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• Ana Paola Vergara Morelo

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INMUNIDAD PARASITOS Y HONGOS RESPUESTA INMUNE A PARASITOS  Debido a que los helmintos se ubican a nivel del tracto gastrointestinal, con esto, su vida extracelular hace que los anticuerpos jueguen un papel mucho más importante en esta respuesta inmune contra los parásitos.  Las características principales de los parásitos es que primero que todo tienen un ciclo de vida completo, sobre todo los protozoarios, que incluye un hospedero intermediario antes de llegar a los humanos, esto hace que sea mucho más complicado su patogenia y los mecanismos por los cuales ellos producen daño.  Por lo general producen infecciones crónicas, porque: - No tenemos mecanismos suficientemente eficientes para poder eliminar estos microorganismos, ellos desarrollan múltiples mecanismos para evadir la respuesta inmunológica. - La mayoría de los antiparasitarios o son tóxicos (la mayoría son hepatotóxicos) o no son los suficientemente buenos como para eliminar la infección a diferencia de los antibióticos donde hay una amplia gama de primera, segunda y tercera generación, con mecanismos de acción completamente diferentes entonces eso hace que ellos sean muy buenos en su actuar. Además en los helmitos, estos se pueden trasmitir por via fecal – oral, o por hospederos intermediarios como el gato o los que se trasmiten por picaduras de mosquitos, es decir, que no hay un solo mecanismo por el cual se pueda adquirir una infección por parasitos, sino que son multiples (tripanosoma, leishmania, guardia, tenia), para el caso de los protozoarios, ellos pueden estar en forma de trofozoitos o en forma de quiste que son la forma infectante y de esta manera ellos van a producir las infecciones y además de eso se van a blindar para evadir la respuesta inmune. MECANISMOS DE LA RESPUESTA INESPECIFICA EN RESPUESTA ANTIPARASITARIA  Células presentadoras de antígeno, basófilos, eosinofilos, mastocitos a nivel de tejidos.  Los parásitos son muy buenos evadiendo la activación del complemento, por eso no es de los mecanismos más importantes.  Citocinas: Interleucinas – 25, 33, que producen las células epiteliales tras la infección por parásitos, en el tracto respiratorio o a nivel de tracto gastrointestinal. Estas van a estimular a las células llamadas nuocitos o células linfoides no específicas, que van a jugar un papel especifico en esta respuesta a parásitos, producen interleucina 5 (que estimula los eosinofilos y neutrofilos) y 13 (estimula los mastocitos). Van a desviar la respuesta de Th2.  TSLP (linfopoyetina del estroma timico)  Los monocitos, que van a tener la capacidad de poderse diferenciar a monocitos o granulocitos y son estimulados por las células epiteliales y van a producir interleucinas 13 a partir de Th2c importante en respuesta a parásitos. Entonces, en la respuesta inmune inespecífica hacia los parásitos participan los eosinofilos, además hay respuesta de macrófagos sobre todo en protozoarios de vida intracelular por si no se pueden fagocitar porque el tamaño no lo permite, con la formación de granulomas y de respuesta de fibrosis que es muchas veces la respuesta que termina haciendo daño en los tejidos muy parecido como en las respuestas virales. En el caso de los eosinofilos, ellos pueden reconocer en este caso microorganismos que estén marcados por IgE (los eosinofilos tienen receptores de baja afinidad para IgE el CD23, además tiene una proteínas en sus gránulos del citoplasma que es toxica para parásitos sobre todo helmintos). Además se habla que los neutrófilos y macrófagos pueden fagocitar protozoarios dependiendo su tamaño. Las células NK van a producir INF-α que es muy importante en respuesta contra leishmania o entamoeba histolytica que son intracelular, por eso es importante la respuesta de Th1. Y la activación del complemento para lo que es tripanosoma, toxoplasma y leishmania porque la mayoría de los parásitos van a evadir los mecanismos de eliminación. En ultima vamos a ver que ellos evaden la respuesta inespecífica, son resistentes a la fagocitosis, son resistentes a la activación del complemento tanto por la vía alternativa y clásica, además de eso se llenan de proteínas propias tanto proteínas reguladoras de las vías de la cascada del complemento como proteínas que forman parte de proteínas propias como las del MHC o moléculas del grupo sanguíneo ABO y de esta manera los parásitos pueden evadir la respuesta inmunológica. Cuando se da la exposición del parasito al pulmón, se activa el TFF lo que induce a la producción de interleucina 25 y 33 que son como de alarma, estas por medio de la respuesta innata van a estimular a la producción de eosinofilia, entonces

la eosinofilia a través de la interleucina 4 puede producir la activación de macrófagos o células linfoides innatas. Luego la interleucina 13 va a estimular la respuesta de Th2 la cual va a producir interleucina 4 y 13 que va a estimular la respuesta de los macrófagos y eosinofilos. RESPUESTA INMUNE ESPECÍFICA  LCD4 con un perfil Th2 o Th1, depende de la localización del parasito: si es un parasito extracelular sirve Th2, pero si es un protozoario intracelular ahí sirve es Th1.  Respuesta de linfocitos T citotóxicos, como en el caso de la malaria, amebiasis (infecciones intracelulares)  Linfocitos T con receptor gamma delta que son abundante a nivel de los tractos epiteliales y la mayoría de estas infecciones se dan a este nivel y ellos son importantes produciendo IFN-ƴ para eliminar sobre todo el toxoplasma y el plasmodium.  Linterleucina 4 actúa sobre las células B que producen la IgE que sirven para que lleguen los eosinofilos y los basófilos. I la IgG1 opsonisa el parasito e inhibe la posibilidad de alimentar o captar ciertos aminoácidos que son vitales y limitan el crecimiento.  los Th1 no solo eliminan el microorganismo sino que se encargan de reparar heridas y previenen la hemolisis y lesiones hematológicas que pueden quedar producto de la infección.  Las células T van a través de la activación de otras células provocar lo que se llama la desactivación, degradación y desalojo de los parásitos: la desactivación es la capacidad de restringir el crecimiento así como su actitud y capacidad de reproducirse, de esta manera se desactiva el parasito, esta se logra por producción de defensinas, anticuerpos neutralizantes, quinasas y desmigracion (disminución de la migración de los parásitos). La degradación consiste en la desintegración o daño de la integridad del parásitos que se da por granulocitos guiados por anticuerpos, el complemento que hacen marcar (al igual que los anticuerpos) u opsonizar para que luego venga el graulocito y produzca el daño, además por la calcificación de las lombrices que impide que la lombriz adquiera nutrientes, los macrófagos y neutrófilos también producen óxido nítrico que pueden causar daño en las larvas. El desalojo consiste en convertir el sitio donde vive el parasito en un sitio no óptimo para vivir, el ahí no puede seguir viviendo. Eso se logra por la interleucina 4, cambio en las mucinas y cambia el tipo de moco que se produce y la producción de citocinas (producidas por la célula epitelial infectada para avisar a las células de la respuesta inmune que algo anda mal). RESUMIENDO: Si tengo una infección por protozoarios, si este está a nivel extracelular va a servir una respuesta específica de Th2 en la cual se va a activar linfocito B que va a producir anticuerpos en este caso sobre todo IgG. En respuesta inespecífica me va a servir los eosinofilos sobre todo un mastocito o un basófilo que tienen receptores para la IgE. Si es un protozoario intracelular entonces se va a activar un linfocito del perfil Th1 que va a producir IFN-ƴ, IL- 2, 4, 5, 10, 13 y se van a estimular los linfocitos T citotóxicos. Y en respuesta inespecífica más que todo macrófagos y pueden participar los neutrófilos. Muchos de estos mecanismos específicos al final se tienen que apoyar de la respuesta inespecífica para proceder a la eliminación del antígeno, la respuesta especifica viene siendo como el capitán del ejército y la respuesta inespecífica o innata vienen siendo como los soldados que son los que van a matar. En el caso de los helmitos, dependiendo si es una respuesta primaria o secundaria los mecanismos van a ser diferentes, recordando que en un primer contacto con el antígeno va a haber una activación de la respuesta en este caso Th2 porque estamos hablando de un patógeno extracelular se producen IL-4, 10, 13 que activan eosinofilos y células cebadas o mastocitos lo que produce la degranulacion de estas, además el linfocito B en un inicio produce IgE que viene y se pega a ese microrganismo y después va a ser reconocido por las células cebadas y eosinofilos y se degranulan liberando más que todo histamina por lo que se produce una respuesta inflamatoria. Al mismo tiempo ya cuando se produce un periodo más largo de esta infección, con el paso delos días van a comenzar a producirse otro tipo de Inmunoglobulinas las cuales pueden tener una acción directa sobre estas larvas: ellas pueden neutralizar las enzimas de las larvas para que estas no hagan daño, pueden bloquear los poros bucal y anal de estos parásitos con esto ellos no pueden alimentarse ni excretar y por lo tanto mueren, además inhiben el desarrollo larvario, además van a tener una acción indirecta porque ellas pueden

marcar u opsonizar estos parasitos de manera que vengan eosinofilos, células cebadas o macrófagos para la liberación de toda una serie de enzimas, sustancias toxicas para estos organismos como eucosanoides, citocinas del perfil inflamatorio, radicales del oxígeno, etc. Que van a producir la muerte de estos organismos. Mientras que en un segundo contacto ya debe haber memoria, entonces se produce IgM, IgG, IgA que van a producir la activación de macrófagos sobre todo para opsonizacion y destrucción y la IgE produce la degranulacion de las células cebadas que produce histamina, serotonina, leucotrieno que son factores vasoactivos: aumentan permeabilidad vascular y producen vasodilatación; y factores quimiotacticos como factor activador de plaquetas o enzimas líticas (proteasas, lipasas, fosfolipasa, colaginasas, nucleasas, etc) MECANISMOS DE EVASION DE LA RESPUESTA INMUNOLOGICA  Tienen un aumento de células T reguladoras que se da por producción de citocinas, celulas dendríticas que presentan el antígeno con un fenotipo que favorece la transformación del linfocito T en un linfocito T regulador y por otro lado se dice que hay un gran número de linfocitos B reguladores que producen interleuquina 10.  Formación de quiste ocultándose de esta manera en el tejido dificultando el mecanismo de la respuesta inmune  Las células dendríticas CD103- que aumentan la expresión de FoxP3 en los linfocitos T. De manera general los parásitos pueden evadir la respuesta inmunológica ya sea reduciendo o alterando su propia antiginicidad, resistiéndose a los mecanismos efectores del sistema inmunológico o alterando la respuesta inmunológica, es decir, evaden la respuesta que ya está y alteran la posible respuesta y además de eso se enmascaran y se esconden.  Reduciendo o alterando su antigenicidad: esto se da de varias maneras, ya sea mediante: - Secuestro anatómico: Muchos de estos microorganismos van a tener vida intracelular y eso les permite estar dentro de una célula propia que si no está expresando unido a su molecula de MHC-I estos antígenos pues no va a poder ser conocido como extraño, ejemplo la malaria que infecta el eritrocito que ni siquiera tiene MHC, el se esconde en ese momento de su ciclo de vida en el eritrocito de esta manera evade la respuesta inmunológica. El toxoplasma gondii que forma reacciones quísticas a nivel de cerebro y de esta manera también se esconde de la respuesta inmunológica y los quistes de la entamoeba histolytica a nivel del hígado que es la forma como ellos se esconden del sistema inmunológico. - Enmascaramiento del antígeno: pueden unirse a moléculas del MHC propio, pueden unirse a antígenos del grupo sanguíneo, pueden unirse a proteínas reguladoras del complementoy de esta manera el sistema no es tan hábil para darse cuenta que eso no es un eritrocito y que es un helminto que esta cubierto de eritrocitos. - Variación del antígeno de superficie durante el ciclo de vida: Ustedes se acuerdan cuando dieron malaria que el mosquito se iba a infectar con los esporozoitos esos esporozoitos llegan e infecta a las células hepáticas aquí se forman los esquizontes y aquí se rompen y van a los eritrocitos, en los eritrocitos puede haber trofozoitos maduros o gametocitos, esto es ruptura del esquizonte, viene aca y produce la alteración del parasito o los gametocitos son incorporados por el mosquito cuando produce la picadura y a nivel del mosquito entonces el forma diferentes ciclos – el ciclo esporogonico y en cada uno de esos momentos está mostrando antígenos diferentes entonces mientras el sistema se da cuenta que ese no es el antígeno sino el otro entonces le toca volver a empezar la respuesta, es como si el parasito se esté disfrazando todo el tiempo, es el mismo parasito pero a través del ciclo de vida va cambiando sus antígenos que son inmunodominantes ya que son antígenos que van a estimular la respuesta inmunológica. Y la otra forma es variación durante el ciclo de vida (infección por tripanosoma), en los primeros cinco días se produce un anticuerpo A un anticuerpo B después un anticuerpo C porque están cambiando el antígeno que están expresando el parasito y esos cambios se dan a nivel del genoma por la expresión de genes que va a ser diferente en cada nueva infección en el mismo lugar, en cada parasitemia va expresando mutantes.  Resistiéndose a los mecanismos efectores del sistema inmunológico: ya no tanto escondiéndose sino a través a otros mecanismos, se sabe por ejemplo que las larvas de schistosoma a nivel del pulmón desarrollan como una

especie de tegumento que las hace resistentes tanto a los anticuerpos, complemento y linfocitos T citotóxicos, ellas crean una coraza que impide que venga el sistema inmunológico y las acabe. Se sabe además por ejemplo que en el caso dela leishmania major, ella lo que hace es que produce la ruptura del complejo de ataque a la membrana y se pueda activar el complemento pero si no se forma el complejo de ataque a la membrana no se le hace daño, no se produce la lisis osmótica. El toxoplasma gondii por ejemplo, lo que hace es que inhibe la fusión del fagosoma con el lisosoma (muy parecido a lo que hacían las bacterias intracelulares) con esto no se produce su eliminación porque no van a haber enzimas que vayan a destruir el microorganismo. Y se sabe por ejemplo que el trypanosoma cruzi va a hacer algo muy parecido: rompe el fagosoma, se sale del citoplasma y queda viviendo ahí y de esta manera puede evadir la respuesta inmunológica.  Alterar la respuesta inmunológica: - Con la producción de citocinas que inhiben la respuesta inmunológica, - Activación deficiente de las células T o activación de células supresoras o de macrófagos inmunosupresores. Infección por ejemplo con toxoplasma: lo que hace es que impide que lleguen señales al núcleo para que ese linfocito empiece de pronto a producir citocinas o entre en ciclo celular o sufra alguna transformación que pueda ir a la eliminación. En el caso por ejemplo de la leishmania inactiva las quinasas e impide que los receptores para citoquinas puedan responder a la acción de las citoquinas (por ejemplo IL-2 que activa a los linfocitos pues se va a perder ese efecto). Los helmintos en términos generales, activan células dendríticas reguladoras, macrófagos, células T reguladoras, hacen que se produzcan T helper y IL-10 que trae como consecuencia una alteración de la respuesta y una activación de células que efectivas no van a producir la eliminación de estos microorganismos.

RESPUESTA INMUNE A HONGOS Con los hongos pasa algo muy parecido a lo que pasa con los parásitos, por lo general las infecciones micóticas son infecciones crónicas, así sean las más sencillas que son la tiña pedís o tiña capitis o generalmente una pitiriasis versicolor que es lo más digamos ”inocuo” que hay todas llevan a cronicidad, esto está dado precisamente porque ellos tienen mecanismos de evasión porque desafortunadamente los medicamentos antimicóticos a diferencia de los antiparasitarios son sumamente tóxicos sobre todo tienen una gran hepatotoxicidad y adicionalmente a eso no contamos con medicamentos los suficientemente buenos como para eliminar este tipo de infecciones. Las micosis se pueden agrupar de diferentes tipos, - Están en piel, uñas, pelo (superficiales). Aquí vemos más las tiñas. - (subcutáneas) esporotricosis, hongos saprofitos que son mucho más raras que se ven más que todo en pacientes que tienen un deterioro en su sistema inmunológico. - las respiratorias como la histoplasmosis también son raras y las vamos a ver en pacientes inmunocomprometidos - y la candidiasis acuérdense que es flora normal, ella esta ahí tanto a nivel de piel como a nivel de mucosas sencillamente va a producir infección cuando hay algún desbalance en cuanto a flora ya sea porque tuvo un tratamiento antibiótico largo o porque tuvo un deterioro en el sistema inmunológico que hace que ella progrese. RESPUESTA INESPECIFICA HACIA HONGOS  Más que todo neutrófilos y macrófagos ellos producen especies reactivas del oxígeno, producen defensinas que van a producir la eliminación del microorganismo.  Las células dendríticas como células presentadoras de antígeno o la activación del complemento por la vía de las lectinas de las proteínas de unión a la manosa son mecanismos importantes en su eliminación.  Vamos a ver además que en el caso de las células del epitelio pulmonar cuando se producen infecciones por aspergillus ellos pueden hacer endocitosis mediado por la lectina o también pueden secretar especies reactivas de oxígeno para producir la eliminación de los hongos.

RESPUESTA ESPECÍFICA HACIA HONGOS  Linfocitos CD4+ del perfil Th17, producción de IFN-ƴ  Linfocitos T CD8+ sobre todo en respuesta a hongos que son intracelulares  Además los anticuerpos pueden actuar opsonizando estos hongos EVASION DE LA RESPUESTA INMUNE DE LOS HONGOS  Por un lado ellos se introducen en células epiteliales o células endoteliales a través de enzimas y de esta manera se esconden.  Pueden tener cambio en el ciclo de vida por ejemplo la candida albicans, ella en su etapa de levadura va a tener unos glicanos que son reconocidos por las lectinas que en ella etapa de hifas se enmascaran y dejan de ser vistos por la respuesta inespecíficas. Hay hongos que producen catalasas la cual es una enzima que desdobla el peróxido de hidrogeno en agua y oxígeno y por lo tanto esa sustancia que normalmente la produce los macrófagos para producir la eliminación de estos organismos pues no va a ser posible.  También a semejanza de los parásitos, ellos se recubren de proteínas propias, lo hacen por ejemplo el histoplasma capsulatum que se recubre con melanina, reclutan proteínas reguladoras del complemento, factor H, proteína de unión a C4 de esta manera no van a poder ser eliminados por complemento. y además producen unas toxinas que van a ser inmunosupresoras porque impiden el movimiento de macrófagos, neutrófilos y linfocitos, esto pasa en el caso del aspergillus. Entonces resumiendo, que dependiendo de la localización que habíamos visto van a ser los mecanismos efectores inmunes. Cuando yo tengo un microorganismo extracelular que este a nivel de los espacios intersticiales como en la sangre o en la linfa, pueden ser los virus, bacterias, protozoos, hongos y los gusanos, pues más que todo van a servirme los anticuerpos, el complemento, la fagocitosis y la neutralización mediante la producción de todas estas sustancias como la lisozima, las defensinas. Si yo tengo una infección extraceular a nivel de la superficie epitelial como lo pueden ser también algunas bacterias en el caso de la neisseria gonorreae, gusanos, hongos como micoplasmas, cándida, E. coli, estreptococos, helicobacter pylori les van a servir más que todo anticuerpos IgA que está a nivel de los epitelios y la producción de péptidos antimicrobianos que producen esas celulas del tracto intestinal, que ya vimos hoy que esas células son capaces de producir citocinas como interleuquinas 25 y 33 que son capaces de activar la respuesta de Th2 para producir la eliminación de estos microrganismos. Si tengo un microorganismo intracelular entonces, si está a nivel de citoplasma como los virus, algunas clamidias, las rickettsias y protozoarios pues a ellos les sirve son los linfocitos T citotóxicos que van a destruir esas células infectadas. Si estamos hablando de respuesta inespecífica seria el macrófago que no destruye pero bloquea, recubre. Y cuando son a nivel de vesículas es decir que están dentro de la celula pero no en el citoplasma como los micobacterium, algunas especies de leishmania, de micoplasma, más que todo también respuesta celular y respuesta de macrófagos.