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• Natalia Araya

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Registro sanitario.Código sanitario: Ningún producto farmacéutico o cosmético podrá ser comercializado ni distribuido en el país sin que se proceda a su registro previo en el ISP. Registro sanitario: Es un proceso de evaluación de un producto farmacéutico que si es favorable, se traduce en su inscripción. Consiste en una evaluación y estudio sistemático de sus propiedades farmacológicas, farmacéuticas, toxicológicas y clínicas. Para verificar calidad, seguridad y eficacia. Requisitos generales:    

Aspectos administrativos Información técnica Calidad farmacéutica Seguridad y Eficacia clínica.

Aspecto administrativo: 1.- Identificación y domicilio del interesado y representante legal 2.- Nombre del DT o del profesional idóneo. 3.- Denominación producto farmacéutico:    

Nombre de fantasía o genérico FF Dosis unitaria por FF Vía de administración

4.- Clase o grupo terapéutico. 5.- Régimen de fabricación:  

A nivel nacional Productos importados

6.- Individualización del licenciante. 7.- Nombre y dirección del establecimiento productor 8.- presentación del producto: 

Descripción de los contenidos de los distintos envases

9.- Descripción física del material de los envases

10.- Documentos legales Información técnica:    

Monografía clínica farmacológica (Estructura química, característica farmacéuticas, indicaciones, clasificación, posología, etc) Proyecto de rotulado grafico (presentaciones muestras médicas, ventas, etc) Proyecto de folleto de información al profesional (similar a monografía) Proyecto de información al paciente (lenguaje)

Calidad farmacéutica:          

Declaración de fórmula cuali-cuantitativa Especificaciones y Monografía de los principios activos. Especificaciones de los excipientes. Especificaciones de producto terminado Metodología analítica (farmacopeicas y no farmacopeicas) Validación de la metodología analítica (MPT no farmacopeicas) Proceso de Fabricación Estudio de Bioequivalencia o Bioexención* Estudio de estabilidad Validación de proceso

SEGURIDAD Y EFICACIA CLINICA:    

Tabla resumen de ensayos clínicos Estudios pre-clínico (ensayos farmacológicos, ya se en animales, mutagenicidad, fertilidad. Etc) Estudios farmacocinéticos (Variables) Estudios clínicos fase I, II, III y IV

TIPOS DE REGISTRO FARMACEUTICO: 



REGISTRO ORDINARIO: evaluación completa (registro los productos nuevos, nuevas asociaciones de p.a., nuevas indicaciones terapéuticas, producto biológico.) REGISTRO SIMPLIFICADO: evaluación abreviada (antecedentes administrativos, técnicos y analíticos)

MODIFICACIONES:  

puede ser modificado por cuenta del titular del registro o a petición del ISP tipo legales, analíticas o técnicas.

Nunca se puede cambiar:  

Tipo y Concentración de los principios activos Forma farmacéutica que modifique vía de administración.

RENOVACION:  

vigencia de 5 años. registro vigente, debe ser renovado, pagando el arancel correspondiente y acreditando el cumplimiento GMP.

Estabilidad.Estabilidad: Capacidad de la FF para mantenerse especificaciones físicas, químicas, microbiológicas, toxicológicas

dentro de sus terapéuticas y

Período de validez: es el tiempo donde el medicamento mantiene un mínimo del 90% de p.a sin que se aprecien modificaciones. Estudio de validez: conjunta de pruebas o ensayos, que se somete a un producto farmacéutico en las condiciones prescritas que permita pronosticar y establecer su periodo de eficacia. Estabilidad en estantería: estudio realizado bajo condiciones establecidas, por un periodo de tiempo. Estabilidad acelerada: realizado para las condiciones de envejecimiento, por un periodo de tiempo prolongado Objetivos:    

definir la calidad del medicamento integridad de la FF apta para la farmacoterapia recurrir a recursos tecnológicos fecha de vencimiento

Factores:     

p.a F:F Operaciones farmacéuticas Condiciones de almacenamiento Envases

Aspecto de interés:

Code of federal Regulation:     

El estudio de estabilidad debe establece una fecha de vencimiento y condiciones de almacenamiento Selección de muestra y su tamaño debe hacerse sobre un criterio estadístico. El protocolo experimental deben estar claramente establecidas y su almacenamiento Se realizara en el envase definitivo Uso de método cuantitativos específicos y confiables.

Cinética: 

Velocidad: los procesos que se llevan a cabo Cambios producidos Magnitud de los cambios.

Molecularidad: Nº de moleculas, átomos o iones que intervienen en la formación del producto Orden de reacción: Nº de moleculas de cuya concentración depende la velocidad de reacción:    

Orden Orden Orden Orden

cero uno dos de reacción aparente

Semivida de degradación: Es el tiempo que se necesita para que la concentración del reactivo se reduzca a la mitad. 

C = C0/2

Periodo de validez: tiempo necesario para contenido en una forma dosificada.

que se degrade el 10% del p.a

Estabilidad de fcos en solución.Factores que afectan la estabilidad:    

Temperatura pH fuerzas iónicas del disolvente y presencia de sales naturaleza del disolvente

Temperatura:  

las ctes de velocidad dependen de la Tº y aumentan con ella el efecto viene indicada por Arrhenius

K = Ae-Ea/RT   

A =constante denominada "factor de frecuencia” Ea= energía de activación del proceso R= constante de los gases

La Ecuación es efectiva en casi todas las reacciones, de ella puede concluirse:   La importancia es: 

poder predecir la estabilidad de un producto a T° ordinaria a partir de datos obtenidos a altas T°, y es la base de los estudios acelerados de estabilidad.

pH: 

si la catálisis se produce por presencia de hidrogeniones, la velocidad de reacción será mayor a pH bajos, y viceversa.

  

se construyen gráficos K vs pH ó log K vs pH y se determinan los “perfiles de pH” La principal utilidad es saber el pH de máxima estabilidad del p.a. no siempre es posible su estudio por problemas de: - solubilidad - actividad terapéutica - requisitos de la vía de administración

Fuerza iónicas y presencia de sales:    

efecto acelerador estabilizador o no tener ningún efecto pueden modificarse por la incorporación de NaCl.

Presencia de tensoactivos: 

Origina formación de micelas que pueden modificar la hidrolisis de p.a disueltos.

Mecanismos de degradación: 1. 2. 3. 4.

Hidrólisis Oxidación Descomposición fotoquímica Polimerización

Hidrolisis:  

La experimentan fcos que presentan grupos amidas, ester y lactamas Puede ocurrir en agua, pero se necesita de un catalizador hidrogeniones (catálisis ácida) e hidroxilos (catálisis básica)

Procedimientos para estabilizar:     

Trabajar en el pH de máxima estabilidad. Eliminar el agua. Modificar de la constante dieléctrica del medio. Disminuir la solubilidad de la molécula, reduciendo su contacto con el agua. Proteger el grupo susceptible de hidrólisis mediante la formación de complejos

Oxidación:  

Pérdida de electrones de la molécula en donde participa el oxígeno. Pueden sufrir degradación en presencia de O2.

Procedimientos para estabilizar:    

Eliminar el O2 reemplazándolo por N2 o CO2. Evitar el contacto con iones de metales pesados. Protección frente a la luz. Utilizar antioxidantes.

Antioxidantes:

   

Reductores: sust. fácilmente oxidables que se consumen a lo largo de la reacción antes que el P.a. Bloqueantes: sustancias que bloquean la cadena sin ser consumidas. Sinérgicos: aumentan la efectividad de algunos antioxidantes. Quelantes: forman complejos con iones que actúan como catalizadores de los procesos oxidativos, impidiendo su acción.

Descomposición fotoquímica:  

Tranquilizantes, hidrocortisona, prednisolona, ácido ascórbico y ácido fólico, son sensibles a la luz Al captar la luz la molécula se activa, produciendo una energía de frecuencia diferente a la recibida (fosforescencia) o bien provocar la descomposición de las moléculas (fotólisis).

Procedimiento para estabilizar:    

Protección frente a la luz Envases ámbar. Almacenamiento en oscuridad. Recubrimiento con polímeros con sustancias que absorban la luz ultravioleta (oxibenzona)

Polimerización:  

Formación de complejos Ocurre durante el almacenamiento

Procedimiento para estabilizar: 

Modificación de la estructura

Estabilidad fco fase solida.Se estudia por:  

Alteraciones químicas del p.a. en su FF Cambios de naturaleza física o galénica (estabilidad física), que pueden originar cambios en la biodisponibilidad (estabilidad biofarmacéutica)

Factores que afectan: 1.- Humedad:   

Imposibilita granular y comprimir vía húmeda Envasar protegido Teoría de la capa húmeda

2.- pH: 

P.a que ven comprometida su estabilidad en función del pH: ible a valores elevados de pH -



Formas sólidas, pueden contener compuestos solidos de naturaleza ácida (ácido cítrico) o básica (carbonato sódico)



Se consideran tamponadas

3.- Estabilidad física y biofarmacéutica  

pérdida de propiedades biofarmacéuticas, sin ser afectado el p.a características físicas susceptibles: - Apariencia - Contenido en humedad - Velocidad de disolución - Tiempo de disgregación - Resistencia a la fractura

-

Friabilidad (comprimidos).

Planificación de estudios: 1.- Preformulación: -

Estabilidad en disolución y en fase sólida. Compatibilidad con excipientes. Estabilidad de polimorfos. Estabilidad frente a las operaciones básicas.

2.- Formas de dosificación: -

Estabilidad química del fármaco, la física y biofarmacéutica, para saber el periodo de caducidad. Estudios a largo plazo. Estudios acelerados.

3.- Definición y condiciones de almacenamiento en las zonas climáticas

Aerosoles. 

Sistemas coloidales presurizados, pueden ser líquidos o solidos dispersos en un gas. Tienen una fase interna liquida (niebla) o una fase solida interna solida (humo)

Aplicaciones:    

Inhalación (broncodilatadores, antialérgicos, corticoides) Vaginal (antimicótico, anticonceptivos, desodorantes) Tópica (antibióticos, anestésico locales, esteroides, etc) Nasal (antiséptico, vasoconstrictores, calcitonina)

Ventajas:      

Rápidos en su acción Eliminación 1º paso hepático Eliminación degradación gastrointestinal Mínimo riesgo de contaminación Fáciles de usar Disminución de irritación provocada por ungüentos o cremas

Ruta de la administración: 1.- Inhalación (inspiración de aire y p.a) 2.- deposito (depende del tamaño de partícula) 3.- retención y aclaramiento (por el ascenso mucociliar) 4.- absorción (máxima absorción en alveolos) Características anatomofisiológicas:     

Alveolos pulmonares, irrigación y ofrecen 81 m2 de superficie. Epitelio alveolar y endotelio capilar excelente permeabilidad agua, gases y sustancias lipofílicas. Epitelios del árbol traquebronquial (bronquios, bronquiolos y alvéolos) Células alveolares, metabolismo presistémico a nivel pulmonar. moco pulmonar: Función la captación de partículas, la prevención de la deshidratación y ser el tensioactivo pulmonar. - mucina 2% - CH 1% - lípidos < 1%

- ADN 0.03% Sistema tensioactivo:   

fosfolípidos 74% (50% dipalmitoil lecitina) mucopolisacáridos proteínas

Variables fisiológicas de la deposición: 1. 2. 3. 4.

Frecuencia respiratoria. Volumen inspirado. Diámetro de las vías respiratorias. Presencia excesiva de mucus.

Mecanismo de la deposición:    

Impacto por inercia: Partículas > 5 µm (nariz, faringe y segmento traquebronquial) Sedimentación: Partículas 0,1- 5 µm (ramificaciones de los bronquios) Difusión browniana: Partículas < 0,5 µm, (bronquiolos terminales) tos, el estornudo, el transporte mucociliar y la absorción (mecanismos de retención y expulsión)

Mecanismos de absorción:   

Difusión pasiva: fármacos liposolubles Difusión por poros: fármacos hidrosolubles Transporte activo: cromoglicato de sodio

Tipos de aerosoles: 1. Sistemas presurizados 2. Sistemas no presurizados SISTEMAS PRESURIZADOS: CLASIFICACIÓN: 

lugar de acción: - Locales  vasoconstrictores, anestésicos - Sistémicos  antiasmáticos



número de fases: - bifásico  fase sólida y una liquida

Propelente licuado, fármaco soluble en éste y el gas en equilibrio con la fase líquida.  Propelente comprimido en estado gaseoso y el p.a. disuelto en un líquido adecuado. - trifásico Fase gaseosa más dos líquidas inmiscibles Fase gaseosa más dos líquidas emulsionadas Fase gaseosa más fase líquida que suspende a una fase sólida. 

descarga - espacial  aerosoles tipo niebla, (fco, insecticidas y desodorantes ambientales) - en polvo  fco solido es expelido en el seno de las gotículas propelentes, tipo humo. - superficial  aspersión mecánica, gota de tamaño relativamente alto. - liquida  chorro continuo

Elementos de un envase.

-

mecánicos  cierres herméticos, proporcionan resistencia para soportar la sobrepresión. Recipiente o envase  acero, cristal revestido de plástico, aluminio. Válvula  realiza y regula la descarga de su flujo. Hay descarga continua y dosificada. Boquilla y espaciadores.



Formulación  p.a.

-

- sustancias auxiliares  disolventes, cosolventes, emulsificantes, agentes suspensores, etc. - gas propulsor (propelente)  corazón de aerosol, genera fuerza propulsora.

Gas licuado.  

A Tº y Pº ambiental son gases, Si disminuye Tº o aumentar Pº se licuan Pº interna determinada por Pv del gas a la Tº de envase Hay un equilibrio entre el propulsor que se encuentra en fase liquida y en fase gaseosa.

Gas comprimido.  

Insoluble Formulación descargada por un chorro Según el tipo de válvula se obtendrá un semisólido, espuma o niebla.

Ventajas y desventajas del gas comprimido respecto al licuadoventajas Baratos

desventajas Modificación de la Pº interna que aumenta por el nº de descargas Químicamente inertes Caídas de Pº interna Baja toxicidad Elevado vol. De envase ocupado por propelente Pº interna independiente Dispersión deficiente a la Tº ambiental Ecológicos Llenado de aerosoles.

Depende del tipo de propulsor: - gas licuado  por presión o enfriamiento - gas comprimido  por presión.

1.- por enfriamiento: 

Propulsor se mantiene liquido

2.- por presión:   

No presenta problemas de congelación o cristalización de la formulación. Más utilizado con soluciones acuosas o hidroalcohólicas, suspensiones y emulsiones. Eliminación del aire residual se consigue desplazándolo con gotas del propelente o mediante descarga gaseosa, invirtiendo el envase.

Controles de calidad.   

Formulación Estanqueidad y Pº interna Control de descarga  pesadas antes y después  Valoración del p.a expulsado. Tamaño de partículas y comportamiento aerodinámico: Determina si el medicamento va a ser capaz de llegar al tracto respiratorio.  Las partículas que sean mayores a 30 um no pasaran los orificios nasales (en caso de aerosoles nasales), mientras que los mayores a 10 um no superan la boca y quedan retenidas sobre la superficie de la mucosa bucal. Tampoco son buenas las partículas inferiores a < 0,5µm, porque no lograrían sedimentar y se expulsarían con el aire exhalado.

Sistemas no presurizados. 

No se necesita coordinación pulsación-inhalación. No dañan la capa de ozono.

CLASIFICACIÓN 1.- Nebulizadores:   

se nebulizan soluciones o suspensiones administradas por mascarillas vol. relativamente altos líquidos formados por agua, puede llevar cosolventes antioxidantes, conservantes.

Tipos:  

Ultrasonidos A chorro

2.- Inhaladores de polvo seco:  Tipos:

Nube de finas partículas

 

Unidosis. Multidosis.

Formulación:  Evaluación, optimización y control de las características de flujo y dispersión del polvo  material plástico de los envases es capaz de generar cargas electroestáticas y, la captación de humedad ambiental contribuirá al aumento de las fuerzas de cohesión.  agente desecante. Comparación entre broncodilatadores orales e inhalados.-

Vía rectal.  

alternativa válida cuando las otras vías no están disponibles presenta grandes ventajas, rápida absorción y una alternativa a la vía oral cuando no está disponible, ya sea por vomito e inconciencia. Tiene un efecto local o sistémico.

Formas de administración: 

No es una vía alternativa a la oral, solo se utiliza cuando la vía oral no está disponible, ya sea por problemas gastrointestinales, nauseas, etc.

Características anátomo-fisiológicas:  

 

El recto es la porción final del intestino grueso Constituido por la muscularis externa, que es una capa continua que cubre toda la zona, la submucosa y la mucosa. La mucosa a su vez está constituida por tres capas: la muscularis mucosae, la lámina propia y, el epitelio. Ampolla rectal posee una activa irrigación venosa y arterial. Mecanismo de absorción es por difusión pasiva.

Formas farmacéuticas.1. 2. 3. 4. 5.

Supositorios. Capsulas. Enemas Pomadas Espumas

1.- Supositorios: 

Acción mecánica:  Evacuación en casos de estreñimiento.  Excipientes hidrófilos del tipo de la glícero-gelatina  Acción hidrotrópica deshidrata la mucosa rectal y provoca su exudación.



Acción local:  Astringentes y sedante sobre la mucosa rectal y los esfínteres para aliviar los síntomas de prurito y dolor  Manifestaciones hemorroidales



Acción sistémica o general:  Favorecer la absorción del principio activo y su paso a la circulación general.

Formulación:    

Son FF moldeadas y dosificadas. Cilíndricas, apuntadas o cónicas tienen regularmente una longitud de 1-3 cm, una masa de 1-3 g utilización en niños 1 gramo

Procesos y bases físico-químicos:   

solución emulsión suspensión.

Sustancias para la preparación: 

lipofílica: manteca de cacao, base natural se pone fácilmente rancia, aparición de modificaciones polimórficas es un grave inconveniente - Rosupol



hidrofílicas: geles solubles en agua - Se preparan en base a gelatina, glicerol y agua - glicerol presta a la masa tanto una cierta untuosidad como también como una cierta solidez - gelatina se retícula en glicerol más fuerte que en agua.

Excipientes: Buena tolerancia fisiológica, nula acción irritativa de la mucosa intestinal Indiferencia química respecto a las sustancias activas y auxiliares incluidas Buena estereabilidad Garantía de una rápida y completa cesión del medicamento así como de su resorción. Pequeños intervalos entre temperatura de fusión y solidificación

Alta viscosidad a la temperatura de vaciado habitual Contracción volumétrica favorable, nula formación de canales Facilidad de elaboración Que moje a los medicamentos para conseguir una distribución uniforme de las partículas en la base fundida Dureza y consistencia adecuada

Preparación:        

Se obtienen por vertido de la masa medicamentosa fluidificada por el calor en moldes Fundir el excipiente y llenar en exceso los moldes correspondientes. Dejar enfriar y se separa el exceso con una espátula. Colocar el molde en una cámara frigorífica, cuando este enfriado, se extraen del molde y se pesan, anotando dicha cantidad en gramos. Luego se prepara otra masa de excipiente, en cantidad claramente insuficiente para llenar los moldes y se le adicionan los gramos La mezcla fundida, se vierte y se completa el llenado de estos con excipiente. Dejar enfriar y se procede a anotar el peso en gramos La diferencia entre este último peso y el de fármaco adicionado corresponde al peso de excipiente necesario par.a preparar los supositorios finales

Por fusión: a escala industrial     

Tratamiento del excipiente: fundir el excipiente, en cubetas de doble pared Incorporación del principio activo Homogenización de la masa Moldeo Enfriamiento de la masa

Controles de calidad:  

 

Organolépticos Físicos: Uniformidad de masa. Control de dureza Tiempo de disgregación Ensayos de control de nuevas formulaciones Liberación Principio Activo (pruebas en vivo e in-vitro para establecer la velocidad de liberación y absorción de las drogas) Temperatura y tiempo de Fusión (excipientes liposolubles la temperatura de fusión no deberá ser mayor a 37ºC)

Vaginal. 

    

La vagina es utilizada como vía de administración va desde el cuello del útero hasta la vulva. pared vaginal consiste de tres capas: 1.- Conjuntiva o profunda: por fibras conjuntivas y elásticas irrigadas por un plexo venoso 2.- Muscular o media: fibras musculares lisas. 3.- (superficial): epitelio plano poliestratificado, continua descamación en su cara más externa. Absorción es rápida y constante, posee un epitelio estratificado sensible a estrógenos y distribuido en pliegues La vascularización permite el paso a la circulación sistémica de medicamentos sin atravesar previamente por hígado. Evita el primer paso hepático que ocurre con la administración por vía oral. Permite la utilización de dosis menores debido a la gran capacidad de absorción de la mucosa vaginal. No se compromete su absorción y por tanto su eficacia por procesos intestinales intercurrentes como pueden ser vómitos o diarreas, entre otras

Sistema reproductor femenino.1.- Órganos genitales externos:      

Monte de venus Labios mayores (tejido adiposo subcutáneo) Labios menores (poseen glándulas sebáceas y sudoríparas) Vestíbulo de la vagina Clítoris Vagina

2.- órganos genitales internos:

  

Útero Trompas de Falopio Ovarios

Formas de administración. 

Efecto local en casos excepcionales se utilizan fármacos destinados a ejercer efectos sistémicos

Objetivo:   

Tratar y prevenir la infección Reducir la inflamación Reducir las molestias vaginales

1.- Óvulos:   

consistencia semisólida se administran en dosis unitarias La masa de un ovulo es de a 15 g

Tipos de excipientes:  

Grasas  fármacos de carácter lipófilo Hidrófilas  gelatina-glicerina-agua, varían según la consistencia y naturaleza

2.- Comprimidos:   

obtenidas por compresión ovoide, elíptica, esférica, almendrada masa es inferior a la de estos (0.5 a 3 gr.)

Excipientes:   

diluyente (evitar el desarrollo de microorganismo patógenos) aglutinante lubricante (acción antiséptica, no usar talco)

Controles de calidad:  

Control de uniformidad de masa (limites 5 y 10%.) Disgregación (30 minutos)



Disolución (tiempo no superior a una hora, en ensayo con 10 ml de un líquido)

3.- capsulas 4.- soluciones, cremas (fase externa acuosa), espumas y geles.

   



Ventajas Proporciona un efecto terapéutico local o a nivel sistémico Pocos efectos secundarios Su absorción es más rápida que la vía oral. escaso metabolismo del epitelio vaginal, es posible administrar esteroides naturales en lugar de sintéticos Mayor biodisponibilidad al evitar el efecto primer paso.

 

Desventajas Uso limitado Resulta incómoda o poco estética para el paciente

Procedimiento para la administración. Colocar a la paciente en posición ginecológica.  Calzarse los guantes  Inspección la zona vaginal y preguntar si siente alguna molestia  Separar los labios mayores (para visualizar el orificio vaginal de la paciente y pedirle que se relaje).  Limpiar el área  Introducir el medicamento  En caso del ovulo hay q lubricarlo he introducirlo unos 8 a10 cm.  Pedir que permanezca acostada de 5 a 10 minutos, en una posición cómoda. Controles.

  

Uniformidad de contenido: preparaciones sólidas unidosis cuyo contenido en p.a sea inferior a 2 mg. O menor al 2% más total satisfacen ensayos A (CPs vaginales) o B (óvulos, capsulas vaginales) Uniformidad de masa Masa o volumen extraíble: preparaciones liquidas o semisólidas Disolución: sólidos unidosis