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• Tatiana Rodriguez

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Manual"de"Laboratorio"de""Genética" 201562016" Edición:""GRUPO"DE"GENÉTICA" DPTO."BIOMÉDICO6FACSA" Universidad"de"Antofagasta"

UNIVERSIDAD"DE"ANTOFAGASTA" DEPARTAMENTO"BIOMÉDICO"

Tabla!de!contenido! GUÍA%1%

4!

REPRODUCCIÓN%CELULAR%MITOSIS%Y%MEIOSIS% SIGNIFICADO%BIOLÓGICO%DE%LA%MEIOSIS% PROBLEMAS!

4! 7! 9!

GUÍA%II%

10!

MECANISMOS%DE%HERENCIA%MENDELIANA% III%EXPERIMENTOS%DE%MENDEL% ACTIVIDADES!

10! 11! 18!

GUÍA%III%

¡ERROR!!MARCADOR!NO!DEFINIDO.!

HERENCIA%LIGADA%AL%SEXO%

27!

GUÍA%IV%

42!

LIGAMIENTO%FACTORIAL%Y%MAPAS%CROMOSÓMICOS% LOCALIZACIÓN%DE%GENES%EN%LOS%CROMOSOMAS% EJERCICIO!1!

42! 46! 49!

GUÍA%V%

51!

ALELOS%MÚLTIPLES%Y%DETERMINACIÓN%DEL%GRUPO%SANGUÍNEO% EJERCICIOS:!

51! 54!

GUÍA%VI%

56!

CITOGENÉTICA% I:% BASES% CROMOSÓMICAS% DE% LAS% ENFERMEDADES% HUMANAS% "CROMOSOMAS% Y%CARIOTIPO"% 56! CARIOTIPO%Y%CARIOGRAMAS% 57! BANDEO!CROMOSÓMICO! 59! MÉTODO!DE!ESTUDIO!DE!LOS!CROMOSOMAS! 61! EJERCICIOS:! 65! GUÍA%VII%

72!

GUÍA%DE%CITOGENÉTICA%II% ALTERACIONES!CROMOSÓMICAS!ESTRUCTURALES! ACTIVIDADES!

72! 72! 80!

GUIA%VIII%

83!

M ETODOLOGÍA%EN%G ENÉTICA%H UMANA % ANÁLISIS!GENÉTICO!DE!RASGOS!O!CARACTERES!CUALITATIVOS! LA!GENÉTICA!EN!ASESORAMIENTO!Y!PRONÓSTICO!

83! 83! 89!

2! "

Manual!de!Laboratorio!de!!Genética!201562016!

Facultad"de"Ciencias"de"la"Salud" Departamento"Biomédico" DIAGNÓSTICO!PRENATAL! EJERCICIOS!

90! 94!

GUÍA%IX%

98!

GENETICA%DE%POBLACIONES,%EL%EQUILIBRIO%DE%HARDIE%WEIMBWEG% LEY!DE!HARDYHWEINBERG! POSTULADOS!DEL!MODELO!DE!EQUILIBRIO!DE!HARDYHWEINBERG! PRUEBA!DE!BONDAD!DE!AJUSTE!(JI$CUADRADO):!

98! 99! 100! 103!

GUÍA%XI%

106!

TRABAJO%PRÁCTICO% EXPERIMENTOS%DE%HIBRIDIZACIÓN%EN%DROSOPHILA*MELANOGASTER%

106! 106!

FENOTIPOS%A%OBSERVAR:%

117!

BIBLIOGRAFÍA%

120!

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Manual"de"Laboratorio"de""Genética"201562016!

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3!

UNIVERSIDAD"DE"ANTOFAGASTA" DEPARTAMENTO"BIOMÉDICO"

GUÍA"1" REPRODUCCIÓN!CELULAR!MITOSIS!Y!MEIOSIS! "

Los" organismos" pueden" alternar" entre" ciclos" haploides" y" diploides," la" primera" en" organismos"superiores"es"típica"para"la"formación"de"gametos"y"su"característica"fundamental"es" que"al"fusionar"estos"gametos"se"puede"restituir"la"carga"diploide,"que"es"una"característica"de" todas"las"células"somáticas." " Como"ya"sabemos"todas"las"células"en"algún"momento"se"reproducen."Este"mecanismo" dependiendo"las"células"que"las"producen,"pueden"variar"tanto"en"la"duración"del"proceso"como" en" el" resultante" de" fenómeno" reproductivo." Así" la" mitosis" afecta" a" las" células" somáticas" y" el" producto" de" las" misma" da" como" resultante" dos" células" hijas" con" carga" cromosómica" 2n" (diploide)," lo" cual" quiere" decir" que" de" cada" cromosoma" tiene" un" homologo." Sin" embargo" esta" forma"de"reproducción"celular"no"permite"la"variabilidad"genética"de"ningún"tipo,"así"entonces" las"células"hijas"son"genéticamente"clones"de"la"progenitora." " " " " " Imagen!1!mitosis!normal!termina!con!cromosomas!idénticos!

La" mitosis" posé" una" serie" de" etapas" que" van" inicialmente" desde" la" desorganización" del" núcleo" y" la" condensación" del" DNA" hasta" la" repartición" del" material" genético" duplicado" y" la" división" celular." Sus" etapas" serán:" " • • • • •

4! "

Profase," Prometafase,"" Metafase," "Anafase,"" Telofase" "

Imagen!2!la!mitosis!es!un!ciclo!que!permite! entre!otros!!la!mantención!del!número!de! células!en!un!tejido!o!la!proliferación!de! células!como!en!los!gametogonias.!

Manual!de!Laboratorio!de!!Genética!201562016!

Facultad"de"Ciencias"de"la"Salud" Departamento"Biomédico"

Imagen!3!comparación!entre!eventos!meióticos!y!mitóticos!

La"meiosis"tiene"por"significado"biológico,"primero"la"reducción"del"material"genético"a"la" mitad"y"de"manera"semiconservativa;"segundo"generar"una"alta"variabilidad"genética"por"medio" de"los"entrecruzamientos"de"las"cromátidas"hermanas,"y"tercero"la"de"generar"un"gran"número" de"células"haploides"ya"que"en"ella"se"realizarán"dos"divisiones"sucesivas."" Manual"de"Laboratorio"de""Genética"201562016!

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5!

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meiosis!I! (reduccional)!

profase!I! metafase!I! Anafase!I!(separación!de!los!crosomas!homologos)! Telofase!I!

meiosis! Meiosis!II! (concervativa)!

profase!II! metafase!II! Anafase!II!(separación!de!las!cromátidas!hermanas)! Telofase!II!

Esquema!1!los!eventos!meióticos!son!fenómenos!que!se!producen!de!manera!ordenada!y!consecutiva.!

Sin" embargo" el" entrecruzamiento" es" un" hito" de" gran" relevancia"biológica"y"evolutiva,"ya"que"es"por"este"mecanismo" por" el" cual" las" células" hijas" adquieren" variabilidad," dejando" de" ser" clones" de" sus" células" progenitoras." Es" decir," por" este" mecanismo"se"puede"explicar"porqué"dos"hermanos"nacidos"de" los" mismos" padres" se" pueden" parecer" entre" sí," pero"" fenotípicamente"y"genótípicamente"ser"totalmente"distintos." Otra" diferencia" importante" es" que" la" meiosis" son" dos" divisiones" celulares" sucesivas," en" donde" la" primera" se" caracteriza" por" dos" hechos" significativos," primero" una" profase" extensa," en" donde" ocurre" la" recombinación" de" las" cromátidas" hermanas"y"segundo"por"que"es"además"reduccional,"es"decir,"al" fin"de"esta"la"carga"cromosómica"estará"reducida"a"la"mitad."" " En" esta" primera" etapa" meiotica" (meiosis" I)," se" puede" observar" en"profase"I"una"serie"de"eventos"claramente"identificables." a)" Leptonema," en" la" cual" la" cromatina" está" dispersa" como" una" maraña"de"hilos"con"cuentas."

Imagen!4!Crossing!Over!entre!cromosomas! homólogos,!formando!quiasmas!

b)" Cigonema," en" la" que" los" cromosomas" homólogos" realizan" el" apareamiento" estrecho" o" sinapsis,"estabilizada"en"un"complejo"sinaptonémico." c)"Paquinema,"en"la"cual"los"bivalentes"condensados"–"pero"no"con"sus"cromátidas"individuales" –"son"distinguibles"pudiendo"ocurrir"el"entrecruzamiento"y"la"recombinación"genética." d)" Diplonema," en" la" que" los" bivalentes" se" abren" y" separan" excepto" en" los" puntos" donde" se" produjo"entrecruzamiento"(quiasmas)." e)"Diacinesis,"se"alcanza"el"estado"más"condensado"de"los"cromosomas,"la"membrana"nuclear"se" rompe," los" cromosomas" homólogos" unidos" por" quiasmas" de" sus" cromátidas" no" hermanas" se" adhieren"a"las"fibras"del"huso"y"los"nucléolos"se"dispersan." 6! "

Manual!de!Laboratorio!de!!Genética!201562016!

Facultad"de"Ciencias"de"la"Salud" Departamento"Biomédico"

En"la"siguiente"división"es"idéntica"a"la"mitótica,"siendo"la"segunda"división"de"tipo"conservativa" por"lo"que"se"mantiene"la"carga"haploide."Lo"cual"es"fundamental"al"momento"de"la"fecundación" y"la"singamia,"ya"que"de"esta"manera"los"gametos"al"aparear"los"homólogos"restituyen"la"carga" genética"diploide"típica"de"los"organismos"superiores."

P!R!O!F!A!S!E!!!!I! Leptonema"

Zigonema"

Paquinema"

diplonema"

Diacines

"

Esquema! 2! los! fenomenos! de:! Leptonema,* Zigonema,* Paquimena,* Diplonema,* y* Diacinesies! son! consecutivos! y! ocurren!solo!en!Profase!I;!en!las!mujeres!este!proceso!es!detenido!en!Paquinema!desde!el!nacimiento!hasta!que!se! reanuda!en!la!madures!sexual!(adolecencia).!

"

" Imagen!5!a!diferencia!de!la!Mitosis!la!Meiosis!no!es!un!ciclo!y!las!células!hijas!son!muy!diferentes!de!las!progenitoras,!ellas! son!haploides!(n)!y!las!madres!son!diploides!(2n).! ! SIGNIFICADO!BIOLÓGICO!DE!LA!MEIOSIS! " Es"muy"interesante"la"variabilidad"genética"que"se"logra"con"el"fenómeno"de"segregación" de" los" cromosomas" en" la" meiosis," cada" ser" humano" puede" formar" 223" =" " 8,4" x" 106" gametos" genéticamente" diferentes," sin" embargo" en" ese" mismo" nivel" genético" el" sobre" cruzamiento" o" Manual"de"Laboratorio"de""Genética"201562016!

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7!

UNIVERSIDAD"DE"ANTOFAGASTA" DEPARTAMENTO"BIOMÉDICO"

crossing"over"da"lugar"a"nuevas"combinaciones"de"genes"en"los"cromosomas"(si"solo"la"mitad"de" los" cromosomas" hiciera" 1" crossing" over" la" cifra" aumentaría" a" 223" x" 212)." El" crossing" over" es" el" responsable" de" la" recombinación" genética" la" que" finalmente" otorga" la" mayor" variabilidad" a" la" especie" y" la" que" explica" por" que" hermanos" gemelos" dicigóticos" no" tengan" las" mismas" características"aún"cuando"tengan"el"mismo"género."Cada"una"de"las"4"células"finales"dispone"de" un" conjunto" de" n! cromátidas" y" que" no" es" idéntico" al" de" otros" gametos," por" lo" que" al" ser" fecundado" se" restituye" una" carga" 2n" con" una" identidad" genética" totalmente" nueva." Tanto" la" segregación"al"azar"cromosómica"como"el"crossing"over"dan"lugar"a"que"cada"una"de"las"4"células" resultantes" sean" totalmente" diferentes" genotípicamente" unas" de" otras." Estas" colecciones" de" genes" se" verán" más" adelante" sometidas" a" presiones" de" la" selección" natural" de" tal" forma" que" solamente"“sobrevivirán”"a"lo"largo"de"las"generaciones"las"mejores.""" " A" nivel" celular" la" meiosis" da" lugar" a" la" reducción" cromosómica," fenómeno" que" es" claramente" observable" a" nivel" microscópico," así" las" células" resultantes" son" haploides" y" no" diploides"como"la"de"sus"progenitoras." Actividades*de*autoaprendizaje:* Después" de" haber" leído" la" guía" y" profundizado" sus" conocimientos" con" la" literatura" recomendada,"responda""en"su"cuaderno"de"laboratorio"cada"una"de"las"siguientes"preguntas." Intente" redactar" con" sus" propias" palabras" cada" una" de" las" respuestas" y" NO" trascribiendo" literalmente"lo"encontrado"en"la"guía"o"los"libros" " CUESTIONARIO* 1. Explique" que" es" la" cromatina," cómo" se" clasifica" y" cuales" son" sus" características" funcionales." 2. Compare"los"procesos"de"meiosis"y"mitosis."Considere"la"cantidad"de"cromatina,"ploidía," número"y"características"de"las"células"resultantes." 3. ¿dónde"se"puede"esperar"mayor"variabilidad"genética,"en"la"progenie"de"un"organismo" reproducido"asexualmente"o"en"uno"reproducido"sexualmente?"¿por"qué?." 4. ¿qué"diferencias"hay"entre"la"metafase"I"y"la"Metafase"II"de"la"meiosis?." 5. ¿cuál"es"el"significado"genético"de"la"meiosis?"Refiérase"a"tres"aspectos"por"lo"menos." 6. ¿qué"factores"influyen"en"la"variabilidad"genética"de"una"especie?"¿cuál"es"la"importancia" biológica"de"esta?" 7. Defina"locus"y"loci." " 8! "

" Manual!de!Laboratorio!de!!Genética!201562016!

Facultad"de"Ciencias"de"la"Salud" Departamento"Biomédico"

PROBLEMAS! En"tu"cuaderno"de"laboratorio"resuelve"los"siguientes"ejercicios:" 1. cuántas"combinaciones"cromosómicas"es"posible"encontrar"los"gametos"de"un"individuo" que"es:" a. ¿heterocigoto"para"un"locus?" b. ¿heterocigoto"para"cuatro"loci"independientes?" c. ¿heterocigoto"para"n"loci"independientes?" " 2. Si" al" comienzo" de" la" meiosis" humana" un" cromosoma" se" compone" de" dos" cromátidas," cada"una"de"las"cuales"es"una"molécula"de"DNA"de"doble"hélice."Al"finalizar"la"meiosis"I:" a. ¿cuántos"cromosomas"hay"en"la"célula?." b. ¿cuántas"cromátidas"hay"en"la"célula?." c. ¿cuántas"hélices"de"DNA?." Al"finalizar"la"meiosis"II:" a. ¿cuántos"cromosomas"hay"en"la"célula?." b. ¿cuántas"cromátidas"hay"en"la"célula?." c. ¿cuántas"hélices"de"DNA?." d. ¿cuándo"se""restablece"el"número"diploide?" " 3. En"la"especie"humana:"¿qué"probabilidad"hay"de"que"diez"de"sus"cromosomas"provengan" de"su"abuelo"materno?,"¿y"que"provengan"de"su"abuelo"paterno?" " 4. Sin"tener"en"cuenta"la"recombinación,"que"incrementa"la"variabilidad"genética,"estime"la" probabilidad"de"que"todos"los"cromosomas"de"un"individuo"provengan"de"la"madre"del" padre,"y"del"la"madre"de"la"madre."¿sería"varón"o"mujer?." " 5. El" ratón" (Mus* musculus)" tiene" 40" cromosomas." ¿cuántas" cromátidas" habrá" en" sus" células?:" a. En"la"metafase"temprana"de"la"mitosis." b. En"la"metafase"temprana"de"la"primera"división"meiótica." c. Al"final"de"la"mitosis" d. Al"final"de"la"primera"división"meiótica." e. Al"final"de"la"segunda"división"meiótica.""

Manual"de"Laboratorio"de""Genética"201562016!

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UNIVERSIDAD"DE"ANTOFAGASTA" DEPARTAMENTO"BIOMÉDICO"

GUÍA"II"

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MECANISMOS!DE!HERENCIA!MENDELIANA!

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I.

INTRODUCCIÓN!!

! En"términos"simples,"podemos"decir"que"la"herencia"es"aquella"tendencia"que"presenta" un" individuo" a" parecerse" a" sus" progenitores." Si" bien" podemos" encontrar" rasgos" de" gran" semejanza," el" parecido" no" es" exacto," es" decir," existen" diferencias" a" las" cuales" llamamos" variaciones"y"que"son"el"resultado"de"factores"ambientales"y"hereditarios."" Los"factores"hereditarios"corresponde"a"la"información"contenida"en"el"genoma,*y"que"es" transmisible" entre" células" (célula" madre" y" célula" hija)" y" entre" progenitores" y" descendencia." El" genoma"corresponde"a"todas"las"secuencias"de"DNA"presentes"en"un"individuo"e"incluye"a"las" secuencias" no" codificantes" y" a" las" secuencias" codificantes" o" genes." Entonces," un" gen" es" una" secuencia" de" nucleótidos" que" codifica" para" un" RNA" funcional," mantiene" una" posición" definida" dentro"de"un"cromosoma"determinado"(locus)"y"es"transmisible"entre"generaciones." Los"organismos"diploides"(2n),"entre"los"que"se"encuentra"el"hombre,"poseen"dos"formas" aproximadamente" iguales" de" cada" cromosoma" autosómico:" los" cromosomas" homólogos." En" éstos," los" diferentes" " loci" pueden" estar" ocupando" posiciones" equivalentes" por" secuencias" o" formas"génicas"distintas:"los""alelos."Un"individuo"diploide"sólo"puede"presentar"dos"alelos"para" cada" locus," pero" un" locus" puede" presentar" varios" alelos" (sistema" polialélico)," portados" por" diferentes" individuos" de" una" población." Una" combinación" de" alelos" de" uno" o" más" loci" de" un" individuo"constituye"un"genotipo,"correspondiendo"el""fenotipo"a"su"manifestación"(expresión)" en" el" organismo." Para" un" determinado" " locus," si" los" dos" alelos" respectivos" de" ambos" cromosomas"homólogos"son"idénticos,"se"trata"de"un"genotipo"homocigoto"(para"dicho""locus);" si"son"distintos,"es"un"genotipo"heterocigoto." Desde" el" punto" de" vista" genético" existen" diversas" formas" o" patrones" de" herencia." La" expresión"de"un"rasgo"puede"depender"de"la"acción"de"varios"genes"o"por"solo"un"gen."A"esta" categoría" le" llamamos" patrón* de* herencia* monogénica" y" que" se" subdivide" a" su" vez" en" dos" grandes" grupos:" a)" no" clásicos" (herencia" mitocondrial," mosaicismo," imprinting" genómico)" y" b)" clásicos"(herencia"autosómica"y"ligada"al"cromosoma"X)" En"la"presente"guía"nos"referiremos"al"patrón"de"herencia"autosómica."Para"comprender" los" mecanismos" que" gobiernan" este" tipo" de" herencia," debemos" hacer" un" poco" de" historia" y" analizar"los"experimentos"realizados"por"Gregor"Mendel"hace"mas"de"cien"años." " " " 10! "

Manual!de!Laboratorio!de!!Genética!201562016!

Facultad"de"Ciencias"de"la"Salud" Departamento"Biomédico"

II.

Un!poco!de!Historia:!

La"actual"teoría"sobre"la"herencia"fue"elaborada""por"primera"vez"por"el"monje"austríaco" Gregor"Mendel,"quien""desde"1858"a"1866"trabajó"en"el"jardín"de"su"monasterio,"en"la""ciudad"de" Brünn" (Austria)," llevando" a" cabo" experimentos" con" guisantes" o" arvegas" (Pisum* sativum)," realizando"apareamientos"y"examinando"las""características"de"los"descendientes"obtenidos"de" tales""cruzamientos."La"decisión"de"Mendel"de"trabajar"con"guisantes"de"jardín""fue"excelente."La" planta"es"resistente,"crece"rápidamente,"permite"la"fertilización"cruzada"y"presenta"de"manera" contundente" muchas" variedades" diferenciadas" unas" de" otras." Se" producen" " semillas" rugosas;" semillas" lisas;" semillas" con" cotiledones" verdes;" " semillas" con" cotiledones" amarillos;" algunas" producen" vainas" verdes" " y" otras" vainas" amarillas;" algunas" flores" blancas" y" otras" flores" rojizas."" Las"características"de"las"plantas"que"diferían,"por"ejemplo,"en""el"tamaño"de"la"hoja"o"el"de"la" flor" fueron" ignoradas" " sabiamente" en" sus" estudios," simplemente" por" cuanto" no" eran"" susceptibles" de" clasificarse" en" pocas" clases" sino" que" presentaban" " un" amplio" rango" de" variaciones"y"no"existía"la"posibilidad"de""colocarlos"en"una"u"otra"categoría"distinta,"limitando" de"esta""manera"el"objetivo"de"sus"experimentos.""Para"explicar"los"resultados"obtenidos"en"sus" experimentos," " formuló" una" serie" de" suposiciones" o" hipótesis." Las" hipótesis" formuladas" por" Mendel" lograron" por" primera" vez" explicar" el" mecanismo" de" la" herencia" y" condujeron" a" la" predicción" de" hechos" hasta" " entonces" no" conocidos." Cuando" se" pusieron" en" evidencia" estos"" hechos,"sus"hipótesis"se"fortalecieron"considerablemente"y""finalmente"se"convirtieron"en"Ley." "

III!EXPERIMENTOS!DE!MENDEL! Mendel"estudió"siete"caracteres"cualitativos,"claramente"diferenciables,"la"mayoría"de"ellos" con"herencia"dominante:"" •

Semillas:"lisas"o"rugosas"(textura);"amarillas"o"verdes"(color).""

•

Flores:"violetas"o"blancas"(color).""

•

Vainas*del*fruto:"verdes""o"amarillas"(color);"enteras"o""con"constricciones"(forma).""

•

Tallos:"largos"o"cortos"(tamaño),"con"vainas"y"flores"axiales"o"terminales.""

Para" sus" experimentos" partió" de" líneas" puras," es" decir," de" una" generación" parental" (P)" homocigótica."Realizó"un"estudio"cuantitativo"de"la"descendencia"(F1:"1ª"generación"filial,"F2:"2ª" generación"filial,"asi"sucesivamente)."" Utilizó"técnicas"de"autofecundación"(cruzar"individuos"consigo"mismos)"y"retrocruzamiento"o" cruzamiento" prueba" (cruzar" individuos" con" el" homocigótico" recesivo)." Eligió," sin" saberlo," caracteres""cuyos"genes"no"se"encuentran"en"el"mismo"cromosoma"y,"por"tanto,"se"transmiten" de"forma"independiente"(caracteres"no"ligados)."" " Manual"de"Laboratorio"de""Genética"201562016!

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11!

UNIVERSIDAD"DE"ANTOFAGASTA" DEPARTAMENTO"BIOMÉDICO"

1ª!Ley:!!Ley!de!la!uniformidad!de!la!F1!! Al" cruzar" dos" líneas" puras" (homocigóticas)" distintas" para" un" carácter," todos" los" descendientes" son" híbridos" (heterocigóticos)" e" iguales" entre"sí"para"ese"carácter."" "En"la"ilustración,"al"cruzar"plantas"del" guisante" que" producen" semillas" lisas" con"otras"que"" producen" semillas" rugosas" (líneas" puras)" se" obtiene" una" F1" de" plantas" con"semillas"lisas." ! 2ª! Ley! :! Ley! de! la! segregación! de! los! alelos! Imagen!6!combinación!de!alelos!que!permitieron!a!Mendel!desarrollar!sus!leyes!

Al" cruzar" entre" sí" los" individuos" de" la" de!segregación. F1," aparecen" los" fenotipos" de" la" generación"parental."Esto"se"explica"porque"los" alelos"de"los"híbridos"de"la"F1"se"transmiten"de" forma" independiente," separándose" con" la" formación"de"los"gametos."" En" la" ilustración," cruce" de" individuos" de" la" F1," híbridos" para" el" carácter" textura" de" la" semilla," dando" lugar" a" una" F2" en" la" que" aparecen" los" dos" fenotipos" parentales" en" proporciones" 3:1" (herencia"dominante"donde"hay"3"lisas:"RR,"Rr," rR;"y"1"rugosa"rr)."

Para" saber" si" la" F1" es" híbrida" (heterocigótica)" para"el"carácter"objeto"de"estudio"se"realiza"un" cruzamiento" prueba." Dependiendo" de" las" proporciones" fenotípicas" obtenidas" se" deduce" el" genotipo." En" la" ilustración," si" todos" los" descendientes"tienen"semillas"lisas"la"planta"en" cuestión"es"homocigótica"para"el"carácter"(RR);" si" en" la" descendencia" aparecen" los" dos" fenotipos" en" igual" proporción" el" individuo" es" Imagen!7!acción!alélica!para!la!retrocruza!o!cruzamiento!de! heterocigótico"(Rr)."" prueba!y!que!permitió!a!Medel!comprobar!su!hipótesis! 12! "

Manual!de!Laboratorio!de!!Genética!201562016!

Facultad"de"Ciencias"de"la"Salud" Departamento"Biomédico"

Hasta" aquí," Mendel" estudió" los" siete" caracteres" por" separado," realizando" cruzamientos" que" implicaban" a" un" solo" par" de" alelos" (cruzamientos" monohíbridos)." Ahora" bien," ¿qué" sucede" cuando"se"cruzan"individuos"dihíbridos"que"difieren"en"dos"pares"de"alelos?"" ! 3ª!Ley:!Ley!de!la!transmisión!independiente!de!los!pares!de!alelos! " Los" factores" hereditarios" (genes)" que" afectan" a" distintos" caracteres" (caracteres" no" antagónicos)" se" transmiten" de" forma" independiente" unos" de" otros," es" decir," se" combinan" al" azar." " En" la" ilustración," cuadrícula" gamética" y" las" correspondientes" proporciones" genotípicas" y" fenotípicas"observadas"en"la"F2""para"un"cruzamiento"dihíbrido"(color"y"textura"de"la"semilla"del" guisante)." Las" proporciones" fenotípicas" observadas,! ! 9:3:3:1," corresponden" con" las" esperadas" teniendo"en"cuenta"la"herencia"de"cada"carácter"por"separado.""" Para" comprobar" que" la" F1" era" dihíbrida," Mendel" " realizó" un" cruzamiento" prueba" obteniendo" todas" las" clases" fenotípicas" en" proporciones" iguales," 1:1:1:1;" si" no" fueran" dihíbridos" sólo" se" obtendría"una"clase"fenotípica."También"realizó"cruzamientos"trihíbridos"obteniendo"resultados" análogos.""" Estas"leyes"son"válidas"para""todos"los"organismos,"siempre"que"no"exista"ligamiento"y"siempre" que"los"caracteres"sean"cualitativos,"esto"es,"con"variabilidad"discontinua."" " " " " "" ! ! ! ! Imagen!8!justificación!de!la!2ª!ley!de!Mendel!de!segregación!independiente.!

! ! Manual"de"Laboratorio"de""Genética"201562016!

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13!

UNIVERSIDAD"DE"ANTOFAGASTA" DEPARTAMENTO"BIOMÉDICO"

! IV.

OTROS!MODELOS!GENÉTICOS:!

! La" genética" mendeliana" empezó" a" desarrollarse" rápidamente" a" partir" de" 1900" con" los" sobre" todo" con" los" trabajos" de" Thomas" Hunt" Morgann" quién" utilizó" como" modelo" a" la" mosca" Drosophila* melanogaster." Si" bien" estas" se" tratan" en" detalle" en" la" guía" XI" mencionaremos"" algunas,"Ella"posee"varias"ventajas"que"lo"hacen"un"buen"modelo"genético"como"por"ejemplo:"" Fáciles"de"criar"en"el"laboratorio" Ciclo"biológico"corto"(menor"a"tres"semanas)" Fecundidad"alta"y"por"lo"tanto"una"pareja"puede"producir"cientos"de"descendientes" Numerosas"variantes"fenotípicas" Características"fenotípicas"de"fácil"reconocimiento" " Otros"modelos"genéticos"importantes"utlizados"en"la"actualidad"son"pez"cebra"(zebrafish)"," Arabidopisis"thaliana"(especie"vegetal)"y""ratón"(modelo"de"mamífero)."

• • • • •

! V.

ENFERMEDADES!MONOGENICAS!EN!LA!ESPECIE!HUMANA!

Existen"más"de"10.000"defectos"genéticos"que"siguen"un"patrón"de"herencia"mendeliana."Las" enfermedades"de"herencia"monogénica"corresponden"a"las"ocasionadas"principalmente"por"la" alteración"de"un"solo"gen,"heredándose"según"los"clásicos"modelos"mendelianos."En"esta"guía" nos" referiremos" a" patologías" cuyo" gen" responsable" se" encuentra" dentro" de" los" pares" de" cromosomas" autosómicos," resaltando" algunas" características" comunes" de" mayor" relevancia" clínica"y"patológica." " ANÁLISIS"GENÉTICO"DE"RASGOS"O"CARACTERES"CUALITATIVOS"" Cuando" se" desea" estudiar" en" el" hombre" un" rasgo" o" carácter" normal" o" patológico" con" el"" propósito" de" establecer" su" forma" de" transmisión," uno" de" los" métodos" más" corrientemente" usado" es" el" " análisis" " de" genealogía." " Ésta" consiste" en" graficar" las" relaciones" de" un" individuo" (propositus)"que"presenta"la"característica"cuya"transmisión"hereditaria"se"está"estudiando,"con" miembros" de" su" familia." El" investigador" recurre" entonces" al" estudio" de" "cruzamientos"" ya" efectuados,"es"decir,"a"la"historia"familia"de"esa"persona."" Para" el" análisis" de" árboles" genealógicos" se" ha" establecido" un" consenso" en" la" nomenclatura" el" cual"se"resume"a"continuación" *

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* * * * * * * * * * * *

* HERENCIA*AUTOSÓMICA*DOMINANTE* Este" tipo" de" herencia" es" responsable" de" alrededor" de" la" mitad" de" los" trastornos" mendelianos,"con"una"incidencia"relativamente"elevada,"pues"exceptuando"mutaciones"nuevas," los" casos" siempre" provienen" de" al" menos" un" progenitor" afectado." El" espectro" clínico" suele" afectar"a"proteínas"no"enzimáticas"o"estructurales,"donde"el"alelo"normal"no"es"capaz"de"suplir"la" función" del" alelo" deficiente." Las" mutaciones" responsables" de" este" tipo" de" herencia" también" pueden"generar"fenómenos"de"ganancia"de"función"y"dominantes"negativos."

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"" Los" heterocigotos" (D/+)" padecen" la" enfermedad," con" lo" que" la" presencia" de" una" sola" copia" del" alelo" “enfermo”" (D)" es" suficiente" para" que" la" enfermedad" se" manifieste." Los" homocigotos"(D/D)"pueden"estar"más"gravemente"afectados"(expresión"clínica"diferencial)"o"ser" indistinguibles"de"los"heterocigotos."" EJEMPLOS""

"

• • • • • • •

Hipercolesterolemia"familiar" Polidactilia" Corea"de"Huntington" Neurofibromatosis"tipo"1"y"2" Neuroblastoma" Melanoma"maligno"familiar" Síndrome"del"nevo"basocelular"

"

• • • • • •

Ataxia"espinopontocerebelosa" Síndrome"de"Marfan" Porfiria"aguda"intermitente" Osteogénesis"imperfecta" Enfermedad"de"Von"Willebrand" Acondroplasia"

Árbol"genealógico:"Herencia"Autosómica"Dominante"" • •

"

• •

El"rasgo"se"transmite"en"forma"continua"de"generación"en"generación."" Cada"descendiente"afectado"proviene"de"un"progenitor"con"dicha"afección"(a"excepción" de"los"mutantes)."" Ambos"sexos"se"encuentran"afectados"en"la"misma"proporción.""" Personas"sanas"(no"afectadas)"no"transmiten"el"rasgo"a"su"progenie.""

Ejemplo:" " * * * * * * * * * 16! "

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HERENCIA*AUTOSÓMICA*RECESIVA* Corresponden" a" aproximadamente" a" la" tercera" parte" de" los" trastornos" mendelianos." Unicamente" los" homocigotos" (d/d)" manifiestan" la" enfermedad" y" los" padres" de" los" individuos" enfermos" son" portadores" obligados" o" heterocigotos" (+/d)," fenotípicamente" normales." En" los" heterocigotos"el"alelo"normal"es"capaz"de"suplir"la"función"del"alelo"defectuoso."Desde"el"punto" de"vista"clínico"el"fenotipo"tiende"a"ser"uniforme,"con"un"inicio"temprano,"dado"por"patologías" que"comprometen"rutas"enzimáticas,"metabólicas"y"hormonales." EJEMPLOS""

"

• • • •

Fibrosis"quística" albinismo" Betatalasemia" Fenilcetonuria"

• • • •

Hemocromatosis" Enfermedad"de"Tay6Sachs" Xeroderma"pigmentosa" Galactosemia"

Árbol"genealógico:"Herencia"Autosómica"Recesiva"""" Si"el"carácter"es"poco"frecuente"todos"los"familiares"del"afectado,"excepto"sus"hermanos,"" son"generalmente"normales"(padres,"progenie,"parientes"cercanos)."" Dos"progenitores"que"presenten"el"rasgo"dan"una"descendencia"100%"afectada."" Los" matrimonios" más" frecuentes" son" entre" progenitores" portadores" heterocigotos" no" afectados,"los"cuales"dan"una"descendencia"de"0,25"afectados"(riesgo"de"recurrencia"es" 1:"4"para"cada"nacimiento)."" Ejemplo:" • • • •

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ACTIVIDADES! 1.Utilizando"la"información"de"clases"o"de"textos"defina"en"forma"clara"y"precisa"los"siguientes" conceptos:"" " Homocigoto:"" ______________________________________________________________________"" ________________________________________________________________________" " Heterocigoto:" ______________________________________________________________________" ________________________________________________________________________" " Alelo:"_______________________________________________________________________"" ________________________________________________________________________" " Dominante:"" ______________________________________________________________________" ________________________________________________________________________" " Recesivo:""______________________________________________________________________" ________________________________________________________________________" " Gen:"________________________________________________________________________"" ________________________________________________________________________" " Rasgo:"______________________________________________________________________"" ________________________________________________________________________" 18! "

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Genotipo:" ________________________________________________________________________" ________________________________________________________________________" Fenotipo:" ________________________________________________________________________" ________________________________________________________________________" Cruzamiento" de" prueba:" ________________________________________________________________________" ________________________________________________________________________" Haplosuficiente:" ________________________________________________________________________" ________________________________________________________________________" haploinsuficiente:" ________________________________________________________________________" ________________________________________________________________________" " 2.!EJERCICIOS!DE!SEGREGACIÓN!Y!CRUZAMIENTOS!! 2.1.¿Cuántos"y"cuáles"gametos"diferentes"producen"los"siguientes"individuos?"" a)""AABBcc:""" ________________________________________________________________________" b)""AaBbccDd:"" ________________________________________________________________________" c)""AaBbCc:"" ________________________________________________________________________" d)""AaBbcc:""" ________________________________________________________________________" Manual"de"Laboratorio"de""Genética"201562016!

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"" 2.2.¿Qué"genotipos"se"esperarían"y"en"qué"proporción"de"los"siguientes"cruzamientos?"" a)""EeAaLl""x""eeaall:"" "" "" "" "" "" "" b)""DdGgww""x"""DdggWW:"" "" "" "" "" "" " "" c)""EeAall""x""eeAaLL:"" "" "

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3.!PROBLEMAS! en"tu"cuaderno"de"laboratorio"desarrolla"los"siguientes"ejercicios." 1."Mendel"cruzó"plantas"de"chícharos"que"producían"semillas"lisas"con"chícharos"que"producían" semillas" rugosas." De" un" total" de" 7324" semillas" de" F2," 5474" fueron" lisas" y" 1850" rugosas." Utilizando"los"símbolos"W"y"w"para"los"genes:"" •

Cuáles"son"los"genotipos"de"los"parentales"de"F1"y"F2"

•

Diga"cuál"es"la"proporción"fenotípica"y"genotípica"del"cruzamiento"

" 2.6" La" agenesia" dentaria" es" una" anomalía" que" ocurre" durante" el" desarrollo" embrionario." La" ausencia"de"hasta"cinco"piezas"se"denomina"hipodoncia;"la"de"seis"o"más"piezas,"oligodoncia;"y"la" falta"de"desarrollo"de"toda"la"dentición,"anodoncia."Estas"anomalías"pueden""presentarse"bajo" patrones"de"herencias"de""tipo"autosómica"recesiva"o"dominante"dependiendo"de"su"etiología" clínica."La"jaqueca"es"debida"a"un"gen"dominante"(J)." Un"hombre"que"padecía"jaqueca,"cuyo"padre"sufre"de"hipodoncia"de"tipo"recesiva"(h)"y"no"sufría" de" jaquecas," se" casa" con" una" mujer" sin" hipodoncia" y" que" también" sufría" de" jaquecas" y" cuya" madre"padecía"de"hipodoncia"y"no"tenía"jaqueca." •

Determine" las" frecuencias" fenotípicas" y" genotípicas" de" la" descendencia" de" este" matrimonio." "

3.6" La" braquidactilia," dedos" anormalmente" cortos," es" regida" por" un" alelo" dominante" frente" al" carácter" dedos" normales." La" anemia" falciforme" se" debe" a" un" gen" recesivo." Una" mujer" con" braquidactilia"y"sana"decide"tener"un"hijo"con"un"hombre"que"es"fenotípicamente"igual"a"ella."" " El"hijo"que"nace"tiene"los"dedos"normales"y"sufre"anemia"falciforme."Después"de"esto"acuden"al" hospital"para"un"estudio"genético:"" "a)"Calcular"las"frecuencias"fenotípicas"y"genotípicas"de"la"descendencia"de"esta"pareja."" "b)¿Con"qué"frecuencia"aparecerán"hijos"que"padezcan"alguno"de"los"dos"males?"" " "

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4."Se"cruzan"moscas"Drosophila*melanogaster"de"cuerpo"café"y"alas"vestigiales"""(e "e "vg"vg)"con" + + moscas" de" cuerpo" ebony" y" alas" normales" (e" e" vg " vg )" en" F2" se" obtienen" los" siguientes" resultados:"" " •""Alas"normales"y"cuerpo"normal"""""""""2834"" •""Alas"vestigiales"y"cuerpo"normal"""""""920"" •""Alas"normales"y"cuerpo"ébony"""""""""""951"" •""Alas"vestigiales"y"cuerpo"ébony""""""""287"" "" •""¿Cuál"es"el"genotipo"de"los"individuos"de"F1?"" •""¿Cuál"es"la"proporción"fenotípica"de"F2?"" •""¿Cuál"es"la"proporción"genotípica"de"F2?"" "" 5." " La" talasemia" llamada" también" anemia" de" Cooley," es" un" tipo" de" anemia" humana" bastante" frecuente" en" los" pueblos" del" Mediterráneo" y" relativamente" rara" en" otras" poblaciones." Esta" enfermedad" se" presenta" de" dos" formas," una" menor" y" otra" mayor;" los" individuos" gravemente" afectados"por"ella"son"homocigotos"para"un"gen"(cc)."Las"personas"menos"afectadas"(talasemia" menor)"son"heterocigotas"(Cc)."Las"Personas"que"no"presentan"la"enfermedad"son"homocigota" para"el"alejo"normal"(CC)."Los"siguientes"problemas"se"refieren"a"la"talasemia"y"a"su"herencia."" •""Un"hombre"con"talasemia"menor"se"casa"con"una"mujer"que"es"normal."" a)""¿Qué"tipos"de"hijos"y"en"qué"proporciones"pueden"encontrarse"en"la"descendencia?"" b)""Represente"en"un"tablero"de"Punnett,"la"unión"de"las"células"germinales"de"este""matrimonio."" •""En"una"familia,"tanto"el"padre"como"la"madre"están"afectados"de"talasemia"menor."" a)" " ¿Cuál" es" la" probabilidad" de" que" su" hijo" esté" gravemente" afectado?," ¿medianamente" afectado?,"¿que"sea"normal?"" b)""Haga"un"esquema"de"las"posibles"uniones"de"las"células"germinales"de"esta"familia."" c)" " Si" una" persona" está" gravemente" afectada" (cc)," ¿cómo" podrían" ser" los" genotipos" de" los" padres?"" 22! "

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6.6"La"fenilcetonuria"(FCU)"es"un""desorden"metabólico"que"se"hereda"con"carácter"autosómico" recesivo." Dos" progenitores" sanos" tienen" un" hijo" con" FCU." " Indica" los" fenotipos" y" genotipos" de" todos"los"apareamientos"que"teóricamente"pueden"dar"un"descendiente"afectado"de"FCU.""" •

¿"A"cuál"de"estos"tipos"de"apareamiento"pertenece"el"caso"descrito"?."""

•

¿"Cuál"es"la"probabilidad"de"que"el"siguiente"hijo"padezca"también"la"enfermedad?."""

•

¿"Cuál"será"la"probabilidad"de"qué"un"hijo"normal"(sano)"de"estos"padres"sea"portador" heterocigótico"para"FCU"?."""

" 7.6"La"enfermedad"de"Tay6Sachs"es"una"enfermedad"hereditaria"recesiva"que"causa"la"muerte"en" los"primeros""años"de"vida"cuando"se"encuentra"en"condición"homocigótica."Se"piensa"que"los" dedos" anormalmente" cortos," braquifalangia," se" deben" al" genotipo" heterocigótico" para" un" gen" letal," siendo" normal" el" individuo" BB." ¿" Cuáles" son" " los" fenotipos" esperados" entre" niños" adolescentes" hijos" de" padres" braquifalángicos" y" heterocigóticos" para" la" enfermedad" de" Tay6 Sachs"?.""" 86Cathy"está"embarazada"por"segunda"vez."Su"primer"hijo,"Donald."Sufre"Fenilcetonuria"(PKU)." Cathy" tienen" dos" hermanos," Charles" y" Colin," y" una" hermana," Cindy." Colin" y" Cindy" no" están" casados."Charles"está"casado"con"una"mujer"con"la"que"no"hay"consanguinidad,"Carolyn,"y"tienen" una"hija"de"2"años,"Debbie."Los"padres"de"Cathy"son"Bob"y"Betty."La"hermana"de"Betty,"Bárbara," es"la"madre"de"marido"de"Cathy,"Calvin,"de"25"años." De"acuerdo"al"enunciado"anterior,"conteste"lo"siguiente:" a) Dibuje"el"árbol"genealógico"utilizando"los"símbolos"estándar" b) Cuál"es"el"modelo"de"transmisión"de"Fenilcetonuria"y"cuál"es"el"riesgo"de"Fenilcetonuria"" para"el"siguiente"hijo"de"Cathy?" c) Disponga"para"cada"individuo"sus"probables"genotipos." " " " " "

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96Cuatro" " " genetistas" clínicos" han" reportado" la" misma" enfermedad" hereditaria" rara," cuya" mutación" dominante" se" expresa" en" el" fenotipo" y" " han" descrito" los" siguientes" árboles" genealógicos:"" Sin" embargo" no" se" ha" podido" determinar" de" cuál" de" los" dos" tipos" de" herencias" dominante" se" trata"¿Por"qué?"Explique." " "

" " 10."análisis"de"cruzamientos"con"drosophila*melanogaster." Alumnos"de""Genética! ! "recibieron"los""siguientes"resultados"de"descendencias"(F2)"de"moscas" mutantes"Drosophila*melanogaster,"en"el"cual,"tendrán"que"analizar,"desarrollar"y"encontrar""los" parentales"correspondientes." a) 10!s!!–!!3e! ! b) 9s!!–!!8cu! ! c) 6s!–!6dp!! ! d) 6s!6!6e!–!2edp!–!2dp!

Las"letras"de"estos"ejercicios"hacen"mención" a"fenotipos"particulares"de."D*Melanogaster:" S"="Silvestre;"e"="ebony;"cu"="Curled;"dp"=" dumpy,"vg"="vestigial,"todas"ellos"recesivos." Revisen"el"anexo"en"la"página""123,""donde" se"pueden"ver"las"imágenes""de"los"fenotipos" de"las"moscas."

! e) 9s!–!2e!–!3vg!–!1evg! ! f)

3s!–!3vg!–!3e!6!3evg!

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5."EJERCICIOS"DE"GENEALOGÌA" A) FENILCETONURIA"

" Tipo"de"herencia:"" " Fundamento:"" " "" •""¿Qué"probabilidad"hay"que"II"6"1"y"II"6"3"sean"portadores"(Aa)?"" ________________________________________________________________________" "" •""¿Qué"probabilidad"hay"que"III"6"1"y"III"6"3"y"III"6"8"sean"portadores?"" ________________________________________________________________________" "" •""¿Qué"probabilidad"hay"que"III"6"4"y"III"6"5"sean"portadores?"" ________________________________________________________________________" "

•""¿Que"probabilidad"hay"que"un"hijo"de"III"6"3"y"III"6"5""presente"el"rasgo"en"estudio?"" "

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" " B) SINDACTILIA" "

" •

.""Tipo"de"herencia:""

•

.""Fundamentación:""

" ""

________________________________________________________________________" •

Probabilidad"del"sujeto"II"6"4"de"portar"el"gen"para"sindactilia"

"" ________________________________________________________________________" "Si"se"casara"IV6"2"con"IV"6"9"¿Qué"probabilidad"hay"que"nazca"un"hijo"con"la"enfermedad?"" "________________________________________________________________________" "" Si"se"casara"IV63"con"un"individuo"normal"que"probabilidad"tendrá"su"hijo"que"nazca"sano." _________________________________________________________________________"! 26! "

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! GUIA!III:!HERENCIA!LIGADA!AL!SEXO! ! INTRODUCCIÓN:!DETERMINACIÓN!DEL!SEXO! ! El" fenotipo! sexual! de" un" individuo" es" el" resultado" de" la" interacción" entre" genotipo" y" ambiente," con" una" influencia" decreciente" de" este" último" a" medida" que" la" complejidad" del" organismo"es"mayor." Este"carácter"sexual"tiene"una"determinación!genética!que"establece"los"mecanismos"de" desarrollo" de" células" germinales," su" migración" y" posterior" formación" de" gónadas." Posteriormente" ocurre" una" diferenciación! sexual," dado" por" la" respuesta" tisular" al" estímulo" hormonal"producido"a"nivel"gonadal,"que"determina"la"expresión"fenotípica"del"genotipo"sexual." Existen" en" la" naturaleza" (dependiendo" de" la" especie)" distintos" mecanismos" de" determinación!sexual:! a)"""Determinación"""sexual"""por"""cromosomas"sexuales:""En""este""caso,"""el""sexo""depende""de"la""" presencia"""o"""ausencia"""de"""determinados"cromosomas."""En"""el"""reino"""animal,"""los"sistemas""" más"""frecuentes"""de"""determinación"sexual""son:" • Sistema""XX6XY."""Presente"en""mamíferos."""El""sexo"femenino""tiene""dos""cromosomas"" iguales" " XX" (sexo" homogamético)" " " y" el" " sexo" masculino" " " tiene" dos" cromosomas" diferentes"""XY"(sexo"heterogamético)."El"cromosoma"Y"posee"los"genes"que"determinan" la"diferenciación"a"macho." • Sistema""ZZ6ZW."""Se""da""en""aves,"""reptiles,"mariposas"y"algunas"especies"de"peces."""En"" este""caso""el""macho""es""el""sexo"homogamético""(ZZ)""y""la""hembra""el""heterogamético"" (ZW)." • Sistema""XX6XO."""La""hembra""es""homogamética""XX""y""el""macho""heterogamético""(XO)" posee"""un"""sólo"""cromosoma"""X"""y"""no"""tiene"""cromosoma"""Y."""Se"""da"""en"""libélulas"y" saltamontes." " b)"Determinación"de"sexo""por""equilibrio""genético:"""Drosophila""posee""un""sistema""XX6XY""pero"" el"cromosoma"""Y"""no"""determina"""el"""sexo"""masculino,"""aunque"""sea"""necesario"""para"""la" fertilidad."""La""determinación""sexual"""se""encuentra""en""los""autosomas""y""depende""de""la" relación""numérica""entre""el""número""de""cromosomas""X""y""el""de""juegos""autosómicos""(A)."" " !c)"Determinación"del"sexo""por""haploidia:"""Los""huevos""fecundados""(diploides)""dan""lugar""a"" hembras""y""los"no""fecundados""(haploides)""a""machos.""Ejemplo:""las""abejas." " d)"Acción"de""factores""ambientales:"""En""ciertas"especies"""de"""reptiles,"tortugas"y"peces,"""el""" sexo"""se""determina"""en"""función"""de"""la"""temperatura"""de"incubación""de""los""huevos."El" mecanismo" que" explica" este" fenómeno" es" que" la" inducción" de" la" aromatasa" (enzima" que" Manual"de"Laboratorio"de""Genética"201562016!

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convierte"testosterona"en"estrógenos)"durante"el"desarrollo,"depende"de"la"temperatura."Por"lo" tanto"a"mayor"temperatura"se"favorece"la"diferenciación"a"hembras."" " En"el"hombre"el"sexo"de"un"individuo"es"determinado"genéticamente"en"el"momento"de" la" fecundación," dependiendo" de" la" información" contenida" en" los" gametos" precursores." Genes" localizados" en" el" cromosoma" Y" son" responsables" de" los" eventos" moleculares" y" celulares" que" establecen" la" diferenciación" del" primordio" indiferenciado" a" gónadas" masculinas." Sin" embargo," los"cromosomas"sexuales"(especialmente"el"cromosoma"X)"poseen"muchos"genes"que"no"están" relacionados"con"la"determinación"y"diferenciación"sexual.""Aquellos"genes"también"son"genes! ligados!al!sexo.! ! Herencia!ligada!a!cromosomas!sexualesles:" Es" la" herencia" relacionada" con" el" par" sexual." Si" bien" ambos" cromosomas" sexuales" provendrían"de"un"ancestro"común,"poseen"zonas"de"información"distintiva,"responsables"de"la" expresión" de" diversos" rasgos," que" guardando" algunas" consideraciones," siguen" patrones" de" herencia"que"obedecen"a"las"leyes"mendelianas."" " Si"los"genes"que"determinan"los"caracteres"o"enfermedades"se"ubican"en"el"cromosoma"" Y"serán"genes*ligados*al*cromosoma*Y."Así"mismo"si"se"ubican"en"el"cromosoma"X"serán"genes* ligados*al*cromosoma*X."Estos"últimos"a"su"vez"pueden" dividirse" en" aquellos" cuya" expresión" requiere" de" una" sola" copia" alélica" (Dominante)" y" aquellos" que" necesitan" de" dos" copias" alélicas" para" manifestarse" (Recesivo)." La" herencia" ligada" al" cromosoma" X" es" la" más" estudiada" debido" a" que" su" frecuencia" es" más" elevada" y" presentan" un" patrón" de" herencia" característico"que"permite"fácilmente"identificarlos."Se" han" determinado" que" existen" aproximadamente" 1100" genes"ligados"al"cromosoma"X"de"los"cuales"alrededor" del"40%"se"asocia"a"enfermedad." La"herencia"ligada"a"X,"fue"descubierta"en"1910" con" los" experimentos" realizados" por" Morgan," quien" describió" la" mutación" white" en" Drosophila," cuyo" fenotipo"es"ojos"blanco"(fenotipo"normal"es"ojos"rojos).""" Imagen!9!acción!de!los!cromosomas!sexuales!para! la!determinación!del!sexo!genético!

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Manual!de!Laboratorio!de!!Genética!201562016!

Facultad"de"Ciencias"de"la"Salud" Departamento"Biomédico"

Para" entender" la" herencia" ligada" al" sexo," estudiaremos" el" patrón" de" herencia" de" la" hemofilia,"una"enfermedad"genética"recesiva"ligada"al"X"(Imagen"10)." Primero" debemos" recordar" que" en" la" meiosis" femenina," cada" óvulo" recibe" un" cromosoma"X."En"la"meiosis"masculina,"cada"espermatozoide"puede"recibir"un"cromosoma"X"o" un"cromosoma"Y."Si"un"espermatozoide"que"lleva"un"cromosoma"X"fecunda"al"óvulo,"el"cigoto" dará"lugar"a"una"hembra"(XX);"si"un"espermatozoide"que"lleva"un"cromosoma"Y"fecunda"al"óvulo," el"cigoto"dará"lugar"a"un"macho"(XY)."(Imagen"9)" " En"la"Imagen"10"a"se"describe"el"cruzamiento"entre"una"mujer"normal"y"un"varón"con" hemofilia." Como" los" varones" " poseen" un" solo" cromosoma" X" basta" la" presencia" de" un" alelo" defectuoso"para"manifestar"el"fenotipo"(HEMICIGOTO)."En"este"caso"el"varón"es"hemofílico."Al" segregar"los"gametos,"TODOS""los"gametos"femeninos"tienen"cromosomas"X"normales,""

Imagen!10!proporción!de!herencia!de!la!hemofilia,!que!es!características!ligadas!cromosoma!X!también!llamada!al!"sexo".! Manual"de"Laboratorio"de""Genética"201562016!

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UNIVERSIDAD"DE"ANTOFAGASTA" DEPARTAMENTO"BIOMÉDICO"

" mientras" que" los" gametos" masculinos" que" poseen" el" cromosoma" X." contienen" el" gen" defectuoso.""En"un"cruzamiento"hipotético"entonces,"los"hijos"serán"normales"y"las"hijas"serán" heterocigotas."Como"la"hemofilia"es"recesiva,"las"heterocigotas"no"manifiestan"la"enfermedad"y" son"PORTADORAS." " En"el"segundo"ejemplo"(Imagen"10"b)""se"describe"el"cruzamiento"entre"un"varón"normal"" y"una"mujer"portadora."La"MITAD"de"los"gametos"de"la"mujer"poseen"el"cromosoma"X"con"el" gen"defectuoso"y"los"gametos"masculinos"que"portan"el"cromosoma"X"tienen"el"alelo"NORMAL." Por" lo" tanto" la" mitad" de" hijos" e" hijas" recibirán" de" su" madre" un" cromosoma" X" con" el" alelo" defectuoso."Las"Hijas"serán"Portadoras"pero"los"varones"serán"HEMOFILICOS." " Características!de!la!herencia!RECESIVA!ligada!al!sexo:! ! • • • • • •

Si"la"mujer"es"heterocigota"para"el"alelo"estudiado"(XAXa),"el"50%"de"sus"hijos"heredarán"y" expresarán"la"característica,"mientras"que"el"50%""de"sus"hijas"portarán"el"alelo" Si"la"madre"es"homocigota"recesiva"(XaXa)"el"100%"de"los"hijos"expresará"la"característica.""" El"hombre"hemicigótico"(XaY)"aportará"a"sus"hijas"el"alelo"recesivo"pero"éstas"sólo"serán" portadoras."" La"incidencia"del"carácter"es"mayor"en"hombres"que"en"mujeres,"porque"para"que"una" mujer"esté"afectada,"el"padre"tendría"que"estar"afectado"y"la"madre"ser"portadora."" Las"mujeres"afectadas"provienen"de"un"padre"afectado"y"una"madre"portadora." Una" mujer" puede" ser" portadora" de" un" gen" recesivo" en" uno" de" sus" cromosomas" X" sin" saberlo"y"transmitírselo"a"su"hijo,"que"expresará"el"rasgo"o"el"trastorno."

" 6Análisis"genético"de"rasgos"o"caracteres"cualitativos" Enfermedades!más!comunes!en!la!Herencia!Recesiva!Ligada!a!X!!son:! " a)!Daltonismo!o!Ceguera!para!los!!Colores:""Esta"enfermedad""es"la"más"conocida"en"el""hombre" y" la" primera" en" la" cual" se" aislaron" las" mutaciones" responsables." Existen" varios" tipos" " de" daltonismo:" 6" " Conos" o" Monocromáticos:" quienes" la" padecen" ven" el" mundo" en" tonos" de" blanco" y" negro.""Sin"embargo,"el"daltonismo"se"presenta"más"frecuentemente"como"deficiencias" en"la""percepción"de"los"colores."" 6""Dicromáticos:"estas"personas"tienen"dos"tipos"de"conos"en"vez"de"tres"y"se"clasifica"en:"" •""Protanopes"(individuos"insensibles"al"rojo"intenso,"que"representa"uno"de"cada" cien""hombres)."" •""Deuteranopes"(confunden"las"sombras"de"rojo,"verde"y"amarillo;"afecta"a"cinco" de""cada"cien"hombres)." •" " Tritanopes," que" son" ciegos" al" color" azul" y" confunden" las" sombras" de" verde" y" azul,"así""como"las"de"naranja"y"rosa."""

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6""Tricromáticos"Anómalos:"es"el"grupo"más"abundante"de"daltónicos."Tienen"tres"tipos" de" conos," pero" perciben" los" tonos" de" los" colores" alterados." Suelen" tener" defectos" similares" a" " los" daltónicos" dicromáticos," pero" menos" notables." " Los" genes" para" los" pigmentos"rojo"y"verde"se"encuentran"en"Xq28,"siendo"su"mutación"la""responsable"de"las" variantes"protanope"y"deuteranope,"respectivamente.""

" b)! Distrofia! muscular! de! Duchenne:! El" término" distrofia" muscular" se" aplica" a" miopatías" degenerativas,"primarias"y"determinadas"genéticamente."La"alteración"muscular"básica"se"debe" a" anormalidades" en" una" proteína" denominada" distrofina" que" forma" parte" " de" la" membrana" celular""de"la"fibra"muscular."La"existencia"del"complejo"formado"por"la"distrofina"y"las"proteínas" de" actina" garantizan" la" unión" entre" el" interior" del" sarcolema" y" la" matriz" extracelular" en" el" músculo"esquelético,"jugando"un"rol"fundamental"en"el"proceso"de"contracción.! La"DMD"afecta"a"1"de"3.000"a"3.500"en"los"recién"nacidos"hombres."Se"manifiesta"precozmente" alrededor"de"los"3"a"5"años,"con"mayor"compromiso"proximal,"progresando"hacia"la"invalidez"y" muerte"por"falla"respiratoria"alrededor"de"los"25"años."Por"otra"parte,"la"distrofia"muscular"de" Becker"(DMB)"se"considera"una"variante"más"benigna"de"distrofia"producida"por"otra"mutación" del" gen" distrofina," iniciándose" en" promedio" a" los" 10" años," de" progresión" más" lenta" y" los" pacientes"solo"presentan"debilidad"muscular"e"inestabilidad"para"caminar." " c)!Síndrome!de!Lesch6Nyhan:!Su"causa"es"la"deficiencia"completa"(menos"de"1.5%"de"actividad" residual)" de" la" enzima" hipoxantin6guaninfosforribosil" transferasa" I" (HPRT)" que" interviene" en" el" metabolismo"de"las"purinas,"produciendo"un"proceso"degenerativo"del"sistema"nervioso"central" que" se" caracteriza" por" retardo" mental," parálisis" cerebral," movimientos" coreoatetósicos" y" automutilación" (mordedura" del" labio" y" del" dedo," a" menudo" con" gran" pérdida" de" tejido)." Es" doloroso" pero" incontrolable" para" el" sujeto." Puede" tener" un" inicio" temprano" en" la" infancia" o" tardío"en"la"adolescencia."La"mayoría"de"los"sujetos"presentan"dificultades"moderadas"o"severas" del"aprendizaje"y"de"la"articulación"del"lenguaje." La" hiperuricemia" es" la" manifestación" bioquímica" de" este" síndrome" y" es" debida" al" exceso" de" hipoxantina" que," al" no" poder" ser" transformada" a" inosina656fosfato," se" metaboliza" a" xantina" y" ácido"úrico."No"hay"un"tratamiento"específico." " d)!Hemofilia:"Esta"enfermedad"se"debe"a"la"deficiencia"de"los"factores"de"coagulación"VIII"en"el" caso" de" la" hemofilia" A" y" IX" en" el" caso" de" la" hemofilia" B," ubicados" en" Xq28" y" Xq27,"" respectivamente." La" frecuencia" en" varones" es" de" 1/10000" y" de" 1" en" 10" millones" en" mujeres.""" Aunque"la"hemostasia"normal"requiere"valores"de"factor"VIII">"25%,"generalmente"los""síntomas" aparecen"recién"con"niveles"