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• Liz Gonzales

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GINECOLOGÍA 1

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PUBERTAD

ENDOCRINOLOGIA OVARICA Y TESTICULAR Dr. Juan Carlos Villanes Cárdenas Departamento de Gineco-Obstetricia HNDAC - Callao 14/01/2014

DIFERENCIACION SEXUAL EMBRIONARIA

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EJE H-H-O

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COMPARTIMIENTOS COMPARTIMIENTO IV: SNC - Hipotálamo COMPARTIMIENTO III: Hipófisis anterior COMPARTIMIENTO II:

Ovario COMPARTIMIENTO I: Utero, vagina Leon Speroff 14/01/2014

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EVENTOS PUBERALES

TENDENCIA SECULAR Telarquia Pubarquia o Adrenarquia

Menarquia Ovulación

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• • • • • •

Siglo XIX a los 17 años Siglo XX a los 14 años Descenso uniforme hasta 1960 0.3 años por década Mas tarde en el Norte Mas temprano en el Sur 14/01/2014

PUBERTAD – FASES DE TANNER

ORGANOS GENITALES FEMENINOS 14/01/2014

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HORMONAS ESTEROIDEAS

Marcador tardío de pubertad

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EDAD DE MENARQUIA • • • • •

1973, Mac Mahon 12.8 1985, Tanner 12.7 1991, Ped Res In Off Set(PROS)12.5 1994, Bogalusa Heart Study 11.5 Tendencia a presentarse a menor edad

Centro Hipotalamo

Hipofisis

Gonadal 14/01/2014

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Areas y núcleos del hipotálamo

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Efectos de las gonadotropinas

Núcleo Paraventricular

( A. Mamilar

Adenohipofisis Area Preóptica ACTH LH/FSH N. Supraóptico 14/01/2014 TSH

Neurohipofisis N. Ventromedial N. Arcuato Oxitocina Vasopresina

FSH LH

FSH

( )

LH

17INHIBINA b ESTRADIOL

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Péptidos Hipofisiarios

MAYOR FUNCION 1. Diferenciación y maduración del Ooocito fertilizable, y 2. Exitosa propagación de la especie. FUNCIONES IMPORTANTES 1. Producción Hormonas sexuales y regulación del eje H-H-Gónada. 2. Garantizar preparación sexual y la salud sexual y reproductiva 3. Soportar el embarazo 4. Garantizar la electiva propagación de la especie

ACTH – a-MSH – b-Endorfina PRL – LH/FSH – TSH - GH 14/01/2014

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Maduración Hipotalámica Hipofisiaria

Unidades Foliculares en el ovario -Desarrollo-

Folículo secundario Folículo antral selección

Estimulación sensorial y conecciones neuronales

Folículo primordial Folículo primario

Núcleo Arcuato

GnRH

)

PROGESTERONA

antral temprano 99,9 % de losFolículo gametos femeninos Folículo pre-ovulatorio Cuerpo amarillo final ciclo Folículo roto ovulatorio

90’

LH/FSH

Oocito+corona radiada Cuerpo amarillo mitad ciclo

GONADA FEMENINA

Sueño REM

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Unidades Foliculares en el ovario -FuncionesHipotálamo

GnRH

Granulosa CelOocito de la Teca

Hipófisis

FSH

LH Granulosa

T. interna

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FUNCION 1. Freno Meiótico=sobrevivencia Síntesis de los andrógenos para FUNCION de 1. la Unidad síntesis de los Folicular estrógenos Conservar el genomaen CG 2. Receptores Síntesis de de estrógenos a partir dea LDL-C, 2. Regulación de la respuesta Unidad andrógenos lalosLH, escasa síntesis estrógenos 3. Activacion de lade Meiosis Síntesis el decuerpo proteínas 3. Forman luteoreguladoras post-ovula(Inhibina, Activina, IGF-I, EGF) ción 14/01/2014 4. Respuesta a FSH. A LH post-ovula

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-1Características de la estructura gonadal femenina 1- Población de células limitada 2- Se inicia la MEIOSIS = reposo 3- Oovogonia rodeada de C. granulosa (células de sostén) 4- Estrecho contacto entre las células (Uniones GAP) 5- Células tecales intersticiales: síntesis de andrógenos y progesterona 6- Células granulosa: síntesis de estrógenos, péptidos y progesterona 14/01/2014

Desarrollo folicular por Edades • El número de Folículos primordiales: – 20 semanas de gestación : 6-7 millones en el ovario fetal. – Al nacimiento:1-2 millones de oocitos. – En la pubertad : 300,000 oocitos disponibles para el proceso de ovulación.

• De éstos, solamente 400-500 folículos van a ovular durante la etapa reproductiva. 14/01/2014

-1.1Características de la estructura gonadal femenina 1- Población de células limitada # CELULAS

7000000 6000000

Reserva = FUNCION

5000000 4000000 3000000 2000000

en op . M

N

3

ac e

r

se m

1000000 0

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Maduración y fecundación del óvulo

46

23 14/01/2014

-1.2Características de la estructura gonadal femenina 2- Se inicia la MEIOSIS = reposo

13-26 sem

3-12 sem

Mitosis

 

Leptotene



Zygotene



Pachytene

 Ovogonia (ADN 2n)

Ovocito primario

 Diplotene (ADN 4n)

MENARQUIA (ADN 2n)



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

Gameto (ADN 1n)



1 C.P



2 C.P

OVULACION FERTILIZACION 14/01/2014

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Regulación de la Secreción pulsátil de Gn-RH

ESTIMULA

INHIBE

SEROTONINA

NORADRENALINA (sintetizada en mesencefalo)

β ENDORFINA (Núcleo Arcuato) ESTRADIOL (E2)

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RETROALIMENTACIÓN NEGATIVA

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Las Gonadotrofinas • LH y FSH son producidas en Hipofisis anterior, por efecto de la Gn-RH hipotalamica.

• Glucoproteínas de alto peso molecular, conformadas por dos sub unidades : sub-unidad alfa (=) y sub-unidad beta. • Influenciadas por: – ESTEROIDES GONADALES: Estradiol y Progesterona. – PEPTIDOS OVARICOS: Inhibinas, Activinas y Folistatina

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FSH • La Gn-RH provoca la síntesis y liberación de la FSH. • Es inhibida por el estradiol y por la inhibina.

Sub Unidad Alfa (92 aa)

MOCO CERVICAL 14/01/2014

Sub Unidad Beta (118 aa)

Gen Alfa cromosoma 6 Gen Beta cromosoma 11

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Gn-RH • Decapéptido • Se produce en Núcleo Arcuatus del hipotálamo.

• Vida media = 2-4 minutos

LH • Es secretada en forma pulsátil, durante el ciclo menstrual : – Fase folicular los pulsos son cada 90 minutos – Peri-ovulatorio los pulsos son cada 60 minutos.

– Fase luteal los pulsos son cada 360 minutos.

• Regula la secreción de LH y FSH.

• Secreción pulsátil, varía en frecuencia y amplitud durante el ciclo menstrual

Sub Unidad Alfa (92 aa) Sub Unidad Beta (114 aa)

• Pulsos duran 5 a 25 minutos c/1-2 horas 14/01/2014

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Gen Alfa cromosoma 6 Gen Beta cromosoma 19

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Receptores Ováricos

4. ovulación Folículo Pre ovulatorio

• Las gonatrofinas actúan sobre el ovario a través de sus receptores de membrana. • FSH estimula la síntesis de receptores

5. Cuerpo Luteo (Cuerpo amarillo)

– FSH en las células de la granulosa. – LH en la célula de la Teca interna del folículo antral Células Foliculares 1. Folículo 2. Primordial 3. Folículos Secundarios ovocito 14/01/2014

2. F´lículos primarios

• LH cuando está incrementada inhibe los receptores para LH • El factor de crecimiento del fibroblasto inhibe la síntesis de receptores para LH. • Estradiol induce la síntesis de receptores nucleares para estradiol. 14/01/2014

FA S E F O L I C U LA R

Formación del folículo primario •

En la vida fetal se forman los folículos primordiales (un oocito rodeado de células de la granulosa)

•

La maduración nuclear del oocito se interrumpe en la etapa de diploteno la profase de la 1era. División meiótica.

•

Independientemente del estimulo gonadotrópico se transforman en folículos primarios.

•

El reclutamiento de folículos empieza en la fase luteínica del ciclo menstrual anterior.

•

Cuando los folículos alcanzan el mismo estadío de maduración se denomina Cohorte.

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Maduración del Oocito • El núcleo del oocito al inicio del ciclo menstrual quedo paralizado en el etapa diploteno de la profase uno. • Al momento de la ovulación ha madurado, pasando a la metafase de la segunda división meiótica seguida de expulsión del primer cuerpo polar. • El OMI que se produce en las células de la granulosa había estado bloqueando la maduración del oocito; pero desaparece esta inhibición por el pico de LH.

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La aromatización de los andrógenos inducida por la FSH en la granulosa conduce a la producción de estrogenos En forma conjunta la FSH y los estrógenos aumentan el contenido de receptores de FSH en el folículo 14/01/2014

Formación del Folículo Dominante • En los días 5 y 7 del ciclo, un solo folículo controla el medio endocrino y se denomina Folículo Dominante, el único destinado para la maduración y ovulación. • Durante la dominancia, hay gran aumento del volumen del antro, y gran proliferación de capa granulosa y de la teca. • La TECA forma precursores ANDROGÉNICOS • La GRANULOSA secreta grandes cantidades de ESTRADIOL.

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FASE FOLICULAR La estimulación de la FSH impulsa a los folículos a la fase preantral

FASE FOLICULAR El aumento del estradiol en la fase folicular media ejerce retrocontrol positivo sobre LH

La FSH induce el desarrollo de receptores LH en las celulas de la granulosa de los grandes foliculos antrales

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Lutenización del Folículo

OVULACION 10-12 horas despues del pico de LH

• Después de expulsado el oocito, las células de la granulosa y teca comienzan a producir progesterona y estradiol. Esta secreción requiere de una acción sostenida de la LH durante 4-5 días. • Se produce una extensa red vascular capilar dentro del cuerpo lúteo.

24-36 horas despues del pico maximo de niveles de estradiol. La descarga de LH ocurre 28-32 horas antes de la ruptura del folículo

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• Las células de la granulosa se incrementan en tamaño y se acumulan de un pigmento amarillo: Luteína.

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Pico Ovulatorio de LH • La ovulación ocurre 10-12 horas después del pico de LH y 24 -36 horas después del pico de estradiol. • Se requiere de un umbral de LH durante 18-24 horas para que ocurra la maduración del oocito. • El pico de LH causa: – – – –

la reiniciación de la meiosis del oocito, luteinización de las células de la granulosa, expansión del cumulus ooforus y síntesis de prostaglandinas.

• El pico de LH bloquea el factor inhibidor de la maduración del oocito (OMI). • Progesterona estimula sintesis de enzimas para digestión de la pared del foliculo

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Fase luteal

Aumento del tamaño de celulas granulosas Penetración de capilares

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El Cuerpo Lúteo

Expulsión del Oocito

• Dos tipos celulares: Células grandes y células pequeñas. • La secreción de progesterona requiere la presencia de una pequeña cantidad de LH. • A los 7 días se alcanza la máxima producción de progesterona. • La secreción de progesterona durante la fase luteal es pulsátil y se correlaciona con los pulsos de LH. • La inhibina alcanza su máximo nivel a los 7 días postovulación. • La prostaglandinas del cuerpo lúteo induce su propia luteolisis.

• Depende de los siguientes mecanismos: – Digestión proteolítica de la pared del folículo (enzimas proteolíticas).

– Separación del complejo oocito-cumulus(secreción de ácido hialurónico) – Contracción de la pared del folículo (fibras musculares lisas) por efecto de prostaglandinas.

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Peptidos Ováricos

Mecanismos para expulsar el oocito

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• Las células de la granulosa y de la teca tienen capacidad para sintetizar varios peptidos. Algunos ya conocidos y otros en investigación: 1.Inhibinas 2.Activinas 3. Folistatina 4.Factor de crecimiento similar a insulina 5.Factor de crecimiento Epidermal 6.Factor de crecimiento transformante 7.Factor de crecimiento del Fibroblasto 8.Factor de crecimiento angiogénico 9.Inhibidor de la Maduración del oocito (OMI).

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Inhibinas

Ciclo Endometrial

• Inhiben selectivamente la secreción de FSH a nivel hipofisiario. • Las inhibinas tienen 2 formas: la “A”y la “B”. Cada una consta de2 subunidades, la alfa y la beta. • FSH estimula la síntesis de las inhibinas por las células de la granulosa. • Se incrementa progresivamente en la fase folicular; pero durante la fase lútea duplica su producción. • En la fase lútea, la formación de inhibina es estimulada por la LH.

• El estradiol es la hormona predominante de esta fase. Actúa sobre la división celular y crecimiento del endometrio. Hay proliferación de elementos glandulares y del estroma. • Hay progresivo incremento de receptores para estradiol en las células del tejido glandular y estroma. • La glucogénesis comienza en esta fase.

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Fase Proliferativa

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Ciclo Endometrial Activinas y Folistatinas • Las activinas aumentan la secreción de FSH, inhiben la producción de prolactina y hormona de crecimiento. Hay tres formas de activinas: la “A”, la “AB” y la”B”. • La folistatina inhibe la síntesis y liberación de FSH, así como la respuesta de FSH a la Gn-RH. Disminuye la acción de la activina. • La secreción de FSH por la hipófisis parece ser regulada por el balance de la activina y de la inhibina

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Fase Secretora • El endometrio cambia dramáticamente en respuesta a la progesterona. • La secreción de progesterona alcanza su máximo nivel a los 7 días después de la ovulación. • A las 72 horas post-ovulación aparecen las grandes vacuolas subnucleares, ricas en glucógeno. La vacuola más adelante llegan a ser supranucleares. • Los vasos sanguíneos tortuosos se incrementan hacia la glándula. • Las células de las glándulas secretan grandes cantidades de glucógeno dentro del lumen glandular. 14/01/2014

Factor de crecimiento similar a la Insulina (IGF) • Los factores de crecimiento son polipeptidos que modulan la proliferación, crecimiento y diferenciación celular, operando mediante unión a sus receptores específicos de membrana. Tienen un rol paracrino y autocrino. • El IGF tienen similitud estructural y funcional con la insulina y median la acción de la hormona de crecimiento. Existen dos formas: el IGF-1 y el IGF-2. • Las IGF están incrementadas en mujeres con ovarios poliquísticos.

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ENDOMETRIO Y CICLO MENSTRUAL EDAD FERTIL • ENDOMETRIO CON > 8 mm de grosor (adecuada cama de implantación post concepcional ) • ENDOMETRIO PRE-MENSTRUAL= 14 -16 mm • ENDOMETRIO > 17 mm = d/c HIPERPLASIA O CARCINOMA • ENDOMETRIO CON ANTICONCEPCION = < 6 mm EDAD POST-MENOPAUSICA • ENDOMETRIO POST-MENOPAUSICO = < 5 mm( atrófico, plano) • ENDOMETRIO BAJO THR = 5 - 10 mm (normal) - >11mm (d/c Ca) • ENDOMETRIO +TTO.TAMOXIFENO=10mm o más, grosor es subendometrial con apariencia de hiperplásico,es atrófico al L.U.y es Doppler negativo en art.uterina. 14/01/2014

ENDOMETRIO

HORMONAS FEMENINAS Valores Normales

El endometrio consta de cuatro compartimientos importantes que se interrelacionan por mecanismos complejos: 1. El epitelio glandular, encargado de aportar los nutrientes necesarios al embrión que se ha implantado. 2. El epitelio luminal, importante en el desarrollo de la receptividad del útero. 3. El estroma, sitio en el cual sucede la implantación y. 4. Las células del sistema inmune

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Hormona

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Edad fértil

Menopausica

FSH

1 -30 mUI/ml

> 30 mUI/ml

LH

< 30 mUI/ml

> 30 mUI/ml

Estradiol

24 -186 pg/ml

< 40 pg/ml

Current Medical Diagnosis & Treatment 1999

GINECOLOGÍA 1

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Menstruación • Cuando no se produce implantación del blastocisto, la secreción glandular cesa. El debilitamiento del cuerpo lúteo y la baja del estrógeno y progesterona contribuye a la descamación. • El espasmo de las arterias espirales que ocasiona isquemia endometrial, destrucción de los lisosomas y liberación de enzimas proteoliticas.

ANATOMIA FISIOLOGICA MASCULINA

• Las altas concentraciones de prostaglandina-PGF2 causa potente vasoconstricción, estimula el miometrio que ayuda expulsar el endometrio necrosado. 14/11/2016

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¿Por que se produce la menstuación?

TUBULOS SEMINIFEROS

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TESTICULOS

MENSTRUACION • Es el desprendimiento funcional del endometrio en los primates • Es un acontecimiento puberal tardío • Menarquia = Primera menstruación (12.8 a) • Periodicidad = 24 - 34 días • Duración = 3-5 d (1-8 d) • Cantidad = 30 ml (manchado- 80 ml) • Menopausia = Ultima menstruación

• Células intersticiales – Células de Leydig – Macrófagos – Vasos sanguíneos y vasos linfáticos

• Túbulos seminíferos – Células mioides – Células de Sertoli – Células germinales.

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PATRONES DE HEMORRAGIA UTERINA POR INTERVALOS

OLIGOMENORREA - > 35 días POLIMENORREA

- 7,2 y < 8 14/01/2014

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Transporte espermático

Seminograma: Conceptos Volumen: HIPOSPERMIA

• Los espermatozoides entran en el moco cervical y luego en las trompas de Falopio en minutos.

Concentración: OLIGOZOOSPERMIA

• El cuello sirve de reservorio durante un máximo de 72 horas

Motilidad: ASTENOZOOSPERMIA

• La capacitación se produce durante el paso a través del cuello

Formas normales: TERATOZOOSPERMIA

• La capacitación consiste en una serie de modificaciones en la membrana del acrosoma que le va a permitir fusionarse con la membrana del ovocito

Ausencia de espermatozoides: AZOOSPERMIA 14/01/2014

+2

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¿Cuándo comienza la vida en la reproducción humana?

Fecundación

¿Gametogénesis?

• El ovocito humano mantiene la capacidad de ser fertilizado durante 12 a 24 h

¿Fecundación?

• El espermatozoide mantiene su capacidad de fertilizar durante 48 a 72 h

¿Anidación?

• La fecundación se produce en la trompa donde el óvulo fecundado permanece alrededor de 80 h

¿Desarrollo embrionario?

• En intervalo en el que se produce el embarazo después de un solo coito es de 6 días antes a 1 día después de la ovulación

¿Nacimiento?

• La gran mayoría de los embarazos se produce cuando el coito tiene lugar en el intervalo de 3 días antes de la ovulación

¿Todos ellos?

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Transporte del óvulo fecundado

Gestación: Definición de la OMS/FIGO “Gestación es la parte del proceso que comienza con la implantación

del pre-embrión en la mujer y finaliza con el nacimiento de un niño o con un aborto” 14/01/2014

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DESARROLLO SEXUAL Anidación = Implantación Cromosoma Y Ag. H-Y

Comienza de 2 a 3 días después de que el óvulo fertilizado entre en el útero, en los días 18 a 19 del ciclo. 5 a 7 días después de la fertilización

Desarrollo gonadal (5-6s)Bipotencial

Testículo 7s Cordón espermático Tubos seminíferos Cel Leyding

HCGB

OVARIO 9 s Cortical aumenta (cel. Germinales) Medular disminuye (Red Ovárica)

Niveles maximos Testosterona (12 s)

5α reductasa

Desarrollo Wolf (unilateral)

Dihidrotestosterona

Desarrollo del conducto de Muller Genitales externos

Desarrollo G.E. 8-9 hasta 17s

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FASES DE OVULACIÓN, TRASPORTE Y DESARROLLO TUBARIO E IMPLANTACIÓN 0VULACIÓN TRANSPORTE Y DIVISIÓN LH ° FERTILIZACIÓN

AMBIGÜEDADES MORFOLOGICAS DE LOS GENITALES EXTERNOS

PROGESTERONA SÉRICA ° °

°

8

°

10

°

°

° ° ° °

12

° IMPLANTACIÓN DEL BLASTOCISTO °

14

•Excesivo en mujeres MENSTRUACIÓN

16

18

20

22

8 DÍAS DEL CICLO MENSTRUAL

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•Insuficiente en Varones

° °

O

IMPACTO ANDROGENICO ANORMAL

24

26

11

28

2

La clasificación de intersexualidad se realiza de acuerdo a la MORFOLOGIA GONADICA

GINECOLOGÍA 1

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Síndrome Adreno genital TRANSTORNOS ENDOCRINOLOGICOS FETALES

• Genitales externos masculinizados • Producción excesiva de andrógenos por corteza suprarrenal.

TRANSTORNOS DEL DESARROLLO GONADICO

• G.E.: fusión de rodetes labioescrotales, aumento del tamaño del clítoris y variaciones anatómicas de la uretra y vagina. La deformidad genital depende del momento en que se inicio el efecto androgénico. • Tamaño clitoriano depende de la cantidad excesiva de andrógenos.

TRANSTORNOS ENDOCRINOLOGICOS FETALES

Síndrome Adreno genital

1. SEUDOHERMAFRODITISMO FEMENINO (virilización parcial) 1.1 Hiperplasia suprarrenal congénita (deficiencia 21 hidroxilasa, deficiencia 11 hidroxilasa) Sind. Adreno Genital. 1.2 Androgenización no suprarrenal ( medicamentos, enfermedad materna)

2. SEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO (virilización inadecuada) 2.1 Defecto del Factor Inhibidor de Muller (MIF) 2.2 Androgenización perturbada (deficiencia 5α reductasa, feminización testicular)

2.3 Defectos de biosintesis de testosterona

TRANSTORNOS DEL DESARROLLO GONADICO 1. SEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO 1.1 Defecto gonádico primario 1.2 Defecto del cromosoma Y 2. HERMAFRODITISMO VERDADERO 3. DISGENESIA GONADAL a) Sind. Turner b) Mosaicismo c)Anormalidades morfológicas cromosoma X d) Cariotipo normal

– Neonatos: Hiperplasia Suprarrenal – Niños mayores: Tumor suprarrenal

• Sin tto.: Virilización progresiva – 2-4 años Vello pubiano Vello axilar Vello corporal Barba Hábito masculino Acné Voz ronca – Edad ósea avanzada en 2 años – Amenorrea Primaria . Esterilidad

• Transtorno metabólico: Perdida de sal (Hiponatremia, Hiperkalemia y Acidosis) Hipertension Arterial Hipoglicemia

Síndrome Adreno genital FISIOPATOLOGIA

Gen recesivo autosómico

Síntesis de Glucocorticoides

Cortisol

E.H..H..

ACTH

Hiperplasia Corteza suprarrenal

Corticoides

Andrógenos

Síndrome Adreno genital TRANSTORNOS ENDOCRINOLOGICOS FETALES SEUDOHERMAFRODITISMO FEMENINO

• Hembras masculinizadas • Son XX, tienen ovarios • Genitales externos no propios de mujer normal • 40-45% de niños con genitales ambiguos = Hiperplasia suprarrenal

CAUSA MAS COMUN DE HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGENITA

DEFICIENCIA DE 21-HIDROXILASA

CAUSA MAS FRECUENTE DE AMBIGÜEDAD SEXUAL CAUSA ENDOCRINA MAS FRECUENTE DE MUERTE NEONATAL

GINECOLOGÍA 1

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Algoritmo diagnostico

DEFICIENCIA DE 21-HIDROXILASA Con pérdida de sal (defecto completo)

DOS FORMAS

Cromatina sexual (-)

Virilizante simple 17-cetoesteroides Nó lig Signos Insuf. suprarenal 17-OHP N

Tumor materno secretante de Andrógenos

Andrógenos en circulación materna

Aporte exógeno de Andrógenos

Yatrogenia

MASCULINIZACION FETO HEMBRA VIRILIZACION NO PROGRESIVA

SEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO Varones incompletamente masculinizados (gen recesivo ligado a X)

Son xy Tienen testículos G.E. no son normalmente masculinos

Testículo Feminizante Insensibilidad a Andrógenos Sintesis anormal de Andrógenos Deficiencia 5α reductasa MIF ausente o insuficiente

Testosterona, LH y E2

SEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO T

Wolf

5 α reductasa

DHT

Vesículas Seminales Conductos Eyaculadores Epidídimo Conducto deferente

Tubérculo Genital

G.E. Uretra Próstata

GONADOGENESIS ANORMAL • Disgenesia bilateral de testículos (Sind. Swyer) – XY – GI y GE femeninos – No desarrollo testicular o regresión testicular antes de diferenciación genital interna y externa.

• Hermafrodita verdadero – – – – –

Testículo u ovario u ovotestis GI de gónada adyacente GE ambiguos 50% hembras genéticas, algunos xy y el resto mosaicos Los “varones” 75% con ginecomastia y la mitad menstrua después de pubertad

Hiperplasia suprarenal congénita con bloqueo de 3ß deshidrogenasa en el varón

Cromatina sexual 17-cetoesteroides 17-OHP

17-cetoesteroides N 17-OHP

Insensibilidad incompleta a andrógenos. Deficiencia de 5αreductasa. Hermafrodita verdadero disgenesia gonádica. Sintesis anormal de andrógenos

17-cetoesteroides 17-OHP

Hiperplasia Suprarrenal congénita

Cromatina sexual (+) 17-cetoesteroides 17-OHP

Androgenos en circulación materna

N

Hermafrodita verdadero Disgenesia gonádica mixta

Laparotomia Gonadectomía

CLIMATERIO Y MENOPAUSIA

GINECOLOGÍA 1

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PERIMENOPAUSIA SINTOMATOLOGIA. • 75% No presentan síntomas. • 25% Presenta algún síntoma (3 Componentes): Disminución de la función ovárica

Factores socioculturales y ambientales. Factores psicológicos.

PERIMENOPAUSIA

CLIMATERIO-CUADRO CLINICO

CORTO PLAZO  Irregularidades del ciclo menstrual y de la regla  Sofocos y sudoraciones  Palpitaciones  Insomnio e irritabilidad  Aumento de peso  Disminución de la libido

PERIMENOPAUSIA

FASES DEL CLIMATERIO

CLIMATERIO-CUADRO CLINICO MEDIANO PLAZO        Edad en Años

Adelgazamiento de la piel Deshidratación y pérdida de elasticidad Incremento del vello Sequedad de la vagina Dolor en el acto sexual Pérdida de orina al esfuerzo Infecciones

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PERIMENOPAUSIA

wwww

CLIMATERIO-CUADRO CLINICO LARGO PLAZO  Fragilidad en los huesos

 Aplastamiento de la vértebras  Aumento del riesgo cardiovascular  Elevación de la presión arterial

SINTOMATOLOGIA DEL CLIMATERIO Y LA MENOPAUSIA SINTOMAS TEMPRANOS

SINTOMAS TARDIOS

-----

Vulvovaginitis atrófica

------------------

Atrofia de piel

Sintomatología urogenital Osteoporosis

----------------

Aterosclerosis

------------------AÑOS 40

45

50

55

MENOPAUSIA

60

65

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70

------------ Período de latencia Manifestación clínica

MENOPAUSIA Ultima menstruación del periodo reproductivo.

Es sólo una fecha. Debe considerarse por lo menos un periodo de 6 meses (1 año) sin regla Se presenta por :

1. Desaparición de los ovocitos que responden a las Gonadotrofinas. 2. Ovocitos remanentes no responden a las Gonadotrofinas.

MENOPAUSIA La edad de presentación no se altera por : Factores Socioeconómicos, Paridad, Tendencia familiar, Raza, Ruralidad, Abortos repetidos. Literatura mundial: 50 años. *Lima: 48.2 años. *Cerro de Pasco: 45.3 años. *Arequipa: 46 años.

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Cambios Hormonales Aumento de la FSH y LH séricas Disminución de Estradiol, Progesterona e Inhibina B Fertilidad disminuye lentamente Testosterona ovárica se mantiene La mayor producción de estrógenos viene entonces del tejido adiposo

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TRH: VIA ORAL Conceptos básicos sobre el metabolismo de los E2 • Origen: Folículo preovulatorio Cuerpo luteo • Niveles séricos: 40 y 250 pg/ml. Menopausia: 20 pg/ml • Circula en dos formas: unido a SHBG Libre • Ingresa a las células por difusión pasiva • Une a receptores nucleares específicos

TRH: VIA ORAL Un estrógeno ideal sería aquel que: • Proteja : el hueso, el corazón, y la función cognitiva. • Disminuya los calores y los sudores, • Mejore la sequedad vaginal, y • No actúe ni sobre el seno, ni sobre el endometrio.

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Tibolona vs. Estradiol y SERMs Mecanismo de Acción • Estrógenos actúan solo como agonistas vía el receptor de E2 • SERMs actúan solamente vía el receptor de E2 como agonistas y/o antagonistas dependiendo del tejido estudiado • Tibolona y sus metabolitos activos actúan vía receptores esteroideos (ER, PR, AR) en forma agonista y también vía regulación enzimática

Tibolona: Seguridad en Mama Estudio de Densidad Mamográfica: Tibolona vs. TRH vs. Placebo

E2/NETA

Tibolona

Placebo

Antes

Tratamiento seis meses

Lundström et al., Am J Obstet Gynecol 2002

Destino del Estradiol por Ruta Oral y Parenteral Oral

ESTRADIOL EXOGENO

Dosis alta Intestino Hígado

Parenteral Dosis baja

METABOLISMO ESTRONA

Niveles altos de estrona en plasma, sulfato de estrona alto Estradiol/Estrona < 1

Subcutáneo Vaginal Sublingual Transdérmico

Niveles de estradiol en plasma Estradiol/Estrona > 1

Sangre BIOACTIVIDAD BAJA

Acción-Tisular-Específica de Tibolona

TIBOLONA

Metabolitos Activos Perfil de Receptores

Tejidos Hueso, vagina, cerebro, CVS, endometrio, mama

Activación de Receptores esteroideos

Inhibición de Enzimas

Metabolismo Tisular selectivo

HUESO

MAMAS

ENDOMETRIO

Organos blancos

BIOACTIVIDAD ALTA

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Síndrome Premenstrual

Síntomas comúnmente reportados en mujeres con Sindrome Premenstrual Síntomas psicológicos

Irritabilidad, depresión, tendencia al llanto, ansiedad, tensión, labilidad emocional, pérdida de concentración, confusión falta de memoria, asociabilidad, intranquilidad, explosiones temperamentales, tristeza, aislamiento

Síntomas comportamentales

Fatiga, vértigo, sueño/insomnio, eficiencia desmejorada, propensión a los accidentes, cambios en el interés sexual, energía incrementada, cansancio

Síntomas físicos:Dolor

Cefalea/migraña, Tension/dolor/molestias/edema mamarios (conocidos como mastalgia premenstrual), dolor de espalda, calambres, dolor generalizado

Signos físicos: distensión y edema Alteraciones del apetito

Ganancia de peso, distensión abdominal, edema de piernas y brazos, retención hídrica Apetito incrementado, antojos alimentarios, naúseas

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Síndrome de Ovario Poliquístico Laparoscopia pélvica

Síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) • 6%-10% mujeres edad reproductiva, 3.5-5.0 millones en EE UU • 40% infertilidad femenina = anovulación • La causa mas común de anovulación con niveles normales de estrógenos

GINECOLOGÍA 1

DEFINICION SOP (2003) Criterios diagnósticos de Rotterdam Dos o mas de los siguientes elementos: 1. Oligo o Anovulación

2. Signos clínicos y bioquímicos de hiperandrogenismo 3. Ovarios poliquisticos En ausencia de otras patologías que causen Hiperandrogenismo (Sindrome de Cushing, Hiperplasia adrenal congénita y tumores de secreción andrógena) Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2004;81:19

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HIPERANDROGENISMO • Bajas concentraciones de FSH y SHBG asociadas con hirsutismo.

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Resistencia a la insulina e hiperinsulinemia Hiperinsulinemia Producción SHBG**

Producción Andrógeno Ovárico

Anormalidades LH/FSH

Anovulación

Hiperandrogenismo

**SHBG= Globulina ligadora de hormonas sexuales

SOP

Insulina • Estimula esteroidogénesis en células granulosas normales y de SOP • Actúa en forma aditiva con las gonadotropinas y sinergista con LH • Acción mediada por Insulino-receptores • Detiene el desarrollo folicular Franks S, Gilling-Smith C, Watson H, Willis D. Insulin action in the normal and polycystic ovary. Endocrinol Metab Clin North Am 1999 Jun; 28(2):361-78.

Acanthosis Nigricans

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CUADRO CLINICO - Oligo o anovulación: -Oligomenorrea o HUD

-Hiperandrogenismo: -Clinico: Hirsutismo/acné - Bioquímicos: Testosterona libre o Indice de Andrógeno libre - Ovarios poliquisticos:

-Presencia de = ó>12 foliculos en cada ovario de 2.9 mm. diametro y aumento del volumen ovarico (NFase lútea inadecuada--->Anovulación intermitente-->Anovulación total--->Amenorrea

COMPARTIMIENTO II Sindrome de Swyer Cariotipo xy Sistema de Müller palpable Niveles normales femeninos de testosterona Falta de desarrollo sexual

Agenesia gonádica (hipogonadismo hipergonadotropico) Sindrome del Ovario resistente    

Cariotipo normal 46 xx Presencia de folículos ováricos No respuesta a dosis elevadas de gonadotrofinas Infertilidad

Insuficiencia ovárica prematura

 Etiología desconocida  Aumento en la velocidad de desaparición de los folículos promordiales, por infección viral, agresión física o autoinmune

COMPARTIMIENTO III Hiperprolactinemia Aumento de la cantidad de secreción de Prolactina

Adenomas hipofisiarios secretores de prolactina < 1 cm= Microadenomas >1cm=Macroadenomas Aumento paulatino de prolactina = Ovulación normal --->Fase lútea inadecuada--->Anovulación intermitente--->Anovulación total--->Amenorrea

Sindrome de la Silla Turca Vacía Anormalidad congénita del diafragma sellar (extensión del espacio subaracnoideo a fosa hipofisiaria) Pacientes obesas y edad mediana Amenorrea y galactorrea (16% con silla turca vacía)

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COMPARTIMIENTO IV

COMPARTIMIENTO IV

Amenorrea hipotalámica (hipogonadotropicas) Dx. por exclusión de lesiones hipofisiarias Asociada a situación de stress, bajo peso corporal e irregularidades menstruales previas

Ejercicio y Amenorrea Nivel crítico de grasa corporal (pesan menos de 52k y pierden mas de 4.5k) Menos del 22% del total de grasa corporal Stress y gasto de energía Ejercicio Gonadotropinas, PRL, HG, Testosterona, ACTH, esteroides suprarrenales y endorfinas ( Secreción Depuración) Grasa corporal : conversión de estrógenos a catecolestrógenos

Amenorrea y anosmia     

COMPARTIMIENTO IV Amenorrea hipotalámica (hipogonadotropicas) Dx. por exclusión de lesiones hipofisiarias Asociada a situación de stress, bajo peso corporal e irregularidades menstruales previas

Anorexia nerviosa Entre 10 y 30 años de peso 25%, o peso 15% debajo de lo normal para edad y estatura Disfunción de los mecanismos regulados por el Hipotálamo: apetito, sed, retención de agua, temperatura, balance autonómico y secreción endocrina FSH , Cortisol , PRL N, TSH T4 N con T3 y T3 reversa . Gonadotropinas bajas (como en la pubertad) Neuropéptido Y “puente” de unión entre control de ingesta y secreción GnRH

Amenorrea primaria Desarrollo sexual infantil Gonadotrofinas bajas. FSH superior a LH. Estrógenos bajos Cariotipo normal 46 xx Incapacidad de percibir olores

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MANEJO AMENORREA Amenorrea PRL Progesterona

TSH Prueba

TSH elevada

Galactorrea PRL Hipófisis

TSH

Galactorrea PRL Hipófisis

TSH

+ Hemorragia de supresión positiva

HIPOTIROIDISMO Prolactina normal TSH normal

ANOVULACION

MANEJO AMENORREA Amenorrea PRL Progesterona

TSH Prueba

TSH elevada

+ Hemorragia de supresión positiva

- Hemorragia de supresión negativa

Prolactina normal TSH normal

Ciclo con estrógeno y progestágeno

HIPOTIROIDISMO

-Hemorragia de supresión negativa

ANOVULACION

PROBLEMA DE ÓRGANO TERMINAL

MANEJO AMENORREA Amenorrea PRL Progesterona

TSH Prueba

TSH elevada

Galactorrea TSH PRL

Hipofisis

+ Hemorragia de supresión positiva

- Hemorragia de supresión negativa

Prolactina normal TSH normal

Ciclo con estrógeno y progestágeno

HIPOTIROIDISMO

ANOVULACION

-Hemorragia de supresión negativa

PROBLEMA DE ÓRGANO TERMINAL

+ Hemorragia de supresión positiva Determinación de FSH, LH

Bajos

AMENORREA HIPOTALÁMICA

TSH Prueba

TSH elevada

Altos INSUFICIENCIA OVARICA

AMENORREA PRIMARIA

MANEJO AMENORREA Amenorrea PRL Progesterona

Normales Hipófisis

Galactorrea PRL Hipófisis

TSH

UTERO PRESENTE

UTERO AUSENTE

FSH/LH

CARIOTIPO

ELEVAD0

DISMINUIDO

CROMOSOMA Y

46, XX

HIPOTIROIDISMO

ALTERACION GONADAL

TESTOSTERONA

ALTERACION HIPOFISIARIA VARON

MUJER

PRUEBA DE PROGESTERONA • Valora el nivel de estrógeno eendógeno

Acetato de medroxiprogesterona 10 mg PO por 5 dias

HIPOGONADISMO HIPERGONADOTROPO

TRH - E/P

HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROPO

TRH - E/P CLOMIFENO

AGENESIA MULLERIANA

NEOVAGINA

AGONADISMO DEF.ENZIM.

FEMIN.TESTIC.

GONADECTOMÍA