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PRÁCTICA No.7 TALLER DE FARMACODINAMIA (FARMACOMETRÍA). 1.- DEFINE LOS SIGUIENTES TÉRMINOS. a) FARMACODINAMIA: La farmacodinamia es la parte de la Farmacología encargada de estudiar cómo actúan los medicamentos (Mecanismo de acción), con que intensidad producen esa acción (Potencia9 y en qué medida se producen las consecuencias (Efectos). Estudia las acciones y los efectos de los fármacos sobre los distintos aparatos, órganos y sistemas y su mecanismo de acción bioquímico o molecular. La farmacodinamia también requiere métodos cuantitativos y análisis matemáticos para comparar los efectos de los fármacos. Así como la farmacocinética estudia que hace el organismo sobre los fármacos, la farmacodinamia se ocupa de que hacen los fármacos sobre el organismo. (Velázquez, 2008). b) FARMACOMETRÍA: Estudia la cuantificación de los efectos de los fármacos, desde el punto de vista experimental y clínico, en función de las dosis administradas. (Velázquez, 2008). d) CURVA CONCENTRACIÓN RESPUESTA: Gráfico elaborado para mostrar la relación entre la concentración de la exposición de un medicamento o xenobiótico y el grado de respuesta que produce, de acuerdo con el porcentaje de la población expuesta que muestra un efecto definido, a menudo cuantificable. Si el efecto es la muerte, la curva se puede usar para determinar un valor de CL50. (OMS, 1997.) e) DOSIS EFECTIVA 50: La dosis de un agonista que causa el 50% de su efecto máximo. Dosis única estadísticamente derivada de una sustancia que, según se puede pronosticar, causará un efecto no letal de una magnitud definida en 50% de una población dada de organismos, bajo un conjunto definido de condiciones experimentales. El efecto definido debe ser cuántico. (Arias, 1999). f) DOSIS LETAL 50: Dosis de un fármaco o toxica que en un tiempo determinado mata la 50% de los animales de un grupo incluido en un ensayo. Suele ser el ensayo más importante para determinar la toxicidad aguda de una sustancia. Dosis individual de una sustancia que provoca la muerte del 50% de la población animal debido a la exposición a la sustancia por cualquier vía distinta a la inhalación. Normalmente expresada como miligramos o gramos de material por kilogramo de peso del animal. (Galiano, 2010). g) CONCENTRACIÓN FECTIVA 50: Concentración de un agonista expresada de acuerdo con su molaridad y que produce un 50% de la respuesta máxima posible que este agonista puede provocar. Algunas veces las concentraciones efectivas se refieren a concentraciones capaces de producir otros porcentajes de la respuesta máxima. (Arias, 1999). h) DOSIS LETAL 1 Y DOSIS LETAL 10: Dosis Letal 1; Dosis única de un medicamento suficiente para causar la muerte del 1% de la población. Esta dosis que se determina en animales de laboratorio representa, por lo tanto, un efecto cuantal. Se emplea en la determinación de índices usados para describir la seguridad de los medicamentos. Dosis letal 10: Dosis administrada a animales de laboratorio que es letal al 10% de ellos. (Arias, 1999). i) DOSIS EFECTIVA 99 Y DOSIS EFECTIVA 90: Dosis efectiva 99; Dosis única de un medicamento suficiente para ser efectiva en virtualmente toda la población. Esta dosis que se determina en animales de laboratorio representa, por lo tanto, un efecto cuantal. Se emplea en la determinación de índices usados para describir la seguridad de los medicamentos. Dosis efectiva 90; Dosis que producen un efecto en 90% de la población, dicha dosis se conoce como dosis efectiva 90. (Arias, 1999).

j) ÍNDICE TERAPÉUTICO (IT): Es una relación entre el medicamento que causa la muerte (DL) o un efecto nocivo en una proporción de la muestra y la dosis que una proporción de la muestra y la dosis que causa el efecto terapéutico deseado (DE) en la misma o mayor proporción de la muestra. (Arias, 1999). Índice o número que refleja la seguridad relativa de un medicamento o su selectividad de acción. Casi siempre se calcula a partir de las curvas de dosis-efecto obtenidas en animales de experimentación y generalmente, se refiere a la razón DL50/DE50, o sea, la razón de la dosis letal en 50 % de la población y la dosis requerida para producir el efecto terapéutico deseado en 50 % de esta población. Si bien el índice terapéutico es el índice más conocido de la seguridad y selectividad de un medicamento, es recomendable el uso del índice conocido como factor determinado de seguridad. (Arias, 1999). k) FACTOR CRÍTICO DE SEGURIDAD (FCS): Cantidad máxima de exposición que no produce un efecto adverso mensurable en animales (o humanos bajo estudio), dividida entre la cantidad real de exposición en humanos de una población. (Rodríguez, 1995). l) MARGEN DE SEGURIDAD (MS): El margen de seguridad es el valor del índice es mejor y provee seguridad en caso de una sobredosis. (Arias, 1999). m) MARGEN DE SEGURIDAD ESTÁNDAR (MSS): Es el aumento porcentual de una dosis por encima de la dosis terapéutica, aumento que llega a ser letal para un número determinado. MS= DL50 – DE50/DE50 X 100 Todo medicamento tiene varios márgenes de seguridad, en relación con el tipo de efecto que de él se espera. (Velázquez, 2008). n) INTERACCIÓN FARMACOLÓGICA: Es la modificación del efecto de un fármaco por la acción de otro cuando se administran conjuntamente. Esta acción puede ser de tipo sinérgico (cuando el efecto aumenta) o antagonista (cuando el efecto disminuye). De aquí se deduce la importancia de las interacciones farmacológicas en el campo de la medicina. (Arias, 1999). o) AGONISTA: Compuesto que es capaz de unirse con el receptor y producir una respuesta en la célula, o sea, un efecto. Un agonista es un fármaco que se une al receptor, lo activa y desencadena una respuesta. La propiedad que permite al agonista activar al receptor se denomina eficacia intrínseca. (Arias, 1999). p) ANTAGONISTA: Sustancia que, por si misma, no produce efecto en la célula (no tiene actividad), pero es capaz de interactuar con el receptor ya que si tiene una buena afinidad por él. Un receptor antagonista es un tipo de fármaco receptor o ligamento que no provoca una respuesta biológica por sí sola uniéndose a un receptor, pero bloquea o detiene respuestas mediadas por agonistas. En farmacología, los antagonistas tienen afinidad pero no eficacia para sus receptores cognatos, y unírseles para la interacción e inhibiría la función de un agonista o agonista inverso en los receptores. (Velázquez, 2008). q) POTENCIA: Hace referencia al rango de dosis dentro del cual una sustancia produce respuestas crecientes. (Velázquez, 2008). r) EFICACIA: Grado en que una intervención (asistencial, terapéutica) produce resultados beneficiosos en las condiciones ideales (experimentales/ ensayo). (Velázquez, 2008). 2.- ESQUEMATICE Y EXPLIQUE LOS TIPOS DE CURVA DOSIS EFECTO QUE EXISTEN, E INDICA EN ESTÁS LOS PARÁMETROS QUE SE PUEDEN OBTENER. La relación dosis-respuesta es la relación que existe entre la dosis y la incidencia de efectos adversos en una población. Así:

Dentro de una población, la mayoría de las respuestas a un tóxico son similares; sin embargo, puede encontrarse alta variabilidad de respuestas, siendo algunos individuos resistentes y otros sensibles al tóxico; ello se observa en la figura anterior. (Peña, 2004) y (Sachana, 2007).

Como se aprecia en la figura precedente, las respuestas a una dosis en una población se expresan generalmente como la media ± 1 desviación estándar, lo cual comprende al 68% de las respuestas individuales. La variación puede también presentarse como la media ± 2 desviaciones estándar, lo que incorpora al 95% de las respuestas. A mayor desviación estándar, mayor la variabilidad de las respuestas. (Peña, 2004) y (Sachana, 2007).

Dosis umbral: Se aprecia en la figura superior que la curva de dosis-respuesta presenta una forma sigmoidea. El punto en el cual aparece toxicidad por primera vez es el nivel de "dosis umbral". Desde ese punto, la curva se eleva con mayores niveles de dosis. (Peña, 2004) y (Sachana, 2007).

Forma y pendiente de la curva: El conocimiento de la forma y de la pendiente de la curva de dosis-respuesta es extremadamente importante para predecir la toxicidad de una sustancia a niveles específicos de dosis. Las diferencias mayores entre tóxicos pueden existir no sólo en el punto en que se alcance el umbral sino que también en el porcentaje de la población que responda por unidad de cambio de dosis (la pendiente de la curva). (Peña, 2004) y (Sachana, 2007).

Al transformar las curvas sigmoideas en rectas, y considerando una población en la que se prueban tres sustancias tóxicas diferentes (A, B y C). (Peña, 2004) y (Sachana, 2007). 3.- INVESTIGA Y ESCRIBE LAS PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Y FISICOQUÍMICAS DE LOS FÁRMACOS INDICADOS EN LOS PROBLEMAS DEL TALLER Y PENTOBARBITAL SÓDICO. ACETILCOLINA. Debido a lo difuso de sus acciones y su rápida hidrólisis por la acetilcolinesterasa, la acetilcolina tiene virtualmente ninguna aplicación terapéutica. Farmacológicamente, la acetilcolina tiene diversos efectos en ciertos órganos y sistemas del cuerpo (Korolkovas, 1983). Sistema cardiovascular: vasodilatación, disminución de la frecuencia cardíaca (efecto cronotrópico negativo), disminución de la velocidad de conducción del nodo sinoauricular yauriculoventricular y una disminución en la fuerza de contracción cardíaca (efecto inotrópico negativo). Es importante remarcar que los vasos sanguíneos carecen de inervación

parasimpática, por lo que los efectos vasodilatadores causados por acetilcolina no se observan fisiológicamente, sino ante la administración exógena del neurotransmisor (Korolkovas, 1983). Tracto gastrointestinal: Aumenta la motilidad, secreción glandular y el peristaltismo gastrointestinal. Estos efectos, exacerbados por agonistas directos o indirectos colinérgicos (particularmente muscarínicos), pueden derivar en efectos como náusea, vómito y diarrea Sistema pulmonar: Provoca broncoconstricción y aumenta la secreción de agente surfactante (Korolkovas, 1983) . A nivel ocular: produce la contracción del músculo circular del iris, generando Miosis. Además permite que se de el reflejo de acomodación, por relajación de las fibras de la zónula, al contraerse el músculo ciliar. Adicionalmente, este efecto permite aumentar el drenaje de humor acuoso a nivel de los conductos de Schlemm (Korolkovas, 1983). A nivel cutáneo: aumenta la secreción de la glándulas sudoríparas, que al aumentar la secreción de sudor, favorecen la disipación de calor (este efecto es de particular interés clínico en niños, donde representa uno de los principales mecanismos de mantenimiento de la temperatura) (Korolkovas, 1983).

COCAÍNA. Se presenta como clorhidrato de cocaína, su forma condensada C 17H21NO4HCl, peso molecular de 339.81. Se presenta en forma de polvo blanco nacarado, sabor ligeramente amargo; generalmente inodoro, es muy liposoluble. Punto de fusión 197°C. Solubilidad: un gramo se disuelve en 0.5 mL de agua; 3.2 mL de agua fría, 2 mL de alcohol caliente; 12.5 mL de cloroformo (MINISTERIO DE SANIDAD, 2003). La cocaína posee notables propiedades anestésicas locales, es un poderoso narcótico, con fuerte acción depresora sobre el SNC (sistema nervioso central) que puede provocar la muerte por parálisis del centro respiratorio. La administración repetida de este alcaloide permitió observar efectos indeseables sobre el músculo cardiaco particularmente su alarmante estimulación central, la llevó al uso actual como agente alucinante y eufórico con desarrollo de adicción. Asociada o relacionada químicamente con la escopolamina y la atropina incrementa su potencia narcótica en medicina, odontología, etc. se usa en forma de su clorhidrato (MINISTERIO DE SANIDAD, 2003). LIDOCAÍNA. Lidocaína se metaboliza rápidamente en el hígado y los metabolitos y el fármaco inalterado se excretan por riñón. La biotransformación incluye N-dealquilación oxidativa, hidroxilación del anillo, división del enlace amida y conjugación. La N-dealquilación, principal ruta de biotransformación, da lugar a metabolitos monoetilglicinaxilidida y glicinaxilidida (MINISTERIO DE SANIDAD, 2003). Es un anestésico local tipo amida. Bloquea tanto la iniciación como la conducción de los impulsos nerviosos al disminuir la permeabilidad de la membrana neuronal a los iones. Esto estabiliza reversiblemente la membrana e inhibe la fase de despolarización, lo que interrumpe la prolongación del potencial de acción y consecuentemente, bloquea la conducción. Las acciones sobre el sistema nervioso central pueden producir estimulación y/o depresión. Las acciones sobre el sistema cardiovascular pueden producir depresión de la excitabilidad y de la conducción cardíaca, y con la mayoría de los anestésicos locales, vasodilatadores periféricos.

La isquemia provocada permite que el anestésico local permanezca más tiempo en el lugar de acción, disminuye la concentración sérica máxima y el riesgo de toxicidad sistémica y aumenta la frecuencia de bloqueos totales de la conducción con concentraciones bajas de anestésico local. Lidocaína se absorbe completamente después de la administración parenteral. La velocidad de absorción depende de varios factores como el lugar y la vía de administración, de la dosis total administrada y de la presencia o ausencia de vasoconstrictor (MINISTERIO DE SANIDAD, 2003). PROCAÍNA. Anestésico local de tipo éste, la procaína tiene un coeficiente de reparto de 0,02 y un valor pKa de 8,9. Tras la inyección la difusión es extremadamente amplia y rápida, y ejerce su efecto máximo al cabo de 1 ó 2 minutos, con una duración de 20 a 40 minutos. La procaína es acetilada en el hígado, y después hidrolizada a nivel plasmático por una pseudocolinesterasa en ácido paraaminobenzoico y dietilaminoetanol. La unión a proteínas plasmáticas es del orden del 6%. El 80% del ácido paraaminobenzoico, ya esté conjugado o no, se elimina por la orina, y el 20% se metaboliza a nivel hepático. El 30% del dietilaminoetanol se elimina por la orina, y el resto se metaboliza en el hígado. La semivida de eliminación es de algunos minutos. La procaína atraviesa la placenta (Korolkovas, 1983). 

MEPERIDINA.

Su formula química es C15H21NO2 con un peso molecular de 247.33 g/mol, tiene una biodisponibilidad del 50-60% metabolizándose en hígado principalmente este fármaco tiene una vida media de 3-5 horas, excretándose por vía renal. Sobre el sistema nervioso central producen analgesia, sedación, euforia, depresión respiratoria. Parece que interactúa con mayor energía con los receptores Kapa (Universidad Javeriana, 2013). El efecto analgésico es más corto que el de la morfina, 2 a 4 horas, por lo que se requieren inyecciones a intervalos más cortos en el control del dolor continuo. La dosis equivalente analgésica a 10 mg, de morfina es entre 80 a 100 mg, por la vía parenteral. A veces se requieren dosis mayores para obtener un efecto adecuado, Por vía oral la efectividad es de 50% de la vía parenteral. A dosis tóxicas la meperidina, produce excitación central caracterizada por un temor, contracciones musculares y convulsiones. A dosis equianalgésicas deprime la respiración igual que la morfina. La máxima depresión aparece 1 hora después de la administración y se normaliza después de 2 horas. La meperidina aumenta la sensibilidad del aparato laberíntico en los humanos, hecho que explica la mayor incidencia de mareo, nauseas, vómito cuando se administra en pacientes ambulatorios. También estimula la zona quimio receptora desencadenante del vómito. Puede abolir el reflejo normal sobre la hipófisis, la acción es similar a la morfina. Administrada durante la fase inicial del trabajo de parto, causa retardo, pero se administra cuando existe dilatación del cuello de 4 o 5 cm. Puede facilitar el trabajo de parto por inhibición de los efectos del miedo y el dolor. La meperidina es muy utilizada para aliviar el dolor en el parto. La acción espasmogénica de la meperidina es inferior a la de la morfina, por ello se usa de elección en el cólico biliar (Universidad Javeriana, 2013). FENTANILO. Su formula química es N-(1-(2-feniletil)-4-piperidinil)-N-fenil-propanamida con un peso molecular de 336.471 g/mol, tiene una biodisponibilidad del 92% vía transdermal y 50% bucal, tiene un 80-85% de unión proteica, metabolismo hepático primario por CYP3A4, este fármaco tiene una vida media de 7 horas, excretándose por vía renal (Korolkovas, 1983).

Los primeros efectos manifestados son en el SNC y órganos que contienen músculo liso. Produce analgesia, euforia, sedación, diminuye la capacidad de concentración, náuseas, sensación de calor en el cuerpo, pesadez de las extremidades, y sequedad de boca. Produce depresión ventilatoria la dosis es dependiente principalmente por un efecto directo depresor sobre el centro de la ventilación en el SNC. Esto se caracteriza por una disminución de la respuesta al dióxido de carbono manifestandose en un aumento en la PaCO 2 de reposo y desplazamiento de la curva de respuesta del CO2 a la derecha. En ausencia de hipoventilación disminuye el flujo sanguíneo cerebral y la presión intracraneal. Puede causar rigidez del músculo esquelético, especialmente en los músculos torácicos y abdominales, en grandes dosis por vía parenteral y administradas rapidamente. El fentanilo puede causar espasmo del tracto biliar y aumentar las presiones del conducto biliar común, esto puede asociarse con angustia epigástrica o cólico biliar. El estreñimiento puede aompañar a la terapia con fentanil secundario a la reducción de las contracciones peristálticas propulsivas de los intestinos y aumento del tono del esfinter pilórico, válvula ileocecal, y esfinter anal. El fentanil puede causar náuseas y vómitos por estimulación directa de de la zona trigger de los quimioreceptores en el suelo del cuarto ventrículo, y por aumento de las secreciones gastrointestinales y enlentencimiento del tránsito intestinal (Faculdad de Medicina, 2010). El fentanil no provoca liberación de histamina incluso con grandes dosis. Por lo tanto, la hipotensión secundaria por dilatación de los vasos de capacitancia es improbable. El fentanil administrado a neonatos muestra marcada depresión del control de la frecuencia cardiaca por los receptores del seno carotídeo. La Bradicardia es más pronunciada con el fentanil comparada con la morfina y puede conducir a disminuir la presión sanguínea y el gasto cardiaco. Los opioides pueden producir actividad mioclónica debido a la depresión de las neuronas inhibitorias que podria parecer actividad convulsiva en ausencia de cambios en el EEG (Faculdad de Medicina, 2010). El fentanil tiene una mayor solubilidad en los lípidos comparado con la morfina siendo más facil el paso a través de la barrera hematoencefálica resultando en una mayor potencia y una más rápida iniciación de acción. La rápida redistribución por los tejidos produce una más corta duración de acción. El fentanilo se metaboliza por dealquilación, hidroxilación, e hidrólisis amida a metabolitos inactivos que se excretan por la bilis y la orina. La vida media de eliminación del fentanil es de 185 a 219 minutos reflejo del gran volumen de distribución (Faculdad de Medicina, 2010). NAPROXENO. Naproxeno, derivado del ácido propiónico, es un agente antiinflamatorio no esteroidal. La droga está relacionada estructuralmente con fenopropeno e ibuprofeno. La acción farmacológica del naproxeno es similar a la de otros antiinflamatorios no esteroidales. La droga presenta actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética. El mecanismo exacto aún no está claramente establecido, pero muchas de sus acciones parecen estar asociadas principalmente con la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas. El naproxeno inhibe la síntesis de prostaglandinas en los tejidos inhibiendo la ciclooxigenasa, una enzima que cataliza la formación de los precursores de las prostaglandinas endoperóxidos a partir del ácido araquidónico. Efecto antiinflamatorio: al igual que los salicilatos, el efecto antiinflamatorio de naproxeno y otros AINES puede deberse en parte a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas y su liberación durante la inflamación. Sin embargo, debido en parte a la complejidad de la respuesta antiinflamatoria, el mecanismo exacto del efecto antiinflamatorio de los AINES no ha sido totalmente dilucidado. Generalmente, el efecto antiinflamatorio de los AINES parece estar positivamente correlacionado con su capacidad para inhibir la síntesis de prostaglandina; sin embargo la relativa contribución de éste u otros mecanismos de acción debe ser determinada. El naproxeno estabiliza la membrana de los lisosomas e inhibe la respuesta de los neutrófilos al estímulo quemotáctico. La droga no posee propiedades estimulantes glucocorticoidales y adrenocorticoidales. Efecto analgésico: el efecto analgésico

del naproxeno puede provenir de la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas. Las prostaglandinas aparentemente sensibilizan los receptores del dolor a la estimulación mecánica y a otros mediadores químicos como (bradiquinina, histamina). Puesto que muchos AINES no modifican directamente el umbral del dolor o previenen el dolor causado por prostaglandinas exógenas o previamente sintetizadas, la droga puede producir analgesia por inhibición de la síntesis de prostaglandinas periféricas y posiblemente centrales. Además el efecto antiinflamatorio de estas drogas puede contribuir a su efecto analgésico. No existen evidencias de que terapias a largo plazo con naproxeno produzcan tolerancia o dependencia física a la droga. Efecto antipirético: el naproxeno disminuye la temperatura corporal en pacientes con fiebre. Sin embargo el mecanismo del efecto antipirético de los AINES no es conocido; se ha sugerido que podría estar involucrada la suspensión de la síntesis de prostaglandinas a nivel del SNC (probablemente en el hipotálamo). (MINISTERIO DE SANIDAD, 2003). FENOBARBITAL. El fenobarbital es el prototipo del grupo de barbitúricos que poseen actividad antiepiléptica específica a dosis inferiores a las que producen sueño. Es eficaz en crisis tónico-clónicas generalizadas y tiene valor limitado en crisis parciales simples, pero no es activo en las ausencias, que incluso puede agravar. (Varona, 2001) Como todo barbitúrico el fenobarbital es químicamente una diamida cíclica de seis miembros, derivado de la estructura del ácido barbitúrico (malonilurea). Su denominación sistemática es 5etil-5-fenil-2,4,6-(1H,3H,5H)pirimidina triona. Es un ácido débil, con un Pka=7.3. El grupo fenilo de la posición 5 dota al fenobarbital de una actividad antiepiléptica específica. Como se ha señalado además de la acción sedante-hipnótica y anestésica propia de todos los barbituratos, el fenobarbital presenta acción anticonvulsiva, a dosis inferiores a las hipnóticas, que no es antagonizada por anfetaminas. Igual que la fenitoína, suprime la fase tónica de la respuesta al electroshock, pero a diferencia de esta aumenta el umbral de electroshock necesario para producir convulsiones. Es capaz de deprimir la actividad de ciertos focos y reduce los fenómenos de propagación, lo que indica que actúa sobre neuronas anormalmente activas . El mecanismo de acción no está totalmente aclarado, y se supone que está relacionado en parte con el responsable de la acción hipnosedante. Es conocido que el fenobarbital actúa como estabilizante de la membrana neuronal por afinidad fisicoquímica por los lípidos de membrana, afectando a su permeabilidad y al flujo iónico; en efecto, presinápticamente reduce la entrada de calcio en la neurona y con ello la exocitosis de neurotransmisores, mientras que de modo no sináptico reduce la conductancia a los iones Na + y K+, bloqueando las descargas repetidas. Los estudios a nivel celular muestran depresión de la transmisión sináptica, sin disminución de la excitabilidad neuronal, pero esta acción no es uniforme en todas las neuronas. Además de esta acción "inespecífica" el fenobarbital actúa postsinápticamente facilitando la inhibición mediada por GABA y reduciendo la excitación producida por glutamato y/o acetilcolina. A las dosis en que se emplea en la clínica este mecanismo postsináptico es el predominante. En cuanto a las indicaciones clínicas cabe señalar que encuentra su máximo uso en el gran mal, pero también puede utilizarse en el tratamiento de las epilepsias focales y estados convulsivos del niño. Es uno de los fármacos de elección en el tratamiento del status epilepticus y de las convulsiones febriles. Otras indicaciones son el síndrome de abstinencia en niños nacidos de madres adictas a los opiáceos o barbitúricos y la hiperbilirrubinemia debido a la inducción de enzimas microsomales hepáticas, lo que acelera el aclaramiento de la bilirrubina. El fenobarbital es un fármaco con grandes posibilidades de interacción con otros. Las

interacciones más frecuentes son de tipo farmacocinético, relacionadas con su capacidad inductora de enzimas hepáticas. Así disminuye los niveles plasmáticos de carbamacepina, corticosteroides, anticoagulantes cumarínicos, hipoglucemiantes orales, anticonceptivos hormonales, griseofulvina, vitamina D, teofilina, doxiciclina, antidepresivos tricíclicos, betabloqueantes, digitoxina, cloramfenicol, codeína, relajantes mus culares, por inducción de su metabolismo, haciendo necesario un aumento de la dosis de dichos fármacos. Por otra parte valproato, cloramfenicol, carbamacepina, clonazepam, y etosuximida aumentan la semivida del fenobarbital, por inhibición parcial de su metabolismo. Las cumarinas, fenilbutazona y doxiciclina reducen la semivida del fenobarbital. En el caso de las cumarinas conviene hacer la apreciación de que en una primera fase el fenobarbital las desplaza de su unión a proteínas plasmáticas, aumentando la fracción libre activa, con el riesgo de hemorragias; pero en una segunda fase debido a la inducción enzimática se aumenta el aclaramiento metabólico de los anticoagulantes, incrementándose los índices de coagulabilidad de la sangre. La interacción con fenitoína es compleja debido a que ambos son inductores enzimáticos y en el tratamiento combinado se muestra un extremo grado de variación de los niveles plasmáticos, haciéndose necesaria en estos casos una cuidadosa monitorización de ambos. (Varona, 2001). ATROPINA. La atropina es una droga anticolinérgica natural compuesta por ácido tropico y tropina, una base orgánica compleja con un enlace ester. Parecida a la acetilcolina, las drogas annticolinérgicas se combinan con los receptores muscarínicos por medio de un lugar catiónico. Las drogas anticolinérgicas compiten con la acetilcolina en los receptores muscarínicos, localizados primariamente en el corazón, glándulas salivales y músculos lisos del tracto gastrointestinal y genitourinario. (Stoelting, 1991). Las drogas anticolinérgicas actuan como antagonistas competitivos en los receptores colinérgicos muscarínicos, preveniendo el acceso de la acetilcolina. Esta interacción no produce los normales cambios en la membrana celular que son vistos con la acetilcolina. Los efectos de las drogas anticolinérgicas pueden ser superados por el aumento de la concentración local de acetilcolina en el receptor muscarínico. Hay diferencias entre la potencia de las drogas anticolonérgicas (atropina, escopolamina, y glicopirrolato), que pueden ser explicadas por las subclases de receptores muscarínicos colinérgicos (M-1, M-2, M-3) y por la variación en la sensibilidad de los diferentes receptores colinérgicos. Por ejemplo los efectos de la atropina en el corazón, músculos lisos bronquiales y tracto gastrointestinal son mayores que con la escopolamina. La atropina, como la escopolamina, es una amina terciaria lípido soluble capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y ejercer algunos efectos sobre el SNC. La vida media de eliminación de la atropina es de 2.3 horas, con solo el 18% de la atropina excretada sin cambios. La atropina parece que experimenta hidrólisis en plasma con la formación de metabolitos inactivos de ácido tropico y tropina. La duración de acción es de 45 minutos a 1 hora cuando es dada por vía intramuscular o SC, y menos cuando es dada por vía IV. (Stoelting, 1991). 

MORFINA.

La morfina es un alcaloide fenantreno del opio, siendo preparado el sulfato por neutralización con ácido sulfúrico. Es una sustancia controlada, opioide agonista utilizada en premedicación, anestesia, analgesia, tratamiento del dolor asociado a la isquemia miocárdica y para la disnea asociada al fracaso ventricular izquierdo agudo y edema pulmonar. Es un polvo blanco, cristalino, inodoro y soluble en agua.

Su estructura molecular es C17H19NO3 y su nomenclatura IUPAC es (5α, 6α)-Didehidro-4,5epoxi-17-metilmorfinan-3,6-diol. Se administra en forma sulfatada, con una solubilidad de 60 mg/mL siendo su estructura (C17H19NO3)2 H2SO4 5H20. La morfina ejerce sus efectos primarios sobre el sistema nervioso central y órganos con musculatura lisa. Además de su acción analgésica, la morfina posee numerosas acciones farmacológicas adicionales (sedación, euforia, antitusígeno, miótico, depresor respiratorio, emético, antidiarreico, etc.). La morfina actúa como agonista de receptoras específicos situados en el cerebro, médula espinal y otros tejidos. Entre los diferentes tipos de receptores opiáceos, la morfina se une predominantemente a los receptores µ. Dichos receptores se distribuyen de forma discreta en el cerebro, encontrándose una alta densidad en la amígdala posterior, tálamo, hipotálamo, núcleo caudado, putamen y determinadas áreas corticales. También se encuentran en axones terminales de aferentes primarios de la substancia gelatinosa de la médula espinal y en el núcleo espinal del nervio trigeminal. NALOXONA. La naloxona es el N-alil derivado de la oximorfona. Es, por lo menos, 10 a 20 veces más activo que la nalorfina. La naloxona es un antagonista puro de los opiáceos sin ninguna actividad agonista. Inhibe competitivamente los narcóticos en los sitios receptores mu, delta y kappa, y revierte y previene los efectos indeseables y/o colaterales de los morfínicos, incluyendo la depresión respiratoria, la sedación, la hipotensión arterial sistémica, la analgesia y el espasmo de vías biliares. La naloxona puede revertir el efecto psicomimético y disfórico de algunos opiáceos agonistas antagonistas como la pentazocina (10-15 mg de naloxona). La depresión respiratoria y de la conciencia causadas por sobredosis de captopril, clonidina, dextrometorfán, codeína, difenoxilato y dextropropoxifeno también pueden revertirse con naloxona. Se requieren dosis más altas de naloxona para antagonizar los efectos de depresión respiratoria por buprenorfina; la administración intravenosa de 1 mg de naloxona bloquea por completo los efectos de 25 mg de heroína. La naloxona puede revertir la hipotensión arterial sistémica e inestabilidad cardiovascular secundaria a endorfinas endógenas (potentes vasodilatadores) liberadas en pacientes en choque séptico y cardiogénico. La naloxona no produce depresión respiratoria, efectos psicomiméticos, o constricción pupilar. Las dosis subcutáneas de naloxona (hasta 12 mg) no tienen efectos perceptibles en el ser humano, y la de 24 mg produce somnolencia ligera. Produce síntomas de síndrome de abstinencia en pacientes morfinodependientes. ADRENALINA. La adrenalina, también conocida como epinefrina por su Denominación Común Internacional (DCI), es una hormona y un neurotransmisor.1 Incrementa la frecuencia cardíaca, contrae los vasos sanguíneos, dilata los conductos de aire, y participa en la respuesta lucha o huida del sistema nervioso simpático.2 Químicamente, la adrenalina es una catecolamina, una monoamina producida sólo por las glándulas suprarrenales a partir de los aminoácidos fenilalanina y tirosina. La adrenalina actúa a través de la unión a sus receptores (alfa y beta) sobre gran cantidad de sistemas del organismo: a nivel cardiovascular, bronquial, gastrointestinal, renal, uterino,

ocular, sobre el sistema nervioso, el metabolismo y la composición sanguínea. Aunque algunas de estas acciones no tengan aplicación terapéutica, deben tenerse en cuenta ya que pueden estar relacionadas con la aparición de efectos adversos. Propiedades farmacodinámicas: La epinefrina (adrenalina) pertenece al grupo terapéutico de los agentes adrenérgicos (C01CA). La epinefrina (adrenalina) es una de las catecolaminas, un grupo de aminas simpaticomiméticas que contienen un grupo catecol. La epinefrina activa el mecanismo receptor adrenérgico sobre las células efectoras e imita todas las acciones del sistema nervioso simpático, excepto las de las arterias de la cara y las glándulas sudoríparas. Actúa sobre los receptores alfa y beta y es el activador más potente de los receptores alfa. Invierte eficazmente los síntomas de rinitis, urticaria, broncospasmo e hipotensión porque es un antagonista farmacológico de los efectos de los mediadores químicos en el músculo liso, los vasos sanguíneos y otros tejidos. La intensa acción vasoconstrictora de la epinefrina (adrenalina), por su efecto sobre los receptores alfa-adrenérgicos, contrarresta rápidamente la vasodilatación y el aumento de la permeabilidad vascular, que pueden originar pérdida de volumen de líquido intravascular e hipotensión durante las reacciones anafilácticas. Mediante su acción sobre los receptores beta de la musculatura lisa bronquial, la epinefrina provoca la relajación de esta musculatura, lo que alivia las sibilancias y la disnea. La epinefrina mitiga también el prurito, la urticaria y el angiedema, y puede ser eficaz para aliviar los síntomas gastrointestinales y genitourinarios asociados con la anafilaxia. Propiedades farmacocinéticas: La epinefrina (adrenalina) es una sustancia natural producida por la médula suprarrenal y secretada en respuesta al ejercicio o al estrés. Es rápidamente inactivada en el organismo principalmente por las enzimas COMT y MAO. El hígado es rico en estas enzimas y es un tejido importante, aunque no esencial, para el proceso de degradación. Gran parte de la dosis de epinefrina se elimina por orina en forma de metabolitos. Según Remington's Pharmaceutical Sciences, la vida media plasmática de la epinefrina (adrenalina) es aproximadamente de 2,5 min. Sin embargo, en caso de administración subcutánea o intramuscular, la vasoconstricción local retrasa la absorción, de modo que los efectos duran mucho más tiempo de lo que cabría esperar en función de la vida media. PENTOBARBITAL SODICO. El Pentobarbital sódico pertenece al grupo de los barbitúricos (ureídos cíclicos), compuestos de acción hipnótica muy destacada, por ser eficaces y presentar muy pocos efectos colaterales. Son sustancias sintéticas que resultan de la condensación de la Urea y del Ácido malónico. Está clasificado como barbitúrico de acción corta es decir, menos de 3 horas. Su acción fundamental es la depresión no selectiva del sistema nervioso central (parálisis descendente), que según la dosis puede ir desde la sedación hasta la anestesia general o el coma, y aún la muerte por parálisis del centro respiratorio. (Ministerio de Sanidad, 2012). Se absorbe fácilmente pasando a la sangre y combinándose con las proteínas, llegando luego a los tejidos, en especial al adiposo. El nivel sanguíneo del principio activo cae rápidamente y se concentra en el hígado y en el riñón. Se metaboliza casi exclusivamente en el hígado, y su destrucción es rápida, a lo que se debe su acción de duración limitada. El fenobarbital es un barbitúrico que, como tal, posee efectos hipnóticos, anticonvulsivos sedantes. Estos efectos han sido ampliamente estudiados y demostrados durante su dilatada utilización en clínica. Los barbitúricos actúan como depresores no selectivos del sistema nervioso central y son capaces de producir todos los niveles de alteración del estado anímico del sistema nervioso central, desde excitación hasta sedación ligera, hipnosis y coma profundo. La sobredosis puede producir la muerte. Los barbitúricos son depresores respiratorios y el grado de depresión respiratoria depende de la dosis. El fenobarbital está clasificado como barbitúrico de acción prolongada cuando se administra por vía oral. Su inicio de acción se produce en 1 hora o más y su duración de acción oscila entre 10 y 12 horas. La Biotransformación de los barbitúricos es hepática, principalmente mediante el sistema de enzimas microsomales

hepáticos. (Ministerio de Sanidad, 2012). 4.- EN BASE A QUE PARÁMETRO FARMACODINÁMICO SE DETERMINA QUE UN FÁRMACO SEA SEGURO. Para que las concentraciones de un fármaco tengan utilidad en la clínica es siempre necesaria que la relación existente entre concentraciones y efectos, tanto terapéuticos como tóxicos, sea conocida. Dicha relación puede presentarse de diferentes formas, aunque generalmente adopta la forma de una curva sigmoidea, de manera que al aumentar las concentraciones lo hacen los efectos observados hasta alcanzar un límite, por encima del cual no se consigue una mayor eficacia aunque se incremente la concentración. La incidencia de efectos adversos también se incrementa al aumentar las concentraciones, y el perfil puede ser distinto para diferentes efectos adversos.  Se define por medio de la DE99 y la DL1, obteniendo su margen de seguridad, y en menor grado influirá el DE50 y DL50 para obtener el índice terapéutico. (Calvo, Farmacocinética Clínica).

REFERENCIAS.  

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