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• Victor Manuel Huayta

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UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS (Universidad del Perú, DECANA DE AMÉRICA) FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

FARMACOLOGIA Práctica FARMACOLOGIA UTERINA

 Alumno : Victor Manuel Huayta Ccahuana

EXPERIMENTO N °9 FARMACOLOGIA UTERINA Oxitócicos y Tocolíticos In Vitro I.

CONCEPTOS QUE EL ALUMNO DEBE SABER ANTES DE LA PRÁCTICA

Fisiología del útero Al haber mencionado anteriormente que el útero es un órgano muscular, se hace evidente que su fisiología tendrá que ver principalmente con su contractilidad. El miometrio puede contraerse en cualquier momento, sin embargo, su capacidad es muy variable con respecto al estado fisiológico de la mujer. El útero, de una manera análoga si se quiere a la del corazón, es capaz de mostrar una actividad eléctrica (y, por ende, contráctil) espontánea significativa, al parecer proveniente de zonas “marcapaso”, que se ubicarían cerca de la inserción de las trompas uterinas, favoreciendo una contracción “de arriba abajo”, que facilita la eliminación del contenido. Esta transmisión eléctrica puede facilitarse por la existencia de uniones estrechas entre las células. Se observa que la misma depende de manera vital de la presencia de Calcio, tanto extra como intracelular (almacenado en el retículo sarcoplásmico - RSP-) y, además, de la fosforilación de las cadenas ligeras de miosina, gracias a una cinasa dependiente de calmodulina (MLCK). El AMPc puede inducir inactivación (por fosforilación) de la cinasa de la cadena ligera de miosina. La contracción uterina tiene una rica regulación, fundamentada en: 1. Regulación autonómica: tanto simpática como parasimpática, con predominio de la primera. La regulación simpática incluye acción en receptores a1 y receptores b2, mediando contracción y relajación, respectivamente. La activación parasimpática media constricción y es de mayor importancia en la mujer no embarazada, en la cual facilita la menstruación. 2. Regulación por mediadores sintetizados in situ: las prostaglandinas, en general, tienden a mediar efectos de estimulación de la contracción uterina. 3. Regulación endocrina: implicando efectos opuestos de los progestágenos y los estrógenos, como se muestra a continuación: - Progesterona: hormona que induce un efecto inhibitorio, siendo la encargada del mantenimiento del embarazo. Media: Hiperpolarización è refractariedad a los estímulos constrictores Mayor fijación de Ca++ al RSP, haciéndolo menos disponible para el proceso contráctil Menor liberación de Araquidonato y, por ende, menor síntesis de prostaglandinas Menos receptores a oxitocina y alfa adrenérgicos, que median contracción - Estrógenos: son promotores de la contracción uterina, incluyendo estos mecanismos: Más uniones estrechas entre células miometriales, lo que conlleva a una transmisión rápida del estímulo Mayor Unión a proteínas plasmáticas de la Progesterona Mayor síntesis de Prostaglandinas Más receptores a oxitocina y alfa adrenérgicos. 4. Otros: se han implicado también otros diversos factores, como la endotelina, el factor activante plaquetario, las citoquinas etc. En el embarazo, se tiende a mantener una alta relación progesterona/estrógenos, que va cambiando lentamente al principio y, cerca del momento del parto (semanas 34-36), se invierte bruscamente, lo que aumenta la excitabilidad y favorece el inicio del trabajo de parto (alrededor de las 40 semanas,). Así pues, la contractilidad uterina varía

ampliamente según el momento del embarazo. Aunque se acepta que este cambio de relación, el aumento del volumen del contenido (feto + placenta), el aumento de la actividad fetal y cambios en la proteína G tienen mucha importancia en el inicio del trabajo de parto, aún no se ha establecido un factor específico que se pueda considerar como el desencadenante del mismo. Farmacología del útero Se dirige a la regulación de su contractilidad, aumentándola, gracias al uso de Uteroestimulantes u Oxitócicos, o disminuyéndola, por utilización de relajantes uterino o Tocolíticos. Oxitocina Es un péptido sintetizado en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo, siendo almacenado y luego liberado de la neurohipófisis. Su composición aminoacílica es la siguiente: Cis-Tir-Ile-Gln-Asn-Cis-Pro-Leu-Gli, teniendo un puente disulfuro entre los residuos de cisteína. Tiene sus propios receptores, a través de los cuales media aumento del influjo de calcio extracelular y de la liberación del mismo desde el RSP. Aunque por mucho tiempo se creyó lo contrario, este péptido no está involucrado en el inicio del trabajo de parto, aunque su administración puede desencadenarlo, la liberación fisiológica de la oxitocina, comienza, al parecer, tras ciertos estímulos particulares, como la estimulación del cuello uterino y/o de los pezones. Durante el embarazo, el útero tiene muy poca sensibilidad a la oxitocina, empezando a aumentar desde la semana 20 de gestación. Produce una contracción que mimifica a la del trabajo de parto espontáneo: con un aumento del tono y la frecuencia de las contracciones, pero sin modificaciones importantes de la intensidad. FARMACOCINÉTICA: Debido a su carácter peptídico, la administración por vía oral resulta ser inútil, por la rápida destrucción gástrica que sobreviene. Así pues, se deben utilizar las vías parenterales: Intravenosa, intramuscular e intranasal. Tiene una vida media bastante corta, que varía entre unos 5 y 12 minutos (como péptido libre), por lo que la infusión intravenosa continua es una de las maneras más prácticas y comunes de administración. Sufre inactivación hepática.

2. Oxitocina y Misoprostol : farmacocinética y farmacodinámica. El misoprostol es un análogo semi-sintético de la prostaglandina E1, utilizado para la prevención y tratamiento de las úlceras gástricas y duodenales, en particular las secundarias al empleo de fármacos anti-inflamatorios no esteroídicos (AINES). El misoprostol es algo menos efectivo que los antagonistas H2 de histamina, pero más eficaz que el sucralfato en el tratamiento de las úlceras activas gástricas y duodenales. El misoprostol también se utiliza para la inducción del parto y, en combinación con otros fármacos, para la interrupción del embarazo. Asociado a fármacos inmunosupresores como la ciclosporina, el misoprostol ha mostrado reducir el porcentaje de rechazos en pacientes trasplantados. Mecanismo de acción: el misoprostol inhibe la secreción basal y nocturna de ácido actuando directamente sobre la célula parietal. Las células parietales contienen receptores de alta afinidad hacia las prostaglandinas de la serie E, receptores que son estimulados por los alimentos, el alcohol, los anti-inflamatorios no esteroídicos, la histamina, la pentagastrina y la cafeína. Sin embargo, los antagonistas H2 parecen ser más potentes que el misoprostol como inhibidores de la secreción gástrica de ácido, especialmente durante la noche. Por su parte, el misoprostol exhibe un efecto protector sobre la mucosa gástrica que puede contribuir a su eficacia en la cicatrización de las

úlceras gástricas y duodenales. Adicionalmente, el misoprostol reduce las concentraciones de pepsina en condiciones basales, pero no la secreción de esta enzima estimulada por la histamina. Al igual que todas las prostaglandinas, el misoprostol muestra diversos efectos sobre otros tejidos. Por ejemplo, el misoprostol aumenta la frecuencia de las contracciones uterinas, lo que permite su utilización en la inducción del parto o en la interrupción del embarazo en combinación con otros fármacos abortivos. Al aumentar el flujo renal, el misoprostol mejora la función renal en los pacientes con trasplantes renales, compensando la vasoconstricción renal producida por la ciclosporina u otros inmunosupresores. Farmacocinética: el misoprostol se puede administrar oralmente, absorbiéndose extensa y rápidamente (88%). La administración concomitante de anti-ácidos y de alimentos reduce y retrasa la absorción. El fármaco también se absorbe muy bien cuando se administra por vía intravaginal. No se conoce con exactitud como se distribuye este fármaco, desconociéndose si es capaz de atravesar la placenta o de excretarse en la leche materna. El misoprostol experimenta una extensa metabolización de primer paso produciendo el metabolito más importante y activo, el ácido misoprostólico. Al parecer, este tipo de metabolismo también tiene lugar en el interior de la célula parietal. La inhibición de la secreción gástrica de ácido se inicia a los 30 min después de una dosis oral, alcanzando su valor máximo a los 60-90 min. La duración y la intensidad de la inhibición gástrica de ácido son dosis-dependientes, alcanzando su valor máximo con la dosis de 400 µg. La semi-vida de eliminación del misoprostol es de unos 20-40 min, aumentando a 80 min en los pacientes con disfunción renal. Menos del 1% de la dosis es eliminada en la orina sin metabolizar. 3. Perfil farmacológico de Nifedipina y Ritodrina. La nifedipina es el primer antagonista del calcio de la familia de las 1,4-dihidropiridinas, entre las que también se encuentran la nitrendipina, la nisoldipina, la felodipina y la amlodipina. En general, las dihidropiridinas tienen un efecto vasodilatador y aumentan el flujo coronario más intensamente que el diltiazem o el verapamil. Sin embargo, a diferencia del verapamil y del diltiazem, la nifedipina no afecta a la conducción auriculoventricular debido a que se une a los canales de calcio en un lugar diferente. La nifedipina se utiliza en el tratamiento de la hipertensión, la angina de Prinzmetal y otros desórdenes vasculares tales como la enfermedad de Raynaud. Mecanismo de acción: como todos los antagonistas del calcio, la nifedipina impide la entrada de calcio en las células de los músculos lisos vasculares, al parecer bloqueando el poro del canal de calcio. Mientras que el verapamil y el diltiazem afectan a los canales de calcio presentes en los nodos senoatriales y atrioventriculares y también los presentes en la vasculatura lisa, la nifedipina actúa solamente sobre estos últimos ocasionando un potente efecto vasodilatador. El descenso del calcio intracelular inhibe el mecanismo contráctil de las células vasculares con la consiguiente vasodilatación, tanto de las arterias coronarias como de los vasos periféricos. La vasodilatación coronaria con el correspondiente aumento del flujo, incrementa la llegada de oxígeno a los tejidos del miocardio, al mismo tiempo que la vasodilatación periférica reduce las resistencias periféricas, la presión arterial sistémica y la postcarga. La reducción de la postcarga, a su vez, reduce la presión de las paredes del miocardio y, en consecuencia, su demanda de oxígeno. El balance positivo entre la demanda reducida y la llegada incrementada del oxígeno explica que la nifedipina y otras dihidropiridinas tengan efectos beneficiosos sobre la angina, en particular la angina crónica estable y la angina vasoespástica.

La nifedipina no muestra efectos clínicos sobre la conducción auriculoventricular, si bien en la mayoría de los casos induce una taquicardia refleja, consecuencia de la reducción de la presión sistémica. Aunque en los pacientes con la función ventricular normal, la nifedipina no afecta usualmente los parámetros cardíacos, sus efectos inotrópicos negativos - consecuencia de la reducción de la presión arterial - pueden aumentar la fracción de eyección y reducir la presión de llenado del ventrículo izquierdo. En consecuencia, la nifedipina no debe ser utilizada en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. La eficacia de la nifedipina en la angina inestable es objeto de controversias. Aunque la nifedipina ocasiona una intensa vasodilatación coronaria, también produce una taquicardia refleja con el correspondiente aumento del consumo de oxígeno. Si este consumo es superior al aumento de la llegada de oxígeno, el balance del gas puede ser negativo, empeorando la isquemia y la angina. Por este motivo, muchos autores prefieren la administración de dihidropiridinas de segunda generación, que al tener una semiplasmática mucho más larga producen una vasodilación que se instaura lentamente y una taquicardia menor o, eventualmente, la administración concomitante de un betabloqueante para contrarrestar la taquicardia refleja. La nifedipina no afecta al metabolismo de los lípidos ni empeora la resistencia insulínica. Farmacocinética: la nifedipina es rápida y casi completamente absorbida después de su administración oral (90%), aunque por experimentar un metabolimo hepático de primer paso, su biodisponibilidad se reduce al 50-70%. Las formas retardadas de la nifedipina muestran una biodisponiblidad del 86% en relación a las formas estandar cuando se administran de forma crónica. La farmacocinética de la nifedipina no es afectada por los alimentos, pero la biodisponibilidad aumenta en presencia de una insuficiencia hepática. De igual forma, los ancianos muestran una mayor biodisponibilidad, mientras que la reducción del tránsito intestinal puede afectar su absorción de forma impredecible. Aunque la nifedipina puede administrarse sublingualmente en una formulación líquida adecuada, parece ser que su absorción por esta vía es pequeña y, al absorberse sistémicamente la fracción ingerida, el resultado final es parecido al de la nifedipina estandar. El metabolismo hepático de la nifedipina es rápido y completo, produciéndose dos metabolitos inactivos que son excretados, junto con el fármaco nativo, en la orina y, en menor extensión en las heces. Sólo un 5% de la nifedipina sin alterar es recuperada en la orina. La semi-vida de eliminación es de 2 a 5 horas, aumentando hasta las 7 horas en los pacientes con una insuficiencia hepática clínicamente significativa. La nifedipina no se elimina prácticamente por hemodiálisis o hemoperfusión. II. OBJETIVO Observar los diferentes efectos sobre la motilidad uterina producidas por los fármacos utilizados en la práctica. III. MATERIALES, MÉTODO Y PROCEDIMIENTO: Materiales: Material biológico: Rata(N=1) de peso 350-400 gramos, adquirida en el bioterio del Instituto Nacional de Salud – Perú.

Material farmacológico y químico:  Ritodrina sol. 10–5 M Oxitocina sol 10-6 M  Nifedipina sol 10-5 M 

Misoprostol 20 mcg/ml

sol

Método: Estudio farmacológico preclínico: in vitro. Procedimiento: 1. Sacrificar la rata mediante dislocación cervical. 2. Disecar el útero con cuidado 3. Dividir las dos astas. Atar un hilo a cada extremo u montar la preparación en el baño con solución Tyrode a la temperatura indicada. 4. Permitir la estabilización de la preparación durante 20 – 30 minutos. Observar un trazado basal en el quimógrafo durante dos minutos. 5. Añada 0,2 ml de los fármacos permitiendo que cada fármaco actúe por dos minutos. Lavar la preparación antes de agregar el fármaco. El orden de administración de los fármacos se realiza de acuerdo al estado basal del órgano. A = Ritodrina – oxitocina B = Oxitocina – nifedipina C = Misoprostol nifedipina D = Misoprostol oxitocina

Conclusiones : Evidenciamos propiedades del útero como automatismo y contractibilidad. También comprábamos los efectos de los fármacos toco líticos y oxitócicos , aunque seria mejor repetir la experiencia para cálculos mas fidedignos con la medición de tiempo mas exacta.

BIBLIOGRAFÍA

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Fármaco

Gráfica

Basal

Observaciones

Contracciones normales

x

Ritodrina – Oxitocina (x2)

La Ritodrina también muestra el efecto retardante del parto

Oxitocina

Al añadir oxitocina aumentan contracciones

Nifedipina

La nifedipina reduce la amplitud de las ondas , lo que retarda el parto

Misoprostol Oxitocina

Con misoprostol y oxitocina aumentan la frecuencia de las ondas y se evidencia el efecto de contracción uterina