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UNIVERSIDAD SEÑOR DE SIPAN

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

ESCUELA DE MEDICINA HUMANA

TEMA: Glucocorticoides DOCENTE: Dr. Becerra Llepem Wilson. Dr. Calderon Vilchez Percy. Dr. Arana Delgado Julio. INTEGRANTES       

Flores Gomes Rosario del Carmen. Gomes Sánchez Laura. Guerrero Castañeda Stefany. Quiróz Castañeda Heila. Tineo Tiquillahuanca Graciela Yacob. Tineo Tiquillahuanca Zarela. Uriarte Montes Miluska.

FECHA: 22 de mayo de 2019.

INTRODUCCION Los glucocorticoides son fármacos antiinflamatorios, antialérgicos e inmunosupresores derivados del cortisol o hidrocortisona, hormona producida por la corteza adrenal esencial para la adaptación al estrés físico o emocional. Dentro de su mecanismo de acción los glucocorticoides son agonistas altamente liposolubles, que difunden a través de la membrana plasmática y se unen al receptor ubicado en el citoplasma celular. Los corticoides interactúan con receptores proteicos específicos en los diversos tejidos blancos para regular la expresión de genes de respuesta a los corticoesteroides (GRC). El receptor se encuentra en el citoplasma en forma inactiva hasta que se une al ligando esteroide. Luego de esta unión, el receptor se activa y transloca al núcleo. Cuando se encuentra inactivo el receptor forma un complejo con otras proteínas incluyendo las denominadas proteínas HSP 70 y 90. La consecuencia del proceso lleva el tiempo que requiere la síntesis de proteínas, por lo tanto la mayoría de las acciones de los corticoides no son inmediatas y se observan luego de varias horas desde la administración. Sus receptores son miembros de la superfamilia de receptores nucleares para hormonas esteroideas, hormonas tiroideas, vitamina D y retinoides. Estos receptores comparten dos dominios altamente conservados, uno de aproximadamente 70 Aa que forman dos dominios denominados dedos de zinc que se unen a secuencias específicas del ADN y el otro a nivel de la región carboxi-terminal que interactúa con el ligando (dominio de unión al ligando). El receptor activado se transloca al núcleo, donde interacciona con el ADN en sitios conocidos como elementos de respuesta a los GC, induciendo la transcripción del gen respectivo. El ARNm formado, da origen a diversas proteínas como la lipocortina, los receptores adrenérgicos β2 y numerosas enzimas.

OBJETIVOS. o o o

Describir las características farmacocinéticas de los fármacos glucocorticoides Describir las características farmacodinámicas de los fármacos glucocorticoides Determinar los efectos adversos y contraindicaciones de los fármacos glucocorticoides

COMPETENCIAS DEL ESTUDIANTE: 1. Analiza el papel en la terapéutica de algunos agentes farmacológicos, teniendo en cuenta la eficacia, los efectos adversos, las indicaciones y contraindicaciones, tratamiento farmacológico y no farmacológico en patologías inflamatorias crónicas. 2. Selecciona un tratamiento para una situación de salud concreta. DESARROLLO DEL TRABAJO GRUPAL Para la realización del trabajo se formaran pequeños grupos (5 a 7 alumnos) y se considerarán, con el asesoramiento del docente, los diferentes aspectos referidos al tema. Cada grupo con los medios disponibles (libros textos, vademécum, etc) analizar y discutir las consignas propuestas, llegar a un acuerdo y en una plenaria final, arribar a conclusiones.

A. Paciente varón de 55 años de edad con diagnóstico de artritis reumatoidea (AR) que por los dolores articulares fuera medicada con ibuprofeno 600 mg cada 8 horas, persistiendo con dolor e inflamación articular que dificulta sus actividades diarias. 1. Definir el problema de salud del paciente concreto (Diagnóstico): Artritis reumatoide: es una forma común de artritis que causa inflamación en el revestimiento de las articulaciones, causando calor, reducción en el rango de movimiento, hinchazón y dolor en la articulación. La AR tiende a persistir durante muchos años, suele afectar diferentes articulaciones del cuerpo y puede causar daños en cartílagos, huesos, tendones y ligamentos de las articulaciones. 2. Analizar fármacos prototipos y definir el o los objetivos terapéuticos: Ibuprofeno: es un analgésico y antiinflamatorio utilizado para el tratamiento de estados dolorosos, acompañados de inflamación significativa como artritis reumatoide leve y alteraciones musculoesqueléticas (osteoartritis, lumbago, bursitis, tendinitis, hombro doloroso, esguinces, torceduras, etc.) 3. Seleccionar estrategias terapéuticas: a. No Farmacológicas 

Rehabilitación y terapia física

Los objetivos del tratamiento rehabilitador en la AR son disminuir el dolor y mejorar la capacidad funcional. Para ello se instauran medidas para mantener o mejorar la fuerza, la resistencia y el rango articular y prevenir o corregir las deformidades. Además, mediante la educación sanitaria se instruye al paciente con consejos

técnicos para que logre mantener su grado de independencia en las actividades de la vida diaria y para mejorar su calidad de vida. a) Ejercicio físico: En general, en los pacientes con AR, la resistencia al ejercicio y la fuerza muscular están disminuidas y a menudo el dolor conduce a reducir la actividad física y evitar la movilidad, aumentando el riesgo de atrofia muscular. Desde el momento del diagnóstico se puede ya implementar un programa de ejercicio físico aeróbico y de fortalecimiento muscular que incluya también medidas para mejorar la flexibilidad, la coordinación y la destreza manual. Un metaanálisis ha mostrado que la actividad física reduce la fatiga en los pacientes con AR233 y el ejercicio físico puede prevenir la osteoporosis. b) Terapia física: La aplicación de agentes físicos en regiones sintomáticas tiene como objetivo principal mejorar el dolor y la rigidez articular. También contribuye a mejorar la movilidad articular, la fuerza muscular y la función de la articulación. El TENS (Estimulación Eléctrica Nerviosa Transcutánea) reduce la intensidad del dolor y mejora la fuerza muscular comparada con placebo en el tratamiento de pacientes con AR. c) Terapia ocupacional En rehabilitación, dentro del área de terapia ocupacional (TO), se trabaja con el paciente para mejorar o mantener su capacidad de realizar actividades de la vida diaria. La intervención se centra en las áreas de autocuidado, productividad y ocio, prestando atención al entorno cultural y social en el que se encuentra el paciente. La terapia ocupacional estaría especialmente indicada en fases más avanzadas de la enfermedad o en casos con limitación funcional significativa. b. Farmacológicas: 

Analgésicos: Los analgésicos puros así como los opiodes son fármacos que tienen un rol coadyuvante en el manejo del dolor de los pacientes con AR. No tienen un efecto específico sobre la enfermedad por lo que nunca deben usarse como monoterapia. De los analgésicos simples, el paracetamol y el metamizol pueden ser usados considerando las características individuales de los pacientes. Los opiodes más comúnmente usados, solos o asociados con el paracetamol, son la codeína y el tramadol.

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Antiinflamatorios no esteroidales (AINEs): Los AINEs son de uso habitual en el tratamiento de la AR, ya sea como una ayuda sintomática mientras se realiza y confirma el diagnóstico, o durante el tratamiento de mantención como coadyuvantes en el manejo del dolor y la inflamación. Es importante señalar que ellos no alteran el curso de la enfermedad, por lo que no deben usarse como tratamiento único y nunca sustituyen a los FARMEs.

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Corticoides: Tienen acciones analgésicas y antiinflamatorias comprobadas en la AR. Sin embargo, sus múltiples efectos colaterales hacen recomendable su uso por el menor tiempo posible y en la menor dosis posible, idealmente menor o igual a 10mg/día. Los glucocorticoides a dosis bajas deben ser considerados como parte de la estrategia de tratamiento inicial, en combinación con uno o más FARMEs por un máximo de 6 meses, pero se deben disminuir tan rápidamente como sea clínicamente factible. EULAR recomienda, que deben ser considerados como parte de la estrategia terapéutica inicial y sugiere que se utilice sólo como terapia puente y limitar su uso a un máximo de 6 meses.

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Fármacos modificadores de la enfermedad (FARMES): Son fármacos capaces de prevenir o al menos reducir el daño articular producido por la enfermedad, y de esa manera preservar al máximo la función articular. Si bien aún se estudia la mejor opción terapéutica, es un hecho establecido que el tratamiento adecuado de la AR requiere del uso precoz de FARMEs, los cuales avalado por múltiples ensayos clínicos y algunas revisiones sistemáticas. Los FARMEs tienen por función reducir los signos y síntomas de artritis reumatoide, mejorar la función física y marcadores de laboratorio de actividad de la

enfermedad, y reducir la progresión radiográfica de la enfermedad. Los FARMEs que se utilizan actualmente para artritis reumatoide incluyen, metotrexato (MTX), leflunomida (LEF), sulfasalazina (SSZ), ciclosporina A, hidroxicloroquina (HCQ), sales de oro intramuscular y penicilamina. 4. Determinar la conveniencia del fármaco para este paciente: (repasar las contraindicaciones, efectos adversos, interacciones) a. Contraindicaciones (relacionadas con el medicamento o con factores generales del paciente)     

Hipersensibilidad a AINES Antecedentes de asma, angioedema, pólipos nasales, urticaria o rinitis asociados a ácido acetilsalicílico u otros AINES. Úlcera péptica activa o hemorragia gastrointestinal. Enfermedad inflamatoria intestinal. Alteraciones de la coagulación.

b. Interacciones (las que podrían ser de importancia clínica): 

Incremento del riesgo de úlcera gastrointestinal y hemorragia con: AINES, anticoagulantes orales del tipo dicumarínicos, antiagregantes plaquetarios del tipo AAS, corticoides orales y ISRS.  Reduce eficacia de: furosemida, diuréticos tiazídicos.  Reduce efecto hipotensor de: ß-bloqueantes, IECA, antagonistas de la angiotensina II.  Riesgo de hiperpotasemia con: diuréticos ahorradores de potasio.  Reduce efecto de: mifepristona.  Aumenta niveles plasmáticos de: digoxina, fenitoína y litio.  Aumenta toxicidad de: metotrexato, hidantoínas, sulfamidas, baclofeno.  Potencia lesiones gastrointestinales con: salicilatos, fenilbutazona, indometacina y otros AINE.  Aumenta efecto de: hipoglucemiantes orales e insulina.  Potencia tiempo de sangrado de: anticoagulantes.  Aumenta riesgo de nefrotoxicidad con: tacrolimús, ciclosporina.  Riesgo aumentado de hemorragia y úlcera gastrointestinal con: corticosteroides, c. Ventajas: (farmacocinéticas, farmacodinámicas, forma farmacéutica, costo, etc) 

FARMACOCINÉTICA

IBUPROFENO se absorbe con rapidez después de la administración oral. El 80% de la dosis oral se absorbe en el hombre; pudiendo observarse concentraciones plasmáticas máximas después de 1 a 2 horas. La vida media plasmática es alrededor de 2 horas. IBUPROFENO se une en forma extensa en 99% a las proteínas plasmáticas, pero sólo ocupa una fracción de todos los lugares de unión con fármaco en las

concentraciones habituales, pasa con lentitud a los espacios sinoviales y puede permanecer allí en concentraciones mayores cuando las concentraciones plasmáticas declinan. La excreción de IBUPROFENO es rápida y completa. Más del 90% de una dosis ingerida se excreta por la orina como metabolitos. Los metabolitos que se encuentran son 2 (2-carboxipropil) p-hexilpropiónico (ácido 37%) o sus conjugados y no se encuentra per se en la orina, sólo 1% de la dosis se encuentra en orina sin cambios. Los metabolitos principales resultantes son un compuesto hidroxilado y uno carboxilado. 

FARMACODINAMICA

Es un fármaco inhibidor de prostaglandinas que logra mediante este mecanismo de acción controlar inflamación, dolor y fiebre, la acción antiprostaglandínica es a través de su inhibición de ciclooxigenasa responsable de la biosíntesis de las prostaglandinas.

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FORMA FARMACÉUTICA

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Comprimidos recubiertos con película. Comprimidos de color blanco, biconvexos y oblongos.

5. El grupo deberá identificar el tratamiento del paciente en cuestión: A. Fármaco: Ibuprofeno B. Forma de dosificación: Tabletas C. Dosis: 600mg cada 8h D. Tiempo de tratamiento:

2. Paciente mujer de 48 años de edad con diagnóstico de lupus eritematoso sistémico (LES) medicada con prednisona desde hace varios meses, refiere presentar epigastralgia y heces alquitranadas (melenas). 1. Definir el problema de salud del paciente concreto (Diagnóstico)  El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad crónica inflamatoria autoinmune de etiología desconocida y con afectación multisistémica; los principales órganos afectados son la piel, las articulaciones, los riñones, los pulmones, el sistema nervioso y la sangre, entre otros, con gravedad variable 2. Analizar fármacos prototipos y definir el o los objetivos terapéuticos  PREDNISONA: es un glucocorticoide sintético de acción intermedia con actividad antiinflamatoria cinco veces mayor que la cortisona y con moderado

efecto mineralocorticoide. Sus efectos se producen en las células blanco por interacción con un receptor intracelular específico; donde se une al DNA y estimula la transcripción del RNAm que codifica la síntesis proteínica, o de enzimas específicas, a las que se deben sus efectos.  USO TERAPEUTICO: se usa para tratar los síntomas producidos por el bajo nivel de corticosteroides, ciertos tipos de artritis; reacciones alérgicas graves; esclerosis múltiple, lupus y ciertas condiciones que afectan los pulmones, piel, ojos, riñones, sangre, tiroides, estómago e intestinos. También se usa para tratar los síntomas de ciertos tipos de cáncer.

3. Seleccionar estrategias terapéuticas: No Farmacológicas: MEDIDAS HIGIENICOSANITARIAS: pacientes con LES  uso de protectores solares  control dietético  pérdida de peso, evitar el sedentarismo  ejercicio físico  Abandono del hábito tabáquico por su efecto sobre la enfermedad y el incremento asociado de riesgo cardiovascular

Farmacológicas:  Antiinflamatoris no esteroideos (AINE): Los AINE se utilizan para manifestaciones musculoesqueleticas de la enfermedad, fiebre y serositis. evitar de uso en el caso de afectación renal.  LOS CORTICOSTEROIDES: Poseen propiedades antiinflamatorias a corto plazo y diversos efectos inmunosupresores. Reducen la vasodilatación, la permeabilidad vascular, la migración de células inflamatorias y la síntesis de mediadores inflamatorios; producen linfopenia, inhiben la activación de linfocitos T, reducen la síntesis de IL-2. En cuadros graves (neuropsiquiátricos, nefritis lúpico, trombocitopenia refractaria, vasculitis.), se pueden utilizar dosis altas de metilprednisolona en forma de pulsos IV. Considerando sus efectos adversos, no deben emplearse a dosis altas durante mucho tiempo (evitar tratamientos prolongados con más de 5 mg/día de prednisona).  ANTIMALÁRICOS O ANTIPALÚDICOS: indispensable para el tratamiento de LES. Poseen propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras, para el uso en el tratamiento de las lesiones de piel y también para prevenir las reactivaciones. Suprimen la reactividad inmune, promueven la apoptosis, reducen la formación de anticuerpos, bloquean la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos e inhiben la agregación y adhesión plaquetarias.

 LA HIDROXICLOROQUINA (DOLQUINE): base para el tratamiento para el lupus, administrándola de forma prolongada en pacientes que no presenten contraindicaciones y durante el embarazo. En LES reducen los síntomas constitucionales, musculoesqueléticos y cutáneos, modifica el perfil lipídico y disminuye el uso de corticoides. La hidroxicloroquina constituye un tratamiento útil para nefritis, ya que permite prevenir la enfermedad renal. Posee un perfil de seguridad aceptable, más que los agentes antimaláricos. 

LA CICLOFOSFAMIDA: se administrada de forma intermitente mediante pulsos mensuales, seguido de pulsos trimestrales hasta completar dos años, y se utiliza en la enfermedad renal grave. Es mas eficaz que la metilprednisolona en manifestaciones neuropsiquiátricas. Sus efectos secundarios son la mielotoxicidad. Debido a su teratogenicidad, se evita en el embarazo. El micofenolato de mofetilo es una buena alternativa a la ciclofosfamida en la nefritis lúpica, así como en el tratamiento de manifestaciones hematológicas, dermatológicas, cardiovasculares, respiratorias y en la vasculitis.

 EL METOTREXATO: se utiliza como ahorrador de corticoides en pacientes con manifestaciones leves o moderadas de tipo cutáneo o articular. Se indica en el tratamiento de LES no renal con actividad moderada, sobre todo cutánea y articular.  LA LEFLUNOMIDA Y LA TERIFLUNOMIDA: manifestaciones articulares y mucocutáneas.

son

utilizadas

en

 EL TACROLIMÚS: se utiliza también en manifestaciones cutáneas y en el lupus discoide, generalmente en forma tópica (aunque esta indicación no está oficialmente autorizada).  AZATIOPRINA:es un análogo de la purina que inhibe la síntesis de DNA y por lo tanto la proliferación linfocitaria. Se utiliza habitualmente en casos de anemia hemolítica grave y trombocitopenia, y para el mantenimiento de la respuesta en la nefropatía lúpica a una dosis de 1,5-2 mg/kg/día. Los acontecimientos adversos gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos, úlceras orales, epigastralgias) son habituales en los pacientes tratados; también presenta toxicidad dosis-dependiente medular –habitualmente leucopenia–, trombocitopenia y anemia.

4. Determinar la conveniencia del fármaco para este paciente: (repasar las contraindicaciones, efectos adversos, interacciones) PREDNISONA A. CONTRAINDICACIONES (relacionadas con el medicamento o con factores generales del paciente) o Hipersensibilidad o osteomalacia y osteoporosis o diabetes grave o psicosis no controlada por tratamiento.; úlcera péptica, gastritis, esofagitis o estados infecciosos, incluyendo los indicados en este apartado o enfermedades víricas progresivas (hepatitis, herpes, herpes simple ocular, herpes zoster, varicela) o infecciones fúngicas o micosis sistémicas o alteraciones psiquiátricas o asistolia con edema pulmonar y uremia o miastenia grave B. INTERACCIONES (las que podrían ser de importancia clínica) 

Los fármacos inductores de las enzimas microsomales hepáticas (como los barbitúricos, la fenitoína, la rifabutina o la rifampina) aumentan el metabolismo hepático de los glucocorticoides.

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Los estrógenos aumentan las concentraciones de transcortina, reduciendo la cantidad de cortisona. Además los estrógenos aumentan el aclaramiento de la prednisolona. Por lo tanto, alteran los efectos de los corticoides. Los glucocorticoides interaccionan con los inhibidores de la colinesterasa como la neostigmina, o la piridostigmina, produciendo una debilidad muscular grave en los pacientes con miastenia grave. los corticoides aumentan la coagulabilidad de la sangre, los pacientes tratados con heparina o warfarina pueden experimentar una pérdida del efecto clínico. Además, se ha asociado el tratamiento corticosteroide a hemorragias gastrointestinales, por lo que la prednisona se deberá utilizar con precaución en los pacientes anticoagulados. Los corticoides sistémicos aumentan los niveles de glucosa existiendo una interacción farmacodinámica entre los corticoides y todos los fármacos antidiabéticos. Cuando la metformina se coadministra con corticoides pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de lactato, con el correspondiente riesgo de una acidosis láctica. Los pacientes que reciban concomitantemente digoxina y corticosteroides pueden desarrollar arritmias o toxicidad debido a la hipokaliemia inducida por los mismos

C. VENTAJAS: (farmacocinéticas, farmacodinámicas, forma farmacéutica, costo, etc) PREDNISONA FARMACOCINETICA  la prednisolona se puede administrar por vía oral  Después de una dosis oral, la prednisolona es rápidamente absorbida. Las concentraciones plasmáticas máximas de una dosis oral o intravenosa es de 12 horas.  Una vez absorbida, la prednisolona se distribuye ampliamente en los riñones, músculos, hígado, intestinos y piel. El fármaco se une extensamente a las proteínas del plasma siendo activa solamente la fracción que queda libre. La prednisolona, como todos los corticosteroides atraviesa la placenta y se excreta en la leche materna. El fármaco se metaboliza en el hígado ocasionando metabolitos inactivos que se excretan en la orina. La semi-vida es de 18 a 36 horas. FARMACODINAMICA  los glucocorticoides previenen o inhiben la inflamación y las respuestas inmunológicas cuando se administran en dosis terapéuticas.  Los glucocorticoides atraviesan con facilidad la membrana celular y se unen con alta afinidad a receptores citoplasmáticos.  La activación de estos receptores induce la transcripción y la síntesis de proteínas específicas.  Algunas de las acciones mediadas por los glucocorticoides son la inhibición de la infiltración de leucocitos en los lugares inflamados, la interferencia con los mediadores de la inflamación, y la supresión de las respuestas humorales.

 Las respuestas antiinflamatorias se deben a la producción de lipocortinas, unas proteínas inhibidoras de la fosfolipasa A2, enzima implicada en la síntesis del ácido araquidónico, intermedio de la síntesis de mediadores de la inflamación como las prostaglandinas o los leucotrienos. En consecuencia, los glucocorticoides reducen la inflamación y producen una respuesta inmunosupresora. FORMA FARMACEUTICA Cada TABLETA contiene: 5 y 50 mg. Via oral 5. El grupo deberá identificar el tratamiento del paciente en cuestión: a. Fármaco: prednisona (corticoide) b. Forma de dosificación: tabletas c. Dosis: 1-2mg/kg/por día

CONCLUSIONES o o o

Describimos las características farmacocinéticas de los fármacos glucocorticoides Describimos las características farmacodinamias de los fármacos glucocorticoides Determinamos los efectos adversos y contraindicaciones de los fármacos glucocorticoides

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

 Goodman L, Bunton L, Hilal-Dandan R, Knollmann B, Gilman A, Gilman A et al. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 13th ed. México D.F. [etc.]: McGraw-Hill; 2019.  Katzung Bertram G. “Farmacologia básica y clínica”. Novena Edición. Manual Moderno. 2005.  Flórez, J. Farmacología Humana. 4º edic. , Editorial Masson-Salvat Medicina. 5° edición – 2001.