• Author / Uploaded
• roberto jesus hernandez hernandez

Citation preview

CUADERNO ORIENTADOR PARA LAS CLASES TEÓRICO PRÁCTICAS Y LOS SEMINARIOS DE GENÉTICA MÉDICA

AUTORA PRINCIPAL: MSc. Yudelmis Álvarez Gavilán. MSc en Genética Médica. Lic. en Biología. Profesora Asistente de Genética Médica. Jefa del Departamento de Genética Médica de la Escuela Latinoamericana de Medicina.

COLECTIVO DE AUTORES: MSc. Viviana Vega Conejo. MSc en Genética Médica. Lic. en Biología. Profesora Auxiliar de Genética Médica. Departamento de Genética Médica de la Escuela Latinoamericana de Medicina.

MSc. Dianlet Minaberriet Avellaneda. MSc en Genética Médica. Lic. en Biología. Profesora Asistente de Genética Médica. Profesora Principal del Departamento de Genética Médica de la Escuela Latinoamericana de Medicina.

MSc. Ariel Medina Concepción. MSc en Genética Médica. Lic. en Microbiología. Profesor Auxiliar de Genética Médica. Departamento de Genética Médica de la Escuela Latinoamericana de Medicina.

MSc. Yusiem González Carmona. MSc en Genética Médica. Lic. en Biología. Profesora Asistente de Genética Médica. Departamento de Genética Médica de la Escuela Latinoamericana de Medicina.

MSc. Yeniseys Beltrán Blanes. MSc en Genética Médica. Lic. en Biología. Profesora Asistente de Genética Médica. Departamento de Genética Médica de la Escuela Latinoamericana de Medicina.

Dra. Ana Tamara Blanco Díaz. Dra en Medicina. Especialista de Segundo Grado en Pediatría. Profesora Auxiliar de Pediatría. Departamento de Genética Médica de la Escuela Latinoamericana de Medicina.

Lic. Heidy Fouz Castro. Lic. en Bioquímica. Profesora Asistente de Genética Médica. Departamento de Genética Médica de la Escuela Latinoamericana de Medicina.

Lic. Marelis Meireles Delgado. Lic. en Bioquímica. Profesora Asistente de Genética Médica. Departamento de Genética Médica de la Escuela Latinoamericana de Medicina.

1

Agradecimientos A Dra CM Estela Morales Peralta, especialista de 1 er y 2do grado en Genética Clínica, Profesor e Investigador Titular del Centro Nacional de Genética Médica y a Dra Rita Sánchez Lombana, especialista de 1 er y 2do grado en Genética Clínica, Profesor Auxiliar del Instituto Superior de Ciencias Médicas de la Habana, quienes realizaron una revisión minuciosa de todas las clases presentes en el cuaderno, cuyos vastos conocimientos en la investigación, docencia y amplia experiencia en la asistencia médica, contribuyeron al perfeccionamiento de este material docente. A Eduardo Gómez Vega por ser el diseñador gráfico de este cuaderno al cual dedicó horas de trabajo para garantizar su calidad.

Introducción: 2

La Genética Médica ha tenido un avance vertiginoso en las últimas décadas y cada día se descubren más alteraciones genéticas responsables de disímilies trastornos para la salud humana. Esta es una ciencia futurista, pues resulta prácticamente imposible predecir cuánto más se podrá descubrir al respecto, lo que si debe quedar muy claro es que los conocimientos sobre esta materia son imprescindibles para que los médicos del futuro construyan estrategias efectivas que tributen a elevar nuestra calidad de vida. Las enfermedades genéticas en su mayoría carecen de un tratamiento satisfactorio y generalmente causan importantes afecciones, no solo a una persona sino a su familia y a la sociedad, por lo que la principal labor de los médicos es prevenirlas a través del asesoramiento genético. En muchos de los más de 90 países del mundo entero, donde residen los estudiantes que actualmente estudian en la ELAM, no existe Genética Clínica como especialidad médica, por lo que es su segundo año de la carrera, mientras recibe la asignatura Genética Médica, el momento para apropiarse de los conocimientos que les permitirán realizar un Asesoramiento Genético adecuado en sus comunidades. Teniendo en cuenta los aspectos abordados y lo difícil que resulta para los alumnos la comprensión de algunos temas de esta disciplina, el colectivo de profesores del departamento de Genética Médica de ELAM sintió la necesidad de confeccionar este material docente, en aras de proporcionarle a los estudiantes un documento en el que se recogen las esencialidades de los contenidos impartidos, se brindan conceptos y se puntualizan aspectos que carecen de bibliografia que falicite su entendimiento, además se les ofrecen ejercicios que les permiten llevar a la práctica toda la teoría que recibieron en las conferencias de la asignatura y de esta forma ser evaludados, controlando la aprehensión de dichos conocimientos y la eficacia del proceso de enseñanza-aprendizaje. Este cuaderno aborda las actividades prácticas de los ocho temas la asignatura, que comprenden nueve clases teórico prácticas y tres seminarios, que serán objeto de evaluaciones. Por tal motivo se sugiere a los estudiantes ir a cada clase preparados, con el estudio previo y sistemático de los contenidos recibidos en las conferencias y profundizarlos en el libro de texto titulado Introducción a la Genética Médica y en el resumen teórico que aparece al final de cada actividad en este cuaderno. El colectivo de autores les desea éxitos y esperamos que este material les ayude a mejorar su comprensión y les brinde las herramientas propicias para lograr un adecuado manejo y prevención de las enfermedades genéticas.

Índice: 3

CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 1: Bases moleculares y celulares de la herencia. Leyes de Mendel. Mutaciones génicas…………………………………………………………….......................5 CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 2: Aberraciones cromosómicas de número………………………9 CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 3: Aberraciones cromosómicas de estructura……………...........12 CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 4: Transmisión de mutaciones simples. …………………………18 SEMINARIO 1: Bases bioquímicas de la expresión de las enfermedades genéticas…………...25 SEMINARIO 2: Interferencias biológicas de la transmisión mendeliana de mutaciones simples……………………………………………………………………………………………………33 CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 5: Ligamiento y Recombinación…………………………………..39 CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 6: Marcadores Genéticos…………………………………………49 CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 7: El estudio de los genes en las poblaciones humanas……..55 SEMINARIO 3: Relación genoma ambiente y susceptibilidad genética en las poblaciones humanas ………………………………………………………………………………………………..58 CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 8: Defectos congénitos de origen genético y ambiental……....65 CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 9: Asesoramiento Genético…………………….………………….69 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS…………………………………………………………………...74

CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 1 4

Tema 1: Introducción a la Genética Médica. Título: Bases moleculares y celulares de la herencia. Leyes de Mendel. Mutaciones génicas. Objetivo: Explicar la Leyes de Mendel relacionando la segregación de los genes con los cromosomas en la meiosis y definiendo los conceptos genéticos derivados de la transmisión de genes y caracteres, lo que permitirá la estimación del riesgo genético. Sumario: Las Leyes de Mendel. La meiosis. Bibliografía: Libro de texto: Introducción a la Genética Médica. Capítulos 1 al 5, páginas 1 a 62. Debe hacer mayor énfasis en el capítulo 5. Orientación de la Actividad: Responda las siguientes preguntas relacionadas con el estudio de las Leyes de Mendel, para posteriormente ser evaluado según sus respuestas. 1. En el hombre la pigmentación normal es un carácter dominante debido a la expresión del alelo A y el albinismo oculocutáneo tipo IA es una enfermedad monogénica, caracterizada por disminución o ausencia de pigmentación del pelo, la piel, el iris y el fondo ocular, disminución de la agudeza visual y nistagmo, que se expresa como un fenotipo recesivo debido al alelo mutado a. Si un hombre enfermo se casara con una mujer sana. a) Represente los genotipos de ambos miembros de la pareja. b) ¿Cuál sería la probabilidad de hijos sanos y enfermos a esperar en este matrimonio?

2. Una mujer presenta ptosis palpebral que se caracteriza por la imposibilidad de abrir los ojos completamente y constituye una condición dominante causada por el alelo P. Su padre presentaba esta enfermedad, y su madre era sana. a) Plantee los genotipos probables de estas tres personas. b) ¿Cuál será la probabilidad de que sus hijos presenten este trastorno si su pareja es de párpados normales? 3. En los conejos salvajes, la grasa presente bajo la piel es blanca y los domésticos la tienen amarilla. Al cruzar conejos puros de ambos fenotipos, se obtuvo una F 1 toda de grasa blanca. Cuando se cruzaron entre sí conejos de la F 1 produjeron una F2 consistente en tres partes de grasa blanca y una parte de grasa amarilla. a) Identifique el fenotipo dominante y represente el alelo que determina su expresión b) ¿A qué se refiere cuando se habla de conejos puros? c) ¿Cómo diferenciar dentro de la F 2 los conejos homocigóticos de los heterocigóticos si tienen el mismo fenotipo? 4. Conociendo que los pares de genes A,a y B,b se transmiten de forma independiente y que el carácter expresado por el alelo A es dominante sobre a, y B sobre b. Determine la probabilidad de obtener: 5

a) Un gameto Ab a partir de un individuo AaBb b) Un cigoto AABB a partir de un cruce AaBb x AaBb

Estudio independiente Responda las siguientes situaciones problémicas teniendo en cuenta los contenidos abordados en el Tema 1 de la asignatura. La hemocromatosis es una enfermedad monogénica la cual afecta el metabolismo del hierro, provocando acumulación excesiva de este metal en los órganos y sistemas del organismo. El alelo que determina el carácter dominante del gen A codifica una proteína funcional en el hombre, sin embargo el alelo que determina el carácter recesivo a lo hace para una proteína alterada por lo que provoca la aparición de la enfermedad. En una familia el esposo presenta hemocromatosis y su pareja es sana, el primer hijo de ambos nació con la enfermedad. a) Plantee los posibles genotipos de estas personas.

1.

b) Si esta familia tuviera más hijos, ¿Cuál sería su fenotipo? 2. Los pares de genes D,d y H,h se transmiten independientemente. El carácter expresado por alelo D domina sobre d y H sobre h. Teniendo en cuenta esto, ¿cuál es la probabilidad de obtener: a) Un cigoto ddhh en un cruzamiento DdHh x DdHh? b) Un cigoto DdHh en un cruzamiento ddhh x DDHH? c) Un fenotipo dominante solo para el carácter determinado por D en el cruzamiento DDHH x ddhh? d) Un fenotipo dominante solo para el carácter determinado por H a partir de un cruzamiento DdHh x DdHH? 3. En los ratones el pelaje negro está codificado por el alelo P que determina el carácter dominante, y el blanco por el alelo p. El pelo largo está codificado por el alelo R que determina el carácter dominante y el corto por el alelo r. a) Plantee los resultados de la F 1 y de la F2 del cruce de un ratón homocigótico dominante para ambos caracteres con uno doble homocigótico recesivo. b) ¿Cuál será la proporción a esperar en la F2 de ratones negros de pelaje largo que sean heterocigóticos para ambos caracteres? 4. En los conejos se presenta una alteración en los glóbulos rojos llamada anomalía de Pelger. Al cruzar conejos afectados con conejos normales, en la descendencia F 2, se obtuvieron 230 conejos normales y 75 enfermos. a) Teniendo en cuenta lo anterior proponga la herencia más probable para esta enfermedad. b) Diga la relación que existe entre los alelos del gen en cuestión y especifique cómo es el genotipo de los conejos sanos y de los conejos enfermos. 6

Resumen teórico Clasificación etiológica de las enfermedades genéticas •

Monogénicas: Son provocadas por mutaciones en un solo gen. La mutación puede estar presente en uno o en ambos cromosomas homólogos.

•

Cromosómicas: Se originan por déficit o exceso de fragmentos cromosómicos o de cromosomas enteros.

•

Multifactoriales: Se originan por combinación de factores genéticos y ambientales. Generan trastornos del desarrollo que causan malformaciones congénitas y trastornos frecuentes de la edad adulta.

Primera Ley de Mendel o Ley de la Segregación: Los miembros de un determinado par de alelos se separan uno del otro durante la formación de los gametos. Segunda Ley de Mendel o Ley de la Transmisión Independiente: Los miembros de diferentes pares de alelos se transmiten independientemente y al azar uno del otro cuando se forman los gametos. Gen: unidad hereditaria, constituye un segmento de ADN con determinada ubicación cromosómica (nuclear o mitocondrial), que garantiza un producto funcional (ARN o proteína) para la expresión de la información genética. Locus: Sitio que ocupa un gen en el cromosoma. Loci: Plural de locus. Alelos: Formas alternativas de un gen. Genes que ocupan el mismo locus en cromosomas homólogos. Cruce monohíbrido: Cruce entre organismos que se diferencian en un solo carácter. Genotipo: Constitución genética de un individuo que puede estar referida a un gen, a varios genes o al genoma. Homocigótico: Individuo o genotipo con dos alelos idénticos. Heterocigótico: Individuo o genotipo con dos alelos diferentes. Línea pura: Individuo homocigótico para uno, varios o todos sus genes. Fenotipo: Características bioquímicas, fisiológicas y morfológicas observadas en un individuo, determinadas por su genotipo y el ambiente en el que se expresa. Dominante: Rasgo que se expresa tanto en el homocigótico como en el heterocigótico. Recesivo: Rasgo que se expresa sólo en homocigóticos. Cruce dihíbrido: Cruce entre individuos que se diferencian en dos caracteres. Retrocruce: Cruce de un individuo de la F2 con uno de sus parentales líneas puras. 7

Cruce prueba: Es un retrocruce con el progenitor homocigótico recesivo.

CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 2 Tema 2: Citogenética y aberraciones cromosómicas. Título: Aberraciones cromosómicas de número. 8

Objetivos: 1. Fundamentar el origen de los cariotipos con variantes normales a partir de la segregación meiótica de acuerdo a la fórmula cromosómica de los progenitores para el conocimiento de que la variación genética en el humano no siempre implica una enfermedad. 2. Describir el origen de las aberraciones cromosómicas de número tanto en línea pura como en mosaico, así como el significado de fórmulas cromosómicas específicas para la prevención de trastornos cromosómicos de este tipo. 3. Identificar aberraciones de cromosomas sexuales a partir de resultados de cromatina sexual, teniendo en cuenta que constituyen los trastornos genéticos más frecuentes que afectan el fenotipo sexual. Sumario: Polimorfismos cromosómicos. Aberraciones cromosómicas de número. Fenómenos que las originan. La cromatina sexual. Bibliografía: Libro de texto: Introducción a la Genética Médica. Capítulos 6, 7 y 8; páginas 63 a la 100. Orientación de la Actividad: Responda las siguientes preguntas relacionadas con el estudio de los cromosomas en el humano, para posteriormente ser evaluado según sus respuestas. 1. Describa el significado de las siguientes fórmulas cromosómicas: a) b) c) d)

46, XX, 9qh+ 46, XY, 21s+ 46, XY, Yqh+ 46, XX, 1qh-

1.1 Demuestre a través de las meiosis materna y paterna qué cariotipos pudieran presentar los hijos de una pareja formada por los individuos representados en los incisos a) y b). 2. a) b) c) d) e) f)

De los cariotipos representados a continuación: 45, X 69, XXY 47, XXY 47, XY, +21 92, XXXX 49, XXXXX

2.1 Clasifíquelos en poliploidías o aneuploidías. 2.2 Describa cada fórmula cromosómica. 2.3 Mencione el origen en cada caso. 3. Los siguientes cariotipos constituyen mosaicismos cromosómicos. a) 45, X [18] / 46, XX [12] b) 47, XX,+13 [20] / 46, XX [28] c) 45, X [10] / 47, XXY [19] / 46, XY [32] 3.1 Defina el término subrayado. 9

3.2 Describa el significado de cada fórmula cromosómica. 3.3 Mencione el origen de cada una. 4. ¿Qué cariotipo usted espera encontrar de acuerdo a los siguientes resultados de cromatina sexual? a) 20% de células con 1 cuerpo Barr, positivo para 1 cuerpo Y. b) 30% de células con 2 cuerpos Barr, negativo para cuerpo Y. c) 0% de células con cuerpo Barr, positivo para 1 cuerpo Y. d) 37% de células con1cuerpo Barr, negativo para cuerpo Y. e) 0% de células con cuerpo Barr, positivo para 2 cuerpos Y. f) 0% de células con cuerpo Barr, negativo para cuerpo Y. Estudio independiente: 1. Teniendo en cuenta las siguientes fórmulas cromosómicas:

a) 46, XX,16qh+ b) 48, XXXX c) 47, XY,+21 [23] /46, XY [34] d) 45, X,14s+ e) 45, X [18] /47, XXX [21] /46, XX [30] f) 46, XY,Yqhg) 47, XY, + 18, 9qhh) 46, XY, 13s+ i) 47, XXY 1.1 Describa el significado de cada cariotipo de acuerdo con la nomenclatura citogenética internacional. 1.2 En caso de estar en presencia de una aberración cromosómica, clasifíquela en poliploidía o aneuploidía y plantee si su origen fue meiótico o mitótico. Resumen teórico: Polimorfismos o heteromorfismos cromosómicos: Variantes estructurales de algunos cromosomas muy frecuentes en las poblaciones (≥ 1%) y que no tienen efecto fenotípico (variantes normales). Aberración cromosómica de número: Cuando un complemento cromosómico presenta un número de cromosomas diferente a 46. Poliploidías: Cuando el número cromosómico es múltiplo exacto del número haploide y superior al diploide. Aneuploidías: Cuando el número cromosómico no es múltiplo exacto del número haploide. Mosaicismo Cromosómico: Cuando en un mismo tejido o en un mismo individuo hay dos o más líneas celulares con diferente constitución cromosómica, derivadas de un mismo cigoto. DESCRIPCIÓN DE ABERRACIONES CROMOSÓMICAS DE NÚMERO 69, XYY: Sexo masculino con triploidía. 92, XXXX: Sexo femenino con tetraploidía. 45, X: Sexo femenino con monosomía del cromosoma X. 10

47, XY, + 21: Sexo masculino con trisomía del cromosoma 21. 47, XXX: Sexo femenino con trisomía del cromosoma X. 47, XXY: Sexo masculino con trisomía de los cromosomas sexuales. 48, XXXX: Sexo femenino con tetrasomía del cromosoma X. 49, XXXXY: Sexo masculino con pentasomía de los cromosomas sexuales. 47, XY,+18 [25] /46, XY[38]: Sexo masculino con un mosaicismo cromosómico (o aneuploidía en mosaico) que presenta dos líneas celulares: la primera constituye una trisomía del cromosoma 18 y la segunda es cromosómicamente normal. 45, X[19] /47, XXX[27] /46, XX[37]: Sexo femenino con un mosaicismo cromosómico (o aneuploidía en mosaico) que presenta tres líneas celulares: la primera constituye una monosomía del cromosoma X, la segunda, una trisomía del cromosoma X y la tercera es cromosómicamente normal.

CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 3 Tema 2: Citogenética y aberraciones cromosómicas. Título: Aberraciones cromosómicas de estructura. Objetivos: 1. Describir el significado de fórmulas cromosómicas de aberraciones estructurales para la interpretación de resultados de exámenes especiales de laboratorio. 2. Caracterizar la repercusión en la descendencia de portadores balanceados de translocaciones para su diagnóstico presuntivo.

11

3. Describir las características fenotípicas comunes a las aberraciones autosómicas no balanceadas y las más relevantes de los síndromes Turner y Klinefelter para el dominio clínico de las enfermedades cromosómicas. Sumario: Aberraciones cromosómicas de estructura balanceadas y no balanceadas. Nomenclatura. Gametogénesis de portadores de translocaciones recíprocas y de translocaciones robertsonianas. Características fenotípicas comunes a las aberraciones cromosómicas no balanceadas autosómicas y sexuales. Bibliografía: Libro de texto: Introducción a la Genética Médica. Capítulos 6,7 y 8 páginas 63 a 100. Debe hacer mayor énfasis en el capítulo 8. Orientación de la Actividad: Responda las siguientes preguntas relacionadas con el estudio de los cromosomas, para posteriormente ser evaluado según sus respuestas. ABERRACIONES CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES NO BALANCEADAS 1. Describa las siguientes fórmulas cromosómicas: a) 46, XX, del (8p) b) 46, XY, dup (3q) c) 46, XY, r (18) d) 46, XX, i (16q) e) 46, X, i (Xq) 1.1 ¿Por qué estas alteraciones estructurales se clasifican como aberraciones cromosómicas no balanceadas? 1.2 Mencione el mecanismo que pudo dar origen a cada una. 1.3 ¿Qué similitudes fenotípicas usted espera encontrar entre los individuos representados en los incisos a), b), c) y d)? 1.4 ¿Éstos se comportarán clínicamente de la misma manera que la paciente del inciso e)? ¿Por qué? ABERRACIONES CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES BALANCEADAS 2. Describa el significado de los siguientes cariotipos: a) 46, XY, inv (6)(q13; q15) b) 46, XX, inv (10) (p12; q13) c) 46, XX, t (4q; 8p) d) 45, XY, rob (13;21) 2.1 ¿Por qué se consideran aberraciones cromosómicas balanceadas? 2.2 ¿Cómo se comportarán fenotípicamente los portadores de estas aberraciones? 2.3 ¿Qué importancia médica usted le confiere a este tipo de alteración cromosómica? Estudio independiente 1. Conteste Verdadero o Falso según corresponda. Justifique los Falsos. a) __ Las duplicaciones son aberraciones cromosómicas no balanceadas. b) __ El cariotipo 46, XX, i (18q) representa una inversión. 12

c) __ Entre las expresiones fenotípicas de las aberraciones cromosómicas no balanceadas se encuentran alteraciones anatómicas. d) __ Las inversiones son aberraciones cromosómicas balanceadas. e) __ Las translocaciones por fusión centromérica ocurren entre cromosomas metacéntricos. f) __ Los anillos cromosómicos constituyen aberraciones cromosómicas balanceadas. g) __ Defectos en el crecimiento y desarrollo de un individuo son indicadores de que existe una aberración cromosómica autosómica no balanceada. h) __Los isocromosomas son aberraciones cromosómicas balanceadas. i) __ El cariotipo 46, XX, r (13) representa un tipo de deleción. j) __ El retraso mental constituye una expresión de las aberraciones cromosómicas autosómicas no balanceadas. 2. Describa el significado de las siguientes fórmulas cromosómicas. Clasifíquelas en balanceadas o no balanceadas. a) 46, XX, dup (4q) b) 46, XY, inv (9) (p11; q12) c) 47, XXY d) 46, XX, r (4) e) 46, XY, del (11p) f) 69, XXX g) 46, XX, i (19q) h) 47, XY,+13/ 46, XY i) 46, XX, t (5p; 7q) j) 45, XY, rob (14;21) k) 46, XY, rob (14; 21), +21 2.1 Represente esquemáticamente la gametogénesis de los individuos referidos en los incisos i) y j). 2.2 Describa los tipos de gametos resultantes en cada caso, así como los posibles cigotos, teniendo en cuenta su fecundación con un gameto cromosómicamente normal. Resumen teórico Aberraciones Cromosómicas de Estructura: Reordenamientos estructurales que se originan por ruptura cromosómica seguida de reorganización en una constitución anormal. Aberraciones Cromosómicas Balanceadas: Si se mantiene el complemento cromosómico normal, es decir, si no existe pérdida ni ganancia de material genético. • • • •

Inversión (inv): Cuando en un cromosoma ocurren dos rupturas y vuelve a reconstituirse con el segmento entre las dos rupturas invertido. Inversión Paracéntrica: Las dos rupturas y su reconstrucción se producen en el mismo brazo, por lo que el fragmento invertido no incluye el centrómero. Inversión Pericéntrica: Existe una ruptura en cada brazo, por lo que el fragmento invertido incluye el centrómero. Translocación (t): Transferencia de un segmento de un cromosoma a otro. 13

• •

Translocación Recíproca: Intercambio de segmentos entre cromosomas no homólogos. Translocación Robertsoniana o Por Fusión Centromérica: Resultado de una ruptura a nivel del centrómero en dos cromosomas acrocéntricos con la posterior fusión de sus brazos largos.

MANIFESTACIONES FENOTÍPICAS DE LAS ABERRACIONES CROMOSÓMICAS BALANCEADAS Portador fenotípicamente sano Importancia médica: (Etapa reproductiva) Producción de gametos desbalanceados. • Infertilidad. • Abortos espontáneos a repetición del primer trimestre. • Hijos con malformaciones. • Muerte neonatal en su descendencia. Resultado de la gametogénesis de portadores de inversiones paracéntricas y pericéntricas: • Gametos resultantes en portadores de inversiones paracéntricas: cromosoma normal, cromosoma portador de la inversión, cromosomas acéntricos y dicéntricos no viables. • Gametos resultantes en portadores de inversiones pericéntricas: cromosoma normal, cromosoma portador de la inversión, cromosomas con duplicaciones y deleciones de segmentos que flanquean la región invertida. Estos últimos generalmente son no viables o responsables de la formación de cigotos con un gran desbalance genómico. Aberraciones cromosómicas no balanceadas: Si existe pérdida o ganancia de material. • Deleción (del): Pérdida de un segmento de un cromosoma. Ejemplo: del 5p o 5p • Deleción terminal: Cuando la pérdida del segmento se produce en el extremo de un cromosoma. • Deleción intersticial: Cuando la pérdida del segmento se produce a lo largo de uno de los brazos de un cromosoma. • Deleción en anillo (r): Cuando ocurren dos rupturas terminales en un cromosoma y sus extremos se unen en una estructura anular. • Duplicación (dup): Un segmento cromosómico se encuentra repetido. • Isocromosoma (i): Es un cromosoma en el que se ha perdido un brazo y el otro se ha duplicado. MANIFESTACIONES FENOTÍPICAS DE LAS ABERRACIONES CROMOSÓMICAS NO BALANCEADAS Autosómicas • •

Alteraciones anatómicas: Defectos congénitos. Alteraciones en el crecimiento y desarrollo: Baja talla, Crecimiento Intrauterino Retardado (CIUR). 14

•

Alteraciones neurológicas: Retraso mental, epilepsia, autismo.

Sexuales Son específicas para cada constitución cromosómica. Principales manifestaciones clínicas de algunos síndromes causados por aberraciones cromosómicas. Síndrome de Down (trisomía 21) • • • • • • •

Retraso mental Hipotonía muscular Ausencia de reflejo de Moro Desviación mongoloidea de las hendiduras palpebrales Occipucio plano Surco simiano Cardiopatía congénita

Síndrome de Patau (trisomía 13) • • • • • •

Retraso mental Microcefalia Microftalmía Labio leporino/ Paladar hendido Polidactilia postaxial Defectos congénitos cardiacos y renales

Síndrome de Edwards (trisomía 18) • • • • • • •

Retraso mental Hipotonía muscular seguida de hipertonía Occipucio prominente Micrognatia Los puños se cierran de manera característica: dedos 2do y 5to se superponen al 3ro y 4to. Pies en mecedora Cardiopatía congénita

Síndrome del maullido del gato o cri du chat (5p-) • • • • • • • •

Retraso mental Llanto débil al nacer Microcefalia Hipertelorismo Desviación antimongoloidea de las hendiduras palpebrales Pliegues epicánticos Puente nasal deprimido Defectos congénitos cardiacos y genitourinarios

Síndrome de Turner (monosomía del X) 15

• • • • • • •

Disgenesia gonadal (gónadas en cintillas desprovistas de folículos) Baja talla Poco desarrollo de caracteres sexuales secundarios Pterigium colli Tórax ancho con mamilas muy separadas Linfedema en manos y pies al nacer Infertilidad

Síndrome de Klinefelter (trisomía XXY) • • • • •

Disgenesia gonadal (Atrofia testicular-azoospermia) Alta talla Testículos pequeños Ginecomastia Infertilidad en la edad adulta

DESCRIPCIÓN DE ABERRACIONES CROMOSÓMICAS DE ESTRUCTURA 

No balanceadas

46, XY, del (8q): Sexo masculino con deleción de los brazos largos de un cromosoma 8. 46, XX, r (6): Sexo femenino con deleción en anillo de un cromosoma 6. 46, XY, dup (9p): Sexo masculino con duplicación de los brazos cortos de un cromosoma 9. 46, XY, i (19p): Sexo masculino con isocromosoma de brazos largos de un 19. 46, X, i (Xq): Sexo femenino con isocromosoma de brazos largos de un X. 

Balanceadas

46, XX, inv (3) (p11; q12): Sexo femenino con inversión pericéntrica de un cromosoma 3. El fragmento invertido comprende de la banda 11 de los brazos cortos a la banda 12 de los brazos largos. 46, XY, inv (10) (q12; q13): Sexo masculino con inversión paracéntrica de un cromosoma 10. El fragmento invertido comprende de la banda 12 de los brazos largos a la banda 13 de los mismos brazos. 46, XX, t (7q; 20p): Sexo femenino con translocación recíproca entre los brazos largos de un cromosoma 7 y los brazos cortos de un cromosoma 20. 45, XY, rob (14; 21): Sexo masculino con translocación robertsoniana o por fusión céntrica o centromérica entre un cromosoma 14 y un cromosoma 21.

16

CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 4 Tema 3: Transmisión de caracteres expresados a partir de simples mutaciones. Título: Transmisión de mutaciones simples. Objetivos: 1. Argumentar el tipo de herencia que se evidencia en árboles genealógicos o situaciones problemas para contribuir al diagnóstico de enfermedades monogénicas. 2.

Identificar la probabilidad de repetición de un trastorno monogénico a partir de la segregación de mutaciones simples lo cual permitirá la prevención de los mismos.

Sumario: Confección del Árbol Genealógico. Herencias Autosómicas dominantes, Autosómicas Recesivas, Ligadas al cromosoma X Dominates y Ligadas al cromosoma X Recesivas. Características a tener en cuenta para el reconocimiento de los tipos de herencias mendelianas. Probabilidades de segregación de la mutación en descendencia de afectados y familiares. Bibliografía: Libro de texto: Introducción a la Genética Médica. Capítulo 9, páginas 101 a 114. Orientación de la Actividad: Responda las siguientes preguntas relacionadas con el estudio de los Patrones de Herencia Mendeliana, para posteriormente ser evaluado según sus respuestas.

17

1. La Neurofibromatosis tipo I es una enfermedad monogénica. En el siguiente árbol genealógico se representa la transmisión de dicha enfermedad. I

2

1

II

1

III IV

1

2

3

4

1

2

3

2

3

6

5

4

4

6

5

10

9

7

6

5

8

7

P

a) Identifique el patrón de herencia mendeliana que se evidencia. b) Mencione las características que le permitieron identificar dicho patrón. c) Represente el genotipo de los individuos afectados y del resto de los miembros de la familia. d) Calcule la probabilidad que tiene el propósito de tener descendencia afectada si su pareja es sana. Demuéstrelo representando el cruzamiento. 2. A la consulta de Genética Clínica acude una pareja, Sergio y Luisa, interesados en tener hijos, sin embargo, están preocupados por presentar antecedentes de raquitismo resistente a la vitamina D en la familia. Luisa, su padre y sus dos hermanas padecen dicha enfermedad mientras que su madre y sus dos hermanos varones son sanos. a) b) c) d) e)

Sergio es sano y no tiene antecedentes familiares. Represente el árbol genealógico de la situación planteada. Identifique el patrón de herencia mendeliana. Mencione las características que le permitieron identificar dicho patrón. Represente el genotipo de los individuos afectados. Calcule la probabilidad que tiene la pareja que acude a la consulta de tener descendencia afectada. Demuéstrelo representando el cruzamiento.

3. En una familia se han observado varones afectados por una displasia ectodérmica hipohidrótica: I

2

1

II

1

III

1 P

2

3

4

2

3

4

5

5

6

6

7

18

a) b) c) d)

Identifique el patrón de herencia mendeliana. Mencione las características que le permitieron identificar dicho patrón. Represente el genotipo de los individuos II-2 y III-6. Calcule la probabilidad que tiene el propósito de tener descendencia afectada si su pareja presenta

un

genotipo

homocigótico

dominante.

Demuéstrelo

representando

el

cruzamiento. e) ¿Presentará riesgo para su descendencia el individuo III-5 si se conoce que su pareja es sana? Fundamente su respuesta. 4. En el siguiente árbol genealógico se representa una familia en la que se han diagnosticado individuos con Galactosemia (enfermedad monogénica):

I

II III

1

1

2

2

4

3

1

6

5 3

2

IV

4

2

1

8

7

3

P

a) b) c) d)

Identifique el patrón de herencia mendeliana de esta enfermedad. Mencione las características que le permitieron identificar dicho patrón. Represente los genotipos posibles para los individuos III-2, III-4, IV-1 y IV-2 Calcule la probabilidad que tiene el propósito de tener descendencia afectada si su pareja

tiene un genotipo homocigótico dominante. Demuéstrelo con el cruzamiento. e) ¿Cambiaría la probabilidad calculada si su pareja tuviera un genotipo heterocigótico? Fundamente su respuesta.

19

Estudio Independiente: Analice las situaciones referidas a continuación y responda según convenga: 1- En el siguiente árbol genealógico se evidencian dos enfermedades monogénicas que se

están transmitiendo en una familia:

I

2

1

II

1

2

III

1

2

4

3

3

4

5

5

6

P

IV

1

2

3

6

7

7

Leyenda Enfermedad A

4

Enfermedad B Enfermedad A y B

a) Determine el patrón de herencia mendeliana de cada una de las enfermedades. b) Mencione las características que le permitieron identificar el patrón para cada una de ellas. c) Represente los posibles genotipos (teniendo en cuenta ambas enfermedades) de: - La primera generación: todos sus miembros. - La segunda generación: individuo 4. - La tercera generación: individuos 3, 4 y 6. d) Calcule la probabilidad del propósito de tener descendencia afectada, si su pareja es homocigótica dominante para la enfermedad A y homocigótica recesiva para la enfermedad B. Demuéstrelo representando el cruzamiento.

20

2- Mediante estudios realizados se demostró que en una familia que presenta varios

miembros afectados por una enfermedad monogénica, tanto las mujeres como los hombres enfermos son heterocigóticos para la mutación. Además, se comprobó que los hombres enfermos transmiten el alelo mutado a sus hijos, tanto a hembras como a varones. a) Identifique el patrón de herencia mendeliana más probable para dicha enfermedad. b) Seleccione cuál de los siguientes árboles genealógicos corresponde a dicha familia. A

P

B

21

P

c) Mencione otras características que pudieran ser útiles para identificar el patrón de herencia de esta enfermedad. d) Represente el genotipo del individuo III-5, del árbol seleccionado. e) Calcule la probabilidad del propósito y su pareja de tener descendencia afectada. Demuéstrelo representando el cruzamiento. Resumen teórico Características de los Patrones de Herencia Mendeliana: Autosómico Dominante:  El carácter aparece en cada generación. (Aparecen personas afectadas en todas las generaciones, transmisión vertical).  Cada individuo afectado tiene al menos uno de sus padres afectado.  De padres sanos, hijos sanos.  La transmisión del gen se produce independiente del sexo (hombres y mujeres afectados con la misma frecuencia).  Cualquier hijo de un progenitor afectado posee un 50% de riesgo de heredar el carácter. Dominante Ligada al cromosoma X:  Un hombre afectado no transmite el carácter a sus hijos varones, pero sí a todas sus hijas que serán enfermas.  Se observa un mayor número de mujeres afectadas que de varones.  Cada individuo afectado tiene al menos uno de sus padres afectado.

22

 Las mujeres afectadas tienen un 50% de probabilidad de transmitir el carácter a su descendencia, sean hembras o varones. Autosómico recesivo  Los enfermos aparecen con más frecuencia entre los hermanos del sujeto afectado, o sea, en una misma generación.  Los padres de los sujetos afectados son generalmente sanos, pero portadores del alelo que determina la expresión de la enfermedad.  La transmisión del gen se produce independiente del sexo (hombres y mujeres afectados con la misma frecuencia).  En esta herencia se observa con gran frecuencia matrimonios entre consanguíneos con descendencia afectada.  Las parejas de portadores tienen un 25% de probabilidad de tener hijos afectados en cada embarazo. Recesivo ligado al cromosoma X  La enfermedad la padecen con más frecuencia los hombres que las mujeres.  El hombre afectado no transmite el carácter a sus hijos varones, pero sí a sus hijas hembras que serán portadoras sanas.  Las mujeres sanas portadoras tienen 50% de probabilidad de transmitir la mutación a sus hijos varones que serán afectados.  En esta herencia se observa la trasmisión de la enfermedad de abuelo a nieto, a través de mujeres portadoras.

23

SEMINARIO 1 Tema 3: Transmisión de caracteres expresados a partir de simples mutaciones. Título: Bases bioquímicas de la expresión de las enfermedades genéticas. Objetivo: Identificar los fenómenos biológicos que dificultan el análisis de los patrones de herencia en enfermedades específicas para la comprensión del origen de las diferencias de expresión en los trastornos genéticos. Sumario: Fenómenos biológicos que dificultan el análisis de la segregación mendeliana. Orientación del Seminario El grupo se divide en 5 equipos, y cada equipo debe identificar los fenómenos biológicos que dificultan el análisis de la segregación mendeliana que se ponen de manifiesto en la enfermedad que le corresponda. Nota: Usted debe ampliar la información brindada de cada enfermedad realizando búsquedas bibliográficas según la orientación del profesor. Bibliografías recomendadas para ampliar y actualizar la información, en aras de lograr una adecuada calidad del seminario: -

Cardellá L, Hernández R. Bioquímica Médica. Tomo IV. La Habana: Editorial de Ciencias Médicas; 1999.

-

OMIM on line http://www.ncbi.nlm.nib.gov/omim/.

24

-

Nusshaum RL, McInnes RR, Willard HF. Thompson and Thompson Genética en Medicina. 7ma. Ed. Barcelona. Saunders - Elsevier – Masson, 2008.

-

Emery´s Genética Médica. RF Mueller, ID Young. 10ª ed. MARBAN, 2001.

-

Lantigua, A. Colectivo de autores. Introducción a la Genética Médica. La Habana: 2da Ed. Editorial de Ciencias Médicas, 2011.

-

Cotran RS, Kumar V, Robbins SL. Patología estructural y funcional, 5ta edición: Madrid: McGraw – Hill- Interamericana de España, 1996.

-

Scriver CR, Beaudert AL, Sly WS, Valle D. The metabolic and molecular base of inherited disease. 8th Ed. New York: Mc Graw-Hill, 2000.

A continuación se muestran aspectos importantes de las cinco enfermedades genéticas que serán abordadas en el seminario:

Acondroplasia La acondroplasia, causa más frecuente de baja talla en los seres humanos, se caracteriza clínicamente por un acortamiento rizomélico de los brazos y las piernas, el tronco relativamente largo y estrecho, las manos en posición de tridente. Suelen tener una estatura al nacimiento ligeramente inferior a la normal, a medida que crecen, su estatura se aparta progresivamente del rango normal. En general, los pacientes tienen una inteligencia normal, aunque la mayoría presentan un retraso del desarrollo motor. Este retraso se origina por una combinación de hipotonía, hiperextensibilidad de las articulaciones (si bien los codos tienen la extensión y la rotación limitadas), dificultad mecánica para equilibrar la gran cabeza y más raramente, estenosis del foramen magnum con compresión medular. El crecimiento anormal de los huesos del cráneo y del rostro produce hipoplasia mediofacial, una base del cráneo pequeña y forámenes craneales también pequeños. La hipoplasia mediofacial causa apiñamiento de los dientes, apnea obstructiva y otitis media. Al parecer, el estrechamiento del foramen yugular incrementa la presión venosa intracraneal, lo que ocasionaría la hidrocefalia. Por su parte, el estrechamiento del foramen magnun suele causar la compresión del tronco cerebral a la altura de la unión craneocervial en aproximadamente el 10% de los pacientes, lo que produce un aumento de la frecuencia de hipotonía, tetraparesis, retraso del desarrollo, apnea central y muerte súbita. Entre el 3 y el 7% de los pacientes mueren de forma repentina durante el primer año de vida, debido a la compresión del tronco cerebral (apnea central) o a la apnea obstructiva, mientras que el resto de los pacientes logran una supervivencia más avanzada. La acondroplasia tiene una incidencia de 1 en 15 000 a 1 en 40 000 nacidos vivos y afecta a todos los grupos étnicos. Es una enfermedad autosómica dominante con penetrancia completa, causada por más de dos mutaciones específicas en el gen FGFR3, localizado en 4p16.3. Las mutaciones 1138GxA 25

(98%) y 1138GxC (1-2%), responden por más del 99% de los casos y en ambas se da la sustitución en Gly380Arg. Las mutaciones del gen FGFR3 asociadas a la acondroplasia son mutaciones de ganancia de función y causan la activación del Receptor del Factor de Crecimiento Fibroblástico tipo 3 (siglas en inglés FGFR3) con independencia del ligando. La activación inhibe de forma inapropiada la proliferación de condrocitos en la placa de crecimiento, lo que conduce a un acortamiento de los huesos largos y a una diferenciación anómala de los demás. Por tanto, cuando este producto génico está alterado, se generan anomalías en diferentes estructuras corporales como por ejemplo en el Sistema Osteomioarticular y en el Sistema Nervioso Central. La guanina en la posición 1138 en el gen FGFR3 es uno de los nucleótidos más mutables identificados en cualquiera de los genes humanos. Las mutaciones referidas responden por casi el 100% de los casos de acondroplasia, y se ha comprobado que más del 80% de los pacientes no heredan el alelo mutado de sus progenitores, sino que son los primeros afectados en la familia, debido a la ocurrencia de una nueva mutación. Estas nuevas mutaciones ocurren de manera exclusiva en la línea germinal paterna y su frecuencia aumenta a medida que aumenta la edad paterna. (>35 años) El riesgo de recurrencia para unos progenitores normales de un hijo afectado de acondroplasia es muy bajo. Sin embargo, en las parejas en que un miembro es acondroplásico, cada hijo tiene un 50% de riesgo de recurrencia. Si los dos miembros de la pareja están afectados por la enfermedad, cada hijo tiene un riesgo del 50% de tener acondroplasia, del 25% de tener una estatura normal y del 25% de tener la forma letal homocigótica de la enfermedad. Los individuos homocigóticos para la acondroplasia muestran una afectación mucho más intensa que los heterocigotos y generalmente no sobreviven más allá del periodo postnatal inmediato. El diagnóstico prenatal antes de las 20 semanas de gestación sólo es posible por análisis molecular del ADN fetal. Las características de la acondroplasia no se detectan en la ultrasonografía prenatal antes de las 24 semanas de gestación. Fibrosis Quística La Fibrosis Quística (FQ) o mucoviscidosis es la enfermedad autosómica recesiva grave más frecuente en las poblaciones de los descendientes del norte de Europa, donde la frecuencia aproximada es de 1 en 3000 nacimientos. Sin embargo es muy poco común en África y Asia con una frecuencia reportada de 1 en 350 000 en Japón (O’Sullivan y Freedman, 2009). Entre enero del 2001 y septiembre 2008 en Cuba se reportaron 234 pacientes y de acuerdo a los casos reportados en este período la frecuencia es de 1 en 9862 nacimientos (Razón Behar y col; 2009). La FQ está caracterizada por trastornos gastrointestinales entre los que se encuentra el íleo meconial, presente en el 15% de los infantes enfermos y del 85-90% desarrollan insuficiencia pancreática la cual puede estar presente al nacer o desarrollarse durante el primer año de vida. Los pulmones de los niños con fibrosis quística al nacer son aparentemente normales pero rápidamente son infectados y la infección crónica de las vías aéreas progresa hacia la bronquiectasia, hipoxemia e hipercapnia. La insuficiencia pulmonar es la responsable de al 26

menos el 80% de las muertes de los enfermos de FQ. Presentan osteoporosis secundaria a la deficiencia de vitamina D y osteopenia que se inicia en la niñez pero generalmente se manifiesta en la adultez (O’Sullivan y Freedman, 2009). En el 97-98% de los hombres con FQ, una ausencia congénita bilateral de los vasos deferentes (ACBVD) bloquea el transporte de los espermatozoides desde las estructuras testiculares ó epididimales hacia el exterior del tracto genital provocando la azoospermia. La FQ es causada por una mutación en el gen que codifica la proteína nombrada regulador de la conductancia transmembranal de la fibrosis quística (siglas en inglés CFTR) localizado en 7q31-32, que se expresa en varias células epiteliales y en las células sanguíneas. Aunque la proteína CFTR funciona principalmente como canal de cloruro, esta presenta otros papeles reguladores. Se plantea que parte del fenotipo de la enfermedad está causado por obstrucción de las vías aéreas debido a la deshidratación del material presente en las mismas, por lo tanto el espesamiento del mucus. De acuerdo a esta hipótesis el mucus sobre el epitelio forma placas que favorecen la entrada de bacterias, particularmente Pseudomonas aeruginosa. Otras hipótesis plantean una alteración en la regulación de la respuesta inflamatoria debido a la ausencia de CFTR funcional, contribuyendo a un desbalance entre los mediadores proinflamatorios y los anti-inflamatorios que favorece la constante inflamación. La proteína CFTR está también involucrada en el intercambio de bicarbonato- cloruro, una pobre secreción de bicarbonato conlleva a pobre solubilidad y agregación de las mucosidades luminales (O’Sullivan y Freedman, 2009). Se han reportado pacientes con la misma mutación que presentan diferentes grados de severidad de la enfermedad. Sin embargo se han descrito aproximadamente 1000 mutaciones en el gen CFTR de pacientes fibroquísticos. La Fundación de la Fibrosis Quística de los Estados Unidos pronostica una esperanza de vida para los pacientes que se ha incrementado de 31 a 37 años, superior a la pasada década y según el modelo predictivo del Reino Unido los niños nacidos con FQ en la actualidad podrán sobrevivir aproximadamente 50 años (Razón Behar y col; 2009) (O’Sullivan y Freedman, 2009). Síndrome de Rett (SR) El síndrome de Rett (SR) es una enfermedad dominante ligada al cromosoma X. Es considerada una de las causas más comunes de discapacidad compleja en niñas. Se debe a mutaciones en el gen MECP2, que codifica para una proteína nuclear que se une a ADN metilado, proteína 2 que se une a la metil CpG (MeCP2), esta recluta histona desacetilasa a dicho ADN. Se especula que ella se encargue de bloquear la transcripción de los genes cuyo ADN tiene grupos metilo, así como su regulación epigenética. De esta forma la pérdida de su función provocaría la activación de genes que deberían estar silenciados, lo cual afecta principalmente el mantenimiento de las interacciones neuronales, más que la proliferación de precursores neuronales o la determinación neuronal, según se evidencia en los tejidos de las personas afectadas. Además la MeCP2 es importante para la estabilidad de las neuronas maduras, pero no para el desarrollo cerebral.

27

El SR no es una enfermedad típicamente neurodegenerativa, sino que ocasiona una regresión del desarrollo neuronal. Es un trastorno progresivo que se produce casi de forma exclusiva en niñas. Después de un desarrollo normal hasta los 6 – 18 meses, se produce un enlentecimiento del desarrollo y una disminución de la rapidez del crecimiento de la cabeza. Luego de este período, las pacientes pierden rápidamente el habla y las habilidades motoras, principalmente la de las manos. A medida que avanza la enfermedad desarrollan movimientos estereotipados de las manos, irregularidades respiratorias, ataxia y convulsiones. Cuando la enfermedad ya se establece presentan mayor deterioro y un severo retraso mental. Habitualmente viven hasta la edad adulta. Las mutaciones en el gen MECP2 causan un amplio espectro de enfermedades a niñas y niños. El síndrome de Rett se observa solamente en varones con mosaicismo somático o con un cromosoma X extra, porque los genotipos hemicigóticos dominantes para este trastorno han sido identificados en material abortivo. Aproximadamente en el 99% de los casos el síndrome de Rett es esporádico. Raramente las mutaciones son heredadas de madres sanas o débilmente afectadas por inactivación sesgada del cromosoma X. Aproximadamente del 71 al 96% de las nuevas mutaciones surgen en la línea germinal paterna. El SR puede presentarse de diferentes formas, por ello se han establecido en la literatura especializada criterios clínicos para su diagnóstico. Se plantea la posible acción de genes modificadores que provoquen cambios en el fenotipo y severidad entre los afectados, aún cuando presentan la misma mutación en el gen MECP2. Además se ha detectado que algunas niñas a pesar de poseer en su genotipo dicho alelo mutado en heterocigosis son fenotípicamente sanas. Distrofia muscular de Duchenne y Distrofia muscular de Becker La Distrofia muscular de Duchenne (DMD) es la forma más frecuente y severa de distrofia muscular que afecta a todas las razas y grupos étnicos. Su nombre deriva del neurólogo francés Guillaume Duchenne que describió un caso en 1861. Una enfermedad similar pero más leve es la conocida como Distrofia muscular de Becker (DMB). Las incidencias de DMD y DMB son de 1 cada 3600 varones nacidos vivos y de 1 cada 20 000 varones, respectivamente. En estas enfermedades es rara la presencia de síntomas al nacer o en los primeros meses, aunque algunos pueden presentar hipotonía leve manifestando dificultad para alcanzar el control de la cabeza o sostén cefálico. El desarrollo psicomotor habitualmente es normal ó con ligero retraso. Los varones con DMD presentan, generalmente entre los 3 y los 5 años, una debilidad muscular progresiva que conlleva a una marcha torpe, pues a los 2 años hay ligeros signos de debilidad de la cintura pélvica, a los 3 años se evidencia el signo de Gowers (el niño para ponerse de pie, tiene que trepar con sus manos sobre sus piernas) y muestran una tendencia a caerse con facilidad. El período de tiempo en el que el paciente puede caminar es muy variable, la mayoría lo hacen con dificultad hasta los 10 años sin intervenciones ortopédicas. La mayor parte de los 28

niños afectados tienen que utilizar una silla de ruedas a los 11 años debido a la severa debilidad muscular proximal en los miembros inferiores y se ven finalmente confinados a una cama. La progresión de la debilidad muscular en la 2da década deteriora la función de los músculos del cuerpo, por ejemplo: los distales de los miembros superiores se afectan e impide que pueda alimentarse solo y escribir, entre otras funciones, la afección de los músculos respiratorios se manifiesta con infecciones respiratorias pulmonares por ineficacia de la tos y disminución de la reserva respiratoria, se evidencia una debilidad faríngea que provoca episodios de reaspiración y regurgitación nasal de los líquidos y una voz nasal. La contracción muscular provoca deformidad torácica que finalmente compromete la capacidad pulmonar y comprime el corazón, siendo la miocardiopatía un hallazgo constante de la enfermedad. Los pacientes fallecen generalmente alrededor de los 18 años por: insuficiencia cardiaca intratable, neumonías, aspiración y obstrucción de la vía aérea. Dado que los niños no suelen vivir lo suficiente como para reproducirse, la enfermedad se transmite casi enteramente a través de mujeres portadoras sanas. Al examen físico, los niños con DMD muestran un aumento aparente del tamaño de las pantorrillas que está causado por hipertrofia de algunas fibras musculares, infiltración del músculo por grasa y proliferación del colágeno. Esto se denomina como pseudohipertrofia por lo que a la DMD se le conoce en ocasiones como Distrofia muscular Pseudohipertrófica (sinónimo). Además, aproximadamente un tercio de los niños con DMD muestran afectación intelectual de leve a moderada con un coeficiente de inteligencia medio de 83. En la DMB el cuadro clínico es muy similar pero la progresión de la enfermedad sigue un curso menos agresivo, la edad media de inicio es a los 11 años, los niños son capaces de caminar hasta el final de la adolescencia o el inicio de la vida adulta y los problemas del aprendizaje son menos frecuentes, mientras que la pseudohipertrofia de las pantorrillas y la miocardiopatía son similares. La muerte se produce hacia la mitad o el final de la tercera década. Tanto la DMD y la DMB muestran un patrón de herencia recesivo ligado al cromosoma X, el gen involucrado ocupa el locus Xp21 y es uno de los genes mayores que se han identificado. Consiste en 2,3 megabases de ADN genómico, de las que solo 14kb se transcriben en ARNm. El gen consta de 79 exones y se transcriben no solo en el músculo sino también en el cerebro, lo que probablemente explica las dificultades de aprendizaje que muestran algunos varones. El gran tamaño del gen puede ser la causa de la elevada tasa de mutaciones y la justificación de mujeres con translocación X - autosoma. Aproximadamente el 30 % de los pacientes presentan una mutación nueva por lo que son hijos de madres no portadoras. Las deleciones de una parte o de todo el gen representan los dos tercios de todas las mutaciones, el tamaño de la deleción no se correlaciona con la severidad de la enfermedad, sin embargo, las deleciones que causan DMD normalmente dificultan el marco de lectura mientras que las observadas en varones con DMB generalmente no lo alteran de modo que la secuencia de aminoácidos del producto proteico del gen por debajo de la deleción es normal. Esto explica probablemente por qué las características clínicas en la DMB son relativamente leves. Las mutaciones identificadas en el tercio restante de niños incluyen 29

codones de parada, mutaciones laterales, señales de splicing alternativos y mutaciones de promotores. Las mujeres portadoras generalmente no manifiestan síntomas de la enfermedad, pero en ocasiones se observan niñas con una debilidad muscular más leve que los niños, esto se explica por la hipótesis de Lyon según la cual el cromosoma X normal está inactivo y el que presenta la mutación (deleción o duplicación) del gen es el que está activo. También, se han reportado casos con el cuadro clínico completo de DMD en varias niñas con Síndrome de Tunner, en las que el único cromosoma X debe presentar la mutación del gen localizado en Xp21. El gen DMD codifica para una proteína de 427 Kda conocida como distrofina. Se localiza próxima a la membrana muscular donde une a la actina intracelular con la laminina extracelular. La ausencia de distrofina, como ocurre en la DMD, provoca la degeneración muscular gradual. Sin embargo, en las biopsias musculares de varones con DMB la distrofina muestra anomalías cualitativas (calidad) más que cuantitativas (cantidad) groseras. En la actualidad no existe cura para la DMD o la DMB, la fisioterapia es beneficiosa para mantener la movilidad y para prevenir el espasmo muscular y las contracturas articulares. Homocistinuria La Homocistinuria también conocida como Deficiencia de cistationina beta – sintasa o Deficiencia de metiltetrahidrofolato reductasa es un error innato del metabolismo, con herencia autosómica recesiva. La frecuencia mundial ha sido reportada de 1/344 000, en Estados Unidos, se ha observado 1/ 200 000 y en Irlanda 1/ 65 000. Causado por deficiencia de algunas enzimas que intervienen en el metabolismo de la metionina, entre estas la metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR) o la cistationina beta- sintasa (CbS). La cistationina beta-sintasa cataliza la primera etapa irreversible de transulfuración. Esta conjuga la homocisteína y la serina para formar la cistationina, que posteriormente se convierte en cisteína y alfa-cetobutirato. La enzima CBS es un homotetrámero de 63-kD subunidades y requiere de fosfato de piridoxal como cofactor. Se requiere de la actividad de la MTHFR para la regeneración del cofactor en cada ciclo catalítico. El gen CbS se ubica en el locus 21q22.3, contiene 23 exones, de tamaños que varían entre 42 y 299pb. Se han descrito más de 100 mutaciones en el gen que codifica para la CbS y entre ellas las más frecuentes son: la G307S, más común en pacientes de origen céltico, la 1278T la cual resulta de la inserción de 833T-C es geográficamente dispersa y la mutación T191M entre pacientes de la península Ibérica y en varios países de América del sur. El gen MTHFR se ubica en el locus 1p36.22. Se extiende por más de 30 kb, contiene 19 exones y se expresa como un ARNm de 2,5kb principalmente en el hígado y el páncreas, con expresión débil en el cerebro, corazón, riñón y pulmón. 30

Las manifestaciones clínicas fundamentales son el retraso mental, la luxación del cristalino, la trombosis vascular y la osteoporosis. El retraso mental ocurre aproximadamente en la mitad de los pacientes y algunos muestran conductas esquizoides y trastornos obsesivo-compulsivos. El 20% presenta convulsiones. La luxación del cristalino se debe a la alteración del colágeno del ligamento suspensorio del mismo. El aumento de la adherencia plaquetaria se debe a la acumulación de homocisteina. Las complicaciones vasculares son la principal causa de morbilidad y mortalidad. La oclusión de las arterias coronarias, renales y cerebrales puede ocurrir en el primer decenio de la vida. El 25% de los pacientes fallecen por este motivo antes de los 30 años. Los pacientes son de talla alta debido a la longitud excesiva de las extremidades y suelen presentar cifoescoliosis y pectus excavatum. La osteopenia es una característica radiológica frecuente, al igual que la deformidad en varo de las cabezas humerales. El pelo es habitualmente rubio y áspero y la rubicundez facial y el encanecimiento precoz son característicos. El espectro fenotípico va de grave deterioro neurológico y muerte prematura a los adultos asintomáticos. La deficiencia de metilentetrahidrofolato reductasa es un error común innato del metabolismo del folato, ya que esta es la enzima responsable de la síntesis de N (5)-metiltetrahidrofolato. Las características clínicas incluyen ataques de apnea, convulsiones y coma. Se sugirió que esta es una forma infantil de la Homocistinuria debido a la deficiencia de MTHFR, donde aumentan los niveles plasmáticos de homocisteína N-(Hcy) vinculados a las proteínas, incluyendo la protrombótico N-Hcy-fibrinógeno. Las N-Hcy-proteínas son perjudiciales por tanto contribuyen a la trombogénesis y la activación inmune. Se sugiere que los niveles elevados de N-Hcyfibrinógeno pueden explicar el aumento de la susceptibilidad a la trombogénesis en estos individuos. Una de las mutaciones encontradas en el gen de la MTHFR que se ha identificado es la sustitución de C a T en el nucleótido 677 y un cambio de una alanina a un residuo de valina. Resumen teórico: Conceptos de los fenómenos que dificultan el análisis de la segregación mendeliana. Penetrancia reducida: Cuando la frecuencia de expresión de un fenotipo es inferior al 100%. (es decir, cuando algunos de los individuos con el genotipo predispuesto no muestran en absoluto el fenotipo correspondiente). Expresividad variable: Cuando la gravedad de la expresión del fenotipo difiere en personas que poseen el mismo genotipo. Mutación de novo: Cuando hay un individuo afectado debido a la ocurrencia de una mutación nueva en un gameto heredado a partir de un progenitor genotípicamente normal. Letalidad genética: Algunas mutaciones se expresan de forma tan severa que producen la muerte o la incapacidad para reproducirse en individuos con un genotipo específico. Heterogeneidad genética alélica: Cuando fenotipos similares o idénticos de una misma enfermedad, pueden ser causados por mutaciones diferentes en el mismo locus. Heterogeneidad genética no alélica o de locus: Cuando fenotipos similares o idénticos de una misma enfermedad, pueden ser causados por mutaciones en diferentes loci. 31

Pleiotropía o efecto pleiotrópico del gen: Todas las manifestaciones fenotípicas en diferentes órganos y sistemas de órganos, que son causadas por una simple mutación. Inactivación no aleatoria del cromosoma X: Cuando en células somáticas interfásicas (que son al menos disómicas para el cromosoma X) se inactiva un cromosoma X, ya sea de origen materno o paterno, con una frecuencia mayor que la esperada por el azar. Esta inactivación puede ser favorable o desfavorable.

SEMINARIO 2 Tema 3: Transmisión de caracteres expresados a partir de simples mutaciones. Título: Interferencias biológicas de la transmisión mendeliana de mutaciones simples. Objetivo: Identificar las interferencias biológicas que dificultan el análisis de la transmisión de mutaciones simples en situaciones concretas lo cual permitirá reconocer herencias no clásicas en los trastornos genéticos. Sumario: Interferencias biológicas que dificultan el análisis de la segregación mendeliana. Bibliografía: Libro de texto: Introducción a la Genética Médica. Capítulo 10, páginas 118 a 125. Orientación de la Actividad: Responda las siguientes preguntas relacionadas con el estudio de las Interferencias biológicas en el análisis de la segregación de los patrones clásicos de herencia mendeliana, para posteriormente ser evaluado según sus respuestas. 1. Raúl presenta un trastorno genético denominado neuropatía óptica de Leber, sin embargo, todos sus hijos e hijas son sanos. Su madre, su hermana Rosa y sus sobrinos Ángela y Luis también padecen dicha enfermedad. Teniendo en cuenta lo planteado anteriormente: a) Identifique la interfencia biológica de la transmisión de simples mutaciones que evidencia en esta situación. b) ¿Por qué los hombres en esta familia no transmiten la mutación a su descendencia? c) ¿Qué característica tiene la madre de Raúl que explica que sus dos hijos están enfermos? 2. Lea detenidamente las siguientes situaciones: A. En el humano se han encontrado dos síndromes causados por la deleción de la región q11-q13 del cromosoma 15, cuando esta aberración cromosómica es heredada por vía 32

paterna

o

materna

se

expresarán

los

síndromes

Prader

Willi

o Angelman

respectivamente, los que presentan fenotipos diferentes entre sí. B. La Distrofia Miotónica es una enfermedad genética en la cual se observa un incremento en la severidad de la expresión fenotípica de la mutación en aquellos individuos que son hijos de madres afectadas y que a su vez, ellas heredaron la mutación por vía materna, con respecto a los afectados que heredaron la mutación por vía paterna. a) Identifique cuál de las interfencias biológicas se evidencian en cada una de las situaciones anteriores. Fundamente su respuesta. b) Menciones las características de la interferencia identificada anteriormente. 3. Lea cuidadosamente las siguientes situaciones: Situación A: Un matrimonio fenotípicamente sano tuvo una hija con fibrosis quística (Autosómica recesiva). Se le realizaron estudios moleculares a la familia en busca de la presencia de las mutaciones más frecuentes del gen CFRT causante de la enfermedad. Se obtuvieron los siguientes resultados: Madre: genotipo heterocigótico portando la mutación ΔF 508. Padre: genotipo homocigótico dominante. Hija: genotipo homocigótico recesivo con ambos alelos con la mutación ΔF 508 (idéntica a la de la madre). Situación B: Un hombre con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (recesiva ligada al cromosoma X) casado con una mujer sana no portadora, ha tenido un hijo con este mismo padecimiento. Mediante estudios moleculares se comprobó que los dos cromosomas sexuales del niño eran idénticos a los del padre. a) Confeccione el árbol genealógico para cada una de las situaciones anteriores. b) ¿Qué interferencia biológica podría explicar cada una de ellas? Fundamente su respuesta. 4. El Síndrome de Marfan (autosómico dominante) está causado por la mutación del gen FBN1 que ocasiona la síntesis defectuosa de la proteína fibrilina.

33

a) ¿Cómo podría explicarse el nacimiento de dos hijos afectados con esta enfermedad si se conoce que sus padres tienen un genotipo homocigótico recesivo para el gen FBN-1? b) Fundamente su respuesta anterior y represente el árbol genealógico. 5. Un niño cuyos padres son sanos, presenta Neurofibromatosis tipo I segmentaria, enfermedad autosómica dominante. El mismo presenta afectaciones solo en los miembros superior e inferior izquierdos, evidenciando asimetría corporal. a) ¿Qué interferencia biológica podría explicar este hecho? Fundamente su respuesta.

b) Mencione las características de la interferencia identificada anteriormente.

6. La enfermedad de Kennedy (recesiva ligada al cromosoma X) está provocada por la expansión del triplete CAG de la zona codificante del gen KD ubicado en Xq21. En el árbol A se muestra una familia donde se han encontrado varios varones afectados por esta enfermedad, con un debut más temprano y más severo en las nuevas generaciones. En el árbol B se muestra una familia con varios miembros afectados por una enfermedad monogénica denominada daltonismo

o ceguera a los colores (recesiva ligada al

cromosoma X). a) Analice las diferencias en las características de las herencias recesivas ligadas al cromosoma X en estos árboles genealógicos. b) ¿Cómo explica estas diferencias?

(A)

(B)

I

I

II

II

III

III IV

IV P

P

34

Estudio Independiente: 1- Identifique cuál de las interferencias biológicas estudiadas por usted podría explicar cada una de las siguientes situaciones. (A) I

1

II III

2

1

2

1

3

4

3

2

5

4

8

7

6

9

(B)

I II III

1

3

2

4

2

1

1

Situación 1: El árbol A muestra una familia en la que se está transmitiendo una enfermedad genética denominada Síndrome Diabetes-Sordera. Se ha observado tanto mujeres como hombres afectados. Sin embargo, solo las mujeres transmiten la enfermedad a su descendencia. Situación 2: La anemia falciforme es una enfermedad producida por un cambio de bases nitrogenadas en un gen, con una herencia autosómica recesiva.

El árbol B muestra un

individuo afectado con esta entidad.

35

2- Identifique cuál de las interferencias biológicas estudiadas por usted explica cada una de las siguientes situaciones. (A)

I

1

II

2

1

1

2

1

3

3

1

I

6

5

2

1

IV

III

4

1

III

II

3

2

4

(B)

5

2

2

3

4

2

5

6

7

3

4

Situación 1: La osteogénesis imperfecta es una enfermedad con herencia autosómica dominante. Se caracteriza por una tendencia a las fracturas tras una lesión aparentemente trivial (fragilidad ósea) y por la presencia de escleróticas azules. El individuo II 2 representado

36

en el árbol A, es fenotípicamente sano. Él ha tenido dos hijos afectados por esta enfermedad en matrimonios diferentes con mujeres sanas no portadoras. Situación 2: La queratodermia ortoqueratósica difusa es una enfermedad monogénica con patrón de herencia autosómico dominante en la cual los pacientes muestran una hiperqueratosis difusa y simétrica, limitada estrictamente a palmas y plantas, con una banda eritematosa en la periferia. En el árbol B se presenta un individuo afectado que solo muestra síntomas de esta enfermedad en los miembros superior e inferior derechos. Resumen teórico Mutación dinámica: Mutación inestable debido a la expansión o incremento del número de una secuencia de bases nitrogenadas. Impronta genómica: Fenómeno epigenético que conlleva a la expresión diferencial de los alelos de algunos genes dependiendo del progenitor de origen. Disomía uniparental: Es la herencia de un par de cromosomas, o de una porción de un par, procedente de un solo progenitor, perdiéndose la contribución biparental. Herencia mitocondrial: Herencia de un trastorno originado por una mutación simple en el genoma mitocondrial. Mosaicismo génico: Cuando en un mismo tejido o en un mismo individuo hay dos o más líneas celulares con diferente constitución génica, derivadas de un mismo cigoto. Si la mutación que da lugar al mosaicismo ocurre en células somáticas, se le denomina mosaicismo génico somático y no se transmite a la nueva generación, en cambio, si ocurre en las células germinales o precursoras de estas, se le llama mosaicismo génico germinal y si se transmite a la descendencia.

37

CLASE TEÓRICO PRÁCTICA 5 Tema 4: Análisis del ligamiento genético. Título: Ligamiento y recombinación. Objetivos: 1. Identificar la segregación de genes en ligamiento completo e incompleto así como las fases de ligamiento para comprender la utilidad de estudios de ligamiento en el

diagnóstico de

enfermedades genéticas. 2. Describir el fenómeno de recombinación para interpretar los valores de Frecuencia de Recombinación (FR) empleados como base para la cartografía de genes. Sumario: Entrecruzamiento y recombinación genética. Ligamiento, tipos y Fases. Frecuencia de recombinación. Análisis de la descendencia del cruce prueba. Bibliografía: Libro de texto: Introducción a la Genética Médica. Capítulo 13, páginas 147 a 177. Orientación de la Actividad: Responda las siguientes preguntas relacionadas con el estudio del Ligamiento y Recombinación, para posteriormente ser evaluado según sus respuestas. 1. Lea los siguientes planteamientos y responda Verdadero (V) o Falso (F) según convenga. Justifique los planteamientos falsos. a) ___ Para dos genes que están ligados no se cumple la Segunda Ley de Mendel. b) ___ El entrecruzamiento es la formación de nuevas combinaciones de alelos durante la meiosis. c) ___ Cuando entre dos genes existe ligamiento incompleto, durante la meiosis de un individuo doble heterocigótico se obtienen en mayor proporción los gametos recombinantes. d) ___ Cuando los alelos que determinan los caracteres dominantes de un par de genes ligados completamente están en fase de repulsión, los hijos resultado de un cruce prueba son fenotípicamente diferentes a los progenitores. e) ___ Si entre los genes sinténicos A y B existe una FR=0, esto indica que entre ellos hay ligamiento incompleto. f) ___ El genotipo Ab/ab corresponde a un individuo doble heterocigótico para dichos genes.

38

2.

Observe la siguiente representación gráfica de los genes A, B, C y D, con sus respectivos alelos y complete cada inciso con la Situación que le corresponda. A B

a b

d

D

e

E

Situación 1: Genes A y B continuos. Situación 2: Genes A y E con FR=50%. Situación 3: Genes B y D con FR=30%. Situación 4: Genes D y E con FR=20%. a)

Genes que cumplen la Segunda Ley de Mendel. Situación ___.

b)

Genes que se segregan siempre juntos a los gametos. Situación ___.

c)

Genes que durante la meiosis forman un 80% de gametos no recombinantes. Situación ___.

d)

Genes cuyos alelos que determinan los caracteres dominantes están en fase de repulsión y presentan ligamiento incompleto. Situación ___.

e)

Genes que durante la meiosis forman la mitad de los gametos recombinantes. Situación ___.

2.1. Represente el genotipo correspondiente a los genes referidos en la Situación 2: ______ y en la Situación 3:_______. 2.2. Seleccione la respuesta correcta con relación a los genotipos representados por usted en el inciso anterior: ___ Ambos genotipos se corresponden con un individuo doble heterocigótico. ___ Ambos genotipos representan genes ligados. ___ Ambos genotipos representan genes que cumplen la segunda ley de Mendel. 3.

Estudios genéticos realizados en familias en las que se transmite una enfermedad ligada al cromosoma X recesiva, demostraron que el gen de la enfermedad está ligado a un alelo del locus M, el cuál tiene los alelos M1 y M2.

39

Se diagnostica molecularmente la presencia de uno de estos alelos en el feto de sexo masculino de una gestante de 26 semanas, cuyo árbol genealógico familiar se representa a continuación:

M1

M2 M2 M1 M2

M2 ¿?

M1

M2

M1

M1

M2

Teniendo en cuenta lo referido anteriormente responda: a) ¿Cuál de los dos alelos del locus M está acoplado con el alelo causante de la enfermedad? b) ¿Qué tipo de ligamiento existe entre el locus M y el gen de la enfermedad? c) Teniendo en cuenta su respuesta anterior responda ¿Puede el hijo III-5 nacer con la enfermedad en estudio? Justifique su respuesta. d) Plantee el valor que usted considera que podría tener la frecuencia de recombinación (FR) según los resultados de este estudio a nivel poblacional. Argumente su respuesta. 4. Estudios de ligamiento permitieron calcular los valores de frecuencia de recombinación (FR), entre cuatro genes sinténicos: Entre A y B, FR=30%; Entre A y C, FR=40%; Entre A y D, FR=50%. a) Represente estos cuatro genes en un cromosoma teniendo en cuenta su ubicación hipotética según sus valores de FR. b) Diga si entre los genes B y D existe ligamiento, y en caso que su respuesta sea afirmativa identifique el tipo de ligamiento. c) Diga si entre los genes A y D existe ligamiento, y en caso que su respuesta sea afirmativa identifique el tipo de ligamiento. d) Argumente la siguiente afirmación: La FR es útil para la cartografía de genes. 5. A la consulta de Genética Clínica acude Marta porque su padre tenía hemofilia y daltonismo, ambas enfermedades son recesivas ligadas al cromosoma X, y los genes que las provocan están ligados. Marta y su esposo son sanos pero han tenido 5 hijos varones: dos de ellos son como su abuelo, daltónicos y hemofílicos, el tercero es daltónico y los dos restantes son sanos. a) Confecciona el árbol genealógico de la familia descrita en el enunciado. 40

b) Represente el genotipo de Marta, su padre y sus cinco hijos, teniendo en cuenta el patrón de herencia de ambas enfermedades. Utilice la letra h para referirse a la hemofilia y la letra d para referirse al daltonismo. c) Plantee qué tipo de ligamiento existe entre los dos genes antes mencionados. d) Diga en qué fase de ligamiento se encuentran los alelos causantes de ambas enfermedades, según el genotipo de Marta. e) Calcule el valor aproximado de la frecuencia de recombinación (FR) en este caso, si se conoce que estos genes se transmiten de forma similar en múltiples familias de la población estudiada. Nota: Durante la confección de árbol genealógico utilice líneas horizontales para sombrear el cuadrado que representa individuos hemofílicos y líneas verticales para daltónicos. 6. Teniendo en cuenta las siguientes situaciones, seleccione todos los incisos que le corresponden a cada situación: Situación 1: Genes ubicados en cromosomas no homólogos: _______________________. Situación 2: Genes que forman durante la meiosis gametos recombinantes en menor porcentaje que los no recombinantes: _________________________. a) b) c)

d) e) f) g) h) i)

FR=20% FR=0% FR=50% Se cumple la Segunda Ley de Mendel. No se cumple la Segunda Ley de Mendel. Ligamiento Completo. Ligamiento Incompleto. Se forman cuatro tipos de gametos durante la meiosis. Ocurre entrecruzamiento y recombinación entre estos loci.

Estudio independiente: Responda los siguientes ejercicios teniendo en cuenta los contenidos abordados en el Tema 4 de la asignatura. 1. Teniendo en cuenta que entre los genes A y B (con sus respectivos alelos A, a y B, b) existe ligamiento incompleto. Seleccione los planteamientos que se corresponden con los resultados de un cruce prueba entre los individuos Ab/aB y ab/ab. a) Durante la gametogénesis del individuo Ab/aB se obtienen gametos recombinantes en: ____ Mayor cantidad, que los gametos no recombinantes ____ Igual cantidad, que los gametos no recombinantes ____ Menor cantidad, que los gametos no recombinantes b) El individuo ab/ab forma durante la meiosis: ____ Cuatro tipos de gametos diferentes entre sí. 41

____ Un tipo de gameto. ____ Dos tipos de gametos diferentes entre sí. c) En este caso, el individuo doble heterocigótico será: ____ Un individuo con genotipo Ab/aB. ____ Un individuo con genotipo ab/ab. ____ Ambos individuos. d) El individuo Ab/aB tiene los alelos (A y B) que determinan los rasgos dominantes en: ____ Fase de acoplamiento. ____ Fase de repulsión. ____ Cromosomas no homólogos. e) La descendencia del cruce prueba en este caso será: ____ En mayor proporción los hijos con fenotipos parentales. ____ Todos los hijos con fenotipos no parentales. ____ En mayor proporción los hijos con fenotipos no parentales. 2. Estudios genéticos realizados a la familia de Magalis demostraron que su padre tiene hemofilia y su tío materno tiene daltonismo, ambas enfermedades son recesivas ligadas al cromosoma X y los genes que las provocan están ligados. Magalis tiene cinco hijos varones, tres de ellos son daltónicos, el cuarto hijo es hemofílico y el quinto es sano. a) Confecciona el árbol genealógico de la familia descrita en la situación anterior. b) Represente el genotipo de Magalis, su padre, su tío materno y sus cinco hijos, teniendo en cuenta el patrón de herencia de ambas enfermedades. Utilice la letra h para referirse a la hemofilia y la letra d para referirse al daltonismo. c) Plantee qué tipo de ligamiento existe entre los dos genes antes mencionados. d) Diga la fase de ligamiento en la que se encuentran los alelos causantes de ambas enfermedades, según el genotipo de Magalis. e) Calcule el valor aproximado de la frecuencia de recombinación (FR) en este caso, si se conoce que estos genes se transmiten de forma similar en múltiples familias de la población estudiada. 3. Al realizar el cruzamiento entre un individuo doble heterocigótico y un doble homocigótico recesivo para los genes D y E, se obtuvo una descendencia donde todos los hijos eran fenotípicamente iguales a uno de sus progenitores, respectivamente. a)

Represente el cruzamiento descrito en el enunciado.

b) Diga si en este caso los genes D y E cumplen la Segunda Ley de Mendel. Argumente su respuesta. c)

Identifique, si existe o no algún tipo de ligamiento entre estos genes.

d) Si su respuesta del inciso anterior es afirmativa, diga la fase de ligamiento en la que se encuentran los alelos que determinan los caracteres dominantes en el progenitor doble heterocigótico. 42

e)

En este caso qué valor tendría la FR, justifique su respuesta.

Resumen teórico En esta actividad se relaciona el conocimiento de los genes ligados y su repercusión en el diagnóstico temprano de enfermedades genéticas por la ubicación de sus respectivas mutaciones en cromosomas específicos. Se corresponde con el capítulo 13 del libro de texto de la asignatura. A continuación le ofrecemos un resumen teórico de los contenidos esenciales abordados en este tema, los cuales son imprescindibles para comprender la utilidad de los estudios de ligamientos en humanos, que garantizan el conocimiento de la ubicación e identificación de genes que provocan diversas enfermedades genéticas, pudiendo ser diagnosticadas tempranamente. Entrecruzamiento: Intercambio recíproco de segmentos entre las cromátidas de cromosomas homólogos. Recombinación: Formación de una nueva combinación de alelos en acoplamiento o CIS, por entrecruzamiento entre sus loci. Ligamiento: Existe ligamiento entre dos o más genes, cuando estando ubicados en el mismo cromosoma, se transmiten juntos en meiosis con más frecuencia de lo que se espera por azar. Ligamiento Completo: Existe ligamiento completo entre dos o más genes cuando están tan cercanos entre sí, que se transmiten siempre juntos a la descendencia. Ver un ejemplo de representación gráfica de ligamiento completo entre los genes A y B en la figura siguiente:

Ligamiento Incompleto: Existe ligamiento incompleto entre dos o más genes cuando la distancia entre ellos es tal, que la probabilidad de entrecruzamiento entre ellos es limitada, por lo que se obtienen en menor proporción los gametos recombinantes. Ver un ejemplo de representación gráfica de ligamiento incompleto entre los genes A y B en la figura siguiente:

Acoplamiento: Cuando dos alelos, de dos loci sinténico, están ubicados en el mismo cromosoma. 43

En el caso de un individuo doble heterocigótico, cuyos alelos que determinan los caracteres dominantes de dos genes D y M, sean los alelos en estudio, y estos estén en fase de acoplamiento, se representa el genotipo como se muestra a continuación: ejemplos en la figura: D

d

M

m

Ver los

d m

D M

Repulsión: Cuando dos alelos, de dos loci sinténicos, están ubicados en diferentes cromosomas del par de homólogos. En el caso de un individuo doble heterocigótico, cuyos alelos que determinan los caracteres dominantes de dos genes D y M, sean los alelos en estudio, y estos estén en fase de repulsión, se representa el genotipo como se muestra a continuación:

D

d

m

M

D m

Ver en la figura:

d M

Genes sinténicos: Son los genes que están situados en un mismo cromosoma (literalmente en una misma hebra de ADN), con independencia de lo lejos o lo cerca que estén el uno del otro. Cuadro Resumen: Relación entre genes Genes en cromosomas diferentes

Transmisión independiente por ubicación al azar de cromosomas homólogos en la metafase de la meiosis I

Frecuencia de recombinación 50%

Descendencia de un cruce prueba 4 fenotipos en iguales proporciones (50% parentales y 50% no parentales)

44

4 fenotipos en iguales proporciones (50% no recombinantes y 50% recombinantes)

Genes distantes en un cromosoma

Transmisión independiente por entrecruzamiento

Genes muy cerca en un cromosoma

Ligamiento completo

0%

2 fenotipos en iguales proporciones. (No se forman recombinantes)

Genes con una distancia intermedia en un cromosoma

Ligamiento incompleto

0%