• Author / Uploaded
• Diana Macias

Citation preview

Las terapias avanzadas actuales para el cáncer de próstata tienen como objetivo aliviar los síntomas y aumentar la esperanza de vida. La prostatectomía, la radioterapia de haz externo y la braquiterapia generalmente se usan para tratar el cáncer de próstata localizado. La terapia hormonal, utilizada principalmente para aliviar los síntomas, es el pilar de la enfermedad avanzada debido a la naturaleza dependiente de la hormona de las células de cáncer de próstata (Huggins & amp; Hodges, 1941). El desarrollo del cribado basado en el antígeno prostático específico (PSA) y el aumento de la conciencia pública precipitaron una etapa de migración para detectar el cáncer de próstata, de modo que menos pacientes presentan cáncer de próstata tradicional avanzado. Al mismo tiempo, la definición de cáncer de próstata avanzado se ha ampliado (Moul, 1998a). El cáncer de próstata localmente avanzado se considera avanzado y se trata con terapia hormonal adyuvante a largo plazo con radiación (Bolla et al., 1997). Los hombres que tienen una recaída basada en el PSA después de la cirugía o la radioterapia ahora se consideran avanzados y son candidatos para la terapia hormonal. La testosterona androgénica masculina es un factor mitógeno que contribuye a la proliferación de células tumorales en la próstata (Cook y Sheridan, 2000, Huggins & Hodges, 1941). Los testículos producen aproximadamente el 95% de los andrógenos circulantes y el 5% restante son producidos por las glándulas suprarrenales. La terapia hormonal reduce significativamente los niveles séricos de testosterona, lo que resulta en una disminución del tamaño del tumor (Auclerc et al., 2000; Moul, 1998a). En la actualidad, la terapia hormonal se logra quirúrgicamente mediante orquiectomía o médicamente mediante la administración de estrógenos, antiandrógenos o agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH). Estas terapias reducen los niveles séricos de testosterona y proporcionan una mejora subjetiva en aproximadamente el 80% de los pacientes con cáncer de próstata metastásico (Moul, 1998a yb). Los agonistas de LHRH imitan la acción de LHRH natural, causando secreción de hormona (LH) de la pituitaria anterior, que estimula la producción de testosterona por los testículos (Cook y Sheridan, 2000). Sin embargo, la administración continua del fármaco da como resultado la desensibilización de los receptores de LHRH pituitaria en pocos días, lo que produce una disminución profunda de la liberación de LH y la consiguiente supresión de testosterona gonadal (Bhasin y Swerdloff, 1986; Kuret y Murad, 1990; Schally et al. al., 1989; Schally y Comaru-Schally, 1997). La reducción de los niveles séricos de testosterona a castración se logra en aproximadamente 2 a 4 semanas (Hanks, Myers, y Scardino, 1993). A diferencia de la orquiectomía, los niveles de testosterona pueden revertirse al interrumpir la terapia con agonistas. El acetato de leuprolida y la goserelina, dos agonistas de LHRH, están aprobados para el tratamiento paliativo del cáncer de próstata avanzado en los Estados Unidos. Estos agentes son tan efectivos como la orquidectomía para disminuir el nivel de testosterona circulante (Moul, 1998). ViadurTM (implante de acetato de leuprolida) Los agonistas de LHRH se formularon originalmente para la administración subcutánea diaria. Para aumentar la conformidad del paciente, se desarrollaron formulaciones agonistas de LHRH de depósito (Dijkman et al., 1995; Murphy et al., 1987; Sharifi, Soloway, y Leuprolide Study Group, 1990; Sharifi et al., 1996; Sharifi, Knoll, Smith , Y Kramolowsky, 1998). Sin embargo, en ciertas poblaciones, particularmente pacientes indigentes, el cumplimiento ha sido una preocupación con la terapia con agonistas LHRH (Shaheen, Amin y Harty, 1993). No obstante, los esfuerzos de investigación se han centrado en desarrollar formulaciones de acción más prolongada para fomentar el cumplimiento. Entre los resultados de esta investigación se encuentra un sistema implantable de acetato de leuprolida, ViadurTM, una marca registrada de ALZA Corporation bajo licencia de Bayer Corporation, que proporciona administración continua de acetato de leuprolida durante 1 año y

supresión efectiva de la testosterona en suero durante este período (ver Figura 1). El implante de Viadur consiste en un pequeño reservorio de fármaco cilíndrico de titanio que está cubierto por una membrana semipermeable en un extremo y un moderador de flujo de fármaco en el otro extremo (consulte la Figura 2). Dos tabletas osmóticas están adyacentes a la membrana, y un pistón deslizante separa las tabletas del fármaco. Después de implantar el dispositivo por vía subcutánea, se extrae agua del tejido circundante a través de la membrana, lo que hace que las tabletas osmóticas se hinchen y ejerzan así presión sobre el pistón. Por lo tanto, el pistón es empujado hacia abajo, forzando a la droga a entrar en el tejido subcutáneo a una velocidad igual a la del agua que ingresa al otro extremo del sistema. Diseño de sistemas El Viadur E (implante de acetato de leuprolida) es un sistema estéril, no biodegradable y de un solo uso que está diseñado para administrar leuprolida continuamente a un ritmo constante de orden cero durante un año para el tratamiento paliativo del cáncer de próstata avanzado. Es la adaptación específica de la tecnología DUROS Implant para la administración de leuprolida. El implante se inserta por vía subcutánea utilizando un implantador estéril. Después de 1 año, el implante se retira y reemplaza con un nuevo implante. El implante consiste en un depósito cilíndrico de aleación de titanio cubierto en un extremo por una membrana que controla la velocidad y en el otro extremo por un moderador de difusión que contiene un orificio a través del cual se libera el fármaco del sistema. Las dimensiones externas del implante son nominalmente de 4 mm de diámetro por 45 mm de longitud. Dentro del depósito están la formulación del fármaco, el pistón y el motor osmótico (Fig. 1). El sistema tiene un volumen de depósito de aproximadamente 150 ml. Los sistemas osmóticos liberan un agente terapéutico a una velocidad de administración predeterminada basada en el principio de ósmosis. La ósmosis es el movimiento natural de un disolvente a través de una membrana semipermeable en una solución de mayor concentración de soluto, que conduce a concentraciones iguales del soluto en ambos lados de la membrana. Los sistemas osmóticos absorben agua del cuerpo a través de una membrana semipermeable en un material osmótico que se expande. En funcionamiento, se extrae agua a través de la membrana en el compartimiento del motor en respuesta al gradiente osmótico entre el motor osmótico y la humedad en el tejido circundante. El motor osmótico, que contiene cloruro de sodio (NaCl), se expande a medida que absorbe agua y ejerce presión sobre el pistón, lo que provoca el movimiento del pistón. Este movimiento fuerza la formulación del fármaco a través del orificio en el moderador de difusión a una velocidad correspondiente a la velocidad de permeación del agua en el motor osmótico. La ecuación de gobierno para la entrega de tasa, dm/dt, viene dada por

Donde A es el área superficial de la sección transversal de la membrana, h es el espesor de la membrana, k es la permeabilidad efectiva de la membrana, DP es el gradiente de presión osmótica entre el motor y el tejido circundante y es la concentración del fármaco en la formulación del fármaco. El implante está diseñado específicamente para la administración constante de medicamentos. Si A, h, k y DP se mantienen constantes y si la formulación del fármaco es estable por lo que se mantiene una concentración constante, entonces se observa una tasa constante de suministro de

fármaco desde el sistema. En el implante, el área de superficie y el grosor de la membrana están controlados por tolerancias de especificación de diseño y el proceso de fabricación. Se ha demostrado que la permeabilidad de la membrana de poliuretano permanece constante a lo largo del tiempo, tanto in vitro como in vivo. El motor osmótico está fabricado con exceso de NaCl. En funcionamiento, a medida que el agua se embebe en el motor osmótico, el NaCl se disuelve. Al final de la administración, el NaCl no disuelto todavía está presente y, por lo tanto, el DP permanece constante (en el valor de una solución saturada de NaCl, menos la presión osmótica del fluido extracelular) durante toda la vida útil de la administración. El depósito cilíndrico está compuesto por una aleación de titanio, que se seleccionó por su resistencia física, impermeabilidad al agua y compatibilidad con los medicamentos. Un extremo del depósito acepta la membrana semipermeable. La membrana se seleccionó para proporcionar una velocidad de permeación de agua en el motor que da como resultado el movimiento requerido del pistón allí y la velocidad de administración del fármaco deseada. El otro extremo del depósito acepta el moderador de difusión. El moderador de difusión tiene una ranura en espiral de pequeño diámetro que forma el orificio. La configuración en espiral minimiza la longitud axial total de la vía del orificio, proporciona una contrapresión aceptable y limita la migración de retorno de fluido subcutáneo al sistema. Dispositivos de administración de fármacos implantables Las bombas implantables de infusión de medicamentos se han utilizado durante muchos años y tanto para aplicaciones preclínicas como clínicas. Los sistemas implantables típicos poseen tres componentes fundamentales: contenedor de medicamento, mecanismo de liberación de fármaco y un paquete implantable. Ciertos sistemas pueden incluir un catéter para dirigir el fármaco, sistémicamente o a objetivos terapéuticos localizados. Los factores diferenciadores incluyen la selección de materiales que definen el mecanismo de liberación del fármaco, así como la fuerza motriz para la liberación del fármaco. Se revisarán dos clasificaciones: dispositivos de administración de medicamentos basados en reservorios y microbombas de infusión de medicamentos. En comparación con las modalidades de perfusión oral o externa de otros medicamentos, como las bombas externas de infusión de medicamentos, las agujas de jeringa y los dispositivos de inyección sin aguja, los sistemas de administración de fármacos implantables suelen asociarse a tres inconvenientes principales: mayor costo, colocación quirúrgica y capacitación especializada para garantizar la seguridad y la implementación adecuada. Sin embargo, algunos agentes farmacéuticos (por ejemplo, fármacos con vida media corta o tasas de metabolismo /degradación rápida) no son efectivos o están disponibles para métodos de infusión oral o externa. Además, las barreras fisiológicas pueden limitar la accesibilidad de los sitios de tratamiento diana dentro del cuerpo por estas rutas. Cuando la administración crónica es necesaria para estos objetivos remotos, como en la administración intratecal de medicamentos para el dolor crónico intratable, las bombas de infusión implantables son la única opción práctica. Los muchos beneficios de los dispositivos de administración de fármacos implantables incluyen la minimización de los efectos secundarios, una mejor valoración de la administración del fármaco, una duración de acción predecible, la automatización en la operación de dosificación, el uso ambulatorio y el cumplimiento mejorado del régimen de fármaco prescrito. Estas características permiten la liberación controlada y continua de productos terapéuticos durante periodos prolongados (perfil de liberación de orden cero), la liberación del período siguiendo los ritmos circadianos o en respuesta a medidas terapéuticas (perfil de liberación de orden distinto de cero). Los implantes también logran y mantienen concentraciones de fármaco más altas dentro de áreas localizadas, que no son fácilmente accesibles con la administración de fármacos periféricos.

Además de los beneficios de "configurar y olvidar", los implantables también evitan el constante malestar y los riesgos de infección asociados con las técnicas crónicas de administración de fármacos por catéter transcutáneo. Para los animales de laboratorio y la investigación preclínica, los implantes convencionales basados en tecnología se han convertido en herramientas invaluables. La bomba Alzet® (ALZA / Durect Corp., Cupertino, CA) ha sido el estándar de oro en la administración de fármacos de liberación controlada e implantable en investigación animal (es decir, ratones y ratas) desde su introducción en 1977 para una amplia gama de agentes experimentales (presentado en más de 13,500 referencias) [101]. Esta bomba funciona sobre la base de principios osmóticos, utilizando el gradiente osmótico generado después de la implantación subcutánea. El gradiente extrae agua extracelular a través de una membrana semipermeable en una cámara expansible que contiene un agente osmóticamente activo (por ejemplo, NaCl). Esto, a su vez, aplica presión a un reservorio de fármaco colapsable e induce la liberación del fármaco a una velocidad constante a través de un orificio, que puede estar conectado a un catéter para permitir la colocación fisiológica adecuada del fármaco administrado. La bomba de microinfusión iPrecio® (Primetech) tiene componentes electrónicos integrados para la preprogramación de un régimen farmacológico complejo antes de la implantación [9]. Esta bomba de microinfusión utiliza un motor alimentado por batería para impulsar un conjunto de clavijas, generando un accionamiento peristáltico para bombear de forma controlada el fármaco soluble desde un depósito. Estas bombas de administración implantables proporcionan una manipulación animal mínima, una dosificación sin estrés y una reducción de los riesgos de lesión de la aguja. Varios sistemas de administración de medicamentos implantables aprobados por la FDA en los Estados Unidos se usan actualmente para un número selecto de indicaciones. La mayoría de las aplicaciones clínicas abordan la farmacoterapia crónica para cuidados paliativos. Insulina, esteroides, quimioterapéuticos, antibióticos, analgésicos, anticonceptivos, heparina, vacunas y hormonas son ejemplos de medicamentos que pueden beneficiarse del uso de bombas implantables [10]. Duros® (ALZA / Durect Corp.) es una bomba osmótica no biodegradable para uso clínico. Se combinó con Viadur® (acetato de leuprolida, Bayer, aprobado por la FDA en marzo de 2000) para el tratamiento paliativo del cáncer de próstata durante un año, ofreciendo una alternativa a las inyecciones frecuentes de leuprolida; sin embargo, este producto fue descontinuado. Se exploró Duros® para la administración de sufentanil, un analgésico, utilizando el sistema de terapia del dolor Chronogesic® para el tratamiento del dolor crónico [11] y para la exenatida (diabetes tipo 2) y el interferón w (hepatitis C) [102]. El sistema de depósito ALZAmer® (ALZA / Durect Corp.) es un polímero biodegradable inyectable que contiene proteínas liofilizadas y compuestos de moléculas pequeñas. Sistemas biodegradables similares para suministro sostenido incluyen SABER ™ Delivery System (Durect Corp. Cupertino, CA), Atrigel® (QLT, Inc., Vancouver, Canadá), Durasert ™ (pSivida) y sistema de obleas Gliadel® (MGI Pharmaceutical, Eisai, Woodcliff Lake, NJ, USA). Los sistemas de infusión de fármacos activados activamente también están en uso clínico para administración crónica a largo plazo, dosificación de volumen de fármaco relativamente grande y formulación de fármaco acuosa. Aprobado para la espasticidad severa (2003) y el dolor crónico (2004), Synchromed® II (Medtronic, Minneapolis, MN, EE. UU.) Utiliza un mecanismo de bombeo híbrido, expansión de gas presurizado combinado con una acción peristáltica a batería.