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INTRODUCCION:

La

importancia

económica

de

la

biotecnología

fúngica

no

puede

subestimarse; en efecto, se han desarrollado y estudiado variedades de hongos para obtener una gama de productos, algunos de los cuales han demostrado ser útiles para la humanidad. Desde el tiempo de los faraones, los hongos se han utilizado para el procesamiento de alimentos simples; sin embargo, el siglo pasado ha visto el desarrollo de la biotecnología fúngica para la posterior producción de productos comerciales tales como antibióticos, enzimas, vitaminas, compuestos farmacéuticos, fungicidas, reguladores del crecimiento de las plantas, Hormonas y proteínas. A medida avanzamos en el siglo XXI, este lista seguramente se ampliará aún más. Sin embargo, está fuera del alcance apreciar los enormes beneficios y el impacto económico de los hongos en la zona de la biotecnología. En cambio, nos concentraremos en una serie de procesos productivos significativos, se han desarrollado a través de utilización de los hongos.

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CAPITULO

I:

APORTES

DE

LOS

HONGOS

A

LA

INDUSTRIA

FARMACEÚTICA.

1.1.

Los hongos y su valor Los hongos constituyen un grupo de microorganismos de gran interés económico, industrial, y científico. Son organismos heterótrofos, por lo que la absorción de nutrientes es por vía saprofítica o como parásitos facultativos u obligados. Como saprofitos Intervienen en los ciclos naturales de circulación de nutrientes, destruyen plantas y restos de animales degradándolos a formas químicas simples, que posteriormente pasan a formar parte del suelo siendo absorbidas por las plantas. A esta actividad de los hongos es atribuible la mayor o menor fertilidad de la tierra; aunque el crecimiento saprofito de los hongos también puede ser dañino y causar numerosas pérdidas si ocurre en alimentos u otros artículos

comerciales

e

industriales,

como

en

el

caso

de

la

descomposición y generación de compuestos carcinogénicos como las micotoxinas en los cereales. Sin embargo, estos organismos también tienen múltiples beneficios, algunos de ellos en la alimentación y salud, al ser usados en procesos fermentativos de índole industrial como la elaboración de pan, quesos, cervezas, vinos, producción de antibióticos, enzimas, hormonas, proteína unicelular, inmunomoduladores, vitaminas y ácidos orgánicos; mientras que como parásitos, los hongos enferman a plantas, hombres y animales, la mayor parte de esos males son menos graves que los causados por otros microorganismos. (Cortés S. A., Mosqueda O. T., 2013 )

1.2.

¿Cómo afectan los hongos a los seres humanos?

El concepto de que sustancias derivadas de un microorganismo vivo pueden matar a otro (antibiosis) es casi tan antiguo como la misma ciencia microbiológica. Más aun, la aplicación de la terapéutica antibiótica, sin saber que era tal, es mucho más antigua. Los chinos ya conocían hace más de 2500 años las propiedades terapéuticas de la cáscara

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enmohecida de la soja aplicada a carbuncos, forúnculos e infecciones similares, y usaban este material como tratamiento estándar de estos trastornos. Durante muchos siglos la literatura médica ha ofrecido descripciones de efectos beneficiosos de la aplicación a las infecciones de tierra y diversos vegetales, en su mayoría probablemente fuentes de mohos

y

bacterias

formadores

de

antibióticos.

Los

primeros

investigadores que reconocieron las potencialidades clínicas de los microorganismos como agentes terapéuticos fueron Pasteur y Joubert, que registraron sus observaciones y conjeturas en 1877. La era moderna de la quimioterapia de la infección empezó con el uso clínico de la sulfanilamida, en 1936. La edad de oro de la terapéutica antimicrobiana comenzó con la producción de la penicilina en 1941, cuando este compuesto se produjo en gran escala y fue sometido a ensayos clínicos limitados por primera vez. En 1928 Alexander Fleming observo que un hongo que contaminaba uno de sus cultivos provocaba la destrucción de las bacterias de las cercanías. El caldo donde cultivo este hongo resulto marcadamente inhibidor para muchos microorganismos. Como le hongo pertenecía al género Penicillium, Fleming llamo a la sustancia antibacteriana penicilina. La penicilina es capaz de combatir efectivamente a las bacterias responsables de causar numerosas enfermedades, entre las que podemos encontrar los neumococos, los estreptococos, los gonococos, los meningococos, el Clostridium tetani y la espiroqueta. Los dos últimos son los responsables de causar tétanos y sífilis, respectivamente. (Gerald L. Mandel y Merle A. Sande, 1998)

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CAPITULO II: HONGOS EN LA INDUSTRIA FARMACEUTICA La

industria

farmacéutica

ha

utilizado

siempre

diferentes

organismos para obtener medicamentos. Actualmente se realizan campañas de experimentación de productos obtenidos a partir de diferentes seres de los océanos o de las selvas. Uno de los peligros de la pérdida de la biodiversidad es que desaparezcan organismos que podrían proporcionarnos nuevos remedios contra diferentes enfermedades. Los medicamentos más importantes producidos por microorganismos son los antibióticos, sustancias químicas que matan o inhiben el crecimiento de otros microorganismos y que han reducido la peligrosidad de muchas enfermedades infecciosas. Los antibióticos comercialmente útiles están producidos, sobre todo, por hongos filamentosos y por algunas bacterias. Algunos antibióticos inhiben la síntesis de la pared celular de las bacterias: es el grupo de las penicilinas. Otros interfieren en la síntesis de proteínas de las bacterias; entre ellos destacan la estreptomicina y las tetraciclinas. La investigación de los antibióticos se centra ahora en comprender su mecanismo de acción para construir derivados artificiales que sean más eficaces. Este tipo de antibióticos se denominan “antibióticos semisintéticos”. En esta tarea de diseñar medicamentos se utilizan métodos de simulación por ordenador que permiten predecir la eficacia de una determinada molécula. Una vez identificado un compuesto prometedor, hay que sintetizarlo y ensayarlo clínicamente. (Cortés S. A., Mosqueda O. T. 2013) 2.1.

Producción de antibióticos Los metabolitos secundarios más conocidos y posiblemente mejor estudiados de los hongos son una clase de compuestos conocidos como antibióticos. Estos compuestos de masa molecular baja se llama así porque a bajas concentraciones inhiben el crecimiento de otros microorganismos. Mientras que se han descubierto miles de antibióticos, su uso se ha limitado a tal vez 60 a más debido a lo propiedades tóxicos que exhiben los humanos. Clínicamente hablando, la mayoría de

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antibióticos producidos por actinomicetos, un orden de bacteria. Mientras que varios géneros de hongos producen antibióticos, sólo dos lo hacen de manera comercialmente viable, y estos incluyen Aspergillus y Penicillium. Los B-lactamicos, de los cuales la penicilina es la más infame, fue por descubrimiento fortuito por Fleming en 1928, comprenden un grupo muy grande de antibióticos e incluye tanto las cefalosporinas como las penicilinas. En 2000, la venta Mundial de antibióticos fue de 28.000 millones de dólares, lo que subraya la Tanto médicamente como económicamente a estos metabolitos. En su núcleo, todas las cefalosporinas y penicilinas poseen un B-lactama (cuatro átomos Amida cíclica) en la que sustituciones de cadena lateral y diferencias dan lugar a una serie de antibióticos con actividad antibacteriana diferente. Las bacterias gram-positivas tienen en la cara externa de la pared celular una capa que se compone de agrupaciones características de proteínas y carbohidratos

que

comprenden

los

determinantes

antigénicos

responsables de generar una respuesta inmune. Dentro de esta capa más externa

hay

una

capa

estructural

polimérica

conocida

Como

peptidoglicano que está compuesto de unidades repetitivas de Nacetilglucosamina.

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Cuadro N° 01: Productos fúngicos de importancia económica. Productos fúngicos de importancia económica. Clase de Producto

Ejemplo típico

Industrial

/ Organismo

de

comercial de la producción común aplicación enzimas

Amilasa

aplicación

de Aspergillus Níger Rhizopus oryzae.

procesamiento de

la

fermentación del almidón

celulasa

Elaboración de Trichoderma la

cerveza longibrachiatum

industria de la alimentación animal

proteasa

Carne industria

/ Rhizopus del oligosporus

cuero fabricación

Aspergillus oryzae de

queso

Ácido

Ácido

cítrico Bebidas

orgánico

ácido

itacónico alimentos

ácido

málico industria

fumárico bebidas

de química

Aspergillus Níger Candida/Rhodoturula Candida Candida

industria industria alimentaria

Vitaminas

Riboflavina

Industria de la Candida

piridoxina

salud

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Pichia

D-

Industria de la Candida

Erythroascorbico salud ácido

Industria de la salud

Antibióticos

Penicilina

Salud

de Penicillium

cefalosporinas

humanos y de chrysogenum animales

Cephalosporium

humanos/salud

Acremonium

animal

Ácidos grasos

Esteárico

Industria

Cryptococcus

dicarboxílico

alimentaria

Candida

Industria química Alcohol

Alcohol industrial Industria de los Saccharomyces alcohol bebidas

combustibles Industria

Saccharomyces de

bebidas Productos

Ciclosporina de Salud humana

Monascus ruber

farmacéuticos

lovastatina

Tolypocladium

Salud humana

inflatum

Los

Lisina triptofano Industria de la Saccharomyces

aminoácidos

fenilalanina

salud

Hansenula

Industria de la Rhodoturula salud Industria de la salud

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Recombinante Insulina

Tratamiento de Saccharomyces

proteínas

Fitasa

la diabetes

Hepatitis B

Liberación

antígeno superficie

cerevisiae de Aspergillus Níger

de fosfato Vacuna preparación de Saccharomyces cerevisiae

Fuente: Cortés S. A., Mosqueda O. T. (2013)

2.2.

Productos farmacológicamente activos Además de antibióticos, los hongos, como se ilustra en la tabla 01, producen una gama de otros metabolitos secundarios. Algunos de estos compuestos son muy importantes en cuanto a su importancia médica, incluyendo la ciclosporina A y un grupo de compuestos con propiedades de disminuir el colesterol conocido como las estatinas.

2.2.1. Ciclosporina A Fármacos inmunosupresores han transformado la cirugía de trasplante moderno, por reducir mucho la incidencia de rechazo de órganos. Biotecnología de hongos e intentos de sintetizar químicamente las drogas han servido para ilustrar la complejidad del metabolismo secundario de hongos. Ciclosporina A es producida por el hongo Tolypocladium inflatum y fue inicialmente aislado de una muestra de suelo noruego. El compuesto inhibe la producción de interleucina-2 por los linfocitos T y con ello inhibe la respuesta inmunitaria potencial estimulado por los antígenos producidos contra órganos trasplantados. Ciclosporina A también ha encontrado uso en el tratamiento de afecciones como la psoriasis y eczema, debido al papel de la interleucina-2 en la mediación de las respuestas inflamatorias. La estructura de la ciclosporina A ha demostrado que es altamente metilado péptido cíclicos. De manera

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similar a otros metabolitos secundarios, una gama de más de 25 análogos de la ciclosporina es producida por T. inflatum, y mientras que 17 tienen actividad anti hongos, sólo dos son inmunosupresores. A pesar de lo mejor esfuerzos de síntesis química de la droga, la producción de ciclosporina A es todavía sólo económicamente viable por medios naturales.

2.2.2. Estatinas Las llamadas estatinas son un grupo de compuestos que actúan como potentes competitivo inhibidores de la 3-HMG-CoA-reductasa, una enzima clave en la biosíntesis de colesterol. Estos ácidos orgánicos interactúan con la enzima a través de sus ácidos grupos laterales y en hacer efecto así que una reducción en los niveles de colesterol plasmáticos. El las estatinas más importantes comercialmente son los ácidos mevinic, con las más notables siendo lovastatina de Monascus ruber y mevastatin de Penicillium citrinum. Mevastatin y lovastatina pueden transformarse en compuestos ML-236ª y monacolina

J respectivamente

por medios

químicos

o

por

la

transformación microbiana. Cada uno de estos compuestos es diferente en

su

afinidad

por

la

3-HMG-CoA-reductasa

y,

así,

en

su

eficacia. Investigación y desarrollo en las últimas dos décadas ha demostrado que algunos hongos producen una serie de compuestos similares con efectos reductores del colesterol. Un aspecto interesante de su producción comercial reside en la capacidad para producir estos compuestos por fermentación líquida (p. ej.lovastatina de Aspergillus terreus) o mediante fermentación de estado sólida, el llamado proceso de Koji (p. ej., lovastatina de Monascus de goma).

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2.2.3. Alcaloides Miembros del género Claviceps, un hongo parásito que crece en una amplia variedad de granos, sintetizan numerosos metabolitos secundarios conocidos como alcaloides. Estos compuestos se producen en los esclerocios del hongo, la estructura de descanso con el cual el hongo asegura su supervivencia durante el invierno. Muchos de estos alcaloides son farmacéuticamente importante y puede actuar en una variedad de maneras, pero particularmente afectan el sistema nervioso central, provocando alucinaciones o convulsiones. El núcleo común de estos compuestos es la estructura de anillo de alcaloide tetracíclico (núcleo ergolina) en que generalmente es metilado el átomo del nitrógeno en la posición 6. Esta estructura de base se deriva de ácido mevalónico y de triptófano y puede modificarse con distintos grados de complejidad para dar lugar a una multitud de alcaloides, cada uno difieren en su potencia y toxicidad. Estos derivados pueden ser utilizado en la síntesis química de adicional farmacológicamente activas compuestos. Por ejemplo, la dietilamida del ácido lisérgico (LSD) sintético se deriva de ácido lisérgico, un alcaloide producido por Claviceps paspali. Médicamente hablando, muchos de estos alcaloides son importantes debido a sus efectos negativos; en efecto, pan contaminado con alcaloides causado numerosos brotes de ergotismo hasta el siglo XVIII. Alcaloides médicamente útiles, se han aislado y los más útiles de estas son la ergometrina de alcaloides y su metil derivados metilados. Estos compuestos estimulan las contracciones del útero suave muscular y también puede ser utilizado como vasoconstrictores para controlar el sangrado excesivo después del parto.

2.2.4. Giberelinas Las giberelinas son un grupo de compuestos diterpenoides que contiene carbón de 19 o 20 átomos y son capaces de promover procesos numerosos del desarrollo en plantas. Ejemplos de efectos que pueden estar mediados por estos compuestos la inducción de apernado,

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producción de enzimas hidrolíticas y estimulación de elongación celular y la división celular. Estos metabolitos secundarios son biosintetizados del ácido mevalónico por Gibberella fujikora, aunque también han sido aislado de control de mildeo, Neurospora crassa, Rhizobium phaseoli y Azospirillium lipoferrum. Tienen numerosas aplicaciones agrícolas, incluyendo su uso en el malteado, la fruta de maduración y mejora el cuajado y tamaño. En escala industrial, el organismo más importante de la producción es fujikora g., de que cepas mutadas segregan giberelinas en gramos por litro de cantidades.

3. Hongos más usados en la industria farmacéutica.

3.1.

Aspergillus 

Taxonomía Reino: Fungi; División: Ascomycota; Clase: Eurotimycetes; Orde n: Eurotiales;

Familia:Trichocomaceae ;

Género: Aspergillus 

Metabolito. Las cefalosporinas son una clase de antibióticos beta-lactámicos, utilizados en el tratamiento de la neumonía, meningitis, infecciones de la vía biliar e infecciones urinarias. Su estructura químicaderiva del ácido-7-cefalosporánico que al igual que la penicilina tiene un anillo beta-lactámico. Un ejemplo de cefalosporina es la cefotaxima que se utiliza para tratar infecciones del sistema nervioso central (SNC).



Aplicaciones. Las cefalosporinas se usan para curar la gonorrea resistente a penicilina. Se aplica en infecciones hospitalarias como la sinusitis, meningitis o neumonías producidas por microbios. En el caso de la meningitis la cefalosporina solo penetra en líquido cefalorraquídeo cuando las meninges se inflaman.

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Algunos efectos adversos son la hipersensibilidad, náuseas, vómito, diarrea, urticaria. 

Historia La

primera

cefalosporina

fue

aislada

de

cepas

del

hongo Cephalosporium acremonium en Cerdeña (1948) por el científico italiano Giuseppe Brotzu. Se dio cuenta de que producía una sustancia eficaz contra la Salmonella typhi que causa la fiebre tifoidea.

3.2.

Tolypocladium inflatum 

Taxonomía Reino: Fungi; División: Ascomycota; Orden: Hypocreales;

Clase: Sordariomycetes; Familia:Ophiocordycipitaceae;

Género: Tolypocladium; Especie: Tolypocladium inflatum 

Metabolito La ciclosporina A es un undecapéptido cíclico no ribosomal. Existen dos tipos: natural y alterada.



Aplicaciones Se usa como inmunodepresor en el trasplante de órganos alogénicos y anti-fúngico. Posible agente neuroprotector. Sirve para el tratamiento de la psoriasis, dermatitis atópica y uveítis. Se está investigando su uso en enfermedades autoinmunes.



Historia El hongo del que fue aislada la ciclosporina fue confundido como el Trichoderma polysporum. Más tarde el científico Gams demostró que pertenecía a un nuevo género de mohos, Tolypocladium, y él mismo lo nombró como Tolypocladium inflatum.

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En 1983, Bissett descubrió que el T. inflatum era el mismo que el Pachybasium niveum, sin embargo, debido a su importancia económica en la industria farmacéutica, el nombre T. inflatum fue formalmente conservado, para evitar confusión. En 1996, Kathie Hodge y su equipo determino que el T. inflatum es el estado asexual delCordyceps subsessilis.

3.3.

Penicillium 

Taxonomía Grupo: Fungi; División: Ascomycota; Clase: Euascomyceae; Orden: Eurotiales; Familia:Trichomaceae; Género: Penicillium



Metabolito La penicilina deriva del ácido-6-aminopenicilánico. Existen tres tipos: natural, sintética y semisintética.



Aplicaciones Tiene un espectro de acción muy amplio. Se usa para la curación de infecciones de bacterias grampositivas, intoxicación por amanita y fermentación de quesos, entre otras cosas. Puede llegar a provocar alergias.



Historia La penicilina fue descubierta en 1928 por Alexander Fleming y desarrollada por Howard Florey y Ernst Chain. En 1945 Alexander Fleming junto a Florey Y Chain compartió el Premio Nobel de Fisiología y Medicina.

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3.4.

Taxomyces andreanae 

Taxonomía Reino: Fungi; División: Ascomycota; Clase: Ascomycetes; Género: Taxomyces; Especie: Taxomyces andreanae



Metabolito El metabolito obtenido del Taxomyces andreanae es el taxol. Este metabolito es un terpeno(compuesto formado por repeticiones de una molécula de cinco átomos de carbono llamada isopreno); que fue obtenido por primera vez del Taxus brevifolia y de los hongos que se encuentran en simbiosis con ella.



Aplicaciones El taxol es un antitumoral que se utiliza para el tratamiento de enfermedades producidas por tumores cancerosos, como por ejemplo: cáncer de mama, de ovario, de pulmón, etc. También ha sido utilizado para tratar enfermedades producidas por sarcoma de Kaposi, que es un tumor maligno que afecta al epitelio linfático; y en la prevención de la producción de aflatoxinas, que son potentes metabolitos tóxicos, mutagénicos y carcinogénicos.



Historia Debido a su reciente descubrimiento no se puede encontrar mucha información. Aunque se prevé que tendrá importantes repercusiones en el mundo de la medicina. Podemos encontrarlo en medicamentos como el Paclitaxel, que es un medicamento de uso hospitalario.

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4. Proceso de fabricación de la penicilina. La molécula de penicilina no es grande, pero su estructura es complicada. Posee un "núcleo" central de átomos de carbono, hidrógeno, nitrógeno, oxígeno y azufre, y una cadena lateral de átomos de carbono e hidrógeno. La estructura de la cadena lateral varía con la cepa (variedad) de hongo y el tipo de nutriente. Las cadenas laterales confieren diversas propiedades a la penicilina. Debido a lo complejo de su estructura aún no ha sido hallado ningún método artificial para obtener la molécula de penicilina completa, por lo cual todos los procesos de fabricación requieren el cultivo del hongo. En un principio, éste se multiplicaba solamente en la superficie del líquido, pero el rendimiento no era bueno. Con los años el proceso ha sido mejorado alterando la composición del caldo de cultivo y utilizando diferentes cepas de penicillium. Hoy el rendimiento es muy alto. El hongo se cultiva en enormes tanques de hasta casi 50.000 litros de caldo de cultivo, el que contiene grandes cantidades de azúcares, sales minerales y otras sustancias alimenticias, entre ellas dilución de granos macerados, un subproducto de la industria del almidón. El medio de cultivo se esteriliza calentado los tanques y una vez enfriado, se introduce el hongo desde tanques más pequeños en que ha sido cultivado. El medio se mantiene a una temperatura de 24ºC y se agita continuamente. En los tanques se introduce aire esterilizado para producir condiciones óptimas de crecimiento del hongo. Éste se multiplica en todo el líquido, no solamente en la superficie, y el líquido (llamado ahora caldo) se deja tres o cuatro días hasta que alcanza su máximo desarrollo. Entonces el caldo se extrae por medio de cañerías y se filtra para separar el hongo sólido. El líquido que pasa a través de los filtros es tratado con carbón activado (muy puro y finamente pulverizado) que absorbe la penicilina. Esto significa que sus moléculas se adhieren a la superficie de las partículas de carbón. Después de nuevos filtrados, el residuo sólido se trata con acetona acidificada y agua, para disolver la penicilina. Esto debe efectuarse con rapidez, puesto que la penicilina se descompone en un ambiente ácido. Inmediatamente después del tratamiento con acetona la solución se trata con

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bicarbonato de sodio, el cual produce una sal sódica de la penicilina, que es la forma en que habitualmente se la emplea.

5. Conclusiones Los hongos son microorganismos de gran interés en el área farmacéutica, terapéutica y de alimentos. A partir de intermediarios del metabolismo primario y cuando el crecimiento de la célula se encuentra en un estado estacionario comienza su metabolismo secundario y la síntesis de diversos compuestos químicos como respuesta natural de supervivencia de la misma. Estos compuestos han mostrado propiedades potencialmente aplicables en diferentes campos de la biotecnología y desde el descubrimiento de la penicilina, por citar un ejemplo, han contribuido a mitigar los diferentes problemas que aquejan a la población en aspectos de salud, por lo que los científicos se encuentran en la búsqueda exhaustiva día a día de más y mejores microorganismos productores de metabolitos secundarios con infinidad de propiedades químico-biológicas por conocer, y aunque algunas veces se encuentre con ellos de manera azarosa, es aquí donde los hongos parecen ensalzarse como una fuente práctica, versátil, económica y renovable, que mitigue hoy en día los diferentes problemas inherentes al crecimiento gradual de la población humana en aspectos relacionados con la salud, alimentación, agricultura y ecología, con la finalidad de alcanzar un bienestar social sumado a un equilibrio ambiental que contribuya a mantener, así como mejorar la calidad y expectativa de vida. Se ha podido comprobar una pequeña parte dentro de la gran variedad de metabolitos que producen los hongos. Los exámenes de hongos aislados para la producción de metabolitos secundarios han sido muy provechosos y tiene uno de los mayores efectos en el desarrollo de la medicina y la agricultura. Todo este negocio necesita medios económicos elevados para llegar a desarrollar un único medicamento, además de años de trabajo e investigación, sin embargo, se pueden conseguir grandes beneficios a nivel global.

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6. Referencias bibliográficas

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Biotecnología

y

Agronomía

Sitio

web:

http://www.redalyc.org/pdf/863/86328550002.pdf 3. Campbell, N.A.; Reece, J.B.; Molles M.; Urry, L.; Heyden, R. (2007). Biology. 7 edition, 4. Gerald L. Mandel y Merle A. Sande. “Quimioterapia de las enfermedades microbianas”. Editorial Panamericana, Séptima Edición, 1988. 5. Gonzales, F. La penicilina y su fabricación. 2004. Sitio web: http://tecnologia.idoneos.com/la_penicilina_y_su_fabricacion/ 6. Pearson, Wainwright, M. (1992): introducción a la biotecnología de los hongos. Ed. Acribia, S.A.

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