• Author / Uploaded
• Susety Diaz

Citation preview

FARMACOTERAPIA DE LA TUBERCULOSIS.

I.

DEFINICIÓN

La tuberculosis (TB) es una infección bacteriana crónica de distribución mundial. Es producida por cuatro microorganismos de la familia de las micobacterias, Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. africanum y M. microti, fenotípica y genéticamente

similares,

aunque

solo

M.

tuberculosis

tiene

importancia

epidemiológica, ya que los otros raramente producen enfermedad en el humano. Por definición, la TB pulmonar es la afección del tracto respiratorio por M. tuberculosis, la principal y más común forma de la afección y para efectos epidemiológicos, la única capaz de contagiar a otras personas. M. tuberculosis, descubierto por Robert Koch en 1882 y también llamado por ello el bacilo de Koch, es un bacilo delgado, inmóvil, de cuatro micras de longitud media, aerobio obligado, que se tiñe de rojo por la tinción de Ziel-Neelsen. Debido a la coraza lipídica de su pared, lo hace resistente a la decoloración con ácido y alcohol, de ahí el nombre de bacilos ácido-alcohol resistentes (BAAR). Su transmisión es directa, de persona a persona. Por su lento crecimiento, con un tiempo de generación de 20 a 24 horas, requiere varias semanas antes de que sus colonias sean visibles en medios artificiales y llegue a producir síntomas. No produce toxinas, lo que le permite permanecer por largo tiempo dentro de las células. Debido a su aerobiosis, presenta Diferente capacidad de crecimiento según la tensión del oxígeno del órgano que lo alberga. Además, posee numerosos antígenos capaces de producir respuestas inmunológicas diferentes en el huésped.

II.

ETIOPATOGENIA:

La TB es una enfermedad altamente infecciosa. Su ruta de entrada dentro del organismo es a través del tracto respiratorio, vía inhalatoria, ya que hoy en día la ingestión y la inoculación no tienen importancia epidemiológica. En algunos lugares, en los que aún no se pasteuriza la leche de vaca, M.bovis puede penetrar por vía orodigestiva, a través del tejido linfático de la faringe o de la mucosa intestinal. Las partículas infecciosas de los enfermos con TB pulmonar son liberadas al toser, hablar, cantar, reír y estornudar. Al ser expulsadas las gotas infecciosas, sufren un proceso de evaporación y algunas quedan constituidas solamente por un núcleo

pequeñísimo con bacilos viables, que pueden permanecer suspendidas en el aire por períodos prolongados de tiempo, como fue demostrado por los estudios de Welles. Las partículas mayores de 10 micras no son infecciosas porque rápidamente caen al suelo, o si son inhaladas chocan contra las paredes de las vías aéreas superiores, llevadas a la orofaringe y luego deglutidas o expectoradas. Las gotitas de 1 a 5 micras de diámetro, en suspensión y con bacilos tuberculosos viables, pueden alcanzar el alvéolo y debido a la distribución del aire dentro de los pulmones, los campos medios e inferiores son usualmente el sitio de implantación inicial del bacilo. 1. PUERTA DE ENTRADA: El mecanismo de transmisión más frecuente es la vía aérea, por medio de pequeñas gotas aerosolizadas de 1-5 micras de diámetro que son producidas por el paciente enfermo en actividades cotidianas como el habla, la risa y la tos. Cada pequeña gota se estima que tiene entre 1-5 bacilos, y es lo suficientemente pequeña para alcanzar el alvéolo, donde encuentran unas condiciones ambientales idóneas para su desarrollo. Aunque en nuestro medio no es frecuente por la pasteurización de la leche, no se puede olvidar la vía digestiva como mecanismo de transmisión de la enfermedad por M. bovis. Otras formas de transmisión son posibles (urogenital, cutáneo-mucosa, transplacentaria), pero tienen un poca importancia.

2. INVASIVIDAD: En el 70% de los casos de tuberculosis diagnosticados la localización más habitual es pulmonar. El complejo primario está localizado con mayor frecuencia en los lóbulos superiores que están mejor ventilados. Una vez depositado en el alveolo, el bacilo es fagocitado por los macrófagos alveolares y transportado a los ganglios mediastínicos e hiliares. El bacilo de la tuberculosis puede ser destruido o por el contrario puede multiplicarse intracelularmente, produciendo la muerte del macrófago. Los macrófagos infectados liberan citocinas que atraen a linfocitos. Los macrófagos alveolares y los linfocitos T activados tienen capacidad para producir la destrucción intracelular del bacilo de la tuberculosis. El resultado de este proceso inflamatorio es la producción de granulomas. El granuloma se caracteriza por una zona central de necrosis con caseum que inhibe la función del macrófago y el crecimiento bacilar. El bacilo tuberculoso puede llegar a los ganglios linfáticos peribronquiales.

Durante la infección primaria o primoinfección estos ganglios aumentan de tamaño y posteriormente puede producirse fibrosis o calcificación. Durante varias semanas tras la primoinfección el bacilo se multiplica y pasa al torrente sanguíneo a través de los canales linfáticos y de las vénulas pulmonares. La diseminación hematógena se produce principalmente en sitios más vascularizados como el cerebro, los riñones, los cuerpos vertebrales, el epidídimo, la epífisis de huesos largos y las zonas ápicoposteriores de los pulmones. En semanas o meses la respuesta inmunitaria consigue erradicar y controlar la infección primaria. Algunos de los bacilos del interior de los granulomas no se eliminan y pueden quedar en estado latente y reactivarse en situación de alteración o pérdida de la inmunidad celular. La enfermedad se puede desarrollar durante la infección primaria y en la reactivación, aunque las manifestaciones radiológicas son diferentes. La infección primaria es frecuente en el niño y la reactivación en el adulto.

3. SUCEPTIBILIDAD DEL HUESPED: Las edades límites de la vida son las más vulnerables para padecer la enfermedad, sobre todo los niños menores de 5 años y los adultos mayores de 65-70 años. En todas las series estudiadas en el mundo la tuberculosis afecta más frecuentemente a varones (60-70%), fundamentalmente en relación con los diferentes hábitos sociales de cada sexo. Una vez adquirida la infección tuberculosa existen una serie de factores de riesgo que se han asociado con una mayor frecuencia de desarrollo de la enfermedad tuberculosa: infección por el VIH, neoplasias sólidas, patología pulmonar subyacente (silicosis, lesiones

pulmonares fibróticas y tabaquismo importante),

uso de

inmunosupresores y receptores de trasplantes, hemodiálisis, diabetes mellitus, bajo peso corporal y cirugía abdominal previa (gastrectomía y shunt yeyuno-ileal).

III.

EPIDEMIOLOGÍA:

Más de 120 años después del descubrimiento del bacilo tuberculoso por Koch, la enfermedad sigue planteando un problema importante de salud a escala mundial, pese a ser una entidad contra la cual es posible luchar en forma efectiva y, en último término, erradicar.

Es una de las enfermedades infecciosas de mayor importancia en nuestro país y en gran parte del mundo, constituyendo un importante problema de salud pública, razón por la cual la Organización Mundial de la Salud (OMS) la declaró emergencia global en 1993. Se estima que se producen en torno a 8 millones de casos nuevos anualmente en todo el mundo, que unidos a los 12 millones ya existentes arrojan un total de 20 millones de casos, lo que la convierten en la enfermedad infecciosa más prevalente. La epidemia actual de la tuberculosis se encuentra todavía en fase expansiva en muchos lugares del mundo, con especial incidencia en el África subsahariana, donde supone una emergencia la coinfección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Con respecto a Europa, la mayor incidencia de tuberculosis corresponde a los países del antiguo bloque del Este (antigua Unión Soviética y ex-Yugoslavia), seguidos por Turquía y Portugal. Las tasas más bajas por el contrario se encuentran en el Mediterráneo este, Escandinavia e Islandia. Con respecto a España, es uno de los países desarrollados de la Unión Europea con más casos de tuberculosis declarados. Según estimaciones de la OMS, la tasa de incidencia en nuestro país fue de 30 casos por cada 100.000 habitantes en 2006. No obstante, en los últimos años ha habido un descenso en el número de casos, llegando hasta 5.795 declarados en 2007. Si se estima que aproximadamente un 30-40% de los casos no se notifican a pesar de tratarse de una enfermedad de declaración obligatoria nominal, estas cifras podrían ser notablemente superiores.

IV.

FORMAS CLÍNICAS:

Cualquier médico general debe valorar a una persona con sospecha de tuberculosis y, en caso de confirmación diagnóstica, diligenciará la tarjeta individual y prescribirá el tratamiento. El resto del personal de la salud debe orientar a la consulta médica todos los casos que se consideren sospechosos (para ello debe conocer los criterios mínimos). Un apropiado diagnóstico de la enfermedad tuberculosa debe incluir una completa historia clínica, un exhaustivo examen físico, una prueba cutánea a la tuberculina, una radiografía del tórax y un apropiado examen bacteriológico o histológico. 1. TUBERCULOSIS PULMONAR: a) Infección Primaria:

En el pulmón puede presentarse como una adenopatía hiliar. La mitad de las veces la localización es derecha y bilateral en el 16%. La adenopatía hiliar se detecta de forma precoz tras la infección primaria, entre 1-2 semanas tras la primoinfección. El derrame pleural suele producirse en el primer año tras la primoinfección, en general, a los 3-4 meses. Los adultos suelen tener derrame pleural con más frecuencia que los niños. Los infiltrados pulmonares también aparecen de forma precoz, en general entre el primer y tercer mes. Los infiltrados en el hemitórax derecho son más frecuentes y sólo el 2% son bilaterales. La afectación de los lóbulos inferiores, el lóbulo medio y la língula ocurre en general por diseminación broncógena desde los lóbulos superiores. La afectación de los lóbulos inferiores suele producirse en la infección primaria, aunque también puede darse en las reactivaciones. Las manifestaciones clínicas son fiebre, hemoptisis, disnea y dolor torácico. Pueden producirse lesiones cavitadas de pared fina y lesiones endobronquiales. b) Reactivación: La reactivación de una infección latente previa es la forma de tuberculosis que se da en el 90% de los adultos inmunocompetentes. La localización más frecuente son los lóbulos superiores y los segmentos posteriores. En la radiografía de tórax se aprecian infiltrados en esas localizaciones, en ocasiones cavitados. La cavitación se produce por la licuefacción del material caseoso dentro del granuloma y la disección dentro del bronquio. Los tuberculomas son lesiones nodulares bien circunscritas, localizadas, en general, en la periferia de los lóbulos superiores. Pueden aparecer lesiones satélites próximas al tuberculoma. Las manifestaciones clínicas son variadas, las más frecuentes son la presencia de tos y fiebre y en estadios avanzados la aparición de síndrome constitucional con astenia, anorexia y pérdida de peso. c) Complicaciones de la tuberculosis pulmonar: - Neumotórax: Antes del tratamiento tuberculostático las lesiones cavitadas tuberculosas causaban frecuentemente neumotórax, y esta complicación se asociaba con una elevada mortalidad. Se produce por rotura de un granuloma al espacio pleural. -

Hemoptisis:

La hemoptisis puede producirse durante la infección activa o durante el tratamiento. Antes de la aparición del tratamiento tuberculostático era una causa importante de mortalidad. En la mayoría de los casos la hemoptisis está causada por la erosión de una rama de la arteria pulmonar. En la tuberculosis con lesiones previas destructivas se forman bronquiectasias, hipervascularizadas con circulación bronquial dilatada y tortuosa. Se produce una anastomosis entre la circulación bronquial y pulmonar y en casos de sobreinfección de las bronquiectasias este proceso inflamatorio puede provocar la erosión y producir hemoptisis. -

Bronquiectasias:

Pueden producirse tanto en la infección primaria como en la reactivación. En la infección primaria se producen por comprensión extrínseca del bronquio por adenopatías aumentadas de tamaño, produciendo la distensión bronquial distal. En la reactivación, las bronquiectasias se originan por la destrucción y la fibrosis del parénquima pulmonar causando una retracción y dilatación bronquial no reversible. -

síndrome del lóbulo medio (atelectasia):

Este lóbulo está rodeado por más adenopatías que otros bronquios. Por esta causa es especialmente susceptible a la comprensión extrínseca por estas adenopatías, con la consiguiente atelectasia lobar. Además, el bronquio del lóbulo medio tiene una longitud mayor y forma un ángulo agudo en sus ramificaciones, lo que favorece su colapso. d) Destrucción pulmonar: En ocasiones, la tuberculosis puede producir la destrucción del pulmón. Otras complicaciones son la sobreinfección de las lesiones cavitadas o las bronquiectasias por bacterias o por hongos (p. ej. Aspergillus).

e) Diagnostico: Además de las manifestaciones sistémicas poco sensibles y nada específicas, la manifestación pulmonar más frecuente es la tos, seca al comienzo y luego con expectoración mucopurulenta, algunas veces teñida de sangre y en raras ocasiones franca expulsión de sangre o hemoptisis. La tos, aunque poca específica para el diagnóstico, tiene suma importancia si se aplica el concepto del sintomático respiratorio, que se define como: cualquier persona con tos por más de quince días y a quien hay que hacer la búsqueda del bacilo tuberculoso en tres muestras de esputo; sin duda, su hallazgo en cualquier paciente que consulte por éste o cualquier motivo,

es el hecho más importante para detectar prontamente la tuberculosis pulmonar. La disnea es infrecuente, a no ser cuando está asociada a una forma aguda de insuficiencia respiratoria (SDRA). El examen físico pulmonar, con ocasionales signos auscultatorios inespecíficos, no aporta mayor ayuda al diagnóstico. El estudio bacteriológico es el pilar fundamental del diagnóstico de la enfermedad, y el cultivo es el patrón de oro o gold standard. 2. TUBERCULOSIS EXTRAPULMONAR: La tuberculosis extrapulmonar se produce desde los órganos infectados por M. tuberculosis por diseminación mucosa, linfática o hematógena. La mayoría de las formas extrapulmonares se producen por diseminación hematógena o linfática tras la infección primaria. En algunas personas con alteración de la inmunidad celular, como los pacientes infectados por VIH y en los niños, la frecuencia de formas extrapulmonares es mayor que en la población adulta inmunocompetente. La diseminación desde las mucosas se produce en aquellos casos de tuberculosis pulmonar bacilífera con alto número de bacilos acido-alcohol resistentes (BAAR), en general de larga evolución, con lesiones cavitadas y con secreciones respiratorias con un gran poder infectivo. Estas secreciones infectadas pueden causar, al pasar por el árbol respiratorio y en contacto con la mucosa respiratoria, afectación laríngea o, si son deglutidas, afectación gastrointestinal. La tuberculosis pleural es el resultado de una respuesta de hipersensibilidad retardada como reacción a la micobacteria tuberculosa que consigue llegar al espacio pleural tras la rotura de los focos caseosos subpleurales, acompañada de una descarga de bacilos tuberculosos en la cavidad pleural. Los niños, especialmente los menores de 2 años, tras la infección tienen un riesgo mucho mayor que los adultos de progresión a enfermedad activa y también de enfermedad extrapulmonar. La frecuencia de la afectación extrapulmonar es más alta en los niños menores de 1 año (10-20%) y entre los que tienen 1 y 2 años de edad (25%). Las presentaciones extrapulmonares más frecuentes en el niño son las formas diseminadas y la meningitis tuberculosa. La mortalidad en los niños menores de 2 años es muy elevada.

a) Tuberulosis pelural: Es la localización extrapulmonar más frecuente. Afecta la pleura ya sea por una siembra hematógena posprimaria, con activación inmediata en niños y adolescentes,

generalmente asintomática con desaparición espontánea algunas veces, o afecta a los adultos por una reactivación tardía de esos focos, con síntomas variables, desde fiebre, dolor, o un cuadro tórpido crónico de astenia, pérdida de peso y, en ocasiones disnea dependiendo del tamaño del derrame. La contaminación pleural de un foco pulmonar, generalmente una caverna que se rompe a la pleura provocando una fístula brocopleural, un empiema, ocasiona un cuadro crónico de difícil manejo. El diagnóstico clínico-radiológico de un derrame pleural es relativamente fácil, con una sensibilidad mayor de 90%, pero asegurar la etiología es lo difícil. La forma tuberculosa se caracteriza por un líquido pleural serofibrinoso, exudado con proteínas en líquido mayor de 3 g por litro, una relación de proteína líquido/proteína sangre superior a 0.5, una dehidrogenasa láctica (LDH) aumentada, superior a 250 unidades, y una relación LDH en líquido pleural/LDH en sangre superior a 0.6. Al inicio puede observarse un ligero predominio de polinucleares neutrófilos, pero rápidamente se establece un neto predominio linfocitario que puede alcanzar 100%. Todo lo anterior no tiene una especificidad sobresaliente, ya que puede observarse en pleuresía por otras causas (artritis reumatoidea, malignas etcétera). La biopsia de la pleura con aguja, método moderadamente invasivo, tomando varias muestras, produce una especificidad ≥ 80% al demostrar granulomas con necrosis de caseificación, y si ese espécimen se cultiva para BK, la especificidad supera el 95%. b) Tuberculosis ganglionar: Actualmente, la mayoría de las adenitis tuberculosas son manifestaciones de primoinfección TB. Cuadro clínico indolente, de evolución crónica, con adenopatías con frecuencia localizadas en las cadenas lateral y posterior del cuello, con masas que pueden conglomerarse, de aspecto inflamatorio y fístulas que cierran y abren, alternativamente. Cuando los ganglios se localizan internamente, prefieren la región paratraqueal y mediastinal, en ocasiones comprimiendo y perforando bronquios, en especial el del lóbulo medio. Dependiendo de la prevalencia, la lesión ganglionar puede ser manifestación de micobateria no tuberculosa, sobre todo en pacientes con SIDA . Algunos consideran que la TB ganglionar no es una forma localizada sino un compromiso sistémico. Recordar que aún bajo manejo específico, la TB ganglionar puede evolucionar tórpidamente y con persistencia de adenopatías postratamiento. a) Tuberculosis genitourinaria: La afectación genitourinaria se observa en el 5% de las formas extrapulmonares. Predomina la afectación renal (80% de las formas genitourinarias), siendo poco

frecuente la afectación aislada de los órganos genitales. La afectación renal se produce por diseminación hematógena durante la bacteriemia de la infección primaria. Los síntomas suelen ser el dolor lumbar, la hematuria o la disuria. El hallazgo en el análisis de orina es una piuria estéril. En los estudios de imagen puede observarse en la urografía alteraciones en los cálices o la pelvis renal (necrosis papilar), así como estenosis de la vía urinaria excretora, con o sin ureterohidronefrosis asociada y calcificaciones focales. El diagnóstico puede realizarse en un 80-90% de los casos mediante el cultivo de la orina para micobacterias. La afectación aislada del aparato genital masculino es infrecuente, la mayoría tienen afectación renal concomitantes (50-88%) o afectación pulmonar (56-87%) o ambas. El epidídimo y la próstata están con más frecuencia afectados. La mayoría de los varones con tuberculosis genital tienen una edad comprendida entre los 30-50 años. Entre el 35 y el 75% de los pacientes varones con afectación genital han tenido alguna forma de tuberculosis previa. En la mujer, la afectación del aparato genital femenino se suele producir por diseminación hematógena al endosalpinx y desde allí con extensión a endometrio (50%), ovarios (30%), cérvix (10%) y vagina (1%). Puede cursar con infertilidad y síntomas locales como alteraciones menstruales o dolor hipogástrico. b) Tuberculosis gastrointestinal: En la era previa al tratamiento tuberculostático, la afectación digestiva en la tuberculosis era frecuente, y en su patogenia se implica la deglución de secreciones respiratorias infectadas. La afectación puede producirse a cualquier nivel del tracto digestivo. La afectación esofágica suele provocarse por

extensión desde adenopatías mediastínicas

infectadas. El estómago y el intestino delgado pueden verse afectados, apareciendo lesiones que causan obstrucciones, perforaciones o hemorragias digestivas. Una localización frecuente es la válvula ileocecal. La peritonitis tuberculosa puede producirse por extensión desde las adenopatías abdominales infectadas, desde un foco intestinal, desde la afectación del aparato genital femenino o por diseminación hematógena. Entre el 20- 80% de los casos hay afectación concomitante pleuropulmonar. El líquido peritoneal es con frecuencia un exudado de predominio mononuclear. Suelen ser formas paucibacilares y el rendimiento del cultivo para micobacterias del líquido peritoneal es positivo sólo en un 25% de los casos. Otras técnicas que pueden ayudar en el diagnóstico son la determinación adenosindeaminasa (ADA) en el líquido peritoneal y las técnicas de diagnóstico molecular como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Tienen un mayor

rendimiento para el diagnóstico las muestras obtenidas mediante laparoscopia de los ganglios o biopsia peritoneal. c) Tuberculosis del sistema nervioso central: Representa el 5% de las tuberculosis del adulto. En los niños, la afectación del sistema nervioso central (SNC) es más frecuente (20%). Se produce principalmente por la diseminación por vía hematógena del bacilo tuberculoso durante la infección primaria con focos (focos de Rich) en la corteza cerebral, las meninges, el plexo coroideo o las paredes de los ventrículos. El SNC también puede verse afectado, de forma menos frecuente, por la extensión directa desde el oído medio o las vértebras. El espectro clínico

incluye:

a)

meningitis

tuberculosa;

b)

enfermedad

parenquimatosa

(tuberculomas o abscesos) y c) afectación de la medula espinal. d) Meningitis tuberculosa: Es la afectación del SNC más frecuente. La localización más habitual se da en la base del cráneo, donde produce aracnoiditis y vasculitis, con afectación de los pares craneales. La vasculitis puede causar trombosis e infartos de los ganglios de la base, produciendo movimientos anormales o infartos lacunares. Puede provocar edema cerebral e hidrocefalia, con crisis comiciales, disminución del nivel de conciencia e incremento de la presión intracraneal. La clínica suele tener un curso subagudo (2-3 semanas) y progresivo, y predomina la cefalea, la fiebre, la disminución del nivel de conciencia, las crisis comiciales y la afectación de los pares craneales. La evolución sin tratamiento es hacia el coma y la muerte. El líquido cefalorraquídeo (LCR) suele tener un aumento de la presión de salida, con hipoglucorraquia, proteínas elevadas y pleocitosis celular de predominio linfocitario. La tinción de bacilos ácido-alcohol resistentes es positiva solo en un 1020%, pero el cultivo del LCR es positivo entre el 40-90% de los casos. El cultivo de mayor volumen de LCR mejora el rendimiento del cultivo de micobacterias. También la detección mediante técnicas de PCR en el LCR ha demostrado una alta sensibilidad y especificidad. La determinación de algunas enzimas como la ADA en el LCR tiene un buen rendimiento. e) Enfermedad parenquimatosa: Los tuberculomas son lesiones ocupantes de espacio. Su tamaño es variable, pudiendo ser desde pocos milímetros de diámetro a 2-3 cm. Puede ocurrir de forma concomitante a la meningitis tuberculosa o más frecuentemente de forma

independiente. Los síntomas que producen con más frecuencia son las crisis comiciales. El absceso cerebral tuberculoso es una entidad poco frecuente y se produce tras la licuefacción del centro caseoso del tuberculoma. Pueden ser lesiones únicas o múltiples, con o sin meningitis tuberculosa. f) Pericarditis tuberculosa: La pericarditis tuberculosa es una forma grave de tuberculosis extrapulmonar. Su frecuencia varía según el área geográfica. En países con alta incidencia es la causa más frecuente de pericarditis constrictiva, como en Asia y África. En países con menor incidencia, la pericarditis tuberculosa representa entre el 5-8% de todas las forma clínicas. La afectación pericárdica se produce generalmente por diseminación linfática retrógrada desde los ganglios paratraqueales, peribronquiales o mediastínicos. También puede producirse por diseminación hematógena tras la infección primaria. La presentación clínica es variable: derrame pericárdico (80% de los casos), pericarditis constrictiva (5%) o formas mixtas (15%). La radiografía de tórax suele mostrar cardiomegalia y el electrocardiograma bajos voltajes. La evolución a pericarditis constrictiva se produce aproximadamente en el 15-20% de los casos. Es una consecuencia de la inflamación crónica del pericardio, tanto del pericardio visceral como parietal, produciendo una fibrosis que limita el llenado ventricular diastólico. El líquido pericárdico suele ser un exudado de predominio linfocitario, con glucosa baja y proteínas elevadas. También puede realizarse la determinación de diferentes enzimas como la ADA linfocitaria. En los estudios microbiológicos, se puede realizar tinción de BAAR, cultivo y PCR, siendo el rendimiento superior en la biopsia pericárdica que en el líquido pericárdico . g) Tuberculosis osteoarticular: Está principalmente causada por diseminación hematógena, aunque de forma infrecuente puede producirse por diseminación desde estructuras contiguas. Representa aproximadamente el 5-10% de las formas extrapulmonares. La incidencia de la afectación osteoarticular aumenta con la edad, siendo la columna vertebral la principal localización, seguida de la artritis de las articulaciones de carga. Puede ser uni o multifocal. La evidencia de tuberculosis pulmonar previa o activa se encuentra en aproximadamente el 50% de los casos.

La espondilitis es una enfermedad frecuente en niños y adultos jóvenes en países endémicos, pero en los países desarrollados suele ser más frecuente en personas de mayor edad. Es más habitual su localización dorso-lumbar. La infección casi siempre comienza en la cara anterior inferior o en la cara anterior superior causando el acuñamiento anterior de la vértebra con afectación del disco intervertebral. En ocasiones produce dolor insidioso. La pérdida de fuerza y paraparesia, por aplastamiento vertebral y compresión medular, son las complicaciones más graves apareciendo hasta en un 3050% de los casos. También puede haber daño neurológico por vasculitis y aracnoiditis. En ocasiones provocan complicaciones supuradas de estructuras adyacentes (p. ej. Absceso del psoas). La afectación articular periférica, por lo general, se manifiesta como una monoartritis que afecta con mayor frecuencia, aunque no de forma exclusiva, a las articulaciones de carga como la cadera o la rodilla. Los síntomas sistémicos pueden estar ausentes o ser leves y los principales síntomas son el dolor y la tumefacción articular, aunque puede llegar a producirse la destrucción articular en estadios avanzados. El diagnóstico se realiza mediante histopatología compatible en biopsias de la sinovial o del hueso y/o con cultivos positivos del líquido sinovial o abscesos periarticulares. h) Tuberculosis diseminada: Se refiere a la tuberculosis que afectan a una o más localizaciones no contiguas. Puede ocurrir en la infección primaria, en la reactivación de una infección latente o en la reinfección, dependiendo de la eficacia de la respuesta de la inmunidad celular al control de la enfermedad. La forma miliar (grano de mijo) debe su nombre a la presencia de infiltrado pulmonar micronodular bilateral como consecuencia de la diseminación hematógena del microorganismo (fig. 2). Suele ocurrir cuando el bacilo de la tuberculosis entra en el torrente sanguíneo desde los ganglios linfáticos y se disemina a diferentes órganos con una rica vascularización como pulmón, hígado, bazo, cerebro y médula ósea. Es más frecuente en niños y también en adultos con enfermedades predisponentes o alteraciones severas del sistema inmunitario. La mortalidad suele ser elevada.

V.

TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS

Después de los estudios llevados a cabo en Madras en 1956, sobre la seguridad de los tratamientos antituberculosos ambulatorios, quedaron atrás los conceptos arcaicos sobre el manejo de la TB, que servían solamente para prolongar la incapacidad física y mental del paciente y para aumentar los costos del tratamiento. Hoy en día el tratamiento de la TB se resume en una sola palabra: quimioterapia. En la actualidad, se dispone de un variado número de medicamentos, entre ellos, los más potentes y conocidos internacionalmente por sus siglas: isoniacida (H), rifampicina (R), pirazinamida (Z), estreptomicina (S) y etambutol (E). El poder de la quimioterapia es tal que, asumiendo que los bacilos sean sensibles a los medicamentos, su administración correcta por un tiempo prudencial, curará 100% de las veces todos los casos de tuberculosis. Por tanto, a todo nuevo caso de TB se le puede garantizar la curación total, y los programas de salud locales son los responsables últimos del éxito, al asegurar un apropiado servicio de diagnóstico y tratamiento. Antes de entrar en los aspectos específicos del tratamiento de la TB, debemos conocer y definir el glosario en relación con el tema. Caso nuevo: paciente que nunca recibió tratamiento antituberculoso o solo lo recibió por menos de cuatro semanas. Cura: caso con baciloscopia inicial positiva que terminó el tratamiento y tuvo baciloscopias de esputo negativas en por lo menos dos ocasiones, una de ellas al

concluir el tratamiento. El tratamiento concluye al cumplir el número de dosis establecidas. Recaída: paciente previamente tratado para tuberculosis quien ha sido declarado curado o con tratamiento completo y es diagnosticado como tuberculosis bacteriológicamente positivo (baciloscopia o cultivo). Fracaso: se considera fracaso a todo paciente con baciloscopia de esputo positiva al quinto mes o más durante el tratamiento. Se debe sospechar el fracaso cuando la baciloscopia sigue siendo positiva al cuarto mes, caso en el cual se solicitará baciloscopia al quinto mes; si ésta es positiva se deberá realizar cultivo y pruebas de sensibilidad de la muestra que no logra negativizar su cultivo de esputo, al completar correctamente todas las dosis del esquema de tratamiento ordenado. Abandono: todo paciente que complete treinta o más días sin ingerir los medicamentos, en cualquier esquema de tratamiento, y en cualquier fase del mismo, aun cuando la unidad de salud no haya perdido contacto con el paciente. Transferido: paciente diagnosticado, y por motivos diferentes fue remitido a otra institución, cuyo resultado final del tratamiento no se conoce. Fallecido: paciente que falleció por cualquier causa durante el tratamiento. Caso crónico: paciente que sigue presentando o vuelve a presentar baciloscopia positiva, tras haber terminado un esquema de retratamiento supervisado. Contacto: toda persona que comparta el mismo hábitat con un paciente tuberculoso y, por tanto, amerita descartarle infección o enfermedad tuberculosa. 1.

FÁRMACOS USADOS EN LA TUBERCULOSIS:

El tratamiento de la Tuberculosis se basa en regímenes de terapia combinada de corta duración, formulados en los decenios 1970, 1980, y que han ido mejorando en el transcurso de los años, teniendo en cuenta tres propiedades fundamentales de los medicamentos antituberculosis: capacidad bactericida, capacidad esterilizante, y capacidad para prevenir la resistencia. Nos enfrentamos a su vez a fenómenos biológicos relacionados a la presencia de enfermedades como el VIH/SIDA o la Diabetes Mellitus, que favorecen a la presencia de la TB, además los fenómenos de resistencia a las drogas, la Multidrogorresistencia y la Extrema Resistencia, y por lo tanto a escenarios mucho más complejos para el control de la Tuberculosis en el país.

En el Perú hemos acumulado en los últimos años una reconocida experiencia internacional en el manejo de la Tuberculosis en general y de manera particular en la Multidrogorresistencia. Hemos podido incorporar herramientas de diagnóstico para identificar Tuberculosis Multidrogorresistente (TB MDR) y la posibilidad de implementar acciones terapéuticas más eficaces. A. El tratamiento farmacológico de la Tuberculosis sensible a las drogas considera dos fases, ambas supervisadas: a. PRIMERA FASE de inducción o bactericida: de administración diaria, sirve para reducir rápidamente la población bacilar de crecimiento y multiplicación rápida (lográndose destruir al 90% de la población bacteriana en los primeros 10 días) y para prevenir la resistencia y con ello el fracaso al tratamiento. b. SEGUNDA FASE de mantenimiento o esterilizante: de administración intermitente. En este momento la población bacteriana se multiplica 1 vez por semana o menos frecuentemente, de manera que ya no requiere tratamiento diario. Incluye menor número de medicamentos, suficientes para conseguir la eliminación de los bacilos persistentes y evitar así las recaídas. B. En todos los pacientes es obligatorio la observación directa de la toma de medicamentos por el personal de salud, con lo que se obtiene la mayor posibilidad de curación y menos riesgo de resistencia y fracaso al tratamiento. C. La observación directa de la toma de los medicamentos (tratamiento supervisado en ambas fases) mejora sensiblemente la posibilidad de lograr la curación de los pacientes. Está prohibido dar tratamiento autoadministrado. D. Las instituciones proveedoras de servicios de salud deberán garantizar o asegurar la supervisión del tratamiento en ambas fases. De no poder cumplir con esta indicación deberá ser derivado o transferido según el caso a un establecimiento de salud del Ministerio de Salud para su supervisión. E. Cuando se brinda tratamiento autoadministrado (no observado por el personal de salud) los enfermos no cumplen estrictamente la toma de todos los medicamentos y por tanto se incrementa el riesgo de fracaso, abandono y muerte. El tratamiento auto administrado da lugar a la potencial creación de resistencia a medicamentos y la transmisión de TB resistente a antibióticos a los trabajadores de salud y a la comunidad, por lo que se constituye en una grave falta contra la salud pública.

FARMACOS

DE

PRIMERA

ELECCIÓN

TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS:

USADOS

EN

1. ISONIAZIDA La isoniazida se utiliza en el tratamiento de la tuberculosis y debido a su eficacia y bajo costo se la considera como un fármaco de primera elección. La isoniazida es más eficaz y menos tóxica que otros fármacos antituberculosos incluyendo el ácido paminosalícilico, la capreomicina, cicloserina, etionamida y kanamicina.  MECANISMO DE ACCIÓN: La isoniazida inhibe una serie de enzimas que las micobacterias necesitan para sintetizar el ácido micólico impidiendo la formación de la pared bacteriana. Sin embargo, se desconoce el mecanismo exacto de su acción. La isonizida inhibe la monoaminooxidasa del plasma, pero no la MAO mitocondrial. También actúa sobre la monoaminooxidasa y diamino oxidasa bacteriana, interfiriendo con el metabolismo de la tiramina y de la histamina. La isoniazida es bactericida o bacteriostática dependiendo de la concentración del fármaco en el lugar infectado y de la susceptibilidad del microorganismo. La isoniziada es bactericida frente a microorganismos en fase de división rápida como los que se encuentran extracelularmente en las lesiones cavitarias y bacteriostático frente a los que se encuentran en fase de división lenta como los que se encuentran en los macrófagos. Frente a estos, la rifampina o la pirazinamida son más efectivos.

Los siguientes microorganismos son generalmente sensibles a la isoniazida: M. tuberculosis, M. bovis,y algunas cepas de M. kansasii. No se han observado resistencias cruzadas de la isoniazida con otros antituberculosos con la excepción de la etionamida con la que se encuentra relacionada estructuralmente. Aunque se puede desarrollar resistencia a la isoniazida si esta se utiliza sóla, la incidencia de la resistencia primaria se encuentra bastante estabilizada y es del orden del 9%. Aunque la isoniazida no parece inhibir la monoaminoxidasa mitocondrial, algunos pacientes pueden experimentar sofocos, cefaleas y palpitaciones después de comer alimentos ricos en tiramina, lo que parece indicar una cierta actividad frente a la monoxidasa plasmática. Sin embargo, la isoniazida no posee ninguna actividad antidepresiva.  FARMACOCINÉTICA: La isoniazida se administra sobre todo por vía oral, pero también puede ser administrada por vía intramuscular. Después de una administración oral, la isoniazida se absorbe rápidamente, alcanzando los máximos niveles séricos 1-2 horas después. Los alimentos reducen tanto la rapidez como la cuantía de la absorción. La isoniazida se distribuye muy bien en todos los órganos y tejidos, y penetra a través de las meninges inflamadas alcanzando niveles terapéuticos en el líquido cefalorraquídeo. También cruza la placenta y se distribuye en la leche materna. En el hígado, la isoniazida es metabolizada por acetilación, ocasionando metabolitos inactivos. La semi-vida de eliminación es de 1-4 horas, dependiendo de que el paciente sea un acetilador rápido o lento. Sin embargo, la semi-vida no afecta la eficacia del fármaco cuando se administra en forma de una dosis única al día. Aproximadamente el 75% del fármaco se excreta en la orina en forma de isoniazida sin alterar y de metabolitos, mientras que el resto se elimina en la heces, saliva y esputo  INDICACIONES Y POSOLOGIA.  Tratamiento de la tuberculosis aguda:  Administración intramuscular u oral: Adultos con o sin infección por HIV: isoniazida 5 mg/kg/día (hasta un máximo de 300 mg/dia) una vez al día durante 2 meses (en combinación con una rifampicina, pirazinamida, y etambutol o estreptomicina IM) seguida de isoniazida + una rifampicina dos o tres veces por semana durante 4 meses más o al menos durante 3 meses

después de la erradicación de las micobacterias de los cultivos. Cuando se administra 2 o 3 veces por semana, se utilizan dosis de 15 mg/kg/día Un régimen alternativo recomendado por el CDC consiste en isoniazida 5 mg/kg/día (hasta un máximo de 300 mg/dia) durante 2 semanas en combinación con una rifampicina, pirazinamida y etambutol o estreptomicina), seguido de la misma combinación de fármacos 2 o 3 veces por semana durante 6 semanas, seguidas de isoniazida + una rifampicina 2 o 3 veces por semana durante 4 meses más. Niños sin infección por HIV: se recomienda un régimen de tratamiento de 6 meses de duración consistente en isoniazida 10—15 mg/kg una vez al día (hasta un máximo de 300 mg) por vía IM o p.os (en combinación con rifampina + pirazinamida) durante los primeros dos meses, seguidos de la isoniazida + rifampina administradas diariamente durante los 4 meses siguientes Un régimen alternativo es, después de los dos meses iniciales, pasar a 20-30 mg/kg/día (hasta un máximo de 900/día mg) de isoniazida + rifamicina dos veces a la semana durante los 4 meses siguientes Niños con infección por HIV: el CDC recomienda dosis de 10-20 mg/kg/día (hasta un máximo de 300 mg/día) en combinación con una rifamicina, pirazinamida y etambutol o estreptomicina. Durante los primeros 2 meses. Seguidamente, se administrarán las mismas dosis de isoniazida + una rifamicina diariamente durante los 4 meses siguientes Alternativamente, pueden administrarse dosis de 20-40 mg/kg/dia de isoniazida (hasta un máximo de 900 mg/día) + la rifamicina, si se prefiere una administración de 2 o 3 veces por semana Como tercera alternativa el CDC también recomienda isoniazida 10-20 mg/kg/dia (hasta un máximo de 300 mg/día) en combinación con una rifamicina, pirazinamida y etambutol o estreptomicina durante 2 semanas seguidas de la misma combinación 2 o 3 veces por semana durante 6 semanas adicionales. A continuación se administra la isoniazida a las mismas dosis + una rifamicina 2 o 3 veces por semana durante 4 meses más. Profilaxis de la tuberculosis y otras infecciones por micobacterias:  Pacientes inmunocompetentes:

Administración oral o intramuscular: 

Adultos: el CDC recomienda para los adultos, dosis de isoniazida de 300 mg/día durante 9 meses. No se recomiendan tratamientos más cortos si existen sospecha o evidencia de una tuberculosis anterior



Mujeres embarazadas HIV-negativas: 300 mg IM una vez al día durante 6 a 9 meses, añadiendo un suplemento de piridoxina. Si el riesgo de tuberculosis activa es pequeño, algunos expertos recomiendan esperar al parto para iniciar el tratamiento



Adolescentes y niños: 10 mg/kg por vía IM u oral (hasta un máximo de 300 mg) diariamente durante 9 meses. En los pacientes pediátricos no se recomiendan tratamientos más cortos.

Pacientes infectados con HIV en contacto con enfermos con tuberculosis activa Administración oral o intramuscular: 

Adultos y adolescentes: el CDC recomienda la isoniazida en dosis de 300 mg/dia durante 9 meses. Alternativamente, pueden administrarse las mismas dosis dos veces por semanas



Mujeres embarazadas HIV-positivas: 300 mg/dia durante 9 meses. Durante todo el embarazo, estas pacientes deben recibir un suplemento de piridoxina



Niños: 10 mg/kg/día (hasta un máximo de 300 mg/día) durante 9 meses. No se recomiendan tratamientos más cortos en pediatría



Tratamiento de infecciones producidas por otras micobacterias:

La elección de la isoniazida como fármaco antibacteriano dependerá de los resultados de las pruebas de susceptibilidad. Mientras que las cepas de M. kanasii usualmente son sensibles a la isoniazida otras como la M.avium suelen ser resistentes Administración oral u intravenosa 

Adultos: 5 mg/kg (la dosis usual es de 300 mg) una vez al día durante 9 meses a 2 años dependiendo de la infección. Se deben usar concomitantemente al

menos dos fármacos más a los que la micobacteria sea susceptible (por ejemplo, etambutol y rifampina) 

Niños: 10-20 mg/kg/día (máximo de 300 mg al día) durante un mínimo de un año

 CONTRAINDICACIONES Se han observado aumentos transitorios de las transaminasas durante el tratamiento con isoniazida y en raras ocasiones se han comunicado casos de hiperbilirrubinuria, ictericia y hepatitis. Por lo tanto la isoniazida está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática aguda y deberá administrarse con precaución a pacientes con alguna enfermedad hepática crónica (alcoholismo, cirrosis o hepatitis crónica). Los pacientes de más de 50 años de edad son más propensos a desarrollar hepatitis, y el riesgo de padecer esta reacción adversa es cuatro veces mayor los pacientes que consumen alcohol diariamente. La isoniazida debe ser usada con precaución en los pacientes con insuficiencia renal dado que la eliminación del fármaco puede prolongarse aumentando la posibilidad de reacciones adversas. La isoniazida puede ocasionar neuropatía periférica debido a una intolerancia a este fármaco sustancia. Los pacientes con diabetes Mellitus, malnutrición o alcoholismo están más predispuestos a experimentar esta complicación. La isoniazida también empeora cualquier neuropatía periférica prexistente, especialmente en pacientes infectados por el HIV. Se recomienda administrar un suplemento de piridoxina para evitar o aliviar esta complicación, recomendación especialmente importante en el caso de pacientes epilépticos. La isoniazida está clasificada dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Aunque el fármaco atraviesa fácilmente la barrera placentaria, no se ha observado nunca teratogenia a pesar de haber sido utilizada extensamente durante los 4 primeros meses del embarazo. Algunos informes sugieren que las hepatitis en las mujeres embarazadas podrían ser más frecuentes durante el tratamiento con isoniazida, por lo que se recomienda realizar pruebas hepáticas con cierta frecuencia. A pesar de que la isoniazida se excreta en la leche materna, la Academia Americana de Pediatría considera compatible la lactancia con su administración a la madre,

recomendando una vigilancia sobre el lactante por si aparecieran síntomas de neuritis o de hepatitis.  INTERACCIONES La isoniazida puede aumentar las concentraciones de carbamazepina y aumentar su toxicidad. Esta interacción suele tener lugar cuando las dosis de isoniazida son de > 200mg/día y los signos de la toxicidad de la carbamazepina se observan sobre todo los primeros días de la administración concomitante de ambos fármacos La isoniazida inhibe el metabolismo hepático del diazepam. En algunos voluntarios sanos, la isoniazida aumentó la semi-vida plasmática del diazepam desde las 34 a las 45 horas, con el correspondiente aumento de la somnolencia. Este mismo efecto debe ser considerado en el caso de otras benzodiacepinas Si el disulfiram se administra concomitantemente con la isoniazida pueden ocurrir reacciones adversas sobre el sistema nervioso central como psicosis y dificultades en la coordinación. En la medida de lo posible, debe interrumpirse el tratamiento con disulfiram La administración concomitante de cicloserina e isoniazida ha mostrado producir serias reacciones adversas sobre el sistema nervioso central. Se observan somnolencia y mareos más serios y frecuentes en los pacientes tratados con ambos fármacos que en los pacientes tratados con cicloserina sola. Los antiácidos, especialmente los que contienen aluminio reducen la absorción de la isoniazida, posiblemente por disminuir el vaciado gástrico. Se aconseja la administración de la isoniazida una hora antes que la de los antiácidos Se han comprobado interacciones mutuas entre los corticosteroides y la isoniazida. Por una parte, la prednisona reduce las concentraciones plasmáticas de la isoniazida y, por otra, la isoniazida reduce el metabolismo hepático del cortisol. Se desconocen los efectos clínicos de tales interacciones La isoniazida y otros fármacos que contienen el grupo hidrazina en su molécula pueden favorecer en algunos pacientes la formación de fluoruros inorgánicos potencialmente nefrotóxicos cuando se administra enflurano. El potencial de la isoniazida sobre la defluorización del enflurano está relacionado con la capacidad acetiladora del paciente. Aunque el isoflurano y el metoxiflurano son afectados de la

misma manera "in vitro" no existen pruebas de esta interacción en la clínica. De igual forma, se desconoce si la isoniazida afecta de alguna manera al metabolismo de otros anestésicos generales halogenados como el halotano o el sevoflurano). El metabolismo de la fenitoína y de la fosfenitoína es inhibido por la isonizida, produciendo intoxicación por fenitoína en un 20% de los enfermos. Se recomienda vigilar cuidadosamente estos pacientes en lo que se refiere a ataxia, nistagmo, movimientos involuntarios, alteraciones mentales o convulsiones. Al discontinuar el tratamiento con isoniazida, puede ocurrir el efecto contrario, reduciéndose la respuesta clínica a la fenitoína. La isoniazida puede reducir el aclaramiento de la teofilina y este efecto farmacocinético está relacionado con las dosis (> 300 mg/dia de isoniazida) y la duración del tratamiento. Se conocen casos de toxicidad por teofilina debidos a esta interacción. Los inhibidores de la monaminooxidasa (IMAOs) como la isocarboxazida, la tranilcipromina, fenelzina, o selegilina no se deben utilizar conjuntamente con otros fármacos que poseen actividad inhibidora de la MAO por la posibilidad de que se produzcan efectos aditivos que podrían ocasionar crisis hiperpiréticas o hipertensivas graves o convulsiones. En los pacientes que vayan a iniciar un tratamiento con IMAOs se deben discontinuar todo tratamiento durante una semana por lo menos. Seguidamente, se iniciará el tratamiento con el antidepresivo en dosis un 50% inferior a las normales durante la primera semana. De igual forma, si se desea instaurar un tratamiento con isoniazida en pacientes bajo IMAOs, estos se discontinuarán al menos 1 o 2 semanas antes. La melatonina puede potenciar los efectos antibacterianos de la isoniazida frente al M. tuberculosis tal y como han evidenciado algunos estudios "in vitro". Sin embargo, se desconocen los efectos clínicos de la combinación de ambas medicaciones. La isoniazida puede interferir con el desarrollo de una adecuada inmunicación producida por la vacuna del Bacillus Calmette-Guerin, BCG. La isoniazida puede inhibir metabolismo de la levobupivacaína con el resultado de una elevación de los niveles plasmáticos o intratecales de este anestésico y, en consecuencia, de un amento de su toxicidad.

La isoniazida es un inductor del sistema enzimático hepático CYP2E1 responsable del metabolismo del paracetamol y de la generación de metabolitos hepatotóxicos de este fármaco. Se conocen casos de hepatotoxicidad grave en pacientes a los que se administró concomitantemente paracetamol e isoniazida. También se ha observado que, en ratas pre-tratadas con isoniazida, aumenta la hepatotoxicidad del paracetamol El alosetron puede inhibir el metabolismo de los fármacos que se metabolizan por Nacetilación coomo la isoniazida. Sin embargo, esta interaccion no se ha estudiado y se desconoce su significancia clínica. La isoniazida tiene un efecto aditivo al de la rifampina reduciendo las concentraciones plasmáticas de ketoconazol, con la correspondiente disminución de la eficacia del antifúngico. La isoniazida puede inhibir el metabolismo hepático del ácido valproico. Se han comunicado varios casos de pacientes estabilizados con régimen de ácido valproico en los se produjo hepatitis aumento de las concentraciones del antiepiléptico al iniciarse un tratamiento con isoniazida La isoniazida inhibe el metabolismo hepático de algunos fármacos que experimentan oxidaciones como la warfarina. Aunque sólo existen casos aislados en los que se ha comunicado esta interacción, pueden ocurrir alteraciones importantes si se añade un tratamiento con isoniazida a pacientes adecuadamente anticoagulados, en particular su las dosis de isoniazida son de 600 mg/día. Se recomienda vigilar el INR y reducir las dosis del anticoagulante si fuera necesario Aunque la isoniazida no parece inhibir las monoaminooxidasas mitocondriales, sí que parece tener una actividad IMAO lo suficientemente elevada como para producir efectos clínicos significativos cuando se administra con alimentos ricos en tiramina o con fármacos que inhiben la actividad de la monoaminooxidasa. Estos efectos clínicos se manifiestan como sofocos, palpitaciones y cefaleas. Los siguientes alimentos deben limitarse durante un tratamiento con isoniazida debido a su elevado contenido en tiramina: quesos curados, plátanos, aguacates, habas, pescados ahumados, arenques, salsa de soja y extractos de levadura y de carne. Por otra parte, la cafeína y las bebidas que contienen esta sustancia como el té, colas, chocolate o café pueden producir serias crisis hipertensivas o arritmias cardíacas si se consumen al mismo tiempo que se administra un tratamiento con un IMAO.

El consumo diario de bebidas alcohólicas aumenta el riesgo de una hepatitis inducida por la isonizada. Además, algunas bebidas alcohólicas (vinos tintos, cervezas -incluyendo las cervezas sin alcohol- y los licores) contienen sustanciales cantidades de tiramina que pueden producir síntomas clínicos si se consumen durante un tratamiento con isoniazida En cualquier caso, se debe discontinuar la isoniazida si aparecen síntomas de hepatitis tales como fatiga, debilidad, malestar o anorexia o si las transaminasas se elevan por encima de 3 veces su valor normal  REACCIONES ADVERSAS El efecto secundario más importante de la isoniazida es la hepatitis que ocurre en aproximadamente el 2.1% de los pacientes. Los pacientes de más de 35 años son más susceptibles que los pacientes más jóvenes, observándose un daño hepático progresivo a partir de los 50 años. Los pacientes deben ser advertidos para que comuniquen inmediatamente cualquier síntoma (fatiga, pérdida de apetito, ictericia, náuseas o vómitos, etc.) que sugieran una hepatitis, en cuyo caso se debe discontinuar el tratamiento. Algunos clínicos han sugerido que se debe discontinuar el tratamiento con isoniazida si las transaminanas aumentan más del 300% sobre su valor normal, incluso sin evidencia clínica de hepatitis. Se recomienda monitorizar la función hepática durante todo el tratamiento con isoniazida. Otros efectos adversos incluyen dolor epigástrico, xerostomía, pelagra, hiperglucemia, acidosis metabólica, retención urinaria y ginecomastia en los varones. También se han descrito síntomas parecidos a los del lupus sistémico y artralgias. Suelen ser frecuentes las neuropatías periféricas caracterizadas por parestesias en las manos y los pies. Hasta un 44% de los pacientes desarrollan esta sintomatología cuando las dosis de isoniazida se sitúan entre 16 y 24 mg/kg/día. Esta reacción adversa es más frecuente en los alcohólicos, los diabéticos y los enfermos desnutridos. Por este motivo se recomienda la administración de un suplemento de piridoxina con objeto de reducir el riesgo de neurotoxicidad. Con una frecuencia mucho menor se ha presentado casos de neuritis óptica y de encefalopatía tóxica. Las reacciones adversas sobre el tracto digestivo (diarrea, dolor abdominal, náuseas y vómitos) se observan sólo cuando la isoniazida se administra por oral.

Algunas reacciones adversas hematológicas poco frecuentes son agranulocitosis, hemólisis con anemia, anemia sideroblástica, anemia aplástica, pancitopenia y trombocitopenia. Otras reacciones adversas poco frecuentes son rash maculopapular o acneiforme, dermatitis exfoliativa y nefritis intersticial.

2. RIFAMPICINA:

La Rifampicina es una antibiótico bactericida del grupo de las rifamicinas. Es un componente semisintético derivado de Amycolatopsis rifamycinica (previamente conocido como Amycolatopsis mediterranei y Streptomyces mediterranei). Dentro de la literatura la rimpacina puede ser abreviada como RIF, RMP, RD, RA o R. La rifampicina inhibe la RNA polimerasa bacteriana mediante su unión a la subunidad beta de esta molécula. INDICACIONES: La rifampicina está normalmente indicada en el tratamiento de las infecciones por Mycobacterium, incluyendo la tuberculosis y la lepra; juega un papel en el tratamiento de Staphylococcus aureus meticilina-resitente (MRSA) en combinación con el ácido fucsídico. Se usa en la profilaxis de Neisseria meningitidis (meningitis). Se usa también en el tratamiento de infección por Listeria, Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus influenzae y Legionella pneumophila. la indicaciones no estandarizadas deberían ser respaldadas por un antibiograma con sensibilidad demostrada. Dado el rápido desarrollo a resistencias, la rifampicina no debería ser usada en monoterapia.

3. PIRAZINAMIDA:

La pirazinamida se utiliza en el tratamiento de la tuberculosis siendo considerada como fármaco de primera elección cuando se administra conjuntamente con la isoniazida, el etambutol, la rifampina y/o la estreptomicina, en particular cuando aparecen resistencias a la isoniazida y a la rifampina. La pirazinamida es más efectiva y menos tóxica que la cicloserina, la capreomicina, la kanamicina, la etionamida y el ácido p-aminosalicílico. MECANISMO DE ACCIÓN: no se conoce con exactitud el mecanismo de acción de la pirazinamida. Las cepas de Mycobacterium tuberculosis excretan una enzima, la pirazinamidasa que convierte la pirazinamida en ácido pirazinoico. Es posible que este metabolito sea, al menos parcialmente, el responsable de la actividad de la pirazinamida: estudios "in vitro" han puesto de manifiesto que el ácido pirazinoico reduce el pH a un nivel que impide el crecimiento de la M. tuberculosis. La pirazinamida

exhibe

una

acción

bacteriostática

o

bactericida

según

las

concentraciones que alcance en el lugar infectado y de la susceptibilidad del microorganismo. Sus efectos más significativos tienen lugar cuando el germen crece lentamente como, por ejemplo, dentro de los macrófagos. La experiencia acumulada indica que la pirazinamida es más eficaz en los primeros estadíos de la enfermedad, probablemente debido al menor número de macrófagos existentes en estos momentos. La Mycobacterium tuberculosis es el único microorganismo susceptible a la pirazinamida. Adicionalmente a sus efectos antituberculosos, la pirazinamida inhibe la secreción tubular de ácido úrico FARMACOCINÉTICA: la pirazinamida se administra por vía oral, absorbiéndose rápidamente después de su administración. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en las dos primeras horas, y las concentraciones plasmáticas máximas de su metabolito principal se alcanzan entre las 4 y 8 horas. El fármaco se distribuye ampliamente por todo el organismo y es capaz de atravesar las meninges inflamadas produciendo unos niveles en el líquido cefalorraquídeo suficientes como para destruir al M. tuberculosis. No se sabe si la pirazinamida es capaz de atravesar la barrera placentaria, pero se ha documentado su excreción en la leche materna. La semi-vida plasmática de la pirazinamida es de 9-10 horas pero puede aumentar hasta 26 horas en casos de insuficiencia renal. En el hígado, la pirazinamida es hidrolizada a ácido pirazinoico que constituye el principal metabolito activo, y este ácido es subsiguientemente hidroxilado para su excreción renal, sobre todo por filtración glomerular

INDICACIONES Tratamiento

de

la

tuberculosis

en

combinación

con

otros

agentes

antituberculosos: Administración oral 

Adultos, HIV negativos: 15—30 mg/kg (hasta un máximo de 2 g) una vez al día. Alternativamente, después de dos semanas con estas dosis se pueden administrar dosis de 50—70 mg/kg (máximo de 4 g) dos veces por semana o dosis de 50—70 mg/kg (máximo de 3 g) 3 veces por semana. La duración recomendada del tratamiento es de 6 a 9 meses



Adultos, HIV positivos: El CDC recomienda la pirazinamida en dosis de 15—30 mg/kg (hasta un máximo de 2 g) una vez al día durante 2 meses (en combinación con una rifamicina (p.ej., rifampina o rifabutina), etambutol, e isoniazida), seguidos de isoniazida + rifampina diariamente, dos o tres veces por semana durante 4 meses adicionales.

Un régimen alternativo es el constituido por pirazinamida 15—30 mg/kg (hasta 2 g) una vez al día durante 2 semanas (en combinación con una rifamicina, etambutol, e isoniazida), seguidas de otras 6 semanas con la misma combinación de fármacos administrados 2 ó 3 veces por semana, seguidas de 4 meses de un tratamiento 2 ó 3 veces por semana de una rifamicina + isoniazida En el caso de administraciones de 3 veces a la semana, las dosis usuales son de 50— 70 mg/kg (hasta un máximo de 3.500 g). También es posible un régimen de pirazinamida + rifampina + etambutol + isoniazida tres veces por semana durante toda la duración del tratamiento. 

Niños, HIV negativos: 7.5—20 mg/kg dos veces al día o 15—40 mg/kg una vez al día (hasta un máximo de 2 g/día). Alternativamente, después de 2 semanas de tratamiento con una o dos administraciones diarias, pueden espaciarse las dosis pasando a 50—70 mg/kg/día (máximo de 4 g) dos veces por semana durante 6 semanas



Niños, HIV positivos: el CDC recomienda la pirazinamida 15—30 mg/kg (hasta 2 g) una vez al día durante 2 meses (en combinación con una rifamicina(p.ej

rifampina o rifabutina), etambutol, e isoniazida), seguidos de isoniazida y una rifamicina una vez al día, dos o 3 veces por semana durante 4 meses más. Un régimen alternativo consiste en pirazinamida 15-30 mg/kg (hasta 2 g) una vez al día durante dos semanas (en combinación con una rifamicina, etambutol e isoniazida) seguidas por la administración durante 6 semanas de la misma combinación de fármacos, seguidas de 4 meses adicionales con isoniazida + rifampina dos o tres veces por semana. Cuando se emplean los regímenes de 2 ó 3 veces por semana las dosis empleadas de pirazinamida son de 50-70 mg/kg con dosis máximas de 2.5 g ( 2 veces/semana) y 3.5 g (3 veces/semana) 1. También se ha recomendado un régimen de pirazinamida, rifampina, etambutol, e isoniazida tres veces por semana durante toda la duración del tratamiento. Tratamiento de la tuberculosis latente: Desde Agosto de 2003, el CDC no recomienda utilizar la combinación pirazinamidarifampina en el tratamiento de la tuberculosis latente por haberse descrito varios casos fatales de hepatitis. CONTRAINDICACIONES La

pirazinamida

ha

sido

asociada

a

ictericia,

hepatitis,

hepatomegalia

y

esplenomegalia. En algunas raras ocasiones se han comunicado atrofia hepática y muerte. Antes y a intervalos de 2 a 4 semanas se deben realizar pruebas de la función hepática durante un tratamiento con pirazinamida. La pirazinamida está contraindicada en los pacientes con hepatitis grave debido al riesgo de un aumento de su toxicidad. Los alcohólicos tienen un mayor riesgo de desarrollar una cirrosis cuando se tratan con pirazinamida. La pirazinamida puede ocasionar hiperuricemia al reducir la excreción urinaria de los uratos. Aproximadamente un 40% de los pacientes tratados con pirazinamida desarrollan poliartralgia no gotosa. La pirazinamida está contraindicada en pacientes con gota aguda y debe ser discontinuada si se desarrolla una artritis gotosa. En todos los pacientes con historia de gota, se deben monitorizar los niveles de ácido úrico. La pirazinamida se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No se han publicado datos sobre los efectos de este fármaco sobre el feto. En general se

recomienda evitar la pirazinamida durante el embarazo, si bien debe ser administrada a las mujeres con infección por HIV después del primer trimestre. La pirazinamida se distribuye en la leche materna, pero no se han documentado efectos adversos sobre el lactante. Si se administra el fármaco durante la lactancia, se recomienda vigilar el lactante por si apareciera alguna reacción adversa. Los pacientes con hipersensibilidad al ácido nicotínico y a fármacos emparentados como la isoniazida o la etionamida, pueden experimentar una reacción similar con la pirazinamida. INTERACCIONES La pirazinamida antagoniza los efectos uricosúricos del probenecid, de la sulfinpirazona y del alopurinol y no se debe administrar con estos fármacos. La administración concomitante de pirazinamida y ciclosporina deberá ser vigilada ya que la primera puede reducir el aclaramiento de la segunda, aumentando sus posibles reacciones adversas La pirazinamida afecta el control de la glucosa en los pacientes tratados con antidiabéticos orales. Se recomiendan controles frecuentes de la glucemia. Aunque la pirazinamida reduce significativa las concentraciones de isoniazida, la administración concomitante de ambos fármacos está bien documentada La pirazinamida interfiere con los test de análisis de cuerpos cetónicos en orina (KETOSTIX) produciendo un color rosa pardo REACCIONES ADVERSAS La reacción adversa más frecuente asociada a la pirazinamida es la hepatotoxicidad que se manifiesta por ictericia, aumento de las enzimas hepáticas, fiebre, anorexia, malestar general y hepatoesplenomegalia. En raras ocasiones se han observado atrofia del hígado y fatalidades. Esta reacción adversa es dosis-dependiente y se observa sobre todo con las dosis más elevadas (40-50 mg/kg/día) durante periodos muy prolongados A veces se produce una artralgia no gotosa secundaria a una hiperuricemia provocada por la inhibición de la excreción de uratos. La mayor parte de las veces esta reacción

es asintomática. Sin embargo, si se desarrollase un ataque de gota aguda o una artritis gotosa, se debe discontinuar el fármaco. 1. Ocasionalmente se comunicado complicaciones hematológicas consistentes en trombocitopenia y anemia sideroblástica. Otras reacciones adversas poco frecuentes son el rash maculopapular, acné y reacciones de fotosensibilidad con aparición de manchas rojo pardas en zonas de la piel expuestas al sol.

4. ESTREPTOMICINA:

La estreptomicina es un antibiótico aminoglucósido semisintétitco, obtenido en 1943 por el químico ruso Selman Waksman y sus colaboradores Elizabeth Bugie y Albert Schatz, del hongo Streptomyces griseus. Su importancia se debe a que fue la primera sustancia química de actividad antimicrobiana contra el Mycobacterium tuberculosis (conocido como el bacilo de Koch). Como su nombre lo indica es el agente infeccioso que causa la tuberculosis, bacteria que había cobrado la vida de millones de personas y que hasta el momento no se tenía ninguna sustancia efectiva para combatirla. ESPECTRO DE ACTIVIDAD: La estreptomicina muestra actividad antimicrobiana contra las bacterias gram negativas específicamente las de tipo aerobio, como es el Mycobacterium tuberculosis causante de la tuberculosis. También ataca algunos cocos gram positivos, no deben usarse como monoterapia sino en combinación con drogas como betalactámicos o vancomicina por su efecto sinérgico, particularmente en la terapia contra Enterococos, Estafilococos, Estreptococo Viridans y Listeria. ADMINISTRACIÓN Y ELIMINACIÓN: Los aminoglucósidos son antibióticos que se administran por vía intravenosa o intramuscular (uso parenteral); excepto la estreptomicina que solamente se usa por vía intramuscular, generalmente en una sola dosis diaria. Esto se debe a que no se absorben en el tracto gastrointestinal por lo tanto deben administrarse de esta manera.

Todos los aminoglucósidos son excretados por filtración glomerular (riñón) sin alteración metabólica previa. Más del 90% de la dosis administrada se recupera sin modificar en la orina durante las primeras 24 h. MECANISMO DE ACCIÓN: La estreptomicina al penetrar la pared y la membrana celular de las bacterias, se fija a la subunidad menor de los ribosomas de esta, conocida como la subunidad 30S y no deja que se forme el complejo de iniciación durante la fabricación de proteínas de las bacterias.

Esta acción no explica la actividad bactericida (eliminación o muerte) de la bacteria, este punto llevó a los investigadores a que buscaran nuevos mecanismos de acción de este antibiótico y encontraron:

-

Los aminoglucósidos como la estreptomicina, poseen moléculas catiónicas que producen fisuras o un rompimiento de las barreras de protección de las bacterias (membrana y pared celular) provocando una mayor absorción del antibiótico, favoreciendo la salida del contenido

-

celular y por lo tanto la muerte de las bacterias. Al administrar los aminoglucósidos junto con los antibióticos que detienen la fabricación de la pared celular de las bacterias como los betalactámicos, se favorece aún más su entrada a nivel intracelular, lo cual explica como el uso combinado de ambos medicamentos muestra un efecto sinérgico.

FÁRMACOS DE SEGUNDA ELECCIÓN USADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS:

1. ETIONAMIDA: La etionamida es un agente antituberculoso activo por vía oral, utilizada conjuntamente con al menos otro agente antituberculoso. También se utiliza en el tratamiento de otras enfermedades producidas por micobacterias y, asociada a la rifampicina, es uno de los tratamientos recomendados por la OMS para la lepra multibacilar. MECANISMO DE ACCIÓN: no se conoce con exactitud el mecanismo de la acción antimicrobiana de la etionamida. Se cree que el fármaco interfiere con la síntesis de proteínas de los microorganismos susceptibles, pero no se sabe a qué nivel. Según las concentraciones alcanzadas, la etionamida puede bacteriostática o bactericida. Las

concentraciones mínimas inhibitorias frnte al Mycobacterium tuberculosis son de 0.6 2.5 g/mL. La gran mayoría de los microorganismos susceptibles son inhibidos por 10 g/mL o menos. Frente al M. leprae, la etionamida es bactericida, mostrando concentraciones mínimas inhibitorias de 0.05 g/mL La etionamida exhibe una acción tuberculostática frente al

Mycobacterium

tuberculosis. Sin embargo, las cepas adquieren resistencia a este agente con bastante facilidad, por lo que se recomienda administrarlo con otros fármacos antituberculosos como la isoniazida, el ácido p-aminosalicílico (PAA), la estreptomicina o la cicloserina. Frecuentemente se encuentran cepas resistentes a la isoniazida y la etionamida, pero por regla general, las cepas que son resistentes a la etionamida son susceptibles a los otros antibióticos. Sólo se observan resistencias cruzadas con la etionamida de forma consistente con las tiosemicarbazonas y la isoniazida. FARMACOCINÉTICA: después de su administración oral la etionamida se absorbe en su totalidad sin experimentar ningún tipo de metabolismo de primer paso. Después de una dosis única de 250 mg a voluntarios sanos, las concentraciones máximas en sangre, de 2 /ml, se alcanzan a las dos horas. En la práctica clínica, después de dosis de 250 a 500 mg, las concentraciones séricas oscilan entre 1 y 5 g/ml que son más o menos las concentraciones necesarias para inhibir el crecimiento de las bacterias sin producir efectos tóxicos. La etionamida se une a las proteínas del plasma en un 30% y se distribuye fácilmente por todo el organismo. Las concentraciones plasmáticas y tisulares son prácticamente idénticas y también se consiguen concentraciones significativas en el líquido cefalorraquídeo. Una vez dentro de la circulación sistémica, la etionamida se metaboliza extensamente formando metabolitos activos e inactivos. Menos de 1% del fármaco es eliminado en la orina sin alterar; el resto del fármaco se excreta en forma de metabolitos (2etilisonicotinamida,

carbamoil-dihidropiridina,

tiocarbamoil-dihidropiridina,

S-

oxocarbamoil dihidropiridina, 2-etiltioiso-nicotinamida, y etionamida sulfóxido). El metabolito sulfóxido muestra una actividad antimicrobiana significativa frente al Mycobacterium tuberculosis. La semi-vida de eliminación es una dos horas después de una dosis oral. Los estudios en animales realizados con la etionamida indican que el fármaco tiene un potencial efecto teratogénico en ratas y conejos, aunque las dosis empleadas en tales estudios fueron muy superiores a las utilizadas clínicamente. No se han realizado estudios controlados en el ser humano de modo que la administración de etionamida

durante el embarazo solo se llevará a cabo si el médico la considera como una parte imprescindible del tratamiento. La etionamida ha mostrado producir carcinoma de tiroides en los estudios de carcinogénesis en el ratón, la única especie animal estudiada. Por el contrario, los estudios de mutagénesis mediante el test de Ames y del micronúcleo han dado resultados negativos. No se han detectado niveles de etionamida en la leche materna por lo que la lactancia no parece ser una contraindicación al uso de la etionamida INDICACIONES Y POSOLOGIA La etionamida está indicada en el tratamiento de la tuberculosis activa por M. tuberculosis resistente a la isoniazida y/o la rifampìcina, o cuando el enfermo muestra intolerancia a otras medicaciones. No se debe utilizar la etionamida como monofármaco debido a que rápidamente se desarrollan resistencias. La elección del segundo fármaco es importante y se debe realizar a partir de las pruebas de susceptibilidad o antibiogramas. Si los resultados de estas pruebas indican que la cepa aislada del enfermo es resistente a alguno de los antituberculosos de primera elección (como la isoniazida o la rifampicina) pero sensible a la etionamida, el antibiótico que deberá administrarse con esta tendrá que ser uno al que dicha cepa sea sensible. Si la cepa es multiresistente (por ejemplo a la isoniazida y la rifampicina) pero sigue siendo sensible a la etionamida, esta deberá ser coadiministrada con otros dos antibióticos a los que dicha cepa sea sensible. Algunos de los antibióticos susceptibles de ser administrados con la etionamida son la cicloserine, etambutol, isoniazida, kanamicina, pirazinamida, rifampina, estreptomicina y la capreomicina. La no adherencia por parte del paciente a esta pauta de tratamiento puede ocasionar el fracaso terapeútico que puede llegar a ser fatal, con el desarrollo de cepas multiresistentes peligrosas incluso para otros individuos sanos. Se recomienda una cuidadosa

vigilancia

de

todos

los

pacientes

tuberculosos

bajo

tratamiento

farmacológico. El tratamiento de pacientes tuberculosos con cepas de M. tuberculosis multiresistentes debe ser realizado por expertos (veánse: "Directrices para el tratamiento de la tuberculosis fármacoresistente". Guía de la Organización Mundial de la Salud, 1997)

Los dosis usuales en el adulto son de 15 a 20 mg/kg/día, administradas de una sola vez o en más veces si la tolerancia gástica del paciente no es buena. Con objeto de minimizar el desarrollo de resistencias bacterianas a la etionamida o al fármaco acompañante, se recomienda administrar de entrada la máxima dosis tolerable, que en el adulto suele estar situada entre 0.5 y 1 g/día (media 750 mg/dia) No se conocen las dosis óptimas en pediatría, aunque se suelen recomendar dosis de 10 a 20 mg/kg por día, divididos en dos o tres dosis después de las comidas, o una dosis única de 15 mg/kg/día. Debe tenerse en cuenta que en los pacientes en los que existe tuberculosis como enfermedad oportunista subsiguiente al SIDA puede ocurrir un síndrome de malabsorción. Se debe sospechar un síndrome de malabsorción si la adherencia del paciente al tratamiento es la correcta y este fracasa. En estos casos es conveniente monitorizar los niveles plasmáticos del fármaco . Algunos autores aconsejan comenzar el tratamiento con una dosis de 250 mg/día durante 1 o 2 días, aumentando esta gradualmente en 250 mg cada 2 días hasta llegar a la máxima dosis tolerada o hasta llegar a 1 g/día. En los enfermos con aclaramiento de creatinina CrCl > 10 ml/min no se requieren reajustes en las dosis. Cuando el CrCl < 10 ml/min, las dosis recomendadas se deben reducir en un 50%. Se recomienda la administración concomitante de piridoxina y de antiácidos e ingerir las dosis de etionamida con las comidas con objeto de minimizar los efectos gástricos. Las dosis de piridoxina recomendadas oscilan entre los 50 y 100 mg/dia y tienen por objeto evitar posibles acciones adversas de la etionamida sobre el SNC La duración del tratamiento dependerá de la respuesta individual. En general, se mantendrá la administración de etionamida (y el antibiótico acompañante) hasta la erradicación permanente de la bacteria y hasta que se haya conseguido la máxima mejoría clínica. CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La etionamida está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática y en aquellos que hayan mostrado hipersensibilidad al fármaco. Debido a una cierta hepatotoxicidad se recomienda vigilar la funciòn hepática en todos los pacientes tratados con etionamida. También se recomiendan exámenes

oftalmológicos durante los tratamientos largos. Los pacientes diabéticos deben controlar cuidadosamente sus niveles glucémicos ya que, ocasionalmente, el etionamida puede producir hipoglucemia. Se recomienda la realización períodica de pruebas sobre la función tiroidea: se han comunicado casos de hipotiroidismo con o sin bocio durante el tratamiento con etionamida. Por otra parte, en el ratón se han producido carcinomas de tiroides en los estudios de toxicidad a largo plazo con dosis altas del fármaco. INTERACCIONES La etionamida aumenta transitoriamente los niveles plasmáticos de isoniazida y puede potenciar los efectos adversos de otros fármacos antituberculosos administrados concomitantemente, En particular, se han descrito convulsiones cuando la etionamida se administró conjuntamente con la cicloserina. La etionamida administrada con pirazinamida puede incrementar la toxicidad hepática de ambos fármacos, por lo que recomienda evitar en la medida de lo posible el uso concomitante de ambos. Se han comunicado reacciones psicóticas en casos de consumo excesivo de alcohol en pacientes tratados con etionamida REACCIONES ADVERSAS Gastrointestinales: las reacciones adversas más frecuentes observadas con la etionamida son molestias gastrointestinales consistentes en naúseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, salivación, sabor metálico, anorexia y pérdida de peso. Estas reacciones adversas son dosis-dependientes: el 50% de los pacientes no llegan a tolerar las dosis máximas de 1 g/dia. La reducción de la dosis, la administración en las comidas o el uso de un fármaco antiemético suelen minimizar estos efectos secundarios. Sistema nervioso: se han descrito alteraciones psicóticas incluyendo depresión mental, mareos, vértigos, cefaleas e hipotensión postural después de la administración de la etionamida. Más raramente se han comunicado casos de neuritis periférica, neuritis óptica, diplopía, visión borrosa y un síndrome similar al de la pelagra. La administración de piridoxina previene o alivia estos efectos neurológicos. Estos efectos tóxicos se cree que son debidos a la similitud estructural de uno de los metabolitos de

la etionamida (2-etiltioiso-nicotinamida) con la isoniazida lo que ocasionaría una depleción de los niveles de piridoxina. Hepáticos: puede aparecer un aumento transitorios de las transaminasas y de la bilirrubina sérica. También se han descrito casos de hepatitis con y sin ictericia. Otras reacciones: en raras ocasiones se han comunicado reacciones de hipersensibilidad incluyendo rash, fotosensibilidad, trombocitopenia y púrpura. Otras reacciones adversas que se han producido ocasionalmente son hipoglucemia, ginecomastia, impotencia y acné.

2. CAPREOMICINA:

La Capreomicina es un antibiótico peptídico que se da en combinación de otros antibióticos y como antibiótico de segunda línea en el tratamiento de la tuberculosis. Los efectos secundarios incluyen nefrotoxicidad y neurotoxicidad dirigida al VIII par de nervios craneales. No se debe administrar con estreptomicina u otras drogas que puedan dañar este par craneal. Es producido por Saccharothrix mutabilis subsp. capreolus.

3. CICLOSERINA: La cicloserina es un antibiótico de amplio espectro utilizado como fármaco de segunda línea en el tratamiento de la tuberculosis activa pulmonar y extrapulmonar y

en las infecciones del tracto urinario. En el primer caso, se administra sólo cuando han fracasado otros tratamientos y en las infecciones urinarias se utiliza raras veces por existir otros fármacos más eficaces y menos tóxicos. MECANISMO DE ACCIÓN: según las concentraciones de cicloserina en el sitio de infección y la sensibilidad de las bacterias, el fármaco es bactericida o bacteriostático. La cicloserina es un análogo estructural del aminoácido L-alanina, un componente importante de la pared bacteriana, que interviene en la síntesis de los péptidoglicanos que confieren rigidez y estabilidad a la pared bacteriana. La cicloserina tiene un efecto competitivo con dos enzimas bacterianas, la alanina-racemasa y la alanina-sintetasa, ambas implicadas en la síntesis de la pared bacteriana. Como consecuencia la síntesis de péptidoglicanos es incompleta, produciéndose una pared imperfecta que conduce a la lisis de las bacterias. La cicloserina tiene actividad frente a varios microorganismos gram-positivos y gram-negativos, siendo particularmente efectiva frente al Mycobacterium tuberculosis. La actividad de la cicloserina frente a determinados gérmenes del grupo de los enterococos es inhibida por la presencia de la alanina. Sin embargo la cicloserina es efectiva frente a bacterias resistentes a otros antibióticos, sin que se hayan detectado resistencias cruzadas. El general se consideran susceptibles los siguientes microorganismos: Enterobacter sp.; Escherichia coli; Mycobacterium avium; Mycobacterium bovis; Mycobacterium intracellulare; Mycobacterium

kansasii;

Mycobacterium

marinum;

Mycobacterium

smegmatis;

Mycobacterium tuberculosis; Mycobacterium ulcerans;y Staphylococcus aureus (MSSA). FARMACOCINÉTICA: : después de su administración oral la cicloserina se absorbe rápidamente siendo la biodisponibilidad del 70 al 90%. Los niveles plasmáticos máximos ocurren a las 3-4 horas después de la administración siendo del orden de los 10 g/ml. El fármaco no se une a las proteínas del plasma y se distribuye ampliamente en los pulmones, líquido ascítico, y fluídos pleural y sinovial, con unas concentraciones similares a las observadas en el plasma. También se encuentra presente en la bilis, esputo, y tejido linfático. Las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo son 50-80% de las plasmáticas cuando las meninges no están inflamadas, e iguales a las plasmáticas cuando las meninges están inflamadas. La cicloserina cruza fácilmente la barrera placentaria y se distribuye en el líquido amniótico y en la leche materna. Aproximadamente el 60% de la dosis se elimina en la orina sin alterar, con una semi vida plasmática de aproximadamente 10 horas. En los

pacientes con insuficiencia renal aumentan tanto los niveles plasmáticos como la semivida de eliminación, siendo necesario un reajuste de la dosis. INDICACIONES Y POSOLOGIA Tratamiento de tuberculosis pulmonar o infecciones producidas por el Mycobacterium avium: Administración oral 

Adultos: 250 mg cada 12 horas durante las primeras 2 semanas. Aumentar luego las dosis con precaución y según sea la tolerancia a 250 mg cada 6 u 8 horas. Las dosis más usuales son las de 500-1000 mg/día en dosis divididas. Alternativamente, el CDC recomienda 15-20 mg/kg/dia (con un máximo de 1.000 m/día) divididos en 3 o 4 administraciones. Las dosis se deben ajustar para mantener los niveles plasmáticos de ciclorerina por debajo de 30 g/ml



Niños: aunque no se han establecido pautas de tratamiento, se han sugerido dopsis de 10-20 mg/kg/día administradas en dos veces (máximo 1.000 mg/día)

Tratamiento de infecciones urinarias: Aún cuando la cicloserina se utiliza raramente en esta indicación, puede ser útil en caso de gérmenes multiresistentes. Administración oral 

Adultos: 250 mg cada 12 horas durante 2 semanas

Pacientes con disfunción renal: 

Aclaramiento de creatinina CrCl > 80 ml/min: no se requiere ningún reajuiste



Aclaramiento de creatinina CrCl 50—80 ml/min: aumentar el intervalo entre dosis a 12-16 horas



Aclaramiento de creatinina CrCl 10—49 ml/min: aumentar el intervalo entre dosis a 24-36 horas.

CONTRAINDICACIONES

La cicloserina está contraindicada en pacientes alcohólicos o con epilepsia, ya que aumenta el riesgo de convulsiones. También está contraindicada en pacientes con depresión, ansiedad grave o psicosis ya que este fármaco a concentraciones altas empeorar estas condiciones. La cicloserina se debe utilizar con precaución en enfermos con insuficiencia renal siendo necesario en muchos casos una reducción de la dosis. La cicloserina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios adecuados para evaluar los riesgos durante el embarazo, pero la cicloserina atraviesa la barrera placentario y por lo tanto no debe ser utilizada salvo que sea absolutamente imprescindible. De igual forma la cicloserina es excretada en la leche materna por lo que no se recomienda su uso durante la lactancia. Si fueran imprescindible el tratamiento de la madre con cicloserina, se recomienda la utilización de lactancia artificial. INTERACCIONES La cicloserina y la isoniazida tienen efectos aditivos sobre el sistema nervioso central, incrementando las reacciones adversas, en particular los mareos y somnolencia. La cicloserina interacciona con la etionamida con el riesgo de desarrollar reacciones adversas sobre el sistema nervioso central especialmente convulsiones. Igualmente la administración concomitante de cicloserina y alcohol incrementa el riesgo de convulsiones. La cicloserina puede interferir con los efectos de la vitamina B6 (piridoxina) aumentando su aclaramiento. Puede ser necesario añadir suplementos de piridoxina pacientes tratados crónicamente con cicloserina con objeto de evitar el desarrollo de anemia o de neuritis periférica. La cicloserina puede interferir con el desarrollo de una respuesta inmune adecuada después de la vacuna BCG REACCIONES ADVERSAS Los efectos secundarios más frecuentes asociados a un tratamiento con cicloserina afectan sobre todo al sistema nervioso central e incluyen ansiedad, confusión, pérdida de memoria, depresión, mareos, somnolencia, disartria, nerviosismo, jaquecas, letargia, parestesias, paresis, convulsiones más o menos importantes, temblores y

vértigo. Estos efectos son mínimos cuando las concentraciones de cicloserina se mantienen por debajo de los 30 g/ml. Otros efectos adversos descritos incluyen la psicosis, cambios de personalidad, irritabilidad y agresividad. La administración de piridoxina en dosis de 100 a 300 mg al día previene o alivia alguno de los efectos de neurotóxicos de la cicloserina. SEGÚN GUIA DEL MINISTERIO NACIONAL DE SALUD PARA EL MANEJO DE TRATAMIENTO ANTITUBERCULOSO. MODALIDAD DE LA ADMINISTRACIÓN DE MEDICAMENTOS a) El tratamiento deberá ser ambulatorio, diario, excepto domingos e integrado a los servicios generales de salud (puestos de salud, centros de salud y hospitales). b) Para las situaciones excepcionales del establecimiento (días feriados y otras), los niveles locales establecerán las estrategias más apropiadas para GARANTIZAR el cumplimiento del tratamiento supervisado. c) Se administrará el tratamiento DIRECTAMENTE OBSERVADO en boca. d) La administración del tratamiento será supervisada en el 100% de los casos, siendo responsabilidad del personal de enfermería de la Estrategia de TB. e) Los medicamentos de primera línea deberán administrarse todos juntos en una sola toma (de preferencia en ayunas). f) La administración de la dosis de las mañanas debe ser en el establecimiento de salud supervisado por el personal de enfermería g) La dosis vespertina (en caso de TB resistente):  cuando el establecimiento tiene turno de 12 horas debe ser supervisado por personal de enfermería.  cuando el establecimiento no cubre 12 horas: debe establecerse estrategias locales para garantizar la supervisión. h) Los medicamentos de segunda línea de ingesta oral (Eto, Cs PAS, AmxAC y otras) deben ser fraccionadas para optimizar su tolerancia.

i) En caso de hospitalización, se debe garantizar que el tratamiento sea estrictamente supervisado por la enfermera del servicio en el que el paciente está hospitalizado. j) Al alta de la hospitalización el paciente continuará ambulatoriamente en el tratamiento en el establecimiento de salud de la jurisdicción de su domicilio, por lo que deberá darse el trámite de transferencia correspondiente a través de la Estrategia Sanitaria de TB del Hospital. INDICACIONES TERAPÉUTICAS ESPECIALES A. TUBERCULOSIS INFANTIL Los criterios utilizados para adultos son válidos también para los niños, con la excepción de ser manejados según dosis por peso. En menores de 7 años de edad evaluar riesgo beneficio de utilizar Etambutol y Quinolonas. Sin embargo, la experiencia nacional demuestra que a dosis por kilogramo de peso que no excedan de las recomendadas no se ha encontrado reacciones adversas a estas drogas. Debido a que los niños no refieren de manera apropiada potenciales eventos adversos, es necesario que el tratamiento sea indicado y seguido por el médico de referencia, experto en TB. Los niños que son contactos de casos índices en retratamiento anterior o actual para TB MDR deberán ser evaluados por el Consultor Intermedio y CERI para la decisión terapéutica. B. MANEJO DE LA TUBERCULOSIS EN LA INSUFICIENCIA HEPÁTICA Entiéndase aquella disfunción hepática o insuficiencia previa al inicio del tratamiento antituberculosis. Si la disfunción hepática previa al tratamiento antituberculosis es debida a la propia tuberculosis, los resultados de laboratorio anormales deben normalizarse a las pocas semanas de iniciado el mismo. Otros fármacos que el paciente recibe concomitantemente también deben ser considerados como causantes de la disfunción hepática. La Insuficiencia Hepática es la pérdida de la función normal del hígado; y se puede

clasificar tal disfunción de acuerdo a los criterios de Child-Pugh. Esta clasificación se correlaciona con la sobrevida a uno y dos años y se aplica a pacientes con Cirrosis Hepática, pudiendo ser de utilidad en pacientes con disfunción hepática aún no diagnosticado de cirrosis.

C. HEPATITIS TUBERCULOSA Demostrada la presencia de M. tuberculosis, debe recibir el esquema convencional de TB. Debe ser manejado conjuntamente con el gastroenterólogo por el riesgo de la citolisis hepática que conlleva el tratamiento. Hacer monitoreo periódico de pruebas hepáticas en pacientes con enfermedad hepática. D. TUBERCULOSIS EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA La disfunción renal altera el curso del tratamiento debido a que muchas drogas se metabolizan o excretan a través de los riñones. Los pacientes con Insuficiencia Renal Crónica Terminal (IRCT), tienen un riesgo de 10 a 25 veces más de desarrollar tuberculosis que la población general. El disminuir la dosis de algunos medicamentos no es el mejor método de tratar la enfermedad, aunque se pueda evitar la toxicidad, las concetraciones séricas son demasiado bajas para alzanzar efecto terapéutico y se corre el riesgo de desarrollar resistencia. Por la tanto, la recomendación es incrementar el intervalo antes que disminuir la dosis. Para el cálculo del grado de severidad de la Insuficiencia Renal Crónica se utiliza la fórmula de Cockroft-Gault que requiere conocer el valor de la creatinina sérica y del Peso Corporal Ideal (PCI). Cálculo de depuración de creatinina.

Grados de severidad de la insuficiencia renal crónica según depuración de creatinina: Leve : 60 – 120 mL / min Insuficiencia Renal Moderada : 30 -59 mL / min Insuficiencia Renal Avanzada : 10 – 29 mL / min Insuficiencia Rena Terminal : menos de 10 mL / min18 Una vez establecido el grado de Insuficiencia Renal, las drogas que son aclaradas o depuradas por el riñón en pacientes con grado avanzado o terminal (depuración de creatinina menor de 30 ml/min) o que reciben hemodiálisis se realiza de la misma manera, incrementando el intervalo de administración y no su concentración por Kg de peso. En estos pacientes es necesaria la profilaxis con Piridoxina. Fármacos Antituberculosis en Insuficiencia Renal Avanzada, Terminal o Hemodiálisis

E. TUBERCULOSIS Y DIABETES MELLITUS.

a. Perú tiene una elevada prevalencia de Diabetes Mellitus en población adulta urbana. La Diabetes no controlada puede predisponer al desarrollo de la enfermedad por TB y la TB a su vez puede descompensar la Diabetes. b. Se recomienda solicitar glicemia en ayunas a todo paciente con TB mayor de 40 años. c. Debe ser evaluado periódicamente por el experto regional en Diabetes o Endocrinólogo. d. Sospechar la presencia de Diabetes en caso de: - Antecedentes familiares de Diabetes - Obesidad - Poliuria, polifagia, polidipsia.

- Antecedente de episodio de Hiperglicemia mayor de 120 mg/dl por lo menos una vez. e. A todo paciente Diabético a quien se le diagnostica TB: - Solicitar cultivo de BK y Prueba de Sensibilidad al inicio de tratamiento. - Solicitar Glucosa y Hb Glicosilada al inicio de tratamiento. - Control mensual de Glicemia. - Evaluación mensual por los médicos tratantes. - Se recomienda uso de Insulina para un mejor control de la Glucosa. Hacer interconsulta con Servicio Social en caso que el paciente no pueda acceder a tratamiento anti-diabético. - Es necesario un incremento en la dosis de los anti-diabéticos orales (ADO) debido a su interacción con la Rifampicina. - Se recomienda Insulina si el control metabólico no se consigue con ADO - Es posible el control de la glicemia con ADO durante el uso de fármacos de segunda línea - Pedir Bk y cultivo al alta de tratamiento, y seguimiento por seis meses. - Se puede brindar quimio-profilaxis auto administrada con INH por seis meses post término del tratamiento con Esquema Uno. F. TUBERCULOSIS Y GESTACIÓN

La TB pulmonar activa en la gestación, incrementa los eventos perinatales de bajo peso al nacer, pequeño para la edad gestacional, prematuridad, placenta ácreta, placenta previa, distress fetal agudo y muerte perinatal. El aborto terapéutico no está indicado. El riesgo como consecuencia de retardar el inicio de tratamiento es mayor que el riesgo de eventos adversos por medicamentos. Estos casos deben ser notificados a la Estrategia Sanitaria Nacional de Salud Sexual y Reproductiva. La radiografía no está contraindicada como método de ayuda diagnóstica, toda vez que la radiación emitida es ínfima para provocar teratogenicidad; sin embargo, es imperativo que las gestantes usen barreras de protección abdomino-pélvica como el mandil de plomo.

Esta indicado el tratamiento con drogas de primera línea (H,R,Z,E). Los aminoglucósidos como estreptomicina, Kanamicina y otros se pueden indicar para tratamiento a partir del segundo trimestre, en caso necesario se pueden utilizar antes evaluando riesgo beneficio y con previa firma del consentimiento informado por la gestante y la pareja. La Estreptomicina, Isoniacida, Rifampicina y Etambutol cruzan la barrera placentaria. La Isoniacida no tiene efecto teratogénico conocido, respecto al Etambutol no se ha reportado teratogenicidad y Rifampicina se ha utilizado extensamente sin evidencia de efecto adverso. Las concentraciones de Estreptomicina en la leche materna no son terapéuticas para el Recién nacido. Los agentes antituberculosis pueden secretarse por la lactancia materna en pequeñas cantidades sin embargo la lactancia puede continuarse durante el tratamiento de TB, con la recomendación de protección respiratoria apropiada (uso de mascarilla quirúrgica por parte de la madre). En caso de gestantes con enfermedad TB MDR evaluar riesgo beneficio del esquema de tratamiento indicado o propuesto. Debe contarse con decisión informada de la gestante, pareja o familiar tutor.