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• Rodrigo Olmedo Orellana

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REQUERIMIENTOS GENERALES DE UNA UNIDAD DE TERAPIA INTENSIVA El presente artículo es una actualización al mes de enero del 2007 del Capítulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

LOS OBJETIVOS DE LA MEDICINA INTENSIVA Para establecer las características que debe reunir una Unidad de Terapia Intensiva o Unidad de Cuidados Intensivos, es conveniente analizar previamente qué se entiende por paciente crítico y cuáles son los objetivos de la Medicina Intensiva. Existen dos aspectos que definen a un paciente crítico. El primero es el que establece la necesidad de ejercer sobre él una serie de controles estrictos, lo que se conoce como monitoreo. El segundo es el que reconoce la necesidad del empleo de tratamientos especiales y o inmediatos. Los pacientes críticos son aquellos que se encuentran en una situación de inestabilidad fisiológica en la cual pequeños cambios funcionales pueden llevar a un serio deterioro global, con daño orgánico irreversible o muerte. El monitoreo, intermitente o continuo, está destinado a detectar estos cambios precozmente, a fin de proveer un tratamiento adecuado y restablecer una situación fisiológica más estable, previniendo de tal modo el daño orgánico o la muerte. El segundo aspecto que define a los pacientes críticos es la necesidad de recibir tratamientos especiales. Estos tratamientos pueden ser urgentes, como el empleo de drogas vasoactivas en pacientes en shock; intermitentes, como la diálisis; o continuos, como la ventilación mecánica. A su vez pueden estar dirigidos a curar al paciente, como el empleo de antibióticos; o a sostener las funciones orgánicas hasta que el organismo pueda retomar una función adecuada, tal el caso de la contrapulsación aórtica durante el postoperatorio de cirugía cardíaca, o la asistencia respiratoria en el síndrome de dificultad respiratoria aguda. Para cumplir con las actividades y objetivos precedentes, la Medicina Intensiva debe encuadrarse en un contexto multidisciplinario y multiprofesional, y debe existir una relación armónica entre los recursos humanos, tecnológicos, farmacológicos y arquitectónicos. En el presente módulo se analizarán los aspectos generales que deben satisfacer dichos recursos.

LA ESTRUCTURA FÍSICA El diseño de la unidad El diseño de la planta física de una Unidad de Terapia Intensiva debe ser establecido sobre la base de los pacientes que presuntamente serán asistidos en ella. En este sentido, para reconocer esta relación es clásica la frase “la forma sigue a la función”.

Las características de la planta física deben ser tales que faciliten: 1) la observación directa de los pacientes como parte de la función de monitoreo; 2) la vigilancia de los monitores de variables fisiológicas; 3) la realización de intervenciones terapéuticas de rutina y de emergencia; y 4) la obtención y el almacenamiento de la información referida al cuidado de los pacientes. Siguiendo a L. Hudson, parece conveniente diseñar una unidad nueva en dos etapas, en cada una de las cuales se fijarán objetivos y se involucrará a un grupo de individuos determinados. En la primera etapa, o de planeamiento, se deberán reunir los arquitectos, los médicos responsables del área y la jefa de enfermeras, y un representante de la administración del hospital. En esta fase, los arquitectos deberán establecer varios planos alternativos, que serán discutidos con los representantes médicos hasta definir la idea más aproximada al proyecto final. En la segunda etapa, el grupo deberá expandirse, incorporando a representantes de todos los departamentos que van a trabajar en la Unidad, incluso los de terapia respiratoria, radiología, farmacia, servicios centrales y control de infección. Los representantes de estos departamentos podrán proveer información útil para establecer un diseño final lo más libre posible de incongruencias o “errores de planeamiento”. El número de camas La mayoría de las recomendaciones en este sentido establecen que la sala ideal no debe tener menos de 8 camas ni más de 12, lo cual permite una adecuada división de los recursos humanos y un adecuado rendimiento económico. Existen varias maneras de establecer el número de camas necesarias en una institución en particular. Las fórmulas generales se basan en el número total de camas del hospital y en el porcentaje de camas médicas/quirúrgicas que deben estar disponibles para el cuidado especializado. Una recomendación aceptable es utilizar valores históricos de ocupación de camas de pacientes críticos, ya sea en la misma institución o en instituciones similares en la misma área geográfica. Los requerimientos de espacio Una vez que se ha establecido el número de camas de la unidad, se debe establecer el tamaño total de la misma. En adición al número de camas, existen otros determinantes del espacio. En efecto, en una UTI se requieren distintos tipos de espacios: 1) el espacio asignado para las camas, incluyendo el lugar necesario para los equipos de control y la actividad a desarrollar; 2) el espacio de soporte para todas las actividades dentro de la unidad, incluyendo central de monitoreo, sección para preparación de drogas, áreas limpias y sucias de soporte, etc.; 3) los espacios de apoyo técnico, que incluyen áreas de reunión, sala de visión de radiografías, archivos, áreas de almacenamiento de equipamiento, oficina del director, habitaciones de médicos de guardia, etc. A ello deben agregarse los espacios de tránsito, tanto para el personal de la unidad como para los visitantes.

La localización de la Unidad En esta situación se presentan dos posibilidades distintas: el diseño de una unidad nueva o el reacondicionamiento de una preexistente. En cualquiera de las dos situaciones se deberá tener en cuenta que existen servicios que deben estar próximos a la Unidad, otros que deben estar a distancia y otros en que es indiferente. Por ejemplo, es deseable que una UTI que se ocupa fundamentalmente de pacientes quirúrgicos esté localizada lo más próxima posible al área quirúrgica y a la sala de emergencia. También es conveniente tener cerca el departamento de diagnóstico por imágenes; y si no se dispone de un laboratorio cercano en la institución, tener en la unidad un equipo para los exámenes de rutina inmediata. Un aspecto a tener en cuenta son las vías de comunicación, incluyendo el servicio de ascensores para traslado a otras áreas de la institución. Se debe prever una circulación separada para el personal de la unidad y para los visitantes. Por su parte, el traslado de y hacia la unidad debe poder hacerse a través de corredores separados de aquellos utilizados por el público general. Se debe poder preservar la privacidad de los pacientes, y se debe poder realizar el transporte rápidamente y sin obstrucciones. Distribución espacial dentro de la Unidad En adición al tamaño de la unidad y el número total de camas, también se debe establecer la distribución espacial de las camas y su relación con las demás. En este sentido se pueden utilizar tres diseños, cada uno con ventajas y desventajas. El primero es la disposición en una estructura abierta con múltiples camas situadas en un solo ambiente. En este caso la forma puede ser variable, dependiendo de la superficie a utilizar (Fig. 1). El segundo es la habitación privada, eventualmente orientada como para que sea posible controlar varias habitaciones desde una estación central. El tercero es una solución intermedia, en habitaciones de dos o cuatro camas, con una central de enfermería en cada habitación.

CIRCULAR

LINEAL

ESCALONADO ESCALONADO

BOXES HERRADURA

TRIANGULO

ADELANTE Y ATRAS

Fig. 1.- Geometrías posibles de las Unidades de Terapia Intensiva abiertas.

La desventaja del diseño abierto es el alto nivel de actividad constante, con excesiva cantidad de ruidos, falta de privacidad de los pacientes y posibilidad de desarrollo de infecciones cruzadas. La ventaja de este diseño, particularmente si la unidad es pequeña, es el menor requerimiento de personal en función de la tarea colaborativa desarrollada por el mismo. El diseño de habitación individual involucra un alto costo de enfermería, ya que para un cuidado de excelencia se requiere una enfermera por habitación, y un auxiliar para las tareas de higiene de los pacientes. El riesgo de estas unidades es la desatención del paciente en caso de no disponer de una adecuada dotación de enfermería. Al momento actual no existe una recomendación firme para ninguno de estos diseños, y se han incorporado otras alternativas como la separación por mamparas vidriadas, unidades

circulares con acceso individual, etc. Aun en países con alto nivel de asistencia, como en USA, la tendencia actual a la contención de costos hace muy poco práctica la opción de Unidades de Terapia Intensiva con habitaciones individuales. El espacio de una cama Una consideración muy importante al diseñar la unidad es establecer el espacio por cama, incluyendo el área de apoyo adyacente. El requerimiento mínimo para cada cama exigido por la legislación de nuestro país es de 9 m2, debiendo considerarse las necesidades implícitas en los equipos de asistencia y monitoraje habituales, y el espacio necesario para equipos de uso no continuo, como máquinas para hemodiálisis, equipos de circulación extracorpórea, equipos de plasmaferesis, etc. El diseño debe permitir un libre acceso al paciente por todos los lados de la cama. Este acceso generalmente es afectado por el emplazamiento de la cama y por el tipo de monitores o fuentes de electricidad, oxígeno, aspiración, etc., que se conectan con ella. La mayoría de las unidades en la Argentina cuentan con un sistema de monitoraje y de fuentes de poder a la cabecera de la cama, lo cual, en general, dificulta el libre acceso a la cabeza del paciente. En tal sentido son preferibles las columnas fijas al techo. Una de las consideraciones críticas para el diseño específico es que se debe mantener una adecuada observación de los pacientes y de sus sistemas de monitoraje. Entre los cambios más significativos de los últimos años se encuentra la aplicación de equipos de computación para el manejo de la información recogida en la Unidad. Las unidades de trabajo a la cabecera de la cama son de gran utilidad para el registro de enfermería, y en lo posible deben ser conectadas a los monitores de cabecera para registrar y almacenar automáticamente los signos vitales. También se puede lograr la interconexión con el laboratorio para la disposición inmediata de la información bioquímica. Es conveniente disponer de un espacio de almacenamiento particular para cada cama. En el mismo se deberán ubicar los medicamentos, el material descartable, los utensilios propios del paciente y otros enseres necesarios para una atención rápida y eficiente. Otro elemento fundamental del diseño es la localización de las piletas para lavado de manos. Una disposición ideal debería incluir una pileta por cama, pero aun en aquellas unidades que cuentan con una disposición adecuada de lavabos, no resulta fácil incluir esta disciplina en el personal de asistencia. Otras consideraciones a tener en cuenta son 1) la posibilidad de mantener en los pacientes críticos la orientación en el tiempo, fundamentalmente en la secuencia día-noche, para lo cual es muy útil disponer de ventanas con vista al exterior; 2) el ayudar a mantener en el paciente una patente de sueño adecuada; 3) el mantener un correcto nivel de estímulo sensorial. Utilitarios Cada UTI debe tener fuentes de poder eléctrico, de agua, oxígeno, aire comprimido, vacío y control ambiental (temperatura, humedad, iluminación) capaces de sostener las

necesidades de los pacientes y del equipo de asistencia bajo situaciones normales y de emergencia, debiendo cumplir con los requerimientos y standard de las respectivas entidades de control. La recomendación actual es utilizar una columna de utilitarios en relación con cada cama, la cual provee las conexiones para las fuentes de energía eléctrica, oxígeno, aire comprimido y vacío, conteniendo los controles para temperatura e iluminación. Esta podrá estar montada del techo y en relación con un ángulo de la cama. Si no se puede disponer de estas columnas, los servicios precedentes deben ser aportados desde la pared que está en relación con la cabecera de la cama. Las disposiciones respecto de los requisitos de cada uno de los elementos precedentes son formuladas por las autoridades de salud, y varían para cada país e incluso para cada localidad dentro de un mismo país. Todas ellas, sin embargo, deberán proveer el máximo de eficiencia y seguridad, tanto para los pacientes como para el personal de asistencia.

LOS RECURSOS HUMANOS La práctica de la medicina intensiva se debe llevar a cabo en un ambiente hospitalario o sanatorial, dedicado a y definido por las necesidades de los pacientes críticamente enfermos. Los pacientes críticos presentan necesidades especiales de monitoreo y soporte vital que debe ser provisto por un grupo humano, incluyendo un médico con los conocimientos básicos, la habilidad técnica, el tiempo necesario y la presencia física permanente para proveer dicho cuidado en forma inmediata y adecuada. Este cuidado debe ser continuo y preventivo por naturaleza, asegurando que el paciente sea manejado de una manera eficiente, humana y segura, utilizando recursos finitos de modo de asegurar una alta calidad de cuidado y una evolución óptima. La medicina de cuidado crítico debe ser provista por intensivistas, que son individuos entrenados formalmente y capaces de brindar tales servicios, y que se encuentran libres de obligaciones competitivas, tales como áreas de cirugía o responsabilidades administrativas. Los intensivistas en práctica deben participar en un sistema que garantice la provisión de todos los servicios necesarios durante las 24 horas del día. La relación con los otros servicios deberá estar establecida en el organigrama de funcionamiento de la institución. Las áreas de responsabilidad de la Unidad de Terapia Intensiva incluyen: a) el cuidado de pacientes; 2) la administración de la unidad; 3) la educación médica continuada; y 4) la investigación clínica. La intensidad de ejercicio de cada una de estas actividades varía según el nivel de cada unidad, pero todas ellas deben ser realizadas en cierta medida en todas las unidades, única forma de cumplir adecuadamente con su función específica, que es el cuidado integral del paciente crítico. La Unidad de Terapia Intensiva debe ser dirigida por un médico director. Este, en base a su entrenamiento, interés, tipo de práctica y tiempo disponible debe poder asumir la dirección

clínica, administrativa y educativa de la Unidad. Específicamente, el director de la Unidad debe ser un médico especialista, que regularmente se encuentre involucrado en el cuidado de los pacientes en la unidad y que disponga de tiempo para controlar aspectos administrativos y de formación médica continuada del equipo del servicio. El director médico es el responsable de la calidad, seguridad y adecuación del cuidado de todos los pacientes de la unidad. Además del director médico, la unidad debe contar con un médico o más, de acuerdo con la magnitud de los servicios que brinda, presente durante las 24 horas todos los días, que al menos maneje las emergencias, incluyendo la reanimación cardiopulmonar, el control de la vía aérea, shock, trauma complejo, etc. Además, un equipo de consultores especialistas debe estar disponible en caso de necesidad, y participar en las rondas de seguimiento de pacientes con patologías específicas. El equipo de enfermería debe estar entrenado para el servicio en la unidad. Es muy conveniente la presencia de un enfermero director a fin de establecer las líneas de autoridad y responsabilidad para brindar la atención de enfermería óptima en términos de calidad, seguridad y adecuación. La exacta relación entre enfermeros y pacientes aún no se ha establecido. Sin embargo, un mínimo de un enfermero por cada tres pacientes se considera imprescindible durante las 24 horas del día. Los pacientes más graves pueden requerir un enfermero personal. Además del personal permanente precedentemente citado, otros profesionales son imprescindibles para el adecuado funcionamiento de la unidad, incluyendo kinesiólogos, terapistas físicos, terapeutas respiratorios, psicólogos, etc.

EL EQUIPAMIENTO DE LA UNIDAD Por definición, una Unidad de Terapia Intensiva debe tener la capacidad de proveer monitoreo básico y ofrecer un apoyo terapéutico completo al paciente crítico. A los fines de cumplir con estos objetivos, toda UTI debe disponer de los siguientes elementos: a.- Monitoreo continuo de electrocardiograma, con alarmas de baja y alta frecuencia. b.- Monitoreo arterial continuo, invasivo y no invasivo. c.- Monitoreo de presión venosa central y de presión de arteria pulmonar. d.- Equipo para el mantenimiento de la vía aérea, incluyendo laringoscopio, tubos endotraqueales, etc. e.- Equipo para asistencia ventilatoria, incluyendo bolsas, ventiladores, fuente de oxígeno y de aire comprimido. f.- Equipo para realizar aspiración.

g.- Equipo de resucitación, incluyendo cardioversor y desfibrilador, y drogas para el tratamiento de las emergencias. h.- Equipo de soporte hemodinámico, incluyendo bombas de infusión, equipos de calentamiento de sangre, bolsas de presurización, filtros de sangre. i.- Monitores de transporte. j.- Camas con cabecera desmontable y posiciones ajustables. k.- Marcapasos transitorios. l.- Equipos de control de temperatura. m.- Sistema de determinación de volumen minuto cardíaco. n.- Registro de oximetría de pulso para todos los pacientes que reciben oxígeno. ñ.- Registro de capnografía para los pacientes que se encuentran en asistencia respiratoria mecánica. o.- Ecografía a la cabecera del paciente. p.- Acceso al departamento de diagnóstico por imágenes para realización de tomografía computada, centellografía; y al laboratorio de cateterización cardíaca. q.- Posibilidad de realización de broncofibroscopía. r.- Equipamiento para monitoreo de presión intracraneana y saturación de oxígeno en el bulbo de la yugular. En servicios de derivación y en aquellos con alto volumen de cirugía cardiovascular también se deberá disponer de sistema de oxigenación extracorpórea, balón de contrapulsación aórtica, dispositivo de asistencia ventricular izquierda y posibilidad de administración de óxido nítrico. El progreso continuo de la tecnología en los equipos de utilización habitual en la monitorización y tratamiento de los pacientes ingresados en las unidades de cuidados intensivos ofrece sin duda cada vez más posibilidades de actuación. Al mismo tiempo, esta alta tecnología conlleva mayores costos, no siempre posibles de ser soportados por las instituciones de salud. Uno de los aspectos a tener en cuenta es el elevado costo del mantenimiento y de la reparación, no siempre adecuadamente evaluado en el momento de la adquisición. Una de las preocupaciones de las instituciones de salud es el desarrollo y la adecuación de la tecnología necesaria a los requerimientos de cada caso particular. En el año 1981, la Federación Panamericana e Ibérica de Medicina Crítica y Terapia Intensiva creó el Comité Científico Técnico. Este surgió después de varios encuentros entre representantes de las

sociedades médicas y varias industrias biomédicas, especialmente interesados en establecer la necesaria comunicación entre intensivistas e industriales. Los fines del Comité incluyeron: a.- El estudio teórico y práctico de los problemas de equipamiento técnico, fármacos, material descartable y de cualquier otro equipo que sea utilizado en las unidades de medicina crítica dentro del ámbito de la Federación. b.- Colaborar en el desarrollo y estructuración de la medicina crítica y, por ello, de la asistencia sanitaria en general. c.- Facilitar las relaciones entre los miembros de la Federación y la industria biomédica. d.- Contribuir a la formación de médicos y enfermeras especialistas en medicina crítica, especialmente en las áreas de manejo y utilización del material descrito en el apartado a. e.- Colaborar en el mayor rendimiento del material de equipamiento, tanto técnico como de fármacos y descartable, con el que han de dotarse las unidades de medicina intensiva. Parece claro que el ideal sería disminuir los costos innecesarios, sin menoscabo de la calidad de la asistencia que se presta a los enfermos. Para ello es imprescindible el perfecto conocimiento de los equipos, fármacos y descartables, su categorización en diferentes niveles, así como el establecimiento del tipo de pacientes que se prevé atender, y a partir de estas premisas adecuar la dotación real de la unidad a las necesidades asistenciales. Al momento actual, el Comité ha elaborado distintas normas para la adquisición de material y de requerimientos mínimos de equipos, incluyendo respiradores, bombas de infusión, monitores y soluciones, que son de particular interés para todos aquellos involucrados en el manejo administrativo asistencial de las Unidades de Cuidado Intensivo. El monitoraje fisiológico Cada cama debe disponer de la posibilidad de monitoraje completo, que incluye la presentación y el análisis de una o más derivaciones electrocardiográficas, al menos dos presiones, y la medición directa o indirecta de los niveles de oxígeno arterial. Esto debe ser mostrado tanto en formato analógico como digital, para proveer la forma visual de las ondas y la interpretación numérica de frecuencia y valores máximos, mínimos y medios de los distintos registros. Cada monitor debe tener la capacidad de registrar en papel al menos dos ondas analógicas en forma simultánea en un formato de dos canales. Debe disponer de alarmas para los valores críticos preestablecidos, tanto audibles como visibles. Los monitores de cabecera deben estar localizados para permitir un fácil acceso y visión, y no deben interferir con la visualización o el libre acceso al paciente. Si bien puede existir una conexión de los monitores de cabecera a una central de monitoreo, ésta de ningún modo puede reemplazar los controles a la cabecera del paciente. Es deseable obtener los siguientes registros:

Electrocardiograma. Deben ser mostradas en forma continua una o más derivaciones electrocardiográficas. Es recomendable que se pueda evaluar en forma computarizada la frecuencia y realizar un análisis de la forma de onda, y deben existir alarmas para asistolia, taquicardia y fibrilación ventricular, y frecuencias cardíacas máxima y mínima preestablecidas. Es deseable contar con una función de memoria para reconocimiento de arritmias. Ondas de presión. El equipo de monitoraje debe tener la capacidad de mostrar en forma analógica al menos dos presiones en forma simultánea. En adición, se deben poder mostrar en forma digital los valores máximo, mínimo y medio de las presiones constatadas. Las alarmas deben indicar los valores críticos para los parámetros precedentes; y se deben poder registrar las ondas en forma simultánea con el electrocardiograma. Parámetros respiratorios. Cada estación de cabecera debe tener la capacidad de mostrar en forma continua la oximetría de pulso. También se debe contar con un registro de CO2 de fin de espiración o medida de PCO2 transcutáneo, en particular en los pacientes en asistencia respiratoria mecánica. Debe estar disponible un control de frecuencia respiratoria para los pacientes en riesgo de apnea. Volumen minuto cardíaco (VMC) y variables derivadas. Es imprescindible en las UTI contar con la posibilidad de la determinación a la cabecera de la cama del VMC, y la capacidad de obtener una serie de índices derivados hemodinámicos y respiratorios. Otros parámetros. Los monitores modernos cuentan con la capacidad de mostrar valores de temperatura, frecuencia respiratoria, amplitud del segmento ST, presiones no invasivas, saturación venosa de oxígeno, electroencefalograma continuo y otros parámetros fisiológicos. Además, cuentan con un sistema de almacenamiento de datos que permite revisar en forma histórica los acontecimientos de las últimas horas. El equipamiento de asistencia respiratoria mecánica Una de las actitudes terapéuticas más frecuentes en las unidades de cuidado intensivo es la asistencia respiratoria mecánica. En los últimos años se ha producido una notable evolución en la tecnología de los equipos de asistencia respiratoria, especialmente a partir de la introducción de los sistemas microprocesados para el control de los mismos. Conociendo el tipo de patología que se atiende en la unidad y la proporción de pacientes de mayor o menor gravedad, se podrán prever las necesidades de equipamiento. En este sentido, es conveniente contar con “respiradores pesados”, reconociendo como tales aquellos que pueden asumir todas las funciones reconocidas para los equipos de alta complejidad. Los requerimientos para este tipo de respiradores incluyen la posibilidad de realizar respiraciones controladas y asistidas, por volumen o presión, con ventilación mandatoria intermitente sincronizada, y soporte de presión; disponer de ciclado por tiempo, flujo o presión; realizar presión positiva de fin de espiración; contar con mezclador de oxígeno-aire que permita concentraciones confiables de la mezcla gaseosa; disponer de sistemas de alarma de desconexión, baja presión de oxígeno, falla eléctrica, presiones límites en la vía aérea; monitorizar la presión en la vía aérea, la FiO2, la temperatura del aire inspirado, la frecuencia respiratoria, el volumen

corriente y el volumen minuto, y la relación I:E. Es recomendable, además, disponer de un sistema de monitoraje visual de curvas de presión, flujo y volumen, así como los correspondientes lazos; y que a su vez permita una información sumaria de la mecánica respiratoria. Información computarizada El empleo de una información computarizada a la cabecera del paciente se ha hecho corriente en muchas unidades de cuidado intensivo. Las terminales a la cabecera de la cama facilitan el manejo del paciente, permitiendo a los médicos y enfermeros permanecer al lado del mismo durante el proceso de ingreso y registro de la información. Para minimizar los errores, es recomendable que las variables obtenidas por los monitores puedan ser ingresadas en forma automática. En adición, el sistema debe estar interconectado con otros sistemas del hospital, permitiendo el ingreso de datos provenientes de otros servicios, como laboratorio, radiología, etcétera.

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SUSPENSION Y LIMITACION DE LOS TRATAMIENTOS EN EL PACIENTE CRITICO El presente artículo es una actualización al mes de octubre del 2006 del Capítulo del Dr. Homero Bagnulo, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

INTRODUCCIÓN La tecnología de que dispone en la actualidad la medicina crítica es capaz de mantener las funciones vitales por largos períodos de tiempo, pero sin que ello conduzca a la curación o a la reparación, al menos parcial, de los procesos subyacentes que condujeron al paciente a esta situación. En esta circunstancia, se comprometen recursos de alto costo y en oportunidades limitados en su número, como son las camas disponibles de los Centros de Tratamiento Intensivo, en pacientes con escasas perspectivas de sobrevida, o cuya calidad de vida, en caso de sobrevivir, será muy pobre: coma prolongado, dependencia absoluta de enfermería o de la familia para las actividades de la vida diaria. El problema reside en determinar qué pacientes deben recibir cuidados máximos de la tecnología de que se dispone y cuándo estos niveles de asistencia deben ser restringidos, limitados o aún suprimidos. En esta discusión están planteados principios éticos, filosóficos y religiosos que difieren en las distintas sociedades y en los individuos que las integran. Lo que es evidente es que el viejo criterio de que “la vida es sagrada a cualquier costo”, hoy en día se halla en revisión. El ingreso de un paciente a un área crítica es a consecuencia, en general, de una enfermedad aguda o de una descompensación de una afección crónica. Si el paciente no tiene elementos que puedan revertirse con un tratamiento agresivo y su condición se debe sólo a la progresión de su afección, o si su condición aguda es de tal magnitud que la reversión del cuadro es imposible, el ingreso a medicina intensiva no está justificado. Sin embargo, con relativa frecuencia, al momento de recibir al paciente el médico no puede establecer claramente estas distinciones y por tanto se requiere de un lapso en el cual implementar métodos de diagnóstico y tratamientos esperando obtener una respuesta. Si ésta no se produce y no se evidencian factores capaces de revertirse con un tratamiento apropiado, se debe considerar la limitación o la suspensión de las medidas. Los médicos actuantes deben, por lo tanto, estar preparados para el retiro de medidas o para limitar la aplicación de las mismas si la muerte, que se juzga inevitable, está siendo prolongada en forma irrazonable. Esto conduce al concepto de futilidad en medicina, que representa una situación en la que tratamientos ulteriores parecen inútiles. Intervenciones médicas fútiles son aquellas que serán inefectivas e incapaces de alcanzar un objetivo o resultado deseado, en este caso, la mejoría o curación del paciente. Un acto médico debe ser capaz de permitir mejorar la calidad de vida del paciente al mismo tiempo que prolongar ésta de tal manera que la persona pueda llegar a cumplir algunos de los objetivos que se ha propuesto antes de la muerte.

CATEGORÍAS DE TRATAMIENTO El médico intensivista debe plantearse, luego de la cuidadosa evaluación de un paciente en particular, dentro de qué categoría éste está ubicado, sabiendo que las mismas pueden no ser definitivas y que en los días subsiguientes y de acuerdo con la evolución podrá ser reclasificado. En un extremo se encuentran aquellos pacientes en los que existe una posibilidad cierta de que las medidas implementadas lo mejoren; esto implica el soporte total del paciente, debiendo aplicarse todo aquello que se considere avalado por la práctica médica. En el otro extremo están aquellos pacientes en los que, dada la progresión lesional y la falta de elementos de reversibilidad, se permitirá que la afección siga su curso natural. A ellos se les aplicarán cuidados paliativos: analgesia y sedación, adecuada vía aérea, hidratación. Es de desear que el paciente permanezca en un área con acceso de la familia y por tanto, de acuerdo con las posibilidades institucionales, se alojará en una sala común o se dispondrá de una habitación, o mejor aún de un área dedicada a cuidados paliativos, con soporte de enfermería y psicológico para el paciente y su entorno. Entre estos extremos existen otras opciones, a saber: el soporte con límites preestablecidos: el paciente tiene la posibilidad de beneficiarse con su permanencia en UTI, pero si se produce un evento adicional, por ejemplo un paro cardiorespiratorio o un nuevo parénquima en falla que requiera de soporte artificial, el proceso se considera irreversible y no se justifica implementar medidas adicionales. Ha descendido un peldaño, por lo que su situación cambió de status. En los casos en que el paciente no responda al tratamiento instituido en un plazo determinado, o en los que la evaluación realizada por el equipo permite objetivar que la calidad de vida residual será inaceptable (ej.: injuria encefálica persistente), se considerará el retiro de las medidas de soporte. Es interesante comprobar que al equipo de asistencia le resulta de menor impacto emocional evitar instituir soportes que proceder a retirarlos. Por último, en oportunidades poco frecuentes en medicina intensiva pero habituales en otras especialidades como la hematooncología, el médico se enfrenta a la necesidad de decidir la instauración exclusivamente de medidas de confort (sedo-analgesia), aun cuando las mismas puedan acortar la vida de un paciente.

CAUSAS DE RECHAZO DE INGRESO A UTI El impedir el acceso de un paciente a UTI se produce habitualmente en tres circunstancias: 1. Ingreso no necesario. Se trata de pacientes de escasa complejidad cuyo manejo en sala o en un área de emergencia o en recuperación postoperatoria es factible. En el medio local es habitual que, dada la escasa dotación de recursos de enfermería o de materiales en sala común, el

intensivista se enfrente a solicitudes de ingreso no necesarias. El evitar esta situación se asocia con un significativo ahorro de costos institucionales y psicológicos para el paciente y su familia. 2. Ingresos no justificados. Estos se vinculan en general a: I)

Pobre calidad de vida previa (pacientes con grave deterioro intelectual, que no deambulan, incontinentes, etc.).

II)

Pacientes con afecciones subyacentes en etapa final que presentan una brusca agravación: neoplásicos con metástasis, ya tratados, que agregan cuadros infecciosos por su deterioro inmunológico.

III)

Pacientes que previamente presentaban un pobre pronóstico a corto plazo: cirróticos clase C de Childs en los que se ha descartado el trasplante hepático.

IV)

Pacientes en los que la probabilidad de muerte durante su estancia en UTI es a priori mayor de un 95%. La posibilidad de que excepcionalmente algún paciente en esta categoría sobreviva no invalida el criterio, ya que la futilidad siempre se analiza en un contexto de probabilidades. Independientemente del límite que se seleccione, siempre habrá un sobreviviente potencial en el que no se predijo la sobrevida. Como ya se ha establecido claramente, las inferencias estadísticas sobre lo que pasará a grupos de pacientes no permiten predicciones sobre evoluciones individuales. Más aún, la tendencia natural a recordar los casos inusuales, sobre todo cuando son exitosos, predispone a los médicos a tomar decisiones en base a ciertas experiencias de curaciones imprevistas, lo cual es equivocado.

3. Escasa disponibilidad de camas. Todo terapista se ha enfrentado a la dolorosa experiencia de tener que rechazar ingresos que se beneficiarían con la atención en UTI, por la carencia de camas. Para evitar esta situación, se debe hacer un esfuerzo significativo para impedir las dos situaciones previamente consideradas. Para cumplimentar adecuadamente el ingreso de un paciente a UTI, conviene evaluar correctamente las siguientes variables (Tuxen D.). 1. Edad del paciente; 2. Número de funciones en falla; 3. Circunstancias vitales: si está en un hospital psiquiátrico, en un centro geriátrico, etc.; 4. Nivel de dependencia: si es capaz de realizar su higiene personal y su alimentación, si necesita apoyo para estas tareas, si es capaz de manejar dinero, etc.; 5. Movilidad: si puede realizar tareas sencillas, caminar, solo o con ayuda, si no sale de su casa, si requiere silla de ruedas, si no se moviliza de la cama, etc.;

6. Estado mental: demenciado, desorientado, desmemoriado, incontinente, etc.; 7. Si tiene afecciones subyacentes y en qué etapa evolutiva se encuentran las mismas.

LIMITACIÓN DE LA TERAPÉUTICA Una vez que el paciente ingresa a Medicina Intensiva, puede requerir desde el inicio todas las medidas de soporte de que actualmente se dispone: asistencia respiratoria mecánica, monitoreo invasivo, inotrópicos, hemodiálisis, antibioticoterapia, nutrición; pero la situación más corriente es que estos soportes se incrementen gradualmente. Una medida que resulta adecuada en algunos casos es limitar el nivel de los soportes a los que el paciente está actualmente recibiendo y no incrementarlos. La justificación de esta decisión está basada en que, si el paciente no responde a los tratamientos ya instituidos y requiere de nuevas medidas, su pronóstico está empeorando y por tanto éstas no estarían justificadas. Este principio se aplica en la medida en que no se hayan presentado nuevas intercurrencias o, lo que no es infrecuente, iatrogenias, que sean la causa del agravamiento. El nivel más evaluado de limitación del tratamiento es la orden de no resucitación, pero también se pueden limitar procedimientos dialíticos, e inclusive nuevos soportes ventilatorios, tal el caso de pacientes en ventilación no invasiva, a los que se considera que la ventilación invasiva prolongará la estancia en UTI pero que no logrará que sobrevivan. Dentro de esta estrategia ha resultado de suma utilidad el concepto desarrollado por la Sociedad Australiana de Medicina Intensiva conocido como “One Way Wean”: destete sin retorno. De acuerdo con esto el paciente es “destetado” de una medida de soporte vital: ARM, apoyo inotrópico, etc., manteniendo el resto del tratamiento de modo tal que sus posibilidades de éxito sean máximas. Habitualmente se trata de soportes prolongados en el tiempo, los que se retiran con todo el apoyo que el paciente requiera. Si el destete es exitoso, se continúa con el nivel de cuidado óptimo, pero en caso de que el retiro fracase, el paciente es sedado y pasa a recibir únicamente medidas de confort.

SUSPENSIÓN DE MEDIDAS DE SOPORTE En quiénes? La consideración del retiro de las medidas de soporte se realiza en variadas circunstancias. Se analizan a continuación algunas de las más habituales en la práctica local. Cuando el paciente tiene una completa dependencia del tratamiento que está recibiendo y aún con breves interrupciones (para aspirar la vía aérea, para reponer las infusiones, etc.) se evidencia un importante deterioro, y teniendo en cuenta que no quedan otros tratamientos disponibles de la afección causante, se impone la consideración de la suspensión de dichas medidas. Otra situación es aquella en que la afección determinante del cuadro no puede ser resuelta y compromete toda posible sobrevida; tal es el caso de los pacientes con focos peritoneales en los que

el cirujano manifiesta que no existe solución posible. En esta categoría también se encuentran los pacientes en coma mantenido con niveles de Escala de Glasgow menores de 6. Cuándo? La decisión de retirar los soportes vitales surge durante el tiempo de permanencia en la unidad, y es excepcional que se adopte antes de las 48 horas. Se vincula a la evolución del paciente, a su peoría y a su falta de respuesta a los tratamientos instituidos. Se desarrolla un consenso progresivo del equipo médico, de enfermería y de los familiares con esta medida. La misma implica un diagnóstico certero, disponer de suficiente información pronóstica y sobre la calidad de vida previa del paciente. Esto último puede requerir varias entrevistas con diferentes miembros de la familia. Cómo? Una vez planteado el tema se debe llegar a un consenso entre el equipo de asistencia actuante. Pero en tanto éste no se alcance, no deben introducirse nuevas medidas terapéuticas. El resto del tratamiento continuará igual salvo las medidas que se hayan decidido retirar. Esta situación puede ser rediscutida a pedido de alguno de los integrantes del grupo tratante. La decisión alcanzada debe ser anotada en la historia clínica. Es importante la participación de enfermería en este proceso, ya que es habitual que se suspendan soportes y sin embargo se mantengan cuidados de enfermería fútiles, que no hacen al confort del paciente. El rol de la familia. En las circunstancias de suspensión de las medidas de soporte, el paciente raramente es competente, por lo que la consideración de este tema se realizará primordialmente con la familia. Involucrar a la familia es, antes que nada, un derecho de la misma, por lo que es necesario que estén en conocimiento de la situación clínica y de las implicancias pronósticas. En cada caso se debe considerar si esa familia en particular está en condiciones de tomar decisiones, si ha hablado con el paciente de sus expectativas vitales y de qué hacer ante estas situaciones. Esta temática está siendo introducida por los medios de comunicación progresivamente en las consideraciones de los pacientes con patologías crónicas y muy especialmente a partir de la epidemia de SIDA. Por tanto, se debe establecer si el paciente nominó surrogantes, cuánto conocen éstos de los sentimientos de aquél, y si están capacitados afectivamente para decidir en situaciones límites. En la práctica, en nuestro medio los familiares, si bien no quieren tomar la decisión, solicitan participar en el proceso de toma de dicha decisión. El autor considera que no se debe hacer caer el peso de estas decisiones sobre la familia, por las implicancias negativas que esto llega a tener en ciertas circunstancias y que pueden dificultar la elaboración del duelo. Cuando se debe vincular a la familia en la toma de decisiones respecto del retiro de medidas, se presentan diversas situaciones, que según Tuxen pueden esquematizarse en cuatro niveles: 3. La muerte es inevitable e inminente (por ej.: hemorragia intracraneana masiva). En estos casos habitualmente la familia no está preparada por lo repentino del suceso, y la suspensión de medidas debe evitar comprometer a una familia profundamente afectada. Una situación particular plantea en esta circunstancia la requisitoria sobre donación de órganos, lo cual es un capítulo aparte de esta temática en la actualidad.

2. La muerte es inevitable. Caso de sepsis con cuatro o cinco disfunciones orgánicas. La familia está muy perturbada por la situación, que no había sido discutida con el paciente:. En estos casos no parece ser de mayor utilidad, ni al paciente ni a la familia ni al grupo médico, comprometer a aquélla en la toma de decisiones. 3. La muerte es inevitable y el equipo médico ha elaborado la decisión de retirar soportes. Se debe introducir paulatinamente el tema de manera tal que los familiares puedan cuestionar, acordar, apoyar, sin cargar con el peso de la decisión. 4. La muerte es una condición posible, las perspectivas de sobrevida son pocas. Es importante que la familia aporte su propia opinión así como la que previamente hubiera referido el paciente. Esto ayudará en la toma de decisión del equipo médico. Esta situación se presenta en pacientes con patología crónica (EPOC, SIDA, neoplásicos) que puedan haber dejado una opinión expresa a sus familiares. De acuerdo con la literatura de consulta disponible en la actualidad y con la experiencia desarrollada por los grupos de trabajo locales sobre esta temática, parece oportuno evaluar algunos elementos que pueden ayudar en la situación de retiro de medidas. Resulta de gran utilidad en esta situación permitirles tiempo a los familiares para estar junto al paciente, antes de proceder a la suspensión de medidas, de preferencia en una habitación individual. Pese a algunas opiniones en contrario, parece preferible que el retiro se realice en forma paulatina y que no sea seguido en forma inmediata del fallecimiento, ya que esto es en ocasiones muy movilizador para el equipo actuante. Es importante mantener y aun incrementar la sedación para evitar disnea, disconfort y más aún el despertar del paciente si éste está acompañado de familiares que han solicitado tal sedación, lo que ocurre frecuentemente. Luego del fallecimiento es importante mantener nuevamente contacto con los familiares en una o dos oportunidades e inclusive estar disponible en días posteriores para preguntas que pudieran surgir. Una asignatura pendiente en la mayoría de las unidades es establecer quién modula el estrés de aquellos que han estado a cargo del cuidado de estos pacientes, sobre todo en casos de enfermos jóvenes con estadías prolongadas. No está previsto en las estructuras habituales en nuestro medio quién debe cumplir con esta función, que cada vez parece más relevante. La dificultad en la suspensión de los tratamientos. Es habitual comprobar que, como lo expresan en una editorial Kasrlawish y Hall, en pacientes sin expectativa alguna de sobrevida se mantienen medidas sin que nadie del equipo tratante plantee el retiro de las mismas. Hay situaciones que indudablemente favorecen o determinan esta actitud, a saber: 1. Pacientes jóvenes; 2. Cuando no se cuenta con un diagnóstico preciso; 3. Cuando hubo una iatrogenia que fue determinante de la situación actual; 4. Cuando existe compromiso emocional con el paciente o la familia, vinculado generalmente con una estadía prolongada, múltiples ingresos previos, un conocimiento previo del paciente o de su familia, situaciones éstas que se dan más

comúnmente en comunidades con mayor conocimiento entre sus integrantes; 5. Si recientemente se hubiere instaurado alguna técnica de soporte o nueva medicación, se hace más difícil proceder a la suspensión, de allí que no deban instaurarse nuevas medidas mientras el equipo no haya definido la conducta a seguir; 6. Cuando retirar un soporte determinará la muerte en forma inmediata, tal el caso de la ARM; y 7. Cuando se suspende una medida con la cual el equipo no está familiarizado por no ser de manejo habitual, tal el caso de la plasmaféresis o de la asistencia circulatoria mecánica, lo que implica una dificultad adicional. Se debe tener en cuenta que el retiro de los soportes no debe significar el abandono del tratamiento. Lo que se inicia es un tipo diferente de cuidado en donde se debe tener primariamente presente aliviar el sufrimiento, brindarle compañía al paciente, proporcionar un ambiente silencioso y con cierto grado de bienestar. En esta etapa se debe privilegiar la comunicación con la familia y con el paciente, en caso de mantener éste la lucidez. Es muy importante evitar procedimientos innecesarios y retirar equipos de la habitación. Es frecuente ver controles de enfermería reiterados en forma horaria que impiden el descanso y perturban la sedación, que se mantienen sólo por la falta de comunicación entre los miembros del equipo actuante.

CONCLUSIÓN El concepto de cuidados paliativos en el paciente crítico deberá desarrollarse rápidamente en las UTIs, tal como existe ya en otros medios. Cada día existen más pacientes que entran en esta categoría. En la sociedad actual, la calidad de los cuidados paliativos importa tanto como la medicina curativa. Se debe educar al equipo médico para que estas tareas también puedan resultar gratificantes y enriquecedoras. En el Consenso Internacional sobre Futilidad, Crippen sostiene que: “Debemos estar preparados para retirar soportes tecnológicos cuando, en nuestro mejor juicio se prolonga una muerte inevitable en lugar de una vida útil”. Llama la atención la dificultad en el abordaje de esta temática en el medio local, pese a que la misma lleva años de discusión en Australia, algunos países europeos y, con algunos matices vinculados a aspectos médicos legales, también en Estados Unidos. El autor considera de particular importancia que la futilidad médica, el retiro de medidas y los cuidados paliativos en el paciente crítico sean motivo de desarrollos futuros tanto en congresos como en trabajos científicos. Por otra parte, la comunidad en su totalidad debe participar del estudio de esta temática, por lo que la misma debe ser introducida a traves de los medios de comunicación masivos.

BIBLIOGRAFÍA Asch D., Faber Langendoen K., Shea J.: The sequence of withdrawing life sustaining treatment from patients. Amer J Med 107:153-1999 Civetta J.: A practical approach to futile care. Bulletin of the American College of Surgeons: 61: 24-1996 Karlawish T., Hall J.: Managing death and dying in the Intensive Care Unit. Am J Respir Crit Care Med: 155:1-1997 Koch K. (Edit): Medical Ethics. Crit Care Clinics. 12:1-1996 Laserra J., Luzardo G., Bagnulo H.: Muerte en Medicina Intensiva. Análisis epidemiológicos de 296 pacientes fallecidos en 1 año. Paciente Crítico 6:S-13-1993 Lo B., Snyder L., Sox H.: Care at the end of life: Guiding practice where there are not easy answers. Ann Inter Med 130:772-1999 Luce J.:.Making decisions about the formgoing of life-sustaining therapy. Am J Respir Crit Care Med 156:1715-1997 Luce J., Raffin T. (Edit): Ethical Issues in Critical Care. New Horizons 5:1-1997 Mazza M., Benedetti R.: Decisiones en enfermos terminales. Paciente Crítico, 7:179-1994 Prendergast T., Luce J.: Increasing incidence of withholding and withdrawal of life support from the critically ill. Am J Respir Crit Care Med. 155:15-1997 Snider G.: Withholding and withdrawing life-sustaining therapy. Am J Respir Crit Care Med 151:279-1995 Society of Critical Care Medicine Ethics Commitee. Consensus Statement on the Triage of Critically Ill Patients. JAMA 271:1200-1994 Tuxen D.: “Death and dying in ICU”. Conferencia, Montevideo 20/07/1999

INFORMATICA EN TERAPIA INTENSIVA El presente artículo es una actualización al mes de octubre del 2006 del Capítulo del Dr. Carlos Lovesio y M. Carola Valenti del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

CONCEPTO La informática médica es la disciplina que se ocupa del estudio de todos los aspectos relacionados con el manejo y el uso de la información biomédica, incluyendo la computación médica y el estudio de la naturaleza de la información en medicina. La Unidad de Terapia Intensiva es un medio favorable para el desarrollo y la evaluación de la tecnología informática, en particular debido a la gran cantidad de datos que en forma rutinaria son recogidos, almacenados y eventualmente utilizados en esta área. El empleo efectivo de un sistema que contribuya al manejo de los datos, a través del poder actualmente disponible de la computación, puede servir a varias funciones si el médico y el equipo administrativo pueden ser asistidos materialmente en el cuidado de los pacientes y en el gerenciamiento de la unidad. Primero, se puede tener un acceso más adecuado a la información y a la manipulación de los datos, como para que el médico pueda arribar en tiempo adecuado a una decisión efectiva, disminuyendo las dificultades creadas por la pérdida o superposición de la información. Segundo, se pueden utilizar datos provenientes de múltiples fuentes para obtener un resultado integrado. Finalmente, los sistemas pueden evolucionar utilizando métodos inferenciales que permitan la detección de asociaciones entre varios tipos de datos, lo cual podría permitir reconocer determinadas patentes de eventos que podrían ser potencialmente riesgosas, y de tal modo adelantarse a los acontecimientos clínicos. Otra utilidad potencial de la informática aplicada en UTI es el análisis secundario de los datos recolectados con propósitos clínicos para obtener información y modificar pautas administrativas.

DESARROLLO INFORMACIÓN

DE

UN

SISTEMA

DE

MANEJO

INTEGRAL

DE

LA

La historia clínica es una parte integral de cualquier sistema de asistencia médica, ya que permite documentar el cuidado brindado al paciente. A pesar de los recientes avances tecnológicos en el campo de la computación, la historia clínica continúa siendo realizada “sobre papel”. En USA, el Institute of Medicine ha definido la historia clínica computarizada o EMR (electronic medical record) como “ una historia clínica electrónica que reside en un sistema especialmente diseñado para brindar al operador un acceso completo a datos exactos, alarmas, sistemas de soporte de toma de decisiones, enlaces con bases de datos de conocimiento médico, y otras ayudas”. Desgraciadamente, no existen en la actualidad sistemas comerciales que cumplimenten en su totalidad los requerimientos implícitos en la definición anterior.

Se ha reconocido desde hace tiempo que la historia clínica tradicional “escrita a mano” tiene una serie de limitaciones importantes, incluyendo: 1. La misma puede ser físicamente inaccesible. 2. Se trata de una información pobremente organizada, disponible sólo en el orden en que fue recogida, y en muchos casos ilegible. 3. Los instrumentos de UTI, que en la actualidad son en su mayoría electrónicos y digitales, requieren que los datos que brindan sean tomados por el hombre y pasados a mano a la historia. 4. El análisis retrospectivo de los datos para investigación requiere de un gran consumo de tiempo, y en muchos casos se dificulta por la carencia de parte de la información requerida o por el gran volumen de la misma. En función de lo anterior, se considera que un sistema computarizado de manejo de la información de los pacientes críticos presenta muchas ventajas, entre las que se destacan: 1. Mejor acceso a la información. Los datos están disponibles para la revisión en forma inmediata; y en un sistema en red, desde distintos sitios al mismo tiempo. 2. La documentación es más legible. 3. Existe un mínimo de duplicación de la información. 4. La computadora puede recordar al personal datos importantes que de otro modo pueden no ser incorporados. 5. Se elimina el tiempo empleado en la realización de cálculos, y los resultados son más exactos. 6. Se pueden integrar datos gráficos: radiografías, electrocardiogramas, ondas de presiones, etc. 7. Se facilita el reconocimiento de determinadas tendencias en el paciente. 8. Cuando existen múltiples problemas en el paciente, los mismos pueden ser seguidos más fácilmente. 9. Existe una mejor continuidad del tratamiento en lo que se refiere a la asistencia de enfermería. 10. El proceso de control de calidad se hace más automatizado. 11. Es posible establecer una serie de alarmas para situaciones críticas en cuanto a parámetros hemodinámicos, de asistencia respiratoria, de laboratorio, etc.

12. Pueden ser automatizados los cálculos destinados a establecer los escores de severidad de enfermedad, características de la asistencia terapéutica, etc. No obstante, el desarrollo y la implementación de un sistema integrado de manejo de los datos de los pacientes en terapia intensiva presentan considerables desafíos. Estos pueden clasificarse en aquellos derivados de la adquisición, de la calidad, del manejo y del almacenamiento y de la transferencia de los datos; de la presentación de los mismos para fines clínicos y de investigación; de la confidencialidad de muchos de ellos; y del costo y soporte logístico requerido para mantener y permitir el crecimiento de los sistemas operativos. Adquisición de los datos. Una de las características más importantes de un sistema computarizado en UTI es su capacidad de integrar datos desde múltiples fuentes. Una revisión reciente de las fuentes de datos en una UTI de cardiocirugía demostró que se obtenían datos a partir de 18 fuentes distintas. Los datos de laboratorio constituyen con mucho la información más voluminosa adquirida desde fuera de la unidad. Un sistema útil en UTI debe minimizar el costo y el trabajo asociado con el ingreso de los datos. En este sentido son deseables las interfaces con los dispositivos capaces de generar señales digitales, debido a que reducen el trabajo de recolección manual de los datos, pero tienen una serie de dificultades operativas. El primer problema es la adecuada identificación de la señal digital ligada a un paciente en particular. Segundo, dado el potencial de los dispositivos tales como los transductores de generar señales erróneas, la calidad de los datos recogidos en forma automática no puede ser asegurada. El mantenimiento de un flujo de datos puede ser problemático cuando el paciente se mueve para procedimientos o es trasladado fuera de la unidad. Otro problema es la secuencia en el tiempo de la obtención de los datos, para evitar a la vez la recolección de un número infinito de datos, y la pérdida de datos de valor. Por último, una significativa cantidad de datos continúa requiriendo el ingreso manual, como por ejemplo los relacionados con el examen físico. Calidad de los datos. Es fundamental asegurar la exactitud de los datos analizados y presentados para mantener la confianza en cualquier sistema de información en UTI. Se han sugerido varias medidas prácticas para minimizar la perpetuación de datos erróneos. Ellos incluyen el control frecuente de los datos por el personal médico o de enfermería para aumentar la posibilidad del reconocimiento de los errores; el desarrollo de filtros que eliminen la entrada de datos fuera de los límites de credibilidad clínica; el chequeo cruzado entre los distintos sistemas (ej.: frecuencia cardíaca determinada a la vez por el ECG, línea arterial y oximetría de pulso); la minimización de la entrada manual de datos; y la generación frecuente de informes que requieran la verificación de la exactitud de los datos por el médico responsable. Manejo y almacenamiento de los datos. Cada paciente genera en la UTI una cantidad considerable de datos, y la necesidad de limitar la cantidad almacenada presenta un desafío significativo. Cuáles son los datos, con qué intervalo de tiempo, o con qué límites de valores, deben los mismos ser capturados y almacenados? Los problemas generados por estos interrogantes se encuentran en investigación activa, aunque al momento actual no existen reglas uniformes sobre qué datos se deben seleccionar y cuán frecuentemente se deben recoger. Gardner y colaboradores han propuesto recientemente ciertas recomendaciones al respecto. En nuestra opinión, el sistema ideal debería capturar todos aquellos valores que salen de los límites de tolerancia fisiológica

establecidos para un paciente en particular, realizando además una captura por tiempo para establecer la “banda de normalidad”. Otras sugerencias incluyen los valores medios para un período definido de tiempo, la desviación estándar como una medida de la variabilidad, o la selección por el operador de los datos considerados de utilidad. Es importante tener presente que no son muchos los datos utilizados en la toma de decisiones respecto del manejo del paciente. Antes de establecer cualquier algoritmo para determinar la captura de datos, se debe conocer cuáles son los que se utilizan en un paciente en particular para la realización de diagnósticos y para la toma de decisiones terapéuticas. Si bien en el momento actual se dispone de sistemas de almacenamiento de alta capacidad, el volumen de los datos almacenados puede encontrarse en relación inversa con la posibilidad de su análisis para fines de asistencia e investigación. Transferencia de los datos. Para que el sistema informático sea útil, el médico o el investigador clínico deben tener un acceso fácil a la información. Esto requiere que el sistema esté desarrollado sobre la base de una codificación uniforme de todos los datos del paciente. Además, existe una necesidad creciente de estandarizar la codificación de modo que la información pueda ser compartida por distintas plataformas con diferentes sistemas operativos. Al momento actual, se encuentra significativamente dificultada la capacidad de utilizar una gran cantidad de información a partir de varias áreas de la misma institución, o de varias instituciones, por la imposibilidad de transferir fácilmente los datos entre los distintos sistemas informáticos. En el año 1986, se realizó un primer intento para lograr un sistema estándar de intercambio que se conoce como MEDIX. La seguridad del sistema. Existen tres conceptos clave en el término seguridad: 1) la información debe ser protegida de cambios o pérdida; 2) los datos confidenciales deben ser mantenidos como tales; 3) se debe contar con un programa de control de las características precedentes. La seguridad con respecto a los cambios se mantiene haciendo que los datos definitivamente aceptados sólo puedan ser leídos a través de una combinación de técnicas de software y hardware. La seguridad con respecto a las pérdidas se logra realizando un almacenamiento redundante en localizaciones físicas separadas, y por la copia sistemática (backup) de la información, en discos, cintas u otro medio físico adecuado. El aspecto más importante de la seguridad de la información médica es la posibilidad de que no se violen los datos confidenciales. Ello se logra permitiendo el acceso a la información solamente a los individuos apropiados. Los sistemas electrónicos tienen la capacidad de mantener la confidencialidad mucho más que los sistemas en papel. El componente principal para el mantenimiento de los datos confidenciales es la aceptación del concepto por parte del grupo de trabajo. Las políticas y procedimientos destinados a mantener dicha confidencialidad incluyen la posibilidad de reconocer a los usuarios del sistema y determinar a qué datos tendrá acceso un usuario determinado. El reconocimiento se basa primariamente en el empleo de una clave que cada usuario debe mantener en secreto y utilizar en exclusividad. El cumplimiento de esta premisa debe ser controlado en forma indirecta por el sistema, detectando condiciones imposibles tales como el ingreso simultáneo del mismo usuario desde dos lugares remotos. Es necesario eliminar la posibilidad de ingreso a los individuos particularmente indisciplinados. Una vez autorizado el

ingreso, y en función de la clave particular, el sistema permitirá la realización de funciones específicas. Estas funciones permitidas están determinadas sobre la base de las tareas que desempeña el individuo autorizado. Se debe asegurar que todos los usuarios reconocidos por el sistema puedan lograr el acceso apropiado. Si un usuario legítimo no puede acceder al sistema para realizar su actividad, puede dificultar el funcionamiento siguiente de la red. Por tanto, hacer la seguridad demasiado rígida puede ser contraproducente, en el sentido de impedir un buen funcionamiento del sistema. El o los operadores principales del sistema deben definir los datos confidenciales que requieran una máxima protección. A partir de allí se diseñará una “barrera de fuego” consistente en políticas, procedimientos, características de software y hardware que controlen el acceso al área que contiene los datos confidenciales.

SISTEMAS INFORMÁTICOS EN TERAPIA INTENSIVA (SIUTI) La decisión institucional de establecer un soporte informático adecuado requiere de una aproximación multidisciplinaria al problema. Se debe constituir una estructura integrada por representantes del cuerpo médico, del grupo de enfermería, y del área administrativa; así como un soporte técnico dedicado, incluyendo un grupo de ingenieros de sistema responsables durante las 24 horas de los componentes de hardware y de software, programación, configuración y soporte. Aunque varias empresas han diseñado sistemas de manejo de datos en UTI por casi 20 años, la mayoría de ellos no han ganado la aceptación de los usuarios. Muchos sistemas instalados nunca pudieron ser implementados exitosamente, y fueron abandonados. Es fundamental establecer que un SIUTI debe ser configurado y manejado desde la perspectiva de los médicos responsables del cuidado de los pacientes. Esta metodología asegura la utilidad clínica del mismo una vez que es implementado, a través de un medio en el cual la información pueda ser incorporada y solicitada al sistema con relativa facilidad. Este factor es particularmente importante en el manejo de los pacientes críticos, que pueden ser asistidos por varios equipos médicos, y en los cuales los requerimientos de información pueden ser múltiples y en variados momentos. Un SIUTI satisfactorio debe permitir la incorporación de los datos demográficos del paciente, la historia clínica que en lo posible debe responder a modelos preestablecidos con un mínimo de datos de incorporación necesaria, interface con los monitores de cabecera para el ingreso de signos vitales, interface con el sistema del laboratorio, disponibilidad de establecer un plan terapéutico con interface con el departamento de farmacia y posibilidad de empleo por el personal de enfermería, interface con los ventiladores, bombas intravenosas y otros dispositivos, posibilidad de establecer en forma automatizada índices pronósticos, de aplicación terapéutica, etc. (APACHE, TRISS). Es altamente deseable que se pueda incorporar material gráfico, en particular estudios radiológicos, fotografías de lesiones, esquemas quirúrgicos, etc.

Para facilitar el empleo, un SIUTI debe estar diseñado como para disponer de una estación de trabajo individual para cada cama de UTI. Deben existir estaciones adicionales en los puestos de trabajo de enfermeras y médicos, y en la oficina del director de la unidad. Es necesario que el personal médico y de enfermería tenga un acceso fácil al sistema y pueda interaccionar con el mismo en forma continua. Un sistema bien diseñado de SIUTI debe permitir un uso clínico variado y prácticamente sin límites, asegurando la confidencialidad de la información sensible del paciente. Los datos deben poder ser ingresados y consultados desde cualquier estación de trabajo por el personal autorizado. La estación de trabajo a la cabecera del paciente debe servir como punto focal del análisis del mismo, en conjunción con el apropiado examen de éste. La correlación entre los hallazgos del paciente y la información almacenada es facilitada por un SIUTI que utilice estaciones de trabajo a la cabecera del paciente. Con un sistema bien diseñado, el usuario debe poder evaluar los signos vitales, datos de laboratorio, balances, medicaciones y notas de enfermería en forma retrospectiva. Se ha comprobado que para poder evaluar la morbilidad, mortalidad y adecuación de la utilización de los recursos de una unidad se debe disponer de indicadores de la severidad de la enfermedad de los pacientes ingresados. En este sentido, el Score APACHE y similares han sido diseñados para establecer dicha normatización. La implementación de los mismos, sin embargo, requiere de una revisión de la historia clínica y una tabulación manual de resultados, con gran consumo de tiempo. Los sistemas computarizados en UTI deben integrar todos los datos requeridos y deben hacer posible la evaluación en tiempo real de la adecuación de la utilización. En este sentido, estos sistemas han demostrado ser útiles para el análisis de las prácticas de manejo, eficacia y relación costo/eficiencia de la Unidad. Para completar el sistema, el SIUTI debe poder permitir importar datos de la historia clínica previa del paciente, en casos de que exista un sistema computarizado general del hospital; y exportar datos del mismo hacia el resto del hospital y consultorios, una vez que el paciente es dado de alta de la unidad. Un aspecto distintivo y recomendable del sistema es que el mismo disponga de un Capítulo de docencia y toma de decisiones. En el mismo se podrá consultar la información relacionada con la patología del paciente en tratamiento, y las sistemáticas a implementar en cada caso particular. En la actualidad, con la amplia difusión de Internet, se puede establecer una conexión on-line con distintas bases de datos que facilitan las tomas de decisiones en forma casi instantánea. En tal sentido, el Children’s Hospital Informatics Program del Harvard Medical School se encuentra desarrollando un proyecto cuyo objetivo es establecer un sistema inteligente de monitoreo on line para unidades de terapia intensiva a través de la World Wide Web.

PROTOCOLOS COMPUTARIZADOS DE TOMA DE DECISIONES Uno de los beneficios más importantes que se pueden obtener de un sistema de informatización en terapia intensiva es el diseño de protocolos de toma de decisiones. En este sentido, existen herramientas de soporte para la toma de decisiones en terapéutica antibiótica,

manejo nutricional y asistencia respiratoria mecánica. Los componentes principales de un sistema de soporte de toma de decisiones clínicas son un aceptor de datos de ingreso, una base de conocimiento, y un sistema de inferencia de respuestas. El sistema aplica reglas en función de los datos de ingreso, para tomar decisiones. Generalmente estos sistemas funcionan con el formato “ifthen”. Un ejemplo sería: “If (si) la PaO2 es menor de 50 mm Hg, then (entonces deberá) aumentar la FiO2 en 5 %”. Alan Morris ha diseñado y validado en el LDS Hospital en Salt Lake City, un protocolo computarizado para el manejo de la ventilación mecánica, que incluye la evaluación respiratoria, ventilación, oxigenación, destete y extubación, en pacientes con SDRA. El proceso de desarrollo de un protocolo como el indicado es complejo, requiriendo de la participación de un grupo multidisciplinario, con un gran apoyo logístico y económico. El protocolo de asistencia respiratoria del Hospital LDS se desarrolló a través de un período de cuatro años, siguiendo un proceso en seis etapas. En la primera etapa se diseñó la lógica del protocolo, a través del consenso del grupo médico encargado de la asistencia de los pacientes con insuficiencia respiratoria, incluyendo la colaboración de expertos internacionales (Etapa 1). En la segunda etapa, el diagrama de flujo desarrollado en papel fue utilizado a la cabecera de la cama para evaluar inicialmente la lógica (Etapa 2). Una vez que esta lógica fue completada y razonablemente correcta, el protocolo fue computarizado (Etapa 3). Una vez computarizado, se lo validó contra los datos de archivo (Etapa 4). A medida que el protocolo se hacía más complejo, el empleo de los diagramas de flujo en papel a la cabecera de la cama se hizo extremadamente dificultoso. En este caso, la lógica se computarizó y se testeó inicialmente (Etapas 3 y 4) y luego se evaluó a la cabecera de la cama (Etapa 2). Una vez que se consideró que la lógica del protocolo respondía adecuadamente y podía ser validada contra los datos de archivo, fue probada en un ensayo clínico (Etapa 5). Una vez que el protocolo fue refinado y evaluado a la cabecera de la cama, se le dio forma final y comenzó a ser utilizado en forma rutinaria en la clínica (Etapa 6). El protocolo precedente fue utilizado, en su forma de diagrama de flujo en papel y en pacientes, por más de 40.000 horas y en más de 125 pacientes con SDRA hasta el año 1990. El protocolo pudo controlar el cuidado de los pacientes durante el 94 % del tiempo. El éxito alcanzado por el protocolo de computación y su aceptación por el grupo médico demostró que es posible el control de la terapéutica de los pacientes críticos con dispositivos de este tipo. Koski y colaboradores, por su parte, han diseñado un sistema destinado a evaluar el estado hemodinámico de los pacientes en UTI. En el mismo se examina la capacidad de un sistema de soporte de decisiones para identificar cuatro estados patológicos en el posoperatorio de cirugía cardíaca: estado hiperdinámico, estado hipovolémico, hipoventilación y falla ventricular izquierda; y notificar al usuario sobre la gravedad de estos estados por dos niveles de alarma: alerta y urgencia. Alerta indica una condición inminente y urgencia un estado patológico existente. El estudio se realizó en dos fases, la primera fue la validación inicial del sistema y la segunda de refinamiento. La sensibilidad de las alarmas fue del 100 %, con especificidad en la segunda fase del 73,9 % y del 70,0 % para las urgencias y alertas, respectivamente. Scott Evans y colaboradores, a su vez, desarrollaron un programa computarizado para la toma de decisiones que asiste a los médicos para el uso de agentes antimicrobianos. El programa

presenta información epidemiológica y realiza recomendaciones sobre el régimen antimicrobiano a emplear en la situación particular del paciente en estudio. En el futuro, los protocolos precedentes podrían ser trasladados a otras patologías y a otros servicios. Sin embargo, es necesario que se cumplan ciertos requisitos para asegurar su éxito. Primero, los médicos deben estar convencidos de la utilidad de ser apoyados en su tarea por protocolos. Es muy difícil para el médico dejar de lado su estilo personal para adherir a protocolos, fundamentalmente si no ha participado en el diseño de los mismos. El segundo aspecto es la implementación de los protocolos. Pueden ser utilizados protocolos en papel; sin embargo, los mismos suelen ser confusos y dificultan el seguimiento a la cabecera del paciente. Una versión computarizada asegura una mejor interpretación de los eventos, incluso en las situaciones de crisis. En este sentido, el material disponible puede ser variable, existiendo ya en el mercado secciones o protocolos completos que pueden operar en forma independiente en una PC. El tercer aspecto es el entrenamiento apropiado y la introducción de los protocolos en el grupo de enfermería. Se ha comprobado que la aceptación mejora dramáticamente con un programa educativo introductorio antes del empleo clínico definitivo.

SISTEMA ORIENTADO POR DIAGNÓSTICO Entre los años 1997 y 1999 se desarrolló en la Unidad de Terapia Intensiva del Sanatorio Parque de Rosario un sistema informático basado en una filosofía particular. La arquitectura del sistema se muestra en la Fig. 1. Para el diseño del software, se partió del conocimiento de que la casi totalidad de los pacientes que ingresan a Terapia Intensiva lo hacen con un diagnóstico definido: SDRA, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, etc. Ante ello, se consideró adecuado diseñar modelos de historias clínicas para cada patología, con un texto estructurado y una plataforma, en los cuales se incluyen datos demográficos del paciente, antecedentes destacados, características de la patología actual, examen físico, exámenes de laboratorio, otros exámenes complementarios y tratamiento. Ello asegura inicialmente que todos los pacientes ingresados con una patología determinada tendrán una historia clínica de idéntico diseño, en la cual los aspectos más destacados y que nunca podrán ser obviados son los referidos a la patología en curso. Esto evita las dificultades, errores y olvidos de los programas basados en sistemas de edición de texto, así como la duplicación de la información, la reiteración de pedidos de exámenes complementarios, etc. Para cada patología se estableció un conjunto específico de análisis de laboratorio y de estudios complementarios, y en el momento de asignar la patología, el programa genera el pedido correspondiente al laboratorio y a otros servicios. Obviamente, se pueden añadir exámenes de cualquier tipo en función de aspectos particulares del paciente. Una vez que el médico establece el tratamiento para el paciente, el programa distribuye el mismo en las próximas 24 horas, espaciado por períodos horarios, en una grilla particular que será utilizada por la enfermera. Además, genera automáticamente el pedido para farmacia y alimenta una base de datos de consumo. La enfermera ingresa al programa en el momento en que tiene que realizar una medicación en particular, y una vez efectuada la misma valida tal realización, lo cual

queda asentado en otra parte de la memoria del sistema. La secuencia terapéutica puede ser modificada en cualquier momento por un médico autorizado a ingresar a esta parte del programa. La enfermera dispone de otra grilla, también pautada por horas, donde ingresa todos los datos cuantificables del paciente: valores hemodinámicos, valores respiratorios, datos para el balance, etc. La evolución diaria se realiza con un modelo común para todas las patologías, en el cual se establecen las variables del paciente distribuidas por aparatos, los análisis, exámenes complementarios, tratamiento. Tanto los análisis como el tratamiento funcionan con la misma lógica que la hoja de ingreso. Por otra parte, si el paciente presenta una complicación que corresponda a alguno de los modelos preestablecidos de historia clínica (ej.: el paciente ingresa con un infarto de miocardio y desarrolla un accidente cerebrovascular), se incorpora el modelo de historia clínica correspondiente, con lo cual se genera una base de datos por patologías, tanto de ingreso como surgidas en la unidad. Se dispone de una hoja especial de interconsulta que se incluye en caso de que el paciente presente alguna complicación que no corresponda a las patologías codificadas y que requiera de la atención de un especialista en particular. En función de los datos ingresados, el programa genera en forma automática los valores de APACHE II y de TISS de cada paciente en forma diaria, lo cual permite establecer un adecuado control de la gravedad de patología que se asiste, y relacionar ésta con la mortalidad. La base de datos del programa tiene múltiples posibilidades de ingreso: por patologías, por datos del examen físico, por datos de laboratorio, por exámenes complementarios puntuales, etc. El programa permite realizar, además, un control administrativo satisfactorio de la Unidad, en particular en cuanto a los consumos de medicamentos y material descartable, generación de exámenes complementarios, etc., ya que la automatización de los pedidos y la producción de una base de datos en función de los mismos, permite tal control.

Por último, se puede tener acceso a material de referencia, tal como fórmulas, protocolos de diagnóstico y tratamiento y vademecum. Todo ello convierte al sistema en una poderosa herramienta de trabajo dentro de la Unidad.

Fig. 1.- Instalación del equipamiento utilizado en el Departamento de Medicina Intensiva del Sanatorio Parque de Rosario.

FICHA TECNICA Herramienta de Desarrollo: GeneXus (The Intelligent Tool – de ARTech) Esta Herramienta de Desarrollo utiliza tecnología de última generación (basada en el conocimiento), y está totalmente integrada al entorno Windows y a sus herramientas. Lenguaje de Producción y Ejecución: Visual FoxPro. Estructura de los Datos: Los datos almacenados por el Sistema residen en Bases de Datos normalizadas (en Tercera Forma Normal), lo que implica asegurar un crecimiento dinámico y “prolijo” del Sistema de acuerdo a necesidades futuras, así como también un acceso más rápido, seguro y eficiente a la información.

Las tablas que almacenan la información son altamente compatibles y fácilmente exportables a otros Sistemas y Herramientas. Los datos están organizados en Módulos y a cada uno de éstos le corresponde una tabla de datos, con lo cual se evita la existencia de Tablas excesivamente grandes y se facilita el “recorrer” la historia clínica del paciente. El Sistema controla la integridad referencial de los datos entre tablas y evita las redundancias. La optimización en el uso de la información registrada incluye la integración de Herramientas de Escritorio (WORD, EXCEL, Graficadores, etc.) y la posibilidad de asimilar informes específicos de todos los servicios (Laboratorio, ecografía, radiología, imágenes, etc.) Ambiente de Trabajo: Multiusuario, entorno visual. Las estaciones de trabajo utilizan Sistema Operativo Windows 95/98. La Aplicación fue diseñada con la posibilidad de migrar a otras plataformas, teniendo en cuenta que la tendencia actual en este tipo de Software es la de utilizar la filosofía Cliente – Servidor. Configuración de la Red: Un Servidor dedicado con dos discos rígidos (con Controladora SCASI); Estaciones de Trabajo conectadas al Servidor por medio de tres Hubs (para fragmentar la Red en tres Sectores principales) y Cableado Estructurado (UTP Nivel 5); Red Novell 4.11 IntranetWare. La grabación de datos se realiza en forma simultánea en los dos discos como medida de seguridad. La instalación de la Unidad de Terapia Intensiva del Sanatorio Parque consta de nueve camas divididas en dos salas (una de cuatro camas y una de cinco camas –una de las cuales es de aislamiento total) Cada cama tiene asociada una Estación de Trabajo. El Servidor está conectado a una UPS para evitar problemas con variaciones o suspensión del suministro eléctrico y se encuentra ubicado en un área de acceso restringido, funcionando durante las 24 horas. A él se conectan las Terminales correspondientes a cada cama, a la oficina del Director de la Unidad, al Laboratorio y a la Oficina de Suministros. Existen 2 Impresoras, una de uso exclusivo para una Terminal y otra de uso compartido para todos los usuarios de la Red. Seguridad: La Aplicación posee su propio Sistema de Seguridad, administrado por el Director de la Unidad, quien puede incorporar o eliminar Usuarios y determinar el alcance de sus funciones. Cada Usuario puede cambiar su clave personal cuando y cuantas veces lo considere necesario. El Código de Usuario queda asociado a diversos datos de las Tablas (medicación aplicada, valores registrados, etc.) con lo cual se puede identificar al responsable de cada uno de ellos. La identificación de Estación de Trabajo que proporciona Novell permite, junto con el Código y Clave de Usuario, la correcta asignación de accesos a la información.

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GESTION DE SERVICIOS DE MEDICINA INTENSIVA: PRESENTE Y FUTURO El presente artículo es una actualización al mes de octubre del 2006 del Capítulo del Dr. Javier Ruiz Moreno, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

INTRODUCCIÓN La responsabilidad social de los servicios de medicina intensiva (SMI), relacionada directamente con la prestación de un servicio humano a la comunidad, no puede enmascarar una obligación ciertamente ética: la necesidad de racionalizar la utilización de los mismos, lo que también forma parte de su responsabilidad social. A partir de esta doble realidad, prestación de un servicio humano y necesidad de racionalizar la utilización, los médicos responsables y los médicos asistenciales de los SMI deben tratar de llevar a cabo sus tareas acorde con criterios de gestión universalmente aceptados y acorde también, aunque en menor medida, con las nuevas tendencias; pues si bien la razón de ser de la medicina intensiva (MI) no cambia ni cambiará, sí lo hace y a ritmo acelerado la manera de gestionar las organizaciones sanitarias y, por ende, la de los SMI. La finalidad de este capítulo es analizar los conceptos de gestión que pueden ser útiles para los responsables de los SMI, habiéndose clasificado tales conceptos en cuatro grupos: “Conceptos clásicos de gestión universalmente aceptados”, “Ventaja competitiva y cadena de valor en MI”, ‘Tendencias actuales en gestión sanitaria” y la “MI como competencia esencial hospitalaria”. En lenguaje más coloquial, se pretende que el responsable del SMI, por una parte, distinga entre lo que “está obligado a saber” (analogía: ventilación mecánica) y entre lo que “tiene que ir introduciéndose de manera progresiva” (analogía: nuevos circuitos de ventilación); y, por otra, que considere que la gestión del SMI ha de orientarse siempre al logro de la ventaja competitiva y reflejarse como una competencia esencial. El enfoque de este capítulo es necesariamente genérico, y se trata de que sus contenidos sean útiles para SMI de titularidad pública o privada, pequeños o grandes, clásicos o de creciente creación. Podría preguntarse el lector si ha de serle útil o no este capítulo, al pensar probablemente que su SMI es tan particular, que su hospital es tan singular y que su coyuntura es tan específica. Y la respuesta sería que sí, dado que los conceptos clásicos y las tendencias a los que antes se hacía referencia, son útiles en cualquier caso, siendo lo específico su implementación.

PREMISAS DE PARTIDA COMUNES A CUALQUIER ENFOQUE DE GESTIÓN EN MEDICINA INTENSIVA Cualquiera que sea el planteamiento, cualquiera que sea el enfoque de gestión de un SMI, el mismo deberá recoger una serie de puntos a modo de condicionantes de partida o premisas que son

comunes a cualquier situación o coyuntura, los que se exponen en el siguiente apartado y se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1.- Premisas comunes a cualquier enfoque de gestión en medicina intensiva. Establecimiento de una misión Asumir situaciones de costo de oportunidad Consideración de los cuatro principios de la bioética Utilizar criterios de efectividad y de eficiencia económica Aceptar una situación de racionalización Implantar una política de gestión de la calidad

Establecimiento de una misión, o una razón de ser Un aspecto significativo de los SMI es la ausencia de una misión formal, o de una declaración de propósitos, o de una declaración de principios; aunque tal ausencia, desde luego, no es exclusiva de estos servicios. La misión es la razón de ser de una organización, y, para muchos autores, también es el punto de partida en el proceso de la dirección estratégica; o la primera consideración en la que se basan los propósitos, los objetivos estratégicos y el desarrollo de las estrategias (Higgins y Vincze, 1989). Lazer y Culley (1983) establecen que la misión es la razón de ser más importante para la existencia de la organización. Para estos autores, la misión tiene que ver con una pregunta histórica formulada ya por Drucker en 1954: “¿cuál es nuestra actividad (o negocio)?” y “¿cuál debería ser?”. Ackoff (1987) se ha mostrado de acuerdo con esta idea, tras establecer que el concepto de misión no tiene tanto que ver con aquello que la organización tiene que llevar a cabo para sobrevivir como con aquello que la organización tiene que hacer para tener éxito. Una propuesta de lo que podría ser una misión para un SMI genérico fue formulada por Ruiz en 1990. Esta propuesta sugería que la misión de un SMI podría ser la de “proporcionar la mejor atención médica posible a todos los pacientes críticamente enfermos que, por alguna razón, acudieran a un hospital; para contribuir, así, al bienestar social de la comunidad”. Más allá de una falta formal, la ausencia de una misión no favorece precisamente que los SMI obtengan algún tipo de ventaja competitiva; a lo cual se agrega la desventaja de facilitar la superposición habitualmente existente entre objetivos asistenciales y objetivos docentes o de

investigación. En cualquier caso, la existencia de una misión favorece el establecimiento de criterios acertados de admisión, de atención y de alta en MI, o criterios de gestión en pacientes críticos. Asumir situaciones de costo de oportunidad Como consecuencia directa de la escasez y limitación de recursos, el empleo de los mismos en una determinada actividad, una admisión en UTI, por ejemplo, conlleva, al mismo tiempo, el no empleo en otra determinada actividad, una negación de admisión, por ejemplo; habiéndose producido, por tanto, un proceso de elección (triage). El establecimiento de criterios de admisión, atención y alta en MI conlleva necesariamente múltiples situaciones de costo de oportunidad. El concepto de costo de oportunidad puede definirse como el valor del sacrificio de la mejor alternativa de todas las desechadas o el valor del mejor uso alternativo al que se renuncia tras llevar a cabo una elección. Expresado de otro modo, sería también el reflejo de la oportunidad perdida en un proceso de elección económica. Como destaca Drummond (1983), la importancia del concepto tiene que ver con el hecho de que el concepto económico de costo surge de la noción de usos alternativos de los recursos, que, por definición, son siempre escasos frente a unas necesidades ilimitadas; y que el concepto debe ser claramente diferenciado del concepto estrictamente contable de costo, es decir, el costo monetario. Por tanto y en definitiva, el costo de oportunidad consiste en las cosas a las que se renuncia (un monitor para obtención de parámetros hemodinámicos, por ejemplo) o una medida de aquello a lo que se renuncia cuando se toma una determinada decisión en lugar de otra. En base a este concepto, todos los días de todos los años en todas las unidades de cuidados intensivos (UCI) se producen costos de oportunidad al admitir, mantener o dar de alta a un paciente; desde que este proceso de elección conlleva, por ejemplo, la no admisión de otro paciente por alguien, con mayor o menor criterio, que decide que o bien es menos crítico o menos reversible que el paciente admitido. Así, pues, desde la perspectiva socioeconómica y de forma taxativa, el costo de admitir a un paciente y no a otro en una UCI no debe traducirse en lo que el paciente admitido cuesta monetariamente ni medirse en tiempo de estadía. Más bien, el costo tiene que ver con la oportunidad perdida de no haber ingresado al paciente que ha sido rechazado. Consideración de los principios de la bioética Es obvio que cualquier planteo que se formule con respecto a la Gestión de servicios en MI debe ajustarse a los cuatro principios que rigen la bioética: autonomía, beneficencia, no maleficencia y justicia. La pregunta a formular quizá sea si el cumplimiento estricto de estos principios no es una utopía más que una posibilidad realizable. Asumir criterios de efectividad y de eficiencia económica Aunque no por clásico menos vigente, cualquier organización o cualquier empresa está sin discusión obligada a ser, primero, efectiva; y después, económicamente eficiente. No son obviamente una excepción los SMI, que han de lograr la máxima efectividad posible, medida por ejemplo, en mortalidad ajustada por riesgo, al mejor costo monetario posible, lo que define la eficiencia económica.

Cabe recordar que efectividad hace referencia al nivel de resultados obtenido en relación con el esperado y en condiciones reales. La eficacia es lo mismo, pero en condiciones experimentales, o sea no reales. Eficiencia económica hace referencia al grado de efectividad alcanzado en relación con su costo monetario. Aceptar una situación de racionalización Se produce una situación de racionalización cuando, emprendida una acción hay: a) un reconocimiento explícito de que los recursos son limitados y cuando, encarada la escasez, b) se ha desarrollado un método para distribuir esos recursos de una manera objetiva y razonable (Callahan, 1992). Para Priester y Caplan (1989), una situación de racionalización en el entorno sanitario se da cuando el proveedor de la salud toma una decisión consciente y argumentada en un contexto de irremediable escasez, en el que a uno o más pacientes se les niega el acceso o la provisión de un determinado servicio asistencial que los aliviaría o restauraría una disfunción, mientras que a otros pacientes no se les niega. De hecho, se trata de un costo de oportunidad. En este caso particular, la racionalización supone que la prestación denegada es tanto efectiva como deseada. Reagan (1988) establece que el concepto de racionalización ocurre cuando hay una deliberación previa a la asignación de recursos entre las personas, por ejemplo, quién se beneficia del recurso y en qué orden de prioridades, asumiendo que la asignación va más allá de las necesidades asistenciales individuales establecidas para cada paciente; incluyendo tanto la comparación de necesidades como la equidad social. Acójase ahora el lector a cualquiera de estos tres autores y comprenderá cuán importante es este concepto en MI. En efecto, acorde con Callahan, la oferta de recursos en las UTI es limitada, pero la demanda no; normalmente ésta es incontrolada, aunque no inducida; por lo que los intensivistas “han desarrollado métodos para distribuir esos recursos de una manera objetiva y razonable” desde hace lustros, tales como, por ejemplo, el TISS, el APACHE, el SAPS, todos ellos progresivamente actualizados. Acorde con Priester y Caplan, cada día “se niega el acceso a una cama de UCI a uno o más pacientes que se aliviarían o restaurarían una disfunción, mientras que a otros pacientes se los acepta”; y el médico intensivista que lleva a cabo el triage es consciente de que niega una “admisión tan efectiva como deseada”. Pero en un “contexto de irremediable escasez” la decisión de ese médico es ética si es “consciente y argumentada”. Y acorde con Reagan, se asume todos los días en MI que, más allá de las necesidades individuales, la asignación pasa por “la comparación de necesidades y la equidad social”, o, más claramente, por pensar también en el paciente crítico que acudirá mañana. En definitiva, la adecuada gestión de cualquier SMI ha de asumir que hay que racionalizar o seleccionar. O expresado tan clara como éticamente, negar con argumentos accesos tan efectivos como deseados.

Soportar una política de gestión de calidad La calidad podría conceptualizarse como la relación existente entre los medios y el fin (Rhee, 1987). En salud, los medios son todo lo que comprende los cuidados de la salud, y el fin es su mejora. En cualquier situación dada y sin tener en cuenta el costo monetario, el mayor nivel de calidad se conseguiría tras elegir la estrategia que logrará la máxima mejora de la salud; dentro de los límites del conocimiento y de las posibilidades de cada paciente. Dentro de estos límites, cualquier distanciamiento de la máxima mejora posible significaría una menor calidad. Una buena política de gestión de la calidad en MI requiere analizar y evaluar la utilización de los recursos; todo a través de la gestión de la utilización (utilization management y utilization review), de un staff médico explícito (medical staff peer review y peer review process), y de la gestión del riesgo (risk management). A partir de estas premisas, los SMI han de adaptar su gestión a la titularidad jurídica del hospital, al modelo organizacional hospitalario, a la coyuntura del momento y a lo que la comunidad demande.

CONCEPTOS DE GESTIÓN SANITARIA “UNIVERSALMENTE” ACEPTADOS En medicina la anamnesis continúa siendo un instrumento extraordinariamente útil. Del mismo modo ocurre en gestión, donde muchos conceptos tienen un origen muy pretérito. Como la anamnesis o como la exploración física en medicina, estos conceptos siguen teniendo plena vigencia, son universalmente aceptados para gestionar organizaciones públicas o privadas y, por lo tanto, su consideración a la hora de gestionar un SMI es fundamental. A continuación, se exponen tales conceptos, pero recordando que todos ellos quedan siempre supeditados a la asunción de las premisas anteriores. Conceptos de economía de la salud Los conceptos de economía de la salud que ahora se presentan, juntamente con los ya expuestos sobre el tema en el apartado anterior, se citan en la Tabla 2. Tabla 2. Conceptos de economía universalmente aceptados · Costo de oportunidad

· Costo monetario

· Situación de racionalización

· Economías de escala

· Efectividad

· Economías de extensión

· Eficiencia económica

· Relación de agencia

Costo monetario. Por lo expuesto en el ámbito de la MI en muchos fueros en la última década, no parece necesario exponer nuevamente el concepto de costo monetario. Cabe recordar, no obstante, tres aspectos. Primero, los SMI deben intentar basarse siempre en una estructura de costo variable y no en una estructura de costo fijo. Segundo, es fundamental la identificación de los costos, fijos o variables, que se relacionan directamente con el SMI (costos directos) y cuáles lo hacen de forma indirecta (costos indirectos). Y tercero, los responsables de los SMI han de saber qué costos son controlables y cuáles no; la responsabilidad sobre el costo sólo puede exigirse, claro está, cuando éste es controlable. Economías de escala. Las economías de escala tienen lugar cuando se producen reducciones en el costo medio de producción, a medida que se incrementa el volumen de ésta. Expresado de otro modo, ocurren economías de escala cuando se obtienen beneficios como consecuencia de la disminución de los costos de producción unitarios de un bien o de un servicio, por ejemplo la atención de un paciente crítico. Las economías de escala conllevarían, pues, la disminución de los costos medios de la empresa, de forma paralela a su crecimiento. En el ámbito de la MI, la consideración de las economías de escala en el diseño estructural de una UCI es fundamental, afectando, por ejemplo, al número de diplomados de enfermería o a la monitorización. Economías de alcance. Las economías de alcance se producen cuando al prestarse dos o más servicios los costos monetarios disminuyen. O cuando el costo de producir un conjunto de bienes o de servicios es menor que el de producirlos separadamente. Probablemente a muchos médicos intensivistas no familiarizados con el concepto se les ocurrirá un ejemplo: Se producirían economías de alcance al atender en una misma UCI a todos los pacientes críticos de un hospital, en vez de hacerlo en unidades diferentes, tales como, por ejemplo, unidades coronarias. Relaciones de agencia. Las relaciones de agencia tienen lugar cuando una parte o una interesada (el principal), por ser profana en un conocimiento específico, encarga o delega, o contrata a otra persona (el agente) que, se supone, posee un mayor nivel de conocimiento o información, para que actúe en su nombre. Las relaciones de agencia se encuadran en el marco de la Teoría de la Agencia, teoría ésta desarrollada y conceptualizada en base a las aportaciones fundamentalmente de Stigler (1961), Demsetz (1968), Cheung (1969), Spence y Zeckhauser (1971), Alchian y Demsetz (1972) y Ross (1973). Jensen y Meckling (1976) desglosan en tres los componentes del costo de agencia, o el costo extraordinario inducido por la relación de agencia: 1) Costo de pérdida residual, o la diferencia entre el nivel esperado y el nivel observado por el principal de comportarse el agente de manera óptima, o la pérdida -para el principal- derivada de aquellas decisiones tomadas por el agente no compartidas por aquél; 2) Costo de supervisión o de monitorización; y 3) Costo de fianza, o el derivado de las

limitaciones o restricciones impuestas al agente en cuanto a sus atributos para tomar decisiones. El costo de fianza, tiene una extraordinaria importancia en MI desde que ha de ser inversamente proporcional al número de atributos otorgados al director del SMI. En otras palabras, al descentralizar las decisiones y crear una confianza de gestión, disminuye el número de limitaciones sobre el responsable del servicio, por lo que se anula o disminuye el costo de limitar o de no fiarse. Conceptos de política de empresa Los conceptos de economía de la salud que ahora se presentan, juntamente con los ya expuestos sobre el tema en el apartado anterior, se exponen en la Tabla 3. Estrategia. Por la ambigüedad del término, es difícil dar una definición de estrategia. Mintzberg y Quinn definen el término desde las cinco 'P' de la estrategia: Estrategia como un plan (plan), como un ploy (táctica), como un pattern (secuencia de fases), como una position (posición), como una perspective (perspectiva).

Tabla 3.- Conceptos de política de empresa Misión de la empresa Estrategia Niveles de estrategia Ventaja competitiva y cadena de valor

Para Glueck y Jauch, “la estrategia es un plan unitario, general e integrado, que relaciona las ventajas competitivas de la firma con los retos del entorno y que tiene por objeto garantizar que los objetivos de la empresa se consigan mediante la realización apropiada por parte de la organización”. En la misma línea, Henderson establece que es una búsqueda expresa de un plan de acción, para desarrollar la ventaja competitiva de la empresa, o incrementarla. Niveles de estrategia. Clásicamente, existen dos grandes niveles de estrategia, la estrategia corporativa y la estrategia de negocio. Para el responsable de un SMI, es muy importante distinguir entre uno y otro nivel. La estrategia corporativa define las actividades de la empresa (o del hospital), y conlleva también definir formalmente el tipo de organización; por lo que depende fundamentalmente de la dirección de la empresa (o del hospital). La estrategia de negocio intenta determinar dónde debería competir la empresa en cada una de sus actividades; definiendo, además, cómo cada una de sus unidades empresariales debería competir para obtener ventaja competitiva. Puede relacionarse, pues, con el concepto de unidad de negocio o

unidad empresarial estratégica (strategic business unit). Mientras que la estrategia corporativa depende de la dirección del hospital, la estrategia de negocio debería en gran parte depender de cada uno de los responsables de los servicios asistenciales. Porter (1980) desarrolló un modelo de estrategias de negocio (estrategias genéricas) que es mayoritariamente utilizado hoy en día. Se puede obtener ventaja competitiva bien en base a costos más bajos bien en base a algún tipo de diferenciación. Lógicamente, no es suficiente con alcanzar una ventaja. La misma ha de sostenerse en el tiempo (ventaja competitiva sostenida). El ámbito competitivo puede ser amplio o reducido; cuando este ámbito es reducido, la ventaja se consigue a través de una estrategia de enfoque de costo o de enfoque de diferenciación. En resumen, la estrategia corporativa se pregunta “en qué tipo de actividades se debe competir”, mientras que la estrategia de negocio se pregunta “cómo competir específicamente por actividad o negocio”. Para Porter, las reglas de la competencia están englobadas en cinco fuerzas competitivas: 1) nuevos competidores, 2) servicios sustitutos, 3) poder negociador de los clientes, 4) poder negociador de los proveedores, y 5) competidores existentes. En el ámbito de la MI, la aparición de nuevos SMI (1ª fuerza) no ha de preocupar a las sociedades científicas relacionadas con la MI, pero sí a los SMI ya existentes. Los servicios sustitutos (2ª fuerza), como UCI no acreditadas o salas de reanimación que atienden a pacientes críticos deben preocupar a todos los que defienden la especialidad; no sólo por una razón básica (garantía de la calidad asistencial), sino también porque disminuye el número de clientes. El poder negociador de los clientes (3ª fuerza) condiciona, por ejemplo, que los médicos intensivistas tengan que informar mejor y durante más tiempo al cliente, garantizando, así, la calidad percibida por éste. El poder negociador de los proveedores (4ª fuerza) encarece el costo de las adquisiciones, siendo esto especialmente relevante cuando el proveedor es monopólico. Un ejemplo lo constituiría una compañía farmacéutica que ofreciera un antibiótico en exclusiva. Finalmente, los competidores existentes (5ª fuerza) -entiéndase, por ejemplo, áreas de urgencias, servicios de cardiología, áreas de reanimación...-, en el legítimo ejercicio de sus derechos en un entorno de libre mercado y supuesta competencia perfecta, intentan ser cada vez más atractivos para recibir pacientes críticos. Conceptos de calidad La calidad puede conceptualizarse como la relación existente entre los medios y el fin (Rhee, 1987). En MI, una buena política de gestión de la calidad requiere analizar y evaluar la utilización de los recursos.

Modernamente, la consideración del benchmarking clínico en MI (ver luego) es algo potencialmente muy útil.

VENTAJA COMPETITIVA Y CADENA DE VALOR Porter (1985) introdujo el concepto de cadena de valor como instrumento empresarial de análisis interno, concepto éste relacionado con el de ventaja competitiva (Porter, 1980). La cadena de valor fragmenta a la empresa en sus actividades estratégicas: cinco actividades primarias: logística interna, operaciones, logística externa, mercadotecnia y ventas, y servicio postventa, y cuatro actividades auxiliares: infraestructura, recursos humanos, desarrollo tecnológico y abastecimiento. Estableciendo que el concepto de valor se relaciona con lo que el cliente está dispuesto a pagar, ¿cuánto estaría dispuesto a pagar un paciente crítico por no morir en una UCI?; o, ¿cuál es la razón de ser de las UCI si no la de contribuir a que pacientes críticos reversibles se reincorporen a la sociedad? Las cinco actividades primarias y las cuatro actividades auxiliares que constituyen la cadena de valor genérica de un supuesto SMI se han analizado con anterioridad (Ruiz, 1996, 1998), mostrando ahora tan sólo un resumen en la Tabla 4.

Tabla 4.- Cadena de valor Actividades primarias del Servicio de Medicina Intensiva • Logística interna o de entrada • Existencias • Farmacia • Admisión de pacientes críticos • Asignación y distribución de camas (triage) • Procesos • Asistenciales • Docencia • Investigación si está contemplada • Logística externa o de salida • Alta de pacientes críticos • Docencia • Investigación • Mercadotecnia y promoción • Memoria anual del SMI • Promoción en foros científicos, productividad científica • Servicio postalta • Colaboración con los centros a los que se envía el cliente • Seguimiento de los pacientes críticos • Análisis costo/efectividad de los procedimientos indicados en UTI y otras dependencias. Actividades auxiliares del hospital • Abastecimiento • Existencias • Circuitos del SMI • Farmacia • Desarrollo tecnológico • Equipos fijos característicos del SMI • Actividades de desarrollo tecnológico • “Know how” (saber hacer) de los profesionales del servicio • Mantenimiento de equipos • Sistema de información para la gestión del SMI • Dirección de personas • Cómo se lleva a cabo la búsqueda de los profesionales? • Hasta qué punto el SMI es atractivo para esos profesionales? • Cómo se lleva a cabo la contratación? • Cómo se forma el profesional que lo requiera? • Cómo se contribuye al desarrollo profesional de las personas? • Cómo se incentiva a los profesionales? Infraestructura • Estructura física del SMI • Organización formal e informal del SMI • Planificación del SMI • Gestión de la calidad • Contabilidad general y analítica

Las claves para obtener ventaja en los SMI en base al bajo costo, se obtienen por la integración en un sistema de valor (con proveedores, con otros hospitales, con compañías de seguros, etc.), por compartir costos, por crear economías de escala y posibilitar economías de alcance, por considerar el resource - based view (ver siguiente apartado), por la flexibilidad laboral, y por no ignorar las relaciones y los costos de agencia. Las ventajas también se pueden obtener en base a la diferenciación, por generar barreras de entrada, por emitir señales a los competidores, por ejercer una política de liderazgo, por gestionar la calidad, por especializarse en determinadas líneas de producto, por aplicar procedimientos que los competidores no hacen (ventilación no invasiva, por ejemplo), por diseñar una política de atención al familiar, etc. El concepto de barrera de entrada hace referencia al conjunto de factores que coloca en situación de desventaja a un potencial entrante en un mercado, frente a las empresas ya establecidas en el sector. En este sentido, los SMI, fundamentalmente en base al know how de sus profesionales y a su tecnología característica, pueden diferenciarse de otros centros de responsabilidad asistenciales. Identificados sus productos (o casos), los SMI pueden diferenciarse emitiendo señales a los competidores sobre la alta calidad dada; retrayendo a estos competidores (otros especialistas) a que entren en el mercado. Balachander y Srinivasan evidencian que señalar a los competidores un alto nivel de calidad para un determinado producto puede establecerles una barrera de entrada. Quizás el ejemplo más evidente en MI sería el hacerse cargo del traslado de pacientes críticos: ¿Qué otros especialistas pueden garantizar más la calidad en tal traslado? Sin embargo, ¿emiten los intensivistas señales de su superioridad técnica a los competidores en esta línea de producto? Rayport y Sviokla (1994, 1995) introdujeron y desarrollaron el concepto de cadena de valor virtual, partiendo de la base de que una transacción en el espacio de mercado ('marketspace') es diferente de una transacción en el lugar de mercado ('marketplace'), por la tecnología de la información, convirtiéndose en irrelevante el lugar en donde se realiza la compraventa. Rayport y Sviokla advierten que la cadena de valor virtual no desplaza a la cadena de valor -¿ya clásica?- de Porter, sino que, más bien, la superpone y la complementa; de forma y manera que las empresas deben operar simultáneamente en el 'marketplace' (Porter) y en el 'marketspace' (virtual), combinando una secuencia lineal de actividades (cadena de valor física) con una secuencia no lineal -al ser una matriz de entradas y salidas potenciales- (cadena de valor virtual).

TENDENCIAS ACTUALES EN GESTIÓN SANITARIA: SU IMPLICANCIA EN MEDICINA INTENSIVA Los conceptos expuestos en el apartado anterior pueden considerarse como clásicos; los que ahora se presentan, en cambio, son de reciente incorporación (Tabla 5). Cabe decir, sin embargo, que todas las tendencias actuales en gestión son conceptos bien recuperados, bien reconceptualizados, bien rebautizados de conceptos previos.

Tabla 5.- Tendencias actuales en gestión sanitaria · Reingeniería de empresa

· Hipercompetencia

· Benchmarking

· Outsourcing

· Tecnología de la Información

· Managed care

· Resouce - based view

Reingeniería de empresa El concepto de reingeniería de empresa, un concepto ciertamente revolucionario, se debe a Hammer (1990), y su formalización definitiva a Hammer y Champy (1993). La reingeniería exige abandonar las ideas básicas de la organización moderna; y puede definirse como 'el rediseño radical de los procesos del negocio para conseguir mejoras expectaculares en los resultados de la empresa'. En esencia, la reingeniería trata de llegar a la raíz de los problemas, de reinventar el negocio y de aumentar extraordinariamente el rendimiento (100 %); todo centrándose en el concepto de reestructuración radical de los procesos de una compañía, de su organización y de su cultura. Tales procesos deben servir al cliente por encima de cualquier cosa, y no se realizarían bien si cumplieran con lo establecido por el gestor pero no sirvieran a aquél (valor añadido para el cliente). No sólo hay que mejorar las cosas que generan valor añadido para el cliente, sino que, además, hay que cambiar o eliminar las demás. En el sector sanitario, entre las muchas publicaciones existentes sobre el tema, es recomendable para cualquier médico preocupado por el futuro de la salud, la lectura del artículo de Vaughan y Vaughan (1997). Estos autores recomiendan la utilización de la reingeniería nada menos que para reinventar la especialidad de la anestesiología y también el proceso perioperatorio. En MI, muchos de sus procesos característicos se podrían beneficiar diseñándolos en base a los principios de la reingeniería. Evaluación comparativa (o benchmarking) El concepto de benchmarking, descrito formalmente por Tucker, Zivan y Camp en 1987, hace referencia a la proposición de metas por parte de una empresa en base a comparaciones y evaluaciones entre los resultados de la misma y las mejores del sector o de cualquier otro; todo con la finalidad de aprender de las empresas que ostentan el liderazgo. Utilizando normas externas, objetivas y cuantitativas, el benchmarking es, de hecho, una herramienta de la mejora continua de la calidad, que se utiliza para mejorar resultados una vez que se han establecido objetivos. El proceso incluye la comparación con las empresas del sector y la copia de todo aquello que la competencia hace mejor, lo

que ha de permitir la evaluación comparativa (Bogan y English, 1993); siendo ésta, dicho sea de paso, la traducción probablemente más correcta de benchmarking en castellano. El benchmarking es también un instrumento útil para mejorar la ventaja competitiva de la empresa (Boxwell, 1995; Fitzenz, 1995), al contribuir al mejor análisis de su cadena de valor, y, en consecuencia, útil también para orientarse mejor al cliente. En el ámbito de la Medicina Intensiva, Dobb (1996) llama la atención sobre la importancia y las ventajas que el benchmarking puede tener en esta especialidad, dado que se dispone de sistemas específicos de case-mix que favorecerían su buena aplicación. Con independencia de como quiera clasificarse el benchmarking: competitivo, estratégico, cooperativo o de grupo, colaborador, interno, funcional, genérico, clínico; todos los tipos tienen algo en común: impulsan a los directivos a mirar externamente a sus organizaciones, a sus competidores o a otras compañías que sean las mejores en su sector, y a utilizar el saber colectivo de estas organizaciones para fortalecer a su propia organización. Todos buscan un enfoque externo en la búsqueda de mejoras para realizar saltos cuantitativos en lugar de mejoras graduales. A nivel particular, obviamente, es el benchmarking clínico el que más interesa a la medicina intensiva. El benchmarking clínico es una herramienta del proceso de mejora continua de la calidad que requiere un compromiso duradero de todos los estamentos de la organización para lograr el éxito tras su aplicación. Como herramienta de la mejora continua de la calidad el benchmarking clínico es una actividad progresiva que consiste en la comparación de las prácticas clínicas de una organización con aquellas otras prácticas del entorno que se cree son las mejores. Es importante destacar que el benchmarking clínico trata de mejorar los resultados una vez identificadas las mejores prácticas, en vez de enfocarse en línea con los planteamientos propios y más tradicionales de la mejora contínua de la calidad, sobre los resultados que se sitúan por debajo de un umbral o de un estándar preestablecidos. Las políticas de calidad orientadas en base a estándares logran identificar y separar las “manzanas podridas”, pero no mejoran, a diferencia de lo conseguido con el benchmarking en general, el proceso en su conjunto (Paz). Así, pues, esta nueva herramienta permite averiguar hasta qué punto podría mejorar un proceso si se adaptara lo realizado por las organizaciones que desarrollan las mejores prácticas. En relación con el benchmarking clínico, Zimmerman (1998) destaca varios aspectos a tener en cuenta. En primer lugar, desde las diferentes perspectivas en que puede plantearse el benchmarking clínico, Zimmerman se inclina por el enfoque más relacionado con la calidad; pero sugiere que el benchmarking clínico puede aplicarse tanto en procesos asistenciales como en procesos de gestión. Zimmerman utiliza el concepto de benchmark, que, al definirse como el mejor valor conocido de un parámetro específico, debe diferenciarse del concepto de estándar, un valor a alcanzar, pero no necesariamente el mejor posible. Utiliza también el concepto de las mejores prácticas, lo que favorece la generación de más valor para el enfermo. Zimmerman plantea también una excelente discusión sobre la mortalidad ajustada por riesgo, cuestionando su uso tradicional como medida adecuada de calidad; más bien se trataría de identificar procesos asistenciales y prácticas que se asocian con unos resultados mejores. Inevitablemente, al existir

pocas medidas fiables, las observaciones cualitativas, relacionadas tanto con los procesos clínicos como con la gestión, cobran relevancia. Tecnología de la información y ventaja competitiva La tecnología de la información sólo es útil si está orientada al servicio de una estrategia competitiva (Farlan, 1984; Hopper, 1990). Obviamente, la inadecuada aplicación de la tecnología de la información puede ser catastrófica para la ventaja competitiva (McGaughey, 1994). Los criterios sugeridos por Sethi y King (1994) podrían ser válidos para asegurar su correcta aplicación. En sanidad, se puede obtener ventaja a través de la tecnología de la información (Moriarty, 1992, 1993). Una manera de obtener ventaja en costos en los hospitales es dar la tecnología de la información a los médicos, al reducirse los costos de agencia (Kian, 1995). Resource-based view (rbv) El resource-based view es un modelo estratégico orientado al buen uso de los recursos. La conceptualización empresarial de cómo se pueden combinar mejor los recursos es relativamente moderna (Penrose, 1959). Teece (1980) estableció después cómo la aplicación de economías de alcance pueden mejorar la utilización de los recursos de la empresa. Dierickx y Cool (1989) reconocieron que la buena gestión de las existencias contribuía al logro de la ventaja competitiva de la empresa, y Chatterjee y Wernerfelt (1991), que el patrón de diversificación de la empresa se relacionaba directamente con sus recursos disponibles. En relación con la tecnología característica de las UCI, existen muchas posibilidades para utilizar el resource - based view en los SMI. Contratacion externa de informacion (outsourcing) La contratación externa de la tecnología de información, parcialmente o en su totalidad, por parte de una empresa es otra herramienta actual en política de empresa. Normalmente, tal contratación externa se lleva a cabo o para ahorrar dinero para concentrar toda la tecnología de la información en actividades estratégicas de la cadena de valor. La inevitable crítica a la contratación externa de tecnología es que la empresa contratante puede perder parte del control de la información. Para evitar tal problema, la contratación puede hacerse de manera selectiva y no global. Hipercompetencia La hipercompetencia de D'Aveni está basada en el modelo de los 'Cuatro terrenos' (costo/calidad, bolsillos llenos, plaza fuerte y oportunidad/saber hacer) y de las nuevas '7 S' (satisfacción de los stakeholders, soothsaying, speed, shifting, signaling, surprise y simultaneity). En esencia, la hipercompetencia no busca la ventaja competitiva sostenida (Porter), sino la ruptura del mercado.

Muchas de las disputas corporativistas actuales entre la MI y otras especialidades se resolverán favorablemente para la especialidad que se acerque más a las '7S'. Piénsese, por ejemplo, en la reivindicación del paciente grave que acude a urgencias y analícese, por ejemplo, la speed (velocidad), o la surprise (factor sorpresa). Asistencia gestionada En esencia, la filosofía de la asistencia gestionada (o managed care) comprende concientizar sobre el costo, su contención e incentivar medidas preventivas para reducirlo. La asistencia gestionada se podría conceptualizar como un proceso orientado al comprador de servicios sanitarios, para que éste pueda influenciar en el proveedor del servicio para elegir la mejor alternativa económica y más acorde, por tanto, a planteamientos basados en análisis costo/resultado. La asistencia gestionada se centra también en la calidad (Bloomberg, 1994) y en su evaluación (Jones, 1994); y es lo suficientemente flexible para entroncar con modernas tendencias de la organización de la división médica (Burns y Thorpe, 1993). La asistencia gestionada se desarrolló a gran escala en USA durante la década de los ochenta. Hoy en día, más de 100 millones de americanos cubren sus necesidades sanitarias en base a este tipo de asistencia (Gabel, 1994); un 66 % lo hará en el año 2.000 y un 80 % en el año 2.020. Sin embargo, aun no se ha demostrado de manera clara que con este sistema de organización no se merma la calidad asistencial una vez reducidos los costos monetarios (Maynard, 1995). ¿Cómo implicar en todo esto a los SMI ...? Acorde con la asistencia gestionada y desde el Bureau of Health Prefessions de USA, las necesidades asistenciales de la población pueden atenderse mejor en base a médicos de asistencia primaria que con médicos especialistas o subespecialistas (Gamliel, 1995). Cabe destacar que los pacientes no pueden acudir a médicos ajenos a la organización managed care, y sólo los médicos adscritos a ésta pueden, por ejemplo, autorizar que los pacientes sean visitados por otros que no pertenezcan a la organización. En este marco, los médicos de asistencia primaria (gatekeepers, Slee y Slee, 1991) pueden decidir, por ejemplo, a qué especialistas no intregados envían a sus pacientes, o a qué UCI refieren sus pacientes críticos. Los médicos generalistas gestionarían íntegramente la salud de los compradores de servicios, pudiendo gestionar un presupuesto (Finlandia), un fondo (Reino Unido) e, incluso, crear un consorcio de compra (Alemania y Reino Unido, Ramón, 1995). El SMI no podría ignorar ese presupuesto o ese consorcio de compra. El SMI ofertaría sus servicios al comprador teniendo que asegurar la efectividad y la eficiencia (pacientes críticos reversibles con una necesidad de recursos característicos de las UCI) o, como se está estableciendo en Noruega (Ramón, 1995), teniendo que demostrar que los pacientes están afectos de enfermedades que amenazan la vida (prioridad primera en una escala de cinco niveles). Al médico generalista se le otorgarán más atributos que al médico intensivista; lo que requirirá un gran cambio cultural: “¿Cómo yo que estoy mejor formado he de hacer caso a un médico generalista que ni siquiera es especialista ...?”. Pues porque aquél quizá sabrá objetivar mejor el valor añadido generado en la UCI. Debe resaltarse, no obstante, que si bien el costo por caso clínico ha de disminuir, el costo medio por día de la UCI, obviamente, puede aumentar, como consecuencia de no

admitir pacientes que sólo requiriesen monitorización. En USA, Chalfin (1995) llama la atención sobre el potencial impacto de la 'asistencia gestionada' en MI. En MI, la asistencia gestionada exigirá, pues, un gran cambio cultural, pero el entorno favorece que pueda ocurrir cualquier cosa, por ejemplo que un gatekeeper pueda decirle al subespecialista que suspenda la administración de óxido nítrico en un paciente con SDRA. Finalmente, la asistencia gestionada basada en el patient focused care o patient centered care, se fundamenta en diseñar y orientar los procesos del hospital en el paciente, y no en otros criterios; todo lo cual guarda una estrecha relación con el concepto de 'reingeniería ' expuesto líneas arriba. En los procesos relacionados con el patient focused care, el papel del director del SMI es fundamental (Mallic, 1995).

LA MEDICINA INTENSIVA COMO COMPETENCIA ESENCIAL En base al concepto de intento estratégico establecido por Hamel y Prahalad en 1989, que hacía referencia a la obsesión por mejorar todos los niveles de la organización para conseguir el liderazgo y, también, a las restricciones que condicionaban los esquemas tradicionales de política de empresa sobre la estrategia, estos autores definen (1990, 1993, 1994) nuevos conceptos estratégicos de extraordinaria importancia: arquitectura estratégica, previsión y, sobre todo, competencia esencial. Para Hamel y Prahalad, la competitividad de una empresa se deriva de su competencia esencial, o aquellas que derivan del aprendizaje colectivo de la organización y se relacionan con la coordinación de la producción y la armonización y la integración de todas las tecnologías. La empresa, más que un conjunto de negocios o actividades, ha de ser un conjunto de aptitudes y de competencia esencial (cartera de competencias), siendo las competencias profesionales de cada empresa la base para adaptarse a las nuevas oportunidades generadas por el cambio, allá en donde se encuentre, y también la base para lograr la ventaja competitiva; la adhesión a los esquemas clásicos de organización empresarial (límites organizativos expresados por los autores como “camisa de fuerza de perspectivas limitadas y limitadoras”) frena el desarrollo potencial de la competencia esencial. Al igual que la reingeniería de empresa, la identificación, el mantenimiento y el desarrollo de la competencia esencial requieren un cambio también radical de la empresa, que comprende la posibilidad de acceder a un mercado diversificado, mejorar el valor del producto para el cliente y la difícil imitación por parte de los competidores. Posteriormente, la empresa debe preguntarse hasta qué punto una competencia esencial es básica para mantener la ventaja competitiva de la empresa y, si es así, debe entonces volcarse en el desarrollo de tal competencia esencial. Hamel y Prahalad destacan cómo las competencias esenciales profesionales, a diferencia de los activos tangibles, que se deterioran con el tiempo y se amortizan, no disminuyen con el uso, sino que mejoran cuando se fomentan y se comparten, estableciéndose, entonces, sinergias. Pero las aptitudes han de fomentarse y los conocimientos hay que mantenerlos vivos, porque, entre otras razones, son el motor de las futuras actividades. Hasta tal punto son importantes las competencias esenciales, que los directivos de las diversas partes de una empresa o unidades de negocio, deberían disputarse más las competencias esenciales que no los presupuestos o la asignación de activos tangibles. Aunque en

confrontación con un principio clásico en marketing, por el cual es el atractivo del mercado el que regula la diversificación, las competencias esenciales profesionales, en función de sus capacidades, pueden también orientar la oferta de productos. ‘Cuando una empresa piensa más en reducir plantilla que en mejorar, está renunciando a los negocios del presente’ (la reducción de plantilla no es más que una fácil opción); “cuando una empresa mejora sin hacerse diferente, renuncia a los negocios del futuro”; y “cuando una empresa crece tras fusionarse con otra sin obtener una diferenciación, se equivoca” (“dos borrachos no hacen una persona sensata”), son frases de Hamel y Prahalad que harán pensar al lector en el sector sanitario. Lamentablemente, es evidente que el sector sanitario no considera demasiado las competencias esenciales, ni siquiera las profesionales. Y es evidente también que si los SMI se organizaran en base a competencias esenciales el futuro de la MI, bien como especialidad formal o bien como especialidad de hecho, quedaría más garantizado. En efecto, la MI cumple con todos los criterios para ser considerada como un núcleo de competencias esenciales dentro del hospital como empresa, al ser los SMI ciertamente depósitos de competencias esenciales. Así, en los SMI se desarrollan competencias esenciales que tienen que ver con la característica asistencial polifacética del médico intensivista, que se traduce en la generación de economías de escala y de economías de alcance, con su alto nivel técnico, con su capacidad para tomar con criterio y en muy poco tiempo decisiones trascendentales y vitales, con su facilidad para asignar o no asignar recursos a un determinado paciente (costo de oportunidad), con la realidad de ser el último eslabón de la cadena asistencial en pacientes reversibles, con la inevitabilidad de ser siempre docente, con su facilidad para innovar... En definitiva, los SMI, más que definirse por su cartera de productos, podrían definirse mejor por su cartera de competencias esenciales. Más aún, y desde una perspectiva de marketing (ver líneas arriba), podrían incluso ser los propios médicos intensivistas quienes mejor orientaran al mercado en la utilización de aparatos de electromedicina se refiere. Sin embargo, la realidad actual de la MI está muy alejada del concepto de competencias esenciales. Así, cuando un SMI reduce su tamaño por mera cuestión presupuestaria renuncia a la posibilidad de orientarse a la atención de nuevos pacientes críticos; y cuando un SMI mejora simplemente por mantener su estructura pero sin diferenciarse, pierde los clientes del futuro; piénsese, por ejemplo, en la captación de pacientes críticos por las áreas de urgencias. La realidad actual hace que los gestores de los hospitales piensen siempre más en los activos tangibles de los SMI y en cómo limitarlos que en los activos intangibles y los valores que encierran las personas adscritas a los SMI y las competencias esenciales que generan. El concepto de activos intangibles Ya en 1957, Argyris sentaba de manera implícita las bases del concepto de activo intangible; o aquel activo que no se puede comprar, o que no se puede imitar, o que no puede ser fácilmente sustituido. Las aportaciones de Hamel y Prahalad se relacionan con la inversión en talento, lo cual es un ejemplo de activo intangible. Los autores insisten que competencias esenciales no significa invertir más dinero y ni siquiera compartir costos, pero si se relaciona con la competencia profesional y las aptitudes de los profesionales (activos intangibles), que han de servir a toda la empresa y no sólo a determinades unidades de negocio o a determinadas áreas funcionales. En el ámbito de la MI, es evidente que los médicos intensivistas, en base a su know how (saber hacer) sirven más o al menos, pueden

potencialmente hacerlo, a los intereses del hospital como empresa que sólo a los del SMI, al atender pacientes críticos fuera del espacio físico estricto de UCI. En sus tres modelos de organizaciones dominantes, Handy (1989) define el tercer modelo como la Triple I (válido en inglés y en castellano): información, inteligencia e ideas. Handy recomienda que los profesionales con inteligencia y con ideas no pueden ser simplemente tratados como meros empleados o como meros gestores, sino más bien, añadimos nosotros, como activos intangibles clave para el futuro de la empresa. En los SMI, sus profesionales adscritos se ajustan perfectamente a los requerimientos del tercer modelo de Handy. Grundy (1993), analizando los vínculos de la estrategia con la política de inversiones de la empresa, incluye a los activos intangibles entre los factores de decisión a considerar. Los activos intangibles son, de hecho, como ‘cajas negras’, que son importantes en las decisiones iniciales y lo pueden ser también en la implementación de la decisión. Sin embargo, advierte este autor que los activos intangibles pueden generar valor, pero también destrucción. En otras palabras, un gestor no tiene por qué tener siempre a su lado a los activos intangibles que identifique, o la inteligencia y las ideas de los profesionales siempre a su favor; por lo que resulta fundamental que la estrategia del SMI esté siempre en línea con la estrategia corporativa del hospital como organización superior. Para Nomen (1996), el núcleo estratégico de la empresa está en su capacidad intelectual, en los activos intangibles que posea o controle y en los activos de propiedad intelectual, entre los que se encuentra el know-how; todo lo cual comporta el factor de diferenciación de la empresa. Las personas con una conjunción de formación, experiencia y creatividad son las que, con algo de suerte, dan nacimiento a activos intangibles. Nomen define también dos teoremas al respecto. El primero es el teorema de la relevancia: siendo los activos intangibles los generadores de margen, las empresas han de asignar recursos allá donde los activos tengan lugar. Y el otro, el teorema de la escala: si una empresa carece de activos intangibles, su única salida son las economías de escala y la curva de aprendizaje, ejecutando para terceros una función determinada con un menor costo y una mayor calidad.

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EL OXIGENO EN EL ORGANISMO El presente artículo es una actualización al mes de enero del 2006 del Capítulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

INTRODUCCIÓN La evolución de los organismos unicelulares requirió del desarrollo de métodos eficientes para utilizar la energía contenida en los compuestos carbonados. Las células desarrollaron estructuras especializadas, las mitocondrias, para utilizar el oxígeno molecular como aceptor de los electrones provenientes de los compuestos orgánicos. A partir de ello fueron capaces de generar y almacenar grandes cantidades de energía en forma de adenosin-trifosfato (ATP). En los vertebrados superiores, el aporte de oxígeno a los tejidos se lleva a cabo por la acción combinada de los pulmones, el sistema cardiovascular y la sangre. El oxígeno atmosférico se pone en íntimo contacto con la sangre en los capilares pulmonares. Allí se difunde a través de la membrana alveolocapilar en los eritrocitos, donde se une a la hemoglobina. La acción de bomba del corazón transporta la sangre hasta los capilares tisulares, donde un proceso inverso libera el oxígeno de la hemoglobina y permite su difusión pasiva al interior de las células. Como se muestra en la Fig. 1, el proceso precedente se realiza a través de un gradiente decreciente de presión parcial de oxígeno desde la atmósfera hasta la mitocondria celular. El objeto de este sistema de transporte es asegurar que aun las células más remotamente situadas se expongan a una adecuada concentración de oxígeno.

Fig. 1.- Transferencia de oxígeno entre el aire ambiente y los tejidos (ver texto). PRINCIPIOS DE INTERCAMBIO GASEOSO La función más importante del pulmón es la captación del oxígeno del aire para transferirlo a la sangre arterial, y la eliminación del dióxido de carbono desde la sangre venosa mezclada hacia el medio ambiente. El intercambio gaseoso es un proceso pasivo, en el cual el gas difunde desde una región de alta presión a otra de baja presión.

Para comprender la transferencia de gases a nivel pulmonar, es conveniente analizar en primera instancia lo que ocurre en una unidad pulmonar aislada. Para ello, conviene asumir que en dicha unidad se produce una mezcla rápida del gas, y que no existe un problema de difusión, de modo que las tensiones de los gases al final del capilar pulmonar se encontrarán en equilibrio con las del gas alveolar (Fig. 2). Asumiendo una determinada composición para el gas inspirado y para los gases en la sangre venosa mezclada que llega al capilar, la composición gaseosa en el alvéolo y en la sangre al final del capilar estará determinada principalmente por la relación entre la ventilación alveolar (VA) y la perfusión (Q). Los valores de los gases se expresan en unidades Torr (mm Hg) o en kilopascales (kPa). Para convertir los mm de mercurio en kPa se deben multiplicar por 0,1333.

Alvéolo

Sangre venosa mezclada

Capilar arterial

Fig. 2.- Presiones parciales de los gases en los compartimentos alveolar y sanguíneos. La importancia de la relación VA/Q en la determinación de la composición del gas alveolar y en la de la sangre de fin de capilar puede ser apreciada considerando el intercambio a través de una curva de disociación linear. A partir de un análisis matemático complejo, se puede comprobar que: PA = Pc’ = [(VA/Q)EPI + λ PV]/ [VA/Q + λ]

Donde: PA: presión del gas alveolar Pc’: presión del gas en el final del capilar VA/Q: relación entre la ventilación alveolar y la perfusión EPI : relación de ventilación alveolar inspirada y expirada λ : coeficiente de partición de Ostwald PV : presión del gas en el ingreso venoso

La ecuación precedente es importante por cuanto la misma demuestra que las tensiones de los gases a nivel alveolar y al final de la sangre capilar están determinadas exclusivamente por la relación VA/Q para tensiones particulares en el aire inspirado y en la sangre venosa mezclada.

Si se consideran dos gases intercambiando en forma simultánea en la misma unidad pulmonar, la magnitud de la transferencia de cada gas dependerá de la composición de gases en la mezcla inspirada y en la sangre venosa mezclada y de la relación VA/Q, debido a que esta última determina la PA y Pc’ para cada gas. La disminución de la PO 2 desde la tráquea al alvéolo es explicada principalmente por la presencia del dióxido de carbono a nivel alveolar (PACO2). Sin embargo, el cambio en la PO2 no es igual a la PACO2, puesto que es captada una mayor cantidad de oxígeno en relación con la cantidad eliminada de dióxido de carbono. Bajo una situación de estado estable normal, aproximadamente 250 ml de oxígeno son adicionados por el pulmón a la circulación por minuto, el denominado VO2; mientras que se eliminan 200 ml de CO2, el VCO2. La relación VCO2/VO2 es el cociente respiratorio (R o RQ), de modo que el R normal es aproximadamente de 0,8. Por lo tanto, a medida que el aire se mueve desde la tráquea al alvéolo, la PO2 disminuirá 1,2 mmHg por cada 1 mmHg de aumento en la PaCO2. Si la PO2 traqueal es de 150 mmHg y si la PACO2 es de 40 mmHg, la presión parcial de oxígeno a nivel alveolar (PAO2) será de 102 mmHg. Para intentar comprender el intercambio gaseoso en todo el pulmón, conviene comenzar por analizar el diagrama en tres compartimentos propuesto por Riley y Cournand, que divide el pulmón en un compartimento no ventilado, donde la relación VA/Q es cero (shunt), y un compartimento no perfundido donde la relación VA/Q es infinita (espacio muerto) (Fig. 3). El tercer compartimento (ideal o i) es el que tiene una ventilación y perfusión finita que es la requerida para satisfacer las demandas metabólicas del organismo tal como están determinadas por la relación de intercambio respiratorio (R): relación entre la producción de CO2 y el consumo de O2. El punto ideal de VA/Q representa la composición de gas que existiría en el alvéolo y en la sangre arterial si no hubiera ninguna dispersión de la VA/Q.

Efecto shunt

“Ideal”

Efecto espacio muerto

Fig. 3.- Modelo del pulmón de tres compartimentos. En el centro el pulmón ideal, VA/Q = 1. Este modelo es una simplificación, debido a que no reconoce que en el pulmón existe una gran dispersión de la VA/Q. La continua variación en la VA/Q supera ampliamente las posibilidades de esta descripción. Sin embargo, el modelo es suficiente debido a que provee parámetros para definir todos los defectos de intercambio gaseoso debidos a anormalidades en la distribución de VA/Q o desigualdades de la relación ventilación-perfusión. Por esta razón, el modelo de tres compartimentos provee los fundamentos teóricos para la evaluación de la hipoxemia detectada en los

exámenes de gases en sangre arterial, de los cuales se derivan la mayoría de los índices utilizados en la clínica.

bajo

alto Línea de sangre

Línea de gas

Fig. 4.- Diagrama oxígeno-dióxido de carbono donde se observa la dispersión en función de las variaciones de la relación VA/Q. Debido a la dispersión de la VA/Q, la composición media de gases en el alvéolo y en la sangre arterial no es la misma que la composición ideal de gases en sangre. Como se puede ver en la Fig. 4, el aumento en el grado de desigualdad VA/Q determinará que el punto en sangre arterial (a) y el punto de gas alveolar mezclado (A) migren desde el punto ideal (i). La migración de los valores alveolar y arterial se hará más evidente a medida que el grado de desigualdad VA/Q aumente. La magnitud de esta migración desde el punto ideal provee una medida de la cantidad de desigualdad VA/Q. Las formas más comunes de valorar esta desigualdad son la diferencia alvéoloarterial de oxígeno (AaDO2), la admisión venosa (Qva) y el espacio muerto alveolar (VD/VT). La diferencia alvéolo-arterial de tensión de oxígeno [P(A-a)O2] es la más simple de las tres medidas de la desigualdad VA/Q, debido a que se tienen que medir solamente dos términos: PAO2 y PaO2. Desgraciadamente, la PAO2 es difícil de medir. La PAO2 ideal puede ser estimada con la ecuación de la composición de gas inspirado, donde la PACO2 se toma en forma aproximativa a partir de la PCO2 arterial. PAO2 = PIO2 - PACO2/R P(A-a) O2 = [PIO2 - PaCO2/R] - PaO2 La admisión venosa (Qva) representa la proporción del flujo sanguíneo pulmonar que actúa como si pasara a través de una zona del pulmón que tuviese una VA/Q igual a cero. La fórmula para obtener este valor es: Qva = (CiO2 - CaO2)/(CiO2 - CvO2), donde CiO2 representa el contenido ideal de oxígeno. Este no puede ser medido directamente, pero se puede estimar a partir de la PO2 alveolar ideal. Es necesario medir la PvO2, por lo que se debe contar con un catéter en arteria pulmonar. La ventilación minuto o ventilación total es la cantidad de aire movida hacia y desde el pulmón por minuto. Cuantitativamente, la cantidad de aire inspirado en el minuto (V I) es ligeramente superior a la cantidad expirada (VE). Clínicamente esta diferencia no es importante, y por convención la ventilación minuto se mide como la muestra espirada y se simboliza VE. La misma es el resultado de multiplicar la frecuencia respiratoria (f) por el volumen corriente (VT). La VE es la suma de la ventilación alveolar y la ventilación del espacio muerto. La ventilación alveolar (VA) es el volumen de aire respirado por minuto que alcanza el alvéolo y

participa en el intercambio gaseoso. Desde el punto de vista fisiológico, la VA es el volumen de aire alveolar que en el minuto toma parte en el intercambio gaseoso con los capilares pulmonares. El aire que alcanza los alvéolos, pero que por alguna razón no toma parte en el intercambio gaseoso, no se considera parte de la VA. Estas regiones alveolares que no participan del intercambio gaseoso constituyen el espacio muerto alveolar. La ventilación del espacio muerto es la parte de la ventilación minuto que no toma parte en el intercambio gaseoso. La ventilación del espacio muerto (VD) incluye: 1) el aire que entra sólo a las vías aéreas, referido como espacio muerto anatómico, y 2) el aire que alcanza los alvéolos pero que no intercambia gases con los capilares. La combinación de estas dos áreas se define como espacio muerto fisiológico. En la práctica, la VE es relativamente fácil de medir por espirometría. Por el contrario, ni la VA ni la VD son medidas en la clínica. El espacio muerto se expresa como una relación relativa al volumen corriente. Cuando se quiere expresar en función de la ventilación minuto, se multiplica por la frecuencia respiratoria. VD/VT = (PiCO2 - PACO2) / (PiCO2 - PICO2) Aunque la PiCO2 (presión ideal de CO2) puede ser estimada a partir de la PaCO 2, el gas alveolar promedio no tiene una realidad física tangible, y a diferencia de la PAO2, la PACO2 no puede ser aproximada de medidas clínicas. En lugar de la PACO2, se utiliza para el cálculo la PCO2 espirada. En este caso, el espacio muerto medido incluye el espacio muerto anatómico. La combinación del espacio muerto alveolar y del espacio muerto anatómico constituye el denominado espacio muerto fisiológico, o VD/VT. Se puede calcular con la siguiente ecuación, asumiendo que la PICO2 (Presión inspirada de CO2) es cero. VD/VT = (PaCO2 - PECO2)/PaCO2 Difusión del oxígeno El oxígeno entra a la sangre por difusión desde los alvéolos a los capilares pulmonares. La siguiente ecuación es relevante para describir la difusión de oxígeno (DO2): Difusión O2 = K x S/π x ΛP donde la difusión del oxígeno hacia la sangre en el pulmón o desde la sangre hacia los tejidos es descripta por la ley de Fick, que establece que la difusión es directamente proporcional a la permeabilidad del oxígeno dentro del medio de difusión (K), al área de superficie para la difusión (S), y al gradiente de presión (ΛP) a través de la barrera de difusión, e inversamente proporcional a la distancia de difusión (π). En el pulmón, la barrera de difusión es la membrana alveolo-capilar. La capacidad de difusión del pulmón para el oxígeno (DLO2) es la cantidad de oxígeno que el pulmón puede transferir desde el alvéolo hacia la sangre. La unidad para la DLO2 es ml O2/min/mmHg de presión de pasaje. Si se transfieren 250 ml de oxígeno por minuto, y si la diferencia alveolocapilar de PO2 promedio es de 25 mmHg, la DLO2 será de 10 ml O2/min/mmHg. La medición de la DLO2 es técnicamente difícil puesto que el gradiente de difusión cambia constantemente a lo largo del capilar. Utilizando los valores presentados anteriormente, el gradiente inicial para la difusión de oxígeno es 62 mm Hg, y el gradiente final es próximo a cero. Esta disminución del gradiente a través del capilar es no lineal, y el gradiente promedio sólo puede ser establecido por cálculo matemático.

En la práctica, la capacidad de difusión pulmonar se mide haciendo inhalar al paciente monóxido de carbono (CO) en una cantidad pequeña. La capacidad normal de difusión del pulmón para el CO (DLCO) depende de la edad, el sexo y la altura, y varía entre 20 y 30 ml CO/min./mmHg. La razón para utilizar este gas es que tiene un comportamiento similar al oxígeno en cuanto a sus características de difusión. En la práctica, la DLCO es útil si es normal, puesto que una DLCO normal implica una capacidad de difusión normal para el oxígeno. Si la DLCO está reducida, se deben considerar varias alternativas, y no se debe concluir que la capacidad de difusión del pulmón para el oxígeno se encuentra alterada. Puesto que la reducción de la capacidad de difusión pulmonar no se asocia con una hipoxemia significativa en reposo, el test de DLCO no es útil para evaluar la mayoría de las anormalidades del intercambio gaseoso. No existe una correlación entre la DLCO y el valor de los gases en sangre en reposo. El test de DLCO puede proveer información útil en pacientes con enfermedad intersticial pulmonar, ya sea como evidencia de la progresión de la enfermedad o para evaluar la respuesta al tratamiento. La DLCO también se correlaciona con la desaturación de oxígeno durante el ejercicio. EL TRANSPORTE DE OXÍGENO El gas de mayor importancia para la vida es el oxígeno. El oxígeno es poco soluble en agua y en el plasma. Como consecuencia, la mayoría de los organismos multicelulares con un sistema cardiovascular han debido desarrollar un pigmento respiratorio que sirva para unirse y transportar el oxígeno en la sangre. En los invertebrados, el pigmento respiratorio, habitualmente la hemocianina, circula libre en solución. En los vertebrados, el pigmento respiratorio, la hemoglobina, se encuentra dentro de los glóbulos rojos en los cuales está protegida del estrés oxidativo del medio y donde su unión con el oxígeno puede ser finamente regulada de acuerdo a interacciones alostéricas y cooperativas. Los glóbulos rojos de los peces, anfibios, reptiles y aves son nucleados. Las células rojas anucleadas son exclusivas de los mamíferos. Existen varias explicaciones evolutivas para la pérdida del núcleo de los glóbulos rojos, pero la más probable es que al carecer de núcleo y de mitocondria, no se plantea un conflicto de intereses entre la actividad como consumidor y como proveedor de oxígeno por parte de esta célula. El oxígeno es transportado en la sangre primariamente por la hemoglobina. Bajo condiciones normales, una mínima cantidad de oxígeno se encuentra disuelta en la sangre. El contenido total de oxígeno, expresado en mililitros de oxígeno por decilitros de sangre, se obtiene mediante la siguiente ecuación: Contenido de O2 = (1,39 x Hb x SaO2) + (0,003 x PaO2) donde Hb es la concentración de hemoglobina en g/dl, 1,39 son los mililitros de oxígeno que se combinan con 1 g de hemoglobina, SaO2 es el porcentaje de saturación de la hemoglobina, PaO2 es la tensión de oxígeno en mmHg, y 0,003 son los mililitros de oxígeno disueltos en 100 ml de sangre. La curva de disociación de la hemoglobina describe la relación entre la saturación de la hemoglobina y la tensión de oxígeno en la sangre (Fig. 5). Pueden producirse alteraciones menores en la disposición sigmoidea de la curva, pero las mismas carecen de significado fisiológico. La interacción entre el monóxido de carbono y el oxígeno constituye una importante excepción.

Fig. 5.- Curva de relación PaO2 y saturación de oxígeno. A la derecha se indica el contenido de oxígeno arterial para distintos valores de hemoglobina. La P50 se define como la PO2 requerida para producir una saturación del 50% de la hemoglobina, y es una manera conveniente de expresar la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno. La P50 normal en los humanos a nivel del mar es de alrededor de 27 mm Hg. Una reducción de la P50 indica un aumento en la afinidad del oxígeno y una desviación de la curva hacia la izquierda. Un aumento en la P50 indica una disminución en la afinidad del oxígeno y una desviación de la curva a la derecha. La curva característica de disociación del oxígeno es importante por varias razones. La porción relativamente plana superior permite que se obtenga una saturación prácticamente máxima de oxígeno a un gran rango de tensiones de oxígeno arterial. Por tanto, una moderada caída de la PaO2 arterial desde lo normal producirá reducciones mínimas en el contenido de oxígeno arterial. Por otra parte, la porción ascendente rápida de la curva permite la liberación de grandes cantidades de oxígeno con sólo pequeños gradientes de tensión del gas. Son múltiples los factores que pueden modificar la curva de disociación del oxígeno de la hemoglobina (Fig. 6). A continuación se analizarán los más importantes desde el punto de vista fisiológico. Alteraciones de la PaCO2. Bohr y col. establecieron que las modificaciones de la PaCO2 producen cambios en la afinidad del oxígeno, moviendo la curva de disociación a través de la abscisa. Esto se une a los efectos del oxígeno sobre la curva de disociación del CO2, lo que se conoce como efecto Haldane. Puesto que estos dos efectos son imágenes especulares del mismo proceso, pueden ser unificados en la expresión de efecto Bohr-Haldane. La importancia fisiológica del efecto Bohr-Haldane para el intercambio gaseoso pulmonar se ha considerado mínima para la transferencia de oxígeno pero considerable para la de dióxido de carbono. Haldane consideró que más del 50% de la salida del CO2 se debe atribuir a la captación del oxígeno. Su estimación no tomó en cuenta la ley de conservación de las masas, y en la actualidad se admite que el efecto Bohr-Haldane tiene mínima importancia para la transferencia de cualquiera de los gases. Sin embargo, podría ser de importancia

para el intercambio de gases a nivel tisular, y es de utilidad para comprender la relación entre tensión y saturación de oxígeno. Ion hidrógeno. En la actualidad se admite que la concentración del hidrógeno es el factor más importante que media los cambios en la afinidad del oxígeno por la hemoglobina. Cualquier cambio en la concentración de hidrógeno altera la afinidad del oxígeno por la hemoglobina. Se ha demostrado que un aumento en la concentración de hidrógeno y en la unión de protones retarda la unión del oxígeno a la hemoglobina, resultando en una disminución en la afinidad y en un aumento en la P50.

Fig. 6.- Factores que modifican la curva de disociación de la hemoglobina 2-3-difosfoglicerato. El 2-3difosfoglicerato (2,3 DPG) es producido exclusivamente en los eritrocitos a través de una vía alternativa de la glicolisis anaeróbica. El mismo disminuye la afinidad del oxígeno para la unión con la hemoglobina, lo que tiende a mantener a la molécula en la forma deoxi, y también por un efecto Donnan. El control de la síntesis de 2,3 DPG probablemente sea mediado por el pH intracelular. El almacenamiento de la sangre determina una disminución sustancial en el 2,3 DPG en el tiempo, produciendo un aumento en la afinidad del oxígeno. Se ha insistido en que la transfusión de grandes cantidades de sangre puede llevar a una alteración de la oxigenación tisular. Este problema es más teórico que real, ya que sólo la transfusión de grandes cantidades de sangre en forma rápida puede producir esta situación. Temperatura. La temperatura corporal tiene un efecto profundo en la posición de la curva de disociación del oxígeno. La desviación de la curva a la derecha en la hipertermia es de poco significado. Por otro lado, en la hipotermia, las temperaturas en el rango de 25 a 30ºC pueden resultar en descensos de la P50 a 15,8 a 19,7 mm Hg, respectivamente. Estos cambios son de significación para la interpretación de los datos de gases en sangre, debido a que se altera la relación normal entre contenido y tensión de oxígeno. Tipo de hemoglobina. Se ha descripto un gran número de hemoglobinas atípicas, pero rara vez se ha observado la presencia de una hemoglobina con afinidad alterada por el oxígeno. Monóxido de carbono. El monóxido de carbono tiene un efecto considerable sobre la capacidad de transporte de oxígeno por la hemoglobina. Primero, la unión directa del monóxido de carbono a la hemoglobina reduce la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre. Segundo, la curva de disociación del oxígeno asume una forma más hiperbólica, con unión simultánea al oxígeno y al monóxido de carbono. Estos cambios en la forma magnifican la pérdida de la capacidad de

transporte de oxígeno. La interacción monóxido de carbono-oxígeno también causa una desviación a la izquierda de la curva de disociación, dificultando aún más la liberación de oxígeno en los tejidos. Se debe tener en cuenta que en presencia de monóxido de carbono en sangre, la PaO 2 será normal, pero existirá una disminución significativa de la SaO2, y por tanto del contenido de oxígeno arterial. Para evaluar la SaO2 en forma adecuada, se debe realizar una medición directa de la misma con un cooxímetro, o simplemente realizando una oximetría de pulso. Metahemoglobinemia. La metahemoglobina se produce cuando el Fe++ de la hemoglobina es oxidado a Fe+++. La hemoglobina así oxidada es incapaz de transportar oxígeno. Normalmente, alrededor del 1,5% de la hemoglobina se encuentra en forma oxidada; una cantidad mayor define el estado de metahemoglobinemia. La metahemoglobinemia se asocia con hipoxia por dos mecanismos: 1) reducción de la cantidad de oxígeno transportado por la hemoglobina, con una reducción en el contenido arterial de oxígeno; 2) mayor fijación del oxígeno que se une a la hemoglobina, lo cual lo hace menos disponible a nivel tisular. Como en el caso de la intoxicación por monóxido de carbono, la PaO2 estará dentro de límites normales, pero la SaO2 estará muy disminuida. En contraste con el monóxido de carbono, la metahemoglobina se asocia con profunda cianosis, debido al color de la hemoglobina oxidada. Los pacientes con 1,5 gm% de metahemoglobina aparecen cianóticos, pero no están particularmente hipóxicos ni sintomáticos. En contraste, la cianosis por hipoxemia requiere un valor de más de 5 gm% de hemoglobina desaturada a nivel capilar. Aunque la metahemoglobinemia puede producirse como un defecto heredado, en los adultos habitualmente es el resultado de una reacción idiosincrásica a ciertas drogas oxidantes, en particular nitritos y sulfonamidas. Otras drogas que pueden estar implicadas son la benzocaína, metoclopramida, pilocarpina, trimetoprim y dapsonas. MECANISMOS PRODUCTORES DE HIPOXEMIA La hipoxemia es una reducción en la presión parcial de oxígeno en la sangre arterial. La hipoxia, por su parte, es una disminución en la presión parcial de oxígeno a nivel tisular, reflejando la presencia de hipoxemia, un defecto en el transporte de oxígeno, una disminución en el volumen minuto cardíaco, o una variedad de otras anormalidades que pueden alterar la saturación y el contenido de oxígeno en ausencia de enfermedad pulmonar. Virtualmente cualquier enfermedad pulmonar puede producir hipoxemia. Por esta razón, la manera más práctica de analizar la hipoxemia es desde el punto de vista fisiopatológico, en función de su mecanismo de producción (Tabla 1). Tabla 1.- Causas fisiológicas de disminución de la PaO2 Causas No respiratorias Shunt intracardíaco derecha a izquierda Disminución de la PIO2 Baja presión barométrica o baja FiO2 Baja PvO2 (sólo en presencia de admisión venosa) Respiratorias Trastorno de difusión Hipoventilación (aumento PaCO2) Shunt intrapulmonar derecha a izquierda Alteración de la relación VA/Q Artefactos Recuento elevado de glóbulos blancos Hipertermia

Efectos sobre la P(A-a)O2 Aumentada Normal Normal Aumentada Normal Aumentada Aumentada

Inadecuada presión parcial de oxígeno en la mezcla gaseosa inspirada Si la tensión de oxígeno en el aire se reduce, ya sea por una baja presión barométrica o por respirar una mezcla artificial de gases con una concentración de oxígeno reducida, se produce una disminución en la presión parcial de oxígeno arterial. La severidad de la hipoxemia estará directamente relacionada con la disminución en la tensión inspirada de oxígeno (PIO2). La hipoxemia que ocurre en las altas alturas es un ejemplo característico. A nivel del mar, la presión barométrica es de 760 mmHg y tiene una PIO2 de 149 mmHg. A una altitud de 9.800 pies, la presión barométrica será de 525 mmHg con una tensión de oxígeno inspirado de 110 mmHg. Debido a que no existe ninguna anormalidad en el intercambio de gases, el gradiente alvéolo-arterial de oxígeno será normal. Hipoventilación La hipoventilación es una reducción en la ventilación minuto total y se refiere habitualmente como hipoventilación pura. La hipoventilación alveolar es una reducción en el aporte de gas desde el medio ambiente hacia el alvéolo. La hipoventilación alveolar produce un aumento en la PaCO2 y una disminución similar pero no necesariamente igual en la PaO 2. Dos mecanismos fisiológicos distintos pueden ser responsables de la retención de CO2 que se constata en la hipoventilación alveolar. Primero, por una reducción en la ventilación minuto (hipoventilación pura), y segundo, por un aumento en el espacio muerto fisiológico debido a un disbalance ventilación/perfusión sin que se produzca un aumento compensatorio en la ventilación minuto total. En ambas circunstancias, existe una incapacidad del centro respiratorio para responder al aumento en la PaCO2. En la hipoventilación pura, el pulmón es normal, sin un cambio apreciable en el gradiente alvéolo-arterial. No es infrecuente que la hipoventilación se produzca en asociación con otras causas de hipoxemia que pueden elevar la diferencia alvéolo/arterial de oxígeno ideal. En estas circunstancias, la hipoventilación pura es sugerida por la presencia de una severa hipoxemia con sólo una moderada elevación en el gradiente alvéolo-arterial ideal. La restauración de la ventilación normal resultará en la pronta resolución de la hipoxemia y de la hipercapnia. Por otra parte, la administración de oxígeno corregirá la hipoxemia pero no la hipercapnia. Un ejemplo típico de esta forma de hipoxemia es la asociada con enfermedades neuromusculares. Shunt derecha-izquierda La sangre venosa que entra a la circulación arterial sin ser expuesta al gas alveolar se denomina flujo de shunt. Los shunts intrapulmonares se producen cuando un alvéolo perfundido está colapsado o lleno con fluido de tal modo que no se produce ventilación alveolar. En contraste con el shunt intrapulmonar, el shunt extrapulmonar se asocia con el pasaje de sangre venosa a la porción postcapilar de la circulación pulmonar, ya sea a través de vías anómalas o a través de vías normales tales como la circulación bronquial. En el individuo normal, aproximadamente el 3% del volumen minuto cardíaco es shunteado y prácticamente todo el shunt es extrapulmonar. El shunt derecha-izquierda invariablemente resulta en hipoxemia con efecto nulo o mínimo sobre la PCO2. La explicación de esta diferencia reside en la diferente pendiente de las curvas de disociación para el CO2 y para el O2 en la sangre. Debido a la morfología de la curva de disociación del oxígeno, la tensión de oxígeno arterial es considerablemente afectada por los shunt de derecha a izquierda. La inhalación de oxígeno puro no corrige la anormalidad en el intercambio de oxígeno que acompaña al shunt. El alvéolo normal no puede aumentar el contenido de oxígeno de la sangre en

forma significativa debido a que la hemoglobina está casi totalmente saturada, aun cuando se respira aire, y sólo pequeñas cantidades de oxígeno pueden ser disueltas en la sangre. Por lo tanto, la inhalación de oxígeno puro no mejora el contenido de oxígeno de la sangre. Trastorno de difusión Cuando la sangre capilar sale del alvéolo sin haber realizado un intercambio completo de gases, se produce una limitación de la oxigenación por difusión incompleta. La difusión a través de la membrana alvéolo-capilar es función del grosor de la membrana, del área de superficie alveolar y capilar, del volumen de sangre capilar y del tiempo de tránsito capilar. En todo momento se produce una combinación de estos factores, haciéndose difícil aislar el factor predominante. Se admite que en la mayoría de los estados patológicos, las limitaciones de la difusión juegan un rol menor en el origen de la hipoxemia. Si bien el equilibrio de difusión incompleto puede ser responsable de la hipoxemia en algunas circunstancias, puede ser fácilmente corregido con oxígeno suplementario. Alteraciones de la relación ventilación-perfusión Se ha comprobado que el disbalance VA/Q es la causa más común de hipoxemia, como resultado de la presencia de unidades pulmonares con baja relación VA/Q. Se analizará a continuación el mecanismo productor de hipoxemia. En la Fig. 5, la presión parcial de oxígeno arterial (PaO2) se relaciona con el contenido arterial de oxígeno; ésta es la curva de disociación del oxígeno para un contenido de hemoglobina de 15 gramos por ciento. La pendiente de la curva es la misma que cuando la PaO2 se enfrenta contra el porcentaje de saturación de oxígeno de la hemoglobina. Se observa que la curva es casi plana en el rango fisiológico de PaO 2 (por encima de 70 mmHg), y cae gradualmente por debajo de 60 mmHg. Se muestran además los puntos representativos del contenido de oxígeno para tres unidades separadas alvéolo-capilares. Estas unidades tienen una VA/Q de 0,1, 1,0 y 10,0. Se observa que el decremento en la oxigenación capilar producido por la unidad de baja VA/Q no es compensado por la unidad con elevada VA/Q. Las unidades con baja relación VA/Q tienen valores bajos de PO2 alveolar. La sangre que perfunde estas unidades tienen una baja presión de oxígeno (PcO2), y por tanto, un bajo contenido de oxígeno al final del capilar. Si existe un rango de unidades con VA/Q entre 1,0 y 0, el resultado será la hipoxemia, puesto que los bajos contenidos de oxígeno se mezclarán con contenidos normales de oxígeno. En efecto, si bien el disbalance VA/Q implica que al menos algunas unidades están hiperventiladas (alta relación VA/Q), mientras que otras están hipoventiladas (baja relación VA/Q), la forma de la curva de disociación del oxígeno hace que sea imposible que las unidades con relación VA/Q alta puedan balancear a las de VA/Q baja. La PaO2 final está determinada no por un promedio de las presiones parciales de oxígeno, sino por un promedio de los contenidos de oxígeno. Esto parece confuso al principio, especialmente cuando se acepta que la PaO2 determina la saturación de oxígeno y que la saturación de oxígeno es un determinante del contenido de oxígeno. Sin embargo, la curva de disociación del oxígeno muestra que cuando alícuotas de distinto contenido de oxígeno se mezclan, la PO 2 resultante no es un promedio de las PO2 mezcladas, sino un promedio de los contenidos de oxígeno mezclados. Las presiones parciales de los gases no se promedian entre sí cuando alícuotas iguales de sangre se mezclan. Son los contenidos del gas los que se mezclan y se promedian entre sí. La PO2 alveolar determina la PO2 arterial y el porcentaje de saturación de oxígeno en el capilar pulmonar; el porcentaje de saturación de oxígeno y el contenido de hemoglobina determinan el contenido de oxígeno. Cuando un grupo de contenidos de oxígeno capilar se mezclan, el contenido de oxígeno promedio determinará la PaO2. Un análisis detallado de la curva de disociación permite entender este importante punto.

La hiperventilación de algunas unidades no agrega oxígeno como para balancear el bajo contenido de las unidades hipoventiladas. La hiperventilación puede aumentar la PaO2 en las unidades con alta VA/Q, pero por encima de una PaO2 de 70 mmHg, no existe un mayor incremento en el contenido de oxígeno de la sangre que sale de estas unidades. El resultado es un contenido de oxígeno final determinado principalmente por las áreas con baja relación VA/Q y una PaO2 resultante que es menor que la que se puede predecir por el promedio de los valores de PO 2 de cada capilar pulmonar. Efectos de la baja presión de oxígeno en sangre venosa mezclada La presencia de una baja presión de oxígeno en la sangre venosa mezclada (PvO 2) es una causa no respiratoria que puede producir una disminución de la presión de oxígeno en sangre arterial. Sólo en presencia de shunt o de una relación VA/Q baja, la presencia de una PvO2 baja puede disminuir la PaO2. Los factores que afectan el contenido de oxígeno en sangre venosa (CvO2) son el volumen minuto cardíaco, el contenido de hemoglobina y el consumo de oxígeno. Cuando se reducen el volumen minuto o la cantidad de hemoglobina, la cantidad de oxígeno aportada al sistema capilar estará disminuida; si el consumo de oxígeno continúa siendo el mismo, la cantidad de oxígeno que regrese a la parte derecha del corazón estará reducida. Esta reducción también se pone en evidencia cuando el contenido de oxígeno aportado a los tejidos permanece estable, pero aumenta el consumo a nivel tisular. Si no existe admisión venosa, la sangre venosa mezclada se oxigenará en su totalidad en un pasaje a través del pulmón. En presencia de admisión venosa (baja relación VA/Q o shunt), parte de la sangre venosa mezclada no será oxigenada al pasar por el pulmón y se mezclará con la sangre oxigenada en las venas pulmonares. El contenido de oxígeno resultante estará determinado por la cantidad relativa de sangre que pase por el pulmón normal y por el sector de admisión venosa. CUANTIFICACIÓN DEL INTERCAMBIO GASEOSO PULMONAR La hipoxemia es un problema frecuente en la unidad de terapia intensiva. La rápida evaluación y el adecuado tratamiento son necesarios para prevenir un daño orgánico irreversible. Es esencial disponer de métodos simples y objetivos para el monitoraje del intercambio gaseoso a fin de poder manejar a los pacientes críticos. La importancia de la evaluación del intercambio gaseoso ha llevado a la derivación de numerosos parámetros para cumplir tal objetivo, aunque ningún parámetro aislado permite establecer en forma exacta la eficacia del intercambio gaseoso en los pacientes en UTI. Los aspectos atinentes a las determinaciones del intercambio gaseoso pulmonar se analizan en el capítulo de monitoreo del paciente en asistencia respiratoria mecánica. EVALUACIÓN DE LAS CAUSAS DE HIPOXEMIA Con la información provista en los apartados anteriores, se puede desarrollar un algoritmo simple para evaluar la causa de la hipoxemia en un paciente en particular. El primer paso para evaluar la causa de la hipoxemia es calcular la diferencia alveólo-arterial de oxígeno (AaDO2). Si este gradiente se encuentra dentro de límites normales para el paciente, la causa no está relacionada con una enfermedad pulmonar, pudiendo deberse la hipoxemia a una hipoventilación alveolar o a una reducción en la tensión de oxígeno inspirado. Se debe tener en cuenta, sin embargo, que esta capacidad de la AaDO2 para reflejar el origen de la anormalidad en el intercambio gaseoso pulmonar se reduce en presencia de hipercapnia. La hipoventilación, caracterizada por el aumento de la PaCO2, no produce, por sí misma, un aumento en la AaDO2. Esto es debido a que el aumento de la PaCO 2 disminuye a la vez la PAO2 y la PaO2. Para establecer si la causa de la hipoxemia es la hipoventilación, basta con determinar la

PaCO2. Si está elevada, la hipoventilación es al menos una razón para la disminución de la PaO 2. Si la AaDO2 es normal en presencia de una PaCO2 elevada, la hipoventilación es la causa exclusiva de la reducción en la PaO2. Esta hipoventilación puede ser producida por causas no pulmonares tales como la depresión nerviosa o la parálisis de los músculos respiratorios. Por otra parte, la hipercapnia se acompaña invariablemente de una AaDO2 elevada en los pacientes con enfermedades pulmonares que alteran la relación VA/Q o la difusión de los gases. Una tensión de oxígeno reducida en el aire inspirado como causa de la hipoxemia es habitualmente fácil de determinar conociendo la altura. En el caso particular de pacientes transportados por aire es prudente monitorizar la presión de la cabina. En pacientes en asistencia respiratoria mecánica, es necesario establecer la composición de la mezcla del gas inspirado. La presencia de un shunt intracardíaco derecha-izquierda es rara en el adulto. El diagnóstico habitualmente se establece con la historia del paciente, el examen físico y la radiografía de tórax, aunque su confirmación puede requerir de la ecocardiografía o de la cateterización cardíaca. Un aumento en la AaDO2 es el parámetro clave para establecer la presencia de una alteración en el intercambio gaseoso pulmonar, en particular por un aumento de la admisión venosa. La admisión venosa puede ocurrir en una de tres situaciones, de las cuales sólo dos constituyen un verdadero shunt. a.- El shunt anatómico se produce cuando la sangre evita el pulmón a través de un canal anatómico, tal como una comunicación intracardíaca, o la unión de una rama de la arteria pulmonar con las venas pulmonares. b.- El shunt fisiológico se produce cuando una parte del volumen minuto cardíaco pasa a través de la vasculatura pulmonar normal sin tomar contacto con el aire alveolar. No existe una conexión anormal entre los vasos sanguíneos, sino una severa redistribución del flujo sanguíneo pulmonar. El shunt fisiológico se observa en condiciones tales como el edema pulmonar, la neumonía y la atelectasia lobar. c.- Se produce una baja relación VA/Q cuando atraviesa el capilar pulmonar una cantidad mayor de sangre de la que puede ser totalmente oxigenada por el aire alveolar. En este caso el flujo sanguíneo está expuesto a cierta cantidad de aire alveolar. En el pasado, se recomendó la administración de oxígeno al 100% para determinar si la hipoxemia se debía a áreas de baja relación VA/Q o a un shunt, ya que en el primer caso dicha administración corregía la hipoxemia. En la actualidad se sabe que la administración de oxígeno al 100% puede convertir a las áreas de baja VA/Q en áreas de ventilación cero, por colapso alveolar al absorberse totalmente el oxígeno. Aunque esta técnica pueda establecer el porcentaje de shunt, en general no afecta la terapéutica. Los pacientes con hipoxemia severa a pesar del empleo de fracciones inspiradas de oxígeno elevadas requieren mayor evaluación. En este caso es recomendable determinar la concentración de hemoglobina, la saturación de oxígeno de la sangre venosa mezclada y el volumen minuto cardíaco. En presencia de un shunt derecha a izquierda, la hipoxemia en sangre venosa mixta puede agravar la hipoxemia arterial. La tensión de oxígeno en sangre venosa mezclada disminuye en presencia de hipoxemia, y este decremento puede agravarse por anemia o reducción del volumen minuto cardíaco. Ambas circunstancias aumentan la diferencia arterio-venosa de oxígeno. Aunque la hipoxemia en sangre venosa mezclada no es la causa primaria de la hipoxemia arterial, puede

contribuir al grado de ésta producida por shunts derecha-izquierda. El mismo mecanismo también puede actuar en presencia de un grado significativo de desigualdad VA/Q. EL APORTE DE OXÍGENO A LOS TEJIDOS El sistema cardiovascular distribuye la sangre a través del organismo, pero es la microcirculación en particular la que regula en forma activa y pasiva la distribución de los glóbulos rojos y el plasma a los órganos individuales. Una vez superadas las arteriolas, el flujo microvascular se distribuye en forma pasiva a través de la red capilar y otros lechos vasculares tales como los sinusoides hepáticos, de acuerdo con la resistencia vascular local (diámetro y longitud) y con las propiedades hemoreológicas (viscosidad sanguínea y deformabilidad de los glóbulos rojos). La microcirculación es un sistema integrado diseñado para asegurar que la disponibilidad de oxígeno alcance o exceda las demandas celulares a través de los distintos tejidos. Dentro del contexto del sistema cardiovascular, el trasporte de oxígeno debe ser considerado como un flujo de oxígeno desde el pulmón, con alta PO2, hasta los tejidos con baja PO2, involucrando mecanismos de trasporte convectivos y difusivos. Trasporte difusivo de oxígeno. El oxígeno difunde a través de distancias relativamente cortas en función de un gradiente de presión parcial. El gradiente de PO2 existe a través de los vasos sanguíneos y en los tejidos. En 1919 Krogh y Erlang desarrollaron un modelo matemático de trasporte de oxígeno basado en una geometría cilíndrica simple y asumiendo que cada capilar suple un volumen único de tejido. Actualmente se conoce que el oxígeno difunde desde las arteriolas y los capilares en cualquier dirección en base solamente al gradiente local de PO2; sin embargo, el modelo de Krogh aun es instructivo, especialmente en condiciones de limitación de la difusión. La difusión de oxígeno está limitada por la solubilidad del oxígeno (k), la difusividad del oxígeno (D) y el gradiente de PO2 (dPO2/dr). La distancia crítica de difusión de oxígeno, que es la máxima distancia a la cual se puede encontrar una mitocondria de la fuente de oxígeno sin sufrir un deterioro funcional, está determinada por estos parámetros de difusión, por la PO2 capilar y por el consumo tisular de oxígeno. Las distancias características de difusión se encuentran en el rango de 10 a cientos de micrones. En qué medida un tejido está adecuadamente oxigenado dependerá del aporte microvascular local de oxígeno, de la distancia crítica de difusión del oxígeno y de la distancia intercapilar. El gradiente de PO2 es responsable del movimiento neto de oxígeno desde una región de alta PO2 a una región de baja PO2; como tal, en la medida que el gradiente de PO2 aumenta también lo hará el flujo de oxígeno, o la cantidad de oxígeno que difundirá fuera de los vasos por unidad de superficie y por tiempo. El flujo de oxígeno se describe en forma matemática por la primera ley de Fick de la difusión: Flujo de oxígeno = -kD x dPO2/dr. El signo negativo en la expresión convierte la pendiente negativa del gradiente en un valor positivo. La difusión es la que facilita el movimiento de oxígeno desde los alveólos pulmonares hacia los glóbulos rojos de los capilares en los pulmones, y desde los glóbulos rojos hacia los tejidos en la periferia. Transporte convectivo de oxígeno. Debido a que el oxígeno tiene una baja solubilidad en el plasma, es el flujo específico de los glóbulos rojos, y no el de la sangre total, el que determina la disponibilidad de oxígeno; de acuerdo con ello, la capacidad de trasporte de oxígeno de los eritrocitos, facilitada por la hemoglobina, es esencial para el trasporte convectivo del oxígeno a través de grandes distancias por la sangre. Dentro de los glóbulos rojos, el oxígeno se une a la hemoglobina de forma que se altera la conformación tetramérica de ésta. El significado fisiológico de

la interacción entre el oxígeno y la hemoglobina se refleja en la naturaleza sigmoidea de la curva de disociación de la hemoglobina. En los grandes vasos sanguíneos, el trasporte convectivo de oxígeno se calcula como el producto del flujo sanguíneo o volumen minuto cardiaco, la concentración de hemoglobina, la saturación de la hemoglobina, y la capacidad de unión de la hemoglobina al oxígeno.

ml/min.

DO2 = Q x [(Hb x 1,39 x SaO2) + (PaO2 x 0,003)] DO2 = 5,0 L/min. x [(15 g/dL x 1,39 ml/g x 0,97) + (0,003 x 100 mm Hg)] x 10 = 1000

En la microcirculación, la hemodinamia capilar puede ser cuantificada como el flujo de glóbulos rojos o como el índice de aporte de glóbulos rojos (SR). El flujo de glóbulos rojos o el SR (glóbulos rojos por segundo) depende de la velocidad de los glóbulos rojos y del hematocrito capilar. La relación entre la geometría microvascular, la hemodinamia capilar, la densidad capilar funcional, y el trasporte de oxígeno son de particular importancia en la fisiopatología de la enfermedad crítica debido a que la respuesta inflamatoria sistémica induce cambios remotos en la microvasculatura que pueden contribuir a la injuria tisular y en última instancia a la falla orgánica. Recientemente, Kuper y col., han propuesto una concepción totalmente inversa al análisis anterior, hablando del remolino (whirlpool) de oxígeno. El modelo de descenso en cascada de la presión parcial de oxígeno desde la atmósfera hasta la célula (Fig. 1) implica un flujo neto de oxígeno desde la atmósfera hacia los tejidos, determinado por el aporte de oxígeno provisto por la función cardiopulmonar. Las células se nutrirían por la difusión pasiva de oxígeno desde el capilar hacia el citoplasma. El modelo propuesto, aborda el problema desde la perspectiva celular, y sugiere que la transferencia de oxígeno está determinada por el remolino (con efecto de succión) creado por el consumo de oxígeno a nivel celular. Ello significa que la célula, al consumir oxígeno, crea un gradiente negativo con respecto al capilar, generando ello una transferencia desde el capilar a la célula, el cual estará determinado por el consumo realizado por ésta. A su vez, al disminuir la tensión en el capilar, se producirá una disminución en la saturación de oxígeno en la sangre venosa, y ello determinará el volumen de captación a nivel pulmonar, y así sucesivamente. De modo que la disponibilidad no sería lo que determina el consumo, sino a la inversa, el consumo sería el que establecería la disponibilidad necesaria. El rol de la hemoglobina en la regulación local de la liberación de oxígeno. El sistema automático de contraregulación responsable de regular la liberación de oxígeno a nivel tisular es capaz de monitorizar y regular el aporte de oxígeno a través de los lechos microvasculares. Bergfeld y Forrester fueron los primeros en demostrar que los glóbulos rojos expuestos a condiciones hipóxicas liberaban adenosina trifosfato (ATP). Puesto que el ATP es un potente vasodilatador, los autores propusieron que los glóbulos rojos que transcurren a través de una región hipóxica pueden estimular la vasodilatación local y aumentar el flujo sanguíneo. Otros autores demostraron que el ATP inyectado en las arteriolas produce vasodilatación local, en la cual participan receptores purinérgicos (P2y1 y P2y2) localizados en el endotelio de estos vasos. El ATP se une al P 2y1 y al P2y2 del endotelio vascular induciendo al mismo a producir óxido nítrico, prostaglandinas y factor hiperpolarizante derivado del endotelio, con lo cual se produce vasodilatación por relajación del músculo liso vascular. Collins y col. demostraron que el ATP inyectado en las vénulas postcapilares produce vasodilatación de las arteriolas circundantes.

En 1996, Stamler y col. propusieron que los glóbulos rojos son responsables de regular el aporte de oxígeno a través del transporte de NO, producido en el pulmón, a la periferia en la forma de un compuesto bioactivo de S-nitrosothiol (SON). Este sería un potente vasodilatador, transportado por la hemoglobina y liberado en la medida en que la saturación de oxígeno de la hemoglobina disminuye en respuesta a las demandas locales de oxígeno. La posibilidad de que la hemoglobina desempeñe un rol clave en la regulación del tono vascular y por lo tanto en la liberación de oxígeno ha generado considerable interés, y ha elevado al glóbulo rojo de un simple transportador de oxígeno a una célula idealmente diseñada para monitorizar y regular la liberación de oxígeno a través de todo el lecho microvascular. RELACIÓN ENTRE DISPONIBILIDAD Y CONSUMO DE OXÍGENO Es importante distinguir entre el transporte de oxígeno (TO2) y la disponibilidad de oxígeno (DO2). Estos dos términos han sido utilizados en forma intercambiable, aunque representan fenómenos distintos. El transporte de oxígeno (TO2) es el flujo de oxígeno que brinda el corazón al circuito arterial. La fracción de oxígeno que llega a los tejidos constituye la disponibilidad de oxígeno (DO2). En otros términos, la disponibilidad de oxígeno es la cantidad de oxígeno que llega a los capilares de los tejidos metabólicamente activos. Un ejemplo de la diferencia entre la DO 2 y el TO2 es el shunt arteriovenoso, en el que el TO2 puede ser normal pero la DO2 puede ser cero. A pesar de esta diferencia conceptual, a los fines prácticos se han asimilado los conceptos de TO2 y DO2. El consumo de oxígeno puede diferir de la captación de oxígeno, que es el volumen de oxígeno extraído de la mezcla gaseosa inspirada y medido con el uso de una carta metabólica. La demanda de oxígeno es la cantidad de oxígeno requerida por los tejidos para mantener el metabolismo aeróbico. Al presente, la demanda de oxígeno es difícil de medir clínicamente debido a que la misma está determinada a nivel tisular. Cuando la demanda de oxígeno excede el consumo se desarrolla un metabolismo anaerobio. La demanda de oxígeno tisular varía en respuesta a cambios en el metabolismo tisular, tanto en circunstancias fisiológicas como patológicas. La disponibilidad de oxígeno (DO2). La disponibilidad de oxígeno se define como el volumen de oxígeno eyectado desde el ventrículo izquierdo en cada minuto, y se calcula como el producto del volumen minuto cardíaco y el contenido de oxígeno arterial, según la fórmula ya analizada: DO2 = Q x [(Hb x 1,39 x SaO2) + (Pa02 x 0,003)] donde Q es el volumen minuto cardíaco, Hb es la concentración de hemoglobina, SaO2 es la saturación arterial de oxígeno, PaO2 es la tensión parcial de oxígeno arterial y 1,39 es la cantidad de oxígeno unido a un gramo de hemoglobina. El valor normal se obtiene multiplicando por un factor de ascenso de 10. Utilizando los valores normales, se obtienen los siguientes resultados: DO2 = 5,0 L/min. x [(15 g/dL x 1,39 ml/g x 0,97) + (0,003 x 100 mm Hg)] x 10 = 1000 ml/min. Se considera más apropiado expresarlo en función de la superficie corporal, para lo cual en lugar de utilizar el valor de volumen minuto cardíaco se utiliza el de índice cardíaco. En tal caso el valor normal oscila entre 350 y 550 mL/min./m2. De los factores precedentes, el volumen minuto cardiaco es el determinante más importante de la DO2. En efecto, una disminución en la concentración de oxígeno o en la SaO 2 puede ser compensada por un aumento en el volumen minuto cardiaco, mientras que lo opuesto no es posible. Ello es debido a que la SaO2 normalmente es cercana al 100%, no pudiendo aumentar, y la concentración de hemoglobina no se puede cambiar en forma aguda. En adición, las transfusiones de sangre no siempre aumentan la DO2, debido a que el volumen minuto cardiaco habitualmente disminuye como resultado del aumento concomitante en la viscosidad sanguínea. Por ello es que en

condiciones fisiológicas, el volumen minuto cardiaco debe adaptarse en forma constante a las necesidades de oxígeno del organismo. Si bien no existe una opinión unánime al respecto, hay bastante consenso en que la DO 2 que debería mantenerse en los pacientes críticos para lograr una evolución aceptable debería oscilar entre 400 y 600 mL/min./m2. El consumo de oxígeno (VO2). El consumo de oxígeno es el volumen de oxígeno utilizado por los tejidos por minuto. El VO2 puede ser calculado ya sea utilizando la ecuación de Fick reversa o por medición directa de los volúmenes y de las concentraciones de los gases inspirados y expirados. La ecuación de Fick reversa es la siguiente: V02 = Q x (CaO2 - CvO2) donde CaO2 y CvO2 son el contenido arterial y venoso de oxígeno, respectivamente. El valor normal de consumo de oxígeno es de 240 mL/min. o de 170 mL/min./m 2 si se expresa por la superficie corporal. El consumo de oxígeno en reposo representa alrededor del 25% de la disponibilidad de oxígeno, dejando una gran reserva de oxígeno que puede ser extraída bajo condiciones de estrés. Indice de extracción de oxígeno. El índice de extracción de oxígeno es una expresión matemática de la avidez de los tejidos por el oxígeno. El índice de extracción de oxígeno (O2ER) es la fracción del oxígeno disponible que es consumido, siendo calculado del siguiente modo: O2ER = (CaO2 - CvO2)/CaO2 O2ER = VO2/DO2 variando su valor normal entre 0,23 y 0,30%. El O 2ER aumenta cuando aumenta el VO2 sin un aumento concomitante de la disponibilidad, como ocurre durante el ejercicio, convulsiones, fiebre o excitación; o cuando disminuye la disponibilidad y se mantiene constante el consumo, hecho este de gran trascendencia en los pacientes críticos, en particular en aquellos con depresión miocárdica, hipovolemia, hipoxemia o anemia. Análisis de la relación DO2/VO2 En años recientes se ha insistido sobre el estudio de la relación entre la disponibilidad y el consumo de oxígeno, ya que se considera que existe una interdependencia entre ambas variables. Se analizará a continuación dicha relación en distintas circunstancias fisiológicas y patológicas. a.- Variación primaria del VO2. Cuando el consumo de oxígeno aumenta en forma primaria, como en el ejercicio, la fiebre, las convulsiones y la excitación, la disponibilidad acompaña dicho aumento resultando en una relación lineal como la indicada en la Fig. 7.

Captación 8 de oxígeno (ml/min.x kg)

8 Disponibilidad de oxígeno (ml/min.x kg) Fig. 7.- Relación disponibilidad consumo de oxígeno durante el ejercicio (relación lineal).

Este tipo de relación lineal muestra una dependencia del aporte ante las variaciones independientes del consumo. Este fenómeno se ha llamado dependencia fisiológica, haciendo referencia a lo que ocurre específicamente durante el ejercicio. b.- Disminución primaria de la DO2 Cuando disminuye la disponibilidad de oxígeno, como ocurre en la hipoxemia, la disminución del volumen minuto cardíaco o la anemia, el organismo puede mantener el consumo constante, mediante el aumento progresivo de la extracción. En su inicio, la curva es de tipo plateau o en meseta, pero si la disminución de la disponibilidad alcanza un valor crítico, el consumo también disminuirá (Fig. 8). El punto de cambio en el comportamiento del consumo de oxígeno se denomina DO2 crítica. En un estudio de 17 pacientes graves sépticos y no sépticos, este nivel crítico de DO2 varió entre 2,1 y 6,2 ml/min/kg, con un valor medio de 4,16±0,34 ml/min/kg, o aproximadamente 300 ml/min para un paciente de 75 kg. A ese nivel se produce un brusco incremento en la concentración de lactato, indicando el desarrollo de metabolismo anaerobio. El aspecto final de la curva es de tipo bimodal. Captación 8 de oxígeno Región dependiente (ml/min.x kg)

Región independiente

8 Disponibilidad de oxígeno (ml/min.x kg) Fig. 8.- Relación entre la disponibilidad y el consumo de oxígeno en condiciones normales. c.- Variaciones de la DO2 y del VO2 en el paciente crítico. Cuando se examina la relación DO2/VO2 en los pacientes críticos, y particularmente en los sépticos y o con Síndrome de dificultad respiratoria aguda, se encuentra frecuentemente una curva caracterizada por la ausencia de la meseta al incrementar o disminuir la disponibilidad, como si el consumo dependiera de los valores de aporte en todos los niveles de éste (Fig. 9). Esto es exactamente lo inverso de lo que ocurre durante el ejercicio normal, sin poder definir en estas circunstancias un punto crítico. Esta relación, que se ha denominado dependencia patológica, se ha intentado atribuir a la existencia de una deuda de oxígeno previa, apoyando este concepto la asociación frecuente de esta relación con el aumento de los niveles de ácido láctico. Los pacientes que presentan una dependencia patológica del consumo con respecto a la disponibilidad tendrían mayor mortalidad que los que presentan una curva con una meseta identificable. Este concepto de deuda de oxígeno ha motivado a algunos autores a recomendar una conducta terapéutica destinada a mantener altos valores de disponibilidad y consumo, para tratar de prevenir la aparición de dicha deuda y el síndrome de fallas orgánicas múltiples consecuente; en particular en pacientes en shock o con riesgo de padecerlo, con sepsis grave, en los posoperatorios de alto riesgo y en los casos de disfunción orgánica. En tal sentido, se ha propuesto mantener la DO 2 por encima de 600 mL/min./m2 y el VO2 por encima de 170 mL/min./m 2. Con tal metodología se ha comprobado una disminución en la mortalidad en algunos grupos de pacientes. Los pacientes que mejoran su morbimortalidad cuando se alcanzan los objetivos terapéuticos precedentes son aquellos en los que durante el preoperatorio se logra aumentar la DO 2, impidiendo así la aparición de la deuda de oxígeno mencionada.

Captación de oxígeno (VO2) (ml/min.x kg)

Independiente de aporte Dependiente de aporte

9

21

DO2 (ml/min.x kg)

Fig. 9.- Captación de oxígeno en función del aporte en situación normal (línea llena), en sepsis y en SDRA (línea de puntos). Los conceptos precedentes constituyeron el eje de una gran controversia en el tratamiento de los pacientes con shock y falla orgánica múltiple, ya que existen autores que no han podido demostrar una mejoría cuando se usaron los valores mencionados, llamados supranormales. En un metaanálisis de Hayland, Cook y col., sobre los siete trabajos mayores destinados a aumentar la DO2 en pacientes críticos, se concluye que “las intervenciones destinadas a lograr valores suprafisiológicos de índice cardíaco, DO2 y VO2 no redujeron significativamente la mortalidad en los pacientes críticamente enfermos”. Ronco y col. han cuestionado el concepto de dependencia patológica, atribuyendo su aparición a problemas metodológicos en la determinación de la relación DO2/VO2 por un acople matemático de valores, y no por la existencia real de una deuda de oxígeno. El concepto de acople matemático deriva del modo de determinación de la disponibilidad y del consumo, utilizando la ecuación de Fick. Como ya se explicó, las fórmulas de obtención de ambos parámetros utilizan tanto el volumen minuto cardíaco como el contenido arterial de oxígeno. De tal modo, si se produce un error en más o en menos en la medición de uno de estos valores, ello se traducirá en un aumento o disminución artificial o metodológico tanto de la disponibilidad como del consumo, configurándose una aparente dependencia cuando en realidad sólo ha existido un error en la medición. Para confirmar esta presunción, Ronco y col. realizaron mediciones de la disponibilidad y del consumo en un grupo de pacientes críticos utilizando la fórmula de Fick para calcular ambos parámetros y simultáneamente midieron el consumo utilizando un calorímetro. Al medir el VO2 con un método diferente que el utilizado para calcular la DO2, los errores de medición se relacionan al azar y no se puede producir un acople matemático. Cuando se correlacionaron las variables utilizando los valores obtenidos con el catéter de arteria pulmonar, se obtuvo la curva de dependencia patológica ya descripta. Cuando, en cambio, se correlacionaron la DO2 obtenida con la medición del catéter de arteria pulmonar y el VO2 obtenido por calorimetría indirecta, la dependencia patológica desapareció. Este hallazgo, confirmado por otros autores, cuestiona la teoría de la dependencia patológica como evidencia de una deuda de oxígeno, y quitaría sustento al aumento terapéutico de la disponibilidad propuesto para el tratamiento de los pacientes críticos.

Además de los inconvenientes metodológicos citados, la determinación de la DO2 y del VO2 globales, sólo permite tener un conocimiento de lo que ocurre en el organismo como un todo, sin poder discernir las circunstancias particulares de los distintos órganos y tejidos. En los últimos años se han propuesto métodos de monitoreo regional o tisular que permiten un mejor análisis de las condiciones individuales, y como tal una mejor aproximación terapéutica al problema del aporte energético a los tejidos. LA EVALUACIÓN DE LA OXIGENACIÓN TISULAR El mantenimiento de un adecuado transporte de oxígeno a los tejidos es un objetivo primario del manejo de los pacientes críticos. Por tal razón, la evaluación de la oxigenación tisular es esencial. Una técnica ideal para medir la oxigenación tisular debe proveer una información en tiempo real cuantitativa, exacta y reproducible sobre el aporte de oxígeno y la utilización del mismo por los lechos tisulares específicos. En adición, la misma debe distinguir claramente entre los compartimentos evaluados, ya sean arterial, venoso, microcirculatorio o tisular. Existe una heterogeneidad en el aporte y la demanda de oxígeno entre órganos así como a nivel de cada órgano; esta heterogeneidad aumenta durante los estados de shock y sepsis. Esto implica que las medidas regionales deben ser realizadas a nivel de los órganos más sensibles a las condiciones que producen la enfermedad crítica, haciendo que una PO2 crítica común a todos los tejidos no sea una medida confiable. Para las aplicaciones clínicas, los dispositivos de medición deben ser seguros, no invasivos y fáciles de aplicar. Las técnicas destinadas a la medición de la oxigenación tisular pueden ser divididas en dos grupos (Tabla 2). Las primeras utilizan las propiedades electroquímicas de metales nobles para medir el contenido de oxigeno de los tejidos. En este grupo se encuentran los electrodos de oxígeno tipo Clark, las agujas implantables, y los electrodos de superficie. El segundo grupo de técnicas utiliza las propiedades ópticas de la hemoglobina y de indicadores que miden la saturación de la hemoglobina, PO2, PCO2 o pH.

Tabla 2. Técnicas de medición para la determinación de la oxigenación tisular. Técnica Método Variable Electrodo de oxígeno

Electrodo polarográfico (aguja, catéter o electrodo de superficie)

PO2

Optodos

Determinación óptica de pH, PCO2 pH, PCO2, PO2 y PO2 por fluorescencia

Espectroscopía cercana al infrarrojo

Análisis de absorbencia del espectro de luz infrarroja

Volumen de sangre, Hb/HbO2, citocromo aa3

Espectrofotometria de reflectancia Análisis espectral de la luz reflejada

Saturación regional de Hb

Fluorescencia de NADH

Imagen de fluorescencia

Estado energético mitocondrial

Pd-porfirin fosforescencia

Fosforescencia de Pd-porfirina

PO2

Tonometría

Medida de PCO2 con un tonómetro PCO2 intestinal gástrico

Imagen de citoescaner

Visualización directa de la microcirculación

Arquitectura de la microvasculatura; velocidad de los glóbulos rojos

Dosaje del lactato sérico La elevación del lactato sérico se ha considerado como un marcador sensible de la hipoxia tisular en los pacientes críticos. La concentración de lactato sérico podría ser una medida aceptada de la oxigenación tisular en esta situación. Sin embargo, la hipoxia no es la única condición asociada con un aumento del lactato. Por otra parte, el ácido láctico es eliminado de la circulación por el hígado, los riñones y, en muchos casos, por el músculo. Esto explica que se pueda producir un metabolismo anaeróbico significativo sin que se detecten elevaciones del lactato sérico. Por último, el lactato es un marcador global de hipoxia tisular, pudiendo no detectar las situaciones locales. En efecto, es concebible que exista una significativa hipoxia en un órgano aislado con muy poco impacto sobre el dosaje de lactato, debido a la dilución del efluente del tejido isquémico con la sangre proveniente del resto de los tejidos oxigenados. Se ha reconocido que la relación lactato/piruvato sería superior al lactato sérico aislado para la detección de la hipoxia tisular. Desgraciadamente, los métodos existentes para la determinación rápida de piruvato sérico son inexactos, lo que hace que la medida de esta variable sea poco práctica. La oximetría venosa El contenido de oxígeno en sangre venosa mezclada (CvO2) puede ser medido en la arteria pulmonar y refleja la relación entre las necesidades totales de oxígeno del organismo y el volumen minuto cardiaco bajo condiciones de CaO2 constantes. La SvO2 es el factor más importante que determina el CvO2 puesto que el oxígeno físicamente disuelto evidenciado por la PvO2 es despreciable y la hemoglobina se mantiene constante por cierto periodo de tiempo en la mayoría de las circunstancias clínicas. Debido a esta relación, la SvO2 ha sido propuesta como un parámetro que describe la adecuación de la oxigenación tisular (Fig. 10).

VO2 = CO x DavO2

CvO2 = CaO2 - VO2/CO

CaO2 - CvO2 CaO2 ≈ Hb x 1,36 x SaO2

CvO2 ≈ Hb x 1,36 x SvO2

VO2: consumo de oxígeno; CO: indice cardiaco; DavO2: diferencia arteriovenosa de oxígeno; CvO2: contenido venoso de oxígeno; CaO2: contenido arterial de oxígeno; SaO2: saturacion arterial de oxígeno; SvO2: saturacion venosa de oxígeno.

Fig. 10. Cálculo del consumo de oxígeno (VO2) de acuerdo al principio de Fick. La SvO2 disminuye cuando la disponibilidad de oxígeno está comprometida o cuando la demanda de oxígeno sistémica excede al aporte. Cuando los mecanismos compensatorios son superados y la SvO2 permanece baja, se produce hipoxia tisular y acidosis láctica (Tabla 3). Mediante el empleo de oximetría de infrarrojos, que se basa en la espectrofotometría de reflexión, se puede monitorizar la SvO2 en forma continua. La luz se trasmite a la sangre, se refleja en los glóbulos rojos, y se lee en un detector. La cantidad de luz reflejada a diferentes longitudes de onda varía dependiendo de la concentración de hemoglobina y de oxihemoglobina. El catéter utilizado es un catéter de Swan-Ganz con un canal para la proyección de luz.

Tabla 3.- Límites de la saturación de oxígeno en sangre venosa mezclada. SvO2 > 75% Extracción normal Aporte supera a la demanda 75% > SvO2> 50% Extracción compensatoria Aumento de la demanda o disminución del aporte 50% > SvO2 > 30% Agotamiento de la extracción Comienzo de la acidosis láctica El aporte de oxígeno es menor que la demanda 30%> SvO2> 25% Acidosis láctica severa SvO2 < 25% Muerte celular La medición de la SvO2 requiere de la inserción de un catéter de arteria pulmonar, procedimiento costoso e invasivo. Alrededor del 1969, Scheinman y col., investigaron en que medida la saturación de oxígeno en la sangre venosa central (ScvO 2) reflejaba los cambios en la SvO2. Puesto que la cateterizacion venosa central se realiza por distintas razones en los pacientes criticos, seria muy util si la ScvO2 funcionara como un equivalente de la SvO2. Las saturaciones venosas de O2 difieren en varios órganos puesto que estos extraen diferentes cantidades de oxígeno. Es razonable, por lo tanto, que la saturación de oxígeno venoso dependa del sitio de medición. En sujetos sanos, la saturación de oxígeno en la vena cava inferior es mayor que en la vena cava superior. Mas comúnmente, los catéteres venosos se insertan a través de la vena yugular o de la vena subclavia. Por ello, la saturación venosa central refleja la saturación de

la parte superior del cuerpo. Puesto que la arteria pulmonar contiene una mezcla de sangre proveniente de ambas venas cavas, la SvO2 es mayor que la saturación de oxígeno en la vena cava superior. Se debe tener en cuenta además en que lugar se encuentra el extremo del catéter: vena cava, aurícula derecha o incluso ventrículo derecho. La diferencia fisiológica entre ScvO2 y SvO2 no es constante y puede ser afectada por varias condiciones, incluyendo la anestesia general, trauma encefalocraneano, redistribución de la sangre como ocurre en el shock, o la presencia de shunt en la microcirculacion o muerte celular. Durante la anestesia, la ScvO2 puede exceder la SvO2 hasta en un 6%. Esta observación puede ser explicada por los efectos de los anestésicos inhalantes que aumentan el flujo sanguíneo cerebral y por lo tanto reducen la extracción de O2. Esto lleva a un aumento de la SO2 en la vena cava superior. La reversión de la diferencia fisiológica entre ScvO2 y SvO2 puede ser observada en los estados de shock. Durante el deterioro hemodinámico, el flujo sanguíneo mesentérico disminuye debido a un aumento en la extracción de O2 en estos órganos. Naturalmente, esto se asocia con la desaturación venosa en la parte inferior del cuerpo. Por otra parte, el flujo sanguíneo cerebral se mantiene por cierto periodo causando una disminución tardía de la ScvO2 en comparación con la SvO2. Varios estudios en animales han sido realizados para probar la utilidad de la ScvO 2 como un sustituto de la SvO2. Se han informado altos coeficientes de correlación entre ScvO2 y SvO2 en distintas condiciones. Como en condiciones experimentales, se ha demostrado una buena correlación entre ScvO2 y SvO2 en los pacientes críticos. Se ha concluido por lo tanto que la ScvO2 puede brindar información adecuada sobre la SvO2. Sin embargo, en condiciones tales como el shock o la anestesia general se puede afectar la diferencia fisiológica entre SvO2 y ScvO2. Se ha argumentado, en tales circunstancias, que la correlación entre ScvO2 y SvO2 es clínicamente inaceptable en los pacientes críticos. Sin embargo, más importante que la predicción precisa de la SvO 2 es la cuestión de si los cambios en la SvO2 que indican un deterioro hemodinámico o un efecto del tratamiento son reflejados por los cambios simultáneos en la ScvO2. Una serie de estudios confirman que la ScvO2 difiere de la SvO2 pero los cambios en la SvO2 se acompañan por cambios paralelos en la ScvO2. Los autores concluyen que la medición continua de la ScvO2 puede ser aceptable y conveniente para establecer la adecuación de la relación de disponibilidad/consumo de oxígeno. Aunque la diferencia entre SvO2 y ScvO2 aumenta luego del inicio del shock séptico, las curvas de ambos parámetros cambian en paralelo. Puesto que el monitoreo de la ScvO2 aparece promisorio en el campo experimental, se han llevado a cabo varios estudios clínicos incluyendo un ensayo con un número elevado de pacientes en diferentes estados de shock. Rivers y col. demostraron en pacientes con sepsis severa y shock séptico que la resucitación temprana y agresiva guiada por la ScvO2 en adición a la presión venosa central y a la presión arterial media reduce la mortalidad a 28 días del 46,5% al 30,5%. Comparado con el grupo tratado en forma convencional, el grupo de control de ScvO2 recibió más fluidos, más frecuentemente dobutamina y más transfusiones durante las primeras seis horas de tratamiento. Otros contextos en los cuales la determinación de la ScvO2 ha demostrado ser ilustrativa es en pacientes con trauma, falla cardiaca y durante la resucitación cardiopulmonar. Recientemente, Pulsion Medical Systems ha diseñado un equipo para la determinación continua de la oximetría venosa central compatible con la mayoría de los catéteres intravenosos

multilumen (CeVOX). Aun no está definitivamente determinado si este monitoreo podrá modificar la evolución final de los pacientes críticos. Diferencia venoarterial de CO2 El gradiente venoarterial de CO2 (∆PCO2) es la diferencia entre la presión parcial de anhídrido carbónico de la sangre venosa mezclada (PvCO2) y la PCO2 de la sangre arterial (PaCO2): ∆PCO2 = PvCO2 – PaCO2. La PaCO2 y la PvCO2 son las presiones parciales del CO2 disuelto en la sangre arterial y venosa mezclada, respectivamente, que representan sólo una fracción del contenido de CO2 arterial (CaCO2) y venoso (CvCO2). La ecuación de Fick aplicada al CO2 indica que la excreción de CO2 (VCO2), equivalente a la producción de CO2 en el estado estable, es igual al producto del volumen minuto cardíaco (VMC) por el gradiente venoarterial de CO2: VCO2 = VMC (CvCO2 – CaCO2). A pesar del aspecto curvilíneo global de la relación entre la PCO2 y el contenido de CO2 en la sangre, existe una relación relativamente lineal entre el contenido y la presión parcial de anhídrido carbónico en el rango fisiológico habitual de contenido de CO2, de modo que se puede reformular la ecuación de Fick (ecuación de Fick modificada) y sustituir el CCO2 por la PCO2, según: ∆PCO2 = k . (VCO2/VMC); donde k es asumida como una constante. Por tanto, el ∆PCO2 puede ser relacionado en forma lineal con la producción de CO2 y en forma inversa con el VMC. En definitiva, el gradiente venoarterial de CO2 depende de la producción de CO2 y de la eliminación del gas por el pulmón, dependiente ésta del VMC. Producción aeróbica de CO2. A nivel celular, la generación aeróbica de CO2 es un producto terminal normal de la fosforilación oxidativa mitocondrial. Por tanto, en condiciones aeróbicas, el CCO2 en la sangre venosa es mayor que en la sangre arterial. Bajo estas condiciones normales, la producción total de CO2 (VCO2) está directamente relacionada con el consumo global de oxígeno (VO2), según: VCO2 = R x VO2; donde R es el cociente respiratorio, que no es una constante sino que varía entre 0,7 y 1,0 en función de la fuente energética predominante. Cuando la fuente de energía principal son los lípidos, R se acerca a 0,7, mientras que en condiciones de alto consumo de carbohidratos R se aproxima a 1,0. Por lo tanto, la producción aeróbica de CO2 aumenta ya sea con el aumento del metabolismo oxidativo, por ejemplo con el ejercicio; o para un VO2 constante, cuando un régimen alimentario equilibrado es reemplazado por un régimen con gran contenido de carbohidratos. Bajo ambas condiciones, CvO2 – CaCO2 y ∆PCO2 aumentarán, excepto que el VMC cardíaco aumente en forma proporcional. Producción anaeróbica de CO2. Cuando se producen condiciones de hipoxia tisular, la producción de CO2 aeróbica se reduce y la producción anaeróbica de CO2 puede aumentar. En esta situación han sido identificadas dos fuentes posibles de CO2: 1) el tamponaje del exceso de H+ por iones HCO3-, con la ulterior disolución del CO3H2 en CO2 y H2O, y 2) la decarboxilación de los intermediarios metabólicos. En condiciones de hipoxia, los iones H+ son generados por dos mecanismos: 1) excesiva producción de ácido láctico debido a una aceleración de la glicólisis anaeróbica, puesto que el piruvato no puede ser metabolizado a través del ciclo de Krebs, y 2) hidrólisis del ATP y del ADP, que ocurre en condiciones de anaerobiosis. La evidencia de la producción anaeróbica significativa de CO2 en los órganos hipóxicos no es fácil de evidenciar. En efecto, el flujo sanguíneo venoso eferente puede ser suficientemente eficiente como para eliminar el CO2 producido en casos de una marcada disminución en la

producción aeróbica de CO2. Por lo tanto, la PCO2 puede no estar aumentada en la sangre venosa y la producción anaeróbica de CO2 no ser detectada. Sin embargo, si los flujos eferentes y aferentes de sangre son artificialmente detenidos, la hipoxia puede ser lo suficientemente prolongada como para que la producción anaeróbica de CO2 pueda ser detectada midiendo ya sea un aumento en la PCO2 del efluente venoso del órgano o un aumento en la PCO2 en el órgano en sí mismo, y esto a pesar de una profunda disminución en la producción aeróbica de CO2. Influencia del volumen minuto cardiaco (VMC) en el ∆PCO2. A partir de la ecuación modificada de Fick, ∆PCO2 se correlaciona en forma inversa con el VMC, de modo que para una determinada VCO2, el ∆PCO2 deberá aumentar en una proporción similar a la de la disminución en el VMC e inversamente. La elevación del ∆PCO2 como consecuencia de la reducción del VMC, bajo condiciones de producción estable de CO2, puede ser explicada por el fenómeno de estancamiento de CO2. Debido al tiempo de tránsito enlentecido, una cantidad mayor de lo normal de CO 2 por unidad de sangre que pasa por el lecho microvascular generará hipercapnia en la circulación venosa. En la medida en que la ventilación pulmonar sea adecuada, una caída del VMC se asociará con un gradiente mayor entre PvCO2 y PaCO2. Sin embargo, algunos autores han observado en animales sometidos a respiración espontanea que el aumento en el ∆PCO2 asociado con una reducción del VMC y una estabilidad del VO2, puede resultar de una disminución de la PaCO2 sin modificación de la PvCO2. En efecto, bajo condiciones de respiración espontanea, la hiperventilación estimulada por la reducción del flujo sanguíneo puede disminuir la PaCO2 y producir el aumento en el ∆PCO2, sin que exista necesariamente un aumento concomitante en la PvCO2. Uso clínico del ∆PCO2. A partir de las consideraciones teóricas precedentes, han sido propuestos dos modos diferentes de uso clínico del ∆PCO2; el ∆PCO2 puede ser utilizado como un marcador del VMC en pacientes relativamente estables; o el ∆PCO2 puede ser utilizado como un marcador de hipoxia tisular en pacientes severamente enfermos. Desgraciadamente, se ha demostrado que ninguno de estos usos puede ser recomendado, debido a las complejas interrelaciones que existen en los pacientes críticos entre el VMC y la producción tanto aeróbica como anaeróbica de CO 2. Esto hace que la interpretación a la cabecera del paciente del ∆PCO2 y de sus cambios sea particularmente dificultosa. Ni el aumento en el ∆PCO2 ni el aumento brusco del mismo pueden detectar con certeza el comienzo o la agravación de la hipoxia tisular. En efecto, aunque se puede encontrar un aumento lento o brusco en el ∆PCO2 en condiciones aeróbicas, el mismo también puede ser consecuencia de un flujo sanguíneo muy bajo en respuesta a una demanda de oxígeno, con riesgo más o menos inmediato de producción de hipoxia tisular verdadera. Un ∆PCO2 normal no excluye la presencia de una profunda hipoxia tisular global cuando el flujo sanguíneo está mantenido, o cuando en presencia de una hipoxia local el tejido hipóxico está poco perfundido. Esta conclusión no indica que no se produzca producción anaeróbica de CO2 en condiciones de hipoxia tisular, sino que los cambios en el ∆PCO2 no constituyen un método recomendable para detectar la producción anaeróbica de CO2. Lo que se puede establecer con certeza es que el ∆PCO2 es indicativo de la adecuación o no del flujo venoso para eliminar la cantidad producida de CO2. Resonancia magnética nuclear con Fósforo 31 (31 P-NMR) Desde que Hoult y col. informaron el primer espectro de P-NMR en el músculo de la rana, las técnicas de NMR han sido ampliamente aplicadas en la investigación, evaluando desde el metabolismo de bacterias en suspensión hasta el de animales e incluso humanos.

Utilizando la P-NMR se pueden medir con precisión los niveles de fosfocreatina, ATP y fósforo inorgánico en diferentes tejidos blanco. También pueden ser medidos los cambios temporales de estos intermediarios metabólicos en respuesta a las variaciones de la oxigenación tisular. La 31 P-NMR es un método muy confiable pero no disponible todavía para propósitos clínicos. Electrodos para medición de PO2 y pH tisular Kessler y col. describieron un método para medir el pH intracelular y la PO 2 utilizando electrodos tipo Clark directamente adosados a la superficie de los tejidos blanco. El método permite detectar una rápida caída en la oxigenación tisular luego de una injuria isquémica, hipoxémica o séptica. También se puede obtener información sobre la capacidad reguladora de la microcirculación. La técnica es invasiva, siendo necesario un acceso quirúrgico al músculo u otro tejido por monitorear. Están siendo desarrolladas y validadas en la actualidad agujas con electrodos para este fin. Espectroscopia cercana al infrarrojo Jobsis y Hampson y Piantadosi describieron una técnica destinada a evaluar las fracciones oxi y desoxihemoglobina y mioglobina y el estado redox de otras moléculas metálicas como el citocromo a-a3. Usando un dispositivo especial, se detectan cambios en el estado de oxigenación de las moléculas mencionadas a medida que varía el transporte de oxígeno. La mayoría de los trabajos clínicos con este método han estado dirigidos a valorar la oxigenación cerebral en los síndromes isquémicos cerebrales agudos. Medición tonométrica del pH intramucoso gástrico (pHi) La tonometría es un método diseñado para evaluar el estado de oxigenación de la mucosa intestinal. Ha sido utilizado ampliamente en investigación experimental y actualmente se ha difundido su empleo clínico. La reciente inclusión de la tonometría en gran número de unidades de cuidado intensivo ha permitido un desarrollo clínico mayor de esta técnica de monitoreo de la oxigenación tisular con respecto a las mencionadas más arriba. Una serie de experimentos han demostrado que la tensión de un gas en el lumen de una víscera hueca (tracto digestivo, vesícula biliar, vejiga urinaria) es la misma que en las capas superficiales de su mucosa. Este conocimiento fue empleado por primera vez en 1959 por Boda y col., quienes utilizaron la tonometría gástrica para estimar la PCO2 arterial, midiendo la PCO2 en una solución salina mantenida durante un cierto período equilibrada en un balón gástrico. Estos autores encontraron una correlación estrecha entre los valores de PCO2 gástrica con los de PCO2 de fin de espiración, con la excepción de aquellos pacientes que presentaban inestabilidad hemodinámica. En ellos, la PCO2 registrada en el tonómetro era mucho más alta que la PCO2 del final de espiración. Basado en la información disponible, se considera que la PCO2 en la luz gástrica se encuentra en equilibrio con la PCO2 de la mucosa gástrica. Si la PCO2 luminal es medida por tonometría y la concentración de bicarbonato mucoso estimada, asumiendo que la concentración de bicarbonato en la mucosa y en la sangre arterial es la misma, se puede hacer el cálculo del pH intramucoso (pHi), utilizando la ecuación de Henderson-Hasselbach. Para medir tonométricamente la PCO2 gástrica (PtCO2), se hace necesario el uso de un tonómetro gástrico. El dispositivo consiste en un tubo nasogástrico modificado, el denominado catéter TRIP-NGS, Tonometrics Inc., Worcester, Ma., USA. El mismo tiene dos orificios colectores comunes y un tercero conectado a través de un tubo impermeable a un balón de silicona ubicado al

final del dispositivo nasogástrico. Este tercer orificio permite llenar el balón con solución salina y tomar muestras para mediciones de PCO2. El balón es permeable al gas y permite un equilibrio de la PCO2, sujeto al tiempo, entre la solución salina y los tejidos y fluidos circundantes. Para obtener una medición de pHi confiable es necesaria la confirmación de la posición del balón en la luz del estómago por medio de una radiografía directa. Una vez establecida tal posición, se deben inyectar en el tonómetro 2,5 ml. de solución salina al 0,9%. Luego de un período adecuado de equilibrio, se toma una muestra de la solución, descartando el primer ml. que está llenando el espacio muerto del tubo. La PCO2 de la muestra salina es medida en un aparato de gases en sangre simultáneamente con una muestra de sangre arterial. Finalmente, el pHi se calcula con la fórmula pHi = 6,1 + log [HCO3 arterial /(F x 0,03 x PCO2 tonometrada) donde F es un factor tiempo dependiente provisto por el fabricante. Una dificultad teórica en el cálculo del pHi tonométrico es la presunción de que la concentración de bicarbonato en la mucosa gástrica está en equilibrio con la concentración de bicarbonato en la sangre arterial. Se debe tener en cuenta, sin embargo, que el equilibrio depende de condiciones dinámicas y las diferencias de concentración pueden estar relacionadas al índice de recambio. Por ejemplo, una administración rápida de bicarbonato de sodio puede invalidar el cálculo del pHi tonométrico porque el equilibrio entre la sangre y la mucosa gástrica lleva más tiempo que el empleado en la medición. A pesar de las dificultades precedentes, una serie de estudios en animales han validado la tonometría. Existe una buena correlación entre las mediciones de pH tonométricas y las realizadas directamente con electrodos intramucosos en diferentes situaciones, principalmente durante el shock provocado por la administración de endotoxina. En los estados de flujo sanguíneo muy bajo o ausente, la correlación no es tan buena y los valores de tonometría tienden a subestimar la caída del pHi. Sin embargo, la tendencia de los cambios en el pHi es previsible y reproducible.

Fig. 11.- El dispositivo Tonocap Recientemente se ha introducido un nuevo dispositivo para medir la PCO2 regional en la luz intestinal, utilizando un tonómetro de aire y un catéter colocado en el estómago o en el colon. El Tonocap (Tonometrics Division, Instrumentarium Corp., Finland) automáticamente insufla aire en

el balón, después de un tiempo de estabilización aspira el mismo y mide la PCO 2. Puesto que todo el sistema de medición, desde el balón hasta el sensor infrarrojo, es un circuito cerrado que evita la manipulación y el transporte de la solución hasta el laboratorio de gases en sangre, el Tonocap puede eliminar fuentes de error asociadas con la tonometría salina convencional. Por otra parte, la tonometría de gas es más rápida que la tonometría salina, puesto que la difusión del CO2 al balón es cinco veces más rápida que hacia la solución salina. El sistema Tonocap es un dispositivo mejor que la tonometría salina convencional, ya que es mucho menos complejo y probablemente se asocie con menos errores (Fig. 11). Se ha sugerido que los valores críticos de PCO 2 en la mucosa gástrica se encuentran en el rango de 48 mm Hg, y la diferencia entre la PCO2 de la mucosa y la PECO2 en valores por debajo de 12 mm Hg. Schlichting y Bowles, por su parte, consideran que existe disoxia cuando los valores de PCO2 en la mucosa alcanzan 65 mm Hg y un gap de PCO2 de 25 a 35 mm Hg. Significado de la acidosis intramucosa. La determinación del pHi ha permitido obtener una serie de evidencias respecto de la importancia de la evaluación de la oxigenación tisular a nivel regional. En primer lugar, el pHi medido tonométricamente es un reflejo confiable del pH tisular y un buen método para monitorear la oxigenación tisular regional. En segundo lugar, el pHi ha demostrado ser una importante herramienta para pronosticar las complicaciones y la mortalidad en los pacientes críticos y con riesgo quirúrgico aumentado. Por último, la normalización del pHi ha sido utilizada como objetivo terapéutico, aunque los resultados de los estudios más recientes no han podido confirmar la existencia de una relación entre dicha normalización y la evolución final. Por otra parte, aún queda una cantidad considerable de incertidumbres acerca del real significado de la acidosis intramucosa, en particular en el curso de la sepsis severa y del shock séptico. La PCO2 mucosa puede elevarse por dos mecanismos. Como la PCO2 tisular se aproxima a la PCO2 arterial, un aumento de la PCO2 arterial puede reflejar un estado de hipoventilación con acumulación sistémica de CO2 y un metabolismo aeróbico normal, o sea ser consecuencia de una acidosis respiratoria. Alternativamente, un aumento de la PCO 2 tisular puede ser el resultado del metabolismo anaeróbico y de la producción neta de iones hidrógeno, con el consiguiente tamponamiento por el bicarbonato tisular. En efecto, en la acidosis metabólica se produce la secuencia H+ + CO2H- ↔ CO3H2 ↔ H2O + CO2. La producción neta de hidrógeno es el resultado de la hidrólisis del ATP en exceso de su regeneración. Durante la acidosis metabólica local, el aumento del CO2 tisular refleja el tamponaje del hidrógeno metabólico, más que el CO2 que se produce en el ciclo del ácido tricarboxílico, que requiere para producirse de condiciones aeróbicas. Las evidencias experimentales sugieren que los cambios en la PCO2 tisular producidos por acidosis respiratoria son menores en comparación con los producidos por el tamponamiento del hidrógeno resultante de la disoxia tisular. En definitiva, el mecanismo subyacente más frecuentemente aceptado para explicar la acidosis intramucosa es la hipoxia tisular. No es posible definir claramente cuál es la influencia de la hipoxia tisular, las alteraciones metabólicas y la liberación del CO2 generado aeróbicamente sobre el valor del pHi gástrico que definitivamente se mide. De todos modos, el comportamiento del pHi alerta sobre los cambios regionales del metabolismo energético que el monitoreo de parámetros sistémicos de oxigenación no es capaz de detectar. Se ha demostrado que la acidosis intramucosa predice la evolución, en términos de complicaciones y mortalidad, en pacientes que son sometidos a cirugía aórtica, cirugía cardíaca, y pacientes con politraumatismos. Mark y col. describieron que el pHi gástrico es una mejor herramienta pronóstica del síndrome de disfunción orgánica múltiple y muerte que las variables

derivadas del TO2 y VO2 en los pacientes con sepsis. Mohsenifar y col., por su parte, mostraron que la acidosis gástrica mucosa puede ser un pronosticador temprano de fracaso en el retiro de la asistencia respiratoria mecánica, debido probablemente al desvío de sangre desde el lecho esplácnico hacia los músculos respiratorios sobreexigidos. En una población heterogénea de pacientes quirúrgicos de cuidados intensivos, Gys y col. comprobaron que aquellos con acidosis intramucosa tenían peor pronóstico que los que cursaban con pHi normal en las primeras 72 horas. Las medidas del pHi, obtenidas en el momento de la admisión a la UTI y luego de 12 horas, parecen predecir la supervivencia en los pacientes clínicos y quirúrgicos. Doglio y col. pudieron establecer el efecto de las intervenciones terapéuticas en la evolución del pHi, encontrando importantes diferencias en la mortalidad de acuerdo con los valores de pHi gástrico inicial y luego de 12 horas. Los pacientes en los que las maniobras terapéuticas no fueron efectivas para corregir el pHi bajo inicial, tuvieron un mayor índice de mortalidad, mientras que la sobrevida fue mejor en aquellos cuyo pHi volvió a valores normales durante las primeras 12 horas de su estadía en la UTI. Los pacientes con pHi normal al ingreso y también 12 horas más tarde tuvieron el índice de mortalidad más bajo. Podría afirmarse que la mayor supervivencia en los pacientes con pHi gástrico normal durante las primeras 12 horas en la UTI avala el argumento del empleo de este parámetro como monitor de la hipoxia tisular local. En conjunto, los estudios citados han demostrado que un pHi bajo es un buen predictor de una mala evolución. Esta capacidad predictiva del pHi se ha atribuido a su capacidad para detectar la hipoxia intestinal, aunque el valor bajo del pHi puede ser consecuencia de la hipoperfusión sin hipoxia. El valor potencial de detectar la hipoxia intestinal es doble. Primero, el lecho esplácnico y especialmente la mucosa intestinal son susceptibles a la hipoperfusión y a la hipoxia debido a la redistribución del flujo sanguíneo desde el intestino y a la presencia de mecanismos de contracorriente en los villi intestinales. Como resultado, la hipoxia de la mucosa intestinal puede ser un signo de alarma precoz de una inadecuada disponibilidad de oxígeno global. Segundo, la hipoxia de la mucosa intestinal puede tener efectos deletéreos por si misma, desempeñando un rol en el desarrollo de la falla multiorgánica como resultado del aumento de la permeabilidad intestinal y de la traslocación de bacterias y endotoxinas a través de la pared intestinal. Por ello, la corrección del pHi bajo mediante el tratamiento destinado a la corrección de la hipoxia mucosa debería resultar en una mejoría en la evolución. Una revisión prolija de la literatura, sin embargo, sugiere que el pHi no es una buena medida de la oxigenación mucosa intestinal, y las evidencias que relacionan el pHi, el aumento de la permeabilidad, la traslocación bacteriana y la mala evolución no son sustanciales. Hasta el momento actual, el pHi gástrico nunca ha sido validado como una medida de la oxigenación de la mucosa gástrica o intestinal. El pHi intestinal y la oxigenación de la mucosa han sido medidos en forma simultanea en dos estudios (Vallet y col., y VanderMeer y col.), con resultados contradictorios. Aun si el pHi gástrico pudiera ser considerado como un signo de alarma precoz de la inadecuada disponibilidad de oxígeno, el mismo podría no ser una variable útil contra la cual titular la resucitacion, debido a que la restauración de la perfusion intestinal a valores normales no necesariamente resulta en una mejoría del pHi o de la oxigenación mucosa. El mayor estudio de una terapéutica guiada por el pHi, fue llevado a cabo por Gutiérrez, Palizas, Doglio y col. Los autores diseñaron un ensayo multicéntrico para evaluar la eficacia de un protocolo de resucitación dirigido a lograr un pHi gástrico normal (>7,35) como meta terapéutica. Fueron randomizados 260 pacientes críticos, con valores de APACHE II entre 15 y 25, en grupos control y activo. A su vez los grupos control y activo fueron divididos en grupos adicionales, de

acuerdo con el pHi gástrico de admisión. Luego de la randomización resultaron cuatro grupos: “a” y “b”, control y activo respectivamente con pHi gástrico en la admisión normal, y “c” y “d”, control y activo con pHi gástrico en la admisión bajo. Los grupos control fueron resucitados utilizando como metas terapéuticas parámetros clínicos y hemodinámicos convencionales. En los grupos activos, si el pHi gástrico era menor de 7,35 luego de la resucitación convencional, se seguía un protocolo especial de expansión de volumen y o infusión de dobutamina que apuntaba a elevar el pHi a valores normales. En pacientes admitidos con pHi gástrico normal la evolución mejoró en forma significativa en el grupo activo, es decir cuando se seguía el protocolo de resucitación activa con la corrección del pHi como meta. Pese a que en este grupo los pacientes ingresaban con pHi normal, se observó un descenso del mismo en el 90% de los casos durante su estadía en la UTI. La mejoría en la evolución podría ser explicada por el reconocimiento temprano de la acidosis intramucosa seguido por una rápida corrección aumentando el transporte de oxígeno global, no permitiendo de esta manera un daño tisular severo. Como contrapartida, en los pacientes con pHi gástrico de admisión bajo ( 70% y FEV1 pre BD > 80%). Estadio I. EPOC leve. FEV1/FVC < 70% pero FEV1 > 80%. Puede o no haber síntomas crónicos. Estadio II. EPOC moderada. FEV1/FVC < 70% y FEV1 > 50% y < 80%. Existe generalmente progresión de los síntomas crónicos y el paciente usualmente requiere atención médica por exacerbaciones o disnea de esfuerzo. Estadio III. EPOC grave. FEV1/FVC < 70% y FEV1 > 30% y < 50%. Suele haber disnea de esfuerzo, deterioro de la calidad de vida y las exacerbaciones son de riesgo. Estadio IV. EPOC muy grave. FEV1/FVC < 70% y FEV1 < 30% o presencia de insuficiencia respiratoria crónica aun con FEV1 > 30% o signos de insuficiencia cardiaca derecha. La clasificación mencionada toma esencialmente en cuenta la gravedad de la obstrucción a través del grado de disminución del FEV1. Sin embargo, existe una tendencia a incorporar otros factores como el grado de disnea (síntomas), el índice de masa corporal (estado nutricional) y la prueba de caminata de seis minutos (tolerancia al ejercicio). Este tipo de clasificación mutidimensional puede ofrecer un enfoque más integral que aprecia con mayor amplitud la heterogénea repercusión de la EPOC en cada paciente.

PRONÓSTICO Los factores predictores de mortalidad en los pacientes con EPOC son la edad avanzada, la severidad de la obstrucción de la vía aérea indicada por el FEV1 , la severidad de la hipoxemia, y la presencia de hipercapnia. En personas con una obstrucción moderada de la vía aérea, pero con un FEV1 > 1,0 litro, existe un aumento muy limitado de la mortalidad a los 10 años en comparación con una población de la misma edad y sexo. Datos recientes sugieren que la presencia de una marcada reversibilidad en la obstrucción al flujo aéreo es de buen pronóstico. En personas con FEV1 menores de 0,75 litros, la mortalidad aproximada a un año es del 30% y a los 10 años del 95%. Algunos pacientes, sin embargo, tienen una sobrevida mayor. Ello se ha atribuido a que la muerte generalmente ocurre como consecuencia de una complicación médica, tal como insuficiencia respiratoria aguda, neumonía comunitaria grave, neumotórax, insuficiencia cardíaca o tromboembolismo pulmonar. La disminución anual en el valor del FEV1 también puede brindar información sobre el pronóstico. El FEV1 al diagnóstico puede ser un predictor de la sobrevida a largo tiempo. La pérdida anual del FEV1 es de alrededor de 20-30 ml/año luego de la edad de 30 años en los individuos normales no fumadores. En los fumadores susceptibles de desarrollar EPOC, la magnitud de la pérdida puede alcanzar a 50-90 ml/año, y esta población susceptible debe ser alertada sobre la necesidad de dejar el hábito de fumar. TRATAMIENTO Recientemente, Pauwles y col. propusieron una secuencia de tratamiento para los pacientes con EPOC estable, caracterizada por un aumento progresivo de las medidas terapéuticas, dependiendo de la severidad de la enfermedad. La estrategia de tratamiento está basada en una evaluación individualizada de la severidad de la enfermedad y en la respuesta a las medidas implementadas. La severidad de la enfermedad está determinada por las manifestaciones clínicas y la limitación al flujo aéreo, así como por otros factores tales como la frecuencia y la severidad de las exacerbaciones, complicaciones, fallo respiratorio, comorbilidades y el estado general de salud del paciente. Las medidas citadas, explicitadas en la Tabla 1, sólo serán analizadas para los aspectos atinentes a la forma grave de la enfermedad, con insuficiencia respiratoria asociada.

Tabla 1.- Terapéutica individualizada en función de la gravedad de la EPOC (Pauwles y col., estudio GOLD). Estadio 0: En riesgo I: EPOC leve II: EPOC moderada

III: EPOC severa

Características Síntomas crónicos (tos, expectoración) Espirometría normal FEV1/FVC 80% IIA: FEV1/FVC 90%. Si se produce retención de CO2, se controlará el pH: si no existe acidemia, se debe aceptar que esta CO2 elevada es crónica. Si existe acidosis progresiva, se deberá recurrir a una máscara de Venturi para controlar estrictamente la FiO2. Si a pesar de ello no se logra una adecuada estabilización, el paciente deberá recibir asistencia ventilatoria. Todos los demás tratamientos deberán ser optimizados, incluyendo el empleo de broncodilatadores, tratamiento de la infección y de la insuficiencia cardíaca. En la Fig. 6 se muestra un algoritmo modificado de Carter para conducir la oxigenoterapia en los pacientes internados con EPOC descompensada. FARMACOTERAPÉUTICA El tratamiento farmacológico en estos casos debe ajustarse a las siguientes variables: 1) grado de broncoespasmo reversible; 2) terapia previa en el período de estabilidad; 3) empleo reciente de drogas y evidencia de toxicidad posible; 4) capacidad del paciente para cooperar con la ingesta o inhalación de drogas; 5) presencia de contraindicaciones para determinadas drogas; 6) causas específicas o complicaciones relacionadas con la exacerbación. Los broncodilatadores inhalatorios han demostrado producir mejoría sintomática en pacientes con EPOC. La ausencia de respuesta a broncodilatadores en una prueba espirométrica no predice la ausencia de efecto en el tratamiento posterior. Los agonistas β2 continúan siendo las drogas de elección para el tratamiento de los síntomas de la EPOC en las exacerbaciones agudas, debido a su rápido inicio de acción. Los pacientes deben ser tratados con una solución inhalante administrada por nebulización, o con una dosis reglada con una aerocámara. Los broncodilatadores β2 agonistas más utilizados son el albuterol (aplicador 100200 µg o nebulización con 0,5-2,0 mg) cada 30/60 minutos hasta la mejoría o intolerancia y luego cada 4-6 horas; y el fenoterol (aplicador 12-24 µg) cada 30-60 minutos hasta la mejoría o intolerancia y luego cada 12 horas. Su duración de acción es intermedia (6 horas), y el efecto comienza a los cinco minutos, alcanzando el pico entre los 30 y los 60 minutos. En estos casos no es aceptado el empleo de aerosoles de acción prolongada. Existen pequeñas diferencias entre los agonistas β2, con respecto a la especificidad al receptor, al comienzo de la acción y a la duración de los efectos.

Evaluar gases en sangre arterial Comenzar oxigenoterapia Reevaluar gases en sangre y SaO2 PaCO2 < 50 mm Hg

PaCO2 > 50 mm Hg

Ajustar oxígeno por oximetría a SaO2 > 90 %

Ajustar oxígeno por oximetría a SaO2 > 90 %

Reevaluar al paciente Estable No cambiar flujo de O2

Inestable

Asumir una PaCO2 60-65 mm Hg

Llevar PaO2 60-65 mm Hg PCO2 50 mm Hg Pasar a zona de PCO2 elevada

pH > 7,30

pH < 7,30

No cambiar flujo de O2

Considerar asistencia ventilatoria

Fig. 6.- Algoritmo para corregir la hipoxemia en los pacientes con exacerbaciones de EPOC Los aerosoles de anticolinérgicos no han sido adecuadamente evaluados como drogas de primera indicación en la EPOC, aunque su uso se ha visto favorecido en los pacientes que tienen una respuesta insuficiente a los βagonistas. La droga habitualmente utilizada es el ipratropio (dos disparos (18-36 µg); o nebulización de 0,5 mg en solución fisiológica. Se han utilizado dosis altas del mismo sin mayores efectos colaterales. Su prolongada vida media permite su empleo cada 4 a 8 horas. Las recomendaciones más recientes indican aumentar la dosis de ipratropio hasta seis disparos cada 6-8 horas, y luego adicionar un β2 agonista hasta cuatro disparos cada seis horas o más, según requerimientos. En pacientes refractarios, se deben utilizar en forma combinada los β2 agonistas con el ipratropio. Existen evidencias de que pueden actuar en forma sinérgica, sin aumento de los efectos adversos con el uso combinado. Esto parece ser particularmente cierto en pacientes que requieren dosis elevadas de β2 agonistas para conseguir una respuesta adecuada. Si la terapéutica precedente no es totalmente efectiva, se puede adicionar teofilina. La droga se administrará como aminofilina intravenosa en las exacerbaciones severas, en las dosis indicadas en la Tabla 7. Es recomendable el dosaje del nivel sérico de la droga para evitar sobredosis. En la mayoría de los pacientes, un nivel de teofilina entre 8 y 12 µg/ml es apropiado, aunque algunos pacientes pueden tolerar niveles más elevados con mejor respuesta terapéutica. Cuando el paciente mejora, se puede pasar a un compuesto de acción prolongada por vía oral. La teofilina ha demostrado ser efectiva en las exacerbaciones de la EPOC, pero se debe evitar la sobredosis con efectos tóxicos. Los corticoides pueden ser útiles si hay un componente broncoespasmódico, aunque existen muy pocos datos que sostengan la utilidad del empleo de los mismos en las exacerbaciones

de la EPOC. Algunos autores admiten que el 10% de los pacientes con exacerbaciones agudas de la EPOC pueden responder adecuadamente al empleo de corticoides. Se debe evitar la administración prolongada en aquellos pacientes que presentan una respuesta limitada. Tabla 7.- Dosis sugeridas de aminofilina 1.- Dosis inicial: 2,5-5 mg/kg. (carga), administrar en 30 minutos 2.- Luego de los 30 minutos: 3 mg/kg. (segunda carga), si es necesaria, lentamente 3.- Subsecuentemente: dosis de mantenimiento: 0,5 mg/kg. por hora, modificar de acuerdo con los síntomas y niveles séricos.

Aunque el rol de los corticoides inhalados en los pacientes con EPOC estable requiere mayor evaluación, su uso en algunos casos puede ser beneficioso tanto en el corto como en el largo plazo. En tal sentido, los resultados del International CPOD Study Group, publicados por Paggiaro y colaboradores, muestran una significativa reducción en las exacerbaciones moderadas o severas en los pacientes con EPOC que fueron tratados con propionato de fluticasona por vía inhalatoria en dosis de 500 mcg dos veces por día. La adición de corticoides sistémicos es recomendable en el manejo hospitalario de las exacerbaciones agudas de la EPOC. Los mismos acortan el tiempo de recuperación y contribuyen a restaurar la función pulmonar más rápidamente. Se deben considerar en adición a los broncodilatadores en pacientes con un FEV1 menor del 50% del predecible. La dosis exacta a administrar se desconoce, aunque lo recomendado es 30 a 40 mg de prednisolona diarios por 10 a 14 días. En la Tabla 8 se indica un método progresivo de aplicación de broncodilatadores en pacientes con EPOC, en función de la sintomatología. Tabla 8.- Método progresivo de aplicación de broncodilatadores en la EPOC Paso 1.- Síntomas menores: Prescribir agonistas β2 de acción corta en aerosol inhalado, 1 o 2 disparos cada 2-6 horas. Dosis máxima: 8 a 12 disparos por día. Paso 2.- Síntomas nuevos o moderados: Ipratropio en aerosol inhalado: 2-6 disparos cada 6-8 horas, más Agonistas β2 de acción corta en aerosol inhalado, 1-4 disparos según requerimientos o como suplemento regular. Paso 3.- Si la respuesta al paso 2 no es satisfactoria o hay un aumento moderado de los síntomas: Adicionar teofilina 200-400 mg dos veces por día Considerar albuterol 4-8 mg por vía oral dos veces por día, y Considerar empleo de mucolíticos Paso 4.- Para pacientes con síntomas continuos: Considerar el empleo de corticoides inhalados o por vía oral Como ya se citó, si bien múltiples causas pueden conducir a la exacerbación de la EPOC, la causa más comúnmente identificable es la infección del tracto respiratorio superior. Los antibióticos han sido utilizados durante años para tratar pacientes con exacerbaciones de bronquitis crónica, pero la eficacia de esta terapéutica no es clara. En un metaanálisis reciente, realizado por Saint S. y col., se constató una mejoría pequeña pero estadísticamente significativa atribuible al empleo de antibióticos en estas circunstancias. Esta mejoría fue más evidente en pacientes con muy bajos valores basales de flujo aéreo.

La presencia de un infiltrado pulmonar constituye un problema totalmente distinto. La neumonía es muy mal tolerada por los pacientes con EPOC, llevando rápidamente a la dependencia de la asistencia respiratoria mecánica. El tratamiento antibiótico en estos casos debe ser de cobertura amplia, incluyendo gérmenes Gram positivos (neumococo), Gram negativos (Hemophilus influenzae), y enterobacterias. La conducta habitual es el empleo de una cefalosporina de tercera generación o una quinolona del tipo de la levofloxacina. El tiempo de tratamiento es variable, aunque la tendencia actual es a reducir el mismo a cinco a siete días. En un estudio reciente, Fraisse y colaboradores comprobaron la elevada incidencia de trombosis venosa profunda (TVP) en este grupo de pacientes. En efecto, evaluando la profilaxis con nadroparina versus placebo, establecieron que la incidencia de TVP alcanzó al 15,5% en el grupo de nadroparina y 28,2% en el grupo placebo, justificando ampliamente el empleo de profilaxis en estos pacientes. El tratamiento del tromboembolismo pulmonar en los pacientes con EPOC descompensada es similar al de la población general. Algunos autores sostienen que en estos pacientes, con severo deterioro de la función cardíaca derecha, podría ser de particular utilidad el empleo de drogas fibrinolíticas. El empleo de sedantes y analgésicos puede ser dificultoso, debido al riesgo de depresión respiratoria. En casos de severa agitación, es recomendable el empleo de dosis crecientes de benzodiacepinas, en particular las de acción corta o ultracorta, prestando particular atención a la posibilidad de que en esta situación se requiera el empleo de asistencia ventilatoria de urgencia. REEMPLAZO DE VOLEMIA La determinación del estado de la volemia suele ser dificultosa en pacientes con EPOC descompensada. El distress respiratorio y la ingesta inadecuada previa a la admisión pueden producir un balance fluido negativo, enmascarado por los signos de sobrecarga cardíaca derecha. La diuresis y la restricción de líquidos en esta situación pueden tener efectos desfavorables, en particular si el volumen minuto cardíaco está limitado por la insuficiencia derecha y el paciente está hipoxémico y marginalmente perfundido. Por otra parte, uno de los factores precipitantes de la insuficiencia respiratoria es la falla ventricular izquierda, la cual exige un tratamiento adecuado. En la mayoría de las circunstancias estas dificultades pueden ser resueltas con el examen físico y la radiografía de tórax. Ocasionalmente, sin embargo, es necesario recurrir al empleo de un catéter de arteria pulmonar para evaluar adecuadamente el estado de la volemia. MOVILIZACIÓN DE SECRECIONES La presencia de hipersecreción bronquial y de retención de secreciones es frecuente en pacientes con EPOC. Aunque el aumento de las secreciones en la vía aérea se puede correlacionar escasamente con la obstrucción al flujo aéreo, la presencia de hipersecreción crónica se relaciona con las admisiones por exacerbaciones agudas, y pueden contribuir al riesgo de muerte en pacientes con severo deterioro ventilatorio.

Durante las exacerbaciones agudas, muchos factores, tales como las infecciones virales o bacterianas, estimulan el aumento en la producción de moco, alteran las propiedades viscoelásticas de éste, y alteran el mecanismo de clearance mucociliar. Aunque la fisioterapia con drenaje postural ha sido considerada un método estándar en los pacientes con enfisema y bronquitis crónica, su valor en los pacientes hospitalizados con exacerbaciones agudas de la EPOC no se ha documentado. Se debe evitar la succión nasotraqueal de los pacientes no intubados, o limitarla a un empleo por corto tiempo. Ni los mucolíticos inhalados ni la hidratación sistémica han demostrado beneficio en esta situación. ASISTENCIA VENTILATORIA La obstrucción progresiva al flujo aéreo puede dificultar la oxigenación y o la ventilación hasta el punto de hacer necesaria la ventilación asistida. El objetivo de la ventilación asistida en este contexto clínico es soportar al paciente en el corto tiempo, durante el curso de la insuficiencia respiratoria aguda, y mejorar el intercambio gaseoso y el estado funcional en pacientes con ventilación crónicamente deficitaria. Aunque no existen indicaciones objetivas para determinar el momento ideal de iniciar el soporte ventilatorio, éste beneficia a dos grupos de pacientes: 1) aquellos que han experimentado un agravamiento progresivo de la acidosis respiratoria y/o han alterado su estado mental, a pesar de un agresivo tratamiento farmacológico y ventilatorio sin asistencia; y 2) aquellos con hipoxemia clínicamente significativa que se ha agravado pese al aporte de oxígeno suplementario por las técnicas antes descriptas. Al decidir iniciar la asistencia ventilatoria, el médico debe seleccionar entre una serie de modos ventilatorios, incluyendo ventilación no invasiva o invasiva, y en este último caso, por qué vía y con qué método. Ventilación no invasiva La ventilación no invasiva incluye varias técnicas para aumentar la ventilación alveolar sin necesidad de intubación endotraqueal. Las ventajas teóricas de esta modalidad incluyen evitar las complicaciones asociadas con la intubación endotraqueal, mejorar el confort del paciente, y preservar los mecanismos de defensa de la vía aérea, el habla y la deglución. Por otra parte, la ventilación no invasiva provee una mayor flexibilidad para la institución y remoción de la ventilación mecánica. Los métodos no invasivos incluyen la presión negativa externa, la oscilación de la pared torácica y la ventilación con presión positiva administrada por máscara, que será analizada en este apartado. Al momento actual existen dos métodos principales de ventilación no invasiva a presión positiva: uno de ellos, la presión continua en la vía aérea (CPAP) administrada por máscara bucal o nasal, que mejora el intercambio de oxígeno en pacientes con insuficiencia respiratoria aguda hipoxémica; y el otro, la ventilación a presión positiva intermitente (IPPV) aplicada con equipos diseñados especialmente o bien con respiradores convencionales, que pone en reposo los músculos respiratorios de los pacientes con falla respiratoria crónica producida por enfermedades neuromusculares o EPOC. En los pacientes con exacerbaciones de la EPOC respirando espontáneamente, la autoPEEP puede alcanzar a 6,5 + 2,5 cm H2O. En estos casos, la aplicación de CPAP con máscara a un nivel ligeramente inferior a la auto PEEP (85% del valor inicial) reduce significativamente la

sobrecarga inspiratoria sin agravar la hiperinflación pulmonar. En las exacerbaciones agudas el efecto de la máscara de CPAP sobre el intercambio gaseoso se relaciona con el tiempo de aplicación, lográndose buenos efectos con la aplicación prolongada. La aplicación de una máscara de IPPV, sin CPAP, en las exacerbaciones agudas de la EPOC se asocia con reducción de la actividad diafragmática, aumento del Vtot, disminución de la frecuencia respiratoria y mejoría en el intercambio gaseoso. Cuando se aplica una presión adecuada, la mejoría en el intercambio gaseoso es rápida y proporcional a los incrementos en el Ve. Con un nivel de presión inspiratoria de 20 cm H2O, se constató una reducción significativa en la frecuencia respiratoria y en la PaCO2. La ventilación no invasiva ha sido evaluada en muchos estudios no controlados y en cinco estudios controlados randomizados en insuficiencia respiratoria aguda. Los estudios muestran resultados positivos con un índice de éxito del 80 al 85%. Tomados en conjunto, presentan evidencias que la técnica aumenta el pH, reduce la PaCO2, reduce la severidad de la disnea en las primeras cuatro horas de tratamiento, y disminuye el tiempo de estadía en el hospital. Más importante aún, esta intervención reduce la incidencia de intubación y la mortalidad. Sin embargo, la ventilación no invasiva no es apropiada para todos los pacientes, como se indica en la Tabla 9. En el estudio multicéntrico randomizado, prospectivo, realizado en Francia, comparando la ventilación no invasiva con la terapia médica estándar en los pacientes con EPOC, Brochard y col. mostraron que el empleo de la ventilación con presión de soporte no invasiva (nPSV) reducía significativamente la necesidad de intubación endotraqueal (26% vs 74%). La frecuencia de complicaciones fue significativamente menor en el grupo de nPSV (16% vs 48%). La mortalidad intrahospitalaria también se redujo (9% vs 28%). Tabla 9.- Criterios de selección y exclusión para ventilación no invasiva Criterios de selección (al menos deben estar Criterios de exclusión presentes dos) Disnea moderada a severa con empleo de los Paro respiratorio músculos accesorios y motilidad abdominal Inestabilidad cardiovascular (hipotensión, paradojal arritmias, infarto de miocardio) Acidosis moderada a severa (pH 7,30-7,35) e Deterioro del estado mental hipercapnia (PaCO2 45-60 mm Hg) Paciente no cooperativo Frecuencia respiratoria > 25 respiraciones/min. Alto riesgo de aspiración Secreciones viscosas o abundantes Cirugía facial o gastroesofágica reciente Trauma craneofacial, anormalidades nasofaringeas Obesidad mórbida En un metaanálisis reciente de Keenan y colaboradores, evaluando los distintos trabajos de asistencia respiratoria no invasiva, se concluye que la adición de ventilación a presión positiva no invasiva a la terapéutica estándar en pacientes con insuficiencia respiratoria causada por una exacerbación de la EPOC, mejora la sobrevida y disminuye la necesidad de intubación endotraqueal. Plant y colaboradores, por su parte, realizando un estudio en Inglaterra, comprobaron que el empleo precoz de ventilación no invasiva en salas generales en pacientes moderadamente acidóticos con EPOC permite una mejoría más rápida de las variables fisiológicas, una reducción en la necesidad de asistencia ventilatoria mecánica y una reducción en la mortalidad hospitalaria.

Para iniciar la IPPV con ventilación asistida/controlada, se recomienda fijar el volumen corriente entre 10 y 12 ml/kg; el flujo debe ser elevado (60 ml/seg.), y la sensibilidad colocada al máximo para lograr una buena adaptación al respirador. Luego se ajustarán los controles para cada paciente en particular, tratando de mantener la presión pico de la vía aérea entre 20 y 30 cm H 2O. Anton y colaboradores comprobaron que el mantenimiento de un adecuado nivel de conciencia y la mejoría en el pH y en la PaCO2 luego de una hora de ventilación no invasiva se asocian con una adecuada respuesta a la técnica en pacientes con EPOC descompensada. Para el éxito y la seguridad en el empleo de las técnicas de ventilación no invasiva se requiere cumplir los siguientes presupuestos: 1) experiencia institucional y adecuada preparación para la realización de las mismas por los médicos, enfermeras y técnicos en respiración; 2) personal entrenado en la unidad para el manejo de las técnicas, que requieren un monitoreo permanente del paciente, y preparación para intubación de emergencia; y 3) paciente adecuado: debe estar alerta, tolerar la técnica sin agitación, presentar estabilidad hemodinámica, capacidad para controlar la vía aérea y eliminar secreciones, y ausencia de secreciones copiosas. Se debe tener presente que la técnica no invasiva ha demostrado ser menos efectiva en pacientes con neumonía o insuficiencia cardíaca congestiva como causa de la exacerbación. Asistencia ventilatoria mecánica Se debe considerar la asistencia ventilatoria mecánica en aquellos pacientes con exacerbaciones agudas de la EPOC que no presentan mejoría clínica con los tratamientos farmacológicos y otras técnicas ventilatorias no invasivas. Las indicaciones para iniciación de asistencia ventilatoria durante las exacerbaciones agudas de la EPOC incluyen signos de fatiga de los músculos respiratorios, agravamiento de la acidosis respiratoria y/o deterioro del estado mental (Tabla 10). Recientemente, Soo Hoo y colaboradores comprobaron la existencia de un punto de corte satisfactorio para la necesidad de intubación y ARM en pacientes con EPOC, en función del pH. Así, rara vez requirieron ARM los enfermos con pH > 7,25, mientras que más del 50% de aquellos con pH < 7,25 y más del 70% de aquéllos con pH < 7,20 requirieron intubación y ARM. El objetivo principal de la asistencia ventilatoria en esta situación es poner en reposo los músculos ventilatorios y restaurar el intercambio gaseoso a un nivel basal estable. Al mismo tiempo, se deberán evitar las complicaciones asociadas con la ventilación mecánica y se deberá iniciar la discontinuación de la asistencia tan pronto como sea posible. Tabla 10.- Indicaciones de ARM en la EPOC descompensada 1. Pacientes en apnea o con severo deterioro de la patente respiratoria 2. Pacientes con trastorno de conciencia e imposibilidad de toser adecuadamente, o en

riesgo de broncoaspiración 3. Pacientes que producen excesiva cantidad de secreciones 4. Pacientes severamente agitados con empleo de músculos accesorios y respiración

paradojal

5. Pacientes con acidosis respiratoria severa o progresiva (pH 60 mm Hg)

6. Pacientes con inestabilidad hemodinámica o arritmias graves 7. Pacientes que no mejoran con el tratamiento con ventilación no invasiva 8. Otras complicaciones (anormalidades metabolicas, sepsis, neumonía, embolismo

pulmonar, barotrauma, derrame pleural masivo)

Teniendo en cuenta las ventajas y desventajas de las distintas técnicas de asistencia respiratoria mecánica actualmente disponibles y la compleja fisiopatología de la descompensación aguda de la EPOC, es conveniente contar con una estrategia de trabajo para asistir a estos pacientes. Los elementos principales se describen a continuación: a.- Cuando se inicia la ARM, el volumen corriente y la frecuencia respiratoria deben ser lo suficientemente bajos como para evitar el descenso brusco de la PaCO2 con la consiguiente alcalemia aguda, minimizar la hiperinflación y prevenir el desarrollo de hipotensión arterial. Es importante recordar que algunos pacientes pueden presentar una brusca caída del volumen minuto cardíaco e incluso una disociación electromecánica en el momento del inicio de la ventilación. Esto puede ocurrir si la ventilación a presión positiva incrementa la presión positiva de fin de espiración, aumentando de tal modo la presión intratorácica y disminuyendo el retorno venoso al corazón derecho. b.- Es necesario revertir el proceso de base que condujo a la descompensación aguda. Pueden ser requeridos inicialmente varios días de reposo ventilatorio prácticamente completo, y durante este período, la estrategia de hipercapnia permisiva puede ser útil. Durante la fase aguda de falla respiratoria los pacientes están generalmente extenuados y necesitan reposo para revertir la fatiga de los músculos respiratorios. Aun sin sedación, un soporte ventilatorio adecuado permitirá un descanso conveniente. En ocasiones, sin embargo, se requiere una moderada sedación, ya que las demandas ventilatorias pueden ser muy elevadas a pesar de la terapéutica. c.- Es fundamental optimizar la función cardiovascular, el estado hidroelectrolítico y nutricional, el confort y el estado mental. d.- No se debe someter al paciente más allá del punto de una incipiente fatiga o disnea tolerable. Los ritmos respiratorios caóticos, el empleo vigoroso de los músculos accesorios, la diaforesis y una aumentada frecuencia en relación con el volumen corriente, indican que es necesario proveer un mayor soporte ventilatorio. e.- Deben ser evitadas las complicaciones de la hiperinflación dinámica mediante un adecuado reconocimiento y terapéutica. El control de la hiperinflación dinámica se logra facilitando un conveniente vaciamiento pulmonar mediante la reducción del tiempo inspiratorio y la prolongación del tiempo espiratorio. La reducción de la ventilación minuto prolonga en forma efectiva el tiempo espiratorio, siendo recomendables volúmenes corrientes de 5-8 ml/kg y frecuencias de 8-10 respiraciones por minuto. El tiempo inspiratorio puede ser acortado aumentando la velocidad del flujo inspiratorio por encima de 60 litros/minuto, lo que puede crear presiones pico elevadas en la vía aérea aunque sin afectar las presiones alveolar y en la meseta. El empleo de tubos no compresibles también reduce el tiempo inspiratorio disminuyendo el volumen que el ventilador debe liberar a fin de obtener el VT preestablecido. f.- En presencia de PEEPi por limitación del flujo espiratorio, la sensibilidad del trigger puede ser mejorada utilizando una PEEP externa cuyo valor sea de alrededor del 85% de la PEEPi. Esto reduce el esfuerzo para iniciar la inspiración y el gasto energético. Si la PEEPi es debida a una obstrucción al flujo o a una contracción inadecuada de los músculos accesorios de la ventilación, la adición de PEEP externa no mejora la sensibilidad del trigger y aumenta la hiperinflación, como se puede constatar por el aumento de la presión en la vía aérea. Esto se puede asociar con deterioro de la mecánica respiratoria, de la actividad muscular y de la hemodinamia. Otra razón para considerar el empleo de PEEP en pacientes con obstrucción severa al flujo aéreo está relacionada con la posibilidad de mejorar la distribución de la ventilación. Se ha comprobado que los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva atrapan gas cuando asumen el decúbito lateral o la posición supina horizontal. La PEEP podría reabrir estas vías aéreas y restaurar una distribución más normal de la ventilación. g.- En todos los pacientes intubados que mantienen una respiración espontánea, la resistencia del tubo endotraqueal debe ser anulada mediante el empleo de un nivel de soporte de

presión que dependerá del diámetro del tubo y de la ventilación mecánica, oscilando entre 4 y 12 cm H2O. h.- En los pacientes ventilados mecánicamente se debe asegurar una adecuada liberación de broncodilatadores beta adrenérgicos y anticolinérgicos a través de nebulizadores de bajo volumen, o inhaladores de tipo aerocámara. Estas medicaciones, en dosis adecuadas, pueden reducir la resistencia en la vía aérea y la hiperinflación. i.- En general, los pacientes con obstrucción severa al flujo aéreo, no toleran la transición brusca entre el soporte total y la respiración espontánea. Por tanto, el aporte de la máquina debe ser retirado en forma gradual, en función de la tolerancia del paciente. En cuanto a las estrategias de desconexión, el tubo en T, la SIMV y la presión de soporte, son diferentes formas de graduar las contribuciones del paciente y del ventilador al trabajo respiratorio. No se ha demostrado una clara superioridad de un método sobre otro en este contexto (Vitacca y col.). En las condiciones clínicas habituales, la técnica de desconexión no es tan importante como la evolución del paciente y la identificación de enfermedades crónicas subyacentes o de procesos agudos sobrepuestos que interfieren con la recuperación. Un ensayo empírico de tres a cinco minutos de estrecha observación a la cabecera del paciente generalmente provee una información capital, especialmente cuando se ha demostrado una tendencia a la inestabilidad en intentos anteriores de retiro. Durante este breve período, la relación frecuencia/volumen corriente puede proveer una guía simple y satisfactoria sobre la tolerancia: valores mayores de 100 respiraciones/min./litro indican un pronto agotamiento y exigen suspender el intento. j.- En la mayoría de los pacientes, se puede realizar la extubación cuando respiran satisfactoriamente con un nivel de presión de soporte de 5 a 7 cm H2O y 3 a 5 cm H2O de CPAP. Luego de la extubación, se debe tener especial cuidado en el mantenimiento de un adecuado clearance de secreciones, efectiva oxigenación, apropiado soporte cardiovascular y adecuado ritmo sueño-vigilia. Aunque es importante proveer un adecuado nivel de calorías, el aporte oral puede ser riesgoso en los primeros días postextubación; la deglución alterada debe ser detectada para evitar la aspiración. Es recomendable el empleo de dietas especiales para evitar la producción de valores elevados de CO2. k.- La ventilación intermitente o nocturna no invasiva puede ayudar a proveer un apoyo temporario en el período inestable postextubación en ciertos pacientes con función ventilatoria limitada. Los riesgos mayores asociados con la asistencia ventilatoria mecánica incluyen la neumonía asociada al ventilador, el barotrauma pulmonar y las complicaciones laringotraqueales asociadas con la intubación y o la traqueostomía. En adición a estos riesgos generales, existen tres problemas especiales en la ventilación de pacientes con EPOC. El primero es la hiperventilación, que determina una alcalosis respiratoria aguda, especialmente en pacientes con hipercapnia crónica. El segundo es el inicio de una compleja interacción pulmonar y cardiovascular que resulta en hipotensión sistémica. El tercero es la creación o agravación de la auto PEEP, especialmente si el tiempo espiratorio es inadecuado o si existe hiperinflación dinámica. En los últimos años, los resultados del tratamiento de la insuficiencia respiratoria en los pacientes con EPOC han mejorado probablemente por dos razones. La primera está relacionada con la comprensión y la aplicación clínica de una serie de características fisiopatológicas, tales como la fatiga muscular respiratoria, la carga de trabajo respiratorio, la hiperinflación y el barotrauma. La segunda es el progreso en los equipos de asistencia respiratoria mecánica y de monitoreo, que tiene como resultado una asistencia menos traumática, con una mejor sincronización entre el paciente y la máquina.

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ASMA CASI FATAL

El presente artículo es una actualización al mes de enero del 2006 del Capítulo del Dr. Néstor Molfino, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

INTRODUCCIÓN El asma es un desorden inflamatorio crónico de las vías aéreas asociado con hiperrespuesta, limitación reversible al flujo aéreo y síntomas respiratorios. Es la enfermedad crónica del pulmón más común, tanto en los países desarrollados como en los en vías de desarrollo. Existen evidencias que su prevalencia ha aumentado en los últimos 20 años. Todos los pacientes con asma están en riesgo de presentar exacerbaciones caracterizadas por un aumento progresivo en la dificultad respiratoria, tos, broncoespasmo o rigidez torácica, y por una disminución en el flujo espiratorio que puede ser cuantificada por medidas simples de la función pulmonar tales como el flujo pico espiratorio (PEFR) y el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1). La primera descripción del asma fulminante se atribuye a Arateus di Cappadocia (81-131 aC.), habiendo reconocido Moisés Maimónides, más tarde, la naturaleza potencialmente fatal del asma en su Tratado del asma. Luego de estas primeras descripciones de ataques casi fatales o fatales de asma, Osler recogió algunas nociones fundamentales sobre la fisiopatología del asma grave y fatal. Hacia finales del siglo XIX estas hipótesis incluían: 1) la noción de que el asma se debe a un espasmo de los músculos bronquiales; 2) la posibilidad de que el ataque sea debido a hiperemia de la membrana mucosa bronquial (Traube), a turgencia vasomotora (Webber) y/o a edema hiperémico difuso (Clark); y 3) el concepto de que en muchos casos existía inflamación de los pequeños bronquiolos (Curschmann). En los individuos con asma estable estas hipótesis no fueron estudiadas hasta muy recientemente. Por lo tanto, el rol específico de los hallazgos fisiopatológicos propuestos en el asma fatal permaneció poco conocido. A pesar del desarrollo de nuevas modalidades terapéuticas, y debido quizá a esta falta de conocimiento sobre la patogénesis del asma, la morbimortalidad por asma no ha disminuido como era de esperar. La cuestión fundamental de cómo y por qué algunos pacientes mueren de asma ha ocupado un importante capítulo en la historia del estudio de esta patología. Una de las dificultades encontradas ha sido no sólo la fisiopatología compleja y parcialmente conocida de la enfermedad, sino la interacción variable de factores tales como la educación del paciente y del médico, las drogas utilizadas, las relaciones con el ambiente y el estado socioeconómico de la población afectada. El mejor conocimiento de los factores precedentes contribuirá a obtener un mejor pronóstico en los pacientes con asma grave. ASMA SEVERA: DEFINICIONES Se han utilizado múltiples términos para referirse a los pacientes asmáticos que presentan una enfermedad severa que es difícil de tratar. El National Institute of Health Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma ha caracterizado al asma severo, persistente, en pacientes no tratados, por la presencia de varios criterios: síntomas continuos (que frecuentemente ocurren de noche) que producen una limitación en la actividad física; exacerbaciones frecuentes; obstrucción persistente con un volumen expiratorio forzado en un segundo (FEV1) y o un flujo expiratorio pico (PEF) de menos del 50% de los valores predichos; y una variabilidad diurna del PEF mayor del 30%. El asma severo, definido como una enfermedad que no responde al tratamiento corriente, incluyendo corticoides administrados por vía sistémica, es un subgrupo importante del asma y se

estima que el 5-10% de los pacientes está afectado por esta forma de enfermedad. El “asma dificultoso“, definido como el fenotipo de asmático caracterizado por una incapacidad de alcanzar el control a pesar de dosis máximas recomendadas de esteroides inhalados, constituye una gran proporción de pacientes con asma severo persistente. El término brittle asthma describe subgrupos de pacientes con asma severa, inestable, que presentan una amplia variación del PEF a pesar de altas dosis de esteroides inhalados. El asma nocturna es la patente más común de inestabilidad del asma, y habitualmente se debe a un tratamiento subóptimo. Algunos pacientes inestables con asma pueden presentar un deterioro temprano en la mañana y una agravación adicional a la tarde. El asma premestrual es una patente característica de inestabilidad que se caracteriza por un aumento de los síntomas y una disminución del PEF dos a cinco días antes del periodo mestrual, que mejora una vez que se inicia la menstruación. El asma resistente a esteroides hace referencia a aquellos raros pacientes con asma crónica que no responden a la administración de altas dosis de corticoides (10 a 14 días de 20 mg o más de prednisona administrados dos veces por día). El asma dependiente de esteroides se define como el asma que puede ser controlado sólo con altas dosis de esteroides orales y que constituye un continuun con el asma resistente a esteroides. Las exacerbaciones del asma se caracterizan por episodios agudos o subagudos de disnea, tos o broncoespasmo, o cualquier combinación de dichos síntomas. Las exacerbaciones se asocian con obstrucción de la vía aérea que puede ser documentada y cuantificada con mediciones del PEF o del FEV1. Las mediciones objetivas de la obstrucción de la vía aérea se consideran más adecuadas para indicar la severidad de una exacerbación que la severidad de los síntomas. La intensidad de las exacerbaciones puede variar de leve a severa. En los pacientes que se atienden en los servicios de emergencia, la severidad de la obstrucción en términos del FEV1 es, en promedio, del 30-35% del predicho. El asma agudo severo describe el ataque grave de asma que pone al paciente en riesgo de desarrollar una insuficiencia respiratoria, condición referida como status asmaticus. El curso en el tiempo de la crisis asmática así como la severidad de la obstrucción de la vía aérea puede variar considerablemente. Utilizando datos provenientes de la historia clínica, se puede clasificar a los pacientes con un riesgo aumentado de morir por asma en dos grupos distintos (Tabla 1). Un grupo está constituido por individuos que sufren un deterioro severo fulminante de la función de la vía aérea (brittle asthma); y el otro, por sujetos con crisis de asma de larga duración. Aunque en algunos asmáticos pueden superponerse las características de ambos grupos, se ha postulado que los ataques de asma casi fatal ocurren en estos individuos por dos mecanismos fisiopatológicos diferentes. El mayor número de muertes por asma (80-85%) se produce en pacientes con asma severa y mal controlada que se deterioran gradualmente en días o semanas, los llamados de “comienzo lento-arribo tardío“ o de tipo I. Es importante identificar estos pacientes utilizando un adecuado cuestionario y exámenes de función pulmonar, debido a que cuando este tipo de pacientes presentan síntomas, aun leves, pueden estar en gran riesgo de muerte. Una variación de esta patente es una historia de enfermedad inestable, que responde parcialmente al tratamiento, sobre el cual en algún momento se sobreimpone un ataque mayor. En ambas situaciones, la falla respiratoria hipercápnica y la acidosis mixta progresan y el paciente puede sucumbir por asfixia. El examen patológico en estos casos muestra una obstrucción extensa de la vía aérea por moco denso y viscoso, una mezcla de

células epiteliales e inflamatorias, descamación epitelial, edema de la mucosa y una intensa infiltración eosinofílica de la subcumosa. Tabla 1.- Patentes de fallo respiratorio agudo potencial en el asma. Sexo Curso en el tiempo Frecuencia Patología

Respuesta al tratamiento Prevención Factor desencadenante

Grupo I Asma agudo severo Mujer>varón Comienzo subagudo (días). “Lento comienzo-arribo tardío“ 80-90% 1.- Edema de la pared 2.- Hipertrofia de las glándulas mucosas 3.- Secreciones espesas, eosinofilia Lenta Posible En general infecciones del tracto respiratorio superior

Grupo II Asma agudo asfíctico Varón>mujer Deterioro agudo (horas o minutos) 10-20% 1.- Bronquios más o menos limpios 2.- Broncoespasmo agudo 3.- Bronquitis neutrofílica, no eosinofílica 4.- Proliferación de glándulas mucosas Rápida (?) En general alergenos respiratorios, ejercicios o estrés psíquico

En una pequeña proporción de pacientes, la muerte por asma puede ser súbita e inesperada (asma agudo asfíctico), sin antecedentes obvios de un deterioro prolongado del control del asma, conociéndose a este grupo como el de “comienzo brusco“ o tipo II. Estos casos siguen a la exposición a alergenos o irritantes, estrés, inhalación de drogas ilícitas o el empleo de agentes antiinflamatorios no esteroides o βbloqueantes en pacientes susceptibles; la infección no es un factor desencadenante. Los individuos afectados desarrollan una falla respiratoria hipercápnica severa rápida, con una acidosis mixta metabólica y respiratoria, y sucumben por asfixia. Sin embargo, si se tratan en forma médica y con asistencia ventilatoria, estos pacientes muestran una mejoría rápida y total. El examen patológico en estos casos muestra una vía aérea sin tapones mucosos, y en la mayoría de los casos, una mayor proporción de neutrófilos que de eosinófilos infiltrando la submucosa. En un estudio de pacientes asmáticos que sufrieron deterioro agudo severo y que requirieron asistencia ventilatoria, se confirmaron las características diferenciales de los dos grupos descriptos. Los hallazgos en los pacientes asmáticos que desarrollaron asfixia súbita fueron diferentes de los de los sujetos que sufrieron un agravamiento gradual, sugiriendo diferentes mecanismos fisiopatológicos causales. Las consideraciones precedentes avalan los estudios epidemiológicos que informan que si bien en numerosos casos las muertes por asma ocurren en sujetos que no concurren rápidamente al hospital, en algunos de ellos, la muerte es inevitable debido a la forma fulminante del deterioro del flujo aéreo. FISIOPATOLOGÍA Las exacerbaciones del asma pueden ser producidas por diferentes desencadenantes que inducen inflamación de la vía aérea o que provocan broncoespasmo agudo, o ambos. Los desencadenantes varían de persona a persona y de momento a momento. Los principales desencadenantes identificados clínicamente han sido alergenos ambientales, pululantes aéreos, infecciones del aparato respiratorio, ejercicio, cambios climáticos, alimentos, aditivos, drogas y emociones extremas. Otros factores que pueden producir exacerbaciones son la rinitis, sinusitis

bacteriana, poliposis, reflujo gastroesofágico, menstruación y embarazo. El mecanismo de la limitación al flujo aéreo varía de acuerdo al estímulo. El estrechamiento progresivo de la vía aérea debido a inflamación y o aumento del tono del músculo liso bronquiolar son los elementos fundamentales del ataque de asma, que conducen a un aumento de la resistencia al flujo aéreo, hiperinflación pulmonar y alteración de la relación ventilación/perfusión. Si no se corrige la obstrucción de la vía aérea, se produce una insuficiencia respiratoria como consecuencia de aumento del trabajo respiratorio, ineficiencia del intercambio gaseoso y agotamiento de los músculos respiratorios. Recientemente se ha destacado el rol de las alteraciones estructurales crónicas en la progresión del daño, lo que se ha denominado “remodelamiento de la vía aérea“. Este proceso depende de la activación de células específicas Th2 e involucra una gran variedad de células inflamatorias así como elementos tisulares estructurales. El rol preciso de cada una de estas células y mediadores no se ha definido totalmente. En los últimos años se han producido dos avances significativos en el conocimiento de la fisiopatología del ataque de asma grave: 1) se ha determinado que la asfixia es el factor contribuyente predominante de la muerte por asma; y 2) es mucho mejor conocido el mecanismo por el cual se desarrolla la limitación al flujo aéreo y conduce a la asfixia. Siempre se consideró que la asfixia y/o las arritmias cardíacas eran los eventos fisiopatológicos mayores relacionados con la muerte por asma. Debido a que la mayoría de las muertes continúan ocurriendo fuera del hospital y muchas son precedidas por un deterioro rápido y severo, los datos que examinan los mecanismos fisiopatológicos que conducen a la muerte por asma son escasos. Sin embargo, los estudios que evalúan pacientes que sufren episodios de asma casi fatal pueden servir como inferencia para asumir que los mecanismos fisiopatológicos predominantes hallados en el asma casi fatal son similares a aquellos que se producen en pacientes que mueren por asma. Aunque esta metodología presenta limitaciones mayores, ha brindado datos fisiológicos y bioquímicos que pueden considerarse fundamentales para entender la fisiopatología de la muerte por asma. Molfino y colaboradores estudiaron 10 pacientes que llegaron al hospital en paro respiratorio o en quienes éste se desarrolló dentro de los 20 minutos que siguieron a la admisión. Estos pacientes tenían características similares a aquellos descriptos anteriormente en pacientes con alto riesgo de morir por asma, incluyendo una larga historia de enfermedad en pacientes jóvenes o de edad media, ataques graves u hospitalizaciones previas, retardo en obtener atención médica, y comienzo súbito o progresión rápida de la crisis. Ellos también exhibieron marcada hipercapnia (PaCO2 = 97,1 ± 31,1 mm Hg) y acidosis (pH = 7,01 ± 0,11) antes del inicio de la ventilación mecánica. Además, cuatro pacientes presentaron hipokalemia a la admisión con un valor de 3,4 ± 0,3 mEq/l. A pesar de la acidosis respiratoria severa, ningún paciente presentó arritmias cardíacas de gravedad durante la resucitación o durante la hospitalización. Aunque un paciente presentó una fibrilación auricular y otro una bradicardia sinusal relativa, ambas arritmias revirtieron a ritmo sinusal luego del inicio de la ventilación con oxígeno, demostrando la naturaleza secundaria de tales disturbios. El efecto de la hipoxemia sobre las arritmias cardíacas fue descripto en perros por Collins y colaboradores, quienes demostraron que las mismas podrían ser inducidas por bajas dosis de isoprenalina en presencia de hipoxemia. A pesar de ello, considerando los estudios experimentales y en humanos, se puede establecer que la hipoxemia moderada no parece aumentar el riesgo de desarrollo de disturbios del ritmo cardíaco, aunque la misma debe ser tratada para prevenir el desarrollo de una forma severa y una posible evolución fatal. Es importante reconocer que los pacientes examinados en el estudio del autor podrían no ser representativos de los pacientes que mueren por asma. Sin embargo, dada la severidad de los

datos clínicos y bioquímicos a la admisión, los sujetos ciertamente se encontraban en riesgo potencial de desarrollar un ataque fatal, y probablemente hayan sobrevivido debido a que fueron tratados adecuadamente en el hospital. Por tanto, los mismos seguramente representaban un subgrupo de pacientes con alto riesgo de morir por asma y, en consecuencia, los datos pueden extrapolarse al asma fatal. La limitación severa al flujo aéreo per se es la causa de la muerte en la mayoría de los casos de asma. La obstrucción fulminante de la vía aérea puede ocurrir en el asma agudo debido a la combinación de una labilidad de la vía aérea, la obstrucción severa o parcialmente reversible preexistente, el estímulo aplicado y la capacidad del paciente de responder a las alteraciones en la geometría de la vía aérea. El acortamiento excesivo del músculo bronquial parece ser la causa de la descompensación brusca y de la muerte en ciertos casos de asma. Esto es probablemente así en pacientes que mueren por obstrucción severa y de instalación rápida, en los cuales no se detectan tapones mucosos ni edema submucoso en la vía aérea en el examen postmorten. Bai encontró un aumento en la respuesta máxima a los agonistas contráctiles tales como la histamina, estimulación eléctrica y acetilcolina en el músculo liso bronquial obtenido de pacientes que murieron de ataques de asma. Además, el autor descubrió una respuesta disminuida de relajación a los β2 agonistas y a la teofilina en estos tejidos. No es claro en qué medida los cambios precedentes resultan de una modificación de la activación muscular, de la carga impuesta al músculo liso de la vía aérea o de la capacidad de acortamiento del mismo. Por otra parte, los pacientes que sufren de asma casi fatal generalmente tienen las vías aéreas ocupadas por tapones mucosos. El mecanismo en estos casos sería un proceso inflamatorio excesivo en la submucosa y en la luz que determina un estrechamiento severo de la vía aérea cuando se asocia con una contracción muscular normal o excesiva. En este sentido, se ha comprobado que en pacientes con asma fatal los eosinófilos son más abundantes en el músculo de la vía aérea central que en los espacios intraepiteliales. En adición, se ha comprobado que los pacientes que mueren con crisis de menos de una hora de duración, tienen más neutrófilos en la submucosa y menos eosinófilos cuando se comparan con pacientes que mueren luego de crisis de más de 2,5 horas. Estos hallazgos brindan el soporte inmunohistológico para los distintos mecanismos involucrados en la obstrucción de la vía aérea en el asma casi fatal o fatal. Sea por un acortamiento del músculo liso o por la presencia de inflamación excesiva, la obstrucción severa conduce a alteraciones gasométricas importantes. Varios autores han evaluado la magnitud de hipoxemia, hipercapnia y acidosis que puede tolerar el humano, y en casos de estar presentes, cuáles serían los efectos posibles de las drogas antiasmáticas, en particular los agonistas β2 sobre la función cardíaca en esta particular circunstancia. Las arritmias cardíacas pueden ocurrir a pesar de una adecuada oxigenación debido a la cardiotoxicidad directa de las drogas o debido a la hipokalemia. La hipokalemia puede ser producida por el empleo de drogas antiasmáticas, y se puede asociar con debilidad muscular, pero la importancia de su rol en el asma grave no está clara. Se ha observado un aumento de la incidencia de muerte en asmáticos que utilizan soluciones nebulizadas conteniendo agonistas β2 en el domicilio, sugiriendo que la muerte cardiovascular puede ocurrir en pacientes predispuestos tratados con estas drogas en ausencia de oxígeno suplementario. La obstrucción severa de la vía aérea afecta la mecánica pulmonar, resultando en un aumento dramático en el trabajo respiratorio a medida que el paciente utiliza sus músculos accesorios para vencer la resistencia al flujo de aire. En el asma severo, no es infrecuente encontrar una presión transpulmonar mayor de 50 cm. H2O. La expiración se hace activa más que pasiva con

flujos bajos y tiempos respiratorios progresivamente más largos. El paciente respira a volúmenes pulmonares progresivamente mayores para poder espirar el aire, resultando en el desarrollo de hiperinflación dinámica y atrapamiento aéreo. La hiperinsuflación es un hallazgo constante en el asma agudo como resultado de una constante de tiempo prolongada del sistema respiratorio, lo cual se asocia con la producción de presión positiva alveolar al final de la espiración (PEEPi). La magnitud de la PEEPi y de la presión alveolar están directamente relacionadas con la ventilación minuto y la constante de tiempo mecánica del aparato respiratorio, e inversamente relacionadas con el tiempo espiratorio. Existe también una hiperinsuflación regional debido a la falta de homogeneidad en las constantes de tiempo de diversas regiones alveolares. Estos factores aumentan el riesgo de barotrauma y de deterioro hemodinámico y tienen importantes implicancias en relación con la técnica de asistencia respiratoria mecánica a implementar (ver más adelante). La hiperinflación dinámica tiene efectos desfavorables significativos en la mecánica pulmonar. Primero, la hiperinflación dinámica desvía la respiración corriente hacia una zona menos complaciente de la curva presión volumen del sistema, generando un mayor trabajo respiratorio. Segundo, el aplanamiento del diafragma reduce la generación de fuerza debido a que la contracción del músculo es el resultado de un estiramiento desventajoso de la fibra. Tercero, la hiperinflación dinámica aumenta el espacio muerto, aumentando el volumen minuto requerido para mantener una adecuada ventilación. En definitiva, el asma aumenta los tres componentes de carga del sistema respiratorio, la resistencia, la elastancia y el volumen minuto. Finalmente, en el asma agudo severo, el flujo sanguíneo diafragmático también se reduce. Bajo estas condiciones de sobrecarga, en el caso de persistencia del ataque, los músculos ventilatorios no podrán sostener un adecuado volumen corriente y se producirá la insuficiencia respiratoria. El asma agudo severo altera profundamente el estado y la función cardiovasculares. Durante la espiración forzada, el aumento en la presión intratorácica disminuye el retorno venoso y el llenado ventricular derecho, los cuales aumentan rápidamente en la próxima fase inspiratoria. El llenado ventricular derecho rápido en la inspiración, al desviar el septum interventricular hacia la izquierda, puede producir una disfunción diastólica del ventrículo izquierdo y un lleno incompleto. La gran presión intratorácica negativa generada durante la inspiración aumenta la poscarga ventricular izquierda y dificulta el vaciamiento sistólico. La presión en la arteria pulmonar también puede estar aumentada debido a la hiperinflación pulmonar, resultando en un aumento de la poscarga ventricular derecha. Estos eventos en el asma agudo severo pueden acentuar la reducción inspiratoria normal en el volumen de eyección ventricular izquierdo y en la presión sistólica, llevando a la aparición del pulso paradojal, caracterizado por una significativa reducción de la presión arterial sistólica en la inspiración. Una variación mayor de 12 mm Hg en la presión sistólica entre la inspiración y la espiración representa un signo de severidad en la crisis asmática. En los estadios avanzados, cuando se produce la fatiga de los músculos ventilatorios, el pulso paradojal puede disminuir o desaparecer cuando disminuye la fuerza de generación. Finalmente, si la presión que rodea al corazón continúa aumentando con la hiperinflación progresiva, se produce una compresión mecánica del corazón y de los vasos coronarios que puede asociarse con isquemia de miocardio y deterioro de la función cardiaca. IDENTIFICACIÓN DE LOS ASMÁTICOS CON RIESGO DE MUERTE Aunque la muerte por asma es relativamente rara, tanto en los pacientes ambulatorios como en los hospitalizados, y sólo el 5% de todos los asmáticos requieren hospitalización, todo

médico debe estar en condiciones de identificar a los pacientes que están en riesgo de morir por asma. El adecuado reconocimiento de estos pacientes, la admisión inmediata y la implementación de medidas terapéuticas relativamente simples pueden prevenir o revertir la insuficiencia respiratoria en la mayor parte de los casos. El marcador epidemiológico más específico asociado con un aumento del riesgo de muerte por asma es la necesidad de hospitalización en el año que precede al evento fatal o casi fatal. Esto es particularmente cierto si las admisiones son recurrentes y si el sujeto ha requerido asistencia ventilatoria en alguna de ellas. A pesar de esto, sólo en el 36% de los casos fatales se encuentra una historia de admisiones recurrentes, y la asistencia ventilatoria sólo se usa en alrededor del 6% de tales casos. Por tanto, las características específicas de la enfermedad que ponen al paciente en riesgo de muerte aún no han sido definidas totalmente. En la Tabla 2 se indican una serie de características conocidas que identifican a los pacientes con riesgo de muerte por asma. Aunque la ocurrencia previa de eventos graves y la necesidad de hospitalización dentro del último año tienen un valor predictivo positivo, existen enfermos que requieren múltiples drogas, tienen grandes variaciones en su función pulmonar y exhiben desórdenes psicológicos asociados, pero nunca experimentan un episodio de insuficiencia respiratoria. Algunos factores pueden tener una relación casual o indirecta más que causal. En tal sentido se han incluido la asistencia frecuente a servicios de emergencia de individuos indigentes, factores tales como la edad y raza, que también pueden ser indicativos de problemas socioeconómicos más que de la gravedad de la enfermedad, etc. En tal sentido, en algunos países desarrollados se ha mostrado que el factor que más condiciona el lugar de tratamiento del ataque de asma es el tipo de cobertura médica del paciente. Por último, la calidad del aire respirado, tanto en el domicilio como en el medio habitual de vida, podría ser importante en la severidad del asma en pacientes con bajo nivel socioeconómico. Se ha comprobado que la falta de un adecuado control del asma es un factor importante relacionado con la posibilidad de muerte. Es posible que un grupo significativo de individuos con mayor riesgo de asma fatal o casi fatal esté constituido por pacientes que no cumplen adecuadamente con la terapéutica convencional. Las razones de falta de continuidad con el tratamiento son numerosas, variando entre el estado socioeconómico hasta diversos perfiles de personalidad. Tabla 2.- Factores demográficos y epidemiológicos hallados en sujetos que sufren ataques de asma casi fatal Edad Exacerbaciones previas fulminantes Manejo general inadecuado Falta de acceso al sistema de cuidado médico Uso de altas dosis de agonistas β2 inhalados

Raza Admisión al hospital en el último año Problemas psicológicos y sociales Polimorfismo de β2 adrenorreceptores Uso de tranquilizantes mayores

Los individuos con asma y sus familiares pueden presentar una alta incidencia de desórdenes psicológicos (ataques de pánico), y también pueden tener un alto nivel de negación de la enfermedad, lo cual puede asociarse con un riesgo aumentado de asma fatal. Además, parece existir una marcada diferencia psicológica entre los pacientes con brittle asthma y aquellos con asma grave progresivo, los cuales aparentemente reciben diferentes niveles de soporte familiar. Los pacientes del grupo de brittle asthma parecen utilizar más automedicación y recibir menos soporte familiar

durante los ataques agudos. Esto podría estar relacionado con los informes recientes sobre la asociación entre la suspensión del uso de tranquilizantes mayores y la muerte por asma. En los últimos años ha sido debatido el posible aumento en el riesgo de muerte por asma debido al empleo crónico de agonistas β2. Aunque existe evidencia que sugiere que los agonistas β2 se deben utilizar a demanda más que regularmente, el mecanismo por el cual los mismos pueden deteriorar el estado asmático es especulativo. Muy probablemente, cuando el asma se agrava, la necesidad de aumentar la dosis de agonistas β2 inhalados podría ser un marcador del asma descontrolado y, en forma indirecta, un marcador del riesgo de morir por asma. Si bien se ha comprobado una asociación entre el consumo de agonistas β2 y el riesgo de muerte, esto podría no indicar una asociación causal sino ser un marcador de la severidad del asma. Sobre lo que existe consenso es que el subempleo de antiinflamatorios en el periodo que precede al ataque agudo severo agrava el pronóstico. Por otra parte, se ha sugerido un riesgo real de muerte cardiovascular en asmáticos cuando se asocian agonistas β2 en forma oral o nebulizados y teofilina, en ciertas poblaciones de asmáticos tratados en forma ambulatoria. Aunque la asociación del tratamiento del broncoespasmo con agonistas β2 inhalados y muerte cardiovascular ha sido sugerida en numerosos estudios, la existencia de tal asociación durante el tratamiento del asma agudo en el Departamento de Emergencia es improbable. Más recientemente, estudios farmacogenéticos han sugerido una asociación entre polimorfismo de los adrenorreceptores y la severidad del asma, así como con la respuesta a los agonistas inhalados. En síntesis, se admite que la sustitución del aminoácido ARG por GLY 16 es más prevalente en los asmáticos esteroides dependientes y en aquellos con asma nocturno que en niños asmáticos y no asmáticos homocigotas para el ARG16, que responden mejor al salbutamol inhalado. La sustitución de GLN 27 por GLU se asocia con menos hiperreactividad bronquial y no se asocia con la respuesta a los broncodilatadores inhalados en niños. Debido a que en la patogénesis del asma están involucrados múltiples genes, es probable que múltiples mecanismos moleculares estén involucrados en la resistencia a los glucocorticoides. Se necesitan nuevos estudios que identifiquen las diferentes formas de resistencia para examinar el pronóstico o la respuesta terapéutica de estos diferentes subtipos de pacientes. A partir de la evidencia existente, se pueden establecer una serie de conclusiones respecto del tratamiento del asma con agonistas inhalados y su relación con el asma casi fatal: 1) la mayoría de los pacientes que se presentan con asma casi fatal están subtratados con antiinflamatorios; 2) el control del asma se logra mejor con esteroides inhalados; 3) los agonistas β2 inhalados deben ser prescritos y utilizados inicialmente a demanda, y luego deben ser indicados sobre una base reglada para lograr el control del asma; 4) los agonistas β2 inhalados son el mejor tratamiento en el asma agudo severo debido a su potente efecto broncodilatador; 5) la necesidad de utilizar agonistas β2 en forma regular indica una falta de control del asma y un mayor riesgo de desarrollo de asma casi fatal; 6) existen evidencias de un efecto causal que implica a las soluciones nebulizadas sin oxígeno de estas drogas en la evolución fatal; y 7) el genotipo de algunos pacientes puede influenciar la severidad del asma y la respuesta al tratamiento. La crisis de asma que compromete la vida es fácilmente reconocible. El paciente puede presentarse en paro respiratorio o, más frecuentemente, con una combinación de disnea severa, dificultad para hablar, uso de los músculos accesorios de la respiración, tórax silente en la auscultación, alteración del estado de conciencia y una PaCO2 mayor de 50 mm Hg. Los signos y

síntomas que indican un ataque de asma potencial o inmediatamente crítico para la vida se indican en la Tabla 3. El reconocimiento de esta situación habitualmente es sencillo cuando el paciente o sus familiares relatan el antecedente de episodios similares. En estos casos, una admisión y un tratamiento rápidos pueden salvar la vida del paciente. Tabla 3.- Reconocimiento de un ataque de asma casi fatal Hallazgos que potencialmente comprometen la vida Cualquiera de los siguientes indica un ataque de asma severo: Actividad de los músculos accesorios de la respiración Aumento de las sibilancias y dificultad respiratoria. Pacientes incapaces de completar una sentencia sin respirar o que no pueden levantarse de una silla o de la cama Frecuencia respiratoria > 25 respiraciones/minuto Frecuencia cardíaca persistentemente > 110 latidos/minuto Pico flujo espiratorio < 50% del predecible o bien < 200 l/min. Pulso paradójico > 25 mm Hg. Saturación arterial de oxígeno menor de 91% Hallazgos que comprometen la vida en forma inminente Cualquiera de los siguientes indica un ataque de asma muy severo: Tórax silencioso a la auscultación Cianosis Bradicardia Agotamiento, confusión o alteraciones de la conciencia Desaparición del pulso paradojal

Se debe tener presente que las definiciones precedentes no reflejan los eventos vistos en la práctica. En efecto, menos de un cuarto de los pacientes que ingresan a una sala de emergencia con alguno de los parámetros descriptos se encuentran lo suficientemente graves como para ser hospitalizados. En varios estudios, alrededor del 75% de estos pacientes mejoran dentro de las dos horas, independientemente de la presentación inicial. En forma pragmática, un episodio severo es aquel que pone en peligro la vida o que requiere un tiempo prolongado de terapéutica para resolverse. Una manera útil de establecer la distinción en forma relativamente rápida es incorporar la respuesta inmediata a los agonistas β2. Se ha sugerido que la severidad es mejor definida en términos de la evolución que en términos de la presentación inicial del paciente. FACTORES PRECIPITANTES DEL ATAQUE CASI FATAL Existen factores que pueden agravar el asma y que justifican la necesidad de reevaluaciones o cambios en el hábitat y en la medicación. Si alguno de estos factores persiste, puede originar un asma casi fatal. En la admisión a un Departamento de Emergencia, y a fin de prevenir subsecuentes episodios de asma casi fatal, es importante realizar un adecuado interrogatorio del paciente y o sus familiares, a fin de identificar, en lo posible, un factor causal predominante. Una duración prolongada del ataque y un tiempo progresivo de desarrollo de los síntomas pueden ser indicativos de la presencia de una inflamación de la vía aérea; mientras que el deterioro rápido sugiere un efecto predominante de contracción de la musculatura lisa de la vía aérea. Arnold y colaboradores, evaluaron en forma prospectiva 261 episodios de asma agudo, y hallaron que el 46% había comenzado dentro de las 24 horas previas a la presentación, mientras que el 13% se produjo dentro de la hora del inicio de los síntomas. Este período puede variar dependiendo de una serie de factores, pero estos datos confirman claramente que existe un grupo de pacientes en los cuales el deterioro se puede producir en forma fulminante.

El asma que compromete la vida es más común en los jóvenes, a pesar de que puede ocurrir a cualquier edad y sin distribución por sexos. Aunque existen variaciones estacionales, este tipo de episodio puede ocurrir en cualquier momento del día y en cualquier día de la semana. En algunas áreas geográficas, sin embargo, se ha informado que las muertes por asma son más comunes los fines de semana. Un hecho interesante que se ha observado es que la mortalidad podría estar en relación con la experiencia de los médicos que asisten a estos pacientes. En la Tabla 4 se indican los factores que pueden desencadenar un episodio de asma casi fatal. En un estudio, algunos pacientes que desarrollaron asfixia súbita presentaron como factores precipitantes exposición masiva a alergenos (3 de 10), o estrés emocional (4 de 10). En contraste, la mayoría de los pacientes (15 de 24) que requirieron ventilación mecánica luego de un deterioro gradual de su función respiratoria, tenían una infección como factor precipitante. Tabla 4.- Factores precipitantes de episodios de asma casi fatal. Alergenos Falta de adecuada evaluación o tratamiento Cambios estacionales Empleo de drogas

Infecciones Polución aérea dentro o fuera del hogar Estrés emocional

La importancia de los alergenos como factores desencadenantes de asma casi fatal o fatal ha sido destacada por muchos autores. La British Thoracic Society ha establecido que la muerte por asma es más frecuente en los pacientes atópicos que en los no atópicos. Algunas drogas, tales como los β bloqueantes, aspirina y antiinflamatorios no esteroideos pueden precipitar ataques de asma casi fatal. En el estudio de Picado y colaboradores, sobre 92 pacientes que requirieron ventilación mecánica debido al asma, la aspirina actuó como factor precipitante en el 8% de los casos. Ciertos alimentos también pueden provocar casos raros de asma casi fatal y fatal en niños. Sampson y colaboradores identificaron seis niños que murieron por reacciones anafilácticas a alimentos y otros siete que requirieron intubación. De los 13, 12 tenían asma bien controlada. Las reacciones fueron provocadas por maní, nueces, huevos y leche, todos los cuales están contenidos en alimentos habituales. Los pacientes que murieron tuvieron síntomas 3 a 30 minutos desde la ingestión del alergeno, pero sólo dos recibieron epinefrina en la primera hora. Todos los pacientes que sobrevivieron tuvieron síntomas dentro de los cinco minutos de la ingesta del alergeno, y todos menos uno recibieron epinefrina dentro de los 30 minutos. A pesar del mejor control del asma, el número de episodios de asma agudo casi fatal se ha incrementado en los últimos años en ciertas partes del mundo. Ello podría corresponder a cambios estacionales o a factores de contaminación ambiental. Está controvertido el rol de la hiperreactividad de la vía aérea como determinante del riesgo de asma casi fatal o fatal. En un grupo de pacientes que sobrevivieron a un paro respiratorio, Molfino y colaboradores comprobaron un aumento en la respuesta de la vía aérea a la metacolina dentro de un rango descripto como muy severo (PC2070%. En forma periódica son actualizados los criterios para la admisión al hospital de los pacientes con asma agudo severo tratados en el Departamento de Emergencia (Tabla 5) Tabla 5.- Factores de riesgo para hospitalización inmediata en pacientes asmáticos. Antecedentes: Patente de asma lábil Refractariedad del episodio a la terapéutica con broncodilatadores Ventilación mecánica en episodio previo Empleo exagerado de drogas depresoras Asma dependiente de corticoides Presencia de otras enfermedades graves: insuficiencia cardíaca Examen físico: Dificultad para hablar Alteración del estado mental Pulso paradojal Tórax silencioso Movimientos paradójicos del tórax Prolongación de la relación I:E Inestabilidad hemodinámica Cianosis Radiografía de tórax en asociación con un ataque de asma: Neumotórax Atelectasias Neumopatía Pruebas de función pulmonar: (*) FEV1 45 mm Hg (aunque puede existir insuficiencia respiratoria con niveles normales o bajos de PaCO2). d) Paro respiratorio. PRONÓSTICO En muchos países, la mortalidad por asma aumentó desde el año 1960 hasta mediados de la década del 80, alcanzando una meseta y luego declinando. Se debe tener en cuenta que la mayoría de las muertes son prevenibles, y una práctica útil es asumir que cada exacerbación es potencialmente fatal. De los pacientes con estado de mal asmático admitidos a una unidad de terapia intensiva, entre el 10 y el 30% requerirán asistencia respiratoria mecánica. En los últimos años la mortalidad de los pacientes en status asmaticus que requieren ventilación mecánica ha disminuido significativamente. Esta disminución puede reflejar un diagnóstico más precoz, un agresivo tratamiento médico, y una mejoría en las técnicas de asistencia ventilatoria. La muerte por asma en los pacientes ventilados parece haber disminuido aún más luego de la aplicación de la técnica de hipercapnia permisiva (ver más adelante). TRATAMIENTO La severidad de la exacerbación del asma determina el tratamiento. Los objetivos del tratamiento pueden resumirse en el mantenimiento de una adecuada saturación de oxígeno arterial con la administración de oxígeno suplementario, la disminución de la obstrucción de la vía aérea con la administración repetida de broncodilatadores inhalados de acción rápida (βagonistas y anticolinérgicos) y la reducción de la inflamación de la vía aérea y la prevención de futuras recaídas con la administración inmediata de corticosteroides sistémicos. Oxígeno La colocación de un oxímetro de pulso y la administración de oxígeno suplementario deben ser las primeras acciones al comenzar la evaluación y tratamiento de un ataque severo de asma. Considerando que la muerte de estos pacientes es causada por hipoxemia, la neutralización de la misma es el objetivo del tratamiento inicial, manteniendo una Saturación de O2 de pulso (SpO2) mayor de 92% (mayor del 95% en mujeres embarazadas). Se debe señalar que en la mayoría de los pacientes la hipoxemia suele ser leve, pudiendo lograrse su corrección con la administración de O2 a bajo flujo (2 a 4 l/min.) por vía nasal, lo cual permite efectuar la medicación inhalatoria por vía oral. La demostración de hipoxemia refractaria a la administración de oxígeno debe sugerir complicaciones como atelectasia, barotrauma, neumonía, broncoaspiración, y ser rápidamente evaluada por medio de una radiografía de tórax y medición de gases en sangre.

Cuando existe hipercapnia, la administración de O2 en concentraciones controladas puede lograrse por medio de máscaras basadas en el principio de Venturi, indicando concentraciones crecientes (24, 28, 31%) hasta alcanzar la saturación deseada. Debe tenerse en cuenta que la prioridad es neutralizar la hipoxia tisular, mecanismo esencial de la muerte en estos pacientes. En casos de asma casi fatal, la hipercapnia es sólo un factor importante como indicador de fatiga muscular, mas que de alteraciones del equilibrio ácido base. Agonistas β 2 adrenérgicos Los receptores adrenérgicos se clasifican en α y β receptores. Los receptores β se clasifican a su vez en β1, β2 y β3. De estos, los receptores β2 son los más importantes en el tratamiento del asma. Los mismos se localizan en virtualmente todos los tejidos, pero en forma más prominente en el pulmón en el músculo liso, células epiteliales, células inmunes, glándulas y pared alveolar. Los receptores β1 son los más importantes en el corazón donde su estimulación conduce a un incremento en la actividad inotrópica y cronotrópica. Al igual que todos los receptores adrenérgicos, los receptores β2 son miembros de la superfamilia de proteínas G acopladas a la superficie celular como receptores. Luego que un agonista se une al receptor, la estructura conformacional de la proteína G cambia, activando a la adenilciclasa, que cataliza la conversión del ATP en AMPc. El AMP cíclico afecta la respuesta fisiológica, en forma específica para cada tipo celular. En el pulmón, los agonistas β2 al unirse a los receptores específicos, activan a la proteína G y a la adenilciclasa del músculo liso, conduciendo a la activación de la proteína kinasa A, la que inhibe la fosforilación de la miosina y disminuye la concentración de calcio iónico intracelular, produciendo relajación. El efecto terapéutico mayor de los βagonistas es mejorar la función de la vía aérea por la relajación del músculo liso bronquial. También proveen otros beneficios, actuando sobre las células endoteliales y las células inflamatorias. El significado clínico de estas acciones es incierto. Los β agonistas disminuyen la liberación de histamina tanto de los basófilos como de las células cebadas y de la prostaglandina D2 por las células cebadas. Inhiben la explosión oxidativa y la liberación de tromboxano y leucotrieno C4 por los eosinófilos, y la liberación de citoquina por los monocitos y linfocitos. Los receptores β2 en los macrófagos alveolares son desensibilizados por el tratamiento con βagonistas. Tanto la función oxidativa de los neutrófilos como la liberación de mediadores también son inhibidas por los βagonistas. El empleo regular de βagonistas de corta duración puede resultar en tolerancia. La tolerancia se desarrolla a los efectos sistémicos incluyendo la taquicardia, hipokalemia, hiperglucemia, temblor y palpitaciones. La tolerancia puede ser causada por la desensibilización del receptor, que puede ocurrir por tres mecanismos: 1) fosforilación del receptor, 2) secuestración o internalización, y 3) sub-regulación. La sub-regulación se desarrolla en días o semanas de uso repetido y puede acortar la brondilatación provista por un agonista de acción corta. La taquifilaxis al efecto pico inmediato broncodilatador, sin embargo, no se desarrolla con el uso regular de βagonistas en pacientes asmáticos. La disminución en la duración de los efectos habitualmente no es clínicamente relevante cuando la medicación es utilizada para revertir los síntomas agudos. Se debe tener presente que la saturación de oxígeno inicialmente puede disminuir durante la terapéutica, debido a que los βagonistas producen tanto broncodilatación como vasodilatación, e inicialmente pueden aumentar el shunteo intrapulmonar.

Los broncodilatadores presurizados de acción intermedia, salbutamol o albuterol -Ventolin - (100 mcg por “disparo”), fenoterol -Berotec- (100/200 mcg por “disparo”) y terbutalina (500 mcg por “disparo”), son las drogas más frecuentemente utilizadas, presentando efectos clínicos similares. Las drogas de acción más prolongada, formoterol y salmeterol, no están indicadas en el acceso agudo dado su comienzo de acción más lento y la mayor duración de eventuales efectos colaterales. Son necesarias dosis altas y frecuentes, debido a que la curva dosis-respuesta de estas drogas es afectada por la severidad de la broncoconstricción y la inflamación de las vías aéreas. A ello se une la menor deposición bronquial secundaria a la obstrucción de las vías aéreas y a la respiración superficial de estos pacientes. La dosis recomendada de aerosoles presurizados es de dos a cuatro disparos cada 10 minutos durante tres horas. La dosis por vía de nebulizaciones es de 2,5 mg (0,5 ml de la solución al 0,5% diluidos en 3 ml de suero fisiológico) cada 15 minutos hasta alcanzar 15 mg, reiterándose luego cada 30-60 minutos. En los casos severos existe una tendencia a administrar esta medicación en forma continua, hasta lograr una respuesta clínica favorable, aunque estudios recientes no han demostrado ventajas de esta modalidad sobre la forma intermitente. Cuando se indican por nebulización es de importancia hacerlo directamente por vía bucal, a fin de inhalar la totalidad de la dosis, evitando la pérdida de la droga que se deposita en la superficie cutánea durante la administración por máscara facial. La forma de administración inhalatoria es motivo de controversia. Se ha indicado recientemente que la administración de aerosoles presurizados por medio de una aerocámara es igualmente efectiva que las nebulizaciones, además de ser un método más rápido, simple y de menor costo. Otros autores han hallado una respuesta mayor y más veloz con las nebulizaciones. En los pacientes que reciben dosis altas y repetidas de agentes βadrenérgicos debe ser vigilada la aparición de hipoxemia, hipokalemia y arritmias. Epinefrina o terbutalina parenteral Debe ser considerada la administración subcutánea de epinefrina o terbutalina en pacientes que no responden adecuadamente al salbutamol nebulizado en forma continua, y en aquellos pacientes incapaces de colaborar por depresión del estado mental. También puede ser utilizada en pacientes intubados que no responden a la terapéutica inhalatoria. La epinefrina también puede ser administrada efectivamente a través del tubo endotraqueal en situaciones extremas. La epinefrina se debe administrar por vía subcutánea en dosis de 0,3-0,4 ml de la solución 1:1000 cada 20 minutos por tres dosis. La terbutalina puede ser administrada por vía subcutánea (0,25 mg) o en infusión intravenosa comenzando con una dosis de 0,05-0,10 µg/kg/min. La terbutalina por vía subcutánea es recomendable en el embarazo debido a que parece ser más segura que la epinefrina. La administración intravenosa de βagonistas es una opción en situaciones extremas y debe ser considerada en el tratamiento de pacientes que no han respondido al tratamiento inhalatorio o subcutáneo, y en aquellos en paro respiratorio inminente, o en pacientes no adecuadamente ventilados y severamente hiperinflados, a pesar de un manejo adecuado del ventilador. En un informe de Smith y colaboradores, 27 pacientes con edades entre 19 y 58 años fueron tratados con epinefrina intravenosa por exacerbaciones agudas del asma, con una dosis media de ataque de 200 µ g y una infusión ulterior de 3 a 20 µg/min, con una buena respuesta terapéutica y sin ningún efecto adverso significativo.

Corticosteroides Los corticoides por vía sistémica mejoran la función pulmonar, disminuyen el número de internaciones y previenen la recurrencia de los episodios. Constituyen una medicación esencial en el tratamiento del acceso agudo de asma. Su efecto se ejerce a través de mecanismos variados: acción antiinflamatoria reduciendo la activación y el reclutamiento celular, potenciación de los receptores β 2, disminución de la permeabilidad capilar, reducción de la producción de mucus. Para obtener estos efectos el mecanismo molecular implica la unión del glucocorticoide con el receptor citoplasmático, seguido de su transferencia al núcleo e interacción con el DNA para la posterior transcripción genética y síntesis de nuevas proteínas, lo cual lleva cierto tiempo. La acción terapéutica deseada no es por lo tanto inmediata, demorando algunas horas (6 a 12) en comenzar a producirse. No obstante, su acción beneficiosa ha sido probada en forma concluyente, no debiendo omitirse su pronta administración al iniciarse el episodio. La demora en indicarlos ha sido señalada como uno de los factores de riesgo de muerte en el acceso agudo de asma. La dosis óptima de corticosteroides sistémicos no ha sido establecida. Las recomendaciones del National Asthma Education Program´s Expert Panel Report 2 son para los adultos, una dosis de prednisona, metilprednisolona o prednisolona de 120 a 180 mg/día en tres o cuatro dosis divididas durante las primeras 48 horas, luego 60 a 80 mg/día hasta que el PEFR alcance al 70% del valor predicho. Para el tratamiento ulterior también existen distintas recomendaciones. La dosis usual recomendada por las guías inglesas es de 30-40 mg de prednisolona por día durante tres semanas, y por las guías canadienses 30 a 60 mg de prednisona por 7 a 14 días. Ambas organizaciones recomiendan la discontinuación abrupta si el paciente no se deteriora. Las guías americanas sugieren 20 mg de prednisona durante 3 a 10 días y no ofrecen recomendaciones sobre como seguir el tratamiento. La utilidad de los corticoides por vía inhalatoria en el asma agudo nunca había sido demostrada ni recomendado su uso con tal fin. Recientemente, Rodrigo y Rodrigo compararon, en un estudio randomizado, doble ciego, en pacientes con episodio severo de asma (VEF 1 25 a 27% del teórico), la administración de flunisolida en altas dosis más salbutamol con un grupo control que recibía sólo salbutamol más placebo. La dosis fue de 400 mcg de salbutamol y 1 mg de flunisolida (cuatro disparos de cada aerosol) cada 10 minutos por un lapso de tres horas, alcanzando una dosis total de 18 mg de flunisolida. La mejoría obtenida en el PFE y VEF1 entre los 90 y 120 minutos de tratamiento en quienes recibieron corticoides inhalados representó un aumento de alrededor del 20% sobre el grupo que recibió sólo βagonistas y placebo. Ello sugiere un efecto tópico del fármaco (vasoconstricción, disminución de la permeabilidad de la membrana capilar y disminución de la producción de moco).También se apreciaron mejorías en un índice promedio de variables clínicas y una marcada disminución en el número de internaciones. Un metaanálisis más reciente de los mismos autores establece que en una evaluación a las tres horas del ingreso, sólo las dosis elevadas de corticoides inhalados mejoran significativamente la función pulmonar en comparación con placebo. Los corticoides por vía intravenosa u oral sólo producen una mejoría moderada de dicha función al cabo de 6 a 24 horas. Las guías actuales de tratamiento del asma recomiendan el empleo de corticoides inhalados como primera línea de terapéutica para todos los estadíos de asma persistente. Los corticoides son las drogas más potentes y efectivas para el control a largo tiempo del asma. Sus variadas acciones sobre el proceso inflamatorio explican su eficacia como terapéutica preventiva. Sus efectos clínicos

incluyen la reducción en la severidad de los síntomas, la mejoría en la función pulmonar, la disminución de la hiperreactividad de la vía aérea, la prevención de las exacerbaciones y posiblemente la prevención del remodelamiento de la vía aérea. Un hallazgo interesante con respecto al empleo de corticoides inhalados fue realizado por Suissa y col., quienes comprobaron que el empleo regular de bajas dosis de corticosteroides inhalados se asocia con una disminución del riesgo de muerte por asma. Aminofilina Es un derivado de las metilxantinas que se ha reconocido como un útil y potente agente broncodilatador. La droga actúa aumentando la actividad de la adenilciclasa por un mecanismo distinto del de la epinefrina y las drogas β estimulantes. El rol de la aminofilina en el tratamiento de las exacerbaciones agudas del asma permanece controvertido. Aunque se ha demostrado que no brinda ningún efecto aditivo sobre las dosis adecuadas de agonistas β2, puede beneficiar el estímulo respiratorio central o la función de los músculos respiratorios y prolongar la respuesta a los β2 agonistas entre dosis. No es recomendable la administración intravenosa de aminofilina en el departamento de emergencia, pero puede tener un rol en el tratamiento de pacientes hospitalizados con asma grave en terapia intensiva. La dosis de carga de aminofilina es de 6 mg/kg/EV en 20 minutos en pacientes que no se encuentran en tratamiento con la droga. En quienes reciben aminofilina, una dosis de 3 mg/kg en 20 minutos es segura. La dosis de mantenimiento recomendada es de 0,8 mg/kg/hora en fumadores sin otra patología y en niños entre 9 y 16 años de edad. En pacientes no fumadores, la dosis recomendada es de 0,5 mg/kg/hora, y en pacientes con edema agudo de pulmón o enfermedad hepática es de 0,1 a 0,2 mg/kg/hora. La ampolla de aminofilina para empleo parenteral contiene 200 mg. Los efectos tóxicos de la aminofilina son raros por debajo de 20 mcg/l de suero, aunque en el inicio de la terapéutica pueden aparecer temblor, nerviosismo e insomnio. Estos efectos colaterales son bien tolerados y no indican toxicidad. Los signos precoces de toxicidad consisten en náuseas, vómitos, diarrea, calambre abdominal, cefaleas, nerviosismo y taquicardia. Los efectos más serios incluyen extrasistolia ventricular, confusión mental y convulsiones. Los efectos cardiovasculares tóxicos ocurren más frecuentemente en pacientes con hipoxia y acidosis. Es importante medir el nivel sérico manteniéndolo entre 8 y 12 mcg/l para evitar efectos tóxicos. A su vez, deben tenerse en cuenta ciertas circunstancias o drogas que disminuyen su metabolismo aumentan su nivel sanguíneo y probabilidad de toxicidad como la insuficiencia cardíaca, hepática, uso concomitante de macrólidos, cimetidina, ciprofloxacina. Antimuscarínicos Los compuestos derivados de la atropina ejercen su acción mediante el bloqueo de los receptores muscarínicos, por competición con la acetilcolina liberada por acción vagal, impidiendo su efecto broncoconstrictor. El bromuro de ipratropio es la droga disponible en la actualidad. Su estructura de amina cuaternaria, en contraposición a las aminas terciarias como la atropina, limita su absorción sistémica minimizando sus posibles efectos colaterales. Actualmente se debe considerar el uso del bromuro de ipratropio (Atrovent) en aquellos pacientes que no responden adecuadamente a βagonistas y corticoides. La dosis por vía de aerosol presurizado en el asma agudo es de 5 a 10 disparos de 20 mcg utilizando aerocámara cada 20

minutos, o bien por vía de nebulizaciones en dosis de 0,5 mg de solución diluida en 3 ml de suero fisiológico cada hora. El comienzo de accion es de aproximadamente 20 minutos, con un efecto maximo en 1 a 2 horas. Sus efectos colaterales son escasos. En un metaanálisis reciente, Rodrigo y Rodrigo comprobaron que la adición del ipratropio a los βagonistas ofrece una mejoría estadísticamente significativa, aunque modesta, en la función pulmonar, así como una reducción en la incidencia de admisiones hospitalarias. Es posible que el desarrollo de antimuscarínicos con acción más selectiva sobre los receptores M 1 y M3 pueda ampliar su indicación en el futuro. Se dispone de un nuevo compuesto, el tiotropium (Spiriva), de acción prolongada, que ha demostrado ser útil en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Sulfato de magnesio La búsqueda de otros agentes broncodilatadores útiles en el tratamiento del episodio agudo de asma ha conducido al uso del sulfato de magnesio. Su mecanismo de acción no es conocido. Se conoce que el magnesio regula el movimiento del calcio a través de la membrana celular reduciendo la captación del calcio por el músculo liso bronquial, lo cual produce broncodilatación. El magnesio también inhibe la liberación de histamina de las células cebadas, lo que disminuye la respuesta de mediadores inflamatorios. El magnesio se administra en dosis de 1 a 2 g por vía endovenosa en un lapso de 20 minutos, seguido en ocasiones por igual dosis en goteo continuo en cuatro horas. El efecto del magnesio se hace evidente en dos a cinco minutos luego de la iniciación del tratamiento pero rápidamente desaparece su efecto cuando se suspende la infusión. Es una droga segura, con escasos efectos colaterales, debiendo preverse el riesgo de intoxicación en pacientes con insuficiencia renal. Los efectos colaterales descriptos incluyen hipotensión, sensación de calor y rubor. Los pacientes tratados con magnesio deben ser controlados para el desarrollo de arritmias cardiacas, anormalidades neurológicas y fallo renal. Aunque se han informado resultados conflictivos con el empleo del magnesio en las exacerbaciones del asma, un metaánalisis mostró que el magnesio aumenta el PEFR en 52 l/min y el FEV1 en un 10% y reduce la hospitalización en pacientes con exacerbaciones severas del asma (Rowe y colaboradores). Sin embargo, cuando se analizaron todos los pacientes tratados, no se comprobó que el uso del magnesio mejorara los índices de función pulmonar ni la incidencia de internación.

Helios El flujo de aire que circula en la tráquea y bronquios más gruesos es turbulento, siendo habitualmente laminar en las vías aéreas de menor diámetro, y existiendo zonas intermedias de flujo transicional. En el caso del flujo turbulento, la resistencia al flujo gaseoso en las vías aéreas de mayor diámetro es proporcional a la densidad del gas mientras que en las más periféricas lo es a la viscosidad del mismo. La combinación de helio con oxígeno resulta en un gas (Heliox) de viscosidad similar a la del aire pero cuya densidad es sustancialmente menor. Esta mezcla se ha utilizado a fin de tratar patologías donde predomina el flujo turbulento (asma, lesiones obstructivas de las vías aéreas superiores, procedimientos endoscópicos), en proporciones variables de helio y oxígeno a fin

de atenuar en forma rápida el incremento de la resistencia de las vías aéreas mientras producen su efecto la medicación o los procedimientos realizados. Diversos estudios han arrojado resultados favorables con el uso de Heliox en el episodio agudo, severo, de asma bronquial, demostrándose mejoría en el FEV 1 y disminución del pulso paradojal y mejoría en el intercambio gaseoso, tanto en pacientes que respiraban espontáneamente como en los ventilados mecánicamente. Debido a que el Heliox no ha demostrado ser beneficioso en pacientes con exacerbaciones moderadas del asma, su uso no es recomendado en forma rutinaria para todas las exacerbaciones del asma. El Heliox debe ser considerado para su uso en pacientes con obstrucción severa o en pacientes con acidosis respiratoria que no responden al tratamiento convencional. Antibióticos No se ha demostrado diferencia en la evolución de los pacientes con exacerbaciones asmáticas entre grupos que recibieron o no recibieron antibióticos en lo referente a la función pulmonar, evolución o duración de la internación. Los antibióticos no parecen desempeñar un rol de importancia, dado que las infecciones respiratorias que desencadenan el asma son habitualmente virales. Su indicación debe reservarse para aquellos pacientes con evidencias clínicas de neumonía, sinusitis aguda o hallazgos que sugieran infección por Mycoplasma o Chlamydias. Modificadores de los leucotrienos Los modificadores de los leucotrienos ejercen sus efectos inhibiendo la acción de los leucotrienos, que producen broncoconstricción. Las drogas en este grupo incluyen antagonistas de los receptores de leucotrienos: montelukast, zafirlukast y pranlukast; e inhibidores de la 5lipooxigenasa: zileuton. Sus efectos beneficiosos incluyen la mejoría en la función pulmonar, mejoría en los síntomas, y disminución de los requerimientos de βagonistas de acción corta. Un ensayo de dos dosis de zafirlukast oral (20 mg y 160 mg) para el tratamiento del asma agudo en el departamento de emergencia demostró mejoría en la función pulmonar y en la disnea y una disminución en la admisión al hospital en el grupo de 160 mg. En otro estudio, el empleo de montelukast intravenoso versus placebo demostró una mejoría modesta en el FEV1 en el grupo de la droga en estudio. A pesar de sus beneficios en el tratamiento de largo tiempo del asma, su empleo en el ataque agudo no es recomendable hasta que se realicen nuevos estudios. Agentes inhalatorios inhalados El halotano, isoflurano y sevoflurano tienen potentes efectos broncodilatadores en pacientes asmáticos que se encuentran en asistencia respiratoria mecánica y que no han respondido a los βagonistas convencionales. La evidencia experimental indica que estas drogas tienen un efecto directo sobre el músculo liso bronquial mediado por acciones sobre los canales dependientes de calcio, así como un efecto de modulación vagal sobre los mecanismos broncoconstrictores. Por otra parte, estas drogas reducen el tono vascular pulmonar produciendo una disminución en la presión de la arteria pulmonar en el asma agudo. La respuesta broncodilatadora se evidencia por un descenso en la presión pico en la vía aérea dentro de minutos, asociado con mejoría de la distribución de la ventilación y una reducción del atrapamiento aéreo. Es obvio que la administración de estos anestésicos en UTI plantea problemas importantes de logística. Ventilación mecánica Principios de ventilación mecánica

La obstrucción severa de la vía aérea que requiere ventilación mecánica se asocia con cierto grado de hiperinflación dinámica. Debido a que el flujo espiratorio se prolonga como consecuencia del aumento de la resistencia en la vía aérea, la exhalación del volumen corriente inspirado se interrumpe por la próxima respiración. A medida que esto ocurre, el volumen pulmonar aumenta. Como consecuencia de ello la retracción elástica pulmonar y el calibre de la pequeña vía aérea también aumentan, resultando en una mejoría del flujo espiratorio. Con la hiperinflación progresiva, se llega a un punto de equilibrio en el cual todo el volumen inspirado es exhalado antes de la próxima inhalación. Este proceso es adaptativo en presencia de una obstrucción moderada y con volúmenes pulmonares no exageradamente altos. En presencia de obstrucción severa, se producen una serie de alteraciones desfavorables que incluyen ineficacia mecánica de los músculos inspiratorios, disminución de la compliance pulmonar y un aumento de la carga inspiratoria por la presencia de PEEPi. En casos muy severos, la hiperinflación requerida para mantener la normocapnia produce agotamiento muscular progresivo e hipoxemia creciente. En estos casos, es necesario recurrir a la ventilación mecánica. Durante la ventilación mecánica, los factores críticos que determinan el grado de hiperinflación dinámica son el volumen corriente inspirado, el tiempo espiratorio, y la severidad de la obstrucción de la vía aérea. Se debe recurrir a estrategias de ventilación que minimicen la hiperinflación dinámica, utilizando un volumen corriente bajo y un tiempo espiratorio prolongado, mediante el aumento del flujo inspiratorio y la disminución de la frecuencia respiratoria. Indicaciones de asistencia respiratoria Es obvio que si el paciente ingresa apneico o marcadamente hipopneico durante un ataque severo de asma, la intubación de emergencia es mandatoria. Es más difícil decidir cuándo intubar y ventilar si se trata de un paciente consciente que tiene severa dificultad para respirar y colabora parcialmente con la terapéutica pero no mejora a pesar de un tratamiento intensivo. La presencia de disnea severa asociada con acidosis respiratoria (PaCO2>55 mmHg; pH1:3 1,0 (titular para lograr SpO2>92%)

La hipotensión puede complicar el inicio de la ventilación mecánica. Para reducir los efectos hemodinámicos adversos de la PEEPi, se recomienda ventilar al paciente con bolsa con 100% de oxígeno a una baja frecuencia mientras se infunde un aporte extra de solución fisiológica previo a las maniobras de intubación. En pacientes con severa hiperinflación, se puede producir hipotensión severa e incontrolable, que se puede mejorar desconectando al paciente del ventilador y permitiendo una pausa espiratoria de 40 segundos. Manejo ventilatorio La técnica ventilatoria destinada a minimizar la presión de insuflación utilizando bajos niveles de ventilación minuto se suele asociar con hipercapnia y acidosis respiratoria. En ausencia de un aumento de la presión intracraneana, hemorragia digestiva activa o hipertensión pulmonar, la acidosis respiratoria con niveles elevados de PaCO2 generalmente es bien tolerada por el paciente sedado, produciendo rara vez arritmias cardíacas e hipertensión. No es recomendable la corrección con bicarbonato, excepto que el pH disminuya por debajo de 7,10. Si se intenta aumentar la ventilación minuto (para reducir la PaCO2) aumentando la frecuencia respiratoria, invariablemente se producirá una reducción en el tiempo espiratorio y en la relación I:E, un aumento en el atrapamiento aéreo, y paradójicamente se puede producir un aumento de la PaCO2. La presión inspiratoria en la meseta y el nivel de PEEPi reflejan la hiperinflación dinámica. En este sentido, se recomienda mantener un nivel de presión en la meseta inferior a 35 cm H2O y de PEEPi inferior a 15 cm H2O. A medida que la obstrucción de la vía aérea disminuye, se produce un aumento espontáneo y progresivo de la ventilación minuto con niveles aceptables de presiones inspiratorias y disminución de la hiperinflación dinámica. Cuando la PaCO 2 se aproxima a lo normal, el nivel de sedación se puede reducir, las drogas neuromusculares se deben suspender y el paciente debe ser evaluado para el retiro de la asistencia respiratoria. Informes anecdóticos han sugerido que la aplicación de PEEP externa podría ser beneficiosa durante la ventilación mecánica de pacientes con asma severo. Sin embargo, no parece haber ninguna razón para justificar el empleo de PEEP externa en pacientes bajo ventilación mecánica controlada. Una vez que el paciente se ha estabilizado en el respirador, es esencial que los agentes farmacológicos descriptos anteriormente sean continuados, a fin de tratar la enfermedad de base. Todos los pacientes deben recibir corticosteroides parenterales, excepto que exista una contraindicación formal, altas dosis de βagonistas y antimuscarínicos. La administración de aerosoles a pacientes en ARM exige la consideración de varias variables, incluyendo el tipo de nebulizador a utilizar, tiempo de actuación, modo ventilatorio, volumen corriente, humidificación del circuito y adaptación del paciente. Se debe reconocer que la administración de aerosoles por un

nebulizador colocado cerca del tubo endotraqueal permite la liberación de una pequeña fracción de la droga al sitio de acción, debiendo realizarse los ajustes de los parámetros respiratorios para lograr la mejor combinación de aporte de drogas y asistencia respiratoria.

Efectos adversos de la ARM El tratamiento del asma severo con ARM se asocia con una serie de complicaciones potencialmente graves, de las cuales las más frecuentes son la hipotensión arterial, el barotrauma y los efectos adversos de las medicaciones utilizadas. La incidencia de hipotensión durante la ventilación mecánica para el asma severo es aproximadamente del 25%. La hipotensión generalmente ocurre inmediatamente después de la intubación. En el momento de la intubación, varios factores actúan en forma combinada para producir una caída en la presión arterial. El asma severo se asocia con una elevada presión negativa intratorácica durante la respiración espontánea. Al instituir una ventilación con presión positiva, en el contexto de una severa obstrucción al flujo aéreo con hiperinflación dinámica, la presión intratorácica se hace marcadamente positiva. El resultante aumento en la presión en la aurícula derecha produce una reducción significativa en el retorno venoso. El empleo de sedación intravenosa también contribuye al descenso de la presión arterial induciendo una vasodilatación sistémica. El tratamiento inicial del descenso de la presión arterial es la administración de fluidos y la suspensión de la asistencia respiratoria permitiendo un periodo de espiración prolongado (20 a 40 segundos). Si la presión arterial no se normaliza, se debe considerar la posibilidad de un neumotórax o una disfunción miocárdica. La hipotensión rara vez es consecuencia de una depresión miocárdica, la cual puede ser producida por una profunda hipoxemia o por una activación simpática masiva previa a la intubación. La incidencia de barotrauma varía ampliamente, pero la incidencia promedio es del 10 al 15%. Esta incidencia ha disminuido con el empleo de volúmenes corrientes progresivamente más bajos. En el asma severo, la entrada de aire en el espacio pleural se puede asociar con una profunda hipotensión e incluso con una disociación electromecánica. Se requiere sólo una pequeña cantidad de aire intrapleural para producir un neumotórax hipertensivo cuando el pulmón está groseramente hiperinsuflado. Clínicamente puede ser dificultoso establecer la causa del deterioro hemodinámico, el cual puede deberse al neumotórax o a la hiperinflación pulmonar per se. Excepto que la evidencia de neumotórax sea inequívoca, se debe realizar un test de apnea previo a cualquier intento de drenar el aire pleural. La parálisis muscular por períodos mayores de 48 horas con bloqueantes neuromusculares se ha asociado al desarrollo de una miopatía severa con parálisis/paresia prolongada de los miembros y, en ocasiones, secuelas severas. La patogénesis de esta miopatía no ha sido establecida. El cuadro anatomopatológico ha revelado inflamación y necrosis muscular y ha sido atribuido al uso de dichas drogas y, quizás, a su asociación con dosis elevadas de corticosteroides. Ello ha llevado a recomendar que el período de parálisis muscular necesario para lograr la adaptación del paciente al respirador sea lo más breve posible (menor de 24 horas) prosiguiendo la sedación con drogas que eviten el bloqueo neuromuscular. En caso de requerirse agentes paralizantes es útil monitorear el grado de bloqueo por medio de la estimulación eléctrica del nervio cubital.

Liberación del ventilador Una vez que la PaCO2 ha retornado a lo normal, el paciente estará en condiciones de ser sometido a un ensayo de respiración espontánea utilizando un tubo en T o CPAP. Dependiendo del tamaño del tubo endotraqueal, algunos autores recomiendan utilizar una presión de soporte inspiratorio entre 5 y 8 cm H2O para vencer la resistencia propia del tubo. Si el paciente permanece alerta con signos vitales aceptables y buen intercambio gaseoso luego de 60-120 minutos de respiración espontánea, se procederá a la extubación. El autor utiliza cuatro parámetros para asegurar que la extubación será exitosa en el 100% de los casos: gases en sangre normales, FEV1> 1 litro luego de empleo de βagonistas, ausencia absoluta de PEEPi y Pimax ≥25 cmH2O. Se controlará al paciente durante un período de 24 horas en terapia intensiva para asegurar una adecuada recuperación clínica. Ventilación no invasiva Una opción intermedia para pacientes que no responden rápidamente al tratamiento farmacológico pero que aún se encuentran en condiciones mentales como para cooperar sin requerir intubación y ARM en forma inmediata es la ventilación no invasiva a través de una máscara facial. Sus ventajas son la menor necesidad de sedantes o relajantes musculares y evitar los riesgos potenciales derivados de la intubación traqueal. No todos los pacientes con asma agudo, que presentan habitualmente extrema “sed de aire”, toleran la colocación de la máscara. La utilización de presiones iniciales en dos niveles (inspiratorio de 8 a 10 cm H2O, espiratorio 2-4 cm H2O) que luego son regulados de acuerdo con la adaptación del paciente, puede disminuir el trabajo respiratorio y evitar la fatiga muscular mientras hace efecto el tratamiento farmacológico. Cuando la mejoría es dramática y persiste por algunas horas, se debe iniciar la remoción de la máscara o la reducción de la presión de soporte. Si el paciente no mejora claramente o parece encontrarse en un estado marginal con la ventilación no invasiva, se ha comprobado que la remoción de la misma puede precipitar un deterioro muy rápido, de modo que se debe disponer de todos los elementos de intubación y personal entrenado para proceder al próximo nivel de tratamiento. Son necesarias series mayores con estudios controlados antes de recomendar esta opción en pacientes con asma severo que no responden inicialmente al tratamiento farmacológico. PREVENCIÓN En los pacientes que han sufrido un ataque grave de asma y que han sido dados de alta del hospital, es necesario implementar un adecuado programa de seguimiento. Estos pacientes tienen una incidencia de mortalidad del 10% en el año subsecuente al evento. La admisión rápida a servicios especializados y un adecuado plan de control parecen reducir esta mortalidad. Analizando la evolución de los pacientes que han sufrido un ataque de asma casi fatal, es evidente que los sujetos que cumplen con un programa de seguimiento regular tienen buena sobrevida; por el contrario, aquellos que no son complacientes con los tratamientos prescriptos tienen riesgo de recaídas y de muerte. En la actualidad, se admite que el programa más razonable para utilizar en pacientes dados de alta luego de un evento casi fatal de asma, es proveer adecuadas dosis de terapéutica antiinflamatoria inhalada, monitoreo periódico y regular del flujo pico, y una buena comunicación con el médico o servicio especializado durante el seguimiento.

Es imprescindible la educación de los pacientes y de sus familiares. Varios consensos internacionales han establecido las medidas que debe tomar el paciente durante un ataque agudo de asma y mientras se dirige al hospital. Un estudio de seguimiento durante ocho años en el cual se evaluaron 75 niños que sufrieron ataques graves de asma, mostró que la intervención agresiva y rápida previene la muerte por asma y provee una buena contención a pacientes y familiares. Varios autores han informado deficiencias en los programas de manejo ambulatorio de los episodios de asma casi fatal, aun en los países industrializados. Campbell y colaboradores hallaron que antes de un ataque de asma casi fatal, el 79% de los pacientes habían concurrido a un servicio de asistencia en las últimas semanas, y 27% de los que utilizaban agonistas β2 nebulizados en forma regular habían aumentado la dosis recientemente. En adición, menos del 50% habían sido instruidos para el empleo de esteroides inhalados, y sólo el 7% habían aumentado o adicionado esteroides orales al régimen de tratamiento luego de un evento casi fatal. Por último, se ha comprobado que existe una diferencia en los pacientes que han sufrido un ataque casi fatal entre el conocimiento que tienen de su enfermedad y las conductas que adoptan con respecto a ella. Los factores asociados con esta disociación conocimiento-conducta parecen ser fundamentalmente socioeconómicos: ansiedad, pesimismo, costo médico, rol laboral. Los factores que pueden modificar esta disociación son una adecuada relación médico-paciente, existencia de un plan de acción, disponibilidad de corticoides orales y de autocontrol con determinaciones de flujo pico. BIBLIOGRAFIA Adams B., Cydulka R.: Asthma evaluation and management. Emerg Med Clin N Am 21:315-2003 Apner A., Reisine S., Kennedy D.: To identify the demographic predictors of asthma treatment site: outpatient clinic, emergency department, or hospital. Ann Allergy Asthma Immunol 79:353-1997 Arnold A., Lane D., Zapata E.: The speed of onset and severity of acute severe asthma. Br J Dis Chest 76:157-1982 Beaty C., Pierson D.: Mechanical ventilation in the adult patient with acute severe asthma. Clin Pulmonary Med 4:113-1997 Behbehani N., Al-Mane F., D´yachkova Y.: Myopathy following mechanical ventilation for acute severe asthma: the role of muscle relaxants and corticosteroids. Chest 115:1627-1999 Bellomo R., McLaughlin P., Tai E.: Asthma requiring mechanical ventilation: a low morbidity approach. Chest 105:891-1994 Bohn D., Kissoon N.: Acute asthma. Pediatr Crit Care Med 2:151-2001 Bousquet J., Jeffery P., Busse W.: Asthma: from bronchoconstriction to airways inflammation and remodeling. Am J Respir Crit Care Med 161:1720-2000 Braman S., Kaemmerlen J.: Intensive care of status asthmaticus. JAMA 264:366-1990 Busse W., Schlegel S., Wenzel S.: Pathophysiology of severe asthma. J Allergy Clin Immunol 106:1033-2000 Cohen N., Eigen H., Shaughnessy T.: Status asthmaticus. Crit Care Clin 13: 459-1997 Corbridge T., Hall J.: The assessment and management of adults with status asthmaticus. Amer J Respir Crit Care Med 151:1296-1995 Corbridge S., Corbridge T.: Severe exacerbations of asthma. Crit Care Nurs Q 27:207-2004 Darioli R., Perret C.: Mechanical controlled hypoventilation in status asthmaticus. Am Rev Respir Dis 129:385-1984 Dhuper S., Maggiore D., Chung V.: Profile of near-fatal asthma in an inner-city hospital. Chest 124:1880-2003 Donahue J., Weiss S., Livingston J.: Inhaled steroids and the risk of hospitalization for asthma. JAMA 277:887-1997

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ANAFILAXIA Y REACCIONES ANAFILACTOIDES El presente artículo es una actualización al mes de enero del 2006 del Capítulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

DEFINICIONES Anafilaxia es el síndrome que se desencadena en un sujeto hipersensible ante la exposición subsecuente a un antígeno sensibilizante. El espectro de respuestas anafilácticas varía desde localizadas a sistémicas. La anafilaxia sistémica puede causar el shock anafiláctico y la muerte. Los componentes necesarios para que se produzca una respuesta anafiláctica son: 1) un antígeno sensibilizante, habitualmente administrado en forma parenteral; 2) una respuesta de anticuerpos de clase IgE capaz de producir la sensibilización sistémica de las células cebadas y los basófilos; 3) la reintroducción del antígeno sensibilizante, habitualmente por vía sistémica; 4) la degranulación de las células cebadas con generación, liberación o ambas, de mediadores inflamatorios; y 5) la producción por los mediadores liberados de varias respuestas patológicas severas, manifestadas por la anafilaxia. Debido a que los mediadores que son generados o liberados por las células cebadas producen la anafilaxia, cualquier evento que se caracterice por la activación de estas células puede producir el mismo cuadro clínico. La anafilaxia hace referencia a la reacción de activación de las células cebadas mediada por IgE, mientras que el término reacciones anafilactoideas define otras respuestas no mediadas por IgE, como las producidas por agentes químicos capaces de producir degranulación de las células cebadas. Las reacciones anafilactoideas no son mediadas por fenómenos inmunes. Se debe tener presente que la mayoría de las reacciones adversas a drogas no son alérgicas en naturaleza. La alergia a drogas mediada por IgE justifica sólo el 6 al 10% de todas las reacciones adversas a drogas. AGENTES PRODUCTORES La anafilaxia mediada por IgE ha sido implicada en múltiples reacciones producidas por drogas, agentes químicos, picaduras de insectos, alimentos, preservantes y agentes ambientales (Tabla 1). Los agentes capaces de producir anticuerpos IgE pueden ser antígenos o haptenos. Los haptenos son moléculas muy pequeñas como para desencadenar una respuesta inmune; sin embargo, se pueden unir a proteínas endógenas, tales como las globulinas séricas, y de este modo convertirse en antigénicos. Los haptenos más importantes por sus efectos en los humanos son la penicilina y antibióticos relacionados. Tabla 1.- Agentes frecuentemente implicados en el origen de reacciones anafilácticas y anafilactoideas. Antibióticos: penicilina y derivados, cefalosporinas, tetraciclina, estreptomicina, eritromicina, anfotericina B, ciprofloxacina, vancomicina, cloranfenicol, clindamicina Agentes antiinflamatorios: aspirina, salicilatos, antiinflamatorios no esteroideos, indometacina Agentes narcóticos: morfina, meperidina, meprobamato, codeína Agentes anestésicos: bloqueantes neuromusculares, procaína, lidocaína, cocaína, pentotal Venenos: insectos (hormigas, abejas, avispas), reptiles Quimioterápicos: asparaginasa, bleomicina, busulfan, cisplatino, ciclofosfamida, ciclosporina, daunorubicina, etopósido, fluorouracilo, melfalan, metotrexate, teniposide, tiotepa, vincristina Agentes diagnósticos: sustancias de contraste yodadas, bromosulftaleína

Derivados de la sangre. Antitoxinas: difteria, tétanos, rabia, paperas, fiebre amarilla, influenza Macromoléculas: dextranos, enzimas, ACTH, heparina, insulina, progesterona, gammaglobulina humana, tripsina, protamina Alimentos: huevo, leche, pescados, legumbres, maní, coco Látex: guantes, drenajes, sondas EPIDEMIOLOGIA Se estima que los episodios de anafilaxia contribuyen o complican el curso hospitalario de 1 de cada 2.700 pacientes hospitalizados, y en EE.UU, estos episodios son responsables de 500 a 1.500 muertes anuales. La penicilina, las picaduras de insectos y los medios de contraste son los agentes causales de muerte más frecuentes. La incidencia de reacciones anafilácticas y anafilactoides durante la anestesia se calcula, de acuerdo con la gravedad de los síntomas, entre 1:5.000 y 1:7.000 pacientes anestesiados. Los agentes bloqueantes neuromusculares son la causa más frecuente identificada (54% de los casos), seguidos por el látex (22,3%), y los antibióticos (14,7%). La incidencia de los otros agentes anestésicos es mucho menor, especialmente cuando se considera la elevada frecuencia de su uso. Los mismos incluyen hipnóticos, coloides, opioides y anestésicos locales. De los bloqueantes neuromusculares, el que produce con más frecuencia anafilaxia es la succinilcolina, seguida por el rocuronio y el atracurio. Al presente, los accidentes anafilácticos contribuyen a la morbimortalidad anestésica, puesto que al menos el 6% son fatales y algunos conducen a un estado vegetativo persistente postanóxico. MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS En la anafilaxia participan tres procesos separados, siendo cada uno de ellos único y temporariamente distinto. El primero y el segundo no están asociados con ninguna manifestación clínica; el tercero conlleva una serie de reacciones en cadena de procesos que caracterizan al denominado shock anafiláctico. En el primer estadio, o de sensibilización, un antígeno es introducido en la víctima, ya sea por la piel o a través del aparato respiratorio, gastrointestinal o genitourinario; o es administrado por vía inyectable. El antígeno estimula a las células plasmáticas a elaborar anticuerpos de la clase IgE. El segundo estadio es denominado unión reversible y describe la interacción entre la región Fc de las moléculas de IgE con receptores específicos de los basófilos y de las células cebadas. Estas son las células efectoras. El paso final se inicia cuando el antígeno se reintroduce en el organismo e interacciona con las moléculas de IgE. La combinación del antígeno con dos receptores vecinos de moléculas de IgE se denomina enlace cruzado. Esta interacción facilita los fenómenos bioquímicos intracelulares de las células efectoras que culminan con la liberación de los mediadores primarios. Después de la activación de los basófilos y de las células cebadas existe una respuesta bifásica en los niveles intracelulares de AMPc y de GMPc. Un aumento inicial en los niveles de AMPc es seguido por un rápido descenso. Este descenso corresponde a la liberación de mediadores en el fluido extracelular. Tras la interacción entre IgE y antígenos, las células cebadas y los basófilos

liberan una variedad de sustancias durante la reacción aguda. Estos mediadores primarios son preformados o sintetizados de novo durante la estimulación celular. Aunque la mayoría de estos mediadores inducen efectos locales significativos, solamente la histamina es capaz de alcanzar la circulación en un estado activo. Por tanto, los síntomas de la anafilaxia pueden ser atribuidos primariamente a la acción local de múltiples mediadores liberados por las células cebadas, y a los efectos sistémicos de la histamina. En definitiva, la mayoría de los cambios producidos pueden ser atribuidos a la histamina, actuando a través de los receptores H1 y H2, prostaglandinas y leucotrienos. La fisiopatología de las manifestaciones graves del shock anafiláctico ha sido analizada por varios autores. Las consecuencias de la liberación de mediadores por las células cebadas incluyen un aumento de la permeabilidad vascular debido a la formación de pasajes intercelulares entre las células endoteliales en las vénulas postcapilares. El aumento de la permeabilidad vascular produce edema tisular, que conduce a la urticaria, si la reacción está limitada a la epidermis; angioedema si se extiende a la dermis, edema laringeo, congestión nasal, y edema intestinal con dolor abdominal, distensión y diarrea. La contracción de la musculatura lisa produce broncoespasmo y calambres abdominales. La vasodilatación se asocia con enrojecimiento, cefaleas, reducción de la resistencia vascular sistémica, hipotensión y síncope. La estimulación de las terminaciones nerviosas en la piel es responsable del prurito, y la estimulación de los receptores histamínicos cardíacos produce taquicardia y posiblemente arritmias. El shock por vasodilatación que se produce en la anafilaxia resulta de múltiples mecanismos, incluyendo la activación excesiva de mecanismos vasodilatadores, tales como la sobreregulación de la síntesis de óxido nítrico que activa a la guanilatociclasa soluble y produce cGMP, y la síntesis de prostaciclinas que activan la adenilciclasa soluble y producen cAMP, ambos causantes de la defosforilación de la miosina y vasorelajación. Otros mediadores que son liberados por mecanismos no dependientes de IgE también pueden producir shock por diversos mecanismos; por ejemplo la protamina induce vasoconstricción pulmonar aguda. CUADRO CLÍNICO Las manifestaciones clínicas de las reacciones anafilácticas varían entre leves y graves, y se relacionan con múltiples factores, tales como la dosis, vía y absorción del antígeno, así como con el grado de sensibilización de la víctima. En algunas instancias, la reacción es localizada. Por ejemplo, la ingestión de una sustancia antigénica puede provocar náuseas, vómitos, diarrea y calambres abdominales. Estos síntomas pueden ser la única manifestación de la reacción alérgica, o el inicio de una respuesta sistémica grave. En forma similar, una reacción urticariana localizada puede aparecer en el sitio de una inyección o picadura de insecto precediendo a una reacción general. La aparición de coriza, picazón de garganta, sibilancias y disnea se asocia frecuentemente con la inhalación de una sustancia antigénica. Por otro lado, puede aparecer una reacción aguda sistémica sin ningún signo premonitorio (Tabla 2)

Tabla 2.- Espectro clínico de las reacciones anafilácticas y anafilactoideas Leves Moderadas Graves Eritema local Vértigo Hipotensión arterial Prurito, urticaria Reacción dérmica Angioedema Coriza Edema de la lengua Estridor laringeo Náuseas y vómitos Taquipnea Arritmias y síncope Diarrea Taquicardia Convulsiones Sufusión conjuntival Dificultad Shock respiratoria Ansiedad Paro cardíaco Los hallazgos clínicos dominantes de las reacciones anafilácticas son cutaneomucosos, cardiovasculares y bronquiales, ya sean aislados o en asociación. Las reacciones más graves habitualmente se desarrollan dentro de minutos de la exposición al alergeno. Los síntomas típicos son eritema difuso, urticaria y angioedema de la boca y la cara, seguidos rápidamente de dificultad respiratoria por edema laríngeo, broncoespasmo y, en ciertas ocasiones, edema pulmonar. La úvula y las cuerdas vocales aparecen edematosas. Se auscultan sibilancias y prolongación de la espiración. Aparecen signos de shock, como hipotensión, alteración del estado mental y acidosis láctica. Las funciones hemostáticas se alteran y existen plaquetopenia y consumo de factores de coagulación por acción del PAF y de la anafilatoxina C5. La manifestación cardiovascular más frecuente es una severa hipotensión. La taquicardia es de regla (120-150 por minuto). El pulso es difícil de percibir y puede ser sólo perceptible en las grandes arterias. Excepcionalmente puede haber bradicardia, especialmente si el paciente está en tratamiento con β bloqueadores. Pueden aparecer arritmias y trastornos de conducción. Como ya se adelantó, el shock por vasodilatación que se produce en la anafilaxia es consecuencia de múltiples mecanismos. El paro cardíaco no es excepcional. Habitualmente es de origen anóxico, debido a un broncoespasmo severo e irreductible o a un shock prolongado. En algunos casos se produce un paro cardíaco inmediato, al inicio de la reacción anafiláctica. Este puede ser el resultado de una reacción antígeno-anticuerpo a nivel miocárdico o consecuencia de la acción directa de la histamina sobre el corazón. En la Tabla 3 se establecen los grados de severidad de las reacciones anafilácticas que se producen durante la anestesia. En estas circunstancias, se admite que las reacciones menos graves son anafilactoideas, mientras que la anafilaxia se presenta más comúnmente como una enfermedad grave. Tabla 3.- Grados de severidad de las reacciones anafilácticas y anafilactoideas en anestesia. Grado 1 2 3 4

Síntomas Signos cutáneos: eritema generalizado, urticaria, angioedema Síntomas evidentes pero que no comprometen la vida: signos cutáneos, hipotensión, taquicardia, tos, dificultad inspiratoria Síntomas que comprometen la vida: colapso cardiovascular, taquicardia o bradicardia, arritmias, broncoespasmo Paro cardiaco y/o respiratorio, muerte

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Una serie de procesos patológicos producen algunos de los signos y síntomas de la anafilaxia. Sólo luego de haber eliminado a la anafilaxia como diagnóstico se deben considerar otras

condiciones, debido a que el fracaso en identificar y tratar apropiadamente un episodio anafiláctico puede ser fatal. Envenenamiento por pescado: generalmente se desarrolla dentro de los 30 minutos de ingerir pescados descompuestos, incluyendo atún, delfín o caballa. La intoxicación en estos casos se presenta con urticaria, nauseas, vómitos, diarreas y cefaleas. Se debe tratar con antihistamínicos. Angioedema hereditario: esta forma hereditaria se debe distinguir del angioedema precoz de la anafilaxia o del angioedema medicamentoso. La urticaria no está presente en el angioedema hereditario. El angioedema se trata con inhibidores de la C1 esterasa. Los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina se asocian con un angioedema reactivo en particular de la vía aérea superior. Esta reacción se puede desarrollar días o años después de iniciar la terapéutica con inhibidores de la ACE. El ataque de asma casi fatal puede presentarse con broncoespasmo y estridor. En general, el ataque de asma no se asocia con urticaria o angioedema. El tratamiento del asma es muy diferente del tratamiento de la anafilaxia aun cuando el mecanismo de hipersensibilidad inmunológica sea común a ambos. En algunas formas de ataque de pánico, se desarrolla un estridor funcional por aducción forzada de las cuerdas vocales. En estos casos no se asocia urticaria, angioedema ni hipotensión. EVOLUCIÓN Y COMPLICACIONES Los síntomas de la anafilaxia generalmente tienen su inicio dentro de minutos, pero ocasionalmente ocurren hasta una hora después de la exposición al antígeno desencadenante. Los síntomas y signos pueden seguir un curso unifásico, pero en ocasiones pueden progresar en ondas y presentar varias recaídas en las 24 horas ulteriores al evento inicial. Alrededor del 20% de las reacciones anafilácticas tienen un curso bifásico. Alrededor de un tercio de las reacciones de la segunda fase son más severas que la reacción inicial. Si se instaura un tratamiento adecuado en forma inmediata, la evolución generalmente es favorable en menos de 30 minutos. El eritema, broncoespasmo y descenso de la presión arterial son los primeros signos en regresar. La taquicardia y el edema facial pueden persistir por horas. Las complicaciones dependen de la prolongación del shock y de la anoxia e incluyen: shock cardiogénico, insuficiencia renal, SDRA, insuficiencia hepática, CID, hemorragia digestiva, hipertensión endocraneana y coma vegetativo. En el 6% de los casos la evolución puede ser fatal. Los βbloqueantes pueden aumentar la incidencia y la severidad de la anafilaxia y pueden producir una respuesta paradojal a la epinefrina. TRATAMIENTO En la Tabla 4 se indica la secuencia de tratamiento que debe seguirse en un paciente con shock anafiláctico. Tabla 4.- Tratamiento del shock anafiláctico 1. - Asegurar vía aérea y adecuada ventilación.

2. - Colocar al paciente horizontal; si existe hipotensión, elevar los miembros inferiores. 3. - Suspender la administración de cualquier droga presuntamente responsable del episodio. 4. - En presencia de shock reemplazar volemia con soluciones hidroelectrolíticas y albúmina al 5%. Si el shock persiste luego del adecuado reemplazo de volemia y de la administración de norepinefrina, administrar por infusión endovenosa dopamina 5-15 µg/kg/min., o epinefrina 24 µg/kg/min. 5. - Determinar el sitio de introducción del alergeno; si es una extremidad se coloca un torniquete proximal y se administra epinefrina localmente: 0,3 a 0,5 ml de una solución 1:1.000. 6. - Infusión de catecolaminas: epinefrina subcutánea o endovenosa: 0,3 a 0,5 ml de solución 1:1.000 cada 5-10 minutos, o infusión continua de 1-5 µg/ min. Infusión de noradrenalina: 5 a 10 µg/min. 7. - Para el tratamiento del broncoespasmo: epinefrina repetida, aminofilina 5 mg/kg en 10 minutos seguido por 0,4 ml/kg/hora para mantener un nivel plasmático de 10 a 20 µg/ml. El iprapropium puede ser especialmente útil para el tratamiento del broncoespasmo en pacientes que han recibido βbloqueantes. 8. - En pacientes en tratamiento con βbloqueantes, administrar glucagon 1 a 2 mg por vía IV o IM. 9. - En presencia de SDRA emplear asistencia respiratoria mecánica. 10. - Monitoreo de presión arterial, electrocardiograma, gases en sangre, lactato, hematocrito, radiografía de tórax, estudio de coagulación. En cirugía: oximetría de pulso y PetCO2. 11.- Otros agentes utilizables incluyen: difenhidramina 50-100 mg cada 6-8 horas, hidrocortisona 100 mg EV cada 4 horas, cimetidina 300 mg EV cada 3 horas. 12..- Debido a la eficacia de la vasopresina en el shock con vasodilatación, la droga debe ser considerada en el tratamiento del shock anafiláctico que no responde a la terapéutica convencional. 13.- Observación durante 24-48 horas en UTI por el riesgo de repetición del episodio (respuesta bifásica). Control de la vía aérea y de la ventilación. La primera prioridad es la ventilación. Se debe lograr una adecuada vía aérea por cuanto la obstrucción alta es un riesgo significativo. En tal sentido, el intento inicial debe ser la intubación orotraqueal, pero en caso de no lograrse, es recomendable realizar una cricotiroidotomía de urgencia. Puesto que estos pacientes pueden presentar edema pulmonar, es conveniente realizar una radiografía de tórax utilizando un equipo portátil. Si se retarda la intubación, el paciente puede deteriorarse en un periodo muy corto de tiempo, con desarrollo de estridor progresivo, disfonía severa o afonía, edema laringeo, edema lingual masivo, edema del cuello e hipoxemia. En este momento tanto la intubación traqueal como la cricotiroidotomia pueden ser dificultosas o imposibles. Los intentos de intubación traqueal pueden aumentar el edema laringeo o comprometer la vía aérea con sangre en la orofaringe y mayor obstrucción. El paralizar a los pacientes luego de un intento fallido de intubación traqueal puede ser fatal, debido a que la apertura glótica se estrecha y puede ser difícil su visualización debido al edema lingual y orofaringeo y el paciente estar apneico. Si la intubación traqueal no es exitosa, aun la ventilación con máscara puede ser imposible, debido a que el edema laringeo impide la entrada de aire. La parálisis farmacológica en este punto puede privar al paciente del único mecanismo de ventilación que son los intentos de ventilación espontánea.

Una vez realizada la intubación endotraqueal es conveniente asistir la ventilación con un respirador volumétrico. La FiO2, el volumen corriente, la presión inspiratoria y la frecuencia respiratoria deberán ajustarse para obtener una PaO2 de más de 60 mm Hg. Puede ser difícil obtener un adecuado volumen corriente a causa de la existencia de broncoespasmo intenso que exige picos elevados de presión en la vía aérea. Tratamiento local. Cuando el fenómeno anafiláctico es subsecuente a una picadura de insecto o a la inyección de una droga, conviene utilizar un torniquete local en el miembro afectado a fin de retardar la absorción sistémica. La inyección local de epinefrina también puede ayudar a reducir la absorción del alergeno. Tratamiento farmacológico. La epinefrina es la droga de elección para el tratamiento agudo de la anafilaxia ya que permite revertir las manifestaciones graves tales como la broncoconstricción y la hipotensión a través del aumento de los niveles de AMPc en las células cebadas y basófilos. Los efectos βagonistas de la epinefrina permiten mejorar las condiciones inotrópicas y cronotrópicas del corazón, y las propiedades αagonistas elevan la presión arterial por aumento de la resistencia periférica. Se debe utilizar en dosis subcutánea o intramuscular de 0,3 a 0,5 ml de la solución 1:1.000 en las reacciones leves en los adultos, repetida cada 10 a 15 minutos. En presencia de reacciones severas con manifestaciones cardiovasculares se debe diluir 1 mg de la droga en 10 ml de solución fisiológica e inyectar 0,1 a 0,2 mg por vía intravenosa cada 5 a 10 minutos o menos, dependiendo del efecto obtenido. También se puede administrar por vía intratraqueal en dosis de 1-4 mg o por infusión constante en dosis de 0,1-0,5 µg/kg/min. El dosaje en los niños es de 0,01 ml/kg hasta un máximo de 0,3 ml de una dilución 1:1.000. La aminofilina es una droga muy útil si el broncoespasmo persiste después de la administración de epinefrina. Durante una reacción aguda y grave la aminofilina debe administrarse por vía endovenosa, utilizándose una dosis de carga de 5-6 mg/kg en 20 minutos, seguida por una infusión continua de 0,4-0,9 mg/kg/hora. Los antihistamínicos bloquean los efectos periféricos de la histamina a través de una inhibición competitiva a nivel de receptores H1 y H2. Las drogas recomendadas son la difenilhidramina en dosis de 50-100 mg EV y la cimetidina en dosis de 300 mg EV cada 5 minutos. Los corticoides son útiles para tratar o prevenir las reacciones de anafilaxia. También son útiles para manejar las reacciones urticarianas que acompañan a la anafilaxia. La dosis recomendada es de 100 a 200 mg de hidrocortisona con intervalos de cuatro a seis horas. En los pacientes con shock anafiláctico tratados previamente con antagonistas β adrenérgicos, el tratamiento clásico puede ser ineficaz. En este caso se recomienda el empleo de glucagon en dosis de 1 a 2 mg cada cinco minutos por via intravenosa o intramuscular. El glucagon tiene efectos inotrópicos, cronotrópicos y vasoactivos que son independientes de los βreceptores, y también pueden inducir la liberación de catecolaminas endógenas. Tratamiento del shock. Una maniobra terapéutica fundamental en el tratamiento del shock anafiláctico es la administración de fluidos a efectos de compensar la hipovolemia. Los líquidos a administrar incluyen soluciones electrolíticas y en casos graves albúmina o expansores plasmáticos. En general se requieren grandes volúmenes de fluidos: 1.000 a 2.000 ml deben ser administrados rápidamente, dependiendo de la presión arterial. En pacientes con bloqueo βadrenérgico, pueden requerirse hasta cinco a siete litros para lograr la estabilidad hemodinámica. Si no se logra una

resolución rápida del shock, es recomendable la colocación de un catéter de arteria pulmonar a fin de monitorizar la función cardíaca. Si el estado de shock persiste pese a la administración de expansores plasmáticos se debe recurrir al empleo adicional de agentes adrenérgicos. Al efecto, la droga preferida es la epinefrina en dosis endovenosas repetidas de 0,1-0,2 µg cada 5 a 10 minutos. Cuando la hipotensión persiste pese a este tratamiento, algunos autores recomiendan la infusión endovenosa continua de 2 a 4 µg/min., con monitoreo continuo de presión arterial y electrocardiograma. La infusión de dopamina, en dosis de 5 a 15 µg/kg/min., también es una opción útil para el tratamiento del shock refractario al tratamiento con expansores de volumen. PROFILAXIS La incidencia de reacciones anafilácticas graves puede reducirse significativamente en pacientes susceptibles utilizando ciertas medidas profilácticas. Las personas con sensibilidad conocida deben ser advertidas para evitar en lo posible la reexposición a los agentes causales. La profilaxis es particularmente útil en pacientes sensibles a los medios de contraste que deben ser sometidos a un procedimiento radiológico. Se debe administrar un antihistamínico y corticoides. Para un adulto, se sugieren tres a cuatro dosis orales de 40 mg de prednisona a intervalos de seis horas, acompañada de ranitidina, 150 mg cada 12 horas. Aproximadamente una hora antes del estudio se administran 50 a 100 mg de difenilhidramina. Se debe contar con un acceso venoso adecuado y un equipo de reanimación en la sala. Recientemente, Lorenz y col., estudiaron la incidencia y la relevancia clínica de la liberación de histamina en el perioperatorio en 240 pacientes quirúrgicos sometidos a anestesia estandarizada, con y sin profilaxis antihistamínica con dimetindene (H1) y cimetidina (H2). Los autores comprobaron que los pacientes sin profilaxis presentaron un 8% de reacciones graves relacionadas con la liberación de histamina cuando recibieron solución de Ringer y en el 26% cuando recibieron poligelina, mientras que los pacientes que recibieron antihistamínicos experimentaron tales reacciones en sólo el 2% de los casos. Es necesario el control ulterior al episodio agudo de anafilaxia, debido a la posibilidad de la aparición de una segunda fase de reactividad. Aunque muchas de estas reacciones ocurren dentro de las una a ocho horas, pueden aparecen síntomas aun después de 24-48 horas. Algunos autores recomiendan mantener un tratamiento supresivo con corticoides y antihistamínicos durante cuatro días luego del episodio. BIBLIOGRAFÍA Advances challenges in resucitation: Anaphylaxis. Circulation 102 (Suppl I):I-241-2000 Advances challenges in resucitation: Part 10.6: Anaphylaxis. Circulation DOI: 10.1161/circulationaha.105.166568 - 2005 Bochner B., Lichtenstein L.: Anaphylaxis. N Engl J Med 324:1785-1991 Carlson R., Bowles A.: Anaphylactic, anaphylactoid, and related forms of shock. Crit Care Clin 2:347-l986 Carroll P.: Anaphylaxis. RN 64:45-December 2001 Ellis A., Day J.: Diagnosis and management of anaphylaxis. Can Med Assoc J 169:307-2003

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TROMBOEMBOLISMO PULMONAR El presente artículo es una actualización al mes de enero del 2006 del Capítulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

DEFINICIÓN Se define con el nombre de tromboembolismo pulmonar (TEP) al estado clínico y anatomopatológico producido por la interrupción del riego sanguíneo de una porción del pulmón por obstrucción de su vaso aferente. El embolismo pulmonar agudo, muchas veces no diagnosticado en vida, ha sido reconocido como una complicación común y la causa de muerte de muchos pacientes clínicos, quirúrgicos, traumatológicos, ortopédicos y ginecológicos. La gran mayoría de los émbolos se originan como trombos en las venas profundas del miembro inferior, se desprenden y son transportados al pulmón. El embolismo es con frecuencia de carácter repetitivo, y los pacientes corren el riesgo de morir en uno de los episodios, o de desarrollar un corazón pulmonar crónico. Los estudios de autopsia han demostrado que la mayoría de los émbolos pulmonares se originan en las venas proximales de los miembros inferiores (Fig. 1). Estos datos han sido confirmados por series clínicas recientes. Estas observaciones establecen que la trombosis venosa profunda (TVP) y el tromboembolismo pulmonar son diferentes manifestaciones de la enfermedad tromboembólica. Debido a que el objetivo terapéutico en muchos casos es prevenir la recurrencia de un episodio embólico, la aproximación diagnóstica al embolismo pulmonar debe incluir ciertas consideraciones sobre la extensión y localización de la trombosis venosa.

Fig. 1.- Trombos venosos obtenidos de la arteria pulmonar durante una embolectomía pulmonar en paciente que presentó TEP masivo durante el acto operatorio de corrección de una fractura de tibia y peroné. FRECUENCIA La incidencia verdadera del embolismo pulmonar en la clínica no ha sido determinada de manera concluyente. Las estimaciones habituales pueden ser cuestionadas puesto que no se emplean de ordinario exámenes confirmatorios, tales como la angiografía pulmonar o el centellograma de perfusión/ventilación. En estudios realizados en EE.UU, se informó una incidencia de tromboembolismo venoso de alrededor de 1 en 1.000 habitantes por año. Por extrapolación, se puede estimar que más de 250.000 pacientes son hospitalizados por año en aquel país por

tromboembolismo venoso. Alrededor de 35.000 mueren por esta enfermedad. Alrededor de un tercio de estas muertes ocurren en la primera hora ulterior al episodio. Se debe tener presente que existe una considerable dificultad diagnóstica en esta área. Según un estudio reciente de Spery y colaboradores, sobre 812 casos documentados postmorten de tromboembolismo pulmonar, sólo el 34% había sido diagnosticado correctamente antes de la muerte; y también se comprobó una incidencia de 2,5% de diagnósticos premorten que no se confirmaron en la autopsia. En estudios de autopsia, se ha comprobado una disminución de la incidencia de tromboembolismo pulmonar en los últimos años. En efecto, en un estudio de los UCSD Hospital en EE.UU, analizando tres series se comprobó que la incidencia de TEP no sospechado disminuyó desde el 11,6% entre 1972-1974, al 6,3% entre 1982-1984, y al 1,5% entre 1992-1994. ETIOPATOGENIA Las tres causas que se han considerado como generadoras de trombosis venosas son: 1) una lesión primaria de la íntima que involucra el endotelio, la cual produce una reacción inflamatoria y secundariamente trombosis; 2) un retardo del flujo que determina una adhesión de los elementos figurados de la sangre a la íntima, generando trombosis; y 3) un incremento de la coagulabilidad de la sangre por cambios en las propiedades físicas o químicas de los elementos hemáticos. Las peculiaridades anatómicas del sistema venoso en el miembro inferior y en la pelvis son igualmente importantes. Lesión intimal. El daño de la íntima explica ciertas formas de trombosis venosa, como las provocadas por catéteres, infección o esfuerzo. Sin embargo, no hay evidencias satisfactorias en el sentido de que la lesión intimal preceda a la trombosis de las venas profundas de los miembros inferiores. Anatomía venosa. La trombosis venosa no ocurre indiscriminadamente en el organismo. En forma característica se localiza en zonas preestablecidas, que dependerían de una disposición especial de la anatomía venosa. Así, la vena femoral común y la terminación de la vena femoral profunda son sitios de elección de la trombosis primaria, especialmente en pacientes en reposo prolongado. La localización en estos lugares podría tener relación con una baja actividad fibrinolítica. Modificaciones del flujo sanguíneo. El flujo laminar normal es perturbado a nivel de las angulaciones y bifurcaciones del árbol vascular. El flujo turbulento que se origina produce acúmulos locales de elementos de la sangre, que se depositan sobre la pared vascular originando microtrombos. Si a este hecho se le agrega el estasis venoso, las probabilidades de trombosis se incrementan de manera significativa. El estasis pone a las plaquetas en contacto con el endotelio vascular, previene la dilución normal de los factores activados de la coagulación por el flujo de sangre fresca, y retarda la llegada de inhibidores de la coagulación, todo lo cual promueve la formación del trombo. Cambios en la sangre. El término estado hipercoagulable generalmente hace referencia a las anormalidades en los factores solubles del plasma o en los elementos figurados, que se asocian con un aumento de la trombogénesis. Se han descripto al respecto aumento de los factores de coagulación, activación intravascular de factores, disminución de los inhibidores y aumento de factores plaquetarios.

La evidencia actual sugiere que la trombosis venosa se desarrolla probablemente sobre un endotelio normal. El proceso se inicia a nivel de un receso valvular de la vena, donde el estasis venoso local favorece la acumulación de factores de la coagulación activados, que no son removidos por la circulación. La generación local de trombina y el acúmulo subsiguiente de plaquetas conducen a la formación de un trombo plaquetario. La formación ulterior de fibrina estabiliza el trombo, el cual crece por deposición de sucesivas capas de fibrina y agregados plaquetarios. Cuando el trombo se propaga, ocluye la vena y en esta circunstancia se produce la trombosis retrógrada. FACTORES PREDISPONENTES DE FLEBOTROMBOSIS Sexo. Se admite que el tromboembolismo venoso es más común en la mujer durante la edad reproductiva, mientras que la incidencia en los ancianos es mayor en los varones. Edad. Los estudios clínicos y necrópsicos demostraron una mayor frecuencia de trombosis venosa y embolismo en la edad media de la vida y en la ancianidad. Por debajo de los 40 años la frecuencia es baja, y por encima, se incrementa progresivamente, duplicándose la incidencia por cada 10 años de aumento de la edad. Se estima que la incidencia varía entre un caso por 1.000.000 personas/año en niños por debajo de los 15 años a cerca de un caso por cada 100 personas/año en adultos mayores de 85 años. Inmovilización y reposo. Gibbs y Roberts han demostrado trombosis venosa de los miembros inferiores en 15 a 20% de pacientes que fallecen dentro de una semana de reposo en cama y en el 77 al 94% de los que fallecen pasado ese período. El riesgo de trombosis es particularmente elevado en personas mayores de 45 años que se encuentran en reposo por más de tres días. Esta asociación es importante para establecer la población de riesgo que se beneficiará con tratamiento profiláctico. TEP previo. Se acepta que los pacientes con una historia previa de trombosis o embolismo están predispuestos a nuevos ataques. Obesidad. Parece ser responsable de un incremento en la morbimortalidad general, y hay evidencias de que el riesgo de trombosis y embolia es mayor en personas excedidas de peso. Un estudio reciente identificó la obesidad como un factor de riesgo independiente para el tromboembolismo venoso luego del reemplazo total de cadera. Diabetes. Movahed y col., realizando un estudio epidemiológico sobre un gran grupo de pacientes diabéticos en EE.UU., comprobaron que aquellos con diabetes mellitus tienen una prevalencia significativamente mayor de embolismo pulmonar e hipertensión pulmonar, independientemente de la presencia de hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca o hábito de fumar. La patogénesis de esta asociación se desconoce al momento actual. Enfermedades cardíacas. La presencia de una enfermedad cardiovascular representa un factor de riesgo independiente para TEP. El infarto agudo de miocardio, la miocardiopatía isquémica y no isquémica, la insuficiencia cardiaca secundaria a enfermedad valvular, y la cardiomiopatía dilatada idiopática aumentan el riesgo de TEP. Este riesgo es especialmente elevado en pacientes en estadio III o IV de insuficiencia cardiaca. Neoplasias. La frecuencia de tromboembolismo pulmonar es dos veces mayor en pacientes neoplásicos que en no neoplásicos. Los cánceres con alta incidencia de TEP son los del aparato genitourinario, el pulmón y el aparato digestivo. Como órganos aislados, la próstata y el páncreas parecen ser los más predisponentes. Los pacientes neoplásicos que reciben tratamiento quimioterápico se encuentran en mayor riesgo de TVP y TEP. La quimioterapia con L-asparaginasa es un factor de riesgo reconocido para tromboembolismo venoso. Cirugía. Kakkar y colaboradores han demostrado que la incidencia de TVP detectada por técnica radioisotópica oscila entre el 30 y el 35% de los pacientes sometidos a cirugía mayor. En sólo

la mitad de estos casos existían evidencias clínicas de trombosis. Este trabajo también demostró que alrededor de la mitad de los casos de TVP ocurren en el período intraoperatorio y postoperatorio inmediato. Se inician en las venas de las pantorrillas y se extienden en sentido ascendente en un número variable de casos. Cirugía ortopédica. Basado en los resultados de los estudios de detección de TVP en pacientes seleccionados para profilaxis, se comprobó que la prevalencia de TVP entre los siete y los 14 días que siguen al reemplazo total de cadera, reemplazo total de rodilla o cirugía de fractura de cadera es de alrededor del 50 al 60%, con una incidencia de TVP proximal de alrededor del 25%, 15 al 20% y 30%, respectivamente. La incidencia de TEP asintomático es menos cierta. En estudios en los cuales se realizó en forma rutinaria un centellograma de pulmón, entre el 7 y el 11% de estos pacientes presentaron un centellograma de alta probabilidad para TEP en las dos semanas que siguieron a la cirugía. Comparado con los resultados obtenidos con la evaluación de pacientes asintomáticos, la incidencia de TVP o TEP sintomático es mucho menos frecuente. En un estudio de 1.162 pacientes consecutivos sometidos a remplazo total de cadera, a los cuales no se les administró profilaxis, la incidencia acumulativa de TVP a los seis meses fue del 3,4%; el TEP fue diagnosticado en el 1,6% con una incidencia de TEP fatal del 0,3%. Tomando en cuenta los datos precedentes, se puede establecer una hipótesis respecto a la historia natural de la enfermedad tromboembólica luego de la cirugía ortopédica mayor. La enfermedad tromboembólica asintomática es frecuente, y en ausencia de profilaxis, afecta al menos a la mitad de estos pacientes. La mayoría de estos trombos se resuelven espontáneamente. En ciertos casos, sin embargo, la persistencia de injuria venosa, estasis debido a inmovilidad prolongada, o trombofilia concomitante, determina que el trombo se propague y se haga sintomático debido a oclusión venosa o embolización. Traumatismos. Una Conferencia de Consenso del National Institute of Health estimó que la incidencia de trombosis venosa profunda en pacientes jóvenes con trauma multisistémico es de alrededor del 20%. Se ha demostrado una frecuencia particularmente elevada de tromboembolismo en pacientes con fracturas de fémur o tibia, fracturas de pelvis y columna, otros traumatismos y quemaduras. Embarazo y puerperio. La incidencia global de trombosis y embolismo en el puerperio se ha estimado en 0,47% de los nacimientos. El embolismo pulmonar y la sepsis son las dos causas más importantes de muerte materna. Durante el embarazo, todos los elementos de la triada de Virchow están presentes, creando condiciones ideales para la formación de trombos. La obstrucción mecánica al flujo de sangre, particularmente en el tercer trimestre, conduce al estasis. La mujer embarazada presenta un estado hipercoagulable debido a un aumento relativo de los factores VII, VIII, X y fibrinógeno, y una disminución relativa de la proteína S. La injuria endotelial durante el parto es frecuente y aumenta durante la operación cesárea. Entre las mujeres embarazadas, aquellas con preeclampsia, paridad mayor de cuatro, parto prematuro, prolongado reposo en cama, operación cesárea y una historia de empleo de tabaco se encuentran en riesgo mayor de TEP. Contraceptivos orales. La evidencia estadística es muy sugestiva en el sentido de que los anticonceptivos orales incrementan el riesgo de trombosis venosa y arterial, y causan muertes por esta complicación. Antes de 1995, se admitía que el componente progestágeno de los contraceptivos orales no contribuía al riesgo de trombosis. Sin embargo, los datos más recientes muestran un mayor riesgo de trombosis venosa con las progestinas de tercera generación (desogestrel y gestodene) que con las de segunda generación. Mientras que los efectos benéficos de las progestinas de tercera generación sobre los niveles de colesterol HDL han sugerido que podrían disminuir el riesgo de trombosis arterial, la evidencia es que el riesgo relativo de trombosis venosa en las mujeres que

utilizan estos contraceptivos orales es seis a nueve veces mayor que en las que no lo usan. Un estudio prospectivo demostró que el riesgo absoluto asociado con los contraceptivos de tercera generación alcanza al 1 por 1.000 mujeres que lo emplean de novo por año durante el primer año de uso. Reemplazo estrogénico en la posmenopausia. Un metaanálisis basado en 12 estudios (Miller J. y col.) demostró que el empleo corriente de estrógenos en la posmenopausia se asocia con un aumento al doble del riesgo de tromboembolismo venoso. Para un riesgo basal de TEV de 1,3 por 10.000 mujeres/año, la administración de estrógenos se asocia con un riesgo adicional de 1,5 eventos más. Cuando se considera la duración del uso, el riesgo incremental absoluto es de 3,2 eventos adicionales para los primeros 12 meses y 1,2 eventos adicionales luego de los 12 meses. Varios estudios observacionales, así como tres estudios randomizados controlados contra placebo (citados por Douketis J.) han demostrado que las mujeres que utilizan una combinación de estrógenos-progestágenos presentan un aumento en dos a cinco veces en el riesgo de desarrollo de enfermedad tromboembólica en relación a las que no lo usan. Un hecho a destacar es que las pacientes que presentan un factor V Leiden o una mutación del gen de la protrombina presentan un aumento significativo del riesgo de enfermedad tromboembólica cuando son expuestas a terapéutica de reemplazo hormonal. Trastornos de coagulación. Las trombofilias constituyen un grupo de condiciones hereditarias que predisponen a la trombosis. Sobre la base de un análisis de multivariancia se ha comprobado que una historia familiar positiva de TVP y TEP es un factor de riesgo independiente predictor de trombosis. La presencia de una historia familiar positiva aumenta el riesgo relativo de trombosis en sujetos con defectos genéticos entre tres y cinco veces. Desde hace tiempo se han reconocido las deficiencias congénitas de los anticoagulantes endógenos proteína C, proteína S y antitrombina, pero su prevalencia, aun en pacientes con trombosis familiar, es baja. El descubrimiento reciente de dos trombofilias relativamente comunes, la resistencia a la proteína C activada asociada con un factor V Leiden anormal y la variante del gen de la protrombina 20210A, ha aumentado considerablemente la posibilidad de identificar un factor predisponente hereditario en pacientes con tromboembolismo. La resistencia a la proteína C activada (APC) fue descripta originalmente por Dahlback y colaboradores en 1993. En la mayoría de los casos, el defecto resulta de la sustitución de la adenina por la guanina en el nucleótido 1691 del gen del factor V, que determina que el residuo ARG 506 sea reemplazado por la GLU (Arg506Gln). La proteína resultante es el factor V Leiden, el defecto trombofílico hereditario más común en la raza blanca. La resistencia a la APC, causada por el factor V Leiden se encuentra en alrededor del 5% de toda la población occidental. Las prevalencias observadas varían debido a diferencias regionales. En pacientes no seleccionados con un primer episodio de TVP, el 20% tienen una mutación en el factor V. En la trombosis venosa familiar más del 50% de los individuos portan este defecto. Los heterocigotas para el factor V Leiden tienen un aumento del riesgo de trombosis de 4 a 10 veces, mientras que los homocigotas tienen un aumento del riesgo de 50 a 100 veces. En 1996, Poort y colaboradores describieron una mutación en la region 3´no trasladada del gen de la protrombina. La mutación resultante de una sustitución G a A en la posición 20210A, produce una elevación de los niveles plasmáticos de protrombina y se encuentra presente en alrededor del 2% de la población sana, con diferencias regionales. En pacientes con un episodio inicial de TVP, esta mutación se encuentra en el 6% de los casos. En adición, existe evidencia de que la hiperhomocistinemia también puede influir en el riesgo de trombosis. Se admite que en la actualidad se puede encontrar una anormalidad genética

predisponiendo a la trombosis en alrededor de un tercio de los pacientes no seleccionados con tromboembolismo venoso, y en más de la mitad de los pacientes con trombosis familiar. En el reciente estudio LITE, por su parte, se comprobó que la elevación del factor VIII y del factor von Willebrand son factores de riesgo comunes para tromboembolismo venoso, y la elevación del factor VII podría ser un factor de riesgo posible para la misma situación. Los anticuerpos antifosfolipídicos son los defectos trombofílicos adquiridos más comunes e importantes. Se presentan como un grupo heterogéneo de anticuerpos dirigidos contra los fosfolípidos. Los anticuerpos antifosfolipídicos comprenden inhibidores lúpicos y concentraciones elevadas de anticuerpos anticardiolipina. Estos anticuerpos se producen en una serie de circunstancias, incluyendo desordenes del tejido conectivo tales como el lupus sistémico, infecciones bacterianas, exposición a ciertas drogas, y en algunos casos en forma idiopática. La presencia persistente de los mismos se asocia con un aumento del riesgo de trombosis arterial y o venosa. Existe también una evidencia convincente que la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos se asocia con pérdida fetal recurrente. Algunos pacientes tienen más de una trombofilia, y lo habitual es que coexista un factor V Leiden y otra anormalidad, debido a que este factor es el que se presenta con más frecuencia. Se sugiere que los pacientes con defectos combinados se encuentran en mayor riesgo de TVP. En resumen, las trombofilias son un factor de riesgo para trombosis, pero el riesgo no es el mismo en diferentes trombofilias (Tabla 1). El riesgo de trombosis es relativamente escaso en heterocigotos para el factor V Leiden o el factor II 20201A en relación con otros factores de riesgo. En contraste, el riesgo de trombosis es alto en la deficiencia de AT y en las trombofilias combinadas. Tabla 1.- Prevalencia y riesgo relativo de trombosis en los estados hipercoagulables. Estado hipercoagulable Factor V Leiden heterocigota Factor V Leiden homocigota Factor V Leiden heterocigota y mutación de protrombina Deficiencia antitrombina Homocisteinemia Deficiencia proteína C Deficiencia proteína S Anticoagulante lúpico

Riesgo relativo de trombosis (Intervalo de confidencia 95%) 0,9 (0,5-1,6) 79,4 (22-289) 5,4 (2,4-14,1) 2,2 (1,0-4,7) 2,5 (1,2-5,2) 6,5 (1,8-24) 0,7 (0,3-1,8) 11,1 (3,8-32,3)

Prevalencia 16%-54% 1,5% 6% 17% 10% 3%-15% 1,5%-10% 5%-24%

Internación en terapia intensiva. Los pacientes internados en UTI generalmente presentan varios factores predisponentes para el desarrollo de TVP y TEP. Los factores de riesgo adquiridos en la UTI son la ventilación mecánica, la inmovilidad, la presencia de catéteres venosos femorales, y el empleo de sedantes y drogas paralizantes. Tomados en conjunto diversos estudios destinados a evaluar la incidencia de trombosis venosa profunda en pacientes internados en UTI médicas, constataron que la misma oscila entre el 5 y el 33%. En un estudio en pacientes de alto riesgo en UTI que recibían profilaxis para TVP, se comprobó que la incidencia de trombosis fue del 12%. En otro estudio, se detectó la presencia de trombosis venosa por ultrasonografía en el 33% de los pacientes internados en UTI, a pesar que el 61% recibían profilaxis. Aunque esta incidencia es mucho más baja que la de los pacientes de alto riesgo, tales como aquellos con lesión traumática aguda espinal (49-

100%), o los sometidos a artroplastia de rodilla (40-84%), es similar al riesgo del 22% de los pacientes de cirugía general que no reciben profilaxis. Es interesante destacar que hasta el 15% de las trombosis detectadas correspondieron a las extremidades superiores en relación con catéteres venosos. Accidente cerebrovascular. La incidencia de TVP en esta población se ha calculado en un 42%, localizándose la mayoría de las veces en el miembro parético o paralizado. En una revisión de 1.538 pacientes en un registro de ictus, la embolia pulmonar fue la causa de muerte en 13,6% del total de muertes producidas dentro de las tres semanas del episodio agudo. Presencia de catéteres intravenosos. Aunque la mayoría de las embolias pulmonares se originan en las venas profundas de los miembros inferiores, se pueden producir embolias clínicamente significativas a partir de otros sitios de trombosis venosas, incluyendo las venas axilar, subclavia, ilíacas y de la pelvis. Los catéteres intravenosos son un factor de riesgo para el desarrollo de trombosis de las venas citadas. Para el caso particular de las trombosis provenientes de las extremidades superiores, se han establecido como factores de riesgo el número de punciones realizadas durante los intentos de colocación del catéter, el número de catéteres insertados y cambiados, la localización de los mismos, la duración de la cateterización, el tipo de catéter y fluidos utilizados, y la presencia de infecciones o estados hipercoagulables asociados. Viajes prolongados. Existe un intenso debate sobre el riesgo potencial de desarrollo de TVP y TEP en los individuos que realizan viajes aéreos. La mayor evidencia en relación a la predisposición a la trombosis como consecuencia de los viajes surge de individuos que se presentan con embolismo pulmonar inmediatamente después del descenso. Dos análisis independientes sugieren que el riesgo de embolismo precoz aumenta en forma exponencial con el tiempo de vuelo por encima de las seis horas y puede alcanzar a 1 en 200.000 pasajeros que viajan en forma ininterrumpida por más de 12 horas. La explicación más probable es que el estasis venoso en las piernas durante la inmovilización prolongada favorecería el desarrollo de la trombosis. Los casos reportados sugieren que en la mayoría de ellos, la trombosis afectó a individuos que tenían otros factores de riesgo, como trombosis previa, accidentes recientes u otras predisposiciones. El reconocimiento de los factores precedentes es importante para establecer el denominado factor predictivo de probabilidad pre-test de embolismo pulmonar (ver diagnóstico). Combinación de factores de riesgo. Las investigaciones recientes se han focalizado en la observación que muchos pacientes afectados tienen más de un factor de riesgo para trombosis venosa. Tales factores de riesgo pueden incluir condiciones hereditarias o combinaciones de factores hereditarios y adquiridos. Por ejemplo, los pacientes con más de un factor de riesgo hereditario se encuentran en mayor riesgo de trombosis venosa que los pacientes con un solo factor de riesgo. Así, la coexistencia del factor V Leiden y de mutaciones en el gen de la protrombina duplica el riesgo para trombosis venosa recurrente, comparada con portadores exclusivamente del factor V Leiden. Pacientes con condiciones trombofílicas congénitas que son colocados en situaciones de alto riesgo para trombosis, tales como el embarazo, el uso de contraceptivos orales o cirugía ortopédica, también parecen tener mayor riesgo de trombosis venosa que los pacientes similares que no tienen un estado trombofílico congénito. PATOLOGÍA La gran mayoría de los trombos embolizantes se originan en el árbol venoso de los miembros inferiores, y en la mayor parte de los casos fatales proceden de las venas iliofemorales. Aun en los pacientes con enfermedad cardíaca, predominan los émbolos formados en las venas de los miembros inferiores y la pelvis, y menos del 10% provienen del corazón. Se debe recordar, por otra

parte, que la trombosis es con frecuencia bilateral, y el origen del tromboémbolo puede estar en el miembro menos sintomático. Al mismo tiempo que se produce la trombosis, se inicia el proceso de resolución. El trombo se resuelve por uno o ambos de dos mecanismos: fibrinolisis y organización. La fibrinolisis hace referencia a la disolución del trombo por enzimas plasmáticas. Se trata de un proceso relativamente rápido, que se lleva a cabo en horas o varios días. Si la fibrinolisis no es totalmente efectiva, la organización concluye el proceso de resolución. Células de reparación infiltran el trombo residual y reemplazan los componentes trombóticos por tejido conectivo. El residuo fibroso se incorpora luego a la pared venosa y se reendoteliza. La organización habitualmente produce el engrosamiento de la pared venosa, lo que provee un nuevo núcleo para la futura formación de trombos. El engrosamiento puede incluir una o más válvulas venosas, haciendo a la vena incompetente. Cualquiera sea el proceso, la secuencia de resolución se completa en siete a 10 días. En este momento, el trombo inicial ha desaparecido o se ha incorporado a la pared de la vena. Previo a la conclusión del proceso de resolución es posible el desprendimiento del trombo o de parte de él, y ello ocurre en particular con los trombos propagados que tienen sólo una pequeña fijación a la pared intimal. La ambulación, la movilización y los esfuerzos defecatorios son factores importantes en la génesis del desprendimiento. Es difícil determinar la verdadera incidencia del embolismo pulmonar, pero se estima que el 15 al 20% de los trombos de las venas de la pantorrilla progresan, y que el 50% o más de los pacientes con trombos en el sector iliofemoral pueden embolizar. En pacientes con TVP documentada, pero sin síntomas clínicos de TEP, el centellograma de ventilación/perfusión revela que el 51% tienen una alta probabilidad de tener embolismo pulmonar, y sólo el 27% de aquellos con TVP proximal tienen un centellograma normal. Los émbolos pueden localizarse en cualquier parte del árbol vascular del pulmón. Existe una preferencia por las localizaciones múltiples, y es habitual que se encuentren comprometidos los lóbulos inferiores del pulmón derecho. También es frecuente encontrar trombos de distintas edades, lo cual puede conducir a la presencia o no de áreas variables de infarto. Este hecho es importante por cuanto demuestra que estos pacientes sufren de sucesivas embolizaciones, y que la muerte puede ser prevenida si se realiza un diagnóstico precoz. El infarto de pulmón se define desde el punto de vista anatomopatológico como un área circunscripta de hemorragia local, por lo común periférica y subpleural, que histológicamente muestra necrosis del parénquima pulmonar. Existen formas incompletas de infarto que se caracterizan por hemorragia sin necrosis. En estos casos, la imagen radiográfica de infarto es transitoria. El número de pacientes con embolia de pulmón que desarrollan infarto es baja (10%), o sea que el embolismo sin infarto es la regla. El mecanismo que explica la aparición o no de infarto en presencia de embolia es la existencia de una vascularización doble, a través de la arteria pulmonar y de las arterias bronquiales, en el pulmón. Un aspecto del embolismo que se ha hecho evidente a partir del empleo de la ecocardiografia para su evaluación es la persistencia de fragmentos embólicos atrapados en la aurícula o el ventrículo derechos. Estos eventos: fragmentación embólica y retención en las cavidades derechas, se asocian con embolización secundaria, pudiendo agravar el proceso inicial.

Es habitual que al cabo de un tiempo se produzca la restauración del flujo sanguíneo a nivel de una arteria pulmonar ocluida. Los factores que la facilitan son la retracción del trombo y la trombolisis, y la reducción y organización del trombo, con recanalización ulterior en otros casos. FISIOPATOLOGÍA Las manifestaciones clínicas que suceden a un episodio de TEP son en gran parte secundarias al desarrollo de hipertensión pulmonar, de magnitud y duración variables. El cuadro fisiopatológico se completa con las alteraciones estructurales y funcionales que se producen en el pulmón como consecuencia de la obstrucción vascular. Consecuencias hemodinámicas. El impacto del material embólico sobre el tracto de salida del ventrículo derecho precipita un aumento en la impedancia de tal ventrículo que está relacionado predominantemente con la interacción entre el grado de obstrucción mecánica y el estado cardiopulmonar previo del paciente. En el caso de un TEP significativo, se produce un aumento agudo de los niveles de péptido natriurético atrial y péptido natriurético cerebral en respuesta a la elevación de la presión de la arteria pulmonar. Los efectos vasodilatadores y anti-renina angiotensina de estas sustancias en el contexto del TEP producen una disminución de la presión de la arteria pulmonar (mecanismo contraregulador). Cuando los mecanismos compensatorios se superan, se produce un aumento agudo de la presión arterial pulmonar. A medida que aumenta la impedancia vascular ventricular derecha, el mantenimiento compensador del volumen minuto cardiaco (VMC) se logra por una combinación de taquicardia inducida por catecolaminas y la utilización de la reserva de precarga (fenómeno de Frank-Starling). Esta última, en conjunción con el aumento de la presión en las cavidades derechas, precipita la dilatación del ventrículo derecho y contribuye a un aumento del estrés parietal (estrés parietal = presión x radio). Un aumento ulterior en la impedancia vascular del ventrículo derecho y del estrés parietal disminuirá la función sistólica ventricular derecha y el VMC. Es interesante destacar que la presión arterial media (PAM) puede ser mantenida en este momento por la vasoconstricción sistémica. A partir del punto inicial de la depresión del VMC, el aumento subsecuente de la impedancia ventricular derecha resultará en un aumento desproporcionado en el volumen de fin de diástole ventricular derecho comparado con el volumen de fin de sístole. Denominado afterload mismatch, la presión de trabajo ventricular derecha excederá al volumen ventricular, resultando en una disminución de la precarga ventricular izquierda dado el alineamiento en serie de los ventrículos. La precarga ventricular izquierda también se deteriora por la disminución de la distensibilidad ventricular izquierda consecuente con la desviación a la izquierda del septum interventricular y la rigidez pericárdica, ambos relacionados con el grado de dilatación ventricular derecha. En presencia de un volumen de eyección ventricular izquierdo disminuido, la PAM sólo puede ser mantenida por una vasoconstricción inducida por catecolaminas. La presión de perfusión coronaria ventricular derecha es dependiente del gradiente entre la PAM y la presión subendocárdica ventricular derecha (RVEDP). La disminución en la PAM producida por el tromboembolismo pulmonar, en asociación con el aumento de la presión subendocárdica ventricular derecha, deteriora la perfusión subendocárdica y el aporte de oxígeno, en un contexto de aumento del estrés parietal que produce a su vez un aumento de la demanda de oxígeno, culminando en fallo ventricular derecho. La presencia de shock o inestabilidad hemodinámica define el agotamiento y el fracaso de todos los mecanismos de compensación cardiacos y sistémicos. En pacientes sin enfermedad cardiopulmonar previa, las manifestaciones clínicas y fisiológicas del TEP se relacionan en forma directa con el tamaño del émbolo. Se ha observado una

buena correlación entre la magnitud de la obstrucción angiográfica y la presión arterial media pulmonar (PAMp), la presión auricular derecha, la PaO2 y el pulso. Las elevaciones en la PAMp se manifiestan cuando más del 25-30% del lecho pulmonar está obstruido. En forma similar, las evidencias ecocardiográficas de dilatación ventricular derecha se hacen evidentes cuando más del 30% del lecho vascular está obstruido. Los datos precedentes tienen una serie de importantes implicancias. Primero, los pacientes sin evidencia de dilatación ventricular derecha o hipertensión pulmonar habitualmente tienen émbolos relativamente pequeños, cuya única manifestación clínica puede ser una disminución de la PaO2. Con anticoagulación apropiada la mortalidad en este grupo es de 0%. Segundo, debido a que la dilatación ventricular derecha comienza a producirse cuando el 30% del lecho pulmonar está obstruido, la mayoría de los pacientes informados en las series clínicas se encuentran en este grupo. La relación entre la resistencia vascular pulmonar y el grado de obstrucción anatómica es hiperbólico y no linear, con un aumento dramático en la resistencia vascular pulmonar cuando la obstrucción excede el 60%. Esto justifica la observación que el VMC está característicamente elevado en la mayoría de pacientes con TEP sin enfermedad cardiopulmonar previa, ya que la depresión del VMC es inusual con obstrucciones menores del 50%. En contraste, los pacientes con enfermedad cardiopulmonar previa manifiestan en forma característica un grado mayor de deterioro cardiovascular con grados menores de obstrucción vascular pulmonar. En el Urokinase Embolic Pulmonaire Massive PE trial, el 90% de los pacientes que se presentaron en shock tenían enfermedad cardiopulmonar previa, y el 56% de los pacientes con enfermedad cardiopulmonar previa se presentaron en shock, comparado con el 2% de los pacientes sin enfermedad previa. La obstrucción de más del 50% del lecho pulmonar es rara vez reconocida en esta población, lo que sugiere que los pacientes con enfermedad cardiopulmonar previa que presentan un evento embólico masivo no sobreviven como para ser estudiados. En un grupo de pacientes con enfermedad cardiopulmonar previa y una obstrucción de alrededor del 23%, se constataron elevaciones significativas de la presión arterial pulmonar. Un problema clínico particular es el deterioro hemodinámico que se observa en algunos pacientes con TEP en los primeros días que siguen a la embolización. Aunque el TEP puede ser inmediatamente fatal, un número importante de pacientes que eventualmente sucumben lo hacen uno o más días después de la presentación. Se admite que la causa de estas “muertes tardías“ puede ser un deterioro progresivo de la función miocárdica, por infarto del ventrículo derecho u otra injuria celular; o un aumento en la poscarga debido a factores tales como embolismo recurrente, propagación del émbolo o liberación de mediadores vasoactivos a partir del mismo. Alteraciones de la función pulmonar. Concomitantemente con la repercusión hemodinámica descripta, se producen fenómenos secundarios al TEP en otros sectores del pulmón. Las alteraciones respiratorias primarias inducidas por el embolismo pulmonar consisten en defecto de síntesis del surfactante con colapso alveolar, atelectasias laminares, broncoespasmo y aumento del espacio muerto. La obstrucción al flujo sanguíneo producida por un tromboémbolo causa alteraciones de la relación ventilación/perfusión. La relación V/Q se halla aumentada en las zonas ocluidas, con incremento del espacio muerto fisiológico; y disminuida en las zonas no afectadas a causa de la desviación de la sangre hacia ellas desde las áreas de oclusión. Esto conduce a un shunt funcional relativo de sangre hacia las venas pulmonares. Sin embargo, tales efectos no adquieren gran significación por la desviación concomitante del aire de los segmentos pulmonares mal perfundidos a los bien perfundidos, mediante los siguientes mecanismos: a) broncoconstricción regional a consecuencia de la disminución de la PCO2 en las zonas afectadas; b) pérdida del surfactante alveolar en las zonas no perfundidas, y c) liberación de una sustancia con acción broncoconstrictora por el émbolo.

CLÍNICA Se debe tener en cuenta que muchos episodios de TEP son subclínicos y pasan inadvertidos. Se admite que entre un 15 y un 30% de pacientes con TEP no presentan síntomas. Además, sólo el 50% de los pacientes con embolismo pulmonar tienen manifestaciones de trombosis de las venas profundas de los miembros inferiores. Sasahara ha descripto tres síndromes clínicos típicos asociados con el TEP, a saber: 1.- Presencia de disnea súbita, sin otra causa que la explique, en pacientes con factores predisponentes de TEP. En estos pacientes, el electrocardiograma y la radiografía de tórax son habitualmente normales, pero la PaO2 arterial por lo general está disminuida. 2.- Infarto pulmonar, caracterizado por la presencia de dolor pleurítico, con o sin hemoptisis o esputo hemoptoico y presencia de rales. La radiografía de tórax es casi siempre anormal, demostrando alteraciones parenquimatosas, derrame pleural o elevación del hemidiafragma respectivo. 3.- El síndrome de colapso circulatorio se puede manifestar por un síncope transitorio con recuperación, inestabilidad hemodinámica o paro cardiaco. El síncope se produce en el 8 al 14% de los pacientes con TEP y es debido a la obstrucción aguda a la eyección del ventrículo derecho. La disfunción ventricular derecha persistente conduce a la inestabilidad hemodinámica. En la situación más extrema, se produce paro cardiaco. De todos los paros cardiacos que se presentan a un servicio de emergencia, el 4,5% son secundarios a TEP. Tomando en cuenta los paros cardiacos con disociación electromecánica, el 36% son producidos por grandes émbolos pulmonares. Embolismo masivo El embolismo pulmonar masivo ocurre cuando se produce una obstrucción mecánica súbita del 50% o más del lecho arterial pulmonar. Esto puede reflejar una oclusión completa de una de las ramas mayores de la arteria pulmonar o, más frecuentemente, una obstrucción difusa de múltiples ramas arteriales. Esta reducción mecánica, asociada a espasmos vasculares reflejos, produce una hipertensión pulmonar suficiente como para causar insuficiencia cardíaca derecha. En la serie de Gorham, el 41% de los pacientes fallecidos por embolismo pulmonar murieron en los primeros 10 minutos y el 66% en las primeras dos horas. Los estudios ulteriores señalaron que si la circulación es capaz de mantener la vida más allá de las dos horas y no se producen nuevas embolias, el paciente puede recuperarse. El cuadro clásico del embolismo pulmonar masivo está dominado por el shock, la cianosis y la sed de aire. El shock es a menudo grave, con presión arterial apenas perceptible. La hiperactividad simpática se traduce por diaforesis intensa con piel fría y pálida. El pulso es rápido y de pequeño volumen, el segundo ruido cardíaco está acentuado, puede existir un cuarto ruido audible y son frecuentes las arritmias. La cianosis es consecuencia tanto del descenso de la oxigenación arterial como del aumento de la extracción de oxígeno a nivel de los lechos periféricos mal perfundidos. La taquipnea y la dificultad respiratoria son particularmente notables y constituyen un buen signo diagnóstico. La radiografía de tórax puede ser normal, pero es frecuente observar la prominencia del arco de la arteria pulmonar asociado a hipoperfusión pulmonar periférica.

EMBOLISMO PULMONAR MAYOR obstrucción

neurohumoral

Sobrecarga de presión Disminución de la PPC VD

tensión parietal demanda O2

Isquemia

Disminución del VMC derecho

Descompensación ventricular derecha Aumento de volumen ventricular derecho

Disminución VMC/PAM

. Desviación septal .Restricción pericárdica

Interacción biventricular

Disminución de la distensibilidad ventricular izquierda

Disminución de la precarga ventricular izquierda PPC VD: presión de perfusión coronaria ventricular derecha; VMC: volumen minuto cardiaco; PAM: presión arterial media

Fig. 2.- Fisiopatología del embolismo pulmonar masivo. Se han descripto diversas características para definir la gravedad de un TEP: a.- Presión arterial sistólica por debajo de 90 mm Hg. b.- Hipoxemia, con PaO2 inferior a 60 mm Hg. c.- Ritmo de galope derecho. d.- Presión arterial pulmonar superior a 30 mm Hg. e.- Obstrucción vascular mayor del 50% demostrada por angiografía. La presencia de dos o más de estos valores se asocia con una grave situación hemodinámica. En la muerte súbita que sigue a algunos episodios de embolismo pulmonar, ciertos autores han tratado de encontrar pruebas de fenómenos reflejos pulmonocoronarios. Sin embargo, no existen datos concluyentes respecto de la existencia de tales reflejos. En general, se admite que el mecanismo de la muerte súbita en el embolismo pulmonar responde a hipotensión arterial o espasmo coronario. Gorham ha ofrecido evidencias postmorten que establecen que todos los casos de muerte súbita consecutivos a un embolismo pulmonar relativamente menor pueden ser explicados por causas no embólicas, como la presencia de una enfermedad coronaria previa. En la Fig. 2 se indican los eventos fisiopatológicos que se asocian con un embolismo pulmonar masivo. Embolismo lobular Disnea y taquipnea. Aunque no específicos, son hallazgos prácticamente constantes en el TEP. La hiperventilación es un signo útil para el diagnóstico, particularmente si no se encuentra en relación con la temperatura y la frecuencia cardíaca.

Dolor torácico. No es infrecuente y puede variar entre una vaga molestia retroesternal hasta una precordialgia intensa que simula el infarto agudo de miocardio. Este tipo de dolor anginoso es atribuible a la disminución del flujo coronario relativo, como consecuencia de la disminución de la presión aórtica y el aumento del consumo de oxígeno. Tos y hemoptisis. La tos seca no productiva es muy frecuente. Por otra parte, la hemoptisis, considerada como un hallazgo característico del TEP, es en realidad una manifestación del infarto del pulmón, y sólo aparece en el 10 al 25% de los casos. Signos clínicos. Los pacientes con TEP agudo desarrollan con frecuencia broncoconstricción de probable origen humoral. Pueden auscultarse sibilancias localizadas, unilaterales o bilaterales, así como también rales finos bilaterales, un frote pleural y disminución de la entrada de aire en ambos campos pulmonares en las zonas basales. Esto último se atribuye a la elevación de los diafragmas. La cianosis es otro signo clásico del embolismo pulmonar, y se observa en la mayoría de los pacientes con cuadros clínicos graves. Se corresponde con un descenso de la PaO 2 y de la SaO2. La taquicardia sinusal es también muy común, y puede alcanzar valores de 120 latidos por minuto. La fiebre, entre 37 y 38ºC, acompaña al 33% de los pacientes con embolismo pulmonar, y puede hacer confundir el cuadro con una neumopatía bacteriana. Signos cardiovasculares. Además de la taquicardia, en las formas graves se constata un aumento de la presión venosa yugular, ritmo de galope derecho, hipotensión y acentuación del componente pulmonar del segundo ruido. La aparición aguda de un desdoblamiento del segundo ruido, relativamente fijo, es patognomónica de corazón pulmonar agudo secundario a tromboembolismo. Se ha descripto la aparición de edema agudo de pulmón en pacientes con tromboembolismo pulmonar, el cual se atribuye a la disminución del flujo coronario con hipoxia miocárdica y falla ventricular izquierda. La variabilidad del cuadro clínico del TEP ha sido bien establecida. La mayoría de los pacientes se presentan con una historia clínica inespecífica y síntomas y signos comunes a otros padecimientos cardiopulmonares, como disnea, taquicardia, taquipnea y fiebre. El número de pacientes que tienen hemoptisis, dolor pleural, frote y trombosis venosa evidente en los miembros es muy escaso. ELECTROCARDIOGRAMA Se ha comprobado que sólo el 20% de los pacientes afectados de TEP muestran signos electrocardiográficos compatibles con tal diagnóstico; y por otra parte, la mayoría de los cambios electrocardiográficos en el TEP son transitorios, y se alternan o desaparecen con la mejoría del estado circulatorio. Wolff describe cinco tipos de trazados en pacientes con TEP: a.- Electrocardiograma normal. b.- Aspecto de isquemia subepicárdica anterior (ondas T invertidas y simétricas de V1 a V4 con o sin prolongación del QT); considerado como el signo más frecuente de TEP masivo. c.- Bloqueo de rama derecha transitorio. d.- Patente de cor pulmonale agudo (S1,Q3,T3) (Signo de Mc Ginn y White) (Fig. 3). e.- Cambios que simulan un infarto de miocardio de cara inferior. Se han descripto, además, comienzo brusco de arritmias auriculares, particularmente fibrilación auricular y taquicardia paroxística auricular, onda P prominente y extrasistolia ventricular.

Aunque los hallazgos electrocardiográficos clásicos de S1Q3T3 y de taquicardia sinusal son marcadores no sensibles de enfermedad y otros hallazgos no son específicos, las ventajas diagnósticas del ECG incluyen su capacidad de establecer diagnósticos alternativos tales como el infarto de miocardio y la pericarditis, la rapidez de su realización y su bajo costo.

Fig. 3.- Electrocardiograma con la patente S1, Q3, T3. LABORATORIO La determinación de gases en sangre arterial en pacientes con TEP revela, generalmente, la presencia de hipoxemia. Sin embargo, ésta no es constante y pueden hallarse cifras normales en un 10 a 20% de pacientes. Por otra parte, se ha sugerido que en pacientes con embolismo masivo puede existir una PaO2 normal, lo cual se atribuye a la disminución acentuada del volumen minuto cardiaco. La opinión aceptada es que una PaO2 normal o un DA-a O2 normal, no excluyen el tromboembolismo pulmonar. El mecanismo de la hipoxemia en el TEP ha sido atribuido a diversas causas: shunt de derecha a izquierda por atelectasias regionales, irregularidad de V/Q, disminución de la capacidad de difusión y shunt de derecha a izquierda a nivel cardíaco en pacientes con foramen oval persistente y con gran incremento de la presión en las cavidades derechas. Se ha comprobado que los pacientes con un foramen oval patente y TEP presentan mayor hipoxemia y requieren mayor soporte inotrópico. Un método interesante para sospechar el TEP en los pacientes en asistencia respiratoria mecánica es la presencia de una brusca caída de la SaO2 evaluada por oximetría de pulso. Otro de los parámetros en que se ha puesto particular interés desde el punto de vista diagnóstico es la medición de la PaCO2 en la sangre arterial. Esta se halla habitualmente disminuida

o dentro de límites normales a causa de la hiperventilación que acompaña al TEP y que da lugar a una moderada alcalosis respiratoria. El embolismo pulmonar produce una anormalidad VA/Q caracterizada por la generación de un espacio muerto alveolar puro. En los pacientes en asistencia respiratoria mecánica, esto se manifiesta por la brusca caída en más de un 5% de la presión espirada de dióxido de carbono (P ECO2) medida por capnografía, lo cual es un signo de mucha sensibilidad para sospechar TEP. Se ha descripto una tríada enzimática en el TEP caracterizada por aumento de la LDH, de la bilirrubina y de la TGO. Sin embargo, el valor de esta tríada ha sido cuestionado. En efecto, el hallazgo más frecuente (42%) es el aumento de la LDH, con bilirrubina y TGO normales. La tríada clásica sólo aparece en el 15% de los casos. En la última década se han desarrollado una serie de exámenes de laboratorio destinados a reconocer marcadores de la activación de la coagulación y de la fibrinólisis. Los mismos incluyen el dímero D, los complejos TAT-III (TAT) y los fragmentos 1+2 de la protrombina. El dímero D es un producto de degradación específico de la fibrina, que aparece sólo luego de la estabilización (crosslinking) de la red de fibrina y la subsecuente lisis por la plasmina. El dímero D ha demostrado ser útil en clínica como test de exclusión de TEP en determinadas circunstancias. Aunque el dímero D tiene una vida media en la circulación de sólo cuatro a seis horas, la fibrinolisis contínua de los trombos en el TEP aumenta la concentración plasmática del mismo por al menos una semana. Se admite que el reconocimiento de un nivel de dímero D por debajo de 500 µg/L en una prueba de ELISA descarta el diagnóstico de TEP agudo en pacientes con baja probabilidad clínica de la enfermedad. Menos del 1% de los pacientes con dímero D por debajo de esta cifra y baja sospecha clínica presentan un TEP. Los valores por encima de esta cifra no deben ser utilizados como prueba diagnóstica única de TEP, debido a su baja especificidad, cercana al 45%, en particular en pacientes que padecen de una condición asociada con la generación de fibrina, por ejemplo postoperatorio, sepsis, CID o traumatismos. El test tampoco tiene especificidad en ancianos, probablemente en relación con comorbilidades que aumentan los niveles de D-dímero en estas circunstancias, tales como la presencia de cáncer, inflamación, y cirugía reciente. Shorr y colaboradores comprobaron que en terapia intensiva, el 80% de los pacientes con sospecha pero no confirmación de TVP y TEP presentan elevación de los niveles de dímero D. Es evidente que una gran proporción de pacientes en UTI presentan un aumento de los niveles de dímero D atribuible a otras causas. A pesar de ello, Kollef y colaboradores comprobaron que en forma aislada, el dímero D tiene un valor predictivo negativo del 93% en los pacientes en UTI, lo que permitiría obviar una investigación ulterior en un número limitado de pacientes. Se ha demostrado que un test de reciente aparición, el VIDAS ELISA D-dímero, posee una sensibilidad del 100% para la exclusión de TVP. El empleo de este test en pacientes ambulatorios con baja o moderada posibilidad clínica pretest de enfermedad tromboembólica puede ser sumamente útil para evitar la realización de métodos de diagnóstico más costosos e invasivos. RADIOGRAFÍA SIMPLE DE TÓRAX Los signos apreciables con este método son inespecíficos y de menor precisión que los obtenidos mediante la angiografía. Se debe destacar que la principal evidencia de TEP es el contraste

entre la pobreza de las manifestaciones radiológicas y la frecuente importancia del cuadro clínico. Sin embargo, la simpleza del método obliga a su empleo rutinario en todos los casos en que se sospecha un embolismo pulmonar. Stuart Fisher ha clasificado los signos radiográficos de TEP como se indica en la Tabla 2. Tabla 2.- Signos radiográficos de tromboembolismo pulmonar. A.- Signos de obstrucción vascular: a.- Pulmón hiperclaro b.- Hilio reducido c.- Dilatación de la rama principal de la arteria pulmonar d.- Amputación vascular periférica e.- Hilio podado f.- Colaterales bronquiales visibles B.- Signos secundarios en el sistema cardiovascular: a.- Agrandamiento cardíaco b.- Prominencia del arco de la arteria pulmonar c.- Dilatación de vena cava superior y vena ácigos d.- Pleonemia e.- Cor pulmonale f.- Edema agudo de pulmón C.- Signos secundarios en pulmón y pleura: a.- Elevación de los diafragmas b.- Atelectasias c.- Derrame pleural D.- Infarto de pulmón

A continuación se describen algunos de los signos más característicos asociados con el embolismo pulmonar en la radiografía simple de tórax. a.- Pulmón hiperlúcido. El aumento de la radiolucidez pulmonar refleja la hipoperfusión secundaria a la obstrucción de las ramas de la arteria pulmonar. Su presencia es orientadora de TEP y exige recurrir a otros métodos diagnósticos. Esta oligohemia se pone de manifiesto con más claridad cuando contrasta con la ingurgitación de zonas vecinas. Se trata de uno de los signos más específicos de TEP, siempre que se logren descartar otras causas, como el enfisema localizado y la hipoplasia o compresión de las arterias pulmonares. b.- Hilio podado. Este signo hace referencia al brusco cambio de calibre entre las ramas vasculares hiliares y las periféricas. c.- Agrandamiento cardíaco. El agrandamiento de las cavidades derechas es un signo inespecífico, pero adquiere mayor importancia cuando es posible demostrarlo en imágenes sucesivas. d.- Prominencia del arco de la arteria pulmonar. La prominencia y convexidad del tronco de la arteria pulmonar ha sido considerado como el cambio cardiovascular más frecuente en el TEP. e.- Pleonemia. Es un signo indirecto de TEP, puesto que indica el aumento de la circulación pulmonar en áreas sanas en forma secundaria a la desviación del flujo sanguíneo desde zonas obstruidas. f.- Cor pulmonale. La denominación de corazón pulmonar desde el punto de vista radiológico se refiere a la presencia de arterias hiliares salientes, la prominencia del cono de la pulmonar y el agrandamiento de las cavidades derechas, habitualmente acompañados por un rápido adelgazamiento de la vascularización periférica. g.- Edema agudo de pulmón. En el episodio agudo, el TEP puede acompañarse, por mecanismos que aún se discuten, de manifestaciones clínicas y radiológicas de edema de pulmón. La

mayoría de las veces, sin embargo, esto sucede en pacientes con insuficiencia cardíaca previa, por lo que la explicación más habitual de este cuadro sería la falla ventricular izquierda asociada a una disminución del flujo coronario, hipoxemia, arritmias, etcétera. h.- Elevación del diafragma. Este signo, habitualmente unilateral, es uno de los más frecuentes. Los factores causales son múltiples: disminución del volumen sanguíneo en la zona ocluida, broncoconstricción secundaria a la obstrucción vascular y restricción en la expansión motivada por el dolor torácico o la disnea. i.- Derrame pleural. Es un signo de considerable frecuencia en el TEP cuando se asocia al infarto de pulmón. j.- Infarto de pulmón (Fig. 4 y 5). El infarto de pulmón da lugar a una imagen de tipo exudativo, con localización predominante en la base derecha. La frecuencia con la cual el infarto de pulmón se asocia a la embolia es baja (10%). La imagen radiográfica clásica de cono truncado descripta por Hampton se define como una consolidación periférica, adosada a la pleura parietal o diafragmática, de base externa y cuyo vértice está casi invariablemente respetado. Esta imagen no es frecuente y por lo general no se observan imágenes características en la radiografía de tórax. La aparición de un infarto radiológico es índice de una embolia ya pasada, ya que se comprueba entre 12 y 48 horas después de la obstrucción y se resuelve habitualmente en una o más semanas.

Fig. 4.- Radiografía de tórax con infarto de pulmón de lóbulo inferior derecho, sobreelevación diafragmática.

Fig. 5.- Infartos múltiples de pulmón en TEP post-cesárea. Cardiomegalia aguda.

CENTELLOGRAMA DE PULMÓN Una manera útil de investigar el flujo sanguíneo pulmonar es mediante la inyección de macroagregados de albúmina sérica humana marcados con I131. La distribución fraccional de las partículas inyectadas por vía endovenosa a nivel del lecho vascular pulmonar es determinada por el flujo sanguíneo arterial pulmonar regional en el momento de la inyección.

El centellograma de ventilación/perfusión de pulmón se consideró tradicionalmente como el primer método diagnóstico a implementar para diagnosticar el tromboembolismo pulmonar en pacientes con sospecha clínica del mismo. La recomendación es realizar un centellograma de perfusión inicialmente; si éste es normal, descarta el embolismo de pulmón; si en cambio es anormal, se debe realizar un centellograma de ventilación para establecer la comparación. El problema fundamental del centellograma pulmonar reside en las dificultades de su interpretación. En la Tabla 3 se indican los criterios modificados del PIOPED (Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis) para la clasificación del centellograma de ventilación/perfusión (Gottschalk A., Sostman H.: J Nucl Med 34:1119-1993) Tabla 3.- Criterios modificados del PIOPED para la clasificación del centellograma de ventilación/perfusión Alta probabilidad Dos o más segmentos mayores con discordancia V/Q (Fig. 6) Dos o más defectos de perfusión segmentarios o mayores en concordancia con anormalidades radiológicas o con defectos de ventilación sustancialmente menores que los defectos de perfusión Dos o más defectos de perfusión subsegmentarios y un defecto segmentario con radiografía normal y sin defecto de ventilación Cuatro o más defectos de perfusión subsegmentarios con radiografía normal y ventilación normal Probabilidad intermedia Cualquier combinación de defectos de ventilación/perfusión no incluidos en las categorías de alta o de baja probabilidad Baja probabilidad Pequeños defectos de perfusión, independientemente del número, de los hallazgos ventilatorios o de las imágenes radiográficas Defectos de perfusión sustancialmente menores que las anormalidades radiográficas en la misma área Defecto de perfusión segmentario único con radiografía normal, independientemente del estado de ventilación Coincidencia de defectos de perfusión y ventilación Normal Sin defectos de perfusión La perfusión coincide con el tamaño de los pulmones vistos en la radiografía de tórax

Es conveniente agrupar las categorías de probabilidad intermedia y baja con el común denominador de centellograma no diagnóstico, lo cual simplifica la clasificación a formas de alta probabilidad, no diagnóstica y normal. En dos series recientes comparativas de centellograma contra angiografía (McMaster y PIOPED), las conclusiones que se obtuvieron fueron las siguientes: a.- Un centellograma de perfusión normal excluye la posibilidad de embolismo pulmonar con significación clínica. El 14% de los pacientes en la serie PIOPED se encontraron en este grupo. b.- Un centellograma de perfusión informado de alta probabilidad (Fig. 6) se correlacionó con angiogramas positivos en el 88% de los casos. Esto implica que alrededor de uno de cada ocho pacientes con un centellograma de alta probabilidad no tiene embolismo pulmonar, y por lo tanto, será tratado con anticoagulantes sin necesidad. Por otra parte, sólo el 13% de la serie PIOPED presentaban esta patente. c.- En pacientes con centellogramas no definitivos (de baja probabilidad o de probabilidad intermedia) la correlación con la angiografía pulmonar no es buena. En el estudio de McMaster, de 52 pacientes con centellogramas de baja probabilidad, el 31% presentaron angiografías positivas para

TEP. En el estudio PIOPED, de 755 pacientes con centellograma anormal, el 33% presentaron angiografía positiva para TEP. El 45% de estos presentaron centellograma de alta probabilidad, mientras que el resto se encontró en el grupo de centellograma de probabilidad intermedia. d.- La combinación de signos clínicos y centellograma anormal permite un alto grado de certeza diagnóstica cuando son coincidentes (96%). Las otras combinaciones de sospecha clínica y categorías centellográficas carecen de sensibilidad y especificidad.

Fig. 6.- Centellograma de pulmón con ausencia de perfusión en pulmón izquierdo. e .- En pacientes con centellograma no concluyente resulta útil la determinación del dímero D mediante técnica de ELISA. En caso de que el resultado sea negativo, es altamente improbable la presencia de TVP y TEP, mientras que si el resultado es positivo, se debe recurrir a un método de certificación, TAC-angiografía, arteriografía pulmonar o estudio ultrasónico de miembros inferiores. f.- En pacientes con centellograma no diagnóstico (de probabilidad intermedia), es recomendable la evaluación de las venas de los miembros inferiores. En pacientes con ecografía negativa para trombosis venosa profunda, y buena reserva cardiovascular, es razonable descartar el diagnóstico de enfermedad tromboembólica (95%) y no realizar tratamiento anticoagulante. g.- En pacientes con centellograma indeterminado y una inadecuada reserva cardiovascular, evidenciada por edema agudo de pulmón, insuficiencia cardíaca derecha, hipotensión arterial, síncope, taquiarritmias agudas o insuficiencia respiratoria con PaO245 mm Hg, se debe implementar otro método diagnóstico o realizar tratamiento anticoagulante, ya que el pronóstico de estos pacientes, en caso de presentar un episodio embólico, es muy desfavorable, con una mortalidad del 8% a los 10 días. h.- En la práctica clínica, es frecuente el hallazgo de sospecha clínica con centellograma anormal e imposibilidad de empleo de otra técnica diagnóstica. En estos casos la probabilidad de TEP oscila entre 15 y 40%, y la mayoría de los autores recomiendan anticoagulación empírica si no existen contraindicaciones de magnitud. El no continuar la investigación luego de un centellograma de V/Q no diagnóstico es el error más frecuente y más grave que se comete en los pacientes con sospecha clínica de tromboembolismo pulmonar.

ECOCARDIOGRAMA La detección de cambios ecocardiográficos típicos representando un aumento de la presión en el ventrículo derecho depende del desarrollo de hipertensión pulmonar luego del evento tromboembólico. Se ha comprobado que el aumento de la presión en la arteria pulmonar se produce cuando la oclusión afecta al menos el 30% del lecho vascular pulmonar, y se ha reportado la presencia de hipertensión pulmonar en el 60 al 70% de todos los pacientes con TEP agudo. Varios autores han comprobado que el grado de dilatación ventricular derecha detectado por ecocardiograma se correlaciona con la severidad angiográfica del TEP. Tal dilatación está habitualmente ausente en pacientes con eventos embólicos menores. El Ecodoppler permite estimar en forma no invasiva la presión sistólica de la arteria pulmonar, a través de la medición de la velocidad de flujo del jet de regurgitación en la válvula tricúspide. En la Tabla 4, tomada de Janata-Schwatczek y colaboradores, se muestran los distintos hallazgos ecocardiográficos referidos en el embolismo pulmonar. Tabla 4.- Hallazgos ecocardiográficos en el embolismo pulmonar a.- Tromboémbolos dentro del corazón derecho o arteria pulmonar b.- Dilatación del ventrículo derecho (RVEDD>27 mm) (Fig. 7) c.- Hipoquinesia ventricular derecha d.- Movimiento paradojal del septum e.- Reducción del tamaño ventricular izquierdo (LVEDD50 mm Hg) es evidencia de una enfermedad cardiopulmonar previa. La experiencia demuestra que el emplazamiento adecuado del catéter de arteria pulmonar puede ser dificultoso en pacientes con obstrucción masiva proximal de la arteria pulmonar, muy probablemente debido a la dilatación de las cavidades derechas y a la resultante regurgitación tricuspídea. Excepcionalmente, el coágulo puede adherirse al extremo del catéter, produciendo artefactos bruscos en las determinaciones o pérdida del registro de presión. Estos incidentes en el curso del control hemodinámico no son específicos pero sugerentes de tromboembolismo pulmonar. EVALUACIÓN DEL SISTEMA VENOSO DE LOS MIEMBROS INFERIORES La TVP de los miembros inferiores produce solamente dos fenómenos que pueden llevar a su detección: la inflamación de la pared de la vena y la obstrucción de ésta. La inflamación puede causar sensibilidad local, dolor y aumento de la temperatura; la obstrucción genera edema del área de drenaje. La inflamación asociada con la trombosis venosa es muy variable, por lo común escasa, lo cual hace que sus signos clínicos sean mínimos o estén ausentes. La obstrucción suele ser incompleta o involucra un área de drenaje pequeña, y por ende, el edema estará ausente. Se ha demostrado que el 50% de las TVP escapan a la detección clínica. El diagnóstico clínico de la TVP es insatisfactorio, debido a que los síntomas y signos son poco sensibles e inespecíficos. La sensibilidad es baja debido a que muchos trombos potencialmente riesgosos no son oclusivos y por lo tanto clínicamente silenciosos. La especificidad es baja debido a que los signos de TVP también pueden ser causados por procesos no trombóticos. Ante tal situación, se impone la utilización de métodos objetivos de diagnóstico. Aunque la flebografía se asocia con cierta morbilidad, es sustancialmente menor a la asociada con el empleo innecesario de anticoagulantes y una prolongada hospitalización (Fig. 12). En ocasiones, una tomografia abdominopelviana realizada con otros fines puede poner en evidencia una trombosis venosa (Fig. 13). Por otra parte, al momento actual existen métodos no invasivos de diagnóstico que pueden reemplazar a la flebografía en la mayoría de pacientes con sospecha clínica de TVP.

Fig. 12.- Flebografía de la vena cava inferior donde se observa un defecto de relleno sobre la pared lateral derecha.

Fig. 13.- TAC de pelvis. Obstrucción trombótica de la vena ilíaca en paciente con sepsis de origen obstétrico.

Evaluación por ultrasonidos. Al momento actual, muchos autores consideran al ultrasonido (US) como el método más adecuado para evaluar las venas de los miembros inferiores en búsqueda de TVP. La técnica recomendable de estudio incluye el ultrasonido con compresión con doble imagen (modo B y Doppler) o compresión con Doppler color. Una vena normal se visualiza en el modo B como una pared muy fina y un lumen anecoico. Se presume que los coágulos son ecogénicos, pero esta ecogenicidad es extremadamente variable. La técnica de compresión es una extensión del modo B. Se observa que la simple presión de una vena con el trasductor produce colapso luminal si la misma es normal. Si existen coágulos dentro de la luz, aun cuando no son visibles, el colapso venoso está dificultado o impedido. Los resultados actuales permiten establecer que una compresión venosa anormal en asociación o no con trombos intraluminales visibles son los hallazgos más sensibles para el diagnóstico de la TVP de los miembros inferiores. El diagnóstico de TVP puede ser realizado correctamente por el examen de las venas en tres localizaciones (femoral común, femoral superficial y poplítea) en orientación longitudinal y transversal. La TVP se diagnostica si no se logra comprimir la luz venosa en alguno de estos niveles. El Doppler pulsado permite una adecuada identificación de los vasos, la dirección del flujo y la calidad del mismo. Sin embargo, no agrega mucho a la evaluación con ecografía simple con compresión. El empleo de Doppler color, por su parte, permite una rápida identificación de los vasos y la determinación de su permeabilidad (Fig. 14). La mayoría de los autores recomiendan la combinación del Doppler color con la compresión para lograr un examen más eficiente. La evaluación conjunta es óptima para las áreas femoral y poplítea.

Fig. 14.- Estudio comparativo de ambos miembros inferiores donde se constata la presencia de una obstrucción completa de la vena femoral superficial izquierda.

Cronan compiló los resultados de múltiples investigaciones con US de los miembros inferiores, totalizando 1.619 exámenes de pacientes con sospecha de TVP, obteniendo un 95% de sensibilidad y un 98% de especificidad. Las series precedentes hacen referencia a pacientes que se presentan con signos y síntomas agudos sugerentes de TVP. Estudios recientes han demostrado que la técnica no es tan efectiva en individuos asintomáticos pero con alto riesgo de TVP (postcirugía, postrauma o pacientes en reposo). Aunque estos estudios demuestran que un resultado positivo en este grupo es útil para el diagnóstico, un resultado negativo es menos adecuado para excluir dicho diagnóstico. Los resultados falsos negativos se producen habitualmente en individuos con trombos pequeños, no oclusivos y limitados a las venas de la pantorrilla. La sensibilidad de la técnica en estas condiciones alcanza del 38 al 80% y la especificidad del 92 al 97%, de acuerdo con las series. Las técnicas ecográficas se consideran de elección en la evaluación diagnóstica de mujeres embarazadas con sospecha de trombosis venosa profunda. Resonancia magnética por imágenes. La resonancia magnética por imágenes (RMI) ha sido evaluada recientemente en pacientes con sospecha de trombosis venosa de los miembros, tanto superiores como inferiores. En un grupo de 36 pacientes evaluados con RMI y flebografía, la sensibilidad de la RMI para el diagnóstico de TVP fue del 90% y la especificidad del 100%. Comparada con la flebografía, la RMI demostró claramente la extensión lesional de los trombos tanto en los estudios de miembros inferiores como de miembros superiores. Se ha sugerido que las mayores ventajas de esta técnica incluyen la certeza y la importante información con relación a la extensión central de los trombos, la diferencia entre inflamación aguda y trombosis crónica, y la presencia de afectación de los tejidos blandos. Los mayores inconvenientes de la RMI son su limitada disponibilidad y su alto costo. La demostración de una trombosis venosa profunda de los miembros, no solamente contribuye a afirmar el diagnóstico de tromboembolismo, sino que resuelve la conducta a seguir, ya que independientemente de la existencia o no de embolia pulmonar, el paciente deberá recibir tratamiento anticoagulante. Teniendo en cuenta esta circunstancia, se recomienda realizar un estudio de detección de trombosis venosa profunda en los casos con sospecha clínica de tromboembolismo

pulmonar y centellograma indeterminado, previo a la realización de un estudio más invasivo, siendo el estudio más recomendable en el momento actual la ultrasonografía con compresión. A pesar de la aceptación del concepto anterior, es importante destacar que la ultrasonografía con compresión tiene una baja sensibilidad en los pacientes con TEP. En el estudio de Turkstra y colaboradores, sólo el 29% de los pacientes con embolismo pulmonar documentado tuvieron una ecografía anormal e indicativa de TVP. Esta sensibilidad es substancialmente menor que la encontrada en pacientes en los cuales existe la sospecha clínica de TVP, e incluso en la informada en pacientes asintomáticos pero con alto riesgo de TVP (50%). La baja sensibilidad del método en estas circunstancias se ha atribuido al hecho de que los trombos se hayan desprendido total o parcialmente y migrado al pulmón, dejando sólo pequeños trombos residuales en las pantorrillas, de muy difícil detección. En estos casos, es recomendable la repetición del estudio, habiéndose sugerido realizarlo los días 1, 3, 7 y 14. Wells y colaboradores han propuesto recientemente un algoritmo diagnóstico para la evaluación de la sospecha de trombosis venosa profunda basado en dos exámenes: el dímero D y la ultrasonografía de miembros inferiores (Fig. 15). METODOLOGÍA DIAGNÓSTICA Es conveniente establecer una adecuada metodología diagnóstica en los pacientes en quienes se sospecha un embolismo pulmonar, ya que permitirá una aproximación correcta antes de iniciar el tratamiento. La sospecha clínica es clave en cualquier discusión de los métodos de diagnóstico, debido que el resultado de una prueba debe ser interpretado en el contexto del grado de sospecha clínica. Varios grupos han intentado crear reglas de decisión para clasificar los grados de sospecha clínica. Wells y colaboradores desarrollaron un modelo clínico explícito para determinar la probabilidad pretest de embolismo pulmonar utilizando los hallazgos clínicos, electrocardiograma y radiografía de tórax. El modelo clínico explícito consiste en considerar si la presentación clínica del paciente en base a síntomas, signos y factores de riesgo es típica para embolismo pulmonar, y si existe o no un diagnóstico alternativo. Se evaluaron más de 1.200 pacientes y se separaron en subgrupos de baja, moderada y alta probabilidad. La prevalencia de embolismo pulmonar en los distintos subgrupos fue del 3%, 28% y 78%, respectivamente. En un intento de simplificar el modelo clínico explícito, se realizó un análisis de regresión logística sobre los datos recogidos, que luego fue validado. El resultado final se presenta en la Tabla 5.

Sospecha de trombosis venosa profunda Probabilidad pretest

Baja

Elevada

Dímero D Negativo

Ultrasonografia Positivo

Descarta

Ultrasonografia Positiva Tratamiento

Negativa

Negativa

Positiva

Dímero D

Tratamiento

Negativo

Descarta

Positivo USG a la semana

Negativa

Positiva

Descarta

Tratamiento

Fig. 15.- Algoritmo diagnóstico ante la sospecha de trombosis venosa profunda de miembros inferiores. Tabla 5.- Variables utilizadas para determinar la probabilidad pretest de embolismo pulmonar. Variable Signos y síntomas clínicos de TVP (dolor a la palpación y tumefacción en la pantorrilla) El diagnóstico de TEP es más probable que otro diagnóstico alternativo Frecuencia cardiaca mayor de 100 latidos por minuto Inmovilización o cirugía en las 4 semanas previas TVP/TEP previo Hemoptisis Enfermedad maligna (en tratamiento, tratada en los últimos 6 meses, o en cuidados paliativos)

Puntaje 3,0 3,0 1,5 1,5 1,5 1,0 1,0

Baja probabilidad: < 2,0; probabilidad moderada: 2,0 a 6,0; alta probabilidad: > 6,0 Se ha demostrado que un test rápido de ELISA para dímero D puede excluir el TEP en alrededor de un tercio de los pacientes con sospecha de embolismo. Una aproximación integrada que incluya un test para dímero D, un centellograma de ventilación-perfusión pulmonar o una TAC espiral, en secuencia o en combinación en el contexto del modelo clínico de Wells, parece ser una estrategia segura y efectiva en pacientes ambulatorios con sospecha de embolismo pulmonar. Esta estrategia restringe la arteriografía pulmonar a un grupo muy pequeño de pacientes que presentan la combinación de una alta probabilidad en el centellograma y una baja probabilidad clínica, o la combinación de un centellograma no diagnóstico o una TAC espiral negativa con una alta probabilidad pretest de embolismo. En función de los resultados obtenidos con los datos evaluados en la Tabla 5, Wells y colaboradores han propuesto un algoritmo de diagnóstico, que se indica en la Fig. 16.

Evaluar a todos los pacientes con síntomas sospechosos: disnea inexplicable, dolor pleurítico, shock, síncope……… Determinar la probabilidad pretest según Tabla 5 Baja probabilidad de TEP

Probabilidad moderada o elevada de TEP

Dímero D (ELISA) (-)

(+)

Evaluar diagnósticos alternativos (-) Repetir ecodoppler en 5-7 días (-)

Normal

Centellograma V/P o TAC

Centellograma no diagnóstico TAC negativa

Centellograma de alta probabilidad o TAC diagnóstica

Evaluar diagnósticos alternativos Tratamiento (-)

Probabilidad pretest baja o moderada y buena reserva cardiaca

Probabilidad pretest alta o mala reserva cardiaca

Dimero D (ELISA) (+) (-)

Ecodoppler miembros inferiores (-) (+)

Ecodoppler miembros inferiores (-) (+)

Repetir Ecodoppler en 5-7 días

Angiografía pulmonar Tratamiento (+) (-)

Tratamiento (+)

Evaluar diagnósticos alternativos

Fig. 16.- Algoritmo diagnóstico para la evaluación inicial de pacientes con sospecha de embolismo pulmonar. LA TENDENCIA DE USO DE LOS MÉTODOS DIAGNÓSTICOS La metodología diagnóstica para la TVP y el TEP ha cambiado marcadamente durante las últimas dos décadas, en armonía con la evolución de la literatura. Los cambios en la práctica clínica habitualmente ocurren en años, por lo que es necesario un seguimiento temporal prolongado para hacer evidentes estos cambios. Stein y colaboradores (2003) en un excelente trabajo, utilizaron la base de datos del National Hospital Discharge Survey (1979-1999) para determinar el número de casos anuales de TVP y de TEP, así como los procedimientos utilizados para el diagnóstico,

incluyendo flebografia, arteriografía pulmonar, centellograma pulmonar y ultrasonido Doppler de miembros inferiores. En la Fig. 17 se muestra la tendencia en el número de pacientes diagnosticados como portadores de TVP y TEP. Para la TVP, la tendencia fue de relativa estabilidad entre 1979 y 1989, seguida por un aumento entre 1989 y 1999. La tendencia para el TEP fue algo diferente, con un decremento inicial de casos entre 1979 y 1989, seguido por un aumento entre 1989 y 1999.

Fig. 17.- Tendencia en el número de pacientes diagnosticados como portadores de TVP y TEP.

En la Fig. 18 se observa la tendencia en el empleo de la flebografia por contraste y de la ultrasonografía Doppler para el diagnóstico de la TVP. El uso de la venografía se incrementó en forma lineal entre 1979 y 1988, y luego declinó en forma lineal y brusca hasta 1996. A partir de 1996, el número de venogramas permaneció bajo y relativamente constante. En nuestro medio es de destacar la escasa utilización de este método en todos los periodos.

Fig. 18.- Tendencia en el empleo de la flebografia por contraste y de la ultrasonografía Doppler para el diagnóstico de la TVP en el mismo periodo analizado en la Fig. 10/17.

El número de exámenes por ultrasonidos aumentó linealmente entre 1979 y 1991. Entre 1991 y 1999, el número de exámenes ultrasonográficos permaneció relativamente constante en un nivel alto. Reflejando esta tendencia divergente, existe una correlación fuertemente negativa entre la

frecuencia de exámenes por ultrasonido del sistema venoso y la frecuencia de venogramas entre 1988 y 1999. En la Fig. 19 se observa la tendencia en el empleo de exámenes diagnósticos para el TEP, incluyendo centellograma de pulmón V/Q, angiografía pulmonar y ultrasonografía Doppler de miembros inferiores. El uso de centellograma V/Q entre 1979 y 1982 fue relativamente constante. Entre 1982 y 1986, se produjo un aumento marcado en el uso del centellograma, con un decremento progresivo y constante desde ese momento hasta 1999. Esto coincide temporalmente con el

Fig. 19.- Tendencia en el empleo de exámenes diagnósticos para el diagnóstico de TEP, incluyendo centellograma de pulmón V/Q, angiografía pulmonar y ultrasonografía Do-ppler de miembros inferiores en el mismo periodo analizado en la Fig. 10/17.

aumento rápido en el uso del ultrasonido Doppler. El uso de la angiografía pulmonar aumentó gradualmente y en forma lineal en todo el periodo de tiempo, pero con una incidencia siempre baja. La conclusión final del estudio es que el centellograma pulmonar de V/Q solo no permite un diagnóstico definitivo en la mayoría de los pacientes, que el examen diagnóstico del sistema venoso de los miembros inferiores es una ayuda valiosa, y que la angiografía pulmonar es necesaria en pacientes seleccionados. Por otra parte, la tomografía computada helicoidal con contraste emerge como un examen diagnóstico para el TEP en el 1990, estando ampliamente disponible sólo a finales de esta década, por lo que su uso no pudo ser evaluado en el análisis de tendencia realizado, siendo muy probable que su empleo se expanda en el futuro inmediato, reduciendo aún más el empleo de la angiografía pulmonar. PRONÓSTICO El tromboembolismo venoso que se presenta clínicamente como trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar o ambos, se asocia con tres secuelas principales: tromboembolismo venoso recurrente no fatal, síndrome postrombótico y TEP fatal. En pacientes con TVP sintomática o TEP, el riesgo de tromboembolismo venoso no fatal recurrente se estima entre el 5 y el 10% durante el primer año luego del diagnóstico, y alrededor del 2 al 3% por año en forma subsecuente. El síndrome postrombótico, que se asocia con insuficiencia venosa crónica, edema de los miembros y dolor, se asume que ocurre en el 20 al 30% de los pacientes en los cinco años que siguen al episodio agudo. Se carece de datos concretos respecto de la complicación más grave de la enfermedad o cuál es el riesgo del TEP recurrente fatal. Las estimaciones existentes puede estar

exageradas debido a la sobrerrepresentación de pacientes con enfermedad severa que es probable que se encuentren en un riesgo mayor de TEP fatal, y al sobrediagnóstico del TEP como causa de muerte en pacientes con trombosis previa, simplemente por la sospecha. En un estudio reciente de Douketis y colaboradores, se evaluó el riesgo de TEP fatal en pacientes con TVP o TEP sintomáticos que fueron tratados durante tres meses con terapia anticoagulante. Se obtuvieron dos conclusiones del análisis de esta población de pacientes: 1) el TEP fatal es un evento raro en pacientes con TVP o TEP tratados, tanto durante como luego de la terapia anticoagulante; y 2) los pacientes que se presentan con TEP es más probable que mueran de un TEP recurrente que aquellos que se presentan con TVP. En los pacientes que no presentaban una enfermedad comórbida asociada con una expectativa de vida limitada, el TEP fatal fue raro, ocurriendo en el 1% de los pacientes con TVP y en menos del 2% de los pacientes con TEP en el año que siguió al diagnóstico. Una complicación recientemente descrita y jerarquizada es la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTC), que ocurre en un número muy limitado, menos del 2%, de pacientes con enfermedad embólica. En estos pacientes, un evento embólico que comúnmente pasa desapercibido en su fase aguda, resulta en la producción de un trombo organizado y recanalizado que obstruye o estrecha significativamente las arterias pulmonares mayores. Pengo y col., recientemente, han descrito una incidencia mayor de la enfermedad, aproximadamente el 4% de los pacientes dentro de los dos años de un primer episodio de embolismo pulmonar sintomático, sin incremento subsecuente de la incidencia. Los factores de riesgo potenciales incluyen la presencia de múltiples episodios de embolismo pulmonar, un gran defecto de perfusión, la edad joven, y la presentación idiopática del embolismo pulmonar. La esplenectomía se ha considerado un factor de riesgo particular para el desarrollo ulterior de HPTC. Si la obstrucción es de suficiente magnitud, puede producir un aumento de la poscarga ventricular derecha, hipertensión pulmonar, falla ventricular derecha o muerte. El tratamiento de la enfermedad es quirúrgico, incluyendo una tromboendarterectomía pulmonar a través de una endarterectomía bilateral.

100% Muerte súbita 70%

Paro cardiaco

Mortalidad 30%

Shock Estratificación por disfunción VD?

Hemodinamicamente Estable. VD normal

Hemodinamicamente estable. Disfunción VD.

10% 0% Tamaño del émbolo

Severidad Estado cardiopulmonar

Fig. 20.- Relación entre la mortalidad y la severidad en el tromboembolismo pulmonar. MORTALIDAD En los casos de TEP fatal, se ha comprobado que dos tercios de los mismos mueren dentro de la hora de la presentación, y que el TEP masivo anatómicamente (≥ 50% de obstrucción o ≥dos arterias lobares) justifica solamente la mitad de estas muertes, siendo el resto atribuibles a un embolismo submasivo o a un embolismo recurrente. La evolución del TEP parece estar relacionada tanto con el tamaño del émbolo como con el estado cardiopulmonar previo. Un émbolo masivo en un paciente con adecuada reserva cardiopulmonar y un embolismo submasivo en un paciente con reserva cardiopulmonar previa limitada pueden manifestar un curso hemodinámico y clínico similar. La Fig. 20 muestra la relación propuesta entre la mortalidad y la severidad, caracterizada por la integración del tamaño del émbolo y del estado cardiopulmonar. Un aumento de la severidad se asocia con una relativa baja mortalidad siempre que se realice un tratamiento anticoagulante adecuado. Una combinación de tamaño del émbolo y estado cardiopulmonar capaz de producir shock o inestabilidad hemodinámica se asocia con una mortalidad de aproximadamente el 30%. Aumentos mínimos ulteriores en la severidad se asocian con paro cardiaco, con una mortalidad de más del 80% en las series reportadas. La presencia de shock o inestabilidad hemodinámica es de particular importancia por varias razones. Primero, el shock define el fracaso de todos los mecanismos cardiopulmonares y sistémicos de compensación; segundo, la inestabilidad hemodinámica es reconocida como un indicador más adecuado de la magnitud del TEP que el grado de obstrucción angiográfica; y más importante aún, el shock o la inestabilidad hemodinámica se asocian con un aumento de la mortalidad de tres a siete veces. En este sentido, es de suma importancia reconocer que el TEP masivo, excepto que se

acompañe de shock o inestabilidad hemodinámica, no se asocia con un aumento de la mortalidad. Por lo tanto, la presencia de shock o inestabilidad hemodinámica provee un discriminador precoz y efectivo entre sobrevivientes y no, que puede ser utilizado para definir el umbral de empleo de agentes fibrinolíticos (ver más adelante). En el análisis de la mortalidad a un año del grupo de pacientes con TEP del proyecto PIOPED se comprobó que aquella alcanzaba al 23,8%. En tres estudios recientes, sin embargo, la mortalidad fue mucho menor. En el estudio COLUMBUS, la mortalidad fue del 2,2%, en el THÉSÉE (Simoneau y colaboradores) fue de sólo el 1,0%, y en el ICOPER, la mortalidad por todas las causas alcanzó al 11,4% a las dos semanas y al 17,4% a los tres meses, siendo atribuibles el 50% de las muertes al TEP. Se estima que la mortalidad en pacientes con TEP no tratado alcanza al 18,4%, reduciéndose al 2,5% cuando el padecimiento es adecuadamente tratado. Por lo tanto, cuando el TEP es adecuadamente diagnosticado y tratado, es una causa infrecuente de muerte, y la recurrencia se produce en un número pequeño de pacientes. La mayoría de las muertes se producen a causa de la enfermedad de base. Los pacientes con embolismo pulmonar que tienen cáncer, insuficiencia cardíaca congestiva o enfermedad pulmonar obstructiva crónica se encuentran en mayor riesgo de muerte dentro del año que los otros pacientes con TEP. Las muertes por TEP, así como la recurrencia de la enfermedad, tienden a ocurrir dentro de las dos semanas del diagnóstico. El tratamiento anticoagulante convencional se asocia con una baja mortalidad y con infrecuentes recurrencias. Cuando se produce la recurrencia, sin embargo, la misma se asocia con una elevada mortalidad. PROFILAXIS DE LA ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA La enfermedad tromboembólica tiene habitualmente su origen en una flebotrombosis de los miembros inferiores o de la pelvis, con ulterior desprendimiento de los émbolos y localización a nivel del árbol arterial pulmonar. Las medidas para evitar la trombosis venosa profunda después de la cirugía tienden fundamentalmente a eliminar las complicaciones, a saber: la embolia pulmonar y el síndrome postrombótico. Desgraciadamente, aun cuando existen guías de profilaxis, el empleo de medidas preventivas continúa siendo muy variable. Una evaluación reciente demostró que sólo el 28% de los pacientes internados por razones médicas con factores de riesgo para enfermedad tromboembólica reciben profilaxis (Tapson y col.). La prevención efectiva de la formación de trombosis venosa parece ser una alternativa mejor que la investigación de amplios grupos de población seguida por el tratamiento de los casos positivos. Por otra parte, si todas las trombosis subclínicas fueran tratadas con dosis terapéuticas de anticoagulantes, probablemente serían mayores los efectos colaterales que los que existen con una profilaxis segura y efectiva. Por último, el despistaje extenso y el subsecuente tratamiento no previenen en forma total y efectiva la embolización y el riesgo de síndrome postflebítico. La prevención de la trombosis de las venas profundas de los miembros inferiores es el primer eslabón en la cadena preventiva del desarrollo del TEP. Existen varias maneras de prevenir tal proceso: medios físicos tales como la reducción de peso en el preoperatorio de cirugía electiva y la estimulación eléctrica de las masas musculares, y medios farmacológicos. Métodos físicos. La ambulación precoz postoperatoria y la fisioterapia han sido utilizadas como profilaxis de la trombosis venosa profunda por varias décadas. Sin embargo, este método

preventivo no se ha correlacionado con una disminución de la incidencia de TEP fatal. Por otra parte, su efectividad no fue documentada con métodos diagnósticos sensibles. La forma más simple de profilaxis consiste en la aplicación de dispositivos neumáticos que produzcan una compresión venosa intermitente y en sentido ascendente en los miembros inferiores. Los mismos generan una presión intermitente sobre las pantorrillas, aumentan el flujo venoso y en menor medida aumentan la actividad fibrinolítica. Las ventajas de estos métodos estriban en que no tienen riesgo de hemorragias y pueden ser aplicados en prácticamente todos los pacientes. Su empleo, sin embargo, no se encuentra ampliamente difundido. Esta técnica es la propuesta para pacientes con riesgo de sangrado ante la utilización de tratamientos farmacológicos, a saber: pacientes neuroquirúrgicos, aquellos con sangrado activo, trombocitopenia severa o cirugía ocular; o como adyuvante de la profilaxis farmacológica. Métodos farmacológicos. El hallazgo más interesante en cuanto a la prevención de la trombosis venosa profunda ha sido el referente al empleo de dosis bajas de heparina. El uso de tales dosis ha sido justificado desde el punto de vista teórico por Yin y colaboradores, quienes demostraron que la inyección de pequeñas cantidades de factor X activado en venas con estasis producía trombosis, mientras que el estasis por sí no la producía. Se requieren cantidades limitadas de heparina para reducir la actividad del factor X. En un estudio publicado por Collins y colaboradores en 1988 sobre 78 ensayos randomizados que incluyeron 16.000 pacientes quirúrgicos, se demostró que el empleo perioperatorio de heparina subcutánea prevenía alrededor de la mitad de todas las embolias pulmonares y los 2/3 de todas las trombosis venosas profundas. La reducción de las muertes atribuidas al embolismo pulmonar fue particularmente significativa, y no fue seguida por un aumento de las muertes por otras causas, produciendo por tanto un descenso real de la mortalidad. La heparina reduce el riesgo de TVP y de TEP en pacientes sometidos a cirugía general, urológica, ortopédica y traumatológica. Este hallazgo, asociado al alto nivel de significación estadística de la reducción total de la mortalidad, provee un argumento definitivo para el empleo sistemático de esta técnica en pacientes sometidos a cirugía. Existe discusión respecto del régimen óptimo de heparina para la profilaxis en cirugía. En todos los estudios se recomienda iniciar el mismo previo a la cirugía y continuarlo por varios días o hasta que el paciente deambule. En la mayoría de los estudios americanos, se utiliza heparina sódica o cálcica en dosis de 5.000 U. dos horas antes de la cirugía y luego 5.000 U. cada 8 o 12 horas, por vía subcutánea, mientras que en Europa se utilizan frecuentemente las heparinas de bajo peso molecular en una sola dosis diaria de 7.500 U. Las heparinas de bajo peso molecular tienen tres ventajas potenciales sobre las heparinas no fraccionadas: a) una menor frecuencia de sangrado; b) una efectiva acción profiláctica con la administración de una sola dosis diaria; y 3) mayor eficiencia. Las heparinas de bajo peso tienen una mejor biodisponibilidad y una T1/2 más larga comparada con la heparina no fraccionada. Un metaanálisis reciente demostró una incidencia 20% menor de trombosis venosa con profilaxis con heparinas de bajo peso. Las mismas también son muy efectivas en la prevención en pacientes sometidos a cirugía electiva de cadera, donde las heparinas no fraccionadas no son totalmente efectivas. Se debe tener en cuenta que las distintas heparinas de bajo peso tienen distinto perfil farmacológico y deben ser adecuadamente estandarizadas. En situaciones de alto riesgo, como luego de la cirugía de prótesis de cadera, se aconsejan regímenes alternativos. En EE.UU., el empleo de dosis ajustadas de anticoagulantes orales continúa siendo la forma más común de profilaxis luego del reemplazo total de cadera. Las ventajas primarias de los anticoagulantes orales son su comienzo tardío de acción, permitiendo que se produzca la

hemostasia quirúrgica, y la posibilidad de ser utilizados luego de la descarga del hospital. En Europa, los anticoagulantes orales han sido abandonados para esta indicación, siendo reemplazados por las heparinas de bajo peso molecular. Si se utilizan anticoagulantes orales, los mismos se deben administrar en dosis suficientes para prolongar el INR a un valor de 2,0 a 3,0. Un valor menor no provee una protección óptima contra la TVP, y es improbable que reduzca el riesgo de sangrado. Las heparinas de bajo peso molecular han sido ampliamente estudiadas en esta indicación, y proveen una mayor eficacia y seguridad que las heparinas convencionales. En pacientes sometidos a prótesis total de rodilla, por su parte, se recomienda el empleo rutinario de tromboprofilaxis con heparinas de bajo peso molecular, a las dosis indicadas para pacientes de alto riesgo; el fondaparinux; o dosis ajustadas de anticoagulantes orales (INR: 2,0 a 3,0). En todos los casos es recomendable continuar la profilaxis al menos un mes a partir de la cirugía o hasta que el paciente deambule. En este último sentido, Douketis y colaboradores comprobaron que en pacientes sometidos a prótesis de rodilla o de cadera, el tratamiento corto, durante tres semanas, se asociaba con un riesgo de TVP sintomática de 1 en 32 pacientes, y de TEP fatal de 1 en 1.000 pacientes dentro de los tres meses de la cirugía. El valor de la profilaxis con dosis bajas de heparina podría extenderse a aquellos pacientes sometidos a estrogenoterapia o que presentan infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias, accidente cerebrovascular, insuficiencia pulmonar, politraumatismo o enfermedades que requieren períodos prolongados de inmovilización. Samama y colaboradores compararon dos dosis diferentes de enoxaparina (20 o 40 mg) con placebo en el estudio MEDENOX. El estudio evalúo la tromboprofilaxis en 1.102 pacientes agudos médicos que se encontraban en riesgo de complicaciones tromboembólicas debido a una restringida movilidad. En esta población, la dosis de 40 mg redujo el riesgo del TEP en un 63%, mientras que la dosis de 20 mg no demostró diferencia con el grupo placebo en cuanto a eficacia. Mismetti y colaboradores, por su parte, recientemente realizaron un metaanálisis de nueve ensayos en pacientes clínicos comparando HBPM con heparina no fraccionada (n = 4.669) y no demostraron diferencias significativas en cuanto a TVP, TEP clínico y mortalidad. Las HBPM se asociaron con menor sangrado (0,4% vs 1,2%). Se debe destacar que el tratamiento profiláctico con heparina no brinda una protección absoluta. En el estudio ICOPER, el 29% de los pacientes que presentaron TEP habían sido sometidos a cirugía en los dos meses previos, y la mitad había recibido profilaxis perioperatoria. La observación de que un tercio de los pacientes en este estudio estaba recibiendo profilaxis en el momento en que se produjo el TEP sugiere que la misma fracasa con frecuencia, aunque estos hallazgos merecen nuevos estudios. En un trabajo de Hirsch e Ingenito, por su parte, se comprobó que en una Unidad de Terapia Intensiva Médica, el 34% de los pacientes que estaban recibiendo heparina o compresión neumática presentaron trombosis venosa profunda, mientras que ello sólo ocurría en el 32% de los pacientes que no la recibían. Esto sin embargo, podría depender del hecho que el grupo que recibía profilaxis constituía una población de mayor riesgo. El consenso del American College of Chest Physicians ha establecido las contraindicaciones para la administración de heparina profiláctica: sangrado intracranial, lesión medular con un hematoma, sangrado interno no controlado, y coagulopatía no corregida. En el paciente traumatizado, las siguientes características no se consideran contraindicación en la medida en que no exista un sangrado activo: traumatismo de cráneo sin sangrado visible en la TAC, lesión espinal completa, laceraciones o contusiones de órganos internos, presencia de un hematoma retroperitoneal en asociación con una fractura pelviana.

La aspirina y otras drogas antiplaquetarias son altamente efectivas para reducir los eventos vasculares mayores en pacientes que se encuentran en riesgo o que presentan enfermedad ateroesclerótica. La evidencia sugiere que los agentes antiplaquetarios también proveen cierta protección contra la TVP en pacientes hospitalizados que se encuentran en riesgo. Sin embargo, los consensos actuales no recomiendan el uso de aspirina sola como profilaxis parra la TVP por varias razones. Primero, la mayoría de la evidencia citada a beneficio del uso de los agentes antiplaquetarios contra la TVP está basada en estudios de bajo estándar metodológico. Además, la menor eficacia de la aspirina en comparación con otros métodos de profilaxis ha sido demostrada en ensayos clínicos satisfactorios. El inhibidor selectivo del factor Xa fondaparinux ha sido evaluado en ensayos clínicos adecuados que incluyeron más de 3.000 pacientes sometidos a cirugía abdominal de alto riesgo. La profilaxis con fondaparinux, establecida en el postoperatorio, fue comparada con la profilaxis con heparinas de bajo peso molecular. No se reconocieron diferencias significativas en la incidencia de TVP, sangrado mayor o muerte entre los dos grupos de profilaxis. En la Tabla 6, modificada de Caprini J. y colaboradores, se establecen las indicaciones de profilaxis antitrombótica en distintas situaciones de riesgo, en función de la gravedad y de la metodología propuesta. Tabla 6.- Clasificación de los niveles de riesgo de TVP y conductas profilácticas propuestas Evento tromboembólico

Bajo riesgo Cirugía menor no complicada en pacientes menores de 40 años sin factores de riesgo clínico

Riesgo elevado Cirugía mayor en pacientes mayores de 60 años que tienen factores de riesgo adicionales o infarto de miocardio

2

Riesgo moderado Cirugía menor y mayor en pacientes entre 40 y 60 años sin otros factores de riesgo Cirugía mayor en pacientes < 40 años sin factores de riesgo Cirugía menor en pacientes con factores de riesgo 10-20

20-40

Riesgo muy elevado Cirugía mayor en pacientes mayores de 40 años con ETE previa, enfermedad maligna, cirugía ortopédica, fractura de cadera, ACV, trauma medular o estado hipercoagulable 40-80

Venas de las pantorrillas % Venas proximales % Embolismo pulmonar clínico % Embolismo pulmonar fatal % Estrategia preventiva eficaz

0,4

2-4

4-8

10-20

0,2

1-2

2-4

4-10

0,002

0,1-0,4

0,4-1

1-5

No necesaria

LDUH (c/12 hs.) LDUH (c/8hs.), HBPM, anticoay IPC HBPM y IPC gulantes orales, LDUH a dosis ajustada LDUH: dosis baja de heparina no fraccionada; HBPM: heparina de bajo peso molecular; IPC: compresión neumática intermitente; ETE: enf. tromboembólica; ACV: accidente cerebrovascular

En la Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy (Chest 123:3:S338 September 2004) se establecieron las recomendaciones para el empleo de profilaxis antitrombótica en pacientes internados en terapia intensiva, que se enuncian a continuación: a. Se recomienda que, en la admisión a la unidad de terapia intensiva, todos los pacientes sean evaluados para su riesgo de TVP. De acuerdo a ello, la mayoría de los pacientes deben recibir tromboprofilaxis (Grado 1A). b. En los pacientes que se encuentran en alto riesgo de sangrado, se recomienda la profilaxis mecánica con métodos de compresión hasta que el riesgo de sangrado disminuya (Grado 1C+). c. En los pacientes con riesgo moderado de TVP (Ej.: pacientes con enfermedad médica o postoperatorio) se recomienda utilizar profilaxis con heparina no fraccionada o heparinas de bajo peso molecular (Grado 1A). d. En los pacientes que se encuentran en alto riesgo, tales como aquellos luego de trauma mayor o cirugía ortopédica, se recomienda profilaxis con heparinas de bajo peso molecular (Grado 1A). Empleo de estatinas. Un análisis de subgrupos del Heart Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) comprobó una reducción del 50% del riesgo para tromboembolismo venoso en las mujeres posmenopaúsicas que recibían inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (estatinas). Un estudio de cohorte retrospectivo comprobó una reducción del 22% del riesgo relativo de TVP en individuos seleccionados de 65 años o más que recibían terapéutica con estatinas. Si estos hallazgos se confirman, estos estudios podrían proveer nuevos datos sobre la patogénesis del tromboembolismo venoso en base a la capacidad de las estatinas de disminuir la formación de trombos y mejorar la fibrinolisis, reducir la inflamación y aumentar la capacidad anticoagulante de la proteína C a través de la modificación de los lípidos plasmáticos. Interrupción de la vena cava. Recientemente se ha sugerido el empleo del filtro de vena cava como profilaxis del tromboembolismo pulmonar en pacientes politraumatizados con riesgo elevado, pese a profilaxis farmacológica convencional. Según algunos autores, en este grupo se deben incluir los pacientes con traumatismo de cráneo severo en coma, fracturas de pelvis con fracturas asociadas de huesos largos e injuria espinal con paraplejía o cuadriplejía. TRATAMIENTO MÉDICO DEL TROMBOEMBOLISMO PULMONAR Oxigenación. La oxigenación debe ser mantenida mediante el empleo de oxígeno suplementario, ya sea por máscara o cánula nasal, dependiendo de la severidad del proceso. Puesto que una causa significativa de la hipoxemia es el aumento del shunt intrapulmonar, la oxigenación arterial puede no mejorar con estos métodos y hacer necesaria la asistencia respiratoria mecánica. La asistencia respiratoria mecánica puede ser satisfactoria y mejorar la oxigenación arterial. Pueden producirse efectos desfavorables sobre la función ventricular derecha durante la ventilación mecánica, debido a que el aumento de la presión intratorácica produce un aumento en la poscarga ventricular derecha con mayor isquemia parietal y movimiento paradojal del septum, con descenso ulterior del volumen minuto cardíaco. Soporte cardiocirculatorio. En pacientes admitidos en paro cardiorrespiratorio, se deben instituir maniobras de reanimación de acuerdo con las recomendaciones habituales. En pacientes en shock, no se ha demostrado ningún beneficio con la expansión de volumen en presencia de tromboembolismo masivo. Los datos experimentales sugieren que la sobrecarga de volumen puede producir un deterioro hemodinámico aún mayor al aumentar la distensión del ventrículo derecho y el movimiento paradojal del septum, deteriorando el aporte de oxígeno al miocardio. La única excepción sería la presencia de deterioro hemodinámico asociado a la asistencia

respiratoria mecánica. En estas condiciones, la expansión de volumen puede ser útil, siempre que se realice bajo control hemodinámico. Los intentos de reducir la poscarga ventricular derecha con vasodilatadores en pacientes en shock han demostrado ser riesgosos. Los resultados experimentales muestran que la reducción concomitante en la resistencia vascular sistémica puede agravar la isquemia miocárdica por disminución de la presión de perfusión coronaria. En presencia de volumen minuto cardíaco bajo con severa hipotensión sistémica, la imposibilidad de manejar la precarga y la poscarga limita las posibles intervenciones al empleo de agentes inotrópicos. En el TEP masivo, la combinación de estimulación α y β1 con norepinefrina, puede mejorar directamente la función del ventrículo derecho, mientras que la estimulación β2 puede producir un deterioro rápido y fatal. Se admite que la norepinefrina, en infusión endovenosa continua comenzando con una dosis de 0,1 µg/kg/min. y titulando de acuerdo con la presión arterial, sería la droga de elección para el apoyo inotrópico en este caso particular. En presencia de volumen minuto cardíaco bajo con presión arterial relativamente mantenida, es poco probable que exista isquemia del ventrículo derecho, por lo cual la estimulación alfa adrenérgica no es beneficiosa. En estos casos, la dobutamina, en dosis de 5-15 µg/kg/min. ha demostrado ser clínicamente efectiva, lo cual también es evidente con el empleo de dopamina en dosis de 8-12 µg/kg/min. La posible interacción entre la terapéutica fibrinolítica y los agentes farmacológicos citados, y el rol de su administración conjunta, debe ser evaluada. La embolectomía quirúrgica o por catéter puede ser apropiada en los casos extremos. Tratamiento anticoagulante. No existen dudas hoy día de que el tratamiento primario del TEP agudo es médico, sea por medio de la anticoagulación o bien de la terapéutica trombolítica. Habitualmente, la terapéutica básica es la heparina, generalmente salvadora en pacientes con embolismo agudo, mientras que los anticoagulantes orales se utilizan para el tratamiento prolongado. Los regimenes de tratamiento para la TVP y el TEP son similares debido a que ambas condiciones son manifestaciones del mismo proceso patológico. Cuando los pacientes con TVP son adecuadamente estudiados, la mayoría de aquellos que presentan TVP proximal también presentan TEP, sintomático o asintomático, y viceversa. Por otra parte, los ensayos clínicos en pacientes con TVP exclusivamente han validado regimenes terapéuticos que son similares a los utilizados en pacientes con TVP y TEP y en pacientes conocidos como portadores de TEP exclusivamente. La gran mayoría de pacientes con ETE que reciben adecuado tratamiento anticoagulante sobreviven. El tratamiento curativo de la enfermedad tromboembólica justifica y exige el empleo de la heparina en dosis biológicamente activas. En este sentido, se recomienda utilizar el nomograma indicado en la Tabla 7. Se ha demostrado en estudios experimentales y clínicos que la eficacia de la terapéutica con heparina depende de obtener un nivel crítico terapéutico de la droga dentro de las primeras 24 horas de tratamiento, lo cual correspondería a un nivel de heparinemia de 0,2 a 0,4 U de heparina por mililitro de sangre. El test de laboratorio más común para monitorizar la terapéutica heparínica en nuestro medio es el aPTT. La técnica más adecuada para ajustar la infusión de heparina es mantener el aPTT dentro de un rango terapéutico definido, entre 1,5 y 2,5 tiempos del control (55 a 85 segundos). Debido al estrecho rango terapéutico de la heparina, el aPTT debe ser medido al menos dos veces por día hasta que el paciente estabilice los valores dentro del rango precitado. Los hallazgos actuales indican que cuando el nivel no alcanza al valor de 1,5, existe un riesgo inaceptablemente elevado de TEP recurrente; pero por el contrario, no existe ninguna asociación entre los niveles supraterapéuticos del aPTT y el riesgo de hemorragia.

Tabla 7: Nomograma de ajuste de dosis de heparina (Modificado de Raschke y col.) Dosis de carga: 80 U/kg en dosis en bolo. Infusión de mantenimiento inicial: 18 U/kg por hora (20.000 U en 500 ml = 40 U/ml) Ajuste de la infusión de mantenimiento: Medir el aPTT 6 horas después de iniciar la infusión de mantenimiento y ajustar como sigue:

Bolo, U aPTT, segundos < 50 50-59 60-87 88-95 96-120 >120

5.000 0 0 0 0 0

Detener la infusión por ... minutos 0 0 0 0 30 60

Cambio de dosis en ml/hora

Repetir el aPTT

+3 +3 0 -2 -2 -4

6 horas 6 horas Mañana siguiente Mañana siguiente 6 horas 6 horas

El error más frecuente que se comete con la heparina es la elección de una dosis de mantenimiento inadecuada. Independientemente que la dosis de heparina se calcule en base al peso corporal o no, la dosis diaria generalmente es >30.000 UI (18 U x 70 kg x 24 hs = 30.240 UI). Cuando se utiliza heparina no fraccionada por vía subcutánea, la terapéutica se debe iniciar con una pequeña dosis de carga intravenosa (3.000 a 5.000 U), seguida por 17.500 U subcutánea cada 12 horas. La dosis debe ser ajustada ulteriormente para obtener un aPTT que corresponda a un nivel de heparina plasmática de 0,2 UI/ml en la hora previa a la nueva dosis subcutánea. Los requerimientos de heparina son habitualmente mayores en los primeros días luego del evento agudo; durante este periodo los controles de laboratorio deben ser más frecuentes. Luego de los primeros días, estos controles pueden ser obtenidos en forma diaria. Varias heparinas de bajo peso molecular han sido comparadas con la heparina no fraccionada en enfermos hospitalizados para el tratamiento de la enfermedad tromboembólica. Los resultados de los estudios publicados hasta el año 1995 fueron agrupados en un metaanálisis (Kuijer P., Prins M. y col.). Los resultados de éste indican que todas las preparaciones de heparinas de bajo peso molecular evaluadas fueron igual de efectivas y seguras que la heparina no fraccionada. Se debe destacar que las heparinas de bajo peso molecular se administraron por inyección subcutánea en dosis ajustadas al peso corporal y sin necesidad de control de anticoagulación. A partir del metaanálisis precedente, se realizaron varios ensayos randomizados. En algunos de ellos el tratamiento con heparinas de bajo peso molecular se realizó en forma domiciliaria. En todos ellos se comprobó la eficacia y la seguridad de las heparinas de bajo peso molecular en el tratamiento de la enfermedad tromboembólica. En un metaanálisis más reciente de Quinlan y col. (2004) se concluye que el tratamiento con dosis fijas de heparinas de bajo peso molecular parece ser tan efectivo y seguro como el tratamiento con dosis ajustadas de heparina no fraccionada por vía intravenosa para la terapéutica inicial del TEP no masivo. En pacientes con insuficiencia renal severa, se sugiere emplear heparina no fraccionada intravenosa en lugar de HBPM. La mayoría de los estudios utilizan una dosis ajustada por kilo de peso de heparinas de bajo peso molecular, en una o dos administraciones diarias. Las dosis sugeridas son: para la enoxaparina

(Clexane): 1 mg (100UI)/kg/12 horas o 1,5 mg/kg una vez al día; para la nadroparina (Fraxiparina ): hasta 55 kg: 12.500 UI, hasta 80 kg: 15.000 UI, más de 80 kg: 17.500 UI, siempre cada 12 horas; para el reviparin: hasta 60 kg: 4.200 UI, más de 60 kg: 6.300 U, cada 12 horas; para el tinzaparin: 175 UI/kg cada 24 horas. En pacientes con pesos extremos, muy altos o muy bajos, o con insuficiencia renal, se recomienda el dosaje del factor antiXa. Para el caso particular de los pacientes con tromboembolismo pulmonar, se recomienda limitar su empleo a aquellos que no presentan riesgo de TEP fatal o de hemorragia. En el ensayo Matisse Investigators se evaluó el Fondaparinux, un agente antitrombótico sintético con actividad específica anti-factor Xa, en pacientes con tromboembolismo pulmonar, en forma comparativa con heparina no fraccionada. Se incluyeron más de 1.000 pacientes en cada grupo. Los pacientes asignados a fondaparinux recibieron una inyección única de la droga por vía subcutánea de 5,0 mg, si el peso corporal era de menos de 50 kg, 7,5 mg si el peso corporal era de 50 a 100 kg, y de 10,0 mg si el peso superaba los 100 kg. La eficiencia y la incidencia de efectos adversos fue similar para las dos terapéuticas. En opinión de los autores, debido a su simplicidad, la dosis única subcutánea de Fondaparinux sin necesidad de controles de anticoagulación podría reemplazar a la administración de heparina no fraccionada en la mayoría de los pacientes con embolismo pulmonar. En un estudio del mismo grupo (Buller H. y col.) se comprobó que una dosis diaria de fondaparinux es efectiva para el tratamiento inicial de pacientes con TVP sintomática. La terapéutica con anticoagulantes orales se debe iniciar en forma conjunta con la terapéutica con heparina, discontinuándose esta última entre el quinto y el séptimo día de tratamiento, siempre que el INR (International Normalized Ratio) se encuentre dentro del rango terapéutico (INR: 2,0 a 3,0), por lo menos durante 48 horas. Esta metodología es efectiva y evita cuatro o cinco días de internación en la mayoría de los pacientes, reduciendo los costos de la internación inicial. Una vez que el efecto anticoagulante y la dosis de anticoagulantes orales se han estabilizado, el INR se controlará semanalmente durante el primer mes del tratamiento, y luego mensualmente. La enfermedad tromboembólica es una enfermedad crónica con exacerbaciones agudas. Múltiples ensayos clínicos en pacientes con TVP indican que cuando la heparina se administra durante 5 a 10 días y se sigue con una terapéutica anticoagulante oral adecuada, la frecuencia de TVP recurrente es de aproximadamente 5%. Debido a que el riesgo de recurrencia es especialmente elevado durante los primeros 6 a 12 meses que siguen al evento inicial, se admite que durante este periodo se debe mantener una terapéutica anticoagulante de intensidad estándar (INR entre 2,0 y 3,0) para lograr el mayor beneficio. Luego de los 12 meses, el riesgo de recurrencia disminuye, de modo que se puede mantener una menor intensidad de anticoagulación (INR: 1,5), logrando igual eficacia con menor riesgo de sangrado. Aunque el riesgo de recurrencia es el mismo luego de la TVP y del TEP, las consecuencias de la recurrencia, incluyendo eventos que ocurren luego de la fase inicial del tratamiento, parecen ser mucho más severas luego del embolismo pulmonar que de la TVP. El mayor avance en la evaluación del riesgo de recurrencia del TEP luego de la suspensión del tratamiento anticoagulante es el reconocimiento reciente de que los pacientes que presentan una trombosis provocada por un factor de riesgo reversible mayor, tal como la cirugía, tienen un riesgo bajo de recurrencia (aproximadamente 3% por año), mientras que los pacientes con un episodio idiopático de TEP o que presentan un factor de riesgo persistente (ej. cáncer) tienen un riesgo elevado (aproximadamente 10% por año). A continuación se citan las recomendaciones sobre

duración de tratamiento propuestas en la Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thombolytic Therapy (Chest 126:3:401S, September 2004). a. En pacientes con un primer episodio de TEP secundario a un factor de riesgo transitorio, se recomienda tratamiento con un anticoagulante oral por al menos tres meses (Grado 1A). b. En pacientes con un primer episodio de TEP idiopático se sugiere considerar el empleo indefinido de terapéutica anticoagulante (Grado 2A). c. En pacientes con TEP y cáncer, se recomienda el empleo de HBPM durante los primeros 3 a 6 meses (Grado 1A). Estos pacientes deben recibir luego tratamiento anticoagulante oral en forma indefinida o hasta que el cáncer sea resuelto (Grado 1C). d. En pacientes con un primer episodio de TEP que presentan anticuerpos antifosfolípidos o que tienen dos o más condiciones trombofílicas (Ej. combinación de factor V Leiden y mutación de protrombina 20210) se recomienda tratamiento por 12 meses (Grado 1C). Para estos pacientes, también se sugiere tratamiento anticoagulante indefinido (Grado 2C). e. En pacientes con un primer episodio de TEP que tienen deficiencia documentada de antitrombina, deficiencia de proteína C o proteína S, o mutación del gen protrombina 20210 o factor V Leiden, homocisteinemia, o valores elevados de factor VIII, ser recomienda tratamiento por 6 a 12 meses (Grado 1A). Se sugiere tratamiento indefinido como en pacientes con TEP idiopático (Grado 2C). f. En pacientes con dos o más episodios documentados de TEP, se sugiere tratamiento indefinido (Grado 2A). g. En pacientes que reciben tratamiento anticoagulante indefinido, la relación riesgo beneficio de la continuación de tal tratamiento debe ser reevaluada en cada paciente individual a intervalos periódicos (Grado 1C). En el estudio multicéntrico Nacional Institutes of Health-sponsored Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism (PREVENT) (Ridker P. y col.), 50 pacientes con tromboembolismo venoso idiopático que habían completado al menos tres meses de dosis total de warfarina (INR: 2,0 a 3,0) fueron randomizados a duración indefinida de warfarina a dosis baja (INR: 1,5-2,0) versus placebo. En los pacientes tratados con warfarina, se produjo una reducción de dos tercios en la incidencia de recurrencia de TEV sin aumento de las hemorragias. Este estudio demostró que la prolongación de la anticoagulación de baja intensidad reduce la posibilidad de recurrencia y puede ser administrada en forma segura y efectiva en pacientes con TEV idiopático. Empleo de drogas fibrinolíticas. Recientemente, Aracasoy y Kreit han resumido la evidencia existente respecto al empleo de trombolíticos en el TEP, tal se indica en las siguientes consideraciones: α. La resolución de la obstrucción embólica dentro de las 24 horas de tratamiento es mejor con tratamiento trombolítico que con heparina sola, tal lo demostrado por angiografía, centellografía, ecocardiografía y medición de la presión en la arteria pulmonar. Sin embargo, una semana y un mes después del tratamiento, la resolución demostrada por el centellograma es la misma en pacientes tratados con rt-PA o con heparina (Nivel de evidencia I-II). β. En pacientes hemodinámicamente estables, no hay evidencias de que la terapéutica trombolítica reduzca la mortalidad o reduzca la frecuencia de tromboembolismo recurrente comparada con la terapéutica con heparina (Nivel de evidencia I-II).

χ. Basado en datos de pequeños estudios randomizados, la terapéutica trombolítica parece reducir la mortalidad en pacientes con shock debido a tromboembolismo masivo, probablemente por restaurar más rápidamente el flujo sanguíneo pulmonar y mejorar la función ventricular derecha (Nivel de evidencia II). δ. Distintas observaciones demuestran que no está indicado el empleo de trombolíticos en pacientes estables hemodinámicamente con disfunción ventricular derecha, y sugieren que la presencia de shock con acidosis metabólica, y no simplemente el fallo circulatorio dependiente de vasopresores, sería la indicación formal para el empleo de estas drogas (Wood, 2002). En contra de esta recomendación está el resultado del Management Strategies and Prognosis of Pulmonary Embolism Trial (MAPPET-3), en el que Konstantinides y colaboradores evaluaron 256 pacientes con TEP agudo y disfunción ventricular derecha, pero sin hipotensión ni shock. Los mismos fueron asignados en forma aleatoria a recibir heparina más tPA (bolo IV de 10 mg, seguido por una infusión IV de 90 mg en dos horas) o heparina más placebo. La terapéutica con heparina sola se asoció con una mayor necesidad de otros tratamientos (24,6% vs. 10,2%), incluyendo resucitación cardiopulmonar, ventilación mecánica, embolectomía de emergencia, empleo de vasopresores o trombolíticos. Estos hallazgos sugieren que la trombolisis debe ser considerada en pacientes con disfunción ventricular derecha y posible inestabilidad hemodinámica que se encuentran en alto riesgo de evolución adversa, incluyendo recurrencias eventualmente fatales ε. Los tres agentes trombolíticos parecen ser igualmente eficaces y seguros cuando se emplean dosis equivalentes en un periodo corto de tiempo. La infusión en dos horas de rt-PA resulta en una lisis más rápida del coágulo cuando se compara con los regímenes de 12 o 24 horas de UK o SK (Nivel de evidencia II). φ. El riesgo de hemorragia intracraneal y otros sangrados severos es substancialmente mayor en pacientes tratados con terapia trombolítica. El costo de la terapia trombolítica es mucho mayor que el de la terapia convencional con heparina. γ. Basado en las consideraciones anteriores, se concluye que la indicación más apropiada para la terapéutica trombolítica es en pacientes con TEP masivo complicado con shock en ausencia de contraindicación para el empleo de trombolíticos. η. En la Tabla 9 se indican las dosis sugeridas de trombolíticos para el tratamiento del tromboembolismo pulmonar. La tendencia actual, basada en datos experimentales y clínicos, tiende a favorecer el empleo de regímenes más concentrados y de corta duración, que producirían una lisis más rápida del coágulo y una menor incidencia de complicaciones. A diferencia del tratamiento del infarto de miocardio, no se requiere la infusión de heparina durante la trombolisis en el tromboembolismo pulmonar. Puesto que todos los regímenes utilizan dosis fijas o basadas en el peso corporal, no hay necesidad de monitorizar el aPTT, nivel de fibrinógeno, u otro parámetro de coagulación durante la infusión. Luego de completar la terapéutica trombolítica, debe ser medido el aPTT. Si es 50 ml.cmH2O-1 ≤ 5 cmH2O-1 > 30 cmH2O-1 5 - 8 -10 - 12

Si falla el ensayo: posición prona, ensayar iNO (5-10 ppm), almitrina, oxigenación extracorpórea.

Fig. 13.- Secuencia de pasos para establecer el nivel más adecuado de PEEP. Conceptualmente, la ventilación protectora del pulmón en el SDRA debe evitar la injuria por sobredistensión y por la repetida apertura y cierre de los alvéolos. Para ello es fundamental mantener la mayor cantidad de pulmón “abierto“, de lo cual surge el concepto de reclutamiento pulmonar. Este hace referencia al proceso dinámico de apertura de unidades pulmonares previamente colapsadas mediante el aumento de la presión traspulmonar. El pulmón en el SDRA es reclutable (susceptible de ser abierto) durante la inspiración y dereclutable durante la espiración. El

reclutamiento parece ser un proceso continuo que se produce a través de la curva de presión volumen y no todas las unidades pulmonares son reclutables a presiones seguras. En general, las unidades pulmonares pueden ser mantenidas abiertas con presiones en la vía aérea que son menores que aquellas requeridas para abrirlas, lo que conduce al concepto de reclutamiento durante la inspiración mediante el empleo de maniobras periódicas de aumento de la presión, y el empleo de niveles moderados de PEEP para mantener la apertura alveolar durante la espiración. Se han descripto distintas técnicas para reclutar el pulmón, siendo la más utilizada la aplicación de CPAP de 35-40 cm H2O durante 20 a 40 segundos, con una PEEP de 2 cm H 2O por encima del Pflex. Otra técnica de reclutamiento es la de suspiro intermitente (uno a tres suspiros por minuto alcanzando una presión pico de 35-40 cm H2O), y otra es la aplicación de niveles progresivos de PEEP (25, 30, 35, 40 y 45 cm H2O), hasta lograr el reclutamiento total. Desde un punto de vista práctico, la mejoría de la oxigenación con una reducción en la presión parcial de dióxido de carbono indica la eficacia de la maniobra. A pesar del amplio uso de las maniobras de reclutamiento, no es sencillo establecer la verdadera utilidad de las mismas en el manejo de pacientes con SDRA. Se han utilizado como métodos simples para evaluar su eficiencia las modificaciones de la oxigenación arterial, las características de la curva P/V y las modificaciones de la tomografía de tórax. Recientemente se han descrito la pletismografia por inductancia y la tomografía por impedancia eléctrica (TIE) como métodos no invasivos que podrían ser potencialmente útiles en este sentido. La TIE es el único método a la cabecera del paciente que ofrece la posibilidad de realizar mediciones no invasivas repetidas de los cambios regionales de los volúmenes pulmonares, pero la misma aún no está disponible para su empleo clínico. La duración del SDRA parece ser un factor importante en la respuesta a las maniobras de reclutamiento, con una mayor incidencia de respuesta en pacientes en la etapa inicial de la enfermedad. Esto probablemente se relacione con los cambios desde la fase exudativa a la fibroproliferativa. En forma similar, el proceso pulmonar de base tiene un impacto en la respuesta a los intentos de reclutamiento. Los pacientes con SDRA extrapulmonar (secundario a la sepsis) tienen una respuesta mejor que aquellos con SDRA de origen pulmonar (Ej. neumonía). Los pacientes con neumonía pueden tener una cantidad limitada de tejido pulmonar reclutable, y la presión elevada puede sobredistender áreas normales del pulmón mas que airear al tejido consolidado. Por otra parte, los pacientes con rigidez parietal es probable que no se beneficien de las maniobras de reclutamiento como los pacientes con alta compliance parietal. La utilización sistemática de maniobras de reclutamiento no es recomendable en pacientes con SDRA y debe ser restringida a individuos que persisten severamente hipoxémicos. Los pacientes ventilados en posición supina se benefician más que aquellos que se encuentran en posición prona, lo cual está relacionado probablemente con la presencia de más áreas colapsadas de pulmón. En forma similar, los beneficios de las maniobras de reclutamiento sobre la oxigenación en pacientes ventilados con niveles adecuados de PEEP son muy modestos. La presencia de infección pulmonar debe ser considerada una limitación mayor para el empleo de maniobras de reclutamiento, debido a que en modelos animales se ha comprobado la existencia de traslocación bacteriana y la producción de sepsis sistémica con su empleo. Por el contrario, las maniobras de reclutamiento son muy eficientes para revertir rápidamente la pérdida de aireación resultante de la succión endotraqueal o de la desconexión accidental del ventilador.

Por fin, en el estudio “Higher versus lower PEEP in patients with the ARDS” (Estudio ALVEOLI) (Brower, Lanken y col.) se concluyó que en pacientes con injuria pulmonar aguda y SDRA que reciben ventilación mecánica con un Vt de 6 ml/Kg de peso corporal y una presión plateau al final de la inspiración de hasta 30 cm de H 2O, la evolución clínica será similar ya sea que se empleen niveles bajos (8,3 ± 3,2 cm H2O) o altos (13,2 ± 3,5 cm H2O) de PEEP. Los resultados de este estudio han sido discutidos recientemente por Gattinoni, asumiendo que los efectos beneficiosos de un determinado nivel de PEEP dependerán de la posibilidad de reclutamiento del pulmón, la cual a su vez depende del tipo de patología pulmonar (intra o extrapulmonar). De acuerdo a ello, los niveles altos de PEEP deben reservarse para pacientes con alto potencial de reclutamiento (distress extrapulmonar), y los niveles bajos para los pacientes con un bajo potencial de reclutamiento (distress intrapulmonar). El Lung Open Ventilation Study (LOVS) fue diseñado para evaluar la eficacia de las maniobras de reclutamiento con alta PEEP y ventilación con control de presión. Este estudio se encuentra actualmente en marcha. El estudio difiere del ALVEOLI en que los niveles de PEEP son más elevados, las maniobras de reclutamiento son utilizadas en forma consistente en la rama de estudio, los pacientes enrolados tienen una peor oxigenación de base (criterio de elección PaO 2/FiO2 < 250) y no incorpora una regla de suspensión en caso de futilidad. Los pacientes que no responden favorablemente a los métodos de soporte ventilatorio pueden ser sometidos a alguna técnica de perfusión extracorporea, incluyendo la oxigenación con oxigenador de membrana (ECMO), la remoción extracórporea de CO2 (ECCO2R), el soporte pulmonar extracorporeo (ELS), la asistencia pulmonar extracorporea (ECLA), o la oxigenación con equipo IVOX (intravascular oxigenator). Insuflación de gas traqueal Una alternativa para reducir los niveles de PaCO2 cuando se utilizan volúmenes corrientes pequeños, es la insuflación de gas en la tráquea. Este procedimiento mínimamente invasivo reduce la concentración de CO2 en el espacio muerto anatómico. El gas fresco puede insuflarse en la tráquea durante todo el ciclo respiratorio o sólo durante una fase del mismo. En cualquier caso, la variable importante parece ser el volumen de gas fresco aportado por ciclo respiratorio. La técnica utiliza un catéter fino (1,5mm), colocado a través del tubo endotraqueal. Se administra aire o gas con una alta FiO2 a través del catéter a un flujo de 2 a 6 L/min. Este procedimiento produce el lavado de CO2 desde la vía aérea proximal a través de todo el ciclo respiratorio. La insuflación de gas traqueal puede producir lesiones de la mucosa, retención de secreciones y barotrauma, pero con adecuada humidificación y control del flujo estos inconvenientes son mínimos. Ventilación en posición prona Una serie de estudios han demostrado que se produce una mejoría en la PaO 2 cuando los pacientes con SDRA son colocados en posición prona. El mecanismo de esta mejoría posiblemente se relacione con el efecto del cambio de posición en las presiones pleurales regionales. En posición supina, existe un aumento significativo en el gradiente de presión pleural como resultado del efecto de la gravedad en la caja torácica, diafragma, abdomen, corazón y los contenidos del mediastino. En posición prona, se obtiene un gradiente más uniforme que en posición supina, lo cual permite la redistribución de la ventilación a las regiones dorsales del pulmón. El reclutamiento de las zonas dorsales produce una mejoría de la relación perfusión/ventilación. No se ha demostrado que existan cambios en la perfusión. El uso de la TAC de tórax ha confirmado estas observaciones (Fig. 14). La

respuesta fisiológica al cambio de posición puede ser variable. En algunos pacientes, la mejoría de la PaO2 se manifiesta después de varias horas de estar los pacientes en posición prona; en otros pacientes, en cambio, se ha comprobado un deterioro en la oxigenación, hipotensión arterial y otras alteraciones hemodinámicas.

Fig. 14a.- Radiografía de tórax. Paciente con hepatitis alcohólica que presenta broncoaspiración masiva. Imágenes exudativas.

Fig. 14c.- TAC de tórax. Se observan las lesioexudativas propias del SDRA. En la parte dorsal se observa la consolidación masiva.

Fig. 14b.- Radiografía de tórax. Al cabo de 7 días de asistencia respiratoria mecánica, el paciente persiste con severa hipoxemia.

Fig. 14d.- TAC de tórax. Imagen luego de nes 6h oras de posición prona. Se observa en La parte alta de la figura, que corresponde a la parte dorsal del pulmón, la aireación alveolar.

La duración del efecto de la posición prona es variable. Algunos pacientes continúan presentando una mejoría en la oxigenación aun cuando se vuelven a la posición supina. Publicaciones recientes han demostrado que aproximadamente el 50 al 75% de los pacientes que son colocados en posición prona demuestran una mejoría, lo cual permite reducir la FiO2 y el nivel de PEEP.

La ventilación prona puede asociarse con complicaciones, incluyendo deterioro hemodinámico con hipotensión arterial; extubación accidental; extracción accidental de catéteres intravenosos centrales; atelectasias; lesiones en la piel producidas por presión en la cara; y compresión de nervios periféricos en las extremidades superiores. El colocar al paciente en posición prona requiere experiencia del personal de enfermería para evitar algunas de estas complicaciones. En ciertos casos se requiere el uso de sedación y bloqueantes neuromusculares. En el Servicio de los autores, se utiliza un protocolo según el cual, los pacientes son colocados en posición prona por un periodo de hasta cuatro horas, si no se produce una mejoría en la oxigenación, se regresan a la posición supina. Si los pacientes mejoran, continúan en posición prona por un periodo de hasta 12 horas, después del cual se regresan a la posición supina. Los pacientes son frecuentemente evaluados y si se observa un nuevo deterioro de la PaO 2, o si hay necesidad de incrementar la PEEP o la FiO2, se vuelve a la posición prona por periodos de 12 horas. El estudio de Gattinoni y colaboradores demuestra que los pacientes sometidos a posición prona durante siete horas por día durante 10 días no modifican su mortalidad con respecto al grupo control al cabo de los 10 días del estudio, al momento de la descarga de la UTI ni a los seis meses, a pesar de que se observa una mejoría en el grupo de los pacientes más graves. Las críticas realizadas a este estudio incluyen que los pacientes sólo fueron colocados siete horas por día en posición prona y el estudio estuvo limitado a 10 días, lo que puede ser muy corto para esperar un resultado beneficioso a largo tiempo. En el editorial del mismo artículo Slutsky sostiene: “... para los pacientes más graves, si no hay contraindicaciones, es razonable utilizar ventilación a bajos volúmenes corrientes con el paciente en posición prona, por varias razones: las razones biológicas para el uso de la posición prona son fuertes; las complicaciones mayores son limitadas; el costo es mínimo; y existe evidencia, aunque sea débil al presente, de que la mortalidad disminuye en el subgrupo de pacientes que están más severamente enfermos. Esto no implica que la posición prona deba ser el estándar de la práctica ni que no sea necesario un estudio más definitivo“, en particular incluyendo mayor número de pacientes, mayor número de días manteniendo la posición prona, o un mayor número de horas de dicha posición por día. Gainnier y colaboradores han evaluado el rol de la posición prona y de la PEEP en pacientes con SDRA con distintos tipos de infiltrados pulmonares. Comprobaron en este sentido que la PEEP y la posición prona presentan efectos aditivos. La posición prona, pero no la PEEP, mejora la oxigenación en pacientes con SDRA con infiltrados localizados, por lo que en los pacientes con este tipo de infiltrados no es necesario modificar la PEEP cuando se colocan en posición prona. En contraste, la PEEP debe ser aumentada en pacientes con infiltrados pulmonares difusos antes de volverlos a la posición supina, a los fines de mantener la mejoría lograda en la oxigenación. Oczenski y col., por su parte, comprobaron que en la etapa precoz del SDRA extrapulmonar, una maniobra de reclutamiento prolongada realizada luego de seis horas de posición prona induce una mejoría significativa de la oxigenación tanto en respondedores como en no respondedores al cambio de posición. En el año 2004, Guerin y col., por su parte, completaron un nuevo estudio que incluyó 791 pacientes con insuficiencia respiratoria aguda proveniente de 21 unidades de terapia intensiva en Francia en un periodo de cuatro años. Trescientos ochenta y cinco fueron asignados a la posición supina y 417 a la posición prona. Los pacientes en posición prona estuvieron en dicha posición por una media de cuatro días, ocho horas por día. No se constató diferencia en la mortalidad a 28 días

entre los grupos, ni en el tiempo de asistencia ventilatoria o la proporción de extubaciones exitosas. Sin embargo, en el grupo de posición prona se constató una menor incidencia de neumonía nosocomial (20,6% vs 24,1%). El hecho de que la posición prona no mejore el pronóstico parece estar relacionado con el hecho que esta metodología lo que mejora es la oxigenación, y en la actualidad difícilmente los pacientes con SDRA mueran por hipoxemia intratable. Los resultados de este estudio han llevado a de León y Spiegler a sostener que la posición prona no debe ser considerada un estándar de terapéutica en la insuficiencia respiratoria hipoxémica, y en vista de sus potenciales complicaciones, sólo debe ser utilizada para la hipoxemia severa que no responde a otros tratamientos. Inhalación de óxido nítrico En un número limitado de pacientes, la oxigenación arterial continúa severamente deteriorada a pesar de la PEEP, la posición prona y las maniobras de reclutamiento. La administración de dosis bajas de óxido nítrico inhalado (5 partes por millón), almitrina intravenosa (2-4 µg/Kg/min) o ambos puede aumentar marcadamente la PaO2. Redistribuyendo el flujo sanguíneo pulmonar hacia las áreas ventiladas del pulmón a través de una vasodilatación o vasoconstricción selectiva, ambas drogas reducen significativamente el shunt pulmonar, siendo sus efectos aditivos. En adición, el óxido nítrico inhalado reduce la hipertensión pulmonar resultante de la hipercapnia permisiva, y tiende a limitar la extensión del edema pulmonar. A pesar de un efecto consistente en mejorar la oxigenación y la performance cardiovascular en pacientes con SDRA, cuatro estudios multicéntricos (GENOA –1996-; Dellinger – 1998-; Lunden –1999-; Taylor -2004-) no pudieron demostrar un aumento de la sobrevida en los pacientes tratados con esta modalidad terapéutica. Por ello, el óxido nítrico inhalado no puede ser recomendado para el tratamiento rutinario de la injuria pulmonar aguda y del SDRA, pero puede ser útil como terapéutica de rescate en pacientes con hipoxemia refractaria. El tratamiento con vasodilatadores menos selectivos, incluyendo el nitroprusiato de sodio, la hidralazina, la prostaglandina E1 y la prostaciclina no ha demostrado ser beneficioso. Ventilación pulmonar independiente La ventilación pulmonar independiente con un tubo endotraqueal de doble lumen y uno o dos ventiladores parece ser ventajosa en el tratamiento de las enfermedades pulmonares con compromiso predominantemente unilateral. En este sentido, se ha comprobado su utilidad en neumonía unilateral, contusión pulmonar o edema pulmonar. Cuando el SDRA se complica con un neumotórax voluminoso que conduce a una fístula broncopleural, la ventilación independiente puede permitir una ventilación efectiva de un pulmón y una ventilación reducida del otro para disminuir la fuga aérea. Circulación extracorpórea La circulación extracorpórea con oxigenador de membrana (ECMO) ha sido propuesta como una opción en pacientes que no responden a otras formas de terapéutica. El tratamiento del SDRA con ECMO puede ser salvador, pero requiere un empleo máximo de los recursos de terapia intensiva por prolongados periodos de tiempo, resultando en un elevado costo. En un estudio reciente de Ullrich y colaboradores se comprobó que la aplicación de todos los recursos disponibles para el tratamiento del SDRA antes del empleo de ECMO se asoció con una sobrevida del 80%, mientras que la adición de ECMO a los pacientes que no respondieron al tratamiento óptimo permitió una sobrevida adicional del 62%.

Ventilación líquida parcial La técnica consiste en la instilación por vía endotraqueal de perfluorocarbono. Este es un líquido de alta densidad y baja tensión superficial que parece aumentar el reclutamiento de las regiones atelectásicas del pulmón, en particular en las zonas dependientes. La asistencia respiratoria mecánica a través de esta interfase líquida creada en el pulmón produce una mejoría progresiva de la PaO2 y una mejor eliminación del CO2, así como un aumento de la compliance pulmonar. Por otra parte, contribuye a la eliminación de detritus celulares, secreciones y líquido alveolar a través de un mecanismo de flotación. En el año 1999, la compañía Alliance inició un gran estudio multicéntrico en fase III para evaluar la seguridad y la eficacia de dos volúmenes diferentes de perflubron, correspondiente a una capacidad residual funcional completa y del 50%, en comparación con un grupo control de ventilación mecánica convencional. La población en estudio, que incluyó más de 300 pacientes, consistió en adultos con injuria pulmonar aguda que habían estado en ventilación mecánica por menos de 120 horas, con una PaO2/FiO2 por debajo de 200 mm Hg. No se demostró mejoría en el número de días libres de ventilador ni en la mortalidad a 28 días. La mortalidad fue mayor en el grupo de baja dosis de perflubrom (26,3%) en comparación con el 19,1% en el grupo de alta dosis y 15% en el grupo control. Los pacientes sometidos a ventilación líquida parcial presentaron una incidencia mayor de neumotórax. Los resultados finales negativos de los estudios recientes en humanos con ventilación líquida parcial han llevado a suspender el desarrollo comercial del producto y a discontinuar futuros estudios clínicos. Suplementación de surfactante Desde que se describió el SDRA se demostró que existía una deficiencia en la concentración total de surfactante, así como de los diferentes componentes de fosfolípidos y proteínas. Además, la función del surfactante que se encuentra en el espacio alveolar es anormal, debido en parte a la degradación producida por proteínas exógenas que penetran a dicho espacio. Actualmente existen diferentes tipos de surfactante disponibles. Una serie de estudios preliminares postularon que el uso de surfactante exógeno en pacientes con SDRA se asociaba con una mejoría dramática de la mecánica pulmonar y de la oxigenación. Sin embargo, dos estudios internacionales multicéntricos que incluyeron pacientes con SDRA no lograron demostrar que la preparación sintética Exosurf ni el producto recombinante Venticute produjeran una mejoría en la oxigenación o una disminución en la mortalidad en pacientes con SDRA. Corticosteroides El uso de los corticosteroides en el SDRA ha sido uno de los aspectos más controvertidos desde que se describió el síndrome. Observaciones individuales mostraron pacientes que recibían corticosteroides y tenían una mejoría en la oxigenación. El problema es que estos reportes no fueron validados en estudios clínicos doble ciego. Subsecuentemente, estudios prospectivos, multicéntricos, controlados contra placebo en pacientes con sepsis severa demostraron que los corticosteroides (metilprednisolona 30 mg/kg cada 6 horas por 1 día) no evitaron el desarrollo de SDRA. Otros estudios, con dosis similares demostraron que los corticosteroides no tenían ni efecto fisiológico ni sobre la morbimortalidad durante los primeros días del SDRA. Estos hallazgos llevaron a una disminución significativa del uso de corticosteroides. Recientemente ha surgido un nuevo entusiasmo por su empleo, principalmente en la fase fibroproliferativa de la enfermedad.

Múltiples estudios en pacientes con SDRA tanto a nivel básico como clínico han mostrando que el uso de corticosteroides disminuye los niveles de las citoquinas inflamatorias (IL-1, IL-6, IL-8 y el factor de necrosis tumoral) y los niveles de pro-colágeno III en la circulación sistémica y en el lavado bronco-alveolar. Estos estudios, también han demostrado que el uso de corticosteroides está asociado con una mejoría significativa en los índices de daño pulmonar, falla orgánica multisistémica y en la PaO2/FiO2. Meduri y colaboradores publicaron un estudio randomizado, prospectivo y controlado contra placebo, el cual demostró una disminución significativa en la mortalidad, duración del tiempo de hospitalización y de estadía en la unidad de cuidados intensivos en pacientes en la fase fibroproliferativa que recibieron corticosteroides. En este estudio se incluyeron pacientes con SDRA que habían estado en el ventilador por más de siete días y menos de tres semanas, con un índice de daño pulmonar mayor de 2,5. Los pacientes fueron randomizados a tratamiento con metilprednisolona (2 mg/kg/día) por 14 días seguido por una disminución gradual de los corticosteroides, por un periodo total de tratamiento de 32 días. El estudio incluyó un número pequeño de pacientes (24) y tuvo algunos problemas en la randomización. Algunos pacientes que fueron incluidos en el grupo de corticosteroides habían mostrado una mejoría en el índice de daño pulmonar y la oxigenación durante el periodo de definición del SDRA aun antes del comienzo del tratamiento. La evaluación de los pacientes que se puedan beneficiar con el uso de corticosteroides es compleja y no existe ningún parámetro clínico ni de laboratorio que establezca cuales pacientes van a responder al tratamiento, con la excepción de la biopsia pulmonar. Los pacientes con fibrosis en la biopsia pulmonar, usualmente no responden al tratamiento; cosa que sí hacen aquellos que tienen evidencias de fibroproliferación. Sin embargo, como se ha mencionado, la mayoría de los pacientes con SDRA no desarrollan fibrosis pulmonar y es debatido si es necesario hacer biopsia pulmonar antes de empezar el tratamiento con corticosteroides. Recientemente, el ARDSNet ha completado un estudio randomizado (Late Steroid Rescue Study -LaSRS-) evaluando el empleo de metilprednisolona contra placebo en pacientes con SDRA persistente. La dosis de metilprednisolona utilizada fue de 2 mg/kg IV inicial seguida por una dosis de 0,5 mg/kg/6hs durante 14 días y 0,5 mg/kg/12 horas durante siete días. Los pacientes tratados con corticoides tuvieron un menor tiempo de ARM (14 vs 32 días = 0,0002), y una mejoría en la PaO2/FiO2, pero la mortalidad a los 60 días no difirió en ambos grupos (28,5% vs 29,2%). En el grupo tratado con corticoides, la mortalidad fue significativamente mayor a partir del día 14 del síndrome (12% vs 43,5% = 0,013). En base a los resultados precedentes se ha desaconsejado el empleo de corticoides en los pacientes con SDRA. Una nueva visión sobre este problema ha propuesto Annane y col., quienes evaluando los resultados del empleo de corticoides en paciente con shock séptico y SDRA llegaron a la siguiente conclusión. Los pacientes con shock séptico y SDRA que no responden a la estimulación con corticotropina y reciben corticoides durante siete días, presentan una mejor evolución que los pacientes con shock séptico y SDRA que no responden a dicha estimulación y que no reciben corticoides. Los corticoides, por su parte, no tienen impacto sobre los pacientes con shock séptico sin SDRA ni sobre los pacientes con shock séptico y SDRA que responden al test de estimulación. Drogas para la resolución del daño alvéolo-capilar La resolución del edema pulmonar requiere el transporte activo de iones y fluidos desde el espacio alveolar hacia el intersticio pulmonar. La capacidad del epitelio pulmonar de remover fluidos desde el espacio alveolar se asocia con una mejoría de la oxigenación, una menor duración de la asistencia ventilatoria mecánica y un aumento de la sobrevida. Este proceso de clearance de fluidos

puede ser sobreregulado por varios mecanismos dependientes de catecolaminas. Las catecolaminas exógenas pueden aumentar la magnitud del clearance alveolar de fluidos. En adición, el TGF-α y una serie de citoquinas inflamatorias actúan como agentes independientes de catecolaminas produciendo el mismo efecto. Al menos en las formas moderadas de ALI, la evidencia sugiere que el uso terapéutico de β agonistas sería favorable. En efecto, se ha demostrado que con la administración convencional por nebulización de estos fármacos en pacientes ventilados se pueden alcanzar concentraciones en el fluido de edema que experimentalmente estimulan el clearance de fluido alveolar. La reconstitución de la barrera epitelial requiere la proliferación de los neumonocitos tipo II y su diferenciación a neumonocitos I, restaurando la arquitectura normal del alvéolo y la capacidad de transporte de fluidos. Este proceso es controlado por una serie de mediadores solubles, entre los que se destacan el factor de crecimiento de hepatocitos y el factor de crecimiento de keratinocitos. Las estrategias destinadas a promover la regeneración de la barrera epitelial en el pulmón pueden desempeñar un rol beneficioso en pacientes con SDRA. Mantenimiento de un volumen minuto cardiaco óptimo El objetivo terapéutico final en pacientes con SDRA es mantener una adecuada oxigenación tisular mientras se revierte la causa subyacente de injuria pulmonar, permitiendo de tal modo que el pulmón se restablezca. La ecuación de disponibilidad de oxígeno establece que la misma es dependiente del volumen minuto cardíaco, de la concentración de hemoglobina y de la oxigenación: DO2 = VMC x {(Hb x 1,34 x Sat. %) + (PaO2 x 0,003)} La respuesta fisiológica a la hipoxemia aguda es un aumento en el volumen minuto cardiaco. En el SDRA es habitual la presencia de un estado circulatorio hiperdinámico, siendo consistente con la respuesta fisiológica normal al aumento de las demandas metabólicas y a la hipoxemia aguda. La reserva cardiovascular, sin embargo, puede no ser suficiente para compensar la hipoxemia severa o para contrarrestar los efectos de intervenciones terapéuticas destinadas a mejorar el intercambio gaseoso, tales como el incremento de la PEEP. La restauración de la precarga sin producir aumento del edema pulmonar es la manera inicial de tratamiento en estos casos. La precarga ventricular puede aumentarse con el aporte de 250-500 ml de solución de cristaloides administrada en 30 a 60 minutos con control estricto de las variables hemodinámicas. En este sentido, es fundamental tratar de mantener una presión capilar pulmonar por debajo de 15 mm Hg., ya que se ha comprobado que en la medida en que se pueda lograr este objetivo, la sobrevida mejorará, siempre que no se produzca en forma concomitante un deterioro hemodinámico. Se ha discutido respecto al tipo de solución a utilizar en los pacientes con ARDS. En muchos estudios es habitual el empleo de albúmina. Los parámetros que se han utilizado para su uso son la presencia de hipotensión, oliguria, bajo índice cardiaco o una presión capilar pulmonar por debajo de 12 mm Hg. Martin y colaboradores recomiendan una infusión continua de fursemida con albúmina cada ocho horas. Aunque es escasa la evidencia sobre la utilidad de la albúmina en estos pacientes, no hay ningún dato que establezca que tiene efectos desfavorables. En casos crónicos, de etiología séptica, Sibbald y colaboradores, han comprobado que los coloides preservan mejor la superficie microvascular y determinan una menor injuria parenquimatosa que los cristaloides. En función de la ecuación de disponibilidad de oxígeno, sería correcto mantener un nivel adecuado de hemoglobina. Este es un problema no resuelto, ya que no se ha podido establecer cual es dicho nivel.

Si con las técnicas precedentes no se puede lograr una presión arterial media mayor de 70 mm Hg. y una saturación venosa de oxígeno (SvO2) ≥ 70%, se debe recurrir al empleo de drogas vasoactivas. Conviene administrar inicialmente dobutamina hasta una dosis máxima de 20 µ g/kg/min, y luego administrar dopamina en una dosis suficiente para lograr tal presión media. Mucho se ha discutido sobre la utilidad o no de lograr una situación hemodinámica que asegure un valor normal o elevado de oxígeno en el organismo (goal-directed therapy) en los pacientes de alto riesgo, incluyendo aquellos con SDRA. Un meta-análisis reciente de 21 estudios entre 1985 y 2000 que emplearon la terapéutica dirigida a lograr este objetivo, concluyó que la misma sólo es beneficiosa si se aplica precozmente en el curso del tratamiento de pacientes con una previsible alta mortalidad (Kern J., Shoemaker W.). En el mismo meta-análisis se sugiere que la terapéutica guiada con catéter de arteria pulmonar en los pacientes en UTI que tienen sepsis, ALI o SDRA no parece mejorar el pronóstico. En comparación, otro estudio evaluó pacientes con ALI y SDRA con edema pulmonar, asignándolos a control con catéter de arteria pulmonar para optimizar la presión capilar pulmonar o normalización del agua extravascular pulmonar. En este último estudio, Sakka y colaboradores concluyen que aunque el monitoreo hemodinámico puede ayudar a evitar complicaciones, una adecuada atención del balance fluido con control del agua pulmonar extravascular parece ser de beneficio en los pacientes críticos. En la actualidad existe en curso un estudio patrocinado por el National Institutes of Health ARDS Network destinado a evaluar la utilidad de dos diferentes estrategias de tratamiento con fluidos controladas por catéter de arteria pulmonar o catéter venoso central, en pacientes con ARDS (Fluid and Catheter Treatment Trial (FACTT) (http://www.ardsnet.org). Cuando existe una sobrecarga hídrica significativa, la administración de diuréticos determina un rápido aumento de la PaO2 y una disminución en la diferencia alveolo-arterial de oxígeno. En cambio, si no existe tal sobrecarga, los diuréticos ejercen poco efecto. En el estudio de Martin G. y col., como ya se citó, la administración de albúmina con fursemida en pacientes con ALI y disminución de la presión oncótica plasmática se asoció con una mejor sobrevida. Reducción del consumo periférico de oxígeno En algunos pacientes, a pesar del empleo de distintas medidas tendientes a obtener una adecuada disponibilidad de oxígeno, la oxigenación tisular continúa siendo inadecuada. En estos casos puede ser útil recurrir a medidas tendientes a reducir el consumo de oxígeno, mediante el empleo de sedación y analgesia. Los bloqueantes neuromusculares ocasionalmente son útiles cuando la sedación y la analgesia es ineficaz para reducir la actividad muscular excesiva. Sin embargo, el empleo de estas drogas en los pacientes críticos puede contribuir a complicaciones neuromusculares tales como la miopatía y la neuropatía del paciente crítico. La hiperpirexia debe ser tratada, pero las técnicas de enfriamiento activo pueden aumentar el consumo de oxígeno si desencadenan escalofríos. BIBLIOGRAFIA Albertson T., Marelich G.: Pharmacologic adjuncts to mechanical ventilation in acute respiratory distress syndrome. Crit Care Clin 14:581-1998 Allen G., Parsons P.: Acute lung injury: significance, treatment and outcome. Curr Opin Anaesthesiol 18:209-2005 Amato M., Barbas C., Medeiros D.: Beneficial effects of the “open lung approach” with low distending pressures in acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 152:1835-1995 Amato M., Barbas C., Medeiros D.: Effect of a protective ventilation strategy on mortality in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 338:347-1998

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PATOLOGIA RESPIRATORIA CRITICA DE CAUSA NEUROLOGICA Y NEUROMUSCULAR El presente artículo es una actualización al mes de enero del 2006 del Capítulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

INTRODUCCIÓN Un grupo de procesos patológicos con compromiso predominantemente neurológico o neuromuscular pueden presentar episodios de descompensación de tal gravedad que hagan necesaria su atención en las áreas de Cuidado Intensivo. Las causas más frecuentes de deterioro agudo en estos pacientes son el compromiso respiratorio que puede producir insuficiencia ventilatoria aguda caracterizada por la presencia de hipercapnia e hipoxemia, y los trastornos disautonómicos. Si bien habitualmente las patologías neuromusculares que requieren asistencia en terapia intensiva son la miastenia gravis y las polineuropatías agudas (en particular el Síndrome de GuillainBarré y el compromiso neurológico de las porfirias), en los últimos años se ha agregado un grupo de procesos que se incluyen bajo el común denominador de polineuropatías del paciente crítico. Procesos menos frecuentes, tales como los accidentes cerebrovasculares, las patologías medulares y las miopatías, también pueden ser responsables de descompensaciones agudas. FISIOLOGÍA RESPIRATORIA Los centros de control de la respiración autonómica se encuentran en el tronco encefálico. Este control se produce a un nivel subconsciente y determina la contracción y relajación rítmica de los músculos respiratorios. Este estado autonómico puede ser modificado temporariamente por mecanismos reflejos o voluntarios, tales como la tos, y los cambios respiratorios asociados con el hablar o el deglutir. No se han localizado los centros corticales responsables de este control voluntario. Del mismo modo que otros sistemas de control neurológico, el centro respiratorio del tronco encefálico recibe información aferente, en este caso relacionada con la respiración; integra esta información aferente con datos de otras fuentes; envía señales eferentes a sus órganos específicos, que son los músculos respiratorios; y se modifica por el ingreso de información de otras áreas del cerebro, tronco y médula espinal. La información aferente se origina en diversos puntos. Estos incluyen los quimiorreceptores centrales localizados en la superficie anterolateral del bulbo, los cuerpos carotídeo y aórtico y los distintos receptores de estiramiento del pulmón. El centro respiratorio en el bulbo está compuesto por varios grupos neuronales que integran la información aferente y a su vez contienen la primera neurona eferente que controla la respiración. Esta neurona eferente envía sus axones a través del haz ventrolateral de la médula, que hace sinapsis en el asta anterior, donde se origina la motoneurona que dirige su información a los músculos respiratorios. Para que el comando central que controla la respiración logre su efecto, la unidad motora de los músculos respiratorios debe funcionar adecuadamente. Una unidad motora consiste en la célula del asta anterior, su axón correspondiente con su cubierta de mielina intacta, la unión neuromuscular y la fibra muscular que inerva. Bajo circunstancias normales, cuando una célula del asta anterior envía su estímulo, se produce una liberación de acetilcolina en el axón terminal. La acetilcolina difunde a través de la unión neuromuscular y se une a receptores de la membrana

postsináptica, a nivel de la placa motora, y abre canales para el pasaje de iones calcio y sodio. El influjo de iones depolariza la membrana muscular que conduce a la contracción de las miofibrillas. La acetilcolina es luego inactivada por lisis en ácido acético y colina por la enzima acetilcolinesterasa. Los músculos de la respiración constituyen cuatro grupos: el diafragma, los músculos de la pared torácica, los músculos abdominales y los músculos de la vía aérea superior. Los músculos de la vía aérea superior incluyen los músculos de la boca (inervados por los pares craneales IX y X), úvula y paladar (XI), lengua (IX y XII), y laringe (C1). Si bien estos músculos no tienen una acción directa sobre la mecánica respiratoria, su integridad es esencial para mantener abierta la vía aérea, y a través de su efecto sobre la resistencia de ésta, pueden influir sobre los volúmenes pulmonares. El diafragma es el principal músculo de la inspiración. Está inervado por la motoneurona del nervio frénico, que se origina en los niveles C3 a C5 de la médula espinal. Clínicamente, la debilidad del diafragma y otros músculos inspiratorios se manifiesta por una disminución en la capacidad vital y en la capacidad pulmonar total, una reducción en la presión inspiratoria máxima (Pimax) y movimientos paradojales abdominales, en los cuales el abdomen se mueve hacia afuera en la inspiración. Los músculos de la pared torácica son los intercostales internos y externos (inervados por D1 a D12), los intercostales paraesternales (D1 a D12), los esternocleidomastoideos (XI, C1-C2), trapezoides (XI, C2-C3) y pectorales mayores (C5-C7). Los músculos intercostales internos y externos, así como los músculos accesorios, son primariamente músculos posturales y sólo tienen un efecto significativo sobre la respiración en presencia de taquipnea. Los músculos respiratorios abdominales incluyen los rectos, los transversos y los oblicuos externos e internos. Estos músculos están inervados a niveles D7-L1. Se consideran habitualmente músculos espiratorios, aunque pueden contribuir a la actividad del diafragma. La debilidad de los músculos espiratorios se hace evidente por la reducción en la presión espiratoria máxima (Pemax) y por la incapacidad de exhalar con fuerza o toser. LOCALIZACIÓN LESIONAL En la Tabla 1, modificada de Kelly B., y Luce J., se pueden constatar los distintos niveles lesionales con algunas de las etiologías y las características clínicas correspondientes. Los trastornos del sistema nervioso central generalmente conducen a alteraciones del centro respiratorio y de la patente respiratoria. En este sentido, son clásicas las observaciones clínicas de respiración de Cheyne-Stokes, respiración apnéustica o atáxica, que conservan valor localizador. Sin embargo, en muchos pacientes estos cambios específicos están ausentes, o pueden no observarse porque los pacientes se encuentran en asistencia respiratoria mecánica. Los estudios de diagnóstico por imágenes en ocasiones pueden proveer evidencia respecto de la presencia de lesiones estructurales en el tronco encefálico o en la médula espinal, las cuales pueden contribuir a la falla respiratoria. Sin embargo, los estudios de neuroimagen generalmente son inespecíficos y de valor limitado en el diagnóstico de las anormalidades respiratorias. El electroencefalograma es útil en el diagnóstico de las encefalopatías y en la gradación de su severidad. El EEG también puede detectar convulsiones en pacientes sedados o relajados, que pueden causar respiración irregular, apnea o cianosis de difícil interpretación. La estimulación magnética transcortical de la corteza motora con registro desde el diafragma es un método promisorio para investigar el estímulo respiratorio central.

Como regla general, los pacientes con debilidad de los músculos proximales y parálisis de la musculatura extraocular tienen un defecto de la transmisión a nivel de la unión neuromuscular, y aquellos sin signos oculares tienen una miopatía. Los pacientes con debilidad de los miembros, con o sin parálisis de los músculos oculares, y reflejos deprimidos o ausentes tienen una enfermedad de los nervios periféricos, tal como el síndrome de Guillain-Barré o la neuropatía de los pacientes críticos. Las enfermedades de la motoneurona inferior, como la poliomielitis, causan depresión de los reflejos y parálisis, pero la sensibilidad y los movimientos oculares son normales. La electromiografía, en adición a otros estudios de laboratorio, es invalorable para la localización del sitio de lesión en la unidad motora. El examen electromiográfico consta de dos partes: los estudios de conducción nerviosa y la electromiografía con aguja. Esta última se utiliza para detectar la patología de los nervios periféricos. Se debe tener en cuenta, sin embargo, que no se puede realizar un diagnóstico etiológico a partir exclusivamente del examen electromiográfico. Tabla 1.- Alteraciones de la función respiratoria de causa neuromuscular Nivel Neurona motora superior

Neurona motora inferior

Nervios periféricos

Unión mioneural

Músculo

Ejemplo

Características clínicas asociadas Accidente cerebrovascular Debilidad Tumores Hiperreflexia Infecciones Aumento del tono muscular Cambios sensoriales y autonómicos Poliomielitis Debilidad Esclerosis lateral amiotrófica Atrofia Atrofia muscular espinal Flacidez Síndrome postpolio Hiperreflexia Rabia paralítica Fasciculaciones Sin cambios sensoriales Compromiso bulbar Síndrome de Guillain-Barré Debilidad Porfirias Flacidez Enfermedad de Lyme Hiporreflexia Toxinas (plomo, talio) Compromiso bulbar Polineuropatía del paciente Cambios sensitivos y crítico autonómicos Miastenia gravis Debilidad fluctuante Botulismo Fatigabilidad Síndrome de Lambert-Eaton Compromiso ocular y bulbar Intoxicación con Reflejos normales organofosforados Sin cambios sensitivos Tick parálisis Miopatías asociadas con sepsis, Debilidad proximal asma, drogas Reflejos normales Atrofia inducida por ARM Sin cambios sensitivos ni Atrofia muscular por proteolisis autonómicos Distrofias musculares Dolor habitual Polimiositis

La falla respiratoria de origen neuromuscular habitualmente es insidiosa y puede no reconocerse hasta que una súbita descompensación pone en riesgo la vida. El hallazgo clínico característico es una respiración rápida y de escasa profundidad. Esto es variable y algunos pacientes

pueden presentarse en falla respiratoria con una frecuencia respiratoria normal o baja. La evaluación de la función respiratoria, con espirometría y medida de las presiones inspiratoria y espiratoria máximas, son exámenes útiles en estos pacientes. Los estudios electrofisiológicos desempeñan un rol importante en el diagnóstico de la disfunción respiratoria de origen periférico. Sin embargo, hay que tener presente que con frecuencia se presentan dificultades técnicas para la realización de estudios electrofisiológicos en las unidades de cuidado intensivo. PROCESOS NEUROLÓGICOS CENTRALES Los accidentes cerebrovasculares (ACV) son causa frecuente de disfunción respiratoria de origen central. Los ACV que afectan a la corteza cerebral pueden comprometer el sistema voluntario de la respiración. Los ACV localizados en el tronco encefálico (Fig. 1), por su parte, se pueden asociar con pentaplejia (cuadriplejia más falla respiratoria).

Fig. 1.- Malformación arteriovenosa del tronco encefálico (TAC, RMI, arteriografía). Manifestación clínica: pentaplejia de instalación súbita en un joven de 16 años. Los ACV pueden deteriorar la función respiratoria por varios mecanismos. En primer lugar, pueden afectar a los músculos que protegen la vía aérea superior y mantienen su permeabilidad. Aunque los pacientes con lesiones localizadas en el tronco encefálico con compromiso bilateral de los pares craneales son los que se encuentran en mayor riesgo, la aspiración también ocurre con frecuencia en pacientes con síntomas unilaterales. Los pacientes con hemiplejía presentan una disminución de la actividad muscular voluntaria en el diafragma y en los músculos intercostales. A pesar de estos hallazgos, los ACV corticales habitualmente no afectan mayormente la función respiratoria, en parte debido a que el sistema autonómico del tronco encefálico rara vez es lesionado en los desórdenes supratentoriales, excepto que los mismos sean de tal magnitud que produzcan una severa hernia transtentorial. Las patologías extrapiramidales pueden afectar la respiración. Los pacientes con enfermedad de Parkinson pueden tener movimientos rítmicos o irregulares de las estructuras glóticas y supraglóticas durante la respiración.

El control automático de la respiración también se puede ver afectado por enfermedades. La poliomielitis puede afectar al núcleo ventilatorio primario en el tronco encefálico, produciendo un síndrome de apnea de sueño. El síndrome de Ondine, que se produce en ciertos padecimientos de la médula alta o del tronco cerebral, se caracteriza por la presencia de una respiración normal durante la vigilia con períodos de apnea durante el sueño. El centro respiratorio puede ser deprimido por drogas. Los narcóticos, sedantes e hipnóticos deprimen el centro respiratorio y constituyen la causa más frecuente de hipoventilación alveolar central que compromete la vida en pacientes con alteraciones neurológicas de otro origen. LESIONES MEDULARES Las lesiones que afectan la médula espinal cervical alta, ya sean de origen traumático, vascular o tumoral, generalmente se asocian con severo deterioro respiratorio. Las injurias a nivel de los segmentos C3 a C5 comprometen el nervio frénico y producen parálisis diafragmática parcial o completa, uni o bilateral. En adición, la parálisis de los músculos intercostales por debajo de la lesión limita la expansión normal de la parte media y superior de la caja torácica, alterando aún más la inspiración. La espiración también está limitada debido a la parálisis de los músculos abdominales y otros músculos espiratorios. Debido a la grave disfunción muscular respiratoria, las lesiones cervicales altas se asocian con un volumen corriente respiratorio reducido y alteración de la espiración. La hipoxemia es común y resulta tanto de la hipoventilación como de la formación eventual de atelectasias. Los pacientes con lesiones en la médula espinal cervical baja, que conservan los núcleos de los frénicos, presentan adecuada contractilidad diafragmática. Sin embargo, la falta de actividad de los músculos intercostales dificulta la fijación de la caja torácica necesaria para que el diafragma se contraiga eficazmente, y también presentan compromiso de la función inspiratoria. La asociación de dificultad espiratoria hace que estos pacientes no puedan toser adecuadamente, lo cual los pone en alto riesgo de infección del aparato respiratorio. Un gran porcentaje de pacientes con lesiones de la médula cervical requieren asistencia respiratoria mecánica. Cuanto más alto sea el nivel de lesión, más profundo será el compromiso respiratorio y más perentoria la necesidad de asistencia. La necesidad de asistencia es por lo común temporaria. En efecto, a medida que pasa la fase de shock espinal inicial, la flacidez de la pared torácica es reemplazada por espasticidad y la función pulmonar mejora significativamente en la medida en que la pared torácica rígida resiste al colapso. LESIONES DE LA MOTONEURONA INFERIOR La poliomielitis constituyó, en las décadas del ‘50 y del ‘60, la causa más importante de dificultad respiratoria, y la que llevó al desarrollo inicial de las técnicas de asistencia respiratoria mecánica. En la actualidad la enfermedad es excepcional, debido a la existencia de una vacuna efectiva para su prevención. Recientemente se ha descripto un síndrome de debilidad muscular recurrente ocurriendo 20 a 40 años después del ataque inicial de poliomielitis, que se ha denominado síndrome postpolio. Afortunadamente, este proceso es raro y tiende a progresar muy lentamente, con una declinación promedio en la actividad muscular del 1% por año.

La esclerosis lateral amiotrófica es hoy día la causa más común de trastorno de la motoneurona inferior en los países desarrollados. Aunque el curso clínico de la ELA es variable, la enfermedad habitualmente se presenta como una debilidad muscular progresiva distal con atrofia en un adulto. Se puede producir compromiso bulbar con alteración del reflejo deglutorio, disfunción laríngea y aspiración. Se pueden encontrar signos de compromiso de la neurona motora superior: espasticidad e hiperreflexia. No se dispone de terapéutica específica, y más del 50% de los pacientes mueren de complicaciones tales como aspiración y neumonía dentro de los tres años del diagnóstico. PATOLOGÍAS NEUROMUSCULARES La complicación más frecuente que compromete la vida en los trastornos neuromusculares es la falla respiratoria. La disfunción respiratoria puede asociarse con trastornos de los nervios periféricos, de la unión neuromuscular o del músculo (Tabla 2). Estas condiciones pueden ser la causa de la admisión a la Unidad de Cuidados Intensivos o desarrollarse como complicación de otra enfermedad grave en un paciente ya internado. El fracaso para el retiro de la asistencia respiratoria es causado más comúnmente por la polineuropatía del paciente crítico, pero otras neuropatías, defectos en la transmisión neuromuscular y miopatías también deben ser considerados. Tabla 2.- Causas neuromusculares de fallo respiratorio. Radiculopatías con o sin compresión medular Prolapso discal agudo Tumores espinales Abscesos piógenos Hemorragia espinal: epidural, subdural, subaracnoidea Meningitis Polirradiculopatía relacionada con el VIH Traumatismos Neuropatías periféricas Síndrome de Guillain-Barré, tipo axonal y desmielinizante Polineuropatía del paciente crítico Injuria del nervio frénico Neuropatía sensitiva y motora hereditaria Vasculitis: LES, Sjögren Toxinas: litio, oro, talio, plomo, organofosforados, arsénico Metabólicas: diabetes, porfirias, uremia Linfomas Difteria, enfermedad de Lyme, virus del Oeste del Nilo Tick parálisis Trastornos de la unión neuromuscular Miastenia gravis Drogas: antibióticos, bloqueantes neuromusculares, sobredosis de anticolinesterasas, corticoides, anticonvulsivantes, lidocaina, litio, quinidina Toxinas: botulismo, víboras, escorpiones, arañas, cangrejo Síndrome miasteniforme de Lambert-Eaton Hipermagnesemia Miopatías Distrofia miotónica Distrofia muscular Polimiositis Enfermedad de depósito de glucógeno Rabdomiolisis aguda Hipopotasemia

Hipofosfatemia Enfermedad mitocondrial

SÍNDROME DE GUILLAIN-BARRÉ El síndrome de Guillain-Barré es una polirradiculoneuropatía inflamatoria desmielinizante aguda que afecta a los nervios periféricos y craneales, de causa inmunológica y que puede presentarse a cualquier edad, aunque con una distribución bimodal, con picos en los adultos jóvenes y en los ancianos. Fue descripta por Guillain en 1916 como una parálisis flácida aguda con arreflexia y una elevación del contenido de proteínas en el LCR sin pleocitosis. El síndrome de Guillain-Barré es la causa más frecuente de parálisis aguda generalizada. Afecta entre el 0,4 y el 4 (media 1,3) por 100.000 de la población anualmente a través del mundo, causando insuficiencia respiratoria que requiere ventilación en aproximadamente el 25%, muerte en el 4 al 15%, incapacidad persistente en aproximadamente el 20%, y fatiga persistente en el 67%. Se ha reconocido que esta patología puede ser fatal como consecuencia de falla respiratoria o de trastornos autonómicos. Constituye por tanto una emergencia médica que puede requerir la asistencia en una unidad de terapia intensiva por personal experimentado en el manejo de las complicaciones de la enfermedad. Fisiopatología El síndrome de Guillain Barré es el ejemplo prototípico de una neuropatía resultante de un desorden de la inmunidad. La evidencia reciente sugiere que el síndrome agrupa una serie de formas clínicas que representan diversas variantes de la neuropatía. El espectro clínico patológico del síndrome de Guillain-Barré incluye la forma clásica de polineuropatía inflamatoria desmielinizante aguda, la neuropatía axonal motora aguda (característica de China y Japón), la neuropatía axonal motora y sensorial aguda y el Síndrome de Miller Fisher. Se desconoce si estas variantes reflejan mecanismos patogénicos diferentes o si son consecuencia de la heterogeneidad de los blancos inmunológicos en las fibras nerviosas. La forma más común en el hemisferio oeste es la radiculoneuropatía inflamatoria desmielinizante aguda, en la cual el antígeno blanco está localizado en la vaina de mielina. Las formas menos comunes son la motora pura y la sensitivo-motora, cuyos antígenos blanco se encuentran en las terminales motoras de los nervios y en los axones. Se han reconocido respuestas celulares y humorales en la patogénesis del síndrome, dirigidas a antígenos aún no totalmente definidos. Múltiples estudios han establecido el concepto de la presencia de una respuesta aberrante de células B contra glicolípidos y conjugados relacionados en la patogénesis del síndrome de GuillainBarré. Se han reconocido anticuerpos contra una variedad de glicolípidos, incluyendo GM1, asialoGM1, GM1b, Gal Nac-GD1a, GD1b, GD3, GT1a, GT1b, GQ1b y LM1. El rol de ciertas infecciones en la génesis del síndrome podría estar relacionado con la similitud entre los gangliósidos y estructuras microbianas, generando respuestas inmunológicas cruzadas. Observaciones realizadas en el modelo animal de neuritis autoinmune experimental han demostrado el rol de la respuesta inmune celular en la patogénesis de la desmielinización inflamatoria de los nervios periféricos. El reclutamiento selectivo de células inflamatorias en los nervios periféricos inflamados constituye un paso crucial, siendo mediado por la expresión

diferencial de receptores de leucocitos y de adhesión endotelial, quemoquinas y receptores de quemoquinas. Actuando en forma conjunta, estos componentes permiten que las células se localicen en forma selectiva en los sitios de inflamación parenquimatosa. Recientemente se ha comprobado la presencia de estos compuestos en los nervios surales obtenidos de pacientes con polineuropatía desmielinizante aguda. Se desconoce el rol de los linfocitos T que son activados en el síndrome de Guillain-Barré, aunque pueden representar un componente importante de la lesión nerviosa en esta patología. Antecedentes Múltiples enfermedades se han asociado con el desarrollo ulterior de síndrome de GuillainBarré, siendo la mayoría de ellas de origen viral. La lista de virus incluye paperas, sarampión, rubéola, varicela, citomegalovirus, virus Epstein-Barr, herpes simplex, adenovirus, ECHO, Coxsackie y hepatitis B. Melnick y colaboradores hallaron que el 48% de los casos presentaban una infección del tracto respiratorio superior dentro de las cuatro semanas del comienzo de los síntomas neurológicos. El síndrome ha sido descripto tanto en el período precoz como en el tardío de la infección por virus VIH. Recientemente se ha descripto una elevada incidencia de enteritis por Campilobacter jejuni precediendo al síndrome, en particular en la forma axonal motora pura que se presenta en Japón y China. Se ha comprobado que antígenos en el lipopolisacárido del C. jejuni pueden inducir la producción de anticuerpos de reacción cruzada contra los gangliósidos de la vaina de mielina o del axolema. El síndrome ha sido referido con cierta frecuencia luego de infecciones respiratorias, en particular producidas por Mycoplasma pneumoniae. La enfermedad de Lyme rara vez se puede presentar con un cuadro similar. De especial interés es la asociación del síndrome con varias vacunaciones. El síndrome de Guillain-Barré se ha observado luego de la anestesia espinal o peridural, en el período posparto, y luego de una intervención quirúrgica o de un transplante de órgano. Una serie de drogas también pueden producir el inicio del síndrome: penicilamina, estreptoquinasa, captopril, heroína. Presentación clínica El síndrome de Guillain-Barré típico comienza con finas parestesias en las puntas de los dedos, seguido en días por debilidad de los miembros que hacen dificultoso el incorporarse y el caminar. Las parestesias se extienden en forma proximal, y puede aparecer debilidad muscular en los miembros, musculatura facial y orofaríngea. El dolor es habitual. El examen inicial muestra parálisis o paresias bastante simétricas en los miembros, ausencia de reflejos profundos y mínimo compromiso sensitivo pese a las parestesias. En los casos severos la enfermedad progresa afectando la respiración, la motilidad ocular, la deglución o la función autonómica. Se encuentran disturbios autonómicos en el 50% de los pacientes, siendo potencialmente fatales. La disfunción autonómica se caracteriza por una actividad excesiva o inadecuada de los sistemas simpático o parasimpático, o de ambos. Los hallazgos habituales incluyen arritmias cardíacas (taquicardia sinusal persistente, bradicardia, taquicardia ventricular, aleteo auricular, fibrilación auricular y asistolia), hipotensión ortostática e hipertensión persistente o transitoria. Otros cambios incluyen parálisis vesical, aumento o disminución de la sudoración, e ileo paralítico. La patogenia de estos cambios no es completamente conocida. La base del diagnóstico del síndrome de Guillain-Barré es, en el momento actual, puramente descriptiva. Los hallazgos que llevan a formularlo son de naturaleza clínica, de laboratorio y electromiográfica. Los criterios que se especifican a continuación permiten delimitar el diagnóstico. I.- Hallazgos requeridos para el diagnóstico

A.- Debilidad motora progresiva de más de un miembro. El grado de debilidad oscila entre el compromiso mínimo de los miembros inferiores, con ataxia, hasta la parálisis total de los músculos del tronco y del área bulbar, y oftalmoplejía. B.- Arreflexia profunda. La arreflexia generalizada es de regla, aunque existen casos con arreflexia distal selectiva e hiporreflexia proximal. II.- Hallazgos que sustentan el diagnóstico A.- Hallazgos clínicos 1.- Progresión. Los síntomas y signos de debilidad muscular se desarrollan rápidamente, pero su progresión cesa en un período máximo de cuatro semanas. Aproximadamente en el 50% de los casos se detienen en dos semanas, 80% en tres semanas y más del 90% en cuatro semanas. 2.- Simetría relativa. La simetría habitualmente no es absoluta, pero si un miembro está afectado, también suele estarlo el contralateral. 3.- Signos y síntomas sensitivos. Aunque los síntomas sensoriales en general están oscurecidos por la parálisis muscular y la arreflexia, hasta el 70% de los pacientes presenta trastornos sensitivos antes de la admisión hospitalaria. 4.- Compromiso de nervios craneales. Existe habitualmente una debilidad facial bilateral leve a moderada. También puede aparecer debilidad de la musculatura de la lengua y de los músculos deglutorios. La oftalmoparesia por compromiso de los nervios motores extraoculares es inusual en la forma típica. Sin embargo, en la variante de Miller-Fisher existe oftalmoplejía en combinación con ataxia y arreflexia, con escaso compromiso periférico. También se han descripto anormalidades pupilares en el síndrome típico y en la variante de Miller-Fisher. Se ha descripto una forma de compromiso puramente cranial (polineuritis cranialis), y una forma con disautonomía exclusiva. 5.- Compromiso autonómico. Como ya se adelantó, hasta el 50% de los pacientes pueden presentar disturbios del sistema nervioso autónomo. 6.- Ausencia de fiebre al comienzo de los síntomas neurológicos. B.- Hallazgos en el líquido cefalorraquídeo: Disociación albuminocitológica: aumento de los niveles de albúmina con valores de linfocitos no mayores de 10 por mm3. Aunque en las primeras 48 horas del comienzo del síndrome el LCR habitualmente es normal, a la semana de la enfermedad las proteínas están elevadas en la mayoría de los pacientes, en ocasiones hasta niveles de 1 g/dl. C.- Hallazgos electromiográficos Los hallazgos característicos de desmielinización de los nervios periféricos incluyen reducción en la velocidad de conducción nerviosa, bloqueo de conducción motora parcial, dispersión temporal axonal, prolongación de las latencias distales, y retardo o ausencia de las respuestas F o H. La forma axonal motora aguda se caracteriza por la presencia de una reducción en el componente del potencial de acción del músculo sin un retardo significativo de la conducción. III.- Hallazgos que crean dudas diagnósticas A.- Asimetría acentuada y persistencia de la debilidad. B.- Disfunción intestinal o vesical persistente. C.- Más de 50 linfocitos por mm3 en el LCR, o presencia de polimorfonucleares. D.- Nivel sensitivo neto. IV.- Hallazgos que descartan el diagnóstico (Diagnósticos diferenciales) Una serie de condiciones bien definidas pueden producir el comienzo agudo o subagudo de debilidad generalizada y deben ser diferenciadas del síndrome de Guillain-Barré. Se trata de alteraciones de la unión neuromuscular (miastenia gravis y botulismo), desórdenes de los nervios periféricos (tick parálisis, intoxicación por mariscos, neuropatía tóxica, porfiria aguda intermitente), desórdenes de la neurona motora (esclerosis lateral amiotrófica y poliomielitis), y desórdenes musculares (parálisis periódica, miopatías metabólicas y miopatías inflamatorias). En pacientes que se presentan con parálisis ascendente e hiporreflexia, el proceso patológico más importante que debe

ser excluido es una lesión espinal rápidamente progresiva. Existen además en terapia intensiva patologías propias de los pacientes graves, que son la polineuropatía del paciente crítico y la miopatía del paciente crítico. Insuficiencia respiratoria en el síndrome de Guillain-Barré La insuficiencia respiratoria es la forma de presentación de aproximadamente el 10% de los pacientes con Síndrome de Guillain-Barré, desarrollándose eventualmente en aproximadamente el 30% de los pacientes durante el curso de la enfermedad. La causa más común de admisión de pacientes con síndrome de Guillain-Barré a terapia intensiva es el control respiratorio y la detección precoz de la insuficiencia ventilatoria. La adecuada ventilación en cualquier individuo se basa en la tríada de esfuerzo inspiratorio satisfactorio, efectiva fuerza espiratoria, y capacidad para proteger la vía aérea. Cualquiera de estos tres componentes puede estar afectado en menor o mayor grado en los pacientes con síndrome de Guillain-Barré. Debido a que puede existir un deterioro significativo de la función muscular respiratoria a pesar de una sintomatología mínima, es necesario realizar mediciones objetivas de la función de los músculos respiratorios. Los parámetros más importantes de función muscular a ser seguidos son la presión inspiratoria máxima (Pimax), la presión espiratoria máxima (Pemax), la capacidad vital (CV) y una evaluación de la función orofaríngea. Las Pimax y Pemax son las medidas más sensibles de la capacidad muscular respiratoria y deben ser estrictamente monitorizadas. Bendixen y colaboradores demostraron que cuando la capacidad vital disminuye a un volumen igual a tres veces el volumen corriente, el paciente es incapaz de expectorar y de realizar el mecanismo de suspiro. Cuando la capacidad vital, por su parte, se reduce a un volumen igual al volumen corriente preestablecido, es necesaria la asistencia ventilatoria. En estos casos, las determinaciones espirométricas deben realizarse en forma frecuente al lado del lecho del paciente. Chevrolet y colaboradores han evaluado el valor predictivo de distintos parámetros respiratorios para establecer la posibilidad de asistencia respiratoria en pacientes con síndrome de Guillain-Barré, y comprobaron que solamente la capacidad vital resultó útil para predecir la ocurrencia de falla respiratoria varios días antes de la necesidad de intubación. La capacidad vital disminuye durante las 48 horas que preceden a la falla ventilatoria severa; una disminución del 50% de la capacidad vital desde el valor de admisión se asocia con la necesidad de asistencia respiratoria mecánica. Otros parámetros, tales como los gases en sangre, la frecuencia respiratoria y el volumen corriente, en cambio, no fueron útiles para establecer la necesidad de asistencia respiratoria. Lawn y colaboradores, en una serie de 20 años, comprobaron que el 16% de los pacientes asistidos por Síndrome de Guillain-Barré requirieron intubación de urgencia, por paro cardiorespiratorio o severa insuficiencia respiratoria, y que el 48% fueron intubados durante la noche. El autor ha propuesto un grupo de criterios para identificar este grupo de pacientes. En ausencia de inestabilidad autonómica u obvia aspiración, propone la regla “20/30/40“. Los pacientes con una capacidad vital menor de 20 mL/kg, una presión inspiratoria máxima menor de 30 cm H 2O o una presión espiratoria máxima menor de 40 cm H2O, o una reducción de la capacidad vital de más del 30% de la basal, se encuentran en alto riesgo de requerir ventilación invasiva y deben ser considerados para intubación electiva. Las modificaciones de las presiones parciales de oxígeno y anhídrido carbónico en la sangre arterial permiten establecer el grado de impedimento fisiológico que genera la insuficiencia respiratoria. Se debe tener presente que la retención de dióxido de carbono sólo se produce cuando el deterioro muscular es avanzado.

En la Tabla 3 se indican los criterios clínicos y complementarios para establecer la asistencia ventilatoria en pacientes con síndrome de Guillain-Barré. Sin embargo, en ningún paciente se debe evitar la asistencia respiratoria mecánica debido a que no cumple con los parámetros específicos citados. Es mejor intubar a los pacientes en forma electiva antes de que se desencadene la crisis. Tabla 3.- Criterios clínicos y complementarios para la asistencia ventilatoria en pacientes con síndrome de Guillain-Barré Clínicos

Complementarios

Excitación, ansiedad Taquicardia Taquipnea Discurso entrecortado Incapacidad de contar hasta 20 sin respirar Empleo de músculos accesorios Respiración paradojal Capacidad vital < 15 ml/kg Pimax < -25 mm Hg Hipoxemia Acidosis respiratoria (tardía)

Pronóstico La historia natural del síndrome en los pacientes con afectación moderada a severa es de una recuperación gradual. La capacidad de caminar sin asistencia se recupera, en promedio, en alrededor de tres meses; en el grupo de pacientes que requieren asistencia respiratoria, el tiempo promedio de recuperación es de seis meses. Cuatro factores se correlacionan con una mala evolución: una amplitud media motora distal en la electromiografía de menos del 20% de lo normal, una edad de más de 60 años, la necesidad de asistencia respiratoria y la enfermedad rápidamente progresiva. Los pacientes con síndrome de Guillain-Barré en terapia intensiva están predispuestos a desarrollar complicaciones médicas que impactan directamente en la enfermedad y en su manejo. En un estudio reciente de Henderson y col., se identificaron un amplio espectro de morbilidades, similar al descripto en otras series. Uno de los hallazgos más importantes de este estudio es la asociación de la ventilación mecánica con la morbilidad, particularmente la neumonía y las complicaciones del tracto respiratorio superior. Del 4 a 8% de los pacientes mueren de complicaciones en general evitables, tales como sepsis, síndrome de distress respiratorio, embolismo pulmonar o, en casos raros, trastornos disautonómicos que conducen al paro cardíaco. Otro 65% presentan problemas residuales menores, tales como paresias o parálisis distales que impiden la actividad diaria. Debilidad permanente inhabilitante, trastornos de la marcha o pérdida de la sensibilidad se producen en 5 a 10% de los casos. Tratamiento Los tres aspectos fundamentales del tratamiento del síndrome de Guillain-Barré son el control de la respiración y la decisión de cuándo intubar al paciente, el reconocimiento y el manejo de la disfunción autonómica, y el determinar qué pacientes son candidatos para plasmaféresis o tratamiento con gamma globulina humana. Asistencia respiratoria. Los pacientes con síndrome de Guillain-Barré deben estar preparados tempranamente en el curso de su enfermedad para la posibilidad de intubación y asistencia respiratoria mecánica. En efecto, la intubación y la asistencia respiratoria es requerida en el 25 al 33% de estos pacientes, constituyendo la forma más importante de tratamiento de soporte. Cuando la capacidad vital alcanza aproximadamente 12-15 ml/kg y/o disminuye rápidamente, está indicada la intubación electiva. Los signos clínicos de fatiga, sudoración,

taquicardia y dificultad en la atención son factores importantes en la decisión del momento preciso de intubación y ventilación asistida. Se admite que la intubación precoz previene los cambios pulmonares y minimiza las posibilidades de neumonía y falla respiratoria aguda. También se evita de este modo el riesgo de aspiración relacionado con la intubación en situación de emergencia. Como criterio general, la traqueostomía es recomendable una vez que se superan las dos semanas de intubación. Es razonable realizar una traqueostomía más precozmente cuando se prevé una asistencia prolongada, a través de la magnitud del compromiso axonal reconocido por criterios electromiográficos. El modo de asistencia ventilatoria a implementar en estos pacientes es variable. Muchos autores prefieren el empleo de la ventilación mandatoria intermitente sincronizada. En ésta, las respiraciones espontáneas del paciente se combinan con un volumen corriente preestablecido que es aportado por el ventilador a intervalos fijos. La ventilación con presión de soporte, en el cual se preestablece la presión, libera una respiración a presión positiva cuando el paciente inicia el esfuerzo inspiratorio. Este modo es particularmente útil en pacientes con síndrome de Guillain-Barré debido a que el poder del ventilador disminuye el trabajo respiratorio. El momento de retirar al paciente de la ventilación mecánica se da cuando los criterios clínicos y complementarios (Tabla 3) han desaparecido. El paciente alerta y cooperativo, con parámetros respiratorios adecuados debe ser retirado del respirador. En base a dos grandes series de pacientes con síndrome de Guillain-Barré, Ropper y col recomiendan iniciar el retiro de la ARM cuando la CV alcanza a 8 a 10 ml/kg, con lenta reducción en la frecuencia de ventilación intermitente. La extubación con éxito se puede lograr cuando la CV es de 20 ml/kg, la fuerza inspiratoria negativa es -35 cm H2O, y no existen otros factores médicos que la impidan. Siempre se debe efectuar en estos pacientes drenaje postural con percusión, vibración y succión nasotraqueal. El examen clínico y la radiografía de tórax permiten establecer las áreas pulmonares que requieran atención específica. Prevención y tratamiento de la infección. No obstante los cuidados rigurosos en la mantención de la asepsia, la incidencia de infecciones respiratorias y urinarias es relativamente elevada. A causa del problema de las infecciones secundarias y oportunistas en pacientes que deben permanecer largos períodos en terapia intensiva es imprescindible una adecuada elección de la conducta terapéutica en el manejo de los antibióticos, la cual se deberá realizar sobre la base de los exámenes bacteriológicos obtenidos y de la sensibilidad de la flora de la unidad. Control de los trastornos autonómicos. La hipertensión arterial puede ser controlada con agentes bloqueadores α y β adrenérgicos, la bradicardia con anticolinérgicos, la hipotensión con reemplazo de volemia. Es esencial que se empleen preparaciones de acción corta, por cuanto se han observado fluctuaciones espontáneas del estado autonómico en minutos. Aporte de calorías, fluidos y electrolitos. Para la nutrición de estos pacientes se debe tener en cuenta el estado del mecanismo deglutorio. Si no existen trastornos de la deglución, se recurrirá a la alimentación por vía oral. En caso contrario, se utilizará la vía endovenosa. Si se utiliza la vía nasogástrica o nasoyeyunal, se deberá tener particular cuidado en evitar la distensión gástrica con su consecuente complicación, la regurgitación con broncoaspiración. El aporte nutricional básico debe ser de 40-45 cal/kg no proteicas y 2,0 a 2,5 g/kg de proteínas. El aporte hídrico y de electrolitos se realizará de acuerdo con las técnicas habituales. Alivio del dolor. El dolor es habitual en los pacientes con síndrome de Guillain-Barré, debido en general a la permanencia forzada en una determinada posición. El dolor responde a los cambios frecuentes de posición; en caso de persistir, es recomendable el empleo de antiinflamatorios no esteroideos.

Cuidados generales. En estos pacientes inmovilizados, es de particular importancia prevenir la trombosis venosa profunda. Es aconsejable el empleo de heparinas de bajo peso molecular en dosis única subcutánea. El cambio de posición en forma frecuente, preferentemente cada dos horas durante el día y seis horas durante la noche, previene la formación de escaras de decúbito y de parálisis por presión sobre los nervios. La quinesioterapia debe implementarse precozmente para prevenir las contracturas y el estasis venoso, y contribuir al bienestar del enfermo. Empleo de plasmaféresis. En un metaanálisis de los seis estudios que analizaron la plasmaféresis con el tratamiento de soporte en el tratamiento del síndrome de Guillain-Barré (Raphael y colaboradores) se comprobó que la proporción de pacientes en asistencia ventilatoria mecánica cuatro semanas después de la randomización fue reducida a 48 en 321 pacientes en el grupo de plasmaféresis contra 106 de 325 pacientes en el grupo control. Los pacientes tratados con plasmaféresis están en condiciones de caminar, en promedio, un mes antes que los pacientes no tratados; los pacientes dependientes de respirador tratados caminan tres meses antes que aquellos que no reciben plasmaféresis. La recomendación es realizar intercambios de 50 ml plasma/kg peso corporal en días alternos durante 10 días, con un total de cinco intercambios. Es conveniente realizar el reemplazo de volemia con albúmina humana y no con plasma fresco. Hasta recientemente, la plasmaféresis fue recomendada para pacientes que alcanzaban un cierto grado de gravedad, incluyendo aquellos que no podían caminar, que requerían intubación o que demostraban un descenso progresivo en su capacidad vital, o que presentaban debilidad de la musculatura bulbar. El estudio francés (Ann Neurol 22:753-1987) demostró, sin embargo, que dos intercambios de plasma eran más beneficiosos que ninguno en el tiempo de recuperación motora en pacientes con formas leves de la enfermedad, mientras que los pacientes con formas moderadas o severas se beneficiaban con cuatro intercambios. Aproximadamente el 10% de los pacientes que mejoran luego de un curso de plasmaféresis se deterioran luego de la siguiente semana. En algunos casos se trata de una descompensación respiratoria pura en pacientes fatigados con reserva pulmonar marginal o con tromboembolismo pulmonar, sepsis o neumonía. Los pacientes en estos casos pueden mejorar con un segundo curso de varios intercambios y habitualmente no progresan a una forma crónica. La inmunoabsorción es una técnica alternativa de la plasmaféresis que remueve inmunoglobulinas y tiene la ventaja de no requerir el empleo de productos de la sangre como fluido de reemplazo. En un ensayo prospectivo no se demostró diferencia entre la plasmaféresis y la inmunoabsorción. La evidencia es insuficiente para recomendar el empleo de esta técnica en el tratamiento del síndrome de Guillain-Barré. Empleo de gammaglobulina endovenosa. En una revisión sistemática de la Cochrane Library no se encontró ningún estudio que comparara la inmunoglobulina con placebo en el tratamiento del síndrome de Guillain-Barré. Tres estudios multicéntricos compararon el empleo de gammaglobulina endovenosa con la plasmaféresis en el tratamiento del síndrome de Guillain-Barré, obteniéndose una eficacia comparable cuando se infundieron 400 mg/kg/día de gammaglobulina, durante un período de tres a cinco días; en las primeras dos semanas de la enfermedad. Los mecanismos de acción de la gammaglobulina IV no han sido totalmente dilucidados, pero se admite que la IgIV tendría múltiples funciones, incluyendo la modulación de la activación de los productos del complemento, la neutralización de anticuerpos idiotípicos, la saturación de los receptores Fc de los macrófagos y la supresión de varios mediadores inflamatorios tales como citoquinas, quemoquinas y metaloproteinasas de la matriz; cualquiera de los cuales puede ser el mecanismo predominante de acción de la inmunoglobulina en el tratamiento del síndrome.

La inmunoglobulina intravenosa es recomendada para pacientes con síndrome de GuillainBarré que requieren ayuda para caminar dentro de las dos a cuatro semanas desde el inicio de los síntomas. Los efectos de la gammaglobulina y de la plasmaféresis son equivalentes. La gammaglobulina podría ser utilizada como terapéutica alternativa de la plasmaféresis en ciertos casos seleccionados de síndrome de Guillain-Barré: pacientes de edad avanzada y/o con inestabilidad hemodinámica, pacientes con accesos vasculares dificultosos, y en centros donde no se disponga de un acceso rutinario a la plasmaféresis. Kuwabara y col. han comprobado que los pacientes que tienen anticuerpos positivos IgG anti-GM1 presentan una mejor respuesta al tratamiento con inmunoglobulina que con plasmaféresis, de modo que el reconocimiento de estos pacientes sería adecuado para elegir la terapéutica. Su empleo no es recomendable de rutina debido a que se ha descripto una mayor frecuencia de recaídas en los pacientes tratados con gammaglobulina en comparación con los tratados con plasmaféresis (10,8% vs 4,3%), y además se han citado como complicaciones de su empleo la meningitis aséptica y la insuficiencia renal aguda. Un estudio internacional reciente comparó la plasmaféresis, la inmunoglobulina intravenosa, y la plasmaféresis seguida por inmunoglobulina, en 379 pacientes con marcada debilidad y con síntomas de 14 días o menos. Este ensayo no demostró diferencias significativas entre los tres grupos de tratamiento en cuanto a la duración de la ventilación mecánica ni en la evolución a las cuatro y 48 semanas, utilizando una escala de incapacidad. Este estudio concluye que la gammaglobulina intravenosa y la plasmaféresis son terapéuticas efectivas con igual eficacia, y el empleo combinado no ofrece beneficios adicionales. Recientemente ha resurgido el interés en la terapéutica con corticoides. El grupo de tratamiento del síndrome con gammaglobulina realizó un estudio piloto combinando el tratamiento con IgG y corticoides en 25 pacientes, comparando los resultados con 74 pacientes tratados exclusivamente con inmunoglobulinas. Luego de cuatro semanas, el 76% de los pacientes tratados con metilprednisolona-gammaglobulina EV mejoraron funcionalmente, mientras que en el grupo tratado sólo con IgG IV el rango de mejoría fue del 53%. Los resultados estimularon un estudio multicéntrico, que no pudo demostrar la utilidad del tratamiento combinado. En la actualidad, sólo el 60% de los pacientes reciben beneficio de la terapéutica disponible. Son necesarios investigaciones y estudios clínicos para explorar agentes antiinflamatorios potencialmente más efectivos, inmunomoduladores y tratamientos que promuevan la reparación de las fibras lesionadas.

MIASTENIA GRAVIS La miastenia gravis es una disfunción de la unidad motora que afecta a la placa motora o unidad mioneural, de naturaleza autoinmune, y que se caracteriza por debilidad progresiva de los músculos estriados al realizar esfuerzos y por la disminución rápida de la fuerza muscular cuando se efectúan movimientos voluntarios repetidos. Los músculos afectados en primer lugar son los que están continuamente en acción, como los inervados por los nervios oculomotores. En consecuencia, la ptosis palpebral y la diplopía son signos tempranos de la enfermedad. Menos frecuentemente ésta se inicia con el compromiso de otros grupos musculares. Es muy dificultoso estimar la frecuencia real de la enfermedad, a causa de la remisión espontánea que ocurre en ciertos casos y, fundamentalmente, por la elevada frecuencia de pacientes no diagnosticados. Se estima que la prevalencia es de 1 en 10.000 a 15.000 individuos. La enfermedad afecta por igual a varones y mujeres, aunque en distintos grupos etarios. La enfermedad

ocurre más frecuentemente en dos grupos de edades: mujeres jóvenes, entre 15 y 30 años de edad, y hombres mayores, entre 60 y 75 años. Fisiopatología Es importante para el clínico conocer la trasmisión neuromuscular normal y como actúan los anticuerpos antiacetilcolina, debido a que constituyen la base de la fisiopatología, los tests diagnósticos y el tratamiento de la enfermedad. En la trasmisión neuromuscular normal (Fig. 2), la despolarización de la terminal nerviosa presináptica produce un influjo de calcio a través de canales de voltaje gatillados por calcio. Las vesículas conteniendo acetilcolina (ACh) se fusionan con la membrana de la terminal nerviosa presináptica. Luego de su liberación, la ACh interactúa con el receptor de acetilcolina (AChR) en la placa de superficie muscular. Esto abre el canal del AChR, resultando en un influjo de cationes, en particular sodio. La despolarización de la superficie muscular produce un potencial excitatorio de placa, y si éste es de suficiente amplitud, se abren canales de voltaje gatillados por sodio. Esto genera un potencial de acción que eventualmente resulta en un acoplamiento excitación-contracción y movimiento muscular. Normalmente, se libera un exceso de ACh y existe una abundancia de AChR; lo que constituye el “margen de seguridad” para la trasmisión neuromuscular. Fig. 2.- Representación diagrampatica de la transmisión neuromuscular. 1) el potencial de acción que llega a la terminal nerviosa desencadena la apertura de los canales de calcio gatillados por voltaje (VGCCs) y la entrada de calcio. 2) el aumento en el calcio intracelular desencadena la liberación de cuantums de acetilcolina (ACh). 3) La interacción de la ACh con el receptor de ACh (AChR) despolariza la membrana postsináptica. 4) los canales de sodio gatillados por voltaje (VGNCs) se abren, desencadenando el potencial de acción del músculo. 5) la ACh esterasa (AChE) desintegra la ACh en acetilo y colina, que son captados por la terminal nerviosa para reformar ACh. 6) la apertura de los canales de potasio gatillados por voltaje (VGKCs) repolarizan la terminal nerviosa.

La ACh se une transitoriamente a su receptor y luego difunde desde la unión neuromuscular o es hidrolizada por la acetilcolinesterasa (AChE), permitiendo una respuesta autolimitada de despolarización nerviosa. Existe un estado estable entre la degradación y la síntesis de ACrRs de superficie muscular, con una vida media de 6 a 13 días para el recambio. En la miastenia gravis, se producen anticuerpos que se dirigen directamente contra los receptores de acetilcolina (AChR anticuerpos). La evidencia de que la miastenia gravis es una enfermedad autoinmune se basa sobre su asociación con otras enfermedades por inmunidad en los mismos pacientes y en miembros de su familia, la asociación con subgrupos clínicos con tipos HLA específicos, y la frecuencia de patología tímica. Desde el punto de vista patológico, a nivel de la unión neuromuscular dañada se depositan inmunoglobulinas, predominantemente del tipo IgG, y complemento.

Los anticuerpos AChR interfieren con la trasmisión neuromuscular a través de uno de tres mecanismos, variando la proporción de anticuerpos que actúan por cada uno de estos mecanismos en los distintos pacientes. Primero, algunos se unen al sitio del AChR colinérgico, bloqueando la unión de la ACh. Segundo, algunos anticuerpos interactúan con el AChR de superficie en el músculo, aumentando su internalización en la placa y reduciendo el número de ACrRs disponibles. Tercero, y probablemente más importante, los anticuerpos AChR que se unen al complemento producen la destrucción de la placa muscular, y una pérdida prolongada de ACrRs. La resíntesis continuada de AChRs permite cierta recuperación de este proceso. El evento iniciador que induce la formación de anticuerpos antirreceptor no es conocido, pero existe una incidencia elevada de enfermedad tiroidea autoinmune, LES, artritis reumatoidea, anemia perniciosa y púrpura trombocitopénica idiopática en los pacientes miasténicos. El compromiso del timo es importante en la patogénesis y tratamiento de la miastenia gravis (Fig. 3). Las anormalidades patológicas del timo se encuentran en el 80% de los pacientes miasténicos. El timo puede exponer linfocitos autoreactivos B y T al AChR, o a estructuras similares al AChR, sobre células tímicas mioides o células epiteliales de la corteza timica. Muchos pacientes (65%) con enfermedad generalizada de reciente comienzo presentan una hiperplasia tímica, aumento de linfocitos B y T reactivos a AChR, y un aumento en la producción de anticuerpos AChR. En el 24 al 38% de los pacientes con comienzo tardío de la enfermedad existe un timoma, siendo menos común en los pacientes con miastenia de reciente comienzo. En los pacientes miasténicos seronegativos, es raro encontrar un timoma, y es menos común en los pacientes con miastenia ocular. La presencia de un timoma disminuye los beneficios de la timectomía y agrava el pronóstico final. En el 10 al 20% de los pacientes miasténicos, el timo está atrófico, en relación con la involución relacionada con la edad. Timo anormal

Células mioides anormales en el timo con receptores ACh

El organismo establece una respuesta autoinmune contra sus receptores ACh propios y normales.

Los linfocitos T y B reconocen a las células mioides anormales como defectuosas o extrañas y las destruyen. Estas células tienen receptores ACh como parte de su entidad Estos receptores son en este caso reconocidos como extraños.

Fig. 3.- Inicio de la respuesta autoinmune en pacientes con enfermedad tímica

Clasificación Es útil considerar varios subgrupos clínicos de miastenia gravis. En la miastenia neonatal, la transferencia de anticuerpos AChR de la madre al feto produce una enfermedad autolimitada de la trasmisión neuromuscular. Los síndromes miasténicos congénitos son desordenes hereditarios en los cuales están ausentes o son anómalas una o más proteínas necesarias para la trasmisión neuromuscular. Estos desordenes no son autoinmunes, y la inmunosupresión no está indicada. La miastenia gravis juvenil, arbitrariamente definida como de comienzo antes de los 18 años, refleja el inicio precoz de la miastenia autoinmune, afectando más comúnmente a mujeres prepúberas. Los casos de miastenia gravis ocular seronegativa son más comunes en niños orientales, y generalmente

siguen un curso benigno. En la miastenia seronegativa, los anticuerpos AChR no son detectables en el suero. La miastenia gravis de inicio temprano es más común en mujeres, y se define arbitrariamente como comenzando luego de los 18 años y antes de los 50. La miastenia gravis de comienzo tardío es más común en hombres, apareciendo después de los 50 años. En estos pacientes existe una incidencia aumentada de timoma. Estos subgrupos se asocian con diferentes sensibilidades a los exámenes diagnósticos, y en algunos casos presentan diferentes respuestas al tratamiento. Cuadro clínico La naturaleza fluctuante de la miastenia la convierte en una patología clínica única. Los pacientes presentan debilidad muscular, con exacerbaciones periódicas en distintos grupos musculares de la economía. La diplopía y la ptosis palpebral son los síntomas de comienzo en la mitad de los casos. En un número considerable de pacientes la musculatura ocular extrínseca es la única comprometida por largos períodos, e incluso puede persistir como lesión aislada indefinidamente. La ptosis palpebral puede ser en un principio unilateral, pero en general están afectados ambos párpados. Un síntoma poco jerarquizado de la miastenia gravis es la fotofobia, con un agravamiento de la visión doble o de la ptosis cuando el paciente se expone a una luz brillante. El mecanismo es desconocido. Los síntomas bulbares son comunes en la miastenia gravis, presentándose un 6 al 24% de los pacientes con síntomas orofaringeos puros o predominantes, consistentes en disfagia no dolorosa o disfonía. La palabra puede ser hipernasal o gangosa. La disfagia se puede presentar con intentos repetidos para deglutir, regurgitación o aspiración. En ocasiones se pueden producir neumonías recurrentes. La disfagia puede ser progresiva en el curso del día, con una historia de escasa dificultad con el desayuno, moderada dificultad con el almuerzo, y gran dificultad con la cena. La debilidad facial puede producir dificultad en el cierre ocular o cambios en la apariencia facial. La fatiga mandibular puede producir dificultad en la masticación, en particular con alimentos sólidos. El compromiso bulbar grave se asocia con trastornos respiratorios, incluyendo disnea de esfuerzo u ortopnea. Aunque la miastenia gravis generalmente comienza con compromiso de los músculos extraoculares, sólo el 15% permanece como una miastenia ocular. Más frecuentemente se desarrollan síntomas bulbares o paresia simétrica de las extremidades proximales. La miastenia puede producir debilidad de la flexión del cuello, o menos frecuentemente de la extensión. En los miembros superiores, los deltoides y los tríceps aparecen más comprometidos que los bíceps y los músculos distales. La debilidad de los miembros inferiores es menos frecuente y generalmente consiste en una debilidad de la flexión de cadera. La debilidad muscular de la miastenia gravis tiene una distribución y severidad variable, con algunos músculos débiles y otros completamente normales. El aumento de la fatiga a medida que los músculos se utilizan es un criterio diagnóstico fundamental de la enfermedad. En la miastenia gravis no existe atrofia ni fibrilación muscular. Los reflejos son normales y no hay cambios sensoriales ni intelectuales. Las funciones del intestino y de la vejiga están preservadas en la miastenia gravis, aunque algunos individuos pueden describir incontinencia urinaria que mejora con el tratamiento. Las características variables de la enfermedad han conducido a establecer distintas formas de clasificación de la misma. La clasificación clínica más conocida es la de la Myasthenia Gravis Foundation of America (Jaretzky y col.), que se expone en la Tabla 4. La evolución de la enfermedad es variable. En la mayor parte de los pacientes se producen remisiones con mejoría significativa. En algunos pocos casos la enfermedad toma un curso evolutivo rápido y la muerte ocurre por parálisis respiratoria o fallo cardíaco. Las exacerbaciones son desencadenadas a menudo por infecciones intercurrentes.

Tabla 4.- Clasificación clínica de la MGFA. Clase I Clase II IIa IIb Clase III IIIa IIIb Clase IV IVa IVb Clase V

Cualquier debilidad de la musculatura ocular Puede existir debilidad en el cierre ocular Todos los otros músculos presentan fuerza normal Debilidad menor afectando músculos distintos a los oculares Puede también haber debilidad de la musculatura ocular de severidad variable Afectación predominante de los miembros, musculatura axial, o ambos Puede también haber un compromiso menor de los músculos orofaringeos Afectación predominante de la musculatura orofaringea, respiratoria o de ambas Puede también haber un compromiso igual o menor de los miembros, musculatura axial o ambos Debilidad moderada afectando músculos distintos a los oculares Puede haber también debilidad de la musculatura ocular de severidad variable Afectación predominante de los miembros, musculatura axial, o ambos Puede también haber un compromiso menor de los músculos orofaringeos Afectación predominante de la musculatura orofaringea, respiratoria o de ambas Puede también haber un compromiso igual o menor de los miembros, musculatura axial o ambos Debilidad severa afectando músculos distintos de los oculares Puede haber también debilidad de la musculatura ocular de severidad variable Afectación predominante de los miembros, musculatura axial, o ambos Puede también haber un compromiso menor de los músculos orofaringeos Afectación predominante de la musculatura orofaringea, respiratoria o de ambas Puede también haber un compromiso igual o menor de los miembros, musculatura axial o ambos Definida por la necesidad de intubación, con o sin ventilación mecánica, excepto cuando se emplea para el manejo postoperatorio de rutina. El uso de sonda de alimentación sin intubación coloca al paciente en la clase IVb

Pruebas diagnósticas El mayor desafío para el diagnóstico de la miastenia gravis es sospecharla clínicamente. El retardo entre el comienzo de los síntomas y el diagnóstico puede medirse en años. Ante la sospecha diagnóstica de miastenia gravis, la confirmación se basa en la exclusión de otras enfermedades y en una serie de estudios clínicos y complementarios. Es importante tener presente que aunque los exámenes anormales pueden ser diagnósticos, la presencia de exámenes normales no excluye la posibilidad de una miastenia gravis. Teniendo presente que el ejercicio muscular desencadena fatiga patológica en pacientes con miastenia gravis, es fácil concebir a partir de ello pruebas diagnósticas. La apertura y el cierre de los ojos, alrededor de 20 veces, no induce fatiga ni ptosis palpebral en una persona normal, pero si el sujeto padece de miastenia gravis y presenta una ptosis cuestionable, ésta se exagerará considerablemente. La retracción voluntaria de los párpados, cuando se tiende a mantener, es de corta duración y se observa el cierre progresivo de la hendidura palpebral. Prueba del cloruro de edrofonio (Tensilon). La observación clínica de la respuesta a la administración de agentes farmacológicos que afectan la transmisión neuromuscular constituye la base de una serie de exámenes diagnósticos. El cloruro de edrofonio es un inhibidor de la colinesterasa de acción ultrarrápida, con un comienzo de acción a los 30 segundos y una duración de acción de cinco a 10 minutos. Al inhibir la acción normal de la enzima acetilcolinesterasa, el edrofonio y otros inhibidores de la colinesterasa impiden la desintegración de las moléculas de acetilcolina, permitiendo que las mismas difundan a través de la unión sináptica y tengan una

interacción más prolongada con los receptores de acetilcolina, produciendo un potencial de placa más largo. La forma más común de administración es con una dosis de prueba de 2 mg, seguida por dosis subsecuentes de 3-8 mg hasta obtener una respuesta positiva o de administrar un total de 10 mg. El paciente es observado por 60 segundos entre las dosis y por 3 a 5 minutos luego de administrar la dosis máxima. Existen tres respuestas posibles: a) si el paciente tiene una miastenia gravis tratada en forma insuficiente, se asiste a una rápida mejoría; b) si la afección está tratada adecuadamente, la inyección no desencadenará ninguna respuesta; y c) si el paciente está sobretratado, se producirá una respuesta colinérgica, con calambres, transpiración profusa y bradicardia. Un test positivo requiere la mejoría objetiva de la función muscular, que es mejor evaluada en los músculos palpebrales y en los músculos oculares. La mayoría de los músculos miasténicos responden en 30 a 45 segundos luego de la inyección, con una mejoría en la fuerza que persiste por 5 a 10 minutos. La sensibilidad del test del edrofonio varía entre el 60 y el 95% para la miastenia ocular y el 71,5 y el 95% para la miastenia generalizada. La especificidad del test no es clara. Se han informado respuestas positivas al edrofonio en una serie de condiciones, incluyendo otros desordenes de la unión neuromuscular, tales como el síndrome de Lambert-Eaton y el botulismo, así como en la enfermedad de la motoneurona, gliomas del tronco encefálico, síndrome de Guillain-Barré e insuficiencia renal crónica terminal. El test del edrofonio esta contraindicado en presencia de enfermedad cardiaca significativa, especialmente en pacientes ancianos con bradiarritmias, en los cuales la estimulación colinérgica puede reducir críticamente la frecuencia cardiaca. Debido a que el edrofonio también puede inducir secreciones bronquiales y broncoconstricción, debe evitarse en presencia de asma severa o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Exámenes electrodiagnósticos. El rol del electrodiagnóstico en los trastornos de la transmisión neuromuscular consiste en confirmar la impresión clínica, determinar si el desorden es presináptico o postsináptico, excluir otros desórdenes neuromusculares coexistentes y monitorizar el curso de la enfermedad. La evolución de las técnicas ha permitido realizar una evaluación adecuada de los procesos fisiológicos involucrados. La base de las anormalidades clínicas electrofisiológicas en pacientes con miastenia gravis es la falla de la fibra muscular para despolarizarse suficientemente a partir del potencial de placa como para alcanzar el umbral del potencial de acción. El resultante bloqueo del impulso determina la respuesta decremental observada con la estimulación repetitiva del nervio y el bloqueo del impulso que se constata en la electromiografía de fibra única. La estimulación eléctrica repetitiva es el test de electrodiagnóstico más frecuentemente utilizado para evaluar la transmisión neuromuscular. En esta técnica, un nervio motor es estimulado en forma repetida mientras se recoge el potencial de acción compuesto del músculo (PACM), en un músculo apropiado. El PACM es la suma electrofisiológica de los potenciales de acción de las fibras musculares correspondientes a la unidad motora activada por un estímulo supramáximo del nervio motor. El nervio a estudiar es estimulado eléctricamente 6 a 10 veces con 2 a 3 Hz. El PACM es evaluado con electrodos de superficie colocados sobre el músculo estimulado. En la miastenia, se produce una declinación progresiva de la amplitud del PACM con los primeros cuatro a cinco estímulos. Dependiendo del músculo blanco y del nervio estimulado, un decremento en exceso del 10% generalmente se considera anormal. La estimulación nerviosa repetitiva presenta una sensibilidad para el diagnóstico de la miastenia gravis en el rango del 53 al 100% para la miastenia generalizada y del 10 al 17% para la forma ocular. Para obtener el mayor rédito diagnóstico, se deben evaluar varios músculos, en particular aquellos que presentan debilidad clínica. La electromiografia de fibra única (EFU) es una técnica de evaluación selectiva en la cual un electrodo de aguja concéntrico especialmente construido es utilizado para identificar y recoger el potencial de acción de fibras musculares individuales. La EFU es el test más sensible para detectar

una alteración de la trasmisión neuromuscular. Durante la activación sostenida del nervio motor, la latencia entre la activación nerviosa y el potencial de acción del músculo varía entre descarga y descarga. Esta variación es el jitter neuromuscular, y es producido por fluctuaciones en el tiempo que tarda el potencial de placa en alcanzar el umbral de generación del potencial de acción del músculo. Una pequeña cantidad de jitter es normal, pero un aumento en el mismo es la evidencia electrofisiológica más sensible de un defecto en la trasmisión neuromuscular. Cuando el defecto es más severo, algunos impulsos nerviosos no desencadenan el potencial de acción, y el registro demuestra la ausencia intermitente de uno o más potenciales de acción de la fibra muscular en estímulos consecutivos. Esto constituye el bloqueo del impulso y representa una falla de la trasmisión neuromuscular a nivel de la placa involucrada. Aunque altamente sensibles, las anormalidades en la EFU no son específicas de la miastenia gravis. Se producen resultados falsos positivos en una serie de patologías, incluyendo las miopatías mitocondriales y la distrofia muscular oculofaringea. Para maximizar la sensibilidad, los pacientes no deben recibir medicación específica antes del examen. Dosaje de anticuerpos específicos. Los anticuerpos antirreceptor de acetilcolina se encuentran presentes en título elevado en el 85% de los pacientes con miastenia generalizada, pero en menos del 50% de los pacientes con signos oculares exclusivos. Al menos el 15% de los pacientes con un síndrome típico de miastenia gravis pueden ser seronegativos, siendo indistinguibles desde el punto de vista clínico de los enfermos con anticuerpos detectables. El título absoluto de anticuerpos AChR en el suero no se correlaciona con diferencias en la severidad de la enfermedad entre individuos, aunque existe una estrecha correlación entre los cambios en los títulos y el estado clínico en un individuo determinado. Los anticuerpos contra el músculo estriado fueron los primeros autoanticuerpos descubiertos en la miastenia gravis. Estos anticuerpos reaccionan con los elementos contráctiles del músculo esquelético y se encuentran en el 30% de todas las miastenias de comienzo en la adultez. Están altamente asociados con timoma, hallándose en ≥80% de los pacientes miasténicos con timoma y en el 24% de los pacientes con timoma sin miastenia. Su ausencia no excluye el timoma. Los anticuerpos contra músculo estriado son más útiles como marcadores de timoma en pacientes con miastenia de comienzo por encima de los 40 años. Aproximadamente el 95% de los pacientes con miastenia con timoma, así como el 50% de los pacientes con miastenia gravis de comienzo tardío no asociada con timoma presentan anticuerpos contra la proteína intracelular del músculo estriado titina. Estudios recientes indican que aproximadamente el 40 al 50% de pacientes con miastenia generalizada sero-negativos para anticuerpos antireceptor de acetilcolina, presentan anticuerpos a la quinasa específica del músculo (MuSK). La MuSK es una proteína de la unión neuromuscular que desempeña un rol importante en el reclutamiento de los receptores de acetilcolina durante el desarrollo fetal. Los anticuerpos anti MuSK son mucho más comunes en mujeres. Otros exámenes. Los pacientes con miastenia gravis tienen una incidencia aumentada de otras patologías asociadas. En aproximadamente el 12% se detectan tumores tímicos. En presencia de un diagnóstico de miastenia gravis se debe realizar una tomografia de tórax, ya que en la radiografía de tórax puede pasar inadvertido un timoma hasta en el 25% de los casos. El hipertiroidismo se presenta en el 3 al 8% de los pacientes miasténicos, y tanto el hiper como el hipotiroidismo agravan la debilidad muscular. Rutinariamente se deben realizar estudios de función tiroidea. También es importante descartar otros desordenes autoinmunes, ya que pueden contribuir a la disfunción inmunológica y pueden complicar la terapéutica.

Diagnóstico diferencial Se deben considerar otras patologías que producen debilidad muscular en el diagnóstico diferencial de la miastenia gravis, incluyendo los síndromes miasténicos congénitos, la miastenia inducida o agravada por drogas, el hipertiroidismo, el síndrome de Lambert-Eaton, el botulismo, la oftalmoplejía externa progresiva, las polimiositis y las lesiones expansivas intracraneanas. Crisis miasténica La complicación más seria de la miastenia gravis es la crisis miasténica, que es definida como una debilidad aguda de los músculos respiratorios y bulbares, que requiere asistencia ventilatoria. Como la capacidad vital disminuye y los mecanismos de tos y suspiro se deterioran, se producen atelectasias e hipoxemia. En última instancia, se producen fatiga, hipercarbia y colapso respiratorio. La sobreimposición de infecciones pulmonares puede asociarse con un aumento de la morbilidad y la mortalidad. Cohen y col., evaluando 447 pacientes entre 1960 y 1980, comprobaron que el 16% de los pacientes vistos de novo en este período presentaron al menos un episodio de crisis. La edad media de la primera crisis en las mujeres fue de 38 años, y en los hombres de 62 años. Un tercio de los pacientes tuvieron más de un episodio de crisis. Es bien conocido que la exacerbación de la miastenia, el desarrollo de una crisis y la aparición de resistencia al tratamiento son frecuentes en relación con el embarazo, las infecciones, particularmente del aparato respiratorio, el estrés emocional, los cambios terapéuticos y la tirotoxicosis. La valoración y el tratamiento de estas situaciones son imprescindibles para lograr un adecuado control de la enfermedad. La crisis miasténica debe ser diferenciada de la crisis colinérgica resultante del sobretratamiento. En el paciente sobremedicado se reconocen los siguientes signos: a) pupilas pequeñas; b) sudación salivación y lagrimación excesivas; c) fasciculaciones de los músculos de la lengua y de los miembros; d) calambres, diarreas y nauseas; e) dificultad para respirar, toser y salivar; f) bradicardia. Por otra parte, en los pacientes con tratamiento insuficiente existe aumento de la ptosis palpebral, pupilas normales o grandes, no hay fasciculaciones musculares, ni calambres ni diarreas, existe debilidad de la mandíbula y dificultad para elevar la cabeza, aumento de la voz nasal, y dificultad para respirar, toser y salivar. La debilidad de la musculatura bulbar se encuentra en ambas situaciones. La prueba del Tensilón puede ser útil para la diferenciación. Insuficiencia respiratoria en la miastenia gravis Las manifestaciones clínicas de la insuficiencia respiratoria en la miastenia gravis no difieren de las similares en otras patologías, a no ser por la rapidez de instalación en algunas circunstancias. Los pacientes pueden presentar debilidad, confusión, insomnio, ansiedad, taquicardia, diaforesis, taquipnea, cefaleas, cianosis, hipotensión, asterixis, miosis, edema de papila y coma. Es conveniente detectar el deterioro de la función respiratoria antes de que se produzca una insuficiencia respiratoria grave. El dato de laboratorio más precoz es una moderada hipoxemia. La presencia de hipercapnia es indicativa de una severa restricción respiratoria. La intubación endotraqueal electiva en el momento adecuado disminuye la morbimortalidad. Aunque las determinaciones funcionales indiquen una ventilación pulmonar satisfactoria, los pacientes en crisis miasténica deben ser considerados inestables y monitorizados en una unidad de cuidados intensivos. El deterioro brusco por fatiga muscular es frecuente en las exacerbaciones agudas de la miastenia gravis.

Chevrolet realizó un estudio de predictibilidad en pacientes con insuficiencia respiratoria de causa neuromuscular, y comprobó que en la miastenia gravis, a diferencia de lo que ocurre en el síndrome de Guillain-Barré, las mediciones funcionales respiratorias, así como los gases en sangre, no tienen valor predictivo para establecer la necesidad de intubación. El curso errático de la enfermedad expone a los pacientes a cambios rápidos en el tiempo, con el consiguiente carácter inestable de la evolución. Tratamiento El objetivo del tratamiento en la miastenia gravis es inducir una remisión sostenida o permanente. Es particularmente importante reconocer el mecanismo operativo de cada tratamiento. La terapéutica de la miastenia gravis es altamente individualizada, balanceando la severidad clínica contra la eficacia, frecuencia de efectos adversos y el costo y conveniencia de cada tratamiento. El tratamiento de la miastenia gravis se divide en varias categorías. Los tratamientos sintomáticos mejoran la transmisión neuromuscular, pero no afectan la inmunopatogénesis de base. La supresión o modulación del sistema inmune afecta el problema de base. La mejoría a largo tiempo puede ser lograda con la timectomía. El tratamiento con plasmaferesis o inmunoglobulina intravenosa es útil cuando existe una debilidad significativa y progresiva o existen trastornos bulbares o respiratorios (crisis miasténica). Estos tratamientos habitualmente mejoran la situación clínica rápidamente, y proveen tiempo para que otros tratamientos surtan efecto. Empleo de drogas anticolinesterásicas. Los inhibidores de la colinesterasa inhiben la acción de la acetilcolinesterasa resultando en un aumento de la concentración de acetilcolina en la placa sináptica. Esto mejora la transmisión de los impulsos a través de la unión mioneural y puede resultar en la mejoría sintomática en la contracción muscular. Los inhibidores de la colinesterasa mejoran la debilidad muscular pero no la enfermedad de base, por tanto no modifican la evolución de la misma, la cual habitualmente progresa excepto que se establezca un tratamiento definitivo. En el momento actual existen tres drogas para el tratamiento por vía oral de la miastenia gravis: el bromuro de neostigmina, el bromuro de piridostigmina y el cloruro de ambenonio. El bromuro de neostigmina (Prostigmin) se expende en comprimidos de 15 mg. La dosis útil para regular la miastenia es muy variable de un paciente a otro y aun en un mismo paciente en distintos períodos. La neostigmina produce fenómenos muscarínicos secundarios a nivel gastrointestinal cuando se administra en dosis elevadas: cólicos, dolor abdominal y diarrea. Otros efectos colinérgicos tales como bradicardia, excesiva salivación y fasciculaciones son raros. El bromuro de piridostigmina (Mestinon) se obtiene en dos formas: de liberación rápida (60 mg) y de liberación lenta (180 mg). Un comprimido de 60 mg es aproximadamente igual a una tableta de neostigmina en su efectividad terapéutica. La piridostigmina produce menos efectos gastrointestinales que la neostigmina. La dosis e intervalo del tratamiento con piridostigmina deben ser individualizados, debido a que la absorción y duración de acción es muy variable entre los individuos. Los niveles pico plasmáticos de piridostigmina se producen entre una y dos horas luego de la ingesta, con una vida media de 60 a 90 minutos, mayor que la observada con la neostigmina. Ni la piridostigmina ni la neostigmina se unen significativamente a las proteínas séricas, de modo que la interacción de drogas es infrecuente. Ambas son excretadas por secreción tubular renal y se requiere una reducción de dosis en la insuficiencia renal severa. Con ambas drogas existen los mismos problemas en cuanto a la individualización de la dosis y a su distribución a lo largo del día. El cloruro de ambenonio (Metilase) se obtiene en tabletas de 10 y 25 mg. El preparado de 10 mg equivale a 15 mg de neostigmina y a 60 mg de piridostigmina.

La dosis óptima de inhibidores de la acetilcolinesterasa es altamente variable entre los individuos. Ello requiere una elección empírica inicial de la dosis, seguida por una titulación guiada por la respuesta clínica. Una estrategia es comenzar con 30 mg de piridostigmina oral ingerida cuatro veces por día, con aumento a través de los días. Los regimenes que exceden los 120 mg cada tres horas es improbable que agreguen beneficios y es muy probable que produzcan efectos colaterales colinérgicos serios por estimulación excesiva de los receptores nicotínicos, agravándose la debilidad a medida que se aumenta la dosis. Los requerimientos de inhibidores de la acetilcolinesterasa pueden cambiar en el tiempo, y cuando se inicia tratamiento inmunosupresor, la misma dosis puede tener un efecto mayor, debiendo reducirse o discontinuarse la medicación. Los efectos adversos de los inhibidores de la acetilcolinesterasa se producen en aproximadamente un tercio de los pacientes. En algunos individuos los mismos se producen con dosis muy bajas. Algunos son la consecuencia de la estimulación de los AChRs muscarínicos en los ganglios autonómicos, e incluyen aumento de la sudoración y salivación, broncorrea y broncocostricción, lagrimación, bradicardia, calambres abdominales y diarrea. Rara vez son incapacitantes y pueden ser aliviados con medicaciones que bloquean los receptores muscarínicos pero no los nicotínicos. La bradicardia y la hipotensión son infrecuentes con las preparaciones orales pero pueden producirse con los inhibidores de uso parenteral. La estimulación de los AChRs nicotinícos puede producir fasciculaciones musculares y calambres. Cuando al incrementar la dosis se produce una agravación de la debilidad, se debe considerar una crisis colinérgica, aunque algunos autores no están de acuerdo con su existencia. Es aconsejable discontinuar la terapéutica por 24 horas, estando atento al estado respiratorio. Si se considera que a partir de este momento se requiere nuevamente la medicación, es conveniente reinstituirla por vía intravenosa, para asegurar el control preciso del aporte de la misma mientras el paciente se estabiliza. Desgraciadamente, un número importante de pacientes con miastenia gravis no puede ser controlado con medicaciones anticolinesterásicas exclusivamente. Es común que los pacientes presenten un beneficio marcado de inicio, pero a medida que pasan los meses, y aun aumentando las dosis, se produzca una recaída. En este momento se deben implementar nuevas conductas terapéuticas, incluyendo la institución de terapéuticas inmunosupresoras o la realización de una timectomía. Empleo de corticoides. En series de pacientes publicadas en los últimos años, se observó la mejoría clínica con el empleo de corticoides en el 70% de los casos, con resultados buenos a excelentes en el 60%. El mecanismo de acción de los corticosteroides en la miastenia gravis es desconocido. Probablemente existan múltiples efectos tanto en la respuesta inmune humoral como celular. Los niveles de anticuerpos AChR habitualmente se reducen luego de la administración de corticoides, correlacionándose con la mejoría clínica. Los corticoides pueden tener efectos farmacológicos en la transmisión neuromusuclar, responsables posiblemente del agravamiento inicial que se observa cuando se administran dosis elevadas de inicio. Los esteroides han sido indicados para cualquier paciente miasténico cuya fatiga muscular no sea satisfactoriamente controlada por la medicación anticolinesterásica o la timectomía. Los esteroides producen resultados favorables en pacientes con cualquier grado de compromiso muscular, desde la fatiga ocular aislada hasta la insuficiencia respiratoria. Las indicaciones fundamentales son la inadecuada respuesta a la timectomía o el rechazo de ésta por un paciente que no es debidamente controlado con el empleo de drogas anticolinesterásicas. También son recomendables para el mantenimiento después de la extirpación quirúrgica de un timoma invasor, ya que mejoran la sobrevida en este grupo. Los pacientes ancianos, en particular varones, responden particularmente bien a la corticoidoterapia.

Se aconseja comenzar con dosis bajas de esteroides (15-20 mg de prednisona) e incrementarlas gradualmente hasta 60 mg/día o 1,5 mg/kg cada dos días. Este método evita o reduce el riesgo de las exacerbaciones transitorias de la enfermedad inducidas por los corticoides, lo que puede ocurrir hasta en el 48% de los pacientes; aunque puede disminuir el número de respuestas favorables. En la miastenia gravis severa, especialmente si existe debilidad bulbar o respiratoria significativa, el inicio de la terapéutica con corticoides debe realizarse en el ámbito hospitalario o bajo estrecha supervisión médica. Cuando el paciente se estabiliza, la reducción gradual de la dosis o el cambio a días alternos puede contribuir a minimizar los efectos colaterales. Muchos pacientes refractarios requieren dosis diarias por dos o tres meses antes de poder iniciar un descenso de dosis o pasar a días alternos. Es importante reconocer el tiempo de respuesta de los corticoides. Aunque el comienzo del beneficio puede producirse dentro del mes, la mejoría significativa toma entre tres y seis meses, y el beneficio máximo puede requerir cuatro a nueve meses. Por ello, se requiere un ensayo de al menos seis meses para evaluar la respuesta. Los corticoides son altamente efectivos en la miastenia gravis, pero se requiere generalmente un tratamiento crónico, existiendo un riesgo significativo de efectos adversos. En muchos pacientes constituyen la forma principal de tratamiento de la enfermedad. Aunque siempre se debe intentar reducir los efectos colaterales disminuyendo la dosis de los mismos, muchos pacientes requieren dosis elevadas o continuas. La adición de otros inmunosupresores puede permitir disminuir las dosis manteniendo los efectos terapéuticos. Empleo de inmunosupresores. Las drogas inmunosupresoras han sido utilizadas en forma limitada en pacientes con miastenia gravis. La azatioprina es la droga más frecuentemente utilizada. La mayoría de los autores recomiendan su empleo como droga alternativa de la prednisona cuando ésta tiene contraindicaciones y cuando se puede tolerar una respuesta más lenta al tratamiento. Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis de 50 mg/día, aumentando 50 mg cada dos a cuatro semanas hasta una dosis de 2 a 3 mg/kg/día. Los efectos colaterales son frecuentes, alcanzando hasta al 40% de los pacientes, e incluyen toxicidad hematológica y hepática: leucopenia, anemia, plaquetopenia, aumento de las transaminasas y fosfatasa alcalina, nauseas, vómitos y fenómenos alérgicos. Los mismos son reversibles disminuyendo la dosis. Ensayos retrospectivos no controlados sugieren una eficacia de esta droga en el 70 al 90% de los pacientes, logrando la mayoría de ellos una mejoría significativa o la remisión. Debido a su efecto ahorrador de esteroides, la azatioprina permite una reducción más rápida de la dosis de los mismos. El comienzo de su efecto puede tomar entre dos y diez meses, con el beneficio máximo a partir de los seis a 24 meses. Recientemente se ha evaluado el empleo de la ciclosporina en el tratamiento de la forma severa generalizada de miastenia gravis que no se puede controlar con otras terapéuticas. La ciclosporina inhibe las respuestas inmunes dependientes de células T a través de la disrupción de la señal de la calcineurina, reduciendo la producción y secreción de citoquinas tales como la IL-2, y modificando la activación de las células T-helper. La dosis recomendada es de 2 a 5 mg/kg de Neoral  dos veces por día, con incremento hasta llegar a un nivel sérico de 100 a 150 ng/ml. Se debe utilizar en pacientes refractarios o intolerantes al tratamiento con esteroides y/o azatioprina. La respuesta terapéutica a la ciclosporina se produce en tres a nueve meses. La nefrotoxicidad y la hipertensión limitan el empleo de la ciclosporina hasta en el 30% de los pacientes. El control de los niveles hemáticos contribuye a prevenir la toxicidad. Otros efectos adversos incluyen nauseas, cefaleas, hirsutismo, y un aumento en el riesgo de adquirir enfermedades malignas. El micofenolato mofetilo es el último agente inmunosupresor utilizado para tratar la miastenia gravis en centros especializados. El micofenolato bloquea la inosina-monofosfatodehidrogenasa, produciendo una inhibición selectiva de la proliferación de linfocitos T y B por

bloqueo de la síntesis de purinas. La dosis inicial es de 250-500 mg. dos veces por día, y la dosis de mantenimiento 1.000-1.500 mg por vía oral dos veces por día. Los efectos colaterales principales son diarrea, vómitos, aumento del riesgo de infección y leucopenia. El micofenolato tiene un comienzo de acción relativamente rápido, con mejoría en un tiempo medio de nueve a once semanas, alcanzando la mejoría máxima aproximadamente a los seis meses. En algunos centros, el micofenolato ha reemplazado a la azatioprina como droga de primera línea para reducir las dosis de esteroides. Tratamientos temporarios. En situaciones de agravamiento rápido de la debilidad muscular, en particular cuando están involucrados los músculos respiratorios o bulbares, la larga latencia antes de obtener beneficios con los corticoides o la azatioprina es inaceptable. En estas circunstancias son útiles dos terapéuticas, la inmunoglobulina intravenosa y el empleo de plasmaféresis. Ambas producen una mejoría sólo temporaria, sin efectos a largo tiempo sobre el curso de la enfermedad. Empleo de plasmaféresis. En estudios no controlados, el 60 al 88% de los pacientes miasténicos mejoran luego de la plasmaféresis. Si bien no existen estudios controlados sobre la utilidad de la plasmaféresis en la miastenia gravis, los resultados favorables obtenidos en varias series han permitido establecer algunas indicaciones puntuales para su empleo en esta patología, a saber: a) miastenia gravis aguda, severa o rápidamente progresiva con crisis miasténica en curso; b) crisis miasténica en asistencia respiratoria mecánica, para reducir el tiempo de ésta; c) miastenia gravis estable pero muy sintomática, cuando el paciente debe ser sometido a cirugía, por ejemplo, timectomía (la mejoría preoperatoria puede mejorar el curso clínico postoperatorio); d) miastenia gravis crónica, moderada a severa, en pacientes que no responden adecuadamente a otras formas de terapéutica. La técnica recomendada incluye de tres a cinco sesiones en días alternos, cada una intercambiando 5% del peso corporal (50 ml/kg), en un periodo de tres a 10 días. Hawkey y col., constataron que los anticuerpos antirreceptor de acetilcolina disminuyen en un 60% luego de la plasmaféresis, y retornan a valores próximos a lo normal en 28 días. Luego de comenzar las plasmaféresis, la mejoría electrofisiológica en la transmisión neuromuscular se observa dentro de las 24 horas. Los beneficios clínicos comienzan de dos a 10 días después y son máximos a los 8 a 16 días. La duración de la mejoría es variable, oscilando entre dos y ocho semanas. Las respuestas favorables habitualmente son transitorias, pero permiten ganar tiempo en tanto se hacen efectivas otras técnicas terapéuticas. En un estudio reciente, Shibuya y col. comprobaron la eficacia de una técnica selectiva de feresis con inmunoadsorción, utilizando como absorbente específico de los anticuerpos AChR una resina sintética consistente en triptofano unido a un gel de polivinilo-alcohol (IM-TR). Administración de inmunoglobulina humana endovenosa. Estudios recientes han demostrado resultados beneficiosos con el empleo de IgG endovenosa en dosis de 400 mg/kg/día durante cinco días sucesivos en pacientes en crisis miasténica y en pacientes que permanecen estacionarios a pesar de un tratamiento máximo con drogas inmunosupresoras. Existen varios mecanismos posibles de acción, incluyendo la subregulación de la producción de anticuerpos AChR y la presencia de anticuerpos antiidiotípicos en la IgG administrada. En ensayos abiertos, se constata mejoría en el 50 al 87% de los pacientes miasténicos tratados. En el único estudio randomizado controlado publicado (Gajdos y col.) se comparó la inmunoglobulina intravenosa con la plasmaféresis. Aunque se utilizaron sólo tres sesiones de plasmaféresis, la eficacia fue equivalente a la de la inmunoglobulina. Aunque la inmunoglobulina parece ser igual de efectiva que la plasmaféresis, parece ser mejor tolerada. El comienzo del beneficio generalmente se produce dentro de los cuatro días del inicio de la infusión, es óptimo a los 8 a 15 días, y persiste por 40 a 106 días.

Timectomía. La timectomía ha demostrado ser útil en el tratamiento de la miastenia gravis, pues con ella se lograron mejorías en el 57 al 86% de los pacientes, y remisiones en el 20 al 40%. A pesar de los resultados indicados, existen múltiples interrogantes respecto de las indicaciones de la timectomía, la influencia pronóstica de una serie de factores y el acceso quirúrgico más adecuado. Por otra parte, si bien la timectomía puede beneficiar a ciertos subgrupos de pacientes con miastenia gravis, la evidencia no es concluyente. Existe cierta evidencia que la timectomía precoz es más probableme que sea beneficiosa. La remoción de un timoma puede no mejorar el curso de la miastenia gravis, mientras que la remoción de un timo hiperplásico en una miastenia de comienzo precoz parece alterar el curso de la enfermedad. Aproximadamente el 34 al 46% de los individuos se encuentran en remisión completa dentro de los dos a cinco años de la timectomía, lo que es más alto que los pacientes tratados médicamente. Otro 33 a 40% puede mostrar una mejoría significativa. La ventaja fundamental de la timectomía reside en la posibilidad de una remisión permanente o la mejoría en ciertos casos. Sin embargo, ésta puede tardar en producirse entre 1 y 10 años, y muchos pacientes continúan requiriendo drogas anticolinesterásicas o corticoides después de la intervención. La timectomía debe ser realizada en instituciones con amplia experiencia no sólo con la técnica quirúrgica sino con el manejo pre y postoperatorio de la miastenia. En estas circunstancias, la mortalidad es esencialmente igual a la de la anestesia general. La timectomía nunca debe ser realizada como un procedimiento de urgencia. La preparación preoperatoria debe optimizar la situación del paciente, en particular en cuanto a la función respiratoria. Si la capacidad vital es menor de dos litros, se debe realizar plasmaféresis previa a la cirugía para evitar la dependencia a la asistencia respiratoria. Asistencia respiratoria mecánica. Durante la crisis miasténica puede ser necesaria la asistencia respiratoria mecánica. Su implementación no difiere de lo indicado para el caso del síndrome de Guillain-Barré. La asistencia respiratoria se debe iniciar con intubación oro o nasotraqueal, ya que la traqueostomía suele ser innecesaria a causa de la rápida recuperación de muchos de estos pacientes con el ajuste del tratamiento farmacológico. Se debe considerar la traqueostomía si el paciente requiere protección de la vía aérea o ventilación mecánica por más de dos semanas. El paciente debe ser sometido a asistencia respiratoria mecánica sin administrar drogas anticolinesterásicas por un período de tres a cuatro días. Después de tres días de asistencia respiratoria, se debe intentar el retiro del respirador, administrando al mismo tiempo drogas anticolinesterásicas en dosis convenientes. En un grupo variable de casos con resistencia previa a las drogas anticolinesterásicas se desarrolla una adecuada sensibilidad a éstas después de las crisis. En el momento actual la mayoría de los autores utilizan plasmaféresis en los pacientes que requieren asistencia respiratoria mecánica, de acuerdo con la técnica ya descripta. La retirada del respirador y la extubación se deben realizar cuando el paciente presenta una capacidad vital mayor de 15 ml/kg, una presión inspiratoria mayor de 25 cm H 2O, una presión expiratoria mayor de 40 cm H2O, una PaO2 mayor de 80 mm Hg con FiO2 de 40%, una PaCO2 menor de 42 mm Hg y una frecuencia respiratoria espontánea menor de 24 por minuto. Como en otros pacientes críticos, ciertas condiciones médicas adversas pueden retardar la retirada de la asistencia respiratoria mecánica, incluyendo la anemia, fiebre, acidosis, desnutrición, depresión farmacológica, insuficiencia renal, hipo o hipervolemia o arritmias cardíacas.

Recientemente, Rabinstein y Wijdicks informaron sobre una serie de pacientes tratados con ventilación no invasiva con presión positiva de dos niveles. Si bien la serie es pequeña, ya que sólo incluye 11 pacientes, se demostró la eficacia de la misma en siete de ellos, evitando de este modo la intubación y la asistencia mecánica respiratoria. Los resultados de este estudio sugieren que un ensayo de BiPAP puede prevenir la intubación en pacientes con crisis miasténica, siempre que no exista una significativa hipercapnia.

Diagnóstico de MG

Forma ocular pura

Generalizada

Piridostigmina

Timoma Adecuado para timectomía?

Anticuerpos AChR +?

No Plasmaferesis IVIgG

Si Inicio temprano (< 40 años)

No

Si

Si Timectomia

Si

Respuesta?

Remisión?

Severa? No Si

No

No Piridostigmina

Plasmaferesis IVIgG

Esteroides ± Azatioprina Intentar otro inmunosupresor

No

Remisión?

Esteroides

Si

Establecer dosis mínima efectiva

Fig. 4.- Algoritmo de tratamiento de la miastenia gravis. Protocolo de tratamiento de la miastenia gravis En la actualidad, es sencillo diseñar un protocolo de tratamiento de la miastenia gravis en base a los conocimientos relativos a la patogénesis de la enfermedad y la naturaleza del ataque autoinmune. Para muchos pacientes, los distintos agentes y sus combinaciones pueden ser apropiadamente ajustados. En la Fig. 4 se indica un protocolo de tratamiento para pacientes con miastenia gravis generalizada, en base a los principios farmacológicos antes descriptos.

Control intra y postoperatorio en el paciente miasténico Los problemas de reanimación de los pacientes miasténicos operados dependen en gran parte de su función respiratoria y del buen equilibrio de su tratamiento. Los pacientes que van a ser anestesiados deben recibir tres o cuatro horas antes de la intervención su dosis habitual de anticolinesterásicos. La premedicación no debe incluir ningún depresor ventilatorio central del tipo morfínico. En general, se prescribe 0,25 a 0,50 mg de atropina junto con 100 mg de hidroxicina. Después de ventilar un momento con oxígeno puro, la inducción se realiza con tiopental sódico, seguido de oxígeno, protóxido de nitrógeno y halotano. La intubación se lleva a cabo en el paciente no relajado, previa anestesia local de la glotis con lidocaína al 1%. Los agentes relajantes musculares recomendados son los de acción ultracorta: atracurium o mivacurium, evaluando la respuesta a dosis progresivamente crecientes. La anestesia se mantendrá con protóxido de nitrógeno, oxígeno y halotano, y pequeñas dosis de analgésicos, bajo asistencia respiratoria manual o mecánica. Los problemas postoperatorios luego de la timectomía son similares a los de los pacientes con crisis espontánea. Si el paciente tiene pruebas funcionales normales en el preoperatorio, el curso postoperatorio no presentará problemas y la mayoría de los pacientes podrán ser extubados en forma inmediata o al día siguiente de la operación. La medición de la fuerza espiratoria se correlaciona bien con la tensión de los músculos respiratorios y la capacidad para toser, y se considera el mejor predictor aislado de la posibilidad de extubación en el postoperatorio. Si la capacidad vital y la fuerza espiratoria máxima son mayores del 80% de lo predecible, no se requiere tratamiento preoperatorio. Si las pruebas de función pulmonar indican una debilidad muscular significativa, los pacientes deben ser sometidos a plasmaféresis preoperatoria hasta que los valores alcancen al 80%. Si la plasmaféresis no es efectiva para mejorar la función pulmonar, es recomendable realizar tratamiento con corticoides. En el momento en que se planee la extubación y destete del respirador se debe realizar un test de neostigmina. Si se obtiene una respuesta favorable se deben administrar drogas anticolinesterásicas y realizar la suspensión de la asistencia respiratoria mecánica cuando el paciente presente un adecuado nivel de tratamiento farmacológico. En la Tabla 5 se indican las drogas que pueden agravar la debilidad muscular en pacientes con miastenia gravis. Tabla 5.- Drogas que pueden acentuar la debilidad muscular en miasténicos Antibióticos Amikacina Clindamicina Colistin Gentamicina Amikacina Lincomicina Neomicina Estreptomicina Tobramicina Tetraciclinas TMS Quinolonas Vancomicina Ampicilina

Bloqueantes neuromusculares Succinilcolina Vecuronium Pancuronium Atracurium Benzodiacepinas Curare Dantrolene Baclofen Quinina

Drogas cardioactivas Lidocaína Quinidina Procainamida β bloqueantes Bloqueantes cálcicos Diuréticos

Sedantes y similares Litio Fenotiacinas Antidepresivos Opiáceos Fenitoina Barbitúricos Gabapentin Propofol

Otros Cloroquina d-penicilamina Anticonceptivos Antihistamínicos Anticolinérgicos Hormonas tiroideas Estrógenos ACTH Corticoides

TRASTORNOS NEUROMUSCULARES EN LOS PACIENTES CRÍTICOS En años recientes se ha reconocido un síndrome neuromuscular particular en los pacientes graves en terapia intensiva. Los mismos presentan una disminución progresiva y rápida de la fuerza muscular y dificultad en el retiro del respirador. Se han descripto dos tipos clínicos, patológicos y

electrofisiológicos de compromiso adquirido neuromuscular en los pacientes críticos: la polineuropatía del paciente crítico (PPC) y la miopatía del paciente crítico (MPC). La diferenciación entre PPC y MPC se basa en los signos clínicos, electrofisiológicos e histopatológicos típicos de polineuropatía axonal sensorio-motora aguda y miopatía y en la asunción de que en la mayoría de los casos se puede realizar la diferenciación entre ambas. Existe, sin embargo, una evidencia creciente que la miopatía puede coexistir con la neuropatía, y que el diagnóstico final (PPC, MPC o ambas) depende estrictamente del método utilizado. Otro factor que complica el diagnóstico es el hecho que tanto la PPC como la MPC no son entidades homogéneas. Aunque la PPC es típicamente una polineuropatía axonal sensorio-motora pura, también se han descripto formas motoras puras y sensitivas puras de la afectación. La MPC, por su parte, es un grupo aún más heterogéneo de desordenes musculares. Las dificultades metodológicas y la coincidencia de ambos tipos de compromiso neuromuscular en el mismo paciente ha llevado a la introducción del término descriptivo polineuromiopatía del paciente crítico, o polineuropatía y miopatía del paciente crítico. Algunos autores han sugerido el término descriptivo debilidad del paciente crítico, seguido por una descripción del componente miopático, neuropático, de la unión neuromuscular, metabólico o encefalopático de la enfermedad. Por fin, otros han utilizado el término clínico paresia adquirida en UTI. Con fines puramente descriptivos, en el presente capítulo se analizaran ambas formas de compromiso neuromuscular en forma individual. POLINEUROPATIA DEL PACIENTE CRITICO La polineuropatía del paciente crítico (PPC) es una polineuropatía axonal aguda, predominantemente motora, caracterizada por la degeneración primaria axonal tanto de las fibras nerviosas motoras como sensitivas y acompañada por degeneración del músculo esquelético atribuible a la denervación, que se produce en los pacientes críticamente enfermos. Un estudio prospectivo reciente demostró que esta polineuropatía se produce hasta en el 70% de los pacientes que persisten sépticos por más de dos semanas, con otras evidencias de falla pluriparenquimatosa. Por otra parte, se ha comprobado que más del 50% de los pacientes sometidos a asistencia respiratoria mecánica por siete o más días que logran una satisfactoria recuperación de la conciencia, presentan anormalidades electrofisiológicas, y un 25-33% desarrollan un síndrome de severa debilidad muscular, prolongada en el tiempo. Factores predisponentes La descripción original de la polineuropatía del paciente crítico se realizó en individuos con sepsis y falla multiorgánica. A medida que se prolonga el tiempo de estadía en la UTI, es más probable la aparición de una forma severa de la polineuropatía, que habitualmente mejora cuando se logra el control de la sepsis. Estudiando este grupo particular de pacientes, De Jonghe y colaboradores comprobaron que el número de días con disfunción orgánica en al menos dos órganos antes del despertar fue significativamente mayor en los pacientes que presentaron polineuropatía que en los que no lo presentaron, sugiriendo que la duración, más que la severidad de la disfunción multiorgánica juega un rol significativo en esta patología. También encontraron una fuerte asociación entre la administración de corticosteroides y la ocurrencia de debilidad neuromuscular. Por último, la duración de la ventilación mecánica antes del despertar también mostró una asociación significativa con la ocurrencia de fallo neuromuscular.

Se ha descripto un grupo de pacientes que habiendo recibido bloqueantes neuromusculares, esteroides o una combinación de ambos, presentan cuadriplejía luego de discontinuar las drogas. Los agentes bloqueantes involucrados han sido el pancuronio, el vecuronio y el atracurio. Existen signos clínicos y electrofisiológicos de degeneración axonal primaria y atrofia por denervación del músculo. Se admite que en estos casos el factor predominante es la sepsis y la polineuropatía del paciente crítico, actuando los bloqueantes neuromusculares como agentes tóxicos aditivos. Ningún estudio ha documentado en forma evidente el rol de los corticoides en la PPC. Por otra parte, la miopatía inducida por corticoides se ha reconocido con frecuencia creciente en los pacientes tratados por asma severa. Los corticoides pueden producir sus efectos deletéreos por alguno de los siguientes mecanismos: alteración de la excitabilidad eléctrica de las fibras musculares, péerdida de los filamentos finos, e inhibición de la síntesis proteica. Van den Berghe y colaboradores comprobaron que los niveles de glucosa son un factor independiente de riesgo para la polineuropatía del paciente crítico. El tratamiento intensivo con insulina se ha comprobado que reduce el riesgo de esta patología, produciendo una disminución significativa en su incidencia en comparación con los sujetos control. Gorson y Ropper, por último, han descripto un grupo de pacientes con una polineuropatía axonal severa siguiendo a una insuficiencia respiratoria aguda, que se caracterizan por presentar una dependencia continuada al respirador y parálisis luego de la resolución de la enfermedad primaria. Bercker y col., por su parte, han descripto recientemente la presencia de paresia relevante en pacientes con Síndrome de dificultad respiratoria aguda. Los pacientes con paresia eran de más edad, tenían más días en asistencia respiratoria mecánica, y tenían una estadía más prolongada en UTI en comparación con los controles. También presentaban niveles más elevados de glucosa en sangre en días sucesivos. Patogenia El síndrome séptico se asocia con un trastorno de la microcirculación en varios órganos. La afectación de los nervios periféricos está determinada por una depleción energética, la cual es responsable de la degeneración axonal distal típica de la polineuropatía del paciente crítico. El aumento de la permeabilidad capilar puede ser un hallazgo prominente del disturbio microcirculatorio. Varios investigadores han sugerido que una serie de mecanismos inmunes pueden estar involucrados en el desarrollo de la PPC. Se ha demostrado la presencia de factores neurotóxicos de menos de 3 kDa, y un alto título de anticuerpos de tipo IgG contra el gangliósido GM 1 en el suero de los pacientes con PPC. Estas supuestas autotoxinas pueden alterar los procesos enzimáticos de la neurona y afectar el trasporte axonal de nutrientes y de productos de degradación, produciendo una axonopatía funcional. Si el SRIS se resuelve, los niveles de estas toxinas disminuyen y se restaura el trasporte axonal. Se han implicado en este proceso el TNFα, la IL-6 y otras citoquinas. Recientemente se ha demostrado un aumento de la expresión de E-selectina en el endotelio de los vasos epineurales y endoneurales de los nervios periféricos en los pacientes críticos con PPC. La E-selectina no se expresa en el endotelio vascular de los pequeños vasos en condiciones basales; su expresión se considera marcador de activación de las celulas endoteliales, con la consiguiente posibilidad de generación de daño neuronal.

Los estudios de inmunohistoquímica han mostrado una activación local del sistema inmune con presencia de macrófagos y linfocitos dentro del músculo, así como la expresión de moléculas de adhesión (I-CAM y V-CAM), citoquinas pro y antiinflamatorias, y antígenos de histocompatibilidad. Diagnóstico Es bastante dificultoso establecer el diagnóstico en pacientes críticos en terapia intensiva, que en general cursan un proceso infeccioso activo y que se encuentran en asistencia respiratoria mecánica. Con frecuencia los mismos presentan evidencias de otras fallas orgánicas, en particular insuficiencia respiratoria y renal. No es infrecuente la asociación con una encefalopatía, manifestada por obnubilación, convulsiones o coma. Estos hallazgos son reversibles y se asocian con los trastornos tóxicos o metabólicos característicos del paciente crítico. Pocos estudios han evaluado el tiempo de comienzo de la PPC. En un estudio alemán, el 80% de los pacientes desarrollaron PPC dentro de las 72 horas del inicio del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. Un estudio de Finlandia demostró que el 100% de los pacientes desarrollan signos de PPC dos a cinco días después de la admisión a UTI. Estas evidencias sugieren un inicio muy precoz de la PPC. El déficit motor se produce en los cuatro miembros, variando en severidad desde la tetraparesia a la tetraplejía flácida. Puesto que la evaluación adecuada de la fuerza muscular requiere la cooperación del paciente, el déficit motor no puede ser detectado hasta que el paciente se despierta y se recupera a un nivel satisfactorio de comprensión. Sin embargo, debido a que las anormalidades neuromusculares adquiridas en UTI habitualmente respetan la musculatura facial, una respuesta débil o ausente en los miembros a un estímulo nociceptivo en presencia de una respuesta normal de la musculatura facial es una señal de alarma de la presencia de una paresia adquirida en UTI. El déficit motor es bilateral, rara vez asimétrico, más grave en los segmentos distales, y generalmente se acompaña de atrofia muscular. Aunque los reflejos tendinosos profundos generalmente están disminuidos o abolidos, un tercio de los pacientes presentan reflejos normales. El reconocimiento de anormalidades sensitivas relacionadas con la axonopatía requiere una cooperación adecuada del paciente y en general es dificultoso por la presencia de edema. La severidad de la debilidad muscular se debe evaluar con el escore del Medical Research Council, que se basa en tres funciones musculares en cada miembro (Tabla 6). El MRC escore también es útil para monitorizar los cambios en el tiempo. La dificultad en retirar al paciente del ventilador es el evento que en muchos casos alerta sobre la presencia de una polineuropatía del paciente crítico. En todos los estudios realizados, el tiempo requerido para el retiro de la asistencia respiratoria mecánica fue más prolongado en los pacientes con PPC. Los signos clínicos que sugieren el deterioro neuromuscular de la función respiratoria (ausencia de distensión abdominal durante la inspiración o respiración paradojal, mayor dificultad respiratoria en la posición recumbente que sentado, y la dificultad o ausencia de tos) generalmente carecen de especificidad y son difíciles de interpretar en los pacientes que se encuentran en asistencia ventilatoria. Además del compromiso de los músculos de la pared torácica, la denervación diafragmática en pacientes con polineuropatía parece desempeñar un rol en la dependencia al respirador. El 60% de los pacientes muestran evidencias de denervación diafragmática en la electromiografía, y 54% exhiben una denervación diafragmática cuando se estudia la conducción del nervio frénico.

Tabla 6. Escore neuromuscular del Medical Research Council (MRC). Movimiento evaluado (6 en cada lado) Escore por cada movimiento Abducción del brazo 0 = sin contracción visible Flexión del codo 1 = contracción visible pero sin movimiento Extensión de la muñeca 2 = movimiento activo desgravitado Flexión de la cadera 3 = movimiento activo contra la gravedad Extensión de la rodilla 4 = movimiento activo contra la gravedad y resistencia Dorsiflexión del tobillo 5 = fuerza normal En cada miembro se asigna un escore de 0 a 15. Por lo tanto, el escore total puede variar entre 0 (tetraplejia completa) hasta 60 (movilidad normal).

Los parámetros de laboratorio no son diagnósticos. La presencia de un valor normal de creatina-kinasa (CPK) no descarta una enfermedad neuromuscular significativa. Los niveles de CPK están solo marginalmente aumentados o son normales en la mayoría de los pacientes con PPC, y otros factores contribuyentes pueden ser identificados en pacientes con niveles muy elevados (convulsiones, daño isquémico muscular). El líquido cefalorraquídeo presenta características normales, aunque en algunos casos se comprueba un muy discreto aumento de la albúmina. Los estudios de conducción nerviosa y la electromiografía son herramientas valiosas y sensibles para el diagnóstico de la PPC, y los hallazgos son clásicamente los de la polineuropatía axonal relativamente pura. En la PPC las velocidades de conducción nerviosa y las latencias distales están mínimamente afectadas excluyendo la desmielinización, mientras que el potencial de acción compuesto del músculo está marcadamente reducido, y la actividad espontanea anormal es aparente; estos hallazgos son consistentes con denervación debido a la neuropatía axonal. Hallazgos similares se han descripto en las miopatías agudas y en las neuromiopatías. El electromiograma recoge la patente de actividad eléctrica del músculo, tanto en reposo como durante la actividad. El electromiograma es fundamental para establecer un diagnóstico preciso y en particular para establecer la distinción entre desordenes miopáticos y neuropáticos. La presencia de actividad espontanea anormal (potenciales de fibrilación) indica una disfunción neuromuscular significativa; sin embargo, la actividad anormal espontanea puede ocurrir tanto en la neuropatóa como en varias miopatías. El diagnóstico diferencial entre la PPC y la MPC es habitualmente dificultoso en el paciente crítico en terapia intensiva, debido a su poca cooperación para la evaluación sensitiva, y en ocasiones motora. Por otra parte, como ya se destacó, ambas patologías pueden coexistir. Recientemente se ha propuesto la técnica de estimulación muscular directa (DMS) combinada con la investigación estándar para facilitar el diagnóstico. En la DMS, tanto el electrodo de estimulación como el de registro se colocan en el músculo, distal a la zona de placa neuromotora. Un paciente con neuropatía presentará un potencial de acción reducido o ausente cuando se utiliza la estimulación del nervio, pero normal cuando se utiliza el DMS; en el caso de la miopatía, el potencial de acción estará reducido o ausente en ambos casos. A pesar de la aparente simplicidad de la técnica, la misma requiere de un adecuado entrenamiento para obtener resultados satisfactorios. En la práctica, los exámenes electrofisiológicos habitualmente no son necesarios en los pacientes con sospecha clínica de neuropatía del paciente crítico. Las manifestaciones clínicas descriptas, con evidencias de recuperación en los días siguientes, habitualmente son suficientes para establecer el diagnóstico. Los estudios histológicos revelan degeneración axonal primaria, sin desmielinización y sin cambios inflamatorios adyacentes al nervio, y signos de atrofia muscular por denervación. La

ausencia de indicadores histológicos de daño neuronal no excluye un deterioro funcional significativo. Diagnóstico diferencial La polineuropatía presenta mucha similitud con el síndrome de Guillain-Barré, aunque se han establecido diferencias, en particular en los hallazgos electromiográficos, en los cuales la patente de degeneración axonal contrasta con la patente de desmielinización del síndrome de Guillain-Barré. En el diagnóstico diferencial se deben incluir las mismas patologías citadas para el diagnóstico diferencial del síndrome de Guillain-Barré (Fig. 3, modificada de van Mook y col.). En los pacientes en nutrición parenteral, se debe prestar particular atención al equilibrio electrolítico, para evitar deficiencias selectivas que pueden simular una polineuropatía, tal el caso de la hipokalemia y de la hipofosfatemia.

Debilidad muscular y respiratoria Evidencia de lesión de la médula espinal

Si

RMI de la médula

Anormal

No Electrofisiología Normal Si

No

Tratamiento

No Neuropatía?

No

Enfermedad de la neurona motora?

Si Axonal?

Si No

Si RMI medular PNPC, SGB axonal TAC cráneo, EEG etc.

No

Defecto de No transmisión NM?

Miopatía

Si

Desmielinizante SGB Enfermedad de neurona motora

Miastenia gravis, drogas, etc.

Miopatía necrotizante, caquexia.

NM: neuromuscular; RMI: resonancia magnética por imágenes; TAC: tomografía axial computada; PNPC: polineuropatía del paciente crítico; SGB: Síndrome de Guillain-Barré, EEG: electroencefalograma

Fig. 3.- Algoritmo para la evaluación de pacientes críticos con debilidad muscular y/o respiratoria

Pronóstico La PPC contribuye al aumento de la morbilidad y de la mortalidad en estos pacientes. La mortalidad en UTI es 2 a 3,5 veces mayor en pacientes con PPC que en pacientes sin PPC. El aumento en la mortalidad en UTI de pacientes con PPC puede ser causada por una mayor severidad de la enfermedad, pero algunos estudios que han comparado el escore APACHE al ingreso no

encontraron diferencias significativas. En los pacientes críticos, la necesidad de prolongar el soporte ventilatorio contribuye a la morbilidad y a la mortalidad durante la hospitalización. Estudios previos han indicado que cuando la polineuropatía es leve o moderada, la recuperación es relativamente rápida y completa, mientras que en aquellos con polineuropatía más severa, la recuperación es limitada y la mortalidad es elevada. Tres parámetros se correlacionan significativamente con una mala recuperación: el mayor tiempo de estadía en UTI, la duración prolongada de la sepsis, y el mayor peso corporal. El pronóstico a largo tiempo de los sobrevivientes varía entre la recuperación completa en un periodo de varios meses con resolución de los signos neurofisiológicos, hasta la persistencia de debilidad con evidencias de denervación hasta tres años después de haber sidos dado de alta de UTI. Fletcher y colaboradores consideran que la debilidad severa que requiere una rehabilitación prolongada y la persistencia de hallazgos neurológicos anormales es extremadamente común en los sobrevivientes de enfermedades graves, comprobando la persistencia de signos neurofisiológicos de denervación parcial crónica de los músculos hasta en el 90% de los pacientes que requieren una estadía prolongada en terapia intensiva. En las formas más prolongadas de debilidad muscular, el déficit parece ser predominantemente distal, indicando probablemente una recuperación más rápida de las anormalidades musculares, responsables del déficit proximal en la fase aguda, que de las anormalidades axonales. Tratamiento El tratamiento exitoso de la sepsis u otra causa del síndrome de respuesta inflamatoria es crucial para la prevención de la PPC. No se ha descripto ninguna terapéutica específica para esta afectación, excepto los cuidados generales de todo paciente con parálisis generalizada, incluyendo manejo respiratorio, fisioterapia y rehabilitación. A medida que la polineuropatía prolonga el tiempo de asistencia respiratoria mecánica, mayor es el riesgo de morbimortalidad asociada y mayor el costo del cuidado médico. Mohr y col. utilizaron inmunoglobulina para el tratamiento de la PPC, informando resultados favorables en un grupo de 33 pacientes que sobrevivieron a una falla pluriparenquimatosa, pero estos resultados no pudieron ser reproducidos por otros autores. Recientemente, van den Berghe y colaboradores comprobaron que el empleo de un protocolo de control estricto de la glucemia en pacientes en terapia intensiva se asocia con una reducción de la incidencia de neuropatía del paciente crítico de un 51,9% a un 28,7%. La relación entre hiperglucemia y neuropatía podría estar relacionada con una combinación de los efectos tóxicos de la hiperglucemia y los efectos antiinflamatorios y neuroprotectores de la insulina administrada. MIOPATÍAS AGUDAS El desarrollo de debilidad y atrofia muscular en los pacientes críticos se ha convertido en un tema de creciente interés en los últimos años. En adición a la neuropatía y a los disturbios en la transmisión neuromuscular, la debilidad en los pacientes en UTI puede originarse en trastornos de la función o de la estructura del músculo per se (Tabla 7, C. Bolton). De acuerdo a los estudios de biopsia y neurofisiológicos, las miopatías se producen más frecuentemente durante la enfermedad crítica de lo que fue reconocido previamente, alcanzando a una incidencia del 47% en los pacientes que no pueden ser retirados de la asistencia respiratoria mecánica o que presentan debilidad muscular. Latronico y col., estudiando 100 pacientes con debilidad de inicio en UTI, reconocieron signos electrofisiológicos de miopatía aguda tres veces más frecuentemente (42%) que de polineuropatía (13%). Rich y col., utilizando la estimulación muscular directa (DMS) comprobaron que existía disminución de la excitabilidad en 11 de 14 pacientes críticos.

Tabla 7.- Condiciones asociadas con el Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica causantes de debilidad muscular flácida en la UTI. Condición Polineuropatías Polineuropatía del paciente crítico Axonopatía motora distal

Incidencia Común

Común

Electromiografía

CPK

Biopsia muscular

Reducción de la amplitud del potencial de acción, tiempo de conducción normal Potenciales “miopáticos“ de unidades motoras

Casi normal

Atrofia de denervación

Casi normal

Atrofia de denervación

Defectos de la transmisión neuromuscular Bloqueo neuromuscular transitorio

Común con agentes BNM

Normal

Normal

Miopatías Miopatía del paciente crítico

Estudios de estimulación nerviosa repetitiva anormales

Común con esteroides, agentes BNM y asma

Elevada

Miopatía con pérdida de miosina

Miopatía caquéctica

Común (?)

Potenciales “miopáticos“ de unidades motoras Normal

Normal

Miopatía necrotizante de UTI

Rara

Actividad muscular espontanea anormal

Muy elevada

Normal o atrofia de fibras II Necrosis panfascicular de fibras musculares

La MPC presentaría las mismas causas productoras que la PPC. Se destacan, sin embargo, algunos grupos especiales de pacientes. Un grupo está constituido por los asmáticos severos, que han sido tratados durante varios días con asistencia respiratoria mecánica, agentes bloqueantes neuromusculares y corticoides en dosis elevadas. En estos pacientes se produce inicialmente una atrofia por denervación del músculo, y luego, con la combinación de altas dosis de esteroides y de bloqueantes neuromusculares, se agrega una miopatía primaria como hallazgo distintivo. Recientemente se han publicado casos de parálisis prolongada en pacientes ventilados con obstrucción de la vía aérea que recibieron sedación sin parálisis. Aunque la parálisis prolongada parece aumentar el riesgo de miopatía en el estado asmático, el simple hecho de evitar el empleo de bloqueantes neuromusculares no parece eliminar el riesgo de la depresión neuromuscular completamente. Aunque este tema es difícil de resolver, se sugiere que la inactividad muscular prácticamente total puede ser el factor de riesgo más importante para la miopatía en los pacientes tratados con corticoides. Aunque no se han dilucidado los mecanismos exactos involucrados en la miopatía, se presume que están involucradas respuestas locales y sistémicas a la sepsis y otros insultos severos. En años recientes, se han realizado progresos sustanciales para explicar porque el músculo no es excitable a pesar de mantener la estructura normal. El fracaso bioenergético puede ser un factor patogénico importante en la disfunción muscular inducida pro la sepsis. Brealey y col. demostraron que la severidad de la sepsis se correlaciona con la disfunción mitocondrial, depleción de ATP, depleción de glutation intracelular y producción de óxido nítrico a nivel muscular. Se han identificado tres tipos principales de alteraciones musculares, agrupadas con el nombre genérico de miopatía cuadripléjica aguda o miopatía aguda en terapia intensiva: la miopatía

caquéctica no necrotizante difusa (miopatía del paciente crítico), la miopatía con pérdida selectiva de filamentos gruesos (miosina), y la miopatía necrotizante aguda de terapia intensiva. En ocasiones se puede evidenciar una piomiositis, caracterizada por la presencia de micrometástasis sépticas luego de la invasión directa del músculo por organismos piogénicos. Miopatía del paciente crítico La MPC se caracteriza por una miopatia difusa no necrotizante acompañada de atrofia de las fibras, degeneración grasa y fibrosis. Este tipo de miopatía se ha asociado clásicamente con el uso de corticoides y bloqueantes neuromusculares, pero hoy día se conoce que puede ocurrir en la sepsis y en la falla multiorgánica. Como en el caso de la PPC, la etiología de la miopatía es desconocida, aunque se ha sugerido el posible rol de los mediadores del tipo de las citoquinas. Clínicamente, los pacientes con PPC pueden demostrar debilidad muscular, paresias o dificultad para salir de la asistencia respiratoria mecánica. Los niveles de CPK son relativamente normales, consistentes con una miopatía y no con miositis. La MPC es difícil de distinguir clínicamente de la PPC debido a que presenta características clínicas similares. Aunque la presencia de un potencial de acción sensitivo normal con potencial de acción muscular pequeño en la electromiografia puede sugerir el componente miopático, la biopsia muscular constituye el gold standard para el diagnóstico. Sin embargo, debido a que no existe un tratamiento efectivo para la MPC, la indicación para un estudio invasivo no es clara. Por otra parte, pueden existir múltiples superposiciones de los cambios histopatológicos en el mismo paciente. Miopatía de los filamentos gruesos Otro grupo de pacientes pueden desarrollar una forma peculiar de miopatía consistente en la pérdida selectiva de filamentos de miosina. Estos pacientes frecuentemente han recibido corticoides para el tratamiento de un ataque severo de asma o luego de trasplante de órganos, ya sea solos o en combinación con altas dosis de agentes bloqueantes neuromusculares. Se ha sugerido que un factor de sensibilización tal como el empleo de corticoides o la presencia de sepsis interacciona con un factor desencadenante tal como el empleo de bloqueantes neuromusculares o la denervación para producir la miopatía. La coexistencia de una polineuropatía puede potenciar los efectos de los otros factores. Algunos pacientes no han sido expuestos a ninguno de estos factores, lo que sugiere que la sepsis o la respuesta inflamatoria sistémica podrían causar la miopatía. Histologicamente, la miopatía de filamentos gruesos se caracteriza por la presencia de regiones focales, en general en el centro de las miofibras, con tinción negativa con la reacción de trifosfatasa miosina-adenosina. Los cambios neurogénicos están ausentes. La microscopia electrónica demuestra pérdida focal o difusa de filamentos gruesos (miosina) en algunos de estos pacientes. En otros, la pérdida de filamentos no es selectiva, resultando en una severa desorganización de las miofibrillas. Aunque la debilidad en estos pacientes es el resultado de la pérdida de proteínas contráctiles, algunos autores han demostrado el compromiso de la excitabilidad de la membrana muscular en un alto porcentaje de pacientes con miopatía cuadripléjica aguda. Miopatía necrotizante Un grupo de pacientes puede desarrollar una mionecrosis prominente conjuntamente con la vacuolización y fagocitosis de las fibras musculares. En estos pacientes, la CPK frecuentemente pero no siempre está elevada. Estos pacientes en general son admitidos por un estado asmático severo. En general no están sépticos, y reciben una dosis elevada de corticoides, relajantes musculares o ambos.

Algunos pacientes críticos desarrollan la mionecrosis luego de la administración de altas dosis de bloqueantes neuromusculares exclusivamente. En una minoría de pacientes, la enfermedad puede progresar a una franca rabdomiolisis. Diagnóstico Desgraciadamente, el electrodiagnóstico y las investigaciones séricas no son sensibles para diagnosticar la miopatía del paciente crítico. La CPK es normal en la mayoría de los pacientes con miopatía demostrada por biopsia. La electromiografía es de escaso uso en la distinción entre la miopatía y la neuropatía del paciente crítico, debido a que pueden ser evaluadas insuficientes unidades motoras. La biopsia muscular es el método diagnóstico de elección en la detección de las anormalidades estructurales, pero es un método invasivo y no repetible con facilidad. Terapéutica No existe una terapéutica específica disponible al presente. Muchos autores sostienen que la infusión prolongada de bloqueantes neuromusculares debe ser evitada, y cuando es necesaria, debe ser utilizada en la mínima dosis posible, en particular si se administra en forma concomitante con corticoides. BIBLIOGRAFÍA Alter M.: The epidemiology of Guillain Barré Syndrome. Ann Neurol 27:Suppl S7-1990 Anonymus: MGFA Clinical Classification. Neurology 55:16-2000 Anzueto A.: Muscle dysfunction in the intensive care unit. Clin Chest Med 20:435-1999 Arsura E., Bick A.: High dose intravenous immunoglobulin in the management of myasthenia gravis. Arch Intern Med 146:1365-1986 Bedlack R., Simel D., Bosworth H.: Quantitative myasthenia gravis score: assessment of responsiveness and longitudinal validity. Neurology 64:1968-2005 Bednarik J.: Critical illness polyneuropathy, myopathy or polyneuromyopathy: future directions. Intern J Int Care 12:38-2005 Bella I., Chad D.: Guillain-Barré syndrome. En Irwin R., Cerra F., Rippe J.: Intensive Care Medicine (Fourth Edition) Lippincott Raven, New York 1998 Bercker S., Weber S., Deja M.: Critical illness polyneuropathy and myopathy in patients with acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 33:711-2005 Berek K., Margreiter J., Willeit J:: Polyneuropathies in critically ill patients. Intensive Care Med 22:849-1996 Bleck T., Smith M.: Neurologic complications of critical medical illness. Crit Care Med 21:98-1993 Blossom G., Ernstoff R.: Thymectomy for myasthenia gravis. Arch Surg 128:855-1993 Bolton C.: Polyneuropathy as a cause of respiratory failure in critical illness. Intens and Crit Care Dig 7:7-1988 Bolton C.: Neuromuscular abnormalities in critically ill patients. Intensive Care Med 19:309-1993 Bolton C.: Neuromuscular complications of sepsis. Intensive Care Med 19:S58-1993 Bolton C.: Critical illness polyneuropathy and myopathy. Crit Care Med 29:2388-2001 Bouget J., and the French Cooperative Group: Plasma exchange morbidity in Guillain Barré Syndrome. Crit Care Med 21:651-1993 Buchwald B., Ahangari R., Weishaupt A.: Intravenous immunoglobulins neutralize blocking antibodies in Guillain-Barré syndrome. Ann Neurol 51:673-2002 Chevrolet J., Luis M., Rieder P.: Mechanical ventilation in acute neuromuscular disorders. En Vincent J. (Edit): Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine. Springler Verlag Berlín 1993 Clark W., Rock G., Buskard N.: Therapeutic plasma exchange: an update from the Canadian Apheresis Group. Ann Intern Med 131:453-1999 Consensus Conference: The utility of therapeutic plasmapheresis for neurological disorders. JAMA 256:1333-1986

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NEUMONIAS AGUDAS COMUNITARIAS GRAVES El presente artículo es una actualización al mes de enero del 2006 del Capítulo de los Dres. Homero Bagnulo, José Laserra, Ana Barros, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

CONCEPTO Fang y colaboradores establecieron los criterios para definir la neumonía adquirida en la comunidad, que incluyen: a. Pacientes con diagnóstico clínico de neumonía dentro de las primeras 48 horas de ingreso al hospital, siempre que no hayan estado hospitalizados dentro de las dos semanas que preceden a la admisión actual; b. Hallazgos clínicos confirmatorios de un criterio mayor: tos, expectoración o fiebre de más de 37º8C; o dos criterios menores: dolor pleurítico, disnea, alteración del estado mental, consolidación en el examen físico o leucocitosis de más de 12.000/mm3; c. Un nuevo infiltrado pulmonar en la radiografía de tórax, siempre que el mismo no pueda ser atribuido a causas no infecciosas: tromboembolismo pulmonar, edema agudo de pulmón o neoplasia. Es de destacar que las neumonías agudas no deberían ser consideradas como una entidad única, sino preferentemente como un complejo sindromático con múltiples causas etiológicas, pronóstico y opciones terapéuticas. Baste citar la diferencia entre la neumonía comunitaria del paciente joven previamente sano, de la neumonía de un paciente inmunocomprometido, o del anciano internado en una guardería. Fine y col. analizaron un grupo de más de 52.000 pacientes con neumonía comunitaria a los fines de establecer un predictor de riesgo destinado a identificar a aquellos que requerirán internación en función de su gravedad inicial (Pneumonia Severity Index -PSI-). Los resultados fueron confirmados en una segunda cohorte de pacientes como parte del estudio Pneumonia Patient Outcomes Research Team Cohort (PORT). Los pacientes fueron estratificados en cinco clases de severidad en un proceso en dos etapas. En la primera etapa se establecieron los criterios que permitían clasificar a los pacientes como pertenecientes a la Clase I, a saber: edad < 50 años, 0 de 5 condiciones comórbidas (enfermedad neoplásica, enfermedad hepática, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cerebrovascular y enfermedad renal), signos vitales normales o con modificaciones leves, y estado mental normal. En una segunda etapa, los pacientes no asignados a la Clase de riesgo I se estratificaron en clases II-V en base a puntos asignados a tres variables demográficas (edad, sexo, y residencia en guardería), cinco condiciones comórbidas ya citadas, cinco hallazgos del examen físico (pulso ≥ 125 latidos/min; frecuencia respiratoria ≥ 30 respiraciones/min; presión arterial < 90 mm Hg; temperatura < 35°C o ≥ 40°C; y alteración del estado mental), y siete datos de laboratorio y/o hallazgos radiográficos (pH arterial < 7,35; urea ≥ 30 mg/dl, nivel de sodio < 130 mEq/l, nivel de glucosa ≥ 250 mg/dl, hematocrito < 30, hipoxemia con SaO2 < 90% o PaO2 < 60 mm Hg; y derrame pleural en la placa de tórax de ingreso). En el estudio de Fine, el 6% de los pacientes en clase III, el 11% de los pacientes en Clase IV, y el 17% de los pacientes en Clase V requirieron admisión en Terapia Intensiva (UTI). La neumonía aguda comunitaria grave (NACG) ha sido definida como una neumonía que requiere monitoraje en una unidad de cuidados intensivos, y la posible utilización de asistencia respiratoria mecánica (ARM) y/o soporte hemodinámico (Torres A. y col.). Se debe tener en cuenta, sin embargo, que la internación en una UTI depende de políticas específicas de admisión a la unidad, las que pueden variar considerablemente en los distintos centros.

La American Thoracic Society (ATS) ha propuesto una serie de criterios para definir la neumonía grave de la comunidad, que han servido para propósitos clínicos y de investigación (Tabla 1) Tabla 1. Condiciones asociadas con NACG (ATS). Criterios menores reconocidos a la admisión: a. Frecuencia respiratoria igual o mayor de 30 respiraciones por minuto. b. Indice PaO2/FiO2 menor de 250 mm Hg, o una PaO2 50% en presencia de ausencia clínica de respuesta al tratamiento o deterioro (infiltrados progresivos). c. Requerimiento de vasopresores por más de cuatro horas (sepsis severa o shock séptico). d. Creatinina sérica > 2 mg/dL o aumento en > 2 mg /dL en pacientes con enfermedad renal previa; o insuficiencia renal aguda que requiera diálisis. En este estudio retrospectivo, la necesidad de admisión a UTI quedó definida utilizando una regla que requiere la presencia de dos o tres criterios menores o uno de dos criterios mayores (necesidad de asistencia respiratoria mecánica o presencia de shock séptico). Con esta regla, la sensibilidad fue del 78%, la especificidad del 94%, el poder predictivo positivo del 75%, y el poder predictivo negativo del 95%. Como se puede observar, tres parámetros hacen referencia a la falla respiratoria (FR >30 por minuto; PaO2/FiO2 7 mmol/l Fecuencia respiratoria de 30 o más por minuto Presión arterial sistólica 20 minutos), que continúa • Angina de reposo con cambios dinámicos del ST > 1 mm • Angina asociada a signos de disfunción de VI

•

-

Rales o R3

-

Edema pulmonar

-

Nueva ins. Mitral

- Hipotensión Angor posinfarto

Riesgo Intermedio Sin características de alto riesgo, pero al menos debe tener alguna de las siguientes: • Dolor de reposo prolongado ( > 20 minutos), ya resuelto • Angina de reposo (> 20 minutos) aliviada con nitroglicerina sublingual • Angina con cambios dinámicos en ondas T • Angina nocturna • Angina de reciente comienzo clase III o IV (CCSC)* • Ondas Q patológicas o depresión de ST > 1 mm en múltiples derivaciones en reposo • Edad > 65 años

Bajo Riesgo Sin características de riesgo alto o intermedio pero debe tener alguna de las siguientes: • Incremento de la angina en frecuencia, severidad o duración • Angina provocada a menor umbral • ECG normal o sin cambios respecto a anterior • Angina de reciente comienzo (< dos meses de evolución)

* CCSC: Canadian Cardiovascular Society Classification; VI: ventrículo izquierdo

La Tabla 2 muestra las características clínicas y electrocardiográficas que clasifican a los pacientes como de bajo, intermedio o alto riesgo de sufrir complicaciones mayores, en el momento del ingreso y durante la permanencia en la UCC.

Indicadores de riesgo inmediato. El pronóstico a corto plazo de los pacientes con angina inestable puede establecerse por la existencia de características basales –antecedentes claros de enfermedad coronaria, edad, función ventricular, diabetes y comorbilidad de otros aparatos– en el momento de presentación. El dolor de reposo en el momento de la admisión y los episodios recurrentes de isquemia fueron los predictores más potentes de eventos graves en una serie consecutiva de 210 pacientes en la institución de los autores (Zapata G., y colaboradores, 1999). La recurrencia del dolor dentro de las 48 horas posteriores a la admisión en presencia de un plan de medicación óptimo predice una alta incidencia de complicaciones mayores (muerte o infarto no fatal), excepto que se realice una revascularización. El segundo marcador independiente de riesgo de sufrir eventos graves en el análisis multivariado de los indicadores de riesgo en el momento de presentación y durante la evolución en los primeros días es la persistencia o nueva presentación de cambios en el ECG, particularmente infra o supradesniveles transitorios del segmento ST. Los cambios en la polaridad de la onda T no implican igual riesgo que los del segmento ST. En la angina inestable, los cambios sutiles en las enzimas CPKMB, y Troponinas T o I, son marcadores independientes de riesgo, ya que se asocian con mayor grado de isquemia e injuria miocárdica. Recientes publicaciones establecen el valor de las Troponinas T o I como condicionante no sólo del pronóstico sino de la respuesta a la medicación antitrombótica. Existe ya firme evidencia de que valores incrementados de proteína C reactiva (PCR) en presencia o no de Troponinas T o I aumentadas condicionan peor pronóstico, avalando quizá la participación inflamatoria en el accidente de placa. En el momento de presentación el riesgo puede ser evaluado por diferentes scores. El más sencillo y práctico, aunque perfectible, es el score TIMI refinado, que considera la edad mayor a 65 años, la presencia de alteraciones dinámicas del segmento ST, y la elevación de troponinas. De acuerdo a la presencia de 1, 2 o 3 factores se clasificará el riesgo en bajo, intermedio o alto. Por último, si el paciente ha cursado la internación sin angina recurrente o refractaria u otra causa que promoviera un estudio angiográfico coronario, un test positivo por angina y depresión de ST y/o un defecto extenso o varios defectos de perfusión en la evaluación radioisotópica de esfuerzo o farmacológica prealta, calificará el riesgo del paciente como intermedio o alto y plantearán la necesidad de proponer la angiografía coronaria y eventual revascularización por catéter o quirúrgica. TRATAMIENTO Objetivos Los objetivos del tratamiento de los SIAs sin elevación del ST (AI e IMSEST) son: •

Abolir la isquemia, lo cual implica suprimir la angina y otros indicadores de la misma (ej: alteraciones dinámicas del ST, enzimas, arritmias graves).

•

Prevenir el infarto de miocardio (IMCEST) -o reinfarto en el caso de ser el diagnóstico primario el de IMSEST-.

•

Proteger el miocardio viable en caso de producirse un IMCEST.

•

Prevenir la muerte

. La utilidad y eficacia de un procedimiento, conducta o estrategia de tratamiento serán, en este capítulo, graduadas por la “Clase de Recomendación”. Esta se basa en las Guías de Manejo y Tratamiento del Colegio Americano de Cardiología (ACC), y la Asociación Americana del corazón (AHA), de las guías de la Sociedad Europea de Cardiología y de las Guías de Manejo y Tratamiento de Pacientes con Síndromes Isquémicos Agudos de la Federación Argentina de Cardiología [recientemente actualizadas (Bono J. y col.)] Recomendaciones - Clase I: Cuando hay evidencias y/o acuerdo general de que un procedimiento o tratamiento es útil y efectivo. - Clase II: Hay evidencias conflictivas y/o divergencias de opinión acerca de la utilidad o eficacia de un procedimiento o tratamiento. - Clase IIa: El peso de la evidencia u opinión está a favor de la utilidad/eficacia. - Clase IIb: La utilidad/eficacia está menos establecida por evidencia u opinión. - Clase III: Hay evidencias y/o acuerdo general que un procedimiento o tratamiento no es útil o efectivo y en algunos casos hasta puede ser peligroso.

Por otro lado, la robustez de la utilidad o eficacia de un tratamiento se basa en la detección y el uso de la evidencia más relevante y disponible, para prestar a los pacientes una asistencia basada en los mejores datos disponibles en la actualidad. Nivel de evidencia Los Niveles de Evidencia son definidos como sigue: - Evidencia A: Es avalada por múltiples estudios randomizados con gran número de pacientes

- Evidencia B: Los datos surgen de un número limitado de ensayos randomizados con pequeño número de pacientes o del análisis cuidadoso de estudios no randomizados o datos observacionales. - Evidencia C: Cuando la recomendación surge de un consenso de expertos. . Estrategias de manejo La estrategia de manejo de los pacientes con AI e IMSEST continúa siendo variable entre médicos, instituciones y países. La mayor diferencia reside en la conflictiva utilización y momento de práctica de la angiografía coronaria. La lesión patológica durante el episodio de AI o IMSEST está constituida fundamentalmente por dos componentes: la placa ateroesclerótica complicada subyacente, que probablemente haya estado presente desde algún tiempo, y el trombo sobreimpuesto. Tradicionalmente, las estrategias de manejo han estado dirigidas al tratamiento de la placa, del trombo, o de ambos. Clínicamente, esto ha llevado a la emergencia de dos estrategias alternativas: una estrategia rutinarimente intervencionista precoz, consistente en angiografía y eventual revascularización, dirigida a tratar la estenosis, a la cual contribuyen en diferentes grados la placa y el trombo; y una estrategia rutinarimente conservadora inicial, consistente en un tratamiento médico estabilizador, el cual está dirigido inicialmente sólo al trombo, seguido de una estratificación del riesgo. El debate sobre la superioridad relativa de una estrategia sobre otra tiene importantes implicancias, no solo para el óptimo manejo del paciente sino también en términos de mejor utilización de los recursos en una era de costos de cuidados médicos rápidamente ascendentes. Ventajas y desventajas de una estrategia rutinaria tempranamente invasiva, con angiografía coronaria. Teóricamente, existen varias ventajas asociadas con el empleo de una estrategia de angiografía coronaria rutinaria temprana en pacientes con AI e IMSEST. Con esta metodología, la anatomía coronaria es definida precozmente y puede estratificarse el riesgo rápidamente. Los pacientes que presentan anatomía de alto riesgo (lesión de tronco de coronaria izquierda, enfermedad de 3 vasos con disfunción ventricular) son identificados precozmente y la cirugía de revascularización miocárdica (CRM) puede ser efectuada sin demoras. Aun los pacientes que pueden no beneficiarse en términos de sobrevida de una cirugía de revascularización, pero que muestran claramente una lesión responsable de los síntomas, pueden ser beneficiados con la angioplastia transluminal coronaria (ATC), en términos de reducción de la necesidad de tratamiento antianginoso y rehospitalización por angina. Adicionalmente, son identificados aquellos pacientes de bajo riesgo anatómico que presentan arterias coronarias angiográficamente normales, que no necesitarán revascularización, los cuales pueden beneficiarse con el inicio inmediato de planes alternativos apropiados de tratamiento. Finalmente, esta estrategia rutinariamente invasiva puede completarse en pocos días, facilitando así un alta precoz y una menor estadía hospitalaria.

Ventajas y desventajas de una estrategia conservadora temprana. La estrategia conservadora consiste en un manejo clínico inicial, seguido de coronariografía selectiva sólo para aquellos pacientes con síntomas recurrentes refractarios al tratamiento, o alto riesgo para eventos cardíacos, la cual sería equivalente, si no superior, a un manejo agresivo precoz (TIMI IIIB, 1994; Boden W. y colaboradores, 1998). La racionalidad que soporta la conducta conservadora es que se otorga a la placa accidentada tiempo para cicatrizar y remodelarse, con la consiguiente disminución de la estenosis a través del tiempo. El estudio angiográfico sólo es practicado en pacientes seleccionados luego del período de mayor riesgo, reduciendo potencialmente las complicaciones relacionadas al procedimiento. Los pacientes son estratificados de modo no invasivo, con un test de evocación isquémica luego de la estabilización, quedando los procedimientos invasivos reservados para aquellos que están en alto riesgo de sufrir eventos cardíacos. Estas hipótesis de equivalencia fueron generadas por dos estudios randomizados, TIMI IIIB y VANQWISH y por el Registro OASIS (Yusuf S., y colaboradores, 1999), no randomizado. Si bien los tres estudios sugieren equivalencias en la evolución de los pacientes sometidos a ambas estrategias, todos presentan problemas de interpretación y no han establecido definitivamente la mejor estrategia. El estudio FRISC II conducido en Escandinavia, sugiere superioridad del manejo primariamente invasivo, pero sólo en pacientes con elevación de troponinas. Sin embargo, la aplicabilidad de sus conclusiones se ve dificultada por la selección de pacientes y por la bajísima mortalidad perioperatoria, que es muy inferior a la mayoría de la observada en otros países y en nuestro medio. El estudio TACTIS mostró también ventajas a favor de la rama invasiva, pero sólo el el subgrupo de pacientes de intermedio y alto riesgo. RITA 3, por su parte mostro ventajas para la rama invasiva, pero sólo el lo que se refiere a la remisión de angina, sin efecto sobre mortalidad u ocurrencia de infarto no fatal. Los resultados de los estudios que favorecieron a la estrategia inicialmente invasiva lo fueron en base a la reducción de la tasa de infarto no fatal en la evolución o sólo de la remisión de síntomas (RITA 3). Ninguno de ellos redujo significativamente la tasa de mortalidad (Fig. 2). Otro factor a considerar en la evaluación de estos resultados es que, una vez asignados aleatorizadamente a la estrategia invasiva, los pacientes eran tratados con terapia antitrombótica máxima (aspirina, HBPM, inhibidores de receptores plaquetarios IIb IIIa,) por diferentes lapsos de tiempo, antes de ser intervenidos.

Comparación de Manejo Inicialmente Invasivo vs. Inicialmente Conservador en AI/IMSEST

Eventos (%)

5 estudios randomizados

30

TIMI IIIB 1 año

20

10 5 0

TACTICS 6 meses

RITA 3 1 año

11.4 10.8%

6.7 4.1

12.2%

7.8 4.4

Inv. Cons.

N=1473

Muerte 18.6% 14.1%

10.7 7.3%

12.6

FRISC II 1 año

IM No-fatal

24.0%*

25 15

VANQWISH 1 año

*

7.9

9.5%

7.6% 8.3%

4.0

6.0

3.0

4.4

3.3

3.5

4.6

3.9

Inv. Cons.

Inv. Cons.

Inv. Cons.

N=920

N=2220

N=1810

10.4%

8.2 2.2

10.2 3.9

Inv. Cons.

N=2453 EP 2002

Fig 2: Comparación de Estrategias Inicialmente Invasiva vs. Inicialmente Conservadora en el manejo de los SIAs sin elevación Persistente de ST

De igual manera, los pacientes de las ramas conservadoras que presentaban inestabilidad isquémica cruzaban a la rama intervencionista, de manera que ninguna de las dos estrategias fueron “puras”, debiendo considerárselas como complementarias. Quizás la actitud más lógica sea estratificar el riesgo-paciente y proceder de acuerdo a ello. Para aquellos de riesgo intermedio y alto (edad avanzada, alteraciones del ECG, o elevación de biomarcadores, o inestabilidad sintomática) debería ofrecerse una estrategia inicialmente invasiva complementada desde el inicio con tratamiento médico completo. A aquellos pacientes de bajo riesgo, alrededor del 35% del total, se les debería ofrecer inicialmente tratamiento conservador, recurriendo a la estrategia invasiva frente a recurrencia sintomática o tests de inducción de isquemiade medio y alto riesgo. Este es el manejo imperante en nuestro centro: estratificación del riesgo y elección de estrategia (Zapata G. y col., 1999) Lamentablemente, en nuestro país, y como demostrara el estudio STRATEG-SIA los pacientes más instrumentados son los de bajo riesgo luego de la estratificación. Consecuentemente, los resultados se invierten, incrementándose la mortalidad y la incidencia de infarto no fatal en los grupos de riesgo bajo e intermedio tratados con estrategia intervencionista. Los pacientes de mayor riesgo, menos instrumentados, presentan también resultados adversos con la prevalente estrategia conservadora..

Tratamiento farmacológico El objetivo terapéutico en los SIAs sin elevación del ST –AI e IMSEST– durante su permanencia en UCC consiste en: a) Reducir o abolir la isquemia miocárdica y prevenir su recurrencia interfiriendo con el proceso trombótico intracoronario. b) Reducir el estímulo vasocontrictor local y sistémico. c) Reducir el consumo miocárdico de oxígeno con el empleo de medicación antiisquémica. d) Tratar las complicaciones: arritmias severas, insuficiencia cardíaca, trastornos de conducción. Estos objetivos llevan implícitos lograr la reducción de la tasa de eventos desfavorables, a saber: muerte, IMCEST, recurrencia del dolor y necesidad de revascularización urgente. Para comprender las indicaciones de las diversas drogas utilizadas en la fase aguda de los pacientes admitidos con SIAs a la UCC se deben tener en cuenta los aspectos fisiopatológicos descritos precedentemente. Terapia antiplaquetaria

Aspirina. La aspirina acetila irreversiblemente a la ciclooxigenasa plaquetaria, bloqueando la producción de prostaglandinas, incluyendo el tromboxano A2 y reduciendo la agregación plaquetaria. Aunque la agregación plaquetaria es estimulada por muchos agonistas (colágeno, TxA2, serotonina, epinefrina, ADP, trombina, etc.), y la aspirina es un inhibidor selectivo y débil de la misma, la racionalidad de su uso se basa en el rol principal que desempeña la agregación plaquetaria en el proceso trombótico en el sitio de la ruptura de placa y en la comprobación de la presencia de metabolitos circulantes y urinarios de activación plaquetaria en pacientes con SIAs. Su uso por períodos de 6 días a 18 meses y en dosis de 75 a 1.300 mg diarios probó en varios estudios randomizados ser capaz de reducir en un 60 % la incidencia de muerte o infarto no fatal. Tomados en conjunto, estos estudios sustentan la evidencia de que la aspirina en dosis de al menos 75 mg diarios es un pilar en el tratamiento de la AI y el IMSEST (Fig. 3).

Fig. 3.- Reducción de la incidencia de muerte o infarto de miocardio no fatal asociado a terapia antiplaquetaria [aspirina (A) y ticlopidina (T)] en síndromes isquémicos agudos sin elevación del segmento ST.

Permanece desconocida la mejor dosis de aspirina, si es que hay una. En una variedad de patologías isquémicas, 30 a 325 mg diarios de aspirina han demostrado reducir el riesgo de eventos vasculares, pero no existen comparaciones de eficacia en relación a la dosis. Por otro lado, hay una relación directa entre dosis y toxicidad gastrointestinal, por lo que es recomendable emplear una “dosis media” entre 160 y 325 mg diarios, iniciando la administración inmediata ante la sospecha de SIA ingresado a la UCC o admitido al departamento de emergencias. El lapso de mantenimiento del tratamiento con aspirina permanece controvertido, pero a la luz de que varios años de tratamiento luego del período agudo de eventos vasculares reducen el riesgo de ocurrencia de nuevos eventos, incluyendo la muerte cardiovascular, se recomienda el uso de aspirina por tiempo ilimitado.

Como se ha citado, la aspirina presenta limitaciones de eficacia y de administración. Es un inhibidor plaquetario débil y selectivo que si bien reduce la incidencia de eventos vasculares mayores en pacientes con SIAs, no logra abolir una tasa de eventos mayores que varía entre 6 y 20% (muerte, IMCEST, recurrencia de angina). Es gastrotóxica en forma de dosis relacionada y no puede ser administrada a algunos pacientes por patología gastroduodenal activa. Algunos pacientes con hipersensibilidad a la droga no pueden utilizarla. Ticlopidina. Para aquellos pacientes con alergia o intolerancia a la aspirina, puede ser una alternativa terapéutica la ticlopidina, una tienopiridina. Su acción antitrombótica es mediada por la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP. Tiene un período de latencia para lograr su acción de 48 a 72 horas, por lo que no es apta para el tratamiento del período agudo. La dosis es de 250 mg dos veces por día. Produce en el 2% de los casos neutropenia severa y en el 1%, agranulocitosis, por lo cual debe controlarse el hemograma cada dos semanas durante los tres primeros meses. Muy excepcionalmente su uso produce púrpura trombocitopénica trombótica grave. La ticlopidina ha mostrado eficacia en estudios controlados contra placebo en angina inestable. En estudios comparados con aspirina en pacientes coronarios estables no ha superado la eficacia de la misma y su costo es mucho más alto. Recomendación Clase I.- Todos los pacientes con diagnóstico de AI o IMSEST deben recibir aspirina vía oral o masticable (160 a 325 mg) inmediatamente a su presentación y diagnóstico, a no ser que existan contraindicaciones como hemorragia activa mayor, significativa predisposición al sangrado (ej: úlcera gastroduodenal activa) o clara historia de sensibilidad a aspirina. Su uso luego del período agudo deberá continuarse por años y quizás en forma indefinida a dosis de 81 a 160 mg/día, formando parte de la prevención secundaria de los eventos cardiovasculares (Evidencia: A) Clopidogrel. El clopidogrel es una tienopiridina de segunda generación, análogo de la ticlopidina, con similares efectos antiplaquetarios pero sin riesgo asociado de neutropenia. Ha mostrado efectos beneficiosos en la prevención secundaria de pacientes en riesgo por patología isquémica cardíaca, cerebral y periférica. En los SIAs está recomendado en lugar de la ticlopidina por los efectos colaterales de ésta, en caso de intolerancia a la aspirina. Recomendación Clase l y Evidencia A. Ambos compuestos alcanzan su actividad inhibitoria a las 48 horas de iniciada su administración. El ensayo Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Ischemic Events (CURE), demostró una reducción del riesgo relativo de 20% a favor del mismo combinado con aspirina sobre la aspirina mas placebo en pacientes con angina inestable. El incremento de hemorragias en discreto. La asociación farmacológica de aspirina y clopidogrel (iniciando este último en dosis de carga de 300 mg/oral) está recomendado en los siguientes casos:

A. Recomendación clase l y Evidencia A y por nueve meses, Evidencia B. En pacientes hospitalizados por SIAs sin elevación persistente del ST en quienes se ha planificado un manejo no intervencionista precoz. Se debe administrar tan pronto como sea posible en la admisión y continuarlo por un mes por lo menos. En pacientes a los que se agregara este fármaco se sugiere utilizar dosis de aspirina no mayores a 100 mg/día a los fines de atenuar hemorragias subsecuentes (3,7% vs 1,3%). B. Recomendación clase II-a. Nivel de evidencia B. En aquellos pacientes a los cuales se les sugiera la intervención percutanea inmediata, al momento del admisión hospitalaria (si la intervencion se practica dentro de las seis horas), la administración de una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel preferentemente antes seguida de 75mg/día en una toma. Clase I; Nivel de evidencia A. Si el procedimiento no incluyó el implante de stents liberadores de drogas, la recomendación es prolongar la terapéutica con clopidogrel hasta un mes. Si se decide prolongar la administración hasta nueve meses, la Recomendación es Clase I y el nivel de evidencia B. Si el procedimiento incluyó el implante de stent liberadores de drogas, la recomendación es prolongar la terapéutica no menos de seis meses y hasta 12 en aquellos cuyo riesgo de sangrado sea bajo. El nivel de evidencia para esta última recomendación es B. Datos muy recientes sugieren que en caso de haberse implantado uno o más stents liberadores de droga la terapeútica con clopidogrel y aspirina debería prolongarse indefinidamente debido al exceso de muerte súbita o infarto de miocardio no fatal que se ha reportado en los últimos meses. Dichos eventos se deberían usualmente a trombosis intrastent. Este hecho está en plena revisión. C. Hay un subgrupo de pacientes que se beneficiarían con la administración prolongada de clopidogrel, tales como los diabéticos y/o con insuficiencia renal crónica, con enfermedad de múltiples vasos y enfermedad difusa, con puentes aortocoronarios de largos años de evolución, como así también los que han tenido múltiples eventos a pesar de recibir aspirina y particularmente el enfermo panvascular, debiendo tener en cuenta el médico tratante que la tasa de sangrado es constante a través del tiempo como así también el riesgo/beneficio del tratamiento prolongado de nueve meses. D. Recomendación l; Nivel de Evidencia B.En aquellos pacientes de alto riesgo del grupo A de quienes se conoce que la anatomía coronaria los hace pasibles de tratamiento quirúrgico, se debe evitar la administración del clopidogrel ante la posibilidad requerir revascularización miocárdica de urgencia. E. Se sugiere prolongar la terapéutica más allá de los treinta días en los pacientes de alto riesgo. Cuando al paciente se le deba efectuar cirugía de revascularización miocárdica, la droga debe ser suspendida por lo menos cinco días antes.

Terapia antitrombínica Heparina. La heparina no fraccionada forma, al ser administrada, un complejo con la antitrombina III, enzima proteolítica que inactiva a la trombina, el factor Xa y otros factores de coagulación activados. Este efecto antitrombínico indirecto, con la subsecuente reducción de producción del trombo por inhibición de la formación de fibrina y menor activación plaquetaria, es la base racional para el uso de la heparina con el propósito de estabilizar a la arteria responsable. Existe clara evidencia de que la heparina administrada en el curso hiperagudo de la angina inestable o el IMSEST reduce la incidencia de isquemia refractaria e infarto (o reinfarto). La evidencia del beneficio conferido por la administración intravenosa de heparina no fraccionada en relación con el producido por la aspirina se basa en una evaluación de solamente 1.300 pacientes. El análisis conjunto de los resultados de cuatro estudios evidencia una reducción del riesgo de muerte o infarto del 32% (p: 0,06) (Oler A. y colaboradores, 1996). Si bien colectivamente la reducción de eventos no es significativa, la tendencia al beneficio es constante en todos los estudios. La razón de la falta de significación estadística se debe a lo pequeño de los estudios y al poco número de eventos. Si al análisis conjunto de los estudios que utilizaron heparina estándar por vía intravenosa se agregan los resultados de dos estudios que compararon heparina fraccionada (o de bajo peso molecular) por vía subcutánea + aspirina versus aspirina sola, la reducción del punto final combinado muerte cardiovascular o infarto no fatal es del 47 %, con valores estadísticamente significativos favoreciendo al grupo asignado a heparina + aspirina (Fig. 4). La heparina estándar por vía intravenosa ha probado reducir los episodios de angina recurrente, isquemia silente y la duración total de la isquemia en los primeros días de evolución de los pacientes con angina inestable e IMSEST No sucede lo mismo con la necesidad de revascularización por cateter o cirugía coronaria, puntos finales no reducidos por la heparina. La heparina estándar por vía IV debe administrarse como mínimo por 48 horas y un máximo variable entre cinco y siete días. En general la heparina intravenosa durante 72 horas estabiliza el cuadro. Recomendación Clase I, Evidencia A. La administración de heparina intravenosa debe iniciarse tan pronto como se formule el diagnóstico de angina inestable de intermedio o alto riesgo. La dosis inicial ajustada por peso corporal es de 80 unidades/kg de peso en bolo i.v., seguida por una infusión intravenosa constante de 18 unidades/kg/hora, manteniendo un aPTT entre 1,5 y 2,5 veces mayor al de control. La infusión debe continuarse por dos a cinco días o hasta que se estabilice el cuadro (Evidencia C).

Fig. 4.- Efecto del agregado de heparina no fraccionada o fraccionada (HBPM) a la terapia con aspirina sobre el punto final muerte o infarto en pacientes con SIAs sin elevación del ST.

El aPTT debe controlarse seis horas luego de comenzada la infusión con el propósito de mantener dicho parámetro entre 46 y 70 segundos (o aproximadamente 1,5 a 2,5 veces el control). La infusión de heparina i.v. debe controlarse con aPTT luego de cualquier cambio en la velocidad de infusión y el valor obtenido debe ser utilizado para lograr el rango terapéutico. Luego de que dos aPTT consecutivos muestren valores dentro del rango útil, podrá indicarse un aPTT y la infusión ajustada cada 24 horas. Adicionalmente, cambios significativos de la condición del paciente (ej.: isquemia recurrente, hemorragia, hipotensión) necesitarán de nuevos controles de aPTT. Se recomiendan controles diarios de hemoglobina/hematocrito y recuento de plaquetas durante los primeros tres días de tratamiento con heparina. Los controles plaquetarios seriados son necesarios para monitorizar la trombocitopenia inducida por la droga. Es muy importante obtener una anticoagulación en rango terapéutico, ya que un análisis del estudio GUSTO-2B mostró un aumento de la incidencia de eventos graves en los pacientes sub y sobre anticoagulados (efecto J). Alrededor de nueve horas después de la interrupción de la infusión de heparina intravenosa suele presentarse una reactivación de la coagulación acompañada de eventos isquémicos, sobre todo si la heparina se utiliza sola. La combinación con aspirina parece mitigar este inconveniente, aunque aun en presencia de ella hay evidencias de laboratorio de formación y actividad trombínica luego del cese de la infusión de heparina. Este hecho ha sugerido la necesidad de que el uso de heparina i.v. sea seguido de la administración de heparina fraccionada o anticoagulantes orales por variables períodos de tiempo. Ninguna de estas opciones ha probado ser eficaz en anular el rebote posheparina. Paralelamente, el estudio CARS en período post-

infarto, no mostró ventajas con la asociación de warfarina a la aspirina en la prevención de eventos isquémicos. Heparinas de bajo peso molecular (HBPM). La heparina no fraccionada tiene limitaciones, entre las que se cuentan un pobre efecto sobre la trombina ligada al trombo (solo actúa sobre la trombina circulante), requiere y depende de la disponibilidad de antitrombina III, es inhibida por el factor plaquetario 4, se une a reactantes de fase aguda, por lo que su biodisponibilidad es variable requiriendo monitoreo frecuente por medio del aPTT, y produce trombocitopenia. La heparina fraccionada o de bajo peso molecular posee mejor perfil farmacocinético que la heparina no fraccionada, tiene alta biodisponibilidad pues se une menos a proteínas plasmáticas, y por su vida media más larga requiere una administración de solamente una o dos dosis diarias por vía subcutánea. La heparina de bajo peso tiene un efecto anticoagulante predecible y produce menos trombocitopenia y osteoporosis. Su mecanismo de acción principal consiste en la inhibición del factor Xa, por lo que no altera el aPTT, haciendo innecesarios los controles. Puede ser recomendable controlar al inicio de la terapéutica la actividad anti Xa, no siendo necesarios controles ulteriores. La heparina fraccionada ha sido comparada con la heparina standard en varios estudios, durante la fase aguda de la angina inestable y del IMSEST. La conclusión de los estudios comparativos es una modesta tendencia (9% no estadísticamente significativo) a una mayor reducción del punto final muerte cardiovascular o IMCEST a favor de la heparina de bajo peso molecular (Fig. 5). Nombre del estudio Essence Gurfinkel FRIC TIMI 11B FRAXIS Total

N

Seguim.

3.171 30 días 138 Hospitalario 1.482 6 días 3.910 14 días 3.468 3 meses 12.169

Muerte o IM Aspirina+ Aspirina+ OR Heparina Heparina Reduc. (IC 95%) Bajo Peso Std 6,2% 0,0% 3,9% 5,2% 8,7%

7,7% 5,7% 3,6% 6,3% 7,9%

6,6%

6,9%

9 ±7 0 Mejor 1 Mejor 2 HEP BP

HEP Std

HEP BP: heparina de bajo peso; HEP Std: heparina standard.

Fig. 5. Comparación de los efectos sobre la mortalidad e infarto de la heparina de bajo peso molecular versus la heparina estándar en SIAs sin elevación del ST.

Se considera que la heparina fraccionada es al menos tan efectiva como la heparina standard en la reducción de eventos isquémicos durante la fase aguda en pacientes con angina inestable e IMSEST, más fácil de administrar, elimina la necesidad de mediciones de aPTT, se asocia a similares índices de sangrado y es potencialmente menos costosa al eliminar la complejidad de administración y los costos de controles. Las dosis de heparina fraccionada varían entre los distintos genéricos. Pueden recomendarse para las distintas presentaciones las dosis indicadas en la Tabla 3. El agregado de heparina a la aspirina confiere beneficio de eficacia, reduciendo la incidencia de eventos mayores –muerte cardiovascular, infarto de miocardio y angina recurrente o refractaria– a un costo de duplicar el riesgo de sangrado mayor. El paciente deberá ser cuidadosamente observado durante el período inmediato a la interrupción de heparina, dada la posibilidad de rebote en la coagulación y eventos desfavorables mayores. Tabla 3. Dosis de heparinas de bajo peso utilizadas en diferentes estudios. Droga Dosis Frecuencia Vía Enoxaparina 1 mg/kg C/12 hs subcutánea Dalteparina 120 UI/kg C/12 hs subcutánea Nadroparina 214 UI/kg C/12 hs subcutánea Situaciones clínicas especiales; uso no rutinario. Aparte del uso rutinario de heparina por los lapsos mencionados en el manejo de los SIAs sin elevación de ST, diversas situaciones clínicas se benefician del uso no rutinario de anticoagulación. 1. Signos o síntomas de insuficiencia cardíaca de presunción isquémica. 2. Pacientes con angor prolongado y nuevas ondas T negativas en más de dos derivaciones 3. Pacientes que en estudio cinecoronariográfico (CCG) efectuado por angina inestable presentan imágenes altamente sospechosas de trombo coronario . 4. Que el criterio del médico actuante presuma enfermedad coronaria activa, habiendo llegado el enfermo al Centro Asistencial bajo tratamiento previo con βbloqueantes y aspirina. 5. En los pacientes que presentan recurrencia isquémica durante su internación. En aquellas circunstancias en la cuales un enfermo se encuentre dentro del laboratorio de hemodinamia se recomienda que el método de laboratorio ideal para el uso de heparina intraprocedimiento es el tiempo de coagulación activado (TCA). Ante la no disponibilidad de este método el aPTT es una alternativa válida .

Circunstancias con pacientes bajo tratamiento con heparina de bajo peso molecular: PreATC: no administrar 12 hs. previas: Evidencia Nivel A. 6. Pacientes que son sometidos a angioplastía coronaria: si se administró la última dosis de enoxaparina hasta ocho horas antes de la ATC, proceder a la intervencion sin añadir dosis. Si se encuentra entre la hora 8 y 12 de la última administración, indicar un bolo de 30 mg de enoxaparina por vía intravenosa.

Inhibidores de receptores GP IIb/IIIa Los inhibidores de los receptores GP IIb/IIIa han probado que pueden ser un de eficaz recurso terapéutico dirigido a reducir la incidencia de eventos clínicos mayores en diferentes escenarios de manejo de los síndromes isquémicos agudos En la Tabla 4 se exponen a los antagonistas de los receptores GP IIb IIIa que han sido ensayados en estudios randomizados en pacientes con SIAs.

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Tabla 4. Antagonistas de receptores GP IIb/IIIa Clase Agente Anticuerpo Monoclonal Abciximab (Reo Pro ) Peptido Cíclico Eptafibatide (Integrilin ) Miméticos No Peptídicos Lamifiban, Tirofiban (Agrastat ) Miméticos No Peptídicos Orales Xemilofiban, Orbofiban, Sibrafiban (Xubix )

En general, los antagonistas GP IIb/IIIa impiden la unión del fibrinógeno al receptor GP IIb/IIIa por ser anticuerpos dirigidos contra el receptor (abciximab) o por competición con el fibrinógeno, mimetizando las secuencias peptídicas responsables de la adhesión del mismo al receptor. Administrados por vía parenteral producen una rápida y sostenida inhibición de la agregación plaquetaria dosis-dependiente, que cesa en pocas horas luego de interrumpida su administración en forma variable para cada droga. Se han utilizado prácticamente en todos los cuadros de SIAs sin y con elevación de ST y preferentemente como adyuvantes en la angioplastía percutánea (ATC). En razón de los resultados favorables de varios estudios (Fig. 6), puede esperarse que el empleo de estas drogas como adyuvantes de la angioplastía en el marco de los SIAs, produzca un beneficio de 30% de reducción del punto final primario muerte, infarto no fatal o necesidad de revascularización, en pacientes tratados a su vez con aspirina y heparina.

Fig. 6.- Efecto de los inhibidores de receptores GPIIb/IIIa plaquetarios (Abcximab) sobre muerte, infarto o necesidad de revascularización a 30 días en escenario de angioplastía percutánea en SIAs.

Como recurso en el manejo clínico de los síndromes isquémicos agudos sin elevación del ST, cuatro estudios de grandes dimensiones, los 4 P (Fig. 7 a la cual se debe agregar el estudio PARAGON-B, que incluyó 5.225 pacientes) han mostrado, en conjunto, un beneficio más modesto, pero tangible, que ronda el 15% de reducción de la incidencia de muerte o infarto no fatal a 30 días por sobre el efecto de aspirina y heparina, en pacientes no sometidos a intervenciones percutaneas.

Fig. 7.- Efecto de inhibidores de receptores IIb/IIa plaquetarios (tirofiban y eptifibatide) sobre muerte o infarto a 30 días en escenario de tratamiento clínico de SIAs.

El uso de los inhibidores de receptores GP IIb/IIIa se asocia con un claro incremento de hemorragia menor y mayor, sobre todo cuando se asocian a la angioplastía. La incidencia de ACV hemorrágico no se incrementó y los regímenes y dosis más convenientes están aún en estudio. Tirofiban, asociado a heparina pareció ser más eficaz que Lamifiban + heparina o

Integrelin + heparina en el tratamiento clínico de la angina inestable y del infarto no Q; sin embargo, no se dispone de estudios comparativos directos de las diferentes drogas entre sí. En estos estudios, los efectos beneficiosos de las drogas en cuestión fueron mayores en las cohortes de pacientes provenientes de países con mayor tasa de intervencionismo durante el período agudo. Los bloqueadores de receptores plaquetarios GP IIb/IIIa han sido la primera estrategia farmacológica, luego de aspirina y heparina, en incrementar el beneficio en la evolución de estos pacientes. Por el momento, podría especularse que el perfil de pacientes que más probablemente se beneficien con el uso de inhibidores de los receptores GP IIb/IIIa serían aquellos de alto riesgo, con severos síntomas en reposo asociados con cambios ECG que indiquen mayor carga isquémica total. La presencia de marcadores bioquímicos de injuria miocárdica, como las troponinas T o I, y CKMB, junto a marcadores de activación plaquetaria y de inflamación (proteína C reactiva) podrían colaborar en la decisión del uso de estas drogas. Hay estudios que indican que el beneficio conseguido con inhibidores GP IIb/IIIa es mayor en presencia de Troponina T o I y de proteína C reactiva positiva. Con el uso de estas drogas, comienza a vislumbrarse la posible “pasivación coronaria”, acción por la cual una temprana y potente inhibición plaquetaria transformaría el endotelio coronario protrombótico en otra superficie arterial desfavorable para la deposición plaquetaria. Los agentes activos por vía oral orbafiban y ximelofiban fueron abandonados en la fase III de estudios clínicos por incrementar la mortalidad.

Agentes antitrombínicos directos Hirudina, Hirulog. Aun durante el tratamiento con heparinas (no fraccionada y fraccionada) y aspirina, el 4 al 6% de los pacientes con angina inestable sufrirán IMCEST y una proporción mayor desarrollará angina refractaria al tratamiento necesitando procedimientos urgentes de revascularización. Estas observaciones han promovido el estudio de drogas antitrombínicas con mecanismos de acción diferentes y teóricamente superiores a los de las heparinas. Los agentes antitrombínicos directos no requieren de antitrombina III como cofactor y son poco afectados por las proteínas plasmáticas y el factor plaquetario 4. Estos agentes tienen un efecto más predecible sobre el aPTT y pueden actuar sobre la trombina ligada al trombo, a diferencia de las heparinas. El prototipo de este grupo de drogas es la hirudina, un péptido de 68 aminoácidos aislado primitivamente de la saliva de la Sanguijuela medicinalis y hoy producido por tecnología recombinante. La hirudina es un potente y específico inhibidor de la trombina tanto ligada al trombo como circulante. Tres estudios de moderadas o grandes dimensiones evaluaron los efectos de hirudina en pacientes con síndromes isquémicos agudos sin elevación del ST. Si bien cada estudio aisladamente no mostró diferencias significativas, el análisis conjunto de OASIS-1, OASIS-2B, y GUSTO-2B, que compararon los efectos de hirudina (bolo e infusión intravenosa) con heparina estándar durante 72 horas en pacientes con angina inestable e IMSEST, sugiere un beneficio asociado al tratamiento con hirudina con reducción de la incidencia de muerte e infarto no fatal durante el período de tratamiento, sin beneficio adicional desde las 72 horas a 30 días. El uso de hirudina se asoció con un incremento de hemorragia

mayor [RR = 1,73 (1,13 – 2,63)], pero la incidencia de hemorragia con amenaza de vida fue similar en las dos ramas. El exceso de hemorragias se observó sobre todo en sangrados gastrointestinales y fue resuelto con transfusiones. El uso de hirudina es promisorio en pacientes con SIAs, sin bien la evidencia se basa en el análisis conjunto de varios estudios y no en conclusiones estadísticamente significativas de uno o varios ensayos. Otro promisorio agente antitrombínico directo es la bivalirudina o hirulog, que ya ha sido ensayado en más de 5.000 pacientes con síndromes isquémicos agudos. En el mayor de los estudios, bivalirudina fue comparada con la heparina estándar en el contexto de la angioplastia en 4.312 pacientes con angina inestable (3.571 con angina de reciente comienzo –bajo riesgo–, y 741 con angina post infarto –alto riesgo-). Los puntos finales de seguridad fueron la incidencia de hemorragias mayor y menor y ACV hemorrágico, y los de eficacia la incidencia de eventos clínicos – muerte, nuevo infarto no fatal y necesidad de revascularización urgente –. Bivalirudina se asoció a una importante reducción de hemorragias en la totalidad de los pacientes – 3,7% bivalirudina vs. 9,3% heparina – , OR: 0,35 (0,27 – 0,66), p2 y la localización del infarto han demostrado ser potentes predictores de riesgo de mortalidad a 30 días en el estudio GUSTO-1. La frecuencia cardíaca al ingreso es de importante valor; la bradicardia orienta hacia el infarto inferior, efecto sobre el sistema de conducción o hipervagotonía. La taquicardia (FC > 120) es preocupante ya que usualmente denota un compromiso miocárdico extenso; sin embargo, en algunos pacientes sólo indica un estado hiperdinámico con infartos pequeños o medianos. La tensión arterial tiende a ser alta por la descarga adrenérgica; la hipotensión en ausencia de infarto inferior con compromiso del ventrículo derecho y/o vagotonía, es indicativa de infartos extensos, generalmente anteriores.

Es muy importante efectuar un correcto diagnóstico diferencial. Muchas patologías pueden simular un IAM en las primeras horas, incluyendo disección aórtica, pericarditis, esofagitis, miocarditis, neumonía, colecistitis y pancreatitis. De todas estas condiciones es trascendente considerar la posibilidad de la disección aórtica hasta descartarla.. Aunque es mucho menos frecuente que el IAM las terapias para las dos entidades son enteramente diferentes, pudiendo ser catastrófico el uso de terapia fibrinolítica en un paciente con disección aórtica. Electrocardiograma. El ECG brinda información importante para establecer la localización y extensión del miocardio amenazado. La Tabla 6 (Topol E., Van de Werf F.: Textbook of Cardiovascular Medicine, 1998) muestra una clasificación del infarto de miocardio basada en el ECG de presentación correlacionado con la angiografía coronaria y con la tasa de mortalidad que puede esperarse para cada uno de ellos en particular. Tabla 6. Clasificación del IAM basada en el ECG de presentación y correlación angiográfica. Categorías

Topografía de la obstrucción Proximal a 1ª arteria septal

ECG

1. Arteria ↑ ST V1-6 ,I, aVL y descendente disturbio anterior conducción (HBAI proximal y/o BCRD) 2. Arteria Distal a 1ª septal pero ↑ ST V1-6 , I, aVL descendente proximal a diagonal anterior media 3. Arteria Distal a diagonal ↑ ST V1-4 descendente grande o diagonal ó I, aVL, V5-6 anterior distal o diagonal 4. Inferior mo- Arteria coronaria ↑ ST II, III, aVF y derado o derecha o circunfleja alguna de: grande (posa) V1, V3R, V4R terior, lateral, b) V5-V6 o ventrículo c) R>S V1-2 derecho) 5. Inferior Arteria coronaria ↑ ST II, III, aVF estricto derecha o (pequeño) rama de circunfleja Basado en población de GUSTO-1 (1993), que recibió reperfusión.

Mortalidad 30 días (%) 1 año (%) 19,6 25,6

9,2

12,4

6,8

8,4

6,4

8,4

4,5

6,7

Un ECG de 12 derivaciones normal excluye la presencia de una obstrucción en un vaso subepicárdico mayor en el momento de ser obtenido el trazado. Ondas T hiperagudas son la primera manifestación de injuria; pueden ya haber desaparecido en el momento de admisión y ser reemplazadas por la elevación del segmento ST, alteración más definitiva que caracteriza al IAM y califica al paciente, si está presente al menos en dos derivaciones y es de magnitud ≥ 1 mm,

como candidato a estrategias de reperfusión. Las elevaciones mínimas del segmento ST (< 1 mm) pueden significar que la ARI está subocluida, que hay circulación colateral presente o evolución regresiva desde desvíos mayores del segmento ST. El infradesnivel del segmento ST y la inversión de la onda T caracterizan, siempre que no sean una imagen especular de alteraciones remotas, los cuadros de angina inestable o IMSEST. En ambos casos, como fuera referido anteriormente, la ARI generalmente no está totalmente ocluida. Un ECG normal con cuadro clínico típico obliga a monitorizar al paciente por un período de seis a 24 horas para obtener ECG seriados, obtener resultados de enzimas cardíacas y esperar la recurrencia del dolor. No debe excluirse la administración sublingual de una o dos tabletas de nitroglicerina o de dinitrato de isosorbide y observar la persistencia o no de dolor y supradesnivel del ST antes de aceptar como definitivo el diagnóstico de IAM en la etapa precoz. La normalización del ECG con dichas drogas orienta hacia el vasoespasmo coronario y no al IAM secundario a obstrucción trombótica fija. Enzimas. La creatinofosfoquinasa (CPK) y la CPK-MB son más útiles en la apreciación del tamaño del infarto que como auxiliares del diagnóstico orientado a una reperfusión precoz. La decisión de tratar al paciente debe ser inmediata al logro de una seguridad razonable de que el paciente con “sospecha de IAM” está realmente cursando un IAM. La CPK y CPK-MB se elevan al menos seis horas después de iniciada la necrosis miocárdica. Su pico usual en pacientes no tratados con técnicas de reperfusión es entre ocho y 16 horas. Si la ARI es reperfundida con estrategias farmacológica o mecánica, su “pico” es precoz, alrededor de las seis horas. Las Troponinas T o I son proteínas unidas a la tropomiosina miocárdica en el aparato contráctil de los miocitos y por lo tanto específicas de origen cardíaco. El análisis cuantitativo de estas enzimas ha sido más útil que la CPK en la apreciación del riesgo en angina inestable e infarto de miocardio. Las troponinas T e I, especialmente la última, son particularmente útiles, al ofrecer una herramienta más sensible, no sólo para diagnosticar que el IAM ha ocurrido, sino para discriminar el riesgo de eventos graves. Aun en el grupo de pacientes con CKMB baja (< 7,0 ng/ml) en el estudio GUSTO-1, aquellos con tests de troponina T positivos (> 0,1 ng/ml) en el momento de la admisión tuvieron una tasa de mortalidad tres veces superior a los pacientes que tuvieron valores de troponina T menores a ese valor. Actualmente la definición de infarto toma en cuenta pequeñas elevaciones de biomarcadores; así, con sólo detectarse niveles de troponinas T de 0,1ng/ml podrá afirmarse el diagnóstico de necrosis miocárdica, aún en ausencia de movimientos de CK total o CKMB. Unidades de dolor de pecho. Facilitación de la selección de pacientes para admisión a UCC. Ultimamente, y con este propósito y el de ahorrar costos, se han creado las Unidades de Dolor de Pecho (UDP), en las que el paciente es alojado en un ambiente calmo y permanece en observación bajo un protocolo que culmina, si los trazados ECG y las enzimas son negativos o border line, con un test de evocación isquémica (eco–dobutamina o dipiridamol o de esfuerzo). En la práctica de los autores, la UDP ha permitido diferenciar correctamente a los pacientes con igual sintomatología en dos subgrupos: uno que confirma la existencia de un síndrome isquémico

agudo y es por lo tanto transferido a la UCC y otro que puede recibir el alta al cabo de pocas horas en la seguridad de no estar cursando un evento coronario agudo. Puede estimarse que de 10 pacientes que consultan a una guardia hospitalaria con dolor de pecho, tres se diagnosticarán como dolor torácico atípico, otros tantos no ofrecen dudas y serán internados por evento isquémico en curso en la UCC mientras que, de los cuatro restantes, un tercio evidencia patología isquémica coronaria en la UDP al cabo del protocolo de investigación siendo transferido a la UCC, y el resto no, recibiendo el alta. Las UDP han probado ser sensibles y específicas en la discriminación de reales o falsos aparentes SIAs y conllevan un ahorro de costos y mayor disponibilidad de camas en las UCC. En una serie de 603 pacientes admitidos a la UDP de nuestra institución en los últimos ocho años el uso de un algoritmo que incluye observación clínica, ECGs, enzimología seriada y test de inducción isquémica, permitíó la discriminación correcta del grupo que presentaría eventos en el seguimiento de aquel que no los sufriría. Sesenta pacientes del total de 603 presentaron algoritmo positivo. En el seguimiento a 35 días, 25 (41%) sufrieron eventos isquémicos mayores. El valor predictivo de la anormalidad del algoritmo es, entonces, 41%. De los 523 que tuvieron un algoritmo negativo sólo 3 (0,57%) –valor predictivo negativo = 99,4%sufrieron eventos. La sensibilidad y especificidad fueron de 94% y 97,6%. Como puede verse el valor predictivo negativo es muy alto, permitiendo identificarar con seguridad aquellos pacientes que podrán recibir el alta hospitalaria con seguridad de no sufrir eventos en la evolución (Zapata G. y col.: Congreso Hispanoamericano de Cardiopatía Isquémica, Malaga, España, 2006).

INCIDENCIA La incidencia de IAM ha declinado en los últimos 30 años en los países del hemisferio norte debido a múltiples factores, pero sobre todo a los cambios en el estilo de vida, cesación del hábito de fumar, diagnóstico y manejo de la hipertensión y dislipidemias, condicionamiento físico y uso de aspirina en prevención secundaria. Aun así, 1.000.000 de pacientes sufren un infarto agudo de miocardio anualmente en EE.UU., muriendo 225.000, incluyendo los que no llegan a ser hospitalizados. También se sabe que de los individuos que alcanzan a ser admitidos a los hospitales, sólo el 20-30% será tratado con alguna estrategia de reperfusión. A pesar de la declinación de la incidencia del IAM, esta entidad sigue siendo la principal causa de muerte en los países occidentales. Con los muchos y rápidos avances en los recursos terapéuticos emergidos en las últimas décadas, la mortalidad hospitalaria del IAM ha disminuido sensiblemente. Sin embargo, aunque la reperfusión ha sido el recurso más importante en la reducción de la mortalidad, muchos pacientes no son elegibles para esta técnica por diversos motivos y por ello continúan teniendo una alta mortalidad intrahospitalaria (15 a 20%). Como una creciente proporción de la población está siendo representada por los ancianos, que tienen una alta tasa de mortalidad incluso recibiendo terapia de reperfusión, el IAM continúa siendo el evento aislado más crítico en medicina. En las próximas décadas es probable que se estreche la brecha entre las tasas de mortalidad entre infarto agudo de miocardio y cáncer, que permanece

segundo en la lista, y en algún momento las enfermedades oncológicas serán las responsables por la más alta tasa de fatalidad.

FISIOPATOLOGÍA El accidente de placa, usualmente más profundo que en la angina inestable y en el IMSEST, desencadena como se describiera anteriormente, dos hechos clave, que son la agregación plaquetaria y la generación de trombina, que interactuando entre sí producen, en el caso del IMCEST, un trombo menos rico en plaquetas que en la AI y en el IMSEST, llamado trombo rojo. El trombo es, usualmente, a diferencia de los SIAs sin elevación del ST, en más del 90% de los casos, totalmente oclusivo. Desde la descripción original de Herrick en 1912, que asoció la trombosis intracoronaria como origen y la necrosis tisular miocárdica como su consecuencia, pasaron muchos años hasta que el paradigma –accidente de placa, trombosis coronaria, necrosis miocárdica transmural– fuera aceptado. La evidencia irrefutable de este hecho se obtuvo en la década de 1980 con el estudio pionero de De Wood, quien describió la incidencia de trombosis coronaria oclusiva en función del tiempo. Angiográficamente, el trombo oclusivo está presente en el 90% de los casos durante las primeras seis horas y este porcentaje se reduce al 65% entre las 12 y 24 horas. A diferencia de esto, en la angina inestable, el trombo oclusivo es mucho menos frecuente en relación al porcentaje de oclusión coronaria total observada en el IMCEST transmural. Otra diferencia es la calidad y composición de los trombos: en el IMCEST el trombo es rojo en la casi totalidad de los casos; en la angina inestable, en alrededor del 70% de los casos, el trombo es gris o blanquecino, ya que es predominantemente plaquetario. La fisiopatología de los cambios que dan origen al cuadro clínico del IMCEST es similar a las de los SIAs sin elevación del ST, aunque la fisura, ulceración o ruptura de la cubierta de la placa culpable origina generalmente un daño más profundo, causando mayor exposición de la matriz subendotelial que contiene colágeno, estimuladores de la agregación plaquetaria, y activadores de la formación del trombo. Más aún, la liberación del factor tisular activa la vía extrínseca de la coagulación, lo que promueve finalmente la formación de fibrina. Como consecuencia de la oclusión total del vaso, el paciente sufrirá un IAM con elevación del segmento ST, lo que indica la transmuralidad de la injuria, excepto que el territorio esté protegido por circulación colateral previa u otras circunstancias poco frecuentes. Las placas accidentadas tienden a ser no críticas, su cápsula es poco fibrosa y su núcleo contiene alta proporción de colesterol LDL oxidado y notable celularidad –macrófagos y monocitos–. Estas células mononucleares son consideradas actualmente un gatillo para el accidente de placa por la liberación de proteasas y metaloproteinasas (colagenasa, elastasas, etc.) que pueden digerir químicamente la cubierta fibrosa. Es interesante la comprobación que los agentes inhibidores de la HMG-CoA reductasa han demostrado reducir la incidencia de infarto y esto es probablemente debido a la reducción del core lipídico blando, así como también por otros efectos favorables sobre los constituyentes de la placa. Además de las teorías clásicas del accidente de placa, la teoría inflamatoria, aunque no totalmente probada, podría ser el gatillo del evento. Esta teoría está en plena evolución,

existiendo signos directos e indirectos de actividad inflamatoria en la placa, que podrían ser los iniciadores del evento. Luego de la oclusión total de una arteria coronaria, la onda de necrosis avanza de subendocardio a subepicardio, y su monto dependerá del tiempo de isquemia, la presencia de circulación colateral y lo severo de la restricción del flujo coronario mínimo necesario para sostener el metabolismo básico de las células miocárdicas en riesgo. Obstrucciones subtotales pueden convertirse fácilmente en totales por variaciones en el tono vasomotor coronario, el que depende, entre otros factores, de la liberación de aminas vasoespásticas de las plaquetas activadas y pérdida de la función endotelial. Estos pacientes presentan con frecuencia dolor que cede y recurre repetidamente, siguiendo a las variaciones oclusivas de la arteria culpable. Los eventos coronarios secundarios a accidentes de placa presentan cierto perfil circadiano, ocurriendo en las primeras horas de la mañana, especialmente al despertar. A estas horas hay reducción de la actividad fibrinolítica y aumento de la agregabilidad plaquetaria. Los incrementos rápidos de la epinefrina en el suero también podrían desempeñar un rol, como fue evidenciado por una alta frecuencia de pacientes con IAM durante la Guerra del Golfo o el terremoto de Los Angeles. No todos los IAM son necesariamente secundarios a accidentes de placa. Los imbalances entre la oferta y el consumo de oxígeno por el miocardio pueden ser la causa en un pequeño porcentaje de casos, como por ejemplo en el período perioperatorio. Estos pacientes tienen ateroesclerosis coronaria difusa y no está claro si el IAM se debe a la ruptura de la placa o si solo existió un imbalance prolongado entre demanda y oferta de oxígeno al miocardio.

TRATAMIENTO El infarto agudo de miocardio es quizá la patología en la que el diagnóstico rápido en la sala de emergencias, asociado a la iniciación del tratamiento, combinado con el traslado a la UCC o al laboratorio de cateterismo, deba efectuarse coordinadamente en el menor tiempo posible. Una rápida evaluación del estado hemodinámico del paciente (presión arterial y frecuencia cardíaca), de las condiciones de disconfort torácico o persistencia del dolor, y del electrocardiograma, debe ser en la gran mayoría de los casos suficiente para la iniciación del tratamiento.

Objetivos Los objetivos del tratamiento del IMCEST incluyen: 1) Reducir el disconfort inicial, la ansiedad y el dolor anginoso, si todavía estuvieran presentes. 2) Prevenir la muerte. 3) Limitar el tamaño del infarto. 4) Reducir la incidencia de complicaciones. Estos objetivos son secuenciales y a veces simultáneos, por lo que las medidas terapéuticas se pueden agrupar en: a) Tratamiento de emergencia: Aliviar el dolor, prevenir y tratar la muerte por inestabilidad eléctrica. b) Tratamiento de la etapa precoz: Escoger e iniciar de inmediato la estrategia dirigida a la reperfusión de la ARI si el paciente calificara para ello (ver más adelante). c) Tratamiento de la fase subaguda: Prevenir y tratar las complicaciones alejadas, el reinfarto, la remodelación ventricular e iniciar la prevención secundaria con fármacos y conductas que han probado ser eficaces.

En forma similar a como se indicara respecto a la angina inestable e infarto sin elevación de ST, se clasificará a la “Recomendación” de uso de un procedimiento o estrategia y al “Nivel de Evidencia” que sustenta la indicación de cada medida terapéutica o conducta según las guías de la Asociación Americana del Corazón (AHA) y el Colegio Americano de Cardiología ( ACC), la Sociedad Europea de Cardiología y a las Guías de Manejo y Tratamiento de la Federación Argentina de Cardiología (FAC) recientemente actualizadas (Bono J. 2006). Recomendaciones Clase I: condiciones para las cuales existen evidencias y/o acuerdo de que un determinado tratamiento o procedimiento es beneficioso, útil o efectivo. Clase II: condiciones para las cuales existen evidencias conflictivas acerca de la utilidad/eficacia de un procedimiento o tratamiento. Clase IIa: la evidencia u opinión es a favor de la utilidad o eficacia.

Clase IIb: la utilidad/eficacia se encuentra establecida en menor grado por la evidencia/opinión. Clase III: condiciones para las cuales existe evidencia y/o acuerdo general que un procedimiento/tratamiento no es útil/efectivo y en algunos casos incluso puede ser perjudicial. Por otro lado, la robustez de la utilidad o eficacia de un tratamiento se basa en la detección y el uso de la evidencia más relevante y disponible, para prestar a los pacientes una asistencia basada en los mejores datos disponibles en la actualidad. Nivel de evidencia: Los Niveles de Evidencia son definidos como sigue: - Evidencia A: Es avalada por múltiples estudios randomizados con gran número de pacientes - Evidencia B: Los datos surgen de un número limitado de ensayos randomizados con pequeño número de pacientes o del análisis cuidadoso de estudios no randomizados o datos observacionales. - Evidencia C: Cuando la recomendación surge de un consenso de expertos.

RECONOCIMIENTO, EVALUACIÓN DEPARTAMENTO DE EMERGENCIA

INICIAL

Y

MANEJO

EN

EL

Ante la presentación de un paciente con “sospecha de infarto de miocardio” en la guardia, departamento de emergencia o UCC, la evaluación y el manejo inicial deben efectuarse rápidamente, ya que el beneficio de la terapia de reperfusión es mayor cuanto antes sea instrumentada. La evaluación inicial debe completarse en no más de 10 minutos a partir del arribo, y ciertamente, más de 20 minutos hasta iniciarse la terapia son altamente indeseables. Al ingreso, un paciente con “sospecha de IAM” debe recibir en forma inmediata: a) oxígeno, b) nitroglicerina sublingual (en ausencia de TAS < 90 mmHg), c) analgesia adecuada con clorhidrato de morfina o meperidina, y d) aspirina 160 a 325 mg. En presencia de edema agudo de pulmón puede ser necesaria la intubación endotraqueal y la asistencia respiratoria mecánica. En forma inmediata se debe realizar un ECG de 12 derivaciones. La elevación del ST ≥ 1 mm en dos derivaciones contiguas provee evidencia de oclusión trombótica coronaria y hace al paciente candidato para recibir terapia inmediata de reperfusión, sea ésta con trombolíticos o con angioplastía primaria (ATC). Los pacientes con síntomas consistentes con IAM y bloqueo de rama izquierda (BCRI) en el ECG deben ser tratados como los que presentan elevación del ST. En contraste, los pacientes sin elevación del segmento ST, no deben recibir terapia trombolítica.

La decisión de emprender una terapia de reperfusión mecánica (angioplastia transluminal coronaria) no deberá impedir el traslado rápido del paciente a un área monitorizada y dotada de cardiodesfibrilador y equipamiento adecuado para tratar las taqui y bradiarritmias por inestabilidad eléctrica hasta que se disponga el laboratorio de cateterismo. Decidido el tipo de terapia de reperfusión, deberá explicitarse al paciente, si su estado lo permite, el diagnóstico a que se ha arribado y las medidas principales que se tomaran en protección de su vida a fin de obtener su colaboración y reducir la ansiedad. Debe colocarse una vía periférica para medicación general, manejo de líquidos y administración del agente trombolítico, si ésa fue la elección de la reperfusión. La evaluación inicial debe incluir un perfíl lipídico y electrolitos plasmáticos, que serán útiles en la exploración bioquímica de ingreso, si ello no retrasa la iniciación de administración de agentes fibrinolíticos o el traslado al laboratorio de hemodinamia. Se administrará oxígeno por máscara o sonda nasal a dos litros/min y nitroglicerina o dinitrato de isosorbide sublingual, que serán efectivos como analgesia si el mecanismo principal es el espasmo coronario; ante la persistencia del dolor, deberá administrarse analgesia narcótica (morfina 2 a 4 mg IV repetidos si es necesario). Si el paciente está estable hemodinámicamente debe considerarse la administración de β bloqueantes intravenosos con objeto de reducir la isquemia y el uso de analgesia narcótica. Se administrará, apenas se establezca la “sospecha de IAM”, aspirina 160 a 325 mg, la primera dosis si es posible disuelta o en preparaciones masticables para lograr una rápida acción antiagregante plaquetaria.

TERAPIA FIBRINOLÍTICA

Reperfusión de la arteria relacionada con el infarto y mortalidad. El objetivo primario del tratamiento del infarto agudo de miocardio es poner en funcionamiento el paradigma “reperfusión precoz y sostenida del vaso relacionado, limitación del tamaño del infarto, mejoría de la función ventricular y reducción de la mortalidad”. El subestudio angiográfico de GUSTO-1 (1993) demostró una fuerte correlación entre la permeabilidad de la ARI a los 90 minutos y la mortalidad. Si el vaso relacionado se encontraba ocluido o tenuemente opacificado distalmente a la oclusión (flujo TIMI grado 0 o 1), la mortalidad a los 30 días fue del 8,9%, mientras que si se encontraba permeable con flujo normal (TIMI grado 3), la mortalidad a igual tiempo fue del 4,4%. En aquellos pacientes con llenado distal pero lento de la ARI (flujo TIMI grado 2) la mortalidad a 30 días –7,4%– se acercó más a la asociada con obstrucción del vaso que a la de los pacientes con flujo TIMI 3 (Fig. 11). Esto establece la importancia de lograr un flujo total y rápido en la ARI. La permeabilidad del vaso relacionado se asoció a la mejoría de la función ventricular, confirmando la hipótesis de que una restitución precoz y sostenida de la permeabilidad del vaso relacionado tiene no sólo consecuencias definitivas sobre la tasa de mortalidad sino que también brinda una explicación fisiopatológica plausible, ya que flujos grado TIMI 3 se asocian con mejor función ventricular, siendo ésta un determinante mayor de la sobrevida.

Fig. 11.- Mortalidad a 30 días en el estudio GUSTO-1 en relación a la permeabilidad de la arteria relacionada con el infarto.

Los agentes fibrinolíticos son activadores directos o indirectos del plasminógeno, al cual transforman en plasmina, la que es capaz de degradar a la fibrina, el fibrinógeno, la protrombina y los factores V y VII. Existen diferentes agentes que varían en sus características, estructura, fibrinoespecificidad, vida media, antigenicidad, etc. Un metaanálisis de estudios previos, desarrollados en las décadas del 60 y 70, de pequeñas dimensiones, no aceptables para los estándares actuales, sobre los efectos de la terapia fibrinolítica vs. control en pacientes con IMCEST, sugirió que los agentes fibrinolíticos se asociaban con una reducción moderada de la mortalidad en el período agudo del infarto e impulsó el desarrollo de los dos estudios randomizados de grandes dimensiones, GISSI-1 e ISIS-2, sobre los efectos de la trombólisis en pacientes con “sospecha de infarto agudo de miocardio”. El metaanálisis Fibrinolytic Therapy Trialists (FTT –Lancet, 1994-) de los resultados sobre la mortalidad de estos y otros estudios randomizados de fibrinólisis vs. control –ISAM, AIMS, ASSET, EMERAS, LATE, ISIS 3 y USIM– que incluyeron más de 1.000 pacientes cada uno, mostró consistentemente en 58.600 pacientes que el agente trombolítico usado, cualquiera fuere, reducía la mortalidad en pacientes ingresados entre 0 y 24 horas en alrededor del 20%. Esto es un avance médico mayor, que equivale a salvar 21 vidas por cada 1.000 pacientes tratados. En una condición tan prevalente como el IAM, visto desde una perspectiva mundial, miles de vidas pueden ser salvadas por el simple hecho de tratar a los pacientes elegibles, no interesando tanto qué agente se utilice sino el hecho de tratar a la mayor cantidad posible de pacientes. Esta es quizá la mayor reducción de mortalidad en el tratamiento del IAM desde la creación de las unidades coronarias (Fig. 12).

Fig. 12. Mortalidad a 30 días en el infarto agudo de miocardio con distintas intervenciones terapéuticas.

Los refinamientos experimentados por los agentes fibrinolíticos actuales y el uso de terapia adyuvante han llevado las tasas de mortalidad actuales en estudios controlados o en series consecutivas de pacientes tratados con los mismos a cifras de alrededor del 4 al 8% en pacientes admitidos entre 0 y 12 horas. No sólo la terapia fibrinolítica es eficaz para reperfundir el miocardio en riesgo; la angioplastía coronaria directa representa, en algunas condiciones, un recurso tanto o más eficaz que la trombolisis en centros capacitados para practicarla con pericia y rapidez. Ambas estrategias no son antagónicas y deben ser consideradas como complementarias o alternativas, dependiendo de las condiciones del paciente y del centro.

Elegibilidad de los pacientes para reperfusión coronaria. Independientemente de la estrategia de reperfusión escogida, ésta debe ser implementada frente a pacientes con: •

Sospecha clínica de IMCEST;

•

Sobreelevación del segmento ST al menos de 1 mm en dos derivaciones electrocardiográficas contiguas o bloqueo completo de rama izquierda no conocido;

•

Hasta 12 horas desde el inicio de síntomas; y •

Ausencia de contraindicaciones para alguna de las técnicas de reperfusión

Eficacia de la terapia trombolítica Efectos sobre la permeabilidad de la arteria relacionada con el infarto. Dado que el mecanismo fundamental de acción de los fibrinolíticos es la reperfusión de la arteria agudamente ocluida por el complejo placa-trombo, diversos estudios revisaron la permeabilidad de la ARI luego de distintos períodos desde el inicio de los síntomas. En 58 estudios con más de 14.000 observaciones se demostró (Granger C. y colaboradores, Drugs, 1992) que la permeabilidad espontánea de la ARI era de 21% a los 90 minutos incrementándose lentamente en las semanas siguientes. Todos los agentes trombolíticos mejoran la permeabilidad – estreptoquinasa (SK) a 50%, APSAC y rtPA a 60% y 70% respectivamente–. El régimen acelerado de administración de rtPA utilizado en el estudio GUSTO-1 logra los mejores índices de permeabilidad, llegando al 84% en angiogramas realizados 90 minutos luego del inicio de su administración. Luego de tres horas, los índices de permeabilidad de la ARI tienden a igualarse prescindiendo del agente utilizado. Como conclusión, el rtPA logra la desobstrucción de la ARI más rápidamente y en mayor porcentaje de casos. Los agentes fibrino-específicos (rtPA) se asocian con una tasa mayor de reoclusión que los fibrinolíticos con efecto sistémico prolongado (SK) (13 vs. 8 %; p = 0,002). Quizá la precocidad en el logro de mayores índices de reperfusión se asocie a la mejoría de la función ventricular y sobrevida inmediata en el IAM. Efectos sobre la mortalidad. La reducción porcentual global de mortalidad asociada con la terapia fibrinolítica evidenciada por el FTT (Lancet, 1994) −metaanálisis que incluyera 58.600 pacientes−, fue del 18% en promedio para todos los pacientes tratados. El beneficio estuvo presente independientemente de la edad, sexo, infarto previo o no, diabetes o no y la mayoría de las variables demográficas basales. Características electrocardiográficas y trombólisis. Las características electrocardiográficas basales permiten establecer distintos grupos de pacientes que se beneficiarán en forma diferente (Fig. 13). Los pacientes con bloqueo de rama izquierda presumiblemente nuevo (no conocido previamente) son un grupo especialmente beneficiado; algo menor, pero importante es el beneficio obtenido en los pacientes con elevación del segmento ST anterior y en menor grado el grupo con “otros supradesniveles del ST” (inferior, lateral). El infradesnivel del ST no se asoció con beneficio y los resultados del metaanálisis colaborativo indican que la terapia fibrinolítica puede asociarse con una mortalidad mayor en este grupo particular de pacientes. El bloqueo de rama derecha no confunde los signos electrocardiográficos de infarto agudo ya que permite analizar el segmento ST. Por lo demás, la elevación del segmento ST es la clave de la cual debe valerse el clínico en presencia de síntomas calificadores para decidir rápidamente la conducta. Si bien el beneficio obtenido con el tratamiento fibrinolítico en los pacientes con

infarto inferior es menor, esto es válido sólo como grupo. El infarto inferior es un grupo heterogéneo de entidades con grandes variaciones, desde el tipo cinco electrocardiográfico (Tabla 6), con mínimo daño necrótico por obstrucción distal de la arteria coronaria derecha, que producirá un patrón de ECG “inferior estricto”, hasta el importante infarto resultante de la obstrucción proximal de la misma arteria con injuria posterior, imagen especular severa en V 1-3 e infarto de ventrículo derecho. La tasa de mortalidad varía no sólo en razón de la presentación electrocardiográfica sino de las variables demográficas y comorbilidad. De tal modo, un pequeño infarto inferior estabilizado, sin dolor al ingreso y que es admitido tardíamente, lleva implícito un riesgo de vida mínimo y puede no tratarse con terapia de reperfusión. En el otro extremo una mujer diabética de 70 años con un infarto inferior puede alcanzar una tasa de mortalidad de 15-20 % similar a la asociada al infarto anterior extenso. El compromiso del ventrículo derecho agrega una carga más de riesgo, por lo que es criterio de los autores no excluir como grupo al infarto inferior para ser tratado con trombólisis, y elegir, por el contrario, a los pacientes de bajo riesgo evidente en el momento de admisión para excluirlos del tratamiento de reperfusión. Vidas salvadas/1.000 pacientes tratados % 60 50

49 37

40 30 20

8

10

-14

0 -10 -20 BCRI

ST Ant.

ST Inf.

Depresión ST

BCRI: Bloqueo completo de rama izquierda; ST Ant: elevación ST anterior; ST Inf: elevación ST inferior.

Fig. 13. Electrocardiograma de admisión y terapia fibrinolítica. Beneficio absoluto (vidas salvadas por cada 1.000 pacientes tratados).

Existe un grupo de pacientes con clínica de IAM que presentan un ECG “inocente” o normal. Explorados con ecografía evidencian disfunción o aquinesia lateral o láteroinferior; en el territorio tributario de la arteria circunfleja. Estos pacientes serían una excepción a la regla de tratar con fibrinolíticos sólo a aquellos pacientes con ST supranivelado en el ECG. Tiempo desde el inicio de los síntomas y beneficio. Si bien el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas es muchas veces inexacto para juzgar el momento de iniciación del evento trombótico, es un elemento que ha demostrado utilidad para la toma de decisión respecto a la reperfusión. Las causas de su baja especificidad se relacionan con el hecho de que la oclusión es a veces intermitente, el consumo de oxígeno miocárdico puede variar temporalmente y la circulación colateral juega un rol determinante. Por último, el paciente puede haber sufrido varios

episodios de angina de reposo, sin necrosis, que precedieron a los síntomas que motivaron la presentación. Como regla general, y ya que se deberá tomar una decisión terapéutica contemplando el tiempo de evolución del evento, es costumbre considerar como válida la iniciación del último dolor o del episodio que motivó la consulta, aceptando que habrá un posible margen de error. El metaanálisis de estudios controlados de terapia fibrinolítica conducidos en la década de los 60 y el mega-estudio ISIS-2 sugirieron que la terapia fibrinolítica podía ser de beneficio más allá de las seis horas e incluso luego de las 12 y hasta 24 horas desde el inicio de los síntomas. Dos estudios de los efectos sobre la mortalidad de la trombolisis en pacientes admitidos entre seis y 24 horas, EMERAS con SK y LATE con rtPA, sugirieron que tal tratamiento es de beneficio en pacientes tardíamente admitidos entre seis y 12 horas, y no después de ese tiempo. El FTT, que reunió los resultados de toda la evidencia de beneficio en pacientes tardíos, reproduce los resultados de ambos estudios: entre seis y 12 horas puede esperarse un beneficio porcentual de reducción de la mortalidad del 17%, altamente significativo. Esto equivale, en términos de beneficio absoluto (vidas salvadas por cada 1.000 pacientes tratados), en pacientes con elevación del ST o BCRI a prevenir 21 muertes cada 1.000 pacientes tratados (Fig. 14). En el contexto de una perspectiva mundial, ampliar la ventana de tiempo desde el inicio de los síntomas al tratamiento, implica poder tratar a un 40 % más de los pacientes que serían tratados si, como se postuló a partir de modelos animales, el infarto en el hombre se completara en dos a tres horas y fuera inútil tratar de desobstruir la ARI luego de ese lapso.

Fig. 14.- Trombolisis y tiempo desde el inicio de los síntomas. Beneficio absoluto por cada 1.000 pacientes tratados. Se obtienen beneficios estadísticamente significativos y relevantes hasta las 12 horas después del inicio de los síntomas.

El beneficio de la terapia fibrinolítica, dentro de la ventana útil de tiempo, es mayor cuanto más precozmente sea administrada. La primera hora desde el inicio de los síntomas fue llamada “la hora dorada” ya que el beneficio es muy alto, de alrededor del 60% de reducción porcentual de la mortalidad. En términos de beneficio absoluto, la cantidad de vidas salvadas con el tratamiento por cada 1.000 pacientes tratados es de 40 (Fig. 14). El beneficio de mortalidad sigue un patrón descendente que, según el análisis del FTT, implica la pérdida de 1,6 vidas

salvadas por cada hora que se retrasa la iniciación de terapia fibrinolítica en relación al inicio de síntomas. Este último concepto, “pasaje del tiempo-pérdida de eficacia terapéutica”, siempre debe estar presente en la concepción de la estrategia de reperfusión a ser utilizada en aquellos centros hospitalarios de baja complejidad que tratan pacientes con IAM. La terapia fibrinolítica, si se respetan sus contraindicaciones absolutas y relativas, puede ser administrada en cualquier centro que cuente con mínimas disponibilidades de cuidado del paciente. Igualmente, si en hospitales distantes se cuenta con la posibilidad de realizar trombólisis, no es aconsejable transferir al paciente para someterlo a angioplastía primaria si esto va a implicar más de 90 minutos de demora hasta el inicio de la reperfusión por catéter. Otro aspecto que se debe conocer son las demoras en el ingreso de pacientes por IMCEST y sus causas. Las causas de la demora son varias y diferentes entre países e incluso entre diferentes zonas de un mismo país. En un medio urbano la mayor parte de la demora inicial está relacionada al tiempo transcurrido en requerir asistencia médica por parte del paciente, que pueden ser horas; el siguiente componente es el “puerta-vena”, que comprende el tiempo transcurrido entre la admisión del paciente y la instauración de un tratamiento de reperfusión (trámites, diagnóstico, traslado a UCC, etc.) y esto está relacionado con la eficiencia de cada institución. Este período varía entre 20 y 120 minutos aproximadamente. Edad y trombólisis. En todos los estudios de IAM, la edad es el principal factor de riesgo. En el estudio GUSTO-1, el análisis multivariado confirma que la edad es la variable basal independiente de mayor peso pronóstico en el IAM, siendo la tasa de fatalidad a 30 días de los pacientes mayores de 75 años 20,5%, 20 veces mayor que la de los pacientes menores de 45 años (1,1%). El accidente cerebrovascular hemorrágico asociado a la trombólisis también es más frecuente en los ancianos, independientemente del trombolítico elegido. Las guías de ACC/AHA para el tratamiento del IAM definen el criterio de empleo de trombólisis en pacientes mayores de 75 años como clase II. La Fig. 15 muestra el incremento porcentual de la reducción de mortalidad asociado a la terapia fibrinolítica hasta los 75 años. A partir de esa edad el riesgo de ACV hemorrágico aumenta considerablemente en relación a los controles y el beneficio se reduce. Desde un punto de vista costo-beneficio, a pesar de las complicaciones, los pacientes añosos (> 70 años) constituyen un subgrupo de pacientes que puede beneficiarse en mayor grado con el tratamiento trombolítico, debido al alto índice de mortalidad de esa población.

Fig. 15. Terapia fibrinolítica. Reducción absoluta de la mortalidad en función de la edad. Vidas salvadas por cada 1000 pacientes tratados

Las probabilidades de que un paciente mayor de 75 años reciba terapéutica fibrinolítica son, según datos del Registro de Infarto de Miocardio-2 de EE.UU., aproximadamente un 60% menores que para un paciente menor de 75 años. Algunos hechos hacen que pueda justificarse esta subutilización de recursos en pacientes añosos, incluyendo sintomatología menos específica, mayor prevalencia de electrocardiogramas no diagnósticos, presentación más tardía y mayor incidencia de contraindicaciones relativas. Por otro lado, en países desarrollados, con altos fondos asignados a la salud, estos pacientes son más seleccionados para ATC primaria, lo cual es correcto en atención al mayor índice de complicaciones, especialmente ACV hemorrágicos, asociadas a la trombólisis. Contraindicaciones y riesgos Las contraindicaciones absolutas han ido variando, haciéndose en general relativas, a medida que aumentó la experiencia con el empleo rutinario de fibrinolíticos en pacientes con IAM. La trombolisis se asocia con una incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico de 0,5 a 1%, y con un requerimiento de transfusión por hemorragia mayor del 5%. Es necesario, por lo tanto, juzgar individualmente a cada paciente evaluando los riesgos de complicaciones a la luz de datos demográficos y comorbilidad, para establecer una ecuación de riesgo-beneficio en el momento de indicar el tratamiento. A iguales reducciones proporcionales de mortalidad se prevendrán más número de muertes en los grupos de alto riesgo que en los de menos riesgo, como son los más jóvenes. A continuación se enumeran las contraindicaciones absolutas o relativas para el uso de fibrinolíticos (ACC/AHA Guidelines - 2004-).

Contraindicaciones absolutas • Cualquier historia previa de hemorragia intracranial. • Lesión estructural vascular cerebral conocida (ej. malformación arteriovenosa). • Accidente cerebrovascular isquémico dentro de los tres meses EXCEPTO ACV isquémico dentro de las tres horas. • Trauma cráneo-encefálico o facial en los últimos tres meses. • Neoplasia cerebral conocida: primaria o metastásica. • Sospecha de aneurisma disecante de aorta. • Sangrado activo o déficit hemostático conocido. Contraindicaciones relativas • Hipertensión arterial no controlada (TAS > 180 mmHg, TAD > 110 mmHg). • Terapia anticoagulante oral: cuanto más alto es el RIN, mayor es el riesgo de sangrado. • Embarazo o puerperio inmediato. • Ulcera péptica activa. • Historia de ACV isquémico de más de tres meses, demencia, o patología intracranial no cubierta en contraindicaciones. • Reanimación cardiopulmonar traumática o prolongada (más de 10 minutos) o cirugía mayor en las últimas tres semanas. • Sangrado interno reciente (dentro de dos a cuatro semanas). • Venopunción profunda no compresible. • Terapia previa con estreptoquinasa (se debe usar otro agente trombolítico). Factores no considerados contraindicaciones para terapia trombolítica • Menstruación. • Resucitación cardiopulmonar no traumática. • Diabetes.

La terapia trombolítica se asocia con un incremento del riesgo de sangrado, habitualmente menor y restringido a los sitios de punción vascular (70%). El riesgo mayor es el del ACV hemorrágico, que se produce en el 0,5% de los pacientes y que tiene una mortalidad del 50%. Los factores asociados con mayor riesgo de sangrado son la edad mayor de 65 años, el peso menor de 70 kg, la hipertension arterial en el momento de la admisión y el uso de rtPA (Estudio FTT). La SK y el APSAC son antigénicas y pueden ser alergénicas. La anafilaxia grave y la broncoconstriccion son raras con su empleo. En el ISIS-3, el total de reacciones alérgicas luego del empleo de SK fue del 3,6%, requiriendo tratamiento el 0,3% de los pacientes. La fiebre luego de la administracion de estos productos afecta al 5 a 20% de los casos y responde a los antipiréticos habituales.

Tratamiento en situaciones especiales Pacientes con clínica típica y ausencia de elevación del segmento ST. Este grupo de pacientes no debe ser tratado con agentes fibrinolíticos como fuera referido en la sección Síndromes isquémicos agudos sin elevación del ST. El FTT demostró en este grupo de pacientes una falta de beneficio e incluso un incremento no significativo de la mortalidad (Fig. 13). La falta de beneficio podría estar relacionada a varios hechos: el trombo hallado en los SIAs sin elevación del ST es blanco, con predominio plaquetario, lo que lo hace resistente a los trombolíticos; la fibrinólisis es activadora de las plaquetas; la obstrucción es oclusiva total en sólo 10-15% de los casos. Por otra parte, los trombolíticos podrían empeorar la situación por su acción procoagulante o por producir una hemorragia intraplaca. Además, a su falta de eficacia local en el vaso culpable se agrega el riesgo de ACV. Shock cardiogénico. La terapia fibrinolítica no demostró efecto benéfico en el grupo de pacientes que ingresan con perfil de shock cardiogénico, prefiriendo tratarse a estos pacientes con angioplastía primaria, que es efectiva si no existe un tiempo prolongado de alteración hemodinámica severa. Si no fuera posible tratar a estos pacientes con reperfusión mecánica, deberá ensayarse el tratamiento fibrinolítico prefiriendo en este caso a la SK en relación al rtPA, ya que en el GISSI-2 y su extensión internacional (Lancet 336:71-1990), la mortalidad de este grupo de pacientes fue menor con SK. Cirugía de revascularización coronaria previa. Este subgrupo de pacientes tiene una elevada mortalidad hospitalaria probablemente por enfermedad de múltiples vasos, disfunción ventricular izquierda y menor permeabilidad a 90 minutos del vaso relacionado al infarto. En el criterio de los autores, debe conocerse la anatomía coronaria y proceder en consecuencia. De no ser posible, estos pacientes deberían tratarse con rtPA de acuerdo a los resultados del estudio GUSTO-1. Trombolisis prehospitalaria. El análisis conjunto de los resultados de ocho estudios clínicos randomizados de trombolisis prehospitalaria vs. hospitalaria sugiere un beneficio de la primera, con una reducción de la mortalidad del 17% (10,7% vs 9,1% p = 0,02) (Every N. y col., 1995). La ganancia en tiempo para administrar el trombolítico fue de 60 minutos. Se requiere personal paramédico altamente entrenado y un tecnificado sistema de transmisión telefónica celular del ECG registrado en el domicilio, ya que la mayoría de las consultas por dolor de pecho no serán IMCEST. Existe el peligro de exponer a la droga a un grupo de pacientes que no la hubiera necesitado. Teniendo en cuenta que el mayor componente de la demora es el tiempo hasta la consulta, los países con menos recursos asignados a salud invertirían mejor sus fondos en campañas de educación sanitaria destinadas a promover el reconocimiento de “síntomas de alarma”, que conduzcan a la rápida consulta médica. El advenimiento de los nuevos agentes fibrinolíticos capaces de ser administrados en bolo –TNK-tPA y Reteplase– y cuya equivalencia con los mejores regímenes ya se ha probado, facilitarían la administración en domicilio o en la ambulancia.

Otra alternativa para acortar el tiempo “diagnóstico-tratamiento” es la transmisión del ECG al centro hospitalario, donde se interpreta y se integra a los datos del paciente. Esto acortaría sensiblemente el tiempo hasta el tratamiento, pues el paciente podría ingresar directamente a la UCC o al laboratorio de hemodinamia que ya estarían preparados y a la espera. Eficacia comparativa de diferentes agentes trombolíticos Tres ensayos de grandes dimensiones estudiaron la eficacia de diversos agentes fibrinolíticos. El ISIS-3 comparó SK, tPA (duteplase) y anistreptilase (APSAC) en 41.000 pacientes. El GISSI-2 y su extensión internacional compararon rtPA y SK en 20.891 pacientes. Ambos estudios compararon también heparina subcutánea como adyuvante de la trombólisis versus placebo. El análisis conjunto de los dos estudios con 60.000 pacientes no mostró diferencias de mortalidad entre los agentes a 35 días (Fig. 16). Sin embargo, estos estudios fueron criticados por la administración subcutánea y tardía de la heparina.

Fig. 16.- Eficacia comparativa de distintos fibrinolíticos. Mortalidad a 35 días en ISIS-3 y GISSI2 y su extensión internacional. Heparina subcutánea a 50% de todos los grupos.

El estudio GUSTO-1 randomizó 41.000 pacientes a cuatro ramas diferentes. Dos a SK – una con heparina subcutánea, otra con heparina IV– una a rtPA acelerado (90´) + heparina IV y otra a combinación de SK y rtPA a menores dosis con heparina IV (Fig. 17).

Fig. 17.- Eficacia comparativa de distintos trombolíticos en GUSTO-1. Mortalidad a 30 días. Diferencias significativas entre grupo rtPA + heparina IV y los otros grupos.

La menor mortalidad (6,3%) fue observada en la rama rtPA acelerado + heparina IV contra 7,2% SK + heparina SC, 7,4% SK + heparina IV y 7,0% rama combinada + heparina IV. Esto representa una reducción de mortalidad del 14% o 10 vidas salvadas por cada 1.000 pacientes en comparación con las ramas SK + heparina. Existió un pequeño exceso de hemorragia cerebral en la rama rtPA, pero el beneficio neto se mantuvo. La aparente diferencia en los resultados de los megaestudios previos y el GUSTO-1 podría explicarse por el uso en este último de un régimen de administración de rtPA acelerado, en 90 minutos y por la administración precoz de heparina IV. En general, se prefiere rtPA como agente de elección en pacientes jóvenes, con menor riesgo de sangrado cerebral, con infartos extensos de localización anterior y que se presenten antes de las seis horas desde el inicio de síntomas. Estudios más recientes que compararon fibrinolíticos de nueva generación [reteplase (GUSTO III), lanoteplase (In Time II) y tecneteplase ASSENT 2)] no demostraron reducir la mortalidad a 30 días en comparación con el activador tisular del plasminógeno –rtPA-. Sin embargo, la practicidad de administración del tecneteplase, capaz de ser administrado en bolo a dosis estándar de 100 mg, y la seguridad, causando menor tasa de hemorragia, lo han hecho el agente de preferencia actual. Las tasas de recanalización del vaso culpable a 90 minutos rondan los 65%. La limitación para su usa difundido en Argentina es el costo.

Asociaciones de dosis reducidas de agentes trombolíticos (50%) con inhibidores de los receptores plaquetarios IIb IIIa a dosis estándar (abciximab en los estudios GUSTO IV y ASSENT 3) no demostraron un perfil de seguridad aceptable, asociándose con tasas de hemorragias sensiblemente más altas a las observadas con el uso de trombolíticos a dosis plenas y heparina intravenosa. Seguimiento alejado de pacientes tratados con agentes fibrinolíticos El seguimiento a 10 años de los pacientes ingresados en GISSI-1 e ISIS 2 demuestra que la ganancia inicial lograda por el grupo que recibió SK y aspirina se mantiene por 10 años, es decir que no hay pérdida de la ganancia inicial. Hay un subgrupo de pacientes del GISSI-1, tratado muy precozmente, que mostró divergencia de las curvas a 10 años respecto a los controles, reafirmando quizás el concepto de “la hora dorada” de la reperfusión. Esto equivale a decir que “pueden obtenerse 10 años de beneficio con una intervención de una hora”. En el GUSTO-1, los pacientes con arterias permeables con flujo grado TIMI-3 a los 90 minutos mostraron una sobrevida superior en el seguimiento que aquellos con arterias TIMI 0-1. Sin embargo, a cinco años de seguimiento las diferencias de mortalidad a 30 días a favor de rtPA sobre el de SK habían desaparecido. Limitaciones de la terapia trombolítica A pesar de ser la terapia de reperfusión elegida de rutina en la mayoría de los países del mundo, la terapia fibrinolítica posee limitaciones. El más efectivo de los agentes fibrinolíticos, el rtPA, causa reperfusión de la ARI con flujo adecuado (TIMI-3) en el 55% de los casos. Esto equivale a decir que en casi el 50% fracasa. La terapia fibrinolítica lleva implícito un riesgo de hemorragia cerebral entre 0,4 y 0,6%. La misma habitualmente es catastrófica, resultando en muerte (50%) o incapacidad. En la práctica diaria esta tasa puede ser aun más alta, por el tratamiento de pacientes de más riesgo que los incluídos en los estudios clínicos. Aun respetando las contraindicaciones que se asocian con una incidencia mayor de ACV hemorrágico, como la hipertensión que no responde a tratamiento rápido, la edad y la preexistencia de condiciones que facilitan el sangrado, es escasa la posibilidad de predecir qué paciente sufrirá esta complicación. En contraste con estos datos, la angioplastía primaria supera los índices de permeabilidad del vaso relacionado logrado con cualquier agente fibrinolítico y se asocia con una cifra casi nula de hemorragia cerebral. El desafío de los nuevos agentes o los nuevos regímenes de fibrinolíticos combinados con antitrombóticos es acercarse a los índices de reperfusión logrados por la angioplastía transluminal coronaria primaria sin incrementar la tasa de hemorragia cerebral. La efracción del trombo, la exposición de la trombina ligada a la fibrina y una estimulación de la generación de trombina por acción de la plasmina pueden ser algunos de los efectos procoagulantes de la terapia fibrinolítica, que asociados a la estimulación plaquetaria

pueden explicar la falla de la trombolisis y la ocurrencia de reoclusión del vaso reperfundido que ocurre en 10 al 15% de los casos. La trombólisis se asocia con una tasa de reinfarto de alrededor del 4% y en estos pacientes se duplica la mortalidad durante la fase hospitalaria. La asociación de aspirina demostró en el ISIS-2 reducir la tasa incrementada de reinfarto asociada al uso de estreptoquinasa respecto a placebo. Indicaciones para la utilización de terapia fibrinolítica en el IAM según guías ACC/AHA y ESC En la Tabla 7 se establecen las indicaciones del uso de terapia fibrinolítica, la preferencia de uso de diferentes agentes en relación a las características basales del paciente y al tiempo de presentación, y la terapia adyuvante a la fibrinólisis según las recomendaciones del Colegio Americano de Cardiología (ACC) (Ryan T., y col., Circulation 1996) y de la Sociedad Europea de Cardiología (Task Force of the European Society of Cardiology, 1996). Fracaso de la trombólisis La trombólisis puede fracasar en reperfundir la arteria relacionada al infarto hasta en el 50% de los casos. El diagnóstico del fracaso se basa en tres elementos: a) persistencia de la sobreelevación del segmento ST, b) persistencia del dolor y c) ausencia de pico enzimático precoz de CPK y CKMB. La presencia de los tres signos es muy específica de ausencia de reperfusión pero sólo está presente en el 18% de los casos, por lo cual es poco sensible. Cuando falta alguno de los signos, la especificidad también disminuye. En 10 al 15% de los casos, la isquemia-injuria cede inicialmente pero la arteria se ocluye nuevamente. De éstos, uno de cada tres, vale decir el 4-5% del total, mostrará clínicamente reinfarto con recurrencia del dolor a las pocas horas y nuevo desnivel del segmento ST. En presencia de isquemia prolongada detectada por la ausencia del síndrome de reperfusión o reaparición de síntomas por reinfarto en general, se plantea la necesidad de conocer la anatomía coronaria y actuar en consecuencia. Si la anatomía es favorable, se optará en general por la angioplastía de rescate, sobre todo si se trata de un infarto anterior extenso. Un solo estudio de angioplastía de rescate en IAM anteriores extensos mostró una evolución mejor con reducción significativa de muerte o insuficiencia cardíaca a 30 días en relación con los pacientes con falla de trombólisis que no fueron tratados (Ellis S., 1994). Otra opción, entre tanto, es una segunda administración de fibrinolíticos –rtPA si el primer tratamiento fue SK–. Con esta estrategia, la mitad de los pacientes se estabiliza y los síntomas y signos ceden, en el 50% de los casos definitivamente y en la otra mitad temporariamente, permitiendo el traslado al laboratorio de hemodinamia. La retrombólisis no se asocia, como sería de esperar, con un aumento importante del número de hemorragias mayores, sobre todo ACV.

Elección de agentes fibrinolíticos La decisión de usar terapia trombolítica debe basarse en el riesgo asociado al IAM y potencial beneficio versus riesgo del tratamiento, junto a la consideración de costos y recursos de los sistemas de salud para afrontarlos. En EE.UU. el rtPA es el agente más usado, mientras que en Europa, y posiblemente en el resto del mundo, lo es la SK. Si bien no hay recomendaciones específicas, en una concepción de “eficacia y tiempo hasta inicio del tratamiento”, parece lógico reservar, al menos en nuestro país, el uso del rtPA para pacientes con infartos extensos, admitidos tempranamente y que tengan bajo riesgo de hemorragias, especialmente cerebral. En infartos más pequeños, con probables menores beneficios conferidos por la terapia, la SK debería ser la escogida. La Sociedad Europea de Cardiología no tiene recomendaciones específicas en sus guías. La elección deberá estar basada en la evaluación del riesgo del paciente, disponibilidad del agente trombolítico y costo-beneficio. Tabla 7.- Resumen de guías para la utilización de terapia trombolítica en el IMCEST (Evidencias clase I, II y III).

Requisitos para terapia trombolítica ACC/AHA 1996 (Ryan T., Clase I (existe suficiente Anderson J. y col.) evidencia para eficacia y beneficio) 1. Elevación del segmento ST; menos de 12 hs desde el inicio de los síntomas y 75 años Clase IIb (eficacia/beneficio está menos establecida) 1. Elevación del segmento ST, 12 a 24 hs. desde el inicio de los síntomas 2. TAS >180 mmHg, TAD>110 mmHg en presencia de infarto de alto riesgo Clase III (evidencia de riesgo) 1. Elevación del segmento ST; tiempo a la terapia >24 hs; dolor resuelto. 2. Depresión del segmento ST ESC 1996 (Task Force of A todos los pacientes the European Society of (excepto que existan Cardiology) contraindicaciones) con: Cuadro clínico característico y menos de 12 hs. Desde el inicio de los síntomas. Trombolisis no debe ser indicada a pacientes con ECG normal, cambios en la onda T o depresión del segmento ST o más de 12 hs. desde el inicio de los síntomas excepto que exista clara evidencia de persistencia de la isquemia

Elección/tiempo del agente

Terapia adyuvante

No existen recomendación específicas En pacientes con infartos extensos, precoces (menos de 6 hs) y bajo riesgo de hemorragia intracraneal (jóvenes y ausencia de hipertensión arterial de ingreso) puede recomendarse el uso de rtPA.

Aspirina 160-325 mg/día βbloqueantes en ausencia de contraindicaciones Inhibidores de ECA en infartos anteriores, signos de insuficiencia cardiaca o FEV 12 horas) recibió reperfusión (Tabla 8). Las tasas de mortalidad fueron 4,1%, 4,9% y 20,3% para pacientes tratados < 6 horas, < 12 horas y > 12 horas, respectivamente, luego del inicio de los síntomas. La colocación de stents se incrementó en 10 años en un 90% aproximadamente. (Fig. 29).

Tabla 8. Reperfusión en IMCEST. Trombólisis, ATC primaria y tiempo desde el inicio de síntomas en 606 pacientes consecutivos admitidos al Instituto Cardiovascular de Rosario. Pacientes / Tiempo de admisión < 6 hs. 379/606 < 12 hs. 427/606 > 12 hs. 181/606 Tipo de Reperfusión Trombolisis (SK: 51; rtPA:13; TNK-tPA: 31) ATC Primaria Sin reperfusión y < 12 horas ATC Primaria c/stents

Reperfusión: N° y (%) 363/379 (95,7 %) 390/427 (91,7 %) 12/181 (6,6%) 210/401 (52,3%) 191/401 (47,6 %) 4 / 164 (2,7 %) 191/401 (47,6%)

Paso 1: Evaluación del tiempo y riesgo •

Tiempo desde el comienzo de los síntomas

•

Riesgo de IMCEST

•

Riesgo de fibrinolisis

•

Tiempo requerido para transporte a un centro con posibilidad de angioplastia primaria

Paso 2: Determinar la estrategia preferida: fibrinolisis versus angioplastia primaria Si la presentación es menos de tres horas y no hay retardo para una estrategia invasiva, no existe preferencia para determinada estrategia Es preferible la fibrinolisis si: • Presentación temprana (3 horas o menos desde el inicio de los síntomas) y se presume un retraso para la estrategia invasiva •

La estrategia invasiva no es una opción Falta de disponibilidad de laboratorio de angiografía Dificultad en los accesos venosos

•

Retardo en la estrategia invasiva Tiempo de traslado prolongado Tiempo hasta la realización del procedimiento mayor de 90 minutos

Es preferible una estrategia invasiva si: •

Se dispone de un laboratorio de angiografía con entrenamiento y backup de cirugía Tiempo hasta la realización del procedimiento menor de 90 minutos

•

Alto riesgo de infarto complicado Shock cardiogénico Clase funcional Killip mayor o igual a 3

•

Contraindaciones para fibrinolisis

•

Presentación tardía Más de tres horas desde el inicio de los síntomas

•

El diagnóstico de infarto agudo de miocardio está en dudas

Fig. 28.- Evaluación de las opciones de reperfusión en pacientes con IMCEST (Antman E. y col., ACC/AHA Guidelines -2004-).

ICR

IAM

ATC 1ria. con STENT

. 1995 0/7 (0%) . 1996 1/13(7.7%) . 1997 8/27 (29.6%) . 1998 6/19 (31.6%) . 1999 10/20 (50%) . 2000 10/23 (43.5%) . 2001 15/23 (65.2%) .2002 8/12 ( 66,6%) .2003 23/25 ( 92%) .2004 21/36 (58%) .2005 (1m) ½ (50%)

n= 102/191 (47.6%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1995

1997

1999

2001

2003

2005

Fig 29.- Incremento de la frecuencia de colocación de stents en ATC primaria como tratamiento de IMCEST en 10 años.

REPERFUSION QUIRURGICA AGUDA Las guías del ACC/AHA del año 2004 (Antman E. y col.) establecen una serie de recomendaciones puntuales para la reperfusión quirúrgica aguda (CABG) en pacientes con IMCEST. Recomendación Clase I 1. Se debe considerar la CABG de emergencia o urgencia en pacientes con IMCEST en las siguientes circunstancias: a. Fracaso de la reperfusión por angiografía (ATC) con persistencia del dolor o inestabilidad hemodinámica en pacientes con anatomía coronaria adecuada para la cirugía. (Nivel de Evidencia: B). b. Isquemia persistente o recurrente refractaria a la terapéutica médica en pacientes que presentan una anatomía coronaria adecuada para la cirugía, tienen un área de miocardio en riesgo significativa, y que no son candidatos para ATC o terapéutica fibrinolítica. (Nivel de Evidencia: B)

c. En el momento de la reparación quirúrgica de un defecto septal ventricular postinfarto o de una insuficiencia de la válvula mitral. (Nivel de Evidencia: B) d. Shock cardiogénico en pacientes menores de 75 años con elevación del ST, BCRI, o infarto posterior que desarrollan shock dentro de las 36 horas del infarto, presentan enfermedad de múltiples vasos o del tronco, y son adecuados para revascularización, la que debe ser realizada dentro de las 18 horas del shock, excepto que el soporte ulterior sea fútil por deseo del paciente o por contraindicaciones para ulterior tratamiento. (Nivel de Evidencia: A) e. Arritmia ventricular que compromete la vida en presencia de una estenosis igual o mayor del 50% del tronco y o enfermedad de tres vasos. (Nivel de evidencia: B) Recomendación Clase IIa 1. La CABG de emergencia puede ser útil como estrategia primaria de reperfusión en pacientes que presentan anatomía adecuada, que no son candidatos para fibrinolisis o ATC, y que están en las primeras horas (6 a 12 horas) de un IMCEST en evolución, especialmente si existe lesión de tronco o de varios vasos en forma severa. (Nivel de Evidencia: B) 2. La CABG de emergencia puede ser efectiva en pacientes seleccionados de 75 años o más con elevación del ST, BCRI, o infarto posterior que desarrollan shock dentro de las 36 horas de un IMCEST, presentan lesión severa de tres vasos o del tronco, y son adecuados para revascularización, la que debe ser realizada dentro de las 18 horas del shock. Los pacientes con buen estado funcional previo que son adecuados para revascularización y que aceptan un cuidado invasivo pueden ser seleccionados para una estrategia invasiva. (Nivel de Evidencia: B) Recomendación Clase III 1. No se debe realizar CABG de emergencia en pacientes con angina persistente y un área pequeña de riesgo si están hemodinamicamente estables. (Nivel de Evidencia: C) 2. No se debe realizar CABG de emergencia en pacientes con reperfusión epicárdica exitosa pero inadecuada reperfusión microvascular. (Nivel de Evidencia: C)

TERAPIA ANTITROMBÓTICA ADYUVANTE A LA REPERFUSIÓN Efecto protrombótico de la fibrinolisis La reperfusión precoz, completa y sostendida de la arteria relacionada al infarto es el sustrato del paradigma “reperfusión, salvataje miocárdico, mejoría de la función ventricular y reducción de la mortalidad”. En el GUSTO-1, como fuera referido anteriormente, la mortalidad a 30 días fue del 4,4% para los pacientes con flujo TIMI grado 3 y del 8,9% para aquellos con flujo TIMI grado 0-1. Sin embargo, la perfusión completa a los 90 minutos se consiguió sólo en el 33% de aquellos pacientes tratados con estreptoquinasa, aspirina y heparina intravenosa y en el 54% de aquellos que recibieron rtPA, aspirina y heparina. La reoclusión puede ocurrir en la primera semana en el 5-15% de las arterias reperfundidas y aproximadamente la mitad ocurre en las primeras 24 horas y se asocia con un incremento sustancial de la mortalidad. En el GUSTO-1, el reinfarto ocurrió en el 4% de los pacientes tratados, ya sea con tPA o SK y heparina intravenosa. La trombólisis y la retrombosis son procesos simultáneos. La disrupción de los trombos por la trombolisis exógena y endógena y el embolismo de partes de los mismos exponen a la trombina ligada a la fibrina. La trombina activa a las plaquetas, al factor V a Va, lo que conduce a la generación de más trombina vía el complejo protrombinasa, y al factor XIII a XIIIa. Estos procesos se combinan para inducir retrombosis. La heparina puede actuar solo parcialmente porque el factor Xa está protegido dentro del complejo protrombinasa de la heparinaantitrombina. La terapia trombolítica, a su vez genera plasmina que es un procoagulante por activación del factor V a Va y aceleración de la generación de trombina a través del complejo protrombinasa. Durante la terapia trombolítica exitosa, el balance dinámico entre lisis y retrombosis se inclina a favor de la lisis. Antitrombínicos indirectos Heparina no fraccionada. El rol de la heparina como adyuvante de la terapia fibrinolítica en pacientes con IAM continúa siendo controvertido, y no ha demostrado incrementar la permeabilidad de la ARI a 90 minutos en forma significativa cuando se usa con SK o con rtPA. La administración de altas dosis de heparina por vía SC en combinación con la terapia fibrinolítica en los estudios ISIS-3 y GISSI-2 resultó en una reducción significativa aunque muy modesta de la mortalidad [55 vidas salvadas por cada 10.000 pacientes tratados (p < 0,01)] pero solamente durante el período de tratamiento, diluyéndose su efecto a los 35 días de evolución; a un costo de 32 transfusiones y seis ACV, la mitad de los cuales resultó en recuperación, por cada 10.000 pacientes tratados. La experiencia del uso de la heparina IV en estudios randomizados que compararon su uso en relación a controles, en presencia de aspirina y trombolíticos, es sorprendentemente pequeña –menos de 3.000 pacientes–. Estos estudios carecen, por lo tanto, de la potencia

necesaria para arrojar conclusiones confiables. No obstante, sus resultados no muestran beneficio de asociar heparina a fibrinolíticos. Sin embargo, en el GUSTO-1 los pacientes que recibieron SK con heparina IV tuvieron una permeabilidad de la ARI 17% más alta (84% vs. 72%; p 70 kg, durante 48 hs. Se debe mantener un aPTT entre 50-70 seg. o 1,5-2 veces el basal. (90 seg. favorecen el sangrado y no se asocian a beneficio). b. La continuación de la heparina por más de 48 hs, estaría restringido a pacientes de alto riesgo para tromboembolismo sistémico o venoso. Clase IIa. En pacientes con alto riesgo de embolismo sistémico no tratados con trombolíticos, se debe hacer un bolo de heparina sódica de 60-70U/Kg (máximo 5.000 U) i.v. seguido por una infusión de 12-15 U/Kg/h (máximo 1.000 U/h) y debe infundirse en dosis necesaria para mantener un aPTT 1,5-2 veces del control Por vía intravenosa en pacientes con alto riesgo de embolismo sistémico tratados con trombolíticos no fibrino-específicos (SK). La infusión de heparina debe comenzar cuando el aPTT retorne a 48 horas Control de la frecuencia y adecuada anticoagulación (INR 2-3 por tres semanas)

Bloqueantes cálcicos Digital βbloqueantes

Ecocardiograma transesofágico Coágulos en AI Sin coágulos en AI

Fig. 10.- Algoritmo sugerido para el manejo de la fibrilación auricular de reciente comienzo.

Control del ritmo cardiaco Las razones para revertir una fibrilación auricular a ritmo sinusal son: 1) evitar las complicaciones relacionadas con la formación de trombos intracavitarios (embolias), 2) preservar al ventrículo izquierdo de altas frecuencias cardíacas y de ciclos irregulares que producen daño miocárdico, 3) evitar el remodelamiento electrofisiológico auricular que tiende a agrandar la cavidad y a perpetuar la arritmia, y 4) preservar la sincronía A-V para que la sístole auricular logre un óptimo llenado ventricular. Se sabe que la prevalencia de trombos intracavitarios en cuadros agudos es muy baja, por lo que en la fibrilación auricular de menos de 48 horas de duración se puede intentar la reversión a ritmo sinusal sin mediar tratamiento anticoagulante previo. Es aconsejable realizar tratamiento anticoagulante con heparina por 48 a 72 horas luego de la cardioversión, para evitar la producción de coágulos durante el periodo de atontamiento auricular post-cardioversión. En la fibrilación auricular que tiene más de 48 horas de evolución, el hallazgo de trombos intracavitarios es más frecuente, lo mismo que el agrandamiento de la cavidad auricular. Si el tamaño auricular no está severamente aumentado, por encima de los 50 a 60 mm, es preferible revertir la arritmia a ritmo sinusal en vez de controlar la frecuencia ventricular. Para esto se debe anticoagular al paciente por tres o cuatro semanas con cumarínicos manteniendo un INR > 2,5 y proceder a la cardioversión, la que puede ser farmacológica o eléctrica, esta última con choque de 200 a 300 Joules sincronizado con la onda R. Posteriormente se debe continuar la anticoagulación por otras tres o cuatro semanas. Una forma más rápida, ya que se evita la anticoagulación previa, es utilizando ecocardiografía transesofágica previo a revertir fibrilaciones auriculares crónicas. Si se descarta la presencia de trombos intracavitarios con esta técnica, se puede intentar la cardioversión sin tratamiento anticoagulante previo, pero debe tratarse al paciente con anticoagulantes durante las tres o cuatro semanas posteriores. Cuanto mayor es la cronicidad de la arritmia y mayor es el tamaño auricular, menores serán las probabilidades de lograr instaurar nuevamente el ritmo sinusal. Así, en las fibrilaciones auriculares de más de un año sólo el 50% de los pacientes mantiene el ritmo sinusal a los seis meses post reversión; en cambio en las fibrilaciones auriculares de menos de tres meses de evolución, más del 80% permanece en ritmo sinusal a los seis meses. Para revertir una fibrilación auricular a ritmo sinusal se han ensayado numerosos esquemas farmacológicos. En el Centro de uno de los autores (A.del R.) se tiene gran experiencia con el uso de quinidina por vía oral. En general se utiliza primeramente digital o verapamilo intravenoso para contrarrestar el efecto vagolítico que puede presentar la quinidina sobre el nódulo aurículo-ventricular; a continuación se administran 400 mg de quinidina por vía oral. Al cabo de dos horas, si no se consiguió la reversión se administra una nueva dosis de 400 mg y al cumplirse dos horas más de no haber reversión otros 400 mg. La dosis máxima de quinidina que se utiliza es de 1.200 mg. Otra opción interesante es la propafenona por vía oral. Se utilizan 600 mg en una sola toma. Otros esquemas contemplan el uso de flecainida por vía oral o endovenosa, propafenona endovenosa, amiodarona endovenosa o por vía oral. La ibutilida, droga antiarrítmica de clase III,

logra la reversión en el 60% de los casos en los primeros 20 minutos y es muy útil también para revertir aleteos auriculares. Su principal efecto colateral es la producción de torsión de punta asociada a prolongación del intervalo QT, sobre todo en pacientes con cardiopatía. En la Argentina es común el empleo de la amiodarona por vía endovenosa para lograr la reversión a ritmo sinusal. Esta droga logra la reversión en un 65% en las primeras seis horas, el tiempo que tarda en revertir es mayor que con otros esquemas y es frecuente la producción de flebitis. Se debe tener en cuenta que en las series publicadas el índice de reversión en los grupos tratados con placebo fue del 50 al 60% en las primeras seis horas. Por tales motivos la amiodarona no es recomendable como droga de primera elección. El esquema de posología de la amiodarona incluye la administración de 150 mg de la droga intravenosa en 10 minutos, seguida por una infusión de 1 mg/min durante seis horas, y luego 0,5 mg/min como infusión de mantenimiento durante 18 horas. Se pueden utilizar infusiones suplementarias de 150 mg cada 10 minutos para arritmias recurrentes o resistentes, hasta una dosis máxima recomendada por los productores de 2,2 gramos por día. Los efectos adversos mayores de la amiodarona son la hipotensión y la bradicardia, que se pueden prevenir disminuyendo la velocidad de infusión. Recientemente se han descrito un número creciente de pacientes con toxicidad pulmonar aguda por amiodarona, por lo que se recomienda no exceder una duración de terapéutica de 24 a 48 horas, excepto que sea absolutamente necesario. La conversión de la fibrilación auricular de reciente comienzo a ritmo sinusal con ibutilide (1 mg IV, en el caso de persistencia de la arritmia y peso corporal mayor de 70 kg se puede administrar una dosis adicional de 1 mg luego de 30 minutos) varía entre el 50 y el 70%, y la droga puede tener éxito aun en pacientes que no han respondido a la administración de amiodarona. Posterior a la cardioversión, si la fibrilación auricular era crónica o recurrente conviene iniciar tratamiento antiarrítmico con el objeto de prevenir las recurrencias. Las drogas de clase IA, 1C o 3 son la de mayor utilidad para mantener el ritmo sinusal post reversión. En un metaanálisis de seis trabajos con quinidina, Coplen y cols. demostraron que la quinidina es una droga eficaz para mantener el ritmo sinusal pero triplica la mortalidad. Un subestudio del SPAF sugiere que los pacientes con fibrilación auricular e insuficiencia cardíaca tratados con drogas antiarrítmicas tienen mayor mortalidad que los no tratados. Control de la frecuencia cardiaca Aproximadamente un 40 a 50% de los pacientes quedarán con fibrilación auricular por cardioversiones no exitosas, recurrencias, abandono de tratamiento, etc. Si se opta por dejar fibrilado al paciente se debe controlar la frecuencia ventricular e iniciar anticoagulación crónica. Se obtienen buenos resultados combinando la digital con calcio antagonistas o con β bloqueantes. Los βbloqueantes y los calcio antagonistas solos también logran un buen control de la frecuencia cardíaca. La digital como fármaco único tiene el inconveniente de que no controla adecuadamente la frecuencia cardíaca durante el ejercicio y en estados hiperadrenérgicos, tales como la tiroxicosis, fiebre, pérdida aguda de volumen y el posoperatorio. Esta droga es de primera elección en el paciente con miocardiopatía dilatada e insuficiencia cardíaca. Cuando se requiere un control farmacológico rápido de la frecuencia cardiaca, el tratamiento intravenoso indicado incluye βbloqueantes (esmolol o metoprolol) o antagonistas

cálcicos (verapamilo). La amiodarona intravenosa (300 mg en bolo seguida por 45 mg/h durante 24 hs) también es una alternativa útil, en particular en pacientes con compromiso hemodinámico severo. En la Tabla 3, modificada de Li y col., se indican las drogas que pueden ser utilizadas por vía intravenosa para controlar la frecuencia cardiaca en la fibrilación auricular. Tabla 3. Drogas intravenosas comunmente utilizadas para controlar la frecuencia cardiaca en la fibrilación auricular. Nombre Diltiazem Verapamil Metoprolol Propranolol Esmolol Digoxina Amiodarona

Dosis de carga 15-20 mg en 2 minutos, 20 mg 15 minutos después de la dosis inicial si la respuesta es inadecuada 5-10 mg en 2 minutos, 10 mg 30 minutos después de la dosis inicial si la respuesta es inadecuada 5-10 mg en 2 minutos 1 mg en 2 minutos, repetir 1 mg a intervalos de 5 minutos, hasta una dosis total de 5 mg 500 µg/kg en 1 minuto 0,5 mg-0,25 mg cada 6 horas por 2 dosis 300 mg en bolo

Dosis de mantenimiento 10-15 mg/hora en infusión Debe ser individualizada Debe ser individualizada 1-3 mg cada 4 horas 50-300 µg/kg/min 0,125-0,250 mg/24 horas 45 mg/hora por 24 horas

Una pregunta frecuente ante pacientes con fibrilación auricular en terapia intensiva es si conviene revertir la arritmia o controlar la frecuencia cardiaca. Hasta hace unos años, la cardioversión a ritmo sinusal fue el objetivo de tratamiento en estos pacientes. Sin embargo, dos estudios recientes, el AFFIRM y el RACE (Van Gelder y col.), han puesto en dudas esta premisa. En el estudio AFFIRM, se comprobó que el manejo de la fibrilación auricular con la estrategia de control del ritmo no ofrece ventajas en términos de sobrevida sobre el régimen de control de la frecuencia. En el estudio RACE, por su parte, se muestra que el control del ritmo no es superior para la prevención de la muerte y la morbilidad por eventos cardiovascular. Por ende, el control de la frecuencia puede ser una terapéutica apropiada en pacientes con recurrencia de la fibrilación auricular luego de la cardioversión eléctrica. Testa y col., por su parte, realizaron un metaanálisis para evaluar en forma sistemática la relación riesgo/beneficio de la estrategia de control de la frecuencia versus la estrategia de control del ritmo en pacientes con fibrilación auricular de reciente comienzo o recurrente, y comprobaron que la estrategia de control de la frecuencia se asocia con mejor pronóstico, en términos de sobrevida y de accidentes cerebrovasculares. La fibrilación auricular recurrente paroxística es aquella que se instala bruscamente, tiene una duración variable desde minutos a horas y revierte espontaneamente o con el uso de drogas. Los pacientes relatan una historia de algunos o muchos episodios. En estos casos es importante establecer mediante un buen interrogatorio si la fibrilación auricular se instala siempre ante situaciones de alto tono adrenérgico o en situaciones vagotónicas, porque de esto dependerá la terapéutica. En este sentido, las estrategias propuestas son de “no tratamiento farmacológico“ o de “pill in-the-pocket“, es decir, tratamiento exclusivamente ante el evento. Esta última estrategia es útil en pacientes sin historia de disfunción ventricular izquierda o enfermedad valvular o isquémica cardiaca, pero que presenten una historia de episodios sintomáticos infrecuentes, una presión arterial sistólica mayor de 100 mm Hg y una frecuencia

cardiaca en reposo mayor de 70 por minuto, y que tienen la capacidad de entender como y cuando tomar la medicación. Prevención del tromboembolismo En numerosos trabajos científicos ha sido evaluado el tratamiento para prevenir el tromboembolismo en los pacientes con fibrilación auricular. Estos pacientes están en mayor riesgo de presentar accidentes cerebrovasculares embólicos. Los pacientes con fibrilación auricular secundaria a patología valvular tienen un riesgo de embolias del 15 al 20% por año, por lo que deben ser anticoagulados con anticoagulantes orales manteniendo un INR entre 2 y 3. Los pacientes con fibrilación auricular en los que se asocia hipertensión arterial, diabetes, insuficiencia cardíaca, edad mayor de 65 años, antecedentes de ACV o AIT previos, tienen una incidencia de embolias de 6 a 8% anual, por lo que deben recibir anticoagulantes orales y mantener un INR entre 2 y 3. Con esta terapia la incidencia de embolias disminuye al 1% por año, que es la misma tasa que presentan individuos sin fibrilación auricular de igual edad. En los mayores de 75 años, la incidencia de sangrados secundarios a la anticoagulación aumenta, por lo que se puede optar por disminuir el nivel de anticoagulación o realizar tratamiento antiagregante con 325 mg diarios de AAS. En la fibrilación auricular que se produce en sujetos con corazón sano, la tasa de embolias es del 2 al 3% por año, por lo que en menores de 65 años está indicada la terapia con 325 mg de AAS diarios. Recientemente se ha propuesto y validado el esquema de estratificación denominado CHADS2 (CHADS2 es un acrónimo para insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, edad > 75 años, diabetes mellitus, y ACV o TIA previo) (Gage B. y col.). El escore otorga un punto para los primeros cuatro parámetros, y dos puntos para un ACV o TIA previo. Aplicando este escore, se puede predecir que los pacientes con fibrilación auricular presentan un riesgo bajo (1%/año, escore CHADS2 = 0 a 1, alrededor del 50% de los pacientes), moderado (2,5%/año, escore CHADS2 =2, 25% de los pacientes), o alto (>5%/año, escore CHADS2 ≥3, 25%) de presentar un accidente cerebrovascular. Una aparente limitación del CHADS2 son los pacientes con ACV o TIA previo sin otros factores de riesgo, que si bien son raros, presentan un riesgo elevado de presentar ACV en el tiempo próximo (10,8/100 pacientes/año). Para el grupo de bajo riesgo, se recomienda emplear aspirina (81-325 mg/día), para el grupo de riesgo moderado y alto warfarina para mantener un INR entre 2 y 3. En las guías del 2006 del ACC/AHA/ESC para el tratamiento de pacientes con fibrilación auricular, se propone una categoría de riesgo y recomendaciones para la anticoagulación, tal como se indica en la Tabla 4.

Tabla 4.- Terapéutica antitrombótica en pacientes con fibrilación auricular Categoría de riesgo Sin factores de riesgo Un factor de riesgo moderado Cualquier factor de riesgo alto o más de un factor de riesgo moderado Factores de riesgo débiles Sexo femenino Edad 65 a 74 años Enfermedad arterial coronaria Tirotoxicosis

Terapéutica recomendada Aspirina, 81 a 325 mg día Aspirina, 81 a 325 mg día, o warfarina (INR 2,0 a 3,0) Warfarina (INR 2,0 a 3,0, target 2,5)

Factores de riesgo moderado Edad mayor o igual a 75 años Hipertensión Insuficiencia cardiaca Fracción de eyección 35% o menor Diabetes mellitus

Factores de riesgo elevado ACV previo, AIT o embolismo Estenosis mitral Válvula cardiaca protésica

Aleteo auricular Aleteo auricular tipo I. Se lo reconoce electrocardiográficamente por ondas en serrucho en las derivaciones de cara inferior (DII, DIII y avF). Estan ondas son llamadas F por “flutter”. El intervalo F-F en el aleteo auricular típico es mayor o igual a 200 mseg, es decir que la frecuencia auricular es de 300 latidos por minuto o menor (Fig. 11 A). En general la conducción hacia el ventrículo se hace con un bloqueo A-V 2:1 por lo que es frecuente que se presente con una frecuencia cardíaca de 150 latidos por minuto.

Fig. 11A. Parte superior: aleteo auricular tipo I antihorario con conduccion A-V 2-1. Parte inferior: efecto del masaje del seno carotideo. El aleteo auricular tipo I es una arritmia que posee todo su circuito reentrante dentro de la aurícula derecha. Utiliza como zona de conducción lenta el istmo cavo-tricuspídeo, esto permite que el resto de las estructuras auriculares recobren la capacidad para conducir el estímulo y estén aptas para mantener el circuito reentrante. El sentido de la despolarización

auricular puede ser antihorario cuando a partir del istmo cavo-tricuspídeo asciende por el septum interauricular, despolariza el techo de la aurícula derecha, baja por la pared lateral para volver a entrar en la zona del piso de la aurícula derecha comprendida entre la vena cava inferior y la válvula tricúspide. Menos frecuentemente el sentido de despolarización del aleteo auricular tipo I es horario, es decir que asciende por la pared lateral, despolariza el techo y desciende por el septum interauricular. Cuando el sentido es horario las ondas F en las derivaciones electrocardiográficas de cara inferior tienen polaridad positiva (Fig. 11 B), en cambio cuando es antihorario las mismas son negativas.

Fig. 11B. Aleteo auricular tipo I horario. Se observan las ondas F positivas en cara inferior.

Esta arritmia tiene la característica de ser muy estable y sumamente recurrente. En general tiene poca respuesta al tratamiento farmacológico, aunque últimamente se han reportado buenos resultados utilizando ibutilide. La cardioversión eléctrica con baja energía (50 a 100 Joules) logra la reversión a ritmo sinusal en la mayoría de los casos. También puede revertirse utilizando la sobreestimulación auricular con un electrodo endocavitario ubicado en la aurícula derecha o a través de un electrodo intraesofágico. Utilizando la sobreestimulación se obtiene la reversión en un 70% de los casos; en un 20% se puede generar una fibrilación auricular; y en un 10% se debe recurrir a la cardioversión eléctrica. Cuando el aleteo auricular es recurrente la ablación por radiofrecuencia logra buenos resultados. Se reinstala el ritmo sinusal en el 95% de los pacientes, los cuales lo mantienen en el 70 al 80% de los casos al cabo de un año. La técnica consiste en realizar una línea de lesiones por radiofrecuencia que producen un bloqueo a la conducción del estímulo a nivel del istmo cavo tricuspídeo. Este procedimiento aporta una solución definitiva para los aleteos recurrentes y el índice de complicaciones es muy bajo.

Aleteo auricular tipo II. Esta arritmia tiene una frecuencia auricular más rápida, con ciclos F-F menores a los 200 mseg. Se la reconoce electrocardiográficamente por la presencia de ondas en serrucho en las que no es posible determinar la polaridad. La conducción hacia el ventrículo en general se hace con un bloqueo 3:1 o mayor o con bloqueo variable, lo que origina ciclos ventriculares irregulares que semejan una fibrilación auricular. Se asocia frecuentemente con agrandamiento auricular y con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Desde el punto de vista terapéutico conviene considerarlo una fibrilación auricular y tratarlo de la misma manera que ésta. En general no es posible lograr la reversión por sobreestimulación.

Taquicardias paroxísticas supraventriculares El término “taquicardia supraventricular“ hace referencia a taquiarritmias paroxísticas que requieren de la presencia de tejido nodal atrial o atrioventricular, o ambos, para su iniciación y mantenimiento. La incidencia de taquicardia supraventricular es de alrededor de 35 casos por 100.000 personas por año, y la prevalencia es de alrededor de 2,25 por 1.000, excluyendo la fibrilación auricular, el aleteo auricular y la taquicardia auricular multifocal. Las taquicardias supraventriculares habitualmente son recurrentes y ocasionalmente persistentes. Las taquicardias supraventriculares habitualmente no se asocian con una enfermedad estructural del corazón, aunque existen excepciones (presencia de vías accesorias asociadas con la cardiomiopatía hipertrófica o la anomalía de Ebstein y taquicardias auriculares en pacientes con enfermedades cardiacas congénitas o adquiridas). Las arritmias por reentrada habitualmente son inducidas por un latido ectópico auricular o ventricular, y factores precipitantes tales como la ingesta excesiva de cafeína, alcohol o drogas recreacionales, o hipertiroidismo o estrés, pueden aumentar el riesgo de recurrencia. Dentro de este grupo se incluyen a todas las taquicardias de ciclos regulares con QRS angosto en las que no es posible por la observación del electrocardiograma hacer diagnóstico de aleteo auricular. En estas taquicardias la clave para realizar un correcto diagnóstico reside en visualizar la actividad auricular u onda p’. Si no se visualizan ondas p’ o si estas se ubican inmediatamente antes o después del complejo QRS, el diagnóstico más probable es el de una reentrada nodal A-V común. En el aleteo auricular tipo I, las ondas F pueden estar enmascaradas por el segmento ST-T y no ser muy evidentes; cuando esto ocurre se debe descartar el diagnóstico de aleteo auricular, sobre todo cuando la frecuencia de la taquicardia es cercana a 150 latidos por minuto. Una maniobra útil en estos casos es el masaje del seno carotídeo que a veces logra provocar, en el caso del aleteo auricular, un bloqueo mayor en la conducción de los impulsos auriculares hacia el ventrículo. En este caso, al haber varias ondas F que no conducen hacia el ventrículo se logra visualizarlas sin inconvenientes. Si las ondas p’ se ubican antes de los complejos QRS, de tal manera que el intervalo PR es menor que el RP (PR/RP < 1) existen tres posibilidades diagnósticas: A) taquicardia auricular, B) reentrada nodal A-V no común y C) taquicardia ortodrómica que utiliza una vía accesoria con propiedades decrementales o taquicardia de Courmel. Por último, si las ondas p’ se ubican por detrás de los complejos QRS a más de 80 mseg, de tal manera que el intervalo PR es mayor que el RP (PR/RP > 1) las probabilidades diagnósticas están a favor de las taquicardias ortodrómicas, que son las que utilizan una vía accesoria aurículo-ventricular como brazo retrógrado del circuito reentrante.

Reentrada nodal A-V común o taquicardia A-V nodal recíproca (AVNRT) Esta es la más común de las taquicardias paroxísticas supraventriculares. Ocurre más frecuentemente en mujeres que en hombres y generalmente se presenta en mayores de 30 años. El sustrato fisiopatológico para esta taquicardia es la disociación longitudinal del nódulo aurículo-ventricular. En estas circunstancias, la activación auricular (ondas P´) y la ventricular (ondas R), ocurren simultáneamente. Por esta razón a esta taquicardia se la denomina también lenta-rápida ya que los estímulos descienden hasta el ventrículo por una vía lenta y ascienden hacia la aurícula a través de una vía rápida. En el electrocardiograma característicamente no se evidencian las ondas P´ (Fig. 12). Esta arritmia puede ocurrir en situaciones de alto tono adrenérgico pero también puede ocurrir en reposo. Habitualmente la desencadenan las extrasístoles auriculares. Para el tratamiento de la crisis de taquicardia la droga de primera elección es la adenosina en dosis de 6 a 12 mg EV en bolo. Esta logra un bloqueo A-V transitorio de alto grado de segundos de duración y revierte la taquicardia a ritmo sinusal en más del 90% de las casos (Fig. 13).

Fig. 12.- Taquicardia por reentrada nodal A-V común.

Fig. 13.- Reversión de una taquicardia por reentrada nodal A-V con adenosina. El registro de las ondas P se logró utilizando un electrodo intraesofágico.

Otras drogas que pueden ser utilizadas son el verapamilo en dosis de 5 mg EV en dos a tres minutos, el diltiazem EV, o βbloqueantes EV como el atenolol, propanolol o esmolol. Conviene siempre intentar realizar maniobras vagales, tales como el masaje del seno carotídeo, previo al tratamiento farmacológico o inmediatamente después en caso de no revertir la arritmia. La maniobra vagal actúa enlenteciendo la conducción por las vías nodales pudiendo revertir la taquicardia.Existen dos tipos de tratamientos para evitar las recurrencias: el farmacológico y el no farmacológico. Con el primero se trata de actuar sobre los períodos refractarios del nódulo AV. Drogas como los βbloqueantes o los antagonistas del calcio pueden ser eficaces en reducir el número y la duración de los episodios. También se puede actuar con drogas que eliminen las extrasístoles auriculares como la flecainida o la propafenona que también tienen acción sobre el nódulo A-V. Cuando estas taquicardias recurren a pesar de la medicación, cuando son muy sintomáticas o cuando simplemente se quiere curar definitivamente la arritmia y evitar que el paciente tome drogas antiarrítmicas durante años se puede recurrir al tratamiento no farmacológico o ablación por radiofrecuencia de la vía lenta nodal A-V, también llamado “modificación del nódulo A-V”. Consiste en bloquear la conducción a través de la vía lenta utilizando calor (60 a 70ºC aplicados durante 1 minuto) liberado por un catéter emisor de ondas de radiofrecuencia. Este tratamiento logra la curación en el 95 al 100% de los pacientes con una

muy baja tasa de complicaciones (Fig. 14 A y B). La complicación más temida es la producción de un bloqueo a nivel del nódulo A-V.

Figura 14 A.- Ablación por radiofrecuencia de la reentrada nodal A-V. Inducción durante el estudio electrofisiológico de una reentrada nodal A-V común. Se observa el clásico “salto de vía” posterior al extraestímulo S2: El intervalo A-H se prolonga y se inicia la taquicardia. (De arriba hacia abajo: derivaciones de superficie D1, D2 y V1, electrograma del His y electrogramas del seno coronario proximal, medio y distal) A: activación auricular, H: activación del His, V: activación ventricular.

Fig. 14 B.- Emisión de radiofrecuencia en la zona de la vía lenta nodal. Obsérvese como al comenzar la aplicación se inicia un ritmo hisiano con retroconducción hacia la aurícula. De arriba hacia abajo: derivaciones de superficie D1, D2 y V1; electrograma registrado por el catéter de ablación – RF, electrograma de la aurícula derecha – A y electrograma del haz de His). A: activación auricular, V: activación ventricular y H: activación del His.

Taquicardias auriculares Estas taquicardias se originan en el tejido auricular, lo más frecuente es que se encuentren en relación a la crista terminalis de la aurícula derecha o a nivel de las venas pulmonares en la aurícula izquierda. Con respecto a su mecanismo de producción, pueden ser reentrantes, automáticas o generadas por actividad gatillada. Las taquicardias auriculares automáticas tienen clásicamente fenómeno de calentamiento y de enfriamiento, es decir que la frecuencia de la taquicardia se acelera y desacelera. Muchas veces se asocian a problemas metabólicos y es común encontrarlas relacionadas a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Las reentrantes pueden ser paroxísticas o permanentes. Estas últimas pueden producir taquicardiomiopatías. Electrocardiográficamente se las distingue por poseer relación P’-R menor que el R-P’ (Fig. 15). El masaje del seno carotídeo puede revertirlas o bien ocasionar un bloqueo A-V de segundo grado o mayor que deja visibles varias ondas P’ que no conducen al ventrículo.

Fig. 15.- Taquicardia auricular.

El tratamiento puede ser farmacológico con drogas βbloqueantes, fármacos del grupo IC como la flecainida o la propafenona, o del grupo III como la amiodarona o el sotalol. El tratamiento no farmacológico utilizando calor liberado por un catéter emisor de radiofrecuencia logra la curación de estas taquicardias en un alto porcentaje.

Taquicardias por reentrada nodal A-V no común Al igual que la reentrada nodal A-V común, el sustrato fisiopatológico de esta arritmia es la disociación longitudinal del nódulo aurículo ventricular. La diferencia está en el sentido de la reentrada. Mientras la reentrada nodal no común es lenta-rápida, esta es rápida-lenta. Es decir que durante la taquicardia los impulsos auriculares bajan al ventrículo por una vía nodal rápida y suben nuevamente a las aurículas por una vía lenta. Electrocardiográficamente la taquicardia tiene un intervalo P’-R menor que el R-P’. La terapéutica es similar que para la reentrada nodal A-V común ya que el sustrato es el mismo.

Taquicardias relacionadas a vías accesorias con propiedades decrementales Estas taquicardias están relacionadas a haces anómalos atrio-ventriculares que tienen propiedades decrementales. Son estructuras similares al nódulo aurículo ventricular capaces de conducir el impulso en forma retrógrada (desde el ventrículo hacia la aurícula con cierto decremento). La localización más habitual es cercana al ostium del seno coronario. Típicamente estas taquicardias tienen una relación P-R menor que el R-P y ondas P’ negativas en derivaciones de cara inferior, también son llamadas taquicardias reciprocantes unionales permanentes (Fig. 16). Otra característica distintiva es que son incesantes, es decir que el paciente entra y sale constantemente de ritmo sinusal, esta característica hace que pueda desarrollar taquicardiomiopatías. El tratamiento de elección es la ablación por radiofrecuencia del haz anómalo. El tratamiento farmacológico es poco efectivo.

Fig. 16.- Taquicardia de Coumel, mediada por haz anómalo con conducción decremental.

Taquicardias reentrantes aurículo-ventriculares ortodrómicas Son taquicardias que utilizan un haz accesorio aurículo-ventricular o haz de Kent como brazo retrógrado del circuito reentrante. Dicho circuito está integrado cronológicamente por las aurículas, el nódulo aurículo-ventricular, el sistema His-Purkinje, los ventrículos y la vía accesoria. A través de la vía accesoria el estímulo es conducido nuevamente desde los ventrículos hasta las aurículas repitiéndose el circuito. Estas taquicardias constituyen el 40% del total de las taquicardias regulares con QRS angosto. Junto a la reentrada nodal A-V común constituyen el 90% de las taquicardias regulares con QRS angosto. En general se presentan en gente joven, pueden comenzar en la adolescencia o en la infancia y ocurren con igual proporción en hombres y en mujeres. Electrocardiográficamente estas taquicardias se caracterizan por poseer un intervalo P-R´ mayor que el intervalo R-P´, y el intervalo R-P´ mayor a 80 mseg. La inscripción de la onda P ´por detrás del QRS obedece al tiempo que transcurre desde que se produce la activación ventricular hasta que el estímulo arriba a la vía accesoria, penetra en ella y activa la aurícula (Fig. 17).

Fig. 17- Taquicardia reentrante A-V ortodrómica.

El tratamiento de la crisis aguda se puede realizar con adenosina en dosis de 6 a 12 mg EV en bolo (Fig. 18), verapamilo EV 5 mg en dos a tres minutos, atenolol EV 5 mg en tres minutos, diltiazem EV o esmolol EV. Pueden ser de gran utilidad las maniobras vagales como el masaje del seno carotídeo, que actúan enlenteciendo la conducción a nivel del nódulo aurículoventricular, ya que pueden revertir las crisis hasta en el 50% de los casos.

Fig. 18.- Reversión de una taquicardia A-V ortodrómica utilizando adenosina.

Al igual que en las otras taquicardias el tratamiento crónico puede ser farmacológico o no farmacológico. Las drogas indicadas para el tratamiento de estas arritmias son los β bloqueantes o los calcio antagonistas (atenolol en dosis de 25 a 50 mg c/12 hs o diltiazem 60 mg cada ocho horas). Para casos refractarios se puede utilizar propafenona o flecainida que tienen acción sobre la vía accesoria y sobre el nódulo aurículo-ventricular. El tratamiento no farmacológico o “ablación por radiofrecuencia” del haz accesorio es altamente efectivo para lograr la curación.

Síndromes de preexcitación Ocurre preexcitación ventricular cuando un estímulo auricular sinusal despolariza el ventrículo antes de lo que ocurriría si descendiera por las vías de conducción normales. Las vías accesorias auriculo-ventriculares o haces de Kent son los principales responsables de los cuadros de preexcitación ventricular. Una pequeña proporción de casos ocurre por haces tipo Mahaim, atrio-fasciculares o nodo-ventriculares. En este síndrome, la activación ventricular depende de dos frentes de onda originados en la vía accesoria y en el sistema de conducción normal; esto genera un latido de fusión en el cual el grado de preexcitación depende de la contribución relativa de cada uno de los frentes de activación. Los síndromes de preexcitación pueden asociarse a miocardiopatía hipertrófica, prolapso de válvula mitral o enfermedad de Ebstein. La asociación con bloqueo A-V congénito es sumamente infrecuente. Electrocardiográficamente estos síndromes se caracterizan por presentar P-R corto, onda delta y alteraciones en la repolarización ventricular (patente de Wolff-Parkinson-White) (Fig. 19). Los pacientes con síndrome de Wolff Parkinson White pueden presentar taquicardias ortodrómicas (la vía accesoria actúa conduciendo el estímulo de ventrículos a aurículas) o

taquicardias preexcitadas. En general son taquicardias muy rápidas con QRS ancho que pueden descompensar hemodinámicamente al paciente, siendo dificultoso el diagnóstico diferencial con la taquicardia ventricular. La más peligrosa de estas arritmias es la fibrilación auricular preexcitada (Fig. 20), que se presenta frecuentemente en los pacientes con WPW. En estos casos, si la vía anómala posee período refractario corto (140 mseg), y la configuración del QRS durante la taquicardia. Todos estos criterios, sin embargo, son poco específicos para definir el origen de la taquiarritmia.

La primera aproximación para el diagnóstico diferencial entre estas distintas posibilidades debe ser clínica. Así, frente a una taquicardia con QRS ancho en un niño se debe consider que se trata de una TV hasta que se demuestre lo contrario. En los adultos, aproximadamente el 80% de las taquicardias con QRS ancho tienen origen ventricular, especialmente si existe el antecedente de infarto de miocardio, independientemente de su antigüedad. El tratar de establecer el tipo de arritmia en función de la repercusión clínica frente a una taquicardia con QRS ancho puede inducir a errores ya que, si bien se considera que una arritmia bien tolerada probablemente tiene origen supraventricular, también esto se observa en muchas TV. No es excepcional que la administración de verapamilo o diltiazem por vía endovenosa provoque un severo deterioro hemodinámico como consecuencia de este error. No debe olvidarse que la presencia de ondas a “en cañón“ en el pulso venoso yugular indica la existencia de una disociación A-V, resultando éste un elemento de fácil observación. Desde el punto de vista electrocardiográfico, el diagnóstico diferencial entre ectopía ventricular y preexcitación resulta sumamente difícil, a menos que se conozca previamente la existencia de un síndrome de Wolff-Parkinson-White. En cambio, existen criterios que ayudan a distinguir entre TV y taquicardia supraventricular con conducción aberrante. Para ello, y siempre que el estado hemodinámico del paciente lo permita, es conveniente obtener un registro completo de 12 derivaciones con una adecuada calidad. Por otra parte, en la era actual de las ablaciones por radiofrecuencia, la documentación de la morfología de la taquicardia constituye una valiosa ayuda para un mapeo ulterior.

Criterios electrocardiográficos para el diagnóstico de TV Se han elaborado diferentes aproximaciones para establecer el diagnóstico diferencial entre ectopía o TV, y aberrancia. Resulta de utilidad el algoritmo propuesto por Brugada y col., que plantea interrogantes cuya respuesta afirmativa permite establecer con elevada sensibilidad y especificidad el diagnóstico de ectopía (Tabla 7). Los autores han encontrado de utilidad dicho

algoritmo particularmente en pacientes que reciben fármacos que aumentan la duración del complejo QRS (flecainida o propafenona).

Tabla 7. Algoritmo de Brugada para el diagnóstico diferencial de las taquicardias con QRS ancho. 1. Hay ausencia de complejos R-S en todas las derivaciones precordiales? 2. La duración desde el comienzo de R hasta el nadir de S mide más de 100 mseg? 3. Hay disociación A-V? 4. Existen criterios morfológicos para ectopía.

En la Fig. 24 se describe el algoritmo propuesto por las Guías del ACC/AHA/ESC para el manejo de pacientes con arritmias supraventriculares. Además de los criterios propuestos en diferentes algoritmos, hay otros elementos que ayudan a establecer el diagnóstico. Así, frente a un bloqueo de rama preexistente, la imagen de bloqueo de rama homolateral durante la taquicardia apoya fuertemente el diagnóstico de aberrancia (Fig. 25 y 26).

Taquicardia con complejos QRS anchos (duración del QRS >120 mseg) Regular o irregular? Regular

Irregular El QRS es idéntico que durante el ritmo sinusal? Si es sí; considerar: TSV con BR Taquicardia recíproca aurículo-ventricular

Maniobra vagal o adenosina

Fibrilación auricular Aleteo/taquicardia auricular con conducción variable y: BR o conducción anterógrada por una vía anómala

Infarto de miocardio previo o enfermedad cardiaca estructural? Si es sí: posible taquicardia ventricular Relación AV 1 a 1? Si o desconocido

No Ritmo ventricular mayor que ritmo auricular

Morfología QRS en precordiales BCRD o BCRI típico

TSV

Derivaciones precordiales . Concordante . No patente R/S . Comienzo de R al nadir mayor de 100 ms TV

Ritmo auricular mayor que ritmo ventricular

TV

Taquicardia auricular Aleteo auricular Patente BCRD . qR, Rs o Rr1 en V1 . Rango del eje en el plano frontal entre + 90° a - 90° TV

Patente BCRI . R en V1 más 30 mseg . R al nadir de S en V1 > 60 mseg . qR o qS en V6 TV

TSV: taquicardia supraventricular; BR: bloqueo de rama; TV: taquicardia ventricular; BCRD: bloqueo completo de rama derecha; BCRI: bloqueo completo de rama izquierda

Fig. 24.- Diagnóstico diferencial de la taquicardia con complejos QRS anchos (mayores de 120 mseg).

Fig. 25: Taquicardia con QRS ancho e imagen de bloqueo de rama derecha en un paciente de 20 años

sin cardiopatía estructural. Fig. 26: El trazado corresponde al paciente de la figura 30/24. En ritmo sinusal, se observa una configuración del QRS prácticamente idéntica a la observada durante la taquicardia, que en el estudio electrofisiológico resultó ser una reentrada A-V por participación de una vía accesoria oculta.

La morfología del complejo QRS presenta características específicas de ectopía o aberrancia. Cuando las deflexiones son predominantemente positivas en la derivación V1 (imagen

de bloqueo de rama derecha), un complejo monofásico o bifásico sugiere TV. Igualmente, un patrón concordante positivo en las derivaciones precordiales (complejos predominantemente positivos desde V1 hasta V6) es altamente indicativo de ectopía (figura 27).

Fig. 27: Taquicardia ventricular con imagen de bloqueo de rama derecha. Se observan la onda R monofásica en V1, el patrón concordante positivo y la ausencia de R/S en las derivaciones precordiales, característico de ectopía.

Frente a una taquicardia con imagen de bloqueo de rama izquierda (complejos predominantemente negativos en la derivación V1), la presencia de una “r“ ancha en V1 o V2 (duración mayor o igual a 30 mseg) y la existencia de una patente qR o qR en V 6 constituyen criterios altamente confiables para el diagnóstico de TV (Fig. 28).

Fig. 28.- Taquicardia ventricular con imagen de bloqueo de rama izquierda. La onda R ancha en V1 es altamente sugestiva de ectopía.

La disociación A-V constituye un hallazgo sumamente específico de ectopía, ya que sólo puede observarse en otras dos situaciones extremadamente raras: a) taquicardia de la unión con ausencia de retroconducción hacia la aurícula, o b) reentrada mediada por una vía nodofascicular o nodoventricular. Sin embargo, la disociación no es fácil de confirmar en el ECG ya que la gran amplitud de los complejos QRS y la ausencia de un intervalo diastólico suficientemente prolongado impiden la visualización de la onda P en tres de cada cuatro pacientes con TV. En este sentido, pueden ser de valor los registros intraesofágicos, pero debe recordarse que esta técnica ocasiona molestias al paciente, y en lo posible debe evitarse su utilización. Tampoco la ausencia de disociación excluye el diagnóstico de TV ya que en el 50% de los casos de ectopía hay retroconducción 1:1 hacia las aurículas, en particular si la frecuencia de la taquicardia es menor. Estudio electrofisiológico En algunos casos es necesario llegar al estudio electrofisiológico para distinguir entre ectopía y aberrancia. A modo de síntesis, reseñaremos los criterios que confirman el diagnóstico de TV en los registros endocavitarios: 1. Presencia de disociación A-V durante la taquicardia. 2. Inducción de la arritmia mediante estimulación ventricular programada. 3. Intervalo H-V menor al que se observa durante ritmo sinusal, intervalo H-V negativo (activación ventricular precediendo al electrograma del haz de His) (Fig. 29), o ausencia de electrograma del

haz de His, cuando debido a la retroconducción rápida desde los ventrículos, la deflexión hisiana queda oscurecida por el electrograma ventricular.

Fig. 29: De arriba hacia abajo, se observan las derivaciones de superficie 1, 2 y V1 y los registros de un catéter esofágico (ES) y del haz de His (HBE) proximal y distal. Durante una taquicardia ventricular con imagen de bloqueo derecha y eje superior, se aprecia retroconducción ventrículo-auricular 2 a 1 y el electrograma del haz de His (H) que es precedido por la activación ventricular.

Las taquicardias ventriculares Según la configuracion electrocardiografica, existen dos grandes categorias de taquicardias ventriculares: a) taquicardia ventricular monomorfa, y b) taquicardia ventricular polimorfa (Tabla 8) Tabla 8.- Clasificación de las taquicardias ventriculares. TV monomorfa: a) Con cardiopatía: -

Reentrada intramiocárdica (enfermedad coronaria, Chagas, displasia del ventrículo derecho)

- Reentrada entre ramas. - Misceláneas. b) Sin cardiopatía: - Imagen de bloqueo de rama derecha (sensible al verapamilo).

- Imagen de bloqueo de rama izquierda (sensible a la adenosina). TV polimorfa: a) QT normal: - Isquemia, miocardiopatía hipertrófica. b) QT prolongado: -Congénito (“adrenérgico-dependiente“). - Adquirido (“pausa-dependiente“).

Es importante observar las 12 derivaciones del ECG antes de ubicar a una arritmia en uno u otro grupo, ya que basta que en una derivación existan cambios en la configuración del QRS para definir a una TV como polimorfa. Sin embargo, no hay acuerdo unánime en cuanto al criterio para establecer la presencia de polimorfismo: algunos consideran que es necesario un cambio mayor de 60º en el eje del QRS entre las diferentes configuraciones, mientras que para otros alcanza con que no todos los complejos QRS sean idénticos.

Taquicardia ventricular monomorfa En este grupo cabe considerar dos situaciones, según el paciente tenga o no cardiopatía estructural. a) TV monomorfa con cardiopatía estructural: esta arritmia reconoce diferentes etiologías: infarto de miocardio, displasia del ventrículo derecho, miocardiopatía chagásica, etcétera. En pacientes con enfermedad coronaria no se debe atribuir la TV monomorfa a isquemia ya que, si bien ésta puede constituir un factor modulador, no provee el circuito estable para la ocurrencia de la arritmia. En cambio, la existencia de un infarto previo, independientemente de su antigüedad, constituye un modelo clásico para la reentrada, tanto en condiciones experimentales como en la clínica. La reentrada habitualmente tiene lugar dentro del miocardio ventricular y mediante marcapaseo se ha demostrado la ocurrencia de entrainment (reciclado continuo de la arritmia durante sobreestimulación). Aunque el análisis de este fenómeno excede los objetivos de este capítulo, es conveniente señalar que su presencia ayuda a seleccionar el sitio adecuado para emitir radiofrecuencia cuando se intenta la ablación de estos circuitos. El éxito del tratamiento ablativo de las TV asociadas a enfermedad coronaria llega al 67% en los mejores centros. En la miocardiopatía chagásica las arritmias se originan en el ventrículo izquierdo y, más comúnmente, en la pared inferior próxima al septum interventricular. Habría una localización predominante de estos circuitos en regiones subepicárdicas, lo que ha dado lugar al desarrollo de técnicas de “mapeo epicárdico“ para intentar su ablación mediante radiofrecuencia.

Existen algunas TV monomorfas en pacientes con cardiopatía estructural que tienen características patognomónicas. Una de ellas es la TV con imagen de bloqueo de rama derecha y complejos QRS “poco anchos“ que se observa en pacientes con intoxicación digitálica. Esta arritmia tendría un origen probablemente fascicular ya que provendría del tronco de la rama izquierda o de las hemirramas. También es muy característica la TV que se observa en la intoxicación con drogas de clase 1C (particularmente con flecainida), con complejos QRS extremadamente anchos y comportamiento incesante (Fig. 30). Su tratamiento es específico y consiste, además de la suspensión del fármaco, en la administración de bicarbonato o lactato para alcalinizar el pH, lo que produciría una disociación entre la droga y el receptor.

Fig. 30.- Taquicardia ventricular con complejos QRS extremadamente anchos en una paciente intoxicada con flecainida.

Hay un mecanismo particular de TV que se observa hasta en el 40% de los pacientes con miocardiopatía dilatada, conocida como “reentrada entre ramas“. Estas arritmias son sumamente rápidas ya que el impulso circula por el sistema de conducción especializado. Por el mismo motivo, los complejos QRS tienen una apariencia “aberrante“, más comúnmente con imagen de bloqueo de rama izquierda, como resultado del sentido de progresión de la activación (anterógrado por la rama derecha y, luego de conducción transeptal, retrógrado por la rama izquierda). El circuito puede invertirse en algunas situaciones, dando lugar a complejos con imagen de bloqueo de rama derecha. Es unánime el hallazgo de intervalo HV prolongado durante los registros en ritmo sinusal. Característicamente, en el estudio electrofisiológico la TV por reentrada entre ramas muestra deflexiones hisianas precediendo a cada activación ventricular y la presencia asociada de disociación A-V prácticamente confirma el diagnóstico (Fig. 31). Esta arritmia tiene un tratamiento específico que consiste en la ablación de la rama derecha, lo que permite interrumpir definitivamente el circuito (Fig. 32).

Fig. 31.- De arriba hacia abajo, derivaciones de superficie 1, 2 y V1 y electrograma del haz de His (EHH). Se observa una reentrada entre ramas con imagen de bloqueo de rama izquierda, disociación A-V y el electrograma del haz de His que precede a cada complejo ventricular.

Fig. 32.- Ablación por radiofrecuencia de la rama derecha en un paciente con TV por reentrada entre ramas. Durante la lesión se observa aleteo auricular con conducción 2 a 1. A los 7 segundos del comienzo de la radiofrecuencia se observa el bloqueo de rama derecha (últimos dos latidos). Las flechas señalan el potencial de la rama derecha (RD) registrado con el par distal del catéter de ablación (reprod. de González Zuelgaray J: Estudios electrofisiológicos y ablación por radiofrecuencia. En Bertolasi CA (ed.): Cardiología 2000. Buenos Aires, Ed. Méd. Panamericana, 1998, con autorización).

b) TV monomorfa en corazones estructuralmente sanos: en pacientes sin cardiopatía (más frecuentemente varones) es posible observar TV sostenidas con imagen de bloqueo de rama derecha y eje de hemibloqueo anterior (figura 33). Su tolerancia hemodinámica es excelente y responden a la administración de verapamilo por vía endovenosa. Para prevenir sus recurrencias puede utilizarse el diltiazem por vía oral o, como tratamiento definitivo, la ablación por radiofrecuencia.

Fig. 33.- Taquicardia ventricular sensible al verapamilo. Más comúnmente se presenta una TV con imagen de bloqueo de rama izquierda y eje inferior, cuyo origen se encuentra en el tracto de salida del ventrículo derecho. Estas arritmias, típicamente dependientes del tono adrenérgico y que pueden ser abolidas por la adenosina, pueden presentarse en salvas autolimitadas (Fig. 34) o llegan a ser sostenidas. Su tratamiento farmacológico puede intentarse con los beta-bloqueantes y, como curación definitiva, debe recordarse que la ablación por catéter se acompaña de un éxito superior al 90 por ciento.

Fig. 34.- Taquicardia incesante monomorfa repetitiva (reprod. de González Zuelgaray J: Estudios electrofisiológicos y ablación por radiofrecuencia. En Bertolasi CA (ed.): Cardiología 2000. Buenos Aires, Ed. Méd. Panamericana, 1998, con autorización).

En individuos sin cardiopatía, excepcionalmente se encuentran TV del tracto de salida del ventrículo izquierdo (que presentan imagen de bloqueo de rama derecha y eje inferior.

Taquicardia ventricular polimorfa y alteraciones del intervalo QT En primer lugar debe analizarse la duración del intervalo QT durante el ritmo de base. En presencia de QT normal, la isquemia es la causa más común, y su resolución permite la eliminación de la arritmia. También la TV polimorfa es característica de la miocardiopatía hipertrófica. La TV polimorfa asociada a QT prolongado se conoce como torsades de pointes. Debe diferenciarse si la prolongación del intervalo QT es congénita o adquirida. En el primer caso, las arritmias ventriculares son “adrenérgico-dependientes“, por lo que debe evitarse la estimulación simpática y el tratamiento específico consiste en la administración de βbloqueantes. La prolongación congénita del QT puede responder a una trasmisión autosómica recesiva (síndrome de Romano-Ward) o autosómica dominante (síndrome de Lange y Jarvell-Nielsen, menos frecuente y asociado con sordera). Se debe considerar la implantacion de un cardioversor-defibrilador implantable profiláctico en pacientes con síncope a pesar del tratamiento con βbloqueantes y en pacientes con síncope e historia familiar de muerte súbita. Cuando la prolongación del intervalo QT es adquirida, la torsades de pointes es “pausadependiente“, por lo que deben evitarse las bradiarritmias mediante marcapaseo transitorio. En pacientes con formas agudas de la arritmia se deben retirar las drogas que puedan condicionarla y corregir las anormalidades electrolíticas. Resulta muy efectiva la administración de sulfato de magnesio por vía endovenosa. En la Tabla 9 se enumeran las causas asociadas con torsades de pointes adquirida.

Tabla 9.- Causas de intervalo QT prolongado adquirido. A. Fármacos - Antiarrítmicos . Clase 1 A: disopiramida, procainamida, quinidina . Clase 3: sotalol, amiodarona, N-acetilprocainamida, dofetilida, bretilio. - Antibióticos: eritromicina, trimetoprima-sulfametoxazol, pentamidina. - Hipolipemiantes: probucol. - Intoxicación por insecticidas organofosforados. - Agentes promotilidad (cisaprida). - Antimicóticos (ketoconazol, fluconazol). - Hipoglucemiantes orales (glibenclamida). - Antihistamínicos (terfenadina, astemizol). - Antidepresivos tricíclicos (amitriptilina). - Antipsicóticos (haloperidol) B. Trastornos electrolíticos - Hipopotasemia - Hipomagnesemia - Hipocalcemia C. Bradiarritmias - Bradicardia sinusal - Bloqueo A-V completo - Pausas post-extrasistólicas D. Alteraciones neurológicas - Hemorragia subdural, subaracnoidea, intracerebral - Encefalitis E. Alteraciones endocrinas - Hiperparatiroidismo - Hipotiroidismo - Feocromocitoma F. Nutricionales - Anorexia nerviosa - Desnutrición - Dietas proteicas líquidas - Alcoholismo

MANEJO AGUDO DE LOS PACIENTES CON TAQUICARDIA En la Fig. 35 se muestra un algoritmo para el manejo agudo de los pacientes con taquicardia regular que están hemodinámicamente estables.

Taquicardia regular en paciente hemodinámicamente estable QRS estrecho

QRS ancho TSV + BR

TSV

TSF definitiva

TV de origen desconocido

TSV preexcitada

Procainamida IV Sotalol IV Lidocaina IV Amiodarona IV

Maniobras vagales Adenosina IV Verapamilo/diltiazem IV Beta bloqueantes IV Terminación Si

Terminación No, persistencia de la taquicardia con bloqueo AV

Si

No Cardioversión

Ibutilide IV Procainamida IV Flecainida IV

+ agentes bloqueantes del nódulo AV

o Marcapaseo de sobrestimulación/cardioversión, y/o control de la frecuencia

Fig. 35.- Manejo agudo de los pacientes con taquicardia regular hemodinámicamente estables.

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HIPERTENSION PULMONAR El presente artículo es una actualización al mes de octubre del 2006 del Capítulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

CONCEPTO La hipertensión pulmonar es una patología frecuente que puede complicar una amplia variedad de enfermedades cardíacas y respiratorias. También puede aparecer como una condición primaria o idiopática. La hipertensión pulmonar no es una enfermedad por si misma, sino una manifestación hemodinámica de una variedad de procesos patológicos. La presión arterial sistólica pulmonar normal en sujetos sanos varía entre 18 y 30 mm Hg y la presión diastólica entre 4 y 12 mm Hg. El criterio de definición de hipertensión pulmonar de la World Health Organization es la presencia de una presión arterial sistólica pulmonar >40 mm Hg., que generalmente corresponde a una velocidad de regurgitación tricuspídea en el Doppler de >3,0 m/s. El criterio hemodinámico utilizado por el National Institutes of Health Registry on Primary Pulmonary Hypertension considera que existe hipertensión pulmonar cuando la presión media en la arteria pulmonar excede los valores de 25 mm Hg en el reposo y 30 mm Hg durante el ejercicio, con una presión capilar pulmonar o presión auricular izquierda por debajo de 15 mm Hg, y un volumen minuto cardiaco normal o reducido. Algunos autores consideran que para definir la hipertensión pulmonar se debe hacer referencia a la resistencia vascular pulmonar (ver más adelante). Los valores obtenidos se expresan en Unidades Wood, considerándose valores por encima de 3 Wood como representativos de hipertensión pulmonar. Si el valor obtenido se multiplica por 80, se obtiene la determinación en dinas/seg.cm-5, correspondiendo a la hipertensión pulmonar valores por encima de 250. Otra forma de evaluar el estado de la circulación pulmonar es utilizando el denominado gradiente transpulmonar, que es el resultado de restar la presión capilar pulmonar de la presión pulmonar media. Su valor normal es inferior a 6 mm Hg, considerándose de riesgo un valor superior a los 15 mm Hg. La hipertensión pulmonar habitualmente es asintomática hasta que la condición alcanza sus períodos avanzados, admitiéndose que se requieren valores de presión arterial media en la arteria pulmonar mayores de 40 mm Hg para que se hagan evidentes los síntomas. Generalmente, estos se presentan como manifestaciones de la insuficiencia cardíaca derecha. La condición final se conoce como cor pulmonale, situación en la cual la hipertensión pulmonar severa ha alterado la función y estructura del ventrículo derecho, de modo que la dilatación y la falla ventricular derecha resultan en congestión hepática severa y edema periférico.

CLASIFICACIÓN ETIOPATOGÉNICA La hipertensión pulmonar es habitualmente clasificada como primaria o secundaria. La hipertensión pulmonar secundaria responde a un proceso patológico conocido, tal como las enfermedades vasculares del colágeno o una cardiopatía. En la hipertensión pulmonar primaria, no se reconoce ninguna causa obvia. Esta clasificación tradicional en primaria y secundaria tiene una serie de limitaciones y no es útil en la práctica clínica. La Organización Mundial de la Salud (WHO) ha propuesto una nueva clasificación orientada al tratamiento (Tabla 1).

Tabla 1.- Clasificación de la hipertensión pulmonar de la Organización Mundial de la Salud (Modificación de Venecia, 2003) 1. Hipertensión arterial pulmonar a. Hipertensión pulmonar idiopática b. Hipertensión pulmonar familiar c. Hipertensión pulmonar relacionada con las enfermedades vasculares del colágeno, shunts congénitos sistémico-pulmonares (Síndrome de Eisenmenger), hipertensión portal, infección por virus VIH, drogas o tóxicos (anorexígenos -fenfluramina y dexfenfluramina-), otros (enfermedades tiroideas, enfermedad por almacenamiento de glicógeno, enfermedad de Gaucher, telangiectasia hemorrágica hereditaria, hemoglobinopatías, desordenes mieloproliferativos, esplenomegalia, asplenia secundaria a esplenectomía quirúrgica) d. Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido e. Asociada con compromiso significativo venoso o capilar: enfermedad pulmonar veno-oclusiva (PVOD), hemangiomatosis capilar pulmonar 2. Hipertensión pulmonar asociada con enfermedad cardiaca izquierda Enfermedad cardiaca auricular o ventricular izquierda Enfermedad valvular izquierda 3. Hipertensión pulmonar asociada con hipoxemia y/o enfermedad pulmonar Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Enfermedad intersticial pulmonar Desordenes respiratorios asociados con el sueño Síndrome de hipoventilación alveolar

Exposición a elevadas alturas Enfermedad pulmonar neonatal Displasia capilar alveolar 4. Hipertensión pulmonar debida a enfermedad trombótica o embólica crónica Obstrucción tromboembólica de las arterias pulmonares proximales Obstrucción tromboembólica de las arterias pulmonares distales Embolismo pulmonar por tumores, parásitos, cuerpos extraños 5. Misceláneos Sarcoidosis, histiocitosis x, linfangiomatosis, compresión de los vasos pulmonares por adenopatías, tumores, mediastinitis fibrosante

CLASIFICACIÓN HEMODINÁMICA Considerando que la hipertensión pulmonar es un diagnóstico hemodinámico, es conveniente desde el punto de vista pronóstico y terapéutico contar con una clasificación hemodinámica, tal como la que se expresa en la Tabla 2. La presión arterial pulmonar está relacionada con el volumen minuto cardiaco (CO) y con la resistencia vascular pulmonar (RVP). Las siguientes ecuaciones ilustran las relaciones hemodinámicas entre la presión pulmonar arterial media (PAPM en mm Hg), el CO (en litros por minuto), la RVP (en dinas por segundo por cm-5), y las presiones capilar pulmonar (PCP) y capilar pulmonar media (PCPM).

1.- RVP = (PAPM - PCPM)/CO 2.- PAPM - PCP = RVP x CO 3.- PAPM = (RVP x CO) + PCPM

La RVP normal oscila entre 1 y 1,5 U Word o 80 a 120 dinas/seg/cm-5. Las ecuaciones precedentes son extremadamente útiles para definir las principales etiologías de la hipertensión pulmonar.

En la hipertensión venosa pulmonar, la presión arterial pulmonar puede estar aumentada mientras el CO y la RVP son normales (hipertensión pulmonar postcapilar). La hipertensión pulmonar también puede ser el resultado del aumento selectivo o no selectivo del CO o puede ser debida a un aumento de la resistencia en la circulación pulmonar. Los lugares de aumento de la resistencia en el lecho vascular pulmonar pueden ser los segmentos arteriolares y o los segmentos arteriales más proximales (hipertensión pulmonar precapilar). El aumento de la resistencia se puede observar en más de un segmento vascular pulmonar.

Tabla 2.- Perfil hemodinámico de diferentes tipos de hipertensión pulmonar. 1. Hipertensión pulmonar precapilar Las presiones sistólica, diastólica y media de la arteria pulmonar son mayores que las normales; la presión pulmonar capilar media es normal. La resistencia vascular pulmonar está significativamente elevada; las presiones pulmonares arteriales sistólica y diastólica son significativamente mayores que la presión capilar pulmonar 2. Hipertensión pulmonar postcapilar Las presiones sistólica, diastólica y media de la arteria pulmonar son mayores que las normales, la presión capilar pulmonar está elevada; la resistencia vascular pulmonar es normal; la presión pulmonar arterial de fin de diástole es igual o dentro de los 5 mm Hg de la presión capilar pulmonar media 3. Mixta Las presiones sistólica, diastólica y media de la arteria pulmonar son mayores que las normales; la presión capilar pulmonar está elevada; la presión pulmonar arterial de fin de diástole es escasamente mayor que la presión capilar pulmonar media 4. Aumento selectivo o no selectivo del flujo sanguíneo pulmonar Las presiones sistólica, diastólica y media de la arteria pulmonar pueden ser mayores que las normales; el flujo sanguíneo pulmonar está aumentado; la resistencia vascular pulmonar es normal o está ligeramente aumentada; la presión venosa pulmonar está escasamente aumentada o es normal

En la Tabla 3, por su parte, se indican las distintas condiciones clínicas que se encuentran habitualmente asociadas con las categorías hemodinámicas descriptas en la Tabla 2.

Tabla 3.- Condiciones clínicas asociadas con las categorías hemodinámicas de hipertensión pulmonar. 1. Hipertensión pulmonar precapilar Hipertensión pulmonar primaria, hipertensión pulmonar asociada con enfermedades vasculares del colágeno, síndrome de Eisenmenger, enfermedad hepática (hipertensión portal), infecciones por el virus VIH, drogas anorexígenas, hipertensión pulmonar persistente del neonato, hipertensión pulmonar de las alturas, hipertensión pulmonar neurogénica, hipertensión pulmonar tromboembólica, estenosis de las ramas arteriales periféricas 2. Hipertensión pulmonar postcapilar Fallo ventricular izquierdo diastólico o sistólico, estenosis o insuficiencia aórtica, insuficiencia mitral, obstrucción valvular mitral, enfermedad pulmonar veno-oclusiva 3. Mixta Fallo ventricular izquierdo sistólico primario crónico, estenosis aórtica, insuficiencia valvular aórtica y mitral crónica, obstrucción mitral 4. Aumento selectivo o no selectivo del flujo sanguíneo pulmonar Defectos septales auriculares, defectos septales ventriculares, ducto arterioso persistente, insuficiencia cardiaca de alto débito (hipertiroidismo), enfermedad hepática, anemia crónica

CLASIFICACIÓN FUNCIONAL Los pacientes con hipertensión pulmonar pueden ser evaluados en forma subjetiva en función de su capacidad funcional. Esta evaluación es similar a la aceptada para la insuficiencia cardiaca congestiva por la New York Heart Association (NYHA), y en la actualidad se conoce como la clasificación de la World Health Organization (WHO)/NYHA (Tabla 4). La diferencia principal entre la clasificación funcional de la WHO y la clasificación de la New York Heart Association es la inclusión de los pacientes con síncope como clase funcional IV en la anterior.

Tabla 4.- Clasificación funcional de la hipertensión pulmonar (NYHA/WHO) Clase I Pacientes con hipertensión pulmonar pero sin limitaciones para la actividad física. La actividad física ordinaria no produce disnea ni fatiga, dolor torácico o síncope. Clase II Pacientes con hipertensión pulmonar que presentan una limitación ligera de la actividad física. Estos pacientes están confortables en reposo, pero la actividad física ordinaria produce disnea, fatiga o dolor torácico. Clase III Pacientes con hipertensión pulmonar que presentan una marcada limitación de la actividad física. Estos pacientes están confortables en reposo, pero la mínima actividad física produce disnea, fatiga, dolor torácico o casi-síncope. Clase IV Pacientes con hipertensión pulmonar que presentan una imposibilidad de realizar cualquier actividad física sin síntomas. Estos pacientes presentan signos de insuficiencia cardiaca derecha. La disnea y la fatiga se pueden presentar en el reposo, y cualquier actividad física las exacerba.

ANATOMÍA PATOLÓGICA La única forma que presenta características anatomopatológicas propias es la hipertensión pulmonar primaria. En el pasado, la arteriopatía pulmonar plexogénica fue considerada el signo definitorio de la hipertensión pulmonar primaria, y las lesiones plexogénicas fueron consideradas de significación diagnóstica y patogénica. Varios estudios recientes han demostrado que la arteriopatía pulmonar primaria incluye un espectro de lesiones histopatológicas variando desde la clásica arteriopatía plexogénica a formas microtrombóticas no plexogénicas. Los tres tipos mayores de arteriopatías pulmonares involucran las arterias musculares como sigue: 1) hipertrofia aislada de la media; 2) hipertrofia de la media y fibroelastosis laminar concéntrica, que puede o no asociarse con lesiones plexiformes, lesiones angiomatoides, necrosis fibrinoide y arteritis necrotizante; y 3) hipertrofia medial y fibrosis no laminar excéntrica y concéntrica. La arteriopatía plexogénica pulmonar es una patente inespecífica de respuesta de la vasculatura pulmonar a la injuria hemodinámica. La enfermedad pulmonar veno-oclusiva (PVOD), por su parte, es un síndrome clínico patológico responsable de un pequeño número de casos de hipertensión pulmonar. El rasgo característico de la PVOD es la oclusión extensa y difusa de las venas pulmonares por tejido fibroso, que puede ser blando y edematoso o denso y esclerótico. Las arteriolas pulmonares

exhiben una hipertrofia medial moderada a severa en la mitad de los casos, pero habitualmente no se evidencian lesiones de arteritis ni plexiformes.

FISIOPATOLOGÍA Las distintas formas etiológicas citadas anteriormente presentan mecanismos fisiopatológicos variables según la causa. La hipertensión pulmonar primaria es una enfermedad rara de etiología no clara. Si bien la mayoría de los casos son esporádicos, la enfermedad es familiar en el 6 al 10% de los casos. En estos casos, la misma se hereda como un trastorno autonómico dominante con penetrancia incompleta. En el 50% de los pacientes con hipertensión pulmonar familiar se han identificado mutaciones en el gen bone morphogenetic protein receptor II (BMPR2). Otras familias demuestran alteraciones en la misma región cromosómica donde reside este gen, el locus 2q32. Existe una tendencia inexplicable para desarrollar hipertensión pulmonar familiar en edades más precoces en las generaciones subsecuentes, fenómeno denominado anticipación genética. Una serie de factores de riesgo se han identificado en algunos pacientes con hipertensión pulmonar primaria. Es probable que muchos de estos pacientes sean susceptibles a estos factores de riesgo debido a su patente genética. Varios mecanismos posibles han sido sugeridos para explicar la patogénesis de la hipertensión pulmonar primaria: disfunción de las células endoteliales del lecho arterial pulmonar; fenotipo anormal de las células musculares; respuesta de remodelación vascular anormal a los cambios hemodinámicos; respuesta anormal a la hipoxia de las células musculares del lecho pulmonar; anormalidades de los canales de potasio de la membrana que modulan la cinética del calcio; aumentados niveles de mediadores vasoconstrictores, tales como serotonina y endotelina 1; y reducida producción de vasodilatadores, tales como óxido nítrico y prostaciclina. Otros mediadores involucrados son la adrenomedulina, el péptido intestinal vasoactivo y el factor de crecimiento endotelial vascular. Basado en experimentos en animales, se ha propuesto que el evento iniciador que en última instancia conduce a la hipertensión pulmonar severa plexogénica es la apoptosis de las células endoteliales en los sitios de bifurcación que también están expuestos a altas fuerzas de cizallamiento. Se ha propuesto que la susceptibilidad genética es probable que resida en el control del reemplazo apropiado de las células endoteliales muertas por apoptosis. La característica fundamental del endotelio vascular es la capacidad de mantener una disposición en monolámina; lo que probablemente ocurra en la hipertensión pulmonar severa es que se produzca la evolución a un fenotipo celular proliferativo, altamente resistente a la apoptosis. Múltiples factores contribuyen al desarrollo de hipertensión pulmonar en el contexto de las enfermedades respiratorias. La hipoxia alveolar es un hallazgo común en muchas formas de enfermedades respiratorias, y produce una constricción selectiva de las arteriolas pulmonares. La vasoconstricción pulmonar hipóxica parece ser una propiedad intrínseca de las células musculares lisas pulmonares, siendo dependiente tanto de la disponibilidad de calcio extracelular como del estado de la membrana celular. La hipercarbia y la acidosis, que frecuentemente acompañan a las

enfermedades obstructivas crónicas del pulmón, potencian la respuesta vasopresora vascular a la hipoxia. Aunque la vasoconstricción hipóxica aguda puede ser reversible cuando se restaura la tensión normal de oxígeno, la hipoxia crónica produce un remodelamiento vascular, el cual solo responde parcial y lentamente a la corrección de los trastornos gasométricos. La compresión mecánica de la vasculatura pulmonar también desempeña un rol en el desarrollo de hipertensión pulmonar en los pacientes con enfisema severo, y puede contribuir a deteriorar la dinámica vascular durante las descompensaciones agudas. La policitemia que ocurre en los pacientes crónicamente hipoxémicos determina hiperviscosidad, lo que impide secundariamente el flujo sanguíneo a través de la circulación pulmonar. Una pérdida de la superficie seccional de la vasculatura como resultado de la destrucción de grandes volúmenes de parénquima pulmonar también contribuye a la elevación de la presión arterial pulmonar en condiciones tales como el enfisema bulloso avanzado y las enfermedades fibrosantes del pulmón. El tromboembolismo puede resultan en una descompensación aguda pulmonar con aumento severo y transitorio de la presión arterial pulmonar, directamente como resultado de la obstrucción vascular por el trombo, o por la liberación de sustancias vasoactivas, o por agravamiento del deterioro gasométrico y potenciación de la vasoconstricción pulmonar hipóxica. En los últimos años se ha descrito una forma de hipertensión pulmonar crónica asociada con el tromboembolismo, en la cual se genera un estrechamiento progresivo de la luz de las arterias pulmonares mayores con el consiguiente aumento de la presión. No todos los pacientes con esta patología tienen antecedentes claros de embolismo pulmonar. En un estudio prospectivo de 223 pacientes que se presentaron con embolismo pulmonar agudo, la incidencia de hipertensión pulmonar crónica tromboembólica sintomática fue del 3,1% al año y 3,8% a los dos años. Llamativamente, la enfermedad se ha constatado con mayor frecuencia en pacientes esplenectomizados. En la esclerosis sistémica limitada, especialmente en la variante CREST, se produce una arteriopatía pulmonar. En la autopsia, hasta el 80% de los pacientes con el síndrome CREST tienen cambios histopatológicos consistentes con hipertensión arterial pulmonar; sin embargo, en vida, sólo el 10 al 15% de ellos tienen una hipertensión pulmonar clínicamente significativa. Se encuentran ocasionalmente hallazgos histológicos y evidencias clínicas de hipertensión pulmonar, en pacientes con lupus eritematoso sistémico, enfermedad mixta del tejido conectivo y artritis reumatoidea. La oclusión trombótica in situ de la circulación pulmonar puede ocurrir en una serie de condiciones incluyendo la policitemia, anemia de células falciformes, eclampsia y displasia fibromuscular diseminada. En las enfermedades trombóticas, los vasos pequeños están afectados en forma difusa a través de todo el pulmón. En los pacientes con SDRA se han descripto elevaciones de la presión arterial pulmonar. En adición a los factores previamente citados, la liberación de mediadores vasoactivos como resultado del proceso inflamatorio subyacente puede contribuir al proceso vascular pulmonar.

Se ha observado un aumento de la incidencia de hipertensión pulmonar en los individuos con infección por el virus de la inmunodeficiencia adquirida. La patogenia de la hipertensión pulmonar en estos casos no es clara, pero se ha sugerido como mecanismo posible el aumento de la liberación de endotelina 1 en respuesta a la infección viral. La ocurrencia de hipertensión pumonar es independiente del recuento de células CD4, pero parece estar relacionado con la duración de la infección por HIV. Varios tipos de enfermedades hepáticas, incluyendo la cirrosis, hipertensión portal, trombosis de la vena porta y ausencia congénita de la vena porta, pueden asociarse con hipertensión pulmonar. Un mecanismo posible es el aumento de los niveles de péptidos vasoactivos intestinales que alcanzan el pulmón, produciendo una alteración de la hemodinamia pulmonar y una respuesta pulmonar vasodilatadora anormal. Varias toxinas y drogas se han asociado con hipertensión pulmonar precapilar. Las drogas anorexígenas tales como la fenfluramina constituyen un riesgo bien documentado para el desarrollo de hipertensión pulmonar. Este riesgo aumenta con el empleo prolongado, por más de tres meses. El mecanismo de la hipertensión pulmonar secundario al consumo de drogas anorexígenas permanece desconocido, aunque se ha propuesto como mecanismo potencial el aumento de la liberación de serotonina y de sus efectos inhibitorios sobre los canales de potasio, conduciendo a un aumento del influjo de calcio citosólico. El uso de estimulantes del sistema nervioso central tales como la metanfetamina y cocaína se ha asociado con un riesgo aumentado de hipertensión arterial pulmonar. En la insuficiencia ventricular izquierda y en las patologías valvulares del lado izquierdo del corazón, se produce un aumento de la presión pulmonar primariamente por elevación de la presión postcapilar, lo cual hace necesario un aumento de la presión en el circuito pulmonar para poder seguir manteniendo el flujo a través del pulmón. En esta situación, la diferencia entre la presión arterial diastólica pulmonar y la presión de enclavamiento pulmonar es relativamente pequeña (3 a 5 mm Hg), a pesar de la presencia de hipertensión pulmonar. Los cambios histopatológicos en el árbol arterial son relativamente modestos y potencialmente reversibles. En contraste, las condiciones en que las arterias y arteriolas pulmonares son el sitio primario de enfermedad se asocian con un aumento del gradiente de presión entre la presión diastólica y la presión de enclavamiento pulmonar, y las anormalidades vasculares varían entre proliferación intimal moderada y oclusión vascular. En pacientes con defectos septales auriculares o ventriculares o ducto arterioso persistente se puede producir hipertensión pulmonar como consecuencia del aumento selectivo y no selectivo del flujo sanguíneo pulmonar. En general, la hipertensión pulmonar es menos frecuente y habitualmente menos severa en los shunts localizados antes de la válvula tricúspide (defectos auriculares septales). En pacientes con estados de alto volumen minuto cardiaco, tales como la tirotoxicosis, anemia crónica y enfermedad hepática, se puede observar una moderada hipertensión pulmonar. En algunos pacientes con aumento del flujo sanguíneo pulmonar también se puede producir un aumento de la resistencia vascular pulmonar. Se ha sugerido que la vasodilatación pulmonar dependiente de flujo es anormal en estos pacientes, y se produce un aumento moderado en la resistencia vascular pulmonar. Con el desarrollo del complejo de Eisenmenger, se produce un

aumento marcado de la presión arterial pulmonar y de la resistencia vascular pulmonar y una reversión del shunt, pasando a ser de derecha a izquierda. Es probable que la PVOD represente una patente común de injuria adquirida resultante de una multiplicidad de posibles insultos. Entre las causas involucradas se han citado infecciones, factores genéticos, exposición a drogas y tóxicos, diátesis trombótica y alteraciones autoinmunes. Si bien se han identificado distintos mecanismos biopatológicos en las células y tejidos de pacientes con hipertensión pulmonar, las exactas interacciones entre estos mecanismos en la iniciación y progresión del proceso patológico no son bien conocidas. Las vías posibles (Fig. 1) incluyen la clásica interacción entre predisposición genética y factores de riesgo que pueden inducir cambios en diferentes tipos celulares (células musculares lisas, células endoteliales, células inflamatorias, plaquetas) y en la matriz extracelular de la microcirculación pulmonar. El imbalance entre factores trombogénicos, mitogénicos, proinflamatorios y vasoconstrictores en oposición a los mecanismos anticoagulantes, antimitóticos y vasodilatadores puede iniciar y perpetuar una serie de procesos tales como la vasoconstricción, proliferación, trombosis e inflamación en la circulación pulmonar. Estos mecanismos son responsables de la iniciación y progresión de los cambios obstructivos típicos de la hipertensión pulmonar. El aumento consecuente de la resistencia vascular pulmonar produce la sobrecarga ventricular derecha y eventualmente la falla ventricular y la muerte.

Predisposición genética

Factores de riesgo

Mutaciones BMPR-2 Mutaciones ALK1 Polimorfismo SHTT Polimorfismo ec-NOS Polimorfismo CPS

Anorexígenos Infección HIV Aumento del flujo pulmonar Hipertensión portal Enfermedades tejido conectivo

Daño vascular pulmonar Cambios en la matriz, plaquetas y activación de células inflamatorias

Disfunción endotelial

Disfunción de celulas musculares lisas

Cambios en las vías del NO, de la endotelina y de la prostaciclina

Vasoconstricción

Proliferación

Trombosis

Inflamación

Inicio y progresión de la enfermedad vascular pulmonar hipertensiva

FALLO VENTRICULAR DERECHO Fig. 1.- Potenciales mecanismos patogénicos y biopatológicos de la hipertensión arterial pulmonar.

CUADRO CLÍNICO Los pacientes con hipertensión pulmonar habitualmente se presentan con síntomas inespecíficos. El síntoma más común es la disnea de esfuerzo, que es el síntoma inicial en el 60% de los pacientes y eventualmente se presenta en todos ellos. Con el aumento de la severidad de la hipertensión pulmonar, la tolerancia al ejercicio progresivamente declina, limitada por la disnea y la fatiga. La ortopnea puede ser experimentada por pacientes tanto con hipertensión pulmonar precapilar como postcapilar. La disnea paroxística nocturna, sin embargo, es exclusiva de la hipertensión venosa pulmonar.

El dolor torácico anginoso y el síncope aparecen en aproximadamente el 40% de los pacientes durante el curso de la enfermedad. Este último es particularmente importante debido a que implica una reducción marcada del volumen minuto cardíaco, siendo un signo de mal pronóstico. Del mismo modo, la distensión abdominal y los edemas se asocian con insuficiencia cardíaca derecha y son indicio de mal pronóstico. El examen físico puede ser sugerente de la enfermedad causal. El hallazgo más consistente en la hipertensión arterial pulmonar, independiente de su causa, es el aumento de la intensidad del componente pulmonar del segundo ruido cardiaco (P2) en comparación con el componente aórtico del mismo ruido (A2). El examen del pulso yugular venoso puede demostrar la elevación de la presión venosa, mientras que la presencia de onda v se asocia con insuficiencia tricuspídea y falla cardíaca derecha. El examen pulmonar puede demostrar la presencia de EPOC o alteraciones de la caja torácica como enfermedades causales de la hipertensión pulmonar. El examen cardíaco puede poner en evidencia los elementos propios del cor pulmonale: un segundo ruido aumentado de intensidad y desdoblado, un galope derecho o un clic de eyección pulmonar. En el electrocardiograma se puede hacer evidente la sobrecarga o hipertrofia de las cavidades derechas. La presencia de cianosis periférica se asocia con una reducción marcada del volumen minuto cardíaco, la existencia de un shunt de derecha a izquierda, o la presencia de patología pulmonar. La presencia de fenómeno de Raynaud, artralgias o edema en las manos u otros síntomas de enfermedades del tejido conectivo alertan sobre la posibilidad de una hipertensión pulmonar relacionada con una enfermedad sistémica. Una historia de ronquidos o apnea provistos por un compañero del paciente exige la evaluación para alteraciones de la respiración asociadas con el sueño como causas potenciales o factor contributorio.

METODOLOGÍA DIAGNÓSTICA El proceso diagnóstico de la hipertensión pulmonar requiere una serie de investigaciones destinadas a establecer el diagnóstico, reconocer la clase clínica de hipertensión pulmonar y el tipo, y evaluar el grado de deterioro funcional y hemodinámico. Con propósitos prácticos, es útil adoptar una evaluación secuencial que incluya cuatro estadios: 1. Sospecha clínica de hipertensión pulmonar 2. Detección de la hipertensión pulmonar 3. Identificación de la clase clínica de hipertensión pulmonar 4. Evaluación del grado de hipertensión arterial pulmonar (tipo, capacidad funcional, hemodinamia) Historia clínica. La historia clínica del paciente se debe focalizar en síntomas obvios que se puedan asociar con una causa secundaria definida. Debido al componente genético reconocido

de la hipertensión pulmonar primaria, el interrogatorio sobre la presencia de síntomas o un diagnóstico establecido en otros miembros de la familia permite un reconocimiento precoz de la enfermedad. Se deben evaluar los antecedentes relativos a la presencia de enfermedades del tejido conjuntivo, exposición a tóxicos tales como supresores del apetito o agentes quimioterápicos (mitomicina-C, carmustina, etopósido, ciclofosfamida o bleomicina). Se debe explorar la exposición a VIH. Se debe requerir información sobre antecedentes relacionados con trombosis venosa o embolismo pulmonar, aunque la hipertensión pulmonar crónica tromboembólica puede ocurrir en ausencia de una historia reconocida de tromboembolismo. Examen físico. En los pacientes con hipertensión pulmonar significativa, el examen físico puede mostrar los signos de hipertrofia ventricular derecha, así como de insuficiencia cardíaca derecha: elevación de la presión venosa yugular, hepatomegalia y edemas periféricos. En más del 90% de los pacientes con hipertensión pulmonar idiopática se reconoce un componente pulmonar del segundo ruido cardiaco acentuado a nivel del ápex, reflejando un aumento de la fuerza de cierre de la válvula pulmonar debido a la elevación de la presión pulmonar. Otros signos de aumento de la presión arterial pulmonar incluyen: 1) click de eyección sistólica precoz debido a la interrupción brusca de la apertura de la válvula pulmonar, 2) soplo de eyección medio sistólico causado por el flujo pulmonar transvalvular turbulento, 3) frémito palpable paraesternal izquierdo, 4) galope ventricular derecho S4, y 5) onda “a” prominente en el pulso yugular. Signos físicos de enfermedad más avanzada incluyen un soplo diastólico de regurgitación pulmonar y un soplo holosistólico de regurgitación tricuspídea, galope ventricular derecho S3, marcada distensión de las venas yugulares y hepatomegalia pulsátil, edemas periféricos y ascitis como signos de fallo ventricular derecho. La presencia de baja presión arterial y extremidades frías constituyen signos ominosos ya que indican la presencia de una marcada reducción del volumen minuto cardiaco. El examen físico puede brindar información respecto a la etiología. La cianosis sugiere un shunt derecha-izquierda, volumen minuto cardiaco severamente reducido o un deterioro marcado de la transferencia de gases a nivel pulmonar. La obesidad, cifoescoliosis o trastornos obstructivos respiratorios pueden identificar un síndrome de hipoventilación. Los signos cutáneos clásicos de la esclerodermia, así como la insuficiencia venosa periférica, exigen investigaciones especiales para su reconocimiento o descarte. Un raro hallazgo clínico que es virtualmente patognomónico de la hipertensión pulmonar crónica asociada con el tromboembolismo es un frote sobre los campos pulmonares periféricos, en particular sobre los lóbulos inferiores, que resulta del flujo sanguíneo turbulento en áreas parcialmente ocluidas. Electrocardiograma. La hipertensión pulmonar se asocia con hipertrofia y dilatación de las cavidades derechas del corazón. Puesto que estos procesos producen alteraciones en el ECG, este examen simple puede sugerir la presencia de una hipertensión pulmonar hemodinámicamente significativa. La hipertrofia ventricular derecha y la desviación del eje a la derecha en el ECG se observan en el 87% y 79%, respectivamente, de los pacientes con hipertensión pulmonar idiopática. Los hallazgos ECG sugestivos de hipertensión pulmonar incluyen: 1) desviación a la derecha del eje eléctrico; 2) un onda R alta y una onda S pequeña con una relación R/S >1 en V1; 3) complejo qR en V1; 4) patente rSR´en V1; 5) onda S grande y R pequeña con relación R/S 1) en respuesta a la sobrecarga de presión. El ventrículo izquierdo adquiere forma de D con reducción de los volúmenes diastólico y sistólico, pero con preservación de la función sistólica global (Fig. 2). Se han descrito derrame pericárdico y prolapso de la válvula mitral en asociación con la hipertensión pulmonar. En el caso particular de la hipertensión pulmonar aguda generada por el embolismo pulmonar, es característica la distensión no colapsable de la vena cava inferior (Fig. 3). La presión arterial pulmonar sistólica (PAPs) se considera igual a la presión sistólica ventricular derecha (RVSP) en ausencia de estenosis de la válvula pulmonar u obstrucción del tracto de salida. Se puede obtener una estimación de la RVSP utilizando el ecocardiograma Doppler mediante el cálculo del gradiente de presión entre ventrículo derecho y aurícula derecha durante la sístole, aproximado por la ecuación modificada de Bernouilli como 4v2, en la cual v es la velocidad del jet tricuspídeo en metros por segundo. La RVSP se deriva adicionando la presión auricular derecha al gradiente (RVSP = 4v2 + RAP) (Fig. 4). El jet tricuspídeo es analizable en el 74% de los pacientes con hipertensión pulmonar. Al menos 10 estudios han informado una buena correlación entre la RVSP estimada por ecodoppler y por evaluación hemodinámica a través de la cateterización de las cavidades derechas. La presión diastólica pulmonar también puede ser estimada por ecodoppler, midiendo la velocidad de regurgitación a través de las válvulas pulmonares, y se correlaciona bien con las medidas invasivas (r = 0,92). El ecocardiograma provee evidencia directa relativa a la función ventricular izquierda sistólica y diastólica y a la función y morfología valvular, lo cual permite reconocer las causas de hipertensión pulmonar producidas por un aumento de la presión venosa pulmonar. El ecocardiograma también permite el reconocimiento de posibles alteraciones cardiacas congénitas. Si la sospecha es elevada, el ecocardiograma transesofágico puede permitir una muy buen definición anatómica.

Fig. 2.- Ecocardiograma de paciente con hipertensión pulmonar secundaria a EPOC.

Fig. 3.- Distensión no colapsable de la vena cava inferior en paciente con hipertensión pulmonar.

Fig. 4.- Ecocardiograma transtorácico. Severa hipertensión pulmonar por tromboembolismo crónico recidivante. Se observa la grosera dilatación de la aurícula derecha y del ventrículo derecho, la presencia de insuficiencia tricuspídea y una presión pulmonar estimada por eco de 59 mm Hg.

Exámenes de función pulmonar. Los exámenes de función pulmonar permiten identificar las alteraciones primariamente pulmonares. Se recomienda incluir dentro de los mismos la espirometría, que establece la presencia de enfermedad obstructiva de la vía aérea; la determinación de los volúmenes pulmonares, que permite evaluar el componente restrictivo; y la medida de la capacidad de difusión de monóxido de carbono, que provee un índice de la superficie alvéolo capilar, sugiriendo el diagnóstico de enfermedad pulmonar intersticial o patología vascular obliterativa pulmonar. La hipertensión pulmonar aislada en la esclerodermia se asocia con una marcada disminución de la capacidad de difusión pulmonar para el monóxido de carbono (DLCO) en el momento del diagnóstico de la hipertensión. Test de ejercicio. Los test cardiopulmonares durante el ejercicio son útiles en la evaluación de pacientes con causas no definidas de disnea, puesto que presentan una patente característica en presencia de enfermedad vascular pulmonar. Los test más comúnmente utilizados son la caminata de seis minutos; un ejercicio de ergometría estándar utilizando un protocolo de baja intensidad y graduado; un test de ejercicio cardiopulmonar con evaluación del intercambio gaseoso; un test de ejercicio en conjunción con una evaluación por ecodoppler de la presión arterial pulmonar; y un test de ejercicio en conjunción con la cateterización cardiaca derecha. La determinación seriada de la clase funcional y de la capacidad al ejercicio permite establecer la severidad de la enfermedad, la respuesta a la terapéutica, y la progresión de la misma. El test de la caminata de seis minutos (6MWT) es técnicamente simple y no costoso. Es predictivo de la sobrevida en la hipertensión pulmonar idiopática y se correlaciona en forma inversa con la severidad funcional de la clasificación NYHA. El 6MWT habitualmente se combina con el escore Borg para la evaluación del nivel subjetivo de disnea con el ejercicio. La reducción de la saturación arterial de oxígeno >10% durante la 6MWT aumenta el riesgo de mortalidad 2,9 veces en un periodo de seguimiento medio de 26 meses. El 6MWT es el end point primario tradicional para la gran mayoría de ensayos clínicos controlados realizados en pacientes con hipertensión pulmonar. Centellograma de ventilación perfusión. La hipertensión pulmonar de origen tromboembólico es una condición potencialmente curable que debe ser considerada en todos los pacientes con hipertensión pulmonar inexplicable. El centellograma de ventilación/perfusión pulmonar en estos casos generalmente muestra uno o más defectos de perfusión segmentarios o mayores. Un centellograma V/Q normal prácticamente descarta el origen tromboembólico de la hipertensión pulmonar. Los defectos en parche, no segmentarios, son menos específicos, pero pueden asociarse con enfermedad tromboembólica. Aunque un centellograma negativo es altamente específico para descartar el tromboembolismo, se han descrito múltiples causas de centellogramas falsos positivos, incluyendo sarcoma de la arteria pulmonar, vasculitis de grandes vasos, compresión vascular extrínseca, enfermedad pulmonar veno-oclusiva, o hemangiomatosis capilar pulmonar. En pacientes con enfermedad pulmonar parenquimatosa, los defectos de perfusión se superponen a los defectos de ventilación. Cateterización cardíaca derecha. En pacientes con sospecha de hipertensión pulmonar, la cateterización cardiaca derecha es requerida para confirmar la presencia de la hipertensión,

establecer el diagnóstico específico y determinar la severidad de la hipertensión. Además, la cateterización derecha se requiere para guiar la terapéutica. En muchos pacientes, la cateterización derecha está indicada para confirmar y cuantificar el grado de hipertensión pulmonar sugerida por los métodos no invasivos. La hipertensión pulmonar postcapilar puede ser identificada por la presencia de una presión enclavada pulmonar elevada. La determinación de la saturación de oxígeno en las diversas cámaras y vasos permite identificar la presencia y localización de un shunt de izquierda a derecha. Mediante la determinación de las presiones y del volumen minuto cardíaco, se puede establecer la magnitud de la resistencia vascular pulmonar (RVP). La determinación de la resistencia vascular pulmonar es importante para establecer la utilidad de las terapéuticas vasodilatadoras (Ver tratamiento). Por último, en el NIH Registry, que fue realizado antes de la era de las terapéuticas efectivas para la hipertensión pulmonar idiopática, los parámetros hemodinámicos demostraron ser predictivos de la sobrevida en pacientes con terapéutica convencional. Angiografía pulmonar. Si la causa de la hipertensión pulmonar permanece sin diagnóstico, la angiografía puede contribuir a la detección de tromboembolismo pulmonar (Fig. 5). Al presente, la angiografía pulmonar continúa siendo el procedimiento diagnóstico de elección para la evaluación de pacientes con sospecha de hipertensión pulmonar por tromboembolismo crónico. En pacientes con hipertensión pulmonar por tromboembolismo recurrente crónico, la angiografía muestra múltiples defectos vasculares bajo la forma de oclusiones, estenosis, y redes intravasculares. En ocasiones se pueden encontrar grandes trombos centrales. En la hipertensión pulmonar primaria, la angiografia muestra una imagen característica de amputación de vasos periféricos (Fig. 6). En pacientes con hipertensión pulmonar severa, la angiografía presenta riesgos. Se puede producir hipotensión arterial y bradicardia, e incluso paro cardíaco. Se recomienda en estos casos utilización técnicas de magnificación y substracción, administrando pequeños bolos de sustancia de contraste de baja osmolaridad para visualizar territorios seleccionados del árbol vascular. Polisomnografía. Esta metodología permite medir varios parámetros fisiológicos en los pacientes durante el sueño, y permite explicar ciertos casos en los cuales existe una desproporción entre las características clínicas y la hipertensión pulmonar. Los pacientes con EPOC, insuficiencia cardíaca congestiva, y varios procesos neuromusculares, pueden presentar severos trastornos de la respiración durante el sueño. Las apneas centrales u obstructivas durante el sueño, pueden asociarse con episodios de hipoventilación e hipoxemia, que generan vasoconstricción pulmonar hipóxica y severa hipertensión pulmonar.

Fig. 5.- Angiografia pulmonar en paciente con TEP masivo en arteria pulmonar derecha.

Fig. 6.- Angiografia pulmonar en paciente con hipertensión pulmonar primaria.

Tomografía helicoidal. La tomografía helicoidal es un método específico y sensible para

Fig. 7.- Tomografía helicoidal de tórax en paciente con trombo-embolismo pulmonar. Se observa la oclusión embólica de la rama izquierda de la arteria pulmonar.

la detección de la enfermedad tromboembólica pulmonar aguda y crónica, y en algunos pacientes puede ser utilizada en lugar de la angiografía pulmonar (Fig. 7). La dosis de contraste intravenoso utilizada es menor que para la angiografía pulmonar; y para los tromboémbolos localizados en las arterias pulmonares, la sensibilidad es probablemente igual a la de la angiografía. La tomografía también puede ser útil para sugerir diagnósticos alternativos, tales como sarcoma, vasculitis, enfermedades malignas y fibrosis mediastinal. La TAC también es útil para evaluar el parénquima pulmonar y determinar la extensión de los componentes obstructivos o restrictivos. Una patente en vidrio esmerilado en los lóbulos inferiores es sugestiva de enfermedad veno-oclusiva.

Sospecha de hipertensión pulmonar primaria Ecocardiograma Ausencia de HTP

Presencia de HTP Ausencia de causas secundarias

Shunts, patología valvular, miocardiopatías, cardiopatía congénita

Centellograma de V/Q Normal

> 1 defecto segmentario Angiografía TAC helicoidal Ausencia de TEP

TEP

Test de función pulmonar Gases en sangre arterial Serología para autoanticuerpos Enfermedad pulmonar primaria

Ausencia de enfermedad pulmonar primaria Serología positiva Sospecha de vasculitis

HTPP

Cateterización

Sospecha de EVOP Biopsia toracoscópica

Test de ejercicio

Descartar drogas

Confirma HTP

HTP: hipertensión pulmonar; TEP: tromboembolismo pulmonar; HTPP: hipertensión pulmonar primaria; EVOP: enfermedad venooclusiva pulmonar

Fig. 8.- Algoritmo para el diagnóstico de la hipertensión pulmonar primaria.

Biopsia pulmonar. La biopsia pulmonar puede identificar algunas causas específicas en ciertos pacientes con hipertensión pulmonar de causa indefinida. La biopsia pulmonar a cielo

abierto o por toracoscopía involucra un riesgo sustancial de morbilidad y mortalidad en pacientes con hipertensión pulmonar. En adición, los hallazgos histopatológicos en las pequeñas arterias pulmonares son inespecíficos y pueden no diferenciar entre las diversas causas del padecimiento. En raras ocasiones, sin embargo, la evaluación histopatológica puede establecer un diagnóstico de vasculitis activa, enfermedad pulmonar granulomatosa, enfermedad pulmonar veno-oclusiva, hemangiomatosis capilar pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial o bronquiolitis. Sin embargo, puesto que la posibilidad de alterar el diagnóstico clínico en base a los hallazgos patológicos es baja y el riesgo es alto, no se recomienda la biopsia como método de rutina. El National Institutes of Health de EE.UU, al establecer su registro de Hipertensión pulmonar primaria, definió un algoritmo que incluye los exámenes esenciales y los diagnósticos secundarios a excluir (Fig. 8). Utilizando esta metodología se puede establecer con certeza el diagnóstico, y eliminar las causas secundarias de hipertensión pulmonar. PRONÓSTICO Aunque la hipertensión pulmonar idiopática es percibida como una enfermedad progresiva, habitualmente con un mal pronóstico, la historia natural de la enfermedad es heterogénea, con algunos pacientes muriendo en meses del diagnóstico y otros viviendo por décadas. La evolución de pacientes con otras formas de hipertensión pulmonar ha sido menos descrita. En la última década, los avances en la terapéutica médica han cambiado el curso de la enfermedad, y han hecho que las decisiones terapéuticas sean más complicadas. La sobrevida de los pacientes con hipertensión pulmonar primaria no tratados en el registro del NIH fue de 2,8 años a partir del diagnóstico, aunque como ya se adelantó, los nuevos tratamientos han mejorado este ominoso pronóstico (Tabla 6).

Tabla 6.- Sobrevida en pacientes tratados con hipertensión pulmonar. Años desde el diagnóstico

Grupos históricos sin tratamiento (%)

1 2 3 4 5

68 48 34

Grupos NYHA III y IV con terapia convencional (%) (*) 77 52 41 30 27

Grupos NYHA III y IV en tratamiento con epoprosterenol (%) 87 73 63 54

* Warfarina, digoxina, diuréticos

Aunque las curvas de sobrevida han sido descritas especialmente para la hipertensión pulmonar idiopática, es claro que el diagnóstico de base asociado con la hipertensión pulmonar influencia el pronóstico. Las series iniciales sugirieron que el pronóstico de los pacientes con hipertensión pulmonar asociada con la esclerodermia era más desfavorable que el de los pacientes

con hipertensión pulmonar idiopática. La sobrevida en pacientes con hipertensión pulmonar asociada con el HIV parece similar a la de la población de hipertensos idiopáticos. En la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y en el ARDS, la presencia de cor pulmonale contribuye significativamente a acortar la sobrevida. La sobrevida a tres años de los pacientes con obstrucción severa al flujo aéreo y un aumento en tres o cuatro veces la resistencia vascular pulmonar es de sólo el 10 al 15%. Recientemente se reevaluaron los indicadores pronósticos en la HTP, constatándose que los más importantes son los síntomas, evaluados por la clase funcional, la respuesta al ejercicio y variables hemodinámicas. McLaughlin y col., en un informe sobre el pronóstico de la hipertensión pulmonar, establecieron una serie de parámetros para predecir un mal pronóstico, incluyendo: a) estado avanzado en la clasificación funcional NYHA-FC; b) baja performance en la caminata de seis metros; c) presencia de derrame pericárdico; d) elevada presión auricular derecha media; e) reducido índice cardiaco; f) elevada presión arterial pulmonar media; g) elevado índice RV (Tei) en ecocardiograma Doppler; h) hallazgos ECG de aumento de amplitud de la onda P en DII, patente qR en V1, y criterios de la WHO para hipertrofia ventricular izquierda; i) nivel elevado de péptido natriurético cerebral (>180 pg/mL); j) en pacientes con hipertensión pulmonar idiopática tratados con epoprostenol, persistencia de un estado III o IV de la clasificación NYHA luego de tres meses de terapéutica; k) en pacientes con hipertensión asociada con esclerodermia, reducción del DLCO (< 45% del predecible); l) valor pico VO2max menor de 10,4 mL/kg/min.; y m) en pacientes pediátricos, el pronóstico se agrava con la menor edad. En la hipertensión pulmonar primaria, los dos mecanismos más frecuentes de muerte son la falla ventricular derecha progresiva y la muerte súbita, siendo más frecuente la primera. Con la progresión de la falla ventricular derecha, el paciente se presenta con disnea progresiva, hipoxemia y una disminución creciente del volumen minuto cardíaco. La neumonía comúnmente es fatal debido a que la hipoxia alveolar produce mayor vasoconstricción pulmonar, con una incapacidad para mantener un adecuado volumen minuto cardíaco y el resultante final en shock cardiogénico. Cuando se produce acidemia e hipoxemia, también se pueden producir arritmias fatales. Los mecanismos postulados para la muerte súbita en la hipertensión pulmonar primaria incluyen: bradiarritmias y taquiarritmias, embolismo pulmonar agudo, hemorragia pulmonar masiva e isquemia súbita del ventrículo derecho.

TRATAMIENTO Como ya se adelantó, la hipertensión pulmonar puede responder a patologías específicas cardíacas o pulmonares, y mejorar substancialmente cuando las mismas son tratadas. Se admite que no existe tratamiento curativo para la hipertensión pulmonar primaria, excepto probablemente el transplante pulmonar, por lo que tampoco existe una propuesta terapéutica uniformemente aceptada y eficaz.

En la Tabla 7 se indican las diversas estrategias posibles de ser utilizadas, en función de las categorías hemodinámicas de hipertensión pulmonar.

Tabla 7.- Estrategias de tratamiento de la hipertensión pulmonar basadas en las categorías hemodinámicas de la enfermedad. 1. Hipertensión pulmonar postcapilar Reducción de la presión capilar pulmonar: diuréticos, venodilatadores (nitratos) veno y arteriolo dilatadores mixtos (inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina), terapia combinada Disminución de la resistencia vascular pulmonar: vasodilatadores pulmonares (nitroglicerina, nitroprusiato, inhibidores de la enzima de conversión, prostaciclina, óxido nítrico inhalado, antagonistas de la endotelina) Corrección de las causas primarias: tratamiento de las enfermedades valvulares del corazón, tratamiento de las miocardiopatías 2. Hipertensión pulmonar debida al aumento selectivo o no selectivo del flujo sanguíneo pulmonar Reducción del flujo sanguíneo pulmonar: corrección de la causa primaria (reparo de los defectos septales cardiacos, tratamiento del hipertiroidismo), disminución de la relación entre resistencia vascular sistémica y pulmonar, empleo de vasodilatadores arteriolares (hidralazina, fentolamina) 3. Hipertensión pulmonar precapilar Vasodilatadores: bloqueantes de los canales de calcio, infusión continua de prostaciclina, antagonistas de la endotelina Tratamiento de la falla ventricular izquierda: digital, diuréticos, inhibidores de la enzima de conversión; dobutamina, dopamina o inhibidores de la fosfodiasterasa en perfusión intermitente, tratamiento de la causa primaria si existe Terapia adyuvante: anticoagulación prolongada, oxígeno suplementario Terapia quirúrgica: transplante pulmonar o cardiopulmonar, septostomía auricular, tromboendarterectomía pulmonar Tratamientos en investigación: análogos de la prostaciclina (iloprost, baroprost, uniprost) antagonistas de la endotelina, óxido nítrico inhalado, donantes de óxido nítrico, terapia génica Péptidos natriuréticos e inhibidores de la endopeptidasa

Inhibidores de la 5-fosfodiesterasa: sildenafil

Anticoagulación. Si bien no se ha comprobado que la anticoagulación pueda revertir los cambios patológicos de la hipertensión pulmonar idiópatica, su utilización está recomendada en estos pacientes, preferiblemente tan pronto como sea posible luego de realizar el diagnóstico, excepto que existan contraindicaciones específicas. El anticoagulante de elección es la warfarina, y la dosis debe ajustarse para mantener un INR de 2 a 3. Los pacientes con tromboembolismo pulmonar crónico deben ser tratados durante toda su vida. Algunos expertos extrapolan la evidencia que soporta el empleo de anticoagulación en pacientes con hipertensión pulmonar idiopática a otros pacientes con hipertensión pulmonar, pero este no es un concepto generalizado. En caso de utilizar anticoagulación en otras circunstancias, se debe tener en cuenta que los pacientes con esclerodermia tienen alto riesgo de sangrado gastrointestinal, y los pacientes con enfermedad cardiaca congénita tienen un riesgo aumentado de hemoptisis. Oxígeno. La terapéutica con oxígeno es importante por múltiples razones. Debido a que la vasoconstricción pulmonar hipóxica puede contribuir a la hipertensión pulmonar, la reversión de la hipoxia es importante para reducir la posible sobrecarga ventricular derecha. Está demostrado que el oxígeno prolonga la vida en el cor pulmonale. La hiperventilación producida por la hipoxemia aumenta el trabajo respiratorio, por lo que el oxígeno suplementario puede ayudar a reducir este exceso de trabajo. Finalmente, la hipoxemia reduce la compliance ventricular y dificulta el lleno ventricular, lo que en la hipertensión pulmonar primaria se asocia con el riesgo potencial de disminuir aún más el volumen minuto cardíaco. La recomendación estándar es que los pacientes hipoxémicos con hipertensión pulmonar mantengan una saturación de oxígeno por encima del 90% durante el reposo, el ejercicio y durante el sueño. Esto puede ser difícil de lograr en pacientes con enfermedad pulmonar intrínseca concomitante, o shunt de derecha a izquierda intracardiaco. El empleo de oxígeno suplementario puede ser controvertido en pacientes con grandes shunts derecha a izquierda por enfermedad congénita cardiaca con fisiología de Eisenmenger, pero puede ayudar a disminuir la necesidad de flebotomía y potencialmente reducir la incidencia de disfunción neurológica y otras complicaciones. Diuréticos. Los diuréticos están indicados en pacientes con evidencia de falla ventricular derecha. En el manejo a largo tiempo de pacientes con hipertensión pulmonar se considera importante mantener un volumen intravascular próximo a lo normal con diuréticos y restricción de sodio. Se debe tener en cuenta que la diuresis rápida y excesiva puede conducir a la hipotensión sistémica, insuficiencia renal y síncope. Se deben controlar estrechamente los niveles de electrolitos séricos y la función renal en pacientes en tratamiento con diuréticos. Optimización del hematocrito. Los efectos adversos de una elevada viscosidad secundaria a una eritrocitosis severa (hematocrito ≅60%) superan a los beneficios potenciales del aumento de la capacidad de trasporte de oxígeno. La eritroferesis euvolémica o flebotomía para lograr un hematocrito de 50 a 55% parece tener efectos favorables inmediatos. No se han documentado efectos favorables adicionales disminuyendo el hematocrito por debajo de 50%. Las flebotomías se deben realizar en pequeños volúmenes (300 ml) en dos o tres días, con un intervalo de recuperación de 48 horas si se planea una cirugía electiva.

Digital y dobutamina. Puesto que la depresión de la contractilidad miocárdica parece ser uno de los eventos primarios en la progresión de la insuficiencia cardiaca derecha, los agentes inotrópicos se han considerado para el tratamiento de esta condición. La administración intravenosa por corto tiempo de digoxina en la hipertensión pulmonar idiopática produce un incremento modesto en el volumen minuto cardiaco y una reducción significativa de los niveles de norepinefrina circulantes; sin embargo, no hay datos sobre los efectos del tratamiento durante largo tiempo. De acuerdo a ello, el uso de la digital en pacientes con hipertensión pulmonar con fallo cardiaco derecho refractario se basa primariamente en el juicio del médico tratante. La digital puede ser utilizada en los pacientes con fibrilación auricular o aleteo auricular para disminuir la frecuencia cardiaca. Los pacientes con hipertensión pulmonar en estadio terminal son tratados con dobutamina intravenosa en la mayoría de los centros de alta complejidad. Este tratamiento generalmente resulta en una mejoría clínica que puede persistir por un periodo variable de tiempo, en forma similar a lo que ocurre en pacientes con insuficiencia cardiaca izquierda avanzada. Drogas vasodilatadoras. Las drogas vasodilatadoras tienen su indicación en el tratamiento de la hipertensión pulmonar primaria y en algunas formas de hipertensión secundaria, en base al concepto de que existe una vasoconstricción excesiva que puede iniciar las lesiones de remodelación que condicionan la irreversibilidad del cuadro. Debido a los riesgos potenciales del tratamiento, este tipo de drogas sólo deben ser empleadas en centros con experiencia en esta patología. Si bien se han propuesto múltiples vasodilatadores para el tratamiento de la hipertensión pulmonar, en la actualidad las opciones son los bloqueantes de los canales de calcio, el óxido nítrico inhalado, las prostaglandinas y los antagonistas de los receptores de endotelina. Debido a que los vasodilatadores tienen una serie de riesgos potenciales, se debe probar si los mismos son hemodinámicamente eficaces antes de iniciar un tratamiento prolongado. Específicamente, se debe realizar una cateterización derecha, y la administración aguda de vasodilatadores debe ser monitorizada para identificar los pacientes que tienen respuesta. El resultado ideal de un test de vasodilatadores en la hipertensión pulmonar primaria incluye: vasodilatación con una reducción en la resistencia vascular pulmonar de al menos un 20% y reducción en la presión de la arteria pulmonar en al menos 20%; incremento en el volumen minuto cardíaco resultante de la reducción de la postcarga ventricular derecha; con ausencia de un decremento significativo de la presión arterial sistémica. Recientemente, la Sociedad Europea de Cardiología formuló una definición de consenso de una respuesta positiva aguda a los vasodilatadores en pacientes con hipertensión pulmonar idiopática. La misma se define como un descenso de la presión arterial pulmonar media de al menos 10 mm Hg y un valor de presión arterial pulmonar final de no más de 40 mm Hg, con un aumento o al menos no cambio en el volumen minuto cardiaco. Algunos autores consideran que esta definición es poco sensible, ya que deja fuera de consideración a aquellos que responden con un descenso del 20% en la presión pulmonar, pero cuya presión pulmonar media continúa estando por encima de 40 mm Hg., y que eventualmente podrían responder a un tratamiento con vasodilatadores.

Las drogas utilizadas para la evaluación aguda son el epoprostenol intravenoso en dosis inicial de 1-2 ng/kg/min cada 5 a 15 minutos, hasta una dosis máxima de 12 ng/kg/min.; la adenosina intravenosa en dosis inicial de 50 µg/kg/min cada 2 minutos hasta una dosis máxima de 500 µg/kg/min.; la acetilcolina intravenosa en dosis de 1 mg/min durante 10 minutos, y el óxido nítrico inhalado, 10-80 ppm en aire durante cinco minutos. El peso de la evidencia favorece el empleo del epoprostenol IV o del óxido nítrico inhalado como agentes preferidos para el test de vasodilatadores, la adenosina IV puede ser utilizada si no se dispone de ninguno de los otros agentes. El rango de dosis de esta última es de 50-250 µg/kg/min, con incrementos de dosis de 50 µg/kg/min cada dos minutos. Drogas bloqueantes de los canales de calcio. Los pacientes que responden a la acción de un vasodilatador de corta acción se deben someter a un ensayo de dosis convencionales por vía oral de un bloqueante de los canales de calcio. La indicación es en pacientes con hipertensión pulmonar con un índice cardiaco mayor de 2,1 l/min/m 2 y o una saturación de oxígeno en sangre venosa mezclada por encima de 63%, y o una presión auricular derecha menor de 10 mm Hg. Todos los pacientes deben ser monitorizados hemodinámicamente durante la iniciación del tratamiento. Las dosis de estas drogas que se han demostrado eficaces en la hipertensión pulmonar idiopática son relativamente elevadas (120-240 mg/día de nifedipina y 240-720 mg/día de diltiazem). Es recomendable, en pacientes vasoreactivos, iniciar el tratamiento con una dosis reducida (30 mg de nifedipina tres veces por día o 60 mg de dilitiazem tres veces por día) e ir aumentado la dosis en forma progresiva en las semanas siguientes hasta lograr el máximo régimen tolerado. Esta terapéutica se asocia con una mejoría significativa en la calidad de vida, regresión de la hipertrofia ventricular derecha y aumento de la sobrevida. Rich y colaboradores mostraron que la administración de 240 mg de nifedipina o 720 mg de diltiazem diarios en pacientes con hipertensión pulmonar primaria se asoció con una sobrevida a los cinco años del 95% en los respondedores, comparado con un 36% en los no respondedores. Desgraciadamente, sólo el 10-15% de pacientes con hipertensión pulmonar reúnen los criterios de un test positivo de vasoreactividad, y sólo la mitad de estos presentan una respuesta clínica y hemodinámica satisfactoria en el tratamiento de largo tiempo. Se acepta que sólo en estos casos se debe continuar un tratamiento con bloqueantes cálcicos exclusivamente. Se debe tener presente que la administración de dosis elevadas de bloqueantes de los canales de calcio se asocia con efectos colaterales significativos, incluyendo hipotensión sistémica como resultado de vasodilatación periférica o de un efecto inotrópico negativo, exacerbación de la hipertensión pulmonar, hipoxemia, arritmias, y deterioro de la función ventricular derecha. Prostaglandinas. Los mecanismos precisos de acción de las prostaciclinas en pacientes con hipertensión pulmonar son desconocidos y muy probablemente sean multifactoriales. Los mismos incluyen relajación de las células musculares lisas vasculares, inhibición de la agregación plaquetaria, normalización de las anormalidades de agregación, dispersión de las plaquetas agregadas, limitación de la injuria de células endoteliales, inhibición de la migración de células vasculares facilitando la remodelación de los cambios vasculares, mejoría del clearance

pulmonar de ET-1, efecto inotrópico directo, aumento de la utilización periférica de oxígeno por el músculo esquelético y mejoría hemodinámica durante el ejercicio. Las prostaglandinas están contraindicadas en pacientes con enfermedad parenquimatosa pulmonar severa y disfunción cardiaca derecha. Los agentes disponibles para uso clínico son el epoprostenol, el iloprost, el beraprost y el treprostinil. Los no respondedores pueden ser incluidos en un ensayo de epoprostenol (PGI2) intravenoso crónico. Esta técnica ha sido aprobada recientemente por la US Food and Drug Administration para el tratamiento de pacientes con hipertensión pulmonar primaria, siendo utilizada principalmente en pacientes refractarios a la terapia convencional. Los mismos se encuentran dentro de las clases III y IV de la clasificación de la NYHA, que incluye pacientes con saturación venosa de oxígeno (SvO2) 10 mm Hg, presión arterial pulmonar media >50 mm Hg, índice cardiaco 210/120 mm Hg), o que se prevean lesiones en órganos blanco. En el Cap. 74 se refieren las indicaciones recientes para el tratamiento de la hipertensión arterial en pacientes con accidentes cerebrales isquémicos agudos. Tabla 3.- Diagnóstico diferencial de diversas patologías cerebrales asociadas con hipertensión arterial. Diagnóstico Velocidad de instalación Signos Conciencia Fondo de ojo Cefaleas

Encefalopatía hipertensiva Días

Hemorragia cerebral Rápida

Embolia cerebral Rápida

Infarto Hemorragia cerebral subaracnoidea Minutos u horas Rápida

Vómitos, convulsiones Obnubilación gradual

Déficit fijo significativo Coma de instalación súbita Hemorragia subhialoidea

Variables

Paresia o parálisis fijas Somnolencia

Rigidez de nuca

Embolia retiniana

-

Hemorragia subhialoidea

Leve

No

Repentina y muy intensa

Hemorragias, exudados, edema de papila Intensa, horas a Repentina, días intensa

Somnolencia

Alerta a coma

Hipertensión y hemorragia cerebral. A diferencia de lo que ocurre en el ACV isquémico, los pacientes con hemorragia intracerebral habitualmente presentan hipertensión persistente durante la primera semana. Es dificil formular recomendaciones para el control tensional, debido a la presencia de edema cerebral y aumento de la PIC, que hace que la perfusión cerebral dependa en forma crítica de la PAM. Se debe monitorizar la PIC, y sólo se deben tratar aquellos pacientes con elevaciones extremas de la presión arterial (PAD mayor de 130 mm Hg). La reducción en agudo no debe superar al 20%, siendo la droga preferida el nitroprusiato. Debido a los niveles elevados de catecolaminas, habitualmente se adiciona propranol cuando el nitroprusiato solo es inefectivo. Las dificultades relacionadas con el tratamiento de la hipertensión arterial en los pacientes con hemorragia cerebral queda ilustrada por dos artículos con hallazgos opuestos. En un estudio retrospectivo de 105 pacientes con hemorragia intracerebral espontanea (Qureshi A. y col.), una disminución rápida de la presión arterial en el primer día se asoció con un aumento de la mortalidad. En otro estudio retrospectivo (Dandapani B. y col.), la hipertensión a la admisión o un control inadecuado de la presión arterial se asoció con mal pronóstico. Hipertensión maligna/acelerada. La hipertensión maligna es un síndrome clínico caracterizado por una marcada elevación de la presión arterial, con lesión arteriolar aguda diseminada (vasculopatía hipertensiva). El examen del fondo de ojo revela una neuroretinopatía hipertensiva con hemorragias en llama, exudados blandos algodonosos o edema de papila. Independientemente de la severidad de la elevación de la presión arterial, la hipertensión maligna

no puede ser diagnosticada en ausencia de una neuroretinopatía hipertensiva. Por lo tanto, la neuroretinopatía es un hallazgo clínico extremadamente importante, indicando la presencia de una arteriolitis inducida por la hipertensión que puede involucrar los riñones, el corazón y el sistema nervioso central. La hipertensión maligna no es una enfermedad única, sino un síndrome en el cual la hipertensión puede ser primaria (esencial) o secundaria a una serie de diferentes causas. La hipertensión maligna sin tratamiento es una patología rápidamente fatal, con más del 90% de mortalidad al año. Las causas de muerte son la insuficiencia renal (19%), insuficiencia cardiaca congestiva (13%), insuficiencia renal más insuficiencia cardiaca congestiva (48%), ACV (20%), infarto de miocardio (1%) y disección aórtica (1%). Las causas secundarias de hipertensión maligna se indican en la Tabla 4. Una de las causas más comunes es la hipertensión renovascular. La frecuencia de esta patología varía en las distintas poblaciones, con una predilección racial por los caucásicos. La incidencia total de la hipertensión maligna ha disminuido en las últimas décadas. La edad media de presentación es 40 a 50 años. Los hombres son afectados dos veces más que las mujeres. La presión arterial diastólica promedio en estos pacientes es de 120-130 mm Hg. El interrogatorio revela alteraciones recientes del estado general, pérdida de peso y sed intensa relacionada con la hipovolemia secundaria a la poliuria inducida por el aumento de la excreción de sodio. En el 85% de los pacientes, la cefalea es el síntoma de presentación más común. La mayoría también se quejan de visión borrosa, y ocasionalmente de ceguera transitoria. Los signos neurológicos incluyen déficits focales, ACV, o accidentes isquémicos transitorios, confusión o somnolencia. Se puede presenta dolor torácico isquémico o disfunción ventricular izquierda. El examen del fondo de ojo es la clave del diagnóstico de la hipertensión maligna, encontrándose en el mismo hemorragias en llama, exudados algodonosos o edema de papila. Tabla 4. Causas más frecuentes de hipertensión maligna secundaria. Enfermedad renal primaria Glomerulonefritis crónica Nefropatía por reflujo Nefropatía por analgésicos Glomerulonefritis aguda Nefritis por irradiación Intoxicación crónica por plomo Hipertensión renovascular Vasculitis sistémica Crisis renal ateroembólica Suspensión brusca de antihipertensivos

Drogas Anticonceptivos orales Antiinflamatorios no esteroideos Atropina Corticosteroides Simpaticomiméticos: cocaína, descongestivos nasales Hipertensión endocrina Feocromocitoma Crisis renal por esclerodermia Quemaduras extensas

Además de la historia clínica y el examen físico, pueden hallarse ciertas alteraciones bioquímicas: anemia hemolítica microangiopática, acidosis metabólica, uremia, hipocalcemia e hipokalemia.

Según la condición clínica del paciente y las complicaciones de la hipertensión, podrá utilizarse terapéutica endovenosa u oral, de allí que este síndrome se pueda considerar en ocasiones una emergencia y en ocasiones una urgencia hipertensiva. En los casos más graves, y en especial en el inicio del cuadro, se recomienda el empleo de drogas parenterales: labetalol, enalaprilat, nicardipina y nitroprusiato. También se ha evaluado la eficacia de drogas de administración oral tales como el captopril, labetalol, clonidina y nifedipina. En estos pacientes no es recomendable el empleo de diuréticos, excepto en casos evidentes de sobrehidratación. La función renal puede deteriorarse inicialmente durante el tratamiento, pero luego mejora cuando se mantiene el control de la presión arterial. Los pacientes que requieren hemodiálisis pueden en ocasiones recuperar suficiente función renal luego de varios meses de tratamiento como para poder discontinuar las diálisis. Encefalopatía hipertensiva. Se trata de una complicación eventualmente fatal de la hipertensión severa, que se produce principalmente en pacientes con hipertensión maligna acelerada, pero que también puede presentarse en forma aislada en hipertensos de corta duración y sin otra afectación de órganos blanco. Se instala en 12 a 48 horas, en especial cuando la hipertensión se complica con insuficiencia renal. Es importante establecer un diagnóstico y tratamiento precoces, por lo que la mayoría de los autores coinciden en considerar a la encefalopatía hipertensiva como una emergencia. El cuadro clínico se caracteriza por una severa elevación tensional (PAD>130 mm Hg), con cefaleas, confusión mental, letargia y somnolencia, alteraciones visuales, déficits focales, convulsiones, coma y síntomas gastrointestinales. En el fondo de ojo se presenta espasmo arteriolar con exudados o hemorragias. Aunque el edema de papila está presente en la mayoría de los pacientes con esta complicación, su ausencia no excluye el diagnóstico de encefalopatía hipertensiva. Es habitual que este síndrome se confunda con alguna de las catástrofes intracraneales primarias, siendo el único criterio definitivo para confirmar este diagnóstico, una vez descartados los procesos intracraneales reconocibles por imágenes, la pronta respuesta de la condición clínica del paciente a la medicación antihipertensiva, en general en un periodo no mayor de 12 horas. Debido a que la TAC y la MRI frecuentemente demuestran edema en la región occipital, se ha utilizado el término “leucoencefalopatía reversible posterior“ para designar a la encefalopatía hipertensiva. En el 70% de los casos se comprueba además un compromiso del cerebelo y/o del tronco encefálico. La imagen característica es de edema involucrando la sustancia blanca en las porciones posteriores de los hemisferios cerebrales, especialmente en forma bilateral en las regiones parieto-occipitales. Las estructuras calcarina y paramediana del lóbulo occipital están habitualmente respetadas, un hecho que distingue la leucoencefalopatía posterior reversible del infarto bilateral en el territorio de la arteria cerebral posterior. Las imágenes de MRI se caracterizan por la presencia de áreas de alta señal de intensidad en FLAIR y T2 (Fig. 1). Se han propuesto dos hipótesis para explicar las anormalidades en la encefalopatía hipertensiva. Una propone que la hipertensión severa que excede la autorregulación produce vasodilatación segmentaria y aumento de la permeabilidad vascular produciendo edema vasogénico que aparece como una señal intensa en FLAIR. Otra propone que el infarto causado por la necrosis fibrinoide y la trombosis de las arteriolas produce edema citotóxico que aparece como una señal alta

en T2, FLAIR e imágenes de DWI y como una señal de baja intensidad en el mapeo ADC. Las discrepancias entre las imágenes radiológicas y los hallazgos patológicos en la encefalopatía hipertensiva reflejan el espectro de la enfermedad, que se extiende desde la ruptura de la barrera hematoencefálica hasta el fracaso de la autorregulación resultante en edema vasogénico en la etapa inicial, reversible, hasta la trombosis, isquemia e infarto en la fase irreversible.

Fig. 1. Paciente con encefalopatía hipertensiva secundaria a patología renal. En la RMI secuencia FLAIR se observa el edema del tronco encefálico, áreas periventriculares y fosa posterior.

La encefalopatía hipertensiva debe ser tratada en el ambiente de terapia intensiva, con control hemodinámico estricto. La presión arterial debe ser descendida rápidamente a un nivel próximo a lo normal; siendo recomendable que la presión arterial diastólica se mantenga próxima a 100 mm Hg. Las drogas que pueden ser utilizadas en esta patología incluyen el nitroprusiato, labetalol, nicardipina o fenoldopam. Se ha advertido que algunos de estos agentes pueden aumentar la presión intracraniana, pero la mayoría de los pacientes responden bien a las mismas. El fracaso de un paciente con presunta encefalopatía hipertensiva en mejorar dentro de las seis a 12 horas de la reducción de la presión arterial hace necesaria una prolija evaluación adicional para descartar otras causas del proceso encefalopático.

CRISIS HIPERTENSIVA DURANTE EL EMBARAZO

La preeclampsia grave y la eclampsia se asocian con un elevado riesgo materno fetal. El análisis de esta patología se realiza en el Capítulo de Emergencias hipertensivas en el embarazo.

CRISIS HIPERTENSIVA ASOCIADA A CIRUGÍA

La hipertensión es frecuente (20-75%) en el periodo postoperatorio. La hipertensión prolongada o severa puede agravar el pronóstico, especialmente en pacientes con enfermedad de base grave o en aquellos sometidos a cirugía cardiaca o vascular. La hipertensión severa tiende a producirse más frecuentemente en pacientes con mal control preoperatorio de la presión arterial, con desordenes autonómicos, o en aquellos con una historia de abuso de alcohol o drogas. La hipertensión postoperatoria es más común en pacientes sometidos a procedimientos vasculares. Goldman y col., informaron que la hipertensión postoperatoria se produce en el 57% de las resecciones de aneurismas aórticos abdominales y en el 29% de otros procedimientos vasculares, comparado con 8% en procedimientos no vasculares. La hipertensión es una complicación potencialmente seria luego de la endarterectomía carotidea. La fisiopatología de la hipertensión postoperatoria está determinada por un aumento de la respuesta al trauma de la cirugía y se caracteriza por elevados niveles de hormonas de estrés, una activación del sistema renina angiotensina, y una alteración de la función de los baroreceptores en algunos tipos de cirugía. Los cambios postoperatorios producen un aumento rápido de la resistencia vascular periférica y de la presión arterial en el periodo postoperatorio inmediato. Estos pacientes deben ser evaluados adecuadamente para descartar causas reversibles de hipertensión y corregirlas antes de administrar drogas específicas. Ejemplos de causas reversibles de hipertensión en el periodo postoperatorio incluyen dolor, hipoxia, hipercarbia, distensión vesical, hipervolemia, hipovolemia, vómitos persistentes y ansiedad. La presencia de una hipertensión severa muy lábil sugiere que existe una lesión de los baroreceptores, lo cual se constata con frecuencia en pacientes sometidos a endarterectomía carotidea. Las medicaciones antihipertensivas deben ser mantenidas en los pacientes que las están recibiendo, incluyendo el día de la cirugía. El retiro agudo es especialmente riesgoso para los β bloqueantes y las drogas con acción simpaticolítica central (clonidina). Por otra parte, los β bloqueantes en el periodo perioperatorio disminuyen la mortalidad en los pacientes cardiacos de alto riesgo, y deben ser considerados en todos los pacientes sometidos a cirugía vascular mayor. En cirugía general, es recomendable el empleo del esmolol cuando se prevé una crisis hipertensiva, en particular para controlar el tono adrenérgico durante la intubación. También puede ser utilizado el nitroprusiato sódico. Es importante el control del dolor y lograr la extubación precoz, para permitir el descenso tensional. En cirugía vascular, el desarrollo de hipertensión severa se asocia con un riesgo significativo, debido a la predisposición al sangrado de las líneas de sutura y a la mayor chance de

inducir daño de órganos blanco sobre lesiones vasculares previas. En estos casos se recomienda actuar en forma rápida con vasodilatadores parenterales, esmolol o nitroprusiato. La nifedipina sublingual no debe ser utilizada porque puede producir hipotensión severa e isquemia cardiaca. La hipertensión paroxística es la complicación más frecuente de la cirugía de revascularización coronaria, produciéndose en el 30 al 50% de los pacientes. La misma se produce tanto en sujetos normotensos como en aquellos con una historia de hipertensión crónica. El aumento en la presión arterial se produce durante las primeras cuatro horas que siguen a la cirugía. La hipertensión es el resultado de un aumento dramático de la resistencia vascular sistémica (RVS) sin cambios en el volumen minuto cardiaco, y habitualmente es mediada por un aumento en el tono simpático debido a la activación de reflejos presores desde el corazón, grandes vasos o arterias coronarias. La hipervolemia, aunque generalmente citada como mecanismo potencial de la hipertensión postoperatoria, es una causa rara de hipertensión en esta circunstancia, excepto en pacientes con insuficiencia renal. Por el contrario, el aumento de la RVS debido a una exagerada reacción simpática a la depleción de volumen es una causa común y generalmente no reconocida de hipertensión severa en el postoperatorio. Los pacientes con esta respuesta hipertensiva paradojal a la hipovolemia son muy sensibles a la terapéutica vasodilatadora y pueden desarrollar una hipotensión severa con dosis muy bajas de nitroglicerina o nitroprusiato. La hipertensión en esta circunstancia debe ser tratada con expansión cuidadosa de volumen con soluciones cristaloides o sangre. La hipertensión arterial luego de la revascularización coronaria representa una crisis hipertensiva, debido a que el aumento de la RVS aumenta la impedancia a la eyección ventricular izquierda, lo que puede producir una disminución aguda en la compliance ventricular con elevación de la presión de fin de diástole ventricular izquierda y falla cardiaca hipertensiva con edema pulmonar. El aumento de la presión de fin de diástole ventricular izquierda también puede alterar la perfusión subendocárdica y producir isquemia miocárdica. Por otra parte, la elevación de la presión arterial aumenta el riesgo de sangrado mediastinal en pacientes recientemente heparinizados. El manejo inicial de la hipertensión en el postoperatorio de cirugía cardiaca debe estar dirigido a mejorar las causas reversibles de activación simpática, incluyendo la agitación del paciente al salir de la anestesia general, la irritación traqueal inducida por el tubo endotraqueal, el dolor, la hipotermia por escalofríos, la asincronía del ventilador, la hipoxia o hipercarbia y la depleción de volumen. Si estas medidas generales no logran controlar la presión arterial, la terapéutica siguiente debe estar guiada por las determinaciones hemodinámicas. Las drogas de elección son la nitroglicerina o el nitroprusiato intravenosos, a los fines de producir una disminución controlada de la RVS. La nitroglicerina es la droga de elección debido a que dilata las colaterales intracoronarias. Los betabloqueantes no son recomendables, debido a su efecto detrimental sobre el volumen minuto cardiaco, y a la posibilidad de producir un aumento secundario de la RVS. La hipertensión es habitual en el periodo postoperatorio inmediato de la endarterectomía carotidea, afectando hasta al 60% de los pacientes. Una historia de hipertensión crónica, especialmente si la presión arterial no se ha controlado adecuadamente en el periodo preoperatorio, aumenta en forma dramática el riesgo de hipertensión postoperatoria. El mecanismo de la

hipertensión en esta circunstancia es desconocido. La hipertensión luego de la endarterectomía es una crisis hipertensiva, debido a que se asocia con un aumento del riesgo de hemorragia intracerebral y aumenta la incidencia de mortalidad postoperatoria. Se debe controlar la presión intraarterial en el periodo operatorio y en el postoperatorio inmediato. Idealmente, el paciente debe estar despierto y extubado antes de ser trasladado a la sala de recuperación, de modo que se pueda realizar un examen neurológico para evaluar el desarrollo de posibles deficits focales. Cuando la presión arterial sistólica excede los 200 mm Hg, se debe colocar una infusión intravenosa de nitroprusiato de sodio para mantener la presión arterial sistólica entre 160 y 200 mm Hg. El empleo de un agente parenteral de acción corta es imprescindible para evitar la hipotensión de rebote y la hipoperfusión cerebral. Aunque la reducción de la presión arterial es ventajosa para prevenir el accidente cerebrovacular, la hipertensión que sigue a un accidente cerebrovascular embólico, como en el caso que sigue a una endarterectomía carotidea, es protectora del cerebro manteniendo el flujo en las áreas hipoperfundidas. En efecto, se observa una elevación de la presión arterial en los primeros 10 días que siguen a un accidente cerebrovascular. Debido a estos hechos, habitualmente es recomendado que la terapéutica antihipertensiva sea suspendida luego de un episodio de ACV excepto que el paciente presente fallo cardiaco, disección aórtica o presión arterial diastólica por encima de 120 mm Hg o sistólica por encima de 220 mm Hg. En estas circunstancias, el labetalol puede ser preferible debido a que puede ser fácilmente ajustado. El nitroprusiato debe ser utilizado con cuidado por cuanto puede aumentar la presión intracraneana.

CRISIS HIPERTENSIVA POR AUMENTO DE CATECOLAMINAS

Las crisis hipertensivas producidas por la liberación de catecolaminas se asocian con una sintomatología particular: hipertensión severa, palpitaciones y taquicardia, cefaleas, sudoración profusa, palidez, ansiedad o nerviosismo, temblores, nauseas y vómitos. La presunción diagnóstica se basa en el cuadro clínico precitado y en la investigación de las causas más frecuentes, entre las que se incluyen el feocromocitoma, la interacción IMAO-tiramina, la supresión brusca de la clonidina o de los betabloqueantes y el consumo de cocaína o anfetaminas. La situación provocada por el feocromocitoma se analiza en el capítulo de Emergencias suprarrenales. La interacción IMAO-tiramina es resultado de la ingesta de productos ricos en tiramina, en particular quesos, en pacientes que están recibiendo inhibidores de la monoaminooxidasa. En este caso la tiramina es metabolizada por una vía alternativa a octopamina, la cual libera catecolaminas desde los sitios periféricos actuando como un falso neurotrasmisor. En los casos severos, se debe utilizar nitroprusiato o fentolamina, con la adición de un βbloqueante para tratar la taquicardia. El episodio es autolimitado, no durando más de seis horas. La discontinuación abrupta de las dosis elevadas de clonidina puede causar un estado hiperadrenérgico simulando un feocromocitoma. La clonidina estimula los adrenoreceptores alfa en el tronco encefálico, disminuyendo la actividad simpática periférica. Cuando la droga es discontinuada en forma abrupta, especialmente luego de la administración de dosis elevadas, se ha

reconocido un síndrome caracterizado por nauseas, palpitaciones, ansiedad, sudoración, nerviosismo y cefaleas, conjuntamente con marcada elevación de la presión arterial. Los síntomas de la supresión de clonidina pueden ser mejorados mediante la restitución de la droga. Si se produce una elevación significativa de la presión arterial y el paciente presenta síntomas tales como palpitaciones, dolor precordial o abdominal, es recomendable la administración endovenosa de fentolamina o labetalol. Tanto la cocaína como las anfetaminas pueden producir crisis hipertensivas transitorias, aunque de graves consecuencias, acompañadas de accidente cerebrovascular, edema de pulmón o infarto de miocardio. El mecanismo de producción es la disminución de la recaptación de noradrenalina en las terminales presinápticas. Se debe destacar que los pacientes adictos a la cocaína, con crisis hipertensiva y dolor precordial, presentan una alta incidencia de infarto agudo de miocardio, a pesar de la escasa probabilidad estadística de esta patología en sujetos de la misma edad no adictos. La hipertensión suele ceder con el empleo de benzodiacepinas. En caso de compromiso cardiovascular o del sistema nervioso central, se deberá emplear nitroprusiato o fentolamina. Como en todos los casos de exceso de catecolaminas, nunca se deben utilizar en forma inicial los βbloqueantes, ya que la desaparición de la vasodilatación mediada por efecto β adrenérgico, libera el estímulo αadrenérgico que media la vasoconstricción, lo cual agrava la hipertensión. El empleo de βbloqueantes se ha demostrado que aumenta la vasoconstricción coronaria inducida por cocaína, aumenta la presión arterial, no controla la frecuencia cardiaca, aumenta la posibilidad de convulsiones y disminuye la sobreviva.

CRISIS HIPERTENSIVA ASOCIADA A FALLA VENTRICULAR IZQUIERDA

La hipertensión arterial es el principal factor predisponente del desarrollo de insuficiencia ventricular izquierda por disfunción diastólica o sistólica del corazón. En ocasiones, la elevación brusca de las cifras de tensión arterial provoca la instalación rápida de un edema agudo de pulmón, con severo deterioro hemodinámico. En otras circunstancias, la hipertensión es un epifenómeno de la descarga catecolamínica de la insuficiencia cardiaca producida por otra causa. El aumento abrupto en la poscarga ventricular debido al aumento de la resistencia sistémica resulta en una disfunción diastólica aguda. Debido a la deficiente relajación diastólica, el ventrículo izquierdo requerirá una presión de lleno marcadamente elevada, lo cual conduce a la hipertensión venosa pulmonar y al edema pulmonar. En contraste con la terapéutica tradicional de la insuficiencia cardiaca, en este caso no están indicados los diuréticos ni los agentes inotrópicos, siendo necesaria la reducción aguda de la poscarga con vasodilatadores, lo cual mejora la relajación diastólica y disminuye la presión venosa pulmonar. Está indicado el nitroprusiato, teniendo en cuenta que con disminuciones modestas de la presión se logra una marcada mejoría de los síntomas. Los nitritos pueden adicionarse para reducir la precarga.

En los raros pacientes en los cuales se constata una insuficiencia cardiaca congestiva de causa hipertensiva con un corazón dilatado y con mala función contractil, son útiles los diuréticos, el sulfato de morfina y la nitroglicerina. Una vez resuelta la situación aguda, todos los pacientes con insuficiencia cardiaca producida por hipertensión arterial deben recibir inhibidores de la ACE, si los toleran. Aunque el control de la presión arterial es muy importante para tratar la base fisiológica y neurohormonal de la insuficiencia cardiaca, la razón primaria del uso de los inhibidores de la ACE es proveer una intervención que modifique la evolución de la enfermedad y a su vez tratar la hipertensión arterial. En presencia de insuficiencia cardiaca, los inhibidores de la ACE deben administrarse en dos tomas diarias y en una dosis dos o tres veces la aconsejada para el tratamiento de la hipertensión arterial (Estudios SOLVD y SAVE).

CRISIS HIPERTENSIVA ASOCIADA A DOLOR TORÁCICO

En tres condiciones clínicas se puede asociar el dolor torácico al desarrollo de crisis hipertensiva: la disección de aorta, que se analizará en el Capítulo de Emergencias aórticas; el infarto de miocardio y la angina inestable. La hipertensión arterial severa es una complicación infrecuente, aunque riesgosa, del infarto agudo de miocardio. La misma puede incrementar el área necrótica y predisponer a la falla ventricular izquierda. Desde el punto de vista operativo, también complica el manejo terapéutico, ya que un registro tensional de 180/110 mm Hg, repetido en dos ocasiones, constituye una contraindicación relativa para la infusión de trombolíticos. Una vez tratado el dolor y la ansiedad, la persistencia de la hipertensión arterial hace necesario el empleo de βbloqueantes endovenosos, como el atenolol o el esmolol. También se puede utilizar la nitroglicerina. Uno de los determinantes del consumo de oxígeno del miocardio es la tensión arterial. El aumento severo de las cifras de presión arterial puede provocar episodios de angina de pecho, aun en reposo. Se ha comprobado que la hipertensión no controlada puede ser una causa de angina inestable secundaria. En estos casos, las drogas de elección para el tratamiento son la nitroglicerina y los β bloqueantes intravenosos.

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PATOLOGIA DEL PERICARDIO El presente artículo es una actualización al mes de octubre del 2006 del Capítulo de los Dres. Andres Orlandini, Enrique Tuero y Osvaldo Costamagna, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

RECUERDO ANATOMOFUNCIONAL El pericardio es una doble membrana fibrosa que recubre al corazón y al nacimiento de los grandes vasos, que se encuentra unida a la caja torácica por fuertes ligamentos. La capa externa, que constituye el pericardio parietal, es una membrana fibrosa recubierta internamente por una monocapa de células serosas. La capa serosa se repliega sobre la superficie epicárdica del corazón, formando el pericardio visceral. Esta serosa está compuesta por células mesoteliales con microvellosidades y cilias, lo que facilita el transporte de fluidos al aumentar notablemente el área de intercambio. El pericardio parietal tiene contacto directo con las partes planas del pericardio visceral, de modo que en estas regiones sólo existe un espacio virtual. En donde las superficies cardíacas son más curvas existe un espacio real, en particular en los surcos tales como el seno transverso o el seno oblicuo. En la cavidad pericárdica normalmente existen entre 15 y 50 ml de un ultrafiltrado del plasma. La presión intrapericárdica es neutra o negativa, y por lo tanto varios mmHg menor que la de las cavidades cardíacas. La curva de presión/volumen intrapericárdica se caracteriza por una porción plana inicial durante la cual prácticamente no se producen cambios de presión con los cambios de volumen, seguida por una porción final donde mínimos cambios de volumen producen grandes cambios de la presión (Fig. 1).

P R E S I O N

Taponamiento crítico

Límite de distensión pericárdica

Derrame rápido

Derrame lento

Volumen sobre el tiempo

Fig. 34/1.- Curva de relación de presión/volumen intrapericárdica.

El volumen del pericardio excede en un 10 al 20% al del corazón, por lo que los cambios fisiológicos del volumen cardíaco no producen restricción pericárdica. Las funciones del pericardio son: •

Fijar anatómicamente el corazón a la caja torácica, impidiendo los desplazamientos ante los cambios de posición del cuerpo.

•

Reducir la fricción entre el corazón y los órganos adyacentes durante los movimientos producidos por el ciclo cardíaco.

•

Actuar como barrera contra la propagación de infecciones o tumores.

•

Impedir la dilatación excesiva del corazón con los cambios de volumen.

•

Contribuir al llenado auricular (presión negativa intrapericárdica).

•

Ayudar en el acoplamiento diastólico entre los dos ventrículos.

A pesar de las funciones precitadas, no se han reconocido consecuencias adversas en casos de agenesia o de extirpación quirúrgica del pericardio.

PERICARDITIS AGUDA La pericarditis aguda es un síndrome producido por la inflamación del pericardio que se caracteriza por dolor precordial, frote pericárdico y cambios electrocardiográficos evolutivos. Etiología Existen numerosa causas médicas y quirúrgicas que pueden producir pericarditis (Tabla 1), sin embargo las más comunes son las idiopáticas y/o virales, la urémica, la postinfarto y la postcirugía cardíaca.

Tabla 1. Causas de pericarditis aguda •

Idiopática (≅ 80%)

•

Infecciosa: viral (Coxsackie A9, B1-4, Echo 8, HIV, CMV, varicela, rubeola, Parvo B19, EBV), tuberculosa, bacteriana (S.aureus, Pneumococcus sp, Mycoplasma, otras), micótica (Histoplasma, Candida, Aspergillus), protozoarios (toxoplasma), otras (rickettsia, anaerobios, parásitos)

•

Post-infarto agudo de miocardio (síndrome de Dressler)

•

Metabólicas: uremia, hipotiroidismo

•

Neoplásicas: secundarias (mama, pulmón, linfoma, leucemia, melanoma), primarias (mesotelioma pericárdico, angiosarcoma)

•

Colagenopatías: lupus eritematoso sistémico, fiebre reumática, esclerodermia, granulomatosis, artritis reumatoidea, panarteritis nodosa, síndrome de Reiter

•

Terapia radiante

•

Producidas por drogas: hidralazina, procainamida, metildopa, isoniazida, etc.

•

Traumatismo torácico

•

Cirugía cardiaca (síndrome postpericardiotomía)

•

Disección aórtica

•

Otras: colesterínica, asociada a diálisis, quilopericardio, hidropericardio, etc.

La pericarditis luego de un infarto agudo de miocardio habitualmente se produce uno a tres días después de la lesión transmural, presumiblemente debido a la interacción del epicardio

necrótico con el pericardio adyacente. Una segunda forma de pericarditis asociada con el infarto de miocardio (síndrome de Dressler) se produce en forma característica semanas o meses luego del infarto. Es similar a la pericarditis que puede ocurrir días o meses después de una lesión pericárdica traumática, luego de la manipulación quirúrgica del pericardio, o luego del infarto de pulmón. Este síndrome se presume que es mediado por un mecanismo autoinmune y se asocia con signos de inflamación sistémica, incluyendo fiebre y poliserositis. La frecuencia de pericarditis después del infarto de miocardio se ha reducido con el empleo de la terapéutica de reperfusión. Cuadro clínico El dolor es el síntoma cardinal de la pericarditis aguda. El dolor de la pericarditis es muy variable pudiendo semejar a otras patologías tales como el infarto agudo de miocardio. Las características del dolor que se describen como típicas son la localización retroesternal, la irradiación al trapecio, el aumento de intensidad con los movimientos respiratorios y la atenuación en la posición sentada. La disnea es otro síntoma prominente, aunque no siempre está presente. Otros síntomas incluyen fiebre, tos, nauseas, vómitos, palpitaciones y mareos. Algunos síntomas dependen de la causa de la pericarditis: síndrome gripal (fiebre y mialgias) en la pericarditis viral; forma fulminante y rápida en la pericarditis purulenta bacteriana. La presencia de tos crónica, historia de pérdida de peso, sudoración nocturna y mal estado general puede ser indicativa de una pericarditis tuberculosa. En el examen físico el signo sobresaliente es el frote pericárdico. El mismo se ausculta como un frote entre dos cueros, que aumenta presionando el estetoscopio, en apnea y en posición sentado. En ocasiones el mismo puede ser palpable y ser variable, apareciendo y desapareciendo o cambiando de intensidad. Cuando se desarrolla un derrame pericárdico, el frote puede atenuarse o incluso desaparecer, pero en ocasiones puede persistir aun en presencia de un gran derrame. Es común la presencia de fiebre, pero una temperatura por encima de 38°C es inusual, y debe sugerir la posibilidad de una pericarditis purulenta. En el electrocardiograma se pueden observar cambios progresivos a medida que la enfermedad avanza (Fig. 2). En la primera etapa, se observa una elevación cóncava hacia arriba del segmento ST en las derivaciones precordiales y de los miembros, y una depresión del segmento PR. A medida que la enfermedad progresa, el segmento ST regresa a la línea de base, las ondas T se hacen planas, y el segmento PR puede deprimirse. Posteriormente se observa una inversión de las ondas T que puede persistir por semanas, o incluso indefinidamente.

Fig. 2.- Electrocardiograma de pericarditis aguda.

La radiografía de tórax puede ser normal, pero la silueta cardiaca puede aparecer aumentada si se acumula líquido (al menos 200-250 ml) en el saco pericárdico. En los análisis de laboratorio se pueden encontrar leucocitosis y velocidad de eritrosedimentación y proteina C reactiva aumentadas. Se pueden reconocer elevaciones escasas de la troponina. En el ecocardiograma se puede detectar en algunas ocasiones derrame pericárdico y ausencia de trastornos segmentarios de la motilidad parietal, dato que puede ser de utilidad para el diagnóstico diferencial de esta entidad con el infarto agudo de miocardio. Tratamiento Las pericarditis secundarias a alguna causa suelen responder al tratamiento de la misma. En los casos virales o idiopáticos se debe administrar un analgésico y se debe indicar reposo en cama. Los antiinflamatorios no esteroides resuelven los síntomas y suprimen la inflamación. Las drogas recomendadas son aspirina 650 mg por boca cuatro veces por día, naproxeno 250 a 500 mg dos veces por día por boca, o indometacina 50 a 75 mg tres veces por día por boca. La colchicina es una droga efectiva en pacientes que no toleran los DAINEs. En el estudio COPE (Imazio y col.) se comprobó que la asociación de aspirina con colchicina (1,0 a 2,0 mg el primer día seguida por 0,5 a 1,0 mg/día por tres meses) era más efectiva que la aspirina sola, reduciendo la sintomatología a las 72 horas y la recurrencia a 18 meses en forma más significativa. Se aconseja mantener la aspirina durante cuatro semanas y la colchicina durante tres meses para minimizar el riesgo de pericarditis recurrente. Aunque la pericarditis aguda habitualmente responde en forma dramática a los corticoides sistémicos, su empleo precoz en el curso de la enfermedad parece estar asociado con un aumento de la incidencia de recaídas. De acuerdo a esto, el empleo de corticoides sólo se debe considerar en pacientes con pericarditis recurrente que no responde a los DAINEs y a la colchicina, o si son necesarios para el tratamiento de una enfermedad de base inflamatoria. La dosis recomendada es de 1,0 a 1,5 mg/kg de prednisona, debiendo continuarse por lo menos un mes antes de iniciar un lento

descenso de la dosis. Antes de suspender la prednisona, se aconseja introducir tratamiento antiinflamatorio con colchicina o DAINEs.

PERICARDITIS CRÓNICA RECURRENTE En alrededor del 30% de los casos de pericarditis aguda el paciente puede sufrir episodios recurrentes de inflamación pericárdica. Dichos episodios pueden ir asociados con derrame pericárdico y/o derrame pleural. La mayoría de estos pacientes responden a altas dosis de antiinflamatorios no esteroideos. La colchicina ofrece la mejor profilaxis contra los episodios recurrentes y reduce los síntomas durante el ataque agudo. En ocasiones es necesario utilizar dosis decrecientes de corticoides.

DERRAME PERICÁRDICO La acumulación de líquido en la cavidad intrapericárdica constituye el derrame pericárdico. Cualquiera de las causas que producen una pericarditis aguda o recurrente (Tabla 1) puede generar un derrame. Este incremento en el líquido intrapericárdico puede producir signos de compromiso hemodinámico o no, de acuerdo a la magnitud, a la velocidad de instalación y a las características elásticas del pericardio. Si el líquido se acumula lentamente, grandes cantidades producen solamente aumentos leves de la presión intrapericárdica. Por el contrario, cantidades relativamente pequeñas de líquido pueden producir importantes cambios en la presión intrapericárdica si éste se acumula abruptamente (Fig. 1 y 3). Además pequeñas cantidades de líquido también producen grandes aumentos de la presión intrapericárdica si el pericardio se encuentra rígido por alguna afección, caso de la pericarditis constrictiva. Cuadro clínico Los derrames pericárdicos que no producen alteraciones hemodinámicas suelen ser asintomáticos y por lo tanto descubrirse en exámenes de rutina. Cuando los derrames son de gran magnitud pueden producir síntomas por compresión de estructuras adyacentes, incluyendo 1. Tos y disnea, por atelectasias pulmonares o compresión traqueobraquial 2. Disfagia, por compresión esofágica 3. Hipo, por compresión del nervio frénico 4. Nauseas y/o vómitos, por compresión de vísceras abdominales El examen físico tampoco presenta signos floridos ni patognomónicos, destacándose solamente el apagamiento de los ruidos cardíacos que se produce en los derrames severos.

En la placa de tórax se puede observar en ocasiones un agrandamiento de la silueta cardíaca con imagen en botellón, y menos frecuentemente se pueden visualizar las dos hojas del pericardio separadas. En el electrocardiograma se describen una disminución del voltaje de todos los complejos, depresión del segmento PR, cambios del ST-T, bloqueos de rama y alternancia eléctrica, que es rara en ausencia de taponamiento.

Fig. 3.- Derrame pericárdico traumático. Observese la compresión de la aurícula derecha y del ventrículo derecho producida por un derrame leve, como consecuencia de la rápida instalación del cuadro.

El método más sensible y más específico para el diagnóstico de derrame pericárdico, y por lo tanto indispensable, es el ecocardiograma. En este estudio se puede observar: •

Separación de la hoja visceral y parietal del pericardio con un espacio interpuesto libre de ecos (Fig. 4)

•

Disminución de la motilidad del pericardio

•

“Swiming” (movimiento de vaivén) cardíaco

La cuantificación de la cantidad exacta de líquido acumulado por medio de la ecocardiografía no es lo suficientemente fidedigna, sin embargo se puede lograr una aproximación a la misma, lo que permite clasificar a los derrames en: •

Leve (menos de 100 ml): el líquido se acumula solamente en la región posterior, pegado al anillo mitral (Fig. 5). La separación entre las hojas parietal y visceral sólo se observa durante la sístole.

•

Moderado (100-500 ml): se observa más líquido en la región posterior, y además se encuentra en las regiones lateral, anterior y apical. La separación entre las hojas epicárdicas se observa en sístole y en diástole.

•

Severo (más de 500 ml): El líquido se observa en todas las regiones, por lo que el corazón aparece como flotando en el derrame, pudiendo reconocerse el ”swiming” cardíaco (movimientos en sentido anterolateral y en sentido medial) (Fig. 6).

Fig 4.- Separación entre las hojas parietal y visceral del pericardio observada por ecocardiograma modo M, en un derrame pericárdico posterior.

Fig. 5.- Derrame pericárdico de grado leve. Sólo se observa en la región posterior en eje corto paraesternal.

Fig. 6.- Derrame pericárdico anteroposterior de grado moderado a severo, sin compromiso hemodinámico.

Diagnóstico etiológico De acuerdo a la etiología, las características del líquido acumulado pueden variar. Así, se pueden encontrar líquidos serosos, hemáticos, serohemáticos, serofibrinosos o purulentos. Si bien en algunas ocasiones el ecocardiograma puede dar una idea de qué tipo de líquido se trata, el diagnóstico de las características del mismo no puede hacerse sin un examen directo.

La pericardiocentesis puede estar indicada con fines diagnósticos cuando se sospecha etiología infecciosa o neoplásica. Es de hacer notar que la presencia de líquido hemático no reviste la misma significación que en los líquidos pleural o peritoneal, ya que puede existir en derrames pericárdicos de casi cualquier etiología, incluidas la pericarditis viral o idiopática. El fluido debe ser analizado para el contenido de glucosa, proteínas y LDH, así como recuento celular, microscopía (incluyendo Gram y tinción de Ziehl-Nielsen), cultivo bacteriano, y examen citológico. Las técnicas de PCR pueden identificar virus y M.tuberculosis. Las técnicas de inmunohistoquímica pueden identificar anticuerpos contra el miolema y el sarcolema en la pericarditis autoinmune. Las concentraciones elevadas de adenosina deaminasa (ADA>40 UI/L) son diagnósticas de M. tuberculosis. Ante la sospecha de enfermedad maligna se deben solicitar citología y marcadores específicos: CEA, alfa-feto proteína, CA 125, CA 72-4, CA 15-3, CA 19-9, CD-30, CD-25, etc. La biopsia pericárdica debe ser considerada si se sospecha una causa neoplásica o granulomatosa de la pericarditis. Tratamiento En la pericarditis purulenta es mandatorio realizar un drenaje pericárdico urgente, combinado con la administración intravenosa de antibacterianos: vancomicina 1 g/12 hs., ceftriazona 1-2 g/12 hs., y ciprofloxacina 400 mg/12 hs. La irrigación con uroquinasa o estreptoquinasa, con catéteres gruesos, puede licuar el exudado purulento, pero es preferible el drenaje quirúrgico. El tratamiento inicial de la pericarditis tuberculosa incluye isoniazida 300 mg/día, rifampicina 600 mg/día, pirazinamida 15-30 mg/kg/día, y etambutol 15-25 mg/kg/día. Se debe adicionar prednisona 1-2 mg/kg/día durante 5 a 7 días y reducir progresivamente hasta discontinuar en seis a ocho semanas. La pericardiectomía está reservada para las efusiones recurrentes o la elevación continua de la presión venosa central luego de 4-6 semanas de tratamiento. En presencia de derrames recurrentes en los cuales la pericardiocentesis repetida no resuelve el problema, un procedimiento alternativo es la realización de una ventana pericárdicopleural por pericardioscopia o toracoscopia asistida con video. La instilación de agentes esclerosantes, como la minociclina, puede ser útil en los derrames neoplásicos.

TAPONAMIENTO CARDIACO Concepto El taponamiento cardíaco es un cuadro clínico que ocurre cuando la acumulación de líquido intrapericárdico conduce a un incremento de la presión pericárdica en grado tal que se produce la compresión de las cámaras cardíacas. Este cuadro clínico se caracteriza por la elevación de las presiones intracardíacas, la limitación progresiva del llenado ventricular durante la diástole y la disminución del volumen sistólico. Si no se trata, el taponamiento cardiaco puede ser fatal.

Fisiopatología En condiciones normales, el espacio entre las láminas visceral y parietal del pericardio puede acomodar sólo una pequeña cantidad de fluido antes de que se produzcan los cambios fisiológicos del taponamiento. No es extraño, por ende, que la perforación cardiaca rápidamente condicione un taponamiento. Con la acumulación gradual de líquido, como ocurre en los pacientes con neoplasias, en cambio, pueden acomodarse grandes efusiones sin producir taponamiento. El concepto clave es que cuando el volumen intrapericárdico produce un aumento de la presión que alcanza la región de “no-compliance“ (Fig. 1), rápidamente se produce el taponamiento. Debido a sus bajas presiones, las cavidades derechas del corazón son más vulnerables a la compresión por el derrame pericárdico, siendo el lleno anormal de las cavidades derechas el primer signo de una efusión pericárdica con repercusión hemodinámica. En estas condiciones, el llenado adecuado del corazón derecho requiere de un aumento compensatorio de la presión venosa sistémica, que resulta de la venoconstricción y de la retención de líquidos. Se debe tener en cuenta que cuando el taponamiento cardiaco es el resultado de una hemorragia en el pericardio, puede aparecer un colapso circulatorio rápido no sólo por el aumento de la presión pericárdica sino por la hipovolemia concomitante, que impide el aumento compensatorio de la presión venosa. El aumento de la presión pericárdica en el taponamiento cardiaco acentúa la interdependencia de las cámaras cardiacas a medida que el volumen cardiaco total se limita por la constricción pericárdica. El volumen de cualquier cámara cardiaca sólo puede aumentar cuando se produce una disminución similar de las otras cámaras. Por otra parte, el retorno venoso y el llenado auricular se producen predominantemente durante la sístole ventricular, a medida que la eyección de sangre del ventrículo derecho e izquierdo disminuye el volumen cardiaco y permite que entre sangre a las aurículas. Además, el efecto normal de la respiración se acentúa, de modo que el retorno venoso y el llenado auricular derecho se producen durante la inspiración a medida que disminuye la presión intratorácica, permitiendo un gradiente de presión entre el sistema venoso y la aurícula derecha. Debido a que el volumen intrapericárdico está fijado por el derrame presurizado, el aumento del llenado ventricular derecho durante la inspiración impide el llenado ventricular izquierdo. Por ello, en el taponamiento, el llenado ventricular izquierdo ocurre preferentemente durante la espiración, cuando existe menos llenado del ventrículo derecho. La pequeña variación en el volumen de eyección ventricular izquierdo y en la presión arterial sistólica que se produce durante la respiración, están marcadamente acentuados en el taponamiento cardiaco, resultando en el hallazgo clínico del pulso paradojal (ver más adelante). En la Fig. 7 se resumen los acontecimientos fisiopatológicos que acompañan a la acumulación de líquido en la cavidad pericárdica y el desarrollo de taponamiento cardiaco.

Volumen líquido Presión

Pericardio AD y VD

Presión de fin de diástole

Lleno ventricular diastólico

VI

Presión de fin de diástole Volumen sistólico Activación de los mecanismos compensatorios (Aumento de la FC y de la FeV) Presión arterial sistémica mantenida Fallo de los mecanismos compensatorios Disminución de la presión arterial sistémica Hipoperfusión tisular Bradicardia, disociación electromecánica Muerte Fig. 7.- Fisiopatología del taponamiento cardiaco.

Cuadro clínico El taponamiento cardíaco tiene dos modalidades de presentación, la aguda y la crónica. En el taponamiento agudo que se produce luego de un traumatismo (Fig. 2) con perforación, una ruptura cardíaca o como complicación de un aneurisma disecante de aorta, con relativa pequeña cantidad de líquido acumulado (menos de 200ml) se produce un importante aumento de la presión intrapericárdica. En los casos que no son inmediatamente fatales, el paciente se presenta con un cuadro de shock con marcada elevación de la presión venosa central. La actividad cardíaca es generalmente no palpable y los sonidos cardíacos son hipofonéticos o inaudibles. El pulso paradojal puede ser difícil de detectar debido al cuadro de hipotensión severa presente.

En los casos en que el líquido se acumula lentamente el principal síntoma del paciente es la disnea, la cual se produciría por compresión pulmonar. En ocasiones los pacientes refieren dolor precordial opresivo. El signo más comúnmente hallado en la serie de Guberman y colaboradores fue la ingurgitación yugular. Coexistente con esta ingurgitación yugular se observa en el análisis del pulso venoso una profundización del valle x con desaparición del valle y. Otros signos comúnmente hallados fueron taquipnea (80%), taquicardia (77%) y pulso paradójico (77%). La presencia de pulso paradojal es fundamental en el diagnóstico de taponamiento cardíaco. El mismo se define como un descenso de >10 mmHg en la presión arterial sistólica durante la inspiración, sin cambios en la presión arterial diastólica. El pulso paradojal es una exageración de la disminución normal en el volumen de eyección ventricular izquierdo y de la presión arterial que se produce durante la inspiración. El mismo se detecta como una disminución de la amplitud del pulso femoral o carotídeo durante la inspiración, incluso el pulso puede desaparecer. Dicha caída se produce porque el aumento del retorno venoso producido por la inspiración produce una dilatación del ventrículo derecho, con abombamiento del septum hacia el ventrículo izquierdo, con la consiguiente disminución en su volumen y en consecuencia en el volumen sistólico. Otras patologías que pueden producir pulso paradojal son la EPOC, pericarditis constrictiva, miocardiopatias restrictivas, tromboembolismos masivos y cuadros de severa hipovolemia, en este último caso sin distensión yugular. Es importante reconocer que el pulso paradojal puede ser difícil de reconocer en presencia de shock severo y puede estar ausente en el taponamiento cardiaco si coexiste insuficiencia aórtica, defecto septal auricular, o preexiste una elevada presión de fin de diástole ventricular izquierda debido a hipertrofia o dilatación del ventrículo izquierdo. En la radiografía de tórax se puede detectar, si el cuadro clínico es de instalación lenta y se han acumulado más de 250 ml de líquido en la cavidad intrapericárdica, un aumento de la silueta cardíaca con la imagen típica en botellón. Esta imagen es indicativa de derrame pericárdico, pero no de su repercusión hemodinámica. En el electrocardiograma, el signo más indicativo de taponamiento cardíaco es la alternancia eléctrica, que refleja el movimiento pendular del corazón dentro del espacio pericárdico. Dicha alternancia eléctrica puede ocurrir en una relación 2:1 o 3:1, y generalmente está limitada al complejo QRS, pero puede comprender también la onda P y más raramente la onda T. Ecocardiograma El ecocardiograma es el método no invasivo que puede brindar más datos ante la sospecha de taponamiento cardíaco. El ecocardiograma permite documentar la presencia y magnitud del derrame pericárdico, hallazgo crucial para el diagnóstico de taponamiento cardíaco, ya que la ausencia de derrame prácticamente lo excluye, excepto en el post-operatorio de cirugía cardíaca, en el que se puede producir taponamiento por la presencia de un trombo o de acumulación localizada de líquido. El ecocardiograma también permite un rápido diagnóstico diferencial con otros cuadros que pueden semejar un taponamiento, como son la pericarditis constrictiva, la falla cardíaca y el infarto de ventrículo derecho.

Los hallazgos ecocardiográficos que indican taponamiento son: •

Colapso de la aurícula derecha, que es el signo más precoz (Fig. 8)

•

Colapso del ventrículo derecho (Fig. 9)

•

Colapso de la aurícula izquierda

•

Movimiento paradojal del septum en inspiración

•

Dilatación de la vena cava con inmovilidad durante la inspiración

•

Pseudohipertrofia del ventrículo izquierdo

•

Corazón ondulante (en presencia de volúmenes grandes de líquido)

Con el Doppler cardíaco, por su parte, se puede observar: •

Incremento anormal (>40%) de la velocidad de flujo tricuspídeo durante la inspiración

•

Disminución anormal (>25%) de la velocidad del flujo transmitral durante la inspiración (Fig. 10)

•

Disminución marcada del flujo pulmonar o aórtico durante la inspiración (reflejo del pulso paradójico)

•

Flujo en las venas pulmonares con onda sistólica normal, pero con desaparición de la onda diastólica

• Ocupación por elementos anormales de la cavidad pericárdica (Fig. 11) Estos cambios permiten el diagnóstico de taponamiento en la mayoría de los casos, pero no son 100% específicos ni 100% sensibles, por lo que en muchos casos se requiere la sumatoria de datos clínicos, ecocardiográficos y hemodinámicos para establecer un diagnóstico de certeza.

Fig. 8.- Derrame pericárdico severo con compresión de aurícula derecha.

Fig. 9.- Derrame pericárdico severo con compresión del ventrículo derecho. Observese que la cavidad del ventrículo es prácticamente virtual.

Fig. 10.- Disminución de la velocidad del flujo transmitral durante la inspiración en un paciente con taponamiento cardiaco.

Fig. 11.- Paciente con sepsis estafilocóccica que presenta taponamiento cardiaco. En el ecocardiograma se observa el derrame pericárdico y una imagen de pseudocavidad en la cavidad pericárdica. En el acto operatorio se constató la presencia de hemopericardio por arteritis secundaria a absceso (flecha) intracavitario. El cultivo demostró S. aureus meticilino resistente.

Evaluación hemodinámica Ante la sospecha de taponamiento cardíaco, y si el estado del paciente lo permite, esta indicado realizar un estudio de presiones en cavidades derechas por medio de un cateter de Swan Ganz. En el mismo se reconoce (Fig. 12): •

Ecualización y elevación de las presiones derechas. Esto significa que la presión diastólica de aurícula derecha, la diastólica de ventrículo derecho y la presión de enclavamiento son prácticamente iguales.

•

Se observa un moderado aumento de la presión sistólica de ventrículo derecho y arteria pulmonar, ya que las mismas son el resultado de la suma de la presión intrapericárdica y la presión desarrollada por el ventrículo derecho.

•

En el análisis de la curva de presión de aurícula derecha se produce un marcado descenso del valle x con disminución o desaparición del valle y.

•

Por último, se puede observar una elevación de las resistencias periféricas y una marcada disminución del volumen sistólico, si bien el volumen minuto puede estar mantenido por un aumento de la frecuencia cardíaca.

Fig. 12.- Hemodinamia del taponamiento cardiaco. Observese la ecualización y elevación de las presiones diastólicas de aurícula derecha, arteria pulmonar y capilar pulmonar.

Evolución y tratamiento Las medidas más importantes para el tratamiento del taponamiento pericárdico incluyen la elevación de los miembros inferiores, la expansión de volumen con una infusión intravenosa de solución salina o coloides, y la realización inmediata de una pericardiocentesis, si es posible guiada por ecocardiografia. Se debe tener en cuenta que la ventilación con presión positiva puede disminuir críticamente el retorno cardiaco y producir una disociación electromecánica en presencia de un taponamiento cardiaco importante. Una vez realizado el diagnóstico de taponamiento se debe extraer el líquido intrapericárdico. Esta evacuación se puede realizar mediante pericardiocentesis percutánea, pericardiotomía por incisión subxifoidea, o pericardiectomía quirúrgica parcial o total. La pericardiocentesis (Fig. 13) permite una rápida desaparición de los síntomas, la comprobación de los cambios hemodinámicos pre y post procedimiento y con el análisis del líquido obtenido realizar en ocasiones el diagnóstico etiológico. Las complicaciones más serias, que se pueden presentar en alrededor del 5% de los casos, son la perforación de las cavidades cardíacas o el pulmón y la ruptura de una arteria coronaria, las que pueden comprometer la vida del paciente. El procedimiento tiene más posibilidades de ser exitoso cuando existe un derrame pericárdico voluminoso, con acumulación anterior del líquido que produzca un separación entre las láminas mayor de 10 mm. Por el contrario, existen más posibilidades de complicaciones cuando no existe derrame anterior, en taponamientos agudos que después de evacuados se reproducen rápidamente, en derrames pequeños (menos de 200 ml), en derrames localizados y cuando existen trombos. El ecocardiograma es útil para guiar la realización de una pericardiocentesis y para disminuir la incidencia de complicaciones, lo que fue demostrado por Callahan y col., en cuya serie de 132 pacientes con pericardiocentesis guiada por ecocardiograma no se produjeron muertes y sólo se produjo un neumotórax y tres complicaciones menores.

Inclinación de la aguja de 15°

Area apical

Fig. 13.- Sitios habituales de realización de la pericardiocentesis.

Area paraxifoidea

PERICARDITIS CONSTRICTIVA La pericarditis constrictiva se caracteriza por la presencia de un engrosamiento fibroso y adherente del pericardio que produce una restricción al llenado diastólico del corazón. En la mayoría de los casos se produce una fusión entre las hojas parietal y visceral, pero en algunos raros casos la constricción la produce sólo la hoja parietal. En los estadios crónicos se deposita calcio, el que contribuye al engrosamiento y endurecimiento del pericardio. Etiología La mayoría de las pericarditis constrictivas son de causa desconocida y podrían ser secundarias a una pericarditis aguda no diagnosticada, con derrame con depósitos de fibrina. Se produce una progresión lenta a una etapa subaguda, seguida por una etapa crónica con consolidación de la fibrina, engrosamiento pericárdico y obliteración de la cavidad pericárdica. Dentro de las causas conocidas de pericarditis constrictiva, la más frecuente es la de origen tuberculoso. Otras causas incluyen la insuficiencia renal crónica, enfermedades del tejido conectivo, infiltración neoplásica del pericardio, radioterapia y síndrome de Dressler. La cirugía cardiaca se complica con pericarditis constrictiva en menos del 0,5% de los casos, pero teniendo en cuenta el gran número de cirugías que se realizan, en la actualidad se ha convertido en una causa frecuente de pericarditis constrictiva. Fisiopatología En la pericarditis constrictiva clásica, el proceso generalmente es simétrico y compromete por igual a todas las cámaras cardíacas, resultando en un incremento equilibrado de las presiones diastólicas de las cuatro cámaras cardíacas. El llenado ventricular se produce casi exclusivamente en la diástole temprana, momento en que el ventrículo izquierdo tiene un volumen disminuido. El llenado ventricular temprano se produce rápidamente debido a que la presión en la aurícula derecha se encuentra aumentada, y termina bruscamente debido al rápido incremento de la presión al llenarse el ventrículo dentro de un pericardio no complaciente. Este patrón anormal de llenado

ventricular es el responsable del característico dip y plateau de las curvas de presión de ventrículo izquierdo y derecho, que se observan en esta entidad (Fig. 14). El dip corresponde al período de llenado rápido, y el plateau a la fase media y tardía de la diástole donde prácticamente no se produce llenado ventricular.

Fig. 14.- Hemodinamia ventricular en la pericarditis constrictiva. Izquierda: las curvas de presión en el ventrículo izquierdo y en el ventrículo derecho muestran un dip diastólico precoz con una transición nítida al plateau (el signo de la escuadra). La ondas también muestran una equilibración diastólica. Derecha: curva de presión auricular derecha mostrando la onda en forma de W.

Debido a que las presiones en las aurículas están equilibradas con las presiones ventriculares, las curvas auriculares muestran un prominente descenso diastólico que corresponde a la onda y. El descenso sistólico (onda x) está generalmente presente, por lo que las curvas presentan la típica forma de M o W. Como el llenado auricular se produce también en el inicio de la diástole, el flujo de la vena cava o de las venas pulmonares revela un patrón bimodal, sistólico y diastólico, pero con predominio de la onda diastólica, lo que lo diferencia del patrón normal donde la prominente es la onda sistólica, y del patrón observado en el taponamiento donde no existe llenado durante la diástole. En la pericarditis constrictiva, además, no se producen modificaciones de la presión intrapericárdica con los movimientos respiratorios, por lo tanto, durante la inspiración no se produce incremento significativo en los flujos derechos, en contraste con los pacientes normales y los que tienen taponamiento. En algunos pacientes incluso la ingurgitación yugular puede aumentar durante la inspiración (signo de Kussmaul).

Cuadro clínico En un comienzo, cuando las presiones no se encuentran muy elevadas, predominan los síntomas de congestión venosa, tales como hepatomegalia, ascitis o edemas, como manifestación de

la insuficiencia cardíaca derecha. Cuando la presiones izquierdas y derechas se encuentran muy elevadas aparecen los síntomas de congestión venosa pulmonar: disnea o tos, características de la insuficiencia izquierda retrógrada. Ocasionalmente se puede observar platipnea (disnea en posición supina), sin que se conozca el mecanismo causal de la misma. Posteriormente aparecen los síntomas de bajo volumen minuto: fatiga, pérdida de peso, debilidad (insuficiencia anterógrada); terminando el paciente en estado caquéctico. En el examen físico el hallazgo más frecuente es la ingurgitación yugular donde se puede observar el típico patrón en W previamente descripto. El signo de Kussmaul (aumento de la ingurgitación yugular durante la inspiración) es típico de restricción, sin embargo se puede observar en otros síndromes como ser insuficiencia cardíaca derecha crónica y miocardiopatía restrictiva. Este signo no se produce en el taponamiento cardíaco, por lo que es importante en el diagnóstico diferencial entre estas dos entidades. En la pericarditis constrictiva es posible la presencia de pulso paradójico, pero es muy poco frecuente. En la auscultación se encuentra otro signo característico de esta entidad, el knock pericárdico. Un sonido diastólico agudo que se produce al final del periodo de llenado rápido por la brusca desaceleración del llenado ventricular. Este ruido tiende a ser más agudo y más precoz que el tercer ruido, por lo que es más fácil confundirlo con el chasquido de apertura de la estenosis mitral. También se produce una separación marcada del segundo ruido cardíaco. Es frecuente hallar hepatomegalia, ascitis, angiomas, eritema palmar, edemas maleolares, todos signos de insuficiencia cardíaca derecha. En aproximadamente la mitad de los pacientes se observa en la radiografía de tórax una calcificación extensa del pericardio. Si esta calcificación está presente refuerza el diagnóstico de pericarditis tuberculosa. Cabe destacar que la observación de calcificación en una placa de tórax, no necesariamente indica que el paciente tenga restricción. Otro hallazgo frecuente en la radiografía es la presencia de derrame pleural (60% de los casos), y signos de hipertensión venocapilar pulmonar. Los hallazgos característicos en el electrocardiograma incluyen disminución de voltaje del complejo QRS, inversión generalizada de la onda T y onda P de dilatación auricular. En aproximadamente el 40% de los casos el paciente se presenta fibrilación auricular. Por último se pueden observar patrones de pseudoinfarto cuando la calcificación pericoronaria compromete el miocardio circundante. Ecocardiograma El patrón ecocardiográfico en modo M de la pericarditis constrictiva se caracteriza por la presencia de dos líneas paralelas, engrosadas, que representan la hoja parietal y la visceral del pericardio, separadas por un espacio no menor de 1 mm. Otro signo en el modo M es la observación de un movimiento brusco posterior del septum interventricular, producido por el llenado rápido del ventrículo izquierdo.

En el ecocardiograma bidimensional se puede observar un engrosamiento con aumento de la ecodensidad pericárdica y movimiento asincrónico del septum. Otros signos son la dilatación de la vena cava y de las venas hepáticas, sin fluctuación con los movimientos respiratorios. Con ecodoppler se puede observar un patrón del flujo mitral y tricuspídeo de tipo restrictivo (onda E aumentada, con disminución de onda A) (Fig. 15). En los flujos de las venas suprahepáticas o de la vena cava inferior, se puede detectar el típico patrón en W o en M. Los hallazgos ecocardiográficos característicos que diferencian la pericarditis constrictiva de la cardiomiopatía restrictiva son el engrosamiento del pericardio, las variaciones respiratorias significativas en los flujos transmitral, de las venas pulmonares y tricuspideo, y la preservación de los índices de relajación miocárdica.

Fig. 15.- Patrón restrictivo en el flujo transmitral en paciente con pericarditis constrictiva.

Fig. 16.- Pericarditis constrictiva visualizada con resonancia magnética por imágenes. Obsérvese el casquete pericárdico en ambas vistas, donde se puede evaluar con precisión el engrosamiento y la calcificación del pericardio.

Otros métodos complementarios para el diagnóstico de pericarditis constrictiva son la tomografía axial computada y la resonancia magnética nuclear, que son las técnicas más precisas para definir el engrosamiento pericárdico (Fig. 16). Aun con las modernas técnicas de imagen, el

diagnóstico de la pericarditis constrictiva puede ser dificultoso, en particular en los casos complejos con hallazgos mixtos de constricción y restricción. Hemodinamia En el estudio de las presiones en cavidades derechas por medio de un cateter de Swan Ganz se puede observar: •

Elevación y ecualización de las presiones diastólicas.

•

Presencia de dip y plateau en la curva de ventrículo derecho.

•

Curva de presión de aurícula derecha con la típica forma en W.

•

Aumento de la presión en la aurícula derecha durante la inspiración.

•

Elevación moderada de las presiones sistólicas de la arteria pulmonar y del ventrículo derecho.

•

Disminución del volumen sistólico.

En ocasiones estos cambios no son observables en condiciones basales, sobre todo en pacientes con tratamiento con diuréticos, por lo tanto para ponerlos de manifiesto es necesario administrar una sobrecarga hídrica rápida (aproximadamente 1.000 ml de solución salina). Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial incluye la dilatación aguda del corazón, el embolismo pulmonar, el infarto de ventrículo derecho, el derrame pericárdico y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. La diferenciación más dificultosa es entre la constricción pericárdica y la cardiomiopatía restrictiva (Tabla 2). Las manifestaciones clínicas de la cardiomiopatía restrictiva, cuya forma más típica es la amiloidosis cardiaca, pueden ser muy similares a las de la pericarditis constrictiva. El ecodoppler cardiaco es el método más útil para distinguir la constricción de la restricción.

Tabla 2.- Diferenciación entre la pericarditis constrictiva y la cardiomiopatía restrictiva. Examen físico Congestión pulmonar Pulso venoso yugular Sonido diastólico precoz Engrosamiento pericárdico Hallazgos del ecodoppler Miocardio ventricular izquierdo Tamaño auricular Flujo mitral Variación respiratoria onda e Velocidad diastólica mitral Marcadores biológicos Péptido natriurético B Hemodinamia Descenso y Presión arterial sistólica pulmonar Variación respiratoria recíproca en PAS pico VD/VI

Pericarditis constrictiva

Cardiomiopatía restrictiva

Habitualmente ausente Descenso y prominente Knock pericárdico >2 mm

Habitualmente presente

Normal Variable Restrictivo >25% >8 cm/seg

Aspecto especial en la amiloidosis Aumentado Restrictivo 1750 ml) estupor, palidez extrema, anuria La intubación nasogástrica y el lavaje se consideraron procedimientos estándar para el diagnóstico y el manejo de la hemorragia digestiva alta. El lavado con agua helada, considerado esencial para controlar el sangrado, se ha comprobado que es inefectivo para lograr hemostasia y no es recomendable. La aspiración nasogástrica, sin embargo, puede brindar información pronóstica útil. Aunque algunos estudios proponen la no colocación de una sonda nasogástrica, la detección de sangre roja en el aspirado gástrico se ha comprobado que es predictivo de mala evolución y de la necesidad de una endoscopia de urgencia. En el estudio RUDGE, la presencia de sangre roja en el aspirado fue un predictor independiente de resangrado. Si el paciente refiere hematemesis, melena o hematoquezia importante, es poca la duda respecto al origen alto de la hemorragia digestiva. La dificultad se presenta cuando el paciente refiere la presencia de materia fecal teñida con sangre o sangre fresca en cantidad moderada. Un origen alto de la hemorragia digestiva, tal como el producido por el sangrado de la arteria gastroduodenal o de varices esofágicas puede ser tan rápido que aparece sangre roja por el recto. En esta circunstancia el sangrado es habitualmente severo como para producir inestabilidad hemodinámica. Si existen dudas respecto al origen de la sangre presente en las deposiciones, se debe evaluar primero el tracto respiratorio superior. La mera ausencia de sangre en el aspirado gástrico no es suficiente para descartar el sangrado digestivo alto, ya que el 16% de los pacientes que han presentado un sangrado por úlcera duodenal pueden tener un lavaje negativo. La presencia de bilis clara en el sondaje nasogástrico es evidencia de que el sangrado se ha detenido o que el mismo no se origina en el tracto digestivo superior. En el momento actual existe criterio formado sobre la necesidad de un enfoque diagnóstico estricto del paciente con hemorragia digestiva grave, lo cual implica el empleo racional de la endoscopía, la angiografía, la centellografía y eventualmente la radiología convencional. El examen endoscópico debe ser efectuado inmediatamente después del lavado gástrico, y por un endoscopista avezado, quien deberá enfrentarse a la ansiedad del paciente, a un estómago que con frecuencia presenta restos de sangre fresca y a la posibilidad del hallazgo de dos o más lesiones potencialmente hemorragíparas, de las cuales deberá precisar cual es la causante del sangrado en ese momento. En estos casos es necesario contar con una adecuada analgesia y sedación previa, para lo cual se puede recurrir a un preparado morfínico y una benzodiacepina de acción corta. El mérito del examen endoscópico está relacionado en primera instancia con la posibilidad de reconocer lesiones superficiales (esofagitis, gastritis, síndrome de Mallory-Weiss,

erosiones) que escapan a la detección radiográfica. Permite, además, establecer el sitio exacto de sangrado en casos de lesiones múltiples. Actualmente, la endoscopía también constituye un método terapéutico de primera elección en ciertos casos, a través de las técnicas de esclerosis o electrocoagulación (ver más adelante). La variación en el porcentaje de exámenes satisfactorios está determinada por múltiples factores: serie examinada, momento de realización de la endoscopía en relación con el comienzo del sangrado, tipo de endoscopio utilizado, efectividad del lavado gástrico previo. No obstante estos factores, las diversas series confirman la eficacia del método: 6% de diagnósticos inciertos sobre 1.500 casos según Palmer; 3,7% en la serie de Lambert y colaboradores; 3% para Sigawa y colaboradores; y 0% en pacientes con hipertensión portal y 2% en pacientes sangrantes sin hipertensión portal en la serie de Bordas y colaboradores En conclusión, la frecuencia de las lesiones mucosas superficiales, la importancia de las asociaciones lesionales y la posibilidad del empleo terapéutico de la endoscopía justifican la realización de esta exploración dentro de las cuatro a ocho horas del comienzo de una hemorragia digestiva. Es de destacar que la sensibilidad diagnóstica de la endoscopía decrece rápida y progresivamente en relación al tiempo transcurrido entre el cese clínico de la hemorragia y la realización del procedimiento. La exploración debe efectuarse según una sistemática que comprenda el estudio del esófago, del estómago y de la primera porción del duodeno. El examen endoscópico es factible en la mayoría de los casos, con excepción de los pacientes con insuficiencia respiratoria o con hemorragias cataclísmicas. Los riesgos mayores de la endoscopia gastrointestinal alta son la aspiración, complicaciones de la sedación, en especial la hipotensión, perforación, y exacerbación de la hemorragia. Se deben adoptar medidas de control adecuadas, siendo especialmente importante evitar la hipotensión y sus riesgos asociados: accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o fallo renal. Cuando el estudio endoscópico no resulta concluyente, es conveniente realizar tratamiento médico hasta la estabilización del paciente y repetir el estudio en 24 a 48 horas, previo lavado gástrico satisfactorio.

HEMORRAGIA DIGESTIVA ALTA Hematemesis, vómito en borra de café, melena o hematoquezia con sospecha de origen alto Evaluación inmediata del estado clínico en particular del estado hemodinámico Hemodinámicamente inestable

Sospecha de varices Considerar balón de SegstakenBlakemore Endoscopía de emergencia con intento de escleroterapia

Hemodinámicamente estable

No sospecha de varices

Aspirado nasogástrico (SNG)

Sangre por SNG que Si aclara y se estabiliza no aclara o hematoquezia con la resucitación de posible origen alto Endoscopía de emergencia con intento de tratamiento endoscópico

Fracaso del tratamiento endoscópico

Sangre que aclara, líquido claro o borra de café

Endoscopía de rutina vs: • Evaluación de score de riesgo y: 1. Admisión en UTI y endoscopía 2. Admisión en piso y endoscopía 3. Observación y endoscopía < 24 hs 4. Alta con/sin endoscopía ulterior? (Area de controversia)

Cirugía Fig. 1.- Conducta diagnóstico terapéutica en presencia de una hemorragia digestiva alta (modificado de Peter and Dougherty-1999). La angiografía abdominal ha demostrado su utilidad para la detección del punto de sangrado en aquellos casos en que la endoscopía no es confirmatoria. Los principios de la angiografía para la hemorragia digestiva alta continúan siendo los mismos descriptos por Baum y Nussbaum hace más de 35 años. La evaluación completa requiere el estudio de las arterias gástrica izquierda, gastroduodenal, pancreático-duodenal y esplénica. Si existe alguna sospecha de fístula aortoduodenal (aneurisma de aorta, injerto aórtico previo), se deberá realizar un aortograma biplano. La mayor contribución de la angiografía es en el manejo de pacientes cuya hemorragia no cede después del tratamiento conservador y se plantea una decisión quirúrgica. Si se pretende que la angiografía sea efectiva en el manejo de emergencia de la hemorragia gastrointestinal, debe ser realizada rápidamente. El hallazgo positivo típico de este método es la visualización del medio de contraste, que se ha extravasado desde la luz vascular hacia la luz del intestino. Para que el método sea eficaz, se deben satisfacer los siguientes requerimientos: a) Inyección selectiva de la arteria que suple el área intestinal de sangrado, para obtener un máximo de densidad radiográfica en el lecho vascular.

b) Estudio seriado que permita observar las fases arterial, capilar y venosa. c) Existencia de una hemorragia en curso en el momento del examen. Teniendo en cuenta la naturaleza intermitente del sangrado en algunos casos, pueden preverse resultados angiográficos negativos si la hemorragia ha cesado temporariamente durante el momento de la inyección. Se admite que con un volumen de 0,5 ml/min de sangrado es posible localizar el punto de éste por la extravasación del medio de contraste desde el vaso afectado. La endoscopía y la arteriografía son procedimientos complementarios. La endoscopía es de primera elección en el caso de hemorragia aguda y la angiografía sólo está indicada cuando la endoscopía no permite localizar el sitio de la hemorragia en un paciente que continua sangrando, o en pacientes susceptibles de embolización terapéutica. El centellograma abdominal después de introducir en el torrente circulatorio del paciente glóbulos rojos marcados puede indicar el sitio de sangrado. La velocidad de pérdida de sangre requerida para ser visible por centellografía es de 0,1 ml/min, mucho menos que para la arteriografía. La experiencia en ciertas instituciones con radionucleótidos en la hemorragia digestiva indica que si el centellograma es negativo, la arteriografía también lo será, no siendo recomendable su realización. El valor del centellograma no reside en establecer un diagnóstico específico, pero indica el cuadrante del abdomen que deberá ser evaluado en forma selectiva por otros métodos diagnósticos. En la actualidad se conocen las limitaciones que presenta el examen baritado de emergencia en pacientes con hemorragia digestiva alta grave. Se considera que la eficacia de la radiología de doble contraste no supera el 76% de los diagnósticos. La cantidad considerable de sangre y coágulos que puede existir en el aparato digestivo hace muy difícil la evaluación de las radiografía, excepto que se trate de procesos patológicos muy voluminosos y obvios. Por otra parte, aun si el estudio con bario permite detectar procesos patológicos tales como úlcera duodenal o varices esofágicas, no existe ninguna seguridad de que la anormalidad demostrada sea la causa del episodio actual de sangrado. Ya se citó la frecuencia de patologías asociadas capaces de producir hemorragias. Por último, una vez que se ha ingerido bario, la posibilidad de un estudio angiográfico queda considerablemente restringida por la opacificación del tracto gastrointestinal. En función de los datos precedentes, es excepcional el empleo de la radiografía convencional en el diagnóstico de la hemorragia digestiva alta grave. HEMORRAGIA DIGESTIVA POR ENFERMEDAD ULCEROSA PÉPTICA Epidemiología. La hemorragia digestiva es la complicación más frecuente de la úlcera péptica, presentándose en el 15 al 20% de los pacientes en algún momento evolutivo de la patología ulcerosa, siendo con frecuencia la primera manifestación de la enfermedad. Por otra parte, la hemorragia digestiva representa el 40% de todas las causas de muerte por ulcera péptica, siendo considerada la complicación más grave de la enfermedad. La enfermedad ulcerosa péptica es la principal causa de hemorragia aguda del tracto digestivo superior, siendo responsable del 50% de los casos admitidos en los servicios asistenciales. De los 2.225 pacientes incluidos en el estudio ASGE (1981) en EE.UU, la úlcera péptica fue responsable del 47% de las hemorragias digestivas altas (úlceras duodenales 24%, úlceras gástricas 21% y úlceras recurrentes 2%). El comienzo del sangrado puede ocurrir a cualquier edad, pero

generalmente afecta a los adultos entre 50 y 65 años. En el 30-40% de los casos existen antecedentes de hemorragia previa o de enfermedad ulcerosa. Terdiman y colaboradores, evaluando las causas de sangrado digestivo en pacientes hospitalizados, comprobaron que, a diferencia de lo indicado habitualmente en la literatura, la causa más frecuente de hemorragia en estos pacientes es la úlcera duodenal, representando el 36% de todos los casos y el 49% de los casos de hemorragia digestiva alta en los que se utilizó un método diagnóstico. La úlcera gástrica, por su parte, sólo representó el 10% de los casos. Fisiopatología. En los últimos años se ha producido un cambio importante en el enfoque fisiopatológico de la enfermedad ulcerosa péptica. Tradicionalmente se admitía que la secreción ácida, el estrés y las características de la dieta eran las causas primarias de las úlceras. La información reciente sugiere que el Helicobacter pylori y los antiinflamatorios no esteroideos serían los agentes causales más frecuentes de la enfermedad. La infección con H. pylori ha sido fuertemente asociada con la enfermedad ulcerosa péptica, y la erradicación con éxito del mismo ha llevado a una reducción sustancial en la recurrencia de las úlceras duodenales. La evidencia es más completa para pacientes con úlcera duodenal que con úlcera gástrica, aunque los beneficios en ambos grupos de pacientes son comparables. La prevalencia de Helicobacter pylori en pacientes con úlceras sangrantes puede ser 15 a 20% más baja que en pacientes con úlceras no sangrantes. El H. pylori es un germen Gram negativo flagelado microaerófilo. Presenta una serie de propiedades que le permiten sobrevivir en el medio ácido del estómago. Se fija a las células epiteliales del estómago por múltiples adhesinas. La capacidad de la bacteria de unirse a las células epiteliales es un factor esencial para establecer la infección. La respuesta inmune del huésped al H. pylori contribuye al daño producido por la propia bacteria. Se reclutan neutrófilos y linfocitos T y B en el sitio de infección, produciendo una inflamación epitelial. Estudios recientes han demostrado que el uso de antiinflamatorios no esteroideos (DAINEs) se asocia con un aumento de cuatro veces en el riesgo de sangrado digestivo alto. La elevación en el riesgo es dosis dependiente, se mantiene aun después de meses de tratamiento, y desaparece completamente alrededor de dos meses después de la suspensión del mismo. El riesgo de sangrado aumenta considerablemente con la edad y con la severidad de la historia de enfermedad ulcerosa péptica, siendo algo mayor en hombres que en mujeres. Los DAINEs bloquean las isoenzimas ciclooxigenasa 1 (COX-1) y ciclooxigenasa 2 (COX-2). La COX-1 es una isoenzima constitutiva que produce las prostaglandinas involucradas en la protección de la mucosa gástrica. La COX-2 es una isoenzima inducible que produce prostaglandinas inflamatorias. Las prostaglandinas son cruciales para la protección de la mucosa gástrica de los efectos del ácido y la pepsina. Estimulan la secreción de mucus y bicarbonato, disminuyen la producción de ácido y aumentan el flujo sanguíneo local. Al bloquear la COX-1, los DAINEs producen lesión mucosa que conduce a la formación de úlceras pépticas. Los DAINEs también producen efectos irritantes locales en la mucosa gástrica. Un metaanálisis reciente (Huang y colaboradores, 2002) comprobó que tanto la infección por H. pylori como la ingesta de antiinflamatorios no esteroides aumentan en forma independiente y

significativa el riesgo de sangrado por úlcera; cuando ambos factores están presentes, el efecto sobre el riesgo de sangrado es sinérgico. Secuencia diagnóstica. La hemorragia debida a una úlcera péptica puede presentarse en forma aguda o crónica. Habitualmente los pacientes con hemorragia aguda presentan hematemesis y/o melena, con o sin signos de hipovolemia. La hematemesis o el aspirado de sangre roja son más frecuentes en las úlceras de localización gástrica, mientras que la melena es más frecuente en las úlceras duodenales. A pesar de ello, la forma de exteriorización de la hemorragia no se debe utilizar como evidencia diagnóstica de la localización del sitio de sangrado. Los pacientes con hemorragia profusa o masiva secundaria a una úlcera péptica pueden también presentar pérdida de sangre de color rojo vinoso por vía baja (hematoquezia), debido al tránsito rápido de la sangre por el tubo digestivo. Las hemorragias masivas con shock hipovolémico afectan al 15% de los pacientes que ingresan al hospital por hemorragia digestiva por úlcera. La hemorragia crónica por úlcera péptica es mucho menos frecuente, dando lugar a pérdidas hemáticas ocultas que se manifiestan por síndrome anémico con hipocromía y ferropenia. La gravedad de la hemorragia digestiva alta, especialmente cuando determina colapso cardiovascular, exige una secuencia diagnóstica terapéutica adecuada para reducir la morbimortalidad, como se ilustra en la Fig. 1. Dicha secuencia no varía, independientemente de la etiología del sangrado. El examen endoscópico precoz constituye al momento actual el método de elección para el diagnóstico de la causa de la hemorragia digestiva alta. La definición de endoscopia precoz varía ampliamente en los estudios, desde dos hasta 24 horas luego de la presentación en el departamento de emergencia. En el estudio RUGBE, la primera endoscopia en “la vida real“ fue realizada dentro de las 24 horas de la presentación en el 76% de los pacientes. La endoscopía no debe demorarse en pacientes que continúan sangrado pese a las maniobras de reanimación, que resangran durante la internación o que presentan enfermedad hepática. En caso de detectarse una úlcera péptica como responsable del sangrado, es necesario establecer la presencia o no de estigmas de hemorragia en curso. La apariencia de la úlcera en el momento de la endoscopia inicial tiene significado pronóstico. Hallazgos particulares, o estigmas de hemorragia reciente, predicen la incidencia de resangrado dentro de las subsecuentes 24 horas. Se han propuesto muchas clasificaciones, pero la más comunmente utilizada es la atribuida a Forrest y colaboradores (Tabla 3). En las Fig. 2, 3 y 4 se visualizan casos característicos de sangrado gastroduodenal. Tabla 3.- Apariencia endoscópica y clasificación de las úlceras pépticas (Forrest revisada). Clasificación Apariencia endoscópica Tipo 1: sangrado activo Tipo 1a: chorro arterial Tipo 1b: babeo Tipo 2: sangrado reciente Tipo 2a: vaso visible (elevado) Tipo 2b: coágulo de sangre adherente Tipo 2c: mancha plana pigmentada Tipo 3: ausencia de sangrado Ulcera de base clara, sin sangrado activo

Fig. 2.- Gran úlcera duodenal cubierta por un coágulo.

Fig. 3.- Lecho ulceroso en duodeno con vaso visible no sangrante.

Fig. 4.- Vaso visible no sangrante sobre úlcera gástrica.

En las úlceras que sangran en forma intermitente (sangrado activo) aun cuando el sangrado pueda haberse resuelto en forma espontanea durante la endoscopia, la incidencia de resangrado si no se tratan en forma activa es de aproximadamente el 85 al 100%. El sangrado de la úlcera es arterial. Estos pacientes tienen un 30 a 60% de posibilidades de requerir una intervención quirúrgica. El término vaso visible hace referencia a una sobreelevación o tapón rojo, azul, púrpura o blanco, que protruye de la base de una úlcera, y que resiste al lavado. El vaso visible habitualmente es único y se halla en el centro del cráter ulceroso. El color y tamaño de un vaso visible puede ser muy variable. Un vaso visible en una úlcera duodenal profunda o en una úlcera gástrica de cara posterior puede ser pulsátil. Desde el punto de vista anatomopatológico, el vaso visible en las úlceras gástricas resecadas habitualmente se correlaciona con un coágulo proyectándose desde la base de la lesión, más que a un vaso verdadero. En este caso conviene definirlo como coágulo centinela. En una serie retrospectiva de 317 pacientes con hemorragia, 28 (18%) de 157 sangrados por úlcera péptica presentaron un vaso visible. Todos los pacientes con un vaso visible resangraron. En un ensayo controlado de hemostasia con argón laser, Storey y col. hallaron que el 45% de 292 pacientes con sangrado alto presentaban úlceras pépticas, 48% de los cuales tenían un vaso visible. El 56% de los pacientes con un vaso visible no sangrante resangraron cuando fueron sometidos a terapéutica médica exclusiva, y el 15% de ellos fallecieron. Existen controversias respecto a la conducta a adoptar en el manejo de un coágulo adherente. Muchos autores se inclinan a remover mediante irrigación el coágulo, a fin de comprobar el estado de la lesión por debajo del mismo. En el caso de existir una lesión con riesgo de sangrado, el tratamiento endoscópico disminuye significativamente la frecuencia de resangrado. Si el coágulo se encuentra sobre una úlcera situada en la cara posterior del bulbo duodenal o en la parte alta de la curvatura menor del estómago es preferible no removerlo, ya que su remoción puede provocar un sangrado masivo. En caso de decidirse la remoción del coágulo, la secuencia debe ser la siguiente: 1) inyección en la base con una solución de epinefrina/cloruro de sodio para promover la

hemostasia, 2) remoción del coágulo por succión o técnica de la guillotina, y 3) terapia de calor sobre cualquier estigma de sangrado hasta que se forme una impresión adecuada. El subgrupo de pacientes con una úlcera de base clara tiene una incidencia extremadamente baja de resangrado, y estos enfermos pueden ser considerados para alta precoz. Laine demostró que este subgrupo de pacientes puede ser alimentado en forma inmediata. Estas úlceras se presentan en alrededor de un tercio de los casos. Cuando la endoscopía no se puede realizar, por contraindicaciones de la misma, o la exploración no ha sido diagnóstica por la presencia de sangre abundante en el estómago en el contexto de una hemorragia masiva, la arteriografía puede ser de utilidad en la localización del punto sangrante, siempre que la hemorragia esté activa en el momento de la exploración y su débito sea superior a 0,5 ml/min. El procedimiento realizado en estas condiciones localiza el origen de la hemorragia en el 70% de los casos. En hemorragias intermitentes o de menor débito la gammagrafía con hematíes marcados puede ser un método diagnóstico útil en la detección del punto de hemorragia. La radiografía seriada gastroduodenal con bario tiene indicaciones excepcionales en el diagnóstico de la hemorragia digestiva alta aguda, conservando cierto interés su realización en pacientes con antecedentes de úlcera duodenal que presentan sangrado activo y en los cuales la endoscopía no permite un acceso adecuado al duodeno y persiste la sospecha del origen duodenal del sangrado. Pronóstico. A pesar de los avances en el diagnóstico clínico, en las transfusiones de sangre, y en los mejores tratamientos médicos y quirúrgicos, la mortalidad de la hemorragia digestiva alta se mantuvo entre el 5 y el 14% en los últimos 50 años. En los últimos 10 años, por el contrario, existe una tendencia a la disminución de esta mortalidad, la cual se estima entre el 4 y el 9%, probablemente por la mejoría en la aplicación de las técnicas endoscópicas, la mejor atención en las UTI y una mejor aproximación en equipo a esta patología. El riesgo de resangrado o muerte en pacientes con hemorragia digestiva alta puede ser estimado a través de distintos escores de riesgo. Rockall y colaboradores diseñaron un sistema numérico que categoriza a los pacientes en función de su riesgo de muerte, y permite comparaciones entre grupos (Tabla 4). El escore de Rockall fue creado luego de un gran estudio epidemiológico en el Reino Unido. El mismo demostró una predicción reproducible de la mortalidad. La clasificación de Forrest difiere del escore de Rockall en que se basa exclusivamente en los hallazgos endoscópicos y sólo pronostica el riesgo de resangrado.

Tabla 4.- El sistema de escore de riesgo de Rockall para la hemorragia digestiva alta. Componente Edad (años) Frecuencia cardiaca PAS (presión sistólica) Comorbilidad

Diagnóstico

0 38.5°C Pulso 90 pero 100/min Hemoglobina 12-14 g/L 10-14 g/L 30 mm/hora Albúmina >3.5 g/dl 3.0-3.5 g/dl < 3.0 g/dl Los pacientes con colitis fulminante se presentan gravemente enfermos. Es habitual la historia de semanas de síntomas inespecíficos, pérdida de peso, diarreas o dolores abdominales. En la presentación, el paciente refiere múltiples episodios diarios de diarrea con sangre, tenesmo, y dolor abdominal. El examen físico muestra un paciente pálido, febril, taquicárdico e hipotenso. El abdomen está difusamente doloroso. La presencia de defensa abdominal, ausencia de ruidos hidroaéreos e hipertimpanismo debe alertar sobre la posibilidad de un megacolon tóxico con o sin perforación. Las anormalidades de laboratorio incluyen alcalosis metabólica, anemia, disminución de la albúmina, aumento de la urea e hipokalemia. Es habitual la presencia de leucocitosis y elevación de la velocidad de eritrosedimentación (>40 mm/h). Se debe realizar una radiografía de tórax y una radiografía de abdomen de frente y lateral en posición acostada, a fin de descartar la presencia de aire libre en la cavidad abdominal (Fig. 1). La radiografía puede mostrar pérdida de las austras colónicas; signo de impresión digital, representando edema de la pared intestinal; e inflamación o dilatación, más prominente en el colon transverso (Fig. 2). En algunos casos se reconoce gas en la pared colónica (pneumatosis coli). El manejo de la colitis fulminante requiere de una terapéutica rápida y agresiva debido a que las complicaciones pueden ser fatales. A la admisión, el paciente debe ser resucitado con fluidos intravenosos y se deben corregir las anormalidades electrolíticas. Se deben realizar radiografías del abdomen y cultivos de materia fecal. Se debe excluir una infección entérica analizándose la materia fecal para salmonella, shigella, campylobacter, Escherichia coli 0157:H7, huevos y parásitos. Se han descripto casos de infección por citomegalovirus como desencadenantes de exacerbaciones de la colitis ulcerosa. Durante la hospitalización, se deben realizar repetidos estudios para descartar la infección por Clostridium difficile, en especial en pacientes que deterioran su curso clínico.

El paso inmediato es una rectoscopía rígida hasta el nivel de 10 cm. Este procedimiento confirma el diagnóstico y puede ayudar a eliminar la posibilidad de la colitis pseudomembranosa (Fig. 3). La rectosigmoidoscopía con equipo de fibra óptica puede ser realizada, pero evitando la insuflación, ya que la misma puede producir una perforación. El paciente debe ser colocado en ayuno, y si existen evidencias de desnutrición, se iniciará nutrición parenteral. Se deben evitar los analgésicos narcóticos y los compuestos antidiarreicos, ya que pueden precipitar una parálisis progresiva del intestino con megacolon tóxico. Aunque los antibióticos de amplio espectro no han demostrado ser de beneficio en el tratamiento de la colitis ulcerosa, los mismos se deben administrar en preparación para la cirugía o si se sospecha una perforación. Se debe administrar heparina subcutánea en dosis profiláctica para evitar los fenómenos tromboembólicos.

Fig. 1.- Radiografía de pie en paciente con megacolon tóxico presentando aire debajo del diafragma por perforación intestinal.

Fig. 2.- Radiografía en posición supina en paciente con colitis ulcerosa complicada con megacolon tóxico. Marcada dilatación del colon transverso con pérdida de las austras colónicas.

Fig. 3.- Fibrocolonoscopia en paciente con colitis ulcerosa en actividad. Se observan las lesiones mucosas con hemorragias en napa.

El empleo de aminosalicilatos (azulfidine o similares) puede exacerbar la colitis y no deben ser iniciados en el contexto de una colitis severa. El tratamiento farmacológico de la colitis fulminante se basa en la administración de esteroides por vía sistémica. Los corticoides actúan inhibiendo varias vías inflamatorias: suprimiendo la trascripción de interleuquinas, induciendo el factor IγB que estabiliza el complejo NFγB, suprimiendo el metabolismo del ácido araquidónico y estimulando la apoptosis de los linfocitos en la lámina propia del intestino. Las dosis recomendadas de inicio son: hidrocortisona, 300-400 mg IV por día, en infusión continua o en bolo; prednisona, 20 mg IV cada ocho horas; o metilprednisolona, 60 mg IV por día. La adición de enemas con hidrocortisona o mesalamina puede mejorar la sintomatología. Los corticoides, independiente de la ruta de administración, deben ser continuados sólo por el tiempo necesario para controlar la actividad inflamatoria aguda, puesto que no se ha probado que el tratamiento crónico brinde beneficio ni en la colitis ulcerosa ni en la enfermedad de Crohn. Los esquemas de disminución de dosis no han sido definidos y en general se guían por la experiencia clínica. Algunos pacientes presentan una respuesta rápida y adecuada a la terapéutica, permitiendo una conversión a altas dosis de esteroides por vía oral y reasunción de la dieta por esta vía. La mayoría de los pacientes mejoran pero permanecen enfermos, con frecuentes diarreas con sangre. El tiempo de tratamiento médico es discutible, variando la opinión de los autores entre siete y 14 días antes de tomar una conducta quirúrgica en aquéllos que no responden satisfactoriamente a dicho tratamiento. Por último, existe un subgrupo de pacientes con colitis severa pero no tóxica que, luego de una semana de esteroides intravenosos, continúan con frecuentes deposiciones hemorrágicas y fiebre, que pueden responder a un tratamiento con antibióticos de amplio espectro. En un estudio reciente de Faubion y col., se comprobó una remisión completa o parcial en el 84% de los pacientes con colitis ulcerosa tratados con corticoides sistémicos, ausencia de respuesta en el 16%, y una respuesta prolongada al año de sólo el 49%, con un 29% de pacientes que requirieron colectomía. La sulfasalacina, la olsalazina o la mesalazina se usan a menudo para reducir la inflamación de la colitis ulcerosa y prevenir la reactivación de los síntomas. Estos fármacos se toman generalmente por vía oral, pero pueden ser administrados en enemas o en supositorios. En la actualidad, se ha propuesto el tratamiento con ciclosporina en dosis de 2 a 4 mg/kg/día en infusión continua en aquellos pacientes que no responden al tratamiento con esteroides o que presentan contraindicaciones para su uso. Actúa inhibiendo la calcineurina, previniendo la expansión clonal de grupos de células T. El tiempo de respuesta habitual es de una semana. En estos pacientes, se deben monitorizar los niveles séricos de ciclosporina y la función renal en forma periódica. En los que responden, se debe continuar con ciclosporina por vía oral durante tres a seis meses, y eventualmente rotar a azatioprina (1,5 a 2,5 mg/kg/día) o 6mercaptopurina (0,75 a 1,5 mg/kg/día). Estas drogas deben reservarse para los pacientes que presentan frecuentes recaídas a pesar de recibir dosis adecuadas de aminosalicilatos o que no toleran la terapéutica con 5-ASA. El infliximab es un anticuerpo monoclonal contra el TNFα que ha sido aprobado para el tratamiento de las formas graves de colitis ulcerosa, pero no existen aún estudios prospectivos sobre su utilidad definitiva. Se debe tener en cuenta, sin embargo, que la mitad de los pacientes no responden en forma definitiva a estos tratamientos y requieren una proctocolectomía. Las indicaciones para la cirugía en el contexto de la colitis fulminante incluyen una falta de respuesta a la medicación o deterioro de la condición clínica. La urgencia con la cual se debe

realizar la cirugía depende de la condición del paciente; cuanto mayor sea la dilatación y mayor el grado de compromiso sistémico, más precozmente tendrá que ser realizada la colectomía. Los pacientes con signos de perforación o peritonitis, megacolon tóxico, hemorragia masiva o sepsis requieren una cirugía de emergencia. La cirugía de elección para los pacientes con colitis fulminante es una colectomía subtotal con ileostomía y cierre tipo Hartman. En otros casos puede ser necesario realizar una proctocolectomía total. En la Fig. 4 se muestra una secuencia de tratamiento para pacientes con colitis ulcerosa severa, basada en una progresión de la terapéutica en función de la respuesta clínica. Megacolon tóxico El megacolon tóxico es una complicación potencialmente letal de la enfermedad inflamatoria intestinal que resulta de la extensión de la inflamación mucosa a la capa muscular lisa del colon con destrucción de las células ganglionares. Como resultado, el intestino se paraliza y comienza a dilatarse. La incidencia de megacolon tóxico en la colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn era de aproximadamente 1 al 5%, pero en la actualidad esta grave complicación ha disminuido. Recientemente, esta entidad se ha descripto asociada a otras enfermedades del colon (Tabla 3). En 1969, Jalan y colaboradores definieron los criterios clínicos y radiográficos del megacolon tóxico y caracterizaron a esta enfermedad como de presentación aguda en un paciente con o sin evidencia clínica de distensión abdominal, combinada con fiebre alta, taquicardia, leucocitosis, deshidratación, cambios mentales e hipotensión arterial.

Colitis ulcerosa severa a pesar de corticoides orales Corticoides intravenosos Mejoría sintomática

Ausencia de mejoría o empeoramiento luego de 7 a 10 días

Dosis decrecientes de corticoides orales; considerar 6-MP

Ciclosporina IV u otro agente similar

Ausencia de respuesta luego de 4 o 5 días o falta de remisión luego de 14 días

Remisión

Cirugía Dependiente de corticoides

Ciclosporina oral, corticoides orales, 6-mercaptopurina

Recaida

Disminución de corticoides y ciclosporina Mantenimiento con 6-MP o azatioprina Fig. 4.- Progresión recomendada de tratamiento en pacientes con colitis ulcerosa severa. En la Tabla 3 se indican las condiciones que pueden asociarse con colitis fulminante y megacolon tóxico. Tabla 3.- Condiciones asociadas con colitis fulminante y megacolon tóxico. Colitis ulcerosa Toxicidad por drogas: oro, metotrexate, Enfermedad de Crohn antiinflamatorios no esteroideos, estrógenos Colitis infecciosa: Shigella, Salmonella, Isquemia Aeromonas hydrophila, Campylobacter, E.coli Sarcoma de Kaposi 0157:H7, Clostridium difficile, ameba, Enterocolitis neutropénica citomegalovirus Cirrosis hepática Los factores que pueden predisponer al desarrollo de un megacolon tóxico en pacientes con alguna de las patologías precedentes incluyen: discontinuación prematura del tratamiento con sulfasalazina o corticosteroides, realización de un colon por enema, utilización de narcóticos y anticolinérgicos que inhiben la motilidad intestinal en pacientes con diarrea aguda, hipokalemia y cualquier infección asociada en un paciente con colitis ulcerosa. El megacolon tóxico es una complicación relativamente frecuente de la insuficiencia hepática en los cirróticos. El megacolon tóxico puede desarrollarse durante la fase aguda de una colitis ulcerosa o durante su evolución crónica. Es frecuente que se produzca precozmente en el curso de la

enfermedad, habitualmente dentro de los primeros cinco años de la misma, y el 25 al 40% de los casos se presenta como el ataque inicial. En la Tabla 4 se indican los criterios diagnósticos para el megacolon tóxico. En estos pacientes, el número de deposiciones paradójicamente disminuye, reflejando la agravación mas que la mejoría del cuadro. Los signos de irritación peritoneal, incluyendo defensa y contractura parietal, reflejan la inflamación transmural de la mucosa, aun en ausencia de perforación libre. Tabla 4.- Criterios diagnósticos para el megacolon tóxico (Jalan y colaboradores). 1. Evidencia radiográfica de dilatación colónica. 2. Al menos tres de las siguientes: Temperatura >38,5°C Frecuencia cardiaca >120 por minuto Recuento leucocitario >10.500/mm3 con desviación a la izquierda Anemia con hematocrito 1,2 g/día) pueden proveer protección contra el cáncer colorectal. ENFERMEDAD DE CROHN La enfermedad de Crohn se caracteriza por la inflamación transmural del intestino. Puede afectar al intestino en cualquier parte de su trayecto. Aproximadamente el 40% de los pacientes se presentan con una ileocolitis; el 35% tienen sólo ileitis, y el 25%, sólo compromiso colónico. Alrededor del 5% de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal afectando el colon son inclasificables luego de considerar criterios clínicos, radiológicos, endoscópicos y patológicos, debido a que comparten características de ambas condiciones. Este grupo se denomina colitis indeterminada. La enfermedad de Crohn es crónica, con distintas recurrencias. Es una enfermedad de individuos jóvenes, con una media de edad a la presentación de 20 años. Los síntomas de la enfermedad son heterogéneos, incluyendo dolor abdominal, diarrea y pérdida de peso. Síntomas sistémicos tales como mal estado general, anorexia y fiebre son más comunes que en la colitis ulcerosa. Las emergencias asociadas con la enfermedad de Crohn incluyen la obstrucción debida a la inflamación aguda, espasmos o estricturas; abscesos intraabdominales o retroperitoneales; perforación libre; hemorragia; y megacolon tóxico. La naturaleza de la emergencia depende de la localización predominante de la enfermedad. Obstrucción Enfermedad gastroduodenal. La localización gastroduodenal de la enfermedad de Crohn puede simular la presentación de la enfermedad ulcerosa péptica, con dolor epigástrico persistente, vómitos postprandiales, o rara vez, hematemesis o melena. Los pacientes también pueden presentarse con una obstrucción alta. La misma resulta de la inflamación y de la naturaleza fibroestenosante de la enfermedad. El examen físico muestra un paciente deshidratado, con antecedentes de vómitos iterativos, y una distensión en el epigastrio. El diagnóstico se realiza

mediante una endoscopía con biopsias gastroduodenales, radiología, y documentación de la enfermedad en otra parte del tracto gastrointestinal. El tratamiento debe ser inicialmente conservador, incluyendo aspiración nasogástrica, hidratación parenteral, empleo de corticoides intravenosos, y si el cuadro se prolonga, nutrición parenteral. Se ha descripto la dilatación endoscópica con balón del área estenosada. En los pacientes que no responden al tratamiento médico se deberá realizar una derivación gastrointestinal, con o sin vagotomía. Enfermedad del intestino delgado. Los pacientes con enfermedad de Crohn del intestino delgado generalmente se presentan con diarrea y dolor en la fosa ilíaca derecha, reflejando el compromiso del íleon terminal. Es habitual que se confunda con un proceso apendicular. A medida que el proceso fibrosante progresa, se puede producir una obstrucción del intestino delgado. La obstrucción en general es parcial, como resultado de la inflamación y del espasmo sobreimpuesto al área fibroestenótica. Es habitual que el cuadro avance y remita durante tiempo, llevando al paciente a un estado progresivo de desnutrición (Fig. 5 y 6). En otros casos, la obstrucción puede ser aguda, como consecuencia de la impactación endoluminal de un bolo de alimento, o como resultado de una obstrucción extrínseca por bridas.

Fig. 5.- Paciente con enfermedad de Crohn. Se constata el severo estado de desnutrición producido por una estenosis extensa de intestino delgado. Obsérvese la cicatriz de apendi cectomía por pseudoapendicitis previa.

Fig. 6.- Laparotomía exploradora en la paciente de Fig. 5.- A la izquierda se observa el intestino patológico, engrosado y rígido, en comparación con el intestino normal en el ángulo superior derecho.

La obstrucción del intestino delgado habitualmente responde bien al tratamiento médico, que incluye el reemplazo intravenoso de fluidos y electrolitos, la aspiración nasogástrica, la administración intravenosa de esteroides, y en caso de desnutrición, la nutrición parenteral. La cirugía está reservada para los pacientes que no responden al manejo conservador, debiendo realizarse una resección del intestino afectado. En pacientes con múltiples estenosis está indicada la estricturoplastia, tratando de ser sumamente conservador en cuanto a la conducta resectiva. Enfermedad del intestino grueso. La indicación más común para la cirugía en la colitis por enfermedad de Crohn es la presencia de síntomas incapacitantes refractarios a la terapéutica médica. La obstrucción del intestino grueso es excepcional, y cuando ocurre habitualmente es secundaria a una estenosis de origen extrínseco o a una neoplasia asociada. Abscesos y fístulas Una complicación habitual de la enfermedad de Crohn es el desarrollo de abscesos y fístulas. Los abscesos pueden localizarse en el peritoneo, retroperitoneo, pelvis, e incluso en el hígado. Los abscesos intraabdominales complican a la enfermedad de Crohn en el 12 al 25% de los casos, siendo más frecuentes en la ileocolitis que en las formas aisladas ileales o colónicas. La forma habitual de presentación es con fiebre y una masa en la fosa ilíaca derecha, que representa un flemón constituido por asas inflamadas y adheridas del intestino y el mesenterio o un absceso franco. Es frecuente que exista una historia previa de enfermedad fistulosa, o de una operación de una “pseudoapendicitis”. En contraste con los pacientes con una perforación aguda que presentan aire libre en el abdomen, los pacientes con perforación por enfermedad de Crohn generalmente desarrollan un absceso de paredes bien formadas como resultado del pasaje crónico de bacterias y contenido intestinal a través de tractos transmurales en el intestino. Aproximadamente el 30% de los pacientes con enfermedad de Crohn desarrollan una fístula perianal o perirrectal que se complica con abscesos. Los pacientes con abscesos perianales se presentan con fiebre, dolor anal que se exacerba con la defecación y eritema e induración de la piel en el espacio perianal.

El diagnóstico se realiza por ultrasonografía o por tomografía computada. Los pacientes que presentan dolor en la cadera o dificultad en la flexión deben ser estudiados con una tomografía de pelvis que permita excluir un absceso iliopsoas. El tratamiento inicial incluye reposo intestinal, nutrición parenteral, y antibióticos de amplio espectro con cobertura para Gram negativos y anaerobios. La ciprofloxacina y el metronidazol son antibióticos que tienen la ventaja de su acción antimicrobiana y propiedades cicatrizales sobre las fístulas. Los agentes inmunomoduladores tales como la azatioprina y la 6mercaptopurina también son efectivos para el tratamiento de las fístulas perianales, pero la recurrencia es común. El infliximab reduce el número de fístulas filtrantes en el 63% y conduce al cierre definitivo en el 46% de los pacientes. El natalizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa como inhibidor selectivo de la adhesión leucocitaria mediada por integrinas ha demostrado aumentar la frecuencia de remisión clínica, mejoría de la calidad de vida y descenso de los niveles de proteína C reactiva en pacientes con enfermedad de Crohn activa. Se debe evitar el empleo de corticoides hasta poder descartar la presencia de un absceso, por el riesgo de agravar la sepsis. El tratamiento definitivo incluye el drenaje quirúrgico y la resección del intestino lesionado. Algunos casos seleccionados pueden beneficiarse de un drenaje percutaneo orientado por tomografía. La mayoría de los pacientes, no obstante, no se curan con estos procedimientos, debido a la persistencia de la enfermedad intestinal de base. Perforación La enfermedad de Crohn se puede presentar como una urgencia, bajo la forma de una peritonitis localizada secundaria a una microperforación. Lo habitual es que se produzca en la fosa ilíaca derecha y que simule una apendicitis aguda. Rara vez constituye la primera manifestación de la enfermedad. En caso de intervención quirúrgica, es habitual encontrar un apéndice normal con un íleon inflamado. Siempre que el ciego esté sano, se recomienda extirpar el apéndice, para evitar confusiones futuras. Si el ciego está inflamado, la apendicectomía no es recomendable debido al riesgo de fístulas enterocutaneas postoperatorias. La perforación libre con peritonitis generalizada es rara en la enfermedad de Crohn. La misma puede ocurrir en forma espontanea o estar relacionada con la ruptura de un absceso en la cavidad peritoneal. La presentación es catastrófica; el paciente aparece séptico, con fiebre alta, dolor abdominal de comienzo brusco, defensa y contractura. Los signos son menos manifiestos en los pacientes que reciben corticoides, que están malnutridos, y en los ancianos. Está indicada la cirugía de urgencia, y el procedimiento varía en función de la localización de la perforación y de la presencia o no de abscesos. Hemorragia La hemorragia gastrointestinal masiva es excepcional en la enfermedad de Crohn, afectando a menos del 2% de los pacientes. La mayor incidencia se produce en pacientes con ileocolitis. Aunque la hemorragia se detiene en forma espontanea en el 50% de los casos, se produce un 30% de resangrado. Por tal razón, muchos autores recomiendan la resección del intestino afectado luego del primer episodio de hemorragia.

Colitis fulminante y megacolon tóxico La colitis fulminante y el megacolon tóxico son mucho menos frecuentes en la enfermedad de Crohn que en la colitis ulcerosa. El diagnóstico y el tratamiento son similares a los descriptos para la colitis ulcerosa. Recurrencia Muchos pacientes que han sido sometidos a cirugía por una enfermedad de Crohn activa presentan una recurrencia en el posoperatorio. La recurrencia clínica puede ocurrir hasta en el 30% de los pacientes dentro del primer año luego de la resección ileocolónica, y los estudios endoscópicos han demostrado que hasta el 93% de los pacientes presentan ulceraciones visibles en el ileo neoterminal un año después de la resección. Se ha sugerido que las bacterias y productos bacterianos pueden desempeñar un rol en la recurrencia de la enfermedad. Estudios recientes han demostrado que las recaidas posoperatorias pueden reducirse por el empleo preventivo continuo con aminosalicilatos, 6-mercaptopurina o metronidazol.

Evaluar urgencia de síntomas, impacto en la calidad de vida, riesgos y posibilidades de la cirugía

Mantenimiento vs. dosis según necesidad

Impacto mayor

Impacto menor Iniciar u optimizar tratamiento inmunomodulador (6-MP, AZA, MTX)

Considerar ensayo de infliximab (x3) Semana 0,2 y 6 Iniciar u optimizar tratamiento inmunomodulador (6-MP, AZA, MTZ)

Evaluar respuesta en semana 10

Buena respuesta

Recaída >8 semanas

Paciente de bajo riesgo. Observar por recaída Recaída

Mala respuesta Mala respuesta

8 semanas o menos

Paciente de alto riesgo. Infusiones de mantenimiento Recaída

Evaluar respuesta Buena respuesta

Considerar aumentar dosis infliximab, otras terapéuticas, o cirugía

Continuar con tratamiento de mantenimiento

En la Fig. 7 se indica un algoritmo de tratamiento para la terapéutica de mantenimiento en pacientes con enfermedad de Crohn refractaria dependiente de esteroides.

Fig. 7.- Algoritmo de tratamiento en pacientes con enfermedad de Crohn COMPLICACIONES EXTRAINTESTINALES Pancreatitis aguda. Los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal presentan una incidencia mayor de pancreatitis que la población general. Las causas de la pancreatitis en estos pacientes son varias, incluyendo el compromiso de la ampolla de Vater en la localización duodenal

de la enfermedad de Crohn, el aumento del poder litogénico de la bilis en esta enfermedad, la presencia de fenómenos autoinmunes, y la toxicidad por alguna de las drogas utilizadas para el tratamiento, incluyendo la azatioprina, 6-mercaptopurina, sulfasalazina, mesalamina, y metronidazol. El diagnóstico y el tratamiento de la pancreatitis aguda no difieren del propuesto para cualquier otra etiología. Enfermedad tromboembólica. Los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal presentan un riesgo aumentado de enfermedad tromboembólica debido a la hipercoagulabilidad. Estos pacientes presentan un aumento de la actividad de los factores V y VIII, trombocitosis, actividad plaquetaria anormal y disminución de la actividad de antitrombina III y de las proteínas C y S. En un estudio se ha comprobado que el 60% de los pacientes con enfermedad inflamatoria activa presentan un estado hipercoagulable, en comparación con el 15% en la enfermedad inactiva. La presentación clínica puede incluir trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar. La trombosis de la vena porta es responsable del 9% de los casos de trombosis venosa profunda en la enfermedad inflamatoria intestinal, presentando una mortalidad del 50%. Sitios menos frecuentes de trombosis incluyen vasos mesentéricos, cardiacos, venas cerebrales y vasos retinianos. El tratamiento se realizará con heparina, seguida por anticoagulantes orales. El problema se presenta en los pacientes con colitis activa con hemorragia, y fenómenos tromboembólicos asociados. En esta situación, la anticoagulación está contraindicada, pudiendo recurrirse al implante de un filtro de vena cava. Complicaciones oculares. La inflamación ocular se produce en el 1,9% al 13% de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, siendo más común en la enfermedad de Crohn. La episcleritis y la uveitis son las complicaciones mas frecuentes, y si no se tratan adecuadamente pueden conducir a la ceguera. Las cataratas subcapsulares no son una emergencia aguda, pero pueden resultar del empleo crónico de corticoides. Complicaciones hepatobiliares. Aproximadamente el 3 al 7% de todos los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal presentan enfermedad hepatobiliar. La enfermedad hepática severa es más común en pacientes con compromiso colónico. La colangitis esclerosante primaria es la complicación hepatobiliar de mayor importancia asociada con la enfermedad inflamatoria intestinal. Desordenes menos comunes incluyen pericolangitis, cálculos y hepatitis crónica. Los pacientes con colangitis esclerosante presentan una alto riesgo de desarrollo de cáncer de colon, por lo que deben ser sometidos a una colonoscopía anual. Osteoporosis. La osteoporosis es común en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, aunque el riesgo absoluto de fracturas, la contribución de los esteroides, y el rol del tratamiento profiláctico aun son temas debatidos.

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DIARREA AGUDA EN TERAPIA INTENSIVA

El presente artículo es una actualización al mes de enero del 2006 del Capítulo de los Dres. Raúl Rodolfo Closs y Juan Andrés De Paula, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

INTRODUCCIÓN Si bien habitualmente la diarrea no es el motivo de ingreso a las unidades de cuidados intensivos, representa una complicación relativamente frecuente en los pacientes internados en estas unidades. La incidencia de diarrea en pacientes hospitalizados se ha comunicado con una amplia variación que oscila entre el 2,3% y el 68%. Posiblemente esta variación se deba a diferencias en las muestras analizadas de pacientes, en las definiciones utilizadas, en la forma de medir la cantidad y calidad de las deposiciones y en el tiempo de evaluación en los diferentes estudios. Para el caso particular de los pacientes internados en UTI, se estima que aproximadamente un tercio de los mismos presentan diarrea en algún momento de su estadía. Si bien en la mayor parte de los casos la diarrea no es severa, puede ocasionar, además de disconfort para el paciente, depleción de fluidos y electrolitos, retraso en el soporte nutricional, mayor trabajo de enfermería, diseminación de gérmenes a través del personal y fomites; y también favorecer la producción de infecciones bacterianas y fúngicas de vías urinarias, catéteres y lesiones de piel tales como quemaduras y heridas quirúrgicas. En algunos casos el cuadro diarreico puede ser severo o persistente, y obliga a implementar nutrición parenteral, prolonga la estadía hospitalaria e incrementa el uso de material descartable, ropa de cama y medicación, todo lo cual aumenta significativamente los riesgos, la morbilidad y los costos. Por último, si bien la diarrea puede ser la consecuencia de una disfunción pasajera y clínicamente poco relevante del aparato digestivo, también puede ser secundaria a causas tales como isquemia intestinal, sepsis abdominal o colitis pseudomembranosa, que si no son diagnosticadas y tratadas en forma adecuada, implican un grave riesgo para el paciente. DEFINICIÓN En general se define a la diarrea como la disminución de la consistencia de las heces. Dicha consistencia depende de la relación entre la cantidad de agua, y la cantidad y calidad de los sólidos fecales, en especial los sólidos insolubles con capacidad para retener agua, por ejemplo ciertas fibras de origen dietario. Si bien la diarrea suele acompañarse de un aumento de la frecuencia de las deposiciones y del peso de la materia fecal, estos parámetros no definen por sí mismos la existencia de diarrea. En ocasiones el peso de las heces supera lo considerado normal (200 g/día) pero la consistencia de las mismas está conservada por un aumento de los sólidos fecales capaces de retener agua (alta ingesta de fibras). También puede suceder que el paciente presente más de tres deposiciones diarias, que es considerado el límite máximo de la normalidad, con heces de consistencia normal, como puede ocurrir en los pacientes con incontinencia o fraccionamiento de la materia fecal. Se admite que la dificultad para encontrar una definición operativa única es uno de los factores que más incide en la amplia variación de los datos de incidencia de diarrea en terapia intensiva publicados en diferentes trabajos. Por ejemplo, algunos autores definen a la diarrea como la presencia de tres o más deposiciones líquidas por día, mientras que otros usan criterios más

estrictos como la presencia de deposiciones líquidas de más de 500 ml/día durante al menos dos días; al tiempo que otros subrayan que la principal característica de la diarrea intrahospitalaria está determinada por la consistencia líquida de las heces. Se debe tener en cuenta, además, que la mayoría de los estudios basa la interpretación de las características de las deposiciones en la observación individual de enfermería, con una variabilidad interobservador que muchas veces se desconoce. El gold standard para determinar la presencia de diarrea en pacientes hospitalizados sería la recolección de la catarsis de 24 horas, pero esto es poco práctico para el personal de enfermería, y en general la recolección completa se reserva para evaluar pacientes seleccionados con diarrea muy voluminosa o para llevar a cabo estudios bioquímicos cuantitativos en la materia fecal. Para la evaluación cotidiana se han diseñado diferentes tablas que consignan la cantidad y calidad de las deposiciones por el personal de enfermería. Quizás una de las de mayor seguridad y practicidad es la publicada por Guenter y Sweed, una tabla semicuantitativa sometida a evaluación de validez y variabilidad interobservador, que consigna el volumen como pequeño o grande (menor o mayor de medio vaso respectivamente) y la consistencia en sólida/formada, pastosa/blanda o líquida/acuosa. CAUSAS DE DIARREA EN EL PACIENTE CRÍTICO La diarrea en los pacientes críticos puede responder a causas no infecciosas o infecciosas, teniendo esta forma de clasificación un fin práctico determinado por la necesidad de descartar la etiología infecciosa del problema (Tabla 1). Entre las no infecciosas, entendiendo por tal la ausencia de infección intestinal, se destacan como las más frecuentes las relacionadas con la alimentación enteral, con distintas medicaciones, y con el empleo de antibióticos pero no causada por Clostridium difficile. Otras causas quizá menos frecuentes, pero no menos importantes, son la impactación fecal, la isquemia intestinal, la peritonitis y la sepsis intrabdominal. Frecuentemente coexisten varias de estas causas, siendo difficile determinar su verdadera causalidad. Tabla 1. Causas más frecuentes de diarrea en terapia intensiva No infecciosas

Infecciosas

Medicación Asociada a alimentación enteral Asociada a antibióticos no por Clostridium difficile Isquemia intestinal Peritonitis, colecciones sépticas intrabdominales Pseudobstrucción, subobstrucción, salida de ileo Impactación fecal Asociada a antibióticos por Clostridium difficile Sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado Enteropatógenos (brotes aislados o inmunodeprimidos)

Entre las diarreas de etiología infecciosa, se destaca por su frecuencia la producida por Clostridium difficile, siendo muy poco frecuentes en el paciente internado las etiologías comunes de la diarrea de la comunidad por agentes enteropatógenos (virales, bacterianas y parasitarias), excepto en brotes intrahospitalarios, los que son fácilmente identificados, y en pacientes inmunodeprimidos, que constituyen un capítulo individual. Por esta razón se desaconseja el uso rutinario del coprocultivo común y del examen coproparasitológico por no ser prácticas costo-efectivas, excepto ante la fuerte presunción clínica o epidemiológica (inmunodeprimidos, individuos provenientes de zonas endémicas). Si bien la significación del sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado

del paciente crítico no es totalmente conocida, probablemente represente una causa importante de disfunción intestinal. DIARREAS DE ORIGEN NO INFECCIOSO Relacionadas con medicación Si bien numerosos agentes farmacológicos han sido reportados como causantes de diarrea, el mecanismo específico no siempre se conoce o está pobremente descripto. En la Tabla 2 se indica la medicación de uso habitual en unidades de cuidados intensivos que se asocian con diarrea. Tabla 2. Medicación de uso frecuente en UTI asociada con diarrea Antibióticos Aditivos de jarabes Sorbitol Respiratorio Teofilina Gastrointestinal Antiácidos con magnesio Bloqueantes receptores H2 histamina Inhibidores de bomba de protones Cisapride Misoprostol Sulfasalazina Agentes antineoplásicos Agentes antiarrítmicos Digoxina Quinidina Procainamida

Agentes antihipertensivos Beta bloqueantes Inhibidores de la ECA Hydralazina Guanetidina Agentes diuréticos Hipolipemiantes Probucol Lovastatín Gemfibrozil Hormona tiroidea

El sorbitol, un azúcar polialcohol de pobre absorción intestinal, es ampliamente usado como endulzante, vehículo y/o humectante en la fórmula de numerosos medicamentos, y en elixires de uso frecuente en hospitales por vía oral o por sondas de alimentación enteral. Luego de una exhaustiva investigación para obtener datos de los fabricantes, Edes y col., encontraron un contenido de sorbitol de entre un 5 y un 65% en preparados disponibles en el mercado. Al igual que otros azúcares no absorbibles, o poco absorbibles en el intestino delgado, como la lactulosa, o el exceso de lactosa o sacarosa, el sorbitol pasa al colon, donde es fermentado por la flora produciendo gas y ácidos orgánicos de cadena corta, los cuales son parcialmente absorbidos a este nivel. Si la carga de azúcares es considerable y la producción de ácidos grasos de cadena corta supera la capacidad de absorción y neutralización colónica, los mismos pasan a la materia fecal arrastrando agua osmóticamente ligada, aumentando el volumen, acidez y fluidez de las heces. Diez gramos de sorbitol producen gases y distensión, y 20 gramos causan diarrea en la mayoría de los sujetos. Los antiácidos y suplementos conteniendo magnesio son causa frecuente de diarrea osmótica y motora, y deben ser reemplazados por compuestos sin magnesio en los pacientes que presentan diarrea. La diarrea asociada con antibióticos se define como una diarrea no explicable por otras causas que se produce en asociación con la administración de antibióticos. La frecuencia de esta complicación varía según el agente antimicrobiano. La diarrea se produce en aproximadamente el 5 al 10% de los pacientes que son tratados con ampicilina, 10 a 25% de los tratados con amoxicilina-

clavulanato, 15 a 20% de los que reciben cefixime, y 2 a 5% de los que son tratados con otras cefalosporinas, fluoroquinolonas, azitromicina y tetraciclinas. La incidencia de diarrea asociada con antibióticos administrados por vía parenteral, en especial aquellos con circuito enterohepático, es similar a la incidencia asociada con agentes administrados por vía oral. El espectro de hallazgos en la diarrea asociada con antibióticos varía entre la colitis, que es una causa potencial de enfermedad progresiva grave, a una diarrea habitual, definida por la pérdida frecuente de heces acuosas sin otra complicación. Las manifestaciones clínicas de la colitis asociada con antibióticos incluyen dolor abdominal, fiebre, leucocitosis, leucocitos en materia fecal, hipoalbuminemia, engrosamiento colónico en la tomografía, y cambios característicos en el examen endoscópico. Aunque la infección con Clostridium difficile justifica sólo el 10 al 20% de los casos de diarrea asociada con antibióticos, es responsable de la mayoría de los casos de colitis asociada con la terapéutica antibiótica. Los antibióticos pueden inducir diarrea ya sea asociada al Clostridium difficile, entidad a la que se hará referencia en la sección de diarrea secundaria a causas infecciosas, o por mecanismos no relacionados con el Clostridium difficile. En la Tabla 3 se indican los hallazgos clínicos que pueden utilizarse para distinguir la diarrea asociada con C.difficile de la diarrea asociada con antibióticos que es debida a otros mecanismos. Tabla 3.- Diferencias entre la diarrea asociada con antibióticos debida a Clostridium difficile y los casos debidos a otras causas. Características Antibióticos más comúnmente implicados Historia Diarrea Hallazgos en TAC o endoscopía Complicaciones Resultado de toxina C.difficile Patente epidemiológica Tratamiento Suspensión del antibiótico Agentes antiperistálticos Metronidazol o vancomicina

Diarrea debida a infección por C. difficile Clindamicina, cefalosporinas, penicilinas Habitualmente sin historia de intolerancia a los antibióticos Puede ser florida; evidencia de colitis con cólicos, fiebre y leucocitos en materia fecal Evidencia de colitis frecuente Hipoalbuminemia, megacolon tóxico, recaídas con el tratamiento Positivo Puede ser epidémica o endémica en hospitales o centros de salud Puede resolverse, persistir o progresar Contraindicados Pronta respuesta

Diarrea por otras causas Clindamicina, cefalosporinas o amoxicilina-clavulanato Historia de diarrea con el empleo de antibióticos Habitualmente moderada en severidad, sin evidencias de colitis Habitualmente normal Habitualmente ninguna, excepto discreta deshidratación Negativo Esporádica Habitualmente se resuelve Generalmente útiles No indicados

Muchos antibióticos, sobre todo los activos contra la flora anaerobia, pueden inducir diarrea a través de una reducción de la actividad metabólica de la flora intestinal. Normalmente la flora bacteriana colónica fermenta muchas de las sustancias contenidas en el efluente ileal, no digeridas ni absorbidas a nivel del intestino delgado, tales como fibra dietaria, parte del almidón o azúcares pobremente absorbidos como lactosa, lactulosa, sorbitol. Dicha fermentación genera ácidos grasos de cadena corta, mayoritariamente acético, propiónico y butírico, los cuales son en

gran parte absorbidos por el colon, junto con sodio y agua, permitiendo así la recuperación de energía, agua y electrolitos. La inhibición con antibióticos de dicha actividad bacteriana interfiere con la capacidad colónica de recuperar solutos que atrapan agua en la luz, los que al no ser absorbidos, aumentan y fluidifican la materia fecal. En la ocurrencia de diarrea parecería existir cierta potenciación entre el uso de antibióticos y la alimentación enteral, la cual quizá se explique por la inhibición de la capacidad de recuperación colónica de nutrientes malabsorbidos de la dieta enteral. Otro mecanismo de diarrea por antibióticos se relaciona con su capacidad de estimular en forma directa la actividad motora intestinal, como es el caso de la eritromocina, la cual tiene una actividad símil motilina. El clavulanato en la combinación amoxicilina-clavulanato también parece estimular la motilidad del intestino delgado. Se debe tener en cuenta que en muchos casos de sospecha de diarrea causadas por antibióticos otras drogas son responsables, incluyendo laxantes, antiácidos, agentes de contraste, productos conteniendo lactosa o sorbitol, antiinflamatorios no esteroideos, agentes antiarrítmicos y colinérgicos. La administración de soluciones hipertónicas puede producir distensión, náuseas, vómitos y diarrea. Niemec y col. encontraron que la osmolaridad de 5 ml de preparados de diferentes antibióticos, bloqueantes H2, diuréticos, electrolitos y otras soluciones de uso común era entre 1775 y 4560 mOsm/kg. En la Tabla 4 se reproducen los datos publicados por dichos autores sobre la osmolaridad de soluciones de electrolitos comúnmente utilizados. Tabla 4. Diferente osmolalidad de soluciones de electrolitos Solución KCl elixir 10 % (sin azúcar) KCl inyectable (2 mEq/ml) K fosfato inyectable (3 mmP/ml) Na acetato inyectable ( 2 mEq/ml) NaCl inyectable ( 4 mEq/ml) Na fosfato inyectable ( 3 mmP/ml) NaHCO3 inyectable ( 1 mEq/ml)

mOsm/kg. 3.000 3.600 5.450 3.980 7.090 4.650 1.730

Los inhibidores de la secreción gástrica (bloqueantes de los receptores H2 y de la bomba de protones) han sido asociados con mayor incidencia de diarrea, la cual probablemente sea secundaria al sobrecrecimiento bacteriano en el estómago e intestino delgado como consecuencia de la reducción del efecto inhibidor del crecimiento bacteriano del ácido clorhídrico gástrico. La teofilina, ya sea administrada por vía enteral como parenteral, e independientemente del contenido de sorbitol de la preparación, puede ser causa de diarrea a través de la estimulación de la secreción en el intestino delgado distal. Otras drogas usadas en cuidados intensivos que se asocian con diarrea son: la quinidina administrada por vía oral o enteral, la procainamida, los digitálicos y varios antihipertensivos y diuréticos.

Una cuidadosa revisión de la medicación es quizá el primer paso a dar ante la presencia de diarrea en un paciente en cuidados intensivos, se encuentre éste con o sin alimentación por sonda, prestando atención a la relación entre el inicio de la administración de la droga o al aumento de la dosis, y el comienzo del cuadro diarreico. Alimentación enteral La alimentación enteral puede ser causa de diarrea a través de diferentes mecanismos, los cuales se citan en la Tabla 5. Tabla 5. Causas probables de diarrea en alimentación enteral Infusión rápida del alimento Hiperosmolaridad del alimento o de medicamentos agregados Baja temperatura en las infusiones en bolo Ausencia de fibra dietética Intolerancia a la lactosa Contaminación bacteriana del alimento Atrofia intestinal por desuso Hipoalbuminemia

La infusión rápida de nutrientes es capaz de producir diarrea cuando se supera la capacidad absortiva intestinal de los nutrientes infundidos o se sobrestimula al intestino delgado, el cual responde con secreción e hipermotilidad. Cuanto mayor sea la densidad calórica y la osmolaridad, mayor será la probabilidad de diarrea. El estómago tolera infusiones más rápidas que el intestino delgado, en el cual las perfusiones deben ser de bajo débito. La sobrecarga con nutrientes puede sobrepasar la capacidad absortiva del intestino delgado y aumentar la oferta al colon de hidratos de carbono, lo cual provoca fermentación exagerada, sobreproducción de gases y ácidos grasos de cadena corta y diarrea osmótica. La malabsorción en el intestino delgado de ácidos grasos de cadena larga puede inducir secreción a nivel del colon. El déficit de lactasa es frecuente en los adultos, sobre todo en condiciones de injuria y reparación intestinal, por lo que se deben evitar las preparaciones que contengan lactosa en su formulación. En un interesante estudio, Bowling demuestra que la infusión rápida de una solución calórica en el duodeno induce secreción colónica refleja, lo cual agrega una posible explicación de diarrea no osmótica a los mecanismos antes descriptos. Independientemente de la carga calórica de la dieta, la osmolaridad de la fórmula probablemente sea un factor a considerar. Las dietas hiperosmolares aumentan la estimulación y la respuesta secretora intestinal, sobre todo cuando son administradas en forma rápida o en bolos. La temperatura del alimento sólo es importante cuando la infusión se realiza en bolos, en cuyo caso el alimento frío aumenta la respuesta motora intestinal.

Algunos estudios sugieren que la inclusión de fibra vegetal en la formulación enteral disminuye la incidencia tanto de diarrea como de constipación. Se han propuesto varios mecanismos para explicar este efecto benéfico de la fibra, a saber: actuando como sustrato para la producción bacteriana de ácidos grasos de cadena corta, cuya concentración colónica se encuentra disminuida en los pacientes que reciben fórmulas sin fibra; mejorando la calidad de la flora colónica; disminuyendo la incidencia de producción de toxina de Clostridium difficile, probablemente como consecuencia de una mejor actividad metabólica de la flora; y actuando como quelante de sales biliares malabsorbidas. Por el contrario, otros estudios no han demostrado efectos claros de la fibra sobre la incidencia de diarrea en los pacientes críticos, por lo que el rol de la misma en la nutrición del enfermo crítico no está aún suficientemente claro. La contaminación bacteriana del alimento es una causa importante de intolerancia y diarrea en la alimentación enteral. Los alimentos líquidos constituyen un excelente caldo de cultivo para gérmenes contaminantes, que pueden encontrarse en los ingredientes (agua, alimentos comunes, polvos no estériles u otros agregados), en los implementos usados para producir la mezcla y en los contenedores y tubuladuras utilizados para la infusión. Está comprobado que utilizando una técnica aséptica en la preparación y manipulación de las dietas se disminuye la contaminación de la fórmula a administrar. El utilizar fórmulas estériles, y más aún, el uso de fórmulas prellenadas estériles listas para colgar, disminuye notablemente el riesgo de contaminación del sistema. A fin de limitar el crecimiento bacteriano mientras se realiza la infusión, es importante respetar los tiempos de colgado (no más de seis a ocho horas para fórmulas no estériles y no más de 24 horas para fórmulas prellenadas estériles), así como también el cambio diario de contenedores y tubuladuras de infusión. El cumplir con estas normativas reduce la incidencia de diarrea y el riesgo de infección sistémica por translocación bacteriana a punto de partida del sobrecrecimiento bacteriano en el alimento. La desnutrición proteico-calórica es común en los pacientes críticos y se asocia con cambios significativos en la estructura y función del aparato digestivo. La injuria induce el catabolismo de los tejidos de rápido recambio, tales como la mucosa gastrointestinal, para proveer aminoácidos necesarios para la síntesis de proteínas relacionadas con la fase aguda. Este estado catabólico lleva al acortamiento de las vellosidades, atrofia de las criptas, bajos niveles enzimáticos en la mucosa y disminución de producción de hormonas intestinales como gastrina y colecistoquinina, entre otras. La pérdida de la superficie absortiva y de la actividad funcional de la mucosa causan malabsorción de nutrientes, sobreviniendo diarrea osmótica cuando la carga de alimento sobrepasa la capacidad absortiva. La estructura de la mucosa mejora y la diarrea disminuye al mejorar el estado de nutrición. Diferentes autores sostienen que la deprivación luminal de nutrientes, más que el deterioro nutricional en sí, contribuye a la atrofia mucosa y eventual diarrea. Muchos de los cambios estructurales y funcionales antes citados han sido reportados luego de deprivación luminal de nutrientes, aún manteniendo el estado nutricional con alimentación parenteral. Se acepta que los substratos luminales proveen aproximadamente el 45% de los requerimientos energéticos del intestino delgado y el 75% del colon, lo cual sugiere que el ayuno es desfavorable para el mantenimiento de la estructura y función de la mucosa intestinal. El sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado (ver más adelante) constituye una

causa posible de diarrea asociada a la alimentación enteral. La hipoabuminemia ha sido incriminada por diferentes autores como causa de diarrea en pacientes que reciben alimentación enteral. La hipooncosis plasmática induce edema de la mucosa, disminución de la capacidad de absorción y pérdida de proteínas hacia la luz. Sin embargo otros autores no han encontrado tal relación, siendo probable que la hipoalbuminemia, frecuente en enfermos graves, se encuentre simplemente asociada a muchas otras alteraciones nutricionales y de la fisiología intestinal, no constituyendo un mecanismo causal de la diarrea. Una estrategia típica frente al paciente con diarrea durante la alimentación enteral incluye la realización de cambios en la fórmula utilizada, disminución de la velocidad de infusión, suspensión del aporte e inclusive sustitución de la alimentación enteral por parenteral. Sin embargo, es frecuente que existan otras causas concomitantes no correctamente evaluadas, inculpando a la alimentación en forma prematura y sin hacer un análisis correcto de la situación. Edes y col. evaluaron en forma prospectiva a 123 pacientes que recibían alimentación enteral. Treinta y dos pacientes presentaron diarrea de más de 500 ml/día al menos dos días consecutivos y fueron estudiados con tacto rectal, leucocitos en materia fecal, detección de toxina de Clostridium difficile y osmolalidad-electrolitos fecales. Se interpretó que la alimentación enteral fue responsable sólo del 21% de los casos de diarrea, el 5% de la población total estudiada, siendo la medicación responsable en el 61%, y el Clostridium difficile en el 17%. Estos resultados indican que no siempre es apropiada la suspensión o disminución del aporte del alimento como conducta inicial, y menos todavía como única conducta, sin estudiar la causa de la diarrea. Hasta se podría afirmar que la diarrea por alimentación enteral es un diagnóstico de exclusión y que, cuando se confirma el diagnóstico, habitualmente se resuelve con la discontinuidad o disminución de la velocidad de infusión, o la corrección de algún error relacionado con la preparación y/o administración del alimento. A pesar de lo señalado, es importante advertir que en los casos en que la diarrea se acompaña de distensión abdominal, está indicada la suspensión inmediata de la alimentación, al menos hasta aclarar la naturaleza del proceso. Si bien la interpretación de la causa de diarrea en pacientes con enfermedad crítica, injuriados, desnutridos y polimedicados que reciben alimentación enteral a veces se torna difficile, se deben rever cuidadosamente las indicaciones y la técnica de ejecución de la alimentación enteral, descartar el paso inadvertido de la sonda al duodeno cuando se realiza alimentación en bolos, revisar todos los medicamentos que se administran, y examinar prolijamente al paciente en busca de signos de infección, peritonitis y abscesos intrabdominales. En el examen físico no puede faltar el tacto rectal, ya que no es infrecuente que su ejecución muestre hallazgos que cambian conductas diagnósticas y terapéuticas. Si la causa de la diarrea no es evidente se deben tomar muestras de materia fecal para evaluar leucocitos, búsqueda de toxina de Clostridium difficile, y si es posible establecer el gap osmolar fecal (ver más adelante). Antes de tomar las muestras para toxina de Clostridium difficile se debe verificar que no se administran medicamentos que puedan inducir falsos negativos, tales como colestiramina, bismuto o sucralfato. La medición de los electrolitos y el cálculo del gap osmótico de la materia fecal pueden ser de utilidad en el diagnóstico del mecanismo de la diarrea. El gap se calcula de la siguiente manera: gap osmótico de la materia fecal = 290 - [( Na + K ) x 2] , donde Na y K son la concentración en el

agua fecal de esos electrolitos expresada en mmol/l. En la diarrea osmótica pura el gap osmótico de la materia fecal es mayor de 125, mientras que es menor de 50 en las diarreas secretorias puras. La diarrea osmótica cede con el ayuno o cuando el paciente deja de recibir el soluto escasamente absorbible implicado. Un pH por debajo de 5,3 apunta a malabsorción de hidratos de carbono (lactulosa, sorbitol, azúcares de la dieta), y si es mayor de 5,6 prácticamente la descarta. El coprocultivo no suele dar resultados positivos en las diarreas intrahospitalarias. Contrariamente, el examen parasitológico de las heces o del aspirado duodenal puede ser de gran utilidad, sobre todo en pacientes con antecedentes epidemiológicos. Infrecuentemente el paciente es portador de una enfermedad intestinal previa no diagnosticada como enfermedad celíaca, enfermedad inflamatoria intestinal, etcétera. Si bien varios estudios demostraron que modificaciones en la temperatura, osmolaridad, contenido graso de la fórmula, así como en la velocidad de infusión, no modificaron el curso de la diarrea cuando ésta era causada por la alimentación, en casos individuales se pueden intentar algunos cambios tales como reducir momentáneamente el aporte calórico, pasar a alimentación continua si estaba siendo administrada en forma de bolos o cambiar por una fórmula con menor contenido de grasas, o de tipo oligomérica, o eventualmente elemental en pacientes con antecedentes de intolerancia alimentaria. En pacientes sin distensión abdominal y sin sospecha de sobrecrecimiento, isquemia o enfermedad inflamatoria intestinal, la loperamida puede ser de utilidad, vigilando que no induzca distensión abdominal. Isquemia intestinal La isquemia intestinal puede evidenciarse por la presencia de diarrea, no siendo su diagnóstico fácil, sobre todo en sus fases iniciales. En el paciente crítico, las condiciones de bajo flujo por hemorragia, falla cardíaca, hipotensión, hipoxia, uso de drogas con efecto vasoconstrictor esplácnico, los estados de hipercoagulabilidad y/o estrés severo pueden desencadenar isquemia intestinal con alteraciones variables de la mucosa y de la pared intestinal. Inicialmente el dolor suele ser intenso y más llamativo que los hallazgos del examen físico del abdomen, sobre todo en la oclusión arterial. En la oclusión venosa el cuadro suele ser menos abrupto; y en la isquemia no oclusiva la apreciación del dolor suele estar empañada por la gravedad de la enfermedad de base. En esta última condición el dolor está ausente hasta en un 25% de los casos. La aparición de distensión abdominal y/o diarrea con o sin sangre debe siempre alertar sobre la posibilidad de isquemia intestinal. Los pacientes que sobreviven a la resucitación u otros estados de hipoflujo que desarrollan bacteriemia y diarrea también deben hacer sospechar esta posibilidad. Algunos autores han descripto la aparición de necrosis intestinal durante la alimentación enteral, lo que ha llevado a hipotetizar que si bien la alimentación enteral parecería proteger la mucosa durante diferentes condiciones de injuria, también podría en determinadas circunstancias incrementar el consumo metabólico local, lo cual en condiciones de baja perfusión podría desencadenar isquemia y necrosis. Misceláneas La recuperación del íleo intestinal produce a veces una diarrea transitoria que mejora espontáneamente en pocas horas.

La pseudobstrucción intestinal aguda cursa frecuentemente con diarrea por mecanismos similares a los que intervienen en la subobstrucción intestinal. La distensión del intestino induce secreción intestinal, a lo cual se pueden agregar diferentes grados de sobredesarrollo bacteriano intestinal. La impactación fecal, por lo general secundaria a constipación inadvertida, produce una diarrea que se caracteriza por la emisión frecuente o casi continua de heces pastosas y oscuras, muchas veces mal interpretada, e incluso tratada con antidiarreicos, lo cual agrava la situación. El antecedente de constipación por un período significativo, el tacto rectal, y eventualmente la radiología en los bolos fecales altos, hacen el diagnóstico. La peritonitis o las colecciones sépticas dentro del abdomen pueden ocasionalmente presentar diarrea, a veces como síntoma predominante. La sepsis pelviana puede manifestarse con emisión de esputos rectales, pujos y tenesmo, semejando a la colitis disentérica o a la enfermedad inflamatoria del intestino. DIARREAS DE CAUSA INFECCIOSA Diarrea asociada a Clostridium difficile El Clostridium difficile es un germen Gram positivo esporulado, anaerobio, descrito orginalmente en neonatos en el año 1935, pero sólo se asoció con la diarrea relacionada con antibióticos a fines de los años 70. La incidencia de diarrea asociada con antibióticos varía entre el 3 y el 30%. A su vez, el 25 al 50% de las diarreas asociadas con antibióticos son producidas por el Clostridium difficile. La infección ocurre principalmente en pacientes hospitalizados y su incidencia depende de factores tales como el tipo de antibiótico, vía, dosis y duración del tratamiento, edad e intervenciones quirúrgicas. Fisiopatología. Los infantes y los niños comúnmente presentan el C.difficile en la flora fecal pero no tienen síntomas relacionados con la producción de toxinas. Por razones no aclaradas, el número de portadores disminuye después de la infancia, y el C.difficile toxigénico es aislado de la materia fecal en sólo el 0 al 3% de los adultos sanos. Se desconoce si este estado de portador representa una colonización transitoria o el germen es un componente de la flora estable. Durante la hospitalización, sin embargo, se produce con frecuencia la colonización. Aunque los portadores asintomáticos son un reservorio importante del C. difficile, sólo se desarrollan síntomas clínicos en alrededor de un tercio de los pacientes colonizados. El C.difficile forma esporas que persisten en el medio ambiente por años, y la contaminación por C.difficile es común en hospitales y guarderías, especialmente en habitaciones ocupadas por un individuo infectado. Puede ocurrir la transmisión paciente-paciente del microorganismo, y el mismo puede ser cultivado de múltiples superficies en las habitaciones de los pacientes infectados y en las manos, ropas y estetoscopios del personal de salud. Se han descrito brotes en hospitales, guarderías y otros centros de salud. La trasmisión del C.difficile se produce a través de la vía oro-fecal. Los brotes en los hospitales y la tipificación de las cepas sugieren que la trasmisión probablemente se produzca a través de las manos del personal. Un estudio documentó cultivos positivos en las manos en el 59%

del personal del hospital que cuidó a los pacientes con cultivos positivos. La trasmisión también puede ocurrir por contacto directo con elementos contaminados. Los factores que pueden explicar la facilidad de la trasmisión incluyen la resistencia de las esporas a los desinfectantes y antisépticos más comunes, la presión ejercida por los antibióticos en los pacientes hospitalizados y la promiscuidad de pacientes. El primer paso en el desarrollo de la colonización por C.difficile es la disrupción de la flora normal del colon. Esta alteración es secundaria al uso de antibióticos y/o quimioterápicos, la cual favorece la proliferación del Clostridium difficile o sus esporas en individuos portadores o expuestos al microorganismo. Los antibióticos más frecuentemente involucrados son la ampicilina, amoxicilina, cefalosporinas y clindamicina (Tabla 6). Aun cuando el metronidazol es considerado un agente de elección en el tratamiento de la infección por Clostridium difficile, su uso también se ha asociado ocasionalmente con el desarrollo de la enfermedad. Tabla 6. Antimicrobianos que predisponen a diarrea o colitis por Clostridium diffícile Frecuentes Infrecuentes Raros o nunca Cefalosporinas Clindamicina Ampicilina Amoxicilina Amoxicilina-clavulánico

Tetraciclina Sulfonamidas Penicilinas no ampicilina Eritro, claritro y azitromicina Cloramfenicol Trimetroprima Quinolonas Metronidazol Antineoplásicos: metotrexato

Aminoglucósidos intravenosos Bacitracina Vancomicina intravenosa Sulfonamidas Antisépticos urinarios Antimicrobianos específicos para hongos, micobacterias, parásitos o virus

Se describen dos toxinas implicadas en la producción del daño tisular denominadas A y B. La toxina A es una enterotoxina capaz de penetrar en la mucosa intestinal intacta, uniéndose al ribete en cepillo, más específicamente a un receptor glucoproteico de la membrana del enterocito, produciendo un exudado que contiene suero y sangre. La toxina B tiene actividad citopática y sólo actúa sobre la mucosa previamente dañada por la toxina A. Ambas producen disrupción del citoesqueleto y de las uniones estrechas entre los colonocitos, activación de mastocitos y macrófagos, liberación de sustancia P de los nervios aferentes, citoquinas y alteración de los endotelios vasculares, todo lo cual induce un intenso proceso inflamatorio con microulceraciones que se cubren con una pseudomembrana inflamatoria. Las pseudomembranas se ven como placas amarillentas o blanquecinas, de entre 2 y 4 mm de diámetro, habitualmente de fácil visualización en la rectosigmoideoscopía o colonoscopía. La histopatología muestra ulceraciones focales de la mucosa colónica cubiertas por exudados de células inflamatorias, fibrina y restos necróticos, comúnmente conocida como imagen de volcán en erupción. Factores de riesgo. Los factores de riesgo para la adquisición de la enfermedad son: • El uso de antibióticos dentro de los dos meses previos a la diarrea. • Las internaciones prolongadas: por más de siete días, con mayor riesgo en cuidados intensivos. • Las manipulaciones en el tracto digestivo: como intubación por más de 48 horas, intervenciones quirúrgicas y administración de antiperistálticos.

• • •

La edad mayor de 60 años, aunque también es posible en niños. Susceptibilidad inmunológica. La presencia de enfermedades subyacentes consuntivas, especialmente las que requieren tratamientos antibióticos prolongados.

Otras condiciones predisponentes descriptas son: el empleo de quimioterapia, insuficiencia renal crónica, enfermedad de Hirschsprung, enfermedad inflamatoria intestinal, corticoterapia prolongada, trasplante de médula ósea, obstrucción intestinal, diabetes, leucemia, anemia aplástica, agranulocitosis, intoxicación por metales pesados, quemaduras extensas y uso de laxantes y antiácidos. Cuadro clínico. La presentación clínica de la colitis producida por el C.difficile es variable e incluye diarrea, colitis sin pseudomembranas, colitis pseudomembranosa y colitis fulminante. Algunos individuos con cepas toxigénicas en la materia fecal se encuentran totalmente asintomáticos. La forma leve o moderada habitualmente se acompaña de dolor abdominal tipo cólico pero sin síntomas ni signos sistémicos. La forma moderada o severa de colitis habitualmente se presenta con diarrea profusa, distensión abdominal con dolor, y en algunos casos sangrado colónico oculto. En estos casos aparecen síntomas sistémicos como fiebre, nauseas, anorexia y mal estado general. Algunos pacientes tienen una enfermedad primaria en el ciego o colon derecho, presentándose con marcada leucocitosis y dolor abdominal pero sin diarrea. La colitis fulminante se desarrolla en aproximadamente 1 a 3% de pacientes, con ileo, megacolon tóxico, perforación y muerte. Estas complicaciones graves se pueden acompañar de una disminución de la diarrea debido a la pérdida del tono muscular del colon y al ileo asociado. Formas clínicas menos frecuentes incluyen la afectación del intestino delgado, la colitis acompañada de manifestaciones sistémicas (artritis reaccionales), la asociada a enfermedad inflamatoria intestinal o enteropatía perdedora de proteínas. También han sido descriptos casos complicados con osteomielitis, septicemia, abscesos pancreáticos y esplénicos, muerte súbita en la infancia y síndrome urémico-hemolítico. En recién nacidos se han observado cuadros fulminantes de colitis y en niños mayores, además de los cuadros mencionados anteriormente, se han descripto diarreas crónicas, meteorismo y cólicos recurrentes. Diagnóstico. El diagnóstico debe ser sospechado en todo paciente internado que haya recibido antibióticos de amplio espectro dentro de los dos meses previos al inicio del cuadro diarreico y/o en aquellos en que la diarrea comenzó 72 horas o más luego de la hospitalización. La diarrea que se desarrolla luego de tres días de hospitalización sólo debe ser evaluada para toxina de C.difficile, excepto que el paciente tenga más de 65 años de edad, que presente condiciones coexistentes, sea VIH positivo o se encuentre neutropénico (“regla de los tres días”). Ante la sospecha, se debe enviar una muestra de materia fecal al laboratorio para búsqueda de toxina. Para un diagnóstico óptimo, sólo se deben aceptar heces líquidas, excepto en casos de una investigación epidemiológica. Debido a la rápida pérdida de la actividad citotóxica, sólo se deben procesar especimenes frescos, debiendo almacenarse la muestra por debajo de 4°C en caso de no ser realizada la evaluación en forma inmediata. El test más recomendable se basa en la demostración del efecto citotóxico de la toxina B contenida en el agua fecal sobre un cultivo de células, el cual debe ser inhibido por anticuerpos antitoxina del Clostidium sordellii o difficile. El estudio se informa como positivo o negativo, es altamente sensible (94-100%) y específico (99%). Sus

desventajas son el costo y que demora de 24 a 48 horas. Existen múltiples tests alternativos tales como aglutinación de partículas de látex, enzimo-inmunoensayo, inmunoblotting, PCR y cultivo. Recientemente se ha desarrollado un ELISA para detectar las toxinas A y/o B en la materia fecal. Existen múltiples kits comerciales para realizar este examen. Estos ensayos detectan 100 a 1000 pg de cada toxina, y tienen una sensibilidad del 71 al 94% y una especificidad del 92 al 98%. Debido a la rapidez del examen y la facilidad de su realización, los ELISA para las toxinas A y B son en la actualidad los más utilizados. Aproximadamente el 5 al 20% de los pacientes pueden requerir más de una muestra de materia fecal para detectar la toxina. El cultivo del Clostridium difficile es altamente sensible, pero la técnica no es fácil de implementar, siendo además un test poco específico, ya que la cepa en cuestión puede no ser toxigénica o el paciente puede ser portador pero no presentar enfermedad por Clostridium difficile. Los estudios radiográficos pueden ser utilizados para asistir al diagnóstico. La radiografía directa de abdomen puede revelar el ileo paralítico y el colon dilatado. En la tomografía de abdomen se puede reconocer un engrosamiento difuso o un edema de la mucosa del colon. Este engrosamiento puede presentarse como un thumbprinting en la radiografía directa. Si bien los estudios endoscópicos no son necesarios en la mayoría de los pacientes, son muy útiles cuando el diagnóstico no es claro, se necesita un diagnóstico rápido, o no se dispone de muestras de materia fecal o de capacidad para la detección de toxinas en el laboratorio. En tales circunstancias una recosigmoideoscopía puede proveer el diagnóstico. El hallazgo de pseudomembranas en el recto en un paciente con cuadro clínico compatible es casi patognomónico de colitis por Clostridium difficile. Se debe tener en cuenta que hasta un tercio de los pacientes pueden tener lesiones en áreas más proximales del colon que sólo se alcanzan por colonoscopía (Fig. 1). Otros hallazgos endoscópicos son eritema, edema, friabilidad y colitis inespecífica con pequeñas ulceraciones. Debido al riesgo aumentado de perforación intestinal, la endoscopia sólo debe utilizarse en los casos señalados anteriormente. Tratamiento. La primera medida es discontinuar la terapia antibiótica asociada. En caso de ser esta última estrictamente necesaria, deberá tratar de reemplazarse por un antibiótico con menor riesgo de inducir colitis por Clostridium difficile. Los fluidos utilizados para rehidratación deben contener sodio, potasio y glucosa. Las soluciones de rehidratación oral fueron desarrolladas después de comprobar que en muchos pacientes con diarrea el intestino conserva la capacidad de absorber agua si se administra en conjunto con glucosa y sales para asistir en el transporte a través de la luz intestinal. La solución de rehidratación oral recomendada por la World Health Organization consiste en 3,5 g de ClNa, 2,5 g de bicarbonato, 1,5 g de KCl y 20 g de glucosa en un litro de agua. En pacientes hipovolémicos, que no toleran la rehidratación oral o que se encuentran en shock se debe administrar terapéutica con fluidos por vía intravenosa. Se recomienda para este fin utilizar solución fisiológica o solución de Ringer-lactato.

Fig. 1.- Vision endoscópica de una colitis pseudomembranosa. Se observan las placas blanquecinas características de la enfermedad.

Las indicaciones para tratamiento incluyen un ELISA positivo para toxina de C.difficile, con evidencia de colitis (fiebre, leucocitosis, y hallazgos característicos en la TAC o endoscopía); diarrea severa; diarrea persistente pese a la discontinuación del agente implicado; o la necesidad de continuar el tratamiento de la infección original. La vancomicina se ha utilizado con muy buenos resultados por vía oral en dosis de 125 a 500 mg cuatro veces por día en adultos (40 mg/kg/día en niños) por el término de 10 a 14 días. Sin embargo, actualmente se considera que la terapia de elección es el metronidazol por vía oral en dosis de 250 mg cada seis horas o 500 mg cada ocho horas en adultos (35 a 50 mg/kg/día en niños) durante 10 a 14 días como mínimo. Para la mayoría de los pacientes el metronidazol es tan efectivo como la vancomicina, tiene menor costo, su tolerancia oral por períodos cortos suele ser buena y su uso evita la resistencia a la vancomicina de gérmenes tales como enterococos y estafilococos. En caso de íleo o imposibilidad de utilizar la vía oral el metronidazol por vía intravenosa, en dosis de 500 a 750 mg, tres o cuatro veces al día, también es activo. Si el cuadro clínico es grave y no se tienen resultados de estudios diagnósticos, puede iniciarse tratamiento empírico con metronidazol mientras se esperan los resultados del laboratorio. La vancomicina por vía oral se debe reservar para cuando existe ausencia de respuesta, en presencia de resistencia del microorganismo, intolerancia o alergia al metronidazol, necesidad de administración concomitante de etanol, embarazo, edad menor de 10 años, enfermedad crítica con colitis o diarrea por Clostridium difficile y cuando la evidencia sugiere que la diarrea es causada por Staphyloccocus aureus. Si la vía oral no puede ser usada, la vancomicina no debe ser administrada por vía intravenosa, y se debe recurrir a la administración local a través de enemas rectales, una cecostomía, ileostomía, o por un catéter colocado en la luz colónica mediante colonoscopía. Otros antibióticos utilizados son la bacitracina en dosis de 25.000 U cada seis horas por vía oral, aunque tiene muy mal sabor y existe menor experiencia, y la teicoplanina, la cual parece ser una buena droga alternativa, pero con la cual también hay poca experiencia. También se han utilizado resinas de intercambio iónico, tales como la colestiramina en dosis de cuatro gramos cada

seis horas y el colestipol, las cuales se unen a las toxinas A y B, pero son frecuentes las recurrencias. Varios probióticos, tales como el Lactobacillus acidophilus, L., casei, L., rhamnosus GG, y S. boulardii han sido evaluados para el tratamiento y la profilaxis de la diarrea asociada con antibióticos. Los resultados han sido en general favorables, y se encuentran resumidos en una evaluación de la base de datos Cochrane (Allen y col.). La recaída ocurre en alrededor del 20% de los pacientes tratados que presentan una buena respuesta inicial, siendo independiente del antibiótico, la dosis y la duración del tratamiento previo. La recurrencia probablemente se deba a la capacidad del Clostridium difficile para esporular y reproducirse nuevamente luego de finalizado el tratamiento, y puede ocurrir semanas o meses luego de la finalización del mismo. Los pacientes con alto riesgo de recaídas son los que tienen insuficiencia renal crónica, los que han tenido múltiples episodios previos de colitis por antibióticos, los pacientes que requieren continuar con tratamiento antibiótico. Alrededor del 50% de todas las recurrencias son debidas a reinfección y no a una reaparición de la primera infección. Ante las recaídas, se recomienda confirmar nuevamente el diagnóstico, discontinuar toda medicación que pueda contribuir a la diarrea y tratar al paciente con medidas de soporte no específicas. Si la terapia específica es necesaria, tratar al paciente con un curso estándar de metronidazol por vía oral 10 a 14 días, o con vancomicina si estuviera indicado. De ser posible, evitar tratar infecciones con antibióticos en los dos meses siguientes luego del tratamiento de la recaída. Si el paciente ha sufrido múltiples recurrencias se recomienda tratar nuevamente con vancomicina o metronidazol por 10 a 14 días seguido de tres a cuatro semanas de colesteramina cuatro gramos tres veces por día, más lactobacilos uno a dos gramos, cuatro veces por día o eventualmente vancomicina oral a baja dosis, en pulsos de 125 mg cada dos días, o Sacharomyces boulardii, durante un mes, si el paciente no está inmunocomprometido, comenzando cuatro días antes de finalizar el tratamiento antibiótico, en cápsulas de 200 mg o en sobres de 250 mg, dos veces por día. En pacientes con deficiencia inmune documentada se puede intentar infusión endovenosa de gamaglobulina humana. La cirugía queda reservada para pacientes seriamente comprometidos con enfermedad intratable o fulminante, falla orgánica múltiple progresiva, megacolon tóxico, deterioro en la imagen tomográfica o signos de peritonitis. El procedimiento usual es la colectomía total. Prevención. Es de fundamental importancia evitar la diseminación del germen y sus esporas a través del personal médico y de enfermería, por lo que en todo paciente internado que presenta diarrea se debe establecer aislamiento entérico. El uso de guantes y el lavado de manos con antisépticos luego de examinar, asear al paciente o cambiar la ropa de cama son medidas imprescindibles, así como la adecuada desinfección de endoscopios e instrumental en contacto con el paciente. Las esporas pueden permanecer viables en el medio ambiente hospitalario hasta seis meses, son resistentes al amonio cuaternario y a los fenoles, por lo que debe usarse glutaraldehído o soluciones de hipoclorito según el material a tratar. Dos estudios recientes han confirmado los efectos preventivos de los probióticos durante el tratamiento con antibióticos. Un ensayo a doble ciego controlado incluyendo 150 ancianos que recibieron antibióticos y una mezcla de probióticos de Lactobacillus y Bifidobacterium mostró una

significativa reducción de la toxina de C.difficile en el grupo probiótico comparado con el grupo placebo (46% vs. 78%). Con relación a la diarrea, la incidencia de muestras positivas para C.dfficile fue de 2,9% en el grupo probiótico comparado con 7,25% en el grupo placebo. Erdeve y col., comprobaron resultados similares en niños tratados con antibióticos y probióticos. Es de suma importancia contar con un comité de vigilancia epidemiológica con tareas de control, para evitar el uso indiscriminado e inapropiado de antibióticos de amplio espectro. Otras causas infecciosas de diarrea vinculadas al uso de antibióticos Múltiples laboratorios informan que sólo el 10 al 20% de los especimenes de materia fecal enviados para evaluar la toxina de C.difficile resultan positivos. Como ya fue descrito previamente, es probable que la mayor parte de las diarreas asociadas con antibióticos no vinculadas a Clostridium difficile se deban a la supresión de la actividad metabólica de la flora. Otros patógenos entéricos que pueden producir diarrea incluyen salmonella, C.perfringens tipo A, Staphylococcus aureus, y posiblemente Candida albicans. El C.perfringens tipo A produce una enterotoxina conocida por producir intoxicación alimentaria; más recientemente, un genotipo diferente ha sido implicado en diarrea asociada con antibióticos. La infección con este subtipo produce una diarrea autolimitada que generalmente se resuelve dentro de las 24 horas. No existe tratamiento específico, y pocos laboratorios realizan los exámenes diagnósticos necesarios para identificar este patógeno. El Staphylococcus aureus fue implicado como la causa principal de enterocolitis asociada con antibióticos en los años 50. No está claro si estos hallazgos representaron un diagnóstico insuficiente de la infección por C.difficile o el Staph.aureus produce en realidad una forma distinta de colitis. La distinción es importante debido a que el metronidazol es efectivo para tratar la infección por C.difficile pero no la infección por Staph.aureus. El hallazgo de especies de Candida en la materia fecal en una concentración de más de 105 organismos por gramo en algunos pacientes cuya condición mejora luego de la administración de antifúngicos ha sugerido que las especies de Candida pueden producir diarrea asociada con antibióticos; sin embargo, muchos autores cuestionan esta evidencia. En un brote de diarrea en pacientes que recibían ampicilina fue implicada la Salmonella newport multiresistente proveniente de carne contaminada. También se han descrito enfermedades entéricas causadas por salmonella resistentes a fluroquinolonas; en pacientes que previamente recibieron fluroquinolonas. Sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado Fisiopatología. El intestino delgado tiene normalmente una baja concentración bacteriana. Los mecanismos normales de control de la proliferación bacteriana son la barrera ácido gástrica, la motilidad intestinal y la capacidad bacteriostática de las secreciones biliar, pancreática e intestinal. El sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado puede ser secundario a desnutrición; hiposecreción gástrica secundaria a gastritis atrófica, resección gástrica o bloqueantes de la secreción; trastornos del tránsito intestinal tales como suboclusión, pseudoclusión o íleo intestinal; o alteraciones anatómicas tales como divertículos, fístulas, bypass intestinal, o resección o

insuficiencia de la válvula íleocecal. También es más frecuente en pacientes con oclusión o derivación biliar, o hepatopatía severa. El sobredesarrollo bacteriano induce inflamación e injuria mucosa con grados variables de daño epitelial, reduce la capacidad de digestión, absorción y transporte de los enterocitos, induce exudación proteica, altera la motilidad intestinal, deconjuga las sales biliares, interfiere con la actividad micelar y metaboliza en la luz nutrientes, compitiendo con el huésped por algunos de ellos, como por ejemplo la vitamina B12. Todo esto induce malabsorción de nutrientes, inflamación de la mucosa, diarrea, dismotilidad, mayor posibilidad de absorción de toxinas y translocación bacteriana. Mientras que la mayor parte de los pacientes con malabsorción crónica están colonizados con anaerobios, algunos pacientes tienen sobrecrecimiento de aerobios Gram negativos tales como Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae o Pseudomonas aeruginosa. Diagnóstico. El diagnóstico debe sospecharse en las circunstancias antes descriptas, y puede corroborarse mediante cultivo cuantitativo para gérmenes aerobios y anaerobios de líquido aspirado del intestino delgado, la cual constituye la técnica de mayor sensibilidad y especificidad; sin embargo, su ejecución no suele ser posible en la práctica cotidiana. Una técnica más sencilla consiste en medir el contenido de hidrógeno en el aire espirado antes y después de tomar una solución conteniendo glucosa. El hidrógeno es producido sólo por las bacterias y no por el huésped. Cuando existe sobrecrecimiento bacteriano en la luz intestinal, la glucosa entra en contacto con las bacterias antes de absorberse, las que producen hidrógeno, el cual es absorbido y eliminado en el aire espirado, donde se lo cuantifica. El test de hidrógeno en el aire espirado constituye un test práctico y relativamente sensible y específico, económico, pero difficile de implementar en pacientes en respirador. De no contar con estas técnicas de diagnóstico y ante una fuerte sospecha clínica, es posible iniciar un tratamiento de prueba con antibióticos administrados por boca o por sonda, siempre teniendo en cuenta los riesgos inherentes al uso empírico de antibióticos en pacientes complejos. Tratamiento. Clásicamente se ha usado la tetraciclina en dosis de 250 mg cada seis horas; pero existe una alta tasa de resistencias, de hasta el 60%. Otras posibilidades son el ácido clavulánico (875 mg c/12 hs), cefalosporina (250 mg c/4 hs) y metronidazol (250 mg/6 hs), o eventualmente cloranfenicol (50 mg/kg en cuatro dosis). Los agentes con actividad exclusivamente antianaerobios, tales como el metronidazol o la clindamicina, no parecen ser tan útiles en la práctica clínica como los agentes efectivos contra aerobios y anaerobios. La respuesta clínica suele evidenciarse en horas o pocos días. Diarrea en inmunosuprimidos En aproximadamente el 40 al 50% de los pacientes sometidos a quimioterapia se producen alteraciones gastrointestinales, siendo las infecciones responsables del 5 al 40% de los episodios. Las presentaciones habituales de las infecciones gastrointestinales en estos pacientes incluyen dolor y cólicos abdominales, diarrea y hemorragia. El tiempo trascurrido entre los síntomas y la quimioterapia o el trasplante y la intensidad de la inmunosupresión ayudan a predecir la probable etiología. Por ejemplo, la diarrea en el periodo inmediato al trasplante de médula ósea habitualmente es causada por el régimen condicionante (quimioterapia y o radiación) y no por una infección. Los patógenos más frecuentemente asociados con enfermedad en el periodo postrasplante de médula incluyen el C.difficile, adenovirus, enterovirus, rotavirus y citomegalovirus. En pacientes

crónicamente inmunosuprimidos, tales como aquellos con trasplantes de órganos sólidos o con SIDA, se deben considerar un gran número de patógenos. Dependiendo de la exposición epidemiológica, los mismos incluyen bacterias (Listeria, Salmonella, Mycobacteria), virus (HSV, VZV, CMV), parásitos (Cryptosporidium, Isospora, Cyclospora, Strongyloides) y hongos (Aspergillus, Histoplasma, Cryptococcus). La colitis por Clostridium difficile, una infección común en pacientes inmunocomprometidos como no inmunocomprometidos, es frecuente en pacientes VIH con bajos recuentos de CD4. Curiosamente, estos pacientes pueden presentar una alta respuesta leucocitaria. La tiflitis, infecciones perirectales, y enfermedad injerto versus huésped son consideraciones especiales, en particular en personas con inmunosupresión causada por el tratamiento de enfermedades hematológicas. Los efectos de las medicaciones (micofenolato mofetilo) deben ser considerados entre las causas no infecciosas de síntomas gastrointestinales. BIBLIOGRAFÍA Allen S., Okoko B., Martinez E.: Probiotics for treating infectious diarrhoea. Cochrane Database Syst Rev 2:CD003048-2004 Baden L., Maguire J.: Gastrointestinal infections in the immunocompromised host. Infect Dis Clin North Amer 15:639-2001 Barbut F., Petit J.: Epidemiology of Clostridium difficile associated infections. Clin Microbiol Infect 7:405-2001 Bartlett J.: Enterocolitis seudomembranosa y colitis asociada con antibióticos. En Enfermedades Gastrointestinales. Tomo 2 - Ed. Méd. Panamericana. Buenos Aires Bartlett J.: Antibiotic-associated diarrea. N Engl J Med 346:334-2002 Belknap D., Davison L., Flournoy D.: Microorganisms and diarrhea in enterally fed intensive care unit patients JPEN 14: 622-1990 Bowling T., Raimundo A., Silk D.: Colonic secretory effect of enteral feeding in humans. Gut 35: 1734-1994 Brinson R., Kolts B.: Hypoalbuminemia as an indicator of diarrhea incidence in critically ill patients. Crit Care Med 15: 506-1987 Bussy V., Marechal F., Nasca S.: Microbial contamination of enteral feeding tubes occurring during nutritional treatment. JPEN 16: 552-1992 Cataldi-Betcher E., Seltzer M., Slocum B.: Complications occurring during enteral nutrition support: a prospective study. JPEN 7: 546-1983 Cervetto J.: Antibiotic-induced diarrhea: recent findings about Clostridium difficile. Acta Gastroenterológica Latinoamericana 26: 251-1996 Cunha B.: Nosocomial diarrhea. Crit Care Clin 14: 329-1998 Chang R., Jacobs S., Lee B.: Gastrointestinal dysfunction among intensive care unit patients. Crit Care Med 15: 909-1987 Danna P., Urban C., Bellin E.: Role of Candida in pathogenesis of antibiotic-associated diarrhea in elderly inpatients. Lancet 337: 511-1991 Delmée M.: Laboratory diagnosis of Clostridium difficile disease. Clin Microbiol Infect 7:4112001 De Paula J.: Alimentación enteral. En Pacin J., y col. (Edit.) Terapia Intensiva. Sociedad Argentina de Terapia Intensiva. 2º edición. Editorial Panaméricana. Buenos Aires 1997 Dobb G., Towler S.: Diarrhea during enteral feeding in the critically ill: a comparison of feeds with and without fiber. Intensive Care Med 16: 252-1990 Dobb G.: Diarrhea in the critically ill. Intensive Care Med 12: 113-1986

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ISQUEMIA INTESTINAL O MESENTERICA El presente artículo es una actualización al mes de enero del 2006 del Capítulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

DEFINICIÓN La isquemia intestinal o mesentérica es una enfermedad devastadora que ha aumentado en incidencia. En la actualidad la isquemia mesentérica es responsable del 1 por 1.000 de las admisiones hospitalarias y de aproximadamente 1 a 2 de cada 100 admisiones por dolor abdominal. A pesar de los avances en el conocimiento de la isquemia mesentérica, la mortalidad continúa siendo inaceptablemente alta, con estimaciones de alrededor del 70%. La isquemia mesentérica es la consecuencia de una alteración anatómica o funcional de la circulación esplácnica, que determina un defecto dual caracterizado por hipoxia intestinal e hipercarbia celular. Mientras que las consecuencias funcionales y estructurales de la hipoxia son bien conocidas, la fisiopatología de la hipercarbia celular recién comienza a ser explorada. La hipoxia determina una crisis energética celular, que incluye la disminución en la síntesis de ATP, el aumento en la hidrólisis del ATP, la reducción del metabolismo energético caracterizada por glucólisis acelerada, acidosis metabólica y aumento de la producción de radicales libres de oxígeno luego de la reperfusión. Estos cambios metabólicos se asocian con modificaciones funcionales y anatómicas características. En contraste, poco es lo que se conoce respecto a las consecuencias de la hipercarbia celular. En aproximadamente la mitad de los casos de isquemia mesentérica, la restricción del flujo sanguíneo es debida a una obstrucción anatómica que afecta el aporte arterial o el drenaje venoso del tracto gastrointestinal. En la otra mitad, la hipoperfusión es debida a una limitación funcional que es producida por vasoconstricción o vasoespasmo. En este último grupo, esta isquemia intestinal denominada no oclusiva habitualmente se produce como consecuencia de respuestas compensatorias a estados de hipoperfusión sistémica tales como el shock, los estados de bajo flujo o la hipotensión arterial. En estas circunstancias, la circulación esplácnica es una de las primeras en desarrollar una intensa vasoconstricción que redistribuye el volumen minuto cardíaco hacia órganos más vitales incluyendo el cerebro, corazón y suprarrenales. En otros casos de isquemia no oclusiva, la restricción al flujo sanguíneo es debida a la acción de sustancias vasoactivas que producen una intensa vasoconstricción generalizada que incluye a los vasos esplácnicos, o una vasoconstricción intestinal selectiva. En una tercera categoría de isquemia intestinal no oclusiva, el impedimento a la perfusión visceral es debido a una sumatoria de una obstrucción microvascular discreta y una vasoconstricción mesentérica difusa, produciéndose en un contexto de inflamación y aumento de la demanda de oxígeno. Este último caso es característico de la sepsis. De acuerdo a sus características predominantes, la isquemia digestiva puede ser clasificada en cuatro formas clínicas con correlación fisiopatológica: a) isquemia intestinal no oclusiva, b) isquemia intestinal oclusiva, c) isquemia intestinal recurrente o angina abdominal, y d) isquemia intestinal transitoria o colitis isquémica.

ISQUEMIA MESENTÉRICA NO OCLUSIVA La isquemia mesentérica no oclusiva es producida por la reducción de la disponibilidad de oxígeno por debajo del nivel crítico en el cual el consumo se hace dependiente del aporte y los tejidos recurren al metabolismo anaerobio; en ausencia de una obstrucción anatómica vascular. La reducción no obstructiva del flujo sanguíneo mesentérico es una respuesta adaptativa característica de los estados de bajo flujo. El vasoespasmo mesentérico es una condición indispensable de la isquemia mesentérica no oclusiva. El daño tisular debido a alteraciones en el flujo sanguíneo mesentérico habitualmente es el resultado de la lesión celular asociada con la reperfusión. Breves periodos de isquemia mesentérica se asocian con un aumento en la permeabilidad microvascular, mientras que la isquemia prolongada conduce a la disrupción de la barrera mucosa intestinal, primariamente a través de la acción de los metabolitos reactivos del oxígeno y la actividad de los polimorfonucleares. El rol de los radicales libres de oxígeno en la injuria de reperfusión queda demostrado por la reducción en el daño tisular en presencia de antioxidantes, inhibidores de la xantino-oxidasa y sustancias que complejan radicales libres. Los polimorfonucleares por su parte, contienen enzimas que reducen el oxígeno molecular a aniones superóxido y producen ácido hipoclórico, lo que constituye una fuente adicional de metabolitos reactivos del oxígeno. El grado de reducción del flujo sanguíneo que el intestino puede tolerar sin que se activen estos mecanismos de reperfusión es considerable. Sólo un quinto de los capilares mesentéricos están abiertos en un momento dado, y el consumo de oxígeno normal se mantiene con sólo el 20% del flujo sanguíneo máximo. Cuando el flujo sanguíneo es restaurado, la extracción de oxígeno aumenta, permitiendo un consumo de oxígeno relativamente constante a través de un amplio rango de flujo sanguíneo. Sin embargo, cuando el flujo sanguíneo disminuye por debajo de un umbral determinado, el consumo de oxígeno se reduce y aparece una deuda de oxígeno. La isquemia mesentérica no oclusiva constituye cerca del 20% de los casos de isquemia mesentérica aguda. La incidencia parece estar disminuyendo, a pesar del envejecimiento de la población, debido al uso generalizado de vasodilatadores generales en las unidades de cuidados intensivos, en particular bloqueantes de los canales de calcio y nitritos. Estos agentes mejoran la función cardíaca y ayudan a prevenir el vasoespasmo mesentérico. La isquemia intestinal no oclusiva se ha observado en síndromes de shock, estados de bajo flujo, hipotensión complicando la terapéutica con vasodilatadores, espasmo vascular mesentérico, vasoconstricción inducida por drogas (digital, serotonina, catecolaminas, cocaína, histamina, vasopresina), fístulas arteriovenosas, feocromocitoma, nutrición enteral, hemodiálisis y durante la cirugía cardíaca con circulación extracorporea. Cualquier enfermedad vascular preexistente tal como la diabetes con enfermedad de los pequeños vasos, la arterioesclerosis, o menos frecuentemente otras vasculitis, predisponen a la isquemia no oclusiva y pueden ser críticas si el paciente presenta hipotensión arterial. Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva tratados con digital o diuréticos se encuentran en riesgo significativo.

Se ha descrito una forma inusual de isquemia no oclusiva en pacientes que han sido sometidos a procedimientos quirúrgicos o trauma y reciben nutrición enteral en terapia intensiva. La incidencia relatada de isquemia no oclusiva en estos pacientes es del 0,3 al 8,5%. Los mecanismos propuestos son un imbalance entre la demanda, creada por la alimentación, y el aporte, disminuido por la hipoperfusión sistémica y la vasoconstricción mesentérica. Muchos pacientes presentan signos de sepsis, con distensión abdominal como un signo clínico tardío. La sobrevida es mala (56%). La isquemia mesentérica parece jugar un rol importante en la patogénesis de la úlcera gástrica por estrés, la hepatitis isquémica, la pancreatitis isquémica y la colecistitis alitiásica. Actualmente se admite que el aumento de la presión intraabdominal (PIA) puede contribuir a que una hipoperfusión limitada se trasforme en una isquemia mesentérica clínicamente significativa. La presión intraabdominal media y la presión venosa central son similares, 0 a 10 mm Hg. Por encima de 20 a 25 mm Hg, el aumento de la PIA se acompaña de una redistribución de sangre fuera de los órganos abdominales, compromiso hemodinámico y evidencia de disfunción visceral, en particular oliguria. SINDROME DE HIPOFLUJO MESENTÉRICO OCLUSIVO O NO OCLUSIVO

Oclusión arterial

Oclusión venosa

Bajo flujo

Vasoconstricción

Disminución de la perfusión esplácnica ISQUEMIA MESENTÉRICA

Ulcera gástrica por estrés

Injuria intestinal

Traslocación bacteriana

Colecistitis alitiásica

SEPSIS FALLA PLURIPARENQUIMATOSA

Fig. 1. Consecuencias fisiopatológicas de la isquemia intestinal.

La isquemia mesentérica secundaria a la sepsis generalmente se asocia con el síndrome de falla pluriparenquimatosa. Varios factores pueden contribuir a la fisiopatología de la isquemia visceral inducida por la sepsis, incluyendo un aumento en los requerimientos de oxígeno de los

tejidos, una disminución en la disponibilidad de oxígeno y una alteración en los mecanismos de distribución y de utilización del oxígeno. Las complicaciones a distancia de la isquemia intestinal son similares a las de la sepsis, e incluyen una cascada de reacciones inflamatorias con afectación multisistémica (Fig. 1). El escenario clínico habitual en el cual se presenta la isquemia mesentérica no oclusiva es un paciente en terapia intensiva cursando un infarto agudo de miocardio, una sepsis, un posoperatorio complicado, en particular de cirugía cardiovascular, y recibiendo drogas vasoactivas, digital o diuréticos. Estos pacientes en general están intubados y sedados, y por lo tanto, son incapaces de alertar sobre sus síntomas. En estas circunstancias, la isquemia intestinal no se hace clínicamente evidente hasta horas o días después del insulto hemodinámico inicial. Estos pacientes frecuentemente presentan un agravamiento inesperado de su condición clínica o un fallo en la secuencia de mejoría esperada. Los pacientes con isquemia no oclusiva pueden presentarse con una historia de tres o cuatro días de dolor vago, centro abdominal, moderada distensión, nauseas y vómitos. Esta presentación puede estar precedida por episodios transitorios de isquemia intestinal subclínica, que puede ser detectada precozmente en los estados de shock, utilizando la tonometría intestinal. El dolor de la isquemia no oclusiva es variable, pudiendo ser intenso en los estadios tardíos o en presencia de complicaciones peritoneales. La hematemesis puede ocurrir como resultado de la presencia de ulceraciones gástricas. La isquemia mesentérica inducida por la sepsis generalmente es un evento silencioso en el curso de la enfermedad. Especialmente en los ancianos, los signos y síntomas de isquemia mesentérica pueden estar ausentes. Los signos de laboratorio son completamente inespecíficos, incluyendo leucocitosis, hiperamilasemia, hemoconcentración, acidosis láctica y elevación enzimática (amilasa, TGO, TGP, CPK, LDH). Cuando el intestino delgado o el colon experimentan hipoxia, se producen una serie de eventos a nivel celular que pueden producir manifestaciones radiológicas particulares. Inicialmente, el segmento afectado presenta espasmo y eventualmente atonía. Esto se puede observar en las radiografías como un ileo u obstrucción. La extravasación de plasma y sangre produce engrosamiento de la mucosa y de la pared intestinal, que puede aparecer como el clásico signo de thumbprinting en la radiografía directa y engrosamiento mural en la TAC. Con la muerte celular, el gas se hace permeable en la pared intestinal produciendo neumatosis; en ocasiones entra al sistema venoso y se visualiza como gas en el sistema portal (Fig. 2). Con una lesión mayor, la serosa puede perforarse, produciendo neumoperitoneo. Estos hallazgos marcan un estadio evolucionado de la enfermedad. A pesar de esta secuencia natural, rara vez una radiografía directa de abdomen puede sugerir el diagnóstico de isquemia mesentérica.

Fig. 2.- Gas en el sistema portal en paciente con isquemia intestinal no oclusiva.

La tonometría gástrica o intestinal se ha demostrado sumamente útil para reconocer la presencia de isquemia de la mucosa intestinal. Con la misma se miden los cambios en la PCO2 e indirectamente del pH de la mucosa, los cuales se consideran indicadores de perfusión tisular. El diagnóstico es difícil y no pocas veces este accidente terminal sólo se descubre en la cirugía o en la autopsia. El diagnóstico definitivo requiere el estudio arteriográfico de la aorta y de los vasos mesentéricos. Este estudio es de utilidad para valorar el vasoespasmo y determinar las otras causas de isquemia mesentérica aguda. Siegelman y colaboradores han descripto cuatro criterios arteriográficos para el diagnóstico de vasoespasmo mesentérico: 1) estrechamiento de múltiples ramas de la arteria mesentérica superior, 2) dilatación y estrechamiento alternados de ramas intestinales, 3) espasmo de los arcos mesentéricos, y 4) trastorno del llenado de los vasos intramurales. Son esenciales las vistas anteroposterior y lateral para la valoración completa, a fin de visualizar los arcos colaterales y los orígenes de los vasos viscerales principales para excluir otras causas de isquemia aguda. Se trata de una afección de pronóstico grave, con alta mortalidad, no obstante lo cual la recuperación es posible si se instituye un tratamiento adecuado y precoz. La profilaxis de la isquemia no oclusiva tiene dos objetivos principales: la prevención de la isquemia y la detección precoz de la sepsis y de la falla pluriparenquimatosa. Un diagnóstico precoz es fundamental para prevenir tanto la extensión de la injuria como la fase bacteriana de la enfermedad. En pacientes con riesgo de isquemia no oclusiva se deben tratar adecuadamente los factores predisponentes, incluyendo la hipotensión, hipovolemia, insuficiencia cardíaca y shock, y evitar el empleo de drogas que producen vasoconstricción esplácnica. Una vez que el proceso isquémico se ha instalado, el propósito es prevenir la extensión de la injuria intestinal y tratar de salvar la mucosa remanente. Se ha propuesto el empleo de terapéutica vasodilatadora debido a la prevalencia de la vasoconstricción mesentérica en la isquemia no oclusiva y durante la injuria de reperfusión. Los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina parecen ser particularmente útiles debido a que podrían inhibir la vasoconstricción mesentérica inducida por la angiotensina II. La experiencia mayor en este sentido se ha realizado con la papaverina, que puede

revertir la vasoconstricción y prevenir un mayor daño isquémico del intestino. En series pequeñas de pacientes tratados con infusión intraarterial de papaverina se ha observado una reducción de la mortalidad del 70 al 90% al 0 al 55%. Debido a que la sepsis es una complicación inevitable de la isquemia intestinal, se deben utilizar antibióticos sistémicos y eventualmente tópicos. La isquemia intestinal no oclusiva es una emergencia médica en la cual la evolución final y la extensión de la injuria intestinal se correlacionan con la duración de la isquemia. Los esfuerzos terapéuticos deben estar destinados a mantener una adecuada oxigenación sistémica y a evitar el fallo multiorgánico. La hemodilución parece ser útil para reducir la injuria de reperfusión. Debido a que la hipovolemia es prevalente, la terapéutica con fluidos es una parte imprescindible de la resucitación y debe ser guiada por el monitoraje hemodinámico con catéter de arteria pulmonar. Se debe mantener una adecuada función cardíaca y se emplearán antibióticos parenterales a los fines de evitar la proliferación bacteriana. La indicación y el tiempo de la nutrición parenteral deben basarse en el estado nutricional del paciente, la condición funcional del intestino y el tiempo estimado de ayuno. En presencia de lesión isquémica establecida del intestino se debe recurrir a la resección quirúrgica. La laparotomía exploradora está indicada para determinar la extensión de la enfermedad, restablecer el flujo sanguíneo en los vasos mesentéricos ocluidos, remover las obstrucciones mecánicas tales como adherencias o bridas, resecar el intestino no viable y drenar las colecciones infectadas.

ISQUEMIA INTESTINAL AGUDA OCLUSIVA La isquemia intestinal aguda oclusiva puede ser producida por embolias o trombosis de las arterias o de las venas mesentéricas. Isquemia intestinal aguda oclusiva arterial La isquemia aguda arterial es la más frecuente, siendo producida por fenómenos embólicos o trombóticos (Tabla 1). La oclusión arterial es producida más frecuentemente por embolia que por trombosis. El factor predisponente más importante para la mayoría de los episodios de embolia y la mayor parte de las trombosis es la ateroesclerosis. El 90% de los émbolos grandes se originan en el corazón a partir de una aurícula izquierda fibrilada o de un infarto parietal. Los macroémbolos en la arteria mesentérica superior se localizan entre tres y 10 cm. de su origen, distalmente a la arteria pancreático-duodenal inferior y a la arteria cólica media, determinando isquemia y necrosis del yeyuno distal, el íleon y el colon ascendente. El yeyuno proximal y el colon distal generalmente están respetados. Los microémbolos pueden estar constituidos por material ateromatoso, vegetaciones, detritos, y tienden a localizarse en los vasos terminales produciendo infartos segmentarios.

Tabla 1. Etiología de la isquemia intestinal aguda oclusiva. Embolismo arterial (60-70%) Fibrilación auricular Infarto agudo de miocardio Enfermedad valvular cardíaca Válvulas protésicas Mixoma auricular Endocarditis bacteriana Placas ateromatosas de la aorta Angiografía coronaria o cerebral

Trombosis arterial (25-30%) Ateroesclerosis Disección aórtica Traumatismo Procedimientos angiográficos Estados hipercoagulables Vasculitis sistémicas

La embolia del tronco celíaco es rara, mientras que la eficiente circulación colateral que se hace a través de la arcada marginal no permite la necrosis intestinal en la oclusión aguda de la arteria mesentérica inferior, excepto que la arteria mesentérica superior también esté ocluida. La trombosis arterial aguda mesentérica es menos frecuente y generalmente es precedida por síntomas de angina mesentérica crónica. La trombosis mesentérica aguda es responsable del 25 al 30% de todos los eventos isquémicos. La mayor parte de los episodios de isquemia mesentérica debidos a trombosis arterial se producen en el marco de una severa enfermedad ateroesclerótica, estando el lugar habitual de oclusión en el origen de la arteria mesentérica superior. Frecuentemente, los pacientes con esta condición pueden tolerar la obstrucción de una arteria visceral mayor debido a la naturaleza lentamente progresiva de la ateroesclerosis, lo que permite el desarrollo de importantes colaterales. La isquemia intestinal o el infarto se producen cuando la arteria de suplencia principal se ocluye. La extensión de la isquemia o infarto intestinal es habitualmente mayor que con el embolismo, extendiéndose desde el duodeno hasta el colon transverso. Pueden precipitar el episodio la hipotensión, el shock o cualquier causa asociada con deshidratación o aumento de la coagulabilidad sanguínea. Se trata por lo general de arterias previamente enfermas en forma grave y difusa, en las cuales la cirugía reparadora es muy dificultosa. Aunque la incidencia no es elevada, las vasculitis sistémicas también contribuyen al desarrollo de isquemia mesentérica (Fig. 3 y 4). Las patologías descriptas en este grupo incluyen lupus eritematoso sistémico, púrpura de Henoch-Scholein, poliangeitis microscópica, poliarteritis nodosa, artritis reumatoidea, síndrome de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener y arteritis de células gigantes. Es interesante el hecho que estas patologías con frecuencia afectan distintos segmentos intestinales, incluyendo el duodeno. Por otra parte, en el manejo de estos pacientes es sabido que los agentes inmunosupresores tales como esteroides, azatioprina, ciclosporina y ciclofosfamida constituyen el tratamiento inicial de elección. El diagnóstico antes de que se produzca el infarto intestinal es el factor más importante para mejorar la sobrevida en los pacientes con isquemia aguda mesentérica. La isquemia intestinal oclusiva de origen arterial se presenta habitualmente con dolor abdominal intenso, asociado con inquietud y desasosiego, fuera de proporción con los signos físicos objetivos. El hallazgo clásico de dolor fuera de proporción con los signos físicos es consecuencia de que el dolor isquémico visceral precede al dolor somático asociado con la isquemia transmural y la irritación peritoneal. El dolor puede ser periumbilical, o localizar en el cuadrante abdominal superior o en la fosa ilíaca derecha.

Fig. 3.- Infarto intestinal segmentario en paciente con lupus eritematoso sistémico.

Fig. 4.- Infarto intestino mesentérico de origen vasculítico en paciente con panarteritis nudosa.

En casos de embolia mesentérica, el dolor es habitualmente de inicio brusco, acompañado de vómitos y diarrea explosiva; mientras que en los casos de trombosis, en el 50% de los casos existe una historia de insuficiencia vascular crónica (dolor posprandial, nauseas y pérdida de peso) por varias semanas o meses, seguido por un evento agudo. Es frecuente que se produzca un aumento del peristaltismo asociado con deposiciones diarreicas y vómitos. Luego de varias horas del inicio del cuadro, si se produce la necrosis intestinal puede aparecer diarrea sanguinolenta. A medida que la isquemia progresa y se desarrolla el infarto, el paciente desarrolla signos de peritonitis, incluyendo un abdomen rígido y distendido con ausencia de ruidos hidroaéreos. Cuando la isquemia progresa aparecen signos de disminución del volumen minuto cardíaco, tales como hipotensión, taquicardia, taquipnea y oliguria. En los pacientes ancianos es habitual que exista confusión mental. Al cabo de algunas horas se hacen evidentes manifestaciones de falla pluriparenquimatosa. Los hallazgos de laboratorio incluyen leucocitosis, hemoconcentración, hiperamilasemia y acidosis metabólica de presentación precoz. El lactato se encuentra elevado en el 90% de los pacientes con isquemia mesentérica aguda, asociándose las elevaciones significativas con una alta mortalidad. El D(-) lactato es un producto del metabolismo bacteriano, encontrándose incrementado en la isquemia mesentérica aguda, en forma secundaria al sobrecrecimiento bacteriano en el segmento isquémico. Un estudio reciente comprobó que en los pacientes con isquemia intestinal aguda se produce una elevación del dímero D, independientemente de la causa. La radiografía de abdomen en el período de inicio es normal. Al cabo de algunas horas se visualizan signos inespecíficos que incluyen distensión de asas de intestino delgado con niveles hidroaéreos, los cuales son indistinguibles de los que ocurren en la peritonitis y en la oclusión mecánica. Se puede ver en ocasiones gas en la pared intestinal y en las paredes de las venas y

arterias abdominales. El rol más importante de la radiografía de abdomen es el de excluir otras causas de dolor abdominal, en particular la perforación de una víscera hueca. La tomografía computada puede ser útil para el diagnóstico de la isquemia arterial intestinal. Desgraciadamente, sin embargo, los signos precoces son relativamente inespecíficos, y los signos tardíos indican infarto intestinal. Existen tres hallazgos relativamente específicos de la isquemia intestinal que son mejor visualizados en la tomografía en relación con la radiografía directa, incluyendo: a) presencia anormal de gas en la pared intestinal o en el sistema porta, b) infarto embólico agudo del bazo o del riñón, y c) presencia de trombos en los vasos mesentéricos. La presencia de dilatación intestinal, así como de gas anormal en la pared intestinal, son predictivos de la irreversibilidad de la isquemia y de la necesidad de realizar tratamiento quirúrgico inmediato. El ecodoppler color es un método simple y no invasivo, que se puede realizar a la cabecera de la cama y que puede establecer la permeabilidad de los vasos mesentéricos. El examen se puede realizar mientras el paciente es resucitado y preparado para la laparotomía exploradora. Se debe tener presente que sólo se pueden evaluar las porciones proximales de los grandes vasos, ya que las ramas periféricas no son bien visualizadas. Utilizando el ecodoppler color, se ha comprobado que la velocidad sistólica pico y la velocidad de fin de diástole de la arteria celiaca y de la arteria mesentérica superior son criterios excelentes para el diagnóstico de la presencia de una estenosis significativa. Se debe tener en cuenta, sin embargo, que los pacientes con isquemia no oclusiva pueden tener un ecodoppler normal a pesar de una significativa vasoconstricción. El gold standard para el diagnóstico de la isquemia mesentérica aguda continúa siendo la angiografía. La sensibilidad de la angiografía para detectar la oclusión arterial es mayor del 90%. La terminación abrupta de un vaso sin evidencia de flujo colateral es diagnóstica de isquemia mesentérica aguda. En la arteria mesentérica superior, la obstrucción habitualmente se produce 3 a 10 cm distal al origen de la arteria. En la trombosis, toda la arteria no se visualiza, signo denominado de la aorta desnuda; lo que refleja la oclusión de la mesentérica en el sitio de la placa ateromatosa, generalmente en su origen (Fig. 5). La angiografía, en adición a documentar una obstrucción vascular por embolia o trombosis, puede también hacer evidente la presencia de vasoconstricción como consecuencia de una isquemia no oclusiva. En estos casos se debe administrar un vasodilatador intraarterial en forma inmediata. Por otra parte, se han descripto casos de tratamiento trombolítico con estreptoquinasa y urokinasa en pacientes seleccionados en los cuales se demostró la presencia de un coágulo o émbolo reciente en la luz arterial.

Fig. 5. Arteriografía abdominal de paciente con severa trombosis de todos los troncos intestinales. Luego de una resección masiva de intestino delgado, se realizó la arteriografia. A la izquierda, aortograma de perfil, las flechas indican los ostium de salida del tronco celíaco y de las arterias mesentéricas, todos ocluidos en su origen. Arriba y a la derecha, aortograma de frente, donde se observan las arterias renales, con perfusión mínima del intestino por arcadas secundarias. Abajo y a la derecha, perfusión mesentérica luego de colocación de un stent. Recuperación del paciente y ulterior cirugía de revascularización con éxito.

Aunque es el gold standard, la angiografía es relativamente invasiva, requiere de un equipamiento y personal especializado, y se asocia con nefrotoxicidad. Esto es especialmente cierto en la población en riesgo de isquemia mesentérica, que habitualmente son ancianos con comorbilidades significativas. La angiografía no debe ser utilizada en pacientes hipotensos o que reciben vasopresores debido a que estas condiciones pueden simular una isquemia no oclusiva. Muchos centros han adoptado un algoritmo de evaluación de los pacientes con riesgo bajo o moderado con tomografia, angiografía tomográfica o resonancia magnética, confirmando los casos positivos con angiografía. Si la sospecha clínica de isquemia aguda mesentérica es elevada, sin embargo, se debe realizar una angiografía de urgencia. La angiografía preoperatoria permite una adecuada delineación de la anatomía y el tratamiento del vasoespasmo asociado. El tratamiento de la isquemia intestinal oclusiva es médico-quirúrgico. Se deberá realizar una adecuada reposición de volemia, teniendo presente que estos pacientes tienen una gran tendencia a la hemoconcentración; utilizar una combinación de antibióticos efectiva contra flora aerobia y anaerobia, y corregir la acidosis metabólica.

En ausencia de signos peritoneales se han obtenido resultados favorables con la infusión de vasodilatadores y trombolíticos. Se ha reconocido que un émbolo en la arteria mesentérica superior induce una vasoconstricción intensa de las ramas ocluidas y no ocluidas de la arteria. Si no se corrige rápidamente, esta vasoconstricción conduce a lesiones irreversibles, aun luego de la remoción del émbolo, y explica la recurrencia de la necrosis intestinal que se produce luego de la embolectomía quirúrgica. Para evitar esta vasconstricción se aconseja el empleo de papaverina, un potente vasodilatador, en forma directa a través del catéter de angiografía a un goteo continuo de 30 a 60 mg/hora. La papaverina actúa inhibiendo la fosfodiesterasa. El efecto neto es un aumento de los niveles tisulares de AMPc, el cual relaja el músculo liso vascular. La duración de la terapéutica, habitualmente de 24 a 48 horas, debe ser guiada por la respuesta clínica y angiográfica. Ante la sospecha de lesiones irreversibles, y una vez estabilizado el paciente, se realizará una laparotomía exploradora, en la cual se establecerá si el paciente es susceptible de una técnica de embolectomía o revascularización, o si deberá someterse a una resección intestinal debido a la presencia de un infarto intestino mesentérico. En el embolismo agudo mesentérico, se debe realizar una embolectomía estándar a través de una arteriotomía transversa en la parte proximal de la arteria mesentérica superior. Si la causa es dudosa o si se sospecha una trombosis arterial, se recomienda una arteriotomía longitudinal. De esta manera, si es necesario un bypass, la arteriotomía longitudinal puede ser utilizada como el lugar para la anastomosis distal. La restauración del flujo sanguíneo, ya sea con embolectomía o bypass arterial, debe preceder a la evaluación de la viabilidad intestinal, considerando que porciones de intestino que inicialmente pueden aparecer infartadas pueden recuperarse totalmente cuando se restaura el flujo. Sólo la porción de intestino que aparece claramente necrótica debe ser resecada, y se debe realizar una anastomosis primaria. De esta manera se pueden preservar partes potencialmente viables de intestino y se reduce la posibilidad de crear un síndrome de intestino corto. Si persisten porciones de intestino con viabilidad comprometida las mismas deben dejarse in situ, y realizarse una reexploración dentro de las 12 a 24 horas. Este periodo se utiliza para maximizar la terapéutica médica con reposición de volumen, antibióticos y vasodilatadores intraarteriales. Actualmente, con las modernas técnicas de nutrición parenteral, se pueden realizar resecciones extensas de intestino con aceptables chances de recuperación a largo tiempo. A partir de las 48 horas de la embolectomía o la revascularización, se recomienda realizar anticoagulación con heparina para prevenir la recurrencia de la embolia o trombosis. Habitualmente se mantiene una terapéutica con warfarina durante tres a seis meses, aunque el tiempo definitivo está relacionado con la patología de base. Las complicaciones postoperatorias continúan siendo considerables, y tanto la mortalidad inmediata como retardada continúan siendo elevadas. La falla multiorgánica es la complicación más letal, siendo el resultado de una combinación de isquemia intestinal, sepsis y ateroesclerosis generalizada, debido a que muchos pacientes son ancianos con varios factores de riesgo cardiovascular. La isquemia mesentérica recurrente y persistente continúa siendo un problema mayor de estos pacientes y contribuye significativamente a la mortalidad. La revascularización adecuada, por lo tanto, es imperativa y probablemente contribuya a la reducción de la mortalidad. Esta forma clínica de isquemia intestinal se asocia con una mortalidad global del 50% en la embolia mesentérica y del 70 al 90% en la oclusión de origen trombótico.

Trombosis venosa mesénterica aguda La trombosis venosa mesentérica es una causa rara pero bien reconocida de infarto intestinal, aunque con el advenimiento y uso frecuente de la tomografía, se ha convertido en un diagnóstico frecuente de isquemia intestinal. La trombosis venosa mesentérica es responsable del 15 al 20% de los episodios de oclusión isquémica aguda del intestino. En contraste con el infarto mesentérico debido a oclusión arterial, el infarto debido a trombosis venosa es subagudo en su presentación e involucra un segmento limitado, habitualmente bien demarcado de intestino. En el pasado, la mayoría de los casos se consideraban secundarios a otras patologías intraabdominales, tales como neoplasias, sepsis intraabdominal, cirrosis hepática o pancreatitis; o eran clasificados como idiopáticos. Con la mejoría de las técnicas diagnósticas, la mayoría de los casos se ha comprobado que están relacionados con desordenes primarios de la coagulación, siendo sólo el 10% de los casos clasificados en la actualidad como idiopáticos. En la Tabla 2 se indican las distintas condiciones asociadas con trombosis venosa mesentérica. Las manifestaciones clínicas dependen de la extensión del trombo, el tamaño del vaso o vasos involucrados, y de la profundidad de la isquemia en la pared intestinal. Cuando la isquemia está restringida a la mucosa, las manifestaciones consisten en dolor abdominal y diarrea; la isquemia trasmural conduce a la necrosis, con sangrado gastrointestinal, perforación y peritonitis. La localización del trombo se puede sospechar sobre la base de la causa determinante. La trombosis debida a causas intraabdominales se inicia en los grandes vasos en el sitio de la compresión y desde ellos progresa en forma periférica para involucrar a los pequeños vasos. En contraste, la trombosis debida a un estado protrombótico comienza en los pequeños vasos y progresa para involucrar los grandes vasos. La oclusión de los vasa recta y los vasos intramurales interfiere con el drenaje venoso, produciendo un infarto hemorrágico que involucra un segmento intestinal Tabla 2.- Condiciones asociadas con trombosis venosa mesentérica. Enfermedades hematológicas y estados hipercoagulables Anemia de células falciformes Trombocitosis Deficiencia de antitrombina III Deficiencia de proteína C y S Mutación del factor V Leiden Anticoagulante lúpico Mutación del factor II 20210A Neoplasias o carcinomatosis Tromboflebitis migratriz Trombosis venosa periférica Embarazo Cirrosis hepática Compresión de venas abdominales por tumores

Inflamación intraabdominal y sepsis Colangitis Pancreatitis Diverticulitis Apendicitis Peritonitis Enfermedad intestinal inflamatoria Abscesos pelvianos o intraabdominales Infecciones parasitarias Ascaris lumbricoides Trauma abdominal Enfermedad por descompresión Iatrogénico Pancreatectomía o esplenectomía Escleroterapia de varices esofágicas

La trombosis venosa mesentérica puede ser aguda, subaguda o crónica. La trombosis aguda se diagnostica en pacientes con síntomas de comienzo súbito, la forma subaguda por la presencia de dolor abdominal por días o semanas sin infarto intestinal, y la forma crónica se

presenta con complicaciones de la trombosis portal o esplénica tales como sangrado por varices esofágicas. La oclusión venosa mesentérica aguda tiene un comienzo insidioso, en ocasiones de días. Puede ser progresiva o intermitente, lenta o brusca. El dolor es habitualmente generalizado y constante, fuera de proporción con los hallazgos físicos, que incluyen distensión abdominal moderada, nauseas y vómitos, reducción de los ruidos hidroaéreos y ausencia de dolor a la descompresión. En más del 50% de los casos existe sangre oculta en materia fecal. La insuficiencia cardíaca congestiva puede enmascarar el déficit de volemia y complicar el tratamiento. La tomografía de abdomen es el método diagnóstico de elección, en particular por la imagen característica que brinda la fase venosa del estudio angiográfico (Fig. 6). En la misma se puede demostrar un centro lúcido en la luz de la vena mesentérica superior, un agrandamiento de la vena, engrosamiento de la pared intestinal, imagen de racimo de uvas en las asas dilatadas y congestionadas (Fig. 7), o dilatación de las venas colaterales en el mesenterio. Cuando se observan estos signos, la angiografía no es necesaria. La ecografía también puede ser de utilidad (Fig. 8)

Fig. 6. TAC de abdomen. Trombosis venosa mesentérica. Se observa la imagen de doble contraste de la vena mesentérica superior ocluida por un trombo.

Fig. 7. TAC de abdomen. Trombosis venosa mesentérica. Se observa la imagen característica producida por el edema del mesenterio y las asas intestinales en racimo de uva, consecuencia del edema parietal con obliteración total de la luz; y la pieza quirúrgica correspondiente.

Fig. 8.- Trombosis venosa difusa abdominal. En la TAC se observa la trombosis de la vena mesentérica superior ( ) y el engrosamiento difuso de las asas intestinales ( ) . En las ecografias se observa la trombosis de las venas mesentérica superior, esplénica, y una cavernomatosis de la porta. Mesentérica superior

Esplénica

Porta

La angiografía mesentérica selectiva puede demostrar trombos en las grandes venas, o una visualización tardía de la vena mesentérica superior. Otros hallazgos incluyen alteración del llenado de las venas mesentéricas, espasmo arterial y prolongada opacificación de las arterias arcuatas. La resonancia magnética por imágenes tiene una excelente especificidad y sensibilidad para el diagnóstico de la trombosis venosa mesentérica, pero su utilización es de excepción. En los pacientes sintomáticos en los cuales el diagnóstico de trombosis venosa mesentérica se ha realizado por tomografía o angiografía, el tratamiento depende de la presencia o ausencia de signos peritoneales. En pacientes con signos de peritonitis, se debe realizar una laparotomía de urgencia con resección del intestino necrosado. Si la viabilidad del intestino es dudosa, se puede infundir papaverina en la arteria mesentérica superior para aliviar cualquier espasmo arterial asociado que pueda contribuir a la lesión isquémica. La trombectomía venosa puede tener un rol en casos seleccionados. Se debe realizar una reoperación para confirmar la viabilidad intestinal a las 12 a 24 horas que siguen a la primera operación.

La trombosis venosa mesentérica es la única forma de isquemia mesentérica en la cual se debe realizar anticoagulación rutinaria luego de la cirugía. Se debe administrar heparina por 7 a 10 días inmediatamente después de la cirugía para disminuir la recurrencia o progresión del trombo y mejorar la sobrevida. En pacientes que reciben heparina la incidencia de recurrencia disminuye del 25 al 13%, y la mortalidad es reducida del 50 al 13%, respectivamente. Se debe administrar warfarina por tres a seis meses. En pacientes con dolor abdominal pero sin signos peritoneales, que tienen evidencia de un trombo en la vena mesentérica superior en la tomografía, se debe proceder a la anticoagulación inmediata con heparina seguida por tres a seis meses de warfarina. Estos pacientes deben ser sometidos a observación clínica estrecha, procediendo a la laparotomía si aparecen signos de peritonitis. Algunas series pequeñas han mostrado que la terapéutica con trombolíticos puede ser efectiva en la trombosis venosa mesentérica y en la trombosis de la vena porta. Se han descrito distinto métodos para la infusión de los agentes trombolíticos, incluyendo la infusión intravenosa convencional y la infusión directa en la circulación mesentérica. La mortalidad en pacientes con trombosis venosa mesentérica varía entre 20 y 50%. La sobrevida depende de múltiples factores, incluyendo la edad, la presencia o ausencia de condiciones coexistentes, y el momento del diagnóstico y de la intervención quirúrgica. Los pacientes que requieren cirugía están más graves y tienen una estadía en el hospital más prolongada que aquellos que no la requieren. Las complicaciones postoperatorias incluyen sepsis, infección de la herida, y síndrome de intestino corto en los pacientes que requieren resecciones extensas. La trombosis venosa mesentérica tiene una elevada incidencia de recurrencias, siendo estas más frecuentes dentro de los 30 días de la presentación. La frecuencia de recurrencia es menor en pacientes que reciben una combinación de cirugía y anticoagulación que en aquellos que son tratados con anticoagulación exclusivamente.

INSUFICIENCIA VASCULAR CRÓNICA O ANGINA ABDOMINAL

MESENTERICA,

ISQUEMIA

INTESTINAL

La insuficiencia vascular mesentérica, isquemia intestinal crónica o angina abdominal es la forma más común de trastorno isquémico intestinal, aunque con frecuencia no es diagnosticada como tal. La isquemia crónica mesentérica se produce como consecuencia de ateroesclerosis, enfermedades degenerativas, disección, trauma y rara vez necrosis quística de la media. La revascularización quirúrgica para los síntomas isquémicos habitualmente es necesaria sólo cuando dos de los tres vasos mesentéricos mayores están ocluidos. La arteria mesentérica superior está invariablemente ocluida; una de las otras arterias (mesentérica inferior y tronco celíaco) está ocluida y la otra estenosada. En la circulación mesentérica, de alta resistencia, se considera necesaria una estenosis capaz de reducir el diámetro en un 70%, para producir una isquemia distal. La enfermedad afecta preferentemente a las mujeres, a diferencia de la ateroesclerosis de otros territorios de la economía. La base de esta diferencia por sexos es desconocida. Parece haber una distribución bimodal de pacientes mujeres con isquemia mesentérica crónica, incluyendo: 1) mujeres en la quinta y sexta década de la vida que tienen una historia de elevado consumo de

cigarrillos, y 2) mujeres más ancianas, en la séptima u octava década de la vida, que presentan enfermedad ateroesclerótica generalizada con trastorno del perfil lipídico e hipertensión. La presentación de la isquemia intestinal crónica es generalmente confusa y el diagnóstico se realiza tardíamente en el curso de la enfermedad. En las series de Calderon y colaboradores, la duración de los síntomas varió entre cuatro y 46 meses, con una media de 13,4 meses antes del diagnóstico. La presentación característica de esta patología es la molestia o el dolor abdominal que habitualmente se produce 10 a 30 minutos después de la ingesta, aumenta gradualmente en severidad, alcanza una meseta, y luego se resuelve lentamente en un periodo de una a tres horas. El dolor está íntimamente relacionado con la ingesta, de modo que el paciente reduce el volumen de la misma, deja de comer y pierde peso. El adelgazamiento, casi siempre presente, obedece a un mecanismo doble: la restricción alimentaria impuesta por el propio paciente para evitar el dolor (sitofobia), y el síndrome de malabsorción de origen isquémico. El examen clínico permite constatar el adelgazamiento, y en ocasiones, un soplo abdominal periumbilical. La ultrasonografía ha demostrado ser un método no invasivo útil de evaluación de pacientes con sospecha de enfermedad ateroesclerótica abdominal. Moneta y colaboradores han establecido que la presencia de una velocidad de flujo pico sistólico de más de 275 cm/seg. en la arteria mesentérica superior y de más de 200 cm/seg. en el tronco celíaco es compatible con una estenosis del 70%. Se debe tener en cuenta que la técnica es altamente dependiente del operador. La angiografía con tomografía computada, en particular con la tecnología de multidetección, puede proveer un mapa del árbol arterial de los troncos principales celíaco y mesentérico, los vasos de las arcadas y las colaterales, así como de la permeabilidad de los sistemas mesentérico y venoso portal. La RMI con gadolinio es una técnica no invasiva adecuada para revelar estenosis en el tronco celíaco y en la arteria mesentérica superior. La arteriografía convencional con o sin sustracción digital se considera el gold standard para el diagnóstico de la isquemia mesentérica crónica, ya que provee la mayor información para definir la anatomía de la circulación esplácnica. El diagnóstico angiográfico de las lesiones ostiales o tronculares de las arterias digestivas se realiza mediante la aortografía de perfil, complementada por la aortografía de frente, que certifica la presencia de circulación colateral y de inversiones compensatorias del flujo. Un dato angiográfico de gran importancia es la evidencia de una arteria mesentérica inferior de grueso calibre que por medio de las arcadas de Riolano y de Drummond revasculariza otros segmentos del tubo digestivo. Esto es una prueba indirecta de estenosis del tronco celíaco y/o de la arteria mesentérica superior. El tratamiento de la isquemia intestinal recurrente es quirúrgico o angiográfico y tiene un doble objetivo: a) aliviar la angina abdominal y permitir que el paciente recupere peso; y b) prevenir el cuadro de infarto masivo de intestino, en caso de trombosis agregada, el cual tiene consecuencias catastróficas. La endarterectomía del tronco celíaco y de la arteria mesentérica superior o los procedimientos de bypass involucrando estos vasos son las maneras más adecuadas de restaurar el flujo sanguíneo normal al intestino. Independientemente de la técnica quirúrgica utilizada, siempre se debe intentar una revascularización completa de todos los vasos afectados. La mortalidad de estos procedimientos es menor del 10%, logrando beneficios significativos en el 87% de los sobrevivientes.

En las últimas décadas se ha demostrado la utilidad de la angioplastía transluminal percutánea con o sin colocación de stents en la isquemia mesentérica crónica. Esta técnica es muy efectiva, presentando una incidencia muy baja de complicaciones. Si bien existe una incidencia relativamente elevada de reestenosis, el tiempo hasta que ésta se produzca permite que el paciente gane peso y se encuentre en mejores condiciones generales ante la necesidad de una cirugía de revascularización.

COLITIS ISQUÉMICA La colitis isquémica es un proceso de isquemia intestinal que afecta al colon en pacientes por encima de los 60 años de edad. La severidad, grado de compromiso colónico y pronóstico varían ampliamente, lo que produce un amplio espectro de desordenes: 1) colopatía reversible (hemorragia submucosa o intramural), 2) colitis transitoria, 3) colitis crónica, 4) estenosis, 5) gangrena, y 6) colitis fulminante total. Las áreas más vulnerables del colon son aquellas en las cuales existe una circulación marginal, incluyendo el ángulo esplénico, unión de los territorios de las arterias mesentérica superior y mesentérica inferior, y la región rectosigmoidea, zona de localización de la unión de la arteria mesentérica inferior y los vasos hipogástricos. El paso inicial en el diagnóstico de la colitis isquémica es la sospecha de la presencia de la enfermedad. La colitis isquémica se observa con frecuencia en las siguientes situaciones: 1) luego de la cirugía aórtica o de la cirugía cardiaca; 2) en asociación con ciertas condiciones clínicas: LES, periarteritis nudosa, infecciones (citomegalovirus, E.coli O157:H7), coagulopatías (deficiencias de proteínas C y S, deficiencia de antitrombina III); 3) en asociación con el uso de medicamentos (contraceptivos orales, digital, diuréticos, cocaína); 4) luego de ejercicios extenuantes (carreras de larga distancia); 5) luego de cualquier episodio cardiovascular acompañado de hipotensión; y 6) en presencia de una lesión obstructiva o potencialmente obstructiva del colon (carcinoma, diverticulitis). En 1968, Brown propuso una clasificación de formas clínicas de colitis isquémica, describiendo la forma isquémica gangrenosa y la forma isquémica no gangrenosa. Esta última puede evolucionar favorablemente, sin secuelas, o dejar una estenosis residual. El síntoma clásico de colitis isquémica es el dolor de comienzo abrupto, en localización abdominal baja o en fosa ilíaca izquierda, en general de tipo cólico. Puede coexistir con diarrea, sangrado bajo, nauseas, vómitos y fiebre. El examen físico puede mostrar distensión abdominal y dolor a la compresión y descompresión. El diagnóstico de la colitis isquémica se realiza con la radiografía seriada precoz y el estudio colonoscópico del colon. La colitis isquémica severa inicialmente puede ser difícil de distinguir de una isquemia mesentérica aguda, mientras que las formas menos severas o recurrentes pueden simular una enfermedad diverticular del colon, una colitis infecciosa o un carcinoma. Si se sospecha una colitis isquémica y el paciente no tiene signos de peritonitis, es conveniente realizar una colonoscopía o un enema baritado. La colonoscopía es preferible debido a que es más sensible para diagnosticar las anormalidades de la mucosa; en adición, se pueden

obtener especímenes para biopsia. Aunque la tomografía puede revelar el engrosamiento de la pared del intestino, no es específica (Fig. 9). Si el examen clínico no permite una diferenciación clara entre la colitis isquémica y la isquemia mesentérica aguda, y si las radiografías directas de abdomen no muestran el signo característico de thumbprinting de la colitis isquémica, se puede realizar un enema de aire con insuflación cuidadosa del colon. Ello puede hacer evidente la característica imagen de la mucosa. La arteriografía selectiva de las arterias mesentéricas es útil en presencia de colitis isquémica con afectación del colon derecho, territorio de la mesentérica superior, para descartar compromiso del íleon, en cuyo caso el cuadro clínico es de mayor gravedad.

Fig. 9. TAC de abdomen. Colitis isquémica. Se observa el grosero edema de la pared del colon, con obstrucción casi completa de la luz.

A pesar de la presencia de hallazgos característicos de colitis isquémica en los distintos exámenes descriptos, habitualmente es necesaria la evaluación del paciente y la realización de exámenes radiográficos o endoscópicos en forma repetida para establecer el diagnóstico definitivo de la enfermedad. En la forma isquémica gangrenosa de la colitis isquémica el dolor es intenso, difundido a todo el abdomen, con signos francos de peritonitis. Pueden existir despeños diarreicos y enterorragia. El comienzo suele ser brusco y la evolución rápida, pero no se deben descartar casos en los cuales el cuadro peritoneal comienza luego de las 24 horas del inicio de los síntomas. La radiografía directa demuestra un íleo. La presencia de gas peritoneal, en la pared intestinal o en el sistema porta, revela la existencia de necrosis parietal y es patrimonio de esta forma clínica. El manejo inicial de la colitis isquémica consiste en el empleo de medidas de soporte: reemplazo de volemia, oxigenación, supresión de la ingesta oral y empleo de antibióticos. Los agentes vasodilatadores por vía sublingual se han demostrado útiles en algunas ocasiones. Los pacientes con perforación, infarto, megacolon tóxico, severo dolor abdominal persistente o gangrena requieren cirugía. La misma consistirá en la resección del intestino necrosado, con abocamiento de los cabos a la piel, debido al riesgo que involucra la realización de anastomosis en zonas de circulación deficiente.

Una complicación tardía de la colitis isquémica es la estrechez colónica, que ocurre a partir de la tercera semana del episodio agudo. Estos pacientes no deberán ser intervenidos excepto que se altere el tránsito intestinal, ya que no es infrecuente que las áreas estenóticas retrograden totalmente con la mejoría del cuadro clínico general. El pronóstico de la colitis isquémica no gangrenosa es favorable, habiéndose descripto formas recidivantes en un 5 a 15% de los casos. El pronóstico de la forma gangrenosa, por su parte, depende de la precocidad y eficacia del tratamiento quirúrgico realizado. Se debe destacar, no obstante, que el pronóstico global de la colitis isquémica no depende tanto de la forma clínica como de la afección causal que le dio origen. Si ésta es controlable, el pronóstico de la enfermedad es favorable. BIBLIOGRAFIA Bassiouny H.: Nonocclusive mesenteric ischemia. Surg Clin North Amer 77:319-1997 Barkhordarian S., Dardik A.: Preoperative assessment and management to prevent complications during high risk vascular surgery. Crit Care Med 32, N°4 (Suppl):S174-2004 Benjamin E., Oropello J., Iberti T.: Acute mesenteric ischemia: pathophysiology, diagnosis, and treatment. Disease a Month 39:129-1993 Bower T.: Ischemic colitis. Surg Clin N Am 73:1037-1993 Boley S.: Colonic ischemia: 25 years later. Am J Gastroenterol 85:931-1990 Brandt L.: Ischemic bowel disease: diagnosis, management, and the role of endoscopy. Clinical Updates 3:N°4, April 1996 Brandt L., Boley S.: AGA technical review on intestinal ischemia. Gastroenterology 118:954-2000 Brewster D., Franklin D., Cambria R.: Intestinal ischemia complicating abdominal aortic surgery. Surgery 109:447-1991 Burns B., Brandt L.: Intestinal ischemia. Gastroenterol Clin N Am 32:1127-2003 Calderon M., Reul G., Gregoric I.: Long term results of the surgical management of symptomatic chronic intestinal ischemia. J Cardiovasc Surg 33:723-1992 Char D., Hines G.: Chronic mesenteric ischemia: diagnosis and treatment. Heart Disease 3:2312001 Cho J., Carr J., Jacobsen G.: Long term outcome after mesenteric artery reconstruction: a 37 year experience. J Vasc Surg 35:453-2002 Divino C., Soon Parker I., Angel L.: A retrospective study of diagnosis and management of mesenteric vein thrombosis. Amer J Surg 181:20-2001 Eisinger P., Alobaidi M., Mezwa D.: Various manifestations of mesenteric ischemia: multimodality correlation. Radiologist 11:29-2004 Foley W.: Mesenteric ischemia. Ultrasound Quarterly 17:103-2001 Johnson B., Weil M.: Redefining isquemia due to circulatory failure as dual defects of oxygen deficits and of carbon dioxide excesses. Crit Care Med 19:1432-1991 Kasirajan K., O´Hara P., Gray B.: Chronic mesenterio ischemia: open surgery versus percutaneous angioplasty and stenting. J Vasc Surg 33:63-2001 Kon Kim J., Kwon Ha H., Byun Young J.: CT differentiation of mesenteric ischemia due to vasculitis and thromboembolic disease. J Comp Assisted Tomography 25:604-2001 Kumar S., Sarr M., Kamath P.: Mesenteric venous thrombosis. N Engl J Med 345:1683-2001 Longo W., Ballantyne G.: Ischemic colitis: patterns and prognosis. Dis Colon Rectum 35:7261992 Mansour M.: Management of acute mesenteric ischemia. Arch Surg 134:328-1999 Marston A.: Mesenteric vascular insufficiency. En Taylor M. y col.: Gastrointestinal emergencies. Williams and Wilkins Baltimore 1992 Martinez J., Hogan G.: Mesenteric ischemia. Emerg Med Clin N Am 22:909-2004

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LA INFECCION ABDOMINAL EN EL PACIENTE CRITICO El presente artículo es una actualización al mes de enero del 2006 del Capítulo de los Dres.

María F. Jimenez y John C. Marshall del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

INTRODUCCIÓN La infección intraabdominal en los pacientes críticos presenta para el intensivista múltiples desafíos. La evaluación clínica del abdomen puede ser dificultosa, limitada por las curaciones y los efectos de los agentes sedantes y paralizantes. La presencia de una enfermedad de base compleja, así como las múltiples fuentes posibles de infección, hacen que el diagnóstico de la sepsis intraabdominal sea particularmente complicado. Las decisiones referentes a la aproximación óptima a la terapéutica deben tomar en consideración no solamente la técnica más efectiva para erradicar la infección, sino también las consecuencias de tal decisión, en relación al cuidado de enfermería, transportes sucesivos fuera de la UTI, y en última instancia, la reconstrucción visceral. A todo lo anterior se debe agregar que la sepsis abdominal en el paciente crítico es una causa bien conocida de insuficiencia orgánica refractaria, y se asocia con una elevada mortalidad. Aunque el término peritonitis es comúnmente empleado para describir una infección intraabdominal que se desarrolla luego de la ruptura de una víscera hueca, la verdadera definición de peritonitis incluye tanto las etiologías infecciosas como no infecciosas. Debido a que el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica acompaña a cualquier respuesta inflamatoria de cualquier causa y la sepsis acompaña a la respuesta inflamatoria a la infección, la infección intraabdominal debe ser considerada como una subclase de peritonitis. Para los propósitos de este capítulo, sin embargo, el término peritonitis se considerará como sinónimo de infección intraabdominal, cubriendo un amplio rango de enfermedad desde el simple absceso hasta la peritonitis generalizada. Es importante tener en cuenta que la infección no controlada dentro del abdomen se correlaciona fuertemente con la falla renal y pulmonar. A la inversa, el desarrollo de disfunción orgánica luego del trauma o de la cirugía mayor puede indicar la presencia de una infección intraabdominal oculta. La mortalidad por infección intraabdominal disminuyó de alrededor del 90% al 50% con el advenimiento de la cirugía. La introducción inicial de la terapéutica antibiótica en el año 1929 tuvo un impacto solamente modesto en cuanto a la reducción de la mortalidad asociada con la peritonitis. La introducción de las unidades de terapia intensiva, con su capacidad de realizar soporte hemodinámico, respiratorio y renal; la introducción de antibióticos más potentes; y el desarrollo de nuevas técnicas quirúrgicas y radiológicas, han reducido la mortalidad al 30%, un nivel que si bien es mejor que el de épocas pretéritas, aún es inaceptablemente alto.

CLASIFICACIÓN Tradicionalmente, la peritonitis ha sido clasificada como primaria, secundaria o terciaria. La peritonitis primaria, que incluye la peritonitis bacteriana espontánea y las infecciones relacionadas con la diálisis peritoneal, en general no adquiere la gravedad necesaria como para requerir asistencia en terapia intensiva. En el paciente crítico, la infección intraabdominal se produce más comúnmente luego de una disrupción del tracto gastrointestinal (peritonitis secundaria) que, a pesar del tratamiento, puede curar o convertirse en una infección progresiva caracterizada en última instancia por un Síndrome de disfunción orgánica múltiple (peritonitis terciaria). La peritonitis secundaria se asocia con una gran cantidad de causas, desde una apendicitis perforada hasta una falla de anastomosis luego de una resección electiva de colon. La peritonitis terciaria generalmente se manifiesta en los pacientes graves en el postoperatorio, asociándose con una mortalidad que oscila, en las series más recientes, entre el 30 y el 64%. Los parámetros para definir tanto la peritonitis secundaria como la terciaria incluyen un amplio rango de presentaciones y causas variadas. Por ello, la heterogeneidad inherente a la enfermedad hace que este grupo de pacientes sea notoriamente dificultoso para ser estudiado. Los autores han subdividido la peritonitis terciaria en forma aséptica, micótica y peritonitis bacteriana terciaria. La peritonitis terciaria se produce por un fallo inicial en el control del foco o por una inadecuada respuesta inmune a la infección. Existe consenso en que la peritonitis secundaria y terciaria existen en un continuum y que el objetivo del tratamiento quirúrgico no es sólo erradicar la fuente que produce la peritonitis secundaria, sino también prevenir la disfunción inflamatoria sistémica que define el inicio de la peritonitis terciaria. Recientemente, The Internacional Sepsis Forum Consensus Conference (Calandra y col.) ha desarrollado una serie de definiciones de infección en los pacientes en Terapia Intensiva. Para el caso particular de la peritonitis, se sigue utilizando la clasificación en primaria, secundaria y terciaria, y cada una de ellas se subclasifica a su vez en tres categorías: microbiológicamente confirmada, probable y posible (Tablas 1, 2 y 3).

Tabla 1.- Peritonitis primaria La peritonitis primaria (también referida como peritonitis bacteriana espontánea) es definida como una infección microbiana del fluido peritoneal en ausencia de una perforación gastrointestinal, absceso, u otra infección localizada dentro del tracto gastrointestinal. Confirmada microbiológicamente: presentación clínicamente compatible con la peritonitis primaria con el aislamiento de un patógeno microbiano (en el líquido peritoneal o en la sangre) conjuntamente con la evidencia de una reacción inflamatoria aguda dentro del fluido peritoneal (presencia de >500 leucocitos/ml) con un predominio de polimorfonucleares, un pH del fluido ascítico de 2,5 mg/L. Probable: evidencia clínica apropiada con presencia de una respuesta inflamatoria en líquido ascítico (>500 leucocitos/ml con un predominio de polimorfonucleares) en presencia de una tinción positiva

de Gram pero cultivos negativos en lóquido peritoneal, o en presencia de un cultivo positivo en sangre de un organismo patológico con una respuesta inflamatoria en el fluido de ascitis. Posible: evidencia clínica apropiada en presencia de una respuesta inflamatoria en líquido ascítico (>500 leucocitos/ml) en ausencia de cultivo positivo en sangre o líquido peritoneal o tinción de Gram positiva en fluido peritoneal.

Tabla 2. Peritonitis secundaria La peritonitis secundaria es una infección microbiana del espacio peritoneal secundaria a una perforación, formación de absceso, necrosis isquémica, o injuria penetrante del contenido intraabdominal. Confirmada microbiológicamente: aislamiento de uno o más patógenos microbianos en el peritoneo o en la sangre >24 horas después de una perforación del estómago, esófago o duodeno, o cualquier perforación del intestino delgado distal al ligamento de Treitz. La filtración de contenido luminal durante un procedimiento quirúrgico no es suficiente evidencia de perforación que produzca un diagnóstico definitivo de peritonitis. Por otra parte, una herida penetrante abdominal o una perforación documentada que es reparada quirúrgicamente dentro de las 12 horas de su ocurrencia no es evidencia suficiente para sostener el diagnóstico de peritonitis bacteriana secundaria. Probable: enfermedad clínica compatible asociada con evidencia documentada de perforación (aire libre en el abdomen por estudios radiográficos o confirmación quirúrgica de inflamación peritoneal siguiendo a la perforación luminal en ausencia de una peritonitis confirmada microbiológicamente). La presencia de una tinción de Gram positiva en ausencia de cultivo positivo del peritoneo debe ser considerada una peritonitis bacteriana secundaria probable. Posible: perforación gastrointestinal alta o trauma abdominal penetrante que es reparado quirúrgicamente sin evidencia ulterior de confirmación microbiológica o signos o síntomas clínicos que soporten un diagnóstico de peritonitis bacteriana o micótica El hallazgo de fluido peritoneal inflamatorio en presencia de un absceso intraabdominal documentado pero localizado en ausencia de confirmación bacteriológica por cultivo también debe ser considerado como una peritonitis bacteriana secundaria posible.

Tabla 3.- Peritonitis terciaria La peritonitis terciaria se define por la persistencia de una inflamación intraabdominal y signos clínicos de irritación peritoneal producida por un patógeno nosocomial luego de una peritonitis secundaria. Confirmada microbiológicamente: aislamiento de uno o más patógenos nosocomiales del líquido peritoneal o de la sangre en una situación clínica apropiada (>48 horas luego del tratamiento de una peritonitis primaria o secundaria). Probable: enfermedad clínica compatible con peritonitis secundaria documentada con inflamación peritoneal persistente (>500 leucocitos/ml de líquido peritoneal) en ausencia de una infección microbiana persistente en el espacio peritoneal confirmada microbiológicamente. Posible: enfermedad clínica compatible con signos persistentes de inflamación sistémica pero sin evidencia claramente documentada de inflamación persistente dentro del espacio peritoneal luego de una peritonitis bacteriana secundaria.

ETIOPATOGENIA La cavidad abdominal está recubierta por una membrana mesotelial, el peritoneo, que cubre las vísceras abdominales y crea un espacio potencial, la cavidad peritoneal. El área posterior de la cavidad peritoneal es conocida como el retroperitoneo; su contenido anatómico incluye los riñones, páncreas, grandes vasos y la cara posterior de porciones del tracto gastrointestinal, específicamente el duodeno y el colon ascendente y descendente, y el recto. En un individuo sano, la cavidad peritoneal contiene menos de 100 ml de fluido peritoneal con escasos macrófagos y linfocitos. Este fluido circula a través de la cavidad, siendo aspirado por la presión negativa generada por las contracciones diafragmáticas hacia arriba, donde fenestras especializadas en el peritoneo diafragmático permiten su drenaje en el sistema linfático. Los estímulos inflamatorios en la cavidad peritoneal provocan una respuesta inflamatoria vigorosa, con aumento de la permeabilidad vascular, liberación de un fluido rico en proteínas conteniendo citoquinas y quemoquinas, y el influjo de células inflamatorias, en particular monocitos y neutrófilos. La activación de la respuesta inflamatoria induce la expresión de factor tisular en los macrófagos peritoneales, la activación de la cascada de coagulación que resulta en una generación acelerada de fibrina que se polimeriza para formar la cápsula de los abscesos. El peritoneo presenta una rica inervación con fibras nerviosas somáticas; por ello, el comienzo de la peritonitis se asocia con dolor intenso, localizado en el sitio anatómico de máxima inflamación y agravado por estímulos que resultan en movimiento del peritoneo. La respuesta inmune innata normal del peritoneo es rápida y efectiva, sin embargo, existen evidencias que la capacidad fagocítica de los neutrófilos está alterada en pacientes con peritonitis complicada, y que los mecanismos de defensa tales como la deposición de fibrina pueden dificultar el clearance de microbios. Las infecciones en la cavidad peritoneal se producen habitualmente por la disrupción del tracto gastrointestinal, con pasaje de la flora indígena hacia el espacio peritoneal. Esta flora es enormemente compleja y variable a través del tracto gastrointestinal (Tabla 4). En salud, el estómago y el duodeno son estériles o presentan una población escasa de organismos Gram positivos, lactobacilos y ocasionalmente Candida. Tanto la variedad como la densidad de esta flora aumenta distalmente. Los organismos Gram negativos se encuentran en el intestino delgado, y los anaerobios se encuentran en el intestino delgado distal y en el colon. En total, más de 600 especies de microorganismos constituyen la flora indígena del sujeto adulto normal, siendo las bacterias tan numerosas que superan a las células del organismo por un factor de 10:1. Se debe tener en cuenta que la densidad de colonización aumenta distalmente en el tracto gastrointestinal, con menos de 10 3 microorganismos por ml de fluido en el estómago hasta 1011 a 1012 por gramo de materia fecal en el colon. En adición, la complejidad de la flora aumenta en el extremo distal. El colon normal contiene más de 400 especies diferentes de microorganismos.

Tabla 4. Flora microbiana del tracto gastrointestinal Sitio anatómico Estómago Intestino delgado proximal

Intestino delgado distal Colon

Aerobios Lactobacilo, estreptococo Candida Cocos Gram positivos: estreptococo, estafilococo Gérmenes Gram negativos: E.coli, Klebsiella Gérmenes Gram negativos: E.coli, Klebsiella, Morganella Enterococo Gérmenes Gram negativos Enterococo

Anaerobios

Bacteroides Bacteroides, fusobacterias, Clostridium

La flora anaerobia del intestino normal también desempeña un rol importante en el mantenimiento de una patente estable de colonización microbiana intestinal, un fenómeno conocido como “resistencia de colonización“. En animales de experimentación, la ablación de la flora anaerobia del ciego con el empleo de antibióticos orales tales como la clindamicina o la penicilina resulta en un aumento en 5-log en el número de Escherichia coli y la traslocación de E. coli a los ganglios linfáticos mesentéricos adyacentes en prácticamente todos los animales. Estudios en humanos han demostrado que el empleo de antibióticos con actividad antianaerobia puede promover la colonización del intestino con Candida y enterococo vancomicino-resistente; estos efectos son particularmente prominentes cuando la resistencia de colonización normal se altera. Estos cambios en la composición de la flora intraluminal normal pueden ocurrir a través del tiempo en los pacientes críticos, y explican la flora característica que se encuentra en casos de peritonitis recurrente o terciaria (ver más adelante). A pesar de la variedad de organismos presentes dentro del lumen del tracto gastrointestinal, las infecciones intraperitoneales que se producen como resultado de la ruptura de la integridad del intestino está compuesta en forma característica por una flora mixta altamente predecible (Tabla 5). La peritonitis secundaria no complicada se asocia con un espectro reproducible de microorganismos, que varía de acuerdo al nivel anatómico de la lesión del tracto gastrointestinal. La terapéutica antimicrobiana debe ser iniciada en el momento en que se establece el diagnóstico clínico de peritonitis, antes de que los resultados de los cultivos estén disponibles; por lo tanto, el clínico debe poder anticipar los patógenos que más probablemente se encontrarán en esta patología. El objetivo de la terapéutica antiinfecciosa es erradicar los organismos predominantes a fin de prevenir las recurrencias, evitar la infección persistente intraabdominal, y disminuir la incidencia de complicaciones de la herida operatoria. El uso de regímenes antibióticos empíricos de amplio espectro, basados en la predicción de los organismos productores más probables, ha demostrado claramente que es capaz de reducir la incidencia de fracasos del tratamiento.

Tabla 5.- Microbiología de la peritonitis Peritonitis primaria Bacterias Gram negativas Escherichia coli Klebsiella Bacterias Gram positivas S. aureus Enterococo

Peritonitis secundaria Bacterias Gram negativas E. coli 32-61% Enterobacter 8-26% Klebsiella 6-26% Proteus 4-23% Bacterias Gram positivas Enterococo 18-24% Estreptococo 6-55% Estafilococo 6-16% Bacterias anaerobias Bacteroides 25-80% Clostridium 5-18% Hongos

Peritonitis terciaria Bacterias Gram negativas Pseudomonas Enterobacter Acinetobacter Bacterias Gram positivas Enterococo Estafilococo coagulasa negativo

Hongos Candida

La perforación del aparato digestivo proximal resulta primariamente en una peritonitis química, debido a que el estómago y el duodeno son prácticamente estériles en presencia de una acidez gástrica normal. Sin embargo, la aclorhidria gástrica o el empleo de antagonistas de los receptores H2 predisponen a la colonización con anaerobios Gram positivos, bacilos Gram negativos y especies de Candida. La infección polimicrobiana con una combinación de bacterias aerobias y anaerobias es la regla en los pacientes con peritonitis secundaria a punto de partida en perforaciones del tracto gastrointestinal distal. Los organismos infectantes más comunes en estos pacientes son la Escherichia coli, Enterococcus y Bacteroides fragilis. Los microorganismos presentes en la cavidad abdominal reflejan el sitio, más que la causa de la lesión, y son similares independientemente que el insulto sea un trauma, una neoplasia, una catástrofe vascular o un proceso inflamatorio. Como consecuencia, se debe utilizar una terapéutica antimicrobiana similar para diversas patologías, incluyendo la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, diverticulitis, apendicitis y colecistitis. En contraste, organismos relativamente avirulentos, tales como Enterococo, Candida, y S. epidermidis son los más comunmente hallados en pacientes críticos con peritonitis terciaria, definida por la persistencia o recurrencia de la infección abdominal luego de un tratamiento aparentemente apropiado de una peritonitis primaria o secundaria; y reflejan los cambios en la patente de colonización del tracto gastrointestinal adyacente (Ver más adelante). En contraste con la flora polimicrobiana característica de los procesos patológicos del intestino delgado distal, apéndice y colon; las infecciones asociadas con la pancreatitis aguda son monomicrobianas en más de la mitad de los casos. Los organismos más comúnmente aislados son la E.coli (27-35%), Enterococo (24-26%), estafilococo (14-16%), Pseudomonas spp (11%), estreptococo (4-7%) y Candida en el 8% de los casos. La Klebsiella spp., Proteus y Bacteroides también pueden aislarse en la infección pancreática. El aislamiento de anaerobios, sin embargo, debe sugerir la posibilidad de una perforación intestinal concomitante.

LA PERITONITIS PRIMARIA Definición y patogénesis La peritonitis primaria es la infección bacteriana localizada en la cavidad peritoneal en ausencia de una disrupción del tracto gastrointestinal. La peritonitis primaria fue originalmente descripta en mujeres jóvenes, siendo causada por organismos Gram positivos, en particular el neumococo. Su incidencia en niños disminuyó dramáticamente con el advenimiento de la terapéutica antibiótica. En la actualidad, la peritonitis primaria representa el 2% de todas las emergencias abdominales pediátricas, y los organismos Gram negativos han reemplazado a los Gram positivos como agentes patógenos más comunes. Los microorganismos pueden alcanzar la cavidad peritoneal por la ruta hematógena, a partir del tracto genital, por vía de los linfáticos transdiafragmáticos, o por translocación desde el tracto gastrointestinal. La peritonitis primaria también ocurre en pacientes adultos con cirrosis alcohólica y deterioro de la función hepática. La prevalencia de peritonitis primaria en pacientes hospitalizados con cirrosis es de alrededor del 30%. La mortalidad de la peritonitis primaria ha disminuido del 90 al 40%, en particular por un diagnóstico más precoz. Luego de un primer episodio de peritonitis primaria, los pacientes tienen una alta incidencia de recurrencia, alcanzando al 70% al año, y una menor sobrevida que los pacientes cirróticos sin historia de peritonitis. Los agentes causales habituales son los Gram negativos aerobios tales como la E.coli y la Klebsiella; en pacientes en tratamiento con antibióticos u hospitalizados es habitual que se reconozcan gérmenes Gram positivos: enterococo, estreptococo y estafilococo meticilino-resistente; los anaerobios se aislan en menos del 5% de los pacientes. El hallazgo de una flora polimicrobiana debe alertar sobre la posibilidad de una peritonitis secundaria. Por último, la peritonitis es una complicación común en los pacientes sometidos a diálisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA) por enfermedad renal terminal. Presentación clínica y diagnóstico Los niños con peritonitis primaria generalmente tienen una historia de síndrome nefrótico, infecciónes del tracto urinario, o cirrosis postnecrótica. Una corta duración de los síntomas, en asociación con patología urinaria y la ausencia de aire libre en la radiografía de abdomen puede contribuir a diferenciar la peritonitis primaria de la peritonitis de otras causas. Sin embargo, esta condición rara vez se diagnostica antes de la operación, debido a que la misma simula el cuadro clínico de la apendicitis o de otras causas comunes de abdomen agudo. El diagnóstico se hace habitualmente luego de una laparotomía negativa por la detección de organismos Gram positivos o Gram negativos en el examen directo del fluido peritoneal. La peritonitis primaria en el cirrótico se puede presentar como un deterioro clínico, tal como sangrado variceal, agravación de una encefalopatía hepática, síndrome hepatorenal o ascitis progresiva. Pueden o no existir signos peritoneales. La presencia de fiebre, dolor abdominal, defensa y contractura, y shock séptico son hallazgos clínicos que pueden contribuir al diagnóstico. Peritonitis en diálisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA). La peritonitis en los pacientes en DPCA habitualmente se presenta con dolor abdominal moderado y cierto grado de fiebre. El diagnóstico se realiza cuando el paciente reúne al menos dos de los siguientes criterios: 1)

presencia de microorganismos en la tinción de Gram o en el cultivo del efluente peritoneal; 2) líquido turbio con células inflamatorias (leucocitos>100/mm3 con 50 o más por ciento de neutrófilos); y 3) síntomas de inflamación peritoneal. El manejo de la peritonitis en DPCA es primariamente médico. El mismo consiste en el drenaje del fluido abdominal y la administración de antibióticos en la cavidad peritoneal a través del catéter de diálisis. El cultivo y el recuento de células del líquido efluente deben ser determinados inicialmente y seguidos diariamente para monitorizar la resolución. Manejo terapéutico En la población pediátrica, el diagnóstico rara vez se realiza en el preoperatorio, y se debe instituir tratamiento antibiótico de amplio espectro con cobertura para gérmenes Gram negativos. Los pacientes cirróticos adultos también deben recibir una antibioticoterapia de amplio espectro con cobertura para gérmenes Gram negativos, siendo habitualmente suficiente el empleo de una cefalosporina de tercera generación. La cefotaxima, administrada durante cinco a siete días, produce una incidencia de curación de más del 85%. En pacientes que reciben profilaxis con quinolonas o están hospitalizados, se debe tener en cuenta la posibilidad de aislamiento de gérmenes Gram positivos, incluyendo estafilococo meticilino-resistente. En la peritonitis asociada a la diálisis peritoneal continua ambulatoria, el régimen antibiótico empírico recomendado es una combinación de un βlactámico y un aminoglicósido para cubrir los patógenos causales más probables: Staphylococcus epidermidis y aureus y bacterias Gram negativas. En presencia de gérmenes meticilinoresistentes se deberá utilizar vancomicina en dosis ajustada a la magnitud de la insuficiencia renal. La Candida puede aislarse como agente único. Aproximadamente el 25% de los pacientes tienen una peritonitis con cultivo negativo. La cobertura antibiótica debe mantenerse durante siete días después del último cultivo positivo. En todos los casos, luego de establecer el diagnóstico de peritonitis bacteriana, es importante descartar la peritonitis secundaria a la inflamación o disrupción del tracto gastrointestinal. Las indicaciones para la intervención quirúrgica son la presencia de fluido de ascitis con contaminación grosera con heces, bilis o material hemático; la detección de una flora polimicrobiana en el fluido de ascitis; la presencia de pérdida de material de contraste desde el aparato digestivo; la presencia de aire libre en la radiografía directa de abdomen; y la refractariedad al tratamiento médico. En los pacientes en DPCA, cuando la peritonitis se diagnostica dentro de las 48 horas siguientes a la colocación del catéter, se debe sospechar una perforación intestinal iatrogénica. Causas de peritonitis secundaria habituales en estos pacientes son la apendicitis, perforación de una úlcera duodenal o diverticulitis. La mayoría de los casos de peritonitis en DPCA responden dentro de los cuatro a cinco días de tratamiento y la cánula puede ser preservada. Sin embargo, está indicada la remoción del catéter cuando existe una infección persistente del sitio de salida o del túnel; cuando existen episodios recurrentes por el mismo organismo; cuando se encuentra una peritonitis fecal en la laparotomía; o cuando el agente causal es la Pseudomonas aeruginosa o la Candida. Recientemente, Szeto y col. han informado que los pacientes con peritonitis en DPCA producida

por flora polimicrobiana habitualmente responden bien al tratamiento antibiótico definitivo, sin necesidad de intervención quirúrgica ni retiro del cateter de diálisis.

PERITONITIS SECUNDARIA Definición y etiopatogenia La peritonitis secundaria se define como la infección de la cavidad peritoneal resultante de una disrupción anatómica del tracto gastrointestinal por un proceso traumático, neoplásico, vascular o inflamatorio. Las causas comunes de peritonitis bacteriana secundaria de suficiente severidad como para necesitar la admisión a terapia intensiva son relativamente pocas. La perforación del tracto gastrointestinal superior secundaria a la enfermedad ulcerosa o del tracto gastrointestinal inferior secundaria a la enfermedad diverticular o al cáncer se encuentran entre las causas más comunes de infección intraabdominal severa. En el paciente traumatizado, la injuria oculta del intestino puede resultar en una peritonitis de inicio tardío. La isquemia intestinal secundaria a enfermedad vascular o a un estado de bajo flujo, o la estrangulación de un intestino obstruido son causas relativamente comunes y potencialmente devastadoras de infección intraabdominal. El embolismo arterial mesentérico debe ser sospechado en pacientes con causas potenciales de embolia: fibrilación auricular o infarto agudo de miocardio, o un procedimiento vascular invasivo. La trombosis arterial mesentérica se produce en pacientes con evidencias de enfermedad vascular periférica en otros sitios, mientras que una historia de trastornos trombóticos debe sugerir el diagnóstico de una trombosis venosa mesentérica. La isquemia del colon izquierdo es una complicación relativamente común de la reparación de emergencia de un aneurisma de aorta. La presencia de una cirugía abdominal reciente sugiere la posibilidad de una pérdida anastomótica, un absceso intraabdominal o una injuria inadvertida del intestino. La superinfección comúnmente complica el curso de la pancreatitis necrotizante. Presentación clínica La evolución satisfactoria de una peritonitis secundaria depende de la detección precoz y de la iniciación de una terapéutica médica y quirúrgica definitiva en ese momento. El diagnóstico de la peritonitis secundaria habitualmente no es dificultoso, excepto bajo circunstancias en las cuales no se puede obtener una historia de los síntomas recientes, o no se puede realizar un examen físico adecuado. Bajo circunstancias normales, el dolor abdominal y la presencia de signos peritoneales establecen el diagnóstico de una peritonitis secundaria. En la UTI, sin embargo, las alteraciones en el nivel de conciencia, el efecto de drogas inmunosupresoras, o la presencia de enfermedades concomitantes pueden enmascarar los signos abdominales y hacer que el examen físico sea difícil de interpretar. Es necesario obtener una historia detallada de los síntomas abdominales y generales a partir del paciente o de un miembro de la familia. También es importante obtener información respecto a la historia familiar, cirugías previas, enfermedades médicas pasadas, uso de alcohol y/o medicaciones. La cetoacidosis diabética o el síncope pueden aparecer como consecuencia de complicaciones abdominales en pacientes diabéticos o hipertensos. Enfermedades médicas tales

como la neumonía lobar, el cólico renal y el infarto de miocardio pueden simular una peritonitis, pero pueden ser fácilmente descartados por el examen físico y métodos complementarios simples. Las nauseas, vómitos y fiebre son manifestaciones clínicas típicas de la peritonitis secundaria. Las características del dolor abdominal, incluyendo su naturaleza, comienzo, radiación y síntomas asociados pueden contribuir a determinar la etiología. Los procesos infecciosos generalmente se asocian con un comienzo insidioso, mientras que los comienzos bruscos sugieren isquemia o perforación de una víscera hueca. El dolor de la peritonitis se agrava con el movimiento, por lo cual el paciente adopta una posición característica, fetal o recumbente. La severidad de las manifestaciones sistémicas refleja la magnitud de la contaminación peritoneal. La hipovolemia es común en los pacientes con peritonitis generalizada. Por su parte, la presencia de shock séptico y disfunción orgánica debe plantear la sospecha de una catástrofe abdominal en un paciente crítico. El examen físico no sólo debe incluir el abdomen, sino también el recto y la pelvis. La presencia de defensa y contractura parietal habitualmente refleja la inflamación del peritoneo parietal. El examen abdominal en forma seriada por un médico experimentado puede establecer cambios sutiles que indican la necesidad de una intervención quirúrgica. La presencia de una herida quirúrgica, de un hematoma, de venas dilatadas o de una hernia incarcerada pueden ser de ayuda para establecer la causa del proceso abdominal. La ausencia de ruidos intestinales en un paciente con parálisis farmacológica no necesariamente indica una peritonitis generalizada, aunque la parálisis muscular habitualmente no afecta la actividad intestinal. Modalidades diagnósticas Los datos de laboratorio son una herramienta de ayuda en el diagnóstico de la peritonitis. La leucocitosis con desviación a la izquierda y la hemoconcentración son comunes; la infección intraabdominal severa, no obstante, también se puede presentar con leucopenia, y un recuento de glóbulos blancos normal no excluye el diagnóstico. El análisis de orina, incluyendo un examen bacteriológico, puede ayudar a descartar condiciones médicas tales como la infección del tracto urinario o la urolitiasis. Los signos de la radiografía de abdomen en general son inespecíficos. Las radiografías simples pueden mostrar evidencia de un ileo con distensión del intestino delgado y o grueso (Fig. 1), y niveles hidroaéreos. Si existe líquido libre en la cavidad abdominal, las asas intestinales pueden aparecer engrosadas. Una úlcera duodenal perforada se asocia en el 80% de los casos con la presencia de aire libre bajo el diafragma en la radiografía de pie. El neumoperitoneo es menos frecuente en las perforaciones gastrointestinales más distales (Fig. 2). La visualización de ambos lados de la pared intestinal es un signo menor pero útil de neumoperitoneo.

Fig. 1.- Perforación de divertículo de colon. Se observa el ileo de intestino delgado.

Fig. 2.- Mismo caso de Fig. 1. Se observa el neumoperitoneo bilateral, más marcado a izquierda.

Fig. 3.- Ecografía abdominal. Absceso subfrénico polimicrobiano. Derrame pleural reactivo.

La ultrasonografía abdominal constituye el primer examen para la detección de colecciones intraabdominales y para la evaluación del cuadrante superior derecho (Fig. 3). La ecografía es altamente específica (91%) pero menos sensible (82%) que la tomografía computada o que el centellograma con galio. Es poco costosa, portátil, y fácilmente repetible para el seguimiento, permitiendo además realizar una aspiración con aguja de colecciones fluidas o el drenaje terapéutico percutaneo de los abscesos. La capacidad de establecer un diagnóstico a la cabecera de la cama evita el riesgo asociado con el transporte de un paciente crítico hasta el departamento de diagnóstico por imágenes. La ultrasonografía es altamente dependiente del operador, y el intensivista debe conocer las limitaciones del sonografista disponible.

La tomografía computada abdominal es el método radiológico más sensible y específico para el diagnóstico de los abscesos intraabdominales. La TAC provee localización precisa de las colecciones, y permite el drenaje terapéutico percutaneo. Sin embargo, la técnica requiere de agentes de contraste oral e intravenosos, y el transporte del paciente al departamento de diagnóstico. La exactitud de la TAC abdominal se ha informado tan alta como el 93%. En ocasiones, la resonancia magnética por imágenes permite establecer el diagnóstico de lesiones de dificil delimitación.

Fig. 4.- TAC de abdomen. Absceso tubo-ovárico izquierdo.

Fig. 5.- TAC de abdomen. Colección purulenta en el lecho de una colecistectomía.

Fig. 5.- TAC de abdomen. Grosero absceso retroperitoneal secundario a perforación colónica.

Fig. 6.- TAC de abdomen. Absceso hepático secundario a absceso apendicular.

El lavaje peritoneal se ha demostrado seguro y efectivo para el diagnóstico de peritonitis en pacientes con déficits neurológicos, edad avanzada o problemas médicos complejos. Como resultado del barotrauma en los pacientes ventilados puede producirse un neumoperitoneo. El lavaje peritoneal puede ayudar a diferenciar el barotrauma de los desordenes intraabdominales que pueden requerir intervención quirúrgica, tales como la isquemia intestinal, perforación visceral o pancreatitis. La presencia de sangre, bilis o pus, o >50.000 glóbulos rojos/mm3, >250 glóbulos

blancos/mm3, o un nivel elevado de amilasas en el eflujo de lavaje, sugiere un problema intraabdominal.

Fig. 7.- TAC de abdomen. Se observa un absceso en el lóbulo derecho del hígado. A la derecha se observa la aguja para punción evacuadora en posición.

Fig. 8.- RMI de abdomen. Abscesos hepáticos

múltiples.

Fig. 9.- RMI de abdomen. Absceso

retroperitoneal subrenal.

La laparoscopía ha sido utilizada para determinar la etiología del dolor abdominal bajo, y facilita la diferenciación de la apendicitis aguda y la enfermedad inflamatoria pelviana en la mujer. Se ha demostrado útil en la evaluación del abdomen agudo en el trauma y en pacientes no traumatizados, presentando exactitud diagnóstica en más del 90% de los casos. La laparoscopía también puede realizarse en UTI, y es probable que adquiera un amplio rol diagnóstico en los próximos años.

Sistemas de estratificación para peritonitis e infección intraabdominal La heterogeneidad de los pacientes con infección intra abdominal, y la variabilidad de técnicas quirúrgicas empleadas por distintos centros (Ver más adelante), ha estimulado el interés en el desarrollo de sistemas para la estratificación de la severidad de la infección intra abdominal, con el fin de facilitar la realización de ensayos clínicos, y mejorar la información relativa a los resultados en las series clínicas. Se han desarrollado varios sistemas de estratificación para identificar a los pacientes en riesgo y para asistir al cirujano en la elección de la técnica quirúrgica apropiada. La severidad de la infección intraabdominal puede ser cuantificada utilizando criterios anatómicos y/o fisiológicos. Debido al pronóstico intrínsecamente malo, los pacientes con peritonitis fecal difusa, necrosis pancreática infectada, y peritonitis posoperatoria se han definido como portadores de peritonitis severa, y se consideran candidatos apropiados para un manejo más agresivo. Bohnen y colaboradores reportaron que la mortalidad en la infección intraabdominal es influenciada por el órgano afectado. Los pacientes con peritonitis postoperatoria tienen la mortalidad más elevada (60%), mientras que los pacientes con apendicitis y úlcera duodenal perforada tienen una mortalidad de menos del 10%. Sin embargo, la Surgical Infection Society, en un ensayo multicéntrico, comprobó que el sitio anatómico de infección no es un factor determinante importante de la evolución. Las variables más significativas para predecir la mortalidad en pacientes con infección intraabdominal fueron el estado fisiológico del paciente medido por el Escore fisiológico agudo (APS), la edad, y el estado previo de nutrición. En una serie de ensayos multicéntricos separados se comprobó que otras variables tales como el mal estado cardiaco evaluado utilizando el sistema de clasificación NYHA, un escore APACHE II alto, y un nivel de albúmina sérica baja, se correlacionan en forma independiente con la mortalidad en los pacientes con peritonitis severa. Koperna y col., por su parte, recomiendan utilizar guías específicas para el momento de la reoperación, concluyendo que los pacientes mayores de 70 años de edad con fallo orgánico en el inicio del tratamiento deben ser sometidos a laparotomías repetidas cuando presentan una peritonitis difusa, un APACHE II mayor de 20, y un nivel de albúmina menor de 3,0 g/L. Aunque muchas de estas escalas han sido validadas como predictores para el desarrollo de peritonitis terciaria, recientemente la utilidad de estas mediciones ha sido cuestionada. Koperna argumenta que los escores APACHE II elevados tienen escasa relevancia clínica, puesto que para el momento en que la falla multiorgánica está establecida, la posibilidad de recuperación es baja. En otros estudios, el APACHE II fracasó en predecir tanto el desarrollo de la falla multiorgánica como la mortalidad, debido a la capacidad de los métodos de resucitación de modificar las mediciones fisiológicas. Alternativamente, otras escalas pueden predecir la falla multiorgánica, mas que establecer el diagnóstico de las mismas, permitiendo acortar el tiempo de diagnóstico y tratamiento definitivo de la peritonitis terciaria. Estos hallazgos soportan el concepto que para que la erradicación de la infección sea exitosa requiere de un drenaje completo y precoz y de un control del foco antes de que se desarrolle la falla multiorgánica.

Manejo terapéutico Los principios del manejo de la infección intraabdominal incluyen la resucitación hemodinámica y el soporte fisiológico del paciente, la administración de agentes antimicrobianos sistémicos contra los patógenos documentados y probables, y el rápido control quirúrgico de

cualquier fuente de contaminación microbiana con la corrección del proceso de base responsable de la contaminación. La optimización de todos estos factores es importante para obtener un resultado final favorable, lo cual ha sido demostrado tanto en estudios experimentales como clínicos. Resucitación. Antes de la intervención quirúrgica se deberá realizar una adecuada resucitación con fluidos y se deberán corregir los disturbios electrolíticos. Los pacientes con peritonitis frecuentemente presentan una contracción de volumen, y evidencian alcalosis, hiponatremia e hipocalemia por la succión nasogástrica y las pérdidas al tercer espacio. La resucitación se debe iniciar con solución salina normal. Se debe administrar potasio con precaución una vez corregida la oliguria. El monitoraje incluye la presión arterial, presión venosa central, y volumen urinario. En los pacientes ancianos o en aquéllos con enfermedad cardiaca, también es importante el monitoraje de gases en sangre y la evaluación hemodinámica con catéter de arteria pulmonar. Terapéutica antimicrobiana. Se ha demostrado que el uso de antibióticos adecuados en la infección intraabdominal disminuye la incidencia de infecciones de la herida operatoria; el impacto sobre la formación de abscesos postoperatorios es menos claro. La terapéutica antimicrobiana se inicia de modo empírico, una vez que se ha establecido el diagnóstico, en base a los microorganismos infectantes probables y a la capacidad del antibiótico de obtener niveles adecuados en el compartimento intraperitoneal. El objetivo de la terapia antimicrobiana es reducir la incidencia de infección persistente o recurrente. La Infectious Diseases Society of America (IDSA), la Surgical Infection Society y otras sociedades han propuesto recomendaciones en relación a la selección de una terapéutica antimicrobiana en la infección intraabdominal, en base a ensayos clínicos bien diseñados, farmacocinética, y perfil de seguridad de distintos agentes. Estas infecciones pueden ser manejadas con una variedad de regímenes basados en uno o mas antibióticos. Los antimicrobianos y las combinaciones citadas en la Tabla 6 se consideran apropiados para el tratamiento de las infecciones intraabdominales adquiridas en la comunidad. No se ha demostrado que ningún régimen sea consistentemente superior o inferior a otro.

Tabla 6.- Agentes recomendados para el tratamiento de las infecciones intraabdominales complicadas adquiridas en la comunidad. Tipo de terapéutica Agente único Combinación de βlactámico/ inhibidor de βlactamasas Carbapenemes Regímenes combinados En base a cefalosporinas

En base a fluoroquinolonas En base a monobactámicos

Agente(s) recomendado para infecciones leves a moderadas

Agente (s) recomendado para infecciones de elevada gravedad

Ampicilina/sulbactam, ticarcilina/ácido clavulánico Ertapenem

Piperacilina/tazobactam

Cefazolina o cefuroxima más metronidazol

Cefalosporina de tercera/cuarta generación (cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima, cefepime) más metronidazol Ciprofloxacina en combinación con metronidazol Aztreonam más metronidazol

Ciprofloxacina en combinación con metronidazol

Imipenem/cilastatin, meropenem

Las infecciones derivadas del estómago, duodeno, sistema biliar e intestino delgado proximal pueden ser causadas por organismos Gram positivos y Gram negativos aerobios y facultativos. Las infecciones derivadas de perforaciones del intestino delgado distal pueden ser causadas por organismos Gram negativos facultativos y aerobios con densidad variable. Las perforaciones de este tipo generalmente evolucionan a abscesos localizados, desarrollándose la peritonitis luego de la ruptura del absceso. Los anaerobios, tales como el Bacteroides fragilis, están habitualmente presentes. Las infecciones intraabdominales derivadas del colon pueden ser causadas por organismos anaerobios facultativos y obligados. También están presentes estreptococo y enterococo. Con mucho el organismo facultativo Gram negativo más frecuente es la Escherichia coli. Los antibióticos utilizados para el tratamiento empírico de las infecciones intraabdominales adquiridas en la comunidad deben, por lo tanto, ser activos contra bacilos entéricos Gram negativos aerobios y facultativos y cocos Gram positivos susceptibles a β lactámicos. Se debe proveer cobertura contra bacilos anaerobios obligados para las infecciones derivadas del intestino delgado distal y del colon y para las perforaciones del intestino proximal cuando existe una obstrucción distal. La combinación de un aminoglucósido y un agente antianaerobios fue considerada por años el “gold standard” para el tratamiento de la infección intraabdominal. Sin embargo, el riesgo de nefro y ototoxicidad, la dificultad en obtener y mantener adecuados niveles séricos, y la necesidad de monitorizar los niveles de aminoglucósidos han llevado a una popularidad creciente de otros agentes efectivos contra los organismos Gram negativos. Las alternativas incluyen las cefalosporinas de tercera generación, las quinolonas tales como la ciprofloxacina, o el aztreonam. Cualquiera de ellos deberá asociarse con un agente antianaeróbico. La clindamicina y el metronidazol tienen excelente actividad antianaeróbica. El metronidazol puede tener una ventaja sobre la clindamicina debido a la alta incidencia de diarrea y colonización por Clostridium difficile

que se produce cuando se utiliza esta última como terapia antimicrobiana para la infección intraabdominal. La elección de un agente antimicrobiano también depende de la patente de resistencia anticipada del microorganismo aislado de la cavidad peritoneal. Los organismos Gram negativos resistentes probablemente se encuentren en pacientes inmunosuprimidos, o en aquéllos que han estado expuestos recientemente a los antibióticos. Una cefalosporina de segunda generación tal como la cefoxitina, un régimen basado en una penicilina con un inhibidor de βlactamasa tal como la ampicilina-sulbactam o ticarcilina-clavulanato, o una combinación de un antianaeróbico con una fluoroquinolona constituyen una terapéutica adecuada para la peritonitis adquirida en la comunidad de severidad leve a moderada. La práctica convencional para los pacientes con infección intraabdominal severa, o cuando existe la probabilidad de organismos Gram negativos resistentes, ha sido utilizar regímenes de amplio espectro incluyendo piperacilina-tazobactam, un carbapenem, o la combinación de metronidazol con ciprofloxacina. Sin embargo, Christou y colaboradores compararon la cefoxitina, de espectro más limitado, con el imipenem para el tratamiento empírico de la infección intraabdominal, y no comprobaron diferencias en la incidencia de fracasos terapéuticos entre los grupos. Un estudio clínico randomizado reciente demostró que la combinación de ciprofloxacina más metronidazol fue tan efectiva como el imipenem/cilastatin para el tratamiento de la infección abdominal severa, con la ventaja adicional de que el agente intravenoso pudo ser cambiado por terapia oral sin afectar la evolución. El enterococo forma parte de la flora intestinal normal, y se aísla frecuentemente del foco de infección intraabdominal. Sin embargo, el rol del enterococo en la patogénesis de la infección quirúrgica es controvertido. Cuando el organismo se aisla como parte de una infección mixta, o en la primera operación en una infección abdominal adquirida en la comunidad, no es necesario utilizar una terapia antienterocócica específica, y una amplia evidencia clínica y experimental confirma que la omisión de la terapéutica dirigida contra el enterococo no se asocia con un aumento de la incidencia de fracasos terapéuticos. Sin embargo, el rol del enterococo como patógeno en ciertos casos de infección intraabdominal ha sido motivo de un creciente interés. La incidencia de infección enterocócica ha aumentado en los últimos años reflejando un aumento global en las infecciones nosocomiales en el grupo de pacientes inmunosuprimidos. Por otra parte, la emergencia del enterococo resistente a la vancomicina ha requerido realizar un nuevo análisis con respecto a la patogenicidad de este organismo. Es recomendable realizar terapia activa contra el enterococo cuando éste es flora única en el material obtenido de un foco de infección residual o recurrente. La terapia antibiótica parenteral también es recomendable para la bacteriemia enterocócica, o en pacientes con enfermedad valvular cardiaca o un implante protésico. La selección del antimicrobiano apropiada debe ser guiada por los exámenes de susceptibilidad. Comúnmente se recuperan especies de Candida del fluido intraperitoneal infectado. Las recomendaciones para la terapia activa contra la Candida son similares a las citadas para el enterococo. Si la Candida se recupera como parte de una flora polimicrobiana, no está indicado realizar terapia antimicótica. Sin embargo, si la Candida se aísla de cultivos intraabdominales en un paciente inmunosuprimido, o en pacientes con infección intraabdominal recurrente, existe evidencia respecto a que el empleo de fluconazol o anfotericina B mejora la evolución clínica. La presentación inicial de la pancreatitis aguda puede simular una infección. Varios estudios en animales han sugerido un efecto beneficioso del empleo de agentes antimicrobianos

profilácticos en la pancreatitis aguda severa no infectada. En un capítulo individual se analizan aspectos particulares de esta patología. Puesto que la infección de los tejidos necróticos peripancreáticos es consecuencia de la translocación bacteriana de microorganismos desde la luz intestinal, la práctica corriente de los autores es no administrar antibióticos, pero iniciar precozmente nutrición enteral como una manera explícita de profilaxis de la infección (Windsor y colaboradores). Por su parte, si se decide realizar profilaxis con antibióticos en la pancreatitis severa, la mejor elección es una combinación de una fluoroquinolona con metronidazol, o monoterapia con un carbapenem. Estudios recientes sugieren que la duración del tratamiento antibiótico en la infección intraabdominal debe ser reducida. Los antibióticos pueden ser discontinuados tan pronto como al cuarto día si el paciente se encuentra clínicamente bien y retorna a sus funciones fisiológicas basales. La ausencia de fiebre, un recuento de leucocitos normal, y un porcentaje de neutrófilos en cayado por debajo de 3% durante más de 48 horas constituyen una indicación de que los antibióticos pueden ser suspendidos con seguridad. Con esta metodología la chance de infección recurrente luego de discontinuar los antibióticos es mínima. Si por el contrario, la fiebre o la leucocitosis persisten más allá del quinto día, se debe sospechar la presencia de una colección abdominal no drenada o un foco de infección extraabdominal, y actuar en consecuencia. En la Tabla 7 se indican las condiciones para las cuales está recomendada la administración de antibióticos sólo con fines profilácticos, o sea utilizando regímenes que cubran anaerobios facultativos y obligados, y por no más de 24 horas, y en la Tabla 8 se expresa la duración recomendada de tratamiento antimicrobiano según la Surgical Infection Society (Mazuski y col.). Tabla 7. Condiciones para las cuales no está recomendado el empleo de antimicrobianos terapéuticos (>24 hs). Perforaciones entéricas traumáticas o iatrogénicas operadas dentro de las 12 horas Perforaciones gastroduodenales operadas dentro de las 24 horas Apendicitis aguda o gangrenosa sin perforación Colecistitis aguda o gangrenosa sin perforación Necrosis intestinal transmural por oclusión vascular sin perforación o peritonitis establecida

Tabla 8. Guías para la duración del tratamiento antimicrobiano para infecciones intraabdominales establecidas. 1. La terapéutica antimicrobiana de la mayoría de las infecciones intraabdominales debe estar limitada a no más de cinco a siete días. La duración de la terapéutica antimicrobiana para las infecciones intraabdominales debe estar basada en los hallazgos intraoperatorios en el momento de la intervención inicial. La terapéutica antimicrobiana debe ser discontinuada cuando no existen evidencias clínicas de infección tales como fiebre o leucocitosis. El riesgo de fracaso del tratamiento es muy bajo en los pacientes en los que no existen evidencias clínicas de infección en el momento de suspensión de la terapéutica antimicrobiana. 2. La evidencia clínica de persistencia de infección al final del periodo establecido de tratamiento antimicrobiano exige la realización de investigaciones diagnósticas

apropiadas (tomografía axial computada o sonografía), y no la prolongación del tratamiento antimicrobiano. 3. En pacientes con infección intraabdominal persistente o recurrente, es muy probable que se requiera una intervención quirúrgica adicional para lograr el control del foco. Si un paciente presenta síntomas y signos persistentes, pero no hay evidencia de una infección nueva o persistente luego de una investigación adecuada, es recomendable suspender la terapéutica antimicrobiana.

Control del foco El término “control del foco” incluye todas aquellas medidas físicas que pueden ser utilizadas para controlar un foco de infección y para modificar los factores locales que promueven el crecimiento bacteriano o impiden la acción de los mecanismos de defensa. Los principios cardinales del control del foco incluyen: 1) drenaje de colecciones fluidas infectadas, 2) debridamiento de tejidos sólidos infectados y remoción de dispositivos o cuerpos extraños, y 3) medidas definitivas para corregir los trastornos anatómicos que se asocian con contaminación microbiana, y restauración de la función óptima. Aunque no se ha realizado ningún estudio sistemático destinado a evaluar el impacto del tiempo transcurrido hasta el control quirúrgico de la fuente sobre la evolución de la infección, es intuitivamente evidente que el momento de la terapéutica debe tener una influencia importante. Los estudios experimentales han demostrado que existe una ventana de tiempo crítica inicialmente en el curso de la infección, durante la cual el control quirúrgico de la fuente ejerce su mayor efecto beneficioso. Cuando la intervención quirúrgica se realiza inmediatamente después de la contaminación bacteriana, el desarrollo de la infección puede ser prevenido; un retardo en dicho control puede llevar al establecimiento de la infección intraabdominal. La incidencia de mortalidad en pacientes con infección intraabdominal es de aproximadamente el 15 al 30%. El retardo en el diagnóstico, el fracaso en la localización preoperatoria del o los abscesos, y el empleo de una incisión quirúrgica en la línea media se han identificado como factores que contribuyen a la morbilidad y mortalidad de los abscesos intraabdominales. Un diagnóstico precoz y un drenaje efectivo de los mismos continúan siendo los factores principales en la prevención de la falla orgánica, y en la reducción de la mortalidad asociada. Drenaje. Un absceso intraabdominal es una colección de pus que se encuentra aislada dentro de la cavidad peritoneal por adherencias, asas intestinales, mesenterio, epiplón mayor y/o vísceras abdominales. Los abscesos intraabdominales pueden ser clasificados anatómicamente como intraperitoneales, retroperitoneales y viscerales. Los abscesos peritoneales habitualmente son consecuencia de la loculación de pus de una infección intraabdominal difusa, o de la localización de una colección purulenta contigua a un proceso patológico como consecuencia de la deposición local de fibrina. Los abscesos viscerales, por otro lado, se producen conmunmente como consecuencia de una diseminación hematógena o linfática de bacterias hacia el órgano involucrado. Althemeir demostró que la mortalidad de los abscesos intraabdominales está fuertemente influenciada por la

enfermedad de base, encontrándose la menor mortalidad en la enfermedad apendicular, mientras que las infecciones peripancreáticas presentan el peor pronóstico. El drenaje de un absceso convierte una infección en un espacio cerrado en un sinus controlado (una comunicación anormal con una superficie epitelial) o una fístula (una comunicación anormal entre dos superficies epiteliales). El drenaje se puede producir en forma espontánea, como cuando una herida quirúrgica descarga pus o contenido intestinal, o más habitualmente requiere una intervención planificada en la forma de un drenaje percutaneo o quirúrgico. Como principio general, el método óptimo de drenaje es aquel que permite la eliminación total de la colección con el menor grado de trauma físico y anatómico del paciente; este principio no sólo minimiza la morbilidad inmediata asociada con el drenaje, sino que también asegura un amplio rango de opciones para la subsiguiente cirugía reconstructiva. La aproximación tradicional al tratamiento de los abscesos intraabdominales ha sido el drenaje quirúrgico. Sin embargo, el drenaje quirúrgico no está libre de complicaciones, incluyendo inmunosupresión, formación de fístulas entéricas y sangrado. Los avances en la técnica radiológica han llevado a un uso amplio de la radiología intervencionista en el diagnóstico y tratamiento de las colecciones intraabdominales, con una alta incidencia de éxito y una baja morbilidad y mortalidad. El drenaje percutaneo de los abscesos se reservó originalmente para pacientes con una colección unilocular bien definida, en la cual se podía establecer una ruta segura de drenaje. Gerzof y colaboradores inicialmente informaron una frecuencia de éxito del 92% utilizando este criterio. En la actualidad, se han expandido considerablemente las indicaciones y las vías de acceso para el drenaje percutaneo, pudiendo tratarse por vía percutanea abscesos múltiples, mal definidos, complicados (apendicular, interasas o pelvianos), colecciones comunicando con el tracto digestivo, o incluso aquéllos que necesitan para ser drenados el pasaje por órganos normales, con un nivel de éxito del 73,6% y una mortalidad del 9% (Gerzof y colaboradores, 1985). Es difícil comparar los métodos quirúrgico y percutaneo para el drenaje de los abscesos intraabdominales, ya que la mayoría de los informes de la literatura consisten en series de casos utilizando controles quirúrgicos históricos, y no están estratificados en base a la severidad de la enfermedad antes del drenaje; no existiendo estudios randomizados que comparen las dos técnicas. En un estudio retrospectivo caso-control, Olak y colaboradores no hallaron diferencias en la morbilidad ni en la mortalidad cuando los pacientes con infección intraabdominal fueron tratados quirúrgicamente o por drenaje percutaneo. Los pacientes fueron estratificados por severidad de enfermedad utilizando el Escore fisiológico agudo (APS), y comparados por edad, sexo, diagnóstico, etiología y localización del absceso. El manejo inicial de los abscesos uniloculares bien definidos y accesibles debe ser el drenaje percutaneo. Si el estado clínico del paciente no mejora luego del drenaje inicial, se debe realizar una TAC de abdomen para evaluar el resultado de la intervención, y para descartar colecciones residuales o nuevas. La laparotomía debe quedar reservada para pacientes con colecciones mal definidas, para aquéllos con tejido necrótico que requiere debridamiento, o cuando un absceso residual no puede ser tratado en forma percutanea. También debe considerarse la intervención quirúrgica en pacientes con abscesos múltiples, complejos, pancreáticos, o mal definidos. La incidencia de fracasos de tratamiento se ha incrementado a medida que los radiólogos intervencionistas han expandido las indicaciones del drenaje. Si bien el drenaje percutaneo se ha

convertido en la primera línea de tratamiento de los abscesos intraabdominales, ello no ha eliminado el rol de la cirugía. El drenaje por catéter también puede ser utilizado como una medida temporaria para permitir la optimización del estado general de un paciente crítico antes de la realización de una exploración quirúrgica. Debridamiento. El debridamiento es la remoción física de tejidos infectados o necróticos, y puede ser realizado por escisión quirúrgica, por irrigación, o por el empleo de apósitos húmedos que se adhieren al tejido necrótico y a medida que se secan son retirados, arrastrando el material patológico. El debridamiento de los tejidos desvitalizados se puede realizar cuando existe una clara demarcación entre las áreas necróticas y los tejidos viables adyacentes; en forma característica, la infección resulta en trombosis de los pequeños vasos con áreas en parche de necrosis que sólo se hacen coalescentes con el tiempo, a medida que el tejido de granulación forma un margen de delimitación con el tejido sano. El momento óptimo del debridamiento es un compromiso entre la virulencia del proceso infeccioso y la morbilidad asociada con la intervención. Aunque es deseable una terapéutica precoz, los beneficios deben ser contrapesados contra el riesgo de hemorragia en tejidos que no están accesibles para el control quirúrgico. Un ejemplo claro es la necrosis pancreática, donde se ha comprobado que las intervenciones tardías se asocian con mejor pronóstico. Medidas definitivas. Cuando la sepsis se produce como consecuencia de una enfermedad o lesión de un órgano, las medidas definitivas para corregir el trastorno anatómico son parte integral del control del foco. El manejo de los problemas específicos depende de la localización y la naturaleza de la patología en el tracto digestivo. Los procesos inflamatorios progresivos tales como la apendicitis o la necrosis intestinal requieren la excisión de los tejidos comprometidos. Por otro lado, la resección no es recomendable para entidades inflamatorias autolimitadas tales como la enfermedad de Crohn o la pancreatitis aguda no infectada. La resección puede ser técnicamente difícil en las perforaciones extraperitoneales del duodeno y del recto, por lo cual habitualmente se utilizan técnicas no resectivas. La perforación de una úlcera duodenal puede ser tratada cubriendo el defecto con un parche de epiplón, mientras que la perforación de una úlcera gástrica puede ser corregida mediante la excisión local con cierre primario de la brecha, o mediante la realización de una resección con una anastomosis gastroduodenal o gastroyeyunal. Si las medidas definitivas deben ser tomadas durante el manejo inicial del episodio séptico o preferentemente en forma retardada y realizadas electivamente cuando el paciente se ha recuperado depende de la estabilidad del mismo y de la naturaleza de la intervención que es necesaria. En general, la mejor opción es la intervención más simple que permita el control del foco. Por ejemplo, en pacientes con sepsis secundaria a una colecistitis gangrenosa, la descompresión de la vesícula se puede lograr por método percutaneo con guía ecográfica, realizando la colecistectomía en un segundo tiempo. El mismo principio se aplica en el manejo de un paciente con sepsis a punto de partida en una diverticulitis, siempre que los mecanismos de defensa puedan controlar el proceso infeccioso creando un absceso. Por otro lado, si el drenaje percutaneo no es posible en un paciente con una diverticulitis perforada debido a que existe una

peritonitis difusa, entonces el método más adecuado será la laparotomía con resección del colon involucrado y si es posible una reanastomosis; ello minimiza la morbilidad subsiguiente asociada con una cirugía reconstructiva secundaria. El manejo de las lesiones traumáticas del colon ha evolucionado en las décadas recientes. Anteriormente, las lesiones del colon eran tratadas por resección y colostomía obligatoria para evitar la pérdida anastomótica, en base a la alta frecuencia histórica de fracaso para la reparación primaria observada durante la Primera Guerra Mundial. En las dos últimas décadas, la mejoría en el cuidado del trauma, en la resucitación y en el empleo de antibióticos ha llevado a un renovado entusiasmo por la reparación primaria. El diagnóstico de enfermedad aguda del tracto biliar en un paciente crítico presenta varios desafíos. Los síntomas típicos de colecistitis aguda en general están ausentes. La colecistitis puede ser causada por una enfermedad litiásica o alitiásica, y la presencia de cálculos detectables por ecografía no necesariamente indica una enfermedad aguda. A la inversa, la ausencia de cálculos no excluye el diagnóstico de colecistitis aguda alitiásica. La presencia de fiebre, elevación moderada de la bilirrubina, barro biliar en la ecografía, y la no visualización de la vesícula luego del centellograma con IDA-tecnecio99 apoya el diagnóstico de colecistitis aguda alitiásica. La laparoscopía ha revolucionado tanto el diagnóstico como el tratamiento de la colecistitis aguda. El manejo definitivo de la colecistitis aguda consiste en el drenaje quirúrgico ya sea por colecistectomía en pacientes que pueden tolerar un procedimiento quirúrgico o por colecistostomía guiada por técnica radiográfica en aquéllos que no. La colecistectomía laparoscópica puede ser realizada con seguridad siempre que no existan adherencias o inflamación que impidan un adecuado reconocimiento de los elementos anatómicos. En el paciente crítico, el drenaje percutaneo generalmente es una alternativa razonable a la colecistectomía. El infarto intestinal es una emergencia quirúrgica debido a que el intestino gangrenoso produce una rápida descompensación fisiológica, y si no se realiza una resección quirúrgica, es invariablemente letal. Por otro lado, la presencia de isquemia intestinal en ausencia de infarto es potencialmente reversible con soporte hemodinámico y corrección de las circunstancias que producen la isquemia. En este caso, un diagnóstico precoz y una intervención quirúrgica en el momento adecuado son fundamentales para una evolución satisfactoria del paciente con sepsis severa secundaria a la isquemia intestinal. Luego de corregir la anormalidad anatómica responsable de la infección, se deben tomar medidas para reducir el número de bacterias en la cavidad peritoneal y para prevenir la persistencia o recurrencia de la infección intraabdominal. El exudado purulento debe ser aspirado, los tejidos desvitalizados debridados adecuadamente, y los cuerpos extraños colonizados deben ser extirpados. Existe una limitada evidencia sobre los beneficios del lavaje peritoneal intraoperatorio para reducir el inóculo bacteriano, aunque la incidencia de infección de la herida puede ser reducido. Cuando se realiza lavaje, el fluido residual debe ser aspirado desde la cavidad antes de cerrar el abdomen, ya que el fluido por sí mismo puede contribuir a la infección por comprometer la migración leucocitaria y la fagocitosis. No han sido probados los beneficios del empleo de antibióticos o de preparaciones antisépticas en el fluido de irrigación. Los primeros estudios utilizaron kanamicina, bacitracina o

tetraciclina, y si bien demostraron una disminución en la incidencia de infección de la herida, no mostraron cambios en la morbilidad mayor ni en la mortalidad. En la actualidad se reconoce que las soluciones antisépticas tales como la povidona iodada son tóxicas para las defensas peritoneales. El uso rutinario de drenajes en la cavidad peritoneal para prevenir o tratar las infecciones intraabdominales postoperatorias está perdiendo adherentes. Primero, los drenajes evacuan el material de áreas muy limitadas, y el drenaje de la cavidad peritoneal total, o incluso parte de la misma, es imposible. Segundo, los drenajes promueven la infección y contribuyen a complicaciones tales como la formación de fístulas o sangrado. Su uso debe estar limitado al lavaje peritoneal posoperatorio, evacuación de un absceso bien limitado, o establecer un trayecto para una fístula. Técnicas quirúrgicas agresivas: lavaje continuo y abdomen abierto. La sustancial morbilidad y mortalidad del manejo quirúrgico no exitoso de la peritonitis ha llevado al desarrollo de técnicas de manejo más agresivas, incluyendo el lavaje peritoneal posoperatorio continuo y el abdomen abierto con o sin relaparotomía planificada. El lavaje peritoneal continuo se realiza dejando drenajes en los espacios subfrénicos para la infusión de solución de diálisis, y catéteres de emergencia en la pelvis para evacuar el líquido. La pared abdominal se cierra y el lavaje se realiza con grandes volúmenes de fluido, ya sea en forma continua o intermitente, por un periodo de uno a cinco días. Las bacterias y la fibrina son continuamente removidas con el objeto de prevenir la formación de abscesos. El valor del lavaje peritoneal posoperatorio no ha podido ser determinado. Leiboff revisó 39 estudios publicados entre 1963 y 1986, y concluye que las limitaciones metodológicas tales como el pequeño número de casos en cada serie y la falta de compatibilidad entre los grupos hace difícil establecer conclusiones firmes sobre la técnica. La relaparotomía planeada, “etappenlavage”, o reparación abdominal en etapas (STAR), como ha sido recientemente designada, se ha propuesto para el manejo de pacientes con peritonitis difusa con riesgo de desarrollar falla orgánica múltiple, a fin de facilitar la resolución de la infección intraabdominal. El STAR implica el decidir en la primera operación realizar múltiples operaciones, y por definición excluye las relaparotomías a demanda. A intervalos fijos (24 a 72 horas), se realizan una serie de procedimientos quirúrgicos planeados independientemente del estado clínico del paciente. Las reexploraciones abdominales se discontinúan solamente cuando existe evidencia de que la sepsis se ha superado, en base a la resolución de las colecciones, la presencia de tejido de granulación satisfactorio, y el resultado bacteriológico negativo del fluido peritoneal. Un deterioro clínico ulterior indica la necesidad de realizar una TAC de abdomen o una nueva operación. El STAR tiene la ventaja teórica de un control superior de la contaminación peritoneal, y una detección inmediata de las pérdidas anastomóticas. Sin embargo, las relaparotomías múltiples pueden resultar en una injuria visceral inadvertida y en la producción de fístulas y/o sangrado intraperitoneal. Por su parte, la aproximación forzada para el cierre de la herida abdominal en presencia de ileo o edema aumenta la presión intraabdominal, comprometiendo la perfusión orgánica y la función pulmonar. Se ha indicado en defensa de la técnica de reparación abdominal en etapas que los pacientes tratados con la misma tienen una mortalidad menor que la predicha por el escore

APACHE II. Sin embargo, estas investigaciones no se han hecho comparando con las formas convencionales de tratamiento. En un estudio multicéntrico de caso-control, el Peritonitis Study Group of the Surgical Infection Society Europe, comparó la relaparotomía planeada con la relaparotomía a demanda para el tratamiento de la infección intraabdominal. Ambos grupos de pacientes fueron comparables con respecto a la severidad de la enfermedad determinada por APACHE II, edad, causa de la infección, sitio de origen de la peritonitis, y posibilidad de eliminación de la fuente de infección. No existieron diferencias entre los grupos con respecto a la mortalidad o a la necesidad de relaparotomías no planeadas. Sin embargo, la incidencia de pérdidas anastomóticas, infección, y fallo orgánico posoperatorio fue mayor en los pacientes que recibieron relaparotomías planeadas. La laparostomía, o técnica del abdomen abierto se ha utilizado en circunstancias en las cuales son necesarias múltiples reexploraciones para controlar un foco intraabdominal de infección (Fig. 10).

Fig. 10.- Laparostomía en paciente con peritonitis difusa secundaria a dehiscencia de sutura intestinal luego de resección de tumor de recto.

La técnica indudablemente evita el aumento de la presión intraabdominal que se produce cuando la pared abdominal es cerrada en forma forzada, y facilita las reintervenciones. Las complicaciones de la técnica de abdomen abierto son la evisceración, la pérdida masiva de fluidos, la formación de fístulas espontaneas, y el problema del cierre secundario de una pared abdominal retraída. Una vez que las intervenciones quirúrgicas se han discontinuado, el defecto de la pared abdominal resultante, consistente en tejido de granulación sobre las asas expuestas del intestino, debe ser cerrado con un injerto de piel o dejado para cicatrización por segunda intención. La

reconstrucción definitiva se debe demorar de tres a seis meses, tiempo que en general coincide con el de la restauración de la continuidad intestinal. El uso de varios métodos de cierre temporario de la pared abdominal, con distintos tipos de tejidos sintéticos o dispositivos de adherencia, representa un compromiso entre los problemas y los beneficios de dejar la pared abierta. Esta técnica semi-abierta facilita las reintervenciones sin dejar las asas intestinales al descubierto, previene la evisceración en el periodo posoperatorio inmediato, evita la aproximación forzada de los labios de la herida, y minimiza el daño de la pared abdominal. Aunque en todo el mundo se han reportado resultados favorables con el manejo quirúrgico agresivo, la evaluación objetiva es difícil debido a la heterogeneidad de los pacientes en los cuales la técnica se emplea, y las dificultades inherentes asociadas con la realización de un estudio randomizado bien diseñado. La técnica semi-abierta ha sido considerada por algunos como capaz de reducir la mortalidad a un tercio del predicho en base al APACHE II para pacientes con peritonitis difusa. El mayor beneficio se encontró en pacientes con escores en el rango medio de severidad de la enfermedad. Sin embargo, en una revisión de 642 pacientes de 22 series tratados con reoperaciones planeadas o abdomen abierto, Schein y colaboradores comprobaron que no existe suficiente evidencia como para demostrar una evolución superior con estos métodos cuando se comparan con las técnicas convencionales. Por otra parte, un estudio prospectivo comparando la técnica de abdomen cerrado versus la técnica de abdomen abierto en la peritonitis severa, sugiere que los determinantes mayores de la mortalidad en los pacientes con infección intraabdominal son la respuesta del huésped a la contaminación intraperitoneal y la reserva cardiovascular del mismo (Christou y col, 1993). El control de la bacteria en la cavidad peritoneal podría desempeñar un rol secundario en la sobrevida de los pacientes con peritonitis severa. PERITONITIS TERCIARIA Definición y patogénesis La peritonitis terciaria es un término que fue acuñado para describir la persistencia o recurrencia de una infección intraabdominal en un paciente crítico. La peritonitis terciaria es definida como una peritonitis que persiste o recurre al menos 48 horas después de una terapéutica aparentemente adecuada de una peritonitis primaria o secundaria, y se caracteriza por la presencia de una flora microbiana atípica, disfunción orgánica sistémica significativa, y una respuesta desfavorable a la terapéutica antimicrobiana o quirúrgica convencionales. La flora predominante de la peritonitis terciaria comprende un grupo de organismos caracterizados por su baja virulencia intrínseca y un alto grado de resistencia a los antibióticos, estando constituída por estafilococo coagulasa negativa, Candida, Pseudomonas y enterococo. Estos organismos también constituyen las especies predominantes que colonizan el tracto gastrointestinal alto en los pacientes críticos, sugiriendo que la infección recurrente se origina en el intestino, probablemente a través de un proceso de translocación bacteriana. Wells y colaboradores han demostrado que las bacterias intestinales son atraidas a un foco inflamatorio en la cavidad abdominal. La documentación de los mismos organismos en la sangre de pacientes con bacteriemia polimicrobiana, y en la cavidad peritoneal en pacientes en UTI, soportan el concepto de que la translocación desde el tracto gastrointestinal constituye un mecanismo oculto de reinfección en los pacientes críticos.

Sospecha de infección intraabdominal (Contexto clínico, signos y síntomas, disfunción orgánica reciente -específicamente hepática, gastrointestinal, hematológica, renalacidosis inexplicable)

Medidas de soporte y evaluación clínica Foco aparente Si

No

Intervención apropiada (en general quirúrgica)

Positiva

TAC Ecografía Negativa Observar excepto alta sospecha de isquemia intestinal

Colección localizada Drenaje percutaneo Seguimiento con ecografía o TAC

Peritonitis difusa Laparotomía para control de la pérdida

Isquemia/infarto Laparotomía con tratamiento específico (resección, restauración del flujo)

Cierre abdominal excepto contraindicación por • Aumento presión intraabdominal • Pérdida de pared abdominal • Imposibilidad de controlar contaminación

la

Fig. 11.- Aproximación al manejo de pacientes críticos con sospecha de infección intraabdominal.

Presentación clínica y diagnóstico La transición de una peritonitis secundaria a una terciaria puede ser solapada, revelando un retardo en la mejoría, más que una declinación drástica y súbita luego del tratamiento quirúrgico. Estos pacientes generalmente están graves, su condición varía rápidamente de día a día. En realidad, la peritonitis terciaria no se puede identificar como un momento discreto en la enfermedad; pueden pasar varios días de deterioro clínico antes de reconocer que la enfermedad está evolucionando. Este proceso gradual es de significación si se tiene en cuenta el escaso periodo de tiempo que existe para tomar medidas terapéuticas útiles. En efecto, el diagnóstico definitivo en este periodo crítico es

esencial para realizar una terapéutica adecuada. A diferencia de la peritonitis secundaria, en la que el paciente es capaz de establecer el momento preciso de inicio del dolor abdominal, muchos pacientes que desarrollan una infección recurrente están intubados y sedados, haciendo que la historia clínica no se pueda obtener, y el examen abdominal sea inespecífico. Butler y col., hallaron que sólo el 40% de los pacientes tienen signos obvios de infección recurrente, el 89% presenta fiebre, el 85% leucocitosis y más del 30% tienen un hemocultivo positivo. Desgraciadamente, los signos objetivos tales como la fiebre, leucocitosis y función intestinal pueden estar oscurecidos por las intervenciones terapéuticas o por la presencia de una patología concurrente. Si se sospecha clínicamente la peritonitis, es conveniente su confirmación con exámenes complementarios. La radiografía directa brinda escasa información debido a que la presencia de aire libre puede ser adjudicada al periodo postoperatorio. Los exámenes por radionucleótidos son de baja especificidad, a pesar de tener una alta sensibilidad. La ultrasonografia es portátil, rápida, relativamente poco costosa, pero difícil de interpretar en el postoperatorio. En muchas instituciones, la tomografía computada es el método elegido para la evaluación del abdomen debido a su mejor claridad para localizar la patología. El diagnóstico definitivo de peritonitis terciaria se establece por la demostración de colecciones abdominales recurrentes, generalmente mal localizadas, en las cuales se presenta la flora descripta anteriormente, cuando se analiza el material obtenido a través de la aspiración percutanea o durante la intervención quirúrgica. Se admite que no es posible ni recomendable presentar un algoritmo simple de manejo para definir la mejor opción específica en un paciente en particular. Es más aconsejable que la decisión sea individualizada y basada en los principios descriptos anteriormente. A pesar de ello, es posible realizar una aproximación diagnóstica ante la sospecha de una infección intraabdominal en el paciente crítico, siguiendo las recomendaciones de Marshall e Innes (Fig. 11).

Pronóstico Las infecciones intraabdominales son una causa importante de morbilidad y mortalidad en las unidades de terapia intensiva. Aproximadamente el 30% de los pacientes admitidos a una UTI con infección intraabdominal sucumben de su enfermedad, y cuando la peritonitis surge como una complicación de un procedimiento quirúrgico previo o recurre durante la estadía en UTI, la mortalidad excede el 50%. Por otra parte, la morbilidad es sustancial. El síndrome de disfunción orgánica múltiple fue descripto originalmente como una complicación de la infección intraabdominal, y la asociación entre la infección oculta intraperitoneal y la disfunción orgánica fue considerada suficientemente importante como para justificar la laparotomía empírica en los pacientes que agravaban su disfunción orgánica pero no presentaban un foco definido de infección. Un hecho de particular importancia es que pesar de presentar características demográficas de base comparables, los pacientes con peritonitis terciaria tienen una evolución significativamente peor que los pacientes en UTI con peritonitis secundaria no complicada (Tabla 9).

Tabla 9.- Hallazgos demográficos y evolución en la peritonitis terciaria (Nathens A., y col, 1998). Edad (años) Admisión APACHE II Estadía en UTI (días) Escore Falla Orgánica Mortalidad en UTI (%)

Peritonitis secundaria (N=15) 58 + 14 20,5 + 5 8,5 + 7,9 7,3 + 3,3 13,3

Peritonitis terciaria (N=44). 60 + 16 NS 21,5 + 8 NS 21,8 + 14,9 p=0,002 13,3 + 5,1 p=0,0002 56,8 p=0,006

Manejo terapéutico La peritonitis terciaria responde poco a la terapéutica antimicrobiana. Las infecciones postoperatorias son causadas por una flora más resistente, que puede incluir Pseudomonas aeruginosa, especies Enterobacter, especies Proteus, Staphylococcus aureus meticilino-resistentes, enterococo y especies Candida. Para estas infecciones se recomiendan regímenes combinados complejos, debido a que la terapéutica empírica adecuada parece ser importante para reducir la mortalidad. Las patentes de resistencia nosocomial local deben establecer los tratamientos empíricos, y el tratamiento debe ser alterado en base a los resultados de los exámenes microbiológicos de los fluidos infectados. Algunos autores postulan realizar tratamiento antibiótico exclusivamente cuando existe una sepsis sistémica o una infección documentada de tejidos profundos en el abdomen; en resumen: “tratar infecciones y no cultivos“. A pesar de los resultados desalentadores presentados en la bibliografía, es frecuente que se continúen realizando relaparotomías en los pacientes con sepsis intraperitoneal luego de cirugía abdominal. En la serie de Hutchins y colaboradores, la mortalidad operatoria luego de la relaparotomía en una serie de 45 pacientes alcanzó al 43%, que fue similar a la reportada por otros autores. Aunque todos los pacientes sometidos a relaparotomía estaban clínicamente sépticos, la mortalidad en los pacientes en los que se encontró una causa intraperitoneal corregible de sepsis (43%) fue similar a la de los pacientes en que no se encontró una sepsis intraperitoneal en la relaparotomía (45%). Los beneficios de la relaparotomía ante la sospecha de sepsis intraperitoneal luego de la cirugía abdominal continúan siendo inciertos. La presencia de falla multiorgánica antes de la relaparotomía duplica el riesgo de muerte intrahospitalaria luego de la intervención. Los estudios iniciales de la falla orgánica múltiple en pacientes con peritonitis demostraron una fuerte asociación entre la falla orgánica y la presencia de una infección residual no controlada en la cavidad peritoneal. Esto resultó en la tendencia ya citada de la “laparotomía a ciegas“, aun en pacientes con estudios por imágenes negativos. En la actualidad se admite que es raro encontrar una infección intraabdominal en la mayoría de los casos diagnosticados como peritonitis terciaria, y la reoperación en estas circunstancias se asocia con una exagerada respuesta inflamatoria sin un beneficio obvio en la evolución clínica. Se ha especulado que estos pacientes continúan evolucionando desfavorablemente debido a cambios en la permeabilidad intestinal con la subsecuente endotoxemia, noción que no ha podido ser comprobada. Estos pacientes se encuentran en el extremo de las posibilidades terapéuticas, admitiéndose que presentan alguna forma de fallo o disregulación inmunológica, pero los conocimientos en este área son insuficientes para justificar la suspensión del tratamiento antibiótico dirigido a cualquier microorganismo identificado (Solomkin y col., 2001).

En la Tabla 10 se indican las recomendaciones de la Surgical Infection Society para el tratamiento de los pacientes con peritonitis de alto riesgo.

Tabla 10. Guías para el tratamiento antimicrobiano en pacientes de alto riesgo 1. En pacientes con infecciones intraabdominales, los fracasos de tratamiento y la muerte se asocian con factores de riesgo dependientes del paciente, tales como edad avanzada, mal estado nutricional, albúmina sérica baja, y condiciones médicas preexistentes, especialmente enfermedad cardiovascular. Un escore APACHE II alto es el factor de riesgo más consistente tanto para la muerte como para el fracaso terapéutico. 2. Factores relacionados con la enfermedad y con el tratamiento, incluyendo el origen nosocomial de la infección, la presencia de patógenos resistentes, y la falta de un adecuado control del foco, se asocian con fracasos del tratamiento y muerte. 3. Los pacientes con alto riesgo de fracaso deben ser tratados con un régimen antimicrobiano de amplio espectro de cobertura para gérmenes aerobios Gram negativos y anaerobios facultativos (agentes únicos: imipenem/cilastatin, meropenem, piperacilina/tazobactam; regimenes combinados: aminoglucósidos más antianaerobios, aztreonam más clindamicina, ciprofloxacina más metronidazol). 4. No es recomendable la adición rutinaria de un aminoglucósido a otros agentes efectivos contra gérmenes Gram negativos, tales como imipenem/cilastatin, piperacilina/tazobactam, o cefalosporinas de tercera o cuarta generación. 5. Los pacientes de alto riesgo con posibilidades de fracaso como consecuencia de infección por enterococo, tales como los ancianos, pacientes con APACHE II elevado, fuente colónica o del intestino delgado de infección, infección posoperatoria o de origen nosocomial, se pueden beneficiar con el uso de un régimen que cubra este organismo.

6. Es razonable la adición de terapéutica antimicótica empírica con fluconazol en pacientes con infecciones intraabdominales posoperatorias con alto riesgo de candidiasis. Para pacientes con peritonitis por Candida establecida, el tratamiento preferido es el empleo de anfotericina B, pero la elección de la terapéutica puede ser influenciada por el riesgo de toxicidad en un determinado paciente. 7. Los pacientes con peritonitis terciaria es probable que presenten serias dificultades en la erradicación de organismos tales como estafilococo coagulasa negativo, enterococo vancomicina resistente, bacilos Gram negativos multiresistentes y hongos. La terapéutica empírica debe estar dirigida a los organismos más probables en base a la historia de tratamientos previos y a la patente local de resistencia antimicrobiana. La terapéutica empírica debe ser modificada de acuerdo a los resultados de los cultivos definitivos.

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PANCREATITIS AGUDA GRAVE El presente artículo es una actualización al mes de enero del 2006 del Capítulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

DEFINICIÓN Un Simposio realizado en Cambridge en 1984 definió a la pancreatitis aguda como cualquier episodio con características clínicas de inflamación aguda del parénquima pancreático, sea cual fuere el estado morfológico o funcional de la glándula antes o después del ataque. En cambio, se denominó pancreatitis crónica a la inflamación continuada e irreversible de la glándula, asociada a la pérdida progresiva de la función pancreática. En el año 1988 un nuevo Simposio efectuado en Marsella aceptó las mismas definiciones. La definición precedente es anatómica, y a ella no se le pueden superponer en forma precisa las manifestaciones clínicas. En efecto, la pancreatitis aguda se presenta con cuadros clínicos variables, desde las formas graves, colapsantes, hasta las formas silenciosas, que se revelan tardíamente por la aparición de un derrame pleural o de un seudoquiste del páncreas. Debido a que la terminología utilizada en la literatura en relación con la pancreatitis aguda era muy variable, confusa y en ocasiones conflictiva, en 1992 se reunieron en Atlanta, EE.UU, 40 expertos internacionales a los fines de establecer un sistema de clasificación basado en la clínica (Bradley E.: Arch Surg 128:586-1993). Si bien no constituye un sistema de clasificación perfecto, puesto que existen formas intermedias de la enfermedad, el mismo proporciona una base más exacta para los estudios experimentales y para el manejo clínico de la enfermedad. Las definiciones aceptadas son: Pancreatitis aguda. Es un proceso inflamatorio agudo del páncreas, con compromiso variable de otros tejidos regionales o de sistemas orgánicos a distancia. Pancreatitis aguda severa (PAS). La PAS se caracteriza por la presencia de necrosis parenquimatosa, necrosis de la grasa retroperitoneal, fallo sistémico, un cuadro clínico tormentoso y el desarrollo de complicaciones potencialmente letales. Afecta al 20 al 25% de los pacientes que desarrollan una pancreatitis. Se considera que un paciente es portador de PAS si presenta alguno de los siguientes criterios: 1. Fallo orgánico con uno o más de los siguientes: shock (presión arterial sistólica < 90 mm Hg), insuficiencia respiratoria (PaO2 2 mg/dl luego de la hidratación) y sangrado gastrointestinal (> 500 ml en 24 horas) 2. Complicaciones locales tales como necrosis, pseudoquistes o abscesos 3. Al menos 3 de los criterios de Ranson (ver más adelante)

4. Al menos 8 de los criterios del APACHE II. Se ha comprobado que la falla orgánica que se presenta en la primera semana, si se resuelve dentro de las 48 horas, no es un indicador de un ataque severo de pancreatitis aguda. Pancreatitis aguda leve (PAL). La PAL se asocia con mínima disfunción orgánica y con una recuperación sin inconvenientes, y no presenta las manifestaciones citadas para la PAS. Colecciones fluidas agudas. Las colecciones fluidas agudas se producen precozmente en el curso de la pancreatitis aguda, en general asociadas a las formas severas de la enfermedad. Se localizan en o próximas al páncreas, y generalmente carecen de pared, ya sea de tejido de granulación o fibroso. Necrosis pancreática. Es un área o áreas localizada o difusa de parénquima pancreático no viable, que habitualmente se asocia con necrosis grasa peripancreática. La tomografía axial computada dinámica con contraste es la técnica diagnóstica para establecer la presencia de necrosis pancreática (ver más adelante). La necrosis se desarrolla precozmente en el curso de la pancreatitis aguda, y habitualmente está bien establecida a las 96 horas luego del inicio de los síntomas clínicos. La distinción clínica entre necrosis pancreática estéril e infectada es muy importante, puesto que la aparición de infección en los tejidos necrosados se asocia con una elevada morbilidad y mortalidad. Debido a que los hallazgos clínicos y de laboratorio son similares en ambos casos, esta importante distinción debe ser realizada con cultivos obtenidos por punción aspiración transcutanea. Pseudoquiste agudo. Es una colección de jugo pancreático dentro de una pared de tejido fibroso o de granulación que se produce como consecuencia de una pérdida persistente de jugo pancreático desde el conducto pancreático, y que persiste por más de cuatro semanas. Absceso peripancreático. Es una colección circunscripta de pus intraabdominal, habitualmente en la proximidad del páncreas, conteniendo escasa o nula cantidad de necrosis pancreática, que se produce como consecuencia de una pancreatitis aguda o de un traumatismo pancreático. En la Fig. 1, tomada de Beger y colaboradores, se indica el curso y las probabilidades evolutivas de la pancreatitis aguda, adaptados a la clasificación precedente.

Comienzo

PANCREATITIS AGUDA

Día 1-4

Leve

Día 6-21

Resolución sin complicaciones

Semana 4-7

Grave (necrotizante -10 a 20%) Necrosis estéril (60%)

Necrosis infectada (40%)

Pseudoquiste

Absceso (3-4%)

Fig. 1- Curso y posibilidades evolutivas de la pancreatitis aguda.

ETIOLOGÍA La enfermedad litiásica del tracto biliar, en particular la litiasis coledociana, es el proceso patológico más frecuentemente relacionado etiológicamente con la pancreatitis aguda. En la estadística de nuestro medio, la litiasis biliar se registra en alrededor del 70% de los casos de pancreatitis aguda. Diehl y colaboradores han demostrado que el factor de riesgo más importante es el tamaño de los cálculos, ya que los pacientes portadores de al menos un cálculo de menos de 5 mm de diámetro, tienen un riesgo cuatro veces mayor de presentar un episodio de pancreatitis aguda. Los autores estadounidenses y franceses destacan la frecuente asociación del alcoholismo con la pancreatitis aguda. Olsen, en una evaluación prospectiva de 100 pacientes con pancreatitis aguda, encontró que en el 54% de ellos el alcohol era el factor causal. El mecanismo por el cual el alcohol produce pancreatitis es desconocido; se ha sugerido que actúa directamente sobre las células acinosas del páncreas. Los traumatismos cerrados del abdomen, así como la cirugía abdominal, en particular la exploración de la vía biliar, pueden determinar un tipo particular de pancreatitis aguda. La litotricia extracorpórea para la desintegración de cálculos en la vía biliar se ha asociado con una frecuencia de pancreatitis aguda del 0,003 al 3%. La pancreatitis es una complicación a tener presente luego de la colangiopancreatografía endoscópica retrógrada. El transplante de órganos se asocia con un aumento del riesgo de desarrollo de pancreatitis aguda. En una serie reciente, se demostró una incidencia de 1,8% en recipientes de transplante cardiaco, de 1,6% en recipientes de transplante renal, y en el 1,5% de transplantes hepáticos. La pancreatitis aguda asociada con el transplante de órganos tiene una alta mortalidad si se presenta precozmente luego del procedimiento. La hipertrigliceridemia marcada, con un nivel de triglicéridos habitualmente superior a los 1.000 mg/dl, puede ser una causa ocasional de pancreatitis. La patente habitual es la del tipo V de

dislipidemia. La hipercolesterolemia, en contraste con la hipertrigliceridemia, no produce pancreatitis. La causa infecciosa más frecuente de pancreatitis es el virus de la parotiditis. Causas menos frecuentes incluyen la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, el citomegalovirus, la fiebre tifoidea, la salmonelosis y la leptospirosis. Una causa rara de pancreatitis es el hiperparatiroidismo. En estos casos la enfermedad cursa con hipercalcemia. Ciertas drogas, tales como la azatioprina, diuréticos tiacídicos, fursemida, ácido etacrínico, sulfas, metronidazol, pentamidina, tetraciclina, eritromicina, estrógenos, ddI y ácido valproico se han mencionado como factores causales de pancreatitis aguda. Una serie de causas misceláneas pueden producir pancreatitis aguda: tumores pancreáticos o ampulares, cuerpos extraños obstruyendo la papila, coledococele, hipertensión del esfínter de Oddi, enfermedad de Crohn, síndrome de Reye, hipotermia, hemólisis intravascular aguda, porfiria, lupus sistémico, poliarteritis nodosa, hipertensión maligna y otras. En el 15 al 25% de los casos de pancreatitis aguda no se logra identificar ninguna causa; esto se define como pancreatitis idiopática. Estudios recientes mediante el examen de la bilis obtenida por endoscopía duodenal y seguidos con ecografías seriadas establecen que hasta el 70% de estos casos pueden ser originados por una microlitiasis biliar oculta o por la presencia de barro biliar.

ANATOMÍA PATOLÓGICA La pancreatitis aguda se caracteriza por lesiones macroscópicas de edema, de hemorragia y de necrosis. La hemorragia y la necrosis no son hallazgos constantes. Clásicamente, se distinguen dos variedades anatómicas: la pancreatitis edematosa o intersticial y la pancreatitis necrosante y hemorrágica. En la pancreatitis aguda edematosa, el páncreas está tumefacto, turgente, y al corte es friable y muestra los lóbulos separados por edema (Fig. 2). La necrosis grasa es muy limitada. Este proceso inflamatorio tiende a recidivar varias veces, no progresa hacia formas más graves y cura en general sin secuelas. En la pancreatitis aguda necrosante se observan, además de las lesiones precedentes, signos de necrosis de la glándula, originados en particular por la acción de enzimas lipolíticas y proteolíticas. La necrosis grasa, o citoesteatonecrosis, es signo de pancreatitis aguda necrosante. Esta se presenta bajo forma de pequeñas placas opacas, sobreelevadas, dispersas por la cavidad peritoneal. El páncreas es el punto de partida de lesiones necróticas y hemorrágicas que varían considerablemente en extensión y que pueden englobar la casi totalidad del órgano (formas masivas) o segmentos aislados de éste (formas parciales o de pequeños focos) (Fig. 3). En la histología, se observa en la

periferia de los focos de necrosis lengüetas destructivas que se extienden a lo largo de los espacios interlobulares. Se aprecian además importantes lesiones vasculares y linfáticas, con inflamación y necrosis de la pared de los vasos.

Fig. 2.- Pancreatitis edematosa.

Fig. 3.- Pancreatitis necrotizante. Obsérvense las manchas de citoesteatonecrosis sobre el páncreas y el material extraído en el acto quirúrgico. En adición a la presencia de necrosis parenquimatosa pancreática, la extensión del proceso necrotizante a los tejidos retroperitoneales extrapancreáticos, incluyendo los compartimentos retroperitoneal para y retrocólico, fosas perirenales y tejidos perivasculares, es un factor importante en el curso de la enfermedad y afecta considerablemente la severidad clínica y la mortalidad. Los procesos necróticos quedan localizados en la retrocavidad de los epiplones o invaden la gran cavidad peritoneal, dando lugar a distintas formas clínicas. Por otra parte, los focos de necrosis pueden evolucionar hacia la resolución, creando una cicatriz fibrosa, o sobreinfectarse secundariamente y originar un absceso. Los restos necróticos y el jugo pancreático pueden organizarse y generar un seudoquiste, de localización extrapancreática, peripancreática o intrapancreática.

Las formas necrohemorrágicas de pancreatitis aguda presentan como base fisiopatológica una agresión vascular intensa brusca, que produce rápidamente necrosis; no progresa ni recidiva, pero su magnitud puede ser tal que con frecuencia variable conduce a la muerte. Se debe tener presente que las lesiones patológicas de la pancreatitis aguda pueden tener distintos patrones evolutivos, tal como se indicará en el apartado de complicaciones locales.

FISIOPATOLOGÍA A pesar de existir una gran cantidad de datos experimentales y clínicos, la patogenia de la pancreatitis aguda es aún motivo de controversia. Si bien se admite que en la pancreatitis asociada con la enfermedad litiásica la migración de un cálculo a través de la ampolla de Vater puede relacionarse con el inicio del episodio (Acosta, Kelly), la explicación de porque esto ocurre no es clara. De acuerdo a Kelly y colaboradores, si bien los cálculos pueden iniciar un ataque, no son los causantes de la progresión de la enfermedad. Aunque muchos factores etiológicos pueden desencadenar una pancreatitis aguda, sin embargo, una vez que el proceso inflamatorio se ha iniciado, la evolución final es relativamente independiente del agente causal. Por otra parte, la pancreatitis aguda tiene un amplio espectro de manifestaciones clínicas, que varían entre las formas edematosas, autolimitadas, con un pronóstico benigno, hasta la inflamación necrotizante severa con una evolución fatal. La pancreatitis aguda severa frecuentemente produce una respuesta inflamatoria sistémica, caracterizada por el deterioro de la fisiología normal y por el desarrollo de falla multiorgánica. Muchas investigaciones experimentales recientes tienden a aceptar que la lesión inicial en la pancreatitis aguda afecta a la célula acinar. La liberación no controlada y la activación intrapancreática de las enzimas digestivas desencadenan una compleja cascada de eventos en los cuales los blancos más prominentes son los vasos capilares y las células endoteliales. Las alteraciones resultantes en la hemodinámica pancreática, el aporte de oxígeno, y la liberación de mediadores inflamatorios desempeñan un rol significativo en la progresión rápida a la necrosis y a la autodigestión. Los disturbios del calcio intracelular son eventos precoces en la pancreatitis aguda. La liberación de moléculas inflamatorias también produce efectos sistémicos, tales como el síndrome de pérdida capilar, fiebre e hipotensión. Estos efectos combinados pueden producir necrosis del páncreas y estimular la apoptosis (Fig. 4).

Abuso de alcohol

Obstrucción del tracto biliar

Otras causas

Daño de las células acinares Inflamación local del páncreas

Activación de células dendríticas, macrófagos, fibroblastos, células T y células endoteliales TNF IL-1β IL-6 Quemoquinas (IL-8) PAF Sustancia P Respuesta proinflamatoria local

Respuesta local contenida Pro

Anti

Receptores solubles TNF IL-10 Agonistas receptor IL-1

Respuesta antiinflamatoria sistémica

Migración de mediadores proinflamatorios a la circulación Pro

Anti

Resolución SRIS - FMO Fig. 4.- Posibles factores mediadores de la injuria e inflamación en la pancreatitis aguda. Recientemente se ha establecido que durante los primeros 30 minutos de un ataque agudo de pancreatitis, y dependiendo de la presencia y grado de lesión pancreática, se producen y liberan una variedad de compuestos tóxicos, biológicamente activos, al torrente circulatorio. Se han detectado niveles elevados de tripsinógeno en sangre y orina, péptidos activados por el tripsinógeno, fosfolipasa A2 y elastasa de polimorfonucleares en pacientes con pancreatitis aguda. Por otra parte, una gran cantidad de mediadores inflamatorios del tipo de las citoquinas también son producidos en la pancreatitis aguda y aislados de sangre y líquido ascítico. La segunda fase de la enfermedad está caracterizada por la repercusión sistémica. Actualmente existen numerosas evidencias de que tanto el síndrome inflamatorio como la falla pluriparenquimatosa son la consecuencia de una respuesta inmunometabólica descontrolada, similar a la que origina el síndrome de falla pluriparenquimatosa en la sepsis y el politraumatismo. Esta respuesta consiste en la activación en cascada de los sistemas del complemento, quininas, coagulación, fibrinolisis, interleuquinas y otros. Las células efectoras son los neutrófilos, macrófagos y plaquetas, que a través de múltiples mediadores inflamatorios determinan los dos fenómenos probablemente responsables de la falla multiorgánica: la inadecuada disponibilidad de oxígeno a nivel tisular y el inadecuado empleo de oxígeno por falla celular. Los detonantes de esta respuesta en la pancreatitis aguda podrían ser el brusco desequilibrio entre proteasas y antiproteasas, por agotamiento de estas últimas, la acción del foco inflamatorio representado por las lesiones locales y el efecto sistémico de la sepsis.

CUADRO CLÍNICO Síntomas El síntoma fundamental de la pancreatitis aguda es el dolor abdominal, habitualmente intenso, gravativo, terebrante, que sume al paciente en un estado de creciente intranquilidad y temor. Sin embargo, en ocasiones el proceso es indoloro o casi indoloro. El dolor comienza muy frecuentemente en el epigastrio, y puede quedar localizado allí cuando el ataque es leve. Más a menudo, se propaga a todo el abdomen e incluso a las regiones torácica inferior y dorsolumbar. Si bien el comienzo del dolor en la pancreatitis aguda puede ser abrupto e intenso, con mayor frecuencia se desarrolla en forma paulatina y desaparece del mismo modo. La presentación abrupta e intensa es la que ocurre de ordinario cuando existen cálculos vesiculares o coledocianos. Desde el comienzo hasta que finaliza, el dolor de la pancreatitis aguda es la mayoría de las veces constante, pero ciertos dolores pueden aumentar y disminuir en intensidad siguiendo las alternativas de la distensión gaseosa, el peristaltismo, los movimientos diafragmáticos, la tos, los vómitos, etc. Los vómitos son frecuentes en la pancreatitis aguda. En los primeros momentos de la enfermedad pueden contener alimentos, son por lo general acuosos, biliosos y en ocasiones sanguinolentos. No son fecaloides, a diferencia de los de la obstrucción intestinal. Signos físicos Los signos físicos suelen mostrar amplias variaciones en su localización, extensión, intensidad y calidad, todo ello en relación con la zona pancreática interesada, la gravedad y naturaleza de los hallazgos patológicos, el estadío del ataque, la presencia, extensión o ausencia de peritonitis, ileo o ascitis, la participación de otros órganos abdominales, etcétera. El espasmo de los músculos abdominales, que inicialmente es epigástrico y moderado, se generaliza a medida que la irritación peritoneal se extiende a todo el abdomen. Falta la rigidez en tabla, característica de las perforaciones de vísceras huecas. Al tiempo que el proceso agudo evoluciona, el abdomen se distiende cada vez más por el ileo y, en algunos casos, por la ascitis. Junto con estos cambios, la percusión del abdomen demuestra timpanismo o matidez, según que se la realice sobre órganos distendidos por el meteorismo o sobre zonas de ascitis. Con el progreso del cuadro, cada vez hay menos ruidos intestinales normales, y llegan a desaparecer por completo cuando aquél alcanza su plenitud. La presencia de febrícula es común en la pancreatitis aguda. Si la temperatura se prolonga y excede en 2ºC la normal, es probable que existan una necrosis infectada o un absceso pancreático. Cuando la fiebre es elevada, en picos, y se presenta junto con escalofríos e ictericia, se debe sospechar una colangitis ascendente, posiblemente con litiasis coledociana y bacteriemia. En la mayoría de los pacientes se comprueba un aumento moderado de la frecuencia cardíaca, con presión arterial normal. La taquicardia persistente se asocia con una evolución

desfavorable. En efecto, Olsen cita que de 19 pacientes cuya frecuencia cardíaca se mantuvo por encima de 120, 4 fallecieron dentro de las 48 horas del inicio de la enfermedad. En las formas más graves de pancreatitis aguda hay disnea y aun ortopnea, causadas por diversos grados de ileo, distensión abdominal, ascitis, derrame pleural, atelectasia pulmonar o condensación, hipovolemia y shock. En ocasiones se observa la aparición de signos cutáneos y subcutáneos, bajo la forma de lesiones de necrosis grasa o extravasación de sangre que contiene líquido ascítico (signo de GreyTurner: equimosis en los flancos; y signo de Cullen: equimosis periumbilical).

LABORATORIO Determinaciones enzimáticas. La determinación de amilasemia y amilasuria es la prueba más sensible para la confirmación del diagnóstico de pancreatitis aguda. La amilasemia fisiológica es menor de 120 unidades internacionales por dL, mientras que la amilasuria no debe superar las 500 unidades por litro. Los valores sanguíneos y urinarios de la amilasa tienden a elevarse durante las dos o tres horas siguientes al comienzo de la pancreatitis aguda. En los ataques leves o relativamente graves retornan a la normalidad en tres a cinco días. Una elevación más prolongada es propia de la pancreatitis grave o de una recrudescencia del proceso agudo durante la recuperación. Las elevaciones séricas y urinarias de la amilasa no guardan correspondencia cierta con la naturaleza o la gravedad de la pancreatitis aguda. Por ejemplo, una pancreatitis necrótica extensa puede producir elevaciones relativamente pequeñas de las enzimas, mientras que una pancreatitis edematosa aguda puede acompañarse de valores elevados. Por otra parte, los valores obtenidos variarán en función del tiempo transcurrido desde el inicio de la pancreatitis. Con frecuencia, la elevación de los valores enzimáticos en el abdomen agudo refleja la existencia de una pancreatitis, pero deberán excluirse las causas extrapancreáticas: perforación de víscera hueca, parotiditis aguda, obstrucción del intestino delgado, rotura de embarazo tubario, trombosis de arteria mesentérica, etc. En estos casos en general la elevación no es significativa. Algunos autores han demostrado que la amilasa sérica puede ser normal en pacientes con pancreatitis aguda e hiperlipidemia. Se ha sugerido que el suero hiperlipémico puede afectar los procedimientos de laboratorio utilizados para la determinación de la amilasa, o que un inhibidor enzimático está presente en el suero de estos pacientes. En tal caso, la dilución del suero con solución salina reduce la interferencia con la determinación enzimática y permite detectar los valores reales de amilasemia. El clearance de amilasa está aumentado en casos de pancreatitis aguda. Se debe tener en cuenta, no obstante, para interpretar los resultados, el estado de la función renal. Se ha comprobado que existe una alta incidencia de resultados normales en pacientes con pancreatitis, motivo por el cual este test no se utiliza actualmente.

En años recientes se han evaluado otras enzimas con el propósito de mejorar la inespecificidad de la amilasemia. En tal sentido, se estudiaron la lipasa, isoenzimas de la amilasa, elastasa, tripsina inmunoreactiva y fosfolipasa A2. Las ventajas de la determinación de la lipasa son que la actividad de la misma permanece aumentada por un periodo más largo que la de la amilasa en el suero, y que no existe otra fuente de lipasa en el organismo, lo que hace a este examen de elevada especificidad. Hemograma. El recuento de glóbulos blancos se encuentra elevado en alrededor del 50% de los pacientes con pancreatitis aguda. La hemoglobina y los valores del hematocrito superan habitualmente las cifras normales, a causa de la hemoconcentración. Bilirrubinemia. A pesar de informarse que del 15 al 20% de los pacientes con pancreatitis aguda presentan ictericia, es más común hallar cifras elevadas de bilirrubina sérica sin que haya ictericia. Por lo general no hay más de 4 a 10 mg/dl. Se deben verificar los niveles de bilirrubina en los pacientes con abdomen agudo al examinarlos por primera vez y reiterar las determinaciones, porque las cifras elevadas indican a menudo una lesión en el eje bilioduodenopancreático. Calcemia. Las modificaciones de los niveles de calcio en la pancreatitis aguda se han considerado importantes. La presencia de hipocalcemia refleja una pancreatitis aguda grave. Por el contrario, si se detectan valores de calcio por encima de lo normal, debe descartarse el hiperparatiroidismo u otro proceso productor de hipercalcemia. Glucemia. En forma inconstante se detectan hiperglicemia y glucosuria, como manifestación de la inhibición, en general transitoria, de la actividad de los islotes de Langerhans. En algunos casos, se ha descrito el desencadenamiento de coma diabético, cetogénico o hiperosmolar, como consecuencia de una pancreatitis aguda. Por excepción la pancreatitis aguda deja como secuela una diabetes. Uremia. La pancreatitis aguda suele alterar la función renal, de tal modo que se ha descrito un incremento de la urea y la creatinina plasmáticas en el 11 al 20% de los pacientes. Marcadores de necrosis. Recientemente se ha utilizado la determinación de la proteína C reactiva, la alfa1 antitripsina y la alfa2 macroglobulina para establecer la presencia de necrosis pancreática. Si bien estos marcadores séricos pueden ser altamente sensibles para la detección de la necrosis pancreática definida histológicamente, los mismos no son lo suficientemente específicos como para predecir adecuadamente que pacientes requerirán en definitiva un tratamiento quirúrgico. Se admite que un nivel de proteína C reactiva mayor de 150 mg/l después de 48 horas del inicio del dolor es indicativo de un ataque severo. Examen del líquido peritoneal. Si se detecta fluido peritoneal por una técnica de imagen en ausencia de otros elementos bioquímicos o radiológicos de pancreatitis, el fluido debe ser examinado. La evaluación microscópica del mismo puede revelar una contaminación bacteriana sugestiva de perforación. Un elevado contenido de amilasa en el fluido puede sugerir pancreatitis, aunque también puede aparecer en otras condiciones de abdomen agudo. El color del fluido peritoneal en la pancreatitis aguda varía entre claro, de color cereza o rojo-marrón, y aunque esto es de importancia pronóstica, la aspiración del mismo no es recomendable como procedimiento de rutina.

DIAGNÓSTICO POR IMÁGENES Radiografías simples En la radiografía de abdomen se puede constatar la presencia de una opacidad prevertebral, colocada trasversalmente sobre las dos primeras vértebras lumbares y rebasándolas hacia la izquierda. Esta opacidad corresponde a la infiltración de los tejidos peripancreáticos y al exudado coleccionado en la trascavidad de los epiplones. Con frecuencia se observa un ileo segmentario, que afecta a las vísceras huecas directamente relacionadas con el proceso pancreático. Es muy raro que en la pancreatitis aguda se detecte la presencia de neumoperitoneo. El valor de la radiografía directa no está en su capacidad para confirmar el diagnóstico de pancreatitis aguda sino en excluir la presencia de otras patologías tales como perforación intestinal, isquemia intestinal u obstrucción intestinal. La radiografía de tórax permite demostrar la sobreelevacion del hemidiafragma izquierdo e, inconstantemente, derrame pleural o atelectasias basales en el mismo lado. En los casos severos se puede reconocer un infiltrado alveolar difuso que sugiere un síndrome de dificultad respiratoria aguda. Ecografía abdominal La ecografía es una técnica de diagnóstico muy recomendable para la evaluación inicial de la pancreatitis aguda, a causa de su bajo costo y la facilidad de realización y repetición a la cabecera del paciente. Sin embargo, la ecografía en la pancreatitis aguda requiere de un equipo de alta resolución y de un operador competente. Resultan imprescindibles los cambios de posición del enfermo y el relleno con líquido del estómago y del duodeno. Cuando se reúnen todas estas condiciones, tanto la vesícula como las vías biliares y el páncreas pueden ser reconocidos en la casi totalidad de las pancreatitis leves y moderadas. En la presentación de Oria, el 20% de 60 pacientes con pancreatitis aguda biliar presentaron ecografía normal, mientras que en el 80% restante existían uno o más signos de inflamación pancreática aguda (Fig. 5).

Fig. 5.- Ecografía de abdomen. Pancreatitis aguda edematosa.

Fig. 6.- Ecografía de abdomen. Pancreatitis aguda. Agrandamiento pancreático con líquido peripancreático. Litiasis superpuesta a la cabeza del páncreas.

La ecografía es el método de elección para investigar las vías biliares durante la pancreatitis aguda (Fig. 6). Aun en presencia de abundante gas intestinal, tanto la vesícula como la vía biliar proximal pueden ser fácilmente identificadas si se utiliza la ventana adecuada. En la serie de Neoptolemos y colaboradores, la vesícula se visualizó en el 80% de los casos y se detectaron cálculos en el 92% de estos pacientes. Conviene realizar la ecografía al ingreso y en caso de no obtenerse una buena visualización repetirla a las 24-48 horas. Si bien la ecografía es el estudio de elección para el diagnóstico de la colelitiasis, en un tercio de los casos sus resultados no son concluyentes. En tales casos es conveniente utilizar los criterios de Bloney y colaboradores. Según los mismos, cinco factores permiten establecer el origen litiásico de la pancreatitis aguda, a saber: fosfatasa alcalina >300 UI/l, edad > 50 años, TGO > 100 UI/L, sexo femenino y amilasa > 4.000 UI/L. Cuando estos factores se analizan en pacientes sin colecistectomía previa, la presencia de tres o más permite predecir la presencia de cálculos con una certeza del 77%. El páncreas normal es visualizado por ecografía en más del 90% de los pacientes. La presencia de gas intestinal y la obesidad son factores que pueden limitar la evaluación. El páncreas normal es similar en ecogenicidad al hígado y al bazo. La pancreatitis leve produce un agrandamiento difuso de la glándula y en muchos casos, disminución de la ecogenicidad. Menos frecuentemente, el páncreas puede ser isoecoico o presentar un aumento de la intensidad. En la pancreatitis moderada o severa la ecografía no es tan útil como la TAC debido a su limitada capacidad para evaluar las colecciones fluidas peripancreáticas y la distribución extrapancreática de la enfermedad. La ecografía en cambio, permite reconocer los pseudoquistes, la dilatación del conducto pancreático y las calcificaciones pancreáticas. Endoultrasonografia La endoultrasonografia (EUS) es una combinación de la endoscopia con la ultrasonografia de alta frecuencia. Es menos invasiva que la duodenopancreatografia y se ha informado como útil para el diagnóstico de la pancreatitis aguda y la coledocolitiasis. La EUS se ha recomendado cuando la TAC y la ultrasonografia transabdominal no reconocen la presencia de litiasis en los conductos biliares. También se ha utilizado para seleccionar aquellos pacientes que se podrían beneficiar de una extracción endoscópica de los cálculos. Tomografía axial computada Las ventajas de la TAC con contraste en la estadificación de la pancreatitis aguda se basan en su capacidad de evaluar en forma directa la morfología de la glándula y el compromiso del tejido retroperitoneal peripancreático. Su particular capacidad para diagnosticar y cuantificar la necrosis pancreática representa un valioso aporte para evaluar la severidad de un ataque agudo. Además, las características de la lesión pueden servir para establecer una gradación pronóstica. Balthazar y colaboradores han sugerido una serie de guías para el empleo eficaz de la TAC en pacientes con sospecha de pancreatitis aguda. Se debe realizar una TAC inicial en a) pacientes en los cuales el diagnóstico clínico es dudoso; b) pacientes con hiperamilasemia y pancreatitis clínica severa, distensión abdominal, rigidez parietal, fiebre alta y leucocitosis; c) pacientes con un escore de Ranson > 3 o un APACHE II > 8; d) pacientes que no presentan una mejoría clínica rápida

dentro de las 72 horas del inicio de la terapéutica médica conservadora, y e) pacientes que demuestran mejoría clínica inicial pero luego agravan su cuadro clínico o presentan complicaciones, incluyendo fiebre, dolor, incapacidad de tolerar la dieta oral, hipotensión o descenso del hematocrito. Una tomografía de control es recomendable en los pacientes con pancreatitis leve, sólo si se observa un cambio en el estado clínico que sugiere el desarrollo de una complicación. En los pacientes con pancreatitis grave de inicio, es recomendable realizar una TAC de control a los 7-10 días de evolución, independientemente de la evolución clínica, debido a que algunas complicaciones importantes pueden desarrollarse sin evidencias clínicas prematuras. La TAC dinámica se debe realizar en el momento del pico de perfusión arterial pancreática, utilizando un gran volumen de medio de contraste yodado. El páncreas normal sin contraste tiene un número de atenuación por TAC de 30 a 50 HU, y muestra un refuerzo homogéneo con la administración de contraste, alcanzando un número de atenuación de 100-150 HU. Las características tomográficas de la pancreatitis aguda leve o moderada incluyen un espectro de cambios variables entre una apariencia normal de la glándula sin anormalidades peripancreáticas, hasta el agrandamiento difuso, con bordes esfumados, y una leve alteración de la atenuación con la sustancia de contraste (Fig. 7). El proceso inflamatorio en general es difuso y compromete a toda la glándula. En estos casos la red capilar parenquimatosa está intacta, en general existe vasodilatación, y toda la glándula muestra un refuerzo difuso y homogéneo con aumento de al menos 50 a 60 HU sobre los valores basales de atenuación. En un pequeño número de pacientes, el diagnóstico de pancreatitis es exclusivamente clínico, ya que los estudios de imágenes no muestran anormalidades.

Fig. 7.- Pancreatitis aguda dislipidémica. Necrosis peripancreática en la cabeza del páncreas. Se observa la característica lechosa del plasma (Colesterol 1200 mg/dl; triglicéridos: 1400 mg/dl). En los pacientes en los cuales la red capilar está dañada, existe una disminución marcada o una falta total de refuerzo con el contraste, en relación con el desarrollo de zonas pancreáticas de isquemia y necrosis (Fig. 8).

Fig. 8.- TAC de abdomen. Pancreatitis aguda grave. Necrosis de gran parte del páncreas con reacción peripancreática. Una zona focal o difusa, bien marginada de parénquima sin refuerzo, mayor de 3 cm de diámetro o mayor del 30% del área del páncreas, se considera diagnóstica de necrosis pancreática. La exactitud total de la TAC dinámica en la detección de la necrosis pancreática es del 80 al 90%. Cuando el porcentaje de necrosis de la glándula es mayor del 30%, la especificidad de la TAC es del 100%, pero alcanza al 50% cuando sólo existen pequeñas áreas de necrosis. La presencia y extensión de la necrosis grasa peripancreática no se pueden determinar adecuadamente con la tomografía. En la pancreatitis aguda severa, existe una falta del refuerzo normal de una porción o de toda la glándula, que es consistente con el diagnóstico de necrosis pancreática. Las áreas necróticas muestran una alteración definida de la apariencia y la textura del parénquima pancreático, con disolución de los elementos blandos y licuefacción. La presencia de necrosis generalmente es conspicua alrededor de las 72-96 horas del inicio del proceso. En muchos pacientes, existen colecciones fluidas heterogéneas peripancreáticas (Fig. 9), y en ocasiones ascitis (Fig. 10).

Fig. 9.- Pancreatitis necrohemorrágica. Colecciones fluidas peripancreáticas.

Fig. 10.- Pancreatitis severa con ascitis hemorrágica.

En el apartado de complicaciones locales se indican los hallazgos tomográficos de cada situación en particular. La TAC puede ser utilizada como un indicador pronóstico de la severidad de un ataque de pancreatitis aguda. Esto se consigue estimando la presencia y el grado de la inflamación peripancreática y o de las colecciones fluidas; y por la detección de la presencia y extensión de la necrosis pancreática (Ver Pronóstico). Resonancia magnética por imágenes Una serie de estudios recientes muestran que la MRI es un método alternativo aceptable de la TAC con contraste para evaluar la severidad y predecir la evolución de la pancreatitis aguda. La MRI permite evaluar la distribución de las colecciones fluidas agudas pancreáticas y extrapancreáticas, así como la extensión de la necrosis. Las ventajas de la MRI incluyen la detección de la necrosis sin la necesidad del empleo de material de contraste iodado, la capacidad de generar una colangiopancrea-tografía por RMI, y la detección de disrupciones en el conducto pancreático cuando se utiliza en forma concomitante secretina. Se debe tener en cuenta, sin embargo, que la colangiopancreatografia por RMI es una técnica reciente, y los resultados podrán mejorar con el aumento de la experiencia y equipos más desarrollados. Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (ERCP) La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (ERCP) es un método sensible y especifico para la detección de los cálculos en el conducto biliar y la obstrucción biliar. Esta ventaja debe ser balanceada contra la naturaleza invasiva de la ERCP y el riesgo conocido de complicaciones así como la frecuencia de canulación sin éxito, que varía entre el 5 y el 20%. Se admite que el rol de la ERCP precoz en la pancreatitis aguda biliar severa parece estar establecido cuando se asocia con sepsis biliar u obstrucción. El rol principal de la ERCP en la pancreatitis es la identificación o confirmación de cálculos en el colédoco si la ecografía o la TAC no son concluyentes, y proveer acceso para una serie de intervenciones terapéuticas incluyendo la esfinterotomía, la remoción de cálculos o la colocación de stents. Las pérdidas ductales y las fístulas que pueden aparecer en la pancreatitis crónica o en la pancreatitis traumática también son mejor evaluadas con ERCP. Se debe tener en cuenta que la ERCP puede producir una pancreatitis aguda. Se admite que la hipertensión del esfínter de Oddi, la edad joven, el sexo femenino, la pancreatitis previa, las dificultades en la canulación, las inyecciones múltiples y la realización de una esfinterotomía pancreática son factores que aumentan el riesgo de pancreatitis por ERCP. Murray y colaboradores comprobaron que la administración previa de diclofenac puede reducir la incidencia de pancreatitis aguda en pacientes con alto riesgo de pancreatitis por ERCP. En la Tabla 1 (Turner M.) se comparan las características de la ecografia, tomografia y colangiopancreatografia en el manejo de la pancreatitis aguda.

Tabla 1.- Comparación de la US/CT/ERCP. Imágenes PD/CBP Imágenes del parénquima pancreático Imágenes de las estructuras peripancreáticas Exclusión de otras enfermedades Acceso para intervenciones terapéuticas Intervenciones guiadas Invasivo PD: conducto pancreático; CBP: colédoco

US + + + + ++ -

CT + ++ ++ ++ ++ -

ERCP ++ ++ ++ ++

DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la pancreatitis aguda se basa en la presencia de la tríada de cuadro clínico, hiperamilasemia y evidencia morfológica de inflamación pancreática. Esta última puede ser demostrada mediante métodos por imágenes (ecografía y/o TAC), cirugía o anatomía patológica. La obligatoriedad de la presencia de los tres criterios para definir el ataque es especialmente útil para aumentar la especificidad diagnóstica.

COMPLICACIONES En la pancreatitis no complicada, el paciente responde habitualmente bien al tratamiento médico, y es descargado del hospital dentro de los 7 a 15 días de su internación. Sin embargo, diversas complicaciones pueden ensombrecer el pronóstico de la afección y conducir a una evolución prolongada o fatal. Las complicaciones que ocurren durante y después de un episodio de pancreatitis aguda son responsables del 2 al 10% de mortalidad asociada con esta enfermedad. La detección precoz de estas complicaciones por el cuadro clínico, los exámenes de laboratorio o los estudios de imágenes es esencial para el adecuado manejo de las mismas. Durante la última década se ha establecido que la mayoría de las complicaciones que ponen en riesgo la vida se desarrollan casi exclusivamente en pacientes con necrosis pancreática. Es útil recordar que las complicaciones graves, potencialmente letales, pueden coexistir y pueden ocurrir en cualquier momento de la historia natural de la pancreatitis aguda. Estas complicaciones pueden exhibir manifestaciones tóxicas sistémicas asociadas con falla multiorgánica, o pueden reflejar fenómenos patológicos locales confinados al páncreas y a los tejidos peripancreáticos. Una clasificación temporal de las complicaciones en precoces, intermedias y tardías es útil en la práctica clínica, debido a que las mismas tienden a ocurrir en diferentes periodos de tiempo luego del inicio de la pancreatitis aguda. Aunque existe cierta superposición en el tiempo de su ocurrencia, las complicaciones precoces que se desarrollan al inicio o dentro de la primera semana de un ataque

agudo son fundamentalmente sistémicas. Las complicaciones locales y abdominales habitualmente ocurren en forma tardía, semanas o incluso meses luego del episodio agudo de pancreatitis. La naturaleza dinámica de los fallos orgánicos que se producen durante la primera semana de un ataque de pancreatitis aguda severa tienen un sustancial efecto pronóstico. Los pacientes con fallos orgánicos que se resuelven dentro de las primeras 48 horas tienen un riesgo mínimo de desarrollar complicaciones locales y muerte. En contraste, los pacientes que tienen fallos orgánicos que persisten por tres o más días tienen un riesgo de uno en tres de presentar una evolución fatal. Las complicaciones locales se producen en la mayoría de los pacientes con fallo orgánico persistente. En contraste, los pacientes con fallo orgánico transitorio tienen un riesgo del 25% de presentar complicaciones locales sintomáticas y estos pacientes excepcionalmente mueren. En la Tabla 2 (Jonson C. y colaboradores) se demuestra la relación existente entre la presencia o ausencia, y duración de la falla orgánica en la primera semana, y la subsiguiente mortalidad en 290 pacientes con pancreatitis aguda severa. Tabla 2. - Relación entre fallos orgánicos y pronóstico en pancreatitis aguda severa. Sin fallo orgánico Fallo orgánico al ingreso Transitorio Persistente Nuevo fallo orgánico dentro de los 7 días Transitorio Persistente

Sobrevivientes 113

Muertos 3

Total 116

59 56

1 32

60 88

11 11

0 4

11 15

Complicaciones precoces Las complicaciones sistémicas precoces asociadas con la falla multiorgánica son responsables del 20 al 50% de la mortalidad asociada con la pancreatitis aguda. En un informe reciente, el 47% de las muertes se produjeron en una media de ocho días, secundarias a la falla sistémica y a la comorbilidad, mientras que el 53% se produjo tardíamente, con una media de 56 días, y fueron secundarias a la infección pancreática y retroperitoneal. Pancreatitis aguda y shock. Si bien el shock asociado a la pancreatitis aguda no tiene características particulares, conviene recordar, en favor del origen pancreático, su instalación en el curso de una crisis dolorosa epigástrica con vómitos y estado suboclusivo, la facies lila por combinación de cianosis y subictericia, y la posibilidad de demostrar hematomas o áreas de citoesteatonecrosis subcutánea. Desde el punto de vista fisiopatológico, se trata de un shock hipovolémico con reducción considerable del volumen sanguíneo circulante, a lo cual se puede agregar la vasodilatación asociada con la respuesta inflamatoria sistémica y la depresión miocárdica inducida por sustancias vasoactivas liberadas por el páncreas necrosado. La reducción del volumen depende de la

acumulación de plasma y sangre en la zona peripancreática, y su extravasación a la luz intestinal por el ileo. Habitualmente existe hemoconcentración que se traduce por el aumento del hematocrito. En un período tardío de la enfermedad, ciertos colapsos irreversibles son causados por procesos sépticos que tienen su origen en el foco de necrosis pancreática. El shock en el curso de la pancreatitis aguda es un accidente grave, cualquiera que sea el momento de su aparición, y suele ser resistente al reemplazo de fluidos y a la administración de drogas vasoactivas. En tales casos, la evaluación hemodinámica con catéter de arteria pulmonar es fundamental para poder establecer la mejor conducta terapéutica destinada a optimizar la disponibilidad de oxígeno tisular. Pancreatitis aguda e insuficiencia respiratoria. Con frecuencia aparecen complicaciones respiratorias en la pancreatitis aguda. Los fenómenos más frecuentes son elevación diafragmática, derrame pleural, atelectasias laminares y, menos a menudo, neumonía bacteriana. Se admite que las complicaciones respiratorias son la principal causa de muerte dentro de los primeros siete días en la pancreatitis aguda. La determinación de gases en sangre con frecuencia demuestra una hipoxemia arterial clínicamente oculta en los pacientes con pancreatitis aguda. Esta hipoxemia precoz habitualmente se asocia con una alcalosis respiratoria moderada. En la mayoría de los pacientes, esta hipoxemia se resuelve con rapidez a medida que la pancreatitis mejora. El Síndrome de distress respiratorio agudo es una complicación frecuente de la pancreatitis aguda. El cuadro clínico se caracteriza por disnea progresiva con taquipnea y cianosis. Existe hipoxemia acentuada y refractaria al tratamiento con oxígeno, y el examen radiográfico demuestra un edema intersticial o alveolar progresivo. Pancreatitis aguda e insuficiencia renal aguda. La asociación de pancreatitis aguda e insuficiencia renal aguda (IRA) es relativamente frecuente, variando en las distintas series entre el 6 y el 30%. Recientemente, Kes y colaboradores comprobaron, en una serie de 563 pacientes con pancreatitis aguda, una prevalencia de insuficiencia renal aguda del 14%, pero sólo el 3,8% de los pacientes con insuficiencia renal aguda tenían una falla renal aislada. En el 68,4% se produjo un fallo multiorgánico precediendo al inicio de la IRA. Los pacientes con IRA eran significativamente mayores, tenían enfermedades crónicas preexistentes, habitualmente falla multiorgánica y complicaciones pancreáticas mayores. La mortalidad en los pacientes con IRA fue del 74,4%, en comparación con una mortalidad del 7,4% en los pacientes con pancreatitis aguda y función renal normal. En los pacientes que requirieron dialisis, la mortalidad ascendió al 95%. Muchos factores de riesgo se han implicado en el desarrollo de IRA durante la pancreatitis aguda, pero el mecanismo exacto involucrado se desconoce. Probablemente, la etiología sea multifactorial. Dentro de los factores de riesgo más importantes se incluyen la hipovolemia con deterioro de la perfusión renal, eventos vasculares y humorales mal conocidos, la coagulación intravascular y las infecciones sistémicas.

Pancreatitis aguda y encefalopatía. En 1941, Rothermuch y von Hamm describieron una encefalopatía específicamente ligada a la pancreatitis. Desprovista de signos neurológicos específicos, solo puede ser reconocida por el contexto de aparición, que permite sospechar su etiología. El cuadro clínico es totalmente inespecífico: estado confusional, disartria, signos focales, trastornos del tono muscular, y evolución fluctuante. Los mecanismos responsables de esta encefalopatía son desconocidos, pero se debe tener presente que antes de establecer una relación causal directa es preciso eliminar la participación de trastornos metabólicos específicos, tales como deshidratación, hiperosmolaridad, cetoacidosis, etc.; y también el compromiso cerebral imputable a la alteración hemodinámica o a la sepsis. Pancreatitis aguda y coagulopatías. Los niveles de plaquetas y de fibrinógeno pueden estar alterados, y el tiempo de protrombina puede estar elevado durante las primeras horas que siguen a la pancreatitis aguda. La CID ha sido documentada en pacientes con pancreatitis grave. Se ha sugerido que la misma sería un factor en la patogénesis de las complicaciones locales y sistémicas de la enfermedad. En general se constata una trombocitopenia con niveles elevados de PDF circulantes. Tardíamente, en el curso de la enfermedad, la CID puede ser secundaria a la presencia de sepsis. Complicaciones metabólicas. Hasta en el 50% de los pacientes con pancreatitis aguda se constata una hiperglucemia transitoria, siendo de mal pronóstico. La progresión a una cetoacidosis diabética o a un coma hiperosmolar ha sido descripta, pero parece ser más frecuente en pacientes con hiperlipidemia. Los pacientes con cetoacidosis diabética pero sin pancreatitis pueden presentar hiperamilasemia, y el dolor abdominal simular un ataque agudo de pancreatitis severa. Una alteración metabólica comprobada en el 30 al 60% de los pacientes con pancreatitis aguda es la hipocalcemia, definida por un nivel de calcio sérico menor de 8 mg/dL. Esta anormalidad ocurre precozmente y constituye un indicador pronóstico de severidad de la enfermedad. La patogénesis de este trastorno metabólico está controvertida, siendo probablemente multifactorial. La saponificación de las sales de calcio que se produce luego de la necrosis grasa extensa puede secuestrar calcio y explicar la hipocalcemia. Hipertensión intraabdominal y síndrome compartimental abdominal. La falta de un diagnóstico y tratamiento adecuado de un Síndrome compartimental abdominal (SCA) es un factor contribuyente potencial para el desarrollo de un Síndrome de falla pluriparenquimatosa precoz en pacientes con pancreatitis aguda severa. De Waele y col. comprobaron en un grupo de pacientes con pancreatitis aguda grave, que el 78% presentaban hipertensión intraabdominal (HIA). En un estudio de 297 pacientes tratados por pancreatitis aguda severa en China (Tao H. y col.) se comprobó una incidencia total de HIA (definida por una presión intraabdominal mayor de 15 mm Hg) del 36%. La estimación corriente de la prevalencia de HIA en la pancreatitis aguda severa es de alrededor del 40%, con alrededor del 10% progresando a un SCA asociado con un aumento de la mortalidad hospitalaria. En la mayoría de los casos, el desarrollo de HIA es rápido y debido a los efectos combinados de una resucitación agresiva con fluidos y el proceso inflamatorio en el retroperitoneo que conduce al desarrollo de edema visceral y ascitis pancreática dentro de días o incluso horas de la admisión, aunque en algunos casos se ha descrito una forma tardía de SCA asociada con la

emergencia de necrosis pancreática y peripancreática infectada. En el estudio de Tao y col., los pacientes que desarrollaron disfunción orgánica dentro de las 72 horas del comienzo de los síntomas presentaron una incidencia de HIA del 78%, comparado con el 23% en pacientes con pancreatitis grave sin disfunción orgánica precoz. Ello ha llevado a que se proponga la inclusión del monitoraje precoz y el tratamiento del SCA en los algoritmos de manejo de pacientes con pancreatitis aguda grave. Existe una evidencia clínica creciente que la mayor parte de las muertes en la etapa precoz de la enfermedad, que durante años se atribuyeron a una respuesta inflamatoria aguda excesiva que conducía a una falla pluriparenquimatosa precoz, en realidad está asociada con un SCA no diagnosticado y no tratado. En el estudio de de Waele, se comprobó que en los pacientes que presentaban HIA, la incidencia de insuficiencia respiratoria alcanzaba al 94%, de fallo cardiovascular al 94% y de fallo renal al 89%. En un estudio que comparó pacientes con y sin SCA tratados en terapia intensiva por pancreatitis aguda grave, la mortalidad hospitalaria para los pacientes con SCA fue del 50%, comparada con el 15% de los pacientes sin SCA. Existió una clara correlación entre el valor máximo de PIA dentro de las primeras dos semanas y la incidencia de mortalidad. Complicaciones intermedias Las complicaciones intermedias se producen como consecuencia de fenómenos locales a nivel de la lesión pancreática y peripancreática. Se desarrollan luego de que se resuelven las manifestaciones sistémicas. Las mismas ocurren predominantemente durante la segunda a quinta semana luego del ataque agudo. Las complicaciones locales se desarrollan en pacientes con pancreatitis severa y generalmente en presencia de necrosis pancreática. La detección precoz y el adecuado tratamiento de estas complicaciones es esencial, debido a que son responsables de más del 50% de la mortalidad reportada en la pancreatitis aguda. El término necrosis pancreática hace referencia a la presencia de tejido pancreático no viable. Característicamente, existe una decoloración grisácea o negruzca y una consistencia pastosa de los tejidos que pueden ser removidos por disección digital durante el acto quirúrgico. La necrosis puede ser superficial o extenderse a través de la profundidad del parénquima. La necrosis pancreática no tiene límites bien definidos y se puede extender difusamente a través de los recesos del retroperitoneo. La necrosis se evidencia en la pancreatografía dinámica durante la TAC como áreas que no refuerzan con el contraste por la existencia de compromiso microvascular. La necrosis peripancreática implica la presencia de tejido retroperitoneal no viable fuera de los límites de la glándula. Es difícil realizar una distinción anatómica entre la necrosis pancreática y la necrosis peripancreática. La necrosis pancreática es de gran trascendencia en la evolución de la pancreatitis aguda. La mortalidad de la pancreatitis intersticial es menor del 1%, aumentando dramáticamente al 10 al 23% cuando se produce necrosis pancreática. Por otra parte, virtualmente todas las complicaciones graves se producen en pacientes con pancreatitis necrotizante. La contaminación bacteriana secundaria afecta al 40 al 70% de los pacientes con necrosis pancreática, constituyendo un factor de riesgo mayor de muerte. La mayoría de los pacientes con pancreatitis aguda que presentan fallo

multiorgánico tienen pancreatitis necrotizante, y más del 80% de las muertes que se producen en pacientes con pancreatitis afectan a aquellos con necrosis pancreática. La necrosis infectada. En el 1 al 6% de los pacientes con pancreatitis aguda se produce infección local, y la misma es responsable del 80% de las muertes debidas a la enfermedad. A pesar de la mejoría en el tratamiento, la infección pancreática continúa asociándose con una mortalidad del 10 al 70%, y una morbilidad del 60 al 90%. El riesgo de infección se correlaciona con la severidad de la pancreatitis determinada por los criterios de Ranson u otros esquemas de estratificación pronóstica. En sólo el 3% de los pacientes con menos de tres signos de Ranson se produce una infección severa, el riesgo aumenta al 32% en pacientes con tres a cinco signos y al 5080% en pacientes con más de cinco signos. La infección en la pancreatitis aguda se considera la resultante de la contaminación secundaria de la zona de inflamación retroperitoneal. Los microorganismos infectantes se originan en forma endógena, a partir de un sitio abdominal extrapancreático, tal como el colon o la vía biliar, y se diseminan por migración trasmural o por transporte linfático. Se admite que la pancreatitis aguda sería una causa promotora de traslocación bacteriana desde el intestino. Se ha comprobado que varios mecanismos promueven la translocación bacteriana y la infección secundaria, incluyendo la disrupción de la microflora indígena intestinal, el daño de la mucosa intestinal con el consiguiente aumento de la permeabilidad, y el deterioro de la inmunidad del huésped. La necrosis pancreática se considera un prerequisito para la infección bacteriana. La infección se produce en el 40% de los pacientes con necrosis demostrada quirúrgicamente, y la frecuencia de infección se correlaciona con la extensión de la necrosis. Se observa una mayor incidencia de infección en pacientes con necrosis extensa, necrosis peripancreática y ascitis pancreática. Si bien se acepta que la infección es una complicación tardía de la necrosis, en el 24% de los pacientes operados en la primera semana ya se puede detectar la infección. Los gérmenes predominantes son la E. coli, Klebsiella pneumoniae y S. faecalis. Otros gérmenes hallados son S. aureus, Pseudomonas, Streptococus sp., Enterobacter aerogenes y Bacteroides fragilis. Los anaerobios se hallan en el 20-30%. En el 50-75% de los casos la infección es polimicrobiana. La infección con Candida se ha reportado en el 10-20% de los casos. Se especula que el aumento del empleo de antibióticos profilácticos en la pancreatitis necrotizante podría promover cambios en el espectro bacteriano, conduciendo a la selección de bacterias Gram positivas y hongos. En un estudio reciente de Luiten y colaboradores, evaluando la descontaminación selectiva en pacientes con pancreatitis aguda severa, se comprobó que la presencia de gérmenes Gram negativos o de flora mixta en la necrosis era de mal pronóstico, no así si los gérmenes hallados eran exclusivamente Gram positivos: estafilococo epidermidis o enterococo. Los mismos autores han comprobado que la colonización intestinal con gérmenes Gram negativos, exceptuando la E.coli, es un parámetro pronóstico precoz en pacientes en los cuales todavía no se ha producido la infección pancreática, ya que se asocia con un aumento significativo del riesgo de infección local y mortalidad. Hoerauf y colaboradores, por su parte, constataron un aumento de la incidencia de infecciones por Candida albicans en los pacientes con pancreatitis necrótica, y una mayor mortalidad en estos casos, en particular en los pacientes con alto escore APACHE II al ingreso. Isenmann y colaboradores encontraron la misma asociación, pero destacan que la mayoría de los pacientes presentan Candida en combinación con otras bacterias, y todas las muertes fueron una

secuela de la sepsis asociada, siendo difícil o imposible establecer un porcentaje de muertes directamente atribuibles a la infección por Candida. La semiología y el laboratorio de la infección pancreática abarcan un amplio espectro, que incluye desde la falla pluriparenquimatosa hasta la ausencia de signos clínicos y de laboratorio compatibles con infección. En la mayoría de las series los hallazgos más comunes en el momento del diagnóstico son la fiebre, la leucocitosis, una masa palpable y la insuficiencia renal o respiratoria (Tabla 3). El curso clínico de pacientes con necrosis infectada se caracteriza por una elevada incidencia de complicaciones cardiorespiratorias, renales y sistémicas. La tomografía axial computada es el mejor método diagnóstico en la evaluación de las complicaciones infecciosas locales. Sin embargo, aun los hallazgos tomográficos no permiten diferenciar la necrosis estéril de la necrosis infectada. La presencia de gas en la región del páncreas por lo general es indicativa de infección, pero también puede ser secundaria a una fístula entérica con el área de necrosis (Fig. 11).

Tabla 3.- Incidencia de hallazgos clínicos y de laboratorio en 18 pacientes con infección localizada secundaria a pancreatitis (Ranson). Hallazgo Fiebre de > 38ºC Distensión abdominal Albúmina sérica < 3,5 g/dl Bilirrubina > 1,5 mg/dl Masa abdominal palpable Plaquetopenia < 175.000 /mm3 Hipotensión arterial < 90 mm Hg Necesidad de asistencia respiratoria Falla renal o urea > 40 mg/dl Transtornos neurológicos Aumento de amilasa Leucocitosis > 10.000 /mm3

Porcentaje 100 94 75 70 71 55 39 39 39 28 28 28

La presencia de infección puede ser establecida con certeza por la realización de una punción aspirativa con aguja bajo control tomográfico. El material obtenido debe ser evaluado por tinción directa y por cultivo. La ruta de acceso percutanea debe evitar atravesar el aparato digestivo para prevenir los resultados falsos positivos y evitar la contaminación de un páncreas estéril. La punción está indicada en pacientes seleccionados con un curso clínico sospechoso de infección evidenciado por fiebre, leucocitosis y una tomografía que demuestra una necrosis pancreática, colecciones pancreáticas o peripancreáticas o áreas sin refuerzo en la pancreatografía dinámica. En dos estudios comparando los resultados de la punción con aguja fina con el estándar de referencia de cultivos tisulares obtenidos luego de la intervención quirúrgica o percutanea en pacientes con sospecha clínica de infección pancreática, los valores predictivos positivos y negativos de la

punción alcanzaron o excedieron el 90%. Es importante no desestimar el riesgo de la contaminación de una necrosis estéril por la punción si se atraviesa un asa intestinal.

Fig. 11.- Necrosis infectada de páncreas con gas en su interior. A la izquierda se muestra la punción diagnóstica realizada con aguda fina, destinada a la evaluación microbiológica.

Es esencial reconocer que la necrosis estéril no necesariamente permanece estéril y es imprescindible una vigilancia continuada, incluyendo repetidas punciones aspirativas, hasta que se certifique que el paciente está totalmente recuperado. Las manifestaciones específicas de infección influencian el tratamiento y la sobrevida. Los pseudoquistes infectados y los abscesos pancreáticos tratados por drenaje externo presentan una mortalidad respectiva del 5 al 10% y del 5 al 25%. La necrosis pancreática infectada requiere un debridamiento más extenso y drenaje y presenta una mortalidad del 30 al 50%. En 114 pacientes operados por Beyer y colaboradores, por pancreatitis necrotizante, la mortalidad fue del 38% en presencia de infección, comparada con el 9% cuando el tejido necrótico era estéril. La cirugía en los pacientes con falla pluriparenquimatosa se asocia con una mortalidad superior al 80%, mientras que esta cifra disminuye al 10-20% en pacientes sin falla de otros órganos o sistemas. Las colecciones fluidas agudas son colecciones de jugo pancreático que se producen precozmente en el curso de la enfermedad en alrededor del 40% de los pacientes. Se resuelven espontáneamente en alrededor del 50% de los casos. Las que no se resuelven pueden evolucionar a un pseudoquiste, o pueden asociarse con una variedad de complicaciones, las más comunes de las cuales son dolor, infección secundaria y hemorragias. Las colecciones fluidas carecen de cápsula fibrosa o inflamatoria y por tanto están confinadas solamente por los espacios anatómicos entre los que se desarrollan, más habitualmente el espacio pararenal anterior y el saco menor. Las colecciones agudas se comportan en la TAC como áreas de baja atenuación, pobremente definidas, sin cápsula reconocible ni pared, lo que las distingue de los pseudoquistes (Fig. 12 y 13). Las áreas heterogéneas, de baja atenuación en el espacio peripancreático, habitualmente presentes en el comienzo de un episodio agudo de

pancreatitis, representan una combinación de necrosis grasa, fluido pancreático extravasado, inflamación inespecífica y hemorragia. El absceso pancreático se define como una colección pobremente encapsulada de pus localizada habitualmente en la proximidad pero fuera del páncreas. El mismo se produce en el 3% de los casos de pancreatitis aguda, habitualmente tres a cuatro semanas luego del inicio de la enfermedad en pacientes que han desarrollado colecciones fluidas peripancreaticas.

Fig. 12. Pancreatitis aguda grave de origen biliar asociada a colecistitis. Se observa un catéter de colecistostomía, el gran cálculo enclavado en el bacinete y una colección fluida en la cola.

Fig. 13. Pancreatitis aguda grave. Se observa ascitis y una colección fluida retrogástrica.

La extravasación de enzimas pancreáticas activadas en el retroperitoneo crea áreas localizadas de necrosis grasa que luego se licuan e interfieren con la reabsorcion normal del fluido retroperitoneal. Estas colecciones sufren una infección secundaria, generalmente polimicrobiana, con gérmenes de origen intestinal, dando origen a los abscesos. El diagnóstico tomográfico del absceso pancreático está basado en la presencia de una colección fluida de baja atenuación con el contraste, con una pared relativamente fina que puede contener burbujas aéreas (Fig. 14 y 15). Tales burbujas no son patognomónicas de infección, y sólo la punción percutanea con aguja fina con el consiguiente reconocimiento de pus permite establecer el diagnóstico.

Fig. 14.- Absceso pancreático ulterior a pancreatitis aguda en paciente VIH positivo. A la izquierda se observa el material obtenido por punción. Germen aislado: Staphylococcus aureus.

Fig. 15.- Absceso tabicado de páncreas ulterior a pancreatitis aguda. A la izquierda se observa el material purulento que emerge de la zona pancreática durante el acto operatorio.

Es importante distinguir entre absceso y necrosis infectada, debido a que el riesgo de mortalidad de la necrosis infectada es elevado en relación con el de los abscesos, y la terapéutica específica para cada condición es diferente. Los abscesos pueden ser tratados con drenaje percutaneo, mientras que la necrosis infectada en general requiere el debridamiento quirúrgico. Los pseudoquistes son colecciones encapsuladas de fluido pancreático, redondeadas u ovales. Evolucionan a partir de una colección fluida aguda en alrededor del 30-50% de los pacientes con pancreatitis aguda. Este proceso evolutivo requiere cuatro o más semanas para desarrollarse. La pared del quiste no es epitelizada, y está compuesta de tejido inflamatorio, granulomatoso o fibrótico dependiendo del tiempo del examen. En la tomografía, los pseudoquistes son redondos u ovales, y tienen una cápsula fina y simétrica, y un contenido fluido de 30 Derrame pleural en la radiografía de tórax Escore APACHE II >8 Impresión clínica de severidad Escore APACHE II >8 Escore de Glasgow 3 o más Persistencia de falla orgánica, en especial múltiple Proteína C reactiva >150 mg/l Impresión clínica de severidad

Escore de Glasgow 3 o más Proteína C reactiva >150 mg/l Persistencia de la falla orgánica por 48 horas Falla orgánica múltiple o progresiva

Ranson estableció un patrón pronóstico para la evaluación de la pancreatitis aguda (Tabla 5). El mismo se basa en 11 signos objetivos; cinco determinados al ingreso, y seis durante las primeras 48 horas. Tabla 5.- Signos pronósticos tempranos de riesgo de complicaciones mayores en pacientes con pancreatitis aguda (Ranson). A la internación Edad mayor de Leucocitosis mayor de Glucosa mayor de LDH mayor de TGO mayor de A las 48 horas Disminución del hematocrito Aumento de la urea Calcemia menor de PaO2 menor de Ex. Base menor de Secuestro fluido mayor de

Pancreatitis no litiásica

Pancreatitis litiásica

55 años 16.000/mm3 200 mg/dl 350 UI/l 240 UI/l

70 años 18.000/mm3 220 mg/dl 400 UI/l 250 UI/l

> 10 % > 5 mg 8 mg 60 mm Hg 4 mEq/l 6.000 ml

> 2 mg 8 mg 5 mEq/l 4.000 ml

A medida que aumenta el número de factores de riesgo, existe un aumento correspondiente en la morbilidad y la mortalidad. En un estudio de 450 pacientes, los que tenían menos de tres signos presentaban un riesgo escaso de muerte o de desarrollar complicaciones mayores; mientras que en pacientes con seis o más signos positivos, el riesgo de muerte o de complicaciones pasibles de un cuidado intensivo prolongado aumentaba considerablemente. Los individuos con más de seis signos de gravedad habitualmente tenían pancreatitis necrotizante. La correlación de la severidad de la enfermedad o el desarrollo de necrosis en pacientes con tres a cinco signos, que es un escore habitual, es deficiente. El patrón pronóstico, si bien no es definitivo para casos particulares, permite identificar a los pacientes que deben ser sometidos a monitoreo o a tratamiento intensivo. Un inconveniente importante del escore de Ranson es que el mismo sólo es aplicable durante las primeras 48 horas de la enfermedad, y no ha sido validado para ser utilizado días o semanas más tarde, cuando el paciente puede ser transferido desde otra institución. Utilizando un sistema similar, Imrie y colaboradores, describieron nueve variables para estadificar la gravedad de la pancreatitis aguda (Tabla 6). La pancreatitis fue grave y la mortalidad elevada si durante las primeras 48 horas se presentaban tres o más factores.

Tabla 6.- Sistema de escore de Glasgow para la prediccion inicial de la severidad de la pancreatitis aguda (Imrie y colaboradores). Edad Recuento de glóbulos blancos Glucosa Urea PaO2 Calcio Albúmina Lactatodeshidrogenasa (LDH) Aspartato alanino aminotransferasa

> 55 años > 15.000 > 10 mmol/litro > 50 mg/dL < 60 mm Hg < 2 mmol/l < 3,2 g/dl > 600 unidades/litro > 100 unidades/litro

Mc Mahon y colaboradores utilizaron el lavado peritoneal diagnóstico en la admisión como un indicador temprano de la gravedad de la pancreatitis aguda. Los criterios originales de positividad incluían la presencia de más de 10 ml de líquido en la punción, cualquiera que fuese su color; líquido de color oscuro, tipo jarabe de grosellas, cualquiera fuera su cantidad; y líquido rojizo en el retorno de lavado peritoneal. En un estudio más reciente, el umbral de 10 ml fue elevado a 20 ml para evitar los falsos positivos. El lavado demostró ser eficaz en el pronóstico de la gravedad temprana, sobre todo de las pancreatitis biliares. El valor de estos indicadores para la predicción temprana de la gravedad ha sido comparado prospectivamente. A las 48 horas los criterios de Ranson prevén correctamente la enfermedad grave con un 82% de exactitud, comparado con 72% utilizando los criterios de Imrie. Mc Mahon y colaboradores evaluaron la utilidad del sistema APACHE II para establecer la gravedad y el pronóstico de la pancreatitis aguda. El APACHE II puede ser utilizado para evaluar la severidad inicial de la enfermedad y las posibilidades de desarrollo de una complicación ulterior. Un escore de 9 o más indica un ataque severo, pero ello no significa que muchos pacientes con un escore menor no desarrollen complicaciones. Un escore APACHE II de 8 o más prácticamente incluye todos los pacientes que desarrollarán complicaciones (sensibilidad 95%), pero sólo la mitad de ellos desarrollará complicaciones (valor predictivo 50%). El APACHE II fue especialmente útil para monitorizar el progreso de los pacientes con necrosis pancreática, aunque se considera esencial la información provista por otros métodos diagnósticos, en particular la tomografía computada. En la Reunión de Consenso sobre Pancreatitis Aguda del Club del Páncreas de la Argentina (1998), se propuso, en función de su simplicidad, al Score de evaluación de la falla orgánica secuencial (SOFA), para definir y cuantificar las disfunciones orgánicas en los pacientes con pancreatitis aguda (Tabla 7). Tabla 7. Escore de evaluación de la falla orgánica secuencial (SOFA) (Vincent J., y col.: Intensive Care Med 22:707-1996) Sistema orgánico Respiración (PaO2/FiO2 mm Hg) Coagulación (Plaquetas x103/mm3)

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400 mm Hg), y el tipo II, con la presencia de cambios similares a aquellos de las malformaciones arteriovenosas y una inadecuada respuesta al oxígeno al 100%. Se ha recomendado que en los pacientes con respuestas de menos de 300 mm Hg se realice una arteriografía para la determinación de la presencia de un síndrome hepatopulmonar tipo II y para seleccionar pacientes para ser tratados con embolización. Otro método para cuantificar el grado de dilatación vascular es el centellograma de cuerpo entero con macroagregados de albúmina marcados con technetium-99. La mayor parte de la albúmina marcada normalmente es atrapada en la vasculatura pulmonar y el pulmón capta la mayor parte del radioisótopo. En presencia de un shunt intrapulmonar o intracardiaco, el isótopo no es atrapado en el lecho capilar pulmonar y pasa al cerebro, hígado y riñones. La cantidad de radioisótopo que escapa a la circulación pulmonar puede ser cuantificada. La ecocardiografía contrastada se ha convertido en el gold standard para demostrar la presencia de dilataciones vasculares intrapulmonares. Esta técnica utiliza solución salina agitada, creando microburbujas de al menos 15 µm de diámetro. Cuando se inyectan por vía periférica, estas burbujas son atrapadas durante el primer pasaje en los capilares pulmonares y luego reabsorbidas. En pacientes con dilataciones vasculares intrapulmonares, las burbujas son visualizadas en la aurícula izquierda por ecocardiografia transtorácica o trasesofágica dentro de los tres o seis ciclos cardiacos que siguen a la observación en las cavidades derechas.

La tomografía de tórax de alta resolución en pacientes con síndrome hepatopulmonar puede mostrar arterias pulmonares periféricas agrandadas. En los pacientes normales, las arterias pulmonares en las proximidades de la superficie pleural son muy pequeñas como para ser visualizadas, pero en pacientes con síndrome hepatopulmonar, las dilataciones vasculares en general son fácilmente identificadas en las regiones subpleurales del pulmón. La angiografía pulmonar es útil para delinear las anormalidades pulmonares vasculares en el síndrome hepatopulmonar. Es útil para excluir la enfermedad tromboembólica crónica como causa de hipoxemia en estos pacientes. El estudio arteriográfico ha permitido clasificar el síndrome hepatopulmonar en distintos grados, de acuerdo a la magnitud de las lesiones observadas.

PRONOSTICO La presencia de un síndrome hepatopulmonar agrava significativamente el pronóstico de los pacientes con cirrosis hepática. Recientemente, Swanson y col. analizaron la sobrevida de pacientes con síndrome hepatopulmonar, evaluando la historia natural y los casos que fueron sometidos a trasplante hepático. El trasplante se asoció con un beneficio significativo en términos de sobrevida en estos pacientes. La sobrevida media en pacientes con síndrome hepatopulmonar que no fueron trasplantados fue de 41 meses, con una diferencia marcada con los pacientes trasplantados (Fig. 2).

Fig. 2.- Curvas de sobrevida para pacientes con síndrome hepatopulmonar, con y sin trasplante hepático (Swanson y col.).

TRATAMIENTO

Se han propuesto una serie de agentes terapéuticos para el tratamiento del síndrome hepatopulmonar, sin mejoría sustancial en la evolución. Teóricamente, estos agentes actuarían produciendo vasoconstricción (tal como la almitrina) o inhibiendo la vasodilatación (tal como el azul de metileno). El octreótido administrado en pacientes severamente hipoxémicos disminuye significativamente la fracción de shunt, pero investigaciones recientes no han podido confirmar una respuesta positiva reproducible. Desgraciadamente, ninguno de estos agentes ha modificado la historia natural de la enfermedad. La radiología intervencionista ofrece otra opción terapéutica. Poterucha y col. recientemente informaron una embolización vascular exitosa en un paciente con lesiones severas responsables de síndrome hepatopulmonar, cuya PaO2 en posición erecta era de 45 mm Hg. Luego de la embolización, la PaO2 alcanzó a 59 mm Hg. Se admite que la embolización sería una opción adecuada en pacientes con gran shunt de derecha a izquierda intrapulmonar que no mejora con la respiración con oxígeno al 100%. En casos de severa hipoxemia, el trasplante hepático puede ser riesgoso o estar contraindicado y no siempre se asocia con una reversión completa de las anormalidades de oxigenación. La colocación de un shunt portosistémico intrahepático (TIPS), reduciendo la presión portal y sus consecuencias, puede revertir la fisiopatología del síndrome. También puede inducir un aumento en el volumen minuto cardiaco, produciendo una redistribución del flujo sanguíneo pulmonar y mejorando la relación ventilación/perfusión. En la literatura existen ejemplos aislados de empleo del TIPS en estas circunstancias, como tratamiento paliativo a largo tiempo o como puente para la realización de un trasplante hepático. Una serie de informes recientes han documentada una reversión completa de las dilataciones vasculares intrapulmonares y mejoría de la oxigenación luego del trasplante hepático hasta en el 70% de los pacientes, a pesar de la presencia de una severa hipoxemia preoperatoria. Castro y col., sostienen que el síndrome hepatopulmonar constituye una indicación para el transplante hepático en el contexto de una hipoxemia progresiva o al menos antes del desarrollo de una hipoxemia severa en pacientes apropiados. El mayor riesgo de mortalidad postrasplante en pacientes con síndrome hepatopulmonar se ha descrito en aquellos con una PaO2 pretrasplante de menos de 50 mm Hg y en aquellos con una captación de technetium marcado por el cerebro mayor del 30%. La normalización de la PaO 2 y la resolución de las dilataciones vasculares se han descrito en el 62 al 82% de los pacientes trasplantados. Sin embargo, la resolución puede ser lenta, requiriendo hasta 15 meses de oxígeno suplementario en el postoperatorio.

SINDROME DE HIPERTENSION PORTOPULMONAR

DEFINICION La hipertensión portopulmonar (HPP) es el desarrollo de hipertensión arterial pulmonar causado por la obstrucción vascular al flujo sanguíneo dependiente de la proliferación anormal de las células endoteliales y musculares lisas, así como de la vasoconstricción y de la trombosis in situ. En individuos susceptibles genéticamente, este síndrome sigue al desarrollo de hipertensión portal. Como en el caso del síndrome hepatopulmonar, su presencia tiene implicancias significativas cuando se considera la realización de un trasplante ortotópico de hígado.

EPIDEMIOLOGIA La HPP es relativamente infrecuente. En la era del trasplante hepático, los informes de grandes centros de trasplante en el mundo sugieren una frecuencia del 4 al 14,5%. El aumento de la presión pulmonar sugerido por la ecocardiografia Doppler es relativamente común (30-40%), pero la razón más frecuente incluye los efectos de la circulación hiperdinámica y el exceso de volemia. Ninguna de estas condiciones se asocia con el pronóstico ominoso que se documenta cuando existe una HPP verdadera.

FISIOPATOLOGIA No existe un modelo animal que simule la patología de la HPP, que incluye vasoconstricción, proliferación endotelial y del músculo liso, trombosis in situ, agregación plaquetaria y dilatación vascular con recanalización por estructuras plexiformes. Se admite actualmente que la hipertensión arterial pulmonar es mucho más que una simple vasoconstricción que puede ser modificada con la utilización de un vasodilatador. Aunque se han implicado mediadores específicos tales como la endotelina-1, estarían involucrados otros factores tales como el efecto del alto flujo y la injuria por estrés de estiramiento sobre el endotelio pulmonar, además de la liberación de productos plaquetarios y una susceptibilidad genética.

CUADRO CLINICO Y DIAGNOSTICO El hallazgo cardinal de la HPP es la disnea de esfuerzo, la cual no es un síntoma específico en el contexto de la enfermedad hepática avanzada. A medida que la hipertensión progresa, habitualmente en meses o años, el paciente desarrolla dolor torácico, disnea de reposo, palpitaciones y síncope. Este último síntoma es particularmente alarmante. La muerte súbita no es infrecuente, afectando al 25% de los pacientes con cualquier forma de hipertensión pulmonar severa. La hipertensión arterial pulmonar que caracteriza a la HPP es mejor definida por un procedimiento invasivo, la cateterizacion cardiaca derecha. En la Tabla 2 se indican los criterios de

una reunión de consenso de la European Respiratory Society-European Study for Advanced Liver Disease para el diagnóstico de la HPP. El aumento de la resistencia vascular pulmonar (RVP) es una característica clave de la HPP. Los valores normales de RVP pueden variar. Valores entre 120240 dinas/seg/cm-5 se consideran anormales por algunos investigadores. Los valores de RVP >240 dinas/seg/cm-5 son considerados anormales por todos los investigadores.

Tabla 2.- Criterios diagnósticos para el síndrome de hipertensión portopulmonar 1. Presencia de hipertensión portal (diagnóstico clínico) 2. Presión arterial pulmonar media (PAPM) >25 mm Hg 3. Presión de oclusión arterial pulmonar (POAP) 240 dinas/seg/cm-5

El método óptimo de primera evaluación es el ecocardiograma Doppler trastorácico, con el cual se puede realizar una estimación de la presión sistólica en la arteria pulmonar y del tamaño y la función del ventrículo derecho. El Doppler provee una estimación de la presión sistólica del ventrículo derecho, la cual es una estimación razonable de la presión pulmonar arterial sistólica. En presencia de una presión pulmonar aumentada, se debe realizar una cateterización del ventrículo derecho. En la Tabla 3 se indica un esquema de clasificación de la hipertensión portopulmonar.

Tabla 3.- Clasificación de la Mayo Clinic de la hipertensión pulmonar en el contexto de la hipertensión portal. Tipo Estados de alto flujo en arteria pulmonar Exceso de volumen venoso pulmonar Hipertensión portopulmonar a. Obstrucción vascular pulmonar b. Obstrucción vascular pulmonar con exceso de volumen

PAPM ↑ ↑

POP No o ↓ ↑

VMC ↑↑ ↑

RVP ↓ ↓

↑↑↑ ↑↑

No o ↓ ↑

↑ ↑

↑↑↑ ↑

PAPM: presión media en arteria pulmonar; POP: presión de oclusión pulmonar; VMC: volumen minuto cardiaco; RVP: resistencia vascular pulmonar

TRATAMIENTO En los últimos años se han descrito una serie de sustancias capaces de mejorar la hemodinamia pulmonar en las formas moderadas a severas de HPP, incluyendo prostaciclinas

intravenosas e inhaladas, un antagonista dual del receptor de endotelina por vía oral (bosentan) y un inhibidor oral de la fosfodiesterasa (sildenafil). El tratamiento recomendado por la Mayo Clinic en pacientes con PAMP >35 mm Hg y con una buena opción de trasplante hepático es la administración continua de una prostaciclina, el epoprosterenol, por infusión intravenosa. A diferencia del síndrome hepatopulmonar, la HPP no se considera una razón justificable para proceder a un trasplante hepático. Las razones son dos. Primero, aun con la mejoría pretrasplante en la hemodinamia pulmonar y un trasplante exitoso, algunos pacientes no experimentan una cura para la HPP; la hemodinamia pulmonar puede mejorar, pero no normalizarse. Segundo, aun con una adecuada selección de pacientes y el empleo de prostaciclinas y óxido nítrico inhalado, muchos pacientes mueren o presentan una larga estadía hospitalaria luego del trasplante hepático. Por estas razones, cada centro de trasplante debe fijar su propia política respecto a la conducta terapéutica en esta grave patología.

HEPATITIS ISQUEMICA

En el año 1979, Bynum y col. acuñaron el término “hepatitis isquémica” para hacer referencia a la lesión hepática caracterizada por necrosis celular centrilobular, y evidenciada por un incremento brusco y significativo en la actividad de aminotransferasas en el suero en el contexto de una insuficiencia cardiaca. Los autores propusieron la expresión hepatitis debido a ciertas similitudes clínicas (anorexia, mal estado general, ictericia, hepatomegalia dolorosa) con la hepatitis infecciosa, y la expresión isquémica debido a que asumieron que la necrosis hepática se producía como consecuencia de la hipoperfusión del órgano. Henrion y col., recogiendo una amplia experiencia sobre esta patología, consideran que la isquemia hepática, esto es la disminución en el flujo sanguíneo hepático, no es el único mecanismo hemodinámico responsable de la necrosis hepática, y por ello han propuesto denominar al síndrome “hepatitis hipóxica”. Los autores consideran que la hepatitis hipóxica no es una condición rara, afectando al 0,9% de los pacientes admitidos a terapia intensiva.

CONCEPTO La hepatitis isquémica se caracteriza por los siguientes criterios: 1) aparición en un contexto clínico de fallo cardiaco, circulatorio o respiratorio; 2) presencia de un aumento brusco y significativo pero transitorio en la actividad de aminotransferasas en el suero, alcanzando al menos 20 veces el límite superior de lo normal; y 3) exclusión de otras causas posibles de necrosis celular hepática, en particular la hepatitis viral o inducida por drogas. No se requiere la biopsia hepática para el diagnóstico de hepatitis isquémica, siempre que se reúnan los criterios anteriores.

ETIOLOGIA Henrion y col. pudieron agrupar a los pacientes que desarrollaron una hepatitis isquémica en cuatro grupos bien definidos. La condición basal más frecuente fue la insuficiencia cardiaca (70%), y particularmente la insuficiencia cardiaca congestiva (56%). Esto coincide con el resto de la literatura, en la cual se encuentra una prevalencia del 81% para la enfermedad cardiaca y un 63% para la insuficiencia cardiaca congestiva. Los episodios de hepatitis hipóxica relacionados con insuficiencia cardiaca congestiva en general están precedidos por un periodo de deterioro progresivo de la función cardiaca y son precipitados por un evento agudo, incluyendo arritmias, edema agudo de pulmón o embolismo pulmonar. En el estudio de los autores, el 16% de los episodios de hepatitis isquémica fueron atribuidos a una insuficiencia respiratoria severa crónica, situación que no se repite en otros estudios y que se ha atribuido a la alta incidencia de neumoconiosis en la experiencia de Henrion y colaboradores. Un tercer grupo de pacientes está constituido por aquellos con insuficiencia cardiaca aguda (12,5% a 16% según los autores). El proceso más frecuente en este grupo es el infarto agudo de miocardio. Por último, la causa menos frecuente de hepatitis isquémica es el shock circulatorio, incluyendo el shock séptico, tóxico, traumático, hemorrágico e hipovolémico. Es llamativo que en la mayoría de los estudios la hepatitis isquémica producida por el shock hemorrágico sea excepcional, aun en pacientes con hemorragias digestivas severas asociadas con cirrosis hepática.

FISIOPATOLOGIA A partir del estudio de Dunn y col. se ha propuesto que tres mecanismos hemodinámicos teóricamente pueden resultar en una injuria hipóxica del hígado: la isquemia debido a la disminución del flujo sanguíneo hepático, la congestión venosa debido a la falla cardiaca derecha, y la hipoxemia debida a la disminución del contenido de oxígeno en la sangre aferente. Los estudios actuales demuestran que la isquemia hepática no es el único determinante hemodinámico de la hepatitis hipóxica; que el rol de la congestión venosa es importante en la mayoría de los casos relacionados con falla cardiaca; que el rol de la hipoxemia arterial es crucial en los casos relacionados con la insuficiencia respiratoria crónica; y que otros mecanismos pueden interactuar en los casos relacionados con shock circulatorio. Cuando la insuficiencia cardiaca es la causa de base de la hepatitis hipóxica, el rol de la isquemia está sugerido por la disminución de la presión arterial media, y está directamente soportado por las mediciones de la disponibilidad de oxígeno y del flujo sanguíneo hepático. El aporte de oxígeno, que depende del volumen minuto cardiaco y del contenido de oxígeno de la sangre arterial está próximo al valor crítico como consecuencia de la disminución del índice

cardiaco. El flujo sanguíneo hepático está deprimido en la insuficiencia cardiaca descompensada con y sin hepatitis hipóxica, pero está significativamente más deprimido cuando está presente la hepatitis hipóxica. El rol del estasis venoso fue sugerido por la elevada prevalencia de signos clínicos de falla cardiaca derecha, y está soportado por la presión venosa central elevada observada en todos los pacientes con hepatitis hipóxica relacionada con falla cardiaca. Se ha comprobado que en la insuficiencia cardiaca descompensada, la presión venosa central está significativamente más elevada cuando existe una hepatitis hipóxica. Se ha postulado que en casos de hepatitis hipóxica relacionada con insuficiencia cardiaca congestiva, el hígado esta crónicamente expuesto a cierto grado de hipoxia por la congestión venosa crónica. En el momento de un evento cardiogénico agudo, aun de carácter moderado y breve, un descenso de la presión arterial, aun no reconocido, agrava la hipoxia de modo suficiente como para inducir necrosis hepática. Esto puede explicar porque no se reconoce un episodio franco de shock en muchos casos de hepatitis hipóxica. Cuando la insuficiencia respiratoria crónica es la causa de base de la hepatitis hipóxica, el grado de hipoxemia arterial es considerable, con niveles de PaO2 por debajo de 40 mm Hg en la mayoría de los casos. En esta situación, por otra parte, es habitual que una descompensación cardiaca precipite el episodio de hepatitis isquémica, habiéndose comprobado que la hepatitis hipóxica generalmente resulta de la asociación de hipotensión sistémica con aumento de la presión venosa central, mientras que la hipoxemia arterial no es un prerequisito para el desarrollo de esta complicación. La patente hemodinámica de la hepatitis hipóxica que se produce en el contexto de un shock circulatorio es diferente. En este grupo, es constante la presencia de un estado de shock. Como es de esperar, la presión venosa central es baja y la PaO 2 es normal. Por ello, y de acuerdo a una evaluación hemodinámica elemental, la hepatitis hipóxica relacionada con el shock séptico parece obviamente ligada con el estado de shock y por tanto producida exclusivamente por la isquemia hepática. Sin embargo, cuando se realiza una evaluación hemodinámica más profunda, se comprueba que lo que en realidad ocurre es que a pesar de un adecuado índice cardiaco y disponibilidad de oxígeno, la tensión de oxígeno intraparenquimatosa permanece baja, probablemente por una incapacidad celular para la extracción de oxígeno (hipoxia citopática). En resumen, la hepatitis isquémica que ocurre en el shock séptico es fundamentalmente la consecuencia de la incapacidad del hígado para extraer y utilizar el oxígeno.

CUADRO CLINICO Los hallazgos clínicos se refieren fundamentalmente a la enfermedad de base. Un estado de shock se observa en el 55% de los pacientes, pero se reconocen signos de hipoporfusión sistémica en el 86% de los casos a la admisión. En alrededor del 50% de los casos se reconocen signos clínicos de insuficiencia cardiaca derecha, incluyendo hepatomegalia dolorosa, edema maleolar y reflujo hepatoyugular. Rara vez se reconocen signos evidentes de fallo cardiaco agudo. La ictericia es rara, afectando al 16-20% de los pacientes y se produce tardíamente en el curso de la hepatitis isquémica. Cierto grado de deterioro intelectual se observa en más de la mitad de los casos, pero dada la existencia de hipoxia generalizada, la misma puede afectar al cerebro independientemente de las otras connotaciones del proceso.

La hepatitis isquémica se caracteriza por un aumento marcado de las enzimas ASAT y ALAT, así como de la LDH, que rápidamente se recuperan en un periodo de 7 a 14 días. Las aminotransferasas y la lactodehidrogenasa están elevadas significativamente desde las mediciones iniciales. El aumento de las enzimas hepáticas no difiere significativamente en los cuatro grupos etiológicos analizados. Otro hallazgo bioquímico importante de la hepatitis hipóxica es la caída de la actividad de protrombina. El nadir de la actividad de protrombina se observa en los primeros días, recuperándose completamente alrededor de la semana. Un hallazgo común es una elevación moderada de la bilirrubina sérica, pero rara vez progresa a una ictericia franca. La creatinina sérica aumenta por encima de 2 mg/dL en el 60% de los casos. El deterioro renal es significativamente más severo en la hepatitis hipóxica en el contexto del shock hipovolémico. La hipoglucemia que ha sido destacada por algunos investigadores, rara vez se observa. Gitlin y col. ha destacada el hallazgo común de hiperglucemia. En los casos en que se ha realizado una evaluación histopatológica de la lesión, lo que se observa habitualmente es una necrosis hepática centrilobular.

PRONOSTICO La mortalidad en los pacientes con hepatitis isquémica oscila entre el 40 y el 70%, siendo la muerte consecuencia del shock o de la causa desencadenate de éste, mas que de la insuficiencia hepática. No se conoce en que medida la lesión hepática contribuye al desarrollo de falla pluriparenquimosa o muerte.

TRATAMIENTO Los principios de tratamiento de los pacientes con hepatitis isquémica son la reversión del shock, el control del proceso de base y el soporte de otros órganos que puedan fallar debido al estado de hipoperfusión, tales como pulmones y riñones. El empleo de dobutamina en pacientes con shock cardiogénico mejora la función cardiaca y reduce los marcadores de hepatitis isquémica, y es posible que otras medidas terapéuticas que mejoran la perfusión tisular puedan tener efectos beneficiosos similares.

ENFERMEDAD VENO-OCLUSIVA HEPATICA La enfermedad veno-oclusiva hepática (VOD) es una entidad clínica característica descrita originalmente en Sudáfrica y relacionada con la ingesta de un alcaloide específico (monocrataline) contenido en un té de la región. En el año 1979 el VOD fue descrito en asociación con el trasplante de médula ósea (TMO), constituyéndose este método terapéutico en la causa más frecuente de VOD en el hemisferio oeste. El VOD también ha sido descrito en asociación con

agentes quimioterápicos tales como la actinomicina D, mitramicina, dacarbazina, citosina arabinosa y 6-tioguanina, utilizadas en dosis convencionales, y con el empleo por tiempo prolongado de la azatioprina. Más recientemente, el VOD se ha reconocido luego de la terapéutica de la leucemia mieloide aguda con el anticuerpo monoclonal anti-CD33 gemtuzumab oxogamicina (Mylotarg).

INCIDENCIA El VOD es una complicación bien reconocida del TMO, tanto alogénico como autólogo, y se produce como consecuencia de la toxicidad de los regimenes ablativos utilizados. La incidencia de esta condición varía desde menos del 5% hasta más del 70% en diferentes informes, dependiendo del criterio diagnóstico utilizado, de la población estudiada (pediátrica o adulta) y de las diferentes terapéuticas ablativas utilizadas.

DEFINICION El síndrome clínico de enfermedad veno-oclusiva hepática luego del TMO se caracteriza por la presencia de dolor y aumento del tamaño del hígado, retención de fluidos, ganancia de peso e ictericia. Comienza en forma característica antes del día 30 del trasplante, aunque se han descrito casos más tardíos.

ANATOMIA PATOLOGICA El endotelio sinusoidal en el hígado está recubierto por numerosos pequeños poros y fenestraciones que crean una arquitectura microvascular única. La sangre aferente que entra al acino hepático a través de la arteria hepática o de la vena porta atraviesa estos sinusoides hepáticos y drena en las vénulas centrolobulillares. La injuria de las vénulas hepáticas representa el primer cambio histológico en el VOD. Este se caracteriza histológicamente por edema subendotelial, extravasación de glóbulos rojos, deposición de fibrina, y la expresión del factor VIII/von Willebrand dentro de la pared venular. A continuación se produce la dilatación de los sinusoides y la necrosis de los hepatocitos, seguido por una esclerosis de las paredes venulares e intensa deposición de colágeno en los sinusoides y vénulas, tanto dentro como fuera de la luz vascular. Este proceso conduce a una obliteración venular completa, extensa necrosis hepatocelular y reemplazo del tejido hepático normal por fibrosis extensa, simulando en un todo al proceso de cirrosis hepática. El rol de las vías de coagulación en la fisiopatología del VOD es un área de controversia. Aunque generalmente se considera al VOD como una enfermedad vascular no trombótica del hígado, algunas evidencias exigen considerar la contribución del sistema hemostático en la fisiopatología del síndrome. Los datos más llamativos surgen de los informes sobre el tratamiento efectivo del VOD con el uso de agentes trombolíticos y de la obtención de cierto beneficio con el

empleo de heparina profiláctica para prevenir el mismo. Una serie de estudios han demostrado que los niveles de proteínas anticoagulantes tales como la proteína C, proteína S y antitrombina están considerablemente descendidos en pacientes con VOD en comparación con aquellos sin VOD. Se desconoce si estos cambios son secundarios a la enfermedad o si los mismos contribuyen a la oclusión trombótica de los sinusoides hepáticos.

FACTORES PREDISPONENTES Han sido implicadas varias características de los pacientes en las etapas de pretrasplante y de trasplante en la patogénesis del VOD. El VOD ha sido observado en pacientes sometidos a trasplante, independientemente si se trata de alogénico o autólogo, si corresponde a células periféricas o de la médula, y del tipo de donante y del tipo de método ablativo (Tabla 4). Los niveles elevados de drogas citotóxicas utilizadas en el TMO, tales como el busulfan o los metabolitos de la ciclofosfamida, se asocian con un aumento del riesgo de VOD. El VOD ocurre más frecuentemente en pacientes cuya área bajo la curva de concentración versus el tiempo (AUC) del busulfan es elevada. El riesgo de VOD puede ser reducido ajustando la dosis de busulfan en pacientes cuya AUC luego de la primera dosis es elevada. Otros estudios han confirmado la importancia de la ciclodfosfamida y sus metabolitos en la disfunción hepática que sigue al TMO. Tabla 4.- Factores de riesgo para la enfermedad veno-oclusiva. Factores pretrasplante Enfermedad hepática preexistente Presencia de metástasis hepáticas Edad avanzada Irradiación previa del hígado Utilización de vancomicina o aciclovir en el periodo pretrasplante Trasplante previo Terapia previa con gentuzumab ozogamicina Hepatitis viral C? Disminución de proteína C, mutación del Factor V Leiden, Protrombina 20210? Factores relacionados con el trasplante Altas dosis en los regimenes ablativos Trasplante alogénico en comparación con autólogo Empleo de busulfan, en particular en combinación con ciclofosfamida Irradiación corporal total, en particular en combinación con ciclofosfamida Metotrexate como parte de profilaxis de enfermedad injerto vs huésped Infección por citomegalovirus?

CUADRO CLINICO Las manifestaciones clínicas del VOD generalmente aparecen hacia el final de la primera semana o comienzos de la segunda que siguen al trasplante, y muchos pacientes que desarrollan esta

complicación lo hacen dentro de las primeras tres semanas que siguen al trasplante. Algunos autores han descrito una forma de comienzo tardío, hasta 50 días después del trasplante. El primer signo en la mayoría de los pacientes es un aumento de peso asintomático, el cual se produce como consecuencia de la retención de agua y sal por el riñón. Este hallazgo es desapercibido en estos pacientes debido a que reciben distintas preparaciones intravenosas, y su ganancia de peso es adscripta a estas infusiones. Algunos días después, aparece una hiperbilirrubinemia directa aislada, que progresa en los días sucesivos. La presencia de niveles elevados de bilirrubina y un aumento rápido de la bilirrubina directa generalmente indica una enfermedad grave y de mal pronóstico, y se acompaña o es seguida por un aumento de la fosfatasa alcalina y de las transaminasas, que varían en grado de anormalidad. El primer síntoma informado en pacientes con VOD y en muchos casos el único es un dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen, que se hace cada vez más intenso y puede requerir analgesia profunda. El examen físico revela un hígado aumentado de tamaño y ascitis. La ascitis y la ganancia de peso tienden a ser refractarios al tratamiento con diuréticos. En la mitad de los casos aparecen manifestaciones de disfunción renal, y un 50% de estos pacientes requieren diálisis. Un hallazgo característico observado en muchos de estos pacientes es la trombocitopenia refractaria a la transfusión de plaquetas, aunque es infrecuente el sangrado significativo. La declinación progresiva de la función hepática puede conducir a un déficit de factores de coagulación y a una prolongación del tiempo de protrombina. A medida que la enfermedad progresa, algunos pacientes pueden desarrollar una encefalopatía y pueden entrar en coma. Muchos de estos pacientes presentan otras manifestaciones de fallo orgánico, tales como hemorragia alveolar difusa y neumonitis intersticial, en particular en el contexto de un trasplante alogénico.

DIAGNOSTICO El diagnóstico diferencial del VOD durante el periodo postrasplante exige descartar una serie de afecciones, tales como las descriptas en la Tabla 5. Tabla 5. Diagnóstico diferencial de la enfermedad veno-oclusiva hepática. Enfermedad de injerto contra huésped hepática aguda Hepatotoxicidad inducida por ciclosporina Infiltración micótica Hepatitis viral, incluyendo citomegalovirus Colestasis relacionada con la sepsis Hepatitis colestática inducida por drogas (fluconazol, itraconazol, trimetoprin) Colestasis relacionada con nutrición parenteral Infiltración tumoral del hígado Insuficiencia cardiaca congestiva Colitis neutropénica

El gold standard para el diagnóstico de VOD es el examen histológico del hígado. Sin embargo, debido al riesgo de realizar una biopsia hepática en pacientes con trombocitopenia generalmente refractaria a las trasfusiones de plaquetas, el diagnóstico se basa primariamente en los hallazgos clínicos. En caso de considerarse imprescindible la realización de una biopsia, la misma se realizará por vía trasyugular a través de un catéter percutáneo. La presencia de hiperbilirubinemia, ganancia de peso y signos y síntomas de congestión hepática forman la base del diagnóstico. En la Tabla 6 se indican los criterios diagnósticos propuestos por distintos grupos de investigadores.

Tabla 6. Criterios diagnósticos para enfermedad veno-oclusiva. Criterios de Seattle Desarrollo de al menos dos de los siguientes tres hallazgos clínicos antes del día 30 después del trasplante Ictericia Hepatomegalia con dolor en el cuadrante superior derecho Ascitis y o ganancia inexplicable de peso Criterios de Baltimore Desarrollo de hiperbilirubinemia con bilirrubina sérica >2 mg/dL dentro de los 21 días ulteriores al trasplante y al menos dos de los siguientes signos y síntomas clínicos Hepatomegalia que puede ser dolorosa Ganancia de peso >5% del peso de base Ascitis Criterios de Seattle modificados Desarrollo de al menos dos de los siguientes tres hallazgos clínicos antes del día 20 después del trasplante Hiperbilirubinemia con bilirrubina sérica >2 mg/dL Hepatomegalia con dolor en el cuadrante superior derecho Ganancia de peso >5% del peso de base debido a la acumulación de fluidos

La ultrasonografía y la tomografía computada del abdomen son útiles para confirmar la hepatomegalia, presencia de ascitis y con los estudios de Doppler, determinar si existe una atenuación o reversión del flujo venoso o una trombosis de la vena porta. Tanto la ultrasonografia como la TAC son útiles para excluir el derrame pericárdico, pericarditis constrictiva, síndrome de Budd-Chiari y lesiones expansivas en el hígado. El Doppler es un método no invasivo y puede ser realizado a la cabecera del paciente, pero se debe tener en cuenta que un flujo venoso hepático pulsátil puede ser observado en otras causas de congestión hepática, y la reversión del flujo portal es un hallazgo tardío del VOD. La biopsia hepática transvenosa y la medición del gradiente de presión venosa hepático enclavado constituyen el método de elección para el diagnóstico patológico del VOD. Un gradiente de más de 10 mm Hg se asocia con una especificidad del 91% y un valor predictivo positivo del 86% para el VOD, con una sensibilidad del 53%.

PRONOSTICO En la mayoría de los pacientes (50-80%) existe una resolución gradual de los síntomas y signos en un periodo de dos a tres semanas luego del inicio de la enfermedad. La mortalidad total varía entre el 20 y el 50% en diferentes series. Se ha propuesto un sistema de clasificación de la severidad del VOD (Tabla 7) en base al grado de disfunción hepática, la necesidad de terapéutica y la evolución. Desgraciadamente, este modelo sólo brinda un análisis retrospectivo de la severidad y no es útil para establecer conductas terapéuticas.

Tabla 7. Clasificación de la severidad de la enfermedad veno-oclusiva. Leve Los pacientes no tienen efectos adversos por la enfermedad hepática Los pacientes no requieren tratamiento de la VOD La enfermedad es auto limitada Moderada Los pacientes tienen efectos adversos por la enfermedad hepática Los pacientes requieren tratamiento de la VOD, incluyendo diuréticos o medicaciones analgésicas Grave Signos y síntomas de enfermedad veno-oclusiva que no se resuelven en el día 100 Los pacientes mueren de complicaciones atribuibles directamente a la enfermedad veno-oclusiva

Varios factores pronósticos ayudan a identificar a los pacientes que pueden evolucionar mal. El grado de elevación de la bilirrubina y la velocidad de aumento parecen ser los dos predictores más importantes. Los pacientes con VOD severo desarrollan falla orgánica múltiple y habitualmente mueren por causas distintas de la falla hepática (Tabla 8). La falla renal es frecuente; el compromiso pulmonar, que en ocasiones requiere ventilación mecánica, también es común, como la insuficiencia cardiaca que requiere soporte inotrópico. La bacteriemia se desarrolla en un número considerable de pacientes y puede contribuir a la alta mortalidad observada. Los pacientes que requieren un soporte de múltiples órganos y sistemas tienen un mal pronóstico.

Tabla 8. Causas de muerte en la enfermedad veno-oclusiva severa Falla hepática atribuible en forma directa a la enfermedad veno-oclusiva Fallo renal debido al síndrome hepatorenal Falla respiratoria debida a: enfermedad pulmonar veno-oclusiva, neumonitis intersticial, hemorragia pulmonar Hemorragia gastrointestinal Insuficiencia cardiaca congestiva

PREVENCION Una práctica establecida en la prevención del VOD ha sido el empleo de estudios farmacocinéticos para monitorizar los niveles de drogas con el intento de minimizar la lesión hepática. Este método se ha utilizado con éxito controlando los niveles de busulfan. La administración profiláctica de ácido ursodeoxicólico, un ácido biliar hidrofílico soluble en agua, ha sido estudiada en una serie de estudios randomizados controlados, aunque un gran estudio de fase III del Nordic Bone Marrow Transplantation Group no demostró beneficios significativos. En modelos experimentales se ha evaluado el rol del glutation, pero esto ha sido difícil de trasladar a pacientes debido a la dificultad en obtener niveles terapéuticos en humanos. Otras drogas evaluadas, todas sin resultado satisfactorio, han sido los corticoides, dosis bajas de heparina, concentrados de antitrombina, prostaglandina E1 (PGE1).

TERAPEUTICA El tratamiento de sostén en pacientes con VOD establecido incluye el evitar drogas potencialmente hepatotóxicas (ciclosporina) y drogas nefrotóxicas (aminoglucósidos, anfotericina), limitar la ingesta de sodio, inducción de diuresis para eliminar la retención hídrica, analgesia para el dolor, paracentesis en caso de ascitis tensa que dificulte la función respiratoria, y corrección de la coagulopatía. La infección es un desafío clínico mayor en la VOD severa, dado que la falla hepática y el edema de la pared intestinal producen traslocación de organismos desde el intestino a la circulación como resultado de la hipertensión portal. Basado en la observación histológica de microtrombosis y deposición de fibrina, así como una intensa actividad de factor VIII/von Willebrand en el órgano, se han desarrollado tratamientos destinados a promover la fibrinolisis. El empleo de tPA/heparina no ha sido recomendado en forma rutinaria, y en caso de utilizarse deberá ser hecho en la etapa inicial de la enfermedad. La administración de ATIII y de proteína C activada no ha demostrado ser efectiva en una serie de estudios recientes. La infusión de PGE1 también ha fracasado con este objeto. El defibrotide es un oligonucleótido de PM 23kD, que se ha identificado como un agente que modula la lesión celular endotelial sin aumentar el sangrado y protege el endotelio sinusoidal sin comprometer los efectos antitumor de la terapéutica citotóxica. Una serie de estudios han demostrado la utilidad de su empleo en el VOD. La respuesta se hace evidente dentro de los primeros siete días, y la dosis activa parece ser de aproximadamente 25 mg/kg/día. Se ha sugerido que la intervención precoz es más efectiva.

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SINDROME COMPARTIMENTAL ABDOMINAL El presente artículo es una actualización al mes de enero del 2006 del Capítulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

DEFINICIÓN El síndrome compartimental es una condición en la cual el aumento de la presión en un espacio anatómico confinado afecta en forma adversa la circulación y compromete la función y la viabilidad de los tejidos en él incluidos. Los términos hipertensión intraabdominal (HIA) y síndrome compartimental abdominal (SCA) han sido utilizados como sinónimos. Es importante reconocer la distinción entre estas entidades. Recientemente, la World Society of Abdominal Compartment Syndrome (WSACS) ha propuesto una serie de definiciones que se formulan a continuación. La presión intraabdominal (PIA) es la presión existente dentro de la cavidad abdominal. La PIA varía con la respiración. La PIA normal es de aproximadamente 5 mm Hg., pero puede estar aumentada en forma no patológica en los individuos obesos. La PIA debe ser expresada en mm Hg (1 mm Hg. = 1,36 cm H2O) y se medida al final de la espiración con el paciente en posición supina, sin que exista contracción de los músculos abdominales. La presión de perfusión abdominal (PPA), por su parte, es la diferencia entre la presión arterial media (PAM) y la PIA. La hipertensión intraabdominal (HIA) se define por: una PIA ≥12 mm Hg., obtenida en un mínimo de tres mediciones estandarizadas con cuatro a seis horas de diferencia; o una PPA ≤60 mm Hg., obtenida en un mínimo de dos mediciones estandarizadas con una a seis horas de diferencia. El SCA se define por la combinación de 1) una PIA ≥20 mm Hg. con o sin una PPA 35

Las principales consecuencias fisiológicas del aumento de la presión intraabdominal se citan en la Tabla 3. El aumento de la presión abdominal disminuye el volumen minuto cardíaco, efecto que se puede observar con aumentos ligeramente superiores a los 20 mm Hg. El volumen minuto cardíaco se compromete a través del aumento de la resistencia vascular sistémica, la disminución del retorno venoso y la elevación de la presión intratorácica. Los pacientes hipovolémicos, aquellos con contractilidad cardiaca comprometida, y aquellos que requieren ventilación con PEEP, están particularmente expuestos a los efectos desfavorables del aumento de la PIA. El aumento de la presión intraabdominal produce modificaciones en los parámetros hemodinámicos medidos. Así, la presión venosa femoral, la presión venosa central, la presión capilar pulmonar y la presión auricular derecha aumentan en forma proporcional con el aumento de la presión intraabdominal, sin que esto se asocie con un deterioro ventricular o con una hipervolemia. En estas circunstancias, el mantenimiento del volumen minuto cardíaco puede requerir de la administración continua de fluidos, a pesar de que las presiones de lleno ventriculares sean normales o aun elevadas. Las técnicas de monitoraje volumétrico han probado ser superiores a la determinación de la presión de enclavamiento pulmonar y la presión venosa central para asegurar una adecuada resucitación en pacientes con HIA/SCA. Para ello se deben utilizar los catéteres de arteria pulmonar que permiten el cálculo de la fracción de eyección ventricular derecha y el índice de volumen de fin de diástole ventricular derecho. Si no se dispone de estos dispositivos, una manera alternativa de evaluar el volumen de llenado ventricular es a través de la ecocardiografía. La disfunción renal, definida por la oliguria, generalmente es la primera manifestación clínica de un aumento significativo de la presión intraabdominal. Meldrum y col., confirmaron la relación existente entre el aumento de la PIA y la oliguria en pacientes en terapia intensiva. Los pacientes con una PIA menor de 25 mm Hg presentaban un volumen minuto urinario mayor de 0,5 ml/kg/h. Aquellos con PIA entre 25 mm Hg y 35 mm Hg presentaban un volumen urinario de menos de 0,5 ml/kg/h; y aquellos con una PIA mayor de 35 mm Hg, presentaban anuria. La descompresión del abdomen restablecía el volumen minuto urinario en todos los pacientes. La fisiopatología de la disfunción renal en presencia de HIA es multifactorial y se ha explicado por una o más de las siguientes condiciones: 1) parte del Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y ulterior Síndrome de fallos orgánicos múltiples, 2) reducción del volumen minuto cardiaco, 3) elevación de la presión venosa renal y 4) elevación de la presión parenquimatosa renal. Uno o más de estos factores producen una reducción en la presión de

perfusión renal y subsiguiente disminución en el índice de filtración glomerular y en el volumen minuto urinario. Tabla 3.- Consecuencias fisiológicas del aumento de la presión intraabdominal Aparato cardiovascular

Aparato respiratorio

Dificultad en la evaluación de la precarga Aumento de la presión de oclusión arteria pulmonar Aumento de la presión venosa central Disminución de la presión de lleno trasmural Aumento del agua pulmonar extravascular Aumento de las variaciones de la presión de pulso Disminución del volumen de fin de diástole VD Disminución del volumen minuto cardiaco Disminución del retorno venoso Aumento de la resistencia vascular sistémica Aumento del riesgo de trombosis venosa y TEP Frecuencia cardiaca variable Efecto variable sobre la presión arterial Aumento de la presión arterial pulmonar Disminución de la compliance ventricular izquierda

Aumento presión intratorácica Aumento de la presión pleural Disminución de la capacidad residual funcional Disminución de todos los volúmenes pulmonares Aumento de la auto PEEP Aumento de la presión pico en la vía aérea Aumento de la presión plateau en la vía aérea Disminución de la compliance dinámica Disminución de la compliance estática Aumento de la PaCO2 Disminución de la PaO2 y de la PaO2/FiO2 Aumento de la ventilación del espacio muerto Aumento del shunt pulmonar Aumento del punto de inflexión inferior Dificultad en el destete del respirador Aumento de la inflamación alveolar Edema alveolar

Sistema hepático Disminución del flujo arterial hepático Disminución del flujo sanguíneo portal Aumento del flujo colateral portal Disminución del clearance de lactato Disminución del metabolismo de la glucosa Disminución de la función mitocondrial Disminución del lavado de verde de indocianina

Sistema gastrointestinal Disminución de la presión de perfusión abdominal Disminución del flujo de sangre celiaco Disminución del flujo sanguíneo mucoso Compresión venosa mesentérica Disminución del pH intramucoso Aumento de la pCO2 mucosa y del gap de CO2 Aumento de la permeabilidad intestinal Aumento de la traslocación bacteriana Aumento del sangrado variceal y gástrico Aumento de las adhesiones peritoneales Fracaso de la nutrición enteral Falla multiorgánica

Sistema renal Disminución de la presión de filtración renal Disminución del gradiente de filtración Disminución del flujo sanguíneo renal Disminución de la diuresis Aumento de la resistencia vascular renal Compresión de la vena renal Compresión de los uréteres Aumento de la hormona antidiurética

Pared abdominal Disminución de la compliance Disminución del flujo sanguíneo de los rectos Complicaciones de las heridas operatorias Hernias incisionales

Sistema endocrino Liberación de citoquinas proinflamatorias

Sistema nervioso central Aumento de la presión intracranial Disminución de la presión de perfusión cerebral

La afectación renal asociada con el aumento de la presión intraabdominal es prerenal y renal. El daño prerenal resulta de la alteración de la función cardiovascular y de la reducción en el volumen minuto cardiaco con disminución de la perfusión renal. La reducción del volumen minuto cardiaco no explica totalmente la insuficiencia renal asociada con elevación de la PIA, ya que la corrección de los índices cardiacos no revierte completamente el deterioro de la función renal. La compresión de la vena renal y del parénquima renal produce alteraciones en el flujo sanguíneo renal secundarias a la elevación de la resistencia vascular renal. Los efectos combinados del deterioro

prerenal y renal producen una reducción progresiva del flujo sanguíneo renal y de la filtración glomerular. Esto resulta en niveles circulantes elevados de renina, hormona antidiurética y aldosterona, con aumento ulterior de la resistencia vascular sistémica y renal. El resultado final es la azotemia con insuficiencia renal. El aumento de la presión intraabdominal se asocia con una reducción en la perfusión visceral. Los flujos sanguíneos hepático, renal y mesentérico se ven afectados, con disminución de la perfusión al hígado, riñón, estómago, duodeno, intestino, páncreas y bazo. El único órgano intraabdominal en el cual no se ha observado una disminución de la perfusión es la glándula suprarrenal. El mecanismo exacto de la disminución de la perfusión esplácnica asociada con la HIA no es conocido, pero puede involucrar un efecto directo del aumento de la PIA sobre la resistencia arterial mesentérica, la acción de factores humorales o una combinación de ambos. Los cambios en el flujo sanguíneo de la mucosa intestinal asociados con el aumento de la PIA pueden ser revertidos por bajas dosis de dobutamina pero no de dopamina, como fue demostrado por Agusti y col. La evaluación de la perfusión gástrica con tonometría intragástrica demuestra la presencia de severa isquemia, acidosis intramucosa y acidosis sistémica. Sugrue y col, comprobaron en una población de pacientes quirúrgicos, una estrecha relación entre los aumentos de la presión intraabdominal y los valores anormalmente bajos de pHi obtenidos por tonometría. Por otra parte, los pacientes con pHi bajo presentaron un mayor riesgo de muerte y de complicaciones mayores. Diebel y col comprobaron en un estudio experimental en ratas, que el aumento de la presión intraabdominal se asocia con un decremento en el flujo sanguíneo de la mucosa ileal y con un aumento de la traslocación bacteriana, lo que contribuye al desarrollo de complicaciones sépticas y de falla orgánica secundaria. El grupo de Escorsell en España, por su parte, ha comprobado que el aumento de la PIA puede asociarse con un aumento de la presión, el radio, el volumen y la tensión parietal en las varices esofágicas. Los autores concluyen que la HIA puede tener efectos deletéreos en la hemodinamia variceal y puede contribuir a la progresiva dilatación que precede a la ruptura de las varices en la hipertensión portal. En pacientes con ascitis, la reducción de la PIA por paracentesis resulta en una significativa reducción del reflujo gastroesofágico. Estudios clínicos y de laboratorio recientes sugieren que la isquemia esplácnica podría tener un rol fundamental en el origen del Síndrome de falla pluriparenquimatosa. La respuesta inflamatoria descontrolada manifestada por la liberación de citoquinas ha sido implicada como un componente patogénico importante. El Síndrome de falla pluriparenquimatosa se ha observado en el escenario clínico del trauma masivo con shock hemorrágico y resucitación subsecuente, ya sea como un hecho único o en dos etapas (second-hit). Uno de estos segundos ataques podría ser el aumento de la presión intraabdominal con el consecuente síndrome compartimental abdominal. El hígado parece ser particularmente susceptible al aumento de la presión intraabdominal. La disfunción hepática observada en el SCA podría estar relacionada con alteraciones en la perfusión sistémica global, en la perfusión abdominal y en la perfusión específica del órgano. Es obvio que el volumen minuto cardiaco, la precarga y la poscarga son cruciales como reguladores sistémicos de la perfusión hepática. La HIA que progresa al SCA puede producir hipoxia tisular, pero se ha observado que aun elevaciones moderadas de la presión intraabdominal producen deterioro de la función celular hepática. Por otra parte, se debe tener en cuenta que la insuficiencia hepática aguda, la insuficiencia hepática crónica descompensada y el trasplante hepático con frecuencia se complican con aumento de la PIA y SCA. El aumento significativo de la PIA se

correlaciona con disfunción de otros órganos y mortalidad en pacientes sometidos a trasplante hepático. Por lo tanto, es necesario un monitoreo frecuente y el reconocimiento precoz de la HIA, seguido por un tratamiento agresivo destinado a controlar los aumentos de la PIA. Ambos hemidiafragmas son desplazados hacia el tórax como resultado del aumento de la presión intraabdominal, lo que disminuye tanto el volumen torácico como la compliance. La presión pico en la vía aérea se eleva, requiriéndose una mayor presión para producir un volumen corriente determinado. Se eleva la resistencia pulmonar vascular y se producen alteraciones de la relación ventilación perfusión, como consecuencia de la producción de atelectasias. La determinación de gases en sangre evidencia hipoxemia, hipercarbia y acidosis. Se requiere ventilación mecánica para compensar el deterioro ventilatorio, pero el empleo de PEEP se asocia con una mayor alteración fisiológica. Recientemente se ha reconocido un síndrome de dificultad respiratoria aguda en pacientes con HIA y SCA como una entidad separada. Las atelectasias por compresión se observan principalmente en las partes caudales del pulmón, donde la HIA tiende a comprimir a los lóbulos inferiores. La aplicación de una maniobra de reclutamiento o una PEEP externa puede no solamente abrir estas regiones colapsados, sino que también puede sobredistender las zonas normalmente aereadas de la parte superior del pulmón, produciendo una lesión pulmonar inducida por el respirador. Se debe evitar esta sobredistensión mediante la descompresión abdominal, la posición adecuada del cuerpo (prone position) o incluso mediante la colocación de pesas en la parte superior del tórax. Las elevaciones en la PIA pueden producir aumentos en la presión intracraneal. Estos aumentos parecen ser independientes de la función cardiopulmonar y parecen relacionarse primariamente con los aumentos en la presión venosa central y en la presión pleural. El mecanismo exacto de la elevación de la presión intracraneana asociada con el aumento de la presión abdominal no ha sido definitivamente dilucidado, pero parece ser función de una alteración en el drenaje venoso cerebral. La asociación entre PIA y PIC explicaría la existencia de hipertensión intracraniana idiopática (pseudotumor cerebral) en pacientes obesos y la coexistencia de problemas neurológicos en pacientes con trauma abdominal sin trauma encefalocraneano asociado. Es obvia la importancia de la determinación seriada de la PIA en pacientes con trauma combinado encefalocraneano y abdominal y con riesgo de presentar aumentos de la PIA y de la PIC en forma conjunta. Las consecuencias deletéreas del aumento de la presión intraabdominal aparecen en forma gradual, pero se debe tener presente que no existe una relación estricta entre los aumentos de la presión y las manifestaciones clínicas. Una presión menor de 10 cm H2O no modifica el volumen minuto cardíaco ni la presión arterial, pero puede producir un deterioro significativo del flujo sanguíneo de la arteria hepática. Presiones abdominales de 15 cm H2O durante la colecistectomía laparoscópica pueden disminuir el volumen minuto cardíaco. Con valores de presión intraabdominal de 20 cm H2O se puede comprobar la presencia de oliguria, y los valores superiores a 30 cm H2O se asocian con anuria. En presencia de hipertensión abdominal es muy importante el estado del volumen intravascular. La hipovolemia agrava los efectos del aumento de la presión intraabdominal, mientras que la expansión de volumen con fluidos intravenosos tiende a compensar la disminución del

retorno venoso y mantener el volumen minuto cardíaco. Un efecto similar se puede lograr colocando al paciente en posición de Trendelenburg.

DIAGNÓSTICO El reconocimiento del síndrome compartimental abdominal no es difícil, siempre que se considere tal diagnóstico. Los pacientes en riesgo incluyen aquéllos que han sido sometidos a cirugía abdominal o retroperitoneal, y cualquier paciente que ha requerido una enérgica resucitación con fluidos por shock de cualquier etiología (Fig. 1).

Fig. 1. Abdomen a tensión en paciente con traumatismo grave, que incluyó ruptura intestinal, esplénica y pancréatica.

Estudios prospectivos recientes que evaluaron la capacidad de los médicos para establecer la presencia de hipertensión abdominal por el examen físico exclusivamente comparado con la medida indirecta a través del catéter vesical comprobaron que los médicos tienen menos de un 50% de chance de identificar correctamente un aumento de la PIA. Consecuentemente, en la actualidad se recomienda que para establecer un diagnóstico de hipertensión intraabdominal o de SCA se realice la medición de la PIA. Como la PIA es un parámetro fisiológico como cualquier otra “presión orgánica“, fluctúa en forma sustancial durante el día. Si bien una técnica automatizada de medición continua presenta múltiples ventajas, en ausencia de la disponibilidad general de esta técnica, se recomienda realizar una medición cada cuatro a seis horas. Los hallazgos clínicos característicos incluyen un abdomen tenso y distendido, oliguria progresiva a pesar de un volumen minuto cardíaco adecuado, e hipoxemia con aumento progresivo de la presión en la vía aérea. En estas condiciones se justifica el diagnóstico de síndrome compartimental abdominal.

La presión abdominal puede ser medida en forma indirecta a través de la determinación de las presiones intravesical o intragástrica. La vejiga actúa como un diafragma pasivo cuando su volumen se encuentra entre 50 y 100 ml. La determinación de la presión intravesical se puede realizar en forma sencilla a la cabecera de la cama (Fig. 2). Con el paciente en posición supina, y con la sonda de Foley clampeada, se instilan a través de ésta 50-100 ml de solución salina en la vejiga, mediante la punción con una aguja N° 18. La aguja se conecta a través de una llave de tres vías a un catéter que se coloca en posición vertical. El cero de referencia se encuentra a nivel de la sínfisis del pubis, y la altura de la columna de agua por encima de este punto representa la presión intraabdominal en centímetros de agua. En pacientes con vejiga neurogénica o muy retraída la medición no es confiable. La posición del cuerpo es importante. La colocación del paciente en diferentes posiciones produce efectos significativos sobre la PIA. La evaluación de la PIA debe ser realizada siempre en la posición supina completa. La posición con la cabeza elevada aumenta significativamente la PIA, siendo este efecto más pronunciado en los pacientes obesos. La presión intraabdominal también se puede determinar con una columna de agua a partir de una sonda nasogástrica. La distancia entre la columna de agua y la línea medio axilar es equivalente a la presión abdominal en centímetros de agua.

Fig. 2.- Técnica de medición de la presión intraabdominal.

Recientemente se ha descripto un método totalmente automatizado para la medición de la PIA que evita los errores de los métodos anteriores. El catéter de PIA es introducido como un tubo nasogástrico y está equipado con una bolsa de aire en el extremo. El trasductor de presión, el dispositivo electrónico y el destinado a llenar la bolsa están integrados en el monitor de PIA. La validación inicial en pacientes en UTI y en cirugía laparoscópica demuestra una adecuada correlación con las medidas estándar de presión intraabdominal.

Es necesario reconocer cuales son las condiciones en las cuales es conveniente realizar un control de la presión intraabdominal, citándose las más importantes a continuación. 1. Pacientes postoperatorios (cirugía abdominal) 2. Pacientes con trauma cerrado o abierto abdominal 3. Pacientes en asistencia respiratoria mecánica con otra disfunción orgánica 4. Pacientes con un abdomen distendido y signos y síntomas consistentes con SCA: oliguria, hipoxia, hipotensión, acidosis inexplicable, isquemia mesentérica o elevación de la presión intraabdominal 5. Paciente con taponamiento abdominal luego de cierre abdominal temporario por trauma múltiple o trasplante hepático 6. Paciente con abdomen abierto, especialmente si presenta un cierre con bolsa plástica y que se encuentran en el periodo postoperatorio inmediato 7. Pacientes que han recibido grandes volúmenes de fluido en el contexto de un síndrome de pérdida capilar: pancreatitis, shock séptico, trauma, etc.

PRONÓSTICO En un estudio epidemiológico reciente de Malbrain y col. se obtuvieron los siguientes datos relacionados con el pronóstico de esta patología: a) la presencia de hipertensión abdominal en la admisión a terapia intensiva no es un factor de riesgo independiente para mortalidad, mientras que la aparición de hipertensión abdominal durante la estadía es un predictor independiente de mortalidad; b) los predictores independientes para el desarrollo de hipertensión abdominal al ingreso son la cirugía abdominal, la resucitación con fluidos, la presencia de ileo y la disfunción hepática; y c) los pacientes con hipertensión abdominal al ingreso presentan un escore SOFA mayor durante los días siguientes de estadía, manifestando un mayor grado de deterioro de las funciones pulmonar, renal, hepática y de coagulación. Por otra parte, cuanto más elevada sea la presión intraabdominal, mayor será el riesgo de fallo orgánico. Se admite que los pacientes que acumulan suficiente cantidad de sangre o que presentan edema de la cavidad abdominal de tal magnitud que desarrollan un síndrome compartimental abdominal se encuentran en estado crítico. En una revisión de Schein, sobre 45 pacientes con síndrome compartimental, se constató una mortalidad del 42%. Ninguno de los pacientes que no fueron sometidos a cirugía de descompresión sobrevivió. En adición a la mortalidad y a las manifestaciones habituales de insuficiencia renal y respiratoria, se describieron casos de insuficiencia hepática, necrosis intestinal y necrosis parietal con evisceración persistente.

PREVENCIÓN La manera más adecuada de prevenir esta patología es el reconocimiento de los pacientes que están en riesgo, y establecer intervenciones destinadas a minimizar la chance de desarrollo de hipertensión intraabdominal. Estas decisiones se deben tomar durante la laparotomía e involucran elecciones relacionadas con la decisión de terminar una operación debido a alteraciones fisiológicas mayores (hipotermia, acidosis, coagulopatía) y el método de cierre de la pared abdominal. Pueden utilizarse distintos tipos de coberturas (bolsa de Bogotá, filtro de aire acondicionado, plástico de envoltura para freezer, etc.). Un alto índice de sospecha es muy importante para el reconocimiento adecuado del SCA secundario. Varias publicaciones correlacionan el reconocimiento tardío del síndrome con una evolución uniformemente fatal. Recientemente, Balogh y Moore han evaluado en forma prospectiva la incidencia de SCA secundario en función de distintos regímenes de resucitación en pacientes críticos. Los autores concluyen que la sobreresucitación basada en el empleo de cristaloides no es efectiva y es potencialmente riesgosa en pacientes con riesgo de SCA, generando el denominado ciclo fútil de administración de cristaloides (Fig. 3). Aunque la infusión de cristaloides puede tener efectos benéficos sobre el índice cardiaco mejorando la precarga, también puede tener un efecto desfavorable al aumentar el edema intestinal. La carga de cristaloides disminuye la presión oncótica y aumenta la presión hidrostática en el lecho vascular capilar. Cuando se administran a pacientes con síndrome de pérdida capilar, estos efectos pueden resultar en un “ciclo fútil de administración de cristaloides”, aumentando la presión intraabdominal y produciendo mayor disfunción orgánica. El control de la hemorragia es fundamental. Se ha identificado una relación entre las fuentes específicas de hemorragia y el tipo de SCA (primario versus secundario) y sus diferentes manejos. En la laparotomía para el control del daño, se han descrito algunas modalidades de tratamiento que disminuyen la necesidad de taponamiento, incluyendo el empleo de aplicaciones tópicas de fibrina, mejoría de la hemostasia mediante el empleo de procoagulantes y antifibrinolíticos, y el empleo de factor VII recombinante activado, que parece disminuir significativamente la magnitud del sangrado en el trauma. La hipotermia es un predictor independiente del SCA y la mejor estrategia es la prevención de la misma. El shock prolongado, la isquemia/reperfusión intestinal, y la excesiva administración de cristaloides establecen la génesis del síndrome compartimental abdominal. Los pacientes ingresan a UTI con hipertensión abdominal, y aquellos que continúan siendo expandidos con soluciones hidroelectrolíticas desarrollan un síndrome compartimental completo. En la laparotomía descomprensiva, el hallazgo más evidente es un intestino dilatado, lleno de líquido y severamente edematoso. La resucitación masiva con cristaloides supera a los factores de seguridad antiedema agravando el edema intestinal, que incrementa aún más la hipertensión intraabdominal estableciendo una retroalimentación positiva con mayor edema visceral y una retroalimentación negativa con un deterioro de la precarga cardiaca que exige mayor aporte de cristaloides. La carga de volumen aumenta la presión hidrostática de los capilares mesentéricos y disminuye la presión oncótica del plasma. Esto promueve un eflujo de fluidos hacia el intersticio. El aumento de la presión intersticial inicialmente aumenta el flujo linfático; sin embargo, el aumento de la presión intraabdominal produce una compresión linfática que limita el egreso del fluido intersticial. En forma adicional, produce una obstrucción al eflujo venoso, con el consiguiente aumento de la presión capilar hidrostática y el flujo de fluidos. A medida que el intestino se hace más edematoso,

la presión intersticial aumenta, limitando el eflujo de fluidos. Este es un factor de seguridad marginal para el intestino debido a que cuando la presión alcanza un nivel muy elevado, se produce una disrupción de la matriz intersticial y en última instancia se produce una fuga de fluido a través de los villi intestinales. Esto se conoce como secreción por filtración. Un tema de estudio es en que medida el edema intersticial afecta las funciones intestinales incluyendo la absorción, motilidad y permeabilidad.

SHOCK/TRAUMA Indice cardiaco bajo

Administración de cristaloides Efectos intravasculares Disminución presión oncótica Aumento presión hidrostática

Aumento presión capilar pulmonar Indice cardiaco?

Aumento edema intestinal Aumento PIA

Obstrucción venosa y linfática Oliguria Disminución PaO2/FiO2

Aumento índice cardiaco

SCA

Resucitación exitosa Fig. 3.- Círculo vicioso de la administración de cristaloides. Recientemente se realizó una encuesta a un numeroso grupo de cirujanos de trauma de EE.UU., a los fines de establecer las recomendaciones con respecto a las indicaciones para el empleo de la técnica de abdomen abierto para la prevención y tratamiento del síndrome compartimental abdominal. El resultado de la encuesta permitió establecer indicaciones mandatorias y discrecionales para el empleo de esta metodología (Tabla 4).

Tabla 4.- Factores clínicos para establecer el uso mandatorio o discrecional de la técnica de abdomen abierto. Indicación mandatoria Deterioro respiratorio en el momento del cierre Inestabilidad hemodinámica en el momento del cierre Edema intestinal masivo Cierre a tensión (subjetivo) Reoperación planeada Taponamiento intraabdominal

Indicación discrecional Contaminación o peritonitis fecal Transfusión masiva Hipotermia Lesiones intraabdominales múltiples Acidosis Coagulopatía

TRATAMIENTO QUIRURGICO Teniendo en cuenta la literatura clínica disponible sobre las implicancias fisiopatológicas de la HIA y del SCA, se puede proponer un algoritmo de manejo en pacientes con PIA elevada (Fig. 4). Primero, se deben realizar mediciones seriadas de PIA en forma liberal en los pacientes críticos debido a la elevada incidencia de HIA en esta población de pacientes y su morbilidad y mortalidad asociada. Debido a lo inadecuado del examen clínico para detectar las elevaciones de la PIA, la medición seriada de dicha PIA es en la actualidad el único método disponible para diagnosticar en forma adecuada la HIA y dirigir un tratamiento adecuado. El control de la presión intravesical se puede realizar en forma rápida y sin costo, no requiriendo de un equipo de monitoraje especializado. Paciente en riesgo de HIA/SCA Es la PIA >25 mmHg? Existe fallo orgánico?

NO

Es la PIA 50 mmHg? Fig. 4.- Algoritmo de resucitación en pacientes con HIA/SCA (hipertensión intraabdominal/síndrome compartimental abdominal).

Segundo, se debe realizar una descompresión abdominal inmediata en todo paciente en el cual se demuestre una elevación significativa de la PIA o evidencias de SCA. En los pacientes quirúrgicos, esto se logra abriendo la incisión de la laparotomía y aplicando un cierre abdominal temporario. Esto se puede realizar en el quirófano o a la cabecera de la cama en terapia intensiva en base a la estabilidad hemodinámica del paciente. Este procedimiento no debe ser retardado, ya que la rápida decomprensión en pacientes con SCA mejora en forma dramática la función orgánica y la sobrevida. En los pacientes médicos en los cuales el aumento de la PIA es secundario a la acumulación de fluido de resucitación o ascitis, se puede considerar la paracentesis como una alternativa viable a la decomprensión quirúrgica. Los pacientes cuya HIA es secundaria a una hemorragia retroperitoneal, edema visceral o ileus pueden ser beneficiados con una decomprensión por apertura abdominal. Tercero, en pacientes con HIA que no requieren una decomprensión inmediata, la presión de perfusión abdominal (PPA) debe ser mantenida por ≥60 mm Hg a través de una combinación de resucitación de volemia y medicaciones vasoactivas. Se debe optimizar el volumen intravascular, estando reservados los vasopresores para aquellos pacientes que continúan con una presión de perfusión inadecuada a pesar de una apropiada resucitación de volumen. Se debe tener en cuenta que las medidas clásicas de lleno ventricular a través del catéter de arteria pulmonar (presión capilar pulmonar y presión venosa central) pueden ser inadecuadas en presencia de una HIA y una elevación de la presión intratorácica, y la resucitación basada en estos parámetros puede ser insuficiente. Cuarto, la imposibilidad de mantener una PPA de al menos 50 mm Hg es una indicación para descompresión abdominal abierta y cierre abdominal temporario hasta que el estado del paciente mejore. Una vez que el abdomen es abierto, la PIA debe ser monitorizada debido a que aun en estas circunstancias, el SCA puede recurrir estando el abdomen abierto (SCA terciario). En pacientes con abdomen abierto, la incapacidad de mantener una adecuada PPA es una indicación para abrir más ampliamente la pared o para la colocación de un cierre más complaciente. Quinto, los intentos para cerrar el abdomen luego de la descompresión deben ser dirigidos por la PIA y la PPA. La PPA debe ser utilizada par guiar no sólo el momento de realizar una laparotomía descompresiva, sino también para decidir cuando cerrar el abdomen. El único tratamiento comprobadamente efectivo del síndrome compartimental abdominal es la descompresión abdominal (Fig. 5). En este sentido, son múltiples los trabajos que demuestran la mejoría en la diuresis, en los parámetros de ventilación y en el pHi, cuando se procede a la descompresión. Cuando y como se debe llevar a cabo esta descompresión dependerán de la situación clínica. En los pacientes traumatizados, el tiempo de la reoperación depende de un balance entre las condiciones generales (temperatura, pH, hematocrito, coagulopatía) y la intensidad de transfusión requerida y las manifestaciones clínicas del síndrome. En forma ideal, la temperatura y los defectos de coagulación deben ser corregidos previamente a la operación, pero en pacientes con deterioro persistente la intervención quirúrgica se convierte en una urgencia. La vigilancia de la presión intraabdominal puede ser útil para determinar el momento oportuno. El abdomen debe ser abierto bajo control hemodinámico y con accesos venosos adecuados. En efecto, es frecuente la aparición de una hipotensión marcada en el momento en que se procede a la descompresión abdominal. En este momento conviene realizar un reemplazo rápido de volemia,

habiendo recomendado algunos autores el empleo de dos litros de una solución cristaloide conteniendo 50 gm de manitol y 50 mEq de bicarbonato de sodio por litro. También puede ser conveniente el empleo de vasoconstrictores durante la descompresión, para prevenir la caída brusca de la presión arterial.

Fig. 5.- Paciente con peritonitis fecal por dehiscencia de sutura colónica luego de hemicolectomía izquierda. Aire libre en la cavidad abdominal. Reoperación realizando una colostomía y dejando el abdomen abierto y contenido con bolsa de Bogotá. Cierre definitivo.

Bajo ningún aspecto se debe realizar un cierre forzado del abdomen, a fin de evitar la persistencia de la hipertensión abdominal. En estos casos se puede recurrir a dejar la fascia abierta y cerrar solamente la piel. Ocasionalmente, sin embargo, aun el cierre exclusivamente de la piel se asocia con hipertensión abdominal. El dejar tanto la fascia como la piel abiertas ofrece la máxima reducción en la presión abdominal, pero puede producir fístulas y evisceración. Estos problemas se

solucionan con el empleo de distintos tipos de prótesis de cobertura, que incluyen desde una media de nylon, una lámina de plástico (bolsa de Bogotá) hasta mallas prediseñadas (Fig. 5 y 6). El cierre utilizando el sistema VAC (Vacuum assisted closure system) consiste en la aplicación de una malla absorbente sobre el área descubierta, conectada a un sistema de aspiración de baja intensidad (89 76-89 50-75 1-49 0

Frecuencia respiratoria 10-29 >29 6-9 1-5 0

Valor codificado 4 3 2 1 0

Escore de shock. A diferencia del SRT, el Escore de shock se deriva en la admisión a partir de las siguientes variables: presión arterial sistólica, hematocrito y pH arterial. Aunque en ocasiones se utiliza para predecir la evolución, no se ha generalizado su uso para este propósito debido a que su aplicabilidad en ciertos pacientes traumatizados es limitada. APACHE. El sistema de clasificación Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) fue diseñado para ser utilizado en las unidades de terapia intensiva, y no está dirigido en forma exclusiva a los pacientes traumatizados. El sistema APACHE fue diseñado para crear una mejor herramienta metodológica para medir la evolución de los pacientes en unidades de terapia intensiva. Todos los sistemas de evaluación basados en variables fisiológicas constituyen una herramienta de triage adecuada si evalúan el estado de los sistemas respiratorio, cardiovascular y nervioso central. A pesar de la necesidad de un desarrollo continuo y una mejoría de lo existente, el empleo de los escores antes descriptos es útil para identificar a los pacientes que necesitan asistencia en centros especializados. Por otra parte, todos los pacientes deben ser reevaluados en forma periódica para reconocer cualquier cambio en el estado o evidenciar una injuria adicional. Escores anatómicos Las determinaciones de la severidad lesional basadas en las lesiones anatómicas proveen un método de evaluación y clasificación del daño en relación con estas injurias. Es esencial para el empleo de los índices de severidad anatómica una descripción completa de la injuria anatómica a partir de la cirugía, la TAC o el examen postmorten. El examen postmorten es especialmente útil debido a que generalmente revela injurias previamente no detectadas. Los sistemas de escores anatómicos son predictivos de la evolución del paciente; permiten cuantificar la severidad de la

injuria para estudios epidemiológicos, comparar entre cohortes de pacientes y establecer la calidad de la atención. Los diagnósticos anatómicos se pueden codificar utilizando el International Classification of Diseases, 9th Revision, Clinical Modification (ICD-9); y ser clasificados por severidad utilizando la Escala abreviada de injuria. ICD-9-CM. El International Classification of Diseases, 9th Revision, Clinical Modification, es la nomenclatura aceptada de enfermedades en todo el mundo. Todos los diagnósticos de injuria anatómica están codificados entre ICD 800.00 y 959.9. Por ejemplo, las lesiones intracraneales, hematomas y fracturas de columna se encuentran en los códigos ICD-9-CM 800, 801, 851, 852, 853 y 854. En la actualidad, el sistema ICD no incluye la caracterización de la severidad de la lesión, y por lo tanto, no es un escore de gravedad lesional anatómica. Escala abreviada de injuria. La Escala abreviada de injuria (EAI) es una lista de cientos de tipos de injurias, cada una graduada en una escala ascendente de gravedad de 1 (menor) a 6 (fatal). La EAI no es una escala por intervalos, es decir que el aumento de la severidad de 1 a 2 es mucho menos significativo que de 2 a 3 o de 3 a 4. La EAI fue desarrollada en 1971 para categorizar y comparar las lesiones anatómicas en los accidentes de automóvil, habiendo sido revisada en múltiples ocasiones. La versión de 1985 incluye importantes adiciones, en particular para injurias penetrantes, y una lista más detallada de lesiones vasculares, torácicas y abdominales. La versión de 1990, por su parte, incluye un detalle mayor de las lesiones e incluye por primera vez las injurias vasculares de cabeza y cuello. Escore de severidad de injuria. Debido a que la EAI no tomaba en cuenta las injurias múltiples, en 1974 se desarrolló el Escore de severidad de injuria (SSI), como una medida sumaria de las distintas lesiones anatómicas. El SSI, que está basado en una escala de severidad ascendente de 1 a 75, se computariza a partir de los escores EAI individuales. Para realizar el cálculo, las lesiones se agrupan en seis regiones corporales: 1) cabeza y cuello, 2) cara, 3) tórax, 4) abdomen y pelvis, 5) extremidades, y 6) externas. El valor EAI más alto para cada región corporal es identificado y los tres valores mayores obtenidos son elevados al cuadrado y sumados para obtener el SSI. Los pacientes con un SSI entre 1 y 25 tienen una excelente chance de sobrevivir si son tratados en un centro regional de trauma. Ampliamente utilizado en investigación, el SSI es una herramienta importante en la evaluación, comparación y categorización de la severidad lesional entre poblaciones de pacientes. El SSI se ha correlacionado con la edad y con la mortalidad en pacientes traumatizados. Los problemas con este escore son la dificultad en la comparación de pacientes entre diversas instituciones; la consideración de lesiones con igual EAI como si fueran de igual severidad, independientemente de la región del organismo; y la exclusión de las lesiones menos severas de cualquier región del organismo. Perfil anatómico. Teniendo en cuenta las limitaciones citadas del SSI, en 1990 se desarrolló un Perfil Anatómico (PA) que define más exactamente las múltiples injurias presentes en una gran proporción de pacientes traumatizados. En el PA, A es un escore sumatorio de las lesiones más graves (definidas por un EAI > 2) de cabeza, cerebro o médula; B considera las lesiones graves

del tórax, abdomen y pelvis; C cubre las lesiones graves de las otras regiones orgánicas; y D es un escore sumatorio de todas las lesiones consideradas menos graves (EAI < 2). Mientras que el SSI toma en consideración solamente las lesiones más graves de cada región corporal, el PA toma en cuenta también las lesiones menos graves. Escores combinados El escore de trauma y severidad de injuria (TRISS). La metodología TRISS fue introducida en 1981 para estimar la probabilidad de sobrevida (Ps) en función de la severidad lesional. Esta probabilidad estimada (Ps) es derivada de los índices anatómicos y fisiológicos, combinados con la edad del paciente en una fórmula matemática. El TRISS es ampliamente utilizado en el análisis retrospectivo de Ps y es un elemento aceptado en muchos registros de trauma. Una de las limitaciones del TRISS es su focalización en la mortalidad como el elemento primario en la evaluación de la calidad del cuidado. La baja incidencia de muerte en trauma limita el empleo de esta variable como un indicador de calidad. El índice fisiológico tomado para el TRISS es el Escore revisado de trauma tal como se evalúa en el departamento de emergencia o en la admisión al centro de trauma, mientras que el índice anatómico es el Escore de severidad de injuria. El TRISS emplea el siguiente modelo de regresión logística para estimar la probabilidad de sobrevida del paciente: Ps = 1/(1 + e-b), donde e = 2.7182 (base del logaritmo neperiano), y b = b0 + b1 (SRT) + b2 (SSI) + b3 (edad). El valor b es un valor de regresión que difiere para las lesiones penetrantes y no penetrantes, y edad es 0 para edades menores de 55 años y 1 para edades de 55 años o mayores. Planilla TRISSCAN. Boyd y col. han relacionado el Escore de trauma revisado y el Escore de severidad de injuria en una planilla (Fig. 4), a fin de proveer una referencia simple de la probabilidad de sobrevida. Boyd y col. recomiendan el TRISSCAN como una herramienta educativa, y para enfatizar la importancia de las relaciones de las variables que representan el deterioro fisiológico, la severidad de las lesiones anatómicas, y la edad.

Fig. 4.- Planilla TRISSCAN para paciente con trauma cerrado de 54 años o menos.

Escore de evolución de Glasgow. El Escore de evolución de Glasgow es útil para establecer el grado de recuperación de un paciente, luego de un trauma, en particular en cuanto a la recuperación neurológica. El mismo asigna los siguientes valores: 1. Muerte. 2. Estado vegetativo persistente. 3. Impedimento severo. El paciente necesita asistencia para algunas actividades de la vida diaria. Puede variar entre la dependencia total y continua y la necesidad de asistencia solamente para las actividades mayores. En general la dependencia es debida a la combinación de un impedimento físico y mental. 4. Impedimento moderado. Independiente pero incapacitado. No puede realizar algunas actividades que antes realizaba, ya sea en el trabajo o en la vida social, por una deficiencia física o mental. 5. Impedimento leve o nulo. Capacidad para reasumir actividades ocupacionales y sociales normales, aunque pueden persistir deficiencias menores físicas o mentales. Puede no ser posible reasumir todas las actividades previas.

NORMATIZACIÓN DEL MANEJO INICIAL A.- Evaluación y resucitación inicial En esta etapa el examen del paciente debe ser total, rápido y superficial, fundamentalmente semiológico, sin intentar un inventario detallado de las lesiones, e incluye: 1.- Evaluación inmediata (primer examen): En este momento la atención debe centrarse en descubrir las situaciones que ponen en peligro inmediato la vida. Esta evaluación no debe demandar más de uno a dos minutos. Estas condiciones deben ser tratadas en forma inmediata, lo que se conoce como resucitación, y su objetivo es optimizar las funciones ventilatorias y circulatorias para mantener la perfusión tisular. Finalizada la misma se recategorizarán los pacientes en tres grupos: estables, potencialmente inestables e inestables. En este momento algún miembro del equipo debe realizar la categorización inicial del paciente, mediante el empleo de una norma de categorización fisiológica como el Score revisado de trauma. 2.- Acceso a los sistemas de apoyo vital (primer examen + resucitación): • Acceso a la vía aérea con control de la columna cervical: ∗ Suponer que todo paciente traumatizado, en especial si está inconsciente o presenta una lesión por arriba de las clavículas o de las líneas mamilares, tiene un traumatismo cervical hasta que se demuestre lo contrario. ∗ Mantener la cabeza en posición neutra, evitando los movimientos de flexión, extensión y rotación cervical. ∗ Colocar un collar cervical tipo Philadelphia y estabilizar lateralmente la cabeza utilizando bolsas de arena o rollos de sábanas o fijadores laterales a los costados del cuello. ∗ Efectuar si es necesario las maniobras básicas de elevación del mentón o de tracción de mandíbula, sin hiperextender el cuello. ∗ Limpiar las fauces y la orofaringe aspirando suavemente, con aspiraciones frecuentes y de corta duración. ∗ Sólo en caso imprescindible utilizar cánulas nasofaringeas u orofaringeas. Contraindicadas en presencia de fractura de base de cráneo o del macizo facial. ∗ Oxigenar adecuadamente al paciente. Si éste ventila espontáneamente y no tiene indicación de intubación endotraqueal, utilizar una fracción inspirada de oxígeno elevada a través de máscaras multigraduadas o bolsas de resucitación con reservorio. Recordar que el 30 al 50 % de los pacientes en coma postraumático presentan hipoxemia.

∗ Las indicaciones para la intubación endotraqueal de urgencia en los pacientes traumatizados son: ⇒ Paro respiratorio o apnea ⇒ Insuficiencia respiratoria, incluyendo hipoventilación severa o hipoxemia a pesar del aporte de oxígeno ⇒ Trauma encefalocraneano severo (Escala de coma de Glasgow 24; 3) una combinación de dos o más fracturas mayores con lesión extensa de tejidos blandos (síndrome de aplastamiento) y un alto riesgo de fallo orgánico postraumático. Se debe tener en cuenta que existe considerable evidencia en relación a que la intubación en la escena del accidente es riesgosa o al menos inefectiva para la mayoría de los pacientes traumatizados. Shafi y Gentilello realizaron un análisis del National Trauma Data Bank de EE.UU., demostrando que la intubación prehospitalaria es un predictor independiente de mortalidad en los pacientes con injurias severas con trauma encefalocraneano. Esta relación se mantiene aun luego de realizar los ajustes por severidad de injuria. Es interesante que los efectos desfavorables de la intubación prehospitalaria sobre la sobrevida están limitados a los pacientes con lesiones más severas, grupo en el cual se supone que esta intervención podría producir beneficios. Los resultados demuestran que la intubación prehospitalaria también se asocia con un aumento del riesgo de hipotensión a la presentación en el departamento de emergencia. Este efecto puede ser mediado por la ventilación con presión positiva en los estados de hipovolemia. En estas situaciones, uno de los determinantes críticos del volumen minuto cardiaco es el retorno venoso al corazón derecho. La ventilación con presión positiva antes de la resucitacion con fluidos aumenta la presión intratorácica y puede comprometer el retorno venoso. Existen otras explicaciones para el aumento de la mortalidad observada con la intubación prehospitalaria. Los estudios han mostrado que el personal que actúa en la escena del accidente generalmente provee en forma inadvertida una frecuencia

ventilatoria elevada y un volumen corriente alto, resultando en hiperventilación. La hipocapnia consecuente se asocia con una disminución de la perfusión cerebral en pacientes con trauma encefalocraneano. La intubación prehospitalaria también se asocia con un aumento de los requerimientos de fluidos, riesgo de intubación esofágica o desplazamiento inadvertido del tubo endotraqueal brindando una falsa seguridad, hipoxia transitoria asociada con la concurrente bradicardia y aumento del riesgo de neumonía. En resumen, se ha demostrado que en pacientes adultos con un Indice de severidad de injuria ≥16 y una Escala de coma de Glasgow ≤8, la intubación endotraqueal prehospitalaria y la ventilación con presión positiva se asocian con hipotensión y subsecuente riesgo de muerte. Este fenómeno probablemente sea mediado por los efectos hemodinámicos deletéreos de la presión positiva intratorácica en pacientes hipovolémicos. La conclusión es que la práctica corriente de intubación endotraqueal precoz antes de la resucitación sea suspendida en pacientes traumatizados que respiran espontáneamente hasta que se demuestren sus beneficios en estudios clínicos controlados. ∗ En caso de no poderse realizar la intubación endotraqueal, recurrir a la cricotiroidotomía de urgencia. En el capítulo relacionado con el manejo de la vía aérea se analizan las distintas opciones disponibles para el acceso a la misma. En la Fig. 5 se indica el algoritmo propuesto por la ATLS para el acceso a la vía aérea.

INDICACIONES PARA INTUBACIÓN O ACCESO QUIRÚRGICO A LA VÍA AÉREA

Inconsciente, trauma cerrado Sospecha de lesión de columna cervical Urgencia de vía aérea Necesidad inmediata

Necesidad no inmediata

Oxigenar, ventilar

Obtener Rx. lateral de columna cervical

Apneico

Respirando

Intubación orotraqueal con inmovilización cervical manual

Intubación traqueal

•

•

Positiva

Negativa

Lesión maxilofacial severa, imposibilidad

No lograda

•

de intubación No lograda

Vía aérea quirúrgica

Intubación orotraqueal

Fig. 5.- Acceso a la vía aérea (según ATLS).

• Proceder de acuerdo a juicio clínico • Ventilar y oxigenar adecuadamente al paciente. Ventilar significa producir un flujo de gas en la vía aérea suficiente como para remover el CO2 producido. Oxigenar implica aportar una cantidad adecuada de oxígeno como para lograr una saturación en sangre arterial suficiente para satisfacer los requerimientos metabólicos. Utilizar máscaras multigraduadas con FiO2 conocida y en lo posible mayor de 0,50. Es importante la determinación seriada del estado ácido base y de los gases en sangre; así como el control por oximetría de pulso y si es posible por capnografía. Estos

valores son fundamentales para descartar la intubación esofágica y para controlar a los pacientes en asistencia respiratoria mecánica. Existen tres indicaciones esenciales para el soporte respiratorio precoz en los pacientes politraumatizados: deterioro del intercambio gaseoso pulmonar y/o mecánica respiratoria, presencia de shock hipovolémico, y presencia de trauma del sistema nervioso central asociado con severo compromiso de los reflejos de protección de las vías aéreas. Estas situaciones ponen en la necesidad de intubar a los pacientes en condiciones no deseadas, siendo muy dificultoso en aquellos excitados por hipoxemia o con deterioro del sensorio, aun para los individuos experimentados. Por ello los protocolos mundiales de reanimación más recientes (Manual de ITACCS y ATLS) han incorporado el uso de un grupo de drogas entre las que se destacan los agentes hipnóticos (tiopental, midazolam, diprivan), los narcóticos (opioideos potentes como el fentanilo), y los bloqueadores neuromusculares, en la etapa intrahospitalaria. Es obvio que la utilización de estas drogas exige un juicio clínico y un entrenamiento adecuados. El deterioro del intercambio gaseoso y el shock hemodinámico resultan en una disminución del aporte de oxígeno a los órganos lesionados, agravando el daño tisular hipóxico, induciendo la liberación de citoquinas con la subsecuente activación de macrófagos y neutrófilos, precipitando alteraciones microvasculares pulmonares y sistémicas, y determinando el desarrollo del síndrome de disfunción orgánica múltiple (SDOM). El Síndrome de dificultad respiratoria aguda es frecuentemente el precursor del SDOM, sugiriendo que la alteración de la función pulmonar tiene un rol principal en el desarrollo de la subsecuente falla orgánica. La elección del modo ventilatorio debe ser adaptado a la situación particular de la patología respiratoria en las diferentes categorías de trauma. En el Capítulo de Traumatismos de tórax se analizan aspectos puntuales de la asistencia respiratoria mecánica en pacientes traumatizados. • Circulación con control de la hemorragia. La hemorragia y la hipovolemia son las causas habituales de muerte en las primeras horas del politraumatismo. Los elementos que permiten evaluar el estado hemodinámico en esta primera etapa son el estado de conciencia, el color de la piel, la frecuencia y características del pulso, la presión arterial y si se dispone de una vía central la presión venosa central. ∗ Las hemorragias externas deben controlarse con compresión directa de la herida, presión digital en los puntos arteriales correspondientes; o si se dispone de ellas, férulas inflables, particularmente para hemorragias en fracturas. Los torniquetes están siempre contraindicados, pues producen metabolismo anaeróbico, aumentan la hemorragia si su origen es venoso, y pueden producir compromiso de los nervios periféricos, incrementando el daño del miembro lesionado. ∗ Las hemorragias internas pueden localizar en cavidades torácica y abdominal y en focos fracturarios, en especial a nivel pelviano y de huesos largos. La cavidad pleural puede albergar 2.500 ml de sangre, la peritoneal 2.000 ml (cuando el abdomen se distiende 1 cm) y 4.000 ml (cuando se distiende 2 cm); una fractura grave de pelvis 2.500 ml; una de fémur 1.000 a 1.500 ml; la

fractura de tibia y peroné 500 ml; la de húmero 300 ml; cada costilla 200 ml. En la Fig. 6, modificada de Ertel y Trentz, se indica un algoritmo de tratamiento inmediato del shock en los pacientes politraumatizados. ∗ Existen tres situaciones especiales: el taponamiento cardiaco, el neumotórax hipertensivo y el traumatismo cardiaco, que se comportan como shock no hemorrágico, y en los cuales la bomba cardiaca puede presentar una falla aguda seguida de muerte. ∗ Acceso al sistema venoso. Colocar vías en el sistema cava superior cuando la lesión se encuentre por debajo de la tetilla, y en sistema cava inferior si la lesión se encuentra por encima. Utilizar catéteres cortos y gruesos, de calibre 16 o mayor. Colocar varias vías (2 a 4) según la gravedad del cuadro. En caso de exanguinación, si se está entrenado se pueden colocar introductores de 8 F en las venas femorales, lo cual permite una infusión máxima de volumen. Postergar la colocación de vías central para el momento en que el paciente esté completamente resucitado. Comenzar infusión rápida de líquidos para restablecer el volumen circulante. Presurizar el sistema para obtener infusión rápida. Paro cardiaco Resucitación cardiopulmonar Inefectiva

Efectiva, pero con inestabilidad hemodinámica persistente

Shock severo

Shock compensado

Soporte ventilatorio Reemplazo de fluidos Aporte limitado de fluidos Monitoraje cardioMonitoraje cardiopulmonar pulmonar

Exsanguinación intraabdominal o pelviana Toracotomía de emergencia Masaje cardiaco a cielo abierto Clampeo aórtico

Laparotomía de emergencia Oclusión aórtica Control quirúrgico del sitio de sangrado Taponamiento con gasas Fijación pelviana

Reconocimiento rápido del sitio de sangrado

Diagnóstico lesional

Control quirúrgico Diagnóstico definitivo rápido del sangrado Control del daño

Fig. 6.- Algoritmo de tratamiento agudo del shock traumático.

∗ En la última revisión del Curso ATLS del American College of Surgeons (1998) se introdujeron algunas modificaciones substanciales a la conducta de

resucitación. Prácticamente desaparecieron las referencias respecto al empleo del Pantalón antishock (MAST); y el énfasis sobre la restauración rápida y agresiva de la volemia fue reemplazado por DETENER LA HEMORRAGIA y luego restaurar la volemia. Este concepto marca un cambio mayor en la práctica tradicional de reemplazo generoso de volemia, potencialmente riesgoso, hacia una conducta más contemporizante. Surge de este modo el concepto de resucitación limitada o moderada con fluidos, definida como la administración de una cantidad de líquidos adecuada como para permitir una perfusión tisular y un consumo de oxígeno críticos sin elevación de la presión arterial ni de la presión venosa central, a un nivel que pueda aumentar la magnitud de un nuevo sangrado en sitios no controlados de hemorragia. Este es el concepto de resucitación hipotensiva. ∗ Obtener muestras de sangre para las determinaciones basales de laboratorio (hematocrito y concentración de hemoglobina, recuento de glóbulos blancos, urea, glucemia, creatinina, ionograma) coagulograma básico (KPTT, recuento de plaquetas y tiempo de protrombina); examen de gases en sangre y pH; grupo y factor sanguíneos. Eventual examen toxicólogo. • Evaluación neurológica. Durante la resucitación inicial, se realizará un examen neurológico orientativo, a partir del control del nivel de conciencia y del tamaño y reacción pupilar. En el segundo examen se realizará una evaluación más profunda, a fin de establecer el valor del Escore de coma de Glasgow. La presencia de un deterioro de conciencia en esta primera etapa puede depender de un fenómeno sistémico, como es la inadecuada perfusión cerebral por hipovolemia o hipoxemia; o de un deterioro neurológico intrínseco. En todo momento se deberá tratar de mantener un estado adecuado de oxigenación, ventilación y perfusión. La gravedad real del traumatismo encefalocraneano sólo se podrá establecer cuando el paciente tenga gases en sangre normales y se encuentre estabilizado hemodinámicamente. • Exposición completa del paciente. El paciente debe ser desnudado en forma completa en un medio con temperatura adecuada. Cortar las ropas por las costuras laterales para que las mismas puedan ser fácilmente retiradas del cuerpo. B. Resucitación completa, simultánea con el primer examen 1.- Control de los sistemas de apoyo vital. Se deben controlar tres variables que aseguran la vida: la presión parcial de oxígeno en sangre arterial, el volumen minuto cardiaco y la concentración de hemoglobina, ya que las mismas son responsables de la disponibilidad de oxígeno a los tejidos. • Asegurar una adecuada ventilación. Una vez que se asegura la permeabilidad de la vía aérea y la adecuada ventilación del paciente, ya sea espontanea o por medios manuales o mecánicos, se deberá hacer un seguimiento periódico, mediante determinaciones de gases en sangre. Mantener al paciente con una PaO 2 > 100 mmHg y una PaCO2 dentro de límites normales, excepto en el paciente con

traumatismo grave de cráneo, con un Glasgow inferior a 8, en cuyo caso se recomiendan valores de PaCO2 entre 30 y 35 mm Hg. • Restaurar el volumen intravascular. Es necesario clasificar la magnitud de la hemorragia, y proceder a recomponer el volumen intravascular. La conducta de tratamiento del shock hipovolémico se analiza en un capítulo específico. En el caso del shock traumático, se debe tener presente que existe una gran transferencia de fluidos hacia los tejidos blandos lesionados, por lo que puede ser necesario un aporte de soluciones hidroelectrolíticas mayor que para el shock hipovolémico no traumático. • Mantener un contenido adecuado de hemoglobina. Una vez repuesto un volumen adecuado de cristaloides, es necesario proceder a reponer sangre. Si el paciente puede esperar es conveniente la administración de glóbulos desplamatizados para incrementar el transporte de oxígeno sin los efectos colaterales indeseables de los otros componentes de la sangre. Evitar el desarrollo de hipotermia por administración de sangre de banco. Aumentar la temperatura a baño María, con hornos microhondas o con infusión simultánea, a través de tubuladura en Y, con solución cristaloide a 40ºC. Considerar la autotransfusión en caso de existir material hemático intracavitario y disponerse del equipamiento y del personal entrenado para esta práctica. • Reponer elementos de coagulación en caso de realizar transfusión masiva. Se considera transfusión masiva cuando la reposición de sangre supera una volemia (5.000 ml, o sea, 10 a 12 unidades en un individuo de 70 Kg). • Colocar sonda nasogástrica para evacuación del estómago, sonda vesical para detectar hematuria y monitorear la diuresis. En presencia de traumatismos pelvianos o perineales, y si se sospecha lesión de uretra, conviene efectuar una uretrocistografía retrógrada previo al sondaje. 2.- Descartar lesiones graves que comprometen la vida Las lesiones que comprometen la vida en las primeras horas de un grave traumatismo, y que tienen posibilidad de ser tratadas, en general se refieren a la obstrucción de la vía aérea y a los denominados síndromes torácicos agudos. Los mismos se analizan en el Capítulo de Traumatismos de tórax. En este contexto se incluyen las indicaciones de la toracotomía inmediata. Otras lesiones que comprometen la vida son las lesiones exsanguinantes abdominales. En estos casos se impone la cirugía con objetivo dirigido al “control del daño”. C.- Segundo examen Una vez instaladas las maniobras destinadas a la estabilización del paciente desde el punto de vista ventilatorio y hemodinámico, se deberá proceder a un examen semiológico completo y minucioso, incluyendo evaluación cuidadosa de orificios y cavidades; y a la realización de los exámenes de diagnóstico por imágenes.

La revisión secundaria en el paciente traumatizado consiste en una exploración completa de cabeza a pies. Ello incluye una evaluación de los signos vitales (presión arterial, pulso, respiraciones y temperatura). Cada región y segmento corporal será examinado en forma completa. En el paciente inconsciente e inestable se corre el riesgo de no diagnosticar o bien interpretar inadecuadamente alguna lesión. En esta fase se evaluará cada órgano y sistema, y se realizarán los estudios radiológicos, intercalando los momentos más oportunos y evitando que interfieran con el tratamiento. Es también en esta fase cuando se realizan procedimientos especiales tales como el lavado peritoneal, la ecografía abdominal, otros estudios radiológicos y exámenes de laboratorio. Una evaluación completa del paciente requiere frecuentes reexamenes. 1.- Anamnesis Se debe realizar una recolección anamnésica detallada del mecanismo del accidente. En muchas ocasiones estos datos sólo los puede brindar el personal de atención prehospitalaria, y los familiares proporcionarán los datos sobre antecedentes, incluyendo alergias, medicamentos tomados previamente, patologías previas, libaciones y últimos alimentos y ambiente y eventos relacionados con el trauma. En la mitad de las muertes por accidentes vehiculares en los EE.UU. está presente la ingesta previa de alcohol. En las estadísticas de los países desarrollados, el 80% de los ingresos a las salas de Emergencias, luego de las 20 horas, están relacionados con la ingesta de alcohol. La Argentina no escapa a esta situación. 2.- Examen físico a.- Cabeza. La revisión secundaria se inicia con la exploración de la cabeza e identificando todas las lesiones presentes, buscando laceraciones, contusiones o evidencias de fracturas. Es conveniente revisar especialmente las heridas de la calota, para detectar la presencia de cuerpos extraños óseos, de penetración dural o de pérdida de líquido cefalorraquideo. Los pacientes que presentan lesiones de la base del cráneo pueden presentarse con otorragia o rinorragia, pero también pueden hacerse evidente el hemotímpano, los ojos de mapache y el hematoma mastoideo. Estos últimos habitualmente aparecen tardíamente, entre 24 y 48 horas de producido el accidente. Se deben evaluar los ojos, investigando tamaño pupilar, fondo de ojo en busca de hemorragias, dislocación del cristalino, hemorragias conjuntivales y cualquier herida penetrante. Ante la sospecha de fractura de columna cervical, no se deben realizar movimientos laterales para investigar la movilidad ocular extrínseca. En este momento se realizará el examen neurológico completo destinado a establecer el valor de la Escala de Glasgow, y se dispondrá, en caso de considerarse necesario, de la realización de la tomografía de cráneo.

b.- Región maxilofacial. El traumatismo maxilofacial que no se asocie con una obstrucción de la vía aérea o con una hemorragia mayor debe ser tratado después de que el paciente haya sido totalmente estabilizado, y que se hayan solucionado las lesiones con riesgo de vida. Las omisiones diagnósticas potencialmente graves en el examen de esta región incluyen: obstrucción inminente de la vía aérea, cambios en el estado de la vía aérea, lesiones de la columna cervical, fractura mediofacial exanguinante, laceraciones del conducto lagrimal y lesiones del nervio facial. La ventaja del tratamiento dentro de las primeras 48 horas de las lesiones maxilofaciales es que se obtienen mejores resultados estéticos y funcionales. La contaminación de la fractura de mandíbula por la cavidad bucal no representa un inconveniente si se resuelve quirúrgicamente en 2 a 3 días. El edema masivo de los tejidos blandos es una contraindicación relativa para la reducción quirúrgica precoz de las lesiones faciales. c.- Cuello y columna cervical. Se debe sospechar una lesión inestable de la columna cervical (fractura o lesión de los ligamentos) en todo paciente con traumatismo maxilofacial o encefalocraneano. Como ya se adelantó, en estos casos el cuello debe ser inmovilizado hasta que se haya estudiado al paciente y se haya descartado fehacientemente esta lesión. El examen del cuello incluye tanto la inspección como la palpación. La ausencia de signos neurológicos o de dolor no excluye una lesión de la columna cervical. En el paciente consciente, la presencia de contracturas musculares cervicales y o dolor espontaneo o a la palpación, debe alertar hacia el diagnóstico de traumatismo vertebral. En los traumatizados que tienen colocado casco protector, este debe retirarse con cuidado, protegiendo la columna cervical, con una maniobra bimanual y dos operadores. La radiografía lateral de la columna cervical, con la visualización de las siete vértebras cervicales, no permite descartar totalmente la ausencia de lesiones. Se debe tener presente que la incidencia de lesión de C-7 alcanza al 30%. Se calcula además que hasta un 30% de las lesiones cervicales pueden no ser diagnosticadas con una única placa lateral, y que en las placas estándar de la columna cervical puede no verse C7 hasta en el 40% de los casos. Para una mejor visualización se aconseja la posición de nadador, que facilita la adecuada visualización de C-7 y D-1. En caso de dudas diagnósticas, se aconseja la realización inmediata de una tomografía de columna cervical. El resto del examen del cuello debe estar destinado a descartar lesiones de la vía aérea superior y de los grandes vasos. La auscultación, en ocasiones, puede alertar sobre obstrucciones parciales de la vía aérea superior. d.- Tórax. El manejo inicial de un traumatismo grave de tórax estará dirigido a la estabilización pulmonar y cardíaca. La hipoxia tisular es el punto crítico que debe corregirse. Esta puede ser el resultado de una inadecuada ventilación u oxigenación, o del shock por hipovolemia o por obstrucción del retorno venoso. Los procesos que requieren una acción inmediata incluyen la obstrucción de la vía aérea, el neumotórax a tensión o abierto, el tórax flotante, el hemotórax masivo y el taponamiento cardíaco. La obstrucción de la vía aérea debe ser diagnosticada y tratada de acuerdo con los principios ya establecidos.

La presencia de murmullo vesicular asimétrico o de movimientos asimétricos de la pared torácica sugieren un neumotórax a tensión, que debe ser rápidamente confirmado con una radiografía de tórax. El tratamiento incluye la colocación de un trocar en el segundo espacio intercostal a fin de equilibrar la presión intratorácica con la presión atmosférica. A continuación se colocará un tubo de drenaje pleural. La ventilación inadecuada por un neumotórax abierto es obvia. El tratamiento de emergencia incluye la cobertura de la solución de continuidad con un apósito oclusivo estéril y la colocación de un drenaje de tórax. La brecha no debe ser cubierta totalmente hasta que el tubo no esté colocado, para evitar el riesgo de convertir un neumotórax abierto en un neumotórax a tensión. Una vez colocado el tubo de tórax en un paciente con hemotórax y o neumotórax, se lo debe reevaluar con una radiografía de tórax. La persistencia del neumotórax plantea la posibilidad de una ruptura del árbol bronquial. Por su parte, la persistencia del sangrado por el avenamiento pleural a un ritmo superior a los 200 ml/hora por un periodo de dos horas o más es indicación de toracotomía. El diagnóstico de tórax flotante es aparente por el movimiento paradójico en una porción de la pared torácica y por crepitación palpable. La gravedad de esta injuria se relaciona más con la contusión subyacente del pulmón que con el tamaño del segmento flotante. El tratamiento inicial se realizará con asistencia respiratoria mecánica. El hemotórax masivo y el taponamiento cardíaco presentan otros problemas. Los pacientes con hemotórax masivo requieren rápido reemplazo de la volemia y un drenaje con tubo de tórax. Algunos requieren toracotomía. Los pacientes con taponamiento cardíaco en los cuales el paro cardíaco no es inminente deben ser trasladados a cirugía. En ocasiones una pericardiocentesis permite resolver transitoriamente el problema hasta poder realizar una operación definitiva. El lugar de introducción de la aguja de pericardiocentesis es el ángulo subxifoideo, dirigiendo la aguja hacia el hombro izquierdo. Otras lesiones torácicas no determinan una inestabilidad respiratoria o cardiovascular inmediata, pero pueden ocultar lesiones potencialmente letales. En esta categoría se incluyen las contusiones pulmonares, la ruptura aórtica, las injurias traqueobronquiales, las laceraciones esofágicas y las contusiones miocárdicas. La combinación de traumatismo de tórax con traumatismo de cráneo y o de abdomen es particularmente riesgosa. En estos casos se recomienda utilizar algoritmos diagnósticos terapéuticos destinados a minimizar los riesgos de morbimortalidad. e.- Abdomen. El abdomen es la verdadera “caja negra” del paciente traumatizado. El paciente puede estar obnubilado o en coma, y por lo tanto no referir malestar abdominal; pero aun en el paciente consciente, el dolor intenso en otras regiones puede hacer que pase inadvertida la presencia de una injuria intraabdominal. La presencia de sangre o de contenido intestinal en el peritoneo puede producir escasos signos y síntomas en las primeras horas que siguen al trauma, y recién hacerse evidentes al cabo de 24 a 48 horas. Se debe tener en cuenta que más que el

diagnóstico exacto de la calidad de las lesiones intraabdominales existentes, importa el reconocimiento inicial de la existencia de este traumatismo, en particular en los traumas cerrados. En el capítulo respectivo se analiza la metodología diagnóstica a utilizar ante la sospecha de un traumatismo abdominal. Es importante tener en cuenta que ante la existencia de un trauma abdominal grave, sólo se requiere un diagnóstico sindrómico (hemorragia, perforación), para decidir la conducta terapéutica, que en tales casos será quirúrgica. f.- Pelvis y periné. Se debe evaluar la presencia de fracturas pelvianas mediante dos maniobras, la compresión transversal centrípeta y hacia el plano posterior de las crestas ilíacas y la palpación de la sínfisis pubiana. Se debe realizar una radiografía panorámica de pelvis. Placas en posición especial y tomografía computada completan el examen de esta región. g.- Examen perineal. El examen perineal se debe llevar a cabo con minuciosidad, en particular cuando la modalidad traumática indica la posibilidad de traumatismo directo de la zona. La inspección pondrá en evidencia hematomas y equimosis. Antes de colocar la sonda vesical se debe realizar un tacto rectal. Se debe sospechar la presencia de lesión uretral en los siguientes casos: sangre en el meato uretral, extravasación de sangre u orina perineal, escrotal o peneana, próstata alta en el examen rectal, retención urinaria, traumatismo perineal, fractura pelviana, caída a horcajadas. En estos casos, es recomendable la consulta urológica precoz, ya que la colocación de una sonda vesical en forma inadecuada puede convertir una lesión incompleta en completa, agravar la hemorragia existente o contaminar un hematoma pelviano. h.- Aparato locomotor. Se debe realizar un cuidadoso examen de los miembros en búsqueda de contusiones o deformidades. Se deben palpar y rotar cuidadosamente los mismos en busca de dolor, crepitación o movilidad anormal. Se deben investigar exhaustivamente los pulsos antes, durante y después de cualquier movilización, y tomar nota de cualquier anormalidad de los mismos, así como de la presencia de déficits neurológicos. i.- Examen del dorso. Se debe realizar una adecuada revisión del dorso del paciente, movilizándolo en bloque y manteniendo la cabeza y el cuello en posición neutra, para evitar que pasen desapercibidas lesiones de la zona. j.- Heridas abiertas. Se deben evaluar las distintas heridas abiertas, realizando una clasificación de las mismas y el tratamiento adecuado del riesgo de tétanos (Tablas 3 y 4).

Tabla 3.- Clasificación de las heridas en trauma. Cuadro clínico Tiempo desde la lesión Aspecto Profundidad Mecanismo lesional Tejido necrótico Signos de infección Contaminantes Tejido denervado o isquémico

Herida propensa al tétanos > 6 horas Rasgado, avulsión, excoriación > 1 cm Proyectil, compresión, quemaduras, congelación Presente Presentes Presentes Presente

Herida no propensa al tétanos < 6 horas Herida lineal < 1 cm Objeto punzo cortante Ausente Ausentes Ausentes Ausente

Tabla 4.- Indicaciones para la prevención del tétanos. Administración previa de toxoide Herida propensa al tétanos Herida no propensa al tétanos Toxoide Suero Toxoide Suero Desconocida o menos de 3 dosis Si Si Si No Tres o más dosis No No No No

k.- Profilaxis antibiótica. La infección constituye la causa más común de muerte en los pacientes traumatizados que sobreviven al insulto inicial. En varias series, aproximadamente un cuarto de los pacientes con trauma abdominal significativo desarrollaron complicaciones infecciosas, y el 90% de las muertes tardías se atribuyeron a la infección. El trauma puede predisponer a la infección por la disrupción de las barreras que previenen la contaminación de cavidades normalmente estériles con bacterias, además del deterioro inmunológico asociado. Existen muchas situaciones en las cuales la administración profiláctica o precoz de drogas antimicrobianas es beneficiosa para prevenir el desarrollo de infección en el paciente traumatizado. La adecuada selección de las drogas, dosis y duración del tratamiento permiten optimizar la utilidad de los antibióticos y minimizar los efectos adversos. Cada región del organismo presenta indicaciones puntuales de profilaxis antibiótica, que serán analizadas en los capítulos respectivos. l. Administración de analgésicos. Los estándares reconocidos para el tratamiento del dolor agudo relacionado con el trauma incluyen la administración de opioideos sistémicos o antiinflamatorios no esteroideos (AINES). Todos los otros tratamientos propuestos deben ser comparados contra el uso de estos analgésicos tradicionales, debido a que los mismos son muy eficaces y tienen toxicidades conocidas. La inestabilidad hemodinámica puede agravarse con el empleo inadecuado de analgésicos, puesto que la activación del sistema nervioso simpático por el dolor favorece la sobrevida hasta que se lleva a cabo la resucitación con un reemplazo adecuado de volemia. Los efectos de la sedación también pueden oscurecer la evaluación diagnóstica relacionada con las funciones del sistema nervioso central. A los fines de mantener el imperativo ético de tratar el sufrimiento del paciente, mientras que al mismo tiempo se mantiene la estabilidad fisiológica; la opción primaria es la administración de pequeñas y repetidas dosis tituladas para lograr los efectos analgésicos y fisiológicos deseados. El dolor moderado puede ser tratado con analgésicos comunes, pero el dolor severo requiere la administración de opiáceos en dosis y por vía adecuada. La

reducción de la ansiedad y el estrés se puede lograr con la administración de benzodiacepinas de acción corta, en especial midazolan. En ambos casos se debe prestar atención al posible desarrollo de depresión respiratoria e hipotensión arterial. m. Profilaxis de la trombosis venosa profunda y del tromboembolismo pulmonar. Es indiscutible que el traumatismo predispone a la trombosis venosa profunda y al tromboembolismo pulmonar, pero el modo óptimo de profilaxis aun no se ha establecido. Varios estudios no han podido demostrar efectos favorables de las dosis bajas de heparina no fraccionada en estas circunstancias. Una serie de datos en diferentes tipos de pacientes confirman una mejor eficacia de las heparinas de bajo peso molecular con el mismo o aun menor riesgo de hemorragia en esta particular situación. Se admite que las heparinas de bajo peso molecular deben constituir la forma estándar de profilaxis del tromboembolismo venoso en los pacientes traumatizados con injurias múltiples de las extremidades o de la pelvis, y en los enfermos con lesiones de la médula espinal. En la actualidad, algunos autores están comenzando a proponer el empleo de los filtros de vena cava en los pacientes traumatizados con alto riesgo de desarrollo de trombosis venosa y tromboembolismo, en los cuales el riesgo de la anticoagulación es inaceptablemente elevado. D.- La evaluación radiológica Para la evaluación imagenológica, los pacientes pueden clasificarse en estables e inestables, y a su vez, en alerta y en coma. Existen tres placas que deben realizarse en la sala de admisión, en forma conjunta con el examen y estabilización inicial, con un equipo de rayos X portátil: radiografía lateral de columna cervical, que permita la visualización completa de las siete vértebras cervicales; radiografía de pelvis, y radiografía de tórax en posición sentado, siempre que no existan contraindicaciones para ello. Los pacientes estables en los que se necesite completar la evaluación radiológica, pueden ser enviados a la sala de diagnóstico por imágenes, una vez efectuadas las maniobras iniciales de estabilización. Cuando el paciente estable se encuentre en coma se deberán realizar estudios destinados al diagnóstico del traumatismo encefalocraneano y raquimedular, en particular las respectivas tomografías. En los pacientes inestables, siempre se debe dar prioridad al tratamiento sobre el diagnóstico, ya que los estudios radiológicos consumen tiempo y no necesariamente pueden determinar cambios en la táctica terapéutica del paciente. Recientemente se ha insistido en la utilidad de la ecografía abdominal diagnóstica en la misma sala de admisión, con el solo fin de detectar la presencia de líquido libre en la cavidad abdominal y cuantificar su volumen (método FAST). Una vez estabilizado el paciente, es recomendable completar el estudio radiológico de toda la columna y agregar las radiografías necesarias para descartar lesiones esqueléticas, especialmente en pacientes obnubilados, en los que presentan hipotensión al ingreso y en las víctimas pedestres o en ciclistas.

E.- Reevaluación El paciente traumatizado debe ser continuamente reevaluado, para asegurar que no pase desapercibida la aparición de nuevos síntomas y que se detecten precozmente signos de deterioro. A medida que se van tratando las lesiones iniciales potencialmente letales, pueden ir apareciendo otros problemas igualmente graves. De la misma manera pueden también hacerse evidentes lesiones menos severas y problemas médicos subyacentes. La observación constante del paciente junto a un alto índice de sospecha, facilitan el diagnóstico y tratamiento precoz de las lesiones. Es indispensable el monitoreo continuo de los signos vitales y diuresis horaria. En el paciente adulto es deseable obtener una diuresis horaria de 50 ml/hora. En el niño de más de un año de edad, la diuresis debe mantenerse en 1 ml/kg/hora. La medición continua de los gases arteriales y el empleo de monitoreo cardiaco son esenciales en los pacientes en estado crítico. F.- Tratamiento definitivo El tratamiento definitivo hace referencia al tratamiento específico y en principio definitivo, de cada uno de los sectores del organismo, cuyo manejo estará a cargo de los especialistas respectivos. Al llegar a esta etapa el paciente debe estar estabilizado o con los sistemas vitales controlados y con una evaluación diagnóstica lo más adecuada y completa posible.

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SHOCK HIPOVOLEMICO El presente artículo es una actualización al mes de enero del 2006 del Capítulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN Cannon, en el año 1923, en su clásico libro sobre shock traumático, fue el primero en hacer referencia a la falta de una clara definición del shock. En él concluye que la definición de shock no es un requisito primario, siendo más importante establecer una correcta descripción clínica y, a partir de allí, sentar las bases del tratamiento. En el año 1940, Blalock, por su parte, describe al shock como una falla circulatoria periférica debida a la discrepancia entre el tamaño del lecho vascular y el volumen de fluido intravascular. A partir de esta época, muchos autores trataron de concretar una definición, aceptándose en la actualidad que la mejor manera de hacerlo es refiriendo en la misma el fenómeno fisiológico responsable de la repercusión clínica, y en última instancia de las consecuencias del shock. La característica fundamental del shock es la inadecuada disponibilidad de oxígeno a nivel celular con una desviación del metabolismo aerobio al anaerobio, fenómeno conocido como disoxia. La disoxia celular puede conducir a la disfunción orgánica, fallo orgánico y muerte. Es aceptado que puede existir una significativa hipoperfusión tisular a pesar de la presencia de una presión arterial normal. Por otra parte, la disoxia también puede ocurrir con una adecuada perfusión tisular si el contenido de oxígeno en la sangre es insuficiente o existe una dificultad celular para la extracción o utilización del mismo. Por ejemplo, la intoxicación con cianuro o monóxido de carbono conduce a una hipoxia celular citotóxica a pesar de una perfusión tisular normal. Una situación similar se puede producir en los estados sépticos. En definitiva, con el objeto de definir adecuadamente el shock se debe tomar en consideración la adecuación de la perfusión tisular en relación con el metabolismo y la función celular. A la luz de estos nuevos conceptos, independientemente del mecanismo productor, cuando existe una disoxia celular se está en presencia de un estado de shock. El shock ha sido clasificado tradicionalmente de acuerdo con el perfil hemodinámico y el mecanismo de producción en cardiogénico, hipovolémico, distributivo y obstructivo (Tabla 1). El mecanismo responsable del fracaso de la perfusión difiere significativamente entre las distintas categorías. A la luz de los nuevos conceptos citados anteriormente, es importante también reconocer los estados de shock secundarios a una hipoxia citopática.

Tabla 1.- Clasificación del shock circulatorio (Weil M.H.) Etiología

Flujo Volumen capilar minuto cardiaco

Presión Constricción Capacitancapilar arterial/ cia venosa pulmonar arteriolar

Volúmenes ventriculares

Ejemplos

Pérdida de sangre o fluidos Falla cardiaca

Hipovolemia

↓

↓

↓

↑

↓

↓

Cardiogénico

↓

↓

↑

↑

↓↑

↑

Baja resistencia

↓

↑

↔

↓

↔

↔↑

Sepsis precoz

Alta resistencia

↓

↓

↔

↑

↑

↔

Sepsis tardía

↓

↓

↔↑

↑

↑↔

↔↑

Distributivo

Obstructivo

Embolia de pulmón, taponamiento cardiaco

Se define el shock hipovolémico como la deficiencia de perfusión tisular determinada por una reducción del volumen sanguíneo circulante. El equilibrio circulatorio se altera al disminuir el volumen circulante, que se hace insuficiente para suplir adecuadamente los requerimientos tisulares.

ETIOLOGÍA Las causas productoras de shock hipovolémico son variadas y múltiples (Tabla 2). Sin embargo, se las puede agrupar en dos grandes categorías: las que producen una hipovolemia absoluta y las que provocan una hipovolemia relativa. La hipovolemia absoluta está generada por un déficit real del contenido vascular; la hipovolemia relativa, por una inadaptación del lecho vascular a su contenido. La pérdida de sangre constituye la causa más importante de shock hipovolémico, el cual en este caso particular se refiere como shock hemorrágico. Las pérdidas de aproximadamente el 30% del volumen sanguíneo total determinan shock hipovolémico. Si se tiene en cuenta que la volemia normal representa solamente el 7% del peso corporal (70 ml/kg de peso), se puede admitir que una pérdida de 1.500 ml de sangre, plasma o líquido extracelular, en un individuo de 65 kg de peso, puede desencadenar un shock hipovolémico.

Tabla 2.- Causas de shock hipovolémico Hipovolemia absoluta 1.- Pérdidas sanguíneas Externas: traumatismos Internas: viscerales, tisulares, óseas 2.- Pérdidas de plasma Grandes quemaduras Aplastamientos sin solución de continuidad Peritonitis 3.- Deshidratación aguda En infantes: gastroenteritis aguda, intoxicaciones En adultos: toxiinfección alimenticia, sudoración, hipertermia Shock anafiláctico b.- Hipovolemia relativa 1.- Anestesia raquídea 2.- Insuficiencia suprarrenal 3.- Respuesta inflamatoria sistémica La pérdida de plasma, externa o interna, también constituye un factor condicionante de shock hipovolémico. Las pérdidas evidentes en las grandes quemaduras, supuraciones, peritonitis, etc., pueden producir volúmenes que sobrepasan las estimaciones habituales. Las pérdidas de líquido extracelular hacia el exterior, como las resultantes de vómitos incoercibles o de diarreas profusas, y las pérdidas hacia el tercer espacio de las oclusiones intestinales, ejemplifican las modalidades de participación de la deshidratación en la producción del shock. Generalmente no se aprecia que el shock anafiláctico es una forma de shock hipovolémico en el cual se produce una rápida salida de agua del plasma a través de un síndrome de pérdida capilar. El shock traumático se ha considerado clásicamente como un shock hipovolémico. Sin embargo, en él se asocian la hipovolemia y la injuria tisular. Esta última es un estímulo potente de la cascada inflamatoria, lo cual contribuye a la producción de un severo trastorno de la homeostasis. Esta dishomeostasis afecta el metabolismo, la cicatrización de las heridas y la función inmunológica, y es causada por una pérdida de la regulación, disrupción de los mecanismos normales de retroalimentación y producción de mediadores, citoquinas y otros agentes en cantidades anormales. Debido a estas alteraciones fisiopatológicas, las alteraciones hemodinámicas y pulmonares luego del shock traumático son mucho más significativas que en el shock hemorrágico puro.

FISIOPATOLOGÍA El organismo humano presenta una serie limitada de reacciones compensatorias ante el shock y el trauma. Estas reacciones compensatorias pueden ser categorizadas en tres grandes

grupos: redistribución del flujo sanguíneo, alteraciones de los componentes del transporte de oxígeno, y reconstitución del volumen plasmático. La redistribución del flujo sanguíneo se logra por la vasoconstricción, venoconstricción y aumento de la secreción de norepinefrina y epinefrina, agentes causales de la reacción de “correr y pelear”. La redistribución del flujo sanguíneo es responsable de los signos clásicos del shock. Los componentes del transporte y disponibilidad de oxígeno son el intercambio gaseoso pulmonar, el flujo sanguíneo, la concentración de hemoglobina y la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno. Luego del shock de cualquier origen, algunos de estos componentes pueden estar alterados de tal forma que no pueden actuar como mecanismos de compensación. El mecanismo de compensación más efectivo es la recomposición del volumen plasmático, el cual es iniciado por la reducción en la presión hidrostática en los lechos capilares y por la acción hormonal en el riñón y en el lecho esplácnico. En función de los mecanismos compensatorios precedentes, se puede categorizar la fisiopatología del shock en cuatro fases. Se debe enfatizar el hecho de que la terapéutica fundamental del shock debe estar destinada a aumentar o suplir los mecanismos de compensación en la medida de lo posible durante la fase de resucitación aguda. Fase de compensación Muchas generaciones de fisiólogos han descripto las respuestas homeostáticas a la pérdida aguda de sangre. Estas respuestas están destinadas a mantener la perfusión del cerebro y del corazón a través de un servomecanismo que conserva una presión arterial normal, en función del sensado realizado a nivel del arco aórtico y de los cuerpos carotídeos. El resultado final es la producción de vasoconstricción periférica y la limitación en la excreción de fluidos. Los mecanismos incluyen: 1) control autonómico de la contractilidad cardíaca y del tono vascular periférico, 2) respuesta hormonal al estrés y a la depleción de volumen, que refuerza este control autonómico del sistema nervioso, y 3) mecanismos locales microcirculatorios que son órganoespecíficos y regulan los flujos sanguíneos regionales. El estímulo iniciador de esta respuesta es la pérdida del volumen sanguíneo circulante. Otros estímulos que pueden desencadenar este tipo de respuesta neuroendocrina incluyen el dolor, hipoxemia, hipercarbia, acidosis, infección, cambios en la temperatura o cambios en la disponibilidad de sustratos. La intensidad de la respuesta neuroendocrina a la hemorragia se basa en la magnitud de la disminución en el volumen efectivo de sangre circulante. Tal intensidad depende no sólo del volumen de sangre perdida sino también de la velocidad a la cual se produce la pérdida. En adición, la respuesta a estos estímulos puede ser modificada por la presencia de lesiones asociadas o condiciones tales como la ingesta de etanol u otras drogas, enfermedades preexistentes, supresión de drogas y la edad del paciente. La repetición de la hemorragia puede potenciar la respuesta neuroendocrina. El sistema nervioso responde inmediatamente al dolor o a la pérdida del volumen circulante con una vasoconstricción mediada por vía simpática. Esta vasoconstricción reduce rápidamente la capacitancia del sistema circulatorio. Los barorreceptores de presión en el arco

aórtico y en el seno carotídeo responden en forma instantánea a los cambios en la presión arterial ajustando el tono simpático. Los receptores arteriales reconocen la disminución de la tensión a nivel de la pared arterial. La respuesta simpática a la hipovolemia aguda tiene varios efectos. Las arteriolas en la mayoría de los lechos vasculares se contraen, con aumento de la resistencia vascular periférica total. La capacitancia venosa disminuye, resultando en la aceleración del retorno venoso al corazón. La vasoconstricción arteriolar no es uniforme, y se produce una marcada redistribución del flujo sanguíneo. El flujo al corazón y al cerebro se mantiene hasta los períodos finales de compensación. En este momento, la hipoperfusión del cerebro induce una actividad más potente aun de los centros vasomotores del bulbo aumentando considerablemente el tono simpático. Esta intensa señal simpática es activada cuando la presión sanguínea disminuye de 50 mm Hg y es máxima cuando la presión arterial sistólica es menor de 15 mm Hg. En adición, la vasorregulación metabólica en el corazón y en el cerebro evita la vasoconstricción a nivel local para mantener la perfusión regional a despecho de una intensa estimulación catecolamínica. La hipovolemia aguda también inicia una respuesta endocrina múltiple. Los niveles plasmáticos de glucagón, hormona de crecimiento y ACTH aumentan. El sistema reninaangiotensina-aldosterona es estimulado con liberación de la potente hormona angiotensina II. En forma similar, la liberación de vasopresina determina un aumento de la reabsorción de agua en el túbulo contorneado distal del riñón. La vasopresina también induce vasoconstricción esplácnica. La hormona de crecimiento y el glucagón oponen sus efectos a la insulina y promueven gluconeogénesis, lipólisis y glucogenólisis. La hiperglucemia resultante es exacerbada por la inhibición de la liberación de insulina por la epinefrina y la norepinefrina y por la resistencia tisular a la insulina. La hiperglucemia aumenta la osmolaridad plasmática tendiendo a atraer fluido desde las células y el intersticio hacia el espacio intravascular, ayudando de este modo a mantener el volumen circulante. Los mecanismos simpáticos vasoconstrictores son aumentados por estos efectos hormonales en respuesta a la hipovolemia. El objetivo de la respuesta neuroendocrina es maximizar la función cardíaca, conservar agua y sal para mantener el volumen de sangre circulante y proveer nutrientes y oxígeno al cerebro y al corazón. En adición, los lechos circulatorios del corazón y del cerebro mantienen un flujo constante en respuesta a la hemorragia a través de una disminución de la resistencia arteriolar. Esta compensación no requiere ningún factor extrínseco a los lechos microvasculares y se denomina autorregulación. Otra respuesta fisiológica a la hemorragia es un aumento en el número de capilares abiertos en aquellos órganos que son capaces de responder de esta manera. Por ejemplo, en el músculo esquelético sólo una fracción de capilares están habitualmente abiertos para acomodar el pasaje de eritrocitos, mientras que los restantes permiten sólo el pasaje de plasma. Durante la hemorragia el número de capilares abiertos aumenta en proporción al grado de hipoxia tisular. El reclutamiento de capilares acorta la distancia de difusión desde las células rojas al tejido adyacente y aumenta la superficie capilar disponible para la difusión de oxígeno. El efecto final del reclutamiento capilar es el mantenimiento del flujo de oxígeno tisular a una tensión de oxígeno capilar más baja, lo que constituye una respuesta vital en órganos que se encuentran en el límite de tolerancia a la hipoxia.

Eventos a nivel celular Los procesos celulares esenciales, tales como los transportes de membrana, la síntesis de proteínas y el trabajo mecánico, son sostenidos por los depósitos de energía contenidos en el ATP. El ATP es generado por la interacción de carbohidratos, proteínas y lípidos con el oxígeno. La glucosa entra a las células donde se convierte en piruvato a través de una serie de pasos referidos como vía glicolítica. Aunque se genera una pequeña cantidad de ATP en este proceso, mucho más se genera por los pasos subsiguientes. El piruvato es convertido en acetil coenzima A, la cual es transferida a la mitocondria para la participación en el ciclo del ácido tricarboxílico. Este ciclo genera iones hidrógeno, cuya oxidación a agua libera grandes cantidades de energía que son utilizadas por la mitocondria para la producción de grandes cantidades de ATP. El proceso de oxidación dentro de la mitocondria requiere una sorprendentemente escasa tensión de oxígeno intracelular. El empleo de oxígeno alcanza a un plateau cuando la concentración de oxígeno intracelular es >1 mm Hg; este es el valor crítico por debajo del cual la producción de energía no es suficiente para satisfacer las necesidades celulares. Cuando el flujo sanguíneo y/o el contenido de oxígeno son limitados, la tensión de oxígeno intracelular puede disminuir por debajo de este nivel crítico, y consecuentemente el empleo de oxígeno y la producción de ATP disminuyen. En estas circunstancias, la función celular puede estar comprometida. Se ha comprobado la existencia de una priorización de los gastos metabólicos a nivel celular con el objeto de permitir la sobrevida en situaciones de hipoxia. La disminución de la tensión de oxígeno puede promover mecanismos adaptativos destinados a restringir el consumo de ATP exclusivamente a procesos vitales. Tal repriorización metabólica adaptativa puede ser mediada, en parte, por efectos transcripcionales y postranscripcionales de moléculas tales como el factor inducible en hipoxia (HIF-1). Durante condiciones de hipoxia, la fosforilación de proteínas y las alteraciones en el estado redox intracelular pueden activar componentes del HIF-1, que permiten el reconocimiento de secuencias de DNA localizadas en las regiones promoter de genes que responden a la hipoxia. Esta activación génica actúa para proteger a las células durante las condiciones de hipoxia. Si estas interacciones son afectadas en forma adversa por mediadores inflamatorios, el sufrimiento tisular en condiciones de hipoxia en la enfermedad critíca puede ser tan profundo que pone en riesgo la vitalidad celular. Las consecuencias de la limitación extrema del flujo sanguíneo a nivel intracelular son variadas. La disfunción de los miocitos puede deteriorar el volumen minuto cardiaco en el tiempo, conduciendo al shock cardiogénico. La hipoxia endotelial y epitelial puede producir aumento de la permeabilidad y progresivo edema tisular, induciendo la traslocación bacteriana y tóxica a nivel intestinal. La acidosis local puede resultar de la acumulación de piruvato y su conversión en lactato. El fallo en el transporte iónico puede producir deterioro funcional celular, tal como el que ocurre en la insuficiencia renal aguda, o incluso edema celular y muerte. El fracaso de las membranas intracelulares, tales como las de los lisosomas, pueden producir la liberación de hidrolasas tóxicas. En conjunto, estos procesos, si no son detectados y tratados adecuadamente, se interconectan y ejercen poderosos efectos de regulación unos sobre otros. La conclusión natural de los eventos fisiopatológicos resultantes de la hipoxia celular es la disfunción celular, la muerte celular y la falla multiorgánica.

Fase de descompensación Es importante reconocer que aun después de revertir los signos aparentes de hipoperfusión, la disoxia celular puede persistir. Este fenómeno ha sido denominado injuria por reperfusión, proponiéndose varios mecanismos para explicar su patogénesis. El retardo en dos o más horas para realizar una apropiada resucitación de las pérdidas de volumen mayores del 40% puede resultar en la imposibilidad de corregir la hipoperfusión tisular. En estos casos, a pesar de un reemplazo de dichas pérdidas, el paciente puede morir como consecuencia de la activación sistémica de la cascada inflamatoria desencadenada por el insulto inicial y agravado por el fenómeno de injuria de reperfusión. La injuria de reperfusión puede ocurrir debido a la acumulación de metabolitos tóxicos durante la isquemia y ser mediada por radicales libres de oxígeno. El fenómeno de “no-reflow” consiste en la deficiencia de perfusión microvascular que persiste a pesar de la normalización de la presión arterial; varios factores probablemente desempeñan un rol tal como la vasoconstricción inducida por calcio, la leucoagregación, y la compresión vascular debida a edema intersticial. Cuando mayor es el tiempo de isquemia mayor es la magnitud de la injuria de resucitación. Fase de recuperación La fase de recuperación puede contribuir significativamente a la fisiopatología total, dependiendo del grado de shock y de la cantidad de tejidos lesionados. Si el volumen sanguíneo es restaurado en cierto momento durante la fase de compensación, los efectos sobre la microcirculación pueden ser reversibles. Las células dañadas pueden recuperarse, y la integridad capilar se puede restaurar al cabo de un tiempo. La sangre estancada durante el proceso puede ganar acceso al territorio venoso y luego al pulmón, donde las células activadas, glóbulos blancos y plaquetas, pueden contribuir al desarrollo del Síndrome de dificultad respiratoria aguda. La distribución normal del flujo sanguíneo puede no recuperarse por horas luego de la injuria. El paciente permanece con vasoconstricción y frialdad de las extremidades hasta que la temperatura corporal aumenta y la restauración volumétrica es total. Este retorno a lo normal puede verse dificultado si ha sido necesario mantener el aporte de drogas inotrópicas y vasoconstrictoras en el período postlesional. En la fase de recuperación inmediata el transporte de oxígeno puede verse considerablemente dificultado. El intercambio de gases a nivel pulmonar puede estar alterado por una serie de factores, que incluyen la lesión de la pared torácica, la presencia de lesiones parenquimatosas pulmonares, incluyendo contusión pulmonar, aspiración o sepsis. Los analgésicos y el soporte ventilatorio inapropiado pueden contribuir al deterioro del intercambio gaseoso. En general, el corazón se recupera rápidamente, excepto en los ancianos o en individuos con patología cardiovascular previa. Muchos pacientes mantienen una taquicardia en el período postlesional inmediato y, en la medida en que la volemia se restaura, el volumen minuto puede estar elevado debido a la presencia de una respuesta inflamatoria sistémica agregada. La resistencia vascular sistémica inicialmente es alta, pero a medida que se restaura el volumen sanguíneo, tiende a descender a lo normal o más aún, excepto que se mantenga la perfusión de drogas adrenérgicas. Luego de un shock hipovolémico moderado, habitualmente se produce una rápida restauración del volumen plasmático, y los glóbulos rojos se recuperan rápidamente con el aumento

en la liberación de eritropoyetina. La síntesis de proteínas plasmáticas aumenta, los niveles de vasopresina disminuyen, así como los de corticoides, y la secreción de renina y aldosterona tiende a volver a lo normal. Si el insulto traumático es severo, en cambio, muchas de estas hormonas contrarregulatorias permanecen elevadas. El paciente persiste catabólico, y esto es agravado si se instala una sepsis. Anemia hipovolémica e isovolémica Los pacientes con hemorragia masiva pueden presentar condiciones que varían desde la hipovolemia severa, en la cual el volumen de sangre disminuye sin cambios en la concentración de hemoglobina, hasta la anemia isovolémica, en cuyo caso se produce una disminución de la concentración de hemoglobina con un volumen sanguíneo normal o incluso aumentado. La hipovolemia se produce en individuos con sangrado rápido que no reciben fluidos intravenosos. La importancia del volumen de sangre circulante se ha demostrado en animales sujetos a la remoción secuencial de alicuotas de sangre desde una vena central. Estos experimentos demuestran que el consumo de oxígeno (VO2) se mantiene constante a medida que el volumen de sangre circulante disminuye. El VO2 disminuye en forma brusca y se produce la muerte cuando se alcanza una disponibilidad de oxígeno crítica (DO2crit) de 8-10 mlO2/min/kg. En este punto crítico, la disminución del volumen sanguíneo alcanza al 50% sin cambios en la concentración de hemoglobina. La hipovolemia se asocia con una sustancial disminución en el volumen minuto cardiaco y en la tensión de oxígeno en sangre venosa mezclada. Un reemplazo fluido agresivo puede producir la condición de anemia isovolémica, la que se caracteriza por un volumen de sangre adecuado pero con una disminución sustancial en la concentración de hemoglobina y en la capacidad de transporte de oxígeno. La anemia isovolémica se produce cuando en un individuo con sangrado activo se reemplazan fluidos pero no sangre. Los animales sujetos a una anemia isovolémica también presentan una DO2crit en valores de 10 mlO2/min/kg, valor que se alcanza con una concentración de hemoglobina de aproximadamente 4,0 g/dl, correspondiendo a un hematocrito 120 >140 Presión sistólica Normal Disminuida Disminuida Disminuida Relleno capilar Normal Disminuido Disminuido Disminuido Frecuencia respiratoria 14-20 20-30 30-40 >35 Volumen urinario (ml/h) >30 20-30 5-15 0-5 Síntomas neurológicos Normal Ansioso Confuso Letárgico

Se admite que el nivel de presión arterial que caracteriza el shock es por debajo de 90 mm Hg de presión sistólica en el sujeto normotenso, o de 30-40 mm Hg por debajo de las cifras habituales en el sujeto hipertenso. En pacientes severamente hipotensos, se puede realizar una estimación de la presión arterial a través de la evaluación de la percepción de los pulsos periféricos. La palpación del pulso carotideo en un adulto es equivalente a una presión sistólica de 60 mmHg; el pulso femoral se produce por una presión sistólica de 60-70 mmHg; y un pulso radial palpable es indicativo de una presión de 70-80 mm Hg. Es preciso tener en cuenta que la presión arterial no puede ser utilizada como dato aislado de valoración, sino que debe integrarse en la valoración global del paciente grave. Recientemente se ha revitalizado el concepto de índice de shock, que se define como la relación de la frecuencia cardíaca con la presión arterial sistólica (Allgower y Buri, 1967). En la descripción original se comprobó que el valor normal oscila entre 0,5 y 0,7 en los adultos sanos, y aumenta a valores de hasta 2,5 luego de la hemorragia aguda. Existe un aumento proporcional del índice de shock con la pérdida de volumen circulante. Se asume que el índice de shock es una guía sensible del grado de hipovolemia luego de la hemorragia. Un signo a tener en cuenta es la disminución de la presión de pulso (presión de pulso = presión sistólica - presión diastólica) debido a la elevación estimulada por catecolaminas de la presión arterial diastólica en respuesta a la hipovolemia. Este parámetro hemodinámico puede preceder al desarrollo de hipotensión arterial. Presión venosa central. La presión venosa central se define como la presión existente en los gruesos troncos venosos intratorácicos, y en la aurícula derecha. Su valor normal oscila entre 8 y 12 cm de agua. La determinación de la presión venosa central tiene valor práctico en la evaluación del estado hemodinámico en pacientes con hipovolemia. Un valor de presión venosa central por debajo de 10 cm de agua en presencia de shock establece la existencia de hipovolemia. Mucho se ha discutido la utilidad de la determinación de la presión venosa central en la evaluación hemodinámica de los pacientes críticos. Si bien su valor absoluto no permite establecer conclusiones válidas en muchos pacientes, en particular aquellos con sepsis, ancianos o con falla cardíaca agregada, no hay duda de que su valor aislado y, mucho más aún, las modificaciones de su valor en función de las medidas terapéuticas implementadas, continúa teniendo gran utilidad en los

pacientes con shock hipovolémico puro. La respuesta de la presión venosa al aporte de fluidos continúa siendo uno de los datos más útiles para establecer la magnitud y la velocidad de dicho reemplazo. Presión capilar pulmonar. En los pacientes ancianos, con patología cardíaca previa, o con patologías asociadas a la hipovolemia, en particular la sepsis, puede ser de utilidad el empleo de un catéter de arteria pulmonar. El catéter de arteria pulmonar permite la determinación del volumen minuto cardíaco, de la presión capilar enclavada pulmonar y; cuando se conocen la presión arterial media y la presión venosa central, se puede realizar el cálculo de la resistencia vascular sistémica. Estas determinaciones contribuyen a establecer el tipo hemodinámico de shock (Tabla 4). El conocimiento de los niveles de hemoglobina y de la saturación arterial y venosa de oxígeno proveen información sobre la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre, y completan la evaluación hemodinámica metabólica del paciente en shock. Tabla 4.- Perfiles hemodinámicos en el shock Parámetro (normal) Hipovolemia Cardiogénico índice cardíaco (2,5-4,0 l/min/m2) Bajo Bajo Resistencia vascular sistémica (800-1.200 Alta Alta dina.seg./cm5) Presión capilar pulmonar (5-12 mm Hg) Baja Alta

Séptico precoz Alto Baja Normal/baja

Aunque, como ya ha sido descripto, la respuesta cardiovascular básica a la hipovolemia es bien conocida, la contribución de la disfunción o de la insuficiencia cardíaca a la progresión del estado de shock no ha sido completamente dilucidada. La hemorragia determina una disminución del volumen minuto cardíaco, que por actividad simpática refleja es compensado por una elevación en la frecuencia cardíaca y en la contractilidad cardíaca y por vasoconstricción arteriolar y venosa. La hipovolemia continua, sin embargo, eventualmente puede sobrepasar estas respuestas compensatorias y conducir al desarrollo de una disfunción cardíaca. Es materia de debate en qué medida la disfunción cardíaca progresiva es una causa principal del deterioro rápido en la etapa de shock irreversible o simplemente un punto final en la descompensación. Los factores que contribuyen a la disfunción cardíaca en el shock tampoco han sido completamente esclarecidos. Una serie de factores metabólicos han sido postulados como causales de esta disfunción. Los estudios iniciales en los cambios en la extracción de oxígeno por el miocardio sugirieron la presencia de una deficiencia relativa de oxígeno. Estos estudios también sugirieron la presencia de una alteración en la producción de glucosa. También se postuló un efecto contribuyente de los radicales libres de oxígeno. Por último, en la actualidad se han aislado sustancias plasmáticas con actividad depresora miocárdica en pacientes con shock hipovolémico prolongado. Aún no se ha definido la contribución precisa de estos múltiples mediadores potenciales en la disfunción miocárdica en el shock. La ecocardiografía se utiliza cada vez más frecuentemente en la evaluación de los pacientes en shock; la misma es no invasiva, puede ser realizada a la cabecera del paciente y puede

revelar o excluir en forma inmediata potenciales etiologías del estado de shock, además de reconocer la repercusión sobre el miocardio del déficit de perfusión. Aparato respiratorio Los enfermos en shock hipovolémico habitualmente presentan taquipnea con hiperventilación, atribuible a la estimulación del centro respiratorio. Durante la etapa ulterior al shock, se puede producir un proceso pulmonar severo, conocido como Síndrome de dificultad respiratoria aguda. Una serie de mediadores celulares y humorales han sido implicados en el desarrollo de la lesión pulmonar aguda luego del shock hemorrágico. Aparato urinario La oliguria puede resultar de la hipoperfusión renal y el hiperaldosteronismo secundario. Aunque el volumen urinario normal es un punto importante a lograr en la reanimación, varios factores presentes en los pacientes críticos pueden producir un falso sentido de seguridad cuando se presenta un volumen urinario normal en la etapa de hipoperfusión. La respuesta neuroendocrina al trauma crea un medio “anti-insulina” en el cual se produce una intolerancia a la glucosa y una tendencia a la hiperglucemia. La diuresis osmótica resultante puede producir la impresión de que la resucitación volumétrica es completa. En forma similar se puede producir una diuresis masiva en pacientes con traumatismo de cráneo por una deficiencia en la producción de hormona antidiurética, con la consiguiente diabetes insípida. El evitar la insuficiencia renal aguda es esencial en la recuperación del shock hipovolémico. El shock hemorrágico produce una disminución en el flujo sanguíneo renal. El riñón responde aumentando la resistencia arteriolar eferente en relación con el tono arteriolar aferente, lo cual contribuye a mantener el filtrado glomerular. También se producen diferencias regionales en el flujo sanguíneo renal, con una disminución relativa del flujo cortical superficial en relación con el flujo cortical profundo y el flujo medular. Si los cambios locales y sistémicos son insuficientes para mantener la viabilidad renal, se produce injuria tubular renal, que puede conducir a la insuficiencia renal aguda parenquimatosa. Piel y mucosas La presencia de piel pálida, fría y húmeda es habitual en el paciente en shock avanzado. La palidez no es total, coincidiendo habitualmente con cianosis en los territorios distales: manos, pies y punta de la nariz. La combinación de palidez y cianosis debe atribuirse a la intensa vasoconstricción, con enlentecimiento del flujo a nivel de los lechos capilares. La hipotermia es más evidente en las extremidades de los miembros. Sistema nervioso central La depresión del estado de conciencia en el shock se manifiesta bajo varios aspectos: intranquilidad, ansiedad, malestar, desasosiego, somnolencia y apatía, los cuales habitualmente se suceden en un mismo paciente.

En el shock hipovolémico es frecuente la presencia de vértigo y lipotimia en el curso de la evolución. Estos estados sincopales son más frecuentes cuando el enfermo intenta incorporarse, situación en la cual se produce el déficit de aporte sanguíneo al cerebro. Intestino La perfusión esplácnica inadecuada se asocia con un aumento de la morbilidad y de la mortalidad, en particular si coexiste una disfunción hepática. Bajo condiciones de bajo flujo sanguíneo sistémico o hemorragia, la perfusión de los órganos vitales es mantenida a expensas de la perfusión de órganos viscerales. Si el flujo sanguíneo al área esplácnica es suficientemente bajo, se produce isquemia y, si el proceso se prolonga, daño tisular y necrosis. Los órganos esplácnicos también se encuentran en riesgo en otras formas de shock, en particular el séptico, aun cuando el flujo sanguíneo sea normal o elevado, debido a un aumento desmesurado de las demandas metabólicas. Diversos estudios han demostrado una desproporcionada disminución de la perfusión en el intestino y el colon en los estados de bajo flujo. Por otra parte, existen evidencias que aun una reducción en el flujo sanguíneo esplácnico en proporción al de otros flujos regionales puede tener consecuencias severas. Existen pocos métodos para medir la perfusión esplácnica en la clínica, y la interpretación de los resultados obtenidos puede ser dificultosa. Por otra parte, una vez detectada, el tratamiento de la isquemia esplácnica no es simple. No existe ninguna droga que mejore en forma selectiva la perfusión esplácnica de una manera significativa; en cambio, existen muchas drogas de uso habitual en los pacientes críticos que pueden deteriorar la perfusión esplácnica y el metabolismo. La respuesta vasoconstrictora al shock circulatorio es mediada por el sistema nervioso simpático, el sistema renina angiotensina y la vasopresina. Cuando los receptores α-adrenérgicos de las vénulas mesentéricas poscapilares y de las venas son estimulados, la autotransfusión resultante puede mejorar la performance del corazón aumentando el lleno cardiaco. La vasoconstricción selectiva de las arteriolas mesentéricas aferentes sirve para mantener la resistencia vascular sistémica y por tanto la presión arterial. Esta respuesta depende en un grado limitado del sistema nervioso simpático, siendo mediada fundamentalmente por el eje renina angiotensina y la vasopresina. Los estados de bajo flujo del intestino con o sin reperfusión se asocian con un aumento de la permeabilidad de la pared intestinal, endotoxemia, presencia de bacterias en los nódulos linfáticos abdominales y posiblemente bacteremia. Además, se liberan factores activadores de leucocitos durante la isquemia y reperfusión. En definitiva, la inadecuada perfusión esplácnica se asocia con falla pluriparenquimatosa y muerte. A pesar de múltiples estudios experimentales, la secuencia precedente no ha sido demostrada en su totalidad en los humanos, aunque la presencia de un pH intragástrico bajo, como evidencia de isquemia de la mucosa, se asocia con un aumento de la morbilidad y de la mortalidad en los pacientes críticos.

Hígado En contraste con el intestino, el hígado está relativamente bien protegido contra la hipoperfusión debido a la respuesta buffer arterial hepática (HABR). La HABR describe la interacción hidrodinámica existente entre los flujos sanguíneos venoso y arterial a nivel hepático. Cuando el flujo mesentérico, y consecuentemente el portal, disminuyen, el flujo de la arteria hepática aumenta. La compensación del flujo sanguíneo hepático arterial por la disminución del flujo venoso portal se encuentra en el rango del 20 al 30%. La compensación en términos de la disponibilidad de oxígeno es sustancialmente mayor, debido al mayor contenido de oxígeno en la arteria hepática en comparación con la vena porta. La respuesta buffer es explicada por el concepto del washout de adenosina. La adenosina, en condiciones normales, es eliminada del espacio de Mall por el flujo venoso portal, pero esto no ocurre cuando dicho flujo disminuye. En estas circunstancias, la adenosina acumulada produce una vasodilatación arterial hepática. Se ha demostrado que el aporte de oxígeno al hígado se mantiene durante la hemorragia hasta que la pérdida de sangre excede al 30%. La HABR se encuentra abolida en forma precoz durante la endotoxemia y en aquellas circunstancias en que el flujo sanguíneo y la presión arterial disminuyen en forma concomitante. El fallo en el mecanismo de la HABR tiene importantes implicancias clínicas, produciendo hepatitis isquémica y todas las manifestaciones hepáticas asociadas con el shock.

LABORATORIO Hiperlactacidemia y acidosis metabólica. La presencia de acidosis láctica (lactato > 2 mmol/L) o de un déficit de base en el análisis de gases en sangre establece la presencia de hipoperfusión tisular en el shock hipovolémico. Puede existir un déficit de base normal con un nivel de lactato elevado en casos en los cuales la carga de lactato no ha superado la capacidad buffer del organismo, o en aquellos pacientes con un exceso de base positivo previo a la injuria, como en los enfisematosos que tienen niveles elevados de bicarbonato como compensación de la retención de CO2. Para superar el problema de la interpretación de un nivel aislado de lactato, algunos autores proponen la medición seriada de éste como un indicador de la evolución del estado de perfusión tisular. La normalización del lactato se ha considerado un aspecto importante para guiar las medidas de resucitación en el período poslesional en terapia intensiva. Relación disponibilidad/consumo de oxígeno. El conocimiento del comportamiento metabólico del oxígeno en los tejidos se obtiene a partir de la evaluación del contenido arterial de oxígeno, el contenido venoso de oxígeno, la diferencia arteriovenosa de oxígeno, la disponibilidad de oxígeno, el consumo de oxígeno y el índice de extracción de oxígeno. La disponibilidad de oxígeno (DO2 [mlO2/min/m2]) es el producto del índice cardiaco (l/min/m2) y del contenido arterial de oxígeno (CaO2 [mlO2/l de sangre]). El CaO2 se calcula como 13,4 x (Hb) x SaO2 + 0,003 PaO2, donde (Hb) representa la concentración de hemoglobina de la

sangre (g/dl). SaO2 es la saturación de oxígeno de la hemoglobina y PaO2 es la presión parcial de oxígeno en la sangre arterial. En condiciones aeróbicas normales, el consumo de oxígeno (VO2) es proporcional al índice metabólico y varía de acuerdo con las necesidades energéticas del organismo. El VO2 se puede calcular utilizando el principio de Fick como la diferencia entre el oxígeno aportado a los tejidos y el oxígeno que sale de los mismos: VO2 = índice Cardiaco x (CaO2 - CmvO2), donde CmvO2 es el contenido de oxígeno de la sangre venosa. Otro parámetro útil para definir la oxigenación tisular es la fracción de oxígeno consumida en relación al aporte de oxígeno a los tejidos, término conocido como índice de extracción de oxígeno y calculado como (CaO2 - CmvO2)/CaO2. En los pacientes en shock hipovolémico, es característico que exista una disminuida disponibilidad de oxígeno a los tejidos, debido a una disminución del volumen minuto cardíaco o de la concentración de hemoglobina. Hasta cierto punto crítico de disponibilidad de oxígeno, el organismo puede compensar mediante un aumento del índice de extracción, lo cual se evidencia en una disminución del contenido venoso de oxígeno y un aumento consecuente en la diferencia arterio-venosa de oxígeno. Superado este punto crítico, que se evidencia por una SvO2 por debajo de 50%, se entra en la etapa de metabolismo anaerobio, con la aparición simultánea de acidosis láctica. La coagulopatía del paciente traumatizado La hemorragia masiva es una causa principal de mortalidad relacionada con el trauma y es la segunda causa más común de muerte luego de la lesión del sistema nervioso central en la etapa prehospitalaria. Por otra parte, la hemorragia no controlable es la causa más común de mortalidad precoz (en las primeras 48 horas) en el hospital debida a trauma grave. La coagulopatía, cuando se presenta con hipotermia y acidosis metabólica, se asocia con una elevada mortalidad y es la causa más común de muerte relacionada con el sangrado en el periodo postoperatorio inmediato. Prácticamente todos los elementos de la cascada de coagulación se afectan en el paciente traumatizado, acidótico e hipotérmico (Fig. 1).

Hemorragia

Acidosis

Hipotermia

C O A G U L O P A T I A

Fig. 1.- Representación gráfica de la tríada letal de acidosis, hipotermia y coagulopatía.

El origen multifactorial de la coagulopatía postraumática involucra hemodilución, hipotermia, consumo de factores de coagulación y disturbios metabólicos. Hemodilución. La trombocitopenia dilucional constituye la anormalidad de coagulación más común en el paciente traumatizado, y es particularmente común en pacientes que reciben volúmenes de transfusión en exceso de 1,5 el volumen hemático. Luego del reemplazo de un volumen de sangre, sólo el 35-40% de las plaquetas persisten en la circulación. Además, los factores procoagulantes también se diluyen como consecuencia de la transfusión de glóbulos rojos concentrados o soluciones cristaloides. De estos factores, el fibrinógeno es el más sensible a la hemodilución. Otros factores que también están sujetos a la dilución luego de la transfusión masiva son los principales factores anticoagulantes: antitrombina, proteína C y S. Los niveles de estos anticoagulantes probablemente disminuyan de un modo similar a la de los factores procoagulantes. Hipotermia. Los pacientes con sangrado severo tienen un elevado riesgo de desarrollar hipotermia, y esta condición tiene efectos adversos marcados sobre los mecanismos normales de coagulación. La hipotermia es una causa principal de trombocitopenia, a través del secuestro de plaquetas en el hígado y en el bazo en esta situación. Los cambios cualitativos plaquetarios incluyen una disminución de la producción de tromboxano B2 y una alteración en la agregación plaquetaria debido a una disminución de la expresión de moléculas de superficie en las plaquetas. Todos estos efectos son reversibles cuando se produce el calentamiento a 37°C.

La temperatura es un importante factor determinante de los resultados de los estudios de coagulación. El tiempo de protrombina es el índice más sensible a la reducción de la temperatura. Con temperatura menor de 33°C, la hipotermia es equivalente a un significativo déficit de factores a temperatura normal, a pesar de la presencia de niveles hemáticos normales de los mismos. Ello se debe a que la coagulación es un proceso que responde a reacciones enzimáticas que son dependientes de la temperatura. Depleción de factores de coagulación. Es característica una depleción de factores de coagulación y una coagulopatía difusa como consecuencia de los intentos continuos del organismo de formar coágulos en los distintos sitios de injuria. La fibrinolisis es activada por la coagulación existente. La activación masiva de factores de coagulación resultante del trauma puede conducir a una activación no controlada del sistema fibrinolítico y a un ciclo de activación de factores con ulterior producción de antitrombinas. Disturbios metabólicos. El shock hemorrágico conduce eventualmente a una alteración intracelular en la utilización de sustratos que culmina en acidosis metabólica. Existen múltiples estudios que demuestran que la hipoperfusión se asocia con una coagulopatía de consumo y un sangrado microvascular independiente de la cantidad de sangre perdida. El diagnóstico de la coagulopatía habitualmente es fácil de realizar en el paciente traumatizado por la evaluación clínica de los sitios de sangrado. Los estudios de laboratorio comunmente utilizados son el recuento plaquetario, el tiempo de protrombina, el aPTT y el dosaje de fibrinógeno. En la interpretación de los exámenes de laboratorio se debe tener en cuenta la hipotermia, que como ya se citó, puede modificar por si los resultados obtenidos.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Ante un paciente que reúne los criterios de shock antes establecidos, es fundamental reconocer la posible forma fisiopatológica del mismo: hipovolémico, obstructivo, cardiogénico o distributivo. En la Fig. 2, modificada de Vallet y col., se indica como interpretar un estado de shock en sus periodos iniciales.

Si Si

Shock cuantitativo ( VMC)

Shock cardiogénico

Enfermedad cardiaca? No Hipovolemia

DO2 con VO2 y ScvO2? Bajo volumen minuto cardiaco?

Si

Shock hemorrágico Hb

Hemorragia Si

Hipoxemia ( SaO2)

No

Shock hipovolémico (pérdidas de fluidos: riñón, intestino, etc.)

No

Insuficiencia respiratoria aguda? No

Shock distributivo O2ER

Infección: Shock séptico Hipoxia citopatica Alergia: Shock anafiláctico

Fig. 2.- Interpretación de un estado de shock en su estadio inicial: DO2: aporte de oxígeno; VO2: consumo de oxígeno; ScvO2: saturación de oxígeno en sangre venosa central; SaO2: saturación arterial de oxígeno; VMC: volumen minuto cardiaco; Hb: hemoglobina; O2ER: índice de extracción de oxígeno.

TRATAMIENTO El concepto más útil que ha surgido del trabajo en las Unidades de shock es la necesidad de implementar una sistemática para el manejo rutinario del paciente en shock, independientemente de su causa. Puesto que el tratamiento no puede ser demorado, y es esencial un adecuado diagnóstico, el equipo médico deberá llevar a cabo una secuencia ordenada de maniobras. Weil y Shubin han empleado un método basado en una mnemotecnia de tres letras (VIP) que asegura una secuencia ordenada de maniobras diagnósticas y terapéuticas. VIP hace referencia a Ventilación, Infusión y Pumping (bombeo), en ese orden. A esto se puede agregar, en orden secuencial, FE, o sea, tratamiento farmacológico, que incluye drogas vasoactivas y otros agentes destinados a mejorar la perfusión, y tratamiento específico, el cual se refiere al empleo de antibióticos en el shock séptico, drenaje quirúrgico de focos sépticos, asistencia circulatoria en el shock cardiogénico, laparotomía exploradora para control del daño en el shock hipovolémico del traumatizado, etcétera.

Ventilación La adecuación de la ventilación en los pacientes en shock es fundamental para asegurar una correcta oxigenación tisular. Por tal razón, todos los pacientes en shock deben ser sometidos a un rápido examen clínico del aparato respiratorio, incluyendo una radiografía de tórax y un examen de gases en sangre, con el objeto de evidenciar cualquier grado de insuficiencia respiratoria y proceder a su corrección. Expansión del volumen intravascular La infusión de fluidos es el tratamiento fundamental de la hipovolemia aguda. Todos los fluidos disponibles tienen la capacidad de aumentar el volumen plasmático cuando se administran por vía intravenosa. El objetivo del empleo de estas soluciones es promover una restauración pronta y adecuada de las presiones de lleno cardíacas a valores óptimos, sin comprometer la ventilación como consecuencia de la sobrecarga hídrica del pulmón. Independientemente del fluido utilizado para la resucitación, es imperativo utilizar objetivos terapéuticos fisiológicos (end points) para evaluar la respuesta inicial al tratamiento y para ajustar la terapéutica a fin de satisfacer las necesidades individuales de cada paciente. La controversia existente sobre cuál es la solución apropiada para tratar el shock hemorrágico está basada en la distribución final de la misma luego de la administración, la cual, a su vez, depende de su composición. Soluciones cristaloides isotónicas. La osmolalidad de una solución depende del número de partículas en solución. La osmolalidad funcional, o tonicidad, es definida por la capacidad de las partículas en solución de pasar a través de las membranas celulares. De acuerdo con ello, las soluciones isotónicas tales como la de cloruro de sodio al 0,9% y la de Ringer lactato se equilibran libremente entre el espacio intersticial e el intravascular, pero no promueven un intercambio con el medio intracelular. En función de ello, aproximadamente el 25% de la solución infundida permanece en el espacio intravascular. Las soluciones cristaloides isotónicas son reconocidas universalmente como el fluido primario para la expansión aguda del volumen intravascular (Tabla 5). Cuando se utilizan variables fisiológicas correctas para controlar el volumen administrado, se logran efectos adecuados sin que se desarrolle edema pulmonar. Es habitual iniciar la resucitación de los pacientes traumatizados de acuerdo con las guías del Advanced Trauma Life Support (ATLS) del American College of Surgeons. Las guías actuales sugieren un régimen de resucitación con fluidos agresivo que comienza con un bolo de dos litros de cristaloides en adultos, preferiblemente de la solución de Ringer lactato. La solución de Ringer lactato difiere de la solución fisiológica en tres características mayores. Primero, contiene lactato, precursor de la formación de bicarbonato, sustancia buffer capaz de controlar la generación de ácidos; segundo, contiene calcio y otros electrolitos que pueden desempeñar un rol significativo en la preservación de la función del sistema de coagulación; y tercero, contiene niveles fisiológicos de cloro, a diferencia de la solución fisiológica, que contiene 154 mEq/l de cloruro, y puede causar acidosis metabólica hiperclorémica y deteriorar la función renal. La resucitación debe continuar con bolos repetidos de solución Ringer, sangre y una búsqueda sistemática y reparación de las fuentes quirúrgicas de sangrado.

Los cristaloides primeramente llenan el espacio intersticial; como consecuencia, el edema es un riesgo esperado de la resucitación de acuerdo con las guías del ATLS. Para expandir el volumen plasmático, el axioma clásico establece que se requieren tres veces más volumen de cristaloides que el volumen de sangre que se ha perdido. En la actualidad, esta relación es cuestionada, y es probable que la relación sea 7:1 y hasta 10:1, debido a la disminución de la presión osmocoloidal secundaria a la disminución de la concentración de proteínas séricas por la hemorragia, la pérdida capilar y el reemplazo con cristaloides. El edema tisular se convierte en un aspecto importante, especialmente en pacientes con trauma encefalocraneano en los cuales la hipoosmolaridad puede agravar el edema cerebral y aumentar la mortalidad. La disminución por dilución de la presión osmocoloidal por los cristaloides también agrava el edema pulmonar, interfiriendo con el intercambio gaseoso. También causa edema endotelial y de los glóbulos rojos, deteriora la microcirculación y disminuye el área de superficie para el intercambio de oxígeno a nivel tisular. Tal disfunción circulatoria puede participar en la falla pluriparenquimatosa que sigue a los estados de shock. Si se administra solución salina normal, otro riesgo es la acidosis metabólica hiperclorémica. Tabla 5.- Ventajas y desventajas de los cristaloides en la resucitación de la hipovolemia Ventajas Desventajas Composición electrolítica balanceada Escaso soporte del volumen plasmático Capacidad buffer (lactato o acetato) Requerimiento de grandes volúmenes Fácil de administrar Riesgo de hipotermia Sin riesgo de reacciones adversas Reducción de la presión coloidosmótica Sin disturbios de la hemostasia Riesgo de edema Promueven diuresis Riesgo de sobrehidratación Bajo costo Desarrollo/contribución a la falla pluriparenquimatosa? Tabla 6.- Ventajas y desventajas de los coloides en la resucitación de la hipovolemia. Ventajas Desventajas Adecuada persistencia intravascular Riesgo de sobrecarga de fluidos Prolongado soporte del volumen plasmático Efectos adversos sobre la hemostasia Moderado requerimiento de volumen Acumulación tisular Aumento del flujo microvascular Efectos adversos sobre la función renal Mantenimiento de la presión coloidosmótica Riesgo de reacciones anafilácticas Mínimo riesgo de edema tisular Costosos Moderación de la respuesta inflamatoria sistémica

Tabla 7.- Comparación de las soluciones coloidales Peso molecular promedio (D) Nivel de sodio (mEq/l) Osmolalidad (mOsm/l) Expansión de volumen (ml/1000 ml infundido) Duración de la expansión de volumen Límite de dosis Incidencia alergia (%)

Albúmina 5% 70.000

Albúmina 25% 70.000

Dextran 40 40.000

Dextran 70 70.000

Hetastarch 450.000

Pentastarch 260.000

Haemaccel 35.000

130-160 300 500

130-160 1.500 1.700

154 308 500-1.000

154 308 500-700

154 310 500-700

154 326 600-800

145 308 500

180 Hg Paciente con contusión parenquimatosa: inducir hipertensión hasta PAS 150-170 mm Hg B.- Hiperventilación: PaCO2 ∼ 30 mm Hg. Si no hay respuesta realizar hiperventilación agresiva mantiendo la SjO2 por encima de 55% Si la autorregulación está alterada pasar a nivel 5. Nivel 5.- Empleo de hipnóticos: Si la PIC está por encima de 25 mm Hg por más de 5 minutos y la osmolaridad es mayor de 320: Pentobarbital 10 mg/kg en 30 minutos, luego infusión de 1 mg/kg por hora por tres horas, aumentando luego si es necesario para controlar la PIC mientras se mantiene la PAM. Empleo de anticonvulsivantes. Las convulsiones pueden producir aumentos significativos del flujo sanguíneo cerebral, del volumen sanguíneo cerebral y de la PIC, aun en pacientes sedados o paralizados. Esto es consecuencia del aumento de las demandas metabólicas cerebrales que se produce con las convulsiones. El agente preferido para evitar las convulsiones en el periodo agudo del TEC es la fenitoína (dosis de carga 15-20 mg/kg. seguida por una dosis de 3-5 mg/kgdía). En una revisión sistemática realizada por el grupo Cochrane (Beghi E.) sobre 890 pacientes en diez estudios randomizados evaluando la fenitoína y la carbamazepina, se obtuvo evidencia clara de una reducción en el riesgo de convulsiones precoces, con 10 pacientes mantenidos libres de

Monitoraje ICP

Considerar Salina Hipertónica

Mantener CPP > 60 mmHg

¿ICP < 20 mmHg?

NO

Drenaje ventricular, si es posible

¿ICP < 20 mmHg? NO NO Hiperventilación a PaCO2 30-35 mmHg

Considerar Salina Hipertónica ¿ICP < 20 mmHg?

NO

Considerar repetición de CT

NO Puede repetir Mannitol si la osmolaridad del suero < 320 mOsm/L y el paciente es euvolémico

Mannitol 0.25 g/kg IV

¿ICP < 20 mmHg?

NO

NO Considerar Hiperventilación optimizada si JvSO2 indica hiperemia

tex t

Considerar craniectomía descomprensiva

Considerar barbitúricos en altas dosis

Considerar Hipotermia

Considerar otros tratamientos de "Segunda Fase" TRATAMIENTO DE SEGUNDA FASE

.

Fig. 3 - Algoritmo basado en la evidencia para tratar pacientes con lesión cerebral traumática luego de la colocación de un monitor ICP, incluyendo el tratamiento de hipertensión intracranial. El paciente ingresa en la segunda fase cuando el control de ICP no responde al tratamiento convencional. Abreviatura: JvSO2, Saturación de oxígeno venoso yugular.

Fig. 13.- Algoritmo de manejo de la hipertensión endocraneana en pacientes con TEC.

convulsiones en la primera semana por cada 100 pacientes tratados. Sin embargo, no se demostró la misma efectividad en la prevención de convulsiones tardías. Por otra parte, en otra revisión reciente (Chang y col.), se confirmó que la profilaxis con fenitoína protege de las convulsiones postraumáticas precoces, pero no ofrece ventajas en la disminución del riesgo de convulsiones tardías. En conclusión, en base a los datos disponibles, la fenitoína está justificada como opción de tratamiento de corta duración para prevenir las convulsiones que se producen en la primera semana luego del trauma en pacientes de alto riesgo, pero no en pacientes de bajo riesgo. Debido a que la profilaxis farmacológica no se ha demostrado eficiente y se asocia con efectos adversos, no es recomendable la prescripción continuada de anticonvulsivantes para prevenir las convulsiones postrauma. Tratamiento quirúrgico Como ya se estableció precedentemente, alrededor de un cuarto de todos los pacientes con TEC desarrolla hipertensión endocraneana como consecuencia de la presencia de un proceso expansivo intracraneal potencialmente operable. Las lesiones extra-axiales se encuentran fuera del parénquima cerebral e incluyen los hematomas subdurales y extradurales. Las lesiones intra-axiales incluyen las contusiones hemorrágicas y los hematomas intracerebrales. En el caso particular de los hematomas subdurales, se ha comprobado que la evacuación de los mismos dentro de las cuatro horas de su producción reduce la mortalidad de un 90 a un 35%. La explicación aparente de esta diferencia sería la existencia de una vulnerabilidad mayor del cerebro traumatizado a la isquemia secundaria producida por la alteración de la autorregulación y la incapacidad de respuesta compensadora ante un aumento de la PIC. Se debe tener presente, sin embargo, que los pacientes con hematomas subdurales e hipertensión intracraneana, aun tratados en forma óptima, desarrollan secuelas por la injuria parenquimatosa. En el caso de los hematomas extradurales, la evolución está directamente relacionada con el momento de la evacuación quirúrgica. A pesar de múltiples esfuerzos, no existe un consenso respecto a los criterios para el manejo no quirúrgico de los hematomas extradurales. Los criterios razonables incluyen un pequeño espesor, menor de 5 mm, una desviación de la línea media de menos de 5 mm, un paciente alerta sin signos focales o lesiones intracraneales asociadas, y la localización fuera de la región temporal. Se debe contar, además, con la posibilidad de un control tomográfico inmediato y de un acceso a cirugía en caso de deterioro clínico. Un hecho a tener presente es la evolutividad de las lesiones intracerebrales traumáticas. La tomografía computada y el control invasivo de la PIC han puesto en evidencia que el agrandamiento progresivo de las áreas contusas y la ocurrencia tardía de hemorragias extra o intracerebrales, hidrocefalia o infartos, producen una exacerbación de la hipertensión endocraneana y refractariedad al tratamiento médico. El mayor dilema cuando se decide un tratamiento no quirúrgico es detectar un fallo antes del deterioro. Se han propuesto una serie de técnicas, incluyendo el control clínico, la TAC repetida y el monitoraje de PIC. La evaluación clínica seriada es un método de seguimiento efectivo, pero el deterioro clínico puede producirse como un signo tardío o un evento terminal, en

particular con lesiones en la fosa posterior o en la zona temporal. Como consecuencia, es recomendable recurrir a la TAC seriada. Ya se ha indicado el profundo cambio que significó en el tratamiento del traumatismo encefalocraneano la disponibilidad de la TAC. En el paciente comatoso, se pueden considerar diversas lesiones observables por TAC con potencial tratamiento quirúrgico, incluyendo: 1.- Presencia de lesión expansiva extraaxial con desviación definitiva de la línea media. 2.- Presencia de desviación de la línea media mayor de 5 mm sin hematoma intra o extraaxial. 3.- Lesión intraaxial única con desviación de la línea media mayor de 5 mm. 4.- Lesiones intraaxiales múltiples con desviación de la línea media. 5.- Lesiones extraaxiales bilaterales, hiperdensas, con desviación de la línea media. Eisenberg y col., en una serie de 753 pacientes, hallaron que la compresión u obliteración de las cisternas basales, la desviación de la línea media mayor de 3 mm, y la presencia de hemorragia subaracnoidea eran los indicadores más sensibles de una elevación de la PIC. El grado de edema perihematoma también ha sido propuesto como un indicador de riesgo para subsiguiente elevación de la PIC: Los objetivos fundamentales del tratamiento quirúrgico son la reducción de la PIC y de los desplazamientos cerebrales por procesos expansivos; el control de las hemorragias; y la prevención de la hipertensión endocraneana secundaria por edema cerebral o inadecuada evacuación de áreas contusas o hemorrágicas. A pesar de las consideraciones anteriores, existen controversias respecto a la indicación y al momento de la cirugía en las lesiones que afectan al parénquima cerebral. En un estudio del European Brain Injury Consortium (Campagnone y col.), se evaluaron 729 pacientes con TEC. En el 69% de los mismos se realizó una intervención quirúrgica. La cirugía de emergencia (50% de los músculos 50% de los músculos ≥3/5 Función motora y sensorial normal

Evolución 10-15% se convierten a grados B-D; 3% a grados D-E 54% se convierten a grados C-D 86% de los grados C-D eventualmente retoman capacidad de deambular

En 1992 se incorporó el Functional Independence Measure (FIM) como una herramienta de evaluación funcional para calificar los efectos del trauma sobre las habilidades funcionales del

paciente. El mismo cuantifica la extensión de la discapacidad individual y completa la evaluación neurológica aportando escores para las actividades del comer, peinarse, aseo de las partes superior e inferior del cuerpo y vestido. En 1996, la recomendacion del ASIA para la clasificación internacional estándar neurológica y funcional de los traumas medulares incluye las escalas ASI y FIM. La combinación de la escala ASI con sus índices motor y sensitivo, y el FIM, constituye la evaluación más representativa y el sistema de clasificación más adecuado para pacientes con trauma agudo de la médula espinal.

EVALUACIÓN CARDIOPULMONAR La lesión medular cervical se asocia con disfunción del sistema nervioso simpático, que determina cambios cardiovasculares tales como bradicardia severa, asistolia y pérdida del tono vascular periférico. Los cambios cardiovasculares luego del trauma medular se han documentado en estudios humanos y en modelos animales, a pesar de lo cual, es poco lo que se conoce con respecto a los mecanismos que alteran la función cardiovascular luego del trauma medular. Los problemas cardiovasculares resultantes de la disfunción del sistema nervioso simpático incluyen hipotensión arterial en reposo, hipotensión ortostática, disreflexia autonómica, bradicardia refleja, paro cardiaco, limitada respuesta cardiovascular al ejercicio y alteraciones de la microcirculación. Por debajo del nivel de la lesión se producen una serie de eventos fisiopatológicos que expresan la discordancia entre el control central y el control autonómico luego del trauma, incluyendo la pérdida del control de regulación supraespinal, la reducción de la actividad simpática, cambios morfológicos en las neuronas simpáticas preganglionares, y aumento de la respuesta de los adrenoreceptores periféricos. La lesión miocárdica directa y la disminución de la contractilidad cardiaca también pueden contribuir a la hipotensión. El shock espinal El término shock espinal se aplica a todos los fenómenos que se asocian con la transección fisiológica o anatómica de la médula espinal y que resultan en la pérdida temporaria o la depresión de toda o la mayor parte de la actividad refleja espinal por debajo del nivel de lesión. El caso típico de shock espinal se manifiesta con lesiones agudas o subagudas de la médula, y se caracteriza por la ausencia de función motora y sensitiva por debajo del nivel de lesión. Los arcos reflejos por debajo y cercanos al nivel de lesión están ausentes, pero, aun en casos de transección verificada, los reflejos distales tales como el bulbocavernoso y el anal nunca están ausentes. Cuando más alta sea la transección, tal como el nivel cervical alto, más probable es que los arcos distales sacros permanezcan intactos aunque deprimidos. Los reflejos inmediatamente por encima del nivel de lesión también pueden estar deprimidos debido a la pérdida de la influencia medular ascendente (fenómeno de Shiff-Sherrington). Los reflejos autonómicos están afectados en forma variable, dependiendo del nivel de lesión. A pesar del aumento difuso del tono simpático a nivel de los ganglios paravertebrales, la presión arterial puede estar disminuida en distintos grados debido a: 1) pérdida del tono simpático

en las extremidades inferiores y encharcamiento de sangre venosa en las lesiones torácicas bajas; 2) encharcamiento de sangre en las extremidades inferiores y vísceras abdominales en las lesiones torácicas altas; y 3) ausencia de tono cardiovascular simpático intrínseco con pérdida del tono vascular toracolumbar en las lesiones cervicales. En series seleccionadas, la transección cervical completa se asoció con severa hipotensión que necesitó tratamiento en el 20 al 30% de los casos. El control térmico puede verse afectado en forma concomitante con la pérdida del tono simpático. Los arcos reflejos parasimpáticos sacros también están afectados, y es frecuente que los reflejos colónico y vesical estén deprimidos o ausentes. Clínicamente, se considera que la fase de shock espinal en la lesión espinal severa ha concluido, cuando retornan los arcos reflejos espinales. Tal retorno habitualmente sigue un patrón caudal-craneal, y se puede demostrar por la presencia de reflejos cutaneoespinales anormales, reflejo de Babinski o exagerada respuesta muscular refleja en los miembros. Manifestaciones cardiovasculares En los segundos o minutos que siguen a la injuria, se produce una respuesta presora sistémica con un aumento de la presión del pulso, resultante del aumento transitorio de la actividad simpática y de la liberación de hormonas adrenales. Esta respuesta presora rápidamente se agota, y es seguida por un shock neurogénico con bradicardia e hipotensión. El nivel anatómico de la injuria es crucial en el origen de estas manifestaciones. La vasodilatación y la hipotensión se producen luego de lesiones bajas o altas, pero las arritmias sólo se hacen evidentes con lesiones por encima de T6, como resultado del compromiso de los nervios cardioaceleradores. La hipotensión ortostática es un problema común en individuos con trauma medular, en particular en la fase aguda. Los pacientes se quejan de mareos, nauseas, cefaleas y aun pérdida de la conciencia. En individuos con una lesión alta, la pérdida de la función de los músculos de las extremidades combinado con la disminución de la actividad simpática eferente resulta en un excesivo secuestro de sangre en las venas de los miembros inferiores, con la subsecuente reducción de la presión de lleno cardiaco. La hipotensión ortostática mejora con el tiempo. Los pacientes con lesiones altas de la médula están predispuestos a bradiarritmias, incluyendo bradicardia y bloqueo auriculoventricular, debido a la pérdida del tono simpático cardioacelerador, asociado con un tono vagal no contrarrestado. Aunque la bradicardia es la arritmia más común, también se pueden observar taquiarritmias supraventriculares y ventriculares. Las arritmias aparecen habitualmente dentro de los primeros 10 a 14 días de la injuria, y la frecuencia y severidad se correlacionan con el nivel lesional y el grado de compromiso neurológico. La bradicardia refleja se puede iniciar por procedimientos que aumentan la actividad vagal, por lo que durante tales procedimientos, tales como la succión traqueal, se recomienda la administración de atropina profiláctica. En el periodo inicial del trauma medular, el 5 al 9% de los individuos experimentan un paro cardiopulmonar. La incidencia del mismo aumenta con la edad y con la tetraplejia, en comparación con la paraplejía y las lesiones incompletas. Una manifestación cardiovascular en pacientes con lesiones cervicales medulares es el desarrollo de edema agudo de pulmón no cardiogénico. Parece probable que el traumatismo mecánico de la médula estimule una descarga adrenérgica masiva con hipertensión, marcado aumento de la poscarga, bradicardia y arritmias. Estos cambios pueden producir una falla

ventricular izquierda aguda y lesionar en forma directa el endotelio pulmonar. La depresión miocárdica, por otra parte, podría ser exacerbada por la liberación masiva de endorfinas durante el traumatismo medular. Manifestaciones autonómicas La disreflexia autonómica es un conjunto de síntomas que incluyen hipertensión paroxística, acompañada por bradicardia refleja en respuesta a estímulos originados por debajo del nivel de lesión espinal. Aparece en el 90% de los pacientes con lesiones por encima de T6, y su severidad es mayor cuanto más alto es el nivel lesional. El comienzo de los síntomas se produce semanas o años luego de la lesión inicial. Los eventos precipitantes habituales incluyen distensión de una víscera hueca (vejiga, intestino, útero, vesícula), estimulación cutánea, fluctuaciones térmicas, dolor y procedimientos quirúrgicos, frecuentemente involucrando los órganos pelvianos o las extremidades inferiores. Por debajo del nivel de lesión, los signos clínicos incluyen vasoconstricción cutánea, piloerección, y espasmos vesicales, mientras que por encima del nivel lesional los pacientes presentan vasodilatación cutánea, sudoración, congestión nasal y conjuntival, visión borrosa y nauseas. Si no se trata, la disreflexia autonómica puede resultar en severas consecuencias cardiovasculares que pueden disminuir la calidad de vida y promover morbilidad y mortalidad. Entre sus complicaciones se han descrito encefalopatías, accidente cerebrovascular, hemorragia intracerebral o retiniana, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, arritmias y muerte. Los mecanismos fisiopatológicos sugeridos incluyen pérdida del control inhibitorio supraespinal de neuronas simpáticas, sobreregulación de receptores adrenérgicos, y anormalidad en la interconexión neuronal. Manifestaciones respiratorias En años recientes la mortalidad asociada con la cuadriplejía ha disminuido dramáticamente, y esto es el resultado de la mejoría en el manejo respiratorio, ya que la mayor parte de las muertes tempranas son el resultado de complicaciones pulmonares. El diafragma es inervado por C3-C5, y el daño medular por encima de este nivel puede resultar en la necesidad de ventilación mecánica inmediata. Aun si este segmento está preservado, cualquier trauma medular cervical puede producir un compromiso sustancial en la función ventilatoria debido a la parálisis de los músculos intercostales. Esto puede determinar la contracción de la pared torácica con la inspiración. En adición, la espiración forzada también puede estar comprometida debido a la parálisis de la musculatura abdominal. Esto puede resultar en una disminuida capacidad para toser y eliminar las secreciones, que puede conducir a la insuficiencia respiratoria. En la primera semana que sigue a la injuria, la capacidad vital en pacientes con trauma cervical es del 30% o menos. Ocasionalmente se produce un deterioro respiratorio progresivo en los días que siguen al traumatismo, debido a la expansión medular por edema o hemorragia, que excepcionalmente puede ascender hasta el bulbo. Más frecuentemente, sin embargo, la insuficiencia respiratoria tardía se debe a la retención de secreciones y a la fatiga progresiva. En una etapa más tardía, se produce una mejoría de la función respiratoria a medida que la parálisis de los músculos intercostales se hace espástica, resultando en una pared torácica rígida que no colapsa con la inspiración. Alrededor de los tres meses luego de la injuria se produce un aumento de la capacidad vital, con lo que un paciente que inicialmente es dependiente de la asistencia ventilatoria mecánica, puede eventualmente liberarse de la misma. Los factores que pueden afectar adversamente la

recuperación son la presencia de un nivel alto de lesión, una edad por encima de los 50 años y la presencia de lesiones asociadas. Como y col. han identificado diferencias significativas en la función ventilatoria entre pacientes con una lesión espinal a nivel y por encima de C5 y aquellos con nivel C6 y por debajo. Claxton y col. mostraron que un nivel por encima de C5 y la presencia de una lesión espinal completa son predictores de la necesidad de asistencia respiratoria mecánica. Una serie de factores, incluyendo el estasis venoso, la hipercoagulabilidad, el aumento de la viscosidad de la sangre y el daño endotelial hacen que los pacientes con trauma agudo medular presenten un riesgo elevado para el desarrollo de trombosis venosa profunda, con una incidencia en la literatura del 18 al 100%. En adición, el tromboembolismo pulmonar se ha considerado una causa mayor de morbilidad y mortalidad en estos pacientes, con una incidencia de muerte variable entre el 8,5% y el 37% en algunas series. En la serie de Maxwell y colaboradores, la incidencia de TVP fue del 9,0%, mientras que en aquellos en que se asociaban fracturas de huesos largos, la incidencia aumentaba significativamente, al 37,5%. Otros autores han definido como factores de riesgo asociados para el desarrollo de TVP y TEP la edad, la obesidad, la presencia de parálisis flácida y el cáncer. El Consortium for Spinal Cord Injury ha recomendado el empleo del ultrasonido para el estudio de pacientes con sospecha de trombosis venosa profunda y la venografia en aquellos casos con alta sospecha clínica y examen ecográfico negativo. La misma entidad ha propuesto guías de profilaxis, tal como se establece más adelante. Un hecho a destacar es que el tromboembolismo pulmonar persiste y recurre a pesar de una adecuada anticoagulación. Los pacientes con lesiones medulares cervicales están expuestos a la aspiración de contenido gástrico. La presencia de un estómago lleno y/o la ingestión de alcohol previo al trauma, la alteración del estado mental, el deterioro de los reflejos de la vía aérea, y el estasis gástrico son condiciones que aumentan el riesgo de regurgitación y aspiración del contenido gástrico. La incidencia de aspiración de contenido gástrico en pacientes traumatizados con lesión neurológica se ha descrito hasta en el 38% de los individuos. Las complicaciones respiratorias de la aspiración gástrica tales como la insuficiencia respiratoria, broncoespasmo, neumonitis química, neumonía bacteriana y síndrome de dificultad respiratoria aguda aparecen tempranamente durante la internación. En los primeros días del trauma, se aconseja la colocación de una sonda nasogástrica para descomprimir el estómago y disminuir el riesgo de aspiración. La infección nosocomial es prevalente en pacientes con trauma medular debido a la prolongada hospitalización requerida para el manejo y rehabilitación. Estos pacientes presentan un riesgo aumentado de infección con microorganismos resistentes, en particular Staphylococcus aureus meticilino resistentes y gérmenes Gram negativos multiresistentes. En el periodo inmediato al trauma, la neumonía es una de las complicaciones infecciosas más comunes, habiéndose considerado como la causa más frecuente de muerte. En estos pacientes se ha reportado una mortalidad atribuida a la neumonía asociada a ventilador del 27%, ascendiendo al 43% cuando el germen involucrado es la Pseudomonas aeruginosa. El edema pulmonar en pacientes con trauma medular generalmente es debido a la administración agresiva de fluidos, aunque son posibles otras etiologías. La elección del fluido a administrar durante la fase de resucitación continúa siendo un tema controvertido. Se acepta que la osmolalidad del fluido administrado es un factor crucial en la prevención de la injuria secundaria. El objetivo es mantener un adecuado estado de volemia, la estabilidad hemodinámica y una adecuada presión de perfusión. Otro factor importante es la necesidad de evitar el empleo de soluciones que

contengan glucosa, y el mantener una adecuada osmolalidad. Ya se analizaron las características del edema de pulmón de origen neurogénico. Manifestaciones urinarias Aunque la mortalidad resultante de las complicaciones urinarias ha disminuido dramáticamente en los últimos años en pacientes con trauma medular, la infección urinaria continúa produciendo una morbilidad significativa en esta población. La infección urinaria en estos pacientes se asocia con una variedad mayor de organismos que en la población general y habitualmente es polimicrobiana. El mayor factor de riesgo para la bacteriuria y la infección urinaria es el empleo de catéter a permanencia. Otro factor a tener en cuenta es la disfunción vesicouretral que se asocia con una obstrucción al flujo de salida de la orina. Se ha demostrado que la cateterización intermitente disminuye la incidencia de infección urinaria así como la incidencia de otras complicaciones asociadas con los catéteres a permanencia, incluyendo la erosión de la uretra, la orquiepididimitis y la producción de cálculos vesicales. Se han sugerido varias estrategias para prevenir la infección urinaria recurrente: empleo de agentes antibacterianos sistémicos, irrigación local, empleo de probióticos y mantenimiento de una adecuada higiene. El empleo de antibacterianos profilácticos no debe ser aconsejado para prevenir infecciones urinarias en individuos con catéteres a permanencia. El empleo de antibacterianos profilácticos en pacientes con cateterizacion intermitente está controvertido. Los pacientes con trauma medular deben ser tratados en forma aguda cuando existe bacteriuria sintomática, incluyendo fiebre, leucocitosis o bacteriemia. La bacteriuria asintomática no sólo no debe ser tratada, sino que se admite que estos organismos podrían proteger al paciente de microorganismos más agresivos y resistentes.

EVALUACIÓN RADIOLÓGICA Los objetivos del examen radiológico en el traumatismo raquimedular son 1) la detección y caracterización del tipo y grado de lesión ósea o la presencia de subluxaciones o dislocaciones, y 2) si existe déficit neurológico, tratar de diferenciar entre el daño medular intrínseco y la compresión medular o de raíces nerviosas que puede mejorar con la descompresión quirúrgica. No existe un protocolo rígido de evaluación que deba ser seguido en todos los casos. La radiografía directa, la tomografía axial computada simple y con mielografía y la resonancia magnética por imágenes son complementarias y no excluyentes, y cada método puede ofrecer ventajas específicas en cada caso. El resultado de cada examen debe ser considerado al planificar el proceso de evaluación de pacientes con traumatismo raquimedular. En efecto, cualquier algoritmo que se proponga en estos casos debe ser individualizado para cada paciente. Radiografía directa de columna Se deben realizar radiografías de columna en todos los pacientes traumatizados con factores de riesgo para lesión raquimedular; esto incluye pacientes con: 1) dolor o tumefacción en el cuello o en la zona lumbar, 2) déficit sensitivo o motor, 3) deterioro del nivel de conciencia, 4)

intoxicación alcohólica o con drogas, 5) dolor en otra parte del cuerpo que impida al paciente fijar su atención en la lesión raquídea. Investigaciones clínicas que proveen una evidencia de Clase I que involucran cerca de 40.000 pacientes, además de evidencias Clase II y III con más de 5.000 pacientes, demuestran en forma convincente que los pacientes asintomáticos no requieren una evaluación radiográfica de la columna cervical luego del trauma. Se sugiere que los pacientes con trauma cerrado tienen una baja probabilidad de lesión de la columna cervical si reúnen los siguientes criterios: no presentan dolor en la línea media posterior de la espina cervical, no presentan déficits neurológicos focales, presentan un nivel normal de conciencia, no presentan evidencia de intoxicación, y no tienen una lesión dolorosa extracervical que no permita reconocer el dolor a nivel cervical. El valor predictivo negativo combinado de la evaluación radiográfica de la columna cervical en pacientes asintomáticos para la detección de una lesión cervical significativa es virtualmente del 100%. Los pacientes sintomáticos requieren un estudio radiográfico para descartar la presencia de una lesión traumática de la columna cervical antes de discontinuar la inmovilización de la columna. (Tabla 5). Este estudio debe realizarse en la mesa de transporte sin mover al paciente. Lo primero que se debe efectuar es una radiografía de perfil de la columna cervical, a fin de detectar fracturas o desviaciones. Si se evidencia una lesión cervical, se debe asegurar una adecuada inmovilización antes de continuar con el examen. Se debe prestar particular atención a que la radiografía lateral permita visualizar la articulación C7-D1, ya que el 30% de las lesiones cervicales ocurren entre C6 y D1. Si este nivel no se visualiza, es necesario realizar una nueva placa con tracción caudal de ambos miembros superiores. Después de la radiografía precedente se realizará una radiografía anteroposterior de la columna cervical y exposición para la apófisis odontoides. Tabla 5.- Anormalidades radiológicas traumáticas de la columna cervical (Modificado ATLS, ACS-1989) A.- Alineamiento 1.- Mal alineamiento vertebral > 2,7 mm (dislocación) 2.- Espacio anteroposterior del conducto raquídeo < 13 mm (compresión medular) 3.- Angulación del espacio intervertebral > 11º. B.- Huesos 1.- Cuerpo vertebral a.- Altura anterior >3 mm más corta que posterior (fractura-compresión) b.- Translucidez oblicua (fractura en gota) 2.- Pérdida de paralelismo en facetas de masas laterales (posible fractura-compresión lateral) 3.- Translucidez en punta de apófisis espinosa (fractura avulsión) 4.- Atlas y axis a.- Distancia entre cara posterior de C1 y anterior de odontoides > 3mm (dislocación) b.- Translucidez de odontoides o C2 (fractura) C.- Espacio de partes blandas 1.- Ensanchamiento del espacio prevertebral > 5 mm (hemorragia acompañando a lesión espinal) 2.- Obliteración de la grasa prevertebral (fractura al mismo nivel) 3.- Ensanchamiento del espacio entre las apófisis espinosas (torsión de ligamentos interespinosos y probable fractura anterior del canal)

Se debe tener en cuenta que ningún estudio radiográfico aislado puede descartar en forma absoluta una lesión de la columna cervical en los pacientes sintomáticos. Aunque el 74 al 93% de las lesiones cervicales pueden ser identificadas con una radiografía lateral adecuada, la obtención de tal imagen puede ser extremadamente dificultosa. Esto conduce a una incidencia inaceptablemente alta de estudios falsos-negativos en caso de utilizar exclusivamente esta radiografía. Una serie de tres radiografías (frente, perfil y endoral para odontoides) suplementada por una tomografia a través de las áreas de visualización difícil o sospechosas puede detectar la mayor parte de las lesiones. Esta combinación de estudios representa el mínimo requerido para descartar una lesión cervical en los pacientes sintomáticos. En el paciente despierto, las radiografías en flexión y extensión, con al menos 30° de excursión en cada dirección, son seguras y pueden detectar en forma efectiva la mayoría de las lesiones cervicales ocultas no reconocidas en las radiografías simples. Se debe tener en cuenta que el uso habitual de la tomografía y de la RMI ha desplazado completamente el empleo de la técnica de radioscopía con movilización de la columna. Una RMI negativa dentro de las primeras 48 horas de la injuria, en adición a radiografías normales, se considera suficiente para descartar una lesión cervical significativa. En el paciente gravemente traumatizado o inconsciente, se deben obtener radiografías antero-posteriores y laterales de la columna dorsal y lumbosacra, a causa de la existencia potencial de lesiones no sospechadas a dichos niveles (Fig. 4). Las indicaciones para realizar radiografías de la columna torácica y lumbar incluyen: •

Identificación de lesiones de la columna cervical, debido a que la incidencia de lesiones no contiguas en las zonas cervical, torácica o lumbar es de aproximadamente el 11%.

•

La presencia de una fractura de calcáneo en una caída de altura, ya que se ha reconocido la coincidencia con fracturas toracolumbares

•

Presencia de dolor o rigidez regional

•

Cualquier déficit neurológico correlacionado con niveles torácicos o lumbares

•

Alteración del estado mental que impide el examen músculo-esquelético y neurológico

En la mayoría de los casos, una radiografía antero posterior y una de perfil adecuadas en la zona torácica o lumbar son suficientes para obtener un diagnóstico. En la región torácica superior y en la unión lumbosacra, la visualización puede ser dificultada por la superposición de estructuras óseas o de tejidos blandos. En estos casos se deben realizar radiografías focalizadas en el área de interés. Es recomendable realizar una radiografía centrada en T12-L1 para evaluar adecuadamente la unión toracolumbar.

Fig. 4.- Radiografía lateral de columna dorsal. Fractura con luxación de D10. Tomografía axial computada. La TAC ha probado ser de suma utilidad en la evaluación de una lesión medular, ya sea sola o complementada con la mielografía. La seguridad, la facilidad y la rapidez de este procedimiento tienen ventajas obvias. Se debe tener presente que hasta el 20% de los pacientes con injuria medular tienen radiografías directas normales, pero el 70% de estos tienen alteraciones visibles en la tomografía (Fig. 5). La TAC permite la visualización de las relaciones anatómicas en el conducto espinal. El desplazamiento de los fragmentos óseos, y el compromiso del conducto neural o de los agujeros de conjugación son particularmente bien visualizados (Fig. 6). Las fracturas óseas, sobre todo de los elementos posteriores, que pueden ser ignoradas en las radiografías directas, se visualizan bien en la tomografía.

Fig. 5. TAC de columna. Fractura de apófisis lateral.

Fig. 6.- TAC de columna. Fractura por estallido. Fragmento óseo desplazado dentro del canal medular.

La visualización de los tejidos blandos es de especial importancia. La lesión extraespinal, tal como la hemorragia retroperitoneal o las lesiones de vasos y tejidos blandos en las lesiones cervicales, y los procesos intraespinales, tales como un disco extruído, una hemorragia extradural o un engrosamiento medular, son bien visualizados y pueden establecer la operabilidad o no de una lesión. La detección radiográfica de lesiones cervicales es de particular importancia en la evaluación inicial del paciente politraumatizado. Se recomienda realizar una tomografía cervical en las siguientes situaciones: •

Las radiografías simples son de mala calidad

•

No se visualizan en forma adecuada las uniones cervicotorácica u occipitocervical

•

Se identifica una lesión cervical en las radiografías simples

•

El paciente está intubado y no es examinable

•

Existe dolor o rigidez del cuello a pesar de radiografías negativas

La tomografía debe incluir cortes a 1,5 mm extendiéndose desde la base del occipital hasta el nivel T43 para asegurar una adecuada visualización de la columna torácica alta. La TAC helicoidal constituye un adelanto mayor en la evaluación de los pacientes traumatizados. Cuando se compara con la TAC convencional, las ventajas específicas que benefician a los pacientes gravemente traumatizados incluyen una adquisión y reconstrucción más rápida de las imágenes, la óptima utilización del material de contraste para el refuerzo vascular, la

reducción de los artefactos por movimientos, y la mayor calidad de las imágenes reformuladas, en particular en reconstrucción tridimensional. En el caso particular de las lesiones traumáticas de la columna, la TAC helicoidal constituye un método de alto rendimiento. Resonancia magnética por imágenes. La resonancia magnética por imágenes constituye el método de elección para evaluar a los pacientes con lesiones agudas raquimedulares con signología neurológica y para aquellos con secuelas no resueltas (Fig. 7 y 8). Mientras que la TAC constituye el método más adecuado para evaluar las estructuras óseas, la RMI ofrece un mejor detalle anatómico de los tejidos blandos, con mejor distinción entre los tejidos normales y patológicos, tales como infarto, hematomielia, edema y desmielinización. Además, la RMI permite una imagen directa sagital y coronal, lo cual es beneficioso en la visualización del neuroeje. Se obtienen imágenes excelentes de la médula espinal y del espacio subaracnoideo sin necesidad de utilizar contraste. Los detalles morfológicos establecen la necesidad o no de realizar una cirugía de urgencia, la vía de abordaje y la técnica más adecuada de fijación de la columna. Es improbable, sin embargo, que la RMI pueda reemplazar totalmente a la TAC en pacientes con traumatismo raquimedular, ya que la RMI no permite un detalle óseo adecuado y además no se puede realizar en los pacientes graves, en particular en aquellos en asistencia respiratoria mecánica o politraumatizados.

Fig. 7.- RMI de columna dorsal. Se observa una lesión del cuerpo de D11 y D12, con compromiso medular.

Fig. 8.- RMI de columna. Fractura vertebral con desplazamiento en el canal medular.

La RMI también ha demostrado ser útil para establecer el pronóstico. La presencia de hematomielia o un estudio normal en asociación con una lesión clínica evidente es de mal pronóstico. En cambio, la presencia de contusión, isquemia o edema se asocia frecuentemente con una lesión incompleta, aunque es difícil establecer el pronóstico definitivo.

TRATAMIENTO Manejo en el lugar del accidente El tratamiento del paciente politraumatizado comienza en la escena del accidente. El objetivo primario involucra la evaluación del paciente en el lugar y el reconocimiento del mecanismo de lesión. Esto es seguido por la inmovilización y la extricación del vehículo, y la evacuación a un centro de trauma. Se debe asumir que todos los pacientes presentan una lesión espinal hasta que hayan sido adecuadamente evaluados en el área de admisión. En este sentido, un paciente eyectado del vehículo tiene una incidencia 36 veces mayor de lesión de la médula espinal. En la escena del accidente, la consideración inicial es el reconocimiento de la posible existencia de una lesión raquimedular. La lista siguiente incluye los signos y síntomas más significativos que se deben reconocer en estas circunstancias: 1.- Signos motores: debilidad o parálisis de las extremidades o de los músculos del tronco. En pacientes en coma, la presencia de flacidez muscular es altamente sugestiva de lesión medular asociada. 2.- Signos sensitivos: ausencia o alteración de la sensibilidad en el tronco o en las extremidades. 3.- Incontinencia: pérdida del control de la vejiga o del intestino. 4.- Signos superficiales: abrasiones, laceraciones o deformidades de la columna, cuello o cráneo. 5.- Dolor a la palpación del cuello o de la columna. El paciente no debe ser movilizado en búsqueda de dolor, sino solamente palpado. 6.- La presencia de hipotensión sin taquicardia puede ser indicativa de una lesión medular. Además de los signos y síntomas precedentes, se debe tener en cuenta que todos los pacientes inconscientes deben considerarse como portadores de una lesión espinal hasta que se demuestre lo contrario. Una lesión craneal puede enmascarar una lesión medular y, por otra parte, una lesión medular puede enmascarar una lesión visceral. Independientemente de la postura en la cual la víctima se encuentra después del accidente, debe ser colocado en una posición supina neutral y fijada rígidamente la posición desde la cabeza hasta la base del tronco. Esto debe ser realizado en forma simultánea con la asistencia y estabilización, en la medida de lo posible, de las funciones respiratoria y hemodinámica. Cuando el paciente debe ser movilizado, la cabeza no se debe flexionar, extender ni rotar. Con una muy leve tracción aplicada con las manos por debajo de la mandíbula y el cuello, éste y la cabeza pueden ser mantenidos en alineación con el eje del cuerpo. Mientras esta posición neutral no sea modificada, existe seguridad de no agravar el daño medular. No se debe aplicar una tracción

desmedida en la escena del accidente, ya que existe el riesgo de provocar una sobretracción en caso de disrupción significativa de la columna. La inmovilización puede reducir los movimientos indeseables de la columna cervical y reducir los riesgos de deterioro neurológico en pacientes con lesiones inestables de la columna cervical luego de un trauma. En estos pacientes es necesaria la inmovilización de la columna total hasta descartar una lesión ósea o neurológica o hasta iniciar un tratamiento apropiado. Es dificultoso establecer recomendaciones para el tipo de técnicas o dispositivos necesarios para la inmovilización. Es probable que una combinación de un collar cervical rígido con bloques de soporte lateral, y la colocación de la víctima sobre una tabla rígida sea suficiente para lograr una inmovilización segura y efectiva para el transporte. Para reducir los riesgos de aspiración o de shock, se recomienda transportar a los pacientes con lesión medular sobre una superficie rígida, en posición supina, con fijeza de la cabeza, cuello y tronco, en posición de Trendelenburg de 30 a 40° de inclinación. Si el paciente vomita en este ángulo, difícilmente se producirá aspiración. Tratamiento definitivo Estabilización hemodinámica. En el ingreso se deben evaluar todas las causas potenciales de inestabilidad hemodinámica, incluyendo el shock neurogénico, hipovolémico, neumotórax a tensión, injuria miocárdica, taponamiento pericárdico o sepsis. Los pacientes con traumatismo raquimedular presentan una disminución de la volemia efectiva, por lo menos en relación con la expansión concomitante del lecho vascular. La estabilización hemodinámica se logra inicialmente con un adecuado aporte de fluidos. La experiencia colectiva sugiere que el mantenimiento de una presión arterial media de 85 a 90 mm Hg mejora la perfusión de la médula espinal y afecta favorablemente la evolución neurológica. En forma inicial se deben administrar cristaloides para mantener este nivel tensional. Se deben administrar coloides si es necesario realizar una mayor expansión volumétrica, y sangre si el hematocrito es bajo. Si la terapéutica con fluidos no permite la estabilización hemodinámica, se deberá recurrir al empleo de drogas vasopresoras. Las drogas utilizables en estos casos son la dopamina o la noradrenalina. Se debe tener presente que rara vez la hipotensión inducida por la lesión medular no es solucionable con el adecuado reemplazo de volemia. En estos casos, siempre es recomendable descartar otras causas de hipotensión, en particular la hipovolemia efectiva por hemorragia aguda. El tratamiento de la bradicardia por debajo de 40 latidos por minuto debe comenzar con atropina 0,2 a 0,5 mg IV. Se han descrito casos aislados de pacientes que presentan bradicardia que no responde al tratamiento con atropina que presentaron buena respuesta a la administración de aminofilina en dosis de 100 mg cada ocho horas. En los raros casos en que la bradicardia sintomática persiste o es refractaria al tratamiento farmacológico, puede estar indicada la colocación de un marcapaso cardiaco. Tratamiento de la disreflexia autonómica. Una vez superado el período de shock espinal y en cuanto se ha recuperado la actividad refleja, los pacientes con lesión medular por encima de D6

tienen riesgo de desarrollar una disreflexia autonómica. La disreflexia autonómica es una condición que debe ser tratada inmediatamente, ya que se asocia con considerable morbilidad y mortalidad cardiovascular. El tratamiento no farmacológico incluye la inmediata colocación del paciente en posición sentada, para permitir que la sangre se acumule en los miembros inferiores, la liberación de dispositivos ajustados y la remoción de estímulos precipitantes, como la distensión de la vejiga o la impactación fecal. El tratamiento farmacológico debe ser cuidadoso, debido a que la supresión del control autonómico puede exagerar los efectos de las drogas habitualmente utilizadas, en particular los βbloqueantes y los anticolinérgicos. Para el tratamiento de la hipertensión arterial se recomienda el empleo de nifedipina y nitratos. Estabilización respiratoria. En pacientes con lesión cervical alta, que presentan deterioro respiratorio progresivo en las primeras horas o días del traumatismo, es conveniente realizar intubación traqueal temprana. Aproximadamente un tercio de los pacientes con lesiones cervicales requerirán intubación, y un gran porcentaje de estos pacientes la requerirán dentro de las primeras 24 horas que siguen a la injuria. En caso de existir un traumatismo facial grave o rinorrea, se recomienda realizar una traqueostomía. Stevens y col han establecido las indicaciones para la intubación endotraqueal en pacientes con trauma medular (Tabla 6). La intubación traqueal puede plantear un problema significativo en el paciente con traumatismo de columna cervical. En este sentido, la mayoría de las recomendaciones actuales se inclinan por la intubación orotraqueal, realizada con alineación de la columna, evitando la hiperextensión, preferiblemente con el paciente en tracción. Obviamente, es recomendable que esta intubación sea realizada por un individuo entrenado. Se recomienda realizar anestesia tópica o emplear sedantes de acción ultracorta. Los relajantes musculares no están recomendados, estando contraindicada la succinilcolina. Debe evitarse la hipotensión mediante una adecuada titulación de los agentes sedantes y si es necesario el uso de fluidos y vasopresores. En ocasiones puede ser conveniente realizar la intubación con ayuda de un broncofibroscopio. Tabla 6. Indicaciones para la intubación endotraqueal en pacientes con trauma medular. Compromiso de la vía aérea Edema Coma Hematoma retrofaríngeo Elevado riesgo de broncoaspiración Insuficiencia respiratoria Disminución significativa en la capacidad vital forzada (menor de 15 ml/kg) Aumento del trabajo respiratorio PaO2 60 mm Hg Trauma encefalocraneano asociado Escore de Glasgow 60

Varones 58,9 60,6 54,7 51,5

Mujeres 57,3 50,2 47,7 45,5

Como resultado del crecimiento y del envejecimiento, se produce una disminución en la proporción del agua corporal total, en particular en el compartimento extracelular (Tabla 2).

Tabla 2.- Distribución del agua corporal durante la vida, expresada en porcentaje del peso corporal. Edad 0-11 días 11-180 días ½-2 años 2-7 años 7-14 años 23-54 años >60 años

Agua corporal total (%) Varón Mujer 76,4 72,8 62,2 65,5 64,2 54,3 48,6 50,8 43,4

Agua extracelular (%) 41,6 34,9 27,5 25,6 17,5 23,4 25,4

El total del agua corporal se distribuye en dos compartimentos principales: el líquido extracelular y el líquido intracelular. Por definición, el líquido extracelular comprende toda el agua que se encuentra fuera de las células, pudiendo ser dividido en los siguientes compartimentos: a. Plasma. b. Líquido intersticial y linfa: En rápido intercambio con el plasma En lento intercambio con el plasma (tejido conjuntivo y cartílago) c. Agua ósea inaccesible. d. Líquidos transcelulares (líquidos de las glándulas salivales, páncreas, hígado y árbol biliar, tiroides, gonadas, piel, mucosas del aparato respiratorio y digestivo, LCR, líquido intraluminal del aparato digestivo). En la Fig. 1 se propone la distribución del agua en el organismo. Los valores son aproximados y están sujetos a inexactitudes que dependen de las dificultades inherentes a las técnicas de determinación.

Fig. 1.- Compartimentos hídricos del organismo en un hombre normal de 70 kg, expresados en porcentaje del peso corporal y en litros.

Los compartimentos líquidos del cuerpo no son, por supuesto, espacios hídricos fijos de idéntica composición en el tiempo. Están en constante intercambio unos con otros, y a causa de las distintas propiedades de la estructura y la función celulares difieren en su composición de modo importante. Balance de agua El balance medio diario de un adulto normal se representa en la Tabla 3. Incluso en condiciones de máxima reabsorción de agua, el organismo es incapaz de evitar la pérdida insensible y continua de fluidos a través de la piel, pulmones y tracto gastrointestinal. Para reemplazar estas pérdidas extrarenales debe disponer de una ingesta adecuada de agua. Un adulto normal requiere 35 ml de agua por kg y por día; un niño, 50 a 60 ml/kg/día y un lactante, 150 ml/kg/día. Tabla 3.- Balance diario de agua. Procedencia del agua Bebidas Alimentos Oxidación celular Subtotales

Ingresos Obligatorios Facultativos 650 1.000 750 350 1.750 1.000

Orina Piel Pulmón

Egresos Obligatorios Facultativos 700 1.000 500 400 1.750 1.000

El agua que ingresa en el organismo puede provenir del exterior (agua exógena) o del metabolismo celular (agua endógena). El agua endógena es el producto de la contracción celular, la destrucción celular y la oxidación de hidratos de carbono, grasas y proteínas. El agua que se desprende por contracción y destrucción celulares alcanza a 750 ml/kg de músculo magro y se la denomina agua libre. El agua endógena tiene poca importancia en el individuo sano, pero adquiere significación en los estados de inanición. En condiciones de inanición de descanso se puede producir un total de 1.000 ml de agua endógena, a partir del catabolismo de 500 gr. de proteínas y 500 gr. de grasas. En inanición total se producen 2.000 ml de agua endógena, por el catabolismo de 1.000 gr. de proteínas y 1.000 gr. de grasa. Un adulto sano en buen estado de salud y con función renal satisfactoria puede excretar, con 400 a 600 ml de orina en 24 horas, todos los productos finales del metabolismo que requieren eliminación renal. Si la función renal está alterada, esa cifra se puede duplicar o triplicar de acuerdo con el grado de disfunción renal. Los pulmones eliminan entre 500 y 700 ml de agua diarios en forma de vapor. En pacientes taquipneicos, esta pérdida puede alcanzar a 1.000-2.000 ml. La pérdida de agua a través de la piel en forma de perspiración imperceptible llega a 200 ml por día, en pacientes febriles se pueden perder hasta 1.500 ml por día. Por vía digestiva se pierden entre 100 y 200 ml de agua por día. Las pérdidas antes citadas se han definido clásicamente como obligatorias, pues el organismo no puede prescindir de ellas, ya que son necesarias para la eliminación de los productos tóxicos del metabolismo y para mantener la termoregulación. Aparte de las precedentes, existen pérdidas facultativas que son sumamente variables y comprenden las producidas por vómitos, diarreas, excedentes de agua en orina y otros.

DISTRIBUCIÓN DEL SODIO EN EL ORGANISMO La cantidad total de sodio en el organismo oscila entre 4.200 y 5.600 mEq. Sólo de 5 a 15 mEq de sodio por litro se hallan en el interior de las células. Las sales de sodio constituyen el 90% o más del total de solutos que contiene el líquido extracelular. Su concentración normal en el suero y en el líquido intersticial oscila entre 140 y 145 mEq/l, con un total de 2.400 mEq para el líquido extracelular. En el líquido extracelular se encuentra aproximadamente la mitad del sodio total del organismo. Gran parte del sodio restante se halla en forma poco susceptible al intercambio, ligado a la estructura cristalina del hueso. El sodio óseo se divide en tres fases: sodio extracelular en el hueso, sodio intercambiable y sodio no intercambiable. El sodio extracelular en el hueso está vinculado con el cloro del líquido extracelular óseo y representa de 25 a 30 mEq por litro de hueso húmedo. El sodio óseo intercambiable se encuentra ligado al cloro y a sales solubles orgánicas e inorgánicas dentro de la sustancia intercelular del hueso. Se intercambia fácilmente con el sodio del líquido extracelular y asciende a 100 mEq/l de hueso húmedo. El sodio óseo no intercambiable está fijo a compuestos orgánicos insolubles en el hueso y llega a 200 mEq/l de hueso húmedo (Fig. 2).

Balance de sodio Una persona cuyo peso permanece invariable ingiere diariamente entre 90 y 100 mEq de sodio y excreta un valor equivalente. La excreción urinaria puede variar en el adulto de 2 a 400 mEq por día, normalmente en respuesta a cambios en la ingesta. La transpiración excesiva provoca pérdidas de sodio del orden de los 100 a 200 mEq por litro.

Fig. 2. Balance de sodio en el organismo.

En el tubo digestivo se produce la absorción del sodio proveniente de la dieta. Existe una estrecha relación entre el sodio de la dieta, el volumen de fluido extracelular y la presión arterial media. En el estado estable, la excreción urinaria de sodio es esencialmente idéntica a la ingesta dietaria de sodio. El volumen de líquido extracelular, por su parte, aumenta en forma lineal con el aumento del sodio de la dieta. El aumento de la ingesta de sodio de un valor muy bajo a un nivel normal conduce a un aumento del 18% del volumen de líquido extracelular, aunque ello sólo se traduce en un aumento de la presión arterial del 1%. La eliminación del sodio se lleva a cabo fundamentalmente por el riñón. El determinante primario de la excreción de sodio, o primer factor, es el clearance de filtración glomerular. Cualquier cambio en éste puede condicionar un cambio en la excreción de sodio. Existe normalmente un balance entre el clearance de filtración y la reabsorción proximal de sodio, que permite amortiguar un amplio rango de cambios de la filtración glomerular. La aldosterona o segundo factor ejerce su acción más manifiesta en el túbulo contorneado distal. El tercer factor está constituido por los denominados péptidos natriuréticos. Esta familia incluye tres péptidos: el péptido natriurético atrial, el péptico natriurético cerebral y el péptido natriurético tipo C. El péptido natriurético atrial (ANP), que es el producto mejor estudiado, es secretado por la aurícula de los mamíferos, siendo especialmente reactivo a los cambios en el balance hidroelectrolítico, así como a muchas de las drogas habitualmente utilizadas en terapia intensiva, como agentes presores y anestésicos, y a los cambios inducidos por la asistencia respiratoria con presión positiva.

OSMOLALIDAD Concepto La osmolalidad es la medida del número total de partículas de soluto en relación a una masa determinada de solvente, habitualmente agua, y refleja el poder osmótico de la solución. La osmolalidad de un solvente puro es cero debido a que no contiene solutos. La adición de un mol de partículas no electrolíticas osmóticamente activas a un kilogramo de solvente determina la formación de una solución osmolal, o sea que contiene 1 osm/Kg H2O. En teoría, esta solución contiene el número de Avogadro (6,023 x 1023) de partículas de soluto. La adición de un mol de un soluto electrolítico determinará una concentración osmolal proporcional al número total de partículas disociadas y no disociadas del soluto. Por ejemplo, la disolución completa de un mol de ClNa en un kg. de agua produce una solución que contiene 1 osm/kg H2O de iones de sodio y 1 osm/kg H2O de iones cloruro, y una concentración osmolal total de 2 osm/kg H2O. La adición de solutos altera ciertas características físicas de la solución, incluyendo su descenso crioscópico, su presión de vapor y su presión osmótica. El grado de cambios en estas características es dependiente sólo de la concentración de soluto adicionado, pero es independiente de la naturaleza química del soluto. Tales cambios, conocidos como propiedades coligativas, son por lo tanto proporcionales a la osmolalidad. El número de partículas de soluto en una solución no puede ser medido directamente, pero la osmolalidad puede ser cuantificada determinando alguna de estas propiedades físicas y comparando la misma con las del solvente puro. Por ejemplo, el descenso crioscópico de 1 kg. de agua es de 1,86ºC para cada mol de soluto adicionado. Si al enfriar una

solución se constata que la misma alcanza un punto de congelación a -0,186ºC, se debe concluir que la solución tiene una osmolalidad de 0,1 osm/kg H2O o 100 mOsm/Kg H2O. Anatomía osmolal Osmolalidad sérica. La osmolalidad sérica normal oscila entre 280 y 292 mOsm/kg de agua con un promedio de 285 mOsm. El sodio y sus sales y otros electrolitos contribuyen con alrededor de 275 mOsm/kg de agua. La glucosa y los compuestos nitrogenados no proteicos generan alrededor de 10 mOsm/kg. Las proteínas son compuestos polivalentes y contribuyen muy poco a la osmolalidad. La contribución aniónica, por su parte, es menor que la participación catiónica en la osmolalidad sérica. El cálculo de la osmolalidad sérica o plasmática brinda una relación entre la suma de solutos intracelulares y extracelulares osmóticamente activos y el volumen total de agua del organismo. La concentración de sodio plasmático refleja la relación entre la cantidad de soluto y de agua presente, es decir, la osmolalidad del plasma, siendo la concentración de sodio el principal determinante de dicha osmolalidad. La concentración de sodio plasmático no indica necesariamente la presencia de un déficit o de un exceso de sodio, ni la distribución del sodio entre los espacios del organismo. Como ya se adelantó, la concentración de sodio es una medida de concentración y no de volumen, no existiendo tampoco una correlación entre concentración de sodio y el volumen de fluido extracelular. Osmolalidad urinaria. La excreción osmolal urinaria varía ampliamente con la dieta. Holmes halló que el hombre normal excreta entre 767 y 1.628 mOsm/24 horas, mientras que la mujer normal elimina entre 433 y 1.146 mOsm/24 horas. La cuantificación de la excreción de agua puede ser facilitada por el concepto de que el flujo de orina se puede dividir en dos componentes. Uno de los componentes es el volumen de orina (V) necesario para excretar los solutos a la concentración de los mismos en el plasma. Este componente isotónico ha sido denominado clearance osmolar (Cosm). El otro es el agua libre, o clearance de agua libre de solutos (cH2O).

V = cH2O + Cosm cH2O = V - Cosm Puesto que Cosm = osmolaridad urinaria (Uosm) x Flujo de orina (V) Osmolaridad plasmática (Posm) cH2O = V - Uosm x V Posm

ó

cH2O = V (1 - Uosm/Posm)

El análisis de estas relaciones revela que si la Uosm es menor que la Posm, el agua libre es positiva; cuando la Uosm = Posm el V = Cosm y el clearance de agua libre es cero; y si la Uosm es mayor que la Posm, no se excreta agua libre, y por el contrario, ésta es retenida, produciendo un clearance de agua libre negativo. Puesto que un componente considerable de la Uosm es la urea, un soluto que por virtud de su alta permeabilidad en las células no es un determinante de la osmolalidad efectiva (ver más adelante), el concepto de clearance de agua libre se ha adaptado para la consideración exclusiva del agua libre de electrolitos. Es la capacidad o no de excretar agua libre de electrolitos la que alterará la concentración de sodio en el suero. En este concepto, la Uosm es reemplazada por la suma de sodio (UNa) y potasio (UK) urinario, y la Posm por el sodio plasmático, por lo que la fórmula queda:

cH2O electrolitos = V (1 - UNa + UK) PNa

por lo que solamente se excretará agua libre cuando UNa + UK < PNa.

Determinación de la osmolalidad y gap osmolal La osmolalidad de los líquidos biológicos puede obtenerse en forma rápida, simple y segura mediante el empleo de un osmómetro. Sin embargo, en caso de no disponerse de este instrumento, se puede aplicar la siguiente fórmula para obtener una predicción bastante adecuada de la osmolalidad plasmática: Osmolalidad plasma mOsm/l = 2(Na mEq/l) + glucosa mg %/20 + urea mg%/3 La fórmula precedente determina la osmolalidad total del plasma. Si se desea obtener la osmolalidad efectiva o tonicidad, debe restarse la contribución de la urea, que atraviesa las membranas celulares y por ende, no ejerce efecto osmótico en los compartimentos del organismo. El gap osmolal es una cuantificación de la diferencia existente entre la osmolalidad medida (osm.med.) y la osmolalidad calculada (osm.cal); o sea Gap osmolal = osm.med. - osm.cal. El gap osmolal normal depende de la fórmula particular que se utilice para calcular la osmolalidad. Cuando se utiliza la ecuación precedente, el límite mayor de la diferencia es de 10 a 20 mosm/kg H2O. Una desviación mayor de 20 mOsm/kg entre ambas depende de una gran modificación del contenido del agua del suero o de la adición de un soluto que no se encuentra en la fórmula de osmolalidad calculada. La primera eventualidad corresponde a la presencia de una marcada

hiperlipemia o hiperproteinemia, que disminuye el contenido de agua del suero. Glasser y col., por su parte comprobaron que entre los solutos que podían aumentar la osmolalidad sérica se hallaban el etanol, metanol, isopropanol, etileter, acetona y etilenglicol. Una situación particular en la cual la determinación de la osmolalidad plasmática y del gap osmolal es de interés clínico, es durante la osmoterapia con manitol para el tratamiento de la hipertensión endocraneana. Distribución de solutos y osmolalidad Aunque la distribución cualitativa de solutos entre el fluido intracelular y el fluido extracelular difiere significativamente (Fig. 3), prevalece un principio fisiológico fundamental: las concentraciones totales de solutos tienden a ser iguales en ambos compartimentos. Los movimientos de agua a través de membranas semipermeables disipan rápidamente cualquier intento patológico de crear un gradiente de concentración transcelular. Por tanto, cuando un soluto tal como el sodio se acumula selectivamente en el fluido extracelular, una cantidad de agua libre se moverá desde el líquido intracelular hacia el extracelular, disminuyendo el gradiente de concentración. El movimiento neto de agua continúa hasta que se iguala nuevamente la concentración de solutos a través de las membranas. La contracción del espacio intracelular y la expansión del extracelular son consecuencias necesarias de la acumulación asimétrica de solutos. A la inversa, cuando la concentración de sodio y otros solutos extracelulares se reduce, la preservación del equilibrio osmótico requiere de la tumefacción celular. Agua corporal total (60% peso corporal = 42 L) INTRACELULAR EXTRACELULAR (40 % peso corporal = 28 L) (20 % peso corporal = 14 L) Cationes Na+ 12 mEq/L Ca2+ 4,0 mEq/L K+ 150 mEq/L Mg2+ 34 mEq/L Aniones Cloruros 4,0 mEq/L Proteínas 5,4 mEq/L HCO3H- 12 mEq/L Otros 90 mEq/L HPO4-, H2PO4- 40 mEq/L

Cationes Na+ 142 mEq/L Ca2+ 2 mEq/L K+ 4,5 mEq/L Mg2+1,1 mEq/L Aniones Cloruros 104 mEq/L Proteínas 14 mEq/L HCO3H- 24 mEq/L Otros 5,9 mEq HPO4-, H2PO4- 2,0 mEq/L INTERSTICIAL (11,5 L)

PLASMA (2,5 L)

Fig. 3.- Distribución del agua y de los electrolitos en un hombre joven de 70 kg.

REGULACIÓN DEL BALANCE HÍDRICO Y DE LA OSMOLALIDAD

En los sujetos sanos, la presión osmótica de los fluidos orgánicos se mantiene dentro de un rango marcadamente estrecho. Aun en presencia de cambios significativos en la dieta, el medio ambiente y la actividad, la osmolalidad del plasma rara vez se desvía de su valor basal de 285 mOsm/kg. Esta constancia se logra fundamentalmente por el ajuste rápido en el ingreso o egreso de agua, que contrarresta los cambios en la concentración de solutos. El elemento principal en este sistema homeostático es un grupo de neuronas osmosensibles localizado en el hipotálamo, adyacente al cuerpo celular de la neurohipófisis. Estos osmoreceptores son capaces de detectar pequeños cambios en la concentración plasmática de sodio y otros solutos y convertir esta información en señales nerviosas que influyen sobre la sed y la secreción de hormona antidiurética (Fig. 4) Regulación de la sed La sensación que impulsa a beber, la sed, desempeña un papel esencial en la regulación del volumen y la tonicidad de los líquidos corporales. La sensación de sed depende de la excitación de centros corticales. Aunque la sed es una sensación cortical y consciente, se ha demostrado que existen centros nucleares hipotalámicos esenciales para integrar las diversas señales que condicionan la ingestión de agua. Los estudios de Andersson han demostrado que estos centros se encuentran en las áreas ventromedial y anterior del hipotálamo. Su destrucción produce una significativa hipodipsia o adipsia, mientras que su estimulación eléctrica genera una polidipsia extrema, que culmina con una intoxicación acuosa grave. Los impulsos estimuladores o inhibidores que se originan en los núcleos hipotalámicos se trasmiten al cerebro y se hacen conscientes, trasformándose de tal modo la sensación de sed o la carencia de ésta en la conducta apropiada del individuo. Estos impulsos corticales o de origen voluntario pueden condicionar la sensación de sed y determinan lo que se denomina apetito de la sed o hábito voluntario de beber. Los centros de la sed están situados próximos a los núcleos hipotalámicos que regulan la producción y liberación de hormona antidiurética. Estos dos centros deben hallarse integrados fisiológicamente para mantener normal el agua total del cuerpo. Por consiguiente, no es de extrañar que una mayor sensación de sed produzca, a su vez, un aumento de la liberación de HAD, que determina una mayor conservación renal de agua. Los estímulos que inhiben la sensación de sed inhiben asimismo la liberación de HAD e inician la reacción de depleción acuosa.

OSMOREGULACION HIPERTONICIDAD

HIPOTONICIDAD

Estimulación de los osmoreceptores hipotalámicos Sed

Liberación HAD

Inhibición de los osmoreceptores hipotalámicos Inhibición liberación HAD Bloqueo de la sed

Ingreso de agua

Supresión ingreso de agua Retención renal de agua

Excreción renal de agua ISOTONICIDAD Fig. 4.- Resumen del balance osmolal.

En la Tabla 4 se indican los estimulantes y los inhibidores de la sed, que son similares a los que condicionan la liberación o el bloqueo de la liberación de hormona antidiurética.

Tabla 4.- Estimulantes e inhibidores de la sed. Estimulantes: 1.- Osmóticos: Contracción del volumen intracelular secundaria a hiperosmolalidad de los líquidos extracelulares (pérdida de agua, infusión de manitol o solución salina hipertónica) 2.- No osmóticos: a.- Descenso de la presión arterial en los baroreceptores carotídeos y aórticos secundario a hipovolemia o descenso del volumen minuto cardíaco b.- Disminución en la tensión de la pared auricular izquierda, secundaria a reducción en el volumen intratorácico de sangre (hipovolemia, ortostatismo, PEEP) c.- Estrés emocional o dolor d.- Agentes colinérgicos y beta adrenérgicos e.- Drogas: morfina, barbitúricos, nicotina Inhibidores: 1.- Osmóticos: Expansión del volumen intracelular secundaria a hipoosmolalidad de los líquidos extracelulares (ingesta de agua, infusión de soluciones hipotónicas) 2.- No osmóticos: a.- Aumento de la presión arterial en los baroreceptores aórtico y carotídeos, secundario a expansión del LEC con aumento del volumen minuto cardíaco. b.- Aumento de la tensión de la pared de la aurícula izquierda secundario a un aumento del volumen de sangre intratorácico (hipervolemia, decúbito, respiración con presión negativa) c.- Ocasionalmente el stress emocional. d.- Drogas: alcohol, difenilhidantoina, atropina y agentes alfa adrenérgicos.

El mayor estímulo fisiológico de la sed es un descenso del 1 al 2% en el valor del agua corporal total, con un aumento proporcional de la osmolalidad de los líquidos corporales y una pequeña deshidratación celular. De la misma manera, la sed puede originarse, a pesar de un aumento en el agua corporal total o en el volumen del líquido intersticial, en aquellas circunstancias que condicionan un descenso del volumen efectivo de sangre circulante, o cuando existe un descenso de la tensión arterial o del gasto cardíaco. En estas circunstancias, se considera que el incremento de la sed está correlacionado con un aumento de los niveles de angiotensina, mas que con la acción de baroreceptores cardiovasculares o receptores de volumen. Regulación renal de la excreción de agua El riñón produce aproximadamente 150 litros de filtrado glomerular isotónico por día. En el túbulo proximal, aproximadamente el 66% de este filtrado es reabsorbido en forma isotónica, aumentando tal reabsorción a más del 80% en condiciones de depleción de volumen. En los segmentos más distales del nefrón, el agua y los electrolitos son reabsorbidos en forma independiente (Fig. 5).

En el segmento descendente del asa de Henle, el agua es reabsorbida mientras los solutos son retenidos, alcanzando una osmolalidad en la parte terminal del túbulo de aproximadamente 1.200 mmol/kg. El segmento ascendente del asa de Henle y el túbulo distal son relativamente impermeables al agua. En estos segmentos, definidos en conjunto como los segmentos de dilución, los electrolitos son reabsorbidos, diluyendo en forma progresiva el fluido tubular hasta una osmolalidad mínima de menos de 50 mmol/kg. En el conducto colector, la reabsorción del agua es modulada por la HAD. En respuesta a la hipotonicidad, la secreción de HAD es suprimida, la permeabilidad al agua del conducto colector es baja, y se excreta una orina diluida. Durante la hipertonicidad, la secreción de HAD es estimulada, aumenta la permeabilidad del ducto al agua, y en última instancia resulta la excreción de una orina concentrada. Debido a que la reabsorción de agua varía como una función continua de los niveles de HAD circulantes, la osmolalidad urinaria puede ser regulada en forma precisa, variando de menos de 100 mmol/kg a 800 a 1.200 mmol/kg. Corteza Medular externa

Medular interna

Fig. 5.- Representación esquemática del mecanismo de concentración de la orina (Modelo de Kokko y Rector).

Conceptualmente, el manejo renal del agua puede ser separado en tres procesos interrelacionados: 1) la liberación de fluido a los segmentos diluyentes del nefrón; 2) la separación de los solutos del agua en el segmento de dilución; y 3) la reabsorción variable de agua en el conducto colector. Los primeros dos procesos ocurren independientemente de la osmolalidad de los fluidos orgánicos y de la composición y volumen definitivos de la orina. Por el contrario, la reabsorción de agua en el colector está finamente regulada en función de la osmolalidad sérica, y es el determinante final de la composición y del volumen de la orina.

La dilucion máxima de la orina requiere: 1) del aporte de un volumen adecuado de fluido a los segmentos diluyentes del nefrón; 2) de la generación de un fluido máximamente hipotónico en los segmentos de dilución, y 3) del mantenimiento de la impermeabilidad al agua en los conductos colectores. La liberación de fluido al segmento de dilución es influenciada tanto por la filtración glomerular como por la función de los túbulos proximales. La reducción en la filtración glomerular y los estados asociados con un aumento de la reabsorción proximal (depleción de volumen, insuficiencia cardíaca, cirrosis) disminuyen el aporte de fluidos y limitan la generación de agua libre en los segmentos de dilución. La alteración del transporte de electrolitos en los segmentos de dilución, como ocurre en la enfermedad intersticial renal o como resultado del empleo de diuréticos, aumentan el nivel mínimo lograble de osmolalidad en el fluido tubular, y también limitan la generación de agua libre. El mantenimiento de la impermeabilidad al agua en el túbulo colector requiere la supresión de la secreción de HAD. La producción de una concentración urinaria máxima requiere la generación y el mantenimiento de un gradiente de concentración intersticial corticopapilar y la utilización de este gradiente para la reabsorción de agua desde el conducto colector. El gradiente de concentración intersticial, que aumenta desde la isotonicidad en la unión corticomedular hasta casi 1.200 mmol/kg en la punta de las papilas, es generado por el efecto multiplicador de contracorriente del asa de Henle. El funcionamiento normal de este multiplicador depende de una adecuada disposición de fluido en la rama fina ascendente del asa de Henle y de la acumulación de solutos en el intersticio medular. El soluto acumulado en mayor volumen es el cloruro de sodio, que es activamente transportado hacia el intersticio desde el asa ascendente, y la urea, que es reabsorbida desde el conducto colector medular. El mantenimiento del gradiente de concentración requiere que el agua reabsorbida desde el tubo colector retorne a la circulación sistémica, mientras que los solutos permanecen atrapados en el intersticio medular. Esto se logra a través de la organización de la circulación de la médula, donde se localizan los vasa recta, que actúan como intercambiadores de contracorriente. Cualquier proceso que lesione la generación o el mantenimiento del gradiente intersticial deteriorará la capacidad de concentración urinaria. Esto incluye la enfermedad intersticial renal, el empleo de diuréticos de asa, la malnutrición proteica, que disminuye la generación de urea, los estados de diuresis osmótica, y otros estados de alto flujo urinario. El funcionamiento del gradiente de concentración osmótica intersticial es dependiente de la acción de la HAD en el ducto colector. En respuesta a esta hormona, la permeabilidad al agua del conducto colector aumenta, permitiendo la extracción progresiva del agua hasta que, a nivel de la papila, el fluido tubular alcanza un equilibrio osmótico con el intersticio papilar (1.000 a 1.200 mosm/kg). Por tanto, para lograr una máxima concentración urinaria, tanto la secreción de HAD como la respuesta del túbulo colector a ésta deben ser normales. Acción de la hormona antidiurética Mediante su acción sobre el túbulo renal, la hormona antidiurética (HAD) o argininavasopresina ejerce un rol fundamental en la regulación homeostática del volumen y de la osmolalidad de los fluidos corporales. La arginina-vasopresina es codificada por un gen de 2,5 kb localizado en la región cromosómica 20p13.

La vasopresina es un nonapéptido con un puente disulfuro entre dos aminoácidos cisteína. La vasopresina es sintetizada como una protohormona en las neuronas magnocelulares localizadas en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo. La hormona y la neurohipofisina, una proteína de transporte, migran a través del tracto supraóptico hipofisario hacia las terminales axonales de las neuronas magnocelulares, localizadas en la pars nervosa de la hipófisis posterior, donde la vasopresina es almacenada en gránulos. La vasopresina es liberada desde las terminales axonales a un ritmo que aumenta en función del aumento de la frecuencia de los potenciales de acción que estimulan estas neuronas. Sólo el 10 al 20% del pool total de hormona dentro de la posterohipófisis puede ser liberado. Cuando esta cantidad es descargada a la circulación, la vasopresina continúa siendo secretada en respuesta a un estímulo apropiado, pero a una intensidad mucho menor. El proceso total de síntesis, transporte y almacenamiento de la vasopresina en la neurohipófisis toma entre una y dos horas. La regulación de la liberación de vasopresina es compleja y está determinada por estímulos osmóticos y no osmóticos. Como resultado, la liberación de vasopresina es influenciada por estímulos del sistema nervioso central, hipotalámicos directos, y por otras hormonas y mediadores circulantes. El aumento de la osmolalidad del plasma (regulación osmótica) y la hipovolemia severa y la hipotensión (regulación hipovolémica) son los estímulos más potentes para la liberación de vasopresina. El dolor, las nauseas, la hipoxia y el estímulo faringeo, así como estímulos químicos exógenos y endógenos también aumentan la liberación de vasopresina. Estos últimos pueden producir una liberación relativamente inapropiada de vasopresina resultando en un exceso en la retención de agua e hiponatremia; este síndrome es conocido como síndrome de secreción inapropiada de HAD. La hiperosmolalidad es un poderoso estímulo para la liberación de vasopresina. En los mamíferos se han desarrollado conductas apropiadas (sed y apetito) y respuestas fisiológicas (vasopresina y hormona natriurética) para mantener la osmolalidad del fluido extracelular. La regulación osmótica de la producción y liberación de vasopresina es controlada por osmoreceptores localizados en forma periférica y central. Los osmoreceptores periféricos están localizados en la región de la vena porta, lo que permite la detección inmediata del impacto osmótico de los alimentos ingeridos. La vía ascendente aferente se dirige a través del nervio vago hacia el núcleo en el cerebro, el que se proyecta a las neuronas magnocelulares del hipotálamo. Los cambios en la osmolalidad sistémica también son detectados centralmente en regiones del cerebro excluidas de la barrera hematoencefálica. Finalmente, las neuronas magnocelulares del hipotálamo son depolarizadas en forma directa por condiciones de hipertonicidad (liberando más vasopresina) y son hiperpolarizadas por condiciones hipotónicas (liberando menos vasopresina). El umbral osmótico para la liberación de HAD es de aproximadamente 280 mOsm/kg H2O. Por debajo de este umbral no existen niveles detectables de HAD. El control osmótico de la HAD es tan sensible que un cambio del 1-2% en la osmolalidad plasmática es suficiente para provocar un cambio detectable en la hormona. La hipotensión y la disminución del volumen intravascular son potentes estímulos no osmóticos que aumentan en forma exponencial los niveles de vasopresina. Es interesante que el aumento en los niveles de vasopresina no altera la osmoregulación normal, debido a que la hipotensión aumenta la relación osmolalidad plasmática-vasopresina, de modo que se requieren mayores niveles de vasopresina plasmatica para mantener la osmolalidad normal. La hipovolemia

desvía la relación osmolalidad-vasopresina hacia arriba y a la izquierda cambiando el umbral para la liberación de vasopresina sin cambiar la sensibilidad de la relación. Los estímulos de volumen y presión modifican la liberación de vasopresina. En forma inespecífica, impulsos aferentes de receptores de la aurícula izquierda, arco aórtico y seno carotideo transportados por el nervio vago inhiben la secreción de vasopresina; a la inversa, la reducción en la intensidad de la descarga aumenta la liberación de vasopresina. La expansión de volumen y los grandes aumentos en la presión arterial inhiben en forma transitoria la liberación de vasopresina, debido más a la acción de receptores auriculares de distensión que de baroreceptores arteriales. Otros estímulos no osmóticos que son relevantes en la enfermedad crítica y en el shock séptico incluyen mediadores y hormonas que estimulan en forma directa la liberación de vasopresina, tales como la acetilcolina, histamina, nicotina, dopamina, prostaglandinas, angiotensina II y otras catecolaminas. En los pacientes críticos, la PaCO 2 elevada o la PaO2 baja estimulan los quimioreceptores del cuerpo carotideo y aumentan los niveles de vasopresina. Dentro de los inhibidores de la liberación de vasopresina se incluyen los opioides, el ácido aminobutírico y el péptido natriurético atrial. La inhibición neurohumoral de la liberación de vasopresina es mediada por el óxido nítrico a través de la guanosina monofosfato. La norepinefrina tiene efectos complejos sobre la liberación de vasopresina. Los niveles plasmáticos de vasopresina son menores de 4 pg/ml en el paciente normalmente hidratado en ayunas. El mecanismo renal de osmoreceptores-vasopresina es exquisitamente sensible. Como resultado, pequeños aumentos de la osmolalidad plasmática son rápidamente sensados, se libera vasopresina, y la osmolalidad urinaria aumenta, corrigiendo el aumento en la osmolalidad plasmática. La deprivación de agua aumenta la osmolalidad plasmática y eleva los niveles de vasopresina a 10 pg/ml. El aumento máximo de la osmolalidad urinaria requiere niveles de vasopresina cercanos a 20 pg/ml. La vasopresina es rápidamente metabolizada por vasopresinasas del hígado y del riñón, teniendo una vida media de 10 a 35 minutos. Una reducción del 75% en la filtración glomerular reduce el clearance de vasopresina al 30% en perros, y el hígado y los intestinos comparten el clearance esplácnico de la vasopresina por igual. Los efectos renales de la vasopresina son complejos y requieren el conocimiento de la interrelación entre el balance osmoregulador y renovascular para interpretar los efectos de la hormona en la función renal y en el volumen minuto urinario. La vasopresina regula la osmolalidad urinaria aumentando la permeabilidad al agua de la membrana luminal del conducto colector cortical y medular, activando los receptores V2. Estos receptores están localizados en la membrana basolateral de las células principales del epitelio tubular de los conductos colectores. La activación del receptor V2 resulta en la generación de AMP cíclico y la activación de la proteín-kinasa A. La proteín-kinasa A por su parte, estimula la inserción de un canal de agua denominado acuaporina 2 (AQP2) en la membrana apical de los conductos colectores a través de vías que aun no han sido dilucidadas. Una vez que la AQP2 se inserta en la membrana apical, las moléculas de agua pueden entrar a las células principales. El agua sale de estas células en la membrana basolateral hacia el lado sanguíneo a través de canales de acuaporinas 3 y 4 (AQP3 y AQP4), resultando en la reabsorción transcelular de agua. Cuando el estímulo para la reabsorción de agua termina, la AQP2 es removida de la membrana apical por endocitosis.

La vasopresina contribuye además a la concentración de la orina aumentando el gradiente de concentración medular activando distintos transportadores de urea. La vasopresina también induce una disminución selectiva en el flujo sanguíneo de la medular interna sin alterar el flujo sanguíneo cortical, lo que contribuye a crear una capacidad máxima de concentración en el riñón. Mientras que los solutos sufren reabsorción activa a nivel del túbulo distal, la magnitud de la reabsorción de agua en este segmento depende fundamentalmente de la presencia de HAD. En su ausencia se produce un transporte mínimo de agua hacia los capilares circundantes, y el líquido hipotónico que proviene del asa de Henle se hace progresivamente más hipotónico como consecuencia de la reabsorción activa de solutos. De tal modo, cuando la HAD se halla ausente, el contenido de solutos en la porción más distal del túbulo contorneado distal alcanza los valores más bajos que pueden observarse a lo largo de todo el nefrón, posiblemente del orden de 15 a 30 mOsm/kg. Esto es lo que ocurre durante la diuresis acuosa, en la diabetes insípida o en cualquier situación que impida actuar a la HAD. Cuando la cantidad de HAD presente es máxima, el túbulo contorneado distal es completamente permeable al agua, facilitando una reabsorción máxima de la misma, y a medida que se reabsorban solutos por mecanismos activos, el contenido tubular en este segmento se aproximará a la isotonicidad. Si la cantidad de HAD de que se dispone es inferior al máximo, la permeabilidad tubular al agua en este nivel se encontrará proporcionalmente disminuida, será menor la cantidad de agua que difundirá siguiendo a los solutos y el contenido tubular será hipotónico. La máxima concentración de orina que se alcanza en el hombre moderadamente hidropénico es de alrededor de 1.000 a 1.100 mOsm/kg, y puede llegar en circunstancias extremas a 1.400 mOsm/kg. En resumen, cuando los niveles plasmáticos de HAD son indetectables (< 1 pmol/l) el riñón excreta más de 10 litros de orina muy diluida por día. A la inversa, cuando el nivel plasmático alcanza a 5 pmol/l o más, el riñón excreta una orina muy concentrada en un volumen de aproximadamente 500-1.000 ml/día. La sensibilidad del sistema es tan alta que un cambio en la osmolalidad plasmática de 1 mOsm/kg es suficiente para aumentar la concentración de la orina en 100 mOsm/kg. Paradójicamente, las dosis bajas de vasopresina inducen diuresis en humanos con síndrome hepatorenal e insuficiencia cardiaca congestiva, en pacientes en shock séptico, y en pacientes con hipotensión inducida por milrinona. El mecanismo de este efecto diurético de la vasopresina no ha sido totalmente explicado. Probablemente se produzca una subregulación de los receptores V2. Regulación de la excreción renal de sodio En la Tabla 5 se indican los distintos factores que aseguran el control de la excreción de sodio de modo de mantener un volumen de líquido extracelular prácticamente constante.

Tabla 5.- Factores involucrados en el control de la excreción de sodio 1.- Cambios en el volumen de líquido extracelular: Expansión: aumento de la excreción de sodio Contracción: disminución de la excreción de sodio 2.- Modificaciones en el aporte de sodio de la dieta: Reducción: disminución de la excreción de sodio Aumento: aumento de la excreción de sodio 3.- Cambios en el clearance de filtración glomerular. 4.- Cambios en la reabsorción tubular: Aldosterona Péptidos natriuréticos Ocitocina Cambios hemodinámicos: presión arterial

Aproximadamente 25 mEq de sodio en 180 litros de fluido son liberados diariamente en el filtrado glomerular de una persona normal. Alrededor del 60% de esta carga es reabsorbida a lo largo del túbulo contorneado proximal, alrededor del 25% a lo largo del asa de Henle, incluyendo la rama fina ascendente; alrededor del 5 al 7% a lo largo del túbulo contorneado distal, y el 3 al 5% a lo largo del sistema colector. Todas las células transportadoras de sodio a lo largo del nefrón expresan la bomba de Na-K ATPasa, inhibible por ouabaina, en su superficie basolateral, en contacto con la sangre. En la membrana luminal, por su parte, se expresan una serie de vías que permiten que el sodio entre a las células. Ante los cambios en el volumen de fluido extracelular, se producen una serie de respuestas integradas en el riñón (Fig. 6). Los mayores sistemas antinatriuréticos son el eje renina-angiotensinaaldosterona y el aumento de la actividad nerviosa eferente simpática renal. El mecanismo natriurético más importante es la natriuresis por presión, debido a que el nivel de perfusión renal determina la magnitud de respuesta de todos los otros sistemas natriuréticos. Los péptidos natriuréticos atriales, ya descritos, constituyen el mayor sistema natriurético hormonal. La angiotensina es una glicoproteína de 56 kD producida y secretada por el hígado. La renina es producida por el aparato yuxtaglomerular del riñón. La renina cliva el aminoácido 10 Nterminal del antiotensinógeno. Este decapéptido (angiotensina I), es clivado a su vez por la enzima de conversión de angiotensina (ACE). El producto resultante, angiotensina II, aumenta la resistencia vascular sistémica, estimula la secreción de aldosterona de las glándulas suprarrenales, y aumenta la reabsorción de sodio por los tubulos renales. Estos efectos disminuyen el sodio urinario y la excreción de cloruro.

Aumento de la reabsorción tubular de sodio Aumento ERSNA

Aumento angiotensina II

Aumento activación de baroreceptores

Aumento aldosterona

Aumento fracción de filtración renal

Aumento de renina Disminución presión arterial Contracción espacio extravascular Volumen espacio extravascular normal Expansión espacio extravascular

Aumento ANP

Aumento presión arterial Aumento presión hidrostática intersticial renal

Aumento quininas Aumento prostaglandinas

Disminución reabsorción tubular de sodio ERSNA: actividad nerviosa simpática eferente renal; ANP: péptido natriurético atrial Fig. 6.- Respuesta integrada del riñón ante los cambios en el volumen de líquido extracelular.

La aldosterona, hormona mineralocorticoide por excelencia, entra al nefrón distal a través de la membrana plasmática e interaciona con su receptor, denominado receptor Tipo I. Esta interacción inicia la inducción de nuevas proteínas que, por mecanismos aun no dilucidados, aumentan el número de canales de sodio y de bombas Na-K ATPasa en la superficie celular. Esto aumenta el transporte trasespitelial de sodio y de potasio. La hormona natriurética atrial, por su parte, aumenta cuando se produce un aumento de la precarga con la consiguiente dilatación auricular. La hormona tiene diversas funciones que incluyen pero no están limitadas a la estimulación de la actividad vagal aferente, aumento de la permeabilidad capilar, inhibición de la reabsorción de sodio y agua a nivel renal, inhibición de la liberación de renina, e inhibición de la contracción arteriolar. Estos efectos reducen la actividad nerviosa simpática, reducen la generación de angiotensina II, reducen la secreción de aldosterona, reducen la resistencia periférica total, y desplazan fluidos desde la vasculatura hacia el intersticio. El efecto neto de estas acciones es disminuir el volumen minuto cardiaco, el volumen vascular y la resistencia

periférica. Muchos efectos de los péptidos auriculares están disminuidos en pacientes con desordenes edematosos. PATOLOGIA DE LA OSMOLALIDAD En condiciones normales, la osmolalidad sérica es mantenida en límites estrechos y oscila entre 285 y 295 mOsm/Kg H2O. Las modificaciones no compensadas de solutos o de solvente originan cambios en más o en menos de la osmolalidad, es decir, los denominados estados hiperosmolales o hipoosmolales. ESTADOS HIPEROSMOLALES Los estados hiperosmolales pueden definirse como aquéllos en que la osmolalidad efectiva de los líquidos corporales se halla por encima de los valores normales. Esto generalmente obedece a una pérdida de agua corporal en mayor proporción que la eliminación concomitante de cloruro de sodio, con eliminación de orina hipotónica, o bien a la adición de un soluto que no es capaz de penetrar libremente en las células, como el manitol o la glucosa hipertónica (Tabla 6). Tabla 6.- Diagnóstico diferencial de la hipertonicidad. LEC Sodio Agua Fisiopatología plasmático Deficiencia aislada Normal Ingreso de agua < que ↑ ↓ de agua la pérdida (ingreso disminuido) Ingreso de agua < que ↓ ↑ ↓ la pérdida (aumento de la pérdida) Categoría

Deficiencia neta de fluido hipotónico

Exceso de fluidos hipertónicos

Ejemplos Hipodipsia Carencia de agua Hipertermia Hiperventilación Diabetes insípida

↓

↑

N

↑

↓

↑

Pérdida de agua > Quemaduras pérdida de sodio Vómitos, diarreas Pérdida isotónica con Obstrucción intestinal N ó ↓ ingreso de agua < que la pérdida Ingreso de agua < que Diuréticos ↓ la pérdida

Nó↑

↑

Nó↑

↓↓

Acumulación de solutos efectivos

Hiperglucemia, manitol, CO3HNa

Se analizarán a continuación las situaciones clínicas que con mayor frecuencia cursan con hiperosmolalidad.

SÍNDROME DE HIPERNATREMIA Definición. Se agrupan bajo esta denominación las situaciones clínicas en las cuales el sodio sérico aumenta por encima de 150 mEq/L. Como el sodio tiene un acceso muy limitado al interior de las células, su aumento en el espacio extracelular condicionará una inmediata salida del agua intracelular, con objeto de mantener el equilibrio osmótico. De este modo se genera una pérdida neta de agua intracelular y una deshidratación intracelular verdadera. Etiología. En prácticamente todos los casos la causa de la hipernatremia es una pérdida de agua que excede a la pérdida de sodio, y el estado hipernatrémico refleja, en definitiva, un ingreso inadecuado de agua (Tabla 7). La existencia de un mecanismo de sed normal reviste gran importancia fisiológica en estas circunstancias, ya que es virtualmente imposible una hipernatremia acentuada en un sujeto con un sistema nervioso central intacto y con libre acceso al agua. Tabla 7.- Principales causas de hipernatremia. 1.- Sobrecarga sódica: a.- Exceso de aporte de sodio: • Por boca: error en la preparación de biberones, ingesta de agua de mar • Por vía endovenosa: empleo de soluciones salinas hiperosmolales, empleo de bicarbonato de sodio en reanimación • Enemas salinas hipertónicas b.- Retención de sodio: • Hiperaldosteronismo primario, síndrome de Cushing 2.- Deshidratación: a.- Defecto de aporte de agua: • Adipsia, coma, disminución de la conciencia b.- Pérdidas de agua superiores a las pérdidas de sal: • Por vía renal: diabetes insípida (central o nefrogénica), diuresis osmótica, empleo de diuréticos • Por vía extrarenal: digestiva, cutánea, respiratoria 3.- Hipernatremia esencial o neurogénica

Epidemiología. Palevsky y col. han descripto dos poblaciones distintas de pacientes con hipernatremia. La primera, compuesta de pacientes con sodio sérico elevado al ingreso al hospital, representa el 0,2% de todas las admisiones. Estos pacientes son ancianos, y más del 60% son transferidos desde guarderías. Estos pacientes en general son portadores de infecciones graves. El segundo grupo desarrolla la hipernatremia durante la internación, con una incidencia total del 1%. Se trata de pacientes de edad media, no difiriendo en tal sentido de la población hospitalaria general. La hipernatremia adquirida en el hospital resulta de la inadecuada prescripción de fluidos en pacientes que tienen pérdidas de agua aumentadas y una incapacidad para aumentar su ingreso

oral de agua libre en respuesta a la hipertonicidad. El aumento de la pérdida hídrica es causada por una alteración de la capacidad de concentración renal en el 89% de los pacientes, así como por un aumento de las pérdidas extrarenales: pérdida enteral 40%; pérdidas insensibles 56%. Fisiopatología. Se realizará el análisis fisiopatológico del síndrome de hipernatremia tomando como base la clasificación etiológica descripta en la Tabla 7. 1.- Síndrome hipernatrémico por sobrecarga sódica a.- Exceso de aporte de sodio. Una ingesta muy elevada de sal sin un volumen adecuado de agua puede dar lugar a una hipernatremia grave, tal como ocurrió en el Binghampton General Hospital en 1962, en que por error se prepararon biberones con sal en lugar de azúcar, y fallecieron seis de los 14 lactantes expuestos. Una situación análoga se comprueba en los náufragos que ingieren agua de mar con un elevado contenido de cloruro de sodio. La administración de soluciones endovenosas hiperosmolales en pacientes incapaces de referir sensación de sed es otra causa de hipernatremia por exceso de aporte. Un aporte de 300 mEq de bicarbonato de sodio, situación frecuente en el tratamiento del paro cardíaco, elevará la concentración de sodio sérico en 7 mEq y la osmolalidad en 14 mOsm/Kg. La expansión del espacio intracelular, por su parte, será de sólo 250 ml. 2.- Síndrome hipernatrémico por deshidratación: La deshidratación puede definirse como un estado clínico de deficiencia de agua, en el cual se ha perdido un 6% o más del peso corporal en forma de agua. Para la situación particular que nos ocupa, el déficit de agua es mayor que el déficit concomitante de sodio, y ello determinará un estado hipernatrémico hiperosmolal. a.- Defecto de aporte de agua. Es característico del paciente con trastornos de la conciencia incapaz de referir sensación de sed y de beber normalmente. Por lo general, se agregan hipertermia y pérdidas extrarenales que agravan la deshidratación. b.- Pérdidas de agua superiores a las pérdidas de sal. La situación creada por la diabetes insípida será tratada por separado. Es de particular interés la deshidratación con hipernatremia que se produce como consecuencia de la diuresis osmótica. Un ejemplo típico es el del paciente comatoso alimentado por sonda nasogástrica con una dieta rica en proteicas y escasa en agua. La mayor parte de las proteínas no se utilizan y se transforman en urea, cuya excreción determina una diuresis osmótica persistente. Esto, al igual que los otros tipos de diuresis osmótica, producirá un volumen grande de orina que será hipotónica con respecto al plasma. El flujo urinario relativamente alto produce la falsa impresión de que el paciente recibe un aporte hídrico adecuado, cuando en realidad se está estableciendo una contracción progresiva del volumen de agua corporal total. Ha sido descrito un cuadro característico de contracción hiperosmolal e hipernatremia en relación con el empleo de diálisis peritoneal hipertónica.

El inadecuado reemplazo de las pérdidas de agua es la base fisiológica de la hipernatremia que ocurre en los grandes quemados, donde varían sin embargo los mecanismos de pérdida de agua. En este sentido, se han definido como factores causales el inadecuado reemplazo de las pérdidas por evaporación, la diuresis osmótica causada por un incremento de solutos en el filtrado glomerular, el déficit en la regulación osmolal y el probable rol de la sepsis. La hipernatremia ha sido observada durante el período de recuperación de la insuficiencia renal aguda parenquimatosa y después de la resolución de la azoemia prerrenal. En ambas condiciones, la formación de orina con un exceso de agua en relación con su contenido isoosmótico de sodio ha sido imputada como mecanismo productor del aumento del sodio sérico. La hipernatremia fue también descrita como complicación potencial inmediata al trasplante renal. Los pacientes diabéticos descompensados presentan habitualmente un estado hiperosmolar. A pesar del reemplazo cuidadoso de agua y electrolitos, la hiperosmolalidad y la hipernatremia son condiciones frecuentes en los pacientes hipercatabólicos. El catabolismo del glucógeno y de las grasas produce agua metabólica y calorías. Los osmoles generados habitualmente se trasforman en dióxido de carbono, que se elimina por el pulmón. La combustión de estos dos substratos tiende a disminuir la osmolalidad de los líquidos orgánicos. La degradación proteica, por el contrario, involucra la formación de un exceso de sustancias osmóticamente activas, que tienden a aumentar la osmolalidad del organismo. Por tanto, la degradación metabólica de los carbohidratos produce agua libre, mientras que el catabolismo proteico produce osmoles libres. Hipernatremia esencial o neurogénica: Se denomina hipernatremia esencial o neurogénica al cuadro clínico que aparece en pacientes aparentemente normohidratados, oligodípsicos o adípsicos, que presentan una hipernatremia permanente sin hemoconcentración. Este proceso se ha descrito en relación con afecciones de la región hipotalámica anterior, de naturaleza tumoral, inflamatoria, degenerativa o traumática: pinealoma ectópico, craneofaringioma, adenoma cromófobo, glioma del quiasma, teratomas, aneurisma de la arteria cerebral anterior, traumatismo de cráneo, hidrocefalia, microcefalia, inflamaciones inespecíficas, etcétera. Las exploraciones hidroelectrolíticas realizadas en estos pacientes ponen de manifiesto que la hipernatremia neurogénica está vinculada con un trastorno de la hidratación, consecuencia a su vez de un defecto del aporte de agua por adipsia y de un exceso de eliminación por insuficiencia de HAD. La constitución progresiva de este desequilibrio permite la adaptación por la aparición de mecanismos compensadores. Hipernatremia en UTI: En los pacientes críticos en UTI, varios factores se combinan para ponerlos en riesgo de hipernatremia. Muchos pacientes están intubados, y la mayoría tiene una alteración temporaria o definitiva de la conciencia. Estos pacientes son incapaces de compensar la pérdida excesiva de fluidos. En adición, muchos de ellos es probable que presenten enfermedades de base que producen

un aumento en la pérdida de agua y o un impedimento a la conservación renal de agua. Por último, los pacientes en UTI generalmente requieren infusiones de grandes volúmenes de fluidos debido a la naturaleza de la enfermedad de base (sepsis, hipovolemia). Estos fluidos son habitualmente isotónicos o discretamente hipertónicos. Si estos pacientes no reciben un aporte adecuado de agua libre de sodio, es probable que desarrollen hipernatremia. Polderman y col. comprobaron, en un estudio de un año en una UTI polivalente, una incidencia de hipernatremia a la admisión del 8,9%, y el desarrollo de hipernatremia durante la estadía en UTI en el 5,7% de los pacientes. La mortalidad asociada con la hipernatremia a la admisión fue del 20,3%, mientras que aquellos pacientes que desarrollaron hipernatremia en UTI presentaron una mortalidad más elevada, del 32%. En general, la corrección de la hipernatremia adquirida en UTI resultó más dificultosa y en general más tardía que en el caso de la hipernatremia al ingreso. Análisis fisiológico. Las consecuencias fisiológicas de la pérdida pura de agua son fácilmente deducibles. Existe una reducción proporcional del agua en los espacios intracelular y extracelular. Esta pérdida proporcional se distribuye de acuerdo con la distribución de solutos; por lo tanto, dos tercios de la pérdida derivan del espacio intracelular y un tercio del extracelular. Por ejemplo, si se pierden seis litros de agua en un individuo normal de 70 Kg, el agua corporal total disminuirá de 42 (60% de 70 Kg) a 36 litros. El nuevo valor de sodio puede ser calculado según:

[Na normal (mEq/l)] x [Agua corporal total normal] = [Na presente (mEq/l)] x [Agua corporal presente] o [Na normal (mEq/l) x [Agua corporal total] [Na presente (mEq/l)]

=

[Agua corporal presente]

Para el ejemplo, el sodio presente será: [Na presente] = (140) x (42)/(36) = 163 mEq/l Puesto que el compartimento intravascular representa 1/12 del agua corporal total, sólo 80 ml de cada 1000 ml de pérdida hídrica provendrán de este compartimento, en consecuencia, en el ejemplo precedente, el compartimento intravascular habrá perdido 480 ml. Para depletar el compartimento intravascular en forma suficiente como para inducir hipotensión, o sea, más de 1.000 ml, se requerirá una pérdida total de agua mayor de 12 litros, lo cual elevaría el sodio sérico por encima de 190 mEq/l. Obviamente, la pérdida exclusiva de agua no podría inducir hipotensión. Excepto que el sodio se encuentre considerablemente elevado, por encima de 170 mEq/l, la presencia de hipotensión debe sugerir una pérdida concomitante de sodio o vasodilatación, ambas situaciones comunes en los pacientes críticos.

Cuadro clínico. La deshidratación es el síntoma dominante que afecta a la vez los compartimentos intracelular y extracelular. Esta deshidratación puede entrañar una pérdida de peso considerable, y el paciente referirá sensación de sed siempre que su estado de conciencia lo permita. La febrícula acompaña ocasionalmente a la hipernatremia, y desaparece cuando una hidratación adecuada revierte la situación. Los síntomas y signos más importantes asociados con la hipernatremia están referidos al sistema nervioso central. Los trastornos neurológicos que determina la hipernatremia pueden ser atribuidos a la alteración de la concentración de electrolitos en los líquidos intra y extracelular del cerebro, con cambios en el volumen celular. Las células del cerebro son singulares por la capacidad que tienen de preservarse de la deshidratación, mediante la generación de nuevos solutos intracelulares, tales como la betaina, mioinositol y la glicerofosfocolina. Los nuevos solutos intracelulares atraen agua y mantienen el volumen celular. Los cambios osmolares también pueden determinar un daño lesional directo de las estructuras vasculares del cerebro. En la hipernatremia aguda y grave, el desplazamiento osmótico del agua desde el interior de las células conduce a una abrupta deshidratación del cerebro, pudiendo producir ruptura vascular, hemorragia cerebral, hemorragia subaracnoidea y daño neurológico permanente o muerte. La brusca contracción cerebral es contrarrestada por una respuesta adaptativa que se inicia rápidamente y consiste en la ganancia de solutos por el cerebro que tiende a restaurar la pérdida de agua. Esta respuesta conduce a la normalización del volumen cerebral y justifica la escasa sintomatología de la hipernatremia que se desarrolla lentamente. Sin embargo, la normalización del volumen cerebral no corrige la hiperosmoalidad en el cerebro. En pacientes con hiperosmolalidad prolongada, el tratamiento agresivo con fluidos hipotónicos puede producir edema cerebral que puede conducir al coma, convulsiones y muerte. El efecto primario de la hipernatremia y de la hiperosmolalidad es habitualmente la depresión del sensorio, con letargo que progresa al coma. En los niños son comunes los signos de irritabilidad y un chillido audible. Puede aparecer rigidez muscular con espasticidad. Se han descrito temblores y ataques epilépticos. Las alucinaciones son frecuentes. En pacientes con hipernatremia neurógena de larga evolución puede predominar la debilidad muscular, acompañada en ocasiones de pseudoparálisis. En los niños, la hipernatremia grave y prolongada puede generar lesión cerebral permanente, con espasticidad y retardo del crecimiento y del desarrollo intelectual. Los síntomas pulmonares son muy frecuentes y consisten en taquipnea que agrava la deshidratación, pausas apneicas e infecciones agudas. Los efectos cardiovasculares de la hipernatremia están relacionados principalmente con el descenso de la volemia por deshidratación. No hay cambios electrocardiográficos característicos de la hipernatremia. Laboratorio. La natremia es elevada y suele oscilar entre 150 y 180 mEq/l. La cloremia se eleva concomitantemente con la natremia, y la potasemia es variable. La acidosis metabólica es frecuente. La osmolalidad plasmática está siempre aumentada, en general por encima de 340 mOsm/kg H2O. La uremia está moderadamente aumentada, por insuficiencia renal funcional. La eliminación urinaria de sodio es comúnmente baja.

Diagnóstico. La evaluación inicial de un paciente con hipernatremia involucra el reconocimiento del estado de la volemia (Fig. 7). Los pacientes con hipernatremia hipovolémica pierden tanto sodio como agua, pero relativamente más agua. En el examen físico, exhiben signos de hipovolemia. Las causas principales son las pérdidas hipotónicas de agua desde el riñón o desde el tracto gastrointestinal. La hipernatremia euvolémica refleja pérdidas de agua acompañadas por una ingesta inadecuada. Puesto que esta hipodipsia es infrecuente, la hipernatremia habitualmente aparece en personas que no tiene acceso al agua o que presentan trastornos neurológicos que distorsionan la percepción de la sed, tratándose en particular de niños y ancianos. Las pérdidas extrarenales de agua se producen desde la piel o el tracto respiratorio, en pacientes febriles o con otros estados hipermetabólicos. La presencia de una osmolalidad urinaria muy alta refleja una respuesta intacta de los osmoreceptores, la hormona antidiurética y el riñón. El valor de sodio urinario (UNa) varía con la ingesta de sodio. Las pérdidas renales de agua que conducen a la hipernatremia euvolémica son consecuencia de un defecto en la producción o liberación de vasopresina (diabetes insípida central) o un trastorno en la respuesta del conducto colector a la hormona (diabetes insípida nefrogénica). Evaluación del estado de la volemia Hipovolemia

Euvolemia (no edemas)

Agua total ↓↓ Sodio total ↓

UNa>20 Pérdidas renales Diuréticos Postobstrucción Enfermedad renal Intrínseca

Agua total ↓ Sodio total ↔

UNa20

UNa variable

Pérdidas extrarenales Sudoración excesiva Quemaduras Diarreas Fístulas

Hipervolemia

Pérdidas extrarenales Pérdidas insensibles Respiratorias Cutáneas

Ganancia de sodio Primaria (ingesta) Hiperaldosteronismo Síndrome Cushing Diálisis hipertonica Solución de CO3HNa

Fig. 7.- Algoritmo diagnóstico para la hipernatremia

Pronóstico. La mortalidad de los estados hiperosmolales crónicos es elevada. En un grupo de pacientes ancianos hospitalizados con hipernatremia (Na>148) la mortalidad fue del 42%, siete veces más que la correspondiente a pacientes de igual grupo de edades sin aumento del sodio. Tratamiento. El manejo de los estados hipernatrémicos requiere, aparte de la resolución de las causas específicas que los condicionan, la administración de solvente. El tratamiento de la hipernatremia tiene como objetivo restaurar a la normalidad la osmolalidad y el volumen. La velocidad de corrección depende de la velocidad de desarrollo del

síndrome y de los síntomas asociados. La hipernatremia crónica es bien tolerada, y la corrección rápida no ofrece ventajas y puede ser riesgosa por cuanto produce edema cerebral. La velocidad de corrección de la hipernatremia crónica (de más de dos días de evolución) no debe exceder de 0,7 mEq/l/hora o alrededor del 16% de la natremia sérica por día. La hipernatremia aguda debe ser tratada rápidamente. Cuando la hipernatremia se acompaña de alteraciones hemodinámicas debido a depleción de volumen, la solución inicial debe ser la salina isotónica, el propósito es restaurar el volumen rápidamente sin reducir en forma concomitante y brusca el sodio sérico. Una valoración aproximada del balance negativo de agua de un paciente hipernatrémico, suponiendo que la pérdida de agua no ha sido acompañada por una pérdida de sodio concomitante, se obtiene con la siguiente fórmula: Déficit de agua libre = 0,6 x peso corporal (kg) x [(sodio plasmático/140) - 1] Este cálculo asume condiciones de estado estable en el momento de la determinación del sodio sérico. La mitad de la pérdida puede ser reemplazada en las primeras 12 horas y el resto en un período de 24 a 36 horas. Las pérdidas concomitantes, insensibles y renales, que ocurren durante el período de rehidratación, también deben ser reemplazadas. Las pérdidas de agua pueden ser reemplazadas utilizando una solución de dextrosa al 5% o una solución de agua destilada por vía digestiva. En pacientes con hipernatremia secundaria a la administración de solutos, la misma es aguda y debe ser corregida rápidamente. Estos pacientes habitualmente están sobrecargados de volumen y requieren la administración de agua y la remoción de solutos, lo cual se puede lograr con el empleo de un diurético de asa que facilita la excreción de sodio. En pacientes con sobrecarga volumétrica masiva o insuficiencia renal, puede ser necesario el empleo de diálisis. En la hipernatremia neurogénica, se han recomendado la rehidratación, la restricción sódica y el empleo de vasopresina.

DIABETES INSÍPIDA Concepto. La diabetes insípida central es el síndrome resultante de la insuficiencia de producción o liberación de hormona antidiurética en el sistema neurohipofisario, en cantidades suficientes como para asegurar la conservación renal de agua libre necesaria para el equilibrio homeostático. Se requiere la pérdida de aproximadamente el 75% de las neuronas secretoras de ADH para que se desarrolle una poliuria clínicamente importante. Muchos pacientes tienen una diabetes insípida incompleta, y por tanto, retienen una capacidad limitada para concentrar la orina y conservar agua libre en la etapa de estimulación osmótica o hemodinámica importante. En presencia de una diabetes insípida completa, se produce una pérdida de grandes volúmenes de orina hipotónica (osmolalidad50.000/mm3) pueden asociarse con un aumento del potasio sérico por liberación del mismo durante el proceso de separación del suero. En estos casos es necesario realizar una determinación conjunta de potasio sérico y plasmático. En la Tabla 5 se indican los efectos clínicos más comunes producidos por la hiperpotasemia. Tabla 5.- Signos y síntomas de la hiperpotasemia. Sistema afectado Neuromuscular Respiratorio Circulatorio Gastrointestinal Nervioso central Endocrino Urinario

Presentación Parálisis ascendente Parálisis flácida Disartria, disfagia Paro respiratorio Hipotensión Arritmias Paro cardiocirculatorio Ileo Nauseas, vómitos Dolor abdominal Síncope Parálisis en enfermedad de Addison Síndrome urémico

La hiperpotasemia causa debilidad muscular, pérdida de los reflejos tendinosos profundos, parestesias y raramente síntomas mentales. La repercusión fisiológica de la hiperpotasemia sobre el corazón constituye una emergencia médica. A medida que aumenta la concentración sérica de potasio, se produce una distorsión en la relación de Ki/Ke. La disminución de esta relación determina una disminución en el potencial de membrana de reposo. Como consecuencia de la hiperpotasemia se produce un acortamiento en la duración del potencial de acción en todos los tejidos cardíacos, el cual es un reflejo del aumento de la permeabilidad de membrana al potasio. Con hiperpotasemias moderadas (entre 5 y 7 mEq/L) se puede demostrar una aceleración transitoria y mínima de la conducción cardíaca, pero con niveles superiores a 7 mEq/l se comprueba una profunda y rápida depresión de la conducción y de la excitabilidad miocárdica. Con valores de potasio sérico de hasta 6,5 mEq/l, los cambios electrocardiográficos son mínimos. Entre 6,5 y 8 mEq/l aparece la agudización notable de la onda T, el aplanamiento hasta desaparición de la onda P y la depresión del segmento ST. Con valores de 8 o más mEq/l se observa ensanchamiento del QRS, bloqueo cardiaco, arritmias variables, ritmo idioventricular y paro

cardíaco por asistolia (Fig. 4). El ECG es un método poco sensible para detectar la hiperkalemia. La especificidad es buena, pero el tratamiento empírico de la hiperkalemia basado exclusivamente en el ECG lleva a no tratar al menos a un 15% de pacientes. Se debe tener presente que las manifestaciones descritas son evidenciables en pacientes con electrocardiograma previamente normal, ya que la existencia de anomalías anteriores hace muy difícil la evaluación de los cambios ocasionados por las modificaciones electrolíticas. Diagnóstico Para establecer la causa productora de la hiperkalemia se debe descartar la ingesta de sustitutos de la sal, suplementos de potasio, agentes ahorradores de potasio, drogas βbloqueantes o inhibidores de la ACE, o inhibidores de la síntesis de prostaglandinas. En pacientes con hiperkalemia moderada, en especial si se asocia hiponatremia e hipotensión arterial, se debe realizar un dosaje de cortisol plasmático matinal. Si el valor es bajo, se debe realizar un test de estimulación. Si no se produce un ascenso al menos a 10 ug/dl, se debe establecer el diagnóstico de enfermedad de Addison. En pacientes con historia de diabetes mellitus o algún tipo de enfermedad renal tubulointersticial, se deben valorar los niveles de renina plasmática y de aldosterona.

Fig. 4.- Paciente insuficiente renal crónico que recibe espirolactona. Hiperpotasemia (potasio sérico = 8,9 mEq/L). Se observan las aberrancias de conducción del complejo QRS y la onda T alta y simétrica.

Tratamiento En los pacientes en los cuales existe una causa capaz de provocar hiperpotasemia, deben arbitrarse las medidas tendientes a evitar, en primer término, y a tratar si es necesario, dicho trastorno electrolítico (Tablas 6 y 7). Las medidas destinadas a evitar el ascenso del potasio sérico son la eliminación del potasio de la dieta, el control de fuentes inadvertidas de potasio exógeno (sangre de banco, penicilina potásica, substitutivos salinos bajo la forma de sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, heparina, βbloqueantes), la incisión precoz de hematomas y abscesos, y la resección de tejidos mortificados.

Tabla 6.- Tratamiento de la hiperpotasemia. Supresión de las fuentes de potasio: Ingreso oral o endovenoso Drogas conteniendo potasio Remoción de tejidos necróticos o traumatizados Infusión de calcio: antagonista fisiológico del potasio Infusión de bicarbonato: corrección de la acidosis Infusión de solución salina hipertónica Infusión de glucosa e insulina Administración de drogas β-agonistas Remoción del potasio: Administración de resinas de intercambio y sorbitol Diálisis Expansión de volumen y diuréticos en pacientes sin oligoanuria Empleo de marcapaso cardíaco en presencia de arritmias

La hiperpotasemia grave constituye una emergencia médica debido al riesgo de paro cardíaco. El nivel de potasio sérico y la presencia o ausencia de modificaciones del electrocardiograma deben determinar la agresividad del tratamiento. Administración de calcio. El calcio antagoniza directamente los efectos de la hiperpotasemia a nivel de la actividad de membrana celular, limitando la despolarización causada por los elevados niveles de potasio extracelular; y debe utilizarse inmediatamente si existe toxicidad cardíaca grave. Se administran por vía endovenosa 10 a 30 ml de la solución de cloruro de calcio, con vigilancia ECG permanente. El efecto suele ser transitorio si no se trata la hiperpotasemia con otras medidas.

Tabla 7.- Tratamiento agudo de la hiperkalemia (De Fronzo y col.) Terapéutica Mecanismo Antagoniza las anorGluconato de calcio malidades cardiacas de 1-2 g(4,56-9,12 mEq) Bicarbonato de sodio Clururo de sodio Insulina-glucosa Albuterol

Poliestiren sulfonato de calcio Hemodiálisis Fursemida

Dosis 10-20 ml IV en 5-10 minutos

conducción Aumenta el pH sérico; 50-100 mEq en 2 a 5 redistribuye el potasio minutos Excreción renal 50-100 mEq Redistribuye el potasio 40 gr. de glucosa + 10 al interior de las células U insulina Estimula la bomba NaAerosol: 10-20 mg K, redistribuye el IV: 0.5 mg potasio al interior celular Incrementa la excreción 15-30 g/3 veces fecal de potasio por día vía oral Remoción del potasio del plasma Excreción renal de 40 mg EV potasio

Comienzo acción 1-3 min

Duración acción 10-30 min

30 min

2-6 horas

5-10 min 30 min

2 horas 2-6 horas

30 min

2-4 horas

1-2 horas

4-6 horas

Al iniciar

Variable

5-10 minutos

4-6 horas

Administración de glucosa e insulina. Esta solución actúa desplazando el potasio extracelular al interior de la célula para su utilización en la síntesis de glucógeno. Se deben administrar de 200 a 500 ml de glucosa al 10% con 10 UI de insulina corriente, por vía endovenosa en una o dos horas. El efecto de esta infusión persiste por algunas horas y puede ser repetida sin riesgos. Alcalinización del medio extracelular. La alcalinización del medio extracelular con bicarbonato de sodio provoca desplazamiento del potasio, que penetra en la célula. Según la urgencia de la situación y el pH del paciente, se pueden administrar de 50 a 200 mEq de bicarbonato. La alcalinización es particularmente eficaz en presencia de acidosis metabólica. Resinas de intercambio catiónico. La más utilizada en nuestro medio es el Poliestiren sulfonato de calcio (R.I.C. Calcio), que elimina aproximadamente 1 mEq de potasio en recambio por calcio por cada gramo de resina. Si el paciente coopera, se administra por boca, a razón de 15 a 30 g tres veces por día. Empleo de drogas βestimulantes. La administración de salbutamol (10 mg) o de albuterol (10-20 mg) en forma de nebulizaciones reiteradas disminuye el potasio en forma rápida, mientras se disponen otras medidas de acción más prolongada. Una dosis estándar de albuterol nebulizado reduce el potasio sérico en 0,2 a 0,4 mEq/l. Una segunda dosis administrada dentro de una hora reduce el valor en aproximadamente 1 mEq/l. La estimulación de los receptores β2 en el músculo y

en el hígado aumenta la entrada de potasio al interior de las células a través de un mecanismo que involucra el sistema de AMP cíclico y que es independiente de la insulina y de la aldosterona. Con su empleo se han descripto episodios de arritmias en pacientes cardiópatas. Diálisis. La diálisis debe utilizarse tempranamente en el tratamiento de la insuficiencia renal aguda, antes de que sobrevengan alteraciones graves del medio interno. En presencia de hiperpotasemia, la diálisis debe ser considerada como medida de urgencia de tratamiento.

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METABOLISMO DEL CALCIO El presente artículo es una actualización al mes de julio del 2006 del Capítulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

DISTRIBUCIÓN EN EL ORGANISMO El organismo de un adulto contiene aproximadamente 25 mg de calcio por kilo de peso seco. La mayor parte se encuentra en el esqueleto como fosfato, el 2-3% en los tejidos blandos y el 1% en el líquido extracelular (Tabla 1). El calcio plasmático representa el 0,03% del calcio total del organismo, y puede ser dividido en tres fracciones: a) unida a las proteínas y no filtrable por el riñón (40%); b) difusible pero no ionizada, formando quelatos con los aniones séricos: bicarbonato, fosfato, lactato, sulfato y citrato (13%); y c) ionizada (47%). La fracción ionizada es la única fisiológicamente activa y regulada homeostáticamente.

Tabla 1.- Distribución del calcio en el organismo (adulto de 70 Kg) Organo Hueso Dientes Tejidos blandos Fluido extravascular Plasma Total

Calcio/gramos 1.300 7 7 0,35 0,35 1.315

% del total 99 0,6 0,6 0,06 0,03

DETERMINACIÓN DEL CALCIO SÉRICO El nivel de calcio extracelular total se mantiene en valores de 8,7-10,4 mg/dl. El nivel de calcio plasmático ionizado varía dentro de un rango muy limitado, entre 4,4 y 5,3 mg/dl. El factor de corrección para expresar los mg/dl en mmol/l es 0,5, lo que hace que los valores séricos correspondan a 2,2 a 2,7 mmol/l. Existen dos niveles de regulación del calcio extracelular: fisicoquímico y hormonal. Dentro de la circulación, la regulación fisicoquímica desempeña el rol más importante, a través de la interacción del calcio con el pH y con los niveles de albúmina. Múltiples estudios han demostrado una escasa correlación entre los niveles de calcio sérico total y de calcio ionizado. Aún cuando se corrija para los niveles de pH y proteínas circulantes, esta correlación continúa siendo escasa (Fig. 1). En definitiva, aunque se utilice la

corrección, el nivel de calcio iónico en los pacientes críticos sólo se puede conocer correctamente a través de la determinación directa con un electrodo específico.

Fig. 1.- Relación Ca total/Ca iónico.

La causa más común de disminución del calcio total es la hipoalbuminemia. En este caso, sin embargo, el calcio iónico permanece normal. El valor de calcio corregido en función del valor de albúmina se puede estimar con la fórmula:

Calcio total corregido (mg/dl) = calcio medido (mg/dl) + 0,8 [4 - albúmina sérica (g/dl)]

La concentración de calcio iónico se modifica con el pH, el cual altera la unión del calcio a los grupos carboxilo de las proteínas. La acidosis aguda disminuye la unión a proteínas y aumenta el nivel de calcio ionizado, mientras que la alcalosis aguda aumenta la unión del calcio a las proteínas, con lo cual disminuye el calcio ionizado. Por cada 0,1 de disminución en el pH, se produce un aumento de alrededor de 0,05 mmol/l en el calcio ionizado. Por otra parte, una hiperventilación suficiente como para aumentar el pH de la sangre en 0,1-0,2 unidades, produce una reducción del 10- 15% en la concentración de calcio iónico.

HOMEOSTASIS DEL CALCIO La regulación del calcio es crítica para el normal funcionamiento celular, la transmisión neural, la estabilidad de la membrana celular, la estructura del hueso, la coagulación de la sangre y el procesamiento de señales intracelulares. Las múltiples funciones esenciales de este catión bivalente se continúan estudiando, particularmente en cuanto a sus efectos cardiopulmonares, procesos de muerte celular y apoptosis y en el fenómeno patológico de isquemia-reperfusión. El ingreso recomendado de calcio en la dieta para un adulto oscila entre 800 y 1.200 mg/día. Los alimentos ricos en calcio incluyen la leche, carne, pescado, ostras y muchos vegetales

de hoja (repollo y espinaca). Aunque los niveles de calcio sérico pueden ser mantenidos en el rango normal por la reabsorción ósea, el ingreso con la dieta es la única fuente por la cual se pueden recuperar los depósitos de calcio en el hueso. El calcio es absorbido casi exclusivamente en el duodeno, yeyuno e ileon. Cada uno de estos segmentos intestinales tiene una alta capacidad absortiva para el calcio. Del calcio ingerido se absorben aproximadamente 400 mg por el intestino; la pérdida de calcio por las secreciones intestinales alcanza a 200 mg/día. Por lo tanto, la absorción neta de calcio alcanza a 200 mg/día. Cuando la dieta es escasa en calcio se produce una mayor absorción. La 1,25 dihidroxivitamina D3 es una hormona reguladora extremadamente importante para asegurar la absorción intestinal de calcio. Hay pocas evidencias de que el bajo suministro de calcio sea perjudicial para los adultos sanos. La situación es diferente durante el crecimiento, la lactancia y la gestación, en que por un aumento de los requerimientos la dieta debe ser rica en este mineral. El calcio es filtrado en el glomérulo. Sólo es filtrado el calcio ionizado y el complejado con fosfatos y citratos. En el túbulo contorneado proximal y en la zona proximal del asa de Henle se produce una reabsorción isoosmótica de calcio, de modo que al final de este sector el 60 al 70% del calcio filtrado ha sido reabsorbido. La reabsorción pasiva paracelular es responsable de alrededor del 80% de la reabsorción en este segmento del nefrón, con el resto dependiente de un movimiento transcelular activo. No se produce reabsorción de calcio en el segmento fino del asa de Henle. El calcio es reabsorbido en pequeña cantidad dentro del segmento medular del asa ascendente de Henle; la calcitonina estimula la reabsorción en este lugar. El segmento cortical reabsorbe alrededor del 20% de la cantidad filtrada inicial. En condiciones normales, la mayor parte del calcio reabsorbido en los segmentos corticales es pasiva y paracelular, a través de un gradiente electroquímico favorable. El trasporte transcelular activo puede ser estimulado tanto por la hormona paratiroidea (PTH) como por la vitamina D. En la parte inicial del túbulo contorneado distal, se produce un trasporte activado por tiacidas. El túbulo contorneado distal (TCD) es el sitio primario del nefrón en el cual la reabsorción de calcio es regulada por la PTH y la 1,25(OH) 2D3. Alrededor del 10% del calcio filtrado es reabsorbido en el TCD, con otro 3 a 10% en el túbulo colector final, por un mecanismo similar al del TCD. Los síndromes clínicos caracterizados por una alteración del calcio iónico se deben generalmente a modificaciones en la absorción de calcio intestinal o en el metabolismo óseo del catión, de magnitud suficiente como para superar los mecanismos compensatorios normales del riñón. En clínica se pueden comprobar hipercalcemias, hipocalcemias y alteraciones del metabolismo del calcio asociadas con osteomalacia o raquitismo, osteoporosis, osteodistrofias renales, enfermedad de Paget y nefrolitiasis.

REGULACIÓN DEL CALCIO SÉRICO Las concentraciones de calcio circulante son mantenidas dentro de límites normales a través de los efectos combinados del calcio por sí mismo, a través de un receptor propio descripto en 1993, y de la hormona paratiroidea (PTH) y de la vitamina D (Fig. 2). Otras hormonas: calcitonina, hormona tiroidea, catecolaminas, corticoides, afectan las concentraciones de calcio, aunque no son reguladoras mayores de la homeostasis del catión.

Célula paratiroidea

Fig. 2.- Control hormonal del calcio sérico.

La vitamina D entra al organismo con la dieta o es producida en la piel bajo la influencia de la luz ultravioleta. La absorción gastrointestinal de esta vitamina liposoluble requiere de sales

biliares, enzimas pancreáticas y una mucosa del intestino delgado normal. La vitamina D entra a la circulación y es hidroxilada en el hígado a 25-hidroxivitamina D. Ulteriormente es hidroxilada nuevamente en el riñón a 1,25 dihidroxivitamina D (calcitriol), que es la forma activa de la vitamina. El calcitriol estimula la movilización del calcio desde el hueso, la reabsorción desde los túbulos renales y la absorción desde el intestino. La síntesis de calcitriol es estimulada por la hipocalcemia y por la PTH. Es inhibida por la hipercalcemia, hiperfosfatemia y los niveles de calcitriol, en una retroalimentación negativa. La hormona paratiroidea es almacenada y secretada como un péptido de 84 aminoácidos. Un fragmento sintético, la hormona paratiroidea (1-34), es totalmente activo; las modificaciones en el terminal amino, particularmente en los primeros dos residuos, pueden abolir su actividad biológica. Los efectos de la hormona paratiroidea sobre el metabolismo mineral se inician por la unión a un receptor hormonal paratiroideo tipo 1 en los tejidos sensibles. De este modo la hormona regula los flujos de calcio a través del hueso, riñones e intestino. El nivel de la droga en plasma, medida por electroquimioluminiscencia, como PTH intacta, es de 15 a 65 pg/ml. La PTH estimula la reabsorción de calcio desde el hueso y la reabsorción desde los túbulos renales, y la conversión de la 25-hidroxivitamina D a calcitriol en el riñón, además de la absorción intestinal de calcio y fosfatos. La secreción de PTH es estimulada por la hipocalcemia y por la hipomagnesemia. En conjunto, estos procesos aumentan la concentración sérica de calcio. El recientemente clonado receptor de sensado de calcio en las glándulas paratiroides detecta los cambios en la concentración de calcio, lo que produce un mecanismo de retroalimentación negativa que disminuye la producción de PTH. La hipomagnesemia severa también inhibe la acción de la PTH y de la vitamina D sobre el hueso. Los efectos coordinados de la PTH y de la 1,25-(OH)2D determinan los flujos netos de calcio entre los principales órganos. Aunque sólo pequeñas cantidades de calcio entran y salen del organismo cada día, los flujos unidireccionales entre los depósitos internos son relativamente grandes, lo cual provee la posibilidad de efectos hormonales significativos. En ausencia de PTH, el nivel de calcio en plasma se mantiene en el rango de 5 a 6 mg/dl, por la combinación de una reabsorción tubular renal casi completa asociada al equilibrio con los grandes depósitos del hueso. Una disminución en la concentración de calcio iónico sérico rápidamente estimula la secreción de PTH. El calcio urinario disminuye como consecuencia de la reducción de la carga filtrada y de un aumento en la reabsorción tubular, con el consiguiente aumento de la excreción de fosfatos. Al cabo de 12 a 24 horas, se produce un aumento de la concentración de 1,25-(OH)2D. Si la hipocalcemia persiste por más de 24-48 horas, la respuesta esquelética se hace progresivamente mayor a medida que más osteoclastos son reclutados por la acción combinada de la PTH y la 1,25(OH)2D. Esta última, por su parte, aumenta la absorción de calcio en el intestino, lo cual actúa como mecanismo de retroalimentación para limitar la producción de PTH. Esta acción también determina que la responsabilidad principal de mantener la concentración de calcio sérico pase del hueso al intestino. Otra consecuencia del aumento de la PTH es el aumento en el clearance de fosfato. La consecuencia final de estos efectos hormonales coordinados es la mantención de una concentración de calcio iónico sérico adecuada, pero se produce una disminución del fosfato sérico.

La respuesta fisiológica normal a la hipercalcemia es una inhibición de la síntesis de paratohormona y de 1,25-(OH)2D, con la resultante disminución tanto de la movilización del calcio del hueso, como de la absorción desde el intestino y la reabsorción por el túbulo renal. La calcitonina es una proteína de 32 aminoácidos secretada por las células parafoliculares de la glándula tiroides en respuesta a la hipercalcemia. Su acción se opone a la de la PTH. La calcitonina rápidamente inhibe la reabsorción ósea, produciendo una disminución transitoria de la concentración de calcio en el suero.

HIPOCALCEMIA ETIOLOGÍA La hipocalcemia es el resultado de un trastorno en la disponibilidad de PTH o de vitamina D o de la presencia de quelantes de calcio circulantes. No es una manifestación del déficit dietético de calcio, puesto que la PTH y la vitamina D son suficientes para mantener un nivel sérico normal de calcio iónico. La causa más común de déficit de PTH es iatrogénica, después de una operación en el cuello. Otras causas son traumatismo cervical, infiltración glandular por neoplasia o amiloide, o presencia de una enfermedad autoinmune. En estudios en terapia intensiva, las causas más frecuentes de hipocalcemia fueron la hipomagnesemia, la sepsis y el empleo de drogas (Tabla 2).

Tabla 2.- Causas de hipocalcemia Deficiencia de hormona paratiroidea: Congénita: Aplasia paratiroidea, Síndrome de DiGeorge Quirúrgica: Transitoria: postoperatorio adenoma paratiroideo Permanente: postparatiroidectomía total

Unión a aniones quelantes: Citrato: transfusiones, contraste radiográfico Bicarbonato Fosfatos: exógenos (oral, rectal, intravenosos) endógenos: insuficiencia renal, rabdomiolisis, síndrome de lisis tumoral Acidos grasos libres: pancreatitis Infiltración: Inhibición de la reabsorción ósea: Sarcoidosis, hemocromatosis, carcinoma Estrógenos, calcitonina, biofosfonatos, mitramicina metastásico Rápida formación ósea: Supresión: Síndrome de hueso hambriento Hipomagnesemia (pancreatitis, Síndrome de tumor hambriento aminoglucósidos, pentamidina, diuréticos de asa, Deficiencia de vitamina D: cisplatino, anfotericina B) Falta de absorción: nutricional, síndrome de Hipermagnesemia intestino corto, insuficiencia pancreática, Drogas: aluminio, asparaginasa, desoxirubina, colestiramina, anticonvulsivantes cimetidina Falta de metabolismo: enfermedad hepática, Enfermedades críticas enfermedad renal, raquitismo dependiente de Idiopática: vitamina D. Comienzo precoz: síndrome autoinmune Resistencia a la vitamina D: poliglandular tipo I Raquitismo por resistencia a vitamina D Comienzo tardío: esporádica, síndrome de Aumento de calcitonina: Kenny Síndrome de shock tóxico Resistencia a la hormona paratiroidea: Pseudohipoparatiroidismo tipo Ia, Ib, Ic, II Aumento de la unión a proteínas: Alcalosis Elevación de ácidos grasos libres

FISIOPATOLOGÍA La hipocalcemia estimula tanto la síntesis como la liberación de la hormona paratiroidea. La hipocalcemia por sí y la PTH aumentan la actividad de la enzima 1α-hidroxilasa en el túbulo contorneado proximal del nefrón, lo que aumenta la síntesis de 1,25(OH)2D3. La PTH aumenta la reabsorción de hueso por los osteoclastos. La PTH y la 1,25(OH)2D3 aumentan la absorción fraccional de calcio de la dieta por el tracto digestivo. Todos estos mecanismos contribuyen al retorno del calcio sérico a lo normal.

CUADRO CLÍNICO La severidad de las manifestaciones de la hipocalcemia depende no solamente del nivel de calcio sérico, sino de la velocidad con la cual se produce el descenso desde el valor normal. Un

descenso relativamente pequeño pero abrupto del calcio iónico puede producir síntomas, mientras que la hipocalcemia crónica moderada generalmente es bien tolerada. El signo característico de la hipocalcemia es el aumento de la irritabilidad de la membrana neuronal con el desarrollo de tetania. La tetania evidente puede variar entre el espasmo muscular y las convulsiones. La tetania latente puede ser demostrada por los signos de Chvostek y Trousseau. Los pacientes con hipocalcemia frecuentemente se quejan de calambres musculares y parestesias. La contracción de los músculos respiratorios puede producir laringoespasmo, broncoespasmo y paro respiratorio. Estas manifestaciones pueden ser particularmente críticas en el posoperatorio de la cirugía cervical. El signo de Chvostek se obtiene mediante la percusión del nervio facial dos centímetros por delante del lóbulo de la oreja. Dependiendo del nivel de calcio se obtiene una respuesta graduada: contractura del ángulo de la boca, seguida por el ala de la nariz, párpado y todos los músculos faciales. El signo de Trousseau se logra insuflando el manguito de presión arterial 20 mm por encima de la presión arterial sistólica, lo cual produce una isquemia de los nervios distales. En presencia de hipocalcemia se evidencia un espasmo del carpo.

Fig. 3.- ECG en paciente con hipocalcemia. Se observa la prolongación del segmento ST.

La hipocalcemia aguda disminuye la función cardiaca por enlentecimiento de la fase 2 del potencial de acción cardiaco, que resulta en prolongación del segmento ST y del intervalo QT en el electrocardiograma (Fig. 3). La prolongación del intervalo QT es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de arritmias y muerte cardiaca. En pacientes con enfermedad cardiaca que se encuentran en tratamiento con βbloqueantes, la hipocalcemia puede precipitar una insuficiencia cardiaca severa. En la Tabla 3 se citan las distintas manifestaciones de la hipocalcemia.

Tabla 3.- Manifestaciones clínicas de la hipocalcemia. Generales: fatiga, debilidad Neurológicas: tetania, signos de Chvostek y Trousseau, movimientos extrapiramidales, espasmo muscular, parestesias, convulsiones Psiquiátricas: ansiedad, demencia, depresión, irritabilidad, psicosis Respiratorias: apnea, broncoespasmo, espasmo laríngeo Cardiovasculares: síncope, arritmias, prolongación del QT y ST en el ECG, insuficiencia cardíaca, hipotensión, fracaso de la digitalización Embarazo: parto pretérmino Otros: cataratas, dolor abdominal, osteomalacia, eccema, piel seca, psoriasis

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Si se constata un descenso del calcio sérico total, es necesario certificar la presencia de un descenso del calcio iónico a través de la determinación directa del mismo. Una revisión de la historia clínica, examen físico y tratamientos recibidos puede sugerir la etiología inicial (drogas, cirugía). Las causas renales se descartan con la determinación de urea y creatinina séricas. Se deben determinar los niveles de fosfato y magnesio. Si los exámenes precedentes no permiten el diagnóstico, se debe realizar una determinación de paratohormona sérica y de vitamina D y comenzar suplemento de calcio hasta obtener los resultados. Un nivel bajo de paratohormona sugiere hipoparatiroidismo, un nivel alto indica una respuesta apropiada de las glándulas paratiroideas a la hipocalcemia de otro origen (Fig. 4).

TRATAMIENTO La hipocalcemia por deficiencia de magnesio o exceso de fosfato debe ser tratada con la repleción de magnesio y la eliminación de fosfato, respectivamente. La hipocalcemia se trata con la administración de calcio y/o suplemento de vitamina D. En una situación de emergencia en la cual se sospecha una hipocalcemia por la presencia de convulsiones, tetania, hipotensión grave, o arritmias cardíacas, se debe administrar calcio intravenoso antes de obtener los resultados de laboratorio. Se deben administrar 100 a 300 mg (10 a 30 ml de gluconato de calcio al 10%) diluidos en 150 ml de solución dextrosa, en 10 minutos. Esto aumenta el calcio iónico en 0,5 a 1,5 mmol/l. Debido a que los efectos de una dosis única de calcio intravenoso persisten durante 120 minutos, se debe administrar una infusión continua. La dosis recomendada varía entre 0,5 y 2,0 mg de calcio elemental por kg y por hora. La adecuación del tratamiento se puede seguir con los signos de Chvostek y Trousseau, pero siempre es conveniente realizar el dosaje seriado del catión en sangre cada dos a cuatro horas.

Una vez que se ha determinado la causa precipitante, se debe realizar una terapéutica específica. Los pacientes con hipomagnesemia e hipermagnesemia son resistentes a la administración de calcio hasta que no se normalizan los valores de magnesio. Los pacientes hiperfosfatémicos son mejor tratados con medidas destinadas a reducir el fósforo sérico. La terapéutica crónica, consistente en calcio oral y vitamina D, está indicada en muchos casos de hipocalcemia, excepto que los niveles de calcio sérico se normalicen inmediatamente después del tratamiento de la causa productora. En general es suficiente con la administración de 1 a 3 g/día de calcio en dosis divididas. La suplementación de vitamina D depende del costo de la medicación y la causa de la hipocalcemia. En la Tabla 4 se resumen las características de los agentes más comunes. El Calcitriol es el compuesto hormonal más activo de la vitamina D, aunque también es el más caro. Tiene el comienzo de acción más rápido, lo cual es útil en las situaciones agudas, y la duración más corta, lo cual evita el desarrollo de toxicidad.

HIPOCALCEMIA VERDADERA Calcio iónico normal (pseudohipocalcemia) Estados hipoalbuminémicos Cirrosis Síndrome nefrótico Malabsorción

Calcio iónico bajo Diagnóstico obvio: traumatismo o cirugía en el cuello insuficiencia renal síndrome nefrótico efecto de drogas (Tabla 2) Dosaje de magnesio

bajo

alto

Hipocalcemia hipomagnesémica aminoglicósidos diuréticos alcoholismo pancreatitis cisplatino

normal (1,7 a 2,1 mg/dl)

tratamiento de eclampsia con S04Mg dosaje de P sérico

alto

normal o bajo

Hipocalcemia hiperfosfatémica insuficiencia renal crónica quimioterapia rabdomiólisis ingesta excesiva de fósforo pseudohipoparatiroidismo

Dosaje de PTH

baja

alta

Hipoparatiroidismo Síndrome de hueso hambriento

normal Actividad osteoblástica aumentada (neoplasias)

Dosaje de 25-0H vitamina D baja

normal

Déficit de vitamina D malabsorción déficit de ingesta enfermedad hepática baja Déficit de hidroxilasa renal osteodistrofia renal

Dosaje de 1,25-(0H)2D

normal Pseudohipoparatiroidismo

Fig. 4.- Investigación de la hipocalcemia.

Tabla 4.- Tratamiento de la hipocalcemia. Volumen Preparado de calcio endovenoso Gluconato de calcio 10% Cloruro de calcio 10% Glucoheptato de calcio Preparado de calcio oral Gluconato de calcio Preparado de Vitamina D Ergocalciferol (Vit D2) Calcitriol: 1,25(OH)2D

Contenido

Dosaje

10 ml 10 ml 5-10 ml

93 mg Ca 272 mg Ca 80 mg/ml o 220 mg/ml

10 ml en 10 min 3 ml en 10 min 2,5 ml

1000 mg

92 mg Ca

2-4 g/día 1-10 mg/día 0,75-3,0 µg/día

Una situación particular plantea el tratamiento de la hipocalcemia en el postoperatorio inmediato de la paratiroidectomía. Los pacientes deben salir del quirófano con una vía central colocada para reposición de líquidos y calcio. Dicha vía será mantenida con 500 ml de solución fisiológica o dextrosa 5% con 900 mg de gluconato de calcio (10 ampollas de 10 ml de gluconato de calcio al 10%). Se deberán realizar mediciones periódicas de la calcemia, cada hora o dos horas, y posteriormente cada seis horas, especialmente en los primeros dos días que siguen a la intervención. En la Tabla 5 se indican las normas de tratamiento en función de los niveles de calcemia total. Una vez que el paciente se ha estabilizado, la reposición del calcio se hará de acuerdo a los niveles de calcemia que serán medidos cada seis horas o más. En la medida que el paciente pueda ingerir, se sugiere comenzar la reposición oral con calcio base y calcitriol. Las dosis indicadas son estimativas, quedando a criterio del médico tratante según la situación clínica.

Tabla 5.- Tratamiento de la hipocalcemia luego de la paratiroidectomía. Calcemia total mg/%

Microgotas/min

N ampollas/24 hs

6 mg

40 o +

20 o +

mg gluconato de calcio/24 hs 1.800 o +

6a7 7a8 8a9 9 a 10 10

30 20 10 4 Suspender

15 10 5 2 0

1.350 900 450 180 0

mg gluconato de calcio/hora 75 o + (hasta 180 mg/hs) 56 37,5 18,75 7,5 0

Cuando se requiere una corrección rápida de los niveles de calcio sérico se utilizan el gluconato de calcio o el cloruro de calcio por vía intravenosa. El cloruro de calcio provee tres veces más calcio elemental que una cantidad equivalente de gluconato de calcio. Recientemente se han descrito errores en el dosaje y la administración de calcio debido a la confusión entre estas dos

sales. Es preferible utilizar el gluconato de calcio para la suplementación y mantenimiento de rutina, reservando el cloruro de calcio para las situaciones de urgencia. En este sentido, se recomienda siempre ordenar el calcio con el nombre de la sal, y la cantidad a administrar, nunca bajo la forma de “una ampolla de calcio”.

HIPERCALCEMIA ETIOLOGÍA La hipercalcemia se produce cuando el ingreso de calcio al espacio extracelular excede la capacidad de los riñones para excretarlo; por lo tanto, la hipercalcemia puede ser atribuida a un aumento en el ingreso de calcio o a una disminución en la excreción. Las etiologías más comunes en los pacientes críticos son las enfermedades malignas, la administración de calcio exógeno, la inmovilización y el hiperparatiroidismo (Tabla 6). Tabla 6.- Causas de hipercalcemia. Hipercalcemia asociada con procesos malignos (Ver Tabla 7) Hiperparatiroidismo: Hiperplasia (familiar, neoplasia endocrina múltiple) Adenoma Hiperparatiroidismo terciario Hipercalcemia hipocalciúrica familiar Trastornos endocrinos: Hipertiroidismo Feocromocitoma Insuficiencia suprarrenal Acromegalia Procesos granulomatosos: Sarcoidosis: producción de 1,25(OH)2D3 Tuberculosis Histoplasmosis, coccidiodomicosis Inmovilización Hipervitaminosis D y A Síndrome de leche y álcali Administración de diuréticos tiacídicos Administración de litio Recuperación de la insuficiencia renal aguda Postransplante renal Enfermedad de Paget

El hiperparatiroidismo primario es la causa más frecuente de hipercalcemia, justificando más del 50% de los casos. Generalmente se trata de mujeres adultas en las cuales se reconoce un

adenoma benigno en una glándula paratiroides, en el 5% de los casos se afectan dos glándulas. La hiperplasia paratiroidea afecta a todas las glándulas y es la causa de hiperparatiroidismo primario en el 10% de los casos. Se puede asociar con el síndrome de neoplasia endocrina múltiple (NEM) tipos I y IIa. El NEM I incluye hiperparatiroidismo, prolactinoma y tumores pancreáticos (insulinomas o gastrinomas) el NEM IIa incluye hiperparatiroidismo, carcinoma medular de tiroides y feocromocitoma. El carcinoma paratiroideo es una causa rara de hiperparatiroidismo primario. El hiperparatiroidismo secundario resulta de un estímulo que supera el mecanismo normal de retroalimentación. Por ejemplo, los pacientes con insuficiencia renal presentan una disminución de la conversión de la vitamina D a su forma activa, resultando en una menor absorción de calcio. En adición, estos pacientes tienen hiperfosfatemia. El efecto acumulativo resulta en hipocalcemia, con una respuesta exagerada de PTH. Aproximadamente el 90% de los pacientes con insuficiencia renal tienen hiperparatirodismo, que puede ser controlado con tratamiento médico. El hiperparatiroidismo terciario se produce cuando estos pacientes presentan una hiperactividad paratiroidea que no puede ser controlada, generando calcifilaxis, por lo que las glándulas paratiroideas deben ser extirpadas. La hipercalcemia asociada a las enfermedades malignas es la causa más frecuente de hipercalcemia en los pacientes hospitalizados, y una de las complicaciones más comunes de la patología cancerosa. Se ha informado que afecta alrededor del 10 al 20% de todos los pacientes con cáncer en algún momento de su evolución. La posibilidad de desarrollar hipercalcemia en un paciente con una enfermedad maligna está influenciada por la duración de la enfermedad, el tipo de cáncer, y la presencia de metástasis. Dentro de los tumores sólidos, los que más frecuentemente se complican con hipercalcemia son los de pulmón y mama, epitelioma de cabeza y cuello y colangiocarcinoma. Dentro de los desordenes hematológicos, los linfomas y el mieloma múltiple con frecuencia se asocian con hipercalcemia. La hipercalcemia se relaciona con una mala expectativa de vida en los pacientes con enfermedades malignas, independientemente de la respuesta del trastorno metabólico a la terapéutica. La hipercalcemia asociada con cáncer puede ser clasificada en cuatro tipos (Tabla 7). En pacientes con hipercalcemia osteolítica local, la hipercalcemia resulta de un aumento marcado de la reabsorción ósea osteoclástica en áreas que rodean a las células malignas dentro del espacio medular. La condición conocida como hipercalcemia humoral de las enfermedades malignas (HHM) es producida por la secreción sistémica de una proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) por los tumores malignos. La PTHrP produce aumento de la reabsorción ósea y aumenta la retención renal de calcio. Los tumores que más comúnmente producen HHM se citan en la Tabla 7, pero esencialmente cualquier tumor puede causar este síndrome. Algunos linfomas secretan la forma activa de la vitamina D, 1,25-dihidroxivitamina D(1,25-(OH) 2D), produciendo hipercalcemia como resultado de la combinación de una reabsorción ósea osteoclástica aumentada y un aumento de la absorción intestinal de calcio. Finalmente, la secreción ectópica de una PTH auténtica es una causa rara de hipercalcemia, habiendo sido documentada en sólo ocho pacientes hasta la fecha.

Tabla 7.- Tipos de hipercalcemia asociadas con cáncer. Tipo Hipercalcemia osteolítica local

Frecuencia Metástasis óseas (%) 20 Común, extensas

Agente causal

Tumores frecuentes Cáncer de mama, mieloma múltiple, linfomas

Hipercalcemia humoral de las enfermedades malignas (HHM)

80

Mínimas o ausentes

Citoquinas, quemoquinas, PTHrP PTHrP

Linfomas secretores de 1,25(OH)2D Hiperparatiroidismo ectópico

1

Variable

1,25(OH) 2D

Tumores escamosos (cabeza y cuello, esófago, cérvix, pulmonar), cáncer renal, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, linfomas, cáncer de mama Linfoma de cualquier tipo

1

Variable

PTH

Variable

La asociación entre hipercalcemia y enfermedades granulomatosas tales como la sarcoidosis es conocida desde antiguo. La hipercalcemia es secundaria al aumento de la producción de 1,25(OH)2D que es independiente del mecanismo normal de contraregulación.

FISIOPATOLOGÍA Existen tres mecanismos fisiopatológicos productores de hipercalcemia. El más importante es el aumento de la reabsorción ósea, que es responsable de la mayoría de los casos de hipercalcemia. La hipercalcemia también puede ser producida por un aumento de la absorción gastrointestinal de calcio y por una disminución de la excreción renal del catión. Cuando el aumento de la absorción de calcio produce hipercalcemia, el agente mediador habitualmente es la vitamina D, en particular por el aumento en la producción de 1,25 dihidroxivitamina D, un mecanismo molecular habitualmente observado en los linfomas y en las enfermedades granulomatosas. La disminución de la excreción renal de calcio es una causa rara de hipercalcemia. La misma puede ser causada por drogas que afectan el manejo renal del calcio, tales como el litio y los diuréticos, y se observa en ciertos defectos congénitos de los receptores del calcio, ejemplificado por la hipercalcemia hipocalciúrica familiar. La hipersecreción de PTH a partir de la glándula paratiroides produce un tipo de hipercalcemia que se encuentra sometido al mismo fino control homeostático que en los sujetos normales. Por razones que son poco conocidas, el punto de corte al cual la glándula paratiroides reconoce una disminución en el calcio iónico se altera hacia arriba, por lo que se produce una secreción inapropiada de PTH. Todos los otros aspectos del eje PTH-Vit D-calcio permanecen intactos, por lo que a esta situación se la denomina hipercalcemia en equilibrio.

En contraste, si la causa de la hipercalcemia está fuera de la glándula paratiroides, existe una ruptura del sistema homeostático, de tal modo que el control del calcio sérico se altera, produciendo una hipercalcemia en desequilibrio. El aumento de la reabsorción ósea que produce hipercalcemia es mediado en la mayoría de los casos por el osteoclasto. El osteoclasto es una célula altamente diferenciada, que se origina en los precursores de la médula ósea bajo la influencia de hormonas, factores de crecimiento y citoquinas, incluyendo la PTH, PTHrP, metabolitos de la vitamina D, calcitonina, esteroides y prostaglandinas. El osteoclasto tiene la estructura molecular necesaria para reabsorber hueso, tanto de la fase mineral constituido primariamente por hidroxiapatita, como de la fase orgánica, compuesta primariamente por colágeno. La reabsorción ósea mediada por los osteoclastos inicia un ciclo molecular que conduce a la osteolisis. A medida que el osteoclasto reabsorbe la matriz ósea, se liberan factores de crecimiento que residen en dicha matriz y que estimulan aún más la reabsorción. El factor de crecimiento beta (TGF-β) desempeña un rol clave en este círculo vicioso de progresiva osteolisis ósea. En adición a estimular a los osteoclastos en forma directa, el TGF-β también promueve la producción de PTHrP, que mantiene el ciclo reabsortivo estimulando todavía más la osteolisis osteoclástica. Un aumento primario de la reabsorción ósea, por cualquier razón, tiende a aumentar el calcio sérico. Esto, por su parte, aumenta la carga de calcio filtrada a nivel del nefrón, con el resultante aumento de la excreción urinaria de calcio. Por otra parte, a medida que el nivel de calcio sérico aumenta, la secreción de PTH tiende a disminuir. El decremento de la PTH disminuye la reabsorción tubular de calcio, aumentando más aún el calcio urinario. En la medida en que este mecanismo pueda manejar la mayor carga filtrada de calcio, el aumento en el calcio sérico será imperceptible. Una compensación adicional se produce en el intestino, ya que el disminuido nivel de PTH decrece la producción renal de calcitriol, lo cual se asocia con una disminución de la absorción intestinal de calcio. El nivel de calcio sérico permanece controlado hasta que el sistema homeostático es superado. El aumento continuado de la excreción de calcio por la orina resulta en una diuresis osmótica con una tendencia a la depleción de volumen y a una disminución en la filtración glomerular. Si esto no se corrige, el riñón se hace progresivamente insuficiente para manejar la aumentada carga de calcio filtrado, y se desarrolla la hipercalcemia. Cualquier aumento ulterior en la reabsorción ósea agrava la situación. El aumento de la calcemia contribuye a un mayor decremento de la filtración glomerular y a una mayor hipercalcemia. En este momento el paciente desarrolla síntomas gastrointestinales con nauseas y vómitos, los cuales contribuyen a la contracción de volumen, con mayor agravación de la situación renal. Un nuevo aumento del calcio sérico se asocia con síntomas encefalopáticos, y comienza a fracasar el mecanismo de la sed, contribuyendo a una mayor deshidratación, disminución de la filtración glomerular y aumento del calcio sérico, momento en el cual se evidencia la crisis hipercalcémica.

CUADRO CLÍNICO En la Tabla 8 se indican las manifestaciones clínicas de la hipercalcemia. Los síntomas de la hipercalcemia están relacionados con los efectos del calcio extracelular en la función de muchos tejidos, incluyendo el cerebro, nervios periféricos, músculo liso visceral, músculo cardiaco y riñones. Los síntomas principales son letargia, dificultad en la ideación, confusión, anorexia, nauseas, vómitos, constipación, poliuria y polidipsia. Los síntomas se correlacionan en general con la severidad y la duración de la hipercalcemia, y habitualmente responden al tratamiento efectivo. Tabla 8.- Signos y síntomas asociados con hipercalcemia. Generales: Anorexia, nauseas y vómitos Confusión y letargo Poliuria Constipación Manifestaciones renales: Hipercalcemia aguda: Insuficiencia renal aguda, alteración de la capacidad de concentrar la orina Hipercalcemia crónica: Azoemia prerrenal Nefropatía hipercalcémica Defectos de transporte tubular (hipercalciuria, natriuresis, fosfaturia, pérdida de magnesio y potasio) Manifestaciones cardiovasculares: Anomalías de la conducción: retardo AV, bloqueo AV Cambios electrocardiográficos: acortamiento QT, ST-T plano Hipotensión Potenciación del efecto digitálico Manifestaciones gastrointestinales: Ulcera péptica Pancreatitis Manifestaciones neuromusculares: Depresión Deterioro mental Debilidad de los músculos proximales Manifestaciones esqueléticas y articulares: Condrocalcinosis Pseudogota Osteítis fibrosa quística Osteoporosis (fracturas por aplastamiento) Calcificaciones metastásicas: Nefrocalcinosis Condrocalcinosis Queratopatía en banda Prurito Calcinosis pulmonar Crisis hipercalcémica

La crisis hipercalcémica es dificil de definir debido a que los criterios diagnósticos no han sido bien establecidos. Los criterios más aceptados incluyen un nivel de calcio sérico considerablemente elevado (habitualmente >14 mg/dl) asociado con síntomas y signos agudos que revierten con la corrección de la hipercalcemia. Los hallazgos clínicos siempre incluyen evidencias de depleción de volumen, encefalopatía metabólica y síntomas gastrointestinales. Existen también cambios renales y cardiovasculares independientes de la contracción de volumen. Una serie de otros hallazgos dependen de la severidad de la hipercalcemia y de la rapidez del aumento en el calcio sérico. Anorexia, nauseas, vómitos y obnubilación son todos signos habituales de la crisis hipercalcémica. La deshidratación que siempre está presente puede producir hipotensión, pero la hipercalcemia aumenta el tono vascular, de modo que la presión arterial no puede ser tomada como un indicador de la severidad de la contracción de volumen. La hipercalcemia tiene efectos profundos sobre la función cardíaca, con diversas manifestaciones clínicas. Bradiarritmias, bloqueos de rama, bloqueo cardíaco completo, y aún paro cardíaco son complicaciones documentadas de la hipercalcemia aguda. En la hipercalcemia severa se puede observar la onda J u onda de Osborn al final del complejo QRS en el ECG. La hipercalcemia potencia la acción de la digoxina sobre el corazón, de tal modo que los efectos tóxicos de esta droga pueden hacerse evidentes durante la crisis hipercalcémica.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL La magnitud de la evaluación que se requiere depende del grado de hipercalcemia. Cuando el calcio sérico está levemente elevado es importante asegurarse de que se está ante una verdadera hipercalcemia, y conviene efectuar el dosaje del calcio ionizado. El calcio sérico total puede modificarse en pacientes que reciben tiacidas, fosfato, difenilhidantoina, estrógenos o antiácidos que fijan fosfatos. Siempre que sea posible, hay que suspender su administración en forma temporaria y volver a determinar el calcio sérico. En presencia de una hipercalcemia pronunciada se necesitan mayores evaluaciones (Fig. 4). Se recomienda la determinación de la PTH inmunoreactiva, el calcio urinario de 24 horas y una investigación que incluya el fósforo, la creatinina, el cloro y el pH sanguíneo. Se debe descartar una neoplasia cuando la hipercalcemia supera los 14 mg/dl. En ausencia de lesiones osteolíticas, deben sospecharse causas hormonales de una hipercalcemia oncogénica. Si la hipercalcemia es leve o moderada, se debe insistir en la búsqueda de un hiperparatiroidismo primario. La determinación de la PTH circulante en el suero es la medida más directa y sensible de la función paratiroidea. El rango normal es de 2 a 6 mol/L. Un nivel de PTH no suprimido en presencia de hipercalcemia orienta el diagnóstico hacia un hiperparatiroidismo primario. Si el nivel de PTH está suprimido en presencia de un nivel de calcio elevado, el hiperparatiroidismo es improbable.

HIPERCALCEMIA Calcio iónico aumentado

Calcio iónico normal Hemoconcentración con aumento de unión a albúmina Aumento de globulina de unión (mieloma)

Dosar fósforo sérico

Normal o elevado PTH alta Insuficiencia renal crónica Recuperación de IRA Administración de litio

Bajo PTH normal o baja Síndrome leche-álcali Acromegalia Intoxicación Vit.D Sarcoidosis Intoxicación Vit.A Tirotoxicosis Enfermedad Addison Enfermedades malignas Dosar PTH sérica

Normal o alta Hiperparatiroidismo Hipercalcemia primario hipocalciúrica Post-trasplante renal familiar Diuréticos tiacídicos Inmovilización Administración de litio

Baja Enfermedad maligna productora de PTHrP Feocromocitoma

Post-transplante renal

Fig. 4.- Etapas diagnósticas en la evaluación de la hipercalcemia.

PRONÓSTICO El pronóstico de la hipercalcemia asociada con enfermedades malignas es malo; la sobrevida a un año es del 10 al 30%. En un estudio, el 50% de los pacientes fallecieron dentro del

mes de comenzar el tratamiento, y el 75% estaban muertos a los tres meses. La hipercalcemia relacionada con el hiperparatiroidismo y otras etiologías tiene un buen pronóstico si se trata la causa productora.

TRATAMIENTO La hipercalcemia debe ser tratada en función de los tres mecanismos fisiopatológicos que la producen. El aumento de la reabsorción ósea por los osteoclastos es el mecanismo más común de hipercalcemia, pero el aumento de la absorción gastrointestinal de calcio y la disminución de la excreción renal del catión también la pueden causar. La severidad de la hipercalcemia y la urgencia de su tratamiento deben ser establecidas por los síntomas del paciente, la presencia de complicaciones, y el grado y rapidez de la elevación del calcio sérico. El umbral de hipercalcemia sintomático es variable, pero en general los síntomas aparecen con valores superiores a 12 mg/dl, y las complicaciones graves, con niveles superiores a 14-15 mg/dl (Tabla 9).

Tabla 9.- Tratamiento de la hipercalcemia. Droga Solución salina Fursemida Calcitonina Mitramicina Hidrocortisona Etidronato Pamidronato Clodronato Zoledronato Diálisis

Dosis Comienzo de acción 2.000-3.000 ml en 3 a 6 hs Inmediato 20-40 mg/2 hs, 80-160 mg/24 hs Inmediato 4-8 MRCU/Kg SC cada 6-12 hs 1-2 hs 25 µg/Kg EV cada 2-7 días 12-24 hs 200-300 mg/día EV durante 3-5 días 1-5 días 7,5 mg/Kg/día EV tres días seguidos 30, 60 o 90 mg en 24 hs 24-48 horas 300 mg/día EV durante cinco días 2 a 3 días 4 mg/IV en 5 minutos 2 a 3 días Inmediato

Respuesta 80% 90% 75% 89% 50% 80% 88% 70% 90% 100%

Seguridad +++ ++ +++ + ++ ++ +++ + +++ ++

Las medidas generales incluyen hidratación para diluir el calcio sérico y promover la excreción renal, bloqueo de la movilización ósea, restricción del calcio de la dieta y suspensión de las drogas hipercalcemiantes. Los pacientes con hipercalcemia asociada con cáncer están sustancialmente deshidratados como consecuencia de un defecto en la capacidad renal de concentración (diabetes insípida nefrogénica) inducido por la hipercalcemia y por la disminución de la hidratación oral resultante de la anorexia y de los vómitos. La deshidratación produce una reducción de la filtración glomerular que reduce más aún la capacidad del riñón de excretar el exceso de calcio sérico. Por ello es que la primera medida terapéutica debe ser la administración de solución salina. Aunque no existen guías definitivas para esta terapéutica, es práctica general administrar solución salina a una velocidad de

200 a 500 ml por hora, dependiendo de los niveles basales de deshidratación y la función renal, el estado cardiovascular del paciente, el grado de deterioro mental y la severidad de la hipercalcemia. El objetivo del tratamiento es aumentar la filtración glomerular, para poder aumentar la carga filtrada de calcio y de ese modo aumentar la excreción renal del catión. La fursemida facilita la calciuresis disminuyendo la reabsorción tubular de sodio y calcio, siempre que no se active el mecanismo renal de conservación de sodio. La droga no debe utilizarse mientras persista la depleción de volumen. La dosis inicial de fursemida es 10 a 40 mg cada dos horas por vía intravenosa. A medida que el calcio disminuye, la dosis de fursemida se reducirá. La combinación de solución salina y fursemida produce una excreción de calcio de 2.0004.000 mg/24 horas. Para que ello ocurra, se requieren altos volúmenes urinarios, que en el caso de las hipercalcemias graves deben alcanzar a los 400-500 ml/hora. Se debe recomponer el medio interno administrando 20 mEq de potasio y 2 mEq de magnesio por hora. La terapéutica precedente es inefectiva en pacientes con insuficiencia renal no dependiente exclusivamente de deshidratación. En estos casos, la terapéutica inicial debe incluir la diálisis contra un dializado con baja o nula concentración de calcio. Una vez que se ha instituido la terapéutica inicial precedente, la conducta siguiente es intentar inhibir la reabsorción ósea. Esta metodología es más lenta en el comienzo de acción que la expansión de volumen, pero la duración de su eficiencia es más sostenida. Una serie de drogas disminuyen la reabsorción de sodio desde el hueso. La calcitonina inhibe la reabsorción osteoclástica del hueso y aumenta el clearance renal de calcio. Es la droga con comienzo de acción más rápido de todos los agentes anticalcemiantes. Es útil en los estados de hiperreabsorción: neoplasias, inmovilización, enfermedad de Paget. El 75-90% de los pacientes con hipercalcemia por neoplasias responden bien a la calcitonina. A una dosis de cuatro a ocho unidades/Kg cada seis a 12 horas, se constata cierto grado de disminución del calcio en aproximadamente el 75% de los pacientes. La droga desarrolla resistencia al cabo de 48 horas de empleo, como resultado de una subregulación. Su efecto puede ser mantenido por cinco a seis días con la administración de corticoides. Los efectos colaterales de la calcitonina consisten en nauseas, vómitos, anorexia, enrojecimiento facial, calambres, diarreas y prurito. La mitramicina inhibe la reabsorción ósea y la reabsorción tubular de calcio, mediante la inhibición de la síntesis del ARN de los osteoclastos. La droga se administra por infusión intravenosa en cuatro a seis horas en una dosis de 25 µg/kg/día. La misma puede repetirse a las 24 a 48 horas, dependiendo de la respuesta. El calcio sérico comienza a disminuir a las 12 horas y la respuesta máxima se obtiene en dos a tres días. Esta respuesta no se mantiene por largos períodos de tiempo, habitualmente sólo siete a 10 días. Una vez obtenida la respuesta deseada, la droga debe suspenderse, y se puede volver a administrar cuando la cifra de calcio llega a un nuevo nadir, para evitar la hipocalcemia. Los efectos tóxicos de la mitramicina son más evidentes en pacientes con insuficiencia renal e incluyen trombocitopenia, nefrotoxicidad y hepatotoxicidad. Los glucocorticoides disminuyen la reabsorción osteoclástica del hueso, inhiben la OAF, bloquean la síntesis de prostaglandinas, inhiben los efectos de la vitamina D sobre la absorción

intestinal de calcio, y pueden ser citotóxicos en neoplasias hematológicas. La dosis recomendada es de 200 a 300 mg de hidrocortisona por vía intravenosa diariamente, durante tres a cinco días. Son útiles en el tratamiento de la hipercalcemia de la sarcoidosis, hipervitaminosis A y D, mieloma múltiple, cáncer de mama y rara vez en el hiperparatiroidismo. Los glucocorticoides no deben ser utilizados como agentes únicos en el tratamiento de la hipercalcemia grave. Los fosfatos orales o endovenosos disminuyen los niveles de calcio en todas las formas de hipercalcemia, aparentemente precipitando el calcio. Su empleo ha sido suplantado por los compuestos de biofosfanato recientemente incorporados. Los biofosfonatos son un grupo de drogas que inhiben en forma directa la función de los osteoclastos, por unión a los cristales de hidroxiapatita, inhibiendo su disolución. También bloquean la mineralización y la formación de hueso por inhibición del crecimiento de la hidroxiapatita. La droga de primera línea para el tratamiento de la crisis hipercalcémica es el pamidronato. El etidronato, el ibandronato, el clodronato y el zoledronato también han sido aprobados para este fin en distintos países. Debido a que estas drogas son mal absorbidas desde el intestino, en el manejo de la crisis hipercalcémica deben ser utilizados por vía intravenosa. Cuando se administran con un apropiado volumen de fluidos, los biofosfonatos reducen el nivel de calcio sérico a valores normales en la mayoría de los pacientes con hipercalcemia por enfermedad maligna. Se ha comprobado que el uso sistemático o aun profiláctico de los biofosfonatos en pacientes con mieloma y cáncer de mama no solamente disminuye la incidencia de hipercalcemia, sino que contribuye a aliviar el dolor y mejorar la calidad de vida. La dosis aprobada de etidronato para el tratamiento de la hipercalcemia maligna con o sin lesiones osteolíticas es de 7,5 mg/kg IV diluido en 250 ml de solución fisiológica o dextrosa administrado en un período de cuatro horas por tres a siete días consecutivos. El pamidronato es más potente y menos tóxico que el etidronato. La dosis es de 30, 60 o 90 mg administrados en perfusión intravenosa en un período de 24 horas. La droga se expende en ampollas de 15 mg y en cápsulas de 100 mg. En algunos centros se administra en períodos de dos a tres horas. Los efectos colaterales incluyen hipertermia, trastornos gastrointestinales e hipopotasemia, hipofosfatemia e hipomagnesemia de grado leve. En comparación con el pamidronato, el zoledronato tiene la ventaja de una administración más rápida y simple, en 15 minutos por infusión, mientras que el pamidronato es menos costoso. Aunque no existe una comparación directa entre ambas drogas, algunos ensayos muestran una mayor eficacia del zoledronato, aunque la diferencia en el control de la calcemia es escasa. El nitrato de galio tiene una acción similar a la de los otros agentes anticálcicos, pero su comienzo de acción es más lento. El mayor problema con el uso de este agente es la nefrotoxicidad. El estado de hidratación del paciente debe ser controlado estrechamente. La droga se administra en infusión de 200 mg/m2 durante cinco días. Esta contraindicada en presencia de insuficiencia renal. La hipercalcemia asociada con el hipertiroidismo y la insuficiencia renal puede responder al tratamiento con propranolol y corticoides, respectivamente. Recientemente se ha tratado a un grupo de pacientes con hiperparatiroidismo primario con un esquema de corto tiempo del agonista del receptor de calcio R-568. El agonista produce una

inhibición dosis dependiente de la secreción paratiroidea, y en las dosis utilizadas, disminución del calcio sérico ionizado. El producto R-568 ha sido suplantado por el Cinacalcet HCl, un ligando de segunda generación, que en el año 2004 ha sido aceptado por la FDA para el tratamiento de la hipercalcemia en pacientes con cáncer paratiroideo o pacientes en diálisis, pero no ha sido aprobado para el tratamiento del hiperparatiroidismo primario. Tanto la hemodiálisis como la diálisis peritoneal pueden ser utilizadas para disminuir los niveles de calcio sérico en pacientes con profunda hipercalcemia, que presentan insuficiencia renal, que no responden a otras modalidades terapéuticas o que presentan riesgo de vida. En presencia de hiperparatiroidismo, el tratamiento se orienta en función de las manifestaciones clínicas y de ciertos exámenes de laboratorio. Todos los pacientes sintomáticos deben ser sometidos a una paratiroidectomía, la cual debe ser realizada por un cirujano con experiencia en este tipo particular de cirugía. El diagnóstico preoperatorio por imágenes permite localizar la glándula patológica, permitiendo una resección localizada. El centellograma con Sestamibi 99mTc, que difunde en las células y se concentra en las mitocondrias, permite un adecuado reconocimiento preoperatorio. En la Tabla 10 se establecen las indicaciones específicas para cirugía en los pacientes asintomáticos con hiperparatiroidismo primario. En los pacientes que no serán sometidos a cirugía, el nivel de calcio sérico debe ser evaluado cada seis meses, no siendo necesario monitorizar la excreción urinaria de calcio en forma regular. La densitometría ósea debe ser repetida en forma anual en la zona lumbar, la cadera y la parte distal del radio. Los pacientes deben ser instruidos para mantener una adecuada hidratación y evitar la inmovilización y los diuréticos tiacídicos.

Tabla 10.- Indicaciones para la cirugía en el hiperparatiroidismo primario asintomático. Determinación Calcio sérico Calcio urinario de 24 horas Clearance de creatinina Densidad ósea Edad Examen físico

Umbral para la intervención quirúrgica 1,0 mg/dl por encima del rango normal aceptado >400 mg Reducción de >30% comparado con controles de la misma edad Reducción 1.000 mg/día

< 1.000 mg/día

Aporte de fosfato

Reabsorción renal elevada

Endógeno Rabdomiólisis Lisis tumoral

Exógeno Enemas de fosfato

Deficiencia de PTH Exceso de hormona de crecimiento Calcinosis tumoral Anemia de células falciformes

Fig. 2.- Diagnóstico de la hiperfosfatemia.

PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO La prevención incluye la eliminación de fuentes endógenas y exógenas de fosfatos en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con síndrome de lisis tumoral, la prevención de la nefropatía por uratos puede evitar el desarrollo de hiperfosfatemia en muchos casos a pesar del aumento de la carga de fósforo producido por la destrucción celular. En pacientes con hiperfosfatemia severa, está indicada la remoción del fósforo del organismo. La diálisis en combinación con el empleo de altas dosis de quelantes intestinales del fósforo reducen los niveles de fósforo sérico en 12 a 36 horas. El control de los niveles de fosfato continúa siendo un problema en pacientes con insuficiencia renal terminal. La hiperfosfatemia aumenta en forma significativa el riesgo de morbimortalidad en esta población. La diálisis y la restricción de los fosfatos en la dieta no permiten un control adecuado del fosfato sérico en la mayoría de los pacientes con insuficiencia renal terminal. Una manera adecuada de tratar a estos pacientes es con el empleo de quelantes del fosfato por vía oral (Tabla 6 –Schucker y Ward-), pero estas drogas tienen el riesgo potencial de producir efectos adversos, tanto agudos como crónicos. El objetivo del tratamiento de la hiperfosfatemia es balancear los efectos adversos de estas drogas contra los riesgos asociados al desequilibrio electrolítico.

Tabla 6.- Quelantes del fosfato utilizados en el tratamiento de la hiperfosfatemia. Droga Hidróxido de aluminio

Dosis inicial diaria Capacidad de unión a fósforo Comentario 5,7 g 22,3 mg fosforo/5 ml Riesgo de osteomalacia y encefalopatía, utilizar sólo cuando el fosfato sérico >7 mg/dl Carbonato de calcio 5g 43 mg fósforo/1 g calcio Riesgo de hipercalcemia elemental Acetato de calcio 4002 mg 106 mg fósforo/1 g calcio Contiene menos calcio elemental elemental que el carbonato de calcio Sevelamer (Renagel®) 2400 mg 80 mg fósforo/1 g sevelamer Máxima acción a pH 7 Lanthanum (Fosrenol®) 750 mg Unión en amplio pH

En pacientes con insuficiencia renal crónica terminal e hiperfosfatemia severa intratable, la paratiroidectomía puede estar indicada para reducir los efectos liberadores de fósforo de la paratohormona a nivel óseo.

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METABOLISMO DEL MAGNESIO El presente artículo es una actualización al mes de julio del 2006 del Capítulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

DISTRIBUCIÓN EN EL ORGANISMO El magnesio es uno de los elementos más abundantes en el organismo y ocupa el cuarto lugar entre los cationes, superado por el calcio, sodio y potasio. El adulto normal posee de 20 a 28 g (2000 mEq o 1000 mmol) en total. La mayor parte del magnesio se localiza en el interior de las células (99%). Es el segundo catión intracelular, después del potasio. La concentración de magnesio en plasma es mantenida constante en el adulto, entre 0,75 a 1,25 mmol/l (1,5 a 2,5 mEq/l; 1,7 a 2,2 mg/dl). Se debe tener presente que 1 mmol de magnesio equivale a 2 mEq y a 24 mg. Por análisis de emisión espectroscópica se han hallado las mayores concentraciones de magnesio en el hueso (55%) y en el músculo (25% del total). El contenido total de magnesio del organismo es de 1.000 mmol o 24.000 mg.

METABOLISMO La ingesta dietética normal de magnesio del adulto es de 300 a 360 mg/día. Es necesario un ingreso de magnesio de alrededor de 3,6 mg/kg/día para mantener el balance del catión. Los alimentos con alto contenido de magnesio incluyen las verduras de hojas, legumbres, peces y carnes. El ingreso por la dieta es la única fuente por la cual el organismo puede repleccionar sus depósitos de magnesio. Los requerimientos pueden aumentar durante el embarazo, la lactancia y la adolescencia. La absorción intestinal tiene lugar predominantemente en la región proximal, en particular el duodeno y el yeyuno alto. Con una dieta normal, un tercio del magnesio pasa la barrera enteral y los dos tercios restantes son excretados con las heces. Con dietas pobres en magnesio, se absorbe hasta el 80%, mientras que sólo se absorbe el 25% cuando el ingreso de magnesio es elevado. La absorción de magnesio se produce por un sistema de transporte saturable y difusión pasiva.

Ingreso oral 12 mmol o 360 mg/día Hueso (53%) 600 mmol 12.000 mg

Absorción gastrointestinal 5,1 mmol o 120 mg/día

Músculo (27%) 275 mmol 6.500 mg

Plasma celular 0,75 a 0,95 mmol/l o 11 mmol 1,7 a 2,2 mg/dl

Tejidos blandos (19,2%) 192 mmol 4.600 mg Glóbulos rojos (0,5%) 6 mmol 120 mg

Sudor 5 mmol/día

Orina 5 mmol/día

Secreción digestiva 0,1 mmol/día

Fig. 1.- Distribución del magnesio en el organismo.

A pH fisiológico la distribución del magnesio plasmático es similar a la del calcio: ionizado 55%, unido a proteínas 32%, fosfato de magnesio 3%, citrato de magnesio 4%, no determinado 6% (Fig. 1). Sin embargo, los nuevos métodos de electrodo selectivo de Mg, espectroscopía de absorción atómica y ultrafiltración indican que el Mg sérico está ionizado en un 67%, unido a las proteínas en un 19%, y complejado en un 14%. Las determinaciones clínicas estándar de Mg sérico total reflejan las tres formas. El Mg complejado y el unido a las proteínas no está disponible para la mayoría de los procesos bioquímicos. Se debe tener en cuenta que los niveles de Mg sérico total no se correlacionan con el Mg2+ en los pacientes críticos debido a las variaciones asociadas en la concentración de proteínas plasmáticas, balance ácido base, trastornos metabólicos y drogas que afectan el balance de Mg. Por otra parte, puesto que el suero contiene sólo el 0,3% del magnesio total del organismo, es obvio que la medición del Mg total del suero refleja muy escasamente el estado del magnesio corporal total, aunque aún continúa siendo utilizada como el estándar para definir la hipomagnesemia en los pacientes críticos. Las pérdidas normales con el sudor son de 15 mg/día, y aproximadamente la tercera parte del magnesio aportado con la dieta es excretado con la orina. El riñón se considera como el órgano fundamental en la homeostasis definitiva del magnesio. Se ha demostrado que el hombre excreta sólo el 3% del magnesio filtrado, y que la excreción puede aumentar hasta el 25% de la cantidad filtrada en condiciones de aporte elevado de magnesio. Se admite que del magnesio filtrado por el glomérulo, que representa el 77% del magnesio sérico que no está unido a proteínas, el 20 al 30% es reabsorbido en el túbulo proximal, y el 65% se reabsorbe en la parte gruesa cortical de la porción ascendente del asa de Henle. Puesto que no se produce secreción tubular de magnesio, los cambios en la excreción están determinados por diferentes influencias que modifican el grado de

reabsorción. La conservación de Mg por el riñón normal durante la deprivación del catión puede disminuir la excreción fraccional a menos del 0,5%. A la inversa, el riñón aumenta la excreción de Mg a niveles aproximados a la carga filtrada durante el aumento del ingreso o la administración excesiva de Mg. Durante la insuficiencia renal la excreción fraccional de Mg aumenta progresivamente, y el nivel de Mg sérico total es mantenido en rangos normales hasta los estadios finales, cuando aparece la hipermagnesemia. Múltiples factores afectan la distribución del magnesio ionizado y las concentraciones en el plasma y en las células del catión (Tabla 1).

Tabla 1.- Factores que influencian el balance de magnesio. Factores que aumentan retención de magnesio Hormona paratiroidea Hipocalcemia Vitamina D Alcalosis metabólica Depleción de volumen Depleción de magnesio

la Drogas que disminuyen retención de magnesio Diuréticos Digoxina Aminoglucósidos Ciclosporina Cisplatino Anfotericina B Catecolaminas Agentes antineoplásicos Laxantes Alcohol

la Factores que disminuyen la retención de magnesio Expansión de volumen Acidosis metabólica Insuficiencia renal Hipercalcemia Depleción de fósforo Hipermagnesemia Diarrea crónica o vómitos Diabetes Pancreatitis

ROL FISIOLÓGICO DEL MAGNESIO Como cofactor metabólico, el magnesio desempeña un rol en más de 300 reacciones enzimáticas y está involucrado en el metabolismo energético, la utilización de la glucosa, la síntesis proteica, la síntesis y degradación de los ácidos grasos, la contracción muscular, y en todas las funciones de la ATPasa y en virtualmente todas las reacciones hormonales. El magnesio está estrechamente involucrado en el mantenimiento del balance iónico celular a través de su asociación con el sodio, potasio y calcio. El magnesio es importante en los procesos fisiológicos que involucran el almacenamiento, transferencia y utilización de la energía. El Mg complejado con el ATP es un substrato para las enzimas que actúan en la transducción de señales, incluyendo fosfatasas y fosfoquinasas en la membrana plasmática y dentro del compartimento intracelular. Las reacciones enzimáticas que involucran al ATP requieren Mg2+, que neutraliza la carga negativa del ATP para facilitar la unión a enzimas y asistir en la hidrólisis de las uniones PO42- terminales. El Mg2+ intracelular regula el metabolismo intermediario activando enzimas glicolíticas y del ciclo del ácido tricarboxílico. El Mg afecta indirectamente la síntesis proteica por cuatro

mecanismos: a) facilitando la polimerización del ácido nucleico, b) facilitando la unión de los ribosomas al mRNA, c) acelerando la síntesis y degradación del ADN y d) regulando la interacción proteína:ADN y por tanto la actividad transcripcional. La adenilciclasa también requiere del Mg2+ para generar el segundo mensajero intracelular cAMP. El Mg2+ intracelular afecta significativamente el metabolismo del calcio y del potasio. Como catión bivalente el magnesio compite con el calcio por sitios de unión a la membrana y modula la unión y liberación del calcio del retículo sarcoplásmico. Efectos colaterales incluyen el mantenimiento de niveles bajos de reposo de Ca2+ intracelular, modulando la contracción muscular. El metabolismo del calcio es controlado fundamentalmente por la paratohormona, existiendo evidencias que el Mg2+ modula el balance del calcio por sus acciones sobre esta hormona. El Mg2+ regula el transporte de potasio por vía del sistema Na+-K+-ATPasa como un cofactor. Esta acción influencia los flujos de sodio y de potasio, lo que determina el potencial eléctrico a través de la membrana celular. En resumen, la deficiencia de magnesio puede dificultar la fosforilación oxidativa, el metabolismo proteico, y el flujo de electrolitos transmembrana en los tejidos cardiaco y nervioso.

HIPOMAGNESEMIA El déficit de magnesio es común, produciéndose en el 11% de los pacientes hospitalizados y en el 20 al 60% de los pacientes en las unidades de cuidado intensivo. A despecho de esta frecuencia y de la gravedad del problema, el déficit de magnesio generalmente es subestimado. La homeostasis del magnesio involucra la interacción entre tres sistemas orgánicos: riñones, intestino delgado y hueso. La deprivación aguda de Mg aumenta la reabsorción tubular y la absorción intestinal. El mecanismo de estas alteraciones compensatorias en el transporte de Mg no es totalmente conocido. Varios informes indican una falta de correlación de estas alteraciones con la concentración total de Mg sérico. En ratas deficientes en Mg la excreción de Mg por la orina disminuye antes de que se produzcan cambios en la concentración plasmática del catión. Esta adaptación es rápida, dentro de las cinco horas, y específica, no estando asociada con cambios en la reabsorción de sodio o de calcio. Si la deprivación de Mg continúa, el intercambio del Mg del hueso contribuye a mantener los niveles de Mg extracelular. Hasta un 30% del Mg del hueso es rápidamente intercambiable. Etiología El balance de magnesio es dependiente de la absorción intestinal y de la excreción urinaria. Como resultado, la depleción del mismo es producida habitualmente por disturbios a nivel gastrointestinal o a nivel renal. La causa más común de hipomagnesemia es el alcoholismo agudo o crónico. El etanol aumenta la pérdida urinaria inhibiendo la reabsorción; el aldosteronismo secundario asociado con el alcoholismo también favorece la excreción renal. Existen pruebas de que los ácidos grasos que se liberan en el síndrome de abstinencia se unen al magnesio y disminuyen su

nivel sérico. Otras enfermedades frecuentes que llevan a la hipomagnesemia son los trastornos gastrointestinales, las afecciones que provocan pérdida renal y las enfermedades endocrinas y metabólicas (Tabla 2). Tabla 2.- Causas de hipomagnesemia. Disminución de aporte Malnutrición calórico-proteica Ayuno Alimentación parenteral prolongada sin aporte de magnesio Disminución de la absorción intestinal Síndromes de malabsorción, enfermedad celíaca, Whipple Resección de intestino delgado Daño de la mucosa intestinal por radiación Excesivas pérdidas digestivas Succión nasogástrica prolongada Exceso de laxantes Fístulas digestivas y biliares Diarrea intensa y prolongada Neoplasia de colon Excesivas pérdidas urinarias Diuresis osmótica Terapia con diuréticos Alcoholismo crónico y abstinencia alcohólica Hipercalcemia Desordenes tubulares primarios: síndrome de Welt, síndrome de Bartter, acidosis tubular renal, fase diurética de la IRA, diuresis postobstructiva, postrasplante renal Cetoacidosis diabética Terapia con gentamicina, tobramicina, carbenicilina, anfotericina B, pentamidina, foscarnet Terapia con digitálicos, cisplatino, y ciclosporina Pérdida renal familiar y esporádica Causas endocrinas Hiperaldosteronismo Hiperparatiroidismo Hipertiroidismo Síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiuretica Cetoacidosis diabética Cetoacidosis alcohólica Misceláneas Hipomagnesemia idiopática Pancreatitis aguda Transfusiones múltiples Circulación extracorporea Embarazo Acidosis metabólica aguda Alcalosis respiratoria aguda Síndrome de “hueso hambriento“

En los pacientes ingresados a terapia intensiva, varios factores pueden asociarse con el déficit de magnesio, incluyendo el exceso de pérdidas, la terapéutica intravenosa prolongada sin reemplazo del catión, el empleo de diuréticos, la malnutrición, la hiperglucemia, la circulación extracorporea en la cirugía cardiaca y las transfusiones de sangre. Los depósitos corporales totales y los niveles séricos están pobremente relacionados; los niveles séricos pueden ser normales en presencia de una baja concentración intracelular. Por ejemplo, se ha comprobado que en pacientes con acidosis, el magnesio pasa desde el espacio intracelular hacia el espacio extracelular, mientras que en la alcalosis se produce un intercambio inverso. Por lo tanto, los pacientes alcalóticos pueden tener niveles séricos de magnesio bajos sin deficiencia del magnesio total, mientras que los pacientes acidóticos pueden tener valores séricos normales a pesar de un déficit en los depósitos intracelulares. Cuadro clínico La mayoría de los síntomas de la hipomagnesemia moderada a severa son inespecíficos, debiendo tenerse presente que la depleción sintomática de magnesio habitualmente se asocia con hipocalcemia, hipokalemia y alcalosis metabólica. La mayoría de las hipomagnesemias en los pacientes críticos son asintomáticas. En teoría, los síntomas y signos ocurren cuando la concentración total de Mg sérico disminuye por debajo de 1,2 mg/dl. Sin embargo, las manifestaciones de la hipomagnesemia dependen más de la velocidad del desarrollo de la deficiencia; del Mg ionizado más que del magnesio total; y de los deficits tisulares más que de los niveles circulantes. Como consecuencia, los síntomas y signos adscriptos a la deficiencia de magnesio pueden estar ausentes aun con hipomagnesemias severas, con niveles por debajo de 0,8 mg/dl. Las primeras manifestaciones de la hipomagnesemia son anorexia, nauseas, vómitos, diarreas y trastornos mentales que van desde la apatía hasta la psicosis. Cuando el déficit se hace más profundo, se presentan manifestaciones de hiperirritabilidad neuronal: fibrilación muscular, temblores, hiperreflexia, debilidad, movimientos atetoides, nistagmo vertical y disfagia. Pueden aparecer asimismo espasmos musculares espontáneos o inducidos (signos de Chvostek y de Trousseau) y ocasionalmente convulsiones. La excitabilidad o irritabilidad neuromuscular producidas por los desordenes del magnesio son el resultado de la alteración de los gradientes de sodio-potasio y de los potenciales de membrana (Tabla 3). Las manifestaciones neuromusculares de la hipomagnesemia podrían depender más de la hipocalcemia concomitante, aunque se han atribuido tetanias verdaderas a la presencia exclusiva de hipomagnesemia, independientemente de los niveles de calcio iónico sérico. Aun no se ha dilucidado el papel del magnesio en las convulsiones. Mientras algunos investigadores consideran que la deficiencia de magnesio desempeña una importante función en el origen de las convulsiones, otros opinan que son el resultado de procesos subyacentes y de otras alteraciones metabólicas. Lo evidente es que el magnesio aumenta el umbral de las convulsiones y que tiene un efecto sedante.

Tabla 3.- Manifestaciones clínicas de la depleción de magnesio. Neuromuscular Cardiovascular Signos de Chvostek y Trousseau Ensanchamiento del QRS, prolongación del PR Espasmo carpopedal (tetania) Inversión de la onda T, ondas U Convulsiones Arritmias ventriculares graves Vértigo, nistagmus y ataxia Sensibilidad a los glucósidos cardiacos Debilidad muscular Torsades de pointes Depresión, psicosis Hueso Metabólicos Osteoporosis y osteomalacia Intolerancia a los carbohidratos Disturbios electrolíticos Hiperinsulinismo Hipokalemia, hipocalcemia

Si bien existe correlación entre la hipomagnesemia, el síndrome de abstinencia de alcohol y el delirium tremens, estos procesos no mejoran con la administración de magnesio. La deficiencia de magnesio se asocia con anormalidades cardiovasculares, incluyendo hipertensión, infarto agudo de miocardio, arritmias, dislipidemia, y enfermedad arterial coronaria; y se considera el puente entre diversos factores de riesgo cardiovascular y la ateroesclerosis. La hipomagnesemia produce cambios en el ECG, los que generalmente son enmascarados por los que ocasionan otras enfermedades y anomalías metabólicas. Cualquier cambio ECG es compatible con hipocalcemia e hipomagnesemia. Los pacientes hipomagnesémicos son particularmente susceptibles al desarrollo de arritmias relacionadas con el empleo de digitálicos. El déficit intracelular de magnesio y el exceso de digoxina actúan en forma aditiva para modificar la función de la bomba de sodio-potasio. Las manifestaciones neurológicas y cardíacas pueden deberse a la hipomagnesemia o a la asociación de ésta con hipocalcemia e hipopotasemia. La hipocalcemia es característica en la hipomagnesemia severa, y su magnitud parece estar relacionada con la severidad de la depleción de magnesio, apareciendo habitualmente con una concentración de magnesio sérico por debajo de 0,50 mmol/l. La hipokalemia también es un hallazgo frecuente en la deficiencia de magnesio. Los mecanismos de producción suelen ser multifactoriales, incluyendo una etiología común, como el empleo de diuréticos; la modificación de los flujos intra-extracelulares de iones; la producción de defectos tubulares y cambios en la paratohormona. La deficiencia de magnesio debe ser considerada cuando se presenta un paciente con hipokalemia severa o no controlable. Una serie de datos recientes sugieren que la reducción en el Mg circulante e intracelular podría tener consecuencias inmunomoduladoras durante la sepsis severa. Aumentando la generación de especies reactivas de oxígeno y la síntesis de citoquinas, la hipomagnesemia podría promover una injuria tisular inflamatoria. Altura y colaboradores han propuesto que el Mg2+ libre actúa como antagonista natural del Ca2+, y que de tal forma modularía la entrada letal de calcio a la célula durante el shock. Los datos que postulan una relación entre los efectos bioquímicos, fisiológicos e

inmunomoduladoras de la deficiencia de Mg durante la sepsis y el shock, sugieren que la suplementacion del catión podría modificar la evolución. Se requieren nuevos datos experimentales y clínicos para confirmar esta posibilidad. Los niveles bajos de magnesio se asocian con un aumento de la coagulabilidad y de la agregación plaquetaria. El magnesio tiene un efecto antiplaquetario que reduce la coagulación a través de la disminución de la síntesis del tromboxano B 2. También suprime la formación del trombo. Este efecto antiplaquetario puede ser responsable parcialmente de los beneficios del magnesio en otras condiciones cardiovasculares. Tratamiento Es importante tener presente el estado de la función renal previamente a la administración de magnesio, ya que siendo el riñón la ruta principal de excreción del catión, se puede producir una hipermagnesemia grave en el contexto de un deterioro de la función renal. En situaciones de hipomagnesemia severa se recomienda administrar 50 mEq de sulfato de magnesio en 1.000 ml de dextrosa al 5% durante tres horas y luego 80 mEq en 2.000 ml de dextrosa al 5% en el resto del día. Se debe administrar un aporte adicional de 50 mEq por día durante los tres días siguientes. En pacientes en emergencia, caracterizada por aumento de la excitabilidad neuromuscular, taquiarritmias ventriculares o convulsiones, se deben administrar 15 a 30 mEq de sulfato de magnesio en 20 a 100 ml de dextrosa por vía endovenosa en 10 a 15 minutos y luego continuar con el régimen precedente. Las ampollas de sulfato de magnesio contienen una solución al 25% de la sal, con un contenido de 2 mEq/mL. La infusión continua evita la elevada excreción fraccional urinaria de magnesio observada con la administración intermitente. Los pacientes con deficiencia moderada del catión pueden ser tratados con magnesio oral de forma igualmente eficaz. La prevención de la depleción de magnesio en los pacientes en grupos de riesgo evita la aparición de este trastorno. Los grupos de riesgo incluyen: 1) pacientes que reciben nutrición parenteral; 2) pacientes con trastornos diarreicos crónicos y pérdidas intestinales de magnesio; 3) pacientes con pérdidas renales de magnesio, ya sea primaria o inducida por drogas; 4) mujeres durante la lactancia o niños en edad de crecimiento; 5) pacientes sometidos a cirugía con circulación extracorporea y 6) pacientes con hipocalcemia e hipopotasemia. En pacientes en nutrición parenteral se recomienda administrar 10 a 30 mEq por día de magnesio para prevenir la depleción del catión y optimizar la retención de nitrógeno. Además de ser empleado para el tratamiento de la hipomagnesemia, el magnesio se utiliza en forma terapéutica en la eclampsia, la isquemia de miocardio, ciertas arritmias (torsades de pointes), la urolitiasis y en el asma grave. El empleo del magnesio para prevenir las arritmias y para mejorar la sobrevida en pacientes con infarto agudo de miocardio es controvertido. No se recomienda de rutina. Sin embargo, en pacientes de alto riesgo, la administración de 16 mEq de magnesio por vía intravenosa 5 a 15 minutos antes de la reperfusión por trombolisis o angioplastia, con 128 mEq más durante las siguientes 24 horas, parece disminuir la incidencia de arritmias y de disfunción ventricular

izquierda, y mejorar la mortalidad. Está contraindicado en pacientes con bloqueo AV de alto grado o bradicardia, ya que retarda la conducción auriculoventricular. Las manifestaciones neurológicas y gastrointestinales de los pacientes con hipomagnesemia, hipopotasemia e hipocalcemia pueden mejorar con el aporte de magnesio; si bien la administración de calcio y potasio modifican temporariamente las manifestaciones de la deficiencia, la resolución permanente requiere corregir el déficit de magnesio. Además de instituir la suplementación de magnesio cuando sea apropiado, se deben identificar y corregir las causas de base de la deficiencia. Todas las drogas que contribuyen al déficit de magnesio deben ser evaluadas para su discontinuación. Un agente ahorrador de potasio y magnesio, tal como la espirolactona, puede ser una buena elección para algunos pacientes que requieren terapéutica diurética.

HIPERMAGNESEMIA Etiología Las causas más frecuentes de hipermagnesemia (magnesio sérico mayor de 0,95 mmol/l) son la insuficiencia renal aguda y el aporte exógeno en el tratamiento de la preeclampsia-eclampsia (Tabla 4). Tabla 4.- Causas de hipermagnesemia Comunes: Insuficiencia renal aguda Insuficiencia renal crónica con aporte exógeno Tratamiento de la preeclampsia-eclampsia Infrecuentes: Insuficiencia renal crónica sin aporte exógeno Administración rectal de soluciones con magnesio Excepcionales: Terapia con litio Hipotiroidismo Neoplasias con metástasis óseas Hepatitis viral Enanismo hipofisario Acidosis diabética Enfermedad de Addison

En presencia de función renal normal, la retención de magnesio y la hipermagnesemia son muy infrecuentes. La hipermagnesemia inhibe la reabsorción de magnesio tanto en el túbulo proximal como en el asa de Henle. Esta inhibición de la reabsorción produce un aumento en la excreción de magnesio y previene el desarrollo de niveles elevados del catión, aun en presencia de

una ingesta aumentada. Sin embargo, en la hipercalcemia hipocalciúrica familiar, parece existir una anormalidad de la rama ascendente del asa de Henle que impide la excreción de calcio. Esta anormalidad también se extiende al magnesio, existiendo en este caso una hipermagnesemia que no se asocia con un aumento en la excreción renal de magnesio. Cuadro clínico La hipermagnesemia debe sospecharse en pacientes con hipotensión y acidosis. Se expresa por una alteración de la transmisión neuromuscular, a consecuencia de los efectos simpaticolíticos del magnesio, probablemente por inhibición de la liberación de noradrenalina; y por disminución de la respuesta postsináptica. No tiene efectos centrales porque sólo una pequeña parte atraviesa la barrera hematoencefálica. En el ECG se observa prolongación del PR, QRS ancho y ondas T de más amplitud. La hipotensión es frecuente. Los efectos tóxicos dependen de la concentración sérica. Con 3 a 4 mEq se presentan vasodilatación cutánea, nauseas, vómitos, hipotensión y bradicardia. Con 5 mEq/l disminuyen los reflejos tendinosos profundos y se observan sedación, efectos sobre la actividad muscular y cambios ECG. Con 10 mEq/l se producen parálisis muscular, depresión respiratoria y narcosis, que puede simular los efectos de la anestesia profunda. Se producen trastornos de la conducción cardíaca capaces de ocasionar disritmias severas. Con 14 mEq/l puede sobrevenir el paro cardíaco. En las Tablas 5 y 6 se indican las manifestaciones clínicas de la hipermagnesemia en función de los niveles séricos del catión.

Tabla 5.- Hallazgos clínicos de la hipermagnesemia. Cardiovasculares Desordenes neuromusculares Bradicardia (2.5-5.0 mMoles) Disminución de los reflejos (2.5-5 mMoles) Hipotensión Depresión respiratoria y paro (2.5-5.0 mMoles) Bloqueo cardíaco (>5mMoles) Parálisis (2.5-5 mMoles) Asistolia Neurológicas Metabólicas Letargia (1.5-2.5 mMoles) Hipocalcemia Coma (> 5 mMoles) Hemostasia Gastrointestinales Disminución de la trombina Nauseas y vómitos (1.5-2.5 mMoles) Disminución de la adhesión plaquetaria Dermatológicas Sensación de calor (1.5-2.5 mMoles)

Tabla 6.- Progresión de las manifestaciones clínicas de la hipermagnesemia en función de los niveles plasmáticos. mEq/l mMol/l mg/dl Disminución de los reflejos profundos 4 2 5 Cambios ECG: prolongación PR, QRS ancho 5 2.5 6 Somnolencia 7 3.5 8.5 Insuficiencia respiratoria progresiva 10 5 12 Ausencia de reflejos tendinosos 10 5 12 Bloqueo cardíaco 15 7.5 18 Parálisis respiratoria 15 7.5 18 Paro cardíaco 20 10 24 Nivel sérico normal 1,7-2,5 0,8-1,3 2-3 Rango terapéutico en la eclampsia 4-6 2-3 5-7,5

Tratamiento En los pacientes renales se debe controlar el nivel de magnesio sérico, limitar su ingesta o utilizar drogas que estimulen su excreción. La hipermagnesemia de más de 5 mEq/l y con síntomas, o la magnesemia superior a 8 mEq/l sin síntomas, debe ser tratada. El bloqueo neuromuscular y la parálisis respiratoria pueden ser antagonizados por el calcio endovenoso (5-10 mEq de calcio como cloruro o gluconato). Si después del tratamiento con cloruro de calcio continúan los síntomas, se debe repetir la dosis. La administración intravenosa de solución salina y fursemida permite aumentar la excreción renal del catión. Cuando los síntomas persisten, o la magnesemia supera los 8 mEq/l, se debe considerar el empleo de técnicas dialíticas.

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EQUILIBRIO ACIDO BASE El presente artículo es una actualización al mes de julio del 2006 del Capítulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

EL IÓN HIDRÓGENO Bronsted y Lowry, en forma independiente, definieron a los ácidos como las especies químicas capaces de liberar protones (dadores de protones), siendo las bases las especies químicas capaces de captar protones (aceptores de protones). El ión hidrógeno (H+) es un protón, o sea, un átomo de hidrógeno desprovisto de su electrón periférico. La concentración de iones hidrógeno de una solución es la que determina su grado de acidez. CO3H2 ↔ ácido carbónico

CO3H+ base bicarbonato

H+ catión

La reacción del ácido acético con el agua permite un ejemplo. El agua actúa como una base aceptando el protón del ácido acético y se forma el ión hidronio, que es el ácido conjugado de la base agua. La base conjugada del ácido acético es el ión acetato. Importa conocer que esta teoría no está limitada a los sistemas acuosos. CH3-COOH + H2O ácido base

K1

↔ K2

CH3-COO- + H3O+ base ácido

El agua puede actuar como base y como ácido indistintamente, es decir, como dadora y como aceptora de protones. Este tipo de compuestos se denominan anfóteros. Una solución se define como neutra cuando tiene la misma cantidad de iones hidrógeno que de iones oxhidrilo. Una solución tal es el agua pura, donde la concentración de iones hidrógeno y oxhidrilo es igual, pero en cantidades extremadamente pequeñas, una diez millonésima de iones H+ y de iones OH- (10-7) por litro de agua. Una solución se define como ácida cuando contiene mayor cantidad de iones hidrógeno que de iones oxhidrilo y como alcalina en el caso inverso. De cualquier manera, el producto de las concentraciones de iones H+ y OH- es constante y siempre igual a 10-14.

(H+) x (OH-) = 10-14

Si se adiciona una base al agua pura y se aumenta la concentración de iones OH- a 10-5, automáticamente la concentración de iones H+ disminuirá a 10-9. Es suficiente conocer una de las concentraciones para deducir la otra. Dadas las dificultades de interpretación que crea el empleo de notaciones a potencias negativas, Sörensen introdujo la notación de pH, que por definición es el logaritmo de base 10 de la inversa de la concentración de iones hidrógeno.

pH = -log10 (H+)

El pH será por lo tanto más bajo cuanto mayor sea la concentración de hidrogeniones, es decir, cuanto más ácida sea la solución. El pH se extiende desde cero (solución normal de un ácido fuerte) hasta 14 (solución normal de una base fuerte), y el valor 7, que equivale a 10 -7 de hidrógeno, corresponde a la neutralidad. Sin embargo, para el medio extracelular del hombre, el valor normal y denominado neutro es 7,40. Decir que el pH plasmático normal es 7,40 equivale a decir que la concentración de iones H+ del plasma es de 10-7.40, o lo que es lo mismo, de 10-8 x 100.6. Siendo 100.6 el log10 de 4, surge que: (H+ ) = 10-8 x 4 = 10-9 x 40 Como 1 nanoequivalente es igual a 10-9 equivalente, se deduce que el pH normal de 7,40 involucra la existencia de 40 nanoequivalentes de hidrógeno. Si el pH es de 7,00, la concentración de hidrógeno será de 1 x 10-7 o de 100 x 10-9 = 100 nanoequivalentes. Los rangos normales de (H+) y de pH son 36 nEq/l y 44 nEq/l, y 7,44 y 7,36, respectivamente. Es destacable que la concentración de hidrógeno se mantenga dentro del rango de los nanoequivalentes/litro; mientras que la mayoría de los otros iones son regulados en el rango de los miliequivalentes/litro. A efectos exclusivamente informativos, el pH es la medida logarítmica del volumen requerido para contener un equivalente de H+. En el plasma a pH 7,4, este volumen sería de aproximadamente 25 millones de litros. En los rangos de pH comúnmente encontrados, o sea entre 7,50 y 7,20, la concentración de hidrógeno cambia en aproximadamente 10 nEq/l por cada 0,1 cambio de unidad de pH. Así, cuando el pH se acidifica en 0,1 unidad (desciende de 7,40 a 7,30), la concentración de hidrógeno aumenta en 10 nEq, de 40 a 50 nEq/l. A la inversa, si el pH se alcaliniza en 0,1 unidad (aumenta de 7,40 a 7,50), la concentración de hidrógeno desciende en aproximadamente 10 nEq/l, de 40 a 32 nEq/l. Una clave de la relación matemática indica que la concentración de hidrógeno se duplica por cada 0,3 unidades de descenso de pH. En el lado alcalino, la concentración de hidrógeno desciende

a la mitad por cada 0,3 unidades de aumento de pH. El antilogaritmo de 0,3 es 2, lo cual explica los cambios observados. La concentración de iones hidrógeno en el medio intracelular, por su parte, oscila entre 100 y 120 nanoequivalentes. En los líquidos corporales, los iones hidrógeno pueden encontrarse de dos maneras: a.- Ligados a aniones fijos o no volátiles, tales como el sulfato, fosfato y lactato. b.- Ligados a aniones volátiles, es decir, esencialmente al ion bicarbonato, para formar el ácido carbónico, el cual se descompone en dióxido de carbono y agua, eliminados por el pulmón y el riñón, respectivamente.

ECUACIÓN DE HENDERSON-HASSELBACH Se entiende por ácido fuerte un ácido totalmente disociado, como el caso del ácido clorhídrico (H+ + Cl-). De modo similar se definen las bases fuertes, ejemplificadas por el hidróxido de sodio (OH- + Na+). Por el contrario, un ácido débil es un ácido poco disociado, como el ácido carbónico (CO3H2). Cada sustancia posee una constante de disociación K. Para mayor comodidad se utiliza el logaritmo de base 10 de su inversa, que se denomina pK. De acuerdo con la ley de acción de las masas, cuando un ácido se disocia, la velocidad de la reacción es proporcional al producto de las concentraciones molares de sus constituyentes. Por ejemplo, en la relación reversible: CO3H2

K1

↔ CO3H- + H+ K2

la velocidad de la reacción 1 es proporcional a K1 x (CO 3H2), y la de la reacción 2 es proporcional a K2 x (CO3H-) x (H+). Cuando la reacción llega al punto de equilibrio, las velocidades 1 y 2 son iguales. El resultado final será: (H+) = K x CO3H2 CO3HK es la constante de disociación del ácido carbónico. Por comodidad, se pueden utilizar los logaritmos negativos, lo que da lugar a la conocida Ecuación de Herderson-Hasselbalch: 1 = 1 x CO3H(H+) K x (CO3H2) pH = pK + log . CO3HCO3H2

El pK es el valor de pH al cual un determinado buffer se encuentra en equilibrio entre sus formas disociada y no disociada. Cada ácido tiene un pK determinado, que es tanto más pequeño cuanto más disociable es aquél: 6,80 para el ácido fosfórico, 6,10 para el ácido carbónico, 3,90 para el ácido láctico.

BALANCE ÁCIDO BASE

INGRESO DE IONES HIDRÓGENO El aparato digestivo presenta un turnover activo de ácidos y álcalis (Tabla 1). El transporte ácido base a nivel gastrointestinal no responde al balance ácido base, pero la magnitud de la excreción de bicarbonato en las heces varía con la dieta. En ausencia de enfermedad gastrointestinal y con una dieta habitual, existe una pérdida de álcali por heces de alrededor de 30 mEq por día, pudiendo aumentar en personas con dietas alcalinas o durante episodios de diarrea. Debido a la secreción constante de ácidos y álcalis en varios lugares del aparato digestivo, las enfermedades que lo afectan habitualmente se acompañan de desordenes ácido base significativos.

Tabla 1.- Fisiología ácido base del aparato digestivo Sitio Estómago Tracto biliar Páncreas

Transporte mayor Secreción ácida Secreción de bicarbonato Secreción de bicarbonato

Magnitud 400 mEq/día Pequeñas cantidades 200-250 mEq/día

Duodeno Yeyuno Ileo Colon

Secreción de bicarbonato Absorción de bicarbonato Secreción de bicarbonato Secreción de bicarbonato

2.5 mEq/hora Se desconoce 80 mEq/día 250 mEq/día

Control Gastrina, dieta Colecistoquinina Secretina, VIP, vago, dieta, colecistoquinina pH fluido, gastrina, prostaglandina Se desconoce Catecolaminas, bicarbonato sanguíneo Bicarbonato sanguíneo

En condiciones fisiológicas, ni el metabolismo de los glúcidos ni el de los lípidos genera iones hidrógeno. En efecto, estos dos tipos de compuestos se trasforman totalmente en sustancias neutras (CO2 + H2O). Los fosfolípidos y las proteínas, por su parte, aportan 1,5 a 2,0 mEq/Kg por día en los niños y 1,0 a 1,5 mEq/kg/día en los adultos de ácidos fijos. Los aminoácidos azufrados constituyen la mayor fuente de iones hidrógeno. Hunt ha demostrado que en el curso de la ingestión de diferentes regímenes, la relación entre iones hidrógeno y sulfatos excretados es relativamente estable: 0,6 a 0,9 mEq de sulfato por cada mEq de hidrógeno. Las fosfoproteínas son otra fuente potencial de iones hidrógeno.

El papel de los fosfoaminolípidos en la acidogénesis se puede deducir de su composición. Los fosfoaminolípidos en que el radical fosfórico está ligado a una base nitrogenada liberan el ácido fosfórico (PO4H3) a razón de 1,8 mEq de hidrógeno por cada mMol de fosfoaminolípido. Cuando el radical fosfórico está ligado a un catión mineral, se libera una sal diácida del ácido fosfórico (PO4H2-) en una proporción de 0,8 mEq de hidrógeno por cada mMol de fosfolípido. El único ácido volátil que se produce en condiciones normales es el ácido carbónico. El mismo deriva de la hidratación catalizada del anhídrido carbónico producido en la combustión completa de los materiales orgánicos: carbohidratos, grasas y esqueletos carbonados de las proteínas. Aproximadamente 13.000 a 15.000 mMoles de ácido carbónico se producen diariamente. El clearance pulmonar eficiente de este ácido volátil mantiene su concentración en la sangre y los tejidos dentro de límites normales.

LOS SISTEMAS BUFFER Entre el momento en que los iones hidrógeno son ingeridos o liberados por el metabolismo de los alimentos y aquél en que se excretan en la orina, sufren una neutralización por los sistemas buffers o tampones, lo cual explica que su concentración libre varíe escasamente alrededor de su valor normal de 40 nanoequivalentes por litro. Si se agregan 100 mEq de ácido clorhídrico a un litro de agua pura, el pH de la solución baja rápidamente de 7 a 1. Si, en cambio, se agrega al agua una mezcla de bicarbonato de sodioácido carbónico, el pH descenderá solamente en una unidad. En efecto, el ácido fuerte HCl reacciona con la sal bicarbonato de sodio para producir otra sal (ClNa), y un ácido débil, poco disociado, el ácido carbónico. Una mezcla que amortigua las variaciones de pH de una solución a la cual se le agrega un ácido o un álcali, se denomina sustancia tampón o buffer. Esta sustancia está constituida por dos partes: un ácido débil y su sal alcalina de una base fuerte; o una base débil y su sal ácida de un ácido fuerte. En el momento en que el tampón se encuentra disociado en el 50%, o sea, cuando su pK es igual al pH de la solución, su efectividad es máxima. En el organismo existen cuatro tampones principales: a.- El sistema bicarbonato-ácido carbónico. Cuatro razones justifican la importancia de este sistema, teniendo presente que sus características fisicoquímicas implicarían una eficacia mediocre en los medios biológicos, ya que su pK (6,1) está bastante alejado del pH de los líquidos extracelulares. Esas razones son: 1.- La masa de CO3H2/CO3H- es muy considerable. Doce litros de líquido extracelular contienen 323 mMoles de bicarbonato. 2.- Esta razón está ligada a una característica biológica única de los sistemas tampones. En estos, el descenso de la concentración de la forma alcalina genera obligatoriamente un ascenso de la forma ácida, y a la inversa, de modo que la masa total del tampón permanece constante. En el

sistema bicarbonato-ácido carbónico, en cambio, la masa total del tampón puede variar en intervalos breves gracias a la eliminación aguda o a la retención de dióxido de carbono, consecutiva a un aumento o disminución de la ventilación alveolar. Esta particularidad hace que las concentraciones respectivas de las dos formas del tampón puedan variar en el mismo sentido. 3.- La tercera razón es de orden metabólico. En el curso de la acidosis metabólica, el riñón no excreta bicarbonato y, por otra parte, recupera el bicarbonato que ha servido para tamponar los ácidos, excretando el exceso de ion hidrógeno bajo forma de acidez titulable y de amonio (ver más adelante). 4.- La cuarta es la existencia de un depósito de bicarbonato como tal y como carbonato en el hueso. El pool de buffer esquelético puede ser utilizado en la acidosis aguda y crónica. El riesgo de su empleo a largo tiempo es la desmineralización y osteopenia; el costo a corto tiempo es la hipercalcemia. b.- El sistema fosfato disódico-fosfato monosódico: tiene una escasa concentración plasmática, pero su pK de 6,8 próximo al pH del plasma, lo hace sumamente eficaz como tampón. Se trata además de un excelente buffer urinario. c.- El sistema proteinato-proteína: estas sustancias actúan como buffer puesto que poseen en su molécula gran cantidad de grupos ácidos y alcalinos. Dentro de los grupos ácidos se encuentran los carboxilos terminales (-COOH) de los aminoácidos, y dentro de los grupos básicos, los grupo amino (-NH3) y guanidínicos (-NH-CHN-NH3). d.- En el glóbulo rojo, la hemoglobina y la oxihemoglobina son dos importantes sistemas buffers. La hemoglobina, en los valores fisiológicos de pH entre 7,00 y 7,80, realiza la mayor parte de la amortiguación por los grupos imidazólicos de la histidina. Según Winters y Dell, la proporción en que cada buffer cubre los requerimientos orgánicos es la siguiente: Bicarbonato: 53% (Plasmático:35%, Globular: 18%); Proteinato: 7%; Hemoglobina: 35%; Fosfatos:5%. Mecanismo buffer intracelular Una forma mayor de controlar el estado ácido base es a través del pasaje del ácido o base adicionado al espacio intracelular. Hasta el 50% de una carga de ácido mineral puede ser controlado por el intercambio de los protones extracelulares por sodio y potasio intracelular, y por el intercambio del bicarbonato celular por los aniones ácidos extracelulares. El rol de este pasaje iónico ha sido recientemente discutido debido a que se ha establecido que la importancia del pasaje trasmembrana de los iones es dependiente del anión ácido agregado. Mientras que la carga de ácido clorhídrico, sulfúrico y nítrico es contrarrestada por el intercambio cloro-bicarbonato, sodio-protón, y potasio-protón; los ácidos orgánicos adicionados al espacio extracelular entran espontáneamente a las células por la permeación directa de la membrana a los ácidos no disociados.

ELIMINACIÓN DEL ÁCIDO CARBÓNICO El aparato respiratorio desempeña un papel tan fundamental e inmediato como el de los sistemas tampones en la estabilización del estado ácido base. Basta tener presente la ecuación de Henderson- Hasselbalch para comprobar que el pH es función directa de la relación bicarbonatoácido carbónico, donde el valor del ácido carbónico es equivalente al del dióxido de carbono. Normalmente, la relación precitada es de 20 a 1. El dióxido de carbono difunde desde las áreas celulares de alta presión parcial a las zonas extracelulares de baja presión parcial. El gas pasa libremente a través de la membrana del glóbulo rojo y dentro del mismo contacta con la enzima anhidrasa carbónica, la cual cataliza la hidratación del CO2, formando CO3H2, el cual inmediatamente ioniza en H+ y CO3H-. La hemoglobina absorbe el protón, mientras que el bicarbonato sale del glóbulo rojo en intercambio por cloruro. Este intercambio produce en forma simultánea hipocloremia e hiperbicarbonatemia de la sangre venosa. El aumento en la concentración de álcali fijo contrarresta parcialmente el efecto acidificante de la hipercapnia venosa. El 90% del CO2 transportado desde los tejidos periféricos por la sangre alcanza al pulmón bajo forma de bicarbonato. La sangre venosa que penetra al pulmón es expuesta al aire alveolar, que tiene una baja presión parcial de CO2, permitiendo la libre difusión del mismo desde la sangre venosa por un gradiente de presión hacia el alvéolo. La disminución en la presión parcial de CO2 a nivel del capilar pulmonar revierte el proceso iniciado a nivel de los tejidos, produciendo una reentrada de cloro al líquido extracelular y de bicarbonato al glóbulo rojo. La sangre que sale del pulmón ha eliminado su excedente de dióxido de carbono y ha reducido su concentración de bicarbonato. La conclusión es que la sangre venosa es ligeramente más ácida que la sangre arterial a consecuencia de su más elevada concentración de ácido carbónico.

REGULACIÓN RENAL DEL EQUILIBRIO ÁCIDO BASE El riñón excreta alrededor de 70 mEq/día de iones hidrógeno, que se generan en el metabolismo celular. Si esta cantidad de hidrógeno fuera excretada en dos litros de agua, el pH de la solución sería de 1,5. Esto requeriría un alto gasto energético para la secreción del catión contra un gran gradiente químico. El problema se evita mediante la excreción de una gran cantidad de buffer en la orina. En este sentido, 70 mEq de hidrógeno pueden ser excretados simplemente disminuyendo el pH urinario aproximadamente a 6 y titulando 70 mEq de hidrógeno con buffers. Los dos sistemas buffer más importantes de la orina son la acidez titulable y el amonio. Si bien el riñón no actúa en forma inmediata a la instalación de un trastorno ácido base, su participación asegura la eliminación definitiva de la carga ácida o alcalina aportada. En la Tabla 2 se indica la participación de los distintos segmentos del nefrón en la regulación del equilibrio ácido base.

Tabla 2.- Fisiología ácido base renal Sitio

Control Resistencia pre y post capilar glomerular Túbulo proximal Reabsorción CO3HIntercambio Na+-H+, Factores físicos, CO3H+ H -ATPasa plasmático, pH, PTH, carga ácida, K+, otros + + Asa de Henle Reabsorción CO3H Intercambio Na -H Balance ácido base H+-ATP asa sistémico + Túbulo distal Secreción ácida, secreción H -ATPasa, intercambio Balance ácido base, de CO3HCl-CO3Haldosterona, aporte de Cl, flujo sanguíneo Conducto colector cortical Secreción ácida, secreción ATPasa H+-K+, Balance ácido base, CO3HATPasa Cl-CO3Haldosterona, balance K+ + + + Conducto colector Secreción ácida ATPasa H , ATPasa H -K Aldosterona, balance K+ medular Glomérulo

Actividad Filtración

Mecanismo Fuerzas de Starling

Mecanismos de acidificación urinaria La excreción tubular de hidrógeno puede explicarse por la excreción de acidez titulable y de amonio, y por la reabsorción de bicarbonato por las siguientes vías: 1.- Conversión de las sales buffers alcalinas en su forma ácida y el incremento concomitante de la acidez titulable. 2.- Excreción combinada de amonio con cloruro (ver más adelante). 3.- Interacción del hidrógeno excretado con el bicarbonato urinario y formación de ácido carbónico en la luz tubular, deshidratación del ácido carbónico y difusión del CO2 dentro de la célula tubular. Acidez titulable (Fig. 1). Se obtiene mediante la titulación de la orina con una solución alcalina décimo normal, hasta llevar su pH al valor de la sangre: 7,40. Normalmente involucra 20 a 30 mEq/día, y está representada sobre todo por los fosfatos disódicos, que intercambian un ión sodio por un ión hidrógeno liberado por la célula tubular. Por cada fosfato monoácido (o disódico) del filtrado glomerular transformado en fosfato diácido (o monosódico) a lo largo de la luz tubular se excreta un ión hidrógeno, que corresponde a la reabsorción de un anión bicarbonato. La tasa de acidez titulable depende de cuatro factores principales: el número de nefrones funcionantes, la tasa de tampones filtrados, el pK de estos tampones y el pH de la sangre. En la acidosis metabólica, la excreción de acidez titulable aumenta.

El intercambio entre un ión sodio y un ión hidrógeno se asocia con la reabsorción de bicarbonato, que reconstituye la reserva cotidianamente utilizada por la generación fisiológica de iones hidrógeno. En condiciones normales, este intercambio se lleva a cabo en toda la longitud del nefrón, pero la acidez titulable correspondiente a los fosfatos se forma principalmente en el túbulo distal.

Fig. 1.- Excreción de acidez titulable.

Excreción de amonio y amoníaco (Fig. 2). Entre 30 y 50 mEq de amonio son excretados por día por el riñón. En la acidosis crónica esta cifra puede incrementarse diez veces. La mayor cantidad de hidrógeno es excretada como amonio. Nash y Benedict descubrieron que el amonio es sintetizado por el riñón. Presumiblemente, se forma en la célula tubular renal por la desaminación de α-aminoácidos, en especial la glutamina. Durante la acidosis metabólica, la excreción de amonio aumenta gradualmente, en un período de días, al parecer en forma secundaria a un incremento de la síntesis de amoníaco. La producción de amoníaco sería modulada por la posibilidad de acceso de la glutamina a la glutaminasa y a la deshidrogenasa glutámica. Estas enzimas son mitocondriales, y la acidosis podría favorecer el acceso de la glutamina a las mitocondrias por una modificación del medio intra mitocondrial. Se acepta en general que la reabsorción de amonio es prácticamente total en el túbulo contorneado proximal, y que el amonio de la orina proviene del túbulo distal y del colector. La concentración de amonio suele ser mayor a medida que se progresa en los túbulos. El amonio es una base relativamente fuerte, con un pK aproximado de 9,3. A un pH intracelular de 6,3, el 99 % se encuentra en la forma iónica de amonio (NH3). Sin embargo, también puede ser excretado con la orina en forma libre de base (NH4-).

Fig. 2.- Excreción de amonio.

Reabsorción de bicarbonato (Fig. 3). La carga de bicarbonato filtrada diariamente es aproximadamente igual a la concentración de bicarbonato plasmático multiplicada por la filtración glomerular. Por ende, si se multiplican 150 litros de filtrado/día por 25 mEq CO3H-/l, se obtiene una filtración diaria de alrededor de 3.750 mEq de bicarbonato, cantidad que es reabsorbida casi en su totalidad. La reabsorción de bicarbonato en el túbulo proximal es mediada por la secreción de protones. La secreción de protones se lleva a cabo por dos mecanismos distintos. Dos tercios de la secreción es mediada por el antiporter del protón sodio localizado en el borde rugoso de la membrana de las células del túbulo proximal (Fig. 3a). La energía para la excreción de protones es provista por el gradiente entre la concentración de sodio en el fluido luminal en el túbulo y la existente en el interior de las células. Una baja concentración de sodio intracelular es mantenida por la actividad de la ATPasa Na-K de la membrana basolateral. La energía para la mayor parte de la secreción de protones y la reabsorción de bicarbonato es derivada de la acción de esta ATPasa NaK. Los protones secretados por las células del túbulo proximal reaccionan con el bicarbonato, generando ácido carbónico. El ácido carbónico se deshidrata espontáneamente a CO2 y agua lentamente, excepto que la reacción sea catalizada por la anhidrasa carbónica. En presencia de esta enzima en la luz tubular, la reacción es extremadamente rápida, y el CO 2 resultante difunde libremente al interior de la célula. La anhidrasa carbónica celular cataliza la reacción entre el CO2 y el agua para formar dióxido de carbono, y también cataliza la reacción entre el CO2 y el hidroxilo para formar bicarbonato. El resultado es que el CO2 y el agua son consumidos, se secretan protones en la membrana apical, y es regenerado bicarbonato intracelular. El bicarbonato sale de la célula por un cotrasporte electrogénico sodio bicarbonato, y pasa a la circulación.

El segundo mecanismo involucra la absorción directa de bicarbonato (Fig. 3b). A medida que la concentración de bicarbonato disminuye, el ácido carbónico se disocia para formar bicarbonato e hidrógeno, acidificando el lumen. La concentración de ácido carbónico se mantiene por la difusión de CO2 hacia la luz y su hidratación con el agua. Por ende, la secreción de protón genera ácido carbónico (Fig. 3a), mientras que la reabsorción directa de bicarbonato consume ácido carbónico (Fig. 3b).

Fig. 3.- Reabsorción de bicarbonato.

Se debe puntualizar que el riñón tiene un límite de reabsorción de bicarbonato, que alcanza a 28 mEq/l, y que se denomina Tm (CO3H-). Por encima de esta cifra contenida en la luz tubular, el riñón comienza a eliminar bicarbonato en la orina. Con orina de pH 6,00 se puede aceptar que todo el bicarbonato se ha reabsorbido. Por encima de 6, y siempre que no exista una infección de las vías urinarias, se admitirá que el riñón está eliminando bicarbonato. De los tres factores citados, acidez titulable, amoniuria y reabsorción de bicarbonato, sólo la salida de iones correspondiente a los dos primeros equivale a una neoformación de bicarbonato con excreción real de iones hidrógeno que pueden ser considerados como perdidos por el organismo. Por el contrario, la salida de iones hidrógeno intercambiados con los iones sodio del bicarbonato intratubular no es más que la recuperación del bicarbonato filtrado sin pérdida de ácido por el organismo. Si la tasa de bicarbonato es excesiva, no es reabsorbido en su totalidad, y una parte se elimina en la orina. Esta fracción corresponde a una pérdida de iones oxhidrilos o, lo que es lo mismo, a una ganancia de iones hidrógeno. De tal modo, se puede decir que el débito de iones hidrógeno eliminados por el riñón es:

Débito H+ = Acidez titulable + amoniuria - bicarbonato excretado

Una serie de factores afectan la acidificación de la orina, pudiendo actuar tanto a nivel del nefrón proximal como distal, tal se indica en la Tabla 3.

Tabla 3.- Factores que afectan la acidificación urinaria. Acidificación proximal Volumen de líquido extracelular Carga filtrada de bicarbonato Concentración plasmática de potasio pH sanguíneo peritubular Indice de flujo tubular proximal Concentración tubular media de bicarbonato PCO2 peritubular Actividad de la anhidrasa carbónica Hormona paratiroidea Concentración plasmática de calcio Acidificacion distal Sodio libre Actividad de hormona mineralocorticoidea Liberación de anión no reabsorbible Potasio plasmático Nivel de PCO2 sanguíneo transepitelial Gradiente de ión hidrógeno tranespitelial Diferencia de potencial transepitelial Disponibilidad de buffer luminal pH sanguíneo peritubular

NOMENCLATURA Los términos utilizados para describir el pH sanguíneo son acidemia y alcalemia. El sufijo -emia hace referencia al pH de la sangre. La alcalemia refiere una situación en la cual la concentración de hidrógeno es menor de 36 nEq/l, lo que corresponde a un valor de pH por encima de 7,44. La acidemia, por su parte, hace referencia a un valor de hidrógeno por encima de 44 nEq/l, correspondiente a un pH por debajo de 7,36. Las definiciones precedentes contrastan con los términos acidosis y alcalosis. El sufijo -osis se refiere a los procesos patológicos que actúan para causar una acumulación de ácidos o de álcalis en los fluidos biológicos. La acidosis se asocia con la generación de ácidos fijos o con una disminución en el clearance pulmonar de ácidos volátiles, en particular ácido carbónico. La

alcalosis se produce por la acumulación de bases fijas o por el aumento del clearance pulmonar de ácido carbónico. Dos aspectos relacionados con los términos acidosis y alcalosis requieren ser enfatizados. Primero, estos términos no implican nada con respecto al pH de la sangre. En efecto, es posible que exista una acidosis o una alcalosis sin que se acidifique o alcalinice la sangre; tal el caso de una acidosis sin acidemia o una alcalosis sin alcalemia. Segundo, la combinación de procesos patológicos en forma simultánea puede contrarrestar sus efectos respectivos sobre el pH sanguíneo. Así, puede existir una acidosis que determina la acumulación de ácidos fijos en la sangre pero al mismo tiempo un cambio pulmonar que aumenta la eliminación de dióxido de carbono. La combinación de procesos patológicos que actúan en sentido contrario pueden mantener el pH normal. Por último, los términos acidosis y alcalosis se refieren a los procesos patológicos y no a la compensación fisiológica apropiada que normalmente acompaña al disturbio ácido base primario. Los disturbios ácido base se clasifican de acuerdo a que el mecanismo causal inicial involucrado sea de origen metabólico o respiratorio. Si el disturbio es causado por la ganancia o pérdida neta de CO2 (equivalente al ácido carbónico), el paciente se considera portador de una acidosis o alcalosis respiratoria, respectivamente. Las condiciones que resultan en ganancia o pérdida primaria de bicarbonato o ácidos distintos al carbónico se denominan disturbios metabólicos. Por tanto, hay cuatro formas cardinales de disturbios ácido base: acidosis metabólica, alcalosis metabólica, acidosis respiratoria y alcalosis respiratoria. No es infrecuente, en particular en las áreas de cuidados críticos, encontrar pacientes que tienen más de uno de los trastornos precedentes en forma simultánea, lo que se conoce como trastornos mixtos. El término trastorno simple del equilibrio ácido base, por otra parte, hace referencia a casos en los cuales se presenta sólo uno de los disturbios primarios.

INTERPRETACIÓN DEL ESTADO ÁCIDO BASE La parte más simple de la interpretación del estado ácido base son el pH y la PCO2. Si el pH arterial es mayor de 7,45, el paciente está alcalémico; y si está por debajo de 7,35, está acidémico; asumiendo que los mecanismos compensatorios son insuficientes para corregirlo a lo normal. Si la PCO2 está significativamente por encima o por debajo de 45-35 mm Hg, respectivamente, existirá un componente respiratorio del disturbio ácido base, ya sea primario o como fenómeno de compensación. Los problemas fundamentales en la interpretación del equilibrio ácido base son: a) la cuantificación del componente de iones “fuertes“, es decir, establecer si existe un componente metabólico en el disturbio, y b) decidir si este ión “fuerte“ o componente metabólico representa uno o más disturbios primarios con o sin compensación. Para evaluar los cambios en el balance ácido-base, existen tres aproximaciones fisiológicas posibles que utilizan variables aparentemente diferentes (Fig. 4). Estas metodologías incluyen variables descriptivas, semicuantitativas y cuantitativas.

Descriptiva

Semi-cuantitativa

HendersonHasselbach

Exceso de bases

pCO2 “acidos fijos“

pCO2 Base buffer

Cuantitativa Físico-química Afectadores

HCO3Anión gap

EBS

pCO2 SID ATOT SIG

Variables marcadoras y derivadas

ATOT: total de ácidos débiles; PCO2: tensión parcial de dióxido de carbono; EBS: exceso de base estándar; SID: diferencia de iones fuertes; SIG: gap de iones fuertes

Fig. 4.- Modelos para el análisis y la comprensión de los trastornos ácido base.

Cada una de estas variables puede ser derivada de un conjunto de ecuaciones maestras, pero es obvio que debe existir una paridad completa en todas las aproximaciones al estado ácidobase. Ello es debido a que el balance ácido-base en el plasma se basa sobre ecuaciones de equilibrio termodinámico. La concentración total de sitios aceptores de protones en una solución (C B) se obtiene a partir de la siguiente ecuación:

CB = C + ∑ Ciei – D

Donde C es la concentración total de sitios aceptores de protones carbonatos en mmol/l, C i es la concentración de especies buffer no carbonatos i (en mmol/l), e i es el promedio de sitios aceptores de protones por moléculas de la especie i, y D es la función diferencial Ricci [D = (H+) – (OH-)]. La ecuación precitada puede ser considerada como la ecuación maestra de la cual se pueden derivar todas las otras fórmulas ácido base. No es sorprendente, en términos de la descripción de las anormalidades del equilibrio ácido base y de su clasificación en varios grupos, que los tres métodos aceptados provean resultados comparables. Es importante tener presente que cada aproximación difiere sólo en su evaluación del componente metabólico, ya que las tres consideran a la presión parcial de dióxido de carbono (PCO2) como el componente respiratorio. Estos tres métodos cuantifican el componente metabólico utilizando la relación entre el bicarbonato y la PCO 2 (método 1), el exceso de base estándar –SBE(el método 2), o la diferencia de iones fuertes –SID- y la cantidad total de ácidos débiles –ATOT(método 3). Los tres métodos proveen resultados virtualmente idénticos cuando se utilizan para cuantificar el estado ácido base de una determinada muestra de sangre (Fig. 5 y 6).

pH Respiratorio

Metabólico CO3Hactual

Exceso de bases

CO3Hestandar

PCO2 CO2 total Fig. 5.- Determinantes del pH plasmático, según la ecuación de Henderson-Hasselbach.

pH Respiratorio

Metabólico

PCO2

SID Cationes Na+ K+ Ca2+ Mg2+ NH4+

ATOT Aniones

ClSO42Lactato Cetoácidos NEFAs

Albúmina Globulina Fosfato

Fig. 6.- Representación esquemática de las variables independientes según la teoría de Stewart.

En la química ácido base cuantitativa (método 3) se brinda un conjunto completo de reglas en la forma de ecuaciones de equilibrio, de modo que es fácilmente utilizable con una computadora manual o con una interfase gráfica. La dificultad con esta metodología es que requiere de varias variables, y cuando alguna de ellas está ausente y se asume que es normal, el método es indistinguible de los métodos descriptivos más tradicionales. Por otra parte, todos los métodos predicen exactamente los mismos cambios en todas las variables relevantes, y debido a que estos cambios ocurren en forma prácticamente instantánea, determinar cual es la variable causal es extremadamente dificultoso. En última instancia, todas las aproximaciones al análisis del estado ácido base son nada más que herramientas. Su utilidad es adecuadamente evaluada examinando las predicciones que se pueden realizar a partir de las mismas, y de que manera se correlacionan con los datos experimentales.

Análisis descriptivo: En 1948, Singer y Hasting definieron la concentración de base buffer en el plasma y sangre entera como el componente metabólico o no respiratorio del equilibrio ácido base. Astrup, por su parte, propuso el bicarbonato estándar como medida de tal componente, mientras que Siggaard Andersen introdujo el concepto de exceso de base con el mismo objeto. Narins, por último, insistió en el valor del anión restante (anión gap) para facilitar el diagnóstico de los trastornos mixtos del equilibrio ácido base. Concentración de base buffer. Se define como la suma de las concentraciones de los aniones con capacidad buffer, es decir, los aniones de ácidos débiles. La base buffer del plasma está representada por la suma de las concentraciones de bicarbonato y proteinato. En el plasma normal, centrifugado en condiciones anaerobias, con pH de 7,40 y PaCO 2 de 40 mm Hg, el valor de tal suma es:

Base buffer normal plasma = (CO3H-) + (proteinato) = 41,7 mEq/L

Por su parte, la base buffer presente en los eritrocitos (bicarbonato, fosfato, hemoglobinato y oxihemoglobinato) alcanza a 55,7 mEq/L. La concentración de base buffer normal en la sangre entera depende del valor de la hemoglobina, según la siguiente fórmula: Base buffer normal de sangre = 41,7 + 0,42 (Hb) Los valores antedichos, que corresponden a los informes originales de Singer y Hasting, no concuerdan con los publicados ulteriormente por otros investigadores. La base buffer de la sangre no constituye un parámetro fisicoquímico debido a que no pueden establecerse las condiciones finales de la titulación. A medida que se agrega ácido o base fuerte, el pH disminuye o aumenta, y algunos aniones, que dentro de los límites de pH sanguíneos compatibles con la vida no tienen capacidad buffer, actúan como tales en las circunstancias experimentales. Bicarbonato estándar. Astrup propuso como medida del componente no respiratorio o metabólico del estado ácido base la concentración de bicarbonato estándar. El bicarbonato estándar es la concentración de bicarbonato presente en el plasma cuando la sangre ha sido sometida a la oxigenación completa de la hemoglobina y cuando la PaCO2 se ha estabilizado a 40 mm Hg y la temperatura a 37ºC. Para cada valor de pH existe una concentración única de bicarbonato estándar. Además, este valor no es influido por las modificaciones de la PaCO2 in vitro, pero si in vivo.

Los valores normales de bicarbonato estándar en el plasma humano están comprendidos entre 20 y 25 mEq/L. Exceso de base. Fue definido por Siggaard Andersen como la cantidad de ácido o base fuerte, en miliequivalentes por litro, que debe agregarse a una muestra de sangre total in vitro para alcanzar el pH 7,40 a 37ºC cuando la PaCO2 es de 40 mm Hg. En condiciones normales, el exceso de base oscila entre +2,3 y -2,3 mEq/L. Los valores negativos de exceso de base indican el número de miliequivalentes de protones en exceso por litro de plasma o sangre entera; los valores positivos definen el déficit de protones, también en mEq/L. La fórmula más utilizada para calcular el exceso de bases es la ecuación de Van Slyke:

BE = (HCO3- - 24,4 + [2,3 x Hb + 7,7] x [pH – 7,4] x (1 – 0,023 x Hb)

Donde HCO3- y la hemoglobina (Hb) se expresan en mmol/l. Sin embargo, existe una gran variabilidad en las ecuaciones utilizadas para obtener el exceso de bases. Por ejemplo, una máquina comercial disponible para la evaluación de gases en sangre utiliza una ecuación de 14 variables. El término exceso de base estándar (SBE) se obtiene a partir de estas variables, lo que permite cuantificar mejor los cambios metabólicos del estado ácido base in vivo. En este sentido también existen múltiples ecuaciones, incluyendo la siguiente:

SBE = 0,9287 x (HCO3- - 24,4 + 14,83 x [pH – 7,4]

Esta ecuación, no obstante, brinda resultados que son discretamente variables en función de los cambios en la PCO2. Este efecto se debe a que existe una equilibración a través de todo el espacio de fluido extracelular (sangre total + fluido intersticial). Cuando la ecuación de exceso de base es modificada para analizar el espacio extracelular total, se utiliza un valor promedio de hemoglobina de 5 g/dl, y esto define el exceso de base estándar. Se debe reconocer que este valor no representa el verdadero contenido de hemoglobina suspendido en el volumen total de sangre y fluido intersticial, sino una estimación empírica que mejora la exactitud del exceso de base. Por otra parte, la ecuación asume un ATOT (albúmina + fosfato inorgánico) normal. Cuando la albúmina o el fosfato están disminuidos, escenario común en los pacientes críticos, la ecuación es aún más inestable. Recientemente se desarrolló un modelo multicompartimental utilizando técnicas cuantitativas y se sugiere una corrección para el SBE que resulta en la fórmula siguiente, aplicable a humanos:

– 7,4)

SBE corregido = (HCO3- - 24,4) + ([8,3 x albúmina x 0,15] + [0,29 x fosfato x 0,32]) x (pH

El exceso de base en sí no informa que ácido o base fija es la responsable de determinado desequilibrio; por otra parte, puede ser normal en caso de una acumulación simultánea de ácidos y bases fijas. Por último, se debe tener en cuenta que el exceso de base no resuelve otro problema asociado con el empleo de la ecuación de Henderson-Hasselbach exclusivamente. En efecto, el organismo no regula el exceso de base. Este no es una sustancia que puede ser excretada en las heces o reabsorbida por el túbulo proximal. En forma similar, el HCO3- no es un ácido o una base fuerte y su adición o remoción del plasma no puede ser trasladado en cambios en el exceso de base, sino a través de la modificación de los diferentes buffers existentes. Estos problemas han tratado de ser resueltos por Stewart a través del análisis de las propiedades físico-químicas de las soluciones involucradas en el control del estado ácido base en el organismo (ver más adelante). Nomograma de alineamiento Mediante el conocimiento del pH y de la PaCO 2, datos que se pueden obtener mediante electrodos específicos, se pueden obtener los restantes valores necesarios para definir un trastorno ácido base, a través de su integración en el nomograma de alineamiento de Siggaard-Andersen (Fig. 7).

Fig. 7.- Nomograma de alineamiento de Siggaard Andersen.

Espacio de bicarbonato La mayoría de los textos sugieren que el espacio de bicarbonato aparente es de aproximadamente el 50% del peso corporal, o alrededor de 35 litros en un hombre de 70 Kg. Esto significa que el contenido total de bicarbonato del organismo cuando el nivel sérico es de 25 mEq/l es de 875 mEq (25 mEq/l x 35 l). El contenido de bicarbonato total obtenido por medición directa, y conocido como espacio verdadero de bicarbonato, sin embargo, es substancialmente menor que el calculado a partir del espacio aparente. El contenido de bicarbonato del espacio extracelular es función del producto de su concentración (25 mEq/l) y del volumen del mismo (20% del peso corporal o 14 litros en un sujeto de 70 Kg). Por tanto, la cantidad existente en el liquido extracelular es de 350 mEq. La estimación de la concentración de bicarbonato en el fluido intracelular indica que su valor es de aproximadamente 8 mEq/l, con un espacio intracelular de aproximadamente 28 litros. Adicionando los 224 mEq de bicarbonato intracelulares a los 350 extracelulares, se establece que el contenido total es de sólo 574 mEq, o sea 300 mEq menos que los predecidos por el espacio aparente. Se admite que la aproximación obtenida con la determinación del espacio aparente, en particular a través de la administración de buffers exógenos para compensar los defectos de bicarbonato, es debida a la accesibilidad del bicarbonato administrado a los buffers celulares y otros buffers no mensurados. Una fracción del álcali infundido es tomado por las células y otra porción es titulada y destruida por los buffers no bicarbonato. El resto de álcali queda libre y se distribuye en el espacio de bicarbonato verdadero y aumenta su concentración. El espacio de bicarbonato aparente sobrestima el contenido real de bicarbonato del organismo en una cantidad igual a la disipación del álcali administrado por la captación celular y por la de otros buffers no bicarbonato. El mismo provee, de tal forma, una estimación simple aunque indirecta, de la cantidad de ácido o álcali requerida para modificar la concentración de bicarbonato en una determinada cantidad. Anión gap o anión restante Concepto. Seleccionando la natremia y la potasemia dentro de los cationes, y la cloremia y el bicarbonato dentro de los aniones, el ionograma corriente no reconoce a los otros iones, denominados no mensurados o no dosados, que completarían a los precedentes sobre el ionograma teórico, permitiendo el exacto balance entre cargas positivas catiónicas y cargas negativas aniónicas, necesario para el mantenimiento de la electroneutralidad, y que son: cationes no dosados: calcio (5 mEq/l) y magnesio (1,5 mEq/l; y aniones no dosados: proteinatos (16 mEq/l), fosfatos (2 mEq/l), sulfatos (1 mEq/l) y ácidos orgánicos (5 mEq/l) con un total aproximado de 24 mEq/l. El cálculo del anión gap o anión restante se ha propuesto para remediar esta insuficiencia de dosajes. El principio es que los iones no dosados manifiestan su presencia en negativo sobre el ionograma corriente y que su valor puede conocerse confrontando los iones dosados. La fórmula utilizada parte de la diferencia entre la suma de los cationes dosados sodio y potasio, y la suma de los aniones dosados cloro y bicarbonato, que definen el anión restante. El anión restante puede estimarse del siguiente modo:

Anión restante = Na+ - (Cl- + CO3H-) o Anión restante = (Na+ + K+) - (Cl- + CO3H-) Como la concentración de potasio sérico es baja y por lo general constante, más comúnmente se utiliza la primera de las ecuaciones para estimar el anión restante; esta ecuación permite establecer un valor normal de alrededor de 12 ± 2 mEq/l. La introducción reciente de electrodos específicos para los distintos iones ha permitido establecer como rango normal del anión gap el de 6 + 3 mEq/L. El anión restante en realidad, mide la diferencia entre los aniones no mensurados y los cationes no mensurados (Tabla 4 y Fig. 8).

Potasio Calcio Magnesio Total

Tabla 4.- Concentraciones normales de cationes y de aniones no mensurados. Cationes no mensurados Aniones no mensurados 4,5 Proteínas 15 5 Fosfatos 2 1,5 Sulfatos 1 Acidos orgánicos 5 11 23

Fig. 8.- Cálculo del anión restante.

Anormalidades en el anión restante De lo citado anteriormente se desprende que un cambio en el anión restante puede involucrar un cambio en los cationes o en los aniones no mensurados, excepto que medie un error de laboratorio en la determinación de sodio, cloro o bicarbonato. Aumento del anión restante. El anión restante puede incrementarse por uno de tres mecanismos: disminución de los cationes no mensurados, aumento de los aniones no mensurados o error de laboratorio (Tabla 5). Un aumento en el anión restante por una disminución de los cationes no mensurados (potasio, calcio o magnesio) es de rara observación en la clínica, ya que sus concentraciones son habitualmente bajas en relación con la del sodio, y un decremento significativo de ellas es incompatible con la vida. Es más frecuente que el aumento del anión restante se deba a un incremento en la concentración de aniones no mensurados. El aumento de los aniones no mensurados puede responder a una acumulación de ácidos fijos, como ocurre en la acidosis láctica o en la cetoacidosis, o a la elevación de los aniones de ácidos inorgánicos (sulfato, fosfato), como en la acidosis urémica. La acumulación de aniones exógenos (salicilatos, metanol) también puede conducir a un aumento del anión restante. El anión restante se utiliza con frecuencia para establecer el diagnóstico diferencial entre los distintos tipos de acidosis. En una acidosis con anión restante aumentado no complicada, por cada mEq de aumento en el anión restante, debe existir una disminución concomitante de 1 mEq/l en la concentración de bicarbonato. Cualquier desviación significativa de esta regla implica la existencia de un desorden mixto del equilibrio ácido base.

Tabla 5.- Causas de aumento del anión restante. Disminución de los cationes no mensurados: Hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia Aumento de los aniones no mensurados: Aniones orgánicos: lactato, cuerpos cetónicos Aniones inorgánicos: fosfato, sulfato Proteínas: hiperalbuminemia Aniones exógenos: salicilatos, nitrato, penicilina No identificados: paraldehido, etilenglicol, metanol, urea Error de laboratrio: Incremento falso del sodio sérico Disminución falsa del cloro o bicarbonato sérico

Disminución del anión restante. Intervienen los siguientes mecanismos: aumento de los cationes no mensurados, disminución de los aniones no mensurados, o error de laboratorio en la determinación de sodio, cloro o bicarbonato (Tabla 6). La disminución del anión restante atribuible a un aumento en la concentración de cationes no mensurados puede ocurrir en la hiperpotasemia, hipermagnesemia o hipercalcemia, o cuando se acumulan cationes anormales: gamma globulina en el mieloma, litio o THAM. La disminución del anión restante por un decremento en la concentración de los aniones no mensurados se constata en la hipoalbuminemia, que es probablemente la causa más frecuente de descenso del anión restante.

Tabla 6.- Causas de descenso del anión restante. Aumento de cationes no mensurados: Hiperpotasemia, hipermagnesemia, hipercalcemia Retención de cationes anormales: gamma globulina, litio, THAM Disminución de aniones no mensurados Hipoalbuminemia Error de laboratorio Pseudohiponatremia (hiperlipidemia, hiperviscosidad) Hipercloremia por intoxicación con bromuro

Una desventaja conceptual del anión gap reside en que la acidosis metabólica se puede presentar con un anión gap normal, en particular cuando la misma es consecuencia de una retención anormal del anión cloro. Otro problema es que el límite normal inferior del anión restante es tan bajo que no puede ser utilizado para detectar la alcalosis metabólica. Otro problema es que requiere la medición correcta de cuatro iones. Recientemente se ha concluido que el anión restante debe ser utilizado como un test auxiliar y no como un test primario en la evaluación de los trastornos ácido base. Análisis cuantitativo: En el año 1983, Peter Stewart publicó un análisis físico-químico de la fisiología ácidobase totalmente revolucionario. Según su trabajo, los iones hidrógeno y bicarbonato no son las variables independientes del equilibrio ácido-base sino que están determinadas por otros factores. Los cambios en el pH no son de este modo el resultado de la generación o de la remoción de estos iones per se, sino que son la consecuencia de los cambios en otras variables. A continuación se establecen los principios de este análisis. Virtualmente todas las soluciones en los seres vivos son soluciones acuosas que proveen una fuente inagotable de H+. Como ya se describió, en estas soluciones la concentración de H+ está determinada por la disociación del agua en iones H+ y OH-. Dicho de otro modo, los cambios en la concentración de H+ ocurren no como resultado de cuanto H+ es adicionado o removido, sino como

consecuencia de la disociación del agua. Los factores que determinan la disociación del agua son las leyes de la físico-química. Dos en particular se aplican en este contexto: la de electroneutralidad, que establece que en las soluciones acuosas la suma de todos los iones cargados positivamente debe ser igual a la suma de todos los iones cargados negativamente; y la de conservación de masas, que establece que la cantidad de sustancia permanece constante excepto que se adicione o genere, o se remueva o destruya. En el agua pura, de acuerdo al principio de electroneutralidad, la concentración de H+ debe ser igual a la concentración de OH-. En las soluciones más complejas, se deben considerar otros determinantes. En el plasma, los determinantes de la concentración de H + se reducen a tres. Si se conocen los valores de estos tres determinantes, la concentración de H+ puede ser predicha en cualquier condición. Estos tres determinantes son la presión parcial de CO2 (pCO2), la diferencia de iones fuertes (SID) y la concentración total de ácidos débiles (ATOT). El dióxido de carbono. El dióxido de carbono (CO2) es un determinante independiente del pH y es producido por el metabolismo celular o por titulación del HCO 3- por los ácidos metabólicos. Normalmente, la ventilación alveolar se ajusta para mantener la pCO2 arterial entre 35 y 45 mm Hg. Cuando la ventilación alveolar se aumenta o disminuye fuera de proporción con la producción de CO2, se produce un desorden ácido-base respiratorio. La producción de CO 2 por el organismo (220 ml/min) es igual a 15.000 mol/día de ácido carbónico. Esto se debe comparar con menos de 500 mmol/día de producción de todos los ácidos no respiratorios. El centro respiratorio, en respuesta a señales provenientes de la pCO2, pH y pO2, así como de otros elementos como el ejercicio, la ansiedad, etc., controla la ventilación alveolar. Una correlación precisa entre la ventilación alveolar y la producción metabólica de CO2 mantiene la pCO2 arterial en 40 mm Hg. La pCO2 arterial es ajustada por el centro respiratorio en respuesta a una alteración del pH producida por la acidosis o la alcalosis metabólicas en forma predecible. Cuando la eliminación de CO2 es inadecuada en forma relativa a la producción tisular, la pCO2 aumentará a un nuevo estado estable que está determinado por la nueva relación entre la ventilación alveolar y la producción de CO2. En forma aguda, este aumento en la pCO2 aumentará tanto la H+ como de HCO3-, de acuerdo con la ecuación de Henderson-Hasselbach. Por lo tanto, este cambio en la concentración de HCO3- es mediado por el equilibrio químico, no por una adaptación sistémica. En forma similar, el incremento en la concentración de HCO3- no actúa como buffer de la concentración de H+. No se produce un cambio en el exceso de base estándar (SBE). La acidosis tisular es habitual en la acidosis respiratoria, debido a que el CO 2 difunde en los tejidos. Si la pCO2 continúa aumentando el organismo puede intentar compensarla alterando otro determinante independiente del pH, en particular la SID. La diferencia de iones fuertes. El plasma contiene numerosos iones. Estos iones pueden clasificarse tanto por la carga: cationes positivos y aniones negativos; así como por su tendencia a disociarse en las soluciones acuosas. Algunos iones están completamente disociados en el agua, por ejemplo el Na+, K+, Ca2+, Mg2+ y Cl-. Estos iones se conocen como iones fuertes para distinguirlos de los iones débiles (albúmina, fosfato y HCO3-), que pueden estar cargados (disociados) o no. Algunos iones como el lactato están casi completamente disociados en las condiciones fisiológicas, de modo que pueden ser considerados iones fuertes. En una solución salina normal conteniendo sólo agua y NaCl, la suma de los cationes fuertes (Na+) menos la suma de los aniones fuertes (Cl-) es cero (Na+ = Cl-). En el plasma, sin embargo, los cationes fuertes, principalmente el Na +, superan a los aniones fuertes, principalmente el Cl-. La diferencia entre la suma de todos los cationes fuertes y

de todos los aniones fuertes [(Na+ + K+ + Ca2+ + Mg2+) - (Cl- + lactato)] es conocida como diferencia de iones fuertes (SID). Esta es referida habitualmente como la SID aparente (SIDa), entendiendo que también pueden estar presentes algunos iones no mensurados, referidos como XA-. La SID tiene un poderoso efecto electromecánico sobre la disociación del agua, y por ende sobre la concentración de H+. En la medida en que la SID se hace más positiva, la concentración de H+, un catión débil, disminuye, y por lo tanto el pH aumenta, a fin de mantener la electroneutralidad (Fig. 9). MEq/l

150 +

Na 100

HCO3Alb-

K+ Ca++

PiXA-

SID

Cl-

50 Mg++ 0 Fig. 9.- Electroneutralidad en el plasma: la suma de las cargas positivas es igual a la suma de las cargas negativas.

En los humanos sanos, la SIDa plasmática se encuentra entre 40 y 42 mmol/l, variando en los pacientes críticos. De acuerdo al principio de electroneutralidad, el plasma no puede estar cargado, de modo que la carga negativa remanente que debe balancear la SID derivará del CO2 y de los ácidos débiles (A-), y en mucha menor medida, del OH-. A pH fisiológico, la contribución del OH- es tan pequeña que puede ser ignorada. La concentración total de ácidos débiles (fundamentalmente fosfatos y albúmina) debe ser considerada en conjunto y por conveniencia se abrevia ATOT. El mantenimiento de la electroneutralidad en el plasma hace que la SID deba ser igual a la suma del bicarbonato más las cargas eléctricas negativas provistas por la albúmina y por los fosfatos inorgánicos: SID = (HCO3-) + (Alb-) + (Pi-). El producto de todos los aniones mensurables que contribuyen a las cargas negativas se refiere como SID efectiva (SIDe). La diferencia entre la SIDe y la SIDa, denominada “strong ion gap“ (SIG), en el humano sano es de menos de 2 mEq/L. En pacientes con insuficiencia renal la SIG es discretamente más alta: 5±3 mEq/L. El cálculo del SIG es complicado de realizar a la cabecera de la cama, pudiendo simplificarse esta técnica en base a normalizar el gap aniónico para la albúmina, fosfato y concentración de lactato. Sustituyendo el anión gap corregido en el lugar de la SIG, se encuentra una estrecha correlación entre ambos. El anión gap corregido se calcula con la siguiente fórmula:

AG corregido = ([Na+ + K+]) - [Cl- + HCO3-]) - 2,0 (albúmina [g/dl]) - 0,5 (fosfato [mg/dl]) - lactato (mEq/l). Control de la SID. Para alterar la SID, el organismo debe producir un cambio en las concentraciones relativas de cationes fuertes y aniones fuertes. El riñón es el órgano primario encargado de producir este cambio. El riñón puede excretar sólo una pequeña cantidad de iones fuertes en la orina cada minuto, por lo que se requieren minutos u horas para impactar en forma significativa la SID. El manejo de los iones fuertes por el riñón es extremadamente importante, debido a que cada ión Cl- que es filtrado, pero no reabsorbido, disminuye la SID. Debido a que la dieta de los humanos contiene cantidades similares de cationes fuertes y aniones fuertes, esta excreción de Cl- es responsable de la mayor parte de la regulación renal del equilibrio ácido base. Esto es particularmente aparente cuando se considera que el manejo del sodio y del potasio por el riñón está influenciado por otras prioridades, tales como el volumen intravascular y la homeostasis del potasio. En función de ello, el “manejo de los ácidos” por el riñón generalmente es mediado a través del balance de cloro. Es importante reconocer de que modo el riñón maneja el cloro. La aproximación tradicional a este problema, descrita precedentemente, se focaliza en la excreción de hidrógeno y enfatiza la importancia del NH3 y su catión agregado, NH4+. La excreción de hidrógeno, sin embargo, es irrelevante debido a que el agua provee una cantidad esencialmente infinita de H+. El riñón no excreta H+ en mayor medida como NH4+ que como H2O. El propósito de la amoniogénesis renal es permitir la excreción de Cl - sin Na+ o K+. Esto se logra proveyendo un catión débil (NH4+) para excretar con Cl-. En definitiva, el NH4+ no es importante para el mantenimiento del balance ácido base sistémico por su capacidad de transporte de H+ o por su acción directa en el plasma (la concentración plasmática normal de NH4+ es de 0,01 mEq/l), sino por su “coexcreción” con Cl-. El NH4+ no es producido solamente por el riñón. La amoniogénesis hepática, y la glutaminogénesis, son importantes para el balance ácido base sistémico, y como es de esperar son finamente controladas por mecanismos que son sensibles al pH plasmático. Esta reinterpretación del rol del NH4+ en el balance ácido base es soportada por la evidencia que la glutaminogénesis hepática es estimulada por la acidosis. Los ácidos débiles. Los ácidos débiles presentan una carga neta negativa y existen en la forma disociada (A-) y unida a hidrógeno o no disociada (AH). La combinación de la forma unida y no unida se denomina en forma colectiva ATOT. La contribución neta de estas sustancias al balance electroquímico es relativamente pequeña en comparación con la SID, y depende de la cantidad presente de proteínas, en particular albúmina, y de fosfatos. Con el objeto de simplificar la aproximación de Stewart al estado ácido base, se admite que el componente exclusivo del SID es la albúmina. Para calcular el efecto de la albúmina sobre el exceso de bases, se admite que a un pH de 7,40, el coeficiente de corrección sería de 0,25 (42-[ albúmina]g/l), considerando que el valor normal de albuminemia es 42 g/l. En un paciente con una concentración de albúmina de 24 g/l, el efecto sobre el exceso de base sería: 0,25 x (42-24) = 4,5 mEq/l. Los pacientes críticos frecuentemente tienen hipoalbuminemia y su ATOT se encuentra reducida, produciendo por ello una alcalemia. Estos pacientes sin embargo no están generalmente

alcalémicos ya que su SID también está reducida. Cuando estos pacientes tienen un pH normal y una base buffer y una concentración de CO3H- normales, es más apropiado considerar a esto como una compensación fisiológica de una ATOT disminuida que clasificarlo como un desorden ácido-base complejo, tal como una acidosis metabólica asociada a una alcalosis hipoalbuminémica. Desde el punto de vista práctico, esto significa que la hipoalbuminemia no se debe considerar un trastorno del equilibrio ácido base. En la Tabla 7 se muestra una clasificación de los disturbios ácido-base basada en los conceptos precedentes. En esta formulación, los disturbios ácido-base metabólicos pueden ser causados por dos tipos de anormalidades: una SID anormal o una concentración anormal de ácidos débiles no volátiles. Tabla 7.- Clasificación de los disturbios ácido-base primarios. Acidosis Alcalosis I. Respiratoria ↑PCO2 ↓ PCO2 II. No respiratoria (metabólica) 1.- SID anormal a. Exceso/deficit de agua ↓SID, ↓(Na+) ↑SID, ↑(Na+) b. Imbalance de aniones fuertes i. Exceso/deficit de cloro ↓SID, ↑(Cl-) ↑SID, ↓(Cl-) ii. Exceso de aniones no identificados --↓SID, ↑(XA-) 2.- Acidos débiles no volátiles a. Albúmina sérica ↓ (Alb) ↑ (Alb) b. Fosfatos inorgánicos ↓ (Pi) ↑ (Pi)

TRASTORNOS PRIMARIOS Y MECANISMOS DE COMPENSACIÓN Como ya se adelantó, los cambios primarios en el equilibrio ácido base pueden ser originados por procesos respiratorios o metabólicos. A su vez, cada trastorno puede dar origen a un cambio inverso en el sistema no afectado, generando un mecanismo de compensación (Tabla 8).

Tabla 8.- Los cuatro disturbios ácido base simples. Trastorno

Cambio primario

Respuesta secundaria

Acidosis metabólica Alcalosis metabólica Acidosis respiratoria

Disminución del CO3HAumento del CO3HAumento de la PaCO2

Alcalosis respiratoria

Disminución de la PaCO2 Disminución del CO3H-

Disminución de la PaCO2 Aumento de la PaCO2 Aumento del CO3H-

Mecanismo de la respuesta secundaria Hiperventilación Hipoventilación Titulación ácida de los buffers tisulares, aumento transitorio en la excreción de ácidos y aumento sostenido en la reabsorción de bicarbonato por el riñón Titulación alcalina de los buffers tisulares; disminución transitoria en la excreción de ácidos y disminución sostenida en la reabsorción de bicarbonato por el riñón

La compensación respiratoria de los trastornos metabólicos del equilibrio ácido base es altamente predecible, es decir, que la PCO2 que es apropiada para cada cambio en la concentración de bicarbonato sérico puede ser estimada en forma precisa. La incapacidad de la respiración para adaptarse adecuadamente a la hipo o hiperbicarbonatemia indica que otro proceso patológico primario puede estar actuando sobre el sistema respiratorio, violando la compensación normal. Una PCO2 que es muy alta o muy baja para un cambio determinado en la concentración de bicarbonato identifica la presencia de otro proceso patológico primario: acidosis respiratoria si la PCO2 es muy alta o alcalosis respiratoria si es muy baja. Existen dos conceptos a retener. Aunque la compensación respiratoria comienza en minutos del descenso del nivel de bicarbonato, la misma toma muchas horas para que la PCO2 alcance su nuevo estado estable. Las fórmulas predictivas para establecer el valor de PCO2 son aplicables sólo al alcanzar este estado estable. Su aplicación prematura, cuando tanto la PCO2 como el bicarbonato se encuentran variando, puede llevar al diagnóstico erróneo de un trastorno mixto del equilibrio ácido base. En general, el estado estable se logra en 24 a 36 horas. El otro concepto es que el evento compensador no normaliza el pH, sino simplemente disminuye su desviación de lo normal. En efecto, es precisamente el pH anormal el que mantiene la respuesta pulmonar. Los disturbios primarios de la PCO2 son lo que caracterizan los desordenes respiratorios del equilibrio ácido-base. La PCO2 anormal y el disturbio asociado en el pH desencadenan los cambios metabólicos compensatorios que alteran la concentración de bicarbonato para acercar el pH a los valores normales. La alteración de la PCO2 provoca cambios en los buffers tisulares y circulantes para modificar discretamente la concentración de bicarbonato, y en horas o días, los cambios renales en la excreción de ácidos permiten un retorno del pH próximo a lo normal. Esta actividad buffer aguda y crónica retorna la relación CO3H-/CO2 próximo a lo normal.

En la Tabla 9 se indican los distintos rangos de compensación predecibles para los distintos trastornos ácido base. Tabla 9.- Límites de compensación en los trastornos ácido base. Acidosis metabólica aguda: PCO2 = 1,5 x (CO3H-) + 8 Nivel máximo de respuesta: 10 mmHg Alcalosis metabólica aguda: PCO2 = 0,9 x (CO3H ) + 15 Nivel máximo de respuesta: 65 mmHg Alcalosis respiratoria aguda: (CO3H-) = 24 + (40 - PCO2) x 0,2 Nivel máximo de respuesta: 10-18 mEq

Alcalosis respiratoria crónica: (CO3H-) = 24 + (40 - PCO2) x 0,4 Nivel máximo de respuesta: 12-15 mEq

Acidosis respiratoria aguda: (CO3H-) = 24 + (PCO2 - 40) x 0,1 Nivel máximo de respuesta: 30 mEq Acidosis respiratoria crónica (CO3H-) = 24 + (PCO2 - 40) x 0,35 Nivel máximo de respuesta: 45 mEq Para convertir mm Hg en kPa multiplicar el valor obtenido por 0,1333

En la Fig. 10, por su parte, se indica un mapa ácido base realizado a partir de las ecuaciones precedentes, relacionando el pH y el exceso de base para establecer un tipo particular de trastorno ácido base. Los valores de gases arteriales que salen fuera de las bandas de compensación específicas para los desordenes simples, sugieren que existe un disturbio mixto. Sin embargo, cuando los valores se encuentran dentro de una banda de confidencia particular, no se debe asumir que esto necesariamente indique que está presente el disturbio simple reconocido. Por ejemplo, un paciente con alcalosis metabólica más acidosis respiratoria aguda puede tener gases en sangre que entren dentro de la banda de confidencia de la acidosis respiratoria crónica. Por tanto, cuando los valores se encuentran dentro de las bandas de confidencia de un desorden particular, solo indican que el resultado es consistente con el desorden. También es posible la presencia de un disturbio mixto. Sólo la adecuada evaluación clínica permitirá el diagnóstico definitivo.

Fig. 10.- Mapa de trastornos simples del estado ácido base.

APROXIMACIÓN SISTEMÁTICA AL ANÁLISIS DE LOS PROBLEMAS ÁCIDO BASE El análisis adecuado de los problemas ácido base requiere una aproximación sistemática tal como se indica en la Tabla 10. Es importante recordar que un conjunto de parámetros ácido base nunca son diagnósticos de un desorden particular, sino que son consistentes con un rango de anormalidades ácido base. Lo que en apariencia parece ser un desorden simple, en la realidad puede representar el interjuego de varios disturbios ácido base coexistiendo.

Tabla 10.- Aproximación sistemática al análisis de los problemas ácido base (Madias N.). 1. Establecer la consistencia interna de los datos ácido base, lo que significa que respondan a la ecuación matemática de Henderson-Hasselbach. 2. Obtener información clínica, incluyendo la historia y el examen físico, para reconocer claves de un trastorno ácido base particular. 3. Calcular el anión restante. 4. Identificar el desorden ácido base primario o dominante y reconocer si existe un trastorno simple o un desorden mixto. 5. Examinar los electrolitos séricos y otros datos de laboratorio útiles. 6. Si está presente una alcalosis metabólica, medir el cloro urinario y el pH urinario. 7. Si existe una acidosis metabólica con anión restante normal, medir el pH urinario y los electrolitos urinarios para establecer el anión restante urinario: (Na +) + (K+) – (Cl-)

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ACIDOSIS METABOLICA El presente artículo es una actualización al mes de julio del 2006 del Capítulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

DEFINICIÓN La acidosis metabólica se define como un proceso fisiopatológico anormal en el que primariamente tiene lugar una ganancia de ácido fuerte o una pérdida de bicarbonato del fluido extracelular. La acidosis metabólica se produce por una disminución en la diferencia de iones fuertes (SID), que produce una fuerza electroquímica que resulta en un aumento de la concentración de H+ libre. Una persona normal experimenta diariamente una ganancia de ácidos fuertes de 50 a 80 mEq, producidos por el catabolismo proteico, y una pérdida de ácidos por vía renal, cuantitativamente igual a la ganancia. Como la ganancia de bicarbonato es despreciable y su pérdida no tiene lugar en el individuo normal, el balance de hidrógeno metabólico es igual a cero. La acidosis metabólica simple se caracteriza químicamente por la acumulación de ácidos fijos, con la resultante disminución de la concentración de bicarbonato, y por un aumento secundario de la ventilación, con el resultante descenso de la PaCO2. El pH final será función de la disminución primaria de la concentración de bicarbonato, que es contrarrestada por la respuesta respiratoria normal. El grado de acidemia será función de la severidad de la acidosis metabólica, del grado de la compensación, y de la existencia o no de otro trastorno asociado del equilibrio ácido base. En términos de la ecuación de Henderson-Hasselbach, el bicarbonato sérico está disminuido en relación con el ácido carbónico. La relación normal CO3H-/CO3H2 disminuye y el pH también. Desde el punto de vista del laboratorio, la acidosis metabólica se caracteriza por un pH sanguíneo inferior a 7,35, una tasa de bicarbonato plasmático inferior a 21 mmol/l, una PaCO2 por debajo de 35 mm Hg y un exceso de base negativo.

PATOGENIA La patogénesis de la acidosis metabólica es una extensión directa de la dinámica del metabolismo normal de los ácidos fijos. Por lo tanto, la acidosis metabólica se puede producir cuando existe una sobreproducción patológica de ácidos fijos, una pérdida del buffer bicarbonato del espacio extracelular, o una falla en los mecanismos normales de excreción renal de ácidos. Los iones hidrógeno e hidroxilo no son iones fuertes debido a que normalmente no permanecen disociados en el plasma, reasociándose rápidamente para formar agua o combinándose con numerosas moléculas dentro del plasma (proteínas, ácidos débiles). Los mismos no están

incluidos en la ecuación de SID pero continúan siendo fundamentales en el proceso de mantener la neutralidad electroquímica. La concentración de iones hidrógeno presentes, más aquellos producidos por la disociación del agua, además de preservar la neutralidad electroquímica, determina el pH del plasma. Como ya se adelantó, existen sólo tres determinantes independientes de la concentración de iones hidrógeno en la sangre y por lo tanto determinantes del pH: PaCO2, ATOT y SID. Cualquier cambio en el pH resulta de un cambio en una o más de estas variables, además de los cambios secundarios en los iones hidrógeno creados o removidos a través de la disociación o formación de moléculas de agua dentro del espacio acuoso del plasma. Puesto que ATOT habitualmente no cambia rápidamente, las variables más dinámicas son la PaCO2 y la SID. Los cambios en la SID se producen por la adición o remoción de cationes o aniones fuertes. Cuando un anión fuerte o su metabolito (cloruro, lactato, cuerpos cetónicos, salicilatos, etilen glicol, metanol) se adiciona a la solución plasmática, la SID (cationes fuertes - aniones fuertes) disminuye. A los fines de preservar la neutralidad electroquímica, se produce la disociación del agua y aumenta la concentración de H+, aumentando la acidez del plasma y disminuyendo el pH. A la inversa, cuando se adiciona un catión fuerte (Na+, K+, Mg++, Ca++), la SID aumenta. Para mantener la neutralidad electroquímica, se retiran iones H+ de la solución por reasociación con el OH- para formar agua. Esta reducción en iones hidrógeno reduce la acidez del plasma, o sea que promueve una alcalosis. Los iones fuertes generalmente no son adicionados ni eliminados en forma individual del espacio plasmático. Sin embargo, se producen cambios en las cantidades relativas e influencian la SID. Un claro ejemplo de esto se produce cuando se administra en forma rápida una cantidad importante de solución salina normal. Aunque se adicionan Cl- y Na+ en igual cantidad, la concentración séerica de Cl- cambia más debido a su concentración menor inicial en el plasma. El efecto del aumento del cloro es una disminución de la SID, produciendo una acidosis hiperclorémica en la medida en que se produce la disociación del agua para proveer el catión necesario, H+, para mantener la neutralidad electroquímica. Los iones hidroxilo producidos por la disociación del agua no interactuan como iones fuertes y permanecen disponibles para la reasociación con el hidrogeno. Como el pH es definido sólo por la concentración de iones hidrógeno, no es alterado por la presencia de estos iones OH. La respuesta bioquímica primaria inmediata dentro del plasma se acompaña de un mecanismo compensatorio secundario más lento. La manipulación del sodio y del cloro en el riñón es esencial para regular la SID, y por lo tanto, para compensar los cambios en el pH.

CLASIFICACIÓN El cálculo del anión gap del suero permite separar a las causas de acidosis metabólica en dos tipos mayores (Tabla 1 y Fig. 1). El primer tipo se caracteriza por un anión gap normal (acidosis

con anión gap normal o acidosis metabólica hiperclorémica), mientras que el segundo tipo muestra un anión gap elevado (acidosis con anión gap elevado o acidosis metabólica normoclorémica).

Tabla 1.- Causas de acidosis metabólica. Con anión gap elevado Cetoacidosis Diabética Alcohólica Ayuno Errores congénitos del metabolismo Acidosis láctica Tipo A: Hipoperfusión tisular Tipo B Insuficiencia renal crónica o aguda tardía Tóxicos: salicilatos, metanol, paraldehido, etilenglicol

C a t i o

Con anión gap normal e hipercloremia Con potasio normal o alto Hipoaldosteronismo, enfermedad de Addison Acidosis urémica precoz Hiperalimentación Posthipocapnia Acidosis dilucional Ingestión de productos con cloruro Acidosis tubular renal tipo IV Con potasio bajo Trastornos gastrointestinales: diarrea, fístulas biliares o pancreáticas Ureterosigmoidostomía, vejiga ileal Inhibidores de la anhidrasa carbónica Acidosis tubular renal tipo I y II

Acidosis con anión gap

Acidosis hiperclorémica

Cationes no mensurados (K, Ca, Mg) Aniones no mensurados (Proteínas, SO4, PO4,

{ aniones orgánicos)

Fig. 1.- Características del anión gap en la acidosis metabólica.

La acidosis metabólica con un anión gap normal refleja la pérdida de bicarbonato como tal, el fracaso en la repleción de los depósitos de álcalis por la depleción producida por la carga endógena diaria de ácidos fijos, la adición de HCl o sus precursores, o una expansión del volumen extracelular con soluciones que no contienen bicarbonato, produciendo una acidosis dilucional. Dos mecanismos fundamentales explican el desarrollo de la acidosis metabólica con anión gap elevado. Primero, el aporte de una carga excesiva de ácidos no HCl, endógenos o exógenos, que superan la capacidad normal del organismo de procesarlos y excretarlos. Segundo, una disminuida capacidad del riñón para excretar la carga normal de acidosis fijos endógenos, la que es responsable de la acidosis urémica.

SISTEMAS DE COMPENSACIÓN Mecanismos buffer extracelulares El ingreso de ácidos fuertes en el líquido extracelular provoca la disminución de los aniónes buffer y determina el descenso del bicarbonato y de los buffers no bicarbonato. El consumo del buffer bicarbonato no modifica los valores de PaCO2, ya que el sistema aire alveolar-sangre permite su reajuste inmediato.

Mecanismo buffer intracelular Pitts ha demostrado la importancia de los tampones intracelulares mediante experiencias de sobrecarga ácida aguda en cerdos nefrectomizados. Es así como en la acidosis metabólica aguda, sobre 100% de iones hidrógeno administrados, 43% son amortiguados en el medio extracelular, fundamentalmente por el bicarbonato, y el 57% restante en el interior de las células, a través del intercambio de iones hidrógeno por iones sodio y potasio liberados por los fosfatos o las proteínas celulares. El incremento en la concentración de iones hidrógeno extracelulares determina un reajuste de los flujos de hidrógeno, potasio y sodio, de modo que la concentración de hidrógeno intracelular aumenta y la concentración de potasio y de sodio intracelular disminuye. El calcio tiende a dejar el hueso y es reemplazado por hidrógeno. La velocidad de difusión del hidrógeno hacia el interior de la célula es bastante lenta, de modo que se requiere un tiempo relativamente prolongado antes de que la neutralización intracelular adquiera jerarquía, al contrario de lo que ocurre con la compensación extracelular. Sin embargo, en última instancia, la neutralización intracelular es mayor cuantitativamente que la neutralización extracelular. El movimiento de hidrógeno hacia el interior de la célula se refleja en el fluido extracelular por un aumento en la concentración de potasio, y se ha calculado que por cada 0,1 de disminución de la cifra de pH, se incrementa en 0,6 mEq la potasemia. Esta relación, sin embargo, excepcionalmente se observa, debido a las múltiples variables que interaccionan para establecer los valores definitivos de potasio sérico en presencia de un trastorno ácido base. Se debe tener en cuenta también el poder tampón del hueso, ya que el calcio es susceptible de intercambiarse con iones hidrógeno en el curso de la acidosis metabólica de larga evolución, lo cual explica ciertas descalcificaciones que se producen bajo estas circunstancias. Mecanismo de compensación pulmonar El sistema nervioso, responsable del control de la ventilación alveolar, es sensible al aumento de la concentración de iones hidrógeno que se produce cuando se adiciona un ácido al líquido extracelular. El mecanismo por el cual un aumento en la concentración de hidrógeno estimula la ventilación alveolar no es totalmente conocido, pero parece involucrar receptores en el sistema nervioso central y quimioreceptores periféricos en los cuerpos carotídeos y aórtico. El incremento resultante de la ventilación alveolar es causado tanto por un aumento del volumen corriente como de la frecuencia respiratoria, con mayor incremento proporcional del volumen corriente. Como consecuencia del aumento de la ventilación alveolar, se elimina el exceso de dióxido de carbono que ocasiona la neutralización por el buffer bicarbonato del hidrógeno adicionado. De tal modo, si el individuo tiene un sistema nervioso y un aparato respiratorio normales, la PaCO2 descenderá a niveles predecibles en función de la magnitud del descenso del pH. Se admite generalmente que una PaCO2 de 12 mm Hg es el límite de respuesta respiratoria que se puede esperar en el curso de la acidosis metabólica.

Excepto en pacientes con daño neurológico o insuficiencia respiratoria sobreagregada, el inicio de la respuesta respiratoria a la acidosis metabólica es rápido y ocurre dentro de minutos después de la adición de la carga ácida. Sin embargo, se requieren de 12 a 36 horas de acidosis estable para que la PaCO2 alcance su nadir. Esta respuesta puede ser utilizada clínicamente para sospechar la gravedad de la acidosis. En pacientes en asistencia respiratoria mecánica, una ventilación minuto inadecuada puede hacer insuficiente o nula esta compensación. Si la acidosis metabólica se hace crónica, la compensación ventilatoria se hace cada vez menos efectiva, posiblemente porque el esfuerzo muscular necesario para mantenerla no puede sostenerse durante períodos muy largos. Por otra parte, si el pH de la sangre desciende por debajo de 7,10, la respuesta respiratoria no aumenta sino que tiende a disminuir. Mecanismo de compensación renal Si bien el riñón no actúa en forma inmediata a la instalación de un desequilibrio ácido base, su participación asegura la eliminación definitiva de la carga ácida o alcalina aportada. El máximo de compensación renal para un trastorno ácido base se logra a los 3 a 5 días de instalado el trastorno primario. En condiciones normales, el riñón elimina entre 50 y 80 mEq de iones hidrógeno por día provenientes del metabolismo endógeno. En presencia de acidosis, este valor puede llegar a 500 mEq por día, constituidos por 100 mEq de acidez titulable y 400 mEq de amonio. En otro apartado de este mismo capítulo se estudia el fracaso renal para la eliminación de hidrógeno. Estándares de compensación máxima En el estado estable de la acidosis metabólica existe una relación precisa, bien definida y predecible entre la magnitud del descenso del bicarbonato y el grado de hipocapnia. Existen al menos tres fórmulas que proveen una estimación de la compensación respiratoria.

PaCO2 esperada = últimos 2 dígitos del pH x 100 PaCO2 esperada = (CO3H- medido) + 15 PaCO2 esperado = 1,5 (CO3H- medido) + 8 ± 2

La PaCO2 que existe en relación con cualquier decremento en la concentración de bicarbonato sérico oscila dentro de una banda muy estrecha. En la medida en que la PaCO2 se modifique muy por encima o muy por debajo para el grado de cambio en el bicarbonato sérico, se deberá considerar que la respuesta pulmonar a la hipocarbonatemia es anormal, y esta alteración de la relación normal CO3H-/PCO2 es indicativa de que un trastorno ácido-base respiratorio primario se

ha sobreimpuesto a la acidosis metabólica. En conclusión, es posible diagnosticar un trastorno ácido-base mixto por la inadecuada correlación entre la PaCO2 y el descenso de la concentración de bicarbonato. CUADRO CLÍNICO En la Tabla 2 se reseñan algunos de los efectos sistémicos de la acidosis metabólica. Los efectos de la acidosis sobre el aparato cardiovascular son críticos. La acidosis deteriora la función cardiovascular por los siguientes mecanismos: 1) deprime el tono vascular; 2) altera la liberación y/o la respuesta a las catecolaminas; 3) deprime la contractilidad miocárdica; 4) altera el metabolismo miocárdico; y 5) altera la conducción e induce arritmias. Tabla 2.- Efectos sistémicos de la acidosis metabólica. Cardiovasculares Disminución de la función contráctil cardiaca Centralización del volumen sanguíneo (venoconstricción y dilatación arteriolar) Disminución del flujo renal y hepático Disminución del umbral de fibrilación ventricular Disminución de la sensibilidad cardiaca a las catecolaminas Taquicardia Neurológicos Obnubilación y coma Aumento del flujo sanguíneo cerebral Aumento de la descarga simpática Disminución de la respuesta a las catecolaminas circulantes Disminución del metabolismo cerebral Respiratorias Aumento de la ventilación minuto Disnea Disminución de la contractilidad y endurance diafragmática Fatiga de los músculos respiratorios Metabólicas Inhibición de la glicolisis anaerobia Hiperkalemia (acidemia inorgánica) Hiperfosfatemia Aumento del índice metabólico Aumento del catabolismo proteico Resistencia a la insulina Esqueleto Osteomalacia Fracturas patológicas

La acidemia deprime la contracción del músculo liso arterial y reduce el tono arterial, en particular en los pequeños vasos arteriolares de resistencia. La respuesta ocurre tanto en presencia como en ausencia de bloqueo α o β. La vasodilatación de la acidemia es inicialmente contrarrestada por el aumento de la liberación de catecolaminas. In vitro se ha demostrado que la acidemia es un factor depresor miocárdico directo, disminuyendo la fuerza contráctil hasta en un 20%. La acidemia disminuye el empleo de lactato por el corazón y disminuye la fosfocreatina miocárdica, aumenta la concentración de calcio celular en reposo y aumenta la liberación del catión desde el retículo sarcoplásmico en actividad. Esto genera disfunción diastólica. Las arritmias son comunes en la acidemia. En las formas moderadas, el aumento de las catecolaminas produce taquicardia sinusal. Cuando la acidemia es severa, aumenta la actividad vagal y se produce bradicardia. Existe también un aumento del riesgo para la fibrilación ventricular La acidosis deteriora la función del sistema nervioso central y periférico. Si bien la acidosis deprime al sistema nervioso central, este efecto es más evidente con la acidosis respiratoria. El pH sanguíneo modifica la capacidad de unión del oxígeno a la hemoglobina y la liberación de oxígeno. La acidemia disminuye la afinidad del oxígeno por la hemoglobina, desviando la curva de disociación hacia la derecha. Los desordenes ácido base alteran el calcio, fósforo y potasio sérico. La acidemia aumenta el calcio iónico, y también permite una mayor disociación del catión desde las proteínas plasmáticas. Un aspecto importante de la función del pH es su efecto sobre el metabolismo. El ejemplo más conocido es el control de la actividad enzimática de la fosfofructoquinasa, que cataliza un paso importante del metabolismo glúcido. La glicolisis produce ácidos láctico y pirúvico; la acumulación de estos reduce el pH, y el pH bajo funciona como un sistema de retroalimentación negativo, inhibiendo la actividad de la enzima. La mayoría de las enzimas operan más eficazmente a un pH óptimo. A medida que éste varía desde el óptimo, la actividad de la enzima cambia. Recientemente se ha comprobado que la acidosis está íntimamente ligada con la activación inmune. La resucitación con cristaloides sirve como un potente estimulante para la activación de los glóbulos blancos, evidenciado por una explosión oxidativa y la expresión de moléculas de adhesión en la superficie celular. Con la infusión de solución salina hipertónica se ha demostrado una activación de las protein-kinasas de las células T. La infusión intravascular de ácidos produce injuria pulmonar aguda y aumenta la concentración de óxido nítrico exhalado en un modelo de ratas, y se ha sugerido que la corrección de la acidosis puede mejorar la expresión de la óxido nítrico sintetasa y reducir la injuria pulmonar.

LABORATORIO La acidosis metabólica se caracteriza por un pH sanguíneo por debajo de 7,35, una tasa de bicarbonato plasmático inferior a 21 mmol/l, una PaCO2 por debajo de 35 mm Hg y un exceso de base negativo. La acidosis metabólica se asocia frecuentemente con un aumento del anión gap. En estos casos, los aniones generadores de tal incremento se originan en ácidos, que titulan al bicarbonato y producen acidosis.De acuerdo con el estado de la cloremia, las acidosis metabólicas han sido divididas en dos grandes grupos: con anión gap normal e hipercloremia y con anión gap aumentado y cloremia normal o baja (Tabla 1). Anión gap La evaluación diagnóstica de la acidosis metabólica requiere una síntesis de la información clínica con los datos de gases en sangre y electrolitos séricos. El conocimiento de los valores de los electrolitos séricos permite identificar el ácido causal, y por ende, definir la etiología de la acidosis. El anión gap refleja aquellos aniones distintos del cloruro y del bicarbonato, necesarios para contrabalancear las cargas positivas del sodio. Como se indicó, el anión gap corresponde a: Anión gap = Na+ - (Cl- + CO3H-) El anión gap normal, habitualmente entre 10 y 14 mEq/l, está constituido por las proteínas con carga negativa, fosfatos, sulfatos y aniones orgánicos. Un aumento en el anión gap corresponderá, con raras excepciones, a la acumulación de un ácido. En la Tabla 3 se indica la relación iónica presente en distintos tipos de acidosis.

Tabla 3.- Relación entre la acidosis y el anión gap. Normal Sodio Cloro Bicarbonato Anión gap

140 105 25 10

Acidosis con anión gap normal 140 115 15 10

Acidosis con anión gap elevado 140 105 15 20

Los ácidos fuertes reaccionan con el CO3HNa del suero para formar la sal sódica del ácido y CO3H2. La deshidratación de este último produce dióxido de carbono y agua, siendo el CO2 eliminado por el pulmón. El reemplazo del bicarbonato por aniones distintos del cloruro aumenta el anión gap. El reemplazo estequiométrico del bicarbonato por el cloruro mantiene la suma constante y define la acidosis metabólica hiperclorémica con anión gap normal. En la acidosis con anión gap elevado, el aumento en el anión gap debe igualar el decremento en la concentración de bicarbonato, puesto que el cambio en el anión gap refleja el ácido acumulado que titula al álcali. Cuando no se

mantiene la estequiometría entre el incremento en el anión gap y el decremento en la concentración de bicarbonato, se debe admitir la existencia de un trastorno metabólico combinado.

PRONOSTICO Diversos estudios evaluaron la asociación entre la acidosis metabólica y la evolución en pacientes críticos, focalizados ya sea a la etiología específica (Ej. acidosis láctica) o al grado de acidosis (Ej. grado de exceso de base). Estos estudios condujeron a controversias respecto a sí la acidosis es meramente un marcador de la severidad de la enfermedad o si la misma por si es causal de la gravedad del proceso. Una serie de evidencias experimentales sugieren que la acidosis por si puede influir la hemodinamia y la inmunidad innata. Algunos estudios sugieren que diferentes ácidos se asocian con diferentes respuestas. Si el pH o el grado de acidosis metabólica, caracterizado por el exceso de base, tuvieran por si mismos un valor determinante en la evolución, se debería esperar una mortalidad similar entre los distintos subtipos de acidosis metabólica. Esto no se ha podido comprobar. En efecto, los hallazgos de distintos estudios demuestran que diferentes etiologías de acidosis metabólica están asociadas con diferentes índices de mortalidad, y que la severidad de la acidosis, medida por el pH o el exceso de bases, no se asocia en forma independiente con la mortalidad hospitalaria luego de controlarlo por el anión causal (lactato, cloruro u otros). En comparación con el cloruro, la acidosis debida al lactato u otros aniones se asocia con una mortalidad hospitalaria más elevada. Este hallazgo no es sorprendente cuando el anión causal es el lactato, debido a que la acidosis láctica se sabe desde hace tiempo que se asocia con una mayor mortalidad. Sin embargo, otros aniones, medidos por el SIG, no se asocian claramente con una mayor mortalidad en todos los estudios. Mientras que algunos estudios sugieren que el SIG se asocia con una mayor mortalidad en los pacientes críticos, otros no presentan los mismos resultados. La acidosis hiperclorémica, por su parte, se asocia con una mortalidad similar a la del grupo no acidótico. Esto es comprensible debido a que muchos casos de acidosis hiperclorémica son iatrogénicos, debido a la administración de fluidos intravenosos ricos en cloruro, y pueden ser evitados con una resucitación con soluciones más balanceadas.

ACIDOSIS METABÓLICA CON ANIÓN GAP ELEVADO

INSUFICIENCIA RENAL La acidosis metabólica es un hallazgo frecuente en los pacientes con insuficiencia renal. Sobreviene habitualmente en una fase avanzada del proceso, excepto en los portadores de pielonefritis o de una enfermedad tubular primitiva. A la inversa de las acidosis metabólicas por

aporte, diabéticas o tóxicas, la acidosis de la insuficiencia renal es de larga evolución y tiende a estabilizarse espontáneamente a pesar de que la función renal continúe deteriorándose. Esta constatación es la prueba de que otros factores, además del riñón, desempeñan un papel en la génesis y mantenimiento de la acidosis metabólica de la insuficiencia renal crónica. En la insuficiencia renal crónica se pueden constatar dos tipos de acidosis metabólica. En pacientes con insuficiencia moderada y clearance de filtración glomerular no menor de 25 ml/min, puede desarrollarse una acidosis metabólica hiperclorémica. En pacientes con insuficiencia renal más grave se suele producir una acidosis metabólica con anión gap elevado. La acidosis metabólica hiperclorémica es el resultado de la contracción de volumen, del déficit de aldosterona o de un defecto de acidificación tubular distal. Es más frecuente en pacientes con nefritis intersticial y nefritis perdedora de sal, pero puede aparecer en la insuficiencia renal crónica moderada de cualquier etiología. Cualquiera que sea su causa, la insuficiencia renal crónica conduce a una acidosis metabólica con anión gap elevado cuando la tasa de filtración glomerular desciende por debajo de 25 ml/min. La causa del déficit de excreción de iones hidrógeno es la disminución del número de nefrones activos. En la uremia crónica, la posibilidad de crear un gradiente de pH entre el plasma y la orina está conservado. Del mismo modo, la acidez titulable de la orina se modifica poco, ya que depende del pH urinario y del débito de fosfatos. Este último permanece inalterado por cuanto el descenso de la filtración glomerular se compensa con la disminución de la reabsorción tubular. Por el contrario, la amoniuria está considerablemente disminuida y existe además una disminución de la reabsorción de bicarbonato. La amoniuria es muy baja en los urémicos. Como el pH urinario está también disminuido, no se trata de un trastorno de difusión del amonio de la célula tubular a la orina, sino de un defecto de síntesis intratubular de amoníaco. Por otra parte, mientras que en condiciones de normalidad la reabsorción de bicarbonato es completa para concentraciones plasmáticas normales o subnormales, en la insuficiencia renal crónica aparece bicarbonato en la orina con concentraciones plasmáticas comparables. Se admite que el proceso responde a un déficit de reabsorción proximal de bicarbonato, trastorno éste de patogenia no conocida. La circunstancia más común productora de acidosis metabólica con aumento del anión gap en los pacientes dializados es la sobreproducción de ácidos orgánicos. Esto ocurre en la cetoacidosis diabética o alcohólica, acidosis láctica, y ciertas intoxicaciones. El manejo de estos desordenes estará dirigido a combatir la producción excesiva de ácidos. El paciente con insuficiencia renal se encuentra en ventaja relativa sobre los pacientes con riñones funcionantes cuando se produce un exceso de ácidos orgánicos, ya que ninguno de los aniones del ácido son perdidos del organismo. Como resultado, el sujeto anéfrico puede regenerar todo el bicarbonato que se consumió en tamponar el exceso de ácido producido, si la producción puede ser detenida y el metabolismo de los aniones a CO2 y agua puede ser realizado sin inconvenientes. En los pacientes diabéticos con cetoacidosis, la terapéutica exclusivamente con

insulina puede restaurar la concentración a lo normal del bicarbonato dentro de las 10 horas, sin necesidad de diálisis, aporte de fluidos o reemplazo de bicarbonato. Estos pacientes, por supuesto, no sufren pérdidas de fluido por diuresis osmótica. La conducta automática de administrar fluidos a los pacientes con cetoacidosis diabética puede tener consecuencias desastrosas en los pacientes con insuficiencia renal. Cuando la producción de ácidos orgánicos no puede ser detenida, como en ciertos tipos de acidosis láctica, la diálisis es el mejor método para la corrección rápida de la acidosis. La presencia de una acidosis metabólica que requiera intervención terapéutica en los pacientes en diálisis dependerá de la magnitud de la reducción de la concentración de bicarbonato. Teniendo en cuenta la variabilidad normal de este parámetro, se debe evaluar la magnitud y el tiempo de la disminución, excepto en caso de que se produzca un descenso abrupto de más de 4 mEq/l, a los efectos de establecer la presencia de una acidosis metabólica nueva. Basado en los valores obtenidos en grupos poblacionales, la acidosis metabólica que requiere intervención se define por la presencia de una concentración de CO2 total menor de 22 mEq/l en pacientes en diálisis ambulatoria peritoneal crónica, menor de 17 mEq/l en pacientes que reciben hemodialisis con bicarbonato, o menor de 13 mEq/l en pacientes que reciben hemodiálisis con acetato.

ACIDOSIS LÁCTICA Definición La concentración normal de lactato sanguíneo en sujetos sin estrés es de 1,0 ± 0,5 mmol/l. En pacientes con enfermedades críticas se puede considerar como normal una concentración de lactato de 5 mmol/l) en asociación con acidosis metabólica. La hiperlactacidemia ocurre generalmente en situaciones en las cuales los tejidos están bien perfundidos; puede ocurrir como consecuencia de factores que aumentan el flujo glicolítico de glucosa a lactato, tales como la administración de catecolaminas o alcalosis, pero en los cuales los sistemas buffer son capaces de controlar cualquier descenso en el pH. La hiperlactacidemia también se constata en enfermedades críticas asociadas con estados hipermetabólicos tales como la sepsis, quemaduras y trauma, en los cuales pueden estar presente un aumento en el flujo glicolítico, la transaminación desde la alanina y la subregulación de la enzima piruvato dehidrogenasa. En contraste con la hiperlactacidemia aislada, en la cual los sistemas buffers están intactos y la oxigenación tisular es adecuada, la acidosis láctica se asocia con una disregulación

metabólica mayor, resultado de la hipoperfusión tisular, efecto de ciertas drogas o toxinas, o por anormalidades congénitas del metabolismo de los carbohidratos. Bioquímica La vía metabólica anaeróbica conocida como glicolisis o reacción de Enden-Mierhoff es la primera etapa del metabolismo de la glucosa, y se lleva a cabo en el citoplasma de casi todas las células. El producto final de esta vía es el piruvato, que puede difundir al interior de la mitocondria, y en presencia de oxígeno, ser metabolizado a CO2 por otra vía metabólica mucho más eficiente desde el punto de vista energético, el ciclo de Krebs. El metabolismo de la glucosa a piruvato tiene como resultado la reducción química del cofactor enzimático nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) a NADH. El proceso intramitocondrial conocido como cadena de transporte de electrones oxida luego el NADH a NAD+ utilizando oxígeno molecular. Estrechamente acoplado a esta reacción se encuentra el proceso denominado fosforilación oxidativa, que produce ATP, que es la mayor fuente de energía para las reacciones químicas intracelulares. El metabolismo aeróbico de la glucosa a CO2 es energéticamente muy eficiente y determina la producción neta de 36 moles de ATP por cada mol de glucosa consumida. En ausencia de oxígeno, el piruvato no puede entrar al ciclo de Krebs y es preferencialmente transformado en lactato para mantener la producción de ATP. Esto causa que la relación lactato/piruvato aumente, siendo el rango normal de 10/1. Comparada con el ciclo de Krebs, esta vía metabólica es muy ineficiente. Sólo se producen dos moles de ATP por cada mol de glucosa convertido en lactato, comparado con 36 moles generados por la conversión aeróbica a CO2. Bajo condiciones anaeróbicas, asumiendo una ionización completa, la ecuación total de la glicólisis es C6H12O6 + 2 ADP3- + 2 Pi2-

2 CH3CHOHCOO- + 2 ATP4- + 2 H2O (1)

Donde C6H12O6 es glucosa y CH3CHOHCOO- es lactato. Se observa que la electroneutralidad se mantiene y que el producto neto de la glicólisis anaeróbica sola es lactato, ATP4- y agua. No se produce ión hidrógeno, y por lo tanto no se genera ningún ácido. La producción del exceso de ácido durante la respiración anaerobia se produce como consecuencia de la hidrólisis continuada del ATP4-: ATP4- + H2O

ADP3- + Pi2- + H+

(2)

Bajo condiciones anaeróbicas, el ADP3- y el Pi2- se reciclan durante la glicólisis (ecuación 1); sin embargo el H+ no, y como la energía utilizada en forma de ruptura de los fosfatos de alta energía continúa, existe una producción neta de ácido. Por lo tanto, la ecuación total del

metabolismo anaerobio de la glucosa en asociación con la hidrólisis permanente del ATP4- produce lactato y ácido. Bajo condiciones aeróbicas, sin embargo, el ADP3-, el Pi2- y el H+ producido por la hidrólisis del ATP4- son reciclados, y por lo tanto el proceso no es acidificante. La producción aeróbica de ATP requiere de la presencia de iones hidrógenos y es muy eficiente para consumirlos. C6H12O6 + 6O2 + 36 ADP3- + 36 Pi2- + 36 H+

36 ATP4- + 42 H2O + 6CO2

En definitiva, es la capacidad de la respiración aeróbica para reciclar eficientemente los iones hidrógeno producidos por la hidrólisis la que distingue a la misma de la glicólisis, con su ineficiencia no sólo en la producción de ATP sino también en el reciclado de iones hidrógeno permitiendo, pero no causando, su acumulación y el desarrollo de acidosis. El reciclado de los iones hidrógeno se produce durante la fosforilación oxidativa y dentro de la cadena de trasporte de electrones en el interior de la mitocondria. Para que esta vía funcione, el piruvato debe difundir dentro de la mitocondria donde, en presencia de oxígeno, entra al ciclo del ácido tricarboxílico como resultado de la acción de masas. La acumulación de piruvato y de NADH lleva a la formación de lactato a través de la vía glicolítica simplemente por acción de masas químicas. Significativamente, es en este paso tardío de la glicólisis donde se consume el único ion hidrógeno producido en la producción de piruvato por la glucosa. Sin la conversión del piruvato a lactato el metabolismo anaerobio de la glucosa a piruvato es un proceso acidificante. Muchos tejidos son capaces de oxidar el lactato, primero por su conversión a piruvato, y luego por la conversión del piruvato en la cadena de los ácidos tricarboxílicos. Si la hipoxia es local más que global, el lactato producido por los tejidos hipóxicos puede ser utilizado por tejidos adecuadamente oxigenados. Bajo estas circunstancias, el lactato actúa como una fuente intermediaria de energía hacia dichos tejidos. En el evento de que la producción de lactato sea tan grande como para saturar este sistema de homeostasis, existen fuentes metabólicas alternativas. Tanto el hígado como el riñón son capaces de realizar la conversión metabólica del lactato a glucosa por la gluconeogénesis, pero este proceso requiere oxígeno y sólo se puede llevar a cabo cuando la oxigenación tisular adecuada es restaurada y es reparada la deuda de oxígeno. En adición, el hígado es capaz de metabolizar lactato a bicarbonato y es esta propiedad metabólica del hígado la que se utiliza para reemplazar el bicarbonato perdido durante la terapéutica de reemplazo renal con lactato, bajo la premisa de que este puede ser convertido a bicarbonato. El hígado es un poderoso órgano para la remoción de lactato, y en individuos sanos es capaz de eliminarlo a una velocidad de 100 mmol/hora. A través de los conceptos precedentes, se admite que la presencia de niveles elevados de lactato puede indicar varios mecanismos patológicos, incluyendo: •

Producción exagerada de lactato debido a metabolismo anaerobio, habitualmente acompañada por acidosis en la medida en que la utilización de energía continúa

•

La degradación del ATP produciendo iones hidrógeno

•

El fracaso en la eliminación de lactato, habitualmente atribuible a una falla hepática

•

Condiciones raras que resultan en la producción exagerada de lactato por estrés

•

Envenenamiento de la cadena de electrones con agentes símil didanosina o biguanidas, que resulta en metabolismo anaerobio, acumulación de lactato y acidosis

•

Administración exógeno de lactato superando la capacidad de eliminación del hígado

En adición a la asociación entre la generación de protones y de lactato, se ha demostrado que el pH puede alterar el metabolismo del lactato. La acidosis inhibe, y la alcalosis estimula la glicolisis, y este efecto sería mediado, en parte, por la sensibilidad al pH de la enzima limitante de la glicolisis que es la fosfofructoquinasa. Una serie de estudios han demostrado que la alcalosis eleva los niveles de lactato plasmático, mientras que la acidosis los disminuye. La administración de bicarbonato, así como la hipocapnia, aumentan la producción de lactato y la concentración de lactato plasmático, mientras que la acidosis disminuye tal producción. Tipos de hiperlactacidemia La clasificación más difundida de hiperlactacidemias es la de Cohen y Woods (Tabla 4). En esta clasificación, la acidosis láctica asociada con la hipoxia tisular se denomina tipo A, y representa la mayoría de los casos observados clínicamente. La acidosis láctica tipo B se divide en tres subgrupos: tipo B1, que incluye varias enfermedades que se asocian con acidosis láctica y no son producidas por hipoxia tisular; tipo B2, asociada con drogas o toxinas; y tipo B3, que comprende formas congénitas atribuibles a errores del metabolismo.

Tabla 4.- Formas etiológicas de acidosis láctica (Cohen y Woods). Tipo A: A1.- Asociado con hipoperfusión tisular: - Por trastornos del tono vascular o de la permeabilidad - Por disminución del volumen minuto cardíaco - Por falla ventricular izquierda A2.- Asociado con reducción del contenido arterial de oxígeno: - Hipoxemia severa - Anemia grave - Intoxicación por monóxido de carbono Tipo B1: Presencia de una enfermedad predisponente sin hipoxia tisular. Ej.: enfermedad hepática, síndrome de Reye, sepsis, diabetes mellitus, cetoacidosis alcohólica, deficiencia de hierro, insuficiencia renal, malaria, cólera. Tipo B2:

Por drogas o toxinas. Ej.: fenformina, fructosa, sorbitol, éter, epinefrina, glucosa, etanol, nitroprusiato, salicilatos, halotano, acetaminofen, propilenglicol Tipo B3: Por errores congénitos del metabolismo. Ej.: déficit de glucosa-6-fosfatasa, fructuosa 1,6 difosfatasa, piruvatocarboxilasa y defectos en la fosforilación oxidativa. Formas misceláneas: Ejercicio muscular extenuante, hipoglucemia severa, gran mal, acidosis láctica tipo D.

La acidosis láctica tipo A, resultante de un disbalance entre el aporte de oxígeno a los tejidos y la demanda, es la forma predominante de acidosis láctica. La etiología más común es la reducción del aporte de oxígeno sistémico. En algunos casos, sin embargo, la causa es un aumento de las demandas (convulsiones, ejercicio violento). Puesto que el aporte de oxígeno está determinado por el volumen minuto cardíaco y el contenido arterial de oxígeno, se deduce que las causas principales de acidosis láctica tipo A son aquéllas asociadas con un compromiso cardiopulmonar significativo, incluyendo el shock y la insuficiencia respiratoria aguda. El disbalance aporte/demanda puede ocurrir en forma sistémica o regional. El shock en sus distintas formas es el ejemplo más claro de déficit sistémico, mientras que la hipoperfusión regional se puede constatar en la isquemia mesentérica y en la isquemia aguda de miembros inferiores por oclusión arterial embólica. Recientemente, algunos autores han refutado el concepto de que el aumento de los niveles de lactato en la sepsis se deben a la hipoxia tisular. Estudios experimentales en animales han demostrado que se produce un aumento de los niveles de lactato en la sangre antes de que el consumo de oxígeno se haga dependiente de la disponibilidad del mismo. Se han descrito como mecanismos alternativos capaces de producir hiperlactacidemia en ausencia de hipoxia tisular a la inactivación de la piruvato-deshidrogenasa, a la aceleración del ciclo de glicolisis aerobia con aumento de la disponibilidad de piruvato, y a la presencia de una producción regional de lactato. En este último sentido, se ha comprobado que el pulmón en presencia de injuria pulmonar, el intestino en la sepsis y los glóbulos blancos luego de la exposición a endotoxinas, pueden ser productores mayores de lactato. El aumento de la producción de lactato e iones hidrógeno como resultado de la hipoperfusión tisular también se produce en presencia de un aumento del trabajo muscular, como se constata en el ejercicio extenuante o durante las convulsiones. La acidosis láctica que ocurre en estos casos puede ser severa pero habitualmente se resuelve rápidamente (tiempo medio 60 minutos) luego de terminado el ejercicio o la convulsión. La acidosis láctica del shock, en cambio, requiere un período prolongado (tiempo medio 18 horas) para desaparecer luego de una resucitación agresiva. La acidosis láctica tipo B ocurre en ausencia de evidencias clínicas de mala perfusión u oxigenación tisular, y se subdivide según lo indicado en la Tabla 4. Sin embargo, a partir de la introducción de esta clasificación, los métodos más exactos para identificar la hipoperfusión tisular indican que en muchos casos de acidosis láctica tipo B existe una hipoperfusión oculta acompañando a la etiología primaria. Como ejemplo, la acidosis láctica tipo B secundaria a la fenformina se atribuyó inicialmente a una inhibición de la gluconeogénesis. Actualmente se

reconoce que el efecto inotrópico negativo de la fenformina puede jugar un rol fundamental en la génesis de la acidosis, limitando la perfusión tisular. La acidosis láctica producida por la presencia de D-lactato se ha descripto en pacientes con estasis intestinal y sobrecrecimiento bacteriano. Las condiciones que conducen a esta situación son la presencia de asas ciegas intestinales o la presencia de severa hipomotilidad. La acidosis es moderada, y el tratamiento consiste en la reversión del asa ciega, la mejoría de la motilidad, y la modificación de la flora endógena con tratamiento antibiótico. Cuadro clínico El cuadro clínico de la acidosis láctica es bastante característico. En general comienza en forma brusca, bajo la forma de una taquipnea intensa -respiración de Kussmaul- sin aliento cetónico. Existen formas atípicas, seudoasmatiformes. Esta sintomatología expresa el intento de compensación respiratoria de la acidosis metabólica. El estado de conciencia, conservado en su inicio, se altera con el correr de las horas, hasta llegar a la obnubilación y al coma. Pueden existir asterixis, convulsiones y signos de localización neurológica. La presencia de colapso vascular con hipotensión y signos de vasoconstricción periférica, sin deshidratación grave, completa el cuadro clínico. Laboratorio Equilibrio ácido-base. La acidosis metabólica, con compensación respiratoria o no, es el hallazgo más frecuente. Debe destacarse que el pH por sí solo no es representativo de la hiperlactacidemia. Dosaje de ácido láctico. Es esencial para el diagnóstico de hiperlactacidemia. En los cuadros de acidosis láctica grave, los valores obtenidos superan los 5 mmol/L. El lactato habitualmente se mide en plasma utilizando una técnica de colorimetría enzimática con deshidrogenasa láctica. Los analizadores más recientes utilizan una amperometría enzimática en la cual la lactato oxidasa genera H2O2, que es detectado por un electrodo. Con estos métodos la respuesta se obtiene en aproximadamente una hora. Alternativamente, el nivel de lactato puede ser medido por un analizador de gases en sangre en un tiempo de aproximadamente dos minutos. Déficit de aniones o anión gap. El consumo de bicarbonato generado por la acidosis láctica determina que en la columna aniónica éste sea reemplazado por el lactato. Habitualmente el anión gap es mayor de 16 mEq/l. El ácido láctico puede acumularse sin producir una acidosis evidente si coexiste con una alcalosis metabólica o respiratoria. En esta situación, el aumento del anión gap puede ser la única evidencia de acidosis láctica. Evolución Cualquiera sea su origen, la acidosis láctica se asocia con un aumento de la mortalidad. Los niveles a la admisión de lactato se asocian fuertemente con la evolución final. Una disminución

de los niveles de lactato durante las primeras 24 horas se asocia con una mejor evolución que la hiperlactacidemia persistente, y la elevación de los niveles de lactato se asocia con un mal pronóstico. Se ha tratado de establecer una correlación entre la magnitud de la acidosis y la mortalidad. Hayat sostiene que con cifras de lactato superiores a 2,5 mEq/l la mortalidad es del 50%. Perret, por su parte establece que en pacientes en shock, excluido el séptico puro y el hemorrágico en cirróticos, existe una buena correlación entre lactacidemia y mortalidad. En estos casos, una cifra de lactato menor de 5 mmol/l es de buen pronóstico, mientras que cuando supera los 10 mmol/l la mortalidad es del 100%. CETOACIDOSIS La cetoacidosis resulta de la desviación del metabolismo desde la oxidación de la glucosa a la de los ácidos grasos. Esto ocurre cuando la glucosa no está disponible como fuente energética, pudiendo ser el resultado de una falta absoluta de la misma, como en el ayuno, o de una incapacidad de acceder a la célula, como en la carencia de insulina. En este último caso, los ácidos grasos son movilizados como fuentes de energía. La cetoacidosis se produce en los diabéticos sólo si la deficiencia de insulina es casi completa, y existe un exceso de glucagon. La cetoacidosis diabética generalmente cursa con un aumento del anión gap. Adrogué y colaboradores han establecido que este aumento del anión gap sólo se desarrolla en pacientes en que la depleción de volumen impide que los cuerpos cetónicos sean eliminados por la orina. La cetoacidosis de ayuno es causada por una falta de glucosa debida a una ingesta inadecuada, así como a la supresión de insulina a niveles muy bajos por la hipoglucemia, lo que estimula la secreción de glucagon. Se producen cuerpos cetónicos y se desarrolla acidosis. En los bebedores que tienen una ingesta calórica inadecuada, la ingesta de alcohol suprime la formación de cuerpos cetónicos, y por lo tanto la aparición de cetoacidosis. Si desarrollan un trastorno digestivo con emesis, se acentúa la desnutrición, el bloqueo sobre la formación de cuerpos cetónicos desaparece por la falta de ingesta de alcohol, y se produce la cetoacidosis.

ACIDOSIS EN LAS INTOXICACIONES La presencia de acidosis con un aumento del anión gap y un nivel normal de cloruro indica la retención de ácidos orgánicos no volátiles. En ausencia de falla circulatoria, diabetes, alcoholismo o uremia, un aumento del anión gap indica la presencia de una intoxicación con salicilatos, metanol, etilenglicol u otro alcohol tóxico. Intoxicación con salicilato La intoxicación con salicilato se complica con varias anormalidades ácido base, incluyendo acidosis láctica que se desarrolla por un aumento del trabajo respiratorio en los períodos

iniciales de la intoxicación; y por la producción de ácido láctico como resultado de la inhibición de la fosforilación oxidativa. La inhibición de la oxidación aumenta el NADH en preferencia al NAD, y la alteración de esta relación conduce a la acumulación de ácido láctico. El ácido salicílico también se adiciona al gap, así como los cetoácidos. El diagnóstico en la mayoría de los casos se obtiene por la historia y se confirma por la determinación de los niveles tóxicos de salicilato en la sangre y la acidemia en las mediciones de gases en sangre. En pacientes con sobredosis de salicilato, la primera intervención es inducir emesis si el paciente está consciente y realizar lavado gástrico. Se debe administrar bicarbonato para producir una diuresis alcalina, lo cual aumenta el clearance de la droga. Si los niveles de salicilato son muy elevados o si el paciente se encuentra en coma, es necesario realizar hemodiálisis de urgencia. Intoxicación con alcohol metílico La intoxicación con alcohol metílico se acompaña de acidosis metabólica grave. El alcohol metílico se metaboliza para formar aldehido y ácido fórmico, y estos productos de oxidación producen los síntomas. En general existe un período libre de 12 a 18 horas entre la ingestión del tóxico y el comienzo de los síntomas, caracterizado por cansancio, anorexia, cefaleas y nauseas, seguidos luego de vómitos, respiración de Kussmaul y dolor intenso en las extremidades y el abdomen. Una complicación grave es la neuritis óptica aguda. Los síntomas de gravedad sólo aparecen cuando se presenta la acidosis. El diagnóstico de la intoxicación por metanol se realiza por la presencia de una combinación de intoxicación y acidosis. Los niveles de metanol son difíciles de obtener, siendo útil la relación entre la osmolalidad medida y la osmolalidad calculada, ya que en este caso esta última será inferior a la medida, por la adición del soluto no mensurable (Fig. 1). Cada 100 mg/l de metanol adicionan 3,4 mOsm al total. Electrolito Osmolalidad = sérica medida

No electrolito Normal 2 x Na+(mEq)

+ Glucosa mg/dl 18

No electrolito Anormal

+ BUN + Etanol, metanol, manitol, 2,8 etilenglicol

osmolalidad calculada osmolalidad medida Fig. 1.- Osmolalidad sérica.

El tratamiento tradicional de esta intoxicación se lleva a cabo con hemodiálisis y empleo de etanol, en dosis para producir un nivel sérico de 100 a 200 mg/dl; el cual actúa impidiendo la

catabolización del metanol y evitando la producción de los metabolitos tóxicos. Se debe evaluar el estado ácido base cada cuatro a seis horas, realizando las correcciones pertinentes con agentes alcalinizantes. La acidosis puede reaparecer en forma más o menos rápida después de su corrección. En la actualidad, el antídoto de elección en casos de intoxicación con metanol y etilenglicol es el fomepizol (4-metilpirazol), que inhibe en forma rápida y competitiva a la alcohol deshidrogenasa en forma más potente que el etanol. El tratamiento con fomepizol debe ser iniciado tan rápido como sea posible cuando exista una sospecha de intoxicación por estos alcoholes. La dosis inicial es de 15 mg/kg administrada en 100 ml de solución dextrosada en 30 minutos, seguida por dosis de 10 mg/kg cada 12 hora por 48 horas, luego 15 mg/kg cada 12 horas hasta que la concentración de metanol o etilenglicol disminuya por debajo de 20 mg/dl. La hemodiálisis se considera una parte integral del tratamiento de la intoxicación por alcoholes, para lograr la remoción expeditiva del producto y sus metabolitos, reduciendo la duración del tratamiento con antídotos. Tanto el metanol como el etilenglicol son eliminados en forma eficiente por la diálisis. El punto final tradicional de la diálisis es una concentración plasmática del alcohol tóxico de 7,30 a pesar de la administración de bicarbonato Disminución en la concentración de bicarbonato >5 mmol/l a pesar de la administración de bicarbonato Alteración visual Fallo renal Deterioro de los signos vitales a pesar de tratamiento intensivo Concentración plasmática inicial de metanol >0,5 g/l (15,6 mmol/l) Velocidad de declinación del metanol 7,30 a pesar de la administración de bicarbonato Disminución en la concentración de bicarbonato >5 mmol/l a pesar de la administración de bicarbonato Fallo renal Deterioro de los signos vitales a pesar de tratamiento intensivo Concentración plasmática inicial de etilenglicol >0,5 g/l (8,1 mmol/l) excepto que se administre fomepizol en ausencia de disfunción renal y acidosis significativa

Intoxicación con paraldehido El paraldehido es un polieter cíclico del acetaldehido polimerizado. Se metaboliza principalmente en el hígado a acetaldehido y ácido acético, y por último a CO2 y agua. El 25% del paraldehido es eliminado por el pulmón. Las víctimas intoxicadas con paraldehido presentan nauseas y vómitos, dolor abdominal y letargia. En el examen físico se constata una respiración de Kussmaul con el típico olor del compuesto, vómitos, depresión del estado de conciencia y discreta hemoconcentración. Los exámenes de laboratorio muestran leucocitosis, hiperpotasemia y acidosis metabólica con anión gap elevado.

El tratamiento de la intoxicación con paraldehido se realiza con bicarbonato para corregir la acidemia y solución salina intravenosa para corregir el déficit de fluidos.

ACIDOSIS METABÓLICA CON ANIÓN GAP NORMAL La acidosis metabólica con anión gap normal se caracteriza químicamente por el reemplazo del bicarbonato sérico por cloruro como consecuencia de la acumulación neta de ácido clorhídrico. Se han descripto seis mecanismos posibles para el desarrollo de acidosis metabólica hiperclorémica, a saber: 1. Pérdida de bicarbonato de los fluidos orgánicos, como CO3HNa, con la retención subsecuente de ClNa. Esta es la causa aislada más común de acidosis metabólica hiperclorémica en los pacientes hospitalizados, siendo la ruta más común de pérdida de bicarbonato el tracto gastrointestinal bajo, en la diarrea; y el tracto urinario, en la acidosis tubular renal proximal o con el empleo de acetazolamida. 2. Defecto en la excreción renal de ácidos con incapacidad de excretar los ácidos producidos en el metabolismo. La excreción subóptima de NH4+ puede producir una acidosis metabólica hiperclorémica. Un ejemplo de este mecanismo es la acidosis tubular renal distal. 3. La administración de volumenes considerables de solución fisiológica, con igual contenido de sodio y de cloro. Ello conduce a un aumento relativo del cloro con respecto al sodio en el plasma, produciendo una acidosis hiperclorémica. 4. Adición de un ácido no clorhídrico con rápida excreción de los aniones acompañantes como sales de sodio y la subsecuente retención de ClNa. La acidosis metabólica hiperclorémica ocasionalmente vista en pacientes con cetoacidosis diabética es un ejemplo de este mecanismo. 5. Adición de HCl o su equivalente metabólico. 6. Acidosis con “anión gap oculto”. Los estados que disminuyen el anión gap (hipoalbuminemia o aumento de proteínas catiónicas, como en el mieloma múltiple) pueden simular la presencia de una acidosis hiperclorémica. Las acidosis hiperclorémicas se pueden clasificar en variantes hiperpotasémicas y variantes normo o hipopotasémicas (Tabla 1). La acidosis metabólica hiperclorémica se produce como resultado de la administración de cloruro o en forma secundaria a anormalidades en el manejo del cloro, o se relaciona con movimientos del cloruro de un compartimiento a otro. El efecto de la administración de cloruro en el desarrollo de acidosis metabólica se ha conocido desde hace años. Recientemente se ha prestado nueva atención a esta área a la luz del mejor conocimiento de los mecanismos que son responsables

de este efecto. Se demostró en modelos animales de sepsis y en pacientes sometidos a cirugía, que la solución salina produce acidosis metabólica no por dilución del HCO3-, sino por el aporte directo de cloruro. Desde una perspectiva físico-química esto es razonable. El HCO3- es una variable dependiente y no puede ser la causa de la acidosis. Por otra parte, la administración de Cl disminuye la SID, que es una variable independiente, y produce un aumento en la disociación del agua, y por ello, un aumento en la concentración de H+. La razón por la cual esto se produce con la administración de solución salina es que aunque el contenido de Na+ y de Cl- es el mismo, en el plasma no lo es. Cuando se aportan grandes cantidades de solución salina, la concentración de Cl aumenta mucho más que la de Na+. Por ejemplo, la solución salina normal al 0,9% contiene 154 mEq/l de Na+ y 154 mEq/l de Cl-. La administración de un gran volumen de este fluido tendrá un efecto proporcionalmente mayor sobre el Cl- total del organismo que sobre el Na+ total del organismo. En base a los valores normales en el plasma humano, la administración intravenosa de una solución cristaloide con una SID efectiva 23,4 mEq/L será siempre alcalinizante. Una forma común de acidosis hiperclorémica hipopotasémica es la producida por la diarrea. La pérdida gastrointestinal de bicarbonato de sodio y potasio origina hipobicarbonatemia y un fluido extracelular que se contrae alrededor del cloruro remanente, produciendo hipercloremia. La tendencia a la hipercloremia en la diarrea puede ser agravada por la administración de cloruro de sodio en presencia de hipovolemia y la consecuente retención renal de sodio y cloruro. En la acidosis de la diarrea, sólo el riñón puede sintetizar nuevo bicarbonato, proceso que habitualmente requiere varios días. La corrección de la acidosis solo exige la administración de bicarbonato en presencia de acidemia intensa, como en casos de disfunción renal con dificultad en la síntesis de bicarbonato. La acidosis tubular renal (ATR) define un grupo de desordenes en los cuales la secreción de ion hidrógeno tubular está restringida de una forma fuera de proporción con cualquier reducción en la filtración glomerular. Este desorden está caracterizado por una acidosis metabólica con anión gap normal (hiperclorémica). Los defectos responsable del deterioro de la acidificación dan origen a tres síndromes distintos conocidos como ATR proximal (tipo 2), ATR clásica distal (tipo 1) y ATR hiperkaliémica distal (tipo 4). La terapéutica con alcalinos en la acidosis hiperclorémica hipopotasémica debe ir asociada con reemplazo de potasio. La alcalinización puede inducir una hipopotasemia grave. La concentración sérica de potasio debe mantenerse en estas condiciones por encima de 3 mEq/l. La acidosis metabólica hiperclorémica hiperpotasémica con anión gap normal incluye algunas pocas entidades vistas en medicina intensiva. La acidosis poshipocápnica ocurre en aquellos casos en que se corrige una alcalosis respiratoria crónica sin tener en cuenta la concentración de bicarbonato. En el estado estable, la alcalosis respiratoria se caracteriza químicamente por hipocapnia primaria e hipobicarbonatemia secundaria. La corrección brusca de la alcalosis respiratoria crónica puede producir un aumento rápido de la PaCO2 sin aumento concomitante del bicarbonato, con el subsiguiente incremento de la relación CO2/CO3H- y una acidificacion transitoria de la sangre.

La acidosis metabólica hiperclorémica hiperkaliémica con anión gap normal es una anormalidad en la secreción de potasio, amonio e hidrógeno que no es el resultado de una reducción en la masa funcional renal. La disminución en la excreción renal de potasio y de amonio esta fuera de proporción con el grado de deterioro renal, y representa un defecto generalizado en la función de los túbulos colectores corticales y medulares. Este proceso se asocia a ciertas formas de acidosis tubular renal; efectos de drogas, tales como los antiinflamatorios no esteroideos que inhiben la liberación de renina, los βbloqueantes, la heparina, la ciclosporina, los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina, y los inhibidores de la aldosterona (espironolactona, amiloride y triamtirene).

TRATAMIENTO La terapéutica de la acidosis metabólica debe estar dirigida inicialmente a tratar la causa productora, incluyendo en algunos casos medidas adicionales de soporte. En la acidosis láctica tipo A, el objetivo terapéutico es la estabilización hemodinámica para optimizar la disponibilidad de oxígeno. Esta terapéutica también es importante para muchas etiologías de acidosis láctica tipo B en las cuales la hipoperfusión tisular oculta puede jugar un rol sustancial en la génesis de la acidosis. En adición a la resucitación cardiorespiratoria, es necesario tratar la causa de base de la acidosis láctica. Esta terapéutica puede involucrar la administración de antibióticos adecuados y el drenaje quirúrgico de focos en los procesos sépticos, quimioterapia de enfermedades malignas, discontinuación de ciertas drogas, y modificación dietética en ciertos tipos de acidosis láctica congénita. En la cetoacidosis diabética será necesario restablecer el equilibrio hídrico y administrar insulina, y en la acidosis de la insuficiencia renal el tratamiento de elección será la diálisis. En ausencia de una causa definible y reversible (drogas u obstrucción), el tratamiento de la acidosis tubular renal se basa en la administración de alcalinos. La solución de Shohls contiene l mEq/ml de un precursor de bicarbonato, y la provisión de 1 ml/kg generalmente neutraliza la producción diaria de ácidos. En pacientes con acidosis tubular con hiperkalemia, se debe realizar restricción de potasio. La fursemida, que aumenta las pérdidas de potasio y facilita la acidificación, puede ser utilizada. Por último, en pacientes con buena reserva cardiovascular y deficiencia de aldosterona, se debe realizar reemplazo con fludrocortisona. Además de la conducta terapéutica precedente de índole etiológica, en algunos casos se debe tratar sintomáticamente a la acidosis, para evitar los efectos desfavorables que produce. Recientemente ha sido reevaluada la utilidad del bicarbonato de sodio como agente buffer en el tratamiento de la acidosis metabólica. El beneficio potencial de su empleo reside en la mejoría de los efectos de la acidosis sobre el aparato cardiovascular. La acidosis severa puede determinar una disminución de la contractilidad cardíaca con disminución del volumen minuto cardíaco, vasodilatación e hipotensión, disminución del flujo sanguíneo hepático y renal, bradicardia y aumento de la susceptibilidad a las arritmias. Estos efectos adversos generalmente aparecen cuando el pH disminuye por debajo de 7,10-7,20. Sin embargo, el efecto inotrópico negativo de la acidosis metabólica no ha sido demostrado en forma concluyente.

En el criterio prevalente, sólo se deberá hacer tratamiento sintomático cuando el pH sea menor de 7,10 o cuando después del tratamiento etiológico adecuado persistan signos o síntomas imputables a la acidosis. En estos casos se utiliza como sustancia buffer el bicarbonato de sodio. Como el déficit de base que se pretende corregir es el del espacio extracelular -que constituye la tercera parte del peso corporal-, basta multiplicar ese déficit por litro por el volumen del líquido extracelular para obtener el valor de bicarbonato que debe utilizarse: Cantidad de bicarbonato en mEq = exceso de base x 0,3 x peso corporal Esta cantidad se administra en forma fraccionada, intentando una corrección parcial del trastorno. Luego de esa corrección, se evaluará nuevamente el estado ácido base. Las soluciones que se pueden emplear son el bicarbonato de sodio al 7%, que se obtiene en viales de 100 ml que contienen 83 mEq de bicarbonato; y el bicarbonato de sodio 1/6 molar, en el cual un mililitro contiene un miliequivalente. El rol de la terapéutica con bicarbonato en el paciente acidótico sin deterioro cardiovascular obvio es poco claro, puesto que la administración del álcali tiene varios efectos adversos. Estos incluyen la agravación de la acidosis intracelular, ya que el bicarbonato genera CO2 que cruza las membranas celulares en forma muy rápida. La alcalinización puede producir una desviación a la izquierda de la curva de disociación de la hemoglobina, lo que puede dificultar la liberación de oxígeno a nivel capilar. La infusión de bicarbonato hipertónico puede causar hiperosmolaridad o insuficiencia cardíaca congestiva debido a la gran cantidad de sodio. Se han descripto trastornos electrolíticos tales como hipopotasemia, hipocalcemia y alcalosis metabólica de rebote como complicación de la administración de bicarbonato. Como ya se citó, la administración de bases, en presencia de acidosis láctica, puede constituir un estímulo para la generación de ácido láctico, resultando en un aumento de su producción. Una serie de trabajos recientes insisten en los efectos contraproducentes de la administración de bicarbonato durante el paro cardíaco, por lo cual su empleo ha sido considerablemente limitado en esta situación. El THAM (trihidroxiaminometano) es un buffer alcalino que se puede utilizar en el tratamiento de la acidosis metabólica. El mismo es una base débil que actúa secuestrando protones. Las ventajas que se le han adjudicado sobre el bicarbonato son: la administración de una base libre de sodio, su rápida eliminación renal y su mayor volumen de distribución. Presenta sin embargo, una serie de efectos secundarios que hacen que su utilización sea muy limitada. Puesto que el lactato es un anión metabolizable, la infusión de lactato de sodio resultará en una acumulación del catión sodio luego que el lactato haya sido removido, produciendo una disminución de la concentración de protones, y por tanto una alcalinización del medio. Como en el caso del bicarbonato de sodio, la infusión de lactato de sodio es una manera de infundir sodio solo, sin cantidades equimolares de cloruro, puesto que tanto el CO2 como el lactato son removidos de la sangre. Por tanto, cualquiera sea la ruta del metabolismo del lactato (oxidación, reciclado con glucosa o transaminación como alanina) el lactato de sodio es un agente alcalinizante. Recientemente se ha comenzado a utilizar un nuevo buffer conocido como Carbicarb, constituido por 0,33 M de carbonato de sodio y 0,33 M de bicarbonato de sodio en solución. El

Carbicarb tendría la misma capacidad buffer del bicarbonato pero produciendo solo dos tercios de la cantidad de anhídrido carbónico producido por este último. La diálisis es un método útil de tratamiento cuando existe una acidosis láctica severa conjuntamente con insuficiencia renal o insuficiencia cardíaca congestiva. Tanto la hemodiálisis como la diálisis peritoneal son efectivas cuando se utilizan en conjunción con un buffer bicarbonato. La hemodialisis puede ser dificultosa en pacientes con marcada inestabilidad cardiovascular, recomendándose en estos casos la hemofiltración continua asociada con una infusión de alcalinos. La diálisis es de elección en pacientes con acidosis láctica severa asociada con tóxicos (alcohol, fenformina), ya que al mismo tiempo que se sustraen cationes hidrógeno del organismo, se elimina el tóxico. Se recomienda en estos casos el empleo de una solución de diálisis desprovista de lactato. La diálisis asegura la remoción del ácido láctico, la provisión de un sistema buffer adecuado, la eliminación del tóxico y la eliminación del exceso de agua y sodio. El dicloroacetato pareció ser útil en el tratamiento de la acidosis láctica. El mismo produce un descenso en los niveles de lactato y un aumento en el pH sistémico en casos de acidosis láctica tipo A y B y se ha demostrado eficaz en el tratamiento de la acidosis que no responde a la administración de bicarbonato. Los trabajos de Stacpoole y col., sin embargo, no demostraron que su empleo modifique la sobrevida ni la hemodinamia en pacientes adultos con acidosis láctica severa.

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ALCALOSIS METABOLICA El presente artículo es una actualización al mes de julio del 2006 del Capítulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

DEFINICIÓN La alcalosis metabólica es un proceso fisiopatológico anormal, caracterizado por un déficit primario de la concentración de hidrogeniones extracelulares, de origen no respiratorio. Este déficit puede originarse en una ganancia de bicarbonato o en una pérdida primaria de hidrógeno. El déficit en la concentración de hidrógeno tiene como consecuencia inmediata un aumento en la concentración extracelular de bicarbonato y una elevación del pH. En términos de la ecuación de Henderson-Hasselbach, el bicarbonato sérico está elevado en relación con el ácido carbónico. La relación normal CO3H-/CO3H2 se incrementa y el pH se eleva. La alcalosis metabólica primaria se define por un pH arterial superior a 7,45, una concentración de bicarbonato plasmático mayor de 25 mmol/L y una hipoventilación compensatoria con aumento de la PaCO2.

ETIOPATOGENIA La alcalosis metabólica se ha clasificado por el sistema orgánico primariamente involucrado, por la respuesta a la terapéutica o por la fisiopatología de base; esta última clasificación se presenta en la Tabla 1. El grupo más común, debido a la depleción de cloruro, puede, por definición, ser corregido sin la adición de potasio. El otro grupo mayor es el debido a la depleción de potasio, habitualmente con un exceso de mineralocorticoides. La alcalosis metabólica debida a una depleción conjunta de potasio y de cloruro también puede ocurrir y no es rara.

Tabla 1.- Etiología de la alcalosis metabólica Depleción de cloruro Pérdidas gástricas: vómitos, drenaje mecánico, bulimia Diuréticos cloruréticos, clorotiacida, fursemida, etc. Estados diarreicos: adenoma velloso, cloridorrea congénita Estado posthipercápnico Deprivación dietética en infantes Fibrosis quística: pérdida de cloruro por sudor Depleción de potasio, exceso de mineralocorticoides Aldosteronismo primario y secundario Exceso aparente de mineralocorticoides Drogas: ácido glicirízico, carbenoxolone Síndrome de Liddle Síndromes de Bartter y Gitelman y sus variantes Abuso de laxantes Estados hipercalcémicos Varios Carbenicilina, ampicilina, penicilina Ingestión de bicarbonato Hipoalbuminemia Administración de sustancias alcalinizantes: citrato, lactato

Para la producción y mantenimiento de una alcalosis metabólica se deben satisfacer dos requisitos: a) adición de bicarbonato a la sangre a partir de fuentes renales o extrarenales, proceso denominado generación de bicarbonato; b) incremento renal de la capacidad de reabsorción neta de bicarbonato a fin de mantener el bicarbonato generado, proceso que se denomina recuperación de bicarbonato. Es decir, que los factores que sustraen protones del organismo pueden engendrar alcalosis metabólica, pero el mantenimiento de ésta depende de una disminución de la pérdida urinaria de bicarbonato, ya sea por una reducción de la función renal o por una readaptación del mecanismo tubular de reabsorción de bicarbonato (ver más adelante).

SISTEMAS BUFFER EN LA ALCALOSIS METABÓLICA Mecanismo buffer extracelular El efecto del mecanismo buffer es inmediato a la presencia de la alteración primaria. La pérdida de protones involucra ganancia de oxhidrilos, de acuerdo a la ecuación de disociación del agua.

La ganancia de bicarbonato promueve, por la ecuación de interacción buffer, la elevación de la concentración de anión buffer no bicarbonato. Ninguno de los desplazamientos del equilibrio modifica la PaCO2 en sangre, en la medida en que el sistema aire alveolar-sangre es un sistema abierto. Mecanismo buffer intracelular Aunque se presume que existen, los mecanismos buffer intracelulares son poco conocidos. Los estudios de Swan, Pitts y otros han permitido demostrar que la amortiguación intracelular en la alcalosis metabólica representa aproximadamente el 32% de la amortiguación total. El mecanismo de control intracelular del pH en la alcalosis metabólica está representado fundamentalmente por el intercambio catiónico. El déficit de hidrógeno extracelular determina una salida del protón a este medio. Para mantener la electroneutralidad, ingresan a la célula sodio y potasio. Esto condiciona una alcalemia intracelular con hipopotasemia extracelular. En la depleción primitiva de potasio, la secuencia es distinta, ya que éste sale de la célula y es reemplazado por sodio. En lugar de producirse un reemplazo 1:1, sólo dos tercios de la depleción de potasio son reemplazados por sodio y el resto por hidrógeno, de manera que se produce una alcalosis extracelular y una acidemia intracelular. Compensación renal en la alcalosis metabólica En circunstancias normales, el riñón se encarga de excretar HCO 3- en la orina cuando el HCO3 plasmático alcanza un valor de 28 mEq/l. Por tanto, cuando un exceso de HCO 3- entra al líquido extracelular y aumenta el HCO3- plasmático por cualquier mecanismo, un aumento de la diuresis de bicarbonato asegura que dicho HCO3- plasmático retorne a lo normal. Esta secuencia de eventos es debida a la inhibición de la reabsorción de HCO3- en los túbulos proximal y distal y a un aumento en la secreción de bicarbonato en el túbulo distal, al mismo tiempo que la carga filtrada de bicarbonato aumenta. En conjunto, estos mecanismos previenen el desarrollo de alcalosis metabólica, independientemente del origen del aumento del HCO3- plasmático. -

Cuando estos mecanismos renales se alteran, se produce una alcalosis metabólica. Existen tres factores mayores responsables del mantenimiento de la alcalosis metabólica por el riñón. En la mayoría de los casos, la responsable del mantenimiento de la alcalosis metabólica es la contracción del volumen de fluido extracelular. La pérdida de ClNa del organismo durante los vómitos o la terapéutica con diuréticos produce una contracción del fluido extracelular, que se asocia con una reducción del volumen de sangre circulante efectivo. Esta reducción es la señal primaria que conduce a la retención renal de HCO3-. La contracción de volumen mantiene la alcalosis de diversas formas. Primero, la contracción de volumen se asocia con una disminución de la magnitud de la filtración glomerular, que a su vez disminuye la cantidad de HCO3- filtrado. Segundo, la contracción de volumen se asocia con un aumento de la reabsorción tubular de HCO3-, en particular en el túbulo contorneado

proximal. Tercero, como resultado de la reabsorción proximal de cloro, conjuntamente con sodio, se reduce el intercambio distal de Cl- por HCO3-, disminuyendo la capacidad del riñón de excretar HCO3- a la luz y por tanto en la orina. En adición, la depleción de volumen activa el sistema renina angiotensina, produciendo un hiperaldosteronismo secundario. En conjunto, estos factores previenen la corrección renal de la alcalosis. Esta hipótesis clásica basada en la contracción de volumen ha sido discutida en una serie de estudios tanto en la alcalosis con depleción de cloruro aguda y crónica en el humano como en animales de experimentación. En estos estudios, la alcalosis por depleción de cloruro ha sido completamente corregida por la administración de cualquier sal de cloro a pesar de la persistencia de un bajo clearance de filtración glomerular, disminución del volumen plasmático, balance negativo de sodio, disminución del peso corporal, pérdida urinaria persistente de potasio, y aporte continuado de bicarbonato, todos los cuales podrían mantener o generar alcalosis. Durante la expansión o la contracción del espacio extracelular, la alcalosis no se puede corregir sin el reemplazo de cloruro. Aun durante la contracción sostenida de volumen, el cloruro puede inducir bicarbonaturia y corregir en forma progresiva la alcalosis. Las hormonas mineralocorticoideas estimulan la secreción de hidrógeno y potasio por el nefrón distal, particularmente cuando la carga de sodio distal está aumentada. El exceso persistente de aldosterona aumenta la secreción distal de hidrógeno, lo cual se asocia con una adición de bicarbonato a la sangre venosa renal. La aldosterona y los otros mineralocorticoides son importantes en el mantenimiento de la alcalosis cuando el aporte distal de sodio es adecuado. Por fin, la depleción de potasio y la hipokalemia se asocian habitualmente con alcalosis metabólica. La depleción de potasio genera y mantiene la alcalosis metabólica. La magnitud de esta alcalosis es moderada, excepto que el aporte de sodio en la dieta sea muy bajo, en cuyo caso se puede producir una alcalosis más sustancial. Cuando la hipokalemia se asocia con aumento de la aldosterona, se produce un aumento marcado de la excreción neta de ácido y la alcalosis metabólica se magnifica. Compensación respiratoria en la alcalosis metabólica Teóricamente, la elevación de la PaCO2 es el mecanismo respiratorio de compensación de la alcalosis metabólica. De este modo, el ión hidrógeno contenido en el fluido extracelular como ácido carbónico se eleva, con lo cual la relación bicarbonato/ácido carbónico vuelve a lo normal y el pH se acerca a 7,40. La variabilidad del ajuste respiratorio del pH sanguíneo en seres humanos y en animales de laboratorio sin enfermedad pulmonar ha sido expresada como “límites de confianza del 95%“. Como regla general, la PaCO2 aumenta 0,7 mm Hg por cada 1,0 mEq/l de aumento del bicarbonato, cuando la alcalosis metabólica alcanza su máxima posibilidad de compensación ( ∆ PCO2 = 0,7 x ∆ bicarbonato). La literatura contiene múltiples ejemplos de acentuada hipercapnia consecutiva a la alcalosis metabólica, en pacientes sin patología pulmonar. Las diferencias observadas en el ajuste ventilatorio han sido atribuidas a distintos factores: velocidad de desarrollo e intensidad de la

alcalosis, presencia o ausencia concomitante de hipopotasemia, existencia de insuficiencia renal o de deshidratación, enfermedad respiratoria coincidente, etcétera.

CUADRO CLÍNICO La alcalosis metabólica es una anormalidad común en pacientes hospitalizados en terapia intensiva. Cuando se analizan los estado ácido base anormales, hasta el 51% de las muestras presentan alcalosis metabólica como el desorden principal. Si se presenta una alcalosis metabólica severa (pH>7,60, especialmente si se acompaña de una alcalemia asociada por alcalosis respiratoria, la mortalidad hospitalaria aumenta y alcanza al 48,5%, fundamentalmente como resultado de la combinación de depresión del sistema nervioso central y presencia de arritmias. Es dificultoso separar los signos y síntomas de la alcalosis metabólica de los que dependen de la enfermedad causal, y especialmente, de las manifestaciones de la hipopotasemia y de la hipocalcemia. Los primeros estudios de este estado ponían énfasis en la anorexia, nauseas y vómitos sin dolor, asociados con cambios característicos en el estado mental: confusión y desconcierto, que pueden evolucionar hacia el letargo y el coma. Alterando la afinidad del oxígeno por la hemoglobina, la alcalosis metabólica disminuye la extracción de oxígeno por los tejidos periféricos (efecto Bohr), lo cual puede exacerbar los efectos de la hipoxemia cerebral y coronaria. En la circulación coronaria, la limitación de la disponibilidad de oxígeno puede producir dolor precordial, cambios electrocardiográficos de tipo isquémico, y espasmo coronario demostrable por arteriografía. La alcalemia aguda en los pacientes críticos puede producir una serie de arritmias, independientemente de la preexistencia de enfermedad cardíaca. La alcalosis cursa con una disminución del calcio ionizado, factor que genera tetania. El hecho de que no exista tetania en algunos pacientes con alcalosis grave se ha explicado por la existencia concomitante de hipopotasemia. Entre los signos de hipopotasemia deben ser mencionados el cansancio muscular o la parálisis, la arreflexia, el ileo y la distensión abdominal. Los efectos cardiovasculares incluyen dolor precordial, taquicardia, arritmias e incremento de la susceptibilidad a la acción de la digital. Los hallazgos electrocardiográficos en la alcalosis metabólica son los que se derivan de la hipopotasemia, e incluyen aumento de la amplitud de la onda U y decremento o inversión de la onda T. Generalmente el intervalo QT no está prolongado, a menos que el calcio se halle muy disminuido. La alcalosis metabólica aguda también disminuye la concentración de magnesio ionizado, presumiblemente por producir un pasaje intracelular del catión. Se desconoce la importancia clínica de este hallazgo, pero se sabe que la disminución del magnesio produce hipotensión, parálisis flácida, defectos de conducción con bloqueo cardíaco y eventual paro cardíaco.

La alcalosis metabólica se asocia con hipoventilación. La depresión respiratoria con hipoxemia está bien documentada en pacientes con alcalosis metabólica; y existe una correlación inversa entre la magnitud de la hipoxemia y la hipercapnia. La sobreimposición de alcalosis metabólica en pacientes con insuficiencia respiratoria crónica es una causa de hipoxemia. La alcalemia constituye una causa frecuente de dificultad para retirar a pacientes críticos de la asistencia respiratoria mecánica.

LABORATORIO Parámetros ácido base. Un pH superior a 7,45 asociado con un exceso de base mayor de +3 o un bicarbonato plasmático por encima de 28 mEq/l definen a la alcalosis metabólica. La base buffer total se encuentra por encima de 49 mEq/l para 15 g de hemoglobina. La alcalosis metabólica se considera grave cuando el pH es mayor de 7,60. Como ya se adelantó, el valor de la compensación respiratoria, y por ende, de la PaCO2, es mucho menos predecible y más irregular en la alcalosis metabólica que en otros trastornos ácidobase. Se admite que cifras de PaCO2 mayores de 55 mm Hg son indicadoras de un trastorno respiratorio asociado y no de compensación pulmonar. La alcalosis incrementa la producción celular de ácido láctico. Por tanto, el anión gap puede elevarse en la alcalosis metabólica debido a un aumento en la valencia (cargas negativas) de las proteínas séricas y a un aumento en su concentración debido a la contracción de volumen. Este es un hecho importante a tener en cuenta para diferenciar los pacientes con alcalosis metabólica y acidosis metabólica combinada de los pacientes con alcalosis metabólica pura. Electrolitos séricos. La pérdida renal de cloruro ha sido recientemente destacada como factor de significación en el mantenimiento de la alcalosis metabólica, tanto es así que se ha propuesto una clasificación de la alcalosis metabólica en función de su respuesta terapéutica a la administración de cloruro. Scribner y Burnell intentaron relacionar el contenido total de potasio del organismo con el pH del líquido extracelular. Se ha demostrado al respecto que existe una relación inversa entre el pH y el contenido de potasio extracelular. Cada 0,1 unidad de cambio de pH se asocia con un cambio recíproco de 0,4 a 0,5 mEq/l en el potasio extracelular. Por lo tanto es habitual el hallazgo de hipopotasemia en pacientes con alcalosis metabólica. Es poco probable que el sodio plasmático se modifique en la alcalosis metabólica. Sin embargo, puede descender a causa de su derivación por la misma vía que el cloruro. La alcalosis produce una disminución del calcio ionizado en la sangre, que cuando es significativa, puede producir tetania. Su instalación depende de la velocidad del descenso y del grado de disminución de la concentración de calcio iónico, así como de los valores de los otros electrolitos.

Electrolitos urinarios. La medición de la concentración de cloro urinario puede contribuir a distinguir entre la alcalosis metabólica con respuesta al cloruro y resistente al cloruro. La ausencia virtual de cloruro en la orina (20 mEq/l). Las alcalosis sin respuesta al ácido clorhídrico son generadas y mantenidas por el riñón y se subclasifican de acuerdo a la presión arterial.

ALCALOSIS METABÓLICA CON RESPUESTA AL CLORURO DE SODIO Síndrome de pérdida gástrica En el síndrome de pérdida gástrica se pierden grandes cantidades de agua y ácido clorhídrico. El efecto inmediato de tales pérdidas consiste en deshidratación hipotónica y alcalosis metabólica (Fig. 1). Se acumula un exceso de iones bicarbonato en el plasma, la relación ácido carbónico/bicarbonato se eleva y el pH aumenta. Aunque el ácido clorhídrico es el principal constituyente del vómito, se eliminan también algunos iones de sodio y de potasio; se pierden aproximadamente dos iones de cloro por cada ión de hidrógeno o de sodio. En el plasma, la caída de la cloremia debe ser compensada por la elevación del bicarbonato a fin de mantener el equilibrio iónico.

VÓMITOS Pérdida de ClK (mínima)

Pérdida de agua y ácido clorhídrico

Pérdida de ClNa (mínima)

Aumento CO3H- plasmático Aumento oferta de CO3Hal túbulo contorneado distal

Contracción de volumen

Aumento del intercambio Na+-K+

Aumento de aldosterona

Aumento K+ orina Disminución Na+ orina Disminución C03H- orina Disminución Cl- orina Depleción de potasio Pérdida de: CO3HNa + ClH + H2O ↓ NaCl + CO2 + H2O ↓Contracción de volumen

Disminución

Fig. 1. Síndrome de pérdida gástrica.

Aumento

La consecuencia del déficit de cloro sobre la reabsorción renal de bicarbonato ha sido bien documentada. Una fracción importante de la reabsorción tubular de sodio debe acompañarse normalmente de una reabsorción idéntica de un ión difusible, como el cloro. La fracción restante se intercambia con iones hidrógeno y potasio. En caso de déficit de cloro, la fracción de sodio reabsorbido que se intercambia con hidrógeno y potasio aumenta proporcionalmente con la magnitud de la hipocloremia. Esto se traduce en la práctica por una secreción obligada de iones hidrógeno y una reabsorción de iones bicarbonato. La expresión máxima de este hecho es la aciduria paradójica, caracterizada por la persistencia de orinas ácidas en concomitancia con alcalosis plasmática. La hipovolemia generada por la pérdida de jugo gástrico puede favorecer la persistencia de la alcalosis metabólica, tanto por contracción del volumen extracelular como por el hiperaldosteronismo secundario que promueve, a nivel del túbulo distal, la reabsorción de sodio y la secreción de iones hidrógeno y potasio.

Las pérdidas de potasio por aspiración son relativamente escasas, no así las pérdidas urinarias concomitantes, que pueden generar un déficit de potasio considerable, con hipopotasemia y disminución del potasio total del organismo. El mantenimiento del estado alcalótico ocurre por la contracción de volumen y por el déficit de potasio. De los mecanismos precitados, la contracción de volumen parecería ser el más importante en el mantenimiento de la alcalosis metabólica. La expansión de volumen con cloruro de sodio y agua, y el reemplazo de potasio permite la corrección del trastorno ácido base. Pérdida por heces Habitualmente, la diarrea no produce alcalosis metabólica, excepto en el caso de administración excesiva de laxantes que llevan a una pérdida desmedida de potasio; en el cólera y en el adenoma velloso de recto, por la misma circunstancia. Empleo de diuréticos La administración crónica de agentes cloruréticos, incluyendo las tiacidas y los diuréticos de asa, es una causa extremadamente frecuente de alcalosis con respuesta a la administración de cloruros en terapia intensiva. Muchos pacientes con estados edematosos, incluyendo el síndrome nefrótico, la cirrosis, la insuficiencia cardíaca congestiva y la hipoalbuminemia severa, son muy proclives a desarrollar alcalosis metabólica durante el tratamiento con diuréticos. Los agentes de asa, incluyendo la fursemida y el ácido etacrínico, inhiben el transporte de ClNa en la rama ascendente del asa de Henle. Como consecuencia, se produce un aumento del aporte de ClNa a los túbulos colectores corticales, lo cual, cuando se combina con los altos niveles de mineralocorticoides, tiene como resultado un aumento de la excreción de hidrógeno y de potasio en la orina. La natriuresis, kaliuresis, cloruresis, y un aumento de la excreción neta de ácidos, se acompañan por una depleción de volumen y una alcalosis metabólica hipocalémica e hipoclorémica. La severidad de la alcalosis dependerá del grado de depleción de volumen. En la alcalosis inducida por diuréticos, el riñón genera la alcalosis y la pérdida de ClNa, y mantiene la alcalosis a través de los efectos de la depleción de volumen, hipocalemia e hiperaldosteronismo secundario. Politraumatismo Inmediatamente después de un traumatismo aparecen diversos trastornos ácido-base, desde una acidosis metabólica asociada al shock hipovolémico descompensado hasta la alcalosis mixta por hiperventilación y deficiencia de hidrógeno metabólico. El componente metabólico de la alcalosis postraumática parece ser una consecuencia inevitable de la resucitación, puesto que una variedad de procesos espontáneos y terapéuticos tienen este efecto en común. La respuesta fisiológica normal al traumatismo involucra la retención renal de bicarbonato de sodio y la eliminación de hidrógeno y potasio como consecuencia de la secreción de

aldosterona. Los estímulos de la hemorragia, la hipovolemia y el shock provocan una respuesta aldosterónica máxima. A los factores endógenos citados se deben agregar los factores exógenos provenientes del tratamiento. La mayoría de los pacientes reciben sangre que contiene citrato como anticoagulante, el cual provee 16,8 mEq de sodio, metabolizándose el citrato a bicarbonato. Además se les suele administrar solución de Ringer lactato en cantidad aproximada al volumen de sangre. Por último, el drenaje nasogástrico constituye una fuente adicional de pérdida de hidrógeno. Alcalosis poshipercápnica La alcalosis posthipercápnica ocurre cuando una PaCO2 crónicamente elevada se reduce con rapidez. Los pacientes con enfermedad pulmonar crónica que son incapaces de excretar normalmente el CO2 experimentan un aumento de la tensión del mismo en los fluidos corporales. La PaCO2 elevada estimula la reabsorción renal y la generación de bicarbonato. Este es un mecanismo compensatorio beneficioso que tiende a amortiguar los cambios del pH. Es común, por lo tanto, observar pacientes que ingresan con enfermedad pulmonar crónica, con una PaCO2 elevada, una acidosis respiratoria discreta y una tasa elevada de bicarbonato. Si la PaCO2 es descendida bruscamente, el pH puede aumentar a niveles de intensa alcalosis. Esto ocurre porque los cambios en la PaCO2 son mucho más rápidos que la respuesta renal de excreción de bicarbonato. Si los depósitos de potasio son normales y el estado circulatorio es adecuado, el nivel adicional de bicarbonato será prontamente excretado y el pH volverá a lo normal en algunas horas. Sin embargo, si el paciente presenta cor pulmonale con un volumen minuto cardíaco reducido, o está hipovolémico o hipopotasémico, por empleo de diuréticos o corticoides, el estímulo para la reabsorción de bicarbonato persiste y el estado alcalótico se perpetúa. Desde el punto de vista clínico, la situación descrita se complica ocasionalmente con convulsiones, depresión del sensorio e hipoventilación secundaria. Además, puede existir dificultad para el destete del paciente del ventilador.

ALCALOSIS METABÓLICA SIN RESPUESTA AL CLORURO DE SODIO Hipermineralocorticismo La alcalosis metabólica en el hipermineralocorticismo generalmente es moderada. En contraste con la alcalosis con respuesta al cloruro, estos pacientes habitualmente se presentan con expansión de volumen, hipertensión moderada, alcalosis metabólica hipoclorémica leve, y moderada o leve hipopotasemia. En estas condiciones, la expansión de volumen se asocia con un aumento de la liberación de cloruro de sodio al nefrón distal asociada con un aumento de la actividad mineralocorticoidea en el túbulo colector. Estos dos eventos estimulan la excreción de hidrógeno y potasio y producen la alcalosis metabólica hipopotasémica. Las causas habituales de este tipo de alcalosis metabólica son el hiperaldosteronismo primario o síndrome de Conn, el síndrome de Cushing, la secreción ectópica de ACTH y el carcinoma suprarrenal, así como la administración exógena de mineralocorticoides.

El hiperaldosteronismo hiperreninémico asociado con la estenosis de la arteria renal, hipertensión maligna o tumores secretores de renina son causas muy raras de alcalosis metabólica. Estos pacientes se caracterizan por una patente de electrolitos en orina con elevado contenido de sodio, potasio y cloro. El diagnóstico diferencial de estas patologías se debe realizar por la medición de la actividad de renina plasmática, niveles de aldosterona y cortisol plasmáticos y excreción urinaria de 24 horas de aldosterona y metabolitos del cortisol. Déficit severo de potasio La depleción severa de potasio se asocia con la generación y mantenimiento por el riñón de la alcalosis metabólica. Estos pacientes tienen un déficit de potasio en el rango de 1.000 mEq. Esta depleción profunda se asocia con una severa hipopotasemia (Ks < 2 mEq/l). La corrección del déficit de potasio corrige la alcalosis. Administración de álcalis La ingestión de bicarbonato neutraliza la secreción ácida del estómago y queda menos hidrógeno disponible para reaccionar con el bicarbonato del intestino, que se absorbe e incrementa el nivel de bicarbonato extracelular. Después de una administración prolongada o excesiva de bicarbonato, éste comienza a excretarse por el riñón. La transfusión de sangre conteniendo citrato como anticoagulante, el cual provee 16,8 mEq/l de citrato de sodio, el cual se metaboliza a bicarbonato, puede agravar la alcalosis metabólica. En los pacientes que ingieren grandes cantidades de leche y álcalis durante un tiempo prolongado se produce un síndrome caracterizado por hipercalcemia sin hipercalciuria, alcalosis metabólica hipopotasémica, hiperfosfatemia e hipermagnesemia. En todos los casos existe un cierto grado de insuficiencia renal, que es responsable del mantenimiento de la alcalosis por la limitación de la carga filtrada de bicarbonato en un contexto de aumento de la ingesta del mismo. Síndrome de Bartter El síndrome de Bartter es una causa rara de alcalosis metabólica en el cual un defecto primario en la absorción renal de cloruro o de potasio se asocia con una reabsorción defectuosa de cloruro de sodio en la rama ascendente del asa de Henle. La excesiva pérdida de cloruro de sodio en la orina conduce al desarrollo de un hiperaldosteronismo secundario y a un aumento de la secreción de hidrógeno y potasio por el nefrón distal. Esto conduce a una alcalosis metabólica con hipopotasemia. En la variante de Gitleman, se asocia hipomagnesemia y disminución de la calciuria. El tratamiento más efectivo de estas patologías es la administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas (indometacina 150-200 mg/día). Este síndrome es dificil de diferenciar de otras causas de alcalosis metabólica tales como los vómitos subrepticios o el abuso de diuréticos. La concentración de cloro en orina es útil puesto que se encuentra aumentada en el síndrome de Bartter y está generalmente disminuida en los pacientes con vómitos.

Hipercalcemia La hipercalcemia asociada con enfermedades malignas o hiperparatiroidismo puede generar y mantener una alcalosis metabólica. La hipercalcemia estimula en forma directa la secreción de ión hidrógeno por el riñón y puede generar alcalosis metabólica. La depleción de volumen debida en parte a la anorexia y a los vómitos inducidos por la hipercalcemia puede jugar un rol en la generación de la alcalosis en esta situación. La alcalosis metabólica generalmente es leve y no requiere tratamiento. Depleción de magnesio La depleción crónica de magnesio se asocia con pérdida renal de potasio y desarrollo de alcalosis metabólica. El mecanismo preciso por el cual la hipomagnesemia conduce a la depleción de potasio y al desarrollo de alcalosis metabólica no es claro.

TRATAMIENTO En condiciones normales, la concentración de iones hidrógeno en el líquido extracelular es mantenida dentro de un rango relativamente estrecho, a través de la acción de los mecanismos buffer de la sangre, del pulmón y del riñón. Aunque muchos procesos metabólicos generan un exceso de iones hidrógeno, el organismo presenta mecanismos eficaces para su remoción activa y para la retención de bicarbonato. En cambio, los mecanismos para combatir la alcalosis son mucho menos eficaces que los que contrarrestan la acidosis, y a causa de ello, la alcalosis es bastante más dificil de tratar que la acidosis. En pacientes con pérdidas asociadas de agua y electrolitos, como ocurre en quienes presentan un síndrome pilórico o diarreas prolongadas, se deberán reponer en forma equilibrada los distintos elementos perdidos. Se deben tener en cuenta tres factores importantes al inicial la terapéutica: la repleción de volumen y de cloro, la severidad de la alcalemia, y la presencia de hipocalemia. La corrección de la alcalosis metabólica requiere la infusión de cloruro en una cantidad al menos igual a la que se ha perdido durante la generación de la alcalosis más las pérdidas actuales. Un paciente tipo, con vómitos crónicos y pérdida de peso, atendido por hipotensión en ausencia de enfermedad cardíaca importante debe recibir una infusión inicial rápida de 1.000 ml de solución fisiológica de NaCl 0,9%, con control adecuado de la presión arterial, examen físico respiratorio y cardíaco, y determinaciones seriadas de electrolitos séricos para ajustar la terapéutica. La repleción de potasio está indicada para evitar las arritmias y la disfunción de los músculos respiratorios, y esto es particularmente importante en pacientes que requieren asistencia respiratoria mecánica. La cantidad de potasio requerida se basará en las pérdidas previas y en el valor del potasio sérico. A continuación se indican las pérdidas de un paciente con vómitos reiterados: Agua: pérdida obligatoria 2.500 cc, pérdidas por vómitos 2.000 ml Sodio: pérdida de 60 mEq por litro de vómito. Total 120 mEq

Cloruro: pérdida de 100 mEq por litro de vómito. Total 200 mEq Potasio: pérdida de 10 mEq por litro de vómito + 75 mEq/día por orina. Total 95 mEq

La reposición se realizará como se indica en la Tabla 2.

Tabla 3: Reposición en el síndrome de pérdida gástrica. Sustancia Pérdidas Reposición Total Agua 4.500 ml Solución dextrosa 3500 cc Solución fisiológica 1.000 ml 4.500 ml Sodio 120 mEq Solución fisiológica 1.000 cc 145 mEq Cloruro 200 mEq Solución fisiológica 1.000 cc Cloruro de potasio 90 mEq 235 mEq Potasio 95 mEq Cloruro de potasio 90 mEq 90 mEq

Algunos tipos de alcalosis metabólica se asocian con hipokalemia y un déficit del potasio total del organismo. En estos casos, la administración de KCl es particularmente efectiva para revertir la alcalosis. Desde la perspectiva de Stewart, esta práctica tiene efectos similares a la infusión de HCl, sin la desventaja sobre el pH de una SID negativa. Esto es debido a que los déficits de potasio son predominantemente intracelulares, de modo que la mayor parte del potasio administrado se dispondrá dentro de las células. El efecto neto de la administración de KCl será que el anión fuerte (Cl-) permanecerá en el espacio extracelular, mientras que la mayor parte del catión fuerte retenido desaparecerá dentro del espacio intracelular. Esto es un potente estímulo para reducir la SID plasmática y extracelular, con el consiguiente descenso del pH. Si existe un exceso primario de mineralocorticoides, los mismos deben ser antagonizados con espirolactona. La acetazolamida induce una rápida pérdida renal de bicarbonato, por inhibición de la enzima anhidrasa carbónica. Esta droga no tiene efecto en pacientes con depleción de volumen. Es muy efectiva, en cambio, en pacientes normovolémicos o hipervolémicos con alcalosis sintomática, en particular los pacientes con alcalosis resistente al cloro que han recibido altas dosis de corticoides y diuréticos durante la asistencia respiratoria mecánica. En estos casos, una dosis de acetazolamida de 500 mg IV disminuye el bicarbonato sérico en más de 6 mmol/l luego de 24 horas. Los bloqueantes de los receptores H2 histamínicos, han demostrado ser útiles en la alcalosis por pérdida gástrica. Los mismos disminuyen la secreción ácida del estómago y minimizan la producción de bicarbonato. En la alcalosis grave, se puede recurrir a la titulación del exceso de álcali mediante la administración de ácido clorhídrico. El ácido clorhídrico se puede infundir por vía intravenosa en

solución 0,1 a 0,2 N (100 a 200 mmol de hidrógeno por litro), en forma segura y efectiva para el manejo de la alcalosis metabólica severa. El ácido se puede infundir en solución o adicionado a aminoácidos y dextrosa, sin producir reacciones químicas adversas. Debido a sus propiedades esclerosantes, el ácido clorhídrico debe ser administrado a través de una vía venosa central en una infusión no mayor de 0.2 mmol por kg de peso por hora. El cálculo de la cantidad de ácido clorhídrico a ser infundido se basa en que el espacio de bicarbonato corresponde aproximadamente al 40% del peso corporal. Si se intenta reducir el bicarbonato plasmático de 50 a 40 mEq por litro en un paciente de 70 kg de peso, la cantidad de ácido clorhídrico requerido será de 10 x 70 x 0,4 = 280 mmol. El tratamiento de la alcalosis severa con resistencia al cloro es considerablemente más difícil en pacientes con insuficiencia cardíaca o renal. La administración de cloruro de potasio puede inducir hiperkalemia en pacientes con insuficiencia renal. En algunos casos, la presencia de insuficiencia cardíaca o renal hace necesario recurrir a métodos de depuración dialítica para la corrección de la alcalosis sin producir sobrecarga de volumen. La alcalemia grave es muy rara en pacientes con alcalosis resistente a la administración de cloruro. Los trastornos como el exceso de mineralocorticoides, la depleción severa de potasio, y los síndromes de Bartter y Gitelman son las causas de esta forma de alcalosis. La agresiva repleción de potasio puede corregir o mejorar la alcalosis, pero el objetivo final de la terapéutica debe estar dirigido a revertir el proceso causal. Cuando la causa del exceso de mineralocorticoides no puede revertirse, los diuréticos ahorradores de potasio puede brindar mejoría sintomática. Los síndromes de Bartter y Gitelman pueden mejorar con el empleo de antiinflamatorios no esteroides o inhibidores de la enzima de conversión.

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ACIDOSIS RESPIRATORIA El presente artículo es una actualización al mes de julio del 2006 del Capítulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

DEFINICIÓN La acidosis respiratoria se caracteriza por la presencia de una presión parcial de dióxido de carbono en la sangre arterial (PaCO2) aumentada. Este cambio en la PaCO2 indica que la excreción de dióxido de carbono es insuficiente como para eliminar la producción del mismo. La excreción de CO2, que debe balancear la producción en el estado estable, es una función de la ventilación alveolar y de la presión alveolar de CO2 (PACO2); CO2 excretado = (K) x (Ve) x (PACO2); donde: Ve: ventilación minuto, y PACO2: presión alveolar de CO2. A partir de la relación precedente se puede comprobar que cuando la ventilación alveolar es insuficiente para excretar el dióxido de carbono producido por el organismo, la PCO 2 alveolar aumentará hasta que el producto (Ve) x (PACO2) iguale a la producción de CO2. El fracaso en lograr un nuevo estado estable, como ocurre, por ejemplo, en pacientes en apnea, tiene como resultado un aumento persistente de la PaCO2 hasta que sobrevienen hipoxia y acidosis letales. En definitiva, la hipercapnia sostenida representa un nuevo estado de equilibrio entre la producción y la excreción de dióxido de carbono. En este nuevo estado, la reducción en la ventilación alveolar es contrarrestada por el aumento en la PACO2. En este caso, como los alvéolos constituyen un espacio finito, cualquier aumento en la PACO2 se asocia con una disminución en la PAO2, produciendo hipoxemia.

ETIOLOGÍA La hipercapnia se produce habitualmente como resultado de una patología pulmonar asociada con una dificultad para la excreción de CO2. Cuando la bomba respiratoria es incapaz de balancear la carga que se opone, se produce una acidosis respiratoria. La disminución en la función de bomba respiratoria, el aumento en la carga, o una combinación de ambos, puede resultar en la retención de CO2. La falla de la bomba respiratoria puede producirse como consecuencia de una depresión del estímulo central, una transmisión neuromuscular anormal, o una disfunción de los músculos respiratorios. Un aumento de la carga puede ser causada por un aumento de la demanda ventilatoria, un aumento de la resistencia al flujo de la vía aérea, o rigidez del pulmón o de la pared torácica. El aumento en la producción de CO2 por sí solo no es suficiente para superar la capacidad del pulmón normal de incrementar la ventilación alveolar y, por tanto, no produce acidosis respiratoria. En función del tiempo de producción, la acidosis respiratoria se ha clasificado en formas agudas y crónicas. Las mismas se agrupan a su vez en cuatro grandes categorías: obstrucción de la vía aérea, depresión del centro respiratorio, desordenes neuromusculares y enfermedades restrictivas del pulmón. Es obvio que en muchas instancias varios factores contribuyen a la producción de la

hipercapnia. En la Tabla 1 se indican las causas de acidosis respiratoria.

MECANISMOS DE CONTROL DE LA ACIDOSIS RESPIRATORIA Un aumento de la PaCO2 produce un incremento instantáneo en la actividad de hidrógeno (disminución del pH) en los fluidos del organismo. Como se observa al analizar la ecuación de Henderson-Hasselbach, un aumento en la PaCO2 de 40 a 80 mm Hg, en ausencia de un cambio concomitante en la concentración de bicarbonato, duplicará la actividad de hidrógeno de la sangre, de 40 a 80 neq/l, con una disminución del pH de 7,4 a 7,1. La concentración de bicarbonato, no obstante, aumenta en los minutos que siguen al aumento de la PaCO2, debido a que una fracción de los iones hidrógeno liberados por la disociación del ácido carbónico se combinan con buffers no bicarbonato, produciendo nuevos iones bicarbonato. Los buffers que participan en esta reacción son la hemoglobina y otros buffers intracelulares, así como las proteínas plasmáticas; de estos, predomina la hemoglobina. Tabla 1. Causas de acidosis respiratoria Aguda Obstrucción de la vía aérea Aspiración Laringoespasmo Broncoespasmo severo Síndrome de apnea sueño obstructivo Catástrofes circulatorias Paro cardíaco Edema pulmonar severo Embolia pulmonar masiva Depresión del sistema nervioso central Anestesia general Sobredosis de sedantes Trauma o infarto cerebral Síndrome de apnea sueño central Deterioro neuromuscular Cordotomía cervical alta Síndrome Guillain-Barré Miastenia gravis en crisis Botulismo; tétanos Hipokalemia Drogas y toxinas Restricción ventilatoria Trauma de tórax: hemo y neumotórax Neumonía severa ARDS Asistencia respiratoria mecánica inadecuada Aumento de la producción de CO2 con ventilación fija: nutrición parenteral Iatrogenia: anestesia general, broncoscopía

Crónica Obstrucción de la vía aérea Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Depresión del Sistema Nervioso Central Sobredosis de sedantes Adición a metadona, heroína Hipoventilación alveolar primaria Síndrome de obesidad-hipoventilación Tumores cerebrales Poliomielitis bulbar Deterioro neuromuscular Distrofia muscular Esclerosis múltiple Esclerosis lateral amiotrófica Parálisis diafragmática Mixedema Poliomielitis Miopatía primaria Restricción respiratoria Cifoescoliosis Fibrotórax Hidrotórax Fibrosis pulmonar Neumonitis crónica severa Obesidad

La respuesta buffer aguda a la hipercapnia es completa en 10 a 15 minutos luego del aumento de la PaCO2; pero la respuesta que conduce a un estado-estable requiere al menos una hora en los humanos. En estudios de larga duración en perros, la respuesta para llegar a un estado-estable requiere seis horas o más. El desarrollo de esta respuesta refleja el hecho que los mecanismos renales requieren un período de tiempo más largo para desarrollarse en forma suficiente como para afectar la concentración sérica de bicarbonato. En definitiva, la compensación se produce inicialmente por la respuesta buffer de los tejidos y de la sangre a la hipercapnia. En la acidosis respiratoria aguda, la actividad de hidrógeno de la sangre aumenta en relación directa con el aumento en la PaCO2. Por cada mm Hg de aumento en la PaCO2, el H+ aumenta en 0,7 a 0,8 neq/l. Este aumento relativamente grande del H+ refleja el modesto incremento en la concentración de bicarbonato producido por la titulación de los buffers del organismo. Como se puede observar en la práctica, hasta una PaCO2 de 90 mm Hg, la concentración plasmática de bicarbonato no supera los 30 mEq/l en la acidosis respiratoria aguda. Conjuntamente con el modesto incremento en la concentración de bicarbonato que se produce en la acidosis respiratoria aguda, no se producen mayores cambios en la composición electrolítica del suero. A pesar de la reducción del pH producida por la acidosis respiratoria, la concentración de potasio sérico no aumenta marcadamente. Dicha concentración solo aumenta 0,1 mEq/l por cada 0,1 unidad de decremento del pH en este trastorno ácido-base. La respuesta adaptativa a la hipercapnia sostenida o acidosis respiratoria crónica se basa en cambios en la excreción de ácidos y en alteraciones en la reabsorción de bicarbonato y de cloro por el riñón. En respuesta a la hipercapnia, el riñón genera bicarbonato por el aumento de la excreción neta de ácidos, en particular de amonio, y también cambia la patente de reabsorción de bicarbonato, de modo que el nuevo bicarbonato generado es totalmente reabsorbido. Este proceso se asocia con una reducción concomitante en la reabsorción de cloro; por tanto, el cloro es perdido en la orina durante el proceso adaptativo. El mecanismo por el cual son desencadenados estos cambios en la función renal es desconocido; la evidencia presente sugiere que la hipercapnia per se, más que la acidemia, conducen a la respuesta renal. Los cambios en la reabsorción y excreción renal descritos son suficientes como para ejercer un impacto en la composición plasmática luego de 12 a 24 horas de hipercapnia, pero los efectos totales de los cambios recién se manifiestan luego de tres a cinco días de hipercapnia. En el estado estable, la concentración de bicarbonato plasmático es más alta para cada nivel de PaCO 2 que en la acidosis respiratoria aguda. A pesar de ello, el aumento en la concentración de bicarbonato plasmático es insuficiente para retornar el pH a los niveles normales, persistiendo una moderada acidemia. El estado estable que se produce en la acidosis respiratoria crónica ha sido evaluado en perros. Cuando la PaCO2 oscila entre 40 y 90 mm Hg, la concentración de bicarbonato sérico aumenta en aproximadamente 3 mEq/l por cada 10 mm Hg de incremento en la PaCO 2. La actividad de ion hidrógeno aumenta en 0,32 neq/l por cada mm Hg de incremento en la PaCO2.

En la acidosis respiratoria crónica, el aumento en la concentración de bicarbonato se asocia con una disminución en la concentración de cloruro. No se producen cambios significativos en las concentraciones de sodio ni potasio, hallazgo que permite separar la acidosis respiratoria crónica de la alcalosis metabólica, en la cual existe prácticamente siempre una hipokalemia asociada.

CUADRO CLÍNICO Las acidosis respiratorias aguda y crónica prácticamente siempre se asocian con otras condiciones adversas. Como se ha destacado, la hipoxemia invariablemente acompaña a la acidosis respiratoria. La insuficiencia cardíaca congestiva, la infección, otros disturbios ácido-base y los efectos sobreimpuestos sobre las funciones cardiovascular y cerebral de una variedad de drogas, hacen dificultoso atribuir una manifestación particular de la presentación clínica específicamente a la hipercapnia. El aumento de la PaCO2 en alrededor de 10 mmHg aumenta el índice cardiaco en alrededor del 10-15%. Este aumento parece estar relacionado directamente con la acidosis hipercápnica per se como con la activación simpática inducida por la hipercapnia con la concomitante liberación de catecolaminas. Blackburn y col. concluyen que el efecto principal de la hipercapnia sobre el corazón es un aumento del inotropismo mediado por la estimulación β adrenérgica. La hipercapnia aguda siempre se asocia con un aumento de la presión arterial. En los humanos, el aumento en el volumen minuto cardíaco contribuye en forma variable a la hipertensión. En algunos estudios, la frecuencia de pulso y el volumen minuto cardíaco aumentan a medida que la resistencia periférica total disminuye. La hipercapnia aguda tiene dos efectos opuestos sobre los vasos periféricos. Produce una vasodilatación directa por influencia sobre la fibra muscular lisa y una vasoconstricción a través de la estimulación de la descarga simpaticoadrenal. El efecto neto de estas influencias opuestas varía entre moderada vasodilatación a moderada vasoconstricción. Una excepción importante es la vasculatura cerebral, donde la resistencia vascular disminuye y el flujo sanguíneo aumenta en forma directa con el aumento de la PaCO2, hasta un nivel de 100 mm Hg. Esta vasodilatación cerebral marcada puede ser uno de los factores que explican la cefalea que acompaña a la retención de CO2. La hipercapnia aguda se acompaña con un marcado disconfort y una sensación de disnea. Cuando la PaCO2 supera los 60 mm Hg en forma rápida, se desarrollan múltiples síntomas neurológicos, que en conjunto constituyen la encefalopatía hipercápnica, incluyendo náuseas y vómitos, cefaleas, debilidad, confusión, pérdida de la conciencia y convulsiones. Se puede observar un fino temblor característico, o asterixis. Estos síntomas parecen ser independientes de la hipoxia y se correlacionan con la magnitud del aumento súbito de la PaCO 2. El aumento en el flujo sanguíneo cerebral puede producir aumento de la presión intracraneana y de la presión intraocular. La hipercapnia produce una desviación a la derecha de la curva de disociación de la

oxihemoglobina, disminuye la resistencia vascular sistémica, y sobre todo, aumenta la disponibilidad de oxígeno a los tejidos. La hipercapnia crónica en humanos se asocia en general con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, lo que hace difícil separar su sintomatología de la del padecimiento pulmonar. En los últimos años se ha hecho frecuente el empleo de una técnica de asistencia respiratoria mecánica basada en la reducción del volumen corriente a niveles de 6-8 ml/Kg, con lo cual se intenta evitar la lesión por volotrauma o barotrauma. El empleo de estos volúmenes corrientes se asocia habitualmente con la retención de CO2, por lo cual la técnica se conoce como hipercapnia permisiva o hipoventilación controlada. Si la misma se implementa adecuadamente, no parecen producirse efectos desfavorables atribuibles a la hipercapnia. Este método está contraindicado, no obstante, en pacientes con hipertensión endocraneana, infarto de miocardio reciente, hipertensión pulmonar o hemorragia digestiva en curso. Si bien la protección pulmonar cuando se aplica la técnica precedente se ha atribuido a la disminución del volumen corriente con la concomitante disminución de la lesión por estiramiento, recientemente se ha propuesto que la acidosis y la hipercapnia per se podrían tener un efecto beneficioso (Chonghaile y col.), desconociéndose si dicho efecto debe ser atribuido a la hipercapnia o a la acidosis.

LABORATORIO La acidosis respiratoria puede ser sospechada por el cuadro clínico, pero el diagnóstico es dependiente de las medidas de laboratorio del pH arterial y de la PaCO2. El hallazgo de un pH menor de 7,4 en conjunción con una elevación de la PaCO2 establece la presencia de una acidosis respiratoria. Aunque la elevación de los valores de PaCO2 durante la respiración espontánea en las horas del día es una clave útil para la presencia de hipoventilación, en la mayoría de los casos dicha elevación es precedida por una alteración más severa y precoz en el intercambio gaseoso durante el sueño. La presencia de hipercapnia durante las horas del día debe llevar a una pronta investigación de la patente de respiración y del intercambio gaseoso durante el sueño, a fin de implementar una terapéutica adecuada. Se han descripto una serie de ecuaciones para evaluar si la acidosis presente es aguda o crónica (Tabla 2). Una vez establecida la presencia de una acidosis respiratoria, se puede determinar si los cambios en el pH y en la concentración de CO3H- son consistentes con una acidosis simple aguda o crónica o indican la presencia de un disturbio mixto del equilibrio ácido-base.

Tabla 2. Reglas para evaluar las características de la acidosis respiratoria Desorden Concentración de H+ Acidosis respiratoria aguda 7-8 neq/l de aumento por cada 10 mm Hg de aumento en la PaCO2 Acidosis respiratoria 2-3 neq/l de aumento por crónica cada 10 mm Hg de aumento en la PaCO2

Concentración de CO3HVaría entre 24-30 mEq/l

Anión gap Normal

3-4 mEq/l de aumento por cada 10 mm Hg de aumento en la PaCO2

Normal

TRATAMIENTO El objetivo primario de la terapéutica de la acidosis respiratoria es mejorar la ventilación alveolar y retornar la PaCO2 tan próxima a lo normal como sea posible. La reducción de la PaCO2 es la forma más rápida y directa de corregir la acidemia asociada; se debe prestar atención por tanto a mejorar la función pulmonar más que a administrar un álcali que corrija el pH. Esta aproximación general al manejo se aplica tanto a la forma aguda como crónica de la acidosis respiratoria. Teniendo en cuenta que esta patología se asocia estrechamente con los padecimientos respiratorios y neuromusculares que se han descripto en la etiología, es que el análisis terapéutico de cada uno de ellos se realizará en los capítulos respectivos. Es necesario tener en cuenta, sin embargo, la existencia de los riesgos atinentes a la corrección de la acidosis respiratoria. La reducción rápida de la PaCO2 a niveles normales en pacientes con acidosis respiratoria crónica moderada a severa, o en pacientes con alcalosis metabólica combinada con acidosis respiratoria, puede producir una severa alcalemia. Por simple análisis matemático, utilizando la ecuación de Henderson-Hasselbach, se puede comprobar que el pH de la sangre excederá el valor de 7,60 toda vez que la PaCO2 disminuya por debajo de la concentración sérica de bicarbonato. Por tanto, en un paciente con un nivel de bicarbonato de 40 mEq/l, la reducción súbita de la PaCO2 por debajo de 40 mm Hg producirá un grado de alcalemia en el que se pueden producir convulsiones y arritmias cardíacas. Aun si se aporta una cantidad suficiente de cloruro, se requerirán varias horas antes de que la concentración de bicarbonato sérico disminuya en respuesta a la reducción en la PaCO2. En pacientes con un aporte de cloruro bajo, por su parte, la concentración de bicarbonato continuará elevada luego de la corrección de la hipercapnia crónica, y se puede desarrollar una alcalosis metabólica posthipercapnia. La brusca reducción en la PaCO2 en estos pacientes también puede producir hipofosfatemia debido al pasaje de fosfato al interior de la célula, un efecto que también puede contribuir a la morbilidad.

BIBLIOGRAFIA Adrogué H., Madias N.: Management of life threatening acid-base disorders. N Engl J Med 338:26-1998

Akca O.: Optimizing the intraoperative management of carbon dioxide concentration. Curr Opin Anaesthesiol 19:19-2006 Amato M., Barbas C., Medeiros D.: Beneficial effects of the “open lung approach” with low distending pressures in acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 152:1835-1995 Chonghaile M., Higgins B., Laffey J.: Permissive hypercapnia: role in protective lung ventilatory strategies. Curr Opin Crit Care 11:56-2005 Feihl F., Perret C.: Permissive hypercapnia: how permissive should we be? Am J Respir Crit Care Med 150:1722-1994 Gennari F.: Respiratory acidosis and alkalosis. En Narins R.(Edit).: Maxwell and Kleeman’s Clinical Disorders of Fluid and Electrolyte Metabolism. Mc Graw Hill, New York 1994 Hickling K.: Permissive hypercapnia in ARDS: current concepts. Intensive Care World 12:1211995 Krachman S., Criner G.: Hypoventilation syndromes. Clin Chest Med 19:139-1998 Laffey J., O´Croinin D., McLoughlin P.: Permissive hypercapnia: role in protective lung ventilatory strategies. Intensive Care Med 30:347-2004 Madias N., Wolf C., Cohen J.: Regulation of acid base equilibrium in chronic hypercapnia. Kidney Int 27:538-1985 Madias N., Adrogué H.: Respiratory acidosis and alkalosis. En Adrogué H. (Edit): Acid base and electrolyte disorders. Churchill Livingstone, New York 1991 Marik P., Krikorian J.: Pressure controlled ventilation in ARDS: a practical approach. Chest 112:1102-1997 Narins R., Emmett M.: Simple and mixed acid base disorders: a practical approach. Medicine 59:161-1980

ALCALOSIS RESPIRATORIA El presente artículo es una actualización al mes de julio del 2006 del Capítulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

DEFINICIÓN La alcalosis respiratoria se define como un proceso fisiopatológico anormal en el cual la ventilación alveolar es exagerada en relación con el grado de producción de dióxido de carbono por el organismo, lo que lleva a un descenso de la PaCO2 por debajo de los límites normales. La PCO2 arterial está en equilibrio con la PCO2 en el aire alveolar, la cual a su vez depende en forma directamente proporcional de la concentración alveolar de dióxido de carbono. Los incrementos en la ventilación alveolar, que definen el estado de hiperventilación, determinan una reducción de dicha concentración alveolar, con un concomitante descenso de la presión del gas a nivel arterial. La hiperventilación puede resultar de la estimulación del tronco encefálico o de receptores periféricos, de la estimulación de receptores nociceptivos en el pulmón, o a partir de señales de centros superiores en el cerebro que superan a los quimiorreceptores. La ventilación es normalmente regulada por quimiorreceptores que responden a cambios en el pH y en la tensión de oxígeno. Por lo tanto, la reducción en el pH o la hipoxemia pueden producir un aumento en la ventilación. La acidemia se produce ya sea por un incremento en la PCO2 o por una reducción del bicarbonato sérico (acidosis metabólica). En el caso de la acidosis metabólica, la reducción en la PCO2 se considera una respuesta adaptativa normal.

ETIOLOGÍA La alcalosis respiratoria por hiperventilación ha sido observada en múltiples estados clínicos (Tabla 1).

Tabla 1. Causas de alcalosis respiratoria Hipoxemia o hipoxia tisular Disminución de la FiO2 Alta altitud Neumopatía aguda Broncoaspiración Laringoespasmo Ahogamiento Enfermedad cianótica cardíaca Anemia severa Shock Edema pulmonar Estimulación de receptores torácicos Neumonía Asma Neumotórax Hemotórax Tórax flotante ARDS Embolismo pulmonar Fibrosis pulmonar Misceláneos Embarazo Sepsis por Gram positivos o Gram negativos Insuficiencia hepática Hiperventilación en asistencia respiratoria Exposición al calor Recuperación de acidosis metabólica

Estimulación del sistema nervioso central Voluntaria Dolor Ansiedad Psiconeurosis Fiebre Hemorragia subaracnoidea Accidente cerebrovascular Meningoencefalitis Tumor Traumatismo de cráneo Drogas u hormonas Niketamida, etamivan Xantinas Salicilatos Catecolaminas y otros agentes vasopresores Progesterona y medroxiprogesterona Nicotina Dinitrofenol

MECANISMOS BUFFER EN LA ALCALOSIS RESPIRATORIA Durante los primeros tres minutos de hiperventilación alveolar aguda, la mayor parte del CO2 eliminado corresponde al que se encontraba en el aire alveolar antes de comenzar la hiperventilación. Después de ese lapso, el CO2 espirado proviene en su mayor parte del dióxido de carbono tisular y hemático, de modo que el contenido de CO2 total del organismo disminuye rápidamente. El pH arterial comienza a aumentar entre 15 y 20 segundos después que se inicia la hiperventilación y llega a su máximo en 10 a 15 minutos. El nivel de bicarbonato plasmático desciende en un tiempo similar. El mecanismo de interacción buffer de la sangre conduce a la disminución de la concentración de bicarbonato, según la siguiente fórmula: ↓CO2 + H2O → ↓ CO3H2 + Buff → BuffH + ↓CO3H-

La respuesta buffer en la hipocapnia aguda es bifásica. En primera instancia, la hipocapnia en el fluido extracelular produce una inmediata disminución de la concentración de dióxido de carbono en el fluido intracelular, resultando en la transferencia de iones cloro desde el fluido intracelular hacia el compartimento extracelular. Este egreso de cloro, acompañado por una disminución en la concentración de iones bicarbonato en el fluido extracelular, se denomina mecanismo buffer tisular. En segunda instancia actúa el riñón. En la alcalosis respiratoria hay un aumento característico del ácido láctico, que parece responder a una combinación de factores, como la disminución de la liberación de oxígeno hacia los tejidos, por desviación de la curva de disociación de la hemoglobina a la izquierda, la vasoconstricción periférica, la liberación de epinefrina y un efecto directo de la PaCO 2 sobre la metabolización del lactato. Cuando la PaCO2 disminuye y se mantiene en niveles entre 15 y 20 mm Hg por un período mínimo de tres horas, la alcalosis extracelular se acompaña de alcalosis intracelular proporcional, con pérdida de bicarbonato en ambos compartimientos. Compensación renal de la alcalosis respiratoria La hipocapnia sostenida se asocia con una disminución persistente en la magnitud de la secreción tubular de iones hidrógeno y un aumento persistente en la reabsorción de cloruros. Como resultado, se produce una supresión transitoria de la excreción neta de ácidos. Esta supresión se manifiesta fundamentalmente por una disminución de la excreción de amonio e inmediatamente por un aumento de la excreción de bicarbonato. La discrepancia transitoria entre la excreción neta de ácidos y la producción endógena de ácidos, por tanto, conduce a un balance positivo de ion hidrógeno y a una reducción de los depósitos de bicarbonato del organismo. El mantenimiento de la resultante hipobicarbonatemia se asegura por la supresión gradual en la magnitud de la reabsorción renal de bicarbonato. Esta supresión es un reflejo de la disminución inducida por la hipocapnia de la magnitud de la secreción de ion hidrógeno. Se produce un nuevo estado estable cuando se asocian dos hechos: la reducción de la carga filtrada de bicarbonato es balanceada en forma precisa por la reducida reabsorción de bicarbonato y la excreción neta de ácidos retorna al nivel requerido para eliminar la producción diaria de ácidos. La retención transitoria de ácidos durante la hipocapnia sostenida se acompaña normalmente por una pérdida de sodio en la orina. La pérdida resultante de fluido extracelular es responsable de la hipercloremia que acompaña a la alcalosis respiratoria crónica. La hipercloremia es sostenida por el aumento persistente de la reabsorción de cloro. Si se restringe el aporte de sodio en la dieta, la retención de ácido se asocia con un aumento de la excreción de potasio. La adaptación a la hipocapnia aguda se caracteriza por una disminución inmediata del bicarbonato plasmático, que, en promedio, disminuye aproximadamente 0,2 mEq/l por cada mm Hg de disminución aguda de la PaCO2. El decremento en el bicarbonato plasmático es producido principalmente por la titulación alcalina de los buffers no bicarbonato. En la hipocapnia crónica, en promedio, el bicarbonato plasmático disminuye aproximadamente 0,4 a 0,5 mEq/l por cada mm Hg de decremento crónico de la PaCO2. Alrededor de dos tercios de la disminución del bicarbonato plasmático es debida al aumento en la

concentración de cloro plasmático; el resto refleja el aumento de los aniones plasmáticos no mensurados.

CUADRO CLÍNICO Algunos hallazgos característicos de la hipocapnia merecen ser citados como constituyentes de un cuadro clínico específico. Alteraciones cardiovasculares. La hiperventilación causa descenso de la presión arterial, disminuye el flujo sanguíneo cerebral por la vasoconstricción cerebral intensa y reduce la resistencia vascular pulmonar con incremento en el flujo pulmonar. En el hombre, se ha comprobado un aumento en el volumen minuto cardíaco, un incremento de la frecuencia cardíaca y un descenso de la resistencia periférica total. Desde el punto de vista electrocardiográfico, se ha descripto un aplanamiento del segmento ST, con eventual inversión de la onda T. Las alteraciones morfológicas del complejo QRS son raras. Es importante reconocer la existencia de cambios electrocardiográficos producidos por la hiperventilación, ya que algunos pacientes con síndrome de hiperventilación primaria pueden presentar síntomas sugestivos de enfermedad cardíaca. La hipocapnia altera la oxigenación miocárdica y el ritmo cardiaco. La hipocapnia aguda disminuye la disponibilidad de oxígeno al miocardio con aumento concomitante de la demanda, la cual se encuentra incrementada debido a la mayor contractilidad miocárdica y al aumento de la resistencia vascular sistémica. En este sentido, la hipocapnia puede contribuir al desarrollo de síndromes coronarios agudos relevantes. Alteraciones psiconeurológicas. El flujo sanguíneo cerebral disminuye durante la hipocapnia. Este cambio de flujo se acompaña de una elevación del lactato en el cerebro, a expensas de un aumento de la glucólisis anaeróbica. Durante la hiperventilación y la hipocapnia son hallazgos bastante frecuentes la incapacidad de concentración, la ansiedad y la reducción de la actividad psicomotriz junto con un incremento de la irritabilidad. La aparición de vértigo y síncope en hiperventilación es bien conocida y se explica por la reducción del flujo sanguíneo cerebral. La hiperventilación y la alcalosis respiratoria resultante pueden estar asociadas con tetania, la cual es clínicamente indistinguible de la variedad hipocalcémica. El calcio sérico total permanece estable, pero la fracción ionizada disminuye. La hipocapnia puede potenciar la actividad convulsiva, en adición a aumentar la demanda de oxígeno, aumentando la producción de aminoácidos excitatorios citotóxicos asociados con las convulsiones. La hipocapnia también puede inducir un aumento de la dopamina en las neuronas, lo que aumenta el riesgo de convulsiones.

La observación clínica de que la hiperventilación puede precipitar un ataque de pequeño o gran mal epiléptico se completa con los estudios de EEG en hipocapnia. La presencia de una patente electroencefalográfica típica de epilepsia en pacientes que reconocidamente la padecen y en los cuales el trazado entre los ataques es normal ha sugerido el empleo rutinario del EEG con hiperventilación en la práctica clínica. Alteraciones respiratorias. Trimble y colaboradores estudiaron los efectos de la hipocapnia y de la alcalosis respiratoria en pacientes con insuficiencia respiratoria, y comprobaron que aquéllas agravan significativamente la función pulmonar. La hipocapnia aumenta la resistencia de la vía aérea causando broncoespasmo y además aumento de la permeabilidad microvascular. Estos efectos aumentan el trabajo respiratorio y pueden potenciar la sensación de disnea, produciendo mayor hiperventilación, hipocapnia progresiva y mayor broncoespasmo, culminando en un ciclo de fatiga y fallo respiratorio. Hipocapnia y metabolismo celular A nivel tisular, se produce un disbalance de oxígeno cuando la demanda de oxígeno supera al aporte del mismo. La hipocapnia puede causar o agravar la isquemia celular o tisular disminuyendo el aporte de oxígeno a las células o aumentando la demanda celular de oxígeno. Aunque la hipocapnia inducida por la hiperventilación puede aumentar la tensión de oxígeno a nivel alveolar, una serie de efectos pulmonares de la alcalosis hipocápnica (broncoconstricción, atenuación de la vasoconstricción hipóxica pulmonar y aumento del shunt intrapulmonar) se asocian con una disminución neta en la presión parcial de oxígeno arterial. Debido a que tanto la hipocapnia como la alcalosis producen una desviación a la izquierda de la curva de disociación de la oxihemoglobina, se restringe la captación de oxígeno a nivel tisular. En adición, la hipocapnia produce vasoconstricción arterial sistémica disminuyendo más aún el aporte global y regional de oxígeno. Por otra parte, la hipocapnia puede aumentar la demanda metabólica de los tejidos a través de la excitación o contracción celular. Finalmente, la alcalosis, especialmente de tipo respiratoria, inhibe el circuito de retroalimentación negativo por el cual un pH bajo limita la producción de ácidos orgánicos endógenos tales como el lactato.

DIAGNOSTICO El diagnóstico de la alcalosis respiratoria depende de la determinación de laboratorio del pH y de la PCO2. El hallazgo de un pH mayor de 7,40 conjuntamente con una reducción en la PCO2 arterial por debajo de 35 mm Hg, establece la presencia de una alcalosis respiratoria. Sobre la base de observaciones experimentales, se han desarrollado reglas que permiten evaluar en que medida los cambios asociados en el pH y en la concentración de bicarbonato son consistentes con una alcalosis respiratoria aguda o crónica, o cuando está presente un disturbio ácido base mixto (Tabla 2). En la alcalosis respiratoria aguda, el bicarbonato sérico disminuye aproximadamente 2 mEq/l y la actividad de H+ disminuye en 7 a 8 neq/L por cada 10 mm de disminución de la PCO2 arterial. A partir de esta relación es aparente que la concentración sérica de bicarbonato es

habitualmente de 20 mEq/l o más, excepto en la hipocapia severa, con valores de PCO2 por debajo de 20 mm Hg. Sólo se producen decrementos menores en el sodio y el potasio; estos cambios habitualmente son indectables. El lactato sérico aumenta ligeramente. Debido a que el bicarbonato y la concentración de sodio disminuyen en forma paralela, el anión gap no se modifica. La presencia de un aumento en el anión gap o una anormalidad mayor en la concentración de potasio indica la presencia de un problema electrolítico adicional. Tabla 2. Compensaciones esperables en la alcalosis respiratoria. Concentración H+ 7-8 nEq/l de disminución por cada 10 mm Hg de disminución en la PCO2 Alcalosis Variable, depende del HCO3respiratoria crónica prealcalosis. Normal: 4-5 neq/l de disminución por cada 10 mm Hg de disminución en la PCO2 Desorden Alcalosis respiratoria aguda

Concentración HCO32 mEq/l de disminución por cada 10 mmHg de disminución en la PCO2 4 mEq/l de disminución por cada 10 mmHg de disminución en la PCO2

Anión gap Normal Aumento en 24 mEq/l

En la alcalosis respiratoria crónica la concentración plasmática de bicarbonato disminuye aproximadamente 4 mEq/l por cada 10 mm Hg de disminución en la PCO2 arterial. El pH varía ampliamente en la alcalosis respiratoria crónica, oscilando generalmente entre 7,45 y 7,55 cuando la PCO2 se reduce por debajo de 30 mm Hg. El cloro plasmático aumenta en la alcalosis respiratoria crónica, pero el incremento es menor que el decremento en la concentración de bicarbonato y el anión gap aumenta levemente. Cuando la PCO2 disminuye a 20 mm Hg el anión gap se eleva en aproximadamente 3 mEq/l. La patente electrolítica observada en la alcalosis respiratoria crónica (aumento del cloruro y disminución del bicarbonato) puede ser confundida con la acidosis metabólica hiperclorémica, pero los dos desordenes pueden ser fácilmente diferenciados por el valor del pH.

ESTADOS CLÍNICOS ASOCIADOS CON ALCALOSIS RESPIRATORIA Alcalosis respiratoria en el enfermo grave En un estudio sobre 8.607 análisis de gases en sangre en pacientes graves, Mazzara y colaboradores comprobaron que en el 45% existía alcalosis respiratoria. La acidosis respiratoria se constató solamente en el 13% de los casos, lo cual sugiere que la hiperventilación es considerablemente más frecuente que la hipoventilación en el enfermo grave. Aunque los estudios originales en la insuficiencia respiratoria destacaban la patente de hipoventilación alveolar pura con hipoxemia e hipercapnia, la experiencia continuada ha demostrado que la hipoxemia puede asociarse con hipercapnia, hipocapnia y eucapnia. Aunque se admite que la hipoxemia es el mayor estímulo para la hiperventilación, la observación de que la hipocapnia puede persistir una vez que se ha restaurado la PaO2 a niveles normales indica que participan otros factores. La hipoxemia produce estimulación de la ventilación a través de la

activación de los quimiorreceptores carotídeos y aórticos, con transmisión de los estímulos excitatorios a través de los nervios vago y glosofaríngeo al centro respiratorio del bulbo. La hiperventilación con alcalosis respiratoria es un hallazgo frecuente en las sepsis por gérmenes Gram negativos. La alcalosis respiratoria, asociada con aumento del volumen minuto cardíaco, hipotensión arterial y vasodilatación periférica, es de observación común en los estadios tempranos de la sepsis. Rout, Lane y colaboradores evaluaron 41 pacientes con accidente cerebro vascular agudo y comprobaron que la hiperventilación con alcalosis respiratoria estaba vinculada habitualmente a un mal pronóstico. En pacientes con PaCO2 menor de 35 mm Hg la mortalidad fue del 70%. La hiperventilación con alcalosis respiratoria es también frecuente en pacientes con cirrosis hepática y sobre todo con encefalopatía hepática. Los estudios clásicos al respecto consideran que la alcalosis respiratoria es el trastorno ácido base típico de esta enfermedad. Sin embargo, las investigaciones ulteriores indican que en presencia de insuficiencia hepática se pueden encontrar todas las patentes de desequilibrio ácido base, con predominio de los trastornos mixtos. Las enfermedades broncopulmonares, el edema agudo de pulmón y el embolismo pulmonar pueden causar hiperventilación con alcalosis respiratoria. La disminución de la compliance pulmonar, la alteración de la relación V/Q y el shunt venoarterial son causas frecuentes de hipoxemia e hiperventilación en los pacientes críticos. El uso de asistencia respiratoria mecánica puede complicar o agravar el trastorno ácido base preexistente. Inducción terapéutica de hipocapnia La inducción deliberada de hipocapnia por cortos periodos de tiempo mientras se implementan otras estrategias de tratamiento definitivas puede ser salvadora en situaciones en las cuales la presión intracraneal o la resistencia pulmonar vascular en el neonato están críticamente elevadas. No existen evidencias para postular el empleo terapéutico o profiláctico de la hipocapnia inducida en ningún otro contexto. El reconocimiento de la efectividad de la alcalosis hipocapnica en la reducción de la presión intracraneal (PIC) ha llevado a la asunción de que esta técnica debe ser empleada en todos los casos de aumento de la PIC. En la actualidad, sin embargo, existen múltiples opositores a este concepto. La hipocapnia sistémica produce una alcalosis del LCR, lo que disminuye el flujo sanguíneo cerebral, la disponibilidad de oxígeno cerebral, y en menor cuantía, el volumen de sangre cerebral. La reducción de la presión intracraneana puede ser salvadora en pacientes en los cuales la misma está severamente elevada. Sin embargo, puede producirse isquemia cerebral inducida por la hipocapnia como consecuencia de la vasoconstricción, reducción de la liberación de oxígeno por la hemoglobina, y aumento de la excitabilidad neuronal, con la posible liberación de excitotoxinas tales como el glutamato. Pasado un tiempo, el pH del LCR y como consecuencia el flujo sanguíneo cerebral retornan a lo normal. La subsecuente normalización de la PpCO2 puede producir hiperemia cerebral, con la consiguiente injuria por reperfusión de las regiones cerebrales previamente isquémicas.

Inducción accidental de hipocapnia La hipocapnia puede desarrollarse como resultado de una ventilación mecánica excesiva. En adición, el bypass cardiopulmonar, los modos de ventilación de alta frecuencia, y la oxigenación extracorporea pueden asociarse con el desarrollo de hipocapnia. Debido a que el clearance de ácidos metabólicos desde el LCR luego de la hemodiálisis toma más tiempo que el clearance sistémico, se puede producir hiperventilación, causando una alcalosis respiratoria en pacientes que son sometidos a hemodiálisis de larga duración. Hipocapnia inducida por hiperoxia Es frecuente que se administre oxígeno a los pacientes críticos sin tener en cuenta sus efectos sobre los niveles de dióxido de carbono. El oxígeno es un poderoso estimulante respiratorio, induciendo hipocapnia tanto en infantes como en adultos. Mientras que el oxígeno no tiene este efecto en pacientes con limitada capacidad para aumentar la ventilación debido a enfermedad (trastornos neurológicos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica), se debe esperar que cause al menos cierto grado de hiperventilación en la gran mayoría de los pacientes. En estos casos, la hipocapnia inducida por la hiperoxia puede producir vasoconstricción de los lechos que responden a la CO2 y paradójicamente exacerbar la isquemia si la misma ya está presente. Por otra parte, la hipocapnia aumenta la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno, reduciendo la liberación de oxígeno en el ámbito tisular. La relación entre la hiperoxia y la hiperventilación puede ser explicada por el efecto Haldane. La hemoglobina oxigenada une menos CO2, por ello, el transporte de CO2 debe ser mantenido por el aumento en el bicarbonato y en el CO 2 disuelto, y este último incrementa la PCO2 tisular local. En muchos tejidos, esto no tiene consecuencias, pero en el tronco encefálico, lugar donde se encuentran los quimiorreceptores centrales responsables de la mayor parte del estímulo respiratorio, el aumento de la PCO2, y más importante aún, del hidrógeno, estimula a estos receptores, aumentando la ventilación. Las situaciones clínicas en las cuales la hipocapnia inducida por la hiperoxia puede, paradójicamente, no mejorar e incluso empeorar la oxigenación tisular incluyen el trabajo de parto, la intoxicación por monóxido de carbono, el accidente cerebrovascular, la isquemia miocárdica y el paro cardiaco. Intoxicación por salicilato La hiperventilación es el signo clínico más destacado de la intoxicación por salicilato. El curso característico del trastorno ácido base es primeramente una alcalosis respiratoria seguida después de una acidosis metabólica. La hiperventilación con alcalosis respiratoria ha sido reconocida como el resultado de un efecto estimulante directo del salicilato sobre el centro respiratorio.

Síndrome de hiperventilación primaria La importancia clínica del síndrome de hiperventilación primaria está en su reconocimiento, puesto que su presentación, generalmente múltiple e inespecífica, simula a menudo una enfermedad orgánica. La siguiente es una lista parcial de las distintas formas clínicas del síndrome que han sido descriptas: a) dolor precordial intenso, con sensación de opresión, b) disnea y ansia de aire, c) ataques de llanto y estado de depresión, d) vértigo, e) síncope, f) experiencia de pánico, ansiedad o excitación, g) visión borrosa, h) palpitaciones e i) parestesias, especialmente perorales y en los dedos. Pseudoalcalosis respiratoria La hipocapnia arterial no necesariamente implica la presencia de una alcalosis respiratoria o una respuesta secundaria a una acidosis metabólica, ya que se puede observar en una forma particular de acidosis respiratoria. Esta entidad, que Adrogué y colaboradores han denominado pseudoalcalosis respiratoria, se produce en pacientes con una severa depresión de la función cardíaca y de la perfusión pulmonar, pero con preservación relativa de la ventilación alveolar, incluyendo pacientes sometidos a resucitación cardiopulmonar. La reducción marcada del flujo sanguíneo pulmonar limita el aporte de anhídrido carbónico a los pulmones para la eliminación, incrementando significativamente la presión parcial de CO2 en la sangre venosa. En contraste, el aumento de la relación V/Q produce la remoción de una cantidad mayor de lo normal de CO2 por unidad de sangre que pasa por la circulación pulmonar, creando una eucapnia o franca hipocapnia arterial. A pesar de ello, la excreción absoluta de CO2 está disminuida y el balance de anhídrido carbónico del organismo es positivo, lo que constituye el elemento definitorio de una acidosis respiratoria. Algunos pacientes pueden tener una severa acidemia venosa, en general debida a una acidosis mixta respiratoria y metabólica, acompañada por un pH arterial que puede variar entre moderadamente ácido a francamente alcalino. Por otra parte, la severa deprivación de oxígeno a nivel tisular puede ser confundida por los valores razonablemente buenos de oxigenación arterial. Para descartar la presencia de una pseudoalcalosis respiratoria en un paciente con insuficiencia circulatoria, el monitoreo de gases en sangre debe incluir una evaluación de la sangre venosa mezclada. El manejo de esta alteración ácido base debe estar dirigido a la optimización de la hemodinamia sistémica.

CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS Está fuera del alcance de este capítulo el análisis detallado de todas las medidas terapéuticas que pueden ser utilizadas en las distintas entidades específicas que se asocian con alcalosis respiratoria.

Es importante, sin embargo, prevenir acerca del empleo de concentraciones del 5 al 10% de CO2 en la mezcla respiratoria, lo que habitualmente es recomendado para el tratamiento de la alcalosis respiratoria, por las siguientes razones: a. El centro respiratorio de pacientes cuya PaCO2 arterial ha estado reducida por algún tiempo parece tener una sensibilidad incrementada al CO2. La administración de este gas en concentración elevada en la mezcla respiratoria, aunque puede restaurar parcial o completamente la PaCO2 no elimina la hiperventilación. En algunos pacientes puede ocurrir un incremento en la ventilación, y por ende, aumentar considerablemente el trabajo respiratorio. b. En presencia de un grado de compensación de la alcalosis respiratoria, la restauración de la PaCO2 a lo normal determina un descenso del pH, y en momentos en que hay un déficit de bicarbonato, el pH puede descender a niveles críticos de acidez. Un animal o un hombre consciente resiste este descenso brusco del pH por hiperventilación continua. Esta es probablemente una respuesta del centro respiratorio a un incremento en la concentración de hidrogeniones y justifica la observación de que la hiperventilación tiende a continuar después de un período de hiperventilación voluntaria. Queda por lo tanto en claro que, antes de imponer cualquier corrección de la alcalosis respiratoria, es necesario realizar una exacta evaluación del estado ácido base del paciente. Cuando éste es conocido y los valores que se obtienen indican una alcalosis respiratoria descompensada, es probablemente preferible la restauración de la PaCO2 por supresión farmacológica del centro respiratorio con diazepóxidos o barbitúricos, que la administración de una mezcla de CO2. En presencia de grados significativos de compensación de la alcalosis respiratoria, el reemplazo del déficit de bicarbonato debe ser la medida terapéutica inicial.

BIBLIOGRAFÍA Adrogué H., Madias N.: Management of life threatening acid-base disorders. N Engl J Med 338:107-1998 Akca O.: Optimizing the intraoperative management of carbon dioxide concentration. Curr Opin Anaesthesiol 19:19-2006 Blumberg A., Marti H.: Mechanism of post dialysis hyperventilation in patients with chronic renal insufficiency. Clin Nephrology 5:119-1976 Evans R.: Neurologic aspects of hyperventilation syndrome. Semin Neurology 15:115-1995 Gardner W.: The pathophysiology of hyperventilation disorders. Chest 109:516-1996 Gennari F.: Respiratory acidosis and alkalosis. En Narins R.: Clinical disorders of fluid and electrolyte metabolism. Fifth Edition. McGraw Hill. New York 1994 Iscoe S., Fisher J.: Hyperoxia-induced hypocapnia: an underappreciated risk. Chest 128:430-2005

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TRASTORNOS MIXTOS DEL EQUILIBRIO ACIDO BASE El presente artículo es una actualización al mes de julio del 2006 del Capítulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

DEFINICIÓN Cuando dos o más alteraciones simples del equilibrio ácido-base concurren en forma simultánea, se establece que el paciente tiene un trastorno mixto. El reconocimiento de los trastornos mixtos es predecible a partir del adecuado conocimiento de los efectos fisiopatológicos de los desórdenes simples. En efecto, cada uno de éstos altera los parámetros ácido base y electrolíticos de la sangre (pH, PaCO2, bicarbonato, anión restante) de una manera predecible. Por otra parte, el conocimiento de la magnitud de la compensación metabólica o respiratoria que puede ocurrir en respuesta a determinado trastorno primario es fundamental para identificar los trastornos mixtos. Un ejemplo será útil en este sentido. Una concentración de bicarbonato disminuida puede expresar un descenso primario del bicarbonato (acidosis metabólica) o reflejar la compensación metabólica de una alcalosis respiratoria primaria. Inversamente, un nivel elevado de bicarbonato puede indicar una acumulación primitiva de álcalis (alcalosis metabólica) o ser la compensación metabólica de una acidosis respiratoria. Las diferencias precedentes se establecen reconociendo los valores de PaCO 2, anión restante, concentración de potasio y pH (Tabla 1).

Tabla 1. Cambios ácido base y electrolíticos en los trastornos simples del equilibrio ácido base PCO2 HCO3- Anión gap K+ pH HCO3 bajo/PCO2 baja ↓• ↓↓•• ↓ Acidosis metabólica N, ↑↑ N, ↑ ↓↓ ↓ ↑ Alcalosis respiratoria N,↑ N,↓ HCO3 alto/PCO2 alta ↑ ↑↑ ↑ Alcalosis metabólica N, ↑ N, ↓ ↑↑ ↑ ↓ Acidosis respiratoria N N,↑ • Una flecha: cambio secundario; • •Dos flechas: cambio primario; N: sin cambios

Tanto la acidosis metabólica como la alcalosis respiratoria se asocian con una PaCO 2 baja, la cual es manifestación de una compensación fisiológica secundaria en la primera y de un defecto

patológico primario en la segunda. Si la PaCO2 disminuye en compensación de la acidosis metabólica, mantendrá una relación predecible con la magnitud del descenso de la concentración de bicarbonato (Tabla 2). La incapacidad para demostrar esta relación sugiere la presencia de un trastorno respiratorio primario. Se debe tener presente que una adecuada historia clínica y un examen físico son de capital importancia para el reconocimiento de los trastornos primarios y secundarios. CLASIFICACIÓN Los desordenes mixtos del equilibrio ácido base se pueden clasificar desde el punto de vista práctico sobre la base del modo en que los trastornos primarios individuales afectan el pH sanguíneo. Las combinaciones aditivas incluyen aquellos desordenes tales como la alcalosis mixta metabólica y respiratoria, en la cual ambos disturbios primarios modifican el pH en el mismo sentido pero por diferente mecanismo. Las combinaciones contrabalanceadas incluyen desórdenes tales como la combinación de acidosis metabólica y alcalosis respiratoria, esto es, disturbios que actúan individualmente desplazando el pH sanguíneo en direcciones opuestas. El pH final refleja el efecto del trastorno dominante (Tabla 3). Tabla 2. Respuestas compensatorias en los desordenes ácido-base simples Desorden primario Acidosis metabólica

Cambio químico inicial Disminución HCO3-

Respuesta compensatoria Disminución PCO2

Alcalosis metabólica

Aumento HCO3-

Aumento PCO2

Acidosis respiratoria

Aumento PCO2

Aumento HCO3-

Alcalosis respiratoria

Disminución PCO2

Disminución HCO3-

Rango esperado de compensación Compensación límite: PCO2 ∼ 10 PCO2 = 1,5 (HCO3-) + 8 + 2 PCO2 = últimos dos dígitos del pH ∆PCO2 = 1 a 1,3 (∆HCO3-) Compensación límite: PCO2 ∼ 55 PCO2: aumento variable PCO2 = 0,9 (HCO3-) + 15 PCO2 = aumento 0,6 mm Hg por cada mEq/l de aumento en HCO3Compensación límite: HCO3- ∼ 40 Aguda: ∆ (H+) = 0,8 (∆PCO2) HCO3- aumenta 1 mEq/l por cada 10 mm Hg de aumento en PCO2 Crónica: ∆ (H+) = 0,3 (∆PCO2) HCO3- aumenta 3,5 mEq/l por cada 10 mm de aumento en PCO2 Compensación límite: HCO3- ∼ 15 Aguda: ∆ (H+) = 0,8 (∆PCO2) HCO3- disminuye 2 mEq/l por cada 10 mmHg de descenso en PCO2 Crónica: ∆ (H+) = 0,17 (∆PCO2) HCO3- disminuye 3 a 5 mEq/l por cada 10 mmHg de descenso en PCO2

Los desórdenes ácido-base triples se producen cuando un disturbio respiratorio complica un trastorno metabólico mixto: acidosis y alcalosis. Si bien se pueden producir formas mixtas de disturbios metabólicos, es aparente que desórdenes respiratorios mixtos no pueden desarrollarse en el mismo momento, puesto que un individuo no puede simultáneamente excretar anhídrido carbónico en exceso y en defecto. Tabla 3. Clasificación de los desordenes mixtos del equilibrio ácido-base Desórdenes del equilibrio ácido base Combinaciones aditivas Acidosis respiratoria y acidosis metabólica Alcalosis respiratoria y alcalosis metabólica Combinaciones contrabalanceadas Acidosis respiratoria y alcalosis metabólica Alcalosis respiratoria y acidosis metabólica Acidosis metabólica y alcalosis metabólica

Cambios químicos Severa acidemia, bajo HCO3-, alta PCO2 Severa alcalemia, alto HCO3-, baja PCO2 Acidez variable, alto HCO3-, alta PCO2 Acidez variable, bajo HCO3-, baja PCO2 Acidez variable, HCO3- y PCO2 variables

ALCALOSIS RESPIRATORIA Y ALCALOSIS METABÓLICA Los efectos aditivos de la coexistencia de alcalosis metabólica y alcalosis respiratoria sobre el pH determinan una alcalemia acentuada. La imposición de un desorden sobre el otro impide cualquier intento de compensación del trastorno primario. En efecto, la compensación metabólica normal que disminuye el bicarbonato sérico para llevar el pH a las proximidades de lo normal en la alcalosis respiratoria, es imposible por la alcalosis metabólica primaria asociada. Del mismo modo, la hipoventilación con aumento de la pCO2 desencadenada por la alcalosis metabólica no es posible por la existencia concomitante de una alcalosis respiratoria primaria. El diagnóstico de este trastorno mixto se basa en el hallazgo de una pCO 2 reducida en asociación con un aumento de la concentración de bicarbonato. En las alcalosis simples existen cambios que se contrabalancean en la pCO2 y en la concentración de bicarbonato. En las formas mixtas, en cambio, coinciden dos efectos alcalinizantes (Tabla 4). Tabla 4. Cambios químicos en las distintas formas de alcalosis Alcalosis Simple Mixta Sodio (mEq/l) Potasio Cloro Bicarbonato Anión gap PaCO2 pH

Normal 139 4 105 24 10 40 7,40

Metabólica 139 3 89 35 15 47 7,49

Respiratoria 139 3.5 107 17 15 25 7,45

Severa 139 2.8 92 32 15 30 7,65

Moderada 139 3.0 92 32 15 39 7,53

Recientemente han sido destacados los riesgos para la vida de la alcalosis con pH elevado y se demostró que los pacientes graves que desarrollan una alcalemia acentuada presentan mal pronóstico. En la medida en que el pH aumente por encima de 7,55, la mortalidad aumentará en forma exponencial. El mal pronóstico de la alcalosis mixta se debe tanto a la gravedad de la enfermedad de base como a los efectos de la extrema alcalemia. Las causas más frecuentes de alcalosis respiratoria en estos casos son: ventilación mecánica excesiva, hipoxemia, sepsis, hipotensión, daño neurológico, enfermedad hepática y dolor; mientras que la alcalosis metabólica se produce por vómitos o succión nasogástrica, transfusiones masivas o infusión de solución de Ringer-lactato. Una forma particular de alcalosis mixta es la que se observa en pacientes con insuficiencia respiratoria crónica, con PaCO2 alta y bicarbonato elevado como mecanismo compensador, que son sometidos a asistencia respiratoria mecánica. Si la terapia ventilatoria se establece en forma enérgica, la PaCO2 puede descender bruscamente y condicionar una alcalosis respiratoria sobreimpuesta a la concentración elevada de bicarbonato preexistente. Esta alcalemia puede ser evitada si la terapéutica con respirador se instala de manera progresiva y se agrega un aporte de volumen hídrico y de cloruro de potasio adecuado, lo cual permite la eliminación del bicarbonato por el riñón. La alcalosis acentuada se caracteriza por producir vasoconstricción cerebral, que puede generar hipoxia cerebral y desencadenar confusión, convulsiones y coma. Aunque estos efectos son habitualmente reversibles, la alcalosis respiratoria provoca en ocasiones daño estructural cerebral. Los efectos hemodinámicos de la alcalosis pueden desempeñar un papel significativo en la determinación de la supervivencia de los pacientes. El volumen minuto cardíaco disminuye y la resistencia periférica total aumenta. Las arritmias cardíacas son frecuentes, en particular si el paciente está digitalizado, presenta enfermedad coronaria, o se asocia hipocalcemia, hipomagnesemia o hipopotasemia severas.

ACIDOSIS RESPIRATORIA Y ALCALOSIS METABÓLICA La acidosis respiratoria induce una respuesta metabólica compensadora que aumenta la concentración de bicarbonato. Cuando una acidosis respiratoria aguda o crónica se asocia con una concentración de bicarbonato inapropiadamente elevada, se debe diagnosticar un trastorno mixto: acidosis respiratoria más alcalosis metabólica. A la inversa, cuando un paciente con una alcalosis metabólica primaria reconocida tiene una PaCO2 inadecuadamente elevada, se debe diagnosticar una acidosis respiratoria sobreimpuesta. En la Tabla 2 se resumen las fórmulas que permiten establecer los márgenes de compensación de los trastornos simples ya descriptos. Se debe tener en cuenta, por otra parte, que con la sola excepción de la alcalosis respiratoria crónica, ningún proceso compensatorio es de tal magnitud que normalice el pH.

Dentro de los trastornos mixtos de este grupo cabe citar a los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y acidosis respiratoria que son sometidos a restricción salina, empleo de diuréticos y ocasionalmente corticoides, o presentan vómitos, los cuales predisponen al desarrollo de una alcalosis metabólica. La producción y la reabsorción de bicarbonato por el riñón están incrementadas en estas circunstancias y ello mantiene la alcalosis metabólica. A este trastorno se lo ha definido como alcalosis por contracción. El pH elevado puede disminuir el estímulo respiratorio y agravar el desorden pulmonar. En pacientes con SDRA sometidos a asistencia respiratoria mecánica con técnica de hipoventilación controlada o hipercapnia permisiva; la presencia de succión nasogástrica, hipopotasemia, transfusiones de sangre o empleo de diuréticos, puede producir el cuadro característico de acidosis respiratoria y alcalosis metabólica. A diferencia de estos cuadros que incluyen una acidosis respiratoria predominante o inicial, se puede encontrar una hipopotasemia severa en pacientes con alcalosis metabólica, la que puede inducir una depresión respiratoria secundaria por fallo muscular, con acidosis respiratoria. La repleción de potasio revierte este tipo de falla respiratoria de origen metabólico. Al tratar una alcalosis metabólica y acidosis respiratoria mixta, una corrección rápida y total del bicarbonato o la PCO2 solos puede llevar a acidemia o alcalemia severa, respectivamente. En consecuencia el tratamiento debe ser cuidadoso y dirigirse a ambas alteraciones ácido base. El retorno brusco de la PaCO2 a lo normal con asistencia respiratoria mecánica produce un aumento significativo del pH, puesto que la hiperbicarbonatemia existente determina un descenso en la relación PCO2/HCO3-. Esta secuencia se denomina alcalosis metabólica posthipercápnica. La abrupta caída de la pCO2 puede alcalinizar el sistema nervioso central y producir excitabilidad neuromuscular, tetania y convulsiones. En un estudio, la PCO2 promedio disminuyó en forma espontánea de 61 a 48 mm Hg luego de que el componente metabólico de una acidosis respiratoria y alcalosis metabólica mixta fue corregido. Esta respuesta es consistente con el concepto de que la alcalosis metabólica agrava una acidosis respiratoria preexistente. En pacientes con enfermedad pulmonar crónica, se han utilizado acetazolamida y cloruro de amonio para reducir el bicarbonato sérico y corregir la alcalosis metabólica.

ACIDOSIS METABÓLICA MIXTA La acidosis metabólica puede depender de una exagerada producción endógena de ácidos, que el riñón no puede eliminar (acidosis láctica, cetoacidosis diabética), a una pérdida de los depósitos alcalinos por vía digestiva o renal, o a una incapacidad del riñón para la excreción de ácidos como ocurre en la insuficiencia renal. La acidosis metabólica mixta es un término que hace referencia a la aparición simultánea de dos mecanismos patogénicos distintos como causales de acidosis (Tabla 5).

Tabla 5. Causas de acidosis metabólica mixta I.- Acidosis mixta hiperclorémica con anión restante elevado: A. Pérdida de bicarbonato (diarrea, acidosis tubular renal) complicada con acidosis láctica. B. Primera fase de distintas formas de insuficiencia renal, en particular nefritis intersticial. C. Acidosis tubular renal complicada por acidosis con anión restante elevado. D. Cetoacidosis diabética en resolución. E. Diarrea complicando cualquier acidosis con anión restante elevado. II.- Acidosis mixta con anión restante elevado: A. Cetoacidosis con acidosis láctica coexistente. B. Intoxicación con metanol o etilenglicol asociada a acidosis láctica. C. Acidosis urémica sobreimpuesta a otra acidosis con anión restante elevado. D. Deficiencias enzimáticas: glucosa-6-fosfatasa y fructuosa 1-6 difosfatasa. III.- Acidosis hiperclorémica mixta: A. Diarrea complicando cualquier forma de acidosis tubular renal. B. Hiperalimentación y diarrea. C. Acetazolamida, cloruro de calcio, en pacientes con enfermedad renal o digestiva.

El diagnóstico diferencial de las distintas variedades se realiza por medio de los antecedentes clínicos y la determinación del estado ácido base, el anión restante, los electrolitos séricos y otros valores, como el ácido láctico, el dosaje de drogas específicas, etcétera. En la Tabla 6 se indican las características de laboratorio de distintas formas de acidosis metabólica mixta. Tabla 6. Características electrolíticas de distintas formas de acidosis Normal Na+ (mEq/l) K+ ClHCO3Anión gap PCO2 (mmHg) pH

140 4 105 25 10 40 7,40

Acidosis hiperclorémica 140 4,5 125 5 10 16 7,11

Acidosis con anión gap elevado 140 4,0 105 5 30 16 7,11

Acidosis mixta 140 4,0 115 5 20 16 7,11

ACIDOSIS METABÓLICA Y ACIDOSIS RESPIRATORIA La acidosis metabólica primaria reduce la concentración de bicarbonato y el pH arterial. La compensación respiratoria apropiada disminuye la PCO2, lo cual, a su vez, minimiza el descenso del pH. Si la compensación respiratoria es inadecuada, esto es, si la PCO 2 es mayor de lo que

debiera ser por la magnitud de la hipobicarbonatemia, se debe diagnosticar una acidosis mixta, metabólica y respiratoria. A la inversa, la acidosis respiratoria primaria desencadena un aumento preciso en la concentración de bicarbonato para contrarrestar el aumento de la PCO2 (Tabla 2). La falla en la obtención de una compensación metabólica apropiada para la acidosis respiratoria primaria también es indicativa de una acidosis mixta respiratoria y metabólica. La combinación de acidosis metabólica y de acidosis respiratoria se observa en diversas situaciones clínicas graves que es conveniente reconocer. 1. Paro cardiopulmonar y reanimación. La falla simultánea de la respiración y de la perfusión tisular determinan la retención de dióxido de carbono y una acidosis láctica. La acidemia grave resultante de estos dos mecanismos aditivos puede tener consecuencias cardiovasculares fatales. Se desarrolla un círculo vicioso en el cual la acidosis deprime la función ventricular izquierda con disminución del volumen minuto cardíaco, lo cual compromete la perfusión tisular, con subsecuente agravación de la acidosis. El pH bajo bloquea los efectos de las catecolaminas y disminuye el umbral de la fibrilación ventricular, haciendo muy dificultosa la reversión del paro cardiovascular. La elevación del pH sanguíneo requiere la terapéutica simultánea de los componentes respiratorio y metabólico de la acidosis. El establecimiento de una adecuada vía aérea y el aporte de una cantidad correcta de bicarbonato permiten revertir la acidosis y estabilizar el estado hemodinámico. En los últimos años han surgido algunas críticas al empleo indiscriminado de bicarbonato en el tratamiento del paro cardíaco. En efecto, se admite que el paro cardíaco puede ser bien tratado durante un período considerable mediante la adecuada ventilación en enfermos que previamente no estaban en acidosis. En pacientes mal ventilados, la administración de bicarbonato conduce a un incremento significativo de la PaCO2 y, a causa de la rápida difusión intracelular del CO2, a una acentuación de la acidosis intracelular, como consecuencia de ello se produce una depresión miocárdica inmediata. Por otra parte, dado el incremento de la osmolalidad que determina la administración de bicarbonato, no deben darse dosis repetidas en ausencia de una adecuada valoración del equilibrio ácido-base. 2. Edema pulmonar. Un amplio espectro de alteraciones ácido base pueden complicar el edema pulmonar. En relación con la magnitud de la acumulación de fluidos, puede aparecer alcalosis respiratoria o acidosis respiratoria. El incremento en la actividad respiratoria genera inicialmente una hiperventilación con alcalosis respiratoria, pero a medida que el proceso avanza, la ventilación se deprime y el incremento concomitante en la producción de anhídrido carbónico por el esfuerzo muscular conduce a hipercapnia con acidosis respiratoria. Si existe insuficiencia cardíaca, el volumen minuto cardíaco disminuido compromete la perfusión tisular. Este hecho, asociado a la hipoxemia producida por el edema pulmonar, genera acidosis láctica.

El tratamiento convencional del edema agudo de pulmón resuelve en la mayoría de los casos el trastorno ácido base precitado, pero si no responde a dicha terapéutica, la asistencia respiratoria mecánica puede lograr una notable y rápida mejoría. 3. Enfermedad obstructiva crónica pulmonar con hipoxemia. Los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica estable e hipoxemia rara vez desarrollan acidosis láctica. En presencia de esta eventualidad, es conveniente buscar factores precipitantes agregados, como embolia de pulmón, anemia, sepsis o ingestión de drogas. 4. Intoxicaciones. Múltiples drogas y tóxicos producen cambios del estado ácido-base. La depresión del centro respiratorio es una condición habitual en las intoxicaciones y lleva a la acidosis respiratoria. Estos pacientes comatosos pueden desarrollar una broncoaspiración. Además muchos agentes (etilenglicol, hidrocarburos, colchicina, etc) producen toxicidad pulmonar directa, mecanismo que también puede conducir a la acidosis respiratoria. La acidosis metabólica es asimismo un hallazgo frecuente en pacientes intoxicados. Drogas y toxinas pueden metabolizarse a ácidos o interferir con el metabolismo endógeno, creando acidosis láctica o cetoacidosis. La ingestión de metano, etilenglicol, paraldehído y salicilato es susceptible de producir una acidosis metabólica por la acumulación de ácidos endógenos. Por otra parte, una acidosis láctica inespecífica puede complicar cualquier intoxicación grave como consecuencia del colapso circulatorio. Las intoxicaciones con monóxido de carbono y con cianuro interfieren con la función mitocondrial causando acidosis metabólica, y en presencia de gases tóxicos o humo, la lesión pulmonar puede ser responsable de una retención de dióxido de carbono, que provoca en definitiva una acidosis mixta. 5. Trastornos electrolíticos. La hipopotasemia severa que complica ciertas acidosis metabólicas (acidosis tubular renal, cetoacidosis diabética durante el tratamiento, diarreas, etc) puede llevar a la parálisis de los músculos respiratorios y en consecuencia a la acidosis mixta. La hiperpotasemia produce deterioro de la función muscular con menos frecuencia. Puede ocurrir una hipofosfatemia severa en ciertas acidosis metabólicas (cetoacidosis diabética), la cual produce un deterioro de la función respiratoria con acidosis mixta, respiratoria y metabólica.

ACIDOSIS METABÓLICA Y ALCALOSIS METABÓLICA El desarrollo simultáneo o consecutivo de acidosis metabólica y alcalosis metabólica tiene múltiples efectos. De acuerdo con la importancia relativa de los dos trastornos, el pH y la concentración de bicarbonato pueden aumentar, disminuir o permanecer normales. A despecho de un pH normal o casi normal, el reconocimiento del trastorno mixto es muy importante. Los efectos de cada alteración per se requieren una terapéutica correctora apropiada y el tratamiento de uno de ellos en forma aislada puede generar una acidemia o alcalemia grave.

En la Tabla 7 se indican los valores de los distintos componentes del equilibrio ácido base y del anión restante en los trastornos combinados de acidosis metabólica y alcalosis metabólica.

Tabla 7. Trastorno mixto de acidosis metabólica y alcalosis metabólica

Sodio Potasio Cloro Bicarbonato Anión gap PaCO2 pH

Normal

Acidosis con anión gap elevado

Acidosis con anión gap normal

140 4 105 25 10 40 7,40

140 5 105 15 20 31 7,30

140 5 115 15 10 31 7,30

Alcalosis metabólica + Alcalosis metabólica + acidosis metabólica con acidosis metabólica con anión gap elevado anión gap normal

140 3,5 95 25 20 40 7,40

140 3,5 105 25 10 40 7,40

La acidosis hiperclorémica que complica a la diarrea y eventualmente a la acidosis tubular renal se asocia por lo común con una contracción de volumen y con una pérdida significativa de potasio. Puesto que la mayoría de las alcalosis metabólicas también se relacionan con pérdida de fluidos y de potasio, estos trastornos mixtos pueden tener parámetros ácido base normales, en presencia de signos de contracción de volumen, hipopotasemia y azoemia. Un paciente que desarrolle una gastroenteritis intensa con diarrea y vómitos es un candidato a este tipo de trastorno mixto. El pH sanguíneo que surge de esas dos alteraciones depende de la gravedad relativa de los síntomas gástricos e intestinales. Obviamente, la historia clínica y el examen físico son esenciales para el diagnóstico de este trastorno. Las modificaciones electrolíticas que ocurren cuando la alcalosis metabólica, resultante de vómitos o de la succión nasogástrica, se añade a una acidosis metabólica con anión gap elevado se indican en la Tabla 7. La pérdida de ácido clorhídrico reduce la concentración de cloro sérico con aumento del bicarbonato. El diagnóstico se puede reconocer por un elevado anión restante con: a) una concentración sérica de bicarbonato elevada o normal o b) menor descenso de la (CO3H-) que el aumento del anión restante. Por ejemplo, si Na+=140 mEq/l; Cl-= 95 mEq/l y CO3H-=15 mEq/l con anión restante=30 mEql, luego la CO3H- es aproximadamente 9 mEq/l inferior a lo normal, pero el anión restante está 14 a 22 mEq/l por encima de lo normal, con un aumento del delta gap. Este problema probablemente representa una acidosis y alcalosis metabólica mixta. Los pacientes urémicos, que presentan náuseas y vómitos, sufren a menudo este trastorno mixto del equilibrio ácido base. Además, muchos de esos pacientes son tratados con bicarbonato de sodio por vía oral, lo que también favorece la aparición de un trastorno mixto. En los pacientes con cetoacidosis diabética que experimentan náuseas y vómitos puede manifestarse igualmente esta alteración del equilibrio ácido base.

Cuando se administra bicarbonato de sodio a un paciente con acidosis metabólica severa se produce una forma mixta de trastorno ácido base: acidosis metabólica y alcalosis metabólica. El ejemplo característico es la reanimación del paro cardiorrespiratorio. El paro inicial determina una acidosis láctica que reduce el bicarbonato sérico y aumenta el anión gap. Con una adecuada reanimación, el lactato acumulado es oxidado, lo cual simultáneamente reduce el anión gap y aumenta el bicarbonato. Si el paro cardíaco se prolonga y se infunde bicarbonato de sodio hipertónico, se produce una forma iatrogénica de alcalosis. El sodio y el bicarbonato aumentan mientras el cloro disminuye como resultado de la expansión del espacio extracelular. El anión gap aumentado permanece sin cambios. En este estadio el anión gap elevado se acompaña de un bicarbonato relativamente normal. Esta patente indica la presencia de una acidosis y alcalosis metabólica mixta. Si el paciente es ahora resucitado con éxito, el lactato aumentado se oxida y genera bicarbonato, el cual, adicionado al administrado, produce una franca hiperbicarbonatemia, denominada alcalosis metabólica de rebote. Este disturbio puede ser responsable de arritmias intratables en el período que sigue al paro cardíaco.

ACIDOSIS METABÓLICA Y ALCALOSIS RESPIRATORIA La compensación respiratoria de la acidosis metabólica se lleva a cabo mediante el descenso de la PaCO2 que puede ser calculado con distintos nomogramas y ecuaciones (Tabla 2). Cuando la acidosis metabólica se asocia con una PaCO2 más baja de los niveles previsibles, se debe reconocer la presencia de una alcalosis respiratoria sobreimpuesta. Si la alcalosis respiratoria es el trastorno primario, la compensación metabólica se establece por medio de una disminución de la concentración de bicarbonato. En la medida en que la alcalosis respiratoria curse con un descenso de la concentración de bicarbonato mayor del predecible para determinado valor de PaCO2, se debe prever la existencia de una acidosis metabólica independiente asociada. La intoxicación por salicilatos es un ejemplo de acidosis metabólica y alcalosis respiratoria combinadas. Los niveles tóxicos de salicilato alteran la producción y eliminación de dióxido de carbono a través de la estimulación del centro respiratorio y del desacoplamiento de la fosforilación oxidativa. El primero aumenta la ventilación originando alcalosis respiratoria y el segundo aumenta la producción de dióxido de carbono. Del balance de ambos surge una eliminación mayor que la producción, y la concentración de CO2 disminuye. La toxicidad por salicilato puede también determinar una acidosis metabólica grave. Esta acidosis con anión restante elevado es causada por la producción de una variedad de ácidos orgánicos, como ácido láctico, cetoácidos y ácido salicílico. El predominio de un trastorno sobre otro varía con la edad. En niños y adultos se comprueba con frecuencia una alteración mixta, pero los niños pueden desarrollar una acidosis metabólica simple y los adultos una alcalosis respiratoria simple.

Los pacientes con cirrosis hepática también pueden presentar un trastorno mixto del equilibrio ácido-base, con alcalosis respiratoria y acidosis metabólica, de distinta jerarquía en etapas diferentes de la enfermedad. Los pacientes graves experimentan a menudo una acidosis metabólica combinada con una alcalosis respiratoria. La hiperventilación en estos casos puede estar determinada por hipoxemia, enfermedad pulmonar, fiebre, alteración del sistema nervioso central, sepsis, hepatopatía, asistencia respiratoria mecánica o hemodiálisis con acetato. Frecuentemente existe una acidosis láctica sobreimpuesta. Los pacientes con este trastorno mixto del equilibrio ácido-base tienen mal pronóstico. El tratamiento de la acidosis metabólica y alcalosis respiratoria mixta depende, en parte, de la etiología de las alteraciones. Pero un punto importante a tener en cuenta es que la rápida corrección del bicarbonato bajo, por ejemplo administrando bicarbonato de sodio, puede conducir a una alcalemia severa. Si el pH está próximo a lo normal o elevado, no se necesita corregir el bicarbonato plasmático. Frecuentemente, la alcalosis respiratoria es difícil de revertir a menos que el paciente sea colocado en asistencia respiratoria mecánica. La hiperventilación espontánea en el paciente con hepatopatía, sepsis, intoxicación salicílica o similares continúa hasta que se trate el problema de base.

ACIDOSIS CRÓNICA

RESPIRATORIA

AGUDA

Y

ALCALOSIS

RESPIRATORIA

La alcalosis respiratoria crónica se caracteriza por hipocapnia primaria, hipobicarbonatemia secundaria y grados variables de alcalemia. Si la PCO2 aumenta en forma brusca, se produce un aumento de la relación PCO2/CO3H- hacia el rango acidémico. Esta secuencia patológica produce una acidosis respiratoria aguda sobreimpuesta a una alcalosis respiratoria crónica, o a una acidosis metabólica poshipocápnica. Esta secuencia inusual puede desarrollarse en pacientes con lesiones cerebrales e hiperventilación central, o en pacientes con severa encefalopatía hepática que son colocados en asistencia respiratoria mecánica. La PCO2 puede aumentar rápidamente si la cantidad de espacio muerto en el sistema es excesiva o si el respirador es operado en forma inadecuada.

DESÓRDENES RESPIRATORIOS MIXTOS La acidosis respiratoria aguda puede complicar el curso de la acidosis respiratoria crónica. Por ejemplo, pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica pueden sufrir una descompensación pulmonar aguda debido a bronquitis, neumonía o insuficiencia cardíaca. Los gases en sangre y los análisis químicos pueden mostrar una PCO2 sumamente elevada y un aumento del bicarbonato, pero no al nivel esperado por el grado de hipercarbia crónica. Otros trastornos del equilibrio ácido base pueden producir idénticos parámetros bioquímicos.

El salicilismo y la ansiedad pueden producir una alcalosis respiratoria aguda en pacientes con alcalosis respiratoria crónica, exacerbando en forma aguda la alteración preexistente. Un bicarbonato relativamente alto asociado con una severa hipocapnia puede reflejar una forma mixta, aguda y crónica de alcalosis respiratoria, o una alcalosis mixta respiratoria y metabólica. Los datos clínicos y los parámetros bioquímicos obtenidos en forma secuencial son necesarios para llegar a conclusiones diagnósticas correctas.

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CETOACIDOSIS DIABETICA El presente artículo es una actualización al mes de julio del 2006 del Capítulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

DEFINICIÓN La cetoacidosis diabética es una situación clínica producida por un déficit absoluto o relativo de insulina, caracterizada por un trastorno metabólico consistente en tres anormalidades concurrentes: hiperglucemia, hipercetonemia y acidosis metabólica. El criterio más utilizado para el diagnóstico de la cetoacidosis diabética es la presencia de un nivel de glucosa en sangre >250 mg/dl, un pH arterial 100 UI, aunque en algunos centros se considera que lo ideal es >500 UI. La duración del tratamiento podría ser por vida, debido a que la discontinuación luego de 6-12 meses se asocia con una alta incidencia de recurrencia. Un hecho a considerar es el elevado costo del tratamiento. Debido a que el 30% de los pacientes trasplantados no virémicos desarrollan recurrencia de la infección HBV en el injerto a pesar del tratamiento con HBIg, se han propuesto medidas preventivas adicionales. La lamivudina o 3TC, un análogo nucleósido, presenta actividad antiviral a través de la inhibición de la ADN-polimerasa del HBV. Varios ensayos han demostrado la seguridad y eficacia de la lamivudina tanto en el tratamiento de la infección crónica HBV como en la profilaxis de la recurrencia luego del trasplante. A pesar de esto, los resultados de seguimiento han demostrado la aparición de cepas resistentes y reinfección del injerto hasta en el 36% de los casos. Dada la incidencia de recurrencia con un solo agente, varios centros han investigado una combinación de HBIg y lamivudina como régimen profiláctico contra la recurrencia del HBV luego del trasplante. La razón para la combinación surge de las consideraciones teóricas que sugieren que un efecto sinérgico reduce la presión de selección para la emergencia de cepas virales resistentes. La inhibición de la replicación viral con lamivudina puede reducir la posibilidad que una alta carga viral supere la capacidad de unión de la HBIg, permitiendo un clearance viral más rápido. Por otra parte, la inmunidad humoral provista por la HBIg puede confinar al virus a sitios extrahepáticos, donde la replicación viral no es tan eficiente, disminuyendo la posibilidad de que surjan cepas resistentes a la lamivudina. En el momento actual, la combinación de HBIg con lamivudina es el standard of care para la profilaxis de la reinfección con HBV. El adefovir (ADV) se ha utilizado en pacientes trasplantados por más de dos años y recientemente se han publicado los resultados de un estudio internacional (Schiff y col.). El ADV es activo contra las cepas resistentes a la lamivudina de HBV y este estudio informa los resultados del empleo de la droga en 196 pacientes que desarrollaron cepas resistentes del virus a la lamivudina luego del trasplante. El 34% de los pacientes fue capaz de eliminar el HBV DNA viral del suero, el 49% de los pacientes tuvo un retorno a lo normal de las aminotransferasas, y el 90% demostró una mejoría en el escore CPT. Estos datos sugieren que las cepas lamivudina resistentes del HBV podrían no constituir una clara contraindicación al trasplante, existiendo una estrategia efectiva para el control de las mismas luego del implante.

Los recipientes de trasplante que no son inmunes para el HBV deben recibir la vacuna respectiva antes del trasplante. Los pacientes previamente vacunados que tienen antígeno de superficie para hepatitis B negativo deben ser evaluados anualmente para anticuerpos anti-HBV y deben recibir refuerzos cuando el título disminuye a 1,0 x 106 cell/L o hasta el día + 75 del trasplante Niños: Fluconazol 8-12 mg/kg/día desde el tratamiento condicionante y durante la neutropenia Anfotericina liposomal intravenosa (AmBisome) 1 mg/kg/día empezando durante el proceso de transplante y por cinco días sucesivos Fluconazol oral o intravenoso 400 mg/día, iniciando antes del transplante y continuando por 10 semanas Profilaxis no recomendada

N. Singh, por su parte, ha propuesto una serie de recomendaciones en función del riesgo, las cuales se indican en la Tabla 5.

Tabla 5.- Recomendaciones sugeridas para profilaxis antifúngica para recipientes de trasplante de órganos sólidos (N. Singh-2003). Tipo de trasplante Hígado

Patógeno potencial Aspergillus

Hígado

Candida

Pulmón

Aspergillus

Páncreas

Candida

Todos los órganos

Coccidiodes Immitis

Características de riesgo elevado

Agente antifúngico Mala función del injerto, particularmen- Anfotericina te no función primaria; insuficiencia B liposomal hepática fulminante pretransplante; retransplante; diálisis Operación repetida, alto requerimiento Fluconazol de sangre intraoperatorio, prolongado tiempo operatorio, insuficiencia renal Cultivos de especímenes de vía aérea Itraconazol ± positivos para Aspergillus, en particular Anfotericina en pacientes con rechazo, alta B aerosolizada inmunosu-presión, infección por CMV o bronquio-litis obliterante Procedimientos de drenaje intestinal, Fluconazol trasplante luego de trasplante renal, diálisis peritoneal preoperatoria, pancreatitis luego de la reperfusión, retransplante Historia de infección pulmonar o Triazoles serología positiva antes del trasplante

Duración de la profilaxis 4 semanas

4 semanas 4-6 meses

4 semanas

Indefinida

Infecciones parasitarias Enfermedad de Chagas. La tripanosomiasis americana o Enfermedad de Chagas es una infección protozoaria humana endémica en América Latina, que se extiende desde México hasta la Patagonia. El 20% de la población del área se considera infectada. En la Argentina la prevalencia de infección oscila entre el 23,7 y el 30,6% de la población, según las diferentes áreas. La vía de transmisión más importante en humanos es la vectorial, seguida por las transfusiones de sangre. La transmisión congénita oscila entre el 2 y el 3% de los recién nacidos de mujeres infectadas. La enfermedad puede trasmitirse por el trasplante de órganos sólidos. La reactivación de la infección chagásica es poco frecuente en trasplantados renales, pero si lo es en pacientes chagásicos sometidos a trasplante cardíaco. Los síntomas y signos de reactivación pueden ser fiebre, paniculitis y lesiones cerebrales. En ocasiones pueden acompañarse de parasitemia. Los tests serológicos de diagnóstico más utilizados son la fijación de complemento, la hemaglutinación indirecta, el ELISA y la inmunofluorescencia indirecta. El alto índice de falsos positivos requiere al menos dos pruebas positivas para establecer el diagnóstico. El diagnóstico parasitológico se realiza con el Strout y/o microhematocrito. La parasitemia detectada por estos

métodos se denomina patente y se debe tratar. Otro método de detección de parásitos en sangre es el xenodiagnóstico, el resultado demora 30 días y es positivo sólo en el 50% de los pacientes chagásicos crónicos. La parasitemia detectada por este método se denomina subpatente y no requiere tratamiento. Los antiparasitarios específicos son el Nifurtimox y el Beznidazol a dosis de 5 mg/Kg/día y de 8 mg/Kg/día respectivamente. Los antiparasitarios se deben utilizar sólo en dos situaciones: infección aguda y reactivación clínica o parasitológica de la infección chagásica. El tratamiento debe continuarse hasta la negativización parasitológica. La asociación de inmunosupresores con estas drogas produjo una incidencia de 38% de linfomas no Hodgkin en conejos y se constataron tumores malignos en el 20% de un grupo de 55 trasplantados cardiacos en Brasil. Infecciones por Toxoplasma gondii. El Toxoplasma gondii es un protozoario de desarrollo intracelular frecuente en animales domésticos y salvajes. El parásito se presenta en tres formas: el trofozoíto, que es la forma invasiva responsable de la infección aguda; el quiste, que es responsable de la infección latente y transmisor de la infección, que localiza preferentemente en el músculo esquelético, miocardio y cerebro; y el ooquiste que sólo existe en el gato. La infección en la población adulta sana es inaparente y benigna, siendo su incidencia alrededor del 60-80%. En los trasplantados cardíacos la incidencia de reactivación es del 4 al 12%, siendo mucho mayor en los receptores seronegativos de donantes seropositivos (>50%). La primoinfección se produce por ingestión de carne cruda o mal cocida, por contacto con gatos o por transmisión de un donante seropositivo hacia un receptor serológicamente negativo. El tratamiento inmunosupresor favorece la rotura de los quistes y la difusión de los trofozoítos. El tiempo de aparición de los síntomas luego del trasplante varía entre el primero y el cuarto mes, pero existen las formas tardías. El hallazgo clínico más frecuente es la fiebre. Las formas neurológicas son las más graves, presentándose como encefalitis, meningoencefalitis y lesiones de masa ocupante cerebral. La toxoplasmosis es la segunda causa de abscesos cerebrales en pacientes con trasplante de órganos. La tomografía muestra una o más imágenes hipodensas que toman fuertemente el contraste en la periferia. Los hallazgos en el líquido cefalorraquídeo consisten en moderada pleocitosis a predominio linfocitario con glucosa normal. En ocasiones el LCR es normal. En pacientes con trasplante cardíaco la manifestación más común es la miocarditis con disfunción miocárdica (Fig. 8). Es frecuente la presencia de trofozoítos en el miocardio y la coexistencia de miocarditis y rechazo no es rara. Se ha descripto formas diseminadas de la enfermedad (Fig. 9). El diagnóstico se realiza con certeza sólo por la demostración histológica de los trofozoitos con inflamación adyacente en los tejidos. Los especímenes de biopsia deben ser teñidos con Wright, Giemsa o ácido periódico, o con anticuerpos específicos. Los organismos en el pulmón pueden ser detectados en muestras de lavado broncoalveolar. La serología no es muy útil, sin embargo, si se detecta IgM positiva o un aumento de cuatro veces en los títulos de IgG puede postularse el diagnóstico de toxoplasmosis.

Fig. 8.- Núcleo con Toxoplasmas en biopsia de miocardio en paciente con trasplante cardiaco.

Fig. 9.- Mismo caso de Fig. 8. Toxoplasmas libres en médula ósea.

Debido a la importancia de la toxoplasmosis primaria en los recipientes de trasplante cardíaco, todos los donantes y receptores cardíacos deben ser evaluados para la presencia de anticuerpos contra T. gondii, ya que la seropositividad denota infección latente. Todos los recipientes de corazón seronegativos de donantes seropositivos deben recibir al menos seis meses de profilaxis antitoxoplasma. De preferencia se debe utilizar una combinación de pirimetamina y sulfonamida, siendo la atovaquona una alternativa razonable. Debido a que esta combinación provee adecuada profilaxis contra P. jiroveci, no es necesario adicionar trimetoprim-sulfametoxazol. El tratamiento se realiza con sulfadiazina en dosis de cuatro gramos por día y pirimetamina en dosis de 200 mg el primer día, 100 mg al siguiente y luego 50 mg por día, asociado a ácido folínico para reducir la toxicidad hemática. Infecciones por Strongyloides stercoralis. El S. stercoralis es un helminto que produce en pacientes inmunodeprimidos una grave enfermedad por diseminación de las larvas. Los pacientes en general provienen de zonas templadas y húmedas, aunque el parásito puede persistir por años luego que el individuo abandonó el área endémica, y manifestarse a causa de la inmunodepresión. Los síntomas gastrointestinales son marcados, y la lesión pulmonar puede evolucionar al síndrome de dificultad respiratoria aguda. En el síndrome de hiperinfestación por S. stercoralis, las larvas pueden acceder al sistema nervioso central, hígado y corazón. Es frecuente la sobreinfección bacteriana con enterobacterias de origen intestinal en casos de elevada carga parasitaria. Las bacterias se vehiculizan por las lesiones que las larvas rabditoides provocan en la mucosa intestinal, pudiendo alcanzar la sangre y el sistema nervioso central. La eosinofilia no es frecuente en las formas graves, realizándose el diagnóstico por visualización de las larvas en aspirado duodenal o en materia fecal. Se deben examinar varios especímenes, ya que la posibilidad de detección en un examen único es de sólo el 27%. El tratamiento de elección es el tiabendazol en dosis de 25 a 50 mg/Kg/día durante cinco días. En casos severos la duración del tratamiento debe prolongarse. Es interesante destacar que la

ciclosporina, pero no el tacrolimus, tiene cierta actividad contra el S. stercoralis, pudiendo eliminar el riesgo de infección diseminada en los recipientes de trasplante. Infecciones por Micobacterias y Nocardia Las infecciones por Micobacterias en pacientes trasplantados son producidas por Mycobacterium tuberculosis y por Micobacterias atípicas. Estas últimas son ambientales y en general producen enfermedad exclusivamente en pacientes inmunodeprimidos. Las especies más comunes son Mycobacterium avium-intracellulare, Mycobacterium xenopi y Mycobacterium kansassi. La incidencia de infección por Mycobacterium tuberculosis en la población de pacientes trasplantados renales alcanza al 1-2%. En los trasplantados cardíacos las infecciones por micobacterias son excepcionales. La sintomatología de la infección es proteiforme, inespecífica, siendo los síntomas predominantes la fiebre, astenia y anorexia, aunque ocasionalmente la infección puede ser asintomática. En este grupo de pacientes las formas pulmonares son tan frecuentes como las extrapulmonares. Estas últimas habitualmente son formas diseminadas. El diagnóstico se basa en el cultivo de sangre, médula ósea, lavado broncoalveolar, esputo o material obtenido de colecciones purulentas o muestras de tejidos, en los cuales se realizará de rutina el examen directo y la tinción de Ziehl-Nielsen para bacilos ácido-alcohol resistentes y cultivos en los medios habituales. El examen anatomopatológico permite la demostración de granulomas y células gigantes, y en muestras cuidadosamente seleccionadas el empleo de la técnica de reacción de polimerasa en cadena puede ser de utilidad. El tratamiento de las infecciones por M. tuberculosis se inicia con las drogas habitualmente utilizadas: isoniacida, rifampicina, pirazinamida, y preferencialmente etambutol en pacientes con trasplante renal. Se realizan dos meses de tratamiento con el triple plan y luego se continúa con dos drogas hasta completar un plan de 9 a 12 meses en total. Se debe tener en cuenta el problema epidemiológico actual de la creciente resistencia de M. tuberculosis a las drogas de empleo corriente, por lo que la realización de un examen de sensibilidad es imprescindible. Los recipientes de trasplante con test PPD positivo y un riesgo elevado de reactivación de tuberculosis deben recibir terapéutica con isoniazida durante 9-12 meses luego del trasplante, comenzando luego que el régimen inmunosupresor se ha estabilizado. Los factores asociados con un alto riesgo de reactivación incluyen: 1) residencia en regiones con elevada endemicidad, 2) historia de tuberculosis activa o exposición a pacientes con enfermedad activa, 3) reciente conversión del test cutáneo, 4) anormalidades en la radiografía de tórax, y 5) presencia de inmunosupresión intensa. La profilaxis también debe ser considerada en recipientes de injerto de donantes con una historia de tuberculosis o reactividad a la tuberculina sin adecuada profilaxis y en pacientes con PPD positiva que reciben terapéutica con anticuerpos antilinfocíticos. Las Micobacterias atípicas pueden causar una enfermedad diseminada aguda, pero es más frecuente que se produzcan infecciones crónicas que se manifiestan como lesiones cutáneas de las extremidades, tenosinovitis e infecciones articulares. Menos frecuentemente se puede comprometer el injerto. La fiebre es la excepción más que la regla, en contraste con la infección por M. tuberculosis. Las lesiones en piel comienzan como una zona eritematosa dolorosa o nódulos

subcutáneos violáceos que progresan para formar abscesos, y que pueden exudar un material purulento o fluido, terminando en una úlcera cutánea. Aunque muchos pacientes presentan estas lesiones por meses antes del diagnóstico, lo correcto es un diagnóstico precoz y una terapéutica adecuada antes de que se produzcan lesiones profundas. Las Micobacterias atípicas son resistentes a los antibióticos utilizados para el tratamiento del M. tuberculosis, pero responden al tratamiento con drogas como clofaximine, cicloserina, amikacina, algunas quinolonas como ofloxacilina y ciprofloxacina, y los nuevos macrólidos como claritromicina y azitromicina, las que se administrarán durante 12 meses. La Nocardia es una bacteria filamentosa, ramificada, aerobia y Gram positiva. La mayoría de las infecciones son provocadas por Nocardia asteroides. La mayor incidencia en pacientes trasplantados se verifica entre el primero y el sexo mes luego del trasplante. La forma de presentación clínica habitual es la pulmonar, con fiebre y tos no productiva. En la radiografía de tórax se evidencian imágenes nodulares. Si bien la primoinfección es siempre pulmonar, la diseminación hematógena es la regla, pudiendo producir lesiones secundarias en particular en el sistema nervioso central y en la piel. Ante el diagnóstico de nocardosis se debe realizar un estudio sistemático con TAC de cráneo, tórax y abdomen. El diagnóstico se basa en el cultivo de esputo y de material purulento de las colecciones cutáneas en medio de Lowenstein y Sabouraud, lo que requiere aproximadamente 14 días para la positivización. Los hemocultivos rara vez son positivos. El tratamiento de las infecciones por Nocardia se realiza con trimetoprim-sulfametoxazol, siendo exitoso en el 80% de los casos. En las formas severas se puede asociar amikacina, cefuroxima o minociclina durante dos semanas. Las colecciones deben ser drenadas. El tratamiento con trimetoprim-sulfametoxazol debe continuarse durante 6 a 12 meses.

CONSIDERACIONES ESPECÍFICAS Cada tipo de trasplante está predispuesto a una serie de procesos infecciosos relacionados no sólo con el estado neto de inmunosupresión sino también con el procedimiento quirúrgico específico realizado y la condición de base del receptor. El receptor de un trasplante renal se encuentra en riesgo de infecciones del tracto urinario, que se producen en el 80% de aquellos que requieren sondaje vesical prolongado y que han presentado una lesión inmunológica y/o traumática del injerto. Los pacientes se presentan con fiebre, aunque es poco frecuente que exista disuria y urgencia miccional. La pielonefritis se puede complicar con bacteriemia, que es más común en los primeros seis meses que siguen al trasplante. Los patógenos Gram negativos son responsables de las infecciones del tracto urinario. La candiduria se observa con frecuencia, en particular en pacientes con diabetes mellitus y sondaje persistente. Los receptores de trasplante cardíaco están predispuestos a mediastinitis por S. aureus, S. epidermidis o patógenos nosocomiales Gram negativos, incluyendo Pseudomonas aeruginosa. Es

habitual la presencia de dolor y eritema local, y drenaje de pus, aunque la fiebre es variable. Como ya se destacó, la transmisión de una infección latente por Toxoplasma gondii en el corazón del donante involucra un alto riesgo en los receptores susceptibles. El receptor de trasplante pulmonar se encuentra en riesgo aumentado de infección intratorácica debido al marcado deterioro en las defensas locales así como la constante exposición del injerto al medio ambiente. La disrupción de los linfáticos, la disfunción diafragmática transitoria y la lesión inmuno-mediada del injerto predisponen a la neumonía bacteriana precoz y a la mediastinitis, así como a una incidencia aumentada de infección con CMV, P. jiroveci, y otros agentes oportunistas. La colonización bacteriana o micótica del árbol traqueobronquial del donante o del receptor son predictivos de neumonía subsecuente o de infección de las anastomosis. En los pacientes con fibrosis quística un riesgo adicional es la diseminación de una infección por Pseudomonas aeruginosa o B. cepacia a partir de los senos paranasales o del tracto respiratorio alto. El tiempo quirúrgico prolongado y la manipulación del tracto digestivo y del árbol biliar predisponen a los receptores de trasplante hepático a colangitis, abscesos intraabdominales y hepáticos, y peritonitis. Los patógenos aislados incluyen bacilos entéricos Gram negativos, especies de enterococo y Candida albicans. Pueden ocurrir infecciones polimicrobianas, involucrando gérmenes anaerobios. La persistencia de las hepatitis virales es particularmente riesgosa en los pacientes con trasplante hepático.

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INFECCIONES GRAVES ADQUIRIDAS EN LA COMUNIDAD El presente artículo es una actualización al mes de enero del 2006 del Capítulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

Existe un grupo de enfermedades infecciosas que tienen su origen en la comunidad, son de rápida instalación y de curso fulminante, y se asocian con una alta tasa de mortalidad. Su presentación en la sala de emergencia es generalmente inespecífica, y en general requieren la rápida derivación a terapia intensiva. Muchas de estas enfermedades tienen características iniciales similares, a pesar de la amplia variedad de causas, curso clínico y tratamiento. Por tanto, es útil adoptar una metodología de evaluación uniforme y disponer un tratamiento inicial orientado a la posible etiología. Se debe insistir en que el tratamiento empírico o específico debe realizarse sin demora. La elección de los agentes terapéuticos apropiados se debe basar en la información obtenida a través de la historia clínica, el examen físico y los exámenes de laboratorio orientados en función de la sospecha diagnóstica.

SEPSIS POSESPLENECTOMÍA CONCEPTO En 1952, King y Shumacker describieron cinco casos de sepsis fulminante en infantes esplenectomizados. Luego de este informe, fue establecida firmemente la asociación entre la esplenectomía y la sepsis fulminante. La entidad de sepsis posesplenectomía (overwhelming postsplenectomy infection -OPSI-) puede ser definida como una infección que se produce habitualmente luego de la esplenectomía o en un huésped hipoesplénico, que evoluciona en un corto tiempo y produce síntomas severos, cursando en general con hipotensión, coagulación intravascular diseminada, falla pluriparenquimatosa y una elevada mortalidad. PATOGÉNESIS La patogénesis de la OPSI está relacionada con la pérdida de las funciones inmunológicas del bazo. Como parte del sistema reticuloendotelial, el bazo cumple varias funciones: fagocitosis y clearance de partículas no opsonizadas, desarrollo de respuestas inmunes específicas, y producción y procesamiento de opsoninas. El bazo funciona como un voluminoso filtro situado estratégicamente en la circulación. Su extensa microcirculación facilita la fagocitosis, ya que su sistema de células linforreticulares puede “limpiar” el 4% del volumen sanguíneo por minuto. Aparte de remover las células rojas

viejas o anormales, el bazo desempeña un rol crítico en el secuestro de partículas no opsonizadas. La pérdida del clearance de patógenos de la sangre luego de la esplenectomía, coloca a los pacientes en un riesgo particular para el desarrollo de infecciones con bacterias encapsuladas. El bazo también es un sitio para la generación de la respuesta temprana de inmunoglobulinas, en particular del tipo IgM. El secuestro bacteriano en el bazo durante la infección induce una rápida síntesis de anticuerpos en el huésped normal. También se ha comprobado una disminución en los niveles de factores responsables de la opsonización, tales como la properdina y la tuftsina, en los pacientes esplenectomizados. Otros estudios han comprobado una disminución en el número de subpoblaciones de linfocitos T con una respuesta menor a los tests de estimulación antigénica. La función de los neutrófilos y de las células NK, así como la producción de citoquinas, también pueden estar afectadas. EPIDEMIOLOGÍA La OPSI se ha asociado con asplenia de cualquier origen, incluyendo la esplenectomía por enfermedades malignas, enfermedades hematológicas benignas tales como la esferocitosis, trauma abdominal, esplenectomía incidental en cirugía o remoción en operaciones comando (Tabla 1). En ocasiones el proceso no se asocia con la ablación quirúrgica del bazo.

Tabla 1.- Causas de asplenia en 77 pacientes que desarrollaron OPSI ( Waghorn D.) Causas del déficit esplénico No de casos Esplenectomía 77 Trauma 34 Enfermedades hematológicas malignas (Hodgkin, leucemias) 13 Enfermedades hematológicas no malignas (PTI, anemias hemolíticas) 24 Daño accidental en cirugía 7 Otras causas 4 Asplenia médica (sin esplenectomía) 5

La importancia de la OPSI radica en su excesiva morbilidad y mortalidad a pesar de su baja incidencia. Teniendo en cuenta ello, en los últimos años se han hecho grandes esfuerzos para evitar la esplenectomía. Posey y colaboradores informan una tendencia a disminuir la ablación del órgano luego del trauma abdominal en niños del 20% en las series entre 1971 y 1980 al 4% entre 1981 y 1990. En la actualidad, las mayores indicaciones para la esplenectomía en los adultos continúan siendo el hiperesplenismo, trauma, e incidental en otras cirugías. En niños, las indicaciones mayores son el hiperesplenismo y la esferocitosis hereditaria, y la enfermedad de Hodgkin, con una disminuida incidencia en la púrpura trombocitopénica idiopática, incidental a otras cirugías, y anemias hemolíticas. En general, se admite que los estados de hiperesplenismo justifican el 5% de todas las esplenectomías; el trauma, el 10 al 30%; incidental en otras cirugías; el 20% al 36%, y las enfermedades malignas, del 19 al 34%.

La incidencia total de infecciones graves luego de la esplenectomía es baja, y la incidencia de OPSI fatal más baja aún, variando entre el 0,1 y el 8,5% de todas las esplenectomías. Se admite un riesgo estimado para la vida de un sujeto esplenectomizado del 5 %. Los niños menores de 15 años tienen un riesgo mayor de OPSI (0,13 a 8,1%) comparado con los adultos (0,28 a 1,9%). La incidencia está afectada por la enfermedad de base y la edad. Singer concluye que en los adultos esplenectomizados por trauma, la incidencia de sepsis es igual a la de la población general, pero 58 veces más fatal. El metaanálisis de Holdsworth muestra una incidencia de sepsis del 15,7% luego de la esplenectomía por trauma en la infancia. La mayor incidencia, por encima del 25%, corresponde a la esplenectomía realizada para tratar desordenes hematológicos tales como talasemia, esferocitosis hereditaria, anemias congénitas y linfomas. Se debe destacar que la mayoría de los datos publicados lo fueron antes de la amplia disponibilidad de la vacunación anti neumocóccica y anti H. influenzae, por lo que la incidencia actual puede ser menor. Con pocas excepciones, se comprueba que la mayoría de las OPSI se presentan en los dos años iniciales que siguen a la esplenectomía, en que se producen del 50 al 70% de los casos. Las infecciones precoces también tienen la mayor mortalidad, ocurriendo aproximadamente el 80% de las infecciones fatales en los primeros dos años luego de la esplenectomía. El riesgo persiste a lo largo de toda la vida, habiéndose descripto casos más de 40 años después de la ablación del órgano. En la recopilación de Waghorn D., por ejemplo, la mitad de los casos se produjeron más de 40 años después de la esplenectomía. La disfunción esplénica puede ocurrir secundariamente a una variedad de padecimientos gastrointestinales, inmunológicos, inflamatorios, infiltrativos y hematológicos, muchos de los cuales se han relacionado con casos individuales de OPSI (Tabla 2).Cuando en un extendido de sangre periférica se reconocen inclusiones en los glóbulos rojos conocidas como cuerpos de Howell-Jolly, se debe sospechar la existencia de una asplenia o hipoesplenismo funcional. El hallazgo de corpúsculos de Howell-Jolly, aunque no completamente sensible para los grados menores de hipoesplenismo, identifican un grado de hipoesplenismo que es el que representa un riesgo para el desarrollo de OPSI. Muchos de los pacientes que lo poseen, así como sus médicos, no conocen la existencia de la asplenia o hipoesplenismo.

Tabla 2.- Condiciones que se pueden asociar con hipoesplenismo. Tipo Hematológicas

Gastrointestinales

Inmunológicas Infiltrativas Varias

Desorden Enfermedad de células falciformes Otras hemoglobinopatías Trombocitopenia Histiocitosis maligna Esprue celiaco Dermatitis herpetiformis Colitis ulcerativa Enfermedad hepática Lupus eritematoso sistémico Artritis reumatoidea Amiloidosis Sarcoidosis Bartonellosis Infección HIV Trasplante de médula ósea Nutrición parenteral Tratamiento quimioterápico

MICROBIOLOGÍA Está bien documentada la predisposición de los pacientes esplenectomizados a las infecciones con bacterias encapsuladas. Aunque la frecuencia de los agentes causales varía en las distintas series, se comprueba la importancia del Streptococcus pneumoniae como el patógeno mayor, justificando del 50 al 90% de todas las infecciones. En adición, aproximadamente el 60% de los casos fatales son causados por este germen. El Haemophilus influenzae es segundo en frecuencia, y justifica el 32% de la mortalidad. La Neisseria meningitidis es una causa importante de meningitis con sepsis. Patógenos menos comunes incluyen la E. coli, S. aureus, estreptococo grupo B, y Pseudomonas aeruginosa, en particular en sujetos hospitalizados. Se han descripto casos fatales producidos por Capnocytophaga canimorsus en sujetos esplenectomizados mordidos por perros, y una mayor susceptibilidad a la infección por parásitos intraeritrocitarios, incluyendo babesiosis y malaria, que desarrollan un curso fulminante atípico, y a los virus del grupo herpes. CUADRO CLÍNICO Las manifestaciones clínicas de la OPSI comienzan con un pródromo breve de fiebre y síntomas inespecíficos, evolucionando rápidamente al shock séptico. No existen en general evidencias de una infección local, y el proceso se suele acompañar de coagulación intravascular diseminada.

El comienzo habitualmente es en horas, a más tardar en uno o dos días. La fiebre precede al shock en horas. Otros síntomas iniciales incluyen cefaleas, mal estado general y síntomas digestivos: nauseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal. El deterioro rápido es característico de la OPSI, con una pronta evolución al shock séptico. La neumonía y la meningitis son concomitantes frecuentes y se pueden encontrar hasta en el 50 % de los casos. La coagulación intravascular diseminada es un acompañante habitual, y no es infrecuente el síndrome de Waterhouse-Friderichsen, producido primaria pero no exclusivamente por el S. pneumoniae. Es habitual la presencia de áreas de necrosis extensas en los miembros y el torso (Fig.

1). Fig. 1.- Paciente con sepsis posesplenectomía 30 años después de una ablación del bazo por una patología presuntamente hematológica. En el rostro se observan signos de eritrocianosis, y en los miembros lesiones extensas de coagulación intravascular diseminada.

El examen inicial más útil es la visualización de un extendido de sangre periférico, en el cual se puede reconocer la presencia de bacterias. La visualización de organismos en el frotis periférico sugiere una cantidad de bacterias de >106 organismos/ml, 104 o más que lo que existe en las bacteriemias habituales, lo cual contribuye a la morbilidad y mortalidad del proceso. Los hemocultivos son habitualmente positivos dentro de las 24 horas y deben ser realizados para identificar el patógeno y guiar la terapéutica subsecuente. Se deben obtener cultivos de cualquier otro sitio de compromiso tisular, incluyendo orina, esputo o secreciones cutáneas. Otros exámenes recomendables incluyen: estado ácido base y gases en sangre, estudio completo de coagulación, química sanguínea y radiografía de tórax. No es infrecuente la presencia de hipoglucemia severa.

Si está indicada, se debe realizar una punción lumbar, particularmente en infantes o niños debido a la alta incidencia de meningitis meningocóccica en esta población. MORTALIDAD En la forma grave de la enfermedad, la mortalidad alcanza del 50 al 75%, con la muerte ocurriendo dentro de las 24 a 48 horas del inicio, a pesar de un tratamiento médico intensivo y de la administración de antibióticos apropiados. En la autopsia, es común encontrar un compromiso multiorgánico. Información más reciente sugiere que cuando el paciente requiere atención médica en forma rápida, la mortalidad se puede reducir al 10%. PREVENCIÓN El mayor potencial para disminuir la mortalidad de la OPSI reside en la adecuada prevención. Se ha comprobado, sin embargo, que existe una escasa información respecto a esta entidad en el ambiente médico, y como consecuencia, en los mismos pacientes esplenectomizados. Educación. La educación del paciente representa una estrategia mandatoria tendiente a prevenir la OPSI. Una serie de estudios han mostrado que entre el 11 y el 50% de los pacientes esplenectomizados desconocen su riesgo para desarrollar infecciones graves, o las conductas de precaución adecuadas que deben tomar. Una amplia política informativa en este sentido permitiría una reducción significativa de la afección. Inmunización. Una aproximación lógica a la prevención de las infecciones severas en los pacientes asplénicos es la vacunación. Se dispone de vacunas capsulares altamente inmunogénicas contra los tres microorganismos habitualmente productores de la OPSI: S. pneumoniae (23 serotipos, que cubren el 85% de las infecciones), H. influenzae tipo b, y N. meningitidis (grupos A, C, Y y W135). La esplenectomía es una indicación generalmente aceptada para el uso de estos productos. En estas vacunas no se encuentran incluidas todas las cepas patógenas, por lo que la infección puede ocurrir a pesar de una respuesta inmune adecuada. La vacunación neumocóccica debe realizarse al menos dos semanas antes de una esplenectomía electiva. Si este periodo de tiempo no se puede cumplimentar, el paciente debe ser inmunizado tan pronto como sea posible luego de la recuperación quirúrgica. La inmunogenicidad de la vacuna puede reducirse si se administra luego de la esplenectomía o cuando el paciente está recibiendo quimioterapia. No existen datos en la literatura sobre la eficacia de la vacunación en poblaciones funcionalmente hipoesplénicas, aunque se reconoce que el 20% de los sujetos asplénicos pueden mostrar una mala respuesta inmunológica. Se recomienda la revacunación para individuos asplénicos o funcionalmente hipoesplénicos cada cinco o seis años, y aquellos que no presentan una adecuada respuesta de anticuerpos deben ser informados sobre otras medidas de prevención, como la quimioprofilaxis con antibióticos por tiempo indefinido. Quimioprofilaxis con antibióticos. Muchos autores recomiendan la profilaxis con antibióticos contra la infección por neumococo en los pacientes asplénicos. La profilaxis con antibióticos parece desempeñar un rol particularmente importante en los primeros años luego de la esplenectomía en la población pediátrica en que el riesgo de OPSI es mayor. Tradicionalmente se recomienda una dosis diaria única de penicilina o amoxicilina, pero estos antibióticos no protegen

contra organismos resistentes. Se han informado casos de fracaso de la profilaxis. La indicación es menos clara en los adultos. Otra opción, recomendada por algunos especialistas, es administrar a los pacientes asplénicos una dosis de un antibiótico antineumocócico en forma empírica inmediatamente a la aparición de cualquier proceso febril. Obviamente, el manejo óptimo de todo paciente esplenectomizado incluye la evaluación médica inmediata; pero si esto no es posible, el paciente debe ser instruido para iniciar la autoadministración del antibiótico y concurrir con premura al médico. Evitar la esplenectomía. Existe en el momento actual en la comunidad médica un reconocimiento adecuado de la conveniencia de preservar el bazo. En este sentido, se ha propuesto en los pacientes traumatizados la conducta conservadora, que va desde la observación hasta la cirugía limitada e incluso el autoimplante de los restos del órgano en la cavidad abdominal. Las determinaciones de la función esplénica sugieren que la esplenectomía parcial o la reparación del órgano preservan mayor función que el implante de tejido esplénico. TRATAMIENTO El punto crítico en el manejo es el reconocimiento temprano del paciente en riesgo, seguido por un tratamiento inmediato y agresivo. Todos los pacientes asplénicos con fiebre de origen desconocido deben ser tratados como una emergencia médica. La penicilina intravenosa ha sido el tratamiento de elección, debido a que provee una excelente actividad contra neumococo y meningococo. Con el cambio en la patente de resistencia, algunos autores proponen el inicio del tratamiento con un antibiótico de amplio espectro, enfatizando el empleo de drogas con actividad contra S. pneumoniae, H. influenzae y N. meningitidis. En este sentido, la ceftriazona constituye la droga de elección (Tabla 3). El déficit de volumen intravascular se debe corregir en forma agresiva. Otras modalidades terapéuticas, tales como el empleo de vasopresores o heparina para el manejo de la CID pueden estar indicadas en casos seleccionados. Se ha recomendado el empleo de corticoides hasta poder establecer la integridad de la función suprarrenal y en pacientes con meningitis.

Tabla 3.- Tratamiento empírico ante la sospecha de OPSI. Droga Cefotaxima Ceftriazona +/- Gentamicina O +/- Ciprofloxacina O +/- Vancomicina

Dosis adulto 2 g IV cada 8 horas 2 g IV cada 12-24 horas 5-7 mg/kg IV cada 24 horas 400 mg IV cada 12 horas 1-1,5 g IV cada 12 horas

Dosis pediátrica 25-50 mg/kg IV cada 6 horas 50 mg/kg IV cada 12 horas 2,5 mg/kg IV cada 8 horas 30 mg/kg IV cada 12 horas

Si el paciente sobrevive al episodio séptico inicial, las complicaciones de la CID pueden hacer necesaria la amputación de partes distales de las extremidades debido a la necrosis isquémica. La cirugía está indicada en presencia de gangrena de los miembros que pueden actuar como focos secundarios de infección. Las áreas de necrosis de la piel serán tratadas de la misma manera que en los quemados, con debridamiento e implante secundario. En ocasiones puede ser necesario realizar fasciotomías. Las intervenciones quirúrgicas rara vez están indicadas en el manejo inicial, y las amputaciones, si son necesarias, se realizarán cuando el paciente haya superado la etapa de resucitación.

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SÍNDROME CARDIOPULMONAR POR HANTAVIRUS

CONCEPTO En el año 1993, se identificó un brote epidémico de una enfermedad febril aguda asociada con insuficiencia respiratoria, shock y una elevada mortalidad en el sudoeste de Estados Unidos. Los exámenes microbiológicos iniciales y los hallazgos de autopsia no indicaron ninguna causa conocida para la enfermedad. Los especímenes fueron evaluados para múltiples agentes etiológicos, y se determinó la presencia de anticuerpos IgM e IgG para varios virus del grupo Hanta en el suero. En poco tiempo se recogió la evidencia necesaria para certificar que la enfermedad era producida por virus de este grupo particular. Al momento actual, el Síndrome pulmonar por Hantavirus (SPH) se ha reconocido no solamente en EE.UU., sino también en Europa y en Sudamérica. En Argentina existen tres áreas epidémicas para la enfermedad: Orán en Salta; un área del centro del país superponible al área de Fiebre hemorrágica argentina; y una zona en el sur, en la Provincia de Neuquén. ETIOLOGÍA Los Hantavirus son un grupo de virus ARN de cadena simple relacionados serológica, genética y epidemiológicamente pertenecientes al género Hantavirus, familia Bunyaviridae. La microscopía electrónica demuestra que se trata de partículas esféricas, con una envoltura, con un diámetro de 80 a 110 nm, con una morfología característica en pelota de fútbol, y proyecciones finas superficiales de 7 nm. Son inactivados por el calor, pH ácido, detergentes, formalina, solventes de los lípidos y rayos ultravioletas. El genoma consiste en tres segmentos de ARN: L, M, y S. La morfología y estructura genética de todos los bunyavirus son similares, aunque los diferentes géneros dentro de la familia difieren en detalles de su genoma. Los Hantavirus productores del Síndrome pulmonar son varios. En EE.UU. se han identificado el Virus Sin Nombre, productor de la mayoría de los casos; el virus Black Creek Canal, el virus New Cork, el virus Monongahela y el virus Bayou. En nuestro país se ha identificado cuatro genotipos que producen enfermedad: Oran, Lechiguanas, HU39694 y los Andes, siendo este último el más estudiado. Cada uno de ellos presenta una estructura genómica particular. EPIDEMIOLOGÍA Los Hantavirus son mantenidos en la naturaleza en especies únicas de roedores, pertenecientes a la subfamilia Sigmodontinae, admitiéndose que cada tipo de virus se asocia con un tipo particular de roedor reservorio. En EE.UU., el virus Sin Nombre se encuentra en las especies de rata Peromyscus maniculatus. En nuestro país, se han encontrado varias especies de ratas (Oligoryzomys flavescens, Oligoryzomys longicaudatus, Akodon azarae, Bolomys obscurus, Oligoryzomys chacoensis, Calamys callosus) infectadas con hantavirus. La infección en los roedores persiste durante toda la vida y es aparentemente asintomática. Los humanos adquieren la infección primariamente por vía de la inhalación de excretas aerosolizadas (orina, saliva, etc.). Se admite que la infección también se puede transmitir por mordeduras de los roedores, contaminación directa de la piel lesionada con excreta de los roedores, y posiblemente a través de la ingesta de agua o alimentos contaminados. Los ectoparásitos son

considerados como vectores potenciales, pero no existe evidencia concluyente que establezca que la enfermedad humana pueda adquirirse de este modo. En nuestro país, la epidemia del sur ha provisto la primera indicación de la posibilidad de la transmisión interhumana del virus. La mayoría de los individuos afectados vivían o visitaron la región, de modo que no es posible descartar totalmente la posibilidad del contacto, pero algunos de los enfermos no tuvieron ningún contacto aparente con roedores, pero sí con otros enfermos, en particular personal del equipo de salud. En otras regiones, en cambio, se admite que la posibilidad de transmisión persona a persona es muy remota. En EE.UU., la relación entre individuos infectados y enfermos alcanza al 100%, asumiendo que no existen formas subclínicas de infección. En el norte de Argentina, en cambio se ha reconocido una forma leve de infección por hantavirus con una incidencia de muerte del 13,3%. Estudios ecológicos y epidemiológicos realizados en Salta y Jujuy demuestran una elevada seroprevalencia humana del 6,5%. La mayoría de los pacientes con anticuerpos positivos (86%) no refirieron síntomas compatibles con la enfermedad. Es posible que hantavirus menos virulentos sean responsables de la forma leve y subclínica de la enfermedad existente en esta región. ANATOMÍA PATOLÓGICA Y PATOGENIA Los hallazgos microscópicos de autopsia en pacientes con SPH incluyen edema pulmonar y derrame pleural voluminoso de tipo seroso. El examen microscópico del pulmón demuestra un edema intraalveolar y la presencia de un infiltrado de linfocitos atípicos en el tejido intersticial, con mínima formación de una membrana hialina. Los neutrófilos son escasos, y no existe evidencia de un efecto citopático viral o de inclusiones virales. La explicación más probable de los hallazgos pulmonares es la existencia de un aumento de la permeabilidad vascular pulmonar, lo cual se comprueba por la obtención de grandes volúmenes de fluido rico en proteínas en el aspirado traqueal y la presencia de derrame pleural. Aun en los casos fatales de SPH, las células endoteliales y los neumonocitos aparecen morfológicamente normales. Presumiblemente, la correlación clínica de estos hallazgos es el rápido comienzo de la enfermedad y la relativamente rápida recuperación lograda por algunos pacientes. El deterioro funcional del endotelio vascular es central en la patogénesis del SPH. Sin embargo, la patogénesis del síndrome es compleja, y una depresión miocárdica podría contribuir significativamente a la mortalidad. No es claro como el síndrome de shock se relaciona con factores tales como la distribución viral y los mediadores inmunológicos y farmacológicos que alteran la permeabilidad capilar. Parece haber una compartamentalización de una respuesta inmune selectiva de los pulmones en los pacientes con SPH, en combinación con niveles extremadamente elevados de antígenos virales en la vasculatura pulmonar. Estos hallazgos sugieren que el mecanismo del reclutamiento de células inflamatorias en el pulmón podría resultar de una atracción y adherencia específicas de una población selectiva de células inflamatorias a un endotelio microvascular pulmonar activado. La lesión parenquimatosa en el pulmón en el SPH ha llevado a la conclusión errónea sobre la causa de muerte en estos pacientes. En efecto, es el shock cardiogénico y no el edema pulmonar el responsable final de la muerte. El shock cardiogénico se asocia con hipoxia tisular,

acidosis metabólica y el desarrollo de arritmias severas y refractarias. Cuando el virus infecta el endotelio vascular, la respuesta inmune, mediada por linfocitos, activa a los macrófagos y sus productos, produciendo pérdida capilar. Los mediadores solubles que posiblemente llegan directamente del pulmón finalmente afectan al corazón. CUADRO CLÍNICO El SPH comienza con una fase prodrómica que generalmente dura de tres a seis días. Los hallazgos habituales son fiebre y mialgias, y es frecuente que no existan manifestaciones pulmonares en esta etapa. Ocasionalmente los síntomas gastrointestinales: náuseas, vómitos y dolor abdominal, sugieren una patología intestinal primaria. En algunos casos son prominentes las cefaleas y mareos. Los hallazgos físicos, los exámenes de laboratorio y la radiografía de tórax pueden ser completamente normales durante esta etapa. En este momento se plantea el diagnóstico diferencial con otras enfermedades virales tales como influenza y meningitis aséptica. Los pródromos son seguidos por una fase cardiopulmonar generalmente iniciada por tos seca y disnea. Los hallazgos físicos incluyen taquipnea, taquicardia, fiebre e hipotensión. La taquipnea precede a la aparición de rales y a las anormalidades en la radiografía de tórax. En un corto período, que puede no superar las 24 horas, el paciente presenta severo distress respiratorio y shock, que hacen necesaria la asistencia respiratoria mecánica y el apoyo con inotrópicos. Es característica la instalación de un edema agudo de pulmón severo en un período de pocas horas. Si el paciente supera esta fase, entra en una fase de convalecencia. La fase de convalecencia del SPH se caracteriza por mejoría de la oxigenación y de la función hemodinámica. La progresión en esta fase es considerablemente rápida. En pocos días, un paciente aparentemente moribundo que requiere máxima asistencia ventilatoria y soporte hemodinámico, puede ser extubado y se pueden discontinuar las drogas vasoactivas. La recuperación es completa si el paciente sobrevive la etapa cardiopulmonar. Los exámenes de laboratorio en la etapa de estado demuestran la presencia de hemoconcentración, trombocitopenia, prolongación del tiempo parcial de tromboplastina, leucocitosis, que en ocasiones es marcada (> 25.000 celulas/mm 3), con un aumento en la proporción de granulocitos inmaduros en sangre periférica y la aparición característica de inmunoblastos circulantes. Se produce un aumento de las enzimas hepáticas. Se evidencia una disminución de la PaO2 y de la saturación de oxígeno en sangre arterial, hipocapnia y eventual acidosis metabólica. Con frecuencia existe una moderada proteinuria, pero la insuficiencia renal no es característica de esta enfermedad; en los casos severos sólo se producen elevaciones discretas de la creatinina sérica. La radiografía de tórax puede ser normal en la admisión; sin embargo, a medida que la enfermedad progresa se hace evidente un edema agudo de pulmón. Es característica la presencia de imágenes de edema bibasal o perihiliar (Fig. 2). La presencia de derrame pleural es frecuente. No existe cardiomegalia. La falta de compromiso inicial de las zonas periféricas del pulmón, la prominencia del edema intersticial, y la presencia de derrame pleural en las etapas iniciales de la enfermedad están en contraste con los hallazgos radiográficos característicos del Síndrome de dificultad respiratoria agudo de otras etiologías.

La evaluación hemodinámica con catéter de arteria pulmonar muestra una patente característica que diferencia el cuadro de la sepsis. En efecto, los pacientes con SPH presentan una presión capilar pulmonar normal, un índice cardiaco normal o disminuido y una resistencia vascular sistémica elevada. En la Argentina, el cuadro clínico presenta ciertas diferencias con el descrito en EE.UU: Con más frecuencia se afectan niños, alcanzando en algunas zonas hasta el 16% de los enfermos. En nuestro país, la insuficiencia renal aparece más frecuentemente, alcanzando hasta el 64% de los casos en una serie, con niveles más elevados de urea y creatinina que los atribuibles exclusivamente al shock. Los pacientes sufren más mialgias, probablemente como resultado de una rabdomiólisis asociada, que se evidencia por un aumento de los niveles de creatin-fosfokinasa en el 80% de los casos. También se ha reconocido el aumento de las transaminasas, aun en casos sin shock, indicando, probablemente, un mayor nivel de daño hepático directo. En Chile se han descrito trastornos de coagulación durante la fase cardiopulmonar en el 81% de los casos, y menos frecuentemente en los casos en Argentina.

Fig. 2. Radiografía de tórax de paciente con Síndrome pulmonar por Hantavirus.

DIAGNÓSTICO La sospecha diagnóstica se establece cuando un paciente con contacto posible o probado con roedores presenta un cuadro de distress respiratorio de rápida evolución, con o sin shock asociado, y sin otra causa que lo justifique. El diagnóstico en la fase prodrómica resulta particularmente difícil, habiéndose desarrollado distintas estrategias para establecer el diagnóstico diferencial. Los exámenes de laboratorio pueden ser altamente orientadores, en particular la presencia de hemoconcentración, leucocitosis con desviación a la izquierda, plaquetopenia y presencia de inmunoblastos circulantes. Los inmunoblastos se caracterizan por la presencia de un citoplasma basófilo, nucléolo prominente, y una elevada relación núcleo-citoplasma.

Todos los pacientes evaluados en la Universidad de New Mexico que presentaron la tríada de trombocitopenia, aumento del recuento de glóbulos blancos con formas inmaduras y más de 10% de inmunoblastos, en adición a la tríada de presión capilar normal, índice cardíaco normal o bajo y resistencia vascular sistémica elevada en la evaluación hemodinámica, presentaron un SPH. En la actualidad, el diagnóstico de SPH se confirma por la detección serológica de anticuerpos IgM en el suero por ELISA, o un aumento en cuatro veces o más en los anticuerpos IgG para Hantavirus en muestras sucesivas. Pueden ser detectados antígenos de Hantavirus en tejidos por inmunohistoquímica, y se puede realizar una amplificación de la secuencia de nucleótidos del virus por RT-PCR. Los resultados de estas tres modalidades diagnósticas son casi siempre concordantes cuando se dispone de un material adecuado para examinar. MORTALIDAD La mortalidad del SPH es elevada, alcanzando en las primeras series hasta al 50% de los pacientes afectados. En Argentina, se reportaron 210 casos entre 1989 y 1999, con una incidencia de mortalidad del 33%. La muerte puede producirse dentro de las primeras dos horas del inicio de los síntomas respiratorios, y la mayoría de las muertes ocurren dentro de las 24-48 horas de hospitalización. La muerte habitualmente es precedida por un agravamiento rápido de la insuficiencia respiratoria y el comienzo abrupto de acidosis láctica, shock y disociación electromecánica. Los indicadores de mal pronóstico incluyen un nivel de lactato mayor de 4 mmol/l, marcada hemoconcentración, un índice cardíaco menor de 2 l/min/m 2 e hipotensión persistente. Los pacientes que mueren habitualmente prsentan una coagulación intravascular diseminada, incluyendo hemorragia y elevadas cantidades de glóbulos blancos. El elemento determinante, sin embargo, es el grado de trombocitopenia. PREVENCION La elevada mortalidad de esta enfermedad ha conducido a evaluar medidas para su prevención. Se construyó un plásmido que contiene el segmento M del genoma del virus los Andes (pWRG/AND-M); la vacunación de monos rhesus con el producto desencadenó una respuesta de anticuerpos de alto nivel contra el el virus los Andes y otros hantavirus asociados, incluyendo el virus Sin Nombre. Los datos obtenidos favorecen el desarrollo de una vacuna y demuestran la utilidad de la profilaxis posexposición en individuos con alto riesgo de exposición. TRATAMIENTO El rápido reconocimiento del síndrome clínico, antes del desarrollo de un severo distress respiratorio, probablemente pueda reducir la mortalidad. Los pacientes deben ser monitorizados estrechamente para el desarrollo de hipoxia, insuficiencia respiratoria, hipotensión, shock, acidosis láctica o arritmias cardíacas. Se debe realizar control hemodinámico con catéter de arteria pulmonar en todos los pacientes con síndrome cardiopulmonar. Todos ellos deben recibir antibióticos de amplio espectro hasta establecer con certeza el diagnóstico de SPH. El manejo intensivo inicial implica la rápida corrección de las anormalidades electrolíticas, pulmonares y hemodinámicas. Se deben administrar fluidos, usualmente cristaloides, hasta alcanzar una presión capilar pulmonar de 12-15 mmHg, y luego recurrir a los inotrópicos para aumentar la contractilidad

miocárdica. Las drogas recomendadas son la dopamina (4-8 µg/kg/min) o la dobutamina (5-20 µ g/kg/min). Si se superan los niveles de presión capilar pulmonar precitados se corre el riesgo de aumentar el edema pulmonar, el cual responde escasamente a la ventilación mecánica. En el momento actual existe un estudio destinado a establecer la utilidad de la terapéutica con ribavirina intravenosa en el SPH. Teniendo en cuenta la rápida evolución de esta enfermedad cuando está instalada la etapa cardiopulmonar, y el probable origen inmunológico del proceso, es difícil que la terapéutica antiviral modifique significativamente el pronóstico. Otros autores están evaluando el posible efecto terapéutico de los corticosteroides. BIBLIOGRAFÍA Butler J., Peters C.: Hantaviruses and Hantavirus Pulmonary Syndrome. Clin Infect Dis 19:3871994 Castillo C., Naranjo J., Sepulveda A.: Hantavirus pulmonary syndrome due to Andes Virus in Temuco, Chile. Chest 120:548-2001 Chertcoff J., Quadrelli S.: Hantavirus cardiopulmonary syndrome. Clin Pulm Med 9:75-2002 Clement J., Heyman P.: Hantavirus infections: a world-wide emerging zoonosis. Travel Med Intern 14:59-1996 Courouble P., Vanpee D., Delgrange E.: Hantavirus infections: clinical presentation in the emergency room. Eur J Emerg Med 8:17-2001 Ferres M., Vial P.: Hantavirus infection in children. Curr Opin Pediatr 16:70-2004 Glass G.: Hantaviruses. Curr Opinion Infect Dis 10:362-1997 Enria D., Padula P., Segura E.: Hantavirus pulmonary syndrome in Argentina: possibility of person-to-person transmission. Medicina (Buenos Aires) 56:709-1996 Hjelle B., Jenison S., Torrez Martínez N.: A novel Hantavirus associated with an outbreak of fatal respiratory disease in the Southwester United States. J Virology 68:592-1994 Hjelle B., Torrez Martinez N., Koster F.: Epidemiologic linkage of rondent and Human Hantavirus genomic sequences in case investigations of Hantavirus pulmonary syndrome. J Infect Dis 173:781-1996 Huges J., Peters C., Cohen M.: Hantavirus Pulmonary Syndrome: an emerging infectious disease. Science 262:850-1993 Khan A., Khabbaz R., Armstrong L.: Hantavirus Pulmonary Syndrome: the first 100 US cases. J Infect Dis 173:1297-1996 Khan A., Young J.: Hantavirus pulmonary syndrome: at the crossroads. Curr Opin Infect Dis 14:205-2001 Levis S., Briggiler A., Cacase M.: Emergence of hantavirus pulmonary syndrome in Argentina. J Trop Med Hyg 54 (Suppl 441-1995

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GANGRENA GASEOSA O MIONECROSIS CLOSTRIDIAL ETIOPATOGENIA Los microorganismos responsables de las manifestaciones clínicas de la gangrena gaseosa pertenecen al género Clostridium. Se trata de bacilos anaerobios Gram positivos, que tienen un esporo central o subterminal cuando crecen en medios artificiales. En el material clínico, el clostridio no forma esporas. Es un germen saprófito ampliamente distribuido en el suelo, el agua y el tracto intestinal del hombre y de los animales. Se han identificado seis especies de Clostridium capaces de producir gangrena gaseosa en el hombre: Cl. perfringens, C. novyi, Cl. septicum, Cl. histolyticum, Cl. bifermentans y Cl. fallax. El Clostridium perfringens es el aislamiento más común (80% de los casos) siendo uno de los agentes de más rápido crecimiento de las especies clostridiales, con un tiempo de generación, bajo condiciones ideales, cercano a los ocho minutos. Este organismo produce colagenasas y proteasas que inducen una gran destrucción tisular, así como una α-toxina, que tiene un rol en la elevada mortalidad asociada con la mionecrosis clostridial. La α-toxina produce una destrucción capilar extensa y hemólisis, conduciendo a la necrosis del músculo y de la fascia, piel y tejido subcutáneo.

En la mayoría de los casos de gangrena gaseosa existe una asociación más o menos importante entre gérmenes aerobios y anaerobios, lo cual genera una superinfección que agrava el estado local y puede generalizarse por diseminación hematógena. Los gérmenes aerobios involucrados son habitualmente las enterobacterias y el estafilococo. PUERTA DE ENTRADA La gangrena gaseosa se ha asociado con tres grupos fundamentales de procesos: traumáticos, quirúrgicos y médicos. Gangrena gaseosa postraumática: Sobreviene en tres tipos de circunstancias: a) En los politraumatizados, que presentan generalmente una atricción de un miembro, junto con lesiones cutáneas, óseas y vasculares, y que, por lo común, han sido sometidos a un intento fallido de conservación. b) A partir de heridas contaminadas con restos de ropa, tierra u objetos extraños, tratadas con sutura hermética. c) A partir de una fractura expuesta tratada con reducción y cierre inmediato. Múltiples factores determinan la aparición de gangrena gaseosa en estas circunstancias. El más frecuente es la isquemia tisular, que favorece el crecimiento de anaerobios. Esta isquemia puede ser regional, por sección u obliteración de un grueso vaso, o más localizada, por la lesión muscular con hematoma compresivo. El segundo factor determinante es la contaminación de la herida en profundidad por cuerpos extraños. De lo dicho se desprende que cualquier acto quirúrgico incompleto que deje cuerpos extraños en contacto con focos de necrosis tisular, cubiertos por un plano tegumentario hermético, expone a la aparición de gangrena gaseosa, aun bajo tratamiento antibiótico profiláctico. Gangrena gaseosa posquirúrgica. Aparece fundamentalmente después de la cirugía digestiva, la cirugía vascular y la cirugía ginecológica. Tras la cirugía vascular, algunos pacientes desarrollan gangrena del muñón de un miembro amputado a consecuencia de una arteriopatía obliterante. El factor isquémico actúa como predisponente, y en muchas ocasiones se trata de pacientes diabéticos. La infección posaborto por Cl. perfringens es rara, y genera habitualmente un cuadro toxémico grave con hemolisis e insuficiencia renal aguda. Una situación particular plantea la gangrena gaseosa que sigue a intervenciones quirúrgicas asépticas (simpaticectomía lumbar, osteosíntesis, prótesis articulares). En este sentido se admite que la contaminación proviene del medio o de la piel del paciente inadecuadamente esterilizada. Gangrena gaseosa médica. Las gangrenas gaseosas de origen médico son poco frecuentes, pero no pueden desconocerse. Dentro de éstas están las subsecuentes a inyecciones

intramusculares, en particular de antibióticos, vasoconstrictores, insulina, corticoides, etc. El desarrollo de gérmenes es favorecido en esta localización por una desinfección insuficiente de la piel o por fenómenos de isquemia local generados por la droga inyectada. Este tipo de gangrena gaseosa es particularmente grave, y por lo común el paciente muere con un cuadro de toxemia. Se han informado recientemente septicemias clostridiales en ausencia de gangrena gaseosa, con punto de partida en enfermedades de la vía biliar, enfermedades malignas, especialmente del aparato digestivo, o trastornos mieloproliferativos. La gangrena gaseosa espontanea es producida habitualmente por el Cl. septicum, y se asocia con enfermedades malignas, en particular cáncer de colon. FISIOPATOLOGÍA La poca frecuencia de la gangrena gaseosa es un fenómeno extraño si se tiene en cuenta la presencia habitual del Clostridium en la naturaleza. Altemeier y Furste han estimado que la incidencia de la enfermedad después de grandes traumatismos abiertos es menor del 2%, mientras que la contaminación se encuentra en el 40% de las heridas traumáticas estudiadas bacteriológicamente. Para multiplicarse, el Clostridium debe encontrar condiciones favorables. El factor más importante es la disminución del potencial de oxidoreducción a nivel tisular. Esa disminución puede ser la consecuencia de una merma o de la ausencia de flujo sanguíneo por una lesión vascular, un descenso de la presión arterial sistémica o lesiones obliterantes preexistentes. Otros factores contribuyen a la disminución del potencial redox tisular, como la presencia de cuerpos extraños o tejidos necróticos, la acción de sustancias isquemiantes y el desarrollo de otros gérmenes. La extensión rápida de la gangrena se explica por la acción de diferentes toxinas secretadas por el germen. La α-toxina del Cl. perfringens es importante en el desarrollo de la mionecrosis. Todos los Cl. perfringens producen esta toxina, siendo el tipo A el causal más frecuente de la enfermedad y el que la produce en mayor cantidad. Esta toxina es capaz de hidrolizar importantes componentes de la membrana celular, produciendo hemólisis así como lisis de leucocitos, plaquetas, fibroblastos y células musculares intactas. La bacteriemia, con o sin mionecrosis, puede producir hemólisis masiva. La toxina θ, por su parte, es letal, y tiene propiedades cardiotóxicas y hemolíticas. Los signos generales pueden deberse a una diseminación hematógena del germen, con hemólisis masiva, a la reabsorción de productos tóxicos provenientes de los tejidos necrosados, y a la pérdida de agua, electrolitos y sangre a partir de los tejidos gangrenados. CUADRO CLÍNICO El tiempo que media entre el traumatismo o el acto quirúrgico inicial y la aparición de la gangrena no es fácil de determinar en todos los casos. En efecto, el factor causal no siempre se puede precisar exactamente en el tiempo, y los primeros signos de la afección pueden ser solapados.

El tiempo medio de incubación oscila entre 12 horas y seis días. En los casos en que la incubación es menor de 24 horas, la evolución suele ser fatal. Históricamente, la mionecrosis clostridial fue una enfermedad asociada con las lesiones de guerra, pero en la actualidad la mayoría de los casos se producen como consecuencia de un trauma civil. La mortalidad es consecuencia del fracaso en reconocer la infección clostridial en forma temprana, lo que lleva a un retardo en el debridamiento de los tejidos desvitalizados. Los pacientes generalmente se presentan con un comienzo súbito de dolor en el sitio del trauma o de la herida quirúrgica, que aumenta rápidamente en severidad y se extiende fuera de los bordes originales de la lesión. La piel inicialmente está edematosa y tensa; su apariencia pálida progresa a un color magenta. Las bullas hemorrágicas son comunes, así como la exudación de un material seroso muy mal oliente. El examen de este líquido por técnica de Gram revela abundante cantidad de gérmenes gram-positivos alargados con escasos leucocitos. El diagnóstico definitivo de la gangrena gaseosa se basa en la apariencia del músculo en el examen directo por exposición quirúrgica, debido a que la mayoría de los cambios asociados con esta infección no son aparentes cuando el tejido se inspecciona con una incisión mínima. Inicialmente el músculo aparece pálido, edematoso y sin respuesta a la estimulación. A medida que la enfermedad progresa, el músculo se hace francamente gangrenoso, negro y extremadamente friable. Esto ocurre, sin embargo, muy tardíamente y generalmente se acompaña de septicemia y shock. A pesar de la hipotensión profunda, la falla renal y otras evidencias de fracaso orgánico, estos pacientes están alertas y extremadamente sensibles al medio. Están concientes de la severidad progresiva de su condición y generalmente demuestran pánico justo antes de caer en un delirio tóxico y, eventualmente, coma. Estos hallazgos clínicos deben despertar la sospecha precozmente en el curso de la enfermedad, a fin de ser reconocidos y poder llevar a cabo un debridamento quirúrgico agresivo. El gas en la herida es un hallazgo relativamente tardío, y para el momento de la aparición de crepitación, el paciente puede estar moribundo. Aproximadamente el 15% de los pacientes tienen hemocultivos positivos, pero este también es un hallazgo tardío. El examen radiográfico de las partes blandas puede mostrar la presencia de gas en los tejidos (Fig. 3). LABORATORIO Se puede describir un perfil biológico bastante característico de la gangrena gaseosa, que consiste en: a.- Hipovolemia inicial con anemia intensa de difícil corrección. b.- Síndrome de hipercatabolismo, con aumento de la uremia e hipoproteinemia. c.- Acidosis metabólica. d.- Síndrome inflamatorio, evidenciado por leucocitosis con neutrofilia.

e.- Trastornos hemostáticos, caracterizados en algunas ocasiones por coagulación intravascular diseminada y en otras por fibrinólisis. f.- Hemólisis intravascular tóxica. La ictericia aparece en el 25% de los casos, y tiene origen comúnmente en la hemólisis masiva producida por los gérmenes causales. g.- Desde el punto de vista bacteriológico, el Clostridium se puede recuperar con frecuencia de la superficie lesional, pero rara vez (10 a 15%) se documenta una bacteriemia. En algunos pacientes se obtienen múltiples microorganismos del área lesional. El aislamiento de otros gérmenes no invalida el diagnóstico clínico de gangrena gaseosa. Si bien el hallazgo de una bacteriemia por Clostridium fue considerada de escaso valor pronóstico, actualmente se admite que se asocia con una elevada mortalidad.

Fig. 3.- Radiografía de pierna de paciente con gangrena gaseosa espontánea. Se observa la calcificación de la arteria tibial posterior, lo que determina un severo síndrome isquémico, y la presencia de gas en los tejidos blandos (flecha).

MORTALIDAD La mortalidad por gangrena gaseosa continúa siendo elevada. Caplan, en una revisión de 34 casos, informa una mortalidad del 32,3%. La mortalidad fue mayor en el grupo de pacientes de edad avanzada y en caso de gangrena de la pared abdominal. Goulon, en Francia, por su parte, refiere 53 casos, con una mortalidad del 45%. Este autor indica como factores de interés pronóstico la rapidez del diagnóstico y del tratamiento, la topografía de la gangrena, la presencia de complicaciones generales y la edad del paciente. PROFILAXIS

La profilaxis de la gangrena gaseosa impone fundamentalmente el respeto de ciertos principios de cirugía general: ablación de cuerpos extraños, limpieza correcta de las heridas profundas, prudencia en el cierre de las heridas tratadas tardíamente. Con respecto al empleo de antibióticos, la única droga recomendada en esta situación es la penicilina. En tal sentido, se han descripto casos de gangrena gaseosa en pacientes que recibían cefalosporinas profilácticas, habiéndose demostrado que casi la mitad de las cepas de Clostridium son resistentes a estos antibióticos. TRATAMIENTO El tratamiento se basa en tres pilares fundamentales: limpieza quirúrgica precoz y eficaz, oxigenación hiperbárica y antibioticoterapia. Tratamiento quirúrgico. El principio de tratamiento quirúrgico es simple: se deben eliminar los tejidos necrosados hasta áreas de buena vascularización, sin cerrar la herida primariamente para evitar la aparición de zonas de anaerobiosis. Las modalidades quirúrgicas son múltiples, pero debe tenerse como principio guía realizar excisiones cuyos límites permitan el mínimo de daño funcional residual con el máximo de seguridad para la vida del paciente. A nivel de los miembros, se pueden adoptar dos actitudes: a.- En presencia de una lesión poco extendida, se puede practicar debridamiento-excisión, dejando la herida ampliamente abierta. b.- En caso de lesiones masivas, se puede autorizar una amputación razonable, dejando el área operatoria abierta, cubierta por apósitos estériles con o sin irrigación de antibióticos. A nivel del tronco es difícil realizar una sistematización, y sólo se puede recomendar la exeresis amplia de los tejidos necrosados, dejando abierta la herida operatoria. Oxigenación hiperbárica. La única manera de brindar oxígeno en suficiente cantidad en el epicentro del área inflamatoria es a través del incremento de la tensión de oxígeno en solución en la sangre circulante. El protocolo habitual incluye la administración de oxígeno al 100% a 2,5 ATA por 120 minutos o a tres ATA por 90 minutos. La administración de oxígeno al 100% a tres atmósferas resulta en una presión parcial de oxígeno arterial de más de 2.000 mmHg, con una tensión de oxígeno a nivel tisular de alrededor de 400 mmHg y aproximadamente 6 mL de oxígeno disuelto en el plasma por decilitro. Se realizarán tres sesiones de tratamiento durante las primeras 24 horas y luego dos sesiones por día hasta un total de siete sesiones. La única contraindicación absoluta de la terapia hiperbárica es la presencia de neumotórax. La complicación más frecuente es la lesión del oido medio. Las tensiones de oxígeno logradas se han demostrado efectivas experimentalmente para inhibir el crecimiento de gérmenes anaerobios así como de sus toxinas, representando el aporte más significativo de los últimos años en el tratamiento de la gangrena gaseosa.

En el momento actual, muchos autores recomiendan realizar una cirugía conservadora con apertura de las heridas, fasciotomías, remoción de los tejidos necróticos, cuerpos extraños y coágulos tan pronto como sea posible luego del ingreso del paciente, y antes del primer tratamiento con cámara hiperbárica. Con respecto al debridamiento y cirugía definitivos, las amputaciones deben ser diferidas hasta que se produzca una clara demarcación entre el tejido viable y los tejidos necróticos. Esta metodología ha demostrado ser útil en cuanto al salvataje de tejido viable sin aumentar la mortalidad. La oxigenoterapia hiperbárica efectuada correctamente ha permitido en algunos centros disminuir la mortalidad por gangrena gaseosa, a la vez que reducir la invalidez permanente causada por amputaciones de emergencia. Tratamiento médico. Es complementario de la cirugía y de la oxigenoterapia hiperbárica, y se basa en la antibioticoterapia y la reanimación general. La antibioticoterapia es siempre necesaria a fin de destruir al Clostridium y a los gérmenes de superinfección. El Clostridium es sensible a numerosos antibióticos, pero se recomienda el empleo de penicilina como droga electiva. El tratamiento general es igualmente indispensable, y consiste en reemplazo de volemia, corrección de los desequilibrios hidroelectrolíticos y ácido base, tratamiento de la insuficiencia renal aguda y nutrición adecuada. BIBLIOGRAFÍA Caplan E., Kluge R.: Gas gangrene. Arch Intern Med 136:788-1976 Delalonde J., Perramout M.: Gangrene gazeuses posoperatoires. Ann Anesth Franc 4:351-1981 Dellinger P.: Necrotizing soft tissue infections. En Davis J., Shires G. (Ed.): Principles and management of surgical infections. Lippincott– New York, 1991 Feingold D.: The diagnosis and treatment of gangrenous and crepitant cellulitis. Curr Clin Top Infect Dis 259:1990 Hirn M.: Hyperbaric oxygen in the treatment of gas gangrene and perineal necrotizing fasciitis. A clinical and experimental study. Acta chirurgica: The Europ J Surg Supp 570, 1993 Lagarde P., Carbon C.: L'infection a Clostridium perfringens: problemes poses en dehors de la reanimation. Sem Hop Paris 52:1000-1976 Nichols R., Florman S.: Clinical presentations of soft-tissue infections and surgical site infections. Clin Infec Dis 33(Suppl 2):S84-2001 Roding D., Boerema I.: Ten years of experience in the treatment of gas gangrene with hyperbaric oxygen. Surg Gyn Obst 134:579-1972 Wattel E., Gosselin B.:Actualite de la gangrene gazeuse. Ann Anesth Franc 18:825-1977 Wu W., Lieber M.: Hyperbaric oxygen therapy: ten common questions related to the management of severe necrotizing skin and soft-tissue infections. Infec Dis Clin Pract 10:429-2001

FASCITIS NECROTIZANTE DEFINICIÓN

La fascitis necrotizante es un proceso necrotizante rápidamente progresivo que afecta el tejido subcutáneo y la fascia, y que se acompaña de toxicidad sistémica grave. En forma característica respeta el músculo subyacente. Fue descripta originalmente por Meleney en 1924, quien evalúo 20 pacientes con gangrena por estreptococo microaerófilo, que presentaban un proceso necrotizante rápidamente evolutivo, el cual comprometía el tejido subcutáneo y la fascia pero respetaba el músculo y se acompañaba de fiebre, toxicidad sistémica grave, postración y apatía. El término fascitis necrotizante fue introducido por Wilson en 1952 y es la denominación preferida en la actualidad ya que describe el hallazgo más consistente de la enfermedad, la necrosis de la fascia. Una variedad de la enfermedad es la gangrena de Fournier, que se caracteriza por la presencia de una infección necrotizante localizada en el periné. ETIOLOGÍA Bisno y Stevens han clasificado a la fascitis necrotizante en tipos I y II, de acuerdo al agente productor y a ciertas características clínicas. Forma polimicrobiana (Tipo I). Múltiples especies aerobias y anaerobias, con un promedio de cinco en cada lesión, pueden ser cultivadas de los planos fasciales involucrados. Los gérmenes más frecuentemente aislados son estreptococos y enterobacterias. En un número variable de casos se aislan anaerobios. Muchos autores especulan que la sinergia entre organismos aerobios y anaerobios es responsable de la necrosis de la piel y de los tejidos blandos y del proceso destructivo de la fascia característico de la fascitis necrotizante. Las infecciones polimicrobianas se asocian con distintos procesos clínicos: procedimientos quirúrgicos, en particular resecciones intestinales y trauma penetrante; úlceras de decúbito, traumas menores o abscesos perianales; drogadicción, o lesiones de los genitales externos femeninos o masculinos. En general se trata de pacientes inmunocompetentes. Forma monobacteriana (Tipo II). Los patógenos en este tipo son el Streptococcus piogenes β hemolítico grupo A, el Staphylococcus aureus, y estreptococos anaerobios. La mayoría de los pacientes adquieren la infección fuera del hospital, y la mayor parte de estas infecciones se producen en las extremidades, en particular los miembros inferiores. Con frecuencia existe una causa predisponente, tal como diabetes, ateroesclerosis, o insuficiencia venosa con edema. La mortalidad en este grupo es elevada, aproximadamente el 50% en pacientes con enfermedad vascular severa. Recientemente se han reportado casos de fascitis necrotizante producidas por estreptococos del grupo B. Esta afección, anteriormente rara y observada sólo en mujeres adultas en el periodo posparto y en diabéticos, en la actualidad se ha reconocido en adultos varones y en mujeres no grávidas. En la Tabla 4 se indican las caracteristicas anatomoclinicas y microbiologicas de las lesiones necrosantes de los tejidos blandos.

Tabla 4.- Clasificación simplificada y características anatomoclínicas y microbiológicas de las fascitis necrotizantes y enfermedades relacionadas (Brun-Buisson C.) Tipo Dolor Signos cutáneos

Signos sistémicos Progresión

FN estreptocócica FN mixta o sinérgica Fascitis por (tipo II) (tipo I) Clostridium ++/+++ + a ++ + Edema, eritema exten- Edema, eritema, lesio- Menores: edema, so, bullas necróticas nes bullosas y necró- decoloración ticas, ulceradas

+ a +++ (shock tóxico Rápida a muy rápida (1 a 3 días) Presencia de gas No Atentado de fascias + a +++ profundas Atentado muscular -/+ (secundario) Puerta de entrada, Trauma (cirugía) o lefactor desencadenate sión cutánea mínima, erisipela, quemadura Terreno Insuficiencia vascular, DAINEs Microbiología Streptococo A, otros estreptococos

+ a +++ + Moderada a lenta (3 a Moderada (>3 días) 14 días) +/++ 0 a ++ 0

Mionecrosis clostridial +++ Placas decoloradas, equimóticas + bullas necrohemorrágicas, anestesia +++ Muy rápida (1 a 3 días) +++ +++

-/+ (secundario) 0 Lesión vascular (úlce- Cirugía ra) cirugía, infección local Diabetes Diabetes

+++ Trauma no penetrante, inyección IM, sepsis

Enterobacterias, anae- C. perfringens robios, enterococo, estafilococo

C. perfringens, heamolyticus, septicum

Inmunosupresión C. C.

ANATOMÍA PATOLÓGICA En general, las infecciones necrotizantes de los tejidos blandos pueden ser clasificadas como celulitis, fascitis o miositis, dependiendo de cuál es el tejido comprometido por la necrosis. La fascitis necrotizante se caracteriza por la asociación patognomónica de una necrosis rápidamente progresiva y edema de la grasa subcutánea y la fascia adyacente, sufrimiento de la piel y respeto del músculo, por lo menos en el período inicial del proceso. Esta condición se caracteriza por una invasión microbiana angiotrombótica y necrosis de licuefacción. Histológicamente, se observa la necrosis de la fascia superficial, la infiltración con polimorfonucleares de la dermis profunda y de la fascia, la trombosis y supuración de venas y arterias que pasan a través de la fascia, y la proliferación microbiana en la fascia destruida. Inicialmente predomina una fase horizontal. A medida que la condición progresa, se produce la necrosis isquémica de la piel con gangrena de la grasa subcutánea y de la dermis, que se manifiesta por la formación de bullas, necrosis de la piel y ulceraciones. El músculo está menos comprometido por el proceso necrotizante.

FISIOPATOLOGIA El conocimiento de la fisiopatología de la fascitis necrotizante es importante para discernir la presentación clínica de la enfermedad. El sitio primario de patología es la fascia superficial. Las bacterias proliferan dentro de la fascia superficial y elaboran enzimas y toxinas que permiten que el organismo se disemine a través de dicha fascia. El mecanismo preciso de diseminación no se ha dilucidado, pero se admite que participa la expresión de enzimas bacterianas tales como la hialuronidasa, que degrada la fascia. El proceso patológico clave resultante de esta proliferación incontrolada de bacterias es la invasión microbiana angiotrombótica y la necrosis licuefactiva de la fascia superficial. A medida que el proceso progresa, la oclusión de los vasos nutrientes perforantes de la piel produce una isquemia progresiva de la misma. Este es el evento responsable de las manifestaciones cutáneas de la fascitis necrotizante a medida que la enfermedad evoluciona. En la progresión ulterior, la necrosis isquémica de la piel se complica con gangrena de la grasa subcutánea, dermis y epidermis, manifestándose por la formación de bullas, ulceraciones y necrosis de la piel. FACTORES PREDISPONENTES Frecuentemente, pero no en forma inevitable, los pacientes que desarrollan fascitis necrotizante tienen enfermedades asociadas significativas. Cualquier proceso que comprometa la inmunidad aumenta el desarrollo y la progresión de las infecciones bacterianas severas. La diabetes mellitus es probablemente la condición comórbida más común en pacientes con fascitis necrotizante. La edad avanzada, la hospitalización prolongada, las enfermedades malignas, y el alcoholismo son frecuentemente mencionados como factores contribuyentes. Otros factores de riesgo asociados incluyen la terapia con corticoides, malnutrición, terapia radiante, drogas inmunosupresoras, insuficiencia renal, hemodiálisis, enfermedad cardíaca orgánica, vasculitis, empleo de drogas ilícitas por vía endovenosa, lupus, úlceras de decúbito en parapléjicos y SIDA. Algunos autores sostienen que el empleo de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) puede desencadenar y agravar el proceso de fascitis necrotizante, en particular el tipo II. Los AINEs inhiben los mecanismos de defensa mediados por leucocitos, suprimen la fiebre y aumentan la producción de citoquinas. El efecto neto es enmascarar los signos y síntomas clínicos de la enfermedad. De tal forma, pueden retardar el diagnóstico y tratamiento apropiados, facilitar la diseminación de la infección y predisponer a los pacientes al shock y a la falla pluriparenquimatosa. Una forma particular de fascitis monomicrobiana es la llamada idiopática o espontánea. Cuando aparece eritema, induración y tensión en ausencia de trauma u otra forma obvia de infección, se debe sospechar esta entidad. CUADRO CLÍNICO

El origen de la infección es variable, pero habitualmente ocurre después de un traumatismo, incluso mínimo, o de un acto quirúrgico. La introducción del patógeno en el espacio subcutáneo se produce por cualquier disrupción de la piel, ya sea por trauma, abrasión, quemadura, laceración, contusión, infección o incisión quirúrgica. En adición a la inoculación directa del tejido subcutáneo desde la superficie, también es posible la diseminación hematógena desde un sitio distante. En las fases iniciales, la distinción entre una celulitis que puede responder al tratamiento antimicrobiano exclusivamente y una infección necrotizante que requiere cirugía puede ser dificultosa. Varios hallazgos clínicos sugieren la presencia de una infección necrotizante de la piel y sus estructuras profundas: 1) dolor severo y constante, 2) presencia de bullas relacionadas con la oclusión de vasos profundos que atraviesan la fascia o los compartimentos musculares, 3) necrosis de la piel o equimosis que precede a la necrosis, 4) gas en los tejidos profundos, detectado por palpación o imágenes, 5) edema que se extiende por fuera de los márgenes del eritema, 6) anestesia cutánea, 7) toxicidad sistémica, manifestada por fiebre, leucocitosis, delirio y fallo renal; y 8) diseminación rápida, a pesar del tratamiento antibiótico.

Fig. 4. Paciente neutropénico con gangrena de Fournier. En la TAC de pelvis se observa gas en la zona escrotal y en las fosas isquiorrectales.

Aunque la fascitis necrotizante puede afectar cualquier parte del organismo, los lugares preferentes son las extremidades, la pared anterior del abdomen y los flancos. La localización en la zona genital, perineal y perianal constituye la clásica gangrena de Fournier (Fig. 4). La gangrena de Fournier es una enfermedad caracterizada por una fascitis necrotizante de las regiones perineal y genital, resultante de una infección polimicrobiana sinérgica. Independientemente de su causa primaria, la presentación clínica varía desde el dolor anorectal o genital con evidencia mínima de necrosis cutánea, pasando por una necrosis rápidamente progresiva de la piel y de los tejidos blandos, hasta una sepsis sistémica sin un foco aparente de infección. La gangrena de Fournier se caracteriza por necrosis de la piel y de los tejidos blandos del escroto y o del perineo que se asocia con una infección fulminante, dolorosa y severamente tóxica. El diagnóstico definitivo se realiza por la identificación de un área necrótica negra en el escroto que se asocia con signos locales y sistémicos de infección (Fig. 5). La reflexión posterior del peritoneo está limitada en su parte superior por el elevador del ano, que se une al esfínter anal externo. Si el

aparato esfinteriano está dañado por la causa primaria de la infección o por un proceso necrotizante, la infección puede extenderse a lo largo del recto en el espacio presacro, el espacio retrovesical y los tejidos pelvirectales. Esto puede involucrar los espacios retroperitoneales a nivel del abdomen superior, y en última instancia, la infección puede penetrar en la cavidad peritoneal, provocando una peritonitis difusa. La gangrena de Fournier es una emergencia médico-quirúrgica. Si la infección no se trata, la muerte se produce por falla orgánica múltiple. El reconocimiento precoz y el tratamiento adecuado pueden minimizar la pérdida de tejidos, especialmente de la piel y tejidos blandos del

escroto y perineo, y pueden evitar la pérdida completa de los genitales. Fig. 5.- Gangrena de Fournier. Necrosis peneana escrotal. Debridamiento amplio suprapúbico y perineal.

Una localización particularmente grave de la fascitis necrotizante es la cervical (Fig. 6). Cuando se localiza en el área submandibular, la fascitis necrotizante se conoce con el nombre de angina de Ludwig. La misma es una complicación rara de procesos odontogénicos o de infecciones cervicales profundas. La fascitis necrotizante cervical se define por los siguientes criterios: a) inflamación en el espacio submandibular, con escasa o nula cantidad de pus, y con diseminación al cuello por debajo del nivel del hueso hioides, b) compromiso de más de un espacio en el cuello, c) necrosis tisular con infiltración serosanguinolenta pútrida, d) compromiso del tejido conectivo y de las fascias, eventualmente de los músculos, pero no de las estructuras ganglionares, y e) diseminación por contigüidad. La fascitis necrotizante cervical tiende a involucrar los tejidos profundos y extenderse caudalmente al tórax y mediastino, produciendo complicaciones mayores y muerte. Existe una forma de fascitis necrotizante cervical que sigue a un proceso anginoso, y que se caracteriza por una infección de los tejidos blandos del cuello asociada a trombosis venosa yugular, embolismo pulmonar séptico y severa sepsis sistémica (Fig. 7). Se conoce como Síndrome de Lemierre y el germen involucrado en el 85% de los casos es el Fusobacterium necrophorum, bacilo Gram negativo anaerobio estricto que habita como comensal en la cavidad oral, el tracto genital femenino y el tracto gastrointestinal. Cuando la fascitis necrotizante localiza en los miembros, cualquiera que sea la causa desencadenante, la afección comienza como un área de celulitis dolorosa, eritematosa o de color bronceado, indurada, caliente y edematosa, que no responde al tratamiento antibiótico. En la etapa

inicial, la fascitis necrotizante es sumamente dolorosa. El dolor fuera de proporción con los hallazgos físicos en un paciente que presenta un cuadro de toxicidad sistémica debe hacer sospechar esta enfermedad. En ocasiones se comprueba un área de anestesia sobre la piel, probablemente debida a un infarto de los nervios cutáneos localizados en la fascia y tejidos blandos subcutáneos necrosados. En el 50% de los casos se puede percibir crepitación o manifestaciones radiográficas de enfisema subcutáneo. En raras ocasiones aparecen linfadenitis y linfangitis, pero la trombosis venosa es común. La progresión de la enfermedad es alarmantemente rápida; la piel presenta sufrimiento intenso, y se forman bullas o vesículas con líquido rosado o carmín (Fig. 8). Aunque inicialmente dolorosa, el área puede desarrollar anestesia secundaria por necrosis de los

nervios.

Fig. 6. Fascitis necrotizante en localización cervical. Se observa la presencia de gas y tejidos necróticos a la derecha, con progresión al mediastino anterior, donde se observa modificación de la grasa y burbujas aéreas (flecha).

Lo fundamental de la fascitis necrotizante es la necrosis de la fascia con sufrimiento secundario de la piel, sin compromiso muscular por el proceso necrotizante inicial. No se conoce la razón de este compromiso selectivo. Un signo característico de la fascitis necrotizante en presencia de una herida visible o en caso de presentarse una ulceración subsecuente, es la posibilidad de pasar un estilete sin dificultad a través de las fascias normalmente adherentes.

Fig. 7.- Síndrome de Lemierre. TAC del cuello con contraste intravenoso. Se observa un proceso supurativo en el lado derecho, con trombosis de la vena yugular (flecha amarilla). A la izquierda se observa la vena yugular con contraste (flecha roja).

Fig. 8.- Fascitis necrotizante del miembro inferior secundaria a traumatismo cerrado.

El proceso tisular local se acompaña de manifestaciones sistémicas graves. Los pacientes presentan un cuadro tóxico extremo; están postrados e indiferentes. Se produce una deshidratación intensa, con trastornos hidroelectrolíticos e hipoalbuminemia, como consecuencia del edema masivo. Se ha descripto la falla pluriparenquimatosa como mecanismo evolutivo final del proceso. Cuando el organismo patógeno es una cepa virulenta de Estreptococo β hemolítico grupo A, la

presentación clínica es habitualmente la del síndrome de shock tóxico por estreptococo. El mismo se caracteriza por la presencia de hipotensión arterial, fiebre, rash, descamación y falla multiorgánica. Los signos clásicos de la fascitis necrotizante en estos pacientes también pueden estar presentes, pero la disfunción orgánica está fuera de proporción con respecto a los signos y síntomas locales, y la necrosis de los tejidos blandos puede ocurrir tardíamente. Las manifestaciones sistémicas precedentes se producen en muchos pacientes con sospecha de fascitis necrotizante. Sin embargo, se debe tener en cuenta que otros pacientes pueden tener pocas manifestaciones generales, por lo menos en el inicio del proceso. Esto es particularmente cierto en pacientes inmunocomprometidos tales como los diabéticos. Se debe recordar que estos pacientes tienen una respuesta inmunológica deprimida a la infección y pueden aparecer bien en el inicio a pesar de la presencia de una severa infección necrotizante. El empleo de antibióticos de amplio espectro en el inicio de la enfermedad puede ser responsable de la aparente falta de manifestaciones sistémicas a medida que el proceso tisular progresa. En los últimos años se han descrito variantes hiperagudas y subagudas de la fascitis necrotizante. La variante hiperaguda se presenta con un curso fulminante con progresión rápida a los tejidos adyacentes, septicemia severa y fallo multiorgánico dentro de las 24 horas del inicio. Las especies vibrión, incluyendo el Vibrio vulnificus, Vibrio parahaemolyticus y Photobacterium damsela (Vibrio damsela) son agentes causales específicos de las formas hiperagudas. Los pacientes en general son mayores de 50 años y tienen habitualmente una enfermedad hepática crónica o diabetes mellitus. Los pacientes infectados con V. vulnificus presentan lesiones bullosas en la piel, que se observan en el tronco y en las extremidades inferiores. Estas bullas hemorrágicas pueden progresar a ulceraciones necróticas o a una fascitis necrotizante. Si no se realiza un debridamiento rápido y amplio de la zona afectada, la mortalidad alcanza al 100%. La forma subaguda de fascitis necrotizante en cambio, sigue un curso más indolente. Los pacientes habitualmente presentan disconfort en la zona afectada con escaso dolor, el que puede persistir por semanas o meses. Es frecuente que se produzca un deterioro súbito y si no se realiza un debridamiento amplio el pronóstico es ominoso. Los exámenes de laboratorio demuestran anemia hemolítica, leucocitosis, hiperbilirrubinemia, hipocalcemia y eventualmente evidencias de coagulación intravascular diseminada. La presencia de mioglobinuria, así como la persistencia de niveles elevados de CPK sugieren la persistencia de tejidos no viables y de la necesidad de nuevos debridamientos. La tinción de Gram del exudado demuestra los patógenos y provee una ayuda inicial para el tratamiento. El material para cultivo debe obtenerse de los tejidos profundos, siendo particularmente adecuado en este sentido un trozo de la fascia obtenida en el momento de la operación. También pueden ser de ayuda los hemocultivos. La radiografía de los tejidos blandos puede mostrar gas en el tejido celular subcutáneo aun en ausencia de crepitación, y debe solicitarse cuando el diagnóstico no es claro por el examen físico. La crepitación y la demostración de gas en la radiografía son hallazgos tardíos. En un estudio, el aire en el tejido celular subcutáneo fue visible en la radiografía en el 90 % de los pacientes diabéticos con fascitis necrotizante.

La ultrasonografía se ha utilizado para el diagnóstico y para delinear la extensión de la infección en pacientes con gangrena de Fournier. La técnica también es útil para diferenciar la gangrena de Fournier de otras causas de “escroto agudo”, tales como la torsión testicular, hematoma, tumor, abscesos y epididimitis. En contraste con la mayoría de otras causas de dolor escrotal agudo, los testículos habitualmente aparecen normales en los pacientes con gangrena de Fournier. La TAC de pelvis y periné puede establecer la patología de base y demostrar la extensión de la inflamación y la presencia de enfisema subcutáneo. Este método puede ser particularmente útil si la causa de la infección es intraabdominal o se trata de un proceso retroperitoneal. La tomografía también es útil en la localización cervical de la fascitis necrotizante, ya que permite definir la extensión lesional y la eventual progresión mediastinal del proceso. La acumulación de fluidos generalmente involucra múltiples espacios en el cuello y no sigue los compartimentos fasciales. Es común la presencia de un engrosamiento difuso de la piel y el oscurecimiento de los planos grasos subcutáneos. La presencia de colecciones gaseosas, engrosamiento de la grasa mediastinal y niveles hidroaéreos en el mediastino son indicativos de mediastinitis. En las lesiones en los miembros, se ha descrito la presencia de un engrosamiento de la fascia profunda con aumento del refuerzo con contraste, presencia de fluido y gas en los planos tisulares en y alrededor de la fascia superficial. Toda vez que se plantee el diagnóstico de fascitis necrotizante, lo mejor es confirmar la infección de los tejidos profundos a través del examen visual directo de la fascia y del músculo subyacente. La mayoría de los cirujanos con cierta experiencia en las infecciones necrotizantes de los tejidos blandos pueden hacer el diagnóstico en la mesa de operaciones. Los hallazgos operatorios incluyen la presencia de una fascia grisácea necrótica, la demostración de una falta de resistencia de la fascia superficial normalmente adherente ante la disección roma, la falta de sangrado de la fascia durante la disección y la presencia de un pus aguado mal oliente. Andreasen y col. han descrito el “test del dedo”, que consiste en realizar una incisión de 2 cm. con anestesia local en la zona afectada llegando hasta la fascia profunda, introducir el dedo índice y con una suave maniobra evaluar las características tisulares, que corresponden a lo descrito en los hallazgos operatorios. Recientemente, Wong y colaboradores han analizado los cambios en el perfil bioquímico en pacientes con fascitis necrotizante, con el objeto de establecer un escore que permita el diagnóstico temprano de esta grave enfermedad (Tabla 5). El escore se calcula por la totalidad de cada uno de los seis factores predictivos definidos en el estudio denominado Laboratory risk indicador for necrotizing fasciitis (LRINEC). Un escore de seis o más presenta un valor predictivo positivo de 92% y un valor predictivo negativo de 96%. Un escore de ocho o más es altamente predictivo de fascitis necrotizante. El escore debe ser validado en forma prospectiva antes de sugerir su aplicación rutinaria.

Tabla 5.- El escore LRINEC (laboratory risk indicador for necrotizing fasciitis) Variable Proteína C reactiva (mg/l) 13,5 11-13,5 180

Escore 0 4 0 1 2 0 1 2 0 2 0 2 0 1

MORTALIDAD No obstante el desarrollo de agentes antimicrobianos potentes, no se ha demostrado un cambio significativo en la morbimortalidad de esta afección. En una revisión colectiva sobre 146 pacientes, la mortalidad fue del 38%. En la fascitis necrotizante cervical, la mortalidad alcanza al 30%. El factor más importante que define la gravedad de esta patología es la extensión mediastinal de la misma, alcanzando en los casos en que la misma se produce una mortalidad del 44%. En la extensa serie de Elliott y col., se documenta que los factores de riesgo de muerte más significativos son la edad avanzada, el sexo femenino, la extensión de la infección, el retardo en el primer debridamiento, la elevación de los niveles séricos de creatinina, la hiperlactacidemia y el grado de disfunción orgánica a la admisión.

La muerte habitualmente es provocada por sepsis, insuficiencia respiratoria, insuficiencia renal o falla pluriparenquimatosa. El factor más importante que define la evolución es el retardo en el diagnóstico y en la realización del debridamiento quirúrgico definitivo. La interpretación de un proceso de inicio de una fascitis necrotizante como una simple celulitis es probablemente la primera razón para el retardo del tratamiento. En caso de diagnóstico dudoso, se debe proceder a la exploración quirúrgica, en particular si los síntomas clínicos no se correlacionan con la respuesta sistémica y si la celulitis no responde rápidamente al tratamiento con antibióticos. Ciertos factores premórbidos, tales como la edad mayor de 50 años, diabetes mellitus, ateroesclerosis, malnutrición, empleo de drogas endovenosas e insuficiencia renal también se asocian con mal pronóstico y mayor mortalidad. TRATAMIENTO Las modalidades terapéuticas incluyen el empleo de antibióticos, la cirugía, el tratamiento de sostén de órganos y sistemas, y eventualmente la oxigenoterapia hiperbárica. Empleo de antibióticos. El objetivo de la terapéutica antibiótica inicial es asegurar una cobertura amplia para gérmenes aerobios Gram positivos y Gram negativos y para organismos anaerobios. Las recomendaciones para el tratamiento antibiótico inicial específico varían. Las mismas incluyen habitualmente el empleo de penicilina o cefalosporinas y cobertura para anaerobios con metronidazol o clindamicina. En la Tabla 6 se indican los regímenes antimicrobianos propuestos en las últimas Guías para el diagnóstico y manejo de infecciones de piel y tejidos blandos (Stevens D. y col.-2005-).

Tabla 6. Tratamiento de las infecciones necrotizantes de la piel, fascia y músculos. Terapéutica antimicrobiana de primera línea Infecciones mixtas Ampicilina-sulbactam o Piperacilina-tazobactam más Clindamicina más Ciprofloxacina Imipenem/cilastatin Meropenem Ertapenem Cefotaxima más Metronidazol o Clindamicina Infecciones por Streptococcus Penicilina más Clindamicina Infección por Staphylococcus Cefazolina Vancomicina (cepas resistentes) Clindamicina Infección por Clostridium Clindamicina Penicilina

Dosis en adultos 1,5-3,0 g cada 6-8 hs IV

Antimicrobianos en pacientes con hipersensibilidad a la penicilina Clindamicina o metronidazol con un aminoglucósido o fluoroquinolona

3,37 g cada 6-8 hs IV 600-900 mg cada 8 hs IV 400 mg cada 12 hs IV 1 g cada 6-8 hs IV 1 g cada 8 hs IV 1 g por día IV o IM 2 g cada 6 hs IV 500 mg cada 6 hs IV 600-900 mg cada 8 hs IV 2-4 MU cada 4-6 hs IV

Vancomicina, linezolid o daptomicina

600-900 mg cada 8 hs IV 1 g cada 8 hs IV 30 mg/kg/día en dos dosis IV 600-900 mg cada 8 hs IV 600-900 mg cada 8 hs IV 2-4 MU cada 4-6 hs IV

La terapia puede ajustarse a posteriori en función de los resultados de los cultivos y de la susceptibilidad a los antibióticos. El empleo de dosis elevadas de penicilina continúa siendo el tratamiento de elección para la fascitis necrotizante producida por Streptococcus piogenes. Aun con una terapéutica antibiótica adecuada y precoz, la infección puede progresar debido al hecho que la trombosis de los vasos superficiales impide el acceso de los antibióticos al sitio de infección, y la hipoxia tisular dificulta el mecanismo letal oxidativo de los leucocitos. Por ello, es fundamental la terapéutica quirúrgica precoz.

Tratamiento quirúrgico. El tratamiento de la fascitis necrotizante es primero y fundamentalmente quirúrgico. Apenas la condición del paciente permita la administración de una anestesia general, se procederá al debridamiento completo del área en el quirófano. En ocasiones, los pacientes persisten en shock séptico pese a una resucitación adecuada y la administración de antibióticos, en cuyo caso no se deberá demorar la cirugía, debido a que la corrección del estado séptico no se logrará hasta no erradicar el proceso gangrenoso. La cirugía adecuada incluye el debridamiento inicial de todos los tejidos necróticos y el drenaje de los planos fasciales involucrados, con extensa fasciotomía hasta encontrar tejidos sanos. Luego de la exploración inicial, y debido al potencial de rápida progresión de la enfermedad, el área operatoria debe ser evaluada frecuentemente, con nuevos debridamientos en la medida en que los mismos se consideren necesarios. En casos de compromiso de las extremidades, la amputación puede ser necesaria para controlar la infección, en particular en pacientes con enfermedad vascular periférica o diabetes. El tratamiento primario de la gangrena de Fournier es quirúrgico. El equipo quirúrgico debe estar preparado no sólo para drenar un absceso o realizar un debridamiento, sino también para realizar un procedimiento quirúrgico mayor. Si no se reconoce una clara causa perineal, se debe sospechar un foco abdominal y realizar una exploración abdominal. Si durante el debridamiento se encuentran testículos necróticos, se debe buscar un foco abdominal, debido a que estos órganos tienen una vascularización intraabdominal y habitualmente escapan a la necrosis si sólo está comprometido el tejido subcutáneo. En algunos casos, puede ser necesario realizar una colostomía y o una cistostomía para asegurar el control definitivo de la infección. Cuidados generales. Como en todo paciente crítico, la resucitación agresiva con fluidos, la analgesia, el control de las funciones respiratoria y renal, así como el adecuado soporte nutricional, son fundamentales para asegurar la recuperación. Oxígeno hiperbárico. Si se dispone de cámara de oxígeno hiperbárico, la misma puede ser considerada como un tratamiento adyuvante en pacientes con fascitis necrotizante. Hasta el momento actual no existe ningún estudio randomizado, prospectivo y controlado que demuestre la eficacia de la oxigenación hiperbárica en el tratamiento de la fascitis necrotizante. Es muy importante destacar que, mientras en la mionecrosis clostridial la oxigenación hiperbárica puede ser instituida antes de la intervención quirúrgica para ayudar a delimitar el área lesional, su uso en la fascitis necrotizante de ningún modo debe demorar el debridamiento quirúrgico precoz y extenso. Aplicación de un sistema de vacío y aspiración. El sistema de vacío y aspiración consiste en colocar una esponja de cobertura realizada con un compuesto de poliuretano sobre la herida. Cubriendo a esta esponja se encuentra un dispositivo no colapsable que a través de un sistema de tubos se conecta con una bomba de aspiración. La presión de aspiración se ajusta entre 50 y 125 mmHg, y se puede usar en forma intermitente o continua. Con este dispositivo, la zona de pérdida de sustancia es comunicada con una presión subatmosférica aplicada a la esponja. El tamaño de los poros de la esponja promueve un máximo crecimiento del tejido de granulación. Las razones que se han propuesto para explicar los beneficios significativos en la cicatrización de las heridas con este sistema incluyen: 1) remoción del excesivo fluido de edema con el aumento en el flujo sanguíneo tisular, 2) disminución en la cantidad de bacterias, y 3) movilización y crecimiento de los tejidos que rodean a la pérdida de sustancia en respuesta a las fuerzas mecánicas de succión. Para el caso

particular de las pérdidas de sustancia producidas por los amplios debridamientos requeridos por las lesiones por fascitis necrotizante, se recomienda emplear este sistema después de la segunda o tercera intervención, cuando se tenga seguridad de la desaparición de todos los tejidos desvitalizados. BIBLIOGRAFIA Aldridge K.: The occurrence, virulence, and antimicrobial resistance of anaerobes in polymicrobial infections. Amer J Surg 169: 5A(Suppl):2S-1995 Amendola M., Casillas J.: Fournier’s gangrene: CT findings. Abdom Imaging 19:471-1994 Andreasen T., Green S., Childers B.: Massive soft-tissue injury: diagnosis and management of necrotizing fasciitis and purpura fulminans. Plast Reconstr Surg 107:1025-2001 Aronoff D., Bloch K.: Assessing the relationship between the use of nonsteroidal antiinflammatory drugs and necrotizing fasciitis caused by Group A Streptococcus. Medicine 82:225-2003 Bakleh M., Wold L., Mandrekar J.: Correlation of histopathologic findings with clinical outcome in necrotizing fasciitis. Clin Infec Dis 40:410-2005 Bisno A., Stevens D.: Streptococcal infections of skin and soft tissues. New Eng J Med 334:2401996 Breener B., Vitullo M.: Necrotizing fasciitis. Ann Emerg Med 11:384-1982 Brun-Buisson C.: Stratégie de prise en charge des fasciites nécrosantes. Med Mal Infect 30:(Suppl 5)S427-2000 Chapnick E., Abter E.: Necrotizing soft-tissue infections. Infec Dis Clin North Amer 4:835-1996 Chen J., Fullerton K., Flynn N.: Necrotizing fasciitis associated with injection drug use. Clin Infect Dis 33:6-2001 Chirinos J., Lichtstein D., Garcia J.: The evolution of Lemierre syndrome. Medicine 81:458-2002 Cunningham S., Napolitano L.: Necrotizing soft tissue infection from decubitus ulcer after spinal cord injury. Spine 29:E172-2004 DeFranzo A., Argenta L., Marks M.: The use of vaccum-assisted closure therapy for the treatment of lower-extremity wounds with exposed bone. Plast Reconstr Surg 108:1184-2001 Elliot D., Kufera J., Myers R.: The microbiology of necrotizing soft tissue infections. Am J Surg 179:361-2000 Freeman H., Oluwole S.: Necrotizing fasciitis. Amer J Surg 142:377-1981 File T., Tan J.: Treatment of bacterial skin and soft tissue infections. Surg Gyn Obst 172:17-1991 Gallup D., Freedman M., Meguiar R.: Necrotizing fasciitis in gynecologic and obstetric patients: a surgical emergency. Am J Obstet Gynecol 187:305-2002 Giuliano A., Lewis F.: Bacteriology of necrotizing fasciitis. Amer J Surg 134:52-1977 Gorbach S.: Antibiotic treatment of anaerobic infections. Clin Infec Dis 18 (Suppl 4): S305-1994 Gorbach S.: IDCP Guidelines: Necrotizing fasciitis. Infec Dis in Clin Practice 5:406-1996 Gorbach S.: IDCP Guidelines: Necrotizing skin and soft tissue infections. Infec Dis in Clin Practice 5:463-1996 Green R., Dafoe D., Raffin T.: Necrotizing fasciitis. Chest 110:219-1996 Laucks S.: Fournier’s gangrene. Surg Clin North Amer 74:1339-1994 Lille S., Sato T., Engrav L.: Necrotizing soft tissue infections: obstacles in diagnosis. J Amer College of Surgeons 182:7-1996 Lin C., Yeh F., Lin J.: Necrotizing fasciitis of the head and neck: an analysis of 47 cases. Plast Reconstr Surg 107:1684-2001 Lindenbaum Y., Nahman S., Mendell J.: Fatal group A Streptococcal necrotizing myopathy. J Clin Neuromusc Dis 3:113-2002 Majeski J., John J.: Necrotizing soft tissue infections: a guide to early diagnosis and initial therapy. Southern Med J 96:900-2003 McHenry C., Malangoni M.: Necrotizing soft tissue infections. En Fry D.: Surgical infections. Little Brown Co Boston 1994

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INFECCIONES GRAVES PRODUCIDAS POR ESTREPTOCOCOS

ETIOLOGÍA El Streptococcus pyogenes, también conocido como Estreptococo hemolítico del grupo A (GAS) es un patógeno primario común de la garganta y de la piel. El mismo puede causar una amplia variedad de enfermedades, desde una faringitis banal a un severo shock tóxico, y secuelas inmunológicas retardadas, incluyendo la fiebre reumática, la glomerulonefritis y el eritema nudoso. Recientemente se han descripto infecciones graves producidas por estreptococos no pertenecientes al grupo A, incluyendo casos de Síndrome de shock tóxico por estreptococos del

grupo G y C, y bacteriemias graves o fatales en pacientes neutropénicos producidas por Streptococcus mitis. EPIDEMIOLOGÍA Al comienzo de este siglo, las infecciones por GAS eran la causa de muchas muertes debidas a escarlatina, fiebre reumática y septicemia. Por razones poco conocidas, la morbilidad y la mortalidad de las infecciones por GAS disminuyeron luego de la década del 40 por un período de aproximadamente 40 años. Sin embargo, en la última década se ha constatado un resurgimiento de enfermedades graves causadas por GAS. Según el estudio del Center for Disease Control de EE.UU., se producen aproximadamente 10.000 a 20.000 casos de infecciones invasivas severas por este germen por año en ese país. De ellas, la gran mayoría corresponde a lesiones de piel y tejidos blandos (celulitis, abscesos, fascitis necrotizante, gangrena), y cerca del 3 al 6% al verdadero síndrome de shock tóxico (Mulla Z.). En Suecia, por su parte, entre 1988 y 1989 se reportaron más de 500 casos de infecciones graves por GAS, de los cuales 68 evolucionaron a la muerte. FISIOPATOLOGÍA Se admite que un cambio en los factores de virulencia de los GAS podría explicar la nueva agresividad y el porqué del ataque de huéspedes inmunocompetentes. La interacción entre el GAS y el huésped humano es íntima, y existen evidencias a favor de que el organismo tiene la capacidad de neutralizar y adaptarse a una amplia variedad de mecanismos de defensa. Las bacterias Gram positivas no presentan endotoxinas. Sin embargo, la pared celular contiene una fina lámina de peptidoglicano, el cual se encuentra directamente adosado a la membrana plasmática. Embebidas en el peptidoglicano se encuentran las moléculas del ácido lipoteicoico. Varios estudios in vitro han demostrado que estos componentes estructurales son capaces de compartir propiedades con las endotoxinas, por ejemplo, en su capacidad de inducir la producción de citoquinas proinflamatorias por las células mononucleares. Una característica definitoria de las bacterias Gram positivas es su capacidad de producir toxinas solubles extracelulares. El paradigma de estas sustancias es la Toxic-shock syndrome toxin1 (TSST-1), proteína producida por ciertas cepas de S. aureus y responsable de las manifestaciones del Síndrome de shock tóxico producido por este germen (ver más adelante). Recientemente, Herwald y col. han descripto una actividad particular de la proteína M del estreptococo. Cuando el germen invade la sangre, la proteína es liberada de su superficie y forma un complejo con el fibrinógeno. Los complejos proteína M-fibrinógeno se unen a las integrinas en la superficie de los polimorfonucleares, activándolos. Una vez activados, los polimorfonucleares se adhieren al endotelio y se degranulan, liberando una amplia variedad de enzimas hidrolíticas y produciendo una explosión respiratoria. El daño resultante del endotelio subyacente conduce a la pérdida capilar y a la hipercoagulabilidad, lo que a su vez causa la hipotensión, coagulación intravascular diseminada y daño orgánico que son característicos del Strept TSS. El síndrome de shock tóxico por estreptococo y por estafilococo puede estar relacionado con la capacidad de ciertos factores bacterianos de actuar como superantígenos. Los SPEA, SPEB, SPEC, MF, SSA y la proteína M, así como la TSST-1 del estafilococo y varias enterotoxinas,

pueden actuar como tales. Los superantígenos son inusuales debido a que no requieren un procesamiento previo para ser reconocidos por las células presentadoras de antígenos. Los mismos estimulan la respuesta de células T a través de su capacidad de unirse tanto a los componentes del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II de las células presentadoras de antígenos como a la región Vβ del receptor de las células T. Esto produce la inducción de citoquinas por los monocitos (factor de necrosis tumoralα, interleuquina 1 y 6 y linfoquinas). Estas citoquinas desempeñan un rol importante en la inducción del shock y de la falla orgánica, a lo cual también podría contribuir la. producción de citoquinas por mecanismos menos específicos. Parecería ser que el mecanismo de activación del receptor CD14 no estaría limitado a las endotoxinas, sino que este receptor también podría ser activado por componentes de la pared celular de las bacterias Gram positivas. Poco es lo que se conoce respecto a la transducción de señales luego de la activación del CD14 en estas circunstancias, pero se admite que podrían existir diferencias en relación a lo que ocurre cuando es activado por las endotoxinas, en particular en cuanto a la participación de coreceptor toll receptor, que en este caso sería el TR2. PRESENTACIÓN CLÍNICA Peterson y colaboradores han propuesto una serie de definiciones para la comunicación de los casos de infecciones severas por estreptococos grupo A, que se indican a continuación: Infección invasiva por GAS (I GAS): aislamiento de GAS de un sitio normalmente estéril. Infección severa invasiva por GAS (SI GAS): aislamiento de GAS de un sitio normalmente estéril asociado a presión arterial sistólica menor de 90 mm Hg, dentro de las 24 horas de obtener el resultado positivo del cultivo. Síndrome estreptocócico invasivo severo (SISS): aislamiento de GAS y signos de compromiso multisistémico. Síndrome estreptocócico símil shock tóxico (STS-LS): aislamiento de GAS asociado a disminución de la presión arterial y a compromiso multisistémico. Desde el punto de vista clínico, por su parte, el GAS puede producir diversas formas de patología grave, incluyendo fascitis necrotizante, miositis, bacteriemia y síndrome de shock tóxico. En el presente apartado se analizará el síndrome de shock tóxico producido por el estreptococo. MANIFESTACIONES CLÍNICAS El Síndrome de shock tóxico por estreptococo (Strep TSS) puede comenzar en forma insidiosa. Aproximadamente el 20% de los pacientes presentan un síndrome símil influenza, caracterizado por fiebre, dolores generalizados, escalofríos, mialgias, faringitis, náuseas, vómitos y diarrea. Otros presentan fiebre con síntomas gastrointestinales antes del strep TSS. El dolor constituye el síntoma inicial más común, es abrupto y severo, y habitualmente precede a cualquier evidencia física de infección localizada. Más frecuentemente se localiza en una extremidad, aunque puede existir cefaleas o dolor simulando una sinusitis, peritonitis, inflamación pelviana, infarto de miocardio o pericarditis.

El signo de presentación habitual es la fiebre, que varía entre 38 y 40ºC, excepto en los casos más graves, en que puede existir hipotermia y shock. La confusión está presente en el 55% de los pacientes, y en algunos puede haber excitación o coma. Cuando el shock tóxico se asocia a una lesión cutánea, ésta se evidencia por tumefacción, dolor y eritema en el sitio de infección. En algunos casos es característica la apariencia de una fascitis necrotizante. La hipotensión y la taquicardia fuera de proporción con la fiebre están presentes en la mayoría de los pacientes. La hipotensión se desarrolla en horas. En prácticamente todos los enfermos se constata un síndrome de pérdida capilar, caracterizado por la aparición de edemas generalizados cuando se procede a la rehidratación. Puede existir un rash difuso eritrodérmico (Fig. 9), que puede descamar en la convalecencia (Fig. 10), pero que es más común en el síndrome de shock tóxico producido por el estafilococo. En el 10% de los pacientes, la presión arterial se puede normalizar entre cuatro y ocho horas luego de la administración de antibióticos, resucitación fluida o infusión de inotrópicos o vasoconstrictores. En la mayoría, sin embargo, el shock y la disfunción renal progresan o persisten por 48 a 72 horas a pesar del tratamiento, y algunos pacientes requieren hemodiálisis. En el 55% de los pacientes se produce un Síndrome de dificultad respiratoria aguda, en general luego del comienzo de la hipotensión, y posiblemente relacionado con el síndrome de pérdida capilar difuso. La severidad del cuadro es tal que el 90% de los pacientes requieren asistencia ventilatoria mecánica. Otras complicaciones incluyen CID y signos de compromiso hepático. En la descripción original de 20 casos de Stevens y colaboradores (1989), 19 cursaron con shock, 12 tenían bacteriemia, 11 desarrollaron SDRA, 17 insuficiencia renal aguda y 6 fallecieron.

Fig. 9.- Rash eritrodérmico en paciente con sepsis por estreptococo grupo A.

Fig. 10.- Descamación de las manos a posteriori de la curación de la sepsis por estreptococo grupo A.

Los estudios iniciales de laboratorio demuestran leucocitosis con gran desviación a la izquierda. El hematocrito es normal pero muestra un descenso progresivo y se hacen evidentes signos de falla multiorgánica: disminución de la PaO2, aumento de la urea, de la bilirrubina, de la creatinina, hipoalbuminemia, mioglobinuria, aumento de la CPK e hipocalcemia. Los hemocultivos son positivos en el 60% de los casos. DIAGNÓSTICO La intención del Working Group on Severe Group A Streptococcal Infections y la WHO fue proveer una definición para los casos clínicos de Strep TSS que requiere que el shock y la falla orgánica se produzcan precozmente en el curso de la infección (Tabla 7). El Strep TSS se define como cualquier infección por estreptococo grupo A asociada con el inicio temprano de shock y falla orgánica. Los casos que reúnen los criterios IA y II (A o B) se pueden definir como casos definitivos. Una enfermedad que reúna los criterios IB y II (A o B) puede ser definida como caso probable si no se reconoce otra etiología.

Tabla 7. Propuesta de definición para casos de Síndrome de shock tóxico por estreptococo. I.- Aislamiento del estreptococo grupo A A.- De un sitio normalmente estéril (sangre, LCR, pleura, fluido peritoneal, biopsia tisular) B.- De un sitio no estéril (garganta, esputo, vagina, lesión de piel, etc.) II.- Signos clínicos de severidad A.- Hipotensión arterial: PAS < 90 mm Hg en adultos o < 5% del percentilo para la edad en niños, asociado a B.- Dos o más de los siguientes signos Compromiso renal: creatinina > 2 mg/dl para adultos o más del doble del límite superior para la edad. En pacientes con enfermedad renal preexistente, un aumento de dos veces sobre el nivel basal. Coagulopatías: plaquetas < 100.000/mm3, o signos de CID Compromiso hepático: aumento de la ALT, AST, o bilirrubina total más de dos veces por encima del límite superior para la edad Síndrome de dificultad respiratoria aguda

Rash cutáneo eritematoso generalizado que puede descamar Necrosis de tejidos profundos, incluyendo fascitis necrotizante, miositis o gangrena

PRONOSTICO Los factores pronósticos involucrados en la mala evolución de las infecciones invasivas por GAS son la edad avanzada, la presencia de síndrome de shock tóxico, meningitis o neumonía, y la infección con cepas emm1 o emm3, todos los cuales se consideran predictores independientes de muerte. La mortalidad atribuible a las infecciones graves alcanza al 15-20%. TRATAMIENTO La selección de antibióticos es críticamente importante para el tratamiento del Strep TSS. La penicilina, eritromicina y clindamicina son las drogas de elección para el tratamiento de las infecciones por GAS. Se ha comprobado que en pacientes con infecciones severas, en los cuales existe un gran inóculo de gérmenes, la eficacia de la penicilina está considerablemente disminuida. Eagle ha postulado que el fracaso de la penicilina en estos casos es debido al lento crecimiento del germen en presencia de un gran inóculo, y a la posible pérdida de determinadas PBP que impedirían la fijación del antibiótico. La eficacia de la clindamicina en las infecciones por GAS es multifactorial y no está afectada por el tamaño del inóculo o el estado de crecimiento. La clindamicina es un potente supresor de la síntesis de toxinas bacterianas. La droga también facilita la fagocitosis del S. pyogenes por inhibición de la síntesis de proteína M. Adicionalmente, la clindamicina suprime la síntesis de PBP, enzimas involucradas en la síntesis de la pared bacteriana. La droga tiene un efecto posantibiótico más largo que la penicilina. Recientemente se ha comprobado que la clindamicina produce la supresión de la inducción de la síntesis de TNF por el lipopolisacárido bacteriano, sugiriendo que su eficacia in vivo estaría relacionada con su capacidad de modular la respuesta inmune del huésped. Es mandatoria la pronta y agresiva exploración y debridamiento de cualquier área cutánea sospechosa de celulitis. La exploración quirúrgica temprana con una pequeña incisión, con la visualización del músculo y de la fascia y la toma de cultivos, provee un diagnóstico etiológico definitivo y precoz. En algunos casos puede ser necesario recurrir a la fasciotomía o incluso a la amputación. Debido a la hipotensión intratable y al síndrome de pérdida capilar difuso, pueden ser necesarios grandes volúmenes de fluidos intravenosos (10-20 l/día). La terapéutica con vasopresores -dopamina o norepinefrina-, debe ser utilizada con precaución, por el riesgo de gangrena distal de los miembros en este grupo particular de pacientes. La administración de gammaglobulina intravenosa provee opsoninas y anticuerpos neutralizantes de toxina al suero del paciente, y este tratamiento puede resultar en una reducción de la respuesta de citoquinas in vivo. La gammaglobulina intravenosa se ha informado como efectiva en casos aislados así como en un estudio con casos controles, el cual, sin embargo, debió ser

terminado luego de reclutar solamente 22 pacientes debido al escaso número de pacientes enrolables. La dosis recomendada es de 1 g/kg el primer día y luego 500 mg/kg durante los días 2 y 3. BIBLIOGRAFÍA Bartter T., Dascal A.: Toxic strep syndrome: a manifestation of group A streptococcal infection. Arch Intern Med 148:1421-1988 Bochud P., Cometta A., Francioli P.: Virulent infections caused by alpha haemolytic streptococci in cancer patients and their management. Curr Opinion Infec Dis 10:422-1997 Brown E.: The molecular basis of Streptococcal toxic shock syndrome. N Engl J Med 350:2093-2004 Darenberg J., Ihendyane N., Sjolin J.: Intravenous immunoglobulin G therapy in Streptococcal toxic shock syndrome: a European randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis 37:333-2003 Eagle H.: Experimental approach to the problem of treatment failure with penicillin. Amer J Med 13:3891952 Forni A., Kaplan E., Schlievert P.: Clinical and microbiological characteristics of severe Group A streptococcus infections and Strep TSS. Clin Infec Dis 21:333-1995 Gallo U.: Toxic streptococcal syndrome. Ann Emerg Med 19:1332-1990 Gardam M., Low D., Saginur R.: Group B streptococcal necrotizing fasciitis and streptococcal toxic shock like syndrome in adults. Arch Intern Med 158:1704-1998 Hackett S., Stevens D.: Superantigens associated with staphylococcal and streptococcal toxic shock syndrome are potent inducers of TNF synthesis. J Infect Dis 168:232-1993 Herwald H., Cramer H., Morgelin M.: M protein, a classical bacterial virulence determinant, forms complexes with fibrinogen that induce vascular leakage. Cell 116:367-2004 Hirose Y., Yagi K., Honda H.: Toxic shock-like syndrome caused by non group A hemolytic streptococci. Arch Intern Med 157:1891-1997 Mulla Z.: Invasive group A streptococcal disease and intensive care unit admissions. Intensive Care Med 28:1822-2002 Nichol P., Rod R., Corliss R.: Central myonecrosis in a patient with group A beta hemolytic Streptococcus toxic shock syndrome. J Trauma 55:994-2003 Norrby-Teglund A., Stevens D.: Novel therapies in Strep TSS: attenuation of virulence factor expression and modulation of the host response. Curr Opinion Infect Dis 11:285-1998 O´Brien K., Beall B., Barrett N.: Epidemiology of invasive group A streptococcus disease in the United States, 1995-1999. Clin Infect Dis 35:268-2002 Opal S., Cohen J.: Clinical Gram positive sepsis: does it fundamentally differ from Gram negative bacterial sepsis? Crit Care Med 27:1608-1999 Peterson C., Vogt J., Mascola L.: The evolving epidemiology of group A streptococcal infections. What does SISS = IGAS = STS-LS? Session 82 Abstracts ICAAC Orlando 1994 Sellers B., Woods M., Morris S.: Necrotizing Group A Streptococcal infections associated with Streptococcal TSS. Amer J Surg 172:523-1996 Stevens D., Gibbons A.: The Eagle effect revisited: efficacy of clindamycin, erythromycin, and penicillin in the treatment of streptococcal myositis. J Infec Dis 158:23-1988 Stevens D.: Invasive Group A streptococcus infections. Clin Infec Dis 14:2-1992 Stevens D., Bryant A., Hackett S.: Gram positive shock. Curr Opinion Infect Dis 5:355-1992 Stevens D.: Streptococcal Toxic-Shock Syndrome. Emerging Infect Dis 1:68-1995 Stevens D.: The toxic shock syndromes. Infect Dis Clin North Amer 10:727-1996 Soravia C., Romand J.: Group A hemolytic streptococcus septicaemia: the toxic strept syndrome. Intensive Care Med 19:53-1993 Working Group on Severe Streptococcal Infections. Defining the group A streptococcal toxic shock syndrome. Rationale and consensus definition. JAMA 269:390-1993

SÍNDROME DE SHOCK TÓXICO POR ESTAFILOCOCO EPIDEMIOLOGÍA El Síndrome de shock tóxico asociado con las infecciones por Staphylococus aureus (Staph TSS) fue descrito en 1978. Entre el 77 y el 93% de los Staph TSS ocurrieron en mujeres, y la mayoría de éstas (>90%) se encontraban entre los 15 y los 20 años de edad. La incidencia del Staph TSS fue alta en 1980, variando entre 2,4 y 16 casos por 100.000 habitantes en EEUU. El pico de casos reportados en 1980 fue seguido por una declinación marcada y persistente. Numerosos estudios epidemiológicos establecieron que la enfermedad se asociaba con mujeres durante el ciclo menstrual, y que la colonización e infección vaginal con S. aureus jugaba un rol significativo. Los casos se asociaron con el empleo de un tipo particular de tampones muy absorbentes. Una nueva toxina, denominada Toxic Shock Syndrome Toxin-1 (TSST-1) se aisló del S. aureus, y se encontró en más del 90% de las cepas responsables de casos menstruales de Staph TSS. En 1980, se estableció que podían producirse casos de Staph TSS en mujeres fuera del periodo menstrual y también en hombres, independientemente de la edad, los que en general se encontraban asociados con procedimientos quirúrgicos. En contraste con los casos menstruales, la TSST-1 se detectó en sólo la mitad de las cepas aisladas de pacientes con la forma no menstrual de la enfermedad. PATOGÉNESIS La TSST-1 y enterotoxinas estafilocócicas son los mayores factores de virulencia asociados con casos de Staph TSS. Los determinantes genéticos de la TSST-1 y otras toxinas son elementos móviles del tipo de los transposones. La extrapolación de estos hallazgos al aparente aumento del riesgo de enfermedad con el empleo de tampones es difícil. Se ha sugerido que los tampones podrían aumentar la presión parcial de oxígeno vaginal, al menos durante la colocación, estimulando la síntesis de toxinas por las cepas colonizantes de S. aureus. Las células mononucleares se pueden unir a la TSST-1 y a enterotoxinas estafilocócicas. En adición, estas toxinas se unen a sitios específicos de la región Vβ de los receptores de linfocitos T. La unión simultánea a monocitos y a linfocitos T resulta en una proliferación de células T y activación de ambos tipos celulares a través del mecanismo de superantígenos. Los mecanismos de control de la producción de citoquinas por el mecanismo de superantígenos son pobremente conocidos, estando probablemente involucrados mecanismos de contrarregulación de citoquinas y aceleración de los programas de apoptosis celular. CUADRO CLÍNICO

Un período prodrómico de dos o tres días precede a las manifestaciones físicas del Staph TSS con mal estado general, mialgias y escalofríos. La fiebre se asocia con moderada confusión y letargia. Muchas pacientes desarrollan diarrea en el inicio de la enfermedad. Predominan los síntomas de hipovolemia, con hiperventilación, palpitaciones e hipotensión arterial. La confusión, un signo prominente del Staph TSS, puede impedir el reconocimiento de la gravedad de la enfermedad y resultar en un tratamiento retardado. Cuando el paciente es examinado, habitualmente presenta fiebre, taquicardia, taquipnea e hipotensión. Un rash eritematoso se observa en la mayoría de los pacientes, el que puede cubrir todo el cuerpo. El síndrome de pérdida capilar puede no hacerse aparente hasta que se realiza la resucitación con fluidos. Se produce la descamación de la piel, particularmente en los sitios en que previamente existía el eritema, en siete a 14 días. Las restantes características del síndrome, así como los hallazgos de laboratorio, no difieren significativamente de los descriptos para el Síndrome de shock tóxico por estreptococos. Una diferencia significativa es la escasa mortalidad del Staph TSS ( 4 años Diferencia temperatura piel/rectal > 3°C Escore de Glasgow < 8 o deterioro en más de 3 puntos en 1 hora Deterioro de la condición clínica percibida en la hora anterior al score Ausencia de meningismo Rash purpúrico extenso o equimosis diseminadas

3 3 3 2 2 1

Déficit de bases > - 8.0 Máximo escore

1 15

El escore pronóstico de Glasgow es de tipo clínico, se puede calcular en forma rápida y repetida, y permite una buena predicción de la mortalidad en UTI. Las conclusiones obtenidas indican que el valor de 9 o más es sensible en el 100%, específico en el 95% y tiene un valor predictivo positivo de 74% para establecer la mortalidad. TRATAMIENTO La meningococcemia es una emergencia médica. Dependiendo que predomine el cuadro séptico o la meningitis, el problema terapéutico mayor será el shock o el aumento de la presión intracraneana. En algunos casos, ambos están presentes, y en otros, con enfermedad leve o moderada, no existen ni shock ni aumento de la presión intracraneana. La sospecha temprana y la pronta administración de antibióticos son elementos críticos en el tratamiento de la meningococcemia. Aunque los antibióticos deben ser administrados por vía intravenosa, si no se logra un rápido acceso se puede administrar la primera dosis por vía intramuscular hasta obtener un acceso venoso adecuado. El inicio inmediato de la antibioticoterapia es fundamental, ya que se ha comprobado que la mayoría de los casos fatales se producen dentro de las primeras 12 a 24 horas desde el inicio de los síntomas. La penicilina G es el antibiótico de elección para los aislamientos susceptibles. En general se administran antibióticos con un espectro más amplio, tales como la cefotaxima o la ceftriazona, en forma inicial en el paciente con meningitis o sepsis hasta confirmar el diagnóstico por cultivos. La dosis de penicilina para los niños es de 250.000 a 300.000 U/kg/día intravenosa en dosis dividida cada cuatro a seis horas, por un mínimo de cinco días, o más en los casos complicados. La dosis para los adultos es de 12 a 24.000.000 U/día, en dosis dividida cada cuatro horas. En España, las cepas de meningococo con resistencia a la penicilina alcanzan al 48%. El mecanismo de resistencia está originado en una disminuida afinidad del antibiótico para las PBP bacterianas. Aunque los pacientes infectados con cepas que exhiben alta resistencia no responden al tratamiento con penicilina, esta droga parece mantener su eficacia en pacientes con resistencia moderada. Los pacientes con cepas resistentes a la penicilina tienen una susceptibilidad reducida a la cefuroxima, pero la cefotaxima y la ceftriazona son activas. En los pacientes con meningococcemia es fundamental el cuidado de soporte intensivo. Al ingreso, se debe obtener rápidamente un adecuado acceso venoso. Se deben monitorizar la función cardíaca, el estado ácido base y la función pulmonar. Todos los pacientes con meningococcemia requieren aporte de fluidos. Los pacientes en shock séptico presentan vasodilatación y un síndrome de pérdida capilar que puede requerir altos volúmenes de aporte para mantener la presión arterial y corregir la hipovolemia. Puede ser

necesario el control de la presión venosa central o de la presión capilar pulmonar para evitar el desarrollo de edema pulmonar. Los pacientes que mueren de meningococcemia presentan una presión venosa central y una presión capilar pulmonar persistentemente bajas. Los estudios hemodinámicos en niños indican que existe en forma asociada una disfunción miocárdica y una elevación de la resistencia vascular periférica. Si la resucitación con fluidos no es suficiente para restablecer la perfusión periférica se deben administrar agentes inotrópicos. No es recomendable el tratamiento con corticoides en todos los pacientes con meningococcemia. Su uso ha sido propuesto en pacientes con síndrome de Waterhouse-Friderichsen debido a la posibilidad de insuficiencia suprarrenal. El uso de dosis farmacológicas de corticoides también ha sido sugerido por sus posibles efectos benéficos en la reducción de la respuesta inflamatoria. Debido a que los pacientes con meningococcemia generalmente tienen hallazgos clínicos y de laboratorio de CID, se ha propuesto la administración de bajas dosis de heparina con plasma fresco congelado. La terapéutica con heparina no ha demostrado ser beneficiosa y probablemente no esté indicada. Recientemente se ha incorporado el empleo de la proteina C activada en el tratamiento de la meningococemia. Teniendo en cuenta la patogénesis del cuadro, se han propuesto distintos esquemas de tratamiento con mediadores antiinflamatorios, incluyendo agentes antiendotoxina y anticitoquinas. Algunos informes anecdóticos de hemofiltración/diálisis sugieren que esta técnica tendría alguna utilidad para la eliminación de mediadores inflamatorios. La enfermedad meningocóccica se extiende en el ámbito familiar y en los contactos próximos, por lo que es recomendable que todos los contactos reciban quimioprofilaxis tan pronto como sea posible. El agente debe ser capaz de penetrar en la vía aérea superior y erradicar el estado de portador, con lo cual se previene la enfermedad. La rifampicina continúa siendo la droga de elección para la quimioprofilaxis, debiendo administrarse en dosis de 10 mg/kg hasta un máximo de 600 mg, cada 12 horas por cuatro dosis. En adultos se puede utilizar una dosis única de ciprofloxacina de 500 mg por vía oral. En mujeres embarazadas se debe administrar una dosis única de 250 mg de ceftriazona intramuscular. BIBLIOGRAFÍA Baker R., Seguin J., Leslie N.: Fever and petechiae in children. Pediatrics 84:1051-1989 Busund R., Straume B., Revhaug A.: Fatal course in severe meningococcaemia. Clinical predictors and effective transfusion therapy. Crit Care Med 21:1699-1993 Crum N., Chapman F., Russell K.: The many faces of meningococcal disease. Infect Dis Clin Pract 13:5-2005 Faust S., Levin M., Harrison O.: Dysfunction of endothelial protein C activation in severe meningococcal sepsis. N Engl J Med 345:408-2001 Gedde-Dahl T., Bjark P., Hoiby E.: Severity of meningococcal disease. Assessment by factors and scores and implications for management. Rev Infec Dis 12:973-1990 Goldschneider I., Gotschlich E.: Human immunity to the meningococcus. J Exp Med 129:13071969 Kennedy N., Duncan A.: Acute meningococcaemia: recent advances in management. Anaesth Intens Care 24:197-1996

Nguyen Q., Nguyen N., Weiner L.: Incidence of invasive bacterial disease in children with fever and petechiae. Pediatrics 74:77-1984 Pollard A., Britto J., Nadel S.: Emergency management of meningococcal disease. Arch Dis Child 80:290-1999 Rosenstein N., Perkins B., Stephens D.: Meningococcal disease. N Engl J Med 344:1378-2001 Salzman M., Rubin L.: Meningococcemia. Infect Dis Clin North Amer 10:709-1996 Sinclair J., Skeoch C., Hallworth D.: Prognosis of meningococcal septicaemia. Lancet ii:38 1987 Thompson A., Sill J.: Validation of the GMSPS: a 10 year retrospective survey. Crit Care Med 19:26-1991 Van der Kaay D., Kleijn E., de Rijke Y.: Procalcitonin as a prognostic marker in meningococcal disease. Intensive Care Med 28:1606-2002

EPIGLOTITIS EPIDEMIOLOGÍA La epiglotitis fue descripta originalmente como una enfermedad de los adultos. Sin embargo, a partir de la década de 1950 la epiglotitis se convirtió en una enfermedad de los niños. El empleo reciente de la vacunación contra el Haemophilus ha producido una declinación considerable en el número de niños con epiglotitis, y la enfermedad nuevamente se ha hecho más común en los adultos. En 1980 la relación niños/adultos era de 2,6:1, pero en el año 1993 había declinado a 0,4:1. La mortalidad en niños es en la actualidad cercana al 1%, pero en el adulto puede variar entre 6 y 7%, alcanzando en algunas series al 20%. Parte de esta variación en la mortalidad puede resultar del retardo en establecer el diagnóstico, habiéndose establecido que el primer médico que ve al paciente con epiglotitis hace el diagnóstico en sólo el 35 al 70% de los casos. La incidencia de la epiglotitis en el adulto es de alrededor de 1/100.000 casos por año. La edad promedio está entre los 42 y los 47 años, y la enfermedad afecta con más frecuencia a los varones. ETIOLOGÍA Múltiples microorganismos se han implicado en el origen de la epiglotitis. En la mayoría de los casos, sin embargo, no se realiza la identificación del germen. Los patógenos más comúnmente identificados son el Haemophilus influenzae y el estreptococo β hemolítico. En algunos casos se ha postulado la etiología viral, pero con excepción del virus herpes simples ningún otro virus ha sido identificado con seguridad. El desarrollo de epiglotitis secundaria a organismos atípicos se ha relacionado con la presencia de deterioros inmunológicos. Así, se han descripto casos por Aspergillus, Klebsiella, Candida y otros, en pacientes portadores de EPOC, SIDA, alcoholismo, empleo de esteroides, historia de esplenectomía y enfermedades malignas. CUADRO CLÍNICO

La epiglotitis es un síndrome producido como resultado de la inflamación, habitualmente producida por infección, que afecta a la epiglotis y a los tejidos adyacentes, razón por la cual algunos autores la denominan supraglotitis. Los síntomas habituales de la epiglotitis son inflamación severa de garganta en el 100% de los casos, disfagia dolorosa en el 75%, fiebre en el 90%, y respiración corta en el 78%. Otros síntomas incluyen dolor en la parte anterior del cuello y sensación de nariz tapada. Los signos incluyen linfadenopatías y dificultad respiratoria. La palpación de la laringe frecuentemente desencadena un dolor intenso, lo cual debe orientar la sospecha diagnóstica. En los adultos, a diferencia de los niños, el empleo de la laringoscopía indirecta para visualizar la epiglotis se considera un procedimiento seguro. Cuando se dispone de un nasoendoscopio flexible el mismo constituye el método de elección para la visualización de la laringe. Si se logra visualizar la laringe, el diagnóstico se realiza sin inconvenientes. La epiglotis y los tejidos adyacentes aparecen edematosos e inflamados. TRATAMIENTO Los pacientes con diagnóstico de epiglotitis que se presentan con taquicardia, leucocitosis, y una historia de progresión rápida de dificultad deglutoria y respiratoria se encuentran en riesgo significativo de obstrucción respiratoria y deben ser tratados agresivamente. La presencia de taquicardia fuera de proporción con los otros síntomas se considera como un indicador temprano de compromiso potencial de la vía aérea e hipoxemia. Friedman y colaboradores han descripto un sistema de estadificación para ayudar al manejo clínico de los pacientes con epiglotitis. Los pacientes con una frecuencia respiratoria menor de 20 por minuto y sin dificultad respiratoria se encuentran en Estadio I. Estos pacientes pueden ser manejados en forma conservadora, con observación estrecha en terapia intensiva. Los pacientes con dificultad respiratoria y o frecuencia respiratoria mayor de 20 por minuto (Estadio II) deben ser intubados en la sala de operaciones. Si la intubación no es posible, se debe recurrir a una cricotirotomía o a una traqueotomía en el ambiente controlado de una sala de operaciones. Los pacientes con frecuencia respiratoria mayor de 30 por minuto, o con dificultad respiratoria o hipercapnia o cianosis, se encuentran en Estadio III o IV y requieren inmediata intervención sobre la vía aérea. Otros autores no han encontrado una relación tan estrecha entre la sintomatología y la necesidad de una conducta agresiva. Los pacientes deben recibir antibióticos en forma inmediata. La droga de elección es una cefalosporina de segunda o tercera generación. Algunos autores proponen el empleo de esteroides, pero no existen ensayos controlados que prueben el beneficio de estas drogas. Otros describen el uso de epinefrina por vía subcutánea o intramuscular. Los síntomas mejoran rápidamente y se puede evitar la intervención sobre la vía aérea. Una gran proporción de adultos con epiglotitis pueden ser manejados en forma conservadora con observación estrecha en terapia intensiva, sin necesidad de intubación. Existen casos en que el compromiso respiratorio es súbito, incluyendo pacientes que parecen estar estables o aún con mejoría clínica. Se debe disponer de equipamiento para la intubación endotraqueal inmediata y para la cricotirotomía a la cabecera de la cama de todos los pacientes con epiglotitis que se encuentran en tratamiento conservador.

BIBLIOGRAFÍA Burkey B., Esclamado R., Morganroth M.: The role of cricothyrotomy in airway management. Clin Chest Med 12:561-1991 Carey M.: Epiglottitis in adults. Am J Emerg Med 14:421-1996 Frantz T., Rasgon B., Quesenberry C.: Acute epiglottitis in adults. Analysis of 129 cases. JAMA 272:1358-1994 Friedman M., Toriumi D., Grybauskas V.: A plea for uniformity in the staging and management of adult epiglottitis. Ear Nose Throat J 67:873-1988 Mayo Smith M.: Fatal respiratory arrest in adult epiglottitis in the ICU. Chest 104:964-1993 Takala A., Eskola J., van Alphen L.: Spectrum of invasive Haemophilus influenzae type b disease in adults. Arch Intern Med 150:2573-1990

AGENTES BIOLOGICOS UTILIZADOS EN ATAQUES TERRORISTAS

CONCEPTOS GENERALES Desde los inicios de la historia se han utilizado una serie de agentes biológicos y químicos con fines homicidas. Recientemente, estos agentes han sido utilizados contra la población civil por grupos terroristas. Los ataques terroristas utilizando estos agentes tienen múltiples implicancias, ya que los mismos producen miedo, ansiedad y pánico en una amplia población. Los agentes biológicos son preferidos para su empleo con estos fines debido a que son razonablemente fáciles de adquirir, su producción no es costosa, y tienen la posibilidad de afectar grandes poblaciones. Los agentes biológicos se seleccionan en base a su toxicidad, facilidad de producción y estabilidad, y capacidad de ser dispersados en un aerosol respirable. Los agentes biológicos más comunes que han sido convertidos en armas de terrorismo incluyen el ántrax, la plaga, la tularemia, la toxina botulínica y el virus de la viruela. Los agentes químicos son más costosos y más difíciles de manufacturar y manipular, por lo que su empleo ha quedado, en general, reservado para la guerra convencional. A pesar de sus diferentes características, los organismos, virus y toxinas utilizados como armas biológicas comparten una serie de propiedades comunes. La más notable es que pueden ser dispersados en aerosoles de partículas de 1 a 5 µm. El tamaño es crítico si el agente debe permanecer suspendido en el medio ambiente y debe ser inhalado hasta los bronquíolos distales y los alvéolos de las victimas. Las partículas mayores de 5 µm tienden a ser filtrados en la vía aérea superior. Los aerosoles deben ser dispersados por una tecnología simple, incluyendo dispositivos de uso comercial masivo. La ingesta de alimentos o agua contaminados es otra posible vía de diseminación de un agente biológico. La contaminación deliberada de los alimentos y del agua es

una manera relativamente fácil de distribuir un agente biológico con propósitos de terrorismo, con el potencial de infectar un gran número de personas en una amplia área geográfica. En la Tabla 12 se indican las manifestaciones que caracterizan a un ataque de bioterrorismo.

Tabla 12.- Hallazgos que caracterizan a un ataque biológico. 1. Aumento y descenso rápido de la curva epidémica en un corto periodo de tiempo (pocas horas o días). 2. A diferencia del ascenso y descenso lento que ocurren en los brotes naturales, existe un aumento rápido en el número de casos 3. Un número desproporcionado de individuos requiriendo asistencia por síntomas similares 4. Gran núumero de pacientes provenientes de un área geográfica limitada 5. Gran número de casos rápidamente fatales 6. Una menor incidencia de ataque en individuos que se encuentran en ambientes cerrados con respecto a los que se encuentran al aire libre 7. Aparición de una enfermedad poco común que tiene potencial para ser empleada como arma biológica (plaga, ántrax, tularemia, botulismo) 8. Aumento en el número de animales enfermos o muertos 9. Un gran número de casos dentro de las 48-72 horas del inicio del ataque sugiere un agente bacteriano, mientras que aquellos que se presentan en pocas horas sugieren un agente tóxico

El Centro de Control de Enfermedades de EE.UU. (CDC) mantiene una lista, actualizada anualmente (Tabla 13) de los agentes biológicos que deben ser considerados como potenciales armas utilizables en ataques terroristas. Los agentes de categoría A incluyen los clásicos productos capaces de ser diseminados fácilmente, utilizables en aerosol y capaces de producir accidentes masivos. Estos agentes serán analizados en este apartado, e incluyen el Bacillus anthracis, la viruela mayor, la toxina del Clostridium botulinum, la plaga y la tularemia, además de los agentes productores de las fiebres hemorrágicas virales.

Tabla 13.- Lista de agentes biológicos que pueden ser utilizados en un ataque terrorista (CDC).

Categoría A: Agentes de alta prioridad que entrañan un riesgo para la seguridad nacional debido a que: •

Pueden ser fácilmente diseminados o trasmitidos persona a persona

•

Causan una alta mortalidad con el potencial de producir un impacto público mayor

•

Pueden causar pánico público y disrupción del funcionamiento social

•

Requieren una atención especial y preparación del sistema público de salud

Los agentes de Categoría A incluyen:

•

Bacillus anthracis (ántrax)

•

Toxina del Clostridium botulinum (botulismo)

•

Yersina pestis (plaga)

•

Francisella tularensis (tularemia)

•

Fiebres hemorrágicas virales

Categoría B: agentes de segunda prioridad que: •

Son moderadamente fáciles de diseminar

•

Causan moderada discapacidad y pueden producir mortalidad

•

Requieren un alto consumo de capacidad diagnóstica y de vigilancia epidemiológica

Los agentes de Categoría B incluyen:

•

Coxiella burnetti (fiebreQ)

•

Brucela species (brucelosis)

•

Burkholderia mallei

•

Toxina del Ricinus communis (castor)

•

Toxina épsilon del Clostridium perfringens

•

Enterotoxina B del Staphyloccocus

•

Agentes diseminados por alimentos o agua: especies Salmonella, Shigella dysenteriae, Escherichia coli, Vibrio cholera, Crystoporidium parvum

Categoría C: patógenos emergentes que tienen el potencial de ser utilizados como armas biológicas:

Los agentes de categoría C incluyen: •

Virus Nipah

•

Hantavirus

•

Fiebre hemorrágica por picadura de artrópodos

•

Encefalitis por picadura de artrópodos

•

Fiebre amarilla

•

TBC multiresistente

Muchos médicos nunca han visto un caso causado por alguno de estos agentes. Muchas de estas enfermedades se presentan con síntomas y signos inespecíficos. Los casos iniciales en un brote generalmente son mal diagnosticados o permanecen sin diagnóstico. El diagnóstico de alguna de estas enfermedades en un área externa a la zona geográfica habitual, o que ocurre en un área donde el vector necesario está ausente, sugiere la posibilidad de un ataque terrorista. La aparición súbita de una enfermedad severa no diagnosticable en una coincidencia geográfica y temporal también debe sugerir bioterrorismo. En muchas epidemias de una enfermedad natural, existe un aumento progresivo del número de casos, a diferencia de lo que ocurre en los ataques terroristas, en que se produce la ocurrencia de muchos casos en forma simultanea. Cuando se sospechan, estos casos deben ser rápidamente notificados a las agencias gubernamentales de salud. Los exámenes necesarios para el diagnóstico de estas enfermedades habitualmente no están rápidamente disponibles y deben requerirse a algún ente gubernamental. Algunos de estos agentes biológicos son altamente contagiosos, y el manejo del material infectado debe ser realizado con medidas de bioseguridad de alto nivel.

ANTRAX El Bacillus anthracis es una bacteria Gram positiva, aerobia, inmóvil, formadora de esporas. La forma vegetativa es incapaz de sobrevivir fuera de un huésped de sangre caliente, y los recuentos de colonia no son detectables en el agua luego de 24 horas. Sin embargo, las formas esporuladas son capaces de sobrevivir por extensos periodos de tiempo en el suelo y otras superficies. Como arma biológica el Bacillus anthracis puede ser dispersado como un aerosol. Clínicamente, esta forma puede producir el ántrax inhalatorio, la forma más mortal de la enfermedad, que normalmente es rara. También pueden producirse formas cutáneas y gastrointestinales. La forma cutánea no se considera letal con los regímenes antibióticos actuales, y la forma gastrointestinal es extremadamente rara. El ántrax ocurre naturalmente más comúnmente en herbívoros que ingieren material del suelo contaminado. La infección humana se produce luego del contacto con animales o productos de animales infectados. Los individuos con exposición ocupacional a estos animales se encuentran

en riesgo de adquirir ántrax. No ha sido documentada la transmisión interhumana. El ántrax es utilizado como arma biológica debido a la elevada mortalidad de la enfermedad y a la estabilidad de las esporas, que pueden permanecer viables por décadas. Recientemente, en EE.UU. se han descrito varios casos de ántrax diseminados mediante la contaminación de la correspondencia con esporas. El ántrax inhalatorio ocurre luego que las esporas son ingeridas por los macrófagos alveolares y transportadas a los linfáticos regionales. La germinación tiene lugar entre dos y cinco días pero puede retardarse hasta 60 días, luego de lo cual la enfermedad se extiende rápidamente. Los factores de virulencia mayores son la cápsula antifagocítica y tres toxinas (factor letal, factor edema y antígeno de protección). Las toxinas producen edema, hemorragia y necrosis, produciendo una linfadenitis torácica y una mediastinitis hemorrágica. La muerte se produce a pesar de la administración de antibióticos si los niveles de toxina alcanzan un nivel crítico. Clínicamente se reconocen dos estadíos de la enfermedad. El primer estadío dura entre horas y algunos días y se caracteriza por síntomas inespecíficos como fiebre, escalofríos, debilidad, cefaleas, vómitos, dolor abdominal, disnea, expectoración y dolor precordial. Este estadío puede ser seguido por un corto periodo de aparente normalidad. El segundo estadío se caracteriza por el reinicio súbito de fiebre, disnea, sudoración profusa y shock. En esta etapa aparecen hipocalcemia, hipoglucemia, hiperkalemia, depresión del centro respiratorio y acidosis terminal. En el 50% de los casos se evidencian delirio, meningismo, obnubilación, convulsiones y coma secundario a una meningitis hemorrágica. El compromiso intestinal también es común, siendo secundario a la diseminación hematógena. En el 33% de los casos hay arritmias supraventriculares. La infección severa conduce a la hipotensión y cianosis que progresan rápidamente a la muerte. La radiografía de tórax es habitualmente anormal. Los cambios mediastinales incluyen ensanchamiento, borramiento paratraqueal y de los hilios y linfadenopatías. Con frecuencia existe derrame pleural, el cual puede ser voluminoso y hemorrágico, reacumulativo, y requerir repetidas toracocentesis (Fig. 13). En la mitad de los pacientes se observan infiltrados pulmonares. La tomografía de tórax es extremadamente útil para determinar la extensión de las adenopatías mediastinales. En presencia de signos meníngeos, el líquido cefalorraquídeo es hemorrágico y la tinción de Gram positiva. Los cultivos de sangre son casi siempre positivos dentro de las 24 horas; sin embargo, los laboratorios generalmente confunden al germen con una contaminación por Bacillus cereus. La deposición de esporas en heridas y abrasiones produce el ántrax cutáneo, que es la forma más común de ántrax natural, siendo responsable del 95% de las infecciones en los países desarrollados (Fig. 14). El periodo de incubación es de 1 a 10 días, con una media de cinco días. Se desarrolla marcado edema local, seguido por la aparición de máculas indoloras pero pruriginosas que aumentan de tamaño hasta producir una úlcera rodeada por pequeñas vesículas que producen una descarga serosanguinolenta rica en organismos. Luego se forma una escara negra, deprimida e indolora. La toxemia con linfangitis y linfadenopatía generalmente acompaña a la lesión. Se han descripto complicaciones tales como hiponatremia, trombocitopenia, coagulación intravascular diseminada, insuficiencia renal, anemia hemolítica y shock séptico. Sin tratamiento antibiótico, la mortalidad alcanza al 20%; con terapia antibiótica, la mortalidad es muy rara.

Fig. 13.- Antrax por inhalación. Se observa ensanchamiento mediastinal y derrame pleural (fotografias CDC).

Fig. 14.- Distintas lesiones y estadios de enfermedad del ántrax cutáneo (fotografías CDC).

El ántrax gastrointestinal se caracteriza por dolor abdominal severo seguido por fiebre y signos de septicemia. Esta forma de ántrax habitualmente sigue a la ingesta de carne contaminada no suficientemente cocida y puede tener un periodo de incubación de uno a siete días. Se han descrito formas orofaringeas y abdominales de la enfermedad. El compromiso de la faringe se caracteriza por la presencia de lesiones en la base de la lengua, disfagia, fiebre y linfadenopatías regionales. La inflamación del intestino produce nauseas, pérdida de apetito y fiebre seguidos por dolor abdominal, hematemesis y diarrea sanguinolenta. En ocasiones se observa ascitis masiva. La muerte ocurre por perforación intestinal o toxemia. La mortalidad se estima entre el 25 y el 60%, no conociéndose los efectos del tratamiento antibiótico precoz sobre la mortalidad. El periodo que transcurre entre la infección y el comienzo de la enfermedad parece ser inversamente proporcional a la mortalidad. La forma pulmonar es esencialmente fatal si no se trata y tiene un 80% de mortalidad si se trata luego del comienzo de los síntomas. Debido a la rapidez con que se produce la muerte, el retardo en la administración de antibióticos disminuye significativamente la chance de sobrevida. La mortalidad en el ataque terrorista perpetrado con correspondencias en el año 2001 en EE.UU. fue del 45%, lo cual se atribuye al reconocimiento precoz, al empleo de antibióticos y al tratamiento en terapia intensiva.

La profilaxis posexposición está indicada para prevenir el ántrax inhalatorio luego de una exposición confirmada o sospechada a aerosoles contaminados. En los adultos (incluyendo mujeres embarazadas e inmunosuprimidos) debe ser realizada inicialmente con ciprofloxacina, 500 mg oral cada 12 horas, o doxiciclina, 100 mg cada 12 horas. Si la cepa es susceptible, se puede utilizar la amoxicilina 500 mg oral cada ocho horas. Estos regímenes deben ser utilizados durante 60 días debido a la latencia impredecible del ántrax inhalatorio. Está disponible una vacuna adsorbida en hidróxido de aluminio realizada con filtrados de cultivos estériles no infectantes de B. anthracis atenuados, y la evidencia muestra que protege contra la administración por aerosol. Sin embargo, la vacuna no es recomendable para profilaxis posexposición en trabajadores de salud o en el público. Si está disponible, debe ser utilizada a las 0, 2 y 4 semanas después de la exposición. El tratamiento de los pacientes con ántrax inhalatorio que han progresado a la forma fulminante debe ser realizado en un ambiente controlado. La infección sistémica se caracteriza por hipotensión, anoxia, y alcalosis respiratoria inicial seguida por acidosis respiratoria y metabólica, todo ello consistente con un estado de shock. Se debe realizar control estricto de la química sanguínea, saturación de oxígeno y electrocardiograma. Es necesario realizar drenaje con tubo de los derrames pleurales, debido a que pueden aumentar rápidamente y agravar la dificultad respiratoria. Los pacientes con compromiso meníngeo pueden requerir esteroides, fenitoina y benzodiacepinas para controlar el edema cerebral y las convulsiones. También pueden requerir asistencia respiratoria mecánica para proteger la vía aérea. La resucitacion agresiva con cristaloides y coloides, la corrección de las anormalidades hidroelectrolíticas, y la administración de antibióticos intravenosos son la base del tratamiento de la “sepsis por ántrax“. Se debe utilizar monitoreo hemodinámico invasivo para guiar el reemplazo de volumen. El empleo de vasopresores y de técnicas dialíticas puede ser necesario en distintas etapas de la enfermedad. Las recomendaciones del CDC para el tratamiento empírico del ántrax inhalatorio en adultos son: ciprofloxacina 400 mg intravenosos cada 12 horas, o doxiciclina, 100 mg intravenosos cada 12 horas durante 14 días. Estas medicaciones deben ser administradas con uno o dos antibióticos adicionales con actividad in vitro contra el ántrax (rifampicina, penicilina, ampicilina, vancomicina, imipenem, clindamicina, cloranfenicol o claritromicina). Si la cepa es susceptible a la penicilina, se debe administrar esta droga en dosis de 4.000.000 U cada cuatro horas por vía intravenosa. Los sobrevivientes recientes del ántrax por inhalación en EE.UU. fueron tratados con una combinación de ciprofloxacina, rifampicina y clindamicina. El Bacillus anthracis produce cefalosporinasas, por lo que el tratamiento con cefalosporinas es inefectivo.

VIRUELA La vacunación contra la viruela se suspendió a partir del año 1980, cuando la World Health Organization declaró erradicada la enfermedad. Como resultado, la población civil de menos de 30 años de edad es totalmente susceptible. La reintroducción deliberada de la viruela como una enfermedad epidémica constituye un crimen internacional de proporciones sin precedentes, pero en la actualidad debe ser considerada como una posibilidad. La elevada incidencia de transmisión persona a persona de la viruela, su viabilidad fuera del huésped humano, y su alta mortalidad puede

imponer daños colosales en el mundo si la misma es utilizada como un agente de terrorismo biológico. En un informe reciente, se estimó que si tan solo diez personas fueran infectadas inicialmente por un ataque biológico encubierto con viruela, dentro del año se encontrarían infectadas 224.000 personas si la enfermedad no fuera controlada. Por otra parte, una combinación de cuarentena (remoción del 25% de los casos de la sociedad diariamente) y un programa de vacunación en masa (reducción del número de trasmisiones en un 33%) conduciría a resolver la epidemia dentro del año, y el número acumulado de casos sería de 4.200. Para que este escenario fuera posible, se estima que serían necesarias más de 9.000.000 de dosis de vacuna. La viruela es causada por el virus de la viruela de la familia de Orthopoxvirus. La viruela es altamente infecciosa. La transmisión persona a persona se produce por inhalación de partículas expectoradas o por contacto directo de las membranas mucosas. Los fomites también pueden ser responsables de la diseminación. No se conocen reservorios naturales, ni animales ni insectos, ni vectores. El paciente es más infectivo desde el inicio del rash hasta los 7 a 10 días del mismo. Cuando se forma la escara, la infectividad disminuye rápidamente. Aunque la escara contiene gran cantidad de virus viable, los estudios epidemiológicos y de laboratorio indican que no es especialmente infectiva, presumiblemente debido a que los viriones están firmemente adheridos en la matriz de fibrina. La infección natural se produce luego del implante del virus en la orofaringe o en la mucosa respiratoria. La dosis infectiva es desconocida, pero se admite que puede ser de pocos viriones. Luego de la migración del virus y su multiplicación en los ganglios linfáticos regionales, se desarrolla una viremia asintomática alrededor del tercer o cuarto día, seguida por la multiplicación del virus en el bazo, médula ósea y ganglios linfáticos. Comienza una segunda viremia alrededor del octavo día y es seguida por fiebre y toxemia. El virus, contenido en los leucocitos, se localiza luego en los pequeños vasos sanguíneos de la dermis y en la mucosa oral y faringea, y subsecuentemente infecta a las células adyacentes. Al final del periodo de incubación de 12 a 14 días, el paciente presenta fiebre elevada, mal estado general y postración con cefaleas y dolor de espalda. En ocasiones aparece dolor abdominal severo y delirio. Luego aparece un rash maculopapular en la mucosa de la boca y faringe, cara y extremidades, y se extiende al tronco. Dentro de uno o dos días, el rash evoluciona en forma característica. Las manifestaciones clínicas de la viruela son de cinco tipos. El tipo clásico u ordinario es responsable del 90% de los casos con una mortalidad del 30%. El tipo modificado ocurre en el 25% de los no vacunados y 2% de los vacunados, con mortalidad excepcional. El tipo plano o forma maligna ocurre en el 7% de los casos y se caracteriza por una evolución lenta de lesiones planas focales en la piel y severa toxicidad sistémica. Presenta una mortalidad del 95% en los sujetos no vacunados y del 33% en los vacunados. El tipo hemorrágico, que se produce en el 3% de los casos, es uniformemente fatal y se caracteriza por manifestaciones hemorrágicas difusas y una rápida progresión a la muerte aun antes de que las lesiones cutáneas hayan desaparecido. La viruela menor es una forma menos severa, con pocos síntomas constitucionales y un rash menos significativo.

El tipo clásico de la enfermedad comienza en forma aguda con pródromos, seguidos por un enantema de la lengua, boca y orofaringe. Al día siguiente se produce un rash centrífugo discreto, caracterizado por máculas rojizas de 2 a 3 mm que comienzan en la cara, manos y brazos (Fig. 14). Estas máculas progresan para hacerse pápulas y luego vesículas de 3 a 5 mm y que se diseminan hasta cubrir todo el organismo hacia el cuarto o séptimo día. Las lesiones predominan en cara y miembros, con menor afectación del tronco (Fig. 15). Es característica la localización en palmas de manos y plantas de pies (Fig. 16). Al octavo día se forman pústulas de 4 a 6 mm. En los próximos días, las pústulas se agrandan y presentan una depresión central. Luego se aplanan y se hacen más confluentes. Es característico que las lesiones en todas las partes del cuerpo se encuentran en el mismo estadio de desarrollo. Durante esta fase de rash, aparece otro pico febril. Hacia el día 13 las lesiones comienzan a secarse y durante la próxima semana se separan dejando lesiones deprimidas y depigmentadas. Rara vez se produce una infección secundaria de las lesiones. Las complicaciones incluyen panoftalmitis e infección secundaria causando ceguera en el 1% de los niños, y encefalitis en el 1%.

Fig. 14.- Secuencia evolutiva de las lesiones cutáneas de la viruela clásica (Archivo OMS).

Fig. 15.- Localización preferencial de las lesiones de la viruela.

Fig. 16.- Localización de las lesiones en manos y pies.

Las lesiones que primero aparecen en la boca y faringe se ulceran rápidamente debido a la ausencia de un estrato corneo, liberando gran cantidad de virus en la saliva. Los títulos de virus en la saliva son altos durante la primera semana de la enfermedad, correspondiendo con el periodo en el cual el paciente es más infectivo. Aunque en algunos casos el virus puede ser detectado en exudados tomados de la orofaringe cinco o seis días antes de que se produzca el rash, la trasmisión no se produce durante este periodo. La forma hemorrágica, uniformemente fatal, se produce en todas las edades y en ambos sexos, pero las mujeres embarazadas parecen ser particularmente susceptibles. La enfermedad presenta un periodo de incubación más corto y se caracteriza por pródromos severamente invalidantes con fiebre alta y dolor de cabeza, tronco y abdomen. Rápidamente se desarrolla un

eritema, seguido por petequias y franca hemorragia en la piel y membranas mucosas. La muerte se produce entre el quinto y el sexto día después del inicio del rash. En la forma plana o maligna, el comienzo abrupto y los síntomas constitucionales son similares a la forma hemorrágica. Las lesiones confluentes se desarrollan lentamente, no progresan al estadio pustular sino que permanecen como una superficie blanda y plana. La piel tiene la apariencia de una zona finamente granular de color rojo, en ocasiones con hemorragia. Si el paciente sobrevive, las lesiones desaparecen gradualmente sin formar escaras, o en los casos severos, se produce una gran descamación. La muerte en el tipo clásico de la enfermedad es más común durante la segunda semana. La incidencia de muerte parece estar directamente relacionada con el grado de confluencia de las lesiones. El grado de confluencia tiene una relación directa con la magnitud de secuestro de fluidos y pérdida proteica durante los estadios vesicular y pustular. La presencia de insuficiencia renal, alteraciones electrolíticas, pérdida proteica y cambios metabólicos son similares a los observados en grandes quemados y probablemente justifican la mayor morbilidad del shock, infección y muerte. La infección bacteriana secundaria no es común, y la muerte muy probablemente resulte de la toxemia asociada con los complejos inmunes circulantes y los antígenos solubles del virus. La demostración del virus en microscopía electrónica es confirmatoria de un orthopoxvirus, y la agregación de las partículas virales, denominadas cuerpos de Guarnieri en microscopía óptica, si bien es útil, no permite discriminar la viruela de otros virus orthopox. El diagnóstico definitivo se realiza por aislamiento del virus en cultivos de membrana coriónica y ulterior evaluación con técnica de PCR. El diagnóstico diferencial de la viruela incluye la varicela, eritema multiforme con bullas, varias dermatitides, sífilis secundaria, varias reacciones cutáneas a drogas y sarampión atípico. La varicela es más infectiva que la viruela, tiene menos pródromos, tiene un rash más centrípeto, una evolución asincrónica del rash, una rápida formación de escaras (una semana) y una incidencia de muerte del 1%. Las formas hemorrágicas de la viruela pueden plantear diagnósticos problemáticos, ya que pueden simular una meningococemia severa, coagulación intravascular diseminada de otra causa, síndrome de Stevens-Johnson o fiebre hemorrágica por Filovirus. En presencia de un caso de viruela se debe proceder a estrictas medidas de aislamiento de contacto y de partículas aéreas, en una habitación presurizada en forma negativa. En caso de requerir internación, estos pacientes deben ser sometidos a un estricto balance electrolítico y nutricional, en especial en aquellos con rash confluente, o formas planas o hemorrágicas de la enfermedad. Se debe realizar un meticuloso cuidado de la piel. No existe un tratamiento definitivo de la enfermedad, aunque se han realizado ensayos favorables con el antiretroviral cidofovir, corrientemente aprobado para el tratamiento de la corioretinitis por CMV. La vacunación se realiza con una vacuna reconstituida que debe aplicarse con una aguja bifurcada a través de 15 sitios de puntura en la piel sobre la zona deltoidea sin que salga sangre. La vacunación exitosa se confirma por la aparición de una pústula de Jenner dentro de la semana. La vacunación adecuada provee inmunidad por 10 años y 20 años con la revacunación. En el contexto de un ataque biológico, se deben vacunar todos los contactos directos de pacientes dentro de los cuatro días, todos los individuos involucrados en el cuidado de pacientes y el personal de

laboratorio. Las contraindicaciones para la vacunación incluyen los estados de inmunosupresión, infección por VIH, historia de enfermedades dermatológicas exfoliativas y embarazo. Las complicaciones de la vacunación incluyen infección, vaccinia generalizada, eczema vacciniatum, encefalitis postvacinal y vaccinia gangrenosa.

PLAGA La Yersinia pestis es un cocobacilo inmóvil, Gram negativo, que es el agente causal de la plaga. Históricamente fue responsable de tres pandemias, matando a millones de personas a través de las centurias e influenciando la cultura y la política a través del mundo. La dispersión por aerosol sería la ruta más probable de liberación durante un ataque terrorista. La plaga humana ocurre en todo el mundo y es endémica en algunos lugares. Los roedores urbanos y rurales son el reservorio natural. El vector de transmisión es la pulga de la rata Xenopsylla cheopis. Los humanos son huéspedes accidentales luego de haber sido picados por una pulga infectada. Los humanos rara vez son responsables de la propagación de la enfermedad, excepto cuando padecen la forma neumónica. Los humanos contraen la plaga por picadura de una pulga infectada, inhalación de secreciones respiratorias de animales o humanos con la forma neumónica de la enfermedad, o por el manipuleo directo de tejido animal infectado. La primera es la ruta más común. Los humanos son generalmente infectados cuando se produce una mortalidad generalizada en el reservorio animal y las pulgas huyen buscando un huésped alternativo. La Yersinia pestis tiene una serie de factores de virulencia incluyendo los antígenos V y WW, la endotoxina, la cápsula, coagulasas y fibrinolisinas. Las bacterias inoculadas en la piel por una pulga infectada son fagocitadas por los mononucleares. El germen se multiplica intracelularmente, eventualmente lisa a la célula, luego de lo cual se hace resistente a una ulterior fagocitosis. La bacteria transportada por los linfáticos a los ganglios regionales aumenta en número extracelularmente, causando inflamación y necrosis hemorrágica, dando origen al clásico bubón. Las personas infectadas por vía cutánea desarrollan la plaga bubónica y una pequeña minoría puede desarrollar una sepsis sin bubones, forma de plaga denominada plaga septicémica primaria. Ni la plaga bubónica ni la septicémica se diseminan en forma directa persona a persona. Un pequeño porcentaje de pacientes con plaga bubónica o septicémica desarrolla una forma secundaria de neumonía y puede diseminar la enfermedad con las partículas respiratorias. Las personas que contraen la enfermedad por esta ruta desarrollan una plaga neumónica primaria. El periodo de incubación para la peste bubónica es de dos a ocho días. Se presenta con el inicio súbito de fiebre, escalofríos, debilidad y cefaleas. En horas a un día, el paciente reconoce el bubón, que se caracteriza por su inicio súbito, con la piel que lo rodea eritematosa, marcado edema perilesional, y dolor extremo que limita la motilidad de la zona. Los bubones se producen en las zonas inguinal, axilar o cervical, y son firmes, extremadamente tensos y no fluctuantes, alcanzando de uno a diez centímetros de diámetro. En ocasiones aparecen pústulas o ulceraciones en la piel en el sitio de la picadura de la pulga.

Los pacientes se deterioran rápidamente en dos a cuatro días, con fiebre elevada, taquicardia, mal estado general, cefaleas, vómitos, escalofríos, alteraciones del estado mental, postración y dolor torácico, progresando eventualmente al shock séptico. Durante este periodo pueden aparecer signos de coagulación intravascular diseminada. La diseminación hematógena puede dar lugar a complicaciones tales como la neumonía (5 al 15% de los pacientes), meningitis, absceso hepáticos y esplénicos y endoftalmitis. En última instancia aparecen signos de fallo multiorgánico y Síndrome de dificultad respiratoria aguda. Una minoría de pacientes se presenta con la fase septicémica de la enfermedad (plaga septicémica primaria) sin bubones. Un hallazgo característico es el dolor abdominal severo. Los pacientes en este grupo son más viejos, aparecen más tóxicos, se presentan más precozmente y son hospitalizados más rápidamente que los pacientes con plaga bubónica. Tiene una elevada mortalidad. La plaga neumónica primaria se produce por inhalación de bacterias aersolizadas de pacientes que presentan compromiso pulmonar secundario a una plaga bubónica fulminante o de animales, en particular gatos, con neumonía secundaria. Esta sería también la forma más probable de producción de la enfermedad en un ataque terrorista. La neumonía primaria es la forma más letal de la enfermedad, con un periodo de incubación de uno a tres días. La neumonía primaria se manifiesta bruscamente con fiebre, escalofríos, cefaleas, dolores generalizados y debilidad. A medida que la enfermedad progresa, aumenta la tos, la producción de esputo, el dolor torácico, la hemoptisis y la hipoxia, progresando rápidamente a una franca insuficiencia respiratoria. La presencia de hemoptisis debe alertar sobre la posibilidad de una plaga neumónica primaria, siendo menos probable su presencia en el ántrax por inhalación. No hay características radiográficas patognomónicas de la plaga neumónica primaria. Puede ser típica una patente rápidamente progresiva de infiltrados intersticiales, frecuentemente con consolidación lobar. El diagnóstico precoz de los casos individuales requiere un alto índice de sospecha en áreas sin plaga endémica. La muerte se produce entre dos y cinco días desde el inicio de los síntomas. La plaga neumónica primaria es altamente infectiva desde el inicio de la enfermedad. Los pacientes afectados no están debilitados como los que presentan la forma bubónica o septicémica de la enfermedad y son capaces de toser y expectorar en forma vigorosa. La neumonía secundaria, por otra parte, es el resultado de la diseminación hematógena de la enfermedad, y el paciente habitualmente está enfermo por varios días, debilitado, y es incapaz de expectorar vigorosamente, siendo por lo tanto menos infectivo. Sin embargo, tanto las formas primaria como secundaria de la plaga neumónica deben ser consideradas como extremadamente infectantes.

Fig. 17.- Lesiones en un paciente con plaga natural. A: bubones cervicales, B: lesiones equimóticas en el muslo, C: necrosis digital por CID (JAMA: 283 No. 17, May 3, 2000).

Las características de la plaga luego de su uso como arma biológica difieren sustancialmente de la infección natural. La diseminación intencional de la plaga muy probablemente se produzca con un aerosol de Y. Pestis. Como consecuencia se produciría un brote de plaga neumónica con síntomas que simulan la enfermedad respiratoria severa primaria. El número de personas afectadas dependerá de la cantidad de agente biológico utilizado, características de la cepa, condiciones ambientales y métodos de aerosolización. Los síntomas comenzarían uno a seis días después de la exposición, y los individuos morirían rápidamente después del inicio de los síntomas. Los exámenes de sangre de rutina no son específicos. La bacteriemia inicialmente es transitoria, sólo el 27% de los hemocultivos son positivos a la presentación. La sangre, el esputo, el aspirado de los bubones, y la tinción de líquido cefalorraquídeo pueden revelar cocobacilos bipolares Gram negativos, mientras que la tinción de Wayson muestra bacilos celestes con cuerpos polares azul oscuros. Los criterios de laboratorio para el diagnóstico de plaga se han clasificado en presuntivos y confirmatorios. El diagnóstico presuntivo se establece por una elevación de los títulos séricos de anticuerpos contra el antígeno fracción 1 (F1) de la Yersinia pestis en un individuo sin historia de vacunación o por la detección del antígeno F1 en un espécimen clínico por inmunofluorescencia. El diagnóstico confirmatorio, por su parte, se establece por el aislamiento de la Yersinia pestis de un espécimen clínico o por el aumento en cuatro o más veces en el título de anticuerpos contra el antígeno F1. Como los pacientes con formas neumónicas de la plaga son altamente infectantes, deben ser colocados bajo aislamiento de contacto respiratorio más protección ocular, además de las otras precauciones estándar, hasta que hayan recibido al menos 48 horas de tratamiento antibiótico apropiado o demuestren mejoría. Los pacientes expuestos asintomáticos no requieren aislamiento pero deben ser informados y tratados al primer signo de tos o fiebre.

El tratamiento requiere la pronta administración de antibióticos, especialmente en las formas septicémicas y neumónicas. Debido a que la bacteria es capaz de inducir un shock séptico severo, se deben realizar maniobras de resucitación adecuadas para evitar la progresión a la forma fulminante. Estos pacientes requieren una agresiva administración de líquidos y pueden necesitar asistencia respiratoria mecánica y empleo de vasopresores. Las recomendaciones terapéuticas para la plaga neumónica incluyen la administración de estreptomicina, un gramo intravenoso o intramuscular dos veces por día, o gentamicina, 5,0 mg/kg administrado por vía intravenosa o intramuscular una vez por día durante 10 días. Terapias alternativas son la doxiciclina, 100 mg IV dos veces por día durante 14 días; ciprofloxacina, 400 mg IV dos veces por día o levofloxacina 500 mg IV una vez por día durante 10 días; o cloranfenicol, 25 mg/kg IV cuatro veces por día durante 14 días. Esta terapéutica se debe implementar en toda persona expuesta con una temperatura superior a 38,5°C o expectoración de reciente comienzo.

TULAREMIA La tularemia es causada por una bacteria Gram negativa, facultativa intracelular, inmóvil, de aspecto cocobacilar, la Francisella tularensis, que es una de las bacterias con mayor capacidad patogénica, ya que se requiere la inoculación o inhalación de tan solo 10 a 50 organismos para producir la enfermedad. La tularemia es una enfermedad zoonótica de pequeños mamíferos y es transmitida por vectores artrópodos (primariamente garrapatas). La bacteria puede sobrevivir por largos periodos en el suelo, agua y esqueletos de animales. Los humanos pueden infectarse con F. tularensis de varios modos, incluyendo la picadura de artrópodos infectivos, la manipulación de tejidos o fluidos de animales infectados, el contacto directo o la ingesta de agua o alimentos contaminados y la inhalación de aerosoles infectivos. Los cazadores y el personal de laboratorio que trabaja con la bacteria están en alto riesgo de desarrollar la enfermedad. No se ha documentado la transmisión de persona a persona. En teoría, un ataque biológico con tularemia debería realizarse con la forma aerosolizada. La liberación en un área densamente poblada resultaría en el inicio abrupto de un gran número de casos de una enfermedad febril inespecífica comenzando entre tres y cinco días después (periodo de incubación 1 a 14 días) con el desarrollo, en una elevada proporción de casos, de una neumonitis durante los días o semanas siguientes. Desde el sitio de entrada, la bacteria es ingerida por los macrófagos y transportada a los ganglios regionales. Los órganos preferencialmente afectados son los ganglios linfáticos, pulmón y pleura, hígado, bazo y riñones. Si no se trata, el bacilo inoculado en la piel o en las membranas mucosas se multiplica, se dirige a los ganglios linfáticos donde continúa su multiplicación, y se puede diseminar a cualquier órgano. La bacteriemia es común en la etapa inicial de la infección. La reacción tisular inicial es una necrosis focal, intensamente supurativa, consistente en una gran acumulación de polimorfonucleares, seguida por la invasión de macrófagos, células epitelioides y linfocitos. Las lesiones supurativas se convierten en granulomatosas, con la formación de granulomas con un centro necrótico, en ocasiones con caseosis, rodeado por una lámina de células epitelioides, células gigantes y fibroblastos.

Aunque la diseminación por vía aérea de la F. tularensis se debe esperar que produzca principalmente una infección pleuroneumónica, ciertas exposiciones pueden contaminar los ojos, resultando en la tularemia ocular; penetrar la piel lesionada, produciendo la forma ulceroglandular o glandular; o producir una enfermedad orofaringea con linfadenitis cervical. El periodo de incubación es de tres a cinco días, dependiendo del tamaño del inóculo. Los pacientes se presentan con el comienzo abrupto de fiebre, escalofríos, cefaleas, disociación temperatura/frecuencia cardiaca, coriza, mal estado general y debilidad. Frecuentemente se presenta tos seca o productiva con dolor subesternal, con o sin signos objetivos de neumonía, tales como esputo purulento, disnea, taquipnea, dolor pleurítico o hemoptisis. En ocasiones existen nauseas, vómitos y diarrea. Pueden existir distintos grados de enrojecimiento de garganta, dolor abdominal, artralgias y mialgias. Si la infección no se trata, se producen anorexia, pérdida de peso y debilidad por periodos de semanas o meses. La enfermedad puede presentarse en una forma ulceroglandular o neumónica. La tularemia ulceroglandular justifica el 85% de los casos naturales, sucediendo a la manipulación de material contaminado o luego de la picadura de un artrópodo infectado. Se presenta como una úlcera cutánea en el sitio de inoculación a los pocos días del inicio de los síntomas. La úlcera dolorosa puede medir de 0,4 a 3 cm. de diámetro y se asocia con linfadenopatías regionales. Los nódulos linfáticos afectados son tensos, y pueden hacerse fluctuantes y supurar. Una minoría de pacientes se presenta con la forma glandular sin signos de compromiso cutáneo. Las formas oculoglandular y faringeas constituyen sitios primarios de inoculación; estas formas se asocian con intensa inflamación, edema, hemorragia y formación de granulomas en estos sitios, así como linfadenopatías regionales. La neumonía tularémica puede ser el resultado de la inhalación de un aerosol contaminado o ser secundaria a la diseminación hematógena desde un sitio distante. La aspiración de un aerosol de F. tularensis puede resultar en una enfermedad aguda con signos y síntomas de faringitis, bronquiolitis, pleuroneumonía y compromiso de los ganglios hiliares, acompañada por manifestaciones sistémicas. Una vez establecida, la neumonía tularémica con frecuencia se presenta radiológicamente como una bronconeumonía que involucra uno o más lóbulos. También se pueden observar adenopatías hiliares y derrame pleural. La exposición por inhalación, sin embargo, habitualmente resulta en un cuadro inicial de compromiso sistémico sin signos prominentes del aparato respiratorio. El término tularemia tifoidea hace referencia a la enfermedad sin linfoadenopatía ni signos de puerta de entrada, debiendo diferenciarse de la tularemia por inhalación con compromiso pleuroneumónico. Esta forma ocurre en el 15% de los casos naturales. El inicio es más abrupto, y el paciente aparece más tóxico, con síntomas gastrointestinales que incluyen postración, dolor abdominal y diarrea acuosa. La neumonía se presenta en el 80% de los casos. A diferencia de la plaga neumónica y del ántrax inhalatorio, la tularemia no deteriora rápidamente el estado respiratorio. Las distintas formas de tularemia pueden progresar a una forma de neumonía grave y shock séptico, con la necesidad de ventilación mecánica y empleo de vasopresores, aunque son muy pocos los casos reportados de esta evolución en la época postantibiótica. La mortalidad alcanza al

35% en las formas neumónicas no tratadas de la enfermedad. Con tratamiento antibiótico apropiada, la mortalidad es menor del 5%. En forma característica los cultivos de sangre no son positivos, debido a un mal crecimiento en el medio estándar o a un bajo índice de sospecha. Los organismos, sin embargo, pueden ser recuperados de la sangre, úlceras, exudado conjuntival, esputo y exudado faringeo. El examen microscópico directo utilizando anticuerpos fluorescentes permite un diagnóstico rápido. También se puede utilizar la detección de antígenos, la PCR y el ELISA. En EE.UU., se ha utilizado una vacuna viva atenuada derivada de una cepa avirulenta para proteger a los individuos que trabajan rutinariamente con F. tularensis; sin embargo, esta vacuna no está disponible para el empleo poblacional. No se requiere el aislamiento de los casos probados de tularemia debido a que no se produce la transmisión interhumana. Se deben aplicar precauciones estándar para el cuidado de los pacientes con lesiones que drenan o neumonía. La decontaminación del piso y los equipos debe ser llevada a cabo con calor y desinfectantes comunes. Los tratamientos recomendados en los casos esporádicos de infección con F. tularensis son la estreptomicina, 1 g IM dos veces por día, o la gentamicina, 5 mg/kg IV o IM una vez por día durante 10 días. Tratamientos alternativos son la doxiciclina, 200 mg IV dos veces por día durante 14 a 21 días, o la ciprofloxacina, 400 mg IV dos veces por día durante 10 días o la levofloxacina 500 mg IV una vez por día. En presencia de un ataque masivo, las alternativas recomendadas son la doxiciclina 100 mg dos veces por día por vía oral, o la ciprofloxacina 500 mg dos veces por día por vía oral.

FIEBRES HEMORRAGICAS VIRALES Los síndromes de fiebres hemorrágicas virales (SFHV) se caracterizan por la presencia de una enfermedad febril aguda caracterizada por mal estado general, postración, signos generalizados de aumento de la permeabilidad vascular, y anormalidades de la regulación circulatoria. Generalmente existen manifestaciones hemorrágicas, especialmente en los pacientes más graves, pero ello no produce hemorragias que comprometen la vida. Los signos se producen como consecuencia del daño del endotelio vascular y son un índice de la gravedad particular de la enfermedad en órganos específicos. Los agentes virales que producen los SFHV son diversos desde el punto de vista taxonómico. Se trata de virus ARN trasmitidos a los humanos mediante el contacto con reservorios animales o vectores artrópodos. Los SFHV son infecciones naturales que se encuentran circunscriptas a determinados ámbitos geográficos. El advenimiento reciente de los viajes en avión, así como el incremento en la población, ha aumentado la oportunidad para que los humanos contraigan estas infecciones. Los agentes de los SFHV son altamente infectivos por aerosolización, y muchos son estables en los aerosoles respirables. Ello hace que satisfagan al menos un criterio para convertirse

en armas biológicas, y muchos tienen el potencial de cumplir otros criterios: replicación fácil en cultivos celulares, producción de enfermedades graves y posibilidad de amplia diseminación. Epidemiología Los agentes de los SFHV son grupos taxonómicamente diversos de virus ARN cuyas características principales se indican en la Tabla. Cuatro familias de virus son capaces de producir SFHV: Arenaviridae, Bunyaviridae, Filoviridae y Flaviviridae. A pesar de su diversidad, estos virus comparten algunas características comunes. Son virus ARN simples, y tienen una cubierta lipídica. Ello los hace relativamente susceptibles a los detergentes y a los ambientes de bajo pH. Por el contrario, son muy estables a pH neutro, especialmente si existen proteínas. Ello los hace estables en sangre por largos periodos. Estos virus tienden a ser estables y altamente infectivos como partículas aerosolizables. Esta característica es de gran significación no sólo en el ciclo de transmisión natural de los arenavirus y bunyavirus (de los roedores al hombre) sino que también los hace riesgosos por la posibilidad de transmisión nosocomial. Como grupo, estos virus están unidos a la ecología de sus vectores y reservorios, ya sean roedores o artrópodos. En este sentido, la mayoría de los reservorios tienden a ser rurales, y la historia de los pacientes de permanencia en un ámbito rural es un factor importante para establecer el diagnóstico. La transmisión interhumana es posible, pero es improbable que se produzcan pandemias. Arenaviridae. Los arenavirus se clasifican en grupos del Viejo Mundo y del Nuevo Mundo. Todos los arenavirus se mantienen en la naturaleza por una larga asociación con un reservorio roedor. Los roedores trasmiten el virus a los humanos, y los brotes en general están relacionados con cierta perturbación en el ecosistema que pone al humano en contacto con los roedores. El virus Lassa produce la Fiebre de Lassa, una enfermedad febril del Africa Oriental, donde se asocia con el 10 al 15% de las admisiones de adultos febriles al hospital, y alrededor del 40% de las muertes no quirúrgicas. En adición, la Fiebre de Lassa es una enfermedad pediátrica y una causa de alta mortalidad en la mujer embarazada. La mayoría de estas infecciones surgen del contacto con el roedor reservorio, Mastomys natilensis. El virus de Junín produce la Fiebre hemorrágica argentina, cuyo reservorio es el Calomys colosus, estando asociado con la actividad agrícola en la pampa húmeda argentina. En Bolivia, el virus Machupo es el agente asociado con la Fiebre hemorrágica boliviana, una enfermedad que produjo un brote en 1960 y casos esporádicos subsecuentes. El virus Guanarito es un nuevo arenavirus que ha producido diversos brotes en Venezuela a partir de 1989. Más recientemente, otro arenavirus, el Savia, se asoció con infecciones fatales en Brasil. Bunyaviridae. Dentro de los bunyavirus, un patógeno humano importante es el flebovirus productor de la Fiebre del Valle del Rift. Esta enfermedad africana está asociada frecuentemente con un aumento inusual de la población de mosquitos. La fiebre del Valle del Rift también es una enfermedad del ganado doméstico, y las infecciones en humanos son el resultado del contacto con sangre infectada.

Un nairovirus, el productor de la Fiebre hemorrágica de Crimea-Congo, es transportado por las garrapatas, y recientemente se ha asociado con un SFHV particularmente severo en Europa, Africa y Asia. La enfermedad frecuentemente produce un brote pequeño, centrado en un hospital, debido a la hemorragia copiosa que produce y a la naturaleza altamente infectiva de este virus a través de la vía aspirativa. Los Hantavirus, a diferencia de otros bunyavirus, no se trasmiten por artrópodos infectados, sino que infectan al hombre por contacto con roedores infectados y sus excretas. La enfermedad por Hantavirus fue descripta antes de la Segunda Guerra Mundial en Manchuria y luego en las tropas de las Naciones Unidas durante la Guerra de Corea, donde se conoció como Fiebre hemorrágica coreana. El virus prototipo de este grupo, el Hantaan, es la causa de la Fiebre hemorrágica coreana así como de la forma severa de fiebre hemorrágica con síndrome renal. El virus Hantaan tiene como reservorio natural el ratón de campo, Apodemus agrarious. El Hantaan virus está activo en Corea, Japón y China. El virus de Seúl produce una forma leve de síndrome renal, y puede distribuirse mundialmente. Existen otros hantavirus relacionados con enfermedad renal. Recientemente, se ha descripto la forma cardiopulmonar de enfermedad por Hantavirus, en EE.UU., y diversos países de América del Sur (ya descripto en este capítulo). Filoviridae. Los filovirus incluyen los agentes causales de las fiebres hemorrágicas de Ebola y de Marburg. Estos filovirus son de apariencia muy exótica cuando se observan por microscopía electrónica. El virus de Marburg fue reconocido en 1967 cuando una epidemia letal de SFHV se produjo en Marburg, Alemania, en trabajadores de laboratorio expuestos a la sangre y tejidos de monos africanos que habían sido importados de Uganda. Se produjo una transmisión secundaria al personal médico y familiares de las víctimas. En total se infectaron 31 pacientes, de los cuales murieron nueve. El virus de Marburg se asocia con casos esporádicos y fatales en residentes y viajeros en el sudeste africano. El virus Ebola está relacionado con el virus de Marburg; se reconoció inicialmente en asociación con brotes explosivos que ocurrieron en forma simultanea en 1976 en pequeñas comunidades en Zaire y Sudan. Se produjo una transmisión secundaria significativa por el uso de material no esterilizado. A partir de allí han surgido casos esporádicos en distintos países, incluyendo EE.UU. Es poco lo que se conoce de la historia natural de los filovirus. Flaviviridae. Los flavivirus incluyen los agentes de la Fiebre amarilla, encontrada en el Africa tropical y en Sudamérica; y del dengue, distribuido en América, Asia y Africa. Ambos son trasmitidos por los mosquitos. Cuadro clínico Los agentes productores de SFHV producen enfermedades de gravedad variable en los individuos infectados. La naturaleza exacta de la enfermedad depende de la virulencia del virus y de las características de la cepa, rutas de exposición, dosis y factores del huésped. Por ejemplo, el dengue se observa en pacientes expuestos previamente a serotipos heterólogos del virus. El órgano blanco en los SFHV es el lecho vascular; por lo que el hallazgo clínico dominante habitualmente es la consecuencia del daño microvascular y los cambios en la permeabilidad vascular. Los síntomas de presentación son fiebre, mialgias y postración; el examen clínico sólo revela inyección

conjuntival, hipotensión, rash y hemorragia petequial. En el periodo de estado, los pacientes pueden presentar shock y sangrado generalizado por las membranas mucosas, y en general se evidencian signos de compromiso neurológico, hematopoyético y/o pulmonar. El compromiso hepático es común, pero el cuadro clínico dominado por la ictericia y otras evidencias de fallo hepático se observa sólo en un pequeño porcentaje de pacientes con Fiebre del Valle del Rift, Fiebre hemorrágica Crimea-Congo, Fiebre de Marburg, Fiebre hemorrágica de Ebola y Fiebre amarilla. La falla renal es proporcional al compromiso cardiovascular, excepto en las infecciones por Hantavirus, en la cual es parte integral del cuadro clínico. La mortalidad de los SFHV varía entre el 5 y el 20% en los casos reconocidos. La Fiebre de Ebola puede alcanzar una mortalidad del 90%. Las características clínicas de los distintos SFHV son variables. Los pacientes con fiebre de Lassa tienen pocas manifestaciones hemorrágicas y pocas complicaciones neurológicas, que ocurren sólo en forma tardía y en los pacientes más graves. La sordera es una secuela frecuente de la forma severa de la enfermedad. En los arenavirus sudamericanos, las manifestaciones neurológicas y hemorrágicas son mucho más prominentes. El virus del Valle del Rift es primariamente hepatotrópico, la enfermedad hemorrágica sólo se ve en algunos casos. La fiebre hemorrágica de Crimea-Congo, por su parte, se asocia con coagulación intravascular diseminada severa; y como el sangrado se produce en la fase infectiva de la enfermedad, el contacto con la sangre es particularmente riesgoso, habiéndose descripto varios brotes nosocomiales. Ya se describieron las características de la enfermedad cardiopulmonar por Hantavirus. Dentro de los flavivirus, el virus de la Fiebre amarilla es hepatotrópico, se han descripto hemorragias digestivas graves asociadas con esta enfermedad. Los pacientes con Fiebre amarilla desarrollan un cuadro similar al Síndrome hepatorenal. El dengue es particularmente grave en niños, asumiéndose que las manifestaciones clínicas resultan de un mecanismo inmunopatológico desencadenado por infecciones secuenciales con diferentes serotipos del virus. Rara vez el virus del dengue puede producir fiebre hemorrágica en adultos y en primoinfecciones. Diagnóstico La distribución natural y la circulación de los SFHV está restringida geográficamente y ligada a la ecología de las especies reservorio y vectores. Por ello, se debe tener un alto índice de sospecha y establecer una detallada historia de residencia y viajes para establecer el diagnóstico de enfermedades producidas por los virus productores de los SFHV. Los pacientes con infecciones por arenavirus y hantavirus generalmente recuerdan haber estado en contacto con roedores durante el periodo de incubación. Los hallazgos de laboratorio pueden ser de utilidad, aunque varían de enfermedad en enfermedad. La leucopenia puede ser sugestiva, pero en algunos pacientes, el recuento de glóbulos blancos puede ser normal o aun estar elevado. La trombocitopenia es un componente de muchos SFHV, pero su magnitud es variable. La proteinuria o la hematuria son comunes en los SFHV, y su ausencia prácticamente descarta la Fiebre hemorrágica argentina, la Fiebre hemorrágica boliviana y las infecciones por Hantavirus. El hematocrito generalmente está aumentado como consecuencia del síndrome de pérdida capilar. Las enzimas hepáticas frecuentemente están elevadas. El diagnóstico definitivo en un caso individual se basa en el reconocimiento viral específico. Muchos pacientes tienen viremia detectable a la presentación. Pueden ser detectados e

identificados los virus infectivos o antígenos virales por una serie de estudios utilizando suero fresco o congelado. Puede ser evidenciada la respuesta de anticuerpos IgM mediante exámenes de ELISA durante la fase aguda de la enfermedad, así como la respectiva seroconversión en el tiempo. Se deben tomar precauciones apropiadas en la colección, manipuleo, transporte y procesamiento de las muestras diagnósticas, para evitar infecciones hospitalarias. Tratamiento Los pacientes con SFHV requieren una estricta supervisión, y algunos deben ser ingresados a terapia intensiva. Debido a que la patogénesis de los SFHV no es totalmente conocida y es limitada la disponibilidad de drogas antivirales específicas, el tratamiento es en gran parte de soporte. El cuidado es esencialmente el mismo que el convencional que se brinda a pacientes con otras causas de fallo multisistémico. El desafío es proveer el soporte adecuado minimizando el riesgo de infección a otros pacientes y al personal médico. El manejo de la hipotensión y del shock es dificultoso. Los pacientes generalmente están deshidratados por calor, fiebre, anorexia, vómitos y diarreas. Presentan pérdidas del volumen intravascular a través de hemorragias o aumento de la permeabilidad vascular. Sin embargo, estos pacientes generalmente responden mal al aporte de fluidos y rápidamente pueden desarrollar edema pulmonar, posiblemente debido a la presencia de fallo cardiaco asociado y aumento de la permeabilidad vascular pulmonar. Aunque no han sido evaluadas críticamente en estos enfermos, la dopamina y la noradrenalina podrían ser drogas de elección para el tratamiento de la vasodilatación sistémica. El manejo del sangrado es controvertido. Observaciones clínicas no controladas soportan la administración de plasma fresco congelado, concentrados de factores de coagulación y plaquetas, así como el empleo precoz de heparina para la profilaxis de la CID. En ausencia de evidencias definitivas, las manifestaciones hemorrágicas leves no deben ser tratadas. La hemorragia severa hace necesario el empleo de un reemplazo apropiado de sangre o plasma. La ribavirina es un nucleósido con amplias propiedades antivirales, y se ha demostrado de valor en algunos SFHV. La ribavirina reduce la mortalidad por Fiebre de Lassa en pacientes de alto riesgo, para los cuales se aconseja un tratamiento inicial con ribavirina 30 mg/kg por vía IV, seguido por 15 mg/kg cada seis horas por cuatro días, y luego 7,5 mg/kg cada ocho horas por seis días más. El tratamiento es más efectivo si se inicia dentro de los siete días del inicio de los síntomas. Los únicos efectos colaterales significativos de la droga son la anemia e hiperbilirrubinemia relacionados con hemólisis, y un bloqueo reversible de la eritropoyesis. La droga está siendo utilizada en otros SFHV, incluyendo la Fiebre hemorrágica argentina, las infecciones por Hantavirus y la fiebre del Valle del Rift. La droga es inefectiva contra filovirus y flavivirus. La inmunización pasiva tiene un lugar en el tratamiento de ciertos SFHV. La Fiebre hemorrágica argentina responde al tratamiento con dos o más unidades de plasma de convaleciente que presenten una adecuada cantidad de anticuerpos neutralizantes, siempre que se administren dentro de los ocho días del inicio de la enfermedad. La inmunización pasiva también es útil en el tratamiento de la Fiebre hemorrágica boliviana.

En el futuro, anticuerpos monoclonales diseñados por recombinación pueden estar disponibles para la inmunización pasiva específica contra los agentes productores de SFHV. La única vacuna establecida y aceptada contra las infecciones virales hemorrágicas es la vacuna contra el virus de la Fiebre amarilla, cuya aplicación es mandatoria para viajeros que se dirigen a áreas endémicas de Africa y Sudamérica. Para la profilaxis contra la Fiebre hemorrágica argentina, se dispone de una vacuna a virus vivos atenuados (Candid), desarrollada en Argentina y disponible en nuestro país. BIBLIOGRAFIA Binkley C., Cinti S., Simeone D.: Bacillus anthracis as an agent of bioterrorism: a review emphasizing surgical treatment. Ann Surg 236:9-2002 Bogucki S., Weir S.: Pulmonary manifestations of intentionally released chemical and biological agents. Clin Chest Med 23:777-2002 CDC: Investigation of anthrax associated with intentional exposure and interim public health guidelines. MMWR 50:889-2001 CDC: Investigation of bioterrorism-related anthrax and interim guidelines for clinical evaluation of persons with possible anthrax. MMWR 50:941-2001 Chang M., Glynn M., Groseclose S.: Endemic, notifiable bioterrorism related diseases, United States, 1992-1999. Emerg Infect Dis 9:556-2003 Cook R., Ashton R., Aughenbaugh G.: Septic pulmonary embolism. Chest 128:162-2005 Cunha B.: Anthrax, tularemia, plague, ebola or smallpox as agents of bioterrorism: recognition in the emergency room. Clin Microbiol Infect 8:489-2002 Dennis D., Inglesby T., Henderson D.: for the Working Group on Civilian Biodefense: Tularemia as a biological weapon: medical and public health management. JAMA 285:2763-2001 Eachempati S., Flomenbaum N., Barie P.: Biological warfare: current concers for the health care provider. J Trauma 52:179-2002 Fidler D.: The malevolent use of microbes and the rule of law: legal challenges presented by bioterrorism. Clin Infect Dis 33:686-2001 Henderson D., Inglesby T., Bartlett J. for the Working Group on Civilian Biodefense: Smallpox as a biological weapon: medical and public health management. JAMA 281:2127-1999 Inglesby T., Henderson D., Bartlett J., for the Working Group on Civilian Biodefense: Anthrax as a biological weapon. JAMA 281:1735-1999 Inglesby T., Dennis D., Henderson D. for the Working Group on Civilian Biodefense: Plague as a biological weapon: medical and public health management. JAMA 283:2281-2000 Jernigan D., Raghunathan P., Bell B., and the National Anthrax Epidemiologic Investigation Team: Investigation of bioterrorism-related anthrax, United States, 2001: epidemiologic findings. Emerg Infect Dis 8:1019-2002 Karwa M., Bronzert P., Kvetan V.: Bioterrorism and critical care. Crit Care Clin 19:279-2003 Karwa M., Currie B., Kvetan V.: Bioterrorism: preparing for the impossible or the improbable. Crit Care Med 33: Suppl 1: S75-2005 Marik P., Bowles S.: Management of patients exposed to biological and chemical warfare agents. J Intens Care Med 17:147-2002 Pavilin J., Gilchrist M., Osweiler G.: Diagnostic analyses of biological agent-caused syndromes: laboratory and technical assistance. Emerg Med Clin N Am 20:331-2002 Tegnell A., Wahren B., Elgh F.: Smallpox: eradicated, but a growing terror threat. Clin Microbiol Infect 8:504-2002

ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR NEUROTOXINAS El presente artículo es una actualización al mes de enero del 2006 del Capítulo de los Dres. Jorge A. San Juan, Oscar A. Villar, Héctor M. Perelmutter, Roberto L. Gonzalez, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

TETANOS ETIOLOGÍA El agente etiológico del tétanos es el Clostridium tetanii, bacilo Gram positivo esporulado, anaerobio estricto. El Clostridium tetanii está distribuido en forma universal en todos los suelos. La bacteria presenta dos fases: una de resistencia, esporulada, en el medio ambiente y otra infectante o vegetativa. El pasaje de una forma a otra está condicionado por la disminución del potencial redox en el medio en que se encuentra la espora, siendo dicho descenso un hecho fundamental que permite el pasaje a la forma vegetativa, única productora de la toxina.

EPIDEMIOLOGÍA En el mundo se denuncian alrededor de 1.000.000 de casos de tétanos por año, lo que es indicativo de la persistencia de esta grave enfermedad. Paradójicamente, hace más de 100 años que fue descripta la eficacia absoluta de la vacunación para su prevención, pese a lo cual, aún en la actualidad, el número de casos es elevado. Muchos autores consideran que el tétanos es “una enfermedad inexcusable en los países occidentales, completamente prevenible por la inmunización de rutina en los niños y la revacunación en los adultos”.

PUERTA DE ENTRADA El Clostridium tetanii penetra en el 65% de los casos por heridas cutáneo-mucosas, la mayoría de las cuales son de poca envergadura, al punto que en general no son jerarquizadas por el paciente, quien no requiere atención médica. De tal forma, la herida y su contaminación quedan libradas a la evolución natural. Los esporos pueden sobrevivir en el organismo meses o años y causar enfermedad en forma tardía, luego que un trauma menor cambia las condiciones locales. Otras puertas de entrada, consideradas de alto riesgo, incluyen las quemaduras, las heridas quirúrgicas, las lesiones en los traumatizados, las maniobras abortivas, las inyecciones

intramusculares, las inyecciones en adictos intravenosos y las heridas del cordón umbilical. Estas lesiones se consideran de alto riesgo por cuanto en general producen formas más graves de enfermedad, con una elevada mortalidad.

FISIOPATOLOGÍA La bacteria, en su forma vegetativa, produce una toxina que es la responsable de la enfermedad. La toxina tetánica está constituida por dos unidades, la tetanoespasmina, verdadera toxina tetánica responsable de la sintomatología, y la tetanolisina, con actividad de hemolisina, y de la cual se desconoce su rol en la enfermedad. La tetanoespasmina entra al sistema nervioso central desde el sitio de inoculación a través de la unión neuromuscular de una neurona motora alfa. La toxina también se puede difundir por vía hematógena desde el sitio inicial de producción hacia otras uniones mioneurales a través del organismo. Una vez en el interior de la fibra nerviosa, avanza por trasporte axonal retrógrado a una velocidad de 75-250 mm/día hacia el cuerpo celular de la motoneurona dentro de la médula espinal y el tronco encefálico. Dependiendo de la longitud del nervio, este proceso toma entre dos y 14 días. En el sistema nervioso central, la toxina difunde en los espacios extracelulares y pasa transinapticamente a otras neuronas, en particular las neuronas presinápticas inhibitorias. La toxina previene la liberación de los neurotrasmisores inhibitorios glicina y GABA desde estas neuronas. Con la interrupción de los impulsos inhibitorios, aumenta el potencial de acción de reposo de la neurona motora, resultando en contracción muscular y rigidez, evidenciados por la contracción simultánea y sostenida de los músculos agonistas y antagonistas, característico del tétanos (espasmo tetánico). La tetanoespasmina también puede producir, en el tétanos severo, una contracción muscular espontánea en ausencia de un potencial de acción nervioso aferente. La tetanoespasmina también tiene un efecto desinhibitorio sobre el sistema nervioso autónomo. El estado hipersimpático más comúnmente observado es causado por la pérdida del control inhibitorio de la secreción de catecolaminas por la médula adrenal a nivel espinal. El efecto de la toxina parece ser permanente. La recuperación requiere de la eliminación de la terminación nerviosa y la formación de una nueva sinapsis, proceso que en general toma cuatro semanas.

CUADRO CLÍNICO Y CLASIFICACIÓN La clasificación del tétanos se establece en base al tiempo de presentación de los síntomas en relación al momento probable de la inoculación, y a la progresión de la sintomatología (Tabla 1).

Tabla 1. Clasificación del tétanos. Contracturas clónicas Forma clínica Período de incubación SUBAGUDO 12 o más días AGUDO 6-11 días

Presencia Período de generalización Más de 48 hs. No 24-48 horas Sí

SOBREAGUDO

Menos de 24 horas

1 a 5 días

Sí

Intensidad

+ y ++ ++ y +++

Aparición

Espontánea o provocada Espontánea o provocada

Frecuencia

Baja Alta

El tétanos subagudo presenta un período de incubación de 12 o más días desde el momento de la lesión hasta la aparición del trismus, que constituye la primera manifestación clínica. Habitualmente tiene un período de generalización de alrededor de 48 horas o más. Este período de generalización es el que transcurre desde la presencia del trismus hasta la aparición de contracturas en otros grupos musculares. En general, estos pacientes no suelen tener contracturas clónicas espontáneamente ni ante la estimulación. En algunos casos, éstas son muy aisladas y fácilmente controlables. El tétanos agudo presenta un período de incubación que oscila entre seis y 11 días. El proceso de generalización se lleva a cabo entre 24 y 48 horas, existiendo habitualmente contracturas clónicas espontáneas o desencadenadas por la estimulación. El tétanos sobreagudo presenta un período de incubación corto, que oscila entre uno y cinco días. Generalmente transcurren menos de 24 horas entre el trismus y la generalización. Esta forma presenta una elevada frecuencia de contracturas clónicas, muchas veces espontaneas. La presencia de contracturas subintrantes y de opistótonos es característica de esta forma clínica. Además de esta clasificación basada en el carácter evolutivo y la gravedad del proceso, también se han descrito en el tétanos dos formas clínicas en función de su extensión, conocidas como forma localizada y forma generalizada. Por último, existe una forma que afecta al neonato, el tetanos neonatorum. La forma localizada es aquélla que se manifiesta en un grupo muscular definido y que no compromete al resto del organismo. Esta forma es característica de los pacientes con vacunación previa incompleta, lo cual permite limitar la enfermedad. El trismus, consecuencia de la contractura de los músculos maseteros, puede o no estar presente, no siendo frecuente. Las formas localizadas pueden afectar la cabeza, dando origen a la forma cefálica, y los miembros. El tétanos cefálico generalmente está relacionado con lesiones localizadas en la región de la cara o con una otitis media crónica, y se suele manifestar por el compromiso de alguno de los nervios craneales, incluyendo el III, IV, VII, IX, X y XII. El par más frecuentemente afectado es el facial (VII). Rara vez se afectan los músculos extraoculares, produciendo el tétanos oftalmopléjico. La forma de afectación de los miembros se limita a solo un miembro, en general en relación con una lesión distal. Las formas localizadas en general son de buen pronóstico, no requiriendo más que medidas de sostén y observación.

El tétanos generalizado es la forma más grave, presentando una elevada incidencia de complicaciones y un largo período de internación. La forma característica de comienzo de la enfermedad es la aparición del trismus. El trismus es el resultado de la contractura sostenida de la musculatura facial y del cuello, es irreductible y da origen a la característica risa sardónica. La irreductibilidad, la aparición en forma espontánea y la ausencia de dolor permiten diferenciar el trismus del tétanos del producido por otras patologías. Otro hallazgo clínico frecuente y de gran importancia por su gravedad es el espasmo laríngeo. El mismo es el resultado de la contractura de la musculatura laríngea, y puede conducir a la muerte por asfixia. Puede aparecer en forma brusca, y es característico del tétanos. La risa sardónica, de rara observación, es el resultado de la contracción sostenida y la rigidez de los músculos faciales. En la forma más grave del compromiso generalizado, el paciente se presenta en opistótonos, con contractura clónica en flexión de los miembros superiores y en extensión de los inferiores, asociado a contractura de la musculatura paravertebral. En ocasiones el proceso es subintrante, con una repetición secuencial del proceso de contracción. En el tétanos generalizado puede aparecer un síndrome hiperadrenérgico caracterizado por la presencia de hipertensión lábil, taquicardia, taquipnea, fiebre, vasoconstricción periférica, sudoración profusa y arritmias cardíacas. Es producido por el aumento de la secreción de catecolaminas, lo que hace que el proceso pueda simular un feocromocitoma. Estas manifestaciones vegetativas pueden poner en riesgo la vida del paciente. La muerte súbita puede ser el efecto terminal de estos episodios. Las manifestaciones parasimpáticas de la disfunción autonómica, tales como la bradicardia y la hipotensión, pueden ocurrir, pero son raras. El tetanos neonatorum ocurre habitualmente en países en desarrollo, donde se carece de programas de vacunación y donde existen pobres condiciones de control obstétrico. El mismo se asocia con la contaminación del cordón umbilical en el nacimiento, en madres no vacunadas o inadecuadamente vacunadas. El proceso comúnmente se produce dentro de los diez días del nacimiento y en general cuando se reconoce ya se ha generalizado. Se manifiesta por debilidad generalizada, incapacidad de succionar e irritabilidad. Con la progresión de la enfermedad el neonato presenta rigidez con espasmos intermitentes, resultando en la característica postura en opistótonos. El tetanos neonatorum tiene un mal pronóstico, aun en los sobrevivientes, ya que comúnmente se complica con retardo de crecimiento y mental. En la División Terapia Intensiva del Hospital Muñiz de Buenos Aires se asistieron, entre los años 1979 y 1997, 574 pacientes con tétanos, de los cuales 568 (98,9 %) presentaron la forma generalizada, y solamente 6 (1,1 %), la forma localizada de la enfermedad. De los pacientes con tétanos generalizado, 237 presentaron la forma sobreaguda, 166 la forma aguda y 165 la forma subaguda. Hubo 4 tétanos exclusivamente cefálicos y 2 con afectación de los miembros.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El diagnóstico del tétanos es clínico, basado en la historia y en el examen físico. El Clostridium se puede recuperar de la herida en menos del 30% de los casos, pero aun así, el hallazgo del microorganismo no prueba el diagnóstico, ya que el mismo puede ser parte de la flora de las heridas. Una historia de adecuada inmunización, o un nivel de anticuerpos séricos de más de 0,01 UI/ml hacen el diagnóstico muy improbable. Es habitual que el tétanos se inicie con el trismus, el cual puede persistir horas o días como manifestación única. En estos casos es necesario establecer el diagnóstico diferencial con múltiples otras patologías, que incluyen los flemones de la cavidad oral o de los espacios periorales, la artritis de la articulación temporomandibular, los traumatismos de la cara o la intoxicación por metoclopramida. Como ya se destacó, el trismus del tétanos se caracteriza por ser irreductible, aparecer en forma espontánea y ser indoloro. Cuando el paciente se presenta con una forma generalizada, es necesario establecer el diagnóstico diferencial con muchos otros procesos patológicos, incluyendo episodios de histeria, crisis de tetania por hipocalcemia, rabia, abdomen agudo, meningoencefalitis, parálisis facial, etc. Cada uno de estos procesos presenta antecedentes y características clínicas particulares. Como datos distintivos que ayudan a establecer el diagnóstico de tétanos se debe recordar que ésta es una enfermedad que cursa sin fiebre, excepto que existan infecciones agregadas o un gran componente vegetativo; y que el paciente está lucido durante el padecimiento.

COMPLICACIONES Las complicaciones respiratorias, tales como neumonía, neumotórax, embolismo pulmonar y atelectasias, son causas comunes de morbilidad en los pacientes con tétanos. La insuficiencia respiratoria aguda se produce precozmente en el curso de la enfermedad. En efecto, la insuficiencia respiratoria fue la causa principal de muerte en pacientes con tétanos antes del uso de los agentes bloqueantes neuromusculares y la ventilación mecánica. La lesión hipóxica del sistema nervioso central es una consecuencia potencialmente grave de la falla respiratoria. En la actualidad, el fallo hemodinámico producido por la inestabilidad autonómica y las infecciones nosocomiales son las causas mayores de mortalidad en los pacientes que son manejados en terapia intensiva. El paro cardiaco imprevisto, causado por hiperactividad adrenérgica, es una complicación relativamente frecuente. Los ancianos tienen un alto riesgo de presentar infarto de miocardio debido a la combinación de ateroesclerosis e hiperactividad autonómica. Los espasmos musculares del tétanos pueden asociarse con rabddomiólisis, que resulta en hipercalemia y fallo renal agudo. Los espasmos musculares pueden ser tan severos que pueden producir fracturas vertebrales, en particulares en ancianos con osteoporosis preexistente. Las complicaciones gastrointestinales pueden incluir ileo y ulceras gástricas. La hemorragia digestiva por erosiones gástricas es frecuente, por lo que estos enfermos deben recibir profilaxis adecuada.

PROFILAXIS El uso difundido de la profilaxis ha resultado en una declinación significativa de la incidencia de esta enfermedad. Se recomienda que la inmunización primaria sea iniciada durante la infancia con la inyección intramuscular de DTaP a los dos, cuatro, seis y 15 meses de edad, con un refuerzo a los 4-6 años. Se deben realizar refuerzos adicionales con toxoide tetánico cada 10 años, después de la última dosis. En adultos y niños de más de siete años, la primera vacunación se debe realizar con toxoide tetánico intramuscular. La segunda dosis se administrará cuatro a ocho semanas después, y la tercera dosis seis a 12 meses después de la segunda dosis. En todo paciente con una lesión traumática es imperativo efectuar una adecuada profilaxis antitetánica, siguiendo el esquema propuesto en el Programa Nacional de Vacunación -2003- (Tabla 2). El mismo se basa en el tipo de herida y las características de la inmunización previa. Tabla 2. Esquema recomendado según el tipo de herida y antecedentes de vacunación. Historia de vacunación

Herida limpia TT o dT∗ Ig. específica Esquema básico incompleto (menos de tres Si No dosis) o esquema desconocido∗∗ Esquema básico completo (tres dosis o No∗∗∗ No más) ∗∗

Otras heridas TT o dT∗ Ig. específica Si Si No∗∗∗∗

No

∗ En niños >7 años, adolescentes y adultos: antitetánica o preferiblemente doble adultos En niños 90% de eliminación de la droga, y la eliminación total se produce al cabo de 7 T ½. Por esta razón, el intervalo de dosis de una droga habitualmente es tres a cuatro vidas medias. En los pacientes en UTI, la eliminación anormal tiende a prolongar la vida media de los antibióticos, aunque en algunos casos dicha eliminación puede ser más rápida. En ambas situaciones se debe prestar particular atención a los ajustes de dosis y de intervalos de dosificación. Muchos antibióticos (aminoglucósidos, quinolonas, tetraciclinas, vancomicina, sulfonamidas, anfotericina) son eliminados primariamente por filtración glomerular. La hipoperfusión renal por depleción de fluido intravascular o por estados de shock puede disminuir substancialmente la filtración glomerular. La fase hiperdinámica de los grandes quemados y sépticos sin shock, se puede asociar con un aumento del clearance de filtración glomerular. La pérdida masiva de fluidos a través de las quemaduras también puede asociarse con una sustancial pérdida de aminoglucósidos por la superficie corporal. La mayoría de los β lactámicos, en adición a la filtración glomerular, también presentan un componente sustancial de secreción tubular. La lesión renal también altera el clearance de estas drogas. Con respecto a la función renal, generalmente no son requeridos ajustes de dosis hasta que el ClCr disminuye a 99,9% como exige la definición de bactericida. La determinación microbiológica in vitro de un agente bacteriano como bactericida o bacteriostático puede ser influenciada por las condiciones de crecimiento, la densidad bacteriana, la duración del test y la extensión de la reducción en el número de bacterias. La definición clínica, por su parte, es más arbitraria aún. La concentración bactericida mínima (CBM) y la concentración inhibitoria mínima (CIM) continúan siendo los parámetros farmacodinámicos más importantes utilizados para caracterizar la actividad de una droga en el laboratorio clínico. La CIM se define como la mínima concentración de antibiótico que evita que una suspensión clara de 105 ufc/ml se enturbie luego de una incubación nocturna; la turbidez habitualmente implica al menos un aumento de 10 veces en la densidad

bacteriana. Debido a que las suspensiones bacterianas claras deben tener una densidad bacteriana de menos de 105 ufc/ml, la CIM determinada por el método de dilución también puede ser bactericida. Si la concentración mínima del antibiótico que evita el enturbiamiento produce a su vez un descenso de la densidad bacteriana desde 105 al menos a 102 ufc/ml (reducción en el inóculo bacteriano del 99,9%), la CIM que evita el enturbiamiento también es la CBM. Para las drogas bactericidas, la CBM habitualmente es la misma y nunca más de cuatro veces la CIM. En contraste, la CBM de las drogas bacteriostáticas es varias veces más alta que la CIM. Las guías para realizar los exámenes de determinación de la actividad del antibiótico fueron publicadas en 1999 por el NCCLS. La metodología para la determinación de la CBM incluye un inóculo de >5 x 105 cfu/ml, y un volumen de subcultivo de 0,1 ml para predecir adecuadamente si el ≥99,9% de las bacterias serán muertas. Aunque una reducción del ≥99,9% en la densidad de bacterias viables en un periodo de 18-24 horas es la definición aceptada de bactericida, no existen evidencias de que este nivel de muerte sea predictivo de una mayor utilidad clínica. Se debe tener en cuenta que la extensión del periodo de incubación de 18-24 horas a 36 horas o incluso 48 horas puede cambiar la clasificación de muchos agentes antibacterianos de bacteriostáticos a bactericida, o viceversa. Las condiciones in vitro precitadas son muy diferentes de aquellas esperadas en el lugar de infección, donde el medio frecuentemente es ácido y anaeróbico, y las proteínas tisulares se pueden unir en una cantidad variable a la droga. La CIM y la CBM, que son determinadas en puntos fijos en el tiempo luego de la exposición a concentraciones de la droga que permanecen constantes a través de todo el periodo de incubación, no provén información sobre el curso en el tiempo de los efectos antimicrobianos de los niveles fluctuantes que existen en un paciente tratado con esta droga. En adición, la CIM y la CBM son medidas contra un inóculo bacteriano estándar (105 ufc/ml) que no necesariamente se corresponde con la densidad bacteriana en el lugar de infección. El inóculo in vitro, por otra parte, se encuentra en la fase exponencial de crecimiento, a diferencia de la mayoría de los organismos en una infección establecida, que se encuentran en una fase quiescente. La actividad bacteriostática ha sido definida como la presencia de una relación de CBM sobre CIM por encima de cuatro, pero numerosos problemas técnicos y otros factores pueden afectar la determinación de este cociente. Algunos de estos factores pueden tener un gran impacto en la interpretación de las situaciones in vivo. Los cultivos en fase estacionaria producen una disminución del índice de muerte en tal medida que la actividad bactericida de ciertos agentes antibacterianos puede ser eliminada. Las condiciones del test de CBM pueden afectar los resultados: se debe transferir una suficiente cantidad de antibiótico en los subcultivos para inhibir el crecimiento de los organismos sobrevivientes; la oxigenación, el pH, y la duración de la incubación o la temperatura pueden afectar los resultados. Algunos antibióticos de amplio espectro considerados bacteriostáticos pueden exhibir actividad bactericida contra algunas bacterias sobre la base de la determinación in vitro de los valores de CBM/CIM. A altas concentraciones, los agentes bacteriostáticos también pueden ser bactericidas contra ciertos organismos susceptibles. Los macrólidos son considerados como agentes bacteriostáticos clásicos, pero pueden demostrar actividad bactericida in vitro contra Streptococcus pyogenes y Streptococcus pneumoniae. En forma similar, los agentes antibacterianos que son considerados bactericidas pueden exhibir sólo actividad bacteriostática in vitro. A bajas

concentraciones, las drogas bactericidas pueden exhibir sólo actividad bacteriostática. Aunque todas las quinolonas son bactericidas, tienen una concentración única a la cual ejercen este efecto: el efecto paradójico de disminución de la curva de muerte a altas concentraciones probablemente sea el resultado de una inhibición dosis dependiente de la síntesis de ARN. La falta de eficacia en presencia de una carga bacteriana elevada ha sido demostrada in vivo para varios agentes bactericidas. Esto incluye la vancomicina y la cefotaxima en la endocarditis experimental debida a bacterias Gram positivas, y la penicilina en la infección experimental con Clostridium difficile y S. pyogenes. La CIM es una medida de la potencia de una droga antimicrobiana. Los aislamientos de una especie particular presentan varias CIM; las cepas sensibles tienen CIM relativamente bajas y las cepas resistentes tienen CIM relativamente altas. El punto de corte para la CIM (Ej. la CIM que separa las cepas sensibles y resistentes) tradicionalmente fue seleccionado por su capacidad de separar dos poblaciones distintas, una con una CIM por debajo del punto de corte (susceptible) y otra con una CIM por encima del punto de corte (resistente). Otro atributo del punto de corte fue la correspondencia con los niveles séricos obtenibles con una dosis estándar. Sin embargo, las concentraciones pueden ser más altas que los niveles séricos para las drogas que se concentrar en sitios intracelulares o en sitios excretorios, tales como la orina o la bilis; o pueden ser considerablemente más bajas que las séricas en focos excluidos, tales como el líquido cefalorraquídeo, el ojo, la próstata o el centro de un absceso. Por ejemplo, el punto de corte para la susceptibilidad a la azitromicina de 2 µg/ml, es significativamente más alto que el pico sérico habitual de 0,4 µg/ml, que habitualmente es útil para predecir la eficacia contra patógenos intracelulares tales como legionella, micoplasma y clamidia, pero puede ser problemático para patógenos extracelulares, tales como Streptococcus pneumoniae. En efecto, la droga se concentra fundamentalmente en sitios intracelulares. Efecto postantibiótico. Luego de una dosis de drogas bactericidas, el recuento bacteriano puede declinar en la porción inicial del intervalo de dosis cuando los niveles de droga no unida a proteínas exceden la CBM, como resultado tanto de los efectos de la droga como de los mecanismos de defensa del huésped. Cuando los niveles de droga libre caen por debajo de la CBM, pero aun exceden la CIM, el recuento bacteriano puede permanecer estable o continuar declinando como resultado de las defensas del huésped. Con una droga bacteriostática, cuando los niveles de droga están en exceso de la CIM, el recuento bacteriano declina como resultado de los mecanismos de defensa exclusivamente. Cuando los niveles de droga libre disminuyen por debajo de la CIM, cualquier efecto antibacteriano persistente puede ser el resultado de varias causas: 1. Una supresión persistente del crecimiento bacteriano luego de una breve exposición de la bacteria a un agente antibacteriano puede ocurrir aun en ausencia de mecanismos de defensa y se ha denominado efecto postantibiótico; 2. Luego de la exposición al antibiótico, los organismos pueden ser más susceptibles que las bacterias no tratadas a la actividad antibacteriana de los fagocitos, el denominado “efecto postantibiótico por acción de leucocitos”, y 3. Las concentraciones de drogas por debajo de la CIM pueden alterar la morfología bacteriana, disminuir la velocidad de crecimiento bacteriano, y prolongar el efecto postantibiótico. La concentración mínima de droga que

altera la morfología celular ha sido denominada “concentración antibacteriana mínima”. En un momento dado, los efectos residuales de la droga desaparecen y las bacterias persistentes comienzan a reasumir el crecimiento. La magnitud de crecimiento antes de la administración de la próxima dosis depende en parte del tiempo inherente de replicación del organismo, de los nutrientes disponibles en el tejido lesionado, y de las defensas del huésped. Por ejemplo, en ausencia de mecanismos de defensa, como ocurre en las vegetaciones de la endocarditis y en el líquido cefalorraquídeo en el inicio de la meningitis, los organismos pueden duplicarse cada 20 minutos, similar al tiempo de duplicación durante la fase logarítmica de crecimiento bajo condiciones óptimas in vitro. En forma ideal, la próxima dosis debe ser administrada antes que se produzca un recrecimiento clínicamente significativo, de modo que luego de múltiples dosis el tejido quede libre de bacterias. Si la dosis es muy espaciada, sin embargo, se puede producir un crecimiento bacteriano en la parte final de cada intervalo de dosis, con un fracaso en la eliminación del germen. El tamaño de la población bacteriana residual al final de cada intervalo de dosis, y en última instancia la eficacia del régimen antimicrobiano, dependerá de la interacción entre las bacterias, la droga y los factores del huésped, incluyendo: 1) el tamaño de la población bacteriana inicial – inóculo-, 2) la potencia (CIM y CBM) y características farmacocinéticas del agente antimicrobiano, 3) la magnitud de cualquier efecto bactericida, 4) la presencia de efecto postantibiótico, 5) la velocidad de crecimiento de los organismos persistentes, y 6) la presencia de mecanismos de defensa adecuados. Gran parte de la capacidad de una serie de antibióticos de lograr buenos resultados con dosis espaciadas en el tiempo se debe a la generación del efecto postantibiótico, durante el cual se produce la supresión persistente del crecimiento bacteriano mientras la concentración del antibiótico es subinhibitoria. Este fenómeno se observa en extensión variable in vivo con muchas combinaciones de antibióticos sobre organismos susceptibles. Los agentes con actividad sobre la pared bacteriana, con la excepción de los carbapenemes, tienen un efecto postantibiótico de menos de una hora con los cocos Gram positivos, y no tienen un efecto significativo sobre los bacilos Gram negativos. En contraste, los aminoglucósidos, fluoroquinolonas, clindamicina, metronidazol, y rifampicina tienden a tener un efecto postantibiótico prolongado contra los organismos susceptibles. Esto se debe a que los mismos inhiben la síntesis proteica de estas bacterias. A pesar de que el periodo de efecto postantibiótico asociado con la inhibición del crecimiento bacteriano no es equivalente a la actividad bactericida, los organismos con crecimiento inhibido tienen una mayor susceptibilidad a la eliminación por las defensas del huésped.

Mortalidad dependiente de concentración y de tiempo. La muerte bacteriana como resultado de la exposición a un antibiótico puede ser clasificada como dependiente de concentración o independiente de concentración (Fig. 1). Aunque el grado de muerte bacteriana producido por un determinado antimicrobiano es función de varios factores, incluyendo el agente seleccionado, el patógeno, y la concentración en el lugar de infección, es generalmente aceptado que el perfil de muerte de un agente es siempre el mismo.

Fig. 1.- Concentración sérica de un antibiótico en función del tiempo. Se observa el valor de la CIM, la curva de concentración, la concentración pico o máxima (C max), el tiempo sobre la CIM, y el área bajo la curva (AUC/CIM).

Las drogas antimicrobianas pueden ser divididas en tres grupos principales en base a características farmacodinámicas que afectan la eliminación bacteriana. El primer grupo son drogas que exhiben una acción bactericida que es dependiente del tiempo y que tiene escasa relación con la concentración de la droga sobre la CIM (antibióticos βlactámicos y vancomicina). Estas drogas tienen una acción bactericida relativamente lenta y un efecto postantibiótico corto o nulo; en esencia, estas drogas matan a las bacterias en forma más eficiente cuando la concentración permanece en exceso de la CIM del patógeno por un porcentaje específico del intervalo de dosis. El segundo grupo incluye drogas que exhiben una acción bactericida dependiente de concentración y un efecto postantibiótico prolongado (aminoglucósidos, fluoroquinolonas, daptomicina, metronidazol, azitromicina y ketólidos). Tanto la magnitud de la acción bactericida como la duración del efecto postantibiótico de estas drogas son dependientes de la concentración. En consecuencia, la cantidad de droga (Ej. concentración máxima –Cmax-) y el área bajo la curva de concentración en relación a la CIM (AUIC) más que la frecuencia de dosis, determinan la eficacia de estas drogas. El tercer grupo incluye drogas que son predominantemente bacteriostáticas y que

presentan un efecto postantibiótico moderado a prolongado (macrólidos, tetraciclinas, vancomicina, quinupristina-dalfopristina). Esta patente de actividad es descrita como dependiente del tiempo, con efectos persistentes dependientes de la concentración. Aunque ni los datos farmacocinéticos ni los valores de CIM solos pueden predecir con exactitud la respuesta bacteriológica en distintos escenarios clínicos, la integración de ambos, que constituye la farmacodinámica, pueden ser utilizados para aproximarse a lo que ocurrirá en la clínica. Desde un punto de vista farmacocinético, la muerte bacteriana puede ser caracterizada matemáticamente. Por ejemplo, el producto de la concentración y del tiempo puede ser reflejado por el término farmacocinético área bajo la curva de concentración/tiempo (AUC). En este sentido, la muerte bacteriana es una función de la AUC de la droga cuando se relaciona con la CIM. La relación de 24 horas AUC:CIM es la correlación farmacodinámica que puede ser utilizada para describir el curso en el tiempo de la actividad antimicrobiana y también para predecir la evolución clínica o microbiológica, e incluso el desarrollo de resistencia. En ciertas circunstancias, uno de los términos del producto (ya sea la concentración o el tiempo) contribuye de manera tan limitada al proceso de destrucción bacteriana que puede ser ignorado. El parámetro farmacodinámico puede ser simplificado, utilizando la relación Cmax/CIM o el tiempo en que la concentración sérica permanece por encima de la CIM (t > CIM). De que manera se produce esta simplificación depende de la patente de actividad bactericida demostrada por el agente (muerte dependiente de concentración o muerte dependiente de tiempo). Para los agentes que matan dependiendo de la concentración (aminoglucósidos, quinolonas) se utiliza la relación 24 horas AUC:CIM o la relación Cmax:CIM para correlacionar con la evolución in vivo. Para los agentes que matan dependiendo del tiempo (βlactámicos), la t > CIM se correlaciona mejor con la eficacia. Se debe tener en cuenta que para obtener los valores farmacodinámicos descriptos se deben tomar como base las concentraciones de droga libre. La unión a las proteínas es un importante factor que puede modificar la magnitud de los parámetros de farmacocinética/farmacodinamia. Acción bactericida dependiente de concentración. Los aminoglucósidos, fluoroquinolonas, metronidazol y anfotericina B exhiben una muerte dependiente de concentración. Con estas drogas, la magnitud de la actividad bactericida es máxima a la Cmax. A medida que la concentración de la droga disminuye, la magnitud de la actividad bactericida disminuye. Las dosis elevadas de la droga no sólo aumentan la velocidad de reducción del recuento bacteriano, sino también el periodo de tiempo de exposición de la droga a concentraciones bactericidas. Esta dependencia tanto de la magnitud como de la duración de la exposición a concentraciones bactericidas implica que estas drogas están influenciadas tanto por la Cmax como por la AUC; mientras que las drogas con actividad dependiente del tiempo, la magnitud de la actividad bactericida depende solamente del tiempo de exposición a la droga. Luego de que los niveles de droga en el sitio de infección caen por debajo de la CIM, existe una persistente supresión del crecimiento debido al efecto postantibiótico, la duración del cual es también dependiente de la concentración para los aminoglucósidos y fluoroquinolonas; cuanto más alta sea la concentración de la droga, mayor será la duración del efecto postantibiótico, y menor la población bacteriana residual en el momento de la próxima dosis.

Los regimenes de dosificación efectivos para los antibióticos dependientes de concentración requieren que tanto la AUC:MIC de 24 horas sea al menos 100 a 125 veces para los aminoglucósidos y las fluroquinolonas contra los bacilos Gram negativos y 25 a 30 veces para las fluoroquinolonas contra el S. pneumoniae, como que la relación Cmax:CIM para el agente causal sea mayor de 8 a 10. Varios estudios han demostrado que esta relación constituye el valor de predicción más importante de la curación, tanto clínica como microbiológica. En el caso de los aminoglucósidos, las estrategias de dosificación que maximizan la intensidad de la exposición a la droga, tal como administrar la dosis total diaria en una dosis única cada 24 horas más que administrar dosis menores divididas, maximiza la Cmax y posiblemente permite una mayor eficacia. Todos los aminoglucósidos tienen farmacocinética similar, pero existen grandes variaciones en la farmacocinética en individuos normales y en ciertas poblaciones de pacientes. Por ejemplo, el volumen de distribución tiende a estar elevado en pacientes críticos y el clearance está aumentado en niños, en pacientes con fibrosis quística, en el embarazo y en el periodo posparto, y está disminuido en la insuficiencia renal. En consecuencia, la medición de los niveles de aminoglucósidos es especialmente importante en el inicio del tratamiento, ajustándose luego las dosis para lograr niveles terapéuticos. Las quinolonas muestran un perfil bactericida similar, pero la toxicidad de este grupo, en primera instancia la neurotoxicidad con convulsiones, también se relaciona con el pico de concentración. Por esta razón, resulta inapropiado el empleo de dosis elevadas a intervalos prolongados. Cuando no se puede obtener una relación Cmax:CIM de al menos 10:1 o 12:1, no se debe ignorar la contribución del tiempo de exposición. En esta circunstancia, el parámetro que mejor se correlaciona con la eficacia será la relación 24 horas AUC:CIM. Se debe tener en cuenta que el objetivo farmacodinámico óptimo es específico para cada patógeno. Acción bactericida dependiente del tiempo. Los βlactámicos matan mejor a las bacterias cuando la concentración de la droga permanece constante por encima de la CIM. La concentración precisa necesaria por encima de la CIM en antibióticos con acción dependiente del tiempo continúa siendo controvertida, y puede depender de factores del huésped. Generalmente se admite que la concentración debe ser cuatro a seis veces la CIM, y por otra parte, existen evidencias que concentraciones elevadas por encima de la CIM aportan poco a la velocidad de muerte bacteriana, e incluso pueden ser contraproducentes. Bajo estas condiciones, la contribución realizada por el pico de concentración es mínima, y la relación entre farmacocinética y muerte bacteriana es sólo función del tiempo en que la concentración permanece por encima de la CIM. Como resultado, el objetivo de la terapéutica con estos agentes será mantener la concentración por encima de la CIM por un periodo lo más largo posible entre el intervalo de dosis. Esta categoría puede ser subdividida en base a que la mayoría de los organismos susceptibles presenten o no un efecto postantibiótico significativo desde el punto de vista clínico. Los carbapenemes demuestran un significativo efecto postantibiótico en organismos susceptibles, mientras que los βlactámicos y el aztreonan no lo tienen. Puesto que los βlactámicos, el aztreonan y los carbapenemes se distribuyen extracelularmente, la duración de tiempo en que el organismo está expuesto al antibiótico en forma excesiva con respecto a la CIM depende del tiempo en que la concentración de la droga en suero se encuentra por encima de la CIM. Las opciones para lograrlo incluyen la administración de pequeñas fracciones de la dosis total diaria en intervalos frecuentes; el empleo de grandes dosis; el empleo de

drogas con vida media prolongada, tal como la ceftriaxona que tiene una vida media de seis a ocho horas, o el empleo de infusiones intravenosas continuas. Debido a que se requieren aproximadamente cinco vidas medias para obtener un estado estable con la infusión continua, se recomienda la administración de una dosis de carga al inicio de la infusión para obtener una concentración terapéutica inmediata. Hasta disponer de mayor evidencia clínica, las extrapolaciones de la experiencia animal sugieren que en caso de neutropenia profunda, los niveles de penicilina y cefalosporinas deben exceder la CIM durante 90-100% del tiempo de intervalo entre las dosis para lograr la mayor eficacia clínica contra bacilos Gram negativos y estreptococo; pero sólo por el 50-60% del tiempo en el caso de estafilococo, debido que este es el único organismo sobre el cual las drogas inducen efectos prolongados persistentes. En pacientes no neutropénicos, sólo es necesario alcanzar niveles bacteriostáticos de droga, en cuyo caso los niveles deben exceder la CIM por sólo aproximadamente 20%, 25-30%, y 25-40% de los intervalos de dosis para los carbapenemes, penicilinas y cefalosporinas, respectivamente. Las diferencias en efecto se han atribuido a diferencias en la velocidad de muerte bacteriana, que es rápida con los carbapenemes y lenta con las cefalosporinas. El tiempo en que los niveles de antibióticos deben superar la CIM varía también con las especies bacterianas, siendo menor para el estafilococo, para el cual los βlactámicos tienen un efecto postantibiótico, que para el estreptococo y los bacilos Gram negativos, para los cuales no presentan efecto postantibiótico. En un estudio reciente se ha comprobado que para el caso particular de la Pseudomonas aeruginosa, para lograr un éxito microbiológico del 80% si se utiliza cefepime, la concentración del antibiótico debe permanecer 4,3 veces por encima de la CIM por el 83% del intervalo de dosis. En contraste con los antibióticos que exhiben una muerte dependiente de tiempo pero que no tienen efecto postantibiótico, la infusión continua de antibióticos con una curva de muerte dependiente del tiempo pero que tienen un efecto postantibiótico significativo para los organismos susceptibles no parece modificar significativamente su eficacia. Aunque existen ciertos datos farmacodinámicos conflictivos en relación a si los glicopéptidos exhiben una actividad predominantemente dependiente del tiempo o de la concentración, estudios que han utilizado un modelo in vivo de endocarditis han demostrado que estas drogas exhiben una actividad dependiente del tiempo. Actividad bacteriostática. Los macrólidos (eritromicina y claritromicina), la clindamicina y las tetraciclinas exhiben una escasa actividad dependiente de la concentración, pero estas drogas producen un prolongado efecto postantibiótico, que permite que las mismas sean efectivas cuando las concentraciones exceden la CIM por menos del 50% del intervalo de dosis. Los efectos antimicrobianos de los azalidos, azitromicina y los ketólidos se han caracterizado como dependientes de concentración. En el caso de la linezolida, una serie de estudios han demostrado que existen mayores chances de éxito con el empleo de este antibiótico, cuando la concentración plasmática permanece en exceso de la CIM por todo el intervalo de dosis. Agentes persistentes. Se denominan persistentes a un pequeño número de células (habitualmente menos del 0,1% del inóculo) que son capaces de sobrevivir a los efectos letales de los agentes antimicrobianos. Cuando los persistentes son reevaluados, son tan susceptibles como la cepa parental, y no sobrevive un número mayor de persistentes. Este fenómeno probablemente sea

causado por el hecho de que una pequeña proporción de células en el cultivo están latentes o replican muy lentamente. Debido a que la magnitud de muerte celular inducida por el antibiótico es proporcional a la velocidad de replicación, las células persistentes son muertas muy lentamente. En condiciones de ausencia de replicación, sólo las fluoroquinolonas muestran una significativa actividad bactericida y sólo sobre gérmenes Gram negativos. En bacterias de crecimiento lento, por su parte, sólo tienen efecto bactericida las quinolonas, aminoglucósidos, y carbapenemes, y exclusivamente sobre gérmenes Gram negativos. Efecto paradojal. El efecto paradojal es un fenómeno poco explicable en el cual la proporción de células sobrevivientes aumenta significativamente a medida que la concentración del antibiótico aumenta por encima de la CBM. Este fenómeno también se conoce como efecto Eagle. Este efecto es particularmente común con agentes activos contra la pared bacteriana, y también se ha descripto con los aminoglucósidos y las quinolonas en gérmenes Gram negativos. Para el caso de los βlactámicos, se ha propuesto que una alta concentración del antibiótico inhibe la síntesis proteica en un grado que impide el crecimiento necesario para que se exprese el efecto letal del mismo. Efecto inóculo. El efecto inóculo hace referencia a la disminución de la actividad bactericida observada cuando aumenta el tamaño del inóculo. El efecto inóculo para ciertos microorganismos ha sido atribuido a un aumento en la inactivación del antibiótico por enzimas tales como las βlactamasas. Sin embargo, el efecto inóculo está determinado, en su mayor parte, porque en los grandes inóculos las bacterias han alcanzado un estado estable de crecimiento, existiendo escasa replicación activa. Es probable que la fase estacionaria de las bacterias en las vegetaciones valvulares sea en parte responsable de las recaídas luego de la terapéutica, y explica la necesidad de tratamientos prolongados en las endocarditis infecciosas. Tolerancia. La tolerancia se define como la capacidad de los microorganismos de evadir el efecto letal de un agente antimicrobiano que normalmente es bactericida, sin modificar la actividad inhibitoria. La tolerancia es especialmente común con los agentes activos contra la pared celular, y se han descripto al menos cuatro tipos de tolerancia: persistencia, efecto paradojal, efecto inóculo y presencia de un sistema autolítico defectivo. La tolerancia fenotípica es un factor importante en la evaluación del efecto bactericida, y se define como la disminución de la susceptibilidad a un agente antimicrobiano que se manifiesta solo bajo ciertas condiciones de crecimiento. La tolerancia fenotípica es una propiedad que tienen virtualmente todas las cepas de bacterias. Debido a que las condiciones de crecimiento son una parte integral de los tests bactericidas y pueden determinar la tolerancia fenotípica, es importante que dichas condiciones in vitro sean rigurosamente definidas. La importancia clínica de la tolerancia es controvertida, en parte debido a la dificultad para definir y determinar la tolerancia en el laboratorio. Los dos estudios clínicos realizados se refieren a bacteriemia estafilocócica y endocarditis, y ambos concluyen que aunque la respuesta clínica en pacientes con endocarditis es menor cuando se tratan infecciones producidas por cepas tolerantes, la evolución final y la mortalidad es igual que en el caso de infecciones con cepas no tolerantes. No hay diferencias en la respuesta clínica asociada con la presencia de tolerancia en los pacientes con bacteriemia que no tienen endocarditis.

PRESCRIPCION DE ANTIBIOTICOS EN EL PACIENTE CRITICO El objetivo de la prescripción de antimicrobianos es lograr una concentración activa efectiva de la droga que produzca la curación clínica, evitando a la vez la toxicidad asociada con el fármaco utilizado. Las concentraciones efectivas de drogas se obtienen cuando se mantienen niveles por encima de la concentración inhibitoria mínima (CIM) o de la concentración bactericida mínima (CBM) del organismo infectante por periodos variables del intervalo de dosis. La respuesta inflamatoria asociada con la enfermedad crítica, en particular la sepsis, involucra la liberación de citoquinas y otros mediadores, daño endotelial y cambios en la permeabilidad capilar. La respuesta de fase aguda produce una disminución rápida de los niveles de albúmina sérica. Incluido en la respuesta global se encuentra el pasaje de fluidos al intersticio, con la creación de un tercer espacio. Durante la sepsis, el volumen minuto cardiaco es alto. Como consecuencia se produce un aumento del clearance de creatinina excepto que se asocie un fallo renal y/o hepático. El deterioro renal y hepático produce una prolongación de la vida media de las drogas, disminución del clearance y acumulación de las mismas. Por ello, la prescripción de antimicrobianos en los pacientes con respuesta inflamatoria sistémica debe tener en cuenta los efectos opuestos del aumento del clearance de drogas y el aumento del volumen de distribución que producen una disminución de la concentración sérica de la droga, y la disfunción orgánica que resulta en el aumento de dicha concentración (Fig. 2). En diferentes estadios del proceso de enfermedad, los requerimientos de antibióticos de los pacientes críticos pueden ser variables, y diferir significativamente de las recomendaciones establecidas para pacientes no críticos. Sepsis Aumento del índice cardiaco

Aumento de la permeabilidad capilar

Aumento de Aumento del volumen los clearances de distribución Disminución de la concentración sérica de la droga

Disfunción orgánica

Prolongación Disminución de de la T 1/2 los clearances Aumento de la concentración sérica de la droga

Fig. 2. Efectos de la sepsis en la concentración sérica de las drogas.

EMPLEO DE COMBINACIONES DE ANTIBIÓTICOS El uso de múltiples antibióticos es común en las Unidades de Terapia Intensiva. Existen una serie de razones que intentan justificar esta conducta. La más común es que los pacientes en UTI generalmente tienen infecciones graves que deben ser tratadas sobre una base empírica. En esta

circunstancia, el no tratar al organismo causal puede disminuir materialmente la probabilidad de sobrevida. Aunque se dispone de antibióticos de amplio espectro, solo rara vez todos los patógenos probables pueden ser cubiertos en forma efectiva por un agente único. Sin embargo, es muy raro que se requieran más de dos. La sepsis en pacientes neutropénicos representa la mejor situación estudiada en la cual se aconseja el empleo de combinaciones de antibióticos. Una serie de datos de estudios multicéntricos sugieren que la evolución clínica mejora significativamente si los pacientes reciben un plan de terapia empírica de amplio espectro desde el inicio más que esperar hasta la identificación del agente causal. La evolución en tales pacientes mejora claramente si el organismo causal es afectado por el régimen empírico inicial y se asocia con mal pronóstico si no lo es. En neutropénicos, el riesgo de una infección secundaria es suficientemente alto como para que un régimen empírico exitoso deba ser continuado por un tiempo adecuado. En otros casos, sin embargo, el limitar el régimen a un agente único hasta la identificación del organismo es razonable, y además conviene ir acotando la terapéutica en la medida en que se evidencia una mejoría clínica. Rara vez se justifica el empleo de terapéutica de amplio espectro con múltiples agentes en pacientes no neutropénicos. Un argumento en favor de esta conducta es que los pacientes con infecciones polimicrobianas requieren una cobertura más amplia. Ejemplos comunes incluyen la gangrena sinérgica, las infecciones de cabeza y cuello, la neumonía aspirativa, los abscesos cerebrales, intraabdominales y pélvicos. El argumento probablemente sea legítimo en algunos casos, particularmente en pacientes con abscesos cerebrales o abdominales. Sin embargo, muchos compuestos de última generación (carbapenemes, cefoxitina, piperacilina-tazobactam) logran igual amplitud de cobertura con un agente único. En forma similar, la evidencia sugiere que en general es innecesario tratar a todos los organismos presentes en una infección. Los datos en animales sugieren que es conveniente la cobertura contra anaerobios y gérmenes Gram negativos en pacientes con sepsis abdominal, pero la cobertura contra enterococo ofrece escaso beneficio adicional, excepto en la sepsis biliar. Otro argumento que favorece el uso de múltiples antibióticos en forma simultánea es que de este modo se previene la emergencia de resistencia. Este fenómeno sólo se ha demostrado en el tratamiento de la tuberculosis. La única excepción bien aceptada de esta regla probablemente sea el empleo de la rifampicina. En el caso del tratamiento de las infecciones por S. aureus, el empleo único de rifampicina se asocia con un rápido desarrollo de resistencia, haciendo que esta droga deba ser utilizada en combinación con un segundo agente, en general una penicilina antiestafilocócica. Muchos estudios clínicos y en animales demuestran que la Pseudomonas aeruginosa puede desarrollar resistencia a los βlactámicos durante la terapéutica. No es claro si la adición de un aminoglucósido puede prevenirlo, pero ello constituye la base de múltiples recomendaciones sobre la necesidad de doble terapéutica en las infecciones graves por Pseudomonas. La sinergia y el antagonismo en los efectos de los antibióticos no se reflejan en los exámenes estándar de susceptibilidad, y habitualmente requieren realizar curvas de muerte contra tiempo. En ocasiones, sin embargo, la evidencia de sinergismo in vitro puede predecir la eficacia clínica. El mejor ejemplo es la asociación necesaria de ampicilina o penicilina con un aminoglucósido para lograr efecto bactericida contra enterococo, en particular en pacientes con endocarditis bacteriana. Los agentes antibacterianos activos contra la pared celular, tales como la penicilina, ampicilina o vancomicina solos, tienen escasa actividad bactericida contra el enterococo; un aminoglucósido solo exhibe una escasa activida inhibitoria; pero la combinación de un agente activo contra la pared celular con un aminoglucósido resulta en una rápida actividad bactericida. La

sinergia lograda por la combinación se ha atribuido al aumento de la penetración celular del aminoglucósido en presencia de un agente activo contra la pared celular. Una sinergia in vitro entre βlactámicos y aminoglucósidos también puede ser demostrada contra Pseudomonas aeruginosa. En tal sentido, la asociación de una penicilina antipseudomonadal con un aminoglucósido es más efectiva que cada uno de ellos en forma independiente para el tratamiento de la sepsis por gérmenes Gram negativos en individuos neutropénicos. No existen evidencias definitivas que sugieran que la evolución de infecciones distintas de la endocarditis o de la sepsis por Gram negativos en neutropénicos pueda ser afectada en forma favorable por una terapia combinada. Los beneficios potenciales de las combinaciones sinérgicas de antibióticos deben ser aceptados para ciertos pacientes particularmente graves. En esta recomendación se incluye el empleo de combinaciones de βlactámicos/aminoglucósidos en la sepsis grave o shock séptico por Pseudomonas o Enterobacter, en la neumonía necrotizante por Pseudomonas, y en las infecciones rápidamente progresivas por Staphylococcus aureus. Por último, todas las combinaciones corrientes de inhibidores de las βlactamasas con drogas βlactámicas representan ejemplos de sinergia en los cuales el inhibidor es un βlactámico escasamente activo que se une en forma irreversible a la enzima de degradación. También se pueden utilizar estudios de muerte/tiempo para demostrar interacciones antagónicas de antibióticos in vitro, tales como las de penicilina y clortetraciclina contra neumococo. En este caso, el efecto bactericida de la penicilina, que requiere la presencia de organismos en reproducción activa, puede ser convertido en un efecto bacteriostático cuando se combina con la tetraciclina que limita el crecimiento microbiano. Como en el caso del sinergismo, el fenómeno in vitro del antagonismo es probable que sea relevante en limitadas circunstancias clínicas en las cuales la actividad bactericida es imprescindible (endocarditis, meningitis, sepsis en neutropénicos, y posiblemente osteomielitis). Las combinaciones de drogas bacteriostáticas y bactericidas (ejemplo ampicilina + cloranfenicol) parece ser efectiva en situaciones tales como la sepsis abdominal en el huésped inmunocompetente. En forma similar, el posible antagonismo entre la anfotericina B y los triazoles se ha debatido, pero no hay datos clínicos de relevancia que soporten esta asunción in vivo.

MONITORAJE DE DROGAS La respuesta clínica del paciente es la evidencia más importante de la eficacia de un antimicrobiano. Sin embargo, los pacientes críticos frecuentemente presentan alteraciones mayores de la farmacocinética de los antibióticos que hacen necesario el monitoraje de las concentraciones séricas de algunos de ellos, especialmente si existen evidencias de que la dosis apropiada de un antibiótico específico mejora la sobrevida. El monitoraje de las concentraciones séricas de los antibióticos es importante en las siguientes condiciones: a) cuando existe una relación directa entre los niveles séricos y la eficacia o la toxicidad, b) cuando las concentraciones séricas son difíciles de predecir en la población de

pacientes en estudio, y c) cuando el índice terapéutico es bajo (pequeña diferencia entre la dosis terapéutica y la dosis tóxica). Todos los criterios precedentes se aplican a los aminoglucósidos. La evidencia clínica es claramente sugerente en el sentido de que la mejoría en la sobrevida en la sepsis grave por gérmenes Gram negativos está relacionada con la obtención de niveles séricos terapéuticos (5 a 10 mcg/ml) dentro de las primeras 24 a 48 horas del tratamiento. Otros datos sugieren una mejor sobrevida cuando se obtienen niveles pico elevados. Las recomendaciones estándar sugieren un nivel sérico pico de 6 a 8 mcg/ml para la gentamicina o tobramicina con un nivel en el valle de 0,5 a 1,0 mcg/ml para las infecciones que no comprometen la vida; y de 8 a 10 mcg/ml con un valle de 1 a 2 mcg/ml para las infecciones graves. Sin embargo, las concentraciones de aminoglucósidos son muy difíciles de predecir en los pacientes graves debido a una serie de factores. Estos pacientes tienen un Vd aumentado en comparación con los voluntarios normales. El clearance está disminuido pero puede ir aumentando en el tiempo. En adición, existe una gran variación individual de ambos parámetros. Por último, ambos parámetros progresivamente cambian en los pacientes críticos, con un 90% de pacientes requiriendo un promedio de dos o tres ajustes de dosis durante el curso de la terapéutica. Si bien se admitía que la vancomicina podía ejercer una toxicidad renal sustancial si los niveles séricos superaban los recomendados, estudios más recientes sugieren una contribución a la lesión renal sólo en el caso de que se utilice con otros agentes nefrotóxicos. Por esta razón, muchos autores no recomiendan la determinación de los niveles de vancomicina en forma rutinaria como método para evitar la toxicidad. En general, es innecesario y complicado medir los niveles de βlactámicos, excepto en circunstancias muy inusuales, como el caso de pacientes con endocarditis u osteomielitis, en los cuales puede ser recomendable mantener niveles séricos elevados para lograr un buen efecto bactericida en el tiempo.

FRACASO DEL TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO El deterioro clínico o la falta de mejoría y la persistencia de la fiebre y de la leucocitosis en los pacientes críticos generalmente es considerado un fracaso del tratamiento antibiótico. Sin embargo, esto no necesariamente es así. La respuesta al tratamiento puede no ser instantánea. Por ejemplo, en el tratamiento de la erisipela estreptocócica, la fiebre puede continuar por días y la lesión dérmica progresar a pesar de una terapéutica antibiótica apropiada. Una vez que se ha desarrollado una sepsis severa, los síntomas asociados pueden progresar en forma independiente de la erradicación del organismo productor. En adición, las manifestaciones clínicas aparentemente debidas a la infección pueden ser causadas en los pacientes críticos por otras patologías: insuficiencia hepática, fiebre relacionada con drogas o enfermedad maligna, pancreatitis, insuficiencia suprarrenal, etc. Aún en presencia de un fracaso del tratamiento antibiótico, la causa rara vez es un inadecuado espectro de actividad del antibiótico seleccionado. La respuesta raramente mejora adicionando nuevos antibióticos. En forma similar, aunque la superinfección y la emergencia de resistencia han sido bien descriptas, las mismas son causas relativamente infrecuentes de un aparente fracaso de la terapéutica.

En adición a un espectro de actividad inapropiado del régimen antibiótico elegido, las causas potenciales de fracaso aparente del tratamiento incluyen un inadecuado nivel hemático del antibiótico, una inadecuada penetración del antibiótico a los sitios blanco, una neutralización o antagonismo de la droga, la presencia de superinfección o una infección secundaria no sospechada, infecciones bacterianas o no bacterianas inusuales, y causas no infecciosas de enfermedad o fiebre con o sin colonización asociada. Aunque es habitual la búsqueda de organismos no identificados cuando persiste la fiebre o el paciente no responde al tratamiento, esto no es un problema frecuente. En efecto, muchos organismos en los sitios de infecciones mixtas no requieren terapéutica. Por ejemplo, el enterococo rara vez requiere cobertura en la mayoría de las sepsis intraabdominales, excepto en las de origen biliar o en las peritonitis terciarias. La administración de antifúnguicos en la sepsis abdominal rara vez es necesaria, aunque esté presente la C. albicans en el sitio de infección. En forma similar, en la neumonía asociada con respirador se pueden aislar gérmenes anaerobios en adición a los bacilos Gram negativos y a los cocos Gram positivos, pero los regímenes terapéuticos propuestos no incluyen una cobertura específica contra anaerobios. Otra causa potencial de fracaso aparente de un régimen apropiado es que la susceptibilidad in vitro no se correlaciona con la susceptibilidad in vivo. Como ejemplo, el enterococo y el estreptococo pueden exhibir susceptibilidad in vitro frente a aminoglucósidos, pero estos son agentes poco efectivos para ser utilizados solos in vivo. La rifampicina demuestra una excelente actividad in vitro frente a estafilococo, pero los organismos pueden desarrollar rápidamente resistencia in vivo. La Legionella es sensible a la mayoría de los βlactámicos in vitro, pero debido a que estas drogas no penetran en los macrófagos donde se encuentra el organismo, no tienen actividad in vivo. Los niveles inadecuados de antibióticos habitualmente son el resultado de una subestimación de los requerimientos de droga. Los factores contribuyentes incluyen una falta de apreciación del aumentado Vd en los pacientes críticos, y la falta de conocimiento respecto a la relación entre los niveles séricos y los niveles en el sitio de lesión. Las cefalosporinas, por ejemplo, en los tejidos bien perfundidos solo alcanzan niveles aproximadamente del 25% con respecto a los niveles séricos. Los niveles en LCR son aún menores. La penetración del antibiótico al sitio blanco puede estar dificultada. Esta es una de las causas más comunes de aparente fracaso del tratamiento antibiótico. La inadecuada vascularización de un tejido infectado puede dificultar en forma significativa la llegada del antibiótico. Esto se puede deber a una insuficiencia vascular crónica (úlcera infectada de los miembros) en cuyo caso la revascularización o el pasaje a una droga con alta penetración es indispensable. Las fluoroquinolonas, clindamicina, metronidazol y rifampicina tienen una excelente penetración, en cambio los aminoglucósidos no. La alteración de la vascularización también puede ser causada por el organismo infectante o sus toxinas (Aspergillus, Rhizopus, Mucor, fascitis necrotizante, y gangrena clostridial), en cuyo caso, es requerido el debridamiento amplio además de la cobertura antibiótica. Los abscesos no tienen un aporte de sangre intrínseco, y la penetración de los antibióticos es muy limitada. Por tanto, los antibióticos rara vez curan los abscesos, siendo necesaria la evacuación quirúrgica.

Aunque el antagonismo entre drogas es una causa inusual de fracaso de la terapia antibiótica, el mismo debe ser considerado. Como regla, cuando se utilizan combinaciones de antibióticos, se debe recurrir a aquéllas bien reconocidas: aminoglucósidos o rifampicina con β lactámicos o vancomicina, eritromicina con βlactámicos. La combinación de agentes bactericidas y bacteriostáticos con espectro similar debe ser evitada, especialmente en meningitis y en infecciones en neutropénicos. Además de esto, los antibióticos deben ser mezclados en el diluente apropiado y administrados con drogas compatibles. Otro hecho a descartar en presencia de un fracaso al tratamiento antibiótico es la posibilidad de una infección bacteriana concurrente no reconocida y la posibilidad de superinfección. Todos los pacientes deben ser adecuadamente evaluados a la admisión y reevaluados diariamente. Excepto en circunstancias inusuales, sin embargo, no es necesario realizar cultivos de vigilancia, que no son costo/efectivos. La mayoría de los regímenes antibióticos empíricos son de amplio espectro, y es raro que un patógeno significativo quede sin ser cubierto. Las superinfecciones deben ser descartadas, ya que pueden ocurrir durante el curso de la terapéutica, en especial en los pacientes críticos que reciben tratamientos prolongados con antibióticos de amplio espectro, y en pacientes neutropénicos con fiebre prolongada. Los organismos más probables en ambos casos son los bacilos Gram negativos con alta resistencia y los hongos. Los posibles lugares de superinfección incluyen neumonías, úlceras por decúbito, sinusitis bacteriana, infecciones urinarias, sepsis por catéter, infecciones de herida y colitis por C. difficile. La resistencia a múltiples antibióticos se ha convertido en un problema creciente en las unidades de Terapia Intensiva. Debido a su significación, el tema se analiza por separado en un capítulo individual.

POLÍTICA DE EMPLEO DE ANTIMICROBIANOS EN TERAPIA INTENSIVA Los objetivos principales de una política de empleo de antimicrobianos en terapia intensiva incluyen el logro de una adecuada eficacia terapéutica y la prevención del desarrollo de patógenos multiresistentes. Aunque se han propuesto una serie de estrategias generales para reducir la presencia de patógenos multiresistentes, la implementación de estas recomendaciones en las UTI requiere de la cooperación de un miembro de la unidad experto en enfermedades infecciosas agudas. Las recomendaciones que permiten un mejor uso de los antimicrobianos en la UTI se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1.- Recomendaciones para optimizar el empleo de antimicrobianos en las Unidades de Terapia Intensiva. 1. Los antimicrobianos deben ser utilizados sólo cuando existe una sospecha clínica o microbiológica de infección

2. Se deben obtener muestras de los presuntos tejidos infectados antes de iniciar un tratamiento antimicrobiano. 3. Los regímenes empíricos deben ser seleccionados de acuerdo a protocolos terapéuticos desarrollados por consenso. 4. Se debe exigir una rápida respuesta del laboratorio de microbiología para adaptar el tratamiento. 5. El tratamiento dirigido debe ser seleccionado cuando se reconoce la etiología de la infección. 6. Se debe monitorizar la efectividad del tratamiento. 7. Debe ser controlado el desarrollo de efectos adversos y o la emergencia de agentes multiresistentes. 8. La duración del tratamiento debe ser limitada de acuerdo con la respuesta clínica o microbiológica. 9. Un médico de terapia intensiva debe ser responsable del control y el tratamiento de las infecciones. 10. El cuerpo médico debe reconocer la necesidad de y el seguimiento de guías de política antimicrobiana.

DROGAS ANTIBACTERIANAS PENICILINAS Estructura química. Todas las penicilinas tienen un núcleo común, el ácido 6aminopenicilánico, compuesto por un anillo tiazolidínico (A) y un anillo βlactámico (B), unido a una cadena lateral (R3). El núcleo de la penicilina es el elemento estructural fundamental de la actividad biológica; la transformación metabólica o la alteración química de esta parte de la molécula hacen que se pierda toda acción antibacteriana importante. La cadena lateral es la que rige muchas de las características farmacológicas y de especificidad antimicrobiana de un tipo particular de penicilina. La penicilina natural, penicilina G, se extrae de cultivos de Penicillium chrysogenum. Las penicilinas semisintéticas se preparan por incorporación de precursores específicos en cultivos, por modificación química de una penicilina natural o por adición de cadenas laterales al ácido 6aminopenicilánico en la posicion R3. Clasificación. En el momento actual existen más de 20 derivados penicilínicos en el comercio, los cuales pueden ser clasificados de acuerdo con el espectro antimicrobiano en varias

subclases (Tabla 2). Existen significativas diferencias entre las distintas subclases de penicilinas, en particular en cuanto a su empleo. Tabla 2.- Clasificación de las penicilinas. Penicilinas naturales Penicilinas antipseudomonadales Penicilina G Carboxipenicilinas: carbenicilina, ticarcilina Penicilina V Ureidopenicilinas: azlocilina, mezlocilina, piperacilina Penicilina procaina Combinación con inhibidores de las βlactamasas Penicilinas penicilinasa resistentes Ampicilina + sulbactam Meticilina Amoxicilina + clavulanato Nafcilina Ticarcilina + clavulanato Isoxazolilpenicilinas: oxacilina Piperacilina + tazobactam Aminopenicilinas Ampicilina Amoxicilina

Mecanismo de acción. En presencia de penicilina, la pared celular de las bacterias sensibles se desarrolla en forma anormal, lo cual determina la muerte celular. Las penicilinas ejercen su actividad sobre las células en división activa y no tienen efecto sobre microorganismos intracelulares, bacterias latentes o células sin pared celular. La rigidez de la pared celular bacteriana depende del peptidoglicano, un mucopéptido formado por cadenas lineales de polisacáridos unidos por puentes peptídicos. Las penicilinas y las cefalosporinas actuarían impidiendo la unión por los puentes peptídicos, denominada transpeptidación. Esta explicación del mecanismo de acción de las penicilinas parece ser demasiado simplista para justificar la actividad de estos fármacos. Además de la inhibición de la transpeptidación, existen otros sitios blanco para la acción de las penicilinas y cefalosporinas, que en forma global se han denominado proteínas de unión a penicilina (PBP), aunque en realidad son proteínas de unión a βlactámicos. Tanto las bacterias Gram positivas como Gram negativas tienen una serie de PBPs que se hallan asociadas a la membrana celular. Estas proteínas son enzimas que participan de la división de la pared celular, la elongación parietal, la formación de septos y el mantenimiento de la forma celular. Cada especie bacteriana tiene un grupo particular de PBPs, que se numeran en el orden de su peso molecular. La patente de afinidad selectiva de los βlactámicos para las PBPs de diferentes especies bacterianas varía con el agente y provee la base para los efectos distintivos causados por estos antimicrobianos. Mecanismos de resistencia. Los mecanismos de resistencia a los antibióticos del grupo penicilina incluyen: 1) inactivación por βlactamasas bacterianas; 2) disminución de la permeabilidad de la célula bacteriana a la penicilina, lo cual impide que la droga alcance la PBP apropiada; 3) alteraciones de la PBP que impiden la unión específica a la penicilina; y 4) tolerancia.

Desde el punto de vista clínico, el mecanismo de resistencia adquirida más importante en los gérmenes Gram negativos es la producción de enzimas inactivadoras, denominadas βlactamasas. En el momento actual, el problema mayor lo representan las βlactamasas cromosómicas inducibles, que se han descrito en cepas de Enterobacter, Citrobacter, Pseudomonas, Serratia, Acinetobacter y Proteus. Las βlactamasas desintegran el anillo βlactámico del núcleo penicilánico y forman derivados inactivos. En el caso de las bacterias Gram negativas un mecanismo alternativo de resistencia es la incapacidad de ciertas penicilinas de atravesar los poros que permiten el acceso a las PBPs, por modificación de los mismos. Esta incapacidad puede ser natural o adquirida, caso este último de la resistencia de ciertas cepas de Pseudomonas a los carbapenemes. Para el caso de los gérmenes Gram positivos, en particular el S.pneumoniae, el mecanismo principal de resistencia es la adquisición de PBPs de alto peso molecular con disminuida afinidad por los antimicrobianos. El S.aureus resistente a la meticilina, por su parte, lo es por adquisición de una PBP de alto peso molecular, a través de un transposon de un germen desconocido, con una bajísima afinidad por todos los antibióticos βlactámicos. Farmacocinética. El empleo de cualquier droga exige un conocimiento adecuado de la farmacocinética a los efectos de establecer la mejor vía de administración, dosis, intervalos de dosis y ajustes en función de distintos trastornos orgánicos (insuficiencia renal, insuficiencia hepática, hipoalbuminemia, etc.). En la Tabla 3 se indican las variables farmacocinéticas de las distintas penicilinas.

Tabla 3.- Farmacocinética de las penicilinas. Droga Amoxicilina Ampicilina Azlocilina Meticilina Mezlocilina Penicilina G Piperacilina Ticarcilina

Vida media (hs) Función renal Normal Alterada 0,7-1,4 7-21 1-1,8 7-20 1 4-6 0,4-0,5 4 0,8-1,2 2,5-5,4 0,3-0,9 6-20 0,5-1,2 3,3-51 1,1-1,2 16

Vd (L/kg)

Unión a proteínas (%)

Biodisponibilidad (%)

0,26 0,17-0,31 0,18-0,19 0,43 0,17-0,2 0,2 0,18-1,3 0,18-0,21

15-25 8-20 20-40 35-60 20-46 40-60 20-40 45-60

85 50

Farmacodinamia. Los antibióticos βlactámicos ejercen el efecto bactericida por un mecanismo que es independiente del pico de concentración obtenido. En los βlactámicos, la magnitud de muerte bacteriana es constante en la medida en que se alcance un valor de dos a cuatro veces la CIM. Bajo estas condiciones, la contribución realizada por el pico de concentración es

mínima, y la relación entre farmacocinética y muerte bacteriana depende del tiempo en que la concentración permanece por encima de la CIM (t > CIM). Como resultado, el objetivo de la terapéutica con estos agentes será mantener la concentración por encima de la CIM por un periodo lo más largo posible entre el intervalo de dosis. Se ha propuesto que, en ausencia de todo efecto postantibiótico, la concentración plasmática de un βlactámico debe exceder la CIM para el organismo respectivo durante el 90 al 100% del intervalo de dosis. En estos casos, parece lógico administrar la droga por infusión continua. Las penicilinas y las cefalosporinas requieren un periodo de tiempo más corto por encima de la CIM para ser eficaces contra los estafilococos que contra otros organismos. Ello se debe a que presentan un cierto efecto postantibiótico contra estos gérmenes. Espectro antibacteriano. Penicilinas naturales. La penicilina G es la droga de elección para infecciones causadas por cocos Gram positivos susceptibles, como Streptococcus pyogenes grupo A, S.agalactiae, enterococo, S.viridans, S.pneumoniae, estreptococos anaerobios, peptoestreptococo y estreptococos microaerófilos. El Enterococcus faecalis es menos susceptible que los estreptococos. Al momento actual se constata un aumento creciente de las cepas de S.pneumoniae resistentes o tolerantes a penicilina y a sus derivados. El estafilococo aureus y los estafilococos coagulasa negativos habitualmente son resistentes a la penicilina. Los bacilos Gram positivos susceptibles son Bacillus anthracis, Corynebacterium difteriae, Listeria monocytogenes y la mayoría de los clostridios. La penicilina G es droga de elección para cocos Gram negativos susceptibles, como Neisseria meningitidis y N. gonorrhoeae. Existen, sin embargo, un número creciente de cepas de N. gonorrhoeae resistentes a la penicilina. Aunque algunas cepas de H. influenzae son susceptibles in vitro, habitualmente se prefiere emplear una aminopenicilina para tratar las infecciones producidas por este bacilo Gram negativo. Se debe tener presente, además, que existe un número creciente de cepas de H. influenzae productoras de βlactamasas. Los otros gérmenes Gram negativos, incluyendo Enterobacteriaceas y Pseudomonas, son resistentes a la penicilina. Dentro de los bacilos anaerobios Gram negativos, la mayoría de los Fusobacterium y de las cepas orofaringeas de Bacteroides son susceptibles. Algunas cepas de B. melaninogenicus son resistentes, así como todo el grupo de B. fragilis. Penicilinas resistentes a la penicilinasa. Las penicilinas resistentes a la penicilinasa son activas contra el estafilococo, incluidas las cepas productoras de βlactamasa, y la mayoría de los estreptococos, pero son menos potentes que la penicilina G. El S. fecalis es resistente. Estas drogas sólo son de elección en el tratamiento de infecciones causadas por estafilococos susceptibles. Actualmente existe un número considerable de cepas de S. aureus y de S. epidermidis, especialmente de origen nosocomial, resistentes a este grupo de penicilinas. Aminopenicilinas. El espectro antimicrobiano de las aminopenicilinas contra gérmenes Gram positivos es similar al de la penicilina G, pero estas drogas son más activas contra E. faecalis

y L. monocytogenes. Se deben tener presentes las descripciones actuales de cepas de E. faecalis y en especial de S.faecium resistentes a ampicilina. Dado que las aminopenicilinas son sensibles a las β lactamasas, la mayoría de las cepas de estafilococos son resistentes. Los cocos Gram negativos, N. meningitidis y N. gonorrhoeae, excepto los productores de βlactamasas, son sensibles a las aminopenicilinas. En forma progresiva están apareciendo cepas resistentes de H. influenzae. La aparición de cepas resistentes productoras de βlactamasas ha disminuido significativamente la utilidad de las aminopenicilinas en el tratamiento de las infecciones producidas por gérmenes Gram negativos. Penicilinas antipseudomonadales. Existen dos grupos de penicilinas antipseudomonadales: las carboxipenicilinas, que incluyen la carbenicilina y la ticarcilina; y las ureidopenicilinas, que incluyen la mezlocilina, azlocilina y piperacilina. Todos estos derivados son susceptibles a la inactivación por βlactamasas elaboradas por gérmenes Gram negativos. La actividad antibacteriana de las penicilinas antipseudomonadales es similar contra S. aureus y estreptococos, incluyendo los enterococos y el S. pneumoniae. Las cepas resistentes a la penicilina son resistentes a estas penicilinas antipseudomonadales. Este grupo tiene un espectro de acción más amplio contra gérmenes Gram negativos cuando se comparan con la ampicilina. En el grupo de las enterobacteriaceas, la mayoría de las cepas de E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Citrobacter y Proteus son susceptibles. Generalmente, la mezlocilina y la piperacilina son los agentes más activos contra este grupo de gérmenes. Las penicilinas antipseudomonadales son activas contra muchas cepas de Pseudomonas aeruginosa. In vitro, el orden decreciente de potencia para los distintos compuestos contra P. aeruginosa es piperacilina, azlocilina, mezlocilina, ticarcilina y carbenicilina. La mayoría de las cepas de Acinetobacter también son sensibles a las penicilinas antipseudomonadales. Dentro de las bacterias anaerobias Gram negativas, Fusobacterium y Bacteroides, incluidas muchas cepas de B. fragilis, son susceptibles. Se debe tener presente que muchas cepas de bacilos Gram negativos son resistentes a las penicilinas antipseudomonadales, y que la aparición de resistencia mediada por βlactamasas es muy frecuente. Por lo tanto, es necesario evaluar la susceptibilidad in vitro antes de instituir una terapéutica con estos agentes, en particular si se intenta utilizarlos solos. La terapéutica combinada de un aminoglucósido con una penicilina antipseudomonadal es muy recomendable. El sinergismo de esta combinación ha sido demostrado contra muchas infecciones por gérmenes Gram positivos causadas por estreptococo y enterococo, excepto en las cepas que tienen alta resistencia a aminoglucósidos. La combinación también demuestra sinergismo o efecto aditivo contra gérmenes Gram negativos y P. aeruginosa, pero no tan consistente como contra gérmenes Gram positivos. Combinación de penicilinas con inhibidores de las βlactamasas. Los inhibidores de las β lactamasas son sustancias que neutralizan los efectos de las mismas, permitiendo que los antibióticos βlactámicos conserven su espectro de acción, aun en presencia de tales enzimas

inactivadoras. Las drogas en uso al momento actual son el ácido clavulánico, que se asocia con la amoxicilina y la ticarcilina; el sulbactam, que se asocia con la ampicilina; y el tazobactan, formulado con la piperacilina. El clavulanato es producido en forma natural a partir del Streptomyces clavulgerus, mientras que el sulbactam y el tazobactam son productos sintéticos relacionados estructuralmente con la penicilina. Los inhibidores de las βlactamasas se unen al sitio reactivo de las enzimas en una reacción de acilación. Esta reacción es irreversible, resultando en una βlactamasa inactiva. Esta reacción depende de la afinidad de los sitios receptores, del pH, y de la concentración. El tazobactam es el más activo de los inhibidores disponibles, seguido por el ácido clavulánico y el sulbactam. Se ha sugerido que la unión complementaria a diferentes PBP y los efectos subsecuentes sobre la autolisis contribuirían al aumento de la actividad de otras βlactamasas por el clavulanato. La combinación del inhibidor clavulánico con la ticarcilina y del tazobactam con la piperacilina, en general muestra un significativo aumento de la actividad in vitro contra estafilococos meticilino- sensibles, B. catarrhalis, H. influenzae, E. coli, Enterobacter, Acinetobacter, y B. fragilis. Estos inhibidores no aumentan la actividad del βlactámico contra enterococos o Pseudomonas. De estas combinaciones, la de piperacilina-tazobactam en general es más activa contra E. coli, Enterobacter, Pseudomonas y enterococos. Todas ellas son activas contra las cepas de gérmenes anaerobios Bacteroides, incluyendo el B. fragilis. Se debe destacar que el sulbactam tiene actividad intrínseca sobre la mayoría de las cepas de Acinetobacter spp., Bacteroides fragilis y Staphylococcus aureus con resistencia intermedia a glicopéptidos (GISA), y también provee sinergismo con los βlactámicos en otros escenarios.

Reacciones adversas. En la Tabla 4 se citan las distintas reacciones adversas descritas con el empleo de penicilinas.

Tabla 4.- Efectos adversos asociados con la administración de penicilinas. Neurológicos: convulsiones, irritabilidad neuromuscular, parálisis recurrente Hematológicos: anemia hemolítica, neutropenia, trombocitopenia, disfunción plaquetaria, prolongación del tiempo de sangría Renales: nefritis intersticial Hepáticos: ictericia colostática, elevación de las transaminasas Gastrointestinales: diarrea, nauseas y vómitos Cambios electrolíticos: sobrecarga de sodio, hipokalemia

Reacciones de hipersensibilidad: rash cutáneo, urticaria, fiebre por droga, anafilaxia

El efecto adverso más significativo de las penicilinas son las reacciones de hipersensibilidad, que pueden variar en gravedad desde el rash cutáneo hasta la anafilaxia inmediata. La incidencia de hipersensibilidad a las penicilinas se ha estimado entre el 1 y el 10%. Dentro de los antimicrobianos, estas drogas producen el mayor número de reacciones alérgicas. Cuando ocurre una reacción de hipersensibilidad a una penicilina, se debe presumir que el paciente reaccionará a todas las drogas de esta clase, y el 5 al 10% de los pacientes alérgicos a las penicilinas desarrollan reacciones cruzadas con las cefalosporinas. En el lugar de inyección intramuscular de las penicilinas puede aparecer dolor e inflamación estéril. La consecuencia más grave del efecto irritante de las penicilinas se produce a nivel del sistema nervioso central. Las concentraciones muy elevadas de penicilina en el SNC pueden causar convulsiones o incluso una encefalopatía irreversible y fatal. El efecto epileptogénico de los betalactámicos es producido por un antagonismo competitivo sobre el neurotrasmisor inhibitorio ácido gamma-aminobutírico. La lesión renal asociada con el empleo de penicilinas es la nefritis intersticial, caracterizada por fiebre, rash macular, eosinofilia, proteinuria, hematuria, eosinofiluria y eventualmente insuficiencia renal aguda. La droga que con más frecuencia produce este fenómeno es la meticilina. Las penicilinas pueden producir neutropenia, y algunas de ellas, en particular la carbenicilina y la ticarcilina, prolongar el tiempo de sangría por alteración de la agregación plaquetaria. Vías de administración y dosis. Si bien se dispone de penicilinas para administración oral, la mayoría de estas drogas deben utilizarse por vía intravenosa en los casos de infecciones graves. Las dosis de las distintas penicilinas varían con el agente infeccioso, la gravedad de la infección, el estado de la función renal, la edad y el peso del paciente. En la Tabla 5 se indican esquemas habituales de dosificación.

Tabla 5.- Dosis de penicilinas en administración parenteral. Droga Amoxicilina Ampicilina Mezlocilina Penicilina Piperacilina Ticarcilina

Clearance de creatinina >50 25-50 10-25 500mg/8 hs 250mg/8 hs 250mg/12 hs 1-2g/4 hs 1-2g/6hs 1-2g/8hs 3g/4hs 3g/8hs 3g/12hs 2-4MU/4hs 1-2MU/4hs 1-2MU/6-12hs 3-4g/4hs 3-4g/8hs 3-4g/12hs 3g/4hs 2g/6hs 2g/12-24hs

Suplemento en diálisis Hemodialisis Diálisis peritoneal si (1g.postd) no si no no no si si (1 g.postd) no si no

Como ya se adelantó, las penicilinas ejercen su efecto letal en función del tiempo en que su concentración persiste por encima de la CIM en el intervalo entre dosis. El empleo de infusiones prolongadas o incluso infusiones continuas permite aumentar el tiempo por encima de la CIM para organismos que tienen una CIM próxima a su punto de corte. Debido a que la mayoría de los regimenes de dosificación intermitentes exceden el criterio del 50% de tiempo por encima de la CIM para la mayoría de los patógenos infectivos, no es llamativo que la mayor parte de los estudios comparativos hayan encontrado resultados equivalentes entre las infusiones continuas e intermitentes. CEFALOSPORINAS Estructura química. El núcleo común de las cefalosporinas es el ácido 7aminocefalosporánico. El compuesto es derivado de la cefalosporina C, un producto de fermentación del Cefalosporium acremonium. El ácido 7-aminocefalosporánico está compuesto por un anillo dihidrotiazina y por un anillo βlactámico, y es resistente a las penicilinasas. Este núcleo se ha modificado con distintas cadenas laterales para crear la gran familia de los antibióticos cefalosporínicos. Las modificaciones (R1) en posición 7 del anillo βlactámico se asocian con cambios en la actividad antibacteriana y en la estabilidad a las betalactamasas. Las sustituciones (R2) en posición 3 del anillo dihidrotiazina afectan el metabolismo y las propiedades farmacocinéticas de las drogas, con pocas modificaciones de la actividad antibacteriana. La cefoxitina es un derivado cefamicina, que está relacionado químicamente con las cefalosporinas, y el moxalactan, producto de síntesis, posee un núcleo dihidroxioxazina, que lo relaciona químicamente con las cefalosporinas sin pertenecer por su estructura a éstas. Clasificación. Las cefalosporinas se han clasificado, de acuerdo con el momento de su aparición y el espectro antimicrobiano, en generaciones, de las cuales existen hasta el momento cuatro (Tabla 6).

Tabla 6.- Clasificación de las cefalosporinas. Primera generación Cefalotina Cefazolina Cefapirina Cefradina Cefalexina Cefadroxil Segunda generación Cefamandol Cefoxitina Cefuroxima Cefaclor

Tercera generación Cefotaxima Ceftizoxima Ceftriazona Ceftazidima Cefoperazona Cefsulodina Cuarta generación Cefipime Cefpiroma Cefaclidine Cefoperazona más sulbactam

Mecanismo de acción. Las cefalosporinas son primariamente antibióticos bactericidas con un mecanismo de acción muy similar al de las penicilinas. Estos compuestos inhiben el tercer estadio de la formación de la pared bacteriana por unión preferente a una o más proteínas de unión a las penicilinas (PBP). La actividad intrínseca de una cefalosporina contra una cepa bacteriana particular depende, en parte, de su afinidad de unión a estas moléculas receptoras. Por ejemplo, las cefalosporinas de primera generación tienen una mayor afinidad por las PBPs del estafilococo que los derivados de tercera generación. A la inversa, las cefalosporinas de tercera y cuarta generación habitualmente tienen mayor afinidad para las PBPs críticas de las Enterobacteriaceas. Mecanismos de resistencia. Los mecanismos de resistencia a las cefalosporinas son: a) inactivación por βlactamasas bacterianas; b) disminución de la permeabilidad de la membrana celular, que impide el acceso a las PBPs; c) alteración de las PBPs, que impide la unión de las drogas. Desde el punto de vista clínico, la inactivación por βlactamasas, y en menor medida, la alteración de la permeabilidad, son más importantes en las bacterias Gram negativas. La disminución de la afinidad por las PBPs ocurre con ciertas bacterias Gram positivas, pero no es una causa habitual de resistencia clínica en bacterias Gram negativas. La resistencia de los estafilococos meticilinoresistentes a las cefalosporinas, así como la falta de actividad de estas drogas contra el enterococo, dependería de su incapacidad de unirse a PBPs específicas. La resistencia de las Enterobacteriaceae mediada por βlactamasas clase I ha aumentado considerablemente de frecuencia, se ha hecho clínicamente importante, y en general está asociada con el uso previo de cefalosporinas de tercera generación. Las βlactamasas de espectro extendido que confieren resistencia a las cefalosporinas de tercera generación también se han expandido. Los organismos productores de βlactamasas generalmente presentan multiresistencia, y esto se ha

asociado con un aumento de la mortalidad en los pacientes críticos. Para todos los antibióticos β lactámicos, el tiempo durante el cual la concentración plasmática excede la CIM es el principal factor que determina la actividad bacteriana. Este aspecto farmacodinámico no protege del desarrollo de resistencia, cosa que sí ocurre cuando se emplean antibióticos cuyo mecanismo de acción es dependiente del pico de concentración (aminoglucósidos, quinolonas). Cuando se establece un régimen de tratamiento, es importante tener en cuenta estos aspectos farmacodinámicos a fin de maximizar la posibilidad de suprimir la emergencia de resistencia bacteriana. Farmacocinética. Solo algunas de las cefalosporinas de primera generación son activas por vía oral, así como algunos productos de tercera generación, que no se utilizan en UTI. La mayoría de las cefalosporinas de segunda y tercera generación son inactivadas en el estómago y tienen una limitada absorción en el duodeno. La administración IV de un gramo de la mayoría de los productos determina un pico sérico entre 42 y 150 µg/ml. La vida media de la mayoría de las cefalosporinas es corta, entre 1 y 2 horas, pero la ceftriazona tiene una vida media de 5 a 10 horas, lo que permite su empleo en una sola dosis diaria. La unión a las proteínas varía entre el 17% para la ceftazidima y el 96% para la ceftriazona. Esta droga, a pesar de ello, logra una buena penetración en los líquidos biológicos, incluido el LCR. Ninguna de las cefalosporinas de primera generación penetra en el LCR. La cefotaxima es la única droga de tercera generación que es metabolizada a una forma biológicamente activa. Todas las cefalosporinas, excepto la cefoperazona, son excretadas primariamente por el riñón. El 70% de la cefoperazona es eliminado por el sistema biliar. La ceftriazona tiene un mecanismo dual de excreción, con un 40% de eliminación biliar. La cefepime se excreta por el riñón en un 85%, y el resto es metabolizado en compuestos inactivos. Farmacodinamia. No difiere de la descripta para las penicilinas. Espectro antimicrobiano Cefalosporinas de primera generación. Las cefalosporinas de primera generación tienen la mayor actividad in vitro contra los gérmenes Gram positivos. Son activas contra la mayor parte de estafilococos, incluyendo los productores de penicilinasa. Sin embargo, los estafilococos meticilino resistentes son uniformemente resistentes a todas las cefalosporinas. La mayoría de los estreptococos, incluyendo el S. pyogenes, S. agalactia, S. viridans, S. pneumoniae y estreptococos anaerobios, son susceptibles. El enterococo es resistente a todas las cefalosporinas. Los bacilos Gram positivos susceptibles incluyen el Clostridium perfringens y el Corynebacterium diphteriae. La Listeria es resistente a todas las cefalosporinas. La mayoría de las cepas de gérmenes Gram negativos hospitalarios son resistentes a las cefalosporinas de primera generación. El grupo Bacteroides es también resistente a estas drogas. Cefalosporinas de segunda generación. La cefoxitina no es una verdadera cefalosporina sino una cefamicina, que presenta un grupo αmetoxi en posición 1. No guarda relación en su actividad con las cefalosporinas de segunda generación, pero por su época de aparición se la ha incluido en este grupo. Tiene poca actividad sobre los cocos Gram positivos, siendo las CIM para

estafilococos y estreptococos 5 a 10 veces mayores que para cefuroxima. Tiene poca actividad sobre neumococos y ninguna sobre las cepas con sensibilidad intermedia o resistentes a penicilina. La droga puede utilizarse para tratar infecciones por bacilos Gram negativos, ya que presenta alta actividad sobre cepas productoras de βlactamasas de espectro amplio y extendido. Sin embargo, es inactiva frente a Enterobacter spp., Serratia, P.aeruginosa, Acinetobacter; y su actividad frente a H.influenzae es muy pobre. Tiene una buena actividad sobre anaerobios. Es activa frente a Clostridium spp., excepto C. difficile. Más del 85% de las cepas de B.fragilis son sensibles, pero ciertas especies de Bacteroides que producen infecciones ginecológicas presentan una resistencia cercana al 50%. Cefalosporinas de tercera generación. Estos antibióticos tienen una mayor potencia y un espectro de acción más amplio contra gérmenes Gram negativos, cuando se comparan con las cefalosporinas anteriores. La cefotaxima, ceftriazona y ceftizoxima son 100% activas frente a estreptococos β hemolíticos de cualquier grupo. También son altamente activas contra los estreptococos del grupo viridans. Se han descripto algunas cepas de S.mitis con sensibilidad disminuida. Los enterococos son siempre clínicamente resistentes. En las infecciones por estafilococo en pacientes críticos las cefalosporinas de tercera generación no tienen indicación. Las tres cefalosporinas anteriores son activas sobre neumococos sensibles a penicilina. En lo referente a neumococos con sensibilidad intermedia o resistencia a penicilina, la cefotaxima y la ceftriazona serían efectivas, pero con cepas con CIM de 4 o más, en pacientes con meningitis o bacteriemia se aconseja el empleo asociadas a glicopéptidos. La actividad de este grupo frente a bacilos Gram negativos en UTI se encuentra en franca disminución. Para las cepas de E.cloacae, S.marcenscens, C.freundii, Providencia, estas drogas no sólo son inactivas sino que inducen cefalosporinasas y actúan como seleccionadoras de resistencia. Carecen de actividad sobre P.aeruginosa y Acinetobacter spp. Su actividad sobre anaerobios no es destacada. La ceftazidima es menos afectada por las cefalosporinasas cromosómicas, las cepas inducidas son más sensibles a ceftazidima que a las restantes drogas, pero con las cepas derreprimidas la resistencia es por lo general cruzada. Es la más activa de las cefalosporinas de tercera generación sobre P.aeruginosa y tiene poca actividad sobre Acinetobacter spp. Cefalosporinas de cuarta generación. El cefepime es activo a bajas concentraciones contra Enterobacterias no productoras de βlactamasas, y estafilococo meticilino sensible, en este último caso con la misma eficacia que las cefalosporinas de primera generación. Tiene una actividad comparable a la ceftazidima contra Pseudomonas aeruginosa, siendo su actividad contra las especies Acinetobacter variable. Tiene una excelente actividad contra estreptococos. No tiene actividad contra B. fragilis y otros organismos anaerobios, ni contra los gérmenes de la especie enterococo. Las especies Burkholderia cepacia y S. maltophilia en general se consideran resistentes. Asociación cefoperazona-sulbactam. La asociación de cefoperazona con sulbactam tiene como objetivo bloquear la acción de las βlactamasas de espectro amplio que pueden hidrolizar a

cefoperazona, así como mejorar su actividad sobre estafilococos, Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis y bacterias anaerobias. Si bien tiene buena actividad sobre bacilos Gram negativos productores de βlactamasas de espectro ampliado, la casi totalidad de las cepas productoras de β lactamasas de espectro extendido son resistentes o presentan un elevado efecto inóculo. Su actividad sobre P.aeruginosa es análoga a la de la cefoperazona. Existen cepas de Acinetobacter spp. sensibles debido a la acción intrínseca del sulbactam. Tiene buena actividad sobre bacterias anaerobias. Reacciones adversas. Las cefalosporinas son en general bien toleradas. Las reacciones de hipersensibilidad son los efectos sistémicos adversos más comunes. En su mayor parte se trata de rash cutáneos maculopapulosos que aparecen al cabo de varios días de tratamiento. El rash frecuentemente se asocia con fiebre y eosinofilia. Reacciones más graves, como urticaria, broncoespasmo y anafilaxia son muy infrecuentes. La presencia de reacciones cruzadas con penicilinas alcanza al 5-10%. Teóricamente, debido a que la estructura química difiere de la de la penicilina, las cefalosporinas tendrían menor posibilidad de desarrollar actividad epileptogénica. Sin embargo, una dosis excesiva puede inducir niveles elevados en sangre, LCR y cerebro, particularmente en pacientes con alteración de la función renal. La incidencia de convulsiones puede alcanzar al 0,3 al 1% de los pacientes tratados. En caso de aparecer convulsiones, se debe considerar la hemodiálisis urgente, que reduce los niveles séricos de la droga y acorta la duración de la toxicidad cerebral. Con el empleo de cefamandol, cefoperazona, y en particular moxalactam, se han descripto diátesis hemorrágica como consecuencia de hipoprotrombinemia. Las reacciones gastrointestinales consisten en pirosis, anorexia, vómitos y diarreas. La ceftriazona puede producir una litiasis pseudobiliar. Se han descripto casos excepcionales de colitis pseudomembranosa inducidos por el empleo de cefalosporinas. Dada la excreción biliar y la elevada concentración en heces de la ceftriazona, es un potente selector de cepas productoras de βlactamasas de espectro expandido o de βlactamasas cromosómicas; así como de la proliferación de enterococos y de Candida spp.

Tabla 7.- Dosis recomendadas de cefalosporinas en infecciones graves. Droga

ClCr >50 ml/kg

ClCr 30-50 ml/kg

ClCr 10-30 ml/kg

ClCr 80%) y una gran proporción de cepas resistentes de Pseudomonas (25 a 85%) son sensibles a amikacina. No existen evidencias que el empleo rutinario de amikacina promueva resistencia a aminoglucósidos. Farmacocinética. Los aminoglucósidos son absorbidos muy escasamente a nivel del aparato digestivo, de modo que para obtener efectos sistémicos deben ser administrados por vía intravenosa o intramuscular. Los aminoglucósidos se unen muy escasamente a las proteínas, la estreptomicina en un 35% y el resto en menos del 10%. Todos ellos tienen una vida media de dos a tres horas en los sujetos normales, y volúmenes similares de distribución. La concentración de aminoglucósidos en los tejidos corporales es menor que la correspondiente concentración sérica, excepto en la orina y en el riñón, donde estas drogas se unen al tejido cortical. La penetración en el LCR es inadecuada para el tratamiento de la meningitis en los adultos. Los aminoglucósidos atraviesan la placenta alcanzando niveles elevados en el feto.

Los aminoglucósidos se eliminan casi exclusivamente por filtración glomerular, y se recupera más del 90% de una dosis única sin cambios en la orina dentro de las 24 horas. El fármaco acumulado en la corteza renal se excreta lentamente entre 10 y 20 días después de la última dosis. La eliminación de todos los aminoglucósidos por hemodiálisis y diálisis peritoneal es importante; por hemodiálisis se elimina aproximadamente el 50% en 6-8 horas. La eliminación por diálisis peritoneal es menor, pero también es eficaz. En ambos casos se requieren ajustes de dosis. Un grupo de pacientes presentan farmacocinética atípica de los aminoglucósidos. Los obesos, con gran volumen de grasa en la que no penetran estos antibióticos, deben recibir una dosis en función de su peso ideal, para evitar la sobredosificación si el cálculo se basa en el peso absoluto. En neonatos y en prematuros, con espacio intracelular elevado y sin desarrollo de la función glomerular, se deben utilizar dosis mayores de sostén. Las personas con gran exceso de líquido (ascitis, insuficiencia cardiaca congestiva) tienen mayor volumen de distribución extracelular y requieren incremento de la dosis de carga. El clearance también es más rápido en el embarazo y en el periodo posparto inmediato. Los pacientes con quemaduras extensas también necesitan aumento de la dosis porque tienen una elevada pérdida cutánea y renal de aminoglucósidos. Los pacientes con fibrosis quística presentan una gran elevación de la filtración glomerular, y si se utilizan las dosis habituales, los niveles séricos y a nivel pulmonar serán significativamente bajos. Varios factores tales como los procesos inflamatorios, el aumento de la permeabilidad vascular, la extravasación de fluidos y las pérdidas en un tercer espacio, afectan el volumen de distribución de estas drogas. El Vd de los aminoglucósidos aumenta con la severidad de la enfermedad, medida por el escore APACHE II. En pacientes con un escore alto y con función renal normal, se ha comprobado que los niveles en el pico y en el valle de estas drogas son menores de los previstos. Farmacodinamia. Basado en datos in vitro de estudios de muerte bacteriana que han examinado la relación entre la concentración de aminoglucósidos y la CIM, y el área bajo la curva (AUC) con la CIM, se ha establecido que la concentración de aminoglucósidos es un factor más importante que el tiempo sobre la CIM para determinar los efectos farmacodinámicos de muerte celular. Basado en datos experimentales parece ser que es necesaria una relación pico de concentración/CIM de al menos 8:1 a 10:1 para optimizar la actividad bactericida y evitar el crecimiento bacteriano. Los estudios clínicos tienden a apoyar la teoría que una mayor concentración en el pico favorece una mejor evolución. En adición, una relación pico/CIM de al menos 10:1 evitaría la emergencia de cepas resistentes a los aminoglucósidos. Estudios de regresión han comprobado que el parámetro que mejor predice la muerte bacteriana in vivo es el AUC24:CIM. Una relación de 80 a 100 produce efectos máximos contra una cepa de E.coli con una CIM de 1 mg/mL. En la práctica clínica se puede utilizar cualquiera de estos parámetros, aun cuando están influenciados en forma diferente por los factores del huésped. Estudios evaluando el efecto postantibiótico (EPA) han demostrado que este fenómeno existe in vitro para los aminoglucósidos en presencia de bacterias susceptibles. El EPA de los aminoglucósidos se ha relacionado con cuatro factores: a) la cepa bacteriana y su CIM, b) la duración de la exposición, c) la potencia antibacteriana inherente, y d) la concentración relativa del aminoglucósido (cuanto mayor sea la concentración más larga será la duración del EPA). El EPA in

vitro para los aminoglucósidos contra los bacilos Gram negativos se encuentra entre dos y cuatro horas, dependiendo del tipo de organismo, de la concentración del antibiótico y de la duración de la exposición al antibiótico. El EPA es reforzado por la presencia de leucocitos (EPA leucocitario). Actividad antimicrobiana. A pesar de su toxicidad, los aminoglucósidos continuan desempeñando un rol significativo en el manejo de las infecciones graves. De acuerdo a los puntos de corte establecidos en Estados Unidos, los aislamientos con una CIM de 4 µg/ml o menos se consideran susceptibles a la gentamicina, netilmicina y tobramicina, y aquéllos cuya CIM es de 16 µg/ml o menos son susceptibles a la amikacina. Los aminoglucósidos son activos contra la mayoría de los gérmenes aerobios Gram negativos importantes en clínica, incluyendo Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Pseudomonas aeruginosa, Hafnia alvei, y la mayoría de las especies de Acinetobacter, particularmente cuando se utiliza la amikacina, ya que esta droga es activa contra la mayoría de las cepas que han adquirido resistencia a los otros aminoglucósidos. Los aminoglucósidos son relativamente inactivos contra las cenas no aeruginosa de Pseudomonas, tales como P. acidovirans, P. cepacia, P, stutzeri y S. maltophilia. La amikacina tambien es activa contra Neisseria y Haemophilus influenzae; otros aminoglucósidos son menos efectivos contra estas especies. Los aminoglucósidos son inefectivos contra Bacteroides fragilis y la mayoría de las bacterias anaerobias Gram negativas. La captación de estas drogas por las bacterias es un proceso activo que requiere oxígeno, lo cual no ocurre en condiciones de anaerobiosis. Contra los organismos Gram positivos, los aminoglucósidos tienen su mayor actividad sobre el estafilococo. Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis, incluyendo las cepas resistentes a la penicilina de ambos, son habitualmente sensibles a los aminoglucósidos. Las cepas resistentes a la meticilina, en cambio, también son resistentes a los aminoglucósidos. El E.faecalis es moderadamente resistente a los aminoglucósidos, pero la combinación de gentamicina con un βlactámico o con un glicopéptido, habitualmente produce sinergismo, excepto para las cepas con alto nivel de resistencia a gentamicina (CIM>2000 µg/ml) La mayoría de las cepas de Nocardia asteroides son resistentes a la gentamicina y sensibles a la amikacina. Listeria monocytogenes es moderadamente sensible a gentamicina. La arbekacina tiene como característica más importante su estabilidad frente a la acción de la enzima bifuncional (APH 2”-AAC 6’) que es producida por cepas de estafilococos, en particular las meticilino resistentes, lo que determina la resistencia de éstos a los aminoglucósidos. Los ensayos realizados en Japón y en nuestro país han demostrado que todas las cepas de estafilococos meticilino resistentes resultaron sensibles a la arbekacina. Efectos adversos. La nefrotoxicidad inducida por aminoglucósidos puede ser atribuida a la captación preferencial de estos agentes por las células del túbulo contorneado proximal y a la retención prolongada en la corteza renal. La acumulación específica de aminoglucósidos en las células tubulares depende de la unión al borde rugoso. El proceso de captación de aminoglucósidos por las células de la corteza renal parece ser un proceso saturable. Con dosis repetidas, se produce un daño lisosomal, y a un nivel crítico, se asocia lesión mitocondrial y muerte celular. Como consecuencia, se activa el sistema local de renina-angiotensina, produciendo vasoconstricción local

y una disminución en el índice de filtración glomerular, el fenómeno denominado “feedback tubuloglomerular”. La reducción en el índice de filtración glomerular y el aumento de los valores de creatinina en plasma son las medidas estándar de la nefrotoxicidad. Las definiciones de nefrotoxicidad varían en los estudios clínicos, habiéndose considerado como posibles el aumento del 50% de la creatinina en plasma por encima del nivel basal o un incremento de 0,5 mg/100mL. En estudios comparativos, la gentamicina parece ser más tóxica que la tobramicina y que la amikacina. La incidencia de nefrotoxidad asociada con los aminoglucósidos se estima en alrededor del 8%, siendo los factores de riesgo independientes más importantes la presencia de cualquier condición que reduzca el flujo sanguíneo renal, la administración concomitante de drogas nefrotóxicas (clindamicina, vancomicina, piperacilina, cefalosporinas, diuréticos, material de contraste radiográfico, inhibidores de la ACE, anfotericina B, cisplatino, antiinflamatorios no esteroideos), la presencia de ascitis, la edad avanzada, el sexo masculino, la disminución de la albúmina sérica, la duración de la terapéutica, y la leucemia como enfermedad de base. La relación exacta entre las concentraciones circulantes de droga y la nefrotoxicidad no ha sido definida precisamente, aunque la toxicidad es más común cuando los niveles en el valle son elevados. Se debe destacar que la nefrotoxicidad es reversible, retornando la función renal a lo normal luego de un periodo de tres a seis semanas. Los aminoglucósidos pueden producir ototoxicidad irreversible. La acumulación de los mismos en el oído parece ser dosis dependiente pero saturable. El lugar de toxicidad depende del aminoglucósido: la estreptomicina y la gentamicina tienden a producir lesión vestibular; la kanamicina y la amikacina produce trastornos auditivos; y la tobramicina afecta ambas funciones por igual. La incidencia de lesión del nervio auditivo oscila entre 10 y 15% en los estudios clínicos. El grado de disfunción permanente guarda relación con el número de células ciliadas sensitivas destruidas y alteradas, y se admite que depende de la exposición sostenida al fármaco. En pacientes con factores predisponentes, incluyendo distrofia muscular o miastenia gravis, o luego de recibir drogas bloqueantes neuromusculares, los aminoglucósidos pueden generar un efecto símil curare. Dosis y vías de administración. El empleo de los aminoglucósidos en un régimen de una sola administración diaria para el tratamiento de las infecciones en humanos se sustenta en dos principios distintos: a) con estos agentes la actividad bactericida óptima se logra cuando se maximiza la relación entre el pico de concentración y la CIM (o AUC 24/CIM); b) la toxicidad de los aminoglucósidos, tanto anatómica como funcional, parece no ser mayor cuando la misma dosis total diaria de la droga es administrada en forma menos frecuente. La aplicación de estos principios, y por tanto el objetivo de la administración en una sola dosis diaria, es mejorar la incidencia de curación microbiológica y clínica, sin producir mayor incidencia de toxicidad. En la Tabla 10 se muestran las indicaciones en las cuales la mayoría de los autores consideran que la terapéutica con aminoglucósidos en una sola dosis diaria es efectiva y segura. Por otra parte, se admite en la actualidad que estos regímenes también serían eficaces en el tratamiento de pacientes neutropénicos. En efecto, varios estudios han demostrado que en pacientes

neutropénicos, los aminoglucósidos son seguros en la administración única diaria, siempre que se combinen, como es práctica habitual, con βlactámicos. Al presente, la dosis de aminoglucósidos a utilizar en la estrategia de dosis única diaria no ha sido claramente determinada. Las recomendaciones incluyen una dosis de 5-7 mg/kg para la gentamicina o tobramicina, y de 15-20 mg/kg para la amikacina, cada 24 horas, para pacientes con clearance de creatinina por encima de 60 ml/min. El volumen de distribución de los aminoglicósidos es significativamente mayor en los pacientes graves con shock séptico, por lo que las concentraciones máximas alcanzadas en estos pacientes son significativamente menores que en los pacientes sin shock. Una situación particular la presentan los pacientes obesos, entendiendo por tal aquéllos con un peso corporal mayor del 25% de su peso magro. En tal caso, se aconseja utilizar la siguiente fórmula para establecer el peso corporal ajustado (PCA):

PCA = PM + [0.4 x (PCT – PM)] Donde: PCA: peso corporal ajustado; PCT: peso corporal total; PM: peso magro

Una ventaja adicional de esta metodología es que no se requiere el monitoraje rutinario de las concentraciones séricas de las drogas, aunque Buijk y colaboradores han comprobado recientemente que en los pacientes críticos es conveniente llevar a cabo este control, debido a las variaciones posibles en los niveles séricos, que pueden imponer variaciones importantes de dosis en casos particulares. Los conceptos precedentes favorecen esta técnica en función de estrategias de costo/beneficio. Tabla 10.- Recomendaciones para el empleo de aminoglucósidos en formulación de una sola dosis diaria. Categoría Definición A Evidencia moderada o elevada de probable beneficio clínico B

C

D

Evidencia moderada sobre posible beneficio, o sin diferencia en la eficacia ni en la toxicidad comparado con los regímenes convencionales Evidencia escasa o nula sobre los beneficios de la dosis única diaria

Contraindicada

Pacientes Infecciones por Gram negativos: neumonía, infecciones urinarias, enfermedad pelviana inflamatoria, bacteriemia Infecciones por Gram positivos, como las indicadas en la categoría A, e infecciones abdominales Pacientes pediátricos, geriátricos, embarazo, obesos, quemados, fibrosis quística. Presencia de clearance de creatinina 90 ml/min/m2 Cada 12 horas Cada 8 horas

Edad > 60 o Cl Cr 50 a 90 ml/min/m2 Cada 24 horas Cada 12 horas

ClCr 10 a 50 ml/min/m2 Cada 48 horas Cada 24-48 hs.

Los pacientes con insuficiencia renal presentan una reducción del volumen de distribución y una reducción del clearance de aminoglucósidos. Por lo tanto, la reducción de dosis debe ser mayor en los niveles menores de filtración glomerular que lo que se establece por el clearance de creatinina solo. El ajuste de la dosis en los pacientes en insuficiencia renal se puede realizar reduciendo la dosis, aumentando el intervalo de dosis, o ambos. La importancia farmacodinámica de la Cmax/CIM sugiere que el ajuste del intervalo de dosis sería preferible, aunque en la insuficiencia renal grave el intervalo puede ser lo suficientemente largo como para prolongar demasiado el periodo sin droga efectiva, situación en la cual el tiempo por encima de la CIM se constituye en un factor importante de eficacia. En todos los casos, es esencial monitorizar los niveles y ajustar las dosis cuando sea necesario. De todos los métodos sugeridos, el más razonable parece ser el de Gilbert y Bennett (Tabla 12).

Tabla 12. Esquemas de dosis recomendados en pacientes adultos con deterioro de la función renal. ClCr estimado (mL/min) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 CIM) y el área bajo la curva de concentración tiempo de 24 horas (AUC24/CIM). El efecto postantibiótico in vitro de la vancomicina contra estafilococo y enterococo se considera de corta duración. La actividad de la vancomicina es afectada, al menos en cierto grado, por la presencia de biofilms, que se encuentran frecuentemente adosados a los dispositivos intravasculares. Espectro antimicrobiano. En las concentraciones clínicas, los glicopéptidos son solamente activos contra los organismos aerobios Gram positivos: estafilococo, estreptococo, enterococo y neumococo; así como contra Corynebacterium, Listeria y Clostridium. La vancomicina es activa contra el Staphylococcus aureus penicilino sensible y resistente y meticilino sensible y resistente. La vancomicina es uniformemente activa contra el S. epidermidis meticilino sensible y resistente, así como contra otros gérmenes Gram positivos poco habituales. La droga es altamente efectiva contra el Clostridium difficile. Los gérmenes Gram negativos y los microorganismos anaerobios, con excepción de los Clostridium, son resistentes a los glicopéptidos, así como los virus, rickettsias, clamidias y hongos. Los glicopéptidos continúan siendo activos contra la mayor parte de Enterococcus faecalis y un porcentaje variable de Enterococcus faecium, pero no son bactericidas aun contra los aislamientos susceptibles, con CBM más de 32 veces superiores a la CIM; sin embargo, la adición de un aminoglucósido aumenta la actividad bactericida. Los aislamientos de enterococo que exhiben alto nivel de resistencia a la vancomicina (cepas de E. faecalis, E. faecium y E. avium) también son resistentes a la teicoplanina, y

frecuentemente a otras drogas, incluyendo penicilina y aminoglucósidos. Las cepas con baja resistencia a la vancomicina, en cambio, en general son susceptibles a la teicoplanina. Los estafilococos coagulasa negativos varían en su susceptibilidad a la teicoplanina. La CIM90 media hallada en la mayoría de los estudios es de 2 a 4 µg/ml, pero el rango tiende a ser mayor que para la vancomicina. El estafilococo hemolítico es la especie más resistente a la teicoplanina. Frente a las cepas de estafilococos meticilino sensibles los glicopéptidos son mucho menos activos y de menor eficacia que la rifampicina o cefalosporinas de primera generación. De modo que el uso de estos antibióticos puede considerarse una elección de rescate cuando no se dispone de otros antibióticos de mayor eficacia y menor costo. Dentro de los anaerobios Gram positivos, Peptostreptococcus sp, Actinomyces spp, y Propionibacterium spp, son habitualmente susceptibles a la vancomicina, así como la mayoría de las Clostridium spp, incluyendo el Clostridium difficile. Efectos colaterales. Si la vancomicina se administra muy rápidamente o no se diluye adecuadamente, se puede producir una reacción histaminérgica característica, con prurito y eritema afectando la cara, cuello, torso y extremidades superiores (síndrome de hombre rojo o red neck syndrome). La incidencia del síndrome es excepcional con la administración de teicoplanina. La ototoxicidad producida por vancomicina es poco frecuente en pacientes con función renal normal que reciben la dosis adecuada del antibiótico. La mayoría de los pacientes que presentan ototoxicidad tienen alteraciones de la función renal o disfunción auditiva previa, o están recibiendo otras drogas ototóxicas. La ototoxicidad puede ser reversible o permanente, habitualmente es bilateral, y es más común en ancianos. Rara vez se han informado casos de vértigo y tinnitus, precediendo a la pérdida de la audición. Aun es controvertido el efecto de la vancomicina sobre la función renal. Se admite que la alta incidencia de nefrotoxicidad atribuida a la droga en los primeros estudios se debía fundamentalmente a la acción de las impurezas contenidas en el producto; con las preparaciones más recientes, cuya pureza alcanza del 92 al 95%, la nefrotoxicidad oscila alrededor del 7%. Los factores asociados con nefrotoxicidad comúnmente citados incluyen: niveles séricos en la meseta >10 mg/l; terapia prolongada (>21 días); empleo concomitante de aminoglicósidos; y empleo en pacientes de edad avanzada. Existe evidencia considerable que indica que la vancomicina puede ser más nefrotóxica cuando se utiliza en forma concurrente con un aminoglicósido. Efectos colaterales raros de la vancomicina incluyen colapso cardiovascular, paro cardiaco, neutropenia o plaquetopenia reversible, y fiebre por droga. La teicoplanina es una droga segura. La incidencia de nefrotoxicidad con esta droga es muy escasa. La teicoplanina parece ser mucho menos nefrotóxica que la vancomicina cuando se utiliza en forma concomitante con un aminoglucósido. El efecto colateral más frecuente asociado con la teicoplanina es un rash maculopapular o eritematoso y la fiebre relacionada con la droga, descriptos en aproximadamente 7% y 6%, respectivamente.

Vías de administración y dosis. La vancomicina se debe administrar por vía intravenosa, diluida en 100 a 250 ml de solución dextrosa 5% o solución fisiológica. La infusión no debe exceder los 15 mg/min para minimizar la ocurrencia de toxicidad relacionada con la misma. La dosis recomendada en adultos con función renal normal es de 30 mg/kg diarios dividida en dos o cuatro dosis. En pacientes sépticos con un aumento del volumen de distribución, se recomiendan dosis de hasta 40 mg/kg/día. Habitualmente se administran 500 mg cada seis horas o 1 g cada 12 horas. En pacientes con infecciones del sistema nervioso central, se recomienda el empleo de 15 mg/kg cada seis horas. La teicoplanina se puede administrar por vía intramuscular o en bolo intravenoso en cinco minutos. La dosis habitual de mantenimiento es de 6 mg/kg/día (400 mg en un adulto normal), siguiendo a una dosis de carga de 12 mg/kg (800 mg), administrada una o dos veces en el primer día de tratamiento. En pacientes con infecciones severas o con endocarditis estafilocócica se recomienda duplicar la dosis de mantenimiento. Algunos investigadores han propuesto la determinación de los niveles de vancomicina en el suero para optimizar la terapéutica, pero en la actualidad se admite que no es necesaria la medición de rutina de dichos valores. Esta opinión está basada en la relativa falta de estudios que demuestren una correlación entre los niveles séricos y la evolución clínica o la toxicidad. Existen situaciones, no obstante, en que dicha determinación parece recomendable: pacientes que reciben otros agentes nefrotóxicos, en especial aminoglucósidos; pacientes que reciben altas dosis de vancomicina; pacientes con cambios rápidos en la función renal; pacientes sometidos a hemodiálisis; pacientes que reciben vancomicina para el tratamiento de infecciones del sistema nervioso central; neonatos; y en pacientes extremadamente graves. Los valores séricos propuestos son: el nivel en el pico no debe exceder de 20 µg/ml, y el nivel en el valle de 10 µg/ml. En los casos de infusión continua se debe lograr un nivel estable de 15 µg/ml. Numerosos esquemas de dosificación han sido propuestos para pacientes con alteración de la función renal, existiendo nomogramas específicos para ambas drogas. Para el caso de la vancomicina, se puede realizar el control de los niveles séricos. Como regla general, en pacientes anéfricos en hemodiálisis se recomienda administrar una dosis de carga de vancomicina de 1 gramo, seguido por 500 mg cada ocho días. Para el empleo de teicoplanina, Beckers recomienda utilizar una dosis de carga de 800 mg seguida por dosis de 400 mg los días 2, 3, 5, 12 y 19. La vancomicina es removida efectivamente cuando la hemodiálisis se realiza con membranas de alto flujo. Las dosis de mantenimiento deben ser administradas de acuerdo con los niveles plasmáticos en el valle, determinados antes de la sesión cuando el paciente se encuentra en hemodiálisis intermitente crónica, en cualquier momento para la hemodiálisis continua, y seis horas después del final de la hemodiálisis cuando la terapéutica continua es suspendida y el tratamiento con vancomicina debe ser continuado. Recientemente se ha insistido en la mayor utilidad del empleo de la vancomicina por infusión continua que por infusión intermitente, en base a sus características farmacocinéticas. En tal sentido, los pacientes deben recibir una dosis de carga de 1 g (peso menor de 65 kg.) o 1,5 g (peso mayor de 65 kg.) en un periodo de una hora, para asegurar la obtención de una rápida concentración sérica útil. Esto es especialmente importante en pacientes con significativo deterioro renal. A continuación se instala una infusión intravenosa, en una dosis basada en una estimación de

la función renal del paciente (Tabla 15). Al utilizar la vancomicina con esta técnica, se recomienda realizar una determinación sérica diaria de la droga, la cual se debe mantener en niveles entre 15 y 25 mg/l.

Tabla 15.- Dosis diaria de vancomicina por infusión intravenosa continua.

Función renal normal Deterioro leve Deterioro moderado Deterioro severo CVVH

Clearance de creatinina estimado (ml/min) > 50 20-50 10-20 < 10

Dosis diaria de vancomicina 2000 mg 1500 mg 1000 mg 500 mg 1000 mg

Dosis en mg/hora 83 63 42 21 42

CVVH: hemofiltracion veno-venosa continua a un flujo de 2-2,5 l/h

La vancomicina para administración oral se presenta en cápsulas y solución oral y puede ser administrada por boca, o si es necesario en casos de íleo o megacolon tóxico, por sonda nasogástrica o por vía rectal. La dosis oral recomendada para la colitis pseudomenbranosa en adulto oscila entre 125 y 500 mg cada seis horas, dependiendo de la severidad de la colitis. Debido a la escasa penetración de la vancomicina en el líquido cefalorraquídeo para tratar la ventriculitis, aun en presencia de infección activa, se puede recurrir a la administración intraventricular o intratecal de la droga. La dosis inicial recomendada es de 5 a 10 mg/día en infantes y 10 a 20 mg/día en adultos. Se recomienda realizar dosajes de la droga en el líquido cefalorraquídeo, manteniendo niveles entre 5 µg/mL y 20 µg/mL, que superan la CBM de la mayoría de los patógenos susceptibles.

ESTREPTOGRAMINAS Estructura química. Las estreptograminas son compuestos naturales aislados del Streptomyces pristinaspiralis. La familia de estreptograminas comprende varias clases de antibióticos, incluyendo las mikamicinas, pristinamicinas, oestreomicinas y virginiamicinas. Las estreptograminas están divididas en dos grupos. Los miembros del grupo A son compuestos de macrolactona cíclicos poliinsaturados que incluyen la virginiamicina M y la pristinamicina IIA, mientras que los compuestos del grupo B son hexadepsipéptidos cíclicos tales como la virginiamicina S y la pristinamicina IA.

El compuesto quinupristin/dalfopristin (Synercid) es un agente antimicrobiano nuevo que consiste en una combinación de quinupristina y dalfopristina en una relación molar 30:70. La quinupristina y la dalfopristina son derivados de la pristinamicina IA y IIA, respectivamente. Se requieren modificaciones moleculares de los compuestos naturales a fin de aumentar su solubilidad en agua, lo que hace posible que la droga sea formulada como un agente inyectable para el empleo en el manejo de infecciones graves. Mecanismo de acción. Las estreptograminas actúan uniéndose a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano. La dalfopristina y la quinupristina se unen en forma secuencial a diferentes sitios de la subunidad 50S, lo cual resulta en un compuesto ternario estable droga-ribosoma, con lo cual las nuevas cadenas peptídicas sintetizadas no pueden ser extruídas desde el ribosoma. Consecuentemente, se interrumpe la síntesis proteica y la célula muere. A diferencia de la mayoría de los agentes antimicrobianos que actúan por inhibición de la síntesis proteica y que son bacteriostáticos, la actividad resultante de la interacción sinergística entre los dos compuestos es rápidamente bactericida. Mecanismo de resistencia. El potencial de desarrollar resistencia contra la quinupristina/dalfopristina es reducido debido a que el modo de acción involucra la participación sinérgica de dos compuestos no relacionados estructuralmente, por lo que la resistencia completa se produce rara vez. Sin embargo, se puede desarrollar resistencia adquirida a uno de los componentes por modificación enzimática del antibiótico, transporte activo o eflujo mediante una proteína de unión a ATP, y alteración del sitio blanco. El mecanismo más común conocido de resistencia es la resistencia MLSB conferida por los genes erm. Estos genes codifican una enzima que dimetila un residuo adenina en el ARN ribosomal 23S, lo cual resulta en una disminución de la unión de los macrólidos, lincosaminas y estreptograminas del grupo B. Otros genes responsables de resistencia en los gérmenes Gram positivos son los vgb, vat, vatB y msrA. Se debe tener en cuenta que la resistencia al componente dalfopristina exclusivamente es suficiente para reducir dramáticamente la eficacia de la combinación. Es importante destacar que la quinupristina/dalfopristina es inactiva contra el Streptococcus faecalis debido a la presencia de una bomba de eflujo para la dalfopristina que le confiere resistencia intrínseca a esta especie. Farmacocinética. La droga es mal absorbida por vía oral. Por vía inyectable, presenta un gran volumen de distribución. Ninguno de sus componentes se une en forma significativa a las proteínas. Se constatan altas concentraciones intracelulares. Es metabolizada en el hígado y eliminada por vía fecal. Espectro antimicrobiano. En general, la quinupristina/dalfopristina tiene una excelente actividad in vitro contra Staphylococcus aureus, incluyendo las cepas meticilino-resistentes; estafilococo coagulasa negativos; estreptococo, incluyendo el S. pneumoniae resistente a la penicilina; E. faecium, Neisseria spp., Hemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma spp, Chlamydia pneumoniae, Legionella spp y Listeria monocytogenes. La quinupristina/dalfopristina también es activa contra organismos anaerobios Gram negativos y Gram positivos de varios géneros, incluyendo Bacteroides, Prevotella, Fusobacterium, Clostridia, Actinomyces, Peptoestreptococo y Lactobacilo. El Enterococo faecalis es resistente in vitro.

El uso principal de la quinupristina-dalfopristina en el tratamiento de E. faecium vancomicina-resistente, y potencialmente germenes GISA y VRSA. Se han descripto superinfecciones con E. faecalis durante la terapéutica. Efectos adversos. Los efectos adversos descriptos para la quinupristina/dalfopristina son reacciones locales en el sitio de inyección, tromboflebitis, nauseas, vómitos, diarreas, artralgias y mialgias. Se han descripto alteraciones de las pruebas de función hepática con su empleo. La combinación tiene potentes efectos inhibitorios sobre las enzimas del citocromo P-450, teniendo el potencial para presentar interacción con otras drogas. Vias de administración y dosis. La dosis recomendada de quinupristina/dalfopristina es de 7,5 mg/kg cada ocho horas por vía intravenosa. Esta dosis debe ser diluida en 250 ml de solución de dextrosa en agua e infundirse en una hora. En pacientes con insuficiencia hepática, se aconseja prolongar el intervalo entre las dosis a 12 horas.

OXAZOLIDINONAS Las oxazolidinonas constituyen un grupo enteramente nuevo de antibióticos con actividad selectiva sobre los gérmenes Gram positivos. La droga evaluada, el PNU-100766 o Linezolida está disponible para ser utilizada en clínica. Estructura química. Las oxazolidinonas son moléculas heterocíclicas con oxígeno y nitrogeno en una estructura pentacíclica y con puentes de grupos carbonilos. El linezolida es un producto totalmente sintético: 3-(fluorofenil)-2-oxazolidinona, con un grupo de sustitución morfolin-1-yl. Mecanismo de acción. Las oxazolidinonas tienen un mecanismo de acción específico. Estos antibióticos bloquean en forma reversible la formación de los complejos de iniciación de la síntesis proteica por unión con el 23S ribosomal ARN (rRNA) de la subunidad ribosomal 50S, cerca de la interfase formada con la subunidad ribosomal 30S. En función del mecanismo de acción descripto, estas drogas son bacteriostáticas y no bactericidas. Mecanismos de resistencia. Las oxazolidinonas parecen tener un mecanismo de acción que es único en relación con otros antibióticos, y no presentan resistencia cruzada con otros antimicrobianos. Los estudios de laboratorio han demostrado que la selección de resistencia en los organismos Gram positivos es extremadamente rara, y cuando ocurre lo hace muy lentamente. Sin embargo, es posible la producción de mutantes de S. aureus y E. faecalis resistentes al linezolida por pasaje serial en medios de cultivo con niveles sub-CIM de la droga. Los puntos específicos de mutación que producen resistencia en estos patógenos Gram positivos se han localizado en diferentes lugares del dominio V del 23S rRNA de la subunidad ribosomal 50S. Una serie de estudios han demostrado que el linezolida penetra a través de la membrana externa de los gérmenes Gram negativos (E.coli), pero es rápidamente excretada de la célula por una

bomba de eflujo, lo que la hace totalmente ineficiente para el tratamiento de infecciones producidas por estos gérmenes. Farmacocinética. La administración oral e intravenosa de linezolida permite exceder la MIC90 de 4,0 µg/ml por un factor de tres o cuatro veces cuando se administra en dosis de 375 a 626 mg dos veces por día. La droga es absorbida en forma rápida y total luego de su administración oral, alcanzando la Cmax dentro de las dos horas; la biodisponibilidad absoluta es del 103%. El linezolida exhibe una baja unión a las proteínas plasmáticas, alrededor del 31%. La vida media de eliminación es de cinco a siete horas. El linezolida parece ser metabolizado primariamente por oxidación de los anillos para formar dos compuestos inactivos. El clearance extrarenal es responsable del 65% de la excreción, mientras que el 30% es excretado sin cambios en la orina. Luego de una dosis única o múltiples dosis IV, el clearance de eliminación total es alrededor de 125 mg/min. A diferencia de la vancomicina, el linezolida presenta una adecuada penetración en las secreciones respiratorias. También se ha informado una rápida penetración en el hueso, grasa y músculo, alcanzando niveles iguales o mayores a 4 µg/mL, por encima de la CIM de los organismos susceptibles. La concentración urinaria de la droga es elevada, alcanzando actividad bactericida contra los patógenos urinarios, tales como el enterococo. Farmacodinamia. El parámetro más importante para evaluar la eficacia clínica del linezolida es la relación AUC24/CIM. La droga tiene un efecto postantibiótico corto, de alrededor de una hora; sin embargo, la inhibición de la expresión de factores de virulencia por los cocos Gram positivos continúa con la exposición a concentraciones subinhibitorias de linezolida. Espectro de acción. Los estudios in vitro han demostrado que estas drogas tienen un potente efecto antimicrobiano contra las bacterias Gram positivas, incluidos Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis. Este grupo farmacológico no tiene actividad contra las bacterias Gram negativas, pero es activo contra gérmenes anaerobios, incluso B. fragilis. Los estudios in vitro han revelado que la actividad antibacteriana del linezolida es similar a la de la vancomicina. La MIC90 de linezolida y de vancomicina contra los S. aureus meticilinosensibles y resistentes es de 4,0 µg/ml y de 1,0 µg/ml, respectivamente. La vancomicina y el linezolida tienen una MIC90 de 2,0 µg/ml contra los S. epidermidis meticilino-sensibles y resistentes. El linezolida tiene una MIC90 para el S. faecalis y S. faecium de 0,5 a 4,0 µg/ml, aun para las cepas vancomicina resistentes. La resistencia a meticilina en estafilococo, la resistencia a vancomicina en enterococo y la resistencia a penicilina en neumococo no se asocian con una disminución de la sensibilidad al linezolida. El linezolida ha demostrado tener acción contra estreptococo grupo viridans, Bacillus spp., Corynebacterium spp., Listeria monocytogenes, Erysipelothrix rhusiopathiae, Rhodococcus equi, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Legionella spp, y Neisseria gonorrohoeae. Ciertos datos sugieren actividad in vitro contra Mycoplasma y Chlamydia spp.

El linezolida se encuentra actualmente en uso como agente terapéutico para bacteriemias, infecciones de piel y de pulmón causadas por bacterias patógenas Gram positivas, y se han demostrado éxitos con su empleo en infecciones resistentes del endocardio y del sistema nervioso central. Recientemente se ha demostrado que el linezolida es más efectivo que la vancomicina para el tratamiento de la neumonía producida por S. aureus meticilino-resistente. Efectos colaterales. Los efectos adversos descriptos afectan aproximadamente al 2,8% de los pacientes, los más frecuentes son diarrea, nauseas y cefaleas. Se ha demostrado que el linezolida, en dosis de 750 a 1.250 mg/día por periodos de hasta 21 días, tiene una excelente tolerancia, y produce sólo cambios mínimos en los test de laboratorios de función hepática, que deben ser controlados a intervalos rutinarios. Con su empleo se han observado ligeros incrementos en los niveles de amilasa y lipasa. Se han descripto episodios de neutropenia y plaquetopenia, por lo que su empleo debe ser realizado con controles estrictos en pacientes neutropénicos y sometidos a trasplante de médula ósea. Vías de administración y dosis. En base a las características farmacocinéticas, se han propuesto esquemas de dosificación de 400 mg por vía oral o intravenosa cada 12 horas en infecciones moderadas, y 600 mg cada 12 horas en infecciones severas.

GLICILCICLINAS Estructura química. El núcleo de las tetraciclinas consiste en cuatro anillos tetracíclicos unidos en forma lineal, con una serie de grupos funcionales adjuntos en diferentes posiciones. La molécula más básica que presenta actividad es la 6-deoxi-6-demetiltretraciclina, que se considera como el farmacóforo mínimo. En los últimos años se han desarrollado distintos productos con el objeto de superar la resistencia observada con las primeras tetraciclinas. Los derivados que tienen el grupo 9-DMG se conocen como glicilciclinas. Una modificación ulterior de la estructura llevó al descubrimiento de la tigeciclina, que es el derivado 9-tert-butil-glicilamido de la minociclina, y al cual se hará referencia en particular en este capítulo. Mecanismo de acción. Las tetraciclinas como clase se unen a un sitio único de alta afinidad en el ribosoma 30S bacteriano. Esta acción bloquea la entrada de la molécula de amino-acil tARN al sitio A del ribosoma, lo que previene la incorporación de residuos aminoácidos en la cadena peptídica en elongación, inhibiendo la síntesis proteica. Por este mecanismo, las tetraciclinas son bacteriostáticas. La interacción entre las tetraciclinas y el ribosoma es reversible, lo que explica la acción bacteriostática. En las bacterias entéricas Gram negativas, las tetraciclinas entran a las células por un primer pasaje a través de las porinas OmpF y OmpC de la membrana externa. Las tetraciclinas pasan a través de canales de porinas unidas a cationes trasportadores, eventualmente magnesio. Una vez dentro de la célula, las tetraciclinas probablemente sean sometidas a un proceso de quelación y es probable que las especies activas que se unen a los ribosomas sean complejos de tetraciclinamagnesio. Las tetraciclinas pueden entrar a las bacterias ya sea por difusión pasiva o por trasporte activo, que es un proceso dependiente de energía.

Se ha comprobado que las glicilciclinas se unen a los ribosomas cinco veces más fuertemente que las tetraciclinas, y es probable que esta unión más fuerte sea responsable de la capacidad de estas drogas de evitar los mecanismos de resistencia. Mecanismos de resistencia. El uso amplio de las tetraciclinas tanto en humanos como animales resultó en la emergencia de múltiples organismos resistentes y ello ha limitado su uso en terapéutica. Existen tres mecanismos responsables de la resistencia a tetraciclinas: eflujo, protección ribosomal y modificación química. Los dos primeros son los más significativos clínicamente. La resistencia se produce por la adquisición de genes de resistencia a tetraciclina, que son codificados dentro de plasmides, transposones conjugantes e integrones, que portan genes tet para moverse entre especies a través de conjugación. Algunos aislamientos de bacterias expresan genes de protección tanto para los mecanismos de eflujo como ribosomales, incluso en un mismo operon. Los productos de los genes de eflujo que expulsan a las tetraciclinas fuera de las células están localizados en la membrana citoplasmática y pertenecen a la familia de proteínas de eflujo. El mecanismo exacto por el cual los productos de los genes tet protegen al ribosoma de la acción de las tetraciclinas no ha sido claramente identificado pero es probable que productos de estos genes produzcan cambios conformaciones en el ribosoma, que pueden prevenir la unión de las tetraciclinas o producen su disociación del ribosoma, sin afectar la síntesis proteica. Las glicilciclinas tienen actividad antibacteriana contra organismos resistentes a tetraciclinas que presentan el ribosoma Tet(M)-protegido. El mecanismo exacto por el que las glicilclinas superan esta resistencia no ha sido descubierto, pero se ha sugerido que se unen más ávidamente al ribosoma de modo que no es posible romper la unión firme del antibacteriano con el mismo. Farmacocinética. La tigeciclina está disponible como droga parenteral, mientras que las tetraciclinas se utilizan por vía oral. Las formulaciones orales de tetraciclina, doxiciclina y minociclina son bien absorbidas desde el aparato digestivo, con una biodisponibilidad que varía entre el 75 y el 100% para los tres agentes. La tigeciclina tiene un gran volumen de distribución (>10 L/kg) y se une a las proteínas en aproximadamente el 69%. No existen datos sobre la penetración tisular de la tigeciclina, aunque estudios en ratas demuestran una buena penetración tisular. Se admite que tiene una buena penetración a los distintos fluidos orgánicos. La vida media de la tigeciclina varía entre 37 y 67 horas. La droga se elimina primariamente por el hígado a través de excreción biliar de droga sin cambios y por glucuronidación, con un 15-30% de la droga excretada sin cambios por la orina. La concentración de la droga es moderadamente elevada en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal. Farmacodinamia. Las tetraciclinas ejercen su efecto en función del tiempo en que su concentración sérica permanece por encima de la CIM. La actividad de la tigeciclina es adecuada cuando la concentración se mantiene por encima de la CIM al menos 50% del intervalo de administración de la dosis. La relación AUC24:CIM también es importante para predecir la actividad. El efecto postantibiótico fue determinado utilizando una dosis de 3 mg/kg,

demostrándose un efecto postantibiotico de 8,9 horas contra S. pneumoniae y 4,9 horas contra E. coli. Espectro de acción. La tigeciclina muestra actividad antibacteriana contra un amplio espectro de bacterias aerobias y anaerobias, incluyendo S. aureus meticilino-sensible y meticilinoresistente, estafilococos coagulasa negativos, S. pneumoniae penicilino-resistente, E. faecium vancomicina-sensible y vancomicina-resistente, Acinetobacter baumannii y Stenotrophomonas maltophilia. Para el Clostridium difficile, la tigeciclina muestra la actividad in vitro más potente de todos los antibióticos evaluados, incluyendo el metronidazol. La tigeciclina también es muy activa contra todas las especies anaerobias, incluyendo las especies Bacteroides. La droga se ha demostrado efectiva contra los organismos atípicos, incluyendo Micoplasma hominis, Micoplasma pneumoniae, Chlamidia pneumoniae, Ureaplasma urealyticum y Legionella pneumophila. La presencia de una bomba de eflujo contra múltiples drogas se asocia con una reducida actividad in vitro de la tigeciclina contra Proteus mirabilis. Las cepas de Pseudmonas aeruginosa y de Burholderia cepacia también son resistentes a la tigeciclina. Desde el punto de vista clínico, la tigeciclina ha sido evaluada en el tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos, infecciones intraabdominales complicadas e infecciones por estafilococo. En todos los ensayos, la droga ha demostrado ser altamente efectiva. Efectos colaterales. Los efectos colaterales descriptos para las tetraciclinas en general y para la tigeciclina en particular incluyen nauseas, vómitos y cefaleas qaue no están relacionadas con la velocidad de infusión. Otros efectos, mucho menos frecuentes, incluyen zumbidos, vértigo, ataxia, fatiga y leucopenia moderada. Vías de administración y dosis. La tigeciclina se administra por vía intravenosa en dosis de carga de 100 mg seguida por dosis de 50 mg cada 12 horas.

CLINDAMICINA Estructura química. Las lincosaminas incluyen la lincomicina, un agente antimicrobiano producido por el Streptomyces lincolnensis, y su derivado semisintético, la clindamicina. Estas drogas contienen un aminoácido unido a un derivado de una octosa sulfurada. La clindamicina tiene un espectro de acción más amplio que la lincomicina y es mejor absorbida por el aparato digestivo, y en la presente descripción se hará referencia específicamente a ella. Mecanismo de acción. Las lincosaminas inhiben la síntesis proteica bacteriana por unión a la subunidad 50S ribosómica y probablemente previenen la elongación de las cadenas peptídicas por interferencia con la trasferencia de péptidos. Las lincosaminas son primariamente bacteriostáticas. Sin embargo, de acuerdo con la concentración del antibiótico, de la susceptibilidad del germen y del tamaño del inóculo, se ha demostrado actividad bactericida sobre ciertos microorganismos, como S. pneumoniae, S. pyogenes y Bacteroides fragilis.

La clindamicina ejerce un prolongado efecto postantibiótico sobre ciertas especies susceptibles, probablemente debido a la persistencia de la droga a nivel de los sitios de unión ribosomal. Mecanismo de resistencia. Se ha constatado resistencia adquirida a la clindamicina en cocos Gram positivos y en el grupo Bacteroides fragilis. En estos últimos, la resistencia es mediada por plásmides, y sería debida a la metilación del RNA bacteriano presente en la subunidad 50S. Desde el punto de vista clínico, la mayor importancia reside en el desarrollo de cepas resistentes de Bacteroides fragilis, que en distintas series oscila entre 0 y 16%. Teniendo en cuenta este hecho, se recomienda utilizar pruebas de sensibilidad antimicrobiana cuando se indica este antibiótico en el tratamiento de infecciones por este germen anaerobio. Farmacocinética. La clindamicina se absorbe bien por vía oral, obteniéndose niveles óptimos de la droga en sangre entre 45 y 60 minutos después de la administración. La droga se une en un 90% a las proteínas séricas y su vida media es de 2 a 2,5 horas. Si bien la droga se distribuye ampliamente en distintos tejidos y secreciones, no logra niveles efectivos en LCR. La clindamicina es transportada en forma activa en los polimorfonucleares y en los macrófagos y alcanza concentraciones elevadas en abscesos experimentales. La clindamicina es metabolizada en un 90% en el hígado, siendo eliminada conjugada con sus metabolitos por la bilis. Se excreta en un 10% sin cambios por el riñón. No se elimina por diálisis peritoneal ni por hemodiálisis. Espectro antimicrobiano. La clindamicina es activa contra la mayoría de los cocos Gram positivos anaerobios, incluyendo peptoestreptococo y Peptococo niger, bacilos Gram positivos no formadores de esporos (especies Actinomyces, especies Propionibacterium, Eubacterium), Clostridium (excluyendo C. difficile y un significativo porcentaje de otras especies), y bacilos Gram negativos anaerobios (Bacteroides, Prevotella, Porphyromonas y Fusobacterium). Particularmente importante es su eficiencia sobre Bacteroides fragilis, reconociéndose, sin embargo, que existen cepas resistentes al antibiótico, que en la Argentina alcanzan a un 15%. La clindamicina es activa contra los estreptococos aerobios, incluyendo las especies A, B, C, y G; Streptococcus bovis, estreptococos microaerófilos, y la mayoría de las cepas de neumococo, incluyendo las penicilina-resistentes. La droga no es activa contra enterococo. La clindamicina es activa contra las cepas meticilino susceptibles de estafilococo aureus y estafilococo epidermidis, pero no contra las cepas meticilino resistentes. La clindamicina, habitualmente en combinación con otros agentes, tiene buena actividad contra ciertos protozoarios, incluyendo especies de Plasmodium, Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, y Babesia. La mayoría de las bacterias Gram negativas aerobias, como enterobacterias, Haemophilus influenzae y Neisseria, son resistentes a la clindamicina.

Efectos adversos. Las lincosaminas son habitualmente bien toleradas. Un efecto adverso común es la diarrea; la incidencia de diarrea asociada con la clindamicina oscila entre el 2 y el 21%, con una media del 8%. Las lincosaminas producen ocasionalmente una colitis pseudomembranosa, causada por el sobrecrecimiento del Clostridium difficile (0,1-10%). Otros efectos adversos informados incluyen nauseas, vómitos, reacciones de hipersensibilidad cutánea, leucopenia y eosinofilia transitoria. El empleo endovenoso rápido de clindamicina produce en ocasiones hipotensión y excepcionalmente paro cardiaco. Vías de administración y dosis. La dosis recomendada de clindamicina por vía intravenosa en infecciones por gérmenes anaerobios susceptibles es de 600-900 mg cada ocho horas. No se debe administrar en forma de bolo intravenoso. Por vía oral la dosis recomendada es de 300 a 450 mg cada 6 horas. Se debe realizar ajuste de dosis en presencia de insuficiencia hepática severa o de insuficiencia combinada hepato renal.

METRONIDAZOL Estructura química. El metronidazol es un 5-nitroimidazol sintético, con actividad selectiva virtualmente contra todos los microorganismos anaerobios obligados. Mecanismo de acción. La acción selectiva del metronidazol sobre las bacterias anaerobias se debe a la reducción preferente del grupo 5-nitro a nivel intracelular, presumiblemente por un sistema de nitroreductasa. Es necesario un medio anaerobio para que esta reducción se produzca. Los productos intermedios formados subsecuentemente actúan sobre el ADN bacteriano y otras moléculas. La acción resultante es bactericida rápida y no depende del tamaño del inóculo ni de la fase de crecimiento de la población bacteriana. Mecanismo de resistencia. Todas las bacterias aerobias son naturalmente resistentes a los nitroimidazoles por la incapacidad de proceder a la reducción del grupo nitro del antibiótico, al potencial redox en que opera su cadena de transporte de electrones. La resistencia adquirida en los gérmenes anaerobios es rara. En años recientes, sin embargo, se ha descripto un número limitado de cepas de Bacteroides resistentes. Los anaerobios se harían resistentes por dos mecanismos: disminución de la captación de la droga o disminución de la nitroreducción. Puesto que el metronidazol no está relacionado químicamente con otras drogas utilizadas en infecciones bacterianas anaerobias, la resistencia cruzada no existe. Farmacocinética. El metronidazol es bien absorbido por vía oral. La infusión intravenosa sólo es recomendable para el tratamiento de infecciones graves por gérmenes anaerobios. Menos del 20% del metronidazol circulante se encuentra unido a las proteínas plasmáticas, y su volumen de distribución corresponde al 80% del peso corporal. La droga se difunde bien en todos los tejidos, incluso el sistema nervioso central, bilis, huesos y abscesos. El metronidazol es metabolizado

primariamente en el hígado. La droga y sus metabolitos son eliminados por la orina. La vida media normal es de alrededor de ocho horas. La farmacocinética no es afectada por la insuficiencia renal; la droga y sus metabolitos son totalmente eliminados por diálisis. Espectro antimicrobiano. El metronidazol es efectivo contra la mayoría de los anaerobios de importancia clínica: Bacteroides, Fusobacterium, Clostridium, peptococos y peptoestreptococos. La mayoría de las cepas probadas son inhibidas por 16 µg/ml o menos. La susceptibilidad de los cocos Gram positivos anaerobios es variable (75% de cepas sensibles a 12,5 µg/ml). De particular importancia es la efectividad uniforme sobre el grupo Bacteroides fragilis. La efectividad del metronidazol sobre el Clostridium difficile lo hace particularmente útil para el tratamiento de la colitis pseudomembranosa. La droga es habitualmente activa contra el Helicobacter pilori y las espiroquetas de la cavidad oral. Recientemente se ha propuesto su empleo como alternativa de la penicilina para el tratamiento del tétanos. El metronidazol es un excelente antiprotozoario, con eficacia sobre trichomonas, amebas y giardias. Los gérmenes anaerobios facultativos, microaerófilos y aerobios obligados son resistentes al metronidazol. Reacciones adversas. El metronidazol generalmente es bien tolerado. Los efectos adversos más comunes son los trastornos gastrointestinales: nauseas, dolor epigástrico, anorexia, vómitos, diarreas, y un efecto de intolerancia al alcohol del tipo del disulfiram. El efecto adverso más serio corresponde al sistema nervioso central, y se caracteriza por convulsiones, disfunción cerebelosa con ataxia, y una neuropatía periférica. Estos efectos sólo aparecen con dosis terapéuticas elevadas o administración prolongada. Vías de administración y dosis. La vía intravenosa está indicada inicialmente para el tratamiento de las infecciones graves por gérmenes anaerobios. El metronidazol debe administrarse por infusión continua o intermitente. En adultos se debe administrar una dosis de carga de 15 mg/kg en una hora, seguida por una dosis de mantenimiento de 15 mg/kg infundida en una hora cada ocho horas. El producto relacionado ornidazol tiene una vida media de 12,5 horas y se puede utilizar en una sola dosis diaria. La dosis recomendada para el tratamiento de la colitis seudomembranosa asociada con el C. difficile es de 250 mg cuatro veces por día por vía oral, durante siete a 10 días. En pacientes con insuficiencia renal se puede utilizar la vía intravenosa a las dosis citadas precedentemente. En pacientes con alteración de la función hepática, el clearance plasmático del metronidazol está disminuido, y es necesario realizar un ajuste de dosis, habitualmente al 50% en presencia de insuficiencia hepática severa. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal remueven eficazmente al metronidazol.

RIFAMPICINA Estructura química. La rifampicina es un derivado semisintético de un producto de fermentación del Streptomyces mediterranei. Mecanismo de acción. La rifampicina se une a la subunidad beta de la ARN-polimerasa ADN dependiente de las bacterias susceptibles, bloqueando la iniciación de la síntesis del ARN. La droga es bactericida o bacteriostática, dependiendo de la concentración lograda en el sitio de infección y de la susceptibilidad de los organismos infectantes. Actúa tanto sobre bacterias en fase de crecimiento como estacionaria. Su actividad parece depender más del pico sérico que de mantener un valor permanente bactericida bajo la curva. La rifampicina presenta la capacidad inusual de penetrar en los fagocitos y destruir a las bacterias intracelulares. Mecanismos de resistencia. Existe resistencia natural a la rifampicina consecuente a la dificultad de penetración a través de la membrana externa de los bacilos Gram negativos, P.aeruginosa, Acinetobacter baumanii y otras enterobacterias. Con frecuencia se desarrollan niveles elevados de resistencia a la rifampicina como consecuencia de mutaciones que alteran la subunidad beta de la ARN polimerasa. Habitualmente no se desarrolla resistencia cruzada con otros antimicrobianos. A causa de la rápida aparición de resistencia, la rifampicina no debe ser utilizada sola para tratar infecciones graves. Farmacocinética. La rifampicina es un ión anfótero soluble en medio acuoso, y también posee una notable liposolubilidad. Estas circunstancias dotan a la molécula de una gran biodisponibilidad, como de excelente actividad intracelular. La biodisponibilidad de la rifampicina por vía oral es del 90 al 95%, pero la administración repetida produce inducción enzimática con aumento del clearence plasmático de la droga. Los alimentos interfieren con la absorción. La rifampicina se difunde libremente en todos los fluidos orgánicos, incluso el líquido cefalorraquídeo. La rifampicina es desacetilada en el hígado a un metabolito activo y excretada en la bilis. Existe una significativa circulación enterohepática. Hasta un tercio de la dosis se elimina con la orina como metabolitos activos. La vida media es de dos a cinco horas, pero se acorta con las dosis repetidas. Los niveles séricos están elevados en presencia de insuficiencia hepática. La presencia de insuficiencia renal no tiene mayores efectos sobre los niveles séricos. Farmacodinamia. La rifampicina entra a las células fagocíticas y puede matar a los organismos en las interior de las mismas. Aunque existe poca información respecto a la farmacodinamia de la droga per se, esta información es de escaso uso en clínica debido a que la rifampicina no se utiliza terapéuticamente como agente único debido a la rápida emergencia de resistencia. Existe una disminución paradojal en la capacidad de muerte cerebral en algunos gérmenes con dosis de 20 mg/kg en comparación con 10 mg/kg; esto parece ser el resultado de la necesidad de producción de cierta síntesis proteica para ejercer efecto bactericida. La rifampicina tiene un efecto postantibiótico muy prolongado. Espectro antimicrobiano. La rifampicina es extremadamente activa contra cocos Gram positivos como los estafilococos coagulasa positivos y negativos, aun los meticilino resistentes. Se debe destacar que alrededor del 10-15% de las cepas de estafilococos son resistentes a la

rifampicina. Es efectiva contra las especies de estreptococo tales como S. pneumoniae, S. viridans y S. pyogenes, aunque es menos efectivo que la penicilina. Neisseria meningitis, N. gonorrhoeae y H. influenzae son los más sensibles de las especies Gram negativas. Rifampicina también es muy activa contra las especies de Legionella, especialmente L. pneumophila, siendo más activa in vitro que la eritromicina. La rifampicina es tan activa como la vancomicina in vitro contra Clostridium difficile. La rifampicina es droga activa contra Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. ulcerans, M. kansassi y ciertas especies de M. fortuitum, M. avium y M. intracellulare. También es activa contra M. leprae. A concentraciones elevadas, rifampicina es activa in vitro contra C. trachomatis, Chlamydia psittaci, y existe cierta sinergia con anfotericina B contra Aspergillus e Histoplasma capsulatum. A pesar de su amplia actividad, la droga no es activa contra enterococos ni contra los bacilos aerobios Gram negativos. Las especies de Nocardia son resistentes a rifampicina, pero la mayoría de los Bacteroides son sensibles. El efecto de la adición de rifampicina a otros antibióticos es un tema dificultoso y complicado, debido a que los resultados son impredecibles. Cuando se adiciona rifampicina a otros agentes antibacterianos, los efectos pueden ser sinérgicos, aditivos, indiferentes o antagónicos, dependiendo de las drogas, sus concentraciones, los organismos estudiados y el modelo. Efectos adversos. Los efectos adversos más frecuentes de la rifampicina incluyen nauseas, vómitos, calambres y diarrea. La orina adquiere un color naranja típico. La droga frecuentemente induce aumentos transitorios en las enzima hepáticas: transaminasas, bilirrubina y fosfatasa alcalina. En asociación con isoniacida puede producir una hepatitis grave e incluso fatal. En el 5% de los pacientes se ha descripto un rash máculo-papular. La rifampicina es uno de los más potentes inductores de enzima microsomales hepáticas e intestinales, reduciendo por tanto la biodisponibilidad y la vida media de muchas otras drogas, incluyendo barbitúricos, cimetidina, contraceptivos orales, ciclosporina, dapsona, digitálicos, fluconazol, metaprolol, fenitoina, warfarina, sulfonilureas, teofilina, tiroxina, verapamilo, estrógenos y otros. Las implicancias de estas interacciones incluyen disminución de la eficacia de los contraceptivos orales, reaparición de arritmias, agravación de la insuficiencia cardiaca, fallo en el tratamiento con antimicóticos, aumento de los rechazos de órganos con ciclosporina, e hipotiroidismo. Vías de administración y dosis. La dosis oral recomendada es de 600 mg por día como dosis única o dividida en dos tomas. En las enfermedades graves (sepsis estafilocócica, endocarditis protésica, meningitis, legionelosis) se puede utilizar una dosis máxima de 1.200 mg por día, por vía oral o por fleboclisis. En niños, la dosis recomendada es de 10 a 20 mg/kg/día.

La dosis de rifampicina no debe ser modificada en pacientes con deterioro de la función renal, pero la droga debe ser evitada en pacientes con disfunción hepática.

TRIMETOPRIM-SULFAMETOXAZOL Mecanismo de acción. El trimetoprim (TMP) es un potente inhibidor de la dihidrofolato reductasa, lo cual potencia la actividad de las sulfonamidas por inhibición secuencial de la síntesis de ácido fólico e interferencia con la síntesis de purinas por las bacterias. Aunque una serie de sulfonamidas se han combinado con éxito con el TMP, la mayor experiencia se ha obtenido con el sulfametoxazol (SMZ). Estos dos agentes antibacterianos sintéticos se utilizan en una combinación fija 5:1 de SMZ a TMP. El bloqueo secuencial de la misma vía metabólica resulta en un elevado grado de sinergia contra un amplio grupo de microorganismos. Los humanos no sintetizan el ácido fólico pero requieren del mismo en la dieta. Mecanismo de resistencia. En todo el mundo se ha informado un aumento de la resistencia clínica contra la combinación TMP-SMZ, debida principalmente al aumento de la resistencia al TMP. La mayor parte de esta resistencia ha surgido en los países en desarrollo, debido al uso liberal del producto. La resistencia involucra muchos mecanismos complejos, pero el más importante es la aparición de una dihidrofolato reductasa mediada por plasmides que es resistente al TMP, y se han identificado varios transposones responsables de la migración de genes que codifican altos niveles de resistencia al TMP entre microorganismos. Las resistencias descriptas incluyen a las especies Shigella, Salmonella, S. aureus y S. epidermidis, S. pneumoniae, y hasta el 50% de los uropatógenos nosocomiales. Farmacocinética. El TMP es bien absorbido luego de la ingesta oral, alcanzando un pico sérico a la hora de su administración y manteniéndose por alrededor de 6 horas, con una vida media de 9 a 13 horas. El SMZ, una sulfonamida de acción media, fue seleccionado para la combinación debido a que su absorción y excreción son paralelas a la del TMP. El TMP se distribuye rápidamente y en forma amplia debido a su liposolubilidad, lo que hace que alcance niveles particularmente elevados en riñón e hígado. También se encuentran altos niveles en próstata y secreción vaginal, así como en esputo y saliva. Tanto el TMP como el SMZ parecen penetrar bien en el LCR en la meningitis, con concentraciones de 25 a 40% de las del suero. Aproximadamente el 60 a 80% de la dosis administrada de TMP se excreta sin cambios en la orina por secreción tubular en 24 horas. Los metabolitos urinarios del TMP son activos. El TMP también se excreta en bilis. El SMZ es eliminado en forma similar, predominantemente por la orina. La combinación TMP-SMZ se remueve por hemodiálisis. Actividad antimicrobiana. El TMP solo es muy activo y presenta actividad bactericida contra muchos cocos Gram positivos y bacilos Gram negativos, excepto P.aeruginosa y Prevotella (Bacteroides) sp. Otros organismos resistentes incluyen Treponema pallidum, Mycobacterium tuberculosis, rickettsia y microorganismos anaerobios.

Se obtiene una potenciación del TMP cuando se utiliza en combinación con el SMZ, con un efecto máximo in vitro contra S.aureus, Streptococcus pyogenes, S.pneumoniae, E.coli, Proteus mirabilis, especies Shigella, especies Salmonella, Pseudomonas cepacia, P.pseudomallei, Yersinia sp. Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus influenzae, Branhamella catarrhalis, L.monocytogenes, Pneumocystis carinii, y Nocardia asteroides. El TMP-SMZ tiene poca actividad contra enterococo y S.aureus meticilino resistente. Efectos adversos. Los efectos adversos más frecuentes del TMP-SMZ son gastrointestinales, incluyendo nauseas, vómitos, y anorexia, y reacciones de sensibilidad en la piel en forma de rash y urticaria; cada uno de ellos ocurren en alrededor del 3,5% de los pacientes. La incidencia y severidad de estos efectos generalmente están relacionadas con la dosis. El rash, habitualmente difuso y eritematoso o maculopapular, es particularmente común en pacientes con SIDA y habitualmente se acompaña de fiebre, leucopenia, trombocitopenia, y aumento de las transaminasas. Estas reacciones adversas se resuelven con la suspensión de la droga. En pacientes sin lesión de la médula ósea pueden aparecer trastornos hematológicos, incluyendo anemia aplástica, neutropenia y trombocitopenia, pero son raros. La anemia megaloblástica, y en ocasiones la neutropenia y la trombocitopenia pueden ser revertidos por la administración de ácido folínico. Los efectos adversos del TMP-SMZ sobre el sistema nervioso central incluyen cefaleas, insomnio, fatiga, ataxia, vértigo, depresión, y meningitis aséptica. La nefrotoxicidad es infrecuente, la disfunción renal puede ocurrir en pacientes con enfermedad renal previa pero es reversible con la reducción de la dosis. Vías de administración y dosis. La tableta simple de TMP-SMZ contiene 80 mg de TMP y 400 mg de SMZ. La dosis usual en adultos con infección urinaria es dos tabletas (o una del preparado forte) cada 12 horas. La dosis intravenosa usual es 8 a 10 mg TMP/kg/día en dos o cuatro dosis iguales; la dosis diaria en la neumonía por Pneumocistis carinii es de 20 mg/kg/día de TMP y 100 mg/kg/día de SMZ. Cuando el clearence de creatinina disminuye de 30 ml/min, se recomienda disminuir la dosis a la mitad.

POLIMIXINAS Estructura química. La única polimixina en uso clínico es la polimixina E (colistina). Las polimixinas son péptidos sintetizados en forma no ribosomal, producidos por especies de Bacillus. La colistina es la polimixina E y es producida por Bacillus polymyxa subespecie colistinus. Su estructura básica está compuesta por un anillo peptídico policatiónico que contiene 10 aminoácidos con un alto porcentaje del ácido 2,4-diaminobutírico y una cadena lateral formada por un ácido graso unido al péptido por una unión α-amídica. El ácido graso en colistina es el ácido 6-metiloctanoico. La colistina es una sustancia anfifática, lo que la hace muy soluble en agua y en las membranas lipídicas eucarióticas y procarióticas. Su peso molecular es elevado (1.200 Da), lo que

determina que no pueda penetrar a través de las porinas de las bacterias Gram negativas ni atravesar el peptidoglicano de las paredes celulares de las bacterias Gram positivas. El producto actualmente en uso es el metansulfonato (MS) de colistina, que se obtiene mediante una reacción de sulfometilación de la amina primaria del ácido diaminobutírico. Mecanismo de acción. El blanco de la actividad antimicrobiana de la colistina es la membrana celular bacteriana. La asociación inicial de la colistina con la membrana bacteriana se produce a través de interacciones electrostáticas entre el polipéptido catiónico del antibiótico y el lipopolisacárido aniónico de la membrana externa de la bacteria Gram negativa, produciendo la desintegración de la membrana celular. La actividad antibacteriana de las polimixinas no depende de la actividad metabólica de la bacteria. La colistina desplaza a los cationes magnesio y calcio que normalmente estabilizan a las moléculas de lipopolisacárido, produciendo disturbios locales en la membrana externa. El resultado de este proceso produce un aumento en la permeabilidad de la cubierta celular, pérdida del contenido celular y subsecuentemente muerte celular. Cuando se examinan con el microscopio electrónico, se visualizan numerosas proyecciones en la pared celular de las bacterias Gram negativas expuestas a la colistina. Un aspecto de importancia es la característica que presentan las polimixinas, única entre los antibióticos, de poseer una intensa actividad antiendotoxina. La colistina interactúa con el lípido A que es la endotoxina, inhibiendo tanto la gelificación del lisado del Limulus como la activación del complemento, la mitogénesis de células esplénicas, la producción de interferón, TNFα e interleuquinas inducidos por el lipopolisacárido liberado. Estas acciones podrían resultar muy beneficiosas en pacientes con sepsis por bacilos Gram negativos y endotoxemia. Mecanismos de resistencia. Puede existir resistencia inherente (Proteus spp., Providencia spp, Serratia spp) debido a la incapacidad de la colistina de desplazar el lipopolisacárido de estas especies. La resistencia por adaptación requiere la presencia continua del antibiótico y se considera de alto nivel. Los mecanismos probables son alteraciones en la composición de las moléculas de lipopolisacáridos o la sustitución del magnesio por la proteína H1 en la membrana externa. La proteína H1 es menos probable que sea desplazada de la membrana externa por las polimixinas que el magnesio. Este tipo de resistencia se ha observado cuando la droga se utiliza por largo tiempo en pacientes con fibrosis quística por vía de nebulizaciones. Farmacocinética. La colistina puede administrarse por vía intramuscular o intravenosa. Luego de la administración intravenosa de 5 mg/kg/día, la Cmax es de 5 mg/L con una T ½ de 2,76 horas, siendo el área bajo la curva de 23,43. Se une en muy baja proporción a las proteínas plasmáticas (15%). No presenta biotransformación metabólica y se excreta únicamente por vía renal, recuperándose de la orina entre el 70 y el 80% de la dosis. No se ha descrito excreción biliar en humanos. La concentración en tejidos es muy variable y existen pocos datos. Tiene aceptable penetración al líquido cefalorraquídeo. Farmacodinamia. La colistina es rápidamente bactericida en una forma dependiente de concentración y presenta efecto postantibiótico. En general, la colistina requiere concentraciones entre 4 y 16 veces superiores a la CIM para producir muerte total a las 24 horas en curvas de

letalidad. Su actividad farmacodinámica es Cmax/CIM dependiente, aunque es más efectiva si coincide con una AUC24/CIM favorable. El efecto postantibiótico de colistina es de tres a cuatro horas y se favorece con valores elevados de la droga. Actividad antimicrobiana. La colistina tiene una excelente actividad bactericida contra muchos bacilos aerobios Gram negativos, incluyendo Acinetobacter sp., P. aeruginosa, Klebsiella sp., Enterobacter sp., Escherichia coli, Salmonella sp., Shigella sp., Citrobacter sp., Yersinia pseudotuberculosis, Morganella morganni, y Haemophilus influenzae. También tiene una considerable actividad in vitro contra Stenotrophomonas maltophilia. La colistina también se ha comprobado que es potencialmente activa contra varias especies de micobacterias, incluyendo Mycobacterium xenopi, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium phle y Mycobacterium smegmatis. Las especies resistentes a colistina incluyen Pseudomonas mallei, Burkholderia cepacia, Proteus sp, Providencia sp., Serratia sp., Edwardsiella sp., y Brucella sp. En adición, la colistina no es activa contra los cocos aerobios Gram negativos y Gram positivos, los bacilos aerobios Gram positivos, todos los anaerobios, hongos y parásitos. Se ha demostrado que la colistina tiene efectos más favorables cuando se combina con rifampicina frente a P. aeruginosa, con ceftacidima frente a P.aeruginosa, con rifampicina frente a Serratia marcescens. Estudiando cepas multiresistentes de Acinetobacter se comprobó la triple sinergia de la combinación colistina, imipenem y rifampicina. Esta combinación resultó intensamente bactericida. Hasta que existan más datos en la literatura, la colistina debe ser reservada para ser utilizada sólo cuando no se puedan utilizar otros antibióticos menos tóxicos o potencialmente más efectivos. Sin embargo, la emergencia reciente de un aumento de la resistencia a otros antibióticos en P.aeruginosa y otros gérmenes Gran negativos ha resultado en la necesidad ocasional del empleo de una polimixina inyectable. Efectos adversos. Estudios recientes sugieren que las estimaciones iniciales de toxicidad con las polimixinas sobreestimaban la misma. La hipersensibilidad es inusual. Existe una nefrotoxicidad relacionada con la dosis producto de la lesión del epitelio tubular, que es habitualmente reversible luego de discontinuar la droga. La necrosis tubular aguda producida por las polimixinas se manifiesta por albuminuria, disminución del volumen urinario y aumento de la creatinina y de la urea en el suero. Existe también una neurotoxicidad dosis dependiente reversible, que se manifiesta por bloqueo neuromuscular, pudiendo resultar en debilidad muscular y apnea. El bloqueo neuromuscular es más probable que ocurra con sobredosis de la droga en pacientes con insuficiencia renal o que están recibiendo drogas curariformes. Los aminoglucósidos pueden potenciar los efectos neurotóxicos. Vías de administración y dosis. La colistina se puede administrar por vía intravenosa o intramuscular. La dosis recomendada es de 2,5-6 mg/kg/día (31.250-62.500 UI/kg/día) de acuerdo a la severidad de la infección. La dosis puede fraccionarse en dos a tres administraciones diarias. Estudios recientes de farmacodinamia avalan la posibilidad de utilizar la droga en una sola

administración diaria. Se recomienda no superar una dosis diaria de 300 mg aunque algunos autores han llegado a utilizar dosis de hasta 720 mg/día. Se recomienda efectuar inyecciones intravenosas lentas, durante tres a cinco minutos. En pacientes con fibrosis quística la dosis sugerida es de 5 a 8 mg/kg/día en tres dosis divididas. Esta dosis parece razonable debido a las características de los pacientes con esta enfermedad: jóvenes con un estado hipermetabólico. Los pacientes con insuficiencia renal requieren ajustes de dosis. En pacientes con disfunción renal moderada (creatinina sérica 1,6 a 2,5 mg/dl) se sugiere una dosis de 5-6 mg/kg/día dividida en dos administraciones, en pacientes con disfunción renal severa (creatinina sérica 2,6-4 mg/dl) se sugiere una dosis diaria única de 2,5 mg/kg/día, y en pacientes con disfunción renal grave o que serán sometidos a hemodiálisis, la dosis aconsejada es de 1 mg/kg/día en una dosis única. Para el tratamiento de la meningitis por gérmenes Gram negativos, la polimixina E ha sido administrada por vía intratecal en dosis de 5 a 10 mg/día por los tres días iniciales de la terapéutica y luego día por medio. El colistimetato también ha sido utilizado en forma de nebulización en pacientes con fibrosis quística, en dosis de 40 mg cada 12 horas en pacientes con peso corporal de menos de 40 kg y de 80 mg cada 12 horas en pacientes con pesos superiores a 40 kg. El colistin está disponible como sulfato de colistin para el uso tópico y oral.

DROGAS ANTIMICÓTICAS ANFOTERICINA B Y DERIVADOS Estructura química. La anfotericina B es un antibiótico natural macrólido poliénico, constituido por siete dobles cadenas conjugadas, un ester interno, un grupo carboxilo libre y una cadena lateral glicosida con un grupo amino primario. Se obtiene a partir del Streptomyces nodosus. La droga es generalmente insoluble en los fluidos orgánicos, y es más soluble, pero inestable, en soluciones acuosas ácidas o alcalinas. La presencia de luz y de oxígeno aumenta la inestabilidad. La anfotericina B forma un complejo con el desoxicolato sódico, el cual se dispersa como un coloide en agua. La preparación coloidal puede ser administrada por vía intravenosa. Por vía oral es pobremente absorbida y produce irritación gastrointestinal. Las formulaciones lipídicas de la anfotericina B han demostrado tener una toxicidad reducida en comparación con el preparado convencional, aún a dosis elevadas. En la actualidad existen tres preparaciones con propiedades farmacocinéticas diferentes aprobadas en distintos países: complejo lipídico de anfotericina B (Abelcet), anfotericina B liposomal (AmBisome), y dispersión coloidal de anfotericina B (Amphotec). Mecanismo de acción. La anfotericina B actúa uniéndose al ergosterol en la membrana celular de los hongos. Esta unión resulta en una alteración de la permeabilidad de la membrana con pérdida de los constituyentes celulares y ulterior muerte celular. El compuesto también se une con menos afinidad al colesterol, el principal esterol de la membrana celular de los mamíferos, y esta

unión sería responsable de la mayoría de sus efectos adversos. La droga también parece ejercer efectos adversos sobre las células fúngicas a través de un mecanismo que involucra la producción de radicales tóxicos de oxígeno. Mecanismo de resistencia. A pesar de su amplio rango de actividad, no todas las especies de hongos son susceptibles a la anfotericina B. Patógenos importantes que tienen resistencia intrínseca a la droga incluyen Pseudallescheria boydii y especies Fusarium. Las especies Trichosporon beigelii, Candida lusitaniae, Candida guilliermondii y Candida krusei tienen susceptibilidad variable a la anfotericina B. La resistencia primaria se ha asociado con variaciones cualitativas o cuantitativas en los esteroles de la membrana, pero también podría estar relacionada con un aumento de la actividad de catalasa con disminución de la susceptibilidad al daño oxidativo. La resistencia adquirida a la droga es excepcional, y se produciría por una alteración en la biosíntesis celular, resultando en especies con contenido disminuido en ergosterol. Se ha demostrado que mutantes deficientes en P-450DM carecen de ergosterol. Hasta el año 1996 se habían descripto solamente 22 casos bien documentados de resistencia a la anfotericina B en hongos patógenos, incluyendo C.albicans, C.glabrata, C.guiliermondii, C.lusitaniae y C.tropicalis. Otra causa de resistencia a la anfotericina B podría ser una alteración en el contenido de β-1,3 glucanes en la pared celular del hongo. Farmacocinética. La anfotericina B se absorbe mal por vía digestiva. Se debe administrar por vía intravenosa en las infecciones micóticas sistémicas. La anfotericina B se une significativamente a las proteínas séricas (90 a 95%). Una vida media inicial de alrededor de 24 horas es seguida por una meseta de eliminación lenta de alrededor de 15 días. La droga puede detectarse en el suero siete a ocho semanas después de la suspensión de su administración. La droga penetra mal en los compartimentos extravasculares. A pesar de que las concentraciones en LCR son indetectables, la anfotericina B es efectiva para el tratamiento de las infecciones micóticas del sistema nervioso central. Las vías metabólicas son desconocidas. La concentración sérica es similar a la de la orina, y no se eleva en presencia de disfunción renal. Ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal eliminan una cantidad significativa de anfotericina B. Se dispone de tres formulaciones lipídicas de anfotericina B con distintas propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas (Tabla 16).

Tabla 16.- Propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas de las formulaciones lipídicas de anfotericina B.

Transportador Tipo coloidal Tamaño de la partícula Curva AUC (mg/l.h en dosis de 1 mg/kg)

AmBisome HSPC/CSPC/Col Ulilaminal, liposoma 80nm 70

Anphotec Colesterilsulfato Disco lipídico 122 nm x 4 nm 10

Abelcet DMPC/DMPG Núcleo lipídico 1-11 µm 14

Farmacodinamia. La anfotericina B muestra actividad fungicida dependiente de concentración contra las especies susceptibles de C. albicans, C. neoformans y Aspergillus fumigatus. Estudios en animales con candidiasis diseminada sugieren que la relación Cmax/MIC se correlaciona bien con la eficacia antifúngica in vivo. Exhibe un efecto postantifúngico in vitro de más de 12 horas de duración contra C.albicans y C.neoformans. Estos hallazgos avalan la noción que las dosis elevadas son más efectivas y que es importante lograr una concentración pico óptima. Espectro de acción. A pesar de su considerable toxicidad, la anfotericina B aún es considerada como el agente antifúngico más importante, lo cual se apoya en la aumentada resistencia a los antifúngicos azólicos. La anfotericina B es la droga de elección en el tratamiento de la candidiasis sistémica, de la criptococosis y de la mucormicosis, y es droga alternativa de los azoles en formas poco graves de blastomicosis, histoplasmosis y paracoccidiodomicosis. La droga está indicada para prevenir la superinfecciones por hongos y para controlar las formas clínicas invasivas no demostradas de candidiasis sistémica en pacientes inmunodeprimidos. Estudios en animales han demostrado que se requieren dosis elevadas cuando se utilizan formulaciones lipídicas de anfotericina B para lograr eficacia terapéutica. El alto costo de estos productos es una desventaja importante en comparación con la anfotericina B convencional. Vías de administración y dosis. Debido a sus propiedades farmacológicas y a su toxicidad, la anfotericina B se debe administrar respetando ciertos recaudos técnicos, tal se indica en la Tabla 17.

Tabla 17.- Guías para la administración de anfotericina B. • Mezclar la droga en dextrosa al 5% en agua, no en solución salina. • No utilizar filtros en línea; no es necesario cubrir la droga cuando se infunde. • Administrar una dosis test de 1 mg en 20 ml en 30 minutos sin premedicación para establecer la aparición de anafilaxia o arritmias.

• Para la infusión subsecuente, diluir la droga a una concentración de 0,1 mg/ml. • Administrar la infusión por una línea central si es posible. Si se infunde por una vía periférica, adjuntar 1000 U de heparina a la solución para evitar la flebitis. • Infundir la droga en dos a cuatro horas. En pacientes con reacciones relacionadas con la infusión, se puede prolongar el tiempo para lograr una mejor tolerancia. • Evaluar la volemia previo al tratamiento, suspender los diuréticos, si es posible no restringir el sodio. • Antes de cada dosis, infundir 500 ml de solución salina en una hora. • En infecciones graves, infundir la dosis diaria deseada desde el inicio del tratamiento. Se recomienda administrar premedicación antes de la primera infusión: acetaminofen (650 mg), difenilhidramina (50 mg), hidrocortisona (50 mg), o meperidina (50 mg). • Obtener niveles de base de creatinina, urea, electrolitos, magnesio, recuento hemático, tests de función hepática. Evaluar diariamente la creatinina y los electrolitos hasta la estabilización; luego cada 2 o 3 días. • Si la creatinina se duplica, reevaluar el estado de la volemia y los electrolitos, aumentar el aporte de sodio. Si la creatinina aumenta a 3 mg/dl, suspender la droga por 1 a 2 días y reinstituir la terapéutica cuando la misma disminuya.

La dosis estándar para la terapéutica empírica en pacientes neutropénicos con fiebre persistente es de 0,5 a 0,7 mg/kg/día. La dosis recomendada para la meningitis criptocócica es 0,8 mg/kg/día; para la candidiasis, 0,6 mg/kg/día para la Candida albicans y 1 mg/kg para la C.glabrata, C.tropicalis y C.krusei; y para la aspergillosis o zigomicosis, 1,0 a 1,5 mg/kg/día. La infusión continua de anfotericina B se asocia con menos toxicidad, pero la experiencia clínica es limitada. La dosis total recomendada para un curso terapéutico es de 30 mg/kg (1 a 3 gramos total), la cual debe ser administrada en 6 a 10 semanas. Periodos más cortos pueden producir una respuesta inadecuada y generar recaídas. Las dosis recomendadas para las formulaciones lipídicas oscila entre 3 y 5 mg/kg/día. Los dosajes recomendados por los respectivos fabricantes son: ABLC: 5 mg/kg/día; ABCD: 3 a 6 mg/kg/día; y anfotericina B liposomal: 3 a 5 mg/kg/día. El favorable perfil de toxicidad de estos compuestos, y especialmente del AmBisone, los hacen atractivos como agentes de primera elección cuando el riesgo de nefrotoxicidad es elevado. La anfotericina B se puede utilizar por vía intratecal en pacientes con meningitis candidiásica y criptocócica. Una dosis diaria de 0,3 mg produce niveles fungistáticos, pero también una discreta aracnoiditis. Estos pacientes deben recibir en forma conjunta terapéutica intravenosa. Efectos colaterales y tóxicos. En la Tabla 18 se citan las reacciones adversas producidas por la anfotericina B.

Tabla 18.- Reacciones adversas producidas por la anfotericina B. Frecuencia Común

Poco frecuentes

Raras

Relación con dosis Insuficiencia renal (30%) Potasiuria Magnesuria Anemia Broncoespasmo Hipotensión

Relación con infusión Fiebre (30-90%) Escalofríos (30-70%) Nauseas (30%) Vómitos Cefaleas Tromboflebitis Mialgias Artralgias

Asistolia o fibrilación ventricular Bradicardia Trombocitopenia Neutropenia Hipertermia maligna

Los efectos adversos más frecuentes son las reacciones relacionadas con la infusión, que incluyen escalofríos, fiebre, nauseas, vómitos, cefaleas y mialgias, y que ocurren en más de dos tercios de los pacientes tratados con anfotericina B. Estos efectos parecen ser mediados por la liberación de citoquinas o prostaglandinas por los macrófagos al tomar contacto con la droga. La administración de hidrocortisona intravenosa al comienzo de la infusión, en dosis de 25 a 50 mg, puede ser útil para disminuir la frecuencia de fiebre, escalofríos y nauseas. Otras drogas que se han demostrado eficaces son la aspirina y la clorpromacina. El desarrollo de tromboflebitis en el sitio de infusión es otra complicación frecuente. Rara vez los pacientes presentan reacciones graves inmediatas a la infusión de anfotericina B, incluyendo anafilaxia, arritmias ventriculares, hipotensión o hipertensión. Aunque estas reacciones adversas son raras, las mismas constituyen la razón para iniciar la terapéutica con una dosis test de 1 mg de anfotericina para establecer la tolerancia del paciente a la droga. La anemia es común con la administración de anfotericina B y puede ser grave. Se trata de una anemia normocítica y normocrómica sin reticulocitosis, que no responde a la administración de hierro. La nefrotoxicidad es el efecto tóxico más significativo de la anfotericina B, manifestándose por azoemia, disminución de la capacidad de concentración urinaria, acidosis tubular renal, hipokalemia o pérdida renal de magnesio. Luego de la administración de una dosis intravenosa de anfotericina B, se produce una intensa vasoconstricción arteriolar intrarenal, con una disminución del flujo plasmático renal y de la filtración glomerular de hasta un 40%. El cambio en la filtración glomerular es independiente de la presión arterial y se estabiliza en un 20-60% del normal, con un aumento concomitante en la creatinina. El daño de los túbulos produce acidosis

tubular renal y pérdida de potasio. Los signos de nefrotoxicidad habitualmente se producen dentro de los primeros días del tratamiento. La incidencia de nefrotoxicidad es variable, admitiéndose que oscila entre el 30 y el 50%. En el estudio de Harbart y col. sobre 494 pacientes, el 28% experimentó cierto tipo de nefrotoxicidad, de los cuales 58 (12%) presentaron lesión moderada a severa, y sólo el 3% presentó lesión muy severa, con niveles de creatinina superiores a 3 mg/dl. Los factores de riesgo asociados significativos fueron una dosis diaria media mayor de 35 mg, el sexo masculino, la presencia de insuficiencia renal crónica, un peso corporal de más de 90 kg, y el empleo concomitante de amikacina, ciclosporina o tacrolimus. Se han comunicado casos de insuficiencia renal irreversible cuando se administran dosis acumulativas de 4 a 5 g, pero el deterioro renal se detiene cuando se suspende la droga. La pérdida renal de magnesio ocurre en la segunda semana de terapéutica, cuando se alcanza una dosis acumulativa de 200-300 mg. El desarrollo de hipokalemia y aumento de la excreción de potasio se desarrolla dentro de los 10 días del inicio de la terapéutica con anfotericina B. La hipokalemia puede ser refractaria al tratamiento hasta que no se corrige la hipomagnesemia. El manejo preventivo de la toxicidad renal por anfotericina se basa en evitar la depleción salina y el empleo concomitante de antibióticos u otras drogas nefrotóxicas; y en realizar monitoraje diario de los niveles de creatinina, sodio, potasio y magnesio. La nefrotoxicidad habitualmente es reversible aumentando la carga de sodio, reduciendo la dosis, aumentando el intervalo entre las dosis, o suspendiendo en forma temporaria el tratamiento cuando los niveles de creatinina alcanzan aproximadamente 3 mg/dl. A pesar de mejorar el flujo sanguíneo al riñón, el manitol no previene la nefrotoxidad y puede ser riesgoso cuando se adiciona a la anfotericina B, habiéndose descripto casos de acidosis metabólica. El empleo de la anfotericina B en la mujer embarazada expone tanto a la madre como al feto a concentraciones de la droga mayores y más prolongadas que las obtenidas en un curso standard de terapéutica. Esto es probable que se deba a una acumulación con liberación retardada de la anfotericina desde la placenta. Se han descripto en tales casos hipopotasemia prolongada en la madre y deterioro de la función renal en el recién nacido. Se han realizado múltiples intentos para mejorar la tolerancia a la anfotericina B. El más importante y exitoso es la incorporación de la droga en preparaciones lipídicas, tales como liposomas, complejos lipídicos y dispersiones coloidales. Aunque varios estudios en animales han demostrado un alto índice terapéutico, con estas formulaciones se requiere el empleo de dosis elevadas para lograr eficacia terapéutica. No está definido cuando y en que dosis estas formulaciones pueden ser más útiles que la anfotericina B en el empleo clínico, teniendo en cuenta en particular su elevado costo. Algunos autores, como Ostrosky-Zeichner y col., han propuesto que dado su mejor perfil de seguridad las preparaciones lipídicas de anfotericina debieran ser consideradas como un reemplazo adecuado de la anfotericina B convencional para el tratamiento primario de muchas micosis invasivas en la práctica clínica y en la investigación.

5-FLUOROCITOSINA Estructura química. La 5-fluorocitosina es un análogo fluorado de la citosina, sintetizado inicialmente en el año 1950 como un potencial agente antineoplásico. Mecanismo de acción. Se han descripto dos mecanismos de acción para la fluorocitosina. Los mismos son la disrupción de la síntesis proteica por inhibición de la síntesis de ADN, y la alteración del pool de aminoácidos por inhibición de la síntesis de ARN. Esto ocurre en un proceso en etapas: inicialmente, la droga es captada por las células susceptibles por una permeasa específica, luego es convertida intracelularmente en 5-fluorouracilo, el cual en una serie de conversiones sucesivas se constituye en un potente inhibidor de la timidilato-sintetasa, enzima involucrada en la síntesis del ADN y en la división celular. El fluorouracilo no puede ser utilizado directamente como agente antifúngico debido a que no es captado por los hongos. La combinación de anfotericina B con fluorocitosina es sinérgica, debido a que la anfotericina potencia la captación de la fluorocitosina por la célula fúnguica por aumento de la permeabilidad de la membrana celular. Mecanismo de resistencia. Muchos hongos son resistentes o desarrollan resistencia a la fluorocitosina. Se han descripto dos mecanismos de resistencia. El primero es una disminución mutacional de la actividad de la citosina permeasa o deaminasa, lo que lleva a una disminución de la captación o conversión de la droga. Este mecanismo es responsable de la resistencia primaria o intrínseca. El segundo es una pérdida de la actividad de la uracil fosforibosiltransferasa, una enzima responsable de la conversión del ácido 5-fluorouracilo a 5-flurouridílico. Farmacocinética. La fluorocitosina es un compuesto de bajo peso molecular soluble en agua. La absorción por vía oral es rápida y prácticamente completa, proveyendo una adecuada biodisponibilidad. La unión a proteínas es muy escasa y la droga tiene una excelente penetración tisular con un volumen de distribución próximo al del agua corporal total. La administración de 150 mg/kg/día resulta en concentraciones pico en el suero de 50 a 80 mg/L dentro de las dos horas, en adultos con función renal normal. La concentración en líquido cefaloraquideo es de aproximadamente el 75 % de la correspondiente concentración sérica, lo que explica su utilidad en el tratamiento de las micosis del sistema nervioso central. La vida media de la fluorocitosina en adultos con función renal normal es de tres a cinco horas. Aproximadamente el 90% de la dosis se excreta sin cambios en la orina por filtración glomerular. En presencia de insuficiencia renal el compuesto se puede acumular y generar toxicidad, por lo que se debe reducir la dosis. Farmacodinamia. La fluorocitocina ejerce su acción en función del tiempo en que la concentración de la droga permanece por encima de la CIM. En este sentido, se admite que la relación T > CIM debe superar el 25% del intervalo entre dosis. La droga, por otra parte, no tiene efecto postantibiótico.

Espectro de acción. La fluorocitosina no se debe administrar como agente único debido al frecuente desarrollo de resistencia secundaria. La combinación de fluorocitosina con anfotericina B es más efectiva que cada una de las drogas separadas para el tratamiento de la meningitis criptocócica en pacientes infectados no HIV. También se han comprobado efectos sinérgicos o aditivos in vivo e in vitro contra Candida albicans. La combinación de fluorocitosina con anfotericina B es la terapéutica recomendada para el tratamiento de la criptococosis y candidiasis del sistema nervioso central, la endoftalmitis por Candida, la candidiasis renal y hepatoesplénica, y la tromboflebitis por Candida de grandes vasos. Efectos colaterales. Los efectos adversos más comunes son gastrointestinales: diarrea, nauseas y vómitos, afectando al 6% de los pacientes. Se han informado casos de aumento de las enzimas hepáticas. La toxicidad más grave asociada con la administración de fluorocitosina es la depresión dosis dependiente de la médula ósea, que se manifiesta por neutropenia, trombocitopenia o pancitopenia. Estos efectos adversos se pueden controlar por el monitoraje de las concentraciones séricas, ajustando la dosis para mantener niveles pico en suero entre 40 y 60 mg/L. Vías de administración y dosis. La fluorocitosina se administra por vía oral, en dosis de 150 mg/kg/día en adultos con función renal normal, dividida en cuatro dosis. En el comercio se provee en comprimidos de 500 mg (Ancoban). En presencia de deterioro de la función renal, se debe reducir la dosis a 100 mg/kg/día o menos, dividida en tres o cuatro dosis.

ANTIFUNGICOS AZÓLICOS Los antifúngicos azólicos son una clase de compuestos sintéticos que tienen uno o más anillos azoles, y unida a uno de los átomos de nitrógeno, una cadena lateral más o menos compleja. En la actualidad se encuentran en uso el fluconazol, el itraconazol y el voriconazol, y se encuentran en desarrollo avanzado una serie de azoles de segunda generación: posaconazol, ravuconazol. Estructura química. Los antimicóticos azólicos son compuestos sintéticos con uno o más anillos, conteniendo cada uno de ellos 2 (imidazoles) o 3 (triazoles) átomos de nitrógeno. Mientras que el ravuconazol y el voriconazol estan relacionados estructuralmente con el fluconazol, la estructura del posaconazol es similar a la del itraconazol. Fluconazol Mecanismo de acción. Los agentes antimicóticos azólicos actúan a través de la inhibición de una enzima dependiente del citocromo P450 que está involucrada en la síntesis del ergosterol. A nivel molecular, uno de los átomos de nitrógeno del anillo azólico se une a la unión hem de la enzima citocromo P450DM lanosterol 14α-demetilasa del hongo, interrumpiendo la conversión del lanosterol en ergosterol. En adición, los compuestos azólicos pueden inhibir las enzima citocromo-c oxidativas y peroxidativas.

En el caso particular del fluconazol, la droga es un inhibidor específico de las reacciones mediadas por la citocromo P450 de los hongos, mientras que tiene escasa actividad inhibitoria sobre las enzima de los mamíferos. En adición a su actividad antimicótica, se ha comprobado que el fluconazol se une a receptores de superficie de los neutrófilos y sobreregula las vías de señalización intracelulares, produciendo un aumento en la liberación de radicales libres de oxígeno y en la quimiotaxis in vitro. Se ha postulado que este efecto de inmunomodulación puede explicar, al menos en parte, los efectos beneficiosos del fluconazol en la evolución clínica de pacientes con perforación intestinal. Mecanismos de resistencia. La resistencia a Candida se encuentra más comúnmente en la forma de una resistencia primaria o a través de la selección de subclones resistentes durante la exposición a los azoles. Se han propuesto varios mecanismos de resistencia, incluyendo pero no limitados a: 1) cambios en el eflujo activo, 2) falta de penetración de la droga debido a cambios en la permeabilidad de la pared celular, asociados con alteraciones en la calidad y el contenido de esteroles y fosfolípidos, 3) cambios en la P450, 4) en C.glabrata se ha comprobado una sobreexpresión de enzima blanco de los azoles, en particular la lanosterol demetilasada, con un aumento concomitante en la biosíntesis de ergosterol. Antes del advenimiento de la terapia antiretroviral altamente activa (HAART), la candidiasis orofaríngea y esofágica resistente a los azoles fue un problema clínico mayor en los pacientes VIH positivos. En adición, se ha observado la emergencia de C.glabrata y C.krusei en asociación con la profilaxis con fluconazol en los centros de transplante de médula ósea, aunque la frecuencia y la mortalidad atribuible de estas infecciones parece ser muy baja. Aunque la resistencia cruzada de las especies de Candida a los azólicos es común, no es obligado que un paciente con una candidiasis mucosa resistente a fluconazol no responda al itraconazol o a los nuevos azoles. La resistencia adquirida a los azoles se ha documentado en pocos pacientes con meningitis por C.neoformans que han recibido tratamiento de mantenimiento. Es poco lo que se conoce sobre la frecuencia y los mecanismos de resistencia secundaria a los azoles en los hongos filamentosos. Farmacocinética. El fluconazol tiene propiedades farmacocinéticas que parecen ser independientes tanto de la ruta de administración como de la formulación. El bajo peso molecular y la solubilidad en agua del compuesto explican su rápida absorción y su alta biodisponibilidad. La absorción oral del fluconazol no depende del pH intragástrico, y no es afectada por el ayuno, ingesta o enfermedad gastrointestinal. El fluconazol tiene un volumen de distribución que se aproxima al del agua corporal total. A diferencia de otros compuestos azólicos, se une escasamente a las proteínas plasmáticas, circulando en su mayor parte como droga libre. El fluconazol exhibe una larga vida media, entre 27 y 37 horas en adultos y 17 horas en niños. La droga penetra bien en todos los tejidos. De particular interés es su capacidad de penetrar en forma efectiva en el líquido cefaloraquideo y en el parénquima cerebral, lo cual lo convierte en droga de elección para el tratamiento de infecciones micóticas meníngeas y subcorticales. A diferencia de otros derivados azólicos, el fluconazol es relativamente estable a la conversión metabólica. Aproximadamente el 90% de la dosis es eliminada por excreción renal,

recuperándose aproximadamente el 80% como droga no modificada. En pacientes con insuficiencia renal se deben realizar reducciones de dosis. Farmacodinamia. El efecto de los azoles se caracteriza por una muerte independiente de concentración pero con una supresión prolongada del crecimiento, destacando la importancia de la concentración o de la cantidad total de droga administrada. Estudios farmacodinámicos realizados en un modelo murino de infección diseminada por C. albicans sugieren que la relación entre el área bajo la curva de concentración/tiempo y la concentración inhibitoria mínima (AUC 24/MIC) es el parámetro farmacodinámico más predictivo del efecto del fluconazol. Espectro de acción. El fluconazol es efectivo contra las especies de C.albicans, criptococo y coccidioidis. Se ha demostrado una eficacia comparable de la droga con la anfotericina B en el tratamiento de la candidiasis sistémica en individuos no neutropénicos. También se ha utilizado en el tratamiento de pacientes con candidiasis persistente hepatoesplénica y en sujetos con intolerancia a la anfotericina B. El fluconazol también se puede utilizar para la prevención y tratamiento de la candidiasis sistémica en pacientes granulocitopénicos. Recientemente el USA National Committee for Clinical Laboratory Standars ha fijado los puntos de corte para la concentración inhibitoria mínima del fluconazol para Candida. En este sentido, se ha propuesto una susceptibilidad dependiente de dosis, de modo que las especies se consideran susceptibles si la CIM para el fluconazol es de 8 µg/mL o menos, susceptible dependiente de dosis si la CIM oscila entre 16 y 32 µg/mL, y resistente si la CIM es de 64 µg/mL o más. Efectos adversos. El fluconazol es bien tolerado, con escasos efectos indeseables. Se han descripto nauseas y otros síntomas gastrointestinales en el 5% de los pacientes que reciben la droga. La incidencia de elevación de las transaminasas hepáticas es del 12% en niños y mucho menos en adultos. Se han descripto efectos adversos severos que requirieron la suspensión de la droga en el 1,6% de los pacientes tratados. Los derivados azólicos fluconazol e itraconazol presentan una alta incidencia de interacciones medicamentosas (Tabla 19). La interacción medicamentosa más importante es el aumento de la toxicidad de la fenitoína, requiriendo monitoraje de la concentración de esta última cuando se administran asociados.

Tabla 19.- Interacciones medicamentosas de los agentes azólicos.

Drogas que aumentan el metabolismo de azoles Fenitoina Isoniazida

Itraconazol

Fluconazol

Posible monitoraje de los niveles de ambas drogas Posible monitoraje de los niveles de ambas drogas Posible monitoraje de los niveles de ambas drogas Posible monitoraje de los niveles de ambas drogas Evitar combinación

Similar

Monitorizar nivel de ciclosporina Monitorizar tiempo de protrombina Monitorizar nivel de digoxina y reducir la dosis Monitorizar glucemia y ajustar la dosis Evitar la combinación Sin datos

Similar Similar Sin datos

Evitar la combinación Evitar la combinación

Sin efectos Sin datos, interacción poco probable Sin datos, interacción poco probable Sin datos

los

Carbamazepina Fenobarbital Rifampicina, rifabutina Metabolismo de drogas afectados por los azoles Ciclosporina Warfarina y similares Digoxina Sulfonilureas Terfenadina, astemizol Zidovudina Drogas que disminuyen la absorción de los azoles Bloqueantes H2 Omeprazol Antiácidos

Espaciar la administración

Sucralfato

Sin datos, interacción poco probable

Sin datos Similar Similar Posible monitoraje de los niveles de ambas drogas

Similar Sin datos Toxicidad por zidovudina

Vías de administración y dosis. El fluconazol puede ser administrado por vía oral o parenteral. La dosis recomendada para candidiasis sistémica oscila entre 400 y 800 mg/día, y en casos seleccionados, hasta 1600 mg/día. El intervalo entre dosis debe aumentar de 24 a 48 horas si el clearance de creatinina es de 21 a 40 ml/min, y a 72 horas si es de 10 a 20 ml/min. Después de cada sesión de hemodiálisis se aconseja administrar una dosis de 100 a 200 mg de fluconazol. Itraconazol Los mecanismos de acción y de resistencia del itraconazol son similares a los del producto similar fluconazol. Farmacocinética. El itraconazol es un bis-triazol de alto peso molecular, altamente lipofílico. Se encuentra disponible en cápsulas, como solución oral en hidroxipropil-β-ciclodextrina

y como solución parenteral en el mismo diluyente. La absorción de las cápsulas es dependiente de un pH gástrico bajo y está disminuida en presencia de alimentos, siendo impredecible en pacientes granulocitopénicos y en pacientes con hipoclorhidria. La absorción se mejora cuando las cápsulas se toman con alimentos o con una bebida cola ácida. La solución oral provee una mejor biodisponibilidad, absorbiéndose mejor con el estómago vacío. Luego de la administración oral, el pico plasmático se produce dentro de una a cuatro horas. Con una sola administración diaria, el estado estable se logra luego de 7 a 14 días, pero puede alcanzarse mas rápidamente si se duplica la dosis en los primeros días. Luego de la administración intravenosa el producto y su excipiente se disocian y alcanzan una disposición independiente. La droga alcanza su pico plasmático luego de una hora de la infusión. El itraconazol se une fuertemente a las proteínas y se distribuye extensamente a través del organismo. La distribución tisular en distintos órganos, incluyendo el cerebro, excede a la concentración plasmática en dos a diez veces. El itraconazol es extensamente metabolizado en el hígado y es excretado en su forma metabolizada en la bilis y la orina. El metabolito mayor, hidroxi-itraconazol, posee actividad antifúngica similar al itraconazol. El dosaje del itraconazol oral no debe ser ajustado en pacientes con insuficiencia renal ni diálisis. Debido a que el solvente de la forma intravenosa se elimina por filtración glomerular, la misma está contraindicada en pacientes con un ClCr de menos de 30 ml/min. Farmacodinámica. El itraconazol ejerce efectos fungistáticos o fungicidas en función de las especies tratadas. Los experimentos de tiempo-muerte han demostrado actividad fungistática independiente de la concentración contra especies de Candida y C. neoformans. Contra las especies de Aspergillus, en cambio, el itraconazol ejerce una actividad fungicida dependiente de tiempo y de concentración. Espectro de acción. El itraconazol es un agente útil para el tratamiento de las infecciones dermatofíticas, pitiriasis versicolor, y todas las formas de candidiasis cutáneo-mucosas; sin embargo, su eficiencia clínica contra la candidiasis invasiva no ha sido evaluada. La experiencia con itraconazol como terapéutica de inducción en la meningitis criptocócica es escasa, pero la droga puede ser utilizada con éxito para la consolidación y mantenimiento de esta condición en pacientes con infección por VIH. El itraconazol es droga de segunda línea para el tratamiento de la aspergillosis invasiva; existen pocos datos sobre su uso como tratamiento de primera línea en pacientes neutropénicos. El itraconazol puede ser útil en el manejo de infecciones por ciertos hongos dermatiaceos, pero no se ha documentado actividad contra zigomicosis y fusariosis. El itraconazol es el tratamiento de elección para la esporotricosis linfocutanea, e infecciones no graves por blastomices, histoplasma, coccidioides y paracoccidiodes. En un estudio reciente, Boogaerts y col. evaluaron el itraconazol intravenoso y oral contra anfotericina B como terapéutica empírica antifúngica en pacientes neutropénicos con fiebre persistente. La conclusión del estudio fue que la droga es segura y efectiva como terapia empírica en estas condiciones, presentando la ventaja sobre la anfotericina B de su menor toxicidad y la posibilidad de cambiar a tratamiento oral en algunos pacientes. Efectos adversos. El itraconazol habitualmente es bien tolerado con efectos adversos similares al fluconazol. Eventos adversos que llevan a la suspensión de la droga se producen en

aproximadamente el 4% de los pacientes tratados por infecciones sistémicas con dosis de 400 mg/día. Las reacciones más frecuentemente observadas son transitorias e incluyen nauseas y vómitos, hipertrigliceridemia, hipokalemia, elevación de las transaminasas, rash cutáneo y prurito, cefaleas y edema de pantorrillas. Debido a su efecto depresor de la función ventricular, el itraconazol no es recomendable en pacientes con insuficiencia cardiaca. Como potente inhibidor de la citocromo P450 3A4 fúngica, el itraconazol también tiene cierta afinidad por la enzima humana, presentando importantes interacciones con otras drogas. Se debe evitar el uso concurrente con rifampicina, fenitoina, carbamacepina y fenobarbital. Los pacientes que reciben ciclosporina deben recibir una inmediata reducción de dosis (Ver Tabla 19). Vías de administración y dosis. La dosis recomendada para el itraconazol oral es de 100 a 400 mg/día (cápsulas) y 2,5 mg/kg dos veces por día en la forma en solución. Para infecciones graves se pueden utilizar dosis más altas, hasta 600 a 800 mg/día durante 3 a 5 días seguidos por una dosis de mantenimiento de 400 a 600 mg/día, con control de los niveles séricos. La dosis aprobada de itraconazol intravenoso es de 200 mg dos veces por día durante dos días, seguida por 200 mg cuatro veces por día por un máximo de 12 días. El itraconazol no está aprobado para el tratamiento de pacientes menores de 18 años. Voriconazol El voriconazol es un triazol sintético de segunda generación derivado del fluconazol, disponible para empleo intravenoso y oral. Inhibe la enzima lanosterol 14α-demetilasa de la C.albicans y del A.fumigatus con una potencia 16 y 160 veces mayor, respectivamente, que el fluconazol. A diferencia del fluconazol, el voriconazol también inhibe la 24 metilenodihidrolanosterol demetilación de ciertos hongos. Esto explica porque es efectivo contra micosis que no responden al fluconazol. En definitiva, es un azol más potente y con un espectro de acción mayor que el fluconazol. Presenta propiedades farmacocinéticas superiores al itraconazol, debido a que es mejor absorbido por vía oral y no es afectado por el pH gástrico. Presenta una biodisponibilidad oral del 96%. Se une a proteínas en aproximadamente el 58%. Permite una dosificación cada 12 horas. Es metabolizado extensamente por la enzima P450 2C19, con una cinética no lineal. Como esta enzima exhibe polimorfismo genético, la población puede dividirse en metabolizadores rápidos y lentos. Aproximadamente el 5 al 7% de los blancos presentan una deficiencia en la expresión de esta enzima. Los metabolitos del voriconazol son eliminados por vía urinaria. En pacientes con insuficiencia renal moderada o severa, se debe evitar la administración parenteral de la droga debido a la acumulación de sus ingredientes inactivos. Sus efectos adversos más importantes son: disturbios visuales transitorios relacionados con la dosis, alteraciones cutáneas (rash y fotosensibilidad) y hepatotoxicidad. También se han descripto edemas periféricos, insuficiencia renal aguda y dolor abdominal. Como con otros azoles, existe la posibilidad de modificar el metabolismo de otras drogas, incluyendo la ciclosporina y la fenitoina. El voriconazol es fungistático contra las especies de Candida, con una actividad 16 veces mayor que el fluconazol, y más activo que la anfotericina B contra las especies de Candida

sensibles y resistentes a otros azoles, en particular C.glabrata y C.krusei. También tiene una potente actividad in vitro contra Criptococo neoformans, siendo tan activa como la anfotericina B y el itraconazol contra los hongos dimórficos y filamentosos tales como especies de Aspergillus, Ascomycetos, especies Bipolaris, especies Fusarium, B. dermatitidis, Coccidiodes immitis, dermatofitos, H. capsulatum, Malassezia, Scedosporium apiospermum, S. schenckii y Absidia corymbifera. Presenta escasa actividad sobre las especies Zygomycetos. Herbrecht y col. completaron un estudio comparando el empleo de anfotericina B con voriconazol para el tratamiento inicial de la aspergillosis invasiva en pacientes inmunocomprometidos. La dosis empleada de voriconazol fue de 12 mg/kg el día 1, luego 8 mg/kg/día por al menos siete días, seguido por 200 mg por vía oral dos veces por día. En los pacientes tratados con voriconazol se obtuvo una sobrevida a 12 semanas del 70,8% en relación con el grupo tratado con anfotericina B de 57,9%. Los pacientes tratados con voriconazol, además, tuvieron menos efectos adversos, siendo frecuente sin embargo la presencia de disturbios visuales (44,8% de los pacientes). Voriconazol fue comparable con la anfotericina liposomal en el éxito terapéutico en terapia antifúngica empírica en pacientes neutropénicos, pero clínicamente superior en reducir la progresión comprobada de infecciones fúngicas, la toxicidad relacionada con la infusión y la nefrotoxicidad (Walsh T. y col. ICCAC 2000).

EQUINOCANDINAS Estructura química. Las equinocandinas son lipopéptidos semisintéticos, compuestos de un hexapéptido cíclico unido a una cadena lateral lipídica de configuración variable. Las equinocandinas son sintetizadas a partir de un producto de fermentación del Glarea lozoyensis. El producto disponible es el acetato de caspofungina (Cancidas), encontrándose en desarrollo la anidulafungina y la micafungina. Debido a su mecanismo de acción distinto, las equinocandinas tienen el potencial de ser utilizadas en regímenes de combinación con los agentes antifúngicos disponibles. Mecanismo de acción. La caspofungina inhibe la síntesis del β(1,3)-D-glucan, un componente esencial de la pared celular de las especies susceptibles de Aspergillus y Candida. El β (1,3)-D-glucan no se encuentra presente en las células de los mamíferos. La caspofungina tiene actividad contra las especies de Candida y en las regiones de crecimiento activo de las hifas del Aspergillus fumigatus. Mecanismo de resistencia. En un estudio en ratas infectadas con C. albicans y tratadas con dosis orales de caspofungina se ha sugerido un riesgo potencial de desarrollo de resistencia, pero se desconoce el mecanismo de la misma. En estudios sobre S. cerevisiae se ha comprobado que el hongo desarrolla resistencia a los lipopéptidos a través de mutaciones que alteran la proteína codificada por el gen FKS1, que es el blanco principal del antimicótico y que se presume que es el componente catalítico de la glucan-sintetasa de la pared del hongo. Farmacocinética. La caspofungina se administra por vía intravenosa. La concentración plasmática de la droga declina de una manera polifásica siguiendo a la infusión IV de una hora. Una corta fase α se produce inmediatamente a la infusión, seguida por una fase β (vida media de 9 a 11

horas). La caspofungina es lentamente metabolizada por hidrólisis y N-acetilación, exhibiendo también una degradación química espontanea de uno de sus componentes. Un metabolismo adicional involucra la hidrólisis en sus aminoácidos constitutivos. Luego de una infusión intravenosa única de la droga, la misma se excreta en forma integra y como metabolitos en un 35% de la dosis en las heces y en un 41% en la orina. En un estudio clínico de una dosis única de 70 mg, la farmacocinética de la caspofungina fue igual en voluntarios con insuficiencia renal moderada y en sujetos control. La insuficiencia renal moderada y severa, incluso la dependiente de diálisis, modifica moderadamente los niveles de caspofungina, no requiriéndose ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. La droga no es dializable, por lo que no se requieren dosis suplementarias luego de la hemodiálisis. Se debe reducir la dosis en pacientes con insuficiencia hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9). No existe experiencia con la droga en pacientes con escore de Child-Pugh mayor de 9. Farmacodinamia. La caspofungina tiene una farmacodinamia comparable a la de la anfotericina. En efecto, la droga exhibe una curva de muerte dependiente de concentración y presenta un efecto postantibiótico prolongado, siendo optimizada su eficacia con dosis elevadas administradas en una sola dosis diaria. La relación Cmax/CIM describe la actividad farmacodinámica de estas drogas. Espectro de acción. La CIM de la caspofungica contra C.albicans, C.glabrata y C.tropicales es de 1 mg/L o menos. La CIM es más elevada para C.parapsilosis, C.krusei y Candida lusitaniae. En los estudios realizados, la dosis de 70 mg/día administrada por 14 a 21 días logra una concentración sérica de 1 mg/L o mayor en el primer día y 2 mg/L o más en el día 14. Es importante tener en cuenta que las equinocandinas no tienen actividad significativa contra Cryptococcus neoformans ni contra hongos filamentosos distintos de Aspergillus. La caspofungina está indicada para el tratamiento de: •

Candidemia e infecciones por Candida tales como abscesos intraabdominales, peritonitis e infecciones del espacio pleural. La droga no está estudiada en endocarditis, osteomilitis y meningitis por Candida.

•

Candidiasis esofágica.

•

Aspergillosis invasiva en pacientes refractarios o intolerantes a otras terapéuticas, tales como anfotericina B, formulaciones lipídicas de anfotericina B, o itraconazol. La caspofungina no ha sido estudiada como terapéutica inicial de la aspergilosis invasiva.

•

Existen pocos datos disponibles respecto a la asociación de las equinocandinas con la anfotericina B, pero en estudios in vitro y en modelos animales de aspergillosis se ha demostrado un efecto aditivo y posiblemente sinérgico.

Efectos adversos. Las equinocandinas son generalmente bien toleradas, y menos del 5% de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos han debido discontinuar la terapéutica debido a efectos adversos. Los efectos mas frecuentemente reportados incluyen aumento de las transaminasas

hepáticas, síntomas gastrointestinales y cefaleas. Se han informado síntomas relacionados con la posible liberación de histamina, incluyendo rash, edema facial, prurito y broncoespasmo. Se han reportado casos aislados de anafilaxia. La incidencia de otros efectos adversos es menor que con anfotericina B (28,9% vs 48,8%). La caspofungina no ha demostrado tener efectos mutagénicos ni genotóxicos, y la fertilidad y la performance reproductora no fue afectada por la droga en ensayos en ratas. La interacción farmacológica más significativa es con la ciclosporina, habiéndose comprobado aumento de las transaminasas en caso de empleo combinado, no recomendándose tal combinación excepto en casos de excepción. Dosis y vías de administración. La caspofungina debe administrarse por vía intravenosa en solución que no contenga dextrosa, ya que la droga no es estable en diluyentes que contengan esta sustancia. La dosis recomendada es de 70 mg como dosis de carga el primer día, seguida por 50 mg diarios a partir de allí. En pacientes con insuficiencia hepática grave (escore de Child-Pugh 7 a 9) es recomendable administrar una dosis diaria de 35 mg. Los pacientes en tratamiento con rifampicina deben recibir una dosis diaria mayor de caspofungina (70 mg/día). La droga debe ser administrada por infusión intravenosa lenta en aproximadamente una hora. La duración del tratamiento debe establecerse en función del estado clínico y la respuesta microbiológica del paciente. En general, la terapéutica antifúnguica debe continuarse por al menos 14 días luego del último cultivo positivo. Los pacientes con neutropenia persistente habitualmente requieren un curso prolongado de tratamiento, dependiente de la resolución de la neutropenia.

DROGAS ANTIVIRALES ACICLOVIR Estructura química. El aciclovir es un análogo acíclico de la guanosina, la 9-(2hidroxietanoximetil)–guanina. Mecanismo de acción. Para que el aciclovir actúe como un inhibidor de la síntesis del ADN viral debe ser fosforilado a monofosfato por una enzima viral, la timidina-quinasa. La captación y la activación por las células infectadas que expresan una timidina-quinasa es la explicación más importante del efecto antiviral selectivo del aciclovir, cuando se compara con sus efectos sobre células no infectadas. El monofosfato de aciclovir es convertido ulteriormente por una guanilato-quinasa celular a compuesto trifosfato. Los virus grandes ADN presentan ADN-polimerasas que constituyen los blancos específicos de la actividad antiviral y que difieren substancialmente de las ADN polimerasas celulares. El trifosfato de aciclovir inhibe in vitro a todas las ADN polimerasas de los virus herpes humanos. La inhibición de la ADN polimerasa viral determina que la síntesis del ADN se interrumpa, ya que carece de un grupo 3'H terminal sobre el cual se produce la elongación del mismo. La incorporación del monofosfato de aciclovir en el ADN viral es irreversible.

Mecanismo de resistencia. Se puede desarrollar resistencia al aciclovir a través de mutaciones en dos genes del virus del herpes simple, que codifican la timidina quinasa y la ADN polimerasa. En todos los casos clínicos de resistencia al aciclovir, el mecanismo ha sido la selección de mutantes con timidina quinasa alterada. Si bien no se han encontrado en clínica mutantes resistentes al aciclovir del virus varicella-zoster, se pueden aislar in vitro de una manera análoga al virus del herpes simple. Farmacocinética. El aciclovir puede ser administrado por vía tópica, oral o intravenosa. La dosis a administrar debe lograr un nivel extracelular que sea mayor que la ID50 (concentración inhibitoria media 50 %) para el virus a tratar. La biodisponibilidad del aciclovir oral varía de 10 a 30% y disminuye a medida que se aumenta la dosis. Las concentraciones plasmáticas máximas son de 0,4 a 0,8 µg/ml en promedio después de consumir dosis de 200 mg; y de 1,6 µg/ml después de una dosis de 800 mg. Luego de la administración intravenosa, las concentraciones plasmáticas máxima y mínima son de 9,8 µg/ml y 0,7 µg/ml en promedio, despues de aplicar 5 mg/kg cada 8 horas, y 20,7 µg/ml y 2.3 µg/ml luego de administrar 10 mg/kg cada 8 horas, respectivamente. El aciclovir se distribuye ampliamente en los líquidos corporales, incluyendo el de vesículas, humor acuoso y cefalorraquideo. El aciclovir se concentra en leche materna, líquido amniótico y placenta, y los valores plasmáticos en los neonatos son similares a los de la madre. La excreción renal del aciclovir se produce por filtración glomerular y secreción tubular, y el clearance plasmático es de aproximadamente tres veces el clearance de creatinina. En ausencia de función renal, el aciclovir es eliminado muy lentamente por vías no renales. En pacientes anúricos en hemodiálisis crónica, la T ½ del aciclovir es de alrededor de 20 horas. Alrededor del 50% de la droga es eliminada del organismo en cada diálisis. Espectro de acción. El espectro antiviral del aciclovir está limitado al grupo herpes virus y excluye al de la vacuna, adenovirus y un gran rango de virus ARN. In vitro, el trifosfato de aciclovir inhibe todas las ADN polimerasas del grupo herpes. Los efectos del aciclovir in vitro sobre células infectadas por los virus herpes simple, varicella-zoster, citomegalovirus y Epstein-Barr se correlacionan con su eficacia clínica. La concentración del aciclovir para la inhibición en un 50% (ID50) del herpes simple tipo 1 es 0,1 µM, y para el herpes virus tipo 2 es de 1,6 µM. Las cepas de varicela zoster tienen una ID50 de 3,5 µM, y los genomas del virus Epstein-Barr pueden ser inhibidos con una concentración de 1,5 µM. El citomegalovirus no presenta timidina-quinasa, y por lo tanto es inhibido con una ID50 de 47,1 µM, similar a la de la célula huésped. Recientemente se ha aceptado el empleo del aciclovir en altas dosis para el tratamiento de la leucoplasia vellosa, una infección viral que presenta lesiones de la lengua. Efectos adversos. El aciclovir es una droga poco tóxica y con buena tolerancia. Se han descripto irritación local y flebitis en los sitios de administración intravenosa, especialmente después de dosis elevadas.

El efecto adverso más significativo del aciclovir es sobre la función renal. Se han constatado elevaciones reversibles del nivel de creatinina sérica, especialmente con dosis mayores de 5 mg/kg cada ocho horas por vía intravenosa. La deshidratación, la preexistencia de insuficiencia renal y la infusión de dosis elevadas pueden predisponer a la cristalización del aciclovir en los túbulos renales o en los colectores, produciendo una nefropatía por cristales reversible. Se han descripto casos aislados de toxicidad sobre el sistema nervioso central, caracterizados por la presencia de delirio, temblor, mioclonias, signos extrapiramidales, coma y alteraciones psiquiátricas, en particular asociados con administración de dosis elevadas o por tiempo prolongado de la droga. El aciclovir puede ser utilizado durante el embarazo, no habiéndose demostrado ningún efecto teratogénico de la droga. Vías de administración y dosis. En la Tabla 20 se muestran las indicaciones aceptadas y las dosis recomendadas de aciclovir en la práctica clínica.

Tabla 20.- Indicaciones y dosis del aciclovir. Indicaciones Dosis Vía tópica Episodio inicial de herpes simple genital Crema 5% 6 veces por día durante 10 días Episodios recurrentes de herpes simple genital Crema 5% 6 veces por día durante 5 días Vía oral Episodio inicial de herpes genital 200 mg 5 veces por día durante 10 días Episodios recurrentes de herpes genital 200 mg 5 veces por día durante 5 días Supresión de herpes genital recurrente 200 mg 2 veces por día durante 6 meses Disminución de recurrencias de herpes mucocutáneo en el transplante de médula ósea 200 mg 2 veces por día durante 5 semanas Prevención de recurrencias de herpes simple en receptores de transplante renal sero positivos 200 mg 2 veces por día durante 6 semanas Herpes zoster 800 mg 5 veces por día durante 7 días Vía intravenosa Episodio inicial grave de herpes genital 5 mg/kg cada 8 horas durante 10 días Herpes simple mucocutaneo en inmunosuprimidos 5 mg/kg cada 8 horas durante 10 días Queratitis necrotizante aguda por HSV 5 mg/kg cada 8 horas durante 10 días 10-15 mg/kg cada 8 horas durante 15-21 días Encefalitis por herpes simple 10 mg/kg cada 8 horas durante 10 días Varicela zoster en inmunosuprimidos 10-15 mg/kg cada 8 horas durante 14 días Herpes neonatal diseminado

VALACICLOVIR El valaciclovir es el éster L-valil del aciclovir, y se encuentra disponible sólo para empleo oral. Luego de la ingesta, la droga es rápidamente convertida en aciclovir por la enzima valaciclovir hidrolasa en el aparato digestivo y en el hígado. Su biodisponibilidad oral es tres a cinco veces la del aciclovir. La dosis en sujetos con función renal normal es de 8 g/día divididos en cuatro dosis. La droga se elimina por vía renal, por lo que se deben realizar ajustes de dosis en pacientes con deterioro de la función renal. El efecto colateral más destacado es la presencia de alucinaciones. El valaciclovir se ha demostrado efectivo para el tratamiento de las infecciones causadas por virus herpes simple y varicela-zoster, y en la profilaxis contra la enfermedad por citomegalovirus.

GANCICLOVIR Estructura química. El ganciclovir es un análogo del nucleósido acíclico guanina, activo contra la mayoría de los herpes virus humanos, y particularmente activo contra el citomegalovirus (CMV). Por su estructura es similar al aciclovir, y difiere solamente por la adición de un grupo hidroximetilo terminal, en la posición 3’ de la cadena acíclica. Mecanismo de acción. El ganciclovir es un potente inhibidor de la ADN polimerasa viral. La droga debe ser convertida intracelularmente a trifosfato. En las células infectadas con virus del herpes simple y varicela zoster, la droga es fosforilada al derivado monofosfato por la timidina quinasa viral, y éste es ulteriormente fosforilado a trifosfato por quinasas celulares. El ganciclovir es convertido a monofosfato mucho más rápidamente en las células infectadas con CMV que en las células no infectadas. Sin embargo, el CMV no sintetiza una timidina quinasa, y el mecanismo de esta conversión es desconocido. El trifosfato de ganciclovir inhibe a las polimerasas ADN, incluyendo aquéllas del herpes simplex y del CMV, mediante la inhibición competitiva de la incorporación de la deoxiguanosina trifosfato en la cadena en elongación del ADN viral. Al incorporarse a la cadena creciente, el ganciclovir detiene la replicación viral. La actividad antiviral de la droga parece ser específica, ya que no inhibe el crecimiento y el metabolismo de las células de los mamíferos. Este agente es virustático más que virucida. Cuando la droga es removida del medio de cultivo, la síntesis viral de ADN y la replicación viral reaparecen. Mecanismo de resistencia. El CMV puede adquirir resistencia al ganciclovir por uno de dos mecanismos: disminución de la fosforilación intracelular del fármaco a causa de mutaciones puntuales o deleciones en la fosfotransferasa viral codificada por el gen UL97, y también por mutaciones en la ADN polimerasa viral que culmina en resistencia parcial. Las cepas de CMV resistentes tienen un incremento de 4 a 20 veces en las concentraciones inhibitorias. Farmacocinética. Luego de la administración oral de 1.000 mg de ganciclovir tres veces por día, las concentraciones máximas y mínimas en suero son de 1,2 y 0,2 µg/ml, respectivamente. La biodisponibilidad oral del ganciclovir es de sólo el 6 al 9%. Estas concentraciones séricas, sin embargo, son proximas a la ED50 de la mayoría de los aislamientos de CMV (0,2 a 1,6 µg/ml).

En adultos con función renal normal que reciben un curso de inducción de 2,5 mg/kg IV cada 8 horas, los picos y valles oscilan entre 4,5 a 6 µg/ml y 0,3 µg/ml, respectivamente. En el hombre, más del 90% del ganciclovir es excretado sin cambios por el riñón, sin que se produzca metabolización de la droga. La excreción se realiza por filtración glomerular y secreción tubular. En consecuencia, la vida media plasmática aumenta en forma casi lineal a medida que disminuye el clearance de creatinina, pudiendo llegar hasta 28 a 40 horas en personas con insuficiencia renal grave. Espectro de acción. Los virus humanos sensibles al ganciclovir incluyen el citomegalovirus, los virus herpes simple 1 y 2, el virus de Epstein-Barr y el virus varicela zoster. Los estudios clínicos, sin embargo, se han limitado a la evaluación de la eficacia en pacientes con infección por CMV. La dosis inhibitoria media de ganciclovir para el CMV humano evaluada in vitro en varias líneas celulares varía entre 0,2 y 1,5 µg/ml. Efectos adversos. La neutropenia es el efecto adverso más frecuente asociado con el empleo de ganciclovir. Entre el 25 y el 68% de los pacientes que lo reciben muestran una reducción del 50% en el nivel absoluto de recuento de neutrófilos. La droga no debe ser administrada si el recuento absoluto de neutrófilos disminuye por debajo de 500 células por mm 3. La neutropenia es reversible con la suspensión de la droga. En presencia de neutropenia severa se puede utilizar el Factor estimulante de colonias de granulocitos. En el 19% de los pacientes se han descripto trombocitopenias con valores de plaquetas por debajo de 50.000/mm3. En 5 a 15% de los individuos se producen efectos adversos sobre el sistema nervioso central, cuya gravedad varía entre cefaleas y cambios conductuales hasta convulsiones y coma. En promedio, el 33% de los enfermos necesita discontinuar o interrumpir prematuramente el tratamiento por la toxicidad medular y sobre el sistema nervioso central. La azoospermia es constante en animales de experimentación, y se supone que algo similar puede ocurrir en el hombre. Vías de administración y dosis. La terapéutica con ganciclovir en el caso de infecciones por CMV se realiza habitualmente en dos fases: una inicial de inducción en dosis de 2,5 mg/kg/IV cada ocho horas o 5 mg/kg/IV cada 12 horas por un periodo de 10 a 14 días. Cada infusión se debe realizar en un periodo de una hora. En pacientes con clearance de creatinina menor de 50 ml/min, se debe realizar ajuste de dosis de ganciclovir (Tabla 21). No es recomendable su empleo en pacientes con clearance menor de 10 ml/min. Tabla 21. Ajuste de dosis de ganciclovir en pacientes con insuficiencia renal. Clearance de creatinina ml/min/1.73 m2) 50 25-50 10-25 0-10

Creatinina sérica (mg/dl)

Dosis mg/kg

Intervalo dosis horas

< 1,4 1,4-2,5 2,6-4,5 >4,5

5,0 2,5 2,5 1,25

12 12 24 24

Como se han observado recaídas clínicas y virológicas después de la inducción, se debe realizar una terapéutica de mantenimiento de largo plazo a continuación de la fase precedente. Se realiza administrando una dosis diaria intravenosa única de 5 a 10 mg/kg durante cinco a siete días por semana. El ganciclovir oral parece tener ventajas prácticas para la terapéutica de mantenimiento a fin de controlar la progresión de ciertas lesiones, especialmente en pacientes con retinitis por CMV en SIDA. También se ha recomendado para el tratamiento profiláctico en pacientes con transplante de órganos sólidos. Basado en su T ½ (2,1 a 3,3 hs), su biodisponibilidad y su actividad in vitro contra CMV, se ha postulado que las dosis orales múltiples de 20 mg/kg, si son toleradas, pueden producir concentraciones plasmáticas de la droga suficientemente elevadas como para inhibir la replicación viral.

PENCICLOVIR El penciclovir es estructuralmente similar al ganciclovir, difiriendo solamente por la sustitución de un puente metileno por el éter oxígeno en la ribosa acíclica de la molécula. Su metabolismo y mecanismo de acción son similares a los del aciclovir, excepto en que no es un terminador obligado de la cadena ADN. El efecto inhibitorio in vitro del penciclovir sobre los virus herpes simple tipo 1 y 2 y varicela zoster es similar al del aciclovir. La biodisponibilidad oral del penciclovir es mala. Al presente, sólo se ha aprobado para el uso tópico para el tratamiento del herpes labial, y por vía oral para el tratamiento del herpes zoster localizado en adultos inmunocompetentes.

FAMCICLOVIR El famciclovir es un análogo diacetil-6-deoxi del penciclovir. Es bien absorbido luego de la administración oral y es rápidamente metabolizado a penciclovir por deacetilación en el aparato digestivo, sangre e hígado, luego de lo cual es oxidado por el hígado. La vida media intracelular de la droga activa penciclovir trifosfato es muy larga, sugiriendo la posibilidad del empleo en una sola dosis diaria. El famciclovir es efectivo en las infecciones por herpes genital y herpes zoster.

FOSCARNET Estructura química. El foscarnet es la sal trisódica del ácido fosfonofórmico. El foscarnet inhibe la ADN polimerasa de cinco de los siete grupos conocidos de herpesvirus humanos, a saber: virus herpes simplex 1 y 2, varicella zoster, Epstein-Barr y citomegalovirus.

Mecanismo de acción. El foscarnet ejerce su efecto virustático contra el CMV inhibiendo en forma selectiva la ADN polimerasa inducida por el virus en las células infectadas, previniendo de tal forma la elongación de la cadena de ADN viral. La droga se une directamente a un sitio receptor en la enzima. El clivaje del pirofosfato desde los trifosfatos de los desoxinucleósidos es bloqueado, y la formación de una polimerasa inactiva previene la acción sobre la cadena de ADN viral. A diferencia de los compuestos aciclovir y ganciclovir, la actividad del foscarnet no depende de la conversión a un compuesto activo trifosfato por la timidina quinasa viral. El foscarnet también es un inhibidor reversible no competitivo de la transcriptasa reversa del HIV. La replicación viral es inhibida en presencia de foscarnet, pero el efecto es reversible. Una vez que las células infectadas por el virus no están expuestas a la droga, se reasume la actividad de la polimerasa de ADN y por tanto la replicación viral. Mecanismo de resistencia. Los virus herpéticos resistentes al foscarnet muestran mutaciones puntuales en su ADN polimerasa, y ello se acompaña de incrementos de tres a cinco veces en la concentración de droga necesaria para lograr una inhibición similar in vitro. Farmacocinética. El foscarnet tiene una muy limitada absorción por vía oral, por lo que no se debe emplear por esta ruta. Luego de la infusión intravenosa continua durante tres a 21 días de una dosis de 0,15 mg/kg/min, se obtienen concentraciones plasmáticas variables entre 75 y 500 µ mol/litro. En todos los pacientes, la concentración plasmática aumenta rápidamente dentro de las primeras 24 horas de infusión, y luego alcanza una meseta, alcanzándose el valor más alto en el día 3 de la infusión. El foscarnet no se metaboliza luego de la administración intravenosa, siendo eliminado principalmente por vía renal. Una media del 83% de la dosis acumulativa se detecta sin cambios en la orina dentro de las 36 horas de la discontinuación de la infusión. El clearance extrarenal del foscarnet, que alcanza al 14 al 18%, se realiza fundamentalmente por captación por el hueso. Espectro de acción. El foscarnet tiene efecto probado contra citomegalovirus, herpes simple resistente al aciclovir, y varicela zoster resistente al aciclovir. Tambien tiene efectos posibles sobre los herpesvirus humanos 8 y sobre el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1. En EE.UU se ha aprobado el uso del foscarnet intravenoso para tratar la retinitis por CMV e infecciones por virus herpes simple resistentes al aciclovir. Efectos adversos. El deterioro de la función renal, habitualmente reversible, es el efecto adverso más frecuente durante la infusión continua de foscarnet. El mismo se evidencia clínicamente por un aumento de la creatinina sérica de dos a tres veces en el 20 al 60% de los pacientes con SIDA que reciben entre 130 y 230 mg/kg/día de la droga. El deterioro de la función renal puede ser minimizado si se ajusta la dosis de acuerdo al nivel de creatinina sérica; se mantiene una adecuada hidratación; se utilizan infusiones intermitentes, cada 8 a 12 horas, en lugar de continuas; y si es posible, se evita el empleo de otras drogas potencialmente nefrotóxicas. La anemia es el efecto hematológico más grave del foscarnet. Entre el 20 y el 50% de los pacientes con SIDA presentan una disminución del valor de hemoglobina con el empleo de la droga. La trombocitopenia ocurre en el 6 al 10% de los pacientes.

La concentración de calcio sérico disminuye en alrededor del 20 al 60% de los pacientes durante la terapéutica con foscarnet. Esta disminución es solo marginal. La hiperfosfatemia ocurre en prácticamente todos los pacientes con SIDA luego de dos semanas de terapia de inducción con foscarnet. La hipocalcemia y la hiperfosfatemia parecen ser transitorias, restaurándose los niveles fisiológicos normales durante el tratamiento de mantenimiento. Se han descripto otros efectos aisladamente: nauseas y vómitos, úlceras peneanas y convulsiones. Vías de administración y dosis. El foscarnet debe administrarse solamente por via intravenosa, ya sea en una vena central o luego de diluir en una vena periférica. Cuando se utiliza una vena periférica, la dilución no debe superar los 12 mg/ml, mientras que en la administración por una vía central se puede utilizar la solución standard de 24 mg/ml. En el tratamiento de pacientes inmunocomprometidos con retinitis por CMV, se debe administrar un bolo de foscarnet de 20 a 30 mg/kg en 30 minutos, seguido por una infusión intravenosa continua inicial de 180 a 200 mg/kg/día y luego realizar ajustes en relación con la creatinina sérica. Algunos autores prefieren una infusión intermitente, por ejemplo 60 mg/kg cada 8 horas o 100 mg/kg cada 12 horas, a un ritmo constante durante una hora, en lugar de la infusión contínua. La fase de inducción se mantiene durante una a tres semanas, y luego se realiza terapia de mantenimiento, con una dosis de 90 a 120 mg/kg/día (individualizada en relación con la función renal) por infusión intravenosa a un ritmo constante en dos horas.

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RESISTENCIA BACTERIANA El presente artículo es una actualización al mes de enero del 2006 del Capítulo de los Dres.

Esteban C. Nannini y Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

INTRODUCCIÓN La resistencia a los antibióticos se reconoce desde el inicio de la era de los agentes antimicrobianos. Cuando se introdujo la penicilina se sabía que era altamente activa contra estafilococos y estreptococos pero que otros organismos como Escherichia coli eran resistentes. Poco tiempo después aparecieron los primeros reportes de estafilococos productores de penicilinasas y, actualmente la gran mayoría de los estafilococos que producen infección humana son resistentes a la penicilina. El término resistencia implica la capacidad de un microorganismo de seguir replicándose en presencia de un antimicrobiano específico. La determinación de la sensibilidad de las bacterias in vitro exige la definición de valores de corte dentro de cada especie y para cada antibiótico, los cuales a su vez dependen de las concentraciones que los mismos pueden alcanzar, los niveles máximos tolerables sin toxicidad, y el sitio de infección. Por otra parte, el fracaso clínico describe la falta de respuesta clínica en presencia de la administración adecuada de un antimicrobiano. La razón para el fracaso clínico puede incluir el desarrollo de resistencia antimicrobiana, pero otras causas tales como el deterioro inmunológico, la escasa biodisponibilidad de la droga o un acelerado metabolismo de la misma, pueden ser también responsables del fracaso del tratamiento. Los antimicrobianos de uso clínico han sido desarrollados para inhibir sitios blancos específicos de las células procarióticas. Algunos ejemplos de sitios blanco incluyen la pared celular bacteriana, los ribosomas bacterianos y la ADN girasa. La resistencia refleja la capacidad de los microorganismos para evitar la actividad inhibitoria o letal de los agentes antimicrobianos. Es importante distinguir las distintas formas por las cuales un organismo puede evidenciar la resistencia. La resistencia intrínseca caracteriza el tipo de resistencia que es un atributo inherente a una especie particular. Estos organismos carecen del sitio blanco susceptible a una droga o poseen una barrera natural que impide que el agente alcance dicho blanco. Algunos ejemplos incluyen la resistencia natural de las bacterias Gram negativas a la vancomicina debido a la incapacidad de la droga para penetrar la membrana externa de estos gérmenes, o la resistencia intrínseca de las proteínas de unión a penicilina (conocidas como PBP por sus siglas en inglés: penicillin binding protein) de los enterococos a los efectos de las cefalosporinas. La resistencia circunstancial hace referencia a la diferencia entre los efectos in vitro e in vivo de los agentes antimicrobianos. Agentes que son activos en el laboratorio pueden no ser efectivos in vivo debido a la incapacidad de alcanzar el sitio de infección, tal es el caso de la imposibilidad de las cefalosporinas de primera generación para atravesar la barrera

hematoencefálica. Como otro ejemplo, los aminoglucósidos pueden ser inactivados in vivo por factores locales como el pH bajo o la anaerobiosis, comunes en los abscesos infecciosos. La resistencia adquirida, a la que se hará referencia en el presente capítulo, refleja un cambio verdadero en la composición genética de una bacteria. La resistencia adquirida puede desarrollarse como resultado de una mutación o por la adquisición de nuevos genes de resistencia. Las mutaciones son cambios espontáneos únicos o múltiples en el ADN cromosómico de la bacteria, que ocurren a una frecuencia de alrededor de 10 -9 a 10-5 por células, por ciclo de generación. Un ciclo de generación habitualmente se produce cada 20 minutos. Las mutaciones que causan resistencia son eventos que pueden ocurrir en presencia o no del antibiótico; una vez ocurrido, si el antibiótico en cuestión está presente, la/s célula/s bacterianas en las que ha ocurrido la mutación tienen la capacidad de seguir multiplicándose y sobrepasar a las bacterias susceptibles. Para algunas drogas como la rifampicina, la tasa de mutaciones espontáneas es tan elevada que esta droga no debería utilizarse como monoterapia. Otros ejemplos de resistencia por mutaciones constituye la resistencia a estreptomicina y a fluoroquinolonas. En cuanto a la adquisición de genes de resistencia, la misma puede ocurrir por fenómenos de conjugación, transducción o transformación, y es mediada por elementos genéticos generalmente extracromosómicos (aunque pueden incorporarse al cromosoma) transferibles y que se auto-replican llamados plasmidos, o por elementos genéticos especiales conocidos como transposones e integrones, que tienen la capacidad de integrarse tanto a los cromosomas como a los plasmidos, y se replican “junto” con estos (Murray). El desarrollo de tolerancia a una droga que previamente tenía actividad bactericida también debe considerarse como un tipo de resistencia adquirida, aun si el antibiótico todavía produce efecto inhibitorio, pero no letal, sobre el microorganismo.

ALCANCES DEL PROBLEMA En los ‘80s los antibióticos eran tan efectivos para tratar infecciones que se llegó a pensar que se le había ganado la batalla a las mismas. Los siguientes años pudieron demostrar cuan desacertada era esa afirmación. La inexorable diseminación de la resistencia antimicrobiana es ahora un hecho preocupante de numerosas entidades a nivel mundial, incluyendo la Organización Mundial de la Salud. Indudablemente, la resistencia antimicrobiana ha sido alimentada por el uso inapropiado de antimicrobianos, especialmente aquellos dirigidos contra bacterias. Asi, primero bacterias, luego hongos y parásitos, y finalmente virus, han sido capaces de evolucionar para sobrevivir desarrollando resistencia a agentes terapéuticos. En los últimos 20 años se ha hecho evidente el aumento significativo del número de infecciones graves en los ambientes hospitalarios, lo que se ha asociado con un aumento concomitante de la resistencia bacteriana. En EE.UU, se ha informado una incidencia de más de 2.000.000 de infecciones nosocomiales por año, de las cuales el 50 al 60% serían producidas por cepas bacterianas resistentes a los antibióticos. Aproximadamente 250.000 infecciones son bacteriemias, contribuyendo o causando la muerte de más de 75.000 individuos por año, y un costo adicional de 5 a 10.000.000 de dólares.

La creciente y preocupante tasa de infecciones hospitalarias causadas por gérmenes resistentes en terapia intensiva se hace evidente en el último informe del sistema de vigilancia de infecciones nosocomiales en EE.UU. (NNIS: National Nosocomial Infection Surveillance) . Según este informe y como se puede ver en la Tabla 1, la tasa de infección nosocomial causada por gérmenes resistentes en el año 2003 continuó aumentando para la mayoría de los gérmenes resistentes comparado con la tasa promedio de los cinco años previos; así enterococo vancomicinoresistente (EVR), Staphylococcus aureus meticilino-resistente (SAMR), Klebsiella pneumoniae resistente a cefalosporinas de 3ª generación, y Pseudomonas aeruginosa resistente a imipenem, quinolonas y cefalosporinas de tercera generación, aumentaron un 12%, 11%, 47%, 15%, 9%, y 20% respectivamente . Un estudio multinacional comprobó que dentro del espectro de distribución mundial de bacterias resistentes, América Latina tuvo las tasas más altas de Klebsiella spp. productora de β lactamasas de espectro extendido (BLEE) (36-47%) y de P. aeruginosa multi-resistente (19%) ). Específicamente en Argentina, el análisis de estas BLEE en enterobacterias en hospitales públicos de Buenos Aires identificó a la enzima CTX-M-2 como la más frecuente, luego de PER-2 y SHV (Quinteros y col.), aunque esta distribución puede variar de hospital a hospital. Numerosos brotes de infecciones nosocomiales por Klebsiella pneumoniae productora de BLEE han sido reportados. En otro estudio internacional, el 43% de las bacteremias nosocomiales causadas por cepas K. pneumoniae en pacientes en terapia intensiva eran productoras de BLEE (Paterson y col.). Después de realizar ajustes de variables, la administración previa de βlactámicos del grupo oximino (cefuroxima, cefotaxima, ceftriaxona, aztreonam) fueron asociadas a bacteremias por estas cepas. Si bien en Argentina EVR no es un problema en la mayoría de los centros, se han descrito brotes epidémicos importantes de infecciones causadas por EVR, siendo en su mayoría cepas Enterococcus faecium portadores del gen vanA (Lopreto y col.).

Tabla 1: Promedio de la tasa de resistencia en unidades de terapia intensiva de EE.UU. en el año 2003 y el aumento de cada especie comparado con tasas de resistencia de 5 años previos (1998-2002). Especie resistente Promedio (aumento contra 5 años previos) Staphylococcus aureus meticilino resistente 59,5% (11%) Staphylococcus no-aureus meticilino-resistente

81,9% (1%)

Enterococo vancomicino-resistente

28,5% (12%)

Pseudomonas aeruginosa R a quinolonas

29,5 (9%)

P. aeruginosa R a imipenem

21,1% (15%)

P. aeruginosa R a ceftazidima

31,9% (20%)

Klebsiella pneumoniae R a cef3

20,6% (47%)

Enterobacter spp. R a cef3

31,1% (-6%)

Escherichia coli R a cef3

5,8% (0%)

SAMR: Staphylococcus aureus meticilino-resistente; SNAMR: Staphylococcus no-aureus (coagulasa negativos) meticilino resistente EVR: enterococo vancomicino-resistente; R: resistente; cef3: cefalosporinas de 3ª generación

En el SENTRY Antimicrobial Surveillance Program Hospitals de 1997, la tasa de SAMR en 10 centros de América Latina (con el análisis de 600 cepas) fue el 29,2%, el 50% y el 31,6% para aislados de bacteriemias, neumonías, y heridas respectivamente. Del mismo estudio de vigilancia SENTRY, con datos del año 2002, se puede observar que las tasas de resistencia bacteriana en gérmenes gram-positivos (SAMR y EVR) son claramente superiores en América del Norte que en América Latina y Europa; sin embargo, la tasa de Klebsieilla spp productora de BLEE y de P. aeruginosa multi-resistente (definida como resistente a ceftazidima, gentamicina, piperacilina, y ciprofloxacina) predominan en América Latina (Biedenbach y col.) (Tabla 2). La preocupante tasa de resistencia en gérmenes Gram-negativos en América del Sur también se constata en el estudio MYSTIC (que incluye un número importante de cepas aisladas en Terapias Intensivas) donde entre el año 1997 y el 2003, el porcentaje de cepas productoras de BLEE en E. coli, K. pneumoniae, y Proteus mirabilis era del 18,1%, 51,9%, y 6,2%, respectivamente (Turner); similares patrones de resistencia se observaron en Europa del Este. La creciente tasa de resistencia entre estos gram-negativos en esta parte del mundo es realmente preocupante debido a la limitación de alternativas terapéuticas contra muchas de estas cepas. En Latinoamérica, en cepas de P. aeruginosa aisladas de múltiples sitios pero principalmente del tracto respiratorio inferior, la tasa de sensibilidad a múltiples antibióticos probados disminuyó de manera estadísticamente significativa entre el año 1997 y el 2001 (Tabla 3) (Andrade y col.).

Tabla 2: Tasa (%) de resistencia de distintos patógenos aislados de hemocultivos en el año 2002 en centros participantes del estudio SENTRY en América del Norte, América Latina y Europa. América Latina SAMR1 EVR2 Klebsiella spp BLEE3 P. aeruginosa multi-resistente4 1

35,3 5,6 35,8 18,7

América del Norte 39,1 17,7 4,9 3

Europa 28,5 4,4 17,3 11,5

SAMR: Staphylococcus aureus meticilino-resistente. 2EVR: Enterococo vancomicino-resistente. BLEE: βlactamasa de espectro extendido. 4 Resistente a ceftazidima, gentamicina, piperacilina, y ciprofloxacina. 3

Tabla 3: Evolución de la susceptibilidad a distintos antibióticos de cepas de Pseudomonas aeruginosa en Latinoamérica (estudio SENTRY) Tasa (%) susceptible por año (número de cepas) 1997 (335) 2001 (407) OR (IC 95%)* 77,1 62,2 2,07 (1,47-2,9) 83,0 64,4 2,7 (1,88-3,89) 66,6 56,3 1,39 (1,02-1,91) 66,2 54,8 1,53 (1,12-2,09) 79,4 64,9 2,09 (1,48-2,96) 67,2 49,9 2,06 (1,51-2,81) 77,7 65,4 1,84 (1,31-2,59)

Antibióticos: Imipenem Meropenem Ceftazidima Cefepima Piperacilina/tazobactam Ciprofloxacina Amikacina

*OR (IC95%): Odds ratio (intervalo de confianza 95%)

FACTORES DE RIESGO La presión selectiva de los antibióticos sobre la flora microbiana se lleva a cabo en diferentes ecosistemas (Fig. 1). Tratamiento y profilaxis con antibióticos Medicina humana

Comunidad

Medicina

veterinaria

Hospital Agricultura

Fig. 1. Presión selectiva ejercida por los antibióticos en diferentes ecosistemas.

Empleo de antibióticos como suplemento alimentario

Cuando se discuten las infecciones humanas producidas por bacterias resistentes a los antibióticos, es habitual que se consideren como entidades separadas las infecciones nosocomiales y las adquiridas en la comunidad. Aunque existen diferencias en las poblaciones de pacientes, el consumo de antibióticos y otros factores que pueden justificar esta división, es evidente que estos sistemas interactúan en forma estrecha. Esto es más cierto en la actualidad, en que muchos pacientes son dados de alta precozmente para completar sus tratamientos en forma domiciliaria o en geriátricos u otros centros de cuidados crónicos. La administración no controlada de antibióticos a los animales, en particular como aditivos de la alimentación, también constituye un factor de riesgo significativo en la creación de un

reservorio animal de bacterias resistentes. A partir de este reservorio, se pueden diseminar cepas resistentes o genes de resistencia a los humanos a través de la cadena alimentaria, tal como se ha sugerido para enterococo vancomicino-resistente y Campylobacter resistente a fluoroquinolonas, a partir del empleo para refuerzo nutricional de animales para consumo del glicopéptido avoparcina y de fluoroquinolonas en distintas partes del mundo, respectivamente. En los pacientes críticos, una serie de intervenciones médicas se asocian con un aumento significativo de la resistencia bacteriana (Fig. 2). Pacientes críticos

Procedimientos invasivos

Mayor susceptibilidad a Infecciones graves Empleo empírico de antibióticos Presión selectiva ejercida sobre reservorios de organismos

Selección y aumento de la incidencia de infecciones por gérmenes resistentes

Fig. 2. Intervenciones médicas asociadas con el aumento de la resistencia bacteriana.

Luego de períodos variables de uso clínico, es habitual que se desarrolle resistencia bacteriana para cualquier antibiótico investigado. Sin embargo, el tiempo que requiere el desarrollo de esta resistencia, así como su extensión, son impredecibles, y para algunos gérmenes y algunos antibióticos, la misma solo recientemente se ha hecho evidente, tal el caso del Streptococcus viridans, del cual se han aislado en los últimos años algunas cepas resistentes a la penicilina en pacientes neutropénicos. Algunas drogas pueden actuar como mejores selectoras de resistencia que otras. La relación entre la presión selectiva creada por un antibiótico y el riesgo de emergencia de resistencia es compleja. Las diferencias entre varios antibióticos en este aspecto pueden ser explicadas por una serie de factores tales como su espectro antibacteriano, el impacto en la microflora humana normal, y las características farmacocinéticas y farmacodinámicas. La importancia de la selección de resistencia a nivel individual se analizó en un estudio sobre 3.000 episodios de infecciones neumocócicas invasivas en Toronto, en el cual se demostró que el uso previo de trimetoprimasulfametoxazol, claritromicina, azitromicina, y fluoroquinolonas era un factor de riesgo importante en la infección por una cepa de Streptococcus pneumoniae resistente a la misma clase de antibióticos, mientras que la relación entre el uso previo de penicilina y el aislamiento de una cepa resistente no fue tan claro (Vanderkooi y col.). Lo llamativo es que se observó que el uso previo de cualquier antibiótico se asociaba con la selección de cepas resistentes a agentes de otra clase de antibióticos. Esta co-selección fue especialmente observada con azitromicina, lo cual tendría que ver con la larga vida media de esta droga. Esta capacidad selectiva de los macrólidos en neumococos también fue analizada a nivel poblacional en Italia, donde tasas altas de resistencia a

los macrólidos se asociaron con un mayor uso de los mismos en distintas áreas de ese país (Boccia y col.). En el ambiente hospitalario, así como en la comunidad, las malas condiciones de higiene (baja frecuencia de lavado de manos y alta carga laboral en trabajadores de salud) pueden facilitar la diseminación de resistencia bacteriana seleccionada por el empleo de antibióticos. La reducción de estos factores, así como la presencia de un sistema de control de infecciones en el hospital, contribuyen significativamente a disminuir la diseminación de la resistencia. El desarrollo de resistencia bacteriana en una población determinada requiere una serie de etapas (Fig. 3). Primeramente, la bacteria debe generar un complejo genético que permita la expresión de resistencia al antibiótico, ya sea por mutación o por adquisición de genes de resistencia. Ello conduce a la alteración de la sensibilidad de la bacteria. Sin embargo, a fin de deprimir a la población bacteriana sensible y permitir el crecimiento de una población resistente, se debe ejercer una presión de selección apropiada en el medio de un antibiótico determinado. La resistencia a antibióticos le permite a la población de bacterias resistentes a sobrevivir en un medio de presión selectiva antibiótica. Así, los lugares como terapia intensiva donde hay una alta tasa de uso (y presión selectiva) de antibióticos y donde la diseminación de bacterias de persona a persona (transmisión horizontal) puede fácilmente ocurrir, suelen observarse altas tasas de resistencia antimicrobiana. En el caso que se suspenda la presión selectiva, la bacteria resistente podrá sobrevivir en el ecosistema específico, por ejemplo el tracto gastrointestinal o la mucosa de diferentes órganos. Desde este nicho ecológico, podrá luego diseminarse en el medio ambiente. Así, los factores claves para la emergencia de resistencia incluye en general mutaciones en los genes bacterianos, el intercambio de genes de resistencia entre los microorganismos, la presión selectiva de antibióticos en los hospitales y en la comunidad, y finalmente la diseminación, a veces global, de cepas resistentes (clones). Mutación o adquisición de genes de resistencia Modificación de la estructura genética Presión de selección Sobrevivencia en el ecosistema específico Diseminación en el medio Fig. 3. Etapas específicas involucradas en el desarrollo de resistencia bacteriana.

La diseminación horizontal de resistencia antimicrobiana puede ocurrir en dos niveles: uno es la transmisión de genes de resistencia; esta transferencia ocurre a una alta frecuencia en el medio ambiente y puede involucrar a una variedad de distintas especies bacterianas, a su vez la contaminación del medio ambiente con antimicrobianos es probable que aumente la dispersión de

estos genes de resistencia. El otro nivel incluye la diseminación de patógenos resistentes de un paciente a otro; este fenómeno conocido como presión de colonización indica que el riesgo para un paciente individual de ser colonizado por una cepa resistente es mayor cuando en la misma unidad (u hospital) hay otros pacientes colonizados o infectados con dicha cepa, lo cual ha sido descrito para EVR (Bonten y col.) y SAMR (Ferrer y col.), pero seguramente ocurre en otros microorganismos. Es en esta fase donde, dependiendo del patógeno y/o el grado de resistencia, se instituyen medidas hospitalarias de control de infecciones y cambios en la utilización de antibióticos. En general estas medidas son eficaces en controlar la diseminación de estas cepas resistentes. Múltiples estudios de investigación, en su mayoría retrospectivos, han analizado los factores de riesgo para la colonización o la infección por distintos gérmenes resistentes. En cuanto al diseño de estos estudios, Harris y col. recomendaron evitar la inclusión de pacientes con cultivo positivo para el organismo susceptible como grupo control cuando se investiguen los factores de riesgo asociados a un organismo resistente debido a que el uso del antibiótico reduciría las chances que el paciente en cuestión tenga un germen sensible (por ejemplo, aquellos que reciban vancomicina es menos probable que tengan una infección por enterococo sensible a la vancomicina (ESV) que por un enterococo resistente a la misma, así la vancomicina figurará como factor de riesgo pues en los sujetos que la reciban no se recuperará ESV). Similar situación se da para otros gérmenes resistentes como P. aeruginosa imipenem-sensible e imipenem-resistente. Los factores de riesgo asociados a la presencia de microorganismos con determinado grado de resistencia son comunes a muchos de ellos y han sido descriptos desde la emergencia de los mismos. Cuando emergieron cepas de enterococo resistente a ampicilina (principalmente en E. faecium) a fines de los 80s (Grayson y col.), se observó que la duración de la hospitalización, el uso previo de antibióticos, la adquisición de origen nosocomial, y una cirugía previa eran los factores de riesgo más importantes (Venditti y col.); asociaciones similares fueron descriptas cuando se observó un aumento en la incidencia de infecciones por enterococo con alta resistencia a la gentamicina (Viagappan y col.). No es sorprendente que los factores de riesgo para enterococo resistente a la vancomicina sean similares, incluyendo empleo previo de antibióticos (vancomicina, cefalosporinas, ciprofloxacina, metronidazol, clindamicina, e imipenem), alto puntaje de APACHE II, días de antibióticos, tiempo de hospitalización total y en terapia intensiva, proximidad a alguien infectado o colonizado con EVR, haber sido atendido por una enfermera a cargo de un sujeto con EVR, antecedente de trauma o cirugía, insuficiencia renal, malignidad hematológica y transplante de médula ósea. El uso de vancomicina y cefalosporinas de tercera generación ha sido correlacionado con una mayor colonización por EVR, lo cual generalmente precede la infección (Fridkin y col.) Sin embargo, como fue demostrado por Donskey y col., la concentración de ERV en materia fecal se ve altamente influenciada por el uso de antimicrobianos con actividad contra anaerobios, se cual fuera la clase de antibióticos, demostrando la importancia de la flora anaeróbica para evitar el sobrecrecimiento de EVR en el tracto gastrointestinal. Es interesante destacar las similitudes epidemiológicas entre EVR y Clostridium difficile, dado que muchos de los factores de riesgo son comunes a ambos gérmenes (tiempo de hospitalización, exposición a antibióticos de amplio espectro, severidad de enfermedad subyacente, contaminación del medio ambiente y de las manos de los trabajadores), haciendo que algunos sujetos puedan estar colonizados o infectados por ambos microorganismos. Por ello se ha estudiado

como método eficiente de detección de portadores de ERV, el buscarlo en todas las muestras de materia fecal enviadas para detección de toxina de C. difficile (Leber y col.) En cuanto al SAMR adquirido en el hospital, los factores de riesgo típicamente descriptos incluyen el uso previo de antibióticos, la hospitalización prolongada, la presencia de dispositivos vasculares y/o escaras, el antecedente de diabetes mellitus, enfermedad vascular periférica, insuficiencia renal, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, drogadicción endovenosa, y admisión a una unidad de terapia intensiva (Fong y col.). Hay pacientes que adquieren SAMR en la comunidad, aunque esta definición es un tanto confusa puesto que estos organismos pueden colonizar por meses o años después del alta hospitalaria, y tiende a persistir por más tiempo aún en ciertas poblaciones (drogadictos endovenosos, sujetos en hemodiálisis, etc.). De todas maneras, los factores de riesgo para la adquisición de SAMR de la comunidad incluyen hospitalización reciente, admisión de otro hospital, residencia en guarderías, uso de drogas intravenosas, uso previo de antibióticos, y enfermedades previas tales como patología cardiovascular o renal, diabetes, cáncer o enfermedades crónicas de la piel. Fuera de estos grupos poblacionales especiales, desde fines de los 1990s se han comenzado a reportar infecciones ocasionadas por SAMR adquirido en la comunidad en ausencia de los factores de riesgo típicos para el aislamiento de estas cepas en sujetos sin contacto previo con el ambiente hospitalario. Estas cepas de SAMR se consideran genéticamente distintas a las cepas de SAMR adquiridos en forma nosocomial y, generalmente y por ahora, son sólo resistentes a βlactámicos (Weber). El origen de estas cepas es desconocido y no se descarta la transferencia horizontal del gen mec del SAMR nosocomial al SAMS de la comunidad. Un problema diario en las unidades de terapia intensiva de Argentina es la presencia de enterobacterias productoras de BLEE. Los factores de riesgo asociadas a las mismas se evaluaron en numerosos estudios, uno de los cuales fue prospectivo e internacional, observando que los episodios de bacteriemias por K. pneumoniae productoras de BLEE estuvieron significativamente asociados a la administración previa de βlactámicos conteniendo un grupo oximino (cefuroxima, cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima o aztreonam). En más del 70% de los hospitales participantes hubo evidencia genotípica de transferencia horizontal de estos microorganismos, remarcando la importancia de las medidas de control de infecciones para contener estas infecciones nosocomiales. En otros estudios los factores de riesgos para la adquisición de organismos con BLEE fueron los días en asistencia mecánica respiratoria, el uso previo de antibióticos, especialmente cefalosporinas de tercera generación, no siendo así para los βlactámicos con inhibidor de βlactamasas (Graffunder y col.). En cuanto a las infecciones por P. aeruginosa multi-resistente (definida como resistente a quinolonas, ceftazidima, imipenem, gentamicina y piperacilina) los factores de riesgo que aparecieron independientemente asociados a la misma fueron edad avanzada, infección por VIH, drogadicción endovenosa, y uso previo de quinolonas (Tacconelli y col.). Otro estudio reciente también describió que el antecedente de sinusitis, internación prolongada en terapia intensiva, mayor tiempo en asistencia respiratoria mecánica, o días de antibióticos previos estuvieron significativamente asociados a infecciones por P. aeruginosa multi-resistente. El uso previo de antibióticos de amplio espectro y la estadía en terapia intensiva son factores indispensables para padecer una infección por Acinetobacter spp. y otros bacilos gram negativos multi-resistentes como Alcalígenes xylosoxidans y Agrobacterium spp., entre otros. Certificando el desvío de selección

descrito por Harris, Lee y col. encontraron que uno de los factores de riesgo para el desarrollo de infección por Acinetobacter baumannii resistente a carbapenemes es justamente haber recibido alguno de estos antibióticos. Los factores de riesgo asociados a infección por Stenotrophomonas maltophilia en pacientes con cáncer fueron la severidad de la mucositis, la presencia de diarrea, el uso de metronidazol, el número promedio de antibióticos previos y el tiempo de hospitalización. Es interesante reconocer los factores de riesgo para padecer una infección por un bacilo gram-negativo multi-resistente (al menos a tres clases de antibióticos) al momento de la admisión hospitalaria y no en pacientes previamente hospitalizados; un estudio prospectivo detectó que los mismos eran: edad ≥ 65 años, exposición previa a antibióticos por más de 14 días, y residencia en un geriátrico o institución de salud cerrada. Tabla 3: Factores de riesgo para la adquisición de gérmenes resistentes nosocomiales en general y en particular para algunos de ellos FACTOR DE RIESGO Tiempo de hospitalización

COMENTARIOS Aumenta las probabilidades de colonizarse por flora nosocomial Presión selectiva que favorece el crecimiento de cepas resistentes Mayor riesgo de colonización Mayor riesgo de colonización y menor umbral para el paso de colonización a infección diseminada

Exposición previa a antibióticos de amplio espectro Internación previa en Terapia Intensiva Antecedentes de procedimientos invasivos, trauma o cirugía Mayor severidad de enfermedad de base Presión colonizadora Presencia de otros casos “cercanos” en la Unidad facilita la transmisión horizontal de gérmenes Presencia de brote epidémico por cepa Aumenta las probabilidades de transmisión horizontal multiresitente MICROORGANISMO MULTIRESISTENTES Enterococo resistente a vancomicina Staphylococcus aureus meticilinoresistente Enterobacterias productoras de β lactamasas de espectro extendido Pseudomonas aeruginosa multiresistente Acinetobacter spp. Staphylococcus aureus y bacilos Gram negativos productores de βlactamasas de espectro extendido

FACTORES DE RIESGO PARTICULARES Uso previo de vancomicina y agentes antianaerobios Diabetes / insuficiencia renal / VIH / drogadicción endovenosa / uso de quinolonas / AMR por tiempo prolongado Exposición a cefalosporinas de 3ª generación Antecedente de sinusitis nosocomial / AMR por tiempo prolongado / uso previo de quinolonas Estadía previa en UTI / AMR por tiempo prolongado Empleo de fluoroquinolonas de primera generación durante tiempo prolongado

VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. UTI: Unidad de terapia intensiva. AMR: asistencia mecánica respiratoria.

El excesivo uso de antibióticos favorece el desarrollo de gérmenes resistentes en el hospital. Sin embargo, para un paciente individual, el riesgo de adquirir una cepa de un germen resistente se incrementa si la proporción de otros pacientes con ese mismo organismo es mayor, fenómeno denominado “presión de colonización”. Este fenómeno se ha aplicado a cepas de EVR de SAMR, pero bien podría aplicarse a otros gérmenes multi-resistentes. Con este concepto, el aumento del número de pacientes colonizados o infectados por cepas resistentes provoca un aumento significativo en el riesgo de colonización o infección de pacientes nuevos admitidos a la unidad de terapia intensiva. Estas unidades, por la severidad de las enfermedades subyacentes y la presión antibiótica ejercida, son el escenario en donde los gérmenes resistentes son más comunes, pudiendo ocasionar un efecto en la mortalidad de los mismos. Además, desde terapia intensiva se distribuyen estas cepas al resto del hospital, y de allí a otros centros de salud. Es importante determinar y conocer el patrón local de susceptibilidades en una localidad o terapia intensiva determinada, puesto que esto modificará el esquema terapéutico a elegir cuando haya que iniciar un tratamiento empírico. Así, en lugares con alta tasa de resistencia a antibióticos, se tenderá a prescribir antibióticos de amplio espectro (y usualmente más caros). En ese sentido, un problema particularmente serio son las infecciones por cepas Gram-negativas productoras de BLEE en las cuales generalmente se requiere realizar tratamiento con carbapenemes (Paterson).

EFECTOS SOBRE LA MORTALIDAD Se han realizado numerosos estudios evaluando el costo, la morbilidad y la mortalidad en pacientes que padecen una infección por un germen resistente. En general, los gérmenes multiresistentes sobreviven en medios de alta presión antibiótica como en terapia intensiva, donde a su vez se encuentra una población de pacientes que tiene comorbilidades importantes. Teniendo en cuenta estos factores, muchas veces resulta difícil evaluar el impacto de una infección causada por estos microorganismos en la mortalidad de estos pacientes. Además hay que tener en cuenta los siguientes factores al analizar la morbi-mortalidad de estas infecciones: 1) la diferente actividad intrínseca que pudieran tener los antibióticos utilizados en el tratamiento de las infecciones causadas por gérmenes sensibles y aquellos usados contra los gérmenes resistentes; 2) si el esquema antibiótico empírico inicial ejercía actividad contra los microorganismos resistentes; y 3) la falta de evidencia, en general, en modelos experimentales de mayor virulencia de una cepa resistente comparado con una cepa sensible a determinado antibiótico. En el caso de S. aureus, se ha estudiado exhaustivamente el impacto de las infecciones causadas por SAMR en la mortalidad. Uno de estos estudios ha observado un mayor costo hospitalario y mayor mortalidad a los 90 días en sujetos con infecciones de piel y partes blandas causadas por SAMR cuando se comparó con aquellos con infecciones causadas por S. aureus meticilino-sensible (SAMS). Un meta-análisis de bacteriemias por S. aureus demostró también mayor mortalidad en aquellas causadas por cepas SAMR. Sin embargo, un estudio prospectivo más recientemente no pudo corroborar la diferencia en mortalidad observada previamente. El efecto en

la morbi-mortalidad de los pacientes con infecciones por SAMR no implica per se que estas cepas sean más virulentas que aquellas meticilino-sensible puesto que, como se describió más arriba, estos sujetos suelen tener enfermedades subyacentes más graves y necesitan mayor cuidado por personal de salud (y quizás por ello también son colonizados más frecuentemente), y la eficacia de los glucopéptidos contra SAMR es menor que la de las penicilinas-resistentes a penicilinasas (y cefalosporinas de 1ª generación) contra SAMS. En definitiva, las consecuencias de la adquisición de SAMR en pacientes en terapia intensiva se ha asociado a una prolongación de la internación, a un aumento en el uso de antibióticos, y en las intervenciones invasivas, y un incremento significativo del costo hospitalario. La determinación del efecto sobre morbi-mortalidad es aún más difícil en el caso de enterococo vancomicino-resistente (EVR) por haber diferencia entre las especies Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis, en cuanto a la virulencia intrínseca y la tasa de resistencia a antibióticos. Diversos estudios han encontrado un aumento de la mortalidad cruda y atribuible en pacientes con infecciones por EVR en comparación con aquellos infectados por enterococos (misma especie) sensibles a la vancomicina. Sin embargo, estos estudios fueron realizados antes que estuvieran disponibles tratamientos antibióticos efectivos contra EVR. De hecho, estudios realizados posteriormente, en donde el porcentaje de pacientes recibiendo terapia efectiva era similar en ambos grupos, no encontraron diferencias significativas en cuanto a morbi-mortalidad. Así, la mayor mortalidad atribuible asociada a infecciones por EVR reportada en estudios iniciales, pudo haber estado relacionado, al menos en parte, a la falta de terapia antientecocócica efectiva. Un metaanalisis recientemente publicado documenta un aumento de la mortalidad en infecciones causadas por VRE. El efecto de la antibioticoterapia sobre la evolución de estos pacientes es fundamental y debe enfatizarse. Por ejemplo, Kollef e Ibrahim encontraron una duplicación en la mortalidad de pacientes con neumonía asociada a respirador y de pacientes en Terapia Intensiva con bacteriemia cuando el tratamiento empírico inicial no era activo contra los gérmenes que luego se rescataban. Anteriormente se había demostrado que pacientes con peritonitis tratados inadecuadamente según cultivos iniciales tenían significativamente mayor tasa de formación de absceso y reoperación que los que habían recibido antibióticos activos contra los gérmenes aislados. Estudios sobre el uso de antibióticos para el tratamiento de bacteriemias por gram-negativos productoras de BLEE y el impacto sobre la mortalidad favorecen el uso de agentes distintos a las cefalosporinas, corroborando los datos de sensibilidad in vitro, aunque dependería de la patología de base que se esté tratando y la CIM del organismo a la cefalosporina. Es de rescatar que en este estudio la demora en la iniciación de un tratamiento activo (con carbapenemes o quinolonas) no estuvo asociada a un aumento en la mortalidad. Sin embargo, otro estudio más reciente (Hyle y col.) con infecciones causadas por K. pneumoniae o E. coli productoras de BLEE demostró que la institución de un tratamiento empírico inapropiado se asoció a mayor mortalidad cuando el sitio de infección era no-urinario. Otro estudio sobre infecciones por Proteus mirabilis productor de BLEE observó una mayor mortalidad en este grupo cuando se lo comparó con otro grupo de infecciones por el mismo germen no productor de BLEE (Endimiani y col.).

MECANISMOS DE RESISTENCIA Las estrategias principales que emplean las bacterias para evitar la acción de los agentes antibacterianos se indican en la Tabla 4. Dichas estrategias incluyen la limitación de la concentración intracelular del agente antimicrobiano por disminución del influjo o aumento del eflujo, la desnaturalización de la droga por enzimas que la inactivan en forma reversible o irreversible, la alteración del sitio blanco de modo que el agente no puede interferir con el mismo, y la eliminación del blanco conjuntamente con la creación de una nueva vía metabólica. Las bacterias pueden emplear o cambiar múltiples mecanismos contra un mismo agente o clase de agentes, o un mismo cambio puede resultar en el desarrollo de resistencia a varios agentes diferentes. Cualquiera de los mecanismos precedentes está determinado por un cambio en la estructura genética de la bacteria. Existe una gran cantidad de genes de resistencia a los antibióticos en el medio, los cuales pueden ser adquiridos por una bacteria en particular por conjugación, transducción o transfección. Una vez adquiridos, estos genes pueden ser incorporados en el genoma bacteriano o ser trasportados como elementos extracromosómicos llamados plasmidos. Sin embargo, cuando el antibiótico es eliminado del medio, la bacteria resistente pierde su ventaja de supervivencia en relación con los organismos susceptibles. Ello se asocia con la tendencia de los genes de resistencia a ser perdidos a través del tiempo, una vez que el antibiótico ha desaparecido. Tabla 4. Mecanismos generales de resistencia a las drogas antimicrobianas. Mecanismos de resistencia Disminución de la concentración intracelular Aumento del eflujo

Ejemplos específicos

Tetraciclinas (Ej. tetA) Quinolonas (Ej. norA) Disminución de la permeabilidad de la membrana βlactámicos (Ej. OmpF) externa Quinolonas (Ej. OmpF) Disminución del transporte en la membrana Aminoglucósidos citoplasmática Inactivación enzimática de las drogas βlactámicos por βlactamasas Aminoglucósidos por enzimas de modificación Cloranfenicol por enzimas de inactivación Modificación de los sitios blanco Cambios en los sitios blanco de ribosomas Macrólidos, lincosaminas y estreptograminas (MLSB) Estreptomicina Cambios en los sitios blanco de enzimas y βlactámicos (PBP) precursores Quinolonas (ADN girasas y topoisomerasas IV) Rifamicinas (subunidad de la ARN polimerasa) Sulfas (dihidropteroato sintetasa) Glicopéptidos (VanA, B, C, D, E, G) Producción en exceso del sitio blanco Sulfas y trimetoprima Glicopéptidos (cepas VISA)

MECANISMOS DE RESISTENCIA EN GERMENES HABITUALES

ESTAFILOCOCOS Dentro de los gérmenes con resistencia a los antimicrobianos, el S. aureus es probablemente el que más preocupa debido a su virulencia intrínseca, su habilidad de producir múltiples infecciones, algunas que comprometen la vida, y su capacidad de adaptarse a diferentes condiciones ambientales. La mortalidad de la bacteriemia por S. aureus continúa siendo del 20 al 40% a pesar de la disponibilidad de antimicrobianos efectivos. El S. aureus constituye en la actualidad la causa principal de infecciones nosocomiales, y a medida que más pacientes son tratados fuera del hospital, mayor es el riesgo de aparición de cepas resistentes en la comunidad. Es reconocido que a medida que se introducen nuevos antibióticos, el estafilococo desarrolla mecanismos eficientes para neutralizarlos (Tabla 5). Resistencia a βlactámicos La penicilina y otros antimicrobianos βlactámicos actúan uniéndose a enzimas denominadas proteínas de unión a penicilina (PBPs) que, en el estafilococo, median reacciones de transpeptidación y carboxipeptidación, importantes para la constitución del peptidoglicano de la pared bacteriana. La penicilina actúa provocando la disrupción de la síntesis del peptidoglicano, lo cual causa la eventual muerte y lisis de la bacteria.

Tabla 5.- Mecanismos de resistencia del S. aureus a los antimicrobianos. Antibiótico βlactámicos

Glicopéptidos

Quinolonas

Aminoglucósidos TMP-SMZ

Gen de resistencia 1) blaZ

Productos de los genes 1) βlactamasa

2) mecA

2)PBP2a

1) Desconocido (VISA)

1) Alteración del peptidoglicano

2)

2) D-Ala-D-Lac

1) parC

1) Componente ParC (o GrlA) de la topoisomerasa IV

2) gyrA o Gyr B

2) Componentes Gyr A o GyrB de la girasa Acetiltransferasa, fosfotransferasa 1) Dihidropteroato sintetasa

Enzimas de modificación 1) Sulfonamida: sulA

2) TMP:dfrB Oxazolidinonas

rrn

2) Dihidrofolato reductasa (DHFR) 23S rRNA

Quinupristindalfopristin (Q-D)

1) Q: ermA, ermB, ermC

1) Metilasas ribosomales

2)D: vat, vatB

2) Acetiltransferasas

Mecanismos(s) de resistencia 1) hidrólisis enzimática del núcleo β lactámico 2) Afinidad reducida por PBP 1) Atrapamiento de la vancomicina en la pared celular 2) Síntesis de dipéptidos con reducida afinidad por la vancomicina 1,2) Mutación en la región de resistencia a quinolona; reduci-da afinidad del complejo enzima-ADN por quinolonas

Localización 1) PI:Tn 2) C:SCCmec 1) C 2) PI:Tn

1) C

2) C Modificación del aminoglucósido 1) Superproducción de ácido p-aminobenzoico por la enzima 2) Reducida afinidad por la DHFR Mutación en el dominio V del componente 23S rRNA del ribosoma 50S 1) Reducción de la unión a la subunidad 23S ribosomal 2) Modificación enzimática del dalfopristin

PI, PI:Tn 1) C

2) C C

1) PI, C 2) PI

PI: plasmido; C: cromosoma, Tn: transposon

Existen una serie de mecanismos que median la resistencia del S.aureus a los agentes β lactámicos. La producción de βlactamasas inactiva ciertos antimicrobianos susceptibles a través de la hidrólisis del anillo βlactámico. La resistencia a la meticilina o intrínseca se asocia con la producción de una PBP nueva denominada PBP2a que tiene una afinidad disminuida para la

mayoría de los βlactámicos y cefalosporinas. La resistencia borderline para meticilina (cepas BORDA) es mediada por una serie de mecanismos, de los cuales el más frecuente sería la producción de una hiper βlactamasa. Producción de βlactamasas. Las βlactamasas son enzimas que facilitan la hidrólisis del anillo cíclico de los derivados penicilínicos. Aproximadamente el 90% de las cepas de S. aureus producen estas enzimas, y hasta el 50% de las mismas son excretadas al medio que rodea a la bacteria. El producto hidrolizado carece de actividad antibacteriana. La resistencia se produce cuando la concentración del agente antimicrobiano activo disminuye por debajo de la CIM. Las βlactamasas elaboradas por el S. aureus hidrolizan una amplia variedad de compuestos βlactámicos, incluidas las aminopenicilinas tales como la ampicilina, carboxipenicilinas como la carbenicilina y las ureidopenicilinas. En el S. aureus se han identificado cuatro variantes de βlactamasas (A, B, C y D) por su diferente tasa de hidrólisis a distintos antibióticos βlactámicos, y más recientemente por secuenciamiento del ADN del gen de la β lactamasa. La diferencia en la tasa de hidrólisis en los cuatro tipos de βlactámicos es importante puesto que por ejemplo, la βlactamasa tipo A tiene una tasa de hidrólisis para cefazolina 20 veces mayor que para la cefalotina. En la actualidad, más del 90% de los aislamientos de estafilococos producen penicilinasas, independiente del contexto clínico. El gen para las βlactamasas es parte de un elemento transposable localizado en un plasmido grande, generalmente con genes adicionales de resistencia antimicrobiana (ej. gentamicina y eritromicina). La producción de βlactamasas en el estafilococo es codificada por un gen llamado blaZ, el que se encuentra bajo el control de dos genes adyacentes, uno antirrepresor denominado blaR1 y uno represor denominado blaI. La interrupción de estos dos genes por la inserción de un transposoma elimina la función represora y resulta en la producción de una βlactamasa constitutiva. Para evaluar la producción de βlactamasas, el Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (ex National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) recomienda la realización de tests de suceptibilidad en todos los aislamientos de estafilococos. Si se utiliza medición de CIM a penicilina, un valor entre 0,06 y 0,12 µg/ml requiere la realización de un test de βlactamasa, generalmente con la cefalosporina cromogénica nitrocefina, para poder utilizar penicilina o sus derivados en el tratamiento de estas cepas. Resistencia a meticilina (EAMR). La meticilina, introducida en el 1961, fue la primera penicilina semisintética resistente a las penicilinasas. Su introducción fue rápidamente seguida por informes de aislamientos meticilino-resistentes. A partir de allí, las cepas de EAMR se han asociado con la transmisión nosocomial. Se sabe que la colonización con EAMR predispone a la infección por el mismo germen durante la misma hospitalización. Los riesgos de colonización son elevados en los pacientes que han estado recientemente hospitalizados, que se encuentran en unidades de cuidado intensivo, que requieren procedimientos invasivos, tienen una larga estadía en el hospital, o ingresan a éste durante un brote de infección por EAMR. Recientemente se ha demostrado que los individuos colonizados con EAMR pueden ser portadores del germen por un largo periodo de tiempo, hasta más de 40 meses. También es conocido que los pacientes que se recuperan de una infección invasiva por EAMR quedan más susceptibles a la reinfección. Manian y col. han demostrado que los factores de riesgo para el desarrollo de una infección postoperatoria con EAMR

son la derivación al alta a una guardería, el empleo de antibióticos postoperatorios por más de un día, y la permanencia de drenajes quirúrgicos por más de un día. Cosgrove y col., por su parte, han comprobado que la bacteriemia debida a estafilococo aureus meticilino resistente se asocia con un aumento de la mortalidad en comparación con la bacteriemia por estafilococo aureus meticilino sensible. La diferencia ha sido atribuida a que se trata en general de pacientes más graves y ancianos, así como a la menor disponibilidad de antibióticos bactericidas para tratar estas infecciones, mas que al aumento de la virulencia de las cepas EAMR. Muchos pacientes están colonizados con EAMR a partir de los primeros 5-7 días de estadía en la UTI. Estudios de patente genética realizados en hospitales con programas de control de infección activos revelan relativamente pocos ejemplos de propagación clonal, e indican que una minoría de estas infecciones se produce por transmisión cruzada entre los pacientes. En un pequeño subgrupo de pacientes con factores de riesgo, las infecciones subsecuentes con EAMR es probable que sigan a la colonización por el mismo germen. Es importante destacar que los procedimientos de control de infecciones sólo protegen a otros pacientes de adquirir EAMR a través de transmisión cruzada en el contexto de una propagación epidémica. Los procedimientos de control de infecciones están diseñados para prevenir la diseminación epidémica, pero no atacan la fuente de una población endémica de organismos. En muchas instituciones, en particular en las UTI, los EAMR son endémicos, haciendo que el EAMR constituya un problema de manejo de antibióticos debido a su génesis a partir de la presión selectiva ejercida por los antimicrobianos (Fig. 4).

Fig. 4. Representación de los resultados de cultivar en forma seriada a un paciente colonizado con Staphylococcus aureus. La secuencia en el tiempo de eventos comienza antes de la hospitalización, cuando el paciente contiene en sus narinas 105 organismos, la mayoría de los cuales son estafilococos susceptibles a la meticilina (MSSA). La profilaxis quirúrgica con cefazolina hace que esta población se convierta en una mezcla heterogénea, a pesar de reducir el número total de organismos. La mayoría de los pacientes en esta situación son enviados a su domicilio luego de una corta estadía en el hospital, no existiendo cambios a largo tiempo en su flora, debido a que no existe una presión selectiva de antibióticos ulterior. El paciente que continúa en el hospital experimenta una serie de selecciones antimicrobianas, resultando inicialmente en el predominio de S. aureus multiresistente (MRSA), y luego, a partir del empleo de vancomicina, la selección de Enterococcus faecium resistente a la vancomicina y S.aureus susceptible borderline (cepas BORSA).

A partir del año 1990, se ha informado un número creciente de casos de infección por EAMR provenientes de la comunidad en pacientes con o sin los factores de riesgo tradicionales para esta infección. Se han aislado dos tipos de EAMR provenientes de la comunidad: multiresistentes y no multiresistentes. Los primeros parecen haber sido transferidos desde hospitales o centros de salud por pacientes o trabajadores de la salud y se diseminan por contacto próximo; mientras que los segundos se han aislados de individuos que no han tenido contacto con ningún elemento del sistema sanitario. Estos últimos se consideran como verdaderos EAMR comunitarios (CA-MRSA), y se han identificado en pacientes tanto del medio rural como urbano. Los EAMR adquiridos en la comunidad se diferencian de los EAMR adquiridos en el hospital por su susceptibilidad a múltiples antibióticos no βlactámicos (clindamicina, trimetoprimasulfametoxazol, cloranfenicol, fluoroquinolonas), relativamente mayor potencial patogénico (presencia de la leucocidina Panton-Valentini capaz de producir necrosis tisular y destrucción leucocitaria, además de superantígenos tales como las enterotoxinas B y C), y mayor diversidad clonal. Producen en forma preferencial infecciones en piel y tejidos blandos, en particular en niños, y neumonías necrotizantes a posteriori de epidemias de influenza. El aumento de la tendencia de aparición de infecciones por EAMR en la comunidad indica que estos gérmenes han comenzado a reemplazar a las cepas sensibles para establecerse como la flora natural final. Este escenario es similar al que ocurrió cuando el S. aureus productor de penicilinasas reemplazó a su predecesor penicilino-sensible como miembro de la flora humana a partir del año 1940. Los EAMR, tanto el S. aureus como los estafilococos coagulasa negativos, producen una proteína de unión a penicilina (PBP) única denominada PBP2’ o 2a, proteína de 78 kDa. La proteína alterada PBP2a retiene una actividad de transpeptidasa efectiva, pero tiene una baja afinidad por los agentes βlactámicos. El gen que codifica esta nueva PBP se denomina mecA. El gen mecA es parte de un elemento genético móvil que se encuentra en todas las cepas EAMR. Katayama y col. demostraron que el mecA es parte de una isla genómica denominada staphylococcal cassette chromosome mec (SCCmec). Se han reconocido tres elementos SCCmec diferentes en los pacientes con EARM nosocomiales (SCCmec I, II, III), variando en tamaño de 21 a 67 kb. En contraste con las numerosas cepas diferentes de S. aureus susceptibles a meticilina que causan infección, sólo un número limitado de clones son responsables de la diseminación epidémica del EAMR. Esta distinción refleja la restricción genética de la transferencia horizontal del elemento mec desde especies relacionadas de estafilococos hacia el S. aureus. La frecuencia de este evento de transferencia está sometida a debate, pero claramente es infrecuente. La emergencia reciente de infecciones por EAMR adquiridas en la comunidad en diferentes países se asocia con la detección de una forma única de SCCmec, el tipo IV. Este elemento, menor que los otros, parece ser más móvil genéticamente, y al presente no porta genes de resistencia adicionales. Parece ocurrir en un rango más diverso de cepas genéticas de ESMS, sugiriendo que existe una transferencia más heterogénea desde otras especies del germen. Puesto que no existe un homólogo del mecA en las especies de estafilococos susceptibles a meticilina, se ha asumido que el mecA es adquirido de otras especies de estafilococos coagulasanegativos. Couto y col. identificaron un gen mecA en el Staphylococcus sciuri con una homología del 88% en el nivel de aminoácidos con respecto al EAMR. La transducción del mecA del S. sciuri en un EAMS produce un aumento de la resistencia a la meticilina asociado con la presencia de la PBP2a.

La evidencia epidemiológica sugiere que un paso evolutivo importante de la susceptibilidad a la resistencia fenotípica es la de-represión del gen mecA. Dos genes regulatorios, llamados mecR1 y mecI, que también se encuentran en el SCCmec, podrían participar en esta acción de de-represión. Se ha reconocido por otra parte, que la cantidad de PBP2a sintetizada por sí misma no establece el grado de expresión fenotípica de resistencia a la meticilina, requiriéndose la presencia de genes que sintetizan factores esenciales para la expresión de la resistencia (genes fem). Los productos de estos genes fem serían blancos potenciales para los antibióticos. La expresión fenotípica de la resistencia a meticilina muestra una gran variabilidad, habiéndose dividido los aislamientos EAMR en cuatro grupos arbitrarios en función de la expresión de resistencia, desde formas heterogéneas a formas homogéneas. En los aislamientos homogéneos de EAMR, todas las bacterias son altamente resistentes a la meticilina, mientras que en poblaciones heterogéneas sólo una bacteria entre 104 a 107, aunque todas tengan la PBP2a, expresa un alto nivel de resistencia a meticilina. En estas poblaciones heterogéneas, la cantidad de PBP2a producida no se correlaciona con los niveles de resistencia a la droga, sugiriendo que otros factores pueden intervenir para explicar la heterogeneidad de la expresión de la resistencia. Las recomendaciones del CLSI para evaluar la resistencia a la meticilina en el estafilococo incluyen la realización de pruebas por método de difusión en disco sobre agar MuellerHinton. El compuesto a evaluar es la oxacilina; el inóculo se prepara directamente de una placa, y la incubación se realiza durante 24 horas a 35°C. Utilizando discos de 1 µg de oxacilina, halos de ≥13 mm y ≤10 mm son equivalentes a CIM 4 µg/ml para susceptibilidad y resistencia en S. aureus, respectivamente. Debido a tener mayor sensibilidad para detectar EAMR, las últimas recomendaciones incluyen el uso de un disco de cefoxitina, considerándose sensible si el halo es ≥ 29 mm y resistente si es 8 µg/ml) y susceptibles a la vancomicina (CIM 4 µg/mL son muy infrecuentes. En una reciente revisión, se establece que existe un aumento del riesgo de fracaso terapéutico cuando se tratan neumonías con macrólidos, si el germen aislado presenta una CIM ≥ 4 µg/mL. La base molecular de la resistencia es irrelevante si la CIM está en el rango precitado. Los antibióticos βlactámicos en alta dosis o las fluoroquinolonas con actividad aumentada contra patógenos Gram positivos constituyen las drogas de elección para el manejo de la neumonía adquirida en la comunidad causada por neumococos resistentes. ENTEROCOCOS El enterococo es el tercer organismo más frecuentemente aislado en pacientes internados, siendo responsable de cerca del 12% de las infecciones nosocomiales. El enterococo es una causa común de infecciones urinarias nosocomiales, infecciones de heridas y bacteriemias. Los patógenos más frecuentes son el Enterococcus faecalis y el E. faecium. El enterococo forma parte normal de la flora humana gastrointestinal. Estos organismos sobreviven en las manos del personal del hospital y en fomites del ambiente hospitalario. Las cepas resistentes pueden persistir como parte de la flora gastrointestinal de los pacientes o del personal de salud. El aumento en la incidencia de infecciones nosocomiales producidas por enterococo, en particular Enterococcus faecium, es en parte debido a la gran variedad de mecanismos intrínsecos y adquiridos de resistencia, propios de estas especies. Resistencia intrínseca El enterococo tiene resistencia inherente a penicilinas semisintéticas-penicilinasa resistentes, cefalosporinas, bajos niveles de aminoglucósidos y de clindamicina, a quinupristinadalfopristina (E. faecalis), a trimetroprima-sulfametoxazol (in vivo), y es sólo moderadamente susceptible a las fluoroquinolonas disponibles. La resistencia a vancomicina en E. gallinarum y E. casseliflavus es también intrínseca. La resistencia relativa del enterococo a βlactámicos es característica debido a la presencia de PBPs de baja afinidad por la penicilina. La CIM de penicilina para E. faecalis es generalmente entre 1 y 4 µg/ml, aproximadamente 10 a 1.000 veces mayor que aquella para la mayoría de los estreptococos. La especie E. faecium es aún más resistente a βlactámicos con CIM de penicilina entre 8 y 32 µg/ml, probablemente por mutaciones en la PBP con baja afinidad por βlactámicos. Ninguna de las cefalosporinas inhibe al enterococo lo suficiente como para ser usadas clínicamente, pudiendo producirse sobreinfecciones enterocócicas en pacientes que reciben estos antibióticos. Como con las penicilinas, los carbapenemes son más activos contra E. faecalis que E. faecium. También es una característica del enterococo el bajo nivel de resistencia a clindamicina y a aminoglucósidos (4-64 µg/ml para gentamicina y 32-500 µg/ml para estreptomicina), la cual parece estar relacionada con una limitada penetración celular. Cuando se combina un aminoglucósido con agentes de pared celular como las penicilinas o vancomicina, se produce un marcado incremento de la penetración de aminoglucósidos generando un efecto sinergístico típico. Cepas de E. faecium habitualmente contienen un gene cromosómico, llamado aac(6')Ii, que codifica la enzima 6'-N-acetiltransferasa modificadora de aminoglucósidos, específica para esta especie.

Resistencia a macrólidos, lincosamidos, y estreptograminas El gen ermB (determinante de resistencia a eritromicina), comúnmente encontrado en cepas de enterococo codifica una enzima que produce la metilación de un residuo adenina específico en el ARN ribosomal 23S dentro de la subunidad ribosomal 50S, resultando en una reducida capacidad de unión a macrólidos, lincosamidas (clindamicina), y estreptograminas B (quinupristina), llamada resistencia MLSB. Los macrólidos están también sujetos a una proteína de eflujo codificada por el gen mef(A) que expulsa estos antibióticos afuera de la célula. Otro gen, vgb(A), responsable de la hidrólisis de estreptograminas B, ha sido también identificado en enterococo (cepas E. faecium). Por otra parte, las estreptograminas A pueden ser inactivadas por las acetiltransferasas codificadas por los genes vat(D) y vat(E), también aislados en cepas E. faecium. La especie E. faecalis es naturalmente resistente a quinupristina-dalfopristina debido a la presencia de un gen intrínseco lsa, que codifica un transportador ABC que bombea afuera de la célula a lincosamidos y estretograminas A (dalfopristina). Resistencia a tetraciclinas y fluoroquinolonas La resistencia a tetraciclina, encontrada en 60-80% de los enterococos, puede ser mediada por diferentes genes que codifican proteínas de eflujo, como ser tet(K) y tet(L), o por otras, como tet(M), tet(O), y tet(S) (siendo tet(M) la más común) codificando proteínas citoplasmáticas que confieren protección ribosomal produciendo resistencia cruzada a todos los agentes de esta clase. Un derivado de minociclina en fase avanzada de desarrollo (tigeciclina del grupo glicilciclinas) permanece activo frente a enterococos resistentes a minociclina y tetraciclina. Las fluoroquinolonas son consideradas agentes con poca actividad contra enterococo. Aparentemente, la mayoría de los enterococos resistentes a fluoroquinolonas tienen mutaciones en los genes gyrA y parC, codificando por subunidades de la ADN girasa y topoisomerasa IV, respectivamente. Resistencia de alta carga a aminoglucósidos Además del nivel intrínseco de resistencia a aminoglucósidos, numerosas cepas de enterococo tienen resistencia adquirida a alta carga de aminoglucósidos (CIM ≥2.000µg/ml), lo que ocasiona resistencia al sinergismo entre los agentes de pared celular y el aminoglucósido. La resistencia de alta carga (RAC) a aminoglucósidos es más comúnmente producida por la producción de una o más enzimas modificadoras de aminoglucósidos: fosfotransferasas (APH), nucleotidiltransferasas (ANT) y acetiltransferasas (AAC). Cepas de E. faecalis con RAC a gentamicina fueron reportadas por primera vez en 1979 y cepas con RAC a todos los aminoglucósidos en 1983. Estas cepas tienen ahora distribución mundial y han sido reportadas frecuentemente en los últimos años. Más del 90% de los enterococos con RAC a gentamicina contienen un plásmido con un gen que codifica una enzima bifuncional (2"-fosfotransferasa6'-acetiltransferasa [APH(2")-AAC(6')], idéntico al gen descrito en estafilococos resistentes a gentamicina. Esta enzima produce resistencia a todos los aminoglucósidos disponibles actualmente, excepto estreptomicina. Más recientemente se han identificado otros genes como aph(2")Ib, aph(2")-Ic, y aph(2")-Id codificando fosfotransferasas que confieren RAC a gentamicina y otros aminoglucósidos, pero no todos ellos. Sin embargo, como la mayoría de las cepas con RAC a gentamicina posee la enzima bifuncional APH(2")-AAC(6'), aún se recomienda realizar el chequeo

usando concentraciones de alta carga sólo para gentamicina y estreptomicina. Por otra parte, la RAC a estreptomicina puede resultar de mutaciones en la subunidad ribosomal 30S o por modificación enzimática. Las cepas con resistencia ribosomal producen altas CIM para estreptomicina (>32000 µg/ml), mientras que la enzima ANT(6') produce CIM entre 4.000 y 16.000 µg/ml. Producción de βlactamasas y resistencia a penicilina por otros mecanismos El primer enterococo productor de βlactamasas fue una cepa de E. faecalis aislado de un urocultivo en 1981 en EE.UU. Desde entonces se han reportado estas cepas en muchos otros países. El gen blaZ que codifica la βlactamasa en enterococo es idéntico a la βlactamasa tipo A encontrada en S. aureus. Como la cantidad de enzima producida por el enterococo es menor que la producida por el S. aureus, su presencia puede no ser detectada en el laboratorio a menos que se use un alto inóculo. Aunque estas cepas son raras, pueden causar brotes epidémicos e infecciones severas. Por esta razón, se considera conveniente evaluar en las cepas aisladas de pacientes con infecciones graves la producción de βlactamasas. Aunque se sabe ya que cepas de E. faecium son más resistentes a los βlactámicos que E. faecalis, cepas de E. faecium con mucho más alta CIM de penicilina (>64 µg/ml) han sido reportados en forma creciente. Los mecanismos que han sido implicados incluyen la sobreproducción de PBPs con baja afinidad por βlactámicos y/o mutaciones en la PBP que resultan en menor afinidad aún por los βlactámicos. Resistencia a glicopéptidos En los últimos años se ha producido una rápida emergencia de cepas de enterococos resistentes a la vancomicina (VRE). Las cepas VRE están establecidas en EE.UU. y Europa, pero son menos frecuentemente aisladas en Asia y Latino América. La prevalencia de VRE es baja en aislamientos de la comunidad en EE.UU., pero es notablemente elevada en Europa. Las cepas VRE se han aislado del alimento y de varias fuentes animales en Europa, y en un estudio de las heces en el 12% de individuos no hospitalizados. El uso previo de alimentos para animales conteniendo glicopéptidos puede explicar el aumento de la prevalencia en algunas comunidades europeas. El aumento en la resistencia a glicopéptidos en EE.UU. siguió al aumento marcado en el empleo de vancomicina en muchos hospitales, como consecuencia del dramático incremento en las cepas meticilino-resistentes de Staphylococcus aureus. El porcentaje de VRE aislados de unidades de terapia intensiva en EE.UU. se incrementó del 0,3% en 1989 al 23,9% en 1998, y al 27,5% en 2002. En la actualidad se acepta que entre el 20 y el 30% de las infecciones enterocócicas nosocomiales en ese país son resistentes a la vancomicina. En Argentina, el primer caso de infección por EVR se reportó en 1998 en una cepa de E. faecium (Marin, Mera y col.), y actualmente su presencia se ha constatado en numerosos centros del país. La vancomicina y los otros glicopéptidos inhiben la síntesis de la pared bacteriana por unión al dipéptido terminal D-alanil-D-alanina (D-ala-D-ala) que forma parte de un pentapéptido precursor de la pared bacteriana. La base de la resistencia a la vancomicina es que la célula sintetiza un precursor con un terminal diferente, primariamente D-ala-D-lactato, al cual la vancomicina no se puede unir, y por tanto no puede inhibir la síntesis de la pared. El mecanismo de resistencia es más complejo, ya que no solamente requiere que se sintetice un precursor con un terminal alterado, sino que también es necesario que se suprima o se modifique la síntesis del terminal normal D-ala-D-ala.

El mecanismo genético de transmisión de resistencia consiste en un cluster de dos genes reguladores y cinco estructurales contenidos en un transposon generalmente contenido en un plasmido transmisible. Los fenotipos con resistencia VanA y VanB fueron descriptos primeramente en Enterococcus fecalis y Enterococcus faecium. Las cepas Van A, o clase A, son altamente resistentes a la vancomicina (CIM>64 µg/ml) y resistentes (CIM>16 µg/ml) a la teicoplanina. Las cepas Van B, o clase B, presentan resistencia a niveles más modestos de vancomicina (CIM entre 32 y 64 µg/ml) y permanecen susceptibles a la teicoplanina. Recientemente se han descrito otros tipos de resistencia. En la Tabla 8 se indican las características diferenciales de los distintos tipos de resistencia.

Tabla 8.- Resistencia de los enterococos a los glicopéptidos. Genotipo van A

Vancomicina CIM (µg/ml) 64-1.024

Teicoplanina CIM (µg/ml) >16

Expresión

Localización

Elemento de resistencia Transposón TN1546

Especies

Inducible

Plasmido

van B

4-1.024

1

Inducible

Cromosoma

Transposón

van C

2-32

16 µg/ml, punto de corte para organismos resistentes. Sin embargo, se han reportado numerosos casos aislados en distintos países de Europa. La resistencia a metronidazol es más común en bacterias anaerobias Gram positivas, incluyendo muchos aislamientos de Propionibacterium acnes y Actinomyces spp., así como en ciertos estreptococos anaerobios. Para actuar, el metronidazol debe ser reducido para formar un agente antibacteriano activo, que es estable sólo bajo condiciones de anaerobiosis. Los genes de resistencia a nitroimidazoles (nim) se han identificado en cepas con alta CIM para el metronidazol. En las especies Bacteroides se han descrito seis genes nim relacionados con cromosomas o plasmidos. Existiendo muy escasos aislamientos de anaerobios resistentes al metronidazol, este agente continúa siendo recomendable para el tratamiento combinado de infecciones mixtas. Sin embargo, se debe prestar atención al posible incremento en el número de cepas resistentes, debido a la reciente identificación de determinantes de resistencia transferibles.

MEDIDAS DESTINADAS RESISTENCIA BACTERIANA

A

CONTROLAR

EL

DESARROLLO

DE

Existe un consenso general respecto a que la resistencia antimicrobiana en los institutos de salud influencia la evolución de los pacientes y la alocación de recursos. En el presente apartado se describirán las estrategias destinadas a optimizar el empleo de antibióticos dentro de las unidades de cuidados críticos (Tabla 11).

Tabla 11.- Estrategias clínicas para prevenir la resistencia antimicrobiana en las unidades de cuidados intensivos (Kollef M., Micek S.) Reducción de la diseminación hospitalaria de bacterias resistentes a los antibióticos •

Utilizar precauciones de aislamiento en pacientes con sospecha o certificación de infección/colonización con bacterias resistentes a los antibióticos clínicamente importantes

•

Promover programas de vigilancia activa mediante cultivos para identificar pacientes infectados/colonizados con bacterias resistentes a los antibióticos clínicamente importantes

•

Utilizar técnicas asépticas para los procedimientos invasivos

•

Utilizar tratamiento antimicrobiano inicial adecuado para las infecciones (adecuada selección de drogas, dosis, intervalo de dosis y duración de empleo)

•

Desinfectar los instrumentos o dispositivos de empleo común (equipo de terapia respiratoria) y las habitaciones luego de cada cambio de paciente

•

Optimizar las rutinas de control de infecciones (lavado de manos, interacción clínica)

Disminuir los procesos dependientes de antibióticos que promueven resistencia antimicrobiana •

Disminuir el empleo innecesario de agentes antimicrobianos

•

Evitar la administración profiláctica de antibióticos excepto que estén clínicamente indicados en pacientes de alto riesgo

•

Utilizar técnicas de de-escalación o antibióticos de espectro limitado como terapia empírica inicial

•

Realizar cambios cíclicos en el empleo de antibióticos

•

Prescribir combinaciones de antibióticos

•

Discontinuar los antibióticos luego de un tiempo prudencial de tratamiento

•

Desarrollar y aplicar guías o protocolos para el uso de antibióticos

•

Aplicar formularios selectivos para el control, remoción o restricción de agentes específicos

Prevenir la diseminación de patógenos resistentes introducidos desde fuera del hospital •

Realizar aislamiento empírico de pacientes transferidos de otros hospitales o guarderías

•

Revisar todos los resultados de cultivos previos

•

Mantener las precauciones de aislamiento hasta excluir la colonización/infección por gérmenes resistentes

Lavado de manos Durante años se ha insistido en la utilidad del adecuado lavado de las manos con agua y jabón para prevenir el desarrollo de infecciones nosocomiales y de infecciones por gérmenes resistentes. En los últimos 10 años, sin embargo, se ha aceptado que el empleo correcto de esta técnica está lejos de ser óptimo en los hospitales en general, y en las UTI en particular. A partir de ello, se ha reconocido la utilidad del empleo de una técnica mucho más simple, que es el lavado con una solución alcohólica. Los argumentos que permiten aceptar este concepto incluyen: a. El tiempo requerido para un lavado total y efectivo con agua y jabón es muy largo, y por ende, las recomendaciones del lavado no se cumplen correctamente, en particular en las UTI. b. Si se promociona adecuadamente, la desinfección de las manos con una solución de alcohol puede mejorar el cumplimiento de las recomendaciones del lavado de manos, y puede reducir la infección nosocomial y la frecuencia de transmisión. En situaciones de alta demanda, la solución de alcohol parece ser el único método que puede emplearse con una razonable posibilidad de cumplimiento. c. Varios estudios demuestran la mejor eficacia antimicrobiana de los productos de alcohol en relación con los jabones antisépticos conteniendo clorhexidina u otra sustancia similar. d. La desinfección de las manos con una solución en gel del alcohol es menos lesionante para la piel que el lavado regular con agua y jabón, y puede ejercer un efecto antimicrobiano prolongado. Empleo de guías y protocolos Las guías y protocolos para la administración de antimicrobianos desarrolladas localmente o por sociedades nacionales evitan potencialmente el empleo innecesario de antibióticos y aumentan su eficiencia terapéutica. Desgraciadamente, aun las guías y protocolos mejor desarrollados no se convierten en algoritmos de tratamiento ampliamente aceptados. Es esperable cierta desviación de los mismos debido a la toma de decisiones médicas guiadas por las características individuales de los pacientes y por el juicio y experiencia del médico a cargo. Las guías desarrolladas localmente tienen en este sentido la mejor posibilidad de ser aceptadas e implementadas por un grupo individual de médicos. El beneficio potencial de las guías y protocolos ha sido bien demostrado en el Latter Day Saints Hospital en Salt Lake City, Utah, donde un sistema computarizado guía la administración de antibióticos. El sistema identifica automáticamente y minimiza los efectos adversos de los antibióticos, reduciendo la administración inadecuada en relación con las prescripciones realizadas por los médicos en forma individual. El sistema también se ha asociado con una patente estable de susceptibilidad a los antibióticos a través del tiempo, tanto en bacterias Gram negativas como Gram positivas. También se ha comprobado recientemente que reduce el número de drogas prescritas a pacientes alérgicos a las mismas, el número de eventos adversos causados por antibióticos, y el

número total de dosis prescritas, así como el costo médico asociado con los agentes antimicrobianos. Los sistemas no automatizados o parcialmente automatizados, habitualmente desarrollados por grupos médicos orientados a un aumento de la calidad, también han demostrado ser útiles. Dos grupos de investigadores recientemente desarrollaron protocolos para el manejo de la neumonía asociada a ventilador (NAV). Singh y col. utilizaron un sistema de puntaje para identificar pacientes con sospecha de NAV que fueron tratados durante tres días con antibióticos en oposición a la práctica convencional de 10-21 días. Los pacientes que recibieron el curso corto tuvieron igual evolución que los pacientes que recibieron el curso completo, pero presentaron menos superinfecciones atribuibles a patógenos resistentes. Ibrahim y col. emplearon un protocolo dirigido por farmacéuticos en UTI destinado a reducir la administración de antibióticos en pacientes con sospecha de NAV, logrando un descenso de 14,8 días promedio a 8,1 días. Reducción del tiempo de estadía en terapia intensiva Se ha demostrado que la duración de la estadía en UTI y el tiempo de asistencia respiratoria mecánica son factores de riesgo importantes para el desarrollo de infecciones producidas por bacterias resistentes. Por ello, los esfuerzos destinados a reducir la duración de la hospitalización o la exposición al medio de alto riesgo que es la UTI pueden contribuir a disminuir la ocurrencia de infección o colonización atribuible a patógenos resistentes a los antibióticos. La ventilación mecánica no invasiva es una metodología aceptada para minimizar la duración de la hospitalización en pacientes con insuficiencia respiratoria, y su uso se ha asociado con una disminución del riesgo de infección nosocomial. Restricción del formulario terapéutico La restricción del empleo de ciertos antibióticos o clases de antibióticos se ha comprobado que reduce el costo de medicamentos y los efectos adversos para las drogas restringidas. Esta metodología generalmente se aplica para drogas con amplio espectro de acción, tales como el imipenem; cuando la resistencia antibiótica emerge rápidamente, como en el caso de las cefalosporinas de tercera generación; y cuando la toxicidad es elevada, caso de los aminoglucósidos. Sin embargo, no todas las experiencias han demostrado ser exitosas. El reemplazo de un antimicrobiano por otro sólo conduce al aumento del empleo de otro antimicrobiano, mas que al reemplazo, y no produce ninguna ganancia. Por otra parte, la restricción del uso de ciertos antimicrobianos puede promover el desarrollo de resistencia para aquellos utilizados. Al presente, debido fundamentalmente a problemas metodológicos, es difícil demostrar que la restricción del formulario terapéutico sea efectiva para disminuir la emergencia de resistencia o mejorar la eficacia de los antimicrobianos. Sin embargo, la restricción ha sido útil en casos de brotes de infecciones con gérmenes resistentes, en conjunción con medidas de control de infecciones y protocolos de empleo de antibióticos. En este sentido, y como ya se indicó, el empleo adecuado de la vancomicina es especialmente importante en lugares con alta incidencia de EVR, debido a que el uso de esta droga ha aumentado dramáticamente en los últimos años, y la misma ejerce una presión selectiva para favorecer la colonización y la infección por este grupo de patógenos.

Cambios esquematizados en el empleo de antibióticos Para combatir un brote de infección producido por Klebsiella con resistencia expandida para βlactamasas, Rahal y colaboradores introdujeron una guía antibiótica en su hospital que significativamente restringió el empleo de cefalosporinas. El empleo de estas drogas se redujo en un 80,1%, lo cual fue acompañado por un 44% de reducción en la infección y colonización con la cepa descripta. Al mismo tiempo, sin embargo, el uso de imipenem aumentó en un 140,5% y ello se asoció con un aumento en la incidencia de P. aeruginosa resistente al imipenem del 68,5%. Kollef y col. examinaron la influencia de cambios esquematizados en el empleo de antibióticos sobre la incidencia de infecciones nosocomiales en pacientes sometidos a cirugía cardiaca. La incidencia total de neumonías asociadas a la asistencia respiratoria mecánica (NAV) se redujo significativamente en los seis meses ulteriores a la cirugía en comparación con los seis meses anteriores, debido primariamente a una reducción significativa en la incidencia de NAV atribuida a bacterias Gram negativas resistentes. Sin embargo, la eficacia a largo tiempo de un número limitado de cambios preestablecidos es desconocida, debido al potencial aumento de la resistencia a los nuevos antibióticos seleccionados. Empleo de terapéutica antibiótica combinada El empleo de una combinación de agentes antimicrobianos se ha propuesto como una estrategia para reducir la emergencia de resistencia bacteriana, como se ha empleado para el tratamiento del Mycobacterium tuberculosis. Desgraciadamente, no existen datos convincentes para validar la hipótesis que esta técnica sea útil para el tratamiento de la NAV y la bacteriemia en terapia intensiva. Sin embargo, existe cierta evidencia indirecta de que el empleo de una combinación de antimicrobianos puede ser útil. En adición a prevenir potencialmente el desarrollo de resistencia antimicrobiana, el empleo de una terapéutica combinada puede ser más efectivo para proveer un tratamiento inicial adecuado para gérmenes resistentes y producir una respuesta clínica y microbiológica más efectiva. Rotación de antibióticos El concepto de la rotación de clases de antibióticos se ha propuesto como una estrategia potencial para reducir la emergencia de resistencia antimicrobiana. En teoría, una clase de antibióticos o un agente específico es retirado del uso por un periodo definido de tiempo y reintroducido ulteriormente en un intento de limitar la resistencia bacteriana hacia el o los agentes involucrados. Existen pocos datos clínicos que examinen la utilidad de esta técnica. Gruson y col. observaron una reducción en la incidencia de NAV luego de introducir un programa de antibióticos que consiste en la rotación supervisada y el empleo restringido de ceftazidima y ciprofloxacina, que eran ampliamente utilizadas antes de la implementación de la técnica. Observaron una disminución en la incidencia de NAV que fue primariamente debida a una reducción en el número de episodios atribuidos a bacterias Gram negativas potencialmente resistentes, incluyendo P. aeruginosa, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia y Acinetobacter baumannii. De-escalación de antimicrobianos

Existen evidencias crecientes que sugieren que el tratamiento inicial de infecciones de alto riesgo documentadas microbiológicamente (NAV, bacteriemias) con agentes inadecuados se asocia con un aumento de la morbi-mortalidad. El tratamiento inicial inadecuado se define como la falta de un agente dirigido contra una clase específica de microorganismo (ausencia de terapéutica antifúngica en casos de infecciones por Candida albicans) o la administración de agentes antimicrobianos a los cuales el agente causal de la infección es resistente (administración de una cefalosporina en una infección producida por estafilococo meticilino-resistente). Los patógenos más comunes asociados con la administración de un tratamiento antimicrobiano inadecuado en pacientes con NAV incluyen gérmenes Gram negativos (P. aeruginosa, especies Acinetobacter, Klebsiella pneumonie y especies de Enterobacter) y S.aureus meticilino resistente. En pacientes con bacteriemia intrahospitalaria, los gérmenes más comunes son el S.aureus meticilino-resistente, el enterococo resistente a vancomicina y el estafilococo coagulasa negativo. Se debe emplear una estratificación de riesgo para identificar a los pacientes con posibilidades elevadas de infección con bacterias resistentes. Estos factores de riesgo incluyen tratamiento previo con antibióticos durante la hospitalización, larga estadía en el hospital, y la presencia de dispositivos invasivos (catéteres venosos centrales, tubos endotraqueales, sondas vesicales). Los pacientes con alto riesgo de infección con bacterias resistentes deben ser tratados inicialmente con una combinación de antibióticos que provean cobertura contra los patógenos más probables para cada situación en particular. Este tratamiento inicial debe ser modificado si se aísla un germen específico en el examen de un espécimen clínico apropiado, o incluso puede ser suprimido si no se demuestra una infección comprobada bacteriológicamente. La de-escalación de la terapéutica antibiótica debe ser considerada como una estrategia destinada a balancear las necesidades de proveer un tratamiento antibiótico inicial adecuado en los pacientes con alto riesgo, evitando a su vez el empleo innecesario de antibióticos que promueven el desarrollo de resistencia antimicrobiana. Empleo de estrategias de decolonización Se ha comprobado que la administración profiláctica de antibióticos parenterales reduce la ocurrencia de infecciones nosocomiales en pacientes específicos de alto riesgo que requieren cuidados intensivos. En forma similar, la administración tópica de antibióticos (decontaminación selectiva intestinal) con o sin la administración concomitante de antibióticos parenterales, se ha demostrado que es efectiva para reducir la infección nosocomial. Sin embargo, el uso rutinario de decontaminación selectiva digestiva se ha asociado con la emergencia de resistencia antimicrobiana, por lo que la administración rutinaria de decontaminación tópica del tracto aerodigestivo sólo se recomienda para pacientes específicos de alto riesgo o para contener un brote de infección por bacterias multiresistentes, en conjunto con prácticas de control de infecciones. Empleo de tratamientos antibióticos de corta duración La administración prolongada de antibióticos en los pacientes en UTI es un factor de riesgo importante para la emergencia de colonización e infección con bacterias multiresistentes. Por ello, recientemente se han realizado una serie de intentos para reducir la duración del tratamiento

antibiótico en infecciones bacterianas específicas. Varios ensayos clínicos han comprobado que un tiempo de 7-8 días de tratamiento es aceptable para la mayoría de los pacientes no bacteriémicos con neumonía asociada al ventilador. En forma similar, cursos cortos de tratamiento antibiótico se han demostrado efectivos para el tratamiento de pacientes con pielonefritis y neumonía adquirida en la comunidad. En general, los regimenes cortos se han asociado con un riesgo significativamente menor de emergencia de resistencia antimicrobiana en comparación con los cursos tradicionales de 14 a 21 días. Intervenciones múltiples Varias experiencias recientes sugieren que las técnicas de control de infecciones destinadas a prevenir la diseminación horizontal de infecciones por gérmenes resistentes no tienen éxito excepto que se asocien con intervenciones destinadas a mejorar el empleo de antimicrobianos. Quale y col. comprobaron que, a pesar de un programa intensivo de empleo de barreras de precaución en pacientes con infecciones producidas por enterococo vancomicina resistente (EVR), incluyendo el aislamiento de los pacientes infectados, los lavajes con clorhexidina de las zonas de riesgo, el empleo de guantes y la eliminación de termómetros individuales, el 50% de los pacientes en su hospital presentaron colonización gastrointestinal con EVR. A los fines de controlar el brote, se modificó el empleo de antibióticos, restringiendo el empleo de vancomicina y de cefalosporinas de tercera generación y se adicionó ampicilina/sulbactam y piperacilina/tazobactam, debido a su actividad aumentada contra enterococo. Esta técnica se asoció con un decremento en la prevalencia de colonización fecal con EVR del 47 al 15%, así como con una disminución en el número de pacientes con aislamientos positivos para EVR. Este estudio sugiere que las estrategias que incluyen el empleo restringido de antimicrobianos y el uso de medidas de control de infecciones son adecuadas para reducir la resistencia antimicrobiana y mejorar la eficacia de los antibióticos. Dosificación La medida clásica de la potencia antimicrobiana es la concentración inhibitoria mínima de un antibiótico particular para un patógeno determinado. Un concepto nuevo, aplicado inicialmente a las fluoroquinolonas, es la concentración preventiva de mutantes (MPC). La MPC es el umbral de concentración de una droga por encima de la cual un organismo requerirá dos mutaciones de resistencia simultáneas para poder crecer. En teoría, los datos de MPC pueden ser aplicados para construir esquemas de dosificación que permitan obtener niveles plasmáticos y tisulares de droga suficientes no sólo para inhibir el crecimiento sino también para prevenir la emergencia de mutantes resistentes. Sin embargo, es probable que subpoblaciones con primeras mutaciones preexistentes o aun subpoblaciones resistentes sean seleccionadas aun con niveles de droga por encima de la MPC, por lo que el rol práctico de este concepto aún necesita ser aclarado. Las combinaciones de drogas, más comúnmente aquellas que involucran un βlactámico antipseudomonadal y un aminoglucósido o una fluoroquinolona, se han considerado por largo tiempo como el tratamiento antibacteriano óptimo para las infecciones por P. aeruginosa. Las ventajas teóricas de combinar dos drogas con actividad sinérgica in vitro incluyen el aumento de la eficacia clínica y la prevención de la emergencia de cepas resistentes. Un metaanálisis reciente (Paul M.), sin embargo, no demostró ventajas con la terapéutica combinada en relación a la monoterapia en términos de mortalidad o prevención de la resistencia, y las combinaciones descriptas se asociaron con mayores efectos adversos, especialmente nefrotoxicidad. Una serie de consideraciones teóricas,

incluyendo la actividad en el pulmón y en los abscesos y el mejor perfil de seguridad, sugieren que una combinación consistente en un βlactámico con una quinolona podría ser superior a una combinación con aminoglucósidos.

CONCLUSIONES 1. Los programas de vigilancia epidemiológica han documentado un grado alarmante de aumento de la incidencia de resistencia bacteriana entre los patógenos prevalentes, en especial en las especies Gram positivas. 2. El aumento de la importancia de las infecciones hematógenas y del tracto respiratorio, así como de otras infecciones nosocomiales causadas por gérmenes Gram positivos, requiere de una pauta antibiótica balanceada y un espectro de actividad que incluya a estos patógenos. 3. Las drogas utilizadas en los esquemas empíricos propuestos en la década del 80 se han hecho poco efectivas, debido a la importancia de la emergencia de gérmenes con alto grado de nuevas resistencias. 4. Dentro de los βlactámicos, los carbapenemes y el cefepime continúan siendo útiles para tratar las infecciones por estafilococos susceptibles a la oxacilina, importantes estreptococos, casi todas las enterobacteriaceas y un número significativo de P. aeruginosa. La ceftazidima ha experimentado una declinación continuada en su espectro, a través de la disminución en su potencia contra las cepas resistentes a la penicilina de S. pneumoniae, estreptococos, bacilos entéricos productores de β lactamasas de espectro expandido, y cefalosporinasas del grupo I en Enterobacter y Citrobacter. 5. La rápida emergencia de resistencia a las primeras quinolonas (ciprofloxacina, ofloxacina) ha comprometido su rol clásico en la quimioterapia. Las nuevas drogas (levofloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina) parecen tener cierta utilidad contra los gérmenes Gram positivos, pero carecen del espectro favorable de las anteriores frente a bacilos Gram negativos. 6. La combinación de drogas efectivas de acuerdo a lo demostrado por los programas de vigilancia antimicrobiana locales, pueden proveer el mejor esquema empírico, hasta tanto se disponga de nuevas estructuras moleculares o vacunas para minimizar las infecciones. 7. La preservación de la utilidad de las drogas actualmente activas requiere una particular atención con respecto a: 1) correcto diagnóstico, 2) óptimo dosaje y 3) indicación apropiada.

8. Al momento actual, se encuentran en investigación un grupo de agentes antimicrobianos nuevos con efecto potencial contra los gérmenes resistentes. Entre ellos se incluyen: a. Grupo MLSK: (HMR-3647)

estreptograminas

(Quinupristin/Dalfopristin);

ketólidos

b. Everninomicinas: SCH27899 c. Oxazolidonas: Eperezolid, Linezolid d. Glicopéptidos: LY33328 e. Glicilciclinas: tigeciclina f. Fluoroquinolonas: clinafloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, SB-265805, sitafloxacin, sparfloxacin. 9. En las UTI, la implementación de guías adecuadas para el manejo de las infecciones, se asocia con una reducción de los costos de la antibioticoterapia y de la resistencia bacteriana, sin que ello afecte adversamente a los pacientes (Brooks y col, 1999). 10. Es necesario desarrollar nuevas estrategias para mejorar el empleo de las drogas antimicrobianas. En la Tabla 12, modificada de Mc Gowan J., se describen las posibles alternativas a implementar para reducir la incidencia de resistencia bacteriana.

Tabla 12. Estrategias para mejorar el empleo de antimicrobianos. 1. Convencer a los médicos que sus acciones están relacionadas con la resistencia bacteriana. 2. Convencer a los pacientes y al público que sus acciones están relacionadas con la resistencia bacteriana. 3. Fijar como objetivo una mejor prescripción mas que un control o restricción de la misma. 4. Promover programas para mejorar la administración de drogas antimicrobianas: a. Monitorear y mejorar los procedimientos para un adecuado dosaje, incluyendo un correcto intervalo de administración, una óptima duración del tratamiento y un control de los efectos adversos. b. Mejorar la terapéutica empírica brindando mayor información a los médicos.

c. Mejorar el empleo profiláctico de antimicrobianos en cirugía. d. Reducir el empleo innecesario de antibióticos. e. Reducir la administración de drogas y el cambio frecuente de las mismas en un mismo paciente. 5. Implementar programas destinados a controlar la elección de drogas. a. Remover drogas específicas del formulario. b. Restringir drogas específicas a ciertos grupos de especialistas. c. Promover las guías prácticas de tratamiento. d. Rotar los antimicrobianos. 6. Incluir a todo el equipo de salud en los intentos de mejorar el uso de antimicrobianos. BIBLIOGRAFÍA Abbo A., Navon Venezia S.: Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. Emerg Infect Dis 11:22-2005 Andrade S., Jones R.: Increasing prevalence of antimicrobial resistance among Pseudomonas aeruginosa isolates in Latin American Medical centres: 5 year report of the SENTRY Antimicrobial surveillance program (1997-2001). J Antimicrob Chemother 52:140-2003 Apisarnthanarak A., Mayfield J.: Risk factors for Stenotrophomonas maltophilia bacteremia in oncology patients: a case control study. Infect Control Hosp Epidemiol 24:269-2003 Appelbaum P.: Resistance among Streptococcus pneumoniae: implications for drug selection. Clin Infect Dis 34:1613-2002 Arduino R., Murray B.: Vancomycin resistance in Gram positive organism. Curr Opinion Infect Dis 6:715-1993 Ariza J., Pujol M.: Nosocomial antibiotic resistance in GNB at the ICUs. Clin Pulm Med 11:712004 Aspa J., Rajas O., de Castro F.: Current perspectivas on Streptococcus pneumoniae antibiotic resistance, with particular referente to isolates from Spain. Clin Pulm Med 12:210-2005 Beltrami E., Singer D., Fish L.: Risk factors for acquisition of vancomycin-resistant enterocci among patients on a renal ward during a community hospital outbreak. AJIC Am J Infect Control 28:2822000 Biovasco F., Vignaroli C.: Glycopeptide resistance in coagulase negative staphylococci. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 19:403-2000 Blot S., Vandewoude K., Bacquet D.: Nosocomial bacteremia caused by antibiotic-resistant Gramnegative bacteria in critically ill patients: clinical outcome and lenght of hospitalization. Clin Infect Dis 34:1600-2002 Boccia D., Alegiani S.: The geographic relationship between the use of antimicrobial drugs and the pattern of resistance for Streptococcus pneumoniae in Italy. Eur J Clin Pharmacol 60:115-2004 Bonten M., Slaughter S.: The role of colonization pressure in the spread of vancomycin-resistante enterococci: an important infection control variable. Arch Intern Med 158:1127-1998

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EVALUACION NUTRICIONAL EN EL PACIENTE CRITICO El presente artículo es una actualización al mes de setiembre del 2006 del Capítulo de los Dres. Hugo Bertullo y Estela Olano, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

INTRODUCCIÓN Es importante reconocer y tratar la malnutrición como un problema generalmente similar al del diagnóstico primario. En la década del 1930 se reconoció que las complicaciones postoperatorias y la muerte eran más comunes en pacientes con malnutricion relacionada con la enfermedad. Las consecuencias fisiológicas reconocidas de la malnutrición incluyen el deterioro de la función de los músculos respiratorios con la consecuente reducción de la capacidad vital y de la ventilación minuto, la reducción de la contractilidad cardiaca, el aumento de la trombogenicidad, y el deterioro de la función renal. Las manifestaciones de estas alteraciones incluyen hipoventilación que requiere intubación, fallo renal y dificultosa cicatrización de las heridas. Por otra parte, la malnutrición afecta las respuestas emocional y conductual, conduciendo a la apatía, que dificulta la recuperación funcional y exacerba la anorexia. El costo de todo ello es la prolongación de la estadía en terapia intensiva y la aparición de complicaciones (Fig. 1). La necesidad de identificar y tratar al paciente malnutrido es por lo tanto un aspecto crítico del manejo de estos individuos. Estado crónico Anorexia Astenia, depresión Disfagia Dolor Malabsorción, fístula, diarreas Infección (TBC, SIDA) Inmovilización física Eventos agudos Sepsis, neumonía, etc. Fiebre Cirugía Trauma Quimioterapia Radioterapia

Inadecuado ingreso de nutrientes Desnutrición calórico-proteica Hipermetabolismo Respuesta inflamatoria Resistencia insulínica

Catabolismo relacionado con el estrés

Disfunción gastrointestinal Aumento incidencia de infección Mala cicatrización Debilidad muscular

Prolongación de la estadía hospitalaria Fig. 1.- El círculo vicioso de la malnutrición calórico proteica.

La evaluación del estado de nutrición consiste en dos componentes (Comité de Directores de A.S.P.E.N.: The American Society for Parenteral and Enteral Nutrition): la evaluación nutricional y la evaluación metabólica. La evaluación nutricional utiliza mediciones estáticas de los compartimentos del organismo y examina las alteraciones causadas por la desnutrición. La evaluación metabólica incluye el análisis de la estructura y función de los sistemas orgánicos, de las alteraciones del metabolismo en la medida en que se relacionan con la pérdida de masa corporal u otros compartimentos orgánicos, y de la respuesta metabólica a la intervención nutricional, ya sea beneficiosa o desfavorable. El objetivo de una evaluación nutricional formal es identificar a los pacientes que están malnutridos o que están en riesgo de malnutrición; para recoger la información necesaria para crear un plan de cuidado nutricional, y controlar la adecuación de la terapéutica nutricional. El paciente crítico sufre una injuria de grado variable, caracterizada por alteraciones metabólicas con tendencia al incremento del gasto metabólico y al aumento de las pérdidas de nutrientes. El resultado es un aumento de las necesidades de calorías, proteínas, vitaminas e iones, y si no se implementan medidas adecuadas, la desnutrición se instalará en forma rápida y grave. La carencia nutricional en el paciente crítico no es un hecho histórico ni patrimonio de la pobreza. Un estudio reciente en EE.UU., demostró una incidencia de desnutrición del 43% en los pacientes en Terapia Intensiva. Los pacientes desnutridos tuvieron mayor morbilidad y mortalidad y una estadía más prolongada, en comparación con un grupo de similar gravedad normonutrido. Estudios realizados en 4.000 pacientes no críticos en Brasil, y en un número más reducido de casos en dos hospitales de Uruguay, mostraron valores algo mayores. A pesar de esta elevada incidencia, el estado nutricional de los pacientes hospitalizados muy pocas veces es evaluado en la práctica clínica. Para determinar adecuadamente la magnitud y la calidad de la malnutrición hospitalaria, es necesario utilizar técnicas diagnósticas especiales que se reúnen bajo la denominación de evaluación nutricional. Este modo preciso de análisis constituye la piedra angular del diagnóstico nutricional. La evaluación nutricional permite detectar y cuantificar la gravedad de la malnutrición calórico-proteica, presentando datos objetivos y fácilmente interpretables. Debe señalarse, sin embargo, que las técnicas de evaluación nutricional aproximan al diagnóstico de desnutrición, pero ninguna de ellas, en forma aislada, tiene la sensibilidad y especificidad, por ejemplo, de la gasometría arterial para el diagnóstico de la insuficiencia respiratoria. En la Tabla 1 se indica la composición corporal del hombre expresada en forma porcentual. Los valores aproximados surgen de las dificultades de evaluar los distintos compartimientos por los métodos empleados y del factor de error que pueden introducir en los mismos los cambios del agua corporal.

Tabla 1. Composición corporal del hombre (70 kg) Componente Agua intracelular Agua extracelular Lípidos Proteínas Sólidos extracelulares

Porcentaje 40% 20% 18% 15% 7%

INDICES DE EVALUACIÓN NUTRICIONAL Los datos más importantes de la historia clínica nutricional se incluyen en la Evaluación Global Subjetiva, que luego se analizará. Los estudios objetivos, en oposición a la anterior, son un conjunto de mediciones que pueden ser divididas en estáticas y funcionales. Las primeras son determinaciones de la composición corporal, de marcadores de nutrición y de la respuesta del sistema inmunológico. Las segundas hacen referencia a la capacidad funcional y sus modificaciones en función del estado nutricional. El análisis de la composición corporal se puede realizar mediante diferentes técnicas con niveles crecientes de sofisticación. Las técnicas de activación de neutrones in vivo, absorbiotonometría dual de rayos X, tomografía axial computada y resonancia magnética por imágenes, requieren equipamiento y personal especializado, el transporte del paciente fuera de la unidad y la exposición a la radiación, además de ser de alto costo. Aunque son muy precisas, su uso está limitado a la investigación. Las mismas proveen información sobre la distribución de los compartimentos orgánicos (masa seca y grasa, contenido óseo, agua corporal total) y también sobre la actividad metabólica (fosfocreatinina muscular, consumo cerebral de oxígeno). Es razonable anticipar que los avances tecnológicos en la próxima década permitirán un monitoraje complejo de algunos pacientes seleccionados en terapia intensiva con perturbaciones metabólicas severas y o estadía prolongada. Al momento actual, la composición corporal puede ser evaluada con métodos relativamente simples tales como la ultrasonografía, refractancia infrarroja y análisis de impedancia bioeléctrica.

DETERMINACIONES ANTROPOMÉTRICAS

Incluidos entre los estudios estáticos se encuentran los valores antropométricos, que agrupan el peso, la altura, las dimensiones de los pliegues cutáneos y la circunferencia del brazo. Los pliegues cutáneos, de los cuales el más utilizado es el tricipital (Fig. 2), estiman el compartimiento lipídico o graso. Las grasas de depósito constituyen un 80% del total existente en el organismo y dentro de éstas, la subcutánea es algo mayor al 35%. Por la facilidad de acceso se evalúa en la topografía señalada, para lo que es necesario un calibre especial que uniformice la presión de la medición. Existen errores imputables a la medición por el calibre empleado, el

grosor de la medición o el error en la delimitación pliegue-músculo. Por otra parte, su empleo está limitado en los pacientes críticos por la frecuencia de alteraciones del tejido subcutáneo, incluyendo edema, flebitis, hematomas, etc., y su valor debe ser referido a tablas, cuyos inconvenientes se analizarán más adelante. La circunferencia del brazo, que estima la masa proteica muscular, se mide en la parte media del brazo no dominante con una cinta métrica adecuada (Fig. 3). La sustracción del pliegue tricipital por la fórmula: circunferencia del brazo - π × pliegue tricipital, permite calcular la circunferencia media del brazo, más aproximada a la masa muscular real. La masa ósea es ignorada por la medición, habiéndose intentado mejores aproximaciones a la masa muscular, inclusive con técnicas imagenológicas. Se pueden hacer las mismas objeciones que para el pliegue tricipital, existiendo estudios recientes que demuestran la existencia de edema muscular con pérdida de las fibras musculares en los pacientes críticos.

Fig. 2. Medición del pliegue tricipital con calibre.

Fig. 3. Medición de la circunferencia media del brazo.

Este grupo de parámetros no sólo tiene los inconvenientes que se han señalado en cuanto a la medición, sino que debe ser relacionado con tablas. Dichas tablas en general son confeccionadas en países desarrollados, se refieren en ocasiones a grupos de población particulares (soldados jóvenes, grupos étnicos dominantes), y se puede advertir que hasta el 20% de los individuos sanos tienen valores que serían patológicos según algunas de ellas. Tampoco son tomadas en cuenta la edad, que produce cambios en la distribución del tejido adiposo, ni la actividad física previa. Por último, ambas mediciones solo varían significativamente en lapsos prolongados, lo que hace relativa su utilidad en el paciente crítico. El peso es una estimación global de la composición corporal. En la Tabla 1 se muestra la distribución aproximada de sus componentes en el individuo sano. Su valor actual puede ser comparado con el del peso habitual, o anterior a la enfermedad; o con el peso ideal, determinando

la variación ponderal, que puede ser expresada en forma porcentual (Peso actual/Peso habitual expresado por ciento). La pérdida porcentual de peso es un dato de valor. Studley, en 1936, realizó un estudio en el cual comprobó la relación existente entre la pérdida de peso y la morbimortalidad quirúrgica en la úlcera gástrica. Algunos autores postulan que un 5% de disminución ponderal en los últimos seis meses debe ser considerado de riesgo nutricional, pero el punto de corte más aceptado en la literatura es la pérdida de un 10% de peso con relación al previo a la enfermedad. El peso ideal, relacionado a la altura y a la edad, se obtiene de tablas, que tienen los inconvenientes ya comentados. Por ejemplo, el paciente con sobrepeso o en el límite superior de la normalidad, puede sufrir una pérdida apreciable de peso, sin llegar a ser considerado desnutrido. El peso habitual puede ser de utilidad si es recordado por el paciente o sus familiares. Sin embargo, los datos del interrogatorio del paciente crítico tienen frecuentemente la limitación que impone la intubación orotraqueal y las alteraciones del estado de conciencia. El peso actual, de medición sencilla aunque infrecuente en el paciente internado en sala general, no es un parámetro fácil de obtener en el área de medicina intensiva. Para obtener el peso en un paciente en coma o ventilado, es necesario pesar al paciente y la cama, o desplazar al paciente a una balanza. Ambos procedimientos son engorrosos, imponen el riesgo de salidas no deseadas de sondas y catéteres y no son fáciles de instrumentar por el esfuerzo del personal encargado de realizarlo. El empleo de camas-balanzas, ha simplificado considerablemente este inconveniente. Las variaciones agudas del peso están relacionadas al importante volumen del agua corporal y no al de la masa magra. Como consecuencia, se hace imposible determinar, por este método solamente, las variaciones significativas del compartimiento celular. En estudios recientes Hill y Planck han cuantificado la retención hídrica intersticial, que puede ser de más de 10 litros, que se produce en pacientes sépticos, la cual es de mayor duración en los pacientes de mayor edad. Es necesario conocer la altura tanto para la determinación del peso ideal como para calcular un índice de uso actual, el denominado Indice de Masa Corporal (Body Mass Index: BMI). El Indice de Masa Corporal establece las diferencias en la composición del organismo definiendo el nivel de adiposidad de acuerdo a la relación entre peso y altura. El BMI se calcula dividiendo el peso por el cuadrado de la altura en metros (kg/ m2). Se consideran normales valores entre 20 y 25, los inferiores a 17 corresponden a desnutridos y en el rango de 17 a 20 coexisten normonutridos y desnutridos. Valores superiores a 25 indican sobrepeso y mayores a 30, obesidad. La altura es conocida frecuentemente por el paciente o sus familiares directos; su medición en decúbito sobrestima el valor obtenido de pie. Existen fórmulas que permiten estimarla a partir de mediciones parciales con calibres especiales, como la distancia hueco esternal-punta de los dedos de la mano, o cóndilos femorales-pie.

PARÁMETROS BIOQUÍMICOS

Los parámetros bioquímicos son determinaciones sanguíneas que miden las concentraciones de sustancias proteicas en el plasma. Las proteínas plasmáticas son sintetizadas en el hígado y conceptualmente el menor aporte exógeno de proteínas o el aumento de las pérdidas

provocará una disminución de la síntesis y de su concentración sanguínea. Esta relación entre ingreso, egreso y concentración sanguínea es la que determina la utilidad de esta última como marcador de desnutrición. La proteína evaluada será más sensible en la medida en que su vida media y la cantidad total en el organismo sean menores, ya que los cambios negativos en el balance producirán una disminución más rápida de su nivel sanguíneo. Se debe tener en cuenta, por otra parte, que en el paciente injuriado (trauma, quemadura, infección, etc.) existen condiciones que alteran las mediciones. En estos enfermos agredidos, la síntesis de proteínas sufre un cambio cualitativo, mediado por citoquinas y otros compuestos, con aumento de las de fase aguda en desmedro de las viscerales, siendo éste un factor de variabilidad no ligado a la nutrición. Las modificaciones rápidas en los líquidos corporales que acompañan a las enfermedades críticas, la presencia de un Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y las enfermedades hepáticas, son otros factores que alteran el valor de las proteínas sanguíneas. La proteína visceral más ampliamente evaluada y de fácil determinación en la mayoría de los laboratorios clínicos es la albúmina plasmática. Su determinación por electroforesis subestima el valor real, por lo que es preferible el empleo de otros métodos para su medición. La albúmina es sintetizada en el hígado, tiene una vida media de 18 a 21 días, y constituye el principal compuesto en el mantenimiento de la presión oncótica intravascular. Se distribuye en el compartimiento vascular (60%) y en el intersticial (40%). El intercambio entre ambos es varias veces superior a la síntesis de la proteína, dependiendo de factores que se alteran frecuentemente en el paciente crítico, tal es el caso del aumento de la permeabilidad vascular. Sin embargo, el coeficiente entre ambos compartimentos tiende a mantenerse constante, por el aumento de la remoción de la albúmina intersticial por los linfáticos. Se le considera un fiel marcador del nivel nutricional, siempre que se reconozcan sus limitaciones como tal. Por su vida media larga, y por su elevada cantidad en sangre periférica (3,5 a 4 g/dL), la albúmina no constituye un índice temprano de malnutrición. Esta se considerará leve cuando sus valores estén entre 3 y 3,5 g/dL, moderada entre 2,5 y 3 g/dL, y grave cuando sea inferior a 2,5 g/dL. En el estado estable, se sintetiza y se degrada un total de 14 g (200 mg/kg) de albúmina por día. La malnutrición conduce a una disminución de la producción de albúmina debido a la carencia de nutrientes, que son fundamentales para su síntesis. Sin embargo, en los estados de malnutrición crónica, la concentración de albúmina plasmática generalmente está normal debido a los efectos compensatorios, que incluyen una menor degradación y un pasaje desde el compartimento extracelular al intracelular. En los estados de estrés agudo debido a infección, cirugía y politrauma, los niveles de albúmina están generalmente muy bajos como consecuencia de la disminuida síntesis, incrementada degradación, pasaje transcapilar y reemplazo fluido. Las pérdidas de albúmina desde el plasma hacia el espacio extravascular aumentan en tres veces en pacientes con shock séptico. La albúmina puede estar alterada debido a factores distintos a la malnutrición, tales como desordenes hepáticos, pérdidas extras de proteínas en fístulas, peritonitis, síndrome nefrótico y otros, y en casos de infección aguda o inflamación. En numerosos estudios se ha comprobado la existencia de una relación directa entre hipoalbuminemia y morbimortalidad. En la cirugía digestiva electiva, la albúmina sérica tiene un rol importante como marcador nutricional para la morbilidad. Además, la hipoalbuminemia se

asocia con otras variables desfavorables, como el aumento del tiempo de asistencia respiratoria mecánica, de los días de hospitalización y de la tasa de reingresos. Sin embargo, su valor como marcador pronóstico no está relacionado con el estado nutricional. Los pacientes con anorexia nerviosa, una patología de causa psíquica, frecuente en adolescentes, que se caracteriza por una severa restricción voluntaria de la ingesta de nutrientes, presentan valores de albúmina dentro de límites normales, aunque presenten una desnutrición evidente, con severa pérdida de peso, carencias específicas de nutrientes y alteraciones funcionales. Pacientes sanos, con ayuno voluntario prolongado, tienen escasos cambios en su albuminemia. Por el contrario, los pacientes críticos traumatizados o con infecciones severas, presentan hipoalbuminemia importante en plazos breves aún recibiendo un adecuado aporte nutricional. La recuperación de los valores normales de la proteína sanguínea se relaciona con la mejoría de la respuesta inflamatoria, siempre que se mantenga el aporte adecuado de nutrientes. La transferrina es una proteína sintetizada en el hígado, ligada al transporte del hierro sanguíneo, de vida media entre 8 y 10 días. Se ha postulado que su pool, que es menor que el de la albúmina, es menos influido por las alteraciones de los líquidos. Sin embargo, se altera por factores no relacionados con la nutrición, incluyendo la cantidad de hierro plasmático, cuya disminución deja más proteína libre, y ciertos efectos hormonales. La concentración normal en suero es de 250 a 300 mg/dL, existiendo un pool orgánico de aproximadamente 5,30 g. La depleción proteica leve se asocia con valores de transferrina entre 150 y 200 mg/dL, la moderada entre 100 y 150 mg/dL, y en la severa es inferior a 100 mg/dL. La trasthyretina, también conocida como prealbúmina, es una proteína tetramérica que se secreta principalmente por el hígado y por los plexos coroideos. Está ligada al transporte de hormonas tiroideas. Tiene una vida media corta, de dos días; su pool es menor al de la albúmina y la degradación se lleva a cabo parcialmente en el riñón. Su determinación se realiza por inmuno difusión radial, que es un método algo costoso. Algunos estudios señalan una adecuada correlación entre su valor, el aumento de la ingesta proteica, la positivización del balance nitrogenado y la repleción nutricional, tanto en pacientes quirúrgicos como críticos. Esta relación no es tan directa en el caso de la albúmina. La funcionalidad hepática y otros factores relacionados con la respuesta inflamatoria sistémica también influyen sobre la trasthyretina, aunque en menor grado que sobre las otras proteínas. El nivel sanguíneo de prealbúmina aumenta en la insuficiencia renal. El valor plasmático oscila entre 15 y 30 mg/mL. Se considera que valores entre 10 y 15 mg/mL indican depleción leve, entre 5 y 10, depleción moderada, y menores de 5 mg/mL, depleción grave. Un aumento semanal de los niveles de trasthyretina mayores de 40 mg/l reflejan el pasaje al anabolismo. La trasthyretina plasmática también parece ser muy sensible en la evaluación de la adecuación del ingreso calórico. La proteína ligada al retinol, tiene características similares a la prealbúmina, por su producción hepática, su pool reducido y su corta vida media. La determinación requiere un equipamiento más complejo, siendo su concentración más afectada por las alteraciones hepáticas que la anterior. Su concentración sérica varía entre 2,5 y 2,7 mg/dL, y se incrementa artificialmente en casos de enfermedad renal. El factor de crecimiento simil-insulina 1 [insulin-like growth factor 1 (IGF-1)] es el mediador del efecto anabólico de la hormona de crecimiento. Su concentración se regula por el

aporte proteico. En el paciente crítico, la proteína específicamente ligada al IGF-1 disminuye y deja más factor libre. La medición del mismo permite una relación con el balance nitrogenado más lineal que las otras proteínas. Su dosificación es costosa. El descenso de los niveles de colesterol se ha considerado como una herramienta predictiva de complicaciones y mortalidad. Los niveles de colesterol sérico por debajo de 160 mg/dL se consideran un reflejo de una baja de lipoproteínas y por lo tanto de niveles bajos de proteínas viscerales. La hipocolesterolemia parece ocurrir tardíamente en el curso de la malnutrición, limitando el valor del colesterol como elemento de detección inicial. El nivel de colesterol, sin embargo, es un elemento pronóstico útil. El índice creatinina/altura se define como la relación entre la excreción urinaria de creatinina del paciente en 24 horas, y la excreción urinaria esperada en un adulto normal de la misma talla, valor este último que se obtiene a partir de tablas de referencia de valores normales. El índice se expresa como un porcentaje del valor estándar. Valores inferiores al 75% de lo normal son considerados como indicativos de reservas proteicas inadecuadas para la respuesta metabólica al trauma quirúrgico. Existen variaciones diarias en los individuos normales, y la infección y las patologías renales pueden provocar cambios importantes.

ESTUDIOS INMUNOLÓGICOS

Los exámenes inmunológicos más utilizados son el recuento absoluto de linfocitos y las reacciones cutáneas retardadas. Para determinar la hiperreactividad cutánea se han empleado diferentes antígenos (tuberculina, candidina, tétanos, etc). En el comercio se dispone de aplicadores con cabezales cargados con distintos antígenos y un control neutro. La lectura de los mismos se realiza a las 24 horas de una inyección intradérmica del antígeno en una dilución determinada y se valora por el tamaño de la pápula de induración, considerada positiva si tiene 0,5 cm o más. La desnutrición es una de las causas de inmunosupresión, lo que ha sido demostrado sobre todo en pacientes pediátricos. En los pacientes críticos existen múltiples causas que disminuyen tanto la inmunidad local como general. Estas causas se relacionan con la enfermedad (infección, trauma, cirrosis, uremia, hemorragia) como con los tratamientos (anestesia, cirugía, medicación). Esta influencia multifactorial explica la utilidad relativa de estos exámenes en el grupo de pacientes considerado. En la Tabla 2 se indican los resultados considerados como de utilidad para establecer una valoración objetiva del estado nutricional.

Tabla 2. Valores de estudios objetivos en la evaluación nutricional Indice de masa corporal Variación de peso Albúmina sérica Transferrina Prealbúmina Linfocitosis absoluta Reacciones cutáneas

Bien nutridos 20-24 < 5% 3,5 g/dL 250 mg/dL > 15 mg/mL 1.500 /mm3 Normoergia

Desnutridos < 17 > 10% < 3,5 g/dL < 200 mg/dL 37° infección grave (sepsis) 1,50 traumatismos 1,20 a 1,30 grandes quemaduras 1,80

Muchos investigadores han utilizado la capacidad de las ecuaciones precedentes para predecir el índice metabólico en los pacientes. El consenso general es que cuanto más grave se encuentra el paciente, menor es la capacidad de la fórmula para predecir tal índice. En este sentido es necesario tener en cuenta que, en los pacientes en terapia intensiva, existen variables no consideradas en las ecuaciones. Así ocurre con la mayor retención de fluidos, lo cual lleva a predicciones falsamente elevadas; el hecho de que los pacientes no respiran espontáneamente, la enfermedad de base y la sedación y relativa inmovilidad. En la Tabla 3 se indican las diferencias observadas entre el gasto energético medido y el calculado en distintas situaciones patológicas. Tabla 3. Factores que aumentan y disminuyen el GER en pacientes críticos Aumentan Aumento del tamaño corporal Fiebre Termogénesis con o sin escalofríos Hiperventilación Aumento del trabajo respiratorio Hipermetabolismo por enfermedad de base Dolor, miedo, ansiedad Inquietud y agitación Actividad e hipertonía muscular Catecolaminas, corticoides, aspirina Sobrealimentación artificial Nutrición enteral o parenteral cíclica Maniobras terapéuticas o diagnósticas Maniobras de confort de enfermería

Disminuyen Edad Empleo de antipiréticos Hipotermia Hipoventilación Ventilación controlada Hipometabolismo por shock Sedantes y depresores Sueño, coma y anestésicos Curarizantes Betabloqueantes Ayuno prolongado Nutrición continua

Cálculo de la utilización diferencial de substratos La estimación de la cantidad de combustible a través de calorimetría indirecta se basa en el concepto de cociente respiratorio. La combustión de cada nutriente conlleva una proporción constante de consumo de oxígeno y producción de dióxido de carbono. De ahí ha resultado el denominado cociente respiratorio (RQ), que es la relación entre la producción de dióxido de carbono (VCO2) y el consumo de oxígeno (VO2). Se ha encontrado que para los carbohidratos el RQ es de 1,00, para las grasas de 0,7 y para las proteínas de 0,8. Si se mide el consumo de oxígeno y la producción de dióxido de carbono, y se establece el cociente respiratorio, se puede determinar el combustible que está siendo usado de preferencia por el organismo; si es de 0,7 el consumo será de grasas; si es de 0,8 será de proteínas; si es de 1,0 será de carbohidratos. Este cociente respiratorio puede ser aún más específico si se determina el cociente respiratorio no proteico. En efecto, la proteína empleada como combustible es convertida primero a glucosa y el nitrógeno residual a urea que se excreta en la orina. La medición del nitrógeno ureico urinario (NUU) permite calcular la cantidad de proteínas oxidadas, así como la cantidad de dióxido de carbono producido y oxígeno consumido que origina la oxidación de esa proteína. Si se descuenta de la producción total de dióxido de carbono y del consumo total de oxígeno lo correspondiente a la proteína, se puede obtener el cociente respiratorio no proteico (RQnp). Así, y utilizando ecuaciones de regresión, con el RQnp se puede determinar empíricamente la cantidad de sustratos utilizados a través de tablas como la de Lusk o de ecuaciones. Utilizando los valores de VCO2, VO2 y CRnp se pueden confeccionar una serie de ecuaciones, distintas para los estados de ayuno, postabsortivo, exceso de aporte nutricional y deficiencia energética, que permiten establecer el consumo de cada sustrato.

Estado de ayuno: Carbohidratos (g/min) = -2,91xVO2 + 4,12xVCO2 - 2,56 NUU Grasas (g/min) = 1,69xVO2 - 1,69xVCO2 - 1,94 NUU Proteínas (g/min) = 6,25 NUU Estado postabsortivo: GE = 5,083xVO2 - 0,138xVCO2 - 0,128 NUU Carbohidratos (g/min) = -2,854xVO2 + 4,06xVCO2 + 2,468 NUU Grasas (g/min) = 1,805x(VO2-VCO2)-1,618 NUU Proteínas (g/min) = 6,25 NUU Exceso energético: GE = 3,88xVO2 + 1,16xVCO2 - 2,09 NUU Carbohidratos (g/min) = 1,36xVO2 - 0,16xVCO2 - 7,47 NUU Grasas (síntesis) = -1,67xVO2 + 1,67xVCO2 + 2,0 NUU Proteínas = 6,25 NUU Déficit energético: GE = 4,36xVO2 + 0,45xVCO2 - 1,57 NUU Cuerpos cetónicos = 2,54xVO2 - 3,59xVCO2 + 2,05 NUU Grasas = 0,70xVC02 - 3,39 NUU Proteínas = 6,25 NUU donde: GE: gasto energético en kcal/min VO2: consumo de oxígeno en litros/min VCO2: producción de dióxido de carbono en litros/min NUU: nitrógeno urinario en g/min

REQUERIMIENTOS PROTEICOS Los adultos sanos bien nutridos cuyos requerimientos energéticos son satisfechos con fuentes exógenas presentan una pérdida continua de proteínas y de nitrógeno. Esta pérdida obligatoria de proteínas se atribuye al recambio resultante de la síntesis y degradación de las proteínas del organismo. En efecto, parte de los aminoácidos liberados por el catabolismo proteico se usan para resintetizar nueva proteína, y el resto se utilizan como combustibles y para sintetizar glucosa en el proceso de neoglucogénesis; en ambos casos queda un residuo nitrogenado con el cual se forma urea que se excreta por la orina o se acumula en el organismo. En individuos normales con dieta habitual, alrededor del 80% del nitrógeno total urinario (NTU) corresponde al nitrógeno de la urea urinaria (NUU); este porcentaje varía en función del grado de catabolismo proteico y de la cantidad de proteína ingerida. En los pacientes injuriados o sépticos la pérdida urinaria de nitrógeno es proporcional al grado de catabolismo proteico. Los métodos para medir el NTU son los de Kjeldahl y de piroquimioluminiscencia. Dado que no siempre están disponibles en la práctica diaria, lo habitual es estimar el NTU a partir del NUU de la siguiente manera: a) Cálculo de la urea urinaria (UU) de 24 horas; para ello se multiplica el dosaje de urea urinaria en gramos/litro, por la diuresis de 24 horas en litros.

b) Cálculo del NUU: se multiplica la urea urinaria de 24 horas por 0,467, que es el factor de conversión de urea a nitrógeno de la urea. c) Cálculo del NTU: al nitrógeno de la urea urinaria (NUU) se le suma un factor fijo de dos gramos o variable del 20% del NUU, el cual corresponde a la fracción no ureica del nitrógeno urinario: creatinina, amonio, ácido úrico, etc. En los pacientes críticos, la proporción del nitrógeno no ureico es muy variable, por lo cual se aconseja medir el NTU en vez de estimarlo a partir del NUU. Recientemente, Perman y col. evaluaron los valores precedentes en un grupo de pacientes críticos en UTI, comprobando que el valor de NUU fue de 12,37±6,81 gr/N/día, y el NTU de 16,02± 7,84 gr/N/día, siendo la ecuación de regresión para estimar el NTU a partir del NUU de NTU = (NUUx1,10)+2,35. Mediante el cálculo del balance de nitrógeno (ingresos menos egresos de nitrógeno durante un período determinado) se puede estimar el cambio neto de la masa proteica corporal, basado en la premisa de que casi todo el nitrógeno se incorpora a la proteína y que ésta contiene un 16 % de nitrógeno. La fórmula simplificada utilizada para el cálculo es: Ingreso de nitrógeno = gramos de proteínas orales o enterales y aminoácidos endovenosos divididos por 6,25 Egreso urinario = NTU medido o estimado [NTU = (NUU x 1,10) + 2,35] + nitrógeno fecal = 1,5 a 2 gr/día + nitrógeno de otras fuentes = 7 mg/kg/día en el hombre y 8 mg/kg/día en la mujer. En base a las pérdidas precedentes, el aporte diario recomendado para un adulto se expresa en la Tabla 4. Tabla 4.- Requerimientos diarios de nitrógeno y proteínas Dosis recomendada Dosis mínima por día Dosis basal recomendada Dosis para stress mínimo Dosis para stress moderado Dosis para stress severo

g proteína/kg/día 0,45 0,8 1,25 1,5 1,75-2,0

g Nitrógeno/kg/día 0,072 0,128 0,200 0,240 0,280-0,320

Se debe recordar que las dosis por día se expresan en gramos de proteínas, y que los preparados comerciales suelen indicar el contenido en gramos de nitrógeno, por lo que es necesario conocer que 6,25 g de proteínas o aminoácidos equivalen a 1 gramo de nitrógeno. Un hecho importante para la correcta utilización de los aminoácidos administrados es que exista una adecuada relación entre la cantidad de nitrógeno y la cantidad de calorías no proteicas aportadas. Debe mantenerse una relación entre 120-160 kcal no proteicas por cada gramo de nitrógeno. Esta proporción puede ser modificada en la insuficiencia renal y hepática, donde es necesario reducir el aporte proteico. También se debe modificar en el stress, en donde puede ser

necesario llegar a valores de 80-100:1, particularmente en los pacientes hipermetabólicos o con sepsis grave. Se debe tener en cuenta, por fin, que nueve de los aminoácidos derivados de las proteínas son esenciales para el hombre, es decir que deben ser aportados en forma exógena, ya que no existe síntesis endógena. Dichos aminoácidos son la histidina, isoleucina, leucina, lisina, metioninacistina, fenilalanina-tirosina, trionina, triptofano y valina. Varios estudios recientes han demostrado que la glutamina puede ser un aminoácido potencialmente esencial durante los procesos críticos, particularmente en cuanto al soporte de los requerimientos metabólicos de la mucosa intestinal. En general, estos estudios demuestran que la glutamina de la dieta no es requerida durante los estados de buena salud, pero podría ser beneficioso su empleo en circunstancias de hipermetabolismo, sepsis e injuria. REQUERIMIENTOS DE ELECTROLITOS La importancia del reemplazo de líquidos y electrolitos para promover la perfusión tisular y el equilibrio iónico es evidente. Los procesos de malnutrición y de renutrición se asocian con cambios importantes en el equilibrio hidroelectrolítico. Durante la malnutrición existe una pérdida de iones intracelulares de potasio, magnesio y fósforo, con una ganancia de sodio y de agua. Por lo tanto, a los efectos de mantener un adecuado equilibrio durante la nutrición es necesario aportar potasio, magnesio y fósforo suplementarios, admitiendo la existencia de un balance positivo obligado de agua y de sodio. Este proceso se ha denominado “edema de renutrición” y mejora en forma concomitante con el estado nutricional. En la Tabla 5 se indican las recomendaciones del empleo de electrolitos. Tabla 5. Empleo recomendado de electrolitos Electrolito Dosis recomendada Sodio 1,4-2 mEq/kg/día Potasio

1,2-1,5 mEq/kg/día

Magnesio Calcio Fósforo

300-350 mg/día 800 mg/día 7-10 mmol por cada 1000 kcal

Observaciones Aumentar en presencia de pérdidas digestivas. Disminuir en ancianos e insuficientes cardíacos. Disminuir en insuficiencia renal. Aumentar en períodos de anabolismo o en presencia de pérdidas extras Aumentar en presencia de pérdidas digestivas Aumentar en embarazo, lactancia y en la niñez Aumentar cuando se aporta solamente glucosa

REQUERIMIENTOS VITAMÍNICOS Las vitaminas participan en el metabolismo de la degradación e interconversión de proteínas y aminoácidos. También intervienen en la extracción de energía de los carbohidratos y grasas para cumplir fines anabólicos tales como la síntesis tisular y la formación de hueso. En la Tabla 6 se indican una serie de causas predisponentes para el desarrollo de una carencia de vitaminas. En la Fig. 1 se indica una clasificación de las vitaminas. En la Tabla 7 se resumen las características de ciertas vitaminas, y en la Tabla 8, las recomendaciones existentes con respecto a su administración.

Tabla 6. Factores predisponentes de carencias vitamínicas Enfermedades durante el embarazo Infección de evolución prolongada (HIV) Alcoholismo, drogadicción Dietas y regímenes inadecuados

Edad avanzada, internación en guarderías Tratamientos prolongados con drogas Malabsorción, fístulas digestivas Operaciones: gastrectomía, pancreatectomía

La dosis diaria de vitaminas se debe administrar en la bolsa de nutrición parenteral. Existen vitaminas que no se pueden mezclar en la bolsa y, por lo tanto, se darán aparte. Ellas son la vitamina K1, que se administrará en dosis de 10 mg una vez por semana; la hidroxicobalamina (B12), que en dosis de 500 mcg se administrará al inicio de la nutrición parenteral y luego cada tres semanas; y el ácido fólico, que se administrará en dosis de 5 a 10 mg dos veces por semana. VITAMINAS Hidrosolubles

Complejo B Hematopoyéticas Acido fólico Vitamina B12 (cianocobalamina)

Liposolubles Vitamina A (retinol) Vitamina D (colecalciferol) Vitamina E (tocoferol) Vitamina K (filoquinona) Vitamina C (ácido ascórbico) Energéticas Vitamina B1 (tiamina) Vitamina B2 (riboflavina) Vitamina B3 (niacina) Acido pantoténico Biotina Fig. 1. Clasificación de las vitaminas.

Otras Vitamina B6 (piridoxina)

Tabla 7. Funciones biológicas de las vitaminas Vitamina A (retinol)

E (tocoferol) K B1 (tiamina)

Función biológica Visión, estabilización de la membrana celular Formación de hueso, absorción de calcio en el intestino Antioxidante primario Síntesis de factores de coagulación Metabolismo de cetoácidos

B2 (riboflavina) Niacina B3 (ácido pantoténico) B6 (piridoxina) Acido fólico B12 (cianocobalamina)

Sistema oxidativo enzimático Transporte celular de coenzimas Componente de la CoA Coenzima metabólica Síntesis de ARN y ADN Síntesis de ADN

C (ácido ascórbico)

Coenzima celular

D (calciferol)

Síntomas deficitarios Trastornos visuales, queratomalacia Raquitismo, osteomalacia Debilidad muscular, hemólisis Hemorragias Beriberi, anorexia, ataxia, depresión, letargia, insuficiencia cardíaca Crecimiento insuficiente. Alopecía Debilidad, dermatitis, demencia, diarrea Fatiga, debilidad Dermatitis, glositis, linfopenia Anemia megaloblástica Anemia megaloblástica, alteración propioceptiva Hemorragias, edemas, caídas dentarias

Tabla 8. Requerimientos diarios de vitaminas y su aporte Vitamina A (UI) Tiamina (B1) Riboflavina (B2) Niacina (B3) Acido ascórbico (C) Nicotinamida (B5) Vitamina D (UI) Piridoxina (B6) Vitamina E Cianocobalamina (B12) Acido fólico Vitamina K

Dosis diaria en pacientes críticos Enteral Parenteral 25000 U 10000 U 15-20 mg 10 mg 10 mg 10 mg 200 mg 200 mg 2000 mg 2000 mg 35 mg 400 U 200 U 20 mg 20 mg 400-1000 No mg disponibl e 20 mcg 20 mcg 2 mg 2 mg 1,5 µ 5 mg g/kg/día

Polivitamínico Visineral (10 ml) 10000 U 50 mg 10 mg 500 mg 30 mg 1000 U 15 mg -

REQUERIMIENTOS DE OLIGOELEMENTOS Los microminerales, también referidos como elementos en traza, se encuentran en menos de una parte por millón de peso corporal. Los micronutrientes esenciales incluyen hierro, zinc, cobre, selenio, iodo, manganeso, molibdeno, cobalto, níquel y silicio. Los micronutrientes que no

son esenciales incluyen el arsénico, cromo, flúor y vanadio. En la Tabla 9 se indican la función y dosis de algunos microminerales. Tabla 9. Función, evaluación y dosis de los principales oligoelementos Mineral Cromo

Función metabólica Cofactor para enzimas Uso de glucosa e No insulina; potencia la acción de la insulina Cobalto Requerido para la No síntesis de Vit B12 Cobre* Desarrollo de tejido Oxidasas, incluyendo conectivo citocromooxidasa, Empleo del hierro superoxidodismutasa Para ceruloplasmina Iodo Hormonas tiroideas Hierro Para Hb y transporte de Enzimas del hem oxígeno Citocromo peroxidasa Transferencia Catalasa electrónica Manganeso* Formación de Arginasa, piruvato procolágeno carboxilasa Función cerebral Función neuromuscular Síntesis ácidos grasos Molibdeno Metabolismo de purinas, Xantino oxidasa pirimidinas Aldehído oxidasa Reacción redox Selenio* Antioxidante y necesario Glutation peroxidasa para metabolismo de las grasas Zinc* Metabolismo energético Polimerasa DNA-RNA Formación de colágeno Anhidrasa carbónica Síntesis proteica Carboxipeptidasa Proliferación epitelial * Deficiencia bien reconocida en pacientes críticos

Evaluación Valor plasmático

Dosis 200 mg

No Ceruloplasmina plasmática Iodo plasmático Hierro plasmático, transferrina, ferritina

2-3 mg

10 mg

25-50 mg

No

0,2-0,5 mg

Valor plasmático

300-1.000 µg

Nivel en leucocitos

25-50 mg

El estrés oxidativo se reconoce como fundamental en la fisiopatología de la enfermedad crítica, especialmente en el desarrollo de la falla orgánica. Las especies reactivas de oxígeno (ROS) y las especies reactivas de nitrógeno-oxígeno (RNOS) desempeñan roles claramente identificados en la modulación de la señal celular, proliferación, apoptosis y protección celular. Sin embargo, los ROS y RNOS también son capaces de atacar proteínas, polisacáridos, ácidos nucleicos y ácidos grasos poliinsaturados, resultando en daño celular y disfunción celular. Se ha postulado que la administración exógena de elementos en traza y vitaminas podría ser útil para restablecer el balance entre oxidantes y antioxidantes en la enfermedad crítica. Sin embargo, la mayoría de estos estudios fueron realizados en poblaciones muy pequeñas de pacientes con trauma, quemaduras, sepsis y

SDRA, y por lo tanto no tienen poder para detectar un efecto terapéutico sobre variables clínicas importantes. En una revisión sistemática de la literatura realizada por Heyland y col., evaluando 11 ensayos con 886 pacientes, comprobaron una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad asociada con la provisión de antioxidantes, en particular selenio. Estos elementos en traza no se asociaron con una reducción de las complicaciones infecciosas, sugiriendo que el efecto sobre la mortalidad fue mediado por otros mecanismos, probablemente relacionadas con la mejoría de la función orgánica. Es importante destacar que ninguno de los ensayos utilizando micronutrientes comprobó la existencia de efectos colaterales de estos productos, por lo que su administración se considera segura. La dosis de selenio utilizada en los ensayos con efectos beneficiosos sobre la mortalidad fue 5-20 veces mayor que la recomendada para la alimentación parenteral (300-1.000 µg por día).

RECOMENDACIONES NUTRICIONALES Las consideraciones del presente capítulo pueden ser aplicadas para formular una guía aproximada del aporte de macronutrientes en tres situaciones principales observadas en la práctica médica: postoperatorio, pacientes con depleción y pacientes hipermetabólicos. Además de los aportes recomendados, todos estos pacientes deben recibir una cantidad adecuada de vitaminas, electrolitos y micronutrientes. Pacientes posquirúrgicos En términos de soporte nutricional, es generalmente aceptado que la nutrición precoz es mejor que la tardía, que la enteral es superior a la parenteral, que la calidad de los nutrientes parece ser más importante que la cantidad, y que poblaciones seleccionadas pueden obtener beneficios adicionales con una suplementación específica de nutrientes. Los objetivos del soporte nutricional han cambiado en los últimos años de los intentos para preservar la masa corporal magra luego del estrés quirúrgico o traumático a un objetivo más específico cual es la atenuación de la respuesta hipermetabólica, la reversión de la pérdida de masa magra, la prevención del estrés oxidativo, la modulación favorable de la respuesta inmune con el empleo precoz de la nutrición enteral, el meticuloso control de la glucemia y la administración apropiada de macro y micronutrinetes, incluyendo glutamina, arginina, ácidos grasos ω-3 y otros substratos novedosos. En un esfuerzo para identificar qué pacientes se beneficiarían de una preparación nutricional preoperatoria, Kudsk y col. utilizaron los niveles de albúmina para estratificar el riesgo nutricional. En un estudio retrospectivo, los autores informaron que los niveles de albúmina son un indicador adecuado y de bajo costo de la morbilidad potencial. También notaron que el significado de la hipoalbuminemia preexistente es subreconocido y por lo tanto subtratado. Recomiendan que en cirugía esofágica, gástrica y pancreática, cuando la albúmina está por debajo de 3,25 g/dl, la operación debe ser pospuesta hasta obtener un mejor estado nutricional. Un estudio prospectivo ulterior confirmó las conclusiones precedentes (Daley y col.).

En los últimos años se han reevaluado múltiples aspectos de las técnicas nutricionales posoperatorias, en particular las destinadas a pacientes con cirugías electivas o semielectivas. En tal sentido, el mayor interés se ha puesto en el reconocimiento de la relación costo/efectividad de la técnica implementada. Recientemente, Miles revisó 19 estudios en los cuales el gasto energético basal (REE) fue medido utilizando calorimetría indirecta y comparado con el gasto energético basal estimado por la fórmula de Harris-Benedict (BEE). Si se excluyen los pacientes con quemaduras, trauma craneoencefálico y fiebre, que presentan un aumento del gasto energético basal, el resto de los pacientes podrían ser alimentados adecuadamente con un aporte energético igual al 100 al 120% del BEE estimado. Se admite que el impacto de la severidad de la enfermedad sobre el REE es incierto pero probablemente menor del estimado antiguamente. En relación a los macronutrientes específicos, los requerimientos de carbohidratos se estiman entre 3 y 6 mg/kg/min (alrededor de 200-300 g/día), de proteínas entre 1,25 y 2,0 g/kg/día, y de lípidos el 10 al 25% del total de calorías, dependiendo de la ruta y de la composición de los lípidos. Estas relaciones varían dependiendo de la condición específica del paciente. En forma ideal, se debe intentar proveer suficientes nutrientes para minimizar las pérdidas catabólicas asociadas con el estrés, injuria y cirugía y evitando a su vez los problemas asociadas con la sobrenutrición, tales como la hiperglucemia, azotemia, exceso de la producción de CO2, etc. Pacientes desnutridos El objetivo a largo plazo de la terapéutica nutricional en estos pacientes es restaurar la masa celular perdida; la grasa perdida puede ser restaurada en la medida en que ello se considere necesario. Un objetivo más inmediato, dentro de lo posible, es restituir al paciente a un adecuado ingreso oral. Se debe tener en cuenta, sin embargo, que muchos pacientes mal nutridos requieren nutrición parenteral o dietas enterales definidas, ya que los mismos están desnutridos precisamente por una disfunción gastrointestinal. La composición de la pérdida de peso depende de las condiciones bajo las cuales la misma se produce. La composición aproximada de esta pérdida debido a un ayuno crónico es una parte de masa celular orgánica por una parte de grasa. Esto es lo que ocurre en condiciones tales como la anorexia nervosa o la EPOC. En condiciones de ayuno agudo, la composición de la pérdida corporal es aproximadamente dos partes de masa celular orgánica por una parte de grasa. Cuando se acompaña de trauma o sepsis se puede alcanzar a perder cuatro partes de masa celular orgánica por una parte de grasa. Parece razonable intentar la recuperación del peso corporal con la misma composición que se pierde. Los pacientes desnutridos que no puedan utilizar su vía digestiva deben recibir nutrición parenteral total con un contenido de 300-400 mg N/kg/día y un aporte calórico de 40% por encima de su gasto energético de reposo o un 20% por encima del gasto energético total estimado. Esta combinación proteico-energética provee una restauración tisular rápida con una relación de masa corporal seca:grasa de aproximadamente 2:1. Pacientes hipermetabólicos

Shizgel y Martin determinaron los requerimientos calóricos de los pacientes hipermetabólicos a través de mediciones de la composición corporal total durante la nutrición parenteral total. En los pacientes no sépticos, el mantenimiento de la masa celular corporal se logra con un ingreso de 35 kcal/kg/día. Si se pretende lograr un incremento de la masa celular corporal, el ingreso calórico debe exceder los niveles demostrados para el mantenimiento. El ingreso proteico, por su parte, debe realizarse en base a una relación de calorías no proteicas:nitrógeno, de 80:1 a 100:1. Los pacientes injuriados en forma aguda o sépticos son resistentes a los nutrientes, en particular a la glucosa. La sobrecarga de la misma puede producir efectos desfavorables, y como estos pacientes habitualmente están bien nutridos, no cumple un propósito mayor. El objeto en estos casos es minimizar las pérdidas de masa celular orgánica, lo cual puede lograrse proveyendo energía a la mitad de lo que se pierde y proteínas en cantidad de 1,5-2,0 g/kg/día. Aunque deben ser administrados por lo menos 100 gramos por día de carbohidratos, el aporte energético adicional conviene administrarlo como carbohidratos y grasas, puesto que estos pacientes pueden tener una alta resistencia a la glucosa. Se debe tener en cuenta que la dosis máxima de glucosa para un paciente injuriado es de 5 mg/kg/min, aunque en pacientes críticos con fallas parenquimatosas la dosis recomendada es de 0,5 gr/kg/hora. La dosis habitual de lípidos en los adultos es de 1 a 2 g/kg/día; en los pacientes severamente injuriados se recomienda no utilizar más de 1 gr/kg/día, para minimizar el riesgo de complicaciones. En estos pacientes, y en aquellos con deterioro nutricional crónico, se debe evitar el “síndrome de sobrealimentación“. La sobrealimentación calórica se produce cuando la provisión de energía no proteica excede la capacidad del organismo para metabolizarla. La sobrealimentación por exceso de aporte de calorías no proteicas puede inducir hipertrigliceridemia, hiperglucemia, hiperinsulinemia, retención de líquidos, deterioro de la función inmune, disfunción hepática, aumento de la producción de CO2, compromiso respiratorio y o descompensación cardiaca. Por su parte, el aporte en exceso de proteínas también puede tener efectos adversos. Cuando un paciente es provisto con grandes cantidades de proteínas, aumenta la tasa de deaminación oxidativa. Cuando el amonio liberado excede la capacidad del ciclo de la urea, o la urea formada excede el umbral renal de clearance, se producen hiperamoniemia o azotemia, respectivamente. La hiperamoniemia se asocia con encefalopatía, aunque su mecanismo y umbral es poco conocido en humanos. La azotemia progresiva aumenta la excreción de agua libre por el riñón, produce un estado de deshidratación hipertónica e hipernatremia. Se recomienda la medición seriada de la urea y del amonio en sangre para evaluar la adecuación del aporte proteico. Una observación interesante es la de Krishnan y col., quienes evaluaron la consistencia del ingreso calórico en un grupo de pacientes en dos unidades de terapia intensiva en EE.UU:, y la compararon con las recomendaciones del American College of Chest Physicians (25 kcal/kg o 27,5 kcal/kg en presencia de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica). Comprobaron que los pacientes que recibían un aporte calórico entre el 33 y el 65% de las recomendaciones del ACCP (aproximadamente 9 a 18 kcal/kg/día) presentaban mejor evolución que aquellos que recibían mayor aporte calórico.

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RESPUESTA METABOLICA DURANTE EL AYUNO, LA SEPSIS Y LA INJURIA El presente artículo es una actualización al mes de setiembre del 2006 del Capítulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

CAMBIOS METABÓLICOS EN EL AYUNO Metabolismo energético Todos los mamíferos, incluido el hombre, almacenan la energía como carbohidratos, grasas y proteínas. Los carbohidratos son almacenados como glucógeno en el hígado y en el músculo. El glucógeno hepático, alrededor de 75 gramos en un adulto normal, puede ser rápidamente movilizado como glucosa. Aunque el músculo almacena más glucógeno (200 a 400 g) que el hígado, el glucógeno muscular no está disponible, por ausencia de la enzima glucosa-6fosfatasa, para liberar glucosa a la sangre. Sólo puede liberar lactato y piruvato, con la consiguiente transferencia de estas sustancias al hígado para la gluconeogénesis en el ciclo de Cori. La secreción incrementada de adrenalina y de glucagón estimula la movilización del glucógeno. Se pueden almacenar en total 1.500 kcal como carbohidratos, teniendo en cuenta que cada gramo de carbohidrato corresponde aproximadamente a 4 kcal. Sobre una base de peso, el almacenamiento de carbohidratos es ineficiente, ya que un gramo de glucógeno será complejado con dos gramos de agua, lo cual explica la muy limitada capacidad de almacenamiento de carbohidratos en el hombre. Las grasas son almacenadas como triglicéridos en las células adiposas. La oxidación de un gramo de tejido graso libera 9 kcal. Este alto poder calórico depende del estado reducido de las grasas. Por otra parte, los triglicéridos se almacenan en una forma esencialmente anhidra. Las grasas constituyen la mayor reserva energética de los mamíferos. El depósito total de grasas varía, pero en general representa más de 90.000 kcal. La hidrólisis de los triglicéridos es estimulada por las lipasas y libera glicerol (10%) y ácidos grasos libres (90%). El balance entre síntesis y almacenamiento de triglicéridos y su desintegración y liberación son controlados por las glándulas endocrinas. La insulina estimula la deposición de ácidos grasos y glicerol como triglicéridos en el tejido adiposo y bloquea la liberación de ácidos grasos. Inversamente, la epinefrina y el glucagón estimulan la lipólisis y la liberación de ácidos grasos libres. Las proteínas también deben ser consideradas como un depósito energético, aunque todas las proteínas del organismo son funcionales y, por lo tanto, su movilización como fuente energética es perjudicial. Una serie de estudios sobre la composición del organismo indican que un hombre con un peso promedio de 70 kg tiene un contenido total de proteínas de 18,7 kg. Las proteínas viscerales representan 10,3 kg y las proteínas musculares 6,1 kg como peso seco. En consecuencia, teóricamente se pueden obtener 75.000 kcal de las proteínas, considerando que cada gramo provee 4 kcal. En realidad, las proteínas estructurales, tales como el colágeno, la matriz ósea y los tendones, se movilizan muy lentamente y no están disponibles como fuentes energéticas. Se estima que sólo 25.000 kcal podrían utilizarse a partir de las proteínas, en particular de las proteínas musculares.

En la Tabla 1, tomada de E.Du Bois, se establece la distribución de los depósitos calóricos del organismo. Tabla 1. Composición energética tisular del hombre normal Sustrato Grasas Proteínas Glucógeno

Kg 15 6 0,075

Calorías 140.000 25.000 300

En la Fig. 1 se representan esquemáticamente las relaciones entre los distintos sustratos metabólicos. Las uniones de alta energía del ATP son los principales intermediarios o transportadores energéticos en el hombre. La energía resultante del metabolismo de esos sustratos es capturada para la formación de uniones de fosfato, como ocurre en la conversión del ADP a ATP. La energía almacenada se utiliza luego para mantener los procesos metabólicos activos, tales como la síntesis proteica o la contracción muscular, por hidrólisis del ATP a ADP. El metabolismo anaerobio de la glucosa a piruvato y lactato (glucólisis anaerobia) libera solamente 2 moles de ATP por mol de glucosa, mientras que la oxidación aeróbica en el ciclo de Krebs libera 36 moles de ATP. La βoxidación de los ácidos grasos hace referencia a la remoción secuencial de dos unidades de carbono de la cadena y a la metabolización ulterior a acetil-CoA. Alrededor del 25% del total de energía liberada de la oxidación de los ácidos grasos parte de la β oxidación. Glucosa Glucolisis anaeróbica

Lactato

2 ATP

Piruvato

Aminoácidos

Acetil-CoA

Acidos grasos, βoxidación Cuerpos cetónicos

Ciclo de Krebs aerobio

36 ATP

Anhídrido carbónico Fig. 1.- Intercambio de los substratos energéticos.

En la misma figura se observa la intercambiabilidad de los sustratos. Todos los aminoácidos, con excepción de la leucina, pueden actuar como precursores gluconeogénicos. En contraste, la vía piruvato-acetil CoA es irreversible, y los ácidos grasos no son gluconeogénicos. Cuando hay un excedente de glucosa en relación con las necesidades energéticas, se sintetiza un exceso de acetil-CoA, la cual da origen a ácidos grasos para la producción y almacenamiento de

triglicéridos. Si no se forma acetil-CoA a partir de la glucosa, los ácidos grasos son rápidamente movilizados y utilizados para la formación de cetonas.

Metabolismo proteico El metabolismo de los aminoácidos comienza con la ingestión y subsecuente digestión de las proteínas de la dieta. El borde libre de las células intestinales contiene proteínas específicas que transportan los aminoácidos hacia las células mucosas. Aunque una parte de los aminoácidos absorbidos entra al pool de aminoácidos libres y éstos pueden ser utilizados para la síntesis de proteínas y otros compuestos nitrogenados, la mayor parte de los mismos pasan al hígado por la vena porta. La excepción es la glutamina, que es metabolizada preferentemente por el enterocito y sirve como fuente primaria de energía a nivel intestinal. El nitrógeno de la glutamina es liberado como amonio, alanina y citrulina, los cuales participan de la ureagénesis y gluconeogénesis en el hígado. Los aminoácidos no esenciales generalmente son extraídos por el hígado en proporción al aporte recibido por la vena porta. En el caso de los aminoácidos esenciales, los mismos son catabolizados primariamente por el hígado, siendo la cantidad liberada a la circulación general dependiente de las necesidades orgánicas de ellos. Esto está determinado en parte por la concentración de aminoácidos en la sangre circulante. En contraste, los aminoácidos de cadena ramificada que llegan al hígado luego de una ingesta son transferidos intactos a la circulación sistémica, extrayendo los hepatocitos una muy pequeña cantidad. Los aminoácidos de cadena ramificada liberados a la circulación sistémica son distribuidos en los órganos periféricos. El músculo esquelético es el principal aceptor de los mismos, que son almacenados en parte como proteínas miofibrilares. La captación de los aminoácidos de cadena ramificada por el músculo es facilitada por la acción de la insulina, que también estimula la síntesis proteica muscular e inhibe el catabolismo proteico. Aunque los aminoácidos exógenos contribuyen a la síntesis proteica en todos los tejidos, la cantidad de proteína sintetizada diariamente (250-275 g) generalmente excede el ingreso diario normal (80-90 g). Aproximadamente un cuarto de la síntesis proteica está soportada por los aminoácidos liberados a la luz intestinal como consecuencia del recambio y de la secreción celular de proteínas y su ulterior reabsorción. El resto se origina en la degradación y recambio de numerosas proteínas circulantes e intracelulares. En definitiva, los aminoácidos liberados como resultado de las desintegración de las proteínas orgánicas son ampliamente reutilizados para la síntesis de nuevas proteínas. En los individuos desnutridos y en aquéllos con escaso ingreso proteico, el organismo pone en marcha una serie de mecanismos de ahorro. La pérdida urinaria de nitrógeno se minimiza y el organismo se adapta al ayuno, convirtiéndose los cuerpos cetónicos en la fuente principal de energía. En contraste, los individuos que consumen un exceso de proteínas no retienen el nitrógeno extra; siendo éste excretado como urea.

Se debe tener presente que los humanos son incapaces de reutilizar el nitrógeno con una eficacia del 100%. Cierta pérdida de nitrógeno es inherente al metabolismo de los aminoácidos, lo que se ha denominado pérdida obligada de nitrógeno. Se pueden tolerar períodos variables de supresión total de ingesta nitrogenada pero, en un momento dado, la pérdida de proteínas funcionales se hace incontrolable y el individuo muere. El grado de depleción de nitrógeno está marcadamente acelerado en pacientes sometidos a cirugía mayor, en particular si presentan complicaciones sépticas. El catabolismo de todos los aminoácidos en el organismo es irreversible a partir de cierto punto. En los tejidos de los mamíferos, el α amino-nitrógeno de todos los aminoácidos, ya sean derivados de la dieta o de la desintegración de proteínas endógenas, es eliminado en la orina, habitualmente como urea. Una parte de la urea circulante penetra en la luz intestinal, para convertirse en amonio y mantener la ureagénesis. La síntesis de urea involucra cuatro pasos importantes: transaminación, deaminación oxidativa, transporte de amonio y síntesis de la urea (Fig. 2 y 3).

Empleo de sustratos energéticos durante el ayuno Considerando un consumo diario de 2.000 kcal, una persona alimentada normalmente dispone de combustible para alrededor de 80 días de ayuno. La respuesta metabólica al ayuno se asocia con

DEGRADACIÓN DE LOS AMINOÁCIDOS NH3

Acido glutámico α cetoglutarato

NH3 CO2 + ATP + NH3

NH2

Carbamil P Bacterias intestinales Urea Excreción urinaria Fig. 2.- Vías de degradación de los aminoácidos y excreción de nitrógeno como urea. α cetoácidos

L-glutamato transaminación

CO2

glutamato Ciclo de dehidrogenasa la urea

UREA

UREA α aminoácidos

α cetoglutarato

NH3

Fig. 3.- Formación de urea a partir de los alfa aminoácidos.

cambios en las concentraciones hormonales y en la disponibilidad de sustratos. Estos cambios adaptativos intentan mantener la homeostasis de la glucosa en la fase aguda del ayuno y conservar la masa proteica del organismo en la fase prolongada de aquél. El aporte energético de 24 horas en un individuo en reposo y en ayuno completo deriva del catabolismo de 160 g de triglicéridos provenientes del tejido adiposo, 180 g de carbohidratos provenientes del hígado y 75 g de proteínas provenientes del músculo. Puesto que las reservas de carbohidratos son muy limitadas, la depleción del glucógeno hepático es rápida durante el ayuno. El requerimiento de glucosa por el cerebro continúa, y es provisto por la gluconeogénesis (ver más adelante), como se evidencia por el aumento del nitrógeno urinario, que alcanza a 12 g por día durante los primeros tres a cinco días de ayuno. Por la influencia de las bajas concentraciones de

insulina y los elevados niveles de glucagón, el hígado se convierte en el mayor productor de glucosa, y para ello requiere de precursores provenientes del músculo y del tejido adiposo. La fuente energética principal durante el ayuno deriva de la oxidación de las grasas. Como consecuencia del descenso de los niveles de insulina y el aumento del glucagón, los triglicéridos en el tejido adiposo se degradan en glicerol y ácidos grasos libres y, unidos a la albúmina, son transportados desde el tejido adiposo al corazón, esqueleto, hígado y corteza suprarrenal. El hígado obtiene su energía de la oxidación incompleta de los ácidos grasos libres a acetato, que es convertido a ácidos βhidroxibutírico y acetoacético. Se ha comprobado que los ácidos grasos libres y los cuerpos cetónicos inhiben la utilización y oxidación de la glucosa al disminuir el transporte de membrana de ésta a nivel hepático y muscular, por descenso de la actividad de la fosfofructoquinasa y de la piruvato deshidrogenasa. Los metabolitos intermedios del ciclo del ácido cítrico son continuamente utilizados o perdidos del ciclo a través de las denominadas reacciones catapleróticas, debiendo ser continuamente recuperados a través de reacciones anapleróticas (Fig. 4). Durante el ayuno total y prolongado, los aminoácidos son los principales sustratos utilizables para la reposición de los intermediarios de 4 carbonos del ciclo, así como para suplir los requerimientos de la neoglucogénesis. La importancia cuantitativa de los aminoácidos en las reacciones de cataplerosis y anaplerosis puede ser estimada por la medición de los múltiples intercambios regionales de los principales aminoácidos, así como por el balance de nitrógeno.

AcAc-: acetoacetato; ASP: aspartato; βOHB-: β-hidroxibutirato; BCAA: aminoácidos de cadena ramificada; FFA: ácidos grasos libres;LE-ILE: leucina, isoleucina; NH3: amonio; NH4+: amoniaco; PNC: ciclo de los nucleótidos de purina; VAL: valina.

Fig. 4. Reacciones catapleróticas y anapleróticas en los sistemas orgánicos mayores. Los flujos interorgánicos de nutrientes están representados por la glucosa y la glutamina.

En la Tabla 2 se indica la utilización preferente de sustratos por distintos tejidos en condiciones de ayuno. Tabla 2.- Utilización de sustratos en el ayuno simple Organo

Lactato

Corazón Músculo Hígado Cerebro

++

Glucosa + + +++

Acidos grasos Cuerpos cetónicos ++ ++ ++

++ ++

Aminoácidos ramificados

Aminoácidos no ramificados

++ ++

++

No obstante la limitada cantidad de carbohidratos de reserva, se requiere una cantidad mínima de glucosa para la vida. Cuando la concentración de glucosa en la circulación portal

disminuye por debajo de la Vmax de la hexoquinasa, el hígado comienza a elaborar glucosa a partir del glucógeno y de los precursores gluconeogénicos, y aporta glucosa a la circulación sistémica. En el estado de ayuno, la producción de glucosa por el hígado es de 125-150 mg/min o 180-220 g/24 horas. De esta cantidad, dos tercios o tres cuartos son consumidos por el sistema nervioso central, y el resto por los glóbulos rojos, médula ósea y médula renal. Alrededor de 115 g de glucosa son metabolizados por el cerebro en un período normal de 24 horas, en su mayor parte a anhídrido carbónico y agua. Aun en el período tardío del ayuno, cuando la captación de glucosa por el cerebro disminuye, existe un requerimiento residual de este monosacárido. Otros tejidos, como eritrocitos, médula renal y médula ósea, metabolizan alrededor de 35 g de glucosa por día, siendo los productos finales de tal metabolismo el lactato y el piruvato.

La gluconeogénesis Con una utilización de glucosa de alrededor de 150 g por día en un individuo normalmente alimentado y en el período inicial del ayuno, es obvio, a partir de la Tabla 1, que los depósitos de glucógeno hepático no pueden cubrir siquiera un día de ayuno completo. De modo que una adaptación indispensable para la supervivencia durante el ayuno es la producción de glucosa de novo, proceso denominado gluconeogénesis. En un principio se consideró posible la conversión de grasas a carbohidratos, pero ello quedó descartado por el descubrimiento de la incapacidad, en los animales, de revertir la descarboxilación del piruvato a acetil-CoA. Se acepta, sin embargo, que parte del acetoacetato proveniente de la desintegración de los ácidos grasos puede reconvertirse a glucosa. El lactato, producto final de la glucólisis, puede ser resintetizado a glucosa en el hígado y en el riñón. Este ciclo de Cori no provee, sin embargo, ganancia neta de glucosa ni de energía, por cuanto originariamente el lactato es un derivado de la glucosa, y la energía requerida para la resíntesis de ésta supera la derivada de la glucólisis. Las ventajas del ciclo de Cori, no obstante, son dos: a) la energía para la síntesis de glucosa en el hígado es derivada de la oxidación de los ácidos grasos, y b) la síntesis de glucosa a partir de las proteínas se reduce por el reciclaje de los productos de la glucolisis. Además de la provisión de energía para la síntesis de glucosa en el ciclo de Cori, las grasas desempeñan un papel más directo como fuentes de glucosa. El esqueleto de glicerol de los triglicéridos se puede convertir en glucosa, con una producción de alrededor de 18 g en 24 horas. Como la lipólisis se incrementa durante el ayuno, el glicerol liberado constituye un aporte significativo, aunque relativamente menor, para la síntesis de glucosa. Los ácidos grasos libres provenientes del tejido adiposo son transportados en el plasma hacia el hígado, y por procesos de transporte aún no conocidos entran en el citoplasma de los hepatocitos, donde son activados a compuestos acil-CoA. El transporte hacia el interior de la mitocondria se lleva a cabo como éster de carnitina, después de un proceso de transacilación. El éster acil-CoA es regenerado dentro de la mitocondria, y a partir de allí se lleva a cabo la vía clásica de β oxidación de los ácidos grasos de cadena larga, que da origen a un número variable de restos

de acetil-CoA e igual cantidad de las coenzimas reducidas NADH y FADH. Estas entregan sus electrones a la cadena energética mitocondrial, regenerando ATP, y sus protones al oxígeno para formar agua. Un tercio de la energía metabólica potencial de los ácidos grasos de cadena larga es liberado de este modo, lo cual, en estados de bajos niveles de insulina y altos niveles de ácidos grasos, puede suplir todas las necesidades energéticas del hígado. Recientemente se ha demostrado que alrededor de un tercio del acetoacetato formado metabólicamente a partir de los ácidos grasos libres se descarboxila a acetona y cerca de dos tercios de la acetona se convierten en glucosa. Si bien esta ruta metabólica sería muy larga, podría tener un papel importante durante el ayuno prolongado en el hombre. El estado postabsortivo se caracteriza por la liberación periférica de aminoácidos, principalmente desde el músculo esquelético, pero también desde el pulmón. El músculo esquelético contiene el 80% del pool de aminoácidos libres, representado el 40% de la masa corporal total. Existe una liberación neta de aminoácidos desde el músculo esquelético, siendo los principales la alanina y la glutamina, que en conjunto constituyen más del 50% del total de nitrógeno liberado. La alanina y la glutamina son derivadas del piruvato y del glutamato, respectivamente, por transaminación de los aminoácidos intracelulares, en particular los aminoácidos ramificados. En un hombre de 70 Kg, el ayuno determina la liberación de aminoácidos del músculo en una equivalencia de 50 g de proteínas diarias. El catabolismo proteico con la ulterior liberación de aminoácidos es facilitado por la disminución en la concentración de insulina característica del estado de ayuno. Los aminoácidos liberados por el músculo esquelético y el pulmón son captados a nivel visceral. El principal sitio de captación de alanina es el hígado, siendo este aminoácido el principal sustrato gluconeogénico. La provisión de sustratos, primariamente como alanina, es el factor limitante de la gluconeogénesis en el hombre en ayuno. La glucosa que se incorpora al músculo se convierte, en anaerobiosis, en ácido pirúvico, el cual es transaminado con los aminoácidos derivados de la hidrólisis de las miofibrillas produciendo alanina, que a su vez va a ser liberada para ser utilizada en la gluconeogénesis hepática, completando el ciclo de la glucosa-alanina o ciclo de Felig (Fig. 5). De acuerdo con este esquema, la alanina es sintetizada en el músculo por transaminación del piruvato derivado de la glucosa. La alanina es liberada luego por el músculo y captada por el hígado, donde su esqueleto de carbono es reconvertido en glucosa. Los grupos amino para la síntesis de alanina en el músculo provienen del catabolismo de la valina, leucina e isoleucina en el mismo músculo. La glutamina del músculo es captada fundamentalmente por el intestino, donde actúa como sustrato energético. El nitrógeno es liberado como amonio y citrulina. Alrededor del 50% de la glutamina que entra en las células intestinales es convertida en alanina, que pasa al músculo. El resto del esqueleto de carbono es oxidado, generando 30 moles de ATP por mol de glutamina. El empleo de la glutamina como fuente energética en el intestino ahorra glucosa, que puede ser utilizada por los tejidos con vías glicolíticas obligatorias. Otro sitio de utilización de la glutamina es el riñón. A medida que el riñón debe aumentar la excreción de amonio para cubrir las pérdidas de ácidos, comienza a incrementarse su síntesis, especialmente a partir de la glutamina.

Fig. 5.- El ciclo de Felig.

Mecanismos adaptativos en el ayuno Durante períodos breves de ayuno, el músculo entra en un estado catabólico liberando alanina para su captación por el hígado. Durante las primeras 72 horas de ayuno, la salida de alanina se incrementa progresivamente. Además, aumenta la capacidad de captación de aminoácidos por el hígado. Como consecuencia del incremento de la liberación muscular y de la extracción hepática de precursores gluconeogénicos, la producción de glucosa es suficiente como para mantener los requerimientos cerebrales (Fig. 6). Teniendo en cuenta que los tejidos de los mamíferos carecen de capacidad enzimática para formar glucosa a partir de los ácidos grasos libres, es lógico que la respuesta inicial de la gluconeogénesis del ayuno se logre a expensas de una rápida proteólisis. Puesto que la muerte por desnutrición no es la resultante de la hipoglucemia, pero puede ocurrir cuando de un tercio a la mitad de la proteína orgánica se pierde, la supervivencia en el ayuno prolongado exige una reducción de la velocidad de degradación proteica. La síntesis de glucosa a partir de los aminoácidos disminuye. Su producción decrece de 75 g por día durante los estadios iniciales del ayuno a 15 g por día al cabo de cinco a seis semanas, mientras que la producción de glucosa a partir del lactato y del glicerol no cambia. En el ayuno tardío, la gluconeogénesis se desvía en parte del hígado al riñón, de tal forma que la producción de glucosa por ambos órganos es aproximadamente igual (Fig. 7). Benedict observó que el grado de pérdida de nitrógeno durante el ayuno no permanece constante. En los primeros días, la pérdida de urea alcanza hasta 12 gramos por día. Cuando el ayuno se extiende por más de una semana, la excreción de urea declina y llega a niveles de tres a cuatro gramos por día después de cuatro a seis semanas. Durante esta fase de conservación proteica la gluconeogénesis hepática se reduce, y se ha establecido que el factor limitante es la disminución del aporte de alanina al hígado.

Como los niveles de glucosa permanecen estables a partir de los tres días de ayuno, la adaptación al ayuno prolongado implica una reducción en la utilización de glucosa. De tal manera, el cerebro, que normalmente consume de 100 a 125 g de glucosa por día, disminuye sus requerimientos a 40 g por día. En estas condiciones utiliza como sustrato de reemplazo a los cuerpos cetónicos. La captación y utilización de cuerpos cetónicos por el cerebro es proporcional a su concentración en la sangre, y como esta concentración en condiciones de ingreso energético adecuado es muy baja, su contribución a los requerimientos cerebrales suele ser despreciable. En pacientes en ayuno prolongado, la concentración media de cuerpos cetónicos alcanza a 7,89 mM/l, y su metabolismo alcanza a satisfacer al 60% del consumo de oxígeno cerebral.

Fig 6.- Situación metabólica en el período inicial del ayuno

Fig. 7.- Situación metabólica en el período tardío del ayuno.

La hipercetonemia de ayuno se acompaña de un marcado aumento en la cantidad de cuerpos cetónicos eliminados por filtración glomerular. Una significativa fracción del acetoacetato y del ácido beta hidroxibutírico escapa a la reabsorción tubular, resultando en una elevada cetonuria. Se admite que esta carga aniónica en el fluido tubular obliga a una excreción isoosmolar de cationes, principalmente NH4+, para mantener la electroneutralidad urinaria. El NH4+ es derivado primariamente de la deaminación y de la deamidación de la glutamina. En definitiva, la cetonuria persistente se acompaña de una pérdida de energía significativa derivada de las grasas y tiene el riesgo potencial de depletar los depósitos proteicos que proveen NH4+. Se admite, por otra parte, que los cuerpos cetónicos cumplen en la etapa tardía del ayuno, además de su papel como sustratos energéticos, una función como señal limitante de la gluconeogénesis. En efecto, proveen una señal al músculo para reducir el catabolismo proteico y disminuir la emergencia de alanina. Al respecto se ha comprobado que la concentración de alanina en la sangre es inversamente proporcional a la concentración de cuerpos cetónicos. La hipoalaninemia resultante, por otra parte, se asocia con reducción de la gluconeogénesis hepática. El

esquema propuesto, que adjudica un papel principal a los cuerpos cetónicos, expone un mecanismo para la reducción coordinada en la utilización y producción de glucosa en el ayuno prolongado.

Respuesta al aporte de sustratos energéticos durante el ayuno La administración de glucosa a un sujeto que ha mantenido un período de ayuno revierte los fenómenos metabólicos descriptos. Si se aporta una pequeña cantidad de glucosa, ésta estimula la liberación de escasa cantidad de insulina, que anula la liberación de glucosa desde el hígado, probablemente suprimiendo al mismo tiempo la gluconeogénesis y la glucogenólisis. Este hecho determina un ahorro proteico y anula la degradación proteica periférica. Si se administra una cantidad grande de glucosa, tiene lugar una mayor liberación de insulina, y en este caso no solamente se produce un mecanismo hepático, sino que también es estimulada la captación periférica de glucosa. Si el aporte de glucosa supera los requerimientos energéticos del paciente, el exceso se acumula en el tejido adiposo en forma de grasas. La insulina aumenta la acumulación de lípidos en el tejido graso por tres mecanismos. Los niveles elevados de la hormona promueven la captación de glucosa y su conversión en lípidos. La insulina también estimula la captación de grasas neutras de la dieta o desde el hígado por aumento de la lipoprotein-lipasa y, por último, inhibe la lipólisis. La insulina actúa asimismo a nivel del tejido muscular. La hormona facilita la captación de glucosa, aminoácidos y otros nutrientes, la iniciación de la síntesis de cadenas polipeptídicas y la agregación proteica a nivel ribosómico, todo lo cual determina un aumento en la síntesis y deposición proteica. La insulina probablemente también bloquea la proteólisis en forma directa, como se comprueba por la supresión de la liberación de aminoácidos desde el músculo en sujetos en ayuno a los cuales se les administra glucosa. Luego de un ayuno prolongado, la administración de pequeñas cantidades de carbohidratos reduce significativamente la excreción urinaria de acetoacetato, βhidroxibutirato y amonio. La respuesta metabólica en distintas situaciones de estrés y durante la administración de nutrientes puede evaluarse mediante la determinación del cociente respiratorio (RQ). Los RQ asociados con los procesos metabólicos de oxidación de carbohidratos, de proteínas y de grasas y la lipogénesis a partir de la glucosa son de 1,0, 0,8, 0,7 y 9, respectivamente. El ayuno prolongado y el semiayuno se asocian con un RQ total de 0,7, lo cual indica que las grasas y sus derivados son la fuente energética principal en estas circunstancias.

RESPUESTA METABÓLICA DURANTE LA INJURIA Y LA SEPSIS El gasto energético durante la injuria El estudio de la actividad metabólica durante la injuria condujo en el pasado a la conclusión de que en la mayoría de los estados patológicos el gasto energético se incrementa. Este efecto hipermetabólico se relacionó con el estrés, la fiebre, y la estimulación del sistema nervioso simpático asociada con la enfermedad crítica. Cuando se utiliza la ecuación de Harris-Benedict como punto de referencia, la mayoría de los estudios recientes muestran que sólo el 35 al 65% de los pacientes críticos presentan esta respuesta hipermetabólica clásica. En efecto, entre el 30 y el 50% de los pacientes críticos muestran una patente de normometabolismo, con valores de gasto energético medido de +10% con respecto al predecido; y hasta un 20% muestran una patente de hipometabolismo. El significado clínico de lo que parece ser una respuesta metabólica anormalmente baja no es claro, ya que este metabolismo reducido podría representar un ajuste energético más eficiente con un buen pronóstico, o por el contrario, un deterioro masivo de las respuestas metabólicas con mal pronóstico. Existen varios mecanismos fisiológicos por los cuales la enfermedad puede afectar directa o indirectamente el gasto energético. Los mecanismos directos están caracterizados por procesos mórbidos que llevan a lo siguiente: a) estimulación del sistema nervioso simpático o liberación de catecolaminas de la médula adrenal, b) aumento en la relación disponibilidad de oxígeno/extracción de oxígeno en los tejidos periféricos, c) aumento en la liberación de hormonas tiroideas, d) aumento en la temperatura corporal, o e) aumento en la actividad motora total. Los procesos mórbidos que producen una liberación de hormonas contrarreguladoras, tales como el glucagón, cortisol y ACTH, o mediadores inflamatorios como la IL-1 o el TNFα, también pueden aumentar indirectamente el gasto energético. Cualquier proceso que minimice o reduzca los factores precedentes conducirá a una disminución en el gasto energético. Basado en los principios fisiológicos descriptos, la respuesta esperada a la enfermedad, estrés o injuria es un aumento en el gasto energético. La patente de respuesta energética a la injuria ha sido bien estudiada, y comprende una fase ebb y una fase flow. La fase inicial ebb se caracteriza por una depleción de volumen intravascular e hipotensión, y dura entre 8 y 12 horas. Aunque las catecolaminas, el cortisol y otras hormonas contrarreguladoras son liberadas durante este período, existe un tiempo de latencia antes de que sus efectos se hagan evidentes en los tejidos periféricos. Como resultado, el gasto energético inicial puede permanecer igual o aún disminuir, acompañado por una diminución en la temperatura corporal. La progresión desde la fase ebb a la fase flow se asocia con un aumento dramático en el gasto energético, la magnitud del cual está relacionada con el tipo, la severidad y la extensión de la injuria. Se produce una respuesta fisiológica máxima o meseta con un nivel correspondiente al 200% del gasto energético basal, en cuyo momento las capacidades respiratoria y circulatoria son máximas y cualquier insulto ulterior no puede producir un incremento mayor en el gasto energético. La duración de la fase flow y el retorno a un gasto

energético normal es de 7 a 10 días, excepto que se produzca un daño orgánico concomitante o que una sepsis sobreagregada complique el cuadro clínico. El hallazgo de una respuesta metabólica inadecuadamente baja en un paciente crítico debe alertar sobre una serie de factores potenciales que pueden disminuir en forma artificial el gasto energético. Se deben eliminar los errores metodológicos de las mediciones directas de calorimetría o de los cálculos a partir de las fórmulas de gasto energético. Se deben evaluar los aportes nutricionales que pueden interferir en la interpretación de los resultados. El nivel de conciencia o de estimulación del sistema nervioso, las medicaciones y el momento de la medición deben ser adecuadamente indicados. Si se eliminan todos estos factores, la presencia de una disminución progresiva del consumo de oxígeno con el consecuente hipometabolismo puede reflejar una respuesta inapropiadamente patológica a la injuria. La ausencia o la terminación prematura de la respuesta hipermetabólica clásica puede ser un signo de mal pronóstico, reflejando un fallo del sistema neurohumoral para servorregular la maquinaria metabólica, resultando en un fracaso en la producción de energía, reducción en la utilización tisular de sustratos, metabolismo anaeróbico y acidosis láctica y, en última instancia, falla pluriparenquimatosa.

Metabolismo de los hidratos de carbono En 1877, Claude Bernard demostró un incremento de la glucosa sanguínea como una manifestación de la respuesta a la injuria. A partir de ese momento, numerosos autores confirmaron tal hallazgo. Giddings y colaboradores, estudiando la respuesta de la insulina a la administración de glucosa después de la cirugía, formularon la hipótesis de que la hiperglicemia postquirúrgica es secundaria a un aumento de la gluconeogénesis y no a una reducción de la captación periférica, lo cual sugiere que se necesita una mayor concentración de glucosa para mantener un rango normal de captación. El estrés asociado con la enfermedad crítica se caracteriza por la activación del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal, con la liberación de cortisol desde la glándula suprarrenal. En adición al aumento en la secreción de cortisol la respuesta del estrés se caracteriza por un marcado incremento en la liberación de norepinefrina y epinefrina así como de glucagon y hormona de crecimiento. Los niveles de insulina habitualmente son normales o disminuidos, a pesar de una resistencia periférica a la hormona. Se ha sugerido que la liberación de insulina puede estar suprimida como resultado de un aumento de la activación de los receptores alfa pancreáticos. En adición a producir resistencia insulínica, la interleuquina-1 y el TNFα inhiben la liberación de insulina, un efecto que parece ser dependiente de concentración. La disminución de los niveles de insulina asociados a la resistencia insulínica en presencia de un aumento en la secreción de hormonas contrareguladores, produce la hiperglicemia del estrés. La sepsis se caracteriza por una marcada resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina en esta situación es directamente proporcional a la severidad de la respuesta de estrés. Durante la sepsis, se deprime la fosforilación de la IRS-1 y la subsiguiente activación de la PI-3kinasa inducida por la insulina, produciendo un defecto en la traslocación del receptor GLUT-4, responsable de la captación celular de glucosa mediada por la hormona. El mecanismo por el cual la

sepsis induce esta alteración no es conocido, pero puede desempeñar un rol clave el aumento en los niveles de TNFα. Las catecolaminas también inhiben la unión de la insulina, la actividad de la tiroxina-kinasa, y la traslocación de GLUT-4, directamente a través del receptor o por un mecanismo posreceptor. El bloqueo de los receptores adrenérgicos α2 se ha demostrado que reduce la resistencia a la insulina en ratas sépticas. Los glucocorticoides alteran la captación de glucosa mediada por insulina en el músculo esquelético. La hormona de crecimiento inhibe las vías de la insulina reduciendo los receptores insulínicos y modificando su activación a través de la fosforilación de residuos de tiroxina. Long y col. comprobaron que la producción de glucosa está acelerada en pacientes con sepsis. El incremento en la producción de glucosa durante la sepsis quirúrgica es tan grande que no puede ser inhibido por la infusión de glucosa al 5%. Los estudios en animales han confirmado la existencia de gluconeogénesis y glucólisis acelerada en el hígado. La gluconeogénesis se intensifica durante la sepsis por la acción estimulante de varias hormonas sobre enzimas involucradas en la síntesis de glucosa o por la aumentada disponibilidad en el hígado de los sustratos gluconeogénicos: alanina y lactato. Aunque el riñón también puede producir glucosa, poco es lo que se sabe con respecto a su papel en la sepsis. Durante la sepsis, el hígado emplea todos los sustratos habituales para producir glucosa, como lactato, piruvato, glicerol, alanina y otros aminoácidos gluconeogénicos, pero la relación de utilización de estos sustratos se modifica. El aumento de la gluconeogénesis se lleva a cabo fundamentalmente por el consumo de la alanina derivada de las proteínas del músculo esquelético. El lactato también es liberado en cantidades aumentadas por el músculo y por las zonas de inflamación, y se lo utiliza para la gluconeogénesis. Los carbonos del lactato sólo contribuyen al reciclaje de la glucosa, mientras que la alanina provee carbonos a partir de los aminoácidos para resintetizar la glucosa perdida por oxidación. Las consecuencias de los cambios metabólicos precedentes son: a) Balances negativos de nitrógeno y de energía. b) Aumento en el pool, en la velocidad de recambio y en la velocidad de oxidación de la glucosa. c) Aceleración de la conversión de glucosa en grasas, con aumento de la lipogénesis. d) La oxidación de la alanina durante la sepsis no puede ser inhibida por la infusión de glucosa al 5%. e) Existe un catabolismo acelerado de los aminoácidos de cadena ramificada en los tejidos periféricos, el cual genera alanina, la que se utiliza como sustrato gluconeogénico. f) La magnitud del aumento de la síntesis de glucosa depende del aporte de suficiente cantidad de sustratos al hígado.

Las células del organismo difieren en su capacidad de utilización de glucosa durante la sepsis. El músculo esquelético puede usar la glucosa disponible, los cuerpos cetónicos y los aminoácidos de cadena ramificada, como sustratos energéticos, pero disminuye la utilización de ácidos grasos libres. Sin embargo, el aumento de la salida de lactato desde el músculo indica que la intensidad de la glucolisis aerobia se halla proporcionalmente disminuida. Al mismo tiempo, la disponibilidad de cuerpos cetónicos se encuentra reducida. Como consecuencia, el catabolismo acelerado de las proteínas del músculo parece ser el principal mecanismo utilizado por el organismo durante las enfermedades febriles para obtener aminoácidos como fuentes de energía. Este proceso, en definitiva, contribuye a la aumentada producción de alanina. Las células fagocíticas obtienen la mayor parte de su energía de la oxidación de la glucosa, en particular por la vía de la pentosa-fosfato. Los monocitos y linfocitos, en cambio, utilizan preferentemente la glutamina. Los tejidos en proceso de cicatrización emplean a la glucosa como sustrato fundamental. El componente celular de los tejidos lesionados utiliza la glucosa convirtiéndola a lactato, el cual es reciclado en el hígado y reprocesado a nueva glucosa. Además, la glucosa es captada por el cerebro y el riñón, que la metabolizan hasta su oxidación completa. Mientras que la aceleración de la gluconeogénesis es característica de los períodos tempranos de infección, la síntesis de glucosa no se mantiene si ésta se hace extremadamente grave. Las horas terminales de una infección letal en roedores o primates se caracterizan por un descenso de la temperatura y una virtual desaparición de la glucosa de la sangre y del glucógeno de los tejidos. Los mecanismos enzimáticos responsables de este deterioro final no son conocidos. La aparición clínica de hipoglucemia durante la sepsis en el hombre puede ser explicada por una depleción de sustrato o por una lesión directa de los hepatocitos. Las infecciones agudas, si se producen en adultos jóvenes bien nutridos, se caracterizan por presentar una pérdida mensurable de nitrógeno orgánico. En contraste, en ancianos y en pacientes crónicamente debilitados, el balance de nitrógeno negativo suele ser mínimo. Tras la intensa pérdida inicial del nitrógeno total del organismo, los pacientes con una infección crónica entran en un estado de equilibrio relativo de nitrógeno, no obstante su aspecto caquéctico. La experiencia clínica en este grupo de pacientes sugiere que después de la depleción de los depósitos movilizables de proteínas, escasa proteína adicional puede ser degradada para generar gluconeogénesis, sin alterar las funciones vitales. La depleción prolongada de proteínas para la gluconeogénesis compromete los mecanismos de defensa y genera infección, mala cicatrización y alteración de la función de órganos vitales. Los pacientes con depleción proteica están en riesgo de hipoglucemia durante cualquier infección grave.

Metabolismo proteico Para suplir el déficit energético que ocurre durante la injuria grave, el organismo oxida las proteínas. Este hecho se evidencia por el aumento de la pérdida de nitrógeno urinario y por el descenso del cociente respiratorio a valores de 0,83 a 0,85. Múltiples trabajos experimentales y

clínicos han demostrado que el músculo esquelético es la mayor fuente de proteínas movilizables. En pacientes con traumatismo esquelético, Long y colaboradores han comprobado que la desintegración proteica se incrementa en un 73%, mientras que la contribución muscular a esta desintegración alcanza al 60-65%. Simultáneamente con la degradación proteica aumentada, existe también un aumento de la síntesis de proteínas, pero no de la misma magnitud que la degradación. El catabolismo proteico intracelular se lleva a cabo a través de tres vías diferentes. Primero, en el músculo esquelético existen proteínas lisosomales independientes de ATP y catepsinas B, L, H y D. Segundo, existen proteínas dependientes de Ca 2+ y m-calpainas. Por último, existe el sistema de ubiquitina dependiente de ATP. Este último sistema parece ser el más importante en la desintegración de las proteínas microfibrilares en el músculo esquelético y parece desempeñar un rol mayor en la lisis proteica en la enfermedad crítica. Los sistemas de catepsinas y calpainas parecen desempeñar un rol más importante en las fases crónicas luego del trauma o la sepsis. El empleo excesivo de las proteínas musculares para proveer energía y para la síntesis de proteínas vitales tiene como consecuencia una disminución de la masa muscular, pérdida de peso, aumento de la pérdida de nitrógeno y balance nitrogenado negativo, anergia y predisposición a la infección, alteración de la cicatrización de las heridas y finalmente falla pluriparenquimatosa y muerte. Se admite que en pacientes injuriados, pero no en normales, la insulina es capaz de revertir la pérdida masiva de nitrógeno desde el músculo sano mediante el aumento de la captación de aminoácidos de cadena ramificada a nivel celular y la disminución del eflujo de nitrógeno del músculo esquelético. Dependiendo de la gravedad de la injuria o de la sepsis, la proteína del organismo es catabolizada a razón de 75 a 150 g/día, con el resultado de una pérdida de más de 300 a 600 g de masa magra. Además de ser antieconómica en términos energéticos, la desintegración proteica también conduce a un déficit relativo de aminoácidos esenciales, en particular los de cadena ramificada, que son utilizados en forma selectiva, preferencial y ampliamente por el músculo como fuente energética y como sustrato para la gluconeogénesis, a través de su conversión a alanina. Se ha comprobado que en la sepsis la depleción de glutamina es más severa y de más larga duración que la que se produce en el hipercatabolismo de la injuria, al punto que en esta situación este aminoácido puede comportarse como esencial. En adición al músculo esquelético, en la sepsis precoz el pulmón se constituye en un órgano de liberación neta de glutamina. La respuesta del pulmón es corta en duración. El riñón también es un órgano de liberación de glutamina en la sepsis. Esto se asocia con una disminución en la excreción de amonio urinario. Estos cambios se producen en asociación con insuficiencia renal y sugieren que el trastorno renal en la homeostasis del balance ácido base es secundario a la alteración del metabolismo de la glutamina. La captación de glutamina por el intestino está disminuida, con un aumento subsecuente en 10 veces de la captación hepática, indicando que el hígado es el órgano principal para la utilización de glutamina durante la endotoxemia. En estos casos, el aminoácido es utilizado por el hígado para la gluconeogénesis, ureagénesis y síntesis de proteínas, nucleótidos y glutation, siendo este último un componente esencial del sistema de defensa de antioxidantes. Los linfocitos y los monocitos utilizan in vitro a la glutamina como el principal sustrato metabólico, por lo que se ha postulado que

la activación del sistema inmune luego de la injuria podría asociarse con un aumento del consumo de este aminoácido. La urea es el componente predominante de la pérdida nitrogenada, y se sintetiza primariamente en el hígado. Durante la gluconeogénesis acelerada, el grupo amino de la alanina contribuye de manera significativa a la síntesis de urea. El aumento en la utilización de aminoácidos como substratos gluconeogénicos es suficientemente grande como para explicar el 100% del aumento de la excreción urinaria de urea durante la sepsis. Una parte del exceso de nitrógeno se excreta como amonio y contribuye a la pérdida total de nitrógeno. La secuencia de acontecimientos que llevan a la pérdida incrementada de nitrógeno puede describirse del siguiente modo: a) Proteólisis acelerada dentro del músculo y otros tejidos somáticos. b) Aumento de la producción de alanina a partir de los aminoácidos ramificados en el músculo. c) Aumento de la liberación de alanina por el músculo. d) Acelerada captación de aminoácidos plasmáticos por el hígado. e) Acelerada gluconeogénesis hepática a partir de los aminoácidos, en particular alanina y glutamina. La entrada del amonio en el ciclo de la urea en el hígado conduce inicialmente a la formación de carbamilfosfato, que reacciona con la ornitina para producir citrulina. El ácido aspártico provee el segundo átomo de nitrógeno de la urea por reacción con la citrulina para formar succinato de arginina. La urea se produce por la escisión de la arginina en ornitina y urea. Se requieren aproximadamente 35 a 40 kcal para sintetizar un mol de urea. El uso de substratos aminoácidos para la gluconeogénesis consume más energía que el empleo de lactato. En una base equimolar, los aminoácidos proveen 20% menos de energía que las cantidades equiparables de glucosa. Por lo tanto, el empleo de proteínas orgánicas como fuente energética es un proceso relativamente ineficiente. Aunque existe una considerable pérdida de proteínas en relación con la infección sistémica, el balance nitrogenado también refleja el equilibrio entre los procesos anabólicos y catabólicos proteicos y la redistribución de nitrógeno dentro del organismo. Obviamente, el balance nitrogenado del músculo esquelético durante el estrés es negativo y la masa muscular se reduce. Sin embargo, todas las evidencias indican que hay una ganancia neta de nitrógeno por las proteínas del plasma, las cuales se sintetizan en el hígado a una velocidad acelerada durante la infección. En efecto, ciertos aminoácidos derivados de la proteolisis muscular se convierten en glucosa, mientras que otros se sintetizan en nuevas proteínas, lo cual se evidencia por el mayor eflujo de proteínas plasmáticas desde el hígado. Estas proteínas circulantes, denominadas reactantes de fase aguda, participan en la defensa del huésped contra la infección.

Se comprueba que las reservas proteicas del músculo, intestino y piel se liberan a fin de mantener la biosíntesis en áreas más críticas para la recuperación. La provisión de proteínas y energía exógenas puede ser útil para reforzar el pool de aminoácidos y mantener esta respuesta metabólica. Se admite que una respuesta exagerada de las hormonas de estrés ejercerían una influencia mayor sobre el metabolismo proteico en la injuria. La adrenalina no parece ser responsable de las alteraciones del metabolismo proteico. El cortisol sería la hormona contrarreguladora con el mayor potencial para inducir un aumento del catabolismo proteico. El efecto del cortisol sobre la degradación proteica podría ser el resultado de una incapacidad de la insulina para antagonizar su efecto. El glucagón, por su parte, debe ser considerado una hormona catabólica sólo en ausencia de insulina. Por último, se admite que los efectos de la insulina sobre la cinética de las proteínas in vivo son dependientes del perfil particular de aminoácidos plasmáticos. Las citoquinas, en particular el TNFα, la IL 1 y la IL 6, podrían ejercer un efecto directo u hormono-mediado sobre ciertos cambios proteicos que resultan de la injuria y de la inflamación. Se ha comprobado experimentalmente que los cambios en el metabolismo proteico que ocurren en la sepsis pueden ser inducidos por las citoquinas IL1 y el TNFα. En cultivos de tejidos, por su parte, solo la IL 6 es capaz de estimular la captación de aminoácidos por los hepatocitos. Las citoquinas, en particular la IL 6, estimulan el hígado para aumentar la síntesis y secreción de un amplio espectro de proteínas plasmáticas de fase aguda.

Metabolismo de los lípidos A las dos horas de un trauma se constata un aumento de los ácidos grasos libres y del glicerol en el plasma. A diferencia de la hiperglicemia, que se observa en forma concomitante y que no se acompaña de un aumento de la oxidación; la movilización de las grasas se acompaña de un aumento de la oxidación de las mismas, el cual se relaciona con la severidad de la injuria durante las primeras 24 horas. Los estudios experimentales demuestran un cociente respiratorio de 0.78 que indica que el combustible predominante utilizado en este período son las grasas. En otro grupo de pacientes estudiado dentro de las ocho horas del inicio de la injuria, los ácidos grasos libres y el glicerol aumentaron en el trauma moderado, y la cetonemia se relacionó con la concentración de ácidos grasos libres. En el trauma severo, en cambio, tanto los ácidos grasos libres como los cuerpos cetónicos disminuyeron, mientras que el glicerol no varió. Aunque no se realizaron estudios de recambio, se admite que en la fase inicial del trauma la grasa se moviliza, mientras que la producción de cuerpos cetónicos está disminuida. Teleológicamente, en este estadio, el organismo injuriado moviliza los depósitos de grasa para producir energía para la recuperación durante el período en el que no existe ingesta oral. Esta traslocación de sustratos desde la periferia a los órganos viscerales es mediada por el aumento de la lipólisis, estimulada por las catecolaminas, glucagón, corticoides y probablemente el sistema nervioso simpático. Parece ser que la insulina no inhibe efectivamente la lipolisis en este período, aunque tanto la insulina como la glucosa podrían inhibir parcialmente la producción de cuerpos cetónicos por el hígado.

Esta patente de movilización precoz de las grasas en el trauma moderado y leve se diferencia de la fase ebb hallada en el trauma severo y en el shock. Como ya se destacó, con niveles severos de trauma tanto los ácidos grasos como los cuerpos cetónicos en sangre disminuyen más que aumentan. Esto se debería a cambios en la perfusión del tejido adiposo. Los factores productores de este descenso serían los altos niveles de catecolaminas, así como la presencia de lactato, vasopresina, hormona de crecimiento, insulina y glucagón. Aunque las células periféricas pueden oxidar a los cuerpos cetónicos durante la infección, se ha comprobado que existe una inhibición de su producción acompañando a los cambios del metabolismo de los lípidos en el hígado. La síntesis de los cuerpos cetónicos se lleva a cabo dentro de la mitocondria. Su inhibición durante la infección puede producirse, en teoría, por uno o varios de los siguientes mecanismos: a) elevados niveles plasmáticos de insulina, b) deficiencia de carnitina en el hígado, la cual es requerida para permitir el transporte de ácidos grasos de cadena larga hacia la mitocondria en forma de ácido graso-acetilcarnitina, c) una falla en el sistema de transporte de electrones dentro de la mitocondria, d) una desorganización fisicoquímica de las funciones de la mitocondria, e) una falla en los mecanismos de β oxidación en la mitocondria, f) una inhibición de las enzimas cetogénicas y g) un efecto inhibidor sobre la cetogénesis de la síntesis de ácidos grasos fuera del hígado. Otros autores consideran que un precursor de la síntesis de los ácidos grasos, la malonil-CoA, podría inhibir la cetogénesis por la interferencia en la formación y el transporte hacia la mitocondria de las moléculas de ácidos grasos de cadena larga-acetilcarnitina. En definitiva, la mayor parte de los requerimientos metabólicos durante los estados hipercatabólicos es provista por las grasas. En una serie de estudios utilizando infusiones de glucosa y calorimetría indirecta, los pacientes con injuria por operación, trauma o sepsis presentaron un cociente respiratorio no proteico de 0,7-0,8. Por tanto, el 70 al 80% del gasto energético en reposo provenía de la oxidación de las grasas. El hallazgo de que en la mayoría de los estados hipermetabólicos las grasas continúan siendo oxidadas y utilizadas como la principal fuente calórica ha llevado a una mejoría en la terapéutica nutricional en tales casos. El desarrollo de soluciones grasas seguras, junto con los estudios que demuestran que esta grasa exógena es efectivamente utilizada, ha conducido a un aumento en el empleo de las mismas en los regímenes de nutrición parenteral y enteral.

Respuesta metabólica al aporte energético durante el estrés y la sepsis La demanda calórica total aumenta con el grado de estrés. Sin embargo, no es conveniente un aporte calórico masivo en condiciones de estrés grave. En general, el aporte de 1,2 por el gasto energético basal es suficiente con bajos niveles de estrés, y en condiciones críticas, el requerimiento por el gasto energético basal puede aumentar hasta 1,5-2. Los requerimientos de distintos sustratos, por su parte, varían con la intensidad del estrés. Los niveles crecientes de estrés reducen la necesidad fraccional de glucosa y aumentan las necesidades fraccionales de ácidos grasos y aminoácidos. Por lo tanto, con elevados niveles de estrés, los requerimientos de aminoácidos aumentan a 1,5 a 2,5 g/kg/día, mientras que la demanda de glucosa disminuye a 80-100 cal/g de nitrógeno administrado.

En ausencia de aporte energético exógeno, la movilización de los triglicéridos del tejido adiposo provee la mayor parte del sustrato necesario para satisfacer los requerimientos energéticos. Los depósitos de triglicéridos hepáticos así como los ácidos grasos libres son metabolizados por las vías de la beta oxidación y de la cetogénesis. Por otra parte, los tejidos periféricos, tales como el corazón y el músculo esquelético, que son capaces de oxidar directamente los ácidos grasos libres, utilizan estas vías. Cuando se administra una cantidad significativa de carbohidratos exógenos, la captación de los ácidos grasos libres disminuye en el tejido muscular y aumenta en el tejido adiposo, donde se acelera la reesterificación. La mayor parte de los requerimientos energéticos son satisfechos por la glucosa y la oxidación de las grasas se reduce significativamente. Además, la acetil-CoA derivada de la vía glicolítica se dirige hacia la lipogénesis. La síntesis de triglicéridos se incrementa por reesterificación de los ácidos grasos circulantes a nivel hepático y del tejido adiposo. Estos triglicéridos a su vez serán depositados o transportados como lipoproteínas de baja densidad o hidrolizados y reciclados a ácidos grasos. Durante la nutrición parenteral total con aminoácidos y glucosa hipertónica, el RQ es de aproximadamente 1,0, lo cual indica que la glucosa es el principal sustrato energético en estas condiciones. Los RQ mayores de 1,0 son indicativos de lipogénesis. Trabajos recientes han demostrado que, en contraste con el concepto tradicional de mantener un periodo de ayuno preoperatorio, la administración de carbohidratos en este periodo no sólo reduce la resistencia a la insulina en el postoperatorio sino que también beneficia el balance de nitrógeno y la evolución clínica. El entusiasmo inicial para la administración de dosis altas de glucosa en los regímenes de alimentación se ha atemperado por el hecho que cuando se infunden soluciones de glucosa a más de 6 mg/kg/min, se produce un aumento en el consumo de oxígeno y en la producción de CO2, particularmente en los pacientes catabólicos, produciendo un agravamiento de la insuficiencia respiratoria con compromiso de la función ventilatoria (Tabla 3). Las altas dosis de glucosa también producen acumulación de grasas en el hígado, ictericia colostática y un aumento en el tejido adiposo. Se presume, sin embargo, que la insulina puede evitar todos estos efectos de la glucosa. Adicionalmente se sostiene que la hiperglucemia puede aumentar el riesgo de infecciones. Investigaciones recientes han demostrado una asociación entre la hiperglucemia y el deterioro de la función inmune deprimiendo la actividad opsónica por glicosilación no enzimática de las inmunoglobulinas circulantes, disminución de la proliferación de linfocitos y depresión de la actividad bactericida de los leucocitos (ver más adelante).

Tabla 3. Sumario de respuestas metabólicas ante el aporte de glucosa por encima de los requerimientos V CO2 V O2 Oxidación de ácidos grasos libres Lipogénesis Exceso de catecolaminas Deposición de glucógeno

Desnutridos ↑ → ↓↓↓ ↑↑ → ↑

Injuriados o sépticos ↑↑ ↑ ↓ → ↑ ↑↑↑

Cuando a un paciente gravemente injuriado o séptico se le suministra un aporte elevado de carbohidratos, presenta una resistencia a su asimilación, a diferencia de lo que ocurre en el paciente con depleción. En el injuriado, las grasas endógenas continúan siendo la fuente principal de energía. De todos los estudios surge que la injuria y el estrés causan resistencia insulínica no sólo a nivel del metabolismo de carbohidratos, sino también en el de proteínas y lípidos, y que esto puede ser parcialmente contrarrestado mediante la administración de dosis farmacológicas de insulina. Wolfe y colaboradores demostraron que, por muchas semanas luego de la injuria térmica, existe un deterioro en la captación de aminoácidos por las células musculares, resultando en una reducción de la síntesis proteica. Este fenómeno puede ser controlado mediante la administración de dosis altas de insulina acompañadas por un aporte suficiente de aminoácidos para mantener un nivel normal de los mismos en el plasma. Se admite que la administración terapéutica de insulina puede inhibir la respuesta metabólica a la injuria, permitiendo que los sustratos administrados, incluyendo las proteínas o aminoácidos, sean utilizados en forma anabólica, permitiendo una más rápida recuperación. Recientemente se ha propuesto el empleo de hormona de crecimiento, puesto que el balance negativo de nitrógeno en los pacientes críticos podría ser parcialmente atribuible a una resistencia a la misma y a la disminuida producción y acción del factor de crecimiento I símilinsulina (IGF-I). Algunos estudios han demostrado que la administración de altas dosis de hormona de crecimiento en sujetos normales y en pacientes críticos mejoran el balance de nitrógeno. Sin embargo, en dos estudios prospectivos en pacientes críticos, el tratamiento con altas dosis de hormona de crecimiento se asoció con peor pronóstico y aumento de la mortalidad, por lo que los mismos fueron abandonados.

El control de la glucemia en el paciente crítico En la actualidad, es bien conocido que cualquier tipo de enfermedad aguda o injuria resulta en resistencia insulínica, intolerancia a la glucosa e hiperglucemia, manifestaciones conocidas como “diabetes de la injuria”. Las citoquinas proinflamatorias afectan la homeostasis de la glucosa en forma indirecta, a través de la estimulación de la secreción de las hormonas contraregulatorias, y en forma directa, alterando las señales de los receptores de insulina.

A diferencia de los criterios rígidos que establecen el diagnóstico de diabetes, no existen guías claras para definir la hiperglucemia en el paciente crítico. Esto explica la amplia variación en la prevalencia informada de hiperglucemia en estos pacientes, que oscila entre el 3 y el 71%. Hasta recientemente, se consideró como adecuado tolerar niveles de glucosa en sangre de hasta 220 mg/dl en el paciente crítico en ayunas. Los motivos que llevaban a tratar a pacientes con niveles más elevados era la presencia de diuresis osmótica inducida por la hiperglucemia o los intercambios fluidos intra-extracelulares cuando la glucemia era muy elevada. Se aceptaba que la hiperglucemia moderada, de hasta 220 mg/dl, en el paciente crítico era beneficiosa para órganos tales como el cerebro y las células de la sangre, que utilizan sólo glucosa para su aporte energético. Recientemente, un estudio prospectivo, randomizado y controlado (“Estudio de Leuven”: Van den Berghe y col -2001-) fue el primero en enfrentar el dogma de la hiperglucemia del estrés como respuesta beneficiosa, y examinar el efecto de un control estricto de la glucemia (niveles entre 80 y 110 mg/dl) con el aporte exógeno de insulina sobre la mortalidad y la morbilidad en los pacientes críticos. En este trabajo, se comprobó que el control estricto de la glucosa en sangre reduce la mortalidad en terapia intensiva en los pacientes críticos en más del 40%. El efecto se hace evidente particularmente en la población de pacientes críticos con internación prolongada, en los cuales la mortalidad se reduce del 20,2% al 10,6%. A partir de este estudio, fueron múltiples los ensayos realizados tendientes a confirmar dichos resultados. Además de reducir la mortalidad, la terapéutica intensiva con insulina también previene complicaciones tales como las infecciones nosocomiales severas, la insuficiencia renal aguda, la disfunción hepática, la polineuropatía del paciente crítico, la debilidad muscular y la anemia, reduciendo además el tiempo de estadía en terapia intensiva. La mejoría sustancial en la evolución con esta medida simple se considera un progreso mayor en la era moderna de la terapia intensiva. Utilizando un análisis de multivariancia los autores sugieren que la mejoría del control metabólico, tal como se refleja por la normoglicemia, mas que la dosis de insulina infundida por si, es responsable de los efectos beneficiosos de la terapéutica insulínica intensiva; sin embargo, como la obtención de la normoglicemia y la administración de insulina están ligados, a partir de la evidencia disponible parece probable que ambos factores jueguen un rol similar en la mejoría de la evolución. Se admite que el control de la gluconeogénesis no es un factor mayor responsable de la normalización de los niveles de glucemia con la administración de insulina en el paciente crítico. En efecto, se ha confirmado que en el paciente crítico existe una severa resistencia insulínica a nivel del hígado, no superable por la administración exógena de la hormona. Se acepta que la insulina disminuye los niveles de glucosa predominantemente a través del aumento de la captación de glucosa por el músculo esquelético y por el tejido adiposo, que continúan siendo relativamente sensibles a los efectos de la insulina. Para justificar los efectos favorables del control de la glicemia en el corto periodo de estadía del paciente crítico en terapia intensiva, se debe admitir que existe una acelerada toxicidad de la hiperglucemia en estos pacientes. Al momento actual se han brindado dos explicaciones para justificar tal toxicidad acelerada.

a.- Sobrecarga celular de glucosa en el paciente crítico. El sistema nervioso central y periférico, los hepatocitos, las células endoteliales, epiteliales e inmune, son compartimentos celulares que captan la glucosa independientemente de la insulina. Tres trasportadores de glucosa, GLUT-1, GLUT-2 y GLUT-3, facilitan el trasporte de glucosa independiente de insulina en estos tejidos. En prácticamente todos los tejidos, el transportador GLUT-1 asegura la captación basal de glucosa debido a su bajo Km. En los hepatocitos, las células tubulares renales, las células beta del páncreas y de la mucosa gastrointestinal, el elevado Km del transportador GLUT-2 permite que la glucosa penetre a las células directamente en equilibrio con el nivel de glucosa extracelular. En las neuronas, el trasportador GLUT-3 es predominante. En condiciones normales, la hiperglucemia subregula al transportador GLUT-1, protegiendo a las células de la sobrecarga de glucosa. Las citoquinas, la angiotensina II, la endotelina 1, el TGF-β y la hipoxia producen una sobreregulación de la expresión y de la exposición en las membranas de los trasportadores GLUT-1 y GLUT-2 en diferentes tipos celulares. Esta respuesta de estrés puede sobrepasar a la protección normal de las células contra la hiperglicemia, permitiendo la sobrecarga de glucosa intracelular. Por ello, en los pacientes críticos, caracterizados por presentar altos niveles circulantes de estos mediadores, todos los órganos que captan glucosa en forma pasiva se encuentran en riesgo teórico de sobrecarga de glucosa. En contraste, los músculos esqueléticos y el miocardio, que normalmente captan la glucosa predominantemente por vía del transportador GLUT-4 dependiente de insulina, están relativamente protegidos contra los efectos tóxicos de la glucosa circulante. b.- Aumento de los efectos tóxicos asociados con la fosforilación oxidativa en el paciente crítico. Además de la sobrecarga de glucosa, las células se encuentran vulnerables a la toxicidad por la glucosa debido al aumento de la generación y o deficiente eliminación de los derivados tóxicos del oxígeno producidos por la glicólisis activada y la fosforilación oxidativa. La glucosa en el citoplasma es sometida a la glicólisis, y su metabolito piruvato es transformado en acetil-CoA, luego de lo cual, en presencia de oxígeno, participa de la cadena oxidativa generando ATP. Durante la generación de ATP por la cadena respiratoria mitocondrial, se produce en forma concomitante una pequeña cantidad de superóxido. Normalmente, 2 al 5% del oxígeno utilizado en la mitocondria es metabolizado a superóxido, el cual es luego detoxificado por la superóxido dismutasa. Cuando penetra mayor cantidad de glucosa a la célula y se forma más piruvato, también se genera mayor cantidad de superóxido. El superóxido interactúa con el NO para formar peroxinitrito, que se compleja con las proteínas. Durante la enfermedad crítica, se genera más peroxinitrito debido a que las citoquinas inducen la activación de la iNOS y ello genera mayor producción de superóxido. Es comprensible que cuando las células de los pacientes críticos son sobrecargadas con glucosa, se produce mayor cantidad de superóxido y de peroxinitrito. La nitración de los complejos proteicos mitocondriales teóricamente puede suprimir la actividad de la cadena de transferencia electrónica, deteriorar la detoxificación del superóxido, y derivar la glucosa hacia vías tóxicas, tales como la del poliol y la hesoxamina, aumentando además la apoptosis. La prevención de la disfunción mitocondrial inducida por la hiperglicemia en los sistemas celulares en los cuales la glucosa entra pasivamente, tales como el inmune y las células endoteliales, así como en el sistema nervioso central y periférico, puede explicar algunos de los efectos protectores de la terapéutica con insulina en el paciente crítico. El aumento de los niveles de glucosa en sangre se ha comprobado que se asocia con un aumento de las infecciones postoperatorias. La toxicidad directa de la glucosa también puede explicar, por contraparte, los efectos protectores de la

normalización de la glucemia en el sistema nervioso central y periférico. La protección del sistema nervioso periférico se evidencia por la prevención del desarrollo de polineuropatía, y la protección del sistema nervioso central por un descenso de la presión intracraniana, menor incidencia de convulsiones, diabetes insípida y mejor rehabilitación a largo plazo. La insulina ejerce otros efectos metabólicos además del control de la glucemia. Como en el paciente con diabetes mellitus, en el paciente crítico se observa un perfil lipídico anormal. Esta dislipidemia puede ser parcialmente corregida por la terapia insulínica intensiva, con reversión prácticamente completa de la hipertrigliceridemia y un sustancial aumento pero no la normalización de los niveles séricos de colesterol HDL y LDL. Análisis de regresión logística han demostrado que la mejoría de la dislipidemia con insulina en el Estudio de Leuven explica una parte significativa de los efectos beneficiosos sobre la mortalidad y la falla orgánica, superando estos efectos los del control de la glucemia. Estos datos proveen un fuerte argumento en favor de la titulación de la insulina en las dosis que sean requeridas para lograr sus efectos metabólicos. La enfermedad crítica también simula a la diabetes en la activación de la cascada inflamatoria, aunque la inflamación, como se refleja por los altos niveles circulantes de proteína Creactiva en los pacientes críticos, es varias veces más pronunciada que en los pacientes diabéticos. La terapia insulínica intensiva previene la excesiva inflamación en los pacientes críticos, como lo indica el descenso de la PCR. El mecanismo exacto que explica estos efectos antiinflamatorios no se ha dilucidado. La diabetes mellitus y la enfermedad crítica son estados hipercoagulables. En la enfermedad crítica ello puede contribuir al riesgo de fallo orgánico. Las causas en la diabetes incluyen la disfunción del endotelio vascular, el aumento de los niveles circulantes de varios factores de coagulación, la elevada activación de las plaquetas y la inhibición del sistema fibrinolítico. La terapéutica insulínica intensiva también podría modificar favorable estos cambios bioquímicos. Las similitudes entre la enfermedad crítica y la diabetes, el poderoso efecto preventivo de la terapia insulínica intensiva sobre la septicemia, la falla orgánica múltiple y la mortalidad, la influencia de la terapia insulínica intensiva en la activación endotelial, y el balance entre la coagulación y la fibrinolisis en el paciente crítico deberán ser investigadas en detalle. Es claro que varios mecanismos están involucrados e interrelacionados en los efectos beneficiosos de la terapia insulínica intensiva en el paciente crítico. Es evidente que los efectos directos en la prevención de la hiperglucemia así como los distintos efectos metabólicos y no metabólicos de la insulina que ocurren en forma concomitante con el control de la glicemia desempeñan un rol. Sin embargo, no se conoce en el momento actual la contribución relativa de estos diferentes mecanismos. Si bien las conclusiones de los estudios recientemente realizados son coincidentes en el sentido de la utilidad del mantenimiento de un control estricto de los niveles de glicemia, existen varios obstáculos para la implementación de esta metodología terapéutica en unidades que no cuentan con personal adecuadamente entrenado y médicos capaces de monitorear correctamente cada situación particular. Para cumplimentar los objetivos precedentes, es conveniente desarrollar y evaluar un protocolo de terapia insulínica intensiva. En nuestra Unidad hemos adoptado el protocolo de Kanji y col., tal como se indica en la Tabla 4.

Tabla 4.- Protocolo de terapéutica insulínica intensiva (Kanji y col.). Administrar una infusión de glucosa en cantidades aproximadas de 200 g/día Preparar una infusión de insulina de concentración conocida (1U/mL o 0,1 U/mL) Infusión inicial de insulina: realizar determinación de glucosa en sangre; cuando la glucosa supera los 110 mg/dl, iniciar la infusión de insulina según el siguiente esquema: Glucosa en sangre (mg/dl) Infusión de insulina (U/hora)

210 3

Ajuste de dosis: medir los niveles de glucosa en sangre cada 1-2 horas y ajustar la dosis de insulina como sigue: Glucosa en Ajuste de la infusión de insulina sangre (mg/dl) 0-45 Suspender la infusión de insulina. Administrar 25 ml de dextrosa 50% y reevaluar el nivel de glucosa en sangre en 30 min. Cuando el nivel de glucosa en sangre supere los 110 mg/dl reiniciar la infusión de insulina al 50% de la infusión previa 46-70 Suspender la infusión de insulina. Evaluar la glucosa en sangre en 30 minutos. Si es igual o menor que la lectura anterior a la suspensión de la insulina, infundir 25 ml de dextrosa al 50% y reevaluar en 30 minutos. Cuando el nivel de glucosa supere los 110 mg/dl, reiniciar la infusión de insulina al 50% de la infusión previa 71-80 Si se están infundiendo >5 U/hora, disminuir la infusión en 2 U/hora Si se están infundiendo ≤5 U/hora, disminuir la infusión en 0,5 U/hora 81-110 Continuar igual 111-145 Si el nivel de glucosa es menor que el examen anterior: no cambiar Si el nivel de glucosa es el mismo o mayor que el examen anterior: aumentar la infusión en 0,5 U/hora 146-180 Si el nivel de glucosa es menor que el examen anterior: no cambiar Si el nivel de glucosa es el mismo o mayor que el examen anterior: aumentar la infusión en 1 U/hora 181-250 Si el nivel de glucosa es menor que el examen anterior: no cambiar Si el nivel de glucosa es el mismo o mayor que el examen anterior: aumentar la infusión en 1,5 U/hora 251-400 Aumentar la infusión en 2 U/hora. Si el nivel de glucosa es mayor de 251 mg/dl por tres exámenes consecutivos, aumentar la infusión de insulina en un 50%. Evaluar el nivel de glucosa cada 30 minutos. >400 Evaluación por especialista

Si la infusión de glucosa es suspendida en forma temporaria, también se debe suspender la infusión de insulina, excepto en los diabéticos tipo 1 Si en cualquier momento la glucosa en sangre disminuye en >50%, disminuir la infusión de insulina en un 50% (Ej. de 8 U/h a 4 U/h) y reevaluar la glucosa en sangre en una hora Si el nivel de glucosa no disminuye a menos de 180 mg/dl en ocho horas luego de la iniciación del protocolo, indicar una dosis en bolo de insulina

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NUTRICION ENTERAL El presente artículo es una actualización al mes de setiembre del 2006 del Capítulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

CONCEPTO En la actualidad, la evidencia y la práctica médica han establecido la preferencia de la alimentación enteral sobre la parenteral en los pacientes críticos. La metodología habitual se basa en la administración a través de una sonda nasogástrica, aunque la popularización de la gastrostomía percutánea, el empleo de tubos gastroyeyunales a partir de gastrostomía, y la frecuencia de realización de yeyunostomías de alimentación en pacientes sometidos a cirugías complejas abdominales, han incrementado el empleo de la nutrición en el intestino delgado. En pacientes que no requieren laparotomías, la colocación bajo guía endoscópica o radiográfica de sondas de alimentación nasoyeyunales también ha contribuido a la generalización de esta técnica. Lo ideal, aunque en ocasiones impráctico o imposible, es proveer nutrición por la vía enteral a todos los pacientes. Border y colaboradores han comprobado que se obtienen beneficios mediante la nutrición enteral cuando alrededor de un tercio de los requerimientos nutricionales pueden ser provistos por esta vía. En estos casos, el resto de la nutrición se puede aportar por vía parenteral. En tal situación, la solución parenteral podrá ser más diluida y, en algunos casos, podrá ser administrada por una vena periférica. La combinación de la ruta parenteral y la ruta enteral permite aprovechar lo mejor de cada una de ellas. En la medida en que el paciente mejore, se intentará incrementar el soporte enteral, a fin de discontinuar cuanto antes la administración parenteral. Algunos pacientes, no obstante, no toleran la nutrición enteral y el soporte parenteral se convierte en esencial. La ASPEN considera como contraindicaciones absolutas de la nutrición enteral la presencia de peritonitis difusa, obstrucción intestinal, vómitos intratables, íleo paralítico o diarrea grave. En estos casos, si bien es recomendable el empleo lo antes posible de este tipo de nutrición, la investigación moderna ha demostrado que existe una secuencia de prioridades en cuanto a requerimientos nutricionales, y es aconsejable recurrir a una administración gradual y progresiva de los nutrientes, siguiendo las recomendaciones de la Tabla 1. Tabla 1. Prioridades temporales de la nutrición Inmediata (0-3 días) Agua, sodio, glucosa, potasio, vitamina E, minerales (Zn)

Intermedia (3-7 días) Energía (al menos 50% de los requerimientos); aminoácidos (IV) vs. proteínas o hidrolizados (GI)

Final (>7 días) Energía (100% de los requerimientos); relación glucosa/lípidos 70:30

METABOLISMO INTESTINAL Y NUTRICION ENTERAL Dentro de las muchas razones para administrar nutrición enteral en los pacientes críticos se han investigado en detalle los efectos sobre la inmunidad intestinal, los efectos tróficos locales y la actividad nutriente intrínseca sobre el intestino. Se ha comprobado que el tejido linfático asociado con el intestino es preservado de la atrofia por la nutrición enteral, en comparación con cuando se utiliza tratamiento parenteral. Recientemente se ha descrito una asociación entre el tejido linfático intestinal y la inmunología del tracto respiratorio superior, que puede ser afectada por la nutrición enteral. La nutrición enteral mejora la recuperación de la tensión de oxígeno en el intestino, en comparación con la nutrición parenteral, cuando se utiliza en el postoperatorio. Una serie de metaanálisis han mostrado que la nutrición enteral precoz tiene efectos favorables sobre la incidencia de complicaciones infecciosas y sobre el tiempo de estadía en el hospital, lo cual es más evidente en pacientes con trauma, quemaduras y trauma craneano. En una revisión comparando el cuidado estándar y la nutrición enteral con la nutrición parenteral, se ha demostrado que el riesgo de infecciones se reduce cuando se utiliza nutrición enteral. Cuando se analizan los estudios referidos a los efectos de la nutrición en los pacientes críticos, es importante distinguir los pacientes con sistema inmune normal de aquellos con sistema inmune estresado. En este sentido, se ha comprobado que el empleo de fórmulas inmunomoduladoras tiene efectos distintos dependiendo de la situación clínica en relación con el sistema inmunológico. Los resultados de estudios postoperatorios con inmunonutrición muestran efectos beneficiosos en términos de complicaciones infecciosas; lo cual no es coincidente con lo que ocurre en pacientes en terapia intensiva. Los estudios recientes han indicado una evolución clínica desfavorable cuando se utilizan dietas inmunomoduladoras en subgrupos de pacientes con neumonía y sepsis (Bertolini y col.).

LA EFICACIA DE LA NUTRICIÓN ENTERAL Heyland realizó, en 1998, una revisión crítica de la literatura existente destinada a establecer la relación entre el soporte nutricional y la morbimortalidad en los pacientes críticos. Las conclusiones de su trabajo se citan a continuación. 1. ¿La administración de soporte nutricional, comparada con la falta de soporte, se asocia con alguna diferencia en la evolución de los pacientes? Varios ensayos randomizados en pacientes postoperatorios sugieren que la nutrición enteral precoz se asocia con una mejoría en la cicatrización de las heridas, una mejor evolución nutricional y una mejoría en la permeabilidad gastrointestinal. En pacientes quirúrgicos adultos, la introducción precoz de alimentación enteral se asocia con una reducción de las complicaciones y posiblemente con una menor estadía hospitalaria (evidencia de nivel II). La nutrición enteral es recomendable en pacientes críticos quirúrgicos y también podría ser considerada en otras poblaciones de pacientes críticamente enfermos. 2. ¿Cuál es el efecto de la nutrición enteral en comparación con la nutrición parenteral con respecto a la evolución infectológica?

Estudios experimentales en animales (evidencia de nivel IV) demuestran que la nutrición enteral mantiene la integridad de la mucosa y la función inmunológica del tracto gastrointestinal y respiratorio y disminuye la traslocación bacteriana, modera la respuesta inflamatoria sistémica a una carga de toxinas, y mejora la sobrevida en la hemorragia y peritonitis experimentales. Estudios randomizados demuestran que la nutrición enteral se asocia con menores costos, mejor evolución nutricional, menor permeabilidad mucosa y mejor cicatrización de las heridas en pacientes alimentados por esta vía (evidencia de nivel III). En pacientes con trauma abdominal se debe utilizar, siempre que sea posible, la nutrición enteral. En pacientes con trauma craneano, tanto la nutrición enteral como parenteral constituyen métodos aceptables de soporte nutricional. En todos los otros enfermos críticos, la nutrición enteral es el método preferido de provisión de soporte nutricional. 3. ¿Cuál es el método preferido para aportar nutrición enteral? La evidencia sugiere que la administración distal al estómago aumenta la tolerancia a la nutrición (evidencia de nivel II), pero no reduce efectivamente el riesgo de aspiración y neumonía (evidencia de nivel II y III). La nutrición enteral no debe ser demorada a la espera de establecer un acceso en el yeyuno. La alimentación en el intestino delgado debe ser reservada para aquellos pacientes que no toleran la nutrición gástrica. No existe suficiente evidencia en los estudios realizados en terapia intensiva para sugerir una preferencia para el lugar de administración; tanto el estómago como el intestino son aceptables. 4. ¿Afecta la composición de la fórmula nutricional la incidencia de infecciones y la mortalidad en los pacientes críticos? A pesar de la evidencia de que los productos nutricionales destinados a modular la respuesta inmunológica modifican las vías intermedias que conducen a la injuria y a la muerte en los pacientes críticos (evidencia de nivel III y IV), los resultados de los ensayos clínicos no han mostrado ningún beneficio consistente en términos de reducción de la morbilidad infecciosa, estadía en el hospital y mortalidad (evidencia de nivel I y II). No existe evidencia suficiente para indicar el uso rutinario de dietas inmunomoduladoras en pacientes críticos. Este concepto podría modificarse en el futuro próximo.

SELECCIÓN DE PACIENTES Una adecuada evaluación clínica y nutricional permitirá establecer cuáles son los pacientes que requieren soporte nutricional. Una vez que se ha identificado la necesidad de terapéutica nutricional, se debe determinar la vía de administración. Como ya se adelantó, la vía enteral es la ideal, pero en algunos casos la misma no se puede utilizar, caso de los pacientes con vómitos incoercibles, diarrea severa originada en el intestino delgado (>1.500 ml/día), íleo severo de intestino delgado, obstrucción intestinal distal al sitio de acceso, enfermedad inflamatoria severa del intestino, peritonitis, fístula enterocutánea de alto débito o shock hipovolémico o séptico. En estos casos, se deberá recurrir a la nutrición parenteral.

En condiciones que requieran nutrición parenteral, si el tracto gastrointestinal funciona, por lo menos parcialmente, es aconsejable suministrar en forma concomitante toda la alimentación enteral que el paciente pueda tolerar. La administración, aun en pequeñas cantidades, de sustratos intraluminales, contribuye a mantener metabólicamente al intestino y facilita sus múltiples funciones. Las pequeñas cantidades de alimentación enteral minimizan las pérdidas de nitrógeno del intestino, atenuando la atrofia por desuso. En la Fig. 1 se indica una secuencia de toma de decisiones para establecer la mejor ruta de alimentación en un paciente determinado (American Society of Parenteral and Enteral Nutrition).

LOS ACCESOS ENTERALES En la Fig. 2 se ilustran los sitios potenciales de acceso al aparato digestivo. En la elección de un método de acceso, se debe considerar si el mismo se requerirá por corto tiempo (más de tres semanas) o por largo tiempo, y el riesgo de complicaciones potenciales asociado con el acceso elegido. Vías nasoentéricas En los pacientes críticos en terapia intensiva, los tubos nasogástricos son especialmente recomendables. Los mismos sirven a varios fines: descomprimir el estómago, permitir la administración de drogas, administrar nutrición, monitorizar el pH gástrico. La complicación más temible de los tubos nasogástricos es la aspiración. Esta es potencialmente posible debido a que el tubo suprime dos mecanismos de seguridad, que son los esfínteres esofágicos superior e inferior. Si bien se ha admitido que el diámetro del tubo es un factor importante condicionante de la aspiración, con un riesgo incrementado con los tubos de mayor diámetro, recientemente se ha comprobado que la posición del paciente también es importante. Torres y colaboradores comprobaron que la posición supina y el tiempo de permanencia en esta posición eran variables importantes en el número de episodios de aspiración traqueal en los pacientes con tubos nasogástricos que se encuentran en asistencia respiratoria mecánica.

Evaluación nutricional Terapia de mantenimiento

Terapia de repleción

El aparato digestivo puede ser utilizado con seguridad SI

NO

Absorción intestinal adecuada NO

Nutrición parenteral

SI

Dieta elemental

Requerimiento nutricional por más de dos semanas

Dieta completa

SI

Alimentación por más de seis semanas SI

NO

Nutrición parenteral total central

Nutrición parenteral periférica

NO

Alimentación por enterostomía

Retorno de la función gastrointestinal

Alimentación por tubo nasoentérico

SI Aporte adecuado de nutrientes SI Continuar igual

NO Continuar nutrición parenteral

NO Adicionar

Fig. 1. Algoritmo de decisión clínico para establecer la ruta de soporte nutricional. En la actualidad, existe una proliferación de tubos nasoduodenales y nasoyeyunales en el mercado. Si bien se asume que cuanto más distalmente se administre el alimento, menor será el riesgo de aspiración, este hecho no ha sido comprobado en los estudios comparativos. Existen muchos métodos para colocar un tubo que supere el píloro. El modo tradicional es a la cabecera del paciente, requiriéndose una adecuada movilidad gástrica para permitir que el tubo supere el esfínter pilórico. Se han utilizado la metoclopramida y la eritromicina para acelerar el pasaje, con éxito variado. Si no se logra pasar el tubo en forma espontánea, se puede recurrir a la asistencia endoscópica o fluoroscópica. Debido a la posibilidad de que el tubo se encuentre malposicionado en el árbol traqueobronquial, se recomienda la confirmación radiográfica de la posición del extremo antes de iniciar la alimentación.

RUTA NASOENTÉRICA

nasogástrica nasoduodenal ••••• nasoyeyunal

Faringostomía cervical

....

.

.

Gastrostomías Yeyunostomías

Fig. 2. Rutas de acceso para nutrición enteral.

La colocación de cualquier sonda por vía nasal en un paciente con alteración del estado mental puede ser particularmente dificultosa. Sin la presencia del reflejo tusígeno, el tubo puede pasar inadvertidamente al pulmón, aun con la presencia de un tubo endotraqueal con manguito insuflado. Si bien el pasaje de estos tubos al pulmón se produce sólo en el 0,3% de los pacientes, se han descrito complicaciones graves tales como neumotórax, alimentación intrapulmonar, empiema y/o abscesos en estas circunstancias. Enterostomías Los pacientes que requieren nutrición enteral por largo tiempo deben tener un acceso más permanente. En la actualidad, existen múltiples formas de realizar una enterostomía con tubo: 1) gastrostomía percutánea, con asistencia endoscópica o radiológica, 2) yeyunostomía percutánea, con asistencia endoscópica o radiológica, 3) gastroyeyunostomía endoscópica percutánea, 4) gastrostomía quirúrgica, y 5) yeyunostomía quirúrgica. Es recomendable que cada grupo de trabajo utilice la técnica con la que tenga mayor experiencia y con la que obtenga mejores resultados.

La gastrostomía es el método más común para el acceso prolongado debido a que elimina la irritación nasal, el estrés psicosocial de tener un tubo en la nariz, y los requerimientos de una bomba de infusión, debido a que la alimentación intragástrica puede ser administrada en forma de bolo. Los tubos gástricos, debido a su diámetro, también pueden ser utilizados para la descompresión gástrica, el monitoreo del pH, y la administración de medicamentos. La inserción puede ser realizada quirúrgicamente, por laparotomía o laparoscopía, o en forma percutanea con guía endoscópica o fluoroscópica. Las yeyunostomías pueden ser colocadas en el momento de la laparotomía en pacientes en los que se desea un acceso intestinal. También se puede colocar un tubo gástrico con extensión yeyunal o realizar una colocación por vía endoscópica percutanea directa. En la Tabla 2 se muestran las indicaciones y contraindicaciones de la colocación de sondas de enterostomía por vía percutánea con asistencia radiológica o endoscópica. Tabla 2.- Indicaciones y contraindicaciones para la colocación de sondas de enterostomía por vía transcutánea Indicaciones Descompresión Alimentación Ruta enteral por largo tiempo Administración de medicamentos

Contraindicaciones Ascitis Coagulopatía Imposibilidad de transiluminación Obstrucción intestinal Hepato o esplenomegalia marcada Obesidad mórbida Diálisis peritoneal Carcinomatosis peritoneal Hipertensión portal Gastrectomía previa

FORMAS DE ADMINISTRACIÓN DE LA NUTRICIÓN ENTERAL Existen tres métodos básicos de administración de la nutrición enteral: por bolos, por infusión intermitente y por infusión continua. La administración en bolos e intermitente habitualmente no es tolerada por los pacientes críticos. Estos métodos se usan primariamente para alimentación intragástrica, debiendo evitarse su empleo en pacientes con vaciamiento gástrico retardado con riesgo elevado de aspiración. La infusión continua es el método preferido en los pacientes graves. Se debe utilizar una bomba de infusión para controlar la velocidad de la misma. El volumen inicial de alimentación y la velocidad de incremento del mismo deben ser individualizados en función de los requerimientos nutricionales del paciente y de la función gastrointestinal. En general, la alimentación debe iniciarse lentamente. En el paciente cuyo aparato digestivo no haya sido utilizado por más de dos semanas, se debe iniciar el aporte con un volumen no mayor de 10 ml/hora. En los pacientes traumatizados con menos de 48 horas de ayuno, el volumen puede ser de 25 a 50 ml/hora. Es recomendable empezar la alimentación con soluciones isoosmolares. La velocidad de infusión se puede incrementar cada seis

a 12 horas en función de la tolerancia del paciente (ausencia de cólicos, distensión, diarrea). En general es preferible avanzar primero la velocidad de infusión y luego la concentración de la solución. En la mayoría de los casos, se pueden cumplimentar los objetivos de alimentación prefijados en no más de 48 horas. Sin embargo, si existe un cambio en las condiciones clínicas del paciente, el esquema de avance puede ser prolongado, e incluso se puede discontinuar temporariamente la nutrición enteral si el paciente presenta inestabilidad hemodinámica, distensión significativa, o si existe un gran contenido de residuo gástrico. Frecuentemente es utilizada la determinación del residuo gástrico para controlar la seguridad y la eficacia de la alimentación por sonda. La movilidad gástrica es afectada por enfermedades, obstrucción mecánica y medicaciones. No existe acuerdo en relación al volumen aceptable de residuo gástrico para monitorizar la nutrición por sonda. El nivel de volumen residual de riesgo en los pacientes críticos parece ser de 200 ml. con un tubo colocado en el antro o fundus o 100 ml. para los tubos colocados en la pared gástrica anterior por gastrostomía. Mc Clave y col. compararon el residuo gástrico en pacientes críticos, pacientes estables alimentados por gastrostomía, y voluntarios normales. Hallaron que existe un pico de volumen residual precozmente, con una subsecuente reducción de dicho volumen en el tiempo. Lin y Van Critter, utilizando un modelo de simulación, comprobaron que los volúmenes residuales luego de la alimentación alcanzan un plateau similar al hallado en el estómago posprandial. Probablemente sea prudente evaluar el residuo gástrico cada cuatro o cinco horas cuando se inicia la alimentación, hasta que se logre un plateau de menos de 50 ml. Los pacientes con residuo gástrico persistentemente elevado probablemente se beneficien con la colocación de una sonda superando el ligamento de Treitz. Si durante el período de instalación de la nutrición se desarrolla intolerancia, la velocidad de administración debe ser disminuida a la mitad del volumen. Luego de la resolución de los signos y síntomas de intolerancia, el esquema de avance se debe reinstituir. En ocasiones, es necesario modificar la fórmula de nutrición para mejorar la tolerancia gastrointestinal, por ejemplo, cambiando una fórmula completa por una fórmula elemental con bajo contenido de grasas y de fibras, en caso de aparecer diarrea. Recientemente, diversos autores han evaluado la adecuación de la nutrición enteral a las necesidades del paciente, comprobando que en muchos casos, estas no son adecuadamente satisfechas. Heyland y col., en un estudio prospectivo que incluyó 99 pacientes en UTI comprobaron que sólo la mitad alcanzaban una adecuada tolerancia y eficiencia del régimen nutricional (90% del gasto energético estimado por más de 48 horas). Adams y col., por su parte, en un estudio multicéntrico que involucró 193 pacientes durante 1.929 pacientes/días, comprobaron que el porcentaje de alimento prescrito que se administró alcanzó al 76%. Concluyen que el empleo de protocolos bien definidos mejora significativamente el aporte. Sin embargo, Binnekade y col., a pesar de disponer de un protocolo de nutrición enteral y de la consulta diaria de un equipo de nutrición, lograron que sólo el 50% de los pacientes alimentados por vía enteral alcanzaran un ingreso satisfactorio al final de cinco días de tratamiento.

LAS FÓRMULAS ENTERALES SELECCIÓN DE LA FÓRMULA Cuando se selecciona una fórmula enteral, se debe tener en cuenta que dicha selección es un determinante fundamental del éxito de la nutrición, tanto en términos del aporte de las necesidades metabólicas como del logro de una adecuada tolerancia gastrointestinal. Para la elección de una fórmula enteral, se deben tener en cuenta las siguientes consideraciones: 1. Las necesidades metabólicas en base a la condición clínica y o la enfermedad preexistente, incluyendo: calorías, volumen de líquidos, densidad calórica, requerimientos de proteínas/ nitrógeno, vitaminas, minerales y nutrientes condicionalmente esenciales. 2. Capacidad de digestión y absorción gastrointestinal. 3. Localización y diámetro de la sonda de alimentación. Necesidades metabólicas Kilocalorías. Las necesidades energéticas de la mayor parte de los pacientes hospitalizados pueden suplirse con 25 a 35 kcal/kg/día. Para evitar el estrés metabólico por administración excesiva de nutrientes, es conveniente establecer como objetivo terapéutico en los pacientes críticos un régimen eucalórico o ligeramente hipocalórico. La sobrealimentación se asocia con múltiples complicaciones metabólicas, incluyendo retención de CO2, aumento del volumen minuto cardíaco y respiratorio, intolerancia a la glucosa, infiltración grasa del hígado, desequilibrio hidroelectrolítico e intolerancia intestinal. Volumen de líquidos y densidad calórica. Los cálculos de las necesidades de agua se basan en varios factores que incluyen ingesta de calorías, área de superficie corporal, peso corporal y condición clínica. Cuando la ingesta de calorías es baja o la pérdida de agua se incrementa, el paciente puede necesitar un aporte extra de líquidos. Dado que los requerimientos de agua varían según el individuo y en distintos tiempos, cada paciente debe ser evaluado con frecuencia para realizar los ajustes necesarios. Una de las maneras más fáciles de medir el déficit o exceso de agua es obtener el peso corporal diariamente. Los cambios bruscos probablemente se asocien con un exceso o pérdida de agua. El contenido de agua de una fórmula enteral depende de su densidad calórica. Las fórmulas que tienen una densidad calórica más alta proveen una menor cantidad de agua (Tabla 3).

Tabla 3.- Contenido aproximado de agua en fórmulas enterales en relación a la densidad calórica. Densidad calórica de la fórmula en kcal/ml 1,0-1,2 1,5 2,0

Contenido de agua de la fórmula en ml H2O/1.000 ml 800-860 760-780 690-710

Contenido de agua (%) 80-86 76-78 69-71

Proteínas. Los pacientes con heridas abiertas, úlceras de decúbito, o hipermetabolismo producido por sepsis, quemaduras o trauma, normalmente se benefician con una ingesta con alto aporte proteico. La forma apropiada de proteína (intacta o parcialmente hidrolizada) dependerá de la función gastrointestinal y de si el paciente se encuentra o no en estado crítico. Los pacientes con enfermedades gastrointestinales o malabsorción pueden beneficiarse con una dieta con proteínas parcialmente hidrolizadas, conteniendo péptidos y aminoácidos. Vitaminas y elementos en traza. La cantidad de micronutrientes suministrados por la alimentación enteral depende del volumen total de la alimentación administrada. Aunque un paciente reciba las calorías y proteínas adecuadas en un determinado volumen de alimentación, es posible que no reciba el total de las recomendaciones diarias de ingesta para vitaminas y minerales (ver Cap. de Requerimientos nutricionales). Existen pacientes desnutridos con múltiples deficiencias de vitaminas y minerales, como el zinc, que cuando son alimentados por vía enteral pueden desarrollar síntomas clínicos debido a que incrementan los requerimientos de estos sustratos por la aumentada síntesis proteica. Nutrientes potencialmente esenciales. La glutamina, arginina, taurina y carnitina son considerados aminoácidos esenciales en condiciones específicas (NECE). En enfermedades graves o crónicas, las alteraciones metabólicas pueden asociarse con un requerimiento particularmente elevado de estos productos. La glutamina es considerada como un aminoácido esencial en situaciones específicas, siendo un factor importante para las células de división rápida como enterocitos, colonocitos y linfocitos. Su deficiencia se asocia con disrupción de la barrera intestinal, disfunción inmunológica, esteatosis hepática y aumento de la permeabilidad vascular. El nivel sugerido para el suplemento de glutamina luego de un trauma quirúrgico mayor no complicado es de 12 a 14 g/día; y en sepsis, trasplante de médula o inmunosupresión severa, de 20 a 30 gr/día. La taurina y la carnitina también constituyen aminoácidos esenciales en situaciones especiales. No se han determinado los requerimientos de estas sustancias en situaciones de estrés metabólico.

Capacidad digestiva y de absorción intestinal Los pacientes pueden presentar alteraciones de la capacidad de digestión y/o absorción gastrointestinal debido al trauma, enfermedad severa, trastorno del intestino delgado o hipoalbuminemia. Se ha comprobado que los pacientes con disfunción gastrointestinal presentan una mejor absorción y balance de nitrógeno, y tolerancia a la alimentación enteral cuando reciben fórmulas con una fuente de proteína parcialmente hidrolizada. En pacientes con hipoalbuminemia, se ha descripto la presencia de edema intestinal y dificultad en la absorción proteica, lo cual se resuelve con la administración de péptidos de cadena corta y media. Localización y diámetro de la sonda A menos que haya contraindicaciones específicas, las fórmulas con nutrientes intactos pueden utilizarse para alimentación gástrica, duodenal o yeyunal. Es posible que la alimentación en el duodeno o yeyuno tenga que ser administrada utilizando una bomba volumétrica, debido a que en esta situación no se puede regular la velocidad de pasaje por el vaciamiento gástrico. Cuando se utilizan sondas de pequeño diámetro, es necesario emplear soluciones menos viscosas para evitar la obstrucción frecuente de las mismas. CARACTERÍSTICAS DE LOS MACRONUTRIENTES Las fórmulas enterales pueden estar compuestas en su totalidad por macronutrientes intactos (fórmulas poliméricas) o pueden incluir varias combinaciones de macronutrientes hidrolizados de manera parcial (fórmulas oligoméricas). Las fórmulas oligoméricas son consideradas como fórmulas químicamente definidas o elementales. Se prefieren las fórmulas con nutrientes intactos porque mantienen la fisiología digestiva normal y son apropiadas para satisfacer las necesidades de la mayoría de los pacientes. Carbohidratos Los carbohidratos se digieren y absorben con facilidad como una fuente de energía. Las concentraciones habituales de carbohidratos en las fórmulas enterales varían de 36 a 66% del total de calorías. Los carbohidratos están presentes en las fórmulas enterales como almidones, polímeros de glucosa, disacáridos y monosacáridos. A medida que una fuente de carbohidrato se hidroliza, aumenta la osmolalidad. En la Tabla 4 se describen los tipos de componentes de los carbohidratos utilizados en la mayoría de las fórmulas enterales. Los carbohidratos más utilizados son los polímeros de glucosa, sacarosa, lactosa y fructuosa. Proteínas y aminoácidos El aporte proteico se considera fundamental para mantener un adecuado estado nutricional. Se recomienda administrar entre 1,2 y 1,5 g/kg de proteínas por día, no superando los valores de 1,8 g/kg, excepto en pacientes con pérdidas extremas.

La proteína está presente en las fórmulas enterales como proteína intacta, como oligo o di y tripéptidos parcialmente hidrolizados, o como aminoácidos cristalinos completamente hidrolizados (Tabla 5). Las proteínas parcial o totalmente hidrolizadas aumentan la osmolalidad de la fórmula. Aunque la mayoría de los pacientes no tiene problemas con una fuente de proteína intacta, la proteína en forma de di o tripéptidos puede ser mejor tolerada por pacientes en estado crítico y o con disfunción gastrointestinal o hipoproteinemia severa. La valina, leucina e isoleucina son aminoácidos esenciales de cadena ramificada. A pesar de haber sido estudiadas en forma extensa, las fórmulas de alimentación que contienen niveles aumentados de aminoácidos de cadena ramificada no han demostrado de manera clara su eficacia clínica. Tabla 4. Componentes de carbohidratos de las fórmulas enterales (Ideno, 1993) Forma

Fuente Almidón alimenticio modificado Almidón de tapioca Sólidos de cereales hidrolizados Polímeros de glucosa (almidón de Maltodextrinas maíz parcialmente hidrolizado) Oligosacáridos de glucosa Polisacáridos de glucosa Sólidos de jarabe de maíz Jarabe de maíz Almidón

Disacáridos Sacarosa (glucosa:fructosa) Maltosa (glucosa:glucosa) Lactosa (glucosa:galactosa)

Monosacáridos Glucosa Galactosa Fructosa

Almidón Dextrinas Maltosa

Almidón

Características especiales Requiere capacidad digestiva y de absorción normales Mínimo impacto en la osmolalidad de la fórmula Sufre una rápida hidrólisis intestinal Son absorbidos más completamente que la glucosa libre Se incrementa la osmolalidad y solubilidad de la fórmula Requiere menos digestión GI que el almidón La sacarosa y la maltosa sufren rápida hidrólisis intestinal La mayoría de las fórmulas en el comercio son libres de lactosa Requiere menos digestión intestinal que los polímeros de la glucosa o del almidón La galactosa y la mayor parte de la glucosa requieren transporte activo de las células de la mucosa para su absorción Alguna glucosa puede ser absorbida de manera pasiva a través de un gradiente de concentración La fructosa se absorbe pasivamente Los monosacáridos aumentan en forma significativa la osmolalidad de la fórmula

Grasas Las grasas son la principal fuente de energía que proporciona ácidos grasos y transporta vitaminas liposolubles. Siendo las dos fuentes principales de energía las grasas y los carbohidratos, tienen por lo general distribuciones calóricas inversamente correlacionadas entre sí. Ello hace que se puedan diseñar fórmulas balanceadas para situaciones especiales. Así, en caso de requerirse una menor producción de CO2, se recurrirá a fórmulas con predominio de grasas, mientras que en las disfunciones gastrointestinales será conveniente utilizar fórmulas con mayor contenido de carbohidratos. El componente de grasa en las fórmulas enterales está normalmente compuesto por diferentes combinaciones de ácidos grasos poliinsaturados (AGPI), ácidos grasos monoinsaturados (AGMI), triglicéridos de cadena media (TCM), productos de lípidos estructurados y ácidos grasos ϖ-3 (Tabla 6).

Tabla 5. Componentes de proteína de las fórmulas enterales (Ideno, 1993) Forma Proteína intacta (proteína de mayor peso molecular)

Proteína parcialmente hidrolizada (oligopéptidos)

Fuente Aislados de caseína Aislado de proteína de soya Lactalbúmina Sólidos de clara de huevo Leche en polvo sin grasa Leche en polvo entera Suero de la leche Caseína Aislado de proteína de soya Lactalbúmina Proteína de suero de leche

Proteína parcialmente hidrolizada (di y tripéptidos)

Caseína Aislado de proteína de soya Lactalbúmina Proteína de suero de leche

Aminoácidos cristalinos

L-aminoácidos

Características especiales Requiere capacidad GI digestiva y absortiva normal Promueve una mayor estimulación del factor de crecimiento y liberación de hormonas que los aminoácidos Requiere una actividad normal de las enzimas pancreáticas Está asociada a fórmulas de osmolalidad más baja Indicada en casos de capacidad reducida de absorción del intestino delgado o insuficiencia pancreática exocrina Promueve una mayor estimulación del factor de crecimiento y liberación de hormonas que los aminoácidos Es absorbida por difusión pasiva por la mucosa intestinal La absorción puede ser mejor, comparada con aminoácidos libres o proteína intacta, en pacientes con compromiso de la función GI o hipoalbuminemia severa Está asociada con mejoría de la función hepática Puede atenuar la diarrea promoviendo la absorción intestinal de agua y sodio Estimula el balance del nitrógeno y el crecimiento más que los aminoácidos, pero menos que la proteína intacta con fibra Requieren transporte activo por la bomba de sodio de las células mucosas para la absorción Están indicados en casos de reducción de la capacidad de absorción intestinal, insuficiencia pancreática exócrina o trastornos específicos del transporte de aminoácidos No disponible para administración oral Incrementan significativamente la osmolalidad de la fórmula

Fibras Las fibras son un material de origen vegetal resistente a la digestión enzimática en el tracto gastrointestinal humano. Las fibras varían en cuanto a su cantidad de componentes, una cualidad a menudo denominada fibra dietaria total. La fibra dietaria total es la suma de celulosa, lignina y polisacáridos no celulósicos. Las fibras se clasifican también en base a sus propiedades funcionales. Pueden ser solubles o insolubles, según su solubilidad en el tracto digestivo, y fermentables o no fermentables. En la mayoría de los casos, las fibras solubles tienden a ser fermentables, mientras las insolubles tienden a no serlo.

Tabla 6.- Componentes de grasa de las fórmulas enterales (Ideno 1993) Forma Acidos grasos poliinsaturados (AGPI)

Fuente Aceite de maíz Aceito de cártamo Aceite de girasol Aceite de soya

Acidos grasos monoinsaturados (AGMI) Triglicéridos de cadena media (TCM)

Aceite de canola Aceite de cártamo de alta oleosidad Aceite de coco fraccionado

Características especiales Contiene al menos 14 carbonos, conteniendo los siguientes ácidos grasos esenciales: linoleico, araquidónico y linolénico. Requiere una actividad normal de las enzimas pancreáticas No contribuyen significativamente a la osmolalidad de la fórmula Pueden mejorar el control de la glicemia

Indicados para casos de reducida capacidad de absorción o insuficiencia pancreática exocrina Absorbidos directamente a través del sistema hepático portal No requieren cantidades significativas de lipasa o de sales biliares para su absorción No contienen ácidos grasos esenciales Indicados para malabsorción de grasa o drenaje intestinal de linfáticos Compuestos por triglicéridos de 6 a 12 carbonos Solubles en agua Productos de lípidos AGPI de aceites vegetales Pueden ser útiles para modular la respuesta inmunológica estructurados y TCM transesterificados Están asociados a una mejoría en el ahorro proteico en la misma molécula de glicerol Acidos grasos ϖ-3 Aceite de sardina Pueden ser útiles para modular la respuesta inmunológica Aceite de sábalo Aceites de otros pescados

CLASIFICACIÓN DE LAS FÓRMULAS DE ALIMENTACIÓN ENTERAL Las fórmulas enterales pueden clasificarse según su indicación en diferentes situaciones clínicas, habiéndose definido: • Fórmulas enterales estándar, indicadas para pacientes con función gastrointestinal normal. • Fórmulas enterales específicas para quienes presentan aumento en las necesidades de proteínas, se encuentran en estado crítico, o presentan necesidades nutricionales especiales en relación con una patología particular. Fórmulas enterales estándar. Las fórmulas enterales estándar se utilizan para pacientes con función gastrointestinal normal. Las mismas suministran nutrición completa y balanceada y

pueden ser utilizadas como única fuente de alimentación durante largos períodos. Las fórmulas enterales estándar contienen mezclas balanceadas de proteínas, carbohidratos (50% de las calorías totales) y grasas (30% del total de calorías), y pueden o no estar suplementadas con fibra. El componente proteico es normalmente una proteína intacta, como la caseína o los aislados de proteína de soya. Otras características de estas fórmulas son: contener el 100% de los requerimientos de vitaminas y minerales, proveer una relación caloría-nitrógeno de 135:1 para promover un balance positivo de nitrógeno, posibilidad de fortificar con nutrientes específicos que se encuentren en deficiencia en pacientes alimentados por sonda a largo plazo. Algunos pacientes pueden beneficiarse de una fórmula enteral estándar con una concentración de proteína más alta en relación con el total de calorías. Esto es recomendable en pacientes con heridas, con úlceras por decúbito, o necesidades mayores de proteína por presencia de procesos catabólicos. Fórmulas enterales específicas. Estas fórmulas normalmente suministran una parte del componente proteico como péptidos de cadena corta o media, dado que son absorbidos con más facilidad que la proteína intacta o los aminoácidos libres. Del mismo modo, una porción del componente de grasa es suministrada a menudo como triglicérido de cadena media, el cual no requiere lipasa pancreática ni sales biliares para su absorción. Las fórmulas fortificadas con minerales y nutrientes esenciales para condiciones específicas aportan beneficios adicionales. Se debe tener presente que la selección de la fórmula es importante para lograr los mejores beneficios nutricionales, así como la tolerancia a la alimentación. En un capítulo individual se analizan los aspectos nutricionales de patologías seleccionadas, de presencia frecuente en terapia intensiva, y las fórmulas recomendables para cada situación.

COMPLICACIONES Aunque la nutrición enteral se asocia con un número menor de complicaciones graves que la nutrición parenteral, de ningún modo está exenta de presentar complicaciones de variable gravedad. Para prevenir las complicaciones la alimentación enteral debe ser controlada de manera adecuada. La complicación más frecuente que se atribuye a la alimentación por sonda es la diarrea. Sin embargo, este problema habitualmente es producido por factores no relacionados con la nutrición en sí, sino por medicamentos o enterotoxinas bacterianas. Otras complicaciones gastrointestinales con frecuencia se corrigen seleccionando una fórmula más adecuada, basada en la condición clínica del paciente o ajustando la velocidad o el esquema nutricional. Las complicaciones relacionadas con la nutrición enteral se clasifican en gastrointestinales, infecciosas y metabólicas. Las complicaciones gastrointestinales e infecciosas se producen con mayor frecuencia que las metabólicas.

Complicaciones gastrointestinales Las manifestaciones gastrointestinales pueden incluir diarrea, cólicos, distensión abdominal, nauseas, vómitos y constipación. La mayoría de los síntomas abdominales en pacientes que reciben fórmulas enterales son atribuidos a efectos adversos de la administración, lo que conduce a una reducción o supresión del aporte enteral. La diarrea es la complicación gastrointestinal más frecuente de la nutrición enteral, afectando entre el 2 y el 68% de los pacientes alimentados por sonda. Las causas de la diarrea son múltiples (Tabla 7). Una causa frecuente de diarrea es el empleo de medicamentos, en particular antibióticos, compuestos que contienen magnesio y antiácidos, elixires conteniendo sorbitol y drogas hiperosmolales. Tabla 7. Etiología de la diarrea asociada a la nutrición enteral (Montejo González J. y col.) Factores relacionados con la dieta Hiperosmolaridad Presencia de lactosa Porcentaje calórico de las grasas superior al 20% Bajo contenido de vitamina A ( 500 ml/día) Síndrome de intestino corto Malabsorción severa Enfermedades inflamatorias activas del intestino

La nutrición parenteral se puede utilizar en combinación con la nutrición enteral, especialmente cuando la nutrición enteral se debe incrementar en forma lenta y la misma no alcanza a cubrir todos los requerimientos nutricionales. La nutrición parenteral en estas circunstancias es un suplemento de la nutrición enteral, a fin de proveer el balance de requerimientos nutricionales hasta que se pueda lograr una adecuada nutrición enteral completa. La nutrición parenteral no debe utilizarse cuando los pacientes pueden ingerir y absorber suficiente cantidad de nutrientes por vía oral o mediante alimentación enteral por sonda; cuando no se puede definir claramente un objetivo para la terapia o para prolongar la vida de un paciente con una enfermedad terminal.

TIPOS DE NUTRICIÓN PARENTERAL Según la vía utilizada, y en función de ello, la osmolalidad de las soluciones, pueden considerarse dos tipos de nutrición parenteral: la central y la periférica. La nutrición parenteral central, a través del cateterismo de vasos centrales, permite la infusión de soluciones hiperosmolares y, por lo tanto, en dosis tan elevadas como sean necesarias. La nutrición parenteral periférica, por su parte, se realiza a través de la venopuntura de vasos periféricos y sólo hace posible la infusión de soluciones isotónicas, lo cual limita la dosis total. La osmolalidad de una solución para nutrición parenteral periférica no debería exceder los 700 mOsm, con una concentración de glucosa menor del 15%. Los sitios de acceso periférico deben cambiarse con frecuencia para prevenir la infiltración de la solución y para reducir la frecuencia de la flebitis. La nutrición parenteral cíclica se administra durante 12 a 16 horas por día, normalmente durante la noche. Esto permite que el paciente se encuentre libre de dispositivos de infusión durante el día. Los pacientes pueden recibir infusión cíclica una vez que se hayan estabilizado luego de un programa de infusión de 24 horas. La nutrición parenteral total se basa en la administración de aminoácidos y dextrosa al 25 o 50%, utilizando emulsiones grasas únicamente para cubrir los requerimientos de ácidos grasos esenciales. La nutrición parenteral completa se basa en el empleo de emulsiones grasas como fuente calórica. De esta manera se aproxima más a la dieta normal y por ello se denomina completa. En general se cubre un 35 a 45% del requerimiento calórico total con grasas. La dieta de ahorro proteico, propuesta por Blackburn, utiliza exclusivamente aminoácidos isotónicos por vía periférica. Su empleo no se ha generalizado debido a que no se han demostrado cambios en el pronóstico, y su costo es elevado.

COMPOSICIÓN DE LA NUTRICIÓN PARENTERAL Fluidos. Los requerimientos de fluidos en los pacientes críticos son muy variables, por lo que el volumen de administración debe ser individualizado. La cantidad de líquido a administrar en la fórmula de nutrición parenteral depende del requerimiento hídrico total menos el ingreso a través de otras vías. En general se utiliza como solvente el agua estéril, a fin de ajustar el volumen de fluido necesario para satisfacer el ingreso previsto para cada 24 horas. Carbohidratos. La fuente de carbohidratos de la nutrición parenteral es la glucosa monohídrica (dextrosa), la cual proporciona 3,4 kcal/gramo. Habitualmente se utilizada una solución concentrada de dextrosa, al 50 o 70%. La dextrosa puede utilizarse como la única fuente de energía, o combinarla con diferentes cantidades de emulsiones de lípidos.

La nutrición con dextrosa exclusivamente como fuente energética se puede asociar con hiperglucemia, hipoglucemia, deshidratación hiperosmolar, hipofosfatemia y deficiencia de ácidos grasos esenciales. Para prevenir la hiperglucemia durante la nutrición parenteral la infusión de dextrosa no deberá exceder los 5 mg/kg/min., que se considera como la tasa máxima de metabolización en el humano. Aminoácidos. Las soluciones estándar de aminoácidos para nutrición parenteral están disponibles en concentraciones que van del 5 al 15%, compuestas normalmente por un 40-50% de aminoácidos esenciales y 50 a 60% de aminoácidos no esenciales. Los aminoácidos proporcionan 4 kcal/g. Estas calorías no están incluídas como parte de la energía total aportada, porque se considera que los aminoácidos serán incorporados a la proteína y no se utilizarán como fuente energética. Aunque la relación óptima entre Kilocalorías no proteínas y nitrógeno (KNP:N) varía dependiendo de cada caso particular, una relación de 150:1 satisface las necesidades de la mayoría de los pacientes estables. Los pacientes con sepsis o trauma se benefician de relaciones KNP:N algo más bajas. Se pueden utilizar soluciones de aminoácidos con fórmulas especiales para necesidades metabólicas específicas, las cuales simplifican las órdenes médicas y la preparación de soluciones base para nutrición parenteral. Para que una solución de aminoácidos sea aprovechada adecuadamente, se deben cumplir una serie de requisitos en cuanto a administración concurrente de calorías, tipos de aminoácidos y aporte de electrolitos (Tabla 2). Tabla 2. Requisitos para un adecuado aprovechamiento de las soluciones de aminoácidos Calorías concurrentes en forma de calorías no proteicas: 150-200 Kcal por gramo de nitrógeno Carbohidratos concurrentes: > 20g/g N Nitrógeno total adecuado Presencia de todos los aminoácidos esenciales Vestigios de aminoácidos no esenciales Proporción óptima de aminoácidos esenciales respecto del total: E/T = 1:1,1 - 1:1,3 Todos los aminoácidos deben ser en forma L Administración óptima de electrolitos concurrentes

Recientemente se ha reconocido la necesidad de un aporte exógeno de glutamina, tirosina y cisteína en los pacientes con trauma severo o infección. Los compuestos precedentes se adicionan a la fórmula parenteral como dipéptidos, ya que las formas individuales son inestables en agua y poco solubles. Se ha comprobado que la adición de estos aminoácidos mejora el balance de nitrógeno, promueve la síntesis de proteína muscular, evita la atrofia de la mucosa intestinal asociada con la nutrición parenteral, y mejora la respuesta inmunológica.

Lípidos. Las emulsiones de lípidos se usan para prevenir la deficiencia de ácidos grasos esenciales y como fuente de Kilocalorías no proteicas, en especial en pacientes con tolerancia anormal a la glucosa o disfunción pulmonar. Los lípidos pueden proporcionar hasta el 30% de las Kilocalorías no proteicas, con la glucosa suministrando el resto. Para un eficiente metabolismo de la grasa es necesario un mínimo del 30% de Kilocalorías proporcionadas por la dextrosa. La cantidad óptima de lípidos a infundir es de alrededor de 80 mg/kg/hora, y no debe superar 1 g/kg/día. La perfusión continua durante 18 a 20 horas es preferible para un mejor clearance y tolerancia. Las emulsiones de lípidos se encuentran en concentraciones del 10, 20 y 30% y proveen 1,1; 2 o 3 kcal/ml, respectivamente. Estas emulsiones proporcionan solamente ácidos grasos de cadena larga, o una combinación de ácidos grasos de cadena larga y ácidos grasos de cadena media, y son una fuente rica en los ácidos grasos esenciales linoleico y linolénico. Las emulsiones de grasas también contienen fosfátidos de huevo como emulsionante y glicerol para ajustar la osmolalidad. Las emulsiones de lípidos son más o menos isotónicas y su administración junto con la solución base de la nutrición parenteral reduce la osmolalidad total de la solución. Son especiales para la administración de nutrición parenteral periférica. Los regímenes de nutrición parenteral que incluyen emulsiones grasas están asociados con menor frecuencia de hiperglucemia, niveles menores de insulinemia y menor riesgo de daño hepático que los regímenes en los cuales se utiliza a la dextrosa como fuente única de calorías no proteicas. Recientemente se ha dirigido la atención hacia los ácidos grasos omega-3 debido a su rol como inhibidores de la respuesta inflamatoria y moduladores de la respuesta inmune. Un estudio de Wechtler y colaboradores demostró que la nutrición parenteral enriquecida con ω-3 reduce la síntesis de leucotrienos B4 proinflamatorios y TNFα en pacientes sometidos a cirugía intestinal mayor. Se puede presentar un metabolismo graso alterado en pacientes con insuficiencia hepática severa, insuficiencia renal, pancreatitis, sepsis y estados hipermetabólicos en general. En estos estados patológicos, si bien se pueden administrar lípidos, se debe realizar un adecuado control del clearance de los mismos, a través de la medición de la concentración de triglicéridos séricos en forma periódica. En presencia de una elevación de los mismos, el aporte de grasas se debe reducir al mínimo necesario para satisfacer los requerimientos de ácidos grasos esenciales. Albúmina. La manera más efectiva de recuperar la albuminemia en los pacientes con malnutrición crónica es la adición de albúmina a las soluciones de nutrición parenteral. No existe explicación al momento actual de por qué la adición de albúmina es más efectiva cuando se asocia a nutrición parenteral que cuando se utiliza sola. La hipótesis más probable es que la infusión de aminoácidos podría suprimir los efectos de las citoquinas como inhibidoras de la síntesis de albúmina. De tal forma, la albúmina se sintetiza a mayor velocidad al mismo tiempo que se adiciona en forma directa.

La siguiente es una fórmula simple para estimar el déficit total de albúmina corporal: Déficit total de albúmina corporal (ACT) (g/L) = ACT ideal - ACT determinada ACT ideal = 2,5 (albúmina ideal x volumen plasmático ideal) = 2,5 ( 4,0 x 0,5 x Peso corporal ideal en Kg) ACT determinada = 2,5 (albúmina actual x volumen plasmático actual) = 2,5 (albúmina actual x 0,5 x Peso corporal actual en Kg) El factor 2,5 se deriva de la relación entre albúmina circulante y albúmina intersticial. Se estima que la albúmina intersticial representa el 60% de la albúmina corporal total. El volumen plasmático se estima como el 5% del peso corporal, de allí la multiplicación por 0,5, considerando que en la fórmula la albúmina se expresa en g/L. Una vez estimado el déficit total de albúmina corporal, el objetivo es elevar la misma hasta obtener valores de proteínas totales en plasma mayores de 5,4 g/L, para lo cual se administra albúmina humana al 20%, adicionada a la solución de nutrición parenteral. La albúmina no se puede administrar en forma conjunta con las soluciones que contienen lípidos, por cuanto producen una cohalescencia de las partículas de grasas. En tal caso conviene administrarla por una vía independiente. Vitaminas. Las vitaminas desempeñan un rol clave en numerosos procesos metabólicos. Su inclusión en todas las formulaciones de nutrición parenteral es importante para el apropiado y eficiente empleo de los otros nutrientes. Los requerimientos de vitaminas parenterales son significativamente menores que los requerimientos en la dieta, debido a que la ruta parenteral permite una asimilación total e inmediata de la cantidad aportada. En general se recurre al empleo de preparados comerciales multivitamínicos, que contienen la mayor parte de los requerimientos propuestos. La vitamina K no está incluida en estos productos, por lo que si se considera necesario su empleo se la debe adjuntar, al igual que la vitamina B12. Electrolitos. Los electrolitos que se suministran en la nutrición parenteral incluyen calcio, magnesio, fósforo, acetato, cloruro, potasio y sodio. La forma y la cantidad de cada electrolito adicionado se basa en la situación metabólica, las pérdidas de líquidos no renales, la función renal, el balance de electrolitos y líquidos, el equilibrio ácido base y la necesidad de compensar deficiencias preexistentes. Las necesidades de electrolitos son dinámicas y la dosificación se debe ajustar frecuentemente durante la terapia de nutrición parenteral, en particular durante las primeras semanas. En nutrición parenteral prolongada, se deben utilizar elementos traza, como el zinc, cobre, cromo y manganeso, ya que su carencia puede producir manifestaciones clínicas específicas. El hierro no se agrega de manera rutinaria a las soluciones de nutrición parenteral y no es un componente de las preparaciones habituales. Los pacientes con deficiencia de hierro previa o que se mantienen con nutrición parenteral durante períodos prolongados deberán recibir una suplencia adecuada. Se pueden agregar hasta 100 mg de dextrano férrico cada 24 horas hasta alcanzar la dosis total de suplencia.

FÓRMULAS DE NUTRICIÓN PARENTERAL Nutrición parenteral total La solución base de la nutrición parenteral se prepara combinando dextrosa concentrada (50 a 70%) y aminoácidos (5-15%), agregando luego electrolitos, vitaminas, minerales y micronutrientes. La osmolalidad de la dextrosa y los aminoácidos hace que la solución sea aproximadamente seis veces más concentrada que la sangre (>1.900 mOsm/kg), lo cual determina que la misma sólo se pueda administrar a través de una vena central. En ocasiones se adicionan lípidos. Las emulsiones de lípidos se utilizan para prevenir la deficiencia de ácidos grasos esenciales y como fuente de Kilocalorías no proteicas, en particular en pacientes con tolerancia anormal a la glucosa o disfunción pulmonar. No existe una solución ideal de nutrición parenteral que cubra los requerimientos de todos los pacientes. Los distintos elementos constitutivos deben ser modificados cuando el paciente presenta alguna patología particular: insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, insuficiencia respiratoria, insuficiencia hepática, encefalopatía. En la actualidad se dispone de múltiples productos comerciales, ya sea como elementos base que se deben combinar en la farmacia del hospital para la confección de la fórmula deseada, o como productos prediseñados a nivel comercial, en los cuales se pueden realizar modificaciones puntuales en función de las características propias del paciente. En la Tabla 3 se indica la composición de algunas de las mezclas comerciales utilizadas en nuestro país.

Tabla 124/3.- Soluciones de nutrición parenteral (Farmacia Nutrir) Estándar (1) Glucosa Aminoáci -dos Lípidos Fósforo Sodio Potasio Cinc Magnesio Cobre Calcio Proteínas Cal. no proteicas Kcal/ lípidos Nitrógeno Cal.no proteicas/ gr N Volumen

Estándar (2)

Estándar (3)

Estándar + lípidos (1)

Estándar + lípidos (2)

Hipercatabólica

Estándar periférica

Insuficien Insuficien Injuriados -cia -cia renal y sépticos hepática

280 gr 40 gr

425 gr 60 gr

500 gr 80 gr

275 gr 60 gr

400 gr 80 gr

500 gr 110 gr

200 gr 40 gr

280 gr 320 gr 250 gr 40 gr * 27 gr** 68 gr

0 gr 54 mEq 92 mEq 60 mEq 3 mg 15,2 mEq 1,5 mg 8 mEq 40 gr 952

0 gr 54 mEq 92 mEq 60 mEq 3 mg 15,2 mEq 1,5 mg 8 mEq 60 gr 1.445

0 gr 54 mEq 92 mEq 60 mEq 3 mg 15,2 mEq 1,5 g 8 mEq 80 gr 1.700

50 gr 54 mEq 92 mEq 60 mEq 3 mg 15,2 mEq 1,5 mg 8 mEq 60 gr 1.435

50 gr 54 mEq 92 mEq 60 mEq 3 mg 15,2 mEq 1,5 mg 8 mEq 80 gr 1.860

50 gr 54 mEq 92 mEq 60 mEq 3 mg 15,2 mEq 1,5 mg 8 mEq 110 gr 2.200

28 gr 54 mEq 92 mEq 60 mEq 3 mg 15,2 mEq 1,5 mg 8 mEq 40 gr 960

0 gr 54 mEq 0 mEq

0 gr 0 mEq

50 gr 54 mEq

0 mEq

92 mEq

60 mEq 3 mg 15,2 mEq 0 mg 8 mEq 40 gr 952

0 mEq

60 mEq

0 mEq 0 mEq 0 mg 8 mEq 27 gr 1.088

3 mg 15,2 mEq 1,5 mg 8 mEq 68 gr 1.350

0%

0%

0%

31 %

27 %

23 %

29 %

0%

0%

37 %

6.4 gr 149/1

9.6 gr 150/1

12.8 gr 9.6 gr 133/1 149/1

6.4 gr 148/1

4.32 gr 10.9 gr 252/1 124/1

12.8 gr 17.6 gr 6.4 gr 145/1 125/1 150/1

2000 ml 2000 ml 2000 ml 2000 ml 2069 ml 2159 ml 2000 ml 2000 ml 725 ml *aminoácidos hepáticos; ** aminoácidos renales

2000 ml

Todos los compuestos tienen Vitaminas: A (3.300 U); C (100 mcg); D (200 U); E: (10 mcg); Tiamina (3,36 mcg); Riboflavina (3,6 mcg); Pirodoxina (4,86 mcg); Cianocobalamina (5 mcg): Acido fólico (400 mcg); Dexpantenol (15 mcg); Biotina (60 mcg); Niacinamida (40 mcg)

Nutrición parenteral periférica Como ya se adelantó, la administración de una solución para nutrición parenteral por vía periférica hace necesario que la misma tenga una osmolalidad inferior a 700 mOsm. Ello hace que en su constitución no se puedan utilizar soluciones de dextrosa con concentración superior al 15%. Sin embargo, la administración parenteral diaria de una cantidad tan baja como 500 calorías de dextrosa puede reducir significativamente el balance negativo de nitrógeno. De igual forma, las soluciones constituidas exclusivamente por aminoácidos en concentraciones del 3 al 3,5% también reducen el balance negativo de nitrógeno.

En las soluciones de nutrición periférica se adicionan normalmente lípidos para incrementar las calorías no proteicas y disminuir la osmolalidad de la solución final. Los lípidos deben ser limitados, de modo de brindar como máximo el 30% del aporte total de calorías no proteicas. En la Tabla 4 se indican ejemplos de fórmulas para nutrición parenteral periférica. Tabla 4. Fórmulas de nutrición parenteral periférica Dextrosa Aminoácidos Lípidos Volumen total Proteínas Kcal no proteicas Osmolaridad aproximada

Sin lípidos 500 ml de sol. al 10% 500 ml de sol. al 3,5% -1.000 ml 17,5 g/l 170 kcal/l 515 mOsm/l

Con lípidos 500 ml de sol. al 10% 500 ml de sol. al 3,5% 100 ml de sol. al 20% 1.100 ml 16,5 g/l 336 kcal/l 496 mOsm/l

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN La nutrición parenteral completa o total, por sus características de osmolaridad elevada, debe administrarse a través de un catéter cuyo extremo distal se encuentre en una vena central. Se utilizan diferentes catéteres venosos centrales y diferentes sitios de acceso para la administración de nutrición; cada uno con sus propias ventajas y desventajas. La selección del sitio de acceso y del tipo de catéter se basará en las necesidades de cada paciente y en la duración esperada de la terapia. Los catéteres venosos centrales pueden ser temporales o permanentes y pueden tener un acceso externo o interno. Pueden disponer de una a tres vías de infusión. Independientemente del catéter utilizado, la nutrición parenteral debe administrarse a través de una vía específica del catéter y se deben evitar las interrupciones en la continuidad del procedimiento. La cateterización de la vena subclavia utilizando la técnica de Seldinger es el método más común de inserción de los catéteres venosos para nutrición parenteral. Independientemente del método de inserción, toda colocación de un catéter venoso central se debe verificar radiográficamente, a fin de asegurar la correcta ubicación de la punta antes de la infusión de la nutrición parenteral. Los accesos venosos centrales de corto plazo se insertan mediante técnica percutánea en la vena subclavia o yugular interna. En algunos casos, se pueden utilizar también las venas del miembro superior, o la vena femoral. La colocación percutanea se realiza a la cabecera del paciente, utilizando anestesia local. Los catéteres utilizados pueden ser de una o más vías; son de inserción, cambio y remoción fáciles y permiten un control adecuado de las infecciones. Presentan como desventajas la posibilidad de la remoción accidental, mayor propensión a las infecciones, restringen la actividad del paciente y pueden ser utilizados durante un tiempo limitado. Los accesos permanentes requieren normalmente la colocación quirúrgica de un catéter subcutáneo mediante la tunelización o implantación de un reservorio de infusión. El acceso a largo

plazo también se puede obtener utilizando un catéter central insertado por vía percutánea. Los mismos presentan como ventajas la menor frecuencia de infecciones, el menor riesgo de remoción accidental o desplazamientos, son de duración indefinida y pueden ser cuidados por el mismo paciente. Tienen como inconveniente la mayor incidencia de trombosis venosa, y las dificultades de su inserción y retiro en caso de sospecha de infección.

MODO DE ADMINISTRACIÓN DE LA NUTRICION PARENTERAL En pacientes que no presentan intolerancia conocida a la glucosa, y no tienen factores predisponentes para generar esta intolerancia (ej.: sepsis, administración de corticoides, pancreatitis), se debe iniciar la nutrición parenteral a una velocidad de 40 a 50 ml/h, avanzando a intervalos de 40-50 ml/h cada seis horas, hasta lograr el volumen de infusión final deseado. En pacientes con intolerancia conocida o probable a la glucosa, la velocidad de infusión se debe avanzar más lentamente para permitir la evaluación de la glucemia, administrar insulina si está indicada y lograr la adaptación individual a la infusión. Al inicio de la infusión, el paciente debe ser observado en búsqueda de signos y síntomas de intolerancia a la glucosa, disbalance hídrico y electrolítico, y tolerancia a los lípidos si éstos son empleados. Cuando se debe discontinuar la nutrición parenteral, la velocidad se debe disminuir en 40 a 50 ml/h durante cuatro a seis horas, y luego puede ser suspendida. En los pacientes estables, se puede utilizar la nutrición parenteral cíclica, en la cual la infusión se realiza en un período de 10 a 16 horas, especialmente durante la noche, a fin de permitir el descanso diario del paciente de los dispositivos de infusión.

CONTROL DE LA NUTRICIÓN PARENTERAL A diferencia de la nutrición enteral, la nutrición parenteral no tiene la ventaja del efecto del primer paso a nivel del hígado, el cual contribuye al mantenimiento de la homeostasis metabólica. Ante tal circunstancia, se incrementa la posibilidad de exceso y toxicidad de los nutrientes. Por ello, el control de la nutrición parenteral debe ser más frecuente y amplio que el requerido para la nutrición enteral. En la Tabla 5, modificada de Campbell, se indica un plan de control para los pacientes sometidos a nutrición parenteral.

Tabla 5. Plan de control sugerido para pacientes en nutrición parenteral Parámetro Glucosa sanguínea Signos vitales Electrolitos en sangre Nitrógeno ureico sanguíneo, creatinina Calcio y fósforo en sangre Magnesio, enzimas hepáticas y bilirrubina Triglicéridos, colesterol y albúmina Nitrógeno ureico urinario de 24 horas Estimación de la ingesta de nutrientes Control de líquidos ingeridos y eliminados Peso corporal

Frecuencia Cada seis horas Cada seis horas Diariamente Diariamente Diariamente Cada dos días Una vez por semana Una vez por semana Diariamente Diariamente Diariamente

En una Reunión de Consenso (Chest 111:771-1997), se establecieron una serie de pautas de monitoraje para los pacientes sometidos a nutrición parenteral total, que incluyen: 1. Evitar la sobrealimentación • Adherir a las guías generales de nutrición parenteral, en cuanto a dosis de nutrientes, relación entre los mismos y velocidad de administración. • Aunque en general no es necesario si se siguen las guías precedentes, la evaluación del gas espirado puede ser útil para establecer el cociente respiratorio. Un cociente respiratorio mayor de 1 generalmente indica sobrealimentación. • Una reducción en el aporte calórico total conduce a la disminución en la producción de CO2, y ello puede ser útil en pacientes alimentados por vía parenteral con compromiso respiratorio. 1. Promover la retención nitrogenada y evitar el exceso de aporte de proteínas. • La evaluación periódica del balance de nitrógeno puede ser útil para ajustar la dosis de aminoácidos. La determinación cada cinco a siete días es adecuada para este propósito. • La excesiva azoemia prerrenal debida a la administración de proteínas es una indicación para disminuir el aporte. Niveles de 20-30%

Trauma tronco cerrado/penetrante SI

Comenzar nutrición gástrica cuando sea segura

300 ml

Iniciar nutrición Gástrica Yeyunal NO

Continuar nutrición gástrica

Colocar SNG y evaluar residuo

Colocar SNG y evaluar residuo 20?

SI

Trauma SNC

Requiere laparotomía? No

Obtener acceso por debajo ángulo Treitz

Múltiples debridamientos? NO

Estabilidad hemodinámica/sin vasopresores

Comenzar nutrición enteral

Fórmula estándar

Estimar necesidad energética y administrar 2 g/kg/día de proteínas Considerar calorimetría semanal

SI Fórmula inmunonutrición

ISS >20? NO

SI

Tolera? SI Avanzar

>300 ml

Iniciar nutrición Gástrica Yeyunal Tolera?

NO Tolera?

Fórmula estándar

SI

NO

Avanzar NO

Iniciar NPT

TCE grave (GCS ≤ 8)

NPT Lesión medular

30 kcal/kg 1,5-2 g/kg prot. 1,25-2 g/kg proteínas 30-35 kcal/kg

Cuadr 20-22 kcal/kg

Parap

22-24 kcal/kg

NPT: Nutrición parenteral total Cuadr: cuadriplejia, Parap: paraplejia

Fig. 1.- Algoritmo para el soporte nutrional de pacientes traumatizados.

SOPORTE NUTRICIONAL EN LA INSUFICIENCIA RENAL AGUDA La insuficiencia renal aguda (IRA) es una complicación frecuente en los pacientes críticos, y se asocia con una alta mortalidad. A pesar de los avances en la terapia dialítica y cuidado intensivo, no se ha podido mejorar el pronóstico de esta condición. De allí que, en el último tiempo, se haya centrado la atención en mecanismos alternativos que pudieran incidir en el curso natural de la enfermedad. Uno de estos mecanismos sería el proceso catabólico y la desnutrición secundaria que normalmente se asocian a la IRA.

Está bien establecido que la IRA produce alteraciones metabólicas significativas. Los cambios metabólicos más profundos que ocurren inmediatamente después del desarrollo de la IRA incluyen acidosis metabólica, azotemia, uremia, desequilibrios electrolíticos y alteración de la glucemia. Estos cambios probablemente resultan del aumento de la producción y la disminución del clearance de productos metabólicos de desecho, acción de las citoquinas, proteasas y hormonas catabólicas circulantes, alteración del transporte de oxígeno y nutrientes, y probablemente insuficiente aporte de nutrientes. Aunque no se ha publicado ningún estudio prospectivo que documente los beneficios en términos de sobrevida del soporte nutricional en pacientes con IRA, se admite que la alimentación puede ayudar a restaurar y mantener el balance metabólico de esos pacientes. En adición, como muchos pacientes con IRA tienen otras condiciones coexistentes que son catabólicas (trauma, sepsis, quemaduras) y la presencia de malnutrición contribuye en estos casos a disminuir la sobrevida, es una práctica clínica aceptada iniciar un régimen de soporte nutricional en forma precoz en estos casos, siempre que se pueda controlar adecuadamente el progreso del mismo y las posibles complicaciones asociadas con su empleo. El manejo nutricional de estos enfermos plantea el desafío de controlar el hipermetabolismo y catabolismo, manteniendo una restricción en el aporte de volumen y proteínas. Las alteraciones metabólicas que se presentan son consecuencia de la injuria de base, por un lado, y de la IRA, por otro. Gasto y requerimientos energéticos y proteicos Los requerimientos calóricos óptimos para pacientes con IRA continúan siendo controvertidos. Aunque la IRA generalmente se acompaña de un proceso catabólico, la IRA per se no parece aumentar en forma significativa el gasto energético. Un estudio reciente de Scheinkestel y col. en pacientes críticos que requirieron terapias continuas de depuración renal (CRRT), no demostró ninguna correlación entre el gasto energético medido y la severidad de la enfermedad, evaluada por el APACHE II. Un aporte calórico diario de 25-35 kcal/kg se considera adecuado. Sin embargo, es importante recordar que el requerimiento energético en estos pacientes puede estar afectado por condiciones coexistentes, como fiebre y sepsis, y por el tratamiento: administración de sedantes y drogas paralizantes. Como el riesgo de sobrenutrición puede superar los beneficios del soporte nutricional, se recomienda que el aporte energético total en pacientes críticos con IRA sea iniciado en forma conservadora y sea individualizado, evitando siempre la administración de un exceso de calorías. La proteolisis es evidente en pacientes con IRA, especialmente si están graves. El proceso es causado fundamentalmente por un aumento en las citoquinas proinflamatorias circulantes, hormonas y otras proteasas en la sangre. El aporte diario recomendado de proteínas en pacientes con IRA varía de 0,55 a 1,8 g/día, dependiendo de la presencia de factores de riesgo coexistentes, tales como severa malnutricion calórico proteica, la magnitud del estado catabólico, y si el paciente recibe hemodiálisis o diálisis peritoneal continua. Como el proceso de diálisis puede remover aminoácidos y proteínas intactas, los pacientes con regímenes dialíticos más intensos requieren un aporte mayor de proteínas. En pacientes en tratamiento con técnicas de depuración dialítica continuas puede ser necesario un aporte adecuado de proteínas y otros elementos nutricionales. Varios grupos de investigadores han evaluado recientemente las pérdidas de nitrógeno y el balance

proteico en pacientes adultos que reciben CRRT. Los resultados de Bellomo y col. han sido confirmados por otros estudios, comprobando que la provisión de un aporte diario de proteínas de 2,5 g/kg parece promover un balance nitrogenado positivo. Terapias de sustitución renal y su efecto catabólico Existen métodos de depuración continuos e intermitentes que pueden reemplazar las distintas funciones del riñón. En general, los métodos continuos se reservan para pacientes hemodinámicamente inestables. Se ha observado que la hemodiálisis convencional constituye un evento catabólico per se. Este catabolismo es consecuencia de una menor síntesis más que de degradación proteica. Un paciente sometido a hemodiálisis, que se mantiene en ayunas desde la noche previa, y que se dializa con una solución libre de glucosa, puede llegar a perder hasta 13 g de proteínas por diálisis, disminuyendo los niveles plasmáticos de aminoácidos y la glucemia. Si se mantiene a estos pacientes con infusiones de glucosa y aminoácidos durante la diálisis, se evita la disminución de los niveles plasmáticos de ambos nutrientes. El uso de los métodos continuos resulta en pérdidas proteicas significativamente menores respecto a la hemodiálisis convencional. Soporte nutricional Uno de los conceptos más aceptados es la necesidad de proveer calorías en cantidades suficientes para evitar un catabolismo excesivo. Los cálculos de requerimiento energético antes mencionados pueden servir de guía para el aporte calórico. Este aporte debe darse en forma de lípidos (30 a 40%) y de hidratos de carbono (20 a 50%). Los pacientes con IRA frecuentemente se encuentran hiperglicémicos debido a un aumento de la neoglucogénesis hepática y de la resistencia insulínica. Además, existe un defecto a nivel del catabolismo lipídico, que se traduce en eliminación prolongada de las infusiones de emulsiones lipídicas. El aporte de proteínas debe guiarse de acuerdo a las pérdidas proteicas y al balance nitrogenado. Los requerimientos proteicos durante la IRA dependen de la patología de base, del grado de catabolismo y de la necesidad de diálisis. Las pérdidas proteicas pueden estimarse a partir del cálculo de la producción de nitrógeno ureico: -

Si es menor de 5 g/día y el paciente no se encuentra con soporte dialítico ni presenta una desnutrición marcada, se recomienda aportar 0,6 g/kg/día de proteínas en forma de aminoácidos. Esto constituye una carga de nitrógeno relativamente escasa que podría permitir no llegar a terapia dialítica. Sin embargo, este régimen no debiera prolongarse más allá de dos semanas.

-

Si existe una producción de nitrógeno ureico moderada ( 5 a 10 g/día ), deben aportarse 0,8 a 1,2 g/kg/día de aminoácidos, tanto esenciales como no esenciales.

-

En aquellos pacientes con alta generación de nitrógeno ureico (> 10 g/día), se debe intentar aportar 1,2 a 1,5 g/kg/día como forma de controlar el proceso catabólico. Frecuentemente se trata de pacientes que cursan injurias severas. En estos pacientes, es altamente recomendable medir el balance nitrogenado, ya que el régimen de soporte nutricional debe estar relacionado con las necesidades en un intento de obtener un balance nitrogenado positivo.

Las fórmulas basadas sólo en aminoácidos esenciales tienen el riesgo de producir hiperamoniemia, ya que se requiere de los aminoácidos no esenciales para la detoxificación del amonio. De allí que no se recomienda usarlas por períodos prolongados. En general, debieran restringirse a aquellas situaciones en las cuales no sea posible acceder a diálisis. También se ha sugerido el uso preferente de aminoácidos de cadena ramificada en aquellos pacientes sépticos que cursan con IRA; sin embargo, ello no ha demostrado beneficios en los ensayos clínicos desarrollados al respecto. Por ahora, lo más prudente parece ser el uso de fórmulas en que se combinen aminoácidos esenciales con no esenciales. Respecto a los requerimientos de vitaminas y minerales, no existen estudios específicos en pacientes que cursan con IRA y las recomendaciones derivan de los estudios en insuficiencia renal crónica. Debe evitarse administrar vitamina A. La vitamina D debe evaluarse de acuerdo a los niveles plasmáticos y la calcemia. La vitamina K debe administrarse en forma rutinaria en aquellos pacientes que se encuentran recibiendo nutrición parenteral. El hierro también resulta necesario en cualquier paciente con falla renal, sin embargo su uso en pacientes sépticos debe evitarse. Los electrolitos deben ajustarse de acuerdo a los niveles plasmáticos en forma periódica. Es frecuente que se requiera restringir el aporte de potasio, fósforo y magnesio. Formulaciones enterales y parenterales Existen diversas formulaciones tanto enterales como parenterales diseñadas específicamente para pacientes con falla renal. Unas, caracterizadas por uso exclusivo de aminoácidos esenciales; otras, por restricción de proteínas, potasio, fósforo y algunas vitaminas. Todas estas formulaciones están calóricamente concentradas para evitar la sobrecarga de volumen. La relación de calorías no proteicas y nitrógeno varía según si el paciente se encuentra en tratamiento dialítico o no. En etapa pre-diálisis, pueden aplicarse relaciones de 400:1, mientras que en pacientes sometidos a diálisis sería más recomendable una relación cercana a 150:1. El criterio para elegir la vía de administración de los nutrientes utiliza los mismos conceptos que para cualquier paciente crítico. La vía enteral tiene múltiples ventajas, entre las cuales destaca una disminución de la respuesta catabólica.

SOPORTE NUTRICIONAL EN LA INJURIA CEREBRAL AGUDA (ICA) Se deben tener en cuenta diversas consideraciones teóricas para formular un buen plan de soporte metabólico-nutricional en pacientes con ICA aislada. Dentro de estas consideraciones, están las peculiares características del hipermetabolismo e hipercatabolismo, el rol negativo de la hiperglucemia y de las alteraciones del sistema inmune o de la función gastrointestinal, que se observan después de una injuria cerebral aguda grave. No se conoce el impacto de nutrientes específicos sobre la evolución del daño cerebral después de un traumatismo encefalocraneano o de una isquemia global o focal severa, siendo éste un tema de futuros estudios. Respuesta metabólica a la ICA Se ha demostrado que los niveles de hormonas catabólicas, incluyendo cortisol, epinefrina, norepinefrina y glucagon aumentan notablemente después de una injuria cerebral aguda. El aumento sería proporcional a la severidad de la injuria y en el caso de la norepinefrina, podría llegar hasta siete veces el valor normal. También se ha comprobado un aumento de los niveles de citoquinas tales como TNFα, IL-1 e Il-6 en el plasma y los ventrículos cerebrales. El centro del control metabólico es dañado por la injuria primaria, y la respuesta sistémica es más intensa y prolongada que en otro tipo de injurias. Todo ello ocasiona un hipercatabolismo intenso que resulta en neoglucogénesis, movilización de aminoácidos desde el músculo esquelético, aumento de la excreción de nitrógeno urinario y pérdida acelerada de peso. Estudios con calorimetría indirecta han mostrado claros aumentos del gasto energético basal (GEB) en pacientes con ICA, alcanzando niveles entre 128 y 170%. En general, dichos estudios se han efectuado en pacientes no sedados con barbitúricos, no relajados, ni en muerte cerebral. Se puede observar variaciones que a veces correponden a la actividad muscular y a diferentes terapias nutricionales y metabólicas. Un interesante estudio sobre los potenciales efectos de la terapia en el hipermetabolismo fue efectuado por Bruder. El estudio se llevó a cabo en dos fases. En la fase 1, que era hasta cuatro días posinjuria, los pacientes estuvieron sedados, en ventilación mecánica, recibieron nutrición parenteral (NPTC) y mostraron un gasto energético medido (GEM) de 104% sobre lo predicho. En la segunda fase, que se efectuó 18 días después de la injuria, los pacientes no estaban sedados, ventilaban espontáneamente por traqueotomía, recibían NPTC o nutrición enteral (NE) y mostraron un GEM de 130%. Bruder concluyó que la terapia médica puede atenuar la respuesta hipermetabólica en la ICA. Diversas terapias se han demostrado útiles para disminuir el hipermetabolismo en la ICA. Por ejemplo, el coma barbitúrico lo baja en un 30%, llevándolo incluso hasta un 14% por debajo del basal. El propranolol podría bajar el gasto energético en un 25% y los relajantes musculares hasta en un 42%. No se ha demostrado, sin embargo, que disminuir el hipermetabolismo con alguna intervención mejore el pronóstico de la ICA. Respecto al hipercatabolismo puede señalarse que no se ha demostrado relación entre gasto energético e hipercatabolismo. La destrucción preferencial del músculo libera aminoácidos que son

utilizados en la producción de energía, proteínas reparativas, citoquinas, hormonas y células. El hipercatabolismo puede producir desnutrición proteica que se asocia a pobre función inmunológica, menor síntesis proteica visceral, mayor morbilidad y mal pronóstico. La inmovilización y los esteroides aumentan el catabolismo y los barbitúricos lo disminuyen. Es interesante señalar que el aporte calórico hasta por dos veces el gasto energético basal no disminuye el catabolismo, y que éste sólo disminuye después de varias semanas de ICA severa. Se ha probado el efecto de la nutrición enteral hiperproteica sobre el catabolismo. Una dieta de hasta 2,2 gr proteínas/kg/día en pacientes sin esteroides, logró equilibrar el balance nitrogenado (BN) pero también aumentó la excreción de nitrógeno y el BUN. En pacientes bajo terapia esteroidea hubo un aumento del BN negativo. Por lo tanto, no parece adecuado aumentar más las proteínas e incluso algún grado de BN negativo puede ser adaptativo. También en esta área se ha probado el efecto de nutrientes específicos como los aminoácidos de cadena ramificada (BCAA) y la arginina, en el balance nitrogenado. Al utilizar, por ejemplo, fórmulas enterales o parenterales ricas en BCAA, se observó una menor excreción de nitrógeno y un mejor BN. Sin embargo, no se observó impacto en el pronóstico y el costo es elevado. Otro hallazgo importante en ICA es que rara vez se logra un BN equilibrado en las primeras dos semanas de evolución. Rol de la hiperglucemia Se han demostrado efectos deletéreos variables de la hiperglucemia en diversos modelos animales de ICA, dependiendo del tipo de isquemia (focal o global) y de la presencia de diabetes mellitus. Se ha sugerido una relación entre glucosa y acidosis local, pero esto no ha sido probado. También se ha sugerido, pero no probado, que la hiperglucemia puede empeorar el pronóstico neurológico después de la ICA, al inducir daño secundario. Young encontró una peor evolución en pacientes con ICA que presentaron un valor de glucemia de 24 hrs mayor de 200 mg/dL y en otro estudio se observó una evolución peor en aquellos que retrospectivamente tuvieron glucemias más altas al ingreso o postquirúrgicas. Para evitar un agravamiento de la hiperglucemia, se ha sugerido el ayuno en la etapa precoz de una ICA severa. Sin embargo, los pacientes pueden desarrollar una severa desnutrición calórico-proteica precozmente después de la injuria y ello puede llevar a morbilidad agregada, incluyendo mala cicatrización de las heridas e inmunosupresión. Alternativamente, Robertson estudió el efecto de dos soluciones ahorradoras de proteína: aminoácidos al 3% con o sin glucosa, aportados en forma ciega y randomizada a 21 pacientes con ICA severa. No hubo diferencias en los niveles de glucosa en el líquido cefalorraquídeo en ambos grupos y hubo un menor BN negativo con este soporte. Por otro lado, no se ha estudiado suficientemente la utilidad de substratos calóricos alternativos en el soporte nutricional enteral de pacientes con ICA. En general, una buena aproximación es tratar de minimizar el uso de nutrición parenteral total y utilizar más la NE. La NE no exacerba la hiperglucemia salvo en sobrealimentación. Se debe monitorear la glucemia y tratar los episodios mayores de 200 mg/dL con insulina. Se deben evitar los episodios de hipoglucemia.

Soporte nutricional en la ICA Ott estudió el vaciamiento gástrico por medio de centellografía en 12 pacientes con ICA moderada a severa. En la primera semana, observó que el 50% de los pacientes tenía un vaciamiento retardado, con mala tolerancia a la nutrición intragástrica. Los mecanismos de las alteraciones gastrointestinales no son claros. Podrían jugar un rol el aumento de la presión intracraneana (PIC), el efecto de las citoquinas y de diversos fármacos, incluyendo los opioides, la fenitoína y los relajantes musculares. Las dificultades en el vaciamiento gástrico han llevado a utilizar la nutrición enteral postpilórica en pacientes con ICA. Diversas técnicas combinando fluoroscopía, endoscopía y prokinéticos, logran un 92% de éxito en posicionar correctamente las sondas. En la práctica se recomienda iniciar la nutrición enteral en las primeras 48 horas de evolución. Se puede iniciar el soporte con una sonda enteral colocada en el estómago. Se puede comenzar con una fórmula enteral que contenga 54 g de proteína, 100 g de hidratos de carbono por litro y una caloría por ml. Se inicia una infusión a 20 ml/hr que se aumenta cada 12 horas hasta llegar a 80 ml/hr a las 48 horas. En caso de hiperglucemia, se puede disminuir la concentración a 0,5 cal/ml lo que aporta un 50% menos de hidratos de carbono. Durante la infusión se monitorea el residuo gástrico cada seis horas. La presencia de residuos persistentes de más de 200 ml por tres veces consecutivas aconsejan discontinuar la nutrición. En tal caso, se puede localizar activamente la sonda en posición pospilórica. Las metas del soporte nutricional son de 1,5 a 2 gr/kg/proteína, una relación de 80 calorías no proteicas por gramo de nitrógeno aportado y unas 25 kcal/kg totales. No se ha estudiado específicamente en la ICA el potencial impacto de fórmulas inmunomoduladoras con arginina, ácidos grasos ϖ-3, glutamina y RNA. En todo caso, su contribución en pacientes sin ICA tampoco ha sido fehacientemente establecida. Tampoco está claro el rol específico de distintos micronutrientes o de oligoelementos. Un estudio randomizado mostró una mejor evolución de la escala de coma de Glasgow, al aportar zinc. No es recomendable utilizar nutrición parenteral en la ICA aislada, excepto que fracasen reiteradamente los intentos de NE durante los primeros tres o cuatro días.

SOPORTE NUTRICIONAL EN LA INSUFICIENCIA HEPÁTICA La insuficiencia hepática puede presentarse como una falla hepática fulminante en un paciente previamente sano, o más frecuentemente, como la descompensación o progresión de un daño hepático crónico. La malnutricion es altamente prevalente en la cirrosis avanzada. Estudios utilizando métodos complejos para evaluar la composición corporal, tales como el análisis de activación de neutrones, sin embargo, sugieren que dicha malnutricion se desarrolla ya en las etapas iniciales de la enfermedad. El agua extracelular aumenta y el agua intracelular disminuye en los pacientes

cirroticos en comparación con los controles. La masa celular corporal y la grasa corporal total están significativamente reducidos, especialmente en pacientes con enfermedad moderada y severa, pero ya se reconocen perdidas significativas en pacientes de clase A de Child. En adición, se puede reconocer una patente de perdida tisular determinada en función de la severidad de la enfermedad, con la perdida simultanea de masa celular y de masa grasa en pacientes del grupo Child C. Mecanismos de malnutrición Los mecanismos productores de malnutrición en la cirrosis no son bien conocidos. Las causas potenciales incluyen la disminución de la ingesta de nutrientes debido a la anorexia o al empleo de dietas de escaso sabor, deterioro de la digestión o absorción debido a anormalidades en la secreción pancreática o biliar, y disturbios en la utilización de substratos y en el gasto energético. En humanos, el mantenimiento del peso corporal y de la composición orgánica requiere un balance entre el ingreso energético diario y el gasto. La energía es provista por la oxidación de nutrientes y se utiliza para cubrir el gasto energético basal, la termogénesis y la actividad física. Se ha evaluado el impacto de la etiología de la cirrosis sobre la prevalencia y severidad de la malnutrición asociada. El alcoholismo activo per se es una causa mayor de malnutrición y puede contribuir a su desarrollo en pacientes alcohólicos con cirrosis. Se ha comprobado que la cirrosis de etiología alcohólica se asocia con un estado nutricional peor que la relacionada con una etiología viral. Riggio y col. evaluaron el gasto energético total, la ingesta de nutrientes y el balance energético en 74 pacientes con cirrosis estable, clasificados como malnutridos o bien nutridos. Se observaron dos patentes de depleción en los pacientes malnutridos con cirrosis: una reducción significativa en la masa grasa y en la masa libre de grasa fue observada en hombres, mientras que las mujeres mostraron una reducción sólo de la masa grasa. En el grupo de pacientes malnutridos con cirrosis, el ingreso energético equilibra al gasto, sugiriendo que las anormalidades nutricionales no dependen de alteraciones del balance energético. Se debe tener en cuenta que el estudio se realizó en pacientes con condición clínica estable. Es posible que las complicaciones tales como infecciones o ascitis, que pueden aumentar el gasto energético, pueden afectar el balance energético y desempeñar un rol en el desarrollo de la malnutrición en pacientes con cirrosis. Evaluación nutricional No existe una pauta o examen único que pueda dar cuenta en forma confiable del estado nutricional de estos pacientes. Después de mucha investigación en este terreno, la tendencia actual es priorizar el juicio clínico. La albuminemia es útil al evaluar la situación inicial de los pacientes portadores de un daño hepático crónico; sin embargo, pierde valor en presencia de una descompensación aguda. En este escenario, queda sujeta a variables tan diversas que no es posible una evaluación específica del estado nutricional. La evaluación estándar, mediante la determinación del peso corporal, masas musculares y depósitos de grasa subcutánea, se ve limitada por la presencia de ascitis y edema. Los balances

nitrogenados negativos resultan subestimados por la disminución de la síntesis de urea y el aumento de la de amonio, propias de la insuficiencia hepática. Un estudio reciente de Alvarez da Silva y col. comparó tres métodos de evaluación nutricional, la dinamometría, la Evaluación global subjetiva (EGS) y el Indice de pronóstico nutricional (IPN) en 50 pacientes con cirrosis, la mayoría compensados. La dinamometría resultó ser un buen índice de predicción de deterioro clínico en pacientes con cirrosis debido a complicaciones tales como ascitis refractaria, encefalopatía, peritonitis bacteriana espontanea y síndrome hepatorenal. En efecto, estas complicaciones se desarrollaron en 65% de pacientes malnutridos en comparación con 12% en pacientes bien nutridos. Estos hallazgos destacan la importancia funcional de la masa muscular en los cirróticos, y soporta estudios previos en los cuales la circunferencia media del brazo constituyó un predictor independiente de mortalidad en pacientes con cirrosis avanzada. Soporte nutricional Los pacientes con daño hepático crónico pero bien compensados, pueden tolerar una ingesta normal de proteínas (0,8 a 1,5 g/kg/día), mantener balances nitrogenados positivos y no siempre presentan estados catabólicos. En cambio, la sobrecarga de agua y sodio constituye un problema habitual. Cuando se presentan descompensaciones agudas, los requerimientos de proteínas pueden elevarse a 1,5-2 g/kg/día, y los energéticos a 55 cal/kg/día. Es en estos casos en que la capacidad de satisfacer los requerimientos se limita por la aparición de encefalopatía y por la sobrecarga de volumen. Aporte de proteínas. Los requerimientos proteicos aumentan durante situaciones de estrés severo o falla hepática fulminante. Cuando la encefalopatía hepática interfiere con el aporte proteico, se recomienda primeramente descartar y/o corregir los posibles factores agravantes (sepsis, hemorragia digestiva, constipación, etc.). Si persiste la encefalopatía, se debe restringir el aporte proteico a 0,5 g/kg/día y administrar lactulosa para mejorar la tolerancia a la carga proteica. Sólo en casos de coma hepático establecido se justifica suspender totalmente el aporte de proteínas. Durante largo tiempo se estudió la posible utilidad de fórmulas parenterales con mayor porcentaje de aminoácidos ramificados y menos aminoácidos aromáticos, como una forma de controlar la aparición de encefalopatía. Se postulaba que los aminoácidos aromáticos, al atravesar la barrera hematoencefálica, desempeñarían un rol en la génesis de la encefalopatía, actuando como falsos neurotransmisores a nivel del sistema nervioso central. Sin embargo, tras múltiples resultados contradictorios, su uso rutinario ya no se recomienda. Aporte energético. Un aporte calórico adecuado logra prevenir la degradación excesiva del músculo como fuente de neoglucogénesis, y facilita un balance nitrogenado favorable. Este aporte calórico se puede proveer en forma de lípidos e hidratos de carbono, siendo ambas fuentes igualmente efectivas.

Los depósitos de glucógeno están disminuidos en pacientes con falla hepática fulminante. En estos casos, habitualmente se requieren infusiones de glucosa al 10 o 20% para prevenir la hipoglucemia. Debido a que el hígado sintetiza aproximadamente 150 gramos de glucosa cada 24 horas, los pacientes con enfermedad hepática deben recibir al menos seis gramos de glucosa por hora y posiblemente más si la gluconeogénesis hepática esta inhibida. Si se presenta intolerancia a la glucosa, pueden usarse polímeros de glucosa por vía enteral. Los lípidos endovenosos pueden metabolizarse sin problemas en la gran mayoría de los pacientes cirróticos. Las fórmulas enriquecidas con ácidos grasos de cadena mediana permiten una mejor corrección del déficit lipídico. En la actualidad se recomienda el empleo de una nutrición parenteral balanceada conteniendo alrededor de 50% de lípidos y 50% de carbohidratos como calorías no proteicas. Aporte de vitaminas y micronutrientes. Todos los pacientes cirróticos pueden presentar deficiencias de vitaminas liposolubles y del complejo B, en especial los pacientes alcohólicos y los portadores de colangitis esclerosante primaria. La deficiencia de vitamina B12 y de ácido fólico puede a su vez ocasionar un síndrome de malabsorción. El déficit de zinc es otro hallazgo frecuente cuyas manifestaciones pueden confundirse con la encefalopatía de origen hepático. En el año 1997, un consenso de ESPEN introdujo recomendaciones para la terapia nutricional en pacientes malnutridos con enfermedad hepática en estadío terminal que no pueden mantener un adecuado aporte nutricional por vía oral. La nutrición parenteral sólo debe ser utilizada cuando la nutrición enteral no es posible o impracticable. Cuando se administra nutrición parenteral, la energía debe ser provista en forma de calorías no proteínas como 50 a 65% de glucosa y 35 a 50% de lípidos. En adición, el consenso estableció recomendaciones para varias condiciones clínicas (Tabla 3). Tabla 3. Recomendaciones para el tratamiento nutricional de pacientes con hepatopatías (ESPEN) Condición clínica Cirrosis compensada Cirrosis compensada Malnutrición Encefalopatía I-II Encefalopatía III-IV

Energía no proteica (kcal/kg/día) Proteínas o aminoácidos (g/kg/día) 25-35 1,0-1,2 35-40 25-35 25-35

1,5 0,5-1,5 0,5

Una situación particular plantean los pacientes con hepatitis alcohólica severa. En los últimos años, Cabré y col. publicaron los resultados de un ensayo con pocos pacientes tratados con nutrición enteral total asociada a 40 mg. de prednisona diarios. La nutrición fue mantenida por cuatro semanas, mientras que los esteroides fueron disminuidos en el momento en que la bilirrubina y la protrombina mejoraron en un 50%. Los resultados obtenidos sugieren que esta es una buena terapéutica, evitando la morbilidad y mortalidad de esta enfermedad.

Vías de administración de nutrientes Un aspecto de importancia es la elección de la vía de administración de los nutrientes durante los períodos críticos. No existe acuerdo respecto de la mejor alternativa. La vía digestiva permitiría proteger la integridad de la mucosa intestinal, reducir la translocación bacteriana y aportar factores tróficos hepatoportales e intestinales. Hay evidencias de que por vía enteral se consiguen mayores aportes comparados con la vía parenteral. Sin embargo, la vía parenteral es preferida por aquellos que asignan al intestino un rol central en la etiopatogenia de la encefalopatía. Por el momento, parece claro que ante todo se debe priorizar un apoyo nutricional precoz y agresivo, cualquiera sea la vía de administración. La mayoría de los autores consideran la nutrición enteral como la más segura y efectiva para proveer un adecuado suplemento nutricional en pacientes con enfermedad hepática avanzada. Pueden ser provistos suplementos orales en adición a la dieta regular en pacientes que pueden comer o beber sin grandes dificultades. En aquellos que requieren un manejo más intensivo, conviene colocar una sonda nasogástrica o nasoyeyunal para administrar grandes infusiones de alimento suplementario. Varios ensayos randomizados establecen que la alimentación enteral es más efectiva que la dieta convencional sola, y si es bien tolerada, en algunos casos puede producir una mejoría de los indicadores generales de función hepática.

SOPORTE NUTRICIONAL EN LA INSUFICIENCIA RESPIRATORIA AGUDA Introducción Existe una relación clara entre la falla respiratoria aguda y la desnutrición, pudiendo ser la primera consecuencia de la segunda, o viceversa. También está establecida la relación entre la severidad del daño pulmonar crónico y la desnutrición asociada. Lo que no está claramente establecido es si la asistencia nutricional puede corregir los efectos deletéreos de la desnutrición sobre la función respiratoria. Por otro lado, si bien se reconocen múltiples beneficios a una adecuada nutrición, la sobrealimentación puede traer consecuencias negativas en pacientes que cursan con falla respiratoria aguda. Este factor obliga al clínico a realizar una cuidadosa evaluación de los requerimientos individuales y a monitorizar en forma periódica los efectos metabólicos de la nutrición aportada. En los pacientes portadores de daño pulmonar crónico o de limitación crónica al flujo aéreo se ha observado una alta prevalencia de desnutrición calórico-proteica, con distrofia muscular asociada, alteración en el metabolismo de los carbohidratos y mecanismos alterados de regulación de la ventilación. Estos efectos se ven acentuados durante los períodos de descompensación pudiendo incidir en el pronóstico final. Existe evidencia de que la distrofia muscular que se observa en estos pacientes no sólo se debe a una disminución de las masas musculares sino que habría una alteración funcional a nivel de

los músculos respiratorios. Asimismo, se ha observado que si los pacientes descompensados son mantenidos en ayuno, la función de su musculatura respiratoria sufre un rápido deterioro. A nivel de la capacidad respiratoria, la desnutrición durante la falla respiratoria aguda se asocia con una contracción muscular ineficiente, cambios estructurales en el parénquima pulmonar que comprometen la fisiología de la respiración, una disminución de la inmunidad a nivel local y una respuesta ventilatoria disminuida a la hipoxemia. Además, hay disminución en la producción de surfactante, lo cual puede comprometer aún más la función del pulmón. Soporte nutricional Los objetivos de la terapia nutricional son: 1) aportar las calorías necesarias, 2) evitar el desgaste de la masa muscular, 3) corregir el compromiso de la musculatura respiratoria, 4) evitar la producción excesiva de CO2, y 5) revertir las problemas nutricionales derivados de la insuficiencia respiratoria. El objetivo principal debe ser proveer la energía suficiente para satisfacer las demandas calóricas. Sin embargo, se debe tener la precaución de no sobrealimentar a estos pacientes, especialmente cuando se pretende el retiro de la ventilación mecánica. Un aporte excesivo de calorías puede determinar una producción de CO2 desproporcionada en relación con la capacidad de los pulmones para eliminarlo. Es por ello que algunos autores recomiendan el uso rutinario de la calorimetría indirecta para estimar los requerimientos energéticos. Esta permitiría, además, evaluar el cociente respiratorio (QR), que puede orientar respecto a la composición de hidratos de carbono y lípidos que debe tener la nutrición. Los hidratos de carbono tienen un QR de 1,0 comparado con 0,7 de los lípidos. Ello significa que el metabolismo de los hidratos de carbono genera más CO 2 que el de los lípidos, a igual generación de energía y consumo de oxígeno. Considerando esta situación, se recomienda que durante la falla respiratoria el aporte energético se provea en un 50-60% con lípidos, mientras que sólo un 50% como máximo deberá provenir de los hidratos de carbono. El aporte de proteínas debe guiarse por los mismos criterios que para cualquier paciente crítico, es decir, ajustarse de acuerdo a la actividad catabólica estimada y al balance nitrogenado. Respecto a la vía de administración, los pacientes con falla respiratoria deben alimentarse por vía enteral, siempre que ello sea posible. En estos pacientes se deben tomar precauciones especiales para evitar una posible aspiración. Se recomienda usar sondas enterales posicionadas en el duodeno. La nutrición parenteral ha sido señalada como causa precipitante de falla respiratoria y como un obstáculo al destete de la ventilación mecánica. Sin embargo, en ocasiones constituye la única vía posible de administración de los nutrientes. En esta circunstancia se debe tener en cuenta la alta prevalencia de hipofosfatemia. Esta puede afectar en forma crítica la contractilidad del diafragma y del miocardio, complicando el problema respiratorio. Se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos en forma frecuente y periódica, y suplementar fosfato en forma rutinaria.

Soporte nutricional en pacientes en asistencia respiratoria mecánica En el año 2003 se publicaron las recomendaciones del Canadian Critical Care Clinical Practice Guidelines Committee (Heyland y col.) relativas al soporte nutricional en los pacientes adultos críticos en asistencia respiratoria mecánica. Las intervenciones revisadas y las recomendaciones formuladas se describen a continuación. 1.- Se obtienen mejores resultados con nutrición enteral en comparación con nutrición parenteral en pacientes adultos críticamente enfermos? De acuerdo con un estudio de nivel 1 y 12 estudios de nivel 2, cuando se considere el soporte nutricional en pacientes críticos, es altamente recomendable utilizar nutrición enteral en relación con nutrición parenteral. 2.- Se obtienen mejores resultados con nutrición enteral precoz en comparación con nutrición tardía en pacientes adultos críticamente enfermos? De acuerdo con ocho estudios de nivel 2, se recomienda la nutrición enteral precoz (dentro de las 24-48 horas de la admisión a UTI) en pacientes críticamente enfermos. 3.- El obtener dosis preestablecidas de nutrición enteral resulta en mejor evolución en pacientes adultos críticamente enfermos? Solamente se han obtenido resultados mejores con técnicas de optimización de nutrición enteral en pacientes con traumatismo de cráneo. En otros pacientes críticos, existen insuficientes datos para establecer una recomendación. 4.- En comparación con nutrición enteral estándar, el empleo de dietas suplementadas con arginina y otros nutrientes resulta en mejor evolución en pacientes adultos críticamente enfermos? De acuerdo con dos estudios de nivel 1 y 12 estudios de nivel 2, no es recomendable el empleo de dietas suplementadas con arginina u otros nutrientes selectivos. 5.- El empleo de fórmulas enterales con aceite de pescado resulta en una mejor evolución clínica en pacientes adultos críticamente enfermos? De acuerdo con un estudio de nivel 1, los productos con aceites vegetales y antioxidantes pueden ser considerados en pacientes con Síndrome de dificultad respiratoria aguda. 6.- De acuerdo con el cuidado estándar, la nutrición enteral suplementada con glutamina resulta en mejor evolución clínica en pacientes adultos críticamente enfermos? De acuerdo con un estudio de nivel 1 y cuatro estudios de nivel 2, la glutamina enteral debe ser considerada en pacientes con quemaduras y traumatizados. Existen datos insuficientes para recomendar el empleo rutinario de glutamina en otros pacientes críticos.

7.- El empleo de fórmulas enterales en base a péptidos resulta en mejores resultados en comparación con una fórmula proteica completa en pacientes adultos críticamente enfermos? De acuerdo con cuatro estudios de nivel 2, al iniciar la nutrición enteral, es recomendable el empleo de fórmulas proteicas completas (poliméricas). 8.- El empleo de un protocolo nutricional resulta en mejores resultados en pacientes adultos críticamente enfermos? Existen datos insuficientes para recomendar el empleo de protocolos de nutrición en pacientes críticos. 9.- El empleo rutinario de agentes que promuevan la motilidad intestinal resulta en mejores resultados en pacientes adultos críticamente enfermos? De acuerdo con la revisión de la literatura, en pacientes críticos con intolerancia nutricional (alto residuo gástrico, emesis), debe ser considerado el empleo de metoclopramida como agente de motilidad. 10.- La nutrición enteral a nivel del intestino delgado resulta en mejores resultados que la alimentación a nivel gástrico en pacientes adultos críticamente enfermos? De acuerdo con 11 estudios de nivel 2, la nutrición a nivel del intestino delgado se puede asociar con menor incidencia de neumonía en los pacientes críticos. En unidades en las cuales el acceso intestinal es simple, se recomienda su uso. En unidades donde el acceso intestinal no es sencillo, sólo se recomienda su uso en pacientes seleccionados que repetidamente demuestran alto residuo gástrico y que no toleran una cantidad adecuada de nutrición por vía gástrica. 11.- Las modificaciones en la posición corporal resultan en mejor evolución en pacientes críticos que reciben nutrición enteral? De acuerdo con un estudio de nivel 2, se recomienda que los pacientes críticos que reciben nutrición enteral se encuentren con la cabecera de la cama elevada a 45 grados. Cuando esto no es posible, se debe intentar sobreelevar la cabecera de la cama tan pronto como sea posible. 12.- El empleo de nutrición parenteral en combinación con nutrición enteral resulta en mejor evolución clínica en pacientes adultos críticamente enfermos? De acuerdo con cinco estudios de nivel 2, no es recomendable iniciar en forma simultanea la nutrición enteral con la nutrición parenteral. Se recomienda no utilizar nutrición parenteral hasta que todas las estrategias destinadas a maximizar la nutrición enteral hayan sido intentadas. 13.- La presencia de lípidos en la nutrición parenteral influencia la evolución en pacientes adultos críticamente enfermos?

De acuerdo con dos estudios de nivel 2, en los pacientes críticos que no están malnutridos y toleran cierta nutrición enteral, o cuando la nutrición parenteral está indicada por corto tiempo, se debe considerar no emplear lípidos. No existen datos suficientes para establecer recomendaciones sobre el empleo de lípidos en pacientes malnutridos o que requieren nutrición parenteral por más de 10 días. 14.- El control estricto de la glucosa resulta en mejor evolución en pacientes adultos críticamente enfermos? De acuerdo con un estudio de nivel 2, en pacientes quirúrgicos que reciben soporte nutricional, se debe considerar el empleo de insulina para lograr un estricto control de la glucemia. Existen datos insuficientes para establecer una recomendación en relación a la terapéutica con insulina en otros pacientes críticos. El Sepsis Forum ha recomendado recientemente mantener niveles de glucemia por debajo de 160 mg/dl en los pacientes sépticos.

SOPORTE NUTRICIONAL EN LA INSUFICIENCIA CARDÍACA GRAVE Introducción Las enfermedades cardiovasculares constituyen una de las causas más importantes de morbilidad y mortalidad en los países occidentales, y generan un gran número de admisiones a las unidades de cuidados intensivos. Muchos factores epidemiológicos contribuyen a esta alta prevalencia, pero la mayoría de ellos no se encuentran bajo la influencia de los intensivistas. En general, la unidad de terapia intensiva sólo se ve involucrada en el tratamiento de los estados tardíos o hiperagudos de estas condiciones, siendo las causas más frecuentes de admisión el infarto agudo de miocardio, la cirugía cardiaca y las cardiomiopatías descompensadas. Aun cuando la admisión a UTI se deba a una causa no cardiaca, las enfermedades cardiovasculares están presentes en una gran proporción de estos pacientes. En efecto, una gran número de pacientes está por encima de los 65 años de edad, siendo muy frecuente la enfermedad cardiaca crónica en esta población. La relación entre enfermedad cardiovascular y nutrición es obvia cuando se considera que la ateroesclerosis está asociada con desordenes nutricionales, en general del tipo de sobrenutrición (diabetes, obesidad, dislipidemias). En contraste, la malnutrición se presenta hasta en el 50% de los pacientes con insuficiencia cardiaca severa. Esta segunda categoría está particularmente expuesta a complicaciones relacionadas con la malnutrición. La caquexia cardiaca ha sido reconocida como un predictor independiente de mayor mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca, mientras que la obesidad moderada parece ser protectora. Considerando la alta prevalencia de falla cardiaca en los pacientes en UTI, es importante analizar las consecuencias del soporte nutricional, y determinar los métodos específicos requeridos para una terapéutica adecuada. En los últimos años se ha centrado la atención de los pacientes con insuficiencia cardíaca grave, en la posibilidad de intervenir a través de la nutrición, en las vías metabólicas celulares del miocardio. Esto podría contribuir a mejorar las funciones electromecánicas, sobre todo en los estados de aporte limitado de oxígeno o de daño preexistente de la función celular.

Existen dos procesos que se deben considerar al relacionar nutrición y corazón. Primero, que existe un continuo balance entre el aporte y la demanda de energía que requiere el miocardio para mantener la integridad estructural y continuar la función contráctil. En segundo lugar, en respuesta al estrés y al estado nutricional, los cambios dinámicos en los depósitos de grasa y tejido magro, incluyendo los del miocardio, se producen lentamente. Es importante entender ambos procesos para el desarrollo de las estrategias nutricionales adecuadas en los pacientes críticos. Bioquímica del metabolismo cardíaco El miocardio genera energía metabolizando distintos substratos, incluyendo la glucosa, ácidos grasos, triglicéridos, lactato, piruvato, cetonas y aminoácidos. Se desconoce cuál sería el sustrato ideal. La preferencia en una situación particular depende de condiciones específicas como concentración plasmática del substratos, disponibilidad de otros substratos, actividad mecánica, tasa de fosforilación oxidativa y concentración plasmática de ciertas hormonas. Los ácidos grasos y la glucosa constituyen los principales combustibles del miocardio. En reposo, los ácidos grasos libres se usan de preferencia a la glucosa, alcanzando el 60-70% de todo el metabolismo oxidativo, y en condiciones aeróbicas todas las necesidades metabólicas se suplementan por la fosforilación oxidativa. En condiciones anaeróbicas, la mayor producción de energía es por glicólisis, y la utilización de hidratos de carbono puede aumentar varias veces. Las reservas de glicógeno cardíaco son pequeñas, pero pueden llegar a ser importantes en la génesis de energía en condiciones de anoxia. Los ácidos grasos libres (AGL) con su alta producción de energía por gramo son utilizados por el miocardio en condiciones de metabolismo basal. Esto no es inocuo, ya que está asociado a un alto consumo basal de oxígeno. En este sentido, se ha constatado una mayor tasa de arritmias en corazones isquémicos con un alto nivel plasmático de ácidos grasos libres. El rol del lactato como combustible miocárdico había sido subestimado hasta recientemente, en que se comprobó que miocitos en cultivo podían utilizar de forma preferencial el lactato o los AGL en vez de la glucosa. La extracción del lactato aumenta con el incremento plasmático del mismo hasta 4,5 mmol/L; a este nivel el 90% de las necesidades miocárdicas pueden ser cubiertas por el lactato. En reposo, los bajos niveles de lactato limitan su uso como combustible pero, durante la actividad, su contribución puede alcanzar al 60%. La caquexia cardiaca La caquexia cardiaca puede ser de dos tipos; el tipo clásico que se produce en algunos pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada (tipos New York Heart Association III o IV), y el tipo nosocomial, que se desarrolla en el periodo postoperatorio. El primer caso involucra la depleción de la masa corporal seca, incluyendo órganos vitales tales como el corazón, y que conduce a una declinación en la performance funcional y en la función inmune. La presencia de caquexia se asocia con una disminución de la sobrevida en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva.

La causa de la caquexia cardiaca es multifactorial. La fatiga de estos pacientes conduce a una disminución de la actividad física y por lo tanto de la masa corporal seca. La anorexia es un hallazgo común y puede estar relacionada con la medicación, edema intestinal que produce hipomotilidad gastrointestinal y nauseas, y el escaso sabor de la dieta, en particular por la restricción de sodio. El edema intestinal también puede producir un síndrome de malabsorción. La disnea puede producir un aumento del gasto energético basal. El aumento en el gasto energético también puede estar relacionado con una actividad compensatoria del sistema nervioso simpático. Una serie de investigaciones recientes se han focalizado en el rol de las citoquinas en la patogénesis de la caquexia cardiaca. En particular, se han observado niveles elevados de TNFα en pacientes con insuficiencia cardiaca, sobre todo si cursan con caquexia. Otra población en riesgo potencial de caquexia cardiaca son los pacientes sometidos a cirugía cardiaca. En un estudio, el 5% de los pacientes que son sometidos a bypass cardiopulmonar desarrollan complicaciones postoperatorias que necesitan nutrición parenteral. La caquexia cardiaca se asocia con una mala evolución luego del trasplante cardiaco, con un aumento de la mortalidad a 30 días en los pacientes caquecticos. Evaluación nutricional El objetivo de la nutrición es mantener el balance de líquidos, aliviar los síntomas y prevenir las lesiones miocárdicas y extramiocárdicas asociadas con la caquexia cardíaca. La evaluación debe ser cautelosa, ya que la retención de líquidos puede enmascarar la desnutrición. El peso puede permanecer igual o aumentar. Algunos marcadores bioquímicos de desnutrición, como la albúmina sérica y la transferrina, se pueden alterar por efecto dilucional por exceso de volumen extracelular. Se ha establecido que las mediciones antropométricas serían el mejor método para valorar el estado nutricional en estos enfermos, siendo la mejor la medición a nivel del tríceps, por ser un lugar magro con poca retención de agua por gravedad. En forma práctica, el clínico debe considerar el peso actual, la pérdida reciente de peso, y la presentación clínica del paciente. Una pérdida de peso no intencional de más del 7,5% del peso normal previo se ha considerado un factor de riesgo independiente para la mortalidad en la insuficiencia cardiaca crónica. Soporte metabólico y nutricional El límite entre soporte metabólico y nutricional es estrecho (Tabla 4). El soporte metabólico en general debe ser provisto rápidamente luego de un insulto; incluye la provisión de substratos aislados (electrolitos, glucosa, glutamina, antioxidantes), mientras que el soporte nutricional frecuentemente se debe considerar luego de tres a cinco días de ayuno, y provee un rango completo de nutrientes (glucosa, proteínas, lípidos y micronutrientes).

Tabla 4.- Tipos de soporte y momento del soporte metabólico y nutricional. Tipo de soporte Metabólico GIK

Tiempo y condición

Primeras 48 horas del infarto de miocardio. Postoperatorio cirugía cardiaca Glutamina Angina pectoris, cirugía cardiaca Taurina Insuficiencia cardiaca congestiva Antioxidantes (selenio, manganeso, Bypass cardiopulmonar, isquemia aguda, insuficiencia cardiaca aguda Co Q10) y crónica Nutritional Vitamina B1 Insuficiencia cardiaca aguda y crónica Acido fólico Reducción de homocisteina Insuficiencia cardiaca aguda y crónica Acidos grasos ω3

La optimización del metabolismo cardiaco es un nuevo concepto en el manejo del miocardio en falla. La manipulación del metabolismo tiende a lograr una desviación favorable en la utilización de substratos desde los ácidos grasos a la glucosa. Durante muchas décadas se ha propuesto la administración de substratos adecuados para la nutrición miocárdica (Sodi-Pallares y col.). La infusión de glucosa-insulina-potasio (GIK) podría soportar la recuperación del miocardio isquémico a través de las siguientes acciones: a. Reducción de la concentración de ácidos grasos libres y de la captación miocárdica b. Soporte de la síntesis de ATP durante la hipoxia c. Mantenimiento de la función del retículo sarcoplásmico y de la homoestasis del calcio, a través de la compartamentalización de las vías glicolíticas y de la oxidación por ATPasa d. Efecto ahorrador de glucógeno por el aporte de un substrato a las células durante la isquemia e.

Actividad de scavenger de radicales libres

f. Disminución de la resistencia arterial coronaria con lo que se lograría una mejor perfusión miocárdica Recientemente se ha hecho evidente que el control estricto de la glucemia es un factor determinante de la evolución de los pacientes en UTI, incluyendo una gran proporción de pacientes sometidos a cirugía cardiaca (van der Berghe y col.). El empleo de soluciones de apoyo nutricional durante la cirugía cardiaca con bypass ha sido evaluado recientemente, así como en pacientes con diabetes e infarto agudo de miocardio (DIGAMI y DIGAMI 2).

Aportes y vías de soporte nutricional Los requerimientos energéticos dependen del peso corporal, de la actividad y de la gravedad de la enfermedad. Por ejemplo, en un paciente con sobrepeso y actividad limitada el objetivo es disminuir el peso y la actividad metabólica con una dieta hipocalórica de 1.000 a 1.200 Kcal/día; si está desnutrido y presenta una insuficiencia cardíaca severa, requerirá 30 a 50% más de energía por aumento de las demandas cardíacas y pulmonares; y si tiene caquexia cardíaca presentará un requerimiento aún mayor, ya que tendrá 1,8 veces el gasto energético de un paciente sin esta patología. Muchos autores postulan un aporte nutricional de 25 kcal/kg/día. En pacientes con shock cardiogénico persistente, los requerimientos son menores. En las situaciones agudas, y en especial en el periodo perioperatorio, muchos autores recomiendan el empleo de nutrición parenteral, aunque la nutrición enteral sea considerada la ruta óptima en la mayoría de los pacientes críticos. En el compromiso circulatorio, la nutrición enteral es en ocasiones considerada como relativamente contraindicada, debido a que puede agravar la isquemia intestinal; el bajo flujo mesentérico es un factor de riesgo para la necrosis intestinal. Las guías recientes de ASPEN recomiendan ser cautos cuando se introduce la nutrición enteral en pacientes con insuficiencia cardiaca grave. En estos casos, se recomienda administrar entre 15-20 kcal/kg/día por ruta enteral, y si se considera necesario, suplementar con nutrición parenteral.

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INMUNONUTRICION El presente artículo es una actualización al mes de setiembre del 2006 del Capítulo de los Dres. Glenn Hernández Poblete y Judith Bordones del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

La inmunonutrición involucra la administración de determinados nutrientes por vía enteral o intravenosa. La misma puede resolver alguno de los componentes desventajosos de la constitución de un paciente en particular (sexo, depleción de masa corporal, deterioro de las defensas antioxidativas, inmunosupresión, edad, genotipo, estado de hiperinflamación). Durante la inmunonutrición los nutrientes se administran en cantidades supranormales para obtener un efecto farmacológico sobre uno o más componentes de la respuesta a la cirugía, trauma o infección. Muchos nutrientes son potencialmente inmunonutrientes, sin embargo, la mayoría de los autores, cuando hacen referencia a este tema, lo aplican especialmente a los ácidos grasos omega-3, los aminoácidos con contenido de sulfuro, la glutamina y la arginina. En los últimos años se han investigado con gran interés una serie de propiedades inmunomoduladoras de algunas sustancias químicas aportadas en la nutrición estándar. Los ensayos más recientes sugieren beneficios adicionales con dietas inmunomoduladoras en comparación con las fórmulas estándar cuando se eligen las poblaciones adecuadas. Más de 27 estudios prospectivos randomizados utilizando fórmulas inmunomoduladoras han llegado a conclusiones muy similares, demostrando una disminución de las complicaciones infecciosas y un acortamiento de la estadía hospitalaria sin cambios en la mortalidad global. Aun hoy día, en algunas editoriales se continúa defendiendo a las fórmulas inmunomoduladoras como verdaderas panaceas, mientras que en otras se hace referencia a las mismas como un producto tóxico.

DISFUNCIÓN INMUNE EN SIRS-MODS El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) se caracteriza por la activación en cascada de mediadores inflamatorios liberados por leucocitos y células parenquimatosas activadas, así como por la activación del sistema del complemento y de la coagulación. La inmunomodulación, planteada en los últimos años como parte del manejo de estos pacientes, está dirigida principalmente a la regulación de la respuesta inflamatoria excesiva, pero también a la restauración de las respuestas inmunes deprimidas. La intervención inmunológica en el SIRS puede realizarse en varios niveles: 1) en la inducción primaria (por ejemplo, con anticuerpos antilipopolisacáridos o previniendo la activación del complemento), 2) en las citoquinas (por ejemplo, con anticuerpos o bloqueadores del TNFα) y otros mediadores, y 3) en los órganos blanco (por ejemplo, aumentando las defensas antioxidantes).

Literalmente se han evaluando cientos de agentes y sustancias en animales de experimentación. Algunos de ellos son prometedores, y se están evaluando clínicamente. Sólo algunas decenas han sido evaluados en el hombre en ensayos clínicos apropiados. Aunque la aplicación de la inmunoterapia en el tratamiento y prevención del SIRS creó inicialmente un gran entusiasmo, especialmente a la luz de resultados exitosos en animales; fue ingenuo creer que realmente se habían conseguido las “balas mágicas“ capaces de regular en forma rápida y segura estos complejos procesos. Hay una diferencia significativa entre los resultados de muchas de estas inmunoterapias en los ensayos preclínicos y los clínicos. Las explicaciones no son claras, pero es evidente que los modelos animales no reproducen en forma adecuada el SIRS humano. Además, hay insuficiente información sobre el tiempo óptimo, dosis y duración de estas terapias. Más importante aún, no se han delineado bien las estrategias óptimas de selección de los pacientes. A pesar de ello, la comprensión de la regulación de las citoquinas, de su transcripción y traslación aumenta constantemente, y se puede pensar que en el futuro se contará con terapias inmunológicas diseñadas específicamente para ser utilizadas en el momento adecuado en pacientes cuidadosamente seleccionados. Las infecciones nosocomiales son típicas del SIRS-MODS (síndrome de disfunción orgánica múltiple) y generalmente ocurren al séptimo o décimo día de la injuria. Los sitios en que más frecuentemente se localizan son los senos paranasales, tracto respiratorio inferior, catéteres invasivos, prótesis y tracto urinario. Los organismos invasivos tienden a ser los de la flora intestinal normal que rápidamente colonizan la piel, intestino superior y tracto respiratorio en hasta el 80% de los pacientes. Los organismos más frecuentemente involucrados son Pseudomonas sp, Enterobacter sp, Klebsiella sp, Candida sp y Staphylococcus epidermidis; patógenos frecuentemente encontrados en aspirados de contenido gástrico, senos, catéteres y neumonías. Hay dos hipótesis que explican cómo ocurre esta colonización, ambas originadas en la falla de la barrera intestinal. En una, el organismo migra desde el colon al intestino delgado, al estómago y al aparato respiratorio. En la otra, el organismo atraviesa la pared del intestino hasta el drenaje linfático y luego alcanza la circulación sistémica. La flora que migra es la aeróbica que está en el lumen, y no la anaeróbica de las criptas. Los mecanismos exactos no se conocen pero se piensa que influyen procesos tales como la isquemia-reperfusión, que ocurre en el intestino durante el shock, la atrofia de la mucosa durante el reposo intestinal, la depresión del sistema inmune inespecífico, evidenciada por la disminución de la Ig A, y la respuesta inflamatoria en la misma víscera. Se cree que el intestino sería también el productor de enormes cantidades de mediadores inflamatorios. La descontaminación digestiva selectiva dirigida a disminuir la flora colonizadora, ha reducido las tasas de infección nosocomial, pero no ha demostrado mejorar el pronóstico de los pacientes.

APORTE NUTRICIONAL EN LA RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA La respuesta metabólica a la injuria aumenta los requerimientos de nutrientes y se pueden desarrollar rápidamente estados deficitarios en ausencia de provisión de cantidades adecuadas de

los mismos. Esto se relaciona en parte con las necesidades metabólicas aumentadas, con la inaccesibilidad a las reservas sanguíneas durante la inflamación, y con pérdidas aumentadas en materia fecal, orina, músculo y fluidos. Así, una de las mayores modalidades terapéuticas que mantiene la función inmune es la nutrición, ya sea enteral o parenteral. Investigaciones recientes se han centrado en tratar de establecer el tiempo y la vía de administración de la nutrición como arma terapéutica para preservar o restaurar la función de barrera intestinal y reducir las infecciones nosocomiales. La nutrición enteral podría afectar directamente la barrera intestinal. Los estudios clínicos más ilustrativos se han efectuado en pacientes con trauma, en los cuales se ha establecido fehacientemente la utilidad de la nutrición enteral precoz antes de las 72 horas. Por el contrario, la nutrición enteral tardía no tendría influencia en el desarrollo del complejo SIRS-MODS. Un beneficio demostrado es la reducción de la incidencia de infecciones en aquellos pacientes alimentados dentro de los dos primeros días después de la injuria. Probablemente este efecto beneficioso sea el resultado de la acción de los nutrientes enterales sobre la barrera intestinal y las funciones inmunes.

LOS NUTRIENTES INFLAMATORIA

COMO

MODULADORES

DE

LA

RESPUESTA

En los últimos años se ha considerado a la respuesta inflamatoria como un mecanismo patogénico para la disfunción de órganos, pudiendo ser el mayor factor contribuyente a la morbilidad, mortalidad y costo asociados en los pacientes con MODS. A partir de este concepto han surgido una serie de terapias destinadas a modular tal respuesta inflamatoria. Estas terapias son específicas e inespecíficas. Las terapias específicas están dirigidas a un mediador definido, como la endotoxina, receptores de IL-1 o TNFα. Han sido estudiados diversos anticuerpos monoclonales contra varios mecanismos involucrados en la patogénesis de la respuesta inflamatoria. Estos ensayos han arrojado resultados contradictorios. Se anticipa que en el futuro se probará la combinación de varias terapias, con múltiples agentes administrados juntos o a intervalos de tiempo variables. El otro intento para modular la respuesta inflamatoria y la disfunción inmune asociada, no se focaliza en los mediadores inflamatorios, sino en la célula productora de estos mediadores y la célula receptora. Estas terapias inespecíficas se dirigen a los mecanismos de respuesta general como la generación de segundos mensajeros, liberación de eicosanoides desde las membranas celulares, y la regulación molecular del metabolismo. Algunos nutrientes específicos constituyen los agentes bajo investigación; estos nutrientes están diseñados para cumplir funciones celulares específicas. A esta aproximación se le llama farmacología de nutrientes o efectos farmacológicos de los nutrientes. Los nutrientes más estudiados son aquéllos cuyo uso está dirigido a inhibir al macrófago sobreactivado y reducir la producción de IL, TNF y eicosanoides tales como PgE2 y LTB4, y a aquéllos destinados a estimular la producción linfocitaria en respuesta a la estimulación por un agente específico. Los primeros pueden incluir ácidos grasos omega-3, tales como ácido eicosapentanoico (EPA) y ácido docasahexanoico (DHA), y los últimos pueden incluir glutamina, arginina, uracilo o ácido ribonucleico (RNA).

La glutamina, que tradicionalmente se consideró un aminoácido no esencial en sujetos sanos, actualmente se considera como “condicionalmente esencial“ en estados de enfermedad grave. En los estados catabólicos, se liberan grandes cantidades de aminoácidos desde el músculo. La alanina y la glutamina comprenden el 50 al 70% de los aminoácidos liberados. Una hipótesis relativa a la liberación de glutamina en el estrés es que este aminoácido provee una fuente energética vital para los enterocitos del intestino delgado, leucocitos y macrófagos en el sistema inmune, y para la homeostasis ácido-base en el riñón. Las células en rápida división consumen glutamina como fuente energética preferencial durante el estrés, y este aminoácido desempeña un rol esencial en la síntesis de ácidos nucleicos. A despecho de la significativa liberación de glutamina, sus niveles no parecen estar aumentados en la enfermedad crítica, pero si se observa una significativa disminución de los niveles plasmáticos en estos estados. Se ha comprobado que los niveles plasmáticos descienden en un 58% luego de la enfermedad crítica y permanecen bajos por 21 días. Esta deficiencia se ha asociado con un aumento de la mortalidad en los pacientes críticos. Un mecanismo responsable de este aumento de la mortalidad es que la deficiencia de glutamina podría dificultar la actividad de los linfocitos y neutrófilos. También es posible que la deficiencia de glutamina contribuya a una deficiencia de glutation, antioxidante mayor de las células. Otro mecanismo propuesto por el cual la glutamina podría proteger al huésped en la enfermedad crítica es a través de la preservación de la función de barrera intestinal. Recientemente, Novak y col. realizaron una revisión de los trabajos publicados con relación a la terapéutica con glutamina en los pacientes críticos. Este metaanálisis sólo incluyó los estudios realizados en pacientes quirúrgicos, evaluando los efectos de la glutamina con el tratamiento estándar. Cuando los resultados fueron evaluados en relación con la mortalidad, la administración de glutamina demostró una tendencia beneficiosa. La administración de glutamina también se asoció con una menor incidencia de complicaciones infecciosas y una menor estadía hospitalaria. En pacientes críticos, por su parte, la suplementacion de glutamina se asocia con una disminución de las complicaciones y de la mortalidad, en particular cuando se utilizan altas dosis por vía parenteral. Se admite que la fórmula ideal debe incluir el dipéptido alanil-glutamina en dosis de aproximadamente 0,5 g/kg/día. La arginina es un potente secretagogo endócrino que puede estimular la liberación de hormona del crecimiento, prolactina, insulina y glucagón. En cultivos celulares es esencial para el crecimiento pero no para la viabilidad ni liberación de citoquinas. La arginina es esencial en la síntesis de poliaminas y ácidos nucleicos y por tanto es necesario para las respuestas mitóticas. También es una gran fuente de óxido nítrico (ON). El ON es un importante mediador de la vasodilatación, de la síntesis proteica en los hepatocitos, y del transporte de electrones en la mitocondria hepática. Se han observado numerosos efectos inmunes con la administración de arginina, incluyendo sobrevida aumentada en los animales sépticos; aumento de la sobrevida de animales con tumores; aumento en el número de células T y respuestas de hipersensibilidad retardada en ratones atímicos, y aumento del rechazo a injertos en animales. Varios trabajos sugieren que el suplemento de arginina se puede asociar con la reducción de la estadía hospitalaria en pacientes operados de gran cirugía por cáncer. Las purinas y pirimidinas son precursoras del ácido desoxirribonucleico (DNA) y del ácido ribonucleico (RNA). La restricción de los nucleótidos en la dieta resulta en supresión de la

respuesta inmune celular y prolongación de la sobrevivencia de los aloinjertos en roedores. La administración de uracilo en ratones puede restaurar la respuesta de tipo hipersensibilidad retardada a varios antígenos extraños, estimular las respuestas proliferativas antigénicas de células T y reducir la formación de abscesos por organismos Gram positivos. Los nucleótidos pueden ser también efectivos en promover la activación macrofágica de las poblaciones de inductores de T-helper. También se ha reportado que el uracilo revierte la inmunosupresión asociada a la transfusión sanguínea en modelos experimentales. Los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) son el principal componente de las membranas celulares. Los mismos son responsables de la integridad estructural de las membranas, la producción y liberación de eicosanoides y la transducción de señales a través de las vías de segundo mensajero dependientes de fosfolípidos. Los principales PUFA constituyentes de las membranas son de la familia ϖ-6. Hay bajos niveles de la familia ϖ-3, que son los principales constituyentes de los aceites de pescado. La incorporación de los PUFA ϖ-3 tales como ácido eicosapentanoico (EPA) y ácido docosahexenoico (DHA) a los macrófagos ocurre entre las tres y seis horas en cultivos celulares y se establece a los pocos días in vivo. Una vez incorporados, aumenta la fluidez, disminuye la producción de inositol fosfato y la liberación de eicosanoides dienoicos, y se altera la liberación de interleuquina y del factor de necrosis tumoral en respuesta a los lipopolisacáridos. La liberación de los eicosanoides dienoicos y la liberación por los macrófagos de IL-1 y TNFα está relacionada a la relación ϖ-6/ϖ-3 y al contenido total de PUFA ϖ-3 y ϖ-6 en la membrana celular. Los productos prostanoides del ácido eicosapentanoico son menos proinflamatorios que los del ácido linolénico. Un exceso relativo de sustratos del ácido linolénico estimula la producción de PGE2, que disminuye la capacidad de las citoquinas para estimular la síntesis de IL-2 por células endoteliales y suprime las respuestas proliferativas de células T a lectina y a la estimulación a agentes específicos. En modelos de rata con peritonitis bacteriana, la administración de PUFA ϖ-3 en la dieta se asoció con una reducción en la mortalidad. Los triglicéridos de cadena media (MCTs) contienen de 6 a 12 átomos de carbono. Luego de la administración enteral o parenteral, estos ácidos grasos son rápidamente removidos desde el plasma y constituyen una fuente inmediatamente disponible de energía. En contraste con los ácidos grasos de cadena larga, el transporte de los MCTs hacia el interior de la mitocondria no requiere de carnitina. Los mismos no son utilizados para la formación de eicosanoides, ofreciendo por lo tanto una alternativa para reducir la síntesis de mediadores inflamatorios. Heller y col han descrito recientemente los efectos beneficiosos de los PUFA ϖ-3 en un gran estudio randomizado prospectivo que incluyó más de 600 pacientes quirúrgicos y de terapia intensiva. Los resultados muestran múltiples beneficios en la evolución clínica, que parecen ser proporcionales a la cantidad de ácidos grasos administrados. La administración de una dosis de 0,11 g/kg/día por una media de 8,7 días se asoció con una disminución de la mortalidad. En el futuro, los pacientes podran recibir una combinación de PUFAs n-6 para la provisión de ácidos grasos esenciales, PUFAs ϖ-3 con efectos inmunomoduladores y MCTs como fuente rápidamente disponible de energía, que previenen además el compromiso del SRE. Estos ácidos grasos pueden ser incorporados en una molécula de glicerol para producir lo que se conocen como lípidos estructurados.

EXPERIENCIAS CLÍNICAS CON FÓRMULAS INMUNOMODULADORAS Basado en los estudios antes citados, se han diseñado una serie de fórmulas comerciales para actuar sobre la respuesta inflamatoria e inmunológica, que incluyen PUFAs ω-3 y otros sustratos potencialmente inmunomoduladores, tales como la arginina y nucleótidos. En un estudio prospectivo randomizado, multicéntrico y doble ciego, Bower y colaboradores comprobaron una significativa reducción en la estadía hospitalaria y en la frecuencia de infecciones adquiridas en UTI en pacientes tratados con nutrición enteral temprana con estas fórmulas experimentales. Desgraciadamente los trabajos se han efectuado con combinación de nutrientes y no se ha podido valorar el efecto individual de cada uno de ellos en el terreno clínico. Si bien se ha demostrado que la nutrición enteral es superior a la nutrición parenteral en los pacientes que padecen afecciones graves, este efecto puede deberse en parte a la atrofia intestinal inducida por la NPT. En los modelos animales, la glutamina puede revertir parcialmente esta atrofia y el aumento de la permeabilidad asociado a la misma que, según se considera, induce traslocación bacteriana o absorción de otros mediadores proinflamatorios. Desafortunadamente, la administración de glutamina parenteral como procedimiento de rutina resulta difícil debido a la inestabilidad de la misma en forma de solución y a su escasa solubilidad. Existen, sin embargo, estudios recientes promisorios con dipéptidos de glutamina, que serían estables. Así, en Alemania se encuentran en uso los productos L-alanina-L-glutamina y L-glicina-L-glutamina. El producto Impact (Novartis) es una fórmula comercialmente disponible enriquecida con arginina, ácidos grasos ω-3 y RNA. Cerra, en pacientes críticos, mostró algunos beneficios en test in vitro de función inmune. En un estudio en trauma, el grupo con Impact tuvo una menor incidencia de SIRS y de MODS. Algunos estudios en pacientes oncológicos efectuados por Daly y colaboradores, obtuvieron resultados contradictorios. Aparentemente los pacientes tratados con la fórmula presentaron un número significativo menor de infecciones nosocomiales, pero se definió a éstas de manera imperfecta y no se estableció un buen balance entre grupo tratado y control. Bower, en un estudio en pacientes críticos, comprobó una mayor mortalidad con la fórmula y no halló diferencias en la incidencia de infecciones. Atkinson, por su parte, en otro grupo de pacientes críticos, encontró que la fórmula no cambiaba la mortalidad. El Immune-Aid es una fórmula enriquecida con glutamina, arginina y aminoácidos ramificados. Moore estudió la fórmula en 114 pacientes con trauma. No hubo diferencias en mortalidad o estadía hospitalaria, pero sí menos infecciones abdominales e incidencia de MODS. En otro estudio, Kudsk demostró menor número de infecciones y estadía hospitalaria en un grupo de pacientes con trauma severo. Se han publicado tres grande estudios (Atkinson y col., Bower y col., y Galvan y col.) (Tabla 1) en pacientes en terapia intensiva para evaluar la utilidad de la inmunonutrición. En uno de ellos no se constató una mayor mortalidad en el grupo de inmunonutrición, pero no se reconocieron beneficios de la técnica en el análisis de intención de tratamiento. La inmunonutrición redujo la

mortalidad en otro, mientras que el tercero no demostró diferencias con el grupo control. Por ello es dificultoso recomendar inmunonutrición en esta población de pacientes. Heys y col. concluyeron recientemente un metaánalisis de los estudios en que se utilizó la nutrición con suplementos (Impact, Immune-Aid) en pacientes con enfermedades críticas y con cáncer gastrointestinal, y comprobaron una significativa reducción en la incidencia de complicaciones infecciosas y en la estadía hospitalaria, pero sin efectos sobre la mortalidad. Tabla 1. Sumario de los ensayos destinados a evaluar la inmunonutrición en pacientes en UTI. Autor Atkinson y col. Bower y col.

N 390 296

Galban y col.

181

Población UTI Injuria, cirugía, sepsis en UTI Sepsis en UTI

Fórmula Impact Impact

Comentarios Sin diferencia con el grupo control Sin diferencia con el grupo control

Impact

Reducción en la mortalidad y bacteremia

Heyland y col. (2001), por su parte, realizaron una revisión de la evidencia con respecto al empleo rutinario de la immunonutrición en los pacientes críticos, concluyendo que “en los pacientes críticos, la immunonutrición no se asocia con ningún beneficio clínico aparente y puede ser riesgosa en cierto subgrupo de pacientes. Teniendo en cuenta los problemas metodológicos de los estudios primarios, el tamaño de las muestras, y la sugestión de que la immunonutrición puede estar asociada con un aumento de la mortalidad en los pacientes críticos, no recomendamos la immunonutrición en todos los pacientes críticos“. Montejo y col., más recientemente, revisaron 26 estudios sobre inmunonutrición en pacientes críticos. La inmunonutrición se asoció con una menor incidencia de abscesos abdominales, neumonía nosocomial y bacteriemia. Los pacientes estuvieron menos tiempo en ventilación mecánica y tuvieron una menor estadía en terapia intensiva y en el hospital. La inmunonutrición, sin embargo, no redujo la mortalidad. Grimble, en una revisión reciente, llega a la siguiente conclusión: “La administración de nutrientes que tienen efectos nutritivos y farmacológicos (inmunonutrición) puede contrarrestar los efectos adversos de la malnutrición y del deterioro de la función inmune en pacientes hospitalizados, y mejorar la evolución. Los estudios realizados permiten establecer las siguientes conclusiones: a) la inmunonutrición es más efectiva cuando se administra por vía enteral que parenteral; b) los efectos beneficiosos se demuestran más fácilmente en pacientes malnutridos; c) la arginina y los lípidos intravenosos pueden tener tanto efectos beneficiosos como contraproducentes; y d) dependiendo de la población de pacientes a los cuales se administra, la corrección del estrés oxidativo e inflamatorio por la administración de antioxidantes y ácidos graso omega-3, respectivamente, mejora la evolución en un amplio rango de pacientes“.

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EVALUACIÓN DE LOS TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA El presente artículo es una actualización al mes de diciembre del 2006 del Capítulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

RECUERDO FISIOLÓGICO El término hemostasia hace referencia a los mecanismos fisiológicos responsables del cese del sangrado, lo cual constituye un proceso complejo que involucra sistemas hemostáticos primarios: vasos sanguíneos y plaquetas; y secundarios: proteínas de la coagulación. El proceso hemostático es regulado por el sistema fibrinolítico, los anticoagulantes naturales tales como las proteínas C y S y la antitrombina, y los inhibidores plaquetarios como la prostaciclina. Cuando un vaso sanguíneo es lesionado, se produce la interacción de tres mecanismos en forma local para controlar el sangrado: 1) la contracción de la pared vascular, 2) la formación de un trombo plaquetario, y 3) la formación de un coágulo de fibrina. Los tres mecanismos conducen a la formación del trombo, son esenciales para una adecuada hemostasia, y están interrelacionados a través de mecanismos de activación y de retroalimentación. El sistema hemostático mantiene un equilibrio muy delicado entre la trombosis y la hemorragia (Tabla 1). La trombosis es un proceso patológico que conduce a la activación del sistema hemostático en un lugar y en un momento inadecuados, resultando en la formación de un trombo, generalmente con la consiguiente obstrucción vascular. Los mecanismos responsables de la formación de un trombo en estas circunstancias son múltiples, incluyendo una excesiva coagulación, una disminución de los inhibidores de la coagulación, una disminución de la actividad fibrinolítica o una injuria endotelial. En adición, existen muchos procesos adquiridos y factores de riesgo para la trombosis, aunque en muchos casos estos fenómenos permanecen desconocidos. La hemorragia, o sangrado excesivo, puede ser debida a una ruptura vascular o a anormalidades de la sangre que dificultan la coagulación. Los trastornos hemorrágicos congénitos generalmente son debidos a la existencia de una deficiencia de los factores de coagulación (Hemofilia A y B, enfermedad de von Willebrand), hiperfibrinolisis o disfunción plaquetaria. Las coagulopatías asociadas con hemorragia severa también pueden ser adquiridas, tales como las secundarias al empleo de drogas anticoagulantes, trombocitopenia severa, presencia de inhibidores específicos de la coagulación, enfermedades malignas, sepsis y enfermedades hepáticas.

HEMOSTASIA PRIMARIA Vasos sanguíneos Los vasos sanguíneos participan en la hemostasia primaria a través de dos mecanismos: vasoconstricción y función endotelial. La vasoconstricción puede desempeñar un rol inmediato, produciendo la retracción inmediata del vaso, siendo más importante en las arterias que en las venas

debido a la mayor cantidad de fibras musculares en las primeras. La vasoconstricción se inicia por la acción de sustancias vasoactivas tales como la serotonina y el tromboxano A2, liberadas por las plaquetas durante la activación plaquetaria, así como por la endotelina, liberada por las células endoteliales. Las células endoteliales participan activamente en la tromborresistencia normal y en la hemostasia, así como en la trombosis. Las propiedades antitrombóticas del endotelio normal en reposo son mantenidas por múltiples mecanismos, incluyendo la producción de prostaciclina, potente agente antiplaquetario y vasodilatador, así como por la unión de la antitrombina a los núcleos heparansulfato de las células endoteliales, y por la producción del activador tisular del plasminógeno,

Tabla 1. Regulación del estado hemostático Componente hemostático Vasos sanguíneos Células endoteliales

Subendotelio Lámina elástica Músculo liso Plaquetas Membranas de superficie

Mantiene la fluidez

Promueve la coagulación y la trombosis

Prostaciclina Trombomodulina Moléculas símil-heparina tPA

Tromboplastina tisular tPA inhibidor vWF

Tono vascular Tono vascular Flujo sanguíneo rápido PF3 Forma plaquetaria

Zona de organelas

Colágeno Arteriosclerosis Venas varicosas Proliferación del músculo liso Placas ateromatosas

Promueve la hemorragia

Vasos agrandados Flujo sanguíneo rápido Vasos agrandados Flujo sanguíneo rápido

GPI, IIa, IIIb, V PF3 Receptor para FV vWF Tromboxano A2 Receptor de trombina

Trombocitopenia Déficit genético de GPI,IIa, IIIb Déficit de FV Anticuerpos antiplaquetarios Drogas antiplaquetarias PF4 Déficit de fibrinógeno Serotonina, fibrinógeno Déficit del pool de PDGF almacenamiento

Factores de coagulación

Procoagulantes Proenzimas no acti(Factores de coagula- vadas: precalicreina, ción) FXII, XI, X, IX, protrombina

Inhibidores Sistema fibrinolítico Factores líticos Inhibidores

Antitrombina Proteína C y S

Proenzimas activadas: kalicreina, FXIIa, XIa, Xa, IXa Cofactores activados, FVa, FVIIIa Trombina Fibrina FXIIIa Venenos de víbora Disminuido nivel de inhibidores

Plasmina tPA

Deficiencia genética de factores XI, X, IX, VIII, V Deficiencia genética de fibrinógeno Terapia anticoagulante

Deficiencia de alfa2-AP Terapéutica fibrinolítica Aumento actividad tPA inhibidor Alfa2-AP Acido épsilon-aminocaproico

potente activador de la fibrinolisis. Por su parte, la trombomodulina, una glicoproteína de la membrana de las células endoteliales, se une a la trombina generada durante la coagulación. El complejo trombina-trombomodulina activa a la proteína C, que degrada a los factores Va y VIIIa, disminuyendo de este modo la ulterior formación de trombina. Cuando son lesionadas, las células endoteliales rápidamente desarrollan propiedades protrombóticas, caracterizadas por la reducción de la actividad de trombomodulina, expresión de sitios de unión fosfolipídicos para los complejos de coagulación, y posiblemente la expresión de actividad del factor tisular (FT). Además de la injuria mecánica, muchos agentes pueden estimular la función protrombótica de las células endoteliales, tales como las endotoxinas bacterianas, las citoquinas como la interleukina 1 y el TNF, y la trombina por sí misma. Plaquetas Las plaquetas son pequeñas células de gran importancia para el mantenimiento de la hemostasia. Las plaquetas humanas tienen de 2 a 4 µm de diámetro y contienen gránulos (α, densos, lisosomas), mitocondrias y retículo endoplásmico. Las plaquetas circulan en una concentración de 150 a 400 x 109/l y tienen una vida media de 7 a 10 días. Antes de que se produzca la injuria vascular, las plaquetas son mantenidas en un estado de reposo por una combinación de factores inhibitorias que generan un umbral que debe ser superado a fin de que las mismas sean activadas. Estos factores incluyen la prostaglandina I2 y el óxido nítrico liberados por las células endoteliales, y el CD39 y la ADPasa de la superficie de las células endoteliales que hidrolizan las pequeñas cantidades de ADP que podrían causar una activación plaquetaria inapropiada. La formación del trombo hemostático en los sitios de lesión vascular comienza con la superposición de las plaquetas circulantes sobre el colágeno expuesto y continúa con el reclutamiento de plaquetas adicionales en una masa creciente que eventualmente es estabilizada por una red de fibrina. La formación del trombo plaquetario se puede visualizar como ocurriendo en tres fases: iniciación, extensión y perpetuación. La iniciación se produce cuando las plaquetas circulantes se detienen y se activan por el colágeno expuesto y el factor von Willebrand (VWF), constituyendo una monolámina de plaquetas que soportan la generación de trombina y la formación de agregados plaquetarios. Es fundamental para esta fase de la activación plaquetaria la presencia de receptores en la superficie plaquetaria que se pueden unir al colágeno (integrina α2β1 y glicoproteína VGI) y VWF (GPIb-IX-V e integrina αIIbβ3), iniciando el proceso de transducción de señales intracelulares. La extensión se produce cuando plaquetas adicionales se acumulan sobre la lámina inicial, un proceso para el cual es necesaria la activación de los receptores αIIbβ3, pero no suficiente. En este caso es necesaria la presencia sobre la superficie plaquetaria de receptores que puedan responder rápidamente a la trombina generada localmente, al ADP secretado y al tromboxano A2. La mayoría de los receptores involucrados en estos eventos son miembros de la superfamilia de receptores asociados a la proteína-G (Fig. 1). La perpetuación hace referencia a los últimos eventos de la formación del trombo plaquetario, cuando una serie de señales intensas pero de corta duración originadas en los receptores asociados a la proteína-G desensibilizan a los receptores responsables. Esta serie de eventos estabilizan el trombo plaquetario y evitan su rápida desagregación. Las plaquetas localizan, amplifican y sostienen la respuesta coagulante en el sitio de lesión, y liberan partículas procoagulantes.

Fig. 1.- Receptores de la membrana celular de las plaquetas.

HEMOSTASIA SECUNDARIA La vasoconstricción, la función celular endotelial y la formación del trombo plaquetario juegan un rol importante en la hemostasia inicial. Sin embargo, para una adecuada hemostasia definitiva es esencial la formación, a partir de las proteínas de la coagulación, de un coágulo de fibrina firme. La coagulación de la sangre es un proceso que involucra múltiples enzimas y cofactores, que culmina con la conversión del fibrinógeno a fibrina, y en última instancia con la formación de un coágulo firme de fibrina en una red insoluble. En la Tabla 2 se indican distintas características de las proteínas involucradas en la coagulación. El componente fundamental del coágulo es la fibrina, proteína insoluble que deriva de un precursor plasmático soluble, el fibrinógeno, a través de un proceso iniciado por una proteasa, la trombina. La trombina se forma a su vez a partir de un precursor, la protrombina, cuando la sangre es extravasada. Se han definido dos cadenas convergentes de fenómenos químicos, designados como fases intrínseca y extrínseca de formación de trombina. Concebidas inicialmente como mecanismos independientes, se demostró que están interrelacionadas, y que agentes que en apariencia actuaban en una sola de las vías funcionan en ambas.

Resultados de estudios recientes han enfatizado el rol predominante de la vía extrínseca o del factor tisular, conduciendo a una revisión del proceso de coagulación (Fig. 2). La cascada de la coagulación es iniciada por el receptor de la superficie celular denominado factor tisular (TF), que se expresa en forma constitutiva en células extravasculares (pericitos, cardiomiocitos, células musculares lisas, queratinocitos) y en los monocitos y células endoteliales, luego de la inducción por citoquinas inflamatorias o endotoxinas. El TF es un receptor celular de alta afinidad para el factor de la coagulación VIIa, único factor de la coagulación que circula activado. En ausencia de TF, el VIIa tiene una baja actividad catalítica, y la unión al TF es necesaria para que dicho factor se haga funcional a través de un mecanismo alostérico. El factor VIIa desnudo en concentraciones biológicas, previo a su unión al TF, no tiene actividad significativa ni sobre el factor IX ni sobre el X. El complejo factor VIIa-FT (factor Xasa extrínseco) cataliza la activación tanto del factor IX como del factor X, siendo este último inicialmente el sustrato más eficiente. El producto inicial formado por el factor Xasa extrínseco es el factor Xa. El factor IX es un sustrato competitivo con el factor X y requiere dos clivajes a nivel de los aminoácidos arginina 145 y 180 para hacerse activo.

Tabla 2. Propiedades moleculares de las proteínas de la coagulación Sitio de síntesis Peso molecular Características Fibrinógeno (FI)

Hepatocito

330.000

Dimérico, con tres subcadenas en cada monómero

Protrombina (FII) Factor tisular (FIII) Factor V

Hepatocito

72.000 37.000 330.000

Factor VII

Múltiples células Hepatocito megacariocito Hepatocito

Factor VIII

Hepatocito

33.000

Factor von Willebrand Factor IX

Células endoteliales Megacariocito Hepatocito

220.000 (multímeros hasta 20x106) 55.000

Factor X

Hepatocito

55.000

Factor XI Factor XII Factor XIII Proteína C

Hepatocito Hepatocito Hepatocito Hepatocito

160.000 80.000 320.000 62.000

Proteína S

Hepatocito

80.000

Trombomodulina

Antitrombina III

Células endoteliales Hepatocito

75.000 a 105.000 60.000

Inhibidores lipoproteicos

Células endoteliales

33.000

Vitamina K dependiente Proteína de transmembrana Cofactor del factor Xa Vitamina K dependiente Cofactor del factor IXa Transporta factor VIII en plasma Vitamina K dependiente Vitamina K dependiente Homodimérico Tetramérico Vitamina K dependiente Vitamina K dependiente Superficie endotelial Complejo con heparina Circulan en plasma

55.000

Nivel plasmático 200-400 mg/dl

Localización cromosómica 4

100 µg/ml

11

0

1

10 µg/ml

1

0,5 µg/ml

13

0,1 µg/ml

X

10 µg/ml

12

5 µg/ml

X

10 µg/ml

13

5 µg/ml 30 µg/ml 10 µg/ml 5 µg/ml

4 5 1 (b) 6 (a) 2

25 µg/ml

3

0

20

150 µg/ml

1

115 µg/ml

2

El factor Xa inicialmente producido, cuando se une a la membrana plaquetaria activa pequeñas cantidades de protrombina a trombina (nanomoles por litro), en forma muy ineficiente; esta trombina inicial, sin embargo, es esencial para acelerar el proceso sirviendo como activador de plaquetas, factor V, y factor VIII. Una vez que se forma el factor VIIIa, el factor IXa generado por el complejo factor VIIa-TF se combina con el factor VIIIa sobre la membrana plaquetaria activada para formar el factor Xasa intrínseco, que se constituye en el mayor activador del factor X. El complejo factor IXa-factor VIIIa es 105 a 106 veces más activo que el factor IXa solo como activador del factor X y aproximadamente 50 veces más eficiente que el complejo factor VIIa-TF para catalizar la activación del factor X; en definitiva, el mayor volumen de factor Xa (90%) es producido por el complejo factor IXa-factor VIIIa. En ausencia de factor VIII o factor IX, el factor

Xasa intrínseco no puede constituirse, y no se puede producir la amplificación de la generación del factor Xa. Este es el principal defecto observado en la hemofilia A y en la hemofilia B. El factor Xa se combina con el factor Va sobre la membrana plaquetaria activada, y el complejo factor Va-factor Xa “protrombinasa“ cataliza la conversión de protrombina a trombina. La protrombinasa es 300.000 veces más activa que el factor Xa solo para catalizar la activación de la protrombina. En humanos, el factor XI, que está presente en el plasma y en las plaquetas, se ha asociado en ocasiones con patología hemorrágica. El factor XI es un sustrato para la trombina, y ha sido involucrado en la denominada “vía revisada de la coagulación“, sirviendo como otro contribuyente a la activación del factor IX. Estudios en sangre de individuos con deficiencia de factor XI ilustran la importancia de la activación por retroalimentacion del factor XI, pero sólo en presencia de bajas concentraciones de factor tisular.

Fig. 2.- Vía de generación de la trombina a través de la formación del complejo TF/VIIa.

La trombina es generada en bajos niveles dentro de la vasculatura en condiciones fisiológicas, y en forma incrementada bajo la estimulación sistémica por citoquinas inflamatorias, tales como el factor de necrosis tumoral, que sobreregula al TF en las células endoteliales y monocitos. Si la integridad vascular no está alterada, las bajas concentraciones de trombina intravasculares no precipitan una respuesta trombótica. Por el contrario, la trombina activa a la vía de la proteína C anticoagulante (PC) (ver más adelante).

El fibrinógeno es una proteína plasmática de gran tamaño, compuesta de dos pares de tres cadenas polipeptídicas. Los dos pares de cadenas polipeptídicas están unidos por puentes disulfúricos. La conversión de fibrinógeno a fibrina involucra el clivaje de los fibrinopéptidos A y B de las regiones Aα y Bβ n-terminales por la trombina para formar monómeros de fibrina, agregación no covalente o polimerización de los monómeros de fibrina a través de una unión espacial, y unión cruzada de las cadenas γ por el factor XIIIIa para formar fibrina insoluble.

REGULACIÓN DE LA HEMOSTASIA La hemostasia es regulada por inhibidores naturales tanto de las plaquetas como de la cascada de la coagulación. Existen cuatro sistemas mayores que contrarrestan la formación de trombos en el humano. Estos incluyen el sistema fibrinolítico, la antitrombina, el inhibidor de la vía del factor tisular y el sistema de proteína C-proteína S-trombomodulina. La depleción de estos sistemas contribuye al desarrollo de coagulopatía de consumo o trombosis microvascular en la sepsis. El sistema fibrinolítico (Fig. 3). El sistema fibrinolítico está constituido por una serie de proteínas que se activan en una cascada y conducen a la degradación de la fibrina. La plasmina es la enzima de la cascada fibrinolítica que degrada a la fibrina. El plasminógeno es convertido a plasmina por enzimas conocidas como activadores del plasminógeno. Estos activadores pertenecen a dos grupos: activadores intrínsecos (factor XII, prekalicreina, kininógeno de alto peso molecular, y prourokinasa) y activadores extrínsecos (tPA, urokinasa, estreptoquinasa). La plasmina degrada a la fibrina, fibrinógeno, los factores V y VIII, y probablemente otras sustancias. En muchos paciente sépticos la generación de plasmina es abruptamente subregulada por el aumento simultaneo en los niveles de inhibidores de la fibrinólisis, incluyendo los inhibidores del activador del plasminógeno PAI-1 y PAI-2. La fibrinólisis intravascular está mediada principalmente por la acción del activador tisular del plasminógeno sobre el plasminógeno, siendo su inhibidor principal el PAI-1. Los coágulos extravasculares son degradados principalmente cuando el activador del plasminógeno tipo urokinasa induce la formación de plasmina. El PAI-2 inhibe la actividad del activador del plasminógeno tipo urokinasa en el espacio extravascular. PAI-1 / tPA PAI-2

Plasminógeno

Fibrina

uPA PAI-1 activo

tPA Plasmina

α2 plasmina inhibidor

B 15-42

TAFI

PDF PAI-1 tPA Célula endotelial

Dímero E Dímero D

Fig. 3. El sistema fibrinolítico.

El inhibidor de la fibrinolisis activable por trombina (TAFI) es una procarboxipeptidasa B que es rápidamente activada por el complejo trombina-trombomodulina. El TAFIa que se genera remueve los residuos lisina del terminal carboxilo de la fibrina, disminuyendo la capacidad del plasminógeno y del activador tisular del plasminógeno para unirse a la fibrina, paso necesario para la lisis del coágulo. Inhibidor de la vía del factor tisular. El inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) es una proteína de 42 kD que consiste en tres dominios Kunitz estrechamente unidos. Estos dominios hacen que el TFPI funcione de una manera única. El factor Xa generado por el complejo TF-factor VIIa se une fuertemente e inactiva al factor Xa. Por virtud de la capacidad del factor Xa de unirse a fosfolípidos cargados negativamente, el resultante complejo interactúa con células dañadas, aumentando la concentración local de TFPI. El complejo TFPI-factor Xa se une luego al complejo TF-factor VIIa. Esta interacción es de baja afinidad. Debido a que este inhibidor rápidamente inhibe al factor VIIa unido al TF una vez que se forman las primeras moléculas de factor Xa, la activación alternativa del factor IX por el complejo TF-factor VIIa se convierte en un camino crítico para la generación de trombina y la hemostasia. A niveles terapéuticos, el TFPI anticoagula la sangre tanto por inhibición directa del factor Xa como por la inhibición dependiente del factor Xa del complejo TF-factor VIIa. La dinámica de la actividad del TFPI en la microcirculación es muy compleja, y varía de acuerdo con la cantidad de TFPI unida al endotelio o almacenada en las vacuolas endoteliales. Estudios experimentales y clínicos indican que los niveles funcionalmente activos de TFPI en la microcirculación son inadecuados para prevenir la coagulación y la disfunción orgánica en la sepsis. Antitrombina. Varias proteínas actúan para inhibir la cascada de la coagulación en forma directa. La antitrombina (AT-III) inhibe a la trombina y a otras serinoproteasas activadas de la coagulación (VIIa, Xa, IXa, XIa, kalicreina y plasmina) formando un complejo estable 1:1 con las enzimas. La AT-III actúa como un pseudosustrato, ya que cuando un factor activado (proteinasa) ataca su sitio reactivo se provoca un cambio conformacional en el inhibidor que compleja a la proteinasa en un complejo inactivo muy estable, por la formación de un enlace muy fuerte entre la Arg 393 de la AT-III y la serina de la trombina o de cualquier otro de los factores activados susceptibles de inactivación por AT-III, que rápidamente es retirado de la circulación. La AT-III es única entre las serpinas, ya que su sitio activo es normalmente inaccesible, y sólo se expone después de la adición de heparina. Para que la heparina funcione como un estimulador eficiente de la inhibición de la trombina, se requiere que la forma corresponda a la de alto peso molecular. La acción anticoagulante de la antitrombina está relacionada con su capacidad de funcionar como un inhibidor endógeno potente de las serinoproteasas. La antitrombina es una proteína plasmática sintetizada en el hígado que es activada por un proceso de activación alostérica por la heparina y heparanes relacionados. La amplia actividad enzimática de la antitrombina hace que la misma desempeñe un rol central en la regulación de la coagulación. La antitrombina es rápidamente consumida en la sepsis por unión covalente y clearance, junto con los factores de coagulación activados. Se ha demostrado recientemente que la antitrombina tiene efectos antiinflamatorios adicionales a través de la unión directa a receptores celulares de superficie de neutrófilos, linfocitos y monocitos, tales como el syndecan-4.

Otro inhibidor similar a la AT-III es el cofactor II de la heparina. A diferencia de la AT-III, el cofactor II de la heparina inhibe sólo a la trombina, y su actividad es acelerada por el dermatan sulfato en adición a la heparina. Otros inhibidores plasmáticos de la coagulación incluyen la α2 macroglobulina, la antitripsina y el TFPI, ya descrito. Vía de la proteina C activada. La vía de anticoagulación de la proteína C activada (APC) es un circuito de retroalimentación negativo iniciado por la generación dependiente de trombina del anticoagulante APC. La proteína C dependiente de vitamina K es transformada en APC por el cleavage proteolítico de 12 aminoácidos del terminal amino de la cadena pesada de la proteína C. Este paso de activación es catalizado muy lentamente por la propia trombina. La activación rápida de la proteína C se produce en la superficie luminal de las células endoteliales de los capilares. La trombina se une primeramente con un receptor específico unido a la membrana, la trombomodulina. La trombomodulina es una glicoproteína intrínseca de membrana que se encuentra en las células endoteliales y que forma un complejo molecular 1:1 con la trombina. A través de la unión a un sitio aniónico de la trombina, la trombomodulina altera la especificidad de sustrato de la trombina, haciendo que en vez de unirse al fibrinógeno se una a la proteína C. El complejo trombinatrombomodulina aumenta la velocidad de activación de la proteína C en 1.000 veces. La trombina actúa en este caso como una enzima anticoagulante convirtiendo al precursor inactivo proteína C en APC. Recientemente se ha establecido el rol crucial de la integridad endotelial en el proceso de conversión de la proteína C a proteína C activada (APC). En los sujetos sanos, con función endotelial normal, la proteína C circulante es convertida a niveles relativamente bajos de APC circulante por el complejo trombina-trombomodulina y el receptor endotelial de la proteína C (EPCR). Los niveles de APC son dependientes de los niveles circulantes de proteína C y de trombina. En las enfermedades sin disfunción endotelial generalizada, la proteína C es convertida a APC, generando niveles sustancialmente incrementados, hasta 35 veces, de la misma, sin producir una reducción significativa en los niveles de proteína C. El aumento de la APC es la respuesta del organismo para mantener el balance hemostático, que es perturbado por la enfermedad produciendo un estado procoagulante. Durante la sepsis con disfunción endotelial generalizada, se admite que la conversión de la proteína C en APC está severamente limitada, debido a una disminución de la trombomodulina, de la EPCR o de ambas. Consecuentemente, la conversión de proteína C en APC en la sepsis es inadecuada, y el balance hemostático no puede ser restaurado. En este caso, se crea un disbalance que favorece la deposición endotelial de fibrina, causa potencial de la falla orgánica múltiple. La APC es una potente serinoproteasa que, en comparación con otras serinoproteasas, que habitualmente tienen una vida media de segundos, tiene una vida media en el plasma de aproximadamente 15 a 20 minutos. La actividad de la APC es facilitada varias veces por su unión reversible a otra proteína sintetizada en el hígado, conocida como proteína S. En adición a la inhibición de la formación de fibrina a través de la degradación de los factores Va y VIIIa, la APC también promueve la fibrinólisis in vitro inhibiendo dos importantes inhibidores de la generación de plasmina, conocidas como PAI-1 y TAFI. Esta actividad profibrinolítica de la APC no es compartida por la antitrombina.

La APC tiene efectos antiinflamatorios directos en estudios experimentales que son independientes de las acciones antitrombóticas de este anticoagulante endógeno. La APC se une a receptores específicos sobre las células endoteliales y sobre los glóbulos blancos. El único receptor caracterizado es conocido como receptor endotelial de proteína C (EPCR). Este complejo APCEPCR puede translocarse desde la membrana plasmática al núcleo, donde presumiblemente altera los perfiles de expresión genética.

EVALUACIÓN DE LA COAGULACIÓN Para el diagnóstico de la mayoría de los trastornos de la coagulación, es esencial una historia clínica completa, pero también deben ser realizados una serie de exámenes de laboratorio para establecer la naturaleza precisa del defecto hemostático. En la historia clínica se deberán recabar datos referentes a sangrados quirúrgicos, en cirugías menores, como las extracciones dentarias, o en cirugías mayores, la presencia de sangrados menstruales exagerados, la presencia de epistaxis, la historia familiar en cuanto a trastornos de la coagulación, y el empleo de medicaciones con posibles efectos sobre la coagulación, en particular aspirina y antiinflamatorios no esteroides. En el examen físico se deberán reconocer la presencia de petequias, anormalidades vasculares, ictericia, palidez o equimosis, colecciones articulares, etcétera. La metodología detallada de los estudios de coagulación escapa a los objetivos de la presente obra, por lo que se hará referencia exclusivamente a aspectos seleccionados del tema (Tabla 3), útiles a los fines de la evaluación y tratamiento de los pacientes críticos.

Tabla 3.- Procedimientos y exámenes destinados a evaluar el sistema de coagulación-lisis. Examen Vasos sanguíneos Prueba del lazo

Identifica Fragilidad capilar

Plaquetas Recuento plaquetario Trombocitosis (N:150-400.000) por ml3

Trombocitopenia

Tiempo de sangría N: 3 a 8 minutos

Coagulación Tiempo de protrombina: N= 10 a 13 seg.

Tiempo parcial de tromboplastina

Funciones plaquetarias: adhesión, agregación y liberación

Factores I, II, V, VII, X Selectivo para déficit de factor VII Sensible a los niveles de factores I, V, VII

Factores de la fase de contacto: prekali-

Resultado del examen Positivo: petequias

Patogénesis

numerosas Infecciones virales Vasculitis por drogas Enfermedades del tejido conectivo

Manifestaciones clínicas Púrpura Sangrado al lavar los dientes

Mayor de 400.000 por Primario: trastornos ml3 mieloproliferativos Reactivos: inflamación crónica, infección aguda, posoperatorio, esplenectomía, drogas, hemorragias, hemólisis 50.000 por ml3 Producción disminuida Acelerada destrucción Hemorragia severa 10.000 por ml3 Idiopática, inmune, drogas citotóxicas, fallo médula ósea 8-15 minutos Niveles bajos de vWF Drogas antiplaquetarias Anticoagulantes circulantes Déficit de factores V o XI Mayor de 15 minutos Niveles muy bajos de vWF Defectos congénitos Trombocitopenia Afibrinogenemia Drogas antiplaquetarias

Trombosis o hemorragias en caso de trombopatías

Menos de 1 % de factores: FV: 48-50 seg. FVII:28-30 seg. FX:50-52 seg. Fibrinógeno: 6mg/dl= 32-25 seg. Rango de anticoagulación :1½ a 2 veces Menos de 1% de factores:

Sangrado del cordón umbilical en el recién nacido Sangrado de herida quirúrgica o luego de trauma o parto

Recién nacido: defectos congénitos Empleo de warfarina Enfermedad hepática Anticoagulante lúpico Policitemia Afibrinogenemia

Sangrado de encías Hemorragias bajo estrés Hemorragia espontanea, en especial en el SNC Sangrado de encías Sangrado luego de cirugía o extracción dentaria Sangrado nasal Sangrado espontaneo, en particular del SNC

activada (APTT) N:21,5-30,5 seg.

Tiempo de trombina

Fibrinólisis Test de lisis de euglobulinas N:90 min-6 horas

creina, HMW-K, FXII Factores de la vía intrínseca: FXI, IX, VIII Factores de la vía común: FI, II, V, X Selectivo para: Factores de la fase de contacto y vía intrínseca

FXII:280-300 seg. FXI:138-140 seg. FIX:78-82 seg. FVIII:77-80 seg. FX:144-150 seg. FV:135-140 seg.

Déficit congénito Déficit congénito

Alto grado de variabilidad con la heparina

Fibrinógeno Inhibidores de la interacción-trombina fibrinógeno, tales como fibrinógenos anormales y heparina Inhibidores de la agregación de fibrina, tales como IG del mieloma

1 unidad de actividad de trombina coagula 200 µL de fibrinógeno plasmático en 15 minutos

Anticoagulante lúpico, terapia heparínica, enfermedad hepática, afibrinogenemia Afibrinogenemia here-ditaria y disfibrino-genemia

Actividad fibrinolítica del plasma citratado

Significativo si la lisis del coágulo se produce dentro de la primera hora

Déficit congénito

Déficit congénito de alfa 2 antiplasmina o de FXIII Hipofibrinogenemia

Hemartrosis y sangrado muscular, sangrado en articulaciones, pseudo tumores

Enfermedad hemorrágica prolongada

Sangrado del cordón Equimosis Hematomas Sangrado postraumático

EVALUACIÓN DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA Tiempo de sangría. El tiempo de sangría se puede obtener con distintos métodos, como el de Duke, Ivy o Borchgrevink. Todos ellos determinan el tiempo de duración de una hemorragia provocada por una incisión en la piel, de características predeterminadas. La duración del tiempo de sangría por el método de Duke, que consiste en la realización de una incisión en el lóbulo de la oreja, varía entre 2 y 4 minutos. Se lo considera alargado cuando es superior a 6 minutos; si oscila entre 4 y 6 minutos deberá realizarse otra prueba, como la de Ivy. En la Tabla 4 se indican los distintos diagnósticos diferenciales en presencia de una prolongación del tiempo de sangría.

Tabla 4. Tiempo de sangría prolongado (anomalía de la hemostasia primaria) Con recuento de plaquetas disminuido: trombocitopenia Con recuento de plaquetas aumentado: trombocitosis con trombocitopatía Con recuento de plaquetas normal: Factor VIII disminuido y adhesividad plaquetaria disminuida: enfermedad de von Willebrand Fibrinógeno muy disminuido o ausente: hipofibrinogenemia o afibrinogenemia Con anomalías funcionales plaquetarias: trombocitopatías Fragilidad vascular: púrpuras vasculares, déficit de vitamina C Con deficiencia aislada y grave de factores de la coagulación: deficiencias de factores II, V, VII, IX, X y XI Sin otras anomalías: alargamiento aislado del tiempo de sangría Por error técnico: variabilidad en la medida de la lesión Ingesta de drogas con acción antiplaquetaria: antiagregantes plaquetarios

Resistencia capilar. Se la denomina también prueba del lazo o de Rumpel-Leed. Consiste en apreciar la resistencia o fragilidad de los capilares del pliegue del codo mediante el recuento del número de petequias que aparecen después de una compresión con manguito de presión, de intensidad conocida (100 mm Hg) durante un tiempo predeterminado de cinco minutos. La aparición de petequias con una presión inferior a 100 mm Hg se considera un signo de fragilidad vascular. La prueba del lazo es el único procedimiento disponible en la clínica para la evaluación del componente vascular del sistema hemostático. Las enfermedades de los vasos sanguíneos identificadas por este test se asocian frecuentemente con infecciones virales, vasculitis inducidas por drogas y enfermedades del colágeno tales como el lupus eritematoso. También puede ser positiva en los ancianos. Retracción del coágulo. Este método consiste en la valoración, cualitativa o cuantitativa, de la intensidad de la retracción del coágulo de fibrina, después de la coagulación de la sangre en un tubo de vidrio. La retracción normal del coágulo, expresada de 0 a +++, está en función, a la vez, del número de plaquetas, la tasa de fibrinógeno y el porcentaje del hematocrito. Recuento de plaquetas. El recuento de plaquetas se puede realizar en forma directa a partir de un frotis tomado por punción del dedo (método indirecto de Fonio), o mediante el recuento en la cámara de Neubauer, el cual es mucho más exacto. El valor normal para este último método es de 300.000 a 500.000 plaquetas por ml3. El recuento de plaquetas es una técnica delicada, sujeta a numerosas causas de error, por lo que debe ser realizado por personal debidamente entrenado. Los recuentos plaquetarios por encima de 50.000 plaquetas por ml 3 aseguran una adecuada hemostasia, excepto que el individuo sea sometido a situaciones de estrés tales como trauma,

cirugía o alumbramiento. Los recuentos plaquetarios de 10.000 por ml 3 son peligrosamente bajos y pueden conducir a hemorragias espontaneas. Los recuentos plaquetarios por encima de 500.000 por ml3 constituyen las trombocitosis, y predisponen a la trombosis en la mayoría de los casos. En las enfermedades mieloproliferativas, pueden encontrarse recuentos plaquetarios de varios millones por ml3. En estas condiciones la función plaquetaria es defectuosa, y la trombocitosis se puede asociar con hemorragia así como con trombosis. Estudio de la agregación plaquetaria. El cálculo de las variaciones de la transmisión óptica de un plasma rico en plaquetas, en presencia de diferentes agentes agregantes, constituye un método de estudio semicuantitativo de la agregación plaquetaria. Para su realización se requiere un instrumento especial, el agregómetro, del cual existen distintos tipos, y al que es necesario adosar un registrador. El comportamiento de las plaquetas se estudia enfrentándolas a distintos agentes agregantes: ADP, adrenalina, colágeno polimerizado o trombina. Empleando ristocetina se puede medir la interacción de las plaquetas con el factor von Willebrand, siendo esta técnica la más corrientemente utilizada para el diagnóstico de la enfermedad homónima, así como para el diagnóstico de los defectos de la glicoproteína Ib/IX (síndrome de Bernard-Soulier). Muchas drogas, incluyendo la aspirina, antiinflamatorios no esteroideos, antihipertensivos, antibióticos y anticonvulsivantes, pueden producir anormalidades de la agregación plaquetaria.

EVALUACIÓN DEL SISTEMA HUMORAL DE COAGULACIÓN Para los fines descriptivos, los métodos que exploran el proceso de la coagulación se dividirán en dos grandes grupos; los que investigan la coagulabilidad global y los que investigan una fase especial de la coagulación o permiten el dosaje específico de alguno de los factores plasmáticos (métodos analíticos). COAGULABILIDAD GLOBAL Tiempo de coagulación. Es el tiempo necesario para la coagulación de la sangre in vitro. El tiempo de coagulación de la sangre total, en tubo de vidrio a 37°C, varía en el sujeto normal, de 8 a 10 minutos en el primer tubo y de 10 a 12 minutos para el segundo. El tiempo de coagulación sobre sangre total sólo tiene un valor orientador y representa la primera fase de un estudio posterior, más completo, de la coagulación. Tiempo de plasma recalcificado. El tiempo de coagulación del plasma citratado y luego recalcificado, que se conoce como tiempo de Howell, es una prueba simple, pero poco sensible, de la coagulabilidad global. El tiempo de recalcificación en tubo de vidrio del plasma normal rico en plaquetas varía entre 90 y 150 segundos; se encuentra alargado, y llega a tres a cuatro minutos, en ausencia de plaquetas.

VÍA EXTRÍNSECA DE LA COAGULACIÓN Tiempo de protrombina. También se lo conoce como tiempo de Quick. El test se realiza adicionando un reactivo de tromboplastina que contiene factor tisular (que puede ser de origen recombinante o derivado de un extracto de cerebro, pulmón o placenta) y calcio al plasma y midiendo el tiempo de coagulación. El tiempo de protrombina mide en realidad la formación de trombina a partir de la protrombina, en presencia de factores V, VII y X. Constituye, por lo tanto, una prueba de la formación de protrombinasa por la vía extrínseca. En condiciones normales, el tiempo de protrombina varía entre 12 y 14 segundos. Los resultados obtenidos para el plasma en estudio pueden expresarse en tiempos, o mejor, en porcentaje en relación con un plasma control, según la recta o curva lograda a partir de diferentes diluciones del plasma normal. Se considera un alargamiento del tiempo de Quick una diferencia de al menos dos segundos en relación con el plasma control, en personas con tiempo de trombina normal y sin déficit de fibrinógeno. La terapéutica con anticoagulantes orales y la deficiencia de vitamina K, que suprimen los niveles funcionales de proteínas vitamina K-dependientes (II; VII; IX; X; proteína C y S) afectan el tiempo de protrombina. Los reactivos existentes varían en su respuesta al descenso de los niveles de factores por lo que la WHO ha desarrollado un método estandarizado para la medición del tiempo de protrombina, denominado International Normalized Ratio, o INR. El INR se calcula según: INR = (PTpaciente/PTmedio normal),ISI; donde ISI es International Sensitivity Index, una medida de la sensibilidad del reactivo utilizado. El mismo se aplica en forma exclusiva al control del tratamiento con anticoagulantes orales. En la Tabla 5 se indican las diferentes causas productoras de alargamiento del tiempo de Quick. Tabla 5. Causas de prolongación del tiempo de protrombina Déficit de varios factores II, VII, X: avitaminosis K, tratamiento con dicumarínicos II, V, VII, X: insuficiencia hepática, CID, fibrinolisis Déficit aislados de factores Déficit congénito de factor II Déficit congénito de factor V Déficit congénito de factor V-VIII Déficit congénito de factor VII-X Fibrinógeno menor de 100 mg % Presencia de factores anormales Inhibidores, antitromboplastina, antifactor X, antitrombinas, heparina Terapéutica fibrinolítica Error técnico

Muestra parcialmente coagulada, exceso de anticoagulante, temperatura, variaciones del hematocrito, cantidad de calcio, calidad de la tromboplastina

Dosaje diferencial de factores. Cuando se añade a un plasma en estudio, en una dilución óptima, un reactivo que contiene todos los factores necesarios para la formación de protrombinasa, a excepción del que se quiere dosificar, el tiempo de coagulación en presencia del extracto tisular es directamente proporcional a la tasa de este factor. El principio de la dosificación diferencial, es por lo tanto, igual para los factores II, V, VII y X, y solo varía el reactivo. Los resultados de estas pruebas se expresan en porcentaje de actividad en relación con el plasma control, según una recta control. Determinación del anti-factor Xa. El ensayo de anti-factor Xa es utilizado para medir los niveles de heparina y de heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Es un test cromogénico que utiliza un sustrato de factor Xa al cual se le une un cromóforo. El factor Xa cliva al sustrato cromogénico, liberando un compuesto coloreado que puede ser detectado con un espectrofotómetro y que es directamente proporcional a la cantidad de factor Xa presente. Cuando una cantidad conocida de factor Xa es adicionado al plasma conteniendo heparina o HBPM, la heparina aumenta la inhibición del factor Xa por la antitrombina, dejando menos factor Xa disponible para clivar el sustrato. Correlacionando este resultado con una curva estándar producida por una cantidad conocida de heparina, se puede calcular la concentración de heparina en el plasma.

VÍA INTRÍNSECA DE LA COAGULACIÓN Tiempo parcial de tromboplastina activada (APTT). Esta prueba identifica las anormalidades de la coagulación de la fase de contacto y de las vías intrínseca y común de la activación plasmática. Los reactivos para la realización del APTT difieren en su composición, y también en especificidad y sensibilidad. Los materiales reactivos incluyen fosfolípidos y sustancias activadoras que pueden variar de acuerdo al fabricante. Aunque el tiempo de coagulación varía de acuerdo con el reactivo y el coagulómetro utilizado, el aPTT varía en forma característica entre 22 y 40 segundos. El APTT es sensible a la disminución en los niveles de los factores de la vía intrínseca (kininógeno de alto peso molecular, prekalicreina, XII, XI, IX, VIII) y en los de los factores de la vía final común (fibrinógeno, II, V, X). La heparina inhibe a la mayoría de los factores de la vía intrínseca, causando una prolongación proporcionalmente mayor del APTT que del tiempo de protrombina, siendo este método utilizado habitualmente para controlar el tratamiento heparínico. En la Tabla 6 se analizan las distintas causas que pueden prolongar el tiempo de tromboplastina activada.

Tabla 6. Causas de prolongación del tiempo de tromboplastina activada Con tiempo de Quick anormal Anomalía probable de la vía final común X-V-II; presencia de inhibidores, hipofibrinogenemia o afibrinogenemia Con tiempo de Quick normal: alteración de la vía intrínseca Déficit de factor VIII Aislado: Hemofilia A Con inhibidor circulante: hemofilia A con inhibidor Inhibidor circulante solamente Tiempo de sangría prolongado y adhesividad plaquetaria disminuida: enfermedad de von Willebrand Déficit de factor IX: hemofilia B Déficit de Factor XII, IX, factor Fletchner Déficit de cininógenos de alto peso molecular Déficit de factor Passovoy Presencia de inhibidores: anticoagulante lúpico Tratamiento con heparina o fibrinolíticos

Recientemente, Reddy y col. han evaluado la importancia del acortamiento del APTT, observando que los pacientes con un APTT anormalmente corto (< 23 segundos) tienen un riesgo aumentado de muerte, trombosis, sangrado y morbilidad total. Tiempo de coagulación activado. El tiempo de coagulación activado (ACT) es un test de coagulación global utilizado para monitorizar la terapéutica con altas dosis de heparina o el tratamiento con bivalirudina. La dosis de heparina o bivalirudina requerida en este caso es mayor que el rango que puede ser medido con el aPTT. La sangre total es colectada en un tubo que contiene un activador de la coagulación (celite, kaolín, o partículas de vidrio) y una barra magnética, y se mide el tiempo requerido para la coagulación de la sangre. El valor de referencia para el ACT varía entre 70 y 180 segundos. El rango deseable de anticoagulación depende de la indicación. Dosificación específica de los factores VIII, IX, XI y XII. Se basa en el principio de la corrección del tiempo de recalcificación plasmática de un plasma con déficit congénito de los factores precedentes, mediante distintas diluciones del plasma testigo o del objeto de estudio, en presencia de caolín y de cefalina. Los resultados se expresan en porcentajes, en relación con el plasma normal control, mediante una recta dada por tres diluciones del testigo. Según la mayoría de los autores, la tasa de los factores VIII, IX, XI y XII varía, en el sujeto normal, entre el 60 y el 150%.

FORMACIÓN DE TROMBINA Tiempo de trombina. Es el tiempo de coagulación de un plasma citratado, en presencia de trombina. Explora la última fase del proceso de coagulación o de fibrinoformación, con excepción del factor XIII (Tabla 7). Los resultados se expresan en segundos en relación con el control. El tiempo de trombina está en función del fibrinógeno y aparece alargado cuando aquél es inferior a 100 mg o superior a 600 mg. También están en función de la posible presencia de un inhibidor, o de una anomalía cualitativa del fibrinógeno. Se debe tener en cuenta que cualquier residuo de heparina modifica los resultados del tiempo de trombina.

Tabla 7. Causas de prolongación del tiempo de trombina Inhibidores de la trombina Heparina Anticoagulantes símil heparina en neoplasias Inhibidores de la polimerización de la fibrina Productos de degradación del fibrinógeno y de la fibrina Inhibidores asociados con paraproteínas o amiloidosis Disfibrinogenemia Marcada hiperfibrinogenemia Severa hipofibrinogenemia Coagulación intravascular diseminada Tratamiento con L-asparaginasa Tratamiento fibrinolítico Hipofibrinogenemia congénita Trombolisis por veneno de víbora

Dosaje de fibrinógeno. Existen varios métodos de determinación del fibrinógeno: ponderal, colorimétrico, calorimétrico y con el empleo de reactivos comerciales, como en el método de Clauss. Los valores normales para este último método oscilan entre 200 y 500 mg/dl. EVALUACION DE LA FIBRINOLISIS Tiempo de lisis de euglobulinas. El tiempo de lisis del coágulo de las euglobulinas del plasma es un método sensible que permite apreciar una actividad lítica global.

El tiempo de lisis de las euglobulinas plasmáticas generalmente es igual o mayor a tres horas. Se denomina lisis aguda aquélla cuyo tiempo oscila de 0 a 10 minutos; lisis franca, de 10 a 30 minutos; lisis subaguda, de 30 a 60 minutos; y lisis frustra, de 60 a 120 minutos. En presencia de fibrinolisis aguda o de fibrinopenias importantes, la solución de euglobulinas puede ser incoagulable. En estos casos es conveniente añadir una solución de fibrinógeno humano o bovino en cada uno de los tubos de estudio. Además del tiempo de lisis de euglobulinas plasmáticas, también se puede realizar la determinación del tiempo de lisis de euglobulinas sobre sangre total. Medida de los productos de degradación del fibrinógeno. En ciertos síndromes hemorrágicos (fibrinolisis, CID, trombosis) aparecen en la sangre circulante derivados del fibrinógeno que poseen en común con éste, ciertas propiedades, como la de aglutinar a los estafilococos, o ciertos determinantes antigénicos. Estos derivados pueden proceder de la acción de la plasmina (PDF o Fib) o de la trombina (monómeros y complejos solubles) o de otras enzimas solubles. Los PDF pueden ser medidos por distintos métodos: inhibición de la hemoaglutinación pasiva de glóbulos rojos tanados, aglutinación de estafilococos, aglutinación de partículas de látex. En la última década, se han desarrollado una serie de exámenes para determinar diferentes marcadores de la activación de la coagulación y/o de la fibrinolisis. Estos incluyen la determinación del D-Dímero, los complejos trombina-antitrombina (TAT), y los fragmentos de la protrombina 1+2. El D-Dímero es un producto de degradación específico de la fibrina; los complejos TAT se forman por la inactivación de la trombina por su inhibidor natural, la antitrombina III, mientras que el fragmento 1+2 es un péptido liberado por la molécula de protrombina luego de degradar a la trombina. El D-Dímero es el de vida media más prolongada, y por tanto ha permitido una mejor determinación. Para ello se han utilizado distintos métodos, de los cuales el de ELISA parece ser el más sensible y específico. Su utilidad principal reside en el descarte de la patología tromboembólica.

EVALUACIÓN DE LAS TROMBOFILIAS Los defectos genéticos de la antitrombina (AT) o de alguno de los componentes de la vía de la proteína C se asocian con trombofilias hereditarias. En la actualidad se dispone de ensayos de laboratorio destinados a diagnosticar y tipificar a las trombofilias hereditarias debidas a deficiencia o disfunción de alguno de los factores anticoagulantes, incluyendo la antitrombina (AT), proteína C (PC) y proteína S (PS), así como de la resistencia a la PC activada, sin necesidad de recurrir a análisis genéticos. No existen sin embargo, tests funcionales para la mutante G20210A de la protrombina ni para las mutaciones de la trombomodulina, que deben ser diagnosticadas por tests basados en PCR o por análisis génico, respectivamente. Las trombosis asociadas con trombofilias adquiridas pueden ocurrir en los lechos venosos, arteriales o en la microcirculación, y pueden producir una tormenta o crisis de eventos trombóticos

en múltiples sitios, en forma concomitante o en rápida sucesión. Esta presentación devastadora es más común con la trombocitopenia inducida por heparina y con las manifestaciones catastróficas del síndrome antifosfolipídico. En función de ello, es que es conveniente una rápida evaluación e intervención para lograr un tratamiento adecuado. En la Fig. 4 se proponen los criterios para la selección de pacientes en los cuales se justifica realizar una serie de exámenes no rutinarios para descartar una condición trombofílica de base. Pacientes con trombosis arterial y al menos uno de los siguientes: 1. Trombosis arterial previa 2. Edad ≤50 años si es varón o ≤65 si es mujer 3. Ausencia de estenosis arterial significativa en la angiografía 4. Edad ≤55 si es varón o ≤60 si es mujer, sin causa aparente Afectación familiar

Sin afectación familiar

Evaluar: . Genotipo del factor V en locus 1691 . Genotipo protrombina en locus 20210 . Otras variantes genéticas . Homocisteína en suero o plasma

Evaluar . Anticuerpos antifosfolipídicos . Trombocitopenia esencial . Policitemia vera . Enfermedades malignas

Fig. 4.- Criterios de evaluación de trombosis arteriales.

INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS DE LABORATORIO Ante la presencia de un presunto trastorno hemostático, es habitual que se soliciten una serie de pruebas de laboratorio, que deberán ser adecuadamente interpretadas para poder establecer el diagnóstico etiológico más apropiado. En este sentido, conviene citar a Penner, referido por Hassouna: “El propósito del laboratorio es proveer respuestas, no números, y aplicar estas respuestas al diagnóstico, el pronóstico y la selección de la terapéutica”. En la Tabla 8 se indican resultados de laboratorio y los posibles diagnósticos asociados. Los valores considerados normales para los ejemplos citados son: Recuento de plaquetas: 150.000 a 400.000 por ml3; Tiempo de sangría: 3 a 8 minutos; Tiempo de protrombina: 10,3 a 12,7 segundos; APTT: 21,5 a 30,5 segundos; Tiempo de trombina: 7 a 8 segundos.

Tabla 8.- Diagnósticos posibles en función de los resultados de laboratorio. Fragilidad capilar

Recuento de plaquetas (1.000 x ml3)

Tiempo de sangria

Tiempo de protrombin a

APTT

Tiempo de Desórdenes posibles trombina

Positivo

200-400

5

10-11

21-31

7-8

Negativo

30

>10

10-11

21-31

7-8

Negativo

80-150

>15

10-11

21-31

7-8

Negativo

150-400

>15

10-11

Negativo

150-400

8-15

10-11

Positivo

150-200

3-5

14-16

Positivo

350-500

3-5

10-11

Negativo

50-60

>15

16-20

Negativo

150-400

>15

Negativo

150-400

3-5

No coagulable 11-12.8

Negativo Negativo Negativo Negativo

150-400 150-400 150-400 150-400

3-5 3-5 8-12 8-10

11-12 10-11 48-50 10-11

Negativo

150-400

3-8

19-23

Negativo

150-400

8-10

19-23

Alergias Infección viral Sensibilidad a droga Enfermedad plaquetaria inmune o idiopática Bernard-Soulier Trombastenia

Exámenes específi-cos de confirmación

Ninguno Anticuerpos plaquetarios

Agregación plaquetaria Retracción del coágulo 37-39 7-8 von Willebrand tipo Dosaje FVIII I severo Nivel inmunorreactivo FVIII Adhesión plaquetaria con ristocetina 31-33 7-8 von Willebrand tipo Dosaje FVIII I, II, III Nivel inmunoreactivo FVIII Adhesión plaquetaria con ristocetina Multímeros FVIII 40-60 7-8 Enfermedades del Anticuerpo lúpico colágeno circulante 39-50 7-8 Infección viral Inhibidor símil Intolerancia a lúpico drogas Alergias 39-42 35 Trombosis intravas- Repetir recuento cular aguda plaquetario y TP, nivel de fibrinógeno y PDF cada 2 horas No coagu- No coagu- Afibrinogenemia Dosaje de fibrinólable lable geno 21-31 12-14 Fibrinógeno fetal Dosaje químico de Metástasis hepática factores Hepatoma > 40 >60 Heparina Dosaje de heparina 240-300 7-8 Déficit FXII Dosaje FXII 135-140 7-8 Déficit FV o FX Dosaje FV o FX 78-80 7-8 Déficit fase de con- Evaluar factor lúpitacto o factores co circulante intrínsecos Dosaje de factores Inhibidores adquiespecíficos ridos Inhibidor tipo lúpico 31-35 7-8 Anticoagulantes Dosaje FV o FIX orales Cefalosporinas Déficit Vitamina K 42-45 12-14 Enfermedad Dosaje FV hepática avanzada Repetir todos los

Negativo

150-400

8-10

14-16

21-31

16-18

Negativo

150-400

3-5

26

21-31

7-8

Muestra coagulada Disfibrinogenemia Disproteinemia Déficit FVII

exámenes Dosajes químicos Electroforesis de proteínas Dosaje FVII

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dysfunction:

a

renewed

appreciation

of

sepsis

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COAGULOPATIAS ADQUIRIDAS EN EL PACIENTE CRITICO El presente artículo es una actualización al mes de diciembre del 2006 del Capítulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN Los trastornos de coagulación y el sangrado excesivo representan uno de los mayores problemas hallados en los pacientes críticos. Aunque la mayoría de estos pacientes no tiene anormalidades intrínsecas de la hemostasia, las características de la enfermedad de base o diversas terapéuticas pueden producir problemas de sangrado clínicamente significativos. Es importante el reconocimiento temprano de estas anormalidades, ya que su tratamiento adecuado permite reducir la morbimortalidad y los costos implícitos en el tratamiento. En el presente Capítulo se adoptará la clasificación propuesta por Parker (Tabla 1), para el análisis de los problemas de coagulación asociados con sangrado en los pacientes críticos.

Tabla 1. Patología de la coagulación en los pacientes críticos Coagulopatías por consumo Coagulación intravascular diseminada aguda y crónica Síndrome urémico hemolítico Púrpura trombocitopénica trombótica Fibrinogenolisis y fibrinólisis primaria Coagulopatías por deficiencia de factores Enfermedades hepáticas Deficit nutricional de vitamina K Anormalidades plaquetarias Cuantitativas Por destrucción mecánica: síndrome urémico hemolítico púrpura trombocitopénica trombótica inducida por drogas Inmunológicas: púrpura trombocitopénica idiopática inducida por drogas Cualitativas Uremia Acción de drogas Iatrogénicas Transfusión masiva Empleo de anticoagulantes

COAGULOPATÍAS POR CONSUMO Estos desordenes se caracterizan por el consumo anormal de factores de coagulación, y en ocasiones plaquetas, con el consiguiente sangrado producido como consecuencia de tal consumo. El ejemplo clásico de este tipo de desorden es la coagulación intravascular diseminada, entidad en la cual se consumen factores de coagulación, plaquetas y eritrocitos. Otros ejemplos de procesos de consumo en los cuales sólo algunos elementos son consumidos incluyen el síndrome urémico hemolítico (consumo de plaquetas y glóbulos rojos); la púrpura trombocitopénica trombótica (consumo de plaquetas), y la fibrinogenolisis o fibrinólisis primaria (consumo de fibrinógeno o fibrina).

COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA Definición. La coagulación intravascular diseminada (CID) es un síndrome caracterizado por el aumento de la actividad de los mecanismos hemostáticos normales, de carácter progresivo, desencadenado por variados estímulos y que tiene como consecuencia la deposición de fibrina en la microcirculación. Este hecho se acompaña de la activación secundaria del sistema fibrinolítico. Como resultado de tales procesos, varios factores de la coagulación son consumidos y degradados, y ello determina que sus niveles disminuyan. Los factores que experimentan la depleción más intensa son el fibrinógeno, las plaquetas y los factores V y XIII. Su disminución puede generar una diátesis hemorrágica, denominada coagulopatía por consumo. El término CID es adecuado si se acepta que el concepto coagulación expresa ambas posibilidades: hemorragia y trombosis. Si bien la hemorragia es obvia y en ocasiones grave, habitualmente es fácil de compensar; mientras que la trombosis de los pequeños y grandes vasos, con entorpecimiento del flujo sanguíneo, isquemia y daño orgánico, es la que lleva a la morbimortalidad de estos pacientes. Esta última complicación es difícil de detener o revertir. Bick considera que los criterios mínimos para definir una CID incluyen: “Un desorden trombohemorrágico sistémico producido en asociación con situaciones clínicas bien definidas, y en el cual existen evidencias de laboratorio de 1) activación procoagulante, 2) activación fibrinolítica, 3) consumo de inhibidores y 4) evidencia bioquímica de daño o fallo orgánico”. La CID no es una enfermedad en sí misma, sino una complicación de otros procesos patológicos, y ha sido definida por McKay como un mecanismo intermediario de enfermedad. En la actualidad se la considera como una manifestación del síndrome de falla pluriparenquimatosa. Clasificación etiológica. Como ya se indicó, la CID puede ser desencadenada por variados estímulos y aparecer como un mecanismo intermediario de enfermedad en distintas afecciones. En la Tabla 2 se indica la clasificación de factores etiológicos descripta por Bick.

Tabla 2. Entidades clínicas que pueden asociarse con coagulación intravascular diseminada Coagulación intravascular fulminante Accidentes obstétricos Embolia de líquido amniótico Abruptio placentae Feto muerto y retenido Eclampsia Aborto Enfermedades metastásicas Leucemia Promielocítica aguda (M-3) Mielomonocítica aguda (M-4) Trauma y necrosis de tejidos Dispositivos protésicos Shunt de LeVeen, balón aórtico

Hemólisis intravascular Reacciones transfusionales Hemólisis mínima Transfusión masiva Sepsis Gram (-): endotoxina Gram (+): mucopolisacárido Viremias HIV, hepatitis, CMV Quemaduras Enfermedad hepática aguda Desordenes vasculares Síndrome de aplastamiento

Coagulación intravascular de bajo grado Enfermedades cardiovasculares Enfermedades autoinmunes Enfermedad vascular renal Desordenes hematológicos Desordenes inflamatorios

Fisiopatología. El síndrome de CID es el resultado de la formación de trombina en la sangre circulante, como consecuencia de un desequilibrio entre la activación y la inhibición del sistema de coagulación, y de una alteración del clearance de productos de degradación de la coagulación. El proceso determina la formación, localización y persistencia de depósitos de fibrina intravasculares. El análisis fisiopatológico de la CID se puede realizar a través del estudio de los siguientes fenómenos: a.- Activación del sistema de coagulación y rol de las citoquinas, b.- Rol de los mecanismos celulares, c.- Activación del mecanismo fibrinolítico y d.- Rol de los inhibidores de la coagulación. Activación del sistema de coagulación y rol de las citoquinas. Durante muchos años se admitió que en los pacientes con CID de origen séptico, la endotoxina activaría la coagulación a través del factor de contacto o factor XII. En la actualidad, sin embargo, se ha establecido que la endotoxina induciría la activación del sistema de coagulación a través de la liberación del factor tisular. En efecto, varios estudios in vitro han establecido que tanto los monocitos como las células endoteliales al ser expuestos a las endotoxinas pueden generar suficiente factor tisular como para catalizar la formación de trombina. El factor tisular expresado en la superficie celular, se une al factor VIIa y el complejo resultante puede activar rápidamente tanto al factor IX como al X, conduciendo a la formación de trombina. Los resultados experimentales indican que la respuesta procoagulante inicial a la endotoxina es mediada exclusivamente por la vía extrínseca de la coagulación. Estudios

detallados de las respuestas biológicas a la inyección de endotoxinas muestran que la liberación de varias citoquinas tales como el TNFα y la IL-1 producen una respuesta procoagulante idéntica a la observada luego de la sepsis experimental en animales. Al presente, se admite que la IL-6 sería la citoquina con mayor capacidad para incrementar la liberación o expresión celular del factor tisular. Participación celular en la CID. En relación a los mecanismos de activación de la coagulación en respuesta a las endotoxinas, existen ciertas evidencias favoreciendo el rol de los monocitos in vitro. En la sepsis meningocócica, se han aislado monocitos con elevada actividad de factor tisular. El rol de las plaquetas en la coagulopatía de la sepsis está mal definido. La CID está en cierto modo asociada con trombocitopenia debido al aumento del consumo y en los casos de infección generalizada con reducción de la síntesis, lo que sugiere que las plaquetas se depositan junto con la fibrina. Las células endoteliales probablemente desempeñen un rol importante en la CID. Las endotoxinas y sus mediadores, TNFα e IL-1, inducen la síntesis del factor tisular en el endotelio incubado in vitro, aunque la generación del mismo es más lenta que en los monocitos. Dada la gran superficie del endotelio vascular, aun la expresión mínima del factor tisular puede ser de importancia clínica. En adición, las células endoteliales generan durante la endotoxemia moléculas de adhesión que unen a los neutrófilos y a los monocitos y por tanto aumentan las reacciones procoagulantes locales. En general, estos cambios desvían el equilibrio a nivel endotelial hacia la coagulación, agravado por el hecho de que se produce una subregulación de los inhibidores y de la fibrinolisis luego de la endotoxemia o de la exposición a citoquinas. El mecanismo fibrinolítico. La vía de la fibrinolisis es activada en el inicio de la CID inducida por la sepsis; sin embargo, en el momento de máxima activación de la coagulación, el proceso de fibrinolisis es inhibido. Este imbalance entre la generación excesiva de fibrina y la inadecuada degradación de la misma produce trombosis vascular y eventual isquemia e injuria tisular. El periodo de inhibición de la fibrinolisis que se produce en la etapa ulterior al inicio de la sepsis está inducido por la activación del PAI-1. La evidencia de esta inhibición incluye el aumento de los niveles de PAI-1, la disminución de los niveles de PAP, y la aparición de complejos de tPA-PAI-1. Este aumento en la actividad del PAI-1 es producido por el TNFα. El aumento de la producción de PAI-1 se origina en las plaquetas, células endoteliales y polimorfonucleares. La inhibición de la liberación de TNF en ciertos modelos de sepsis atenúa el aumento de la actividad del PAI-1. Aunque los niveles de PAI-1 pueden ser normales en la sepsis moderada, generalmente están muy elevados en el shock séptico y son altamente predictivos de una mala evolución. Rol de los inhibidores de la coagulación. Como ya se adelantó en otro capítulo, existen diversos sistemas inhibidores para prevenir la actividad procoagulante excesiva, incluyendo la antitrombina III, las proteínas C y S y la trombomodulina, y el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI).

La exposición a endotoxinas inhibe la síntesis de los glicosaminoglicanos a partir de las células endoteliales, y como estos productos son necesarios para la acción de la antitrombina, la consecuencia es una influencia negativa sobre el potencial de la ATIII para inhibir las proteasas de la coagulación. Con respecto a la actividad de las proteínas C y S, se ha comprobado que durante la sepsis se produce un aumento de la concentración de la proteína de unión C4b, la cual inhibe a la proteína S por unión a su forma libre. Además, el TNFα subregula in vitro la síntesis de trombomodulina por las células endoteliales, siendo esta proteína fundamental para la acción de las proteínas C y S. El tercer inhibidor mayor del sistema de coagulación está formado por la proteína de las células endoteliales denominada TFPI. Esta proteína es un inhibidor potente pero lento del complejo FVIIa-factor tisular. No se ha establecido con exactitud el comportamiento del mismo durante la sepsis y la CID. Los mecanismos fisiológicos descriptos conducen a una vía final común, que es la presencia en la circulación sistémica de trombina y plasmina. Cuando la trombina circula sistémicamente, los fibrinopéptidos A y B son clivados a partir del fibrinógeno, y dejan libres los monómeros de fibrina. Los monómeros de fibrina se polimerizan en fibrina (coágulo) en la circulación, produciendo trombosis micro y macrovascular, e interfiriendo con el flujo sanguíneo, desencadenando isquemia periférica y daño orgánico. El depósito de fibrina se asocia con atrapamiento plaquetario y la consecuente trombocitopenia. El otro elemento que circula libre en esta circunstancia es la plasmina, la cual produce un clivaje del carboxilo terminal del fibrinógeno, produciendo productos de degradación de fibrina y de fibrinógeno (PDF), los llamados fragmentos X, Y, D y E. La plasmina también libera péptidos específicos, los B-β 15-42 y otros relacionados, que sirven como marcadores diagnósticos. Los PDF se combinan con los monómeros de fibrina circulantes antes de la polimerización, y los monómeros de fibrina se solubilizan. Estos complejos de PDF y monómeros de fibrina se denominan complejos solubles, los cuales forman la base de las llamadas reacciones de paracoagulación: el test de gelación del etanol y el test de sulfato de protamina. Los PDF circulantes interfieren con la polimerización de los monómeros de fibrina; esto bloquea la hemostasia normal y conduce a la producción de hemorragias. Los fragmentos D y E, por su parte, tienen una alta afinidad por las membranas plaquetarias e inducen un profundo defecto funcional de las plaquetas. La plasmina, a diferencia de la trombina, es una enzima proteolítica global y tiene igual afinidad por el fibrinógeno y por la fibrina. La plasmina biodegrada a los factores V, VIII:C, IX y XI y a otras proteínas plasmáticas. A medida que la plasmina degrada a la fibrina polimerizada, se producen productos de degradación específicos de la fibrina, uno de los cuales es el D-dímero, que es utilizado como test diagnóstico. La plasmina también activa al complemento y al sistema de cininas, lo cual conduce a un aumento de la permeabilidad vascular, con la consiguiente hipovolemia y shock.

En la medida en que la trombina se encuentra libre en la circulación, la consecuencia principal es la trombosis con deposición de fibrina en la microcirculación y en ocasiones en los grandes vasos. Concomitantemente, la plasmina también circula libremente y es responsable primaria de la hemorragia observada en la CID. Los conceptos fisiopatológicos precedentes justifican porque los pacientes con CID presentan a la vez trombosis y hemorragia (Fig. 1). Enfermedad de base Activación de los mecanismos hemostáticos TROMBINA Formación de fibrina

Trombosis microvascular Fallo orgánico

Inhibición de la fibrinolisis

Consumo de factores hemostáticos

Activación de los receptores de proteasas

Reducción de factores anticoagulantes

Reducción de factores coagulantes, plaquetas

Cambios en la secreción celular

Elevación de PDF, dimero-D

Tendencia hemorrágica

Pérdida capilar

Hemorragia

Edema

Fig. 1.- Mecanismos de producción de fallo orgánico y hemorragia en la CID.

Interacción entre inflamación y coagulación. Una vez activadas, las vías de la inflamación y de la coagulación interaccionan entre ellas para amplificar más aún la respuesta. Mientras que las citoquinas y los mediadores proinflamatorios pueden inducir coagulación, la trombina y posiblemente el FXa y también el complejo FT/VIIa pueden interactuar con los receptores de proteasas en las superficies celulares para promover una mayor activación e inflamación adicional. Los receptores de proteasas activados sobreregulan a las moléculas de adhesión y desencadenan la producción de quemoquinas que activan a los neutrófilos y monocitos, cuyos productos pueden producir en forma directa injuria tisular. Este ciclo de eventos tipifica el daño patogénico de la isquemia reperfusión. La concomitante perturbación subendotelial recluta macrófagos que pueden continuar con la activación de la inflamación. Cuando este proceso se generaliza, escapa a los mecanismos locales de contrarespuesta y resulta en una respuesta inflamatoria sistémica, CID y eventualmente falla multiorgánica. Anatomía patológica. Las lesiones encontradas en la autopsia de los pacientes fallecidos con CID son de dos tipos, unas dependen de la etiología y otras están en relación con el shock y los fenómenos de CID. Las primeras son muy variadas e inespecíficas, de acuerdo con el proceso o enfermedad causal.

Las lesiones dependientes del síndrome de CID son, en esencia, hemorragias y trombosis distribuidas irregularmente por diversos órganos. Analizando en su conjunto los hallazgos morfológicos, se puede afirmar que la alteración más constante es una trombosis difusa a nivel de la microcirculación. El predominio y la mayor gravedad que alcanza en ciertos órganos están en relación con uno o varios factores, aun mal conocidos, pero no guarda una relación de dependencia con la etiología. La ausencia de estas microtrombosis no excluye el diagnóstico de CID, ya que la fibrinólisis reactiva puede eliminar los trombos de la microcirculación. Evolución biológica. La CID evoluciona, según Raby, en tres períodos bien definidos: Primer período. De duración variable, se caracteriza por la instalación de una hipercoagulabilidad de intensidad progresiva asociada a estasis vascular. Esta hipercoagulabilidad revela generalmente una hiperactividad tromboplástica del sistema intrínseco o extrínseco, pero puede también ser causada por un aumento puro de la adhesividad plaquetaria. En las formas agudas de CID, el período de hipercoagulabilidad en general es muy corto y pasa inadvertido, en cambio en las formas crónicas se puede prolongar y el potencial coagulante puede presentar variaciones cíclicas de su actividad. Segundo período. Tiene una exteriorización clínica típica: la aparición del síndrome hemorrágico. Desde el punto de vista biológico, este período se caracteriza por la persistencia de una fuerte actividad tromboplástica, que no se hace evidente en las pruebas de laboratorio por el consumo de sustratos del sistema de coagulación a nivel de las microtrombosis diseminadas en la circulación capilar. Tercer período. El síndrome hemorrágico se intensifica, puesto que al consumo de factores del segundo período se agrega la fibrinólisis reaccional inducida por los numerosos depósitos de fibrina diseminados en el curso de las etapas anteriores. La mayor parte de las hemorragias cataclísmicas provocadas por una proteólisis sobreaguda responden a la fibrinólisis secundaria del tercer período de la CID. Cuadro clínico. Tres tipos de hallazgos han sido descriptos en la CID: 1. Cuadro hemorrágico. Las hemorragias pueden ser localizadas, o más frecuentemente, difusas, cutáneas, mucosas o viscerales, espontáneas o provocadas, de intensidad variable entre un sangrado ligero y pérdidas masivas que conducen a un estado de shock. En este aspecto son dignas de destacar las hemorragias ginecológicas en pacientes que desarrollan CID como complicación de un proceso obstétrico. La tendencia a sangrar se origina en la depleción de factores de coagulación, en el efecto inhibitorio de los productos de degradación de la fibrina sobre la polimerización de los monómeros, en la fibrinólisis secundaria y en el efecto dilucional de la sangre transfundida.

2. Shock. El colapso puede depender de la hemorragia profusa provocada por la CID o ser independiente de ella. Habitualmente no responde al tratamiento sintomático bien conducido, y se asocia con acidosis persistente, insuficiencia renal e hipoxemia refractaria. 3. Fenómenos viscerales. Están relacionados con el órgano o sistema involucrado. A continuación se analizarán las distintas manifestaciones que puede ocasionar la CID en este sentido. Piel y mucosas. Es frecuente la existencia de un síndrome hemorrágico cutáneo de extensión variable, constituido habitualmente por una púrpura petequial, a la que se asocian equimosis de distinto tamaño, de bordes bien delimitados y de distribución irregular, que afectan fundamentalmente la cara y los miembros. Es frecuente el sangrado de los puntos lesionales (canalizaciones, sitios de inyecciones). Otros enfermos presentan grandes hematomas por infartos isquémicos como consecuencia de la obstrucción de vasos mayores, que alcanzan una gran extensión en el curso de horas. En la sepsis se ha descripto la presencia de lesiones necróticas, denominadas ectima gangrenoso, que se asocian invariablemente con signos bioquímicos de CID (Fig. 2 y 3).

Fig. 2.- Lesiones trombóticas distales en paciente con CID secundaria a sepsis sistémica.

Fig. 3.- Ectima gangrenoso en sepsis por Pseudomonas aeruginosa.

Aparato respiratorio. Blaisdell y Hardaway han tratado de atribuir la insuficiencia respiratoria grave de los estados de shock a un episodio de CID, admitiendo que ésta representaría un agente patogénico común en el desarrollo del Síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Se ha atribuido a la CID un cuadro clínico denominado hemorragia pulmonar aguda. Se caracteriza por el comienzo brusco de disnea, taquipnea, hemóptisis, rales y un infiltrado difuso en la radiografía de tórax. La necropsia revela hemorragia y edema pulmonar extenso. Este proceso es interpretado como de origen séptico, y si no se instituye una terapéutica anticoagulante

precoz, el cuadro es progresivo y el paciente fallece en insuficiencia respiratoria, con grave hemorragia pulmonar. En los últimos años se ha insistido en la frecuencia de los fenómenos trombóticos y tromboembólicos, particularmente tromboembolismo pulmonar, en la etapa de salida de la CID. Se atribuyen a un fenómeno de rebote o de hipercoagulabilidad secundaria, en la fase de resolución del proceso de consumo de factores. Riñón. La deposición de fibrina a nivel glomerular es importante en la génesis de la insuficiencia renal aguda (IRA) isquémica, en la cual se han demostrado coágulos intravasculares con técnicas de inmunofluorescencia y de microscopía electrónica. La CID confiere a la insuficiencia renal aguda una gravedad inmediata, y aumenta la mortalidad precoz dentro de las 48 horas iniciales. Esta se vincula con un estado de shock irreversible o un cuadro hemorrágico grave, asociado a trastornos importantes de la hemostasia. La CID aumenta asimismo la mortalidad secundaria. Por otra parte, la asociación de CID con insuficiencia renal se acompaña de un alargamiento de la duración media de la anuria al doble de lo habitual. Una comprobación similar se puede hacer respecto de la duración de la hiperazoemia, que se prolonga en un 50% con respecto a la de la IRA sin coagulopatía. Se constata, además, un número mayor de portadores de secuelas en pacientes con CID. La complicación más grave es la necrosis cortical bilateral, caracterizada por infarto de la corteza de ambos riñones, con la subsecuente insuficiencia renal grave. Aparato digestivo. Una manifestación frecuente de la CID es el desarrollo de infartos parcelares de la mucosa del tracto gastrointestinal. La mucosa se necrosa en forma focal a causa de la oclusión de los pequeños vasos por plaquetas y fibrina. La lesión es generalmente hemorrágica y se manifiesta por pérdida de sangre según el sitio de aquélla (hematemesis, melena, enterorragia). Ocasionalmente, la lesión de la mucosa alcanza proporciones extremas y genera el cuadro denominado enterocolitis seudomembranosa. La CID ha sido involucrada como mecanismo causal en algunas oportunidades. La necrosis celular hepática es un hallazgo frecuente en portadores de coagulopatía de consumo. En algunas instancias, la necrosis se distribuye alrededor del espacio porta, mientras que en otras es totalmente irregular. Se debe tener en cuenta que en la cirrosis hepática y en la insuficiencia hepática aguda se ha mencionado la presencia de CID. La instalación de un síndrome de ictericia, hiperlipemia y anemia hemolítica, tal como el descrito por Zieve, puede tener su origen en la CID. Se han referido casos aislados de trombosis de las venas suprahepáticas en pacientes con CID. Sistema nervioso central. En los afectados por CID grave son frecuentes las convulsiones, los signos neurológicos focales o el coma. Estos signos pueden aparecer en el estadio terminal de la enfermedad o presentarse como una manifestación temprana, seguida por una recuperación completa.

Las modificaciones patológicas en el tejido cerebral que acompañan a estos síntomas son trombos de plaquetas y fibrina en arteriolas y capilares, generalmente rodeados por hemorragias perivasculares de sangre fresca. Sistema endocrino. Las lesiones de las cápsulas suprarrenales ocupan un lugar destacado por su frecuencia e importancia en la CID. En la septicemia meningocócica, la necrosis aguda hemorrágica de estas glándulas produce el síndrome de Waterhouse-Friderischen. No se ha esclarecido aún la relación entre esta lesión glandular y el estado de shock grave y refractario que desarrollan los pacientes. El síndrome de Simmonds-Sheehan o panhipopituitarismo ha sido también vinculado a un episodio de CID con compromiso selectivo de la anterohipófisis. Corazón. La endocarditis trombótica no bacteriana fue atribuida a un proceso de CID. Las válvulas más afectadas son la mitral y la aórtica, que presentan vegetaciones friables compuestas de fibrina, plaquetas y eritrocitos. Se han descripto varios casos de hemopericardio por CID, algunos de ellos con evolución fatal por taponamiento cardíaco. Laboratorio. Teniendo presente la compleja fisiopatología descripta previamente, es obvio que los hallazgos de laboratorio de la CID pueden ser muy variables, complejos y difíciles de interpretar, excepto que dicha fisiopatología se comprenda claramente y se ordenen los tests apropiados. Los exámenes de investigación inicial para la CID incluyen el tiempo de protrombina, el tiempo parcial de tromboplastina activada, el tiempo de trombina, el dosaje de fibrinógeno y el recuento de plaquetas. Estos exámenes, especialmente cuando se utilizan en combinación, son diagnósticos para la CID en más del 75 % de los casos. En adición, un extendido de sangre periférica puede mostrar deformaciones en los eritrocitos, tales como células fragmentadas, esquistocitos y células en raqueta, y pueden tener valor en la evaluación diagnóstica inicial. Sin embargo, la CID completa puede existir con exámenes basales prácticamente normales. En estos casos, se deben considerar otros test para confirmar el diagnóstico. En este sentido, el dosaje de D-dímero es particularmente útil en la CID. En la Tabla 3 se indica una propuesta metodológica simple para evaluar a los pacientes con sospecha de coagulación intravascular diseminada.

Tabla 3. Tests diagnósticos en la coagulación intravascular diseminada Examen Basal Recuento plaquetario Tiempo de protrombina aPTT Fibrinógeno Confirmación D-dímero Antitrombina III PDF

Resultado < 100 x 109/L > 3 seg. prolongado Prolongado < 150 mg/dl Aumentado Disminuida Aumentados

Hemograma. En el 50% de los pacientes con CID se detectan esquistocitos y fragmentos de glóbulos rojos en el hemograma periférico. Muchos pacientes con CID aguda presentan una reticulocitosis y leucocitosis moderada, con desviación a la izquierda Recuento de plaquetas. La anormalidad más habitualmente observada en la CID es la plaquetopenia, por lo cual un recuento plaquetario menor de 100.000 debe alertar en este sentido. La vida media de las plaquetas es muy corta, y el recuento plaquetario puede bajar de 100.000 a menos de 10.000 en pocas horas. Después de un adecuado tratamiento con heparina, puede ser necesario un período de dos a tres días antes que las plaquetas retornen a su nivel. En la fibrinólisis primaria, el recuento plaquetario es normal, y éste constituye un elemento de diagnóstico diferencial de mucho valor. Tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT). El aPTT puede estar prolongado en la CID fulminante por varias razones, incluyendo la biodegradación inducida por plasmina de los factores V, VIII, IX y XI. El aPTT también puede estar prolongado por la existencia de una hipofibrinogenemia o por la presencia de productos de degradación del fibrinógeno circulantes. Sin embargo, tal prolongación solo se constata en el 50% de los casos y un aPTT normal no descarta una CID. Tiempo de protrombina. El tiempo de protrombina puede ser anormal en la CID por varias razones, pero también puede ser normal, perdiendo en este caso utilidad. El mismo depende en última instancia de la conversión de fibrinógeno en fibrina y en la CID existe habitualmente una hipofibrinogenemia con PDF que interfieren con la polimerización de los monómeros de fibrina. Por otra parte, la lisis inducida por plasmina de los factores V y IX puede prolongar el tiempo de protrombina. El tiempo de protrombina está prolongado en alrededor del 75% de los pacientes con CID y en el 25% restante el mismo es normal o está acortado. Tiempo de trombina. Es el tiempo necesario para que se coagule el plasma citratado en presencia de trombina. La prolongación del tiempo de trombina se produce en tres circunstancias: a) cuando existen PDF circulantes, b) cuando disminuye considerablemente el fibrinógeno, y c) cuando existe heparina circulante. En la CID, a causa de los bajos niveles de fibrinógeno y de la presencia de PDF, el tiempo de trombina generalmente se encuentra prolongado. Una observación útil es la de la lisis del coágulo formado en esta circunstancia. Si el coágulo no se disuelve en 10

minutos, es improbable que exista una fibrinólisis clínicamente significativa. Si el coágulo se comienza a lisar en este tiempo, en cambio, es indicio de que existe una cantidad significativa de plasmina circulante. Dosaje de fibrinógeno. Los niveles de fibrinógeno plasmático pueden ser normales (entre 200 y 400 mg %) o bajos en la CID. Aparecen muy disminuidos en casos de abruptio placentae, donde la CID y la fibrinólisis secundaria son rápidas y graves. En la meningococemia y en la sepsis por gérmenes Gram negativos, el nivel tiende a estar dentro del rango normal, ya que el incremento en la síntesis de fibrinógeno causado por la infección se equilibra con el decremento causado por el consumo. En la CID de los procesos obstétricos, el fibrinógeno puede ser normal, como consecuencia de la tasa habitualmente elevada durante el embarazo. Dosaje de factores de coagulación. El dosaje de los factores de coagulación provee muy escasa información en los pacientes con CID. En la mayoría de los pacientes con CID fulminante, existen factores de coagulación activados en la circulación. Las técnicas de determinación habituales resultan no interpretables en estas circunstancias. Dosaje de antitrombina. La AT-III es un inhibidor efectivo de las serinoproteasas. La determinación de AT-III es un test importante para el diagnóstico y el monitoraje de la terapéutica de la CID. Durante el período de activación de la CID, existe un acoplamiento irreversible de ciertos factores de coagulación activados circulantes con la AT-III, produciendo un decremento considerable de la actividad de AT-III funcional. Es característico el descenso de la AT-III en los pacientes con sepsis y con shock séptico, siendo ello indicativo de la activación de los factores de coagulación. Es necesario realizar un test que evalúe la actividad funcional de la AT-III, no siendo recomendable en estos casos utilizar los ensayos inmunológicos que pueden dar resultados bajos o normales en la CID. Tiempo de lisis de euglobulinas. El tiempo de lisis de euglobulinas es un test que brinda escasa información útil para evaluar el sistema fibrinolítico en los desordenes clínicos, en particular la CID, y debe ser abandonado. Productos de degradación del fibrinógeno (PDF). Los PDF están elevados en el 85 al 100% de los pacientes con CID. Estos productos sólo son diagnósticos de la degradación del fibrinógeno o de la fibrina por acción de la plasmina, y sólo indican la presencia de esta última. El test de sulfato de protamina y el test de gelación del etanol para la detección de los monómeros solubles, habitualmente son positivos. Al igual que los PDF, no son diagnósticos, ya que tanto los PDF como los monómeros solubles pueden existir en otras situaciones clínicas, incluyendo mujeres tomando contraceptivos, pacientes con embolismo pulmonar, infarto de miocardio, enfermedades renales o eventos tromboembólicos. Dosaje de dímero D. El dímero D es un neoantígeno formado cuando la trombina inicia la transición del fibrinógeno a fibrina y se activa el factor XIII para estabilizar a la fibrina formada. Este neoantígeno se forma como resultado de la digestión por la plasmina de la fibrina en formación. El dímero D es, por ende, específico de la degradación de la fibrina, mientras que los PDF, los fragmentos X, Y, D y E, pueden ser derivados tanto del fibrinógeno como de la fibrina.

Al momento actual se utiliza un test de ELISA para el dosaje cuantitativo del dímero D. De los exámenes comunes utilizados en la evaluación de pacientes con CID, el dosaje del dímero D parece ser el más sensible y específico para confirmar esta patología. Utilizando una batería de exámenes en pacientes con un cuadro clínico apropiado, la exactitud de cada uno de ellos para establecer el diagnóstico de CID es, en orden decreciente: dímero D (anormal en el 93%), nivel de ATIII (anormal en el 89%), nivel de fibrinopéptido A (anormal en el 88%), y titulación de PDF (anormal en el 75%). En resumen, un nivel elevado de dímero D, de productos de degradación de fibrinógenofibrina y un nivel bajo de ATIII, en conjunción con plaquetopenia y un test de paracoagulación positivo, son las determinaciones de laboratorio más exactas para confirmar un diagnóstico de CID en el contexto clínico adecuado y para monitorizar los resultados de la terapéutica. Yu y colaboradores determinaron la sensibilidad, especificidad y eficacia diagnóstica para los tests utilizados en forma rutinaria para el diagnóstico de CID. Sus resultados indican que una combinación de PDF y dímero D tiene la mayor eficacia diagnóstica (95%), sensibilidad (91%) y especificidad (91%), sugiriendo que el mejor panel diagnóstico es la asociación de PDF y dímero D. Los laboratorios de investigación pueden recurrir al empleo de marcadores moleculares para el diagnóstico diferencial de la coagulación intravascular diseminada, de la fibrinólisis primaria y de la púrpura trombocitopénica trombótica, pero los exámenes requeridos no son aplicables en la práctica clínica. Para facilitar el diagnóstico de CID en la clínica, la subcomisión de CID de la Scientific and Standardization Committee of the Internacional Society of Trombosis and Haemostasis (ISTH) ha propuesto un sistema de escore basado en la combinación de varios exámenes de laboratorio (Tabla 4). Una de las ventajas de este sistema es que utiliza exámenes de laboratorio simples, ampliamente disponibles en los laboratorios de rutina. Basado en estudios retrospectivos, fue elegido un punto de corte de 5; esto es, un escore de ≥5 es compatible con el diagnóstico de CID evidente. Recientemente, Bakhtiari y col. han convalidado los resultados en un estudio prospectivo en pacientes en terapia intensiva. Angstwurm y col., por su parte, evaluando un total de 797 pacientes admitidos a una UTI, comprobaron que un aumento en el escore para CID se asociaba con un aumento en el riesgo de muerte, especialmente en pacientes con infecciones graves.

Tabla 4. Sistema de escore para el diagnóstico de coagulación intravascular diseminada. 1. Evaluación del riesgo: tiene el paciente un trastorno de base conocido como asociado con CID evidente? Si sí, proceder; si no, no utilizar este algoritmo. 2. Solicitar exámenes globales de coagulación: recuento de plaquetas, tiempo de protrombina, fibrinógeno, monómeros de fibrina solubles, productos de degradación de la fibrina o dímero-D.

Puntaje Plaquetas, valor/nL Dímero D µg/mL Fibrinógeno, g/L Protrombina %

0 >100 ≤1,0 > 1,0 >70

1 ≥50 ≤1,0 40-70

2 5,0

2,0 a 2,2; una relación de < 2,0 es altamente sugestiva de una resistencia anormal a la PCA. En otras palabras, el aPTT de estos pacientes no se prolonga luego de la adición de PCA al plasma. Varios grupos demostraron que alrededor del 90% de los pacientes con resistencia a la PCA tienen un alelo del factor V que es resistente a los efectos proteolíticos de la proteína C. Este alelo, conocido como factor V Leiden, se caracteriza por un cambio único en los aminoácidos (Arg506 por Gln) en un sitio de la molécula donde la PCA cliva al factor Va. El factor V Leiden es muy común, estando presente en alrededor del 5% de los individuos sanos de origen europeo, en el 10% de los pacientes que se presentan con trombosis venosa, y en el 30 al 50% de los pacientes investigados por trombofilia. Los pacientes con factor V Leiden tienen un riesgo relativamente bajo de trombosis. Se ha demostrado que a los 65 años, sólo el 6% de los portadores del factor V Leiden tienen tromboembolismo venoso, ocurriendo la mayoría de los episodios trombóticos durante periodos de alto riesgo, tales como luego de la cirugía. A diferencia de los pacientes con desordenes del grupo 1, los pacientes homocigotas para el factor V Leiden no presentan desordenes trombóticos fulminantes, aunque se encuentran en mayor riesgo de trombosis venosa que los pacientes heterocigotas. En un estudio reciente de Khoon Ho y col., en que se evaluaron 10 trabajos que involucraron 3.104 pacientes con un primer evento de trombosis venosa profunda, se constató que el factor V Leyden estaba presente en el 21,4% de los pacientes, con un riesgo de recurrencia del 9,0%.

MUTACION DEL GEN DE LA PROTROMBINA

La mutación del gen de la protrombina (G20210A) fue descripta originalmente por Poort y colaboradores en el año 1996. Observaron que el 18% de pacientes seleccionados con trombosis venosa y alrededor del 1% de un grupo comparable de individuos sanos tenían una mutación en la

base 20210 del gen de la protrombina. Esta mutación, hallada en el extremo 3´ no trasladado del gen, se asocia con un aumento de los niveles basales de protrombina funcional. En este estudio, el 85% de los individuos con esta mutación tenían un nivel de protrombina superior a 1,15 U/L. Esta mutación se encuentra en el 5 al 10% de los pacientes con trombosis venosa y alrededor del 15% de los pacientes investigados por trombofilia. El riesgo de trombosis venosa en pacientes con este desorden es relativamente bajo, y la mayoría de los pacientes con esta mutación no presentan un episodio de trombosis venosa antes de los 50 años. En un estudio reciente de Khoon Ho y col., en que se evaluaron nueve trabajos que involucraron 2.903 pacientes con un primer evento de trombosis venosa profunda, se constató que la protrombina G20210A estaba presente en el 9,7% de los pacientes. El riesgo atribuible de recurrencia fue del 6,7%.

AUMENTO DE LA CONCENTRACION DE LOS FACTORES VIII, IX Y XI

Cuando se comparan con controles sanos, los pacientes con una historia de trombosis venosa es más probable que presenten elevaciones persistentes de los niveles de los factores de coagulación VIII, IX y XI. Al presente, no se conoce por que los niveles elevados de factores de coagulación funcionalmente normales se asocian con trombosis venosa. La presencia de niveles elevados de estos factores es un factor de riesgo relativamente bajo para trombosis venosa. ANORMALIDADES DE LA FIBRINOLISIS

En pacientes con síndromes de hipercoagulabilidad se han identificado varios trastornos de la fibrinolisis: displasminogenemia (plasminógeno anormal), hipoplasminogenemia, anomalía funcional del plasminógeno, liberación inadecuada del activador tisular del plasminógeno, aumentados niveles del inactivador del activador del plasminógeno (PAI-1) y deficiencia del factor XII. Estudios recientes sugieren que la liberación inadecuada de tPA y el aumento en los niveles de PAI-1 pueden ser factores patogénicos importantes hasta en un tercio de los pacientes con tromboembolismo venoso. En la Tabla 2 se indican una serie de patologías en las cuales se pueden producir fenómenos trombóticos asociados con una inadecuada trombólisis. Tabla 2. Desórdenes trombóticos adquiridos asociados con trombólisis defectuosa Embarazo y parto Obesidad Síndrome de hiperviscosidad Hipertensión arterial Cirugía, inmovilidad Insuficiencia renal Vasculitis Homocistinemia Trasplante de órganos Radiación

Estrés Edad avanzada Diabetes Hiperlipidemia Trauma Cáncer Empleo de heparina Accidente cerebrovascular Síndrome antifosfolípidos Empleo de drogas

DISFIBRINOGENEMIAS

Las disfibrinogenemias son debidas a un defecto estructural congénito de la molécula de fibrinógeno. Mientras que la mayoría de los pacientes con disfibrinogenemias son asintomáticos, algunos presentan una diátesis hemorrágica y otros una trombofilia, y ocasionalmente presentan combinaciones de ambas. En principio, las disfibrinogenemias son debidas a una liberación alterada de los fibrinopéptidos, defectiva polimerización de la fibrina o un complejamiento anormal por el factor XIIIa. Las disfibrinogenemias asociadas con trombofilia presentan alteraciones en algunas de las dos primeras formas. Se reconoce que algunos pacientes con moléculas de fibrinógeno anormal tienen defectos hemostáticos adicionales, tales como anormalidades de la antitrombina, proteína C, proteína S, factor V Leiden, y otros.

ALTERACIONES SECUNDARIAS ATEROESCLEROSIS

Existe una evidencia creciente que indica que la hipercoagulabilidad contribuye a la patogénesis de la enfermedad coronaria. Varios estudios prospectivos han mostrado que existe una asociación directa, independiente y estadísticamente significativa entre los niveles de fibrinógeno y la incidencia de enfermedad cardíaca. Se admite que esta asociación puede ser tan importante como la relación existente entre los niveles de colesterol y la enfermedad arterial. En un estudio prospectivo sobre más de 3.000 pacientes con angiografía coronaria que fueron seguidos por más de dos años, Thompson y colaboradores comprobaron una incidencia aumentada de infarto de miocardio y muerte súbita en asociación con niveles basales mayores de fibrinógeno, factor antigénico de von Willebrand, y activador tisular del plasminógeno. Los autores concluyen que un aumento en la concentración de fibrinógeno es un predictor potente e independiente de riesgo cardiovascular en sujetos aparentemente sanos, así como en personas con enfermedad coronaria manifiesta. Los niveles bajos de fibrinógeno se asocian con un bajo riesgo de nuevos eventos coronarios, aún en pacientes con altos niveles séricos de colesterol. Se destaca la asociación entre concentraciones elevadas de fibrinógeno y proteína C reactiva y el aumento del riesgo de enfermedad coronaria como sugerente de que la concentración de fibrinógeno se encuentra elevada como consecuencia de reacciones inflamatorias que se producen en la ateroesclerosis progresiva. Sin embargo, no es claro si el valor del fibrinógeno elevado es una consecuencia de la enfermedad vascular activa o si su elevación sería la causa del desarrollo de la enfermedad coronaria. La lipoproteína a (Lp(a)) es una lipoproteína de baja densidad identificada inicialmente por Berg. Sus niveles elevados, por encima de 30 mg/dl, están asociados con un aumento de entre dos y cinco veces el riesgo de ateroesclerosis con respecto a los sujetos normales. Es considerada un factor de riesgo independiente de enfermedad coronaria e infarto de miocardio. También está asociada con la oclusión carotídea, de las arterias cerebrales, de las de la retina y con la reestenosis de los puentes coronarios realizados con vena safena.

El Northwick Park Heart Study en Londres, fue el primer estudio en gran escala que informó una significativa correlación entre los niveles elevados de factor VII y el riesgo de subsecuente isquemia coronaria. Otros estudios también informaron una relación entre los niveles elevados de factor VII y el riesgo de trombosis arterial. Miller y colaboradores recientemente informaron de un aumento de la activación del sistema hemostático en el hombre con riesgo elevado de enfermedad coronaria fatal. En más de 3.000 hombres entre 50 y 61 años de edad, seis marcadores del estado hemostático se asociaron en forma positiva y significativa con mayor riesgo, brindando nueva evidencia sobre la presencia de un estado hipercoagulable en aquellos individuos con riesgo elevado de enfermedad coronaria fatal.

SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO

Los anticuerpos antifosfolipídicos fueron descritos originalmente por Wassermann y col. en pacientes con tests serológicos positivos para sífilis. Los anticuerpos antifosfolípidos están constituidos por un conjunto heterogéneo de anticuerpos que difieren por su especificidad, isotipo, características inmunológicas, requerimientos de unión a cofactores proteicos y patogenicidad. En años recientes, el término anticuerpos antifosfolipídicos hacia referencia al anticoagulante lúpico, los anticuerpos anticardiolipina y los anticuerpos anti β2 glicoproteína I. En la actualidad se han incorporado múltiples anticuerpos específicos para distintos fosfolípidos circulantes. Tanto el LAC como el ACA son inmunoglobulinas, pero su especificidad como anticuerpos, originalmente considerada como dirigida contra fosfolípidos cargados negativamente, en la actualidad se considera que está dirigida contra neoepítopes de proteínas plasmáticas, particularmente la β2 glicoproteína I (β2GI) y la protrombina. Los neoepítopes son creados cuando la β2GI y la protrombina se unen a fosfolípidos aniónicos. Rand, por su parte, ha propuesto que los anticuerpos desplazarían a la anexina V, una proteína de unión a fosfolípidos aniónicos con potente actividad anticoagulante, de las superficies endoteliales, predisponiendo de este modo a la trombosis. El anticoagulante lúpico, también referido como inhibidor inespecífico, es un anticuerpo que bloquea las superficies fosfolipídicas importantes para la coagulación, reduciendo el potencial coagulante del plasma y prolongando el tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT). La imposibilidad de corregir el tiempo prolongado luego de mezclar con plasma normal libre de plaquetas y la corrección luego de la adición de un exceso de fosfolípidos confirma la presencia del anticoagulante lúpico. Los anticuerpos anticardiolipina comparten una afinidad in vitro por la unión con cardiolipina y pueden ser detectados utilizando una técnica de ELISA. El isotipo de inmunoglobulina puede ser IgG, IgM o IgA. El isotipo IgG es el más asociado con trombosis. Los anticuerpos antifosfolípidos se encuentran en una gran variedad de estados (Tabla 3) y pueden ser asintomáticos o asociarse con múltiples manifestaciones clínicas.

Tabla 3. Prevalencia de anticuerpos antifosfolípidos Sujetos sanos Infección Inducido por drogas Enfermedades malignas Enfermedades autoinmunes

1% a 14% (en relación con la edad) Sífilis, SIDA (93%), enfermedad de Lyme (39%), mononucleosis infecciosa (20%), tuberculosis (20%), leptospirosis, infecciones por protozoarios, rubéola, hepatitis, parotiditis Fenotiazinas, procainamida, clorpromazina, hidralacina, fenitoina, valproato, quinidina, propranolol, clorotiazide, contraceptivos orales Melanoma, carcinoma renal, carcinoma pulmonar, timoma, linfoma, leucemia Lupus sistémico (15 a 50%), Síndrome de Sjogren (42%), artritis reumatoidea (33%), artritis psoriásica (28%), esclerodermia (25%), enfermedad de Behcet (0 a 50%), artritis crónica juvenil (50%), espondilitis anquilosante, enfermedad de Takayasu, anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica idiopática

Enfermedades neurológicas Miastenia gravis (68%), esclerosis múltiple (29%), Guillain-Barré, mielitis transversa Las manifestaciones del Síndrome antifisfolipídico representan un espectro (Tabla 4). La presencia de anticuerpos en ausencia de complicaciones clínicas características no indica un síndrome antifosfolipídico, y existen pacientes positivos para estos anticuerpos que persisten largo tiempo asintomaticos. El síndrome de anticuerpos antifosfolípidos puede ocurrir como una entidad primaria o idiopática, o secundariamente a otras enfermedades autoinmunes, en particular el lupus sistémico diseminado. Tabla 4.- El espectro clínico de los anticuerpos antifosfolipídicos. Anticuerpos positivos en paciente asintomático Síndrome antifosfolipídico con eventos vasculares Síndrome antifosfolipídico catastrófico Síndrome antifosfolipídico con morbilidad exclusivamente en el embarazo Anticuerpos positivos con manifestaciones no trombóticas

Un reciente consenso estableció criterios simples para el diagnóstico del síndrome antifosfolipídico. Un paciente con el síndrome antifosfolipídico debe presentar al menos uno de dos criterios mayores (trombosis vascular o complicaciones del embarazo) y al menos uno de dos criterios de laboratorio (Tabla 5). Ninguna de las manifestaciones clínicas proteiformes del síndrome, tales como la trombocitopenia, están incluidas en los criterios clínicos. Aunque tales hallazgos se han asociado con anticuerpos antifosfolipídicos, las mismas pueden ocurrir en una variedad de estados clínicos distintos de este síndrome.

Tabla 5. Consenso Internacional de criterios preliminares para la clasificación del síndrome antifosfolipídico (Brandt y col.) Criterios clínicos Trombosis vascular Uno o más episodios de trombosis arterial, venosa o de pequeños vasos, ocurriendo en cualquier órgano o tejido Complicaciones del embarazo Una o más muertes inexplicables de fetos morfológicamente normales a o luego de la 10ª. semana de gestación; o Uno o más nacimiento prematuro de neonatos morfológicamente normales a o antes de la 34ª. semana de gestación; o Tres o más abortos espontáneos consecutivos inexplicables antes de la 10ª. semana de gestación Criterios de laboratorio Anticuerpos anticardiolipina Anticuerpo lúpico anticoagulante Las manifestaciones clínicas del síndrome (Tabla 6) incluyen afectación arterial y venosa de vasos de cualquier calibre. Los eventos venosos que ocurren con mayor frecuencia, habitualmente afectan a áreas de tromboflebitis: venas superficiales o profundas de los miembros inferiores. El compromiso de sitios menos comunes, tales como la vena cava inferior, iliofemoral, axilar, renal, porta, hepática o retiniana también han sido descriptos. Cuando la trombosis afecta a la circulación arterial, el cerebro es el más frecuentemente comprometido, con ataques isquémicos transitorios y accidentes cerebrovasculares. También se han descripto afectación de las arterias coronarias y viscerales.

Tabla 6. Manifestaciones clínicas del Síndrome antifosfolípido 1. Enfermedad tromboembólica a. Venosa: sitio más común en las venas profundas de los miembros inferiores, y viscerales (Fig. 4) b. Arterial: isquemia cerebral, ACV transitorio, accidentes vasculares embólicos 2. Trastornos hematológicos a. Trombocitopenia, anemia hemolítica, leucopenia, CID 3. Anomalías neurológicas a. ACV, TIA, migraña severa, demencia multiinfarto, miastenia gravis 4. Anormalidades cardíacas a. Anormalidades valvulares: endocarditis de Libman-Sacks b. Trombos intracavitarios c. Enfermedad coronaria 5. Dermatológicas a. Lívido reticularis, úlceras de los miembros, púrpura necrotizante, isquemia distal (Fig. 5) 6. Obstétricas a. Pérdida fetal, preeclampsia, parto prematuro, corea gravidorum

Trombo en la luz de la vena porta

Fig. 4.- Paciente con trombosis del territorio mesentérico portal, con necrosis intestinal, secundario a síndrome antifosfolípidico. Requirió resección intestinal.

Fig. 5.- Paciente con abortos a repetición que presenta una lesión cutanea trombótica luego de uno de los abortos. Se reconoce la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos.

El compromiso orgánico mayor se puede manifestar como un deterioro agudo, subagudo o insidioso de la función. La disfunción renal puede resultar de compromiso no inflamatorio arterial, venoso o capilar glomerular. Las manifestaciones pulmonares incluyen embolismo pulmonar, trombosis arterial, hipertensión pulmonar y rara vez hemorragia alveolar. El espectro de manifestaciones neurológicas es variado, incluyendo oclusión focal difusa de vasos cerebrales, convulsiones, corea, demencia multiinfarto, mielitis transversa y migraña. El compromiso de las válvulas cardíacas no es infrecuente, y se han descripto casos de trombosis intracavitarias del corazón. Hasta el 40% de los pacientes con el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos presentan cierto grado de trombocitopenia. La anemia hemolítica es menos común. La pérdida fetal espontanea se ha identificado como un hallazgo consistente del síndrome. La misma ocurre en cualquier momento del embarazo pero es más común en el segundo o tercer trimestre. La pérdida fetal se ha observado en el 15 al 75% de las pacientes con este síndrome. La detección del anticoagulante lúpico y de los anticuerpos anticardiolipina se puede realizar a través del estudio de la coagulación o por técnicas específicas de ELISA. Los LAC son inmunoglobulinas cuya presencia interfiere con los tests de coagulación dependientes de fosfolípidos, tales como el aPTT, el tiempo de trombina y el tiempo de Russell. En estos casos, la presencia de un LAC está indicada por la prolongación del test y la falta de corrección luego de la adición de igual cantidad de plasma normal. Los métodos de ELISA permiten detectar los distintos isotipos de anticuerpos y cuantificar los títulos de los mismos.

El tratamiento de estos pacientes es controvertido, pero habitualmente consiste en anticoagulación con warfarina con la posibilidad de empleo de altas dosis de esteroides para inmunosupresión. El tratamiento con heparina seguido por warfarina para mantener un INR >3, con o sin baja dosis de aspirina, es más efectivo que las bajas dosis de anticoagulación para prevenir futuras trombosis. En casos individuales deben ser considerados otros tratamientos, incluyendo plasmaferesis o gammaglobulina intravenosa. En la Fig. 6 se indica un algoritmo para el tratamiento antitrombótico de pacientes con anticuerpos antifosfolipídicos (Lim y col.). Pacientes con anticuerpos antifosfolipídicos Si Trombosis venosa

Trombosis previa?

No

Trombosis arterial Cerebral

Extracerebral

Primer episodio o episodios recurrentes mientras no recibía warfarina o mientras el INR estaba por debajo del rango terapéutico

Si

Embarazo

Considerar profilaxis: Heparina sódica o HBPM Heparina más aspirina En particular si hubo un

No

No tratamiento o aspirina

aborto previo Warfarina (INR 2,00-3,00) durante largo tiempo o aspirina en caso de trombosis cerebral Episodios recurrentes durante el tratamiento Opciones: HBPM o heparina sódica o warfarina a INR mayor o warfarina más agentes antiplaquetarios

Fig. 6.- Algoritmo para tratamiento antitrombótico de pacientes con anticuerpos antifosfolipídicos.

ESTADOS HIPERCOAGULABLES INDUCIDOS POR DROGAS

Ciertas drogas tiene una tendencia aumentada para producir trombosis. Las altas dosis de quimioterapia en pacientes con cáncer se asocian con daño endotelial, que puede contribuir a eventos tromboembólicos, incluyendo enfermedad venooclusiva pulmonar (vincristina y vimblastina), enfermedad venooclusiva hepática, trombosis venosa profunda e infarto de miocardio. También se han reportado casos de deficiencia adquirida de proteína C, S y AT-III con el empleo de asparaginasa.

Los anticonceptivos orales conteniendo estrógenos se han implicado en un aumento del riesgo de enfermedad tromboembólica. El mecanismo exacto se desconoce, pero se han encontrado bajos niveles de AT-III y de proteína S en mujeres que toman estos agentes. La ciclosporina y la mitomicina también se han asociado con un aumento del riesgo de tromboembolismo venoso, probablemente como consecuencia del desarrollo de una púrpura trombocitopénica trombótica.

DROGAS ANTICOAGULANTES

Los dos anticoagulantes más utilizados, la heparina y los anticoagulantes orales, rara vez se complican con episodios trombóticos devastadores. Por sus características particulares, estas complicaciones se analizan en el capítulo referente a Farmacoterapéutica de la coagulación y de la trombosis.

HIPERHOMOCISTEINEMIA

Los niveles elevados de homocisteína se asocian con trombosis arterial y venosa. El mecanismo por el cual la hiperhomocisteinemia predispone a la trombosis no es claro; sin embargo, se han propuesto como mecanismos posibles la activación endotelial, la proliferación de células musculares lisas, cambios en la producción de óxido nítrico endotelial, y cambios en el metabolismo endotelial de los esteroles. La hiperhomocisteinemia puede ser congénita o adquirida. Las formas adquiridas se encuentran en pacientes con deficiencias de folato, vitamina B12 o vitamina B6 de la dieta. La forma congénita es debida habitualmente a mutaciones que afectan al gen de la cistation β-sintetasa o al gen de la metilenetetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Esta última mutación es común, en algunas poblaciones, el 50% de pacientes no seleccionados son heterocigotas y 15% homocigotas para esta mutación. Esta mutación sólo se asocia con aumento de los niveles de homocisteína en pacientes homocigotas en presencia de una deficiencia de folato, vitamina B12 o vitamina B6. La relación entre esta mutación y la presencia de trombosis, aun en pacientes homocigotas, es controvertida. Los pacientes con hiperhomocisteinemia severa deben ser tratados con 1 mg de ácido fólico, 5 mg de vitamina B6 o 1 mg de vitamina B12 por día. La dosis óptima y la combinación de vitaminas para producir la máxima reducción en la homocisteína y en el riesgo de enfermedad cardiovascular aun no han sido establecidas.

TROMBOSIS EN PACIENTES ONCOLÓGICOS

La primera anormalidad descripta de la hemostasia en las enfermedades malignas fue la hipercoagulabilidad y trombosis, correspondiendo a Trousseau la observación en sí mismo de la asociación de la tromboflebitis migratriz con el cáncer de páncreas.

En muchos estudios se ha demostrado la presencia de niveles elevados de factores de coagulación en los pacientes oncológicos, siendo los más comúnmente elevados, e implicados en la hipercoagulabilidad, los factores I, V, VII:C, IX y XI. También muchos pacientes con enfermedades malignas presentan un acortamiento del aPTT, una aceleración del tiempo de protrombina y del tiempo de coagulación. Aunque estos parámetros habitualmente se asumen como indicativos de “hipercoagulabilidad”, no hay prueba de ello, y ninguno de estos valores de laboratorio se correlaciona con el desarrollo de un episodio trombótico clínico en pacientes individuales. En muchos pacientes con cánceres diseminados se comprueba un aumento del catabolismo del fibrinógeno y de las plaquetas. También se detecta un aumento en los títulos de productos de degradación del fibrinógeno, dímero D, fragmentos 1-2 de la protrombina, fibrinopéptido A y B, monómeros de fibrina, factor plaquetario 4 y tromboglobulina, así como una alteración en los niveles de antitrombina. Estos hallazgos de laboratorio demuestran claramente que muchos pacientes con cáncer tienen un bajo grado de coagulación intravascular. La coagulación intravascular puede ser más que un simple fenómeno de laboratorio y expresarse clínicamente por la presencia de trombosis localizada o tromboembolismo, y en los casos más graves manifestarse por una CID generalizada asociada con trombosis y hemorragia. Las enfermedades malignas más comúnmente asociadas con trombosis son las de colon, vejiga, estómago, pulmón, ovario, páncreas, síndromes mieloproliferativos y desórdenes de las proteínas séricas. La incidencia general de trombosis en las enfermedades neoplásicas es de alrededor del 15%, pero puede ser mayor en tumores específicos, como el carcinoma de páncreas, en que ocurre en más del 50% de los pacientes. Los pacientes con cáncer tiene una mayor tendencia a desarrollar trombosis venosa profunda posoperatoria. En este sentido, la chance en los pacientes con cáncer del aparato digestivo alcanza al 40% en el posoperatorio. La terapéutica antineoplásica se asocia con cierta corrección de las anormalidades de la hemostasia, y esto es especialmente claro en el caso del carcinoma de próstata. Debido a ello, los pacientes tratados presentan una menor incidencia de trombosis y de tromboembolismo. El empleo de heparina y anticoagulantes orales se asocia con cierta corrección de los factores alterados de coagulación, pero se comprueba una resistencia notoria a la terapia anticoagulante, así como un aumento de los episodios de sangrado por las áreas tumorales en estos casos. Cuando los pacientes con enfermedades malignas presentan trombosis venosas y tienen un nivel adecuado de antitrombina, el empleo de dosis bajas de heparina o de heparinas de bajo peso molecular es más útil y parece ser igualmente efectivo que el empleo de grandes dosis de heparina, y no se asocia con sangrado por las superficies tumorales, como ocurre frecuentemente con la heparina intravenosa.

PROCESOS MIELOPROLIFERATIVOS

Se ha observado un aumento del riesgo de eventos tromboembólicos en pacientes con policitemia vera y trombocitosis esencial. Las anormalidades cualitativas y cuantitativas de las

plaquetas, así como un aumento en la viscosidad de la sangre secundario al aumento en la masa de eritrocitos contribuyen a la patogénesis de este síndrome. La hemoglobinuria paroxística nocturna se caracteriza por la presencia de anemia hemolítica, trombosis venosa y episodios recurrentes de dolor abdominal, que son presumiblemente secundarios a eventos trombóticos en las venas intraabdominales y al síndrome de Budd-Chiari que se produce en el 10 al 20 % de estos pacientes.

COMBINACION DE FACTORES DE RIESGO Las investigaciones recientes se han focalizado en la observación que muchos pacientes afectados tienen más de un factor de riesgo para trombosis venosa. Tales factores de riesgo pueden incluir condiciones hereditarias o combinaciones de factores hereditarios y adquiridos. Por ejemplo, los pacientes con más de un factor de riesgo hereditario se encuentran en mayor riesgo de trombosis venosa que los pacientes con un solo factor de riesgo. Así, la coexistencia del factor V Leiden y de mutaciones en el gen de la protrombina duplica el riesgo para trombosis venosa recurrente, comparada con portadores exclusivamente del factor V Leiden. Pacientes con condiciones trombofílicas congénitas que son colocados en situaciones de alto riesgo para trombosis, tales como el embarazo, el uso de contraceptivos orales o cirugía ortopédica, también parecen tener mayor riesgo de trombosis venosa que los pacientes similares que no tienen un estado trombofílico congénito.

LA TORMENTA TROMBÓTICA Este proceso, al igual que la coagulación intravascular diseminada y el síndrome de Trousseau, se reconoce principalmente por sus características clínicas más que por los hallazgos de laboratorio. La trombosis inicial generalmente es provocada por una situación clínica que sirve como provocación para futuras trombosis. Se admite que estos coágulos de nueva formación en pacientes con hipercoagulabilidad preexistente continúan promoviendo la formación de trombina. La fibrinolisis puede estar dificultada por el aumento en los inhibidores del activador del plasminógeno, proceso referido como “cortocircuito fibrinolítico”. Si no se instala una terapéutica adecuada, el proceso trombótico se autoperpetua y aparecen nuevas trombosis en sucesivos territorios. El cuadro clínico puede ser muy florido, y el paciente, que puede comenzar con una trombosis aislada de los miembros o visceral, continúa desarrollando nuevas trombosis en otros territorios: sistema nervioso central, tromboembolismo pulmonar, trombosis venosa de las venas del abdomen, síndrome de Budd-Chiari, etc. En algunos pacientes se reconocen oclusiones arteriales que pueden comprometer las arterias mesentéricas, renales y de los miembros. La evolución puede ser desfavorable si no se instala un rápido y enérgico tratamiento. En general se requieren grandes dosis de heparina para alcanzar niveles terapéuticos, en ocasiones a pesar de existir sangrados activos. La respuesta clínica es buena cuando se alcanzan dichos niveles de anticoagulación.

Una forma particular de tormenta trombótica es el Síndrome catastrófico por anticuerpos antifosfolípidos. Se trata de una forma fulminante del síndrome caracterizada por deterioro multiorgánico agudo causado por trombosis diseminada de vasos pequeños y grandes. Los factores precipitantes incluyen infecciones, procedimientos quirúrgicos, suspensión de tratamiento anticoagulante, y el uso de drogas tales como los contraceptivos orales. Se puede observar gangrena e isquemia cutánea, hipertensión maligna, Síndrome de dificultad respiratoria aguda, deterioro del sistema nervioso central, insuficiencia renal aguda rápidamente progresiva, infarto intestinal y otras disfunciones orgánicas (Tabla 7). Se presentan altos títulos de anticuerpos IgG anticardiolipina o anticoagulante lúpico. El cuadro puede simular una púrpura trombocitopénica trombótica, una coagulación intravascular diseminada o un LES activo. La morbimortalidad asociada con el síndrome es muy elevada. Los métodos terapéuticos incluyen el empleo de anticoagulantes y esteroides asociados a plasmaferesis o inmunoglobulina intravenosa. También se han utilizado agentes fibrinolíticos tales como la estreptoquinasa y la uroquinasa.

Tabla 7.- Criterios preliminares para la clasificación del Síndrome catastrófico antifosfolipídico (Asherson y col.) 1. Evidencia de compromiso de tres o más órganos, sistemas y/o tejidos 2. Desarrollo de manifestaciones simultáneas o en menos de una semana 3. Confirmación por histopatología de oclusión de los pequeños vasos en al menos un órgano o tejido 4. Confirmación de laboratorio de la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos Síndrome APS definitivo: todos los criterios Síndrome APS probable: alguno de los siguientes: a. Los cuatro criterios, excepto que sólo se comprometen dos órganos, sistemas y/ o tejidos b. Los cuatro criterios, excepto por la ausencia de confirmación de laboratorio, debido a la muerte temprana del paciente nunca evaluado para la enfermedad antes del episodio catastrófico c. Criterios 1, 2 y 4 d. Criterios 1, 3 y 4 y desarrollo de un tercer evento entre una semana y un mes luego de la presentación, a pesar de la anticoagulación

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FARMACOTERAPEUTICA EN COAGULACION Y TROMBOSIS El presente artículo es una actualización al mes de diciembre del 2006 del Capítulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

HEPARINA La primera generación de heparinas está representada por la heparina no fraccionada (porcina, ovina, bovina), la segunda generación incluye las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y la tercera generación incluye las heparinas modificadas químicamente, derivados de la heparina, formulaciones orales de la droga y heparinomiméticos derivados de síntesis y de biotecnología. Uno de los mayores avances es la síntesis de un pentasacárido de heparina y sus derivados, que representan la porción de unión mínima de la heparina. A pesar del gran impacto de la tecnología de recombinación y de los métodos químicos avanzados, aún no se dispone de un sustituto completo de la heparina. La heparina continúa siendo el anticoagulante de elección para múltiples indicaciones terapéuticas y quirúrgicas. Estructura química Las heparinas son glicosaminoglicanos sulfatados con fuerte carga negativa, sintetizados en cierto tipo de células cebadas. Las heparinas son polímeros compuestos de cadenas de radicales alternantes de D-glucosamina y un ácido hexurónico: ácido glucorónico o L-irudónico. Las preparaciones comerciales de heparina no fraccionada, aisladas usualmente de mucosa intestinal porcina o pulmonar bovina, son una mezcla polidispersa de cadenas de polisacáridos que varían en forma, tamaño y densidad de carga, y de peso molecular variable entre 5.000 y 30.000 daltons, con un valor promedio de 12.000 a 15.000 daltons (aproximadamente 45 cadenas de monosacáridos). Las heparinas comerciales contienen dos fracciones principales que se diferencian por su afinidad por la antitrombina (AT). La fracción de alta afinidad constituye aproximadamente un tercio del polisacárido, contiene la parte activa constituida por un pentasacárido (Fig. 1), y es responsable del 90% de la acción anticoagulante. Los dos tercios restantes tienen baja afinidad y prácticamente carecen de acción anticoagulante.

Fig. 1.- Estructura del pentasacárido de alta afinidad de la heparina.

Mecanismo de acción El mecanismo de la coagulación consiste en una cascada de reacciones, cada una de las cuales genera una enzima proteolítica. Los factores XII, XI, X, IX y VII, así como la protrombina, son componentes de la coagulación que en última instancia se activan a serinoproteasas. El resultado final es la formación de trombina, la que actuando sobre el fibrinógeno origina la fibrina, base de la estructura del coágulo. Los inhibidores plasmáticos actúan inactivando a la trombina y previniendo de este modo la formación del trombo. Se ha demostrado que una molécula plasmática específica, la antitrombina, del grupo genérico de las serpinas, neutraliza la acción de la trombina, y que la heparina actúa acelerando considerablemente su acción (Fig. 2). La actividad anticoagulante de la heparina está relacionada primariamente con su capacidad de acelerar la formación de un complejo molecular entre la AT y las serinoproteasas del sistema de coagulación, bloqueando la actividad enzimática de los factores de coagulación. La AT no sólo inhibe a la trombina, sino también a las formas activadas de numerosos factores de coagulación (XII, XI, IX y X) así como a la plasmina y a la calicreina. Sin embargo, la inhibición de la trombina y del factor Xa es particularmente importante y clínicamente relevante. La trombina y la AT forman un complejo muy sólido, pero a una velocidad relativamente lenta. Un aspecto característico de esta interacción es la enorme aceleración que produce la heparina. Esta aceleración es debida a una alteración alostérica en la posición del residuo arginina de la AT, lo que la hace altamente disponible para la interacción con la trombina. No existe certeza respecto al sitio de la AT que se une a la heparina. trombina

No heparina Heparina

minutos

Fig. 2. La inactivación de la trombina por la AT en presencia y en ausencia de heparina.

Las drogas que inhiben a la trombina pueden bloquear su acción por unión a tres dominios: el sitio activo o sitio catalítico y dos exositios. Localizado próximo al sitio activo, el exositio 1 actúa como un puente para substratos tales como la fibrina, orientando al péptido apropiado para su unión al sitio activo. El exositio 2 sirve como un dominio de unión a heparina. Se forma un complejo heparina-trombina-antitrombina en el cual la heparina se une simultáneamente al exositio 2 en la trombina y a la antitrombina. Por otra parte, la heparina puede actuar como un puente entre la trombina y la fibrina por su unión tanto a la fibrina como al exositio 2. Debido a que ambos exositios de la trombina están ocupados cuando se forma un complejo fibrina-heparina-trombina, la actividad enzimática de la trombina está relativamente protegida de la inactivacion por los complejos heparina-antitrombina. Por ello, la heparina tiene una reducida capacidad de inhibición de la fibrina unida a la trombina, lo cual es desfavorable, debido a que la trombina activa puede generar el crecimiento del trombo. Se admite que es necesario un complejo triple en el cual la heparina, la AT y la trombina se unan entre sí, para lograr una inhibición máxima de la trombina por la antitrombina (Fig. 3). Para lograr una expresión total de la capacidad potencial de la AT para inhibir a la trombina, se necesitan por lo menos 16 a 20 monosacáridos por molécula de heparina, además de la presencia del pentasacárido específico. La unión de la trombina al complejo es de tipo electrostático y depende estrechamente del tamaño de la molécula de heparina; cuanto mayor sea la molécula, mayor será la capacidad de la trombina de difundir en la molécula de AT que se encuentra unida a la heparina. Existe evidencia que el efecto inhibidor principal de la heparina sobre la coagulación es a través de la inhibición de la activación inducida por trombina de los factores V y VIII. La inhibición del factor Xa, por su parte, es debida a la formación de un complejo binario entre la AT y el factor Xa, en el cual la heparina se une y activa a la AT sin necesidad de unirse al Xa. Las moléculas pequeñas de heparina pueden inactivar al factor Xa, ya que presentan un núcleo de unión a la AT, pero son muy pequeñas para formar el complejo triple con la AT y la trombina. Por ello, las fracciones de heparina de bajo peso molecular pueden inhibir selectivamente al factor Xa. El plasma humano normal contiene, además de la AT, otro cofactor para la acción anticoagulante de la heparina, el Cofactor II de la heparina, que tiene efecto únicamente sobre la trombina, no necesita el pentasacárido especial de alta afinidad en la molécula de heparina, y requiere al menos 24 unidades de monosacáridos para su acción. Antitrombina

Enzima de coagulación Heparina

Fig. 3.- Formación del complejo entre la molécula de AT modificada por la heparina con la trombina y el factor Xa. Se observa que la heparina establece un sitio de unión específico con la molécula de trombina, el cual no es requerido con las otras enzimas del sistema de coagulación.

La heparina interactúa con los componentes fibrinolíticos en los sistemas libres de plasmina e inhibe a la plasmina, aumenta la conversión del plasminógeno en plasmina, y retarda la activación del plasminógeno por el tPA. No modifica la trombolisis inducida por tPA in vivo, pero previene la retrombosis clínica luego de la fibrinólisis. La heparina se une a las plaquetas in vitro, y dependiendo de las condiciones experimentales, puede inducir o inhibir la agregación plaquetaria. La interacción con las plaquetas y con las células endoteliales puede contribuir a la hemorragia inducida por heparina por un mecanismo que es independiente de sus efectos anticoagulantes. Farmacocinética La heparina es mal absorbida en el aparato digestivo, debiendo ser utilizada por vía intravenosa o subcutánea. Luego de la inyección, la droga circula unida a varias proteínas del plasma. La heparina es eliminada mediante una combinación de un mecanismo rápido saturable y un mecanismo mucho más lento de primer orden. La fase saturable del clearance de heparina es debida a la unión a receptores de las células endoteliales y de los macrófagos, donde es despolimerizada. El mecanismo lento no saturable de clearance es fundamentalmente renal. A dosis terapéuticas, una considerable proporción de la heparina es eliminada a través del primer mecanismo. En el rango de concentración de heparina utilizado en clínica, la implicancia de la cinética descrita es que la relación dosis-respuesta no es lineal; en efecto, la respuesta anticoagulante aumenta desproporcionadamente en intensidad y duración en la medida en que aumenta la dosis. Bjornsson y col. confirmaron el aumento dosis dependiente en la T 1/2 biológica aparente de la droga, y reportaron una T 1/2 de aproximadamente 30 minutos luego de una dosis endovenosa en bolo de 25 U/kg, de aproximadamente 60 minutos luego de una dosis de 100 U/kg, y de 150 minutos con un bolo de 400 U/kg. El volumen de distribución aparente fue entre 40 y 60 ml/kg. La heparina se difunde parcialmente en los espacios extravasculares, pero a causa de su peso molecular no atraviesa las serosas (pleura, peritoneo, meninges) ni la placenta, lo cual explica que se la pueda administrar a embarazadas sin riesgo de modificar la coagulabilidad del feto. Tampoco pasa a la leche materna, de modo que es posible su empleo durante la lactancia. Técnica de administración La vía intravenosa es la más fisiológica y permite obtener de la heparina su mayor eficacia. La presentación disponible es el heparinato de sodio en solución de 50 mg=5.000 U por mililitro. La perfusión continua realizada a través de una bomba de infusión es el único método que asegura una heparinoterapia efectiva sin picos de hipocoagulabilidad o hipercoagulabilidad. Los estudios actuales demuestran la superioridad de la técnica de perfusión continua sobre las inyecciones discontinuas.

En caso de utilizar la técnica discontinua, las inyecciones deben ser realizadas teniendo presente la vida media de la heparina, que en pacientes sin insuficiencia renal es de 60 a 90 minutos. Se recomienda administrar una dosis cada cuatro horas. La heparina se puede utilizar por vía subcutánea, en forma de heparinato de calcio concentrado al 25% (1 ml=250 mg). La información disponible permite reconocer la difusión regular de la droga, que determina una impregnación precoz, constante y duradera, lo cual hace posible realizar una terapéutica eficaz con dosis espaciadas cada 8 a 12 horas. La dosis de mantenimiento diaria en 11 estudios que utilizaron la infusión intravenosa continua de heparina fue de 30.516 U/24 horas; en cinco estudios que utilizaron heparina subcutánea fue de 33.459 U/24 horas; y en seis estudios que utilizaron inyecciones endovenosas intermitentes fue de 36.062 U/24 horas. Con los tres métodos de administración la dosis inicial de heparina es crítica para repleccionar los receptores vasculares, pero lo es especialmente si la droga es administrada por vía subcutánea, puesto que no se logra un buen nivel de anticoagulación en las primeras 24 horas si no se utiliza una dosis inicial de carga, que habitualmente es de 5.000 U por vía endovenosa. Control de la heparinoterapia Los efectos anticoagulantes de la heparina habitualmente son monitorizados siguiendo los resultados del aPTT, un test sensible a los efectos inhibitorios de la heparina sobre la trombina, factor Xa, y factor IXa. La respuesta anticoagulante a la heparina varía ampliamente entre pacientes con enfermedad tromboembólica, posiblemente debido a variaciones en las concentraciones plasmáticas de proteínas de unión a heparina. Existe la evidencia, en estudios de análisis de subgrupos, de la presencia de una relación entre los efectos de la heparina sobre el aPTT y su efectividad clínica en la prevención de la trombosis recurrente en pacientes con trombosis de venas proximales; de trombosis mural en pacientes con infarto agudo de miocardio; de isquemia recurrente en pacientes luego de terapéutica con fibrinolíticos por infarto agudo de miocardio; y de la reoclusión de arterias coronarias luego de la fibrinólisis con tPA. En todos los estudios, el riesgo relativo de eventos aumenta cuando el aPTT se encuentra por debajo del rango terapéutico. Por esta razón, la dosis administrada de heparina debe ser monitorizada y ajustada a fin de obtener niveles terapéuticos; este efecto anticoagulante se define como rango terapéutico, habiéndose establecido en un valor de aPTT entre 1,5 y 2,5 del valor basal. Por el contrario, no se ha demostrado la existencia de una relación entre las complicaciones hemorrágicas y la presencia de niveles supraterapéuticos de la droga. El tiempo parcial de tromboplastina-caolín (KPTT) es una prueba simple, reproducible y exacta para controlar la heparinoterapia. Se debe tener en cuenta, sin embargo, que existen diferencias considerables entre las cefalinas comerciales, lo cual es la mayor causa de la falta de uniformidad de la prueba. Utilizando el valor de aumento en 1,5 a 2,5 del valor basal, es probable que en muchos casos se utilicen niveles subterapéuticos de la droga. Hasta que se puedan desarrollar métodos alternativos, se aconseja establecer el rango terapéutico para cada laboratorio, mediante la titulación de la heparina con protamina, a los fines de que dicho rango corresponda a una concentración de heparina terapéutica, equivalente a 0,3 a 0,7 UI/ml para la inhibición del factor Xa

para el tratamiento del tromboembolismo venoso. El rango terapéutico para las indicaciones coronarias no es conocido, pero es posible que tenga un límite superior de 0,6 UI/ml. El aPTT es sensible en un rango de heparina entre 0,1 y 1,0 U/ml y por tanto, es un test útil para monitorizar la terapéutica con heparina en pacientes con tromboembolismo venoso, angina inestable e infarto de miocardio. Sin embargo, el aPTT generalmente se prolonga más allá de los niveles mensurables si la concentración de heparina es mayor de 1 U/ml. Por lo tanto, el aPTT no es útil para establecer la dosis de heparina en pacientes con angioplastía de alto riesgo que requieren niveles de heparina mayores de 1 U/ml. En adición, el aPTT no puede ser utilizado para monitorizar la heparina en pacientes con cirugía cardíaca con circulación extracorporea, la que requiere niveles de heparina mayores de 5 U/ml para prevenir la coagulación de la sangre en el circuito. En estos procedimientos, el monitoraje de la heparina se realizará con el tiempo de coagulación activado, puesto que este test muestra una respuesta gradual a concentraciones de heparina en el rango de 1 a 5 U/ml. Relación entre dosis, efecto terapéutico y riesgo hemorrágico La relación entre la dosis de heparina y su eficacia y seguridad es compleja. De los datos disponibles se concluye que para obtener un efecto terapéutico satisfactorio, se requiere utilizar dosis adecuadas de heparina; al menos un bolo de 5.000 UI seguido de una infusión de 30.000 UI por 24 horas. También es importante ajustar las dosis de heparina en respuesta a los valores del aPTT, o niveles de heparinemia, en especial en pacientes que reciben dosis bajas, aunque terapéuticas, de la droga. El ajuste apropiado de la dosis de la heparina intravenosa puede ser problemático. Para ello, se han recomendado diversos nomogramas de ajuste de dosis, de los cuales el más utilizado es el de Raschke y col. (Tabla 1).

Tabla 1.- Nomograma de ajuste de dosis de heparina (Modificado de Raschke y col.) Dosis de carga: 80 U/kg en dosis en bolo. Infusión de mantenimiento inicial: 18 U/kg por hora (20.000 U en 500 ml = 40 U/ml) Ajuste de la infusión de mantenimiento: Medir el aPTT 6 horas después de iniciar la infusión de mantenimiento y ajustar como sigue: aPTT, segundos

Bolo, U

Detener la infusión por ... minutos

< 50 50-59 60-87 88-95 96-120 >120

5.000 0 0 0 0 0

0 0 0 0 30 60

Cambio de dosis de infusión a 40/ml/h en ml/h +3 +3 0 -2 -2 -4

Repetir el aPTT a las... 6 horas 6 horas Mañana siguiente Mañana siguiente 6 horas 6 horas

Hull y Raskob, por su parte, han propuesto una conducta similar, pero utilizando dosis mayores (infusión inicial de 1.680 U/hora) con ajustes basados en los resultados del aPTT a partir de las cuatro horas del inicio de la infusión. También es posible lograr niveles terapéuticos con la administración subcutánea de heparina en una dosis de 35.000 U por 24 horas en dos dosis divididas. El efecto anticoagulante de la heparina por vía subcutánea se retarda en aproximadamente una hora y los niveles pico se obtienen a las tres horas. Si se requiere un efecto rápido, la inyección subcutánea debe ser precedida por un bolo intravenoso de 5.000 U. El monitoraje debe ser realizado seis horas después de la inyección, a fin de mantener el aPTT en el rango terapéutico en tal momento. Los niveles terapéuticos de heparina y los valores adecuados de aPTT se logran a las 24 horas en sólo el 37% de los pacientes que reciben inyecciones subcutáneas de heparina, en comparación con el 71% de aquellos que reciben la misma dosis total por infusión intravenosa continua. No se ha comprobado que exista una relación entre la prolongación excesiva del aPTT y las complicaciones hemorrágicas, al menos durante el tratamiento de la trombosis venosa profunda. Existen en cambio evidencias en el sentido que factores relacionados con el paciente, tales como una cirugía reciente, anormalidades hemostáticas y lesiones locales, tales como una úlcera péptica o neoplasias, y el uso de otras medicaciones antitrombóticas, son importantes en la determinación del riesgo hemorrágico. En estos pacientes, es conveniente mantener un aPTT en niveles que se correlacionen con valores de heparina circulante por debajo de 0,4 UI/ml, por titulación con protamina. Resistencia a la heparina El término resistencia a la heparina se utiliza para definir a los pacientes que requieren dosis inusualmente elevadas de heparina a fin de prolongar el aPTT en rangos terapéuticos. Se han identificado varios mecanismos para la resistencia heparínica, incluyendo el déficit de AT, aumento del clearance de heparina, elevaciones en las proteínas de unión a heparina, y elevaciones en los niveles de factor VIII y fibrinógeno. Se ha informado que la aprotinina y la nitroglicerina pueden inducir una resistencia a la heparina. Todo ello se asocia con una disociación de los efectos anticoagulantes de la heparina, en cuanto a la medida de los niveles de heparina a través del aPTT en comparación con la medición de la actividad anti-factor Xa. Estudios realizados en pacientes con tromboembolismo venoso han mostrado que los pacientes con resistencia a la heparina presentan una evolución clínica similar con dosis menores de heparina cuando la actividad de la misma se ajusta para obtener una concentración de heparina anti-factor Xa de 0,35 a 0,7 UI/ml. Este es un método adecuado para utilizar en pacientes con tromboembolismo venoso que requieren dosis muy elevadas (>40.000 U por 24 horas) para lograr un nivel terapéutico de aPTT. Empleo clínico La heparina es efectiva en la prevención y tratamiento de la trombosis venosa y del embolismo pulmonar, en la prevención de la trombosis mural luego del infarto agudo de miocardio, en el tratamiento de pacientes con angina inestable e infarto agudo de miocardio, y en la prevención de la retrombosis de las arterias coronarias luego de la trombolisis. La heparina también se utiliza

para prevenir la trombosis en los circuitos extracorporeos durante la cirugía cardiovascular y la hemodiálisis, para tratar casos seleccionados de coagulación intravascular diseminada y para tratar el retardo de crecimiento intrauterino. La heparina es el anticoagulante de elección durante el embarazo debido a que no atraviesa la placenta y no produce efectos indeseables en el feto ni en el recién nacido cuando se administra a la gestante. La droga se debe administrar en dosis terapéutica de aproximadamente 15.000 U SC cada 12 horas para tratar mujeres embarazadas con válvulas protésicas o trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar. En los capítulos respectivos se analizan en detalle las características del empleo clínico de la heparina en las indicaciones precitadas. Complicaciones Complicaciones hemorrágicas. Como en el curso de cualquier tratamiento anticoagulante, la complicación hemorrágica es la más frecuente y riesgosa, alcanzando a un 8 a 10% de los pacientes tratados. La experiencia general ha demostrado que los episodios hemorrágicos son raros durante los dos primeros días de heparinización y que su frecuencia aumenta a partir de allí a razón del 1% por día para hemorragias graves y del 3% para episodios menores. Si bien no se ha establecido una relación entre los niveles supraterapéuticos de heparina y la incidencia de sangrado, Salzman y colaboradores han comprobado que con la técnica continua intravenosa con controles periódicos de laboratorio la incidencia de sangrado mayor se reduce al 1%, mientras que con la dosis en bolo es mayor del 8%. El riesgo de la hemorragia asociada con heparina aumenta cuando se utilizan además drogas trombolíticas o inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa. El riesgo de sangrado también aumenta si el paciente ha sido sometido recientemente a cirugía, trauma, o procedimientos invasivos, o presenta defectos hemostáticos concomitantes. Lenegre ha establecido la conducta que debe seguirse en presencia de una hemorragia durante el tratamiento anticoagulante: a.- Suspensión de la droga. b.- Transfusión de sangre para reponer el déficit globular si se produce compromiso hemodinámico. c.- Exploración eventual del órgano afectado por la hemorragia. d.- Reanudación del tratamiento una vez superado el accidente, si la hemorragia ha sido benigna o si la terapéutica anticoagulante es imperativa. Osteoporosis. Aunque no existen estudios de nivel de evidencia I que establezcan la relación entre la exposición a la heparina y la osteoporosis, existe una evidencia creciente que la terapéutica prolongada con heparina produce osteoporosis en menos del 5% de los pacientes. El grupo más estudiado es el de las mujeres embarazadas que reciben heparina durante el curso del embarazo. La

evidencia existente sugiere que existe un efecto de dosis. La terapéutica de corto tiempo ( heparina porcina > heparina de bajo peso molecular) y la población de pacientes expuesta (luego de cirugía > médicas > embarazo). Los pacientes con mayor riesgo de TIH (1 a 5%) son aquellos que se encuentran en el posoperatorio de cirugía ortopédica, cardiaca y vascular que han recibido heparina no fraccionada por una o dos semanas. Por lo tanto, cuando realizar recuentos plaquetarios y con que frecuencia dependerá de estas consideraciones. La TIH es un diagnóstico clínico que se debe confirmar con exámenes de laboratorio. Las manifestaciones que permiten la sospecha de TIH incluyen: a) disminución progresiva e inexplicable en el recuento plaquetario durante los primeros 10 días de tratamiento (entre 30 y 50% del valor basal o por debajo de 150.000/mm 3), b) el inicio de fenómenos trombóticos nuevos con o sin disminución del recuento plaquetario, c) extensión de los procesos trombóticos previos, d) necrosis de la piel, e) amnesia global transitoria y f) CID sin causa aparente. En forma característica, el nadir de recuento plaquetario se encuentra entre 20.000 y 150.000/mm3 , aunque se han referido casos con recuentos plaquetarios tan bajos como 5.000/mm 3. Luego de la discontinuación de la heparina, el tiempo medio de recuperación es de alrededor de cuatro días, recuperándose el 90% de los pacientes dentro de la semana. En los pacientes que reciben profilaxis posoperatoria antitrombótica con heparinas no fraccionadas, se ha sugerido un recuento plaquetario cada dos días entre los días 4 y 14 del posoperatorio, o hasta la suspensión de la droga. A pesar de la trombocitopenia, el sangrado es raro. Sin embargo, Wester y col. observaron una remarcable incidencia de complicaciones hemorrágicas en pacientes críticos con falla multiorgánica y TIH comprobada por laboratorio, con o sin trombosis. La TIH es un proceso altamente protrombótico, y cuando aparecen las trombosis el proceso se define como síndrome trombótico asociado con TIH (STTIH). Las trombosis clínicamente aparentes pueden ocurrir en hasta el 35% de los pacientes afectados dentro de los 30 días del comienzo de la trombocitopenia, con una elevada morbilidad (7-54% de incidencia de amputación) y mortalidad (9-36%).

La TIH es una condición protrombótica que se asocia con un aumento de la generación de trombina in vivo, como se evidencia por la presencia de elevados niveles de complejos trombinaantitrombina; y como tal debe ser considerado como un síndrome de hipercoagulabilidad adquirido. A diferencia de otros síndromes similares, la TIH es transitoria, con recuperación del recuento plaquetario a lo normal dentro de días o semanas, y la desaparición de los anticuerpos patogénicos en semanas o pocos meses. El mecanismo de este estado hipercoagulable es multifactorial, incluyendo: 1) activación in vivo de las plaquetas, con formación de micropartículas plaquetarias procoagulantes, 2) expresión del factor tisular en las células endoteliales que se activan debido a que los anticuerpos TIH reconocen al PF4 unido al heparan sulfato endotelial, y 3) expresión del factor tisular por los monocitos activados por anticuerpos TIH. El marcado aumento en la generación in vivo de trombina explica varios aspectos de la TIH, incluyendo su asociación con trombosis arterial y venosa, la ocurrencia de coagulación intravascular en 5 a 10% de los pacientes con TIH, y el riesgo de la progresión de una trombosis venosa a una gangrena del miembro en pacientes tratados con warfarina u otro antagonista de la vitamina K. En un estudio prospectivo sobre el empleo de heparina luego de cirugía electiva de cadera, el riesgo de trombosis se incrementó dramáticamente en los pacientes con TIH en comparación con los que no desarrollaron esta complicación. Aunque la mayoría de las series han enfatizado la asociación con trombosis arterial (síndrome de coágulo blanco), también se asocia frecuentemente con trombosis venosa, en particular de las venas profundas de los miembros y tromboembolismo pulmonar, así como flebotrombosis sobre catéteres endovenosos. No son infrecuentes trombosis en sitios inusuales, incluyendo isquemia mesentérica, trombosis de las arterias espinales, infartos viscerales, infarto cerebral e infarto de miocardio. En pacientes que reciben heparina o que han recibido heparina dentro de las dos semanas previas, se recomienda excluir el diagnóstico de TIH si el recuento de plaquetas disminuye ≥ 50%, y/o se produce un evento trombótico, entre los días 4 a 14 del inicio de la heparina, aun si el paciente ya no se encuentra recibiendo la droga cuando se produce la trombosis o la trombocitopenia. La nemotecnia de las cuatro T puede ser útil para evaluar pacientes con sospecha de TIH (Tabla 2). Tabla 2.- Sistema de puntaje de las cuatro T para pacientes con sospecha de TIH. Categoría Trombocitopenia

2 puntos descenso de >50%, o nadir de 20 a 10x109/L

1 punto Descenso de 30 a 50%, o nadir de 10 a 19x109/L

Tiempo del descenso plaquetario

Día 5 a 10, o ≤1 día si la exposición de heparina fue dentro de los últimos 30 días Trombosis probada, necrosis de la piel, o reacción sistémica aguda luego de la administración en bolo Ninguna evidente

>10 días o no claro, o ≤1 día ≤1 día (no heparina si la exposición de heparina reciente) fue dentro de los últimos 30 a 100 días Trombosis progresiva, Ninguna recurrente o silente, lesiones eritematosas en piel

Trombosis u otras secuelas

Otras causas de Posible trombocitopenia Puntaje y posibilidades: 6 a 8: alta; 4 a 5: intermedia; 0 a 3: baja

0 puntos Descenso de 1,5) 1. Infundir plasma fresco congelado 10 ml/kg 2. Administrar plaquetas (>50.000) 3. Corregir fibrinógeno (>50 mg/dl) 4. Corregir pH (>7,2) 5. Descartar sangrado quirúrgico

Sangrado traumático en pacientes con terapéutica anticoagulante previa

Continúa el sangrado

rFVIIa 90 µg/kg Continúa el sangrado luego de 120 min.

Continúa el sangrado

rFVIIa 90 µg/kg Excluir administración fútil si: pH 13 mmol/L Paro cardiaco

Fig. 5.- Protocolo para el empleo de rFVIIa en hemorragia crítica en paciente con trauma cerrado. El dosaje de rFVIIa utilizado en las publicaciones varía con la población de pacientes, enfermedad, tipo de injuria, etc., y parece ser en gran parte empírico, entre 40 y 120 µg/kg. El laboratorio recomienda utilizar 90 µg/kg, repetido cada dos horas hasta que se controle la hemorragia.

Vitamina K La vitamina K es un cofactor esencial para la γ-carboxilación, necesaria para la actividad biológica de los factores de coagulación K dependientes, II, VII, IX y X y los anticoagulantes endógenos, proteínas C y S. La warfarina, un antagonista de la vitamina K, es un inhibidor de baja potencia de la vitamina K epoxido reductasa, el complejo enzimático requerido para regenerar la forma activa de la vitamina K. Es habitual encontrar una coagulopatía caracterizada por una disminución de los factores II, VII, IX y X, en los pacientes tratados con warfarina. La administración subcutánea, intravenosa, intramuscular u oral de la vitamina K es efectiva para revertir la deficiencia de factores resultante de una sobredosis de warfarina, ingesta de rodenticidas,

deficiencia de la dieta, fallo hepático o malabsorción causada por obstrucción biliar o por falta de un ileo funcional. La dosis apropiada y la ruta de administración son determinadas por la causa y la severidad de la coagulopatía. Los rodenticidas producen el mismo defecto hemostático, pero su potente inhibición de la vitamina K epóxido reductasa y el bajo clearance de los mismos resulta en un alto requerimiento de vitamina K, de hasta 125 mg/día por periodos prolongados de tiempo, ocasionalmente por varios meses. Para los pacientes con insuficiencia dietaria, fallo hepático o malabsorción, es suficiente una dosis subcutánea de 10 mg/día durante tres días para recomponer los depósitos orgánicos, pudiendo ser repetida cuando sea necesario para mantener una actividad normal de factores II, VII, IX y X.

Drogas antifibrinolíticas El ácido tranexámico (AMCA) y el ácido ε-aminocaproico (EACA) son análogos de la lisina que estabilizan la formación del coágulo por inhibición competitiva con los sitios lisina de unión de la plasmina y el plasminógeno. Los análogos de la lisina pueden ser administrados por vía intravenosa, oral o tópica, y en pacientes no quirúrgicos su vida media es de aproximadamente 11/2 a 2 horas. Los análogos de la lisina pueden ser administrados antes de los procedimientos quirúrgicos para inhibir la formación de plasmina durante el trauma quirúrgico. Estos agentes reducen la pérdida de sangre en la cirugía cardiotorácica y en el trasplante de hígado. También pueden controlar la hemorragia mucosa en pacientes trombocitopénicos. El uso oral de estas formulaciones es especialmente útil en procedimientos dentales en pacientes con hemofilia o enfermedad de von Willebrand, debido a que la saliva contiene altas concentraciones del activador del plasminógeno y carece de inhibidores endógenos de la fibrinolisis. El ácido tranexámico tiene siete a diez veces mayor potencia que el ε-aminocaproico. Las dosis habituales de AMCA son 10 a 15 mg/kg IV cada 8 a 12 horas o 20-25 mg/kg oral cada 6 a 8 horas. Para el EACA, la dosis es de 50-60 mg/kg IV cada seis horas o 50-60 mg/kg cada cuatro horas por vía oral. Ambas drogas son eliminadas sin cambio por el riñón y el dosaje debe reducirse en pacientes con fallo renal. La toxicidad es dosis dependiente, siendo principalmente gastrointestinal, nauseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea. La aprotinina es un derivado de pulmón bovino. Se trata de una serino proteasa inhibidora de la plasmina y de la kalicreina, utilizada habitualmente para reducir la pérdida de sangre y el requerimiento trasfusional en pacientes con cirugía cardiaca, en particular aquellos en tratamiento con aspirina. La dosis es de 2.000.000 KIU infundida por vía intravenosa en forma preoperatoria seguida por una infusión continua de 0,5 millón KIU/h. La aprotinina sale rápidamente del plasma y entra a los tejidos, teniendo una vida media de 0,7 horas, siendo excretada por el riñón.

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VASCULITIS SISTEMICAS El presente artículo es una actualización al mes de diciembre del 2006 del Capítulo de los Dres. Carlos Battagliotti y Guillermo Berbotto del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

INTRODUCCIÓN El diagnóstico de las vasculitis, en particular en el paciente crítico, plantea múltiples dificultades. Las vasculitis pueden ser confundidas con otras enfermedades sistémicas. En numerosas ocasiones presentan una progresión rápida poniendo en peligro la vida del paciente, aun antes de que los diagnósticos diferenciales hayan sido dilucidados. En estas circunstancias, puede ser necesario instituir terapéuticas agresivas, opuestas en su acción, intentando revertir el proceso de la enfermedad. El tiempo del que se dispone es escaso, y sólo una evaluación diagnóstica profunda y agresiva, donde la historia clínica y el examen físico son las herramientas de mayor utilidad, permitirán tomar el camino adecuado, evitando la confusión que pueden producir una serie de informes de métodos complementarios que oscurecen el diagnóstico definitivo de la enfermedad. En la Tabla 1 se indican las situaciones médicas en las cuales se debe sospechar el diagnóstico de vasculitis sistémicas.

Tabla 1. Condiciones que conducen a la sospecha de vasculitis sistémicas Enfermedad multisistémica Nefropatía compatible con glomerulonefritis activa Signos y síntomas de isquemia, en especial en paciente joven (infarto cerebral, miocárdico, intestinal, etcétera) Púrpura palpable Lesiones cutáneas nodulares Mononeuritis múltiple y/o compromiso del sistema nervioso central Dolor o distensión abdominal y/o signos de perforación intestinal Infiltrados, nódulos y/o cavernas pulmonares Síndrome febril de origen desconocido

Los vasos sanguíneos responden en forma estereotipada a la injuria con aumento de la permeabilidad, debilitamiento de la pared con formación de aneurismas o rupturas, y proliferación de la íntima con trombosis que resultan en obstrucción al flujo e isquemia local. Las manifestaciones constitucionales y de laboratorio tienden a ser poco específicas, por lo tanto las principales herramientas para el diagnóstico serán el patrón de compromiso visceral, las anormalidades serológicas asociadas y la presencia o no de una enfermedad subyacente.

Es difícil establecer cuando un vaso sanguíneo ha sido dañado por la inflamación. Las lesiones que en la angiografía pueden parecer de origen vasculítico en ocasiones tienen otras causas: hipertensión arterial, vasoespasmo, displasia, etc., y las manifestaciones cutáneas características, tales como la púrpura palpable o las úlceras cutáneas, pueden responder a causas infecciosas e inmunológicas. Las enfermedades que simulan una vasculitis pueden agruparse, según el mecanismo fisiopatológico implicado, en enfermedades embólicas, enfermedades que producen estenosis o espasmo, y enfermedades que originan trombosis vascular. Las causas más frecuentes de confusión con el síndrome vasculítico, y que plantean mayor dificultad en el diagnóstico diferencial, son las enfermedades embólicas de origen cardíaco, como la endocarditis infecciosa y el mixoma auricular; o de la propia pared de los grandes vasos, cuyo ejemplo más evidente es la embolia colesterínica o ateromatosa, y el síndrome de anticuerpos antifosfolípicos dentro de las trombosis vasculares. Las vasculitis pueden constituir un proceso inflamatorio primario de la pared de los vasos sanguíneos (Fig. 1 y 2), o formar parte de las manifestaciones clinicopatológicas de diversos procesos patológicos. Las causas infecciosas, como la tuberculosis, micosis, infección por el VIH y otras, pueden desencadenar fenómenos vasculíticos o provocar lesiones viscerales que deben incluirse en el diagnóstico diferencial. Desde un punto de vista práctico, es importante señalar que las lesiones vasculíticas pueden constituir la manifestación clínica más evidente de la existencia de un proceso infeccioso y constituir el elemento clave que conduce al diagnóstico (Fig. 3). Las lesiones vasculíticas también son características de las reacciones a drogas (Fig. 4).

Fig. 1.-Necrosis fibrinoide. Pared venular reemplazada por tejido fibrinonecrótico. Infiltrados neutrofílicos agrediendo la pared vascular.

Fig. 2.-Panarteritis nodosa con vasculitis necrotizante.

Fig. 3.- Lesiones vasculíticas características en sepsis estafilocócica.

A continuación se describen las situaciones clínicas originadas en los síndromes vasculíticos que con mayor frecuencia pueden requerir de asistencia en las unidades de terapia intensiva.

Fig. 4.- Vasculitis leucocitoclástica inducida por cefalosporinas.

VASCULITIS Y SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Los síndromes neurológicos asociados con las vasculitis son variables, de inicio insidioso o fulminante, de curso autolimitado o crónico, lo que dificulta el manejo clínico. Las vasculitis que afectan al SNC pueden ser de origen idiopático o primario, o secundarias a la acción de toxinas, infecciones, neoplasias, o formando parte del complejo sintomático de las enfermedades autoinmunes.

Vasculitis primarias De todas las formas de vasculitis que comprometen al sistema nervioso, las angeitis primarias son las que se asocian con el mayor desafío diagnóstico. En este grupo se incluyen la angeitis primaria del sistema nervioso central (APSNC), el Síndrome de Cogan, la enfermedad de Eale y la arteritis de la médula espinal. A los fines del presente capítulo sólo se describirá la angeitis primaria. Los primeros informes relacionados con la angeitis primaria del sistema nervioso central datan de la década del 50. Su etiología es desconocida, habiendo variado el pronóstico desde el momento en que se aplicaron tratamientos más precoces y agresivos. La enfermedad afecta pequeñas arterias del cerebro y médula espinal, en leptomeninges y parénquima. Resulta particular el complejo sintomático originado en la disfunción del SNC sin evidencias clínicas de compromiso sistémico, aunque se han descrito pequeños focos de vasculitis en órganos extracraneales en los exámenes de autopsia, incluyendo arterias temporales, pulmón y riñón. Calabrese y Mallek sugieren como criterios definitivos para el diagnóstico de la angeitis primaria del sistema nervioso central a: 1) un déficit neurológico adquirido que permanece inexplicable luego de una evaluación completa; 2) un angiograma cerebral diagnóstico que incluye áreas difusas de estrechamiento simétrico de vasos con áreas de dilatación o de alteración vascular, desplazamiento de los vasos u oclusión de los mismos; 3) ausencia de evidencia de una vasculitis sistémica o cualquier otra condición que pueda ser semejante desde el punto de vista angiográfico. En la actualidad, la APSNC se ha dividido en enfermedad de los pequeños vasos y enfermedad de los vasos medianos, difiriendo sustancialmente en su curso clínico. La enfermedad de pequeños vasos responde al tratamiento con drogas inmunosupresoras, pero sus recaídas durante periodos prolongados en todos los pacientes en tratamiento de mantenimiento, con o sin retiro del tratamiento, produce una lesión recurrente, severa e irreversible del sistema nervioso central. La enfermedad de vasos medianos, en cambio, tiene episodios aislados de presentación, con escasas recaídas durante prolongados periodos de tiempo. La similitud entre la APSNC de pequeños vasos y la poliarteritis microscópica sugiere que la primera representa una forma limitada de esta última. El cuadro clínico es inespecífico, pudiendo incluir cefaleas, confusión, trastornos psiquiátricos, cambios de personalidad, paresias, pérdida de conciencia, neuropatías craneales, convulsiones, hemorragia cerebral, trastornos medulares y fiebre. La forma de presentación más común está caracterizada por un desorden neurológico progresivo, crónico, con déficits focales y manifestaciones difusas. Se puede afectar cualquier sector del sistema nervioso, lo que justifica la amplia gama de manifestaciones descritas. Un hecho característico es la alta incidencia de recaídas que presenta la enfermedad que afecta pequeños vasos. Cuando se analizan exclusivamente los pacientes con vasculitis confirmada por biopsia o autopsia, las características de la enfermedad incluyen: predominio en el sexo masculino, mayor edad de comienzo, mayor duración de los síntomas, menor frecuencia de episodios de isquemia aguda y mayor incidencia de disfunción neurológica difusa. Los exámenes de laboratorio muestran aumento de la velocidad de eritrosedimentación, serología para sífilis negativa, e inespecificidad de los anticuerpos antinucleares y

anticitoplasmáticos (ANCA). El LCR es anormal en el 90% de las APSNC con confirmación histológica, siendo menor la sensibilidad en los casos de diagnóstico exclusivamente angiográfico. Los hallazgos son característicos de una meningitis aséptica con pleocitosis leve, glucosa normal, proteínas elevadas y cultivos negativos. La angiografía cerebral revela cambios localizados o difusos en arterias cerebrales grandes, medianas o de pequeño calibre. Se observan aneurismas, estrecheces y dilataciones, irregularidades circunferenciales o excéntricas, oclusiones o efectos de masa avasculares. Ninguno de estos hallazgos es específico. En los desordenes vasculíticos, ni la TAC ni la MRI son específicas. La TAC es menos sensible, resultando normal en el 50% de los pacientes con vasculitis. La MRI es más sensible pero no específica. Suelen observarse imágenes bilaterales de infartos supratentoriales incluyendo lesiones en la corteza, sustancia blanca profunda y/o leptomeninges. Si se consideran solamente los pacientes con APSNC documentada histológicamente, la sensibilidad de la MRI alcanza al 100%. No existe experiencia con el empleo de SPECT, PET o angiorresonancia en el diagnóstico de esta enfermedad. La biopsia cerebral es indispensable para el diagnóstico. En un caso de cada cuatro, sin embargo, puede mostrar resultados falsos negativos, probablemente como consecuencia de limitaciones técnicas. El tratamiento brinda en la actualidad resultados promisorios. En pacientes con enfermedad progresiva confirmada por biopsia, se recomienda la terapia combinada con prednisona en altas dosis más ciclofosfamida, por vía oral o intravenosa. En la Tabla 2 se indica una propuesta terapéutica. Tabla 2.- Tratamiento recomendado en la angeitis primaria del sistema nervioso central. Tratamiento de inducción Prednisona 60 mg/día, descendiendo hasta 20 mg, con ciclofosfamina 1,5 mg/kg/día por tres meses Mantenimiento Prednisona disminuyendo hasta suspensión, con azatioprina 1,5 mg/kg/día durante dos años Re-inducción Como la inducción

Vasculitis secundarias Vasculitis sistémicas y otros síndromes reumáticos. Las vasculitis del SNC asociadas a enfermedades reumáticas pueden o no estar en relación con vasculitis sistémicas. Generalmente existen manifestaciones clínicas no neurológicas, lo cual, con la ayuda de los exámenes complementarios, facilita el diagnóstico final. Es importante reconocer que los pacientes portadores de enfermedades reumatológicas sistémicas pueden presentar manifestaciones neurológicas cuyo origen no corresponde a un proceso vasculítico. Se debe tener presente que en general, la causa del compromiso difuso del sistema nervioso central en los pacientes con lupus sistémico, esclerodermia o artritis reumatoidea, no es un proceso de inflamación vascular.

Las manifestaciones neurológicas de las vasculitis sistémicas habitualmente aparecen precozmente en el curso de la enfermedad, imitando su cuadro clínico afecciones primarias del sistema nervioso central o periférico. El sistema nervioso central puede ser afectado en el 20 al 40% de los pacientes con vasculitis sistemicas, produciendo accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico, encefalopatía, convulsiones, o un cuadro de meningitis o menigoencefalitis. La disfunción global también puede ser el resultado de una disfunción metabólica secundaria al compromiso multiorgánico en las etapas finales de la enfermedad. En la Tabla 3 se indican las manifestaciones neurológicas más comunes en los pacientes portadores de vasculitis sistémicas. Tabla 3. Manifestaciones neurológicas en las vasculitis sistémicas Manifestación PAN SCS GW GL VH Secundarias Encefalopatía ++ ++ + ++ + +++ Convulsiones ++ ++ + + + ++ Hemorragia subaracnoidea + + + + ++ ++ Crisis hipertensiva ++ + + + Diabetes insípida + + Mielopatías ++ + + + Mononeuritis múltiple ++ ++ ++ + ++ PAN: panarteritis nodosa - SCS: Síndrome de Churg-Strauss - GW: Granulomatosis de Wegener - GL: Granulomatosis linfomatoidea - VH: Vasculitis por hipersensibilidad

Panarteritis nodosa (PAN). Entre el 50 y el 70% de los pacientes con PAN presentan afectación del sistema nervioso periférico, bajo forma de mononeuritis múltiples o de polineuritis. En las mononeuritis múltiples se comprometen troncos nerviosos no simétricos: nervio ciático, peroneo y ramas tibiales. En la polineuritis, el compromiso es bilateral y simétrico. La primera es la forma más frecuente. Solo el 2% de los pacientes presentan neuropatías craneales. Las manifestaciones clínicas que sugieren compromiso del sistema nervioso central son infrecuentes y tardías. Síndrome de Churg-Strauss. Se trata de una rara enfermedad, que comienza por encima de los 40 años de edad, de etiología desconocida y mecanismos patogénicos similares a la PAN. Se caracteriza por la presencia de vasculitis sistémicas e infiltrados pulmonares en un paciente con diagnóstico anterior de asma de años de evolución. Entre el 60 y el 75% de los pacientes presentan neuropatías periféricas, en general bajo la forma de mononeuritis múltiples. Su recurrencia hace sugestivo este diagnóstico. Las neuropatías craneales son menos frecuentes, siendo la más común la neuritis óptica isquémica. El SNC raramente es afectado, habiéndose descrito casos aislados de alteraciones psiquiátricas y hemorragias cerebrales. Poliangeítis microscópica. La poliangeítis microscópica se considera como una enfermedad distinta de la PAN clásica, y se define como una vasculitis necrotizante sistémica con un cuadro clínico patológico que es consecuencia de la afectación de vasos microscópicos, sin producción de granulomas. Si bien pueden afectarse múltiples órganos y sistemas, el compromiso renal y

pulmonar domina el cuadro clínico. Solo el 15 al 20% de los pacientes presentan alteraciones del sistema nervioso central. Arteritis de la temporal. Se trata de una entidad frecuente, que afecta en especial a individuos de raza blanca, presentando una mayor incidencia en personas de edad mediana y ancianos. Se lesionan las arterias de mediano y gran calibre, en particular las ramas de la carótida, no estando el proceso limitado a las arterias temporales. Las manifestaciones neurológicas están dominadas por la presencia de ceguera uni o bilateral. Una minoría de pacientes presentan síntomas o signos previos a la ceguera, como amaurosis fugaz, diplopía o escotomas centelleantes. Con menor frecuencia se puede constatar la afectación isquémica de los pares craneales oculomotores y de la musculatura extraocular. Si bien habitualmente la circulación intracraneal está respetada, se han descrito casos de accidentes vasculares con compromiso de las arterias cerebral media, cerebral posterior, vertebrobasilar o medulares. La presencia de síntomas sistémicos, tales como fatiga, mal estado general, pérdida de peso, y signos, en particular fiebre y un aumento de la velocidad de eritrosedimentación, parece asociarse con una menor incidencia de complicaciones isquémicas craneales. El diagnóstico se realiza mediante biopsia de la arteria temporal. El tratamiento de elección son los corticoides en dosis de 40-60 mg/día de prednisona, pudiendo utilizarse en los casos con compromiso ocular pulsos endovenosos de metilprednisolona en dosis de 1.000 mg cada 12 horas durante cinco días, y luego dosis de prednisona de 20 mg/día. Granulomatosis de Wegener. Se trata de una enfermedad de etiología desconocida, caracterizada por el complejo clínico patológico de vasculitis necrotizante granulomatosa del tracto respiratorio superior e inferior, glomerulonefritis y afectación vascular de distintos órganos y sistemas. La afectación del sistema nervioso puede producirse en cualquier momento de la enfermedad, aunque es habitual que se produzca en los estadíos avanzados. El sistema nervioso es afectado en el 30% de los casos como consecuencia de vasculitis o inflamación granulomatosa. También puede comprometerse por continuidad a partir de las lesiones destructivas de los senos paranasales, órbitas o canal auditivo. El diagnóstico se confirma por la presencia de anticuerpos ANCA y c-ANCA, y por histopatología. La enfermedad de Wegener en el sistema nervioso central se presenta con tres manifestaciones clínicas predominantes: paquimeningitis crónica hipertrófica, compromiso de la glándula pituitaria, y vasculitis cerebral. La paquimeningitis hipertrófica hace referencia a un engrosamiento inflamatorio de la duramadre, que también puede observarse en otras enfermedades, tales como la tuberculosis y la sarcoidosis. Las manifestaciones neurológicas más comunes de la granulomatosis de Wegener son la mononeuritis múltiple y las neuropatías craneales. Estas complicaciones pueden resultar de compresión o infarto debido a la invasión granulomatosa o como resultado de una vasculitis focal. Los especímenes de biopsia de nervio sural pueden mostrar hallazgos consistentes con vasculitis o axonopatía. Considerando la rareza y heterogeneidad del compromiso neurológico en la granulomatosis de Wegener, es que no existen recomendaciones terapéuticas. La combinación de ciclofosfamida y altas dosis de corticoides constituye el tratamiento de elección de la forma sistémica de la enfermedad, con datos recientes que indican que cuando se ha obtenido la remisión, se pueden utilizar drogas menos supresoras, como la azatioprina, para el mantenimiento.

VASCULITIS Y APARATO RESPIRATORIO El compromiso del aparato respiratorio es frecuente en pacientes portadores de vasculitis sistémicas. Las manifestaciones clínicas presentan una notable variación, desde formas leves y asintomáticas hasta aquéllas que ponen en peligro la vida, obligando a un rápido diagnóstico y tratamiento. La insuficiencia respiratoria puede ser la vía final común de las lesiones pulmonares en las vasculitis. La afectación inicial puede localizar en el árbol traqueobronquial, en el parénquima pulmonar o en la vasculatura pulmonar. Obstrucción del tracto respiratorio superior La obstrucción del tracto respiratorio superior se constata con poca frecuencia en las vasculitis sistémicas. No obstante, algunas condiciones patológicas generan situaciones críticas de dificil diagnóstico y manejo terapéutico. En la Granulomatosis de Wegener los síntomas habituales de presentación están relacionados con la vía aérea superior, incluyendo rinorrea persistente, descarga nasal sanguinolenta o purulenta, úlceras nasales y/u orales, dolor sinusal, hipoacusia, estridor, otalgia o disfonía. El compromiso laringotraqueal se produce entre el 10 y el 25% de los pacientes en el curso de la enfermedad. Puede ser asintomático o producir obstrucciones que ponen en peligro la vida. La lesión característica es la estenosis subglótica, la cual se produce en el 16% de los adultos y en el 48% de los niños. El examen laringoscópico directo puede revelar una lesión eritematosa activa, una mucosa friable o una cicatriz blanda que produce estrecheces circunferenciales o extendidas en varios centímetros. Los estudios tomográficos o de resonancia magnética definen la lesión. En el 80% de los casos el diagnóstico se realiza cuando las lesiones ya son fijas e irreversibles. Para el tratamiento es indispensable establecer si la estenosis es provocada por un proceso inflamatorio en actividad, por tejido fibrótico o por ambos. Si existe inflamación ésta puede ser controlada con el empleo de corticoides o inmunosupresores. Ante lesiones severas puede ser necesaria la realización de una traqueostomía transitoria o definitiva. En el momento actual resulta de gran utilidad la resección local de las lesiones estenosantes a través de fibroscopía con técnica Láser. Patología parenquimatosa La hemorragia pulmonar se puede presentar en un grupo de desordenes inmunológicos, incluyendo el lupus eritematoso sistémico, las vasculitis sistémicas, la enfermedad por anticuerpos antimembrana basal, o ser inducida por drogas (D-penicilamina, nitrofurantoína, cocaína), infecciones, coagulopatías, neoplasias, estenosis mitral; o aún ser de tipo idiopático, constituyendo la hemosiderosis pulmonar idiopática. Las formas inmunológicas se asocian habitualmente con glomerulonefritis, constituyendo el conjunto de síndromes pulmonorrenales (Tabla 4) los que pueden evolucionar a la insuficiencia renal.

Tabla 4. Síndromes pulmonorrenales asociados con hemorragia pulmonar Depósito inmune escaso o ausente, generalmente asociado a ANCA Granulomatosis de Wegener Poliangeítis microscópica Enfermedad de Churg-Strauss Depósito de complejos inmunes Lupus eritematoso sistémico Vasculitis crioglobulinémicas Púrpura de Schönlein-Henoch Depósito de anticuerpos antimembrana basal Síndrome de Goodpasture

Las vasculitis de pequeños vasos en el pulmón se caracterizan por la destrucción de las arteriolas, capilares y vénulas por una infiltración de neutrófilos activados. Esto resulta en edema intersticial y una hemorragia alveolar difusa. Los episodios repetidos de hemorragia pulmonar pueden producir una fibrosis pulmonar. Desde el punto de vista clínico, la tríada característica incluye hemoptisis, presencia de infiltrados radiológicos difusos y anemia. La presencia de sangre en el esputo suele ser evidente, pero existen formas sin hemoptisis. Otros síntomas incluyen disnea, fiebre y pérdida de peso. Rara vez existe insuficiencia respiratoria grave que hace necesaria la asistencia respiratoria mecánica. Es importante reconocer la presencia de compromiso extrapulmonar, ya que la hemorragia pulmonar secundaria con frecuencia se asocia con manifestaciones clínicas que permiten establecer el diagnóstico de certeza. Con excepción de la hemosiderosis pulmonar idiopática, en que la lesión se localiza exclusivamente en el pulmón, la mayoría de los pacientes presentan una glomerulonefritis asociada, caracterizada por la presencia de hematuria, cilindros hemáticos, hematíes dismórficos en orina, etc. La presencia de lesiones cutáneas, articulares, mononeuritis múltiple u otro indicador de lesión sistémica debe ser prolijamente buscada. La radiografía de tórax muestra infiltrados difusos característicos. La tomografia de tórax en ocasiones es útil para determinar la etiología de la hemorragia alveolar, ya que puede revelar lesiones cavitadas características de la infiltración granulomatosa (Fig. 5).

Fig. 5. Cavitación pulmonar en paciente con Granulomatosis de Wegener.

Si bien el diagnóstico puede resultar evidente, la confirmación de la hemorragia pulmonar se obtiene a través de la medición de la capacidad de difusión del monóxido de carbono, la realización de broncofibroscopía con lavado broncoalveolar, o por biopsia pulmonar. El diagnóstico de certeza de la enfermedad inmunológica exige la realización de exámenes especializados de laboratorio, que incluyen la detección de anticuerpos antimebrana basal, anticuerpos antinucleares, anti ADN, ANCA. La biopsia renal puede revelar patentes características de compromiso glomerular. El examen serológico más importante para el diagnóstico de las vasculitis es el de anticuerpos anticitoplasmáticos antineutrófilos (ANCA). Los ANCA están relacionados con la granulomatosis de Wegener y la poliangeitis microscópica. Existen dos patentes de ANCA, los citoplasmáticos (c-ANCA) (Fig. 6) y los perinucleares (p-ANCA) (Fig. 7), definidos por su apariencia en inmunofluorescencia indirecta. El antígeno blanco principal de los c-ANCA es la proteinasa 3 (PR3). Los p-ANCA tienen un gran rango de especificidad, pero en las vasculitis sistémicas, habitualmente son específicos de la mieloperoxidasa. La mayoría de los pacientes con granulomatosis de Wegener tienen ANCA específicos anti-PR3, los pacientes con síndrome de Churg-Strauss y poliarteritis nodosa tienen ANCa anti MPO, y los pacientes con poliangeitis microscópica pueden tener cualquier tipo.

Fig. 6.- Anticuerpos c-ANCA.

Fig. 7.- Anticuerpos p-ANCA.

Las vasculitis sistémicas deben ser tratadas con ciclofosfamida (3 mg/kg/díia), combinada con prednisona. Luego de tres meses, la ciclofosfamida puede ser sustituida por la azatioprina. En pacientes con hemorragias graves, son recomendables altas dosis de corticoides en pulsos endovenosos. Se ha postulado como beneficioso el empleo de plasmaféresis para controlar la hemorragia pulmonar en pacientes con enfermedad por anticuerpos contra la membrana basal. La terapéutica de soporte en las hemorragias severas que requieren asistencia respiratoria mecánica no difiere del de otras situaciones similares como el Síndrome de dificultad respiratoria aguda. Resulta indispensable la aspiración reiterada con el fin de liberar la vía aérea de la presencia de sangre. Si el sangrado es profuso, se deben utilizar tubos endotraqueales de 8 mm o mayores. Se deben tratar todos los trastornos de coagulación concomitantes.

Ante sangrados profusos, la formación de coágulos puede obstruir el tubo endotraqueal. En estos casos puede ser necesaria la realización de una broncofibroscopía de urgencia o proceder al cambio del tubo. La administración endotraqueal de fibrinolíticos (30 a 80 ml de estreptoquinasa, en concentración de 1.000 U/ml, en alícuotas de 10 a 15 ml, permitiría la lisis de los coágulos en 5 a 10 minutos). Las transfusiones de sangre se deben utilizar para mantener niveles de hemoglobina por encima de 10 g/L. Vasculitis pulmonares El compromiso pulmonar de las vasculitis se puede identificar en una serie de entidades clínico patológicas bien definidas (Tabla 5). Tabla 5. Compromiso pulmonar en las vasculitis Enfermedad

Arterias pulmonares grandes

Granulomatosis de Wegener Síndrome de Churg-Strauss Enfermedad de Behcet Poliangeitis microscópica

Aneurismas y estenosis

Arterias de pequeño y mediano calibre Necrosis del parénquima

Capilares, venas, vénulas Condensación, hemorragia alveolar Condensación pulmonar Condensación, hemorragia alveolar Hemorragia intraalveolar

Granulomatosis de Wegener. El pulmón es el órgano más frecuentemente comprometido; en general en las etapas tardías de la enfermedad, aunque puede ser el órgano en el cual asiente la lesión inicial, y aun ser el único afectado. Los estudios por imágenes suelen mostrar en el pulmón nódulos de cinco mm a 10 cm, en general en número menor de 10, algunos de ellos cavitados. El derrame pleural es excepcional. Los infiltrados pulmonares pueden tener distinta etiología, siendo necesario recurrir a métodos diagnósticos adecuados para establecer la terapéutica específica. Dichos infiltrados pueden corresponder a hemorragia pulmonar, rara vez a enfermedad pulmonar intersticial fibrótica, o a infecciones secundarias (estafilococo, tuberculosis, P. carinii). La TAC puede reconocer imágenes no vistas en las radiografías, poner de manifiesto cavidades no sospechadas dentro de los nódulos y sugerir el diagnóstico de vasculitis. La Granulomatosis de Wegener es el prototipo de las vasculitis granulomatosas, debiendo ser diferenciada de otras entidades con imágenes similares en la histología como linfomas, aspergilosis broncopulmonar o infecciones por micobacterias u hongos. La determinación de los anticuerpos ANCA puede ser útil para establecer el diagnóstico diferencial. Si bien el tratamiento con corticoides mejora la evolución de la enfermedad, rara vez el efecto se mantiene en el tiempo, por lo que en el 90% de los casos se requerirá la asociación con ciclofosfamida. El tratamiento recomendado incluye la administración de 1 mg/kg/día de prednisona o equivalente y 3 mg/kg/día de ciclofosfamida. El 91% de los pacientes mejoran y el

75% entran en remisión. Si bien el empleo de trimetoprim/sulfametoxazol ha demostrar ser de cierta utilidad en las fases iniciales y formas limitadas de la enfermedad, su valor es controvertido. En los casos graves que comprometen la vida se puede recurrir al empleo de plasmaféresis. Poliangeítis microscópica. Se acepta en la actualidad que la forma microscópica de las arteritis necrotizantes es una entidad distinta de las descripciones originales de la panarteritis nodosa clásica. En la poliangeítis microscópica las lesiones afectan fundamentalmente al riñón y al pulmón, a diferencia de la PAN, en la que las estructuras más afectadas son el aparato locomotor, tracto digestivo y sistema nervioso. El compromiso pulmonar se asocia con mal pronóstico, pudiendo presentarse el paciente con hemorragia pulmonar masiva por capilaritis en asociación con lesión renal. En la poliangeítis microscópica es habitual la detección de anticuerpos c-ANCA circulantes. El tratamiento inicial se realiza con prednisona 1 mg/kg/día. En presencia de lesiones severas o que comprometen la vida, se utilizarán pulsos intravenosos de metilprednisolona, 1.000 mg/día durante tres días, continuando luego con una dosis oral de 40-50 mg de prednisona por día. Las drogas citotóxicas deben quedar reservadas para los fallos terapéuticos con corticoides o para los pacientes con síntomas graves o riesgo de muerte. Síndrome de Churg-Strauss. Este síndrome se caracteriza por la presencia de asma severo, hipereosinofilia y compromiso mutivisceral como consecuencia de una vasculitis sistémica. El compromiso pulmonar corresponde al asma, que en general es corticoide-dependiente, severo, de años de evolución y que empeora al desarrollarse la vasculitis. Es habitual que coexista con rinitis alérgica, obstrucción nasal, sinusitis recurrente y poliposis nasal. No existen anomalías específicas de laboratorio, siendo el hallazgo más característico la hipereosinofilia periférica. Los signos radiológicos incluyen infiltrados pulmonares uni o bilaterales, que pueden modificarse en forma espontánea o con el tratamiento con corticoides. En el 25 al 60% de los casos puede existir derrame pleural. El diagnóstico se confirma por la biopsia pulmonar quirúrgica. El tratamiento se realiza con corticoides, en dosis de 0,5 a 1,5 mg/día de prednisona. Las dosis más elevadas se deben utilizar en pacientes con vasculitis, en particular si existe compromiso renal, cardíaco o del sistema nervioso central. La respuesta terapéutica se puede monitorizar con los valores de eritrosedimentación y el recuento de eosinófilos. En situaciones críticas se puede recurrir al empleo de drogas citotóxicas, plasmaferesis o inmunoglobulinas por vía intravenosa. Vasculitis secundarias El aparato respiratorio puede afectarse por fenómenos vasculíticos secundarios a enfermedades infecciosas, neoplásicas y autoinmunes. Se han descripto casos de hipertensión pulmonar en pacientes con vasculitis reumatoidea o vasculitis secundaria al lupus eritematoso sistémico. Se han reconocido numerosos síndromes producidos por la infección del virus C de la hepatitis, entre ellos crioglobulinemias con compromiso pulmonar y vasculitis urticarianas hipocomplementémicas, que terminan produciendo enfermedad pulmonar intersticial. Varios agentes infecciosos, tales como el citomegalovirus, hongos y micobacterias pueden producir vasculitis pulmonares secundarias.

VASCULITIS Y RIÑÓN La detección precoz y el tratamiento del compromiso glomerular se han reconocido como determinantes críticos en la sobrevida renal en pacientes con vasculitis renal de pequeños vasos, tales como la granulomatosis de Wegener, la poliangeitis microscópica y el síndrome de ChurgStrauss. En pacientes que se presentan con manifestaciones extrarenales prominentes de estas enfermedades, en general existe la oportunidad de identificar precozmente las formas tratables de glomerulonefritis. Las lesiones microscópicas características de la vasculitis de pequeños vasos a nivel renal son la necrosis segmentaria y la glomerulonefritis crescéntica. A pesar de los altos niveles de complejos inmune circulantes en estas enfermedades, los estudios con microscopio de inmunofluorescencia muestran pocos depósitos de inmunoglobulinas o componentes del complemento. Las vasculitis pueden producir múltiples manifestaciones renales, tal como se indica en la Tabla 6.

Tabla 6. Manifestaciones clínicas de las vasculitis que comprometen al riñón 1. Síndrome nefrítico: hematuria macro o microscópica, edema, hipertensión arterial, 2. 3. 4. 5. 6. 7.

insuficiencia renal leve a severa, cilindruria con cilindros hemáticos, granulosos, hialinos o leucocitarios. Síndrome nefrótico: proteinuria > 3,5 g/día, disproteinemia, edema, dislipidemia, con o sin hipertensión arterial. Hematuria macroscópica recurrente. Hipertensión arterial: asociada a lesión de las arterias renales o por afectación de pequeñas arteriolas. Insuficiencia renal aguda. Insuficiencia renal rápidamente progresiva. Insuficiencia renal crónica.

Los síndromes renales de las vasculitis sistémicas pueden presentarse en forma simultánea al compromiso de otros órganos, o afectar en forma exclusiva al riñón. Se consideran manifestaciones de mal pronóstico de las vasculitis sistémicas con compromiso renal, las señaladas en la Tabla 7.

Tabla 7. Factores de mal pronóstico de las vasculitis sistémicas con compromiso renal 1. Manifestaciones generales de la enfermedad en otros órganos. 2. Manifestaciones renales: presencia de insuficiencia renal, de hipertensión arterial o de componente nefrítico

3. Lesiones en la biopsia renal: semilunas > 60%, mesangiolisis, trombosis capilar, infarto renal, lesiones necrotizantes. 4. Inadecuada respuesta a la terapéutica.

Insuficiencia renal aguda y vasculitis. La insuficiencia renal aguda es un hallazgo común en los síndromes vasculíticos asociados con la poliangeítis microscópica, la granulomatosis de Wegener, la púrpura de Schönlein-Henoch, la glomerulonefritis necrotizante focal y segmentaria pauciinmune, y con menor frecuencia en otros síndromes vasculíticos. La insuficiencia renal aguda en los pacientes con vasculitis renal o sistémica tiene una presentación clínica característicamente nefrítica. En el 50% de los casos existe hipertensión arterial. Los edemas periféricos y el posible edema pulmonar son consecuencia de la retención renal de sodio y agua. Son frecuentes síntomas sistémicos tales como fatiga, pérdida de peso, fiebre, tos, hemoptisis, artralgias y mialgias. En la mayoría de los pacientes se constata hematuria microscópica, con hematuria macroscópica afectando al 30% de los mismos. La presencia de cilindros hemáticos, hematíes dismórficos en orina o microcitosis, sugiere lesión glomerular. Es habitual la presencia de cilindros granulares, celulares y piuria. La insuficiencia renal aguda frecuentemente es oligúrica, requiriendo diálisis temporaria el 25 al 50% de los pacientes. La inclusión de los pacientes en una categoría diagnóstica específica: granulomatosis de Wegener, poliangeitis microscópica, síndrome de Churg-Strauss, púrpura de Schönlein-Henoch, se debe basar en los hallazgos clínicos, las pruebas de laboratorio y los eventuales estudios histopatológicos. En los pacientes con vasculitis sistémica, la insuficiencia renal aguda puede no estar relacionada con el proceso vasculítico. En tales casos, se debe descartar la insuficiencia renal pre renal por disfunción cardiovascular o deshidratación, la insuficiencia renal por toxicidad por drogas y la IRA postrrenal, además de enfermedades no relacionadas como la nefropatía diabética o hipertensiva. Una detallada historia clínica y examen físico, asociada a estudios complementarios básicos, como análisis de orina, electrolitos urinarios y ecografía renal, son útiles para distinguir casos de uremia pre renal reversible, obstrucción de las vías urinarias y enfermedades renales intrínsecas. En los casos de IRA de etiología no conocida, la biopsia renal desempeña un rol fundamental para establecer diagnósticos tales como glomerulonefritis proliferativa aguda, nefritis intersticial aguda y lesiones vasculares. En los últimos años se han realizado progresos continuos en el tratamiento de las vasculitis renales. El crecimiento del conocimiento en relación a la inmunopatología junto con la expansión de

los agentes terapéuticos capaces de actuar directamente sobre la patología inmunológica, han aumentado la posibilidad de actuar sobre mecanismos efectores que están involucrados en la patogénesis de la enfermedad. Sin embargo, hasta que el tiempo certifique la utilidad de nuevas terapéuticas tales como los anticuerpos monoclonales, el tratamiento de base continúa siendo el empleo de regímenes que combinan glucocorticoides y una agente citotóxico: ciclofosfamida, metotrexate, azatioprina, y más recientemente micofenolato mofetilo.

VASCULITIS Y APARATO DIGESTIVO Las enfermedades reumáticas frecuentemente comprometen el aparato digestivo. La lesión inflamatoria vascular del territorio mesentérico constituye un desafío diagnóstico y terapéutico. Panarteritis nodosa Entre el 44 y el 62% de los pacientes con panarteritis nodosa presentan afectación del aparato digestivo. Los síntomas más frecuentes son náuseas, vómitos y dolor abdominal. Dependiendo de la severidad del compromiso del flujo sanguíneo a través de la arteria mesentérica superior o de sus ramas, las manifestaciones varían desde el cuadro clínico de angina abdominal (Fig. 8) y esteatorrea a verdaderas emergencias quirúrgicas, incluyendo hemorragias digestivas, hemoperitoneo y perforación intestinal. Estos cuadros presentan un pronóstico reservado y alta mortalidad si no se someten rápidamente a una intervención quirúrgica. La recidiva después del tratamiento médico o quirúrgico constituye un signo de mal pronóstico. Con menos frecuencia se han descrito úlceras gástricas, enteritis ulcerosa aguda, colitis isquémica y pancreatitis. La colecistitis y la apendicitis pueden ser la primera manifestación de la enfermedad. La PAN asociada al virus de la hepatitis B se caracteriza por presentarse en pacientes menores de 40 años, en conjunción con hipertensión arterial maligna, infartos renales, orquiepididimitis y compromiso gastrointestinal, principalmente bajo la forma de emergencias quirúrgicas. La combinación de una terapéutica inicial con corticoides, seguida por la administración de antivirales y plasmaferesis, produce una excelente tasa de recuperación con seroconversión serológica. Púrpura de Schönlein-Henoch En general, el compromiso digestivo en la púrpura de Schonlein-Henoch suele ser autolimitado. Las formas severas se caracterizan por la presencia de perforación, hemorragia, intususcepción, obstrucción o infarto. El tratamiento requiere del empleo de altas dosis de corticoides, con la asociación eventual de gammaglobulina endovenosa. La cirugía desempeña un rol fundamental en presencia de perforación intestinal o infarto intestino-mesentérico.

Fig. 8.- Infarto intestinal segmentario en paciente con lupus eritematoso sistémico.

Fig. 9.- Infarto intestino mesentérico de origen vasculítico en paciente con panarteritis nudosa.

Lupus eritematoso sistémico La vasculitis gastrointestinal es una de las complicaciones más graves del lupus eritematoso sistémico. Afecta al 2% de los pacientes, y presenta una mortalidad por encima del 50%. Las lesiones vasculíticas se pueden presentar como ulceraciones, hemorragias, perforación o infarto (Fig. 9). Es menor la frecuencia de pancreatitis, gastritis, ileocolitis, colecistitis, etc. El cuadro se suele presentar en el contexto de una enfermedad lúpica activa. En general se trata de lesiones de pequeños vasos, lo que hace dificultoso el diagnóstico angiográfico. El manejo terapéutico requiere de una pronta hospitalización, reposo del aparato digestivo y nutrición parenteral. La toma de conductas terapéuticas se dificulta por lo poco demostrativo del cuadro clínico. La presencia de signos de irritación peritoneal, leucocitosis o fiebre hace necesaria la consulta quirúrgica, dado que el deterioro clínico se puede producir en horas. Ante la sospecha de perforación intestinal está indicada la laparotomía exploradora. Confirmada la vasculitis es necesario realizar tratamiento con pulsos diarios de metilprednisolona, en dosis de un gramo por día durante tres días. En general, es necesaria la administración concomitante de ciclofosfamida endovenosa.

VASCULITIS Y APARATO CARDIOVASCULAR Arteritis coronaria Dentro de los síndromes vasculíticos, la arteritis coronaria constituye un verdadero problema diagnóstico y terapéutico. Aunque la enfermedad arterial coronaria habitualmente es de origen ateroesclerótico, el compromiso inflamatorio de los vasos coronarios puede ser responsable de enfermedad cardíaca isquémica en cualquier grupo etario. El cuadro debe ser particularmente sospechado cuando las manifestaciones clínicas se producen en pacientes jóvenes o cuando se manifiestan en el contexto clínico de una enfermedad vasculítica previa. El diagnóstico de certeza es difícil, debido a que rara vez se puede confirmar por anatomía patológica. Los síndromes vasculíticos más frecuentemente asociados con arteritis coronaria son la panarteritis nodosa, el síndrome de Churg-Strauss, la enfermedad de Kawasaki, las arteritis asociadas a otras enfermedades del tejido conectivo y la enfermedad de Takayasu. Un tipo particular de arteritis se asocia con el trasplante cardíaco. Para el diagnóstico de las vasculitis coronarias es importante tener un alto nivel de sospecha clínica, en particular en pacientes portadores de vasculitis sistémicas que presentan disnea, palpitaciones, dolor torácico, síncope o insuficiencia cardíaca, o signos de isquemia sin otra patología que lo justifique. El laboratorio puede poner en evidencia manifestaciones asociadas con los distintos síndromes vasculíticos; el ecocardiograma puede mostrar la presencia de aneurismas en pacientes con enfermedad de Kawasaki, y la angiografía muestra lesiones compatibles con una arteritis. El diagnóstico definitivo del compromiso vasculítico de los pequeños vasos coronarios puede lograrse con la biopsia endomiocárdica, no obstante, dicho aporte diagnóstico en general es limitado. Enfermedad de Kawasaki La enfermedad de Kawasaki, causa principal de enfermedad cardiaca adquirida en los niños en los países en desarrollo, actualmente se considera como un riesgo potencial para la enfermedad coronaria y la muerte súbita en el adulto joven. La enfermedad de Kawasaki se expresa con mayor frecuencia en las poblaciones asiáticas, en particular en Japón. La etiología de la enfermedad de Kawasaki es desconocida. Se han sugerido numerosos factores, incluyendo la infección por adenovirus, coronavirus “New Haven“, Mycoplasma pneumonia e incluso el polen, pero ninguno se ha demostrado como el causal de la enfermedad. Se ha propuesto que una serie de superantígenos, provenientes del estafilococo y del estreptococo, podrían actuar como estímulo para desencadenar una intensa respuesta inflamatoria mediada por células T, y ello ser la causa del daño vascular. La inflamación orgánica en adición al compromiso arterial es característica de la enfermedad. En las fases aguda y subaguda de la enfermedad se produce una elevación de diferentes proteinasas, que debilitan la pared de los vasos, y pueden desempeñar un rol potencial en la generación de aneurismas.

Los pacientes con el síndrome mucocutáneo ganglionar o enfermedad de Kawasaki cursan una fase aguda febril con erupción cutánea, lesiones de la mucosa oral, adenopatías cervicales y eritrosedimentación acelerada (Tabla 8). La presencia de vasculitis y aneurismas coronarios en el 25% de los pacientes se asocia con infarto de miocardio y muerte. En los pacientes tratados, la incidencia de estas complicaciones se reduce al 5%.

Tabla 8.- Criterios diagnósticos de la Enfermedad de Kawasaki. 1. Fiebre no justificada por más de 5 días 2. Por lo menos cuatro de los signos siguientes: • Inyección conjuntival sin secreción • Uno de los cambios siguientes en la orofaringe: enantema, labios secos y fisurados, lengua frambuesa • Cambios en las extremidades: eritema de palmas y plantas, inducción de manos y pies, descamación periungueal • Eritema polimorfo • Adenopatía aguda cervical no supurativa Los pacientes con menos de cuatro de los cinco signos pueden ser diagnosticados como Enfermedad de Kawasaki incompleta si presentan anormalidades de las arterias coronarias

En pacientes de menos de tres meses, la enfermedad de Kawasaki presenta una forma atípica o incompleta con persistencia de la inflamación que conduce a un rápido y severo daño coronario. En esta edad, el diagnóstico generalmente pasa desapercibido, por lo que el ecocardiograma es mandatorio en todo caso sospechoso. Aun cuando el ecocardiograma constituye el gold standard en la evaluación cardiaca de niños con la enfermedad, ya que puede detectar los aneurismas de las arterias coronarias proximales, en ocasiones se requieren metodos más invasivos. En la actualidad la tomografía computada multislice se considera el metodo más adecuado para la evaluación de estos pacientes. En contraste con los aneurismas pequeños (de >4 mm) que pueden regresar en tamaño y resolverse con el tiempo, los aneurismas de ≥ 8 mm rara vez mejoran, y generalmente desarrollan áreas de estenosis con isquemia de miocardio ulterior. Las lesiones de las arterias coronarias se asocian con una hiperplasia intimal progresiva aun muchos años después que se manifieste la enfermedad. Existe la posibilidad que los niños con enfermedad de Kawasaki estén predispuestos a una ateroesclerosis prematura en la edad adulta. El tratamiento de los niños con enfermedad de Kawasaki incluye la administración de inmunoglobulina intravenosa (2 g/kg) asociada a aspirina (50 a 100 mg/kg), dentro de los 10 días del comienzo de la fiebre. No existen guías sobre el manejo de los pacientes refractarios en los cuales persiste la fiebre y en los cuales existe el riesgo de secuelas arteriales coronarias. En todos los niños con fiebre persistente o recurrente, se recomienda un segundo curso de tratamiento con

IVIG y altas dosis de aspirina. En niños con aneurismas gigantes secundarios a la enfermedad de Kawasaki se recomienda la anticoagulación oral prolongada.

Enfermedad de Takayasu La enfermedad de Takayasu es una vasculitis de grandes vasos que compromete fundamentalmente la aorta, sus ramas y las arterias pulmonares. De acuerdo al territorio vascular afectado, se han reconocido cuatro variantes de la enfermedad: tipo I: aorta ascendente, arco aórtico y sus ramas, tipo II: aorta toracoabdominal, tipo III: arco aórtico y aorta toracoabdominal, y tipo IV: arterias pulmonares. En casi todos los casos existen signos de compromiso vascular, tales como soplos arteriales (85%), o ausencia de pulsos (98%). Las arterias más comprometidas son la radial, cubital y carótida. La claudicación de los miembros superiores es característica, siendo menos frecuente la de los miembros inferiores. Dentro de las manifestaciones cardiovasculares se destacan la insuficiencia cardíaca (33%), la hipertensión arterial y la hipertensión pulmonar, esta última habitualmente sin repercusión clínica. Se han documentado casos de miocarditis e incompetencia valvular aórtica por dilatación del anillo valvular. La angiografía, si bien se considera como el método diagnóstico de elección, no permite diferenciar la actividad de las lesiones crónicas. Los hallazgos deben ser interpretados en el contexto clínico de cada caso. El ecodoppler ha demostrado gran sensibilidad y especificidad para el reconocimiento de lesiones estenóticas en vasos carotídeos. La resonancia magnética nuclear es útil para establecer el grosor de la pared vascular, la presencia de trombos murales, de lesiones valvulares, de alteraciones de la circulación pulmonar, y para la evaluación seriada de la permeabilidad de puentes y zonas de angioplastías. El tratamiento se debe realizar con corticoides, en dosis de 1 mg/kg/día de prednisona. Si existen recaídas o no se obtiene respuesta a los esteroides, se pueden utilizar ciclofosfamida o metotrexate. El tratamiento quirúrgico está indicado en ciertas situaciones particulares, incluyendo la presencia de hipertensión en pacientes con estenosis de la arteria renal, isquemia de las extremidades con limitación de la actividad, presencia de isquemia cerebral, insuficiencia aórtica o estenosis coronaria.

EVALUACION DIAGNOSTICA Y PRONOSTICA GENERAL Las observaciones prolongadas de pacientes que sobreviven a su episodio inicial de vasculitis muestran que la mayoría no alcanzan una remisión duradera libre de enfermedad. Los pacientes continúan acumulando daño por progresión de la enfermedad, cicatrices, infección, efectos de las drogas y recaídas. El daño orgánico causado por las vasculitis puede ser complicado

por los efectos causados por los tratamientos u otros factores. En presencia de compromiso renal, por ejemplo, la hipertensión contribuye al daño renal agregado y de otros órganos. La determinación clínica de la actividad de la enfermedad se utiliza como evaluación básica en los ensayos clínicos de vasculitis, con el objeto de proveer una evidencia objetiva de los beneficios comparativos de diferentes regímenes terapéuticos. Se dispone para ello de varias herramientas, todas las cuales requieren cierto entrenamiento. La más utilizada es el denominado Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS), una herramienta genérica para la evaluación de las vasculitis sistémicas. El BVAS está basada en las manifestaciones clínicas comunes de la vasculitis activa. El Disease Extent Index (DEI), por su parte, fue diseñado específicamente para ser utilizado en la Granulomatosis de Wegener. Una vez que se ha establecido una lesión por una vasculitis, la patente y severidad de la misma puede afectar la función de otros órganos, haciendo que sean más susceptibles al daño por otras influencias tales como la infección, hipertensión o ateroesclerosis. En efecto, existen muchas evidencias que las vasculitis están implicadas en la patogénesis de la ateroesclerosis. El daño en las vasculitis es atribuible a la enfermedad y al tratamiento. La evaluación del daño puede ser informativo del pronóstico, como se demuestra por el uso del Vasculitis Damage Index (VDI). El VDI es el índice de daño más utilizado en las vasculitis. El mismo es una evaluación clínica objetiva basada en once sistemas orgánicos. Difiere de las medidas de actividad, sin embargo, debido a que también incluye las consecuencias crónicas de las vasculitis y de su terapéutica. Dentro de los indicadores pronósticos de las vasculitis, el ANCA es un predictor importante de severidad de la enfermedad, como lo sugiere un estudio de 107 pacientes con poliangeitis microscópica, en los cuales el riesgo de muerte fue 3,78 veces mayor para pacientes con c-ANCA que para aquellos con p-ANCA. En términos de medidas clínicas, el VDI y el DEI son valores predictivos en vasculitis, pero la herramienta pronástica más ampliamente aplicada es el Five Factor Score (FFS) desarrollado por Guillevin y col. El FFS fue diseñado en pacientes con poliarteritis nodosa y síndrome de Churg-Strauss. La presencia de uno o más factores en el diagnóstico (cardiomiopatía, proteinuria, deterioro renal, compromiso del aparato gastrointestinal y del sistema nervioso central) afecta el pronóstico y se utiliza para estratificar la terapéutica. No es una medida efectiva de actividad de la enfermedad. La mortalidad actual de las vasculitis es del 6 al 20% a uno y cinco años, comparado con una sobrevida mucho menor si no se utiliza terapéutica citotóxica. Desgraciadamente, la calidad de vida no es buena. Las recaídas, en asociación con la morbilidad crónica y los efectos de la terapéutica, determinan un deterioro progresivo del estado de salud, haciendo necesario que el desarrollo terapéutico se continúe incrementando.

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LA TRANSFUSION DE SANGRE EN EL PACIENTE CRITICO El presente artículo es una actualización al mes de diciembre del 2006 del Capítulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

INTRODUCCION La decisión de transfundir a un paciente puede ser muy dificultosa. En terapia intensiva, los productos de la sangre se aportan en tres circunstancias distintas: 1) en pacientes con shock hipovolémico por hemorragia; 2) en pacientes con trastornos de coagulación; y 3) en pacientes con anemia. La anemia es uno de los hallazgos de laboratorio más comúnmente encontrado en los pacientes en terapia intensiva, y muchos de estos pacientes recibirán transfusiones de sangre durante su estadía. Sin embargo, los determinantes de cuales pacientes deben ser transfundidos continúan siendo pobremente definidos y han sido objeto de considerable debate en los últimos años. Se han planteado dudas respecto a la seguridad de las transfusiones de sangre, en parte debido al riesgo de la transmisión de enfermedades infecciosas, tales como el virus de la inmunodeficiencia humana, los virus de la hepatitis, y más recientemente la encefalitis espongiforme bovina, y en parte relacionados con las observaciones que las transfusiones de sangre pueden aumentar el riesgo de infecciones, por efectos complejos agrupados en forma colectiva bajo la denominación de “inmunomodulación relacionada con la transfusión“. Como resultado de estos hechos y varios estudios que han sugerido que con un umbral de transfusión más bajo se obtienen resultados similares o mejores, existe una opinión general en el sentido de disminuir el umbral de transfusión desde los 10 g/dL de hemoglobina utilizados en el pasado; y muchos médicos actualmente esperan que la concentración de hemoglobina se encuentre próxima a 7 g/dL para transfundir.

ETIOLOGIA DE LA ANEMIA EN UTI Los pacientes críticos con frecuencia desarrollan anemia durante su estadia en terapia intensiva. Un estudio prospectivo, multicéntrico, observacional en EE.UU. (CRIT), que incluyó 4.892 pacientes en UTI, comprobó que alrededor de dos tercios de los mismos tenían una concentración de hemoglobina 50 < 50 1,4 mg/dL Signos de eclampsia inminente (cefalea persistente o disturbios visuales) Dolor epigástrico persistente o tensión en el hipocondrio derecho Síndrome HELLP o recuento plaquetario 105 mm Hg Menos de 24 semanas (límite de la viabilidad) Igual o mayor de 34 semanas Distress fetal Distress materno (eclampsia, CID, insuficiencia renal, abruptio placentae, SDRA, hematoma hepático) No 24-34 semanas

Completar curso de esteroides (24-48 horas de latencia) Fig. 1.- Manejo del Síndrome HELLP (Sibai B.)

Si

Parto

Recientemente se ha recomendado la administración de dexametasona en aquellas mujeres con trombocitopenia aislada o que presentan el espectro completo del síndrome HELLP. Los objetivos de este tratamiento son un aumento en el recuento plaquetario materno así como la mejoría en la función hepática, en la presión arterial y en la diuresis. También se ha informado que la dexametasona puede permitir una resolución más rápida del síndrome HELLP postparto. El tratamiento con esteroides no es curativo pero permite crear una “ventana de oportunidad“ para otras intervenciones antes que la condición de la madre se deterioro más aún. En la Tabla 5 se indican las recomendaciones de O´Brien y col. para el empleo de corticoides en pacientes con síndrome HELLP. A pesar de los resultados citados, el empleo de altas dosis de dexametasona en mujeres con síndrome HELLP después de las 34 semanas de gestación y/o en el posparto continúa siendo experimental.

Tabla 5. Empleo de corticoides en pacientes con síndrome HELLP. Para la mayoría de las pacientes con síndrome HELLP, administrar 10 mg de dexametasona IV cada seis horas por dos dosis, seguida por 6 mg IV de dexametasona cada seis horas por dos dosis adicionales Para pacientes seleccionadas de alto riesgo, incluyendo aquellas con trombocitopenia profunda (< 20.000/mm3) o con disfunción del sistema nervioso central (ceguera, parálisis) administrar 20 mg IV de dexametasona cada seis horas por cuatro dosis

La presencia del síndrome no es una indicación para realizar una intervención cesárea. Esta última puede ser desfavorable tanto para la madre como para el feto. Las pacientes con buena dinámica uterina deben realizar un parto vaginal si no existen contraindicaciones obstétricas. Si la paciente requiere una cesárea se debe realizar bajo anestesia general y previa corrección de la plaquetopenia con transfusiones de plaquetas. Se recomiendan administrar 10 unidades de plaquetas si el recuento plaquetario es menor de 50.000 mm 3. O´Brien recomienda realizar una operación cesárea en presencia de retardo de crecimiento con marcada anormalidad en la velocidad de flujo en la arteria umbilical, y considerar el parto vaginal si el cervix es inducible, habitualmente después de las 32 semanas de gestación, y el estado fetal es satisfactorio. Luego del parto, las pacientes deben ser controladas en una Unidad de Cuidados Intensivos durante al menos 48 horas. La mayoría de las pacientes resuelven el proceso en este periodo. Algunas, sin embargo, pueden presentar agravación del mismo. Martin y colaboradores recomiendan emplear plasmaferesis con recambio de plasma en pacientes con síndrome HELLP que persiste más de 72 horas desde el alumbramiento y en las cuales existen evidencias de una grave microangiopatía.

HEMATOMA SUBCAPULAR Y ROTURA HEPÁTICA Las secuelas más dramáticas del compromiso hepático en la preeclampsia son el desarrollo de infarto hepático segmentario, hemorragia parenquimatosa extensa, hematoma subcapular o rotura hepática. El 80% de los casos se asocia con una preeclampsia o eclampsia, y en particular con el síndrome HELLP. En contraste con la toxemia típica, que ocurre más frecuentemente en las primíparas, la hemorragia hepática tiende a ocurrir en mujeres multíparas. En general se producen en el tercer trimestre de la gestación, y un cuarto de los casos dentro de las 24 horas subsiguientes al parto. La triada clásica de presentación incluye preeclampsia, dolor en el hipocondrio derecho y shock inexplicable sin hemorragia externa. El dolor es de comienzo agudo y constante. La hemorragia afecta al lóbulo derecho del hígado en el 75% de los casos. Si se rompe la cápsula de Glisson se produce hemoperitoneo con signos peritoneales. Con frecuencia existe un derrame pleural derecho. El hematocrito desciende en horas o días del comienzo del dolor. Muchas pacientes presentan plaquetopenia, y pueden aparecer signos de coagulación intravascular y aumento de las enzimas hepáticas, formando parte del síndrome HELLP. La comparación de las características clínicas y las evaluaciones de laboratorio en pacientas con imágenes hepáticas normales y anormales demuestra una significativa diferencia en el recuento plaquetario, comprobándose que las pacientes con hemorragias hepáticas presentan una plaquetopenia más severa. El diagnóstico definitivo se realiza con un método de diagnóstico por imágenes, siendo el preferido la tomografía axial computada de abdomen, que permite visualizar la magnitud de la lesión hepática, el estado de otros órganos abdominales y la presencia de fluido libre en la cavidad peritoneal sugestivo de rotura de la cápsula hepática (Fig. 2 y 3).

Fig. 2.- TAC de abdomen. Rotura de hígado en paciente con eclampsia.

Fig. 3.- TAC de abdomen. Hematoma subcapsular del hígado. Síndrome HELLP.

La morbimortalidad maternofetal ha disminuido significativamente en los últimos años en función del diagnóstico precoz a través de los métodos de diagnóstico por imágenes y del adecuado tratamiento de sostén. La presencia de un hematoma subcapsular hepático roto con shock constituye una emergencia quirúrgica que requiere un tratamiento multidisciplinario. La resucitación consiste en la administración de transfusiones masivas de sangre, corrección de la coagulopatía con plasma fresco y plaquetas, y laparotomía inmediata. Las opciones en la laparotomía incluyen taponamiento y drenaje, ligadura quirúrgica del segmento hepático sangrante o embolización de la arteria hepática del segmento involucrado. Aun con tratamiento apropiado, la mortalidad materna y fetal puede superar al 50%. La mortalidad se asocia con exanguinación y coagulopatía. Las sobrevivientes presentan un aumento del riesgo de desarrollo de síndrome de dificultad respiratoria aguda, edema pulmonar e insuficiencia renal aguda en el periodo posoperatorio. Aunque existe uniformidad de criterio en el sentido de que las pacientes con inestabilidad hemodinámica deben ser sometidas a una laparotomía exploradora, las opiniones varían en el manejo de mujeres estables hemodinámicamente o que presentan hematomas hepáticos sin signos de rotura. En estos casos existe una fuerte tendencia a mantener una conducta conservadora. Existen casos reportados de embolización transcutánea de la arteria hepática para reducir el flujo arterial de áreas selectivas de sangrado. Estudios recientes han descrito el empleo posible del factor VIIa recombinante en el tratamiento del hematoma subcapsular espontaneo. El factor VII estimula la formación de un tapón hemostático en el sitio de hemorragia. Merchant y col., utilizaron este tratamiento en tres pacientes que desarrollaron inestabilidad hemodinámica luego de la formación de un hematoma subcapuslar del hígado. El tratamiento se encuentra en fase experimental.

ENFERMEDADES DEL HÍGADO NO RELACIONADAS CON EL EMBARAZO

HEPATITIS VIRALES Las hepatitis virales son la causa más frecuente de ictericia en la mujer embarazada, justificando el 40% de todos los casos, aunque durante el embarazo no parece existir un riesgo aumentado de adquirir hepatitis en relación con la población general. La hepatitis A es producida por un virus ARN, cuya transmisión ocurre primariamente por la ingestión de alimentos contaminados y por el contacto persona a persona a través de la contaminación fecal-oral. Los síntomas habitualmente se desarrollan dentro de las dos a siete semanas de la exposición, manifestándose la infección aguda como un tipo de enfermedad digestiva. El diagnóstico de la hepatitis A se establece cuando un paciente que se presenta con fiebre de poca intensidad, dolor hepático, nauseas y vómitos, elevación de las enzimas hepáticas y otros síntomas gastroenterológicos, presenta un título elevado de IgM antihepatitis A.

La hepatitis A aguda en el embarazo no parece tener un pronóstico diferente del que ocurre en la mujer no embarazada, y no hay evidencias de que la embarazada sea más susceptible a adquirir la enfermedad. No existen efectos teratogénicos del virus durante el embarazo, y la hepatitis A no parece transmitirse al feto en el útero, aunque la transmisión al neonato de una madre infectada es posible por la ruta usual fecal-oral, tanto durante el parto como en el posparto. No es claro cuan frecuentemente se produce la transmisión vertical, ya que la enfermedad clínica es infrecuente en los neonatos infectados con este virus. El factor de riesgo más común para la hepatitis B es la actividad heterosexual. Con la introducción de la vacuna contra la hepatitis B en los países desarrollados, la incidencia de esta enfermedad ha disminuido significativamente. No existen evidencias que esta infección sea más común durante el embarazo, o que su curso y pronóstico sea modificado por éste. El diagnóstico de hepatitis aguda B se realiza cuando la paciente presenta ictericia, dolor en el cuadrante superior derecho, náuseas y vómitos y los datos de laboratorio revelan elevación de las enzimas de función hepática. De acuerdo al momento de la enfermedad, los datos positivos pueden ser antígeno de superficie para hepatitis B y o anticuerpo IgM anticore, y o anticuerpo IgG anticore. Con más frecuencia, una mujer embarazada presenta un antígeno de superficie positivo para hepatitis B en el momento de la primera visita prenatal. La hepatitis B tiene una alta incidencia de transmisión vertical. Los tres modos posibles de transmisión de la madre al infante son la infección in utero, la inoculación directa durante el parto, y la transmisión posnatal durante el amamantamiento. La infección del feto in utero se considera infrecuente excepto en el contexto de una infección adquirida durante el tercer trimestre, como consecuencia de la infección de los capilares placentarios. La inoculación directa al feto durante el parto representa la forma más común de transmisión. Cuando el feto pasa a través del canal vaginal, ingiere sangre materna. Hasta el 95% de los infantes nacidos de madres con antígeno B positivo presentan el antígeno en el jugo gástrico. El momento de la infección materna también es importante para establecer el riesgo de transmisión. Euler y col. informan que madres positivas para el antígeno B de superficie y para el antígeno e (indicando alta infectividad) tienen un riesgo del 90% de infectar al feto. Los informes sobre transmisión de la infección HBV por la leche materna no son convincentes, por lo cual no se aconseja recurrir a la lactancia artificial. Varios estudios se han focalizado en el empleo de agentes farmacológicos para prevenir la transmisión del virus de la hepatitis B de la madre al infante. La lamivudina es un análogo de la citosina que actúa como un inhibidor de la transcriptasa reversa que ha sido utilizada para tratar la infección por hepatitis B durante el embarazo. Estudios en China han demostrado que en pacientes infectadas crónicamente con hepatitis B, la terapéutica con lamivudina durante el embarazo disminuye significativamente la transmisión perinatal y retarda la hepatitis activa en la madre. La drogadicción parece ser el factor de riesgo más común para la infección por virus de la hepatitis C durante el embarazo. La mayoría de las infecciones por virus C resultan en un estado de portador crónico asintomático. La hepatitis C es una enfermedad leve a moderada, generalmente subclínica, y que no parece aumentar el riesgo de complicaciones obstétricas. Aunque existen datos importantes en la actualidad, la información sobre la transmisión vertical del virus aún es escasa. En estudios limitados a madres VIH negativas, la incidencia de transmisión vertical parece rara (5%),

pero se incrementa hasta un 80% en madres VIH reactivas. La infección por hepatitis C adquirida durante el embarazo tiene en el neonato un curso más lento e indolente. El uso de la ribavirina, un agente antiviral común en el tratamiento de la infección por hepatitis C, está contraindicado en la mujer embarazada debido a que es un potente teratógeno. Las mujeres que amamantan tampoco pueden utilizar ribavirina. Una situación particular plantea la hepatitis E epidémica que se observa en Arabia Saudita, India y Pakistán, la cual es producida por un Calciviridae. En estos países, la incidencia de ataque para la mujer embarazada parece ser alta, y el HEV tiene una elevada mortalidad durante el embarazo (10-20%), en particular durante los trimestres segundo y tercero. No hay evidencias de producción de una infección crónica, y la mayoría de los casos son moderados y autolimitados, e incluso pueden ser subclínicos. Parece ser que la transmisión vertical del HEV puede ocurrir con una significativa morbilidad y mortalidad perinatal; sin embargo, la frecuencia de esta ocurrencia no es conocida. Al momento actual no existe vacuna contra el HEV, y la inmunoglobulina no se ha demostrado efectiva para prevenir la infección. El tratamiento de la hepatitis viral aguda durante el embarazo es, como en la mujer no embarazada, de soporte. Debido a que la hepatitis aguda se acompaña generalmente de náuseas, vómitos y anorexia, la deshidratación es frecuente. La deshidratación puede producir hipovolemia, disminución del flujo sanguíneo uterino y actividad uterina de pretérmino. Algunas embarazadas con hepatitis se benefician de la hospitalización para asegurar una adecuada hidratación y para monitorizar el estado fetal. Se han descrito un número limitado de hepatitis por herpes simple durante el embarazo. Aunque la enfermedad es rara, la morbilidad es alta para la madre y el feto, con una mortalidad materna del 43%. Las características de esta afección incluyen su aparición en el tercer trimestre (edad gestacional media 31 semanas), un cuadro prodrómico con lesiones vesiculares vulvares u orofaríngeas, ausencia de ictericia, presencia de coagulopatía en el 91% de los casos y elevación significativa de las transaminasas en ausencia de un aumento marcado de la bilirrubina. La tomografía computada muestra lesiones bastante características, con áreas múltiples de baja densidad que no refuerzan con el contraste y que corresponden a focos de necrosis hemorrágica del hígado. Si no se realiza un diagnóstico correcto y se inicia terapéutica específica, la paciente puede presentar un deterioro rápido, con el desarrollo de una diátesis hemorrágica difusa, anuria, coma, insuficiencia respiratoria y muerte. En la hepatitis herpética la biopsia hepática muestra una patente de necrosis focal que puede hacerse extensiva y con focos hemorrágicos, con escaso infiltrado inflamatorio mononuclear. El diagnóstico de certeza se realiza por la presencia de inclusiones intranucleares acidófilas típicas. Es fundamental realizar un diagnóstico precoz por biopsia hepática, ya que la enfermedad responde favorablemente al tratamiento con aciclovir en dosis de 30 mg/kg/día, permitiendo una buena evolución de la madre y del feto sin necesidad de acelerar el parto.

SÍNDROME DE BUDD-CHIARI

No existen datos sobre la incidencia de la trombosis de las venas suprahepáticas (síndrome de Budd-Chiari) durante el embarazo. Las causas más comunes de la trombosis venosa hepática son los desordenes mieloproliferativos tales como las trombofilias hereditarias, la policitemia vera y los síndromes mielodisplásicos. Los anticonceptivos también se han documentado como factores de riego. El embarazo puede exacerbar estas condiciones por su estado hipercoagulable. En la mayoría de los casos asociados con el embarazo, la trombosis de las venas suprahepáticas ocurre en relación con el parto o en los dos meses que siguen a éste. Se han descrito casos más precoces. Las pacientes se presentan con dolor abdominal, hepatomegalia y ascitis de comienzo brusco. El 50% presentan esplenomegalia. La ictericia y las hemorragias digestivas altas por hipertensión portal son habituales. Las características de laboratorio, así como las del líquido ascítico, no son específicas. El diagnóstico se puede presumir por ecografía Doppler, tomografía axial computada o centellograma hepático, pero el diagnóstico definitivo se realiza por estudio angiográfico del sistema venoso hepático o por biopsia hepática. El pronóstico materno es malo, muriendo la mayoría de las pacientes dentro de los tres años del diagnóstico por insuficiencia hepática refractaria al tratamiento médico. Este último incluye medidas de sostén y empleo de anticoagulantes. Como tratamiento quirúrgico se han propuesto diferentes procedimientos de descompresión del sistema portal y el trasplante hepático.

TROMBOFILIAS Las trombofilias son un grupo distintivo de anormalidades que pueden inducir un estado procoagulante. Las mismas se pueden presentar con abortos espontáneos recurrentes, trombosis venosas y arteriales durante el curso del embarazo, afectando los vasos hepáticos, produciendo insuficiencia hepática y complicando el embarazo. Dentro de los desordenes procoagulantes existen una serie de trastornos hereditarios tales como las deficiencias de proteína S, proteína C y antitrombina III, mutaciones y polimorfismos para el factor V Leiden, metilen-tetrahidrofolato reductasa, enzima convertidora de angiotensina y genes de protrombina; hiperhomosteinemia; y combinaciones de estas patologías. Otros desordenes procoagulantes comúnmente observados son aquellos asociados con el lupus eritematoso sistémico. El LES se asocia con anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico, y anticuerpos anti β2 glicoproteína; todos los cuales pueden producir un síndrome antifosfolipídico (Fig. 2), y anormalidades hepáticas que varían entre un infarto hepático y embolismos venosos.

Fig. 2. Trombosis del pabellón auricular y de la mejilla en paciente con aborto espontaneo. Se diagnosticó un síndrome antifosfolipídico.

OTRAS HEPATOPATÍAS DURANTE EL EMBARAZO La intoxicación por drogas es infrecuente, dado el uso prudencial de fármacos durante el embarazo, siendo la ingesta de paracetamol con fines suicidas la causa más común de insuficiencia hepática en el Reino Unido. En este caso particular debe agregarse a la terapéutica convencional el empleo de acetilcisteína. Las tetraciclinas pueden inducir cambios hepáticos que son histológicamente similares a los del hígado graso agudo del embarazo. Las pacientes con severo daño hepático como consecuencia de una enfermedad crónica difícilmente se embarazan dada la falta de metabolización de los estrógenos propios, comportándose como pacientes que toman anticonceptivos orales. Sin embargo, mujeres con enfermedades más leves, tales como hepatitis crónica persistente, enfermedad de Wilson tratada o hepatitis autoinmune, pueden llevar a buen término un embarazo, sin efectos desfavorables sobre la enfermedad materna. En el segundo y tercer trimestre existe un riesgo aumentado de insuficiencia hepática y hemorragias por várices esofágicas. El riesgo de hemorragias uterinas posparto también está aumentado por la presencia de anormalidades de la coagulación. En años recientes se han descripto embarazos con buena evolución materna y fetal en mujeres con trasplante hepático.

PATOLOGÍA BILIAR El espectro de enfermedades biliares durante el embarazo incluyen la colecistitis aguda y crónica, la coledocolitiasis y la pancreatitis aguda. Su incidencia es variable, dependiendo de la población estudiada y de su tendencia genética y por dieta al desarrollo de patología biliar. El dolor abdominal es común en la mujer embarazada. Los cambios fisiológicos y anatómicos hacen más dificultoso el diagnóstico de las patologías quirúrgicas. En general, se debe

evitar la evaluación radiológica para no someter al feto a la exposición radiante. La ultrasonografia es el examen complementario de elección debido a que puede reconocer la patología biliar en más del 90% de los casos. Siempre que sea posible, el tratamiento debe ser médico, tratando de retardar la operación hasta el segundo o tercer trimestre. Se debe tener particular cuidado con el empleo de antibióticos, recomendando en caso necesario el empleo de penicilinas y cefalosporinas. Hasta el 90% de los padecimientos biliares durante el embarazo pueden ser tratados clínicamente, requiriéndose la cirugía en el 5 al 15% restante.

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INSUFICIENCIA RENAL AGUDA EN EL EMBARAZO El presente artículo es una actualización al mes de setiembre del 2006 del Capítulo de los Dres. Daniel H. Sarano y Claudio Mascheroni, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

INTRODUCCIÓN La insuficiencia renal aguda (IRA) en el contexto del embarazo constituye un importante desafío clínico. Mientras que la IRA relacionada con el embarazo se ha convertido en una patología infrecuente en el mundo desarrollado, la misma continúa estando asociada con una significativa mortalidad y morbilidad a largo tiempo. El cuidado de las mujeres embarazadas con IRA es un desafío debido a que se necesitan considerar dos pacientes: la madre y el feto. Es esencial en este contexto un enfoque multidisciplinario, con un grupo integrado por un especialista en cuidados críticos, especialista en medicina materno-fetal, nefrólogo y neonatólogo.

INCIDENCIA En los últimos años se ha producido una declinación en la cantidad de casos de insuficiencia renal aguda (IRA) relacionados con causas obstétricas. Coincidente con esta disminución, sin embargo, se han producido pocos cambios en la mortalidad total y en la morbilidad a largo plazo. Mientras que la incidencia de IRA que requiere diálisis se estima en menos de 1 en 10.000 a 15.000 embarazos, un reconocimiento exacto de la incidencia de grados leves de insuficiencia renal es dificultoso. La IRA se observa más frecuentemente durante el período posparto. El decremento en la frecuencia ha sido atribuido a la disminución en el número de los abortos sépticos y a la mejoría del cuidado perinatal, incluyendo una acción rápida y agresiva en aquellas situaciones que potencialmente pueden llevar al fallo renal. Estas situaciones incluyen abruptio placentae, pielonefritis aguda, hemorragia posparto, preeclampsia y cualquier otra enfermedad que pueda producir infección sistémica, deshidratación y/o hipotensión. Otras entidades que pueden producir IRA durante el embarazo, tales como el hígado graso agudo y la microangiopatía trombótica, afortunadamente son infrecuentes. En adición al impacto estimado de la IRA en pacientes previamente sanas, es conocido que en mujeres con enfermedad crónica de base (creatinina sérica >1,4 mg/dl), existe un aumento significativo del riesgo de deterioro renal durante el embarazo (43%), y se estima que el 10% de las pacientes presentan un deterioro rápido y significativo de la función renal.

FISIOLOGIA RENAL DURANTE EL EMBARAZO Los cambios fisiológicos en el sistema renal asociados con el embarazo se incluyen en varias categorías de alteraciones: anatómicas, hemodinámicas, manejo de substratos y regulación del estado ácido base. A partir del tercer trimestre se produce una dilatación del sistema colector renal así como un aumento del tamaño renal. Existe una lateralidad de estos cambios, siendo más significativos en el lado derecho, en particular en la gestación avanzada. Estas alteraciones están relacionadas con efectos hormonales sobre el músculo liso ureteral y con la compresión extrínseca de los uréteres en el anillo pelviano, más marcada a la derecha. Los cambios hemodinámicos que afectan el flujo sanguíneo renal son coincidentes con y parcialmente causantes de algunos de los cambios cardiovasculares generales del embarazo. La disminución muy temprana de la resistencia vascular periférica en el embarazo es debida en parte a una disminución de la resistencia vascular renal que puede estar relacionada con el efecto de hormonas maternas tales como la relaxina. Esta vasodilatación se asocia con un respuesta sistémica que incluye un aumento marcado del volumen minuto cardiaco, aproximadamente 50% por encima del valor pre-embarazo; y del volumen plasmático, aproximadamente 40% por encima del basal. Aunque este aumento en el volumen plasmático se acompaña de un aumento de la masa globular, este es menor, produciendo la anemia relativa del embarazo. Esta disminución en la resistencia vascular periférica también se acompaña de una disminución de la presión arterial, con un nadir alrededor de la mitad de la gestación y un retorno al nivel basal al término de la misma. Se producen cambios en la tasa de filtración glomerular y en el flujo plasmático renal. Ambos aumentan durante la primera mitad del embarazo y subsecuentemente se estabilizan, con aumentos en el orden del 40-65% y del 50-85% para ambos valores, respectivamente. Estos cambios predicen la disminución en el nivel de creatinina sérica que se observa durante la gestación. En la Tabla 1 se muestran distintos valores normales de laboratorio durante el embarazo. Existe una disminución fisiológica en la osmolalidad plasmática durante la primera parte de la gestación, alcanzando su nadir alrededor de la décima semana y permaneciendo estable por el resto del embarazo. Esto se ha atribuido a un “reseteo del osmostato“, con una respuesta apropiada de vasopresina a este nivel modificado. En términos del manejo de substratos, se reconoce cierto grado de proteinuria ( 1,5 ml/kg/h Tests de función hepática Optimización hemodinámica normales (no excluyente) Dopamina < 10 µg/kg/min Tamaño adecuado Considerar glucagón ECG sin ondas Q Ecocardiograma PAS > 90 mm Hg. Ausencia de Angiografía en mayores de 50 soplos orgánicos. años Tamaño aceptable Optimizar precarga Dopamina < 10 µg/Kg/min PaO2/FiO2>250 mm Hg Broncoscopía para eliminar Rx. tórax normal atelectasias Bacteriología de esputo negativa Tamaño correcto Ausencia de historia de diabetes, pancreatitis o quistes pancreáticos

Ausencia de soplos

EVALUACIÓN DE LABORATORIO La evaluación de laboratorio del donante incluye la tipificación tisular, la evaluación bioquímica de la función de órganos individuales y la evaluación microbiológica y serológica para prevenir la transmisión de enfermedades infecciosas al recipiente (Tabla 4). Si es posible, las muestras de sangre para las determinaciones serológicas deben ser obtenidas antes de realizar transfusiones de sangre al donante potencial. Tabla 4.- Evaluación de laboratorio de los donantes de órganos Serología Tipificación tisular Bioquímica

Hematología Microbiología

VDRL o FTA, HbsAg, VIH, CMV, Chagas, toxoplasmosis Grupo y factor Rh, HLA, crossmatch Gases en sangre, electrolitos y glucosa cada 4 horas Urea y creatinina cada 6 horas Análisis de orina AST, ALT, bilirrubina, TP o INR y aPTT cada 6 horas Hemograma completo cada 8 horas Sangre, orina, esputo, otros: diariamente

MANTENIMIENTO DEL DONANTE Históricamente, el aspecto menos destacado de la medicina de trasplante ha sido el cuidado del potencial donante. Numerosos estudios en animales y humanos han demostrado los complejos cambios fisiológicos que se asocian con la muerte cerebral. En forma universal aparecen complicaciones tales como coagulación intravascular diseminada, diabetes insípida, hipotermia, acidosis, arritmias cardiacas y anormalidades electrolíticas que complican el manejo. Estos disturbios hemodinámicos, endocrinos y metabólicos pueden producir una falla multiorgánica y subsecuente colapso cardiovascular en más del 60% de los potenciales donantes, si no son tratados. Aun con el soporte cardipulmonar convencional, más del 25% de los potenciales donantes pueden ser perdidos. En la medida en que la diferencia entre el número de individuos presente en las listas de espera para trasplante y el número de trasplantes realizados cada año continúa aumentando, es obvio que es indispensable aumentar el número de órganos obtenidos para implante. Una de las estrategias sugeridas involucra maximizar el número de órganos obtenidos a partir de los donantes potenciales utilizando protocolos de manejo del donante que optimicen y traten los profundos disturbios fisiológicos que se asocian con la muerte cerebral. En EE.UU., el empleo de protocolos estandarizados de manejo agresivo del donante (ADM), ha permitido aumentar el número de órganos trasplantados y disminuir la cantidad de donantes perdidos como resultado de fallas médicas. Se debe tener presente que el tiempo antes de obtener el consentimiento e incluso antes de que se produzca la muerte cerebral es el que se asocia con mayor inestabilidad fisiológica, por lo que estos protocolos deben implementarse en todos los casos en que se presume la posibilidad de que un paciente se convierta en donante potencial. Desgraciadamente, el manejo agresivo de los donantes potenciales exige un alto grado de trabajo del personal de asistencia y tiene un alto costo.

Injuria de reperfusión en el donante La muerte cerebral es un estado heterogéneo y dinámico. Como consecuencia de múltiples anormalidades fisiológicas, la sobrevida del injerto de donantes cadavéricos es inferior a la de donantes vivos no relacionados, a pesar de una mejor compatibilidad HLA. La herniación del tronco encefálico es seguida por una tormenta autonómica y una pérdida ulterior del tono simpático. Se produce a continuación una vasodilatación con injuria por reperfusión. Se desarrollan hipotensión, arritmias, deficiencias endocrinas, cambios electrolíticos e hipotermia en la mayoría de los donantes. Se depletan los depósitos de alta energía. El influjo de calcio deteriora las bombas iónicas, se produce hinchazón endotelial y aparecen especies reactivas de oxígeno como consecuencia de la insuficiente perfusión. La activación de los mediadores inflamatorios tales como el sistema de complemento, tromboxano, plaquetas y factores leucocitarios desempeña un rol central en los eventos fisiopatológicos que siguen a la muerte cerebral. A medida que pasa el tiempo, se produce una acumulación progresiva de leucocitos en los órganos sólidos con un deterioro inflamatorio continuo que aumenta la inmunogenicidad del injerto. Existe un aumento mensurable de compuestos inflamatorios: moléculas de adhesión (ICAM-1), moléculas de adhesión celular vascular, Eselectina, interleuquina-6, interferón-γ, proteína inflamatoria de macrófagos, factor de necrosis tumoral α y muchos otros. Aparato cardiovascular En el individuo con muerte cerebral, es frecuente la producción de un paro cardíaco horas o días después de haber diagnosticado dicha muerte. El tratamiento del paro cardíaco en esta situación, y el tiempo de tratamiento, dependerá de la tolerancia admitida para tal situación por el equipo de trasplante involucrado. Durante la progresión a la muerte cerebral se puede afectar la función de distintos órganos. Inicialmente se observa una activación parasimpática que sigue al fracaso del reflejo de Cushing para mantener la perfusión cerebral, una vez que se excede el umbral de tolerancia a la isquemia en el cerebro. A medida que la zona isquémica alcanza los centros de control respiratorio en el tronco encefálico se produce una bradicardia e hipotensión progresiva, con alteración concomitante del ritmo respiratorio. Cuando el área de injuria alcanza la parte más distal del tronco, se destruye el centro vagal cardiomotor, aboliendo la actividad parasimpática. La liberación resultante del estímulo simpático, que persiste por minutos u horas, conduce a la clásica “tormenta autonómica“, caracterizada por taquicardia, hipertensión, y un aumento dramático en la poscarga cardiaca. Subsecuentemente, se produce una profunda reducción en el estímulo simpático, generando una inestabilidad hemodinámica exacerbada por la hipovolemia, la pérdida de la regulación de la vasculatura periférica y vasodilatación, además de una injuria intrínseca miocardica. Las consecuencias de la muerte cerebral y la tormenta autonómica sobre el miocardio son de especial importancia debido a: 1) la tormenta autonómica puede alterar en forma profunda y rápida la función miocárdica aun en sujetos jóvenes previamente sanos, haciendo que el corazón sea

impropio para el implante, y 2) la tormenta autonómica puede contribuir a la inestabilidad hemodinámica subsecuente y afectar por ello al resto de los órganos. Durante el período hipertensivo existe una elevada respuesta catecolamínica. La misma retorna a lo normal algunos minutos después de la muerte cerebral, con descenso ulterior al cabo de tres horas. Durante el período de hipercatecolaminemia, se producen cambios electrocardiográficos que pueden confundir con una isquemia miocárdica. Novitzky comprobó que estos cambios se pueden asociar con una falla precoz del injerto cardíaco, y se pueden reconocer lesiones no diferenciables de las de un rechazo agudo precoz. Audibert y col. han propuesto recientemente el tratamiento de la tormenta autonómica, lo cual se asocia con un mejor rescate de órganos para trasplante. Se recomienda tratar la hipertensión arterial luego de la determinación de la muerte cerebral si la misma supera una presión arterial sistólica de 160 mmHg o una presión arterial media de 90 mmHg. La terapéutica preferible es el nitroprusiato 0,5-5,0 µg/kg/min o el esmolol 100-500 µg/kg en bolo seguido por una infusión de 100-300 µg/kg/minuto. Logigian describió tres patentes de ritmos terminales en individuos con muerte cerebral: 1) los pacientes que desarrollan bloqueo A-V pueden progresar a un bloqueo completo sin una respuesta ventricular de escape, 2) los pacientes que permanecen en ritmo sinusal pueden desarrollar taquicardia ventricular seguida de fibrilación ventricular, y 3) los pacientes con bradicardia sinusal pueden progresar directamente a la asistolia. A fin de minimizar el riesgo de arritmias, cuya frecuencia varía entre el 23 y el 65%, se deben corregir los trastornos electrolíticos y bioquímicos; la hipotensión debe ser tratada agresivamente con fluidos e inotrópicos; y se debe optimizar la disponibilidad de oxígeno con una adecuada asistencia respiratoria mecánica. Las arritmias terminales (fibrilación ventricular, asistolia) tienden a ser muy resistentes a todas las intervenciones terapéuticas, razón por la cual se debe ser expeditivo en la obtención de los órganos para implante. A medida que transcurre el tiempo, la hipotensión arterial se convierte en el mayor problema en el paciente con muerte cerebral. En un estudio prospectivo realizado sobre 22 donantes de corazón, Griepp constató que la hipotensión sobrevino en 19, en una media de 1,5 horas luego del diagnóstico de muerte cerebral. Todos los pacientes presentaron trastornos del ritmo cardíaco, que se imputaron a hipotermia, trastornos hidroelectrolíticos o empleo de sustancias vasoactivas. La hipotensión es multifactorial en su origen, pudiendo concurrir las causas citadas en la Tabla 5.

Tabla 5.- Causas de deterioro hemodinámico en el donante potencial. Hipovolemia Hipovolemia absoluta Injuria inicial Inadecuada resucitación Pérdida fluida en el espacio intersticial Disminución de la presión oncótica intravascular luego de la resucitación con cristaloides Tratamiento de la presión intracranial Restricción hídrica, diuréticos Diuresis osmótica por aumento de la glucemia Diabetes insípida Diuresis por hipotermia Hipovolemia efectiva Pérdida del tono vasomotor y encharcamiento venoso Hipotermia tratada con recalentamiento

Disfunción cardiaca Enfermedad preexistente Injuria inicial Contusión miocárdica Taponamiento cardiaco Isquemia o infarto de miocardio Proceso de muerte cerebral Daño por catecolaminas Injuria por isquemia-reperfusión Depresión metabólica Acidosis Hipotermia Hipofosfatemia Hipocalcemia Hipoxia

Vasodilatación Shock espinal Depleción de catecolaminas Pérdida del control vasomotor Insuficiencia suprarrenal relativa como resultado del trauma o enfermedad crítica Endocrinopatía de la muerte cerebral Sepsis adquirida

Endocrinopatía de la muerte cerebral Sobrecarga de volumen por insuficiencia cardiaca

El primer principio del soporte hemodinámico es la corrección de los deficits de volumen, teniendo en cuenta que la función renal depende pasivamente del lleno intravascular cuando se excluye la insuficiencia renal previa. En el período premortem, a los fines de mantener una presión intracraneana baja, es habitual que los pacientes sean mantenidos en un estado de hipovolemia relativa, el cual deberá ser revertido inmediatamente al diagnóstico de muerte cerebral. El reemplazo de volumen se realizará teniendo en cuenta la presión arterial y las presiones de llenado cardíaco. El objetivo es mantener una presión arterial sistólica ≥100 mmHg, una presión arterial media ≥70 mmHg, una frecuencia cardiaca entre 60 y 120 latidos por minuto y una PVC entre 8 y 12 cm H2O, con lo cual se asegura una perfusión adecuada de todos los órganos trasplantables. Si no existen trastornos de coagulación ni anemia severa, el reemplazo se debe realizar con soluciones hidroelectrolíticas equilibradas. Las pérdidas hemáticas deben reemplazarse con sangre total o concentrados de hematíes, de forma que se mantenga un valor de hemoglobina entre 90 y 100 g/L, siendo el nivel más bajo aceptable de 70 g/L. Este valor permitirá que el aporte de oxígeno sea adecuado, ya que se consigue un nivel óptimo de balance entre el transporte por los hematíes y las variaciones del flujo producidas por los cambios de viscosidad. En este período se debe ser muy meticuloso con el reemplazo de fluidos, ya que es habitual que se requieran grandes volúmenes y puede existir una hipernatremia, debida al tratamiento del edema cerebral y al inicio de la diabetes insípida. El empleo de fluidos no calentados agrava la hipotermia. La presencia de hipertermia o hipotermia impide el diagnóstico de certeza de la muerte cerebral. Se debe tener presente que si bien puede ser necesario el empleo de grandes volúmenes de

fluidos, se debe evitar la sobrehidratación, debido a que puede determinar congestión hepática y deterioro de la oxigenación como resultado de edema pulmonar. Los líquidos recomendados son las soluciones coloides con dextrosa al 5% o solución estéril de agua destilada, en presencia de hipernatremia. No se recomienda el empleo de almidones, ya que los mismos pueden inducir injuria del epitelio tubular renal y retardar el inicio de la función del injerto. Todos los líquidos de reemplazo deben ser calentados previo a su administración. Está indicado el monitoreo de la saturación de oxígeno en sangre venosa central en pacientes con inestabilidad hemodinámica. La terapéutica debe ser ajustada para alcanzar un valor de ≥ 60% de saturación. Es recomendable utilizar un catéter de arteria pulmonar cuando el ecocardiograma determina una fracción de eyección de ≤ 40% o el paciente requiere una dosis de dopamina superior a 10 µg/kg/min o un soporte vasopresor mayor. Los objetivos son obtener una presión capilar pulmonar entre 6 y 10 mmHg, un índice cardiaco >2,4 L/min/m2, una resistencia vascular sistémica de 800-1200 dinas/cm-5; y un índice de trabajo ventricular izquierdo > 15 g/kg/min. Si el reemplazo adecuado de volemia no es suficiente para mantener la presión arterial, se deberá recurrir al empleo de vasopresores. El requerimiento de dosis elevadas de drogas vasoactivas en el donante no invalida la donación. Varias series recientes han informado una limitada asociación entre los requerimientos de vasopresores en el donante y el recipiente y la evolución del trasplante. La droga de elección en este caso es la dopamina, en dosis de 2 a 5 µg/Kg/min, tratando de no superar los 10 µg/Kg/min. Aunque no existe consenso sobre la combinación específica de catecolaminas que es más útil, la terapia combinada se ha asociado con una reducción en la incidencia de rechazo agudo luego del trasplante renal y con una mejor sobrevida del injerto. El hallazgo que las catecolaminas y la dopamina parecen tener efectos inmunomoduladores distintos, tales como la inhibición de la sobreregulación de las moléculas de adhesión, puede ayudar a mitigar la inflamación asociada con el estado de muerte cerebral. La epinefrina no sólo mejora la función hemodinámica sistémica sino que también mantiene la perfusión renal. Sin embargo, las dosis elevadas de un agente único con efectos predominantemente αadrenérgicos se debe evitar. Kinoshita comprobó que la adición de arginina vasopresina (0,3 mU/kg/min) a la adrenalina permite una mejor estabilización hemodinámica con menores dosis de adrenalina, un adecuado mantenimiento de la función renal, y una posibilidad de mantenimiento prolongado del donante. La dosis máxima de vasopresina recomendada es de 0,04 U/min. Se ha informado que la infusión continua de vasopresina a un ritmo de 1-2 U/h asegura una estabilidad hemodinámica prolongada y un aumento en el tiempo medio de asistolia luego de la muerte cerebral de menos de dos días a más de tres semanas. En forma similar, la hidrocortisona puede aumentar la reactividad vascular en pacientes críticos con insuficiencia adrenal relativa, común en el trauma y la sepsis. La colocación de catéteres venosos, arteriales y de arteria pulmonar deberá ser coordinada con el equipo de trasplante, ya que de acuerdo a los órganos a utilizar podrá ser conveniente limitar los accesos vasculares.

Aparato respiratorio Se deben aplicar los principios básicos del cuidado respiratorio de cualquier paciente comatoso. En individuos con severo trauma encefálico, es frecuente la aparición de un edema agudo de pulmón no cardiogénico. El mecanismo del mismo no ha sido definitivamente establecido, pero es posible que sea secundario a una descarga difusa alfa adrenérgica que produce un aumento significativo y transitorio de la presión pulmonar, con la consiguiente transudación de fluido rico en proteínas. El tratamiento de este edema pulmonar está dirigido a minimizar el volumen circulante y a reducir la presión microvascular al menor nivel consistente con el mantenimiento del volumen minuto cardíaco y la perfusión tisular. La posición del tubo endotraqueal deberá ser coordinada con el equipo de trasplante si se van a utilizar los pulmones, a los efectos de evitar lesiones traqueales. Se ha comprobado en animales que el albuterol aumenta el clearance de edema pulmonar y puede ser considerado su empleo conjuntamente con diuréticos en los pacientes con aumento del agua pulmonar. Los corticoides (metilprednisolona 15 mg/kg) pueden estabilizar la función pulmonar en este contexto. La asistencia respiratoria mecánica es obligatoria, ya que la ausencia de respiración espontanea es un requerimiento del diagnóstico de muerte cerebral. Se debe evitar la hiperventilación, que favorece la alcalosis respiratoria y puede agravar la reducción del inotropismo cardíaco y facilitar la poliuria y la hipopotasemia. El modo ventilatorio a utilizar será la ventilación controlada, con una FiO2 suficiente para mantener una PaO2 superior a 100 mm Hg, con un VT de 8 a 10 ml/Kg, una presión pico inspiratoria ≤30 cm H2O y una frecuencia respiratoria de 12 a 14 por minuto. El gas debe ser calentado a 37 ºC y humidificado. Las presiones de insuflación no deben superar los 30 cm de agua. No deberá utilizarse presión positiva de fin de espiración, excepto que aparezcan problemas de oxigenación que no respondan a los aumentos de la FiO2. La PEEP incrementa la presión intratorácica media, provocando el descenso del retorno venoso y la caída del gasto cardíaco y la perfusión renal. La PEEP debe evitarse en presencia de inestabilidad hemodinámica y en los casos en que no está indicada para mejorar los valores de PaO2. El trasplante pulmonar requiere consideraciones especiales: las concentraciones de oxígeno superiores a 50% deben evitarse por el riesgo de toxicidad pulmonar. En estos casos se aplican como rutina niveles bajos de FiO2 y PEEP de 5 cm H2O para preservar el volumen pulmonar e impedir el colapso alveolar. En caso de deterioro de la oxigenación se utilizarán maniobras de reclutamiento. Deberá evitarse la sobrehidratación. Los pulmones se mantendrán libres de infección, utilizando técnicas asépticas de aspiración traqueal. Follette y col. informaron que la administración de altas dosis de corticoides luego de la muerte cerebral mejora la oxigenación y aumenta la utilización de donantes de pulmón limitando la injuria celular mediada por citoquinas.

Aparato urinario La poliuria es un signo frecuente en los donantes potenciales. La misma puede representar una diuresis fisiológica o un estado patológico. Las causas de poliuria son: diuresis fisiológica, diuresis osmótica (manitol, glucosa), diuresis por hipotermia, diabetes insípida, o empleo de diuréticos. Es frecuente una combinación de causas. Si bien algunos grupos prefieren una diuresis de 100 ml/h, es conveniente evitar la gran poliuria por cuanto la misma puede provocar hiperosmolaridad, hipokalemia e hipernatremia. La diabetes insípida es una consecuencia habitual de la muerte cerebral. La pérdida de agua libre puede producir severa hipernatremia e hiperosmolaridad, pérdida secundaria de potasio, hipovolemia e hipotensión. En estos casos es conveniente realizar una rápida reposición de agua y la administración de vasopresina exógena. Un método útil para mantener un balance de agua libre es reemplazar cada hora el volumen urinario de la hora precedente con dextrosa 5%. Si se produce hiperglucemia, se agrega insulina. Una vez que el déficit de volumen ha sido reemplazado, el estado hemodinámico puede ser mantenido administrando solución salina hipotónica a razón de 50 ml/hora y controlando el punto final con presión arterial y presión venosa. Los fluidos de mantenimiento deben contener dextrosa para asegurar la preservación de un adecuado nivel hepático. Si se requieren más de 200 ml/hora de infusión para contrarrestar los efectos de la diabetes insípida, es conveniente agregar arginina vasopresina o desmopresina. Se debe tener presente que la diabetes insípida no tratada adecuadamente produce deterioro metabólico que incluye hiperosmolaridad sérica, hipertermia, hipomagnesemia, hipokalemia, hipofosfatemia e hipocalcemia. El manejo de estos pacientes requiere de un frecuente monitoreo, no sólo de los electrolitos séricos y la glucosa, sino también del volumen minuto urinario y de los electrolitos urinarios. El reemplazo de potasio y fosfato deberá realizarse en función de las pérdidas estimadas y de los valores séricos. La diabetes insípida se define por la presencia de un volumen urinario de > 4 mL/kg/h, asociado con un aumento del sodio sérico (≥145 mmol/L), de la osmolaridad sérica (≥300 mOsm) y una disminución de la osmolaridad urinaria (≤200 mOsm). La diabetes insípida debe ser tratada con una infusión intravenosa continua de vasopresina (≤2,4 U/h) o de desmopresina (DDAVP) en dosis de 1-4 µg IV seguido por una dosis de 1-2 µg IV cada seis horas hasta obtener un volumen urinario menor de 4 mL/kg/hora. No existe una dosis máxima de DDAVP, debiendo titularse la dosis para lograr el efecto deseado en cuanto a la reducción del volumen urinario. El sistema endocrino Ya se ha analizado la frecuencia de la diabetes insípida, atribuible a la destrucción de la neurohipófisis. La hiperglucemia es multifactorial y probablemente se relaciona con una combinación de resistencia a la insulina como consecuencia del estrés y de la infusión de catecolaminas, y a la rápida administración de grandes volúmenes de fluidos conteniendo glucosa para reemplazar las pérdidas hídricas de la diabetes insípida.

La hiperglucemia aumenta la osmolalidad y conduce a una diuresis osmótica con mayor pérdida de agua y electrolitos. Se puede evitar administrando una infusión de menos de 200 ml/hora de dextrosa al 5%. Los niveles de glucosa por encima de 180 mg/dl deben ser tratados con insulina en perfusión intravenosa. En un gran estudio retrospectivo llevado a cabo por la United Network for Organ Sharing (UNOS) en EE.UU., se comprobó un sustancial beneficio de la terapéutica triple hormonal con riesgo mínimo. Un análisis de regresión logística de 18.726 donantes con muerte cerebral mostró un aumento significativo en la utilización de riñón, hígado y corazón de donantes que recibieron esta terapéutica. También se demostró una significativa mejoría en la sobrevida a un año de los implantes de riñón y corazón. La triple terapia hormonal se define por la administración de hormona tiroidea (T4: 20 µg IV en bolo seguido por 10 µg/h IV o T3 en bolo de 4 µg e infusión de 3 µg/h; vasopresina, 1 U IV en bolo seguida por 2,4 U/h en infusión IV; y metilprednisolona 15 mg/kg IV cada 24 horas. No se ha llevado a cabo un estudio prospectivo para evaluar la eficacia de esta modalidad terapéutica. Hasta que ello ocurra, es prudente reservar la terapia de remplazo hormonal para donantes inestables que requieren dopamina a dosis de más de 10 µg/Kg/min o con una fracción de eyección de menos del 45%. El control térmico La hipotermia es una de las complicaciones de la muerte cerebral. La misma favorece la producción de arritmias y de fallo circulatorio, y puede inducir a error en el diagnóstico de muerte cerebral. La hipotermia es consecuencia de la lesión hipotalámica secundaria a la desvascularización central. Las secuelas descritas de la hipotermia en el curso de la muerte cerebral incluyen: cambios electroencefalográficos, cambios electrocardiográficos (ondas J), arritmias, disminución de la contractilidad cardíaca, reducción de la filtración glomerular, efectos hematológicos, modificaciones gasométricas y pancreatitis. La mejor manera de evitar las complicaciones tanto de la hipotermia como del recalentamiento en estos pacientes es a través del control continuo de la temperatura central. El tratamiento de la hipotermia requiere el calentamiento pasivo externo o el aumento de la temperatura de los gases inspirados. En algunos pacientes con severa injuria de tronco, puede aparecer un síndrome neuroléptico maligno con elevadas temperaturas que producen disritmias, rabdomiólisis, insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal aguda, CID, injuria hepática, y ulteriores lesiones del SNC. Se deben investigar todas las drogas capaces de desencadenar el síndrome y procurar el descenso de la temperatura con métodos físicos (humidificación con agua fría, compresas heladas, baños con agua y alcohol). Si la temperatura continúa elevada se puede utilizar el dantroleno (2 µ g/kg cada cinco minutos por vía EV) hasta una dosis máxima de 10 µg/kg.

El control infectológico La transmisión de infecciones bacterianas es evitable si se realiza una evaluación cuidadosa de los donantes, examinando signos clínicos y de laboratorio en busca de sepsis y aplicando rutinariamente una profilaxis con antibióticos de amplio espectro mientras tiene lugar la ablación de órganos. Las infecciones víricas y por protozoarios constituyen un problema mayor debido a que el donante puede ser un portador sano, y muchas veces no se dispone de métodos rápidos para el diagnóstico. En todos los donantes potenciales se efectuará de rutina una evaluación para los virus de la hepatitis y VIH. Con los exámenes actuales, que permiten el reconocimiento de proteínas específicas de los virus, es posible evitar el riesgo potencial de utilizar donantes en el periodo de ventana, antes de que se produzca la seroconversión. Tanto el citomegalovirus como el toxoplasma existen bajo formas latentes en la población general, pudiéndose reactivar en los enfermos inmunocomprometidos, particularmente en presencia de otras infecciones. Estos agentes pueden trasmitirse a los receptores seronegativos por medio de órganos infectados o transfusiones de sangre, desencadenando un proceso de infección primaria, de gravedad variable. Parece ser que los individuos receptores de trasplante de corazón, corazónpulmón y médula ósea se encuentran particularmente expuestos a estos agentes infecciosos. Algunas unidades de trasplante efectúan un chequeo rutinario de todos los donantes, a fin de impedir que se implanten órganos seropositivos a receptores seronegativos.

LA DONACION LUEGO DE LA MUERTE CARDIACA El aumento de los pacientes en lista de espera para trasplante, y el número limitado de órganos provistos por donantes con muerte cerebral, tiene como consecuencia una cantidad creciente de pacientes que mueren en lista de espera. Ello ha llevado a tratar de aumentar el pool de donantes, a través del concepto de donantes de criterio expandido. Un tipo de donante de criterio expandido es el donante con muerte cardiaca, lo que ha generado el concepto de “donación luego de la muerte cardiaca del donante (DCD)“. En la DCD, la muerte cardiaca se produce antes de la ablación, con apnea y paro circulatorio, conduciendo a un periodo de isquemia caliente de los órganos durante el periodo entre la disfunción circulatoria, el paro circulatorio, y la subsecuente perfusión y enfriamiento por el grupo de procuración. Esto está en contraste con el donante cadavérico a corazón batiente, definido por el cese irreversible de todas las funciones cerebrales pero con la conservación de las funciones respiratoria y circulatoria hasta que se produzca la procuración y la perfusión-enfriamiento, resultando en mínima isquemia e injuria orgánica. En el caso de la DCD, la posibilidad de la procuración de órganos está determinada por múltiples factores incluyendo la edad del donante, la presencia de estados comórbidos, los exámenes específicos de función orgánica y los eventos terminales en el donante. Los criterios demográficos y de función orgánica deben ser los mismos que para donantes luego de la determinación de la muerte cerebral, y deben ser establecidos por los programas individuales de trasplante.

La donación luego de la muerte cardiaca puede ser controlada o no controlada (Fig. 1). En la situación no controlada, la donación es considerada luego de producida la muerte, pero no fue anticipada. En este caso, se produce un paro respiratorio y/o circulatorio primero, ya sea porque el paciente no responde a las maniobras de resucitación cardiopulmonar o es declarado muerto al arribo al hospital. Esta es una situación no planeada, con isquemia orgánica cierta y daño visceral ocurriendo antes de la procuración. Ello se refleja en la escasa sobrevida de los injertos obtenidos en esta situación, que en el caso del hígado alcanza al 17 al 55%. CONTROLADA

NO CONTROLADA

Dependiente de terapéutica de soporte vital y decisión consensuada de retiro de las medidas de soporte

Paro cardiocirculatorio y decisión de terminar o no iniciar resucitación

Opción y consentimiento para donación

Determinación de la muerte

Suspensión de las medidas de soporte vital Determinación de la muerte

Opción y consentimiento para la

donación Procuración de órganos

Procuración de órganos

Fig. 1.- Secuencia de cuidado en las situaciones de donación controlada y no controlada luego del paro cardiocirculatorio.

Por el contrario, en la DCD controlada, el donante presenta una enfermedad terminal, habitualmente una injuria neurológica severa, sin posibilidad de recuperación o sobrevida, y la familia plantea la suspensión de las medidas de soporte, y la eventual donación. Estos donantes experimentan un paro circulatorio luego de un proceso de retiro planeado de las medidas de soporte, en general en terapia intensiva o en el departamento de cirugía. Esta metodología, asociada a una procuración inmediata, expone a los órganos a un daño isquémico significativamente menor y se asocia con una función postrasplante superior, en comparación con los donantes provenientes de DCD no controlada. En la experiencia de Manzarbeitia y col., el empleo de hígados provenientes de DCD controlada, se asoció con una evolución similar a la obtenida con órganos de individuos con muerte cerebral con corazón batiente. En las Unidades de Terapia Intensiva de adultos, la mortalidad es variable, pero en general oscila entre el 10 y el 20%, dependiendo en parte de la calidad de pacientes asistidos. La muerte en UTI en general sigue una de cuatro posibilidades:

1. Pacientes que reciben tratamiento pleno sufren un paro cardiaco y se realiza un intento de reanimación cardiopulmonar avanzada, pero este es infructuoso. 2. Pacientes que reciben tratamiento pleno sufren un paro cardiaco, pero no se realiza un intento de reanimación cardiopulmonar (existencia de una orden de no resucitar). 3. Algunos o todos los tratamientos no son implementados o son suspendidos, el paciente sufre un paro cardiaco y no se inician maniobras de reanimación. 4. La muerte se determina en base a criterios neurológicos (muerte cerebral de acuerdo a lo analizado previamente). La mayoría de las muertes están asociadas con enfermedades irrecuperables, y son precedidas por el retiro o la no aplicación de medidas de soporte vital. Esta es una práctica aceptada a través del mundo, aunque existen considerables variaciones regionales. Cuando los inconvenientes del tratamiento continuado exceden francamente los beneficios, luego de discutir con los familiares y lograr el consentimiento, es habitual que se retiren las medidas de soporte para lograr una “muerte digna“. Los métodos de retiro del soporte vital están influenciados por la condición del paciente, pero varían entre distintos centros. Por ejemplo, se han descrito distintas maneras de retiro de la ventilación mecánica, incluyendo uno o más de los siguientes: extubación terminal (remoción de la ventilación mecánica y de la vía aérea artificial), discontinuación rápida del soporte ventilatorio mecánico, retiro gradual o disminución del soporte ventilatorio, retiro gradual del soporte hemodinámico, retiro rápido del soporte hemodinámico. La DCD controlada hace referencia a las circunstancias en las cuales la donación puede ser considerada inicialmente cuando se anticipa la muerte, pero ésta aún no ha ocurrido. Antes de considerar la donación, el paciente debe reunir las siguientes condiciones: 1. Presentar una enfermedad o injuria no recuperable 2. Dependencia de terapéutica de sostén vital (drogas vasoactivas, asistencia respiratoria mecánica) 3. Intención de retiro de la terapéutica de soporte vital, y 4. Anticipación de una muerte inminente cuando se retiren las medidas de soporte vital. Es obvio que los aspectos que se están considerando involucran no solamente aspectos médicos, sino también éticos y legales. En los países en que la práctica está aceptada y validada, existen criterios definidos sobre la metodología de aplicación. Se hará referencia en este sentido al proceso para el retiro de medidas de soporte vital propuesto en Canadá. a. El concepto médico y ético del retiro de las medidas de soporte vital en terapia intensiva entra dentro del dominio de las adecuadas prácticas clínicas y no debe ser

influenciado por el potencial de donación. Es responsabilidad de la comunidad médica de terapia intensiva asegurar una práctica óptima y segura en este terreno. b. Los profesionales responsables de la decisión y procedimiento de retiro de las medidas de soporte vital deben: •

Contar con el entrenamiento y conocimiento adecuado en este área

•

No tener ninguna asociación con el recipiente de trasplante que pueda influir el juicio

•

Ser independientes del procedimiento de trasplante

•

Actuar de acuerdo con las prácticas corrientes de fin-de-vida en la unidad en la cual se realiza el procedimiento.

c. La decisión de retirar las medidas de soporte vital se debe llevar a cabo antes de plantear ninguna discusión sobre la donación de órganos. El grupo de donación/procuración/trasplante de órganos no debe estar involucrado en la decisión de la suspensión de las medidas de soporte vital. d. El manejo del proceso de muerte, incluyendo los procedimientos de retiro de medidas de soporte y sedación, analgesia y confort, debe seguir las prácticas de la unidad en el mejor interés del paciente y no debe ser influenciado por la potencial donación. e. El grupo de tratamiento del paciente en la UTI es responsable de todos los aspectos de manejo durante el intervalo de cuidado que precede a la muerte. El grupo de donación /procuración/trasplante de órganos no debe estar involucrado en el procedimiento de retiro de medidas de asistencia vital ni en el manejo del proceso de la muerte. En centros donde se desarrollan programas de DCD, la opción para la donación de órganos debe ser presentada a los familiares del paciente luego de la decisión consensuada de retiro de las terapéuticas de soporte vital, pero antes del acto de retiro de dichas medidas. En efecto, la decisión de suspender las medidas de soporte vital debe ser tomada en forma independiente de cualquier decisión de donación de órganos para trasplante. Estas medidas pueden ser discutidas en cualquier momento si la información es requerida por el paciente o los familiares. Una vez decidida la conducta de retiro del soporte vital y obtención de órganos, el paciente debe ser llevado a quirófano donde se procederá con un protocolo estándar. El paciente será extubado y se suspenderá la administración de todas las drogas vasoactivas. Se realizará un control de la respiración, pulso y presión arterial, esta última preferentemente por medio de una línea arterial. Una vez constatada la ausencia de respiración y pulso arterial, se tomará un periodo de cinco minutos en los cuales la ausencia de pulsos palpables, presión arterial y respiración será continuamente observada por al menos un médico. La muerte será determinada por dos médicos para documentar la ausencia de pulsos palpables, presión arterial y respiración luego de completarse el periodo de observación de cinco minutos. El propósito de este periodo de observación de cinco minutos es confirmar la

irreversibilidad del paro cardiocirculantorio antes de proceder a la procuración de órganos. Una vez transcurrido dicho tiempo, el equipo de trasplante procederá a la canulación para enfriamiento del cadáver y la obtención de órganos según el programa del centro.

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TRASPLANTE RENAL El presente artículo es una actualización al mes de enero del 2007 del Capítulo de los Dres. H. Daniel Sarano y Claudio Mascheroni, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

El trasplante renal se ha convertido en el tratamiento de elección de la insuficiencia renal terminal. Un trasplante exitoso, comparado con la diálisis, ofrece una mejor calidad de vida a un costo total menor. Un estudio del United States Renal Data System (USRDS) compara la evolución en pacientes en lista de espera para trasplante y que continuaron recibiendo diálisis, con aquellos que recibieron un trasplante renal. Se observó que, luego de tres o cuatro años de seguimiento, el trasplante reduce el riesgo de muerte por todas las causas en un 68%. La sobrevida a un año de los pacientes sometidos a trasplante renal alcanza del 90 al 95%; y la del injerto del 80 al 85%. La sobrevida a los cinco años para trasplantes renales de donante cadavérico y de donante vivo relacionado es de 66% y 79%, respectivamente. La vida media proyectada para todos los pacientes sometidos a trasplante cadavérico que sobreviven al primer año es de alrededor de ocho años; para los receptores de trasplante de donante vivo relacionado, de 13 a 26 años, dependiendo de la compatibilidad HLA. En nuestro país, para una población de pacientes insuficientes renales en diálisis estimada en alrededor de 20.000, existía, en el año 2005, una lista de espera para trasplante de más de 4.500 pacientes, es decir, aproximadamente un 25% de la población en diálisis. Se realizaban alrededor de 500 trasplantes renales por año en la Argentina, con una sobrevida de los injertos al año que supera el 70%. A partir del año 2002, y coincidentemente con la modificación de la ley de donación de órganos, se observó un aumento del número de trasplantes, alcanzando en el año 2005 a la cifra de 819 (Fig. 1).

RENAL 95 / 05 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

Fig. 1.- Evolución del número de trasplantes renales anuales en la Argentina (Fuente: INCUCAI)

Un hecho que ha contribuido a aumentar el número de trasplantes es el empleo de riñones provenientes de donantes de criterio expandido (ECD). Los riñones de ECD se definen como aquellos que presentan un riesgo de fallo ≥1,7 veces que un donante ideal. Los ECDs incluyen cualquier donante de ≥60 años de edad y donantes entre 50 y 59 años de edad con al menos dos de los siguientes caracteres: creatinina terminal >1,5 mg/dl, historia de hipertensión, o muerte por un accidente cerebrovascular. Es materia de debate cuales deben ser los candidatos preferidos para recibir un riñon proveniente de un ECD.

EL RECEPTOR El éxito del trasplante depende en gran parte de una adecuada selección del receptor, la cual surge de una meticulosa evaluación pretrasplante, destinada sobre todo a revelar las contraindicaciones absolutas o relativas para este método terapéutico (Tabla 1).

Tabla 1.- Criterios de exclusión para el trasplante renal Contraindicaciones absolutas Enfermedad maligna no resuelta Desórdenes metabólicos (oxalosis, enf. Fabry) Sepsis activa Tuberculosis activa Vasculitis severa Enfermedad vascular en período terminal SIDA o hepatitis Adicción a drogas Expectativa de vida menor de cinco años Lupus eritematoso sistémico activo Infarto de miocardio reciente Enfermedades terminales: hepática, pulmonar

Contraindicaciones relativas Obesidad mórbida o malnutrición Infección del tracto urinario Enfermedad vascular periférica severa Diabetes mal controlada Enfermedad maligna previa Falta de soporte social o inadaptación psíquica Enfermedad renal primaria con alta incidencia de recurrencia postrasplante Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Seropositividad para VIH o hepatitis Extremos de la vida Incapacidad mental

La evaluación pretrasplante debe reconocer los factores de riesgo cardiovascular, gastrointestinal, pulmonar, neurológico y genitourinario y descartar cualquier fuente potencial de infección en el receptor. Existen una serie de aspectos específicos en la historia clínica y en el examen físico que deben ser investigados. En tal sentido, se deben reconocer los problemas médicos preexistentes, cirugías previas, volumen urinario residual, tipo y calidad de la diálisis, transfusiones recibidas y eventual trasplante previo con la evolución ulterior. En los pacientes con un riesgo aumentado para enfermedad arterial coronaria o disfunción cardíaca, especialmente si son diabéticos, se debe realizar una prueba de ecoestrés con talio. Dependiendo de los resultados, se deberá indicar una angiografía coronaria. Algunos pacientes deben ser sometidos a cirugía de revascularización o angioplastia coronaria previo al trasplante para disminuir la morbimortalidad cardíaca luego del mismo. Los pacientes con colelitiasis deben ser sometidos a una colecistectomía electiva. Los pacientes con enfermedad colónica significativa deben ser sometidos a cirugía. Los pacientes con enfermedad ulcerosa documentada deben ser tratados con bloqueantes H2; si la úlcera está presente en sucesivos estudios endoscópicos, es recomendable realizar una vagotomía proximal selectiva. Sobre la base de la evaluación clínica, se realizarán una serie de exámenes especiales de laboratorio (Tabla 2). La evaluación urológica debe incluir una ecografía de los riñones nativos y de la vejiga, y un cistouretrograma miccional para establecer la anatomía de la vía excretora. Cuando se dispone de un riñón para implante, el paciente debe ser admitido al hospital, y se realizará una evaluación preoperatoria final por el equipo de trasplante. Se realizarán también exámenes de laboratorio de rutina, una radiografía de tórax y un electrocardiograma.

Tabla 2. Estudios de laboratorio previos al trasplante renal. Tipificación sanguínea (ABO) Electrolitos en sangre: Na, Cl, K, Ca, P, Mg Anticuerpos reactivos por panel Títulos IgG e IgM para CMV Anticuerpos para hepatitis B y C Anticuerpos anti VIH Test serológico para sífilis Radiografía de tórax

Hemograma completo Uremia y creatininemia Tests de función hepática Tipificación HLA Test de tuberculina Panel de anergia Urocultivo Electrocardiograma

La decisión sobre la necesidad de realizar una diálisis inmediata previa al trasplante dependerá del estado de la volemia y de la potasemia. Generalmente los pacientes con evidencia de sobrecarga de volumen o un potasio sérico mayor de 5,0 mEq/l son sometidos a una diálisis preoperatoria. El sitio de acceso de la diálisis debe ser adecuadamente examinado para prevenir una exacerbación de una infección local como resultado del tratamiento inmunosupresor. La hipocoagulabilidad debida a la uremia o a una diálisis reciente puede requerir corrección con plasma fresco congelado. En los pacientes de alto riesgo es aconsejable colocar un catéter venoso central a fin de contar con una evaluación de la volemia para la realización de los reemplazos hídricos intra y posoperatorios. En pacientes cardiópatas severos puede ser necesaria la colocación de un catéter de arteria pulmonar. Habitualmente no es necesaria la colocación de una vía arterial.

CONTROL INTRA Y POSOPERATORIO INMEDIATO En la medida en que la técnica operatoria del trasplante renal se ha hecho habitual, muchos aspectos del cuidado intra y postoperatorio no difieren de los de los pacientes quirúrgicos generales. Para disminuir la incidencia de necrosis tubular aguda luego del trasplante, se recomienda una política de hidratación liberal en combinación con diuréticos antes de la revascularización. Previo al desclampeo de los vasos y de la reperfusión del injerto, el paciente debe estar bien hidratado para prevenir la hipotensión, que puede causar una inadecuada perfusión del trasplante debido a la depleción de volumen. En los pacientes con función inicial del injerto, la sustitución de fluidos debe ser realizada reemplazando los volúmenes urinarios en forma horaria. Si no existe disfunción cardíaca, el volumen urinario debe ser reemplazado inicialmente mililitro a mililitro. Para los pacientes con diuresis elevada (> 500 ml/h) se recomienda administrar dextrosa al 5% con solución salina 0,45% normal; el potasio se reemplazará en función de los valores plasmáticos. Para los pacientes con disfunción cardiaca y alto volumen urinario (> 500 ml/h), el volumen de reemplazo debe ser menor que el volumen urinario: 2/3 o la mitad. En general, 24 horas después del trasplante, el volumen urinario debe ser el recomendable para el peso del paciente y para la función renal; es aceptable una cantidad de 100 a 125 ml/h. Si el volumen urinario es menor de 500 ml/h, el

reemplazo en pacientes no diabéticos consiste en solución de dextrosa al 5% con solución salina normal al 0,45%. Los pacientes diabéticos deberán recibir una infusión de solución salina y un aporte de insulina en perfusión continua. Los pacientes con disfunción inicial del injerto deben recibir una pequeña cantidad de líquido, para cubrir las pérdidas insensibles. La hiperpotasemia se controlará con nebulizaciones con β adrenérgicos, enemas de Kayexalate, solución de poliestirensulfato cálcico por vía oral o diálisis. El catéter vesical debe ser adecuadamente controlado y si se produce la obstrucción por coágulos debe ser irrigado cuidadosamente en condiciones estériles. El mismo es retirado habitualmente alrededor de la semana en los casos no complicados. Al inicio de la anestesia se administrará una cefalosporina de primera generación como profilaxis antimicrobiana. Se continuará con la misma por un período no superior a las 24 horas. A partir de allí se administra trimetoprim-sulfametoxazol (Bactrim: 80/400 mg/día) en forma indefinida como profilaxis para las infecciones urinarias y para infecciones producidas por Pneumocystis carinii, Listeria monocytogenes y Nocardia spp. Se deben administrar antiácidos para prevenir la formación de úlceras; en pacientes con historia documentada de enfermedad péptica deben indicarse bloqueantes H2 e inhibidores de bomba. Regímenes de inmunosupresión Debido a que el riesgo de rechazo agudo es mayor en el periodo inmediato al trasplante, se administra una inmunosupresión más intensa en este momento, disminuyendo progresivamente en las siguientes semanas y meses. En la medida en que el injerto sea viable, se requerirá cierta inmunosupresión. El grado de inmunosupresión de mantenimiento requerido es materia de debate; la inmunosupresión estándar se asocia con muchos efectos adversos incluyendo nefrotoxicidad, aumento del riesgo de infección y de cáncer. Son alentadores los resultados de algunos centros con dosis muy bajas de inmunosupresión, pero se requieren estudios más amplios antes de que esta estrategia pueda ser ampliamente recomendada. El blanco principal de las drogas inunosupresoras son las células T CD4 +, debido a su rol crítico en la manifestación de la respuesta de rechazo. La mayoría de los regímenes inmunosupresores incluyen glucocorticodes, un inhibidor de la calcineurina y un agente antiproliferativo. El uso racional para esta terapéutica es que se puede lograr una adecuada inmunosupresión sin llegar a dosis tóxicas de ninguno de los agentes. En el periodo inmediato al trasplante, en general se utiliza una terapéutica de inducción con anticuerpos depletores de linfocitos o anticuerpo monoclonal antireceptor de interluquina 2 para proveer una adecuada inmunosupresión. Los regímenes corrientes de inmunosupresión luego del trasplante renal utilizan dos, tres o cuatro drogas, y los diferentes regímenes varían en la cantidad y duración de las diferentes drogas (Tabla 3). La droga inmunosupresora más importante en el momento actual es la ciclosporina; su

empleo se ha asociado con una mejoría en los resultados, tanto en el trasplante renal como extrarrenal en los últimos 10 años. Virtualmente todos los protocolos combinan la ciclosporina con otros inmunosupresores. Cualquiera sea el protocolo utilizado, se debe realizar un monitoraje constante para evitar la sub o sobredosis.

Tabla 3. Regímenes de inmunosupresión en trasplante renal Donante vivo relacionado HLA-idéntico Inducción: Neoral por vía oral 2 o 3 días antes del trasplante, metilprednisolona y azatioprina en el momento del trasplante. Mantenimiento: Neoral, 3 a 4 mg/kg dos veces por día; prednisona oral en dosis decreciente hasta 20 mg/día; azatioprina, 1,5 mg/kg/día. En pacientes que están estables y no presentan rechazo suspender la prednisona al año. Donante vivo relacionado no HLA-idéntico Neoral por vía oral en dosis de 3 a 4 mg/kg dos veces por día dos o tres días antes del trasplante. Micofenolato, l gramo oral dos veces por día, iniciar preoperatorio y mantener en el posoperatorio. Metilprednisolona en el momento del trasplante, y continuar con prednisona en dosis decreciente en el período postrasplante. Primer trasplante cadavérico con reactividad baja en prueba de panel: Iniciar micofenolato y prednisona del mismo modo que en donante vivo relacionado no HLAidéntico. En pacientes con buena diuresis horaria en las primeras 12 horas luego de la cirugía, no se debe realizar inducción y se debe iniciar rápidamente Neoral. Mantenimiento con triple plan: Neoral, esteroides y micofenolato. Alternativamente se puede utilizar el tacrolimus en lugar del Neoral. En presencia de función renal retardada, se debe utilizar un plan secuencial cuádruple con inducción con ATG o OKT3, y la ciclosporina o el tacrolimus recién se inician cuando existe una buena diuresis horaria y la creatinina sérica es menor de 4 mg/dl. Si el paciente presenta buena función renal al año, se pueden discontinuar los esteroides. Primer trasplante cadavérico con reactividad en prueba de panel mayor del 50% o retrasplante: Terapia de inducción secuencial con ATG u OKT3, asociada a esteroides y micofenolato. Cuando la creatinina sérica disminuye de 4 mg/dl, administrar Neoral o tacrolimus en forma superpuesta con anticuerpos antilinfocitarios hasta obtener niveles séricos útiles. Estos pacientes se deben mantener con triple plan en forma indefinida.

COMPLICACIONES Múltiples factores de riesgo se correlacionan en forma directa con la incidencia y severidad de las complicaciones postrasplante. Entre el 15 y el 30% de los recipientes de trasplante renal de alto riesgo requieren cuidado especÍfico en terapia intensiva, por un tiempo variable en función de las complicaciones desarrolladas. A continuación se describen las complicaciones más frecuentes en los pacientes sometidos a trasplante renal.

Oliguria postrasplante La falla renal aguda frecuentemente complica el curso precoz del trasplante renal, con una prevalencia del 20 al 80% según los centros. La injuria por isquemia reperfusión es el factor patogénico más frecuente que desencadena esta complicación, pero otros factores, incluyendo el rechazo agudo, la toxicidad por ciclosporina y complicaciones técnicas, también pueden conducir a la insuficiencia renal aguda en el periodo inicial luego del injerto. Una de las razones de la incidencia creciente de esta falla renal inicial es el empleo de un mayor número de “donantes de criterio expandido“, entendiendo por tal cualquier riñón con un riesgo 1,7 veces mayor de fallo inicial que el de aquellos provenientes de donantes sin factores de riesgo asociados. La adecuada función del injerto inmediatamente después del trasplante ofrece obvias ventajas inmediatas: manejo más sencillo, diagnóstico más adecuado de las complicaciones precoces, reducción de la morbilidad, menor tiempo de internación y menor costo de la terapéutica. En adición, la posibilidad de secuelas negativas a largo tiempo del retraso en la adquisición de la función o “disfunción primaria del injerto“, entendiendo por tal la necesidad de diálisis durante los primeros siete días luego del trasplante, en un receptor que previamente era dependiente de diálisis, ha sido objeto de considerable debate, con un impacto negativo en la sobrevida alejada del injerto en algunos estudios pero no en otros. El manejo de un injerto con “disfunción renal primaria” es uno de los problemas más difíciles en el trasplante renal, debido no solamente a la pérdida de parámetros clínicos y bioquímicos para monitorizar la función del trasplante, sino también por las serie de diagnósticos diferenciales que se deben analizar, incluyendo causas inmunológicas, infecciosas, tóxicas y catástrofes técnicas (Tabla 4).

Tabla 4.- Causas de disfunción renal primaria del trasplante renal Pre renal: 1. Deshidratación 2 2. Hipotensión - shock cardiogénico - depleción de sal - shock bacteriémico Renal: 1. Oclusión arterial - trombosis - embolia 2. Trombosis venosa 3. Necrosis tubular aguda 4. Rechazo 5. Nefrotoxicidad por drogas 6. Enfermedad renal primaria recurrente 7. Infección: pielonefritis CMV Post renal: 1. Uréter: Coágulos Compresión externa Plegamiento Falla en la sutura 2. Vejiga: Coágulos 3. Obstrucción de la sonda vesical

La incidencia de la disfunción primaria del injerto depende de múltiples factores que influyen sobre la función tubular del riñón trasplantado. Hay factores que dependen de las características del donante, en particular si se trata de donante vivo o cadavérico, debido a que el tiempo de isquemia, tanto caliente como fría, será diferente. La incidencia de necrosis tubular aguda (NTA) en los injertos provenientes de donante vivo es del 6 al 10%, mientras que en los de donante cadavérico es del 15 al 30%. Estas frecuencias pueden variar de un centro al otro y también de un período a otro. La condición inmediata prequirúrgica del donante cadavérico, en particular la presencia de hipotensión y la necesidad del uso de drogas vasoactivas para mantener la presión arterial, así como la administración de drogas nefrotóxicas, pueden tener efectos deletéreos sobre la función renal inmediata postrasplante. La adecuada preparación del receptor es un paso importante para disminuir la incidencia de NTA. La infusión de coloides o cristaloides en cantidades suficientes para mantener expandido el volumen intravascular y el uso de diuréticos como manitol y furosemida en el momento del implante, han demostrado mejorar la función inmediata del injerto. El tiempo de isquemia caliente (período entre la ausencia de irrigación sanguínea y el enfriamiento del órgano) es el principal factor determinante del funcionamiento inmediato del

injerto. Otros múltiples factores influencian el desarrollo de NTA, los cuales pueden ser de naturaleza isquémica o inmunológica (Tabla 5).

Tabla 5.- Factores de riesgo para el desarrollo de NTA en trasplante renal. 1. Hipotensión en el donante 2. Donación de órganos de cadáveres con parada cardíaca 3. Accidente cerebrovascular como causa de muerte del donante 4. Edad del donante mayor de 50 años o menor de 10 años 5. Tiempo de isquemia caliente prolongada (mayor de cinco minutos) 6. Inadecuada perfusión renal con líquidos de preservación 7. Tiempo de isquemia fría prolongada (mayor de 24 horas y en particular mayor de 48 horas) 8. Tiempo de anastomosis vascular prolongado (mayor de 40 minutos) 9. Hipotensión o hipovolemia en el receptor luego de la revascularización renal 10. Nefrotoxicidad por drogas : Ciclosporina A administrada precozmente 11. Causas inmunológicas : pacientes hipersensibilizados

A continuación se analizarán las causas más frecuentes de oliguria o anuria en el período postrasplante inmediato. Necrosis tubular aguda. La necrosis tubular aguda es la causa más común de inadecuada función renal inmediatamente después del trasplante (10 al 60%). Mientras que la NTA es rara en los receptores de riñón de donante vivo relacionado, su incidencia alcanza a alrededor del 35% con donantes cadavéricos. La NTA puede ocurrir inmediatamente luego de la revascularización o dentro de las próximas horas en injertos que inicialmente han tenido diuresis. El desarrollo de NTA es raro luego de varios días del trasplante. Los pacientes con NTA postrasplante tienen una mayor incidencia de rechazo agudo, el cual en última instancia, deteriora el pronóstico definitivo del injerto. En pacientes que desarrollan NTA es frecuente que se requiera hemodiálisis; luego de algunos días a varias semanas, la función renal se recupera en más del 95% de los casos.

Un efecto adverso de la NTA es que puede enmascarar la presencia de un rechazo agudo o de nefrotoxicidad por ciclosporina A. Hipovolemia. Se puede presentar oliguria o anuria postrasplante si el receptor se encuentra hipovolémico en el momento del implante, lo cual se evidencia por la disminución del peso seco tras la diálisis que se efectúa en forma inmediatamente anterior a la intervención quirúrgica, y en particular cuando no se realiza una adecuada hidratación intraoperatoria. Un factor asociado es la presencia de hipoalbuminemia, asociada o no a deshidratación. En los pacientes sometidos a trasplante renal es aconsejable el mantenimiento de una PVC elevada o una presión de enclavamiento pulmonar mayor de 20 mm de Hg, mediante el uso de cristaloides e infusión de albúmina. Rechazo hiperagudo. En la actualidad el rechazo hiperagudo es una causa muy poco frecuente de disfunción renal. Se produce por incompatibilidad ABO o cuando existe un crossmatch positivo. Una causa menos frecuente es la presencia de anticuerpos antiendotelio monocítico del receptor respecto al donante, o un crossmatch positivo frente a linfocitos B. El diagnóstico en general se realiza en la sala de operaciones cuando al producirse el desclampeo vascular el riñón se pone cianótico y blando. A veces esto se produce pocas horas después de efectuado el injerto, requiriendo diagnóstico diferencial con otras causas de disfunción del injerto. El único tratamiento efectivo es la ablación inmediata del injerto. Rechazo agudo vascular. El rechazo vascular es un evento intenso precoz que ocurre entre los días tres y cinco del postrasplante, y refleja la presensibilización del huésped al donante. Se presenta más frecuentemente en pacientes con riesgo inmunológico como retrasplantes o pacientes hipersensibilizados. El aloinjerto es atacado por linfocitos T citotóxicos, o por células B que producen anticuerpos. Las células del endotelio vascular son los blancos primarios de esta respuesta debido a que en forma constitutiva expresan antígenos HLA de clase I y II. El cuadro histológico en algunos pacientes se caracteriza por un componente hemorrágico. Se ha comprobado que la tinción de los capilares peritubulares renales con el producto de degradación del complemento C4d es un marcador adecuado para esta forma de rechazo, facilitando su identificación precoz. Se ha comprobado que un régimen de plasmaferesis, para remover los anticuerpos antidonante, y de aumento de la inmunosupresión con tacrolimus, micofenolato y IgG intravenosa, puede revertir en forma completa el rechazo humoral, permitiendo la restauración de una excelente función del injerto. Se está evaluando el rol del sirolimus para controlar el rechazo humoral. Obstrucción del tracto urinario. Las obstrucciones del tracto urinario secundarias al trasplante renal se producen en menos del 10% de los pacientes. A medida que los equipos quirúrgicos aumentan su experiencia, esta causa disminuye en frecuencia. Las causas más frecuentes incluyen la obstrucción de la sonda vesical por coágulos, la obstrucción por compresión ureteral debido a hemorragias severas del lecho quirúrgico, la presencia de urinomas, las fístulas urinarias en la unión uretero-vesical, la fístula urinaria ureteral por necrosis o lesión en el acto

quirúrgico, el linfocele que en general es más tardío, las estenosis por edema de la unión urétero vesical y la torsión del uréter. Los síntomas de obstrucción en general están ausentes y esta situación se diagnostica durante la investigación de un aumento de los niveles de creatinina. La ultrasonografía puede demostrar la dilatación de los cálices. La pielografía anterógrada percutánea determina el nivel de obstrucción. La colocación de un tubo doble J en general permite sortear la obstrucción y restablecer la función renal. En ocasiones es necesario realizar una reintervención quirúrgica. Obstrucciones vasculares. Las trombosis arteriales y venosas son causas poco frecuentes de disfunción del injerto (< 6%). La obstrucción arterial precoz en general es debida a una complicación técnica o se asocia con la torsión de los vasos durante el emplazamiento del riñón. Las dificultades técnicas pueden ser secundarias a la presencia de ateroesclerosis en el donante o en el recipiente, la presencia de múltiples arterias o la necesidad de anastomosis en vasos pequeños, en particular en niños. La anuria brusca luego del trasplante requiere una inmediata investigación. El estudio radioisotópico demuestra la falta de visualización del riñón, lo cual hace necesaria una inmediata reexploración quirúrgica. Si se logra la reperfusión en un período no mayor de seis horas, se puede salvar el injerto; sin embargo, es frecuente que el mismo se pierda. La presencia de dolor y edema a nivel de la zona del implante, en especial si se asocia con hematuria, es sugestiva de trombosis de la vena renal. La disminución del volumen urinario, proteinuria y aumento de los niveles de creatinina también son comunes. La trombosis de la vena renal puede ser secundaria a factores técnicos a nivel de la anastomosis o a la obstrucción parcial de la vena ilíaca por urinoma, linfocele o hematoma. El centellograma radioisotópico y la ultrasonografía Doppler muestran la mala perfusión o la ausencia de flujo, requiriéndose una pronta reexploración. Es raro que se pueda salvar el injerto. Toxicidad por drogas. Los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) constituyen la base de los protocolos inmunosupresores en pacientes que reciben trasplantes de órganos sólidos. Las complicaciones más serias de los inhibidores de la calcineurina incluyen nefrotoxicidad, hipertensión y aumento del riesgo de eventos cardiovasculares. La nefrotoxicidad asociada con el uso de estas drogas se ha documentado tanto en pacientes trasplantados como en aquellos que las reciben para el tratamiento de desordenes autoinmunes. Se han implicado factores inmunológicos y no inmunológicos en la nefropatía crónica del trasplante. La nefrotoxicidad de los inhibidores de la calcineurina es un factor importante en la patogénesis de la nefropatía crónica del trasplante. Se han propuesto distintos mecanismos en la patogénesis de la nefrotoxicidad asociada con ciclosporina y tacrolimus. En general, la nefrotoxicidad de los inhibidores de la calcineurina se ha clasificado en un decremento agudo, funcional y dosis dependiente del flujo sanguíneo renal y de la tasa de filtración glomerular; y en cambios estructurales crónicos y dosis dependientes caracterizados por fibrosis intersticial. Aunque la ciclosporina y el tacrolimus interaccionan con

diferentes inmunofilinas intracelulares, estos agentes en última instancia inhiben la actividad de la calcineurin-fosfatasa, impidiendo la transferencia del factor nuclear de activación de las células T (NF-AT) al núcleo celular. Los mecanismos responsables de la nefropatía incluirían vasoconstricción o aumento de la resistencia vascular intrarrenal. La hipótesis corriente es que los inhibidores de la calcineurina producen predominantemente vasoconstricción arterial aferente y por lo tanto alteraciones de la hemodinamia renal. Estas drogas disminuyen significativamente la tasa de filtración glomerular, el flujo sanguíneo renal y el volumen minuto urinario. La vasoconstricción está relacionada, en parte, al disbalance de la prostaglandina E2 (vasodilatadora) y el tromboxano A2 (vasoconstrictor). En adición, la ciclosporina puede aumentar la resistencia vascular sistémica por la activación del sistema nervioso simpático. Luego de la discontinuación de los inhibidores de la calcineurina, la función renal retorna a los niveles basales sin que persistan anormalidades histológicas o citológicas. Sin embargo, la vasoconstricción prolongada puede producir necrosis tubular aguda y lesiones tubulointersticiales consistentes con nefrotoxicidad crónica e irreversible. Otra hipótesis está relacionada con la inducción de la liberación de endotelina-1. La endotelina-1 es un potente vasoconstrictor liberado en el riñón y en los lechos vasculares, que actúa localmente aumentando el tono vascular, regulando el flujo sanguíneo, la tasa de filtración glomerular y la reabsorción de sodio. La endotelina-1 también puede alterar la arquitectura del nefrón puesto que promueve fibrosis intersticial y aumenta la deposición de proteínas de la matriz extracelular. La información sobre la nefrotoxicidad inducida por inhibidores de la calcineurina en pacientes con trasplantes no-renales y con desordenes autoinmunes sugiere que el deterioro renal es una condición progresiva que puede conducir a una enfermedad renal terminal y necesidad de diálisis. Son necesarios el reconocimiento precoz y la pronta intervención para prevenir o retardar el desarrollo de la lesión renal. Riñón no funcionante primario o no viable. Esta situación se produce cuando se utilizan riñones de donantes marginales, añosos, con enfermedad cardiovascular generalizada o hipertensión arterial, o riñones con isquemia caliente prolongada, que sufrieron parada cardíaca durante el período de mantenimiento del cádaver, o con isquemias frías muy prolongadas. Estos riñones pueden recuperar tardíamente algún grado de función, pero en general quedan deteriorados, progresando a la insuficiencia renal terminal en poco tiempo. Se puede reconocer esta situación realizando una biopsia al riñón donado en el momento de la ablación, antes de ser implantado. Manejo del paciente. La evaluación de la oliguria en el período inmediato postrasplante requiere de una cuidadosa historia clínica del receptor y de las características del donante, examen físico y exámenes complementarios (Fig. 2). En la historia del donante son importantes la edad, causa de muerte, características del mantenimiento del cadáver, función renal previa, registros de hipovolemia, paradas cardíacas,

necesidad de drogas vasoactivas, características de la ablación (única o múltiple), tiempo de isquemia caliente y fría. En la historia y examen físico del receptor deben reconocerse principalmente los signos de hipovolemia: pérdida de peso, reducción del flujo urinario o de la administración de líquidos, cambios ortostáticos de la presión arterial y disminución de la presión venosa central. El rechazo debe ser sospechado ante la presencia de hipertermia, hipertensión, dolor local y aumento del tamaño del injerto. No obstante, estos síntomas y signos no son específicos y pueden estar asociados con otras etiologías. La fiebre puede ser ocasionada por infección o reacción a drogas. El paciente puede ser portador de hipertensión arterial que persiste luego del injerto y el edema y el dolor pueden estar asociados a hematomas, linfocele, fístula urinaria o infección de partes blandas. La ciclosporina A, por su parte, puede disminuir la sintomatología asociada con el rechazo. El uso de pruebas diagnósticas de laboratorio en la evaluación de la oliguria en el período postrasplante no es tan útil como en el paciente no trasplantado a causa de la presencia sobreimpuesta de la insuficiencia renal crónica. Es posible obtener información útil con la determinación de los índices de insuficiencia renal y el dosaje de los electrolitos urinarios. Una concentración urinaria de sodio alta (mayor de 20 mEq/L), una excreción fraccional de sodio elevada (mayor del 1%), una relación urea urinaria/ urea plasmática baja (menor de 8), una relación creatinina urinaria/creatinina plasmática baja (menor de 40) y una osmolalidad urinaria cercana a la plasmática pueden ser indicadores de necrosis tubular aguda. Una baja concentración de sodio urinario, baja excreción fraccional de sodio, altos cocientes urinarios/plasmáticos de urea y creatinina y una alta osmolalidad urinaria sugieren oliguria pre renal.

Oliguria postrasplante renal Prerrenal

Renal

Examen físico Ortostatismo Medir PVC

Posrrenal Electrolitos en orina Creatininuria Excreción fraccional Na Urocultivo Ultrasonido

Corregir hipovolemia perirenal Persistencia de la oliguria

Infección

EcoDoppler color arterial

Tratar

Evaluar sonda (obstrucción?) Ultrasonido Hidronefrosis Colección

Enfermedad intrínseca Biopsia

Obstrucción Catéter doble J Cirugía

Si obstrucción

Rechazo

Nefrotoxicidad

Arteriografia

Tratar

Suspender CsA

Angioplastia percutánea o corrección quirúrgica Fig. 2. Evaluación del paciente con oliguria en el periodo postrasplante renal.

Los exámenes de laboratorio sugeridos para determinar rechazo, incluyendo leucocitosis periférica, productos de degradación del fibrinógeno, variación en los niveles del complemento plasmático, dosaje de enzimas urinarias, captación de plaquetas marcadas en el injerto, no son de fácil realización ni tienen una adecuada sensibilidad para el diagnóstico. Por el contrario, los estudios por imágenes no invasivos son de alta sensibilidad, reproducibles, pudiendo determinar la presencia de irrigación sanguínea del injerto, la presencia de colecciones perirrenales, obstrucciones ureterales y agrandamiento del injerto. Si se evidencia una obstrucción ureteral o una colección líquida, se puede proceder a efectuar una reparación quirúrgica o a un drenaje percutáneo bajo guía ecográfica, que permite efectuar el diagnóstico diferencial entre urinoma, linfocele, hematoma y abceso. Los estudios con ecodoppler renal y los centellográficos con hipurato de yodo o tecnecio son útiles en el diagnóstico diferencial entre obstrucciones vasculares y otras causas de IRA. Si el ecodoppler o el centellograma muestran un flujo sanguíneo adecuado, se puede asumir que el

paciente no presenta una trombosis arterial. Si el paciente desarrolla una anuria aguda y los estudios demuestran carencia de flujo sanguíneo, se procederá a efectuar inmediatamente una arteriografía o a la reexploración quirúrgica. La pielografía endovenosa sólo aporta datos en pacientes con buena función renal temprana, con creatinina menor de 2 mg/dL para definir la anatomía del sistema colector. La pielografía por punción efectuada en un injerto con dilatación de la vía excretora puede ser valiosa para la determinación del lugar y la naturaleza de la obstrucción. La biopsia renal percutánea está indicada si el injerto no funciona al cabo de 10 a 14 días del implante, si la función no se recupera después del tratamiento de un rechazo agudo o si existe una declinación aguda o insidiosa de la función renal sin causas evidentes pre renales o posrenales. También es de utilidad en el diagnóstico diferencial entre rechazo de tipo celular, que habitualmente responde a la terapéutica con esteroides, del rechazo con lesiones vasculares, humorales o trombóticas que raramente responden a los esteroides, y de la toxicidad por ciclosporina. Rechazo agudo El rechazo agudo es más prevalente durante los primeros tres meses que siguen al trasplante, siendo responsable del 85% de todos los episodios de rechazo. Es raro luego del primer año, excepto que el paciente no cumpla con la medicación, o que el empleo de terapias concurrentes reduzcan la concentración de inmunosupresores. Aunque el rechazo agudo es mediado primariamente por células T y el rechazo crónico por mecanismos humorales dependientes de células B, ambas respuestas pueden participar en cada fenómeno de rechazo. Los signos clásicos del rechazo de órganos sólidos, que incluyen mal estado general, fiebre, ganancia de peso, hipertensión arterial y fallo funcional del órgano involucrado, son menos evidentes en pacientes en tratamiento con ciclosporina A que en aquéllos que reciben regímenes basados en azatioprina. El manejo de los episodios de rechazo agudo incluye un diagnóstico rápido y correcto, y la pronta administración de terapéutica antirrechazo. Idealmente, las dosis y duración de la terapia antirrechazo deben producir una reversión del episodio de rechazo y al mismo tiempo no causar un deterioro excesivo de los mecanismos de defensa del huésped, con las consiguientes infecciones oportunistas. Existe un amplio rango de opciones diferentes para el tratamiento antirrechazo. El aumento de las dosis de corticoides constituye el tratamiento tradicional del rechazo agudo. Sin embargo, la mejor ruta y dosis aún deben ser establecidas. La metilprednisolona intravenosa se ha utilizado como terapéutica de elección en la mayoría de los centros de trasplante. Las dosis han variado entre 250 y 1.000 mg por día, durante tres o cuatro días. Luego de la administración de metilprednisolona intravenosa es habitual incrementar la dosis de prednisona oral (200 mg) y proceder a una rápida reducción de la misma hasta llegar a los niveles basales en una a tres semanas.

Los anticuerpos policlonales se han demostrado efectivos para revertir más del 90% de los episodios de rechazo agudo. El empleo de los preparados de anticuerpos antilinfocíticos se asocia con una reversión más rápida del rechazo, menos episodios ulteriores de rechazo y mejor sobrevida del injerto que el tratamiento con corticoides, siendo a su vez efectivos en los rechazos corticorresistentes. Sin embargo, estos productos son mas costosos, requieren la hospitalización del paciente y se asocian con un mayor riesgo de desarrollo de enfermedades virales y linfoproliferativas. La globulina antitimocítica es el único agente policlonal aprobado para el tratamiento de los episodios de rechazo agudo, siendo administrada generalmente en dosis intravenosa diaria de 10 a 20 mg/kg durante 10 a 14 días. Varios estudios han demostrado que el OKT3 es efectivo para revertir los episodios de rechazo agudo cuando se utiliza como terapia de primera línea o como terapia de rescate. El OKT3 se administra en dosis intravenosa diaria de 5 mg durante 10 a 14 días. Tanto el tacrolimus como el micofenolato mofetil se han demostrado efectivos como agentes de rescate en el tratamiento del rechazo severo o refractario. La combinación de tacrolimus y micofenolato mofetil se ha evaluado como posible para controlar la producción de aloanticuerpos. Como ya se adelantó, cuando se combinan con la plasmaferesis, el tacrolimus y el micofenolato mofetil son eficaces para el tratamiento del rechazo agudo severo mediado por anticuerpos (rechazo humoral agudo), condición que se asocia con 50 a 80% de riesgo de pérdida del implante. Complicaciones cardiovasculares inmediatas La incidencia de complicaciones cardiovasculares luego del trasplante depende del nivel de función renal y del estado cardiovascular previo del paciente. La corrección de la uremia por el funcionamiento del trasplante mejora el índice cardíaco, el volumen de eyección y la fracción de eyección. Por el contrario, si el paciente presenta una mala función inicial del injerto o una NTA, es frecuente que se produzca una sobrecarga de volumen y un fallo cardíaco en el posoperatorio. Los pacientes con diabetes, hipertensión y enfermedad coronaria es más probable que desarrollen complicaciones cardíacas si el injerto no funciona en forma inmediata. El infarto de miocardio es infrecuente en el período posoperatorio. Es más frecuente en pacientes con diabetes, hipotensión o enfermedad coronaria preexistente. Aunque raro en el período postrasplante inmediato, el infarto de miocardio es una de las causas más frecuentes de muerte a largo tiempo en la población de trasplantados. La pericarditis en el período postrasplante inmediato tiene una incidencia del 1 al 3%. La misma ha sido atribuida a infecciones, en particular por CMV, sobrecarga fluida y ciertas drogas. El factor principal, sin embargo, es la uremia. Aunque la hipertensión es un problema mayor que complica la evolución a distancia del trasplante, también puede requerir un tratamiento enérgico en el período inmediato al trasplante. La hipertensión puede ocurrir en pacientes con hiperhidratación intraoperatoria, con o sin NTA postrasplante, o en pacientes en los cuales se suspende bruscamente la medicación antihipertensiva. La hipertensión durante los episodios de rechazo agudo se ha atribuido a las altas dosis de

esteroides utilizadas para el tratamiento y a la estimulación del sistema renina angiotensina. Los factores extrínsecos causales de hipertensión son la estenosis de la arteria renal, la hipertensión inducida por el riñón nativo y la toxicidad por drogas (ciclosporina, corticoides). En el posoperatorio inmediato es necesario realizar tratamiento si la PAS supera los 200 mm Hg o la PAD los 110 mm Hg. En estos casos es aconsejable utilizar drogas de acción corta, en particular el nitroprusiato por vía intravenosa. Se debe restituir rápidamente la medicación que el paciente recibía antes del trasplante. Los pacientes urémicos están más predispuestos a desarrollar trombosis venosa profunda luego del trasplante. La terapéutica se realizará con dosis estándar de heparina seguidas por derivados cumarínicos. Complicaciones cardiovasculares mediatas El riesgo anual de muerte por enfermedades cardiovasculares es del 3,5 al 5% en trasplantados renales, 50 veces mayor que en la población general. En forma similar, la incidencia de casos de insuficiencia cardiaca congestiva es tres veces mayor luego del trasplante renal comparado con la población general. El accidente cerebrovascular es responsable de la mitad de las muertes postrasplante de origen vascular, y la ateroesclerosis cerebrovascular extracranial se produce cuatro veces más frecuentemente en pacientes con trasplante renal que en controles. Los síndromes coronarios agudos son altamente prevalentes en el periodo postrasplante inmediato. La mortalidad por enfermedad cardiovascular es responsable del 30 y 75% de las muertes inmediatas y tardías postrasplante, respectivamente. La mejoría en el tiempo de la sobrevida del implante luego de la introducción de los nuevos inmunosupresores se ha acompañado de una mayor expectativa de vida, lo que hace que los recipientes de trasplante renal se enfrenten a una mayor posibilidad de muerte cardiovascular con un riñón funcionante. Los pacientes sometidos a trasplante renal presentan una cantidad importante de factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, y además existen una serie de condiciones en el periodo postrasplante que acentúan más aún la prevalencia y severidad de estos factores. Aunque muchos de los factores de riesgo pretrasplante pueden contribuir al desarrollo y progresión de la enfermedad renal, los mismos no remiten luego de un tratamiento adecuado del estado urémico con el trasplante. A ello se agrega que la inmunosupresión postrasplante, condiciones comórbidas, enfermedades intercurrentes, nivel de función del injerto, y conductas del paciente contribuyen a la adquisición de nuevos factores de riesgo y/o la agravación de los preexistentes. En adición, en la patogénesis de la enfermedad cardiovascular en recipientes de trasplante renal se han implicado nuevos factores de riesgo tales como la hiperhomocistinemia, estrés oxidativo, anticuerpos tipo anticoagulante lúpico, inflamación sistémica y proteinuria. La hipertensión, definida como una presión arterial sistémica >140/90 mm Hg, es el factor de riesgo cardiovascular más prevalente en recipientes de trasplante renal, afectando al 75-90% de los recipientes. Tres estudios observacionales recientes sugieren un aumento del 1-2% en el riesgo de eventos cardiovasculares fatales o no fatales por cada mm Hg de aumento de la presión arterial sistólica. Múltiples factores contribuyen a la patogénesis de la hipertensión postrasplante, incluyendo la hipertensión pretrasplante, alto índice de masa corporal, enfermedad renal primaria,

calidad del órgano recibido, rechazo agudo, terapéutica con inhibidores de la calcineurina y glucocorticoides, estenosis de la arteria del riñón trasplantado y nefropatía crónica del trasplante. La evidencia sugiere que los factores etiológicos más importantes para la hipertensión postrasplante son la presencia de hipertensión pretrasplante y el empleo de inhibidores de la calcineurina. Recientemente el National Kidney Foundation Working Groups y el European Best Practice Guidelines Expert Group on Renal Transplantations han establecido recomendaciones para el manejo de la hipertensión, dislipidemia, hábito de fumar y diabetes mellitus postrasplante. El tratamiento de la hipertensión arterial es un factor importante para asegurar una sobrevida prolongada del paciente y del implante. No existe acuerdo unánime en la comunidad de trasplante respecto a la terapéutica antihipertensiva óptima en el trasplante renal. Sin embargo, los bloqueantes de los canales de calcio y los agentes que inhiben el sistema renina-angiotensina se consideran como las medicaciones de primera línea en muchos centros. La razón para el empleo de bloqueantes de los canales de calcio reside en su potencial de contrarrestar la vasoconstricción arterial aferente producida por los inhibidores de la calcineurina. Cuando se utilizan bloqueantes cálcicos, se debe asegurar un control estricto de la presión arterial. En caso contrario, es conveniente agregar un inhibidor del sistema renina-angiotensina, capaz de reducir la presión intraglomerular. Algunos clínicos, sin embargo, no se muestran favorables al uso de inhibidores de la enzima de conversión en pacientes tratados con ciclosporina. Los βbloqueantes se utilizan como medicación de segunda línea en los pacientes trasplantados, ya que los mismos pueden agravar los disturbios metabólicos inducidos por la inmunosupresión, tales como la hipertrigliceridemia, la reducción en el nivel de colesterol HDL y la posible inducción de diabetes mellitus. Recientemente se ha sugerido que el carvedilol, un βbloqueante con propiedades bloqueates α1, sería una medicación efectiva en pacientes con trasplante renal, pudiendo contribuir en la mejoría de la injuria vascular ateroesclerótica. Complicaciones pulmonares La mayoría de los pacientes sometidos a trasplante renal no requieren soporte ventilatorio en el posoperatorio, y son extubados en la sala de cirugía. La ventilación prolongada está indicada en pacientes con disfunción pulmonar secundaria a la sobrecarga intraoperatoria de fluidos, disfunción cardíaca o enfermedad pulmonar de base. El edema pulmonar habitualmente es secundario a la sobrecarga hídrica durante la intervención quirúrgica, o a la realización del implante en un paciente no dializado adecuadamente. En los pacientes con disfunción inicial del injerto, se debe implementar una restricción hídrica y se deben administrar diuréticos intravenosos. Si esta técnica no es efectiva, es necesario realizar diálisis. Es prudente obtener radiografías de tórax diarias para evaluar el estado pulmonar. Esto es particularmente necesario en pacientes que reciben tratamiento con OKT3. La neumonía continúa siendo una de las complicaciones más frecuentes en el periodo postrasplante, con una incidencia del 10 al 25%. Se observa más frecuentemente dentro de los

primeros meses postrasplante, pero puede ocurrir en cualquier momento, en particular luego de tratamientos antirrechazo. Se requiere una metodología diagnóstica agresiva, incluyendo lavaje broncoalveolar, con o sin biopsia transbronquial, en los casos en que la enfermedad no responde rápidamente al tratamiento antibiótico. Si se presenta insuficiencia respiratoria puede ser necesaria la asistencia ventilatoria mecánica y la reducción o aun discontinuación de la terapéutica inmunosupresora, en adición a la terapéutica antiinfecciosa específica. Complicaciones metabólicas La diabetes mellitus constituye una causa importante de insuficiencia renal terminal, y a medida que la actual epidemia de diabetes tipo 2 incrementa el número de individuos enfermos, aumenta la incidencia y prevalencia de la insuficiencia renal atribuible a esta condición. Aunque la sobrevida de los pacientes diabéticos trasplantados es menor que la de la contraparte de no diabéticos, el trasplante confiere una ventaja de sobrevida comparado con los pacientes diabéticos que reciben diálisis o que continúan en lista de espera. El control de la diabetes se deteriora luego del trasplante debido al empleo de glucocorticoides e inhibidores de la calcineurina, aumento de la ingesta de nutrientes y restauración de la función renal. Por otra parte, se ha comprobado que hasta en un 10% de adultos trasplantados se desarrolla diabetes de novo luego del implante. Las dosis elevadas de tacrolimus son particularmente diabetogénicas, en particular en recipientes con infección por hepatitis C. Otro factor condicionante del desarrollo de diabetes en estos pacientes sería la infección por citomegalovirus. Teniendo en cuenta lo que se ha demostrado en otras patologías, la tendencia actual es a mantener un control estricto de la glucemia en el postoperatorio, con niveles que no superen los 150 mg/dL. La hiperkalemia es frecuente en el período perioperatorio, siendo necesario realizar determinaciones seriadas de potasio sérico. El trauma quirúrgico, la celulitis y la transfusión de sangre de banco puede producir hiperkalemia intraoperatoria, aun en pacientes dializados previamente al acto quirúrgico. Luego del trasplante, la hiperkalemia puede desarrollarse en pacientes con NTA y en pacientes con mala función inicial del injerto. El tratamiento no difiere del convencional. La diuresis copiosa, de más de 500 ml/hora inmediatamente luego del trasplante, puede asociarse con hipokalemia y requerir el reemplazo de potasio. Menos frecuentemente se desarrolla hipomagnesemia e hipofosfatemia en los pacientes con diuresis elevada. Complicaciones infecciosas La infección continúa siendo el problema más serio en el postrasplante. La misma contribuye sustancialmente a la morbilidad y mortalidad de los recipientes de trasplante renal. La incidencia ha disminuido en los últimos años debido a un mejor conocimiento de la fisiopatología, mejoría en la profilaxis y en la detección precoz, tratamientos más agresivos, y el desarrollo de nuevas drogas. A pesar de ello, hasta un 30% de los pacientes trasplantados requieren al menos una

hospitalización para el tratamiento de una infección. El riesgo de infección es mayor en individuos ancianos, diabéticos, y en recipientes con múltiples episodios de tratamiento antirechazo. Las infecciones deben ser clasificadas en función del organismo, el sistema involucrado y el momento de aparición luego del trasplante. Las infecciones bacterianas causadas por los patógenos comunes tienden a ocurrir dentro de los primeros cuatro meses del trasplante, afectando predominantemente a la herida operatoria, el sistema urinario y el pulmón. Las infecciones bacterianas oportunistas ocurren más tardíamente y se correlacionan con la duración e intensidad de la inmunosupresión. Excepto para el herpes simple, la mayoría de las infecciones vírales tienden a ocurrir luego del primer mes postrasplante. Del mismo modo, las infecciones micóticas aparecen tardíamente, correlacionándose con la duración e intensidad de la inmunosupresión. Por el contrario, la candidiasis en general aparece precozmente. Las infecciones por protozoarios (Pneumocistis, Chagas, toxoplasma), son infrecuentes en el período postrasplante inmediato. Las nuevas drogas inmunosupresoras tales como el micofenolato mofetilo y el tacrolimus, y la inducción con regímenes que incluyen preparaciones de globulinas antilinfocíticas o antitimocíticas, o el tratamiento con anticuerpos monoclonales de rechazos resistentes a esteroides, pueden favorecer el desarrollo de nuevas infecciones oportunistas. En la Tabla 6 y en la Tabla 7 se describen las infecciones virales y no virales con organismos oportunistas, incluyendo el curso, diagnóstico y opciones terapéuticas.

Tabla 6.- Infecciones virales oportunistas luego del trasplante de riñón Organismo Herpes simplex

Herpesvirus 6, 7

Herpesvirus 8

Curso clínico Lesiones labiales y orales, lesiones anogenitales, conjuntivitis, úlceras corneales o keratitis Enfermedad diseminada (hepatitis, neumonitis, meningoencefalitis) Exacerbación del rechazo Aumento del riesgo de progresión de la enfermedad por CMV Neurotoxicidad Sarcoma de Kaposi cutáneo y visceral

Poliomavirus BKV

Nefropatía del injerto

Parvovirus B19

Eritema, anemia pura, glomerulopatias, microangiopatia trombótica del inerto Fiebre, leucopenia, trombocitopenia y linfocitos atípicos, artralgias, colitis, hepatitis, encefalitis, esofagitis, neumonitis, retinitis Rash, neumonitis, encefalitis, meningitis

Citomegalovirus (CMV)

Varicella zoster

West Nile virus

Encefalitis

Diagnóstico Aislamiento del virus de las lesiones Detección HSV DNA Biopsia por microscopía electrónica

Prevención Terapéutica profiláctica con aciclovir Examen por dermatólogo y oftalmólogo

Detección de DNA en Desconocida suero y orina Detección de anticuerpos

Tratamiento Aciclovir Famciclovir Valaciclovir

Desconocido

Lesiones cutáneas Selección de donante Reducción o cese de Hallazgos endoscó- y receptor la inmunosupresion picos Terapia experimental Histología con antraciclina, talidomida Análisis de orina Evitar nuevos inmu- Reducción de la PCR en suero nosupresores tales co- inmunosupresión Biopsia del injerto mo MMF o tacroli- Empleo de cidofovir mus Retrasplante? Examen serológico Desconocida para DNA específico Punción medular Antígeno precoz y DNA en suero Análisis de orina Biopsia de intestino y riñón Examen fundoscópico Carga viral

Inmunoglobulina IV

Gangliclovir en pa- Ganciclovir cientes con alto ries- Foscarnet go; donante CMV+ y recipiente CMV-

Vacuna antivaricelar IgM antivaricela de los renales Aciclovir crónicos Reducción de inmunosupresión Test de amplificación Evaluación de donande ácido nucleico tes con NAT test (NAT)

la

Tabla 7.- Infecciones oportunistas no virales luego del trasplante de riñón. Organismo Nocardia

Curso clínico Diagnóstico Neumonía, nódulos Radiografía de tórax cutáneos, absceso Examen microbiolócerebral gico de los nódulos TAC o MRI craneal Pneumocystis jiroveci Neumonía difusa Radiografía de tórax TAC de tórax Lavado alveolar Listeria Fiebre Cultivo de sangre monocytogenes Meningitis y menin- Cultivo de LCR goencefalitis Criptococcus Cefaleas, fotofobia Cultivo de sangre y neoformans Meningitis LCR Test de aglutinación Aspergillus fumigatus Pneumonia, rinosinu- Cultivo de sangre sitis, encefalitis, Radiografía de tórax absceso cerebral Lavaje alveolar TAC cráneo Mucor Fiebre, edema facial, Radiografía de tórax neumonía, lesión de TAC de cráneo pares craneales, Lavaje alveolar absceso cerebral Toxoplasma gondii Neumonía Cultivo de sangre Meningoencefalitis Radiografía de tórax Absceso cerebral TAC de cráneo Histología

Prevención No conocida

Tratamiento Meropenem + TMS Ceftriaxona + imipenem + ampicilina

Bajas dosis de TMS

Altas dosis de TMS

Transferencia por Ampicilina, penicilina productos lácteos G o tetraciclina Desconocida

Anfotericina B fluocitocina Fluconazol Evitar flores en la Anfotericina B habitación Itraconazol Voriconazol Prevenir cetoacidosis

+

Anfotericina B Debridamiento quirúrgico

Evitar contacto con Pirimetamina + sulfagatos diazina

Infecciones del tracto urinario La forma más común de infección bacteriana en los recipientes de trasplante renal es la infección del tracto urinario. La misma se produce frecuentemente en el periodo postoperatorio inmediato y es fácil de detectar cuando el paciente está hospitalizado. Es más difícil de reconocer cuando se produce alejada del trasplante. La infección del tracto urinario se puede presentar como bacteriuria, piuria, cistitis aguda, pielonefritis o sepsis. La incidencia de infecciones urinarias varía ampliamente en la literatura, existiendo informes tan variables como 4 a 85%, lo cual depende de las diferentes definiciones de infección urinaria, el método de toma de la orina, y el empleo o no de antibióticos profilácticos. El impacto de las infecciones urinarias en los trasplantados renales se verifica en dos aspectos: la morbilidad y mortalidad directa causada por la propia infección, y los posibles efectos de la infección en la activación del proceso de rechazo. Las infecciones precoces luego del trasplante se asocian con un aumento de la invasión parenquimatosa del órgano, pudiendo provocar la destrucción del injerto. Los antígenos microbianos pueden estimular la secreción de TNF-α, interferon-γ e interleuquina-6, citoquinas que pueden estar involucradas en el proceso de rechazo crónico.

Las bacterias se introducen principalmente a través de la sonda vesical, particularmente en el periodo inmediato que sigue al trasplante. Warren y col. informaron una incidencia de bacteriemia de 5-10% por día mientras el catéter permanece colocado en los recipientes de trasplante. La remoción precoz del catéter, dentro de las 36-48 horas del injerto, se asocia con una menor incidencia de infecciones urinarias, sin aumento de las complicaciones urológicas. Existe un riesgo de invasión bacteriana del riñón debido a la inmunosupresión y a la vulnerabilidad del injerto luego de la manipulación quirúrgica. Múltiples factores se asocian con un aumento del riesgo de invasión bacteriana, incluyendo el periodo prolongado de hemodiálisis antes del injerto, el sexo femenino, la duración de la cateterización, una historia de infecciones previas, la presencia de reflujo vesicoureteral, riñones poliquísticos, diabetes mellitis, infecciones virales crónicas y un aumento de la excreción de aluminio en pacientes con sobrecarga previa del mismo. Dos poblaciones, las mujeres y los diabéticos, se encuentran en riesgo aumentado de desarrollar sepsis como resultado de una infección urinaria. Recientemente se ha demostrado que existe un aumento en el riesgo de infección en los recipientes de edad avanzada. Por fin, existe una correlación significativa entre la dosis acumulada de drogas antirechazo, la uremia crónica y la incidencia de infecciones. Existe un amplio espectro de patógenos capaces de causar infección urinaria en los recipientes de trasplante renal. La E. coli es el microorganismo más común, pero las patentes de resistencia varían considerablemente entre las distintas regiones, e incluso entre distintas instituciones. En la población normal, E. coli es responsable del 80% de las infecciones urinarias, pero en los recipientes de trasplante renal este organismo está involucrado en sólo el 29 al 50% de las mismas. Otros gérmenes involucrados son el Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp, enterococo, Pseudomonas aeruginosa, Serratia, Acinetobacter y Staphylococcus saprophyticus. Un número creciente de casos se relacionan con infecciones por Candida albicans. Las infecciones virales aisladas del tracto urinario por citomegalovirus y poliomavirus pueden producir obstrucción ureteral y nefritis intersticial. Las infecciones precoces que siguen al implante, relacionadas con la alta dosis de inmunosupresores, la presencia de catéter urinario y la cirugía, se producen entre cuatro y siete días después de la operación. Estas infecciones se asocian más frecuentemente con pielonefritis, bacteriemia y una alta incidencia de recaídas cuando son tratadas con cursos convencionales de antibióticos. La pielonefritis es una complicación grave, pudiendo ser completamente indolora, debido a que el injerto carece de inervación. Algunos autores informan que el tracto urinario es la causa de las bacteriemias por gérmenes Gram negativos en el 40 al 60% de los casos. Las infecciones que ocurren alejadas del implante habitualmente son benignas y fáciles de resolver cuando se diagnostican rápidamente y son tratadas con cursos convencionales de antibióticos. En los pacientes que reciben un injerto renal está indicada la administración de antibióticos profilácticos en el periodo perioperatorio. Se han descrito múltiples protocolos al efecto. El trimetoprim-sulfametoxazol (TMS) es un agente efectivo de prevención en los primeros meses que siguen al trasplante. Con su empleo se ha observado una disminución de la incidencia de infecciones causadas por gérmenes Gram negativos, enterococo y S. aureus. Sin embargo, la

profilaxis con TMS no previene las infecciones asociadas con el sondaje vesical. La ciprofloxacina, en dosis de 250 mg/día durante los primeros seis meses luego del implante se ha demostrado que reduce la incidencia de infecciones, tanto en pacientes cateterizados como no cateterizados. Complicaciones digestivas La incidencia de complicaciones digestivas luego del trasplante renal oscila entre el 5 y el 20%. Constituyen una causa importante de morbimortalidad en esta población de pacientes. El problema más frecuente es la enfermedad ulcerosa péptica y sus complicaciones, hemorragia y perforación. En los últimos años la incidencia de esta complicación ha disminuido significativamente como consecuencia de la adecuada profilaxis con antiácidos, bloqueantes H2 y derivados omeprazólicos. La complicación más frecuente que afecta al intestino delgado es la obstrucción intestinal. Esta complicación en general se relaciona con cirugías intraabdominales previas o infecciones. Las complicaciones afectando al tracto digestivo inferior luego del trasplante renal tienen una incidencia del 1 al 9%. Las complicaciones más frecuentes en esta zona son la perforación colónica o la hemorragia baja, ambas con una elevada mortalidad (30 al 70%). La presentación y el curso de la diverticulitis es diferente en los pacientes trasplantados que en la población general. Los pacientes jóvenes son mas susceptibles a esta enfermedad y presentan una mayor incidencia de perforación libre. El resultado es una elevada morbimortalidad. Estos pacientes no solamente deben superar la peritonitis, sino que deben enfrentarse a la inmunosupresión y a la morbilidad agregada de la posible pérdida del injerto. Se admite que los corticoides son responsables de la diferencia entre estos pacientes y la población de no trasplantados. Recientemente se han descripto casos de perforación espontánea del colon en pacientes que reciben micofenolato. Otras afecciones colónicas que se han descripto en los pacientes sometidos a trasplante renal son la colitis isquémica, la colitis pseudomembranosa producida por Clostridium difficile y la enterocolitis neutropénica asociada con el Clostridium septicum. La incidencia de pancreatitis luego del trasplante oscila entre el 1 y el 6%, con una mortalidad del 30 al 90%. Los pacientes sometidos a trasplante renal presentan múltiples factores causales de pancreatitis: inmunosupresión (corticoides, azatioprina, ciclosporina A), otros agentes potencialmente productores de pancreatitis (fursemida, diuréticos tiacídicos), hipercalcemia con o sin hiperparatiroidismo, infecciones por CMV o HSV, procedimientos quirúrgicos (esplenectomía, nefrectomía), uremia, hipertensión, hiperlipidemia y diabetes. El manejo de la pancreatitis no difiere de la que se produce en sujetos no trasplantados, aunque es recomendable una rápida reducción de la inmunosupresión para minimizar las complicaciones sépticas. La mortalidad de las complicaciones de la pancreatitis postrasplante parece ser más alta que la que afecta a otras formas de pancreatitis.

Complicaciones neurológicas Hasta un 30% de los pacientes sometidos a trasplante renal presentan problemas neurológicos luego del trasplante. La incidencia de complicaciones neurológicas que ponen en riesgo la vida en el período postrasplante inmediato oscila entre el 1 y el 5%. Los factores causales no son sólo las secuelas del trasplante por sí, sino también la enfermedad de base, siendo más comunes en pacientes con diabetes, hipertensión o enfermedades del colágeno, y las condiciones previas al trasplante, en particular la magnitud de la uremia. Las complicaciones más frecuentes son los eventos cerebrovasculares (infarto, hemorragia, ACV transitorios), que habitualmente ocurren en los primeros meses luego del trasplante. La hipertensión, ateroesclerosis, diabetes, hiperlipemia, hipercoagulabilidad y la edad avanzada juegan un rol mayor en la patogénesis de estas complicaciones. El pronóstico, en particular de la hemorragia cerebral, es malo. Todas las infecciones del SNC deben ser consideradas graves. Los pacientes fallecen o quedan con grados variables de deterioro neurológico. Las infecciones pueden ser causadas por bacterias (Listeria monocytogenes, Pseudomonas spp), hongos (Criptococo, aspergillus, mucorales), virus (CMV, HSV), y parásitos (Toxoplasma gondii). La L. monocytogenes es el agente infeccioso más común, y habitualmente produce meningitis. Las convulsiones en general se asocian con excesivos niveles séricos de ciclosporina A, estando más expuestos a esta complicación los niños y los sujetos de bajo peso. El tratamiento consiste en la reducción de la dosis de ciclosporina A y la administración de anticonvulsivantes. La inmunosupresión también predispone al desarrollo de neoplasias del SNC. La incidencia de complicaciones neoplásicas es significativamente alta en recipientes de trasplante renal. A diferencia de lo que ocurre con la población general, predominan en estos casos los linfomas primarios del sistema nervioso central. Enfermedad linfoproliferativa postrasplante Los desordenes linfoproliferativos postrasplante (ELPP) son una complicación rara pero bien conocida luego del trasplante de órganos sólidos. En el trasplante renal, la incidencia de la ELPP varía de acuerdo a las series del 0,4% hasta el 10% en recipientes pediátricos, lo que le confiere un riesgo de linfoma aproximadamente 20 veces mayor que el observado en la población general. Por otra parte, los pacientes con ELPP tienen un riesgo aumentado de mortalidad. Los factores de riesgo reconocidos para la ELPP son la seronegatividad para el virus Epstein-Barr en el recipiente y el exceso de inmunosupresión, debido a que la mayoría de las proliferaciones linfoideas son desencadenadas por este virus en el contexto de una deficiencia de células T citotóxicas. El rol exacto de cada medicación inmunosupresora permanece controvertido, siendo el esquema más riesgoso el de la inducción con el anticuerpo monoclonal OKT3. Otras series destacan el rol de la ciclosporina o el tacrolimus como factores de riesgo para la ELPP. El sirolimus, en cambio es un inhibidor de las células B linfoblastoideas in vitro, y podría tener interés

potencial para prevenir la ELPP en los recipientes de trasplante. Por otra parte, se ha observado una disminución de la incidencia de ELPP y mortalidad en pacientes tratados con antimetabolitos, especialmente micofenolato mofetil. En término de factores pronósticos para la sobrevida, se ha comprobado que la presencia de una ELPP se asocia con un riesgo mayor de muerte entre los pacientes trasplantados, disminuyendo su sobrevida del 80 al 65% a los cinco años.

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TRASPLANTE CARDIACO El presente artículo es una actualización al mes de enero del 2007 del Capítulo del Dr. José Luis Sgrosso, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

INTRODUCCIÓN El trasplante cardíaco constituye la primera opción terapéutica para muchos pacientes por debajo de los 65 años de edad con insuficiencia cardiaca avanzada que permanecen sintomáticos a pesar de una terapéutica médica máxima. Las experiencias clínicas acumuladas han demostrado que el trasplante, y en algunas circunstancias los dispositivos mecánicos de asistencia circulatoria, han logrado disminuir dramáticamente la morbimortalidad en la insuficiencia cardíaca terminal. Existe consenso general, sin embargo, que el trasplante cardiaco debe ser reservado para aquellos pacientes que más probablemente se beneficien en términos tanto de expectativa de vida como de calidad de vida. Esta compleja decisión terapéutica, cuya primera aplicación clínica data de 1967, se viene utilizando de manera regular desde los primeros años de la década del ‘80, coincidiendo con la aplicación de la biopsia endomiocárdica en la detección del rechazo, y con la disponibilidad de los nuevos inmunosupresores para controlar el fenómeno del rechazo.

EPIDEMIOLOGIA Los datos de la International Society for Heart and Lung Transplantation sobre más de 36.000 trasplantes cardíacos, permiten reconocer que se realizan alrededor de 2.400 trasplantes anuales, de los cuales el 76% afectan a hombres, encontrándose el 53% de los mismos entre los 50 y 60 años de edad. El 63% de los pacientes se encuentra internado en unidades de cuidados intensivos, con o sin asistencia circulatoria mecánica al momento del trasplante. En nuestro país se realizan alrededor de 80 trasplantes cardiacos por año, observándose una estabilización de esta cifra en el curso de los últimos 10 años (Fig. 1).

CARDIACO 95 / 05 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

Fig. 1.- Incidencia de trasplante cardiaco en la Argentina en los últimos diez años (Fuente: INCUCAI).

Las patologías que afectan al corazón y que conducen al trasplante cardíaco son: miocardiopatía dilatada idiopática (45,3%), enfermedad coronaria (46,1%), cardiopatías congénitas (3,6%) y valvulopatías (2%) (Hosenpud y col.). La frecuencia de la etiología coronaria ha experimentado una significativa disminución en los últimos años debido a los progresos realizados en el tratamiento médico y quirúrgico de esta enfermedad.

El RECEPTOR La insuficiencia cardíaca es un proceso complejo que se pone en evidencia por la falla de bomba del corazón, siendo las manifestaciones clínicas de dicha falla las que revierten con el trasplante. El síndrome, sin embargo, también está caracterizado por la presencia de profundas alteraciones hormonales, neurohumorales y del complejo de citoquinas, las que pueden perdurar durante semanas y aun meses después del trasplante. Por otra parte, si existen condiciones patológicas asociadas tales como hipertensión, diabetes o dislipidemia, las mismas no sólo persistirán luego del trasplante, sino que pueden ser agravadas por efecto de la medicación inmunosupresora. El pronóstico inmediato también resulta afectado por la condición clínica del receptor en el momento del trasplante, es decir, si el mismo es electivo o de urgencia, si el paciente se encuentra bajo asistencia circulatoria mecánica o en respirador, o si presenta una disfunción multiorgánica.

Indicaciones Hasta mediados del año 1990, el manejo de la insuficiencia cardiaca comprendía el empleo de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), diuréticos y digoxina. Con este armamentario limitado, existía consenso que muchos pacientes ambulatorios con insuficiencia cardiaca crónica en clase III y IV NYHA podían beneficiarse del trasplante cardiaco. A partir de fines del 1990, existió un cambio dramático en el manejo de la insuficiencia cardiaca. Los bloqueantes de βadrenoreceptores, aldosterona y angiotensina, los desfibriladores implantables y la terapéutica de resincronización cardiaca se han convertido en terapéuticas establecidas que reducen la mortalidad. Con esta mejoría en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, es evidente que se deben reevaluar los beneficios del trasplante cardiaco. Aunque los criterios específicos que determinan que un paciente debe ser colocado en lista para trasplante cardiaco se encuentran en continua evolución, se han establecido guías generales por parte de expertos en insuficiencia cardiaca y trasplante como indicaciones adecuadas para el trasplante. En general, los pacientes seleccionados para trasplante cardiaco deben tener una sobrevida esperada a los dos años menor del 60% con la terapéutica médica corriente, o tener una severa reducción en la calidad de vida secundaria a síntomas cardiacos que no pueden ser eliminados con otras terapéuticas. En la Tabla 1 se establecen las indicaciones generales para el trasplante cardiaco.

Tabla 1.- Indicaciones generales para el trasplante cardiaco. Criterios para la consideración de trasplante cardiaco en la insuficiencia cardiaca avanzada Limitación funcional significativa (Clase III-IV de insuficiencia cardiaca NYHA) a pesar de terapéutica médica máxima que incluye digital, diuréticos y vasodilatadores, preferiblemente inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina, a las dosis máximas toleradas. Angina refractaria o arritmia refractaria que compromete la vida Exclusión de todas las alternativas quirúrgicas al trasplante, tales como: Revascularización para isquemia reversible significativa Reemplazo valvular para enfermedad valvular severa Procedimiento de remodelación ventricular apropiado Empleo de cardiodesfibrilador implantable o resincronizador Indicaciones para el trasplante cardiaco determinadas por la severidad de la insuficiencia cardiaca a pesar de la terapéutica óptima Indicaciones definitivas

VO2 max 80 mm Hg, sat O2 >95% convencional Corregir la anemia: hematocrito ≥ 30%, Hb ≥ 10 g/dL Ajustar inotrópicos para PAM ≥ 60 mmHg (dosis de dopamina o dobutamina 60 mm Hg, PVC 4 a 12 mm Hg; PCP 8-12 mm Hg, RVS 800-1200 dinas/seg/cm-5, índice cardiaco >2,4 L/min. Dopamina o dobutamina 5 mg/dl Encefalopatía hepática severa o progresiva Tiempo protrombina prolongado >5 seg. Ascitis refractaria Albúmina sérica 10 mg/dl en procesos colestáticos Sangrado recurrente por hipertensión portal Fatiga progresiva o malnutrición Prurito intratable Criterios de O’Grady para hepatitis Síndrome hepatorenal fulminante (ver Cap. Insuficiencia Hipoxemia severa en síndrome hepatopulmonar hepática fulminate) Enfermedad ósea metabólica grave Episodios recurrentes de sepsis biliar Neuropatía xantomatosa Corrección de manifestaciones extrahepáticas

Fig. 2.- Indicaciones generales para el trasplante hepático.

Tabla 1.- Indicaciones para el trasplante hepático. Enfermedad hepática crónica Hepatocelular: Hepatitis crónica B + superinfección delta Hepatitis crónica C Enfermedad hepática alcohólica Enfermedad hepática crónica por drogas Hepatitis crónica autoinmune Hepatitis crónica criptogenética o cirrosis Colestática Cirrosis biliar primaria Colangitis esclerosante primaria Cirrosis biliar secundaria Atresia biliar Síndrome de Byler Colestasis familiar Errores congénitos del metabolismo Con enfermedad hepática Enfermedad de Wilson Deficiencia de alfa 1 antitripsina Tirosinemia Hemocromatosis Fibrosis quística Sin enfermedad hepática Hiperlipoproteinemia tipo II homozigota Hiperoxaliuria tipo I Deficiencias del ciclo de la urea Deficiencia de proteína C-S

Enfermedades malignas no resecables Tumores primarios Carcinoma hepatocelular Hepatoma fibrolamellar Hepatoblastoma Hemagioendotelioma epiteloide Tumores metastásicos Tumores neuroendócrinos Leiomiosarcoma Insuficiencia hepática fulminante Hepatitis viral Inducida por drogas o tóxica Enfermedad de Wilson fulminante Misceláneos Enfermedad de Caroli Hígado poliquístico del adulto Adenomatosis hepática Traumatismo masivo de hígado Insuficiencia hepática en el embarazo Síndrome de Budd-Chiari Sarcoidosis Enfermedad venooclusiva hepática Enfermedad injerto versus huésped Síndrome de Alagille Amiloidosis

En nuestro país, en una serie reciente de 442 trasplantes hepáticos realizados en un solo centro (Fundación Favaloro, Buenos Aires) entre junio 1995 y abril 2005, la cirrosis fue la patología original en el 79% (86% adultos; 14% niños) de los pacientes, mientras que la insuficiencia hepática fulminante representó el 21% (57% adultos; 43% pediátricos) de los procedimientos. En el caso del trasplante electivo, la cirrosis relacionada con la hepatitis por virus C representó el 28% de las indicaciones, con una incidencia significativa de hepatitis autoinmume (11%), y una distribución amplia de las otras causas. En el caso de la insuficiencia hepática fulminante, las causas indeterminadas en los adultos y la hepatitis A (50-75%) en los niños fueron las etiologías principales. CONTRAINDICACIONES A medida que el trasplante hepático ha evolucionado, la lista de contraindicaciones absolutas se ha refinado, mientras que la lista de indicaciones se ha expandido. Las contraindicaciones absolutas (Tabla 2) son circunstancias que resultan en una evolución del trasplante tan desfavorable que el procedimiento no debe ser ofrecido. Las contraindicaciones

relativas, por su parte, se asocian con una disminución de la sobrevida pero no de una magnitud tal que contraindiquen totalmente el trasplante.

Tabla 2. Contraindicaciones absolutas para el trasplante hepático. Seropositividad para VIH (?) Enfermedad maligna extrahepática Colangiocarcinoma Sepsis activa Alcoholismo activo o abuso de drogas ilícitas Insuficiencia hepática fulminante con hipertensión endocraneana sostenida (PIC >50 mm Hg) Enfermedad pulmonar o cardíaca avanzada Incapacidad para cumplir con el protocolo de inmunosupresión Anormalidades anatómicas que impidan el procedimiento

MOMENTO DE REALIZAR EL TRASPLANTE Y ALOCACION DE ORGANOS El momento de realización del trasplante debe tomar en cuenta una serie compleja de variables, incluyendo la historia natural de la enfermedad de base. La cirrosis biliar primaria es la enfermedad de historia más predecible, y el empleo de los índices pronósticos diseñados por la Mayo Clinic, que incorporan los valores de bilirrubina y albúmina séricos, la edad, tiempo de protrombina y la presencia o ausencia de edemas, han demostrado que la sobrevida del paciente con trasplante es mejor cuando se compara con el tratamiento de soporte en pacientes con esta enfermedad. El grupo de O’Grady, por su parte, ha diseñado una valoración diagnóstica para indicar el trasplante hepático en pacientes con insuficiencia hepática fulminante (ver Cap.: insuficiencia hepática fulminante). Para categorizar a los pacientes cirróticos y definir su posición relativa en las listas de espera se ha utilizado el escore Model for End Stage Liver Disease/Pediatric ELD (MELD/PELD), reconociendo situaciones especiales de emergencia en pacientes individuales. Se considera un estado de emergencia a aquellos pacientes con insuficiencia hepática fulminate y una expectativa de vida sin trasplante de menos de siete días, pacientes con fallo primario del injerto o aquellos con trombosis de la arteria hepática durante la primera semana postrasplante. A los pacientes con carcinoma hepatocelular en estadio II se les asigna un escore de 22 y un punto extra por cada tres meses en lista de espera. Algunas condiciones son consideradas como casos especiales: a los

pacientes con síndrome hepatopulmonar se les asignan un escore de 20 puntos, los pacientes con amiloidosis reciben un escore de 16; y la presencia de hiponatremia parece ser una importante adición al MELD. El escore MELD, se obtiene con la siguiente fórmula: MELD: 9,6 x log. e (creatinina) + 3,8 x log. e (bilirrubina) + 11,2 x log. e (INR) + 6,4. El escore MELD puede ser fácilmente calculado en base a una tabla que se encuentra en los siguientes sitios web: www.thedrugmonitor.com/meld.html y www.mayoclinic.org/gi-rst/mayomoldel6.html y http://medcalc3000.com/UNOSMeld.htm., y que sólo requiere ingresar los valores de creatinina, bilirrubina e INR. En forma ideal, los pacientes deben ser identificados y referidos para trasplante cuando la sobrevida estimada sea menor de uno o dos años, pero antes de que se desarrollen complicaciones repetidas o progresivas, que incrementan los riesgos y los costos del trasplante. En este sentido, se ha comprobado que los pacientes referidos antes de estar severamente descompensados, pueden ser transplantados antes de que se deterioren y tienen mejor sobrevida postrasplante. En base a datos muy recientes del UNOS (EE.UU.), se comprobó un beneficio en términos de sobrevida en el primer año postrasplante en pacientes cuyo MELD fue mayor de 18. En pacientes cuyo escore MELD fue menor de 15, el riesgo de muerte en el primer año postrasplante fue mayor que permaneciendo en lista de espera. Ello ha llevado a indicar que los pacientes con un MELD menor de 15 no sean sometidos a trasplante.

EVALUACION PRETRASPLANTE Los objetivos del proceso de evaluación de los candidatos a trasplante hepático incluyen: 1. Determinar tan exactamente como sea posible la causa específica de la enfermedad hepática. 2. Documentar la severidad de la enfermedad hepática y en qué medida la misma deteriora la capacidad funcional. 3. Intentar una evaluación objetiva del estado intelectual, social y psiquiátrico del recipiente potencial. 4. Determinar en qué medida otros tratamientos médicos o quirúrgicos pueden ser una alternativa del trasplante hepático, o pueden contribuir a mejorar la situación antes del trasplante. 5. Establecer la presencia de otras enfermedades o contraindicaciones potenciales. 6. Realizar una evaluación infectológica completa contraindicaciones absolutas o relativas (Ver Tabla 2).

destinada

a

eliminar

7. Comprobar la posibilidad técnica anatómica de la realización del trasplante. Los candidatos a trasplante hepático deben ser sometidos a una serie de exámenes de laboratorio destinados a evaluar las funciones orgánicas específicas y a detectar anomalías asociadas. En las Tablas 3, 4 y 5 se indican los exámenes de rutina, adicionales e infectológicos que se deben realizar en esta circunstancia. Si el paciente permanece en lista de espera, es recomendable la reevaluación periódica, cada seis meses, de los exámenes precedentes.

Tabla 3. Exámenes de laboratorio de rutina Hemograma completo con recuento de plaquetas Electrolitos séricos y estado ácido base Glucosa en sangre y orina Examen completo de orina Urea, creatinina, clearance de creatinina Bilirrubina, ALAT, ASAT, colinesterasa, GGT, fosfatasa alcalina Albúmina sérica y proteinograma electroforético Perfil completo de coagulación Colesterol, triglicéridos, ácido úrico Tests de función tiroidea Grupo y factor sanguíneo Antígenos tumorales: CEA, alfafetoproteína, antígeno prostático en hombres

Tabla 4. Exámenes de laboratorio adicionales en circunstancias indicadas Exámenes inmunológicos: anticuerpos antinucleares, antimusculares, antimitocondriales, antifosfolípidos Ceruloplasmina, cobre urinario Fenotipo para alfa 1 antitripsina Estudios de hierro: Fe, TIBC, ferritina

Tabla 5. Evaluación infectológica pretrasplante Serología para hepatitis B, C, Epstein-Barr, citomegalovirus, varicella-zoster y rubéola Titulo de anticuerpos antitoxoplasma Detección de anticuerpos anti VIH FTA abs. Cultivos de orina y líquido ascítico (otros si se consideran necesarios) Examen parasitológico de materia fecal Tests cutáneos para tuberculosis y micosis específicas en áreas endémicas Evaluación serológica para enfermedad de Chagas

La determinación de la necesidad de un trasplante y de la posibilidad de realización desde el punto de vista anatómico depende tanto de la evaluación clínica como del diagnóstico por imágenes. La necesidad de un trasplante estará determinada por el grado de insuficiencia hepática y por sus efectos sobre la expectativa de vida. La viabilidad de realizar un trasplante depende de consideraciones anatómicas relativas al tamaño del órgano, permeabilidad del sistema venoso portal y presencia de anomalías vasculares. El objeto de la evaluación por imágenes pretrasplante es establecer aquellas condiciones que pueden impedir el trasplante o que pueden hacer necesario modificar la técnica quirúrgica habitual. Las lesiones de la vena porta son causas primarias para contraindicar el trasplante o para exigir un cambio en la técnica quirúrgica. Otras contraindicaciones potenciales para el trasplante son la presencia de lesiones malignas primarias o metastásicas del hígado o de los conductos biliares, abscesos focales e infecciones sistémicas. Las anomalías congénitas de la vena cava inferior y de las vísceras abdominales, aunque infrecuentes, también pueden dificultar el trasplante. Los estudios de mayor utilidad en la evaluación pretrasplante son la ecografía, la tomografía axial computada y la angiografía. Otros exámenes menos frecuentes incluyen la colangiografía, los estudios baritados y la resonancia magnética por imágenes.

INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA EN EL RECEPTOR Está fuera de los objetivos del presente capítulo realizar una descripción detallada del procedimiento quirúrgico y anestésico en el trasplante hepático. Sin embargo, es necesario un conocimiento básico del curso intraoperatorio, con el objeto de realizar el control posoperatorio y reconocer las complicaciones posibles. La operación puede ser convenientemente dividida en tres fases, cada una de las cuales presenta implicancias anestésicas y quirúrgicas particulares. Fase preanhepática. La fase preanhepática se extiende desde el momento de la incisión quirúrgica hasta que se aísla el hígado de la circulación. La incisión más comúnmente utilizada en la actualidad es la subcostal bilateral con prolongación ascendente hasta el xifoides. Esta incisión, con la ayuda de retractores adecuados, permite un abordaje quirúrgico correcto y amplio, tanto del retroperitoneo como de la zona diafragmática, áreas que, por la circulación colateral existente en la mayoría de los enfermos, presentan la mayor dificultad en la disección como en la hemostasia. Se aislan el hígado nativo, sus vasos y la vía biliar. Una vez localizado el hilio hepático, se reparan el colédoco, la arteria hepática y la vena porta. Se individualiza la vena cava infrahepática, y se incinden los ligamentos triangulares y falciforme hasta identificar la vena cava suprahepática, reparándose ésta justo por debajo del diafragma. Ninguna de estas estructuras debe ser seccionada hasta que el hígado del donante no ha llegado a la sala de cirugía.

Este período tiene una duración variable. Si el paciente ha sido sometido a una cirugía abdominal previa pueden existir múltiples adherencias que dificultan el acceso al hilio. La hipertensión portal puede producir una gran circulación colateral en la piel, fascia y peritoneo, exigiendo una meticulosa hemostasia y transfusiones. Al final de las maniobras descriptas se realiza la comprobación de la tolerancia hemodinámica a la oclusión portal y cava. Si la oclusión de la vena cava y porta es bien tolerada por el paciente, se descarta la utilización del bypass venovenoso. Si la alteración es manifiesta, en este momento se inicia la sección de las venas correspondientes, para lo cual ya se ha preparado previamente el campo. En estos momentos el hígado se encuentra fijado exclusivamente por sus elementos vasculares. La hepatectomía se inicia mediante la sección del hilio hepático: la vía biliar principal, la arteria hepática propia y la vena porta, que se realiza lo más cercana al hígado. Posteriormente se secciona la vena cava infrahepática y por último, la vena cava inferior suprahepática. Fase anhepática. Una vez completada la hepatectomía se realiza una prolija hemostasia. Simultáneamente se realiza una cirugía de banco en el hígado del donante preparando los vasos. Esta técnica habitualmente insume alrededor de 60 minutos. El hígado del donante se coloca luego en el campo operatorio y las anastomosis vasculares se realizan en el siguiente orden: vena cava suprahepática, vena cava infrahepática, vena porta y arteria hepática. Antes de terminar la sutura de la vena porta se coloca un catéter en su interior y se inicia el lavado y el arrastre del líquido de preservación del interior del hígado. Esta perfusión se puede hacer con 500 ml de solución de Ringer-lactato, o albúmina o Hemacel. Al terminar la perfusión se abre la vena porta del receptor y se eliminan los primeros 200 ml de sangre a través del catéter colocado previamente en la vena cava infrahepática, antes de soltar el clamp vascular colocado en la cava infradiafragmática. Por último, una vez revascularizado el hígado, se suelta el clamp vascular de la cava infrahepática. Luego de la reperfusión, el órgano del donante cambia de color, aunque pueden quedar áreas de inadecuada perfusión hasta que se restablece el flujo de la arteria hepática. Fase posanhepática. La anastomosis de la arteria hepática se debe realizar con una técnica quirúrgica meticulosa. La anastomosis puede ser término-terminal entre la arteria hepática del donante y del receptor, pero si existe una discrepancia de tamaño conviene colocar un puente a la aorta, en general utilizando la arteria ilíaca del donante. La parte final del procedimiento consiste en la reconstrucción biliar. Se han propuesto varias técnicas para la reconstrucción de la vía biliar, pero al momento actual el método preferido en adultos con conductos extrahepáticos normales es la anastomosis término-terminal colédococoledociana sobre tubo en T. El tubo en T se utiliza para evaluar el flujo de bilis y se deja en su lugar entre seis y ocho semanas. En los casos en que esta anastomosis no es posible, como en el colangiocarcinoma, colangitis esclerosante, atresia biliar u otras anomalías del árbol biliar, se debe realizar una hepático-yeyunostomía con un asa en Y de Roux.

Una vez finalizadas todas las suturas, el aspecto más importante antes de iniciar el cierre de la laparotomía es conseguir una hemostasia prácticamente completa. Siempre se colocan drenajes abdominales. En los últimos años se han descrito una serie de variaciones de la operación estándar, incluyendo la técnica de piggy-back. En ésta, la vena cava inferior del recipiente es preservada, la vena cava infrahepática del donante es superpuesta, y la vena cava suprahepática es anastomosada en la confluencia de las venas hepáticas del recipiente. Con esta técnica, la vena cava del recipiente no necesita ser completamente ocluida durante la anastomosis, lo que permite que la sangre de la parte inferior del cuerpo retorne al corazón, sin la necesidad de un bypass venovenoso. En respuesta a la escasez de donantes, especialmente en niños pequeños, se han utilizado con frecuencia creciente técnicas con donante vivo relacionado o con secciones de hígado (técnica de split-liver). Cuando se recurre a un donante vivo, habitualmente se utiliza el segmento lateral izquierdo o el lóbulo izquierdo. En la técnica de split-liver, el órgano del donante se divide en dos segmentos, cada uno de los cuales es subsecuentemente transplantado en dos receptores.

MANEJO POSOPERATORIO INMEDIATO Inmediatamente después del trasplante, el paciente es derivado a la Unidad de Cuidados Intensivos, donde el tratamiento es supervisado en forma conjunta por el equipo de terapia intensiva y el grupo de trasplante. En forma rutinaria el paciente se encuentra intubado y en asistencia respiratoria mecánica, con vía arterial, varias vías venosas, catéter de Swan-Ganz, sonda vesical, sonda nasogástrica, tubo en T en la vía biliar y drenajes abdominales. El paciente es mantenido en asistencia respiratoria mecánica hasta que esté despierto y muestre una adecuada función del injerto. La cantidad de fluidos a administrar debe ser la mínima compatible con una adecuada estabilidad hemodinámica; muchos pacientes presentan una sobrecarga hídrica en el posoperatorio inmediato. Se debe controlar el volumen urinario y el de los drenajes en forma horaria. El cuidado de las heridas se debe realizar con técnica estéril. El volumen y las características de la bilis se debe registrar diariamente. Cada seis horas en el primer día y luego diariamente, se debe realizar un control de la química sanguínea. En caso necesario estos análisis se pueden repetir con más asiduidad. Mientras el paciente está en terapia intensiva, se debe realizar una radiografía de tórax diaria. En el tercer día del posoperatorio es recomendable realizar un ecodoppler abdominal para confirmar la permeabilidad de la vena porta y de la arteria hepática. La ausencia de señal arterial debe confirmarse por angiografía. En el mismo día se debe realizar una colangiografía por el tubo en T para evaluar la reconstrucción biliar.

El tiempo de estadía del paciente en terapia intensiva es variable y depende de las complicaciones que puedan surgir durante estos primeros días del posoperatorio. Si no hay complicaciones graves, la estancia oscila entre cinco y siete días. Estabilización hemodinámica. La evaluación clínica de la perfusión está dificultada por la persistencia de acción de los agentes anestésicos y por la hipotermia. Se deben medir la presión venosa central, la presión capilar pulmonar, el volumen minuto cardíaco, la disponibilidad y el consumo de oxígeno y el nivel de lactato. Los niveles normales indican una adecuada perfusión tisular. El reemplazo de fluidos se deberá realizar teniendo en cuenta las presiones de lleno ventriculares. Como ya se adelantó, con frecuencia estos pacientes llegan sobrehidratados, debiendo intentarse normalizar el balance para evitar el edema pulmonar. En forma característica, los pacientes en el posoperatorio presentan un estado hiperdinámico con alto volumen minuto cardíaco y baja resistencia periférica; la presencia de un bajo volumen minuto cardíaco asociado con hipotensión arterial sugiere una enfermedad cardíaca preexistente. Cuidado respiratorio. El manejo respiratorio requiere de un soporte ventilatorio adecuado con manipulación de la frecuencia respiratoria, volumen corriente y relación I:E; mientras que la oxigenación se asegura con un nivel adecuado de FiO2 y de PEEP. La asistencia respiratoria se debe mantener hasta que el paciente esté totalmente despierto y alerta, sea capaz de responder a órdenes, pueda proteger su vía aérea, demuestre una buena función del injerto y sea capaz de mantener una adecuada oxigenación y ventilación. En los casos no complicados, el paciente es extubado dentro de las primeras 24 horas. Mientras el paciente esté en terapia intensiva se deben realizar controles seriados de gases en sangre y una radiografía de tórax diaria. Los pacientes con enfermedad debilitante severa previa al trasplante pueden requerir un soporte ventilatorio prolongado. Las atelectasias son frecuentes, siendo conveniente realizar una intensa fisioterapia. También es habitual la presencia de un derrame pleural derecho, que si no compromete la función respiratoria, no debe ser evacuado. Control nefrometabólico. Los pacientes con insuficiencia hepática terminal habitualmente presentan una disfunción renal. La mayoría de los pacientes ingresan a terapia intensiva sobrehidratados luego del trasplante. La terapéutica con fluidos debe ser guiada por los parámetros hemodinámicos. Una vez optimizada la presión capilar pulmonar, en valores no superiores a 14 mm Hg, se puede intentar aumentar la diuresis con infusión de diuréticos. Si existe una sobrehidratación masiva, como la que se observa luego de un procedimiento quirúrgico muy complicado que requiere gran volumen de transfusión, puede ser conveniente realizar una hemofiltración. En los pacientes con insuficiencia renal aguda parenquimatosa se debe instituir precozmente la hemodiálisis. Se debe controlar el nivel de electrolitos, en particular sodio, potasio, calcio, magnesio y fosfato. El nivel de potasio debe ser monitorizado debido a que la toxicidad por ciclosporina puede producir hiperkalemia y los diuréticos pueden inducir hipokalemia. El nivel de magnesio debe ser mantenido por encima de 2 mg/dl para evitar convulsiones inducidas por ciclosporina. El calcio

debe ser mantenido en un nivel de calcio iónico por encima de 1,1 mMol/L. Los niveles de fósforo deben mantenerse por encima de 2,5 mg/dl para evitar la debilidad de los músculos respiratorios y la alteración de la disociación de la oxihemoglobina. Los pacientes diabéticos presentan un problema terapéutico debido a las frecuentes fluctuaciones de los niveles de glucosa. Los corticoides, la ciclosporina y el tacrolimus son diabetogénicos. La mayoría de los pacientes en tratamiento con hipoglucemiantes orales en el preoperatorio requieren insulina en el posoperatorio, y muchos sin historia previa de diabetes la pueden desarrollar luego del trasplante. El tratamiento del rechazo con altas dosis de esteroides puede hacer muy dificultoso el control de la glucemia. Se debe prestar atención a los pacientes con función marginal del injerto, ya que están predispuestos a la hipoglucemia. Los pacientes con insuficiencia hepática fulminante pueden estar hipoglucémicos en el pre e intraoperatorio, recomendándose en este caso una infusión continua de dextrosa al 10%. Vigilancia infectológica. Se debe hacer un control estricto de las manifestaciones clínicas, radiológicas y biológicas de infección. La aparición de una infección intraabdominal o extraabdominal durante los primeros días del posoperatorio es de alta morbimortalidad si no se detecta muy precozmente y se trata adecuadamente. En el acto operatorio y el posoperatorio inmediato se debe instaurar una pauta de profilaxis antibiótica, que será variable para cada institución, en particular en función de la flora existente y de la incidencia de infecciones por estafilococo meticilino-resistente. Soporte nutricional. Los pacientes con trasplante hepático en general presentan malnutrición y depleción proteica. Luego de un trasplante exitoso, se debe esperar un retorno a la normalidad. En los pacientes severamente desnutridos, sin embargo, éste es un proceso largo y a veces dificultoso. En los casos no complicados, el aporte oral se comienza en el segundo o tercer día del posoperatorio, con líquidos y probando la tolerancia a la dieta. En los pacientes que requieren prolongado soporte respiratorio y que no son capaces de reasumir la ingestión oral, se debe intentar una vía alternativa de nutrición, ya sea enteral o parenteral. Cuidado de las heridas y control de los drenajes. Aparte de realizar curaciones con material seco y estéril, las heridas operatorias no requieren otro cuidado. En ocasiones se produce una pérdida de líquido de ascitis, en cuyo caso se deben mantener curaciones secas y se debe proteger la piel adyacente. Es necesario realizar un control cuidadoso de la salida de sangre por los drenajes durante las primeras horas del posoperatorio. No es excepcional que el paciente tenga que ser reoperado durante este período para solucionar una hemorragia del área operatoria. Los tubos de drenaje deben ser retirados cuando el líquido emergente es claro, habitualmente entre el tercero y el décimo día del posoperatorio.

Se debe realizar una colangiografía entre el tercero y el séptimo día del posoperatorio para evaluar el conducto biliar. En ausencia de pérdida u obstrucción el tubo puede ser cerrado. En ausencia de ascitis o de disfunción hepática, el tubo en T se debe retirar al tercer mes del posoperatorio. Controles de laboratorio. El control biológico postrasplante hace necesario un seguimiento continuo con exámenes de laboratorio, de acuerdo a las pautas que a continuación se sugieren: a.- A la llegada del enfermo a UTI: Glucemia Sodio, potasio, magnesio, calcio iónico, fosfato Hematocrito y hemoglobina Gasometría arterial y equilibrio ácido base Recuento de plaquetas, tiempo de protrombina, aPTT, dosaje de PDF Urea y creatinina Dosaje de ALAT, ASAT, bilirrubina, colinesterasa, fosfatasa alcalina, GGT b.- Durante el resto de las primeras 24 horas: Hematocrito cada 6 horas Glucemia cada 4 a 6 horas Gasometría cada 6 horas Recuento de plaquetas y tiempo de protrombina cada 6 horas Sodio, potasio, calcio iónico, magnesio cada 6 horas c.- Entre los días 1 y 14: exámenes diarios: Glucemia Sodio, potasio, magnesio, calcio, fosfato Gasometría arterial y equilibrio ácido base Recuento de plaquetas, tiempo de protrombina Urea, creatinina, albúmina Dosaje de ciclosporina o de tacrolimus d.- Entre la tercera y la quinta semana: idem anterior dos veces por semana. e.- Entre la sexta y la novena semana: idem anterior una vez por semana. Evaluación de la función hepática. El hígado desempeña un rol fundamental en el metabolismo y la homeostasis orgánica. Las manifestaciones de la disfunción hepática son por lo tanto múltiples. En el período posoperatorio inmediato, la función hepática se refleja claramente en el estado clínico del paciente así como en los exámenes de laboratorio. Desde el segundo día del posoperatorio se asiste a una progresiva normalización de la función hepática, que suele completarse durante la primera semana. La ausencia o interrupción de esta normalización de la función hepática, así como el empeoramiento de la misma, debe ser detectado precozmente, ya que requiere una rápida evaluación para establecer el diagnóstico etiológico de la anomalía e iniciar el tratamiento adecuado. Los parámetros a evaluar incluyen: Estado mental. Los pacientes con estado mental normal antes del trasplante deben despertar rápida y totalmente luego de la cirugía. Si esto no ocurre se debe sospechar un mal

funcionamiento del injerto. Los pacientes en coma hepático previo al implante pueden tardar varios días en despertar. Función renal. La función renal está íntimamente relacionada con la función hepática, y en los pacientes con mala función del injerto rápidamente se instala una insuficiencia renal. La disfunción renal en pacientes con síndrome hepatorrenal puede revertir rápidamente luego del trasplante, pero más frecuentemente se asiste a una resolución lenta de la falla renal. Se debe tener en cuenta siempre el rol posible de las drogas con efecto nefrotóxico. Producción de bilis. La producción de bilis en el período posoperatorio precoz es un buen parámetro de la función hepática. En los pacientes que tienen un tubo en T en la vía biliar, es fácil realizar una evaluación del volumen y de las características de la bilis. Un hígado con buena función debe producir 100 o más ml de bilis en 24 horas. La bilis normal es viscosa y amarillo caoba. La bilis acuosa, gris o muy escasa, es evidencia de daño del injerto, ya sea isquémico o inmunológico. Corrección de la coagulopatía. Independientemente de la coagulopatía previa al injerto, la coagulación debe normalizarse rápidamente luego de la colocación del nuevo hígado. Esto es evidente aun durante el acto quirúrgico, y en pacientes con buena función del injerto los exámenes de coagulación, en particular el tiempo de protrombina, se normalizan en el segundo día del posoperatorio. El recuento plaquetario puede disminuir en los primeros cinco a siete días del trasplante, para recuperarse luego. Exámenes analíticos. Las transaminasas son liberadas en la circulación a partir de los hepatocitos lesionados. Su nivel refleja el grado de lesión isquémica producido durante el proceso de trasplante. Las mismas generalmente alcanzan su mayor nivel en el segundo o tercer día del posoperatorio y luego disminuyen rápidamente. Los pacientes en los cuales el injerto no sufre una lesión significativa pueden tener transaminasas en el rango de 200-300 UI; con lesión severa, los niveles pueden superar las 5.000 UI. La bilirrubina no se correlaciona bien con la función del injerto, su nivel luego de la cirugía está influido por los niveles preoperatorios y por la cantidad de transfusiones realizadas. En el cuarto o quinto día, la bilirrubina comienza a descender; una persistencia o elevación de los niveles a partir de este momento sugieren una disfunción del injerto o un problema técnico en la anastomosis biliar. Tratamiento inmunosupresor. Cada grupo de trasplante tiene su propio modelo de empleo de inmunosupresores. En el período peritrasplante, es habitual utilizar un régimen de tres drogas para iniciar la inmunosupresión. En forma ideal, la administración de las drogas debe comenzar antes de la exposición a los antígenos extraños, o sea en el período preoperatorio. Se deben administrar dosis de metilprednisolona de 500 mg y de azatioprina de 2 mg/kg endovenosas. Inmediatamente después de la reperfusión del injerto se administra una dosis de 500 a 1.000 mg de metilprednisolona. La ciclosporina o el tacrolimo no se deben administrar hasta que se obtenga un buen volumen urinario y el nuevo hígado empiece a funcionar, lo cual se evidencia por la producción de bilis y la normalización de la coagulación.

Como alternativa, la inmunosupresión puede iniciarse con el uso de anticuerpos policlonales (timoglobulina) o monoclonales, en lugar de ciclosporina. Los pacientes tratados con este régimen probablemente experimenten menos rechazos precoces. Tanto el tacrolimo como la ciclosporina A contribuyen al desarrollo de insuficiencia renal crónica en el periodo postrasplante. Se ha descrito el aumento agudo de la creatinina en el inicio del uso de estos agentes, y ello se relaciona con cambios en la hemodinamia renal. La disfunción renal puede no progresar y generalmente es dosis dependiente, siguiendo las elevaciones de los niveles de creatinina a las elevaciones en los niveles séricos de los inhibidores de la calcineurina. Existen estudios que demuestran que la nefrotoxicidad crónica puede ser evitada utilizando rapamicina como agente inmunosupresor primario. Por otra parte, el empleo de dosis muy bajas de inhibidores de la calcineurina, permitiría eliminar la toxicidad renal sin alterar el grado de inmunosupresión.

COMPLICACIONES DEL TRASPLANTE HEPÁTICO MALA FUNCIÓN PRECOZ DEL INJERTO

La mala función precoz del injerto es un espectro clínico caracterizado por varias manifestaciones, que incluyen: incapacidad para despertar en el postoperatorio, inestabilidad hemodinámica, escasa producción de bilis, aumento del tiempo de protrombina, disfunción renal, aumento en las transaminasas y en la bilirrubina, acidosis láctica e hipotermia persistente. La forma más severa de mala función precoz del injerto se ha denominado ausencia primaria de función (primary nonfunction), y se observa en aproximadamente el 2 al 5% de los procedimientos. La ausencia primaria de función se caracteriza por una necrosis masiva del hígado asociada con ausencia de función. Los factores etiológicos posibles de la mala función precoz del injerto incluyen presencia de enfermedades hepáticas en el dador, errores técnicos, injuria por isquemia y daño inmunológico. Si bien no es frecuente que se ignore una afectación previa del hígado del donante, la esteatosis, en particular la forma macrovesicular, se ha asociado con mala función precoz. En caso de sospecha de hígado graso, se recomienda realizar una biopsia del hígado del donante antes de proceder al implante. Otras causas relacionadas con el donante incluyen edad extrema, larga estadía hospitalaria y un tiempo de isquemia caliente de más de 18 horas. Las fallas técnicas son infrecuentes, justificando menos del 10% de la mala función precoz del injerto en el adulto. En niños, en los cuales la arteria hepática es pequeña y puede trombosarse, los factores técnicos son causa más frecuente de esta afectación. La trombosis temprana de la vena porta, si bien infrecuente, puede producir un cuadro dramático de insuficiencia hepática fulminante. Si se sospecha una alteración vascular como causa de la mala función precoz del injerto, se deberá recurrir a un método de diagnóstico por imágenes para su detección (ver más adelante).

Si bien actualmente se ha reconocido la posibilidad del rechazo hiperagudo, no está claro en qué medida el mismo juega un rol en el espectro de la falla precoz del injerto. La injuria isquémica durante el período de preservación probablemente sea la causa más frecuente de mala función precoz del injerto. Aunque los avances en la preservación orgánica a través del uso de la solución de Wisconsin ha reducido la injuria de preservación, las complicaciones postrasplante debido a la preservación y reperfusión son comunes. La injuria isquémica en el injerto puede ser dividida en dos tipos: isquemia fría, por preservación prolongada, que lesiona las células sinusoidales, en particular las células endoteliales, y la isquemia caliente, que ocurre durante el implante del órgano y resulta en lesión hepatocítica. Los hígados grasos son altamente sensibles tanto a la injuria fría como caliente. En su forma más dramática, la mala función precoz del injerto se evidencia en la sala de operaciones, manifestándose por acidosis y coagulopatía. La forma grave se caracteriza por necrosis hepática masiva y simula la insuficiencia hepática fulminante, acompañandose habitualmente de coagulopatía, SDRA, insuficiencia renal aguda, hipoglucemia, edema cerebral, hipotensión, trastornos ácido base e hiperpotasemia. Si en las primeras 48 horas del posoperatorio el paciente no se despierta y desarrolla insuficiencia renal, la necesidad de un retrasplante urgente es obvia. La plasmaféresis con reemplazo de factores de coagulación utilizando plasma fresco congelado puede mejorar el cuadro clínico y proveer un tiempo para la realización del nuevo trasplante. Los pacientes con formas menos severas de mala función precoz del injerto presentan un dilema terapéutico más difícil. Los mismos aparecen razonablemente bien inicialmente, se despiertan bien y presentan una escasa alteración de la función renal. Sin embargo, la producción de bilis es escasa y las transaminasas aumentan por encima de 2.500 UI. Se admite que la mitad de estos pacientes evolucionan bien, pero el resto requiere un nuevo trasplante. Grande y colaboradores han presentado evidencias de una mejor evolución en este grupo de pacientes, en particular si los mismos muestran mejoría de sus parámetros bioquímicos a partir del tercer día del trasplante. En su serie, el 86% de los pacientes con mala función precoz del trasplante no requirieron retrasplante, presentando una resolución espontánea de la disfunción hepática. RECHAZO

El rechazo debe ser definido como una lesión del injerto resultante de una respuesta inmune del recipiente dirigida específicamente contra aquél. El rechazo puede ser producido por anticuerpos, por células inmunocompetentes, o por ambos. Rechazo hiperagudo. Hasta hace algunos años se ignoraba la existencia del rechazo hiperagudo por anticuerpos preformados en los pacientes sometidos a trasplante hepático. Actualmente, sin embargo, este cuadro se constata rara vez, en particular en trasplantes realizados entre individuos ABO incompatibles. Es difícil distinguir entre el rechazo hiperagudo y la mala función precoz del injerto debida a daño isquémico. La presencia de un crossmatch positivo entre donante y receptor tiende a sostener el diagnóstico de rechazo hiperagudo.

El rechazo humoral en estos implantes ABO incompatibles es mediado por la deposición vascular de isoaglutininas IgM y complemento, produciendo disrupción vascular, hemorragia masiva e infarto. En algunos casos el rechazo ocurre inmediatamente luego del trasplante, pero en otros se manifiesta después de días o semanas. La plasmaféresis, al suprimir los anticuerpos de la circulación, puede ser beneficiosa durante el tiempo necesario hasta disponer de otro hígado para retrasplante. Rechazo celular. En el pasado el rechazo celular se denominó rechazo agudo, en referencia al tiempo precoz de su aparición luego del trasplante. Aunque el rechazo celular habitualmente se produce en las primeras tres semanas que siguen al procedimiento, puede ocurrir en cualquier etapa del curso postrasplante. Un rechazo celular clínicamente evidente se detecta en la mitad de todos los recipientes de trasplante hepático. El rechazo celular típico, que requiere el reconocimiento y procesamiento de los antígenos extraños y la proliferación de linfocitos T dirigidos contra éstos, rara vez se observa antes del quinto día del posoperatorio, apareciendo en promedio a los 10 días y mas tardíamente en los pacientes que reciben globulina antilinfocítica para la inmunosupresión. El rechazo se manifiesta por fiebre, astenia, anorexia, depresión, dolor en el hipocondrio derecho, disminución del volumen de bilis y elevación de las transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina y GGT. Una serie de condiciones pueden simular el rechazo, por lo cual es aconsejable seguir un protocolo de diagnóstico adecuado. En el período inmediato al trasplante debe destacarse la trombosis de la arteria hepática. El ecodoppler generalmente es suficiente para descartar este diagnóstico, pero en los casos dudosos se debe recurrir a la angiografía. Las complicaciones biliares también pueden simular un rechazo, y en estos casos se debe recurrir a la visualización de la vía biliar mediante colangiografía. Las hepatitis deben ser distinguidas del rechazo por la biopsia; esta diferenciación puede ser dificultosa aun para un patólogo experto. El herpes, EBV y los adenovirus pueden producir una disfunción hepática precoz y severa; la hepatitis B y C, ya sean recurrentes o de novo adquiridas durante el trasplante, generalmente se desarrollan más tardíamente, entre tres y seis meses después del procedimiento. Otros diagnósticos diferenciales menos frecuentes incluyen colestasis simple posoperatoria, colangitis aguda, hepatotoxicidad por drogas e infección bacteriana grave intra o extrahepática. Como es obvio, es fundamental distinguir estas condiciones del rechazo, puesto que la terapéutica difiere totalmente. Si no es posible definir el diagnóstico con la metodología propuesta se debe recurrir a la biopsia hepática. La misma debe realizarse por vía transcutanea o en caso de alto riesgo por la presencia de ascitis o de coagulopatía por vía transyugular. Basado en la severidad de la lesión se han descrito distintos grados de rechazo. El grado histológico de rechazo celular se debe correlacionar con los hallazgos clínicos y los datos bioquímicos para alcanzar una evaluación completa de la severidad del mismo.

La primera línea de tratamiento del rechazo celular es el empleo de altas dosis de esteroides. Se administran 1.000 mg de metilprednisolona durante dos o tres días, para reducir luego la dosis del mismo modo que se hace en el posoperatorio inmediato. Es recomendable ajustar las dosis de ciclosporina para alcanzar unos niveles valle de 600-900 µg/ml, y mantener la dosis de azatioprina en 2 mg/kg/día. Si la respuesta no es satisfactoria, o si el rechazo persiste luego de completar el ciclo de esteroides, se debe emplear OKT3, globulina antilinfocítica o tacrolimus. Rechazo ductopénico o crónico. El rechazo ductopénico o crónico es una entidad clínica caracterizada por la destrucción progresiva de la vasculatura y secundariamente, de los conductos biliares sin la intensa infiltración celular de los tractos portales que se observa en el rechazo celular típico. El término crónico no es correcto, ya que este fenómeno puede ocurrir en forma relativamente precoz luego del trasplante, dentro de los primeros meses, y progresar rápidamente. El rechazo ductopénico ocurre en el 2 al 17% (media 8%) de los pacientes sometidos a trasplante. En la actualidad esta incidencia parece haber disminuido. El rechazo crónico se debe sospechar ante la presencia de un síndrome colostático, con aumento marcado de la fosfatasa alcalina y de la gammaglutamiltraspeptidasa. La biopsia demuestra una injuria ductal marcada con escaso infiltrado celular. A diferencia del rechazo celular, en el cual la histopatología es característica y de reconocimiento fácil por un patólogo entrenado, el diagnóstico de rechazo ductopénico es menos fácilmente reproducible. El FK506, utilizado en forma relativamente precoz en el curso del síndrome, podría ser útil para revertir el proceso. COMPLICACIONES VASCULARES

Las complicaciones vasculares son una causa frecuente de morbilidad y mortalidad en el paciente trasplantado. La arteria hepática es más frecuentemente afectada que la vena porta. Se debe sospechar el diagnóstico de una alteración vascular cuando: a) el paciente presenta una falla hepática aguda, b) aparecen bacteriemias recurrentes, c) aparece sangrado por várices esofágicas, d) existe una pérdida de bilis o una hemobilia, y e) aparecen hemorragia digestiva o sangrado por los drenajes abdominales. Trombosis arterial. La trombosis de la arteria hepática es una complicación técnica que ocurre en el 1,6-10,5% de los trasplantes hepáticos en adultos y hasta el 25% en niños, y representa la complicación arterial más grave y frecuente. La incidencia de trombosis es más alta en los niños debido al menor calibre de los vasos. También es posible que exista una menor tolerancia para la reducción del flujo sanguíneo con subsecuente trombosis. La trombosis de la arteria hepática puede ser clasificada como temprana, cuando se produce dentro de los 30 días del trasplante, o tardía. La trombosis temprana se asocia con severa disfunción del injerto y con una alta mortalidad. La trombosis tardía puede tener un curso clínico solapado. El diagnóstico se debe sospechar en los pacientes en los cuales se produce un aumento súbito de las enzimas hepáticas o una persistencia de los niveles elevados luego del implante, o cuando aparecen bacteriemias recurrentes, en particular por gérmenes Gram negativos y anaerobios.

Se han descrito varios síndromes clínicos asociados con la trombosis de la arteria hepática. El más grave, precoz y menos común ocurre cuando el injerto depende del flujo arterial para la sobrevida. En este contexto se produce una insuficiencia hepática aguda, con coagulopatía, encefalopatía, hipoglucemia, insuficiencia renal, hiperpotasemia y acidosis. En estos casos el retrasplante debe ser realizado de inmediato. Los otros tres síndromes resultan de la dependencia de los conductos biliares del flujo arterial hepático. Si la trombosis de la arteria hepática ocurre precozmente, la anastomosis biliar puede necrosarse y producirse una fístula. Si la misma ocurre más tardíamente, pueden aparecer múltiples estenosis isquémicas. Finalmente, los conductos biliares intrahepáticos pueden presentar necrosis isquémica con la formación de abscesos hepáticos, dando lugar al cuadro de bacteriemias recurrentes. La ecografía y la tomografía permiten el diagnóstico de las lesiones intrahepáticas. El EcoDoppler es un método no invasivo efectivo para evaluar la permeabilidad de la arteria hepática, debiendo realizarse de rutina los días uno y siete del posoperatorio. Si se detecta un flujo pulsátil, el test es satisfactorio. En alrededor del 10% de los casos la arteria no es bien visualizada. Si el cirujano ha quedado conforme con la anastomosis, se debe administrar nifedipina y repetir el estudio a las 24 horas; en la mayoría de los casos se demuestra un estudio normal en este momento. Si el cirujano presenta dudas sobre la excelencia de la anastomosis o si el ecodoppler repetido es negativo, se debe realizar una arteriografía. Esta debe ser la técnica definitiva antes de intentar una terapéutica. Puesto que el rechazo puede presentar manifestaciones clínicas similares, se debe excluir tal posibilidad, si es posible, por biopsia. El rechazo en algunas ocasiones se asocia con ausencia del flujo en la arteria hepática. Si bien en el 30% de los pacientes pediátricos se puede demostrar circulación colateral en la trombosis de la arteria hepática, la misma rara vez es suficiente como para evitar la injuria isquémica del parénquima hepático y del árbol biliar. Si se diagnostica rápidamente, la trombosis puede ser tratada por revascularización con mantenimiento del injerto. Se debe tener mucho cuidado al intentar una trombectomía con catéter en la arteria hepática, y excepto que se tenga experiencia, lo adecuado es realizar un puente aortohepático. En presencia de abscesos hepáticos, el tratamiento se realiza con antibióticos y drenaje. En ocasiones es necesario un nuevo trasplante, el cual debe realizarse en los casos de gangrena hepática, sepsis intratable o colangitis recurrente. Estenosis arterial. La estenosis de la arteria hepática generalmente se produce en el lugar de la anastomosis y se detecta accidentalmente en la angiografía ante la sospecha de una trombosis. Las estenosis severas requieren tratamiento para evitar la trombosis secundaria. La estenosis puede ser reparada ya sea por revisión quirúrgica o por angioplastia con balón. Las estenosis se han asociado con rechazo agudo. En ocasiones los pacientes con rechazo crónico también presentan un estrechamiento arterial segmentario o difuso de la arteria hepática y de sus ramas.

Alteraciones de la vena porta. La estenosis de la vena porta se puede presentar en el período inmediato postrasplante y se documenta con una ecografía diagnóstica. El cuadro clínico se caracteriza por el aumento de la ascitis con evidencias de disfunción del injerto. El tratamiento es por cirugía en el período posoperatorio inmediato, mientras que más tardíamente se puede recurrir a la angioplastia transcutánea. La trombosis precoz de la vena porta es infrecuente en la población de adultos y generalmente se presenta con inestabilidad hemodinámica, evidencias de disfunción del injerto y producción masiva de ascitis. El tratamiento exige la revascularización quirúrgica urgente. Si la trombosis no puede ser corregida, el retrasplante es la única opción terapéutica. Complicaciones de la vena cava. Las complicaciones de la vena cava inferior, ya sea por trombosis o estenosis, se producen muy infrecuentemente luego del trasplante hepático. Se debe sospechar una trombosis de la vena cava suprahepática si se desarrolla una ascitis masiva o hemorrágica en los primeros meses ulteriores al trasplante. La estenosis es más frecuente en niños que en adultos. Tanto la trombosis como la estenosis pueden ser diagnosticadas por ecodoppler, pero antes de intentar una terapéutica se debe realizar una cavografía, a los fines de confirmar el diagnóstico y establecer el sitio de la lesión. En la Tabla 6 se indican las características de las complicaciones vasculares del trasplante hepático. Tabla 6.- Complicaciones vasculares del trasplante hepático. Incidencia Presentación

Condiciones asociadas

Evolución

Trombosis arterial precoz 1,6 a 10,5% (adultos); 30% (niños) Fiebre, aumento ALT/AST, insuficiencia hepática fulminante, bacteriemia recurrente, necrosis del tracto biliar Anatomía compleja, arteria hepática pequeña, deshidratación, prolongado tiempo de isquemia, colangitis esclerosante, infección por CMV, hígado pequeño del donante Mortalidad en 75% sin retrasplante

Trombosis arterial tardía 1,7 a 2,8%

Trombosis de la vena porta Rara

Asintomática, colangitis recu- Ascitis refractaria, varices rrente, estenosis biliar, absce- esofágicas, encefalopatía sos, fiebre Anatomía compleja, hábito de Trombosis portal en el hígado fumar, infección por CMV nativo, shunt portocava previo, estado hipercoagulable

Desconocida, mala evolución si Precoz: pérdida del injerto si aparece sepsis no se revasculariza Tardía: similar a la del no trasplantado

COMPLICACIONES BILIARES

Las complicaciones biliares son el tipo más frecuente de complicación en el período postrasplante, oscilando la incidencia entre el 13 y el 25%. Las complicaciones principales son las obstrucciones y las filtraciones. La mayoría de las complicaciones se producen en el período posoperatorio inmediato. Ciertos problemas, como las estenosis, pueden ocurrir más tardíamente. El origen de las complicaciones biliares es multifactorial, pero en general esta relacionado con alteraciones vasculares, técnicas o inmunológicas. Es difícil diferenciar clínicamente las complicaciones biliares de una serie de complicaciones graves no biliares, tales como el rechazo, la trombosis de la arteria hepática y las hepatitis virales. La técnica más efectiva para reconocer las complicaciones biliares es la colangiografía. Es necesario visualizar directamente a los conductos biliares para confirmar cualquier anormalidad e instituir la terapéutica. Luego de la reconstrucción término-terminal colédoco-coledociana, la colangiografía por el tubo en T o la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (luego de la remoción del tubo en T) son las técnicas diagnósticas de elección para definir la anatomía del tracto biliar y la presencia de enfermedad. En la reconstrucción colédocoyeyunal, la colangiografía transcutánea es la mejor técnica disponible para visualizar el tracto biliar. Obstrucción biliar. Una serie de lesiones pueden producir obstrucción de la vía biliar, incluyendo estenosis, cálculos, tutores biliares retenidos, malfunción del tubo en T, mucoceles del cístico y acodamientos del conducto biliar. La causa más común es la estenosis que habitualmente se presenta en pacientes que han experimentado rechazo significativo. La estenosis es mas frecuente en la reconstrucción colédoco-coledociana que en la colédoco-yeyunal. Cuando se sospecha una obstrucción en un paciente sintomático, se debe realizar una colangiografía. Si el paciente tiene un tubo en T se realizará a través de éste, caso contrario se hará un examen percutáneo transhepático o un examen endoscópico retrógrado. En presencia de una estenosis se debe realizar un ecodoppler para descartar la trombosis de la arteria hepática. En la obstrucción verdadera, la colangitis es la manifestación más frecuente y debe ser tratada con antibióticos. Los métodos percutáneos y endoscópicos pueden ser útiles para eliminar cálculos biliares o para colocar dispositivos protésicos. La técnica quirúrgica de corrección involucra la conversión a una colédoco-yeyunostomía o la revisión de ésta en caso de haber sido utilizada como método inicial de anastomosis. Pérdida biliar. La mayoría de las pérdidas biliares ocurren en las primeras semanas luego del trasplante; la incidencia es de alrededor del 7%. Las pérdidas pueden ocurrir en varios sitios, pero lo mas frecuente es que se produzcan en la inserción del tubo en T (coledocotomía) y en la anastomosis biliar. Menos frecuentemente las pérdidas pueden observarse en localizaciones no anastomóticas.

Las pérdidas biliares se demuestran a través de la colangiografía, ya sea por el tubo en T o transhepática. La pérdida se evidencia por la extravasación de bilis alrededor del conducto. Las colecciones de bilis también pueden ser detectadas por ecografía, tomografía o radioisótopos. El lugar más común de pérdida es en el sitio de la inserción del tubo en T. La misma generalmente es asintomática y se detecta por la colangiografía de rutina como una extravasación de contraste alrededor del tracto de salida del tubo. El tratamiento consiste en el drenaje simple o en el cierre de la brecha en el conducto biliar. La pérdida a nivel de la anastomosis es menos frecuente pero más grave. Si no se trata genera una infección local o una peritonitis. Las pérdidas pequeñas pueden tratarse por drenaje biliar transhepático pero la mayoría requiere la revisión de la anastomosis. Las pérdidas por sitios no anastomóticos generalmente son producidas por una necrosis ductal, resultante de la isquemia probablemente secundaria a la trombosis de la arteria hepática. Se debe evaluar la permeabilidad arterial. El riesgo de estas pérdidas es la infección secundaria, siendo necesario cierto tipo de drenaje. En ocasiones erosionan un vaso adyacente y producen hemobilia. Si se confirma la trombosis de la arteria hepática, puede ser necesario realizar un retrasplante. COMPLICACIONES HEMORRÁGICAS

Intraabdominales. Si se toman cuidados para asegurar una buena hemostasia antes de completar el procedimiento de trasplante, el sangrado es infrecuente en el posoperatorio inmediato. Sin embargo, y a pesar de todas las precauciones, en algunos casos se produce un hemoperitoneo en el período inmediato a la cirugía. Este puede estar relacionado con una malfunción precoz del injerto y la resultante coagulopatía, o con una falla técnica de las suturas vasculares. El diagnóstico de la hemorragia intraabdominal se basa en un adecuado control de los signos vitales, estado hemodinámico, hematocrito seriado y volumen de los drenajes. El material del drenaje es habitualmente líquido ascítico, con un hematocrito inferior al 5%. Valores mayores son sugerentes de hemorragia intraabdominal persistente. Si se confirma el hemoperitoneo, el paciente debe ser reintervenido. La presencia de sangre en la cavidad peritoneal perpetua la coagulopatía y sirve como un foco para la infección. Aunque habitualmente no se encuentra un punto efectivo de sangrado, la evacuación de la sangre es beneficiosa y el resangrado es infrecuente. En caso de persistencia de la hemorragia se debe realizar una evaluación completa de los parámetros de coagulación para realizar los reemplazos adecuados. En algunos casos excepcionales, se puede recurrir, cuando las otras medidas terapéuticas fracasan, al empleo del factor VIIa recombinante (NovoSeven). Gibbs ha resumido las indicaciones potenciales de este producto en este contexto, tal como se indica a continuación.

1. Corrección preoperatoria de la coagulopatía en pacientes con insuficiencia hepática fulminante para permitir la inserción de un dispositivo de control de la presión intracranial. 2. Corrección “profiláctica“ de la coagulopatía en todos los pacientes con enfermedad hepática terminal que deberán ser sometidos a trasplante hepático, independientemente de la pérdida anticipada de sangre. 3. Corrección “profiláctica“ de la coagulopatía en pacientes seleccionados considerados en alto riesgo de pérdida excesiva de sangre durante el trasplante hepático. 4. Terapéutica de “rescate“ para el tratamiento del sangrado coagulopático que compromete la vida durante el trasplante, refractario a la terapéutica convencional máxima. 5. Corrección de la coagulopatía durante el trasplante hepático en pacientes que no aceptan factores de coagulación alogénicos (testigos de Jehová), o cuando no se dispone de los mismos. Gastrointestinales. La hemorragia digestiva es frecuente luego del trasplante hepático, alcanzando hasta a un 20% de los receptores, a pesar del empleo rutinario de profilaxis con bloqueantes H2. La misma habitualmente se produce en el posoperatorio inmediato. Las causas más frecuentes son la úlcera péptica, la úlcera posescleroterapia y el sangrado por la anastomosis intestinal de un asa en Y de Roux utilizada para la colédoco-yeyunostomía. Se debe seguir una conducta diagnóstica y terapéutica agresiva por endoscopía. Si se comprueba que la hemorragia es secundaria a várices esofágicas, se deberá realizar una inmediata evaluación por ecodoppler y eventual angiografía del lecho portal, para descartar una trombosis aguda de la vena porta. En el período posoperatorio alejado la hemorragia digestiva puede ser causada por agentes infecciosos, en particular el citomegalovirus. COMPLICACIONES RESPIRATORIAS

Entre el 14 y el 22% de los pacientes con enfermedad hepática terminal están hipoxémicos, definido ello por una PaO2 1,5 mg/dl y un clearence de filtración glomerular 250 ng/mL o de tacrolimus > 15 ng/mL, presencia de anticuerpos antifosfolipídicos, y shock intra o postoperatorio. La historia pretrasplante de abuso de alcohol o drogas se asoció con manifestaciones psiquiátricas severas. No se observó, en cambio, asociación con la etiología de la enfermedad hepática. La meningitis es un riesgo en los pacientes con alteraciones de la conciencia luego del trasplante hepático, en particular si existe en forma concomitante fiebre; sin embargo, la meningitis bacteriana es infrecuente en los recipientes adultos. En estos casos el germen más frecuente es la Listeria monocytogenes. La meningitis criptocócica es un diagnóstico a tener presente en pacientes con cefaleas u obnubilación. El diagnóstico se realiza por punción lumbar y tinción de tinta china del LCR. Excepcionalmente se pueden reconocer encefalitis por virus zoster o leucoencefalopatía por virus JC.

ENFERMEDAD INJERTO VERSUS HUÉSPED

La enfermedad injerto versus huésped es una rara complicación del trasplante hepático. La explicación más probable de su origen es la persistencia de tejido linfoide del donante en el hígado trasplantado o en los ganglios del hilio hepático. Se ha descripto una enfermedad injerto versus huésped mediada por anticuerpos en recipientes ABO incompatibles o en injertos ABO no idénticos. La misma habitualmente es moderada, pero puede producir ictericia y disfunción renal debido a la hemólisis. Por otra parte, la forma celular de enfermedad injerto versus huésped es muy grave y generalmente fatal. De 10 casos reportados en la literatura, ocho fallecieron, en general por sepsis sobreagregada. La enfermedad se presenta con fiebre, rash cutáneo, ulceraciones mucosas, diarrea y pancitopenia, tres a seis semanas después del trasplante. Debe ser realizada una biopsia de piel en todo paciente febril que presenta un rash cutáneo y mala recuperación. El hallazgo histopatológico típico es una necrosis de la capa basal con o sin un infiltrado linfocitario moderado. El tratamiento consiste en aumentar la inmunosupresión o utilizar gammaglobulina antitimocítica. ENFERMEDADES MALIGNAS

Los pacientes transplantados sometidos a inmunosupresión se encuentran en riesgo aumentado de desarrollar tumores malignos. La incidencia estimada de estos tumores en estos pacientes es 100 veces más que en la población de no transplantados apareada por edad. La mayoría de estos tumores son linfomas no-Hodgkin o cáncer de células escamosas de la piel. La ciclosporina se ha implicado en este aumento de la formación de tumores malignos debido a la inhibición de las celulas T supresoras, permitiendo la proliferación de los linfocitos B. El virus Epstein-Barr se ha asociado con la enfermedad linfoproliferativa postrasplante y linfomas en pacientes que reciben terapia con ciclosporina. En estos pacientes, el tiempo entre el trasplante y la ocurrencia de tumores es corta, entre cuatro y ocho meses. COMPLICACIONES INFECCIOSAS

La infección es un riesgo permanente en los recipientes de trasplante debido a la inmunosupresión a la cual los mismos están necesariamente sometidos. Los requerimientos de drogas inmuno supresoras son elevados en el período posoperatorio inmediato y en el resto del primer año. Este hecho explica que la infección sea la causa principal de muerte en el trasplante hepático durante los tres primeros meses que siguen al procedimiento. El paciente puede requerir drogas inmunosupresoras adicionales, particularmente en los primeros meses que siguen al trasplante, cuando son más frecuentes los episodios de rechazo. En la mayoría de los casos, al final del primer año la inmunosupresión puede ser disminuida sin perjudicar la función del injerto, con lo cual se limita el riesgo de infección. En la actualidad, las infecciones posoperatorias constituyen la mayor causa de morbilidad y una de las causas principales de mortalidad en los receptores de trasplante hepático. Los informes recientes citan una incidencia de infecciones severas del 53 al 79 %. Las infecciones bacterianas y micóticas se asocian más frecuentemente con la mortalidad y tienden a aparecer fundamentalmente

en los dos meses que siguen al trasplante. Los factores de riesgo que con más frecuencia se asocian con infección son la prolongación del tiempo operatorio y la necesidad de reintervenciones abdominales. Aunque la infección es la principal causa de muerte luego del trasplante hepático, la misma habitualmente no se manifiesta en los primeros días del postoperatorio. Los candidatos a trasplante hepático pueden requerir admisión a terapia intensiva debido a complicaciones infecciosas y los recipientes de trasplante pueden retornar a la unidad semanas, meses o incluso años después del trasplante debido a problemas relacionadas con la infección. En el cuidado de estos pacientes es conveniente que participe un infectólogo particularmente interesado en problemas de trasplante. Recientemente se ha insistido en el empleo de la decontaminación selectiva intestinal para disminuir la incidencia de infecciones bacterianas en los pacientes sometidos a trasplante hepático. La misma se debe realizar desde el momento en que el paciente es incluido en lista de trasplante con quinolonas por vía oral, y complementada en el período perioperatorio con algunos de los regímenes propuestos para tal fin. El análisis de las infecciones postrasplante se realizará siguiendo dos aspectos: el etiológico y el de localización de la infección. Infecciones bacterianas. Durante el período perioperatorio se deben administrar antibióticos por vía intravenosa como profilaxis de la infección bacteriana. Los regímenes utilizados varían según las instituciones. En la Tabla 7 se indican las localizaciones más comunes de infección bacteriana luego del trasplante hepático.

Tabla 7. Localizaciones más frecuentes de infección bacteriana. Sepsis por catéteres Infección del líquido peritoneal Neumonía Abscesos intraabdominales Infección por pérdida biliar Colangitis por obstrucción biliar Infección urinaria

Cuando el paciente presenta fiebre en el período posoperatorio inmediato, se debe realizar una historia clínica completa y un adecuado examen físico a fin de detectar el posible foco causal. Chang y colaboradores (1997), evaluando 45 episodios febriles en pacientes con trasplante hepático, comprobaron que el 78 % correspondían a infección, y el 22 % a causas no infecciosas. La fuente predominante de fiebre fue la infección bacteriana (62 %) y viral (6 %), mientras que el

rechazo fue responsable de solo el 4 % de los episodios. Se deben realizar exámenes bacteriológicos de sangre, orina, líquido peritoneal, bilis y cualquier otro material que resulte sospechoso. Se deben remover las líneas arteriales y venosas y reemplazarlas si es necesario. Se debe realizar una colangiografía para evaluar el conducto biliar y un ecodoppler para evaluar la vasculatura hepática y descartar colecciones perihepáticas. Si estos exámenes radiológicos no detectan la causa, se debe realizar una tomografía computada de abdomen. Si se reconoce un absceso, el mismo debe ser drenado, ya sea por vía percutánea o quirúrgica, y se debe realizar tratamiento antimicrobiano. La radiografía de tórax requiere una prolija evaluación. En presencia de un infiltrado, se debe realizar una broncofibroscopía con toma de material con catéter recubierto y lavaje broncoalveolar. Infecciones micóticas. Los recipientes de trasplante hepático parecen estar más expuestos al desarrollo de infecciones micóticas graves que los recipientes de otros trasplantes de órganos sólidos sometidos a regímenes inmunosupresores similares. En un análisis de varias series de trasplante hepático se ha descripto una incidencia de infecciones micóticas variable entre 5 y 42%, siendo el agente causal más frecuente la Candida albicans. Los factores de riesgo tradicionalmente asociados con el desarrollo de infección micóticas incluyen: complejidad técnica de la cirugía, tiempo operatorio prolongado, requerimientos transfusionales, anastomosis en Y de Roux en la vía biliar, retransplante y complicaciones hemorrágicas que requieren reoperación. En la última década se han producido grandes avances en la técnica quirúrgica, con lo cual se ha producido una declinación en la incidencia de candidiasis invasiva, aun en ausencia de profilaxis antifúngica sistémica. En este sentido, los factores de riesgo se han modificado, citándose como tales la presencia de insuficiencia renal, requerimientos transfusionales, retransplante y colonización micótica previa. Un hecho a destacar es el aumento de la incidencia de especies de Candida no albicans y la resistencia a los azoles en recipientes con trasplante hepático. Las manifestaciones clínicas de la infección por Candida incluyen infección diseminada, peritonitis, neumonitis, múltiples sitios de colonización o localizaciones viscerales específicas. El diagnóstico de infección candidiásica generalmente se realiza en los dos primeros meses que siguen al trasplante, con una mayor incidencia alrededor de la segunda semana. Si bien la infección candidiásica responde satisfactoriamente al tratamiento con anfotericina en un 75 % de los casos, la misma es una fuente precoz de morbilidad que puede ser relacionada con factores de riesgo bien definidos. Por tal motivo, algunos autores sugieren profilaxis con dosis bajas de anfotericina en pacientes de alto riesgo. Todos los pacientes deben ser tratados con nistatina por vía oral hasta que las dosis de prednisona se disminuyan a 10 mg/día. Aunque otras infecciones micóticas pueden producirse durante el período de inmunosupresión, son menos comunes que las producidas por Candida albicans. La aspergillosis invasiva se documenta en el 1 al 8% de los recipientes de trasplante hepático. Estas infecciones son notables por su ocurrencia precoz, produciéndose la mayoría dentro del primer mes que sigue al trasplante. Virtualmente todos los recipientes de trasplante hepático con aspergillosis invasiva

tienen evidencia de disfunción hepática o renal. Aproximadamente un cuarto de los casos de aspergillosis invasiva se producen luego del retransplante. Infecciones virales. Las infecciones virales pueden producir un deterioro agudo de la función hepática. Los patógenos productores son el citomegalovirus, el virus herpes tipo I y II, el virus Epstein Barr, los adenovirus y los virus de la hepatitis. El tiempo característico de presentación de las infecciones virales se muestra en la Tabla 8.

Tabla 8. Pico de incidencia de las hepatitis en el injerto en relación al tiempo desde el trasplante (Starzl y Demetris). Virus Citomegalovirus episodio de rechazo Herpes simple Epstein-Barr Adenovirus Hepatitis B Hepatitis A Hepatitis C

Tiempo ulterior al trasplante Tres a ocho semanas. Habitualmente luego del tratamiento de un En cualquier momento Más común en los primeros dos meses tres a cuatro semanas Habitualmente luego de cuatro a seis semanas No hay experiencia Habitualmente luego de cuatro semanas

Virus herpes simple y varicella-zoster.- Antes de instituir terapéutica profiláctica con aciclovir, las infecciones por virus herpes eran muy frecuentes. Estas infecciones pueden ocurrir tan precozmente como a los 3 días luego del trasplante y en cualquier momento posterior. Los signos incluyen fiebre, fatiga y dolores, y alteraciones de los exámenes bioquímicos de función hepática. Los virus herpes pueden producir una necrosis hepática masiva si no se tratan adecuadamente. Dependiendo de la severidad de la infección, el tratamiento consistirá en disminuir la inmunosupresión de base, en particular los esteroides, y administrar aciclovir. La presencia de una infección grave por herpes simple requiere el tratamiento con dosis elevadas de aciclovir por vía intravenosa (10 mg/kg/8hs). Citomegalovirus.- El citomegalovirus es el patógeno viral más común luego del trasplante hepático. El mismo se puede presentar como infección primaria o como una reactivación. La mayoría de las infecciones se producen entre las tres y ocho semanas luego del trasplante, con mayor frecuencia durante la quinta semana. Los pacientes en mayor riesgo son los recipientes seronegativos de un órgano proveniente de un donante seropositivo. Muchos se seroconvierten y desarrollan compromiso visceral, tal como neumonitis, hepatitis o gastritis. Los pacientes que requieren una inmunosupresión más intensa, particularmente los tratados con OKT3, son los que tienen mayor riesgo. Se han desarrollado varias estrategias para reducir la morbilidad y mortalidad tanto de la infección primaria como de la reactivación. Un método es tratar en forma selectiva a los pacientes con alto riesgo con dosis subterapéuticas de ganciclovir. Una técnica más costosa es utilizar

inmunoglobulina específica. Una estrategia alternativa es mantener una vigilancia del paciente para la evidencia de enfermedad inicial e iniciar el tratamiento con ganciclovir antes de que se desarrolle morbilidad. En la actualidad, la técnica de vigilancia mas implementada es el dosaje seriado de la proteína pp65. Se debe instituir tratamiento con ganciclovir cuando se reconoce un número determinado de leucocitos positivos para la pp65. Virus Epstein Barr.- La infección por virus Epstein Barr luego del trasplante puede ser primaria o causada por la reactivación de un virus endógeno. El tiempo de aparición es variable, siendo más frecuente en los primeros dos meses que siguen al procedimiento. Las manifestaciones clínicas varían entre un síndrome infeccioso símil mononucleosis, hasta una enfermedad linfoproliferativa grave. Infectando los linfocitos B, el virus produce una enfermedad linfoproliferativa con infiltración del sistema hematopoyético, sistema nervioso central, pulmones y órganos sólidos. Previo al desarrollo de la enfermedad linfoproliferativa se ha detectado la expresión del gene EBER-1 en los linfocitos. La infección por Epstein-Barr debe ser sospechada en pacientes con fiebre inexplicable, escalofríos, diarrea, sudoración y adenomegalias. Los exámenes de laboratorio demuestran una marcada elevación de las enzimas hepáticas y linfocitos atípicos en la sangre periférica. La pancitopenia es muy frecuente. Los exámenes diagnósticos incluyen serología específica, examen de los nódulos linfáticos, radiografía de tórax para identificar masas mediastinales o aumento de la trama intersticial, tomografía de abdomen para detectar ganglios linfáticos, tomografía de cráneo y biopsia ganglionar. El tratamiento incluye la disminución de la inmunosupresión, manteniendo dosis mínimas de esteroides, y la administración de altas dosis de aciclovir intravenoso. Es improbable que se produzca un episodio de rechazo en este momento. Virus de la hepatitis B. Si no se emplean medidas profilácticas, el riesgo de recurrencia del HBV luego del trasplante hepático es muy alto, más del 80%, y está claramente relacionado con el nivel de replicación viral y el tipo de enfermedad hepática antes del trasplante. Los pacientes con altos niveles de HBV DNA, en particular aquellos con más de 105 copias/ml, son los que presentan el mayor riesgo de recurrencia, mientras que los pacientes con niveles muy bajos o no detectables de HBV DNA, hepatitis fulminante y aquellos coinfectados con el virus delta tienen un bajo riesgo de recurrencia. La recurrencia de la hepatitis inducida por el HBV habitualmente se observa dentro de los primeros seis meses luego del trasplante hepático, con una rápida transición a una hepatitis crónica activa en 9-12 meses y a la cirrosis en los dos o tres años que siguen al trasplante. La recurrencia HBV era la causa más común de reducción de la sobrevida del paciente y del injerto en pacientes trasplantados con HBV antes de la introducción de la inmunoglobulina específica. Hasta hace algunos años, el momento apropiado de iniciación de la terapéutica antiviral en pacientes con infección HBV en lista de espera para trasplante hepático era discutido. En la actualidad, con agentes antivirales más potentes, tales como el entecavir, telbivudine y tenofovir, existe una tendencia a tratar a estos pacientes tan pronto como sea posible para detener la replicación viral y prevenir el desarrollo de complicaciones hepáticas. Es conveniente seleccionar drogas que produzcan una declinación rápida y significativa del HBV DNA y que tengan un bajo perfil de resistencia, y en este aspecto las drogas más promisorias son el entecavir y la telbivudine. La tendencia actual es a utilizar combinaciones de drogas, de las cuales la más conocida es la de lamivudina con adefovir. Los pacientes que desarrollan “escape viral“ (aumento del HBV DNA en

más de 1 log10 desde el nadir) deben ser evaluados para resistencia a las drogas y recibir una droga diferente eficaz contra las cepas mutantes. Luego del trasplante hepático, las recomendaciones de profilaxis HBV difieren para pacientes con y sin un alto riesgo de recurrencia. Para pacientes sin replicación viral activa antes del trasplante, no es necesario el empleo de terapia antiviral preoperatoria y tanto la HBIg como la lamivudina deben ser iniciadas en el momento del trasplante y continuadas en forma indefinida. Estos pacientes pueden beneficiarse con el empleo de dosis bajas y fijas de HBIg intramuscular. Distintos estudios han mostrado que en estos pacientes la HBIg puede ser discontinuada sin aumentar el riesgo de recurrencia. El tiempo óptimo de discontinuación, sin embargo, no ha sido bien establecido. Los pacientes con replicación viral activa antes del trasplante deben recibir terapia antiviral antes de la realización del trasplante. El objetivo de esta terapia antiviral es lograr la supresión viral y mejorar el estado clínico del paciente. Las recomendaciones postrasplante para estos pacientes son la combinación de altas dosis de HBIg, inicialmente intravenosa, para mantener títulos protectivos antihepatitis B core, combinada con el uso indefinido de agentes antivirales por vía oral. La inmunoglobulina específica con altos títulos contra el HBV (HBIg) reduce en forma efectiva la incidencia de hepatitis inducida por el HBV del 76% al 19%. Se han propuesto varios protocolos con una variedad de esquemas de dosis para la HBIg, pero la práctica corriente es administrar 10.000 UI por día durante la primera semana luego del trasplante y luego con intervalos de tres a cuatro semanas. El objetivo es alcanzar niveles séricos de >100 UI, aunque en algunos centros se considera que lo ideal es >500 UI. La duración del tratamiento podría ser por vida, debido a que la discontinuación luego de 6-12 meses se asocia con una alta incidencia de recurrencia. Un hecho a considerar es el elevado costo del tratamiento. Debido a que el 30% de los pacientes trasplantados no virémicos desarrollan recurrencia de la infección HBV en el injerto a pesar del tratamiento con HBIg, se han propuesto medidas preventivas adicionales. La lamivudina o 3TC, un análogo nucleósido, presenta actividad antiviral a través de la inhibición de la ADN-polimerasa del HBV. Varios ensayos han demostrado la seguridad y eficacia de la lamivudina tanto en el tratamiento de la infección crónica HBV como en la profilaxis de la recurrencia luego del trasplante. A pesar de esto, los resultados de seguimiento han demostrado la aparición de cepas resistentes y reinfección del injerto hasta en el 36% de los casos. Dada la incidencia de recurrencia con un solo agente, varios centros han investigado una combinación de HBIg y lamivudina como régimen profiláctico contra la recurrencia del HBV luego del trasplante. La razón para la combinación surge de las consideraciones teóricas que sugieren que un efecto sinérgico reduce la presión de selección para la emergencia de cepas virales resistentes. La inhibición de la replicación viral con lamivudina puede reducir la posibilidad que una alta carga viral supere la capacidad de unión de la HBIg, permitiendo un clearance viral más rápido. Por otra parte, la inmunidad humoral provista por la HBIg puede confinar al virus a sitios extrahepáticos, donde la replicación viral no es tan eficiente, disminuyendo la posibilidad de que surjan cepas resistentes a la lamivudina.

El adefovir (ADV) se ha utilizado en pacientes trasplantados por más de dos años y recientemente se han publicado los resultados de un estudio internacional (Schiff y col.). El ADV es activo contra las cepas resistentes a la lamivudina de HBV y este estudio informa los resultados del empleo de la droga en 196 pacientes que desarrollaron cepas resistentes del virus a la lamivudina luego del trasplante. El 34% de los pacientes fue capaz de eliminar el HBV DNA viral del suero, el 49% de los pacientes tuvo un retorno a lo normal de las aminotransferasas, y el 90% demostró una mejoría en el escore CPT. Estos datos sugieren que las cepas lamivudina resistentes del HBV podrían no constituir una clara contraindicación al trasplante, existiendo una estrategia efectiva para el control de las mismas luego del implante. Los recipientes de trasplante que no son inmunes para el HBV deben recibir la vacuna respectiva antes del trasplante. Los pacientes previamente vacunados que tienen antígeno de superficie para hepatitis B negativo deben ser evaluados anualmente para anticuerpos anti-HBV y deben recibir refuerzos cuando el título disminuye a