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PATRICK R. MURRAY, PhD Senior Worldwide Director, Scientific Affairs BD Diagnostics Systems Sparks, Maryland; Adjunct Professor, Department of Pathology University of Maryland School of Medicine Baltimore, Maryland

KEN S. ROSENTHAL, PhD Professor of Biomedical Sciences Director of Microbiology and Immunology Roseman University of Health Sciences College of Medicine Las Vegas, Nevada; Emeritus Professor Northeastern Ohio Medical University Rootstown, Ohio

MICHAEL A. PFALLER, MD Chief Medical Officer T2 Biosystems Lexington, Massachusetts; Professor Emeritus University of Iowa College of Medicine and College of Public Health Iowa City, Iowa

ELSEVIER

SECCION 1

14

lntroducci6n 2 3

15

Introducci6n a la microbiologia medica El microbioma humano en la salud y en la enfermedad 5 Esterilizaci6n, desinfecci6n y antisepsia

2 16

11

17 18

SECCION 2

19

Principios generales del diagn6stico de laboratorio

20

4 5

6

Microscopia y cultivo in vitro Diagn6stico molecular 22 Diagn6stico serol6gico 26

22

16

23

24

25 26

SECCION 3

Conceptos basicos de la respuesta inmunitaria 7 8

9 10 11

21

27

28 29

Elementos de las respuestas protectoras delhospedador 34 Respuestas innatas del hospedador 45 Respuestas inmunitarias especificas contra antigenos 59 Respuestas inmunitarias a los microorganismos infecciosos 77 Vacunas antimicrobianas 97

30 31

32 33 34 35

Mecanismos de patogenicidad bacteriana 134 Papel de las bacterias en la enfermedad 143 Diagn6stico de laboratorio de las enfermedades bacterianas 153 Agentes antibacterianos 162 Staphylococcus y cocos grampositivos relacionados 170 Streptococcus y Enterococcus 183 Bacillus 202 Listeria y bacterias grampositivas relacionadas 209 Mycobacterium y bacterias acido­alcohol resistentes relacionadas 218 Neisseria y generos relacionados 234 Haemophilus y bacterias relacionadas 243 Enterobacteriaceae 251 Vibrio y bacterias relacionadas 265 Pseudomonas y bacterias relacionadas 272 Campylobacter y Helicobacter 280 Otros bacilos gramnegativos 287 Clostridium 301 Bacterias anaerobias no formadoras de esporas 312 Treponema, Borrelia y Leptospira 321 Mycoplasma y Ureaplasma 334 Rickettsia, Ehrlichia y bacterias relacionadas 338 Chlamydia y Chlamydophila 348

SECCION 4

SECCION 5

Bacteriologfa

Virologfa

12 13

Clasificaci6n, estructura y replicaci6n de las bacterias Metabolismo y genetica de las bacterias 119

36

106 37

38

Clasificacion, estructura y replicaci6n virica 358 Mecanismos de patogenia virica 374 Papel de los virus en las enfermedades

384 ix

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[NOICE DE CAPITULOS

39

Diagn6stico de laboratorio de las enfermedades viricas 392 Farmacos antivirales y control de las infecciones 400 Papilomavirus y poliomavirus 408 Adenovirus 418 Virus del herpes humanos 425 Poxvirus 447 Parvovirus 453 Picornavirus 458 Coronavirus y norovirus 469 Paramyxovirus 4 7 5 Orthomyxovirus 487 Rhabdovirus, filovirus y bornavirus 496 Reovirus 503 Togavirus y flavivirus 511 Bunyaviridae y Arenaviridae 523 Retrovirus 529 Virus de las hepatitis 546 Enfermedades por priones 561

40 41

42 43

44 45 46

47 48 49 50 51

52 53 54

55 56

61

62

63 64

65 66

67

SECCION 7

Parasitologfa 68

69 70 71

72 73

SECCION 6

Micologfa 57

58 59 60

Clasificacion, estructura y replicacion de los hongos 568 Patogenia de las micosis 574 Importancia de los hongos en la enfermedad 582 Diagn6stico de laboratorio de las micosis 585

Farrnacos antifungicos 595 Micosis superficiales y cutaneas 607 Micosis subcutaneas 617 Micosis sisternicas causadas por hongos dim6rficos 627 Micosis oportunistas 643 Micosis e infecciones seudomicoticas de etiologia atipica o desconocida 668 Micotoxinas y micotoxicosis 678

74 75

76 77 78

Clasificacion, estructura y replicacion de los parasites 686 Patogenia de las parasitosis 692 Papel de los parasitos en la enfermedad 696 Diagn6stico de laboratorio de las parasitosis 698 Farrnacos antiparasitarios 707 Protozoos intestinales y urogenitales 715 Protozoos sanguineos y tisulares 728 N ematodos 7 48 Trematodos 766 Cestodos 777 Artr6podos 789

f ndice alfabetico 806

INTRODUCCl6N

CAPÍTULO

INTRODUCCIÓN A LA MICROBIOLOGÍA MÉDICA

E

s fácil imaginarse la emoción que sintió en 1674 el biólogo holandés Anton van Leeuwenhoek cuando examinó con sus lentes de microscopio, cuidadosamente pulimentadas, una gota de agua y descubrió un mundo formado por millones de diminu­ tos «animálculos». Casi 100 ai'los después el biólogo danés Otto Müller amplió los estudios de van Leeuwenhoek y, siguiendo los métodos de clasificación de Carlos Linneo, organizó las bacterias en géneros y especies. Se trataba del inicio de la clasificación taxo­ nómica de los microorganismos. En I 840 el anatomopatólogo alemán Friedrich Heole propuso unos criterios para demostrar que los microorganismos eran responsables de la aparición de enfermedades en el ser humano (la denominada ,,teoría de los gérmenes►, de las enfermedades). En las décadas de 1870? 1880 Robert Koch y Louis Pasteur con.firmaron esta teoría mediante una serie de magníficos experí.mentos en los que demostraron que los microorganismos eran responsables de la aparición del car­ bunco, la rabia, la peste, el cólera y la tuberculosis. Más adelante, otros brillantes científicos confirmaron que una amplia variedad de microorganismos producían otras enfermedades humanas. La era de la quimioterapia comenzó en 191 O, cuando el químico ale­ mán PauJ Ehrlich descubrió el primer compuesto antibacteriano, un compuesto que resultó efectivo contra la espiroqueta causante de la sífilis. En los años posteriores se asistió al descubrimiento de la penicilina por Alexander Fleming en 1928, de la sulfanilamida por Gerhard Domagk en 1935 y de la estreptomicina por Selman Waksman en 1943. En 1946 el microbiólogo estadounidense John Enders fue el primero en cultivar virus en cultivos celulares, proporcionando así un medio para la producción a gran escala de cultivos víricos para el desarrollo de vacunas. Los primeros pasos de estos innovadores investigadores se han seguido por miles de científicos que, trabajando con los fundamentos establecidos por sus predecesores, han aiíadido cada vez más datos para ampliar los conocimientos sobre los microorganismos y el papel que ejercen en la aparición de las enfermedades. El conocimiento que tenemos de la microbiología está sufriendo actualmente una notable transformación debido a los rápidos avances tecnológicos en el anáLisis genómico. El Proyecto Genoma Humano fue un programa multinacional que concluyó en 2005 con el secuenciado completo del genoma humano. Las técnicas desaJTolladas para este programa han pasado rápidamen­ te a los laboratorios de investigación y los laboratorios clínicos, lo que ha llevado al secuenciado microbiano y a la obtención de conocimientos previamente no reconocidos sobre las propiedades patogénicas de los organismos, las relaciones taxonómicas y los atributos funcionales de la población microbiana endógena. Es evidente que estamos en las primeras fases de unos novedosos abordajes del diagnóstico y la terapéutica basados en la monito­ rización y la manipulación de esta población (el microbioma). El mundo descubierto por van Leeuwenhoek era complejo y estaba formado por protozoos y bacterias de todas las for­ mas y tamaños. Sin embargo, la complejidad de la microbio­ logía médica actual desafía los límites de la imaginación. Así, 2

en la actualidad se sabe que existen m1les de tipos diferentes de microorganismos que viven en el interior, en la superficie o alrededor del ser humano y, asimismo, pueden contarse por centenares los que son capaces de provocar en él enfermedades graves. Para entender esta información y organizarla de una forma útil es importante conocer algunos de los aspectos básicos de la microbiología médica. En principio los microorganismos pueden subdividirse en cuatro grupos: virus, bacterias, hongos y parásitos, dotado cada uno de ellos de su propia complejidad.

Virus Los virus son las partículas infecciosas de menor tamai\o, con un diámetro que oscila entre los 18 y los 600 nm (la mayoría de los virus tiene un tamai'lo inferior a 200 nm y no puede visualizarse mediante el microscopio óptico). Los virus contienen típica­ mente ácido desoxirribonucleico (ADN) o ácido ribonucleico (ARN), pero no ambos; sin embargo, algunas partículas sirni­ laJ'es a los virus no contienen ningún ácido nucleico detecta· ble (p. ej., priones), mientras que los recientemente descritos Mimivirus contienen ADN y ARN al mismo tiempo. Los ácidos nucleicos víricos necesarios para la replicación están envueltos en una cubierta de proteínas, con o sin una cubierta de membrana lipídica. los vírus son parásitos verdaderos, que necesitan de las células del huésped para su replicación. Las células a las que infec­ tan y la respuesta del hospedador ante la infección condicionan la naturaleza de las manifestaciones clínicas. Se han descrito más de 2.000 especies de virus, de las que w1as 650 infectan a las personas y los animales. La infección puede ocasionar uJ1a replicación rápida y la destnicción celular, o dar lugar a una relación crónica latente en la que puede ocurrir que la información genética del virus se integre en el genoma del hospedador. Se conocen tan solo parcialmente los factores que determinan estas posibles opciones. Por ejemplo, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), agente etiológico del síndrome de inmunodefi­ ciencia adquirida (SIDA), puede provocar una infección latente de los linfocitos CD4 o una replicación activa con destrucción de estas células de gran importancia para el sistema inmunitario. Asimismo, la infección puede propagarse a otras células suscepti­ bles (p. ej., las células microgliales del cerebro), lo c.¡ue ocasiona la aparición de las manifestaciones neurológicas del SIDA. El virus determina la enfermedad, que puede variar desde un resfriado común y episodios de gastroenteritis hasta cuadros clínicos mor­ tales como la rabia, la enfermedad de Ébola, la virue.la y el SIDA.

• Bacterias Las bacterias poseen una estructura relativamente simple. Son microorganismos procariotas, es deci1', unos microorganismos unicelulares sencillos, sin membrana nuclear, mitocondrias, !? 2017. F.lsev,�r Espa.fiu. S.l..t.:. Reservados todos Jos derechos

CAPITULO 1

aparato de Golgi ni reticulo endoplasrnatico que se reproducen por division asexual. La pared celular que rodea a las bacterias es compleja, y existen dos forrnas basicas: una pared celular gram­ positiva con una gruesa capa de peptidoglucano y una pared celular gramnegativa con una delgada capa de peptidoglucano, asi como una membrana externa. Algunas bacterias carecen de pared celular y compensan su ausencia sobreviviendo tan solo en el interior de celulas del hospedador o en un ambiente hipertonico. Para realizar una clasificacion preliminar de las bacterias se utiliza su tamafio (de 1 a 20 µmo mas), forma (esferas, bastoncillos, espirales) y disposicion espacial (celulas aisladas, en cadenas, formando cumulos), mientras que su clasificacion definitiva se refiere a sus propiedades fenotipicas y genotipicas. El organis­ mo humano esta habitado por miles de especies bacterianas distintas; mientras algunas mantienen una relacion parasitaria temporal, otras habitan en el ser humano de manera permanente. Tambien se encuentran bacterias en el ambiente, como el aire que se respira, el agua que se bebe y los alimentos que se comen; aunque muchas de ellas son relativamente avirulentas, otras son capaces de pravocar enfermedades potencialmente mortales. La enfermedad puede deberse a los efectos toxicos de los productos bacterianos (toxinas) o bien a la invasion de tejidos y liquidos corporates que acostumbran a ser esteriles,

• Hongos A diferencia de las bacterias, la estructura celular de los hongos es mas compleja. Son rnicrcorganismos eucariotas que poseen un nucleo bien definido, rnitocondrias, aparato de Golgi y reti­ culo endoplasmatico, Los hongos pueden existir en una forma unicelular (levadura) capaz de replicarse de manera asexual, o en una forma filamentosa (moho) capaz de replicarse de manera tanto asexual como sexual. La mayoria de los hongos existe en forma de levadura o bien en forma de moho. Sin embargo, algunos de ellos pueden adoptar ambas morfologias; se trata de los llamados hongos dimorficos, como Histoplasma, Blastomyces y Coccidioides.

• Parasites Los parasites son los microorganismos con mayor grado de com­ plejidad. Aunque todos los parasites se clasifican como eucario­ tas, algunos son unicelulares y otros son pluricelulares. Su tamafio oscila desde protozoos diminutos de tan solo 4­5 µm de diametro (el tamafio de algunas bacterias) hasta platelmintos que pueden llegar a los 10 m de longitud y artropodos (pulgas). De hecho, resulta dificil imaginar como pudieron clasificarse estos organis­ mos como microbios teniendo en cuenta el tamafio de algunos de ellos. Su ciclo vital es igualmente cornplejo, de forma que algunos establecen una relacion permanente con el ser humano y otros atraviesan un conjunto de etapas de desarrollo en una serie de huespedes animales. Una de las dificultades a que deben enfrentarse los estudiantes es no solo comprender el conjunto de en­ fermedades causadas por los parasites, sino tarnbien conocer la epidemiologia de estas infestaciones (la cual es fundamental para entender el modo de controlarlas y prevenirlas).

• lnmunologfa Es dificil analizar la microbiologla humana sin estudiar tambien las respuestas innatas e inmunitarias frente a los rnicroorganis­ mos. Nuestras respuestas innatas e inmunitarias evoluciona­ ran para protegernos de las infecciones. Al mismo tiernpo, los

INTRODUCCIQN A LA MICROBIOLOG[A MEDICA

3

microorganismos que viven en nuestros cuerpos como flo�a normal o como microorganismos productores de enfermedades deben ser capaces de soportar o escapar a esas protecciones del huesped durante el tiempo suficiente como para poder establecer su nicho dentro de nuestros cuerpos o diseminarse a nuevos huespedes, El dafio periferico que se produce durante la guerra entre las protecciones del huesped y los invasores microbianos contribuye o puede ser la causa de los sintornas de la enfermedad. En ultimo terrnino, las respuestas innatas e inmunitarias son la mejor prevencion y la mejor curacion para las enfermedades microbianas.

• Enfermedades microbianas Uno de los motivos mas importantes para el estudio de los microorganisrnos es conocer las enfermedades que pravocan y el modo de controlarlas, Por desgracia, la relacion entre muchos microorganismos y las enfermedades que producen no es sencilla. Concretamente, aunque los micraorganismos rara vez provocan una enfermedad bien definida, existen algunos que si lo hacen (p. ej., Clostridium tetani, agente causal del tetanos, virus Ebo­ la, agente causal de la enfermedad de Ebola; genera Plasmodium, agente causal de! paludismo). En carnbio, es mas frecuente que un microorganismo dado origine la aparicion de numerosas manifestaciones clinicas de enfermedad (p. ej., Staphylococcus aureus, agente causal de endocarditis, neumonia, infecciones de heridas e intoxicaciones alimentarias) o bien que varios microorganismos produzcan una misma enfermedad (p. ej., meningitis por virus, bacterias, hongos o parasitos). Asimis­ mo, son relativamente pocos los micraorganismos de los que puede decirse que siempre son patogenos (p. ej., virus de la rabia, Bacillus anthracis, Sporothrix schenckii, genero Plasmodium). De hecho, la mayoria de los microorganismos tan solo provoca enfermedad en unas condiciones bien definidas (p. ej., introduc­ cion de un micraorganismo potencialmente patogeno en una localizacion normalmente esteril como el cerebra, el pulmon y la cavidad peritoneal). Algunas enfermedades aparecen cuando un individuo se expone a los micraorganismos traves de fuentes externas. Se denominan infecciones exogenas, y engloban ejern­ plos como las enfermedades causadas por el virus de la gripe, C. tetani, Neisseria gonorrhoeae, Coccidioides immitis y Entamoeba histolytica. Sin embargo, la mayoria de las enfermedades de! ser humano se deben a la infeccion por micraorganismos presentes en su microflora que se diseminan a localizaciones de! organismo que normalmente son esteriles (infecciones endogenas). La interaccion entre un microorganismo y el ser humano es compleja. Puede producir una colonizacion transitoria, una rela­ cion sirnbiotica cronica o bien la aparicion de una enfermedad. El resultado final de esta interaccion se encuentra determinado por la virulencia del microorganismo, el lugar de la exposicion y la capacidad de respuesta de! hospedador. Por tanto, las manifes­ taciones clinicas de la enfermedad pueden variar desde sintomas !eves hasta el fracaso multiorganico y la muerte. El papel de la virulencia microbiana y la respuesta inmunitaria de! hospedador se estudia con detalle en capitulos posteriores. El organismo humano esta muy adaptado a controlar la expo­ sicion a rnicroorganismos patogenos. Distintas barreras fisicas impiden la invasion por los microorganismos; las respuestas innatas reconocen patrones moleculares caracteristicos de los componentes microbianos y activan los mecanismos de defensa local y las respuestas inmunitarias especificas que actuan contra el micraorganismo con el proposito de eliminarlo. Lamentable­ mente, la respuesta inmunitaria es, con frecuencia, excesivamente tardia o lenta. Para mejorar la capacidad de prevencion de la infeccion del organismo humano se puede potenciar el sistema

a

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MICROBIOLOGfA MEDICA

inmunitario mediante la transferencia pasiva de anticuerpos incluidos en preparaciones de inmunoglobulinas o mediante la vacunaci6n con componentes microbianos (vacunas). Las infecciones tarnbien se pueden controlar mediante compuestos quirnioterapicos diversos. No obstante, los microorganismos pueden mutar y compartir informaci6n gerietica, y los que no puedan ser reconocidos por la respuesta inmunitaria debido a la variacion antigenica o los que sean resistentes a los antibioticos se seleccionaran y perduraran, En consecuencia, persiste la batalla por el control entre el microorganismo y el hospedador sin que ninguno de ellos haya podido proclamar aun la victoria (aunque los microorganismos han demostrado ser bastante mas ingeniosos que los seres humanos). Es evidente que no existe ninguna «receta magica» que haya erradicado las enfermedades infecciosas.

• Diagn6stico microbiol6gico El laboratorio de microbiologia clinica desernpena un importante papel en el diagn6stico y el control de las enfermedades infeccio­ sas. Sin embargo, la capacidad del laboratorio para realizar estas funciones se encuentra limitada por factores como la calidad de la muestra recogida en el paciente, el medio de transporte de la muestra al laboratorio y las tecnicas utilizadas para demostrar la presencia del microorganismo. Puesto que la mayoria de las pruebas diagn6sticas se basan en la capacidad de crecimiento de! microorganismo, las condiciones del transporte han de asegurar su viabilidad. Asimismo, incluso los protocolos de recogida de muestras mas sofisticados carecen de valor cuando la muestra recogida no es representativa del foco de la infecci6n. Aunque esto parece obvio, muchas muestras remitidas a los laboratorios para su analisis se contaminan durante el proceso de recogida con microorganismos que colonizan las mucosas. Dado que la mayoria de las infecciones se deben a microorganismos end6ge­

nos, es practicamente imposible interpretar los resultados de las pruebas realizadas con muestras contaminadas. Aunque el valor de estas pruebas es limitado, el laboratorio tambien puede determinar la actividad antimicrobiana de los farrnacos quirnioterapicos. El laboratorio tan solo debe estudiar los microorganismos capaces de producir enfermedades y los farrnacos antimicrobianos medicamente mas significativos. La evaluaci6n de todos los microorganismos aislados o una selecci6n empirica indiscriminada de farrnacos puede dar lugar a resul­ tados equivocos y a consecuencias potencialmente peligrosas. Por ello, puede ocurrir que un paciente reciba un tratamiento inapropiado basado en antibi6ticos innecesarios y, adernas, que no se identifique al verdadero microorganismo pat6geno en el amplio abanico de microorganismos aislados y estudiados. Finalmente, la determinaci6n in vitro de la susceptibilidad de un microorganismo a diversos antibi6ticos tan solo representa un aspecto mas de una compleja situaci6n. En la planificacion de! tratamiento de un paciente tarnbien se deben tener en cuenta la interacci6n huesped­parasito y aspectos como la virulencia de! microorganismo, la zona de la infecci6n y la capacidad de res­ puesta de! paciente frente a los efectos de la infecci6n.

• Resumen Es importante entender que los conocimientos sobre el mundo microbiano experimentan una evoluci6n continua. Del mismo modo que los primeros microbi6logos basaron sus descubri­ mientos en los principios establecidos por sus predecesores, nosotros (y las futuras generaciones) continuaremos descubrien­ do nuevos microorganismos, nuevas enfermedades y nuevos tratamientos. Los capitulos que siguen pretenden proporcionar los fundamentos basicos para ampliar los conocimientos sobre los microorganismos y las enfermedades que provocan.

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asta el momento de! nacimiento el feto humano vive en un entorno muy protegido y practicamente esteril, sin embargo, esta situaci6n cambia rapidamente cuando el lactante esta expues­ to a bacterias, arqueas, hongos y virus procedentes de la madre, de otros contactos pr6ximos y de! entorno. En los anos siguientes se forrnaran comunidades de organismos (microbiota o flora normal [ tabla 2­1]) en la superficie de la pie], las fosas nasales, la cavidad bucal, los intestinos y el aparato genitourinario. El objetivo de este capitulo es conocer la participaci6n de estas comunidades en las funciones metab6licas e inmunitarias de las personas sanas, los factores que regulan la composici6n de estas comunidades y c6mo las alteraciones de estas comunidades pueden dar lugar a enfermedades.

• Proyecto microbioma humano Nuestro conocimiento actual de! microbioma tiene sus raices en el exito de la finalizaci6n de! Proyecto Genoma Humano, un pro­ grama internacional de 13 afios de duraci6n iniciado en 1990 que determin6 las secuencias de los aproximadamente 3.000 millones de nucle6tidos que componen los 23.000 genes codificadores de proteinas que forman el acido desoxirribonucleico (ADN) huma­ no. De manera muy similar a los intentos de enviar un hombre a la Luna, el principal legado de este trabajo fue el desarrollo de tecnologias y soluciones inforrnaticas que permiten la generaci6n y el analisis de grandes cantidades de datos de secuenciaci6n de ADN y acido ribonucleico (ARN) mensajero. El Proyecto Microbioma Humano fue un estudio multinacio­ nal de 5 afios de duraci6n para analizar la composici6n genetica (microbioma) de las poblaciones microbianas que viven en el interior y en la superficie de los adultos sanos. Para poner en perspectiva la complejidad de este programa se estima que las celulas bacterianas superan a las celulas humanas de! huesped en una proporci6n de 10: 1 y que la poblaci6n bacteriana aporta al menos 300 veces mas genes formadores de proteinas. El Proyecto Microbioma Humano se puso en marcha en 2007 con la recogida de muestras de la nariz, la boca, la piel, el intes­ tino y la vagina de voluntarios adultos sanos. Se identificaron los microorganismos mediante la secuenciaci6n de regiones especi­ ficas de] gen 16S de! ARN ribosornico, y la informaci6n sobre el contenido genico de toda la poblaci6n se determin6 mediante la secuenciaci6n de todo el genoma de un grupo de muestras. Estos analisis mostraron que hay una importante variaci6n en la composici6n de especies y de genes de unas personas a otras y en diferentes partes de! cuerpo. Por ejernplo, las bacterias que colonizan el intestino son diferentes de las que hay en la boca, la pie! y otras partes de! cuerpo. La parte de] cuerpo con la mayor diversidad taxon6mica y genetica fue el intestino, y la vagina fue la menos compleja. Diversos microentornos, como distintas © 2017. Elsevier Espana, S.L.U. Reservados todos los derechos

regiones de la boca, el intestino, la superficie cutanea y la vagina, tarnbien tenian su propio microbioma especifico (fig. 2­1).

• Microbioma central La mayoria de las personas comparten un microbioma nuclear, que se define arbitrariamente como las especies que estan pre­ sentes en una localizaci6n especifica en al menos el 95% de las personas. Los maxirnos numeros de especies compartidas estan presentes en la boca, seguida por la nariz, el intestino y la piel, y el menor nurnero de especies compartidas se encuentra en la vagina. Adernas, los pequenos numeros de especies que for­ man el microbioma nuclear son las especies mas numerosas, que representan la mayor parte de la poblaci6n total, mien­ tras que la porci6n restante de la poblaci6n (microbioma secun­ dario) esta formada por pequenas cantidades de muchas especies que pueden no estar compartidas ampliamente por diversas personas. Esto implicaria que los miembros de] microbioma nuclear tienen una importancia fundamental porque aportan funciones esenciales que se deben conservar para mantener unas actividades metab6licas e inmunitarias norrnales, y que las funciones que aporta el microbioma secundario tarnbien tienen una importancia fundamental, aunque pueden ser aportadas por diversos microorganismos. En otras palabras, aunque hay una gran variaci6n de especies de unas personas a otras, hay menos variaci6n en la composici6n genetica de cada parte de] cuerpo. La diversidad taxonornica de una poblaci6n es elevada, aunque las propiedades funcionales estan muy conservadas (redundancia funcional) en los microbiomas asociados al estado de salud. Esto no es sorprendente si se tiene en consideraci6n que el micro­ bioma es una comunidad que mantiene una relaci6n simbi6tica con su huesped, aportando funciones metab6licas necesarias, estimulando la inmunidad innata e impidiendo la colonizaci6n por pat6genos no deseados. Por tanto, puede haber variaciones interpersonales de! microbioma en personas sanas siempre que se satisfagan las funciones necesarias.

• Evoluci6n del microbioma y flora normal La flora normal de una parte concreta de! cuerpo esta formada por una comunidad especifica de microbiota nuclear y secun­ daria que ha evolucionado mediante una relaci6n simbi6tica con el huesped y una relaci6n competitiva con otras especies. El huesped ofrece un Ingar que colonizar, nutrientes y cierta protecci6n frente a especies no deseadas (respuestas inmuni­ tarias innatas). Los microorganismos aportan funciones meta­ b6licas necesarias, estimulan la inmunidad innata y reguladora

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6

MICROBIOLOGIA MEDICA

Tabla 2-1 Glosario de terminos Definicion

Microbiota

Comunidad de microorganismos que viven en el interior y exterior del individuo; puede variar mucho dependiendo del entorno y los nichos del buesped en estados de salud y enfermedad

Flora normal

Microbiota

Microbioma

Conjunto de genomas microbianos que aparecen en la microbiota Microbioma Especies microbianas compartidas habitualmente entre central diversas personas en partes del cuerpo especificas; aunque generalmente estan representadas por un escaso numero de especies, forman la mayor proporci6n de la poblaci6n microbiana Microbioma Especies microbianas que contribuyen a la diversidad secundario especifica de los individuos en partes del cuerpo concretas; habitualmente estan presentes en cantidades proporcionalmente pequeiias

Redundancia funcional

Funciones necesarias (p. ej., metabolismo de nutrientes, regulaci6n de la respuesta inmunitaria) que realizan los diversos miembros de la microbiota

Diversidad taxon6mica

Namero variable de especies que forman la microbiota

Prebi6tico

lngrediente alimentario que estimula la proliferaci6n de uno o mas miembros de la microbiota

Probi6tico

Microorganismo vivo que, cuando se ingiere, se cree que ofrece beneficios al buesped

e impiden la colonizaci6n por pat6genos no deseados (fig. 2­2). La capacidad de tolerar la cantidad de oxigeno o la falta de esta (estado de oxidorreducci6n) y el pH y la concentraci6n de sales, ademas de la fijaci6n de minerales esenciales y la captaci6n y el metabolismo de los nutrientes disponibles, determinan el numero y la naturaleza de las especies que pueblan una parte del cuerpo. Las bacterias anaerobias o anaerobias facultativas colonizan la mayoria de las partes de! cuerpo debido a la falta de oxigeno en zonas como la boca, el intestino y el aparato genitourinario. La composici6n de la microbiota depende de la higiene per­ sonal (p. ej., uso de jabon, desodorantes, colutorios, exfoliaci6n cutanea, enemas, duchas vaginales), la alimentaci6n, la fuente de! agua de bebida, los farrnacos (especialmente antibi6ticos) y la exposici6n a toxinas ambientales. Beber agua de pozo o agua clorada del suministro de una ciudad, o consumir una alimen­ taci6n que incluye mas o menos fibra, azucar o grasas, puede seleccionar diferentes bacterias intestinales debido a su capacidad de utilizar los minerales (p. ej., hierro) y los nutrientes esenciales. La alteraci6n de! entorno con alimentos o farrnacos tarnbien puede modificar la microbiota (fig. 2­3). Estos cambios pueden ser aceptables si se mantienen el microbioma y las propiedades funcionales basicas del microbiorna, aunque pueden producir enfermedades si se pierden estas funciones. Historicamente, la principal preocupaci6n con el uso de antibi6ticos de amplio espectro era la selecci6n de bacterias resistentes; sin embargo, la alteraci6n de! microbioma y la perdida de funciones esenciales deberian ser problemas mas preocupantes. De las aproximadamente 200 especies unicas de bacterias que colonizan el intestino la mayoria pertenecen a los filos Actinobac­ teria (p. ej., Bifidobacterium), Bacteroidetes (p. ej., Bacteroides) y Firmicutes (p. ej., Eubacterium, Ruminococcus, Faecalibacterium, Blautia). Debe senalarse que nose reconoci6 la importancia de muchas de estas bacterias antes de que se utilizara la secuencia­

ci6n genica para identificar y cuantificar la micro biota intestinal. En el colon algunas bacterias libran una guerra entre especies para establecer su nicho con bacteriocinas (p. ej., las colicinas producidas por Escherichia coli), otras proteinas antibacterianas y metabolitos que impiden la proliferaci6n de otras especies. Estas moleculas tarnbien benefician al huesped mediante la eliminaci6n de bacterias invasoras, como Salmonella, Shigelta, Clostridium difficile, Bacillus cereus y otros pat6genos. Las bacterias tambien deben resistir a los peptides antimicrobianos y la inmunoglobu­ lina (lg) A producida por el huesped y liberada hacia el intestino. El metabolismo de los nutrientes tiene una importancia fun­ damental en la relaci6n simbi6tica entre el huesped humano y los microorganismos. Las bacterias del intestino humano son responsables de metabolizar carbohidratos complejos (como la celulosa) para dar acidos grasos de cadena pequefia como ace­ tato, propionato y butirato, que se pueden transportar y utilizar facilmente en las celulas de nuestro cuerpo. Estos acidos tambien limitan la proliferaci6n de bacterias indeseadas. Otras bacterias se nutren de los carbohidratos, las mucinas que tapizan el epitelio o los aceites liberados con nuestro sudor. Bacteroidetes y Firmicutes son mas eficientes que otros microorganismos en la degradaci6n de carbohidratos cornplejos, incluyendo los compuestos de la pared de las celulas vegetales (celulosa, pectina, xilano), adernas de carbohidratos derivados de! huesped, como los que estan unidos a las mucinas o los sulfatos de condroitina de la capa mucosa protectora de! intestino. Los aumentos en la proporci6n de estas bacterias en el microbioma intestinal pueden llevar a una mayor eficiencia en el almacenamiento de los subproductos metab6licos. Esto puede ser util en poblaciones malnutridas yen pacientes con enfermedades debilitantes, como el cancer, o puede producir obesidad en poblaciones bien nutridas.

• lmportancia del microbioma en estados de enfermedad Si el microbioma normal caracteriza a la salud, las alteraciones en el microbioma pueden implicar una enferrnedad, una relaci6n que tan solo ahora estamos empezando a comprender. En 1884 Robert Koch y Friedrich Loeffler definieron la relaci6n entre un microorganismo y una infecci6n. Los postulados de Koch se basaban en el concepto de un microorganismo: una enfermedad. La investigaci6n sobre el microbioma ha introducido un nuevo concepto (la enfermedad producida por una comunidad de microorganismos y no por una unica especie de bacterias), y la influencia se extiende mas alla de las enfermedades «infecciosas» tradicionales para incluir trastornos inmunitarios y metab6licos como enfermedad inflamatoria intestinal, obesidad, diabetes de tipo 2 y enfermedad celiaca. Ahora estamos en los albores de una nueva era en la definici6n de las enfermedades infecciosas. La alteraci6n de la microflora normal ( denominada habi­ tualmente disbiosis) puede producir enfermedades por la eliminaci6n de microorganismos necesarios o porque permite la proliferaci6n de bacterias perjudiciales. Por ejernplo, despues de la exposici6n a antibi6ticos y la supresi6n de la flora intestinal normal C. difficile puede proliferar y expresar enterotoxinas, lo que produce inflamaci6n de! colon (colitis asociada a antibio­ ticos). Otra enfermedad de! colon, la colitis ulcerosa, se asocia a mayor concentraci6n de bacterias productoras de sulfatasas que degradan la rnucina, lo que causa degradaci6n de! reves­ timiento mucoso protector de la pared intestinal y estimulaci6n de respuestas inmunitarias e inflamatorias. Las personas con una microbiota intestinal que degrada con mas eficiencia los carbohidratos complejos interiorizan estos nutrientes, en lugar de eliminarlos, y por ello son susceptibles a la obesidad y tie­ nen predisposici6n a sindrornes metab6licos como la diabetes

CAPITULO 2

EL MICROBIOMA HUMANO EN LA SALUD YEN LA ENFERMEDAD

7

e Glabela --� e Surco alar -----,

e Conducto auditive --externo

�------ Pliegue retroauricular

e Fosa nasal

e

�----Occipucio

e

�---- Espalda

e

e B6veda axilar eFosa---antecubital

....._+­__,._­­­­\­'='­­­­ Pliegue •

gluteo

e Antebrazo, cara volar

,,..----- Fosa poplftea

e

e Palma,

eminencia hipotenar

Talon, cara plantar •

e Espacio

0

u

interdigital de la mano

e Pliegue inguinal e

Ombligo__j (;

e Espacio

_JU

interdigital del pie

Actinobacteria

O Corynebacteriaceae • Propionibacteriaceae • Micrococciaceae • Otras Actinobacteria

D Bacteroidetes

• Proteobacteria

D Divisiones que contribuyen -
..,_­­t­ lnfecci6n de

partes blandas

Vaginosis bacteriana lnfecci6n oportunista FIGURA 31-2 Colonias macrosc6picas (izquierda) y tinci6n de Gram

(derecha) de Actinomyces. FIGURA 31-1 Enfermedades que se asocian a cocos anaerobios, Actinomyces, Propionibacterium y Mobiluncus, estos tres ultirnos representan bacilos grampositivos anaerobios no formadores de esporas.

(tabla 31­2, v. tarnbien tabla 31­1). Actinomyces, Mobiluncus, Lactobacillus y Propionibacterium son pat6genos oportunis­ tas bien conocidos, mientras que los miembros de los generos Bifidobacterium y Eubacterium se pueden aislar en las muestras clinicas pero rara vez causan enfermedad en el ser humano.

Actinomyces Los microorganismos pertenecientes al genero Actinomyces son bacilos grampositivos anaerobios facultativos o anaerobios estrictos. No son acido­alcohol resistentes (en contraposici6n a las especies de Nocardia de morfologia semejante), crecen len­ tamente en cultivos y suelen producir infecciones cronicas que se desarrollan con lentitud. En las muestras clinicas o cuando se aislan en cultivo forman habitualmente unos delicados filamentos o hifas (parecidos a los de los hongos) (fig. 31­2). No obstante, estos microorganismos son bacterias verdaderas debido a que carecen de mitocondrias y membrana nuclear, se reproducen por fisi6n y se inhiben con penicilina, pero no con los antibi6ticos antifungicos. Se han descrito casi 50 especies y muchas de ellas se han implicado en enfermedades de! ser humano; sin embargo, muchas cepas probablemente se identificaron err6neamente antes de que estuviesen disponibles las tecnicas de secuenciaci6n genica

y de espectrometria de masas. Independientemente de esto, suele bastar con la identificaci6n a nivel de genero. Los actinomicetos colonizan las vias respiratorias superiores, el aparato digestivo y el aparato genital femenino. Estas bacte­ rias normalmente no estan presentes en la superficie cutanea, Los microorganismos tienen un bajo potencial de virulencia, y unicarnente provocan enfermedad cuando las barreras muco­ sas normales se alteran por traumatismos, cirugia o infecci6n. Las infecciones causadas por Actinomyces son endogenas, sin indicios de propagaci6n de una persona a otra o de enfermedad originada en una fuente ex6gena. La enfermedad clasica producida por los actinomicetos se conoce como actinomicosis (en concordancia con la interpre­ taci6n inicial de estos microorganismos como hongos o «rnico­ sis» ). La actinomicosis se caracteriza por el desarrollo de lesiones granulomatosas cr6nicas que se tornan supurativas y dan lugar a abscesos conectados entre si mediante fistulas. En los abscesos yen los tractos fistulosos se constata con frecuencia la presencia de colonias macrosc6picas de microorganismos que remedan granos de arena. Estas colonias, llamadas granulos de azufre por su aspecto amarillo o naranja, son masas de microorganismos filamentosos unidos entre si por fosfato calcico (fig. 31­3). Las zonas de supuraci6n se rodean de un tejido fibroso de granula­ ci6n, lo que confiere una consistencia dura o leii.osa a la superficie que recubre los tejidos afectados. La mayoria de las infecciones por Actinomyces son infeccio­ nes cervicofaciales que afectan a individuos con una higiene

CAPfTULO 31

BACTERIAS ANAEROBIAS NO FORMADORAS DE ESPORAS

FIGURA 31-3 Granule de azufre recogido de una fistula de un paciente con actinomicosis. Se observan los delicados bacilos fila­ mentosos (jlecha) en la periferia de! granule aplastado.

315

FIGURA 31-5 Las especies de Actinomyces pueden colonizar la superficie de los cuerpos extrafios, corno los dispositivos intraute­ rinos, lo que lleva a la aparici6n de una actinomicosis pelvica, (De Smith E. En Lambert H, Farrar W, editores: Infectious diseases illus­ trated, Londres, 1982, Gower.)

D

Caso clinico 31-1 Actinomicosis pelvlca

FIGURA 31-4 Paciente aquejado de actinomicosis cervicofacial. Se observa la presencia de una fistula que drena (jlecha).

Quercia y cols. (Med Mal Infect 36:393-395, 2006) describieron la presentaci6n claslca de una actinomicosis pelvica asociada a un dispositivo intrauterino (DIU). La paciente era una mujer de 41 afios que consult6 par un dolor abdominal y pelvico de 5 meses de evoluci6n, con adelgazamiento, malestar y una secreci6n vaginal amarillenta. Desde 1994 estaba empleando un DIU, que fue extrafdo en junio de 2004. Los sfntomas comenzaron al poco tiempo de retirarle el DIU. La TC mostr6 una gran masa pelvica que afectaba a las trompas de Falopio y numerosos abscesos hepaticos. Se realiz6 una biopsia quirurgica y se encontr6 Actinomyces en el cultivo. La paciente fue sometida a un desbridamiento quirurgico y recibi6 tratamiento con penicilina oral durante 1 afio. Este episodio ilustra la naturaleza cr6nica de la actinomicosis y la necesidad de drenaje quirurgico y tratamiento antibi6tico a largo plaza.

bucodental deficiente, o bien a aquellas personas que han sido sometidas a un procedimiento dental invasivo o a un traumatis­ mo bucal (fig. 31­4). En estos pacientes, los microorganismos que estan presentes en la cavidad bucal invaden los tejidos enfermos e inician el proceso infeccioso. La enfermedad puede presentarse como una infecci6n pi6gena aguda o como un cuadro de evolu­ ci6n lenta y relativamente indoloro. El hallazgo de inflamaci6n tisular con fibrosis y cicatrizaci6n, asi como la aparici6n de fis­ tulas de drenaje a lo largo de! angulo de la mandibula y de! cue­ llo, debe alertar al medico de la posibilidad de actinomicosis. Los sintomas de la actinomicosis toracica son inespecificos. Se pueden formar abscesos en el tejido pulmonar en la etapa inicial de! proceso, y posteriormente diseminarse a los tejidos adyacentes conforme la enfermedad progresa. La actinomicosis abdomi­ nal se puede extender por todo el abdomen, y podria llegar a afectar a casi cualquier 6rgano. La actinomicosis pelvica puede aparecer como una forma relativamente benigna de vaginitis o, mas frecuentemente, puede provocar una notable destrucci6n de tejidos, con formaci6n de abscesos tuboovaricos u obstruc­ ci6n ureteral (fig. 31­5; caso clinico 31­1 ). La manifestaci6n mas frecuente de la actinomicosis del sistema nervioso central es un absceso cerebral solitario, pero tarnbien se pueden observar meningitis, empiema subdural y abscesos epidurales. Reciente­ mente se ha descrito actinomicosis en pacientes con enfermedad granulomatosa cr6nica, que se manifiesta como enfermedad fe­ bril inespecifica.

La confirmaci6n en el laboratorio de la actinomicosis resulta, a menudo, complicada. Se debe tener cuidado durante la recogida de las muestras clinicas con el fin de evitar su contaminaci6n por especies de Actinomyces que forman parte de la pobla­ ci6n bacteriana normal de las superficies mucosas. Puesto que los microorganismos se concentran en los granules de azufre y esca­ sean en los tejidos afectados, se debe recoger una gran cantidad de tejido ode pus. Sise detectan granules de azufre en una fistula o en un tejido, el granule se debe aplastar entre dos portaobjetos de cristal para ser tefiido y observado al microscopio. Se puede apreciar la presencia de bacilos grampositivos delgados y ramifi­ cados en la periferia de los granules (fig. 31­3). Los actinomicetos son exigentes y crecen lentamente en condiciones anaerobias; el aislamiento de estas bacterias puede requerir de un periodo de incubaci6n de 2 o mas semanas. Las colonias son blancas y tienen una superficie en forma de cupula que se puede tornar irregular despues de la incubaci6n durante 1 semana o mas, lo que recuerda a la parte superior de una muela (fig. 31­6). La recuperaci6n de actinomicetos a partir de hemocultivos se debe evaluar de manera cuidadosa. La mayoria de las cepas representa una bacteriemia temporal carente de significaci6n procedente de la bucofaringe o el aparato digestivo. El tratamiento de la actinomicosis implica la combinaci6n de! drenaje de un absceso localizado o el desbridamiento

316

MICROBIOLOGfA MEDICA

LJ Caso cl1nico

31-2 Endocarditis por Lactobacillus

La siguiente es una descripci6n clasica de una endocarditis par Lactobaci1/us (Salvana y Frank, J Infect 53:5-10, 2006). Una mujer de 62 aiios fue ingresada par fibrilaci6n auricular y una historia de 2 semanas de evoluci6n de sintomas seudogripales. La paciente se habia realizado intervenciones odontol6gicas 4 semanas antes del ingreso y no tom6 profilaxis antibi6tica, a pesar de las antecedentes de fiebre reurnatica en la infancia con el consiguiente prolapso de la valvula mitral con insuficiencia valvular. A la exploraci6n la paciente estaba afebril, taquicardica y con taquipnea leve. La exploraci6n cardiol6gica puso de manifiesto un soplo sist61ico. Se obtuvieron tres hemocultivos y en todos ellos creci6 Lactobacil/us acidophilus. La paciente fue tratada con una combinaci6n de penicilina y gentamicina durante un total de 6 semanas y se recuper6 par completo. Este caso ilustra la necesidad de antibioterapia protilactica durante las intervenciones odontol6gicas en pacientes con lesiones de base en las vavuas cardiacas y ternblen la necesidad de emplear un tratamiento combinado para conseguir tratar con exlto las infecciones graves producidas par lactobacilos.

FIGURA 31-6 Aspecto de muela de Actinomyces israelii tras un periodo de incubaci6n de 1 semana. La morfologia de las colonias sirve para recordar que las bacterias se suelen encontrar en la boca.

quirurgico de los tejidos afectados y la administraci6n pro­ longada de antibi6ticos. Las especies pertenecientes al genera Actinomyces son sensibles a la penicilina (que se considera el antibi6tico de elecci6n), los carbapenernicos, los macr6lidos y la clindamicina. La mayoria de las especies son resistentes al metronidazol y las tetraciclinas tienen una actividad variable. Se debe sospechar la existencia de un foco sin drenaje en los pacientes que no parecen responder al tratamiento prolongado (de 4 a 12 meses). La respuesta clinica suele ser buena incluso en los pacientes que han sufrido una destrucci6n extensa de los tejidos. El mantenimiento de una buena higiene bucodental y el uso de la profilaxis antibi6tica adecuada cuando se realizan maniobras invasivas en la cavidad bucal o en el tubo digestivo pueden disminuir el riesgo de estas infecciones.

Lactobacillus Las especies de Lactobacillus son bacilos anaerobios facultati­ vos o anaerobios estrictos. Se encuentran formando parte de la flora normal de la cavidad bucal, el est6mago, el intestino y el aparato genitourinario. Los microorganismos se suelen aislar de las muestras de orina y en los hemocultivos. Debido a que los lactobacilos son los microorganismos mas frecuentes en la uretra, su recuperaci6n en los urocultivos procede invariablemente de la contaminaci6n de la muestra, incluso cuando esta presente un numero elevado de microorganismos. La raz6n de que los lactobacilos rara vez produzcan infecciones en el aparato urinario es su incapacidad para crecer en la orina. La invasion del torren­ te sanguineo tiene lugar en cualquiera de las tres situaciones siguientes: 1) bacteriemia transitoria de origen genitourinario (p. ej., despues del parto ode una intervenci6n ginecol6gica), 2) endocarditis (caso clinico 31­2) y 3) septicemia oportunista en un paciente inmunodeprimido. Las cepas de lactobacilos se utilizan como probi6ticos y se han asociado de forma ocasional con infecciones en el ser humano, mas frecuentemente en los pacientes inmunodeprimidos. El tratamiento de la endocarditis y de las infecciones opor­ tunistas es dificil debido a que los lactobacilos son resistentes a

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FIGURA 31-7 Tinci6n de Gram de Mobiluncus. Las celulas bacte­

rianas son curvadas y poseen extremos puntiagudos. la vancomicina (un antibi6tico que suele ser activo contra las bacterias grampositivas) y son inhibidos, aunque no destruidos, por otros antibi6ticos. Para lograr una actividad bactericida es preciso administrar una combinaci6n de penicilina y un amino­ glucosido.

Mobiluncus Los miembros del genero Mobiluncus son bacilos gramvariables o gramnegativos anaerobios estrictos de morfologia curvada con extremos afilados. A pesar de su aspecto en la tinci6n de Gram (fig. 31­7), se clasifican como bacilos grampositivos debido a que 1) poseen una pared celular grampositiva, 2) carecen de endotoxina y 3) son sensibles a la vancomicina, la clindamicina, la eritromicina y la ampicilina, pero resistentes a la colistina. Los microorganismos son exigentes desde el punto de vista nutricional, y crecen lentamente incluso en medios enriquecidos complementados con suero de conejo o de caballo. De las dos especies de Mobiluncus, M. curtisii no se suele encontrar en la vagina de las mujeres sanas, pero es abundante en las mujeres con vaginosis bacteriana (vaginitis). Su aspecto microsc6pico constituye un marcador util de esta entidad, pero no esta clara la funci6n precisa de estos microorganismos en la patogenia de la vaginosis bacteriana.

CAPfTULO 31

BACTERIAS ANAEROBIAS NO FORMADORAS DE ESPORAS

.,

,. FIGURA 31­8 Tinci6n de Gram de Propionibacterium en un hemocultivo.

[]

317

seguido de la liberacion de enzimas hidroliticas (lipasas, proteasas, neuraminidasa y hialuronidasa) que estimulan una respuesta infla­ matoria localizada. P. propionicum se asocia a abscesos endod6nticos y canaliculitis lacrimal (inflamacion de! conducto lagrimal) . Las propionibacterias pueden desarrollarse en la mayoria de los medios de cultivo, aunque puede llevar entre 2 y 5 dias que se haga evidente el crecimiento. Se debe tener cuidado para evitar la contaminaci6n de las muestras por los microorganismos que normalmente se encuentran en la pie!. La significaci6n de! aislamiento de una cepa se debe interpretar teniendo en cuenta la presentaci6n clinica (p. ej., un caterer u otro cuerpo extrafio puede servir de foco para estos pat6genos oportunistas). El acne no esta relacionado con la eficacia de la limpieza de la pie!, debido a que las lesiones se forman en el interior de los foliculos sebaceos, Por este motivo, el acne se trata fundamen­ talmente mediante la aplicacion topica de peroxide de benzoilo y de antibi6ticos. Algunos antibioticos, como la eritromicina y la clindamicina, han demostrado ser eficaces para el tratamiento.

Bifidobacterium y Eubacterium Caso clfnico 31-3 Derlvacien infectada

por Propionibacterium

Chu y cols. (Neurosurgery 49:717­720, 2001) publicaron Ires casos de infecciones del sistema nervioso central par Propionibacterium acnes. El siguiente paciente ilustra las problemas que plantea este microorganismo. Una mujer de 38 anos con una hidrocefalia conqenlta consult6 par una historia de reducci6n del nivel de conciencia de 1 semana de evoluci6n, con cefalea y v6mitos. Se habia sometido a la colocaci6n de numerosas derivaciones ventriculoperitoneales previas y la ultirna fue 5 anos antes de este episodio. La paciente estaba afebril y no tenia meningismo, pero aparecia somnolienta y solo respondia a estimulos profundos. El liquido cefalorraquideo (LCR) recogido de la derivaci6n no contenia eritrocitos, pero mostraba 55 leucocitos: la proteinorraquia estaba aumentada y la glucorraquia levemente reducida. La tinci6n de Gram demostr6 bacilos grampositivos pleom6rficos y el cultivo para anaerobios del LCR identific6 crecimiento de P acnes. Tras 1 semana de tratamiento con penicilina a dosis altas, el LCR seguia siendo positivo en el Gram y el cultivo. La paciente fue intervenida quirurqicamente y se retiraron todos las cuerpos extraFios y se repiti6 el tratamiento con penicilina durante otras 10 semanas mas. Esta paciente demuestra la naturaleza cr6nica y relativamente aslntornatka de la enfermedad, la necesidad de eliminar la derivaci6n y otros cuerpos extraFios y de tratar a las pacientes durante un periodo de tiempo prolongado.

Los generos Bifidobacterium y Eubacterium se encuentran con frecuencia en la bucofaringe, el intestino grueso y la vagina. Estas bacterias se pueden aislar en las muestras clinicas, pero tienen un potencial de virulencia muy bajo y generalmente representan una contaminaci6n carente de significaci6n clinica. La confirmaci6n de su implicacion etiol6gica en una infecci6n exige el aislamiento repetido en abundante cantidad en un gran numero de muestras y la ausencia de otros microorganismos pat6genos.

Cocos anaerobios gramnegativos Los cocos anaerobios gramnegativos se aislan rara vez en las muestras clinicas, salvo cuando estan presentes como contami­ nantes. Los miembros de! genero Veillonella son los anaerobios predominantes en la orofaringe, pero representan menos de! 1 % de todas las cepas anaerobias aisladas en las muestras clinicas. El resto de cocos anaerobios rara vez se aislan.

Bacilos anaerobios gramnegativos Los bacilos anaerobios gramnegativos mas importantes son los

generos Bacteroides, Fusobacterium, Parabacteroides, Porphy­

Propionibacterium Las propionibacterias son bacilos grampositivos pequenos que se disponen generalmente en cadenas cortas o en agregados (fig. 31­8). Se suelen encontrar en la pie! (en contraposici6n con Actinomyces), la conjuntiva, el oido externo, la bucofaringe y el aparato genital femenino. La especie que se aisla con mayor frecuencia es Propionibacterium acnes. P. acnes origina dos tipos de infecciones: 1) el acne vulgar (como su propio nombre indica) en adolescentes y adultos j6venes y 2) infecciones oportunistas (caso clinico 31­3) en pacientes portadores de protesis (p. ej., valvulas cardiacas artificial es o protesis articulares) o disposi­ tivos intravasculares (p. ej., cateteres, derivaciones de! liquido cefalorraquideo). Las propionibacterias se aislan tarnbien con frecuencia en los hemocultivos, pero este hallazgo suele ser una contaminaci6n por bacterias colonizadoras de la pie! que recubre el punto de venopuncion. La funcion principal de P. acnes en el acne radica en la estimula­ cion de la respuesta inflamatoria. La produccion de peptides de bajo peso molecular por parte de las bacterias que subsisten en los foliculos sebaceos atrae a los leucocitos. Se fagocitan las bacterias, lo que va

romonas y Prevotella (v. tabla 31­1). Estos anaerobios son las bacterias predominantes en la mayoria de las superficies mucosas, superando a las bacterias aerobias por 10 o por 1.000. A pesar de la abundancia y diversidad de estas bacterias, la mayoria de las infecciones se deben a un numero relativamente escaso de espe­ cies (tabla 31­3). El genero Bacteroides esta compuesto de mas de 90 especies y subespecies, y Bacteroides fragilis es el miembro mas impor­ tante de este genero, Una caracteristica cornun a la mayoria de las especies de! genero Bacteroides es que su crecimiento es estimulado por la bilis. Las especies de Bacteroides tienen un tamano y una forma pleom6rficas y se parecen a una poblacion mixta de microorganismos en una tincion de Gram examinada casualmente (fig. 31­9). Otros bacilos anaerobios gramnegativos pueden ser muy pequefios (p. ej., Porphyromonas, Prevotella) o elongados (p. ej., Fusobacterium; fig. 31­10). La mayoria de los anaerobios gramnegativos responde debilmente a la tincion de Gram, de modo que las muestras tenidas deben examinarse con cautela. Aunque las especies de Bacteroides crecen rapidarnente en el cultivo, el resto de bacilos anaerobios gramnegativos son exigentes y puede que los cultivos de ban incubarse durante 3 dias o mas antes de que puedan detectarse bacterias.

318

MICROBIOLOGfA MEDICA

Tabla 31·3 Bacterias anaerobias gramnegativas

predominantes responsables .de enfermedad en el ser humano

lnfecci6n

Bacteria

Cabeza y cuello

8acteroides ureo!yticus Fusobacterium nucleatum Fusobacterium necrophorum Porphyromonas asaccharo!ytica Porphyromonas gingiva!is Prevote//a intermedia Prevote//a melaninogenica

lntraabdominal

8acteroides fragilis 8acteroides thetaiotaomicron P. melaninogenica

Ginecol6gica

8. fragi!is

Fusobacterium nucleatum. Los microorganismos (flecha) son delgados, se tinen debilmente y tienen un aspecto elon­ gado con extremos fusiforrnes. FIGURA 31-10

Prevotella bivia Prevotella disiens Piel y partes blandas

8. fragilis

Bacteriemia

8. fragilis 8. thetaiotaomicron Genera Fusobacterium

FIGURA 31-9 Bacteroides fragilis. Los microorganismos aparecen como bacilos gramnegativos pleom6rficos que se tifien poco.

Fisiolo91a y estructura Bacteroides tiene la tipica estructura de pared celular de los gram­ negativos, que puede estar rodeada de una capsula polisacarida, Uno de los componentes principales de la pared celular es un lipopolisacarido (LPS) de superficie. A diferencia de las moleculas de LPS en los bacilos gramnegativos aerobics, el LPS de Bacte­ roides posee una actividad de endotoxina nula o minima. Esto se debe a que el componente de lipido Adel LPS carece de gru­ pos fosfato en los residuos de glucosamina y que el numero de acidos grasos unidos a los aminoazucares esta reducido; ambos factores guardan relaci6n con la perdida de actividad pir6gena.

Patogenia e inmunidad B. fragilis, otras especies de Bacteroides y Porphyromonas gingivalis pueden adherirse a las celulas epiteliales ya las moleculas extra­ celulares (p. ej., fibrin6geno, fibronectina, lactoferrina) mediante fimbrias. Las fimbrias de P gingivalis tambien son importantes para inducir la expresi6n de citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tum oral alfa (TNF­a) y la interleucina (IL)­1 �· Las cepas de B. fragilis y Prevotella melaninogenica tambien pue­ den adherirse a las superficies peritoneales con mas eficacia que otros anaerobios porque su superficie esta cubierta de una capsula polisacarida, Esta capsula tambien es antifagocitica, similar a otras capsulas bacterianas, y representa el principal factor de virulencia de B. fragilis. Los acidos grasos de cadena corta (p. ej., acido succinico) producidos durante el metabolismo anaerobio inhiben la fagocitosis y la destrucci6n intracelular. Finalmente, algunas cepas de Porphyromonas y Prevotella producen proteasas que degradan a las inmunoglobulinas. En general, los anaerobios capaces de causar enfermedad pueden tolerar la exposici6n al oxigeno. En muchas especies pat6genas estan presentes la catalasa y la super6xido dismutasa, que inactivan al per6xido de hidr6geno ya los radicales de supe­ r6xido libre (O;), respectivamente. Las cepas de B. fragilis enterotoxigenicas que causan enfer­ medad diarreica producen una toxina metaloproteasa de zinc terrnolabil (toxina de B. fragilis). Esta toxina provoca cambios morfol6gicos de! epitelio intestinal a traves de una reordenaci6n de la actina F, con la consiguiente estimulaci6n de la secreci6n de cloro y la perdida de liquido. La enteroto:xina tambien induce la secreci6n de IL­8 por parte de las celulas epiteliales intestinales, contribuyendo de este modo a los danos inflamatorios de! epitelio.

Epidemiolo91a Como ya se ha mencionado, los anaerobios colonizan el cuerpo humano en gran numero (estabilizando a la flora bacteriana resi­ dente), impiden la colonizaci6n por parte de microorganismos pat6genos procedentes de fuentes externas, facilitan la digestion de los alimentos y estimulan la inmunidad del huesped, Estos microorganismos protectores normales solamente producen enfermedad cuando se desplazan desde sus nichos end6genos hasta focos normalmente esteriles, De este modo, el microor­ ganismo en la flora aut6ctona es capaz de propagarse mediante traumatismos o enfermedades desde superficies colonizadas normalmente hasta tejidos o liquidos esteriles.

CAPfTULO 31

BACTERIAS ANAEROBIAS NO FORMADORAS DE ESPORAS

Como cabria esperar, las infecciones end6genas se carac­ terizan por la presencia de una mezcla polirnicrobiana de microorganismos. No obstante, es importante tener en cuenta que la mezcla de micraorganismos que aparece en superficies mucosas sanas difiere de la mezcla en los tejidos enfermos. Los estudios de la poblaci6n microbiana, o microbioma, de super­ ficies mucosas sanas muestra una mezcla compleja de nume­ rosas especies de bacterias. En los estados patol6gicos, la mez­ cla cambia a menos diversidad (es decir, estan representadas menos especies) y predominan los micraorganismos de mayor relevancia clinica. Por ejemplo, B. fragilis se asocia a menudo a infecciones pleuropulmonares, intraabdominales y genitales. Sin embargo, el pat6geno constituye menos del 1 % de la flora col6nica y rara vez se aisla de la orofaringe o del aparato genital de personas sanas, a menos que se usen tecnicas sumamente selectivas.

Enfermedades ellnicas lnfecciones del aparato respiratorio Casi en la mitad de las infecciones cr6nicas de los senos y los oldos, yen la practica totalidad de las infecciones periodontales, actua una mezcla de anaerobios gramnegativos, y Prevotella, Porphyromonas, Fusobacterium y Bacteroides no fragilis son las cepas que se aislan con mas frecuencia. Los anaerobios se asocian con menos frecuencia a infecciones de vias respiratorias bajas, a menos que haya un antecedente de aspiraci6n de secreciones bucales.

Abscesos cerebrales Las infecciones anaer6bicas del cerebra se asocian normalmente a un antecedente de sinusitis u otitis cr6nica. Dicho anteceden­ te se confirma mediante pruebas radiol6gicas o por la extension directa al cerebra. Una causa menos frecuente de dichas infec­ ciones es la propagacion bacteriernica desde un foco pulmonar. En este caso suele haber multiples abscesos. Los anaerobios mas frecuentes en estas infecciones polimicrobianas son especies de Prevotella, Porphyromonas y Fusobacterium (asi coma Peptos­ treptococcus y otros cocos aerobios y anaerobios).

lnfecciones intraabdominales A pesar de la diversidad de la poblaci6n de bacterias que colo­ nizan el aparato digestive, son relativamente escasas las especies que se asocian a infecciones intraabdominales. Los anaerobios se recuperan en la practica totalidad de las infecciones, y B. fragilis es el microorganismo mas frecuente (fig. 31­11). Otros anaerobios importantes son B. thetaiotaomicron y P melaninogenica, asi coma cocos grampositivos aerobios y anaerobios.

FIGURA 31-11 Abscesos hepaticos causados por Bacteroides fragilis.

319

lnfecciones ginecol6gicas Las mezclas de anaerobios suelen ser responsables de infecciones del aparato genital femenino (p. ej., enfermedad pelvica inflama­ toria, endometritis, infecciones de heridas quinirgicas), Aunque pueden aislarse varios anaerobios en pacientes con dichas infeccio­ nes, los mas importantes son Prevotella bivia y Prevote/la disiens; B. fragilis suele ser el responsable de la formaci6n de abscesos.

lnfecciones de piel y partes blandas (caso clinico 31-4) Aunque las bacterias gramnegativas anaerobias no forman parte de la flora normal de la pie! (a diferencia de Peptostreptococcus y Propionibacterium), pueden introducirse mediante una mordedura o a traves de la contaminaci6n de una superficie traumatizada. En algunos casos, los microorganismos simplemente colonizan una herida sin producir enfermedad; en otros casos, la colonizaci6n puede progresar con rapidez hasta una enfermedad de riesgo vital, coma la mionecrosis (fig. 31­12). B. fragilis es el microorganismo que suele asociarse con mas frecuencia a una enfermedad relevante.

Bacteriemia Antiguamente, los anaerobios eran responsables de mas del 20% de todos los casos clinicamente relevantes de bacteriemia; sin embargo, en la actualidad suponen la causa del 3­10% de estas infecciones. La menor incidencia de enfermedad no se com­ prende del todo, pero probablemente pueda atribuirse a la genera­ lizaci6n en el uso de antibi6ticos de amplio espectro, B. Jragilis es el anaerobio que se aisla con mas frecuencia en los hemocultivos.

Gastroenteritis Las cepas de B. fragilis productor de enterotoxina pueden pro­ ducir diarrea acuosa de resoluci6n espontanea. La mayoria de las infecciones se han observado en nifios menores de 5 anos, aunque se han documentado casos en adultos.

Diagn6stico de laboratorio Microscopia El examen microsc6pico de muestras procedentes de pacien­ tes con sospecha de infecciones por anaerobios puede ser util.

LJ Caso clfnico

31-4 Fascitis necrosante retroperitoneal

Pryor y cols. (Grit Care Med 29:1071­1073, 2001) describieron el desafortunado caso de un paciente con fascitis polimicrobiana. Un hombre de 38 arios con una historia de infecci6n por el virus de la inmunodeficiencia humana de 1 O arios de evoluci6n se someti6 a una hemorroidectomia no complicada. Durante los 5 dias siguientes desarroll6 dolor en el muslo y las nalgas, asi como nauseas y v6mitos. En el momenta en el que acudlo al hospital su frecuencia cardiaca era de 120 latidos/minuto, la presi6n arterial era de 120/60 mmHg, la frecuencia respiratoria era de 22 respiraciones/minuto y presentaba fiebre de 38,5 °C. La exploraci6n ffsica revel6 un eritema extenso alrededor del loco quirurgico, el flanco, los muslos y la pared abdominal. Se observ6 la presencia de gas en los tejidos subyacentes a la zona del eritema que se extendia a la parte superior del t6rax. En el momenta de la cirugia se apreciaron areas extensas de necrosis tisular y exudados rnarronaceos malolientes. Fue necesario realizar varias intervenciones para desbridar intensamente los tejidos afectados. En los cultivos obtenidos en el momenta de la cirugia creci6 una mezcla de microorganismos aerobios y anaerobios, con predominio de Escherichia coli, estreptococos �-hemoliticos y Bacteroides fragi/is. Este caso clinico ilustra las complicaciones potenciales de la cirugia rectal: destrucci6n tisular, etiologia polimicrobiana con 8. fragi/is coma el microorganismo predominante y tejido necr6tico maloliente con producci6n de gas.

320

MICROBIOLOGfA MEDICA

FIGURA 31-12 Infecci6n polimicrobiana sinergica de Bacteroides fragilis y otros anaerobios. La infecci6n comenz6 en el escroto y se propag6 rapidamente en direcci6n cefalica hasta el tronco y distal hacia los muslos, con una mionecrosis extensa.

Aunque las bacterias pueden tefiirse de forma debil e irregular, el hallazgo de bacilos gramnegativos pleom6rficos puede servir como informaci6n preliminar de utilidad.

Cultivo Las muestras deben recogerse y transportarse al laboratorio en sistemas libres de oxigeno y tienen que inocularse con celeridad en medios especificos para la recuperaci6n de anaerobios, e incu­ barse en un entorno anaerobio. Como la mayoria de las infeccio­ nes anaerobias son endogenas, es importante recoger las muestras de manera que no se contaminen con la poblaci6n bacteriana normal presente en la superficie mucosa adyacente. Las mues­ tras tarnbien deben mantenerse en un entorno humedo, ya que la desecacion provoca una perdida importante de bacterias. La mayoria de Bacteroides crecen rapidarnente y deberian detectarse en los 2 dias siguientes; sin embargo, la recuperaci6n de otros anaerobios gramnegativos puede requerir una incuba­ cion mas prolongada. Adernas, a veces resulta diflcil recuperar a todas las bacterias clinicarnente relevantes, ya que en las infec­ ciones polimicrobianas suele haber microorganismos diferentes. El uso de medios selectivos, como los medios complementados con bilis, ha facilitado la recuperaci6n de los anaerobios mas importantes (fig. 31­13).

ldentificaci6n bioquf mica Aunque la identificaci6n de los anaerobios gramnegativos se ha realizado tradicionalmente mediante pruebas bioquimicas, la proliferaci6n de especies de reciente aparici6n ha restado fiabilidad a este planteamiento. El analisis de la secuencia de genes especificos de especies (p. ej., gen 165 de! ARN riboso­ mico) es un planteamiento fiable, pero caro y laborioso. Mas recientemente se han usado tecnicas prote6micas (es decir, espectrometria de masas para el analisis espectral de perfiles proteicos especificos de especies) para la identificaci6n de estos microorganismos.

Tratamiento, prevenci6n y control El tratamiento antibi6tico combinado con una intervenci6n qui­ rurgica es el planteamiento mas importante para el tratamiento de las infecciones graves por anaerobios. La practica totalidad de! grupo de B. fragilis, numerosas especies de Prevotella y Porphyro­ monas, y algunas cepas de Fusobacterium producen �­lactamasas. Esta enzima hace que la bacteria se vuelva mas resistente a la

FIGURA 31-13 Crecimiento de Bacteroidesfragilis en agar de bilis­ esculina para Bacteroides. La mayoria de las bacterias aerobias y anaerobias se inhiben por la bilis y la gentamicina en este medio, mientras que el grupo de B. fragilis es estimulado por la bilis, es resis­ tente a gentamicina yes capaz de hidrolizar la esculina, produciendo un precipitado negruzco.

penicilina y a muchas cefalosporinas. Los antibi6ticos con la mejor actividad contra los bacilos anaerobios gramnegativos son el metronidazol, los carbapenernicos (p. ej., imipenem, meropenem) y los inhibidores de �­lactamicos­�­lactamasa (p. ej., piperacilina­tazobactam). La resistencia a la clindamicina por parte de Bacteroides, mediada por plasmidos, ha adquirido una gran prevalencia; en la actualidad, un promedio de! 20­25% de las cepas en EE. UU. es resistente. Como las especies de Bacteroides constituyen una parte importante de la flora microbiana normal, y dado que las infec­ ciones se deben a la diseminaci6n end6gena de los microorganis­ mos, la enfermedad es practicarnente imposible de controlar. Sin embargo, es importante saber que la alteraci6n de las barreras naturales alrededor de las superficies mucosas por procedi­ mientos diagn6sticos o quirurgicos puede introducir a estos microorganismos en focos normalmente esteriles. Podria estar indicada la profilaxis antibi6tica en caso de que se invadiesen estas barreras. Bibliograffa

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Un hombre homosexual de 23 aiios acudi6 al servicio de urgencias con una ulcera indolora en el cuerpo del pene. Se sospech6 sffilis primaria que se confirm6 mas tarde mediante pruebas serol6gicas. Se trata de un estudiante no familiarizado con las enfermedades causadas por las espiroquetas comentadas en este capftulo: sffilis, enfermedad de Lyme, fiebre recidivante y leptospirosis.

1. LPor queen muchos pacientes con sifilis se desarrollan infecciones cr6nicas a pesar de que la penicilina sea uniformemente activa contra Treponema pallidum? 2. LOue reservorio y vector son los mas importantes para la transmisi6n de las infecciones por Borrelia burgdorferi en los humanos?

3. L0ue prueba diagn6stica es de gran utilidad en la enfermedad de Lyme inicial localizada yen los pacientes con artritis o complicaciones neurol6gicas?

4. LOue muestras son las 6ptimas para el aislamiento de Leptospira en cultivo? Las respuestas a estas preguntas estan disponibles en www.StudentConsult.es.

• RESUMENES Treponema pallidum

Enfermedades

Borrelia

Palabras clave

• La sffilis se manifiesta como enfermedad primaria (ulcera indolora o chancro en el lugar de la infecci6n, con adenopatfa regional y bacteriemia), sffilis secundaria (sfndrome seudogripal con exantema rnucocutaneo generalizado y bacteriemia) y enfermedad en estadio tardfo (inflamaci6n cr6nica difusa y destrucci6n de cualquier 6rgano o tejido); conqenlta (malformaciones multiorganicas latentes, muerte fetal).

Palabras clave

Espiroquetas en espiral finas, no se cultiva, microscopio de campo oscuro, ETS e infecciones conqenitas, persona a persona, ulcera indolora (chancro).

Biologia y virulencia • Espiroquetas en forma de espiral (0, 1 a 0,2 x 6 a 20 µm), demasiado finas para verse con las tinciones de Gram o de Giemsa; se observan con un microscopio de campo oscuro. • Las protefnas de la membrana externa facilitan la adherencia a las celulas del hospedador. • La hialuronidasa puede facilitar la infiltraci6n perivascular. • La capa de fibronectina protege contra la fagocitosis. • La destrucci6n tisular resulta fundamentalmente de la respuesta inmune del hospedador a la infecci6n.

Epidemiologia • Los seres humanos son los uncos hospedadores naturales. • La sffilis vererea se transmite mediante contacto sexual directo o de manera congenita. • La sffilis tiene una distribuci6n universal; no tiene una incidencia estacional.

Diagn6stico • La microscopia de campo oscuro o los anticuerpos fluorescentes directos resultan utiles cuando se observan ulceras mucosas en los estadios primario o secundario de la sffilis. • La serologfa es muy sensible en los estadios secundarios y tardies de la sffilis.

Tratamiento, prevenci6n y control • La penicilina es el tarrnaco de elecci6n; si el paciente es alerqlco a la penicilina, se administra doxiciclina. • Se debe hacer hincapie en las pracncas sexuales seguras, y se debe tratar a las parejas sexuales de los pacientes infectados. • No existe una vacuna.

© 2017. Elsevier Espana, S.L.U. Reservados todos las derechos

Espiroquetas grandes, eritema migratorio, enfermedad de Lyme, fiebre recidivante, garrapatas duras y blandas, piojo del cuerpo.

Biologia y virulencia • Los microorganismos Borre/ia son grandes (0,2-0,5 x 8-30 µm) y se pueden visualizar cuando se tiiien con colorantes de tipo anilina (p. ej., tinci6n de Giemsa o Wright). • La reactividad inmune contra los agentes de la enfermedad de Lyme puede ser responsable de la enfermedad clfnica.

Epidemiologia Enfermedad de Lyme • Borrelia burgdorferi origina enfermedad en EE.UU. y Europa; Borre/ia gariniiy Borre/ia atzelii causan enfermedad en Europa y Asia. • Transmitida por garrapatas duras de los ratones a los humanos; reservorios: ratones, ciervos, garrapatas; los vectores incluyen a lxodes scapularis en el este y medio oeste de EE.UU., lxodes paciticus en el oeste de EE.UU., lxodes ricinus en Europa e lxodes persu/catus en Europa del Este y en Asia. • El 95% de los casos de enfermedad de Lyme en EE.UU. proceden de dos focos principales: 321

322

MICROBIOLOGIA MEDICA

las estados del noreste y medio-Atlantico (desde Maine a Virginia) y media oeste septentrional (Minnesota, Wisconsin). • Los individuos con alto riesgo de padecer la enfermedad de Lyme son las que estan expuestos a las garrapatas en zonas de alta endemicidad. • Distribuci6n universal. • La incidencia estacional se corresponde con las patrones de alimentaci6n de las vectores; la mayoria de las casos de enfermedad de Lyme en EE.UU. ocurren al final de la primavera y al inicio del verano (patron de alimentaci6n de las garrapatas en fase de ninfa); rnaxrnos en junio y julio. Fiebre recurrente epldemica • El pat6geno etiol6gico es Borre/ia recurrentis. • Transmitida de una persona a otra; reservorio: ser humano; vector piojo del cuerpo humano. • Los individuos de riesgo son las que estan expuestos a las piojos (enfermedad epldernlce) en malas condiciones sanitarias y de hacinamiento. • Es encermca en Etiopia, Ruanda y las estribaciones andinas. Fiebre recurrente endemica • Muchas especies del genera Borrelia son responsables. • Transmitida de las roedores a las seres humanos; reservorios: roedores, pequerios mamiferos y garrapatas blandas; vector: garrapatas blandas. • Los individuos de riesgo son aquellos que estan expuestos a las garrapatas (enfermedad endemics) en las zonas rurales. • Distribuci6n universal y se ve en las estados del oeste de EE.UU.

Enfermedades • Las borrelias son responsables de dos enfermedades en el ser humano: enfermedad de Lyme y fiebre recurrente (epidemica y endemica). • Las especies de Borre/1a responsables de la fiebre recurrente son capaces de sufrir un cambio anticenico y escapar de la destrucci6n inmunitaria; las penodos peri6dicos tebril y afebril se deben a la variaci6n antqenlca.

Diagnostico • La serologia es la prueba de elecci6n para la enfermedad de Lyme. • Existen pruebas de PCR para la entermedad de Lyme pero son relativamente poco sensibles. • La microscopia es la prueba de elecci6n para el diagn6stico de la fiebre recurrente.

Epidemiologia

• En la enfermedad de Lyme localizada precoz o diseminada, el tratamiento consiste en la administraci6n de amoxicilina, tetraciclina o cefuroxima; las manifestaciones tardias se tratan con penicilina intravenosa o ceftriaxona. • Para la fiebre recurrente, el tratamiento es la tetracicilina o la eritromicina. • Mejoria de las condiciones sanitarias para disminuir el riesgo de fiebre recurrente epidernlca • La exposici6n al insecto vector (garrapatas duras en la enfermedad de Lyme y garrapatas blandas en la fiebre recurrente) se puede disminuir usando insecticidas, aplicando repelentes para insectos en la ropa y llevando ropas protectoras que reduzcan la exposici6n de la piel a las insectos.

• Reservorios en EE.UU.: roedores (especialmente las ratas), perros, animales de granja y animales salvajes. • El ser humano: hospedador accidental de las estadios finales. • Los microorganismos pueden penetrar en la piel a traves de pequeiias roturas de la epidermis. • Los individuos se infectan con leptospiras mediante la exposici6n al agua contaminada con orina de un animal infectado o mediante la manipulaci6n de las tejidos de un animal infectado. • Las personas de riesgo son las que se exponen a las aguas contaminadas con orina de las riachuelos, las rios y las aguas estancadas; existe exposici6n laboral en las granjeros, las manipuladores de carne y las veterinarios. • La infecci6n es rara en EE.UU , pero tiene una distribuci6n universal. • La enfermedad es mas frecuente durante las meses calidos (par la exposici6n en los ratos de ocio).

Leptospira

Diagnostico

Tratamiento, prevenclon y control

Palabras clave Espiroquetas en espiral finas, entermedad seudogripal, meningitis asepnca. enfermedad de Weil, zoonosis, exposici6n a agua contaminada.

Biologia y virulencia • Espiroquetas tinas, espiraliformes (0, 1 x 6-20 µm) que crecen lentamente en cultivos especializados. • Pueden invadir de forma directa las tejidos y replicarse en ellos, induciendo una respuesta inflamatoria. • Los complejos inmunitarios ocasionan una nefropatia (glomerulonefritis). • La mayoria de las cuadros son sindromes leves de tipo seudoviral. • La leptospirosis sisternica se presenta coma una meningitis aseptca con mas frecuencia. • La enfermedad devastadora (sindrome de Weil) se caracteriza par insuficiencia

as bacterias de! orden Spirochaetales se han agrupado por sus propiedades morfol6gicas comunes (tabla 32­1). Estas espi­ roquetas son bacterias gramnegativas finas con forma de helice (O,l a 0,5 X 5 a 20 urn). El orden Spirochaetales se subdivide en 4 familias yen 14 generos, de los que 3 generos (Trepone­ ma y Borrelia en la familia Spirochaetaceae, y Leptospira en la familia Leptospiraceae) originan enfermedad en el ser humano (tabla 32­2).

L

vascular, trombocitopenia, hemorragia y disfunci6n renal y hepatica.

• La microscopia carece de utilidad porque en general existen pocos organismos en los liquidos o tejidos. • Hemocultivos o cultivos de LCR en las primeros 7-1 O dias de la enfermedad; orina despues de la primera semana. • La serologia con una prueba de aglutinaci6n microsc6pica es relativamente sensible y especifica, pero su uso no se ha generalizado en pases con recursos limitados; las pruebas ELISA son menos precisas, aunque se pueden emplear para cribar a las pacientes.

Tratamiento, prevenclon y control • Tratamiento con penicilina o doxiciclina. • La doxiciclina, pero no la penicilina, se usa en la profilaxis. • Los rebaiios de ganado y las animales domesricos se deben vacunar. • Las ratas se deben controlar.

• Treponema La especie de Treponema mas importante que produce enferme­ dad en el ser humano es Treponema pallidum, con tres subes­ pecies. Las subespecies se distinguen por sus caracteristicas epiderniologicas, su presentaci6n clinica y la gama de animales experimentales. La subespecie pallidum de T pallidum (Hamada T pallidum en este capitulo) es el pat6geno etiol6gico de la sifilis

CAPITULO 32

!

Tabla 32-1 Generos con importancia rnedica en el orden Spirochaetales

Spirochaetales

Enfermedad humana

Agente etiologico

Familia Spirochaetaceae Genera BorreIia

Genera Treponema

Fiebre recurrente epidemica

B. recurrentis

Fiebre recurrente endernica

Muchas especies de Borrelia

Borreliosis de Lyme

B. burgdorferi, B. garini1; B. afzelii

Sffilis venerea

T. pallidum subesp. pa//idum

Sffilis endernlca (bejel)

T. pallidum subesp. endemicum

Frambesfa

T. pallidum subesp. pertenue

Familia Leptospiraceae Genera Leptospira

Leptospirosis

Especies de Leptospira

(:) Tabla 32-2 Espiroquetas destacadas

TREPONEMA, BORRELIA Y LEPTOSPIRA

323

los arninoacidos. Adernas, las espiroquetas son microaer6filas o anaerobias y extremadamente sensibles a la toxicidad por el oxigeno, lo que concuerda con el descubrimiento de que las bacterias carecen de genes para catalasa o superoxido dismutasa que Jes protejan de la toxicidad del oxigeno.

Patogenia e inmunidad La incapacidad de T pallidum para crecer in vitro ha limitado la detecci6n de los factores de virulencia especificos de este microorganismo. Sin embargo, el analisis de toda la secuencia gen6mica y las propiedades estructurales unicas de esta espi­ roqueta han revelado algunos datos. Aunque una serie de lipo­ proteinas estan ancladas en la membrana citoplasmica bacteriana, la mayoria o todas ellas nose exponen en la superficie de la mern­ brana externa. Por tanto, no presentan antigenos especificos de especie en la superficie celular, lo que !es permite evadir al sistema inmunitario. Aunque las bacterias consiguen resistir a la fagocitosis, pueden adherirse a la fibronectina de! hospedador, lo que permite la interacci6n directa con los tejidos de este. El analisis de la secuencia gen6mica demuestra la presencia de al menos 5 hemolisinas, pero no esta claro si median en la lesion tisular. Tambien se ha propuesto que la hialuronidasa facilita la infiltraci6n perivascular, pero este dato todavia se tiene que demostrar. La mayoria de los investigadores considera que la destruccion tisular y las lesiones observadas en la sifilis son prin­ cipalmente consecuencia de la respuesta inmunitaria de! paciente ante la infecci6n.

Microorganismo

Origen hist6rico

Epidemiolo91a

Treponema

trepo, giro; nema, hebra (hebra que gira; en referencia a la morfologfa de las bacterias)

T. pallidum

pa//idum, palido (en referencia a la ausencia de tinci6n de estos microorganismos con los colorantes convencionales)

Borrelia

Debe su nombre a A. Barrel

B. recurrentis

recurrens, recurrente (en referencia a la fiebre recidivante)

B. hermsii

hermsii (debe su nombre a la garrapata que actua coma vector, Ornithodoros hermsi�

8. burgdorferi

Debe su nombre a W Burgdorfer

Leptospira

lepta, delgado; spira, espiral (una espiral fina; en referencia a la morfologfa de estas bacterias)

La sifilis tiene una distribucion universal yes la tercera enferrne­ dad bacteriana de transmision sexual mas frecuente en EE.UU. ( despues de las infecciones por Chlamydia trachomatis y Neisseria gonorrhoeae). La incidencia de la enfermedad ha disminuido como consecuencia de la introducci6n del tratamiento con peni­ cilina en la decada de 1940, aunque se han descrito incrementos peri6dicos asociados a modificaciones de los habitos sexuales (p. ej., utilizaci6n de pildoras anticonceptivas en la decada de 1960, casas de banes para publico homosexual en la decada de 1970, aumento de la prostitucion relacionado con el consumo de cocaina crack en la decada de 1990). Se esta observando una tendencia preocupante. Entre 2000 y 2012 la incidencia de enfer­ medad de reciente adquisicion ha aumentado cada ano, En 2012, los Centros para el Control y la Prevenci6n de Enfermedades (CDC) mencionaron que hubo 50.000 nuevos casos de sifilis, con 15.667 casos de enfermedad en estadio primario o secundario, las formas mas infecciosas de la sifilis. El aumento de la sifilis ocurre principalmente entre los hombres homosexuales. Este hecho refleja probablemente una percepci6n erronea de que las enfermedades de transmision sexual, incluidas las infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), pueden ser controladas de modo eficaz con antibi6ticos, por lo que mantener una relaci6n sexual sin protecci6n es una actividad de bajo riesgo. Por desgracia, los pacientes infectados con sifilis tienen un mayor riesgo de transmitir o adquirir la infecci6n por el VIH cuando existen lesiones genitales. Por tanto, a pesar de los esfuerzos realizados en salud publica para eliminar la sifilis, esta enfermedad sigue siendo un problema importante en las poblaciones con actividad sexual. La historia natural de la sifilis es exclusiva del ser humano y no se conocen otros hospedadores naturales. T pallidum es un microorganismo muy Jabil incapaz de sobrevivir a la desecaci6n o a la accion de los desinfectantes. Por tanto, la sifilis nose puede propagar por el contacto con objetos inanimados como los retre­ tes. La via mas frecuente de propagaci6n es el contacto sexual directo. La enfermedad se puede adquirir tarnbien de forma congenita o mediante la transfusion de sangre contaminada.

venerea; la subespecie endemicum de T pallidum produce la sifilis endernica (bejel) y la subespecie pertenue de T pallidum causa la frambesia. El bejel y la frambesia son enfermedades no vencreas.

Fisiolo91a y estructura T pallidum y otros treponemas pat6genos relacionados con esta especie son espiroquetas finas enroscadas (O,l a 0,2 X 6 a 20 µm) con extremos rectos puntiagudos. Las pruebas diagnos­ ticas tradicionales, como la microscopia y el cultivo, tienen poco valor porque las espiroquetas son demasiado finas para poderse ver al microscopio optico en las muestras tenidas con Gram o Giemsa, y estas espiroquetas son incapaces de desarrollarse en los cultivos acelulares. Se puede lograr un crecimiento limitado de estos microorganismos en cultivos con celulas epiteliales de conejo, pero la replicaci6n es lenta (el tiempo de duplicacion es de 30 horas) y tan solo se puede mantener durante unas pocas generaciones. El motivo de esta incapacidad de cultivar T palli­ dum in vitro es que esta bacteria no realiza el ciclo de los acidos tricarboxilicos y depende de las celulas hospedadoras para la obtenci6n de todas las purinas y pirimidinas y la mayoria de

324

tJ

MICROBIOLOGfA MEDICA

Caso clinico 32-1 Historia de la sifilis

Desde hace decadas se discuten las brigenes de la sifilis. El estudio de las esqueletos que han aparecido enterrados en America, Europa, Asia y Africa puede haber resuelto esta cscusion. Parece probable que la enfermedad que ahora conocemos coma sifilis haya evolucionado a partir de la frambesia y mas recientemente del bejel. Cada enfermedad determina alteraciones oseas caracteristicas. Las primeras evidencias de enfermedad treporernica se han encontrado en Africa y desde alli se disernino a America a traves de Asia. Cuando Colon navego hacia America, la sifilis estaba bien establecida en el Nuevo Mundo, incluida la Republica Dominicana, donde el llego. Par el contrario, no existen datos de sifilis en Europa antes de Colon, ni tampoco en Africa ni Asia. Par tanto, es posible que la tripulacion de Colon adquiriera esta enfermedad del Nuevo Mundo y la introdujera en el Viejo Mundo al regresar a sus hogares.

FIGURA 32-2 Exantema diseminado en la sifilis secundaria.

(De HabifTP: Clinical dermatology: a color guide to diagnosis and therapy, S.• ed., Londres, 2010, Mosby.)

FIGURA 32-1 Chancro primario de! cuerpo de! pene. Habitualmente la lesion es indolora a no ser que exista una infeccion bacteriana secundaria. La lesion contiene un gran numero de espiroquetas. (De Morse SA, Ballard RC, Holmes KK y cols.: Atlas of sexually trans­ mitted diseases and AIDS, 4.• ed., Londres, 2010, Saunders.)

La sifilis no es muy contagiosa; el riesgo de que un individuo contraiga la enfermedad despues de un unico contacto sexual se estima en alrededor del 30%. Sin embargo, la contagiosidad depende de la fase de la enfermedad de! individuo infeccioso. T. pallidum se contagia fundamentalmente durante las primeras fases de la enfermedad, cuando hay muchos microorganismos presentes en las lesiones cutaneas o mucosas humedas. Durante las primeras fases del proceso, el paciente tiene bacteriernia, la cual puede persistir hasta 8 afios en ausencia de tratamiento. La transmisi6n congenita de la madre al feto puede tener lugar en cualquier momento durante este periodo. Incluso despues de que cese la bacteriemia, la enfermedad puede permanecer activa.

Enfermedades clfnicas (caso clfnico 32-1) La evoluci6n clinica de la sifilis discurre a lo largo de tres fases. La fase inicial o primaria se caracteriza por una o mas lesiones cutaneas (chancros) en el lugar por donde penetra la espiroqueta (fig. 32­1). Las lesiones se desarrollan 10­90 dias tras la infecci6n

inicial y aparecen inicialmente en forma de papula, pero despues se erosionan para convertirse en una ulcera indolora con bordes elevados. El examen histol6gico de la lesion revela endarteritis y periarteritis ( caracteristicas de las lesion es sifiliticas en todas las fases) e infiltraci6n de la ulcera con leucocitos polimorfonucleares y macr6fagos. Las celulas fagociticas ingieren a las espiroquetas, aunque suelen sobrevivir, con abundantes microorganismos pre­ sentes en el chancro. En la mayoria de los pacientes se desarrollan linfadenopatias regionales indoloras entre 1 y 2 semanas despues de la aparici6n del chancro, el cual representa un foco local para la proliferaci6n de las espiroquetas y de la diseminaci6n a la sangre. El hecho de que la ulcera se cure de manera espontanea a lo largo de los 2 meses siguientes proporciona al paciente una sensaci6n de falso alivio. Los indicios clinicos de la enfermedad diseminada denotan el comienzo de la segunda fase de la sifilis, con lesiones cutaneas notorias dispersas por todo el cuerpo (fig. 32­2). En este estadio, los pacientes presentan de forma caracteristica un sindrome seu­ dogripal con dolor de garganta, cefalea, fiebre, mialgias ( dolores musculares), anorexia, linfadenopatias (inflamaci6n de los gan­ glios linfaticos) y un exantema mucocutaneo generalizado. El sin­ drome seudogripal y las linfadenopatias suelen aparecer primero y se siguen varios dias despues del exantema cutaneo diseminado. El exantema puede ser variable (macular, papular, pustular) y puede cubrir toda la superficie cutanea (incluidas las palmas y las plantas). Las lesiones elevadas, que se llaman condiloma lata, pueden aparecer en los pliegues cutaneos macerados y pueden desarrollarse erosiones en la boca y otras mucosas. Al igual queen el caso de! chancro primario, el exantema de la sifilis secundaria es muy infeccioso. El exantema y los sintomas desaparecen de forma espontanea en pocas semanas, y el paciente pasa a la fase de latencia o clinicamente inactiva de la enfermedad.

CAPfTULO 32

TREPONEMA, BORREL/A Y LEPTOSPIRA

325

Tabla 32-3 Pruebas diaqnesticas de la sifilis Prueba diagn6stica

Metodo de examen

Microscopia

Campo oscuro Tinci6n directa con anticuerpos fluorescentes

Cultivo

No disponible

Serologfa

Pruebas no treponernlcas: Prueba del Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) Prueba de la reagina plasrnanca rapida (RPR) Prueba de la reagina serica no calentada (USR) Prueba serica con rojo de toluidina no calentada (TRUST) Pruebas treponemicas: Prueba de absorci6n de anticuerpos treponernicos fluorescentes (FTA-ABS) Prueba de aglutinaci6n de partfculas de Treponema pal/idum (TP-PA) Enzimoinmunoanalisis (EIA)

Aproximadamente un tercio de los pacientes no tratados evo­ luciona a un estadio terciario de la sifilis, Los sintomas clinicos de la inflamaci6n cr6nica difusa caracteristica de la sifilis tardia se desarrollan despues de un periodo asintornatico de unos pocos afios a decadas y puede producir una gran destrucci6n en casi cualquier 6rgano o tejido (p. ej., arteritis, demencia, ceguera). Las lesiones granulomatosas (gomas) se pueden encontrar en el hueso, la pie! y otros tejidos. La nomenclatura de la sifilis tardia refleja los 6rganos que estan especialmente afectados (p. ej., neu­ rosifilis, sifilis cardiovascular). Se ha descrito un incremento de la incidencia de neurosifilis a pesar de! tratamiento adecuado de la sifilis precoz en los pacientes con el sindrorne de inmunodefi­ ciencia adquirida (SIDA). Adernas, las espiroquetas se introducen en el sistema nervioso central durante las fases precoces de la enfermedad y pueden desarrollarse sintornas neurologicos, como meningitis, en los primeros meses. Por tanto, la neurosifilis no es exclusivamente una manifestaci6n tardia. Las infecciones intrauterinas (sifilis congenita) pueden producir una enfermedad fetal grave que origina infecciones latentes, malformaciones multiorganicas o la muerte del feto. La mayoria de los lactantes infectados nacen sin indicios clinicos de la enfermedad, pero se puede producir una rinitis que se sigue de un exantema maculopapular generalizado y descamativo. Las malformaciones dentales y oseas, la ceguera, la sordera y la sifilis cardiovascular son frecuentes en ninos no tratados que sobreviven a la presentaci6n inicial de la enfermedad.

Diagn6stico de laboratorio (tabla 32-3)

Microscopia

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Dado que T pallidum es demasiado fino para visualizarlo con microscopia optica, se debe emplear la microscopia de campo oscuro o tecnicas especiales de tincion fluorescente. El diagn6s­ tico de la sifilis primaria, secundaria o congenita se puede hacer rapidamente mediante el examen con un microscopio de campo oscuro de los exudados de las lesiones cutaneas, Sin embargo, esta prueba solo es fiable cuando el material clinico con espiroquetas que se mueven activamente se examina de manera inmediata por un especialista en microscopia con experiencia. Las espiroque­ tas no sobreviven al transporte hasta el laboratorio, y los restos tisulares se pueden confundir con espiroquetas inviables. No se debe examinar el material recogido de las muestras bucales y rectales debido a su contaminaci6n por espiroquetas no pat6ge­ nas. Dadas las limitaciones de la microscopia de campo oscuro,

FIGURA 32-3 Treponema pallidum en una prueba con anticuerpos fluorescentes directos contra este pat6geno. (De Morse SA, Ballard RC, Holmes KK y cols.: Atlas of sexually transmitted diseases and AIDS, 4.• ed., Landres, 2010, Saunders.)

una prueba de mayor utilidad en la detecci6n de T pallidum es la prueba de anticuerpos fluorescentes directos. Se utilizan anticuerpos treponernicos marcados con fluoresceina para tefiir las bacterias (fig. 32­3). Se comercializa un reactivo de anticuer­ pos monoclonales especifico para los treponemas patogenos, de forma que se pueden valorar las muestras rectales y orales. Las espiroquetas no viables se tiiien tarnbien, de forma que no es preciso estudiar las muestras nada mas obtenerlas.

Cultivo No se debe tratar de cultivar T pallidum en condiciones in vitro debido a la incapacidad de! microorganismo de crecer en cultivos artificiales.

Pruebas basadas en los acidos nucleicos Las pruebas de amplificaci6n de acidos nucleicos (p. ej., reacci6n en cadena de la polimerasa [PCR)) se han desarrollado para detectar T pallidum en lesiones genitales, sangre de! lactante y liquido cefalorraquideo (LCR), pero su disponibilidad aun no se ha generalizado.

Detecci6n de anticuerpos La sifilis se diagnostica en la mayoria de los pacientes mediante pruebas serol6gicas. Se utilizan dos tipos generales de pruebas, las pruebas biol6gicamente inespecificas (no treponernicas) y las pruebas treponernicas especificas. Las pruebas no trepone­ micas se emplean para la detecci6n selectiva porque se realizan con rapidez y son poco costosas. La positividad de una de estas pruebas se confirma con una prueba treponernica. Las pruebas no treponemicas determinan los anticuerpos de tipo inmunoglobulina G (IgG) e IgM (llamados tarnbien anticuerpos reaginicos) desarrollados contra los lipidos que se liberan de las celulas danadas durante la fase precoz de la enfer­ medad y que aparecen en la superficie celular de los treponemas. El antigeno que se usa para las pruebas no treponemicas es la cardiolipina, la cual se obtiene del corazon de las vacas. Las dos pruebas que se usan con una frecuencia mayor son la prueba del Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) y la prueba de la reagina plasmatica rapida (RPR). Ambas miden la flocu­ lacion de! antigeno cardiolipinico con el suero de! paciente. Tan solo se puede utilizar la prueba de! VDRL para analizar el LCR de los pacientes con sospecha de neurosifilis. Otras pruebas no treponemicas utilizadas son la reagina serica no calentada (USR)

326

MICROBIOLOGfA MEDICA

y la prueba de suero no calentada con rojo toluidina (TRUST). Todas las pruebas no treponernicas muestran esencialmente la misma sensibilidad (70­85% para la enfermedad prirnaria, 100% para la enfermedad secundaria, 70­75% para la sifilis tardia) y especificidad (98­99%). Las pruebas treponemicas emplean T. pallidum como anti­ geno y detectan anticuerpos especificos contra este. Las pruebas treponernicas pueden ser positivas antes de que lo sean las no treponernicas en la sifilis precoz y pueden seguir siendo positi­ vas cuando las pruebas inespecificas se negativizan en algunos pacientes con sifilis tardia. De forma historica la prueba trepone­ mica mas empleada era la prueba de absorcion de anticuerpos treponemicos fluorescentes (FTA­ABS). La prueba FTA­ABS es una prueba de anticuerpos fluorescentes indirectos. Las celulas de T. pallidum inmovilizadas en portaobjetos se utilizan como antigeno. El portaobjetos se recubre de suero del paciente, que se ha mezclado con un extracto de treponemas no pat6genos. A continuacion se ariaden antibioticos antihumanos marcados con fluoresceina con el proposito de detectar la presencia de anticuerpos especificos en dicho suero. Como resulta dificil inter­ pretar estas tecnicas desde un punto de vista tecnico, la mayoria de los laboratorios actualmente emplean la prueba de aglutinaci6n de particulas de Treponema pallidum (TP­PA) o uno de los in­ munoensayos enzimaticos espedficos (EIA). La prueba TP­PA es una prueba de aglutinaci6n en microtitulos. Se mezclan par­ ticulas de gelatina sensibilizadas con antigenos de T. pallidum con diluciones del suero del paciente. Las particulas se aglutinan cuando existen anticuerpos. Recientemente se han puesto a punto diversos EIA que parecen disponer de unas sensibilidades (80­ 95% para la enfermedad primaria, 100% para la sifilis secundaria y tardia) y especificidades (96­99%) semejantes a las de las pruebas FTA­ABS y TP­PA. Estos inmunoanalisis se han generalizado en los paises con recursos limitados donde el cribado con las pruebas treponernicas tradicionales y el uso de pruebas treponernicas mas sensibles, como la FTA­ABS no resulta practico, Puesto que las reacciones positivas con las pruebas no trepo­ nemicas se producen al final de la primera fase de la enfermedad, los hallazgos serologicos son negativos en muchos pacientes que tienen chancros. Sin embargo, los resultados serologicos son positivos en los tres primeros meses en todos los pacientes, y permanecen positivos en los pacientes con sifilis secundaria no tratada. Los titulos de anticuerpos disminuyen lentamente en pacientes con sifilis no tratada, y los resultados serologicos son negativos en alrededor del 25 al 30% de los pacientes con sifilis tardia. Por tanto, la limitaci6n de las pruebas no treponernicas es una sensibilidad baja en la enfermedad primaria precoz y la sifilis tardia. Aunque los resultados de las pruebas treponernicas suelen mantenerse positivos durante toda la vida de la persona que ha padecido sifilis, la obtencion de resultados negativos no es fiable en los pacientes con SIDA. El tratamiento con exito de la sifilis primaria y secundaria y, en menor medida, de la sifilis tardia lleva a una disminucion de los titulos en las pruebas del VDRL y RPR. Por tanto, estas pruebas se pueden usar para controlar la eficacia del tratamiento, aunque la seroconversion es mas lenta en pacientes con enfermedad en estadio avanzado, en aquellos con titulos iniciales muy elevados yen los que han tenido previamente sifilis. Las pruebas trepone­ micas se ven influidas en menor medida por el tratamiento que las pruebas VDRL y RPR, y se observa seroconversion en menos del 25% de los pacientes tratados con exito durante la primera fase de la enfermedad. Se obtienen resultados falsos positivos temporales con las pruebas no treponernicas en pacientes con enfermedades febri­ les agudas, con posterioridad a una vacunaci6n y en mujeres embarazadas. Las reacciones falsas positivas mantenidas se regis­ tran con una mayor frecuencia en pacientes con enfermedades

Cuadro 32-1 Situaciones que se asocian a falsos positivos

en los resultados de las pruebas serol6gicas Pruebas no treponemlcas lnfecci6n vfrica Artritis reumatoide Lupus eritematoso slstemico Enfermedad aguda o cr6nica Embarazo Vacunaci6n reciente Drogadicci6n Lepra Paludismo Multiples transfusiones de sangre Pruebas treponemlcas Pioderma Artritis reumatoide Lupus eritematoso slsternlco Psoriasis Ulcerae inguinales Tum ores cutareos Drogadicci6n Micosis Enfermedad de Lyme Acne comun cr6nicas autoinmunitarias o infecciones que afectan al higado o que causan una gran destrucci6n tisular. La mayoria de los falsos positivos se da en pacientes con niveles elevados de inmuno­ globulinas y enfermedades autoinmunitarias (cuadro 32­1). El diagn6stico de la neurosifilis y la sifilis congenita pueden resultar problernaticos. El diagn6stico de neurosifilis se basa en los sintomas clinicos y en los hallazgos de laboratorio. Una prueba VDRL en el LCR es muy especifica pero no es sensible. Por tanto, una VDRL positiva confirma el diagnostico, pero una prueba negativa no excluye la neurosifilis. Por el contrario, la prueba FTA­ABS en el LCR tiene una elevada sensibilidad pero una baja especificidad por la transferencia pasiva de anticuerpos antitreponernicos de la sangre al LCR. En este caso, una prueba FTA­ABS positiva en el LCR es compatible con neurosifilis pero no es diagnostica, y una prueba negativa descartaria esencial­ mente el diagn6stico. La obtenci6n de resultados positivos en las pruebas serol6gicas en los hijos de madres infectadas puede representar la transferencia pasiva de anticuerpos o una res­ puesta inmunitaria especifica a la infeccion congenita. Estas dos posibilidades se distinguen al determinar el titulo de anticuerpos en los sueros de! nifio a lo largo de un periodo de 6 meses. El titulo de anticuerpos en los nifios no infectados disminuye hasta alcanzar valores indetectables a los 3 meses de nacer, mientras que permanece elevado en los ninos aquejados de sifilis congenita.

Tratamiento, prevenci6n y control La penicilina es el farrnaco de eleccion para tratar las infecciones por T. pallidum. Una dosis unica de penicilina G benzatina de accion prolongada se usa durante las fases iniciales de la sifilis, mientras queen la sifilis congenita y la sifilis tardia se recomien­ dan tres dosis a intervalos semanales. En los pacientes alergicos a penicilina se pueden administrar como alternativas doxiciclina o azitromicina. La penicilina constituye el unico tratamiento de la neurosifilis: por tanto, se debe desensibilizar a los pacientes alergicos a este antibiotico, Lo mismo es aplicable a las mujeres ges­ tantes, las cuales no se deben tratar con tetraciclinas. Se han descrito fracasos del tratamiento con macrolidos, de forma que los pacientes tratados con azitromicina deben ser monitorizados estrechamente.

CAPITULO 32

TREPONEMA, BORRELIA Y LEPTOSPIRA

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Puesto que no se dispone de ninguna vacuna protectora, la sifilis tan solo se puede controlar mediante habitos sexuales seguros y el contacto y tratamiento correcto de las parejas sexuales de los pacien­ tes que tienen infecciones demostradas. El control de la sifilis y de otras enfermedades venereas se ha complicado como consecuencia del aumento de la practica de la prostituci6n entre los drogadictos y de las practicas sexuales de alto riesgo en hombres homosexuales.

• Borrelia Las especies pertenecientes al genero Borrelia causan dos infec­ ciones importantes en el ser humano: la enfermedad de Lyme y la fiebre recurrente. La historia de la enfermedad de Lyme co­ menz6 en 1977, ano en el que se observ6 un numero an6malo de nifios con artritis en Lyme, Connecticut, EE.UU. Cinco afios despues, W. Burgdorfer descubri6 la espiroqueta que causaba esta enfermedad. La enfermedad de Lyme es una enfermedad transmitida por garrapatas con unas manifestaciones clinicas variadas, entre las que se encuentran alteraciones dermatol6gicas, reumatol6gicas, neurol6gicas y cardiacas. Inicialmente se pens6 que todos los casos de enfermedad de Lyme (o borreliosis de Lyme) se debian a un unico microorganismo, B. burgdorferi. Sin embargo, los estudios posteriores han determinado que un complejo compuesto por, al menos, 10 especies de Borrelia es el responsable de la enfermedad de Lyme en los animales y en el ser humano. Tres especies (B. burgdorferi, Borrelia garinii y Borrelia afzelii) producen la enfermedad en el ser humano, B. burgdorferi lo hace en EE.UU. yen Europa, y B. garinii y B. afzelii en Europa y en Asia Central y Oriental. En este capitulo, la exposici6n se centra en las infecciones por B. burgdorferi. La fiebre recurrente es un sindrome febril que se caracteriza por episodios recurrentes de fiebre y septicemia separados por periodos en los que el paciente esta afebril. Se conocen dos formas de la enfermedad. Borrelia recurrentis es el microorganismo etiol6­ gico de la fiebre recurrente epidemica o transmitida por piojos, y se transmite de una persona a otra mediante el piojo del cuerpo humano (Pediculus humanus). La fiebre recurrente endemica se debe, al menos, a 15 especies de Borrelia y se propaga a traves de las garrapatas blandas infectadas del genero Ornithodoros.

Fisiologfa y estructura

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Los miembros del genero Borrelia se tifien mal con los reactivos de la tinci6n de Gram y no se los considera ni grampositivos ni gramnegativos, aunque poseen una membrana externa similar a la de las bacterias gramnegativas. Suelen ser mas grandes que otras espiroquetas (0,2 a 0,5 x 8 a 30 µm), se tiften bien con colorantes de anilinas (p. ej., tinci6n de Giemsa o de Wright) y se pueden observar con facilidad mediante el microscopio 6ptico cuando estan presentes en las extensiones de sangre periferica de los pacientes con fiebre recurrente, pero no en los que padecen la enfermedad de Lyme (muy pocos microorganismos a observar) (figs. 32­4 y 32­5). Las borrelias son microaer6filas y tienen unas necesidades nutricionales exigentes (es decir, requieren N­acetil­ glucosamina, acidos grasos saturados e insaturados de cadena larga y aminoacidos). Las especies que se han cultivado con exito tienen tiempos de generaci6n de 18 horas o superiores. Debido a que el cultivo generalmente no suele arrojar resultados satis­ factorios, el diagn6stico de las enfermedades producidas por las borrelias se hace mediante la microscopia (fiebre recurrente) o la serologia (enfermedad de Lyme).

Patogenia e inmunidad El crecimiento de borrelias en artr6podos vectores y en hos­ pedadores mamiferos esta regulado por la expresi6n de diferentes genes que regulan el aumento y la disminuci6n de las proteinas de

FIGURA 32­4 Microorganismos de Borrelia presentes en la sangre de este paciente con fiebre recurrente endernica (tinci6n de Giemsa).

Envoltura exterior

FIGURA 32­5 Microscopia electr6nica y dibujo de un corte trans­ versal de Borrelia burgdorferi, la bacteria que produce la borreliosis de Lyme. El centro protoplasmico de la bacteria esta rodeado de una membrana citoplasmica y una pared celular convencional. Esta se encuentra rodeada a su vez de una membrana externa o vaina. Entre el centro protoplasmico y la vaina externa estan los flagelos periplasrnicos (llamados tambien fibrillas axiales ), que se encuentran anclados a cada uno de los extremos de la bacteria y se enroscan alrededor de! centro protoplasmico. (De Steere AC, Grodzicki RL, Kornblatt AN y cols.: The spirochetal etiology of Lyme disease, N Engl J Med 308:733­740, 1983.)

la superficie externa. Por ejemplo, la proteina A de la superficie externa (OspA) se expresa en la superficie de B. burgdorferi cuan­ do reside en el intestino medio de las garrapatas no alimentadas. Esta proteina se liga de forma especifica a las proteinas intes­ tinales. Cuando se come, la expresi6n de esta proteina se repri­ me, lo que permite a la espiroqueta emigrar hacia las glandulas salivales y que se regule al alza la expresi6n de la proteina C de la superficie externa (OspC), que parece fundamental para la

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MICROBIOLOGiA MEDICA

transmisi6n de las garrapatas a los mamiferos. Por desgracia, el conocimiento de toda la secuencia gen6mica de B. burgdorferi no ha permitido comprender bien c6mo provocan la enferme­ dad estos microorganismos. Existen pequenas cantidades de B. burgdorferi en la pie! cuando se desarrolla el eritema migrato­ rio. Esto se ha observado por el cultivo de! microorganismo de las lesiones cutaneas o por la detecci6n de los acidos nucleicos bacterianos mediante amplificaciones por la PCR; sin embargo, el cultivo y las pruebas de PCR son relativamente poco sensibles en la fase inicial de la enfermedad. Adernas, es raro que se aislen espiroquetas a partir de las muestras clinicas en las fases avanza­ das de la enfermedad. Se ignora si los microorganismos viables producen estas manifestaciones tardias de la enfermedad o bien representan la reactividad cruzada a los antigenos de Borrelia. Aunque la respuesta inmunitaria al microorganismo se encuentra reducida en el momento de aparici6n de las lesiones cutaneas, a lo largo de los meses o anos siguientes se fabrican anticuerpos encargados de inducir la eliminaci6n de las borrelias mediada por el complemento. Tambien son incompletos nuestros conocimientos sobre los mecanismos mediante los cuales las borrelias causan las fiebres recidivantes. Los miembros de este genero no sintetizan toxinas reconocidas y se eliminan con rapidez cuando existe una res­ puesta de anticuerpos espedfica organizada. Los ciclos peri6dicos febriles y afebriles en la fiebre recurrente se deben a la capacidad que tienen las borrelias de sufrir variaciones antigenicas, Estas espiroquetas tienen un gran numero de genes hom6logos al gen OspC, pero solo expresan un gen en cada momento. Cuando se forman anticuerpos especificos, se produce una aglutinaci6n con lisis mediada por el complemento y las borrelias se eliminan de la sangre con rapidez. Sin embargo, el cambio de expresi6n de esta familia de genes tiene lugar con una frecuencia de 10­3 a 10­• por cada generaci6n. Por tanto, aparecera una nueva poblaci6n de espiroquetas con una nueva cubierta de lipoproteinas en la sangre, lo que anuncia un nuevo episodio febril. Estos cambios antigenicos son el motivo por el que nose usan las pruebas sero­ 16gicas para diagnosticar la fiebre recurrente.

Epidemiologfa A pesar de! reconocimiento relativamente reciente de la enfer­ medad de Lyme en EE.UU., los estudios retrospectivos han puesto de manifiesto que la enfermedad llevaba presente muchos afios en ese yen otros paises, La enfermedad de Lyme se ha des­ crito en todos los continentes, en muchos paises y en todos los estados de EE.UU. La incidencia de la enfermedad ha aumentado de forma importante entre 1982 (497 casos descritos) y 2012 (mas de 30.000 casos notificados). La enfermedad de Lyme es la primera infeccion transmitida por un vector en EE. UU. En 2012, el 95% de los casos de enfermedad de Lyme se menciona­ ron en dos focos principales de infeccion en EE.UU.: el nordeste y estados de! medio­Atlantico (de Maine a Virginia) y la zona superior de la region central (Minnesota y Wisconsin). En los ultirnos anos la prevalencia de la enfermedad de Lyme en el Pacifico Occidental ha disminuido notablemente. Las garrapatas duras son los principales vectores de la enfermedad de Lyme: Ixodes scapularius en el nordeste, medio­Atlantico y la region central, e Ixodes pacificus en la costa occidental. Ixodes ricinus es el principal vector en Europa, e Ixodes persulcatus lo es en Europa Oriental y Asia. Los principales hospedadores reservorio en EE.UU. son los ratones de patas blancas y el ciervo de cola blanca. El raton de patas blancas es el hospedador principal de las formas de larvas y de ninfas de las especies de Ixodes, y las especies de Ixodes adultos infectan al ciervo de cola blanca. Debido a que la fase de ninfa produce mas de! 90% de las infec­ ciones demostradas, el raton es el hospedador mas importante para el ser humano.

lnfeccl6n

Reservorlo

Vector

Fiebre recidivante Humanos epidernica (vehiculada por piojos)

Piojo del cuerpo

Fiebre recidivante Roedores, endernica garrapatas blandas (vehiculada por garrapatas)

Garrapata blanda

Enfermedad de Lyme

Roedores, ciervos, animales dornesticos,

garrapatas duras

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Garrapata dura

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FIGURA 32­6 Epidemiologia de las infecciones por Borrelia.

Las larvas de Ixodes se vuelven infecciosas cuando se alimen­ tan a partir de los ratones que actuan como reservorio. La larva se transforma en una ninfa al final de la primavera y se alimenta por segunda vez de sangre; en este caso, el ser humano puede ser el hospedador accidental. Aunque las borrelias se transmiten en la saliva de la garrapata durante un periodo de alimentacion prolongado ( 48 horas o mas), la mayoria de los pacientes no recuerda la picadura de la garrapata debido a que la ninfa tiene el tamafio de una semilla de amapola. Las ninfas maduran a adultos al final de! verano y se alimentan por tercera vez. Aunque el ciervo de cola blanca es el hospedador natural, el ser humano tarnbien se puede infectar durante esta fase. La mayoria de los pacientes infectados se diagnostican de junio a julio, aunque la enfermedad se puede dar durante todo el afro. Como ya se ha mencionado, el patogeno etiologico de la fiebre recurrente epidemica es B. recurrentis, el vector es el piojo de! cuerpo humano y el ser humano constituye el unico reservorio de! patogeno (fig. 32­6). Los piojos se infectan despues de picar a una persona infectada. Los microorganismos son ingeridos, pasan a traves de la pared de! intestino y se multiplican en la hemolinfa. Nose cree que la enfermedad diseminada tenga lugar en los piojos; por tanto, la infecci6n humana se produce cuando los piojos son aplastados mientras se estan alimentando. Debido a que los piojos infectados no sobreviven mas de unos meses, el mantenimiento de la enfermedad requiere unas condiciones sanitarias deficientes y de hacinamiento (p. ej., guerras, desas­ tres naturales) que permitan el contacto de! ser humano con los piojos infectados. Aunque las epidemias de fiebre recurrente transmitida por piojos se extendieron durante el siglo pasado de Europa Oriental a Europa Occidental, la enfermedad parece estar restringida en la actualidad a Etiopia, Eritrea, Somalia y Sudan. Varias caracteristicas diferencian a la fiebre recurrente ende­ mica de la forma epidemica, La fiebre recurrente transmitida por garrapatas es una zoonosis, en la que los roedores, los pequefios mamiferos y las garrapatas blandas (especies de Ornithodoros) actuan como los principales reservorios, y diversas especies de Borrelia provocan la enfermedad. Al contrario que en las infecciones transmitidas por piojos, las borrelias que producen la enfermedad endernica ocasionan una infeccion diseminada en las garrapatas. Por otra parte, los artropodos son capaces de sobrevivir y mantienen un reservorio endernico de la infeccion por transmisi6n transovarica. Adernas, las garrapatas pueden sobrevivir durante meses entre una picadura y la siguiente. Tam­ bien es posible que el afectado no recuerde un antecedente de picadura porque las garrapatas blandas pican fundamentalmente por la noche y solo permanecen adheridas unos minutos. Las garrapatas contaminan la picadura con las borrelias presentes en la

CAPITULO 32

D

TREPONEMA, BORRELIA Y LEPTOSPIRA

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Caso clinico 32-2 Enfermedad de Lyme en Lyme, Connecticut .

En 1977 Steere y cols. (Arthritis Rheum 20:7-17, 1977) describieron una epidemia de artritis en la parte este de Connecticut. Los autores estudiaron un grupo de 39 nrios y 12 adultos con una enfermedad caracterizada por ataques recurrentes de intlarnaclon y dolor en unas pocas articulaciones de gran tamano. La mayoria de los ataques duraban 1 semana o menos, pero algunos persistian durante meses. El 25% de los pacientes describian una lesion cutanea eritematosa 4 semanas antes de la aparicion de la artritis. Esta fue la primera publcacion de la enfermedad de Lyme, que debe su nombre a la ciudad de Connecticut en la que se describieron los primeros casos. Ahora se sabe que la lesion eritematosa (eritema migratorio) es la presentaclon caracteristica de la enfermedad de Lyme precoz. Pocos arios cespues de esta publicacion se aislo la Borrelia responsable de este proceso, B. burgdorferi.

Cuadro 32-2 Definici6n de la enfermedad de Lyme

Definici6n clinica Alguno de los siguientes criterios: Eritema migratorio ("'5 cm de dametrc) Al menos una rnanitestacion tardia (musculoesqueletca, atectacion del sistema nervioso o cardiovascular) y la contrmaclon en el laboratorio de la lnteccion Criterios de laboratorio para el diagn6stico Al menos uno de los siguientes: Aislamiento de Borre/fa burgdorferi Demostreccn de titulos diagnosticos de lgM o de lgG contra las espiroquetas Aumento significativo del titulo de anticuerpos entre la muestra de suero de la lase aguda y la de la lase de convalecencia saliva o en las heces. La enfermedad transmitida por las garrapatas tiene una distribucion universal que se corresponde con la dis­ tribucion de Ornithodoros. En EE.UU., la enfermedad se describe principalmente en los estados occidentales del pals, siendo Was­ hington y California los mas frecuentes. En el resto de! mundo, la enfermedad se detecta en Mexico, Centroamerica y Sudamerica, paises mediterraneos, Asia Central y gran parte de Africa.

Enfermedades clinicas Enfermedad de Lyme (caso elf nico 32-2) El diagnostico clinico de la enfermedad de Lyme se complica como consecuencia del abanico de manifestaciones clinicas de la enfermedad producida por B. burgdorferi y otras especies de Borrelia, asi como por la carencia de pruebas diagnosticas fiables. Las definiciones clinicas y de laboratorio de la enfermedad de Lyme que recomiendan los Centros para el Control y la Pre­ vencion de Enfermedades (CDC) estadounidenses se resumen en el cuadro 32­2. A continuacion se ofrece una descripcion de la enfermedad de Lyme en EE. UU. La frecuencia de las lesion es cutaneas y de las manifestaciones tardias difiere con relacion a la encontrada en otros paises. La enfermedad de Lyme se inicia con una infeccion localizada inicial, evoluciona a un estadio precoz de diserninacion y, en ausencia de tratamiento, puede progresar a la fase tardia con manifestaciones. Despues de un periodo de incubacion de 3 a 30 dias, se forman de manera caracteristica una o mas lesiones en el lugar de la picadura de la garrapata. La lesion ( eritema migrato­ rio) comienza como una pequefia macula o papula yen las serna­ nas siguientes va aumentando de tarnafio hasta cubrir finamente una zona cuyo diametro oscila entre 5 y 50 cm o mas (fig. 32­7). La lesion suele presentar un borde rojo plano y va sufriendo una decoloracion central conforme progresa; sin embargo, se pueden

FIGURA 32-7 Exantema de! eritema migratorio en el muslo del hijo del autor (PRM). Tres dias despues de la exposicion se observe la presencia de una ninfa congestionada de una garrapata Ixodes. Doce dias despues, la erupci6n se acornpanaba de dolor localizado y progres6 hasta 5 cm de diametro con una zona central limpia. La erupci6n perdio intensidad la semana siguiente con tratamiento con doxiciclina, y la infecci6n, confirmada por cultivo de la biopsia, se resolvi6 sin complicaciones secundarias.

ver tarnbien eritema, forrnacion de vesiculas y una necrosis cen­ tral. La lesion se va desvaneciendo y desaparece en un plazo de varias semanas, aunque pueden aparecer posteriormente nuevas lesiones de manera temporal. Aunque la lesion cutanea es carac­ teristica de la enfermedad de Lyme, no es patognomonica. Se ha descrito una lesion cutanea similar asociada a una enferme­ dad de etiologia desconocida (STARI o enfermedad exantematosa de! sur asociada a garrapatas) tras la picadura de la garrapata Amblyomma americanum (garrapata estrella solitaria). Estas garrapatas, que se encuentran en las regiones sureste y centro­sur de EE.UU., no estan infectadas por B. burgdorferi. Otros signos y sintomas precoces de la enfermedad de Lyme son el malestar general, la fatiga intensa, la cefalea, la fiebre, los escalofrios, los dolores musculoesqueleticos, las mialgias y las adenopatias. La media de duracion de estos sintomas es de 4 semanas. La diserninacion hematogena tiene lugar en ausencia de trata­ miento durante los dias o las semanas siguientes al comienzo de la infeccion primaria. Esta etapa se caracteriza por la presencia de signos sisternicos de enfermedad ( como fatiga intensa, cefalea, fie­ bre, malestar), artralgias, mialgias, lesiones cutaneas eritematosas, disfuncion cardiaca y signos neurologicos. Aproximadamente el 60% de los pacientes con una enfermedad de Lyme no tratada sufre artritis, que afecta de forma tipica a la rodilla; aproximadamente el 10­ 20% sufrira manifestaciones neurologicas ( sob re todo parali­ sis de! nervio facial) y el 5% presentara complicaciones cardiacas (en general grados variables de bloqueo auriculoventricular). Las manifestaciones tardias de la enfermedad de Lyme suelen aparecer entre meses y anos despues de la infeccion inicial. La artri­ tis puede afectar a una o mas articulaciones de modo intermitente. La afectacion cutanea cronica con decoloracion e inflamacion (acrodermatitis cronica atrofica, fig. 32­8) es mas frecuente en la enfermedad de Lyme descrita en Europa. Nose ha demostrado de forma definitiva la existencia de una enfermedad de Lyme cronica sintomatica en pacientes tratados de forma adecuada.

Fiebre recurrente (caso elf nico 32-3) Las presentaciones clinicas de la fiebre recurrente epidemica trans­ mitida por piojos y de la endernica transmitida por garrapatas

330

MICROBIOLOGfA MEDICA

Diagn6stico de laboratorio Microscopia Nose recomienda el examen al microscopio de la sangre ode los tejidos de los pacientes con enfermedad de Lyme debido a que B. burgdorferi rara vez se observa en las muestras clinicas. Las borrelias que producen fiebre recurrente se pueden visualizar durante el periodo febril en las extensiones de sangre tenidas con los metodos de Giemsa o de Wright. Este ultimo representa el metodo diagn6stico mas sensible para la fiebre recurrente, y las extensiones son positivas para los microorganismos en mas de! 70% de los pacientes.

Cultivo FIGURA 32-8 Acrodermatitis cr6nica atr6fica. Lesiones cutaneas azul­rojizo caracteristicas de las manifestaciones diseminadas tardias de la borreliosis de Lyme. (De Cohen J, Powderly WG, Opal SM: Infectious diseases, 3.• ed., Filadelfia, 2010, Mosby.)

� Caso clinico 32-3 Brote de fiebre recurrente

por garrapatas

En agosto de 2002 el New Mexico Department of Health recibi6 la comunicaci6n de un brote de fiebre recurrente por garrapatas (MMWR Morb Mortal Wkly Rep 52:809-812, 2003). Unas 40 personas habian acudido a una celebraci6n familiar en una cabana de las montaras del norte de Nuevo Mexico. La mitad de los familiares hicieron noche en la cabana. Algunos de los familiares llegaron 3 dias antes de la celebraci6n para limpiar la cabana deshabitada. A los 4 dias de la celebraci6n, uno de los individuos que habian llegado antes consult6 en el hospital local por presentar fiebre de 2 dias de evoluci6n, con escalofrios, mialgias y un exantema pruriginoso elevado en los antebrazos. Se identificaron espiroquetas en un frotis de sangre periferica. Hasta 14 personas que habian asistido a la reunion familiar desarrollaron sintomas companbles con fiebre recurrente y mostraron resultados positivos en la serologia o se reconocieron espiroquetas en los frotis de sangre. La mayoria present6 fiebre, cefaleas, artralgias y mialgias. Deniro de las paredes de la cabana se encontraron materiales de nidos de roedores. Este brote de fiebre recurrente enderrica ilustra los riesgos de exponerse a las garrapatas que se alimentan de los roedores infectados, el hecho de que nose suele recordar la picadura de la garrapata porque su alimentaci6n dura poco tiempo y se produce durante la noche, y la naturaleza recurrente de esta enfermedad febril.

son esencialmente las mismas, aunque se puede desarrollar una pequena escara pruriginosa en el lugar de la picadura de la garra· pata. Tras 1 semana de incubaci6n, la enfermedad se manifiesta con un cuadro subito de escalofrios, fiebre, mialgias y cefalea. Son frecuentes la esplenomegalia y la hepatomegalia. Estos sintomas se corresponden con la fase bacteriernica de la enfermedad y desaparecen en un plazo comprendido entre 3 y 7 dias, cuando se eliminan las borrelias de la sangre. La bacteriemia y la fiebre reapa­ recen despues de 1 semana de ausencia de fiebre. Los sintomas clinicos suelen ser mas !eves y durar menos tiempo en este yen los posteriores episodios febriles. En la enfermedad epidemica trans­ mitida por los piojos es tipica una sola recaida, mientras queen la enfermedad transmitida por la garrapata son caracteristicas hasta 10 recidivas. El curso clinico y el pron6stico de la fiebre epidernica recurrente suelen ser peores que los de la enfermedad enderni­ ca, pero esto puede tener relaci6n con el mal estado de salud de base de! paciente. La mortalidad de la enfermedad endernica es menor de! 5%, pero puede alcanzar hasta un 70% en la enfermedad transmitida por los piojos. La muerte se debe a insuficiencia car­ diaca, necrosis hepatica o hemorragia cerebral.

Algunas borrelias, entre las que se encuentran B. recurrentis y Borrelia hermsii ( una causa frecuente de fiebre recurrente endernica en EE.UU.), se pueden cultivar in vitro en medias especiales. Sin embargo, estos cultivos rara vez se llevan a cabo en los laboratorios clinicos, puesto que no se dispone con facilidad de los medios y los microorganismos crecen lentamente en ellos. El cultivo de B. burgdorferi ha tenido un exito limitado, aunque el aislamiento de! microorganismo ha mejorado gracias al uso de medias especiales. Sin embargo, la sensibilidad de! cultivo es baja en todas las muestras salvo en la lesion cutanea inicial.

Pruebas basadas en los acidos nucleicos Las tecnicas de amplificacion de los acidos nucleicos tienen una sensibilidad aproximada de! 65­75% en las biopsias cutaneas, de! 50­85% en el liquido sinovial y de! 25% en las muestras de LCR de los pacientes con una enfermedad de Lyme demostrada. Estas pruebas se suelen limitar a los laboratorios de investigaci6n o de referenda y los resultados se deberian confirmar mediante cultivo o serologia.

Detecci6n de anticuerpos Las pruebas serol6gicas no son utiles en el diagn6stico de la fiebre recurrente debido a la capacidad de sufrir variaciones antigenicas por las borrelias implicadas en esta patologia. Por el contrario, las pruebas serologicas son la modalidad de elecci6n ante la sospecha de enfermedad de Lyme. Las pruebas que se usan con mayor frecuencia son los analisis de inmunofluorescencia (IFA) y los enzimoinmunoensayos (EIA). La Food and Drug Administration estadounidense ha aprobado mas de 70 ensayos serol6gicos para el diagn6stico de la enfermedad de Lyme. Por desgracia, todas estas pruebas serologicas son relativamente poco sensibles en la fase aguda precoz de la enfermedad. Los anticuerpos de tipo IgM aparecen entre 2 y 4 semanas despues de! inicio del eritema migratorio en los pacientes no tratados; las concentraciones alcanzan un valor maximo entre las 6 y las 8 semanas de la enfermedad, y despues descienden hasta alcanzar valores normales tras 4 o 6 meses. El nivel de IgM puede perma­ necer elevado en algunos pacientes con infecci6n persistente. Los anticuerpos tipo IgG aparecen en una fase posterior. Sus valores alcanzan los titulos mas elevados despues de 4 a 6 meses de enfer­ medad y persisten durante la fase de manifestaciones tardias. Por tanto, la mayoria de los pacientes con complicaciones tardias de la enfermedad de Lyme tienen anticuerpos detectables contra B. burgdorferi, aunque los valores pueden estar disminuidos en los sujetos tratados con antibi6ticos. La detecci6n de anticuerpos en el LCR se considera un indicio claro de neuroborreliosis. Aunque las reacciones cruzadas son infrecuentes, los resul­ tados serol6gicos positivos se deben interpretar con cautela, especialmente cuando los titulos sean bajos (cuadro 32­3). La mayoria de los falsos positivos ocurren en pacientes con sifilis. Estos resultados falsos se pueden excluir hacienda una prueba no treponernica para la sifilis; el resultado es negativo en los pacientes

TREPONEMA, BORRELIA Y LEPTOSPIRA

CAPfTULO 32

Cuadro 32-3 Bacterias y enfermedades asociadas a las reacciones cruzadas

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y curar la enfermedad aguda. Los efectos irununopatologicos de las respuestas celulares e inflamatorias tarnbien son una de las causas principales de los signos de la enfermedad. Los anticuerpos dirigidos a las glucoproteinas de! virus neutralizan las particulas viricas extracelulares, lo que limita su diserninacion pero es insu­ ficiente para eliminar la infeccion, En ausencia de una inmunidad funcional mediada por celulas, la infeccion por VHS es mas grave y puede extenderse hasta los organos vitales y el cerebra. El VHS posee diversos mecanismos para eludir las respuestas protectoras de! hospedador. Bloquea la inhibicion inducida por el interferon de la sintesis proteica virica y codifica una proteina que rellena el transportador asociado al canal de procesamiento (TAP), de modo que impide el paso de peptides al reticulo endo­ plasmico (RE) para inhibir su asociacion a las moleculas de! complejo principal de histocompatibilidad clase I (MHC I) y

VIRUS DEL HERPES HUMANOS

429

Cuadro 43-3 Factores desencadenantes de la recurrencia de la infecci6n por virus del herpes simple

Radiaci6n UVB (esqui, bronceado) Fiebre (de ahi la denominaci6n de -calenturas-) Estres emocional (p ej . exarnenes finales, una cita importante) Estres fisico (irritaci6n) Menstruaci6n Alimentos: picantes, acioos, alergias lnmunodepresi6n: Temporal (relacionada con estres) Ouimioterapia, radioterapia Virus de la inmunodeficiencia humana evita el reconocimiento de las celulas infectadas por los linfoci­ tos T CDS. El virus puede eludir la neutralizacion y la elimina­ cion humoral por media de su diseminacion directa de una celula a otra, asi coma al esconderse durante la infeccion latente en una neurona. Por otra parte, el virion y las celulas infectadas por el virus expresan receptores de anticuerpos (Fe) y de! complemento que debilitan las defensas humorales. En las neuronas se produce una infeccion latente que no pro­ voca lesiones detectables. Existen diversos estimulos capaces de activar una recurrencia (p. ej., estres, traumatismo, fiebre, luz solar [ultravioleta Bl) (cuadro 43­3). Estos estimulos desencadenan la replicacion virica en una celula nerviosa individual del interior del hazy permiten el desplazamiento retrograde de! virus a lo largo del nervio para causar lesiones que aparecen en el mismo dermatoma y localizacion en cada ccasion. El estres desencadena la reactivacion al estimular la replicacion del virus en el nervio, deprimir temporalmente la inrnunidad celular, o mediante ambos procesos a la vez. El virus se puede reactivar a pesar de la presencia de anticuerpos. Sin embargo, las infecciones recurrentes suelen ser menos graves, mas localizadas y de menor duracion que los episodios primarios debido a la naturaleza de la diserninacion y la existencia de las respuestas inmunitarias de memoria.

Epidemiologfa Puesto que el VHS puede alcanzar un estado de latencia, con posibilidad de recurrencia asintornatica, el individuo infectado es una fuente de contagio durante toda la vida (cuadro 43­4). El VHS se transmite a traves de secreciones y por contacto intimo. Como cualquier otro virus con envoltura, el VHS es muy labil y se inactiva con facilidad con la desecacion, los detergentes y las condiciones imperantes en el tubo digestivo. A pesar de que el VHS puede infectar las celulas animales, la infeccion por VHS es una enfermedad exclusivamente humana. El VHS se transmite a traves de! liquido de las vesiculas, la saliva y las secreciones vaginales (la «rnezcla y coincidencia de las membranas mucosas» ). El lugar de la infeccion y, por tan to, de la enfermedad se ve determinado fundamentalmente por el tipo de cornbinacion de mernbranas mucosas. Ambos tipos de

VHS pueden provocar lesiones bucales y geniiales.

El VHS­1 acostumbra a contagiarse por contacto bucal (besos) o al compartir vasos, cepillos de dientes u otros objetos contami­ nados con saliva. El VHS­1 puede infectar los dedos o el organis­ 1110 a traves de un carte o una grieta en la piel, La autoinoculacion tarnbien puede originar una infeccion ocular o de los dedos. La infeccion por el VHS­1 es frecuente. Mas de! 90% de los individuos que viven en regiones subdesarrolladas tienen anti­ cuerpos contra el VHS­1 a la edad de 2 anos. El VHS­2 se disemina principalrnente por contacto sexual o autoinoculacion, o una madre infectada puede contagiarlo a su hijo en el rnornento de nacer. Dependiendo de las practicas sexuales de! sujeto y de su higiene, el VHS­2 puede infectar los

430

MICROBIOLOGIA MEDICA

Cuadro 43-4 Epidemiologia del virus del herpes simple (VHS) Factores de la entermedad/virlcos El virus provoca una lnteccon que dura toda la vida La enfermedad recurrente es fuente de contagio El virus puede eliminarse de forma aslntornatlca

Iransmlsien El virus se transmite con la saliva, las secreciones vaginales y par contacto con el liquido de la lesion (mezcla y coincidencia de las membranas mucosas) El virus se transmite par via oral y sexual, y par contacto con las ojos y roturas en la piel El VHS-1 generalmente se transmite par via oral; el VHS-2 generalmente se transmite par via sexual, pero no exclusivamente

i.Ouien corre riesgos? Ninos y adultos sexualmente activos: riesgo de enfermedad primaria par el VHS-1 y el VHS-2, respectivamente Medicos, enfermeros, dentistas y otros individuos en contacto con secreciones orales y genitales: riesgo de lnteccion en las dedos (panadizo herpencc) Personas inmunocomprometidas y recien nacidos: riesgo de enfermedad diseminada potencialmente mortal

Geografia/estacion Virus de disfrbucion mundial No tiene incidencia estacional

[J Caso clfnico 43-1 neonatal

Virus del herpes simple (VHS)

Parvey y Ch'ien (Pediatrics 65:1150-1153, 1980) publicaron un caso de lnteccion neonatal par VHS adquirida durante el parto. En un parto de nalgas se coloco el monitor fetal en las nalgas del bebe y al final, debido a la larga prolonqacion del parto, se practco una cesarea. El nino, de 2,5 kg, rnostro dificultades menores que se trataron con exlto, pero al sexto dia le aparecieron vesiculas con una base eritematosa en el lugar donde se habia colocado el monitor fetal. Se cultivo VHS del liquido de estas vesiculas y tarnblen del liquido cefalorraquideo, la cornea, la saliva y la sangre. El bebe entro en un estado agonizante con frecuentes episodios de apnea y convulsiones. Se lnlclo tratamiento intravenoso con arabinosido de adenosina (ara-A; vidarabina). El nino presento tarnblen bradicardia con vcmnos ocasionales. Las vesiculas se extendieron y afectaron a las extremidades inferiores y tarnblen se encontraban en la espalda, las palmas, las narinas y el parpado derecho. Tras 72 horas de tratamiento con ara-A, el estado del nino ernpezo a mejorar. Se mantuvo el tratamiento durante 11 dias, pero se tuvo que interrumpir par plaquetopenia. El nino reciblo el alta a las 45 dias del nacimiento y su desarrollo era normal a las 1 y 2 arias. A las 6 semanas del parto se ldentlflco una lesion nerpetica en la vulva de la madre. El nino responoio al tratamiento con ara-A y conslqulo superar las lesiones ocasionadas par la mteccion. El virus, que posiblemente fuera VHS-2, fue adquirido a traves de una abrasion generada par el monitor fetal mientras el nino se encontraba dentro del canal del parto. Desde que se publico este caso, ara-A se ha sustituido par tarrnacos antivirales menos toxicos, mejores y de acrninlstracon mas sencilla, coma aciclovir, valaciclovir y famciclovir.

Metodos de control Existen tarrnacos antivirales con fines terapeuticos y preventivos No existen vacunas Todos las profesionales sanitarios deben llevar guantes para evitar el panadizo herpetico Los pacientes con lesiones genitales activas deben evitar las relaciones sexuales hasta que las lesiones esten completamente reepitelizadas

Virus del herpes simple VHS-1

genitales, los tejidos anorrectales o la bucofaringe. La incidencia de la infecci6n genital por el VHS­1 se acerca ya a la del VHS­2. El VHS puede provocar una infecci6n genital primaria sintomatica o asintornatica, o bien dar lugar a recurrencias. La infecci6n neo­ natal acostumbra a ser resultado de la excreci6n de VHS­2 desde el cuello uterino durante el parto vaginal ( caso clinico 43­1), pero tambien puede deberse a una infecci6n ascendente in utero durante una infecci6n primaria de la madre. La infecci6n neo­ natal da lugar a una enfermedad diseminada y neurol6gica cuyas consecuencias son graves. La infecci6n inicial por el VHS­2 se produce en una fase mas avanzada de la vida que la infecci6n por el VHS­1 y esta relaciona­ da con un aumento de la actividad sexual. Los datos estadisticos actuates indican que el 25% de los adultos estan infectados por el VHS­2 en EE.VU., lo que supone alrededor de 45 millones de individuos, y cada ano se infecta 1 mill6n de individuos mas.

Encefalitis Oueratoconjuntivitis Oral Gingivoestomatitis Amigdalitis Labial

Genital

significativa cuando infecta el ojo o el cerebra yen otras infecciones diseminadas en individuos inmunodeprimidos o recien nacidos. En el cuadro clasico, la lesion es una vesicula transparente situada sob re una base eritematosa ( «una gota de rocio sob re un petalo de rosa») que posteriormente progresa para dar lugar a lesiones pustulosas, ulceras y lesiones costrosas (fig. 43­4).

Meningitis Encefalitis Oral Faringitis

Genital Peri anal

Enfermedades elfnicas El VHS­1 y el VHS­2 son pat6genos del ser humano habituates que provocan manifestaciones dolorosas, aunque benignas, y enfermedades recurrentes (fig. 43­3). Las enfermedades causadas por el VHS pueden deberse al VHS­1 o al VHS­2, mientras no se especifique. El VHS puede provocar una morbimortalidad

VHS-2

Panadizo

Panadizo VHS neonatal

� FIGURA 43-3 Sindrornes clinicos asociados a la infecci6n por el virus de! herpes simple (VHS). El VHS­1 y el VHS­2 pueden infectar los mismos tejidos y provocar enfermedades similares, pero tienen predilecci6n por los sitios y las enfermedades indicadas.

CAPfTULO 43

VIRUS DEL HERPES HUMANOS

431

Difusi6n del virus PRIMARIA

Sfntomas locales

I Dolor, prurito, disuria Contacto sexual

Curaci6n

­i

lncubaci6n

I Ganglios hntaticos dolorosos Sfntomas sisternicos

Dias ­5

0

5

10

15

20

25

Pr6dromo

0

RECURRENCIA Lesiones

Lugar de latencia virica: ganglia triqernino

-- -----1 �­­­­�­­­­­­­ _J

Difusi6n del virus Curacion

c=J

Sfntomas locales

FIGURA 43-4 Evoluci6n clinica de la infecci6n genital por virus del herpes. Se compara la evoluci6n cronol6gica y los sintomas de la infecci6n genital primaria y recurrente con el virus de] herpes simple de tipo 2 (VHS­2). Arriba, infecci6n primaria. Abaja, enfermedad recurrente. (Datos de Corey L, Adams HG, Brown ZA y cols.: Genital herpes simplex virus infection: clinical manifestations, course and complications, Ann Intern Med 98:958­972, 1983.)

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El herpes bucal puede deberse al VHS­1 o el VHS­2. Las lesiones del herpes labial o gingivoestomatitis se manifiestan en forma de vesiculas transparentes que se ulceran rapidarnente. Las vesiculas pueden estar ampliamente distribuidas por la boca, y afectan al paladar, la faringe, las encias, la mucosa bucal y la lengua (fig. 43­5). Muchos trastornos (p. ej., lesiones por virus Coxsackie, ulceras bucales, acne) pueden remedar las lesiones bucales caracteristicas del VHS. Las personas infectadas pueden padecer infecciones muco­ cutaneas recurrentes por VHS (herpes labial, herpes febril) (fig. 43­6), aunque nunca hayan tenido una infecci6n primaria clinicamente aparente. Las lesiones suelen aparecer en las comi­ suras bucales o junta a los labios. Por lo general, las infecciones faciales recurrentes por herpes se activan desde los ganglios trigernmos. Los sintomas de los episodios recurrentes son menos graves, mas localizados y de duraci6n menor que los del episodio primario. La faringitis herpetica es un diagn6stico cada vez mas frecuente en adultos j6venes aquejados de dolor de garganta. La queratitis herpetica casi siempre esta limitada a un solo ojo. Puede provocar una enfermedad recurrente que causa una cicatriz permanente, lesiones corneales y ceguera. Las respuestas inmunitarias TH 17 son mas irnportantes para el control de las infecciones oculares queen otras infecciones por VHS. El panadizo herpetico es una infecci6n de los dedos, y el herpes de los gladiadores es una infecci6n que afecta a todo el organismo. El virus inicia la infecci6n a traves de cortes o abrasiones en la pie!. El panadizo herpetico aparece a menudo en las enfermeras o los medicos que atienden a pacientes con infecciones por VHS, en nines que se chupan el dedo (fig. 43­7) yen individuos que presentan infecciones genitales por VHS. El herpes de los gladiadores aparece con frecuencia entre los practicantes de lucha o rugby. Los nifios con eccema activo pueden adquirir un eccema herpetico, La enfermedad subyacente facilita la diseminaci6n

Lugar de lesion activa: replicaci6n virica en el epitelio

FIGURA 43-5 A, Gingivoestomatitis herpetica primaria. B, El virus del herpes simple establece una infecci6n latente y puede recurrir a partir de los ganglios trigerninos. (A, de Hart CA, Broadhead RL: A color atlas of pediatric infectious diseases, Landres, 1992, Wolfe; B, modificado de Straus SE: Herpes simplex virus and its relatives. En Schaechter M, Eisenstein BI, Medoff G, editores: Mechanisms of microbial disease, 2." ed., Baltimore, 1993, Williams & Wilkins.)

FIGURA 43-6 Lesiones de un herpes labial recurrente. Es menos grave que la enfermedad primaria. (De Hart CA, Broadhead RL: A color atlas of pediatric infectious diseases, Landres, 1992, Wolfe.)

432

MICROBIOLOGiA MEDICA

D

FIGURA 43-7 Panadizo herpetico. (De Emond RTD, Rowland HAK: A color atlas of infectious diseases, 3." ed., Landres, 1995, Mosby.)

de la infeccion por toda la piel, que puede alcanzar las glandulas suprarrenales, el higado y otros organos. El herpes genital puede estar provocado por el VHS­1 o el VHS­2. En los hombres, las lesiones suelen localizarse en el glande o el tallo de] pene, y ocasionalrnente en la uretra. En las mujeres, las lesiones pueden aparecer en la vulva, la vagina, el cuello ute­ rino, la zona perianal o el interior de los muslos, ya rnenudo van acompanadas de prurito y secrecion vaginal rnucoide. El sexo anal puede producir proctitis por el VHS, una enferrnedad en la que las lesiones se localizan en la zona inferior de] recto y el ano. Las lesiones suelen ser dolorosas. En los pacientes de arnbos sexos la infeccion prirnaria puede ir acornpanada de fiebre, rnalestar, rnial­ gias y adenitis inguinal, que son sintornas relacionados con una virernia transitoria. En la figura 43­4 se cornparan los sintornas y la evolucion cronologica de] herpes genital primario y recurrente. La afeccion genital recurrente por VHS dura rnenos tiempo y es menos grave que el episodio primario. Aproxirnadarnente en el 50% de los pacientes las recurrencias van precedidas de un pro­ dromo caracteristico de dolor u hormigueo en la zona en la que acabaran apareciendo las lesiones. Los episodios de recurrencia pueden darse incluso con una frecuencia de 2 a 3 semanas, o bien ser infrecuentes. No obstante, cualquier persona infectada puede diseminar el virus en ausencia de sintomas. Estos individuos pueden ser vectores importantes para la diserninacion del virus. La encefalitis herpetica acostumbra a estar provocada por el VHS­1. Generalmente las lesiones se limitan a uno de los lobulos ternporales. La patologia virica y la inmunopatologia provocan la destruccion de] lobulo temporal y provocan la aparicion de eritrocitos en el liquido cefalorraquideo, convulsiones, anomalias neurologicas focales y otras caracteristicas de encefalitis virica. El VHS es la causa virica mas habitual de encefalitis esporadica, y genera una morbimortalidad significativa incluso en pacientes que reciben el tratamiento adecuado. La enfermedad afecta a sujetos de todas las edades yen cualquier momenta del ano, La meningitis por VHS puede ser una cornplicacion de una infeccion genital por el VHS­2 yen este caso los sintomas desaparecen por si solos. La infeccion por VHS del recien nacido es una enfermedad devastadora y, a menudo, mortal, provocada casi siempre por el VHS­2. Puede ser adquirida en el utero, aunque con mayor frecuencia se contrae durante el paso del feto a traves del canal de! parto (posiblemente en el punto de insercion de la sonda de!

Tabla 43-2 Diagn6stico de laboratorio de las infecciones por virus del herpes simple (VHS)

Planteamiento

Prueba/comentario

Examen directo al microscopio de las celuas de la base de la lesion (frotis de T zanck)

Celulas gigantes multinucleadas y cuerpos de inclusion de Cowdry de tipo A en las celuas

Cultivo celular

Efectos citopatol6gicos identificables en la mayoria de las cultivos celulares

Analisls de presencia del antigeno o del genoma del VHS en biopsia tisular, frotis, liquido cefalorraquideo o liquido vesicular

lnrmnoanalisls enzirnatico, tincion inmunofluorescente, hibridacion con sonda de AON in situ y PCR

Oistinci6n del tipo de VHS (VHS-1 o VHS-2)

Anticuerpo especifico de tipo, mapas de AON de las fragmentos de restricciones enzmaucas, patrones proteicos sabre gel de dodecil sulfato s6dico, analisis de sonda de AON y PCR

Serologia

La serologia solo es util para estudios epioernioloqcos

AON, acido desoxirribonucleico; PCR, reacci6n en cadena de la polimerasa.

registro en el cuero cabelludo del feto), ya que el virus de] herpes de la madre tarnbien se disemina en el momenta del parto; tras el nacimiento tambien se puede adquirir a partir de otros rniembros de la familia ode] personal de! hospital. Inicialmente el lactante presenta septicemia y puede mostrar, o no, lesiones vesiculares. Puesto que en el rccien nacido todavia no se ha desarrollado la respuesta inmunitaria celular, el VHS se extiende hasta el higado, el pulmon y otros organos, asi como hasta el sistema nervioso central (SNC). La evolucion de la infeccion hasta la afectacion de! SNC provoca la muerte, retraso mental o incapacidad neu­ rologica, incluso con tratamiento.

Diagn6stico de laboratorio Analisis directo de las muestras clinicas Los efectos citopatologicos (ECP) caracteristicos se pueden identificar mediante un frotis de Tzanck (un raspado de la base de una lesion), de Papanicolaou (Pap) o una muestra de biopsia (tabla 43­2). Entre los ECP se incluyen los sincitios, el citoplasma «balonizante» e inclusiones intranucleares de Cowdry de tipo A (v. cap. 39, fig. 39­2). Se puede elaborar un diagnostico defini­ tivo tras demostrar la presencia de] antigeno virico (mediante metodos de inrnunofluorescencia o inmunoperoxidasa) o su ADN (mediante la hibridacion in situ o la reaccion en cadena de la polimerasa [PCR]), en el tejido o el liquido de la vesicula.

Aislamiento del virus El aislamiento de! virus es la prueba mas definitiva para el diag­ nostico de infeccion por VHS. El virus se puede obtener a partir de las vesiculas, pero no de las lesiones con costra. Las muestras se recogen por aspiracion de! liquido de la lesion, o bien al aplicar un hisopo de algodon sobre las vesiculas para inocular directamente los cultivos celulares. El VHS produce ECP tras un periodo de incubacion de 1 a 3 dias en celulas HeLa, fibroblastos embrionarios humanos y otras celulas. Las celulas infectadas aumentan de tarnano y tienen un aspecto hinchado (v. cap. 39, fig. 39­4). Algunas cepas inducen la fusion de las celulas vecinas dando lugar a celulas gigantes multinucleadas (sincitios). Un abordaje nuevo y muy sensible de

CAPITULO 43

aislamiento e identificaci6n utiliza una estirpe celular que expresa �­galactosidasa en las celulas infectadas por VHS (sistema ligado a enzimas inducible por el virus [ELVIS)). La adici6n del sus­ trato adecuado comporta la aparici6n de color y hace posible la detecci6n de la enzima en las celulas infectadas.

Detecci6n gen6mica Se utilizan sondas de ADN espedficas de! tipo de VHS, cebadores espedficos de ADN para PCR y la PCR cuantitativa para detectar y diferenciar el VHS­1 del VHS­2. El analisis por PCR de! liquido cefalorraquideo ha sustituido al analisis por inmunofluorescencia de una biopsia cerebral en el diagn6stico de la encefalitis herpeti­ ca. La distincion de ambos virus y las distintas cepas de cada uno de ellos tambien se puede realizar por media de los patrones de restriccion por digestion de! ADN virico con una endonucleasa.

Serologfa Las pruebas serol6gicas son utiles solamente para diagnosticar una infecci6n primaria por VHS y para los estudios epiderniolo­ gicos. No son utiles para diagnosticar una enfermedad recurrente porque esta no se suele acompafiar de un aumento significativo de los titulos de anticuerpo.

Tratamiento, prevenci6n y control El VHS codifica diversas enzimas que actuan coma diana para los farrnacos antivirales (cuadro 43­5) (v. cap. 40). La mayoria de los farrnacos antiherpeticos son analogos de nucle6sidos que son activados por la timidina cinasa viral e inhiben la ADN poli­ merasa virica, una enzima esencial para la replicaci6n virica y el mejor objetivo de los farmacos antivirales. El tratamiento impide o acorta la evoluci6n de la enfermedad primaria o recurrente. No se dispone de ningun tratamiento farmacol6gico que pueda eliminar una infecci6n latente. El prototipo de! farmaco anti­VHS es el aciclovir (ACV). El valaciclovir (ester valilo de! ACV), el penciclovir y el farnci­

Cuadro 43-5 Tratamientos antivirales aprobados por la FDA

para las infecciones por herpesvirus Herpes simple 1 y 2 Aciclovir Penciclovir Valaciclovir Famciclovir Trifluridina Virus de la varlceta-znster Aciclovir Famciclovir Valaciclovir lnmunoglobulina varicela-z6ster Plasma inmunizado contra z6ster Vacuna viva Virus de Epstein-Barr Ninguno Citomegalovirus Ganciclovir* Valganciclovir* Foscarnet* Trifluridina Cidofovir* FDA, Food and Drug Administration estadounidense.

'Tarnbien inhibe las virus del herpes simple y de la varicela-z6ster.

VIRUS DEL HERPES HUMANOS

433

clovir ( un derivado del penciclovir) tienen mecanismos de acci6n similares al ACV, aunque sus propiedades farmacol6gicas son distintas. La vidarabina (arabinosido de adenosina [Ara Al), la idoxuridina (yododesoxiuridina) y la trifluridina, tambien aprobadas por la Food and Drug Administration (FDA) estado­ unidense para el tratamiento de la infecci6n por VHS, son menos eficaces. Aunque el cidofovir y el adefovir disponen de actividad contra el VHS, unicamente se ha autorizado la administraci6n de! primero coma tratamiento de la infecci6n por CMV. El ACV es el farmaco anti­VHS que se prescribe con mas frecuencia. La fosforilaci6n de! ACV y el penciclovir por parte de la timidina cinasa y otras enzimas celulares activa el farmaco coma sustrato para la ADN polimerasa virica. Estos farmacos se incorporan al ADN virico e impiden su elongacion (v. cap. 40, fig. 40­2). El ACV, el valaciclovir, el penciclovir y el famciclovir son relativamente poco t6xicos, son eficaces para tratar los cua­ dros graves de infecci6n por VHS y los primeros episodios de herpes genital, y tambien se usan coma tratamientos profilacticos, La forma mas frecuente de resistencia a estos farmacos es la que resulta de mutaciones que inactivan la timidina cinasa, impi­ diendo de esta forma la transformaci6n del farmaco en su forma activa. La mutaci6n de la ADN polimerasa virica tambien genera resistencia. Afortunadamente, las cepas resistentes parecen ser menos virulentas. El Ara A es menos soluble, menos potente y mas t6xico que el ACV. La trifluridina, el penciclovir y el ACV han sustituido a la yododesoxiuridina coma agentes t6picos para el tratamiento de la queratitis herpetica. La tromantadina, un derivado de la amantadina, esta aprobada para el tratamiento t6pico en otros paises distintos de EE.VU. Actua impidiendo la penetraci6n y la formaci6n de sincitios. El docosanol inhibe la entrada de los virus, y otros tratamientos que no requieren prescripci6n medica pueden ser eficaces para algunos individuos. Evitar el contacto directo con las lesiones reduce el riesgo de contraer la infecci6n. No obstante, la infecci6n puede ser asintornatica y, por tanto, el virus se puede transmitir de manera inadvertida. Los medicos, las enfermeras, los dentistas y los tee­ nicos deben ser especialmente cuidadosos al manipular tejidos o liquidos potencialmente infectados. El hecho de llevar guantes puede impedir el contagio de infecciones de los dedos (panadizo herpetico). Los individuos con un panadizo herpetico recu­ rrente son muy contagiosos y pueden transmitir la infecci6n a los pacientes. El VHS se inactiva con rapidez con el uso de jabon, desin­ fectantes, lejia y etanol al 70%. El virus se desinfecta con rapidez mediante lavado con jab6n. A los pacientes con antecedentes de infecci6n por VHS genital se !es debe indicar que eviten tener relaciones sexuales mien­ tras presentan los sintomas prodr6micos o las lesiones, y que reanuden las relaciones sexuales solamente despues de que las lesiones se hayan reepitelizado completamente, ya que el virus se puede transmitir a partir de lesiones cubiertas con costra. Los preservativos pueden ser utiles, y sin duda son mejor que nada, pero es posible que no confieran una protecci6n integral. Una mujer embarazada aquejada de una infecci6n genital por VHS activa o que este diseminando el virus de forma asin­ tomatica a traves de la vagina puede transmitir el VHS al recien nacido al terrnino de la gestaci6n cuando el parto tenga lugar por via vaginal. Esta transmisi6n se puede evitar por media de una cesarea. Actualmente no existe ninguna vacuna contra el VHS. Sin embargo, se estan desarrollando vacunas inactivadas, de subuni­ dades, hibridos del virus de la vacuna, geneticamente atenuadas y vacunas de ADN para evitar el contagio del virus o para tratar individuos infectados. Se esta utilizando la glucoproteina D en varias de estas vacunas experimentales.

434

MICROBIOLOGfA MEDICA

• Virus de la varicela-z6ster El VVZ origina la entidad con�cida como varicela, y cuando recurre provoca herpes zoster o zona. El VVZ comparte muchos rasgos con el VHS, como: 1) su capacidad para establecer infec­ ciones latentes en las neuronas e infecciones recurrentes; 2) la importancia de la inmunidad celular para controlar y evitar una infeccion grave, y 3) la presencia de lesiones vesiculares caracte­ risticas. Al igual que el VHS, el VVZ codifica una timidina cinasa y es sensible a los mismos farrnacos antivirales. A diferencia de! VHS, el VVZ se disemina predominantemente por via res­ piratoria. La viremia se produce tras la replicacion local de! virus en las vias respiratorias, lo que da lugar a la forrnacion de lesiones cutaneas por todo el cuerpo.

Estructura y replicaci6n El VVZ posee el genoma mas pequeiio de los virus de! herpes humanos. El VVZ se replica de manera semejante, aunque mas lenta y en un numero menor de tipos celulares que el VHS. Los fibroblastos diploides humanos in vitro y los linfocitos T activa­ dos, las celulas epiteliales y epiderrnicas in vivo toleran la repli­ cacion productiva de! VVZ. Los nuevos VVZ son secuestrados en los lisosomas y degradados en la mayoria de las celulas debido a su union al receptor de manosa­6­fosfato, pero son liberados de celulas cutaneas diferenciadas terminalmente que carecen de dicha proteina. De este modo, se propaga en el organismo mediante contacto intercelular. El VVZ establece infecciones latentes en las neuronas, al igual que el VHS; sin embargo, a diferencia de este ultimo, sintetiza varios ARN viricos y proteinas viricas especificas que se pueden detectar en las celulas que sufren infeccion latente.

Patogenia e inmunidad El VVZ se adquiere fundamentalmente por inhalacion y la infec­ cion primaria se inicia en las amigdalas y en la mucosa de las vias respiratorias. El virus progresa a traves de! torrente circulatorio y el sistema linfatico hasta alcanzar las celulas de! sistema reti­ culoendotelial (figs. 43­8 y 43­9; cuadro 43­6). Posteriormente se produce una viremia secundaria y el virus se extiende por

Golas

Hfgado, bazo, sistema reticulo.Vias .. L" f · · in aticos .. endotelial, . respiratorias linfocitos T Fiebre, malestar, cefaleas

Progresi6n de las vesfculas Macul as-.. Papulas =-Vesfculas -.. Pustulas -.. Costras

Membrana mucosa

Latencia en las neuronas

FIGURA 43-8 Mecanismo de diseminaci6n de! virus de la varicela­ z6ster (VVZ) en el interior del organismo. Inicialmente el VVZ infecta las vias respiratorias y se extiende al sistema reticuloendotelial ya los linfocitos T, y posteriormente por la viremia asociada a celulas hacia la piel.

todo el cuerpo y hasta la pie!. El virus infecta a los linfocitos T, y estas celulas pueden alojarse en la pie! y transportar el virus a las celulas epiteliales cutaneas, El virus supera la inhibicion por el IFN­a y se producen vesiculas en la pie!. El virus mantiene su asociacion a las celulas y se transmite por interaccion intercelular, salvo en el caso de las celulas epiteliales diferenciadas de! pulmon y los queratinocitos de las lesiones cutaneas, las cuales pueden liberar particulas viricas infecciosas. La replicacion de! virus en el pulmon constituye una fuente destacada de contagio. El virus provoca un exantema derrnico vesiculopustuloso que se desarrolla a lo largo del tiempo en sucesivas erupciones. Con el exantema aparecen fiebre y sintomas sisternicos. Tras la infeccion primaria, el virus pasa a un estado de latencia en los ganglios de la raiz dorsal o los nervios craneales. Despues se puede reactivar en los adultos de mayor edad en situaciones de inrnunodepresion o en pacientes con alteraciones de la inmu­ nidad celular. Al reactivarse, el virus se replica y se disemina a lo largo de las vias nerviosas para infectar la pie! y da lugar a un exantema vesicular a lo largo de todo el dermatoma, conocido como herpes z6ster o zona. Esta situacion lesiona la neurona y puede dar lugar a una neuralgia postherpetica muy dolorosa. El IFN­a, las protecciones estimuladas por interferon y los linfocitos Ty los citoliticos naturales limitan la diserninacion de! virus a los tejidos, pero los anticuerpos son importantes para limitar la siembra virernica de! VVZ. La inrnunizacion pasiva con Replicaci6n vfrica en Replicaci6n vfrica en los ganglios linfaticos el hfgado, el bazo, regionales otros 6rganos lnfecci6n de la lnfecci6n de la piel y aparici6n mucosa del tracto Ii de erupci6n Viremia Viremia respiratorio secundaria vesicular primaria superior

Dias

0

5

15

10

Perfodo de incubaci6n

LJ

20

Perfodo contagioso

FIGURA 43-9 Evoluci6n cronol6gica de la varicela. La evoluci6n en

los nines pequenos, que es la que se presenta en esta figura, general­ mente es mas corta y menos grave que en los adultos.

Cuadro 43-6 Mecanismos pateqenlcos

del virus de la varicela-z6ster (VVZ)

La replicaci6n inicial se produce en las vfas respiratorias. El VVZ infecta las celulae epiteliales, los fibroblastos, los linfocitos Ty las neuronas. El WZ puede formar sincitios y extenderse directamente de celula a celula. El virus se extiende mediante viremia en el interior de los linfocitos T, alcanzando la piel y provocando lesiones en oleadas sucesivas. El VVZ puede eludir la eliminaci6n por los anticuerpos; para controlar la infecci6n es esencial la respuesta inmunitaria mediada por celulas, En los individuos inmunodeprimidos puede aparecer un cuadro diseminado potencialmente mortal. El virus establece una infecci6n latente en las neuronas, normalmente de los ganglios de la rafz dorsal y los nervios craneales. El herpes z6ster es una enfermedad recurrente; es el resultado de la replicaci6n del virus a lo largo de todo el dermatoma. El herpes z6ster es el resultado de la depresi6n de la inmunidad mediada por celulas.

CAPfTULO 43

inmunoglobulina para varicela­zoster (VZIG) a los 4 dias de la exposici6n aporta protecci6n. La inmunidad celular es funda­ mental para resolver la enfermedad aguda y controlar la infecci6n latente. El virus provoca enfermedades mas diseminadas y mas graves en ausencia de inmunidad celular (p. ej., en nifios aquejados de leucemia) y puede recurrir cuando el sujeto se encuentra en estado de inmunodepresi6n. Aunque son importantes para la protecci6n, las respuestas inmunitarias celulares contribuyen a la sintomatologia. En los adultos, la respuesta excesiva provoca lesiones celulares adicionales y un cuadro de mayor gravedad (especialmente en el pulm6n) de la infecci6n primaria que la que se observa en los nifios. La concentraci6n de anticuerpos y de linfocitos T disminuye en una fase mas avanzada de la vida, lo que permite la recurrencia de! VVZ y la aparici6n de un herpes z6ster.

Epidemiologfa El VVZ es extremadamente contagioso y las tasas de infecci6n superan el 90% entre los contactos domesticos vulnerables (cua­ dro 43­7). La enfermedad se extiende principalmente por la via respiratoria, aunque tambien se puede diseminar por contacto directo con las vesiculas cutaneas, Los pacientes son contagiosos antes y durante la sintomatologia. Mas de! 90% de los adultos de paises desarrollados presenta anticuerpos contra el VVZ. El herpes z6ster es el resultado de la reactivaci6n de una infecci6n latente en el paciente. La enfermedad se desarrolla aproximadamente en el 10­20% de la poblaci6n infectada por VVZ, y su incidencia aumen­ ta al hacerlo la edad. Las lesiones de herpes z6ster contienen virus viables y, por tanto, pueden ser una fuente de contagio de varicela a las personas carentes de inmunidad contra esta infecci6n (nifios).

Enfermedades clfnicas La varicela representa uno de los cinco exantemas infantiles clasicos (junto con la rubeola, la roseola, el eritema infeccioso y el sarampi6n). La enfermedad es consecuencia de una infecci6n

Cuadro 43-7 Epidemiologia del virus de la varicela-z6ster Factores de la enfermedad/viricos El virus provoca una infecci6n para toda la vida La enfermedad recurrente es fuente de contagio Transmisi6n El virus se transmite principalmente par gotas respiratorias, asi coma par contacto directo

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VIRUS DEL HERPES HUMANOS

435

primaria por VVZ; habitualmente se trata de una enfermedad moderada de la infancia, normalmente es sintomatica, a pesar de que pueden existir infecciones asintornaticas (v. fig. 43­9). La varicela se caracteriza por fiebre y un exantema maculopapulo­ so que aparece tras un periodo de incubaci6n de unos 14 dias (fig. 43­10). En el plazo de unas horas, cada lesion maculopapular forma una vesicula de pared delgada sobre una base eritematosa ( «gota de rocio sobre petalos de rosa») que tiene un diametro aproximado de 2 a 4 mm. Esta vesicula es caracteristica de la vari­ cela. Cuando han transcurrido 12 horas, la vesicula se transforma en una pustula y empieza a formar una costra, despues de lo cual aparecen lesiones costrosas. Durante 3­5 dias van apareciendo erupciones sucesivas de lesiones, y en cualquier momento se pueden observar todas las fases de las lesiones cutaneas, El exantema se disemina a lo largo de todo el organismo, yes mas prevalente en la cabeza y el tronco que en las extremidades. Su presencia en el cuero cabelludo la diferencia de otras enfer­ medades exanternicas, Las lesiones son pruriginosas y provocan un rascado por parte del paciente que puede facilitar la infecci6n bacteriana secundaria y la formaci6n de cicatrices. Las lesiones de las membranas mucosas acostumbran a aparecer en la boca, la conjuntiva y la vagina. La infecci6n primaria suele ser mas grave en los adultos que en los nifios, La neumonia intersticial puede afectar a una pro­ porci6n comprendida entre el 20 y el 30% de los pacientes adultos y puede llegar a ser mortal. La neumonia se debe a las reacciones inflamatorias en el punto inicial de la infecci6n. Como ya se ha comentado, el herpes zoster (z6ster significa «cinturon» o «faja») es una recurrencia de una infecci6n latente por varicela adquirida por el paciente en un momento anterior de su vida. Normalmente, la aparici6n de las lesiones similares a la viruela va precedida de dolor intenso en el area inervada por el nervio. El exantema se limita a un dermatoma y se parece al de la varicela (fig. 43­11). Hasta en el 30% de los pacientes que padecen un herpes z6ster se desarrolla un sindrome de dolor cr6nico denominado neuralgia postherpetica que puede persis­ tir durante meses o anos, La infecci6n por VVZ en pacientes inmunodeprimidos o recien nacidos puede dar lugar a una entidad grave, progresiva y poten­ cialmente mortal. Los trastornos de la inmunidad celular en estos pacientes incrementan el riesgo de diseminaci6n de! virus hasta los pulmones, el cerebro y el higado, lo que puede ser mortal. La enfermedad puede aparecer como respuesta a un contacto primario con la varicela, o bien debido a una enfermedad recurrente.

;.Ouien corre riesgos? Ninos (edad 5-9 afios): enfermedad clasica moderada Adolescentes y adultos: riesgo de enfermedad mas grave con posible neumonia lndividuos inmunodeprimidos y recien nacidos: riesgo de neumonia potencialmente mortal, encefalitis y varicela progresiva diseminada Ancianos y adultos inmunodeprimidos: riesgo de enfermedad recurrente (herpes z6ster (zona]) Geografia/estaci6n Virus de distribuci6n mundial No hay incidencia estacional Metodos de control Existen tarrnacos antivirales La inmunidad puede reducirse en las ancianos Existe inmunoglobulina contra virus z6ster para las individuos inmunodeprimidos y las profesionales expuestos al virus, asi coma para las recen nacidos de madres que presenten la sintomatologia a las 5 del nacimiento Existe una vacuna viva (cepa Oka) para nines (varicela) y adultos (z6ster)

FIGURA 43-10 Exantema caracteristico de la varicela en todas las fases de su evoluci6n. (De Hart CA, Broadhead RL: A color atlas of pediatric infectious diseases, Londres, 1992, Wolfe.)

436

MICROBIOLOGfA MEDICA

Los pacientes inmunodeprimidos susceptibles de presentar una enfermedad grave se pueden proteger de esta mediante la administracion de la VZIG. La VZIG se prepara al mezclar plas­ ma procedente de individuos seropositivos. La profilaxis con VZIG puede evitar la diserninacion virernica capaz de producir enfermedad, aunque carece de eficacia como tratamiento para pacientes que presentan una varicela activa o un herpes zoster activo. En EE.UU. y otros paises se ha autorizado la adrninistracion de una vacuna viva atenuada para el VVZ ( cepa Oka), la cual se administra a la edad de 2 anos dentro de! mismo programa que la vacuna del sarampion, la parotiditis y la rubeola, La vacuna induce la produccion de una inmunidad humoral protectora y celular. Se dispone de una version mas potente de esta vacuna para los adultos mayores de 60 anos que refuerza las respuestas antiviricas para limitar el inicio del zoster,

FIGURA 43­11 Herpes z6ster («zona») en un dermatoma toracico.

Diagn6stico de laboratorio Los ECP de las celulas infectadas por VVZ son similares a los que se observan en las celulas infectadas por VHS, y se pueden detec­ tar inclusiones intranucleares de Cowdry de tipo A y sincitios. Tambien se puede utilizar una prueba de anticuerpos fluorescen­ tes directos contra el antigeno de membrana (FAMA) con el fin de detectar antigenos de membrana en raspados de lesiones cutaneas o muestras de biopsia. La deteccion del antigeno y el genoma son metodos sensibles para el diagnostico de la infeccion por VVZ. Las tecnicas de PCR y deteccion del genoma son especialmente utiles en los casos de enfermedad neuronal y sisternica. El aislamiento del VVZ no se realiza de modo rutinario debido a su labilidad durante el transporte al laboratorio y su deficiente replicacion en condiciones in vitro. Los analisis serologicos de deteccion de anticuerpos contra el VVZ se utilizan para investigar la inmunidad de una poblacion contra el virus. Sin embargo, normalmente las concentraciones de anticuerpos son bajas, por lo que es preciso recurrir a analisis mas sensibles, como el analisis de inmunofluorescencia y el analisis de inmunoadsorcion ligada a enzimas (ELISA) para lograr detectarlos. En los individuos que presentan un herpes zoster se puede detectar un incremento significativo de la concentracion de anticuerpos.

Tratamiento, prevenci6n y control El tratamiento puede ser adecuado en los pacientes adultos e inmunodeprimidos con infecciones por VVZ, asi como en los su­ jetos con un herpes zoster, pero no suele ser necesario para los nifios con varicela. Se ha aprobado la administraci6n de ACV, famciclovir y valaciclovir en el tratamiento de las infecciones por VVZ. La ADN polimerasa del VVZ es mucho menos sensible al tratamiento con ACV que la enzima de! VHS, por lo que se necesitan unas dosis mas elevadas de ACV o bien la adminis­ tracion de famciclovir o valaciclovir como consecuencia de sus mejores caracteristicas farmacodinamicas (v. cuadro 43­5). No existe ningun tratamiento satisfactorio, aunque los analgesicos y otros calmantes, los anestesicos topicos o la crema de capsacina pueden aliviar en cierta medida la neuralgia postherpetica que aparece con posterioridad a un episodio de herpes zoster, Al igual que en el caso de otros virus respiratorios, resulta dificil limitar la transmision de! VVZ. Puesto que la infeccion por VVZ en los nines suele ser moderada e induce una inmunidad para toda la vida, a menudo se recomienda el contacto de los nifios con el VVZ cuando son pequefios, Sin embargo, las per­ sonas de alto riesgo (p. ej., nifios inmunodeprimidos) se deben proteger del contacto con este patogeno.

• Virus de Epstein-Barr El virus de Epstein­Barr (VEB) es un parasite de los linfocitos B, y la enfermedad que provoca es un reflejo de esta asociacion, El VEB se descubrio al hacer un estudio con microscopia electronica de viriones herpes caracteristicos en muestras de biopsia de una neoplasia de linfocitos B, el linfoma africano de Burkitt (LAIB). Su asociacion a la mononucleosis infecciosa se descubrio de manera accidental cuando se torno una muestra de suero de un tecnico de laboratorio convaleciente de una mononucleosis infecciosa y se encontro que contenia el anticuerpo que identifica las celulas LAIB. Este hallazgo se confirrno posteriormente con un amplio estudio serologico realizado en estudiantes de universidad. El VEB provoca una mononucleosis infecciosa positiva para anticuerpos heter6filos yen los cultivos tisulares estimula la pro­ liferaci6n e inmortaliza las linfocitos B. El VEB presenta una rela­ cion etiologica con el LAIB (linfoma endernico de Burkitt), la enfermedad de Hodgkin y el carcinoma nasofaringeo. El VEB tambien se ha asociado a linfomas de linfocitos B en pacientes con inmunodeficiencias adquiridas o congenitas,

Estructura y replicaci6n El VEB es un miembro de la subfamilia de los Gammaherpes­ virinae con un espectro de hospedadores muy restringido y un tropismo tisular definido por la limitada expresion celular de su receptor. Este receptor tarnbien constituye el receptor del com­ ponente C3d del sistema de complemento (tambien llamado CR2 o CD21). Se expresa en linfocitos B del ser humano y de monos de! Nuevo Mundo, asi como en algunas celulas epiteliales de la bucofaringe y la nasofaringe. El VEB tarnbien se une al MHC II. La infeccion por el VEB puede tener alguno de estos tres resultados: 1. El VEB se replica en los linfocitos B o las celulas epiteliales permisivas a la replicacion del VEB y produce virus. 2. El VEB origina una infeccion latente en los linfocitos B de memoria en presencia de linfocitos T competentes. 3. El VEB estimula e inmortaliza los linfocitos B. El VEB codifica mas de 70 proteinas, de las cuales hay dis­ tintos grupos que se expresan en los distintos tipos de infecciones. El VEB presente en la saliva infecta las celulas epiteliales y posteriormente los linfocitos B virgenes en reposo presentes en las amigdalas. La proliferacion de los linfocitos B es estimulada inicialmente por la union del virus al receptor C3d, un receptor que estimula la proliferacion de los linfocitos B, y posteriormente por la expresion de las proteinas de latencia y transforrnacion. Entre estas se encuentran los antigenos nucleares de Epstein­ Barr (EBNA) 1, 2, 3A, 3B y 3C; las proteinas latentes (PL); las

CAPfTULO 43

EJ

VIRUS DEL HERPES HUMANOS

437

Tabla 43-3 Marcadores de la infecci6n por virus de Epstein-Barr (VEB)

Nombre

Abreviatura

Caracteristicas

Antfgenos nucleares VEB

EBNA

Nuclear

Asociacicin biolcigica

Asociacicin clinica

Los EBNA son antfgenos no estructurales

Los anti-EBNA se desarrollan tras la resoluci6n de la infecci6n

y son los primeros en aparecer; los

EBNA se observan en todas las celuas infectadas y transformadas AP-R

Solo citoplasrnico

AP-D

Difuso en citoplasma y nucleo

Antfgeno de capsice virica

VGA

Cltoplasmico

El VGA es una proteina tardia; se encuentra en celulas productoras de virus

La lgM anti-VGA es transitoria; la lgG anti-VGA es persistente

Antfgeno de membrana

AM

Superficie celular

Los AM son glucoproteinas de envoltura

lgual que VGA

ldentificaci6n del antfgeno Paul-Bunnell en eritrocitos de oveja, caballo o ganado vacuno

La proliferaci6n de los linfocitos B inducida por el VEB estimula la producci6n de anticuerpos heter61ilos

En mas del 50% de las pacientes aparecen sintomas precoces

Antigeno precoz

Anticuerpos heter61ilos

El AP-R aparece antes que el AP-D; su aparici6n es el primer signo de que la ceula infectada ha iniciado el ciclo lftico En la mononucleosis infecciosa se observan anti-AP-D

AM, antigeno de membrana; AP, antigeno precoz; EBNA, antigeno nuclear del virus de Epstein-Barr; lg, inmunoglobulina; VGA, antigeno de capside virica.

proteinas latentes de membrana (PLM) 1 y 2, y dos pequenas moleculas de ARN codificadas por el virus de Epstein­Barr (EBER), EBER­I y EBER­2. Las moleculas EBNA y PL son pro­ teinas de union al ADN esenciales para establecer y mantener la infeccion (EBNA­1 ), la inrnortalizacion (EBNA­2) y otras funciones. Las PLM son proteinas de membrana con actividad similar a oncoproteinas. El genoma se vuelve circular, la celula accede a foliculos que se transforman en centros germinales en el ganglio linfatico, donde las celulas infectadas se diferencian en celulas de memoria. La sintesis de proteinas de! VEB se detiene y el virus establece su latencia en los linfocitos B de memoria. EBNA­1 sera expresada unicarnente en la division celular para conservar y mantener el genoma en las celulas, La estimulacion antigenica de los linfocitos By la infeccion de ciertas celulas epiteliales permiten la transcripcion y la traduccion de la proteina activadora transcripcional ZEBRA (peptido codi­ ficado por la region genica Z), la cual activa los genes precoces inmediatos de! virus y el ciclo litico. Tras la sintesis de la ADN polimerasa y la replicacior; de! ADN, se sintetizan las protei­ nas estructurales y otras proteinas tardias. Entre ellas figuran gp350/220 (glucoproteinas relacionadas de 350.000 y 220.000 Da), que es la proteina de adhesion virica, y otras glucoproteinas. Estas glucoproteinas se unen a las moleculas CD2 l y MHC II, receptores en los linfocitos By celulas epiteliales, y tambien inducen la fusion de la envoltura con las membranas celulares. Las proteinas viricas producidas durante una infeccion produc­ tiva se definen y agrupan serologicamente como antigeno pre­ coz (AP), antigeno de capside virica (VCA) y glucoproteinas de! antigeno de membrana (AM) (tabla 43­3). Una proteina precoz remeda a un inhibidor celular de la apoptosis y una proteina tar­ dia remeda la actividad de la interleucina (IL) 10 humana (BCRF­1), lo que favorece la proliferacion de los linfocitos B e inhibe las respuestas inmunitarias TH 1 para facilitar la replicacion virica.

Patogenia e inmunidad El VEB se ha adaptado a los linfocitos B de! ser humano, de modo que manipula y aprovecha las distintas fases de! desarrollo de estos para establecer una infeccion que dura toda la vida de! individuo. Las enfermedades causadas por el VEB son resultado de una respuesta inmunitaria hiperactiva (mononucleosis infec­ ciosa) o bien de la ausencia de una respuesta inmunitaria eficaz (enfermedad linfoproliferativa y leucoplasia de celulas vellosas).

La infeccion productiva de los linfocitos By algunas celulas epiteliales de la bucofaringe, como las de las amigdalas (fig. 43­12; cuadro 43­8), estimula la elirninacion del virus a traves de la sali­ va para transmitirlo a otros hospedadores y establece una viremia para diseminar el virus a otros linfocitos B de! tejido linfatico y la sangre. Las proteinas del VEB sustituyen los factores del hospedador que normalmente activan la proliferacion y el desarrollo de los linfocitos B. En ausencia de linfocitos T (como sucede en los cul­ tivos tisulares), el VEB puede inmortalizar a los linfocitos B y promover la creacion de estirpes de linfocitos B inmaduros. En condiciones in vivo, se producen la activacion y la proliferacion de los linfocitos B, como indica la produccion de anticuerpos espurios de tipo IgM contra el antigeno de Paul­Bunnell, denomi­ nados anticuerpos heterofilos (v. mas adelante una explicacion relativa a la serologia). La proliferacion de los linfocitos B es controlada por la res­ puesta de los linfocitos T normales a la multiplicacion de los linfocitos By a peptides antigenicos del VEB. Los linfocitos B son celulas presentadoras de antigenos excelentes y presentan los antigenos del VEB en las moleculas de los MHC I y II. Los linfocitos T activados tienen el aspecto de linfocitos atipicos (tarnbien llamados celulas de Downey) (fig. 43­13). Durante la segunda semana de la infeccion aumenta su numero en la sangre periferica, representando en ese momento del 10 al 80% de! recuento leucocitario (por eso el nombre de «mononucleosis»). La mononucleosis infecciosa aparece como consecuencia de una «guerra civil» entre las linfocitos B infectados par el VEB y los linfocitos T protectores. La linfocitosis clasica (aumento de linfocitos mononucleares), la hipertrofia de los organos linfoides (ganglios linfaticos, bazo e higado) y el malestar asociados a la mononucleosis infecciosa provienen principalmente de la acti­ vacion y la proliferacion de los linfocitos T. Para que la respuesta de los linfocitos T tenga lugar se requiere una gran cantidad de energia, lo que causa un cuadro de gran cansancio. El do­ lor de garganta de la mononucleosis infecciosa es una respuesta a la infeccion del epitelio y los linfocitos B de las amigdalas y la garganta por el VEB. Los ninos desarrollan una respuesta inmunitaria menos activa a la infeccion por VEB y, por tanto, su enfermedad es muy !eve. Durante la infeccion productiva, en primer lugar se elaboran anticuerpos contra los componentes del virion VCA y AM, y

438

MICROBIOLOGfA MEDICA

Linfocito·--·-----·>{ L Proliferaci6n

Saliva compartida

\

Cel�a ---epitelial

I MONONUCLEOSIS I

Linfocitos T CDS (linfocitos atfpicos) (60-70% del total de leucocitos)

(@

Linfoma africano de Burkitt

FIGURA 43-12 Evoluci6n de la infecci6n por virus de Epstein­Barr (VEB). La infecci6n puede dar lugar a una infecci6n litica, latente o inmor­ talizante que se puede distinguir en funci6n de la producci6n de! virus y la expresi6n de distintas proteinas y antigenos viricos. Los linfocitos T limitan la proliferaci6n excesiva de las celulas infectadas por VEB y mantienen la infecci6n latente. AM, antigeno de membrana; AP, antigeno precoz; CD, grupo de diferenciaci6n; EBER, ARN codificado por el virus de Epstein­Barr; EBNA, antigeno nuclear de! virus de Epstein­Barr; PL, proteina latente; PLM, proteina latente de membrana; VCA, antigeno de capside virica; ZEBRA, peptide codificado en la region genetica Z.

Resoluci6n/latencia

H'�t::r Ganglios

VEB

Lintocitos B

.

y celulas

Proliferacion . .. . . .........._ de linfocitos .........._ Activacion de en . • epiteliales "'.""""" ......,..... linfocitos T lnflamaci6n 8 ' la saliva de la bucofannge I

�M-Ia-1-se -t-ra �

FIGURA 43-13 Linfocito T atipico (celula de Downey) caracteris­

tico de la mononucleosis infecciosa. Las celulas tienen un citoplas­ ma mas bas6filo y mas vacuolado que los linfocitos normales, y su nucleo puede ser ovalado, reniforme o lobulado. El perimetro de la celula puede aparecer mellado por los eritrocitos vecinos. Cuadro 43-8 Mecanismos patoqenicos del virus de Epstein-Barr (VEB)

El virus de la saliva inicia la infecci6n de las epitelios orales y las linfocitos B del tejido linfatico Hay una infecci6n productiva de las celulas epiteliales y las linfocitos B El virus estimula el crecimiento de las linfocitos B (inmortalizaci6n) Los linfocitos T son estimulados par las linfocitos B infectados y eliminan y limitan el crecimiento de las linfocitos B. Los linfocitos T son necesarios para controlar la infecci6n. El papel de las anticuerpos es limitado El VEB establece un estado de latencia en las linfocitos B de memoria y se reactiva coma consecuencia de la activaci6n de estas ceutas La respuesta de las linfocitos T (linfocitosis) contribuye a las sintomas de la mononucleosis infecciosa Existe una asociaci6n causal con el linfoma en las individuos inmunodeprimidos y ninos de Africa que viven en las regiones donde hay malaria (linfoma africano de Burkitt) y con el carcinoma nasofarfngeo en China

Eliminaci6n par la saliva

Anticuerpo heter6filo

Faringitis

FIGURA 43-14 Patogenia de! virus de Epstein­Barr (VEB). El VEB se adquiere por contacto intimo entre personas a traves de la saliva e infecta los linfocitos B. La resoluci6n de la infecci6n por VEB y muchos de los sintomas de la mononucleosis infecciosa son consecuencia de la activaci6n de los linfocitos T como respuesta a la infecci6n.

posteriormente contra el AP. Tras la resoluci6n de la infecci6n (lisis de las celulas infectadas productivas), se fabrican anticuer­ pos contra los antigenos nucleares (EBNA). Los linfocitos T son esenciales para limitar la proliferaci6n de los linfocitos B in­ fectados por el VEB y controlar la enfermedad (fig. 43­14). El VEB contrarresta algunas de las acciones protectoras de la res­ puesta de los linfocitos T TH 1 CD4 mediante la elaboraci6n de un analogo de la IL­10 (BCRF­1) durante la infecci6n productiva que inhibe las respuestas de dichos linfocitos y tambien estimula el crecimiento de los linfocitos B.

CAPITULO 43 El virus persiste al menos en un linfocito E de memoria por mililitro de sangre durante toda la vida de! individuo infectado. El VEE se puede reactivar cuando se activan los linfocitos E de memoria (especialmente en las amigdalas o la bucofaringe) y puede diseminarse en la saliva.

Epidemiologfa Al menos el 70% de la poblaci6n de EE. UU. esta infectada a la edad de 30 afios. El VEE se transmite a traves de la saliva (cua­ dro 43­9). Mas de! 90% de las personas infectadas por el VEE elimina el virus durante toda la vida a intervalos intermitentes incluso en fases totalmente asintornaticas. Los nines pueden adquirir el virus a una edad muy temprana al compartir vasos contaminados. Generalmente, las nihos suelen presentar una enfermedad subclinica. El contacto con saliva entre adolescentes y adultos j6venes es un fen6meno que se produce a menudo durante el beso; de ahi el sobrenombre de «enfermedad de! beso» que recibe la mononucleosis por VEE. En estos individuos, la enfermedad puede pasar inadvertida o manifestarse con distintos grados de gravedad. La distribuci6n geografica de las neoplasias asociadas al VEE indica una posible asociacion a otros cofactores. La malaria se ha sugerido como cofactor de la progresi6n de la infecci6n cronica o latente por VEE hasta LAIB. La restricci6n de! carcinoma nasofarin­ geo a los individuos que residen en determinadas regiones de China apunta una posible predisposici6n genetica al cancer o la presencia de cofactores en los alimentos o el entorno. Algunos mecanismos mas sutiles podrian facilitar la accion de! VEE en un 30­50% de los pacientes aquejados de enfermedad de Hodgkin y otros canceres, Los receptores de trasplantes, los pacientes con el sindrorne de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y los individuos con inmunodeficiencias geneticas tienen un alto riesgo de padecer trastornos linfoproliferativos provocados por el VEE. Estos tras­ tornos pueden manifestarse con linfomas policlonales y mono­ clonales de linfocitos E. Estos sujetos tambien presentan un alto riesgo de contraer una infecci6n productiva por VEE en forma de leucoplasia vellosa oral.

Cuadro 43-9 Epidemiologia del virus de Epstein-Barr Factores de la enfermedad/viricos El virus provoca una infecci6n que dura toda la vida La enfermedad recurrente es causa de contagio El virus puede provocar diseminaci6n aslntomatica Transmision La transmisi6n se produce a traves de la saliva, el contacto oral intimo («enfermedad del beso-) o compartiendo objetos coma cepillos de dientes y vasos i,Ouien corre riesgos? Los niiios, que pueden ser aslntornaticos o presentar una sintomatologia I eve Adolescentes y adultos: riesgo de mononucleosis infecciosa lndividuos inmunodeficientes: riesgo maxima de padecer una enfermedad neoplaslca con riesgo de muerte Geografia/estacion La mononucleosis infecciosa tiene una distribuci6n mundial Existe una relaci6n etiol6gica con el linfoma africano de Burkitt en el cintur6n de la malaria de Africa No hay incidencia estacional Metodos de control No existen rnetodos de control

VIRUS DEL HERPES HUMANOS

439

Enfermedades clfnicas (caso clfnico 43-2)

Mononucleosis infecciosa con producci6n de anticuerpos heter6filos La triada de sintomas clasicos de la mononucleosis infecciosa se compone de linfadenopatia (aumento de tamaii.o de los gan­ glios), esplenomegalia (aumento de tamaii.o de! bazo) y faringitis exudativa acompaii.ada de fiebre elevada, malestar y, a menudo, hepatoesplenomegalia (aumento de tamaii.o de! higado y el bazo). Puede producirse un exantema, especialmente tras el tratamiento con ampicilina (para las molestias faringeas). La principal sinto­ matologia en individuos aquejados de mononucleosis infecciosa es la fatiga (fig. 43­15). La enfermedad rara vez es mortal en los sujetos sanos, pero puede provocar complicaciones graves como consecuencia de trastornos neurologicos, obstrucci6n laringea o rotura de! bazo. Entre las complicaciones neurologicas se encuentran la meningoencefalitis y el sindrorne de Guillain­ Barre, Los sindromes semejantes a la mononucleosis tambien pueden deberse a CMV, VHH­6, Toxoplasma gondii y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El sindrome de mononu­ cleosis debido al VEE se debe a la proliferaci6n de linfocitos Ten respuesta a la infecci6n de una celula presentadora de antigenos, un linfocito E, un macr6fago o una celula dendritica, que estimula los linfocitos T CD4 y CD8 con peptides antigenicos en MHC II y MHC I. Al igual que las infecciones causadas por otros herpes­ virus, la infecci6n por VEE en el nifio es mucho mas !eve que la infecci6n en un adolescente o adulto. De hecho, la infecci6n en los nifios acostumbra a ser subclinica.

Cuadro cr6nico El VEE puede causar una enfermedad recurrente ciclica en algu­ nos individuos. Estos pacientes sufren un cansancio cr6nico y tarnbien pueden presentar febricula, cefaleas e inflamaci6n faringea. Este trastorno es distinto de! sindrome de fatiga cronica, cuya etiologia es desconocida.

[] Caso clinico 43-2 Virus de Epstein-Barr (VEB) en individuos inmunodeprimidos Purtilo y cols. (Ann Intern Med 101 : 180-186, 1984) publicaron el caso de un chico con enfermedad de Duncan que consult6 par concentraciones bajas de inmunoglobulina (lg) A, antecedentes de muguet y episodios repetidos de otitis media. Este miembro de la familia Duncan tenia una inmunodeficiencia variable combinada progresiva recesiva ligada a X secundaria a una mutaci6n de la proteina SH2D1 A, que impide una comunicaci6n adecuada entre las linfocitos By T. Tras la exposici6n al VEB a las 11 aiios de edad, el niiio no desarroll6 anticuerpos contra el virus, pero aumentaron las concentraciones sericas de lgM qenericas y en la sangre periferica fue facil obtener lineas de linfocitos B inmortalizados positivos con EBNA. Este establecimiento de lineas de linfocitos B indica un control aberrante par las linfocitos T de la proliferaci6n de las linfocitos B inducida par el virus. A las 18 aiios recibi6 tratamiento con concentrados de eritrocitos par una aplasia de serie roja y a las 9 semanas desarroll6 una mononucleosis infecciosa con fiebre, adenomegalias generalizadas, dolor hepatico y aumento de tamaiio del bazo, linfocitosis con predominio de linfocitos atipicos y una prueba monospot positiva. Seis meses despues, el paciente tenia agammaglobulinemia sin linfocitos B delectables y present6 neumonias par Haemophilus influenzaey Mycobacterium tuberculosis. Pasados 5 meses mas se detectaron de nuevo linfocitos B. La aparici6n de la mononucleosis infecciosa a las 18 aiios pudo ser consecuencia de una nueva infecci6n ode la reactivaci6n de la infecci6n previa. Este caso ilustra la naturaleza poco frecuente de las infecciones par VEB y otros virus cuando existen alteraciones de la respuesta inmunitaria.

I

440

MICROBIOLOGfA MEDICA

Periodo de incubaci6n de hasta 2 meses

Cuadro 43-10 Diagnostico del virus de Epstein-Barr (VEB) 1. Sfntomas a. Cefalea leve, fatiga, fiebre b. Triada: linfoadenopatia, esplenomegalia, faringitis exudativa c. Otros: hepatitis, exantema inducido par ampicilina 2. Hemograma completo a. Hiperplasia b. Linfocitos atipicos (celulas de Downey, linfocitos T) 3. Anticuerpos heterofllos (temporal) 4. Anticuerpo especifico para el antigeno VEB

Sfndrome clfnico

Datos de laboratorio Tiempo

Dfas 5

1O

15

20

Meses 1

2

3

4

5

Anti-AP

Datos serol6gicos

Anti-VCA

lgM

lgG Anti-EBNA

FIGURA 43-15 Evoluci6n clinica de la mononucleosis infecciosa y resultados de laboratorio de los pacientes con una infecci6n. La infecci6n por virus de Epstein­Barr puede ser asintornatica o bien producir sintomas de mononucleosis. El periodo de incubaci6n pue­ de durar hasta 2 meses. AP, antigeno precoz; EBNA, antigeno nuclear de! virus de Epstein­Barr; Jg, inmunoglobulina; VCA, antigeno de la capside virica.

tambien son relativamente invisibles al control inmunitario. La malaria puede favorecer el desarrollo de LAIB al estimular la proliferaci6n de linfocitos B de memoria que alberguen el VEB. El VEB tarnbien se asocia con el carcinoma nasofaringeo, que es endernico en la poblaci6n adulta de Asia. Las celulas tumorales contienen ADN del VEB, pero a diferencia de! linfoma de Burkitt, en el cual las celulas tumorales proceden de los linfocitos, las celu­ las tumorales del carcinoma nasofaringeo son de origen epitelial.

Leucoplasia vellosa oral La leucoplasia vellosa oral es una manifestaci6n poco habitual de una infecci6n productiva de las celulas epiteliales por el VEB y se caracteriza por la formaci6n de lesiones en la lengua y la cavidad bucal. Se trata de una manifestaci6n oportunista que aparece en pacientes con SIDA.

Diagn6stico de laboratorio Enfermedades linfoproliferativas inducidas por el virus de Epstein­Barr Durante la infecci6n por el VEB, los individuos que carecen de la inmunidad de los linfocitos T pueden padecer una enfermedad linfoproliferativa leucemoide policlonal de linfocitos B potencial­ mente mortal y un linfoma en lugar de mononucleosis infecciosa. Los sujetos con deficiencias congenitas de la funci6n de los linfo­ citos T pueden presentar una enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X de caracter potencialmente mortal. Una de estas deficiencias geneticas ligadas al cromosoma X en un gen de los Jin ­ focitos T (proteina asociada a SLAM [molecula de seftalizaci6n de la activaci6n de linfocitos]) impide que los linfocitos T controlen la proliferaci6n de los linfocitos B durante una respuesta inmunitaria normal a un antigeno o el VEB. Los receptores de trasplantes sometidos a un tratamiento inmunodepresor presentan un riesgo elevado de padecer una enfermedad linfoproliferativa postras­ plante en lugar de mononucleosis infecciosa tras el contacto con el virus o la reactivaci6n de un virus latente. En los pacientes con SIDA se observan enfermedades similares. El VEB se asoci6 primero con el linfoma africano de Burkitt (linfoma endernico) (LAIB) y posteriormente con el linfoma de Burkitt en otras regiones de! mundo, el linfoma de Hodgkin y otras enfermedades linfoproliferativas. El LAIB es un linfoma de linfocitos B monoclonales poco diferenciados que afecta a la mandibula y la cara, y es endernico en los nifios que habitan en las regiones de Africa con malaria. La infecci6n por el VEB facilita la supervivencia de las celulas que sufren translocaciones cromos6micas que yuxtaponen el oncogen c­MYC a un promotor muy activo, como un promotor genetico de las inmunoglobulinas [t(8;14), t(8;22), t(8;2)], lo que permite la proliferaci6n tumoral. Los tumores de Burkitt contienen secuencias de ADN del VEB, pero solamente expresan el antigeno virico EBNA­1. Ocasional­ mente pueden observarse viriones en las imageries de micros­ copia electr6nica de material infectado. Las celulas tumorales

La mononucleosis infecciosa inducida por el VEB se diagnostica en funci6n de los sintomas (cuadro 43­10), el hallazgo de linfoci­ tos atipicos y la presencia de linfocitosis ( celulas mononucleares que constituyen de! 60 al 70% del recuento leucocitario con un 30% de linfocitos atipicos), anticuerpos heterofilos, anticuer­ pos contra los antigenos viricos y ADN viral. El aislamiento del virus no es practice. El analisis con sondas de ADN y por PCR del genoma virico y de la cantidad de virus (carga viral) y la identificaci6n por inmunofluorescencia de los antigenos viricos se utilizan para detectar y seguir la evoluci6n de la infecci6n. Los linfocitos atipicos probablemente constituyen la primera indicaci6n detectable de una infecci6n por VEB. Estas celulas aparecen al comienzo de los sintomas y desaparecen al remitir la enfermedad. Los anticuerpos heterofilos son consecuencia de una activa­ cion inespecifica similar a la mit6gena de los linfocitos B por parte de! VEB y a la producci6n de un amplio repertorio de anticuer­ pos. Entre estos anticuerpos cabe citar un anticuerpo heter6filo IgM que reconoce el antigeno Paul­Bunnell en los eritrocitos de oveja, caballo y vaca, pero no en las celulas de rifion de cobaya. La respuesta de los anticuerpos heter6filos suele detectarse hacia el final de la primera semana de! cuadro y se mantiene a lo largo de varios meses. Es un excelente indicativo de una infecci6n por VEB en el adulto, pero su fiabilidad es menor en los niftos y en los recien nacidos. Las pruebas con celulas de caballo (Monos­ pot) y de ELISA son rapidas y se utilizan con frecuencia para la detecci6n de anticuerpos heterofilos, Los analisis serol6gicos de anticuerpos contra antigenos viri­ cos suponen un metodo mas fiable que los anticuerpos heter6filos para confirmar el diagn6stico de la mononucleosis causada por el VEB (tabla 43­4; v. fig. 43­15). Cualquiera de los siguientes hallazgos indica una infecci6n por VEB: 1) anticuerpo IgM del VCA; 2) presencia de anticuerpo VCA y ausencia de anticuerpo EBNA, o 3) incremento de los anticuerpos contra el VCA y el antigeno precoz. El hallazgo de anticuerpos contra VCA y EBNA

CAPITULO 43

E) Tabla 43-4

VIRUS DEL HERPES HUMANOS

441

Perfil serol6gico de las infecciones por virus de Epstein-Barr (VEB) Situacion clinica del paciente

Anticuerpos heterofilos

Anticuerpos especificos del VEB lgM anti-VCA

lgG anti-VCA

AP

EBNA

Vulnerable lnfecci6n primaria aguda

+

±

lnfecci6n primaria cr6nica

+

+

+

+

+

lnfecci6n antigua

+

lnfecci6n reactivada

+

+

+

Linfoma de Burkitt

+

+

+

Carcinoma nasofaringeo

+

+

+

+

Comentario

Anticuerpos heter6filos presentes en las lases tempranas de la enfermedad, anti-VCA y anti-AM presentes durante la enfermedad, anti-EBNA presente unlcarnente durante la convalecencia

AP, antigeno precoz; EBNA, antigeno nuclear de Epstein-Barr; !gG, inmunoglobulina G; lgM, inmunoglobulina M; VGA, antigeno de capside virica. Modificada de Balows A, Hausler WJ, Lennette EH, editores: Laboratory diagnosis of infectious diseases: principles and practices. Nueva York, 1988, Springer-Verlag.

en el suero indica que la persona ha padecido una infecci6n anterior. La elaboraci6n de anticuerpos contra EBNA requiere la lisis de la celula infectada y habitualmente indica el control por los linfocitos T de la enfermedad activa.

Tratamiento, prevenci6n y control No existe ningun tratamiento ni vacuna eficaz para la enfermedad provocada por VEB (v. cuadro 43­5). La naturaleza ubicua de! virus y su potencial de diseminaci6n asintornatica dificultan enormemente el control de la infecci6n. Sin embargo, la infecci6n genera una inmunidad que se mantiene a lo largo de toda la vida. Por ello, la mejor forma de prevenir la mononucleosis infecciosa es el contacto con el virus durante los primeros anos de vida, ya que la enfermedad es mas benigna en los niii.os.

• Citomegalovirus El CMV es un pat6geno humano habitual que infecta aproxima­ damente al 1 % de los recien nacidos, y al menos al 50­80% de los adultos a la edad de 40 anos, Se trata de la causa virica mas fre­ cuente de anornalias congenitas. A pesar de que habitualmente origina una enfermedad !eve o asintornatica en los niii.os y los adultos, el CMV reviste una especial relevancia como pat6geno oportunista en los pacientes inmunodeprimidos.

Estructura y replicaci6n El CMV pertenece a la subfamilia Betaherpesvirinae. Posee el genoma mayor de los virus de! herpes humanos. Contrastando con la definici6n tradicional de virus, que afirma que una particu­ la de viri6n contiene ADN o ARN, el CMV transporta ARNm en su particula virica, el cual se introduce en la celula para facilitar la infecci6n. El CMV humano se replica solamente en celulas humanas. Los fibroblastos, las celulas epiteliales, los granulocitos, los macr6fagos y otras celulas toleran la replicaci6n del CMV. La replicaci6n de! virus es mucho mas lenta que la de! VHS y los ECP pueden no observarse hasta pasados 7­14 dias. Este hecho puede facilitar el establecimiento de una infecci6n latente en las celulas mieloides pluripotenciales, los monocitos, los linfocitos, las celulas de! estroma de la medula 6sea u otras celulas.

Patogenia e inmunidad La patogenia de! CMV es similar en muchos aspectos a la de otros herpesvirus (cuadro 43­11). El CMV es un parasite de enorme eficacia que establece con facilidad infecciones persistentes y latentes en lugar de una infecci6n litica amplia. El CMV suele asociarse a celulas y se disemina por el organismo a traves de las

Cuadro 43-11 Mecanismos patoqenicos del citomegalovirus (CMV) El CMV se adquiere a traves de la sangre, el tejido y la mayoria de las secreciones corporales El CMV provoca una infecci6n productiva de celuas epiteliales y de otro tipo El CMV establece latencia en los linfocitos T, los macr6fagos y otras celctas La inmunidad mediada por celulas es necesaria para la curaci6n y el mantenimiento de la latencia, a la vez que contribuye a los sintomas El papel de los anticuerpos es limitado La supresi6n de la inmunidad mediada por celulas permite la recurrencia y un cuadro grave El CMV generalmente provoca una infecci6n subclinica

celulas infectadas, en especial de los linfocitos y los leucocitos. El virus se reactiva como consecuencia de un estado de inmunode­ presi6n (p. ej., corticoides, infecci6n por VIH) y, posiblemente, por estimulaci6n alogenica (p. ej., respuesta de! hospedador a celulas transfundidas o trasplantadas). La inmunidad celular es esencial para eliminar y controlar el crecimiento excesivo de la infecci6n por CMV. No obstante, el CMV es experto en escapar de la respuesta inmunitaria y dis­ pone de varios mecanismos para eludir las respuestas innatas e inmunitarias. El virus impide la presentaci6n de antigenos tanto a los linfocitos T citot6xicos CDS como a los linfocitos T CD4 al inhibir la expresi6n de las moleculas de! MHC I en la superficie celular e interferir en la expresi6n inducida por citocinas de las moleculas de! MHC II en las celulas presentadoras de antigenos (entre las que se encuentran las celulas infectadas). Una proteina virica impide, asimismo, el ataque de las celulas infectadas por CMV por parte de los linfocitos T citot6xicos naturales. Al igual que el VEB, el CMV codifica un analogo de la IL­10 que inhibiria las respuestas inmunitarias protectoras de tipo TH 1. El CMV es un huesped frecuente en muchos ninos y adultos y puede reactivarse a lo largo de la vida causando inflamaci6n y respuestas inmunitarias transitorias, que afectan a la salud del individuo. El CMV se ha implicado como cofactor de! medulo­ blastoma, la leucemia y otras enfermedades (caso clinico 43­3).

Epidemiologfa y enfermedades clfnicas En casi todos los casos, el CMV se replica y disemina sin originar sintomatologia alguna (tabla 43­5). La activaci6n y la replicaci6n de este virus en el rinon y las glandulas secretoras promueve su diseminaci6n a traves de la orina y las secreciones corporales. El CMV se puede aislar de la orina, la sangre, los lavados faringeos, la saliva, las lagrirnas, la leche materna, el semen, las heces, el

I

442

MICROBIOLOGfA MEDICA

[] Caso clfnico 43-3 Papel del citomegalovirus en el meduloblastoma . El citomegalovirus (CMV) se encuentra presente en un porcentaje elevado de los meduloblastomas, el tumor cerebral maligno mas frecuente en la infancia. En un estudio de estos tumores por Baryawano y cols. (J Clin lnvest121 :4043-4055, 2011 ), se observ6 que el CMV inducfa inflamaci6n y estimulaba la producci6n de interleucina 6, factor de crecimiento endotelial vascular y prostaglandina E2, que favorecian la proliferaci6n de celulas del meduloblastoma. El tratamiento con ganciclovir y un tarrnaco antiinflamatorio no esteroideo detuvo el crecimiento de dichas celuas.

Tabla 43-5 Fuentes de lnteccion del citomegalovirus Grupo de edad

Origen

Recien nacido

Transmisi6n transplacentaria, infecci6n intrauterina, secreciones cervicales

Lactante o niiio

Secreciones corporales: leche materna, saliva, lagrimas, orina

Adu Ito

Transmisi6n sexual (semen), transfusiones de sangre, trasplante de 6rgano

Tabla 43-6 Sindromes asociados a citomegalovirus Tejido

Niiios/adultos

Presentaci6n predominante

Asintomatico

Pacientes inmunodeprimidos

Enfermedad diseminada, cuadro grave

Ojos

Coriorretinitis

Pulmones

Neumonia, neumonitis

Tubo digestivo

Esofagitis, colitis

Sistema nervioso

Polineuritis, mielitis

Meningitis y encefalitis, mielitis

Sistema linfoide

Sindrome de mononucleosis, sindrome postransfusi6n

Leucopenia, linfocitosis

6rganos principales

Carditis*, hepatitis*

Hepatitis

Heclen nacidos

Sordera, calcificaci6n intracerebral, microcefalia, retraso mental

*Complicaci6n de la mononucleosis o del sindrome postransfusi6n.

Cuadro 43-12 Epidemiologia de la lntecclon por citomegalovirus Factores de la enfermedad/viricos El virus provoca una infecci6n para toda la vida La enfermedad recurrente es fuente de contagio El virus provoca diseminaci6n aslntornatlca

ENFERMEDAD DE INCLUSION CITOMEGALICA

Iransmisien La transmisi6n se produce por sangre, trasplantes de 6rganos y todas las secreciones (orina, saliva, semen, secreciones cervicales, leche materna y lagrimas) El virus se transmite por via oral y sexual, en transfusiones de sangre, trasplantes de tejido, dentro del utero, en el momento de nacer y por lactancia

lOuien corre riesgos? Neonatos Los recien nacidos de madres que presentan seroconversi6n a termino: riesgo elevado de defectos conqenitos Personas sexualmente activas Receptores de sangre y 6rganos Pacientes quemados Personas inmunodeprimidas: enfermedad sntomatka y recurrente Geografia/estacion Virus de distribuci6n mundial No hay incidencia estacional Metodos de control Existen tarrnacos antivirales disponibles para pacientes con cuadros graves La detecci6n selectiva de citomegalovirus en los potenciales donantes de sangre y 6rganos reduce su transmisi6n liquido arnniotico, las secreciones vaginales y cervicales, y los tejidos obtenidos para trasplantes ( cuadro 43­12 y tabla 43­6). El virus se transmite a otros sujetos a traves de transfusiones sangui­ neas y trasplantes de 6rganos. Las vias congenita, oral y sexual, las transfusiones sanguineas y los trasplantes de tejidos constituyen las principales formas de transmisi6n del CMV. La enfermedad asociada al CMV representa un trastorno oportunista que rara

ENFERMEDAD SINTOMATICA MULTIZONA FIGURA 43-16 Resultados de la infecci6n por citomegalovirus

(CMV). El resultado de la infecci6n por CMV depende, funda­ mentalrnente, de! estado inmunitario de! paciente. Ac, anticuerpo; SIDA, sindrome de inmunodeficiencia adquirida.

vez origina sintomas en el hospedador inmunocompetente, pero que puede dar lugar a una enfermedad grave en sujetos inmuno­ deficientes o inmunodeprimidos, como un paciente con SIDA o un recien nacido (fig. 43­16).

lnfecci6n conqenita El CMV es la causa virica mas prevalente de enfermedades congeni­ tas. Aproximadamente el 15% de los mortinatos presenta infecci6n por CMV. Casi el 1 % de todos los recien nacidos en EE.VU. esta infectado por CMV antes de nacer y un gran porcentaje de los lactantes se infecta durante los primeros meses de vida. De estos, el 80% permanece asintomatico pero puede eliminar virus por periodos de tiempo prolongados y el 0,1 % sufrira problemas per­ manentes relacionados con el CMV. Entre los signos de la enferme­ dad se encuentran los siguientes: talla pequena, trornbocitopenia, microcefalia, calcificacion intracerebral, ictericia, hepatoespleno­ megalia y exantema (enfermedad de inclusion citornegalica). Las consecuencias habituates de la infecci6n congenita por CMV son una perdida auditiva o visual y el retraso mental. El riesgo de

CAPfTULO 43

anomalias congenitas graves es extremadamente elevado en los nines nacidos de madres que padecieron infecciones primarias por CMV durante el embaraz6. Los fetos se infectan con el virus a traves de la sangre de la madre (infecci6n primaria) o por un virus que ascendi6 a traves de! cuello uterino (tras una recidiva). Los sintomas de infecci6n congenita son menos graves o se pueden evitar con la respuesta inmunitaria de una madre seropositiva. La infecci6n congenita por CMV se documenta mejor mediante el aislamiento de! virus de la orina de! lactante durante la primera semana de vida.

lnfecci6n perinatal En EE.UV., aproximadamente el 60% de las mujeres ernbaraza­ das sufre infecci6n por CMV al final de la gestaci6n y tiene la probabilidad de padecer una reactivaci6n de! virus durante el embarazo. Aproximadamente la mitad de los recien nacidos de una madre infectada adquieren la infecci6n por CMV y se trans­ form an en difusores de! virus a las 3 o 4 semanas de edad. Los recien nacidos tambien adquieren el CMV a partir de la leche materna o el calostro. La infecci6n perinatal no provoca ninguna entidad clinica en los nines sanos nacidos a terrnino. En los recien nacidos prematuros puede darse una infecci6n clinica significativa, con neumonfa y hepatitis, cuando se exponen al CMV mediante transfusiones de sangre.

lnfecci6n en nines y adultos Alrededor de! 40% de los adolescentes esta infectado por CMV, pero esta cifra aumenta hasta el 70­85% de los adultos estado­ unidenses a los 40 anos de edad. El CMV es mas prevalente en la poblaci6n de zonas desfavorecidas desde el punto de vista socioecon6mico que subsisten en condiciones de hacinamiento, asi como en los habitantes de los paises en vias de desarrollo, El CMV es una enfermedad de transmision sexual, y el 90­100% de los pacientes que acuden a clinicas de enfermedades de trans­ misi6n sexual estan infectados. El titulo de CMV en el semen es el mas elevado de todas las secreciones corporales. A pesar de que la mayoria de infecciones por CMV adquiridas durante la edad adulta joven son asintornaticas, los pacientes pueden presentar un sindrome mononucleosico con heterofilos negati­ vos. Los sintomas de la enfermedad por CMV son similares a los de la infecci6n por VEB, pero con una faringitis y linfadenopatfa de menor gravedad (v. fig. 43­16). A pesar de que la infecci6n por CMV estimula una proliferaci6n excesiva de linfocitos T (linfocitosis atipica) semejante a la que se observa en la infecci6n por VEB, no existen anticuerpos heter6filos. Como el CMV no infecta el linfoci­ to B ni lo estimula ni lo activa, no existen anticuerpos heter6filos. Se debe sospechar una infecci6n por CMV en cualquier paciente que presente mononucleosis con heter6filos negativos o en los que presentan signos de hepatitis, pero con resultados negativos en los ensayos para los virus de las hepatitis A, B y C.

VIRUS DEL HERPES HUMANOS

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La afectaci6n pulmonar producida por el CMV (neumonia y neumonitis) es un resultado habitual en los pacientes inrnunode­ primidos, que puede llegar a ser mortal en ausencia de trata­ miento. El CMV a menudo provoca retinitis, colitis o esofagitis en los pacientes con una inmunodepresi6n grave (p. ej., en los pacientes con SIDA). La neumonia intersticial y la encefalitis tambien pueden deberse a la infecci6n por el CMV, pero pueden ser dificiles de distinguir de las infecciones causadas por otros microorganismos oportunistas. La esofagitis por CMV puede parecerse a la esofagitis por Candida. Un pequeno porcentaje de los pacientes inmunodeprimidos puede padecer una infecci6n gastrointestinal por CMV. Los pacientes con colitis por CMV acostumbran a presentar diarrea, adelgazamiento, anorexia y fiebre. El tratamiento eficaz anti­VIH ha disminuido la incidencia de estas enfermedades. El CMV tarnbien es responsable de! fracaso de un gran numero de trasplantes de rinon. Esto puede ser consecuencia de la replicaci6n de! virus en el injerto tras su reactivaci6n en el rinon trasplantado o a la infecci6n de! receptor.

Diagn6stico de laboratorio Histologfa La caracteristica histologies distintiva de la infecci6n por CMV es la celula citornegalica, la cual es una celula aumentada de tarnafio (25 a 35 mm de diametro) que contiene un cuerpo de inclusion intranuclear basofilo central denso, en «ojo de buho» (fig. 43­17 y tabla 43­7). Estas celulas infectadas se pueden encon­ trar en cualquier tejido de! cuerpo yen la orina, y se cree que su origen es epitelial. Las inclusiones se observan con facilidad por medio de la tinci6n de Papanicolaou ode hernatoxilina­eosina.

Detecci6n antiqenica y gen6mica Se puede obtener un diagn6stico rapido y sensible mediante la detecci6n de antigeno vfrico por inmunofluorescencia o ELISA o de! genoma virico por PCR u otras tecnicas relacionadas en celulas procedentes de una biopsia o bien de muestras de sangre, lavado broncoalveolar u orina (v. cap. 5, fig. 5­3).

Cultivo El CMV solamente crece en cultivos celulares de fibroblastos diploides y, por lo general, se debe mantener por lo menos durante 4 o 6 semanas, debido a que los ECP caracterfsticos se desarrollan con lentitud en las muestras con titulos muy bajos de virus. El aislamiento de! virus es especialmente liable en los pacientes inmunodeprimidos, cuyas secreciones suelen presentar

Transmisi6n mediante transfusion y trasplante La transmisi6n de! CMV a traves de la sangre casi siempre pro­ voca una infecci6n asintornatica; si existen sintornas, es tipico que remeden a los de la mononucleosis. Habitualmente, entre 3 y 5 semanas despues de la transfusion aparece fiebre, espleno­ megalia y linfocitosis atipica. Tarnbien pueden aparecer neumo­ nia y hepatitis moderada. El CMV tarnbien se puede transmitir por trasplante de organos (p. ej., rinones, medula osea), y con frecuencia se reactivara la infecci6n por CMV en los receptores de trasplantes durante los periodos de inmunodepresi6n intensa.

lnfecci6n en un hospedador inmunodeprimido El CMV es un germen infeccioso oportunista destacado. En los pacientes inmunodeprimidos provoca una enfermedad sintorna­ tica primaria o recurrente (v. tabla 43­6).

FIGURA 43-17 Celula infectada por un citomegalovirus en la que se aprecia la presencia de un cuerpo de inclusion nuclear bas6filo.

I

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MICROBIOLOGfA MEDICA

Tabla 43-7 Pruebas de laboratorio para diagnosticar una infecci6n por citomegalovirus

Prueba

Resultado

Citologia e histologia*

Cuerpo de inclusion nuclear bas6filo en -olo de buhoDetecci6n del antigeno Hibridaci6n in situ de la sonda de AON PCR

Cultivo celular

Efecto citol6gico en fibroblastos diploides humanos (lento) Detecci6n por inmunofluorescencia de antigenos precoces (mas rapldo) PCR (mas rapidol

Serologfa

lnfecci6n primaria

PCR, reacci6n en cadena de la polimerasa. 'Las muestras tomadas para el analisis pueden ser de orina, saliva, sangre, lavado broncoalveolar y biopsia tisular.

titulos elevados del virus. Por ejemplo, los titulos de virus viable pueden ser mayores de 106 en el semen de pacientes con SIDA. Se pueden conseguir resultados mas rapidos mediante la cen­ trifugaci6n de una muestra del paciente en celulas cultivadas en un cubreobjetos en el interior de un vial con cubierta. Las mues­ tras se examinan al cabo de 1 o 2 dias de incubaci6n mediante inmunofluorescencia indirecta respecto a la presencia de uno o mas antigenos precoces inmediatos viricos.

Serologfa Normalmente la seroconversi6n es un detector excelente de una infecci6n primaria por CMV. Los titulos de anticuerpo IgM espedfico del CMV pueden ser muy elevados en los pacientes con SIDA. Sin embargo, tarnbien pueden aparecer anticuerpos IgM espedficos del CMV durante su reactivaci6n, por lo que no es un indicador fiable de una infecci6n primaria.

Tratamiento, prevenci6n y control La FDA ha autorizado la administraci6n de los farmacos ganciclo­ vir ( dihidroxipropoximetil guanina), valganciclovir ( ester valilo de ganciclovir), cidofovir y foscarnet (acido fosfonoformico) para el tratamiento de enfermedades especificas asociadas a la infecci6n por el CMV en pacientes inmunodeprimidos (v. cuadro 43­5). El ganciclovir es semejante desde el punto de vista estructural al ACV; es fosforilado y activado por una proteina cinasa codificada por el CMV, inhibe la ADN polimerasa virica y provoca la finaliza­ ci6n de sintesis de la cadena de! ADN (v. cap. 40). El ganciclovir es mas t6xico que el ACV. El ganciclovir se puede utilizar para tratar infecciones graves por CMV en pacientes inmunodeprimidos. El valganciclovir es un profarmaco de ganciclovir de administraci6n oral que se convierte en ganciclovir en el higado y dispone de una biodisponibilidad superior a la de este ultimo. El cidofovir es un analogo fosforilado de! nucle6sido citidina cuya activaci6n no requiere ninguna enzima virica, El foscarnet es una molecula sencilla que inhibe la ADN polimerasa al imitar la fracci6n piro­ fosfato de los trifosfatos de nucle6tidos. El CMV se transmite esencialmente por via sexual, trasplante de tejidos y transfusiones de sangre, por lo que su transmisi6n por estas vias es evitable. El semen es el principal vector de la diseminaci6n sexual de! CMV a los contactos homosexuales y heterosexuales. El uso de preservativos o la abstinencia limitarian la diseminaci6n de! virus. La transmisi6n del virus tambien se puede reducir controlando que los donantes potenciales de san­ gre y de 6rganos sean seronegativos para el CMV. El control es

especialmente importante en las donaciones de sangre destinadas a transfusiones para lactantes. A pesar de que no se puede evitar de forma eficaz la transmisi6n congenita y perinatal de! CMV, una madre seropositiva tiene menos probabilidades de tener un hijo con una infecci6n por CMV sintomatica. No existe ninguna vacuna para el CMV.

• Virus del herpes humanos 6 y 7 Las dos variantes de! VHH­6, VHH­6A y VHH­6B, y el VHH­ 7 pertenecen al genera Roseolovirus de la subfamilia Betaherpes­ virinae. El VHH­6 se aisl6 por primera vez de la sangre de pacien­ tes con SIDA y se cultiv6 en cultivos de linfocitos T. Se identific6 como un herpesvirus debido a su morfologia caracteristica en el interior de las celulas infectadas. Al igual que el CMV, el VHH­6 es linf6tropo y ubicuo. Por lo menos el 45% de la poblaci6n es seropositiva al VHH­6 a la edad de 2 anos, y casi el 100% en la vida adulta. En 1988, el VHH­6 se asoci6 serol6gicamente a una enfermedad cornun de la infancia, el exantema subito, conocido vulgarmente como roseola, El VHH­ 7 se aisl6 de forma similar a partir de linfocitos T procedentes de un paciente con SIDA que tambien estaba infectado por VHH­6 y posteriormente se demostr6 su asociaci6n etiol6gica con el exantema subito,

Patogenia e inmunidad La infecci6n por VHH­6 se produce en una etapa muy temprana de la vida. El virus se replica en la glandula salival, se elimina y se transmite por la saliva. El VHH­6 infecta principalmente linfocitos, especialmente linfocitos T CD4. El VHH­6 establece una infecci6n latente en los linfocitos T y los monocitos, pero se puede replicar durante la activaci6n de las celulas. Las celulas en las cuales el virus se esta replicando son grandes y refringentes, y ocasionalmente poseen cuerpos de inclusion intranucleares e intracitoplasmicos. Como sucede en el proceso de replicaci6n del CMV, la replicaci6n del VHH­6 esta controlada por la inmunidad celular. Al igual que el CMV, el virus tiene muchas probabilidades de activarse en pacientes con SIDA u otros trastornos linfoproliferativos e inmunodepresores y produce enfermedad oportunista.

Enfermedades dinicas (cuadro 43-13) El exantema subito o roseola se debe a la infecci6n por VHH­6B o VHH­7, yes uno de los cinco exantemas infantiles clasicos mencionados anteriormente (fig. 43­18). Se caracteriza por la rapida aparici6n de fiebre elevada, que dura varios dias y que va seguida por un exantema en la cara y el tronco que posteriormen­ te se extiende y que se mantiene solamente entre 24 y 48 horas. La presencia de linfocitos T infectados o la activaci6n de una hipersensibilidad retardada de los linfocitos T en la pie! podria ser la causa del exantema. La enfermedad se controla de manera eficaz y se elimina mediante la inmunidad celular, pero el virus establece una infecci6n latente de los linfocitos T que dura toda la vida. Aunque suele tener un comportamiento benigno, el VHH­6 es la causa mas frecuente de convulsiones febriles du­ rante la infancia (6­24 meses de edad).

VHH-6

+

I

, b ni-� acron dias

+

lnicio brusco de FIEBRE ELEVADA (39,5-40,5 °C) 4 dias

Sin fiebre APARECE Recuperaci6n EL sin EXANTEMA complicaciones

+

+

FIGURA 43-18 Evolucion cronol6gica de los sintornas de! exan­ tema subito (roseola) provocado por el virus de] herpes humano 6 (VHH-6). Compare esta sintomatologia y esta evolucion cronol6gica con los de] eritema infeccioso asociado al parvovirus Bl9 (v. cap. 45).

CAPITULO 43

Cuadro 43-13 Reslimenes clinicos Virus del herpes simple (VHS) Herpes bucal primario: un nifio de 5 afios presenta un exantema ulcerativo con vesiculas alrededor de la boca. Tarnbien se observan vesiculas y uiceras en el interior de la cavidad bucal. Los resultados de un frotis de Tzanck ponen de manifiesto la presencia de celulas gigantes multinucleadas (sincitios) y de cuerpos de inclusion de Cowdry de tipo A. Las lesiones desaparecen despues de 18 dias VHS bucal recurrente: un estudiante de medicina de 22 afios en periodo de exarnenes siente una punzada en el borde carmesi del labia y 24 horas mas tarde presenta una unlca lesion vesicular en dicha locallzaclon mtecelon genital recurrente por VHS: una mujer de 32 afios sexualmente activa presenta un episodio recurrente de lesiones vaginales con dolor, prurito, disuria y sintomas sistemicos 48 horas despues de haber estado expuesta a luz ultravioleta B mientras esquiaba. Las lesiones desaparecen en el plaza de 8 dias. Los resultados de un frotis de Papanicolaou revelan la presencia de celuas gigantes multinucleadas (sincitios) y de cuerpos de inclusion de Cowdry de tipo A Encefalitis por VHS: un paciente presenta sintomas neurologicos locales y convulsiones. Los resultados de una resonancia rnaqnefica muestran la cestruccion de un lobulo temporal. Se detecta la presencia de eritrocitos en el liquido cefalorraquideo, y la reacclon en cadena de la polimerasa arroja resultados positivos para AON de origen virico Virus de la varleeta-zoster Varicela: un nifio de 5 afios presenta fiebre y un exantema maculopapuloso en el abdomen 14 dias despues de pasar un rato con su primo, el cual tarnblen desarrollo un exantema semejante. A lo largo de los 3-5 dias siguientes aparecieron erupciones sucesivas de lesiones y el exantema se cisemino en sentido peritericn Zoster: una mujer de 65 afios presenta un ciruron de vesiculas a lo largo del dermatoma toracico y refiere dolor intenso localizado en dicha region Virus de Epstein-Barr Mononucleosis infecciosa: un estudiante universitario de 23 afios presenta malestar, fatiga, fiebre, intlarnacion glandular y faringitis. Tras recibir un tratamiento empirico con ampicilina para el dolor de garganta, desarrollo un exantema. Se detecto la presencia de anticuerpos heterofllos y linfocitos atipicos en las muestras sericas Citomegalovirus (CMV) Enfermedad conqenlta por CMV: un neonato presenta microcefalia, hepatoesplenomegalia y exantema. El estudio radiol6gico revela calcitlcacion intracerebral. La madre presento una sintomatologia semejante a la mononucleosis durante el tercer trimestre del embarazo Virus del herpes humano 6 Boseola (exantema slibito): en un nifio de 4 afios apareclo fiebre de comienzo subito que se mantuvo a lo largo de 3 dias y repentinamente oesaparecio. Dos dlas despues, se iorrno un exantema maculopapuloso en el tronco que se disemin6 a otras regiones del organismo

El VHH­6 tarnbien puede provocar un sindrome de mononu­ cleosis y linfadenopatia en adultos, y puede ser un cofactor de la patogenia de! SIDA. Igual que sucede con el CMV, el VHH­6 se puede reactivar en los pacientes trasplantados y contribuir al rechazo de! injerto. El VHH­6 se ha asociado tarnbien a la esclerosis multiple y al sindrome de fatiga cr6nica. En aproximadamente el 1 % de los individuos de EE.UU. y Reino Unido, el VHH­6 se encuentra integrado en los tel6meros de cada cromosoma y puede transmitirse geneticamente a la descendencia. El virus puede reactivarse por ciertos farmacos (incluyendo antibi6ticos y corticoides), producir virus y causar cuadros de cansancio, disfunci6n cognitiva y otros problemas.

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• Otros virus del herpes humanos Virus del herpes humano 8 (virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi) Se descubrieron secuencias de ADN de! VHH­8 en muestras de biopsia de un sarcoma de Kaposi, linfoma primario de efusi6n ( un tipo infrecuente de linfoma de linfocitos B) y la enfermedad multicentrica de Castleman mediante un analisis por PCR. El sarcoma de Kaposi es una de las enfermedades oportunistas caracteristicas asociadas al SIDA. El analisis de secuencias gen6­ micas demostr6 que se trataba de un nuevo virus que pertenecia a la subfamilia Gammaherpesvirinae. Como en el caso de! VEB, los linfocitos B constituyen la principal diana de! VHH­8, aunque tarnbien puede infectar un numero limitado de celulas endotelia­ les, monocitos, celulas epiteliales y celulas nerviosas sensoriales. En los tumores de! sarcoma de Kaposi, el virus se localiza en el interior de las celulas endoteliales fusiformes. El VHH­8 codifica diversas proteinas que presentan homolo­ gia con las proteinas humanas que estimulan el crecimiento y evi­ tan la apoptosis de las celulas infectadas y las que las rodean. Entre estas protein as se incluyen un hom6logo de la IL­6 ( crecimiento y antiapoptosis), un analogo Bcl­2 (antiapoptosis), quimiocinas y un receptor de quimiocinas. Estas proteinas pueden estimular la proliferaci6n y el desarrollo de celulas policlonales de] sarcoma de Kaposi en los pacientes con SIDA y otras enfermedades. El ADN de! VHH­8 esta presente y se encuentra adherido a los linfocitos de sangre periferica, casi siempre a linfocitos B, en aproximada­ mente el 10% de las personas inmunocompetentes. El VHH­8 es mas prevalente en determinadas areas geograficas (Italia, Grecia, Africa) y en los pacientes con SIDA. El sarcoma de Kaposi es el cancer mas frecuente en Africa Subsahariana. Probablemente, el virus origine una enfermedad de transmisi6n sexual, aunque es posible que se pueda contagiar por otros medios. Los herpesvirus del simio (virus B) (subfamilia Alfaher­ pesvirinae, el hom6logo de] VHS en los simios) son intrinsecos de los monos de Asia. El virus se transmite al ser humano por mordeduras de los monos, por la saliva o incluso por los tejidos y las celulas utilizados con frecuencia en los laboratorios de virologia. Una vez infectado, el individuo puede presentar dolor, enrojecimiento localizado y vesiculas en el lugar de inoculaci6n de! virus. Se desarrolla una encefalopatia que a menudo es mortal; la mayoria de individuos que sobrevive padece daii.os cerebrales graves. Para establecer el diagn6s­ tico de infecciones por virus B se puede recurrir a la PCR o a analisis serol6gicos. Para el aislamiento de! virus se necesitan instalaciones especiales. Bibliografia Boshoff C, Weiss RA: Kaposi sarcoma herpesvirus: new perspectives, Curr Top Microbiol Immunol vol 312, New York, 2007, Springer­Verlag. Cann AJ: Principles of molecular virology, San Diego, 2005, Academic. Carter), Saunders V: Virology: principles and applications, Chichester, England, 2007, Wiley. Cohen J, Powderly WG: Infectious diseases, ed 2, St Louis, 2004, Mosby. Collier L, Oxford J: Human virology, ed 3, Oxford, 2006, Oxford University Press. Flint SJ, Enquist LW, Racaniello VR, et al: Principles of virology: molecular biology, ed 3, pathogenesis and control of animal viruses. Washington, DC, 2009, American Society for Microbiology Press. Gorbach SL, Bartlett JG, Black.low NR: Infectious diseases, ed 3, Philadelphia, 2004, WB Saunders. Knipe OM, Howley PM, Griffin DE, et al: Fields virology, ed 5, Philadelphia, 2006, Lippincott Williams & Wilkins. Mandell GL, Bennet JE, Dolin R: Principles and practice of infectious diseases, ed 6, Philadelphia, 2004, Churchill Livingstone. McGeoch DJ: The genomes of the human herpesviruses: contents, relations­ hips, and evolution, Annu Rev Microbiol 43:235­265, 1989.

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Un pastor de cabras presenta una lesion vesicular de gran tamaiio en el dedo fndice. 1. LEn que se parece el virus orf que ha infectado a este paciente al virus de la viruela? 2. l,Cual fue la fuente y corno ha adquirido la infeccion? 3. LEn que se diferencia la replicacion de este virus de la de otros virus ADN? 4. LPor que ha sido posible erradicar el tipo salvaje del virus de la viruela?

Una mujer de 57 aiios con artritis reumatoide en tratamiento con un antagonista del factor de necrosis tumoral se da cuenta de la presencia de un gran numero de papulas umbilicadas en la piel de la zona superior de las musics. 5. LEn que se parece y en que se diferencia el virus del molusco contagioso de otros poxvirus? 6. l,Cual fue la fuente y corno ha adquirido la infeccion? 7. l,Oue otras situaciones aumentan la propension a esta infeccion ya esta forma de presentacion?

Las respuestas a estas preguntas estan disponibles en www.StudentConsult.es.

• RESUMENES Poxvirus Palabras clave Molusco, viruela, zoonosis, vacuna del virus de la vaccinia, replicaci6n citoplasmatica.

Biologia, virulencia y enfermedad • Virus de gran tarnano, con cubierta y morfologia compleja, genoma AON lineal fusionado en los extremes, el virus codifica ARN dependiente de AON y AON polimerasas dependientes de AON.

• La inmunidad mediada por celulas es fundamental para el control de estos microorganismos. • El molusco contagioso estimula el crecimiento celular y produce proliferaciones parecidas a las verrugas; unlcamente infecta al ser humano. • Viruela: litico, uriicarnente infecta al ser humano, todas las vesiculas aparecen a la vez, agente empleado en terrorismo biol6gico. • Virus de la vaccinia, orf: virus liticos, zoon6ticos.

os poxvirus abarcan los virus humanos de la viruela/variola (genero Orthopoxvirus) y de molusco contagioso (genero Molluscipoxvirus), y algunos virus que infectan naturalmente a los animales, pero que pueden provocar infecciones ocasionales en el ser humano (zoonosis). Muchos de estos virus comparten determinantes antigenicos con el virus de la viruela, lo que per­ mite usar un poxvirus animal para la vacuna humana. En el siglo xvm, en Inglaterra, la viruela causaba entre un 7 y un 12% de todas las muertes que se producian, y la muerte de un tercio de los nifios, Sin embargo, el desarrollo de la primera vacuna atenuada en 1796 y la posterior distribuci6n mundial de esta vacuna condujeron a la erradicaci6n de la viruela en 1980. En consecuencia, en el ano 1996 se destruyeron las reservas de referenda de los virus de la viruela de los laboratorios de la

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Epidemiologia • La viruela se transmite a traves de aerosoles o por contacto directo. El resto solo por contacto.

Diagnostico • Analisis del genoma mediante PCR en el liquido de las lesiones.

Tratamiento, prevenclon y control • El virus de la vaccinia sirve para la vacunaci6n contra la viruela. • Cuarentena.

Organizaci6n Mundial de la Salud (OMS) tras haberse alcanzado un acuerdo internacional en este sentido. Por desgracia, tal medi­ da no comport6 la desaparici6n del virus de la viruela. Todavia existen reservas de virus en EE. UU. y Rusia. Mientras el mun do se dedicaba a erradicar de manera eficiente el virus de la viruela natural, la antigua URSS (Union de Republicas Socialistas Sovie­ ticas) acumulaba grandes cantidades del virus de la viruela para utilizarlas en la guerra biol6gica. Los Centros para el Control y la Prevenci6n de Enfermedades (CDC) estadounidenses consideran al virus de la viruela un agente de categoria A, junto al carbunco, la peste, el botulismo, la tularemia y las fiebres hernorragicas de etiologia virica, como consecuencia de su enorme potencial como posibles armas bioterroristas capaces de diseminarse a gran escala y originar enfermedades graves. La posible adquisici6n y

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utilizacion de estas reservas de! virus de la viruela por un grupo terrorista ha renovado el interes por el desarrollo de nuevos pro­ gramas de vacunacion y farrnacos contra este virus. Desde un punto de vista mas positivo, los virus de la vaccinia y de la viruela de! canario se han aprovechado coma vectores de introduccion de genes y para la creacion de vacunas hibridas. Estos virus hibridos contienen y expresan genes de otros pato­ genos y la infeccion comporta la inmunizacion contra ambos agentes.

• Estructura y replicaci6n Los poxvirus son los virus de mayor tamafio y practicarnente son visibles con el microscopio optico (cuadro 44­1). Miden 230 x 300 nm, presentan forma ovoide o de ladrillo y una morfologia compleja. La particula de! virion de! poxvirus ha de transportar muchas enzimas, coma una polimerasa de acido ribonucleico (ARN) dependiente de acido desoxirribonucleico (ADN) con el fin de hacer posible la sintesis de ARNm virico en el citoplasma celular. El genoma virico esta formado por ADN lineal bicatenario que esta unido por ambos extremos. La estructura y la replicacion del virus de la vaccinia se consideran representativas de los dernas poxvirus (fig. 44­1 ). El genoma del virus de la vaccinia esta formado por 189.000 pares de bases. La replicacion de los poxvirus es unica entre los virus que contienen ADN, en el sentido de que todo el ciclo de replicacion

Cuadro 44-1 Caracteristicas propias de los poxvirus

Los poxvirus son las virus mas grandes y mas complejos Los poxvirus tienen una morfologia compleja, oval o en forma de ladrillo, con estructura interna Los poxvirus tienen un genoma de AON lineal bicatenario unido par las extremos Los poxvirus son virus ADN que se replican en el citoplasma Los virus codifican y transportan todas las proteinas necesarias para la sintesis del ARNm Los virus tamolen codifican las proteinas para funciones coma sintesis de AON, digestion de nucleotldos y mecanismos de evasion inmunitaria Los virus se ensamblan en las cuerpos de inclusion (cuerpos de Guarnieri, factorias), donde adquieren su membrana externa

tiene lugar en el interior «:

V

Geografia/estaci6n Las regiones enoemcas de cada arbovirus estan determinadas por el habitat del mosquito u otros vectores El mosquito Aedes, portador del dengue y la fiebre amarilla, se encuentra en areas urbanas y en zonas con agua estancada El mosquito Cu/ex, portador de los virus de la encefalitis de San Luis y la encefalitis del Nila Occidental, aparece en zonas forestales y urbanas La enfermedad es mas frecuente en verano Metodos de control Se deben eliminar los mosquitos y los lugares donde se reproducen Existen vacunas vivas atenuadas contra el virus de la fiebre amarilla y vacunas vivas inactivadas contra el virus de la encefalitis japonesa

hernorraqlca

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Fiebre amarilla, hepatitis -,,r-

FHD/SSD Enfermedad sisternica grave FIGURA 52­4 Sindromes patol6gicos de los alfavirus y los flavivirus.

La viremia primaria puede aparecer unida a una enfermedad sisterni­ ca !eve. La mayoria de las infecciones se limitan a esto. Si se produce una cantidad suficiente de virus durante la viremia secundaria para eludir la protecci6n inmunitaria e innata y alcanzar los tejidos diana criticos, puede aparecer enfermedad sisternica grave o encefalitis. En caso de existir anticuerpos (X), la viremia es bloqueada. En el caso de! virus de! dengue, un nuevo contagio con otra cepa puede provocar la fiebre hernorragica de! dengue grave (FHD), que pue­ de originar un sindrome de shock de! dengue (SSD) debido a la perdida de liquidos de la vasculatura. provoca la rapida aparici6n de sintomas gripales caracteristicos de la enfermedad sistemica moderada. La inmunoglobulina (Ig) M circulante se sintetiza a los 6 dias de! comienzo de la infeccion, seguida de la produccion de IgG. Los anticuerpos contra la proteina de anclaje virico bloquean la diserninacion epidemica del virus y la infeccion subsiguiente de otros tejidos. La inmunidad contra un flavivirus puede conferir un cierto grado de protecci6n contra la infeccion por otros fla­ vivirus al reconocer los antigenos comunes de tipo expresados por todos los virus de la familia. La inmunidad celular tambien desemperia una notable funcion en el control de la infeccion primaria. La inmunidad contra estos virus es un arma de doble filo. La inflamacion derivada de la respuesta inmunitaria celular puede destruir los tejidos y contribuir significativamente a la patogenia de la encefalitis. Las reacciones de hipersensibilidad (iniciadas

por la forrnacion de inmunocomplejos con viriones y antigenos viricos) y la activacion del complemento pueden causar artritis y contribuir a los sintornas hernorragicos. Un anticuerpo con­ tra otro flavivirus que no neutralice el virus puede favorecer la entrada de los flavivirus en los rnacrofagos y otras celulas que expresan receptores Fe. Las respuestas inmunitarias a una cepa relacionada de! virus de! dengue que no detengan la infeccion pueden agravar la inmunopatogenia, provocando una fiebre hemorragica de! dengue o un sindrorne de shock de! dengue.

Epidemiologfa Los alfavirus y la mayoria de los flavivirus son arbovirus tipicos (cuadro 52­3). Para ser un arbovirus, el virus ha de ser capaz de: 1) infectar tanto a vertebrados como a invertebrados, 2) iniciar una viremia suficiente en un hospedador vertebrado durante un tiempo suficiente como para permitir que el vector invertebrado llegue a ingerir el virus y 3) iniciar una infeccion productiva persistente de las glandulas salivales de! invertebrado que genere la cantidad de virus necesaria para infectar a otros hospedadores animales. El ser humano acostumbra a ser un hospedador «terminal», puesto que no puede transmitir de nuevo el virus al vector al no mantener una viremia persistente. Si el virus no se encuentra en la sangre, el mosquito no puede obtenerlo. Sin embar­ go, se puede producir un ciclo de infeccion completo cuando el vector artropodo transmite el virus a un hospedador vulnerable inmunologicamente virgen (reservorio) en el que se multiplica, lo que permite la reinfeccion de otros artropodos (fig. 52­5). En la tabla 52­2 se indican los vectores, los hospedadores naturales y la distribucion geografica de los alfavirus y los flavivirus mas representativos. Estos virus acostumbran a estar restringidos a un vector artro­ podo especifico, su hospedador vertebrado y su nicho ecologico, El vector mas habitual es el mosquito, pero algunos arbovirus tambien se difunden a traves de garrapatas y moscas de la arena.

CAPfTULO 52

TOGAVIRUS Y FLAVIVIRUS

517

constituir un factor de riesgo de transmisi6n a traves de trans­ fusiones sanguineas. La demostraci6n de dos casos ha obligado a efectuar un cribado de la infecci6n en los donantes de sangre y a rechazar a aquellos que presenten fiebre y cefalea durante la VEEOc semana anterior a la donaci6n. VEEO Las enfermedades por arbovirus aparecen durante los meses � de verano y las estaciones lluviosas, cuando los artr6podos se (Cu/ex) reproducen y los arbovirus realizan su ciclo vital en los reser­ vorios (aves), un artr6podo (p. ej., mosquitos) y el hospedador humano. Este ciclo mantiene e incrementa la cantidad de virus presente en el entorno. En invierno no hay vectores para mante­ ner el virus. El virus puede: 1) persistir en las larvas o huevos del artr6podo, en los reptiles o en los anfibios locales, o 2) emigrar con las aves y volver durante el verano. Cuando los individuos viajan al nicho ecol6gico del mos­ vector, corren el riesgo de infectarse con el virus. Las zonas quito ./'---",.,_�� ® _, de agua encharcada, las conducciones de alcantarillado y los j,�;; • Encefalitis � s: de San Luis, � � ·.( L vertederos de basura de las ciudades tambien pueden constituir del Nilo '--= un lugar de proliferaci6n de los mosquitos coma Aedes aegypti, Occidental (Cu/ex) el vector de los virus de la fiebre amarilla, el dengue y el chikun­ �� gunya. El aumento de la poblaci6n de estos mosquitos, coma £.,f: ·. .; Dengue, .r ha ocurrido en Estados Unidos, hace que la poblaci6n humana fiebre amarilla �� 1'-1;;: corra riesgo de infecci6n. Los departamentos de salud de muchas ; Salvaje Urban; , ::;; (Aedes) zonas controlan las aves y los mosquitos que atrapan por si tienen arbovirus, y cuando es necesario aplican medidas de control, r · �u:�e��itis Cl)

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Factores de la enfermedad/viricos El virus con envoltura se inactiva tacilmente y se debe transmitir con los lfquidos corporales La enfermedad tiene un perfodo prodr6mico largo El virus puede transmitirse antes de que aparezcan sfntomas identificables Transmisi6n El virus esta presente en la sangre, el semen y las secreciones vaginales veanse los modos de transmisi6n en la tabla 54-4

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FIGURA 54-11 Sindrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Estadisticas de EE. UU. hasta 2011. Los porcentajes de casos de SIDA se presentan por categoria de exposicion en hombres, mujeres y nines menores de 13 afios. En EE.UU., a diferencia de Africa y muchas otras partes del mundo, los hombres homosexuales son la categoria de exposicion mas amplia. Sin embargo, los adictos a drogas por via parenteral y las parejas heterosexuales son cada vez mas frecuentes. (De los Centros para el Control y la Prevenci6n de Enfermedades: HIV in the United States: at a glance. www.cdc.gov/hiv/resources/ factsheets/us.htm. Consultado el 29 de abril de 2015.)

i,Ouien corre riesgos? Adictos a drogas por vla parenteral, individuos sexualmente activos con muchas parejas (homosexuales y heterosexuales), prostitutas, recien nacidos de mad res positivas al VIH, parejas sexuales de individuos infectados Receptores de sangre y trasplantes de 6rganos y hemofflicos tratados antes de 1985 (antes de que se realizasen programas de cribado) Geografia/estaci6n Es una epidemia en expansion por todo el mundo No hay incidencia estacional Metodos de control Los tarrnacos antivirales limitan la progresi6n de la enfermedad Se estan ensayando vacunas para su prevenci6n y tratamiento Las relaciones sexuales seguras y mon6gamas limitan su difusi6n Se deben utilizar agujas de inyecci6n esternes Circuncisi6n Se deben desarrollar programas a gran escala de cribado de sangre de las transfusiones, de los 6rganos para trasplante y de los factores de coagulaci6n utilizados por los hemofflicos

CAPITULO 54

en los centros de poblaci6n, y la aceptaci6n cultural de la pros­ tituci6n facilit6 su transmisi6n.

Distribuci6n geografica Las infecciones por VIH­1 se estan extendiendo por todo el mundo, y el mayor nurnero de casos de SIDA corresponde al Africa Subsahariana, aunque el numero de casos tarnbien crece en Asia, EE.VU. yel resto de! mundo (v. fig. 54­12). El VIH­2 es mas frecuente en Africa (especialmente en Africa Occidental) queen EE.VU. y otras regiones de! planeta. El VIH­2 produce una enfer­ medad semejante, pero menos grave que el SIDA. La transmisi6n heterosexual es la forma principal de transmisi6n de! VIH­1 y de! VIH­2 en Africa, y tanto los hombres como las mujeres pueden estar igualmente afectados por este virus. Los diversos dados de! VIH­1 presentan una distribuci6n geografica diferente. Aunque es raro, existen casos de supervivientes de larga dura­ ci6n. Algunos de estos casos se deben a la infecci6n por cepas de! VIH que carecen de la proteina funcional Nef. La proteina Nef es necesaria para favorecer la progresi6n de la infecci6n por VIH hasta el SIDA. La resistencia al virus tarnbien guarda relaci6n con la ausencia o la mutaci6n de! correceptor para quimiocinas CCR5 de! virus o con tipos especificos de HLA que favorecen respuestas mas vigorosas de linfocitos T citot6xicos.

Transmisi6n La presencia de! VIH en sangre, semen y secreciones vaginales de los individuos infectados y el prolongado periodo de infec­ cion asintomatico son los factores que han favorecido la dise­ minaci6n de la enfermedad por contacto sexual y contagio con sangre y hemoderivados (tabla 54­4). El feto y el recien nacido pueden adquirir el virus a partir de una madre infectada. Sin embargo, el VIH no se transmite por contacto casual, manos, abrazos, besos, tos, estornudos, picaduras de insectos, agua, alimentos, utensilios, retretes, piscinas o bafios publicos,

Poblaci6n de rnaxirno riesgo La poblaci6n que presenta un riesgo maximo de contraer una infec­ ci6n por VIH son las personas sexualmente activas (hombres homo­ sexuales y hombres y mujeres heterosexuales), los drogadictos por via parenteral y sus parejas sexuales y los recien nacidos de madres

D Tabla 54-4 Transmisi6n de la infecci6n por el virus de la inmunodeficiencia humana Vias

Transmision especifica

Vias de transmisi6n conocldas lnoculaci6n en sangre

Transfusion de sangre y hemoderivados Compartir agujas entre adictos a drogas par via parenteral Pinchazo con una aguja, herida abierta y contacto con membranas mucosas en personal sanitario Agujas de tatuaje

Transmisi6n sexual

Relaciones sexuales anales y vaginales

Transmisi6n perinatal

Transmisi6n intrauterina

­�

Transmisi6n periparto Leche materna

Vias que no provocan transmisiOn Contacto personal di recto

Miembros del grupo familiar Personal sanitario no expuesto a sangre

RETROVIRUS

539

positivas para el VIH, y existe una representaci6n desproporcionada de afroamericanos e hispanos en la poblaci6n positiva para el VIH. Tai como se ha indicado, inicialmente el SIDA se des­ cribi6 en hombres j6venes homosexuales promiscuos y todavia abunda en la comunidad homosexual. Las relaciones sexuales anal es son un modo eficaz de transmitir el virus. Sin embargo, las relaciones heterosexuales por contacto vaginal y el consumo de drogas por via parenteral se han convertido en las vias principales de transmisi6n de! VIH en la poblaci6n. La frecuencia de! VIH en los drogodependientes se debe a la costumbre de compartir las agujas de jeringuillas contaminadas, lo cual constituye una practi­ ca bastante comun en los recintos en los que los drogodependien­ tes acostumbran a inyectarse. Solamente en la ciudad de Nueva York mas de! 80% de los drogadictos por via intravenosa son positivos al analisis de anticuerpos contra el VIH, y actualmente son la principal fuente de transmisi6n heterosexual y congenita del virus. Las agujas para tatuajes y la tinta contaminada son otros posibles mecanismos de transmisi6n de! VIH. Con anterioridad al afro 1985, los individuos que recibieron transfusiones de sangre o trasplantes de organos y los hemofilicos que recibian factores de coagulaci6n de sangre mezclada presenta­ ban un riesgo muy elevado de contraer la infecci6n por el VIH. El virus se disemin6 en muchos paises a traves de profesionales sani­ tarios que compartian o utilizaban de manera incorrecta agujas de jeringuillas o ciertos instrumentos. Los cribados adecuados de los productos sanguineos y de los tejidos de trasplante han eliminado practicarnente el riesgo de transmisi6n del VIH por transfusion (v. fig. 54­12). Los hemofilicos que reciben factores de coagulaci6n mezclados disfrutan de una protecci6n aun mayor gracias al tra­ tamiento adecuado de estos factores para eliminar los virus (calor prolongado) o a la utilizaci6n de proteinas de ingenieria genetica. Los profesionales sanitarios corren un gran riesgo de infecci6n por VIH por pinchazo accidental con una aguja, por cortes o por contacto de la sangre contaminada con pequeiias heridas de la pie! y las membranas mucosas. Afortunadamente, los estudios de las victimas de pinchazos de agujas han demostrado que se produce seroconversi6n en menos de! 1 % de los que han estado en contacto con sangre positiva para el VIH.

Enfermedades elfnicas El SIDA es una de las epidemias mas devastadoras que se recuer­ dan. La mayoria de los individuos infectados por el VIH acaba presentando sintomatologia y la inmensa mayoria de estos sucumbe finalmente a la enfermedad en ausencia de tratamiento. La enfer­ medad por el VIH progresa desde una infecci6n asintomatica hasta inmunodepresi6n profunda descrita como SIDA ( caso clinico 54­1; v. fig. 54­9). Las enfermedades relacionadas con el SIDA engloban esencialmente infecciones oportunistas, cancer y los efectos direc­ tos de! VIH sobre el sistema nervioso central (tabla 54­5). Los sintomas iniciales tras la infecci6n por VIH (fase aguda, 2 a 4 semanas despues de la infecci6n) se pueden parecer a los de la gripe o la mononucleosis, con una meningitis «aseptica» o un exantema que aparece hasta 3 meses despues de la infecci6n (cuadro 54­4). Al igual queen la mononucleosis por el VEB, los sintomas se derivan de las respuestas inmunitarias de los linfoci­ tos T desencadenadas por una extensa infecci6n de las celulas presentadoras de antigenos (macr6fagos). Estos sintomas desapa­ recen espontaneamente en el plazo de 2 a 3 semanas, y van segui­ dos de un periodo de infecci6n asintornatica o una linfadenopatia generalizada persistente que puede durar varios aiios. Durante este periodo, el virus se multiplica en los ganglios linfaticos. El deterioro de la respuesta inmunitaria esta indicado por el aumento de la sensibilidad a los microorganismos pat6genos opor­ tunistas. El inicio de los sintomas esta relacionado con la reducci6n del numero de linfocitos T CD4 por debajo de 500/µl y el aumento de las concentraciones de virus (determinadas mediante tecnicas

I

540

MICROBIOLOGfA MEDICA

LJ Caso clfnico

54-1 Un caso inicial de VIH/SIDA

Elliott y cols. (Ann Int Med 98:290-293, 1983) publicaron que en julio de 1981 un hombre de 27 aiios consult6 par disuria, fiebre, escalofrfos, sudoraci6n nocturna, debilidad, disnea, tos productiva con esputo blanco, anorexia y adelgazamiento de 8 kg. Durante las 7 aiios previos habfa estado recibiendo cuatro infusiones mensuales de concentrado de factor VIII para corregir la hemofilia. No tenfa ningun otro factor de riesgo para la infecci6n par VIH. En agosto se visualizaron infiltrados pulmonares en la radiograffa de t6rax yen septiembre las resultados analfticos fueron hemoglobina 10,7 g/dl, leucocitos 4.200/µI con 50% de leucocitos polimorfonucleares y 2% de cayados, 36% de linfocitos y 12% de monocitos. Se reconoci6 anticuerpo lgG contra citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, toxoplasma, antfgeno de superficie de la hepatitis By nucleo (core) de la hepatitis B. Se sugiri6 una deficiencia inmunitaria par la falta de respuesta en las pruebas cutaneas de la tuberculina, la parotiditis y la candidiasis. La existencia de Pneumocystis Jirovecii en una muestra teiiida con plata metenamina de una biopsia transbronquial de pulm6n llev6 al tratamiento con trimetoprima-sulfametoxazol oral. Los episodios de muguet par Candida albicans obligaron a administrar ketoconazol. En mayo de 1982 desarroll6 esplenomegalia con adenopatfas y fue ingresado en el hospital con un recuento leucocitario de 2.100/µI y solo un 11 % de linfocitos. En este momenta se detect6 Mycobacterium aviumintracellulare en la mecula 6sea, las ganglios linfaticos y las granulomas, y el recuento linfocitario era 448/µI, comparado con las valores normales de 2.668/µI. Estas cifras no respondieron a la estimulaci6n con mit6genos. En julio de 1982 las recuentos de linfocitos totales se redujeron hasta 220/µ1, con 45/µl linfocitos T positivos con CD3 (normal 1. 725 y 64, respectivamente) y un cociente CD4/CD8 de 1 :4 (normal 2,2:1). El paciente sigui6 empeorando y falleci6 a finales de septiembre de 1982. Se aisl6 citomegalovirus del pulm6n y el hfgado y M. avium-intrace!!ulare en la mayorfa de las muestras de tejido. En 1981 el SIDA era una enfermedad recientemente descrita y no se habfa descubierto el VIH. Los anticuerpos monoclonales y el inmunofenotipado eran tecnicas nuevas. El paciente se infect6 par VIH a partir del concentrado del factor VIII en una epoca en la cual nose hacfa el estudio de detecci6n selectiva habitual de las hemoderivados.

Cuadro 54-4 Resumen clinico Un exadicto a la herofna de 32 aiios present6 un cuadro semejante a mononucleosis de 2 semanas de duraci6n. Referfa haber sufrido sudoraci6n nocturna y fiebre de manera esporacca a lo largo de 3 aiios, y posteriormente candidiasis, retinitis par citomegalovirus y neumonfa par Pneumocystis. Su recuento de linfocitos T CD4 era de 50/µI. Se instaur6 un tratamiento antirretroviral de gran actividad

relacionadas con la reacci6n en cadena de la polimerasa [PCR]) y proteina p24 en sangre. El SIDA totalmente desarrollado aparece cuando los recuentos de linfocitos T CD4 descienden por debajo de 200/µl (con frecuencia hasta 50/µl o indetectables) y la carga virica supera las 75.000 copias/ml, e implica la aparici6n de enfermedades mas graves, incluido el sindrome caquetizante por VIH (adelgazamiento y diarrea durante mas de 1 mes), infecciones oportunistas, neoplasias malignas y demencia (v. tabla 54­5). El SIDA se puede manifestar de distintas formas, incluidas lin­ fadenopatia y fiebre, infecciones oportunistas, tumores malignos y demencia relacionada con el SIDA.

Linfadenopatfa y fiebre Pueden aparecer linfadenopatia y fiebre, que se desarrollan de forma gradual y que pueden ir acompanadas de adelgazamiento y malestar. Estos sintomas pueden persistir indefinidamente o bien progresar. Entre los sintomas tambien pueden figurar diversas infecciones oportunistas, diarrea, sudoraci6n nocturna y fatiga.

Tabla 54-5 Enfermedades indicadoras del sindrome de inmunodeficiencia adquirida* lnfeccicin

Enfermedad (seleccionada)

lnfecciones oportunistas Proto zoos

Toxoplasmosis cerebral Criptosporidiosis con diarrea lsosporiasis con diarrea

Funqlcas

Candidiasis del es6fago, la fraquea y las pulmones Neuman fa par Pneumocystis jirovecii (llamado anteriormente P carinib Criptococosis (extrapulmonar) Histoplasmosis (diseminada) Coccidioidomicosis (diseminada)

Vfricas

lnfecci6n par citomegalovirus lnfecci6n par virus del herpes simple (persistente o diseminada) Leucoencefalopatfa multifocal progresiva (virus JC) Leucoplaquia vellosa provocada par el virus de Epstein-Barr

Bacterianas

Complejo Mycobacterium avium-intracellulare (diseminado) Cualquier enfermedad micobacteriana -anpicaTuberculosis extrapulmonar Septicemia par Salmonella (recurrente) lnfecciones bacterianas pi6genas (multiples o recurrentes)

Tu mores oportunistas

Sarcoma de Kaposi Linfoma primario del cerebra Linfomas de tipo Hodgkin y no hodgkinianos Canceres asociados a las PVH

Otras

Sfndrome de caquexia par VIH Encefalopatfa del VIH Neumonfa intersticial linfoide

Modificada de Belshe RB: Textbook of human virology, 2.• ed., St. Louis, 1991, Mosby. PVH, papilomavirus humano; VIH, virus de inmunodeficiencia humana. ·Manifestaciones de la infecci6n par VIH que definen el SIDA, segun los criterios de los Centros para el Control y la Prevenci6n de Enfermedades.

En Africa, el adelgazamiento patol6gico se denomina caquexia por el VIH (slim disease).

lnfecciones oportunistas Las infecciones normalmente benignas provocadas por microor­ ganismos como Candida albicans y otros hongos, virus de ADN capaces de producir enfermedades recurrentes, parasites y bacterias de crecimiento intracelular, pueden provocar una enfermedad significativa tras el agotamiento de los linfocitos T CD4 provocado por el VIH y la consiguiente disminuci6n de los linfocitos T CDS (v. tabla 54­5). La neumonia por Pneumocystis jirovecii (PCP) es un cuadro clinico diagn6stico de SIDA. La candidiasis bucal (hongos), la toxoplasmosis cerebral y la menin­ gitis criptoc6cica tambien aparecen con frecuencia, asi como infecciones prolongadas y varias infecciones viricas, como el molusco contagioso por poxvirus, los papovavirus (virus JC, que ocasiona la leucoencefalopatia multifocal progresiva) y las recu­ rrencias de los virus herpes (p. ej., virus de! herpes simple, virus de la varicela­zoster, virus de Epstein­Barr [VEB; leucoplaquia vellosa de la boca, linfomas asociados al VEB]) y citomegalovirus [ especialmente retinitis, neumonia y enfermedad intestinal]). La

CAPITULO 54 tuberculosis y otras enfermedades micobacterianas, junto con la diarrea asociada a microorganismos patogenos habituales ( espe­ cies de Salmonella, Shigella y Campylobactert y microorganismos inusuales (especies de criptosporidios, micobacterias, especies de! genero Amoeba), tarnbien constituyen problemas frecuentes.

Tumores malignos El tumor maligno mas destacado que se desarrolla en pacientes con SIDA es el sarcoma de Kaposi asociado al VHH­8, un cancer cuta­ neo infrecuente y, en otras circunstancias, benigno, que se disemina hacia los organos internos en los pacientes inmunodeficientes. Tambien son prevalentes los linfomas relacionados con el VEB.

Demencia relacionada con el SIDA La demencia relacionada con el SIDA puede ser el resultado de una infeccion oportunista o una infeccion por VIH de las celulas de la microglia y las neuronas de! cerebra. Los pacientes con este cuadro pueden padecer un deterioro progresivo de su capacidad intelectual y otros sintornas de trastornos neurologicos simila­ res a los de las primeras fases de la enfermedad de Alzheimer. Tambien puede darse un proceso de deterioro neurologico como consecuencia de la infeccion por alguno de los diversos patogenos oportunistas.

Diagnostico de laboratorio Los analisis de infeccion por VIH se realizan por una de estas cuatro razones: 1) para identificar a las personas que padecen la infeccion con el fin de instaurar un tratamiento farrnacologico antiviral; 2) para identificar a los portadores que pueden transmitir la infeccion a otros sujetos ( especialmente donantes de sangre o de organos, mujeres embarazadas y parejas sexuales); 3) para realizar un seguimiento de la enfermedad y confirmar el diagnostico de SIDA, o 4) para valorar la eficacia de! tratamiento (tabla 54­6). La naturaleza cronica de la enfermedad permite el uso de analisis serologicos para comprobar la infeccion por VIH, los cuales se complementan por medio de la deteccion genomica y la cuantificacion por tecnicas relacionadas con la PCR. Desafortu­ nadamente los analisis serologicos son incapaces de identificar a

Tabla 54·6 Pruebas de laboratorio del virus de la inmunodeficiencia humana Analisis

Objetivo

Serologia

­�

RETROVIRUS

541

personas infectadas recientemente. El virus de! VIH se desarrolla con dificultad en los tejidos tisulares, por lo que nose lleva a cabo el aislamiento de! virus. El hallazgo de! antigeno virico p24, la enzima RT o grandes cantidades de ARN virico en muestras de sangre indica la presencia de infeccion reciente o bien una fase tardia de la enfermedad (v. fig. 54­9).

Gen6mica Algunos rnetodos nuevos de deteccion y cuantificacion de los genomas de VIH presentes en la sangre se han convertido en una pieza clave de! seguimiento de la evolucion de una infeccion por el VIH, asi como de la eficacia de! tratamiento antiviral y de! cumplimiento por parte de! paciente. Tras convertir el ARN virico en ADN por medio de una RT (suministrada por el laboratorio), se puede detectar el ADNc sintetizado a partir de! genoma virico mediante PCR y cuantificarlo a traves de la PCR en tiempo real, amplificacion de ADN de cadena ramificada y otros metcdos (v. cap. 5). La deterrninacion de la carga virica (cantidad de genoma presente en sangre) permite controlar la evolucion de la enfermedad y la eficacia de! tratamiento.

Serologfa El cribado de los donantes de sangre y organos se realiza mediante serologia, a pesar de su incapacidad para detectar una infeccion reciente. Los anticuerpos contra el VIH pueden desarrollarse lentamente, en la mayoria de pacientes tardan de 4 a 8 semanas en aparecer; sin embargo, hasta en el 5% de los infectados pueden llegar a tardar 6 meses (v. fig. 54­9). Para el control habitual se utilizan el enzimoinmunoanalisis de adsorcion (ELISA) o pruebas de hemaglutinacion. Sin embargo, la prueba de ELISA puede dar resultados falsos positivos. Para confirmar los resultados seropo­ sitivos se utiliza el Western blot. El Western blot (v. caps. 5 y 39, fig. 39­7) determina la presencia de anticuerpos contra antigenos viricos (p24 o p31) y glucoproteinas (gp41 y gpl20/160). Existen pruebas de deteccion selectiva rapidas, que detectan el antige­ no p24 y/o anticuerpos anti­VIH en la sangre.

Estudios inmunol6gicos El estado de una infeccion por VIH se puede deducir de un analisis de subpoblaciones de linfocitos T. En los individuos infectados por VIH, el numero total de linfocitos CD4 y la proporci6n CD4:CD8 son excesivamente bajos. La concentracion concreta de linfoci­ tos CD4 identifica la fase de! SIDA. El comienzo de! tratamiento se suele decidir en funcion del recuento de linfocitos T CD4.

Tratamiento, prevencien y control

Analisis de inmunoabsorci6n ligada a enzimas

Cribado inicial

Aglutinaci6n con latex

Cribado inicial

Prueba rsplda de anticuerpos oral es

Cribado inicial

Western blot (para anticuerpos)

Analisis de confirmaci6n

RT-PCR ARN viri6n

Detecci6n del virus en sangre

RT-PCR en tiempo real

Cuantificaci6n del virus en sangre

AON de cadena ramificada

Cuantificaci6n del virus en sangre

Antigeno p24

Marcador precoz de infecci6n

Aislamiento del virus

Prueba no disponible con facilidad

Recuento de linfocitos T CD4, proporci6n de linfocitos T CD4:CD8

lndicadores de la enfermedad por el VIH

ADN, acido desoxirribonucleico; ARN, acido ribonucleico; RT-PCR, reacci6n en cadena de la polimerasa-transcriptasa inversa; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana.

En el cuadro 54­5 se observa una lista de los principales trata­ mientos antivirales (has ta 2014). Los farrnacos anti­VIH aproba­ dos por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense se pueden clasificar en inhibidores de la union o la fusion­pene­ tracion, inhibidores de TI analogos de nucleosidos, inhibidores de proteasas o integrasas, o inhibidores no nucleosidos de la TI. La inhibicion de la union al correceptor CCR5 con un agonista de! receptor (maraviroc) ode la fusion de la envoltura virica y la membrana celular con un peptide (T­20: enfuvirtida), que bloquea la accion de la molecula gp41, evitara el primer aeon­ tecimiento dentro de la infeccion. La inhibicion de la integrasa impide todos los acontecimientos posteriores durante la repli­ cacion de! virus. La inhibicion de la RT impide el comienzo de la replicacion virica al inhibir la sintesis de ADNc. La azidotimi­ dina (AZT) y los otros analogos de nucleotides son fosforilados por enzimas celulares y son incorporados al ADNc por la TI para interrumpir la sintesis de la cadena de ADN. Los inhibi­ dores no nucleosidos de la RT (nevirapina) inhiben la enzima por medio de otros mecanismos. Los inhibidores de la proteasa bloquean la morfogenia de! virion inhibiendo la escision de las

I

542

MICROBIOLOGfA MEDICA

Cuadro 54-5 Posibles tratamientos antivirales en la lnfeccion por el virus de la inmunodeficiencia humana

lnhibidores de la transcriptasa inversa analoqos de nucleotides (ITIAN) Azidotimidina (AZ1) Didesoxiinosina (ddl) d4T (estavudina) 3TC (lamivudina) Tenofovir disoproxil fumarato (clase adenosina) ABC (abacavir) FTC (emtricitabina) lnhibidores no nucleosidos de la transcriptasa inversa (INNTI) Nevirapina Delavirdina Efavirenz Etravirina Rilpivirina lnhibidores de la proteasa (IP) Tipranavir Darunavir Ritonavir lndinavir Nelfinavir Fosamprenavir Atazanavir lnhibidores de la union y la fusion lnhibidor de CCR5 (maraviroc) T-20 (enfuvirtida) lnhibidor de la integrasa Raltegravir Ejemplos de tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) Efavirenz/tenofovir/emtricitabina (EFV/TDF/FTC)* Abacavir/zidovudina/lamivudina Dolutegravir/abacavir/lamivudina* Emtricitabina, rilpivirina y tenofovir disoproxil fumarato* Elvitegravir/cobicistaVtenofovir/emtricitabina* Modificado de www.fda.gov/ForConsumers/byAudience/ForPatientAdvocates/ HIVandAIDSActivities/ucm118915.htm y http://aidsinfo.nih.gov/education-materials/ fact-sheets/21 /58/f da-approved-hiv-medicines. ·un comprimido, administrado una vez al dia.

poliproteinas Gag y Gag­Pol. Las proteinas viricas y el viri6n generado son inactivos. La mayoria de los farmacos contra el VIH tienen importantes efectos secundarios y se siguen buscando farmacos contra el VIH mas nuevos. Cada uno de los pasos de la replicaci6n y todas las proteinas viricas estan siendo objeto como posible diana terapeutica en los ensayos con nuevos farrnacos contra el VIH. La AZT fue el primer farrnaco eficaz contra el VIH. Aun­ que se sigue administrando a los lactantes de madres VIH positivas durante las 6 semanas posteriores al parto, el uso en monoterapia de la AZT o de otro analogo de nucleotide esta disminuyendo. El tratamiento anti­VIH que se suele adminis­ trar en este momento es una combinaci6n de varios antivira­ les, que se conoce como tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) (v. cuadro 54­5). El uso de una mezcla de farmacos con distintos mecanismos de acci6n tiene menos ries­ gos de generar resistencias. Los tratamientos multiples permiten reducir hasta casi hacer desaparecer las concentraciones de virus

en la sangre y reducen la mortalidad y morbilidad en muchos pacientes con SIDA avanzado. Estos farmacos a menudo son dificiles de tolerar y cada farmaco posee sus propios efectos adversos. La personalizaci6n del TARGA para cada paciente puede minimizar los efectos adversos de los farmacos, facilitar la pauta de toma de los farrnacos y permitir que el paciente vuelva a disfrutar de una salud y un estilo de vida practicamente normales. Algunos TARGA se combinan en un solo comprimido que se toma una sola vez al dia para mejorar el cumplimiento. El tratamiento se debe iniciar en individuos con sintomas de SIDA, enfermeda­ des que definen el SIDA o cuando el recuento de linfocitos T CD4 disminuye por debajo de 350/µI. El tratamiento tarnbien se pue­ de plantear cuando la carga virica es alta (> 100.000), aunque el recuento de linfocitos CD4 supere 350/µI. Se sugiere tambien administrar tratamiento para la profilaxis postexposici6n (p. ej., pinchazo de aguja) si se detecta VIH en el paciente. El TARGA es caro y puede exigir la toma de muchos comprimidos cada dia.

Educaci6n La via principal de control de la infecci6n por VIH es la educa­ ci6n de la poblaci6n respecto a los metodos de transmisi6n y las medidas que pueden impedir la transmisi6n de! virus. Por ejemplo, las relaciones mon6gamas, la practica del sexo seguro y el uso de preservativos reducen la posibilidad de contagio. Puesto que las agujas contaminadas son la principal fuente de VIH entre los drogodependientes por via parenteral, se debe insistir en la impor­ tancia de no compartir las agujas. La reutilizaci6n de las agujas contaminadas en las clinicas fue la fuente de brotes de SIDA en los paises del bloque de la antigua Union Sovietica y otras naciones. En algunos lugares se ha trabajado para proporcionar material esteril a los drogadictos por via parenteral. Una exitosa campana de formaci6n contra el VIH llevada a cabo en Uganda ha demostrado ser mas eficaz que los farrnacos antiviral es a la hora de salvar vidas.

Control de 6rganos, sangre y hemoderivados Los donantes potenciales de sangre y 6rganos se criban antes de proceder a donar sangre, tejidos o hemoderivados. Los individuos que obtienen resultados positivos en los analisis para el VIH no deben donar sangre. Los individuos que anticipan una necesidad futura de sangre, como los que estan en lista de espera para ciru­ gia, deberian considerar la donaci6n de sangre con anterioridad. Para limitar la epidemia mundial, tarnbien se debe iniciar un control de la sangre en los paises en vias de desarrollo.

Control de la infecci6n Los procedimientos de control de la infecci6n por VIH son los mismos que los de! virus de la hepatitis B. Entre ellos se incluye el uso de sangre universal y precauciones con los liquidos cor­ porales, que se fundamentan en la suposici6n de que todos los pacientes pueden ser portadores de! VIH y otros microorganis­ mos pat6genos transmitidos por sangre. Entre las precauciones se incluyen llevar ropa protectora (p. ej., guantes, mascarilla, gafas) y utilizar otras barreras que impidan el contacto con hemode­ rivados. Nunca se deben reutilizar jeringuillas ni instrumentos quirurgicos a no ser que se desinfecten adecuadamente. Las superficies contaminadas se deben desinfectar con lejia domes­ tica al 10%, etanol o isopropanol al 70%, glutaraldehido al 2%, formol al 4% o agua oxigenada al 6%. En cuanto a la ropa, para inactivar el VIH basta con lavarla en agua caliente con detergente.

Abordajes para la profilaxis Existen muchas dificultades para el desarrollo de una vacuna contra el VIH. Para que una vacuna sea exitosa debe ser capaz de bloquear la infecci6n inicial y el movimiento de las celulas dendriticas y los linfocitos T infectados a los ganglios linfaticos. Por otro lado, al

CAPITULO 54

igual que los virus herpes, la infeccion por el VIH establece rapi­ damente una infeccion cronica o latente. La vacuna debe inducir la produccion de anticuerpos neutralizantes y la inmunidad mediada por celulas. La diana principal de los anticuerpos neutralizantes, la proteina gpl20, es diferente entre los diferentes dados de! VIH e incluso dentro de un mismo dado. Existen muchos mutantes antigenicamente diferentes que cambian durante la infeccion de! paciente. La inmunidad mediada por celulas es necesaria porque el virus puede diseminarse a traves de puentes intercelulares y perma­ necer latente, eludiendo de este modo a los anticuerpos. Por ultimo, el estudio de una vacuna es dificil y caro porque se debe evaluar un gran numero de personas sensibles y se necesita un seguimiento prolongado para evaluar la eficacia de cada forrnulacion, Se han probado diferentes abordajes para el desarrollo de una vacuna contra el VIH. Las vacunas vivas atenuadas (p. ej., delecion de! gen nej) eran demasiado peligrosas porque pue­ den causar la enfermedad en los lactantes y pueden producir infecciones cronicas, Las vacunas con subunidades proteicas de gpl20 ode su precursor gpl60, por si mismas solo inducen la produccion de anticuerpos contra una sola cepa de VIH y no han resultado exitosas. Las vacunas mas recientes contra el VIH ceban respuestas de linfocitos T con virus vectores (vaccinia, virus de la viruela de! canario o adenovirus defectivos) o con una vacuna de ADN consistente en vectores de expresion eucariotas (plasmidos) que contienen el gen para gp 160 (env) y otros genes de! VIH. Esto se sigue de un refuerzo de proteinas con gpl20 o gpl60 para activar los linfocitos By desarrollar anticuerpos neutralizantes. Las proteinas gp 120 y gp 160 son sintetizadas mediante ingenieria genetica y son expresadas en diferentes sis­ temas de celulas eucariotas (p. ej., levaduras, baculovirus). La incorporacion de un farmaco anti­ VIH en cremas anticon­ ceptivas ha demostrado cierta capacidad para reducir la trans­ mision de! VIH. La circuncision reduce el riesgo de infeccion en los hombres; la circuncision elimina un sitio de infecciones frecuentes y un microbioma unico que puede causar roturas en la pie! e inflarnacion, lo que puede aumentar la propension a la infeccion por el VIH.

• Virus linf6tropo T humano y otros retrovirus onccgenicos Inicialmente, la subfamilia Oncovirinae recibia el nombre de virus tumorales de ARN, y se han asociado al desarrollo de leu­ cemias, sarcomas y linfomas en muchos animales. Estos virus no son citoliticos. Los miembros de esta familia se distinguen por el mecanismo de transforrnacion celular (inrnortalizacion) y, por tanto, por la prolongada duracion de! periodo de latencia transcurrido entre la infeccion y la aparicion de la enfermedad (tabla 54­7).

Tabla 54-7 Mecanismos oncoqenicos de los retrovirus Enfennedad

Velocidad

Efecto

Leucemia aguda o sarcoma

Rapida: oncocen

Efecto directo Creaci6n de proteinas estimuladoras de crecimiento

Leucemia

Len ta: transactivaci6n

Efecto indirecto Proteina de transactivaci6n (Tax) o secuencias promotoras terminales de repetici6n largas que estimulan la expresi6n de las genes de proliferaci6n celular

RETROVIRUS

543

Los virus del sarcoma y de la leucemia aguda han incorpo­ rado a su genoma genes celulares (protooncogenes) que codifican los factores de! control de crecimiento (v­onc). Entre estos se incluyen los genes que codifican diversas hormonas de creci­ miento, receptores de hormonas de crecimiento, proteina cinasas y proteinas de union al trifosfato de guanosina (proteinas­G), asi coma proteinas de union al ADN nuclear. Estos virus pueden provocar la transforrnacion de las celulas con relativa rapidez y son sumamente oncogenicos, Nose ha identificado ningun virus humano de este tipo. Se han identificado al menos 35 oncogenes viricos diferentes (tabla 54­8). La transforrnacion es el resultado de! exceso de produccion o la alteracion de la actividad de la proteina estimu­ ladora de! crecimiento codificada por el oncogen. El aumento de la proliferacion celular favorece la transcripcion, lo que tarnbien estimula la replicacion virica. La incorporacion de! oncogen en muchos de estos virus conlleva la sustitucion de las secuencias correspondientes a los genes gag, pol o env, de manera que la mayoria de estos virus son defectuosos y necesitan de virus auxiliares para su replicacion. Muchos de estos virus se vuelven endogenos y posteriormente se transmiten verticalmente a traves de las celulas germinales de! animal. Los virus de laleucemia, como el VLTH­1, son competentes en terrninos de replicacion, pero no pueden transformar las celulas in vitro. Provocan cancer tras un periodo de latencia prolongado de al menos 30 afios. Los virus de la leucemia favo­ recen la proliferacion celular de forma mas indirecta que los virus que codifican oncogenes. El VLTH­1 codifica un regulador de la transcripcion, Tax, que es capaz de activar los promotores de la region LTR y genes celulares especificos (incluidos genes controladores de! crecimiento, genes de citocinas como los que codifican la IL­2 y factor estimulador de colonias de granulocitos­ macrofagos) con el fin de estimular una proliferacion excesiva de esas celulas, Asimismo, mediante la integracion de otros genes controladores de! crecimiento de la celula vecina situados en su proximidad, las secuencias geneticas potenciadoras y promo­ toras codificadas en la region LTR de! virus pueden impulsar la expresion de las proteinas estimuladoras de crecimiento. La Tabla 54-8 Ejemplos representativos de oncogenes Funcion

Oncogen

Virus

Tirosina cinasa

Src

Virus del sarcoma de Rous

Ab/

Virus de la leucemia murina de Abelson

Fes

Virus del sarcoma felino ST

Erb-B (receptor EGF)

Virus de la eritroblastosis de las aves

Erb-A (receptor de hormona tiroidea)

Virus de la eritroblastosis de las aves

Proteinas de union al trifosfato de guanosina

Ha-ras

Virus del sarcoma murino de Harvey

Ki-ras

Virus del sarcoma murino de Kirsten

Proteinas nucleares

Myc

Virus de la mielocitomatosis de las aves

Myb

Virus de la mieloblastosis de las aves

Fas

Virus del osteosarcoma murino FBJ

Jun

Virus 17 del sarcoma de las aves

Receptores del factor de crecimiento

EGF, factor de crecimiento epldermlco: FBJ, Finkel-Biskis-Jinkins; ST, Snyder-Theilen.

544

MICROBIOLOGiA MEDICA

transformaci6n neoplasica para producir leucemia precisa otros cambios geneticos que ocurren con mayor probabilidad debido al crecimiento estimulado de la celula infectada. Estos virus tarnbien se asocian a trastornos neurol6gicos no neoplasicos y otras enfer­ medades. Por ejemplo, el VLTH­1 provoca leucemia linfocitica aguda de linfocitos T del adulto (LLAT) y mielopatia asociada al VLTH­1 (paraparesia espastica tropical), una enfermedad neurol6gica no oncogenica. Entre los oncovirus humanos se encuentran el VLTH­1, el VLTH­2 y el VLTH­5, si bien el VLTH­1 es el unico que se ha asociado de manera definitiva a una enfermedad (concretamente, LLAT). El VLTH­2 se aisl6 de formas atipicas de la tricoleucemia, mientras que el VLTH­5 se aisl6 de un linfoma cutaneo maligno. El VLTH­1 y el VLTH­2 presentan hasta un 50% de homologia.

leucocitario en sangre, esta forma de LLAT se caracteriza por lesiones cutaneas similares a las que se observan en otra leucemia, el sindrome de Sezary, La LLAT suele ser mortal antes de trans­ currido 1 ano desde el diagn6stico, independientemente de! tratamiento. El VLTH­1 puede ocasionar otras enfermedades, como la uveitis, las dermatitis infecciosas asociadas al VLTH y otros procesos inflamatorios.

Patogenia e inmunidad

Tratamiento, prevenci6n y control

El VLTH­1 se asocia a celulas y se transmite a traves de ellas en las transfusiones sanguineas, las relaciones sexuales o la lactancia materna. El virus penetra en la circulaci6n sanguinea e infecta a los linfocitos T CD4 cooperadores. Adernas de en la sangre y los 6rganos linfaticos, estos linfocitos T tienen tendencia a residir en la pie!, contribuyendo de esta forma a los sintomas de LLAT. Las neuronas tambien expresan un receptor de VLTH­1. El VLTH puede replicarse, yes capaz de transcribir, traducir y procesar los genes gag, poly env como se ha descrito en parrafos anteriores. Adernas de su acci6n sobre los genes viricos, la pro­ teina Tax transactiva los genes celulares de! factor de crecimiento de los linfocitos T, la IL­2 y su receptor (IL­2R), el cual activa el crecimiento de la celula infectada. Una proteina celular, HBZ, limita la actividad de Tax, lo que potencia la supervivencia celular. El virus puede permanecer latente o replicarse lentamente duran­ te muchos anos, aunque tarnbien puede inducir un crecimiento cl6nico de determinados clones de linfocitos T. Hay un periodo de latencia prolongado (aproximadamente 30 anos) antes de que aparezca la leucemia. A pesar de que el virus puede inducir un crecimiento policl6nico excesivo de los linfocitos T, la leucemia de linfocitos T de! adulto inducida por el VLTH­1 en los linfocitos T acostumbra a ser monoclonal. Se producen anticuerpos contra la gp46 y otras proteinas de! VLTH­1. La infecci6n por VLTH­1 tarnbien provoca inmunode­ presi6n.

En algunos pacientes con LLAT ha sido eficaz una combinaci6n de AZT e interferon a. Sin embargo, no hay ningun tratamiento con­ creto aprobado para el tratamiento de la infecci6n por VLTH­1. Las medidas para limitar la diserninacion de! VLTH­1 son las mismas que se utilizan para limitar la transmisi6n de! VIH. Las formas de prevenir la transmisi6n de! virus son las precauciones sexuales, el analisis de las donaciones de sangre, la mayor atenci6n a los riesgos potenciales y a las enfermedades. El cribado de rutina de! VLTH­1, el VIH, el virus de la hepatitis By el virus de hepatitis C se lleva a cabo para proteger los suministros de sangre. Sin embargo, la transmisi6n de la infecci6n materna a los nines es muy dificil de controlar.

Epidemiologfa El VLTH­1 se transmite a traves de las mismas vias que el VIH. Es endernico en el sur de Jap6n, el Caribe, Africa Central y entre los afroamericanos de! sudeste de EE.VU. En las regiones endernicas de [apon, los nifios adquieren el VLTH­1 al nacer ya traves de la leche materna, mientras que los adultos se infectan por via sexual. El nurnero de personas seropositivas en algunas regiones de Jap6n puede alcanzar hasta el 35% (Okinawa), con una mortalidad resultante de la leucemia que duplica la de otras regiones. El consumo de drogas por via intravenosa y las transfusiones de sangre se estan convirtiendo en los metodos mas frecuentes de transmisi6n de! virus en EE.VU. En EE.VU., los grupos de alto riesgo de infecci6n por VLTH­1 son los mismos queen la infecci6n por el VIH.

Enfermedades ellnicas La infecci6n por VLTH acostumbra a ser asintornatica, pero puede progresar hasta LLAT aproximadamente en 1 de cada 20 individuos en un periodo de 30 a 50 afios, La LLAT provocada por el VLTH­1 es una neoplasia de los linfocitos T CD4 coo­ peradores que puede ser aguda o cr6nica. Las celulas malignas se han denominado «celulas en flor» porque son pleomorfas y contienen nucleos lobulados. Adernas de un elevado recuento

Diagn6stico de laboratorio La infecci6n por VLTH­1 se detecta utilizando ELISA para encontrar antigenos especificos de! virus en sangre, mediante la reacci6n en cadena de la polimerasa­TI (RT­ PCR) para detectar ARN virico o utilizando ELISA para detectar anticuerpos anti­ viricos especificos.

• Retrovirus end6genos Existen diversos retrovirus que se han integrado y han pasado a formar parte de los cromosomas de personas y animales. De hecho, las secuencias de retrovirus pueden llegar a constituir hasta el 8% de! genoma humano. En el ser humano se han detectado secuen­ cias completas y parciales de provirus con secuencias geneticas similares a las de! VLTH, virus de! tumor mamario de! rat6n y otros retrovirus. Estos virus end6genos suelen carecer de la capacidad de replicaci6n debido a que se han eliminado algunas de sus secuen­ cias, a la inserci6n de codones de terminaci6n o a transcripciones deficientes. Uno de estos retrovirus se puede detectar en el tejido placentario y se activa durante el embarazo. Este virus produce sincitios, necesarios para facilitar las funciones de la placenta. Otro retrovirus end6geno se asocia con el cancer de pr6stata.

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RETROVIRUS

545

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Una mujer de 43 aiios consulta por un cuadro de cansancio, nauseas y molestias abdominales. Presentaba febricula, su orina era de color amarillo oscuro y su abdomen se encontraba distendido y era doloroso a la palpacion. Los estudios seroloqicos demostraron la presencia de anticuerpos inmunoglobulina (lg) M contra el antfgeno del nucleo del virus de la hepatitis B (HBcAg) y la presencia de antlgeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y antfgeno e de la hepatitis B (HBeAg). Tarnbien presentaba lgG contra el virus de la hepatitis A.

1. 2. 3. 4.

L0ue aspectos son comunes a las hepatitis y cuales son especfficos a la debida al virus de la hepatitis B (VHB)? LC6mo define la serologfa la evolucion de esta enfermedad? LC6mo puede transmitirse esta infeccion? LC6mo puede prevenirse y tratarse esta infeccion?

Un hombre de 41 afios adicto a drogas por via intravenosa consulta por un cuadro de cansancio, nauseas y molestias abdominales. Presentaba febrfcula, su orina era de color amarillo oscuro y su abdomen se encontraba distendido y era doloroso a la palpacion. Los estudios seroloqicos demostraron la presencia de anticuerpos lgG contra el HBsAg, pero no se detectaron antfgenos de virus de la hepatitis ni otros anticuerpos contra el VHB. El estudio de su suero mediante reaccion en cadena de la polimerasa-retrotranscriptasa detacto genoma del virus de la hepatitis C.

5. LEsta infectado este paciente por el VHB? LHa estado el paciente infectado alguna vez por el VHB? 6. LCual es el pronostico mas probable en este paciente? LY en otros pacientes con la misma infeccion? 7. LC6mo puede tratarse esta infeccion? Las respuestas a estas preguntas estan disponibles en www.StudentConsult.es.

• RESUMENES Virus de las hepatitis Palabras clave Hepatitis A: comienzo agudo/brusco, picornavirus, fecal-oral. Hepatitis B: transmitida par la sangre, ETS, hepadnavirus, transcriptasa inversa (Tl), cr6nica, particula Dane, HBsAg. Hepatitis C: cr6nica, ETS, flavivirus. Hepatitis D: defectivo, virus cooperador de la hepatitis B, enfermedad fulminante. Hepatitis E: fecal-oral, comienzo agudo/brusco, mujeres embarazadas.

Biologia, virulencia y enfermedad • La hepatopatia define las sintomas. • Virus no lfticos: la inmunidad mediada par celuas causa la sintomatologia.

546

• Hepatitis A: picornavirus no lftico, comienzo agudo, sin secuelas. • Hepatitis B: hepadnavirus, con envoltura, codifica Tl. • El seguimiento de la enfermedad se realiza mediante serologia. • Se cronifica en el 5% de las casos, especialmente en las niiios. • Riesgo de carcinoma hepatocelular primario (CHP) • Hepatitis C: flavivirus. • Se cronifica en el 70% de las pacientes. • Riesgo de CHP y cirrosis tras evoluci6n prolongada. • Hepatitis D: parecido a un viroide, requiere al VHB coma virus cooperador. • Hepatitis E: virus parecido a las calicivirus, comienzo agudo, sin secuelas, grave en mujeres embarazadas.

Epidemiologia • VHA, VHE: transmisi6n fecal-oral. • VHB, VHC, VHD: se propaga a traves de la sangre, las tejidos y el semen; ETS.

Diagn6stico • RT-PCR, ELISA.

Tratamiento, prevenci6n y control • VHA: vacuna inactivada, higiene. • VHE: higiene. • VHB: vacuna HBsAg de particulas parecidas a virus, cribado de las bancos de sangre, sexo seguro, tarrnacos antivirales. • VHC: cribado de las bancos de sangre, sexo seguro, tarmacos antivirales. • VHD: vacunaci6n contra el VHB.

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CAPfTULO 55

E

l alfabeto de los virus de la hepatitis engloba al menos seis

VIRUS DE LAS HEPATITIS

547

Cuadro 55-1 Todo lo que quiere saber sobre los virus de las hepatitis al estilo del Dr. Seuss; de K.S. Rosenthal

virus, de A a E y G ( tabla 55� I; en el cuadro 55­1 se ex pone un divertido resumen). A pesar de queen todos los casos el 6rgano diana es el higado y los sintornas basicos de la hepatitis son seme­ jantes, presentan grandes diferencias en su estructura, mecanis­ 1110 de replicaci6n y mecanismo de transmision, asi como en la evoluci6n temporal y las secuelas de la enfermedad que provocan. Los virus de la hepatitis A y de la hepatitis B (VHA, VHB) son los representantes clasicos de este grupo, mientras que los virus de las hepatitis C, D, E y G (VHC, VHD [el agente delta], VHE, VHG) se denominan virus de la hepatitis no A no B (HNANB). Existen otros virus que tarnbien pueden producir hepatitis. Los virus de la hepatitis infectan y lesionan el higado provo­ cando los clasicos sintornas de ictericia y secrecion de enzimas hepaticas, El virus especifico implicado en cada trastorno se puede distinguir por la evoluci6n, la naturaleza y la serologia del cuadro. Estos virus se diseminan con rapidez debido a que los individuos infectados son infecciosos con anterioridad a la aparici6n de la sintomatologia o incluso sin llegar a presentarla en absoluto. La hepatitis A, que a veces se conoce como hepatitis infecciosa: I) esta provocada por un picornavirus, un virus de acido ribonu­ cleico (ARN); 2) se transmite por via fecal­oral; 3) tiene un periodo de incubaci6n de aproximadamente I mes, tras el cual aparecen bruscamente sintomas de ictericia; 4) no provoca una afecci6n cr6nica del higado, y 5) rara vez da Ingar a un cuadro mortal. La hepatitis B, antiguamente conocida como hepatitis serica: 1) es causada por un hepadnavirus con un genoma de acido desoxirribonucleico (ADN); 2) se transmite por via parenteral a traves de sangre o agujas, por contacto sexual y por via perinatal;

Hepatitis A, B, C Hepatitis D, E, G El higado es la diana Pero la respuesta inmunitaria me dana El higado sufre de la A a la G Si el virus te comes nose quedara E y A desapareceran Caca, agua y marisco te dan el A Ese es el virus agudo que se va Las embarazadas temen al E Es mortal pero no para mi B, Cy tarnbien D Sangre, tejidos y semen portan las tres B y C no me abandonan CHP par Cy B En las bebes, cr6nico par B HBsAg par doquier Anti-HBs y fuera enfermedad Las vacunas lo consiguen, ya veras Trata la RT del B Vacuna para Ao B Peligro de la A a la G 0Jos amarillos tendreis

�Tabla 55-1 Caracteristicas comparativas de los virus de la hepatitis

·�

Caracteristica

Hepatitis A

Hepatitis B

Hepatitis C

Hepatitis D

Hepatitis E

Nombre comun

«lnlecclosa-

«Suero»

«No A, no B, postransfusion-

«Agente delta»

-Enterlco no A, no B»

Estructura del virus

Picornavirus; capside, ARN(+)

Hepadnavirus; envoltura, AON

Flavivirus; envoltura, ARN(+)

Tipo viroide; envoltura, ARN circular

Tipo calicivirus; capside, ARN(+)

Transmisi6n

Fecal-oral

Parenteral, sexual

Parenteral, sexual

Parenteral, sexual

Fecal-oral

lnicio

Brusco

lnsidioso

lnsidioso

Brusco

Brusco

Periodo de incubaci6n (dias)

15-50

45-160

14-180+

15-64

15-50

Gravedad

Moderada

Ocasionalmente grave

Habitualmente subclinica; cronicidad 70%

Coinfecci6n par VHB ocasionalmente grave; sobreinfecci6n par VHB a menudo grave

Pacientes sanos, moderada; mujeres embarazadas, grave

Mortalidad

99%) dificulta su penetraci6n en el sistema nervioso central. El ketoconazol puede provocar diversos efectos secundarios graves, como gastratoxicidad, hepatotoxicidad, nauseas, v6mitos y exantema. Las dosis elevadas comportan la aparici6n de efectos secundarios endocrinos como consecuencia de la reducci6n de las concentraciones de testosterona y cortisol. Las indicaciones clinicas de ketoconazol son limitadas debido a la existencia de otros farrnacos de mayor potencia y menor toxicidad. En el mejor de los casos es un farmaco de segunda linea en el tratamiento de las formas no meningeas ni potencialmente mortales de la histoplasmosis, la blastomicosis, la coccidioido­ micosis y la paracoccidioidomicosis en pacientes inmunocom­ petentes. lgualmente puede emplearse como tratamiento de la candidiasis mucocutanea y la esporotricosis linfocutanea. El fluconazol es un triazol de primera generaci6n caracteriza­ do por una excelente biodisponibilidad y una baja toxicidad. Se emplea con frecuencia y posee actividad frente a la mayoria de las especies del genera Candida, C. neojormans, los dermatofitos, el genera Trichosporon, H. capsulatum, C. immitis y P brasiliensis (v. tabla 61­2). Dentro de! genera Candida se ha observado una reducci6n de la sensibilidad de C. krusei y C. glabrata. C. krusei puede considerarse intrinsecamente resistente a fluconazol, pero

598

MICROBIOLOGIA MEDICA

lnhibici6n de: Sfntesis proteica Sordarinas Azasordarinas

Pared celular lnhibidores de: Sfntesis de glucanos Equinocandinas Sfntesis de quitina Nikomicina

,------�-Membrana celular lnhibidores de: Sfntesis de ergosteroles Azoles Alilaminas

Sfntesis de acidos nucleicos Flucitosina

Desorganizaci6n de: Microtubmos e inhibici6n de la mitosis Griseofulvina

Lesion directa de la membrana Polienos

FIGURA 61-1 Lugares de acci6n de los antifungicos,

las infecciones por C. glabrata pueden tratarse satisfactoriamente con dosis altas (p. ej., 12 rng/kg/dia) de fluconazol. Puede apa­ recer resistencia cuando se emplea como tratamiento de la his­ toplasmosis; el farmaco es poco activo frente a B. dermatitidis. El fluconazol carece de actividad frente a mohos oportunistas, como los generos Aspergillus y Fusarium y los Mucormycetes. El fluconazol es una molecula hidrosoluble cuya adminis­ tracion se efectua por via oral o intravenosa. Su grado de aso­ ciacion a proteinas es bajo y se distribuye a todos los 6rganos y tejidos, entre ellos el sistema nervioso central. Son infrecuentes los efectos secundarios graves, como la dermatitis exfoliativa o la insuficiencia hepatica. El fluconazol es importante en el tratamiento de la candidiasis, la criptococosis y la coccidioidomicosis gracias a su baja toxici­ dad, su facilidad de adrninistracion y su actividad fungostatica frente a la mayoria de los hongos levaduriformes. Se administra como tratamiento primario de la candidemia y la candidiasis mucocutanea, adernas de como profilaxis en ciertas poblaciones de alto riesgo. Se usa como tratamiento de mantenimiento de la meningitis criptoc6cica en pacientes con sindrome de inmuno­ deficiencia adquirida (SIDA) y es el farmaco de eleccion en el tratamiento de la meningitis por C. immitis. Por otra parte, es un farmaco de segunda linea frente a la histoplasmosis, la blas­ tomicosis y la esporotricosis. El itraconazol es un triazol lipofilo que puede administrarse por via oral en capsula o solucion. Posee un amplio espectro de actividad antifungica que cubre el genera Candida, C. neofor­ mans, el genera Aspergillus, los dermatofitos, los hongos mice­ liales dematiaceos, P. boydii, Sporothrix schenckii y los patogenos dimorficos endernicos (v. tabla 61­2). Es activo frente a algunas cepas resistentes a fluconazol de C. glabrata y C. krusei. Se han descrito algunas cepas de Aspergillus fumigatus resistentes a itra­ conazol, aunque son infrecuentes. Los Mucormycetes, Fusarium y S. prolificans son resistentes a este farmaco. Al igual que sucede con el ketoconazol, la absorcion oral de itraconazol es inconstante y precisa de un pH gastrico acido, La absorcion se potencia cuando la solucion oral se administra en

ayunas. El itraconazol se caracteriza por un alto grado de union a proteinas; presenta actividad fungostatica frente a los hongos levaduriformes y actividad fungicida frente al genera Aspergillus. Nose ha evaluado adecuadamente la eficacia de este antifungi­ co en el tratamiento de la candidiasis hernatogena, aunque resulta de utilidad en el tratamiento de las formas cutanea y mucosa de la candidiasis. Se ha administrado de manera frecuente en el tratamiento de las infecciones dermatofiticas y es el farmaco de eleccion frente a la esporotricosis linfocutanea y las variantes sin afectaci6n meningea ni potencialmente mortales de la histoplas­ mosis, la blastomicosis y la paracoccidioidomicosis. Puede ser util frente a la coccidioidomicosis no meningea, como tratamiento de mantenimiento de la meningitis criptococica y frente a algunas formas de feohifomicosis (v. tabla 61­2). Se considera un farmaco de segunda linea frente a la aspergilosis invasiva, aunque care­ ce de utilidad como tratamiento de infecciones causadas por el genera Fusarium, los Mucormycetes o S. prolificans. A diferencia de lo observado en el caso de! fluconazol, las interacciones farrnacologicas son frecuentes en el caso de! itra­ conazol. La hepatotoxicidad grave es un efecto secundario infrecuente, al igual que otras reacciones adversas, como la into­ lerancia gastrointestinal, la hipopotasemia, el edema, el exantema y la elevaci6n de las transaminasas. El voriconazol es un nuevo triazol de amplio espectro con actividad frente al genera Candida, C. neoformans, el genera Tri­ chosporon, el genera Aspergillus, el genera Fusarium, los hongos dernatiaceos y los patogenos dimorficos endernicos (v. tabla 61­2). En lo que se refiere al genera Candida, el voriconazol es activo frente a C. krusei y la mayoria de las cepas de Candida albicans y C. glabrata con menor sensibilidad a fluconazol. A pesar de que carece de actividad frente a los Mucormycetes, es activo frente a los hongos resistentes a anfotericina B, como A. terreus y P. boydii. El voriconazol se comercializa en formulaciones tanto orales como intravenosas. Su penetracion en el sistema nervioso central yen otros tejidos es excelente. Tiene actividad fungostatica frente a los hongos levaduriformes y actividad fungicida frente al genera Aspergillus.

CAPITULO 61

FARMACOS ANTIFUNGICOS

599

Anfotericina B (polieno)

H

H

0 Hi

C O

HOH3C

H3C

0

O

OH O H

O H

O H

O H

Fosfolipido

C­OH

o

������

Segmento de heptaeno

HO

OH

Ergosterol

FIGURA 61-3 Mecanismos de acci6n de la anfotericina B.

Fluconazol (triazol)

5-Fluorocitosina (nucle6tido)

Caspofungina (equinocandina)

HO FIGURA 61-2 Estructuras quimicas de antifungicos representativos de cinco clases diferentes.

La indicacion primaria de este farrnaco es el tratamiento de la aspergilosis invasiva. Tarnbien se ha aprobado su adrninistracion frente a infecciones causadas por P boydii y el genero Fusarium en pacientes con intolerancia a otros antifungicos o con infecciones resistentes a estos. Se ha demostrado su eficacia como tratamiento de diversas formas de candidiasis y ha dado resultados satis­ factorios como tratamiento de diversas infecciones causadas por patogenos emergentes o resistentes, como los abscesos cerebrates provocados por el genero Aspergillus y P boydii. Aunque alrededor de un tercio de los pacientes sufre altera­ ciones visuales transitorias, el voriconazol tiene generalmente una buena tolerancia. Otros efectos secundarios son diversas anomalias de las enzimas hepaticas, reacciones cutaneas y aluci­ naciones o confusion. Son frecuentes las interacciones con otros farrnacos metabolizados por el sistema enzimatico hepatico P450. El posaconazol es un derivado triazolico con una estructura quimica similar al itraconazol. El posaconazol es muy activo fren­ te a Candida, Cryptococcus, los hongos dimorficos y los hongos filamentosos, como Aspergillus, adernas de los Mucormycetes. El posaconazol esta disponible en forma de suspension oral de liberacion inmediata que contiene polisorbato 80 como emul­ sionante y en una forrnulacion intravenosa. A diferencia del voriconazol, la absorcion del posaconazol aumenta con la ingesta de alimentos y es maxima cuando se ingiere simultaneamente una comida grasa. Hay una variabilidad de la concentracion plasmatica maxima relativamente amplia de unos pacientes a otros, lo que indica que puede ser importante la monitorizacion de la concentracion terapeutica del posaconazol para optimizar el uso de este farrnaco, Tambien se ha desarrollado un com­ primido novedoso de liberacion retardada que se absorbe en el intestino delgado, mejorando su biodisponibilidad. De manera similar al voriconazol, el posaconazol tiene actividad fungos­ tatica frente a hongos levaduriformes y es fungicida frente al genero Aspergillus. El posaconazol ha sido autorizado por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense para la profilaxis de las micosis invasivas en receptores de un trasplante de celulas madre hematopoyeticas (TCMH) con enfermedad injerto con­ tra huesped (EICH) y en pacientes con neoplasias hernaticas y neutropenia prolongada. Tambien ha sido autorizado por la FDA para el tratamiento de la candidiasis orofaringea. En Europa el posaconazol esta autorizado adernas para las siguientes micosis refractarias a anfotericina B y/o itraconazol: aspergilosis, fusario­ sis, cromoblastomicosis, micetoma y coccidioidomicosis. El posaconazol generalmente se tolera bien. Los efectos adversos mas frecuentes son leves e incluyen sintomas digestivos,

I

600

MICROBIOLOGIA MEDICA

Tabla 61­2 Espectro y actividad relativa de antifungicos con actividad slsternlca AMB

FC

KTZ

ITZ

FCZ

vcz

ECH

C. albicans

++++

++++

+++

++++

++++

++++

++++

C. glabrata

+++

++++

++

++

++

+++

++++

C. parapsilosis

++++

++++

+++

++++

++++

++++

+++

C. tropica/is

+++

++++

+++

+++

++++

++++

++++

C. krusei

++

+

+

++

0

++++

++++

0

Microorganismo

Genera Candida

Cryptococcus neoformans/gattii

++++

+++

+

++

+++

++++

Genera Aspergil/us

++++

0

+

++++

0

++++

+++

Genera Fusarium

+++

0

0

+

0

+++

0

Mucarmycetes

++++

0

0

0

0

0

+

8/astomyces dermatitidis

++++

0

++

++++

+

++++

++

Coccidioides immitis

++++

0

++

++++

++++

++++

++

Histop/asma capsulatum

++++

0

++

++++

++

++++

++

Talaromyces mameffei

++++

0

++

++++

++

++++

Sporothrix schenckii

++++

0

++

++++

++

Hongos miceliales dernatlaceos

++++

+

++

++++

+

Dimorticos endemicos

++++

0

AMB, anfotericina B; ECH, equinocandinas (anidulafungina, caspofungina y micafungina); FC, flucitosina; FCZ, fluconazol; /Tl, itraconazol; KTZ, ketoconazol; VCZ, voriconazol. 0, inactivo o no recomendado; +, actividad ocasional; ++, actividad moderada con descripciones de resistencia; +++, actividad liable con resistencia ocasional; ++++, muy activo, resistencia infrecuente o no descrita.

lnhlbidor

Via metab61ica

Puntodiana

AcAc-CoA+Ac-CoA

{} HMG-CoA

{} Acido meval6nico Escualeno

{}

Alilaminas -------------Escualeno epoxidasa

{}

Lanosterol

{}

Azoles ---------------- 14-a-desmetilasa

Polienos

------+

{} {}

Ergosterol

exantema, rubefacci6n facial, sequedad de boca y cefalea. Igual que con otros azoles, se ha descrito toxicidad hepatica, y se reco­ mienda el seguimiento de las pruebas funcionales hepaticas antes y durante el tratamiento con posaconazol. Son frecuentes las interacciones con otros farrnacos que son metabolizados por el sistema enzimatico hepatico P450. El isavuconazol (Astellas Pharma, Basilea Pharmaceutica) es un antifungico triaz6lico hidrosoluble que se puede adminis­ trar por via oral o intravenosa. Su farrnacocinetica es predecible y proporcional a la dosis y se han finalizado ensayos clinicos para el tratamiento de la candidemia y la candidiasis invasiva, el tratamiento de la aspergilosis invasiva y el tratamiento de infecciones por mohos infrecuentes. Posee una actividad in vitro buena frente a Candida y otras especies de levaduras, asi como contra el genero Aspergillus que no sean A. niger y miembros de Mucormycetes. Recientemente (en 2015) ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de la aspergilosis invasiva y la mucormicosis invasiva.

Equinocandinas Uni6n al ergosterol

FIGURA 61­4 Via metab6lica para la sintesis del ergosterol, que muestra los puntos de inhibicion por los farmacos antifungicos de los grupos de las alilaminas, los azoles y los polienos. Ac­CoA, acetil­ coenzima A; HMG­CoA, hidroximetilglutaril­coenzima A.

Las equinocandinas constituyen una nueva clase muy selectiva de lipopeptidos sernisinteticos (v. fig. 61­2) que inhiben la sintesis de 1,3­�­glucanos, unos importantes componentes de la pared celular del hongo (fig. 61­5; v. tabla 61­1 y fig. 61­1). Dado que las celulas de mamifero no contienen 1,3­�­glucanos, esta clase de farmacos se asocia a una toxicidad selectiva para los hongos, en los que los glucanos desempenan una destacada funci6n en el

CAPfTULO 61

601

· Antimetabolitos

Equinocandinas

�X• � � • Pared celular

G:::Laod��

FARMACOS ANTIFUNGICOS

�o�l�o�,��cra:embcac, ,e1,1,,

inhiben la 1,3-�-o-glucano sintasa, que forma polfmeros de glucano en la pared celular

FIGURA 61-5 Mecanismo de accion de las equinocandinas.

mantenimiento de la integridad osm6tica de la celula, Ademas, los glucanos son importantes en los procesos de division y prolifera­ ci6n celular. La inhibici6n de la enzima encargada de la sintesis de estas moleculas tiene una acci6n fungicida frente a Candida y fungostatica frente a Aspergillus. En la actualidad existen tres equinocandinas (anidulafungina, caspofungina y micafungina) aprobadas para el tratamiento o la prevencion de distintas micosis (v. tabla 61­1). El espectro de actividad de las equinocandinas se limita a aquellos hongos en los que los 1,3­�­glucanos constituyen el principal componente de la pared celular. Como tales son activas frente a los generos Candida y Aspergillus, y tienen una ac­ tividad variable frente a los hongos dematiaceos y los pat6ge­ nos dim6rficos endemicos (v. tabla 61­2). Carecen de actividad frente a C. neoformans, el genera Trichosporon, el genera Fusa­ rium, otros hongos miceliales hialinos y los Mucormycetes. Las equinocandinas presentan una actividad excelente frente a las cepas de! genera Candida resistentes a fluconazol, aunque en Estados Unidos y Europa se han descrito cepas de C. glabrata con corresistencia a azoles y equinocandinas. La resistencia primaria o adquirida a este grupo de compuestos parece ser infrecuente en las cepas clinicas pertenecientes a los generos Candida y Aspergillus. Las equinocandinas se deben administrar por via intrave­ nosa y se asocian en un grado elevado a proteinas (>95%). Se distribuyen a los principales 6rganos, aunque alcanzan unas concentraciones bajas en el liquido cefalorraquideo. Todas las equinocandinas tienen una tolerancia buena y provocan escasas interacciones farmacol6gicas. El espectro y la potencia frente a los generos Candida y Asper­ gillus de las tres equinocandinas son similares. La caspofungina esta aprobada como tratamiento de la candidiasis invasiva, inclui­ da la candidemia, y tambien para el tratamiento de pacientes con aspergilosis invasiva que no toleran o que no responden a otros antifungicos. La anidulafungina esta aprobada como tratamiento de la candidiasis esofagica y la candidemia, y la micafungina esta aprobada para el tratamiento de la candidiasis esofagica y la candidemia y para la prevenci6n de la candidiasis invasiva.

La flucitosina (5­fluorocitosina (5­FC]) es el unico antifungico comercializado que actua como antimetabolito. Se trata de un analogo fluorado de la pirimidina que ejerce su actividad anti­ fungica al interferir en la sintesis de! acido desoxirribonucleico (ADN), el acido ribonucleico (ARN) y las proteinas en la celula fungica (v. fig. 61­1). El farrnaco penetra en la celula fungica a traves de una citosina permeasa y se desamina para transformarse en 5­fluorouracilo (5­FU) en el citoplasma. La molecula de 5­FU se convierte en acido 5­fluorouridilico, que compite con el uracilo en la sintesis de! ARN y da lugar a errores de codificaci6n en el ARN e inhibici6n de la sintesis de ADN y proteinas. El espectro antifungico de la flucitosina esta limitado al genera Candida, C. neoformans, el genera Rhodotorula, Saccharomyces cerevisiae y ciertos hongos dernatiaceos (v. tabla 61­2). Aunque la resistencia primaria a flucitosina es infrecuente en las cepas de! genera Candida, durante la monoterapia con flucitosina puede aparecer resistencia tanto en las especies de este genera como en C. neoformans. Este farrnaco carece de actividad frente al genera Aspergillus, los Mucormycetes y otros hongos miceliales hialinos. La flucitosina es soluble en agua y presenta una excelente bio­ disponibilidad cuando se administra por via oral. Puede alcanzar concentraciones elevadas en el plasma, el liquido cefalorraquideo y otros liquidos corporales. Se observan efectos t6xicos impor­ tantes, como mielosupresi6n, hepatotoxicidad e intolerancia gastrointestinal, cuando sus concentraciones plasmaticas superan los 100 µg/ml. Para evitar la toxicidad es importante monitorizar las concentraciones plasrnaticas de flucitosina. La flucitosina no se administra en monoterapia debido a la tendencia a la aparici6n de resistencia secundaria. Se ha demos­ trado que la cornbinacion de flucitosina con anfotericina B o fluconazol es eficaz en el tratamiento de la criptococosis y la candidiasis.

Alilaminas El grupo de antifungicos formado por las alilaminas incluye a la terbinafina, que posee actividad sisternica, y la naftifina, un compuesto t6pico (v. tabla 61­1). Estos farrnacos inhiben la enzima escualeno epoxidasa, lo que origina una disminuci6n de la concentraci6n de ergosterol y un aumento de la de escualeno en la membrana celular de! hongo (v. figs. 61­1 y 61­4). La terbinafina es un farrnaco antifungico lip6filo que tiene un amplio espectro de actividad que cubre los dermatofitos, el genera Candida, Malassezia furfur, C. neojormans, los generos Trichos­ poron y Aspergillus, S. schenckii y T marneffei (v. tabla 61­2). Se comercializa en dos formulaciones, oral y t6pica, y alcanza unas concentraciones elevadas en los tejidos adiposos, la piel, el cabello y las unas, La terbinafina es un tratamiento eficaz de casi todas las formas de dermatomicosis, como la onicomicosis, y se asocia a pocos efectos secundarios. Se ha demostrado su eficacia clinica en el tratamiento de la esporotricosis, la aspergilosis y la cromoblas­ tomicosis; por otra parte, ha dado unos resultados prometedores como tratamiento de infecciones causadas por especies de Candi­ da resistentes a fluconazol cuando se combina con este farrnaco,

Griseofulvina La griseofulvina es un compuesto oral que se emplea en el trata­ miento de infecciones producidas por los dermatofitos. Se cree que inhibe la proliferaci6n de! hongo mediante su interacci6n con los microtubulos de la celula fungica, lo que conlleva la inhibici6n de la mitosis (v. tabla 61­1 y fig. 61­1). Se considera que constituye un farrnaco de segunda linea en el tratamiento de las dermatofitosis. Ciertos farmacos nuevos, como el itraconazol y la terbinafina, presentan una acci6n mas rapida y

I

602

MICROBIOLOGfA MEDICA

tienen una eficacia superior. Asimismo, la griseofulvina se aso­ cia a diversos efectos secundarios leves, coma nauseas, diarrea, cefalea, hepatotoxicidad, exantema y reacciones neurol6gicas.

• Antifungicos t6picos En la actualidad existe un amplio abanico de preparaciones antifungicas t6picas para el tratamiento de las micosis cutaneas y mucosas (v. tabla 61­1). Se han comercializado preparaciones topicas de casi todas las clases de antifungicos, coma las polienos (p. ej., anfotericina B, nistatina, pimaricina), las alilaminas (p. ej., naftifina y terbinafina) y numerosos imidazoles y farrnacos per­ tenecientes a otros grupos (v. tabla 61­1). Se dispone de cremas, lociones, pomadas, polvos y pulverizadores para el tratamiento de las micosis cutaneas y la onicomicosis, mientras que las infec­ ciones mucosas se tratan mejor con suspensiones, comprimidos, pastillas o supositorios. La elecci6n de un tratamiento t6pico o sisternico frente a una micosis cutanea o mucosa suele depender de! estado de! paciente y de! tipo y la extension de la infecci6n. La mayoria de las infec­ ciones dermatofiticas cutaneas y la candidiasis bucal o vaginal responden al tratamiento topico, mientras que la naturaleza resis­ tente de otras entidades, como la onicomicosis o la tifia del cuero cabelludo, suele precisar de un tratamiento sisternico a largo plazo.

• Antifungicos en fase de investigaci6n Actualmente varios antifungicos se encuentran en diversas fases de evaluaci6n clinica. Entre estos farmacos en fase de investigaci6n se incluyen algunos con modos de acci6n conocidos y nuevas clases de antifungicos, coma una formulaci6n lipos6mica de nistatina, nuevos triazoles (albaconazol y ravuconazol), equinocandinas (ami­ nocandina), inhibidores de la sintasa de glucano no equinocandina (ML­3118), un inhibidor de la sintesis de la quitina (nikomicina Z) y derivados de la sordarina y la azasordarina (v. tabla 61­1). Los mecanismos de acci6n y el espectro de actividad de la nistatina lipo­ somica, los nuevos triazoles y las equinocandinas son practicamente identicos a los de los farmacos comercializados pertenecientes a esos grupos (v. tablas 61­1 y61­2). En cierta medida, los nuevos farmacos de cada clase ofrecen unos perfiles farrnacocinetico y farmacodina­ mico posiblemente mas favorables, una reducci6n de la toxicidad o de las interacciones farmacol6gicas, o una posible mejora de la actividad frente a algunos pat6genos resistentes a los compuestos comercializados hasta ahora. Por ejemplo, el MK­3118 comparte como diana a la sintasa de! glucano con las equinocandinas, pero interacciona con la diana en una posicion distinta y por tanto con­ serva la actividad frente a cepas de Candida con mutacionesfks que generan resistencia a las equinocandinas. La inhibici6n de la sintesis de la quitina de la pared celular de! hongo por la nikomicina Z supo­ ne un novedoso abordaje que podria resultar util en combinaci6n con otros inhibidores de la pared celular o la sintesis de la mem­ brana celular. El desarrollo de farrnacos con nuevos mecanismos de acci6n es una apuesta necesaria, al tiempo que prometedora, para la evoluci6n de los tratamientos antifungicos.

• Combinaciones de farmacos antifungicos en el tratamiento de las micosis La elevada mortalidad asociada a las micosis oportunistas ha impulsado el desarrollo de nuevos antifungicos, entre los que se encuentran algunos con novedosos mecanismos de acci6n

(v. tabla 61­1). Adernas de la utilizaci6n intensiva de nuevos farrnacos antifungicos, como el voriconazol y la caspofungi­ na en monoterapia, la administraci6n de combinaciones basadas en azoles, equinocandinas y polienos frente a las micosis de tratamiento mas complejo, como las infecciones por hongos miceliales oportunistas, esta siendo objeto de un intenso debate. El fundamento te6rico de! tratamiento combinado es la posibi­ lidad de obtener un desenlace clinico mas favorable mediante la administraci6n de combinaciones de antifungicos en com­ paraci6n con la monoterapia. El interes en utilizar politerapia antifungica es especialmente destacado en infecciones coma la aspergilosis invasiva, cuya mortalidad asociada es inacepta­ blemente elevada. Al plantear un posible tratamiento combinado el medico ha de perseguir la sinergia y evitar el antagonismo de los farrnacos empleados. La sinergia se alcanza cuando el desenlace obtenido con la combinaci6n de farmacos es significativamente mejor que el correspondiente a cualquiera de ellos por separado. De forma inversa, el antagonismo se da cuando la combinaci6n es menos activa o eficaz que cualquiera de los antifungicos por separado. En el arnbito de! tratamiento antifungico existen algu­ nos mecanismos que hay que tener en cuenta en el diseno de una estrategia combinada eficaz. 1) Se pueden inhibir distintas fases de la misma ruta metab6lica. Se trata de un abordaje clasico para lograr la sinergia entre los farrnacos antimicrobianos. Un ejemplo es la combinaci6n de terbinafina y un azol, en la que ambos compuestos actuan sobre la ruta de los esteroles a distintos niveles (v. fig. 61­4) y provocan la inhibici6n de la sintesis de ergosterol y la alteraci6n de la membrana celular de! hongo. 2) Se puede conseguir el aumento de la penetraci6n de un compuesto en la celula gracias a la acci6n permeabilizadora de! otro en la pared o la membrana celular. La combinaci6n de anfotericina B (alteraci6n de la membrana celular) y flucitosina (inhibici6n intracelular de la sintesis de acidos nucleicos) representa un ejemplo conocido de esta interacci6n. 3) Puede realizarse la inhibici6n de! transporte de un farmaco al exterior de la celula gracias a la acci6n del otro compuesto. Muchos hongos emplean bombas de eflujo dependientes de energia para extraer de forma activa los farrnacos antifongicos de la celula, lo que evita sus efectos t6xicos. La inhibici6n de dichas bombas por compuestos como la reserpina se ha asociado a un aumento de la actividad de los azoles frente al genera Candida. 4) Puede conseguirse la inhibici6n simultanea de distintas dianas de la celula fungica. La inhibici6n de la sintesis de la pared celular por un farrnaco coma la caspofungina, acoplada a la alteraci6n de funci6n de la membrana celular por anfotericina B o azoles, es representativa de este tipo de combinaci6n. Aunque el tratamiento antifungico combinado resulta atrac­ tivo, se asocia a algunas posibles desventajas. El antagonismo de distintos antifungicos cuando forman parte de un tratamiento combinado tambien constituye una posibilidad clara que puede producirse a traves de diversos mecanismos: 1) la acci6n de! primer compuesto comporta una disminuci6n de la diana de! segundo; la acci6n de los azoles reduce enormemente la concentraci6n de ergosterol en la membrana celular, el cual es la diana principal de la anfotericina B; 2) la acci6n de un farrnaco modifica la diana de! otro compuesto; la inhibici6n de la sintesis de ergosterol por los azoles conlleva la acumulaci6n de esteroles metilados, a los que la anfotericina B se une con una afinidad menor, y 3) el sitio de la diana de un farrnaco puede verse inhibido por el otro compuesto. Las moleculas lip6filas, como el itraconazol, pueden adsorberse a la pared celular de! hongo e inhibir la union de la anfotericina B a los esteroles de membrana. A pesar de estas posibles ventajas y limitaciones, son pocos los datos que respaldan la obtenci6n de sinergia mediante la

CAPITULO 61 administraci6n clinica de diversas combinaciones. De igual modo, aunque el antagonismo puede demostrarse en el labo­ ratorio, no se ha observado un antagonismo significativo en la clinica al emplear combinaciones de antifungicos. Al considerar todos los datos analiticos y clinicos de estas combinaciones tan solo se puede identificar un nurnero limitado de casos en los que el tratamiento combinado haya obtenido resultados beneficiosos frente a las micosis invasivas (tabla 61­3). Los datos mas fiables proceden de) tratamiento de la cripto­ cocosis, en el que la combinaci6n de anfotericina B y flucitosina ha sido beneficiosa frente a la meningitis criptoc6cica. Los datos relativos a la combinaci6n de flucitosina con fluconazol o de anfotericina B con triazoles son menos convincentes, aunque estas combinaciones tambien parecen ser beneficiosas en el tra­ tamiento de la criptococosis. En general, la candidiasis se trata correctamente con un unico farrnaco antifungico, como anfotericina B, caspofungina o fluco­ nazol; sin embargo, el tratamiento combinado puede ser util en ciertos casos. La combinaci6n de anfotericina B y fluconazol es ventajosa en el tratamiento de la candidemia. Igualmente, la com­ binaci6n de terbinafina y con un azol ha dado unos resultados prametedores como tratamiento de la candidiasis bucofaringea resistente. La flucitosina combinada con anfotericina B o con un triazol tiene efectos positivos en la supervivencia y la carga tisular de la infecci6n en los modelos animales de candidiasis. En la actualidad el tratamiento combinado de esta entidad ha de reservarse a ciertas variantes, como la meningitis, la endocarditis,

Tabla 61-3 Resumen de posibles combinaciones utiles de antifunqicos en el tratamiento de micosis frecuentes lnfeccion

Combinacion de antif(mgicos

Candidiasis

AMB + FCZ

Buenos resultados clfnicos en pacientes con candidemia

AMB + FC

Resultados clfnicos satisfactorios en pacientes con peritonitis

AMB + FC

Buenos resultados clfnicos en pacientes con meningitis criptoc6cica

AMB + FCZ

Resultados clfnicos satisfactorios en pacientes con meningitis criptoc6cica

FC + FCZ

Resultados clfnicos satisfactorios en pacientes con meningitis criptoc6cica

AMB + FC

Efectos beneficiosos in vivo (modelo animal); ningun dato en el ser humano

Criptococosis

Aspergilosis

.;

'f"'

.'2

"' (Q)

Comentarios

AMB + azoles

Ningun efecto beneficioso en modelos animales

AMB+ equinocandinas

Efectos beneficiosos in vivo (modelo animal); ningun dato en el ser humano

Triazoles + equinocandinas

Efectos beneficiosos in vivo (modelo animal); ningun dato en el ser humano

AMB, anfotericina B; FC, flucitosina; FCZ, fluconazol.

FARMACOS ANTIFUNGICOS

603

la infecci6n hepatoesplenica y la candidiasis recurrente o resis­ tente a la monoterapia. Aunque el tratamiento combinado resulta extremadamente atractivo en el marco de la aspergilosis invasiva, en este momenta no existen datos que respalden su utilizaci6n. Hasta ahora solo se ha publicado un ensayo aleatorizado sabre el tratamiento com­ binado frente a este trastorno. Los resultados de este estudio han arrojado resultados convincentes, pero no definitivos, de que el tratamiento combinado (voriconazol mas anidulafungina) puede ser beneficioso contra la aspergilosis invasiva. Los estudios in vitro yen animales han generado resultados variables. Mien­ tras que la asociaci6n de anfotericina B y rifampicina parece ser sinergica, los estudios centrados en flucitosina o rifampicina jun to con anfotericina B o azoles se han asociado a resultados variables. A pesar de la necesidad urgente de mejores alternativas terapeuti­ cas frente a la aspergilosis invasiva, son escasos los indicios sobre la mejora del pronostico asociada al tratamiento combinado. Este tratamiento debe administrarse de forma cautelosa hasta la publicaci6n de datos clinicos adicionales.

• Mecanismos de resistencia a los farmacos antifungicos A la vista de! destacado papel que ocupa el genera Candida en la etiologia de las micosis invasivas, no resulta sorprendente que la mayoria de los datos relativos a los mecanismos de resistencia a los antifungicos proceda de estudios sabre C. albicans y otras especies de este genero, La comprensi6n de los mecanismos de resistencia en el genera Aspergillus y C. neoformans es mas deficiente y apenas se dispone de informaci6n sobre estos meca­ nismos en otros pat6genos fungicos oportunistas. A diferencia de los mecanismos de resistencia a los farmacos antibacterianos, no hay indicios sobre la aparici6n de resistencias por destrucci6n o modificaci6n de los farmacos antifungicos por parte de los hongos. De la misma manera, los genes de resis­ tencia antifungica no se trasmiten de una celula a otra de modo semejante a lo que sucede en un gran numero de genes de resis­ tencia bacteriana. Se sabe, no obstante, que las bombas de eflujo de multiples farrnacos, las alteraciones de la diana y la restric­ ci6n de) acceso a la diana del farrnaco son algunos mecanismos importantes de resistencia a los compuestos antifungicos, de forma analoga a lo observado en la resistencia a los antibacte­ rianos (tabla 61­4). En contraposici6n a la rapida aparici6n y diseminaci6n de multirresistencia de alto nivel registradas en las bacterias pat6genas, la resistencia a los farmacos antifungicos suele desarrollarse de forma progresiva e implica la aparici6n de especies con resistencia intrinseca o una alteraci6n gradual de las estructuras o funciones celulares que se traduce en la adquisicion de resistencia frente a un farmaco al que la celula fungica se ha expuesto previamente.

Polienos La resistencia a los polienos, y especialmente a la anfotericina B, continua siendo infrecuente a pesar de su utilizaci6n generalizada durante mas de 30 afios. Se ha comunicado la disminuci6n de la sensibilidad a anfotericina B en cepas de Candida lusitanie, C. gla­ brata, C. krusei y C. guilliermondii. Aunque puede observarse una resistencia primaria, la mayor parte de la resistencia a anfoterici­ na B en el genera Candida se debe a la exposici6n previa al farmaco. Generalmente el genera Aspergillus es sensible a anfotericina B; sin embargo, la especie A. terreus destaca por su aparente capa­ cidad de resistencia in vitro e in vivo. Se ha descrito la aparici6n de resistencia secundaria a anfotericina B en C. neoformans, si bien se trata de un hallazgo infrecuente.

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MICROBIOLOGfA MEDICA

Tabla 61-4 Mecanismos implicados en la aparici6n de resistencia a antifimgicos en hongos pat6genos Hongo

Anfotericina B

Flucitosina

ltraconazol

Fluconazol

Equinocandinas

Percioa de actividad permeasa Pereida de la actividad citosina desaminasa Perdlda de la actividad uracilo fosforribosiltransferasa

scbreeoreslcn o rnuaclon

Mutacion del gen fks1

Perdlda de actividad permeasa

Sobreexpreslon o m utacion de la 14-a-desmetilasa Sobreexpresion de bombas de eflujo (genes CgCDRJ

Mutacion del gen fks1 y/o fks2

Expulsion activa Hecucclon de la afinidad par la enzima diana, 14-a-desmetilasa

Mutacion del gen fks1

Alteracion de la enzima diana, 14-a-desmetilasa Disminucion de la acurnolaclon de azoles

Aspergillus fumigatus

Candida albicans

Disminucion de ergosterol Sustllucion de esteroles de union a polienos Enmascaramiento de ergosterol

Candida g/abrata

Alteraclon o dlsmnucion de contenido en ergosterol

Candida krusei

Alteracion o dlsrnlncion de contenido en ergosterol

Candida lusitaniae

Alteraclon o dlsminclon de contenido en ergosterol Procucclon de esteroles modificados

Cryptococcus neoformans

Defectos en la sintesis de esteroles Reduccion del ergosterol Procuccon de esteroles modificados

Los mecanismos de resistencia a la anfotericina B parecen deberse a modificaciones cualitativas y cuantitativas de la celula fungica. Los mutantes resistentes a anfotericina B de! genera Candida y la especie C. neoformans poseen un menor contenido en ergosterol, han sustituido los esteroles de union a polie­ nos (p. ej., ergosterol) por otros con menor afinidad por estas moleculas (p. ej., fecosterol) o han enmascarado el ergosterol presente en sus membranas celulares, de modo que impiden la union de los polienos a traves de diversos factores estericos o terrnodinamicos. Se ignora cual es el mecanismo molecular de resistencia a anfotericina B; no obstante, el analisis de los esteroles de distintas cepas pertenecientes al genera Candida o de C. neoformans indica que presentan defectos en los genes ERG2, ERG3 o ERG6 que codifican las enzimas esterol C­8 isomerasa, esterol C­5 desaturasa y esterol C­24 metiltransferasa, respectivamente.

Azoles La utilizacion generalizada de los azoles, en especial de flucona­ zol, coma tratamiento y profilaxis de las micosis ha originado la aparicion de casos de resistencia a este grupo de antifungicos. Por suerte, la resistencia primaria al fluconazol es infrecuente en la mayoria de las especies de Candida que producen infeccio­ nes fungicas. De las cinco especies de Candida aisladas con una frecuencia mayor de la sangre de pacientes infectados (a saber,

de 14-a-desmeti lasa

sooreeoreson de bombas de eflujo, genes CDR y MOR

Alteraciones en la enzima diana scbreezprescn de la bomba de eflujo MDR

C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis y C. krusei) unicarnente C. krusei posee resistencia intrinseca al fluconazol. En lo que se refiere a las restantes especies, aproximadamente un 10% de las cepas de C. glabrata presentan resistencia primaria al fluconazol y menos de un 2% de C. albicans, C. parapsilosis y C. tropicalis son resistentes a este farrnaco, Los nuevos triazoles (voriconazol, posaconazol y ravuconazol) son mas potentes que el fluconazol frente al genera Candida y son activos frente a C. krusei y algunas cepas de Candida resistentes a fluconazol; sin embargo, se ha descrito una intensa correlacion positiva entre la actividad de! fluconazol y la de otros triazoles, lo que apunta a la existencia de un cierto grado de reactividad cruzada de los componentes de este grupo de antifungicos, Igualmente, la resistencia primaria al fluconazol es infrecuente en las cepas clinicas de C. neoformans. Se ha descrito resistencia secundaria en cepas procedentes de pacientes con SIDA y menin­ gitis criptococica recidivante. Aunque se considera que la resistencia de! genera Aspergi/lus a los azoles es poco frecuente, se ha observado un aumento de la resistencia en varias regiones geograficas desde 1999. Recientes datos de los Paises Bajos y Dinamarca indican la posibilidad de que la resistencia de A. fumigatus a los azoles puede ser un efecto secundario de! uso de fungicidas en el media ambiente. La resis­ tencia cruzada entre itraconazol, posaconazol y voriconazol varia dependiendo de! mecanismo de resistencia.

CAPfTULO 61

La resistencia a los azoles del genera Candida podria deberse a los siguientes mecanismos: rnodificacion de la cantidad o la estructura de las enzimas diana, reduccion de! acceso de! farrnaco a su diana o alguna cornbinacion de ambos mecanismos. Por tanto, las mutaciones puntuales del gen (ERGll) que codifica la enzima diana, lanosterol 14­o:­desmetilasa, generan una diana modificada con una menor afinidad por los azoles. La sobre­ expresion de ERG 11 produce grandes cantidades de la enzima diana, por lo que su inactivacion requiere la presencia de mas rnoleculas de! farmaco en el interior de la celula para inactivar a todas las moleculas enzimaticas diana. La activacion de los genes que codifican bombas de eflujo de multiples farmacos se traduce en la expulsion activa de los azoles al exterior de la celula fungica, La activacion de los genes que codifican bombas de eflujo de tipo facilitador principal (MDR) confiere resis­ tencia al fluconazol, mientras que la activaci6n de los genes que codifican transportadores con casete de union a la adenosina trifosfato (ATP) (CDR) originan resistencia a varios azoles. Estos mecanismos pueden actuar de fonna independiente, secuencial o simultanea y crear cepas de Candida con niveles cada vez mayores de resistencia a los azoles. Los mecanismos de resistencia a los azoles por parte de! genera Aspergillus estan bien caracterizados actualmente para A. fumigatus, pero no para otras especies de Aspergillus. Al pare­ cer, el aumento de actividad de las born bas de eflujo y diversas alteraciones de la enzirna diana 14­o:­desmetilasa configuran los mecanisrnos de resistencia a itraconazol, posaconazol y vori­ conazol en aislados de A. fumigatus. Mutaciones especificas del gen CYP51A que codifican la enzirna diana pueden producir resistencia a uno, a dos o a los tres triazoles. Adernas, rnecanismos de resistencia todavia no definidos tarnbien pueden contribuir a la resistencia a los azoles en aislados de A. [umigatus de pacientes que han recibido tratamiento cronico con azoles. De manera semejante, la resistencia secundaria a fluconazol en cepas de C. neoformans se ha asociado a la sobreexpresion de bornbas de eflujo MDR ya la modificacion de la enzima diana. Asirnisrno, se ha demostrado que C. neoformans posee una born­ ba de eflujo CDR.

Equinocandinas La caspofungina, la anidulafungina y la micafungina tienen una potente actividad fungicida frente al genera Candida, incluyendo las cepas resistentes a los azoles. Las cepas clinicas de este genera con una sensibilidad disminuida a las equinocandinas son infre­ cuentes, pero se reconocen con una incidencia cada vez mayor en pacientes que reciben tratamiento cronico con estos farmacos. La creacion en el laboratorio de cepas mutantes de C. albicans con resistencia a caspofungina ha demostrado que la frecuencia de aparicion de estos mutantes es muy baja (1 de 108 celulas) y parece indicar un bajo potencial de aparicion de resistencia en el contexto clinico. La resistencia a las equinocandinas tarnbien ha sido poco frecuente en aislados clinicos de Aspergillus; sin embargo, se han seleccionado mutantes resistentes a equinocan­ dinas obtenidos en el laboratorio. El mecanismo de resistencia a las equinocandinas que se ha caracterizado en cepas de laboratorio de C. albicans y en cepas clinicas de C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. krusei y C. lusitaniae se basa en la alteracion de! complejo enzimatico encargado de la sintesis de glucanos, que presenta una sensibili­ dad notablemente menor a la inhibicion por los farmacos de esta clase. Estas cepas contienen mutaciones puntuales en el gen fksl o fks2 (C. glabrata) que codifica una proteina integral de mem­ brana (Fks l p o Fks2p ), que constituye la subunidad catalitica de! citado complejo enzimatico. La rnutacion en fks produce cepas resistentes a todas las equinocandinas, aunque continuan

FARMACOS ANTIFUNGICOS

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siendo sensibles a los polienos y los azoles. El gen fks tambien es esencial en el genera Aspergillus, y se ha demostrado que cepas de A. fumigatus con mutaciones de jksl tienen menor sensibilidad a todas las equinocandinas in vitro e in vivo. Se dernostro que una cepa de A. fumigatus resistente a las equinocandinas tenia menor capacidad de producir infeccion que una cepa natural, lo que indica que esto puede explicar la escasez de cepas clinicas que expresan resistencia a las equinocandinas.

Flucitosina La resistencia primaria a la flucitosina es infrecuente en las cepas clinicas pertenecientes al genera Candida o a C. neoformans. Sin embargo, se ha descrito la aparicion de resistencia secundaria en especies de Candida y en C. neoformans durante la monoterapia con este farmaco. La resistencia a la flucitosina puede aparecer coma consecuen­ cia de una disminuci6n de la captaci6n de! compuesto (perdida de actividad permeasa) o de la desaparici6n de una actividad enzirnatica necesaria para convertir flucitosina en 5­FU (citosina desarninasa) y acido 5­fluorouridilico (FUMP pirofosforilasa). La uracilo fosforribosiltransferasa, otra enzima de la ruta de recuperacion de pirimidinas, tarnbien lleva a cabo una destacada funcion en la forrnacion de 5­fluorouracilmonofosfato (FUMP) y la perdida de su actividad basta para conferir resistencia a flucitosina.

Alilaminas Aunque son posibles los fracasos clinicos durante el tratamiento de las micosis con terbinafina y naftifina, nose ha logrado demos­ trar que esten relacionados con la resistencia a estos farmacos. Se ha observado que la bomba de eflujo de multiples farmacos CDRl emplea la terbinafina coma sustrato, por lo que podria existir un mecanismo de resistencia a las alilaminas basado en ella.

Factores clinicos que influyen en la aparici6n de resistencia El tratamiento antifungico puede fracasar a nivel clinico incluso cuando el farmaco empleado disponga de actividad frente al hongo causante de la infeccion. La compleja interaccion del hos­ pedador, el farmaco y el patogeno fungico se ve influida por diversos factores, coma el estado inmunitario de! hospedador, la localizacion y la gravedad de la infecci6n, la presencia de un cuerpo extrafio (p. ej., caterer, injerto vascular), la actividad del farmaco en el foco de la infeccion, la dosis y la duraci6n del tratamiento y el cumplimiento terapeutico. Es preciso recordar que la presencia de neutr6filos, la adrninistracion de farmacos inmunomoduladores, las infecciones concomitantes (p. ej., por virus de la inmunodeficiencia humana), las intervenciones quirurgicas y la edad y el estado nutricional del hospedador pueden revestir una importancia mayor en el desenlace de la infeccion que la capacidad del antifungico de inhibir o destruir el microorganismo responsable de! proceso.

Pruebas de sensibilidad a antifungicos Las pruebas de sensibilidad in vitro a los antifongicos pretenden determinar la actividad relativa de uno o mas farmacos frente al patogeno con el proposito de seleccionar la alternativa terapeutica mas adecuada coma tratamiento de la infeccion. Por tanto, las pruebas de sensibilidad a los antifungicos se Bevan a cabo por las mismas razones por las que se realizan pruebas con farmacos antibacterianos. Las pruebas de sensibilidad a antifungicos per­ miten: 1) obtener una estimacion fiable de la actividad relativa de dos o mas antifungicos frente al microorganismo estudiado, 2) determinar la correlaci6n existente con la actividad antifungica in vivo y predecir el desenlace mas probable de! tratamiento,

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MICROBIOLOGfA MEDICA

3) vigilar la aparici6n de resistencia en una poblaci6n normal­ mente sensible de microorganismos y 4) predecir el potencial terapeutico de los nuevos farrnacos en fase de investigaci6n. Los metodos estandarizados de realizaci6n de pruebas de sensibilidad a antifungicos son reproducibles, precisos y posibles para un laboratorio clinico. En la actualidad, estas pruebas se utilizan con una frecuencia cada vez mayor como complemento rutinario al tratamiento de las micosis. Se han elaborado diversas directrices con el fin de regular la utilizaci6n de estas pruebas como complemento de otros estudios analiticos. La aplicaci6n selectiva de las pruebas de sensibilidad a antifungicos, asociada a la identificaci6n de! hongo a nivel de especie, es especialmente util en las infecciones de tratamiento complejo. Sin embargo, es preciso recordar que la sensibilidad in vitro de! microorganismo causante de la infecci6n al antimicrobiano representa unicarnente uno de los varios factores implicados en la probabilidad de exito de! tratamiento frente a la infecci6n (v. Factores clinicos que influyen en la aparici6n de resistencia).

Bibliografia Gubbins PO, Anaissie EJ: Antifungal therapy. In Anaissie EJ, McGinnis MR, Pfaller MA, editors: Clinical mycology, ed 2, New York, 2009, Churchill Livingstone. Howard SJ, Arendrup MC: Acquired antifungal drug resistance in Aspergillus fumigatus: epidemiology and detection, Med Mycol 49(Suppl l):S90­S95, 201 I. Johnson EM, Espinel­Ingroff AV, Pfaller MA: Susceptibility test methods: yeasts and filamentous fungi. In Versalovic ), et al, editor: Manual of clinical microbiology, ed IO, Washington, DC, 2011, American Society for Microbiology Press. Johnson MD, MacDougall C, Ostrosky­Zeichner L, et al: Combination anti­ fungal therapy, Antimicrob Agents Chemother48:693­715, 2004. Kanafani ZA, Perfect JR: Resistance to antifungal agents: mechanisms and clinical impact, Clin Infect Dis 46:120­128, 2008. Perlin DS: Resistance to echinocandin­class antifungal drugs, Drug Resist Updates 10:121­130, 2007. Pfaller MA: Antifungal drug resistance: mechanisms, epidemiology, and consequences for treatment, Am J Med 125:S3­SJ3, 2012.

Darrell, un estudiante de medicina de 24 aiios, adora a su nuevo cachorro de bulldog, Delbert. Hace poco tiempo compr6 la mascota a un criador ilegal. Darrell se ha aficionado a besuquear a Delbert en el hocico, algo que al perro le encanta porque ha aprendido que a continuaci6n recibira un premio. Despues de unos 3 meses como orgulloso propietario de la mascota, Darrell empez6 a notar prurito en la zona del bigote y que su labio superior empezaba a hincharse. A lo largo de un periodo de 1 semana el labio superior se le sigui6 inflamando y aparecieron pequeiias zonas pustulosas entre los escasos pelos del bigote. En el hocico de Delbert se produjeron unas alteraciones similares. Darrell se preocup6 y acudi6 inmediatamente al veterinario con Delbert. El veterinario les ech6 un vistazo a los dos, escribi6 una receta para Delbert y recomend6 a Darrell que consultase a un dermat61ogo.

lCual era la causa mas probable del problema de Darrell/Delbert? Sea preciso. lC6mo elaboraria el diagn6stico? lC6mo trataria esta infecci6n? lOuien ha transmitido que a quien? Las respuestas a estas preguntas estan disponibles en www.StudentConsult.es.

1. 2. 3. 4.

• RESUMENES Dermatofitos Palabras clave Tifia, preparaci6n de KOH, dermatofitosis, azoles, terbinafina, lesion circular descamativa con aclaramiento central y perdida de pelo.

Biologia, virulencia y enfermedades • Abarca hongos filamentosos de los qeneros Trichophyton, Epidermophyton y Microsporum. • Oueratin6filo y queratinolitico; capaz de invadir y romper la piel, el pelo y las ufias. • En las infecciones de la piel, el pelo y las ufias solo se invade la capa queratinizada mas externa.

• Diferentes variantes de dermatofitosis (tifias) clasificadas sequn su localizaci6n anat6mica o la estructura afectada. • Los signos y sintomas clinicos pueden ser variables.

Epidemiologia • Clasificaci6n en tres categorias en funci6n de su habitat natural: ge6filo, zo6filo y antrop6filo. • Ge6filo: viven en el suelo, pat6genos ocasionales de animales y seres humanos. • Zo6filo: parasita el pelo y la piel de los animales, pero puede transmitirse al ser humano. • Antrop6filo: infecta al ser humano, puede transmitirse directa o indirectamente de una persona a otra.

as micosis que afectan a la piel y las estructuras cutaneas son muy frecuentes. Estas infecciones suelen clasificarse en funcion de las estructuras colonizadas o invadidas por los hongos en los siguientes grupos: 1. Micosis superficiales, que se limitan a las capas mas externas de la pie! y el cabello.

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• Distribuci6n mundial, especialmente en regiones tropicales y subtropicales.

Diaqnestico • Demostraci6n de las hifas mic6ticas mediante microscopia directa de muestras de piel, pelo o ufias. • Aislamiento de los microorganismos en el cultivo.

Tratamiento, prevenci6n y control • Las infecciones localizadas que no afectan al pelo ni a las ufias pueden tratarse eficazmente con antifungicos t6picos (azoles, terbinafina, haloprogina). • El resto debe tratarse con tratamiento por via oral (griseofulvina, itraconazol, fluconazol, terbinafina).

2. Micosis cutaneas, que afectan a capas mas profundas de la epidermis y sus anejos, el cabello y las ufias. 3. Micosis subcutaneas, que afectan a la dermis, los tejidos sub­ cutaneos, el musculo y las fascias. Las micosis subcutaneas se describen aparte en el capitulo 63. Este capitulo se centra en las micosis superficiales y cutaneas,

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MICROBIOLOGIA MEDICA

• Micosis superficiales Los microorganismos causantes de las micosis superficiales son bongos que colonizan las capas mas externas queratinizadas de la piel, el cabello y las uii.as. Las infecciones debidas a estos microor­ ganismos desencadenan una respuesta inmunitaria escasa o nula por parte del hospedador y no son destructivas, por lo que no pro­ ducen sintomas. Generalmente obligan a consultar al medico por razones estcticas y su diagn6stico y su tratamiento son sencillos.

Pitiriasis (tiiia) versicolor La pitiriasis versicolor es una frecuente micosis superficial de distribuci6n universal. En ciertos climas tropicales llega a afectar a un 60% de la poblaci6n. Se debe a la infecci6n por especies de levadura lip6fila Malassezia furfur: M. furfur, M. sympodialis, M. globosa, M. restricta, M. slooffiae, M. obtusa, M. dermatis, M. japonica y M. yamatoensis. En los informes clinicos de rutina suele bastar con referirse a estos microorganismos como miem­ bros del complejo M. furfur.

Morfolog1a Cuando se observa en muestras de raspado de pie], los miembros de! complejo M. furfur aparecen formando grupos de celulas levaduriformes esfericas u ovaladas de pared gruesa y un diarne­ tro comprendido entre 3 y 8 urn (fig. 62­1). Las celulas levadu­ riformes pueden mezclarse con hifas cortas poco ramificadas cuyos extremos tienden a alinearse. Las celulas levaduriformes representan fialoconidios y muestran la formaci6n polar de yemas con un «Iabio» o collarete alrededor de! punto de iniciaci6n de la yema en la celula progenitora (fig. 62­2). Al ser cultivado en un medio estandar que contenga o este recubierto de aceite de oliva, las especies del complejo M. furfur crecen en colonias levaduriformes de color crema a tostado que se componen de celulas levaduriformes en gemaci6n; las hifas aparecen con escasa frecuencia.

Epidemiolog1a La pitiriasis versicolor es una enfermedad que afecta a individuos sanos y cuya distribuci6n es universal, si bien es mas prevalente en las regiones tropicales y subtropicales. Los adultos j6venes resultan afectados con mayor frecuencia. M. furfur y otros miembros de] complejo nose desarrollan como un microorganismo saprofito en la

naturaleza y no se ha descrito la pitiriasis versicolor en animales. Se cree que la infecci6n del ser humano se debe a la transferencia directa o indirecta de material queratinoso infectado de una persona a otra.

S1ndromes clinicos Las lesiones de la pitiriasis versicolor son pequeii.as lesiones maculares hipopigmentadas o hiperpigmentadas. Aparecen con mayor frecuencia en la parte alta del torso, los brazos, el t6rax, los hombros, la cara y el cuello, aunque pueden afectar a cualquier zona del organismo (fig. 62­3). Las lesiones son rnaculas con alte­ raci6n de la coloraci6n, irregulares y bien delimitadas que pueden sobreelevarse y recubrirse de una delgada escama. Las lesiones presentan hipopigmentaci6n en las personas de tez oscura debido a que M. furfur tiende a alterar la producci6n de melanina. En los sujetos de tez clara las lesiones presentan una coloraci6n rosada a marr6n claro y se tornan mas evidentes cuando nose broncean tras ser expuestas al sol. La reacci6n de] hospedador es baja o inexistente y las lesiones son asintornaticas, con excepci6n de un !eve prurito en algunos casos. El complejo de M. furfur tarnbien se ha asociado a foliculitis, dacriocistitis obstructiva, infecciones sis­ ternicas en pacientes que reciben infusiones lipidicas intravenosas y dermatitis seborreica, sabre todo en pacientes con sindrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

Diagn6stico de laboratorio El diagn6stico de laboratorio de la pitiriasis versicolor se establece mediante la visualizaci6n microsc6pica directa de los elementos fungicos en muestras de escamas epiderrnicas tratadas con hidr6­ xido potasico (KOH) al 10% con o sin blanco de calcofluor, Los microorganismos suelen abundar y tarnbien se visualizan por medio de las tinciones de hematoxilina­eosina (H­E) y de acido pery6dico de Schiff (PAS) (v. fig. 62­1). Las lesiones emiten fluores­ cencia de color amarillento al ser expuestas a la larnpara de Wood. Aunque no suelen ser necesarios para establecer el diagn6s­ tico, los cultivos pueden llevarse a cabo en medios micol6gicos sinteticos complementados con aceite de oliva como fuente de lipidos. El crecimiento de colonias levaduriformes se observa des­ pues de un periodo de incubaci6n de 5 a 7 dias a 30 °C. Micros­ c6picamente las colonias se componen de celulas levaduriformes en gemaci6n y algunas hifas esporadicas.

Tratamiento Se ha referido algun caso de curaci6n espontanea, aunque la enfermedad acostumbra a ser cr6nica y persistente. El tratamiento consiste en la administraci6n de azoles t6picos o de charnpu de

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•• FIGURA 62-1 Pitiriasis versicolor. Muestra de raspado de pie! tenida con acido pery6dico de Schiff en la que pueden observarse celulas levaduriformes e hifas cortas poco ramificadas cuyos extremos sue­ len alinearse (X 100). (De Connor DH, Schwartz DA: Pathology of infectious diseases, Stamford, Conn, 1997, Appleton & Lange.)

FIGURA 62-2 Microfotografia electronics de barrido de Malassezia [urjur en la que se aprecia el collarete que rodea el punto de inicio de la yema en la celula progenitora. (Por cortesia de S.A. Messer.)

CAPfTULO 62

MICOSIS SUPERFICIALES Y CUTANEAS

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FIGURA 62-4 Tina negra. Hifas dernatiaceas de Hortaea werneckii

(hematoxilina y eosina, X 100). (De Connor DH, Schwartz DA: Pathology of infectious diseases, Stamford, Conn, 1997, Appleton & Lange.)

FIGURA 62-3 Pitiriasis versicolor. Se observa un gran numero de

maculas hiperpigmentadas de color marr6n claro en el t6rax y los hombros. (De Gawkrodger D, Ardern­Jones M: Dermatology: an illustrated colour text, Edimburgo, 2012, Churchill­ Livingstone, pag, 42, fig. 2.)

sulfuro de selenio. En las infecciones mas amplias se emplea ketoconazol o itraconazol por via oral.

Tina negra La tifia negra es una feohifomicosis superficial causada por el hongo productor de pigmentos Hortaea werneckii (antes cono­ cido como Exophiala werneckii).

Morfologfa En el estudio microsc6pico H. werneckii presenta hifas dernatia­ ceas tabicadas con ramificaciones frecuentes y de una anchura comprendida entre 1,5 y 3 urn, Se aprecia, asimismo, la presencia de artroconidios y celulas alargadas en proceso de gemaci6n (fig. 62­4). H. werneckii crece tambien en los cultivos con medios micol6gicos estandar a una temperatura de 25 °C, en los que aparece como un hon go negro que produce aneloconidios ( co­ nidios portadores de anillos), que suelen deslizarse por ambos !ados de! conidi6foro.

Epidemiologfa La tifia negra constituye un trastorno tropical o subtropical. La infecci6n se contrae probablemente por la inoculaci6n traumatica de! hongo en las capas superficiales de la epidermis. Su prevalen­ cia es mas elevada en Africa, Asia, Centroarnerica y Sudamerica. Los nines y los adultos j6venes se ven afectados de forma mas frecuente y su incidencia es mayor en la mujer.

Sfndromes clinicos La tina negra se manifiesta con una macula pigmentada (rnarron a negra) irregular solitaria que se localiza generalmente en las

FIGURA 62-5 Tina negra. Maculas con pigmentaci6n oscura y bordes irregulares presentes en la palma de la mano. (De Bolognia J, Jorizzo JL, Schaffer JV: Dermatology, Londres 2012, Saunders, fig. 77­2; por cortesia de Frank Samarin, MD.)

palmas o las plantas (fig. 62­5). No se observa la formaci6n de escamas ni la invasion de los foliculos pilosos, y la infecci6n no es contagiosa. Como consecuencia de su localizaci6n superficial ocasiona pocas molestias o incluso ninguna reacci6n en el hos­ pedador. La reacci6n puede remedar un melanoma maligno a nivel macrosc6pico, por lo que se puede considerar la realizaci6n de una biopsia o su escisi6n local. El examen microsc6pico de muestras de raspado de pie] de! area afectada puede evitar estas intervenciones invasivas.

Diagn6stico de laboratorio La tifia negra se diagnostica con facilidad mediante el examen microsc6pico de muestras de raspado de pie! tratadas con KOH al 10­20%. Las hifas y las celulas levadurifonnes pigmentadas

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MICROBIOLOGIA MEDICA

se localizan en las capas mas externas del estrato c6rneo y se detectan facilmente en cortes tenidos con H­ E ( v. cuadra 60­1 cuadro 60­1 y fig. 62­4). Se deben intraducir las muestras de raspado de pie! en medias micol6gicos con antibi6ticos cuando se haya detectado la presencia de elementos fungicos en dichas muestras. En un plaza de 3 semanas debe aparecer una colonia dematiacea que se volvera aterciopelada con el paso del tiempo. La micrascopia revela la presencia de formas levaduriformes cilindricas bicelulares y, dependiendo de la edad de la colonia, hifas toruloides.

Tratamiento La infecci6n responde bien a tratamiento t6pico, como la pomada de Whitfield, las cremas de azoles y la terbinafina.

Piedra blanca La piedra blanca es una infecci6n superficial del cabello produ­ cida por hongos levaduriformes pertenecientes al genera Tri­ chosporon: T ovoides (causante de la piedra blanca del cuero cabelludo), T inkin (causa la mayoria de los casos de piedra blanca pubica) y T asahii.

Morfologfa El examen micrasc6pico pone de manifiesto la presencia de hifas, artraconidios ( celulas rectangulares formadas como consecuen­ cia de la fragmentaci6n de las celulas de las hifas) y blastoconidios (celulas en fase de levadura de gemaci6n).

Epidemiologfa Esta infecci6n se registra en regiones trapicales y subtrapicales y se relaciona con una higiene deficiente.

Sf ndromes elf nicos La piedra blanca afecta al pelo de la ingle y las axilas. El hongo rodea el tallo del cabello infectado y forma un collarin tumefacto de coloraci6n blancuzca a marr6n a su alrededor. El collarin es blando y de consistencia pastosa y puede eliminarse con facilidad al desplazar una secci6n del cabello entre el pulgar y el dedo indice. La infecci6n no dafia el tallo de! cabello.

Diagn6stico de laboratorio Cuando el examen micrasc6pico revele la presencia de hifas, artraconidios y/o celulas levaduriformes en gemaci6n se intra­ ducira el cabello infectado en medias micol6gicos carentes de cicloheximida (que inhibe la proliferacion de los hongos del genera Trichosporon). Las especies de este genera forman colo­ nias arrugadas secas de color crema a lo largo de un periodo de incubaci6n de 48 a 72 horas a temperatura ambiente. Las distintas especies de Trichosporon se identifican de manera semejante a las cepas de levaduras. Se deben llevar a cabo pruebas bioqui­ micas de asimilaci6n de carbohidratos, asimilaci6n de nitrato potasico (KN03) (negativa), praducci6n de ureasa (positiva) y morfologia en agar harina de maiz (presencia de artraconidios y blastoconidios).

Tratamiento El tratamiento se compone de azoles t6picos; no obstante, la mejora de las medidas higienicas y el afeitado de! cabello afec­ tado tarnbien son eficaces y suelen obviar la necesidad de un tratamiento farmacol6gico.

Piedra negra Otro trastorno que afecta al cabello, fundamentalmente al cuero cabelludo, es la piedra negra. El agente etiol6gico de esta entidad es Piedraia hortae.

Morfologfa El micraorganismo se desarrolla como un hongo micelial pigmentado (marr6n a negra rojizo). A medida que el cultivo envejece se forman ascosporas fusiformes dentro de estructuras especializadas (ascas). Ambas estructuras (ascas y ascosporas) se praducen tarnbien en el interior de la masa de hifas de consis­ tencia muy dura que rodea el tallo del cabello.

Epidemiologfa La piedra negra es una enfermedad infrecuente. Se ha descrito en areas trapicales de Latinoarnerica y Africa Central. Se cree que es consecuencia de una higiene deficiente.

Sf ndromes elf nicos La piedra negra cursa con pequefios n6dulos oscuras que radean el tallo del cabello. Constituye un trastorno asintomatico que suele afectar al cuero cabelludo. La masa de hifas esta compactada por una sustancia cementadora y contiene ascas y ascosporas, la fase sexuada del hongo.

Diagn6stico de laboratorio El examen del n6dulo pone de manifiesto la presencia de hifas pigmentadas ramificadas compactadas por una sustancia cemen­ tadora. P. hortae crece en los medias micol6gicos empleados habitualmente. A 25 °C se observa una praliferaci6n muy lenta que puede manifestarse inicialmente con colonias levaduriformes para adoptar despues un aspecto aterciopelado como consecuen­ cia de! desarrollo de hifas. La micrascopia permite observar las ascas, que tienen un tarnafio comprendido entre 4 y 30 µm y contienen hasta ocho ascosporas.

Tratamiento El tratamiento de la piedra negra consiste en el carte del cabello y en un lavado adecuado y frecuente.

• Micosis cutaneas Las micosis cutaneas comprenden infecciones causadas por hongos dermatofiticos (dermatofitosis) o no dermatofiticos (dermatomicosis) (tabla 62­1). Gran parte de esta secci6n se centra en los dermatofitos debido a su destacado papel como pat6genos etiol6gicos de las micosis cutaneas, La descripci6n de los hongos no dermatofiticos se limita a su funci6n en la patogenia de la onicomicosis. Las infecciones superficiales y cutaneas praducidas por el genera Candida se comentan en el capitulo 65.

Dermatofitosis (casos cl1nicos 62-1 y 62-2) El terrnino dermatofitosis hace referencia a un complejo de enti­ dades causadas por algunos hongos filamentosos relacionados desde el punto de vista taxon6mico que pertenecen a los generos Trichophyton, Epidermophyton y Microsporum (v. tablas 62­1 a 62­3). En conjunto, estos hongos se conocen como dermatofitos y todos ellos pueden causar enfermedad en el ser humano y/o en animates. Este grupo de hongos comparte la capacidad de invadir la pie!, el cabello o las ufias. En cada caso los hongos son quera­ tin6filos y queratinoliticos, por lo que son capaces de degradar las superficies de queratina de dichas estructuras. En el caso de las infecciones cutaneas los dermatofitos invaden solamente la capa mas externa de la epidermis, el estrato c6rneo. Es infrecuente la penetraci6n por debajo de la capa granular de la epidermis. De igual forma, tan solo invaden las capas queratinizadas mas externas del cabello y las ufias, puesto que forman parte de la pie!. Las diversas formas de dermatofitosis reciben el nombre de tifias.

CAPITULO 62

MICOSIS SUPERFICIALES Y CUTANEAS

611

Tabla 62-1 Patoqenos frecuentes e infrecuentes responsables de las dermatomicosis y dermatofitosis superticiales y cutaneas Tlpo de infeccl6n Hongo

TP

TCO

Tl

x x

x x x x

x x

TCA

TBA

TVR

0

TN

PN

PB

Dermatofitico Trichophyton rubrum T. mentagrophytes T. tonsurans T. verrucosum

x x x x x x

T. equinum T. vio/aceum T. schoenleinii

x x x x

x x

T. megnini Epidermophyton f/occosum

x

x

x x

x

Microsporum canis M. audouinii

No dermatofitico

x x

Scopu/ariopsis brevicaulis Generos Neoscytalidium y Scytalidium

x

x

Gerero Malassezia Candida albicans

x

x x x x

x

Aspergil/us terreus

Genero Sarocladium (Acremonium} Genera Fusarium

x

Genera Trichosporon

x

Piedraia hortae

x

Hortaea werneckii

0, onicomicosis; PB, piedra blanca; PN, piedra negra; TBA, tiiia de la barba; TCA, tiiia del cuero cabelludo; TCO, tiiia corporal; Tl, tiiia inguinal; TN, tiiia negra; TP, tiiia del pie; TVR, tiiia versicolor: X, agentes etiol6gicos de las dermatomicosis o las dermatofitosis.

D

Caso cl1nico 62-1 Dermatofitosis en un paciente inmunodeprimido

Squeo y cols. (J Am Acad Dermatol 39:379-380, 1998) describieran el caso de un receptor de trasplante renal de 55 aiios con una onicomicosis y una tiiia del pie cronlca que consuto por presentar nodulos dolorasos en la cara medial del talon izquierdo. Posteriormente cesarroto papuas y nodulos en el pie y la pantorrilla derechos. La biopsia cutanea mosro celuas redondeadas de pared gruesa positivas con el acoo peryodico de Schiff de 2-6 µm de diametro en la dermis. El cultivo de la biopsia cutanea mostro Trichophyton rubrum. T. rubrum se ha descrito como patcqeno invasivo en hospedadores inmunodeprimidos. La presentaclon clinica, la histopatologfa y el crecimiento inicial en el cultivo para hongos sugirieran en este caso 8/astomyces dermatitidiscomo diagnostico diferencial antes de identificar T rubrum.

rJ Caso clinico 62-2 Tifia del cuero cabelludo en una mujer adulta Martiny Elewski (J Am Acad Dermatol 49:S177-S179, 2003) describieron el caso de una mujer de 87 aiios con antecedentes de 2 aiios de una erupclon dolorosa pruriginosa y descamativa en el cuero cabelludo con caida del cabello. Los tratamientos previos por esta lesion habfan incluido multiples ciclos de antibioterapia sisternca y prednisona sin resultado. Cabe destacar dentro de sus antecedentes sociales que la paciente habla adquirido recientemente varios gatos callejeros que vivfan en su domicilio. A la exploraclon ffsica se reconocieron numerosas pustulas en todo el cuero cabelludo con eritema difuso, torrnacion de costras y descarnacion que llegaban al cuello. Se encontro una escasez extrema de cabello en el cuero cabelludo con adenopatfas cervicales posteriores prominentes. No tenia punteado ungueal. La exploracion con lampara de Wood del cuero cabelludo fue negativa. Se

obtuvo una muestra de blopsia y cultivos para hongos, bacterias y virus. En el cultivo de bacterias crecieron aisladas bacterias del genera Enterococcus, mientras que el cultivo vfrico fue negativo. La muestra de biopsia del cuero cabelludo revelo una inteccion por dermatofitos de tipo endotrlco, En el cultivo de hongos creclo Trichophyton tonsurans. La paciente recoio tratamiento con griseofulvina y charnpu Selsun. Cuando la paciente acuclo a revision a las 2 semanas, el pelo habia vuelto a crecer y la erupclon pustulosa se habfa resuelto. Dada la rapida respuesta clfnica y la presencia en el cultivo de T. tonsurans se opto por mantener el tratamiento con griseofulvina durante 8 semanas. El cuero cabelludo volvlo a crecer con normalidad sin alopecia permanente. En los adultos con alopecia se debe descartar la tiiia del cuero cabelludo y realizar cultivos para hongos.

612

MICROBIOLOGfA MEDICA

Tabla 62-2 Rasgos caracteristicos in vitro e in vivo de los dermatofitos Cabello in vivo

In vitro

Genero

Macroconidios

Microconldios

Invasion

Fluorescencla*

Epidermophyton

Pared lisa, reunidos en grupos de dos o tres

Ausentes

NA

NA

Microsporum

Abundantes, gran tamaiio, pared gruesa y rugosa1

lnfrecuentes

Ectomca

Trichophyton

lnfrecuentes, lisos, pared delgada

Abundantes, estencos, piritorrnest

Endotrica"

NA, no aplicable. *Fluorescencia con lampara de Wood. 1 Excepto M. audouinii. IM. gypseum no es fluorescente. §Excepto T schoenleinii. II T verrucosum, ect6trico; T schoenleinii, tavico, IT schoenleinii es fluorescente.

Tabla 62-3 Olasificacion de los dermatofitos en funcion de su nicho ecoloqlco Nicho ecologlco Antropofilo

Zoofilo

Geofilo

Distribucion geognifica

Prevalencia

Epidermophyton floccosum

Universal

Frecuente

Microsporum audouinii

Universal

Frecuente

M. ferrugineum

Africa, Asia

Endemico

Trichophyton concentricum

Asia, islas del Pacffico

Endemco lnfrecuente

T. megnini

Europa, Africa

Endemico

T. mentagrophytes var. interdigitale

Universal

Frecuente

T. rubrum

Universal

Frecuente

T. schoenleinii

Europa, Africa

Endemico

T. soudanese

Africa

Enoemlco

T. tonsurans

Universal

Frecuente

T. violaceum

Europa, Africa, Asia

Frecuente

Especie

Principales hospedadores

M. canis

Gato, perro, caballo

Universal

Frecuente

M. gallinae

Aves de corral

Universal

lnfrecuente

M. nanum

Cerdo

Universal

lnfrecuente

M. persicolor

Raton de campo

Europa, Estados Unidos

lnfrecuente

T. equinum

Cabal lo

Universal

lnfrecuente

T. mentagrophytes var. mentagrophytes

Roedores

Universal

Frecuente

var. erinacei

Erizo

Europa, Nueva Zelanda, Africa

Ocasional

var. quinckeanum

Raton

Universal

I nfrecuente

T. sinii

Mono

India

Ocasional

T. verrucosum

Vaca

Universal

Frecuente

M. gypseum complex

Universal

Ocasional

T. vanbreuseghemii

Universal

lnfrecuente

De Hiruma M, Yamaguchi H: Oermatophytes. En Anaissie EJ, McGinnis MR, Pfaller MA, editores: Clinical mycology, Nueva York, 2003, Churchil.1 Livingstone.

Clinicamente las tifias se clasifican en funcion de su localizacion anatomica o la estructura afectada: 1) tifia del cuero cabelludo, las cejas y las pestanas, 2) tifia de la barba, 3) tifia corporal de la pie! lisa o glabra, 4) tifia inguinal, 5) tifia de los pies y 6) tifia

ungueal (tambien llamada onicomicosis). Los signos y sintomas clinicos de las dermatofitosis dependen del agente etiologico res­ ponsable de la infeccion, la reaccion del hospedador y la localiza­ cion de la infeccion,

CAPfTULO 62

Morfologfa Cada genera dermatofitico se caracteriza por un patron especifico de crecimiento en cultivo y la produccion de macroconidios y microconidios (v. tabla 62­2). La identificacion a nivel de especie tiene en cuenta la morfologia de las colonias, la produccion de esporas y las necesidades nutricionales in vitro. En el examen microscopico el genera Microsporum se iden­ tifica por la observacion de macroconidios, mientras que los microconidios representan las estructuras caracteristicas del genero Trichophyton (v. tabla 62­2). Epidermophyton jloccosum no genera microconidios, aunque sus macroconidios de pared lisa agrupados en parejas o trios son inconfundibles (fig. 62­6). Microsporum canis produce unos macroconidios multicelulares caracteristicos (5 a 8 celulas por conidio) de pared gruesa y rugosa (fig. 62­7). Trichophyton rubrum da lugar a microconidios piriformes que expone a ambos lades de sus hifas (fig. 62­8), mientras que Trichophyton mentagrophytes genera macroconi­ dios solitarios en forma de puro o racimos de microconidios

MICOSIS SUPERFICIALES Y CUTANEAS

613

esfericos (fig. 62­9). T. tonsurans origina microconidios de tamafio y forma variables, y un numero relativamente grande de conidios esfericos se halla en la proximidad de pequefios conidios de paredes paralelas y otros microconidios de diversos tamafios y formas (fig. 62­10). En las biopsias cutaneas los dermatofitos son semejantes desde el punto de vista morfologico y aparecen como hifas tabicadas hialinas, cadenas de artroconidios o cadenas disociadas de artro­ conidios que invaden el estrato corneo, los foliculos pilosos y los cabellos. En el cabello infectado, el patron de invasion fungica puede ser ectotrico, endotrico o favico segun cual sea la especie responsable de la infeccion (fig. 62­11). En los tres modelos de invasion se puede observar la presencia de hifas tabicadas en el interior del tallo del cabello. El patron ectotrico se caracteriza por la forrnacion de artroconidios en la superficie externa del cabello (fig. 62­12; v. fig. 62­11); en el endotrico se aprecia la formaci6n de artroconidios en el interior del cabello (v. fig. 62­11), yen

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FIGURA 62-6 Epidermophyton floccosum. Tinci6n con azul algod6n

de lactofenol que pone de manifiesto la presencia de rnacroconi­ dios de pared lisa.

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FIGURA 62-8 Trichophyton rubrum. Tinci6n con azul algod6n de lactofenol que muestra macroconidios multicelulares (jlecha negra) y microconidios piriformes (jlecha roja).

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E FIGURA 64-1 Pases saprobia y parasitaria de hongos dimorficos endernicos, A, Histoplasma capsulatum. B, Blastomyces dermatitidis. C, Paracoccidioides brasiliensis. D, Coccidioides immitis. E, Penici­ llium marneffei.

629

ciertas regiones geograficas (fig. 64­2), y la infeccion ocasionada por un hongo particular se adquiere por la inhalacion de esporas pertenecientes a ese entorno y localizacion geografica especi­ ficos (v. tabla 64­1). H. capsulatum, C. immitis (C. posadasii) y T marneffei se han convertido en pat6genos oportunistas destacados en individuos con sindrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y otras formas de inmunodepresion, El reco­ nocimiento de estas micosis endernicas se complica debido a que tan solo se manifiestan cuando el paciente ha abandonado la zona de endemicidad. Con frecuencia la infeccion es latente y unicarnente se reactiva cuando el individuo presenta un estado de inrnunodepresion y reside en un area en la que el hongo no es endernico. Adernas de estos patogenos dimorficos, un reciente informe de Sudafrica sugiere que puede estar surgiendo una nueva especie de Emmonsia relacionada con el hongo dim6rfico Emmonsia pasteuriana en individuos con una infeccion por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en sus fases tardias.

• Blastomicosis La blastomicosis ( caso clinico 64­1) es una mi co sis sisternica producida por el patogeno dimorfico Blastomyces dermatitidis. Al igual que otras micosis endernicas, esta infecci6n se limita a regiones geograficas especificas; casi todas las infecciones se originan en la cuenca de! rio Misisipi, alrededor de los Grandes Lagos yen el sureste de EE.UU. (v. fig. 64­2). Asimismo, se han diagnosticado algunos casos en otras regiones de! mundo, como Africa, Europa y Oriente Medio.

Morfolog1a Como consecuencia de su dimorfismo terrnico, B. dermatitidis produce celulas en fase de levadura no encapsuladas en el tejido e in vitro en medios enriquecidos a 37 °Cy formas filamentosas de color blanco a marron en medios micologicos estandar a 25 °C. La forma micelial genera conidios redondos, ovalados o piriformes (de 2 a 10 urn) que se situan en las porciones terminales de rami­ ficaciones Jargas o cortas (fig. 64­3). Los cultivos mas antiguos tambien dan lugar a clamidosporas de pared gruesa y un diametro comprendido entre 7 y 18 urn, Esta forma de B. dermatitidis no se considera diagn6stica y es posible que no se diferencie de las especies monomorfas de! genero Chrysosporium o de un cultivo joven de H. capsulatum. La forma levaduriforme de B. dermatitidis se observa en teji­ dos y cultivos incubados a 37 °Cy es inconfundible (fig. 64­4). Las celulas en fase de levadura son esfericas, hialinas y multinucleadas y poseen un diametro de 8 a 15 µmy paredes gruesas de «doble contorno». A menudo el citoplasma aparece separado de la rigida pared celular como consecuencia de su contracci6n durante el proceso de fijaci6n. Estas celulas se reproducen mediante la formacion de yemas o blastoconidios. Por lo general las yemas son unicas y se encuentran unidas a la celula progenitora por una base ancha (v. fig. 64­4). Las formas en fase de levadura se pueden visualizar en teji­ dos tenidos con hematoxilina y eosina (H­E); sin embargo, las tinciones fungicas de metenamina argentica de Gomori (GMS) y acido peryodico de Schiff (PAS) facilitan la localizaci6n de los microorganismos y la definicion de su morfologia.

Epidemiolog1a El nicho ecol6gico de B. dermatitidis parece localizarse en la materia organica en descomposicion. Los estudios realizados en el ser humano yen animales indican que la infecci6n se adquiere como consecuencia de la inhalacion de conidios transportados por el aire producidos por el hongo en fase de proliferaci6n en

630

MICROBIOLOGIA MEDICA

Tabla 64-1 Caracteristicas de las micosis dim6rficas endemicas Micosis

Etiologia

Ecologia

Distribucion geografica

Morfologia en el tejido

Manifestacion clinica

Blastomicosis

8/astomyces dermatitidis

Materia orqanica en descomposici6n

Norteamerica (valles de los rios Ohio y Misisipi) Africa

Levaduras de gemaci6n de base ancha (8-1 5 µm de diarnetrc)

Enfermedad pulmonar ( oiiB

FIGURA 77-11

Cicio vital de Echinococcus rnultilocularis.

zorros, perros o gatos contaminadas con huevos. Los tramperos y las personas que trabajan con pieles pueden infectarse al inhalar polvo fecal que contenga huevos. Los huevos infectantes eclosionan en el intestino para liberar las oncosferas. Estas formas pasan al torrente sanguineo y residen principalmente en el higado y los pulmones, pero tambien, posi­ blernente, en el cerebro. El quiste hidatidico alveolar se desarrolla como una estruc­ tura alveolar o en panal que no esta recubierta de una mem­ brana limitante que forme un quiste madre unilocular. El quiste crece por gemaci6n exogena, por lo que puede remedar un carcinoma.

Epidemiologia E. rnultilocularis se encuentra principalmente en las regiones septentrionales del planeta, como Canada, la antigua Union Sovietica, el norte de! Iapon, Europa central y Alaska, Montana, Dakota de! Norte y de! Sur, Iowa y Minnesota en EE.UU. Existen pruebas de que su ciclo vital puede estar extendiendose a otros estados de! medio oeste, donde los zorros y los ratones trans­ miten el microorganismo a perros y gatos y, finalmente, al ser humano.

Enfermedades clinicas E. rnultilocularis, por su crecimiento lento, puede estar presente en los tejidos durante afios antes de que presente sintomas. En el higado los quistes pueden llegar a remedar un carcinoma, con hepatomegalia y obstrucci6n del arbol biliar y portal. La masa metastatiza a menudo a los pulmones y el cerebro. La des­ nutricion, la ascitis y la hipertension portal producidas por E. rnultilocularis confieren un aspecto de cirrosis hepatica, De todas las infecciones por gusanos en el ser humano la producida por E. rnultilocularis es de las mas letales. En ausencia de trata­ miento, la tasa de mortalidad asociada a esta parasitosis alcanza aproximadamente el 70%.

786

MICROBIOLOGfA MEDICA

Diagn6stico de laboratorio A diferencia de lo que sucede conE. granulosus, la forma tisular de E. multilocularis no presenta protoesc61ice y el material se parece tanto a un carcinoma que incluso los anatomopat6logos Hegan a confundirlo. Las pruebas radiol6gicas y las tecnicas isot6picas son utiles, y se dispone de metodos diagn6sticos serol6gicos.

Tratamiento, prevenci6n y control Esta indicada la eliminaci6n quirurgica del quiste, especial­ mente cuando existe la posibilidad de resecar el area hepatica afectada en su totalidad. El mismo abordaje quirurgico se aplica a aquellas lesiones pulmonares en las que pueda resecarse un 16bulo. El mebendazol y el albendazol, tal como se emplean en el tratamiento de E. granulosus, han producido curaciones clinicas. Como sucede con la infecci6n por E. granulosus, la formaci6n, la higiene personal adecuada y la desparasitaci6n de perms y gatos de granja tienen una importancia critica. Es extremadamente importante tratar a los animales que tienen contacto con nifios.

• Hymenolepis nana

Epidemiolog1a La distribuci6n de H. nana es universal en el ser humano y es tambien un parasite habitual de! rat6n. Es la forma mas frecuente de infecci6n por cestodos en EE.UU. yen ocasiones se desarrolla en estado de cisticerco en cucarachas; el rat6n y el ser humano pueden ingerir ocasionalmente estas cucarachas en harina o grano contaminados. Los ninos presentan un riesgo particular­ mente alto de desarrollar la infecci6n y, debido al sencillo ciclo vital del parasite, las familias de nifios que van a la guarderia experimentan problemas para controlar la transmisi6n de este microorganism 0.

Enfermedades cl1nicas

Fisiolog1a y estructura Hymenolepis nana, el cestodo enano, mide solamente de 2 a 4 cm de longitud, a diferencia de los microorganismos del genera Taenia, que pueden llegar a medir varios metros. Su ciclo vital tambien es sencillo y no depende de ningun hospedador inter­ mediario (fig. 77­12), aunque pueden infectarse ratones y cucara­ chas, que participarian como consecuencia de ello en el ciclo. La infecci6n se inicia cuando se ingieren los huevos embrio­ nados y se desarrollan en las vellosidades intestinales hasta el estadio larvario de cisticerco. Esta larva cisticercoide se fija al intestino delgado con sus succionadores musculares y su corona de gauchos, y el gusano adulto produce un estr6bilo de pro­ gl6tides cargadas de huevos. Los huevos que se eliminan por las

e

heces son directa e inmediatamente infectantes, con lo cual se inicia otro ciclo. La infecci6n puede tambien adquirirse por la in­ gesta de insectos infectados, que actuan como hospedadores intermediarios. H. nana puede tarnbien producir una autoinfecci6n, con lo que la carga parasitaria aumenta. Los huevos pueden albergarse en el intestino, desarrollarse hasta el estadio larvario de cisticerco y crecer hasta la forma adulta sin abandonar el hospedador. Esto puede provocar una hiperinfecci6n, con carga parasitaria muy importante y sintomas clinicos graves.

En et cuerpo del hospedador

Si solo hay algunos gusanos en el intestino no se experimentan sintomas. En las infecciones masivas, especialmente si ha habido autoinfecci6n e hiperinfecci6n, los pacientes sufren diarrea, dolor abdominal, cefalea, anorexia y otras molestias ma! definidas.

Diagn6stico de laboratorio El examen de las heces revela la presencia de los huevos caracte­ risticos de H. nana, con su ernbrion con seis gauchos y filamentos polares (fig. 77­13).

Tratamiento, prevenci6n y control El farmaco de elecci6n es el prazicuantel; una alternativa es la niclosamida. El tratamiento de los casos, la mejora de las condi­ ciones sanitarias y la higiene personal adecuada, especialmente en el ambiente familiar e institucional, resultan esenciales para controlar la transmisi6n de H. nana.

Fase infecciosa

Puede producirse autoinfecci6n sin pasarporun hospedador intermediario

Las progl6tides qravtdas se desintegran Huevo embrionado

FIGURA 77-12 Cicio vital de Hymenolepis nana (cestodo enano).

FIGURA 77-13 Huevo de Hymenolepis nana. Los huevos tienen un diametro de 30­45 µm y poseen una delgada capsula que contiene un embri6n con seis ganchos.

CAPfTULO 77

• Hymenolepis diminuta

787

• Dipylidium caninum

Fisiologia y estructura

Fisiologia y estructura

Hymenolepis diminuta, especie intimamente relacionada con H. nana, es un cestodo que afecta principalmente a ratas y rato­ nes, pero que tarnbien se encuentra en el ser humano. Difiere de H. nana en su longitud, ya que mide de 20 a 60 cm. El esc6lice carece de ganchos y los huevos son de mayor tarnano, se tinen por la bilis y no tienen filamentos polares (fig. 77­14). El ciclo vital de H. diminuta es mas complejo que el de H. nana y requiere insectos en fase larvaria ( «gusano de la harina») para alcanzar la fase infecciosa de cisticerco.

Dipylidium caninum, un pequefio cestodo que mide unos 15 cm de longitud, es principalmente un parasite de perros y gatos, pero tarnbien puede infectar al ser humano, especialmente a nifios cuando dejan que sus mascotas (infectadas) les laman los labios. El ciclo vital implica el desarrollo de larvas del gusano en las pulgas de perros y gatos. Estas pulgas, cuando son aplastadas por los dientes del animal infectado, se transfieren a la lengua del ni110 cuando besa al animal o cuando el animal lame al nifio, La degluci6n de la pulga infectada produce una infecci6n intestinal. Debido al tamafio y la forma de las progl6tides madu­ ras y terminates D. caninum recibe el nombre de tenia en semillas de calabaza. Los huevos son muy caracteris­ ticos debido a que conforman grupos recubiertos de una membrana clara y fuerte. Uno de estos grupos puede llegar a contener hasta 25 huevos y rara vez se visualizan huevos sueltos.

Epidemiologia Se han registrado infecciones en todo el mundo, incluido EE.UU. Las larvas de cucaracha ode otros insectos se infec­ tan cuando ingieren heces de rata que transportan huevos de H. diminuta. Elser humano se infecta al ingerir insectos en fase larvaria (gusano de la harina) en grano contaminado (p. ej., harina, cereales).

Enfermedades clinicas

Epidemiologia

Las infecciones moderadas no producen sintornas, pero una carga parasitaria mas alta produce nauseas, dolores abdominales, anorexia y diarrea.

La distribuci6n de D. caninum es universal, especialmente en nifios. Su distribuci6n y transmisi6n estan directamente relacio­ nadas con perros y gatos infectados por pulgas.

Diagn6stico de laboratorio

Enfermedades clinicas

El examen de las heces pone de manifiesto la presencia de los huevos tenidos de bilis que carecen de los filamentos polares caracteristicos.

Las infecciones leves son asintomaticas: una mayor carga para­ sitaria produce malestar abdominal, prurito anal y diarrea. El prurito anal es el resultado de la migraci6n activa de la progl6tide m6vil.

Tratamiento, prevenci6n y control El farmaco de elecci6n es la niclosamida; el prazicuantel es una alternativa. Es esencial el control de roedores en areas donde se produce o almacena cereal. Tambien es importante la inspecci6n cuidadosa de los productos derivados de cereales con el fin de detectar la presencia de insectos.

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CESTODOS

FIGURA 77-14 Huevo de Hymenolepis diminuta. Los huevos son grandes (70­85 X 60­80 µm) y tienen un embri6n con seis ganchos rodeado de una membrana que esta muy separada de la cubierta externa.

Diagn6stico de laboratorio El examen de heces pone de manifiesto los grupos incoloros de huevos (fig. 77­15); tarnbien pueden observarse progl6tides en las heces.

FIGURA 77-15 Huevos de Dipylidium caninum. Rara vez se obser­ van huevos sueltos. Lo que se encuentra con mayor frecuencia en muestras de heces son grupos de huevos que contienen de 8 a 15 on­ cosferas con seis ganchos englobadas en una delgada membrana. (De Murray PR, Baron EJ, Pfaller MA y cols.: Manual of clinical microbiology, 7." ed., Washington, DC, 1999, American Society for Microbiology Press.)

788

MICROBIOLOG[A MEDICA

Tratamiento, prevenci6n y control El farrnaco de eleccion es la niclosamida; el prazicuantel y la paromomicina son buenas alternativas, Los perms y los gatos deben ser desparasitados y no se debe permitir que laman los labios de los nines. Se debe administrar un tratamiento con el fin de erradicar las pulgas.

Bibliograffa Budke CM, Deplazes P, Torgenson PR: Global socioeconomic impact of cystic echinococcosis, Emerg Infect Dis 12:296­303, 2006. Cabello FC: Salmon aquaculture and transmission of the fish tapeworm, Emerg Infect Dis 13:169­171, 2007.

Eckert J, Deplazes P: Biological, epidemiological, and clinical aspects of echinococ­ cosis, a zoonosis of increasing concern, Clin Microbial Rev 17:107­135, 2004. Garcia HH, Jimenez JA, Escalante H: Cestodes. In Versalovic J, et al, editor: Manual of clinical microbiology, ed 10, Washington, DC, 2011, American Society for Microbiology Press. Garcia HH, Evans CA, Nash TE, et al: Current consensus guidelines for treatment of neurocysticercosis, Clin Microbial Rev 15:747­756, 2002. Garcia LS: Diagnostic medical parasitology, ed 5, Washington, DC, 2006, American Society for Microbiology Press. John DT, Petri WA Jr: Markell and Voge'.s medical parasitology, ed 9, Philadelphia, 2006, Elsevier. Scholz T, Garcia HH, Kuchta R, et al: Update on the human broad tapeworm (genus Diphyllobothrium), including clinical relevance, Clin Microbial Rev 22:146­160, 2009. Sorvillo FJ, DeGiorgio C, Waterman SH: Deaths from cysticercosis, United States, Emerg Infect Dis 13:230­235, 2007.

Una madre acude a consulta con su hija de 4 afios perque refiere picor en las manes. La niiia permanece en una escuela infantil durante el dia mientras su madre trabaja. La niiia presentaba un picor intense y una erupci6n en las manes y los brazes desde hacia 2 semanas. El picor empeer6 hasta llegar a perturbarle el suefio. A la expleraci6n fisica la niiia parecia bien nutrida y cuidada. La piel de las muiiecas, las manes y les antebrazes estaba roja y exceriada. Se ebservaban varies «surcos» serpigineses a los lades de los dedes, en la cara ventral de las muiiecas y en el pliegue popliteo. Varies de estos surcos estaban inflamades y empezaban a formar pustules. La madre refiri6 que varies nines de la guarderia empezaban a presentar el misme trastorno.

1. GCual es el diaqnostico mas probable? 2. l Como debe confirmarse el diaqnostico? 3. lComo debe tratarse a esta nifia y que consejos deben darse a la madre como provencion? 4. GRequiere la nifia tratamiento antibiotico? Si es asi. Gcual? 5. GOue deberia hacerse con el resto de nifios de la escuela infantil? Las respuestas a estas preguntas estan dispenibles en www.StudentConsult.es.

• RESUMENES Myriapoda

Diagn6stico

Epidemiologia

Palabras clave

• Observaci6n macrosc6pica del organismo ti pico

• Distribuci6n mundial. • Enfermedades helminticas contraidas par consumir agua contaminada, ingerir carne no cocinada del hospedador intermediario.

Clemples. maxilipedos, Scolopendra, sales de Epsom, basura

Biologia, virulencia y enfermedad • El subfilo Myriapoda (previamente Chilopoda) esta formado par formas terrestres coma las ciempies • Los ciernpies son artr6podos traqueados alargados y multisegmentados (de 15 a mas de 181 segmentos) con muchas patas. • Tienen importancia clinica par las garras venenosas que pueden producir una picadura dolorosa con tumefacci6n localizada. • La mordedura de la mayoria de las ciernpies es inofensiva para las seres humanos.

Epidemiologia • La mayoria de las ciernpies son insectivoros depredadores. • Se encuentran en entornos oscuros y hurnedos. • El contacto con las seres humanos casi siempre se debe a la exposici6n accidental durante actividades en el exterior.

Tratamiento, prevenci6n y control • El tratamiento de la picadura de ciernpies incluye medidas locales (p. ej., compresas, sales de Epsom). • El control supone eliminar la basura cerca de las viviendas.

Diaqnostico

Crustacea

Tratamiento, prevenclon y control

Palabras clave

• Parasito infectante.

Cangrejo, copepodo, decapcdo. cangrejo de rio, hospedador intermedio, helminto intestinal.

Chelicerata (Arachnida)

Biologia, virulencia y enfermedad • Los crustaceos incluyen formas acuaticas familiares: decapodos (cangrejos, langostas, langostinos); copepodos (pulgas de agua). • Algunos participan coma hospedadores intermediarios en las ciclos vitales de diversos helmintos intestinales o sanguineos y tisulares.

© 2017. Elsevier Espana, S.LU. Reservados todos los derechos

• ldentificaci6n del parasite helmintico especifico.

Palabras clave Arana, escorpi6n, acaro, garrapata, vector.

Biologia, virulencia y enfermedad • El subfilo Chelicerata (previamente Arachnida) incluye formas terrestres familiares coma acaros, garrapatas, aranas y escorpiones. • Los miembros de Chelicerata no tienen alas ni antenas; las adultos tienen cuatro pares de patas

789

790

MICROBIOLOGIA MEDICA

• Los acaros y las garrapatas actuan coma vectores de enfermedades microbianas; los escorpiones y algunas ararias tienen importancia clinica por sus mordeduras o picaduras venenosas.

Hexapoda (insectos)

Epidemiologia

Palabras clave

• Distribuci6n mundial muy variable.

lnsecto, mosquito, mosca, pulga, avispa, reacci6n local, vector.

Diagn6stico

Epidemiologia

Biologia, virulencia y enfermedad

• Aranas: montones de madera o matorrales, sotanos • Escorpiones: sudoeste de EE.UU., Mexico, Venezuela. • Acaros: distribuci6n mundial. • Garrapatas distribuci6n mundial en areas boscosas y rurales.

• Es la mayor y mas importante de todas las clases de artr6podos. • Supone aproximadamente el 70% de todas las especies conocidas de animales; incluye mosquitos, moscas. pulgas, piojos, cucarachas, abejas, avispas, escarabajos y polillas. • El cuerpo esta formado por cabeza, t6rax y abdomen; un par de antenas, tres pares de apendices, uno o dos pares de alas o sin alas. • La importancia rnedica varia dependiendo de las partes bucales y los habitos alimentarios, los vectores y la lesion mecamca

Diagn6stico • Morfologia macrosc6pica. • Diagn6stico clinico y de laboratorio de la infecci6n especifica. • Reconocimiento del episodio de envenenamiento.

Tratamiento, prevenci6n y control

• Morfologia macrosc6pica • Diagn6stico clinico y de laboratorio de la infecci6n especifica.

Tratamiento, prevenci6n y control • Ropa protectora, repelentes de insectos. • lnsecticidas, eliminaci6n del habitat • Tratamiento sintornatico de la reacci6n local a la picadura. • Extracci6n rapida de las garrapatas. • Tratamiento especifico de la infecci6n.

• Sintornatico en las picaduras o mordeduras. • Tratamiento especifico de la enfermedad infecciosa. • Rapa protectora, repelentes de insectos, eliminar los arbustos y la basura de las viviendas (interior y exterior).

os artropodos configuran el mas amplio de los filos animates, que engloba mas de un millon de especies diferentes. El filo Arthropoda esta formado por animates invertebrados con cuerpo segmentado, varios pares de apendices articulados, simetria bilateral y un exoesqueleto quitinoso rfgido que se muda perio­ dicamente a medida que se produce el crecimiento del animal. Es caracteristico que los artropodos se desarrollen desde el estadio de huevo hasta el adulto mediante un proceso llamado meta­ morfosis. A medida que maduran, los microorganismos pasan por diferentes estadios morfologicos: huevo, larva o ninfa, pupa (ciertos insectos) y adulto. Existen cuatro subfilos de artropodos que tienen importancia medica segun el numero o la gravedad de las enfermedades que producen: Myriapoda, Crustacea, Che­ licerata y Hexapoda (Insecta) ( tabla 78­1 ). Los artropcdos o sus larvas pueden afectar al ser humano de numerosas maneras. Muchos artropodos se encuentran implica­ dos de forma indirecta en la enfermedad humana: transmiten la enfermedad pero no la producen. Los artropodos pueden trans­ mitir la enfermedad de manera mecanica, coma sucede cuando las moscas transportan bacterias enteropatogenas de las heces a los alimentos del ser humano, Es de vital importancia la capacidad de muchos artropodos para actuar coma vectores y hospedadores intermediarios en la transmision y el desarrollo de los ciclos vi tales de virus, bacterias, protozoos y metazoos (tabla 78­2). Ciertos artro­ podos pueden producir una lesion directa por su picadura o mor­ dedura, Algunas especies, coma piojos, aradores de la sarna o larvas que invaden tejidos, actuan como verdaderos parasites. Y otras especies pueden actuar de parasites y de vectores de la enfermedad. No es el objetivo de este capitulo realizar un estudio en detalle de la entomologia medica. La intencion es hacer una breve revision de algunos aspectos importantes de las familias de los artropodos y las relaciones que puedan tener con las enfermedades hurnanas, En

L

las referencias de la bibliografia es posible encontrar inforrnacion mas detallada sobre los artr6podos con importancia rnedica y el tratamiento y el control de las infestaciones por artropodos,

• Myriapoda Ciempies Fisiologfa y estructura Los ciernpies son artr6podos traqueados multisegmentados (de 15 a mas de 181 segmentos) alargados provistos de muchas extre­ midades. Su cabeza y tronco estan bien definidos. El cuerpo esta aplanado en sentido dorsoventral y cada segmento de! tronco posee un unico par de patas, Los ciempies poseen una especies de garras venenosas o maxilipedos situados en el primer segmento y que utilizan para capturar a las presas. Los ciempies se clasifican a veces coma milpies; sin embargo, los milpies carecen de las garras vene­ nosas de los ciernpies y tienen dos pares de patas por segmento.

Epidemiologfa La mayoria de los ciernpies son insectos depredadores y se encuentran en ambientes humedos y oscuros (debajo de troncos, entre la basura o en el interior de edificios abandonados), Elser humano recibe su picadura casi siempre como consecuencia de la exposicion accidental a este insecto mientras realiza una actividad al aire libre.

Enfermedades clfnicas Las picaduras de ciernpies pueden resultar extremadamente dolorosas y producir edema local. Las publicaciones relativas a los efectos de las picaduras de ciernpies en el ser humano son

CAPITULO 78

EJ Filo

Tabla 78-1 Clases de artr6podos de importancia rneoica Subfilo

Arthropoda Myriapoda Crustacea Chelicerata

Organismos Ci em pies Copepodos, decapocos (cangrejos de mar y de rio), pentastomas (porocefalidos) Aranas, escorpiones, acaros, garrapatas

Hexapoda (lnsecta) Moscas, mosquitos, piojos, pulgas, chinches, insectos con aguij6n

contradictorias. Se han publicado varios casos de muerte por la picadura de la especie Scolopendra gigantea, que se encuentra en Centroamerica, Sudamerica y en las islas Galapagos. A excep­ cion de Scolopendra y otros generos tropicales relacionados, la picadura de la mayoria de los ciernpies resulta inocua para el ser humano.

Tratamiento, prevenci6n y control El tratamiento de una picadura de ciempies se basa en medidas locales como la aplicacion de compresas de bicarbonato sodico o soluciones de sales de Epsom. El control consiste en la retirada de basuras y escombros de la proximidad de las viviendas.

• Crustacea Los crustaceos son principalmente artropodos que respiran por branquias y que viven en agua dulce o salada. Los crustaceos de importancia medica se encuentran en el agua dulce y actuan como hospedadores intermediarios de varios gusanos o como endoparasitos (v. tabla 78­2). Los copepodos, o pulgas de agua, estan representados por los generos Cyclops y Diaptomus. Entre los crustaceos mas grandes, llamados decapodos, se incluyen los cangrejos de mar y de rio. Estos crustaceos actuan, asimismo, como segundos hospedadores intermediarios del trematodo pulmonar Paragonimus westermani (v. tabla 78­2).

Copepodos Fisiologfa y estructura Los copepodos son microorganismos acuaticos, No tienen capa­ razon, poseen un par de maxilares y cinco pares de extremidades natatorias con dos ramificaciones. Se han descrito tanto formas libres como parasitas, Los generos Cyclops y Diaptomus tienen importancia medica. Los copepodos actuan como hospedadores intermediarios en el ciclo vital de varios parasites, como Dracunculus medinen­ sis (dracunculosis), Diphyllobothrium latum (difilobotriasis), Gnathostoma spinigerum (gnatostomiasis) y el genera Spirometra (esparganosis). Los copepodos se han asociado a un unico caso de abscesos perirrectales, pero generalmente no se consideran productores de infeccion en el ser humano.

ARTR6PODOS

791

y parasites contenian copepodos, hecho que ta! vez se pueda interpretar como el resultado de una contaminacion de! suminis­ tro de agua corriente al hospital. El unico caso publicado de infeccion aparente por copepodos se presento en ese centro.

Enfermedades clinicas Los signos y sintomas clinicos asociados a las infecciones por helmintos en las que los copepodos actuan como hospedador intermediario se describen en los capitulos 75 y 77. El unico caso de infeccion manifiesta por copepodos se dio en un hombre de 22 afios con enfermedad de Crohn y un absceso perirrectal. El drenaje del absceso revelo la presencia de material purulento, y al realizar el examen rnicroscopico de dicho material se observo que contenia numerosos copepodos rodeados de leucocitos. Se planteo entonces la hipotesis de que los copepodos podrian haberse introducido en las lesiones perirrectales preexistentes en banes de asiento preparados con agua del grifo que no habia sido filtrada previamente y que podia haber contenido los copepodos, Aunque los copepodos que contenia el absceso eran viables y podian estar alimentandose del tejido del paciente, se creyo que era poco probable que la causa primaria del absceso fueran los copepodos.

Diagn6stico de laboratorio El diagnostico de laboratorio de las infecciones por helmintos en las que los copepodos actuan como hospedador interrnedia­ rio se describe en los capitulos 75 y 77. En general, la infeccion se demuestra mediante la deteccion del microorganismo res­ ponsable de la infeccion por examen microscopico de material clinico.

Tratamiento, prevenci6n y control El tratamiento especifico de las infecciones por helmintos asociadas a los copepcdos se describe en los capitulos 75 y 77. La prevencion de estas infecciones requiere seguir las medidas convencionales de salud publica, como la cloracion, la filtracion del agua y la coccion completa del pescado. No debe permitirse a los individuos infectados que se banen en agua empleada para beber, y se debe evitar el agua sospechosa.

Decapodos Entre los decapcdos se incluyen langostinos, gambas, langostas, cangrejos de rio y cangrejos de mar. El cefalotorax de estos ani­ males esta siempre recubierto por un caparazon, Tienen tres pares de apendices toracicos anteriores que se modifican para formar maxilipedos de dos ramas y cinco pares posteriores que se trans­ forman en extremidades no ramificadas. Los cangrejos de rio y de mar son importantes desde el punto de vista medico como hospedadores intermediarios del trematodo pulmonar P. wes­ termani. Los aspectos parasitologicos, epidemiologicos y clinicos de la infeccion por P. westermani se describen en el capitulo 76. La manera mas eficaz de evitar la infecci6n por P. westermani es la ccccion completa de los cangrejos.

Epidemiologfa

Pentastomida Pentast6midos

Los copepodos tienen una distribucion geografica universal y actuan como hospedadores intermediarios en enfermedades por helmintos en EE.UU., Canada, Europa y los tropicos, La infeccion humana causada por estos helmintos parasites tiene su origen en la ingesta de agua contaminada por copepodos o de pescado infectado, crudo o poco cocinado. En Nueva York se han comunicado seudobrotes de copepodos en heces humanas enviadas para examen de huevos y parasites. Se encontro que hasta el 40% de las muestras remitidas para detectar huevos

Los pentastornidos o porocefalidos son endoparasitos hernato­ fagos de reptiles, aves y mamiferos. Su situacion taxonornica es incierta. Algunos cientificos incluyen los pentastomidos entre los artropodos debido a que sus larvas recuerdan superficialmente a las de los acaros, Otros autores los consideran anelidos y otros los clasifican en un tipo completamente diferente. En esta revi­ sion se consideraran como artropodos, De acuerdo con estudios moleculares, actualmente algunos expertos consideran que los Pentastomida son una subclase de Crustacea.

I

792

MICROBIOLOGIA MEDICA

• Tabla 78-2 Selecci6n de enfermedades humanas transmitidas por artr6podos Enfennedad

Agente etlot6glco

Acaro: genera Leptotrombidium

Enfermedades tifoideas (fiebre tsutsugamushi)

Orientia tsutsugamushi

Acaro: Liponyssoides sanguineus

Viruela rickettsi6sica

Rickettsia akari

Garrapata: genera Dermacentor

Tularemia

Francisella tularensis

Garrapata: genera Dermacentor y otras garrapatas del genera lxodes

Fiebre exanternatka de las Montafias Rocosas

Rickettsia rickettsii

Garrapata: genera Dermacentor, qenero Boophilus

Fiebre Q

Coxiella burnetii

Garrapata: genera Dermacentor

Fiebre por garrapatas de Colorado

Coltivirus

Garrapata: genera Ornithodoros

Fiebre recurrente

Genera Borrelia

Garrapata: genera lxodes

Babesiosis

Babesia microti

Garrapata: genera lxodes

Enfermedad de Lyme

Borrelia burgdorferi

Garrapata: Dermacentor variabilis, Amblyomma americanum

Ehrlichiosis

Ehrlichia chaffeensis

Copepodo: genero Cyclops

Difilobotriasis

Diphyl/obothrium latum

Copepodo: genero Cyclops

Dracunculosis

Dracuncu/us medinensis

Cangrejos: varias especies de agua dulce

Paragonimiasis

Paragonimus westermani

Piojos: Pediculus humanus

Tilus eplderntco

Rickettsia prowazekii

Piojos: Pedicu/us humanus

Fiebre de las trincheras

Bartone/la quintana

Piojos: Pediculus humanus

Fiebre recurrente transmitida por piojos

Borrelia recurrentis

Pulgas: Xenopsyl/a cheopis y otras pulgas de los roedores

Peste

Yersinia pestis

Pulgas: Xenopsylla cheopis

Titus murino

Rickettsia typhi

Pulgas: varias especies

Tenia del perro

Dipylidium caninum

Chinches: Triatoma, genera Panstrongy/us

Enfermedad de Chagas

Trypanosoma cruzi

Cucarachas: gorgojo de la harina

Tenia enana

Hymeno/epis nana

Mosca, jejenes: qenero G/ossina (mosca tse­tse)

Tripanosomiasis africana

Trypanosoma brucei rhodesiense y T. b. gambiense

Mosca, jejenes: genera Simulium

Oncocercosis

Onchocerca volvulus

Mosca, jejenes: genera Chrysops

Tularemia

Francisel/a tularensis

Mosca, jejenes: genera Phlebotomus, genera Lutzomyia (mosca de la arena)

Leishmaniasis

Genera Leishmania

Mosca, jejenes: genera Phlebotomus

Bartonelosis

Bartone/la bacilliformis

Mosquito: genera Anopheles

Paludismo

Genera Plasmodium

Mosquito: Aedes aegypti

Fiebre amarilla

Flavivirus

Mosquito: genera Aedes

Dengue

Flavivirus

Mosquito: Culiseta melanura, Coquillettidia perturbans, Aedes vexans

Encefalitis equina oriental

Alphavirus

Mosquito: Aedes triseriatus

Encefalitis de La Crosse

Bunyavirus

Mosquito: genero Cu/ex

Encefalitis de San Luis

Flavivirus

Mosquito: genera Cu/ex

Encefalitis equina venezolana

Alphavirus

Mosquito: Cu/ex tarsalis

Encefalitis equina occidental

Alphavirus

Mosquito: varios generos

Filariasis de Bancroft

Wuchereria bancrofti

Mosquito: varios generos

Filariasis malaya

Genera Brugia

Mosquito: varios qeneros

Dirofilariasis

Dirofilaria immitis

Vector primario u hospedador intennediario

Chelicerata

Crustacea

Hexapoda (lnsecta)

CAPfTULO 78

Fisiologfa y estructura Los pentast6midos son artropodos degenerados, semejantes a un gusano, que viven principalmente en las vias respiratorias de reptiles, aves y mamiferos. Los pentast6midos adultos son parasites de color blanco y cuerpo cilindrico o aplanado que poseen dos regiones corporales bien diferenciadas: una cabeza anterior o cefalot6rax y un abdomen. Los adultos son elongados y pueden lie gar a alcanzar una longitud de 1­10 cm. La cabeza tiene una boca y dos pares de ganchos. Aunque el abdomen pueda parecer anillado no esta segmentado (fig. 78­1). Los pentas­ t6midos poseen un aparato reproductor y un aparato digestivo; en cambio, carecen de aparatos circulatorio y respiratorio. Los pentast6midos adultos se encuentran en los pulmones de reptiles (Armillifer armillatus y Porocephalus crotali) y las estructuras nasales de los mamiferos (Lingulata serrata). Muchos vertebrados, incluido el ser humano, pueden actuar como hos­ pedadores intermediarios. Los huevos embrionados son elimina­ dos por las heces o las secreciones respiratorias de! hospedador infectado definitivo y contaminan la vegetaci6n y el agua, que son ingeridas a su vez por varios hospedadores intermediarios posibles (peces, roedores, cabras, corderos o el ser humano). Los huevos se albergan en el intestino y las larvas primarias atraviesan la pared intestinal para fijarse al peritoneo. Las larvas maduran en el peritoneo y se desarrollan hasta el estadio de larva infectante, se enquistan en las visceras o mueren y se calcifican. En los cortes tisulares las larvas enquistadas se identifican por la presencia de glandulas acid6filas, una cuticula quitinosa y ganchos prorninen­ tes en el extrema anterior de! microorganismo. Por debajo de la cuticula pueden tambien observarse glandulas subcuticulares y fibras musculares estriadas. Elser humano puede contraer la infecci6n al ingerir came poco cocinada de pescado, de reptiles o de otros hospedadores definitivos infectados, o al consumir la came infectada de hos­ pedadores intermediarios (p. ej., cabra, cordero) que contienen larvas productoras de la infecci6n. En este ultimo caso las lar­ vas migran desde el est6mago hasta los tejidos nasofaringeos, donde se desarrollan hasta el estadio de pentast6midos adultos

ARTROPODOS

793

y producen los sintomas de! sindrome de Halzoun (v. el apar­ tado «Enfermedades clinicas» mas adelante). En este caso el ser humano se considera un hospedador temporal definitivo. Epidemiologfa La mayoria de las infecciones por pentast6midos se han comuni­ cado en Europa, Africa, Centroarnerica y Sudamerica. La infec­ ci6n es frecuente en Malasia, donde los estudios necr6psicos ponen de manifiesto la pentastomiasis en hasta el 45% de los habitantes. Como se ha descrito previamente, la infecci6n se adquiere al ingerir vegetales crudos o agua contaminada con huevos de pentast6midos o al consumir came cruda o poco cocinada de animales infectados. Enfermedades clfnicas En la mayoria de los casos la infecci6n es asintomatica y se des­ cubre accidentalmente durante una exploraci6n radiol6gica (larvas calcificadas), una intervenci6n quirurgica o en la autop­ sia. Se ha hecho responsable a la infecci6n por pentast6midos de neumonitis, neumot6rax, peritonitis, meningitis, nefritis o ictericia obstructiva; sin embargo, casi siempre faltan las pruebas de una relaci6n causal entre la enfermedad y la presencia de! parasite. Se ha comunicado tambien infecci6n localizada en el ojo, presumiblemente por inoculaci6n directa. El sindrome de Halzoun, producido por la fijacion de los pentastomas adultos a los tejidos nasofaringeos, se caracteriza por molestias faringeas, tos paroxistica, estornudos, disfagia y v6mitos. Se ha comunicado algun caso aislado de asfixia. Diagn6stico de laboratorio El diagn6stico se basa en la identificaci6n de un pentast6mido en una muestra de biopsia obtenida en una intervenci6n quirurgica o en la autopsia. En las radiografias de abdomen o de t6rax puede observarse ocasionalmente la presencia de larvas calcificadas, lo cual proporciona un diagn6stico de sospecha. No hay ninguna prueba serol6gica util, Tratamiento, prevenci6n y control El tratamiento no siempre esta justificado. En pacientes sintorna­ ticos debe intentarse la eliminaci6n quirurgica de los parasites libres o enquistados. Las medidas de prevenci6n consisten en cocinar suficientemente la came y los vegetales y evitar el agua contaminada.

• Chelicerata (Arachnida) Aranas

FIGURA 78­1 Hembra adulta de pentastoma (Armillifer armillatus) fijada a la superficie respiratoria de! pulmon (flecha corta) de una piton. Observese el corto cefalotorax (flecha larga) y el abdomen largo y anillado. (De Binford CH, Connor DH: Pathology of tropical and extraordinary diseases, vol. 2, Washington, DC, 1976, Armed Forces Institute of Pathology.)

--.---------------

Las arafias presentan unas caracteristicas diferenciadas que permiten una facil identificaci6n. Especificarnente, tienen ocho patas, carecen de antenas, poseen un cuerpo dividido en dos segmentos (cefalot6rax y abdomen) y un abdomen no segmen­ tado con orificios para el hilado en la parte posterior. Todas las arafias verdaderas producen veneno y matan a sus presas rnordiendolas: sin embargo, algunas tienen dientes (queliceros) suficientemente potentes como para perforar la pie! humana o un veneno capaz de producir algo mas que una irritaci6n cutanea local transitoria. Las arafias venenosas pueden clasificarse en las que producen aracnoidismo sisternico y las que producen aracnoidismo necrotico, Esta clasificaci6n se basa en el tipo de lesion tisular producida. El aracnoidismo sisternico esta causado principalmente por tarantulas y arafias viudas negras. Las tarantulas (familia Theraphosidae) son aranas grandes y peludas que habitan en las areas tropicales y subtropicales. Las tarantulas tienen poca

794

MICROBIOLOGfA MEDICA

FIGURA 78-2 Hembra de la arana viuda negra (Latrodectus mac­

tans). (De Peters W, Pasvol G: Color atlas of tropical medicine and parasitology, 6.• ed., Londres, 2007, Mosby.) FIGURA 78-3 Hembra de la arafia reclusa parda (Loxosceles laeta).

importancia clinica debido a que no son muy agresivas y evitan el contacto con el entorno humano. Su mordedura produce un dolor intenso y una fase de agitacion, seguida de estupor y somnolencia. La arafia viuda negra, Latrodectus mactans, se encuentra en las regiones meridionales y occidentales de EE. UU. En las zonas templadas y tropicales de todos los continentes se encuentran especies relacionadas con Latrodectus, pero ninguna es principalmente domestica, por tanto, sus contactos con el ser humano son limitados. El aracnoidismo necrotico esta producido por ararias que pertenecen al genero Loxosceles. Las mordeduras de estas araiias pueden producir una lesion tisular grave. Loxosceles reclusa, la arafia reclusa parda, es la representante de este genero que tiene importancia en medicina.

Arana viuda negra Fisiologfa y estruetura La arafia viuda negra hembra (L. mactans) se reconoce facilmente por su abdomen globoso negro lustroso, con las caracteristicas marcas de color naranja o rojo en forma de reloj de arena en su superficie ventral (fig. 78­2). Las hembras tienen de 5 a 13,5 mm de longitud; los machos son mucho mas pequefios, El veneno de la viuda negra es una potente neurotoxina periferica que se libera a traves de dos estructuras semejantes a mandibulas (queliceros). Solo la hembra de Latrodectus es peli­ grosa para el ser humano; la mordedura de! macho, mas pequefio y debil, es inocua.

Epidemiologfa Estas arafias frecuentan la lena amontonada o las pilas de arbus­ tos secos, los viejos edificios de madera, los sotanos, los troncos huecos y los retretes. Teniendo en cuenta estas localizaciones, las mordeduras suelen producirse en los genitales, las nalgas y las extremidades. La viuda negra es frecuente en el sur de EE.UU., pero tambien se encuentra en las zonas templadas y tropicales de! Viejo y el Nuevo Mundo.

Enfermedades clfnicas Como sucede con la mayoria de las causas de intoxicacion por mordedura o picadura de artropodos, el cuadro clinico depende de factores como la cantidad de veneno inyectado, la locali­ zacion de la mordedura y la edad, el peso y la sensibilidad de! paciente. Poco despues de la mordedura se experimenta un dolor subito pero con una tumefacci6n local escasa o no inmediata.

(De Peters W, Pasvol G: Color atlas of tropical medicine and parasi­ tology, 6.• ed., Londres, 2007, Mosby.)

Esto se sigue de enrojecimiento, tumefacci6n y sensacion de ardor. Los signos y sintomas sisternicos suelen presentarse duran­ te la hora siguiente a la mordedura y consisten en calambres musculares, dolor toracico, nauseas, vornitos, diaforesis, espas­ mos intestinales y dificultades visuales. Los espasmos tetanicos abdominales capaces de producir un abdomen «en tabla» son muy caracteristicos y pueden remedar un abdomen agudo qui­ rurgico, Los sintomas agudos suelen desaparecer en 48 horas; sin embargo, en los casos mas graves, la paralisis y el coma pueden predecir una insuficiencia respiratoria o cardiaca. Se estima que la mortalidad por mordedura de la viuda negra es de un 4­5%.

Tratamiento, prevenci6n y control Los adultos sanos suelen recuperarse, pero los ninos pequefios o las personas debilitadas pueden sufrir un trastorno grave por la mordedura capaz de provocar la muerte en ausencia de tratamiento. Los espasmos musculares pueden ser graves y requerir la administraci6n de gluconato calcico o de otros agentes relajantes musculares. El tratamiento de eleccion es el antidoto especifico, que es eficaz cuando se administra poco despues de la mordedura. Dado que se prepara a partir de suero de caballos hiperinmunizados, debe comprobarse si el paciente esta sensibilizado con anterioridad a su administraci6n. En individuos con certeza o sospecha de mordedura es aconsejable la hospitalizaci6n. La mejor medida y la mas simple para controlar la presencia de aranas en las viviendas es un buen mantenimiento. Esto implica eliminar telaranas y materiales de desecho alrededor de la vivienda y de los cobertizos adyacentes. No debe permitirse a los ninos que jueguen en las pilas de Jena y los almacenes de troncos.

Arana reclusa parda Fisiologfa y estruetura Las aranas que producen aracnoidismo necrotico pertenecen al genero Loxosceles. Estas arafias tienen un color de amari­ llo a pardo y un tarnafio medio (5­10 mm de longitud), con patas relativamente largas (fig. 78­3). Casi siempre presentan dos caracteristicas distintivas: una marca oscura en forma de violin en la cara dorsal de! cefalotorax y seis ojos alineados en tres pares formando un semicirculo. El veneno inyectado por la

CAPITULO 78

ARTR6PODOS

795

arafia macho o hembra es una necrotoxina que produce lesiones necroticas en los tejidos profundos; tambien puede tener propie­ dades hemoliticas.

Epidemiologfa En America se encuentran varias especies del genero Loxos­ celes, entre ellas L. reclusa, en el sur yen el centro de EE.UU.; L. arizonica, en las estados occidentales de este pals, y L. laeta, en Sudarnerica. L. reclusa se encuentra en el exterior de las viviendas, en montones y restos de lefia en climas calidos yen las sotanos o areas de almacenamiento en las climas frios. L. laeta se encuentra en los armarios y los rincones de las habitaciones. Las aranas solo muerden al ser humano cuando son molestadas o se sienten amenazadas.

Enfermedades clfnicas En un primer momenta la mordedura de las diferentes especies de Loxosceles es indolora; sin embargo, al cabo de varias horas el area de mordedura pica, duele y se hincha. Es frecuente que se forme una ampolla o vesicula. Los sintomas sisternicos son infrecuentes; cuando se presentan suelen consistir en escalo­ frfos, cefalea y nauseas. Al cabo de 3 o 4 dias la ampolla se reseca y puede degenerar en una ulcera y en una necrosis radial que no desaparece, sino que continua extendiendose a lo largo de semanas o meses. Puede producirse coagulacion intravascular o hernolisis acom­ panada de hemoglobinuria e insuficiencia cardiaca y renal. Este sindrome hemolitico puede suponer un riesgo para la vida y es mas frecuente tras la mordedura par L. laeta. En Sudamerica este sindrome recibe el nombre de loxoscelismo visceral.

Diagn6stico No es posible identificar una especie de arana atendiendo exclusivamente a las caracteristicas de la lesion; no obstante, el diagnostico de sospecha se basa en la aparicion de ampollas alrededor de las marcas de la mordedura y en la naturaleza de las lesiones que se desarrollan. Se debe senalar que las lesiones derrnicas necroticas se clasifican frecuentemente coma loxos­ celismo aunque no se sepa que la especie correspondiente este presente en esa area. La arafia puede identificarse facilmente por las caracteristicas anteriormente descritas. Se ha desarrollado un enzimoinmunoanalisis de adsorcion (ELISA) para confirmar el diagnostico de mordedura par la arafia reclusa parda, pero no se emplea de manera generalizada.

Tratamiento, prevenci6n y control El tratamiento de la mordedura de arafia reclusa parda varia y se basa en la gravedad de la reaccion necrotica, En EE.UU., la mayoria de las mordeduras no tienen consecuencias ni requieren ningun tratamiento especifico. Toda lo que puede estar indicado es la limpieza de la zona y la administracion de profilaxis antitetanica y antibiotica con el fin de evitar una infeccion secundaria. La curacion no suele presentar com­ plicaciones y no debe practicarse desbridamiento ni exeresis durante 3­6 semanas para permitir que de comienzo la cica­ trizacion natural. La exeresis y el injerto de pie! pueden llegar a ser necesarios en las casos que no han curado en 6­8 semanas. El tratamiento sisternico con corticoides puede ser util para tratar el sindrome hemolitico, pero no se ha comprobado su valor en la prevencion o el tratamiento de la necrosis cutanea. En Sudamerica se utiliza un antidoto para tratar el loxoscelismo visceral, pero no esta disponible en EE.UU. Las medidas de prevencion son similares a las recomendadas para la viuda negra. En las viviendas puede controlarse la pre­ sencia de Loxosceles (y de otras aranas) mediante el empleo de insecticidas.

FIGURA 78­4 Escorpi6n (genera Centruroides). (De Peters W: A colour atlas of arthropods in clinical medicine, Landres, 1992, Wolfe;

por cortesia de! Dr. J.C. Cokendolpher.)

Escorpiones

Fisiologfa y estructura El escorpi6n ti pico es elongado y tiene pinzas conspicuas ( o pedi­ palpos) en el extrema anterior de! cuerpo, cuatro pares de patas matrices y un abdomen segmentado que finaliza en un aguij6n curvado y hueco semejante a una aguja (aculeo) (fig. 78­4). Cuando se molesta al escorpi6n, este emplea el aguij6n para defenderse. Pueden picar tanto el macho coma la hembra. El veneno, que se forma en dos glandulas abdominales, es inyectado a traves de! aguij6n. La mayoria de las escorpiones no pueden perforar la pie! humana o inyectar un volumen suficiente de veneno coma para producir una lesion real; sin embargo, algunos son capaces de provocar picaduras dolorosas que pueden causar la muerte.

Epidemiologfa Los escorpiones considerados peligrosos pueden encontrarse en el sudoeste de EE.UU., en Mexico yen Venezuela. Entre ellos figuran varias especies de! genera Centruroides, que provoca hasta 1.000 muertes al afio. Son tambien importantes varias especies de Tityus, que se encuentran en Trinidad, Argentina, Brasil, Guyana y Venezuela. Una picadura mortal par escorpi6n es mas probable en nifios menores de 5 afios, Los escorpiones son animales nocturnos que durante el dia se esconden debajo de piedras o troncos yen otros lugares humedos y oscuros. lnvaden las habitaciones por la noche y se esconden en zapatos, toallas, ropa y armarios.

Enfermedades cli nicas El efecto de la picadura de un escorpi6n es muy variable y depende de factores coma la especie y la edad del escorpi6n, el tipo y la cantidad de veneno inyectado y la edad, el peso y la sensibilidad de la persona afectada. Aunque la picadura de la mayoria de las escorpiones es poco t6xica y produce exclusiva­ mente sintomas locales, otras picaduras pueden ser graves. Los escorpiones generan dos tipos de veneno: una neurotoxina y una toxina hernorragica o hemolitica. La toxina hemolitica es responsable de las reacciones locales en el sitio de la picadura, coma dolor urente irradiado, edema, decoloracion y necrosis. La toxina neurot6xica produce una reaccion local minima, pero efectos sisternicos importantes, coma escalofrios, diaforesis, aumento de la salivaci6n, dificultades del habla y la degluci6n, espasmos musculares, taquicardia y convulsiones generalizadas. En las casos mas graves puede producirse la muerte par edema pulmonar y paralisis respiratoria.

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MICROBIOLOGfA MEDICA

Diagn6stico Los signos y sintornas locales y sisternicos, junto con los indicios fisicos de un unico punto de penetraci6n en la piel, suelen bastar para establecer el diagn6stico. El paciente puede haber visto el escorpi6n o incluso llevarlo a consulta para su identificacion. Aunque los escorpiones son relativamente faciles de identificar, es importante recordar que otros aracnidos no venenosos pue­ den ser muy parecidos. Si surge alguna duda taxon6mica debe consultarse a un entom6logo o un parasit6logo.

Tratamiento, prevenci6n y control El tratamiento de las picaduras de escorpi6n es variable. En ausencia de sintomas sisternicos es posible que solo sea necesario un tratamiento paliativo. El dolor puede aliviarse con analgesicos o con la inyecci6n local de lidocaina; sin embargo, deben evitarse los opiaceos, ya que parecen poten­ ciar la toxicidad. La crioterapia local puede reducir el edema y retrasar la absorcion sisternica de la toxina. Las compresas calientes producen vasodilataci6n y pueden acelerar la dis­ tribucion sisternica de la toxina. Se dispone de un antidote dotado de eficacia cuando se administra poco despues de la picadura. El antidoto habitualmente es especifico de especie y sin la identificaci6n del organismo responsable se adrn i­ nistraria de forma empirica de acuerdo con la especie mas frecuente en la zona. Los nines muy pequenos con sintornas sisternicos deben tratarse como una urgencia mcdica. Los sintornas sistemicos y el shock deben tratarse con las medidas de soporte adecuadas. Las medidas preventivas consisten en el uso de pesticidas quimicos para reducir la poblaci6n de escorpiones. La limpieza de los alrededores de la vivienda puede reducir el numero de lugares donde los escorpiones se esconden y se alimentan.

Acaros Los acaros son pequeiios artr6podos que se caracterizan por tener un cuerpo de forma sacular, con ocho patas y sin antenas. Hay un gran nurnero de especies de acaros de vida libre o asociados a otros vertebrados (p. ej., aves, roedores); pueden producir dermatitis en el ser humano en raras o ca­ siones. El nurnero de acaros que se consideran verdaderos parasites de! ser humano o que plantean problemas medicos reales es pequeno y se limita a los acaros de casa (Liponys­ soides sanguine us), los acaros de la sarna (Sarcoptes scabiei), el acaro de los foliculos humanos (Demodex folliculorum) y las larvas de los acaros de la familia de los trornbiculidos (Lepto­ trombidium deliense o L. akamushi). Los acaros afectan al ser humano de tres maneras: 1) producen dermatitis, 2) actuan como vectores de enfermedades infecciosas y 3) actuan como fuente de alergenos,

Acaros de la sarna Fisiologia y estructura El acaro de la sarna (S. scabiei) es la causa de una enfermedad infecciosa de la pie! que recibe el nombre de sarna. El acaro adulto tiene una longitud de 300­400 µm y un cuerpo de forma sacular ovoide en el que el primer y el segundo par de patas estan muy separados de! tercero y el cuarto (fig. 78­5). El cuerpo tiene pelos, espinas y crestas paralelas en sentido transversal. Los huevos miden entre 100 y 150 µm. El acaro adulto penetra en la pie! y crea surcos serpiginosos en las capas mas superficiales de la epidermis. El acaro hem­ bra deposita sus huevos en los surcos y los estadios de larva y ninfa en que se transforman tambien crean surcos en la piel, El acaro hembra se desarrolla en los surcos epiderrnicos, en los que deposita huevos y heces durante un periodo de hasta 2 meses.

Sarcoptes). (De Peters W, Pasvol G: Color atlas of tropical medicine and parasitology, 6." ed., Landres, 2007, Mosby.)

FIGURA 78-5 Acaro de la sarna (genera

Es caracteristico que las zonas de infestaci6n preferidas sean los pliegues interdigitales y popliteos, la muneca, la region inguinal y los pliegues inframamarios. La presencia de! acaro y de sus secreciones produce un picor intenso en las areas afectadas. El acaro es un parasite obligado y puede perpetuarse por si solo de forma indefinida en el hospedador.

Epidemiolog{a La sarna es una enfermedad cosmopolita con una prevalencia global estimada en 300 millones de casos. El acaro es un parasite obligado de! ser humano y de los animales domesticos, sin embar­ go, puede sobrevivir entre horas y dias fuera de! hospedador, lo que facilita su diseminaci6n. La transmisi6n se produce por contacto directo o por contacto con objetos contaminados, como la ropa. La transmisi6n sexual esta bien documentada. El rascado y la transferencia de! acaro a traves de las manos del individuo afectado comportan la diseminaci6n de la infecci6n a otras partes del cuerpo. La sarna puede adquirir proporciones epidernicas en situaciones de hacinamiento, como en guarderias, residencias de ancianos, campos militares y carceles,

Enfermedades clinicas El sintoma diagn6stico mas destacado es el intenso picor, normal­ mente en los pliegues interdigitales y los costados de las manos, las nalgas, los genitales externos, las munecas y los codos. Las lesiones no complicadas adoptan el aspecto de un tune! cutaneo corto y algo sobreelevado. Al final del tune! se suele encontrar una vesicula que contiene el acaro hembra. El prurito intenso suele llegar a generar excoriaciones de la pie! por rascado, lo que a su vez produce costras y una infecci6n bacteriana secundaria. Los pacientes sufren los primeros sintornas al cabo de semanas o meses tras la exposici6n; sin embargo, el periodo de incubaci6n puede ser solo de 1­4 dias en individuos sensibilizados por una exposicion anterior. La hipersensibilidad de] hospedador (retar­ dada ode tipo IV) desernpena probablemente un destacado papel en la determinaci6n de las variables manifestaciones clinicas de la sarna. Algunos individuos inmunodeprimidos pueden desarrollar una variedad de sarna conocida como sarna noruega, que se caracteriza por una dermatitis generalizada con descamaci6n y formaci6n de costras extensas y por la presencia de miles de acaros en la epidermis. Esta enfermedad es muy contagiosa y sugiere que la inmunidad de! hospedador tarnbien desernpena una funci6n en el control de S. scabiei.

CAPiTULO 78

Diagn6stico El diagn6stico clinico de la sarna se basa en las lesiones carac­ teristicas yen su distribuci6n. El diagn6stico definitivo de esta entidad depende de la observaci6n