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• Atalia Pasten Orquera

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Universidad Católica del Norte Facultad de Ciencias Departamento de Ciencias Farmacéuticas Biofarmacia y farmacocinética DACF-00705

GUÍA DE TALLER I.

MODELO MONOCOMPARTIMENTAL

Ejercicios: 1. En un fármaco que sigue un modelo farmacocinético lineal, monocompartimental, que es administrado mediante un bolus intravenoso y que tiene una vida media de 8 horas ¿cuánto tiempo se requiere para eliminar el 75 % de la dosis, cuando ésta es de 100 mg y cuando es de 200mg? Exprese la fórmula del modelo y el resultado en horas y vidas medias. 2. La tabla siguiente resume los datos de concentración plasmática después de administrar un bolus iv (37,5 mg) de un fármaco: t(h) 0,8 2,0 4,0 5,0 7,0 10,0 Cpl(mg/L) 2,1 1,2 0,58 0,32 0,13 0,041 a) Identifique el modelo farmacocinético que mejor describe el comportamiento de este fármaco. b) b.- Calcule t1/2, K, Cl, Vd y ABC. c) c.- Escriba el modelo que describe el comportamiento de este fármaco. (Expresado con ecuación del modelo) d) d.- Si se administra el doble de la dosis, analice qué ocurre con las Cpl, ABC, Vd, K, Cl y t1/2. e) e.- Si este fármaco se elimina en forma inalterada por el riñón en un 80%, analice qué pasa con la vida media y el ABC si el paciente experimenta una pérdida de 60% de su función renal. f) f.- Este fármaco presenta un 85% de unión a albúmina. En patologías como insuficiencia renal e insuficiencia hepática se produce una hipoalbuminemia ¿Cuáles parámetros farmacocinéticos se alterarían en pacientes que sufren de estas enfermedades? 3. Se administró una dosis de 250 mg de un principio activo a un voluntario adulto de sexo masculino de 63 kg de peso. Se tomaron muestras de sangre a los tiempos indicados obteniéndose los siguientes valores de concentración plasmática del antibiótico. La administración se efectuó mediante un "bolus" intravenoso: Tiempo (horas) Cpl (ug/mL)

0,5 9,3

1 5,6

1,5 3,8

2 2,5

3 1,4

4 0,6

5 0,3

a) Identifique el modelo que mejor describe el comportamiento del fármaco y calcule todos los parámetros farmacocinéticos. 1

Universidad Católica del Norte Facultad de Ciencias Departamento de Ciencias Farmacéuticas Biofarmacia y farmacocinética DACF-00705 4. Para un medicamento que presenta una t1/2 de 4 h y un Vd de 25 L (en un individuo de 70 Kg): a) Calcular la dosis requerida para que al ser administrado por vía i.v. rápida, alcance inmediatamente una concentración de 8 mg/l b) Calcular la dosis requerida para que al ser administrado por vía i.v. rápida, alcance una concentración de 2,4 mg/L a las 6 h después de su administración.

5. La administración intravenosa en bolo de una dosis de 300 mg de un fármaco a un grupo de animales en experimentación ha permitido obtener los datos de concentraciones plasmáticas medias. Tiempo (h)

0,5

1,5

3

6

9

12

24

48

C (ug/mL)

14,27

12,91

11,11

8,23

6,1

4,52

1,36

0,12

a) Calcule todos los parámetros farmacocinéticos involucrados. (Ke, Vd, Cl, ABC y t1/2).

6. Tras la administración de una dosis de 300 mg de un fármaco a un grupo de voluntarios sanos, se recogieron muestras de plasma y se obtuvieron los siguientes datos:

Cl = 270 ± 5 mL/min C4h = 1,86 ± 0,91 mg/L C6h = 0,93 ± 0,21 mg/mL

a) Calcule los parámetros del modelo asumiendo que solo existe un compartimento. (t1/2, Vd, ABC con factor de magnitud igual a 1.

2

Universidad Católica del Norte Facultad de Ciencias Departamento de Ciencias Farmacéuticas Biofarmacia y farmacocinética DACF-00705 II. MODELO MONOCOMPARTIMENTAL: Desde niveles plasmáticos y recolección urinaria a) Lea atentamente cada ejercicio y discrimine si los datos corresponden a un tratamiento plasmático o urinario. b) Para el tratamiento del área bajo la curva se debe considerar el ABC modelo-dependiente y el ABC modelo-independiente.

Ejercicios: 1. Un fármaco que presenta un aclaramiento total de 5 mL/min, un volumen de distribución de 15 L, con unión a proteínas plasmáticas inferior al 10%. a) Calcule la velocidad de eliminación cuando la concentración plasmática es de 20 ug/mL. b) Si el 20% de la dosis aparece en orina como fármaco inalterado, ¿cuál sería el valor de la constante de excreción urinaria y cuál sería la velocidad de excreción renal? c) Si, además (considere los cálculos del punto b), se sabe que a las concentraciones terapéuticas el metabolismo de dicho fármaco está lejos de la saturación y que el aclaramiento pulmonar es de 0,5 mL/min, ¿cuál sería el valor del aclaramiento hepático si no hubiera ninguna otra vía de depuración del fármaco?

2. Paciente adulto de sexo femenino, 45 kg de peso, fue aprobado para el estudio de un fármaco innovador. Tras la administración de una dosis de 250 mg del antibiótico en forma de bolus endovenoso se le tomaron muestras de sangre a los tiempos indicados obteniéndose los siguientes valores de concentración plasmática: Tiempo (horas)

0,5

1

1,5

2

3

4

5

Cpl (ug/5mL)

9,3

5,6

3,8

2,5

1,4

0,6

0,3

a) Calcule los parámetros farmacocinéticos.

3

Universidad Católica del Norte Facultad de Ciencias Departamento de Ciencias Farmacéuticas Biofarmacia y farmacocinética DACF-00705 3. Al estudiar la cinética de disposición de una sulfa, después de administrar 1 g en forma de inyección intravenosa rápida, se obtuvieron los siguientes datos: I. De concentración plasmática t(h) Cpl(mg/L)

1 58

2 51

4 42,5

6 36

8 29

II. De excreción urinaria del fármaco inalterado Intervalo(h)

0-3

3-6

6-9

9-12

12-15

15-24

24-48

Xu(mg)

240

180

96

69,6

55

101

48

a) Calcule los parámetros farmacocinéticos a partir de los 2 líquidos biológicos y compárelos. b) Indique el método más indicado para tratar los datos de excreción urinaria. Justifique Datos K Vida media Vd Cl ku fu

C Plasmática

Excreción urinaria

-

4. Se inyecta mediante un bolus iv 250 mg de un fármaco. Se recolecta orina en diversos períodos de tiempo obteniéndose los siguientes resultados: Período de recolección (horas) 0-1 1-2 2-4 4-6 6-8 8 - 12 12 - 24 24 - 36

Concentración de fármaco en orina (mg/L) 24,70 14,48 8,97 12,17 8,70 5,95 5,31 0,00

Volumen de orina (L) 0,35 0,53 1,25 0,78 0,85 1,75 2,25 2,25

a) Evalúe los datos e indique el método de tratamiento adecuado

4

Universidad Católica del Norte Facultad de Ciencias Departamento de Ciencias Farmacéuticas Biofarmacia y farmacocinética DACF-00705 b) Complete la siguiente tabla de acuerdo al o los métodos seleccionados (compare si es necesario): PARÁMETRO La constante de velocidad de eliminación K La constante de velocidad extrarrenal kext La constante de velocidad de excreción renal La vida media biológica La vida media biológica en caso de anuria La vida media biológica en caso de una función renal disminuida en un 40% El porcentaje de biotransformación*

VELOCIDAD DE EXCRECIÓN

SIGMA-MENOS

* El porcentaje de biotransformación (asumiendo que ésta es la vía de eliminación extrarrenal) y el de fármaco no metabolizado en individuos normales

5. Se administraron 150 mg de un fármaco por vía intravenosa (i.v.) recogiéndose únicamente tres muestras de orina de manera discontinua, como se muestra en la tabla Tiempo 0,5-1 2-4 16-24

Concentración (ug/mL) 133,2 150,1 2,4

Volumen de muestra (L) 0,12 0,22 0,42

a) Calcular las constantes de excreción urinaria y de eliminación del fármaco en estudio.

6. Un paciente recibe 1.000 mg de aztreonam por vía endovenosa (bolus). Las muestras fueron recolectadas desde la orina y la cantidad acumulada del fármaco se presenta en la siguiente tabla: Tiempo (h) Muestra en orina (mg) 6 201,6 12 282,6 18 314,4 a) Determinar la tasa de eliminación de primer orden (k) y la fracción del fármaco excretado por la orina sin cambios. 5

Universidad Católica del Norte Facultad de Ciencias Departamento de Ciencias Farmacéuticas Biofarmacia y farmacocinética DACF-00705 III. MODELO MONOCOMPARTIMENTAL Perfusión endovenosa y administración por vía oral a) Lea atentamente cada ejercicio, graficando e interpretando su implicancia.

Ejercicios: 1. Se administra una infusión intravenosa de 200 mg/L a una velocidad de 2 mg/min de un fármaco que tiene una vida media de 16 horas y un volumen de distribución de 40 litros. a) Calcular el tiempo que se necesita para alcanzar el 70% del estado estacionario.

2. Un fármaco se administra por infusión intravenosa a una velocidad de 38 mg/h, obteniéndose un estado estacionario de 5 mg/L. Al suspender la infusión las concentraciones sanguíneas son:

Tiempo (horas) Cpl (ug/mL)

2

4

6

8

3,4

2,2

1,5

1

a)

Calcular: el t1/2, K, Vd y Cl

b)

¿Cuál sería la concentración esperada 2 horas después del término de la infusión?

c)

Si la velocidad de la infusión aumenta a 50 mg/h, calcular el nuevo valor del estado estacionario.

d)

¿Cuál sería la dosis de carga necesaria para alcanzar inmediatamente una concentración de 5 mg/L y cuál sería la velocidad de infusión necesaria para mantener esta Cpl?

3. Después de una infusión iv a una velocidad de 50 mg/h por 7,5 horas se obtuvieron los siguientes valores: t(h)

0

2

4

6

7,5

9

12

15

Cpl (mg/L)

0

3,4

5,4

6,5

7,0

4,6

2,0

0,9

a) Analice si al suspender la infusión se ha alcanzado el estado estacionario. b) Calcular los valores de Vd, K, t1/2 y Cl a partir de los datos de la tabla. 6

Universidad Católica del Norte Facultad de Ciencias Departamento de Ciencias Farmacéuticas Biofarmacia y farmacocinética DACF-00705 4. Cuando se administró una dosis oral de 100 mg de un fármaco nuevo a un grupo de voluntarios se obtuvieron los siguientes datos plasmáticos promedios.

t (horas)

0

1

2

3

5

7

9

12

18

24

36

48

Clp (ug/mL) 0 1,88 2,06 2,27 2,65 2,87 2,46 2,08 1,33 0,813 0,297 0,107

a) ¿Cuál es el modelo compartimental que mejor define el comportamiento de este fármaco? b) ¿Cuál es el tiempo medio de eliminación del fármaco en este grupo de voluntarios? c) ¿Cuál es la velocidad de absorción del fármaco? d) Calcule el ABC total e) ¿Cómo se modificaría este perfil de concentración si hay un deterioro de la función de eliminación? ¿Cuáles parámetros farmacocinéticos se verían afectados?

5. A un paciente se le administra un comprimido de 250 mg de un fármaco y se determina la concentración sanguínea a diversos tiempos posteriores a la administración obteniéndose los siguientes resultados:

t (horas)

0,25 0,5

1

1,5

2

3

4

5

6

7

Cpl (ug/mL) 1,56 2,66 3,91 4,41 4,51 4,2 3,68 3,17 2,71 2,31

a) La constante de velocidad de eliminación total del fármaco. b) La constante de velocidad de absorción c) El volumen de distribución, suponiendo una biodisponibilidad del 100%

7

Universidad Católica del Norte Facultad de Ciencias Departamento de Ciencias Farmacéuticas Biofarmacia y farmacocinética DACF-00705 6. Al administrar un comprimido de un fármaco X, los niveles plasmáticos son los señalados en la tabla adjunta:

Tiempo (horas)

0,5

1

1,5

2

3

4

5

6

7

Cpl (ug/mL)

5,2

20

23

25,1

16,8

11,4

7,6

5,2

3,5

a) Calcular la t1/2, la constante de velocidad de absorción y el tiempo de latencia de la forma farmacéutica. b) ¿Cómo podría diseñar un experimento para evaluar si está frente a un modelo flip-flop?

7. La administración iv de un bolus de 100 mg generó los siguientes resultados: Tiempo (horas)

0,25

0,5

1

1,5

2

Cpl (ug/mL)

3,75

2,8

1,75

1,1

0,55

La administración de la misma dosis oral en forma de comprimido generó los siguientes resultados: Tiempo (horas) 0,5 Cpl (ug/mL)

1

1,5

2

2,5

3

4

6

8

12

0,57 0,88 1,03 1,07 1,04 0,98 0,82 0,5 0,29 0,09

a) Calcule las constantes de velocidad involucradas b) ¿Cree usted que se halla frente a un modelo flip-flop? c) ¿Tiene tiempo de latencia el comprimido?

8