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• Guiller Quintana Montoya

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INTRODUCCION

La gripe es una infección vírica que afecta el sistema respiratorio y se contagia fácilmente. Generalmente ocurre una epidemia estacional invernal cada año, y constituye una pandemia en el mundo cada 20 o 30 años, acompañada de un alto índice de morbilidad y mortalidad. Existen tres tipos de virus que producen la gripe (A, B y C) pertenecientes a la familia Orthomyxoviridae, por lo que la siguiente investigación, profundizará sobre estos: breve historia y evolución, definiciones, epidemiología y pandemias, síntomas y signos, tratamiento, complicaciones y prevención, siendo estos temas de mucho interés para cumplir con el objetivo de este trabajo de dar a conocer y prevenir su contagio y propagación.

1.- HISTORIA

Aunque la gripe es una de las enfermedades más antiguas y comunes que se conocen, no se dispone de datos para situar su origen histórico. Hay autores que han encontrado indicios sobre ella en algunos jeroglíficos del antiguo Egipto, pero será Hipócrates quien, en el año 412 a.C., de la población expuesta. La pandemia más letal y conocida fue la denominada gripe española (virus A, subtipo H1N1), que duró desde 1918 a 1919. Se denomina así porque España era el país que publicaba más datos sobre el desastre sanitario que estaba ocasionando pues muchos los censuraban con motivo de la primera guerra mundial en la cual estaban inmersos. Esta pandemia ha sido descrita como el describa sus síntomas y apunte por primera vez la idea de las ‘epidemias de gripe’. Desde entonces el virus ha causado, además de la epidemia anual, numerosas pandemias. Los datos históricos sobre la gripe son difíciles de interpretar porque los síntomas pueden ser similares a los de otras enfermedades, como la difteria, la neumonía, el dengue o el tifus. Desde 1510 se han descrito unas 31 pandemias. El primer registro detallado de una pandemia gripal seprodujo en 1850. Comenzó en Asia y se extendió a Europa y a África. Las pandemias se sucedieron durante los siglos XVII y XVIII, siendo la de 1830–1833 especialmente virulenta y de gran morbilidad, ya que infectó aproximadamente una cuarta parte mayor holocausto médico de la historia, y causó al menos tantos muertos como la peste

negra. Valga como comparación que el virus del sida ha causado esa misma cantidad

de

muertes

en

sus

primeros

25

años

de

existencia.

Las pandemias posteriores de gripe (la gripe asiática (tipo A, subtipo H2N2) y la de 1968 o gripe de Hong Kong (tipo A, subtipo H3N2) no han sido tan devastadoras pero también provocaron millones de muerte. En las últimas pandemias, la disponibilidad de antibióticos ha servido para controlar las infecciones oportunistas y esto ha ayudado a reducir la tasa de mortalidad en las recientes infecciones.

2.-LA GRIPE La gripe es una enfermedad del aparato respiratorio producida por el virus de la influenza. Si algo caracteriza a este microorganismo es su capacidad de contagio. El virus pasa con mucha facilidad de una persona a otra a través de las gotitas de saliva que se expulsan al hablar, toser o estornudar. El contacto con manos u objetos

contaminados

también

supone

una

vía

de

infección.

Todos los años se producen epidemias de enfermedades respiratorias causadas por la gripe durante el final del otoño o el comienzo del invierno. A pesar de que muchos virus respiratorios pueden causar síntomas de gripe, los virus A y B de la gripe suelen ser responsables de las epidemias hacia el final del otoño o el invierno. En el hemisferio norte, la gripe aparece todos los años entre los meses

de noviembre y abril, siendo más agresivo de diciembre a marzo. En cambio, en el sur, el virus aparece en el periodo de mayo a octubre.

2.1.-Tipos de gripe. El virus de la gripe se divide en tres tipos: A, B y C. Los virus A y B son los responsables de las epidemias de gripe que suelen ocurrir cada invierno. La infección con el virus C produce síntomas muy leves o no produce síntomas en absoluto.Tampoco produce epidemias.

El virus de la gripe es un virus mutante; es decir, cambia constantemente. Estos cambios le permiten volver a invadir una y otra vez al mismo huésped sin que el sistema inmunitario lo reconozca. Es decir, una persona infectada con el virus de la gripe desarrolla anticuerpos contra ese virus. Sin embargo, cuando el virus cambia, el anticuerpo no lo reconoce, de modo que se vuelve a producir una infección. No obstante, el antiguo anticuerpo puede ofrecer una protección parcial. 2.1.1.-Influenza virus A Este género posee una especie, el Influenza A virus. Las aves acuáticas salvajes son los huéspedes naturales de sus muchos subtipos. En ocasiones los virus pueden transmitirse a otras especies lo que puede provocar graves epidemias en la población de aves para consumo humano, o saltar directamente al hombre con la consiguiente pandemia.(3) Los virus de tipo A son los patógenos más agresivos

de los tres géneros que pueden provocar la enfermedad. En función del anticuerpo dominante pueden ser divididos en varios serotipos diferentes.(4) Los serotipos que han sido confirmados en humanos son: 

H1N1, causante de la gripe española en 1918



H1N2, endémico en humanos y cerdos.



H2N2, responsable de la gripe asiática en 1957



H3N2, que causó la gripe de Hong Kong en 1968



H5N1, responsable de gripe aviar y de la amenaza de pandemia en 2007– 08.



H7N7 responsable de gripe aviar, puede afectar a otros animales, incluyendo el hombre.(5)



H7N2, provoca gripe aviar y excepcionalmente afectación humana.



H7N3, causa gripe aviar y raramente afecta al hombre.(6)



H9N2, provoca gripe aviar y puede afectar a humanos y cerdos. (7)



H10N7, causa gripe aviar y en muy pocas ocasiones enfermedad en humanos en contacto con aves.(8)

2.1.2.- Influenza virus B Este género comprende a la especie Influenza B virus. Infecta casi en exclusiva a humanos y es menos frecuente y menos agresivo que el tipo A. Además del hombre, el único animal susceptible de ser infectado por este tipo de virus es la foca.(9) Este virus tiene una tasa de mutación de 2 a 3 veces más baja que el tipo A por lo que es genéticamente menos diverso a consecuencia de esta carencia de variabilidad antigénica un cierto grado de inmunidad frente a este tipo se adquiere normalmente desde la infancia. Esta reducida tasa de cambios antigénicos, en combinación con su limitado rango de huéspedes posibles determina la inexistencia de pandemias de virus tipo B.

2.1.3.- Influenzavirus C

Este género posee una especie: el Influenza C virus, que infecta a humanos y a

cerdos, y quepuede causar cuadros graves y epidemias locales en animales. El tipo C es menos frecuente que los otros dos tipos, y parece ser responsable con cierta frecuencia de cuadros banales en niños.

GRIPE TIPO A | GRIPE TIPO B | GRIPE TIPO C | * Tipo más grave del virus | * Menos grave que el tipo A | * Forma más benigna del virus | * Normalmente se observan epidemias cada 2-3 años | * Tiende a afectar a niños que no han tenido nunca anteriormente exposición al virus | * Síntomas similares a un resfriado común | * Muta con facilidad para producir una nueva cepa | * Provoca brotes menores del virus | | * Síntomas graves con fiebre alta | * Se desarrolla inmunidad tras la infección | | * Puede producir la muerte, especialmente en pacientes vulnerables | * Muta raramente, de modo que hay un riesgo pequeño de infectarse más de una vez | | 3.-ETIOPATOGENIA Varios tipos de celulas en diferentes tejidos expresan receptores para los virus Influenza, pero la infección humana tiende a localizarse solo en el epitelio del tracto respiratorio. La infección por los virus Influenza desencadena una respuesta inmunitaria. Las glicopoteinas de la envoltura estimulan de manera preferente la respuesta

humoral. Se producen anticuerpos IgA localizados en las mucosas, ademas de los IgG sericos. Los masimportantes son los dirigidos contra la hemoglutinina, porque tienen capacidad para neutralizar la infectividad viral y son responsables de la resistencia a la reinfeccion por la misma cepa. Como se ha señalado previamente, las modificaciones en la molécula HA invalidan o limitan la capacidad neutralizante de los anticuerpos preexistentes. En cuanto a la inmunidad celular, los virus Influenza son eliminados del tracto respiratorio por linfocitos T CD8+ especialmente dirigidos contra algunos de los antigenos. El mas potente desencadenante de la actividad de los linfocitos CD8+ es la nucleoproteina NP exhibida en la superficie de las celulas infectadas en asociación con moléculas HLA de clase I. Los linfocitos T CD4+ no son tan eficaces en este cometido, pero su presencia es necesaria para que se produzcan anticuerpos. Es probable que sean en parte responsables de la consolidación pulmonar en los casos de neumonitis viral. Otras celulas del sistema inmunitario, como los macrofagos y las celulas NK desempeñan tambien un importante papel en la lucha contra la infección y contribuyen adermas a limitar la deseminacion del virus liberando interferon. Las deficencias en la inmunidad celular y humoral son en parte reponsables de la eventual gravedad de la enfermedad en ancianos y otros grupos de pacientes. 3.1.-Las mutaciones en el virus de la Gripe La capacidad de mutación de las glicoproteínas es la responsable de la variabilidad antigénica de los virus gripales, especialmente en el caso delas cepas

gripales tipo A. En estos virus se producen dos tipos de mutaciones o cambios antigénicos denominadas “drift” o cambios antigénicos menores (también llamados “deriva antigénica”) y “shift” o cambios antigénicos mayores. Las mutaciones “drift” o menores ocurren en los virus A y B y estos cambios son más lentos en el B que en el A. Las mutaciones “drift” son mutaciones puntuales en las secuencias de nucleótidos que codifican los genes H y N, durante el ciclo de replicación viral. Es decir, se producen nuevas cepas en el ámbito del mismo subtipo. Ocurren cada 2-5 años. Cada nueva cepa causa epidemias más o menos grandes en las que más del 20% de la población puede resultar afectada, ya que el patrimonio de anticuerpos preexistentes es relativamente válido. Las cepas con mutaciones menores (drift) tienen los mismos subtipos H y N, pero tienen glicoproteínas diferentes en la superficie, lo cual hace que una persona pueda infectarse más de una vez y esto explica que las vacuna deban adaptarse a las mutaciones menores que se producen. Las mutaciones “shift” o cambios antigénicos mayores, solo se producen en el virus A y dan lugar a distintos subtipos H y N, originando un “número virus gripal” frente al cual la población no está protegida. Se producen cada 11 años. Esto ocurre cuando virus de la gripe de los pájaros o del cerdo interaccionan con las cepas humanas o desarrollan la capacidad de infectar directamente a los humanos. Si estos virus con mutaciones mayores (shift) se trasmiten de persona a persona, se producen las pandemias que afectan a millones de individuos, como

ya ha ocurrido a lo largo de la historia, ya que el patrimonio de anticuerpos precedente resulta totalmente ineficaz. Ciclo del virus en el interior de la célula huésped. El virus gripal se implanta y replica en las células epiteliales de las vías aéreas superiores así como en otras del tracto respiratorio (células alveolares, glándulas mucosas) y en los macrófagos Fijación del virus gripal sobre la membrana de las células huésped.

3.2.- Ciclo de virus gripal en el interior de la celula huesped. 3.2.1.-Epidemiologia transmision y caracterictas epidemiologicas generales Los aerosoles producidos por los pacientes al toser y estornudar son los principales responsables de la transmisión de virus gripales a las personas susceptibles. El virus se multiplica en el epitelio del tracto respiratorio y alcanza su máxima concentración en las secreciones a los dos o tres días de la infección. Deja de ser detectable después de unos siete días, aunque los niños afectados por primera vez pueden eliminarlo durante dos semanas. 

Dos tipos de epidemia se asociación a la infección por virus gripal. Una son las locales o menos extensas y suele presentarse a intervalos irregulares de uno - tres años. Otras son pandemias que pueden llegar a afectar en

pocos meses a una gran parte de la población mundial a intervalos más largos, de 10- 40 años. Los brotes epidémicos suelen aparecer bruscamente y persistir durante algunos meses , para desaparecer tan rápidamente como aparecieron.



La mayor morbilidad tiende a concentrarse en los menores de 20 años, y , más significativamente en los menores de 5 años. A menudo, el inicio de una epidemia coincide con el aumento de la incidencia de infecciones



respiratorias en niños. Parece bastante probable que las pandemias estudiadas desde finales del siglo XVIII hasta nuestros días pudieran tener su origen en China El periodo de incubación de la Gripe es de 1-4 días, seguidos de una rápida aparición de los síntomas y una persona tiene capacidad de infectar desde un día antes hasta cinco días después del comienzo de estos últimos. Los virus gripales tienen una extraordinaria capacidad de difusión. 3.1.2 .- Complicaciones de la gripe Las complicaciones causadas por la gripe dependen del estado de salud previo del paciente. En niños y jóvenes puede producirse sinusitis y otitis,también el llamado síndrome de Reye, (cuadro grave en el que se producen lesiones en la piel como si fueran grandes quemaduras), especialmente cuando se asocia a la utilización de aspirina, motivo por el cual

este

fármaco

está

contraindicado

durante

la

infancia.

En los adultos, las complicaciones más frecuentes son las respiratorias, como la neumonía bacteriana, la bronquitis y el agravamiento de la

insuficiencia respiratoria en los bronquíticos crónicos. Otras complicaciones son la deshidratación y el empeoramiento de enfermedades crónicas, tales como

la

insuficiencia

cardiaca,

el

asma

y

la

diabetes.

Diagnóstico de la gripe. Normalmente el diagnóstico de la gripe se basa en los síntomas. La presencia de un cuadro de fiebre, malestar general, cefalea y tos, con secreción nasal en la época de la gripe, suelen ser los datos suficientes. La necesidad de realizar estudios analíticos, radiografías o cultivos, la determina la existencia de síntomas propios de las posibles complicaciones de la gripe. Deben de consultar al médico los pacientes con alto riesgo de sufrir complicaciones debido a la gripe, como son las personas más de 65 años, aquellas que tienen enfermedades crónicas, las mujeres embarazadas y los niños pequeños, y siempre que el estado del paciente lo requiera. 3.1.3.- Propagación de la gripe Los virus de la gripe se transmiten de persona a persona a través de gotitas de secreciones respiratorias que se lanzan al ambiente al toser y al estornudar. En ocasiones, es posible que una persona se infecte al tocar objetos (pañuelos, enseres de comida…) que contienen los virus de la gripe y luego tocarse la boca o la nariz. La mayoría de los adultos sanos pueden infectar a otras personas, desde 1-2 días antes del inicio de los síntomas, hasta

5-6

días

después

de

contraer

la

enfermedad.

Puede presentarse como casos aislados; en forma de brotes en colegios y residencias y en forma de epidemias que llegan a afectar al 10-20% de la

población y que duran de 4-6 semanas durante la estación fría en las regiones de clima templado. En España la epidemia gripal se presenta en los últimos años en el periodo enero-marzo, y afecta entre 1 y 4 millones de personas cada año.

3.1.4.- Prevención de la gripe La mejor manera de prevenir la gripe es vacunándose todos los años en otoño. En España las vacunas contra la gripe utilizadas son vacunas inactivadas (elaborada

con

habitualmente

virus en

el

muertos) brazo

que

se

(o

en

administran el

muslo

mediante en

los

inyección bebés).

Aproximadamente dos semanas después de recibir la vacuna, el cuerpo genera los anticuerpos que protegen contra la infección por el virus de la gripe. Las vacunas contra la gripe no protegen contra otras infecciones parecidas a la gripe causadas por otros virus. Además, para disminuir la circulación de los virus y por tanto la transmisión entre personas, se aconsejan una serie de medidas de higiene: Cubrirse la nariz y la boca con un pañuelo desechable cuando se tose o se estornuda, tirando el pañuelo después de usarlo. Lavarse las manos frecuentemente con agua y jabón, especialmente después de toser o estornudar. Evitar acercarse a personas que estén enfermas.

No tocarse los ojos, la nariz ni la boca para evitar transmitirse los virus con las manos. El paciente con gripe debe de quedarse en casa y no ir al trabajo, la escuela o centros públicos para evitar transmitir la gripe y que otros enfermen. Trate de no tocarse los ojos, la nariz ni la boca. Ésta es la manera como a menudo se propagan los gérmenes. (2)

4. SINTOMAS Y SIGNOS

La gripe o influenza al principio puede confundirse con el catarro común, pero los síntomas de la gripe suelen desarrollarse entre 1 y 4 días después de que la persona se exponga al virus de la gripe y suelen ser más fuertes que los típicos estornudos y la nariz tapada, propios del catarro. En un momento la persona se puede sentir bien y a la hora siguiente tener mucha fiebre. 4.1.-Los síntomas más comunes son: 1. Escalofríos y fiebre (con frecuencia de 101 a 103 grados F, ó 38 a 40 grados C) 2.Sudor 3.Dolores musculares en la región lumbar y extremidades 4.Dolor de cabeza.

5.Faringitis

con

ardor

de

garganta,

a

veces

ronquera

6.Nariz que gotea y congestión nasal (catarro nasal) 7.Tos seca 8.Dolor de garganta 9.Ojos sensibles a la luz. 10.Falta de apetito 11.Cansancio y debilidad corporal (fatiga) Existe un cierto porcentaje de niños y adolescentes que sufren de gripe y se tratan con ácido acetilsalicílico (aspirina), un remedio que puede generar el Síndrome de Reye, que es una complicación que se conoce por la presencia de náuseas, vómitos y problemas neurológicos graves (confusión y delirio). (2)

4.2.- .Complicaciones.Las complicaciones causadas por la gripe dependen del estado de salud previo del paciente. En niños y jóvenes puede producirse sinusitis y otitis, también el llamado síndrome de Reye, (cuadro grave en el que se producen lesiones en la piel como si fueran grandes quemaduras), especialmente cuando se asocia a la utilización de aspirina, motivo por el cual este fármaco está contraindicado durante la infancia.

En los adultos, las complicaciones más frecuentes son las respiratorias, como la neumonía bacteriana, la bronquitis y el agravamiento de la insuficiencia respiratoria

en

los

bronquíticos

crónicos.

Otras

complicaciones

son

la

deshidratación y el empeoramiento de enfermedades crónicas, tales como la insuficiencia cardiaca, el asma y la diabetes.(2)

4.3.- PREVENCION.La mejor manera de prevenir la gripe es vacunándose todos los años en otoño .En España las vacunas contra la gripe utilizadas son vacunas inactivadas (elaborada con virus muertos) que se administran mediante inyección habitualmente en el brazo (o en el muslo en los bebés).Aproximadamente dos semanas después de recibir la vacuna, el cuerpo genera los anticuerpos que protegen contra la infección por el virus de la gripe. Las vacunas contra la gripe no protegen contra otras infecciones parecidas a la gripe causadas por otros virus.Además, para disminuir la circulación de los virus y por tanto la transmisión entre personas, se aconsejan una serie de medidas de higiene:

* Cubrirse la nariz y la boca con un pañuelo desechable cuando se tose o se estornuda, tirando el pañuelo después de usarlo. * Lavarse las manos frecuentemente con agua y jabón, especialmente después de toser o estornudar. * Evitaracercarse a personas que estén enfermas.

* No tocarse los ojos, la nariz ni la boca para evitar transmitirse los virus con las manos. * El paciente con gripe debe de quedarse en casa y no ir al trabajo, la escuela o centros públicos para evitar transmitir la gripe y que otros enfermen. * Trate de no tocarse los ojos, la nariz ni la boca. Ésta es la manera como a menudo se propagan los gérmenes.(2) 5.- TRATAMIENTO DE LA GRIPE

Las medidas básicas en el tratamiento de la gripe son el reposo en cama, la toma de

abundantes

líquidos,

en

especial

infusiones

y

zumos

naturales.

SIEMPRE se debe de dejar defumar y no beber bebidas alcohólicas. Además,

suelen

ser

de

ayuda

los

tratamientos

sintomáticos:

Analgésicos: alivian el malestar y el dolor muscular y de cabeza, y disminuyen la fiebre. Ejemplos: acetaminofeno o paracetamol, aspirina, ibuprofeno, ketoprofeno y naproxeno. Precaución: los niños y adolescentes no deben tomar aspirina. Antitusígenos: evitan el estímulo de la tos. No deben de utilizarse sin indicación médica y, en especial, si existe tos productiva con abundantes secreciónes, ya que al

facilitar

la

retención

de

las

secreciones,

éstas

pueden

infectarse.

Expectorantes: ayudan a que el moco sea más fluido y facilitan la expectoración. Descongestionantes nasales: disminuyen el grosor de la mucosa de las vías nasales y reducen la congestión (1)

6.-CONCLUSION

Millones de personas alrededor del mundo con traen la gripe cada año y la mayoría mejora al cabo de una o dos semanas. Pero miles de personas con gripe contraen neumonía o una infección cerebral y necesitan hospitalización. Aproximadamente 36,000 personas mueren cada año a raíz de problemas derivados de la gripe. Por lo que debemos tomar las medidas necesarias con el fin de evitar contraer o propagar los diferentes tipos de virus de gripe.

Bibliografía

1."la gripe" BuenasTareas.com. 05 2013. 2013. 05 .

2013

2.- ENCICLOPEDIA “GRAN SOPENA”. VOLUMEN VIII. AÑO 1991. ESPAÑA. 3.- Klenk et al (2008). «Avian Influenza: Molecular Mechanisms of Pathogenesis and Host Range». Animal Viruses: Molecular Biology. Caister Academic Press. ISBN 978-1-904455-22-6. 4.- Hay, A; Gregory V, Douglas A, Lin Y (Dec 29 de 2001). «The evolution of human influenza viruses». Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 356 (1416): 1861–70.doi:10.1098/rstb.2001.0999. PMID 11779385. 5.- Fouchier, R; Schneeberger P, Rozendaal F, Broekman J, Kemink S, Munster V, Kuiken T, Rimmelzwaan G, Schutten M, Van Doornum G, Koch G, Bosman A, Koopmans M, Osterhaus A (2004). «Avian influenza A virus (H7N7) associated with human conjunctivitis and a fatal case of acute respiratory distress syndrome». Proc Natl Acad Sci U S a 101(5): 1356– 61. doi:10.1073/pnas.0308352100. PMID 14745020. 6.- Medical News Today article Norfolk Poultry Worker Contracts H7N3 Bird Flu Strain, UKpublicado el 28 de abril de 2006. 7.- Continuing Evolution of H9N2 Influenza Viruses in Southeastern China', doi: 10.1128/JVI.78.16.8609-8614.2004 J. Virol. August 2004 vol. 78 no. 16 86098614. Consultado el 17 de enro de 2014. 8.- «EID Weekly Updates - Emerging and Reemerging Infectious Diseases, Region of the Americas». Pan American Health Organization. 7 de mayo de 2004. Consultado el 20 de octubre de 2007.

9.- Osterhaus, A; Rimmelzwaan G, Martina B, Bestebroer T, Fouchier R (2000). «Influenza B virus in seals». Science 288 (5468): 1051– 3. doi:10.1126/science.288.5468.1051.PMID 10807575. ARTICULO REFERENTE AL TEMA Recomendaciones sobre el tratamiento de la gripe en Pediatría (2009– 2010)☆ Recommendations for the management of influenza in pediatrics (2009–2010) J. Marèsb,

,

, C. Rodrigoa, D. Moreno-Péreza,b, M.J. Cillerueloa,b, F. Barrioa,b, J.C.

Buñuelc, M.P. Gonzálezc, J. González de Diosc, M. Aparicioc, J. Arísteguia,b, T. Hernández-Sampelayoa a

Sociedad Española de Infectología Pediátrica (SEIP), España

b

Comité Asesor de Vacunas (CAV), España

c

Grupo de Trabajo de Pediatría Basada en la Evidencia (GT PBE), España

Resumen Ante la actual situación de pandemia de gripe causada por el virus A H1N1 2009, se han definido planes de actuación específicos desde distintas instituciones, administraciones y sociedades científicas. En este documento se definen las recomendaciones de la Asociación Española de Pediatría para el tratamiento de la gripe en la infancia para la estación gripal 2009–2010. Para la gripe A H1N1 2009, los factores de riesgo en edad pediátrica, el curso clínico, la gravedad y las complicaciones son similares a los de la gripe estacional. Además, el diagnóstico de gripe será, en la gran mayoría de los casos, por sospecha clínica sin diferenciación del subtipo viral. Ante un paciente con gripe, los criterios de derivación e ingreso hospitalario se basarán globalmente en la presencia de signos de gravedad clínica o de complicaciones, independientemente del virus causante. Los niños con gripe sin signos de gravedad ni complicaciones no requieren tratamiento con antivirales. Las medidas físicas de higiene y el

aislamiento son fundamentales para reducir la transmisibilidad de la enfermedad. La vacunación antigripal en la infancia, tanto para gripe estacional como para gripe A H1N1 2009, debe dirigirse de forma prioritaria a los pacientes con factores de riesgo. Abstract Specific action plans from various institutions, governments and scientific societies have been identified and implemented to combat the A H1N1 2009 influenza virus pandemic. This document sets out the recommendations of the Spanish Association of Pediatrics for the management of influenza in children for influenza season 2009–2010. The risk factors for influenza A H1N1 2009 in pediatric patients, the clinical course, severity and complications are similar to seasonal influenza. In most cases, the diagnosis of influenza will be based on clinical suspicion, without viral subtype differentiation. In a patient with influenza virus infection, the criteria for referral and hospital admission will be based broadly on the signs of clinical severity or complications, regardless of the causative virus. Children with influenza but with no signs of clinical severity or complications do not require antiviral treatment. Physical measures of hygiene and isolation are essential to reduce the transmissibility of the disease. The influenza vaccines in infancy, for both seasonal influenza and for influenza A H1N1 2009, should be directed primarily at patients with risk factors. Palabras clave Gripe, Virus influenza A H1N1 2009, Pandemia, Antivirales, Vacuna antigripal Keywords Influenza, Influenza A H1N1 2009 virus, Pandemic, Antiviral drugs, Influenza vaccine Introducción

Desde la declaración de la Organización Mundial de la Salud (OMS) el 11 de junio de 2009 de la situación de pandemia por el virus de la gripe A H1N1 2009 se han realizado periódicamente y por parte de distintas instituciones, países, administraciones públicas y sociedades científicas recomendaciones sobre el protocolo diagnóstico-terapéutico, el tratamiento y la prevención de esta enfermedad1. Los datos epidemiológicos conocidos hasta la actualidad sobre el impacto de esta gripe pandémica nos permiten afirmar que la gripe A H1N1 2009, a pesar de su elevada contagiosidad, causa una enfermedad más leve que la gripe estacional y con una mortalidad inferior. Cabe esperar que en la gran mayoría de las personas (>95%) que contraigan la enfermedad en los próximos meses, ésta sea leve y se resuelva en pocos días sin necesidad de otras medidas que las habituales frente a la gripe estacional de cada invierno2. Los datos disponibles señalan que la transmisión del virus de la gripe A H1N1 2009 es más elevada en niños en edad escolar y en adultos jóvenes, al igual que sucede en la gripe estacional, mientras que la mayoría de las hospitalizaciones y las formas graves de la enfermedad se han producido en mujeres embarazadas y adultos con ciertas enfermedades de base1–4. Para la gripe A H1N1 2009, los factores de riesgo en edad pediátrica, el curso clínico, la gravedad y las complicaciones son similares a los de la gripe estacional2. Además, el diagnóstico de gripe será, en la gran mayoría de los casos, por sospecha clínica sin posibilidad ni necesidad de diferenciar el subtipo viral. Por tanto, es necesario definir unas recomendaciones generales y prácticas para el enfoque global de la gripe en la edad pediátrica para este nuevo período, y éste es el objetivo del presente documento. Diagnóstico de la gripeDiagnóstico clínico El cuadro clínico de la gripe A H1N1 2009 no difiere de la gripe estacional, incluso presenta una mayor tendencia a ser leve y autolimitado. A continuación, se

proponen criterios clínicos para el diagnóstico de sospecha del síndrome gripal en la infancia, aunque la expresividad clínica será variable en función de la edad del paciente. En niños mayores (más de 6 años de edad), los criterios que permiten una mejor aproximación a un diagnóstico de sospecha de gripe son los siguientes: 

1. Aparición súbita de los síntomas.



2. Al menos 1 de los 4 síntomas generales siguientes: fiebre (≥38°C), malestar general, cefalea o dolores musculares.



3. Y, además, al menos 1 de estos 3 síntomas respiratorios: tos, dolor de garganta o dificultad respiratoria.



4. Ausencia de otra sospecha diagnóstica.

En niños de 2 a 6 años, la sintomatología puede ser sólo de fiebre (>38°C) asociada a síntomas respiratorios de vías altas o bajas, e indistinguible de cualquier otro proceso viral. En menores de 2 años es aún más inespecífica, en ocasiones, con sólo fiebre que puede ir acompañada de irritabilidad, llanto o rechazo del alimento5–7. A todas las edades pueden presentarse síntomas digestivos de diarrea y vómitos. Se refuerza la sospecha si existe como antecedente epidemiológico el contacto estrecho con un caso de gripe en los 7 días anteriores al inicio del proceso.

El espectro de entidades clínicas asociadas al virus de la gripe es muy amplio y pueden observarse infecciones de vías altas, laringitis, bronquitis, bronquiolitis y neumonía viral (neumonitis), que pueden ser indistinguibles clínicamente de las producidas por otros virus respiratorios. Pruebas complementarias Muestras: las muestras con mejor rendimiento diagnóstico son el frotis nasofaríngeo o el aspirado nasofaríngeo. Deben obtenerse idealmente al inicio del cuadro (primeros 3–4 días), cuando la excreción viral es máxima. Técnicas diagnósticas8: 

1. Test rápidos: debido a su baja sensibilidad no se recomienda su uso habitual. No obstante, dada su alta especificidad, que permite confirmar el diagnóstico de gripe, pueden ser de utilidad en situaciones clínicas concretas. Permiten identificar el serotipo viral A o B, pero no distinguen el subtipo viral (H1N1 2009 o estacional, H3N2).



2. RT-PCR a tiempo real del virus de la gripe: permite identificar el serotipo y el subtipo viral y confirmar si se trata de gripe A H1N1 2009 u otro subtipo de gripe estacional. Es un método de alta sensibilidad y especificidad.

Recomendaciones para la toma de muestras y confirmación diagnóstica: no existen unos criterios bien establecidos que definan las circunstancias clínicas concretas en las que sea conveniente la toma de una muestra nasofaríngea para investigar la presencia del virus de la gripe. Esta decisión quedará a criterio del facultativo en cada centro o institución sanitaria 6,7,9,10. En general, se recomienda la determinación en:



• Pacientes con sospecha de infección por virus de la gripe que requieran ingreso hospitalario. En los pacientes que se controlen de forma ambulatoria no es preciso realizar el estudio.



• Pacientes con neumonía que requieran ingreso hospitalario, especialmente en la UCI.

Además de estas indicaciones, puede contemplarse la realización de un test diagnóstico cuando a juicio clínico se considere relevante. Actuación en el paciente con diagnóstico de sospecha o confirmadoGrupos de riesgo de complicaciones Se definen así determinadas situaciones y procesos médicos de base que se relacionan con un aumento del riesgo de presentar complicaciones en caso de tener una infección por el virus de la gripe (tabla 1)1,4,7. Tabla 1. Factores de riesgo de complicaciones relacionadas con la infección por el virus influenza Sistema respiratorio



• Fibrosis quística



• Asma persistente moderada o grave según los criterios de la Sociedad Española de Neumología Pediátrica



• Displasia broncopulmonar



• Neumopatías

u

otras

enfermedades

pulmonares

crónicas que produzcan hipoxia



•

Sistema Cardiopatías con riesgo de descompensación

cardiovascular

Sistema metabólico



• Diabetes mellitus



• Obesidad mórbida (IMC>3 desviaciones estándares para su edad y sexo en niños)



• Insuficiencia suprarrenal



• Acidemias orgánicas



• Enfermedades oncológicas



• Trasplante de órganos



• Asplenia anatómica o funcional



•

Sistema Inmunodeficiencias primarias o secundarias

inmunitario 

• Tratamiento crónico con corticoides sistémicos



• Drepanocitosis



• Infección por VIH

Sistema nervioso



•

Enfermedades neuromusculares 

• Encefalopatía moderada-grave



• Lesión medular



• Parálisis cerebral

Otras situaciones



• Hemoglobinopatías y anemias moderadas-graves



• Tratamiento crónico con ácido acetilsalicílico (en enfermedades como la artritis crónica juvenil o la enfermedad de Kawasaki)



• Insuficiencia renal crónica moderada-grave



• Hepatopatía crónica



• Enfermedad inflamatoria intestinal



• Embarazo (adolescentes)



• Gran prematuridad en el primer año de vida



• Cualquier otro proceso que comprometa la función respiratoria o la eliminación de secreciones respiratorias o que aumente el riesgo de aspiración (como disfunción cognitiva, trastornos convulsivos, etc.)

IMC: índice de masa corporal; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. Criterios de derivación o ingreso hospitalario Los criterios de derivación al hospital son precisamente los criterios que plantean la necesidad de ingreso hospitalario. No existe ningún criterio específico de ingreso hospitalario de la gripe A H1N1 2009 ni de la gripe estacional. Los criterios orientativos, matizados según los protocolos de cada comunidad autónoma y centro sanitario, pueden ser los siguientes6,7,9,10: Datos clínicos de gravedad 

•

Afectación del estado general (decaimiento, postración o mala coloración). 

• Estado séptico o hipotensión.



• Dificultad respiratoria moderada/grave.



• Hipoxemia (saturación de Hb ≤94%) al respirar aire ambiente (si el paciente es portador de enfermedad cardiopulmonar crónica, considerar valores menores de saturación).



• Afectación del sistema nervioso central (alteración del nivel de conciencia, agitación o convulsiones).



• Incapacidad para la ingesta oral o vómitos incoercibles.



• Diarrea grave.



• Deshidratación moderada/grave.

Los niños pertenecientes a los grupos de riesgo de desarrollar formas graves de gripe o complicaciones se valorarán de forma individualizada en función de la situación clínica de su enfermedad de base. Paciente afectado de neumonía que presenta 

• Antecedentes clínicos: factores de riesgo de complicaciones (tabla 1) y sobre la base del juicio clínico del grado de riesgo.



• Factores socioepidemiológicos: edad menor de 6 meses o un entorno social que impida un adecuado tratamiento ambulatorio.



• Datos clínicos de gravedad o evolución desfavorable.



• Criterios radiológicos: derrame pleural significativo (>1cm), absceso pulmonar, neumatoceles, patrón intersticial grave o afectación multifocal.

Tratamiento Los criterios de profilaxis y de tratamiento establecidos previamente para la gripe en los niños deben mantenerse en esta nueva situación. Lo que era válido para la profilaxis y para el tratamiento de la gripe A y B de años previos es válido para la gripe A H1N1 2009, pero con variación del antiviral de primera elección en caso de que estuviera indicado debido a la diferente sensibilidad antiviral de unas u otras cepas (tabla 2)11. Tabla 2.

Sensibilidades frente a los fármacos antivirales de las cepas de virus de la gripe que se esperan que circulen durante la estación gripal de 2009-2010 Cepa del virus de la gripe 20092010 Virus A (H1N1) estacional (A/Brisbane/59/2007) Virus A (H1N1) pandémico (A/California/07/2009) Virus A (H3N2) estacional (A/Brisbane/10/2007

Adamantanos¿ Oseltamivir Zanamivir

Susceptible

Resistente

Susceptible

Resistente

Susceptible

Susceptible

Resistente

Susceptible

Susceptible

Resistente

Susceptible

Susceptible

Virus B estacional (B/Brisbane/60/2008, linaje Victoria) ¿ Amantadina y rimantadina. Tratamiento sintomático Los fármacos antitérmicos deberían utilizarse prioritariamente para aliviar el malestar y el dolorimiento propio de la gripe más que para bajar la fiebre. Los fármacos de elección son el paracetamol y el ibuprofeno en las dosis habituales. Está contraindicada la aspirina por su supuesta relación con el desarrollo del síndrome de Reye2. Los descongestionantes nasales, los antihistamínicos y los «antigripales» en general no están indicados en los niños. En los lactantes es importante aspirar las secreciones nasales o nasofaríngeas cuando dificultan la respiración.

Es conveniente que el niño ingiera alimentos suaves y bebidas que mejoren la hidratación de las mucosas, compensen las pérdidas hídricas por la fiebre y aporten calorías (agua, zumos o leche). Debe evitarse el exceso de ropa cuando el paciente está febril; procurar un ambiente confortable, moderar la calefacción, no abrigar en exceso y airear con frecuencia la habitación. La utilización de paños fríos o el baño en agua fría están contraindicados, ya que interfieren con los mecanismos fisiológicos de producción y pérdida de calor propios de la fiebre. No fumar en el entorno del paciente. Utilización de antivirales Los niños con un cuadro clínico de gripe sin signos de gravedad ni complicaciones no requieren tratamiento antiviral2. Las indicaciones de tratamiento recomendadas actualmente son aplicables tanto a las cepas estacionales como a la nueva cepa pandémica, ya que las tasas de morbimortalidad en la infancia de la gripe ocasionada por el virus A H1N1 2009 no difieren sustancialmente de las provocadas por los virus gripales estacionales. Las indicaciones de tratamiento antiviral no son estrictas, la decisión debe fundamentarse en el criterio clínico y sobre la base de una ponderada valoración del beneficio/riesgo. Se recomienda considerar la instauración de tratamiento en 11: 

• Niños con infección por virus de la gripe sospechada o confirmada y que tienen factores de riesgo de mala evolución o complicaciones (tabla 1), independientemente de que se hayan vacunado o no. Debe tenerse en cuenta el nivel de riesgo de la enfermedad de base y el grado de afectación del paciente, y es razonable optar por no tratar inicialmente a algunos de estos pacientes si están estables y su presentación clínica es leve, con un seguimiento evolutivo estrecho que permita reconsiderar la indicación del tratamiento en función del curso clínico.



• Niños con infección por virus de la gripe sospechada o confirmada, con o sin factores de riesgo, que presentan una forma grave o complicada de la enfermedad que motivan su hospitalización.

Excepcionalmente podría plantearse en algún otro niño previamente sano con infección por virus de la gripe, en el que por juicio clínico se considere importante disminuir la duración de la sintomatología. Los antivirales reducen la duración de la sintomatología de la gripe estacional en aproximadamente 0,5–1,5 días si el tratamiento se instaura en las primeras 48h del inicio del proceso. En la tabla 3 se exponen las pautas de tratamiento y de quimioprofilaxis con oseltamivir y zanamivir actualmente recomendadas para la gripe A H1N1 2009. Si se tratara de una gripe A H1N1 estacional, se puede usar el zanamivir en igual dosis, o bien amantadina en la dosis de 2,5mg/kg cada 12h (máximo 150mg/día) para niños de 1 a 9 años de edad y de 100mg cada 12h a partir de los 10 años (si pesan menos de 40kg se mantiene la dosis de 5mg/kg cada 12h). En los casos en que por criterios clínicos de gravedad estuviese indicado el tratamiento antiviral pero se desconociese qué subtipo concreto de virus de la gripe A es el causante de la enfermedad, debería valorarse administrar tanto amantadina como oseltamivir11. Tabla 3. Recomendaciones de dosificación de los fármacos antivíricos usados en el tratamiento y la quimioprofilaxis de la gripe causada por el virus A H1N1 2009 Fármaco Oseltamivira Niños ≥12 meses

Tratamiento (5 días)

Quimioprofilaxis (10 días)

Fármaco

Tratamiento (5 días)

Quimioprofilaxis (10 días)

≤15kg

30mg, 2 veces al día

30mg, una vez al día

>15 a 23kg

45mg, 2 veces al día

45mg, una vez al día

>23 a 40kg

60mg, 2 veces al día

60mg, una vez al día

>40kg

75mg, 2 veces al día

75mg, una vez al día

10mg (2 inhalaciones de

10mg (2 inhalaciones de 5mg),

5mg), 2 veces al día

una vez al día

Peso

Zanamivirb Niños ≥5 años a Tamiflu® cápsulas de 30, 45 y 75mg y suspensión oral (12mg/ml). En la formulación de la suspensión oral preparada en farmacia hospitalaria la concentración suele ser de 15mg/ml. b Relenza®. 1inh=5mg. Tratamiento en niños menores de un año El oseltamivir se ha autorizado para uso de urgencia en lactantes cuando se considere necesaria su prescripción. Es aconsejable la hospitalización de los menores de 3 meses en los que se indique tratamiento antiviral. En la tabla 4 se exponen las dosis recomendadas según la edad 12. Tabla 4. Recomendaciones

de

dosificación

quimioprofilaxis antiviral en lactantes

de

oseltamivir

para

tratamiento

y

Edad

Tratamiento (5 días)

3 años:

m sem .

anas

i.

3

0,5ml Virus entero s

0,5ml Celvapan®,eBax 7,5mcg/0,5 ter

i.m.: intramuscular.

ml

No

Células (todas Verof

las edades)

2

m sem .

anas

a Recomendada oficialmente en España para la inmunización de personas de 18 a 60 años de edad, excepto en embarazadas. b Los datos preliminares con la formulación con virus de la gripe A H1N1 2009 indican, tanto en adultos como en niños, que puede ser suficiente una dosis. En las actuales recomendaciones oficiales españolas se recomienda una dosis única para todas las edades, aunque en los menores de 2 años se valorará la necesidad de una segunda dosis en función de la disponibilidad de nuevos datos. c Recomendada oficialmente en España para la inmunización de niños y adolescentes de 6 meses a 17 años (presentación en monodosis) y en adultos mayores de 65 años de edad. d Recomendada oficialmente en España para la inmunización de mujeres embarazadas. e No disponible en España. No hay datos disponibles con el prototipo de esta vacuna en niños y en adolescentes. Si se considera necesaria la vacunación en mayores de 6 meses a 17 años de edad, se indica que se utilice la misma dosificación que en el adulto. f No contiene proteínas de huevo. Seguridad y reactogenicidad

Los datos de seguridad y reactogenicidad de las vacunas autorizadas por la EMEA se basan en los datos evaluados para el registro de las vacunas prototipo que contienen H5N1. Además de los estudios en adultos, Focetria ® se ha evaluado en niños y en adolescentes de 6 meses a 17 años, y Pandemrix ® en niños de 3 a 9 años. Panenza® con H1N1 2009 se ha evaluado en un número reducido de niños de 3 a 8 años, en adolescentes de 9 a 17 años y en adultos. Celvapan ® se ha evaluado en adultos mayores de 18 años y no tiene datos en niños. En los estudios realizados, las vacunas se han mostrado seguras y con una reactogenicidad similar a las vacunas antigripales estacionales, excepto para las reacciones locales y especialmente el dolor local, más frecuente en las vacunas adyuvadas, aunque de intensidad leve y tolerable. Contraindicaciones específicas Contraindicada en menores de 6 meses. Focetria®, Pandemrix® y Panenza® están contraindicadas en pacientes con antecedentes de anafilaxia a las proteínas del huevo. Antecedentes de anafilaxia a alguno de sus componentes. Coadministración con otras vacunas No existen estudios de coadministración con otras vacunas. Por tratarse de vacunas inactivadas, si se considera la necesidad de coadministración con otras vacunas del calendario de vacunaciones sistemáticas, pueden administrase simultáneamente con otras vacunas, aunque en jeringuillas y en lugares anatómicos distintos. En caso de administración no simultánea, no es necesario mantener ningún intervalo entre éstas y otras vacunas del calendario. Existen estudios que han evaluado la vacunación simultánea de Focetria ® con vacunas no adyuvadas frente a la gripe estacional, sin evidencia de interferencia inmunológica ni incremento de la reactogenicidad. Al tratarse de vacunas inactivadas, en caso necesario, pueden coadministrarse simultáneamente las vacunas frente a la gripe A H1N1 2009 con las vacunas frente a la gripe estacional no adyuvadas en

lugares anatómicos distintos. En caso de administración no simultánea, no es necesario mantener ningún intervalo entre éstas 5,12. Intercambiabilidad de vacunas No existen datos de intercambiabilidad entre las distintas presentaciones frente a la gripe A pandémica y, por tanto, debe completarse la pauta posológica con esta presentación comercial para la segunda dosis si esta se considera necesaria. Recomendaciones de vacunación en España Es potestad de las autoridades sanitarias definir las estrategias de vacunación para hacer frente a la pandemia. En España, el Ministerio de Sanidad y Política Social ha acordado seguir las directrices de la Comisión Europea en la consideración de los grupos prioritarios de vacunación señalados anteriormente en este capítulo, incluyendo además algunos colectivos esenciales del país. Existe disposición por parte del Ministerio para ampliar estos grupos si existen nuevas recomendaciones por parte de los grupos de expertos. En la reunión mantenida el 23 de octubre de 2009 entre el Ministerio de Sanidad y el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud se acordó8 lo siguiente: 

• Iniciar la vacunación frente a la gripe A H1N1 2009 a partir del 16 de noviembre de 2009, con carácter voluntario.



• Ratificar la recomendación de vacunar a adultos y a niños mayores de 6 meses con enfermedades crónicas con riesgo de complicaciones (tabla 1), mujeres embarazadas, trabajadores sanitarios y trabajadores de servicios públicos esenciales.



•

Recomendar una sola dosis para los adultos entre 18 y 60 años incluidos en los grupos de riesgo sobre la base de las recomendaciones de la Agencia Española del Medicamento. El 17 de noviembre de 2009, el Ministerio de Sanidad y Política Social ha establecido las recomendaciones oficiales para la campaña de vacunación frente al virus gripal pandémico en España y ha definido los preparados comerciales y las posologías para niños, adolescentes, adultos y mujeres embarazadas (tabla 6)8. La evolución de la pandemia, la disponibilidad de nuevas vacunas, y la ampliación de datos de la inmunogenicidad y seguridad de estas en niños y adultos permitirán decidir la conveniencia o no de extender la vacunación a niños sanos y a otros grupos de población, con la máxima seguridad y con un adecuado perfil de beneficio/riesgo. El seguimiento de la evolución de la enfermedad y su impacto en nuestro país será clave para tomar esta decisión. Recién nacido de madre con gripe A sospechada o confirmada En el caso de que la madre contraiga la enfermedad o exista una sospecha fundada, se recomienda extremar las medidas higiénicas, y la madre y el resto de los contactos afectados deben emplear mascarilla durante la estancia con el neonato. Algunos organismos, como los Centers for Disease Control and Prevention, abogan por una actitud mucho más estricta y recomiendan separar al niño de la madre hasta que aquélla haya recibido medicación antiviral durante 48h, no presente fiebre y pueda controlar la tos4,7,9. Desde el momento en que la madre enferma conviva con el recién nacido, debe llevar mascarilla facial, cambiarse de ropa, seguir las normas de lavado de manos y cubrirse al toser. Estas medidas de precaución deben realizarse hasta 7 días después del comienzo de la enfermedad.

Se desconoce si la gripe se transmite a través de la leche materna; actualmente no hay casos descritos. Como medida de carácter general, es aconsejable iniciar la lactancia materna debido a los beneficios que se derivan para el niño, que debe mantenerse aunque la madre contraiga la gripe o haya estado en contacto con casos confirmados o sospechosos. En el caso de enfermedad grave de la madre en que precise la separación del niño, se recomienda extraer la leche con un dispositivo extractor para su administración posterior por parte de otra persona asintomática. El tratamiento o la quimioprofilaxis con antivirales no contraindican la lactancia materna. Debe vigilarse de cerca la aparición de manifestaciones clínicas de gripe en el recién nacido de una madre afectada. Si presenta síntomas se valorará, según su situación clínica, la necesidad de derivación hospitalaria, se enviará una muestra para la detección viral por RT-PCR y, a juicio clínico, se considerará la indicación de tratamiento con oseltamivir. En el caso de iniciarse éste, se recomienda realizarlo siempre en el hospital y monitorizar de cerca la posible aparición de efectos adversos. En general, no está recomendado realizar quimioprofilaxis con oseltamivir en el recién nacido en estos casos. Conflictos de intereses J. Marès ha participado como investigador en ensayos clínicos promovidos por GlaxoSmithKline y Wyeth, ha participado como ponente en eventos científicos esponsorizados por Sanofi Pasteur MSD, GlaxoSmithKline y Wyeth, y ha participado como consultor en el Advisory Board de GSK, actividades por la que ha percibido honorarios. C. Rodrigo es miembro del Consell Asesor en Vacunacions y del Consell Asesor de Grip Pandémica del Departament de Salut de la Generalitrat de Catalunya, ha participado como investigador en ensayos clínicos promovidos por Pfizer, GlaxoSmithKline y Sanofi Pastéur MSD, ha participado como consultor en diversos grupos asesores de Laboratorio Esteve, GSK Biogicals, Sanofi Pasteur MSD, Novartis y Wyeth, y ha participado como ponente en actividades científicas

patrocinadas por Pfizer, GlaxoSmithKline, Sanofi Pasteur MSD y Wyeth por las que, en ocasiones, ha percibido honorarios. D. Moreno-Pérez ha participado como investigador en ensayos clínicos promovidos por GlaxoSmithKline, ha participado como ponente en eventos científicos esponsorizados por Sanofi Pasteur MSD, GlaxoSmithKline y Wyeth, actividades por la que ha percibido honorarios. M.J. Cilleruelo ha participado como investigador en ensayos clínicos promovidos por GlaxoSmithKline y Wyeth, ha participado como ponente en eventos científicos esponsorizados por GlaxoSmithKline y Wyeth, actividades por la que ha percibido honorarios. F. Barrio ha participado como investigador principal en ensayos clínicos promovidos por GlaxoSmithKline y ha colaborado como ponente en eventos científicos esponsorizados por GlaxoSmithKline, actividades por las que ha percibido honorarios profesionales. J. Arístegui ha participado como investigador en ensayos clínicos promovidos por GlaxoSmithKline y Wyeth, ha participado como ponente en eventos científicos esponsorizados por GlaxoSmithKline y Wyeth, y ha participado como consultor en el Advisory Board de GSK, actividades por la que ha percibido honorarios. J.C. Buñuel, J. González de Dios, P. González, M. Aparicio y T. Hernández Sampelayo declaran no presentar conflictos de intereses.

Bibliografía

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