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GOODMAN & GILMAN

LAS BASES FARMACOLÓGICAS DÉLA Novena Edición Traducción: Dr. José Rafael Blengio Pinto Dr. Bernardo Rivera Muñoz Dr. Santiago Sapiña Renard

Voll

Consultor: Dr. rñed. Alfredo Piñeyro-López Jefe del Departamento de Farmacología y Toxicología Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León Monterrey, N.L., México

Coordinador Editorial: Ing. Alejandro Bravo Valdez

Supervisor de Edición: Rocío Flores Castelán

MCGRAWHÍU

ÍNTERAMERÍCANA

HEALTHCARE GROUP MÉXICO • AUCKLAND • BOGOTÁ • CARACAS • LISBOA • LONDRES • MADRID MILÁN • MONTREAL • NUEVA DELHI • NUEVA YORK • PARÍS • SAN FRANCISCO SAN JUAN • ST. LOUIS • SINGAPUR • SIDNEY • TOKIO • TORONTO

Contenido

Colaboradores

ix

Consultores

xiii

Prefacia.

xv

Prefacio de la primera edición SECCIÓN

8. Anticolinesterasas Palmer Taylor

149

171

I

PRINCIPIOS GENERALES Introducción Leslie Z. Benet 1. Farmacocinética: dinámica de - ,; • la absorción, distribución y eliminación de los fármacos Leslie Z. Benet, Deanna L. Kroetz y Lewis B. Sheiner 2. Farmacodlnámica: mecanismos de acción y relación entre la concentración y el efecto de los fármacos Elliott M. Ross 3. Principios de terapéutica Alan S. Nies y Stephen P. Spielberg 4. Principios'de toxicología y tratamiento de la intoxicación Curtís D. Klaassen 5. Geneterapia Stephen L. EckyJamesM. Wilson SECCIÓN

xvií

7. Agonistas y antagonistas de los receptores muscarfnices A Joan Heller Brown y Palmer Taylor

1 1

3

31

47

69

83

II

FÁRMACOS CON ACCIONES EN LAS UNIONES SINAPTICAS Y NEUROEFECTORAS 6. NeurotránsmisiÓn: sistemas nerviosos autónomo y motor somático RobertJ. Lefkowitz, Brian B. Hoffman y Palmer Taylor

111 113

9. Agentes que actúan en la unión neuromuscular y en los ganglios autonómicos Palmer Taylor

189

10. Cateeoliminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de los receptores adrenérgicos Brian B- Hoffman y Roben J. Lefkowitz

211

11. Agonistas y antagonistas de los receptores de 5-hidroxitriptamina Elaine Sanders-Bush y Steven E. Mayer

265

SECCIÓN

III

FÁRMACOS CON ACCIÓN EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

281

12. NeurotránsmisiÓn y sistema nervioso central Floyd E- Bloom

283

13. Historia y principios de la anestesiología Sean K. Kennedy y David E. Longnecker

313

14. Anestésicos generales Bryan E. Marshally David E. Longnecker

327

15. Anestésicos locales William Catterall y Kenneth Mackie

353

16. Gases terapéuticos: oxigeno, bióxido (dióxido) de carbono, óxido nítrico, helio y vapor de agua RoderiC G. Eckenhoffy David E. Longnecker

373

vi

Contenido

17. Hipnóticos y sedantes; etanol miliam R. Hobbs, Theodore W. Rail y Toda A. Verdoorn 18. Fármacos y tratamiento para trastornos psiquiátricos: psicosis y ansiedad Ross J. Baléessaríni 19. Fármacos y tratamiento de ios trastornos psiquiátricos: depresión y manta Ross J. Baldessarini 20. Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias James O. McNamara 21. Fármacos eficaces para el tratamiento de la migraña Stephen J. Peroutka

385

423

661

28. Fármacos utilizados para el tratamiento del asma William E. Serafin

707

SECCIÓN 459

4

°1

521

V

FARMACOS'QUE AFECTAN LAS FUNCIONES RENAL Y CARDIOVASCULAR 29. Diuréticos Edwin K. Jackson 30. Vasopresina y otros fármacos que afectan la conservación renal de agua Edwin K. Jackson 31. Renina y angiotensina Edwin K Jackson y James C. Garrison

22. Tratamiento de los trastornos degenerativos del sistema nervioso central David G. Standaerty Anne B. Young

539

23. Analgésicos opioídes y sns antagonistas Terry Reisine y Gavril Pasternak

557

24. Adicción y abuso de sustancias tóxicas Charles P. O'Brien

595

SECCIÓN

27. Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos /.... Paul A. Insel

733 735

767

785

32. Fármacos usados en el tratamiento de la isquemia miocárdica Rose Marie Robertson y David Robertson

813

33. Antibipertensores y la farmacoterapia de hipertensión John A. Oates

835

34. Tratamiento farmacológico de insuficiencia cardiaca Ralph A. Kelly y Thomas W. Smith

867

IV

AUTACOIDES; FARMACOTERAPIA DE LA INFLAMACIÓN Introducción miliam E. Serafín y Kenneth S. Babe, Jr. 25. Histamina, bradicinina y sus antagonistas Kenneth S. Babe, Jr, y William E. Serafin 26. Autacoides derivados de lípidos: eícosanoides y factor activador de plaquetas .' miliam B. Campbell y Perry V. Halushka

35. Antiarrítmicos Dan M. Roden 619 619

36. Fármacos usados en el tratamiento de hlperlipoproteinemias Joseph L. Witztum SECCIÓN

621

643

899

—...937

VI

FÁRMACOS QUE AFECTAN LA FUNCIÓN GASTROINTESTINAL 37. Fármacos par* el control de la acidez gástrica y el tratamiento de úlceras pépticas Laurence L. Brunton

963

965

Con leu ido vi i

38. Fármacos que afectan el flujo de agua y la motilidad gastrointestinales; emesis y antieméticos; ácidos biliares y enzimas pancreáticas Laurence L. Brunton SECCIÓN

981

VII

FÁRMACOS QUE MODIFICAN LA MOTILIDAD UTERINA 39. Fármacos que contraen o relajan el útero Cornelia R. Graves SECCIÓN

1003

:.... 1005

VIII

QUIMIOTERAPIA DE LAS PARASITOSIS Introducción James W. Tracy y Leslie T. Webster, Jr. 40. Fármacos usados en la quimioterapia de infecciones causadas por protozoos: paludismo James W. Tracy y Leslie T. Webster, Jr. 41. Fármacos usados en la quimioterapia de infecciones causadas por protozoos: tripanosomiasis, lelshmaniasis, amibiasis, giardiasis, trlcomoniasis y otras infecciones por protozoos James W. Tracy y Leslie T. Webster, Jr! 42. Fármacos utilizados en la quimioterapia de la helmintiasis ."..: James W. Tracy y Leslie T. Webster, Jr. SECCIÓN

, 1017 1017

1025

43. Fármacos antimlcrobianos: consideraciones generales Henry F. Chambers y Merle A. Sande

1141

46. Fármacos antimicrobianos: aminoglucósidos Henry F. Chambers y Merle A. Sande

1173

47. Fármacos antimicrobianos: tetraciclinas, cloranfenicol, eritromicina y diversos antibacterianos Joan E. Kapusnik-Uner, Merle A. Sande y Henry F. Chambers

1193

48. Fármacos antimicrobianos: fármacos usados en la quimioterapia de la tuberculosis, la enfermedad causada por el complejo de Mycobacterium avium y la lepra Gerald L. Mandell y William A. Petri, Jr.

1073

1093

1095

44. Fármacos antimicrobianos: sulfonamidas, trimetoprim-sulfametoxazol, quinolonas y fármacos contra infecciones de vías urinarias 1123 Gemid L. Mandell y William A. Petri, Jr. .

1225

49. Fármacos antimicrobianos: fármacos antimicóticos John E. Bennett

1247

50. Fármacos antimkrebianos: fármacos antivirales Frederick G. Hayden

1265

SECCIÓN 1049

IX

QUIMIOTERAPIA DE LAS ENFERMEDADES MICROBIANAS

45. Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefalosporinas y otros antibióticos /Mactámicos Gerald L. Mandell y William A. Petri, Jr.

X

QUIMIOTERAPIA DE LAS ENFERMEDADES NEOPLASICAS Introducción.... Paul Calabresi y Bruce A; Chabner 51. Fármacos antíneopláskos Bruce A. Chabner, Carmen J. Allegra, GregoryA. Curt y Paul Calabresi SECCIÓN

1301 1301

1309

XI

FÁRMACOS PARA INMUNOMODULACION 52. Inmunomoduladores: fármacos inmunosopresores e inmunoestimulantes. Robert B. Diasio y Albert F. LoBuglio

1369

1371

VÜ¡

Contenido

SECCIÓN

XII

SECCIÓN

FÁRMACOS CON ACCIÓN EN LA SANGRE Y L O S Ó R G A N O S HEMATOPOYETICOS

VITAMINAS

53. Fármacos hematopoyéticos: factores del crecimiento, minerales y vitaminas Roberí S. Hulmán 54. Anticoagulantes, trombolíticos y antiplaquetarlos „ Philip W. Majerus, George J. Braze, Jr„ Josepk P Miletich y Douglas M. Tbllefsen SECCIÓN

55. Hormonas adenohipofisarias y sus factores liberadores Mpotalamicoa Mario Ascoli y Deborah L. Segafoff

Introducción Roberí Marcus y Ann M. Coulston

1391

62. Vitaminas hidrosolubles: complejo B y ácido ascórblco ..;. Roberí Marcus y Ann M. CoulsíQn

„.1423

,

1445

XV

57. Estrógenos y progestágenos Cynthia L. Williams y George M. Stancel

1497

58. Andrógenos JeanD. Wilson

1531

1695

64. Farmacología dermatológica Cynthia A. Guzzo, Gerald S. Lazarus y Victoria P. Werth SECCIÓN

1447

1655

1675

DERMATOLOGÍA

1469

60. Insulina, fármacos hipoglucemiantes orales y propiedades farmacológicas del páncreas endocrino Stephen N. Davis y Daryl K, Gmnner

1647

63. Vitaminas liposolubles: vitaminas A, K y E Roberí Marcus y Ann M. Coulston SECCIÓN

56. Fármacos tiroideos y antitiroideos Alan P Farwell y Lewis E, Braverman

59. Hormona suprarrenocorticotrópica; esferoides suprarrenocorticales y sus análogos sintéticos; inhibidor** de la síntesis y los efectos de las hormonas suprarrenocorticales BernardP Schimmer y Keilh L. Parker

1647

1389

XIII

H O R M O N A S Y SUS ANTAGONISTAS

XIV

1697

XVI

OFTALMOLOGÍA

1723

65. Farmacología ocular , Sayoko E. Moroi y Paul R. Lichter SECCIÓN

,

1725

XVII

TOXICOLOGIA

,.,

66. Metales pesados y sus antagonistas Curtís D. Klaassen 67. Tóxicos ambientales no metálicos: contaminantes atmosféricos, solventes y vapores, y plaguicidas Curtís D. Klaassen

1753 1755

1781

1551 APÉNDICES

1581

61. Fármacos que afectan la calclflcaeión y el recambio óseo: calcio, fosfato, hormona paratíroidea, vitamina D, calcltonlna y otros compuestos —...1615 Roberí Marcus

I. Principios de redacción de recetas e instrucciones para el apego a la prescripción por parte del paciente Leslie Z. Benet II. Diseño y optímación de regímenes de dosificación; datos farmaeocinétlcos Leslie t. Benet, Svein 0iey Janice B. Schwartz índice alfabético

1809

1819

1907

Colaboradores

Allegro, Carmen J., M.D. [51]

Brunton, Laurence L., Ph.D. [37, 38]

Chief, NCI-Navy Medical Oncology Branch, National Naval Medicine Center. National Cáncer Institute, Bethesda, Maryland

Associate Professor of Pharmacology and Medicine, Sehool of Medicine, University of California, San Diego. La Jolla, California

Ascoli, Mario, Ph.D. [95] •

Caín b res i, Paul, M.D. [51]

Professor of Pharmacology, Umversity of lowa College of Medicine, lowa Cily, lowa

Professor and Chairman, Emeritus, Department of Medicine, Brown University, Providence, Rhode Island

Babes Kenneth S., Jr.. M.D. [25]

Campbril, WlRtam B., Ph.D. [26]

Feltow, División of Allergy and Immunology, DepaitrnjM gf Medicine,. Vanderbilt University, Nashville, Tennessec

Professor and Chair, Department of Pharmacology and Toxlcology, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin

BaMmufei, Rete J„ M.D, [18,19]

Catterall, William A., Ph.D. [15]

Professor of Psychiairy and ia Neuroscience, Harvard Medical School; Program Director, Mailman Research Center, McLean División of Massachusetts General Hospital, Belmoni, Massachusetts

Professor and Chair, Department of Pharmacology, IJnivcrsity of Washington, Seattle, Washington

Chabner, Bruce A., MJ). [51] Benet, Leslie Z., Ph.D. [1, App. I, App. ¡I] Professor and Chair, Department of Pharmacy, University of California, School of Pharmacy, Sao Francisco, California

Chief, Hematology and Medical Oncology, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts

Chambers, Henry F., M.D. [43, 46. 47] Bennett, John £., M.D. [49] Head, Clinical Mycology Section, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland

Associate Professor, Chief of Infectious Diseases, División of Infectious Diseases, University of California School of Medicine, San Francisco, California

Bloom, Floyd E., M.D. [12]

Coulston, Aun M„ M.S., R.D. [62, 63]

Chair, Department of Neuropharmacology, The Scripps Research Institule, La Jolla, California

Sénior Research Dietitian, Clinical Research Center, Stanford University Medical Center, Scanford, California

Braverman, Lewis E., M.D. [56]

Curt, Gregory A., M.D. [51]

Professor of Medicine, and Director, División of Emjpcrinology, University of Massachusetts Medical Center, Worcesrer, Massacftusetrs

Clinical Director, National Cáncer Institute, National Institutes of Health Clinical Cerner, Bethesda, MaryiamJ

Brown, Joan Heller, Ph.D. [7]

Davis, Stephen N., M.D. [60]

Professor of Pharmacology. School of Medicine. University of California. San Diego, La Jolla. California

Associate Professor of Medicine and Molecular Physiology and Biophysics, Vanderbilt University School of Medicine. Nashville, Tennessee

Bro», George JU Jr., M . a [54]

Diasio, Robert B., M.D. [52]

Professor of Medicine, Cell Biology. and Physiology, División of Hematology, The Jewish Hojpiíal 81 Washington Universily Medical Cerner, St. Louis, Missouri

Professor and Chairman, Department of Pharmacology and Toxicology, and Director, División of Clínica) Pharmacology, Universitj'of Alabama, Birmingham, Alabama

Eck, Stephen L., M.D., Ph J>. [5] * Los números entre corchetes después del nombre de cada colaborador, indican los capítulos escritos por el mismo de manera individual o en grupo.

Ann B. Young Assistant Professor of Cáncer Research, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania IX

x

Colaboradores

Eckenhoff, Roderic G„ M.D. [16]

Kelly, Ralph A., M.D. [34]

Associate Profesor of Anesthesia and Physiology, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania

Assistant Professor of Medicine, Harvard Medical School, and Associate Physician, Cardiovascular División, Brigham and Women"s Hospital, Boston. Massachusetts

Farwell, Alan P., M.D. [56] Assistant Professor of Medicine, División of Endocrinology, University of Massachusetts Medical Center, Worcester, Massachusetls

Garrison, James C, Ph.D. [31] Professor and Chair, Department of Pharmacology, University of Virginia Health Sciences Center, Charlouesvitle, Virginia

Kennedy, Sean K., M.D. f 13] Associate Professor of Anesthesia, Medical Director ofOperatingRooms, Department of Anesthesia, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania

Klaassen, Curtís O., Ph J). [4, 66, 67] Professor of Pharmacology and Toxicology, University of Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas

Granner, Daryl K.( MJ). [60] Professor and Chair, Department of Molecular Physiology and Biophysics, and Professor of Medicine, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee

Kroetz, Deanna L., Ph.D. [1] Assistant Professor, Pharmacy and Pharmaceutical Chemistry, School of Pharmacy, University of California, San Francisco. California

Graves, Cornelia R., M.D. [39]

Lazams, Gerald S., M.D, (64]

Assistant Professor of Obstethcs and Gynecology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee

Dean, School of Medicine, and Professor of Dermatology and Biológica! Chemistry, University of California School of Medicine, Davis, California

Guzzo, Cynthia, M.D. [64] Director, Psoriasis Treatment Program, and Sandra Lazams Assistant Professor of Dermatology, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania

Lefkowitz, Robert J„ M.D. [6,10] lnvestigator, Howard Hughes Medical Institute, and James B. Duke Professor of Medicine and ProfeSsor of Biochemistry, Duke University Medica] Center, Durham, North Carolina

Halushka. Perry V., M.D., Ph.D. [26]

Lichter, Paul R., M.D. [65]

Professor of Pharmacology and Medicine, Medical University of South Carolina, Charleston, South Carolina

F. Bruce Fralick Professor of Ophthalmology, and Charmun, Department of Ophthahnology, University of Michigan, W.K. Kellogg Eye Center, Ann Arbor, Michigan

Hayden, Frederick G., M.D. [50] Stuart S. Richardson Professor of Clinical Virology, ánd Professor of Interna! Medicine and Pathology, University of Virginia Health Sciences Center, Charlottesville, Virginia

LoBuglio, Albert F., M.D. [52]

Hulmán, Robert S., M.D. [53]

Longnecker, David E„ MJ). [13,14,16]

Chairman, Department of Medicine, Maine Medical Center, Portland, Maine

Roben Dunning Dripps Professor and Chair, Department of Anesthesia, Uniyersity of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsyl: vania

Director, Comprehensive Cáncer- Center, and Professor of Medicine, University of Alabama. Birmingham, Alabama

Hobbs, William R., M.D. [17] Professor of Psychiatric Medicine, University of Virginia Health Sciences Center, Charlottesville, Virginia

Hoffman, Brían B., M.D. [6,10]

Mackie, Kenneth, M.D. [15] Assistant Professor of Aneslhesiology, and Adjunct Assistant Professor of Physiology and Biophysícs, University of Washington, Seattle, Washington

Professor of Medicine, Stanford University School of Medicine and Veleran Affairs Health Care System, Palo Alto, California

Majerus, Philip W., MJ). [54]

Insel, Paul, A., M.D. |27|

Professor of Medicine and Biochemistry and Molecular Biophysics, División of Hematology, Washington University School of Medicine, St. Louis. Missouri

Professor of Pharmacology and Medicine, University of California, San Diego, La Jolla, California

Jackson, Eduln K., Ph.D. [29-31] Pncíessor of Pharmacology and MedkJne. University of Pittsburgh Medica) Center, Pittsbuigh, Pennsylvania

Mandell, Gerald L., MJ). [44, 45, 48] Owen R. Cheatham Professor of the Sciences, Professor of Medicine, and Chief, División of Infectious Diseasw, University of Virginia Health Sciences Center, ChariolWívilJe, Virginia

Marcus, Robert, M.D. [61-63] Kapusnik-Uner, Joan E., Pharm. D. [47] Associate Clinical Professor, University of California School orPharmacy, San Francisco, California

Professor of Medicine, Stanford University School of Medicine, Stanford, and Director, Aging Study Unit, Geriatrics Research, Education, and Clinical Center, Veterans Administration Medical Center, Palo Alto. California

Colaboradores

MarshalL Bryan E., M.D. [14]

Rail, Theodore W„ Ph.D., D. Med (Hon.) [17]

Horatio C. Wood Professor, and Director, Center fot Anesthesia Research. Department of Anesthesia, üniversity of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania

Emeritus Professor of Pharmacology, Üniversity of Virginia Health Sciences Center, Charlottesville, Virginia

Reisine, Terry, Ph.D. [23] Mayer, Steven E., PhJX [11} Research Professor of Pharmacology, Vanderbitt Üniversity School of Medicine. Nashville, Tennessee

Professor of Pharmacology and Psychiatry, Üniversity of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania

Robertson, David, M.D. [32] McrYamara, James O., MJ>. [20] Cari R. Deane Professor of Neuroscience, and Professor of Medicine, Neurobiology, and Pharmacology, Duke Üniversity Medical Center and Durham Veterans Affairs Medical Center, Durham, North Carolina

Miletich, Joseph P., M.D.. Ph.D. [54]

Professor of Medicine, Pharmacology, and Neurology, Vanderbilt Üniversity School of Medicine, Nashville, Tennessee

Robertson, Rose Marie, M.D. [321 Professor of Medicine, Vanderbilt Üniversity School of Medicine, Nashville, Tennessee

Professor of Medicine and Pathology, División of Laboratory Medicine, Washington Üniversity School of Medicine, Si. Louis, Missouri

Roden, Dan M., M.D. [35]

Morol, Sayoko E., M.D., Ph.D. [65]

Direcior, División of Clinical Pharmacology, and Professor of Medicine and Pharmacology, Vanderbilt Üniversity School of Medicine, Nashville, Tennessee

Assistant Professor of Ophlhalmology, Üniversity of Michigan, W.K. Kellogg Eye Center, Ann Arbor, Michigan

Ross, EUioM M., Ph.D. [2]

Nies, Alan S.. M.D. [3]

Professor of Pharmacology, Üniversity of Texas Soulhwestern Medical Center, Dallas, Texas

Executive Direcior, Clinical Pharmacology, Merck Research Laboratories, Rahway, New Jersey i . ; f . ; . ' fl'-fUtí' • -

Sande, Meríe A., MJX [43, 46, 47]

O'Bríen, Charles R, M.D., Ph.D. [24] Chief of Psychiatry, Veterans Administration Medical Center, and Professor and Vice-Cíiainnan of Psychiat/y, Universily of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania

Oates, John A., M.D. [33] Professor and Chairman, Department of Medicine, and Professor of Pharmacology, Vanderbilt Üniversity School of Medicine, Nashville. Tennessee

01e, Svein, Ph.D. [App. II] Professor, Pharmacy and Pharmaceutical Chemistry, Üniversity of California School of Pharmacy, San Francisco, California

Parker, Keith L., M.D., Ph.D. [59] Assistant Invesrigator, Howard Hughes Medical Institute, and Associate Professor of Medicine and Pharmacology, Duke Üniversity Medical Center, Durham, North Carolina

Pasternak, Gavril W., M.D., Ph.D. [23] Member. Department of Neurology, Memorial Sloan-Kettering Cáncer Center, and Professor of Neurology and Neuroscience and Pharmacology, Cornell Üniversity Medical College, New York, New York

Chief, Medical Service, San Francisco General Hospital, and Professor of Medicine, Üniversity of California School of Medicine, San Francisco, California

Sanders-Bush, Elaine, Ph.D. [11] Professor of Pharmacology and Psychiatry, Vanderbilt Üniversity School of Medicine, Nashville, Tennessee

Schimmer, Bernard P., Ph.D. [59] Professor of Medical Research and Pharmacology, Banting and Best Department of Medical Research, Üniversity of Toronto, Toronto, Ontario, Canadá

Schwartz, Jardee B., M.D. [App. II] ProfessorofMedicine, and Chief of Clinical Pharmacology and Geriatrics, Northwesiem Üniversity Medical Scboo), Chicago, Illinois

SegalofT, Deborah L., Ph.D. [55] Associate Professor of Physiology and Biophysics, Üniversity of lowa Coilege of Medicine, lowa City, lowa

Serafín, Wiiliam E., M.D. [25, 28] Assistant Professor of Medicine and Pharmacology, Vanderbilt Universily School of Medicine, Nashville, Tennessee

Peroutka, Stephen J., M.D., Ph.D. [21]

Sheiner, Lewis B., M.D. [1]

Director of Neuroscience, Palo Alto Institute for Molecular Medicine, Palo Alto, California

Professor, Laboratory Medicine, Medicine, and Pharmacy, Üniversity of California Schools of Medicine and Pharmacy, San Francisco, California

Petri, Wiiliam A., Jr., M.D., Ph.D. [44, 45, 48]

Smith, Thomas W., M.D. [34]

Associate Professor of Internal Medicine, Pathology, and Microbiology, Üniversity of Virginia Heallh Sciences Center, Charlottesville, Virginia

Professor of Medicine, Harvard Medical Schooi. and Chief, Cardiovascular División, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts

XI

XÜ

(.'a/aboradores

Spielberg, Stephen R. M.D., Fli.ü. [3]

Webster, Leslie T., Jr., M.D., S c D . (Hon.) [40-42]

Executive Director, Strategic Operations and Exploratory Biochemical Toxicology, Merck Research Laboratories, Blue Bell, Pennsylvania

John H. Hord Professor of Pharmacology, Emeritus, Case Western Reserve University School of Medicine, and Professor, Rainbow Bables and Children's Hospital, Department of Pediatrics, Cleveland, Ohio

Stancel, George M., PhJX [57] Professor and Chair, Department of Pharmacology, University of Texas Medical School, Houston, Texas

Standaert, David G-, M.D., Ph.D. [22] Assistant Profcssor of Neurology, Harvard Medical School and Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts

Werth, Victoria P-, M.D. [64] Assistant Professor of Dermatology and Medicine, University of Pennsylvania School of Medicine, and Chief of Dermatology, Philadelphia Veterans Administraron Medical Center. Philadelphia. Pennsylvania

Williams, Cynthia L„ Ph.D. [57] Assistant Professor of Pharmacology, University of Texas Medical School, Houston, Texas

Taylor, Palmer, Ph.D. [6-9] Sandra and Monroe Trout Professor and Chair, Department of Pharmacology, School of Medicine, University of California, San Diego, LaJoHa, California

Wilson, James M., M.D., Ph.D. [S]

Tollefsen, Douglas M., M.D., Ph.D. [54]

Wilson, Jean D., M.D. [58]

Professor of Medicine, División of Hematology, Washington University School of Medicine, St, Louis, Missouri

Professor of Internal Medicine, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas

Tracy, James W., Ph.D. [40-42]

Witztum, Joseph L., M.D. [36]

Professor of Comparativo Bioscíences and Pharmacology, University of Wisconsin, Madison, Wisconsin

Professor of Medicine, School of Medicine, University of California, San Diego, La Jolla. California

Director. Institute.for Human Gene Therapy, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania

Verdoorn, Todd A., Ph.D. [17]

Young, Anne B., M.D., Ph.D. [22]

Assistant Professor of Pharmacology, Vanderbilt University School of Medicine. Nashv¡lie, Tennessee

Julieanne Dom Professor of Neurology, Harvard Medical School, and Chief, Neurology Service, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts

Consultores

MÉDICOS George R. Avant, M.D. Matthew D. Breyer, M.D. Kenneth L. Brigham, M.D. Amy S. Chomsky, M.D. Terence S. Deimody, M.D. Jayant K. Deshpande, M.D. Michael P. Diamond, M.D. Philip A. Edelman, M.D. Stephen S. Entman, M.D. Gerald M. Fenichel, M.D. Alfred L. George, M.D.

Fayez K. Ghishan, M.D. Kenneth R. Hande, M.D. Raymond C. Harris, Jr., M.D. Jeffrey T. Holt, M.D. Lloyd E. King, Jr., M.D., PhD. Mark J. Koury, M.D. William J. Kovacs, M.D. Christopher D. Lind, M.D. Rodney A. Lorenz, M.D. Mark A. Magnuson, M.D. Peter R. Martin, M.D.

James M. May, M.D. Jason D. Morrow, M.D. John J. Murray, M.D., Ph.D. Kathleen M. Neuzil, M.D. James C. Reynolds, M.D. L. Jackson Roberts II, M.D. David Robertson, M.D. Charles B. Rush, M.D. Richard C. Shelton, M.D. Joseph D. Tobías, M.D. Ronald G. Wiley, M.D., Ph.D.

David M. DiPersio, Pharm.D. David F. Gregory, D.Ph. Forrest A. Hawkins, D.Ph. Philip E. Johnston, Pharm.D.

James A. Koestner, Pharm.D. James R. Knight, M.S., D.Ph. Johnna B. Oléis, D.Ph.

FARMACÉUTICOS Jeffrey F. Binkley, Pharm.D., BCNSP Joseph F. Bonfíglio, Jr., Ph.D. Hope E. Campbell, Pharm.D. Christi C. Capers, Pharm.D.

XIII

Prefacio

Esta novena edición de Goodman y Gilman, Las bases farmacológicas de la terapéutica, es la primera edición de este libro que no se ha editado, palabra por palabra, por un miembro de la familia de Goodman o Gilman. No obstante, los tres objetivos que orientaron la primera edición, mencionados en su prefacip, y reimpresos aquí, también dirigieron nuestros esfuerzos: la correlación de la farmacología con las ciencias médicas relacionadas; la reinterpretación de los efectos de los fármacos y los usos de los mismos, desde eí punto de vista de avances importantes en medicina, e hincapié en la aplicación de la farmacodinámica a la terapéutica. En esta edición se han hecho algunos cambios para facilitar el logro de esos objetivos. Por ejemplo, los capítulos han sido revisados por al menos un médico, experto en las áreas clínicas tratadas, según los fármacos comentados, y por un farmacéutico. Los nombres de dichos revisores, a quienes agradecen los directores, se listan en páginas anteriores. Cada capítulo empieza con una Sinopsis, en un esfuerzo por enlazar el contenido con el de otros capítulos, en los cuales se proporciona material complementario. El ritmo al cual se obtienen conocimientos nuevos está en aceleración constante, y ha conducido a agregar Perspectivas al final de casi todos los capítulos. En gran parte, en esas secciones se mencionan avances conceptuales o compuestos terapéuticos que se encuentran en estudios clínicos tempranos, que ayudan a los lectores a investigar en la literatura biomédica para obtener más información. Se han agregado varios capítulos nuevos. En la sección de "Principios generales" (sección I) se ha añadido un capítulo acerca de los principios del tratamiento con genes. Sea que dicho tratamiento alcance finalmente o no todo lo que se espera de él, sus estrategias clínicas pueden revelar información en cuanto a las bases moleculares de la enfermedad, en una situación que por lo demás no podría alcanzarse mediante estudios en modelos de animales o en seres humanos voluntarios saludables. La identificación de diversos subtipos de receptores de serotonina, y el esclarecimiento de la participación de diferentes subtipos en el sistema nervioso central y el tubo digestivo, nos llevaron a incluir un nuevo capítulo acerca de los agonistas y antago-

nistas de los receptores de serotonina. También hemos agregado nuevos capítulos respecto al tratamiento de la migraña y sobre farmacología ocular. Al igual que en ediciones previas, en cada capítulo se recalcan avances terapéuticos que se han logrado por medio de fármacos recién comercializados y algunos que se encuentran en investigación. La compilación de datos farmacocinéticos (apéndice II) incluye 335 medicamentos, de los cuales 91 se incluyen por vez primera. Agradecemos al Dr. Perry B. Molinoff, y al Dr. Raymond W. Ruddon, nuestros colegas editores, cuyas recomendaciones perspicaces y esfuerzos en la dirección de esta obra fueron esenciales para su terminación. Por supuesto, estamos en deuda con todos los colaboradores de esta edición, en particular con quienes nos proporcionaron su material en la fecha límite solicitada, o antes. Además de los editores y colaboradores, otras tres personas tuvieron una participación vital en la producción de esta edición. Edna M. Kunkel trabajó como artista gráfica y asistente editorial; recibió ayuda en esta última función por parte de Jane C. Almon. Lauralea Edwards, D.Ph., hizo esfuerzos exhaustivos por documentar las referencias, así como por asegurar la exactitud de la información farmacéutica incluida en esta edición, particularmente de los fármacos para uso clínico en Estados Unidos durante la preparación del libro, y fármacos en uso en otros países. Sin el incansable y muy hábil trabajo de ellas, no habría sido posible terminar a tiempo. También apreciamos el estímulo, los esfuerzos y el "empuje final" proporcionados por Martin Wonsiewicz y Peter McCurdy, de McGraw-Hill. Por último, agradecemos en todo lo que vale el entusiasmo, la sabiduría, el estímulo y la amistad de nuestro editor consultor, el Dr. Alfred Goodman Gilman. Estuvimos y aún estamos, incluso después de concluirlo, intimidados por la imponente tarea de dirigir esta obra. Ahora, por completo conscientes del esfuerzo requerido, admiramos todavía más la labor en las ediciones previas por parte del Dr. Gilman, y halagados por su disposición para confiarnos la dirección de esta edición. La novena edición está dedicada al Dr. Alfred Goodman Gilman, en reconocimiento a sus contribuciones en esta edición y en ediciones previas, al campo de la farmacología, y a la ciencia en general. JOEL G. HARDMAN LEE E. LIMBIRD

Nashviile, Tennessee

Prefacio de la primera edición

La elaboración de este libro se ha guiado por tres objetivos: la correlación de la farmacología con las ciencias médicas relacionadas; la reinterpretación de los efectos de medicamentos y usos de los mismos, desde el punto de vista de los avances importantes en la medicina, e hincapié en las aplicaciones de la farmacodinámica a la terapéutica. Aun cuando la farmacología es una ciencia médica básica por derecho propio, toma ideas con libertad, y contribuye generosamente a los temas y las técnicas de muchas disciplinas médicas, clínicas y preclínicas. Por ende, la correlación de información estrictamente farmacológica con la medicina en conjunto es esencial para la presentación apropiada de la farmacología a estudiante» y médicos. Asimismo, la reinterpretación de los efectos de compuestos terapéuticos bien establecidos, y los usos de los mismos, a la luz de los avances recientes en las ciencias médicas; es una función de un tratado moderno de farmacología, tan importante como la descripción de fármacos nuevos. En muchas situaciones, esas interpretaciones nuevas exigen desviaciones radicales respecto a los conceptos aceptados, pero gastados, de los efectos de los medicamentos, Por último, el objetivo primordial en todo el libro, como se indica en el título, ha sido clínico. Esto es indispensable, porque los estudiantes de medicina deben apren-

der farmacología, desde el punto de vista de los efectos de los medicamentos, y los usos de los mismos, en la prevención y el tratamiento de la enfermedad. Para el estudiante, los datos farmacológicos en sí son inútiles a menos que sea capaz de aplicar esta información en la práctica medica. Este libro también se ha escrito para el médico en ejercicio, a quien ofrece una oportunidad para estar actualizado sobre los avances recientes en terapéutica, y para adquirir los principios básicos necesarios para el uso racional de medicamentos en su práctica cotidiana. Los criterios para la selección de referencias bibliográficas requieren un comentario. Obviamente es imprudente, sí no es imposible, documentar todos los hechos incluidos en el tratado. Por tanto, se ha dado preferencia a artículos de revisión, a literatura sobre nuevos fármacos, y a contribuciones originales en campos controvertidos. En la mayor parte de las situaciones, sólo se han citado las investigaciones más recientes. Para estimular el uso libre de bibliografía, se hacen referencias principalmente a la literatura disponible en idioma inglés. Los autores agradecen encarecidamente a sus muchos colegas de la Yale University School of Medicine por su generosa ayuda y críticas. En particular, agradece profundamente al Professor Henry Gray Barbour, cuyo estimulo y recomendaciones constantes han sido inestimables. Louis S. GOODMAN ALFRED GILMAN

New Haven, Connecticut 20 de noviembre de 1940

GOODMAN & GILMAN

LAS BASES FARMACOLÓGICAS DÉLA TERAPÉUTICA

S E C C I Ó N

I

PRINCIPIOS GENERALES INTRODUCCIÓN Leslie Z. Benet

La farmacología, en su sentido más amplio, comprende el conocimiento de la historia, el origen, las propiedades físicas y químicas, la presentación, los efectos bioquímicos y fisiológicos, los mecanismos de acción, la absorción, la distribución, la biotransformación y la excreción (eliminación), así como el uso terapéutico y de otra índole, de los fármacos. En sentido lato, se llama fármaco a todo agente químico que modifica el protoplasma vivo, de donde resulta evidente cuan extenso es el campo de la farmacología. No obstante, para el médico y el estudiante de ciencias de la salud, la farmacología es menos amplia que lo que indican las definiciones anteriores. AI clínico le interesan fundamentalmente sustancias útiles en la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades del ser humano. El estudio de las características farmacológicas de dichos productos puede limitarse en un grado razonable a aspectos que sentarían las bases para su uso clínico racional. En un segundo plano, también interesa al clínico el estudio de sustancias químicas que, si bien carecen de uso terapéutico, son causa frecuente de intoxicaciones en el hogar y en la industria, así como de contaminación ambiental. El estudio de dichas sustancias se limita justificadamente a los principios generales de prevención, identificación y tratamiento de las toxicosis o la contaminación ocasionadas por ellas. Por último, es común a todos los profesionales médicos y del campo de la salud la responsabilidad de resolver el problema sociológico inexorable que representa el abuso de drogas. Los conceptos farmacológicos básicos resumidos en la presente sección son válidos para la caracterización, evaluación y comparación de todos los fármacos. Para el estudio más completo de cada producto resulta esencial poseer un conocimiento y apreciación claros de los principios mencionados. La relación entre la dosis de un fármaco que se administra a un paciente y la utilidad que tiene para tratar la enfermedad, se describe en dos áreas básicas de la farmacología: la farmacocinética y la farmacodinámica. Desde un punto de vista práctico, es posible definir uno y otro términos como las modificaciones que impone el organismo al fármaco (farmacocinética) y los cambios que éste ejerce en el organismo (farmacodinámica). ha. farmacocinética (cap. 1) estudia la absorción, distribución, biotransformación y eliminación de los fármacos; los factores mencionados, junto con la dosis, son los que rigen la concentración de un producto medicamentoso en sus sitios de acción y, en consecuencia, la intensidad de sus efectos en función del tiempo. Muchos principios básicos de bioquímica y enzimología, y otros de tipo físico y químico que rigen la transferencia activa y pasiva y la distribución de sustancias, medicamentos de moléculas pequeñas y proteínas a través de las membranas biológicas, pueden aplicarse fácilmente para la comprensión de este importante aspecto de la farmacología. Se llama farmacodinámica, o farmacodinamia, al estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los medicamentos y sus mecanismos de acción (cap. 2). La farmacodinámica se basa en los principios intrínsecos de la farmacología y de técnicas experimentales de fisiología, bioquímica, biología celular y molecular, microbiología, inmunología, genética y patología. Se distingue por un particular énfasis en las propiedades de los fármacos. Como su nombre indica, es un aspecto dinámico de la farmacología. El estudiante que intenta simplemente memorizar las propiedades farmacodinámicas de los medicamentos desperdicia una de tas mejores oportunidades para formarse un concepto global del campo de la medicina preclínica. Por ejemplo, no podrán entenderse las acciones y efectos de los agentes saluréticos, si no se conocen los principios básicos de la fisiología del riñon y de la patogenia

2

Sección I

Principios generales

del edema. Por lo contrario, es posible, a través del estudio de la farmacocinética y la farmacodinámica de tales agentes, darse una idea preoisa y amplia de las funciones normales y anormales de los ríñones. El clínico, sin la menor duda, se interesa principalmente en los efectos que ejercen los fármacos en el organismo humano; es comprensible que se ponga tanto énfasis en la farmacología clínica, porque los efectos de los principios medicamentosos se caracterizan por una notable variación de una especie a otra, y porque pueden ser modificados aún más por la enfermedad. Además, algunos efectos farmacológicos, como los que se ejercen en el ánimo (talante) y el comportamiento, sólo pueden estudiarse adecuadamente en seres humanos. Aun así, consideraciones técnicas, legales y éticas limitan la evaluación farmacológica en nuestra especie, de modo que la selección de medicamentos debe basarse, en parte, en su valoración en animales. En consecuencia, es útil contar con conocimientos de farmacología animal y también comparada, para decidir el grado en que es posible extrapolar de modo razonable, al caso de personas enfermas, las afirmaciones que se hacen acerca de un medicamento a partir de estudios efectuados en animales. La farmacoterapia (cap. 3) se ocupa del uso de fármacos destinados a evitar y tratar enfermedades. Muchos medicamentos estimulan o deprimen funciones bioquímicas o fisiológicas en el ser humano, en una forma lo bastante duplicable como para aliviar síntomas o, en circunstancias óptimas, modificar positivamente el curso de una enfermedad. Por lo contrario, los quimioterápicos son útiles en terapéutica porque, no obstante su efecto mínimo en seres humanos, pueden destruir o eliminar células o microorganismos patógenos. El hecho de que un medicamento sea o no de utilidad terapéutica depende fundamentalmente de su capacidad de producir los efectos "deseados" o buscados, y tener efectos "no deseados" tolerables; por tal motivo, con base en el criterio del clínico interesado en el empleo terapéutico de un fármaco, una de sus características más importantes es la selectividad de sus efectos. La farmacoterapia se basa racionalmente en la correlación de acciones y efectos de los principios medicamentosos, con los aspectos fisiológicos, bioquímicos, microbiológicos, inmunológicos y conductuales de la enfermedad. Además, el padecimiento puede modificar las propiedades farmacocinéticas de un medicamento, al alterar su absorción en la circulación general, su eliminación, o ambos factores a la vez. La toxicologia (cap. 4) es el aspecto de la farmacología que estudia los efectos adversos de los productos medicinales. Se ocupa no sólo de los fármacos utilizados en terapéutica, sino también de otras sustancias químicas que pueden causar intoxicación en el hogar, el ambiente o la industria. Los efectos adversos de los agentes farmacológicos utilizados en terapéutica se consideran con justicia como parte integral de sus características farmacológicas globales. Los efectos tóxicos de otras sustancias químicas constituyen un campo tan amplio que los clínicos deben continuamente limitar su atención a los principios generales aplicables en la prevención, identificación y tratamiento de intoxicaciones de cualquier origen. En el pasado, los fármacos solían ser sustancias químicas poco complejas, con pesos moleculares del orden de cientos de kilodaltones (kDa) si acaso, y había también unos cuantos que eran hormonas humanas o animales. Durante los últimos 10 años, gracias a los adelantos en la biología molecular y celular, se han aprobado para administración en seres humanos proteínas y fármacos péptidos. En esta forma de bioterapia, dichas sustancias interactúan con un receptor o enzima particulares, a fin de aliviar la enfermedad. En la actualidad, se considera la posibilidad de que un fármaco reemplace directamente a un receptor (o gen) "enfermo", o de utilizar agentes que permitirán al individuo elaborar sus propias proteínas "terapéuticas", por medio de la geneterapia (cap. 5). La aparición de esta rama de la terapéutica se basa en la premisa de que el mejor tratamiento de las enfermedades de origen genético serán las medidas orientadas al propio *gen mutante, lo cual exige la modificación directa de estos genes para sustituir o suplementar material genético defectuoso, con genes normales o funcionales. La farmacocinética de estas nuevas sustancias de origen génico, en particular la llegada del "fármaco" a su sitio de acción o función, constituye un aspecto de enorme importancia en esta nueva modalidad. La geneterapia exige métodos peculiares, muchos de los cuales se basan en los propios genes, por medio de la mayor captación de vectores de expresión de DNA, para que el gen llegue a la célula "predeterminada".

CAPITULO 1

FARMACOCINETICA Dinámica de la absorción, distribución y eliminación de los fármacos Leslie Z.

Benet,

Deanna L.

Para producir sus efectos característicos, un fármaco debe alcanzar concentraciones adecuadas en los sitios d o n d e actúa. Las concentraciones logradas, a pesar de que están en función de la dosis del producto administrado, también dependen de la magnitud y la tasa de absorción, distribución, unión o localización en tejidos, biotransformación y excreción. Los factores mencionados se ilustran en la figura 1-1.

FACTORES FISICOQUIMICOS DE LA TRANSFERENCIA DE FÁRMACOS POR LAS M E M B R A N A S La absorción, distribución, biotransformación y eliminación de un fármaco requieren su paso por m e m b r a n a s c e lulares. Por tanto, es esencial considerar los mecanismos por los cuales estas sustancias cruzan las membranas y también" las p r o p i e d a d e s fisicoquímicas de las moléculas y membranas que influyen en dicho desplazamiento. Entre las características importantes de un fármaco destacan su tamaño y forma moleculares, su solubilidad en el sitio de absorción, su grado de ionización, y la liposolubilidad relativa de sus formas ionizada y no ionizada.

SITIO DE ACCIÓN "RECEPTORES" ligado ' libre

DEPÓSITOS TISULARES libre ' ligado

CIRCULACIÓN GENERAL

KH3

WfrMiHWI / fármaco ligado

BIOTRANSFORMAC ON

Ftg. I-I. Esquema de las relaciones entre absorción, distribución, unión, biotransformación y eliminación de un fármaco, y su concentración en el sitio de acción. No se muestra la posible distribución y unión de los metabolitos.

Kroetzy Lewis B.

Sheiner

Para penetrar en una célula, es evidente que un medicamento debe atravesar su membrana plasmática; otras barreras en su desplazamiento pudieran ser la presencia de una capa de células (como en el epitelio intestinal) o de varias de ellas (como en la piel). A pesar de estas diferencias estructurales, la difusión y el transporte de medicamentos a través de dichas barreras tienen muchas características en común, porque estas sustancias, en términos generales, pasan a través de las células y no entre una y otra de éstas. Así pues, la membrana plasmática constituye la barrera común. Membranas celulares. La membrana plasmática está formada por una doble capa (bicapa) de lípidos anfipáticos, con sus cadenas de carbohidratos orientadas hacia el interior para formar una fase hidrófoba continua, y sus "cabezas" hidrófilas orientadas al exterior. Las moléculas lipídicas individuales de la doble capa se pueden "mover" en sentido lateral, y así dar a la membrana propiedades como fluidez, flexibilidad, gran resistencia eléctrica e impermeabilidad relativa a moléculas fuertemente polares. Las proteínas de la membrana que están dentro de la bicapa sirven como receptores para estimular "vías de señales" eléctricas o químicas, y constituir "blancos u objetivos selectivos para la acción de medicamentos. Procesos pasivos. Los medicamentos cruzan las membranas por medio de procesos pasivos o por mecanismos en los que intervienen de manera activa los componentes de ella. En el primer caso, la molécula medicamentosa por lo común penetra por difusión pasiva contra un gradiente de concentración, gracias a su solubilidad en la bicapa de lípido. Dicha transferencia es directamente proporcional a la magnitud del gradiente de concentración a uno y otro lados de la membrana, y también al coeficiente de partición (reparto) lípido: agua, propio del fármaco. Cuanto mayor sea el coeficiente mencionado, tanto más grande será la concentración del medicamento en la membrana, y más rápida su difusión. Una vez que se alcanza un estado de equilibrio dinámico, o estado estable, la concentración del medicamento libre es igual en uno y otro lados de la membrana, si no se trata de un electrólito. En el caso de compuestos ionizados, las concentraciones en equilibrio .dinámico dependerán de diferencias de pH entre uno y otro lados de la membrana, lo cual puede influir en el estado de ionización de la molécula a cada lado de dicha estructura, y también en el gradiente electroquímico correspondiente al ion. Casi todas las membranas biológicas son relativamente permeables al agua, sea por difusión o por intercambio

4

Sección 1 Principios generales

(paso por microporos), todo lo cual es consecuencia de diferencias hidrostáticas u osmóticas entre ambos lados de la estructura mencionada. El intercambio hídrico (paso por microporos), "arrastra" con el agua sustancias de pequeño peso que son hidrosolubles. La mayor parte de las membranas celulares sólo permiten el paso de agua, urea y otras moléculas hidrosolubles de peso pequeño, por el mecanismo mencionado. Por lo común, estas sustancias no logran atravesar las membranas si su masa molecular excede de 100 a 200 daltones (Da). Al parecer, casi todos los iones inorgánicos son lo bastante pequeños para penetrar la membrana, pero su radio iónico hidratado es bastante grande. El gradiente de concentración de muchos iones inorgánicos depende en gran medida del transporte activo (p. ej., Na+ y K+). El potencial transmembrana a menudo rige la distribución de otros iones a través de dicha estructura (como el cloruro). A menudo, los canales (conductos) con selectividad por iones determinados están controlados para permitir la regulación de flujos iónicos específicos. Resulta evidente la importancia de estos mecanismos en la generación de potenciales de acción en nervios y músculos (cap. 6) y en los fenómenos de emisión de señales transmembrana (cap. 2). Electrólitos débiles e influencia del pH. Casi todos los fármacos son ácidos o bases débiles que están en solución, en sus formas ionizada o no ionizada. Las moléculas no ionizadas por lo regular son liposolubles y se difunden a través de la membrana celular. En cambio, las moléculas ionizadas no pueden penetrar por la membrana lipídica, por su escasa liposolubilidad. Por consiguiente, la distribución transmembrana de un electrólito débil suele depender de su pKa y del gradiente de pH entre uno y otro lados de la membrana. Para ilustrar el efecto del pH en la distribución de los fármacos, en la figura 1 -2 se muestra la partición o "reparto" de un ácido débil (pK„ - 4.4) entre el plasma (pH = 7.4) y el jugo gástrico (pH = 1.4). Se supone que la mucosa gástrica se comporta como una barrera lipídica simple, que es permeable

[1]

|IOüO]

HA 2 = É A"+ H Plasma

1001

+

Barrera lipídica de la mucosa pH=1.4 [11

Acido débil HA no ionizado

¡0.001]

*

>

A"+H+

El intercambio de agua a través de poros intercelulares es el principal mecanismo del paso de fármacos a través de casi todas las membranas del endotelio capilar, con la excepción importante del sistema nervioso central (véase más adelante). Estas brechas comunicantes intercelulares son tan grandes que la difusión por muchos de los capilares está limitada por el flujo de sangre y no por la liposolubilidad de los fármacos o por los gradientes de pH. Este factor es importante en la filtración por las membranas glomerulares del riñon (véase más adelante), Las uniones ocluyentes son características de capilares del sistema nervioso central y de diversos epitelios; en ellas hay limitación de la difusión intercelular. Se afirma que en la absorción de fármacos interviene también la pinocitosis, que es la formación y el desplazamiento de vesículas por las membranas celulares. Sin embargo, la importancia cuantitativa de dicho fenómeno quizá sea insignificante.

(HA1?^-)

pH - 7.4

J u g o gástrico

sólo a la forma liposolublc no ionizada de la sustancia acida. La razón aritmética entre las formas no ionizada y ionizada en cada valor de pl 1 se calcula fácilmente por medio de la ecuación de Henderson-Hasselbalch. De esa manera, en el plasma, la razón de fármaco no ionizado a fármaco ionizado es de 1:1 000; en el jugo gástrico, de 1:0.001; estos valores se señalan entre corchetes en la figura 1-2. Calculada del mismo modo, la razón de la concentración total entre el plasma y el jugo gástrico sería de 1 000:1 si dicho sistema alcanzara un estado de equilibrio dinámico. En el caso de una base débil con pK„ de 4.4 (BH' ^^ B + H 4 ) la razón se invertiría, al igual que las flechas horizontales gruesas de la figura 1-2, que señalan la especie predominante con cada valor de pH. Tales consideraciones tienen injerencia en la absorción y la excreción de fármacos, como se mostrará de manera más especifica en párrafos siguientes. El surgimiento de gradientes de concentración de electrólitos débiles a través de membranas con un gradiente de pH, es un proceso meramente físico y no necesita sistema de transporte activo. Todo lo que se requiere es una membrana con permeabilidad preferencial por una forma de un electrólito débil y un gradiente de pH entre uno y otro lados de ella. Sin embargo, el establecimiento del gradiente de pH es un proceso activo.

1.001

pKa = 4.4

ionizado

Fig. 1-2. Influencia del pH en la distribución de un ácido débil entre el plasma y el jugo gástrico separados por una barrera de lípidos.

Transporte transmembrana mediado por portador. La difusión pasiva por la bicapa predomina en la absorción y la distribución de muchos fármacos, pero mecanismos más activos y selectivos pueden intervenir de manera importante. El transporte activo de algunos medicamentos se hace a través de membranas de neuronas, el plexo coroideo, células de los túbulos renales y hepatocitos. Las características del transporte activo, como son selectividad, inhibición competitiva por congéneres, necesidad de energía, saturabilidad y desplazamiento contra un gradiente electroquímico, pueden ser importantes en el mecanismo de acción de fármacos que necesitan transporte activo o que entorpecen el de metabolitos naturales o neurotransmisores. Se llama difusión facilitada al proceso de transporte mediado por por-

Capitulo I

tadores en que no hay incorporación o utilización de energía, y el desplazamiento de la sustancia en cuestión no se produce contra un gradiente electroquímico. Los mecanismos mencionados, que también pueden ser altamente selectivos para estructuras conformacionales específicas de fármacos, son necesarios para el transporte de compuestos endógenos cuyo desplazamiento por difusión simple a través de las membranas biológicas sería demasiado lento en otras circunstancias. ABSORCIÓN, BIODISPONIBILIDAD Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS El término absorción denota la rapidez con que un fármaco sale de su sitio de administración, y el grado en que lo hace. Sin embargo, más que la absorción, al clínico le interesa un parámetro denominado biodisponibilidad. Llámase así al grado en que un fármaco llega a su sitio de acción, o un líquido biológico desde el cual tiene acceso a dicho sitio. Por ejemplo, un medicamento que se absorbe en el estómago y el intestino debe pasar en primer término por el hígado, antes de llegar a la circulación sistémica. Si un agente es metabolizado en el hígado o excretado en la bilis, parte del fármaco activo será inactivado o desviado antes de que llegue a la circulación general y se distribuya a sus sitios de acción. Si es grande la capacidad metabólica o excretora del hígado en relación con el agente en cuestión, disminuirá sustancialmente su biodisponibilidad (el llamado "efecto de primer paso" por el hígado). Esta disminución de la disponibilidad está en función del sitio anatómico donde ocurre la absorción; otros factores anatómicos, fisiológicos y patológicos influyen en dicho parámetro {véase más adelante) y la selección de la vía de administración debe basarse en el conocimiento de tales situaciones. Aún más, los factores que modifican la absorción de un medicamento cambian su biodisponibilidad. Factores que modifican la absorción. En la absorción de los medicamentos influyen muchas variables además de los factores fisicoquímicos que modifican el transporte transmembrana. Este fenómeno, independientemente del sitio en que ocurra, depende de la solubilidad del producto medicamentoso. Los fármacos en solución acuosa se absorben con mayor rapidez que los que se presentan en soluciones oleosas, suspensiones o en forma sólida, porque se mezclan con mayor facilidad con la fase acuosa en el sitio de absorción. En el caso de productos en forma sólida, la tasa o velocidad de disolución pudiera constituir el factor limitante de su absorción. Las circunstancias que privan en el propio sitio de absorción modifican la solubilidad de la sustancia, en particular en las vías gastrointestinales. Un ejemplo común de este tipo de fármacos es la aspirina, relativamente insoluble en el contenido ácido estomacal. La concentración de un medicamento influye en su velocidad de absorción. Los productos que se introdu-

Farmacocinélica

5

cen en el sitio de administración en soluciones fuertemente concentradas se absorben con mayor rapidez que los que están en baja concentración. La circulación en el sitio de absorción también es un factor que influye en el proceso. Un aumento del flujo de sangre, producido por masaje o aplicación local de calor, acelera la absorción del fármaco; en cambio, la disminución del flujo, como la causada por vasoconstrictores, el choque u otros factores patológicos, retarda la absorción. Otro factor determinante de la velocidad de absorción de una sustancia es el área de la superficie absorbente con la cual entra en contacto. Los productos medicamentosos se absorben con gran rapidez en áreas grandes, como el epitelio alveolar pulmonar, la mucosa intestinal, o en algunos casos, después de aplicación extensa, en la piel. El área de la superficie de absorción depende en gran medida de la vía de administración. Los elementos anteriores, ya sea por separado o en combinación, pueden ejercer un efecto profundo en la eficacia clínica y en la toxicidad de un medicamento determinado. Comparación entre la administración enteral (oral) y la parenteral. A menudo, el médico debe escoger la vía de administración de un agente terapéutico, y es en tales circunstancias cuando asume importancia fundamental el conocimiento de las ventajas y desventajas de las diferentes vías que se utilicen para ese fin. En el cuadro 1-1 se comparan las características de las principales vías empleadas para lograr el efecto sistémico de un producto medicamentoso. La vía oral, es decir, la ingestión, constituye el medio más común para administrar medicamentos, pues es la más innocua y la más cómoda y económica. Entre sus desventajas están la incapacidad de que se absorban algunos fármacos por sus características físicas (como polaridad), vómito por irritación de la mucosa gastrointestinal, eventual destrucción por enzimas digestivas o pH gástrico muy ácido, irregularidades en la absorción o propulsión en presencia de alimentos u otros fármacos, y la necesidad de contar con la colaboración del paciente. Además, en las vías gastrointestinales, los medicamentos pueden ser metabolizados por enzimas de la mucosa, por la flora intestinal o el hígado, antes que lleguen a la circulación general. La inyección parenteral ofrece algunas ventajas netas sobre la administración oral. En algunos casos el uso de la vía parenteral resulta indispensable para que las sustancias se absorban en forma activa. La disponibilidad suele ser más rápida y más predecible que después de la ingestión, de modo que puede escogerse con mayor precisión la dosis eficaz. En tratamientos de urgencia es particularmente útil la vía parenteral. Si el sujeto está inconsciente, no colabora o es incapaz de retener sustancia alguna administrada por la vía oral, puede ser necesaria la parenteral. La inyección de fármacos también conlleva algunas desventajas. Requiere asepsia, y a veces el operador inyecta in-

Cuadro 1-1. Algunas características de las vías más usuales para la administración de fármacos* Vía

Patrón de absorción

Utilidad especial

Limitaciones y precauciones

Intravenosa

Se evita la absorción enteral Posibles efectos inmediatos

Útil en urgencias extremas Permite el ajuste de las dosis Suele necesitarse en caso de fármacos proteínicos y péptidos de alto peso molecular Útil para volúmenes grandes o sustancias irritantes (previa dilución)

Mayor peligro de efectos adversos Por lo general es indispensable inyectar lentamente las soluciones No es útil en caso de soluciones oleosas o sustancias insolubles

Subcutánea

Rápida, si se usa solución acuosa Lenta y sostenida en preparados de liberación lenta

Adecuada para algunas suspensiones insolubles y la implantación de granulos sólidos (pellets)

No es útil para administrar volúmenes grandes de fármacos Posible dolor o necrosis, por sustancias irritantes

Intramuscular

Rápida si se usa solución acuosa Lenta y sostenida en preparados de "depósito"

Útil para fármacos en volúmenes moderados, vehículos oleosos y algunas sustancias irritantes

No puede utilizarse esta vía durante el uso de anticoagulantes Puede complicar la interpretación de algunos estudios diagnósticos (como el de creatincinasa)

Oral (ingestión)

Variable; depende de muchos factores {véase texto)

Es la vía más cómoda y económica, y por lo común la más innocua

Requiere colaboración del paciente La disponibilidad puede ser irregular e incompleta en el caso de fármacos poco solubles, de absorción lenta, inestables o que son metabolizados extensamente por el hígado, el intestino o ambos órganos

* En el texto se analizan con más detalle y se citan otras vías.

advertidamente la sustancia dentro de un vaso; asimismo, la inyección puede ser dolorosa, y en ocasiones el propio paciente no puede aplicarse las inyecciones ni tiene quien se las aplique cuando se necesita automedicación. Otro aspecto importante es el mayor gasto que conlleva este método. Vía oral (ingestión). La absorción por las vías gastrointestinales está regida por factores que suelen estar predeterminados, como el área de superficie para absorción; el flujo de sangre en el sitio de ésta; el estado físico del medicamento y su concentración en dicho sitio. La absorción de casi todos los fármacos en las vías gastrointestinales se hace mediante procesos pasivos, por lo cual se facilita la absorción cuando el medicamento está en su forma no ionizada y más lipófila. Por tanto, cabría esperar que la absorción de ácidos débiles fuera óptima en el medio ácido del estómago, en tanto que la de los álcalis fuera más intensa en el medio relativamente alcalino que priva en el intestino delgado. Sin embargo, es una simplificación excesiva extrapolar el concepto de reparto con arreglo al pH que se señala en la figura 1-2, para comparar entre sí dos membranas biológicas tan distintas como son los epitelios del estómago y del intestino. El primero está revestido de una membrana gruesa cubierta de moco, de área superficial pequeña y gran resistencia eléctrica. La

función principal del estómago es digestiva. Por su parte, el epitelio intestinal posee una superficie extraordinariamente grande; es fino, tiene poca resistencia eléctrica y su función principal es facilitar la absorción de nutrimentos. Así pues, cualquier factor que acelere el vaciamiento del estómago, muy probablemente acelerará la absorción de medicamentos, en tanto que cualquier factor que retrase el vaciamiento, tiende a ejercer el efecto contrario, sean cuales sean las características del fármaco. Los datos experimentales provenientes de la investigación clásica de Brodie (1964) y de estudios más modernos son congruentes con la conclusión siguiente: en cualquier sitio de las vías gastrointestinales, el fármaco se absorberá con mayor rapidez en su forma no ionizada que en la ionizada. No obstante, la velocidad de absorción de un medicamento en el intestino será mayor que la observada en el estómago, aun cuando el producto esté predominantemente ionizado en el primero y no lo esté (en su mayor parte) en el segundo. A veces, los medicamentos que son destruidos por el jugo gástrico o que irritan el estómago se administran en presentaciones con un recubrimiento (capa entérica) que evita su disolución en el contenido gástrico ácido. Sin embargo, algunos preparados con capa entérica llegan a resistir la disolución incluso en el intestino, de modo que al final se absorbe muy poco del fármaco.

Capítulo J

Preparados de liberación controlada. La velocidad de absorción de un producto medicinal que se administra en forma de tableta o en otra presentación sólida para ingestión, depende en parte de su velocidad de disolución en los líquidos gastrointestinales; el factor mencionado constituye la base para preparar los fármacos llamados de liberación controlada, extendida, sostenida o de acción prolongada, que puedan ser absorbidos en forma lenta y uniforme durante ocho horas o más. Entre las posibles ventajas de dichos preparados destacan: menor frecuencia de administración que las formas corrientes (lo cual tiende a facilitar el cumplimiento de las órdenes médicas); conservación del efecto terapéutico durante toda la noche, y una menor incidencia o intensidad de efectos no deseados, por eliminación de los "picos" o puntos máximos de la concentración del medicamento que suelen surgir después de utilizar las formas de liberación inmediata. Muchos preparados de liberación controlada cumplen con estos supuestos teóricos. Sin embargo, el clínico debe conocer algunos de los inconvenientes de estas formulaciones. En general, la variabilidad entre pacientes, en términos de la concentración sistémica del fármaco que se logra, es mayor con los productos de liberación controlada que con los de liberación inmediata. Durante la administración repetida, las concentraciones mínimas que resultan de la absorción del producto de liberación controlada quizá sean similares a las observadas con los preparados de liberación inmediata, pero el lapso que medía entre una y otra concentraciones mínimas es mayor con un producto de liberación controlada perfectamente diseñado o planeado. Existe también el riesgo de que falle el sistema de dosificación, y se produzca una liberación excesiva y demasiado rápida del fármaco, con la consecuente intoxicación, dado que la dosis total recibida en una sola toma puede ser varias veces mayor que la cantidad que posee un preparado corriente. Las formas de liberación controlada son más adecuadas para administrar fármacos de vida media corta (menos de cuatro horas). A veces se utiliza la liberación controlada en fármacos de vida media larga (más de 12 horas). Por lo común, son presentaciones caras que no conviene utilizar si no se tiene plena certeza de sus ventajas específicas. Administración sublingual. La absorción en la mucosa bucal tiene importancia especial para la administración de ciertos medicamentos, no obstante ser pequeña su área de absorción. Por ejemplo, la nitroglicerina es eficaz por vía sublingual porque no está ionizada y es de gran liposolubilidad; por consiguiente, se absorbe con gran rapidez. Asimismo, este fármaco -es4an potente que basta con que se absorban de él unas cuantas moléculas para que produzca su efecto terapéutico. Puesto que (as venas de la boca drenan en la cava superior, el fármaco tampoco se ve sometido al metabolismo rápido de primer paso por el hígado; este proceso sería suficiente para evitar que apareciera nitroglicerina activa en la circulación general si se deglutiera la tableta corriente. Administración rectal. La vía rectal suele ser útil cuando la ingestión del medicamento resulta imposible a causa de vómito o inconsciencia del enfermo. Cerca de 50% del fármaco que se absorbe por el recto "esquivará" el hígado; de este modo, la posibilidad de metabolismo de primer paso por dicha glándula es menor que con una dosis ingerida. Sin embargo, la absorción

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por el recto suele ser irregular e incompleta, y muchos fármacos irritan la mucosa de dicho órgano. Inyección paren te ral. Las formas principales de aplicación parenteral son intravenosa, subcutánea e intramuscular. En el caso de las vías subcutánea e intramuscular, la absorción se hace por difusión sencilla, siguiendo el gradiente que media entre el depósito del fármaco y el plasma. La velocidad depende del área de las membranas capilares que absorben el producto y de la solubilidad de la sustancia en el líquido intersticial. Los canales acuosos relativamente grandes de la membrana endotelial permiten una difusión indiscriminada de moléculas, independiente de su liposolubilidad. Las moléculas grandes, como las de las proteínas, penetran con lentitud en la circulación a través de los conductos linfáticos. Los fármacos que se administran por cualquier vía (excepto la intraarterial) en la circulación general, están sujetos ,a una eventual eliminación de primer paso por los pulmones, antes de distribuirse al resto del cuerpo. Los pulmones son sitio temporal de eliminación de diversos fármacos, en particular los que son bases débiles y están predominantemente no ionizados en el pH de la sangre, al parecer por su partición en Hpídos. El pulmón también sirve como filtro de partículas que pueden introducirse por vía intravenosa y, por supuesto, es un medio para la eliminación de sustancias volátiles. Via intravenosa. La inyección intravenosa de fármacos en solución acuosa permite "esquivar" los factores que intervienen en la absorción por las vías digestivas, y obtener la concentración deseada del medicamento en la sangre, con una exactitud y celeridad que no son posibles por otras vías. En algunos casos, como en la inducción de anestesia quirúrgica por medio de barbitúricos, la dosis del fármaco no se determina de antemano, sino que se ajusta a las reacciones del enfermo. Asimismo, sólo por vía intravenosa pueden administrarse algunas soluciones irritantes, porque el interior de las paredes de los vasos es relativamente insensible y porque el fármaco, si se inyecta despacio, se diluye en gran medida en la sangre. Pese a sus ventajas, la vía intravenosa tiene también algunos inconvenientes. Tienden a presentarse reacciones desfavorables, por la gran rapidez con que se alcanzan concentraciones altas del producto en el plasma y los tejidos. Una vez inyectado el fármaco es imposible revertir su acción. La capacidad de aplicar inyecciones intravenosas repetidas depende de la posibilidad de contar siempre con una vena permeable. Los fármacos en vehículo oleoso o los que precipitan los constituyentes de la sangre o causan hemolisis de eritrocitos, no deben proporcionarse por esta vía. La inyección intravenosa debe hacerse con lentitud, manteniendo una vigilancia constante de las reacciones del enfermo. Vía subcutánea. A menudo se inyectan fármacos por vía subcutánea; ésta debe reservarse sólo para productos que

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no irriten los tejidos, a fin de evitar la aparición eventual de dolor, necrosis y esfacelo intensos. La velocidad de absorción después de inyección subcutánea suele ser lo bastante baja y constante como para lograr un efecto sostenido. Aún más, puede alterarse a criterio. Por ejemplo, la absorción de una suspensión de insulina insoluble es lenta en comparación con la de un preparado soluble de la misma hormona. La incorporación de un agente vasoconstrictor en la solución de un producto para inyección subcutánea también retarda su absorción. La absorción de medicamentos implantados debajo de la piel en la forma de un granulo sólido (pellet) ocurre lentamente durante un periodo de semanas o meses; este recurso permite la administración eficaz de algunas hormonas. Vía intramuscular. Los fármacos en solución acuosa se absorben con gran rapidez después de inyección intramuscular, lo que depende de la velocidad del flujo de sangre por el sitio de la inyección. Por ejemplo, cuando se inyecta insulina en el muslo, una persona aficionada a trotar o correr puede presentar una disminución repentina de la glucemia que no se observa después de inyectar dicha hormona en el brazo o en la pared abdominal, ya que ese tipo de ejercicio acelera notablemente el flujo de sangre a la extremidad inferior. En términos generales, la absorción consecutiva a la inyección de un preparado acuoso en el deltoides o el vasto externo es más rápida que cuando el producto se inyecta en el glúteo mayor. Después de inyección en el glúteo, la velocidad es particularmente menor en mujeres, lo cual se ha atribuido a la distribución diferente de la grasa subcutánea entre varones y mujeres, porque este tejido tiene una irrigación relativamente escasa. Los sujetos muy obesos o demasiado enflaquecidos pueden mostrar patrones irregulares de absorción después de la aplicación intramuscular o subcutánea de un fármaco. Se produce una absorción constante y muy lenta por la vía intramuscular cuando el fármaco está en solución oleosa o suspendido en otros vehículos de "depósito". A menudo, la penicilina se administra en estas presentaciones. En caso de sustancias demasiado irritantes para ser inyectadas por vía subcutánea, se aplican por vía intramuscular. Via intraarterial En ocasiones se inyecta directamente un medicamento en una arteria, para "localizar" o limitar su efecto a un tejido u órgano particular; sin embargo, este método no tiene un valor terapéutico probado. A veces se administran por esta vía agentes que sirven para estudio diagnóstico. La inyección dentro de una. arteria exige enorme cuidado y debe ser del dominio de expertos. Cuando los fármacos se proporcionan por vía intraarterial, se pierde el metabolismo de primer paso y los efectos depuradores de los pulmones. Via intrarraqutdea. La barrera hematoencefálica, y la que separa a sangre y líquido cefalorraquídeo, impiden o retardan la penetración de fármacos en el sistema nervioso central. Por tanto, si se pretende obtener efectos locales y rápidos en las meninges o el eje cefalorraquídeo (cerebrospinal), como ocurre en la raquianestesia o en infecciones agudas del sistema nervioso cen-

tral, a veces se inyectan de manera directa en el espacio subaracnoideo raquídeo. Via intraperitoneaL La cavidad peritoneal posee una gran superficie absorbente a través de la cual el fármaco penetra con rapidez en la circulación, aunque lo hace más bien por la vena porta; en esta vía puede haber pérdidas por el metabolismo de primer paso en el hígado. La inyección intraperitoneal es una técnica de uso frecuente en el laboratorio, pero que rara vez se utiliza en seres humanos. Los peligros de ocasionar infección y crear adherencias intraabdominales son demasiado grandes como para permitir el empleo corriente y sistemático de esta vía en el hombre. Absorción por pulmones. Los fármacos gaseosos y volátiles pueden ser inhalados y absorbidos en el epitelio pulmonar y las mucosas de las vías respiratorias. Por este medio, el producto llega pronto a la circulación, dado que el área de superficie es grande. En los capítulos 13, 14 y 16 se enuncian los principios que rigen la absorción y la excreción de anestésicos y otros gases terapéuticos. Además, es posible atomizar las soluciones de medicamentos, y así inhalar las gotitas finísimas en el aire (aerosol). Entre las ventajas de esta forma de administración destacan la absorción casi instantánea del fármaco en la sangre, la eliminación de las pérdidas de primer paso por el hígado y, en el caso de neumopatías, la aplicación local del producto en el sitio de acción buscado. Por ejemplo, de esta manera pueden administrarse fármacos para el tratamiento del asma bronquial (cap. 28). Entre las desventajas de este método están la poca capacidad de regular la dosis, la dificultad que entrañan estas formas de administración, y el hecho de que muchos fármacos gaseosos y volátiles irritan el epitelio pulmonar. La absorción por pulmones constituye también un mecanismo importante de penetración de algunas drogas ilícitas y tóxicos ambientales de composición y estado físico diversos (sección XVII). Después de la inhalación, surgen a veces reacciones % locales y sistémicas a sustancias alergenas. Aplicación local (tópica). Mucosas. Se aplican fármacos también en las mucosas de conjuntiva, nasofaringe, bucofaringe, vagina, colon, uretra y vejiga, con el fin de lograr efectos locales. En ocasiones, como ocurre con la aplicación de la hormona antidiurética en la mucosa nasal, se busca ante todo la absorción a nivel sistémico. La absorción por mucosas se produce con gran rapidez. De hecho, los anestésicos locales que se utilizan para obtener algún efecto en el propio sitio de aplicación a veces se absorben con tal rapidez que ejercen efectos tóxicos a nivel sistémico. PieL Pocos medicamentos penetran fácilmente por la piel intacta; su absorción es proporcional al área de superficie en que se aplican, y también a su liposolubilidad, porque la epidermis se comporta como una barrera a los lípidos (cap. 64). Sin embargo, la dermis es muy permeable a muchos solutos; en consecuencia, la absorción sistémica de fármacos se produce con mucho mayor facilidad por abrasiones, quemaduras o zonas cruentas de la piel. La inflamación y otros cuadros que intensifican el flujo de sangre por la piel también incrementan la absorción. La absorción cutánea de sustancias fuertemente liposolubles a veces genera efectos tóxicos (como sería un insecticida liposoluble en un solvente orgánico). Dicha absorción se inten-

Capítulo !

sifica también al suspender el fármaco en un vehículo oleoso y frotar en la piel el preparado resultante; este método se conoce también como inunción. La piel hidratada es más permeable que la seca, y por ello se puede modificar una presentación medicamentosa o utilizar un aposito oclusivo para facilitar la absorción. Los parches de liberación controlada para aplicación local son una innovación reciente. El parche con escopolamina colocado en el área retroaurícular, donde la temperatura cutánea y el flujo de sangre intensifican la absorción, libera suficiente fármaco en la circulación general como para proteger de cinetosis a quien lo usa. La reposición transdérmica de estrógeno genera concentraciones de sostén bajas de estradiol, al tiempo que lleva al mínimo el alto título de metabolitos de estrona que se observa con la ingestión de estos productos. Ojo. Los fármacos oftálmicos de aplicación local se utilizan más bien por sus efectos en el sitio de aplicación (cap. 65). Por lo común, es indeseable la absorción sistémica que resulta del drenaje por el conducto nasolagrimal. Además, el medicamento que se absorbe después del drenaje no está sujeto a eliminación de primer paso en el hígado. Por tanto, pueden surgir efectos farmacológicos sistémicos no deseados (adversos) cuando se aplican antagonistas /í-adrenérgicos en gotas oftálmicas. Los efectos locales a menudo requieren que el fármaco se absorba por la córnea y, de ese modo, la infección o el traumatismo de dicha capa puede generar una absorción más rápida. Los sistemas de aplicación oftálmica que facilitan una acción más prolongada (como serían suspensiones y ungüentos) son adiciones útiles en la terapia oftalmológica. Los dispositivos de inserción ocular (insertos), creados en fecha reciente, permiten la expulsión continua de cantidades pequeñas del fármaco. Es poco lo que se pierde por el drenaje, de modo que se vuelven mínimos los efectos adversos a nivel sistémico. Bíoequivalencia. Los productos medicamentosos se consideran como equivalentes farmacéuticos si contienen los mismos ingredientes activos y tienen potencia o concentración, presentación y vías de administración idénticas. Dos fármacos farmacéuticamente equivalentes se consideran bioequivalentes si la rapidez y magnitud de la biodisponibtlidad del ingrediente activo en ambos no difiere en mayor grado en las situaciones idóneas de "prueba". En lo pasado, ocasionalmente se detectaban diferencias en la biodisponibilidad de las presentaciones elaboradas por fabricantes distintos, e incluso en lotes diferentes de productos de un solo fabricante. Las diferencias en cuestión se observaban más bien en las presentaciones ingeribles de fármacos poco solubles, de absorción lenta; eran consecuencia de diferencias en la forma de los cristales, el tamaño de las partículas u otras características físicas del producto que no eran controladas de manera estricta en su formulación y elaboración. Dichos factores modifican la desintegración de la presentación y la disolución del fármaco y, por tanto, la rapidez y magnitud de la absorción medicamentosa. La falta de equivalencia posible de diversos preparados medicamentosos ha sido un asunto preocupante. Gracias a exigencias normativas cada vez más severas, hay pocos casos corroborados (y quizá ninguno) de falta de equivalencia entre productos medicamentosos de uso aprobado. La importancia de una eventual falta de equivalencia entre fármacos, se explica en mayor detalle en relación con la nomenclatura de los medicamentos y la elección de un nombre en la elaboración de recetas (apéndice I).

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DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS Una vez que un fármaco se absorbe o pasa por inyección al torrente sanguíneo, puede ser distribuido en los líquidos intersticial y celular. Los patrones de distribución del medicamento reflejan algunos factores fisiológicos y propiedades fisicoquímicas de los productos medicinales. Se distingue una fase inicial de distribución, que refleja la intervención del gasto cardiaco y el flujo sanguíneo regional. El corazón, el hígado, los ríñones, el encéfalo y otros órganos con riego abundante reciben gran parte del fármaco en los primeros minutos de haberse absorbido. La llegada del medicamento a músculos, casi todas las visceras. piel y grasa es más lenta, por lo que se necesita el transcurso de minutos u horas para alcanzar el equilibrio dinámico (estable) en dichos tejidos. Una vez logrado éste, es posible distinguir una segunda fase de distribución, también limitada por el flujo sanguíneo, la cual incluye una fracción mucho mayor de masa corporal que la primera fase. A los patrones de distribución de la corriente sanguínea se suman factores que rigen la velocidad con que los fármacos se difunden a los tejidos. La difusión en el compartimiento intersticial se produce con rapidez, por la naturaleza fuertemente permeable de las membranas endoteliales capilares (excepto en el encéfalo). Los fármacos no liposolubles que penetran poco por las membranas muestran restricción en su distribución y, en consecuencia? llegan en volumen insuficiente a sus posibles sitios de acción. La distribución también puede resentir limitaciones por la unión del fármaco a proteínas plasmáticas, en particular la albúmina en el caso de fármacos ácidos, y glucoproteína a,-acida en el de medicamentos alcalinos. Un agente que se liga de manera extensa y ávida tiene acceso limitado a los sitios celulares de acción, y por ello se metaboliza y elimina con lentitud. Los fármacos pueden acumularse en los tejidos en concentraciones mayores de lo que cabría esperar de los equilibrios de difusión, como resultado de gradientes de pH, unión a constituyentes intracelulares o reparto en lípidos. El fármaco acumulado en un tejido particular puede constituir un depósito o reservorio que prolongue su acción en ese tejido o en un sitio distante, llevado por la circulación. Un ejemplo que ilustra muchos de estos factores es el tiopental (pentotal) intravenoso, un anestésico fuertemente liposoluble. El aporte de sangre al encéfalo es muy grande, y por ello este fármaco alcanza su concentración máxima en dicho órgano en término de un minuto de haber sido inyectado por la vena. Una vez terminada la inyección, la concentración plasmática disminuye, al difundirse dicho anestésico en otros tejidos, como el músculo. La concentración del medicamento en el encéfalo es similar a la del plasma, porque aquél se une poco a los elementos constitutivos de dicho órgano. Por tal razón, tanto el inicio como la terminación del efecto se producen en forma rápida. Ambos guardan relación directa con la con-

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centración del anestésico en el encéfalo. La tercera fase de distribución del tiopental depende de la captación lenta —limitada por el flujo sanguíneo— en la grasa. Con la administración de dosis sucesivas, el fármaco se acumula en la grasa y otros tejidos que pueden almacenar grandes cantidades de él; de este modo, sirven de depósito o reservorio para que se conserve la concentración plasmática y, por consiguiente, la encefálica, en cifras que igualan el umbral necesario para anestesia, o incluso lo superan. Por tanto, un fármaco de acción breve, por su rápida redistribución en sitios donde no tiene acción farmacológica, puede tornarse un producto de acción larga cuando estos sitios de depósito están "llenos" y la terminación de la acción del medicamento depende de su biotransformación y excreción (Benet, 1978). La diferencia de pH entre los líquidos intra y extracelular es pequeña (7.0 en comparación con 7.4), por lo cual este factor puede ocasionar sólo un gradiente de concentración relativamente pequeño del fármaco entre ambos lados de la membrana plasmática. Las bases débiles apenas si son concentradas dentro de las células, en tanto que la concentración de los ácidos débiles es un poco menor dentro de éstas que en los líquidos extracelulares. La disminución del pH del líquido extracelular incrementa la concentración de ácidos débiles en el interior de la célula y disminuye la de las bases débiles, a condición de que el pH intracelular no cambie y que sus modificaciones no alteren simultáneamente la unión, la biotransformación o la excreción del medicamento. El incremento del pH, es decir, la alcalinización, produce los efectos contrarios (fig. 1-2). Sistema nervioso central y líquido cefalorraquídeo. La distribución de los fármacos del torrente sanguíneo al sistema nervioso central (SNC) se distingue por una fuerte restricción a su penetración en el líquido cefalorraquídeo y el espacio extracelular de dicho sistema. La restricción es semejante a la que se observa en el epitelio gastrointestinal. Las células endoteliales de los capilares encefálicos difieren de sus equivalentes en casi todos los tejidos por no tener poros intercelulares ni vesículas pinocitóticas. Predominan las uniones ocluyentes y, de este modo, hay una limitación extraordinaria al intercambio de agua por los microporos; tal característica no es privativa de los capilares del SNC, ya que las uniones mencionadas también existen en muchos capilares musculares. Es probable que la disposición peculiar de las células gliales pericapilares contribuya también a la difusión lenta de ácidos y bases orgánicas en el interior del sistema nervioso central. Las moléculas de medicamentos tal vez deban penetrar no sólo las membranas de las células endoteliales, sino también las de las células perivasculares, para llegar a las neuronas u otras células "blanco" en el sistema nervioso central. El flujo de la sangre por el encéfalo constituye el único elemento limitante para que los fármacos fuertemente li-

posolubles penetren en el SNC. La velocidad de difusión de fármacos con polaridad creciente en el interior del SNC es proporcional a la liposolubilidad de la especie no ionizada. Los agentes fuertemente ionizados, como las aminas cuaternarias, por lo regular no pueden penetrar en el SNC desde la circulación; además, los iones orgánicos son extruidos del líquido cefalorraquídeo y pasan a la sangre en el plexo coroideo por procesos de transporte semejantes a los observados en el túbulo renal. Las sustancias liposolubles salen del cerebro por difusión a través de los capilares y del límite entre la sangre y el plexo coroideo. Los fármacos y los metabolitos endógenos, independientemente de su liposolubilidad y tamaño molecular, también salen del líquido cefalorraquídeo por la corriente de intercambio (microporos) a través de las vellosidades aracnoideas. La barrera hematoencefálica muestra características adaptativas, porque la exclusión de fármacos y otros agentes heterólogos, como la penicilina o la tubocurarina, protege al SNC de efectos fuertemente tóxicos; sin embargo, dicha barrera no es inviolable ni invariable. Dosis demasiado altas de penicilina pueden producir convulsiones, y la inflamación meníngea o encefálica intensifica la permeabilidad local. Las maniobras para incrementar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica pueden ser importantes para incrementar la eficacia de los agentes quimioterápicos que se utilizan para tratar infecciones o tumores intracerebrales. Depósitos (reservónos) de medicamentos. Como mencionamos, los compartimientos corporales en que se acumula un fármaco constituyen depósitos o reservónos posibles de él; si la sustancia acumulada en el depósito está en equilibrio con la presente en el plasma y se libera conforme disminuye su concentración plasmática, este último parámetro y el sitio de acción se conservan y los efectos farmacológicos se prolongan. No obstante, si el depósito tiene gran capacidad y se llena con rapidez, también se modifica la distribución del medicamento, al grado de que se necesitan cantidades mayores de él en la etapa inicial para lograr una concentración terapéuticamente eficaz en el órgano que se pretende tratar. Proteínas plasmáticas. Muchos medicamentos se ligan a proteínas del plasma; los fármacos ácidos lo hacen predominantemente con la albúmina, y los alcalinos con la ctrglucoproteína acida. La unión con otras proteínas suele producirse en grado mucho menor. Por lo común es reversible, y a veces se observa enlace covalente de medicamentos reactivos, como los agentes alquilantes. Del total del fármaco, la fracción plasmática que habrá de unirse dependerá de la concentración de aquél, su afinidad por los sitios de unión y el número de estos últimos. Se han utilizado ecuaciones simples de acción de masa para calcular las concentraciones del producto libre y unido (cap. 2). Si la concentración es pequeña (menor que la constante de disociación de unión a proteínas plasmáticas), la fracción ligada estará en función del número de sitios de unión y de la constante de disociación. En

Capítulo 1

caso de haber grandes concentraciones del fármaco (que excedan de la constante de disociación), la fracción ligada estará en función del número de sitios de unión y de la concentración del medicamento. Por consiguiente, los señalamientos de que un medicamento particular se liga en un grado determinado son válidos sólo dentro de una franja o margen limitado de concentraciones. Las cifras porcentuales incluidas en el apéndice II se refieren únicamente al margen terapéutico de concentraciones de cada producto farmacológico. La unión de un medicamento a proteínas plasmáticas limita su concentración en los tejidos y en su sitio de acción, porque sólo el fármaco libre está en equilibrio entre uno y otro lados de las membranas. La unión también limita la filtración glomerular del medicamento, dado que dicho proceso no cambia de manera inmediata la concentración de la fracción libre en el plasma (también el glomérulo filtra agua). Sin embargo, la unión a proteínas plasmáticas no suele limitar la secreción tubular renal ni la biotransformación, porque tales procesos disminuyen la concentración del medicamento libre, lo cual va seguido inmediatamente de la disociación del complejo fármacoproteína. Si un medicamento es transportado o metabo1 izado ávidamente, y su eliminación o depuración calculada con base en la cantidad de fármaco libre excede del flujo de plasma por el órgano, la liga con proteínas plasmáticas podrá considerarse un mecanismo de transporte que acrecienta la eliminación al llevar el fármaco a los sitios en que se desecha. La liga o ñjación de fármacos a proteínas plasmáticas no es muy selectiva, y por ello muchos productos con características fisicoquímicas similares pueden competir entre sí, y también con sustancias endógenas, para ocupar los sitios de unión. Por ejemplo, el desplazamiento de la bilirrubina no conjugada de los sitios de unión con albúmina, por acción de las sulfonamidas u otros aniones orgánicos, incrementa el peligro de encefalopatía por bilirrubina en el neonato. Se ha insistido reiteradamente en el problema de la toxicidad de productos medicamentosos con base en la competencia similar entre fármacos, por ocupar sitios de unión. Las respuestas medicamentosas (eficaz y tóxica) están en función de las concentraciones del fármaco libre y por tal razón guardan un equilibrio dinámico (estado estable), y cambiarán sólo cuando lo haga la penetración o ingreso del fármaco (frecuencia de dosificación) o por eliminación de la fracción libre (véanse la ecuación 1-1 y el comentario en párrafos siguientes). Por tanto, las concentraciones del medicamento libre en equilibrio dinámico no dependen del grado de unión a proteínas. Sin embargo, en el caso de fármacos con índice terapéutico muy estrecho, puede despertar preocupación el cambio transitorio en las concentraciones de la sustancia libre que se observa inmediatamente después de administrar una dosis de un fármaco desplazante. Un problema común de la competencia por los sitios de unión a proteí-

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nas plasmáticas es la interpretación equivocada de las concentraciones cuantificadas de fármacos en plasma, porque muchas de estas técnicas no distinguen entre las formas libre y ligada del medicamento. Depósitos celulares. Muchos medicamentos se acumulan en células musculares y de otro tipo, en concentraciones mayores que en líquidos extracelulares. Si en el interior de la célula la concentración es grande y la unión reversible, el tejido en cuestión puede representar un depósito importante de ese medicamento en particular, siempre que constituya una parte importante de la masa corporal. Por ejemplo, durante la administración duradera del antipalúdico quinacrina, la concentración de este fármaco en el hígado puede ser miles de veces mayor que la observada en plasma. La acumulación en las células puede deberse a transporte activo o, con mayor frecuencia, a la unión. La unión de los fármacos a los tejidos por lo común se hace a proteínas, fosfolípidos o nucleoproteínas, y suele ser reversible. La grasa como depósito. Muchos fármacos liposolubles se almacenan por solución física en la grasa neutra. En personas obesas puede llegar a 50% el contenido de lípidos del cuerpo, e incluso en la inanición sigue siendo 10% del peso corporal; por tanto, la grasa constituye un depósito importante de productos que le son solubles. Por ejemplo, hasta 70% del tiopental, barbitúrico fuertemente liposoluble, puede hallarse en la grasa corporal tres horas después de administrado. Sin embargo, la grasa es un depósito bastante estable, por su flujo sanguíneo relativamente lento. El hueso. Las tetraciclinas (como otros agentes quelantes de iones metálicos divalentes) y los metales pesados se acumulan en el hueso por adsorción en la superficie cristalina de dicho tejido e incorporación final a la trama cristalina. El hueso puede convertirse en un depósito de liberación lenta de agentes tóxicos, como el plomo o el radio, a la sangre; tales efectos pueden persistir mucho después de que cesó la exposición o contacto. La destrucción local de la médula roja también puede disminuir el aporte de sangre y prolongar el efecto de depósito, porque el agente tóxico queda separado e independiente de la circulación, lo cual puede agravar más el daño local directo al hueso. De este modo, se establece un círculo vicioso en el que, cuanto mayor sea la exposición al agente tóxico, tanto más lenta será su eliminación. Depósitos transcelulares. Los fármacos también cruzan las células epiteliales y se acumulan en los líquidos transcelulares; el principal depósito de este tipo son las vías gastrointestinales. Las bases débiles se concentran de manera pasiva en el estómago, desde la sangre, por la enorme diferencia de pH entre los dos líquidos, y algunos medicamentos se secretan de manera activa en la bilis, en la forma de complejos conjugados que se hidrolizan en el intestino. En dichos casos, y si el fármaco se absorbe con lentitud después de ingerido, las vías gastrointestinales le servirán de depósito. Otros líquidos transcelulares, como el cefalorraquídeo, el humor acuoso, la endolinfa y el líquido sinovial, por lo gene-

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ral no acumulan cantidades totales importantes de medicamentos. Redistribución. Por lo regular, el efecto de un fármaco termina por intervención de fenómenos como la biotransformación y la excreción, pero también puede ser consecuencia de la redistribución de aquél desde el sitio de acción hacia otros tejidos o lugares. Cuando un producto fuertemente liposoluble, con acción en el encéfalo o el aparato cardiovascular, se administra en forma rápida mediante inyección intravenosa o por inhalación, la redistribución es el factor que más contribuye a la terminación del efecto medicamentoso. En párrafos anteriores se señalaron los factores que intervienen en la redistribución de los medicamentos. Transferencia de fármacos por la placenta. La posible transferencia de fármacos a través de la placenta es un hecho importante, porque hay algunos que pueden causar anomalías congénitas. Si se dan inmediatamente antes de la expulsión del producto también pueden tener efectos adversos en el neonato. Los fármacos cruzan la placenta más bien por difusión simple. Los que son liposolubles y no ionizados penetran fácilmente en la sangre del feto desde la circulación de la gestante. La penetración es mínima en caso de medicamentos con alto grado de disociación o con escasa liposolubilidad. No es preciso el concepto de que la placenta constituye una barrera para el paso de fármacos. Una idea más exacta es que el feto, por lo menos en cierta medida, está expuesto a todos los fármacos que la madre recibe.

BIOTRANSFORMACION DE LOS FÁRMACOS Las características lipófilas que facilitan el paso de los medicamentos por las membranas biológicas y el acceso ulterior al sitio de acción, obstaculizan su eliminación del organismo. La excreción del fármaco intacto (sin cambios) a través de los ríñones interviene muy poco en la eliminación global de casi todos los agentes terapéuticos, porque los productos lipófilos que son filtrados por el glomérulo son resorbidos en gran medida por las membranas tubulares. Por ello, la biotransformación de fármacos y otros productos xenobióticos en metabolitos más hidrófilos resulta esencial para que cese su actividad biológica y sean eliminados del cuerpo. En términos generales, las reacciones de biotransformación generan metabolitos inactivos más polares, que se excretan fácilmente al exterior. Sin embargo, en algunos casos se producen metabolitos con potente actividad biológica o con propiedades tóxicas. Muchas de las reacciones de biotransformación metabólica que culminan en la producción de metabolitos inactivos generan metabolitos biológicamente activos, de compuestos endó-

genos. Los comentarios siguientes se refieren a la biotransformación de los fármacos, pero son aplicables también al metabolismo de todos los xenobióticos y de diversos compuestos endógenos, como esteroides, vitaminas y ácidos grasos. .

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Biotransformaciones de fase I y fase II. Las reacciones de biotransformación de los fármacos se clasifican según sean de funcional ización (fase I) o de biosíntesis (fase II). Las primeras introducen o exponen un grupo funcional del fármaco original. Por lo regular culminan en la pérdida de la actividad farmacológica, si bien hay ejemplos de retención o intensificación de ésta. En casos raros, el metabolismo conlleva también una alteración de la actividad farmacológica. Los profármacos son compuestos farmacológicamente inactivos que se sintetizan con el objeto de hacer llegar la máxima cantidad posible del producto activo a su sitio de acción. Estas sustancias inactivas son transformadas rápidamente en metabolitos biológicamente activos, a menudo por hidrólisis de un enlace éster o amida. Si no se excretan con rapidez por la orina, los productos de las reacciones de fase I pueden combinarse con compuestos endógenos y así formar un conjugado muy hidrosoluble. Las reacciones de conjugación de fase II culminan en la formación de un enlace covalente entre un grupo funcional en el compuesto original por un lado, y ácido glucurónico, sulfato, glutatión, aminoácidos o acetato por el otro; estos conjugados fuertemente polares suelen ser inactivos y se excretan con rapidez en orina y heces. Un ejemplo seria el metabolito glucurónido de morfina, un analgésico más potente que el compuesto original. Los conjugados de alto peso molecular excretados por la bilis son sometidos a desintegración enzimática de su enlace de conjugación por parte de la microflora intestinal, con lo cual el fármaco original se libera y es devuelto a la circulación general. A este fenómeno de recirculación enterohepática puede atribuirse una eliminación lenta del fármaco del organismo y un efecto más duradero. Sitio de biotransformación. Por lo común, la conversión metabólica de los fármacos es tarea de enzimas. Los sistemas enzimáticos que intervienen en la biotransformación están en el hígado, si bien cada tejido estudiado posee alguna actividad metabólica. Otros órganos con notable capacidad metabólica son ríñones, vías gastrointestinales, piel y pulmones. Después de la administración extraparenteral de un fármaco, una parte importante de la dosis puede ser inactivada por mecanismos metabólicos en el hígado o los intestinos, antes de llegar a la circulación general; este metabolismo de primer paso limita en gran medida la "disponibilidad" de fármacos fuertemente metabolizados, después de su ingestión. Dentro de una célula particular, gran parte de la actividad farmacometabolizante reside en el retículo endoplásmico y el citosol, aunque tam-

Capitulo I

Farmacocinética

13

bien pueden efectuarse biotransformaciones medicamentosas en mitocondrias, cubierta nuclear y membrana plasmática. Con la homogenización y la centrifugación diferencial de tejidos se rompe el retículo endoplásmico y los fragmentos de la membrana forman microvesículas, llamadas microsomas. Así, las enzimas que metabolizan fármacos en el retículo endoplásmico suelen clasificarse como microsómicas. Los sistemas enzimáticos que intervienen en las reacciones de fase I están situados más bien en el retículo endoplásmico, en tanto que los de enzimas que intervienen en la conjugación (fase II) son más bien citosólicos. A menudo, las sustancias biotransformadas por reacción de fase I en el retículo endoplásmico se conjugan en la fracción citosólica de la misma célula. Sistema de monooxigenasa del citocromo P450. La familia de enzimas del citocromo P450 constituye el principal catalizador de las reacciones de biotransformación de medicamentos.Jjesde su origen, hace más de 3 500 millones de años, la familia del gen del citocromo P450 se ha diversificado para encargarse del metabolismo de un número creciente de sustancias ambientales, toxinas en alimentos, y fármacos. La superfamilia de enzimas así obtenida cataliza muy diversas reacciones de oxidación y reducción, y posee actividad en un grupo químicam^ñte~muy heterogéneo de sustratos. Las enzimas del citocromo P450 son proteínas de membrana con hem (hemo) localizadas en el reücula^ndoplásjTiicíiIiscLde innumerables tejidos; dichas hemoproteínas están en estrecha relación con una segunda proteína de membrana, la reductasa de NADPH-citocromo P450, a una razón aproximada de 10 moléculas de citocromo P450 por una de reductasa. La reductasa flavoproteínica contiene cantidades equimolares del mononucleótido de flavina y del dinucleótido de flavina y adenina, y es la fuente de uno o dos electrones necesarios para la reacción de oxidación. La interacción entre las proteínas del citocromo P450 y la reductasa se ve facilitada por la bicapa de lípidos en que están incluidas. Las reacciones oxidativas catalizadas por el sistema de monooxigenasa microsómica necesitan de la hemoproteína citocromo P450, de la reductasa de NADPH-citocromo P450, de NADPH y del oxígeno molecular. La reacción de oxidación multifásica se ilustra de modo esquemático en la figura 1-3. El sustrato xenobiótico reacciona con la forma oxidada del citocromo P450 (Fe3+), para formar un complejo de enzima y sustrato. La reductasa de citocromo P450 acepta un electrón de NADPH, que a su vez reduce el complejo oxidado de citocromo P450-xenobiótico. El complejo citocromo P450-sustrato reducido (Fe2") reacciona con oxígeno molecular y un segundo electrón de NADPH donado a través de la misma reductasa de flavoproteína, para formar una especie de oxígeno activado. En las fases finales se libera un átomo de oxígeno en forma de agua, y otro se transfiere al sustrato. Una vez liberado el sustrato sometido a oxidación, la enzima oxidada (citocromo P450) se regenera. Las biotransformaciones oxidativas catalizadas por las monooxigenasas de citocromo P450 incluyen hidroxilación aromática y de cadena lateral, desalquilación de N, O y S, oxidación de N, sulfoxidación, hidroxilación de N, desanimación, deshalogenación y desulfuración (N = nitrógeno; O = oxígeno; S = azufre). También se advierte catálisis de reacciones reductivas, por acción de enzi-

Id = fármaco 1 ^ 4 0 = citocromo P450

Fig. 1-3. Mecanismo de activación de oxigeno y oxidación del medicamento por acción del citocromo P450. El hierro del hem en el sitio activo se indica con el símbolo Fe. Los electrones son aportados por NADPH, por medio de la reductasa del citocromo P450.

mas de citocromo P450 y por lo común en un medio con baja tensión de oxígeno. La única característica estructural común al grupo heterogéneo de xenobióticos oxidados por enzimas de citocromo P450 es su gran liposolubilidad. En el cuadro 1-2 se dan detalles y ejemplos de las biotransformaciones catalizadas por el citocromo P450. En seres humanos se han identificado 12 familias del gen de citocromo P450, y a menudo en una sola célula existen diversas enzimas de esta índole. La clasificación corriente de la familia de multigenes de citocromo P450 se basa en la similitud de "secuencias" de proteínas individuales. Los miembros de una familia génica particular tienen una identidad que incluye más de 40% de los aminoácidos. Una familia particular del citocromo P450 suele subdividirse en subfamilias, de tal manera que las sucesiones o secuencias proteínicas dentro de la misma subfamilia son idénticas en más de 55% de los casos. LasJkmüias 1, 2 y 3 del citocromo P450 (CYP1, CYP2 y CYP3) codifican las enzimas que intervienen en la mayor parte de las biotransformaciones medicamentosas, si bien los productos génicos de las demás familias del citocromo son importantes en el metabolismo de compuestos endógenos, esteroides-y-ácidos-^rasos. En la figura 1-4 se muestra la contribución relativa de las principales enzimas de citocromo P450 del ser humano en el metabolismo de fármacos. Corno resultado de la especificidad relativamente pequeña por sustrato entre las proteínas del citocromo P450, dos o más enzimas individuales suelen catalizar una reacción de biotransformación particular. CYP3A4 interviene en la biotransformación de casi todos los fármacos,"y"sé expresa en niveles notables fuera del hígado. Se sabe ahora que un factor importante que contribuye a la poca biodisponibilidad de mu-

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Sección I Principios generales Cuadro 1-2. Principales reacciones de biotransformación de los fármacos Reacción

Ejemplos

I. REACCIONES OXIDATIVAS N-Desalquilación

RNHCH3

RNH2 + CHzO

Imipramina, diazepam, codeína, eritromicina, morfina, tamoxifeno, teofilina

0-Desalquüación

ROCH3

ROH + CH20

Codeina, indometacina, dextrometorfán

RCH2CH3

OH I RCHCH3

Tolbutamida, ibuprofeno, pentobarbital, meprobamato, ciclosporína, midazolam

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Hidroxilación alifática

Hidroxilación aromática

R

R

R

Fenilhidantoina, fenobarbital, propranolol, fenilbutazona, etinilestradiol

->

N-Oxidación

->

RNH 2

RNHOH

Clorfeníramina, dapsona

R1. NH

N

->

S-OxídacÍ6n

N-OH

Guanetidina, quinidina, acetaminofén

S-0

Cimetidina, clorpromazina, tiorídazina

/ R

R2

2

Ri

V

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Desaminación

OH

V

O

RCHCH3^R—C—CHg-^-R—C—CH3 + NH2 NH,

Diazepam, anfetamina

NHo

II. REACCIONES DE HIDRÓLISIS O II R 1 COR 2 -»R 1 COOH + R2OH

Procaína, aspirina, clofibrato

O

II

R ^ N R g - ^ R i C O O H + RzNHg

III.

Lidocaina, procainamida, indometacina

REACCIONES DE CONJUGACIÓN

Glucuronidación

COOH

COOH

/-°?" R

-o

^OH \ +R-OH->(¡OH )+UDP OH í OH I "\ OH OH UDP

Acetaminofén, morfina, diazepam

UDP-ácido glucurónico Sulfación

ROH +

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R—O —S—OH II O +

Acetaminofén, esteroides, metildopa

3' -fosfoadenosina-5' - 3' -fosfoadenosinafosfosulfato (PAPS) 5'fosfato Acetilación

O II + CoA-SH f*\ + RNH2 C / \ RNH CH CoAS CH3 3 Acetil C o A

Sulfonamida, isoniazida, dapsona, clonazepam

Capítulo 1 Farmacocinética 15

CYP2E1

mula y facilita su eliminación por la orina o la bilis. A diferencia de la mayor parte de las reacciones de fase II, que son de índole CYP1A2 citosólica, las UDP-glucuronosiltransferasas son enzimas microsómicas. Su ubicación en la membrana microsómica facilita el acceso directo a los metabolitos formados en las reacciones de fase I. Además de los grandes niveles de excreción en el hígado, también se identifican UDP-glucuronosiltransferasas en riñon, intestinos, encéfalo y piel. Otra reacción de conjugación importante de los grupos hidroxilo es la sulfación. Las sulfotransferasas citosólicas catalizan la transferencia del azufre inorgánico proveniente de la molécula donante activada 3'-fosfoadenosina5'fosfosulfato, al grupo hidroxilo en fenoles y alcoholes alifáticos. La capacidad y afinidad relativas de las glucuronosiltransferasas y las sulfotransferasas culminan en la formación de conjugados de sulfato fenólico, con el uso de dosis pequeñas, pero facilita la aparición de conjugados de glucurónidos, con altas dosis. Una familia de las N-acetiltransferasas es la que se encarga de la Fig. i-'/. Proporción de fármacos metabolizados por las principales acetilación de aminas, hidrazinas y sulfonamidas. A diferencia enzimas del citocromo P450. de casi todos los conjugados con fármacos, los metabolitos acetilados suelen ser menos hidrosolubles que el fármaco origiLos cálculos se basan en una revisión de las publicaciones sobre el nal, propiedad que prolonga su eliminación hacia el exterior. La tema. En muchos casos se incluye un solo fármaco en más de dos conjugación de metabolitos electrófilos de xenobióticos con el categorías. La amplitud del metabolismo de CYP2C refleja el coglutatión (tripéptido) representa una vía de desintoxicación imrrespondiente a CYP2C9, CYP2C10, CYP2C18 y CYP2C19. portante para fármacos y carcinógenos (Commandeur y col., 1995). Las enzimas glutatión S-transferasas que catalizan dichas reacciones son parte de una familia multigénica y se expresan chos fármacos ingeridos es el extenso metabolismo por parte de en casi todos los tejidos. Los conjugados de glutatión se degraCYP3A4 en las vías gastrointestinales. dan en derivados cisteínicos y más tarde son acetilados por un grupo de enzimas presentes principalmente en el riñon, hasta Enzimas hidrolíticas. En el cuadro l-2 se resumen las reacformar conjugados de N-acetilcisteína que en conjunto se denociones de las principales enzimas hidrolíticas. Se han identificaminan ácidos mercaptúricos. Los derivados de dichos ácidos do diversas esterasas y amidasas inespecíficas en el retículo enconstituyen los últimos metabolitos que se excretan por la orina. doplásmico de hígado, intestino y otros tejidos del organismo La mediación y la conjugación con los aminoácidos glicina, humano. Los grupos alcohol y amina que quedan libres después glutamina y taurina son reacciones menos frecuentes a los fárde la hidrólisis de esteres de amidas constituyen sustratos idómacos, pero representan respuestas importantes en el caso de neos para reacciones de conjugación. En el retículo endoplásmicompuestos endógenos. •—co de casi todos los tejidos se detecta la hidrolasa de epóxido. microsómica, muy cerca de las enzimas del citocromo F45U. bsta suele considerarse como enzima de desinloxicaciQn, porque Factores que modifican la biotransformación de los fárhidroliza arenóxidos fuertemente reactivos generados de las remacos. En la regulación de las reacciones de biotransacciones de oxidación del citocromo P450, hasta metabolitos formación de los fármacos intervienen factores genéticos*. inactivos hidrosolubles del tipo del transdihidrodiol. Las enzir ambientales v„fisioIógicos. Los más importantes son los mas proteasas y peptidasas están diseminadas extensamente en polimorfismos regidos por mecanismos genéticos, en las dichos tejidos e intervienen en la biotransformación de fármaoxidaciones y conjugaciones de los productos medicamencos polipéptidos. Con el interés creciente por la aplicación teratosos; el empleo concomitante de otros fármacos; la expopéutica de proteínas y péptidos, estas reacciones enzimáticas han sición a contaminantes ambientales y sustancias químicas adquirido gran importancia. La penetración de las membranas industriales, enfermedades, estado general y edad; al pabiológicas por los fármacos obliga a inhibir dichas enzimas o recer, estos factores son los que explican la menor eficadisimular sus sustratos. cia, la mayor duración de los efectos farmacológicos y la Reacciones de conjugación. La característica distintiva de las intensificación de la toxicidad de los fármacos. reacciones de conjugación de fase II es la necesidad que éstas Inducción. La mayor síntesis de novo de proteína del tienen de energía. Desde el punto de vista cuantitativo, la glucucitocromo P450 se produce por el contacto con algunos ronidación es la reacción de conjugación más importante. Las fármacos y contaminantes ambientales; la inducción de la glucuronosiltransferasas de fosfato de uridina (UDP-glucuronoenzima hace que aumente la tasa de" biotransformación y siltransferasas) catalizan la transferencia de una molécula de disminuya correspondientemente la disponibnMacTo^ctiácido glucurónico activado, para unirse con alcoholes aromátividad del fármaco original. En el caso de productos que se cos y alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas y los grupos sulfhimetabolizan hasta una especie reactiva, la inducción puedrilo libres de compuestos exógenos y endógenos, y así formar conjugados de glucurónido con oxígeno, nitrógeno y azufre. La de generar mayor toxicidad. En ocasiones, un compuesto mayor hidrosolubilidad de los conjugados con glucurónido estiparticular induce la biotransformación de otros, y también ••*

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Sección l

Principios generales

su propio metabolismo. Un ejemplo bien demostrado de la llamada autoinducción lo ofrece el anticonvulsivo carbamazepina. Los inductores por lo común muestran específicidad^or una familia particular de citocromo P450, a pesar de que, dentro de ella, sustancias con estructuras químicas diferentes pueden tener efectos similares. Por ejemplo, la exposición a hidrocarburos aromáticos policíclicos en contaminantes industríales, humo de cigarrillos y carnes asadas al carbón induce en forma extraordinaria la actividad de la familia CPY1A en el hígado y fuera de él. Los inductores prototípicos de otras enzimas de citocromo P450 incluyen los glucocorticoides y anticonvulsivos (CYP3A4), isoniazida, acetona y el consumo crónico de etanol (CYP2E1). Muchos inductores de los citocromos P450 también inducen la actividad de enzimas que intervienen en biotransformaciones de fase II, como las glucuronosiltransferasas y las transferasas de glutatión. Inhibición. La inhibición de las enzimas de biotransformación ocasiona mayores niveles del fármaco original, prolongación de los efectos intrínsecos y una mayor incidencia de intoxicación medicamentosa. La competencia entre dos o más fármacos por la unión al sitio activo de la misma enzima puede disminuir el metabolismo de uno de dichos agentes, con base en las concentraciones relativas de cada sustrato y sus afinidades por la enzima. La inhibición de la familia CYP2D6 por la quinidina, es un ejemplo clínicamente importante de inhibición competitiva. La cimetidina y el ketoconazol inhiben el metabolismo oxidativo al formar un complejo fuertemente unido, con el hierro del hem del citocromo P450. En el caso de antibióticos macrólidos, como la eritromicina y la troleandomicina, un metabolito de dichos compuestos es la especie que se liga a hem. Los inactivadores "suicidas" de las enzimas del citocromo mencionado culminan en la destrucción del hem. Ejemplos de inactivadores suicidas son el secobarbital y esteroides sintéticos como la noretindrona y el etinilestradiol. Un mecanismo de inhibición frecuente de algunas de las enzimas de fase II es el agotamiento de los cofactores necesarios. Polimorfismos genéticos. Uno de los factores que mejor explican las enormes diferencias en biotransformación que se observan entre individuos de una población determinada son las diferencias genéticas en cuanto a la capacidad de cada persona para metabolizar un fármaco por una vía particular. Las diferencias fenotípicas en la cantidad de medicamento que se excreta por una vía controlada mediante mecanismos polimórfícos ha hecho que se clasifique a las personas en metabol izad ores extensos (rápidos) o limitados (lentos). En muchos casos el metabolismo deficiente de un fármaco por una vía polimórfica ha generado una mayor incidencia de efectos adversos entre la población de metabolizadores lentos. Todas las deficiencias importantes en la actividad metabolizante de los fármacos se heredan con carácter recesivo autosómico.

El primer polimorfismo genético de esa índole relacionado con la biotransformación medicamentosa se describió hace más de 30 años en el caso de la N-acetilación de la isoniazida. Otros fármacos con metabolismo notable que utilizan la vía de N-acetilación polimórfica son procainamida, hidralazina, dapsona y cafeína. Se cuenta con pruebas bioquímicas y moleculares de que hay menores concentraciones de proteína funcional en el hígado de los acetiladeccs lentos, como resultado de cambios traduccionales. La íncidencijTSproximada del fenotipo de acetilador lento es de 50% en estadounidenses de razas blanca y negra, de 60 a 70% en los provenientes del norte de Europa y de sólo 5 a 10% en los de ascendencia asiática. Los primeros estudios epidemiológicos sugirieron relación entre el fenotipo de acetilador lento y la incidencia de cáncer vesical, y entre el fenotipo de acetilador rápido y la incidencia de cáncer colorrectal. Los polimorfismos genéticos que con mayor frecuencia se vinculan con el metabolismo oxidativo de los fármacos son los correspondientes a debrisoquina y mefenitoína. La deficiencia en la actividad de la hidroxilasa de debrisoquina en un subgrupo de la población refleja una o más mutaciones en el gen CYP2D6, lo cual puede ocasionar que las proteínas que éste genera queden truncas o muestren menor actividad enzimática. Los sujetos pueden ser sometidos a estudio de fenotipo del estado del metabolismo de CYP2D6 mediante administración de una sola dosis de debrisoquina y medición en la orina de la proporción entre el fármaco intacto y la 4-hidroxidebrisoquina. Estudios a gran escala de la detección del fenotipo de CYP2D6 indican una incidencia de 5 a 10% del fenotipo de metabolizador lento en sujetos de raza blanca, y de 1 % en asiáticos. En 95% de la población, el fenotipo comentado puede conocerse con precisión de manera anticipada, mediante el estudio de una muestra de sangre y la aplicación de métodos de genotipo. En la actualidad se ha identificado como sustratos de la proteína CYP2D6 un número creciente de agentes de acción cardiovascular, fármacos psicoactivos y derivados de la morfina. El trastorno en el metabolismo de encainida, flecainida, metoprolol y perfenazina en los metabolizadores lentos de debrisoquina conlleva una mayor incidencia de efectos adversos. No se han dilucidado los vínculos entre el fenotipo de metabolizador extenso de CYP2D6 y la incidencia de cánceres de pulmón y de vejiga. También se ha descrito un polimorfismo genético de la hidroxilación estereoselectiva de S-mefentoína en la posición 4'; los sujetos que metábolizan en forma deficiente la 4'hidroxilación de S-mefentoína comprenden 3 a 5% de la población estadounidense de raza blanca y 20% de la asiática. El omeprazol y otros inhibidores de la bomba de protones constituyen sustratos para esta enzima del citocromo P450. El defecto que mejor explica el fenotipo del metabolizador deficiente de S-mefentoína es la mutación de un solo par de bases en el gen CYP2C19, que crea un sitio de "separación" aberrante y permite la introducción de un codón prematuro de cesación, lo que da lugar a la traducción de una proteína CYP2C19 truncada e inactiva. Enfermedades. La función hepática deficiente de sujetos con hepatitis, hepatopatía alcohólica, hígado adiposo, cirrosis biliar y hepatocarcinomas, puede culminar en alteraciones en la biotransformación de fármacos por dicha viscera. El grado de disminución de la actividad de monooxigenasa del citocromo P450 y de la eliminación por el hígado es proporcional a la gravedad del daño hepático. En individuos con disfunción de esta viscera, la disminución de la biotransformación hepática de tolbutami-

Capitulo I

da, diazepam y morfina se ha relacionado con intensificación de las respuestas farmacológicas. La disminución del flujo de sangre por el hígado, característica de la insuficiencia cardiaca o el bloqueo /?-adrenérgico, también afecta y disminuye la rapidez de biotransformación hepática. El metabolismo de fármacos con una razón alta de extracción por parte del hígado está limitado por el aporte sanguíneo a dicha glándula. En esos casos, la disminución del flujo de sangre por el hígado hace que se reduzcan la biotransformación y la eliminación del fármaco original, y en consecuencia, prolonga su efecto. Ejemplos de fármacos con razones altas de extracción que muestran alteración en su eliminación por cambios en el flujo sanguíneo hepático son: lidocaína, propranolol, verapamil y amitriptilina. Edad y sexo. Las enzimas funcionales del citocromo P4S0 son detectables en una fase relativamente temprana del desarrollo fetal, si bien los índices del metabolismo oxidativo en esa etapa son menores que los que se observan después del nacimiento. No se ha definido con exactitud la importancia de las enzimas individuales de citocromo P450 en las reacciones de biotransformación fetales. Sin embargo, la presencia de una peculiar proteína CYP3A7 del citocromo P450 refuerza la participación de la familia de GYP3A en las biotransformaciones que se expresan exclusivamente en el feto. En éste hay también actividad pequeña de fenómenos como glucuronidación, sulfación, conjugación con glutatión e hidrólisis de epóxido. Los neonatos tienen la capacidad de catalizar de manera eficaz casi todas las reacciones de biotransformación de fase I, si bien lo hacen con mayor lentitud que los adultos. En recién nacidos, una disminución notable de la glucuronidación de bilirrubina contribuye a la hiperbilirrubinemia que á veces se observa. Los sistemas enzimáticos de fases I y II comienzan a madurar poco a poco después de las primeras dos semanas de vida, aunque el perfil de evolución varia según el tipo de enzima. En términos generales, dadas las disminuciones en la masa, la actividad enzimática y el riego sanguíneo del hígado que trae consigo el envejecimiento, la capacidad metabólica global de este órgano es menor en el anciano. Las reducciones en la biotransformación (hepática) de fármacos con razones importantes de extracción hepática en el anciano, es un fenómeno previsible con base en la disminución de la cantidad de sangre que el higado recibe, si bien es difícil hacer generalizaciones válidas, debido a la enorme variación interindividual en cuanto a cambios determinados por la edad y alteraciones en la función de los órganos. Sin embargo, es importante el que las disminuciones propias de la senilidad en la biotransformación hepática guardan relación con el sistema de monooxigenasa de citocromo P450, en tanto que otras vías metabólicas, al parecer, no se alteran en grado extraordinario por la edad. Los señalamientos clínicos de que la oxidación de estrógenos y benzodiazepinas es menor en mujeres que en varones, sugiere que las variaciones propias de cada sexo en las biotransformaciones medicamentosas pudieran ser importantes en la respuesta farmacológica y tóxica de algunos productos medicamentosos. Sería aún prematuro hacer generalizaciones respecto a las diferencias propias de cada género en el metabolismo de fármacos. Interacciones metabólicas de los fármacos. La administración simultánea de dos o más medicamentos suele ocasionar cambios en la eliminación de uno de ellos. Aun-

Farmacocinética

17

que las interacciones medicamentosas pueden alterar procesos como la absorción, la unión a proteínas y la excreción por orina, el efecto en la biotransformación es, en términos generales, el más intenso. Las interacciones medicamentosas originadas en el metabolismo dependen en gran medida del metabolismo de fase I, por intervención del sistema de enzimas del citocromo P450. Los medicamentos metabolizados por una misma enzima interactuarán en forma competitiva por unirse a un sitio en ella, lo que aminora la rapidez del metabolismo del fármaco menos afín. Si la vía afectada constituye el mecanismo principal de eliminación del medicamento, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas del fármaco original, y así prolongarse o intensificarse sus efectos intrínsecos. En muchos casos, la inhibición competitiva del metabolismo en cierta vía se ve disimulada por un incremento compensatorio en la biotransformación por vías alternas. Los antibióticos macrólidos y los antimicóticos de tipo azol inhiben la eliminación de diversos fármacos a través de la competencia por el uso de CYP3A4. La inhibición del metabolismo de warfarina, carbamazepina, ciclosporina y midazolam (mediada por dicha proteína) por parte de la eritromicina, se ha relacionado con niveles tóxicos del fármaco original. La inhibición de la biotransformación de fenühidantoína por parte del dicumarol a menudo se manifiesta por ataxia y somnolencia. Conforme se amplían los conocimientos acerca de las distintas enzimas del citocromo P450 encargadas de vías metabólicas específicas, es posible evaluar la probabilidad de efectos adversos que derivan del uso de múltiples fármacos. Las interacciones clínicamente importantes también se han relacionado con otras enzimas de fase I, como epóxido hidroxilasa y xantinooxidasa. La administración conjunta de ácido valproico y carbamazepina genera incremento de las concentraciones plasmáticas del metabolito farmacológicamente activo de esta última, carbamazepina-10,11-epóxido, y en correspondencia, surgen también signos de neurotoxicosis. La interacción carbamazepina-ácido valproico se explica por el potente efecto inhibidor de dicho ácido en la epóxido hidrolasa microsómica, que disminuye la eliminación de carbamazepina-10,11-epóxido. Las interacciones intermedicamentosas también surgen cuando un fármaco induce el metabolismo de otro. En este caso la eliminación del medicamento aumentará y disminuirá el efecto farmacológico. Se reconoce a los barbitúricos como inductores del metabolismo de diversos productos medicamentosos, como clorpromazina, doxorrubicina, estradiol y fenühidantoína. La rifampicina es un inductor potente de CYP3A4 de intestinos e hígado, y ha ocasionado incrementos notables en la eliminación de corticosteroides, ciclosporina, anticonceptivos orales, quinidina, diazepam, warfarina y digoxina. En muchos casos, hay que aumentar la dosis del fármaco "disminuido" durante la administración de rifampicina, a fin de conservar sus efec-

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Sección 1

Principios generales

tos terapéuticos. Asimismo, durante el tratamiento con rifampicina, se recomienda a las mujeres utilizar algún método anticonceptivo que no sean las pildoras.

EXCRECIÓN (ELIMINACIÓN) DE FÁRMACOS Los medicamentos se eliminan del organismo, ya sea inalterados o en la forma de metabolitos. Los órganos de excreción, excluidos los pulmones, eliminan con mayor eficiencia compuestos polares que sustancias de gran liposolubilidad. De ese modo, los fármacos liposolubles no se eliminan con rapidez hasta ser metabolizados en compuestos más polares. Los ríñones son los órganos más importantes para la eliminación de fármacos y sus metabolitos. Las sustancias excretadas en heces son principalmente fármacos que no se absorbieron por la vía oral o metabolitos excretados en la bilis, que no se resorbieron en las vías gastrointestinales. La excreción de medicamentos a través de la leche materna es importante, no por las cantidades eliminadas, sino porque los productos excretados son fuente potencial de efectos farmacológicos indeseables en el lactante que se alimenta al seno materno. La excreción pulmonar es importante por la eliminación de gases y vapores anestésicos (caps. 13, 14 y 16). A veces se excretan por dicha vía cantidades pequeñas de otros fármacos o metabolitos. Excreción renal. La excreción de fármacos y sus metabolitos por la orina comprende tres procesos: filtración glomerular, secreción tubular activa, y resorción tubular pasiva. La cantidad del fármaco que llega al interior del túbulo por filtración depende de su unión fraccionaria a proteínas plasmáticas y de su filtración glomerular. En el túbulo renal proximal se agregan al filtrado glomerular algunos aniones y cationes orgánicos, por medio de secreción tubular activa mediada por portador. Muchos ácidos orgánicos (como las penicilinas) y metabolitos (como los glucurónidos) son transportados por el sistema que secreta sustancias naturales, como el ácido úrico; las bases orgánicas, como el tetraetilamonio, son transportadas por otro sistema que secreta colina, histamina y otros alcalinos endógenos. Los sistemas de portador son relativamente poco selectivos y establecen competencia por el transporte de iones orgánicos con carga semejante. Ambos sistemas son también bidireccionales, y cuando menos algunos medicamentos se secretan y resorben de manera activa. No obstante, el transporte de casi todos los iones exógenos es predominantemente secretor. El ejemplo más notable del transporte bidireccional de un ácido orgánico endógeno por los túbulos, se encuentra en el ácido úrico. En las porciones proximal y distal de los túbulos, las formas no ionizadas de ácidos y bases débiles experimen-

tan resorción pasiva neta. El gradiente de concentración para la difusión retrógrada es generado por la resorción del agua con ion sodio y otros iones inorgánicos. Las células de los túbulos son menos permeables a las formas ionizadas de electrólitos débiles, de modo que la resorción pasiva de tales sustancias depende del pH. Si la orina tubular se toma más alcalina, se excretan con mayor rapidez los ácidos débiles, sobre todo porque están más ionizados y disminuye la resorción pasiva. Cuando la orina tubular se vuelve más acida, disminuye la excreción de los ácidos débiles. La alcalinización y la acidificación de la orina ejercen efectos contrarios en la excreción de bases débiles. En el tratamiento de intoxicaciones medicamentosas, la excreción de algunos fármacos puede acelerarse mediante la alcalinización o acidificación apropiadas de la orina. La alteración del pH urinario que ocasiona un cambio notable en la eliminación depende del grado y persistencia del cambio de pH y la contribución de la resorción pasiva dependiente del pH a la eliminación total del fármaco. El efecto alcanza su máxima expresión en el caso de ácidos y bases débiles, con cifras de pKa dentro de los límites del pH urinario (S a 8). Sin embargo, la alcalinización de la orina ocasiona un incremento de cuatro a seis tantos en la excreción de un ácido relativamente fuerte, como el salicílico, cuando el pH urinario cambia de 6.4 a 8.0. La fracción del fármaco no ionizado disminuiría así de 1 a 0.04%. Excreción por bilis y heces. Muchos metabolitos medicamentosos que se forman en el hígado son excretados en el tubo digestivo y la bilis. Dichas sustancias pueden eliminarse por las heces, pero con mayor frecuencia se resorben en la sangre para ser excretadas al final por la orina. Los aniones orgánicos, como glucurónidos y cationes orgánicos, son transportados de manera activa por la bilis, mediante sistemas portadores semejantes a los que desplazan dichas sustancias a través del túbulo renal. Ninguno de ambos sistemas es selectivo, de modo que los iones de carga similar pueden establecer competencia por el transporte. Los esteroides y sustancias similares son llevados a la bilis por un tercer sistema portador. La eficacia del hígado como órgano de excreción de conjugados de glucurónido se ve limitada enormemente por la hidrólisis enzimática que éstos experimentan después que la bilis se mezcla con el contenido del yeyuno-íleon, y que el fármaco original se resorbe en el intestino. De esta manera, dichos compuestos pueden someterse a un "ciclaje" biliar extenso, para ser excretados al final por los ríñones. Excreción por otras vías. La excreción de fármacos por el sudor, la saliva y tas lágrimas es poco importante en términos cuantitativos. Depende más bien de la difusión de la forma no ionizada liposoluble de los fármacos por las células epiteliales de las glándulas, y del pH. Los medicamentos excretados por la saliva penetran en la boca y terminan por ser deglutidos. Dado que la concentración en este líquido corresponde a la del pías-

Capítulo 1

ma, la saliva puede ser un líquido biológico útil para medir las concentraciones de medicamentos cuando resulta difícil o incómodo obtener sangre. Los mismos principios son aplicables a la excreción de fármacos por la teche materna. Esta es más acida que el plasma, por lo que en ella la concentración de compuestos alcalinos puede ser levemente mayor que la plasmática, y la de compuestos ácidos un poco menor. Compuestos no electrólitos, como el etanol y la urea, llegan fácilmente a la leche materna, donde alcanzan igual concentración que en el plasma, independientemente del pH de la leche. La excreción por cabellos y piel es desdeñable, desde el punto de vista cuantitativo, pero los métodos para la detección de metales tóxicos en dichos tejidos tienen importancia en medicina forense. La detección de arsénico en los cabellos de Napoleón, lograda 150 años después de su administración, ha planteado interesantes dudas respecto a la manera en que este personaje murió, y a manos de quién. La conducta maniaca de Mozart durante la preparación de su última gran obra, el Réquiem, quizá se debió a una intoxicación por mercurio, pues en sus cabellos se han detectado indicios del metal. FARMACOCINÉTICA CLÍNICA Una hipótesis fundamental de la farmacocinética clínica es que existe una relación entre la respuesta farmacológica o tóxica a un medicamento, y la concentración medible del mismo (p. e/'., en sangre). Dicha premisa ha sido corroborada en el caso de muchos productos medicamentosos (apéndice II), aun cuando se sabe que algunas sustancias no muestran una relación clara o simple entre su efecto intrínseco (farmacológico) y su concentración en plasma. En casi todos los casos, como se aprecia en la figura 1-1, la concentración del fármaco en la circulación general guardará relación con la concentración que muestra en sus sitios de acción. Las manifestaciones farmacológicas que surgen pueden consistir en el efecto clínico buscado, un efecto tóxico o, en algunos casos, un fenómeno consecutivo que no guarda relación ni con la eficacia ni con la toxicidad. La farmacocinética clínica tiene por objeto esclarecer la relación más cuantitativa entre dosis y efecto, y el marco de referencia en que es posible interpretar las cuantificaciones de las concentraciones de fármacos en los líquidos biológicos. La importancia de la farmacocinética en la atención clínica depende de la mayor eficacia que pueda alcanzarse al cumplir los principios, cuando se escogen y modifican los regímenes posológicos. El cálculo de la dosis apropiada para cada individuo depende de diversas variables fisiológicas y fisiopatológicas, que a menudo están determinadas por diferencias en los parámetros farmacocinéticos. De éstos, los tres más importantes son: depuración o eliminación, que es la expresión de la capacidad del organismo para eliminar el fármaco; volumen de distribución, que mide el espacio disponible en el cuerpo para contener el fármaco, y biodisportibilidad, referente a la fracción del medicamento que se

Farmacocinética

19

absorbe como tal en la circulación general. De menor importancia son las tasas (velocidad) de disponibilidad y distribución del agente. Depuración Esta constituye el concepto más importante a considerar cuando se planea un régimen racional para administrar un fármaco durante largo tiempo. El clínico por lo común intenta conservar concentraciones de equilibrio dinámico del fármaco dentro de límites terapéuticos predeterminados (apéndice II). Si se supone que existe biodisponibilidad completa, el equilibrio dinámico se logrará cuando la tasa de eliminación sea igual a la de administración del fármaco: Dosificación - CL • Css

(1-1)

donde CL es la depuración y C„ la concentración en equilibrio dinámico del fármaco. De este modo, si se conoce la concentración en equilibrio dinámico buscada en plasma o sangre, la tasa de depuración del medicamento será el elemento que rija la frecuencia con que debe administrarse. El concepto de depuración es de enorme importancia y utilidad en la farmacocinética del ser humano, porque la que corresponde a un fármaco particular suele ser constante en muy diversas concentraciones de uso clínico. Lo anterior es válido porque los sistemas de eliminación de fármacos por lo común no están saturados y, por consiguiente, la rapidez absoluta de eliminación está en función directa de la concentración del fármaco en plasma (esencialmente). Una afirmación similar sería que la eliminación de casi todos los productos medicamentosos sigue una cinética de primer orden, es decir, se elimina una fracción constante del producto por unidad de tiempo. Si se saturan los mecanismos de eliminación de una sustancia medicamentosa particular, la cinética llega a ser de orden cero, o sea que se elimina una cantidad constante por unidad de tiempo. En tales circunstancias, la depuración se vuelve variable. Los principios de la depuración de medicamentos son semejantes a los de la fisiología renal; por ejemplo, la depuración de creatinina se define como la tasa de eliminación de dicho metabolito en la orina, en relación con su concentración en plasma. En su nivel más sencillo, la depuración de un producto medicamentoso es la tasa de eliminación por todas las vías, normalizada a la concentración del fármaco C en algunos líquidos biológicos: CL = Tasa de eliminación/C

(1-2)

Es importante destacar que la eliminación no señala la cantidad de fármaco que se extrae o depura, sino, más bien, el volumen de líquido biológico, como la sangre o el plasma,

20

Sección I Principios generales

que tendría que estar totalmente Ubre del fármaco para poder explicar la eliminación. La depuración se expresa en volumen por unidad de tiempo. Aún más, se le define como la depuración de la sangre (CLb\ la del plasma (CLP), o la que se basa en la concentración de medicamento libre (CXU), según la concentración medida (Q, Cp o Cu). La depuración por los órganos encargados de ella es aditiva. La expulsión del fármaco puede ser consecuencia de procesos que tienen lugar en ríñones, hígado y otros órganos. Si la tasa de eliminación correspondiente a un órgano dado se divide entre la concentración del fármaco (p. ej., la concentración plasmática), se obtendrá la depuración particular de ese órgano. En conjunto, al sumarse, estas depuraciones separadas equivaldrán a la depuración sistémica total: ^^•renal "*" ^^hepática ~*~ L - L 0 ( m r ~ ^-'í'sislémim

\ 1 ~3_)

Otras vías de depuración son la de la saliva o el sudor, la partición en el intestino, y el metabolismo en otros sitios. La depuración sistémica total puede valorarse en una situación de equilibrio basal conforme a la ecuación 1-1. En lo que se refiere a una sola dosis de medicamento con biodisponibilidad completa y cinética de eliminación de primer orden, la depuración sistémica total puede calcularse con base en el balance de masas (equilibrio) y la integración de la ecuación 1-2 en función del tiempo. CL=Dosis/AUC

depuración plasmática y la sanguínea en estado de equilibrio dinámico está dada por la ecuación siguiente: CLb

Cp

\ Cp

)

Es posible conocer la eliminación del labetalol desde la sangre si se sustituye la proporción eritrocítica (r6c)/plasmática (p) y la cifra promedio del hematócrito (fí = 0.45). En realidad, la depuración del labetalol, si se mide en términos de su concentración en sangre, es de 1 290 ml/min, una cifra más razonable. Se deduce entonces que la depuración desde el plasma puede llegar a valores que no sean "fisiológicos". Un medicamento que esté a una concentración extraordinariamente baja en el plasma y alta en los eritrocitos (como la mecamilamina) puede tener una depuración plasmática de decenas de litros por minuto. Sin embargo, si se utiliza la concentración del fármaco en sangre para definir su depuración, la cifra máxima posible de ésta será igual a la suma de la sangre que liega a los diversos órganos encargados de la eliminación. Como se señaló, la depuración de muchos medicamentos es constante en las muy diversas concentraciones en plasma o sangre que se observan en humanos; ello significa que la eliminación no está saturada y que el ritmo al que ocurre guarda proporción directa con la concentración del fármaco (ecuación 1-2). En el caso de sustancias que muestran eliminación saturable o dependiente de la dosis, la depuración vanará según la concentración del medicamento, conforme a la ecuación siguiente:

(1-4) Depuración plasmática total = vJ(Km + Cp)

donde AUC es el área total debajo de la curva, que describe la concentración del fármaco en la circulación general en función del tiempo (desde cero hasta infinito). Ejemplos. En el apéndice II se señala que la depuración á\. la cefalexína del plasma es de 4.3 mi • min-' • kg-', y por la orina se excreta 91% del fármaco intacto. Si consideramos el caso de un varón de 70 kg de peso, la depuración corporal total desde el plasma equivaldría a 300 ml/min, y la depuración por ríñones comprendería 91% de la eliminación. En otras palabras, los ríñones pueden excretar cefalexína a un ritmo tal que aproximadamente 273 mi de plasma quedarían libres del fármaco cada minuto. Dado que la depuración se supone constante en el paciente estable, la tasa total de eliminación de la cefalexína dependerá de la concentración en que esté presente en el plasma (ecuación 1-2). El propranolol se depura a razón de 12 mi * min-1 • kg-' (en un varón de 70 kg de peso serían 840 ml/min), y tal tarea la realiza casi exclusivamente el hígado. Por tanto, esta glándula puede extraer todo el fármaco contenido en 840 mi de plasma cada minuto. De los medicamentos incluidos en el apéndice II el labetalol posee una de las cifras más altas de depuración plasmática, que es de 1 750 ml/min, misma que excede la velocidad del flujo plasmático (sanguíneo) por el hígado, el órgano más importante para la eliminación de dicho fármaco. Sin embargo, dado que el labetalol se reparte fácilmente en los eritrocitos (CriJCp = 1.8) la cantidad de fármaco que llega al órgano de excreción es muchísimo mayor que la que se esperaría por la medición de su concentración en plasma. La relación entre la

(1-6)

donde Km representa la concentración plasmática en la cual se llega a la mitad de la tasa máxima de eliminación (en unidades de masa/volumen) y vm es igual a dicha tasa (en unidades de masa/tiempo); la ecuación anterior es muy similar a la de Michaelis-Menten, que se usa en cinética de enzimas. La elaboración de los regímenes posológicos correspondientes a dichos fármacos es más compleja (véase más adelante). Para entender los efectos de variables patológicas y fisiológicas en la eliminación de los fármacos, en particular la correspondiente a un órgano determinado, será útil ampliar la definición de depuración. La tasa de eliminación de un medicamento por un órgano particular puede definirse en términos del aporte de sangre que éste recibe y la concentración del producto medicamentoso en ese líquido. La velocidad de "presentación" del medicamento al órgano sería el producto del flujo sanguíneo (Q) por la concentración del medicamento en sangre arterial (CA\ y la velocidad con que el fármaco sale del órgano seria el producto de dicho flujo por la concentración del medicamento en sangre venosa (CV). La diferencia entre estas velocidades, en equilibrio dinámico, sería la tasa de eliminación del fármaco: Tasa de eliminación

= Q CA

'

~ Q'Cv

= Q(CA ~ Cv)

(1-7)

Capítulo l

Si se divide la ecuación 1-7 entre la concentración del medicamento que llega al órgano de eliminación, que es Cx, se obtiene una expresión de la depuración del fármaco por parte del órgano en cuestión: CLón¡ano = Q ( C A ~ C V ) = Q • E

(1-8)

La expresión (CA - CV)/CÁ en la ecuación 1-8 podría denominarse razón de extracción del medicamento (E). Depuración por el hígado. Los conceptos planteados en la ecuación 1-8 tienen enorme trascendencia en lo que toca a medicamentos que son eliminados por el hígado. Consideremos el caso de un producto farmacéutico que se elimina eficazmente de la sangre medíante procesos hepáticos, es decir, biotransformación, excreción o ambas, del producto intacto en la bilis. En este caso, será pequeña la concentración del medicamento en la sangre que salga del hígado, la razón de extracción se acercará a la unidad, y la depuración del fármaco de la sangre tendrá como elemento limitante el flujo de este líquido por el hígado. Los fármacos que son eliminados eficazmente por esta viscera (como los señalados en el apéndice II, cuyas tasas de depuración exceden de 6 ml,minNkg"1, como la clorpromazina, el diltiazem, la imípramina, la lidocaína, la morfina y el propranolol), muestran restricción en su tasa de eliminación, no por procesos intrahepáticos, sino por la rapidez con que son transportados por la sangre a los sitios de eliminación presentes en el hígado. Quedan por considerar algunos otros aspectos complejos. Por ejemplo, las ecuaciones expuestas en párrafos anteriores no tienen en cuenta la unión del fármaco a componentes de la sangre y los tejidos, ni permiten estimar la capacidad intrínseca del hígado o de los ríñones para eliminar un medicamento en caso de no haber las limitaciones impuestas por el flujo de sangre. También se ha propuesto, en diversos modelos de eliminación hepática (Roberts y col., 1988), extender las relaciones de la ecuación 1-8 a fin de incluir expresiones referentes a la unión con proteínas y depuración intrínseca. Todos esos modelos indican que, cuando es grande la capacidad del órgano de eliminación para metabolizar el fármaco, en comparación con la tasa de presentación del medicamento, la depuración será muy cercana a la cifra del flujo de sangre por dicho órgano. En cambio, si la capacidad metabólica es pequeña en comparación con la tasa de presentación del fármaco, la depuración será proporcional a la fracción libre en la sangre y a la depuración intrínseca del órgano. La apreciación de estos conceptos permite al clínico entender diversos resultados experimentales, a veces desconcertantes. Por ejemplo, la inducción enzimática o las hepatopatías pueden cambiar la tasa de metabolismo de un fármaco en el sistema aislado de las enzimas microsómicas hepáticas, pero no modificar la depuración en el organismo animal entero. En el caso de un fármaco con una gran razón de extracción, la depuración depende del flujo sanguíneo y los cambios en la depuración intrínseca por inducción enzimática o hepatopatía deben tener poco efecto. Asimismo, en el caso de fármacos con una gran razón de

Farmacocinética

21

extracción, los cambios en la unión a proteínas por enfermedad o interacciones competitivas, deben tener poco efecto en la depuración. Por otro lado, las alteraciones en la depuración intrínseca y la unión a proteínas afectarán la depuración de fármacos con proporciones pequeñas de extracción, pero deben tener poco efecto las modiñcaciones en el flujo sanguíneo. Depuración por los ríñones. La depuración de un fármaco por los ríñones culmina en su aparición sin modificaciones en la orina; los cambios en las propiedades farmacocinéticas de los medicamentos causados por nefropatía también pueden explicarse en términos del concepto de depuración o eliminación. Sin embargo, es necesario considerar las complicaciones que derivan de la filtración, la secreción activa y la resorción. La velocidad de filtración de un medicamento depende del volumen del líquido filtrado por el glomérulo y la concentración libre del fármaco en plasma, dado que no se filtra el que está ligado a proteínas. La velocidad de secreción del fármaco por el riñon dependerá de su unión a proteínas que intervienen en el transporte activo, en comparación con la cantidad ligada a proteínas plasmáticas, el grado de saturación de dichos portadores, la velocidad de transferencia del fármaco por la membrana tubular y la rapidez con que el medicamento llega al sitio de secreción. Las influencias de los cambios en la unión a proteínas, el flujo sanguíneo y el número de nefronas funcionales, son análogas a los principios expuestos en párrafos anteriores en lo referente a la eliminación por el hígado.

Distribución Volumen de distribución. El segundo parámetro fundamental que resulta útil para entender los procesos de eliminación de un fármaco es el volumen. El volumen de distribución (V) relaciona la cantidad de fármaco en el organismo con la concentración que presenta (C) en la sangre o el plasma, según el líquido que se mida. Dicho volumen no necesariamente se refiere a un volumen fisiológico identificable, sino sólo al volumen de líquido que se requeriría para contener todo el fármaco en el cuerpo a las mismas concentraciones en que está presente en la sangre o el plasma: V- Cantidad del fármaco en el cuerpo/C

(1-9)

El volumen plasmático de un varón típico de 70 kg es de 3 L; el sanguíneo, de unos 5.5 L; el volumen de liquido extracelular (fuera del plasma) es de 12 L, y el del agua corporal en el plasma total, de unos 42 litros. Sin embargo, muchos medicamentos tienen volúmenes de distribución que rebasan con mucho las cifras seftaladas. Por ejemplo, si se administraran 500 /ig de digoxina a un sujeto de 70 kg de peso se observaría una concentración plasmática aproximada de 0.7 ng/ml. Si la cantidad del fármaco en el cuerpo se divide entre la concentración prismática se ob-

22

Sección I Principios generales

tendrá un volumen de distribución de digoxina de unos 700 L, o una cifra 10 veces mayor que el volumen corporal total de un varón de 70 kg de peso. De hecho, la digoxina, que es relativamente hidrófoba, se distribuye de preferencia en músculos y tejido adiposo y en sus receptores específicos, de tal manera que queda una cantidad pequeñísima de ella en el plasma. En el caso de productos medicamentosos que se ligan fuertemente a proteínas plasmáticas, pero que no se unen a los componentes tisulares, el valor del volumen de distribución se acercará al del volumen plasmático. En cambio, algunos fármacos tienen volúmenes grandes de distribución, a pesar de que gran parte del medicamento en la circulación esté ligado a la albúmina, porque dichos fármacos son también "secuestrados" en cualquier otro sitio. El volumen de distribución puede variar ampliamente con arreglo al pKa del fármaco, el grado de unión a las proteínas plasmáticas, el coeficiente de partición del fármaco en grasa, el grado de unión a otros tejidos, y otros factores. Como cabría esperar, el volumen de distribución de un fármaco particular cambia en función de la edad, el sexo del individuo, las enfermedades (si las hay), y la composición corporal. Para describir la distribución de los medicamentos suelen utilizarse algunos términos volumétricos que se han obtenido o calculado en diversas formas. El volumen de distribución que se define en la ecuación 1-9 considera al organismo como un solo compartimiento homogéneo. En ese modelo unicompartamental, todo el fármaco que llegue al organismo pasa directamente al compartimiento central, y la distribución de la sustancia es instantánea en todo el volumen (V). La eliminación o depuración desde dicho compartimiento sigue una cinética de primer orden, como se define en la ecuación 1-2, es decir, la cantidad de fármaco eliminado por unidad de tiempo depende de la cantidad (concentración) del producto medicamentoso en el compartimiento corporal. La figura 1-5, A y la ecuación 1-10 describen la disminución de la concentración plasmática con el paso del tiempo, correspondiente a un medicamento introducido en dicho compartimiento. C = (Dosis/1^) • exp(- kt)

Tasa de distribución del medicamento. La degradación exponencial múltiple que se observa en un fármaco que es eliminado del organismo por medio de una cinética de primer orden es consecuencia de diferencias en la rapidez con que el fármaco se equilibra con los depósitos tisulares. Esta rapidez, o tasa de equilibrio, dependerá de la razón o cociente entre la irrigación hística y la partición del medicamento en el interior del tejido. En muchos casos, grupos de tejidos con razones irrigación: partición similares alcanzaran el equilibrio prácticamente con la misma rapidez, de manera que se observa sólo una fase de distribución (disminución inicial rápida de la concentración, fig. 1-5, S). Es como si el fármaco comenzara en un volumen "central", que comprende los depósitos plasmático y tisular que están en equilibrio rápido con él, y se distribuyera hasta llegar a un volumen "final", punto en el cual las concentraciones del medicamento en el plasma disminuirán en una forma logarítmica lineal a una velocidad k (fig. 1-5, B). Si el patrón o proporción de la sangre que fluye a diversos tejidos cambia dentro de una persona o difiere entre uno y otro individuos, también se modificarán las tasas de distribución del medicamento en los tejidos. Sin embargo, los cambios en el flujo sanguíneo también pueden hacer que algunos tejidos que estaban originalmente en el volumen "central" se equilibren con una lentitud mucho mayor, al grado de que aparezcan únicamente en el volumen "final"; esto significa que parecerá que los volúmenes centrales varían con estados patológicos que alteran el flujo de sangre regional. Después de administración intravenosa rápida, las concentraciones del fármaco en plasma pueden ser mayores en sujetos con riego deficiente (como sería en el choque), que si el riego sanguíneo fuera más adecuado. Estas altas concentraciones sistémicas ocasionan a su vez concentraciones más altas (y efectos más intensos) en tejidos como el encéfalo y el corazón, cuyo gran riego no ha sido disminuido por la alteración del estado hemodinámico. Por tanto, el efecto de un medicamento en diversos sitios de acción es variable, y depende de la suficiencia del riego sanguíneo que reciben. Volumen multicompartamental Se han utilizado dos términos diferentes para describir el volumen de distribución de fármacos que siguen una degradación exponencial múltiple. El primero, llamado K^ se calcula como la razón aritmética entre la depuración y la rapidez de disminución de la concentración durante la fase de eliminación (final) de la curva de concentración logarítmica, en función del tiempo:

(1-10)

donde k es la constante de tasa de eliminación del fármaco desde el compartimiento; dicha constante guarda relación inversa con el periodo de semieliminación, o vida media, del medicamento (k = 0.693/**). En muchísimos fármacos, el modelo unicompartamental "idealizado" que hemos señalado, no describe todo el curso cronológico que sigue la concentración plasmática; es decir, habrá que diferenciar entre algunos depósitos tisulares y el compartimiento central, y la concentración del medicamento parece disminuir en una forma que podría describirse en términos exponenciales múltiples (véase la fig. 1-5, B).

El cálculo del parámetro anterior es directo, y permite conocer el volumen después de administrar una sola dosis del fármaco por vías intravenosa o enteral (caso en que es necesaria una corrección correspondiente a biodisponibilidad, de la dosis utilizada). Sin embargo, otro volumen de distribución multicompartamental puede ser más útil, especialmente cuando interesa conocer el efecto dé los estados patológicos en la farmacocinética. El volumen de distribución en equilibrio dinámico (V„) es aquél en que el fármaco se distribuiría durante el estado de equilibrio si estuviera en todo ese volumen en la misma concentración en que está en el líquido donde se mide (plasma o sangre). Después de la administración intravenosa, el cálculo de V„ es más complejo que lo que señala la ecuación 1-11, pero factible

Capitulo ¡ Farmacocinética 23

•s¿ • U

16 •

8

C°=31

V == Dosis/C°

II

Ít

P

•

°-o o
]); esta reacción se expresa por una hipérbola rectangular simple y es análoga a la ecuación de Michaelis-Menten, que se utiliza para describir la interacción entre una enzima y su sustrato en casos en que no se forma producto (fig. 2-5, A). El esquema define la potencia de un medicamento, es decir, la dependencia que muestra el efecto respecto de su concentración. A menudo conviene registrar la magnitud del efecto contra log [D\, porque así se expresan gráficamente muy diversas concentraciones medicamentosas y puede compararse con facilidad la potencia de diferentes fármacos. En este caso el resultado es la conocida curva sigmoide efecto-log dosis, quizá la expresión gráfica de mayor utilidad intuitiva respecto a la acción de un medicamento (fig. 2-5, B). Esta representación también permite realizar comparaciones entre las potencias y eficacias relativas de los agonistas (fig. 2-5, Q. Si existe una relación lineal entre la ocupación de receptores y la respuesta al fármaco, como ocurre en el modelo de A. J. Clark, la concentración a la cual un medicamento alcanzaría la mitad de su eficacia máxima, es decir, su CEso, sería igual a su KD. Sin embargo, como comentamos, suele ocurrir una amplificación entre la ocupación de los receptores y la respuesta, de modo que la CE30 de la respuesta queda mucho más a la izquierda de KD que la ocupación de los receptores (fig. 2-5, D).

Como comentamos, los antagonistas se unen al receptor o componentes del mecanismo efector para inhibir la acción de un agonista, pero en la definición clásica no desencadenan por sí mismos efecto alguno. Si la inhibición puede vencerse o superarse mediante incrementos de la concentración del agonista, al final se logrará el mismo efecto máximo, en cuyo caso se dice que el antagonista es competitivo o "superable". Este tipo de inhibición suele observarse en caso de antagonistas que se unen de modo reversible al sitio receptor. En la terminología de Stephenson, los antagonistas competitivos clásicos tendrían eficacia cero. Dado que aún puede lograrse el efecto máximo si se utiliza suficiente agonista, la curva efecto-log dosis del agonista se desplaza a la derecha por acción de un antagonista competitivo (fig. 2-6, A). No se altera el efecto máximo, pero el agonista parecer ser'menos potente. El desplazamiento "paralelo" a la derecha en las curvas de concentración-respuesta del agonista en presencia de una concentración creciente de antagonista (fig. 2-6, B) brinda la oportunidad de definir mejor las propiedades del antagonista en preparados fisiológicos. Así, el cálculo de la proporción de concentraciones de agonista que desencadenan respuestas iguales en ausencia y en presencia del antagonista en concentraciones cada vez mayores (llamado proporción de dosis) y la expresión gráfica de estos valores con base en la relación logfproporvion de dosis - l), en comparación con log [antagonista], genera, en la intersección v = 0, el valor de KD correspondiente al antagonista en el sitio de los receptores (fig. 2-6, C). Esta transformación de los datos, denominada regresión de Schild, permite ampliar los conocimientos acerca de la naturaleza de la interacción de un antagonista con el receptor. Los antagonistas competitivos interactúan con una población única de receptores no interactuantes, lo cual genera una línea de regresión con una pendiente igual a 1. Las interacciones de antagonistas con subtipos de receptores múltiples que poseen diferentes afinidades por el antagonista o efectos de éste diferentes de los que son estrícta-

N

[AGONISTA]

log [AGONISTA]

loglAGONISTA]

f j respuesta

ocupación de receptores

log [AGONISTA]

Fig. 2-5. Interacciones de agonistas con receptores biológicos. A. En el caso más simple, la ocupación del receptor por parte del agonista obedece a la ley de acción de masas, y la relación entre la concentración del agonista (escala lineal) y su respuesta se refleja en una relación hiperbólica rectangular. B. La gráfica de la respuesta en función de logjagonista] muestra una relación sigmoide entre la ocupación de los receptores y la respuesta desencadenada, al grado de que, en caso de no haber una cooperatividad negativa o positiva, 10 a 90% de la respuesta se genera aproximadamente en valores 100 veces mayores de la concentración del agonista, "centrada" cerca de la CEM de éste. C. Los agonistas pueden variar en potencia y eficacia. El valor CE*, representa la concentración del agonista que desencadena una respuesta semimáxíma. El fármaco L es más potente que los designados M y N; los fármacos L y N son más eficaces que el M. un agonista parcial. D. A menudo, la ocupación no guarda relación directa con la respuesta y surge amplificación de señales entre la ocupación de receptores, la activación del efector y la respuesta última, por lo que las curvas de dosis-respuesta a menudo quedan a la izquierda de los perfiles de ocupación de receptores.

42

Sección I Principios generales

100-

además antagonista .competitivo,

Agonista X, además de aumento de las concentraciones del antagonista competitivo Y

100

JBagonista

3

e

pro por- X c iones de dosis, 50-

50además antagonista no competitivo tog [FÁRMACO]

0 - -

pendiente = 1 para el antagonista competitivo del antagonista log [ANTAGONISTA]

log (AGONISTA]

Fig. 2-6. Propiedades del bloqueo de respuesta por el antagonista. A. Curvas logarítmicas de dosis-respuesta correspondiente a un agonista en ausencia (X) o en presencia de un antagonista competitivo (Y) o no competitivo (Z). B. La activación (por el agonista), de una respuesta en presencia de concentraciones crecientes del antagonista competitivo genera una serie de curvas de dosis-respuesta paralelas con desplazamiento a la derecha. La proporción de dosis es la proporción de las concentraciones del agonista (o de las dosis) necesaria para generar respuestas iguales en presencia y en ausencia del antagonista. C. La regresión de Schild ofrece una estimación directa de KD respecto a un antagonista competitivo, en cuanto a ocupación de receptores y, en consecuencia, bloqueo de la respuesta. Cuando la pendiente de una regresión de Schild es * 1.0, el fármaco no es antagonista competitivo o existen limitaciones experimentales para la interpretación, y el valor de x cuando y = 0 carece de importancia termodinámica {Kenakin y col-, 1992).

mente competitivos y del todo reversibles, genera gráficas complejas de regresión de Schild que no son lineales o que divergen de la pendiente de 1 (Schild, 1957; Kenakin y col., 1992). Los valores de KD así obtenidos deben ser los mismos cuando se utilice un receptor aislado con varios agonistas que actúan en el mismo receptor. Un antagonista no competitivo evita que el agonista, en cualquier concentración, produzca un efecto máximo en un receptor particular; esto quizá se deba a la interacción irreversible del antagonista en cualquier sitio para evitar la unión del agonista, o a la interacción reversible o irreversible con un componente del sistema, de modo que disminuya o elimine el efecto de la unión de aquél. Por intuición, los resultados anteriores pueden plantearse en términos teóricos como la eliminación del receptor o de la capacidad del sistema para reaccionar. Disminuye el máximo efecto posible, pero el agonista actúa normalmente en las unidades receptor-efector que no son influidas por el antagonista. De manera típica, las curvas efecto-log dosis reflejan una eficacia al parecer menor, pero una potencia inalterada, en presencia de un antagonista no competitivo (fig.2-M). Los antagonistas pueden clasificarse como de acción reversible o irreversible. Si la sustancia en cuestión se liga en un sitio activo para el agonista, los antagonistas reversibles serán competitivos, no así los irreversibles. Sin embargo, si la unión se produce en cualquier sitio, no son válidas estas normas simples, y será posible cualquier combinación de resultados funcionales. Si dos fármacos se unieran al mismo receptor en el mismo sitio, cabría preguntarse por qué uno será agonista y el otro no producirá efecto alguno, es decir, actuará como antagonista. Este planteamiento fundamental de la farmacodinámica también es

de máxima importancia para conocer la estructura de las proteínas y las interacciones entre éstas y los ligandos. Su respuesta proviene de dos criterios experimentales activos y complementarios. Por una parte, los biofísicos estructurales han valorado y comparado las estructuras activas e inactivas de proteínas cuyas actividades son controladas por la unión de ligandos reguladores. Los estudios en cuestión han dilucidado las fuerzas moleculares que permiten a un ligando (pero no a otro) alterar la conformación de una proteína. El análisis bioquímico de las interacciones proteína-ligando por empleo de la actividad enzimática y mediciones espectroscópicas de cambios conformacionales, ha ampliado los conocimientos sobre la energética y la cinética de la regulación alostérica, que son congruentes con los datos estructurales (Wyman y Gilí, 1993; Weber, 1994). Consideremos el caso en que un receptor, por definición, exista cuando menos con dos conformaciones: activa (a) e inactiva (i).

D- R,

D - R:I

Las dos conformaciones corresponderían a los estados abierto y cerrado del canal iónico, que son los estados activo e inactivo de la proteína tirosincinasa o las conformaciones productiva e improductiva de un receptor para acoplarse a proteínas G. El grado en que se perturba el equilibrio depende de la afinidad relativa del fármaco por las dos conformaciones (fig. 2-7). Si ambos estados están en equilibrio y predomina el inactivo en ausencia del fármaco, la generación basal de señahs será pequeña. En este caso, la presencia de un fármaco que muestra mayor afinidad por la conformación activa que por la inactiva arrastrará el equilibrio hacia el estado activo, y con ello activará al receptor. El fármaco en cuestión será un agonista. Un agonista completo es lo bastante selectivo para la conformación activa, al grado que si está en una concentración saturadora impulsará al receptor absolutamente hacia el estado activo (p. ej., el agente A en la

Capitulo 2

Farmacodinámica

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la actividad de los receptores causada por una disponibilidad excesiva de agonistas. Como se señaló en párrafos anteriores, los términos actividad intrínseca o eficacia se aplican a propiedades de los fármacos "a que se unen al mismo sitio receptor, pero que no producen efectos máximos iguales. En términos simples, la eficacia de un agonista completo podría considerarse como igual a la unidad, la del antagonista seria igual a cero y la del agonista parcial, entre cero y 1. El efecto fraccionado, por consiguiente, es igual al producto de la ocupación fraccionada del receptor y de la efilogfFARMACO] cacia fraccionada. Stephenson fue el primero en advertir que estos Fig. 2-7. Modelo operativo de la respuesta mediada por receptores. factores de corrección dependen de las propiedades moleculares de los receptores y de las concentraciones e interacciones de Efectos de fármacos en las concentraciones relativas de dos formas proteínas transductoras y efectoras. Por tanto, los factores en hipotéticas de un receptor, R, (activo) y R¡ (inactivo), que están en cuestión son fiables solamente en una situación definida y conequilibrio, R, R¡. Como se expone en el texto, en la distribución trolada: cambiarán en diferentes tejidos y cuando se midan resrelativa de los receptores entre estas dos formas influyen de manera puestas distintas. A pesar de todo, los parámetros anteriores son diferencial agonistas (A), agonistas parciales (P), antagonistas comútiles para evaluar y comparar la utilidad terapéutica de múltipetitivos (C) y antagonistas negativos (N), llamados también agonisples fármacos. Por último, hay que destacar que el uso del térmitas inversos. no eficacia en ocasiones es desorientador. Si bien un antagonista competitivo no tiene eficacia en cuanto a que "no sirve" como iniciador de una acción que culmine en una sucesión de efectos, puede tener enorme eficacia terapéutica o eficacia clínica cuanfig. 2-7). Si un compuesto distinto, aunque quizá análogo en su do se utilice para bloquear efectos de los agonistas en seres huestructura, se une al mismo sitio en R pero con una afinidad manos. levemente mayor por R¡ que por R„ quizá sea menor la magnitud del efecto observado, incluso en concentraciones de saturación como las del agente P en la figura 2-7. A un fármaco que muestra una eficacia tan inmediata se le llama agonista parcial, y su existencia no es teórica; son comunes, y Ariens y Stephenson fueron los primeros en describirlos cuantitativamente en las fórmulas que ellos introdujeron. Un medicamento que se ligue con igual afinidad a uno y otro tipo de conformaciones no modificará el equilibrio de activación y actuará como antagonista competitivo, como el fármaco C en la figura 2-6. Un agonista parcial también puede actuar como antagonista. Si se une al receptor y produce una respuesta submáxima, también ocupará el sitio de unión con fármacos (en forma comparativa), respecto al agonista completo o total. Se necesitará una concentración mayor del agonista completo para producir un efecto máximo, a causa de dicha competencia. En realidad, el medicamento con afinidad preferente por R¡ producirá un efecto contrario al del agonista, y se dispone de ejemplos de los llamados antagonistas negativos o agonistas inversos (caps. 11 y 17). Dichos agentes poseen propiedades análogas a las del fármaco N en la figura 2-7. Sin embargo, si el equilibrio preexistente está lejos en la dirección de R„ será difícil que surja un antagonismo negativo y que se le distinga del antagonismo competitivo simple. Los estudios bioquímicos cuidadosos de interacciones de receptor y fármaco, junto con el análisis de receptores en que por mutación se ha cambiado el equilibrio intrínseco RJR¡, han apoyado este modelo de acción medicamentosa. La descripción matemática completa puede ser compleja (Taylor e Insel, 1990), pero el modelo es "manejable" y se puede aplicar fácilmente a datos de experimentación por medio del empleo del análisis adecuado auxiliado por computadoras (ordenadores). En estos casos existe la posibilidad de diseñar agentes que supriman la actividad de los receptores independiente de agonistas, cuando los primeros están hiperactivos en el llamado estado basal, a diferencia de agentes que bloquean

Aun cuando la acción molecular proximal de un agonista a nivel del receptor es proporcional a su eficacia y al número de sitios receptores ocupados, los efectos en las siguientes etapas de la vía de señalización a menudo complican obtener una interpretación cuantitativa válida de la respuesta dependiente de la dosis. Por ejemplo, a pesar de que la ocupación de un número mínimo de receptores por un agonista puede generar una respuesta proporcional, una etapa subsiguiente de la vía podría resultar limitante a un nivel mayor de estimulación. En tal caso, la ocupación de más receptores no produce ya un efecto mayor; por tanto, una gráfica en que se trace el efecto del fármaco contra la concentración logarítmica quedará a la izquierda de aquélla que señale la unión fraccionaria; la potencia del fármaco será mayor que la calculada con base en la afinidad por los receptores (fig. 2-5, D). La situación comentada en que se logra un efecto máximo aparente cuando se ocupa una fracción relativamente pequeña de receptores se explica por el concepto de receptores de reserva o "sobrantes". Cuando menos en algunos de estos casos se pierden algunos receptores (p. ej., con un antagonista irreversible) sin disminución de la respuesta máxima observable. Es importante destacar que la existencia de receptores de reserva no necesariamente denota un exceso molecular de receptores en comparación con las proteínas efectoras o transductoras. Los receptores de reserva a menudo se detectan cuando un receptor actúa en forma catalítica, y no por un mecanismo estoquiométrico. En el caso de receptores que son proteincinasas de tirosina, unos pocos receptores ocupados por agonistas pueden ser lo suficiente-

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Sección i Principios generales

mente activos para conservar la fosforilación de un número mayor de moléculas de proteína que sirva de sustrato. Asimismo, un solo receptor acoplado a proteína G puede conservar la activación de cientos de moléculas de proteína G en algunas situaciones. Las vías celulares de transduccíón de señales están "diseñadas" para amplificar e integrar múltiples señales estimuladoras e inhibidoras, por lo que no es de extrañar que los resultados de la intervención farmacológica suelan ser una consecuencia compleja del efecto proximal de un solo fármaco a nivel de su receptor. Es posible obtener modelos matemáticos de complejidad creciente para describir el comportamiento fenomenológico de dichos sistemas, pero el análisis de cada etapa de la vía de respuesta del receptor a nivel molecular permite obtener mejores conocimientos para identificar nuevos blancos (objetivos) moleculares modificables por farmacoterapia.

PERSPECTIVAS La incesante identificación y expansión de las familias moleculares de receptores, junto con la caracterización cada vez más expedita de sus mecanismos finos de acción, han generado nuevas oportunidades terapéuticas, dado que los conocimientos más refinados de las vías de transduccíón de señales celulares sugieren nuevos objetivos para la modificación específica o la intensificación de la íunción celular, más allá de la ocupación de receptores. Estos posibles blancos múltiples para los fármacos, junto con la enorme posibilidad de generar nuevas moléculas con química de combinación (Alper, 1994) o estrategias de DNA recombinante, permiten prever el inicio de una época en que la intervención terapéutica se caracterizará por una gran diversidad y especificidad.

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CAPITULO

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PRINCIPIOS DE TERAPÉUTICA Alan S. Nies y Stephen P. Spielberg

Las normas que gobiernan la síntesis y obtención de fármacos nuevos han evolucionado desde el siglo pasado para asegurar la inocuidad (seguridad) y eficacia de los nuevos productos medicamentosos que se piensa utilizar en la población general; nunca ha existido certeza absoluta al respecto en un sujeto determinado. Dado que todos los enfermos difieren en sus reacciones o respuestas a los fármacos, cada "encuentro " terapéutico debe ser considerado como un experimento en el que se somete a prueba una hipótesis. El fundamento científico de dicha hipótesis proviene de la base de datos generada en estudios con testigos en seres humanos durante las diversas fases de obtención y estudio del agente, y la experiencia obtenida después de su distribución comercial. Antes de iniciar cualquier tratamiento es importante establecer "metas finales" perfectamente definidas; pudieran ser puntos finales clínicos la disminución de la fiebre o del dolor, o marcadores sustitutivos como la reducción del colesterol sanguíneo o de la presión arterial, que guardan correlación con los resultados clínicos. La individualización del tratamiento en un paciente particular exige conocimientos básicos de farmacocinética y farmacodinámica. Son innumerables los factores que influyen en la reacción de un sujeto a un fármaco; por ejemplo, su edad, la enfermedad de órganos por los que se elimina el medicamento (ríñones o hígado), el empleo concomitante de otros productos farmacéuticos, alimentos y sustancias químicas (interacciones medicamentosas); la administración previa del mismo fármaco u otros semejantes (tolerancia), y diversos factores genéticos que influyen en la cinética y toxicidad de los medicamentos (farmacogenética). En lo que atañe a un número ¡imitado de medicamentos, puede ser útil la medición seriada de su concentración en plasma, para controlar la variabilidad farmacocinética. La vigilancia seriada de dicha variabilidad obliga aprestar atención minuciosa a la reacción o respuesta del individuo, para lo cual se fijan "metas" predefinidas respecto a lo que se considera eficacia y toxicidad aceptables. Algunos fenómenos adversos son "ampliaciones " del efecto farmacológico de una sustancia, y a menudo se pueden evitar si se individualiza lafarmacoterapia. Sin embargo, otras reacciones adversas graves dependen de una interacción del fármaco con variables propias de cada paciente. Cuando se lanza al mercado algún fármaco, se le ha probado sólo en un número limitado de pacientes perfectamente definidos. Fenómenos adversos que surgen con una frecuencia de 1:1 000 pacientes, quizá no se identificaron antes de la distribución comercial, y tal vez se detecten hechos raros sólo después que han transcurrido años de la distribución y consumo del medicamento. Es responsabilidad de todos los profesionales en medicina y ciencias de la salud vigilar los efectos de los medicamentos después de su distribución comercial, y notificar a las autoridades correspondientes trastornos adversos graves que puedan achacarse a dichos fármacos (en Estados Unidos, la Food and Drug Administration) o al fabricante del producto. En lo futuro es probable que se identifiquen las bases genéticas y ambientales de reacciones adversas y raras a medicamentos, y se apliquen técnicas de detección sistemática para valorar riesgos individuales. Todo ello mejorará la inocuidad global (seguridad) de la farmacoterapia.

LA TERAPÉUTICA COMO CIENCIA Hace más de 100 años, Claude Bernard formalizó los criterios para recopilar información válida en medicina experimental. Sin embargo, hasta hace poco tiempo fue len-

ta e inconstante la aplicación de esos criterios a la terapéutica y al proceso de decisiones respecto a ella. A pesar de que en algunos países los aspectos diagnósticos de la medicina se abordan con un criterio científico cada vez más complejo, las decisiones terapéuticas suelen basarse en im47

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Sección l Principios generales

presiones y tradiciones. En los últimos 30 años se han definido los principios de experimentación en seres humanos, y las técnicas de evaluación de las intervenciones terapéuticas han progresado hasta el punto en que hoy se considera absolutamente falto de ética aplicar el arte (a diferencia de la ciencia) de la terapéutica, a cualquier paciente que de manera directa (adulto o niño) o indirecta (feto) reciba fármacos con fines curativos. En la actualidad, es necesario que predomine en la terapéutica la valoración objetiva de una base adecuada de conocimientos reales, basados en hechos. Obstáculos conceptuales a la consagración de la terapéutica como ciencia. El obstáculo que más ha frenado el desarrollo de la terapéutica como ciencia parece haber sido la idea de que las variables que intervienen en enfermedades, y los efectos de los fármacos, no son controlables. De ser cierta tal aseveración, el método científico no sería aplicable al estudio de la farmacoterapia. De hecho, la terapéutica es el aspecto de la atención del enfermo que más facilita la adquisición de datos útiles, porque entraña una intervención y brinda la oportunidad para observar las respuestas. Se aprecia ahora que los fenómenos clínicos pueden ser definidos, descritos y cuantifícados con cierta precisión. El método para abordar datos clínicos complejos ha sido detallado por Feinstein (1983). Otro obstáculo que se ha opuesto a la aceptación de la terapéutica como ciencia es el hecho de depender excesivamente de los rótulos o "etiquetas" diagnósticas tradicionales de las enfermedades; esto determinó que el médico concibiera la enfermedad como un fenómeno estático en vez de dinámico, aplicara a los pacientes la etiqueta de una población homogénea en vez de heterogénea, y que conceptuara cada enfermedad como una sola entidad, aun cuando no se contara con información sobre la patogenia. Si se considera que las enfermedades no son dinámicas, lo más común será emprender terapias "estándar" en dosis "estándar"; las decisiones serán reflejas, casi automáticas. Por el contrario, lo que se necesita es una actitud que vuelva al médico responsable de identificar y de compensar los cambios que ocurren en la fisiopatología, conforme evoluciona el proceso subyacente. Por ejemplo, la denominación de infarto de miocardio denota la destrucción localizada de células del miocardio por interrupción del aporte sanguíneo; sin embargo, cualquier decisión terapéutica debe tener en consideración variables como las del sistema nervioso autónomo, las hemodinámicas y las electrofisiológicas, que cambian en función del tiempo, el tamaño y el sitio del infarto. No tomar en consideración las variables mencionadas cuando se planee alguna maniobra terapéutica puede dar por resultado ineficacia de tal medida en algunos pacientes, y la exposición a toxicidad evitable, en otros. El diagnóstico o etiqueta de enfermedad o síndrome suele denotar una gran variedad de causas y resultados posibles. Los experimentos terapéuticos que no

controlan las variables conocidas que modifican el pronóstico generan datos no interpretables. Un tercer obstáculo conceptual es la noción inexacta de que los datos derivados de fuentes empíricas carecen de utilidad porque no nacen de la aplicación del método científico. El empirismo suele definirse como la práctica de la medicina basada en la mera experiencia, sin el auxilio de la ciencia y del conocimiento de los principios. Las connotaciones de dicha definición son desorientadoras, porque no todas las observaciones empíricas carecen necesariamente de fundamentos científicos. De hecho, algunos conceptos terapéuticos han avanzado en gran medida gracias al observador clínico, quien hace valoraciones cuidadosas y controladas de los resultados de una intervención terapéutica. Dichos resultados, aun cuando se desconozcan los mecanismos por los que surgió la enfermedad y las interacciones que muestran los efectos de los fármacos, suelen ser cruciales en las decisiones terapéuticas apropiadas. Es frecuente que la sugerencia inicial de que un fármaco puede ser eficaz en un cuadro patológico derive de observaciones cuidadosas y empíricas que se hicieron cuando se le utilizó con otro fin. Ejemplos de observaciones empíricas válidas que han culminado en el empleo de fármacos con nuevas indicaciones son el de la penicilamina para tratar la artritis, el de la lidocaína para tratar arritmias, y el del propranolol y la clonidina para combatir la hipertensión. Por otro lado, el empirismo, si no se apoya en métodos de observación adecuados y técnicas estadísticas, suele aportar datos sin validez ni orientación. Estudios clínicos. La aplicación del método científico a la terapéutica experimental se ejemplifica en estudios o ensayos clínicos perfectamente diseñados y ejecutados. Estos constituyen la base de las decisiones terapéuticas de todos los médicos, por lo cual es esencial que los facultativos puedan valorar con sentido crítico los resultados y conclusiones. Para aprovechar al máximo la probabilidad de que el experimento brinde información útil, hay que definir con enorme cuidado las metas u objetivos del ensayo, escoger poblaciones homogéneas de enfermos, seleccionar grupos testigo adecuados, elegir índices significativos y sensibles de los efectos farmacológicos por observar, y transformar las observaciones en datos y en conclusiones válidas. La clave de cualquier ensayo clínico reside en sus controles. Cabe recurrir a tipos diversos de ellos, y el término estudio clínico controlado (o con testigos) no equivale al de técnica doble ciega con asignación aleatoria. La selección de un grupo testigo apropiado tiene tanta importancia como la selección del grupo "experimental", para la utilidad final del experimento. El ensayo con testigos, doble ciego y con asignación aleatoria, cuenta con el diseño más eficaz para evitar errores sistemáticos y para distribuir variables desconocidas entre los grupos "de tratamiento" y "testigo", pero no obligadamente

Capítulo 3 Principios de terapéutica 49 es el óptimo en todas las investigaciones. Tal vez sea imposible utilizar dicho diseño en el estudio de cuadros que surgen claramente, enfermedades en pacientes que por norma o por simple ética no pueden ser estudiadas (como serían trastornos en niños, fetos o algunos individuos con enfermedades psiquiátricas), o cuadros con resultados típicamente mortales (como sería la rabia), situaciones en que cabe recurrir a testigos históricos. Existen exigencias o condiciones en el diseño de los ensayos clínicos, para someter a prueba los efectos relativos de otros tratamientos: 1) Es necesario medir los resultados específicos de la terapia que tengan importancia clínica y sean cuantifícables; incluyen evaluaciones subjetivas, muy importantes para saber si un tratamiento mejoró el bienestar del enfermo. La calidad de la vida puede ser valorada por el propio sujeto "experimental", tabulada en forma objetiva e incorporada en la evaluación y tratamiento (Guyatt y col., 1993). En todo lo posible habrá que utilizar "puntos finales clínicos" perfectamente definidos, como serían la supervivencia o el alivio del dolor, en vez de un punto intermedio o un marcador sustitutivo (Temple, 1993; Nowak, 1994). Se llama marcador sustitutivo a un dato clínico o de laboratorio que guarda relación con la culminación o pronóstico clínico de la enfermedad. Presión arterial, colesterol sanguíneo, número de Hnfocitos CD4 en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), y complejos ventriculares prematuros en el electrocardiograma, son ejemplos de marcadores sustitutivos que se han utilizado como puntos finales en ensayos clínicos. Dichos marcadores suelen ser útiles para disminuir la duración y el tamaño de la muestra en un estudio clínico, pero los resultados obtenidos pueden ser desorientadores, como lo demostró The Cardiac Arrhytmias Suppression Trial (CAST) (Echt y col., 1991). En CAST fueron eficaces los antiarrítmicos encainida, flecainida y moricizina para suprimir arritmias ventriculares (marcador sustitutivo) en sujetos que en fecha reciente habían sufrido infarto del miocardio, pero dichos fármacos, a pesar de todo, incrementaron la cifra de mortalidad. La prueba definitiva de la eficacia de un fármaco debe basarse en resultados clínicos reales. 2) La exactitud del diagnóstico y la intensidad o gravedad de la enfermedad deben ser similares en los grupos que se cotejan; por lo demás, pueden surgir errores positivos y negativos falsos. 3) Las dosis de los medicamentos deben escogerse e individualizarse de modo que permitan comparar la eficacia relativa contra toxicidades equivalentes, o toxicidades relativas contra eficacias equivalentes. 4) Los efectos de placebo que ocurren en un gran porcentaje de enfermos pueden causar confusión en muchos estudios, en particular los que incluyen respuestas subjetivas; es importante tenerlos en cuenta, para someterlos a control. 5) El cumplimiento de los regímenes experimentales debe valorarse antes de asignar a los sujetos al grupo de experimentación o al grupo testigo. La conducta respecto al uso de fármacos debe revalorarse en los participantes durante el curso de la investigación. El incumplimiento, aun cuando esté distribuido al azar entre uno y otro grupos, puede generar cifras falsamente bajas de los beneficios o toxicidad reales de un tratamiento particular. 6) Es importante calcular el tamaño de la muestra antes de comenzar un ensayo clínico, para precisar el alcance que habrá de tener la investigación, a fin de detectar un efecto estadísticamente significativo, si existe. Con base en factores como el

pronóstico global y la variabilidad de la enfermedad, y la mejoría y variabilidad previstas en los resultados o en la toxicidad del nuevo tratamiento, se necesita a veces contar con un gran número de sujetos; de otro modo, será grande la probabilidad de un resultado negativo falso (o sea, no detectar diferencias estadísticamente significativas entre uno y otro tratamientos a pesar de que existan en realidad). 7) Las consideraciones éticas pueden constituir determinantes decisivos del tipo de testigos que pueden utilizarse, y deben ser evaluadas en forma explícita (Passamani, 1991). Por ejemplo, en ensayos terapéuticos que incluyen enfermedades peligrosas para tas cuales se cuente con un tratamiento eficaz, no es ético el uso de un placebo y el nuevo tratamiento debe compararse con las terapias estándar (Byarycol., 1990). Los resultados de ensayos clínicos de nuevos agentes terapéuticos o de fármacos antiguos en aplicaciones nuevas pueden sufrir limitaciones importantes en términos de lo que cabe esperar de ellos, cuando se utilicen en el consultorio (Feinstein, 1994). La selección de enfermos para estudios experimentales suele eliminar a los que tienen enfermedades coexistentes, y dichos ensayos por lo regular evalúan el efecto de sólo uno o dos fármacos, y no de los muchos que se administran o recibe el mismo paciente bajo el cuidado del médico. Los estudios en seres humanos suelen realizarse en grupos relativamente pequeños de enfermos durante lapsos que suelen ser más breves que los necesarios en la práctica, y en ellos se controla mejor el cumplimiento de las órdenes médicas, que en la practica real. Tales factores han permitido llegar a varías conclusiones ineludibles: 1. Aun cuando conozca en detalle los resultados de un ensayo clínico válido de un fármaco, el médico solamente podrá plantear la hipótesis de la acción que podría tener un medicamento en cualquier paciente particular. De hecho, el facultativo utiliza los resultados de un ensayo clínico para establecer un experimento en cada paciente. La detección de efectos previstos e imprevistos, y la decisión de atribuirlos o no a los fármacos que se usan, son responsabilidades importantes del médico durante la supervisión de un régimen terapéutico. Si en un ensayo clínico no se advierte un efecto de un fármaco, aun así puede surgir en el marco de la práctica clínica; tal vez más de 50% de Eos efectos útiles y adversos de los medicamentos que no se identificaron en los ensayos formales iniciales, fueron descubiertos y señalados más tarde por médicos en su práctica usual. 2. El hecho de que en un enfermo no se presente el efecto previsto de un fármaco, no significa que éste no ocurrirá luego en ese paciente o en otros. Muchos factores del individuo pueden contribuir a la ineficacia de un producto farmacológico; por ejemplo, el diagnóstico equivocado, el incumplimiento del régimen por parte del enfermo, la selección inadecuada de la dosis o de

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Sección I Principios generales

los intervalos de administración, el surgimiento coexistente de otras enfermedades no diagnosticadas que influyan en los resultados, el Uso de otros agentes que en su interacción con los fármacos primarios anulen o modifiquen sus efectos, variables genéticas o ambientales no detectadas que modifiquen la enfermedad, o acciones intrínsecas del fármaco o fármacos que desconozca otro médico que atiende al mismo paciente. De igual importancia, incluso en casos en que un régimen parezca ser eficaz e innocuo, el médico no deberá atribuir toda la mejoría al régimen escogido, ni suponer que el deterioro de la situación clínica traduce solamente el curso natural de la enfermedad. De igual modo, el que no se advierta en un paciente en particular un efecto adverso tóxico previsto, no significa que éste no ocurrirá en otros. Los médicos que se basan en su sola experiencia para tomar decisiones respecto al empleo de un fármaco determinado, exponen a sus pacientes a riesgos injustificados. Por ejemplo, no porque el médico no haya atendido en su práctica un solo caso de anemia aplástica inducida por cloranfenicol, va a desaparecer el riesgo de que ocurra dicho desastre; el fármaco debe ser utilizado únicamente con las indicaciones precisas. 3. La terapéutica racional es la que se basa en observaciones que han sido evaluadas con sentido crítico. Tiene igual trascendencia aplicar un enfoque científico en el tratamiento de un solo enfermo, que utilizarlo cuando se investiguen fármacos en un medio experimental a gran escala. En ambas situaciones, el paciente es quien recibe los beneficios. Dicho enfoque puede formalizarse en la práctica si se realiza un ensayo con testigos y asignación aleatoria en un paciente dado que muestre síntomas clínicos estables. Esta estrategia permite comparar una terapia específica de eficacia no conocida, con un placebo u otro tratamiento, en un diseño doble ciego con puntos finales perfectamente definidos, adaptados a ese pacien'e en particular. Los resultados de ese ensayo "de un solo sujeto" son de importancia inmediata para él, a pesar de que no sean válidos para todos los demás (Guyatt y col., 1986).

INDIVIDUALIZACIÓN DE LA FARMACOTERAPIA Como se señaló en párrafos anteriores, la terapéutica, en cuanto ciencia, no se ocupa simplemente de la evaluación y prueba de nuevos fármacos en estudios en animales y seres humanos, sino que concede igual importancia al tratamiento de cada enfermo, considerado como un ente individual. Desde hace mucho, terapeutas de diversa índole reconocen y aceptan que en un solo individuo puede haber enorme variación en la respuesta a un mismo fármaco o método de tratamiento. Se han hecho progresos para identificar las causas de la variabilidad. En la figura 3-1 se presentan factores importantes; en los capítulos 1 y 2 se

DOSIS PRESCRITA cumplimiento por parte del paciente errores en Is medicación

*

DOSIS ADMINISTRADA

rapidez y magnitud de la absorción talla y composición corporales distribución de líquidos corporales unión en plasma y tejidos velocidad de eliminación

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CONCENTRACIÓN ( EN EL SITIO DE ACCIÓN

1

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variables fisiológicas factores patológicos factores genéticos interacción con otros medicamentos aparición de tolerancia

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interacción fármaco-receptor estado funcional efectos de placebo

INTENSIDAD DEL EFECTO Fig. 3-1. Factores que rigen la relación entre la dosis prescrita de un fármaco y su efecto. (Con autorización de Koch Weser, 1972.)

señalaron los principios básicos en que se fundan dichas "fuentes" de variabilidad. En párrafos siguientes se exponen estrategias que han sido planteadas para controlar la variabilidad en pacientes humanos {Véase también el apéndice II).

Consideraciones farmacocinéticas Al escoger un régimen farmacoterápico, el clínico debe tomar en consideración las variaciones entre uno y otro enfermos, y las de un mismo paciente, en cuanto a la biotransformación de cada medicamento. Un producto determinado puede mostrar amplias variaciones en sus propiedades farmacocinéticas entre una persona y otra. En algunos medicamentos, dicha variabilidad explica hasta 50% o más de la variación total en la respuesta final. La importancia relativa de los muchos factores que contribuyen a tales diferencias depende en parte del propio medicamento y de su vía usual de eliminación. Los productos medicamentosos que se excretan principalmente sin cambios por el riñon, tienden a mostrar diferencias menores en su biotransformación y eliminación entre uno y otro enfermos con función renal semejante, que los fármacos inactivados por metabolismo. De las sustancias farmacológicas que se metabolizan extensamente, las que tienen mayor depuración metabólica y una gran eliminación de "primer paso" muestran diferencias extraordinarias en su biodisponibilidad, en tanto que aquéllas con biotransformación más lenta tienden a mostrar la mayor variación en la velocidad de eliminación entre una persona y otra. Estudios en gemelos idénticos y no idénticos indican que el genotipo constituye un factor determinante de las diferencias en las tasas de metabolismo (Penno y Vesell, 1983). En lo que toca a innumerables fármacos, entre los factores

Capitulo 3

determinantes de su velocidad de eliminación están las variaciones fisiológicas y patológicas en la función de diversos órganos; por ejemplo, la depuración de la digoxina y la gentamicina depende de la velocidad de filtración glomerular, en tanto que la de lidocaína y propranolol depende más bien de la velocidad del flujo sanguíneo por el hígado. El efecto de enfermedades que afectan los ríñones o el hígado consiste en disminuir la eliminación e incrementar la variabilidad en la depuración o expulsión de fármacos. En dichas situaciones cabe utilizar mediciones de concentraciones de fármacos y líquidos biológicos para auxiliar en la individualización y adaptación de la farmacoterapia. La edad avanzada y las nefropatias o las hepatopatías también afectan a veces la reactividad de los tejidos blanco (como el cerebro), pero el médico debe estar alerta de la probabilidad de un cambio en la gama de concentraciones terapéuticas. Una prueba no debe realizarse por el solo hecho de que exista. Se dispone de innumerables estudios cuantitativos que suelen ser útiles. La medición de las concentraciones del producto medicamentoso en sangre, suero y plasma es particularmente provechosa si se cumplen criterios bien definidos. 1) Debe existir una relación demostrada entre la concentración del fármaco en plasma y el efecto terapéutico final que se busca, el efecto tóxico que debe evitarse o ambos efectos. 2) Debe haber una variabilidad notable entre uno y otro enfermos en la eliminación del medicamento (pequeña variación dentro del paciente). Por lo demás, las concentraciones del agente en plasma pueden predecirse en forma adecuada con base en una sola dosis. 3) Debe ser difícil vigilar en forma seriada los efectos deseados o indeseables de los fármacos. Siempre que se midan con facilidad los efectos clínicos o la toxicidad minima {p. ej., el efecto de un medicamento en la presión arterial), dichas mediciones deben considerarse en la decisión de hacer cualquier ajuste necesario en las dosis. Sin embargo, el efecto de algunos medicamentos en determinadas situaciones no puede vigilarse con facilidad en forma seriada. Por ejemplo, el efecto del litio en las psicosis maniacodepresivas puede ser lento, tardío y difícil de cuantificar. En algunos medicamentos, la manifestación inicial de su toxicidad a veces es grave (arritmias inducidas por digitálicos, o convulsiones desencadenadas por teofilina). Los mismos conceptos son válidos para diversos productos utilizados en la quimioterapia antineoplásica. Otros medicamentos, como los antiarrítmicos, generan efectos tóxicos que semejan los síntomas o los signos de la enfermedad que se busca tratar. Muchas sustancias farmacéuticas se utilizan para evitar que surja un hecho intermitente y potencialmente peligroso; entre los ejemplos estarían los anticonvulsivos y los antiarrítmicos. En cada una de las situaciones mencionadas, el ajuste de la dosis del fármaco puede ser facilitado por mediciones de la concentración del mismo en la sangre. 4) El nivel del medicamento necesario para producir efectos terapéuticos

Principios de terapéutica

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debe ser cercano a la cifra que produce efectos tóxicos notables {véase más adelante). Si no es válida la premisa anterior, el médico debe administrar simplemente a sus enfermos la máxima dosis que sea aceptada como necesaria para combatir el trastorno, como suele hacerse con la penicilina. No obstante, si se advierte un traslape en la relación de concentración-respuesta en cuanto a efectos deseables e indeseables del fármaco, como ocurre con la teofilina, las mediciones seriadas de la concentración del fármaco en plasma permitirán la optimación de la dosis. Es importante cumplir con los cuatro criterios señalados, a fin de que la medición de las concentraciones de un fármaco contribuya en grado importante al ajuste de las dosis. El conocimiento de las cifras de fármacos en plasma u orina es particularmente útil para detectar ineficacias terapéuticas (fracasos) causadas porque el paciente no cumple con las órdenes del régimen médico, o para identificar a pacientes con extremos inesperados en la rapidez de biotransformación y eliminación de un fármaco. El estudio cuantitativo de los fármacos para auxiliarse a lograr la concentración deseada de éstos en sangre o en plasma (o sea, "planear" la dosis) es otro ejemplo del uso de un punto intermedio o sustitutivo en el tratamiento, en vez de buscar la meta clínica final. Los marcadores sustitutivos también pueden utilizarse en otras formas; por ejemplo, como indicación o señal para cambiar la farmacoterapia. La medición de las concentraciones de un fármaco en plasma o de uno o más de sus efectos farmacológicos, puede denotar una probable ineficacia. En el capítulo 1 y el apéndice II se exponen otros conceptos de importancia en relación con la medición y la interpretación de los datos de concentraciones de fármacos. Consideraciones farmacodinámicas Subsiste notable variación entre un enfermo y otro en su reacción a los fármacos, después de ajustar la concentración de los agentes en plasma a una cifra "predeterminada"; en algunos medicamentos, dicha variabilidad farmacodinámica explica gran parte de la variación total en las reactividades entre uno y otro enfermos. Como se expuso en el capitulo 2, puede ser compleja la relación entre las cifras de un medicamento y la magnitud de la respuesta observada, aun cuando dichas respuestas se miden mediante sistemas simplificados in vitro, si bien se advierten a menudo las típicas curvas sigmoides de concentraciónefecto (fig. 2-5). No obstante, cuando los fármacos se administran a pacientes, no hay alguna relación característica entre la concentración del fármaco en plasma y el efecto cuantificado; la curva de concentración-efecto puede mostrar una concavidad hacia arriba o hacia abajo, ser rectilínea o sigmoide, o en forma de U invertida. Aún más, la reía-

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Sección I Principios generales

ción de concentración-efecto puede distorsionarse si la respuesta que se busca medir constituye la "suma" o compuesto de varios efectos, como serían los cambios en la presión arterial producidos por una combinación de manifestaciones cardiacas, vasculares y reflejas. Sin embargo, dicha curva compuesta de concentración-efecto a menudo muestra resolución o se transforma en curvas más sencillas, correspondientes a cada uno de sus componentes. Estas relaciones de concentración-efecto simplificadas, independientemente de su forma exacta, pueden tener cuatro variables características: potencia, pendiente, eficacia máxima y variación individual; todas ellas se ilustran en la figura 3-2, en la clásica curva sigmoide de logaritmo de la dosisefecto. Potencia. El sitio que ocupa la curva de concentraciónefecto en el eje de concentración constituye una expresión de la potencia del fármaco. Aunque no depende de la dosis necesaria para producir un efecto, la potencia depende más de la concentración del medicamento en plasma, que se aproxima más a las situaciones o sistemas aislacios in vitro, y del hecho de evitar los factores de complicación de las variables farmacocinéticas. Por supuesto, la potencia modifica la dosificación del medicamento pero, por sí sola, tiene poca importancia en el empleo de fármacos en seres humanos, en la medida en que la dosis necesaria puede administrarse de manera conveniente y cómoda. No hay justificación en cuanto a que los medicamentos más potentes constituyan mejores agentes terapéuticos. Sin embargo, si se necesita administrar el fármaco por absorción transdérmica se requerirá uno de enorme potencia, dada la limitada capacidad de la piel para absorber medicamentos.

CONCENTRACIÓN Fig. 3-2. Relación concentración iogaritmica-efecto. Curva representativa de la concentración logarítmica-efecto, que ilustra las cuatro variables que la caracterizan. En este caso, el efecto se midió en función de la concentración creciente del fármaco en plasma. También se pueden registrar relaciones similares en función de la dosis del fármaco administrada. Estas expresiones gráficas se denominan curvas de dosis-efecto. En el texto se ofrecen mayores detalles.

Eficacia máxima. El efecto máximo que puede ejercer un medicamento es lo que se llama eficacia clínica o máxima (relacionada, pero no un equivalente exacto de la eficacia según se definió en el capítulo 2). La eficacia máxima depende fundamentalmente de las propiedades del fármaco y de su sistema de receptor-efector, y se traduce en la fase de estabilización de la curva de concentraciónefecto. Sin embargo, en la práctica clínica la dosificación puede sufrir restricciones por intervención de los efectos adversos, y quizá no se alcance la eficacia máxima real del producto medicinal. Sin duda, una característica importante es la eficacia máxima de un medicamento y tiene mucho mayor trascendencia clínica que su potencia; aún más, las dos propiedades no están relacionadas y no deben confundirse. A pesar de que algunos diuréticos tiazídicos poseen potencia semejante o mayor que la furosemida, un diurético con acción en el asa de Henle, la eficacia máxima de esta última es considerablemente mayor. Pendiente. La pendiente de la curva de concentraciónefecto refleja el mecanismo de acción de un medicamento, e incluye la forma de la curva que describe la unión de la sustancia con su receptor (cap. 2). La pendiente de la curva es lo que rige los límites de la dosis que es útil para alcanzar un efecto clínico. Con esa excepción, la pendiente de la curva de concentración-efecto posee una utilidad más teórica que práctica. Variabilidad biológica. Personas diferentes varían en la magnitud de su respuesta a una misma concentración de un fármaco o medicamentos similares, cuando se ha hecho una corrección apropiada que incluya diferencias en potencia, eficacia máxima y pendiente de la curva. De hecho, es probable que una sola persona no siempre reaccione de modo uniforme a la misma concentración del medicamento. Una curva de concentración-efecto es válida sólo para un sujeto en un momento determinado o para un individuo promedio. Las barras perpendiculares en la figura 3-2 indican que se producirá un efecto de intensidad variable en individuos diferentes, con una concentración especifica de un fármaco o que se necesita una gama determinada de concentraciones para producir un efecto de intensidad específica en todos los pacientes. Se han hecho esfuerzos por definir y medir en el medio clínico la "sensibilidad" de cada persona a ciertos fármacos, y se han logrado adelantos en el conocimiento de algunos de los factores determinantes de la sensibilidad a los medicamentos que actúan en receptores específicos. Por ejemplo, la capacidad de respuesta a los agonistas de receptores /í-adrenérgicos puede cambiar por enfermedades (como tirotoxicosis o insuficiencia cardiaca) o por la administración previa de agonistas o antagonistas /?-adrenérgicos que causen cambios en la concentración de dichos receptores con el acoplamiento del receptor con sus sistemas efectores o en ambos parámetros (Carón y Left-

Capitulo 3 Principios de terapéutica

kowitz, 1993; Carpene y col., 1993; Collins y col., 1992). Los receptores no son componentes estáticos de las células; se mantienen en estado dinámico y reciben la influencia de factores endógenos y exógenos. Curva de concentración-porcentaje o de concentraciónefecto de todo o nada. La concentración de un medicamento que genera un efecto específico en un paciente dado recibe el nombre de concentración efectiva individual; se trata de una reacción o respuesta de todo o nada ("cuántica"), porque el efecto definido, o aparece o no aparece. Por lo común, las concentraciones efectivas individuales muestran una distribución logarítmica normal, lo cual significa que una curva de variación normal es el resultado de registrar en una gráfica los logaritmos de la concentración en función de la frecuencia de pacientes que muestran el efecto definido (fig. 3-3, Á). La llamada curva de concentración-porcentaje, o curva de concentración-efecto de todo o nada, señala la distribución de frecuencia acumulativa de personas que terminan por mostrar el efecto definido, en función de la concentración del medicamento; dicha curva se asemeja a la curva sigmoide de concentración graduada-efecto que se comentó en párrafos anteriores (fig. 3-2), pero la inclinación de la curva de concentración-porcentaje es una expresión de la variabilidad farmacodinámica en la población, y no de la gama de los valores que van desde un nivel umbral hasta un efecto máximo en un paciente determinado. La dosis de un agente necesaria para producir un efecto específico en la mitad de la población (50%) es la dosis efectiva media, que se abrevia DE50 (fig. 3-3, B). En las investigaciones preclínicas de fármacos, la dosis letal media, tal como se valora en animales de experimentación, se abrevia DL50. El cociente o razón entre DL50 y DES0 (DL5o'. DES0) denota el índice terapéutico, que señala el grado de selectividad que posee un fármaco para generar los efectos buscados. En estudios en seres humanos puede compararse la dosis, o de preferencia la concentración de un producto, necesaria para producir efectos tóxicos, con la concentración requerida para que surjan los efectos terapéuticos en la población, a fin de evaluar el índice terapéutico clínico. No obstante, dada la extraordinaria variación farmacodinámica que puede presentar la población, la concentración o dosis del medicamento necesaria para producir un efecto terapéutico en la mayor parte de ésta suele mostrar traslape con la cifra requerida para producir intoxicación en parte de la población, a pesar de que el índice terapéutico de dicho fármaco pueda ser grande. Asimismo, no es necesario que las curvas de concentración-porcentaje correspondientes a eficacia y toxicidad sean paralelas, dado que agravan la complejidad de la cuantificación del índice terapéutico en los pacientes. Por último, ningún fármaco genera un solo efecto y, con base en la manifestación que se intenta medir, variará el índice terapéutico correspondiente a dicho fármaco. Por ejemplo, se necesita una dosis mucho menor de codeína pa-

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distribución de frecuencia

7 10 CONCENTRACIÓN (mg/L)

Indice LD50 _ terapéutico EDsQ

400 100

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100-

200

400

DOSIS (mg)

Fig. 3-3. Curvas de distribución de frecuencias y de efecto-concentración de "todo o nada", y de dosis-efecto. A. Curvas de distribución de frecuencia. En un experimento que reunió 100 sujetos, se midió por cada persona la concentración plasmática efectiva que produjo una respuesta de "todo o nada". Se expresó gráficamente el número de sujetos que necesitaron cada dosis, con lo que se obtuvo una distribución de frecuencia logarítmica normal (barras de color).Las barras grises señalan la distribución normal de los valores de frecuencia que, una vez sumados, generaron la distribución de frecuencia acumulativa, una curva sigmoide que constituye la curva de concentración-efecto de todo o nada. B. Curvas de dosis-efecto de todo o nada. En este caso se inyectaron dosis variables de un sedante-hipnótico a animales, y se midieron y granearon las respuestas. El cálculo del índice terapéutico, dado por las proporciones entre DLSn y DE50, es una manifestación de la selectividad que muestra un fármaco para producir sus efectos deseados, en relación con su toxicidad. (Véase información adicional en el texto.)

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Sección I Principios generales

ra suprimir la tos que para lograr analgesia en la mitad de la población, de modo que el margen de seguridad (inocuidad), la selectividad o el índice terapéutico de la codeína son mucho mayores como antitusígeno que como analgésico.

Otros factores que modifican los resultados terapéuticos Anteriormente se señaló la variación de los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos que explican gran parte de la necesidad de individualizar el tratamiento en cada paciente. Otros factores también (fíg. 3-1) deben considerarse como determinantes posibles de buenos resultados o ineficacia (fracaso) de la terapia. En los párrafos siguientes se ofrece una introducción a estos temas, algunos de los cuales se exponen también en el capítulo 1 y en el apéndice II.

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/ NO!

Edad. Casi todos los fármacos se sintetizan y, como paso siguiente, se someten a prueba en adultos jóvenes o de edad madura. En cada extremo del espectro de edades, los individuos difieren en la forma en que biotransforman los medicamentos (farmacocinética), así como en su reacción a ellos (farmacodinámica). Tales diferencias pueden obligar a hacer modificaciones sustanciales en las dosis o el régimen posologico para obtener el efecto buscado en el niño o en el sujeto muy anciano. Niños. Muchos de los medicamentos no fueron sintetizados para niños ni evaluados específicamente en ellos, y las presentaciones a menudo son inadecuadas para la administración idónea. Por tal razón, la obtención de nuevos fármacos para niños y el empleo racional de los antiguos obliga a seguir un enfoque integrado de farmacocinética, farmacodinámica y aspectos de presentación (formulación). No existe un principio o fórmula fidedigno y totalmente generalizable para transformar las dosis utilizadas en adultos a otras que sean innocuas y eficaces en niños. Cuando el fabricante no suministra información adecuada respecto a las dosis para niños, puede ser muy riesgoso calcularlas (incluso para lactantes) a partir de la dosis para adultos; por ejemplo, disminuyéndolas con base en el solo peso corporal o el área de superficie corporal. En términos generales, en el neonato —no se diga el prematuro—, las vías de depuración de medicamentos (hígado y ríñones) son inmaduras y, por consiguiente, limitadas. La fisiología peculiar del neonato ha culminado en desastres terapéuticos como el síndrome del niño gris (glucuronidación inadecuada del cloranfenicol, con acumulación del fármaco) y el kernícterus inducido por sulfonamidas (desplazamiento de la bilirrubina de las proteínas plasmáticas, al aumentar la producción de dicho pigmento por recambio eritrocítico fetal, menor conjugación de bilirrubina, acidosis e ineficacia de la barrera hematoencefálica). Los es-

tudios farmacocinéticos cuidadosos en el neonato, junto con la vigilancia clínica seriada del fármaco, han ampliado grandemente los conocimientos de la farmacología en neonatos (en función del desarrollo) y han hecho que la terapéutica sea menos riesgosa. En el primer año de vida se desarrollan en forma variable las vías o mecanismos de depuración de los fármacos, lo cual puede ser influido por la inducción de las enzimas que los metabolizan (como después de administración de fenobarbital). Los patrones del desarrollo preciso no han sido cartografiados o definidos en lo que toca casi a todas las isoformas del citocromo P450. En lo que se refiere a la familia CYP1A2, los estudios a base de cafeína como modelo de sustrato han generado el patrón dé la figura 3-4 (Lambert y col., 1986). El patrón en cuestión también se ha observado en muchos compuestos (teofilina, anticonvulsivos) en los que se advierte una depuración metabólica limitadísima en el neonato, para madurar en el primer año de vida (aunque existe notable variación entre un niño y otro, y también en las vías metabólicas) y para alcanzar por último cifras de eliminación o depuración ajustadas al peso que rebasan las de los adultos. En la pubertad comienza a disminuir la depuración, antes en niñas que en niños, hasta llegar a los niveles del adulto. Los mecanismos que regulan los cambios, que generan el desarrollo, no son totalmente definidos y es probable que otras vías o procesos de eliminación de fármacos maduren con características o patrones diferentes. El aspecto crítico es que en lapsos con cambios fisiológicos (prematuro, neonato, púber) es probable que acaezcan grandes cambios en la farmacocinética; la variabilidad alcanza su máximo (en el propio paciente con el curso del tiempo, y entre uno y otro enfermos) y adquiere máxima importancia ajustar las dosis, lo que a menudo se facilita por la medición seriada en el caso de fármacos con índices terapéuticos muy precisos o estrechos, para lograr un tratamiento innocuo y eficaz. En su comportamiento farmacocinético, el neonato de siete días de vida puede ser totalmente distinto de lo que fue al momento de nacer, y las dosis que fueron apropiadas

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Ftg. 3-4. Cambios representativos durante el desarrollo, en la eliminación (depuración} de un fármaco.

Capitula i

para un niño a los 10 años de edad, ajustadas con arreglo al peso, quizá sean excesivas para él cuando tenga Maños. Las diferencias farmacodinámicas entre niños y adultos han causado resultados inesperados del tratamiento e incluso efectos adversos. Por ejemplo, a pesar de que los antihistamínicos y los barbitúricos por lo común causan sedación en adultos, hacen también que muchos niños se vuelvan "hiperactivos". De gran importancia son los efectos de los medicamentos, en particular cuando se utilizan durante largo tiempo, en el desarrollo físico e intelectual. La administración del fenobarbital durante periodos largos puede tener efectos notables en el aprendizaje y en comportamiento de niños. Las tetraciclinas se depositan en los dientes en desarrollo y los manchan en forma permanente. Los niños están en peligro de sufrir todos los efectos adversos de la corticoterapia prolongada, que se observan en los adultos, y los corticoides disminuirán el crecimiento longitudinal (estatura). Sin embargo, los niños no siempre están expuestos a un mayor peligro de sufrir efectos adversos de los fármacos; por ejemplo, aunque los pacientes de corta edad parecen estar más expuestos que los adultos a una hepatotoxicosis por ácido valproico, en los primeros es mucho menor la susceptibilidad a los efectos hepatotóxicos de la isoniazida. Las presentaciones pediátricas de fármacos antiguos y nuevos siguen siendo un proolema en la terapéutica diaria. Aunque la toxicidad de los vehículos utilizados para el suministro de medicamentos motivó la aprobación de la Puré Food and Drug Act de 1938 en Estados Unidos (toxicidad del dietilenglicol en el elixir de sulfonilamidas), no fue hasta el decenio de 1980 cuando se describió en el neonato el "síndrome de boqueo", por el uso excesivo de medicamentos que incluían alcohol benzílico como conservador. En fármacos intravenosos, se presenta el problema de que a menudo las presentaciones están demasiado concentradas para medir con precisión las pequeñísimas dosis que se necesitan en neonatos. Los fármacos en presentación ingerible a menudo generan problemas importantes por su sabor, y tal vez reacciones adversas a los saborizantes y colorantes. En lo que se refiere a suspensiones, jarabes y tabletas masticables para niños, puede haber diferencias en la aceptación de diferentes preparados de un mismo fármaco por un paciente específico, a pesar de ser equivalentes en su biodisponibilidad. Ancianos. Conforme el adulto envejece se suceden cambios graduales en la cinética y los efectos de los medicamentos, con lo cual aumenta la variabilidad interindividual de las dosis necesarias para lograr un efecto particular. Los cambios de ese tipo son consecuencia de modificaciones en la composición del organismo y en la función de órganos que eliminan los productos medicinales. La disminución en la masa corporal magra, en la albúmina sérica y en el agua corporal total, así como el incremento en el porcentaje de grasa corporal, ocasiona cambios en la distribución de los medicamentos, con base en su liposolubili-

Principios de terapéutica

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dad y su unión a proteínas. En el anciano disminuye la depuración de muchos productos medicinales. La función renal disminuye a un ritmo variable hasta llegar a la mitad de la que tiene el adulto joven. El flujo sanguíneo por el hígado y la función de algunas de las enzimas farmacometabolizantes también disminuyen en el anciano, aunque es grande la variabilidad de dichos cambios. En términos generales, aminoran Jas actividades de las enzimas del citocromo P450, pero conservan una función relativamente adecuada los mecanismos de conjugación. A menudo aumenta la vida media (periodo de semieliminación), como consecuencia de un volumen de distribución al parecer mayor (para fármacos liposolubles), de disminución de la eliminación por ríñones o del metabolismo. Los cambios en la farmacodinámica también son factores importantes en el tratamiento de los ancianos. Los productos medicinales que deprimen el sistema nervioso central ocasionan efectos más intensos, en cualquier concentración plasmática. Los cambios funcionales en la pérdida de la "resistencia" homeostática pueden ocasionar una mayor sensibilidad a los efectos indeseables de los fármacos, como la hipotensión que causan algunos psicotrópicos y la hemorragia que ocasionan ciertos anticoagulantes, aun cuando se ajuste en forma apropiada la dosis, tomando en consideración los cambios farmacocinéticos propios del envejecimiento. La proporción de ancianos y de niños de muy corta edad en la población (estadounidense y mundial) va en aumento. Dichas personas tienen más enfermedades que las de menor edad y consumen una fracción desproporcionada de medicamentos prescritos y de venta libre. Estos factores, en combinación con los cambios en la farmacocinética y la farmacodinámica que se producen con el envejecimiento, hacen del grupo de ancianos una población en que el consumo del fármaco muy probablemente genere graves efectos adversos e interacciones medicamentosas. Es una población en la que se deben administrar fármacos sólo cuando sea absolutamente necesario, por indicaciones perfectamente definidas y en las dosis eficaces más pequeñas. La atención médica y la salud de la población senecta mejorarán enormemente si se fijan puntos finales bien definidos, si se usan en forma apropiada las mediciones seriadas de fármacos con fines terapéuticos, y si se hacen revisiones frecuentes de los antecedentes medicamentosos con interrupción del uso de fármacos que no alcancen el punto final buscado o que ya no se necesite, Interacciones medicamentosas. El empleo simultáneo de varios fármacos suele ser esencial para alcanzar ciertos objetivos terapéuticos o para tratar enfermedades coexistentes. Abundan los ejemplos, pero en todos los casos la elección de medicamentos para administración conjunta debe basarse en principios farmacológicos firmes. Para el tratamiento de la hipertensión, un solo fármaco es eficaz

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Sección I Principios generales

únicamente en un pequeño porcentaje de pacientes. En caso de insuficiencia cardiaca, a menudo resulta esencial dar un diurético junto con un vasodilatador o un glucósido cardiaco (o con ambos) para lograr el gasto cardiaco adecuado y liberar al paciente de edema. La administración de múltiples fármacos (poli farmacia) es la norma para la quimioterapia antineoplásica en el tratamiento de algunas enfermedades infecciosas. En dichos casos, las metas suelen orientarse a mejorar la eficacia terapéutica y retrasar la aparición de células cancerosas o de microorganismos resistentes a los efectos de los fármacos disponibles. Cuando los médicos utilizan al mismo tiempo varios medicamentos, afrontan el problema de saber si una combinación específica tendrá alguna interacción en un paciente particular y, en tal caso, la forma de aprovecharla si mejora el tratamiento, o las medidas para evitar las consecuencias de la interacción, si son nocivas o adversas. Se llama interacción potencial a la probabilidad de que un fármaco altere la intensidad de los efectos intrínsecos de otro, administrado de manera simultánea. El resultado neto puede ser la intensificación o la disminución de los efectos de uno o ambos medicamentos, o la aparición de un nuevo efecto que no hubiese generado ninguno de los dos por sí solo. Se desconoce la frecuencia de interacciones beneficiosas o adversas notables entre medicamentos. Estudios que incluyen datos obtenidos in vitro y en animales, y señalamientos de casos personales, tienden a indicar una frecuencia de interacciones mayor que la que en realidad ocurre. Dichos informes contribuyen a fomentar el escepticismo respecto a la importancia global de las interacciones medicamentosas, pero existen posibles interacciones de importancia clínica neta, y el médico debe estar perfectamente consciente de la probabilidad de que ocurran. Los cálculos de la incidencia de interacciones medicamentosas en clínica varían de 3 a 5% en pacientes que reciben pocos fármacos, hasta 2 0 % en quienes reciben de 10 a 20 de ellos. A casi todos los sujetos hospitalizados se les dan por lo menos seis, por lo que el problema adquiere enorme importancia. La identificación de los efectos beneficiosos y el reconocimiento y la prevención de las interacciones adversas obligan a tener un conocimiento amplio de los efectos buscados y posibles de los fármacos utilizados, una tendencia a atribuir hechos raros a los fármacos en vez de a la enfermedad, y la observación adecuada del paciente. La vigilancia automatizada de las órdenes de prescripción en el hospital o en la farmacia extrahospitalaria puede ahorrar al médico la necesidad de memorizar interacciones posibles. Sin embargo, la única forma en que el clínico pueda estar preparado para analizar en forma sistemática nuevos datos, es el conocimiento que tenga de los posibles mecanismos que dan lugar a las interacciones medicamentosas, y corresponde precisamente a él conocer en detalle los principios básicos de las interacciones entre un fármaco y otro, al planear un régimen terapéutico. Las reaccio-

nes de esa índole a los distintos tipos de fármacos se exponen en los diversos capítulos que integran este texto. Las interacciones pueden ser de índole farmacocinética {modificaciones en la absorción, distribución o eliminación de un fármaco por el otro) o farmacodinámica (como interacciones entre agonistas y antagonistas a nivel de los receptores de medicamentos). Las interacciones adversas de mayor importancia se observan con fármacos que pueden tener efectos tóxicos graves y bajo índice terapéutico, de modo que cambios relativamente pequeños en el nivel o concentración del medicamento tengan consecuencias adversas graves. Es más, las interacciones entre un medicamento y otro adquieren gran importancia clínica cuando la enfermedad que se busca controlar es grave o puede causar la muerte si el tratamiento no alcanza un grado óptimo. Interacciones farmacocinéticas. Los fármacos pueden interactuar en cualquier punto o momento de su absorción, distribución, metabolismo o excreción y, como resultado, puede haber un incremento o decremento de su concentración en el sitio de acción. Los individuos varían en la velocidad con que eliminan cualquier fármaco en particular, por lo que, si bien no siempre es predecible la magnitud de una alteración que afecta los parámetros farmacocinéticos, ésta puede adquirir enorme importancia. La distribución o difusión de! fármaco en la circulación sanguínea puede alterarse por interacciones fisicoquímicas que surjan antes de su absorción. Por ejemplo, los medicamentos pueden interactuar en una solución intravenosa para producir un precipitado insoiuble que se manifieste plenamente o no. En el intestino, pueden mostrar quelación con iones metálicos o adsorberse a resinas medicinales. Por tal razón, los iones de calcio y otros cationes metálicos presentes en los antiácidos son quelados por la tetraciclina, y el complejo así formado no se absorbe. La colestiramina adsorbe e inhibe la absorción de tiroxina, glucósidos cardiacos, warfarina, corticosteroides y tal vez otros fármacos. La velocidad y, a veces, la magnitud de la absorción pueden ser afectadas por fármacos que alteran la motilidad gástrica, pero todos los factores señalados por lo común tienen poca importancia clínica. Las alteraciones en el intestino pueden ser indirectas y complejas. Los antibióticos que alteran la flora gastrointestinal pueden disminuir la tasa de síntesis bacteriana de vitamina K, de tal manera que se intensifique el efecto de los anticoagulantes ingeridos que establecen competencia por dicha vitamina. Si un fármaco es metabolizado por los microorganismos del tubo gastrointestinal, la administración de antibióticos puede hacer que aumente la absorción del fármaco, como se ha demostrado en algunos pacientes que reciben digoxina (Lindenbaum y col., 1981). Muchos fármacos se unen ávidamente a la albúmina plasmática (agentes ácidos) o a la glucoproteina acida a, (alcalinos). En términos generales, sólo la sustancia no unida queda libre para ejercer sus efectos o para ser distribuida en los tejidos. Por tanto, el desplazamiento del medicamento de su sitio de unión por otro, seguramente cambiará los efectos farmacológicos. A pesar de que se producen, esas interacciones de unión/desplazamiento rara vez adquieren importancia clínica, lo cual se debe a

Capitulo í

que el medicamento desplazado se distribuye rápidamente a los tejidos; cuanto mayor sea el volumen de distribución (aparente) del fármaco, tanto menor será el incremento de la concentración del producto libre en el plasma. Aún más, después del desplazamiento queda disponible una mayor cantidad del fármaco libre para el metabolismo y la excreción. De ese modo, al final, los procesos de depuración del organismo disminuyen la concentración del fármaco libre hasta llegar a la que existía antes de que se produjera la interacción con desplazamiento. En consecuencia, el efecto de esa interacción suele ser pequeño, transitorio y a menudo no detectado. No obstante, cambia la proporción entre el fármaco libre y el total (el ligado, además del libre), y debe modificarse la interpretación de las mediciones de la concentración total del fármaco en plasma. Unos cuantos fármacos son transportados en forma activa hasta el sitio en que actúan. Por ejemplo, los antihipertensores guanetidina y guanadrel inhiben la función del sistema nervioso simpático después de ser transportados al interior de neuronas adrenérgicas por un mecanismo de captación de noradrenalina. La inhibición del sistema de captación neuronal por antidepresores tricíclicos y por algunas aminas simpaticomiméticas, inhibirá el bloqueo simpático y aminorará los efectos antihipertensivos de la guanetidina y del guanadrel. Las interacciones que intervienen en el metabolismo de fármacos incrementan o disminuyen la cantidad del medicamento disponible para actuar, por inhibición o inducción del metabolismo, respectivamente (cap. 1). Las interacciones pueden surgir entre fármacos administrados o entre ellos y sustancias alimenticias (p. ej., la naringenina en el jugo de toronja) inhibidor de CYP3A4 (u otras sustancias como el alcohol y otros solventes orgánicos [inductores de CYP2E1], humo de cigarrillos, y bifenilos policlorados [inductores de CYP1A2]). Los efectos de la inducción o la inhibición enzimática son más notables en el caso de fármacos ingeribles, porque todo el compuesto absorbido debe pasar por el hígado antes de llegar a la circulación general. Por tanto, incluso en el caso de fármacos cuya depuración sistémica depende más bien del flujo sanguíneo por el higado (como sería el propranolol), la cantidad del medicamento que "escapa" del metabolismo de primer paso, será influida por inducción o inhibición enzimática. Entre los productos medicinales que son modificados por inductores enzimáticos están anticoagulantes ingeribles, quinidina, corticosteroides, anticonceptivos con baja dosis de estrógeno, teofilina, mexiletina, metadona y algunos agentes de bloqueo /i-adrenérgicos. El conocimiento de las vías específicas del metabolismo de un medicamento y de los mecanismos moleculares de inducción enzimática son útiles para planear estudios de posibles interacciones medicamentosas. Sobre tal base, si se advierte que un compuesto es metabolizado por la enzima CYP3A4 en estudios in vitro, habrá que buscar con acuciosidad posibles interacciones de importancia clínica en estudios hechos en fármacos de uso común que inhiban (como el ketoconazol) o induzcan (como la rifampicina) la actividad de la enzima mencionada. El ejemplo reciente de arritmias desencadenadas por una combinación de terfenadina y ketoconazol destaca la necesidad de estudios de esa índole. En dicha interacción, el ketoconazol inhibió el metabolismo de la terfenadina (por intervención de la enzima CYP3A4) hasta llegar a su metabolismo activo, con lo cual se acumularon concentraciones altas del antihistamínico no metabolizado, y alcanzaron niveles tóxicos (Peck y col., 1993).

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La capacidad de un fármaco para inhibir la excreción renal de otro depende de una interacción a nivel de los sitios de transporte activo. Muchas de las interacciones notificadas se producen en el sitio de transporte de aniones, en el cual, por ejemplo, la probenecida inhibe la excreción de penicilina y con ello causa un efecto deseable que es el de incrementar las concentraciones plasmáticas del antibiótico y prolongar su periodo de semieliminación. Asimismo, la probenecida, los salicilatos y la fenilbutazona inhiben la eliminación de metotrexato por los riñones, pero en este caso la toxicidad del antineoplásico puede ser consecuencia de la interacción. Las interacciones en el sitio de transporte de fármacos alcalinos incluyen la inhibición de la excreción de la procainamida por cimetidina o amiodarona. Una interacción en un sitio tubular no precisado ocasiona la inhibición de la excreción de digoxina por parte de quinidina, verapamil y amiodarona. Por último, fármacos que alteran la capacidad del túbulo renal proximal para resorber sodio pueden disminuir la excreción de litio; en este caso la eliminación del mineral disminuye, y sus concentraciones en plasma aumentan, por acción de diuréticos que ocasionan depleción volumétrica y por antiinflamatorios no esferoides que intensifican la resorción de sodio en el túbulo proximal.

Interacciones farmacodinámicas. Se conocen innumerables ejemplos de fármacos que interactúan en el sitio de un receptor común o que muestran efectos aditivos o inhibidores por acciones en diferentes sitios en un órgano. Las interacciones en cuestión se describen a lo largo de este texto. Un fenómeno que a menudo se pasa por alto es la multiplicidad de efectos que presentan muchos fármacos. Sobre tal base las fenotiazinas son antagonistas a-adrenérgicos eficaces; muchos antihistamínicos y antidepresores tricíclicos son antagonistas potentes en los receptores muscarínicos. Estas acciones "menores" pueden ser causa de interacción farmacológica. Son pocos los conocimientos que se tienen de otras interacciones de naturaleza al parecer farmacodinámica, o que son mediadas en forma indirecta. Los hidrocarburos halogenados que incluyen muchos anestésicos generales, sensibilizan al miocardio a las acciones arritmógenas de las catecolaminas; dicho efecto puede ser consecuencia de actividad en la vía que conduce del receptor adrenérgico al efector, pero no se tienen mayores detalles al respecto. La interacción notable entre la mepefidina y los inhibidores de monoaminooxidasa, para producir convulsiones e hiperpirexia, podría depender de las cantidades excesivas de un neurotransmisor excitador, pero no se ha dilucidado su mecanismo. Un producto medicinal puede alterar el medio interno normal, y con ello intensificar o disminuir el efecto de otro agente; un ejemplo conocido de tal interacción sería la intensificación de los efectos tóxicos de la digoxina como consecuencia de la hipopotasemia inducida por diuréticos. Resumen: Interacciones medicamentosas. Las interacciones entre un fármaco y otro constituyen uno de los innumerables factores señalados en este capítulo que modifican la respuesta del enfermo al tratamiento. En este

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Sección l Principios generales

sentido, la labor fundamental del médico consiste en saber cuándo se ha producido una interacción, y de qué magnitud es tal efecto. Cuando surgen efectos inesperados hay que sospechar una interacción medicamentosa. Es importante contar con antecedentes detallados sobre el uso de medicamentos, porque los pacientes pueden consumir productos de venta libre, fármacos recetados por otro médico o recibir medicamentos que se hayan prescrito a otro paciente. Se tendrá gran cuidado al hacer modificaciones importantes en algún régimen medicamentoso, y habrá que interrumpir el consumo de productos que no sean necesarios. Si se identifica una interacción, a menudo se utilizan eficazmente los fármacos interactuantes, si se ajustan sus dosis o se hacen otras modificaciones terapéuticas. Combinaciones en dosis fijas. El empleo concomitante de dos o más medicamentos vuelve más complejo el ajuste individual de la farmacoterapia. Es importante adaptar la dosis de cada medicamento para lograr beneficio óptimo; en este sentido resulta esencial el cumplimiento del paciente, aunque es más difícil de lograr. Para salvar este último problema se expenden en el mercado innumerables combinaciones con dosis fijas de fármacos. Su uso es ventajoso sólo si la proporción de las dosis fijas corresponde a las necesidades de cada enfermo. En Estados Unidos, una combinación por dosis fija se considera como un "nuevo fármaco" y debe ser aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) antes de distribuirse oficialmente, a pesar de que los fármacos pueden obtenerse por separado para uso concurrente. La aprobación exige el cumplimiento de algunas condiciones. Los dos productos deben actuar de tal modo que alcancen una mayor respuesta terapéutica que cualquiera de los dos por separado (muchas combinaciones de antihipertensores), o un medicamento debe actuar de una manera que aminore la incidencia de los efectos adversos causados por el otro (como sería la inclusión de un diurético que estimule la excreción de potasio por orina, en combinación con otro que ahorre dicho mineral). Efectos placebo. El efecto neto de un fármaco es la suma de sus efectos intrínsecos y de los efectos placebo específicos que acompañan al intento terapéutico. Los efectos placebo, a pesar de que se han identificado específicamente con la administración de una sustancia inerte a la que se la han atribuido las acciones propias de un medicamento, se producen por el consumo de cualquier fármaco activo o inerte. Los efectos placebo son consecuencia de la relación médico-paciente, de la importancia del esfuerzo terapéutico para el paciente, y del entorno psíquico que generan el ambiente terapéutico y el médico. Varía notablemente entre sujetos diferentes, y también en una persona particular en momentos distintos. Los efectos placebo suelen manifestarse por alteraciones en el estado de ánimo, y otros

efectos subjetivos y objetivos que están bajo el control del sistema autónomo o son voluntarios. Pueden ser favorables o desfavorables en relación con las metas terapéuticas. Si se aprovechan convenientemente, suplementarán en grado sumo los efectos farmacológicos, y pueden marcar la diferencia entre el éxito y el fracaso de un tratamiento. El placebo (que en este contexto es mejor llamar medicamento ficticio) es un elemento indispensable en un estudio clínico con testigos y a largo plazo. En cambio, el placebo es de escasa utilidad en la práctica diaria de la medicina. Es preferible una relación de confianza y apoyo entre el médico y el paciente, a utilizar un placebo en busca de beneficios terapéuticos. El alivio o la falta de alivio de los síntomas con la administración de un placebo no constituye una base fiable para saber si los síntomas tienen un origen "psicógeno" o "somático".

Tolerancia. Puede adquirirse tolerancia a los efectos de muchos fármacos, en particular a los opioides, a varios depresores del sistema nervioso central (SNC) y a nitratos orgánicos. En tal caso, puede aparecer tolerancia cruzada a los efectos de medicamentos farmacológicamente similares, sobre todo los que actúan en el mismo sitio receptor, y habrá que aumentar la dosis para conservar el efecto terapéutico buscado. Por lo común, la tolerancia no surge por igual a todos los efectos de un fármaco, pero puede disminuir el índice terapéutico. No obstante, también se sabe de ejemplos de tolerancia a los efectos indeseables de un fármaco y, por consiguiente, incremento del índice terapéutico (p. ej., la tolerancia a la sedación producida por el fenobarbital cuando se utiliza como anticonvulsivo). Los mecanismos que intervienen en la génesis de la tolerancia se conocen sólo en parte. En animales suele ser consecuencia de la síntesis inducida de las enzimas microsómicas hepáticas que intervienen en la biotransformación de los fármacos; la posible importancia de esta tolerancia a la eliminación de los medicamentos o de tipofarmacocinético durante la farmacoterapia a largo plazo en seres humanos, constituye un terreno de investigación intensiva. El factor de mayor importancia en la aparición de tolerancia a los opioides, barbitúricos, etanol y nitratos orgánicos es cierto tipo de adaptación celular, denominada tolerancia farmacodinámica; en ella intervienen innumerables mecanismos. Se ha atribuido a la depleción del mediador activo fenómenos como la taquifílaxia que se observa ante agentes liberadores de histamina o aminas simpaticomiméticas que actúan de modo indirecto por liberación de noradrenalina, pero quizá también contribuyan otros. El tema de la tolerancia se expone en mayor detalle en el capítulo 24. Factores genéticos. Los factores genéticos intervienen en forma determinante en la variabilidad normal de los efectos medicamentosos, y de ellos dependen diversas di-

Capítulo 3 Principios de terapéutica

ferencias cualitativas y cuantitativas notables en la actividad farmacológica. Los ejemplos básicos de la genética humana son válidos para loci genéticos que codifican proteínas que intervienen en la biotransformación de fármacos, como serían enzimas que los metabolizan, proteínas portadoras y receptoras. De este modo: 1) es común la variación alélica; 2) a menudo varios alelos distintos sintetizan proteínas "variantes" en un locus particular; 3) algunas variantes alélicas son "silenciosas" y no tienen consecuencias funcionales, en tanto que otras pueden alterar extraordinariamente la biotransformación de compuestos heterólogos; 4) es probable que varíen las frecuencias génicas correspondientes a distintos alelos en diferentes poblaciones de seres humanos, lo cual sugiere la necesidad de vigilar la extrapolación de los datos de cinética y seguridad (inocuidad) de una población a otra; 5) algunas variantes alélicas se clasifican de "polimorfismos", que son alelos con una frecuencia de 1% como mínimo, en tanto que otras menos comunes se clasifican como "errores innatos raros del metabolismo". Las consecuencias de la variación farmacogenética incluyen: 1) alteración en la eliminación o depuración de fármacos, con lo cual surge una "sobredosis funcional" en individuos que no metabolizan dichos compuestos; 2) incapacidad para transformar un profármaco en un fármaco activo; 3) alteración de la farmacodinámica (como sería la aparición de anemia hemolítica a consecuencia de la deficiencia de glucosa-6fosfato deshidrogenasa), y 4) reacciones idiosincrásicas a fármacos, como sería la anemia aplásica o la hepatotoxicidad. La superfamilia de las enzimas del citocromo P450 ha sido estudiada ampliamente en busca de variantes farmacogenéticas (Nelson y col., 1993). Por ejemplo, una anomalía en la enzima CYP2D6 (que surge en 3 a 10% de diversas poblaciones) ocasiona metabolismo deficiente de muchos compuestos. En algunos de ellos, como serian los antidepresores triciclicos, la toxicidad de las dosis "corrientes" puede ser consecuencia de acumulación cuando se utilizan en pacientes con deficiencia de la enzima mencionada, en tanto que, en lo que toca a otros fármacos, sea por su amplio índice terapéutico (como el dextrometorfán) o porque intervienen en su depuración múltiples vías (propranolol), no se necesitan ajustes de dosis. Durante la síntesis y las pruebas de un fármaco, los compuestos pueden estudiarse in vitro, para lo cual se utilizan preparados tisuiafés humanos o enzimas del citocromo P450 humarías "expresadas" y sometidas a técnica «combinante, para saber si en su metabolismo participan polimorfismos farmacogenéticos. Los estudios de dosis únicas en personas en quienes se ha identificado el genotipo de diversos polimorfismos permiten esclarecer si tiene importancia clínica la probabilidad de que esté alterada la biotransformación del medicamento. Para que la farmacocinética sea útil en seres humanos, es importante contar con métodos diagnósticos moleculares a fin de detectar variantes farmacogenéticas, lo cual se hace en los laboratorios clínicos corrientes para que el médico pueda individualizar su selección de medicamentos o de régimen posológico, con base en el perfil

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del metabolismo del fármaco en un paciente específico. Si una reacción adversa repetidamente rara, pero intensa a un fármaco (como sería un riesgo de 1/5 000 de hepatotoxicidad), guarda relación estrecha con un polimorfismo farmacogenético particular, dichas "preselecciones" farmacogenéticas podrían disminuir en grado sumo el peligro para cada paciente en particular y para la población en su conjunto.

Estrategias de individualización

Una vez que el clínico confirma que se necesita fármacoterapia para modificar los síntomas o el pronóstico de una enfermedad, se enfrenta a dos tipos de decisiones: la primera es de orden cualitativo (la selección del primer fármaco específico), y la segunda, cuantitativa (el régimen de dosificación inicial). El tratamiento óptimo se obtendrá sólo cuando el médico sepa las causas de las variaciones en la reacción a los fármacos, y cuando diseñe el régimen de dosificación (régimen posológico) con base en los mejores datos disponibles acerca del diagnóstico, la gravedad y la fase de la enfermedad, presencia de enfermedades intercurrentes u otras farmacoterapias, y metas predefinidas de eficacia aceptable y límites de toxicidad tolerables. Si antes de emprender la farmacoterapia no se fijan "expectativas" o metas que puedan valorarse en forma objetiva, es probable que esa sea ineficaz y que se prolongue más de lo necesario, salvo que surjan efectos adversos obvios. En casi todas las situaciones clínicas, en la decisión de escoger un fármaco influye notablemente la confianza que el médico siente por la exactitud del diagnóstico y las estimaciones de la magnitud y gravedad de la enfermedad. Con base en la mejor información a su alcance, debe decidir cuál será el primer fármaco entre un grupo de alternativas razonables. La extensión de dicha evaluación depende por sí misma de muchos factores que comprenden el análisis de costo/beneficio (rentabilidad) de estudios diagnósticos, y debe basarse en la disponibilidad y especificidad de otros tratamientos y la probabilidad de disminución del uso futuro de medidas asistenciales claras. El régimen posológico inicial se escoge por estimación, de ser posible, de las propiedades farmacocinéticas del agente para un paciente individual. Dicha estimación debe basarse en la apreciación de las variables que muy probablemente modificarán la eliminación del fármaco en cuestión fig. 3-1 y apéndice II). Los ajustes ulteriores pueden facilitarse en algunos casos mediante la medición de las concentraciones medicamentosas, pero al final deben basarse en si el régimen es o no eficaz, carece de efectos adversos o presenta un grado aceptable de toxicidad. En párrafos anteriores se señaló que todo plan terapéutico constituye un experimento, y como tal debe ser conducido. Con base en dicha aseveración, gran parte de las consideraciones que se especificaron en el comentario de

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Sección I Principios generales

los ensayos clínicos son válidas para el caso individual. De máxima importancia es la definición de metas especificas de tratamiento y formas de evaluar si éstas se logran o lograrán. En la medida de lo posible, el punto final objetivo debe estar lo más cerca posible que las finalidades o metas clínicas del tratamiento (como sería disminución del volumen de la masa tumoral o erradicación de una infección). Sin embargo, muchas metas clínicas son difíciles de evaluar (p. ej., la prevención de complicaciones cardiovasculares por hipertensión y diabetes). En los casos mencionados habrá que recurrir a marcadores sustitutivos, como serían disminución de la presión arterial o de la concentración de glucosa o colesterol en plasma. Estos puntos "intermedios" se basan en la correlación demostrada (en investigaciones en seres humanos) o supuesta del marcador sustitutivo, con el beneficio clínico definitivo. En muchas situaciones, como la disminución de la concentración de colesterol en plasma por acción de fármacos, la eliminación de arritmias ventriculares asintomáticas o el cambio del número de linfocitos CD4 en el SIDA, es punto de controversia el vínculo entre el marcador sustitutivo y la meta definitiva. El médico necesita evaluar a intervalos en el curso de la terapia la utilidad o valor de cada régimen. La utilidad de un régimen se define como el resultado de sumar el beneficio que produce más los peligros de no tratar la enfermedad, a lo que se resta la suma de los efectos adversos de la terapia. Otra expresión común de lo útil de un régimen es su proporción de riesgo/beneficio (que representa un "equilibrio" entre los efectos eficaces y tóxicos del medicamento). No es fácil la valoración definitiva de la utilidad de un fármaco; sin embargo, en el ánimo del médico y del paciente debe haber algún "sentido" o captación del beneficio de un régimen. La utilidad de un plan determinado puede ser el factor crítico que determine el cumplimiento a largo plazo de un régimen duradero, o la interrupción lógica por parte del médico, de una terapia apenas eficaz y peligrosa. Es importante recordar que el médico, el paciente y su familia pueden tener opiniones dispares sobre lo conveniente de un régimen terapéutico. En un estudio sobre tratamiento antihipertensivo, según el médico, habían mejorado todos los pacientes, pero en opinión de estos últimos sólo 48% mostró mejoría, y 8% siHtió empeorar. Los parientes pensaron que únicamente 1% de los enfermos había mejorado y que 99% tuvo signos de efectos adversos al tratamiento (Jachuck y col., 1983). NORMATIVIDAD Y PRODUCCIÓN DE FÁRMACOS Normas en la producción y evaluación de fármacos. La historia de las normas aplicadas a la producción y evaluación de nuevos fármacos en Estados Unidos refleja la participación creciente de los gobiernos de casi todos los países para asegurar

algún grado de eficacia e inocuidad (seguridad) por parte de los agentes medicinales distribuidos en el comercio. La primera ley estadounidense en este sentido, la Federal Food and Drug Act de 1906, se ocupó del transporte interestatal de alimentos y fármacos adulterados o con rótulos equívocos, si bien no obligaba a corroborar la eficacia y la inocuidad de los medicamentos. Esta ley federal fue enmendada en 1938, después de haber muerto 100 niños a consecuencia del consumo de una solución comercial de sulfanilamida en dietilenglicol, un solvente excelente pero fuertemente tóxico. Esta reforma, cuya aplicación en la práctica se encomendó a la Food and Drug Administration (FDA), se ocupó más bien del rotulado verídico y de la inocuidad de los fármacos. Se exigieron estudios de toxicidad y también que se aprobara la solicitud para la aplicación de nuevos fármacos (NDA), antes de que éstos pudieran ser distribuidos y promovidos. Sin embargo, no se exigía prueba alguna de eficacia y eran comunes las afirmaciones extravagantes acerca de indicaciones terapéuticas. Los medicamentos podrían pasar del laboratorio a estudios en seres humanos sin aprobación de la autoridad correspondiente (la FDA). En esta atmósfera relativamente relajada, floreció la investigación en la farmacología básica clínica en laboratorios industriales y académicos. El resultado fue el surgimiento de innumerables productos llamados "maravillosos" por la prensa lega, para el tratamiento de enfermedades infecciosas y orgánicas. No había definición rigurosa de la eficacia, por lo que diversas afirmaciones terapéuticas no pudieron ser corroboradas por datos. Rara vez se mencionaba la razón riesgo/beneficio, pero en los comienzos del decenio de 1960, surgió con fuerza impresionante. Para esas fechas, la talidomida, un hipnótico sin mayor ventaja sobre otros medicamentos de su clase, fue introducido en Europa. Después de un lapso breve se advirtió que aumentaba la incidencia de un defecto congénito relativamente raro, la focomelia. Pronto alcanzó proporciones epidémicas, y la investigación epidemiológica retrospectiva definió firmemente que el agente causal era la talidomida consumida al principio del embarazo. La reacción a la demostración impresionante de la teratogenicidad de un fármaco innecesario alcanzó proporciones mundiales. En Estados Unidos culminó en la aprobación de las reformas (enmiendas) de Harris-Kefauver a la Food, Drug, and Cosmetic Act, en 1962. Las reformas recién mencionadas constituyen normas estrictas; exigen que se realice suficiente investigación farmacológica y toxicológica en animales antes de probar un producto medicinal en seres humanos. Los datos de los estudios mencionados deben enviarse a la FDA mediante una solicitud para la investigación de un nuevo producto (ÍND) antes de emprender estudios en seres humanos. Se han definido tres fases en la investigación clínica (véase más adelante), para generar los datos que se utilizan en apoyo de la solicitud de un nuevo fármaco. En el caso de productos introducidos después de 1962 se exige una prueba de eficacia, es decir, la documentación de la inocuidad relativa en términos de proporción riesgo/beneficio correspondiente a la entidad patológica por tratar. En las reformas de 1962 también se pide a los fabricantes suministrar datos que apoyen las afirmaciones de eficacia de todos los fármacos en el mercado, desde 1938 hasta 1962. Las exigencias de las reformas de Harris-Kefauver han aumentado notablemente el tiempo y los costos implícitos en la distribución comercial de un nuevo producto. Aún más, si bien

Capitulo 3

las leyes exigen alguna decisión por parte de la FDA en un lapso de seis meses, la solicitud para comercializar un nuevo fármaco (NDA) puede ser devuelta al solicitante para que agregue datos básicos clínicos, de manera que el periodo necesario y real para la aprobación de la NDA va de dos a tres años. £1 tiempo total desde el momento en que se llena una solicitud para IND hasta la aprobación final del producto varía de ocho a nueve años (Dimasi y col., 1994). El resultado ha aumentado la atención inherente que existe entre FDA, cuya meta es proteger la salud pública, y las firmas encargadas de producir medicamentos que tienen como objetivo comercializar productos eficaces con ganancias pecuniarias, además de que los médicos en su práctica han criticado a la FDA por retrasar la aprobación de fármacos nuevos, en tanto que algunos grupos de consumidores exigen el retiro de productos que pudieran tener importancia en el régimen terapéutico de pacientes bien escogidos. En esta situación, la FDA tiene la difícil tarea de ponderar el requisito de garantizar la inocuidad de los nuevos fármacos, contra las necesidades de la sociedad de contar en forma oportuna con medicamentos útiles. Este dilema ha surjido en fecha reciente por las exigencias de enfermos de SíDA, de contar con tratamientos nuevos y eficaces. Ante las necesidades de individuos con SIDA y otras enfermedades mortales, la FDA se ha activado en varios frentes (Youngycol., 1988). En primer lugar, ha planteado normas para "nuevos tratamientos" con IND que permiten a los sujetos con enfermedades que pueden ser mortales y en las que no hay otro tratamiento satisfactorio, recibir fármacos con fines terapéuticos antes de su distribución comercial, si hay algunas pruebas de la eficacia del fármaco, sin toxicidad desproporcionada (fig. 3-5). En segundo, este organismo ha establecido un sistema de prioridades para apresurar la revisión de fármacos utilizados contra enfermedades mortales. El congreso estadounidense ha aprobado una "cuota para el usuario del fármaco", en la cual la FDA reúne aportaciones de los fabricantes de medicamentos con el fin de financiar al personal necesario para apresurar el tramite de revisión. Por último, la FDA se ha interesado más activamente en la producción y las pruebas de fármacos, para facilitar la aprobación de los destinados a combatir enfermedades mortales y debilitantes graves. Al laborar junto con la industria farmacéutica durante todo el periodo de síntesis, prueba y obtención de resultados de fármacos en seres humanos, la FDA espera disminuir el tiempo desde que se solicita la aprobación de estudios para la investigación de nuevos productos, hasta la aprobación de solicitudes para comercializar nuevas sustancias; este proceso acelerado indirecto se logrará con el diseño interactivo de estudios clínicos perfectamente planeados y definidos que utilicen marcadores sustitutivos y válidos o puntos clínicos finales, en vez de la sola supervivencia o la morbilidad irreversible. En estos casos se necesita contar con datos suficientes desde antes del proceso de síntesis y estudios de fármaco, para transmitir un análisis de riesgo/beneficio y una posible decisión en la aprobación del mismo. En algunos casos, dicho sistema puede disminuir o ahorrar la necesidad de estudios de fase 3, antes de la aprobación del fármaco. Junto al proceso cada vez más expedito en todos estos pasos, estará la necesidad (sí así conviene) de destinar la distribución a sólo algunos especialistas o grupos de profesores, y a estudios ulteriores a la comercialización, con el fin de disipar dudas que queden sobre riesgos, beneficios y usos óptimos del producto. Si los resultados de estudios ulteriores a la distribución señalan inconvenientes o demuestran que el

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fármaco no es innocuo o no brinda beneficio clínico, puede anularse la aprobación del nuevo producto (21 C.F.R. §§314.510 a 314.530). Esta nueva iniciativa de la FDA se ha basado en la suposición de que la sociedad tiene voluntad de aceptar peligros desconocidos de fármacos utilizados para combatir enfermedades mortales o debilitantes. Algunas autoridades se preocupan de que tales "abreviaciones" en el proceso de aprobación culminen en la comercialización de fármacos de los que no se cuente con suficiente información para precisar su utilidad y empleo apropiado (Stolley, 1993). Sin embargo, en la medida en que se garantice razonablemente la seguridad del paciente, los nuevos planes para abreviar el proceso de síntesis, estudio y producción de fármacos pueden ser beneficiosos para pacientes con las enfermedades comentadas. La ley denominada Food, Drug and Cosmetic Act incluye también una norma al parecer contradictoria de la FDA, a saber, que este organismo no puede interferir en la práctica de la medicina. Por tanto, una vez que se corrobora la eficacia de un nuevo producto y se sabe que su toxicidad es aceptable, puede distribuirse en el mercado. En esta situación, corresponde al médico escoger su uso más adecuado. Sin embargo, los facultativos deben percatarse de que, en forma inherente, los nuevos fármacos son más peligrosos, dada la cantidad relativamente pequeña de datos que existen de sus efectos. Aun así, no hay una forma práctica de ampliar los conocimientos sobre un fármaco antes de que se expenda comercialmente. Una exigencia indispensable para la optimación oportuna del uso de fármacos sería contar con un método sistemático de vigilancia después de su distribución comercial. Antes de que un fármaco se distribuya en el comercio es importante que el fabricante prepare una instructivo para consulta por parte de los médicos, producto de un esfuerzo por colaboración entre la FDA y ía industria farmacéutica. El instructivo debe contener información farmacológica básica y también datos clínicos especiales sobre indicaciones aprobadas, contraindicaciones, precauciones, advertencias, reacciones adversas, dosis usuales y presentaciones disponibles. Los materiales promocionales no deben discrepar de los datos contenidos en dicho instructivo. Obtención y prueba de fármacos. Salvo por el problema del llamado "rezago en la aprobación" (Kaitin y col., 1994) y la interferencia del estado en la práctica de la medicina, se considera que e¡ médico promedio no tiene mayor interés en conocer el proceso de obtención y prueba de un medicamento. Aun así, se necesita tener una idea de dicho proceso para calcular la proporción de riesgo/beneficio de un fármaco en particular y percatarse de las limitaciones de los datos aducidos en pro de la eficacia y seguridad de cada producto. Para el momento en que se hace la solicitud de IND y el fármaco llega a la fase de estudios en seres humanos, debieron ya evaluarse in vitro y en algunas especies animales sus propiedades farmacocinéticas, farmacodinámicas y tóxicas, con arreglo a normas y pautas publicadas por la FDA. Es evidente la utilidad de muchas condiciones y normas para las pruebas preclínicas, como las orientadas a detectar la toxicidad directa en órganos, y definir los efectos de cada dosis, pero no hay consenso respecto a la utilidad de las demás, en particular por la conocida variación entre especies biológicas, en los efectos farmacológicos. Resulta interesante que, si bien muchos estudios preclínicos no

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Sección i Principios generales

De 1 a 5 a ñ o s ( p r o m e d i o , 2-6 años)

Revisión d e " s e g u r i d a d " (30 días) de la FDA FASE 1 BTVUOS (CLÍNICOS) BN SERES HUMANOS .¿Quiénes?: Voluntarios n o r m a l e s , p o b l a c i o n e s especiales (deficiencias renales y hepáticas) | ¿Por q u é ? : I n o c u i d a d (seguridad), e f e c t o s biológicos, metabolismo, cinética, interacciones m e d i c a m e n t o s a s '¿Por q u i é n e s ? : F a r m a c ó l o g o s clínicos V (0 Q. FASE 2 FAS

I

¿Quiénes?: Pacientes e s c o g i d o s | ¿Por q u é ? : Eficacia t e r a p é u t i c a , límites de dosis, cinética, metabolismo | ¿Por q u i é n e s ? : F a r m a c ó l o g o s e i n v e s t i g a d o r e s clínicos (ambos) FASE 3 ¿Quiénes?

Muestra grande de pacientes escogidos I n o c u i d a d y eficacia

1«

De 2 a 10 a ñ o s ( p r o m e d i o , 5.6 años)

II ti £ Empleo ¡S terapéutico = j ^ Solicitud d e nuevo fármaco

De 2 m e s e s a 7 a ñ o s ( p r o m e d i o , 2.6 a ñ o s )

i A p r o b a c i ó n de n u e v o f á r m a c o VIGILANCIA DESPUÉS DE DISTRIBUCIÓN COMERCIAL FASE 4 | ¿Quién?: Pacientes q u e r e c i b e n el f á r m a c o c o n fines terapéuticos ¡ ¿Por q u é ? : Reacciones a d v e r s a s , p a t r o n e s de utilización del m e d i c a m e n t o e identificación de otras indicaciones r ¿ P o r q u ¡ é n e s ? : Todos los m é d i c o s

Fig. 3-5. Fases de obtención e investigación de un fármaco en Estados Unidos. (Con autorización de Smith, 1978; Kaitlin et al, 1987 y Young et al, 1988.)

han demostrado convincentemente la probabilidad de prever efectos que al final se han observado en seres humanos, es muy pequeño el peligro de investigar en forma cauta y cuidadosa un nuevo fármaco. En Estados Unidos, la investigación sobre medicamentos en seres humanos por lo común se realiza en tres fases que deben ser terminadas y enviadas para revisión de la solicitud de NDA a la FDA, y que se señalan en la figura 3-5. La evaluación de un riesgo o peligro constituye la meta principal de dichos estudios, pero es mucho más difícil saber si el agente es eficaz o no, contra un cuadro clínico determinado. En los estudios clínicos de fase 3, entre 500 y 3 000 pacientes perfectamente seleccionados reciben el nuevo producto. En el mejor de los casos, sólo unos cuantos cientos son tratados durante más de tres a seis meses,

sea cual sea la duración posible del tratamiento que se exigirá en la práctica. Por tanto, los riesgos más profundos y manifiestos que surgen casi inmediatamente después de administrar el fármaco pueden detectarse en el estudio de fase 3 si su frecuencia rebasa la de un caso por 100 administraciones. Los riesgos médicamente importantes pero tardíos, con una frecuencia menor de un caso por 1 000 administraciones, quizá no se descubran antes de la distribución comercial. De este modo, se detectarán diversos efectos adversos y beneficiosos imprevistos sólo después del uso amplio de un producto. Tal afirmación puede abarcar convincentemente muchos de los efectos en el niño o en el feto, campo en el cua! eptán muy restringidos los estudios experimentales previos a la distribución comercial. Por las razones comentadas, en muchos países, entre ellos Estados Unidos,

Capitulo 3

se han establecido métodos sistemáticos para la vigilancia y búsqueda de efectos farmacológicos después que éstos han sido aprobados para su distribución general (McDevitt y MacDonald, 1991; Kessler, 1993; véase también más adelante).

REACCIONES ADVERSAS Y TOXICIDAD DE UN FÁRMACO Todo fármaco, por insignificantes que parezcan sus acciones terapéuticas, posee la capacidad de producir efectos nocivos. Las reacciones adversas son uno de los costos del tratamiento médico actual. Las normas de la FDA se orientan a asegurar que los medicamentos sean innocuos (seguros) y eficaces, pero ambos términos son relativos. El beneficio calculado de cualquier decisión terapéutica debe ser ponderado contra sus posibles riesgos. Los pacientes, en Un grado mayor que los médicos, desconocen las limitaciones de la fase de predistribución comercial en la obtención de productos farmacológicos, en cuanto a definir incluso riesgos relativamente frecuentes de los nuevos productos. Sólo unos cuantos millares de pacientes se someten a medicaciones experimentales en situaciones mas o menos controladas y perfectamente definidas durante las fases de estudio, por lo que quizá no se detecten antes de la distribución comercial los efectos adversos que surgen con una frecuencia de 1:1 000 pacientes. La vigilancia del uso del medicamento después de su distribución comercial es indispensable para detectar efectos adversos poco frecuentes pero importantes. Las reacciones adversas "basadas en mecanismos" (ampliaciones de la acción principal intrínseca del fármaco) pueden preverse con relativa facilidad en estudios farmacológicos preclínicos y clínicos. En lo que se refiere a las reacciones adversas "idiosincrásicas", que son consecuencia de la interacción del medicamento con factores peculiares del huésped, sin relación con la actividad principal de aquél, los métodos actuales para "evaluación de la inocuidad" en investigaciones preclínicas y clínicas conllevan problemas. La rareza relativa de las reacciones idiosincrásicas graves (cpmo serían efectos tóxicos intensos en piel, sangre o hígado) incluye aspectos de definición epidemiológica. Además, el riesgo de un caso por 1 000 personas de la población no está distribuido de forma uniforme en toda ella; algunos pacientes, por factores genéticos o ambientales particulares y propios, están expuestos a riesgos extraordinariamente grandes, en tanto que en el resto de la población éstos pudieran ser pequeños o nulos. A diferencia de la heterogeneidad humana, que es fundamento de los riesgos idiosincrásicos, el proceso corriente de síntesis y estudio de un fármaco, en particular la evaluación de la inocuidad preclínica mediante el empleo de animales sanos endogámicos observados en un entorno definido, que reciben una dieta definida y que poseen hábitos perfectamente predecibhs, limita la identificación del

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riesgo de reacciones adversas idiosincrásicas en las poblaciones humanas. El conocimiento de las bases genéticas y ambientales de las reacciones adversas idiosincrásicas es un aspecto prometedor para valorar el riesgo individual en vez del de la población, y con ello mejorar la inocuidad global de la farmacoterapia. Detección de reacciones adversas después de la distribución comercial de un fármaco. Se cuenta con varías estrategias para identificar reacciones adversas después que un fármaco sale al mercado, pero persisten los debates en cuanto al método más eficiente y efectivo. Los métodos formales para estimar la magnitud de un efecto adverso son el estudio de vigilancia de "cohortes" de pacientes que reciben un fármaco preciso y un estudio de "casos y testigos" en que se valora la probabilidad de que un producto cause una enfermedad particular. Los estudios de cohortes tienen por objeto estimar la incidencia de una reacción adversa pero, por razones prácticas, no identifican fenómenos raros. Para que un estudio de esta índole brinde ventajas significativas respecto a los estudios previos a la distribución comercial, debe vigilar por lo menos a 10 000 pacientes que reciben el fármaco y detectar con un límite de confianza de 95%, un hecho o fenómeno que surja a razón de un caso por 3 300 personas, y que tal hecho o caso pueda atribuirse al fármaco sólo si no surge de manera espontánea en la población testigo. Si dicho caso o hecho adverso se presenta de manera espontánea en la población testigo, habrá que vigilar a un número muchísimo mayor de pacientes y testigos para confirmar que el fármaco fue la causa del problema (Strom y Tugwell, 1990). Por otra parte, los estudios de casos y testigos permiten identificar fenómenos farmacoinducidos raros. No obstante, a veces es difícil definir e integrar un grupo testigo apropiado (Feinstein y Horwitz, 1988), y por medio del estudio recién mencionado resulta imposible definir la incidencia de efectos adversos. Aún más, el punto de partida para emprender los estudios de casos y testigos debe ser la sospecha de que un fármaco constituye un factor causal de un cuadro patológico. La magnitud del problema de las reacciones adversas a productos puestos en el mercado es difícil de cuantificar. Se calcula que 3 a 5% de todas las hospitalizaciones pueden atribuirse a reacciones adversas a medicamentos, lo cual, en Estados Unidos, da por resultado unas 300 000 hospitalizaciones cada año. Los pacientes, una vez hospitalizados, tienen una probabilidad de 30% de sufrir un problema perjudicial causado por la farmacoterapia, y el riesgo atribuible a cada ciclo de fármacos usados es de 5%. La probabilidad de una reacción medicamentosa mortal es de cerca de 3% por paciente en el hospital, y de 0.4% por cada ciclo de terapéutica (Jick, 1984). La causa más común de cuadros yatrógenos son las reacciones adversas (Leapeycol., 1991). Ante las deficiencias de los estudios de cohortes y de casos y testigos, cabe recurrir a otros métodos. La notifi-

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cación espontánea de reacciones adversas ha constituido un medio eficaz de captar una "señal" temprana de que un medicamento puede ocasionar un fenómeno adverso. Constituye la única manera práctica de detectar hechos raros, manifestaciones que surgen después del empleo duradero del fármaco, efectos adversos de aparición tardía, y muchas interacciones medicamentosas. En los últimos años se han dedicado esfuerzos considerables al mejoramiento de los sistemas de notificación en Estados Unidos, incluso el MEDWatch (Kessler, 1993). Sin embargo, el sistema de notificación voluntaria aplicado en ese país es deficiente si se le compara con los sistemas legalmente obligatorios de Inglaterra, Canadá, Nueva Zelandia, Dinamarca y Suecia (Rogers y col., 1988). Muchos médicos piensan que la detección de reacciones adversas es una obligación profesional, pero en realidad muy pocos las notifican a las autoridades idóneas. Muchos facultativos desconocen que hay un sistema de notificación de reacciones adversas a fármacos, a pesar de que repetidas veces se señala su existencia en las grandes revistas médicas. Las notificaciones espontáneas más importantes son las que describen reacciones graves, se hayan o no señalado previamente. Los señalamientos de fármacos de distribución reciente en el mercado (en término de los tres años anteriores) son las más importantes a pesar de que el médico no pueda atribuir una participación causal al fánnaco en cuestión. El empleo importante de este sistema tiene como fin generar señales tempranas de advertencia acerca de efectos adversos inesperados que pueden ser investigados por medio de técnicas más formales. Sin embargo, dicho sistema también es útil para vigilar de manera seriada cambios en la naturaleza o frecuencia de las reacciones adversas, por envejecimiento de la población, modificaciones en la propia enfermedad o la introducción de nuevas terapias concomitantes. Los señalamientos nacen principalmente de médicos alertas y responsables, pero en este sentido pueden ser útiles también otras personas, como enfermeras, farmacéuticos y estudiosos de estas disciplinas. Además, los comités o asociaciones de farmacias y terapéutica en hospitales, y los de control de calidad, a menudo tienen como tarea la detección de reacciones adversas en pacientes hospitalizados, y es importante realizar las notificaciones. En Estados Unidos la notificación se envía a los editores de Physicians 'Desk Reference y AMA Drug Evaluation (Kessler, 1993). Es más, los profesionales médicos y de salud pueden establecer contacto con el fabricante del medicamento, quien está obligado legalmente por la FDA a archivar los señalamientos de esa índole.

GUIA DE LA "SELVA TERAPÉUTICA" El "alud" de nuevos fármacos producidos en años recientes ha traído grandes adelantos en la farmacoterapia, pero ha creado problemas de igual magnitud. Uno de ellos, de

gran importancia, es el de la "selva terapéutica", término que hace referencia al número abrumador de fármacos, la confusión en su nomenclatura y la inseguridad que prevalece acerca de la calificación terapéutica de muchos de ellos. Una parte importante de la solución del problema sería la disminución en el número de congéneres muy similares en el mercado y de mezclas medicamentosas, y el mejoramiento de la calidad de las campañas de publicidad de la industria farmacéutica. Sin embargo, los médicos también pueden contribuir a remediar tal situación si emplean nombres genéricos en vez de las marcas registradas (siempre que sea apropiado y conveniente), utilizan prototipos como medio de orientación y en la práctica clínica, adoptan una actitud crítica justa hacia los nuevos fármacos, y si se informan y aprovechan fuentes fiables de información farmacológica. Es también muy importante que cambien su "forma de pensar acerca de los medicamentos", con base en los principios farmacológicos. Nomenclaturs. La pluralidad de nombres para cada fármaco, aun reducida al mínimo, ha generado un lamentable estado de confusión en la nomenclatura. En Estados Unidos, además de la denominación formal química, el fabricante agrega un nombre de clave al medicamento (código). Si el fármaco es prometedor y el fabricante desea introducirlo en el mercado, un consejo especial (United States Adapted Ñame, USAN), una empresa en que participan conjuntamente la American Medical Association, la American Pharmaceutical Association y la United States Pharmacopeial Convention, Inc., escoge un nombre adoptado, no registrado o no patentado, y que a menudo se le denomina genérico. El término se ha vuelto de uso común, pero por definición convendría reservarlo más bien para designar una clase química o farmacológica de medicamentos, como serían las sulfonamidas o los simpaticomiméticos. Si al final el fármaco es incorporado a la United States Pharmacopeia (véase más adelante), el USAN, es decir, el nombre adoptado se vuelve el nombre oficial. Sin embargo, a veces el nombre no patentado y el nombre oficial de un antiguo medicamento no son los mismos. Más adelante se asignará al fármaco un nombre registrado o patentado por el fabricante. Si el producto es distribuido en el comercio por varias compañías, puede tener varios nombres de patente. Si se comercializan mezclas de este producto con otro u otros, cada combinación debe tener un nombre registrado independiente. Se advierte un aumento en el número de países que han adoptado el mismo nombre para cada sustancia terapéutica. En caso de medicamentos nuevos, por lo común se adopta un nombre no patentado en otros países, situación que no es válida para los fármacos antiguos. El acuerdo internacional respecto a nombres de fármacos se hace por mediación de la Organización Mundial de la Salud y los organismos médicos y sanitarios pertinentes de los países cooperantes.

Capítulo 3

Un aspecto en que privan la confusión y la ambigüedad persistentes es el uso de la denominación de una composición estereoquímica en vez del nombre del fármaco. Los nombres no patentados por lo común no dan datos de la estereoquímica del producto, excepto en unos cuantos fármacos como levodopa y dextroanfetaminas. Incluso los nombres químicos citados por el USAN a menudo son ambiguos. Los médicos y otros científicos de áreas médicas con frecuencia desconocen los datos referentes a la estereoisomería de un fármaco y probablemente persiste su desconocimiento mientras la nomenclatura no registrada no incorpore la información estereoisomérica (Gal, 1988). Siempre que sea posible resulta conveniente utilizar el nombre oficial o no registrado, una práctica que se ha adoptado en este texto. Por supuesto, el uso del nombre oficial es menos desorientador si el fármaco se distribuye con diversos nombres de patente y cuando un nombre oficial lo identifica con mayor facilidad dentro de su clase farmacológica. La mejor razón para utilizar el nombre oficial es que se le recuerda con mayor facilidad gracias a las campañas publicitarias. Con fines de identificación, en todo el texto y también en el índice de esta obra, se incluirán los nombres registrados o patentados representativos, para lo cual se utilizarán letras VERSALITAS (tipografía que se ha respetado en la traducción). No se incluyen todos los nombres registrados, porque hay muchos para cada fármaco y porque difieren de un país a otro. (NOTA: en la traducción de este texto al español se ha conservado el nombre registrado o patentado de los fármacos en lengua inglesa, solamente con fines informativos para el lector.) La ley The Drug Price Competition and Patent Term Restoration, de 1984, señala más versiones genéricas de los nombres patentados por aprobar en la distribución comercial. Cuando el médico prescribe un fármaco surge el problema de si debe utilizar el nombre genérico o el patentado. El farmacéutico puede dar al enfermo un producto equivalente salvo que el médico señale "no sustituir" o especifique el nombre de la firma o fabricante en la receta. Ante los comentarios anteriores sobre la individualización de la farmacoterapia puede entenderse por qué el médico que ha adaptado con gran cuidado la dosis de un producto a las necesidades individuales de un enfermo para administración a largo plazo quizá se resista a someterse a control en cuanto al origen del fármaco que recibe el-paciente (Strom, 1987). Con base en diversas consideraciones, como sería la frecuencia de empleo de un fármaco o si es producido por un solo fabricante, el costo de adquirir los medicamentos de una receta y los señalamientos que en la propia receta ponen los farmacéuticos para surtirla de nuevo o no, parecería que sólo son de 5% los ahorros globales que representa para la sociedad recetar y administrar los preparados genéricos menos caros (Bloom y col., 1986). Por supuesto, el ahorro en situaciones individuales puede ser mucho ma-

Principios de terapéutica

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yor. Por otra parte, el menor costo al mayoreo de los preparados genéricos a veces no se transmite al consumidor, ni éste lo aprovecha (Bloom y col., 1986). Lo que es de mayor importancia, prescribir un fármaco por su nombre genérico puede ocasionar que la persona reciba un preparado de calidad inferior o de biodisponibüidad incierta, y se han señalado casos de ineficacia terapéutica por la menor biodisponibüidad (Hendeles y col., 1993). Para resolver este problema, la FDA ha establecido normas de biodisponibüidad y reunido información de "intercambiabilidad" de productos medicamentosos, datos que se publican cada año (Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations). Ante los posibles ahorros pecuniarios para el paciente individual, y la simplificación de la "selva terapéutica", al prescribir conviene utilizar nombres genéricos, excepto en el caso de fármacos con bajo índice terapéutico y diferencias identificadas en la biodisponibüidad entre una y otra marcas comerciales (Hendeles y col., 1993). Uso de prototipos. En la práctica, es de importancia decisiva que el médico conozca con todo detalle las propiedades farmacológicas de un medicamento antes de administrarlo. En consecuencia, el paciente recibirá beneficios si el médico resiste la tentación de escoger muy diversos productos para incluirlos en el régimen terapéutico. Las necesidades del conocimiento de los agentes terapéuticos por parte del médico por lo común se satisfacen al contar con la información más detallada de uno o dos fármacos en cada categoría terapéutica. Inevitablemente se podrán usar con mayor eficacia un número cada vez menor de fármacos. Si la situación clínica exige utilizar un fármaco que el médico use poco, el facultativo estará obligado a conocer sus efectos, tener enorme cautela en su administración, y aplicar métodos adecuados para vigilar dichos efectos. La confusión creada por el cúmulo de fármacos similares disminuye si se limita la atención a prototipos de cada clase farmacológica, como se ha hecho en este libro, con fines didácticos. El prototipo didáctico suele ser la pauta que probablemente se utilizará en la práctica diaria, aunque no siempre es así. Puede conservarse un fármaco particular como prototipo, a pesar de que haya un nuevo congénere clínicamente superior, porque se sabe más del antiguo o porque es más representativo de toda la clase de agentes. Actitudes hacia los fármacos nuevos. Una actitud razonable hacia los nuevos fármacos se resume en el proverbio que recomienda al médico no ser "ni el primero en aceptar lo nuevo, ni el último en desecjiar lo viejo". Solamente una fracción pequeña de los nuevos fármacos constituyen progresos importantes en terapéutica. La información limitada respecto a toxicidad y eficacia en el momento de la distribución comercial ha sido destacada

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Sección I Principios generales

en párrafos anteriores, y ésta es una situación que es particularmente válida en comparaciones con antiguos fármacos dentro de la misma clase terapéutica. No obstante, los importantes adelantos acumulados en terapéutica en los últimos 50 años realzan la obligación del médico de mantenerse actualizado respecto a los progresos valiosos en farmacoterapia.

FUENTES DE INFORMACIÓN FARMACOLÓGICA Salta a la vista la necesidad que tienen los médicos de contar con información objetiva, concisa y perfectamente organizada sobre productos farmacológicos. Entre las fuentes asequibles están los textos de farmacología y terapéutica, las revistas médicas más afamadas, compendios farmacológicos, seminarios y reuniones profesionales, así como los medios publicitarios. A pesar de dicha información heterogénea y abundante, los voceros médicos responsables insisten en que casi ningún facultativo puede, en su práctica diaria, extraer los datos objetivos, no desvirtuados, que se requieren para emprender una terapéutica racional (Woosley, 1994). Los textos de farmacología, conforme a sus fines y sus alcances, señalan en diversas proporciones principios farmacológicos básicos, evaluaciones críticas de categorías útiles de agentes terapéuticos y descripciones detalladas de fármacos individuales o prototipos que establecen normas de referencia para la evaluación de los nuevos productos. Además, señalan correlaciones entre la fármacodinámica y la fisiopatología. Prácticamente en todos los textos de medicina se considera la terapéutica, aunque a veces sólo en forma somera y superficial. La fuente de información que según los datos de una encuesta de la industria de medicamentos ha utilizado la mayoría de los médicos estadounidenses es üiePhysicians' Desk Reference (PDR). El libro está financiado por los fabricantes de productos patentados cuyos medicamentos se incluyen en él. En la obra mencionada no aparecen datos comparativos de eficacia, seguridad (inocuidad) o costo. La información es idéntica a la contenida en los instructivos de los fabricantes, basada más bien en los resultados de estudios de fase 3. Su utilidad principal radica en el señalamiento de las indicaciones para utilizar el fármaco que han sido aprobadas por la FDA. Sin embargo, se cuenta con algunas fuentes imparciales y baratas de información sobre los usos clínicos de fármacos que quizá sean preferibles al PDR, el cual es patrocinado por la industria farmacéutica. Cualquiera advierte que el empleo legítimo de un fármaco en un paciente particular, por parte del medico, no se limita a la calificación o sello de aprobación por la FDA en el instructivo del fabricante. The United States Pharmacopeia Dispensing Information (USPID), publicada por primera vez en 1980, se

expende en dos volúmenes. El primero, Drug Information for the Health Care Professional, consiste en monografías de medicamentos que contienen información notable para la clínica práctica, orientada a llevar al mínimo los riesgos y mejorar los beneficios de los productos medicinales. Las monografías han sido preparadas por el personal de la USP, y son revisadas por grupos de asesores y revisores. El volumen Advice for the Patient tiene como meta reforzar, en lenguaje llano, las consultas o información orales que daría el terapeuta, lo cual pudiera ser suministrado al enfermo también en un formato escrito. Los volúmenes comentados se publican frecuentemente. Las AMA Drug Evaluations, reunidas por el American Medical Association Department of Drugs en colaboración con la American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics, incluyen información general sobre el empleo de fármacos en situaciones especiales (como serían pediatría, geriatria, insuficiencia renal y otras), y reflejan el consenso de un comité de expertos sobre el empleo clínico eficaz de los agentes terapéuticos. El boletín Facts and Comparisons también se organiza con arreglo a las clases farmacológicas, y se actualiza cada mes. La información en monografías se presenta en un formato corriente, incorpora datos agrupados por la FDA y se complementa con información actualizada proveniente de revistas biomédicas. Muchas de esas publicaciones están disponibles también en disquetes o CD-ROM (discos compactos de "sólo lectura" para computadoras u ordenadores personales). La promoción de la industria farmacéutica, en la forma de envío directo de folletos a médicos, anuncios en revistas, material publicitario visual, "cortesías" profesionales, 0 visitas de vendedores o representantes farmacéuticos, tiene como meta la persuasión más que la enseñanza. La industria farmacéutica no puede ni debe echarse a cuestas la responsabilidad de educar a los médicos en el empleo de los fármacos y, de hecho, no logrará hacerlo. En Estados Unidos se publican con regularidad más de 1 500 revistas médicas. Otras revistas objetivas son Clinical Pharmacology and Therapeutics, que incluye artículos originales en que se evalúan acciones y efectos de fármacos en seres humanos, y Drugs, que publica revisiones oportunas de productos individuales y clases de fármacos. New England Journal of Medicine, Annals of Interna! Medicine, Journal of the American Medical Association, Archives oflnternalMedicine, British MedicalJournal, Lancet, y Postgraduate Medicine, son publicaciones periódicas que incluyen en sus páginas notificaciones y revisiones terapéuticas oportunas. La revista Medical Letter ofrece, en un boletín bisemanal, resúmenes objetivos de informes científicos y evaluaciones de consultores, acerca de la inocuidad (seguridad), eficacia y bases científicas para el empleo de un fármaco. The United States Pharmacopeia (USP) y The National Formulary (NF) fueron reconocidas como "compendios

Capitulo 3

oficiales" conforme a la ley denominada Federal Food and Drug Act, de 1906. Los agentes terapéuticos comprobados y utilizados en la práctica diaria en Estados Unidos se han descrito y definido en ellas, en aspectos como fuentes,

Principias de terapéutica

propiedades químicas y físicas, métodos para corroborar identidad y pureza, biocuantificaciones y almacenamiento. Los dos compendios oficiales mencionados se publican ahora en un solo tomo.

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CAPITULO 4

PRINCIPIOS DE TOXICOLOGIA Y TRATAMIENTO DE LA INTOXICACIÓN Curtís D.

Klaassen

Las sustancias químicas sintetizadas para utilizarse en medicina deben poseer efectos terapéuticos v ser innocuas. Todas tienen la posibilidad de producir efectos no deseados. Por ello, en ¡a elaboración de medicamentos resulta esencial seleccionar sustancias que ofrezcan un margen de seguridad adecuado entre la dosis que produce el efecto deseado (terapéutico) v la que genera efectos tóxicos indeseables. Este margen es pequeño en ciertos fármacos y, puesto que algunas personas se autoadministran intencionalmente dosis excesivas, es frecuente la aparición de efectos tóxicos. El médico debe tener presente que los síntomas que manifiesta un paciente pueden ser causados por contacto o exposición a sustancias químicas, sean fármacos o productos químicos de otro tipo. En el capítulo presente se resumen los principios y mecanismos por los que las sustancias químicas producen efectos tóxicos, y también los fundamentos para tratar las intoxicaciones.

PRINCIPIOS DE TOXICOLOGIA La toxicologia es la ciencia que se ocupa de los efectos adversos que ejercen las sustancias químicas en los organismos vivos. Esta disciplina suele dividirse en varías áreas importantes. La toxicologia descriptiva se ocupa de realizar estudios toxicológicos (véase mas adelante) para obtener información que pueda usarse en la evaluación del peligro que impone a los seres humanos, y al entorno, la exposición o contacto con una sustancia química. La toxicologia mecanística tiene por prioridad conocer la forma en que las sustancias químicas ejercen efectos nocivos en los organismos vivos; los estudios que se realizan en esta área son esenciales para la elaboración de pruebas que permitan detectar riesgos, a fin de facilitar la búsqueda de sustancias químicas más innocuas y un tratamiento racional de las manifestaciones de intoxicación. La toxicologia normativa juzga si un fármaco u otra sustancia química conllevan o no riesgos lo bastante bajos parajustifícar su puesta en el mercado con los ñnes específicos para los que fueron creados. En Estados Unidos, la Food and Drug Administration (FDA) es la institución encargada de la reglamentación en todo lo referente a fármacos, dispositivos médicos, cosméticos y aditivos de alimentos en el comercio interestatal. En lo que toca a los aditivos alimentarios, la FDA busca precisar la ingesta diaria aceptable que una persona puede hacer de ellos durante toda su vida, sin exponerse a un riesgo apreciable. La Environmental Protection Agen-

cy (EPA) es la encargada de normar todo lo referente a plaguicidas, sustancias químicas tóxicas, desechos peligrosos y contaminantes tóxicos en el aire y el agua. La Occupational Safety and Health Administration (OSHA) determina si los patrones, ofrecen a sus trabajadores un entorno de trabajo innocuo y seguro; a este respecto, la concentración de una sustancia en el aire del lugar de trabajo debe conservarse por debajo de un valor limite umbral. La Consumer Products Safety Commission regula todos los artículos que se expenden para uso en los hogares, escuelas o para recreo, excepto los regulados por la FDA y la Environmental Protection Agency. En medicina tienen importancia particular dos áreas especializadas de la toxicologia. La toxicologia forense, que combina métodos de química analítica y toxicologia fundamental, se ocupa de los aspectos medicolegales de los productos químicos. Los toxicólogos forenses auxilian en estudios post mortem para definir la causa o circunstancias de la muerte. La toxicologia clínica se ocupa de enfermedades causadas por sustancias tóxicas o que guardan un vínculo peculiar y especifico con ellas. Los toxicólogos clínicos mitán a personas intoxicadas por fármacos u otras sustancias, y crean nuevas técnicas para el diagnóstico y tratamiento de estas anomalías. El médico debe evaluar la posibilidad de que los signos y síntomas de un sujeto sean causados por sustancias tóxicas presentes en el entorno o administradas con fines terapéuticos. Muchos de los efectos adversos de productos medicamentosos remedan los síntomas de enfermedades. 69

70

Sección I Principios generales

Se necesita conocer los principios de la toxicología para aplicarlos en la identificación y el tratamiento de los problemas clínicos mencionados. RELACIÓN DOSIS-RESPUESTA La evaluación de la relación dosis-respuesta, o dosis-efecto, es de importancia fundamental para los toxicólogos. Se considera que esta relación es "de grados", o gradual, en un individuo, y de "todo o nada" en la población (cap. 3). Las dosis graduales de un fármaco que se administran a una persona suelen generar una respuesta de mayor magnitud conforme se las aumenta. En una relación de todo o nada de dosis-respuesta, el porcentaje de la población afectada aumenta conforme se incrementa la dosis; la relación es de tipo todo o nada en cuanto a que el efecto se considera presente o no en una persona particular (fig. 3-3). El fenómeno de todo o nada en la dosis-respuesta es de extraordinaria importancia en la toxicología, y se utiliza para definir la dosis letal media (DLS0) de fármacos y otros productos químicos. La dosis letal media (DLso) se calcula en forma experimental. El producto químico sometido a valoración por lo común se administra a ratones o ratas (por vía oral o intraperitoneal), en varias dosis (por lo general cuatro o cinco) con valores de orden letal (fig. 4-1, A). Para la expresión gráfica y sencilla de dichos datos la respuesta puede transformarse (muerte) en unidades de desviación respecto de la media o probits (contracción áeprobability units). Un probit señala la desviación respecto de la mediana; un probit de 5 corresponde a una respuesta de 50% y cada probit es igual a una desviación estándar, por lo cual el probit de 4 equivale a 16% y el de 6 a 86%. En una gráfica, el trazo del porcentaje de población que responde en unidades probit, en función de la dosis logarítmica (log[dosÍs]), genera una linea recta (fig. 4-1, B). La DL M se calcula al trazar una vertical desde el punto de la línea en el cual la unidad probit es de 5 (mortalidad de 50%). La inclinación o pendiente de la curva de dosis-efecto también es importante. Si bien la DLS0 de ambos compuestos mostrados en la figura 4-1 es la misma (10 mg/kg), la pendiente de sus curvas de dosis-respuesta es muy distinta. Con una dosis equivaente a la mitad de la DL M (5 mg/kg) fallecerían menos de 5% de los animales expuestos al compuesto B, pero morirían 30% de los que recibieran el compuesto A. La respuesta de "todo o nada" no se limita a la letalidad o capacidad mortífera. Como se explica en el capitulo 3, pueden elaborarse curvas semejantes de dosis-efecto para el caso de cualquier tipo de sustancia química.

RIESGO

Existen notables diferencias en las DL50 de diversas sustancias. Algunas causan la muerte administradas en dosis de fracciones de microgramo (la DL» de la toxina botulfnica es de 10 pg/kg), en tanto que otras pueden ser relati-

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fí! e £ 2 5 1 0 20 50 DOSIS (mg/kg en escala logarítmica) Compuesto A Compuesto B -

Fig. 4-1. Relaciones dosis-respuesta. A. Se valora la reacción tóxica a una sustancia quimica en diferentes dosis dentro del orden tóxico o letal. El punto medio de la curva, que indica el porcentaje de población que reacciona (en este caso con la muerte) en función de la dosis (escala logarítmica), representa la DLW o la concentración del fármaco que causa la muerte (letal) en la mitad de la población. B, Se obtiene una transformación lineal de los datos de A, si el logaritmo de la dosis administrada se compara contra el porcentaje de la población muerta, en unidades probit.

vamente innocuas en dosis incluso de gramos o más. Se han creado categorías de toxicidad que revisten alguna utilidad práctica, con base en la cantidad necesaria para causar la muerte, aunque a menudo no es fácil diferenciar entre sustancias tóxicas y atóxicas. Paracelso (1493-1541) afirmaba: "Todas las sustancias son tóxicas; no hay alguna que no lo sea. La dosis exacta es lo que establece la diferencia entre un veneno y un fármaco curativo." La sociedad exige que la toxicología catalogue a todas las sustancias químicas en innocuas o tóxicas, pero no es posible hacerlo. El problema real es el riesgo que conlleva el empleo de cada sustancia, y no el decidir si ésta es tóxica o no. En la evaluación del riesgo es importante considerar los efectos dañinos generados en forma directa o indirectas por la sustancia, a través de efectos adversos en el medio, cuando se utiliza en la cantidad y en la forma propuestas. Con base en el empleo y eliminación de una sustancia, un compuesto muy tóxico puede al final resultar menos dañino que otro relativamente atóxico.

4 Principios de toxicología y tratamiento de la intoxicación

En la actualidad es grande la preocupación por el peligro que conlleva la exposición o contacto con sustancias químicas que han producido cáncer en animales de laboratorio. En la mayor parte de los casos no se sabe si producen también neoplasias en seres humanos. Los organismos normativos han asumido tres actitudes hacia los posibles carcinógenos químicos. En lo referente a aditivos de alimentos la FDA de Estados Unidos debe hacer que se cumpla la Enmienda Delany, según la cual no debe agregarse a ios alimentos en cantidad alguna sustancias que hayan causado cáncer en seres seres humanos o animales de laboratorio. En lo que respecta a fármacos, la FDA compara el riesgo relativo y el beneficio de los medicamentos para enfermos. De ese modo, es poco probable que dicha dependencia apruebe el uso de un agente contra una molestia leve que genere tumores en animales de laboratorio, si bien puede aprobar su uso en casos de enfermedad grave. De hecho, casi todos los quimioterápicos antineoplásicos también son carcinógenos químicos. En la reglamentación acerca de carcinógenos ambientales la EPA intenta limitar la exposición "permanente", de modo que la incidencia de cáncer por la sustancia química no rebase de un caso por millón de personas. Para precisar la exposición diaria permisible para seres humanos se han utilizado modelos matemáticos que extrapolan las dosis de sustancias que producen una incidencia particular de tumores en animales de laboratorio (por lo común del orden de 10 a 20%) a las que deben causar cáncer con una frecuencia que no rebase un caso por un millón de personas. Los modelos utilizados son conservadores, con lo que se busca brindar protección adecuada contra peligros innecesarios por exposición a carcinógenos potenciales. Diferencias entre las formas aguda y crónica de exposición. Los efectos del contacto o exposición inmediatos (agudos) a una sustancia química suelen ser distintos de los que aparecen con la exposición subaguda o crónica, es decir, prolongada. La exposición aguda se produce cuando se administra la dosis una sola vez; la crónica probablemente entraña el contacto o la exposición a pequeñas cantidades de la sustancia por largo tiempo, lo cual genera una acumulación lenta en el organismo. Es cada vez mayor el interés por evaluar los efectos tóxicos acumulativos de la exposición duradera a bajas concentraciones de diversas sustancias químicas naturales y sintéticas en el ambiente. V ^ '•' • • '•. •*• •• • ;-• •>'• X

ESPECTRO DE EFECTOS INDESEABLES *•

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El espectro de efectos indeseables de las sustancias químicas puede ser muy amplio y poco definido (fig. 4-2). En terapéutica, un principio medicamentoso produce en forma típica innumerables efectos, pero por lo común se escoge sólo uno de ellos como principal objetivo de su ad-

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Fig. 4-2. Clasificación de los efectos de sustancias químicas.

ministración; la mayor parte de los demás se denominan efectos indeseables del fármaco, en relación con esa indicación terapéutica en particular. Los efectos secundarios de los medicamentos no siempre son nocivos, e i n c l u y a manifestaciones como la xerostomía que ocasionan los antidepresores tricíclicos. La división mecanística de los efectos tóxicos es un preludio necesario para evitarlos o, en caso de que surjan, para eliminarlos de una manera racional y completa. ; :¡ Formas químicas de los fármacos que producen toxicosis. El fármaco "originar' o primero que se administra al sujeto a menudo es la forma química que produce el efecto terapéutico deseado. Del mismo modo, los efectos tóxicos de los productos medicamentosos suelen deberse a acciones nocivas del fármaco "original". Sin embargo, dichas manifestaciones perjudiciales de los medicamentos (como también sus efectos terapéuticos) y otras sustancias químicas pueden ser causadas por metabolitos producidos por enzimas, luz o especies de oxígeno reactivo. Metabolitos tóxicos. En el caso de muchas sustancias químicas, sus metabolitos son los que generan su toxicidad. Casi todos los insecticidas organofosforados son biotransformados por el sistema de citocromo P450, y así producen su toxicidad; por ejemplo, el paratión es biotransformado en paraoxón (fig. 4-3), un metabolito estable que se liga a la colinesterasa y la inactiva. Algunos metabolitos que no son químicamente estables se denominan intermediarios reactivos*, un ejemplo sería el metabolito del acetaminofén (fig. 4-4) de enorme reactividad y que se une a nucleófilos como el glutatión; si se agota el glutatión celular, el metabolito se une a macromolécylas celulares, y por este mecanismo el acetaminofén daña y destruye hepatocitos. El paratión y el acetaminofén son más tóxicos en situaciones en que incrementan las enzimas del sistema de citocromo P450, como después de exposición a etanol o

72 Sección I Principios generales

(C2H50)2 - P - 0 - < f j ) ~ T

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xt/z i& Ssss issusvueeienes $ututos. 230 millones, una cifra que resulta inaceptablemente alta. Aun así, la detección de una incidencia de 0.01% por métodos experimentales probablemente obligaría a contar con un mínimo de 30 000 animales. Para estimar el peligro bono. E! antagonismo es la interferencia de una sustancia química con lá acción de otra. Suele ser conveniente contar con un con dosis bajas hay que administrar dosis grandes a gruagente antagonista como antídoto. El antagonismo funcional o pos relativamente pequeños. Un dilema importantísimo es fisiológico se produce cuando dos productos químicos generan la validez de k extrapolación necesaria. efectos contrarios en la misma función fisiológica. Por ejemplo, dicho principio se aplica a la capacidad de la dopamina en goteo La toxicidad de las sustancias químicas se somete a prueba intravenoso para conservar el riego de órganos vítales durante por vez primera por medio del cálculo de DLM en dos especies algunas intoxicaciones graves que se caracteriza» por hipotenanimales, por dos vías de administración; una de ellas sería la sión profunda. El antagonismo químico o inactivación, es una vía prevista de exposición de seres humanos al agente de estureacción entre dos sustancias químicas que se neutralizan en sus dio, Se registra el número de animales que fallecen en un lapso efectos. Por ejemplo, el dimereaprol (BAL) muestra quelacióri de 14 días después de recibir una sola dosis; también se les excon varios metales, y así disminuye su toxicidad (cap. 66). El plora en busca de signos de intoxicación, letargo, alteraciones antagonismo por eliminación es la alteración en la eliminación conductuales y morbilidad. de una sustancia (que incluiría su absorción, biotransformación, En siguiente término se estudia la toxicidad de la sustancia distribución o excreción), de tal manera que una cantidad menor química mediante una exposición "subaguda", por lo común dudel agente llega al órgano blanco o disminuye en él su persistenrante .90 días. El estudio subagudo se realiza con mayor frecuencia (véase más adelante). Ei antagonismo a nivel del receptor de cia en dos especies, utilizando la vía por la que se administrará la sustancia química comprende eí bloqueo del efecto de un en su uso o exposición previstos, y cuando se emplean tres doagonista con un antagonista apropiado que compite por el missis. Se vigilan diversos parámetros durante ese lapso y al final mo sitio de accióa. Por ejemplo, el antagonista nalcxcna se utidel estudio un patólogo examina órganos y tejidos. liza para tratar la depresión de la función respiratoria producida Los estudios a largo plazo se realizan en animales al mismo por opioides (cap. 23). tiempo que se emprenden en seres humanos (cuadro 3). En lo que toca a los fármacos, el tiempo de exposición depende en cierta medida del empleo clínico planeado. Si en circunstancias PRUEBAS DESCRIPTIVAS DE TOXICIDAD ¡tormales el fármaco habrá de utiíizarse durante lapsos breves EN ANIMALES bajo supervisión médica, como seria un antimicrobiano, bastará la exposición de los animales durante seis meses (crónica). Si el Dos principios fortnoi la base de todas las pruebas desfármaco habrá de usarse en seres humanos por periodos más largos, se necesitará un estudio durante dos afaos. criptivas ás toxicidad q»e se realizan en animales. En pri-

Capítulo 4 Principios de toxicologia y tratamiento de la intoxicación

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Fig. 4-6. Mecanismos y clasificaciones de las interacciones químicas.
) dentro del RNA media la organización del RNA genómico y la proteína del virus, en partículas que afloran desde la superficie celular. Diseño del vector retroviral. La organización genómica de los retrovirus es sencilla, y esta propiedad facilita su manipulación para usarlos como vectores en geneterapia. El virus de leucemia murino y sus congéneres son los vectores de esta índole más utilizados (Miller y col., 1993). Los vectores retrovirales se elaboran a partir de la forma proviral de la partícula. Los genes gag, pol y env son eliminados a fin de dejar espacio para el gen o genes de interés terapéutico, y anular las funciones de réplica del virus (véase una revisión de estrategias en la fig. 5-1). Se pueden incorporar incluso 8 kb de DNA heterólogo en el vector retroviral. Todos los mRNA codificados viralmente se eliminan del retrovirus recombinante, por lo cual los vectores de esta índole no producen proteínas virales. Se eliminan así cualesquiera antígenos posibles codificados por el virus que pudieran desencadenar una reacción inmunitaria a las células transducidas. Junto con el gen de interés terapéutico se incluyen en el retrovirus recombinante genes que codifican la resistencia a antibióticos, con el fin de seleccionar ex vivo células cultivadas que poseen el virus. Dos ejemplos de genes de resistencia a antibióticos introducidos en los vectores retrovirales que se utilizan en geneterapia son el gen bacteriano de la 3'-fosfotransferasa de aminoglucósido, que confiere resistencia a kanamicina, neomicina y geneticina, y el gen de la fosfotransferasa de higromicina B, que confiere resistencia a dicho antibiótico. La presencia de un gen de resistencia a antibióticos facilita el aislamiento del retrovirus recombinante y la medición ulterior del titulo o número de partículas virales. Las secuencias que contienen las funciones promotora y acrecentadora pueden incluirse con el trans-

Capítulo 5 Geneterapia gen para facilitar su expresión eficaz, y en algunas circunstancias permitir la expresión histoespecifica después de administración in vivo. Asimismo, con ese fin pueden utilizarse una y otra de estas funciones contenidas en la repetición terminal larga del virus. Líneas celulares "empacadoras". Una vez que se logra la deleción de los genes que codifican proteínas estructurales virales y las que median la réplica viral, sólo es posible producir dichos virus en líneas de células "empacadoras" virales con ingeniería genética especial, que sean capaces de aportar las proteínas en cuestión (fig. 5-1). La línea celular "empacadora" se elabora en forma óptima al insertar de modo estable los genes virales sometidos a deleción (gag, pol y ettv) en el interior de la célula, de modo que los genes en cuestión residan en cromosomas diferentes dentro de la célula empacadora. La estrategia anterior asegura que sea casi imposible la recombinación de dichos genes. Al no realizarse dicha recombinación, sería imposible producir un RNA genómico viral intacto que pudiera ser empacado en un virus capaz de réplica. La línea de células de empacado se utiliza para elaborar una línea de células productoras del retrovirus que generarán retrovirus con incapacidad de réplica que contengan el gen o genes de interés; para ello, el DNA proviral recombinante se inserta en la línea celular "empacadora". El DNA proviral recombinante está en la forma del DNA de plásmido que contiene las secuencias de repetición terminal largas que flanquean una pequeña porción del gen gag que contiene la secuencia de encapsidación y los genes de interés; se le somete a transfección en la línea de células "empacadoras", para lo cual se usa cualquier técnica estándar para transferencia y captación de DNA (electroporación, precipitación de calcio y otras). Se han utilizado algunas versiones de este diseño básico para disminuir la posibilidad de recombinaciones que pudieran culminar en la producción de un virus con capacidad de réplica (Jolly, 1994). También se han empleado más modificaciones para alterar la "especificidad" de las células huésped, al virus. Ello depende en gran medida del gen de la cubierta (env). La cubierta del virus de leucemia murina de Moloney es ecotrópica, lo cual sugiere que la infección se limita a células de una especie particular, en este caso las de ratón. Se cuenta con una cubierta que permite una mayor variedad de infecciones por empleo del gen env de la cepa 4070A del virus de leucemia murina; este gen de cubierta tiene especificidad anfotrópica y puede estimular la infección de células humanas, de ratones o de otros mamíferos. También se han producido por ingeniería genética genes env con especificidades que recorren toda la gama de huéspedes hasta células que no son de mamíferos. Los esfuerzos por diseñar nuevos ligandos en la proteína de la cubierta no han sido del todo eficaces, porque a menudo los virus producidos son escasos. No obstante, la capacidad de dar una dirección específica al virus mediante el rediseño de su estructura molecular, es una meta importante y sin duda será objeto de mayor atención en lo futuro. Administración clínica de retrovirus. La administración de retrovirus a seres humanos se ha logrado por transducción ex vivo de células de pacientes, inyección directa del virus en el tejido, y administración de las células productoras de retrovirus. Transferencia génica ex vivo. El método ex vivo ha sido el más utilizado en estudios en seres humanos. Es difícil, porque necesita el aislamiento y la conservación de las células del en-

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fermo en cultivo tisular, pero tiene la ventaja de poder cuantificar con facilidad la transferencia génica, de modo que se dirige hacia una población específica celular. Además, puede obtenerse una proporción mayor entre el número de partículas virales y las células blanco, a fin de mejorar la eficiencia de la transducción. Este método se utilizó para modificar linfocitos (Anderson y col., 1990; Rosenberg y col., 1990; Culver y col., 1991) y células hematopoyéticas (Nienhuis y col., 1991) en el tratamiento de la deficiencia de adenosindesaminasa (Anderson y col., 1990), en el de la hiperlipidemia (Grossman y col., 1994) (véase la fig. 5-4, más adelante) y para expresar agentes inmunomoduladores de células neoplásicas (Lotze y col., 1992; Lotze, 1993; Lotze y col., 1994). Sin duda, todavía no existen aplicaciones posibles de la transferencia génica ex vivo en enfermedades, dado que, desde el punto de vista técnico, aún no son factibles la obtención y el cultivo de las células de seres humanos. En tales circunstancias se necesita la introducción directa del virus in vivo. Transferencia génica in vivo. Los retrovirus se estudian como posibles agentes para tratar tumores cerebrales que en muchas circunstancias son relativamente inaccesibles. En este caso pudiera ser particularmente provechosa la capacidad inherente de las partículas mencionadas para transducir únicamente células en división (las tumorales), y dejar indemnes las que no están dividiéndose (parénquima cerebral normal). Es posible la inyección estereotáctica directa del retrovirus recombinante en el tejido en cuestión, pero en términos generales es muy pequeña la eficiencia de la transferencia génica. Algunos factores contribuyen a la ineficacia de la transferencia in vivo de genes retrovirales. Las preparaciones con ellos son relativamente diluidas en comparación con otros vectores, en forma típica con 106a 108 unidades formadoras de placa, por mililitro. Es más, el virus transduce sólo células en división, y dentro del tejido preescogido pudiera estar dividiéndose sólo una pequeña fracción de células en el intervalo que media entre la inyección y la eliminación del virus. De este modo, incluso con un número excesivo de virus se lograría transducción eficaz sólo en una fracción de células. Para superar estas dificultades, Oldfield y colaboradores (1993) propusieron administrar directamente en tumores encefálicos una línea de células productoras de retrovirus, mediante inyección con guía estereotáctica. Posmiaron que la célula productora murina sobreviviría algunos días dentro de! tumor encefálico y que en este periodo secretaría retrovirus capaces de transducir el tumor encefálico circundante. Están en marcha estudios en un número pequeño de pacientes con empleo de virus que transportan el gen de timidincinasa del virus herpético; dicho gen vuelve a las células susceptibles de destrucción por el ganciclovir, un antibiótico que, administrado por vía sistémica, es metabolizado por la enzima en un producto citotóxico. Es importante esclarecer algunos puntos trascendentales antes de la aceptación amplia de este método. Todavía no se ha cuantificado con precisión la capacidad del virus para difundirse desde la célula productora hasta otras tumorales distantes. Si el área de células tumorales transducidas es pequeña, pudieran no recibir tratamiento las células neoplásicas que están en cordones microscópicos del encéfalo normal infiltrado por tumor; no se sabe si una respuesta ¡nmunitaria a la línea celular productora xenógena impide nuevos tratamientos del tumor residual; es un aspecto de enorme importancia, porque quizá no todas las células tumorales estén en fase de división activa durante todo el lapso de secreción viral, de modo que algunas es-

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Sección I Principios generales

caparán a la acción de las células productoras de virus. Se necesitarían tratamientos seriados, como los de la quimioterapia corriente, para lograr la erradicación completa del tumor. Los resultados de los estudios clínicos que están en fase de realización y los de ulteriores, posiblemente esclarezcan dichos planteamientos. Seguridad de las estrategias con vectores retrovirales. El empleo de vectores retrovirales ha planteado dilemas importantes en cuanto a seguridad (inocuidad). Uno de ellos es que, dado que el virus se integra en los cromosomas de la célula blanco (una característica atractiva para la expresión a largo plazo), y que la integración se produce en una forma casi aleatoria, ella podría ser mutágena. Por ejemplo, surgirán mutaciones no deseadas si la inserción del DNA retroviral altera la función de un gen regulador del crecimiento celular. Los retrovirus con capacidad de réplica tienen potencial tumorígeno, lo cual no ha ocurrido con los vectores incapaces de réplica que se utilizan como agentes de transferencia de genes; es más, no se ha observado en paciente alguno que haya recibido geneterapia con retrovirus. No obstante, es escaso el número de enfermos estudiados hasta la fecha y su vigilancia demasiado breve, para extrapolar la experiencia clínica acumulada a aspectos de inocuidad a largo plazo. Es de máxima importancia demostrar que los agentes retrovirales son incapaces de réplica. Puede surgir capacidad de réplica por varios medios. Como destacamos en párrafos anteriores, es muy poco probable la recombinación de los elementos genéticos del retrovirus insertados en la línea de células "empacadoras". No obstante, la recombinación con otros genomas retrovirales es posible en teoría. Dentro de las líneas de células murinas utilizadas para crear las líneas celulares "empacadoras" existen secuencias retrovirales endógenas homologas. El empleo de líneas de células "empacadoras" provenientes de perros o seres humanos, que no tienen dichas secuencias, también ha sido objeto de estudio (Jolly, 1994). En teoría también es posible la recombinación con secuencias retrovirales en la célula blanco. Los retrovirus murinos en estado natural o "silvestre", de tos que se derivan los vectores genéticos, no infectan células humanas. Por tal motivo, es poco probable que un virus natural infecte la misma célula blanco y ocasione el "rescate" del vector retroviral defectuoso. Sin embargo, existen retrovirus endógenos en todos los tejidos humanos (retrovirus HERV-K) que tienen escasa homología con los vectores retrovirales. Es remotamente probable que surja este tipo de recombinación con frecuencia suficiente para generar resultados adversos de importancia clínica. En el análisis final se necesita corroborar la inocuidad de estos vectores y otros más, por medio de experiencia clínica directa y, también, comparar su seguridad contra sus beneficios terapéuticos. Adenovirus. Se han identificado más de 40 tipos séricos (serotipos) de adenovirus del ser humano, y se han definido en diversos grados, muchos adenovirus de animales. También se ha descrito en detalle el espectro clínico de las infecciones por dichos microorganismos en seres humanos (Horwitz, 1990). En huéspedes normales las infecciones de vías respiratorias son frecuentes y, de manera típica, muestran remisión espontánea. Esporádicamente surgen infecciones de vías gastrointestinales y

urinarias, hígado y sistema nervioso central. La mayoría de los adultos, y tal vez todos, han tenido un contacto previo con adenovirus, y en su suero se detectarán anticuerpos contra dichas partículas si se utilizan métodos sensibles. En Estados Unidos, en forma específica, se aplica a los reclutas militares una vacuna adenoviral polivalente para evitar brotes de infección respiratoria (Rubin y Rorke, 1994). A diferencia de los retrovirus, estos virus de mayor tamaño sin cubierta poseen un genoma con D N A de doble cordón y muestran réplica independientemente de la división de las células del huésped. Los vectores adenovirales poseen algunas características atractivas que han estimulado su selección para uso clínico; son capaces de transducir una gran gama de tejidos humanos, que incluyen epitelio de vías respiratorias y vasos, músculos cardiaco y estriado; tejido del sistema nervioso central y periférico, hepatocitos, páncreas exocrino y muchos tipos tumorales. Pueden obtenerse cifras extraordinariamente grandes de transferencia génica y expresión transgénica en células en fase de división y en las que no están en ella. Cabe recurrir a varias vías de administración como intravenosa, intrabiliar, intraperitoneal, intravesicular, intracraneal e inyección intrarraquídea y también la introducción directa en el parénquima del órgano "blanco" o preescogido. Hasta la fecha ha sido imposible modificar a los adenovirus para obtener una partícula con especificidad tisular. Las vias múltiples de administración podrían superar esta deficiencia al brindar flexibilidad en la orientación citoespecífica basada en límites anatómicos. Hasta la fecha los ensayos clínicos con adenovirus se han limitado a protocolos todavía inacabados de fibrosis quística, en los que el adenovirus recombinante se administra por aerosol en las vías respiratorias. En fecha más reciente han comenzado estudios con la administración directa de vectores adenovirales en el hígado, para combatir deficiencias genéticas hereditarias y diversos tumores (Ohno y col., 1994, y Kozarsky y col., 1994, ofrecen dos ejemplos de estrategias de geneterapia con adenovirus). La estructura genómica de los adenovirus es más compleja que la de los retrovirus. El genoma de dichas partículas codifica unas 15 proteínas. La infección se produce cuando la proteína "fíbrilar" que se extiende desde la cápside icosahédrica se liga a un receptor de la superficie celular. Más tarde, las secuencias de péptidos en la porción basal pentafásica o de pentones de la base de la cápside se introduce en los dominios del receptor de integrina (aj/J3 o ctj/ls) en la superficie celular, lo cual permite la internalización del virus por vías endosómicas, donde comienza el desmontaje de la partícula viral. El virus evade al endosoma antes de su fusión con los compartimientos lisosómicos, de modo que evita ser digerido. El DNA viral puede penetrar en el núcleo de la célula blanco y comenzar la transcripción del mRNA viral sin división celular concomitante. La integración del DNA viral en el DNA genómico de la célula huésped puede ocurrir con niveles altos de infección en las células en división, pero es un

Capítulo 5 Gene terapia 93 digestión enzimática para linealizar el DNA en este caso se utilizó Nhe I) CMV pon A

i^t^immzm

Ad 9.0 m.u. 16m.u. 0-1 m.u. digestión enzimática del DNA adenoviral (en este caso. Cía I) Cía I

. —FSW.

2.5 m.u. T

9.0 m.u.

qyq 16 m.u.

100 m.u.

f Cotransfección en células de la lineé 293 células 293 modificadas por ingeniería para expresar proteínas El recombinación homologa intracelular de DNA introducido, y expresión de El por células 293

unidad de transcripción activada por CMV

ex

4

jmmsmm

0.0 m.u.

, - ¿ < •*•?

9 m.u.

16 m.u.

100 m.u.

Adenovirus recombinante (—36 kilobases) v * réplica deficiente o nula en células que no poseen la región E1 del adenovirus -; f totalmente capaz de infectar células blanco

B

>

& \ * unión a la superficie

' • •

complejo de poro de la cubierta nuclear Fig. 5-2. Transferencia génica mediada por adenovirus. A. Elaboración de un adenovirus recombinante para modificar células por procedimientos de ingeniería genética. Estrategia para preparar el adenovirus recombinante (Ad) por recombinación homologa. Es posible obtener un adenovirus recombinante que codifica un gen de interés al clonar este último (se señala en azul) dentro de un plásmido; este transgén es flanqueado por una secuencia del promotor (como sería citomegalovirus promotor, CMV), y por regiones del genoma del adenovirus (en gris). El ejemplo que se muestra se basa en el adenovirus 5. El DNA de este adenovirus se divide en 100 unidades de mapa (m.u.; son 360 pares de bases por unidad de mapa). Se hacen deleciones en DNA del adenovirus para eliminar las regiones El (1 a 9.2 m.u.) y E3 (78.4 a 84.3 m.u.), a fin de descartar la posibilidad de réplica autónoma y contar con espacio suficiente para insertar el transgén. Entre el DNA del plásmido y el DNA genómico del adenovirus se produce una recombinación homologa para generar el virus recombinante. La secuencia transgénica sustituye los genes El del adenovirus, por lo cual esta partícula no puede mostrar réplica en células que no sean las preparadas por ingeniería, de modo que expresen los productos del gen E l , como serían las células de la línea 293 del riñon de embrión humano, que mostramos. Después de linealización del plásmido por digestión con una endonucleasa (Nhel en este ejemplo), el plásmido que expresa el transgén es cotransferido con el DNA del genoma adenoviral al cual se ha eliminado la terminal 5' (es decir, digestión con la endonucleasa Cía I, en Ad de 2.5 m.u.), también para evitar la réplica autónoma del adenovirus hasta que se produce la recombinación homologa que en este ejemplo surge dentro de las células de la línea 293. . " • . • .

• •

B. Infección de células blanco mediada por adenovirus. Expresión del gen de interés en la célula blanco después de insertar DNA mediado por adenovirus. Un adenovirus recombinante se liga a receptores específicos en la superficie de la célula blanco y penetra en ella por endocitosis. Las proteínas virales estimulan el escape del adenovirus, es decir, que no sea captado por el endosoma antes que éste se fusione con los lisosomas y sea destruido por ellos. El DNA del adenovirus se "desempaca" desde las proteínas virales y viaja al núcleo, donde comienza a sintetizar mRNA nuevo. El DNA codificado por el adenovirus, incluido el transgén, no es integrado en el genoma de la célula huésped (Con autorización de Greberetal, 1993.)

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Sección I Principios generales

hecho relativamente esporádico y no contribuye en grado importante a la utilidad de estos virus como vectores. La expresión y la réplica del gen viral se producen en forma ordenada y son impulsadas en gran medida por los genes El A y E1B en la porción 5' del genoma adenoviral. Los dos genes recién mencionados desempeñan funciones de transactivación de transcripción de varios de los genes virales de "corriente abajo" (Horwitz, 1990). Los genes El intervienen estrechamente en la réplica de los adenovirus, de manera que su eliminación incapacita al virus para esta función o, por lo menos, lo deja muy deteriorado para ella. Por la complejidad de estos virus, ha sido más difícil eliminar todos los genes adenovirales, como se hace con los vectores retrovirales. La expresión de proteínas de adenovirus con los vectores de ese tipo de uso actual culmina en una respuesta inmunitaria celular y humoral a los vectores adenovirales recombinantes. En algunos casos, esto puede limitar la utilidad del vector, en términos de la respuesta inmunitaria del huésped a células con transducción de adenovirus, y con respecto a la red de administración del vector. Diseño de vectores adenovirales para geneterapia. Se conocen varios serotipos de adenovirus, pero los tipos séricos 2 y 5 han sido los más estudiados en la elaboración de vectores. Los adenovirus vectores pueden prepararse por algunas de las técnicas generales enumeradas en la figura 5-2, que incluye los elementos básicos del diseño de tales vectores en geneterapia. Bett y colaboradores (1994) han creado un sistema de vector con el adenovirus tipo 5, basado en plásmidos bacterianos que contienen el genoma adenoviral con deleciones de los genes El y E3 de dicha partícula. La deleción del gen El incapacita al virus para la réplica. Además, toda la región E3, o parte de ella que no es esencial para la función viral, queda suprimida (deleción) para acomodar el DNA que se inserta en el genoma del adenovirus. Los genes de interés pueden ser clonados en las regiones suprimidas, y el vector plásmido puede proliferar así en cultivo bacteriano. Más adelante se hace transfección del DNA del plásmido purificado, en la línea 293 de células renales del embrión humano. La línea mencionada ha sido condicionada por ingeniería genética para expresar las proteínas E l , y así puede transcomplementar el genoma viral con deficiencia de El. De esta manera, el virus se aisla del medio en que están las células 293, y se purifica por métodos limitantes de dilución de la placa (Graham y Prevek, 1991). Otro método consiste en preparar un plásmido que contenga el gen de interés, flanqueado por secuencias de DNA adenovirales. La transfección de este plásmido en células 293 en DNA del adenovirus genómico con deleciones escogidas (como seria E3) permite que se formen partículas de adenovirus en las que el transgén sustituye a genes El por recombinación homologa. La estrategia anterior se señala en detalle en la figura 5-2. Cabe recurrir a la clonación directa o a la recombinación homologa, para producir un adenovirus incapaz de réplica, y con deleción del gen El. Es posible la producción de grandes cantidades del sistema del adenovirus vector condicionado, por ingeniería genética, al hacer que prolifere el virus recombinante en cultivos de células 293. El virus se aisla al prod icir lisis de las células mencionadas infectadas y al purificar el extracto en bruto que resulta de la lisis por centrifugación de densidad con cloruro de cesio, método que, además de separar el virus de otras sustancias derivadas del cultivo hístico, también concentra a éste en cantidades muy importantes (más de 10" partículas por mililitro). El virus así

purificado es extraordinariamente estable en muy diversos amortiguadores acuosos, y puede ser congelado por un lapso duradero sin que pierda su actividad. Duración de la expresión transgénica. Los vectores adenovirales tienen como limitación su duración relativamente breve de expresión transgénica. Varios factores contribuyen a tal situación, incluida la eliminación de células transducidas por acción de los linfocitos T citotóxicos y otras células de inflamación (Yang y col., 1994), y la pérdida del DNA episómico por dilución durante la división de la célula blanco. El primer problema quizá se resuelva con el diseño de vectores adenovirales menos inmunógenos. Sin duda, los vectores con mutaciones termosensibles en la región E2 son menos inmunógenos, y permiten una expresión génica significativamente más duradera (Engelhardt y col., 1994). La deleción del gen E4 de los vectores adenovirales quizá disminuya también la respuesta inmunitaria a las células transducidas (Armentano y col., 1998). Las nuevas generaciones de vectores adenovirales con modificaciones adicionales del genoma o el uso de adenovirus no humanos pudieran hacer progresar el empleo de vectores de esta índole. La naturaleza episómica del genoma de adenovirus es el factor que limita al final la duración de la expresión génica en tejidos con división celular activa, como serían la médula y las superficies epiteliales. Puesto que después de la transferencia génica no todos los ciclos de división de la célula blanco se acompañan de réplica del transgén, las células hijas serán cada vez más escasas y al final no habrá copias de dicho transgén. Acaece la integración del vector adenoviral, pero no con frecuencia suficiente como para ser útil. Inocuidad de las estrategias con vectores adenovirales. La seguridad de los vectores adenovirales probablemente será esclarecida en los ensayos clínicos actuales. Los principales efectos adversos incluyen la respuesta inmunitaria del huésped a las proteínas del adenovirus, limitación que puede eliminarse con la obtención de futuras generaciones de vectores. Sin embargo, existe alguna preocupación de que la réplica del vector se produzca a pesar de haber eliminado genes reguladores importantes. Son comunes las infecciones por adenovirus en estados naturales, por lo cual existe la posibilidad de que virus de ese tipo puedan recombinarse con los vectores con deficiencia o incapacidad para la réplica, a fin de que surja un virus recombinante capaz de réplica. A la fecha no se ha observado tal situación en los estudios clínicos de fibrosis quistica, pero sigue siendo una posibilidad preocupante. Es más, hay un cúmulo creciente de pruebas de que algunos tipos celulares pueden contener proteínas con funciones homologas a las de El a, y por ello, capaces de generar un ambiente permisivo para que surja la réplica del virus recombinante. Con los vectores adenovirales actuales la situación anterior quizá no culmine en una infección grave, ante la inmunidad preexistente del huésped a la infección por adenovirus. Sin embargo, si futuros adenovirus vectores pueden evadir este mecanismo de protección, seguramente será un enorme problema la réplica de virus recombinantes.

Virus adenoasociados (adenoafínes). AI parecer, los virus de este tipo (AAV) poseen muchas de las características deseables y útiles de los retrovirus y los adenovirus para su aplicación en geneterapia, sin algunos de sus inconvenientes potenciales (Kotin, 1994). S o n p a r v o v i r u s n o

Capítulo 5

autónomos de D N A de un solo cordón que pueden integrarse eficazmente en el genoma de células que no están en fase de división, de muy diverso origen. La integración del virus natural es específica del cromosoma 1 9 ( 1 9 q l 3 . 3 qter), o cuando menos muestra integración preferente en dicho sitio. Los virus adenoafines, aunque muy difundidos en la Naturaleza, no ocasionan enfermedad conocida en el hombre ni desencadenan respuesta inmunitaria en el huésped humano infectado. AAV es un virus sin cubierta, estable a diversas manipulaciones químicas y físicas, de modo que es posible purificarlo, concentrarlo y almacenarlo por largo tiempo. En la actualidad, el empleo de AAV como vector en geneterapia tiene limitaciones por la dificultad de producirlo en gran escala y, lo que es más importante, porque no se tienen conocimientos sobre las características biológicas del virus recombinante. Por ejemplo, no se sabe si los vectores de este tipo pueden o no infectar e integrarse en células que no están en fase de división, característica importante del virus natural que ha estimulado su empleo. Es poca la experiencia acumulada en seres humanos con el uso de estos nuevos vectores. En Estados Unidos, el Recombinant D N A Advisory Committee, de los National Institutes of Health, ha aprobado la práctica del primer estudio de AAV en seres humanos con fibrosis quística; puede generar información sobre la duración de la expresión génica después de la transferencia del gen mediado por AAV en células del epitelio de vías respiratorias que muestran diferenciación terminal. El AAV tiene dos fases diferentes en su ciclo vital. En ausencia del virus auxiliador (adenovirus), el virus natural infectará una célula huésped, se integrará en el genoma de ésta y permanecerá latente por largo tiempo. En presencia del adenovirus se induce la fase lítica del virus, que depende de la expresión de genes adenovirales tempranos y ocasiona réplica viral activa. Desde el punto de vista estructural, el genoma de AAV está compuesto por dps estructuras de lectura abierta (llamadas rep y cap), flanqueadas por secuencias invertidas de repetición terminal (ITR) o secuencias palindrómicas terminales. La región rep codifica cuatro proteínas que median la réplica de AAV, la transcripción de DNA viral y las funciones de endonucleasa que se utilizan en la integración en el genoma del huésped Los genes rep son las únicas secuencias AAV necesarias para la réplica viral. La secuencia cap codifica proteínas estructurales que forman la cápside viral. Las secuencias palindrómicas terminales (ITRs) contienen los orígenes virales de la réplica, permiten las señales de encapsidación y participan en la integración del DNA viral. La función de muchas de estas proteínas y la biología integral del virus han sido estudiadas en gran medida en virus en estado natural (Kotin, 1994). También se han obtenido virus recombinantes con incapacidad o deficiencia para la réplica, y que no tienen las secuencias rep y cap, y se han utilizado en geneterapia. Los virus recombinantes no han sido estudiados en tanto detalle, y no se sabe si conservan todas las características de las formas naturales (integración topoespecífica en una célula que no está en fase de división),

Geneterapia

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La producción de grandes cantidades de AAV es mucho más difícil que la de retrovirus o adenovirus. Es posible obtener AAV con deficiencia o incapacidad de réplica por cotransfección de los elementos separados necesarios para la réplica de dichos virus en una línea celular permisiva (de manera típica las células de la línea 293). En un método de uso común, se hace transfección en las células de la línea 293 en el DNA de plásmido que contiene rep y cap bajo control de los "promotores" de AAV, pero que carece de las secuencias palindrómicas terminales (ITRs). Al mismo tiempo se hace cotransfección del DNA que contiene el gen por "empacar" (promotor, intensificador, transgén o señal de poliadenilación) flanqueado por las secuencias palindrómicas comentadas. La infección con adenovirus desencadena funciones auxiliadoras que inducen la síntesis de proteínas rep, las que a su vez transactivan la síntesis de proteínas de la cápside. El transgén flanqueado por ITRs es "empacado" en partículas virales que pueden ser aisladas y purificadas mediante centrifugación por densidad, con cloruro de cesio; este método exige que el plásmido que expresa ITR (ITR1; en este caso el plásmido que codifica el transgén) posea mínima homología secuencial con plásmidos y ITR (cap y rep), para aminorar la posibilidad de que ocurra una recombínacíón que pudiera culminar en la producción de un virus natural. Están en fase de creación mejores sistemas para la preparación de AAD recombinante que incluyen el empleo de líneas celulares "productoras" que desempeñen funciones derep y cap. Este método, además de simplificar el esquema de transfección, también generaría proteínas rep y cap en mayores cantidades, lo que permitiría obtener volúmenes importantes de virus recombinantes.

Vectores de vaccinia (pox virus). La experiencia clínica extensa acumulada con las vacunas de vaccinia, y su facilidad de manipulación, han sido el punto de partida para la obtención de vectores para geneterapia a base de pox virus (Moss y Fexner, 1987; Moss, 1990). Los virus de vaccinia son partículas grandes con D N A y cubierta que muestran réplica en el citoplasma de células infectadas. A semejanza de los adenovirus, infectan células que no están en fase de división y también las que están en ella, de diferentes tejidos, y así permiten una expresión génica a corto plazo desde un genoma viral no integrado. Es posible la producción del virus recombinante al insertar el transgén en un plásmido derivado de vaccinia y hacer transfección de este DNA en las células infectadas por el virus de vaccinia. La recombinación homologa permite la generación del virus recombinado que pudiera purificarse en placas. Se facilita así la obtención de grandes cantidades de virus, que pueden almacenarse durante largo tiempo. Los virus de vaccinia pueden acomodar insertos mucho mayores de DNA que ios retrovirus, los adenovirus o los AAV que sirven como vectores. Es más, el virus natural no existe ya en la Naturaleza en forma "silvestre", por lo cual es muy poco probable que la recombinación produzca nuevas cepas. Un inconveniente notable del empleo de este sistema de vectores es que desencadena una respuesta inmunitaria del huésped, a las 150 o 200 proteínas codificadas por el virus; ello genera grandes dificulta-

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Sección I Principios generales

des si se pretende repetir la administración. Otro aspecto preocupante es la réplica del vector, ya que puede ocasionar complicaciones graves en huéspedes inmunodeficientes; el problema anterior podrá superarse si se obtienen nuevas generaciones de virus de vaccinia sometidos a ingeniería genética. En la actualidad no se ha adoptado dicho sistema vector en ensayos de geneterapia en seres humanos, aunque puede ser útil como vector de vaccinia. Vectores de virus del herpes simple-1. El virus del herpes simple es una partícula grande de DNA de doble cordón (152 kb), que muestra réplica en el núcleo de células infectadas. Es muy amplia la variedad de células huésped que puede afectar, y la partícula infecta células en fase de división y las que no lo están, además de que persiste en estado no integrado. Es posible insertar en el genoma viral por recombinación homologa grandes secuencias de DNA exógeno, y un virus recombinante con deficiencia o incapacidad para réplica puede purificarse de la placa en células transcomplementantes (IE + ). Estas ventajas para las estrategias de geneterapia se ven contrarrestadas por la dificultad para hacer que los preparados virales estén absolutamente libres de virus con capacidad de réplica, y también la aparición de una respuesta inmunitaria potente a proteínas codificadas por el virus que sean directamente tóxicas para la célula. A pesar de estos inconvenientes notables, ventajas como su capacidad de acomodar grandes insertos de D N A (20 a 30 kb), la disponibilidad de reservas con gran número de virus y su neurotropismo, han estimulado el interés por la obtención de virus herpéticos como vectores útiles (Kennedy y Steiner, 1993). La deleción del gen de timidincinasa viral hace que el virus herpético muestre deficiencia o incapacidad para la réplica de células con bajos niveles de timidincinasa endógena (es decir, células que no están en fase de división y que muestran diferenciación terminal). En cambio, las células que son objeto de división activa (como las tumorales) poseen suficiente actividad de timidincinasa para permitir la réplica del virus herpético sin esta enzima. Este tipo de vector puede ser útil para tratar tumores intracraneales, porque las células tumorales, aunque no las neuronas, experimentarán selectivamente transferencia génica. Dado que surge la réplica del vector, la diseminación sistémica puede surgir con este tipo de vector viral; tal situación es muchísimo menos probable en los huéspedes inmunocompetentes, porque es factible que la respuesta inmunitaria celular controle la diseminación de los virus. El empleo de virus herpéticos como vectores en huéspedes inmunodeficientes, entre ellos algunos pacientes cancerosos, puede generar problemas (Valyi-Nagy y col., 1994). O t r o s vectores virales. La necesidad de transferencia génica histoselectiva ha obligado a considerar otros virus para tal fin {p. ej., VIH, el virus minúsculo de ratones, los virus de hepatitis B y el de influenza, como posibles vectores para transferencia génica; estas partículas y otras más pueden tener aplicaciones basadas en aspectos de su ciclo

vital que culminen en la expresión génica histoselectiva u otras características peculiares que sean útiles en el tratamiento de enfermedades específicas (Jolly, 1994). Comparación de propiedades de los vectores virales en geneterapia. En fecha reciente, Boviatsís y colaboradores (1994) compararon la utilidad de retrovirus recombinantes, adenovirus y virus herpéticos como vectores, en un modelo tumoral de encéfalo de rata, para lo cual utilizaron la codificación génica de la /5-galactosidasa bacteriana, como indicación de transferencia de genes. Sus experimentos no definieron de manera precisa qué vector es más eficiente en dicha transferencia, pero advirtieron y detectaron características diferenciales útiles en cada uno de ellos. Después de administración intralesional, los retrovirus y los virus herpéticos vectores, lograron de manera selectiva la transferencia génica de células tumorales, y no a las neuronas y otras células propias del encéfalo. Por lo contrario, el adenovirus, en calidad de vector, efectuó la transducción de células tumorales cerebrales y también de parénquima cerebral vecino normal. En el caso de los retrovirus vectores, la selectividad por las células tumorales fue consecuencia de la exigencia de que éstas estuvieran en fase de división como requisito del virus para la integración y la expresión transgénica. En el caso de los virus herpéticos vectores, la selectividad surgió como resultado de la expresión diferencial de la timidincinasa endógena en las células tumorales (muy grande) en comparación con las no neoplásicas (muy pequeña). Los adenovirus mostraron poca selectividad celular y cualquier preferencia por la expresión en células neoplásicas quizá fue consecuencia del sitio de inyección (intratumoral). Otra observación notable fue el grado de inflamación y de necrosis que surgió después de transferencia génica. El retrovirus vector no originó respuesta inflamatoria significativa, y la que indujo el adenovirus fue mínima. Sin embargo, después de utilizar transferencia génica mediada por virus herpético hubo notables infiltrados inflamatorios en los tejidos cerebrales. El estudio en cuestión sugirió la utilidad de los virus herpéticos como vectores para tratar tumores, pero seguramente será difícil aplicar dichos vectores en seres humanos. Se tendrán que emprender m á s medidas para controlar la réplica de este vector derivado de patógenos humanos, y es importa i f e prestar gran atención a la intensa respuesta inflamatoria que se produce. Aún más, como Boviatsis y colabora 'ores (1994) destacaron, se desconoce la latencia de est tipo de vector, por lo cual tal vez haya reactivación po recombinación con el virus de tipo natural (con timidincinasa).

E s t r a t e g i a s de inserción de DNA no virales Ante las posibles limitaciones inherentes a los virus en su función de vectores, los investigadores han explorado

Capitulo 5

el uso de agentes no virales que medien la captación de DNA exógeno por la célula. Estos sistemas de inserción de DNA, que incluyen D N A de plásmido que no está en complejos, complejos de DNA-liposoma, complejos de DNA-proteína y partículas de oro revestidas de DNA, se han elaborado a partir de componentes conocidos. Gracias a ello, su composición se ha definido con exactitud, a diferencia de los viriones que forman parte de complejos. Además, desde el punto de vista técnico, su elaboración es mucho más fácil que la de virus, y en muchos casos estos sistemas de inserción de D N A pueden producirse sin necesidad de cultivo celular. DNA libre purificado de plásmido (no integrado). Curiosamente, es posible inyectar directamente DNA purificado (o mRNA) en los tejidos y producir una expresión génica transitoria; ello se ilustra mejor en tejido muscular, en el que la inyección directa de DNA no integrado (libre) alcanza su máxima eficacia. Wolff y colaboradores (1990) demostraron que el DNA o el mRNA purificados de plásmido codificaban un gen "reportero", que podría medir la expresión transgénica después de inyección directa en el cuadríceps de un ratón. La inyección de DNA produjo una expresión génica más duradera (se identificó después de 60 días una cantidad importante del producto génico), que la de mRNA (la expresión disminuyó después de 18 horas). Tal vez, el DNA persista como DNA no integrado de plásmido y no en su forma integrada. La comparación directa de adenovirus y retrovirus vectores, con la inyección de DNA de plásmido en la transferencia génica en músculo de ratón indicó que los tres sistemas eran más eficientes en la transferencia génica en músculo en regeneración (inducida por cardiotoxina), que en el músculo normal maduro de ratón. En el músculo en regeneración, estos sistemas de transferencia de DNA tuvieron igual eficacia, como se advirtió por el número de fibras musculares que expresaron el gen "reportero". Es de interés que, en fibras maduras, la transferencia génica por inyección directa de DNA de plásmido fue mejor que la de cualquier otro de los virus vectores (Davis y col., 1993). Además, no se produjo reacción inflamatoria después de la inyección directa de DNA, en tanto que con otros virus vectores hubo inflamación leve. Hasta la fecha la inyección directa de DNA de plásmido es altamente eficaz sólo en músculos estriado y cardiaco. Su eficacia puede depender de características peculiares de la fibra muscular. Partículas de oro recubiertas de DNA. El DNA de plásmido puede fijarse a partículas de oro de una miera de diámetro, para ser "dispersadas en disparo" en células superficiales. Para elaborar dichas partículas se coprecipita el DNA en la esférula de oro y se impulsa desde una capa de Mylar; se usa como elemento motor una chispa eléctrica o gas presurizado. Esta técnica, llamada de "pistola génica", se usa para acelerar la introducción de partículas recubiertas de DNA en células superficiales de la piel (epidermis) o en tumores cutáneos (melanomas). La expresión génica dura sólo unos días, lo cual depende más de las células que se busca tratar (como serían las células de la piel esfaceladas), que el método de administración. En modelos animales, la aplicación de vacunas de DNA con la pistola génica es altamente eficaz (Finan y c o l , 1993). Dicha aplicación es muy adecuada en inmunizaciones mediadas por genes en las que se

Geneterapia

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necesita sólo una breve expresión del antígeno para lograr una respuesta inmunitaria. Dada la escasa profundidad de penetración del DNA, esta técnica es idónea sólo para células superficiales, de acceso directo. Es más, las capas epidérmicas de la piel abundan en células que presentan antigeno, por lo cual constituyen el blanco preferente para la vacunación. La sencillez, inocuidad y facilidad técnica de la preparación de este sistema de transferencia de DNA vuelve muy factible su aplicación a gran escala, en comparación con los sistemas de inserción de DNA viral de que se dispone. L i p o s o m a s . Estos cuerpos se h a n usado ampliamente como vehículo para introducir fármacos en forma experimental en el interior de las células. El fundamento teórico es que si se rodean moléculas hidrófilas con moléculas hidrófobas, pueden penetrar en la célula agentes a los que de otro modo la membrana celular sería impermeable. Entre las posibles ventajas de la técnica está la introducción de fármacos en un sitio intracelular predeterminado y, con ello, la disminución de la toxicidad. El problema fundamental en la geneterapia in vivo es insertar un transgén, que es una gran molécula hidrófíla, a través de la membrana plasmática y de ahí al núcleo, donde pueda incorporarse a la maquinaria de transfección celular. Al parecer, la tecnología de introducción de liposomas podría ser muy útil para ese fin, si bien no tiene la eficacia que se esperaba de ella. Los liposomas son esferas uni o multilaminares, compuestas de muy diversos lípidos; en su estructura pueden influir el tipo de lípidos escogidos y el proceso de elaboración. En la membrana lipídica puede incorporarse lipoproteína y otras moléculas no lipídicas. Por comodidad, los liposomas se han clasificado en amónicos o catiónicos, con base en sus cargas negativa o positiva netas, respectivamente. Liposomas amónicos. Nicolau y colaboradores (1983) señalaron por primera vez la introducción in vivo de genes por medio de liposomas, para lo cual encapsularon un transgén de DNA que codificaba la insulina en liposomas amónicos, e inyectaron el complejo en ratas. Los animales en que se realizó la transferencia tuvieron mayores niveles circulantes de insulina y menor concentración de glucosa sanguínea. A pesar de los buenos resultados iniciales, el empleo de liposomas aniónicos para la introducción de DNA ha teñido inconvenientes graves. Estas estructuras, si se introducen por vía intravenosa, se dirigen en particular a las células reticuloendoteliales del hígado, de tal modo que es poco útil su uso en otras células a las que se busca tratar (blancos). La sustancia por transportar debe ser encapsulada dentro de los liposomas, razón por la que la elaboración de los mismos es compleja. Asimismo, casi todas las preparaciones de DNA necesarias para la geneterapia son grandes en comparación con el liposoma, de tal manera que la eficiencia de la encapsulación es pequeña y quizá poco accesible para aplicaciones prácticas. Se pueden insertar proteínas en la capa externa de los liposomas para modificar su comportamiento in vivo, incluida la incorporación citoselectiva. Este método permite a los liposomas admi-

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Sección I Principios generales

nistrados por vía intravenosa evadir al sistema reticuloendotelial. También los ligandos de proteínas o los anticuerpos contra moléculas de la superficie celular incorporadas en la superficie del liposoma, pueden dirigirlos hacia receptores específicos en la superficie celular en poblaciones de células blanco (Wu y Wu, 1987). La estrategia comentada, a pesar de parecer prometedora, no se ha aplicado satisfactoriamente en la geneterapia. liposomas catiónicos. Felgner y colaboradores (1987) sintetizaron liposomas catiónicos y demostraron que se ligaban con avidez y eficacia a ácidos nucleicos (aniónicos), por interacciones electrostáticas, mediante la simple incubación de los liposomas con los ácidos mencionados, a temperatura ambiente y por lapsos breves. El DNA o RNA en complejo con los liposomas catiónicos, penetraba fácilmente en las células en cultivo sin dañarlas en un grado perceptible. En la figura 5-3 se ilustra de manera esquemática el posible mecanismo de transfección de plásmido-liposoma catiónico. In vivo, los liposomas catiónicos poseen propiedades muy distintas de las de los aniónicos. La inyección intravenosa de.los complejos catiónicos logra la expresión transgénica en casi todos los órganos si el complejo de liposoma/DNA se inyecta en la sangre arterial que llega al órgano. Además, los complejos del liposoma-DNA pueden administrarse mediante inyección en el interior de las vías respiratorias o en aerosol hasta el epitelio pulmonar predeterminado. En animales de experimentación no

liposomas

. V

•-->

DNA del plásmido y el gen

•'_•

• i ' ' ; L : ':-,»'

HO

I HO^Q^C-C-H I 1OH -I

MOA

MOPGAL Fig. 6-5. Etapas de la eliminación metabólica de las catecolaminas. Tanto la noradrenalina conio la adrenalina se desaminan primero de manera oxidativa, por acción de la monoaminooxidasa (MAO), hasta 3,4dihidroxifenilglicolaldehído (DOPGAL), y a continuación se reducen hasta 3,4-dihidroxifeniletiIenglicol (DOPEG) o se oxidan hasta ácido 3,4dihidroximandélico (DOMA). De otra manera, se pueden metilar inicialmente por acción de la catecol-O-metil transferasa (COMT) hasta normetanefrina y metanefrina, respectivamente. La mayor parte de los productos de cualquier tipo de reacción se metabolizan luego por efecto de otra enzima, para formar los productos excretorios principales 3-metoxi-4-hidroxifeniletilenglicol (MOPEG o MHPG) y ácido 3-metox¡-4hidroximandélico (VMA). El MOPEG libre se convierte en gran medida en VMA. Las aminas glicólicas, y en cierto grado las O-metiladas y las catecolaminas, se pueden conjugar con los sulfatas o los glucurónidos correspondientes (con autorización de Axelrod, 1966; y otros).

I?¿

•in» H F(h>va,:>:

tirrio/i-.' • i'ti i'e/.s uhit»iv-< sinápticu:, \ nciiroí'/i'rir

Los inhibidores de la MAO (p. ej., pargilina, nialamida) pueden producir incremento en la concentración de noradrenalina, dopamina y 5-HT en el encéfalo y otros tejidos, fenómeno que conlleva diversas consecuencias farmacológicas. No se puede atribuir acción farmacológica alguna sobresaliente a la inhibición de la COMT. Clasificación de los receptores adrenérgicos. De importancia crucial para comprender los efectos tan diversos de las catecolaminas y los agentes simpaticomiméticos relacionados es estar al tanto de la clasificación y las propiedades de los diferentes tipos de receptores adrenérgicos. La identificación de las características de estos receptores y de las vías bioquímicas y fisiológicas que regulan ha incrementado el conocimiento sobre los efectos al parecer contradictorios y variables de las catecolaminas sobre los diversos sistemas orgánicos. Aunque relacionados desde el punto de vista estructural (véase más adelante), son diferentes los receptores adrenérgicos que regulan los diversos procesos fisiológicos al controlar la síntesis o la descarga de cierta variedad de segundos mensajeros (cuadros 6-3 y 6-4).

Ahlquist (1948) postuló por primera vez la existencia de más de un receptor adrenérgico; basó su hipótesis en un estudio sobre las habilidades de adrenalina, noradrenalina y otros agonistas relacionados para regular los diversos procesos fisiológicos. Se sabía que estos fármacos podrían producir contracción y relajación del músculo liso según el sitio, la dosis y el agente elegido. Por ejemplo, se conocía que la noradrenalina ejerce efectos excitadores potentes sobre el músculo liso, y actividad correspondientemente baja como inhibidor; el isoproterenol puso de manifiesto el patrón de actividad opuesto. La adrenalina podría tanto excitar como inhibir al músculo liso. Por tanto, Ahlquist propuso las designaciones cty/? para los receptores ubicados sobre el músculo liso, en el cual las catecolaminas producen reacciones excitadoras e inhibidoras, respectivamente (una excepción es el intestino, el cual casi siempre se relaja por activación de los receptores a o/f-adrenérgicos). El orden de potencia de los agonistas es isoproterenol > adrenalina > noradrenalina para los receptores /J adrenérgicos, y adrenalina > noradrenalina » isoproterenol para los receptores a-adrenérgicos (cuadro 6-3). Esta clasifica-

Cuadro 6-3. Características de los subtipos de receptores adrenérgicosc 1 Receptor

Agonistas

Antagonistas

Tejido

Respuestas

Adr ^ Ñor » Iso Fenilefrina

Prazosina

Músculo liso vascular Músculo liso genitourinario Hígado 3 Músculo liso intestinal Corazón

Contracción Contracción Glucogenólisis; gluconeogénesis Hiperpolarización y relajación Aumento de la tuerza contráctil; arritmias

Adr > Ñor » Iso Clonidína

Yohimbina

Islotes pancreáticos (células ¡})

Disminución de la secreción de insulina Agregación Disminución de la descarga de Ñor Contracción

Plaquetas Terminaciones nerviosas Músculo liso vascular Iso > Adr = Ñor Dobutamina

Metoprolol CGP20712A

Corazón

Células yuxtag lome rulares Iso > Adr » Ñor Terbutalina

Iso = Ñor > Adr BRL 37344

ICI 118551

ICI 118551 CGP207I2A

Aumento de la fuerza y el ritmo de contracción y de la velocidad de conducción AV nodal Aumento de la secreción de renina

Músculo liso (vascular, bronquial, gastrointestinal y genitourinario) Músculo estriado Hígado 1

Relajación

Tejido adiposo

Lipólisis

Glucogenólisis; captación del K* Glucogenólisis; gluconeogénesis

1 Este cuadro brinda ejemplos de los fármacos que actúan sobre los receptores adrenérgicos, y de la !ocalización de los subtipos de receptores adrenérgicos. Adrenalina, Adr; noradrenalina, Ñor; isoproterenol, Iso. ; Se conocen por lo menos tres subtipos de receptores al y /¡2-adrenérgicos, pero no se han definido con claridad las distinciones en su mecanismo de acción y su localización tisular. * En algunas especies (como la rata) las reacciones metabólicas en el hígado son mediadas por receptores a,-adrenérgicos, en tanto que en otras (como el perro) participan de manera predominante los receptores 02-adrenérgicos. Ambos tipos de receptores parecen contribuir a las reaciones en el ser humano. 4 Las reacciones metabólicas en los adipocitos y en algunos otros tejidos con características farmacológicas atipicas pueden ser mediadas por este subtipo de receptor. La mayor parte de los antagonistas de los receptores/í-adrenérgicos (incluso el propranolol) no bloquean estas reacciones.

Cuadro 6-4. Receptores adrenérgicos y sus sistemas efectores Receptor adrenérgico

Ejemplos de algunos efectores bioquímicos

Proteína G

fa

G,

t Adenilil ciclasa, t con canales del Ca I+ del tipo L

ft A

Gs

t Adeniiil ciclasa

G,

t Adenilil ciclasa

Subtipos a,

0, Gq G„ G,/G 0 G,

t t t ¿

Subtipos a2

G„ l , 2 l 3 Gj (subunidades py) G„ ¿G, q ?

i Adenilil ciclasa t Canales del K+ i Canales del Ca!* (tipos L y N) T PLC,PLA 2

ción inicial de los receptores adrenérgicos se corroboró al identificar que algunos antagonistas producen bloqueo selectivo de los efectos de los impulsos nerviosos adrenérgicos y de los agentes simpaticomiméticos a nivel de los receptores a-adrenérgicos (p. ej., fenoxibenzamina), en tanto que otros producen bloqueo /í-adrenérgico selectivo (p. ej., propranolol). Los receptores /J-adrenérgicos se subclasificaron aún en /?, (p. ej., los del miocardio) y p*2 (músculo liso y la mayor parte de los otros sitios) porque adrenalina y noradrenalina son, en esencia, equipotentes en los primeros sitios, en tanto que la adrenalina es 10 a 50 veces más potente que la noradrenalina en los últimos (Lands y col., 1967). De manera subsecuente, se desarrollaron antagonistas que distinguen entre los receptores^ y pVadrenérgicos (cap. 10). Hace poco se aisló un gen humano que codifica un tercer receptor p'-adrenérgico (designado /í3) (Emorine y col., 1989; Granneman y col., 1993). Como el receptor jS3 es cerca de 10 veces más sensible a la noradrenalina que a la adrenalina, y relativamente resistente al bloqueo por antagonistas como el propranolol, puede mediar reacciones a las catecolaminas en sitios con características farmacológicas "atípicas" (p. ej., tejido adiposo). Sin embargo, no se ha dilucidado aún la función de este receptor en la regulación de la lipólisis en el ser humano (Rosenbaum y col., 1993; Krief y col., 1993; Lonnqvist y col., 1993). En la actualidad se reconoce también heterogeneidad entre los receptores a-adrenérgicos. La distinción inicial se basó en consideraciones funcionales y anatómicas cuando se percibió que la noradrenalina y otros agonistas a~ adrenérgicos podían inhibir en grado profundo la descarga de noradrenalina desde las neuronas (Starke, 1987; fig. 6-4). De hecho, cuando se estimulan nervios simpáticos en presencia de ciertos antagonistas «-adrenérgicos, se incrementa en grado notable la cantidad de noradrenalina liberada por cada impulso nervioso. Este efecto inhibidor

Fosfolipasa C Fosfolipasa D Fosfolipasa A3 t ? Canales del Ca í (

de retroalimentación de la noradrenalina sobre su descarga desde las terminaciones nerviosas se encuentra mediado por receptores a que desde el punto de vista farmacológico son distintos de los receptoresa posinápticos clásicos. De conformidad con lo anterior, estos receptores a presinápticos se designaron a2, en tanto que los receptores a "excitadores" posinápticos se designaron ai (Langer y Lehmann, 1988). Compuestos como la clonidina son agonistas más potentes a nivel de los receptores a2 que de los a,; en contraste, fenilefrina y metoxamina activan de manera selectiva a los receptores a2 posinápticos. Aunque hay pocas pruebas de que los receptores a,-adrenérgicos funcionen de manera presináptica en el sistema nervioso autónomo, hoy está claro que los receptores a2-adrenérgicos se encuentran también en sitios posinápticos o no sinápticos en diversos tejidos. Por ejemplo, la estimulación de los receptores a2 posinápticos en el encéfalo conlleva reducción de los impulsos simpáticos que salen del SNC, y parece ser la causa de un componente importante del efecto antihipertensivo de fármacos como la clonidina (cap. 10). Por tanto, se ha abandonado el concepto anatómico de receptores a2 presinápticos y a j -adrenérgicos posinápticos, a favor de una clasificación farmacológica y funcional (cuadro 6-3). Pruebas recientes indican que hay heterogeneidad adicional de los receptores tanto a¡ como a2-adrenérgicos (Bylund, 1992). Son tres los receptores a,-adrenérgicos definidos desde el punto de vista farmacológico y clonados (a, A , a,B, a1D; cuadro 6-5), y en estudios recientes se han demostrado diferencias en la distribución tisular entre los subtipos. De todas maneras, no se han aclarado en su mayor parte las peculiares propiedades funcionales de los diferentes subtipos de receptores a,-adrenérgicos. Son tres los receptores a 2 -adrenérgicos clonados (a2A, o;2B, a2C; cuadro 6-5), En el encéfalo existen patrones muy definidos de distribución de los subtipos de receptores a 2 -adre-

1

í'cfío.'i ti /•'¡jr/mií n\ < un act.i'-ini"' en !

rios pueden ser una fuente importante de ATP. Aunque se genera adenosina a partir del ATP descargado por las ectoenzimas, su función parece ser moduladora al producir inhibición de la retroal i mentación de descarga del transmisor. La adenosina se puede generar por transporte desde el citoplasma celular para activar los receptores extracelulares sobre las células adyacentes. Contribuyen también a su recambio rápido la captación eficaz por los transportadores celulares y su tasa rápida de metabolismo hasta inosina o hasta adeninnucleótidos. Se sabe que diversos inhibidores del transporte y el metabolismo de la adenosina influyen en las concentraciones extracelulares de adenosina y ATP (Stone, 1991). Los receptores purinérgicos que se encuentran en la superficie celular se pueden clasificar en receptores de adenosina (A o P|) y ATP (P2). Las metilxantinas, como cafeína y teofilina, bloquean de manera preferencial a los receptores de adenosina (cap. 28). Hay subtipos múltiples de estos receptores en cerebro, tejidos periféricos y eritrocitos circulantes. De manera característica, median sus reacciones por la vía de las proteínas G, aunque el receptor P2x es un canal de iones (Stone, 1991; Fredholm y col., 1994). Como se explica más adelante, se ha identificado al óxido nítrico como neurotransmisor no adrenérgico y no colinérgico de importancia probable, por ejemplo, en las reacciones vasculares. Modulación de las reacciones vasculares por los factores derivados del endotelio. Furchgott y Zawadski demostraron que se requería endotelio intacto para que se produjera relajación vascular por respuesta a la ACh (Furchgott, 1984). En la actualidad se sabe que esta capa interior de los vasos sanguíneos modula los efectos autonómicos y hormonales sobre la contractilidad de estos vasos. Por reacción a diversos agentes vasoactivos e incluso a estímulos físicos, las células cndoteliales descargan un vasodilatador de vida breve y, con menor frecuencia, sustancias vasoconstrictoras denominadas factor relajador derivado del endotelio (EDRF) y factor de contracción derivado del endotelio. Los productos de la inflamación y de la agregación plaquctaria, como serotonina, histamina, bradicinina, purinas y trombina, ejercen la totalidad o una parte de su acción al estimular la descarga de EDRF. Son importantes los mecanismos de relajación dependientes de la célula endotelial en diversos lechos vasculares, entre ellos la circulación coronaria (Moneada y col., 1991). La activación de receptores específicos sobre las células endoteliales promueve la descarga de EDRF, que es probablemente óxido nítrico. Esta sustanciase difunde con facilidad

\i'urotrt¡nsmisión

145

hacia el músculo liso subyacente, e induce relajación del músculo liso vascular al activar a la guanilil ciclasa, que incrementa las concentraciones de cGMP. Los fármacos nitrovasodilatadorcs que se emplean para disminuir la presión arterial o tratar la cardiopatía isquémica comparten, probablemente, un mecanismo de acción similar (cap. 32). Se ha demostrado, además, que el óxido nítrico se descarga en ciertos nervios que inervan a los vasos sanguíneos. Tiene acción inotrópica negativa sobre el corazón. Hace poco se puso de manifiesto que las alteraciones en la descarga o la acción del óxido nítrico pueden tener importancia en diversas situaciones clínicas importantes, como la aterosclerosis. Más aún, hay pruebas de que la hipotensión de la endotoxemia o la inducida por las citocinas se encuentra mediada, al menos en parte, por inducción de la descarga intensificada de óxido nítrico; por tanto, la descarga incrementada de EDRF puede tener importancia patológica en el choque séptico. El óxido nítrico se sintetiza a partir de la L-arginina y del oxígeno molecular por acción de la sintetasa del óxido nítrico. Son por lo menos tres las formas de la enzima (Bredt y Snyder, 1994). Se considera que una es constitutiva, y que reside en la célula endotelial y descarga óxido nítrico durante periodos breves por reacción a los incrementos del Ca2+ celular mediados por el receptor (Lamas y col., 1992). Una segunda forma es la causante de la descarga desde las neuronas dependiente del Ca:+. La tercera forma de sintetasa de óxido nítrico es inducida después de la activación de células por citocinas y endotoxinas bacterianas y, una vez expresada, sintetiza óxido nítrico durante periodos prolongados (Moneada y col., 1991). Esta forma de descarga alta independiente del Ca2+ es la causa de las manifestaciones tóxicas mencionadas del óxido nítrico. Los glucocorticoides inhiben la expresión de las formas inducibles, pero no constitutivas, de la sintetasa del óxido nítrico en las células endoteliales vasculares. Sin embargo, en la vasodilatación e hiperpolarización de la célula de músculo liso pueden participar también otros factores derivados del endotelio. Las respuestas contráctiles totales de las arterias cerebrales requieren también que el endotelio esté intacto. Hay una familia de péptidos, llamados endotclínas, que se almacenan en las células del endotelio vascular. Su descarga en el músculo liso promueve la contracción al estimular a los receptores de endotelina. Las endotelinas contribuyen a la conservación de la homcostasia vascular mediante su efecto de revertir la reacción al óxido nítrico (Rubanyi y Polokoff, 1994). El superóxido produce también constricción vascular y puede actuar, en parte, como depredador del óxido nítrico.

146

Sección 11 Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectoras

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CAPITULO

7

AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARIMCOS Joan Heller Brown y Palmer Taylor

La acetilcolina es el neurotransmisor endógeno, a nivel de la sinapsis y las uniones neuroefectoras colinérgicas, en los sistemas nerviosos central y periférico. Las acciones de la acetilcolina son mediadas por receptores colinérgicos nicotinicos y muscarínicos, que traducen las señales por mecanismos distintos. Los receptores muscarínicos se encuentran primordialmente sobre las células efectoras vegetativas que están ¿nervadas por nervios parasimpáticos posganglionares. El término parasimpaticomimético se refiere a los efectos de los agonistas a estos niveles. Los receptores muscarínicos se ubican también en encéfalo, ganglios y algunas células, como las de los vasos sanguíneos, que reciben poca o ninguna inervación colinérgíca. Los agonistas colinérgicos imitan los efectos de la acetilcolina en estos sitios. En la primera sección de este capítulo se describen las propiedades farmacológicas y aplicaciones terapéuticas de los agonistas que estimulan a los receptores muscarínicos, entre ellos los alcaloides colinomiméticos que se encuentran en el medio natural. Muchos de estos agentes se entrecruzan y manifiestan actividad sobre los receptores tanto nicotinicos como muscarínicos. En general, estos agonistas muestran escasa selectividad por los diversos subtipos de receptores muscarínicos que se describen más adelante. Aquí, y también en los capítulos 37, 38 y 65, se describirán las aplicaciones clínicas de los agonistas de ¡os receptores muscarínicos, primordialmente en las enfermedades gastrointestinales y oftalmológicas. La última sección de este capítulo se dedica a ¡os antagonistas de ¡os receptores muscarínicos. Estos fármacos inhiben ¡os efectos de ¡a acetilcolina en los sitios efectores autonómicos inervados por nervios colinérgicos posganglionares. Los inhiben también en los receptores muscarínicos presinápticos y posinápticos de las neuronas, en los receptores muscarínicos ganglionares, y en sitios que carecen de inervación colinérgica. Excepto pollos compuestos que contienen amonio cuaternario, los antagonistas de los receptores muscarínicos son muv selectivos de los receptores muscarínicos en detrimento de los nicotinicos. Además, hay un número creciente de antagonistas que manifiestan selectividad por subtipos particulares de receptores muscarínicos; estos agentes parecen promisorios para el bloqueo de sólo algunas reacciones a la acetilcolina, por lo que reducen los efectos adversos. Las principales aplicaciones terapéuticas de los antagonistas de los receptores muscarínicos radican en el tratamiento de los trastornos gastrointestinales (caps. 37y 38), las alteraciones respiratorias específicas (cap. 28), la enfermedad del viajero, los síntomas parkinsonianos (cap. 22) y de la intoxicación con inhibidores de la coíinesterasa (cap. 8); su empleo en oftalmología se describe de manera global en el capitulo 65.

1.

AGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS

Los agonistas de ios receptores muscarínicos colinérgicos se pueden clasificar en dos grupos: 1) acetilcolina y diversos colinésteres sintéticos, y 2) alcaloides colinomiméticos naturales (en particular pilocarpina, muscarina y arecolina) y sus congéneres sintéticos. Además, tienen efectos parasimpaticomiméticos las anticolinesterasas (cap. 8) y los estimulantes ganglionares (cap. 9); sus importantes efec-

tos pueden ser indirectos u originarse en ubicaciones distintas al sitio efector colinérgico posganglionar.

COLINÉSTERES La acetilcolina (ACh) carece virtualmente de aplicaciones terapéuticas, por lo difuso de su acción y su hidrólisis rápida, tanto por la acetilcolinesterasa (AChE) como por la 149

150

Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras

butirilcolinesterasa plasmática. En consecuencia, se ha sintetizado un gran número de derivados, con objeto de obtener fármacos con acciones más selectivas y prolongadas. Historia. Baeyei fue el primero en sintetizar, en 1867, la ACh. En el capitulo 6, se describen las investigaciones que culminaron en su identificación como transmisor neurohormonal. De los varios cientos de derivados sintéticos de colina que se han estudiado, sólo han hallado aplicación clínica metacolina, carbacoi y betanecol. En la figura 7-1, se ilustran las estructuras de estos compuestos. Hunt yTaveau habían estudiado en 1911 a la metacolina, compuesto /?-metiIico de la ACh. En el decenio de 1930 se sintetizaron e investigaron el carbacoi, éster carbamílico de la colina, y el betanecol, su análogo ^-metílico. Mecanismo de acción. En el capítulo 6 se describen los mecanismos de acción de la ACh endógena a nivel de las membranas posinápticas de las células efectoras, y las neuronas que corresponden a los cuatro tipos de sinapsis colinérgicas. De manera recapitulativa, estas sinapsis se encuentran en I) sitios efectores autónomos inervados por fibras parasimpáticas posganglionares, 2) células ganglionares simpáticas y parasimpáticas de la médula suprarrenal inervadas por fibras autonómicas preganglionares, 3) placas motrices terminales del músculo esquelético inervadas por los nervios motores somáticos y 4) algunas sinapsis dentro del sistema nervioso central (SNC). La ACh actúa también sobre receptores presinápticos en los sistemas nerviosos periférico y central. Cuando se administra ACh por vía general, tiene la habilidad de actuar en todos estos sitios; sin embargo, como compuesto del amonio

O

+

II

(CHafeNCHjCHzOCCHa ACETILCOUNA

+

II

(CH3)3NCH2CHOCCH3 CH 3 METACOLINA

+ II {CH3)3NCH2CHaOCNH2 CARBACOL

(CH3)3NCH;,CHOCNH2 CH 3 BETANECOL

Fig. 7-7. Fórmulas estructurales de la acetücolina y los colinésteres que se emplean en clínica.

cuaternario, es limitada su penetración en el SNC, y la butirilcolinesterasa del plasma reduce las concentraciones de ACh que llegan a las zonas de la periferia con el flujo sanguíneo. Dado que en un principio la muscarina se caracterizó como un agente que actuaba de manera relativamente selectiva a nivel de las células efectoras autonómicas para producir, en términos cualitativos, los mismos efectos que la ACh, las acciones de esta última y sustancias afínes a estos niveles se conocen como muscarinicas. Por tanto, las acciones muscarinicas, o parasimpaticomiméticas, de los fármacos que se consideran en este capítulo equivalen prácticamente a los efectos de los impulsos nerviosos parasimpáticos posganglionares que se resumen en el cuadro 6-1; las diferencias entre las acciones de los agonistas muscarínicos clásicos son cuantitativas en gran medida, con selectividad limitada por un sistema orgánico u otro. Los receptores muscarínicos se encuentran también en las células ganglionares autonómicas y en la médula suprarrenal. La estimulación muscarínica de los ganglios y de la médula suprarrenal suele considerarse modulatoria de la estimulación nicotínica. Todas las acciones de la ACh y sus congéneres en los receptores muscarínicos se pueden bloquear con atropina. Las acciones nicotínicas de los agonistas colinérgicos se refieren a su estimulación inicial, y a menudo a grandes dosis, para el bloqueo subsecuente de las células ganglionares autonómicas y de la unión neuromuscular, acciones que son comparables a las de la nicotina. Propiedades y subtipos de \os receptores muscarínicos. Los receptores muscarínicos se identificaron al principio en la periferia y en el SNC mediante análisis de las reacciones de células y tejidos. Los efectos diferenciales de dos agonistas muscarínicos, betanecol y McN-A-343, sobre el tono del esfínter esofágico inferior, hicieron que en un principio se designara a los receptores muscarínicos como M, (ganglionares) y M2 (de las células efectoras) (Goyal, 1988; cap. 6). Las bases para la selectividad de estos agonistas son inciertas, y no se cuenta con pruebas firmes de que los agonistas distingan entre los subtipos de receptor muscarínico (Caulfield, 1993). Sin embargo, estudios subsecuentes de enlace de radioligandos mostraron además la existencia de más de una sola población de sitios de fijación (Hammer y col., 1980). En particular, se demostró que el antagonista muscarínico pirenzepina se fija con gran avidez a sitios de la corteza cerebral y de los ganglios simpáticos (Mi), pero que tenía menor afinidad por sitios en músculo cardiaco, músculo liso y diversas glándulas. Estos datos explican la propiedad de la pirenzepina para bloquear las reacciones inducidas por agonistas que son mediadas por receptores muscarínicos en los ganglios simpáticos y mientéricos, a concentraciones considerablemente inferiores a las requeridas para bloquear las reacciones que resultan de la estimulación directa de los receptores en diversos órganos efectores. Hoy se cuenta con nuevos antagonistas, que permiten distinguir en mayor grado aún entre los diversos subtipos de receptores muscarínicos. Por ejemplo, la metoctramina manifiesta mayor selectividad por los receptores muscarínicos M2 que por

Capitulo 7 Agonistas y antagonistas de los receptores muscarinicos 151 los M3, en tanto que el hexahidrosiladifenidol es más selectivo de los receptores Ms que de los M2 glandulares y del músculo liso (Melchiorre y col., 1990; Ladinsky y col., en Symposium, La clonación de Jos cDNA que codifican a los receptores muscarinicos ha permitido identificar hasta ahora cinco productos génicos distintos (Bonner y col., 1987; cap. 6). Cuando estos cDNA se expresan en células, las propiedades de cuatro de los receptores expresados, designados m, a m¡, corresponden a las definidas desde el punto de vista farmacológico, que se designan M,, M2, M3 y M4 (Dorje y col-, 1991; Caulfield, 1993). Aún falta aclarar las relaciones del producto génico m5 con receptores definidos desde el punto de vista farmacológico. Todos los subtipos de receptores muscarinicos interactúan con miembros de un grupo de proteínas reguladoras de fijación de nucleótido de la guanina {proteínas G), las cuales regulan diversas proteínas efectoras dentro de las células (cap. 2). Se han definido regiones dentro del receptor encargado de la especificidad del acoplamiento o con la proteína G, primordialmente por mutagénesis y estudios de quimera de subtipo de receptor. En particular, se ha implicado una región, a nivel del extremo terminal carboxílico de la tercera asa intracelular del receptor, en la especificidad del acoplamiento con la proteina G, y pone de manifiesto gran homología dentro de los receptores m,, mj y mj y dentro de los receptores m2 y m4 (Wess, 1993; Caulfield, 1993). Aunque la selectividad no es absoluta, la estimulación de los receptores M, o M3 produce hidrólisis de los polifosfoinosítidos y movilización del Ca24 intracelular, como consecuencia de la interacción con una proteína G (Gq) que activa a la fosfolipasa C (cap. 6); este efecto da por resultado, a su vez, diversos sucesos mediados por el Caz% ya sea de manera directa o como consecuencia de fosforilación de las proteínas precondicionadas. En contraste, los receptores muscarinicos M2 y M4 inhiben a la adenilil ciclasa y regulan canales específicos de iones {p. ej., intensificación de la conductancia del K* en el músculo auricular cardiaco) por medio de subunidades descargadas desde las proteínas G sensibles a la toxina de la tos ferina (G¡ y G0) que son distintas de las proteínas G empleadas por los receptores M, y M3 (caps. 2 y 12). Relaciones entre estructura y actividad. Se han descrito en detalle las relaciones entre estructura y actividad de los agonistas colinérgicos (Bebbington y Brimblecombe, 1965). Aquí se limitará la atención a los fármacos de interés terapéutico.

La acetíl-/?-meti ico lina (metacolina) se distingue de la ACh principalmente por la mayor duración y selectividad de su acción. Su efecto es más prolongado porque la hidrolrza la AChE a una tasa bastante menor que la de la ACh, y es resistente casi por completo a la hidrólisis de colitiesterasa inespecífica o butirilcolinesterasa. Su selectividad se manifiesta por acciones nicotínica leve y predominantemente muscarínica, esta última más notable en el aparato cardiovascular (cuadro 7-1). El carbacol y betanecol, que son carbamoilésteres no sustituidos, son resistentes por completo a la hidrólisis de la AChE o de las colinesterasas inespecíficas; sus semidesintegraciones son, por tanto, lo bastante prologadas para que se distribuyan hacia regiones de flujo sanguíneo bajo. El betanecol tiene acciones principalmente muscarínicas, pero ambos fármacos actúan con cierta selectividad en la motilidad de tubo digestivo y vejiga urinaria. El carbacol conserva una actividad nicotínica importante, en particular sobre los ganglios autonómicos. Es probable que sus acciones tanto periférica como ganglionar se deban, al menos en parte, a la descarga de ACh endógena desde las terminaciones de las fibras colinérgicas.

P r o p i e d a d e s farmacológicas A p a r a t o cardiovascular. La ACh tiene cuatro principales efectos en el aparato cardiovascular: vasodilatación, disminución de la frecuencia cardiaca (efecto cronotrópico negativo), reducción de la velocidad de conducción en los tejidos especializados de los nodos sinoauricular (SA) y auriculoventricular (AV) (efecto dromotrópico negativo), y disminución de la fuerza de la contracción cardiaca (efecto inotrópico negativo). El último efecto tiene menor importancia en el músculo ventricular que en el auricular. Algunos de los efectos mencionados pueden enmascararse por el embotamiento de las acciones directas de la ACh a causa de reflejos barorreceptores y de otro tipo. Aunque rara vez se administraACh por vía general como fármaco, sus acciones cardiacas tienen importancia por la participación de los impulsos vagales colinérgicos en las acciones de los glucósidos cardiacos, los agentes antiarrítmicos y otros muchos fármacos, lo mismo que después de la estimulación aferente de las visceras durante las Ínter-

Cuadro 7-1 Algunas propiedades farmacológicas de los colinésteres Acciones

farmacológicas

Muscarínicas

Colinester Acetilcolina Metacolina Carbacol Betanecol

Sensibilidad de las colinesterasas +++ +

Cardiovasculares

Gastrointestinales

++ +++ + ±

++ ++ ++ + +++

Vejiga urinaria ++ ++ +++ ++ +

Ojo (¡ocales) + + ++ ++

Antagonismo por la atropina + ++ + ++ + +++

Nicot ¡nicas ++ + +++

152

Sección II h'armaco\ con acciones en ¡as aniones sinópticas y neuntcfcciocas

venciones quirúrgicas. La inyección intravenosa de una dosis pequeña de ACh produce una disminución evanescente de la presión arterial a causa de vasodilatación generalizada, casi siempre aunada a taquicardia refleja. Se requiere una dosis mucho mayor para desencadenar bradicardia o bloqueo de la conducción nodal AV por acción directa de la ACh en el corazón. Si se inyectan grandes dosis de ACh después de la administración de atropina, se observará un incremento de la presión arterial; este aumento se debe a la estimulación de la descarga de catecolaminas desde la médula suprarrenal, lo mismo que a la activación de los ganglios simpáticos. La ACh produce, en esencia, dilatación de todos los lechos vasculares, incluso de los pulmonares y coronarios. Se puede desencadenar vasodilatación coronaria por medio de reflejos cardiovasculares o por estimulación eléctrica directa del vago (Feigl, 1975). Sin embargo, ni el tono vasodilatador parasimpático ni el tono vasoconstrictor simpático desempeñan una función de primera importancia en la regulación del flujo sanguíneo coronario, en comparación con los efectos de la tensión local de oxígeno y de factores metabólicos autorreguladores, como la adenosina (Berne y Levy, 1992). La dilatación de los lechos vasculares por los colinésteres se debe a la presencia de receptores muscarínicos, primordialmente del tipo M3 (Bruning y col., 1994), a pesar de la falta de una inervación colinérgica manifiesta en la mayor parte de los vasos sanguíneos. Los receptores muscarínicos encargados de la relajación se encuentran en las células endoteliales de los vasos sanguíneos; cuando se estimulan estos receptores, las células endoteliales descargan factor de relajación derivado del endotelio, u óxido nítrico (Moneada y col., 1991), que se difunde hacia las células de músculo liso adyacentes y las hace relajarse (Furchgott, 1984; cap. 6). También puede generarse vasodilatación, de manera secundaria, al inhibir la ACh la descarga de noradrenalina de las terminaciones nerviosas adrenérgicas. Sí se lesiona el endotelio, la ACh puede estimular a los receptores que se encuentran en las células de músculo liso vascular y producir vasoconstricción. La estimulación colinérgica afecta directamente a la función cardiaca, lo mismo que por inhibición de los efectos de ía activación adrenérgica. Esto último depende del nivel del impulso simpático hacia corazón. Como las fibras parasimpáticas colinérgicas se distribuyen de manera extensa hacia los nodos SA y AV y el músculo auricular, los impulsos vagales ejercen efectos de importancia crítica en la mayor parte de los tipos de células cardiacas especializadas. La inervación colinérgica del miocardio ventricular es escasa, y las fibras parasimpáticas terminan predominantemente en tejido de conducción especializado, como las fibras de Purkinje (Kent y col., 1974; Levy y Schwartz, 1994). En el nodo SA, cada impulso cardiaco normal se inicia por despolarización espontánea de las células del marca-

paso (cap. 35). A un nivel crítico, que es el potencial umbral, esta despolarización inicia un potencial de acción. Este se conduce en la trayectoria de las fibras musculares auriculares hacia el nodo AV y, desde ahí, por el sistema de Purkinje hacia el músculo ventricular. La ACh disminuye la frecuencia cardiaca al reducir el ritmo de la despolarización diastólica espontánea (corriente del marcapaso) y al incrementar la corriente repolarizante a nivel del nodo SA; esta acción retrasa el logro del potencial umbral y los acontecimientos sucesivos en el ciclo cardiaco (DiFrancesco, 1993). En el músculo auricular, la ACh disminuye la potencia de la contracción, y acorta también las duraciones del potencial de acción y el periodo refractario efectivo. La velocidad de conducción en la aurícula normal no se ve afectada, o puede incrementarse. Este aumento se debe a la activación de canales adicionales del Na*, por reacción a la hiperpolarización inducida por la ACh. La combinación de estos factores es la base para que se perpetúen o exacerben los efectos de los impulsos vagales sobre el flúter auricular o la fibrílación que se originan como focos ectópicos. En contraste, primordialmente en el nodo AV, y en mucho menor grado en el sistema de conducción de Purkinje, la ACh retarda la conducción e incrementa el periodo refractario. La disminución de la conducción nodal AV suele ser la causa del bloqueo cardiaco completo que puede observarse cuando se dan por vía general grandes cantidades de agonistas colinérgicos. Al incrementarse el tono vagal, como sucede cuando se administran glucósidos de la digital, el incremento del periodo refractario puede contribuir a reducir la frecuencia con que se transmiten los impulsos auriculares aberrantes hacia el ventrículo y, por tanto, disminuir la frecuencia ventricular durante el flúter o la fibrílación auriculares. En el ventrículo, la ACh, ya sea descargada por estimulación vagal o aplicada directamente, tiene también un efecto inotrópico negativo, aunque mucho menor que el observado en la aurícula. El efecto resulta más manifiesto cuando se intensifica la contractilidad mediante estimulación adrenérgica (Higgins y col., 1973; Levy y Schwartz, 1994). Se suprime la automaticidad de las fibras de Purkinje, y se incrementa el umbral para la fibrilación ventricular (Kent y col., 1974; Kent y Epstein, 1976). Las terminaciones de los nervios simpáticos y vagales se encuentran en proximidad estrecha, y se cree que existen receptores muscarínicos a nivel presináptico, lo mismo que en sitios presináptícos (Wellstein y Pitschner, 1988). La inhibición de la estimulación adrenérgica del corazón se origina en la habilidad de la ACh para modular o deprimir la reacción miocárdica a las catecolaminas, lo mismo que en la propieded para suprimir la descarga de noradrenalina desde las terminaciones nerviosas simpáticas. El primer efecto se explica, en parte, por la acción inhibidora de los agonistas muscarínicos en la actividad de la adenilil ciclasa, y por la activación de los procesos contrarreguladóres, así como

(.'apílalo ~

por la activación de las c o m e n t e s de K + efectuada por el receptor. La hipotensión y bradicardia que produce la administración intravenosa sostenida de dosis altas de metacolina son idénticas a las causadas por la ACh, pero sólo se requiere una ducentésima parte de la dosis. Después de una dosis subcutánea de 20 m g , sobrevienen una disminución transitoria de la presión arterial y taquicardia compensadora. Los efectos cardiovasculares del carbacol y el betanecol son, de ordinario, menos notorios después de las dosis subcutáneas u orales ordinarias que afectan a las vías gastrointestinales y urinarias; consisten, en general, en una disminución apenas transitoria y leve de la presión diastólica, aunada a taquicardia refleja leve. La actividad vagal parece ofrecer un efecto protector después de isquemia miocárdíca aguda, al disminuir el consumo miocárdico de oxígeno y las arritmias recurrentes. Se intuye una posible aplicación de los agonistas selectivos M 2 en el tratamiento de la isquemia miocárdica (De Ferrari y col., 1994). Tubo digestivo. Todos los compuestos de este tipo pueden producir incremento del tono, de la amplitud de las contracciones y de la actividad peristáltica de estómago e intestinos, lo mismo que aumento de la actividad secretora del tubo digestivo. La mayor motilidad puede ocasionar náusea, eructo, vómito, cólicos y defecación. Vías urinarias. El carbacol y el betanecol, a diferencia de A C h y metacolina, estimulan a las vías urinarias, lo mismo que al tubo digestivo, de manera bastante selectiva. Los colinésteres de colina aumentan el peristaltismo ureteral, contraen el músculo detrusor de la vejiga urinaria, incrementan la presión máxima de la micción voluntaria y disminuyen la capacidad de la vejiga. Relajan también al trígono y esfínter extemo. En animales con lesiones experimentales de médula espinal o raíces sacras, estos fármacos originan evacuación satisfactoria de la vejiga neurógena. Efectos diversos. La ACh y sus análogos estimulan la secreción de todas las glándulas que reciben inervación parasimpática, incluso las lagrimales, traqueobronquiales, salivales, digestivas y sudoríparas exocrinas. Los principales efectos en el aparato respiratorio son, ademas del incremento de la secreción traqueobronquial, broncoconstricción y estimulación de los quimiorreceptores de los cuerpos carotídeos y aórtico; cuando se instilan en el ojo, producen miosis (cap. 65). En ei capítulo 9 se describen los efectos de la ACh en los ganglios autonómicos y la unión neuromuscular del músculo esquelético. fie encuentran también receptores muscarínicos en sitios presinápticos y, cuando se estimulan, inhiben la descarga de noradrenalina o ACh (cap. 6). Sinergismos y antagonismos. La AChE hidroliza a la ACh y a la metacolina, y sus efectos se intensifican de

Agonistas v antagtmislits ilc las n'i-c/'loiv.s nnisLciriiino^

153

manera notable con la administración previa de anticolinesterasas. Los últimos fármacos generan sólo efectos aditivos con los análogos estables carbacol y betanecol. La atropina bloquea de manera selectiva los efectos muscarínicos de todos los fármacos de este tipo, por ocupación competitiva de los sitios receptores colinérgicos en las células efectoras autonómicas, y en los receptores muscarínicos de las células ganglionares autonómicas. El hexametonio y medicamentos relacionados bloquean las acciones nicotínicas de la ACh y de sus derivados a nivel de los ganglios autonómicos; la tubocurarina y otros agentes de bloqueo competitivos antagonizan sus efectos a nivel de la unión neuromuscvilar del músculo esquelético.

Aplicaciones terapéuticas El cloruro de betanecol (cloruro de carbamilmetilcolina; URECHOLINE, otros preparados), disponible en comprimídos y en una presentación inyectable, se emplea como estimulante del músculo liso del tubo digestivo y, en particular, de la vejiga; es una alternativa de la pilocarpina para promover la salivación. El carbacol no suele emplearse con estas finalidades, por su componente relativamente mayor de acción nicotínica a nivel de los ganglios autonómicos. Lo impredecible de la intensidad de la reacción ha eliminado de un modo virtual el empleo de la metacolina y de otros agonistas colinérgicos c o m o vasodilatadores y agentes vagomiméticos cardiacos. El cloruro de metacolina (cloruro de acetil-fi-metilcolina; PROVOCHOLINE) puede seguir utilizándose para el diagnóstico de la hiperreactividad bronquial y los trastornos asmáticos. Trastornos gastrointestinales. El betanecol puede ser útil en algunos casos de distensión abdominal posoperatoria, y de atonía y retención gástrica o gastroparesia. Se prefiere la vía oral. La dosificación ordinaria es de 10 a 20 mg tres o cuatro veces al día. El betanecol se proporciona por vía oral antes de cada comida principal en sujetos con retención completa; cuando la retención gástrica es completa y no pasa nada hacia duodeno, se requiere la vía subcutánea porque el fármaco no se absorbe de manera adecuada en estómago. Asimismo, se ha empleado con buenos resultados el betanecol en algunos pacientes con íleo adinámico causado por estados tóxicos. Puede ser necesario insertar una cánula rectal para facilitar la evacuación de la flatulencia. El fármaco es también útil en ciertos casos de megacolon congénito. En algunos estudios se ha demostrado que el betanecol es beneficioso para tratar el reflujo esofágico (Thanik y col., 1982). Se incrementan la presión del esfínter esofágico inferior y la motilidad esofágica, y disminuye el reflujo ácido hacia esófago; sin embargo, la mejoría sintomática no se correlaciona por fuerza con estos fenómenos. Su empleo en este trastorno y en la gastroparesia ha sido sustituido por el de agentes procinéticos con actividad agonista colínérgica y antagonista de la dopamina (metodopramida), o con actividad agonista de la serotonina

154

Sección ¡I Fármacos con acciones en ¡as uniones sinópticas y neuroefectoras

(cisaprida) (cap. 38). Este último fármaco parece también eficaz en trastornos de la motilidad de la parte baja de las vías gastrointestinales (Longo y Vernaca, 1993). Trastornos de la vejiga. Et betanecol puede resultar útil para combatir la retención urinaria y el vaciamiento insuficiente de la vejiga cuando no hay obstrucción orgánica, como en caso de retención urinaria posoperatoria y posparto, y en algunos de vejiga hipotónica, miógena o neurógena (Wein, 1991). Se ha informado que los antagonistas a-adrenérgicos son auxiliares útiles para reducir la resistencia ofrecida a la salida de orina por el esfínter interno (cap. 10). El betanecol intensifica las contracciones del músculo detrusor después de lesión raquídea, cuando está intacto el reflejo vesical, y se han observado algunos beneficios en la parálisis sensitiva o motora parcial de la vejiga. Por tanto, puede evitarse el sondeo. En la retención aguda, se inyectan por vía subcutánea 2.5 mg del fármaco; esta dosis puede repetirse después de 15 a 30 min si es necesario. El estómago debe estar vacio al momento de inyectar el fármaco. En los casos crónicos, se administran por vía oral 10 a 50 mg del fármaco dos a cuatro veces al día con las comidas, para evitar náusea y vómito, hasta que se inicie el vaciamiento voluntario o automático; a continuación se suprime con lentitud su administración. Una dosis demasiado grande ocasiona disinergia entre detrusor y esfínter. Xerostomía. Se ha propuesto utilizar betanecol y metacolina, en vez de pilocarpina para tratar la disfunción de las glándulas salivales (Epstein y c o l , 1994). Aplicaciones en oftalmología. En el capítulo 65 se analizan las aplicaciones oftalmológicas de estos compuestos. Precauciones, toxicidad y contraindicaciones. La ACh y sus análogos agonistas deben administrarse sólo por las vías oral o subcutánea con objetivos de lograr efectos generales; se aplican también directamente en el ojo. Si se administran por vía intravenosa o intramuscular, perderán su selectividad relativa de acción, y se incrementarán en gran medida la incidencia y gravedad de sus efectos tóxicos. Si sobreviene una reacción tóxica grave a estos fármacos, debe aplicarse sulfato de atropina (0.5 a 1 0 mg) por vía subcutánea o intravenosa. También es útil la adrenalina (0.3 a 1.0 mg por vía subcutánea o intramuscular) para suprimir las respuestas cardiovasculares o broncoconstrictoras graves. Entre las contraindicaciones principales del empleo de los colinésteres destacan asma, hipertiroidismo, insuficiencia coronaria y enfermedad ulcerosa péptica. El efecto broncoconstrictor tiende a desencadenar crisis asmáticas, y los pacientes hipertiroideos pueden desarrollar fibrilación auricular. La hipotensión inducida por estos compuestos puede reducir intensamente el flujo sanguíneo coronario, sobre todo si está alterado de antemano. Es menos probable que el betanecol tenga efectos cardiovasculares adversos en comparación con lo que sucede con los otros colinésteres. La secreción acida gástrica producida por los colinésteres puede agravar los síntomas de la enfermedad ulcerosa péptica. Otros posibles efectos adversos de los agonistas de la colina son bochornos, sudación, cólicos, eructo, sensación de opresión en la vejiga, dificultad para la acomodación visual, cefalalgia y salivación.

ALCALOIDES COLINOMIMETICOS NATURALES Y ANÁLOGOS SINTÉTICOS Los tres alcaloides naturales principales de este grupo, pilocarpina, muscarina y arecolina, tienen los mismos sitios principales de acción que los colinésteres que se han descrito. La muscarina actúa casi exclusivamente a nivel de los sitios receptores muscarínicos, hecho al cual deben éstos su nombre. La arecolina actúa también a nivel de los receptores nicotínicos. La pilocarpina genera un efecto muscarínico dominante, pero produce reacciones cardiovasculares anómalas, y las glándulas sudoríparas son particularmente sensibles a este fármaco. Aunque estos alcaloides naturales tienen gran utilidad como agentes farmacológicos, su empleo clínico actual se restringe en gran medida al uso de la pilocarpina como agente sialagogo y miótico (cap. 65). La comprobación de la existencia y distribución tisular definida de diversos subtipos de receptores muscarínicos ha renovado el interés por análogos sintéticos que fomentan la selectividad tisular de los agonistas muscarínicos en la periferia. Historia y fuentes. La pilocarpina es el principal alcaloide obtenido de las hojas de arbustos sudamericanos del género Pilocarpus. Aunque desde hace mucho tiempo los nativos sabían que al mascar las hojas de las plantas del género Pilocarpus se producía salivación, al parecer fue un médico brasileño llamado Coutinhou quien efectuó los primeros experimentos en 1874. El alcaloide fue aislado en 1875, y poco después Weber describió las acciones de la pilocarpina sobre la pupila y las glándulas sudoríparas y salivales. Se conocen desde tiempos remotos los efectos venenosos de algunos especies de hongos, pero no fue hasta que Schmiedeberg aisló al alcaloide muscarina de Amonita muscaria cuando se investigaron de manera sistemática sus propiedades. En el capítulo 6 se recopila la función que desempeñó la muscarina en el desarrollo de la teoría neurohumoral. La arecolina es el principal alcaloide de las nueces de areca o betel, semillas de Areca catechu. Desde la antigüedad, la nuez de betel roja ha sido consumida como euforético por los nativos del Subcontinente Indio y el Archipiélago Malayo, en una mezcla para mascar conocida como betel y compuesta por nuez, polvo de conchas de mariscos y hojas de Piper betle, especie trepadora de pimienta. Relaciones entre estructura y actividad. Los alcaloides muscarínicos manifiestan diferencias notables, lo mismo que relaciones interesantes, en su estructura (fig. 7-2). Arecolina y pilocarpina son aminas terciarias. Lamuscarina, compuesto del amonio cuaternario, muestra una absorción más limitada. La oxotremorina es un compuesto sintético que se emplea como sustancia de investigación. En la periferia, actúa como agonista muscarínico o agonista parcial a concentraciones bajas. Sus efectos centrales de tipo parkinsoniano comprenden temblor, ataxia y espasticidad, que al parecer resultan de activación de los receptores muscarínicos en los ganglios básales y otros sitios (Cho y col., 1962). Bebbington y Brimblecombe (1965) han revisado la

Capítulo 7 Agonistas y antagonistas de los receptores muscarínicos 155 química y farmacología de muchos compuestos muscarínicos naturales y sintéticos. El McN-A-343 (flg. 7-2) estimula a los receptores M, con cierta selectividad. Tras la inyección general de McN-A-343, la presión arterial y la resistencia vascular periférica se incrementan como consecuencia de estimulación de los ganglios simpáticos, en ausencia de estimulación de los receptores muscarínicos cardiacos y vasculares posganglionares (Roszkowski, 1961). El McN-A-343 estimula también a los receptores muscarínicos que existen sobre las neuronas inhibidoras del plexo mientérico (Symposium, 1988). Los agonistas que muestran selectividad funcional por los receptores M,, de preferencia sobre los M : , se encuentran en investigación clínica para utilizarlos en el tratamiento del deterioro intelectual vinculado con la enfermedad de Alzheimer. La ventaja potencial de un subtipo de agonista selectivo se debe a la estimulación de los receptores Mi posinápticos en el SNC, sin estimulación concomitante de los receptores M2 presinápticos que inhiben la descarga de ACh endógena.

Propiedades farmacológicas Músculo liso. Cuando se aplica de manera local en el ojo, la pilocarpina produce constricción pupiíar, espasmo de Ja acomodación e incremento transitorio de la presión infraocular, a lo que sigue una disminución más persistente. La miosis dura desde varias horas hasta un día, pero el efecto en la acomodación desaparece en plazo aproximado de dos horas (cap. 65). Los alcaloides muscarínicos estimulan al músculo liso del tubo intestinal y, por tanto, incrementan su tono y su motilidad; las grandes dosis generan espasmo notable y tenesmo. Se estimula también la musculatura bronquial. Los pacientes asmáticos reaccionan de manera uniforme a la pilocarpina, con reducción de la capacidad vital, y este fármaco puede desencadenar un ataque asmático característico. La pilocarpina y la muscarina intensifican también el tono y la motilidad de los uréteres, vejiga urinaria, vesícula biliar y conductos biliares. Glándulas exocrinas. La pilocarpina (10 a 15 mg por vía subcutánea) genera diaforesis notable en el ser humano; éste puede

H2C 1

HEC2-CH—CH-CH2-C

^C-COCH3 1

0=C.

-CH,

HC.

|

secretar 2 a 3 L de sudor después de su administración. Se incrementa también de manera notable la salivación. Por vía oral, la pilocarpina parece producir saliva de manera más sostenida. La muscarina y la arecolina son también agentes diaforéticos potentes. Efectos adversos concomitantes pueden ser hipo, salivación, náusea, vómito, debilidad y, en ocasiones, colapso. Estos alcaloides estimulan también a las glándulas lagrimales, gástricas, pancreáticas e intestinales, y a las células mucosas de las vías respiratorias. Aparato cardiovascular. Los efectos cardiovasculares más importantes después de la inyección intravenosa de dosis muy pequeñas (0.01 a 0.03 fíg/kg) de muscarina en diversas especies consisten en disminución notable de la presión arterial y retardo o interrupción temporal del latido cardiaco. La inyección intravenosa de 0.1 mg/kg de pilocarpina produce decremento breve de la presión arterial. Sin embargo, si esta inyección es precedida por una dosis apropiada de un agente de bloqueo nicotínico, la pilocarpina causará un incremento notable de la presión. La atropina previene las reacciones tanto vasodepresora como presora; este último efecto queda abolido también por los agentes de bloqueo a-adrenérgico; no se han explicado de manera cabal tales efectos de la pilocarpina, pero pueden originarse por estimulación ganglionar y adrenomedular. Sistema nervioso central. La inyección intravenosa de dosis relativamente pequeñas de pilocarpina, muscarina y arecolina desencadena una estimulación cortical o una reacción de activación característica en el gato, semejante a la producida por la inyección de anticolinesterasas o estimulación eléctrica de la formación reticular del tallo encefálico. La respuesta de excitación a todos estos fármacos se reduce o bloquea cuando se administran atropina y compuestos relacionados (Krnjevic, 1974).

Aplicaciones terapéuticas La pilocarpina se proporciona por vía oral a dosis de 5 a 10 mg en el tratamiento de la xerostomía que sobreviene tras la radioterapia de cabeza y cuello, y de la que ocurre en el síndrome de Sjógren. Este último es un trastorno autoinmunitario que afecta

N^CH

HO-CH—CH2

„M

H,C~CH CH-CH,-N. XT |^CH3 CH,

CH 3 ARECOLINA

PILOCARPINA

MUSCARINA

/

H 2 C-C

NCH 2 C=CCH 2 N

\

Cl

^ ^

N H

O

C

McN-A-343

=

C

N. 1 CH 3 CH 3

H^C

CHj

OXOTREMORINA

Fig. 7-2. Fórmulas estructurales de los alcaloides colinomiméticos naturales y de los análogos sintéticos.

i

CH 2 Un 2

156 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas v neuroefce toras

primordialmente a mujeres; están alteradas las secreciones, en particular la de las glándulas salivales (Johnson y col., 1993; Fox y col., 1991). Se logran aumento de la secreción salival, facilidad para deglutir y mejoría subjetiva de la hidratación de la cavidad bucal, en tanto el parénquima salival conserve una función residual. Los efectos adversos son los característicos de la estimulación colinérgica, y la sudación es la molestia más frecuente. El betanecol es un fármaco oral alternativo que, en opinión de algunos investigadores, produce menos diaforesis. La pilocarpina se utiliza también para tratar el glaucoma, en cuyo caso se instila en solución en el ojo, a una concentración de 0.5 a 4.0%; se dispone de una solución al 10%. Suele tolerarse mejor que las anticolinesterasas, y es el agente colinérgico estándar en el tratamiento inicial del glaucoma de ángulo abierto. Se produce reducción de la presión intraocular en plazo de unos cuantos minutos, y dura cuatro a ocho horas. En el capitulo 65, se explica la administración oftálmica de pilocarpina, sola y en combinación con otros medicamentos. La acción miótica de la pilocarpina es de utilidad para superar la midriasis originada por la atropina; alternada con midriáticos, se emplea para disolver las adherencias entre iris y cristalino.

Toxicología La intoxicación con pilocarpina, muscarina o arecolina se caracteriza sobre todo por intensificación de sus efectos parasimpaticomiméticos diversos y es similar a la producida por el consumo de hongos del género Inocybe (véase más adelante). El tratamiento consiste en administrar por vía parenteral atropina a dosis suficientes para que crucen la barrera hematoencefálica, y en aplicar medidas adecuadas para apoyar la respiración y circulación, y contrarrestar el edema pulmonar. Intoxicación por hongos (micetismo). Se conoce desde hace siglos la intoxicación o envenenamiento por hongos. Se dice que el poeta griego Eurípides (siglo v a. C) perdió a su esposa y a tres hijos por esta causa. En años recientes, se ha incrementado el número de casos de envenenamiento por hongos, como resultado del entusiasmo actual por el consumo de hongos silvestres. Diversas especies de hongos contienen muchas toxinas, y las especies de un mismo género pueden contener varias distintas. Aunque Amonita muscaria es el hongo del que se aisló la muscarina, su contenido del alcaloide es tan bajo (cerca de 0.003%) que no pueden atribuirse a la muscarina efectos tóxicos importantes. Se encuentran concentraciones mucho más grandes de muscarina en diversas especies de ¡nocybe y Cíitucybe. Los sintonías de intoxicación atribuibles a la muscarina se desarrollan con rapidez, en plazo de 30 a 60 min después de la ingestión; éstos consisten en sialorrea, epífora, náusea, vómito, cefalalgia, trastornos visuales, cólicos, diarrea, broncospasmo, taquicardia, hipotensión y choque. Estos efectos se bloquean eficazmente mediante tratamiento con atropina (I a 2 mg por vía intramuscular cada 30 min) (Kóppel, 1993). La intoxicación producida por A. muscaria y las especies relacionadas de Amanita se origina en las propiedades neurológicas y alucinógenas del muscinol, el ácido iboténico y otros derivados del isoxazol. Estos compuestos estimulan a los receptores de aminoácidos excitadores e inhibidores. Los síntomas varían entre irritabilidad, inquietud, ataxia, alucinaciones y delirio, y

somnolencia con sedación. El tratamiento es principalmente de sostén; están indicadas las benzodiazepinas cuando predomina la excitación, en tanto que la atropina suele exacerbar el delirio. Los hongos de las especies de Psilocybe y Panaeolus contienen psilocibina y derivados relacionados de la triptamina. Producen también alucinaciones de duración breve. Los miembros de Gyromitra sp. (solanos falsos) originan trastornos gastrointestinales y hepatotoxicosis retrasada. El principio tóxico es el acetaldehído de metilformilhidrazona, que se convierte en el cuerpo en hidrozinas reactivas. Aunque se han informado defunciones por insuficiencias hepática y renal, son mucho menos frecuentes que por el consumo de hongos que contienen amatoxina, los cuales se describen a continuación (Michelot y Toth, 1991). La forma más grave de micetismo es la producida por Amanita phaloides, otra especie de Amanita, y las especies de Lepiota y Galerina (Goldfrank, 1994). Estas especies constituyen casi 90% de todos los casos letales. Puede serlo la ingestión de apenas 50 g de A. phalloide.s (seta mortífera). Las toxinas principales son las amatoxinas (a y /í-amanitina), grupo de octapéptidos cíclicos que inhiben a la polimerasa II del RNA y, por tanto, bloquean la sintesis de mRNA, Esto produce muerte celular, que se manifiesta particularmente a nivel de mucosa gastrointestinal, hígado y riñon. Los síntomas iniciales, que a menudo pasan inadvertidos o, cuando los hay, se deben a otras toxinas, consisten en diarrea y cólicos. Se produce un periodo asintomático que dura hasta 24 h, seguido de mal funcionamiento hepático y renal. La muerte sobreviene en cuatro a siete días, a causa de insuficiencias renal y hepática (Goldfrank, 1994). El tratamiento es principalmente de sostén; como antídotos, pueden ser eficaces penicilina, ácido tiótico y silibinina, pero las pruebas se basan ante todo en estudios anecdóticos (Kóppel, 1993). Como la gravedad de la toxicosis y las estrategias terapéuticas en la intoxicación por hongos dependen de la especie ingerida, debe lograrse su identificación. A menudo los síntomas se retrasan, por lo que resultan de valor limitado el lavado gástrico y la administración de carbón activado. Los centros regionales de control de intoxicaciones de Estados Unidos llevan un registro actualizado de la incidencia de estos problemas de salud en las diversas regiones, y brindan información sobre los procedimientos terapéuticos apropiados.

II.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS

La clase de fármacos a los que se ha llamado aquí antagonistas de los receptores muscarínicos abarca atropina, su miembro mejor conocido, y otros compuestos, la mayor parte de los cuales generan efectos similares desde el punto de vista cualitativo. Los antagonistas de los receptores muscarínicos impiden los efectos de la ACh al bloquear su fijación a los receptores colinérgicos muscarínicos a nivel de los sitios neuroefectores en músculo liso, músculo cardiaco y células glandulares, lo mismo que en ganglios periféricos y sistema nervioso central. En general, los antagonistas de los receptores muscarínicos producen poco bloqueo de los efectos de la ACh en los sitios nicotínícos receptores. Por tanto, a nivel de los ganglios vegetativos, en los cuales la transmisión incluye de manera primordial

Capitulo 7

una acción de la ACh sobre dichos receptores, la atropina genera bloqueo parcial sólo a dosis relativamente altas. A nivel de la unión neuromuscular, sitio en el que los receptores son principal o exclusivamente nicotínicos, se requieren dosis muy altas de atropina o fármacos relacionados para producir algún grado de bloqueo. Sin embargo, los análogos del amonio cuaternario de la atropina y los fármacos relacionados manifiestan, por lo general, un grado más alto de actividad bloqueadora nicotínica y, por tanto, tienden a interferir en la transmisión ganglíonar o neuromuscular a dosis que se aproximan más a las que originan bloqueo muscarinico. En el SNC, la transmisión colinérgica parece ser predominantemente nicotínica en la médula espinal, y tanto muscarínica como nicotínica a niveles subcortical y cortical en encéfalo (cap. 12). Los estudios autorradiográficos han mostrado una distribución generalizada de los receptores muscarinicos por todo el encéfalo humano. En estudios más recientes, en los que se emplearon anticuerpos de los receptores muscarinicos específicos de subtipo, se demostró la ubicación definida de estos subtipos dentro de regiones encefálicas (Levey en Symposium, 1993; Yasuda y col., 1993). Muchos de los efectos producidos sobre el SNC, o la mayor parte de los mismos, por las dosis terapéuticas de fármacos del tipo de la atropina, se pueden atribuir a su bloqueo muscarínico central. A dosis altas o tóxicas, los efectos centrales de la atropina y los fármacos relacionados consisten, en general, en estimulación, seguida de depresión. Como los compuestos cuaternarios penetran mal por la barrera hematoencefálica, los antagonistas de este tipo ejercen poco o ningún efecto en el SNC. Las uniones neuroefectoras parasimpáticas de los diferentes órganos no son sensibles por igual a los antagonistas de los receptores muscarinicos (cuadro 7-2). Las dosis pequeñas de antagonistas de los receptores muscarinicos deprimen las secreciones salival y bronquial, y la sudación. A dosis mayores se dilata la pupila, se inhibe la acomodación del cristalino para la visión de cerca y se bloquean los efectos vagales sobre el corazón, de modo que se incrementa la frecuencia cardiaca. Dosis mayores inhiben el control parasimpático de la vejiga urinaria y el tubo digestivo y, por tanto, inhiben la micción y disminuyen el tono, así como la motilidad del intestino. Se requieren dosis aún mayores para suprimir la secreción y motilidad gástricas. Por tanto, las dosis de atropina y de la mayor parte de los antagonistas de los receptores muscarinicos relacionados que reducen el tono gastrointestinal y deprimen la secreción gástrica afectan también, casi de manera invariable, la secreción salival, la acomodación ocular y la micción. Tal vez esta jerarquía de sensibilidades relativas no sea consecuencia de las diferencias en la afinidad de la atropina por los receptores muscarinicos en estos sitios, puesto que esta sustancia no manifiesta selectividad por distintos subtipos de receptores muscarinicos. Los aspectos determinantes más probables son el grado en que el

Agonistas y antagonistas de los receptares muscarinicos

157

Cuadro 7-2. Efectos de la atropina en relación con la dosis Dosis 0.5 mg

1.0 mg

2.0 mg

5.0 mg

10.0 mg y más

Efectos Disminución leve de la frecuencia cardiaca; cierta sequedad bucal; inhibición de la sudación Sequedad bucal definida; sed; incremento de la frecuencia cardiaca, en ocasiones precedido de disminución; dilatación pupilar leve Frecuencia cardiaca rápida; palpitaciones; sequedad bucal notable; pupilas dilatadas; visión cercana un tanto borrosa Todos los síntomas mencionados, pero en grado notable; dificultad para hablar y deglutir; inquietud y fatiga; cefalalgia; piel seca y caliente; dificultad para orinar; reducción del penstaltismo intestinal Los síntomas mencionados, pero más notables aún; pulso rápido y débil; iris prácticamente obliterado. Visión muy borrosa; piel enrojecida, caliente, seca y de tonalidad escarlata; ataxia, inquietud y excitación; alucinaciones y delirio; coma

tono parasimpático regula las funciones de los diversos órganos terminales, y la participación de las neuronas y los reflejos intramurales. Las acciones y los efectos de la mayor parte de los antagonistas de los receptores muscarinicos con que se cuenta en clínica difieren sólo en un sentido cuantitativo de los de la atropina, la cual más adelante se considera en detalle como prototipo del grupo. Sin embargo, se encuentran subtipos de receptores muscarinicos tanto en el SNC como en los órganos periféricos {véase el texto previo sobre subtipos de receptores muscarinicos, lo mismo que el cap. 6; Symposium, 1988, 1993, 1995). Ningún antagonista único, incluso la pirenzepina, es totalmente selectivo (es decir, tiene afinidad distintiva por un subtipo en relación con todos los otros subtipos de receptores); se requieren constantes de fijación de diversos antagonistas para definir el subtipo presente en un tejido o que es mediador de una reacción (Caulfield, 1993). Sin embargo, los adelantos recientes en la comprensión de la estructura molecular de los receptores muscarinicos habrán de facilitar el desarrollo futuro de antagonistas mucho más selectivos. Historia. Los antagonistas de los receptores muscarinicos naturales son ios alcaloides de las plantas del grupo de la belladona; los más importantes son atropina y escopolamina. Los antiguos hindúes conocían los preparados de la belladona, y sus médicos los emplearon durante muchos siglos. En tiempos del Imperio Romano y en la Edad Media, la mortífera belladona se empleó a menudo para producir un envenenamiento de lenta evolución y origen indescifrable. Esto hizo que Linneo denominara a esta planta Atropa belladonna, en referencia a Átropos, la más antigua de las tres Parcas, cortadora del hilo de la vida. E! nombre belladonna deriva del empleo supuesto de este preparado por

158

Sección íí Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroeféctoras

las mujeres italianas para dilatarse las pupilas; se sabe que algunos fotógrafos de modas emplean este mismo recurso hoy en día para aumentar el atractivo visual de sus modelos. En la India se quemaban la raíz y las hojas de la planta llamada estramonio {Datura stramonium) para tratar el asma mediante inhalación del humo. Los colonizadores ingleses observaron este ritual e introdujeron los alcaloides de la belladona en la medicina occidental a principios del siglo xix. El estudio preciso de las acciones de la belladona data del aislamiento de la atropina en forma pura por Mein, en 1831. En 1867, Bezold y Bloebaum demostraron que la atropina bloqueaba los efectos cardiacos de la estimulación vagal, y cinco años después Heidenhain encontró que prevenía la secreción salival producida por la estimulación de la cuerda del tímpano. Se han preparado muchos congéneres semisintéticos de los alcaloides de la belladona, por lo general derivados del amonio cuaternario, y gran número de antagonistas sintéticos de los receptores muscarinicos, primordialmente con la Finalidad de cambiar la actividad gastrointestinal sin producir boca seca o dilatación pupilar.

ATROPINA, E S C O P O L A M I N A Y A L C A L O I D E S DE LA B E L L A D O N A RELACIONADOS Orígenes y miembros. Los fármacos del grupo de la belladona están distribuidos con amplitud en la naturaleza, sobre todo en las plantas de la familia Solanaceae. Atropa beüadonna produce principalmente el alcaloide atropina (¿/-hiosciamina; véase más adelante). Se encuentra el mismo alcaloide en Datura stramonium, conocida también como chamico y estramonio, y hierba de Jamestown o de Jimson, hierba hedionda, manzana espinosa y manzana del diablo. El alcaloide escopolamina (hioscina) se encuentra sobre todo en la hierba Hyoscyamus niger (beleño) y en Scopolia carniolica. Propiedades químicas. Atropina y escopolamina son esteres orgánicos formados por la combinación de un ácido aromático, el ácido trópico, y bases orgánicas complejas, ya sean tropina (tropanol) o escopina. Esta última se distingue de la tropina sólo en que tiene un puente de oxígeno entre los átomos de carbono, designados con los números 6 y 7 en las fórmulas estructurales que se ilustran en la figura 7-3. La homatropina es un compues-

.CH,

to semisintético producido por la combinación de la base tropina con ácido martdélico. Los derivados correspondientes del amonio cuaternario, modificados por la adición de un segundo grupo metilo al nitrógeno, son nitrato de metilatropiria, bromuro de metilescopolamina y metilbromuro de hematropina. Relaciones entre estructura y actividad. El éster intacto de la tropina y el ácido trópico es esencial para la acción antimuscarínica de la atropina, porque ni el ácido libre ni la base manifiestan actividad antimuscarinica importante. La presencia de un grupo hidroxilo libre en la porción acida del éster es otro aspecto importante para su actividad. La sustitución del ácido trópico por otros ácidos aromáticos modifica la actividad antimuscarinica, pero no necesariamente la suprime. Cuando éstos se administran por vía parenteral, fos derivados del amonio cuaternario de la atropina y la escopolamina son, en general, más potentes que sus compuestos originarios tanto en la actividad de bloqueo de los receptores muscarinicos como ganglionar; carecen de actividad sobre el SNC a causa de su penetración deficiente en el encéfalo. Cuando se administran por via oral se absorben mal y de manera poco confiable, como sucede con otros compuestos del amonio cuaternario (Ali-Melkkila y col., 1993). Tanto el ácido trópico como el ácido mandélico cuentan con un átomo de carbono asimétrico (C negrita en las fórmulas de la figura 7-3). La escopolamina es /-hioscina, y es mucho más activa que la rf-hioscína. La atropina presenta transformación racémica durante la extracción, y consiste en una mezcla de partes iguales de d- y /-hiosciamina, pero su actividad antimuscarinica se debe casi por completo a la forma / de origen natural.

Mecanismo de acción. Atropina y compuestos relacionados son antagonistas competitivos de las acciones de la ACh y otros agonistas muscarinicos; compiten con dichos agonistas por un sitio común de fijación sobre el receptor muscarínico (Yamamura y Snyder, 1974). El sitio de fijación para los antagonistas competitivos y la acetilcolina es una hendidura que se cree forman diversas espirales transmembrana del receptor. Se cree que una molécula de ácido aspártico que se encuentra en la tercera espiral transmembrana de los cinco subtipos de receptor muscarínico forma un enlace iónico con el nitrógeno cuaternario catiónico en la acetilcolina, y se ha demostrado por mutagénesis que se requiere para la fijación de los antagonistas en el

,CH,

O

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O-C-CH

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ESCOPOLAMINA

Fig. 7-3. Fórmulas estructurales de atropina, escopolamina y homatropina.

HOMATROPINA

Capítulo 7

receptor Caulfield, 1993). Como el antagonismo producido por la atropina es competitivo, se puede superar si se incrementa en cantidad suficiente la concentración de ACh a nivel de los sitios receptores del órgano efector. La atropina bloquea todos los receptores muscarinicos, tanto los de las glándulas exocrinas como los de músculos liso y cardiaco, ganglios y neuronas intramurales. Los antagonistas de los receptores muscarinicos inhiben las reacciones a la estimulación nerviosa colinérgica posganglionar con menor facilidad que las reacciones a los colinésteres inyectados. La diferencia puede deberse a descarga de ACh desde las terminaciones nerviosas colinérgicas, tan cerca de los receptores que logran acceso concentraciones muy grandes del transmisor hacia los receptores en la unión neuroefectora. También la difusión y otros factores limitan la concentración del antagonista que puede lograrse en estos sitios receptores.

Propiedades farmacológicas La atropina y escopolamina difieren desde el punto de vista cuantitativo en sus acciones antimuscarínicas, sobre todo en su habilidad para afectar al SNC. La atropina carece casi de efecto perceptible sobre el SNC a las dosis que se aplican en clínica. En contraste, la escopolamina tiene efectos centrales muy notables a dosis terapéuticas bajas. La base de esta diferencia es, probablemente, la mayor permeación de la escopolamina a través de la barrera hematoencefálica. C o m o la atropina tiene efectos limitados sobre el S N C , se administra de preferencia a la escopolamina en la mayor parte de las aplicaciones terapéuticas. Sistema nervioso central. A dosis terapéuticas (0.5 a 1.0 mg), la atropina produce sólo excitación vagal leve, como resultado de estimulación del bulbo raquídeo y de los centros cerebrales superiores. Con dosis tóxicas de atropina, se vuelve más notable la excitación central, y esto da por resultado inquietud, irritabilidad, desorientación, alucinaciones o delirio (véase la descripción del envenenamiento con atropina). Con dosis aún mayores, la estimulación va seguida de depresión, que culmina en colapso circulatorio e insuficiencia respiratoria después de un periodo de parálisis y coma. A dosis terapéuticas, la escopolamina genera, en condiciones normales depresión del SNC que se manifiesta por somnolencia, amnesia, fatiga e incapacidad de ensoñación, con reducción de la etapa de sueño de movimientos oculares rápidos. También produce euforia y, por tanto, es motivo de cierto abuso. Antes se buscaban los efectos depresivos y amnésicos cuando se administraba escopolamina como auxiliar de los agentes anestésicos o en la medicación preanestésica. Sin embargo, en presencia de dolor intenso las mismas dosis de escopolamina originan a ve-

Agonistas y antagonistas de los receptores muscarinicos

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ces excitación, inquietud, alucinaciones o delirio. Estos efectos excitadores, que semejan a los de las dosis tóxicas de atropina, se producen con regularidad después de administrar grandes dosis de escopolamina. Otros efectos. Los alcaloides de la belladona y los antagonistas del receptor muscarínico relacionados se han empleado desde hace mucho tiempo para tratar el parkinsonismo. Estos compuestos pueden ser auxiliares eficaces en el tratamiento recomendado con levodopa (cap. 22). Los antagonistas de los receptores muscarinicos se emplean también para tratar los síntomas extrapiramidales que suelen producirse como efecto adverso de la terapéutica con fármacos antipsicóticos (cap. 18). Algunos fármacos antipsicóticos (p. ej., tioridazina), que son también antagonistas de los receptores muscarinicos, generan pocos efectos extrapiramidales adversos. La escopolamina es eficaz para prevenir el mal del viajero (mareo por movimiento, o cinetosis). Esta acción se origina probablemente sobre la corteza o a nivel más periférico sobre el aparato vestibular. La cinetosis es indicación para el empleo de la escopolamina en parche transdérmico. Ganglios y nervios autonómicos. La neurotransmisión colinérgica en los ganglios autonómicos es mediada por activación de los receptores colinérgicos nicotínicos, lo que da por resultado generación de potenciales de acción {caps. 6 y 9). En los ganglios simpáticos, los agonistas colinérgicos producen también generación de potenciales posinápticos excitadores lentos mediados por los receptores muscarinicos M, y colinérgicos posganglionares. Esta reacción es particularmente sensible a la pirenzepina. Hay también una reacción excitatoria mediada por los receptores muscarinicos sensibles a la pirenzepina en los ganglios parasimpáticos del plexo mientérico. Es difícil valorar el grado en que la reacción excitadora lenta puede trastornar la transmisión de impulsos por los ganglios, pero los efectos de la pirenzepina sobre las reacciones de los órganos terminales sugieren una función modulatoria fisiológica para el receptor ganglionar M, (Caulfield, 1993). La pirenzepina inhibe la secreción de ácido gástrico a dosis que tienen poco efecto sobre la salivación o la frecuencia cardiaca. Como los receptores muscarinicos de las células parietales no parecen tener gran afinidad por la pirenzepina, se ha postulado que el receptor M, encargado de los cambios en la secreción de ácido gástrico se encuentra ubicado en los ganglios intramurales (Goyal, 1988). Al parecer, el bloqueo de los receptores ganglionares (más que el de la unión neuroefectora) es un fenómeno subyacente a la habilidad de la pirenzepina para inhibir la relajación del esfínter esofágico inferior. Hay pruebas de que las neuronas posganglionares de pulmón y corazón pueden ser también sitios de importancia fisiológica para la acción de ciertos antagonistas de los receptores muscarinicos (Barnes en Symposium, J993; Wellstein y Pitschner, 1988). Se encuentran también receptores muscarinicos en las terminaciones nerviosas simpáticas y parasimpáticas. El bloqueo de estos receptores presinápticos suele incrementar la descarga del transmisor. Estos receptores presinápticos son de subtipos variables. Los agentes de bloqueo muscarínico no selectivos pue-

16(1

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diisopropilfosforil-AChE, y así sucesivamente. Más aún, las AChE fosforiladas pueden presentar un proceso muy rápido de "envejecimiento", de modo que en plazo de minutos u horas se vuelven totalmente resistentes a los reactivadores. El envejecimiento se debe, tal vez, a la pérdida de un grupo alcoxilo, lo que deja una monoalquil o monoalcoxi-fosforil-AChE más estable (Fleisher y Harris, 1965; fig. 8-2 K). Los compuestos organofosforados que contienen grupos alcoxilo terciarios son más proclives al "envejecimiento" que los congéneres secundarios o primarios (Aldridge, 1976). Las oximas no son eficaces para antagonizar la toxicidad de los inhibidores carbamoilestéricos más rápidamente hidrolizables, y como la actividad anti-ChE de la propia pralidoxima es débil, aquéllas no se recomiendan para el tratamiento de la sobredosis de neostigmina o fisostigmina y están contraindicadas en la intoxicación por carbaril. Farmacología, toxicología y eliminación. La acción reactivadora de las oximas y los ácidos hidroxámicos in vivo es más notable a nivel de la unión neuromuscular del músculo estriado. Después de una dosis de un compuesto organofosforado que produce bloqueo total de la transmisión, la inyección intravenosa de una oxima puede restablecer la reacción a la estimulación del nervio motor en plazo de unos cuantos minutos. Son menos notables los efectos de antídoto a nivel de los sitios efectores autonómicos, y resultan insignificantes en el SNC. Por sí solas, las dosis altas de pralidoxima y compuestos relacionados producen bloqueo neuromuscular y otros efectos, incluso inhibición de la AChE; estas acciones son mínimas a las dosis recomendadas para la aplicación clínica, 1 a 2 g por via intravenosa. Si la pralidoxima se in-

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Sección 11 Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectoras

yecta por vía intravenosa con una rapidez mayor de 500 mg /min, puede producir debilidad leve, visión borrosa, diplopía, mareos, cefalalgia, náusea y taquicardia. En conjunto, las oximas se metabolizan en gran medida a nivel hepático, y los productos del desdoblamiento se excretan por el riñon. Neurotoxicosis crónica por compuestos organofosforados. Ciertos compuestos de agentes anti-ChE alquilorganofosforados que contienen flúor (p. ej., DFP, mipafox) tienen en común con los triarilfosfatos —cuyo ejemplo clásico es el triortocresilfosfato (TOCP)—, la propiedad de inducir neurotoxicosis retrasada. Este síndrome recibió por primera vez atención generalizada después de la demostración de que el TOCP, un adulterante del jengibre de Jamaica, había causado un brote de miles de casos de parálisis que se produjeron en Estados Unidos durante la época de la Prohibición. El cuadro clínico es el de una polineuritis grave que se inicia varios días después de una sola exposición al compuesto tóxico. Se manifiesta al principio por trastornos sensoriales leves, ataxia, debilidad y fatiga fácil de las piernas, y conlleva reducción de los reflejos tendinosos y presencia de fasciculaciones musculares, e hipersensibilidad a la palpación. En los casos graves, la debilidad puede degenerar en una parálisis flaccida completa que, semanas o meses después, suele ir seguida de parálisis espástica, con exageración concomitante de los reflejos. Durante estas etapas, los músculos manifiestan emaciación notable. La recuperación puede requerir muchos años y podría ser incompleta. Como sólo algunos triarilfosfatos y alquilfosfatos a base de flúor manifiestan gran proclividad a producir neurotoxicosis retrasada, no parecen dependientes de la inhibición de la AChE u otras colinesterasas. La lesión patológica, que se ha estudiado más a fondo en el pollo, se caracteriza por tumefacción, segmentación e incluso desintegración de los axones en desechos granulosos; la desmielinización notable parece ser ulterior a los cambios axonianos mencionados. Las pruebas con que se cuenta señalan a la inhibición de una esterasa diferente, denominada esterasa neurotóxica, como un fenómeno vinculado con las lesiones (DeBleeker y col., 1991; Johnson, 1993). Es probable que para la génesis de la enfermedad se requiera envejecimiento del conjugado de esterasa y alquilfosfato, de manera semejante a lo que se ha descrito en el caso de la AChE. No se conoce tratamiento específico. Las miopatías experimentales que dan por resultado lesiones necróticas generalizadas y cambios en la citoestructura de la placa terminal se encuentran también después del tratamiento prolongado con organofosfatos (Dettbarn, 1984; DeBleeker y col., 1991). APLICACIONES TERAPÉUTICAS Aunque se han recomendado agentes anti-ChE para el tratamiento de gran variedad de trastornos, su aceptabilidad generalizada se ha establecido principalmente en cuatro campos: atonía del músculo liso del tubo digestivo y de la vejiga urinaria, glaucoma, miastenia grave y supresión de los efectos de los fármacos de bloqueo neuromuscular competitivo (cap. 9). La fisostigmina es también útil para tratar la intoxicación por atropina {véase más adelante), así

como por fenotiazinas y antidepresores tricíclicos (caps. 18 y 19); está indicada también para tratar la ataxia de Friedreich y otras de tipo hereditario. El edrofonio se puede emplear para suprimir crisis de taquicardia supraventricular paroxistica. Agentes terapéuticos disponibles. Los compuestos que se describen aquí son los empleados a menudo como fármacos anti-ChE y como reactivadores de la colinesterasa en Estados Unidos. En el capítulo 65, se analizan los preparados de uso puramente oftalmológico. En el apartado sobre las aplicaciones terapéuticas de estos agentes (véase más adelante), se señalan las posologías ordinarias y las vías de administración. El salicilato de fisostigmina (ANTILIRIUM) se encuentra en preparado inyectable. Se cuenta también con pomada oftálmica de sulfato de fisostigmina y solución oftálmica de salicilato de fisostigmina. Existe bromuro de piridostigmina para administración oral (MESTINON) O parenteral (REGONOL). El bromuro de neostigmina (PROSTIGMIN) se expende en un preparado para uso oral. El metilsulfato de neostigmina (PROSTIGMIN) que se encuentra en el mercado en inyección parenteral. El cloruro de ambenonio (MYTELASE) es un preparado de administración oral. El cloruro de edrofonio (TENSILON, otros preparados) se expende en forma inyectable parenteral. La tacrina (COGNEX) es un preparado para uso oral. La dosis de 1 000 mg de clorhidrato de tacrina equivale a 80 mg del preparado base. El cloruro de pralidoxima (PROTOPAM CHLORIDE) es el único

reactivador de la AChE con que se cuenta en la actualidad, y se puede obtener en presentaciones oral y parenteral. Otros reactivadores de la AChE, que a la fecha no existen en el mercado estadounidense, son cloruro de obidoxima (TOXOGONIN), SU análogo cloruro de trimedoxima (TMB-4) y diacetilmonooxima. Los primeros dos agentes son más potentes que la pralidoxima, en tanto que la diacetilmonoxima cruzará la barrera hematoencefálica. íleo paralítico y atonía de la vejiga urinaria. En el tratamiento de ambos trastornos, el agente anti-ChE más eficaz es, en general, la neostigmina. Se recurre con los mismos fines a los agentes parasimpaticomiméticos directos que se describen en el capítulo 7. La neostigmina se utiliza en el alivio de la distensión abdominal por diversas causas médicas y quirúrgicas. La dosis subcutánea ordinaria de metilsulfato de neostigmina en el íleo paralítico posoperatorio es de 0.5 mg, administrada según se requiera. La actividad peristáltica se inicia 10 a 30 min después de la administración parenteral, en tanto que se requieren dos a cuatro horas después de la administración oral de bromuro de neostigmina (15 a 30 mg). Debe colocarse una cánula rectal para facilitar la expulsión de gases, y quizá sea necesario ayudar a la evacuación con una pequeña enema baja. El fármaco no debe administrarse en casos de obstrucción del intestino o la vejiga urinaria, peritonitis, viabilidad dudosa del intestino, o disfunción intestinal consecutiva a enfermedad inflamatoria. Otras medidas de sostén consisten en intubación y aspiración. Cuando se utiliza neostigmina para tratar de la atonía del músculo detrusor de la vejiga urinaria, se alivia la disuria posoperatoria y se acorta el intervalo entre la operación y la micción espontánea. El fármaco se emplea a igual dosis y de la misma manera que en el íleo paralítico.

Capitulo ti

Glaucoma y otras indicaciones oftalmológicas. El glaucoma es un complejo patológico que se caracteriza en particular por un aumento de la presión infraocular, la cual, si es alta y persistente, producirá lesión del disco óptico a nivel de la unión entre nervio óptico y retina; el resultado puede ser ceguera irreversible. De los tres tipos de glaucoma, primario, secundario y congénito, los agentes anti-ChE tendrán valor considerable en el tratamiento del tipo primario, lo mismo que de algunas categorías del tipo secundario (p. ej., glaucoma afáquico, posoperatorio de excisión de cataratas); es infrecuente que el tipo congénito reaccione a cualquiera otra terapéutica que no sea la intervención quirúrgica. El glaucoma primario se subclasifica en tipos de ángulo cerrado (congestivo agudo) y ángulo abierto (crónico simple), según la configuración del ángulo de la cámara anterior en el cuaí ocurre la resorción del humor acuoso. El glaucoma de ángulo cerrado es, casi siempre, una urgencia médica en la cual los fármacos resultan esenciales para controlar la crisis aguda, pero el tratamiento a largo plazo suele ser quirúrgico (p. ej., iridectomia periférica o completa). Por otra parte, el glaucoma de ángulo abierto es de inicio gradual e insidioso y no suele ser accesible a la mejoría quirúrgica; en los casos de este tipo, el control de la presión infraocular suele depender de tratamiento farmacológico sostenido. Como los agonistas colinérgicos y los inhibidores de la colinesterasa bloquean también la acomodación, estos fármacos producen borramiento transitorio de la visión de lejos cuando se instilan en el ojo. El bloqueo de la acomodación suele ocurrir después de que se aplican dosis relativamente altas. Esta reacción disminuye tras la administración a largo plazo de agonistas colinérgicos y agentes anti-ChE. Los agentes anti-ChE se han utilizado en aplicación local para tratar diversos trastornos oftalmológicos de otros tipos, entre ellos esotropía acomodativa y miastenia grave confinada a los músculos extraoculares y palpebrales. El síndrome de Adié (o pupila tónica) es resultado de disfunción del cuerpo ciliar, tal vez a causa de degeneración de los nervios locales. Se informa que las concentraciones bajas de fisostigmina disminuyen la visión borrosa y el dolor que conlleva este trastorno. Administrados de manera alternativa con un fármaco midriático como la atropina, Jos agentes anti-ChE de acción breve han resultado útiles para romper las adherencias entre iris y cristalino o córnea (Véase cap. 65 para obtener una descripción completa del empleo de los agentes anti-ChE en el tratamiento oftalmológico). Miastenia grave. La miastenia grave es una enfermedad neuromuscular que se caracteriza por debilidad y fatiga notable del músculo estriado (Drachman, 1994). En muchos sujetos, ocurren exacerbaciones y remisiones parciales. Jolly (1895) observó las semejanzas entre los síntomas de miastenia grave y el envenenamiento por curare en animales, y sugirió que podría tener valor terapéutico la fisostigmina, agente que se sabía antagonista de la acción del potente tóxico. Pasaron 40 años antes que su sugerencia se sometiera a investigación sistemática (Walker, 1934). El defecto en la miastenia grave se encuentra en la transmisión sináptica a nivel de la unión neuromuscular. Las reacciones eléctricas y mecánicas se conservan bien cuando se estimula a 25 Hz un nervio motor de un sujeto normal. Existe un margen adecuado de seguridad para la conservación de la transmisión neuromuscular. Las reacciones iniciales en el paciente miasténico

Anticolini'sterasas

183

pueden ser normales, pero disminuyen pronto, lo que explica la dificultad para conservar la actividad muscular voluntaria durante algo más que periodos breves. La importancia relativa de los defectos pre y posinápticos de la miastenia grave fue motivo de debates considerables, hasta que Patrick y Lindstrom (1973) demostraron que conejos inmunizados con el receptor nicotínico purificado de anguilas eléctricas desarrollaban con lentitud debilidad muscular y dificultad respiratoria, que recordaban los síntomas de la miastenia grave. Los conejos mostraron, además, reacciones decrecientes después de estimulación nerviosa repetitiva, incremento de la sensibilidad al curare y mejoría sintomática y eiectrofisiológica de la transmisión neuromuscular después de la administración de agentes anti-ChE. Aunque esta miastenia grave alérgica experimental y la enfermedad natural difieren en cierto grado, este desarrollo de importancia critica de un modelo animal generó investigación intensa para saber si la enfermedad natural era una reacción autoinmunitaria dirigida contra eí receptor de ACh. Pronto se identificó un anticuerpo antirreceptor en los pacientes con miastenia grave (Almon y col., 1974). En la actualidad, se descubren anticuerpos de fijación del receptor en los sueros de 90% de los pacientes que presentan la enfermedad, aunque el estado clínico del enfermo no se correlaciona de manera precisa con el título de anticuerpos (Lindstrom y col., 1976; Drachman y col., 1982). Fambrough y colaboradores (1973) lograron identificar, mediante el empleo de a-neurotoxinas de víbora que se fijan con gran afinidad al receptor nicotínico (cap. 9), una reducción de 70 a 90% del número de receptores por cada placa terminal en los pacientes miasténicos. Lo anterior parece validar el concepto de que la miastenia grave se debe a una reacción autoinmunitaria dirigida primordialmente contra el receptor de ACh a nivel de la placa terminal posináptica. Los anticuerpos, que se encuentran también en el plasma, reducen el número de receptores identifica bles, ya sea mediante pruebas de fijación de toxina o por mediciones electrofisiológicas de la sensibilidad a la ACh (Drachman, 1994). La reacción autoinmunitaria intensifica ia degradación de (os receptores (Drachman y col., 1982). Se han identificado complejos inmunitarios a nivel de la membrana posináptica, junto con anomalías ultraestruc rurales notables del surco sinóptico. Estas últimas parecen ser consecuencia de lisis de los pliegues sínápticos de la placa termina], mediada por complemento. Una enfermedad relacionada que también trastorna la transmisión neuromuscular es el síndrome de Lambert-Eaton. En este caso, los anticuerpos están dirigidos contra (os canales del Car* que se requieren para la descarga presináptica de ACh (Kim y Neher, 1988). En un subgrupo de aproximadamente 10% de los pacientes que manifiestan síndrome miasténico, la debilidad muscular tiene una base congénita más que autoinmunitaria. La identificación de las bases bioquímicas y genéticas del trastorno congénito pone de manifiesto que en el receptor de acetilcolina ocurren mutaciones que afectan la fijación de ligando y la cinética de abertura de los canales (Engel, 1994). Ocurren otras mutaciones, a manera de deficiencia en la forma de la acetilcolinesterasa que contiene la unidad de cola del tipo de la colágena (Camp y col-, 1995). Como cabria esperar, en los pacientes miasténicos con deficiencias de acetilcolinesterasa en la placa terminal, no se observa mejoría subjetiva después de la administración de agentes anti-ChE (véase más adelante).

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Sección 11 Fármacos con acciones en las timones sinápticas y ncurocfecloru.s

Diagnóstico. Aunque el diagnóstico de miastenia grave se deduce a menudo de la historia clínica y de los signos y síntomas, suele ser un verdadero desafío el distinguirlo de ciertas enfermedades neurasténicas, infecciosas, endocrinas, neoplásicas y neuromusculares degenerativas. Sin embargo, la miastenia grave es el único trastorno en el que se pueden mejorar en un grado impresionante las deficiencias mencionadas con medicación anti-ChE. La prueba del edrofonio en la valoración de la posible miastenia grave se efectúa mediante la inyección intravenosa rápida de 2 mg de cloruro de edrofonio, seguida 45 s después por 8 mg adicionales si la primera dosis carece de efecto; la reacción positiva consiste en mejoría breve de la fuerza, no aunada a fasciculación lingual (que ocurre por lo general en los pacientes no miasténicos). La dosis excesiva de un agente anti-ChE da por resultado crisis colinérgica. El trastorno se caracteriza por debilidad, resultante de despolarización generalizada de la placa motora terminal; otros aspectos se deben a sobreestimulación de los receptores muscarínicos. La debilidad resultante del bloqueo de la despolarización puede semejarse a la debilidad miasténica, que se torna evidente cuando resulta insuficiente la medicación anti-ChE. La distinción es de una evidente importancia práctica, puesto que el primer tipo de caso se trata interrumpiendo el fármaco, y el último con la administración del agente anti-ChE. Cuando se efectúa con cuidado la prueba del edrofonio, con limitación de la dosis a 2 mg y con acceso inmediato a medios para la reanimación respiratoria, la disminución ulterior de la fuerza indica crisis colinérgica, en tanto que la mejoría significa debilidad miasténica. Debe administrarse de inmediato sulfato de atropina, a dosis de 0.4 a 0.6 mg o más, por vía intravenosa, si sobreviene una reacción muscarínica grave (para obtener detalles completos, véanse Osserman y col., 1972; Drachman, 1994). Aunque se han realizado pruebas estimuladoras con 0.5 mg de tubocurarina con el fin de desencadenar debilidad muscular para confirmar el diagnóstico, esta prueba entraña peligro. En la actualidad se ha difundido el uso de la identificación de los anticuerpos antirreceptores en biopsias musculares o plasma. Tratamiento. Los fármacos anti-ChE de uso común en el tratamiento sintomático de la miastenia grave son neostigmina, piridostigmina y ambenonio. Todos pueden incrementar la reacción del músculo miasténico a los impulsos nerviosos repetitivos, pri mordi almente al preservar la ACh endógena; parece ser que, con una descarga equivalente de ACh, los receptores de una zona de corte transversal más amplia de la placa terminal quedan expuestos a concentraciones de ACh que son suficientes para la estimulación. La dosis oral óptima de agente anti-ChE se puede calcular de manera empírica cuando se ha establecido el diagnóstico de miastenia grave. Se efectúan registros de referencia de la fuerza de prensión manual, capacidad vital, y diversos signos y síntomas que reflejan la fuerza de diversos grupos musculares. El paciente recibe a continuación una dosis oral de neostigmina (7.5 a 15 mg), piridostigmina (30 a 60 mg) o ambenonio (2.5 a 5 mg). Se vigilan a intervalos frecuentes la mejoría de la fuerza muscular y cambios en otros signos y síntomas, hasta que sobrevenga el retorno al estado de referencia. Después de una hora o más en este estado, se proporciona de nuevo el fármaco, con incremento de la dosis a una y media veces la cantidad inicial, y se repiten dichas observaciones. Se prosigue así, con aumentos crecientes

de la mitad de la dosis inicial, hasta lograr la reacción óptima. El resultado se puede confirmar con la prueba del edrofonio. Si la dosis del agente anti-ChE de acción más prolongada fue insuficiente, se producirá ur.a mejoría ulterior de la fuerza muscular. Si la dosis fue suficiente o excesiva, no habrá cambios ulteriores o se pondrá de manifiesto una reducción de la fuerza muscular. La dosis oral única óptima puede variar entre las dosis iniciales ya mencionadas y más de cinco veces estas cantidades. La duración de la acción de estos fármacos permite que el intervalo entre las dosis orales requeridas para conservar un nivel razonablemente uniforme de potencia suela ser de dos a cuatro horas para la neostigmina, de tres a seis horas para la piridoximina o de tres a ocho horas para el ambenonio. Sin embargo, la dosis necesaria puede variar de un día a otro, y suele requerirse incremento de la frecuencia o tamaño de las dosis en caso de estrés físico o emocional, infecciones intercurrentes y menstruación. Además, las exacerbaciones y remisiones impredecibles del estado miasténico pueden necesitar ajustes ascendentes o descendentes de la dosificación. Aunque todos los pacientes de miastenia grave deben ser tratados por un médico a intervalos regulares, se puede enseñar a la mayoría a modificar sus regímenes posológicos según sus necesidades cambiantes. La piridostigmina se surte en comprimidos de liberación sostenida que contienen en total 180 mg, de los cuales 60 mg se liberan de inmediato y 120 mg en el transcurso de varias horas; este preparado es de utilidad para conservar a los pacientes durante periodos de seis a ocho horas, pero debe limitarse el empleo en el momento de acostarse a dormir. Por lo general es posible controlar los efectos muscarínicos cardiovasculares y gastrointestinales colaterales de los agentes anti-ChE, mediante atropina u otros fármacos anticolinérgicos (cap. 7). Sin embargo, debe reconocerse que estos compuestos encubren los efectos adversos de dosis excesivas de cualquier anticolinesterasa. En la mayoría de los pacientes acaba por desarrollarse tolerancia a los efectos muscarínicos, de modo que no es necesaria la medicación anticolinérgica. Diversos fármacos, entre ellos agentes curariformes y ciertos antibióticos y anestésicos generales, interfieren en la transmisión neuromuscular (cap. 9); su administración a pacientes de miastenia grave es peligrosa sin ajuste apropiado de la dosificación del agente anti-ChE y otras precauciones apropiadas. Deben considerarse otras medidas terapéuticas cuando la administración de agentes anti-ChE a dosis óptimas no promueve una actividad motora cercana a lo normal. Estudios controlados revelan que los corticosteroides favorecen la mejoría clínica en un alto porcentaje de pacientes. Sin embargo, cuando se prosigue con el tratamiento a base de esteroides durante periodos prolongados, aumenta mucho la incidencia de efectos colaterales (cap. 59). Se recurre a disminución gradual de las dosis de sostén y regímenes en días alternos de esteroides de acción breve, para volver mínimas estas complicaciones. El inico del tratamiento con esteroides incrementa la debilidad muscular; sin embargo, será posible reducir las dosis de fármacos anti-ChE conforme el paciente mejore con la administración sostenida de esteroides (Drachman, 1994). En los casos más avanzados han sido beneficiosos otros agentes inmunosupresores, como azatioprina y ciclosporina. Debe considerarse la conveniencia de efectuar timectomía en caso de miastenia relacionada con un timoma, o cuando la enfermedad no se controle de manera adecuada con el uso de agen-

Capitulo H

tes anti-ChE y esferoides. Los riesgos y beneficios relativos del procedimiento quirúrgico, en comparación con el tratamiento a base de anti-ChE y corticosteroides, requieren valoración cuidadosa en cada caso. Como el timo contiene células mioides con receptores nicotinicos (Schluep y col., 1987) y es predominante el número de pacientes con anomalías tímicas, quizás esta glándula sea la causa de la patogenia inicial. Es también el origen de las células T auxiliadoras autorreactivas. Sin embargo, no se requiere el timo para que se perpetúe el trastorno. Como consecuencia de la causa autoinmunitaria supuesta de la miastenia grave, se ha efectuado plasmaféresis con buenos resultados en sujetos que se han conservado incapacitados a pesar de la timectomía y el tratamiento con esteroides y agentes anti-ChE (Drachman, 1994). La mejoría de la potencia muscular se correlaciona con la reducción del título de anticuerpo dirigido contra el receptor colinérgico nicotínico. Profilaxia de la intoxicación con inhibidores de la colinesterasa. Los estudios en animales de experimentación han mostrado que el tratamiento previo con piridostigmina reduce la incapacidad y la mortalidad aunadas a la intoxicación con "agentes nerviosos". La primera administración a gran escala de piridostigmina en seres humanos se produjo en 1990, anticipando el ataque con agentes nerviosos en la guerra del Golfo Pérsico. Con una dosificación oral de 30 mg cada ocho horas, la incidencia de efectos adversos fue casi de 1%, pero menos de 0.1% de los sujetos tuvo reacciones suficientes para exigir la interrupción de la administración del fármaco en caso de acción militar (Keeler y col., 1991). Con esta dosis, cabe esperar que la piridostigmina reduzca las reacciones periféricas adversas a la inhibición aguda de la colinesterasapor agentes alquil fosforados, pero no debe cruzar la barrera hematoencefálica. Intoxicación por fármacos anticolinérgicos. Es posible suprimir muchos de los efectos periféricos y centrales de la intoxicación con atropina y fármacos antimuscarinicos relacionados (cap. 7) mediante inyección intravenosa de fisostigmina. Otros fármacos, como fenotiazinas, antihistamínicos y antidepresores tricíclicos tienen actividad anticolinérgica central, lo mismo que periférica, y el salicilato de fisostigmina puede ser útil para eliminar el síndrome anticolinérgico central producido por sobredosificación o una reacción insólita a estos fármacos (Nilsson, 1982). Se ha comprobado con claridad la eficacia de ta fisostigmina como antídoto contra los efectos anticolinérgicos de estos compuestos. Sin embargo, la fisostigmina no elimina otros efectos tóxicos de los antidepresores triciclicos y las fenotiazinas (caps. 18 y 19), los déficit de la conducción intraventricular y las arritmias ventriculares. Además, el fármaco puede desencadenar actividad convulsiva; de ahí que su pequeño efecto beneficioso potencial deba cotejarse contra este riesgo. La dosis intravenosa o intramuscular inicial de fisostigmina es de 2 mg, con administración de dosis adicionales, si se requiere. Esta amina terciaria cruza la barrera hematoencefálica, en contraste con los fármacos anti-AChE de tipo cuaternario. En el capítulo 9 'se analiza el empleo de los agentes anti-ChE para suprimir los efectos de los agentes de bloqueo netiromuscular competitivos. Enfermedad de Alzheimer. En pacientes con demencia progresiva del tipo de Alzheimer, se ha observado una deficiencia

A'Uicnlinesterasus

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de neuronas colinérgicas estructuralmente intactas, en particular las que se extienden desde áreas subcorticales como el núcleo basal de Maynert (Katzman y Jackson, 1991). Con un criterio semejante al que se aplica a las otras enfermedades degenerativas del SNC (cap. 22), se sometió a investigación el tratamiento para intensificar las concentraciones de neurotransmisores colinérgicos en el sistema nervioso central. La antiChE estudiada con mayor amplitud para el posible tratamiento restitutivo ha sido la tacrina (tetrahidroaminoacridina). Las pruebas multicéntricas con este agente han incluido a cerca de 2 000 pacientes de enfermedad de Alzheimer. Con base en estudios menos completos en esa época, la FDA, en Estados Unidos, aprobó en 1993 el empleo clínico de la tacrina para tratar demencias de Alzheimer de leves a moderadas. En estudios comparativos de rendimiento cognoscitivo entre los grupos tratados y los de placebo se emplearon dosis hasta de 160 mg/dia durante periodos de 2 a 12 meses (Knapp y col., 1994; Maltby y col., 1994). Los resultados más importantes medidos por el miniexamen del estado mental, la escala de valoración de la enfermedad de Alzheimer y ¡os puntos terminales subjetivos de los conductores de la prueba ponen de manifiesto mejoría en 15 a 30% de los pacientes. Se ha estimado que esta mejoría es equivalente a la impresión de la declinación cognoscitiva y funcional durante un periodo de seis meses. La mejoría de las capacidades cognoscitivas fue más importante que la de los déficit de orientación. Como la tacrina no parece alterar el proceso neurodegenerativo, es probable que persista sin abatirse la degeneración subyacente. La tacrina no parece ser útil en demencias que no son de Alzheimer, como tampoco en el control de los síntomas conductuales propios de las etapas más avanzadas de la enfermedad; no se ha autorizado su empleo con estos fines. Dada la variabilidad en la reacción y la incidencia elevada de efectos adversos {véase más adelante) las dosis deben establecerse mediante titulación, a partir de 40 mg/día administrados en dosis divididas entre los alimentos. Si no se observa reacción clínica después de cuatro a seis semanas, y la función hepática se ha normalizado según las mediciones semanales de transaminasas, se pueden aplicar incrementos de 40 mg. La hepatotoxicosis es el efecto colateral más frecuente e importante del tratamiento con tacrina. Casi 30% de los pacientes que reciben dosis bajas de tacrina tiene valores de alanina aminotransferasa tres veces mayores que lo normal. Este incremento se observa dentro de los tres primeros meses de tratamiento; al interrumpir el fármaco, los valores de la función hepática se normalizan en 90% de los pacientes. La readministración después de haberse recuperado la función hepática ha dado muy buen resultado en algunos pacientes. Otros efectos colaterales son característicos de los inhibidores de la acetilcolinesterasa. La tacrina manifiesta una biodisponibilidad relativamente baja después de la administración oral, a causa del metabolismo de primer paso. Surgen concentraciones máximas después de dos horas, con una semieliminación cercana a tres horas. Cruza con facilidad la barrera hematoencefálica y se retiene en el sistema nervioso central durante periodos prolongados. Aunque la tacrina es la única opción terapéutica actúa] en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, hay que reconocer que ni siquiera los pacientes mejor elegidos se beneficiarán en grado importante de estos regímenes terapéuticos. Los regímenes posológicos, la vigilancia semanal de la alanina amino-

186 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas v neuroefec toras

transferasa y las limitaciones de los efectos colinérgicos adversos, requieren supervisión importante por parte del médico. A mediados de 1994, se encontraba en diversas fases de investigación clínica, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, por lo menos una docena de otros inhibidores de la colinesterasa (Giacobini y Cuadra, 1994). Un agente de este tipo es el

metrifonato, que se ha empleado en una gran población de pacientes para el tratamiento de la esquistosomiasis (cap. 40). Las estrategias terapéuticas con nuevos compuestos tienen como finalidad llevar al máximo la tasa de inhibición de la colineslerasa a niveles central y periférico, y el empleo de inhibidores de ésta en conjunto con agonistas y antagonistas colinérgicos selectivos.

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187

CAPITULO 9

AGENTES QUE ACTÚAN EN LA UNION NEUROMUSCULAR Y EN LOS GANGLIOS AUTONÓMICOS Palmer

Taylor

El receptor colinérgico nicotínico media la neurotransmisión a nivel de la unión neuromuscular, los ganglios autonómicos y algunos sitios del sistema nervioso central. Este capítulo se dedica a los agonistas y los antagonistas a nivel del receptor colinérgico nicotínico, y ala utilidad clínica de sus efectos en la unión neuromuscular o los ganglios autonómicos. El texto se inicia con una revisión de los descubrimientos estructurales relacionados con el receptor colinérgico nicotínico y los sitios múltiples de acción de los fármacos en la unión neuromuscular. Se han desarrollado diversos agentes de bloqueo neuromuscular que tienen propiedades químicas y farmacocinéticas variables. Dichos agentes, en particular la succinilcolina, se emplean para producir relajación muscular durante la anestesia (cap. 14). Se revisan los mecanismos de la neurotransm\sión ganglionar antes de analizar las propiedades farmacológicas de la nicotina, agente estimulante ganglionar; en el capítulo 24 se estudian las propiedades adictivas de la nicotina y el tratamiento para la interrupción del tabaquismo. El uso de agentes de bloqueo ganglionar en el control de la hipertensión se ha visto eclipsado por el de compuestos superiores (cap. 33), salvo en el control inicial de la presión arterial en los pacientes con aneurisma disecante de la aorta.

Diversos fármacos tienen por acción principal interrumpir o imitar la transmisión del impulso nervioso a nivel de la unión neuromuscular esquelética, los ganglios autonómicos o ambos sitios. Estas sustancias se pueden clasificar en un solo grupo, puesto que interactúan con una familia común de receptores, denominados colinérgicos nicotínicos por su propiedad de ser estimulados tanto por el transmisor natural acetilcolina (ACh) como por el alcaloide nicotina. Existen diversos subtipos de receptores nicotínicos en la unión neuromuscular y los ganglios, y distinguen entre ellos los agentes farmacológicos que actúan en estos receptores. Los agentes de bloqueo neuromuscular se distinguen según causen o no despolarización de la placa motora terminal, y por ello se les clasifica como agentes competitivos (estabilizantes), cuyo ejemplo clásico es el curare, o despolarizantes, como la succinilcolina. Los agentes despolarizantes y los competitivos se utilizan ampliamente para lograr relajación muscular durante Ja anestesia. Los ganglionares suelen actuar por estimulación o bloqueo de los receptores nicotínicos en la neurona posganglionar. RECEPTOR COLINÉRGICO NICOTÍNICO En el capítulo 6 se expone el concepto del receptor colinérgico nicotínico, con el cual se combina la ACh para iniciar

eí potencial de la placa terminal (PPT) en eí músculo, o un potencial posináptico excitador (PPSE) en el nervio. Los estudios clásicos acerca de las acciones del curare y la nicotina volvieron a éste el prototipo de los receptores farmacológicos hace cerca de un siglo. Al aprovechar los sucesos evolutivos especializados referentes a la neurotransmisión colinérgica, durante los últimos 25 años ha sido posible aislar y caracterizar receptores nicotínicos periféricos y, a continuación, centrales. Estos logros constituyen grandes pasos en el desarrollo de la farmacología molecular. Los órganos eléctricos de las especies acuáticas de Electrophorus, en especial de Torpedo, constituyen fuentes ricas de receptores nicotínicos. Desde el punto de vista embriológico, el órgano eléctrico deriva del tejido mioide; sin embargo, a diferencia del músculo estriado, una fracción importante (30 a 40%) de la superficie de la membrana es excitable y contiene receptores colinérgicos. En el músculo eléctrico del vertebrado, las placas motoras terminales ocupan 0.1% o menos de la superficie celular. El descubrimiento de un antagonismo, al parecer irreversible, de la transmisión neuromuscular por parte de las toxinas a de los venenos de la víbora Bungarus multicinctus, o de las variedades de la cobra Naja naja (Chang y Lee, 1963) ofreció indicios convenientes para la identificación del receptor. Las toxinas a son péptidos de masa molecular aproximada de 7 600, que se pueden marcar con radioisótopos. En 1970, Changeux y 189

190

Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y nearoefectonis

colaboradores aplicaron por vez primera la interacción de estas toxinas con el receptor, en una prueba para identificar in vitro al receptor colinérgico (Changeux, 1993). Las toxinas a tienen afinidades extremadamente altas y tasas lentas de disociación del receptor, pero su interacción es no covalente. In situ e in vitro su conducta es similar a la que se esperaría de un antagonista de alta afinidad. La purificación del receptor de Torpedo culminó en el aislamiento de moléculas de DNA complementarias (cDNA) que codifican todas sus subunidades. Estas cDNA, a su vez, han permitido la clonación de genes para las subunidades receptoras de las neuronas y del músculo del mamífero (Numa y col., 1983). Por tanto, se han analizado secuencias y estructuras comparativas de la familia de receptores nicotínicos, y se han identificado diversos subtipos de receptores. Al expresar de manera simultánea los genes que codifican a las subunidades individuales en los sistemas celulares, y al medir la fijación y los sucesos electrofisiológicos que resultan de la activación por los agonistas, los investigadores han podido correlacionar las propiedades funcionales en detalle de la estructura primaria del receptor. Estructura del receptor nicotínico. El receptor nicotínico del órgano eléctrico y del músculo estriado de los vertebrados es un pentámero compuesto por cuatro subunidades diferentes (a, /?, y, ó) en la proporción estequiométrica de 2:1:1:1, respectivamente. En las placas musculares terminales maduras, la subunidad y está sustituida por e, y esto origina un receptor con propiedades biofísicas un tanto alteradas. Las subunidades individuales son idénticas en cerca de 40% de sus secuencias de aminoácidos, lo cual sugiere que se originan de un gen primordial común (Numa y col., 1983). El receptor nicotínico se ha convertido en el prototipo de otros canales de iones de compuerta de ligando, incluso los receptores para los aminoácidos excitadores (glutamato y aspartato), los aminoácidos inhibidores (ácido y-aminobutírico y glicina) y ciertos receptores de la serotonina (5-HT3). Todos son de secuencia homologa, y el aminoácido inhibidor y los receptores 5HT3 manifiestan la mayor identidad con los receptores nicotínicos. Además, su topografía y su ensamble de subunidades pueden diferir de la estructura del receptor nicotínico canónico. Todos los canales de iones de compuerta de ligando son oligómeros, con mayor probabilidad pentámeros, compuestos por subunidades no idénticas. Los sitios de reconocimiento de ligandos se encuentran en la terminación amino. Hacia la terminación carboxilo se encuentran dominios de amplitud de membrana múltiples {fig. 9-1). Cada una de las subunidades del receptor colinérgico nicotínico tiene una exposición extracelular y una intracelular sobre la membrana posináptica. Las subunidades están distribuidas de manera que circunscriben un canal localizado a la manera de los pétalos de una azucena (Unwin, 1993; Changeux, 1993). El receptor es una molécula asimétrica ( 1 4 x 8 nm) de 250 kDa, con el dominio de amplitud de la membrana sobre la superficie extracelular. El receptor en las áreas de unión (es decir, la placa motora terminal del músculo estriado y la superficie ventral del órgano eléctrico) se encuentra a grandes densidades (10 000/ /¿ni2), Esta disposición de los receptores ha permitido el análisis de imagen de su estructura molecular a una resolución de cerca de 10 A (Unwin, 1993; fig. 9-1).

Como sucede en el caso de otras proteínas en las que es manifiesta la cooperación de la fijación y sus reacciones funcionales, los sitios de fijación se encuentran a nivel de las interfases de las subunidades pero, de las cinco interfases potenciales, sólo dos, ay y ad, en el músculo, han evolucionado hasta ligandos de fijación. Las fijaciones de los agonistas, los antagonistas competitivos reversibles y las toxinas a de los elápidos se anulan entre sí, y parecen abarcar superficies de sobreposición en el receptor. Se requiere fijación simultánea de dos moléculas de acetilcolina para abrir el conducto o canal. La medición de las conductancias de la membrana demuestra que las tasas de translocación de iones son lo bastante rápidas (5 x 107 iones por segundo) para requerir el paso a través de un canal abierto, más que por portadores rotatorios de iones. Más aún, ocurren cambios mediados por el agonista en la permeabilidad a los iones (movimiento hacia adentro, primordialmente de N a \ y de Ca2+ de manera secundaria) a través de un canal de cationes intrínseco a la estructura del receptor. Por tanto, el sitio de fijación del agonista está acoplado de manera íntima con un canal de iones; la fijación de dos moléculas de agonista da por resultado un cambio conformación al rápido que abre el canal. Los detalles respecto de la cinética de abertura de los canales provienen de estudios con técnicas de parche y pinzado que permiten disminuir los sucesos de abertura y cierre de una sola molécula de receptor (Sakmann, 1992). La clonación por homología de secuencia permitió a los investigadores identificar a los genes que codifican al receptor nicotínico en los vertebrados superiores, al principio en músculo y a continuación en neuronas. Existen también receptores nico tínicos neuronales que se encuentran en los ganglios y el sistema nervioso central (SNC), como pentámeros de subunidades compuestas por una, dos o más subunidades. Aunque en el músculo hay en abundancia sólo una subunidad de la secuencia de tipo a (designada at), junto con (3, ó y y a e, en los tejidos neuronales se encuentran por lo menos ocho subtipos de a (desde «2 hasta a9) y tres de los que no son del tipo a (designados desde fi2 hasta /?,,). Aunque no todas las permutaciones de a y /? producen receptores funcionales, es grande la diversidad en la composición de las subunidades y, sin duda, excede la habilidad de los ligandos para distinguir entre los subtipos con base en su selectividad. Los receptores nicotínicos neuronales tienen localizaciones pre y posinápticas, y sus diferentes seíeclividades por Na+ y Ca2+ sugieren que algunos de los receptores pueden tener funciones distintas a la señalización transináptica rápida.

AGENTES DE BLOQUEO NEUROMUSCULAR Historia, fuentes y propiedades químicas. Curare es un término genérico para designar diversos venenos que los indígenas sudamericanos aplicaban en sus flechas. El fármaco tiene una historia larga y romántica. Lo han empleado durante siglos los indios de los ríos Amazonas y Orinoco, y de otras partes del continente, para la cacería de animales salvajes; la muerte sobreviene por parálisis del músculo estriado. La composición del curare se mantuvo mucho tiempo en secreto, y se confiaba sólo a los médicos brujos tribales. Poco después del ¿fescubrimiento del Continente Americano, sir Walter Raleigh y otros primeros exploradores y botánicos se interesaron por el curare, y más tarde, en el siglo xvi, se enviaron a Europa muestras de los prepara-

Capítulo 9

Agentes que actúan en la unión neuromuscuíar v cu los ganglios autonómicos

191

Fig. 9-1. Estructura molecular del receptor coline'rgico nicotinico. En el texto se describe la estructura de este receptor. A. Vista longitudinal después de haberse retirado la subunidad y. Las subunidades restantes, dos copias de a, una de /? y una de y, se ilustran alrededor de un canal interno con un vestibulo exterior, y su constricción localizada en la profundidad de la región de la bicapa de membrana. Extensiones de las espirales a con estructuras ligeramente arqueadas forman el perímetro de canal y provienen de la región M2 de la secuencia lineal (véase el panel D). Se encuentran sitios de fijación de la acetücolina, indicados por las flechas, a nivel de las interfases ay y ad (no visible). Los paneles B y C ponen de manifiesto datos en los cuales se basa la estructura. El panel D ofrece las semejanzas de secuencia en los receptores de canal de iones de compuerta de ligando. B. Vista longitudinal de la densidad electrónica de las moléculas receptoras empacadas en la membrana tubular. Las flechas indican Ja entrada de la superficie sináptica hacia el poro y el sitio agonista. La densidad adicional en la región citoplásmica por debajo del receptor se origina de una proteína de fijación unida al receptor. C. Vista de corte transversal de la imagen de densidad electrón reconstruida tomada 30 Á por arriba del plano de la membrana. Se observa una seudosimetría de cinco pliegues. Las flechas indican la vía supuesta de entrada del ligando (ACh) hacia el sitio de fijación indicado por la estrella. Las subunidades a¡ y a2 aquí son de secuencia idéntica. Los subíndices señalan que se trata de copias de la subunidad a del pentámero. D. En cada receptor se encuentra la región de terminación amino de cerca de 200 aminoácidos en la superficie extracelular. Le siguen cuatro regiones hidrófobas que abarcan la membrana (M,-M 4 ), que deja a la pequeña terminación carboxüo sobre la superficie celular. La región M3 es helicoidal a, y las regiones M2 de cada subunidad del receptor pentamérico revisten al polo interno de receptor. Se encuentran dos enlaces disulfúricos en las posiciones 128-142 y 192193 en la subunidad a del receptor nicotinico. El motivo 128-142 se conserva en la familia de receptores, en tanto que las cisteínas vecinales en 192 y 193 distinguen a las subunidades a de lasp\ y, ó y £ en el receptor nicotinico. (Con autorización de Unwin, 1993.)

192

Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras

dos nativos para su investigación. Después del trabajo prístino del científico y explorador von Humboldt, en 1805, las fuentes botánicas del curare fueron tema de grandes investigaciones de campo. Los curares de la Amazonia Oriental derivaban de diversas especies de Strychnos. La mayor parte de las especies sudamericanas de este género examinadas contienen principalmente alcaloides de bloqueo neuromuscular cuaternarios, en tanto que casi todas las especies asiáticas, africanas y australianas los contienen terciarios, del tipo de la estricnina. El curare fue el instrumento importantísimo que Claude Bernard empleó para demostrar las peculiaridades de la señalización entre nervio y músculo (Bernard, 1856). La aplicación clínica moderna del curare data al parecer de 1932, año en que West empleó fracciones muy purificadas en pacientes con tétanos y trastornos espásticos. El trabajo de Gilí (1940) dio un gran impulso a la investigación acerca del curare; este investigador, después de un estudio prolongado y preciso de los métodos nativos de preparación del curare, llevó a Estados Unidos una cantidad suficiente del fármaco auténtico para permitir las investigaciones químicas y farmacológicas. La primera prueba con el curare para promover la relajación muscular en anestesia general fue informada por Griffith y Johnson (1942). Durante el siguiente decenio, se reconocieron las ventajas importantes de lograr el grado deseado de relajación muscular sin emplear concentraciones peligrosamente altas de anestésicos. La fascinante historia del curare, los informes de los primeros viajeros y los problemas complejos de la fuente botánica, la nomenclatura y la identificación clínica de sus alcaloides se encuentran en el artículo de Bovet de 1972, y en ediciones previas de esta obra. ICing estableció, en 1935, la estructura esencial de la tubocurarina. Más tarde se descubrió que uno de los átomos de nitrógeno era una amina terciaria (fig. 9-2). Hay un derivado sintético, la metocurina (llamada antes dimetiltubocurarina), que contiene tres grupos metilo adicionales, uno de los cuales vuelve cuaternario al segundo nitrógeno; los otros dos forman metiléteres a nivel de los grupos fenóücos hidroxílicos. En el ser humano, este compuesto posee dos a tres veces la potencia de la tubocurarina. Los más potentes de todos los alcaloides del curare son las toxiferinas, obtenidas, de Strychnos toxifera. Un derivado semisintético, el cloruro de alcuronio (bicloruro deMW'-dialilnortoxiferinio) se utilizó ampliamente en clínica en Europa y otros sitios. Las semillas de los árboles y los matorrales del género Erythrina, que abundan en las regiones tropicales y subtropicales, contienen eritroidinas, que poseen actividad similar a la del curare. La galamina es uno de un grupo de sustitutivos sintéticos del curare descritos por Bovet y colaboradores en 1949 (Bovet, 1972). La exploración de las relaciones entre la estructura y la actividad de los alcaloides vegetales dio lugar al desarrollo del grupo de agentes del polimetileno bis-trimetilamonio (llamados compuestos del metonio) (Barlow e Ing, 1948; Patón y Zaimis, 1952). Se constató que el agente era más potente a nivel de la unión neuromuscular cuando la cadena contenía 10 átomos de carbono (decametonio [CIO], fig. 9-2). El miembro de la serie que contiene seis átomos de carbono en la cadena, el hexametonio (C6), resultó esencialmente falto de actividad de bloqueo neuromuscular, pero con eficacia particular como agente de bloqueo ganglionar (véase más adelante).

El empleo de animales curarizados por parte de Hunt y Taveau (1906) en experimentos con la succinilcolina (fig. 9-2), les impidió observar la actividad de bloqueo neuromuscular del fiármaco, la cual pasó inadvertida durante más de 40 años. En 1949 se describió la acción curariforme del compuesto, y pronto se inició su aplicación clínica para la relajación breve (Dorkins, 1982).

Propiedades de los agentes de bloqueo neuromuscular En la actualidad sólo un agente despolarizante, la succinilcolina, es de aplicación clínica general, en tanto que se cuenta con diversos compuestos competitivos o no despolarizantes (fig. 9-2). La selección terapéutica debe orientarse a lograr un espectro farmacocinético compatible con la duración del procedimiento por efectuar, a la vez que se vuelven mínimos los efectos adversos cardiovasculares o de otro tipo (cuadro 9-1). Resultan útiles dos clasificaciones generales porque permiten distinguir íps efectos colaterales y la conducta farmacocinética. Los primeros se relacionan con el tiempo de acción del fármaco, según el cual estos agentes se clasifican como de acciones prologada, intermedia y breve. El bloqueo persistente y la dificultad para la reversión completa después de intervención quirúrgica con d-tubocurarina, metocurina y pancuronio, motivaron el desarrollo del vecuronio y el atracurio, compuestos de duración intermedia. A esto siguió la síntesis del agente de acción breve mivacurio. En muchos casos, los agentes de acción prolongada son los más potentes, por lo que se requiere emplearlos a concentraciones bajas. La necesidad de administrar estos compuestos a concentraciones reducidas retrasa el inicio de su actividad. El rocuronio es un nuevo agente de duración intermedia, pero el principio de su acción es rápido, similar al de la succinilcolina. Se puede emplear en vez de ésta para relajar los músculos laríngeos y maxilares, a fin de facilitar la intubación traqueal (Bevan, 1994; Pollard, 1994). La segunda clasificación se basa en la naturaleza química de los compuestos, e incluye los alcaloides naturales o sus congéneres, los esteroides del amonio y las benzilisoquinolinas (cuadro 9-1). El alcaloide natural ^-tubocurarina, y el alcuronio, aunque de importancia histórica, están cayendo en desuso. Además de su acción más breve, los agentes de creación más reciente manifiestan una frecuencia muy disminuida de efectos colaterales, entre los cuales cabe mencionar bloqueo ganglionar, bloqueo de las reacciones vagales y descarga de histamina. La metocurina origina una menor liberación de histamina y menor bloqueo ganglionar que la d-tubocurarina, si bien no está exenta de estos efectos adversos. El esteroide del amonio prototípico, pancuronio, no produce virtualmente descarga de histamina; sin embargo, bloquea a los receptores muscarinicos y este antagonismo se manifiesta ante todo por bloqueo vagal y taquicardia. La taquicardia se ha suprimido con los nuevos esteroides del amonio: vecuronio, rocuronio y pipecuronio. Las benzilisoquinolinas parecen carentes de acciones vagolítica y de bloqueo ganglionar, pero aun así manifiestan leve proclividad a la descarga de histamina. El peculiar metabolismo del compuesto prototípico, atracurio, y de sus congéneres más modernos mivacurio y doxacurio, confiere indicaciones especiales para el empleo de estos compuestos. Por ejemplo, la desaparición del atra-

Capítulo 9

Agentes que actúan en la unión neuromuscular y en los ganglios autonómicos

Agentes

O II

H 3 CO H 3 CO

H 3 CO

QGf

o

competitivos

0 II

CH2CH 2 CO(CH 2 )50CCH 2 CH2 HX

CH,

.CH,

OCH-,

OCH, ATRACURIO

O

H 3 CO (~j[ H 3 CO' ^

l/ÍCH2) 3 -OC(CH2) 2 CH=CH(CH2)2CO-(CH2)3^r

^

V T% HCH, 3 H 2 C. ^ \ .OCH

HX^

v-


HI

J^

3 Feniletilamina Adrenalina Noradrenalina Dopamina Dobutamina Colterol Etilnoradrenalina Isoproterenol Isoetarina Metaproterenol Terbutalina Metaraminol Fenilefrina Tiramina Hidroxianfetamina Ritodrina Prenalterol Metoxamina Albuterol Anfetamina Metanfetamina Benzfetamina Efedrina Fenilpropanolamina Mefen termina Fen termina Fenfluramina Propilhexedrina

3-OH.4-OH 3-OH.4-OH 3-OH.4-OH 3-OH,4-OH 3-OH,4-OH 3-OH.4-OH 3-OH,4-OH 3-OH,4-OH 3-OH,5-OH 3-OH,5-OH 3-OH 3-OH 4-OH 4-OH 4-OH 4-OH 2-OCH 3 ,5-OCH 3 3-CH 2 OH,4-OH

3-CF3 5*

6 Aplicaciones

i

r-CH —

•

NH

2 H OH OH H H OH OH OH OH OH OH OH OH H H OH OHÍ OH OH H H H OH OH H H H H

H H H H H H CH2CH3 H CH 2 H 3 H H CH3 H H CH3 CH3 H CH3 H CH3 CH, CH3 CH3 CH3 4* 4* CH3 CHj

H CH, H H 1* C(CH3)3 H CH(CH ; ) 2 CH(CH 3 ) 2 CH(CH 3 ) : C(CH3)3 H CH 3 H H 2* -CH(CH3)2 H C(CH 3 ) 3 H CH 3 3* CH3 H CH3 H C2H; CH3

Receptor a A N P V

A,

P, V P P

5

O

SNC, 0

B, C

C B B B, C B B B, U P N, P

U C P B,

U SNC,0 SNC,0 0

N, P N N, P

B, C 0 0 0

N 0 0 0 3

2

CH3

Receptor fi B C U

6* 7* 8*

Dietilpropión Fenmetrazina Fendimetrazina

-CH-(CH : ) ; -
J-^ INDORAMINA CH,OOC YOHIMBINA Fig.

10-4. Fórmulas estructurales de tos antagonistas a-adrenérgicos.

242

Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras

tribuir también los receptores a (Rosen y col., 1983). Los receptores ct2-adrenérgicos facilitan la agregación plaquetaria. No está claro el efecto del bloqueo de estos receptores in vivo. La activación de los receptores a2 en los islotes pancreáticos suprime en gran medida la secreción de insulina; el bloqueo de estos receptores puede facilitar la descarga de insulina (Kashiwagi y col., 1986).

Fenoxibenzamina y haloalquilaminas relacionadas La fenoxibenzamina es una haloalquüamina que bloquea a los receptores a, y a 2 -adrenérgicos c o n carácter irreversible. Aunque puede tener leve selectividad por los receptores a,, no está claro que este hecho tenga importancia en el ser humano. Propiedades químicas. Los fármacos de bloqueo adrenérgico del grupo de la haloalquüamina están estrechamente relacionados, desde el punto de vista químico, con las mostazas nitrogenadas; como sucede con las últimas, la amina terciaria entra en ciclo con la pérdida de cloro, para formar un ion etileniminio o aziridinio reactivo (cap. 51). La configuración molecular directamente generadora del bloqueo es, tal vez, un ion carbonio muy reactivo formado al segmentarse el anillo de tres miembros. Se piensa que la mitad arilalquilamina de la molécula es la causa de la especificidad relativa de la acción de estos compuestos, puesto que el intermediario reactivo responde probablemente a los grupos sulfhidrilo, amino y carboxilo de muchas proteínas. Por estas reacciones químicas, la fenoxibenzamina se conjuga de manera covalente con los receptores a-adrenérgicos. Por tanto, el bloqueo del receptor es irreversible y es probable que la restauración de la capacidad de reacción celular a los agonistas a-adrenérgicos requiera la síntesis de nuevos receptores. Propiedades farmacológicas. Los efectos principales de la fenoxibenzamina son resultado del bloqueo de los receptores a-adrenérgicos en el músculo liso. La fenoxibenzamina produce disminución progresiva de la resistencia periférica y aumento del gasto cardiaco, que se debe en parte a la estimulación nerviosa simpática refleja. Se puede intensificar la taquicardia al aumentar la descarga de noradrcnalina (a causa de bloqueo a2) e inactivación disminuida de la amina por inhibición de los mecanismos de captación neuronales y extraneuronales (véase más adelante; cap. 6). Se alteran las reacciones presoras a las catecolaminas exógenas. De hecho, las reacciones hipotensivas a la adrenalina se deben a vasodilatación mediada por los receptores /3-adrenérgicos que no tiene oposición. Aunque la fenoxibenzamina tiene un efecto relativamente pequeño en la presión arterial en posición supina en sujetos normotcnsos, ocurre una disminución notable de ésta al ponerse éstos de pie, a causa del antagonismo de la vasoconstricción compensadora. Además, se trastorna la capacidad para reaccionar a la hipovolemia y a la vasodilatación inducida por anestésicos.

La fenoxibenzamina inhibe la captación de catecolaminas, tanto en las terminaciones nerviosas adrenérgicas como en los tejidos extraneuronales. Además del bloqueo de los receptores a-adrenérgicos, las /^-haloalquilaminas sustitutivas inhiben con carácter irreversible las reacciones a la 5-hidroxitriptamina (5HT), la histamina y la acetilcolina. Sin embargo, se requieren dosis un poco más altas de fenoxibenzamina para ejercer estos efectos que para producir el bloqueo de los receptores a-adrenérgicos. Nickerson y Hollenberg (1967) y Furchgott (1972) revisaron la farmacología general de las haloalquilaminas; además, se puede encontrar una descripción más detallada en ediciones previas de esta obra. No se han dilucidado aún del todo las propiedades farmacocinéticas de la fenoxibenzamina. Su vida media es, probablemente, menor de 24 h. Sin embargo, como el fármaco inactiva con carácter irreversible a los receptores a-adrenérgicos, la duración de su efecto dependerá no sólo de la presencia del fármaco sino de la tasa de síntesis de receptores a-adrenérgicos. Quizá se requieran muchos días antes que se normalice el número de receptores a-adrenérgicos funcionales en la superficie de las células blanco (Hamilton y col., 1982). Es posible que las reacciones máximas "embotadas" a las catecolaminas no sean tan persistentes, puesto que existe el llamado ahorro de receptores a, en el músculo liso vascular (Hamilton y col., 1983). Aplicaciones terapéuticas. Una aplicación de primera importancia de la fenoxibenzamina (clorhidrato de fenoxibenzamina; DIBENZYLINE) es el tratamiento de los feocromocitomas; tumores de la médula suprarrenal y de las neuronas simpáticas que secretan enormes cantidades de catecolaminas hacia la circulación. El resultado frecuente es hipertensión, que puede ocurrir en crisis y ser grave. La mayor parte de los feocromocitomas se tratan por medios quirúrgicos; sin embargo, en muchos casos, se administra fenoxibenzamina para tratar al paciente en preparación para el procedimiento quirúrgico. El fármaco controla las crisis de hipertensión grave, y vuelve mínimos otros efectos adversos de las catecolaminas, como contracción del volumen plasmático y lesión del miocardio. Un criterio conservador consiste en iniciar el tratamiento con fenoxibenzamina (10 mg dos veces al día) una a tres semanas antes de la operación. La dosis se incrementa cada tercer día hasta que se logra el efecto deseado en la presión arterial. El tratamiento puede verse limitado por hipotensión postural; otro efecto adverso frecuente es la congestión nasal. La dosis diaria total de fenoxibenzamina en pacientes con feocromocitoma es de 40 a 120 mg, repartidos en dos a tres tomas durante el día. Algunos médicos no emplean de manera preoperatoria el bloqueo profundo o duradero de los receptores a (Boutros y col., 1990). Puede requerirse tratamiento prolongado con fenoxibenzamina en los sujetos que tienen feocromocitoma inoperable o maligno; en algunos pacientes, en particular los que presentan enfermedad maligna, un coadyuvante útil puede ser la administración de metirosina (Brogden y col., 1981; Perry y col., 1990); se trata de un'inhibidor competitivo de la tirosínhidroxilasa, enzima limitante del ritmo en la síntesis de catecolaminas (cap. 6). Se emplean también antagonistas/í-adrenérgicos para tratar al feocromocitoma, pero sólo después de la administración de un bloqueador a (véase más adelante). La fenoxibenzamina es eficaz en el tratamiento de la obstaicción prostética benigna. Aunque la resección quirúrgica sigue .siendo el tratamiento definitivo, la fenoxibenzamina puede ser

Capitulo 10

Catecalaminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de los receptores adrenérgicos

útil en algunos pacientes que no son elegibles para intervención quirúrgica, puesto que el bloqueo de los receptores a,-adrenérgicos en la próstata y la base de la vejiga puede disminuir tanto los síntomas obstructivos como la necesidad de orinar por la noche (Caine y col., 1981). La dosificación ordinaria es de 10 a 20 mg/día, mucho menor que la requerida para tratar el feocromocitoma. Sin embargo, son antagonistas a-adrenérgicos más seguros y preferibles para este trastorno la prazosina y fármacos relacionados (véase más adelante). Se ha empleado fenoxibenzamina para eliminar las manifestaciones de la hiperreflexia autonómica en pacientes con transección de la médula espinal (Braddon y Rocco, 1991). Toxicidad y efectos adversos. El efecto adverso principal de la fenoxibenzamina es la hipotensión postural, en muchos casos aunada a taquicardia refleja y otras arritmias. La hipotensión puede ser especialmente grave en pacientes hipovolémicos o quienes presentan situaciones que fomentan la vasodilatación (administración de fármacos vasodilatadores, ejercicio, ingestión de alcohol o de grandes cantidades de alimentos). Puede ocurrir inhibición reversible de la eyaculación y aspermia después del orgasmo, a causa de trastorno de la contracción del músculo liso del conducto deferente y los conductos eyaculatorios. La fenoxibenzamina tiene actividad mutágena según la prueba de Ames, y la administración repetida de este fármaco en animales de experimentación produce sarcomas peritoneales y tumores pulmonares (IARC, 1980). No se ha dilucidado la importancia clínica de estas observaciones.

Fentolamina y tolazolina

243

de los efectos inhibidores de las catecolaminas en el músculo liso intestinal. Se ha empleado la fentolamina de manera local para prevenir necrosis dérmica después de la extravasación inadvertida de un agonista a-adrenérgico. El fármaco puede ser también útil para tratar las crisis hipertensivas ocasionadas por la abstinencia repentina de la clonidina, o que pueden sobrevenir por la ingestión de alimentos que contienen tiramina durante el empleo de inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa (cap. 18). Aunque la activación excesiva de los receptores aadrenérgicos es importante en el desarrollo de hipertensión grave en estos casos, hay poca información sobre la seguridad y eficacia de la fentolamina en comparación con estas cualidades de otros agentes antíhípertensívos para tratar a estos pacientes. Se ha propuesto la inyección intracavemosa directa de fentolamina (en combinación con papaverina) en el tratamiento de la disfunción sexual masculina (Sidi, 1988; Zentgraf y col., 1988), si bien se desconoce la eficacia de este tratamiento a largo plazo. La inyección intracavemosa de fentolamina puede generar hipotensión ortostática y priapismo; es posible lograr reversión farmacológica de las erecciones inducidas por el fármaco mediante un agonista a-adrenérgico como fenilefrina. Las inyecciones intrapenianas repetitivas pueden producir reacciones fibróticas (Sidi, 1988). Es de interés que existan pruebas preliminares que sugieren que la fentolamina administrada por vías vestibular (bucal) u oral puede tener eficacia en algunos varones con disfunción sexual (Zorgniottij 1994). La tolazolina (clorhidrato de tolazolina; PRISCOLINE) se ha empleado para tratar la hipertensión pulmonar persistente del neonato y como auxiliar para la observación de los vasos periféricos distales durante arteriografía (Gouyon y Francoise, 1992; Wilms y coi., 1993). Toxicidad y efectos adversos. La hipotensión es el efecto adverso principal de la fentolamina. Además, la estimulación cardiaca refleja puede producir taquicardia alarmante, arritmias

cáYófe?£ y fessmsRss a r a t e ? i§qué¡ni89§; Sfíífs $lls§ isfsfts La fentolamina, una imidazolina, es un antagonista ec-adrenérgico competitivo con afinidades semejantes por los receptores a, y a2. Sus efectos en el sistema cardiovascular son muy semejantes a los que ejerce la fenoxibenzamina. La fentolamina puede bloquear también los receptores de la 5-HT, y produce descarga de histamina desde los mastocitos. Además, se ha observado que bloquea a los canales del K+ (McPherson, 1993). La tolazolina es un compuesto relacionado, pero menos potente. Tolazolina y fentolamina estimulan al músculo liso del tubo digestivo, efecto antagonizado por la atropina, y también intensifican la secreción de ácido gástrico. La tolazolina estimula, además, la secreción de las glándulas salivales, lagrimales y sudoríparas. No se conocen las propiedades farmacocinéticas de la fentolamina, aunque el fármaco se metaboliza en grado extenso. La tolazolina se absorbe bien después de administración oral y se excreta por la orina. Aplicaciones terapéuticas. La fentolamina (mesiiato de fentolamina; REÜITINE) se usa por plazos cortos para el control de la hipertensión en pacientes de feocromocitoma. La administración rápida de solución intravenosa puede producir hipotensión grave, por lo que este fármaco debe aplicarse con precaución. Puede ser también útil para aliviar la seudoobstrucción del intestino en pacientes con feocromocitoma; este trastorno quizá resulte

del miocardio. La estimulación del tubo digestivo puede originar dolor abdominal, náusea y exacerbación de ta úlcera péptica. La fentolamina debe emplearse con precaución particular en sujetos con arteriopatía coronaria o con antecedentes de úlcera péptica. Prazosina y fármacos relacionados La prazosina, prototipo de una familia de fármacos que contienen un núcleo de piperazinilquinazolina, es un antagonista a r adrenérgÍco muy potente y selectivo. Su afinidad por los receptores «¡ es casi 1 000 veces mayor que por los receptores a2. Tiene interés que este fármaco es, además, un inhibidor relativamente potente de las fosfodiesterasas cíclicas de los nucleótidos, y que se sintetizó originalmente con esta finalidad (Hess, 1975). Se han caracterizado de manera extensa las propiedades farmacológicas de prazosina, y el fármaco se emplea frecuentemente para tratar la hipertensión (cap. 33). Propiedades farmacológicas. Prazosina. Los efectos principales de la prazosina son resultado de su bloqueo de

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Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroejcclo¡as

los receptores a, adrenérgicos en arteriolas y venas. Esto produce' disminución de la resistencia vascular periférica y del retorno venoso hacia el corazón. La administración de prazosina no suele incrementar la frecuencia cardiaca, reacción que suelen provocar otros fármacos vasodilatadores. Como la prazosina tiene poco o ningún efecto de bloqueo en el receptor a2 a las concentraciones que se logran en clínica, es probable que no promueva la descarga de noradrenalina desde las terminaciones nerviosas simpáticas en el corazón; además, disminuye la precarga cardiaca y, por tanto, tiende poco a incrementar al gasto y la frecuencia cardiacas, a diferencia de vasodilatadores como la hidralazina, que tienen efectos dilatadores mínimos en las venas. Aunque la combinación de precarga reducida y bloqueo selectivo de los receptores a, podría bastar para explicar la ausencia relativa de taquicardia refleja, la prazosina actúa también en el SNC para suprimir la emisión de impulsos simpáticos (Cubeddu, 1988). La prazosina parece deprimir la función barorrefleja en pacientes hipertensos (Sasso y O'Connor, 1982).

col., 1988); esto puede facilitar el cálculo de la dosificación. La vida media de la terazosina se aproxima a 12 h, y su acción puede extenderse más allá de 18 h. Por tanto, en muchos casos, el medicamento se puede tomar una vez al día para controlar la hipertensión. Por la orina se excreta sin cambios sólo cerca de 10% del fármaco. Doxazosina. La doxazosina es otro análogo estructural de la prazosina. También es un agonista altamente selectivo de los receptores a,-adrenérgicos, pero difiere en su perfil farmacológico (Babamoto y Hirokawa, 1992). La vida media de la doxazosina es de 10 a 20 horas, y su acción puede extenderse hasta por 36 h (Cubeddu, 1988). La biodisponibilidad y la extensión del metabolismo de doxazosina y prazosina son semejantes. La mayor parte de los metabolitos de la doxazosina se eliminan por el excremento. Los efectos hemodinámicos de la doxazosina parecen ser semejantes a los de la prazosina. No se dispone de la doxazosina para aplicación clínica general en Estados Unidos.

La prazosina (clorhidrato de prazosina; MINIPRESS) se absorbe bien después de administración oral, y su biodisponibilidad es de 50 a 70%. Por lo general se alcanzan concentraciones máximas de prazosina en el plasma de una a tres horas después de administrar una dosis oral. El fármaco se fija con firmeza a las proteínas plasmáticas (primordialmente gmcoproteína a,), y sólo 5% del mismo se encuentra libre en la circulación. Las enfermedades que modifican las concentraciones de esta proteína (p. ej., procesos inflamatorios) pueden cambiar la fracción libre (Rubin y Blaschke, 1980). La prazosina se metaboliza de manera extensa en hígado, y por riñon se excreta poca cantidad del fármaco sin cambios. Su vida medía plasmática es de dos a tres horas, y la duración de su acción, de cuatro a seis. La dosis inicial debe ser de 1 mg, por lo general a la hora de acostarse, de modo que el paciente se conserve en decúbito durante varias horas por lo menos para reducir el riesgo de reacciones de síncope que podrían ocurrir después de la primera dosis. El tratamiento se inicia con 1 mg dos o tres veces al día, y la dosis se titula de manera creciente según la presión arterial. Por lo general, se observa un efecto máximo con una dosis diaria total de 20 mg. Se encuentra en desarrollo una formulación de prazosina de acción prolongada; falta saber aún si se conservará o mejorará su eficacia, con disminución potencial de efectos adversos como la hipotensión postural. Terazosina. La terazosina (clorhidrato de terazosina; HYTRIN) es un análogo estructural próximo de la prazosina (K.yncl, 1993; Wilde y col., 1993a). Es menos potente que éste, pero conserva una alta especificidad por los receptores ah La distinción principal entre ambos fármacos se encuentra en sus propiedades farmacocínéticas. La terazosina es más soluble en agua que la prazosina, y su biodisponibilidad es alta (> 90%) (Cubeddu, 1988; Frishman y

Trimazosina. La biodisponibilidad, la vida media en plasma (tres horas) y el metabolismo extenso de la trimazosina, son semejantes a los de la prazosina. La 1-hidroxitrimazosina, metabolito principal en el ser humano, puede tener eficacia antihipertensiva, y el inicio retrasado del efecto hipotensivo máximo de la trimazosina puede reflejar la tasa de aparición de este metabolito. Aunque las dosis terapéuticas de trimazosina son 10 a 50 veces más altas que las de prazosina, el fármaco es muy selectivo de los receptoresa,-adrenérgicos. Sin embargo, fas dosis altas de este compuesto pueden producir vasodilatación de una manera directa. No se dispone del mismo para su aplicación clínica general en Estados Unidos.

Efectos adversos. Un posible efecto adverso grave de la prazosina y sus congéneres es el llamado fenómeno de primera dosis; en ocasiones se observan hipotensión postural notable y síncope 30 a 90 min luego de tomar la dosis inicial. En ocasiones, han ocurrido crisis de síncope con el incremento rápido de la posología, o cuando se añade un segundo fármaco antihipertenso al régimen del paciente que está tomando una gran dosis de prazosina. No están claros los mecanismos causales de estas reacciones hipotensivas intensificadas o del desarrollo de tolerancia a dichos efectos. Puede contribuir una acción en el SNC que reduce la emisión de impulsos simpáticos (véase antes). El riesgo del fenómeno de primera dosis se vuelve mínimo al limitar la dosis inicial a 1 mg a la hora de acostarse, con incremento gradual de la dosificación y adición cuidadosa de otros fármacos antihipertensores. Como la hipotensión postural puede ser un problema durante el tratamiento prolongado con prazosina o sus congéneres, resulta esencial verificar la presión arterial tanto en posición erguida como en decúbito. No es frecuente que la aparición de efectos adversos inespecíficos, como cefalalgia, mareos, somnolencia o náusea, límite el tratamiento con prazosina. Aunque no bien comprobados, los efectos ad-

Capítulo 10

Cateco'laminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de lo-, rc< t'/¡torc.\ a NKA > SP) (GPCR)

GR138676

[Pro 7 ]NKB

CCK A (GPCR)

CCK8 » gastrina = CCK4

Devazepida; lorglumida

CCK B (GPCR)

CCK8 > gastrina = CCK4

CI988: L265260

Yl (GPCR)

[Pro M ]NPY

IPjDGt

IP 3 DGÍ

Conducta

— Y2 (GPCR) Neurotensina

—

Péptidos

NPY U . !6 ; NPY.Í.M

(GPCR)

SR48692

cAMP-i-, Conducta

H 03-endoríína) (GPCR)

DAMGO, sufentanil

CTAP

ó (Mef-Enk) (GPCR)

DPDPE; DSBULET

ICI174864

* (Dyn A)(GPCR)

U69593; CI977

nor-Binaltorfimina

SRIF,A4_-(GPCR) SRIF 2 A B (GPCR) '

SR1F|A seglitida

P,(Ai,^M)(GPCR)

A]-. N 6 -ciclopentiladenosina

8-Ciclopentilteofilina

Conducta

A3a: CGS21680

C066713

cAMPJ-

PJ.(1R)

a-jS-metileno ATP

Suramina

Conducta

P !V (GPCR)

ADP/SF

Suramina

IP3DGT

opioides

i Somatostatina P urinas

—

i

_

—

Conducta

* En algunos casos (p. ej., acetilcolina, purina), los compuestos que inhiben el metabolismo de los transmisores tienen efectos que son análogos a los de lo transmisores. CCK.: colecistocinina; NPY: neuropéptido Y; NK: neurocinina; SP: sustancia P; GPCR: receptor acoplado a proteínas G; IR: receptor ionóforo; 5-HT: noradrenalina; EP1: adrenalina, VP: vasopresina; AVP: vasopresina de arginina; OT: oxitocina; 7-OH-DPAT: 7-hidroxi-2(di-«-propi!amino)tetralina; DOB: dobutam (01) 5 encefaiina; DPDPE: [o-Pen2, D-Pen5] encefalina; DSBULET: Tyr-D-Ser-o-tbutii-Gly-Phe-Leu-Thr; SRIF: factor inhibidor de la descarga de somatotropina; IP3 descarga de Ca!+ desde las reservas intracelulares; DG: diacilglicerol, mediador de la actividad de la cinasa C; cAMP: AMP cíclico. Véase, en el capítulo 2, una descri que vinculan a la ocupación de los receptores con la activación de los efectores.

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Sección 111 Fármacos con acción en el sistema nervioso central

sugieren que existen diferencias funcionales importantes entre los subtipos. La composición de subunidad de la forma mayor del receptor GABAA contiene, por lo menos, tres subunidades diferentes, a, fi y y> P e r o no se na dilucidado la estoiquiometría de estas subunidades (Pritchett y col., 1989b). Para que las benzodiazepinas interactúen con el margen esperado del receptor GABAA nativo, éste debe contener cada una de estas subunidades. La inclusión de subunidades a, fi o y variantes da por resultado receptores con márgenes farmacológicos diferentes (cap. 17). Glicina. Muchos de los aspectos descritos de la familia de receptores GABAA son también característicos del receptor de glicina inhibidor, que es relevante en el tallo encefálico y la médula espinal. Se han clonado múltiples subunidades, y pueden integrarse en diversos subtipos de receptores de glicina (Betz, 1992). Estos subtipos farmacológicos se identifican en el tejido encefálico con márgenes neuroanatómicos del neurodesarrollo particulares. Sin embargo, como sucede con el receptor GABAA, aún no se conoce la importancia funcional completa de los subtipos de receptores de glicina. Se encuentran glutamato y aspartato a concentraciones muy altas en el encéfalo, y ambos aminoácidos tienen efectos excitadores poderosísimos en las neuronas de virtualmente todas las regiones del SNC. Su distribución generalizada ha tendido a opacar sus funciones como neurotransmisores, pero en la actualidad se acepta en general que el glutamato, y posiblemente el aspartato, constituyen los principales transmisores excitadores rápidos ("clásicos") en todo el SNC (Cotman y col., 1994; Seeburg, 1993). Más aún, durante el último decenio se han caracterizado desde el punto de vista farmacológico múltiples subtipos de receptores de aminoácidos excitadores, con base en las potencias relativas de los agonistas sintéticos y el descubrimiento de antagonistas potentes y selectivos. Los receptores del glutamato se clasifican, desde el punto de vista funcional, como canales de iones de compuerta de ligando (llamados también receptores "ionotrópicos"), o como receptores "metabotrópicos" (acoplados a proteínas G). Los receptores metabotrópicos se acoplan por medio de proteínas de fijación de GTP a diversos mecanismos efectores, en tanto que los canales iónicos de compuerta de ligando contienen un canal de cationes integral que sirve de compuerta al Na+ y, en algunos casos, al Ca2+ (Nakanishi, 1992; Seeburg, 1993; Hollmann y Heinemann, 1994). Los receptores metabotrópicos están compuestos por una sola proteína de siete amplitudes transmembrana, en tanto que los canales de compuerta de ligando son complejos de multisubunidades. No se han establecido con plena certeza ni el número preciso de subunidades que se reúnen para generar un canal de iones receptor del glutamato que sea funcional in vivo, ni la topografía de cada subunidad (Bennett y Dingledine, 1995). Los canales de iones de compuerta de ligando se subclasifican aún conforme a la identidad de los agonistas que activan de manera selectiva a cada subtipo de receptor. Estos receptores son los de ácido cr-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico (AMPA), cainato y N-metil-D aspartato (NMDA) (Collingridge y Lester, 1990; Watkins y col., 1990). Se cuenta en la actualidad

con varios antagonistas selectivos para estos receptores (Watkins y col., 1990). En el caso de los receptores de NMDA, se han descrito antagonistas no competitivos que actúan en diversos sitios de la proteína receptora, además de los antagonistas competitivos (sitio del glutamato). Incluyen bloqueadores de canal abierto, como fenciclidina (PCP o "polvo de ángel"), antagonistas como el ácido 5,7-diclorocinurético, que actúa como sitio de fijación alostérico de la glicina, y el nuevo antagonista ifenprodil, que puede funcionar como bloqueador de los canales cerrados. Además, la actividad de los receptores de NMDA es sensible al pH y puede depender también de diversos moduladores endógenos, entre ellos Zn2*, algunos neurosteroides, ácido araquidónico, reactivos redox y poliaminas como la espermina (Collingridge y Lester, 1990). En algunos casos, los efectos de los moduladores endógenos y de los antagonistas competitivos y no competitivos son selectivos de algunos subtipos de receptores de NMDA compuestos por combinaciones particulares de subunidades (Williams, 1993; Bullery col., 1994; Kohry col., 1994;Williams y col., 1994). En los últimos años, se han clonado múltiples cDNA que codifican receptores metabotrópicos y subunidades de receptores de NMDA, AMPA y cainato (Nakanishi, 1992; Hollmann y Heinemann, 1994). La diversidad de la expresión génica y, en consecuencia, de la estructura proteínica de los receptores del glutamato se debe también a empalme alternativo y, en algunos casos, a edición de una sola base del mRNA que codifica los receptores o sus subunidades. Se ha descrito empalme alternativo en receptores metabólicos y en subunidades de receptores de NMDA, AMPA y cainato (Hollmann y Heinemann, 1994). Se produce una forma notable de ingeniería molecular endógena con algunas subunidades de receptores de AMPA y cainato, en las cuales la secuencia de RNA difiere de la secuencia genómica en un solo codón de la subunidad receptora y determina el grado de permeabilidad al Ca2+ del canal receptor (Burnashev y col., 1992; Kóhler y col., 1993). Este proceso de edición del RNA altera la identidad de un solo aminoácido (entre casi 900) que establece si un canal receptor da paso de compuerta al Ca 2 \ Los genes del receptor del glutamato parecen ser familias únicas, con sólo semejanzas limitadas con otros canales de compuerta de ligando, como el receptor nicotínico de acetilcolina o, en el caso de los receptores metabotrópicos, con miembros de la superfamilía de receptores acoplados con proteínas G. Los receptores de AMPA y cainato median la despolarización rápida a nivel de la mayor parte de las sinapsis glutamatérgicas en el encéfalo y la médula espinal. Los receptores de NMDA participan también en la transmisión sináptica normal, pero la activación de los receptores de NMDA guarda una relación más estrecha con la inducción de diversas formas de plasticidad sináptica, que con la transducción rápida de señales de punto a punto en el encéfalo. Los receptores AMPA o cainato y los receptores de NMDA pueden estar localizados de manera conjunta en muchas sinapsis glutamatérgicas. Un fenómeno bien conocido que abarca los receptores del NMDA es la inducción de potenciación a largo plazo (LTP). La LTP se refiere a un incremento prolongado (horas a días) de la magnitud de la reacción posináptica a un estímulo presináptico de potencia determinada. La activación de los receptores de NMDA es obligatoria para la inducción de un tipo de LTP que se produce en el hipocampo (Bliss y Collingridge, 1993). El Mg2+ bloquea normalmente a los receptores de NMDA a niveles de potencial de membrana en

Capítulo 12

reposo. Por tanto, la activación de los receptores de NMDA requiere no sólo fijación del glutamato descargado a nivel sináptico, sino despolarización simultánea de la membrana posináptica. Esto se Jogra mediante activación de receptores de AMPA y cainato en las sinapsis cercanas, a partir de impulsos provenientes de neuronas diferentes. Por tanto, los receptores de NMDA pueden funcionar como "detectores de coincidencia", y se activarán sólo/cuando haya estimulación simultánea de dos o más neuronas. La LTP se ha postulado como modelo celular para algunas formas de aprendizaje y memoria. Es interesante que los receptores de NMDA puedan inducir también depresión a largo plazo (LTD; lado de lanzamiento de la LTP) en las sinapsis del SNC (Mulkey y Malenka, 1992). Al parecer, la frecuencia y el patrón de estimulación sínáptíca son lo que establece Sí una sinapsis presenta LTP o LTD (Mulkey y Malenka, 1992; Linden, 1994). La exposición de las neuronas a concentraciones altas de glutamato durante algunos minutos puede producir muerte de la célula neuronal (Meldrum y Garthwaite, 1990; Olney, 1990). La cascada de acontecimientos que culmina en la muerte neuronal es desencadenada por la activación excesiva de los receptores de NMDA y la entrada de Ca2+ en las neuronas. Se supone que este proceso es semejante ai de la neurotoxicosis que se produce después de isquemia o hipoglucemia cerebrales, en las cuales la descarga masiva y la recaptación alterada del glutamato en las sinapsis genera estimulación excesiva de los receptores de glutamato, y muerte celular subsecuente. Los antagonistas del receptor de NMDA pueden atenuar o bloquear la muerte celular neuronal inducida por la activación de estos receptores. Existe un potencial terapéutico considerable en el empleo de antagonistas del NMDA como neuroprotectores. Los receptores del NMDA pueden participar también en el desarrollo de sensibilidad a las crisis epilépticas y en el surgimiento de actividad convulsiva (Dingledine y col-, 1990). En modelos animales, los antagonistas del receptor de NMDA poseen actividad anticonvulsiva y pueden encontrar aplicación clínica como agentes anticonvulsivos. Dada la distribución generalizada de los receptores de glutamato en el SNC, es probable que éstos se conviertan, por último, en blanco de diversas intervenciones terapéuticas. Es también concebible que la expresión, regulación o función anormales de los receptores del glutamato participen en el origen de algunos trastornos neurológicos. Se ha postulado una función de los receptores del glutamato o de la transmisión glutamatérgica trastornada en la etiología de enfermedades neurodegenerativas crónicas y en la esquizofrenia (Carlsson y Carlsson, 1990; Meldrum y Garthwaite, 1990). Se observó que los casos de encefalitis de Rasmussen, enfermedad de la infancia que culmina en convulsiones resistentes al tratamiento y demencia, se correlacionaban con concentraciones de anticuerpos plasmáticos contra una subunidad del receptor del glutamato (Rogers y col., 1994). Por tanto, esta enfermedad puede tener como aspecto subyacente una reacción inmunitaria contra algunos receptores del glutamato (Rogers y col, 1994). Acetilcolina. Tras identificarse a la acetilcolina (ACh) como el transmisor en las uniones neuromusculares y neuroefectoras parasimpáticas, lo mismo que a nivel de las sinapsis principales de los ganglios autonómicos (cap.

Neurotransmisión y sistema nervioso centra!

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6), la amina empezó a recibir atención considerable como posible neurotransmisor central. Con base en su distribución irregular dentro del SNC, y en la observación de que los fármacos coiinérgicos periféricos podrían tener efectos notables en la conducta después de su administración central, muchos investigadores se mostraron deseosos de considerar la posibilidad de que la ACh podría también ser un neurotransmisor central. A finales del decenio de 1950, Eccles y colaboradores demostraron que la excitación recurrente de las neuronas raquídeas de Renshaw era sensible a los antagonistas colinérgicos nicotínícos; se observó también que estas células eran colinoceptivas. Estas observaciones resultaron compatibles con la especificidad química y funcional de la hipótesis de Dale, de que todas las ramas de una neurona descargaban la misma sustancia transmisora y, en tal caso, producían tipos semejantes de acción posináptica (Eccles, 1964). Aunque subsecuentemente se duplicó la capacidad de la ACh para desencadenar descarga neuronal en gran cantidad de células del SNC (Shepherd, 1988), la célula raquídea de Renshaw sigue siendo el prototipo para las sinapsis colinérgicas nicotínicas centrales (Wang y McCormick, 1993; Wada y col., 1988). El interés renovado por los fármacos nicotínícos de acción central selectiva puede revitalizar estas investigaciones (Arneric y col., 1994). En la mayor parte de las regiones del SNC, los efectos de la ACh, valorados por iontoforesis o mediante pruebas de desplazamiento de receptor de radioligando (Kuhar, 1978) se generan, al parecer, por interacción con una combinación de receptores nicotínícos y muscarínicos. Se han propuesto diversos grupos de vías colinérgicas supuestas, además de la motoneurona de Renshaw. Mediante combinación de inmunocitoquímica de la acetilcolintransferasa (ChAT; enzima que sintetiza a la ACh) y estudios de fijación de ligandos o de hibridación in situ para la identificación de neuronas que expresan subunidades de receptores nicotínicos y muscarínicos, se han caracterizado ocho cúmulos principales de neuronas de ACh y sus vías (Mesulam, 1994). Hay cuatro grupos separados de cuerpos celulares localizados en el cerebro anterior basal, entre septum y núcleo basal de Meynert, que envían grandes proyecciones autonómicas hacia la neocorteza, la formación del hipocampo y el bulbo olfatorio. Aunque el cerebro de\ roedor manifiesta neuronas colinérgicas que son intrínsecas de la neocorteza, éstas no se encuentran en el cerebro del primate. Hay dos acumulaciones de neuronas colinérgicas en la parte alta de la protuberancia anular, que brindan la inervación coHnérgica principal al tálamo y al cuerpo estriado, en tanto que las neuronas colinérgicas bulbares proporcionan la inervación coHnérgica a las regiones del mesencéfalo y del tallo encefálico. Las proyecciones colinérgicas abundantes hacia la neocorteza y la formación del hipocampo se atrofiarán si se priva a estas neuronas de los factores del crecimiento trófico que facilitan mediante transporte axoniano retrógrado desde sus neuronas blanco (Sofroniew y col., J993). Esto es lo que sucede en la enfermedad de Alzheimer, en la cual las neuronas blanco están enfermas (cap. 22), y que ha impulsado los esfuerzos terapéuticos para restablecer la señalización coHnérgica residual.

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Sección ¡II Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Catecolaminas. El encéfalo contiene sistemas neuronaÍes separados que utilizan tres catecolaminas distintas: dopamina, noradrenalina y adrenalina. Cada sistema es diferente desde el punto de vista anatómico, y desempeña funciones separadas, aunque similares, dentro de sus campos de inervación. Estos sistemas se han investigado a fondo con diversas técnicas, y por ello se cuenta con multitud de detalles descriptivos para cada caso (Bjórklund y Lindvall, 1986). Dopamina. Aunque originalmente se consideraba a la dopamina sólo como precursora de la noradrenalina, las pruebas efectuadas en distintas regiones del SNC revelaron una notable diferencia en las distribuciones de dopamina y noradrenalina. De hecho, más de 50% del contenido del SNC de catecolaminas es dopamina, y se encuentran cantidades extremadamente grandes en ganglios básales (en especial núcleo caudado), núcleo accumbens, tubérculo olfatorio, núcleo central de la amígdala, eminencia media y campos restringidos de la corteza frontal. Gracias a la disponibilidad de métodos histoquímicos que pueden revelar todas las catecolaminas (nuorescencia inducida por formaldehído o ácido glioxílico; Dahlstrom y Fuxe, 1964) y de métodos inmunohistoquímicos para las enzimas que sintetizan catecolaminas individuales (HÓkfelt y col., 1978), se conocen con cierta precisión las conexiones anatómicas de las neuronas que contienen dopamina, por lo menos en el cerebro de roedor. Estos estudios indican que las neuronas dopaminérgicas pertenecen a tres clases morfológicas principales: 1) neuronas ultracortas dentro de las células amacrinas de la retina y de las células periglomerulares del bulbo olfatorio; 2) neuronas de longitud intermedia dentro del hipotálamo tuberoso ventral que inervan a la eminencia media y al lóbulo intermedio de la hipófisis, neuronas insertohipotalámicas que conectan a los hipotálamos dorsal y posterior con los núcleos septales laterales, y pequeñas series de neuronas dentro del perímetro del núcleo motor dorsal del vago, el núcleo del haz solitario y la sustancia gris periacueductal, y 3) proyecciones largas entre los núcleos que contienen dopamina en la sustancia negra y el tegmento ventral y sus blancos en el cuerpo estriado, las zonas límbicas de la corteza cerebral y otras regiones principales del sistema límbico, salvo el hipocampo (Bjórklund y Lindvall, 1986). A nivel celular, las acciones de la dopamina dependen de la expresión del subtipo de receptor y de las acciones convergentes contingentes de otros transmisores sobre las mismas neuronas blanco. Se identificaron dos subtipos de receptores de la dopamina, DI y D2, con base en los criterios farmacológicos y bioquímicos (Kebabian y Calne, 1979). Los receptores de la dopamina D1 y D2 son distintos desde el punto de vista farmacológico y manifiestan afinidades diferentes no sólo por el ligando de dopamina endógeno, sino también por otros diversos compuestos (Seeman y Grigoriadis, 1987). Las benzazepinas, entre ellas SCH 23390, se fijan a los receptores DI con alta afinidad, y las benzamidas, como sulpirida y racloprida, y las butirofenonas, como el espiroperidol, marcan de manera selectiva a los receptores D2. Se han aislado y categorizado por lo menos cinco genes que codifican subtipos de receptores de dopamina como de los tipos DI o D2, según sus secuencias de nucleótidos y el margen farmacológico de las proteínas expresadas. Los receptores del tipo DI incluyen al DI (Dearry y col., 1990; Monsma y

col., 1990; Sunahara y col., 1990; Zhou y col., 1990) y al D5 (Sunahara y col., 1991), en tanto que los receptores del tipo D2 incluyen las dos ísoformas del receptor D2 (diferentes en la longitud de su tercera asa citoplásmica) D2 corta designada (D2S; Bunzow y col., 1988) y D2 larga (D2L; Dal Toso y col., 1989; Giros y col., 1989; Grandy y col., 1989; Monsma y col., 1989), además del D3 (Sokoloff y col., 1990), y el D4 (van Tol y col., 1991). Los receptores DI y D5 activan a la adenilil ciclasa; los receptores D2 se acoplan con múltiples sistemas efectores, entre ellos el de inhibición de la actividad de la adenilil ciclasa, el de la supresión de las corrientes de Ca 2t y el de activación de las corrientes de K+ (Vallar y Meldolesi, 1989). No se han definido de manera inequívoca los sistemas efectores a los cuales se acoplan los receptores D3 y D4. Se ha implicado a los receptores D2 de la dopamina en la fisiopatología de la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson. Existe una correlación entre la dosis clínica promedio de un neuroléptico y su afinidad por los receptores cerebrales de dopamina medida en estudios sobre la inhibición de la fijación del antagonista D2 llamado 3H-espiroperidol (Seeman, 1987). Aunque la administración prolongada de neurolépticos típicos al ser humano o al animal de experimentación puede producir efectos extrapiramidales adversos, entre ellos trastornos de los movimientos de tipo parkinsoniano y discinesia tardía (O'Dell y col., 1990), se ha informado que un grupo de fármacos antipsicóticos conocidos como neurolépticos atípicos son eficaces para tratar los trastornos psiquiátricos, a la vez que producen muchísimos menos efectos extrapiramidales colaterales. Tanto los neurolépticos típicos como los atípicos se fijan a los receptores D2, D3 y D4, con afinidad dentro de los límites nanomoleculares. Esta observación, junto con la expresión selectiva en mRNA del receptor D3 a nivel del núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio y la gran afinidad de los receptores D4 por neurolépticos atípicos como la clozapina, que no tienen efectos indeseables extrapiramidales, ha dado pie a la hipótesis de que el alivio de la psicosis mediante neurolépticos se puede deber, en parte, a su capacidad para antagonizar la estimulación de los receptores D3, D4 o de ambos tipos, en tanto que la disfunción motora observada con el empleo a largo plazo de neurolépticos típicos se puede deber a incremento en la densidad de los receptores D2 en el cuerpo estriado (Sokoloff y col., 1990). Noradrenalina. Hay cantidades relativamente grandes de noradrenalina dentro del hipotálamo y en algunas zonas del sistema límbico, como el núcleo central de la amígdala y la circunvolución dentada del hipocampo. Sin embargo, esta catecolamina se encuentra también en cantidades importantes, aunque menores, en la mayor parte de las regiones cerebrales. Los estudios detallados de mapas indican que casi todas las neuronas noradrenérgicas se originan en locus ceruleus de la protuberancia anular, o en las neuronas de la porción tegmentaria lateral de la formación reticular. A partir de estas neuronas salen axones muy ramificados que inervan células blanco específicas en gran número de campos corticales, subcorticales y espinobulbares (Foote y col., 1983). Aunque se ha establecido con firmeza que la adrenalina es el transmisor en las sínapsis situadas entre las vías noradrenérgicas supuestas y gran variedad de neuronas blanco, diversos aspectos del modo de acción de esta amina biógena han complicado la obtención de pruebas convincentes. En gran parte, estos problemas manifiestan sus acciones sinápticas electrofisiológicas

Capítulo 12

"no clásicas" que dan por resultado efectos "dependientes del estado" o "activadores". En algunos casos, han sido complejas las propiedades farmacológicas de estas sinapsis, con pruebas de mediación por receptores tantocr como/í-adrenérgicos (Foote y Aston-Jones, 1994). Por ejemplo, la estimulación de locus ceruleus deprime la actividad espontánea de las neuronas blanco en el cerebelo, aunada a hiperpolarización de desarrollo lento y disminución de la conductancia de la membrana. Sin embargo, la activación de locus ceruleus afecta a las velocidades de activación más altas producidas por la estimulación de las corrientes excitadoras hacia estas neuronas en menor grado, y se intensifican los potenciales posinápticos excitadores. La aplicación iontoforética de noradrenalina emula todas las consecuencias de la activación de locus ceruleus, y éstas se ven bloqueadas con eficacia por ios antagonistas /J-adrenérgicos. Aunque no se han aclarado del todo los mecanismos subyacentes a estos efectos, se cuenta con pruebas convincentes de la mediación intracelular por el cAMP. En su mayor parte, los efectos de la activación de locus ceruleus (o de la aplicación de noradrenalina) sobre neuronas blanco en la corteza cerebral o el hipocampo son semejantes a los observados en el cerebelo. Sin embargo, se han observado diversas diferencias, sobre todo en los estudios con células piramidales del hipocampo. En primer lugar, es frecuente hallar que la inhibición de la actividad inducida por la adrenalina parece mediada de manera predominante por receptores #-adrenérgicos (Siggins y Gruol, 1986). En segundo, la estimulación de los receptores /3-adrenérgicos puede incrementar la velocidad de activación de las neuronas blanco despolarizadas por la estimulación excitadora (Madison y Nicoll, 1986). Este último efecto se debe a la inhibición de la conductancia del K+ activada por el Ca2+ y mediada por el cAMP, y conlleva reducción de la hiperpolarización que sigue a la activación repetitiva de los potenciales de acción. Las proyecciones aferentes hacia las neuronas de locus ceruleus incluyen neuronas colinérgicas bulbares, neuronas para los péptidos opioides, neuronas del rafe (5-HT) y neuronas de la hormona liberadora de corticotropina desde el hipotálamo. Esto último brinda un enlace entre las reacciones de estrés y este sistema (Foote y Aston-Jones, 1994). Igual que en la periferia, se reconocen tres familias de receptores adrenérgicos en el SNC (es decir, a,, a2 y fi). Existen subtipos de receptores ai, a2 y /5-adrenérgicos. Estos subtipos se pueden distinguir por sus propiedades farmacológicas y su distribución (cap. 10). Los tres subtipos de receptores/í-adrenérgicos se relacionan con estimulación de la actividad de ía adeniül ciclasa. El receptor /?3-adrenérgico, de clonación reciente, tiene interés particular. Se expresa principalmente en el tejido adiposo pardo, y puede ser el encargado de la termogénesis sin escalofríos en los roedores (Emorine y col., 1994). Aunque la proporción varía de una región a otra, los receptores^radrenérgicos se pueden relacionar de modo predominante con neuronas, en tanto que los receptores /í2-adrenérgicos pUeden ser más característicos de los elementos gliales y vasculares. Los receptores a, situados sobre las neuronas noradrenérgicas blanco de la neocorteza y el tálamo reaccionan a la noradrenalina con efectos despolarizantes sensibles a la prazosina causados por disminuciones de las conductancias del K* (tanto sensibles como insensibles al voltaje; Wang y McCormick, 1993). Sin embargo, los receptores», pueden incrementar también al cAMP generado por rebanadas neocorticales por reacción al polipépti-

Neuroíransmisión y sistema nervioso central

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do intestinal vasoactivo (Magistretti y col., 1994). Los receptores aradrenérgicos están acoplados también a la estimulación de la fosfolipasa C, lo cual genera liberación de trifosfato de inositol y diacilglicerol. Los receptores a2-adrenérgicos son relevantes en las neuronas noradrenérgicas, en las cuales median una reacción hiperpolarizante a causa de intensificación de una conductancia rectificadora del K+ hacia adentro. El último tipo de conductancia del K+ puede ser regulado también por otros sistemas transmisores (Foote y Aston-Jones, 1994; fig. 12-2). En los campos de proyección cortical, los receptores a2 pueden ayudar a restaurar la merma funcional propia de la senectud (Arnsten, 1993). Al igual que los receptores D2 de la dopamina, los receptores a2-adrenérgicos están acoplados con la inhibición de la actividad de adenilil ciclasa, pero sus efectos en el SNC probablemente se basen más en su capacidad para activar a los canales del K+ operados por receptores y para suprimir a los canales del Ca2+ de compuerta de voltaje, ambos mediados por proteínas G sensibles a la toxina de la tos ferina. Con base en los patrones de fijación de ligandos y en las propiedades de los receptores clonados, se han definido tres subtipos de receptores a2-adrenérgicos (or2A, a2B y cc2c), P e r o tQdos parecen acoplarse con vías de transducción de señales semejantes (Bylund, 1993). Adrenalina. Las neuronas del SNC que contienen adrenalina no se reconocieron hasta la creación de pruebas enzimáticas sensibles a la feniletanolamina-N-metil-transferasa y a las técnicas de tinción inmunohistoquímica para esta enzima (Hokfelt y col., 1974). Se encuentran neuronas que contienen adrenalina en la formación reticular bulbar, y establecen conexiones restringidas con unos cuantos núcleos pontinos y diencefálicos y, por último, siguen cierto trayecto hasta llegar, en sentido muy rostral, al núcleo paraventricular del tálamo dorsal de la línea media. No se han identificado sus propiedades fisiológicas. 5-Hidroxitriptamina. Después de la comprobación química de que una sustancia biógena que se encontró tanto en el suero ("serotonina") como en el intestino ("enteramina") era 5-hidroxitriptamina (5-HT), las pruebas de investigación de esta sustancia revelaron su presencia en el encéfalo (Brodie y Shore, 1957; cap. 11). Desde esa época, los estudios de la 5-HT han aportado información crucial para el progreso en el conocimiento de la neurofarmacología del SNC. Se han empleado diversos métodos histoquímicos para identificar la anatomía central de las neuronas que contienen 5-HT en diversas especies. Se encuentran neuronas triptaminérgicas en nueve núcleos que se ubican yacentes o adyacentes a las regiones de la línea media (rafe) de la protuberancia o de la parte alta del tallo encefálico, que corresponden a conjuntos nucleares bien definidos (Dahlstrom y Fuxe, 1964). Los núcleos del rafe rostral inervan regiones del prosencéfalo (cerebro anterior), en tanto que los nervios del rafe caudal se proyectan dentro del tallo encefálico y la médula espinal, con ciertas sobreposiciones. El núcleo mediano del rafe aporta en buena medida la inervación del sistema límbico, y el núcleo dorsal del rafe, la de las regiones corticales y el neostriado.

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Succión II! Fármacos can acción en W sistema nervioso central

En el SNC del mamífero, las células que reciben estimulación triptoninérgica demostrable desde el punto de vista citoquímico, como las del núcleo supraquiasmático, las del cuerpo geniculado inferolateral, la amígdala y el hipocampo, manifiestan una dotación uniforme y densa de terminaciones reactivas. Los criterios biológicos moleculares han permitido identificar 14 subtipos diferentes del receptor de 5-HT de! mamífero. Estos subtipos manifiestan márgenes de fijación de ligando característicos, se acoplan con diferentes sistemas intracelulares de transducción de señales, tienen distribuciones específicas de subtipo dentro del SNC, y median diferentes efectos de la 5-HT sobre la conducta. Contar con conocimientos sobre las propiedades estructurales y operacionales de la superfamilia central de receptores de la serotonina ha dado por resultado la proposición de un nuevo sistema de nomenclatura para los receptores de la 5-HT (Martin y Humphrey, 1994). La terminología actual ha agrupado a los subtipos conocidos de receptores de la 5-HT en clases múltiples: las clases 5-HT, y 5-HT2 son receptores acoplados con proteínas G que tienen un motivo de siete dominios de amplitud de la membrana, e incluyen isoformas múltiples dentro de cada clase, en tanto que los receptores 5-HT3 son canales de iones de compuerta de ligando con semejanza estructural a la de la subunidad a del receptor nicotínico de acetilcolina. Las clases 5-HT4, 5-HTs, 5-HT6 y 5-HT7 de receptores, todos los cuales poseen siete dominios putativos de amplitud de la membrana, se han identificado mediante clonación molecular y se han caracterizado desde el punto de vista bioquímico, si bien no se han estudiado aún desde los puntos de vista electrofisiológico u operacional. La diversidad estructural entre estos subtipos de receptores indica que son representantes de clases distintas de receptores de la 5-HT (véase en el capítulo 11 una descripción más amplia de las propiedades farmacológicas de los subtipos de receptores de la 5-HT). El subgrupo de receptores 5-HT| está compuesto por lo menos por cinco subtipos de receptores sin intrón (5-HT[A, 5-HT|B, 5-HTiD, 5-HTiE, 5-HT[F) que están enlazados con la inhibición de la actividad de la adenilil ciclasa o con la regulación de los canales de K+ o de Ca2+ (Beer y col., 1993). Los receptores 5HT1A se expresan con abundancia en las neuronas de 5-HT del núcleo del rafe dorsal, donde se cree participan en la regulación de la temperatura (Gudelsky y col., 1986). Se encuentran también en regiones del SNC relacionadas con el estado de ánimo y la ansiedad, como el hipocampo y la amígdala. La activación de los receptores 5-HT|A produce abertura de una conductancia rectificadora del K+ hacia adentro, lo cual da como resultado hiperpolarización e inhibición neuronal. Estos receptores pueden ser activados por los fármacos buspirona e ipsapirona, que se emplean para tratar los trastornos de ansiedad y pánico (Aghajanian, 1994). El sumatriptán, que se prescribe en la actualidad para el tratamiento agudo de la jaqueca (migraña) activa de manera potente a los receptores 5-HTID (Moskowitz y Cutrer, 1993). Estos subtipos de receptores constituyen la clase de receptores 5-HT2: 5-HT 2A , 5-HT2B y 5HT2C. A diferencia de los receptores 5-HT,, éstos contienen intrones y todos están relacionados con la activación de la fosfolipasa C. Con base en la fijación de ligandos y los patrones de hibridación del mRNA in situ, los receptores 5-HT2A están muy enriquecidos en las regiones del prosencéfalo como la neocorteza y el tubérculo olfatorio, lo mismo que en diversos núcleos que se originan en el tallo encefálico

(Mengod y col., 1990). En las motoneuronas faciales, la 5-HT estimula la excitabilidad por dos mecanismos: 1) cierre lento de las conductancias de K+ en reposo, con incremento de la resistencia de la membrana, y 2) abertura más potente, antagonizable por la ritanserina, de una conductancia de K* sensible al voltaje que se activa por hiperpolarización (Aghajanian, 1994). En la corteza piriforme, Aghajanian y colaboradores observaron inhibición indirecta de las neuronas piramidales por activación de las interneuronas inhibidoras de circuitos locales mediadas por el GABA, efecto bloqueado por la ritanserina. En la corteza cerebral, los agonistas de los receptores 5-HT2A (pero no de los de la propia 5-HT) producen también inhibición neuronal, pero otros efectos notificados pueden ser resultado de coexpresión de subtipos múltiples de receptores de 5-HT sobre la misma neurona. El receptor 5-HT2c, muy semejante en su secuencia y en su farmacología al receptor 5-HT^, se expresa con abundancia en el plexo coroideo, sitio en el que regula la transferrina (Esterle y Sanders-Bush, 1992) y la producción de líquido cefalorraquídeo (Hungycol., 1993). Los receptores de la clase 5-HT3 se reconocieron por primera vez en el sistema nervioso autónomo periférico. Se expresan también en el encéfalo dentro del área postrema y el núcleo del haz solitario, sitios en los que se acoplan con reacciones de despolarización potentes que manifiestan desensibilización rápida a la exposición sostenida a la 5-HT. El receptor 5-HT3 incrementa las corrientes de Na* y K+, pero no parece afectar la permeabilidad al Ca2+. A nivel de la conducta, las acciones de la 5-HT sobre los receptores 5-HT3 centrales puede producir emesis y efectos antinociceptivos; los antagonistas del receptor 5-HT3, como ondansetrón, son beneficiosos para el tratamiento de la emesis inducida por quimioterapia (Tyers y Freeman, 1992). La sustancia alucinógena LSD se encuentra entre los más interesantes compuestos que interactúan con la 5-HT, primordialmente a través de los receptores 5-HT2. En pruebas iontoforéticas, LSD y 5-HT son inhibidores potentes del activador de las neuronas del rafe (5-HT), en tanto que la LSD y otras sustancias alucinógenas son excitadores mucho más potentes de las motoneuronas faciales que reciben inervación del rafe. El efecto inhibidor de la LSD sobre las neuronas del rafe ofrece una explicación admisible a sus efectos alucinógenos, es decir, que estos efectos son resultado de depresión de la actividad en un sistema que bloquea de manera tónica a los estímulos visuales y sensoriales de otros tipos. Sin embargo, la conducta característica inducida por la LSD se sigue viendo en animales que tienen destrucción de los núcleos del rafe o que se han sometido a bloqueo de la síntesis de 5-HT mediante ^-clorfenilalanina. Otras pruebas contra esta explicación de las alucinaciones inducidas por la LSD es la potenciación de los efectos de esta sustancia mediante administración del precursor de la 5-HT llamado 5-hidroxitriptófano. La definición más precisa de las diversas funciones de las vías triptaminérgicas en el SNC espera los resultados de estudios en los que se empleen fármacos más específicos, cuyo número se está incrementando de manera sostenida. Histamina. Desde hace muchos años, se sabe que la histamina y los antihistamínicos activos en la periferia tienen efectos importantes en la conducta de los animales. Sin embargo, hace poco se acumularon pruebas que sugieren que la histamina podría ser también un neurotransmisor

Capitulo ¡2

central. La identificación bioquímica de la síntesis de histamina por las neuronas, lo mismo que la localización citoquímica directa en ellas han establecido la existencia de un sistema histaminérgico en el SNC. La mayor parte de las neuronas de este tipo se encuentran en la parte pos tero ventral del hipotálamo. Ofrecen vías ascendentes y descendentes largas hacia todo el SNC, que son características de los patrones de otros sistemas aminérgicos. Se piensa, con base en los efectos centrales supuestos de los antagonistas de la histamina, que el sistema histaminérgico funciona en la regulación de la excitación, la temperatura corporal y la dinámica vascular. Se han descrito tres subtipos de receptores de la histamina. Los receptores Hi, los más relevantes, pueden estar localizados en las células gliales y en los vasos, lo mismo que en neuronas, y pueden tener el efecto de movilizar el Ca2+ en las células receptoras. Los receptores H2 están relacionados con la activación de la adenilil ciclasa, tal vez en concierto con los receptores H[ en ciertas circunstancias. Los receptores H3, que tienen la mayor sensibilidad a la histamina, se hallan de manera mucho más selectiva en los ganglios básales y las regiones olfatorias en la rata, pero no han podido resolverse aún las consecuencias de su activación. A diferencia de las monoaminas y los transmisores aminoácidos, no parecen constituir un proceso de recaptación activa para la histamina después de su descarga. Además, no se han obtenido pruebas directas de la descarga de histamina desde neuronas tanto in vivo como in vitro (véase Schwartz y col., 1994, para encontrar referencias adicionales recientes). Péptidos. El descubrimiento, durante el decenio de 1980, de un gran número de nuevos péptidos en el SNC, cada uno capaz de regular un aspecto u otro de la función neural, produjo excitación considerable y un imponente catálogo de entidades (Guillemin, 1978; Krieger, 1983; HÓkfelt y col., 1987). Se han encontrado también en el SNC algunos péptidos que antes se consideraban restringidos al intestino o a las glándulas endocrinas. Se cuenta con "mapas" neuronales relativamente detallados que ponen de manifiesto inmunorreactividad a antisueros específicos de péptidos. Los péptidos del SNC pueden funcionar por sí solos, pero en la actualidad se considera que actúan principalmente en concierto con los cotransmisores coexistentes. Algunas neuronas pueden contener más de dos posibles transmisores (Hókfelt y col., 1994), y pueden regularse de manera independiente. En esta época parecen tener utilidad por lo menos tres criterios para intentar organizar a los sistemas de neuronas peptidérgicas. Organización por familias de péptidos. Se pueden definir familias de moléculas relacionadas gracias a la homología importante en las secuencias de aminoácidos (Blundell y Humbel, 1980; Niall, 1982). Estas familias pueden ser ancestrales o concurrientes. La relación ancestral la ilustran los péptidos, como la sustancia P o la familia de la vasoactina, en los cuales las diferencias de especies se pueden correlacionar con variaciones moderadas en la estructura peptídica. Ejemplifican mejor la rela-

Neurotran.smisión y sistema nervioso central

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ción concurrente las endorfinas y la familia de glucagon y secretina. En la "superfamilia" de las endorfinas, existen tres sistemas principales de péptidos de la endorfina (pro-opiomelanocortina, proencefalina y prodinorfina) en circuitos neuronales independientes (Bloom, 1988). Se originan en genes independientes, pero homólogos. Todos los péptidos poseen en común algunas acciones a nivel de los receptores que en un tiempo se clasificaron en general como "opioides", pero que ahora están presentando refinamiento progresivo (cap. 23). En la familia del glucagon, se encuentran péptidos múltiples y homólogos en cierto grado de manera simultánea en células diferentes del mismo organismo, pero en sistemas orgánicos separados: glucagon y polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) en los islotes pancreáticos, secretina en la mucosa duodenal, VIP y péptidos relacionados en las neuronas intestinales, autonómicas y centrales (Blundel y Humbel, 1980; Magistretti y col., 1994) y, por último, factor de liberación de hormona del crecimiento nada más en las neuronas centrales (Guillemin y col., 1982). Los efectos metabólicos generales producidos por los miembros de esta familia se pueden considerar productores de un aumento de la concentración sanguínea de glucosa. En cierto grado, las relaciones ancestrales y concurrentes no se excluyen entre sí puesto que se han informado también miembros múltiples de la familia de la sustancia P (Nawa y col., 1983); esto puede explicar la existencia manífiesta de subgrupos de receptores para la sustancia P (Iversen y col., 1982). La terminación del mamífero de los miembros de la familia de la vasotocina manifiesta también dos productos concurrentes, vasopresina y oxitocina, cada una de las cuales ha evolucionado para efectuar funciones separadas una vez ejecutadas por los péptidos únicos relacionados con la vasoactina en phyla inferiores. Organización por patrón anatómico. Algunos sistemas de péptidos siguen organizaciones anatómicas bastante sostenidas. Por tanto, los péptidos hipotalámicos oxitocina, vasopresina, proopiomelanocortina, hormona liberadora de gonadotropina y hormona liberadora de hormona del crecimiento tienden a ser sintetizados por grandes cúmulos únicos de neuronas que emiten axones de ramas múltiples hacia diversos blancos distantes. Otros, como los sistemas que contienen somatostatina, colecistocinina y encefalina pueden tener muchas formas, cuyos patrones varían desde conexiones jerárquicas moderadamente largas hasta neuronas de circuito local de axones cortos que se encuentran distribuidas por todo el encéfalo (Krieger, 1983). Organización por función. Como casi todos los péptidos se identificaron al principio con base en bioinvestigaciones, sus nombres reflejan estas funciones investigadas desde el punto de vista biológico (/?. ej., hormona liberadora de tirotropina, polipéptido intestinal vasoactivo). Estos nombres se vuelven triviales si se descubren distribuciones más generalizadas y funciones adicionales. Aunque cabría plantear la hipótesis de cierta función integradora general para neuronas ampliamente separadas (y otras células) que elaboran el mismo péptido, un criterio más parco consistiría en que cada péptido tiene funciones mensajeras únicas a nivel celular, y que éstas se pueden emplear una y otra vez en vías funcionalmente similares dentro de grandes sistemas que difieren en sus funciones globales (Bloom, 1988). La clonación de los miembros principales de los receptores peptídicos de opioides muestra conservación inesperada de las secuencias con receptores para somatostatina, angiotensina y otros péptidos (Uhl y col., 1994).

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Sección ¡II Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Comparación con otros transmisores. Los péptidos difieren en diversos aspectos importantes de los transmisores monoamínicos y aminoácidos considerados con anterioridad. La síntesis de un péptido se efectúa en el retículo endoplásmico rugoso, sitio en el que se puede traducir al mRNA para el propéptido en una secuencia de aminoácidos. El propéptido se segmenta (somete a procesamiento) hasta la forma en que se secreta conforme se transportan las vesículas secretoras desde el citoplasma perinuclear hasta las terminaciones nerviosas. Más aún, no se han descrito mecanismos de recaptación activos para los péptidos; esto incrementa la dependencia de las terminaciones nerviosas sobre los sitios distantes de síntesis. Lo que es quizá más importante, hay cadenas lineales de aminoácidos que pueden adoptar muchas conformaciones a nivet de sus receptores, lo que vuelve difícil definir las secuencias y sus relaciones estéricas que son cruciales para la actividad.

den identificar en el cerebro, la mayor parte del interés actual deriva de observaciones farmacológicas más que fisiológicas. La adenosina puede funcionar de manera presináptica por toda la corteza y la formación del hipocampo, para inhibir la descarga de transmisores amínícos y aminoácidos. Desde el punto de vista farmacológico, se ha relacionado a las reacciones reguladas por el ATP con diversas funciones supracelulares, entre ellas ansiedad, accidente vascular cerebral y epilepsia (Williams, 1994). Hace poco se informó que la adenosina endógena inhibe a las neuronas colinérgicas mesopontinas por medio de activación de una conductancia de K+ rectificadora hacia adentro, e inhibición de la conductancia activada por la hiperpolarización. Como los antagonistas cafeína y teofilina revierten este efecto, la desinhibición resultante de estas neuronas puede relacionarse con los efectos excitadores de estas últimas sustancias (Rainnie y col., 1994).

Ha sido difícil desarrollar agonistas o antagonistas sintéticos que interactúen con receptores específicos de los péptidos. También la naturaleza ha obtenido resultados limitados a este respecto, puesto que sólo se ha demostrado que un alcaloide vegetal, la morfina, actúa de manera selectiva a nivel de las sinapsis peptidérgicas. Por fortuna para los farmacólogos, la morfina se descubrió antes que las endorfinas, pues de otra manera habría sido imposible desarrollar moléculas rígidas capaces de actuar a nivel de los receptores de péptidos. La creación reciente de antagonistas no peptídicos de la colecistocinina (Chang y Lotti, 1986; Evans y col., 1986), la neurotensina (Steinberg y col., 1994) y dos miembros de la familia de las taquicininas ofrecen resultados promisorios {véanse referencias adicionales en McKnight y col., 1991, y Hókfelt y col., 1994).

Mediadores difusibles. Hace poco se examinaron las funciones dentro del sistema nervioso central de ciertos compuestos potentes que son activos en condiciones farmacológicas y que se deduce sean reguladores fisiológicos en los sistemas de todo el cuerpo. Durante la hidrólisis de los fosfolípidos se puede liberar ácido araquidónico, que normalmente se almacena como éster del glicerol dentro de la membrana celular (por vías que abarcan a las fosfolipasas A2 C y D). Las fosfolipasas son activadas por diversos receptores. El ácido araquidónico puede convertirse en regulador muy reactivo por tres vías enzimáticas principales (cap. 26): ciclooxigenasas (que originan prostaglandinas y tromboxanos), lipooxigenasas (que producen leucotrienos y otros catabolitos transitorios del ácido eicosatetraenoico) y citocromo P450 (que es inducible aunque se expresa a niveles bajos en el cerebro). Estos metabolitos del ácido araquidónico se han considerado moduladores difusibles en el SNC, sobre todo para la potenciación a largo plazo y otras formas de plasticidad (Piomelli, 1994). Durante más de un decenio se ha reconocido al ácido nítrico como regulador importante de la mediación vascular e inflamatoria, pero hoy llaman especialmente la atención sus funciones en el SNC, después de esfuerzos que permitieron identificar a las sintetasas cerebrales del óxido nítrico (NOS; Snyder y Dawson, 1994). Estudios de clonación molecular actuales muestran por lo menos cuatro isoformas de la enzima biosintética en el encéfalo, forma constitutiva presente en algunas neuronas, células epiteliales capilares y macrófagos, lo mismo que formas inducibles de la enzima. La disponibilidad de activadores potentes (como nitroprusiato) y de inhibidores (como metilarginina y nitroarginina) de las NOS ha hecho que se informe la participación supuesta del óxido nítrico en diversos fenómenos en el encéfalo, entre ellos potenciación a largo plazo, activación de la guanilil ciclasa, descarga y recaptación de neurotransmisores e intensificación de la neurotoxicosis mediada por el glutamato (NMDA). A continuación, el análisis racional basado en los mecanismos propuestos de la acción del NO mediante fijación al hierro en el sitio activo de las enzimas blanco dio origen a la idea de que el monóxido de carbono puede ser un segundo regulador intercelular gaseoso, lábil y difusible, por lo menos en la regulación de la guanilil ciclasa en las neuronas in vitro. Citocinas. El término citocinas abarca a una familia de gran tamaño y diversa de polipéptidos reguladores, producidos con amplitud en todo el cuerpo por células de origen embrionario

Otras sustancias reguladoras. Además de estas familias principales de neurotransmisores, hay otras sustancias endógenas que pueden también participar en el flujo regulado de señales entre neuronas, pero en secuencias de acontecimientos que difieren en cierto grado de los conceptos aceptados de función de un "neurotransmisor". Estas sustancias tienen importancia potencial como factores reguladores y como blancos para la creación futura de fármacos. Purinas. Además de sus funciones como anabolitos bioquímicos esenciales, adenosinmonofosfato (monofosfato de adenosina), adenosintrifosfato y adenosina libre, han logrado mucha atención como moléculas de transducción de señales neuronaÍes independientes por su propio derecho (Williams, 1994). Se han caracterizado dos grandes familias de receptores purinérgicos. Los de la clase Pl son receptores acoplados con proteínas K. Se han súbelas ificado en cuatro subtipos (A1-A4) con base en los efectos agonistas de la adenosina: las xantinas antagonizan a los receptores A] y A2, pero no a los receptores A3 y A4. Los receptores A| se han relacionado con inhibición de la adenilil ciclasa, y con activación de las corrientes de K+, lo mismo que de la fosfolipasa C en algunas circunstancias, además de la regulación de los canales de iones, en tanto que los receptores A3 activan a la adenilil ciclasa. La clase P2 de receptores se refiere a los receptores del ATP y de nucleótidos del trifosfato relacionados, como UTP. El subtipo P2X de receptor es un canal de iones de compuerta de ligando, en tanto que el subtipo P2Y es un receptor acoplado a proteínas G. Aunque estos receptores se pue-

Capitulo 12

diverso. En general, estos reguladores tienen funciones múltiples atribuidas a efectos que ocurren en condiciones controladas in vitro. Se sabe que in vivo los efectos de las citocinas se regulan en mayor grado aun por las situaciones impuestas por otras citocinas, las cuales interactúan a manera de redecilla con efectos variables que producen acciones sinérgicas, aditivas u oponentes. Dentro del sistema inmunitario, los macrófagos y los linfocitos T activados son los principales productores de las citocinas derivadas de macrófagos llamadas interleucinas (IL) la, IL-¿Í, IL-6 y factor a de necrosis tumoral (TNF-a); estas citocinas han recibido mucha atención como reguladores potenciales de la inflamación del sistema nervioso (como sucede en las etapas incipientes de la demencia después de la infección por virus de la inmunodeficienciahumana; Campbell y col., 1993;Toggasy col., 1994), y durante la recuperación después de lesiones traumáticas. Se mencionaron con anterioridad los factores neuronales y derivados del tejido glial más ordinarios que fomentan el crecimiento y lo retrasan. Lo cierto es que, en algunas condiciones fisiopatológicas, la posibilidad de que se induzcan neuronas y astrocitos para expresar citocinas u otros factores del crecimiento, volverá más difícil establecer la línea divisoria entre neuronas y células gliales.

ACCIONES DE LOS FÁRMACOS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Especificidad e in especificidad de las acciones farmacológicas en el sistema nervioso central. Se considera que el efecto de un fármaco es especifico cuando afecta a un solo mecanismo molecular identificable de las células blanco que poseen receptores para ese fármaco. A la inversa, se considera que un medicamento es inespecífico cuando produce efecto en muchas células blanco diferentes y actúa por diversos mecanismos moleculares. Esta distinción suele ser una propiedad de las relaciones entre dosis y reacción del fármaco y la célula o de otros mecanismos bajo escrutinio actual (cap. 3). Incluso cuando un fármaco muy específico se somete a prueba a concentración baja, puede manifestar acciones inespecíficas en dosis sustancialmente mayores. A la inversa, aun los fármacos de acción general pueden no actuar por igual a todos los niveles del SNC. Por ejemplo, sedantes, hipnóticos y anestésicos generales tendrían utilidad muy limitada si fueran sensibles a sus acciones las neuronas centrales que controlan a los aparatos respiratorio y cardiovascular. Los fármacos con acciones específicas pueden producir efectos inespecíficos si la dosis y la vía de administración generan concentraciones tísulares altas. Los medicamentos cuyos mecanismos parecen en la actualidad primordialmente generales o inespecíficos se clasifican según produzcan depresión o estimulación de la conducta. Los fármacos con acción específica en el SNC se pueden clasificar de manera más definitiva según su sitio de acción o su utilidad terapéutica específica. Debe recordarse que la ausencia de efectos manifiestos en la conducta no descarta la existencia de acciones centrales

Ncwolransmision \ sistema nervioso ventral

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importantes de un fármaco determinado. Por ejemplo, el efecto de los antagonistas colinérgicos muscarínicos en la conducta de los animales normales puede ser sutil, pero estos compuestos se utilizan con amplitud para tratar los trastornos del movimiento y la enfermedad del viajero (cinetosis; cap. 7), Depresores generales (inespecíficos) del sistema nervioso central En esta categoría se incluyen los gases y los vapores anestésicos, los alcoholes alifáticos y algunos fármacos hipnóticos y sedantes. Estos compuestos tienen en común la capacidad de deprimir al tejido excitable a todos los niveles del SNC, lo que da por resultado disminución de la cantidad de transmisor que libera el impulso nervioso, lo mismo que depresión general de la capacidad de reacción y el movimiento iónico a nivel posúiáptico. A concentraciones subanestésicas, estos fármacos ip. ej-, etanol) pueden ejercer efectos relativamente específicos en ciertos grupos de neuronas, lo cual puede explicar las diferencias en sus efectos en la conducta, sobre todo la proclividad a producir dependencia (Koob y Bloom, 1988; caps. 14,17y24). Estimulantes generales (inespecíficos) del sistema nervioso central Los fármacos de esta categoría abarcan al pentilenotetrazol y los compuestos relacionados capaces de excitar de manera poderosa al SNC, y las metilxantinas, que tienen una acción estimulante mucho más débil. La estimulación se puede lograr por uno de dos mecanismos generales-. 1) bloqueo de la inhibición, o bien 2) excitación neuronal directa (que puede abarcar incremento de la descarga de transmisor, acción más prolongada de éste, labilización deja membrana posináptíca, o disminución del tiempo de recuperación de la sinapsis). Fármacos que modifican de manera selectiva la función del sistema nervioso central Los compuestos de este grupo pueden generar depresión o excitación. En algunos casos, un fármaco produce ambos efectos de manera simultánea sobre sistemas diferentes. Algunos compuestos de esta categoría tienen poco efecto en el nivel de excitabilidad a las dosis que se emplean en terapéutica. Las clases principales de estos fármacos que actúan en el SNC son: anticonvulsivos, fármacos contra el parkinsonismo, analgésicos opioides y no opioides, supresores del apetito, antieméticos, analgésicos y antipiréticos, algunos estimulantes, neurolépticos (fármacos antidepresores, antimaniacos y antipsicóticos), tranquilizantes, sedantes e hipnóticos. Aunque la selectividad de acción puede ser notable, un fármaco suele afectar diversas funciones del SNC en grados variables. Cuando se desea sólo una constelación de efectos en una situación terapéutica, los efectos restantes del fármaco se consideran limitaciones de la selectividad (es decir, efectos adversos). En muchos casos, se sobreestima la especificidad de la acción de un fármaco. Esto se debe, en parte, a que el fármaco se identifica con el efecto que implica el nombre de su clase. Características generales de los fármacos con acción en el sistema nervioso central. A menudo se administran combinaciones de fármacos de acción central, por sus ventajas terapéuticas ip. ej., un anticolinérgico y levodopa para la enfermedad de Parkinson). Sin embargo, podrían ser dañinas otras combinaciones de fármacos, a causa de efectos aditivos o mutuamente antagonistas potencialmente peligrosos.

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Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

El efecto de un fármaco en el SNC es aditivo con el estado fisiológico y con los efectos de otros fármacos depresores o estimulantes. Por ejemplo, los anestésicos son menos eficaces en el sujeto hiperexcitable que en el paciente normal; sucede lo contrarío con respecto a los efectos de los estimulantes. En general, los efectos depresores de los fármacos de todas las categorías son aditivos (p. ej., la combinación normal de barbitúricos o benzodiazepinas con etanol), como lo son los efectos de los estimulantes. Por tanto, la respiración deprimida por la morfina se trastorna en mayor grado aun cuando se administran compuestos depresores, en tanto que los estimulantes pueden incrementar los efectos excitadores de la morfina para producir vómito y convulsiones. Es variable el antagonismo entre los agentes depresores y los estimulantes. Se conocen algunos casos de antagonismo farmacológico verdadero entre los fármacos con acción en el SNC; por ejemplo, los antagonistas de los opioides son muy selectivos para bloquear los efectos de los analgésicos opioides. Sin embargo, el antagonismo que manifiestan dos fármacos con acción en el SNC suele ser de naturaleza fisiológica. Por tanto, el individuo que ha recibido un fármaco no puede devolverse por completo al estado normal por acción de otro. Los efectos selectivos de los fármacos sobre los sistemas neurotransmisores específicos pueden ser aditivos o competitivos. Debe pensarse en este potencial de interacción farmacológica en todos los casos en que estos fármacos se administren de manera concurrente. Para volver mínimas las interacciones mencionadas, quizá se requiera un periodo libre del medicamento cuando se vaya a modificar el tratamiento. Se observa en muchos casos un efecto excitador con concentraciones bajas de algunos fármacos depresores, a causa de la depresión de los sistemas inhibidores o al incremento transitorio en la descarga de transmisores excitadores. Ejemplos son la "etapa de excitación" durante la inducción de la anestesia general y efectos "estimulantes" del alcohol. La fase excitadora ocurre sólo con concentraciones bajas del compuesto depresor; sobreviene depresión uniforme al incrementar la concentración del fármaco. Los efectos excitadores se pueden volver mínimos, cuando es apropiado, mediante tratamiento previo con un fármaco depresor carente de estos efectos (p. ej., benzodiazepinas en la medicación preanestésica). Normalmente, la estimulación aguda excesiva del eje cefalorraquídeo va seguida de depresión, que es en parte consecuencia de fatiga neuronal y de agotamiento de las reservas de transmisores. La depresión posictal es aditiva con los efectos de los fármacos depresores. La depresión aguda inducida por fármacos no siempre va seguida de estimulación. Sin embargo, la sedación o la depresión crónicas inducidas por fármacos pueden ir seguidas de hiperexcitabilidad prolongada, al suprimir de manera repentina la medicación (barbitúricos, alcohol). La hiperexcitabilidad de este tipo se puede con-

trolar eficazmente con el mismo o con otro fármaco depresor (caps. 17 y 19). Organización de las interacciones de los fármacos que actúan en el sistema nervioso central. Las propiedades estructurales y funcionales de las neuronas brindan un medio para especificar los posibles sitios en los que los fármacos podrían interactuar de manera específica o general en el SNC (fig. 12-1). En este esquema serían compuestos de acción general los medicamentos que afectan al metabolismo energético neuronal, la integridad de la membrana o los equilibrios iónicos transmembrana. Tendrían una acción general similar los que afectan a los sistemas de transporte intracelular de dos vías (p. ej., colquicina). Estos efectos generales pueden aun manifestar relaciones entre dosis y reacción o entre tiempo y reacción diferentes con base, por ejemplo, en propiedades neuronales como velocidad de activación, dependencia de la descarga respecto de estímulos externos o marcapasos internos, flujos iónicos en reposo o longitud de los axones. En contraste, cuando se puede relacionar a las acciones de los fármacos con aspectos específicos de metabolismo, descarga o función de un neurotransmisor, podrán definirse sitio, especificidad y mecanismo de acción mediante estudios sistemáticos sobre las relaciones entre dosis y reacción, y tiempo y reacción. A partir de estos datos, es posible identificar el suceso neuronal más sensible, rápido o persistente. Los efectos de los fármacos dependientes del transmisor se pueden organizar, por comodidad, en categorías presináptica y posináptica. La presináptica abarca todos los sucesos en el pericarion y la terminación nerviosa que regulan la síntesis (incluso la adquisición de sustratos y cofactores adecuados), el almacenamiento, la descarga, la recaptación y la catabolia de los transmisores. Las concentraciones de un transmisor se pueden disminuir mediante bloqueo de la síntesis, el almacenamiento o ambas cosas. La cantidad de transmisor que se descarga por un impulso suele ser estable, pero también se puede regular. Es posible incrementar la concentración efectiva de un transmisor mediante inhibición de la recaptación o bloqueo de las enzimas catabólicas. El transmisor que se descarga en una sinapsis puede ejercer también acciones en la terminación desde la que se descargó al interactuar con receptores en estos sitios (denominados autorreceptores; véase antes). La activación de los autorreceptores presinápticos pueden retardar la velocidad de descarga del transmisor y, por tanto, ofrecer un mecanismo de retroalimentación que controla la concentración del transmisor en el surco sináptico o unión de nexo. La categoría posináptica abarca todos los sucesos que ocurren después de la descarga del transmisor en la proximidad del receptor posináptico; en particular, los mecanismos moleculares por medio de los cuales la ocupación del receptor por el transmisor origina cambios en las propiedades de la membrana de la célula posináptica (cam-

Capítulo 12

bios en el potencial de membrana), lo mismo que acciones bioquímicas más duraderas (cambios en los nucleótidos cíclicos intracelulares, la actividad de las proteincinasas y las proteínas sustratos relacionadas). Los efectos posinápíicos directos de los fármacos requieren por lo general una afinidad relativamente alta por los receptores, o resistencia a la degradación metabólica. Cada una de estas acciones presinápticas o posinápticas es, en potencia, muy específica, y puede considerarse restringida a un subgrupo único y químicamente definido de células del SNC, Convergencia, sinergismo y antagonismo son resultado de interacciones de los transmisores. Una piedra angular de la neuro fármaco logia moderna es ia capacidad para efectuar clonación de cDNA de receptores o de subunidades de éstos, y evaluar sus propiedades mediante expresión en células que normalmente no expresan al receptor o a la subunidad que se están estudiando. La simplicidad de los modelos in vitro de este tipo puede desviar la atención respecto del hecho de que, en el SNC intacto, un neurotransmisor determinado puede interactuar simultáneamente con todas las diversas isoformas de su receptor, en neuronas que están también bajo la influencia de otras múltiples vías aferentes y sus transmisores. Por tanto, los esfuerzos por pronosticar los efectos conductuales o terapéuticos que tengan los fármacos diseñados para ejercer acciones en receptores precisos y restringidos, pueden fracasar a causa de diferencias entre las condiciones normales y los estados de enfermedad, y de la complejidad de las interacciones posibles.

PERSPECTIVAS Se aproxima una nueva era en el desarrollo de fármacos, gracias a la capacidad para efectuar clonación, determinar la secuencia y producir la expresión de los genes que codifican las moléculas subyacentes a cada etapa de la neurotransmisión, Estos estudios han permitido identificar hasta ahora subtipos novedosos de receptores que habían pasado inadvertidos, o que se habían definido de manera ambigua mediante los criterios farmacológicos tradicionales. Sin duda se acelerará el ritmo de estos descubrimientos. En principio, la heterogeneidad de los receptores ofrece la oportunidad de lograr una mayor selectividad farmacológica. La hibridación in situ facilita la localización no ambigua de la expresión de formas individuales de un receptor, la inmunodetección permite la localización precisa del receptor, y la expresión del receptor en sistemas de cultivo celular permite caracterizar sus propiedades farmacológicas. La modelación molecular basada en la secuencia primaria de aminoácidos de un receptor hará posible, finalmente, definir la estructura precisa del sitio de fijación de ligandos y sintetizar interesantes compuestos elaborados para esos sitios, en particular si se puede

Neurotransmisión y sistema nerxñoso central

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obtener como guía la estructura radiológica de un receptor de neurotransmisores prototípico. Los estudios moleculares facilitan, además, el desarrollo de nuevos métodos para valorar la importancia de la regulación del número de receptores y la naturaleza precisa de las interacciones entre proteína y proteína, por medio de las cuales transducen sus efectos los receptores de los canales iónicos y los receptores acoplados con proteínas G. Sin duda, los esfuerzos futuros para obtener explicaciones a los cambios neurológicos inducidos por fármacos seguirán concentrándose en los transmisores sinápticos y sus mecanismos. Si las estimaciones de la complejidad del mRNA específico del encéfalo no mienten, quedarán, por supuesto, muchos más péptidos transmisores por descubrir. Conforme se descubran más transmisores, entre ellos más moléculas no clásicas de transducción de señales, y se hagan "mapas" de sus sistemas neuronales, podrá contarse con nuevas células blanco para el estudio de mecanismos únicos o frecuentes de acción. A este respecto, será útil considerar tres propiedades generales por medio de las cuales se pueden describir los circuitos neuronales, y emplearlos en los esfuerzos para correlacionar las acciones moleculares de los fármacos con sus efectos neurológicos y de la conducta resultantes. Un dominio espacial describe a las regiones del cerebro o a los campos receptores periféricos que envían señales a una célula determinada, lo mismo que las áreas a las que envía sus señales dicha célula. Un dominio temporal describe la duración de los efectos de una célula sobre sus blancos. Un dominio funcional describe los mecanismos moleculares por medio de los cuales la célula influye en sus blancos. Dentro de estos tres dominios, las neuronas se pueden definir en términos de sus transmisores, sus receptores y su localización funcional, lo mismo que en las categorías más clásicas sensorial, motora o interneuronal. Al mismo tiempo, no deben olvidarse todas estas propiedades en los esfuerzos por desarrollar explicaciones más amplias para los efectos a corto y a largo plazos de los fármacos. Por último, dado el ritmo de las investigaciones actuales, parece probable que las estrategias biológicas moleculares que han propiciado hasta ahora el descubrimiento de mecanismos moleculares, motivos y nuevas mitades de mensajeros, puedan explotarse aún más para valorar los cambios en la expresión génica con las enfermedades y con el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. Los informes preliminares sugieren que, cuando se introducen oligonucleótidos de contrasentido dentro del sistema ventricular cerebral, las neuronas pueden acumular cantidades suficientes de ellos para regular en sentido decreciente la expresión de los receptores y alterar las reacciones de conducta al ambiente (Gyurko y col., 1993; Wahlestedt y col, 1993a; Wahlestedt y col., 1993b). Como consecuencia, los refinamientos ulteriores de estos criterios motivarán una confrontación aún más agresiva con las limitaciones planteadas por la barrera hematoencefálica (Granholm

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•ccinn ¡11

t'armuctH con acción en el sistema nervioso centra i

y col., 1994). La creación de fármacos para tratar los trastornos proliferativos de los monocitos permitirá extender los conocimientos existentes sobre el grado en que estas células manifiestan cambios degenerativos dentro del SNC

(Sipe y col., 1994). En última instancia, la finalidad será encontrar maneras de disminuir las vulnerabilidades transmisibles de manera genética a los complejos trastornos del sistema nervioso central.

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CAPITULO 1 3

HISTORIA Y PRINCIPIOS DE LA ANESTESIOLOGÍA Sean

K.

Kennedy y

David E.

Longnecker

Antes de 1846, la anestesia era un concepto primitivo, y los procedimientos quirúrgicos eran, necesariamente, limitados. El campo de la medicina se revolucionó con la demostración pública de Morton acerca de la anestesia con éter, en ese año. En la primera parte de este capitulo se revisa el desarrollo de los agentes de inhalación e intravenosos que anunciaron la era moderna de la anestesia quirúrgica. En la segunda parte se describen los principios de la administración de la anestesia general, con énfasis en la captación y la distribución de los agentes inhalados, enfundan de sus propiedades farmacológicas y fisiológicas. Se revisan los aspectos clínicos, incluso el efecto de segundo gas, premedicación, valoración de la profundidad de la anestesia y equipo para administrarla. Aunque no ha podido dilucidarse el mecanismo de acción de los anestésicos generales, se revisan diversas hipótesis vigentes.

HISTORIA DE LA ANESTESIA QUIRÚRGICA La anestesia antes de 1846. Los procedimientos quirúrgicos, antes de esa época, no eran muy frecuentes. Se tenían conocimientos rudimentarios sobre la ñsiopatología de las enfermedades, y sobre los fundamentos para tratarlas mediante procedimientos quirúrgicos. Se sabía muy poco de la técnica aséptica y de la prevención de las infecciones de heridas en general. Además, la falta de anestesia satisfactoria era un obstáculo de primera importancia. A causa de todos estos factores se intentaban muy pocas operaciones, y era muy frecuente la muerte del paciente. De manera característica la cirugía era de naturaleza urgente; por ejemplo, amputación de una extremidad en caso de fractura abierta o drenaje de un absceso. No eran posibles ni la disección fina ni las técnicas cuidadosas en pacientes en quienes no se lograba un adecuado alivio del dolor. Se contaba con algunos medios para intentar aliviar el dolor quirúrgico, que en realidad se habían empleado desde tiempos remotos (un hecho revisado por Davison, 1965). Brindaban cierto consuelo sustancias como alcohol, hachís (hashish) y derivados del opio, tomados por vía oral. En ocasiones se empleaban métodos físicos para producir analgesia, como el cubrir una extremidad con hielo o producir isquemia con un torniquete. La pérdida del conocimiento causada por un golpe en la cabeza o por estrangulación ofrecía cierto alivio del dclor, aunque a un costo muy alto. Sin embargo, el método más usual para lograr un campo quirúrgico relativamente tranquilo era, simplemente, sujetar al paciente por la fuerza. No debe asombrar que la intervención quirúrgica se considerara como un último recurso. Aunque durante años habían sido conocidas para algunos las propiedades analgésicas tanto del óxido nitroso como del éter dietílico, estos agentes no se empleaban con fines médicos (Keys, 1963). Priestley sintetizó el óxido nitroso, en 1776, y tanto este investigador como Humphry Davy comentaron, cerca de 20 años

después, sus propiedades anestésicas (Faulconer y Keys, 1965). De hecho, Davy sugirió que " . . . probablemente pueda usarse con provecho durante las operaciones quirúrgicas en las que no hay gran pérdida de sangre". Pasaron otros 20 años antes de que Michael Faraday escribiera que la inhalación de éter dietílico tenía efectos semejantes a los del óxido nitroso. Sin embargo, salvo por su inhalación en exhibiciones de carnaval o para producir "exaltación" en los "jolgorios del éter", estos fármacos no se emplearon en seres humanos hasta mediados del siglo xrx. Greene (1971) presentó un análisis de los motivos para la introducción de la anestesia en el decenio de 1840. El momento era oportuno, puesto que la preocupación por el bienestar de los semejantes era más preponderante que un siglo antes. "En tanto se siguiera quemando a las brujas en Salem, la anestesia no podría descubrirse a 20 millas de ahí, en Boston." Aunque la preocupación humanitaria se extendió al alivio del dolor, la química y la medicina habían progresado a la par, al grado en que era posible preparar un fármaco químicamente puro, para luego emplearlo con cierto grado de seguridad. Esto significaba también que crecía el espíritu inquisitivo; el esfuerzo por mejorar la condición humana. Demostración pública de la anestesia con éter. Los dentistas fueron profesionales clave en la iniciación del uso tanto del éter dietílico como del óxido nitroso para la anestesia. Ellos, aún más que los médicos, estaban en contacto diario con personas que aquejaban dolor; en muchos casos ellos mismos lo causaban como parte de su trabajo. Fue en un espectáculo teatral donde Horace Wells, odontólogo, observó que uno de los participantes, aún bajo el influjo del óxido nitroso, se autoinfligía una lesión sin sentir dolor. Al día siguiente, Wells, mientras respiraba óxido nitroso, hizo que un colega le extrajera uno de sus propios dientes, sin dolor. Poco después, en 1845, Wells intentó demostrar su descubrimiento en el Massachusetts General Hos313

314

Kíwión ¡II Fártmicos con acción en el sistema nervioso contra!

pital de Boston. Desafortunadamente, el paciente gritó durante la operación, por lo que se consideró que esta demostración había sido un fracaso. William T. G. Morton, odontólogo de Boston (y estudiante de medicina), estaba familiarizado con el uso del óxido nitroso, por su asociación previa con Horace Wells. Morton se percató de los efectos anestésicos del éter, consideró que era más promisorio, y practicó con él en animales y a continuación en sí mismo. Por último, solicitó permiso para demostrar en público la utilización de este fármaco como anestésico quirúrgico. El relato de esta demostración clásica, efectuada en 1846, se ha hecho incontables veces. La sala de operaciones ("cúpula del éter") del Massachusetts General Hospital se conserva como una reliquia en memoria de la primera demostración pública de la anestesia quirúrgica. En la galena de esta sala se habían reunido espectadores escépticos, por haberse difundido la noticia de que un alumno de segundo año de medicina había ideado un método para abolir el dolor quirúrgico. Se introdujo en la sala al paciente, Gilbert Abbott, y el doctor Warren, el cirujano, esperó vestido en su ropa formal de dia; nada se sabía, en esa época, de batas, mascarillas ni guantes quirúrgicos, como tampoco de asepsia quirúrgica ni del origen bacteriano de las infecciones. Todo el mundo estaba listo y a la expectativa —incluso los musculosos hombrones que sujetarían al forcejeante paciente—, pero Morton no aparecía. Pasaron 15 min, y el cirujano, que se estaba impacientando, tomó el bisturí y, dirigiéndose al público presente en la galería, dijo: "el doctor Morton no llega. Supongo que tendrá algún otro compromiso". Mientras el público sonreía y el paciente se contraía de miedo, el cirujano se dispuso a efectuar la incisión. Fue en ese momento cuando entró Morton: le había demorado la necesidad de terminar un aparato con el que se proponía administrar el éter. Warren dio un paso atrás y, señalando a la persona atada a la mesa de operaciones, se dirigió a Morton: "Bueno, señor, su paciente está listo." Sin inmutarse ante un auditorio silencioso y hostil, Morton puso manos a la obra. Después de unos cuantos minutos de inhalación del éter, el paciente había perdido el conocimiento. Entonces Morton levantó la cabeza y dijo: "Doctor Warren, su paciente está listo." Se había iniciado la operación. El operado no manifestaba signo alguno de dolor, pero estaba vivo y respirando. No se necesitaron los sujetos musculosos. Una vez terminada la operación, el doctor Warren se volyió hacia el asombrado público y pronunció su famosa frase ". .. señores, no son patrañas". El doctor Henry J. Bigelow, eminente cirujano que presenciaba la demostración, subrayó: "Hoy me ha tocado ver un hecho que recorrerá el mundo."

miento; fue él quien había sugerido a Morton utilizar éter sulfúrico puro. Jackson cayó entonces en la demencia, destino que también habría de sufrir Horace Wells, el hombre que había fracasado en la demostración pública de la anestesia con óxido nitroso. Crawford Long, médico de la zona rural de Georgia, había usado la anestesia con éter desde 1842, pero se había negado a publicar sus experiencias. Sobrevivió y prosperó. Sin embargo, Morton recibe hoy con toda justicia el crédito por la creación de la anestesia quirúrgica. En un monumento erigido por los ciudadanos de Boston sobre la tumba del doctor Morton, en el Mt. Auburn Cementery, cerca de dicha ciudad, se encuentra la siguiente inscripción, dictada por el doctor Jacob Bigelow:

Después de la incredulidad inicial, se difundió con gran rapidez la noticia de la afortunada demostración. A menos de un mes se empleaba ya el éter en otras ciudades de Estados Unidos, y se administraba también en Inglaterra. Su uso se estableció pronto como un tratamiento médico legitimado. En cambio, las vidas de quienes participaron en la introducción de la anestesia quirúrgica no tuvieron un desenlace tan saludable. Morton trató inicialmente de patentar la administración del éter para producir anestesia y, al fracasar en su intento, patentó en su lugar un aparato para la administración. Fueron considerables las discrepancias respecto a quién había sido el descubridor legítimo de la anestesia. Sin haber recibido nunca lo que creyó merecer, Morton murió siendo una persona amargada. Charles Jackson, profesor de química de Morton en la Universidad de Harvard, también reclamó prioridad por el descubri-

Tras el entusiasmo inicial, la evolución de la anestesiología en Estados Unidos se caracterizó por un cambio lento y progreso limitado (Vandam, 1973). Más aún, a pesar del relativo bienestar que experimentaba el paciente quirúrgico, la cantidad de los actos quirúrgicos y el alcance de la cirugía se incrementaron apenas durante los decenios de 1840 y 1850 (Greene, 1979). Cambió poco la cifra de mortalidad, puesto que la infección posoperatoria seguía siendo un problema grave. Sólo con la aplicación de las técnicas quirúrgicas, 20 años después del descubrimiento de la anestesia, surgió la cirugía como ciencia por propio derecho.

WILLIAM T. G. MORTON Inventor y promotor de la anestesia por inhalación. Antes de él, la cirugía era una agonía. Por él se evitó y anuló el dolor de la cirugía. Gracias a él la ciencia ha controlado el dolor.

La anestesia después de 1846. Aunque rara vez se emplea en la actualidad, el éter resultó ideal entre los "primeros" anestésicos. Es muy fácil elaborarlo en su forma químicamente pura, y fácil de administrar, puesto que es líquido a la temperatura ambiente pero se evapora con facilidad. El éter es potente, a diferencia del óxido nitroso y, por tanto, unos cuantos volúmenes pueden producir anestesia sin diluirse en el oxígeno del aire ambiente hasta niveles hipóxicos. Da apoyo tanto a la respiración como a la circulación, propiedades cruciales en una época en que la fisiología humana era un aspecto poco conocido como para volver posibles la respiración y la circulación asistidas. Además, el éter no es tóxico para los órganos vitales. El siguiente anestésico que se utilizó con amplitud fue el cloroformo. Introducido en el campo de la anestesia por el obstetra escocés James Simpson, en 1847, se puso muy en boga quizá por su olor más agradable. Salvo por esta cualidad y por no ser inflamable, había pocas razones pava recomendarlo (Sykes, 1960). Este fármaco es una hepatotoxina y un depresor cardiovascular importante. A pesar de la incidencia relativamente alta de defunciones transoperatorias y posoperatorias que acompañó al empleo de este agente, fue el anestésico más utilizado, sobre todo en Inglaterra, durante casi 100 años (Duncum, 1947). A causa del peligro y la dificultad para administrarlo, diversos médicos ingleses distinguidos se interesaron por los anestésicos y su administración, tendencia que no se manifestó en Estados Unidos hasta unos 100 años después.

Otros agentes anestésicos. El óxido nitroso cayó en desuso después del fracaso manifiesto en Boston, en 1845. Se empezó a aplicar de nuevo en 1863 en las disciplinas odontológica y quirúrgica estadounidenses, principalmente gracias a los esfuerzos

Capitulo 13

de un empresario teatral, con algunos estudios de medicina, Gardner Q. Colton. En 1868, Edmond Andrews, cirujano de Chicago, describió la administración de óxido nitroso con oxígeno, y pronto ambos gases podían obtenerse en cilindros de acero, lo que incrementó en gran medida su aplicación práctica (Thomas, 1975). El óxido nitroso sigue utilizándose ampliamente en la actualidad. En 1929 se descubrieron, de manera accidental, las propiedades anestésicas del ciclopropano, cuando un grupo de químicos estaba analizando impurezas en un isómero, el propileno (Lucas, 1961). El fármaco se introdujo en el campo de la anestesia después de pruebas clínicas extensas en la Universidad de Wisconsin; el ciclopropano fue, quizá, el agente anestésico general más utilizado durante los siguientes 30 años. Sin embargo, dado el riesgo creciente de explosión en la sala de operaciones planteado por el empleo de equipo electrónico, se incrementó la necesidad de contar con un agente anestésico seguro y no inflamable, y diversos grupos iniciaron su búsqueda. Los esfuerzos del British Research Council y de los químicos de Imperial Chemical Industries se vieron retribuidos con el desarrollo del halotano, anestésico no inflamable que se introdujo en el ejercicio clínico en 1956; este fármaco revolucionó la anestesia por inhalación. La mayor parte de los agentes de aparición más reciente, como los hidrocarburos y los éteres halogenados, tomaron como modelo al halotano. Se descubrieron también los relajantes del músculo estriado (agentes de bloqueo neuromuscular), cuyas propiedades farmacológicas se demostraron mucho antes de su aplicación en el ejercicio clínico (Mclntyre, 1959; Bennett, 1967). Los indios sudamericanos habían empleado durante mucho tiempo el curare, en su forma bruta, pero como veneno para las puntas de sus flechas (cap. 9); su primera aplicación clínica fue para tratar los trastornos espásticos, pues podía disminuir el tono muscular sin poner en peligro en grado importante la respiración. A continuación se empleó para modificar las contracciones musculares violentas que caracterizaban a la terapéutica convulsiva de los trastornos psiquiátricos. Por último, en el decenio de 1940, los anestesiólogos usaron al curare para lograr la relajación muscular que antes se lograba sólo con niveles muy profundos de anestesia general. Durante los años siguientes se utilizaron en clínica diversos sustitutivos sintéticos. Es difícil exagerar las virtudes de los relajantes musculares en la práctica de la anestesia. Su empleo permite condiciones adecuadas para las operaciones quirúrgicas, con niveles leves de anestesia general; de esta manera se vuelve mínima la depresión cardiovascular, y el paciente despierta pronto cuando se interrumpe la administración del agente. Aunque los médicos de principios del siglo xx se habrán percatado de la conveniencia de un agente anestésico intravenoso, los fármacos conocidos eran pocos e insatisfactorios. La situación dio un giro impresionante en 1935, cuando Lundy demostró la utilidad clínica del tiopental, tiobarbitúrico de acción rápida. Originalmente, se le consideró útil como anestésico único, pero las dosis requeridas producían depresión grave de los aparatos circulatorio y respiratorio y del sistema nervioso. Sin embargo, el tiopental se ha aceptado como agente para la inducción rápida de anestesia general. Hace poco se empezaron a usar como anestésicos varias combinaciones de fármacos intravenosos de diversas clases, por lo general en combinación con óxido nitroso. El uso de opioides de acción breve en solución intravenosa de administración cons-

Historia y principios de la anestesiología

315

tante (con poco o ningún agente inhalable potente) es un adelanto actual muy estimulante en el campo de la anestesia. PRINCIPIOS DE LA ADMINISTRACIÓN DE LOS ANESTÉSICOS GENERALES Captación y distribución de los agentes de inhalación Los conocimientos firmes de la anestesia general requieren que se conozcan las propiedades farmacocinéticas de los agentes inhalables. Durante la anestesia general producida con un fármaco de inhalación, la profundidad de la misma variará directamente con la tensión del agente anestésico en el encéfalo, y las tasas de inducción y recuperación dependerán del ritmo de cambio de la tensión en este tejido. Los términos tensión y presión parcial se consideran sinónimos. La tensión del agente anestésico en el encéfalo siempre se aproxima a la tensión del mismo en la sangre arterial. Los factores de los que depende la tensión del gas anestésico en la sangre arterial y en el encéfalo se pueden separaren cuatro categorías: 1) concentración del agente anestésico en el gas inspirado, 2) descarga (liberación), mediante ventilación pulmonar, del anestésico hacia los pulmones, 3) transferencia del gas desde los alveolos hacia la sangre que fluye por los pulmones y 4) pérdida del agente de la sangre arterial hacia todos los tejidos del cuerpo. Concentración del anestésico en el gas inspirado. La tensión de un gas determinado en una mezcla de gases es proporcional a su concentración, y en muchos casos se hace referencia a estos aspectos cuando se habla de los gases inspirados. Cuando se inhala un gas anestésico a tensión constante, la tensión en la sangre arterial se aproxima a la del agente en la mezcla inspirada, como se ilustra en la figura 13-1 con respecto a diversos agentes anestésicos. (La tensión de vapor o gas inspirados se denomina tensión inspirada. En el caso de fármacos como el óxido nitroso, la tensión arterial alcanza 90% de la tensión inspirada en plazo de 20 min aproximadamente. Cuando se administra éter dietílico, la aproximación hasta el estado de equilibrio dinámico es mucho más baja, y se llegaría a 90% de la tensión inspirada en la sangre arterial sólo después de muchas horas. Esta diferencia depende de las propiedades físicas de ambos agentes (véase más adelante). En la práctica, rara vez es constante la tensión de un gas inspirado. La concentración anestésica de algunos agentes puede irritar las vías respiratorias del paciente despierto o anestesiado en grado superficial, de modo que la concentración inspirada debe incrementarse con lentitud. En otros casos, cuando el vapor no es irritante, se puede apresurar la inducción administrando el anestésico de inhalación en concentraciones mayores que las que se desea alcanzar en última instancia. Por tanto, se producen tensiones

316

S'íVt

UJ K O.

ion

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en

el

sistema

nerviosa

central

rapidez. Sin embargo, el volumen de la respiración ejerce un efecto importante y prolongado en el ritmo de captación de los fármacos más solubles y que se equilibran con lentitud, como el éter dietílico. (Véase una descripción más amplia en Eger, 1974.) Aunque la ventilación pulmonar influye en la velocidad de inducción de la anestesia, no altera la profundidad final de ésta; un hecho que depende de la tensión final del agente anestésico en el encéfalo, y no de la rapidez de los cambios de dicha tensión.

100,

Pulmón y sangre

100

Visceras con flujo alto

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60 TIEMPO (minutos)

90

Fig. 13-2. Tensiones hísticas de un gas anestésico durante ¡a captación y la eliminación. Las curvas demuestran de qué manera las tensiones hísticas de óxido nitroso se aproximan a la tensión en el gas inspirado durante una fase de captación del anestésico de 60 min y una fase subsecuente de eliminación de 45 min. Las visceras con flujo sanguíneo alto son encéfalo, corazón y riñon. Hígado e intestino tienen flujos sanguíneos más bajos, y sus tensiones se encontrarían entre las de las visceras con flujo sanguíneo alto y las del músculo. (Con autorización de Cowles et al., 1968).

pequeño. La importancia del metabolismo de estos agentes no se encuentra en la terminación de su acción; más bien, son los metabolitos de los anestésicos los que podrían explicar algunos de sus efectos adversos o tardíos. Otras pérdidas pequeñas de gases anestésicos a partir del cuerpo se deben a difusión por la piel y las mucosas, y a la excreción urinaria del agente o de sus productos de desdoblamiento. Efectos farmacocinéticos menores. Los efectos farmacocinéticos menores distinguen entre la captación, la distribución y la eliminación de los gases, como óxido nitroso, y la de aquéllos de solubilidad relativamente menor, como el nitrógeno o el helio. Efecto de concentración y efecto de segundo gas. El efecto de concentración se puede definir como sigue: cuando se inhalan concentraciones más altas de un gas anestésico, la tensión arterial se incrementa a un ritmo ligeramente mayor que el que manifestaría si se hubiera inhalado una concentración menor del anestésico (Eger, 1974). Considérese a un paciente que inhala 75% de óxido nitroso y 25% de oxígeno. Aunque el óxido nitroso es relativamente insoluble, cuando su concentración inhalada es alta la tasa de captación del gas por la sangre y los tejidos puede ser de hasta 1 L/min durante los primeros minutos de la anestesia. Conforme desaparece este volumen del gas de! pulmón, se aspira literalmente nuevo gas hacia este órgano desde el circuito respiratorio, para sustituir al volumen captado. La tasa a la cual se descarga la mezcla del gas inspirado en el pulmón es, por tanto, un litro por minuto mayor que lo que habría permitido la ventilación por minuto sin este efecto. Por tanto, la tasa de incremento de la curva de tensión arterial del óxido nitroso aumenta durante la inducción de la anestesia. Sin embargo, si sólo se inhala 10%o de óxido nitroso, la captación por el cuerpo de cerca de 150 ml/min no generaría un cambio importante en la tasa de descarga del gas hacia el pulmón, y habría muy poca o ninguna aceleración de la tensión arterial. La presencia simultánea de dos gases anestésicos en el pulmón puede inducir un fenómeno estrechamente relacionado, conocido como efecto de segundo gas. Por ejemplo, si se administran 75% de óxido nitroso y 1% de enflurano junto con 24% de oxígeno, se produce la misma desaparición de I L/min de óxido nitroso del pulmón hacia el cuerpo, y la tasa a la cual se descarga 1 % de enflurano en los alveolos resulta ser 1 L/min mayor que lo que habría aportado de otra manera la ventilación por minuto. En consecuencia, la tensión arterial del enflurano se incrementa con una rapidez un poco mayor en presencia de óxido nitroso. Por tanto, el efecto de concentración es resultado de la capacidad de un gas que se absorbe con rapidez para facilitar su propia captación. En el efecto del segundo gas, uno que se absorbe con rapidez incrementa la tasa de captación de un segundo gas anestésico (Epstein y col., 1964). Hipoxia por difusión. Puede ocurrir lo contrario del efecto de concentración después de interrumpir la administración de óxido nitroso. La eliminación de este gas de la sangre hacia el pulmón puede proceder a una tasa tan grande como la de la captación. El gas adicional añadido a los alveolos diluye al oxigeno disponible y, por tanto, reduce su concentración alveolar. Este fenómeno se denomina hipoxia por difusión (Fink, 1955). Se observa durante los primeros minutos que siguen al término de la administración de óxido nitroso, si el paciente está respirando aire. La hipoxia suele ser leve, y rara vez constituye una amenaza clínica. Se puede prevenir mediante inhalación de oxigeno

Capítulo 13

durante unos cuantos minutos al final de la administración del anestésico. Aunque en teoría puede presentarse hipoxia por difusión después de suprimir la administración de cualquier agente anestésico, su magnitud es insignificante a menos que se hayan inhalado durante cierto tiempo concentraciones altas de un agente relativamente soluble, como el óxido nitroso. En estas circunstancias, se disuelve un volumen considerable de gas inerte en el cuerpo (hasta 30 L), y mucho del mismo se elimina por los pulmones durante los primeros minutos que siguen a la interrupción de su administración. Cuando se inhalan concentraciones más bajas de un agente (p. ej., 2% de halotano), incluso después de un tiempo prolongado sólo se habrán captado unos cuantos litros en el cuerpo. Cuando se interrumpe la administración, la eliminación de 100 ml/min o menos de halotano no basta para diluir al oxígeno alveolar hasta niveles hipóxicos.

Historia y principios tic la ancstcsiolos-ia

A

Sistema de flujo bajo

B

Sistema de flujo alto

319

Administración de anestésicos mediante inhalación Aparatos de anestesia. Estos dispositivos permiten al anestesiólogo administrar cantidades medidas de gases anestésicos y oxigeno a través de medidores de flujo precisos, y con el uso de vaporizadores especiales es posible añadir el vapor de los líquidos anestésicos volátiles a la corriente de gas. En consecuencia, la mezcla de oxígeno y de agentes anestésicos se introduce por un circuito de respiración, para administrarla por inhalación. Vaporizadores. Los anestésicos líquidos se vaporizan en una corriente de oxígeno y óxido nitroso por medio de un sistema vaporizador que descarga una concentración precisa de un anestésico particular. El vaporizador permite, además, conservar de manera precisa la concentración del agente anestésico dentro de ciertos limites de flujos de gas y de temperaturas ambiente. Circuitos respiratorios. Gases y vapores se descargan en un sistema de tubos de gran luz con válvulas, una bolsa que se puede distender y que constituye un depósito para los gases, y un método para la eliminación del bióxido (dióxido) de carbono espirado. Los gases se administran al paciente por medio de una mascarilla facial o una cánula endotraqueal. En la figura 13-3 se ilustran dos tipos de sistemas de administración de gases. Sistema de flujo bajo. Las válvulas unidireccionales cercanas a la conexión del circuito con el paciente garantizan que los gases circulen en una dirección por todo el circuito. El bióxido de carbono exhalado se absorbe por medios químicos en un material como la cal sodada. Este sistema permite respirar repetidamente los gases exhalados, y sólo es necesario añadir pequeñas cantidades de gas fresco a través de los flujómetros y el vaporizador, para restituir el oxígeno y los gases anestésicos captados por el paciente. Si se añaden mayores cantidades de gas fresco, el exceso se elimina a través de una válvula de alivio de una soia dirección. Una bolsa elástica sirve como depósito del gas, desde donde puede inhalarlo el paciente. La bolsa se vacía en parte durante la inhalación y se rellena durante la exhalación. Es, además, un recurso auxiliar para el control de la respiración por el anestesiólogo, quien puede comprimirla y, por tanto, forzar la entrada del gas en los pulmones. Cuando deja de comprimirse la bolsa, los pulmones se vacían y ésta se llena de nuevo. Anestesia de circuito cerrado. Cuando se cierra la válvula de alivio y Jos flujos de gas se reducen a las mismas cantidades necesarias para restituir la captación, el sistema cerrado se en-

1. Bolsa depósito

4. Válvula de alivio

2. Absorbedor de C0 2

5. Válvula de una vía

3. Entrada de gas fresco

6. Mascarilla

Fig. 13-3. Sistemas empleados para ¡a administración de anestésicos de inhalación. Se ilustran dos circuitos de respiración, constituidos por componentes similares pero en una distribución ligeramente distinta. A. En el sistema de flujo bajo, el flujo del gas es unidireccional alrededor del circulo, y el bióxido de carbono exhalado se absorbe por medios químicos. B. En el sistema de flujo alto, el movimiento de gases es bidireccional. En tanto la entrada de gas fresco sea aproximadamente de la misma magnitud que el volumen respiratorio por minuto, el bióxido de carbono se diluirá y eliminará a través de la válvula de alivio.

cuentra en equilibrio dinámico; la bolsa de respiración se vacía y se llena durante el ciclo respiratorio, siempre a los mismos volúmenes. Esta técnica se denomina anestesia de circuito cerrado, y es la manera más económica de administrar agentes de inhalación. Vuelve mínimas las pérdidas de calor y agua desde los pulmones; sin embargo, requiere atención cuidadosa a los flujos de gas y a la descarga de oxígeno. Sistema de flujo alto. En este sistema el gas fresco se mueve en vaivén según el paciente inhala los gases de la bolsa y luego los exhala. Como la tasa de entrada de gas excede a la cantidad de oxígeno que se consume y de anestésico que se capta, el gas sobrante escapa a través de una válvula de alivio de una sola dirección. con lo que se lleva con él al dióxido de carbono exhalado.

320

,SiVi •¡nn I¡1

I'tirnnu os con aci. ton i'n el sisictnit nervioso centra,

Información sobre las concentraciones precisas. Si cuenta con flujómetros precisos para los gases y un vaporizador para líquidos digno de confianza, el anestesiólogo estará en condiciones de medir las concentraciones de anestésico y oxígeno que se aplican por el circuito respiratorio. Sin embargo, en los sistemas de flujo bajo se produce respiración repetida, y la mezcla de gas inhalada por el paciente no es la misma que la que le descarga el circuito de respiración. La eliminación del nitrógeno del paciente diluye los gases en el sistema; la humidificación de éstos en el sistema disminuye sus concentraciones en cierto grado; se pierde oxígeno desde el sistema conforme el paciente lo consume para satisfacer sus necesidades metabólicas; por último, el paciente capta los gases anestésicos a un ritmo variable. De manera simultánea, deben añadirse pequeñas cantidades de oxígeno y anestésico al circuito. Resulta evidente que en un sistema de flujo bajo los gases inhalados forman una mezcla cuya composición es difícil de estimar. Conforme se incrementan las tasas de flujo cambian las características del sistema, y las cifras del gas inhalado se aproximan a las de los gases frescos que se están administrando desde los flujómetros y el vaporizador. Con mayor frecuencia, el óxido nitroso se descarga en sistemas de flujo alto; así, el anestesiólogo cuenta con la garantía de que se inhale por lo menos 20% de oxígeno y se obtenga una concentración muy cercana a 80% de este gas anestésico bastante débil. Los analizadores de agentes y los capnógrafos modernos permiten la medición precisa y sostenida de las concentraciones de los gases inhalados y exhalados. Esta técnica elimina gran parte de la incertidumbre sobre la descarga de anestésicos, y permite efectuar estimaciones precisas de la ventilación (Pco2) y la profundidad de la anestesia a partir de las mediciones de la composición de los gases exhalados. Intercambio de gases, calor y agua en los sistemas de anestesia. Se pueden eliminar 3 L de oxígeno desde el pulmón y desde los tejidos durante la primera hora de la anestesia, si se inspira una mezcla de óxido nitroso y oxígeno. Este nitrógeno debe eliminarse del circuito respiratorio si se desean concentraciones altas tanto de oxígeno como de óxido nitroso. A diferencia del dióxido de carbono, el nitrógeno no puede absorberse, pero se puede eliminar por dilución y ventilación a través de una válvula de alivio. En condiciones normales, los cometes nasales producen vapor de agua y calor para vaporizarla. Sin embargo, durante la anestesia el paciente inspira gases secos a través de cánulas bucofaríngeas o endotraqueales que salvan los cometes nasales; por tanto, se producen enfriamiento y desecación de la mucosa traqueobronquial. Aunque la pérdida de calor y agua puede ser tolerable en un paciente normal durante una operación breve, el paciente de peso y talla bajos, el anciano y el que tiene grandes superficies expuestas a la intervención quirúrgica se benefician con la conservación del agua y el calor. Esta se puede lograr mediante el empleo de sistemas de flujo bajo o mediante calentamiento y humidificación de los gases inspirados.

Posología y p o t e n c i a de Jos anestésicos generales Los anestésicos generales se encuentran entre los fármacos más peligrosos aprobados para aplicación general, y su margen de seguridad es pequeño. Los índices terapéuti-

cos varían entre dos y cuatro. Esto es, la dosis que causa insuficiencia circulatoria puede ser sólo dos a cuatro veces la que produce anestesia adecuada (Wolfson y col., 1978). Por tanto, se requieren métodos precisos para elegir la dosis del anestésico y para valorar la profundidad de la anestesia. Cuando se deglute un comprimido o se inyecta una solución en un músculo, la dosis se describe en términos de masa del fármaco que se administra. Sin embargo, cuando se inhala un agente en forma de gas o vapor, en realidad sólo se absorbe una cantidad relativamente pequeña; se exhala una fracción m u y grande durante el primero o los dos primeros segundos siguientes. M á s aún, como es el encéfalo, y no el pulmón, el sitio de acción de los anestésicos de inhalación, el agente debe repartirse primero entre el gas alveolar y la sangre y, a continuación, de nuevo entre la sangre y el encéfalo antes de ejercer su acción. Es difícil definir la concentración de anestésicos generales en el encéfalo de los animales de experimentación, e imposible medirla en el ser humano. Aun así, no puede evitarse la necesidad de especificar una dosis que permita la administración de anestesia general. Es por ello que los anestesiólogos han adoptado como unidad de medida de la potencia de los agentes de inhalación lo que llaman MAC, que es la concentración alveolar mínima del anestésico, a 1 atmósfera de presión, que produce inmovilidad en 5 0 % de los seres humanos o animales expuestos a un estímulo nocivo (Eger y col., 1965). El criterio para emplear la concentración alveolar más que la del encéfalo para medir una dosis, se basa en las consideraciones que siguen: la concentración en el pulmón se puede medir con facilidad, con frecuencia y de manera precisa; cerca del equilibrio, la presión parcial del anestésico en el pulmón y la presión parcial en el encéfalo son casi iguales; por último, el flujo sanguíneo relativamente alto hacia el encéfalo da por resultado un pronto equilibrio entre la sangre y aquél. Las características de la M A C q u e permiten recomendarla como unidad de medida de la dosis y la potencia de un anestésico consisten en que este parámetro no varía con diversos estímulos nocivos, que la variabilidad entre individuos de una especie determinada es pequeña, que no alteran la M A C el sexo, la estatura, el peso y la duración de la anestesia, aunque lo hacen temperatura y edad (Stevens y col., 1975; Lerman y col., 1983) y, por último, que las dosis de los agentes anestésicos parecen ser aditivas (es decir, la mitad de una M A C de un fármaco m á s la mitad de una M A C de otro fármaco producirán inmovilidad después de estimulación nociva en 5 0 % de los individuos sometidos a prueba) (Cullen y col., 1969; Millar y col., 1969). La inclinación de las curvas de dosis y reacción (dosisrespuesta) para los anestésicos de inhalación es profunda. Por tanto, aunque sólo 5 0 % de los individuos pueden dejar de reaccionar a la estimulación a 1.0 M A C , 9 9 % quedan anestesiados con una dosis de 1.3 de concentración álveo-

Capitulo 13

lar mínima (de Jong y Eger, 1975). Por tanto, esta última concentración es la dosis de utilidad quirúrgica de todo anestésico que se emplee sin complementación. Los anestesiólogos modernos tienden a efectuar anestesia "ligera" con concentraciones del anestésico inhalado que varían entre 0.8 y 1.2 MAC, en combinación con la administración sensata de fármacos intravenosos coadyuvantes. La MAC representa sólo un punto de la curva de dosis y reacción para que se produzca la anestesia. Duplicar la concentración de un anestésico puede producir más o menos una duplicación de la intensidad de otro efecto {p. e/\, disminución de la presión arterial), según la inclinación de la curva de dosis y reacción de dicho fármaco para el mencionado efecto. Profundidad de la anestesia Signos y etapas de la anestesia. Entre 1847 y 1858, John Snow describió ciertos signos que le ayudaron a medir la profundidad de la anestesia en pacientes que recibían cloroformo o éter. En 1920 Guedel, usando éstos y otros signos, describió las etapas de la anestesia general, y dividió a la tercera, la anestesia quirúrgica, en cuatro planos. Esta división, un tanto arbitraria, es la siguiente: I, etapa de analgesia; II, etapa de delirio; III, etapa de anestesia quirúrgica, y por último, IV, etapa de depresión bulbar. Aunque los signos y las etapas clásicos de la anestesia se pueden reconocer en parte durante la administración de muchos anestésicos generales, en muchos casos quedan encubiertos por las técnicas anestésicas modernas. Más aún, Cullen y colaboradores (1972) demostraron que ninguno de los signos principales descritos por Guedel se correlacionaba de manera satisfactoria con las concentraciones alveolares medidas del anestésico durante los estados estables prolongados. Por tanto, en la actualidad sólo se emplea con frecuencia el término "etapa dos", que significa un estado de delirio en el paciente anestesiado de manera parcial. Criterio práctico para valorar la profundidad de la anestesia. El criterio que sigue es útil para casi cualquier anestesia general. Si el paciente parpadea cuando se le tocan las pestañas, sí está deglutiendo, si su respiración es irregular en cuanto a frecuencia y profundidad, y si se sabe que no se ha administrado gran cantidad de anestésico, no habrá anestesia quirúrgica. La pérdida del reflejo palpebral y el desarrollo de respiración rítmica indican el inicio de la anestesia quirúrgica. Si se efectúa de una vez la incisión cutánea, las indicaciones de anestesia "ligera" pueden incluir aumento de la frecuencia respiratoria o de la presión arterial. Quizá se aprieten los músculos o maxilares, e incluso, si se puede abrir la boca, el intento de insertar una cánula respiratoria puede estimular el tcflejo faríngeo, la tos, el vómito o el laringospasmo. Estas reacciones se reducen o quedan abolidas al profundizarse la anestesia. Con la mayor parte de los anestésicos generales, el incremento de la profundidad produce reducción progresiva del volumen de ventilación pulmonar. Puede ponerse de manifiesto tiro traqueal al entrar en

Histurm \ ¡» t>u ¡"n1-- ...

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acción los músculos accesorios de la respiración, la actividad diafragmática adquiere la característica de sacudidas, y la parte baja del tórax experimenta retracción al descender el diafragma. Cuando se emplean agentes halogenados potentes, Ja presión arterial tiende a variar directamente con la profundidad de la anestesia, y puede emplearse la hipotensión como un índice impreciso de la posología. Las sugerencias de que la anestesia se está volviendo "más ligera" incluyen formación de lágrimas, apnea después de la estimulación peritoneal, incremento de la resistencia a la insuflación de los pulmones y retorno de los índices de la anestesia ligera ya mencionados. Depresión respiratoria grave, apnea, hipotensión notable y asistolia se deben considerar pruebas de anestesia profunda, a menos que puedan explicar estos datos otras causas; por ejemplo, efecto de los relajantes musculares, pérdida de sangre e hipoxia, o influencia de los reflejos vagales. Por tanto, la experiencia, combinada con la observación constante de las reacciones del paciente a los fármacos anestésicos y a los estímulos, permitirá estimular la profundidad de la anestesia. La medición de las concentraciones de anestésicos en el volumen de ventilación pulmonar puede ser útil para estimar la profundidad de la anestesia cuando se emplean agentes de inhalación. Electroencefalograma (EEG) como índice de la profundidad de la anestesia general. Diversos investigadores han clasificado los cambios EEG producidos por los agentes de inhalación y los barbitúricos. Sin embargo, el uso del EEG como único índice de la profundidad de la anestesia no es digno de confianza, puesto que son muchos los factores que influyen en la actividad del sistema nervioso central (SNC). Hipoxia, hipocarbia, hipoglucemia, hipotermia y circulación cerebral insuficiente pueden alterar en grado notable el trazo del EEG, en un momento en el que la concentración del anestésico se conserva constante. Más aún, si bien los cambios EEG producidos por un agente determinado se pueden correlacionar con la concentración cerebral, varían también con amplitud cuando se comparan diferentes anestésicos. En condiciones normales, la frecuencia mediana del EEG de cerca de 10 Hz en el sujeto despierto normal, disminuye por debajo de 5 Hz en el individuo anestesiado sin reacción a los estímulos verbales (Jessop y Jones, 1992). (El lector encontrará una revisión detallada de este tema en Clark y Rosner, 1973; Rosner y Clark, 1973; McDowall, 1976; Levy y col., 1980; por último, a Jessop y Jones, 1992.) Otro criterio es recurrir a la reacción evocada a la estimulación eléctrica auditiva, visual o periférica. Los promedios de 100 o más estimulaciones de esta clase producen una reacción de ondas multifásicas relativamente reproducibles; las características de esta reacción varían con la profundidad de la anestesia (Grundy, 1983; Thornton y col., 1983).

Medicación preanestésica La medicación preanestésica debe disminuir la ansiedad sin causar somnolencia excesiva, producir amnesia del periodo perioperatorio sin que se pierda la colaboración

.*22

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liivnuu-us íttti ilición en si.t ,. Í nu\i¡

formo), y moléculas orgánicas más complejas (p. ej., aléanos y éteres halogenados). Sin embargo, no se ha explicado a satisfacción la manera en que estos fármacos producen anestesia general. La mayor parte de las teorías de la acción anestésica se basan en las características fisicoquímicas de los fármacos anestésicos. Estos postulados se relacionan estrechamente con la correlación entre la potencia de un agente anestésico y su solubilidad en aceite, aspectos que demostraron por primera vez Meyer (1899, 1901) y Overton (1901). En la figura 13-4 se ilustra la naturaleza precisa de esta correlación, en la cual el valor MAC de diversos anestésicos se proyecta contra el coeficiente de partición entre aceite de oliva y gas a 37CC. La interpretación de este resultado básico, considerado antes de importancia crucial para comprender la acción de los anestésicos, puede ser sólo un fenómeno incidental. Siguen causando controversia tanto el mecanismo como el sitio fisiológico de acción de los anestésicos generales. Hay consenso general en que la función de los anestésicos depende más de una influencia en la transmisión sináptica que de la conducción axoniana. La explicación más lógica consiste en que el efecto de los anestésicos depende fundamentalmente de potenciar la descarga de neurotransmi sores a nivel de las sinapsis inhibidoras, pero también, quizá, de inhibir las sinapsis excitadoras. Las teorías iniciales, basadas en la observación de Meyer-Overton, se enfocaron en los efectos de los anestésicos en la bicapa lípida. Las teorías actuales atribuyen a proteínas (o a la interfaz entre proteínas y lípidos) como los sitios de acción, aunque aún con la premisa de que los anestésicos actúan en dominios hidrófobos. Aunque no se han caracterizado por completo a nivel molecular, se sabe mucho sobre los mecanismos de los anestésicos generales. Los canales de iones que participan en la generación del potencial de acción han sido motivo de muchas investigaciones relacionadas con la actividad de los anestésicos generales. Muchos anestésicos producen cambios despolarizantes en la curva de activación de equilibrio dinámico del canal del Na*, pero lo hacen sólo en concentraciones altas, bastante por encima de las empleadas en clínica. Es poco probable que los canales de Na+ o de K+ desempeñen una función importante en la acción de los anestésicos. Asimismo, los canales del Ca 2t son por lo general insensibles a los efectos inhibidores de los anestésicos volátiles. Los barbitúricos inhiben los canales del Ca2+ sólo en concentraciones varias veces mayores que las necesarias para inducir la anestesia. En general, es poco probable que los canales de iones de compuerta de voltaje desempeñen una función importante en la acción de los anestésicos generales. Los canales de iones de compuerta de ligando parecen desempeñar una función de importancia más crítica en la anestesia. El L-glutamato es el neurotransmisor excitador más importante del SNC. Entre sus receptores, subclasificados por los agonistas electivos, el receptor de NMDA (N-metil-D-aspartato) es inhibido de manera selectiva por la ketamina (cap. 12). Por otra parte, los receptores del glutamato son relativamente insensibles a los anestésicos volátiles. Es variable la reacción de los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) a los agentes anestésicos en concentraciones clínicas, lsoflurano y enflurano inhiben los receptores al reducir el tiempo medio de abertura del canal. Algunos barbitúricos inhiben a los nAChR en concentración baja, en tanto que otros ejercen muy poco efecto de esta

clase. Conforme se caracterice mejor la función de los nAChR en el SNC, se pondrá más en claro la función de estos receptores en la anestesia general. El receptor GABA A desempeña, probablemente, una función más importante en la acción anestésica (cap. 17). El GABA (ácido gamma-aminobutírico) es el neurotransmisor inhibidor principal en el SNC. Agentes volátiles, barbitúricos, propofol y alfaxalona potencian las acciones de este aminoácido. El denominador común parece ser un incremento en la afinidad del receptor GABA A por el GABA. Con excepción de la ketamina, que a diferencia de otros anestésicos actúa de manera selectiva en el receptor NMDA del glutamato, en concentraciones clínicas los agentes anestésicos incrementan en cerca de 50% la corriente de cloro inducida por el GABA. Los canales de iones de compuerta de ligando posinápticos, en especial el receptor GABA A , parecen ser el blanco principal de la mayor parte de los anestésicos generales (véase en el cap. 17 una descripción de las bases moleculares de la acción del receptor GABA A y los efectos de los fármacos en el receptor). A nivel molecular, los anestésicos ejercen su efecto probablemente por interacción directa con proteínas, más que por trastomo de la matriz de la bicapa lípida, como solía suponerse. Los anestésicos pueden fijarse a sacos o surcos hidrófobos, con producción de cambios pequeños en la conformación de las proteínas que alteran la función del receptor o del canal. Es también posible que existan áreas especializadas de la membrana, como los lípidos limítrofes que rodean a las proteínas de membrana, que son sitios importantes de la fijación y la acción de los anestésicos. (Véase una revisión detallada de los mecanismos de la anestesia general, en Alifimoff y Miller, 1993; Franks y Lieb, 1994.)

Nitrógeno, 10 1 0.1 o E o 0.01

s¿

Hexafluoruro de azufre. 'Argón Oxido nitroso Xenón x Etileno Ciclopropano Éter dietílico Cloroformo

N

Fluoroxeno Enflurano X a I ota no

N

v

Metoxiflurano

1000 100

10

1

0.1

COEFICIENTE DE PARTICIÓN ENTRE ACEITE DE OLIVA Y GAS A 3 7 X Fig. 13-4. Correlación de la potencia de los agentes anestésicos con el coeficiente de partición entre aceite de oliva y gas. Se ilustra la correlación de diversos agentes anestésicos generales y otros gases inertes que no suelen emplearse para la anestesia. Obsérvense las escalas log y la correlación excelente dentro de límites muy amplios de liposohabilidad y potencias (Patón, 1974). (Con autorización de Eger et al., 1979; Miller et al., 1972.)

Capifuli) 13 Historia v principio* rlc ín '< con íiccinn en el sistema nervioso central ( ¡tadro 14-1. Propiedades de los agentes anestésicos de inhalación

Agente anestésico

MAC,*

Halotano isoflurano Enflurano S evo flu rano Desflurano Oxido nitroso

0.75 1.2 1.6 2.0 6.0 I05.0tf

%

%

Presión de vapor, mmHg a20°C

Concentración máxima de vapor, % a 20°C

0.41 0.4 0.4 0.6 2.4 60.0

243 250 175 160 664 Gas

32 33 23 21 87

MACDespierto, f

—

Coeficiente de partición a 37°C

Recuperados como metabolitos,

Sangre: gas

C 'e rebro :sa ngre

%

2.3 1.4 1.8 0.65 0.45 0.47

2.9 2.6 1.4 1.7 1.3 1.1

20.0 0.2 2.4 3.0 0.02 0.004

* La MAC es la concentración alveolar mínima. t MAC-despierto es la concentración a la cual se pierden las reacciones apropiadas a las órdenes; se correlaciona con amnesia y pérdida del conocimiento. +t Un valor MAC mayor de 100% indica que se requerirían condiciones hiperbáricas para llegar a 1 MAC.

se cuenta con fármacos coadyuvantes que permiten administrar concentraciones notablemente reducidas de los anestésicos de inhalación. Obsérvese que de la MAC derivan también otros valores para los diferentes estímulos, valores que se identifican por un subíndice añadido a la sigla MAC (Zbinden y col., 1994). Los valores de MAC del cuadro 14-1 indican tanto el amplio margen de potencias relativas como las mayores potencias de los agentes volátiles en comparación con el óxido nitroso. En el capítulo 13 se describen las técnicas para la vaporización y la administración de los anestésicos volátiles. En el cuadro 14-1 se mencionan las presiones de saturación de vapor de los anestésicos volátiles; en ese cuadro se indican también las concentraciones máximas del vapor anestésico que se pueden descargar a partir de un vaporizador eficiente.

La mayor parte de lo que resta de este capítulo se relaciona con las propiedades farmacológicas de los fármacos anestésicos. Sus influjos en pulmones, corazón y circulación, lo mismo que acciones menos manifiestas en otros sistemas orgánicos, son efectos adversos que siempre acompañan a la anestesia general; se requiere un conocimiento preciso de estas propiedades, para la asistencia segura del paciente. Aunque los anestésicos de inhalación que se emplean en la actualidad son relativamente inertes y atóxicos, algunos tienden en mayor grado que otros a metabolizarse. Ciertos productos metabólicos son la causa de los efectos tóxicos a largo plazo que pueden sobrevenir después del empleo de estos agentes.

Inducción de la anestesia. Ninguno de los agentes señalados en el cuadro 14-1 tienen olor desagradable, y sólo el desflurano es irritante para las vías respiratorias. La profundidad de la anestesia que se puede lograr depende de la potencia en relación con la cantidad máxima del agente que se puede vaporizar. Del cuadro 14-1 se deduce que, con los agentes volátiles, es posible obtener concentraciones bastante más altas que las que suelen requerirse. La rapidez con que se logra la inducción de la anestesia guarda una relación inversa con la solubilidad del agente en la mayor parte de los tejidos corporales (coeficiente de partición sangre:gas), que se relaciona con el coeficiente de partición aceite:gas, como se explicó en el capítulo 13. Cuanto mayor sea el coeficiente de partición aceite:gas, tanto mayor será la capacidad de los tejidos adiposos para absorber al agente, y menor el equilibrio con estos tejidos. Cuanto más lento sea el equilibrio del anestésico con los tejidos adiposos, tanto mayores serán los periodos de inducción de la anestesia y de eliminación después de interrumpir ésta tras la administración prolongada.

Propiedades químicas y físicas. El halotano (FLUOTHANE) es el 2-bromo-2-cloro-l,l,l-trifluoroetano (fig. 14-1). Las mezclas de halotano con aire u oxígeno no son inflamables ni explosivas. En el cuadro !4-l se encuentran los coeficientes de partición y el valor de MAC del halotano. Con excepción de cromo, níquel y titanio, el halotano mancha o corroe la mayor parte de los metales. Este compuesto interactúa con el caucho y con algunos plásticos, pero no con el polietileno. En teoría, la solubilidad del halotano en el caucho puede retardar la inducción y la recuperación de la anestesia, a causa de la captación y la descarga del anestésico desde los componentes de este material del circuito de anestesia cuando se emplean técnicas de flujo bajo.

HALOTANO

Propiedades farmacológicas Características generales. Se pondrá mayor énfasis en las propiedades generales y especiales del halotano que en las de otros agentes volátiles, porque el halotano represen-

Capitulo ¡4 F

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Cl

Cl

Enflurano

Halotano F

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F-C-C-O-C-H 1 1

1 1

F

Cl

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Isoflurano

F

H

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1

1

1

F- - C - C - O - C - H 1

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1

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presión arterial, que se deprime de manera progresiva, y la reacción a la estimulación quirúrgica (p. ej., frecuencia de pulso, presión arterial, movimientos o incluso despertar). La concentración de anestésico que se requiere en la mezcla inspirada de gases para la inducción de la anestesia debe reducirse de manera apropiada conforme se incrementa la concentración alveolar durante la conservación de la anestesia, para evitar el incremento progresivo de la profundidad de la misma y la disminución de la presión arterial. Circulación. La administración de halotano se caracteriza por una reducción de la presión arterial dependiente de la dosis (fig. 14-2). Sobreviene hipotensión a causa de

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Obsérvese que todos ios agentes anestésicos generales volátiles, salvo el óxido nitroso y e! halotano, son éteres, y que el flúor sustituye de manera progresiva a los otros halógenos en el desarrollo de los agentes halogenados. Todas las discrepancias estructurales se relacionan con diferencias importantes en las propiedades farmacológicas.

ta el primero de una serie de fármacos que hoy tienen uso generalizado, y es el patrón contra el cual se comparan los demás. El halotano es un agente anestésico potente, con propiedades que permiten una pérdida gradual pero bastante rápida del conocimiento, la cual progresa hasta el nivel anestésico. Sin embargo, para la inducción de la anestesia suele preferirse la rapidez, comodidad y placidez que acompañan a la administración intravenosa de tiopental; el halotano se añade a continuación para conservar la anestesia durante el procedimiento quirúrgico. De las circunstancias y las necesidades del procedimiento quirúrgico dependerá que se intube la tráquea, que se permita al paciente respirar de manera espontánea o que se ventile por medios manuales o mecánicos, y que se administren fármacos adicionales, como relajantes musculares o analgésicos. Después de su aparición en el campo de la anestesia en 1956, la aceptación clínica del halotano se debió primordialmcnte a su falta de inflamabilidad, la facilidad con que permitía cambiar la profundidad de la anestesia, el despertar rápido (menos de una hora) cuando se interrumpe su administración, y la incidencia relativamente baja de efectos tóxicos durante su empleo. Sin embargo, el margen de seguridad del halotano no es amplio: se produce con facilidad depresión circulatoria con reducción profunda de la presión arterial (Eger, 1970). Los signos de mayor valor práctico para evaluar la profundidad de la anestesia lograda con el halotano son la

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dos efectos principales. En primer lugar, el miocardio se deprime de manera directa y disminuye el gasto cardiaco (fíg. 14-2); en segundo, se embota la taquicardia normal mediada por barorreceptores, por reacción a la hipotensión. En el caso del halotano y de otros agentes volátiles de uso frecuente, la anestesia no conlleva aumento de la actividad simpatícosuprarrenal, no aumentan las concentraciones de catecolaminas en la sangre (Perry y c o l , 1974), y es manifiesta la depresión cardiovascular. Sin embargo, a profundidades anestésicas clínicas el halotano no abóle la reacción simpatícosuprarrenal a la estimulación. La aplicación de un estímulo apropiado, por ejemplo, aumento de la tensión de bióxido de carbono o estimulación quirúrgica, puede producir u n a reacción simpática activa, con incrementos de la presión arterial, la frecuencia cardiaca y las concentraciones de catecolaminas en el plasma. Corazón. Cuando se induce anestesia por inspiración de halotano en las concentraciones que suelen ser necesarias para la anestesia quirúrgica (0,8 a 1.2%), el gasto cardiaco se reduce en una proporción de 20 a 50% a partir del nivel característico del estado de vigilia. Tanto el aumento de la concentración de halotano como la reducción de la tensión arterial de bióxido de carbono (hiperventilación mecánica) intensifican la reducción del gasto cardiaco. Durante la anestesia con halotano se reduce la contractilidad miocárdica (Sonntag y col., 1978). Sin embargo, después de dos a cinco horas de anestesia constante con halotano tienden a normalizarse todos los cambios cardiovasculares (p. ej., hipotensión, depresión del gasto cardiaco y bradicardia); esta reacción se ha atribuido a la activación simpática con el paso del tiempo (Egery col., 1970). Los efectos inotrópicos negativos del halotano parecen deberse a reducción de la concentración del Ca2+ intracelular, que se requiere para activar a la actomiosina. Frecuencia cardiaca. Esta disminuye durante la anestesia con halotano. Se trata de un fenómeno reversible en parte por la atropina, y que se debe a reducción de la actividad simpática cardiaca, con predominio vagal consecuente. Sin embargo, in vitro puede observarse retardo de la descarga del nodo sinoauricular (SA), insensible a la atropina; al parecer, participan en este fenómeno reducción de la frecuencia de despolarización de fase 4 y aumento del umbral de la generación de los potenciales de acción. Durante la anestesia con halotano en el ser humano, se incrementa en mayor grado aún la actividad vagal al manipularse las vías respiratorias. No son frecuentes en estos momentos bradicardia sinusal, marcapaso errante o ritmos de la unión, pero si los hay por lo general se trata de sucesos benignos. Puede haber también taquiarrítmias en presencia de halotano. Algunas son del tipo reentrante (cap. 35). Como el halotano vuelve lenta la conducción de los impulsos, y probablemente incremente también los periodos refractarios en los tejidos de conducción, crea condiciones que propician la reentrada, que es un bloqueo unidireccional con conducción retrógrada más lenta. Además, el halotano puede incrementar el automatismo del miocardio; intensifican este efecto los agonistas adrenérgicos, lo que da por resultado impulsos propagados desde sitios ectópicos dentro de las aurículas o los ventrículos. La estimulación durante la intervención quirúrgica puede generar un aumento de

la secreción de adrenalina endógena, lo mismo que si la anestesia es insuficiente o si se incrementa la tensión arterial de dióxido de carbono sí la ventilación es deficiente. De otra manera, la adrenalina administrada de manera exógena puede iniciar la arritmia. Son poco probables las taquiarrítmias si, en presencia de anestesia con halotano, la ventilación es suficiente y el empleo de adrenalina se limita para la hemostasia en concentraciones de 1:100 000 o menos, y la dosis en adultos no excede de 0.1 mg en 10 min o de 0.3 mg en una hora. Las arritmias causadas por halotano y adrenalina se pueden reducir mediante bloqueo de los receptores «,-adrenérgicos miocárdicos (cap. 10), y pueden incrementarse si se administra tiopental o ketamina. Aunque todas las arritmias mencionadas suelen ser benignas en pacientes con miocardio sano, quizá no suceda así en presencia de cardiopatía, hipoxia, acidosis y anomalías electrolíticas. Control de los barorreceptores. Si bien las primeras investigaciones demostraron que el halotano reduce la descarga aferente al "reajustar" los barorreceptores para que reaccionen a nivel de un "punto de ajuste" más bajo, deprime la reacción vasomotora del tallo encefálico y reduce la emisión de impulsos simpáticos resultante, los cambios observados son pequeños. Además, el halotano tiene poco efecto en la reacción de las neuronas simpáticas preganglionares a la estimulación de los barorreceptores (Skovsted, 1969). Por tanto, se concluye que las acciones predominantes del halotano se producen en los sitios efectores del corazón que regulan la frecuencia y la contractilidad cardiacas. Flujo sanguíneo hacia los órganos. El halotano influye en el flujo hacia cada uno de los órganos, por acciones tanto directas como indirectas. Estas pueden consistir en interferencia con la generación o la actividad de factores derivados del endotelio, en particular óxido nítrico (Greenblatt y col., 1992), que regulan el tono del músculo liso vascular (Johns, 1993). Puede incrementar el flujo circulatorio cutáneo y cerebral conforme se dilatan los vasos. Sin embargo, el lecho vascular y las circulaciones renal y esplácnica pierden parte de su capacidad para autorregular el flujo, y la perfusión de estos tejidos disminuye si lo hace también de manera excesiva la presión arterial. La circulación coronaria sigue reaccionando a las necesidades miocárdícas de oxígeno; ocurre vasodilatación en zonas mal ventiladas del pulmón, porque se inhibe la vasoconstricción pulmonar que aparece normalmente por reacción a la hipoxia. En un paciente determinado, el flujo sanguíneo hacia cada uno de estos órganos se puede ver influido por pH y tensión de bióxido de carbono, postura, temperatura, edad, enfermedad y administración de otros fármacos. Por tanto, no es de extrañar que se hayan informado resultados conflictivos. Sin embargo, se acepta que, a pesar de las diferencias entre unos y otros órganos, la resistencia vascular periférica total cambia muy poco cuando sobreviene hipotensión a causa del halotano (Eger y col., 1970; Sonntag y col., 1978). La dilatación en un lecho orgánico es superada por reducción del flujo sanguíneo hacia otro y, por tanto, la vasodilatación periférica generalizada no es una causa primaria de hipotensión.

Respiración. Si se deja respirar de manera espontánea al paciente anestesiado con halotano, será frecuente el aumento de la presión parcial de bióxido de carbono en la sangre arterial e indicará depresión ventilatoria (fig.

Capiluín 14

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halotano son mediados, con toda probabilidad, de manera predominante en los sitios centrales de acción. En el estado de vigilia, la reacción ventilatoria total al bióxido de carbono se altera poco por desnervación de los quimiorreceptores periféricos. Por tanto, a pesar de las pruebas de que el halotano deprime la actividad del cuerpo carotídeo estimulado por el bióxido de carbono, parece poco probable que este efecto sea la causa de la depresión ventilatoria que se observa. La ventilación incrementada por reacción a la hipoxemia arterial, mediada por los cuerpos carotídeos, queda abolida cuando se efectúa desnervación, y el halotano tiene el mismo efecto (tCnill y Gelb, 1978). Cabe concluir que la suficiencia de la oxigenación durante la anestesia no se puede valorar mediante observación del intercambio ventilatorio. Sin embargo, el halotano deprime la capacidad de reacción al bióxido de carbono incluso cuando la sangre es hiperóxica.

Concentración del anestésico (unidades MAC)

Fig. 14-3. Efectos respiratorios de los anestésicos de inhalación. Con la respiración espontánea, todos los anestésicos generales volátiles inhiben el volumen de la respiración por minuto en función de la dosis (gráfica de abajo), lo que da por resultado aumento de la tensión arterial de bióxido de carbono (gráfica de arriba). Las diferencias entre los agentes son de orden menor. (Datos de Doi et al., 1987; Lockhart et al., 1991; Munsony et al., 1966; Claverly et al., 1978; Fourcade et al, 1971.)

14-3); se incrementa también la diferencia entre la presión parcial de oxígeno del gas alveolar y la de la sangre arterial, lo que origina un intercambio de gases menos eficiente. De esta manera, el halotano influye tanto en el control ventilatorio como en la eficiencia de la transferencia de oxígeno. Para compensar estos efectos, la ventilación se asiste o controla en muchos casos mediante técnicas manuales o mecánicas, y se incrementa la concentración del oxígeno inspirado. Control ventilatorio. Durante la anestesia con halotano las respiraciones son, de manera característica, rápidas y superficiales. Se reduce el volumen por minuto y se incrementa la tensión arterial de bióxido de carbono desde 40 mm Hg hasta cerca de 50 mm Hg. El halotano produce una reducción de la reacción ventilatoria al bióxido de carbono relacionada con la dosis (Knill y Gelb, 1978). Aunque no están claros los efectos precisos del anestésico en la función de los quimiorreceptores centrales y periféricos, los cambios de la reacción ventilatoria al bióxido de carbono y el patrón alterado de respiración producidos por el

Las consideraciones mencionadas hacen concluir que la depresión de la sensibilidad respiratoria al bióxido (dióxido) de carbono inducida por el halotano es resultado de una acción central de este agente sobre los propios centros respiratorios; se han comprobado efectos inhibidores en las neuronas inspiratorias de haz solitario (Tabatabai y col., 1987). Sin embargo, la sensibilidad global disminuida de la reacción ventilatoria al dióxido de carbono es mayor que la depresión del impulso neural (Pavlin y Hornbein, 1986). Transferencia pulmonar de oxigeno. La transferencia eficiente de oxígeno desde el gas alveolar hacia la hemoglobina en el eritrocito del capilar alveolar depende de un equilibrio apropiado entre la ventilación y la perfusión alveolares. Este equilibrio se encuentra controlado por los efectos de la gravedad y por diversos factores mecánicos estructurales; los cambios en el tono del músculo liso de las vías respiratorias bronquiales y de los vasos pulmonares brindan ajustes finos a este respecto. Todos estos factores se pueden alterar durante la anestesia con halotano. Por supuesto, la influencia de la gravedad difiere cuando el paciente se encuentra en posición horizontal, en particular cuando la ventilación se efectúa mediante presión positiva intermitente. El halotano cambia los movimientos de la jaula torácica, deprime la función diafragmática, altera el volumen pulmonar, dilata al músculo liso bronquial que está en constricción (propiedad de utilidad en los pacientes asmáticos), deprime al flujo mucociliar e inhibe la constricción vascular pulmonar en presencia de hipoxia. El resultado es un trastorno de mayor o menor grado en el intercambio de oxigeno, con pruebas de atelectasia en las regiones pulmonares más bajas y mayor trastorno del intercambio de oxígeno durante la anestesia general con agentes de inhalación, a diferencia de los agentes inyectables (Marshall y col., 1995).

Sistema nervioso. La actividad eléctrica de la corteza cerebral registrada mediante electroencefalograma (EEG) frontooccipital manifiesta restitución progresiva de la actividad rápida de bajo voltaje por ondas lentas de mayor amplitud conforme se profundiza la anestesia con halotano (fig. 14-4). La estimulación quirúrgica puede revertir este patrón, y estas reacciones de excitación pueden acompañarse de recuerdo de los acontecimientos transoperatorios por los pacientes, como sucede cuando se tiene un sueño.

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Seecion II! Fármitvus ron acción en el sistemo nervioso centra'

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zonas en que se emplea con frecuencia. Los cilindros y las tuberías para oxigeno cuentan con un código de color (verde en Estados Unidos), y se recurre a alguna forma de marcación mecánica de las conexiones valvulares para prevenir la conexión de otros gases con el sistema de oxígeno. Hay concentradores de oxígeno, aparatos en los que se aplican tecnologias de tamizado molecular, de membrana o electroquímicas, para la producción doméstica de oxígeno a flujo bajo. Estos sistemas, que producen oxígeno al 30 a 95%, según las tasas de flujo, reducen el problema del reabastecimiento inherente al empleo de los sistemas de gas comprimido o líquido. El oxígeno se administra por inhalación, salvo durante la circulación extracorporal, durante la cual se disuelve directamente en la sangre exteriorizada. Entre los dispositivos para la inhalación están canulillas nasales, mascarillas, tiendas y pabellones, y cánulas traqueales. Canulillas nasales. Se usa tubería de plástico o de caucho para proveer un flujo bajo (2 a 5 L/min) de oxígeno humedecido en una o ambas ventanas nasales. La nasofaringe actúa como reservorio del oxígeno, y el contenido de este reservorio se diluye con el aire ambiente durante la inhalación. La concentración del oxígeno inspirado es variable, impredecible y dependiente del patrón ventilatorio del paciente (volumen de ventilación pulmonar, flujo inspiratorio y frecuencia respiratoria), y suele ser menor de 35 por ciento. Mascarillas. Se cuenta con gran variedad de mascarillas que cubren tanto la boca como la nariz para la administración del oxígeno. Cuando no reciben flujo suficiente para satisfacer la demanda inspiratoria máxima, las mascarillas dejan pasar aire ambiente diluido a través de las válvulas, o proveniente de bolsas de depósito integradas que se llenan durante la exhalación. Las válvulas de una sola vía en la bolsa y a cada lado de la mascarilla impiden la respiración repetida del gas espirado. Estas mascarillas deben ajustarse con mucho cuidado, para que formen un sello apretado alrededor de la cara, y es necesario vigilar la operación apropiada de sus válvulas y de la bolsa de depósito. El sello de los bordes de la mascarilla es crucial en el caso de dispositivos con válvula de demanda, puesto que debe generarse presión negativa para iniciar el flujo de oxígeno. En la práctica, estas mascarillas de demanda (de aviador) administrarán la concentración más alta de oxigeno, pero son menos cómodas para su aplicación prolongada. El sellado y las válvulas son menos importantes con las mascarillas que aplican flujos suficientes para satisfacer las tasas de flujo inspiratorio máximo. Sin embargo, como estas mascarillas producen tasas de flujo alto por dilución con el aire ambiente, las concentraciones del oxígeno inspirado por lo general no pasan de 50 por ciento. Tiendas y pabellones. Se puede administrar una concentración conocida de oxígeno de manera sostenida si se amplía el reservorio inspiratorio para que abarque toda la cabeza (un pabellón) o un área de mayor tamaño (una tienda). Estos dispositivos son cómodos, y requieren poca colaboración del paciente. Las tasas de flujo deben ser suficientes para permitir que se acumule bióxido de carbono. Cánulas para vías respiratorias. El medio definitivo para administrar concentraciones conocidas de oxigeno a los pulmones es la cánula endotraqueal que establezca un sello contra las paredes de las vías respiratorias. Estas cánulas cuentan con un sello que cierra el orificio laríngeo (mascarilla laríngea) o que lo hace contra las paredes traqueales proximales (cánula endotra-

queal con globo). La ventilación suele efectuarse de manera mecánica. Se recurre a estas medidas en pacientes graves o que se someten a procedimientos que pueden poner en peligro la función ventilatoria. Vigilancia de la oxigenación Se requieren vigilancia instrumental (monitoreo) y mediciones precisas para satisfacer las finalidades terapéuticas de la oxigenoterapia, y para evitar la toxicosis. Aunque la cianosis es un dato físico de gran importancia clínica, no es un índice oportuno, sensible o digno de confianza de oxigenación. Aparece cianosis cuando la concentración de la desoxihemoglobina en sangre arterial se acerca a 50 g/L. Quizá no haya cianosis, por ejemplo, cuando la hipoxia tisular es causada por anemia. Entre los criterios penetrantes de valoración de la oxigenación están !a obtención intermitente de muestras de sangre arterial o venosa mixta para análisis de laboratorio de los gases sanguíneos, y la colocación de canulillas vasculares que permitan medir de manera sostenida la tensión de oxígeno. Este último método, que se basa en la oximetría fibróptica, se emplea para la medición continua de saturación de la hemoglobina de la sangre venosa mixta como índice de la extracción tisular de oxigeno, por lo general en pacientes graves. A causa de las desventajas manifiestas de las técnicas penetrantes, se ha prestado gran atención a los procedimientos no penetrantes para vigilar la tensión de oxígeno. La oximetría transcutánea se basa en la difusión de gases desde los cortocircuitos arteriovenosos cutáneos (creados al calentar la piel) hacia un electrodo polarográfico que se aplica en ésta. La oximetría transcutánea se ha empleado con buenos resultados para vigilar la oxigenación en el neonato, pero es compleja la fisiología del transporte cutáneo de gases y no se ha podido dilucidar aún; la técnica está también sujeta a inestabilidad, y es necesaria la calibración frecuente. Una técnica continua más en boga, la oximetría de pulso, se basa en la absorbancia diferencial de la luz por la oxihemoglobina y la desoxihemoglobina en un tejido pulsátil accesible, como un dedo, la nariz o la oreja. La aplicación es simple, y por lo general no se requiere calibración. Como la oximetría de pulso mide la saturación de la hemoglobina y no la Po2, es de menor utilidad cuando la Pao2 excede a la necesaria para una saturación de 100% de la hemoglobina. Si" embargo, es muy útil para vigilar la suficiencia de la oxigenación durante los procedimientos que requieren sedación o anestesia, y para la titulación de la oxigenoterapia en situaciones clínicas en las que preocupa la intoxicación por oxígeno. Aplicaciones terapéuticas Corrección de la hipoxia. Como se señaló, la principal aplicación terapéutica del oxígeno es la corrección de la hipoxia. Sin embargo, la hipoxia es con mayor frecuencia una manifestación de enfermedad subyacente y, por tanto, la administración de oxígeno puede considerarse como un tratamiento sintomático o provisional. Sólo rara vez se debe la hipoxia a una deficiencia primaria en el gas inspirado. Dada la gran diversidad de las causas de hipoxia, la sola complementación del gas inspirado no bastará en muchos casos para corregir el problema. Deben aplicarse esfuerzos para corregir la causa de la hipoxia. Por ejemplo, es poco probable que la obstrucción de las vías respiratorias

Capitulo ¡6

reaccione un incremento de la tensión del oxígeno inspirado sin que se alivie esta obstrucción. La hipoxia de la anemia no reaccionará a la administración normobárica de oxigeno sin esfuerzos más básicos cuya finalidad sea incrementar la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre. Sin embargo, la hipoxia que resulta de la mayor parte de las enfermedades pulmonares se puede aliviar, al menos en parte, mediante administración de oxigeno, con lo que se tendrá tiempo para proporcionar un tratamiento más definitivo a fin de corregir el proceso primario. Por tanto, la administración de oxígeno es un tratamiento básico e importante que debe emplearse en todas las formas de hipoxia, bajo la advertencia de que la reacción variará de una manera que suele ser predecible a partir de los conocimientos de los procesos fisiopatológicos subyacentes. Reducción de la presión parcial de un gas inerte. El gas predominante en la mayor parte de los espacios llenos de gases en el cuerpo, ya sean naturales o adquiridos, es el nitrógeno. Como el nitrógeno es relativamente insoluble, la inhalación de concentraciones altas de oxígeno (y, por tanto, de concentraciones bajas de nitrógeno) disminuye con rapidez la presión parcial corporal total de nitrógeno y brinda un gradiente sustancial para la eliminación de este elemento desde los espacios gaseosos. Estos espacios pueden producirse a causa de obstrucción intestinal o íleo, neumotorax y embolia de aire (embolia gaseosa). La administración de oxígeno para la embolia de aire ofrece beneficios especiales, porque ayuda además al alivio de la hipoxia localizada distal a la obstrucción vascular embólica (con gas). La enfermedad de descompresión, o enfermedad de las campanas, representa otro trastorno en el cual la disminución de la tensión de un gas inerte en la sangre y los tejidos es un efecto deseable de la inhalación de oxígeno. En este caso, disminuir la tensión tisular del gas inerte antes de la descompresión barométrica o durante ella (a causa de condiciones hiperbáricas o de gran altitud) reducirá el grado de hipersaturación que se produce después de la descompresión, de modo que no se formen burbujas. Si se forman burbujas en los tejidos o en el interior de los vasos sanguíneos, la administración de oxígeno se basará en el mismo criterio que el señalado para la embolia de aire. El oxígeno como diluyente. Se usa oxígeno como diluyente o gas portador para la administración de otros vapores y gases, primordialmente agentes anestésicos. Esta aplicación tiene una finalidad doble, puesto que en muchos casos los gases anestésicos deprimen la ventilación y la circulación en un grado suficiente para que se requiera administración de oxígeno complementario a fin de satisfacer las necesidades metabólicas. Oxigenoterapia hiperbárica. El empleo de oxígeno a presión incrementada se puede considerar una aplicación farmacológica verdadera del gas. Sin embargo, la mayor parte de las indicaciones para administrar oxígeno hiperbárico siguen siendo el alivio de la hipoxia generalizada o circunscrita (Thom, 1989a). El oxígeno hiperbárico se administra mediante una cámara de presión, de la cual hay dos tipos básicos: monoplaza y multipíaza. La cámara monoplaza moderna es de acrílico transparente, acepta a un solo paciente, y suele tener oxígeno a presión; el paciente no lleva puesta mascarilla. La cámara multipíaza suele ser de acero, acepta más de dos personas, y se encuentra sometida a presión de aire mientras el paciente respira oxígeno a través de

(lases terapéuticos

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una mascarilla de ajuste firme o un circuito. La cámara multipíaza es más adecuada para pacientes graves que requieren ventilación, vigilancia y asistencia constante. La presión alcanzada depende de la indicación, y varía entre 2 y 6 atmósferas; sin embargo, la tensión del oxígeno inhalado rara vez excede de 3 atmósferas. La oxigenoterapia hiperbárica tiene dos componentes importantes e inseparables: aumento de la presión hidrostática y aumento de la tensión de oxígeno. Se requieren ambos factores para el tratamiento de la enfermedad por lesión gaseosa (enfermedad de descompresión, embolia de aire). La presión hidrostática reduce el volumen de las burbujas, y el oxígeno incrementa el gradiente para la eliminación del nitrógeno y reduce la hipoxia en los tejidos que están corriente abajo. El incremento de la tensión de oxígeno es la finalidad terapéutica primordial de la mayor parte de las otras indicaciones del oxígeno hiperbárico. Por ejemplo, incluso un pequeño incremento de la Po : en regiones antes isquémicas puede intensificar la actividad bactericida de los leucocitos e incrementar la angiogénesís. Por tanto, la exposición repetitiva breve al oxígeno hiperbárico es un auxiliar útil para el tratamiento de la osteomielitis refractaria crónica, la osteorradionecrosis o las lesiones por trituración, o incluso para la recuperación de los injertos o colgajos de piel o tejidos que experimentan daño. Más aún, por sí misma la tensión incrementada de oxígeno puede ser bacteriostática; la diseminación de la infección por Clostridiumperfringens y la producción de la toxina por la bacteria se retardan cuando las tensiones de oxígeno exceden a 250 mm Hg (33 kPa), lo que justifica el empleo oportuno del oxígeno hiperbárico en la mionecrosis por clostridios (gangrena gaseosa). El oxígeno hiperbárico es también de utilidad en ciertas situaciones de hipoxia generalizada. En la intoxicación con monóxido de carbono, la hemoglobina y la mioglobina no quedan disponibles para la fijación de oxígeno a causa de la gran afinidad del CO por estas proteínas. La Po2 alta facilita la competencia del oxígeno con el CO por los sitios de fijación, y permite que se recupere la provisión normal de oxígeno hacia los tejidos. El oxígeno hiperbárico disminuye la incidencia de secuelas neurológicas después de intoxicación por CO; este efecto puede ser independiente de la capacidad del oxigeno hiperbárico para acelerar la eliminación de CO (Thom, 1989a). El uso ocasional de oxígeno hiperbárico en la intoxicación por cianuro tiene un fundamento similar. El oxígeno hiperbárico puede resultar útil también en la anemia grave a corto plazo, puesto que se puede disolver oxígeno suficiente en el plasma a 3 atmósferas para satisfacer las necesidades metabólicas. Sin embargo, este tratamiento debe ser limitado, porque la intoxicación por oxígeno depende del aumento de la Po2, y no del contenido sanguíneo de oxígeno. La oxigenoterapia hiperbárica se ha empleado también en trastornos tan diversos como esclerosis múltiple, lesión traumática de médula espinal, accidentes vasculares cerebrales, injertos y fracturas óseos, y lepra. Sin embargo, los datos de pruebas clínicas bien controladas no son suficientes para justificar estas aplicaciones. BIÓXIDO DK C A R B O N O

Priestley descubrió, a finales del siglo xix, el bióxido (dióxido) de carbono, y Lavoisier estableció su función en la

380

Sección III Fármacos con aci ion en el sistema nervioso central

respiración. \Jn siglo más tarde, Miesher demostró los efectos del bióxido de carbono en la respiración. Este gas es de importancia capital para regular muchas funciones vitales, y los cambios pequeños en la PCO2 del cuerpo tienen efectos fisiológicos notables. Transferencia y eliminación del bióxido de carbono Se producen cerca de 200 mi de bióxido de carbono por minuto a causa del metabolismo del cuerpo en reposo, y hasta 10 veces esta cantidad durante el ejercicio intenso. El gas se difunde con facilidad desde las células que lo producen hacia la sangre, la cual lo transporta en parte en forma de ion bicarbonato, en parte en combinación química con hemoglobina y proteínas plasmáticas, y en parte en solución a una presión parcial de cerca de 46 mm Hg en la sangre venosa mixta. El C 0 2 se transporta hacia el pulmón, sitio en el que se exhala normalmente al mismo ritmo al cual se produce, lo que deja una presión parcial de cerca de 40 mm Hg en los alveolos y la sangre arterial. Cuando se inhala bióxido de carbono, o cuando la ventilación alveolar disminuye, se incrementa la Pco 2 de la sangre arterial y disminuye su pH. Esta disminución del pH se denomina acidosis respiratoria. Cuando la sobreventilación disminuye a la Pco 2 de la sangre, el pH. se incrementa y sobreviene aícaiosis respiratoria. Como el bióxido de carbono es libremente difusible, los cambios de la Pco 2 y el pH de la sangre se reflejan pronto en cambios intracelulares de estos dos aspectos. Efectos del bióxido de c a r b o n o

Las alteraciones de la Pco2 y el pH tienen efectos generalizados en el cuerpo, particularmente en la respiración, la circulación y el SNC. (Véase una descripción más completa de éstos y otros efectos, en Nunn, 1993.) Respiración. El bióxido de carbono es un estimulante poderoso de la ventilación. La inhalación de 2% de bióxido de carbono produce un incremento que se puede medir tanto en la frecuencia como en la profundidad de la ventilación, en tanto que la concentración de 10% de bióxido de carbono puede producir volúmenes por minuto de 75 L en individuos normales. La estimulación ventilatoria se inicia en plazo de segundos después de la inhalación de incluso concentraciones bajas de bióxido de carbono, y suele lograrse estimulación máxima en plazo menor de cinco minutos {Lourenco, 1976). Estos efectos respiratorios de la inhalación del bióxido de carbono desaparecen también pronto después de interrumpirla. El bióxido de carbono actúa por lo menos en dos sitios para estimular la ventilación. Ejerce su efecto en las zonas de integración respiratorias del tallo encefálico por medio de impulsos provenientes de los quimiorreceptores bulbares y de los quimioreceptores arteriales periféricos. El mecanismo por medio del cual el bióxido de carbono actúa en estos receptores abarca, probablemente, disminución del pH (Neff y Talmage, 1978; Drysdale y col., 1981). La Pco 2 alta produce broncodilatación, en tanto que la hipocarbia causa constricción del músculo liso de las vías respiratorias; estas reacciones pueden contribuir al igualamiento

entre la ventilación y la perfusión pulmonares (Duane y col., 1979). Circulación. Los efectos circulatorios del bióxido de carbono son resultado de su acción local directa y de su acción mediada de manera central sobre el sistema nervioso autónomo. El efecto directo del bióxido de carbono en e\ corazón, es decir, la disminución de la contractilidad, es resultado de cambios del pH (van den Bos y col., 1979). No suele estar afectado el ritmo cardiaco. El efecto directo en la vasculatura sistémica consiste en vasodilatador El bióxido de carbono produce activación generalizada del sistema nervioso simpático y aumento de las concentraciones plasmáticas de adrenalina, noradrenalina, angiotensina y otros péptidos vasoactivos (Stazewska-Barczak y Dusting, 1981). En general, los resultados de activación del sistema nervioso simpático se oponen a los efectos locales de este gas. Los efectos simpáticos consisten en incremento de la contractilidad cardiaca y la frecuencia cardiaca, y vasoconstricción. Por tanto, la reacción circulatoria total al bióxido de carbono, depende del equilibrio de los efectos locales oponentes y simpáticos. Los efectos globales de la inhalación de dióxido de carbono en el ser humano normal consisten en aumento del gasto y la frecuencia cardiaca, aumento de las presiones arteriales sistólica y diastólica, y aumento de la presión diferencial. Al contrario de los efectos cardiacos del bióxido de carbono, los efectos locales en los vasos sanguíneos parecen ejercer más de una influencia, en comparación con los efectos vasoconstrictores mediados por el sistema simpático, y disminuye la resistencia periférica total cuando se incrementa la Pco 2 . Los vasos sanguíneos cerebrales, que no tienen inervación simpática importante, desde el punto de vista funcional, experimentan dilatación cuando se inhala bióxido de carbono. Este es, además, un vasodilatador coronario potente (Ely y col,, 1982). En preparaciones cardiacas aisladas, el bióxido de carbono incrementa el umbral para las arritmias inducidas por catecolaminas (de Castuma y col., 1977). Sin embargo, en el organismo intacto la cantidad de catecolamina que se descarga durante la hipercarbia puede superar a este efecto protector. Es probable que haya arritmias, en especial si e! miocardio se ha sensibilizado por inhalación de anestésicos halogenados. Los efectos circulatorios de la hipocarbia consisten en disminución de la presión arterial, dilatación de los vasos musculares y vasoconstricción en piel, intestino, cerebro, riñon y corazón. Estos efectos de la hipocarbia dependen, en parte, de su etiología. Por ejemplo, la ventilación mecánica reduce el gasto cardiaco por aumento de la presión torácica media y disminución del retorno venoso. Sistema nervioso central. La hipercarbia disminuye la excitabilidad de la corteza cerebral e incrementa el umbral pata la producción de convulsiones por fármacos o electrochoque. También incrementa el umbral del dolor cutáneo por medio de una acción central. Esta depresión central tiene importancia para la aplicación terapéutica del gas, puesto que el bióxido de carbono puede intensificar la depresión preexistente del SNC. Sin embargo, cuando se respiran concentraciones altas de bióxido de carbono (25 a 30%) se activan las áreas subcorticales que tienen proyecciones corticales. Esta activación supera al efecto depresor del bióxido de carbono en la corteza, y puede originar convul-

Capitulo 16

siones. La inhalación de concentraciones incluso más altas de bióxido de carbono (cerca de 50%) produce depresión cortical y subcortical notable, de tipo semejante a la producida por los agentes anestésicos. Métodos de administración El bióxido de carbono se expende en cilindros metálicos en forma de gas puro, o mezclado con oxígeno. Suele administrarse por medio de mascarilla, en concentraciones de 5 a 10% en combinación con oxígeno. Otro método para la administración temporal del bióxido de carbono es la respiración repetida; por ejemplo, a partir de un circuito anestésico respiratorio del que se omite el paso por el depósito de cal sodada, o por un método tan simple como respirar en una bolsa de papel. Aplicaciones terapéuticas Se ha sugerido la inhalación de bióxido de carbono como medio para tratar muchas situaciones que se encuentran a menudo; sin embargo, en la mayor parte de éstas resultan más eficaces otros tratamientos, y ofrecen menos desventajas. Anestesia. La inhal-oión de bióxido de carbono puede incrementar la velocidad de inducción y de salida de la anestesia por inhalación, al incrementar la ventilación por minuto y el flujo sanguíneo cerebral (cap. 13). Sin embargo, es inevitable que se produzca cierto grado de acidosis respiratoria. La hipocarbia, con su alcalosis respiratoria concomitante, tiene ciertas aplicaciones en anestesia. Incrementa la profundidad manifiesta de la anestesia y, al producir constricción de los vasos cerebrales, disminuye un poco el tamaño del cerebro y puede facilitar la ejecución de operaciones neuroquirúrgícas. Depresión respiratoria. Aunque el bióxido de carbono estimula la respiración, no es útil en situaciones en que la depresión respiratoria ha dado por resultado hipercarbia o acidosis, puesto que el peligro es depresión ulterior de la respiración. Sin embargo, se ha observado que la inhalación de bióxido de carbono revierte algunos de los efectos cerebrales de la respiración de mezclas de gases hipóxicas, probablemente al incrementar en mayor grado aún la ventilación por minuto, efectuar cambios directos en la curva de disociación de oxihemoglobina y producir vasodilatación cerebral. Aplicaciones diversas. La inhalación de bióxido de carbono es uno de los muchos tratamientos sugeridos para el hipo, y en algunos casos da buenos resultados. La sordera repentina se ha tratado eficazmente mediante inhalación de mezclas de bióxido de carbono y oxígeno, tal vez por un incremento de la circulación coclear y la descarga de oxígeno a ese nivel (Fisch, 1983). Como es soluble y no propicia la combustión, a menudo se insufla bióxido de carbono (o helio) durante los procedimientos endoscópicos cuando se utiliza electrocauterización.

OXIDO NÍTRICO Hoy se sabe que el óxido nítrico (NO), producto reactivo de la oxidación del nitrógeno, se produce normalmente en

Gases terapéuticos

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muchos tipos de células, entre ellas las endoteliales, y tiene funciones que varían desde la neurotransmisión hasta la vasodilatación. La función terapéutica del óxido nítrico administrado de manera exógena se basa en su actividad vasodilatadora directa y en la duración extremadamente breve de su acción. El óxido nítrico puede producir también broncodilatación clínicamente útil. Se puede inhalar en concentraciones bajas (60 ppb a 60 ppm) para la vasodilatación pulmonar selectiva y la mejoría de la oxigenación. La selectividad por la circulación pulmonar se debe a la vía de administración por inhalación y a su desactivación rápida por la hemoglobina en la sangre pulmonar (Rimar y Gillis, 1993), de modo que las concentraciones vasoactivas no llegan a la circulación general. La única ventaja de la vía inhalada es la descarga preferente hacia regiones bien ventiladas del pulmón, que incrementa la oxigenación al mejorar el equilibrio entre ventilación y perfusión. Aunque su uso sigue considerándose experimental, el óxido nítrico se ha empleado con utilidad en algunos pacientes con circulación fetal persistente, hipertensión pulmonar secundaria a disfunción cardiaca o intervención quirúrgica, o en caso del síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (SIRA; Gerlach y col., 1993). El óxido nítrico es también un oxidante tóxico; puede ocurrir toxicosis pulmonar con concentraciones de 50 a 100 ppm. La Occupational Safety and Health Administration ha establecido un límite de siete horas de exposición a 50 ppm. Parte de su toxicidad puede deberse a la oxidación ulterior hasta dióxido de nitrógeno (N0 2 ) en presencia de altas concentraciones de oxígeno. Esta conversión depende de las concentraciones tanto de óxido nítrico como de oxígeno (Rossaint y col., 1993), y tiene rapidez suficiente para requerir la mezcla de los gases junto a la cama del paciente, de preferencia en la rama inspiratoria del circuito respiratorio. Se dispone del óxido nítrico en diversas diluciones en nitrógeno comprimido para prevenir su oxidación. La concentración inspirada de óxido nítrico se puede vigilar mediante detectores quimiolumíniscentes. HELIO El helio es un gas inerte. Su densidad y su solubilidad bajas y su conductividad térmica alta son las bases para sus aplicaciones médicas y diagnósticas. La gran velocidad de transmisión de sonido en el helio produce distorsión de la voz cuando los sujetos respiran este gas. Historia y preparación.

El helio se identificó por medios

espectroscópicos en la atmósfera solar en 1868, como una radiación de los minerales de uranio en 1895, y como componente del gas natural en 1905. La única fuente comercial de helio es su recuperación después de licuefacción del gas natural de campos del occidente de Estados Unidos. Se expende en forma comprimida en cilindros de acero.

3N2

Sección III httrtihiLos con ac< mu en el sistema nervioso centra!

Métodos de administración. El helio se mezcla con la concentración deseada de oxígeno y se administra por mascarilla, boquilla o cánula traqueal. En ciertas aplicaciones hiperbáricas, toda la atmósfera circundante está constituida por una mezcla de helio y oxígeno. Aplicaciones. Matliewson (1982) ha resumido las aplicaciones terapéuticas y diagnósticas del helio. Se emplea en las pruebas de la función pulmonar, para tratar la obstrucción respiratoria, durante las operaciones de las vías respiratorias con rayo láser y para aplicaciones hiperbáricas seleccionadas. Pruebas de función pulmonar. La medición del volumen pulmonar residual, la capacidad funcional residual y los valores relacionados requieren un gas muy difusible que sea insoluble (y que, por tanto, no deja el pulmón), de modo que pueda medirse su dilución por los gases pulmonares. De los gases inertes, el helio es el que mejor satisface estos criterios. En la práctica se administra una sola gran inhalación de una concentración conocida de helio, y a continuación se miden sus niveles en el gas mixto espirado; los volúmenes pulmonares se deducen mediante cálculos apropiados. Obstrucción respiratoria. En condiciones normales, el flujo del gas pulmonar es casi laminar, sobre todo en las vías respiratorias distales. Sin embargo, el incremento de la tasa de flujo o la obstrucción de las vías respiratorias aumentan el componente del flujo que es turbulento. Se ha utilizado el helio como diluyente del oxígeno en casos de obstrucción de vías respiratorias, porque las tasas de flujo en condiciones turbulentas se relacionan de manera inversa con la densidad del gas, y la densidad del helio es muchísimo menor que la del aire. De hecho, se han informado reducciones definidas en el trabajo respiratorio con la inhalación de mezclas de helio y oxigeno (DeWeese y col., 1983). Sin embargo, son tres los factores que tienden a reducir la eficacia de este método. En primer lugar, la oxigenación suele ser el problema principal en la obstrucción de las vías respiratorias, y el incremento pequeño de la tasa de flujo que se logra con las mezclas de helio y oxígeno puede no mejorar la oxigenación más allá de lo que podría lograrse mediante respiración de oxígeno puro. En segundo, la dilución necesaria del helio con oxígeno incrementa la densidad de la mezcla volviéndola más cercana a la del aire. Por último, la viscosidad del helio excede a la del aire; la viscosidad alta reduce el flujo del gas en las regiones en las que predomina el flujo laminar. Cirugía de vías respiratorias con rayo láser. La conductividad térmica alta del helio lo vuelve útil durante la cirugía de las vías respiratorias con láser. La conducción más rápida del calor, desde el punto de contacto del haz láser con las vías respiratorias, reduce la magnitud de la lesión tisular y la probabilidad de que se llegue al punto de ignición de materias flamables dentro de estas vías. Mejora, además, la tasa de flujo del gas por las cánulas endotraqueales pequeñas que se emplean con frecuencia para estos procedimientos. A diferencia del incremento de la pérdida de calor por conducción desde la piel que experimentan los buzos rodeados por atmósferas de helio, la inhalación de mezclas de este gas no incrementa la pérdida respiratoria de calor. Como los gases respiratorios siempre se calientan a la temperatura corporal, el Índice importante es la capacidad de calor de la mezcla, y no su conductividad. La capacidad de calor del helio es menor que la del aire: por tanto, la inhalación de mezclas de helio y oxígeno pue-

de reducir en realidad el componente respiratorio de la pérdida global de calor. Aplicaciones hiperbáricas. La profundidad y la duración de la actividad de buceo se ven limitadas por la toxicidad del oxigeno, la narcosis por gases inertes y la supersaturación de gases inertes cuando ocurre descompresión. La intoxicación por oxígeno se vuelve manifiesta con la exposición prolongada al aire comprimido a 5 atmósferas o más (Eckenhoff y col., 1987); este problema se puede reducir si el oxigeno se diluye con un gas inerte. Sólo rara vez se emplea oxígeno puro para el buceo. El uso de helio como diluyente se basa en su falta de potencial narcótico, incluso a presiones extraordinariamente altas (Brauer y Way, 1970), y su insolubilidad relativa en los tejidos y líquidos corporales. Este último factor reduce el volumen del helio disuelto después de exposición hiperbárica y, por tanto, reduce el tiempo necesario de descompresión y la probabilidad de formación de burbujas después de ésta. La densidad baja del helio disminuye también el esfuerzo respiratorio en atmósferas hiperbáricas por lo demás densas.

VAPOR DE AGUA A causa de la fijación extensa del hidrógeno, el agua tiene un gran calor de vaporización, un calor específico alto, y capacidad considerable para disolver o dispersar gran variedad de otros compuestos. Aunque normalmente el gas inspirado se humedece en las vías respiratorias de conducción, la inhalación de vapor de agua complementario puede ser un procedimiento terapéutico importante. El aire inspirado se calienta a la temperatura corporal, y se humedece hasta la saturación en el momento en que ha llegado a la laringe o a la parte superior de la tráquea. Aunque la respiración profunda y rápida puede desplazar los límites de saturación hacia el interior del pulmón, la función de acondicionamiento de aire que ejercen los cornetes nasales y las vías respiratorias superiores sigue produciendo la parte principal del humedecimiento. Los seres humanos normales pueden tolerar un cambio temporal en el sitio de humidificacíón hacia el árbol tráqueobronquial durante la anestesia endotraqueal (Knudsen y col., 1973), lo mismo que el cambio a largo plazo resultante de la traqueostomía. Como se requieren cerca de 50 mg de agua por cada litro de aire seco inspirado para saturarlo a la temperatura corporal, los individuos sedentarios requieren cerca de 500 mi de agua al día con esta finalidad. Aplicaciones del agua inspirada. Está indicada la administración de vapor de agua a pacientes cuyas vías respiratorias se encuentran intubadas de manera crónica. Disminuye la formación de costras sobre la mucosa respiratoria, licúa las secreciones densas, promueve la limpieza mucociliar, limita la pérdida de agua corporal y tiende a conservar al calor corporal a! limitar la evaporación por las vías respiratorias. Además, ¡a inhalación de gases humedecidos y calentados puede ayudar a calentar a los pacientes hipotérmicos. Se pueden utilizar aerosoles de agua en vez de vapor de agua. Los aerosoles, fríos o calientes, pueden paliar la laringitis y el crup o garrotillo. Los aerosoles permiten, además, mezclar en los gases respiratorios fármacos como broncodilatadores, mucolíticos, agentes higroscópicos, esteroides y antibióticos.

( ¡ipíiiíío i

Métodos de administración. El agua inspirada se puede suministrar en la forma de vapor proveniente de humedecedores, o de vapor y partículas de agua desde generadores de aerosoles (nebulizadores). Puede emplearse agua destilada; para los nebuHzadores se prefieren soluciones salinas isotópicas. Aunque el contenido de vapor de agua del gas inspirado está limitado por la temperatura, es posible administrar agua adicional con generador de aerosoles. La regulación del tamaño de las partículas en aerosol permite cierto control sobre el sitio de su depósito. Las partículas que miden más de 50 um tienden a precipitarse con rapidez o entrar en coalescencia, y no se inhalan. Las partículas de 10 a 20 um tienden a impactarse en las paredes de las vías respiratorias y la tráquea. Las partículas de 5 a 10 u.m se depositan en los bronquios de tamaños intermedio y pequeño, en tanto que las que miden 1 a 5 um penetran por toda la trayectoria de los conductos alveolares hasta los alveolos. La mayor parte de las partículas que miden menos de 1 um se exhalan en las respiraciones subsecuentes. El depósito de los aerosoles tiende a incrementarse en los puntos de incremento de la resistencia de las vías respiratorias y de la acumulación de secreciones (Kim y col., 1983). Independientemente del tamaño

( J I I V iiTti{>cuiL-o\

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de las partículas, la respiración lenta y profunda favorece más la penetración alveolar de las gotillas, en tanto que la breve y rápida favorece el depósito en las vías respiratorias superiores (Stahlhofen y col., 1983). Efectos indeseables. Entre los problemas potenciales están lesión térmica por sobrecalentamiento del gas inspirado, sobrecarga de líquidos por absorción de agua en exceso, y tos y broncoconstricción por irritación directa de los bronquios por las gotillas de agua. La administración previa de un aerosol de lidocaína puede inhibir la tos, y la administración de broncodilatadores o de cromolín sódico inhibirá la broncoconstricción. La lesión térmica se debe no sólo a la temperatura del gas, sino también al calor de la condensación del agua (580 cal/g). La inhalación prolongada de un rocío de aerosol puede dar por resultado la absorción neta de más de 500 mi de agua al día en los pacientes adultos, y una cantidad desproporcionadamente mayor (en relación con el peso) en lactantes y niños. Los dispositivos humidifícadores deben limpiarse con cuidado para reducir la incidencia de infecciones nosocomiales (Brain, 1980).

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CAPITULO

17

HIPNÓTICOS Y SEDANTES; ETANOL William R. Hobbs, Theodore W. Rail y Todd A.

Verdoorn

Gran variedad de agentes tienen capacidad para deprimir la función del sistema nervioso central (SNC), con la consecuente tranquilización o somnolencia (sedación). Los fármacos sedtintes e hipnóticos antiguos deprimen al SNC de una manera dependiente de la dosis, con producción progresiva de sedación, sueño, pérdida del conocimiento, anestesia quirúrgica, coma y, por último, depresión letal de la respiración y la regulación cardiovascular. Los depresores del SNC que se estudian en este capítulo son los barbitúricos, además de diversos sedantes e hipnóticos de estructura química distinta (p. ej., paraldehído, hidrato de doral). En el capítulo 14 se estudian los anestésicos volátiles. Las benzodiazepinas, que se estudian también en este capítulo, tienen sólo una capacidad limitada para producir depresión profunda y potencialmente mortal del SNC. Aunque pueden causar coma en dosis muy altas, no tienen capacidad de inducir un estado de anestesia quirúrgica por sí mismas y, de hecho, son incapaces de causar depresión respiratoria letal o colapso cardiovascular, a menos que se encuentren presentes también otros agentes depresores del SNC. A causa de esta cualidad de seguridad, las benzodiazepinas han sustituido en grado importante a los agentes más antiguos para el tratamiento del insomnio y la ansiedad. Los sedantes hipnóticos, en particular ¡as benzodiazepinas, se usan también para producir sedación y amnesia antes de los procedimientos quirúrgicos u operatorios o durante ellos, y algunos de los agentes de este grupo, en particular ciertos barbitúricos, se emplean en dosis altas para inducir o conservar la anestesia quirúrgica (cap. 14). Algunos barbitúricos y benzodiazepinas se utilizan como antiepilépticos (cap. 20), y unas cuantas benzodiazepinas pueden prescribirse como relajantes musculares (cap. 22). En el capitulo 18 se analiza la función de las benzodiazepinas y otros agentes en la farmacoterapia de la ansiedad. Los depresores del SNC incluyen también los alcoholes alifáticos, en particular el etanol. Este alcohol comparte muchas propiedades farmacológicas con los fármacos sedantes e hipnóticos que no son del grupo de las benzodiazepinas. Sin embargo, es limitada su utilidad para tratar los trastornos del sueño, y en muchos casos puede causar más trastornos que beneficios. En este capitulo se insistirá en los aspectos de las acciones del etanol que se pueden comparar con los de otros agentes sedantes hipnóticos. En el capitulo 24 se estudia el abuso de etanol y de otros depresores del SNC. En una sección aparte se analiza la caracterización, el diagnóstico y el tratamiento de las diversas formas de insomnio.

Un sedante disminuye la actividad, modera la excitación y tranquiliza en general a la persona que lo recibe, en tanto que un fármaco hipnótico produce somnolencia y facilita la iniciación y la conservación de un estado de sueño similar al sueño natural en sus características electroencefalográficas, y a partir del cual se puede despertar con facilidad al paciente. Este último efecto se denomina, en ocasiones, hipnosis, pero el sueño inducido por los fármacos hipnóticos es distinto del estado pasivo inducido de manera artificial de sugestionabilidad llamado también hipnosis.

Los sedantes hipnóticos que no son benzodiazepinas pertenecen a un grupo de agentes que deprimen al sistema nervioso central (SNC) de una manera relativamente no selectiva, dependiente de la dosis, con tranquilización progresiva y somnolencia (sedación), sueño (hipnosis farmacológica), pérdida del conocimiento, coma, anestesia quirúrgica y depresión mortal de la respiración y de la regulación cardiovascular. Comparten estas propiedades con gran número de sustancias químicas, entre ellas los anestésicos generales y los alcoholes alifáticos, en particular el etanol. Con un grado razonable de precisión, sólo se pueden defi-

3Sfi

V< don ¡I! ¡•\irt)itifo\ ¡ on acción en el sistemo nenioso centra!

nir dos puntos básicos en el gran espectro de la depresión del SNC causada por concentraciones crecientes de estos agentes: anestesia quirúrgica, estado en el cual los estímulos productores de dolor no desencadenan reacciones de conducta o autonómicas (cap. 13), y muerte, resultante de una depresión de las neuronas bulbares suficiente para que se trastorne la coordinación de la función cardiovascular y de la respiración. Los "puntos de corte" en concentraciones más bajas de los depresores del SNC están definidos con menor precisión en términos de déficit de la función cognoscitiva (p. ej., atención a los estímulos ambientales) o las destrezas motoras (p. ej., ataxia), o la intensidad de los estímulos sensoriales necesarios para desencadenar cierta reacción refleja o de conducta. Dentro de este espectro no necesariamente encajan otros índices importantes de la actividad disminuida del SNC, como analgesia y supresión de las convulsiones; quizá no se encuentren en concentraciones subanestésicas de un fármaco depresor del SNC {p. ej., un barbitúrico), o se pueden lograr con sedación mínima u otras pruebas de depresión del SNC (p. ej., con aspirina, dosis bajas de opioides, fenilhidantoína y etosuximida). La sedación es un efecto secundario de muchos fármacos que no son depresores generales del SNC (p. ej., antihístamínicos, neurolépticos). Aunque éstos pueden intensificar los efectos de los depresores del SNC, suelen producir efectos terapéuticos más específicos en concentraciones bastante más bajas que las que causan depresión importante del SNC. Por ejemplo, no pueden inducir anestesia quirúrgica en ausencia de otros agentes. Los sedantes hipnóticos del grupo de las benzodiazepinas son similares a estos agentes; aunque pueden causar coma en dosis muy altas, no producen ní anestesia quirúrgica ni intoxicación mortal sin la presencia de otros fármacos con acciones depresivas en el SNC. Más aún, ciertos congéneres pueden antagonizar de manera específica las acciones de las benzodiazepinas, sin desencadenar efectos importantes en su ausencia. Esta constelación de propiedades pone a las benzodiazepinas en un grupo independíente de los otros fármacos sedantes hipnóticos, e imparte un grado de seguridad que ha motivado que aquellas hayan desplazado en gran medida a fármacos más antiguos para el tratamiento del insomnio y la ansiedad. Historia. Desde la antigüedad se han empleado bebidas alcohólicas y pociones que contienen láudano y diversas hierbas para inducir el sueño. El primer agente que se introdujo de manera específica como sedante, y poco después como hipnótico, fue el bromuro, a mediados del siglo xix. Hidrato de cloral, paraldehído, uretano y sulfonal empezaron a usarse antes de la aparición del barbital, en 1903, y del fenobarbital en 1912. Su eficacia dio impulso a la síntesis y ensayos de más de 2 500 barbitúricos, de los cuales se comercializaron cerca de 50. Los barbitúricos dominaron a tal grado esa época que antes de 1960 se lanzó al mercado, con buenos resultados, menos de una docena de otros sedantes hipnóticos.

La separación parcial de las propiedades sedantes, hipnóticas y anestésicas y las propiedades antíconvulsivas que caracterizaban al fenobarbital motivó la búsqueda de agentes con efectos más selectivos en las funciones del SNC. En consecuencia, a finales del decenio de 1930 y principios del de 1940 aparecieron en el comercio anticonvulsivos relativamente no sedantes, en particular fenilhidantoína y trimetadiona fcap. 20). El advenimiento de la clorpromazina y el meprobamato a principios del decenio de 1950, con sus efectos tranquilizantes en animales, y el desarrollo de métodos más especializados para valorar los efectos de estos fármacos en la conducta, prepararon la escena para la síntesis del clordiazepóxido por Stembach en 1957, y el descubrimiento de su peculiar patrón de acciones, por Randall (Symposium, 1982). La introducción del clordiazepóxido en la medicina clínica, en 1961, abrió la era de las benzodiazepinas; se han sintetizado más de 3 000 de estos compuestos, se ha sometido a prueba la actividad biológica de más de 120 de ellos, y cerca de 35 se encuentran en aplicación clínica en diversas regiones del mundo. La mayor parte de las benzodiazepinas que han llegado al mercado se seleccionaron por su potencia ansiolítica alta en relación con su función depresora del SNC; sin embargo, todas poseen propiedades sedantes hipnóticas en grados variables, y estas propiedades se aprovechan con amplitud en clínica, sobre todo para promover el sueño. Debido principalmente a su baja capacidad de causar depresión mortal del SNC, las benzodiazepinas han desplazado a los barbitúricos como sedantes hipnóticos. Durante el último decenio se puso de manifiesto que todas las benzodiazepinas en aplicación clínica tienen capacidad para promover la fijación del neurotransmisor inhibidor principal, ácido y-aminobutírico (GABA), en subtipos de receptores del GABA que existen como canales de cloruro de multisubunidades y compuerta de ligando. Las benzodiazepinas amplifican la corriente iónica inducida por el GABA. Las investigaciones farmacológicas han ofrecido pruebas de la heterogeneidad entre los sitios de fijación y de acción de las benzodiazepinas, en tanto que las investigaciones bioquímicas y de biología molecular han revelado las múltiples variedades de subunidades que constituyen los canales del cloruro de compuerta del GABA, expresados en neuronas diferentes. Como la composición de la subunidad parece regular la interacción con los diversos moduladores alostéricos de estos canales, se han realizado incontables esfuerzos para encontrar agentes que manifiesten una combinación diferente de propiedades del tipo de las que poseen las benzodiazepinas que pueden reflejar acciones selectivas sobre uno o más subtipos de receptores del GABA. Un resultado de estos esfuerzos ha sido la aparición reciente del zolpidem, uno de varios compuestos del grupo de la imidazopiridina que parecen ejercer efectos sedantes hipnóticos al interactuar con un subgrupo de sitios de fijación de las benzodiazepinas. Se encuentran en marcha investigaciones de otros compuestos de muchas otras clases químicas.

BENZODIAZEPINAS Aunque estas sustancias en clínica ejercen efectos cualitativamente semejantes, las diferencias cuantitativas importantes en sus espectros farmacodinámicos y sus propiedades farmacocinéticas han dado por resultado diversos

Capitulo ¡7

patrones de aplicación terapéutica. Hay motivos para creer que diversos mecanismos de acción contribuyen en grados variables a los efectos sedantes hipnóticos, relajantes musculares, ansiolíticos y anticonvulsivos de las benzodiazepinas. Aunque de éstas sólo se comentarán en detalle aquellas que se emplean de manera primordial para la

Hipnóticas v si'iiun.".'.s: ftanol

387

hipnosis, en este capítulo se describirán las propiedades generales del grupo y las diferencias importantes entre los diversos agentes (caps. 18 y 20). Propiedades químicas. En el cuadro 17-1 se ilustran las estructuras de las benzodiazepinas, disponibles en Estados Uni-

Cuadro 17-1. Benzodiazepinas: nombres y estructuras*

Benzodiazepina

R-

R,

[Anillo triazol fusionado]b [Anillo triazol fusionado]11 (—) —NHCHj —CH, = 0 —H = 0 —H = 0 —H —O —CH, =0 [Anillo triazol fusionado]*1 [Anillo triazol fusionado]' -CH 2 CH 2 N(C 2 H S ) 2 =0 —CH 2 CF 3 =0 —H = 0 [Anillo imidazo fusionado]r —H = 0 —H = 0 —H = 0

Alprazolam Brotizolam' Clordiazepóxido a Clobazam^ Clonazepam Clorazepato Demoxepam 3 '''! Diazepam Estazolam Flumazenil* Flurazepam Halazepam Lorazepam Midazolam Nitrazepam* Nordazepamt'* Oxazepam

Rs

R?

Ri'

—H _H —H —H —H —COO —H —H —H —H —H _ H —OH —H —H —H —OH

—Cl [Anillo tieno A] c —Cl —Cl —N02 —Cl —Cl —Cl —Cl —F —Cl —Cl —Cl —Cl —N0 2 —Cl —CI

—H —Cl —H —H —Cl —H —H —H —H ( = 0 en C5]e —F —H —Cl —F —H —H —H

—Cl

—H

—Cl —Cl —Cl

—F —H —Cl

,CH;

=0

-CH 2 —CH;

Prazepam'

^CH,

Quazepam Temazepam Triazolam

—CH 2 CF 3 =S —CH 3 =0 [Anillo triazol fusionado]11

—H —OH —H

* Las notas al pie identificadas por letras se refieren a alteraciones de la fórmula general; las notas identificadas por símbolos incluyen otros comentarios. f No disponible para su aplicación clínica en Estados Unidos. % Metabolito principal del clordiazepóxido. § Metabolito principal del diazepam y otras benzodiazepinas; se llama también nordiazepam y desmetildiazepam. a No hay sustitutivo en la posición 4, salvo en el caso de clordiazepóxido y demoxepam, que son N-óxidos; R4 es —CH, en el flumazeni!, en el cual no hay doble enlace entre las posiciones 4 y 5; R4 es =0 en el clobazam, en el cual la posición 4 es C y la posición 5 es N.

H,C

Br

c

S

cII A* IIc C

2\

B No hay anillo C.

N 1

_

C

H,C HC* I

HC = I

N ¿

c

2\

^ 1

O

II

.CH

-C-OC2H5 2\

388

Sección IJI ¡-'armaros con acción en el sistema nervioso centra!

dos, lo mismo que las de los compuestos que se describirán más adelante. El término benzodiazepina se refiere a la parte de la estructura, compuesta por un anillo benceno (A) fusionado con un anillo de diazepina de siete miembros (B). Sin embargo, como todas las benzodiazepínas importantes contienen un sustitutivo 5-aril (anillo C) y un anillo 1,4-diazepina, el término se refiere ahora a las 5-aril-1,4-benzodiazepinas. Diversas modificaciones en la estructura de los sistemas de anillos han producido compuestos con actividades similares; entre ellos están las 1,5-benzodiazepinas (p. ej., clobazam) y la sustitución del anillo benceno fusionado (A) con sistemas heteroaromáticos como tieno (p. ej., brotizolam) (Fryer, en Symposium, 1983). La naturaleza química de los sustitutivos en las posiciones 1 a 3 puede variar con amplitud e incluir anillos triazol o imidazol fusionados en las posiciones 1 y 2. La sustitución del anillo C con una función ceto en la posición 5 y un sustitutivo metil en la 4 son aspectos estructurales importantes del antagonista de la benzodiazepina llamado flumazenil (ROMAZICON; RO 15-1788; véase Haefely, 1983). Además de los derivados de la benzodiazepina o de la imidazobenzodiazepina, se ha sintetizado gran número de compuestos no benzodiazepínicos que compiten con las benzodiazepinas clásicas o con el flumazenil por sitios de fijación específicos en el SNC (Gardner y col., 1993). Entre ellos están representantes de las /f-carbolinas (que contienen un núcleo indol fusionado con un anillo de piridina), las imidazopiridinas (p. ej., zolpidem; véase más adelante), las imidazopirimidinas y las imidazoquinolonas, y las ciclopirrolonas {p. ej., zopiclona).

Propiedades farmacológicas Todos los efectos de las benzodiazepinas se producen, virtualmente, por acciones de estos fármacos en el SNC. Los más relevantes son sedación, hipnosis, disminución de la ansiedad, relajación muscular, amnesia anterógrada y actividad anticonvulsiva. Sólo dos efectos de estos fármacos parecen resultar de acciones en los tejidos periféricos: vasodilatación coronaria, que se observa después de la administración intravenosa de dosis terapéuticas de ciertas benzodiazepinas, y bloqueo neuromuscular, que ocurre sólo con las dosis muy altas. Se han observado in vivo e in vitro diversos efectos del tipo de los producidos por las benzodiazepinas, y se han clasificado como efectos agonistas completos (es decir, que imitan las acciones de agentes como diazepam, con ocupación fraccionaria de los sitios de fijación relativamente baja) o efectos agonistas parciales (es decir, producen menos efectos máximos o requieren una ocupación relativamente alta en comparación con agentes como el diazepam). Algunos compuestos tienen efectos opuestos a los del diazepam en ausencia de agonistas del tipo de las benzodiazepinas, y se han denominado agonistas inversos; se reconocen también agonistas inversos parciales. La generalidad de estos efectos se puede revertir o prevenir mediante el antagonista de las benzodiazepinas flumazenil, lo que implica mediación por uno o más subtipos de sitios

de fijación de las benzodiazepinas. Además, los representantes de diversas clases de compuestos se comportan como el flumazenil, y su única función es bloquear los efectos de los agonistas o de los agonistas inversos. Sistema nervioso central. Aunque las benzodiazepinas afectan la actividad a todos los niveles del neuroeje, ciertas estructuras se afectan en un grado mucho mayor que otras. En general no son depresores neuronales, como los barbitúricos. Todas tienen perfiles farmacológicos muy semejantes. De todas maneras, estos fármacos difieren en su selectividad y, por tanto, varía en grado considerable la utilidad clínica de cada uno, Conforme se incrementa la dosis de una benzodiazepina, la sedación progresa hasta hipnosis y, a continuación, a estupor. El material clínico publicado al respecto se ocupa a menudo de los efectos "anestésicos" y de las aplicaciones de ciertas benzodiazepinas, pero estos fármacos no producen anestesia general verdadera, puesto que sigue persistiendo la percepción por parte del paciente, y no puede lograrse relajación suficiente para permitir la intervención quirúrgica. Sin embargo, en dosis "preanestésicas" sobreviene amnesia de los sucesos subsecuentes a la administración del fármaco, lo cual puede crear la ilusión de anestesia previa. El descubrimiento reciente de una base molecular para múltiples subtipos de receptores de la benzodiazepina (véase más adelante) brinda justificación para intentar separar las acciones ansiolíticas de estos fármacos, de sus efectos sedantes e hipnóticos. Sin embargo, sigue siendo un problema distinguir entre estas propiedades. Las mediciones de ansiedad y sedación son difíciles en el ser humano, y no está clara la validez de los modelos animales de ansiedad y sedación. La existencia de múltiples receptores para las benzodiazepinas explica en parte la diversidad de las reacciones farmacológicas en las diferentes especies. Modelos animales de ansiedad. En éstos, la atención se ha dirigido principalmente a la capacidad de las benzodiazepinas para incrementar la conducta locomotora, de alimentación o de ingestión de agua, que se ha suprimido mediante estímulos nuevos o aversivos. En estas pruebas, conductas animales que hasta ese punto se habían recompensado con alimentos o agua, se castigan de manera periódica con un choque eléctrico. El tiempo durante el cual se aplican los choques se convierte en señal mediante algún indicio auditivo o visual, y los animales no tratados dejan de actuar casi por completo cuando perciben el indicio. Las diferencias en las reacciones de conducta durante los periodos de castigo y sin castigo se elimina con los agonistas de las benzodiazepinas, por lo general en dosis que no reducen la tasa de reacciones no castigadas o producen otros signos de trastorno de la función motora. Asimismo, las ratas colocadas en un ambiente no familiar manifiestan conducta exploradora notablemente reducida (neofobia), a diferencia de las tratadas con benzodiazepinas. Los analgésicos opioides y los fármacos neurolépticos (antipsicóticos) no incrementan las conductas suprimidas,

Capitulo I 7

y fenobarbital y meprobamato lo hacen sólo en dosis que reducen también las conductas espontáneas o no castigadas, o que causan ataxia. La diferencia entre la dosis requerida para alterar la función motora y la necesaria para incrementar la conducta castigada varia con amplitud entre las benzodiazepinas, y depende de la especie y del protocolo experimental. Aunque estas diferencias pueden haber estimulado el lanzamiento al mercado de algunas benzodiazepinas como sedantes hipnóticos selectivos, no han permitido evaluar con precisión la magnitud de los efectos sedantes entre las benzodiazepinas que se han comercializado como ansiolíticos. Tolerancia. Se han citado estudios sobre la tolerancia en animales para apoyar la hipótesis de que los efectos desinhibidores de estos fármacos están separados de sus efectos sedantes y atáxicos. Por ejemplo, hay tolerancia a los efectos depresivos sobre la conducta recompensada o neutra después de varios días de tratamiento can benzodiazepinas; ios efectos desinhibidores de los fármacos en la conducta castigada se incrementan al principio y disminuyen después de tres a cuatro semanas (File, 1985). Aunque la mayoría de los pacientes que ingieren de manera crónica benzodiazepinas informan que la somnolencia desaparece en plazo de unos cuantos días, no suele observarse tolerancia al trastorno de algunos parámetros del rendimiento psicomotor (p. ej., seguir con la vista un objeto en movimiento). El desarrollo de tolerancia a los efectos ansiolíticos de las benzodiazepinas es motivo de discusión (Lader y File, 1987). Sin embargo, muchos pacientes pueden conservarse por sí mismos bajo una dosis sumamente constante; los incrementos o las disminuciones de la dosificación parecen corresponder a los cambios en los problemas o las tensiones. De todas maneras, algunos pacientes no reducen la dosificación cuando la tensión se alivia, o bien, la incrementan constantemente sin motivo evidente. Esta conducta se puede acompañar de dependencia progresiva al fármaco (Woods y col., 1987; DuPont, 1988). Algunas benzodiazepinas inducen hipotonía muscular sin alterar la locomoción normal, y pueden disminuir la rigidez en víctimas de parálisis cerebral. Sin embargo, a diferencia de los efectos en animales, hay sólo un grado limitado de selectividad en los seres humanos. En dosis no sedantes, el clonazepam produce relajación muscular en los pacientes, no así el diazepam y la mayor parte de las benzodiazepinas. Ocurre tolerancia tanto a los efectos relajantes musculares como a los atáxicos de estos fármacos. Desde el punto de vista experimenta!, las benzodiazepinas inhiben la actividad convulsiva inducida por pentilenotetrazol y picrotoxina, pero se suprimen las convulsiones inducidas por estricnina y por electrochoque máximo, sólo con dosis que también alteran en un grado importante la actividad locomotora. Clonazepam, nitrazepam y nordazepam están entre los compuestos con más actividad anticonvulsiva selectiva que la mayor parte de las otras benzodiazepinas. Las benzodiazepinas suprimen también las convulsiones fóticas en el babuino, y las convulsiones por abstinencia de etanol en el ser humano. Sin embargo, la tolerancia a estos efectos anticonvulsivos ha limitado la utilidad de las benzodiazepinas para el tratamiento de los trastornos convulsivos en el ser humano (cap. 20). Aunque se han observado efectos analgésicos de las benzor diazepinas en animales de experimentación, sólo es evidente una analgesia transitoria en seres humanos después de la adminis-

Hipnóticas y sedantes; etanol

389

tración intravenosa. Estos efectos pueden consistir, en realidad, en producción de amnesia. Sin embargo, está claro que estas sustancias no causan hiperalgesia, a diferencia de los barbitúricos. Efectos en el EEG y las etapas del sueño. Los efectos de las benzodiazepinas en el EEG obtenido en estado de vigilia son similares a los de otros sedantes hipnóticos. Disminuye la actividad a, pero aumenta la actividad rápida de bajo voltaje. Hay tolerancia a estos efectos. La mayor parte de las benzodiazepinas reduce la latencia del sueño, en especial cuando se emplean por primera vez, y disminuyen el número de veces que despierta el receptor y el tiempo dedicado a la etapa 0 (etapa de vigilia). El tiempo en la etapa I (somnolencia descendente) suele reducirse, y hay disminución relevante en el tiempo dedicado al sueño de ondas lentas (etapas 3 y 4). Muchas benzodiazepinas incrementan el tiempo desde la iniciación del huso del sueño hasta la primera descarga de sueño de movimientos oculares rápidos (REM), y el tiempo dedicado al sueño REM suele acortarse también. Sin embargo, el número de ciclos de sueño REM suele incrementarse, sobre todo durante la parte tardía del periodo que duerme el individuo. A pesar del acortamiento del sueño de etapa 4 y del sueño REM, el efecto neto de la administración de benzodiazepinas consiste de manera característica en un incremento del tiempo total que duerme el paciente, principalmente por aumento del tiempo dedicado a la etapa 2 (que es la fracción principal del sueño no REM). El efecto es máximo en los sujetos con tiempo de sueño total basal más corto. Además, a pesar del incremento en el número de ciclos REM, disminuyen el número de cambios hacia las etapas de sueño más ligero (1 y 0) y la cantidad de movimientos corporales. No se ven afectadas las concentraciones máximas nocturnas de hormona del crecimiento, prolactina y hormona luteinizante en el plasma. Durante la administración nocturna crónica de benzodiazepinas suelen disminuir los efectos en las diversas etapas del sueño en el transcurso de unas cuantas noches. Cuando se interrumpe la administración de estos fármacos, el patrón de los cambios inducidos por ellos en los parámetros del sueño puede "rebotar", y hacerse especialmente notable un incremento en la cantidad y la densidad del sueño REM. Sin embargo, si la dosificación no ha sido excesiva, los pacientes suelen observar sólo que duermen un poco menos, en vez de experimentar exacerbación del insomnio. Aunque se han observado algunas diferencias en el perfil de los efectos que ejercen las diversas benzodiazepinas, su empleo suele impartir una sensación de sueño profundo o reparador. Por tanto, no está claro a cuál efecto ejercido en los aspectos del sueño se puede atribuir esta sensación. Por eso, las variaciones en las propiedades farmacocinéticas de las benzodiazepinas individuales, más que cualquier otra diferencia potencial en sus propiedades farmacodinámicas, parecen ser aspectos determinantes mucho más importantes de la utilidad de los fármacos disponibles por sus efectos en el sueño.

Blancos moleculares para la acción de las benzodiazepinas en el SNC. Los blancos moleculares principales de las benzodiazepinas son los receptores de los neurotransmisores inhibidores activados directamente por el aminoácido llamado ácido y-aminobutírico (GABA). El tipo

.190

Sea ion ¡II h'armacos can acción en el sistema nerviosa ceñirá/

principal de receptor de GABA en el cerebro, denominado receptor GABAA, es un canal de cloruro integral de la membrana que media la mayor parte de la neurotransmisión inhibidora rápida en el sistema nervioso central. La acción de las benzodiazepinas no altera a los receptores GABAB, que tienen siete dominios de amplitud de membrana y están acoplados a sus mecanismos de transducción de señales por proteínas G. Según la hipótesis del receptor G AB AA para la acción de las benzodiazepinas, éstas se fijan directamente al complejo de receptor y canal de iones, y modulan de manera alostérica su actividad. A diferencia de los barbitúricos, las benzodiazepinas no funcionan como compuerta directa de los receptores GABAA, pero requieren GABA para expresar sus efectos. Se inclinan en favor de esta hipótesis diversas pruebas bioquímicas y funcionales. Las benzodiazepinas radiomarcadas y los análogos del GABA se fijan con gran avidez a las membranas cerebrales (nanomolar). Las benzodiazepinas modulan la fijación al sitio del GABA, y éste altera de manera alostérica la fijación de aquéllas. Los agonistas típicos de estos agentes incrementan la magnitud de la corriente de cloruro generada por la activación del receptor GABAA, con lo que potencian los efectos del GABA por todo el sistema nervioso. Más aún, la conducta y los efectos electrofisiológicos de las benzodiazepinas suelen reducirse o prevenirse mediante tratamiento previo con antagonistas a nivel del receptor GABAA, como bicuculina. Se han descubierto ciertos congéneres de las benzodiazepinas que bloquean con potencia y selectividad tanto la fijación de alta afinidad como los efectos biológicos desencadenados por otras benzodiazepinas. Un antagonista de este tipo, el flumazenil, tiene aplicación clínica para revertir los efectos de las dosis altas de benzodiazepinas. La prueba más firme de que las benzodiazepinas actúan directamente en los receptores GABAA deriva de la clonación molecular de subunidades codificadoras de cDNA del complejo del receptor GABA A (Schofíeld y col., 1987; Pritchett y col., 1989b). Cuando se expresan las subunidades apropiadas {véase más adelante) en células heterólogas, se producen sitios de fijación de benzodiazepinas de alta afinidad junto con receptores que median a las conductancias de cloruro activadas por el GABA. Las benzodiazepinas potencian las corrientes medidas en estas células. Las propiedades de los receptores expresados son bastante semejantes a las de los receptores GABAA que se encuentran en la mayor parte de las neuronas centrales. El receptor GABAA consiste, probablemente, en un pentámero de subunidades homologas. Hay 14 subunidades diferentes, que se clasifican, según la semejanza de su secuencia de aminoácidos, en cuatro familias de subunidades. Se han identificado seis variantes a, tres ji, tres variantes y y dos ó. No ha podido identificarse la estructura subunitaria precisa de los receptores de GABA nativos, pero se supone que la mayor parte de estos receptores siguen un motivo (motij) en el cual se ensamblan una unidad a, una /? y una y en un receptor funcional con estequio-

metria un tanto incierta. La multiplicidad de las subunidades podría generar también heterogeneidad en los receptores GABAA y, por extensión, en los receptores concurrentes de benzodiazepinas, lo que brinda la base molecular para la diversidad farmacológica de los receptores de estos últimos fármacos, receptores ya identificados mediante estudios de la conducta, bioquímicos y funcionales. Los trabajos sobre receptores GABAA clonados han demostrado que el requisito mínimo para la producción de un sitio de fijación de benzodiazepinas de alta afinidad es el coensamble de una subunidad a, una /? y una y (Pritchett y col., 1989b). Sin embargo, las benzodiazepinas pueden potenciar las corrientes de GABA mediadas por combinaciones de subunidades a y y o /?yy. Las combinaciones de subunidades a y /? producen receptores GABAA funcionales, pero ni fijan a las benzodiazepinas ni éstas los potencian. Aunque se requiere la subunidad y para conferir un sitio de fijación de benzodiazepinas "completo" sobre los receptores GABAA, la subunidad a parece controlar la farmacología del sitio receptor de benzodiazepinas. Por ejemplo, las combinaciones que contienen la subunidad a, son farmacológicamente diferentes de los receptores que contienen las subunidades a2 o cr-, (Pritchett y col., 1989a). Las diferencias entre estos receptores son reminiscentes de la heterogeneidad farmacológica identificada mediante los estudios de fijación de radioligandos a las membranas cerebrales. Los receptores que contienen la subunidad ah no fijan al diazepam con gran afinidad, pero parecen ser selectivos para el agente RO 15-4513, que se ha sometido a prueba como antagonista de la conducta alcohólica (Lüddens y col., 1990). Aunque es inmenso el número de diferentes receptores GABAA que podrían originarse con el ensamble de diferentes subunidades, no se ha identificado aún esta diversidad extrema en las neuronas centrales. Están en estudio la magnitud real de la heterogeneidad del receptor GABAA en el sistema nervioso central, y su participación en el funcionamiento cerebral, pero hasta ía fecha no se han asignado subtipos particulares del receptor GABAA a conductas o trastornos patológicos determinados. Fenómenos eléctricos mediados por el receptor GABAA; propiedades in vivo. Puede explicarse la seguridad extraordinaria de las benzodiazepinas por la naturaleza autoltmitada de la depresión neuronal que requiere la descarga de un neurotransmisor inhibidor endógeno para expresarse. Aunque los barbitúricos tienen efectos semejantes en dosis bajas, activan también de manera directa a los receptores del GABA en dosis más altas, y causan depresión profunda del SNC (véase más adelante). Más aún, la capacidad de las benzodiazepinas para activar conductas suprimidas y producir sedación se puede atribuir, en parte, a la potenciación de las vías GABAérgicas que sirven para regular la estimulación de neuronas que contienen diversas monoaminas (cap. 12). Se sabe que estas neuronas promueven la alteración de la conducta y son mediadores importantes de los efectos inhibidores del miedo y el castigo por la conducta. Por último, es posible racionalizar los efectos inhibidores en la hipertonía muscular o la diseminación de la actividad convulsiva, mediante potenciación de circuitos GABAérgicos inhibidores a diversos niveles del neuroeje. En la mayor parte de los estudios efectuados in vivo o in situ, la administración local o general de benzodiazepinas reduce la actividad eléctrica espontánea o evocada de neuronas mayores

Capítulo I7

(grandes) en todas las regiones del cerebro y la médula espinal. La actividad de estas neuronas se encuentra regulada, en parte, por pequeñas interneuronas inhibidoras (predominantemente GABAérgicas), distribuidas en tipos de circuitos tanto de retroalimentación como de anteroalimentación (cap. 12). La magnitud de los efectos producidos por las benzodiazepinas puede variar en gran medida, y depende de factores como tipos de circuitos inhibidores que están operando, fuentes e intensidad de la estimulación excitadora y manera en que se efectúan y valoran las manipulaciones experimentales. Por ejemplo, en muchos casos los circuitos de retroalimentación abarcan sinapsis inhibidoras poderosas sobre el soma neuronal, cerca de la colina axoniana, con inervación predominante de vías recurrentes. La aplicación sináptica o exógena de GABA a esta región incrementa la conductancia del cloruro, y puede prevenir la descarga neuronal al efectuar cortocircuito de las corrientes eléctricas que, de otra manera, despolarizarían a la membrana del segmento inicial. Por tantp, las benzodiazepinas prolongan en grado notable el periodo después de la activación breve de las vías GABAérgicas recurrentes durante el cual ni los estímulos excitadores espontáneos ni los aplicados pueden evocar descarga neurona!; la bicuculina revierte este efecto. Bases moleculares para la regulación, por las benzodiazepinas, de los fenómenos eléctricos mediados por el receptor GABAA. Estudios electrofisiológicos in vitro han mostrado que la intensificación que causan las benzodiazepinas de las corrientes de cloruro inducidas por el GABA es resultado primario de incremento de la frecuencia de descargas de abertura de los canales de cloruro, producido por cantidades submáximas de GABA (Twyman y col., 1989). La transmisión sináptica medida después de la estimulación de fibras aferentes es potenciada por las benzodiazepinas en concentraciones de importancia terapéutica. Se ha observado, también, que las benzodiazepinas prolongan las corrientes posinápticas inhibidoras en miniatura espontáneas (IPSC). Aunque los barbitúricos sedantes incrementan estas corrientes de cloruro, lo hacen al prolongar la duración de los acontecimientos de abertura de canales individuales. Sin embargo, a diferencia de los barbitúricos, las benzodiazepinas no tienen efecto en la conductancia del cloruro en ausencia de GABA. El análisis cinético de canales únicos de receptores GABAA indica que las benzodiazepinas alteran, probablemente, la fijación del GABA a los receptores, a la vez que tienen poco efecto en la cinética de la abertura y el cierre de los canales, después de que queda fijo el GABA (Rogers y col., 1994). Las mediciones macroscópicas de las corrientes mediadas por el receptor GABAA indican que las benzodiazepinas desplazan hacia la izquierda la curva de concentración y reacción del GABA, sin incrementar la corriente máxima evocada por este ácido. Considerados en conjunto con los datos obtenidos in vivo, éstos son compatibles con un modelo en el cual las benzodiazepinas ejercen sus acciones principales al incrementar la ganancia de la neurotransmisión inhibidora mediada por los receptores GABAA. Como se señaló antes, se han descubierto ciertas benzodiazepinas experimentales, y otros compuestos relacionados desde el punto de vista estructural, que no sólo reducen las corrientes de cloruro inducidas por el GABA, sino que, además, promueven las convulsiones y producen otros efectos in vivo opuestos a los inducidos por las benzodiazepinas que hoy se aplican en clínica (Gardner, 1988; Gardner y col., 1993). Estos compuestos se han

Hipnóticos y ^cdtiiitcs: chuto!

3*M

denominado agonistas inversos de los receptores putativos de benzodiazepina. Unos cuantos compuestos, en particular el flumazenil, pueden bloquear los efectos tanto de las benzodiazepinas que se emplean en clínica como de los agonistas inversos in vitro e in vivo, pero por sí mismos carecen de acciones perceptibles. Los adelantos conceptuales producidos por los estudios moleculares han reforzado la hipótesis de que las benzodiazepinas actúan principalmente a nivel de los receptores GABAA. Más aún, la diversidad molecular ayuda a esclarecer muchas observaciones previas que parecían contraponerse a esta hipótesis (véanse algunas revisiones sobre el tema, en DeLorey y Olsen, 1992; Doble y Martin, 1992; Seighart, 1992; Ragan y col., 1993, y Symposium 1992). De todas maneras, es difícil reconciliar algunas observaciones con la hipótesis de que todos los efectos de las benzodiazepinas son mediados por vía de receptores GABAA. Las concentraciones bajas inducen efectos depresores en las neuronas del hipocampo que no bloquean la bicuculina o la picrotoxina (Polc, 1988). La inducción de sueño en ratas por estas sustancias es también insensible a la bicuculina y a la picrotoxina, pero se previene con flumazenil (Mendelson, 1992). En concentraciones más altas, correspondientes a las que producen hipnosis y amnesia durante la medicación preanestésica (cap. 14) o a las logradas durante el tratamiento del estado epiléptico (cap. 20), las acciones de las benzodiazepinas pueden incluir la participación de otros mecanismos; entre ellos, la inhibición de la captación de adenosina y la potenciación resultante de las acciones de este depresor neuronal endógeno (Phillis y O'Regan, 1988), lo mismo que la inhibición independiente del GABA de las corrientes de Ca : t , la descarga de neurotransmisores dependientes de este mismo ion y los canales de Na+ sensibles a la tetrodotoxina (Macdonald y McLean, 1986). El complejo macromolecular que contiene canales de cloruro regulados por GABA puede ser, también, sitio de acción de los anestésicos generales, el etanol {véase más adelante) y ciertos metabolitos de los esteroides endógenos (Symposium, 1992). Entre los últimos tiene interés particular la alopregnanolona (3chidroxi,5et-dihidroprogesterona). Este compuesto, metabolito de la progesterona que se puede formar en el cerebro a partir de precursores presentes en la circulación, lo mismo que de los sintetizados por las células gliales, produce efectos del tipo de los barbitúricos, incluso promoción de las corrientes de cloruro inducidas por GABA, e intensificación de la fijación de benzodiazepinas y agonistas GABAérgicos. Al igual que los barbitúricos, las concentraciones más altas del esteroide activan las corrientes de cloruro en ausencia de GABA, y sus efectos no requieren la presencia de una subunidad y en los receptores GABAA expresados en las células transfectadas. A diferencia de los barbitúricos, sin embargo, el esteroide no puede reducir las reacciones excitadoras al glutamato {véase más adelante). Estos efectos se producen con gran rapidez y son mediados por interacciones en los sitios que se encuentran sobre la superficie

.192

V< cctón III l-'ánnacos con acción cu el sistema nervioso central

celular. Antes se empleó un congénere de la alopregnanolona (alfaxalona) en Europa para la inducción de la anestesia. Respiración. Las dosis hipnóticas de benzodiazepinas carecen de efecto en la respiración en los sujetos normales. En dosis altas, como las empleadas para la medicación preanestésica o para endoscopia, deprimen levemente la ventilación alveolar y causan acidosis respiratoria como resultado de disminución del impulso hipóxico más que del hipercápnico; estos efectos se intensifican en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), y pueden producirse hipoxia alveolar, narcosis por C 0 2 o ambas cosas. Estos fármacos pueden causar apnea durante la anestesia o cuando se dan con opioides, y los pacientes gravemente intoxicados con benzodiazepina suelen requerir asistencia respiratoria sólo cuando han ingerido también otro fármaco depresor del SNC, con mayor frecuencia alcohol. En contraste, las dosis hipnóticas de benzodiazepinas pueden empeorar los trastornos respiratorios relacionados con el sueño, al afectar de manera adversa el control de los músculos de las vías respiratorias superiores, o disminuir la reacción ventilatoria al C 0 2 (Guilleminault, en Symposium, 1990b). Este último efecto puede ser suficiente para causar hipoventilación e hipoxemia en algunos pacientes con EPOC grave, aunque las benzodiazepinas pueden mejorar el sueño y su estructura en algunos casos. En pacientes con apnea obstructiva del sueño (AOS), las dosis hipnóticas de benzodiazepinas pueden disminuir el tono muscular en las vías respiratorias superiores e intensificar el impacto de las crisis apneicas en la hipoxia alveolar, la hipertensión pulmonar y la carga ventricular cardiaca. Muchos médicos consideran que la AOS es contraindicación para el consumo de alcohol o el uso de cualquier sedante hipnótico, entre ellos las benzodiazepinas; se debe tener cuidado también en los pacientes que regularmente roncan, porque la obstrucción parcial de las vías respiratorias se puede convertir en AOS bajo la influencia de estos fármacos. Además, las benzodiazepinas pueden promover la aparición de crisis de apnea durante el sueño REM (aunada a disminución de la saturación de oxígeno) en pacientes que se recuperan de infarto de miocardio (Guilleminault, en Symposium, 1990b); sin embargo, no se ha investigado el impacto potencial de estos fármacos en la supervivencia de los cardiópatas. Aparato cardiovascular. Los efectos cardiovasculares de las benzodiazepinas son menores en sujetos normales, salvo en caso de intoxicación grave; ya antes se mencionaron los efectos adversos en pacientes con trastornos obstructivos del sueño o cardiopatía. En dosis preanestésicas, todas las benzodiazepinas disminuyen la presión arterial e incrementan la frecuencia cardiaca. Con el midazolam, los sfectos parecen secundarios a disminución de la resistencia periférica, pero con diazepam son secundarios a dis-

minución del trabajo de! ventrículo izquierdo y del gasto cardiaco. El diazepam incrementa el flujo sanguíneo coronario, posiblemente por una acción que aumenta las concentraciones intersticiales de adenosina, y la acumulación de este metabolito cardiodepresor puede explicar también los efectos inotrópicos negativos de este último fármaco. A grandes dosis el midazolam disminuye en grado considerable tanto el flujo sanguíneo cerebral como la asimilación cerebral de oxígeno (Nugent y col., 1982). Tubo digestivo. Algunos gastroenterólogos consideran que las benzodiazepinas mejoran diversos trastornos gastrointestinales "relacionados con la ansiedad". Son escasas las pruebas de acciones directas de esta clase. Estos fármacos protegen en parte contra las úlceras por estrés en la rata, y el diazepam disminuye en grado notable la secreción gástrica nocturna en seres humanos. Absorción, destino y eliminación. Las propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas de las benzodiazepinas afectan en gran medida su utilidad clínica. En la forma no ionizada todas tienen coeficientes altos de distribución en lípidos y agua; de todas maneras, su lipofilicidad varía más de 50 veces, según la polaridad y la electronegatividad de los diversos sustitutivos. En esencia, todas las benzodiazepinas se absorben por completo, con excepción del clorazepato; este fármaco se descarboxila con rapidez en el jugo gástrico hasta Ndesmetü-diazepam (nordazepam), que a continuación se absorbe por completo. Algunas benzodiazepinas (p. ej., prazepam y flurazepam) llegan a la circulación general sólo en forma de metabolitos activos. Los fármacos activos a nivel del receptor de las benzodiazepinas se pueden clasificar en cuatro categorías, según su vida media: 1) benzodiazepinas de acción ultrabreve; 2) agentes de acción breve con tU2 menor de seis horas, entre ellos el triazolam, la no benzodiazepirja zolpidem (tm de cerca de dos horas); y la zopiclona (tV2 cinco a seis horas), 3) agentes de acción intermedia con tm de seis a 24 h, entre ellos estazolam y temazepam, y 4) agentes de acción prolongada con tm mayor de 24 h, entre ellos flurazepam y quazepam (véanse las vidas medias de los agentes individuales, en el apéndice II). Las benzodiazepinas y sus metabolitos activos se fijan en proteínas plasmáticas. El grado de la fijación se relaciona con su solubilidad en lípidos, y varía 70% en el caso del alprazolam y casi 99% en el del diazepam. La concentración en el líquido cefalorraquídeo (LCR) es aproximadamente igual a la que tiene el fármaco libre en el plasma. Aunque puede haber competencia con otros fármacos que se fijan en proteínas, no se han informado ejemplos que tengan importancia clínica. Las concentraciones plasmáticas de la mayor parte de las benzodiazepinas manifiestan patrones compatibles con modelos de dos compartimientos (cap. 1), pero parecen

Capitulo 17

más apropiados los modelos de tres compartimientos para los compuestos con la solubilidad más alta en lípidos. Por tanto, ocurre captación rápida de las benzodiazepinas en el cerebro y otros órganos con gran perfusión después de la administración intravenosa (o de la administración oral de un compuesto de absorción rápida); la captación rápida va seguida de la fase de redistribución hacia los tejidos que están bien perfundidos, en especial músculo y tejido adiposo. La redistribución es más rápida para los fármacos con la solubilidad más alta en lípidos. En ocasiones, en los regímenes que se usan para la sedación durante la noche, la velocidad de redistribución puede influir más que la de biotransformación, en la duración de los efectos en el SNC (Dettli, en Symposium, 1986a). La cinética de la redistribución del diazepam y otras benzodiazepinas lipófílas se complica por la circulación enterohepática. Los volúmenes de distribución de las benzodiazepinas son grandes (apéndice II), y en muchos casos se incrementan en ancianos (Swift y Stevenson, en Symposium, 1983). Estos fármacos cruzan la barrera placentaria y se secretan a través de la leche materna. Las benzodiazepinas se metabolizan en gran medida, particularmente por efecto de diversos sistemas enzimáticos microsómicos en el hígado. Como se generan metabolitos activos que se biotransforman con mayor lentitud que el compuesto originario, el tiempo de acción de muchas benzodiazepinas guarda pocas relaciones con la vida media del fármaco que se administró. Por ejemplo, la vida media del flurazepam en el plasma es de dos a tres horas, pero la de un metabolito activo mayor (N-desalquilflurazepam) es de 50 h o más. A la inversa, la velocidad de biotransformación de los agentes que se inactivan por reacción inicial es un aspecto determinante de importancia de lo que dura su acción; entre estos agentes están oxazepam, lorazepam, temazepam, triazolam y midazolam. El metabolismo de las benzodiazepinas se produce en tres etapas principales. En el cuadro 17-2 se ilustran éstas y las relaciones entre los fármacos y sus metabolitos. En el caso de las benzodiazepinas que tienen un sustitutivo en la posición I (o en la 2) del anillo diazepina, la fase inicial y más rápida del metabolismo consiste en modificación del sustitutivo, eliminación del mismo o ambas cosas. Con la excepción de triazolam, alprazolam, estazolam y midazolam, que contienen un anillo triazol o imidazol fusionado, los productos finales son compuestos N-desalquilados; éstos poseen actividad biológica. Un compuesto de esta clase, el nordazepam, es un metabolito de primera importancia común a la biotransformación de diazepam, clorazepato, prazepam y halazepam; se forma también a partir del demozepam, metabolito importante del clordiazepóxido. La segunda etapa del metabolismo consiste en hidroxilación en la posición 3, y también suele dar por resultado un derivado activo (p. ej., oxazepam a partir del nordazepam). Las tasas de estas reacciones suelen ser mucho más lentas que las de la primera etapa (vidas medias mayores de 40 a 50 h), de modo que no ocurre acumulación apreciable de los productos hidroxilados

Hipnóticos y sedantes; elanol

393

con sustitutivos intactos en la posición 1. Hay dos excepciones importantes a esta regla: 1) se acumulan cantidades pequeñas de temazepina durante la administración crónica de diazepam (no se ilustra en el cuadro 17-2), y 2) después de la restitución del azufre por oxígeno en el quazepam, la mayor parte del 2-oxoquazepam resultante se hidroxila con lentitud en la posición 3, sin eliminación del grupo N-alquilo. Sin embargo, sólo se acumulan cantidades pequeñas de derivado 3-hidroxil durante la administración crónica de quazepam, porque este compuesto se conjuga a un ritmo extraordinariamente rápido. En contraste, el N-desalquilflurazepam que se forma por la via metabólica "menor" se acumula durante la administración de quazepam, y contribuye en grado importante al efecto clínico global. La tercera fase o etapa principal del metabolismo es la conjugación de los compuestos 3-hidroxilo, principalmente con ácido glucurónico; las vidas medias de estas reacciones suelen ser de seis a 12 h, y los productos son invariablemente inactivos. La conjugación es la única vía principal de metabolismo disponible para el oxazepam y el lorazepam, y es la preferida para el temazepam a causa de la conversión más lenta de este compuesto en oxazepam. Triazolam y alprazolam se metabolizan principalmente por hidroxilación inicial del grupo metilo sobre el anillo triazol fusionado; la ausencia de un residuo de cloro en el anillo C del alprazolam vuelve considerablemente lenta esta reacción. Los productos, llamados en ocasiones compuestos ahidroxilados, son muy activos pero se metabolizan con gran rapidez, sobre todo por conjugación con ácido glucurónico, de modo que no ocurre acumulación apreciable de metabolitos activos. El anillo triazol fusionado del estazolam carece de grupo metilo, y se hidroxila sólo en un grado limitado; la principal vía de su metabolismo consiste en la formación del derivado 3hidroxilo. Se forman también en grado importante los derivados hidroxilo correspondientes de triazolam y alprazolam. En comparación con los compuestos que tienen el anillo triazol, la velocidad de esta reacción para los tres fármacos suele ser extraordinariamente rápida, y también se conjugan u oxidan los compuestos 3-hidroxilo con rapidez hasta derivados de la benzofenona antes de su excreción. El midazolam se metaboliza con rapidez, primordialmente por hidroxilación del grupo metilo del anillo imidazo fusionado; sólo se forman cantidades pequeñas de compuestos 3-hidroxilo. El compuesto a-hidroxilado, que tiene actividad biológica apreciable, se elimina con una vida media de una hora después de su conjugación con ácido glucurónico. Se ha observado acumulación variable, en ocasiones importante, de este metabolito, durante la administración en solución intravenosa (Oldenhof y col., 1988). Los anillos aromáticos (A y C) de las benzodiazepinas se hidroxilan sólo en grado pequeño. El único metabolismo importante en estos sitios es la reducción de los sustitutivos 7-nitro del clonazepam, nitrazepam y flunitrazepam; las vidas medias de estas reacciones suelen ser de 20 a 40 h. Las aminas resultantes son inactivas, y se acetilan en grados variables antes de su excreción. Como al parecer las benzodiazepinas no inducen de modo importante la síntesis de enzimas microsómicas hepáticas, su administración crónica no suele dar por resultado metabolismo acelerado de otras sustancias ni de las propias benzodiazepinas. Cimetidina y anticonceptivos orales inhiben la N-desalquilación y la 3-hidroxilación de las benzodiazepinas. Etanol, isoniazida y fenilhidantoína son menos eficaces a este respecto. Estas reac-

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Sección II! Fármacos con acción en e¡ sistema nervioso central Cuadro 17-2. Relaciones metabólicas principales entre algunas de las benzodiazepinas* Compuestos ^-desalquilados

Compuestos 3-hidroxilados

Clordiazepóxido (I) Desmetilclordiazepóxido (I)

Temazepam (I)

Demoxepam (L)

Diazepam (L)

-> Nordazepam (L)

Clorazepato (S)

N-Hidroxietilflurazepam (S)

Flurazepam (S)

-*

2-Oxo-quazepam (L)

N-Desalquilflurazepam (L)

3-Hidroxi derivado (I) 2-Oxo-3-hidroxiquazcpam (S) 3-Hidroxi derivado (S)

Estazolam (I)*

Triazolam (S) t

Oxazepam (I)

Lorazepam (I)

Halazepam (S)

Quazepam (L)

*

-*

a-Hidroxitriazolam (S)

Alprazolam (I) f

a-Hidroxialprazolam (S)

Midazolam (S)*

a-Hidroximidazolam (S)

* Los compuestos cuyos nombres aparecen encerrados en recuadro están a disposición en Estados Unidos. Las vidas medias aproximadas de diversos compuestos se indican entre paréntesis; S (acción breve), íj 2 < 6 h; I (acción intermedia), f, 2 = 6 a 24 h; L (acción prolongada), t¡n = > 24 h. Salvo el clorazepato, todos los compuestos tienen actividad biológica; no se ha establecido la actividad del 3-hidroxidesalquilflurazepam. El clonazepam (que no se ilustra) es un compuesto N-desalquílico que se metaboliza primordialmente por reducción del grupo 7-N0 2 hasta la amina correspondiente (inactiva), a lo que sigue acetilación. Su vida media es de 20 a 40 h. f En el texto se describen las otras vías metabólicas.

ciones suelen reducirse en mayor grado en los pacientes ancianos y en los que tienen hepatopatía crónica, en comparación con las que se caracterizan por conjugación.

De manera ideal, un agente hipnótico útil tendría una acción que se inicia con rapidez al tomarse a la hora de dormir, una acción lo bastante sostenida para facilitar el sueño durante toda la noche, y ninguna acción residual a la mañana siguiente. En teoría, entre las benzodiazepinas que suelen usarse como agentes hipnóticos, el triazolam se ajusta más a esta descripción. A causa de la tasa lenta de eliminación del desalquil flurazepam, el flurazepam (o quazepam) podría parecer inconveniente para esta finalidad. Sin embargo, en la práctica parece haber algunas desventajas en

el empleo de agentes que tienen una tasa relativamente rápida de desaparición; entre estas desventajas están el insomnio matutino que experimentan algunos pacientes, y mayor probabilidad de insomnio de rebote al interrumpir la administración del fármaco (Gillin y col., 1989; Roehrs y col., en Symposium, 1990b; Roth y Roehrs, 1992). Si se elige con cuidado el régimen de dosificación, podrán emplearse con gran eficacia flurazepam y otras benzodiazepinas con tasas más lentas de eliminación (Vogel, 1992). Bellantuono y colaboradores (1980), Greenblatt (1991), Greenblatt y Wright (1993), Greenblatt y colaboradores (1983a, 1983b, 1983c, 1991), Hilbert y Battista (1991) y Schütz (1982) han revisado la biotransformación y las propiedades farmacocinéticas de las benzodiazepinas.

Capítulo 17

Efectos adversos. Cabe esperar que, para el momento en que alcanzan su concentración plasmática máxima, las dosis hipnóticas de benzodiazepinas produzcan grados variables de aturdimiento, laxitud, incremento del tiempo de reacción, incoordinación motora, trastorno de las funciones mentales y motoras, confusión y amnesia anterógrada. La cognición se afecta en menor grado que el rendimiento motor. Todos estos efectos pueden trastornar en gran medida las capacidades para conducir vehículos y efectuar otras tareas psicomotoras. La interacción con el etanol puede ser especialmente grave. Cuando el fármaco se administra en el momento en que el paciente pretende dormir, la persistencia de estos efectos durante las horas de vigilia es adversa. Estos efectos residuales están relacionados claramente con la dosis y pueden ser insidiosos, puesto que la mayor parte de los sujetos no estiman en su magnitud el gfado de su trastorno. Puede haber también somnolencia residual durante el día como efecto adverso, aunque el tratamiento farmacológico eficaz puede reducir la somnolencia diurna resultante del insomnio crónico (Dement, 1991). La intensidad y la incidencia de la toxicosis del SNC suelen incrementarse al avanzar la edad; participan factores tanto farmacocinéticos como fármacodinámicos (Meyer, 1982; Swiftycol.,enSymposium, 1983; Monane, 1992). Otros efectos adversos relativamente frecuentes son debilidad, cefalalgia, visión borrosa, vértigos, náusea y vómito, malestar epigástrico y diarrea; en algunos de los individuos que reciben estos fármacos puede haber artralgias, dolor de tórax e incontinencia. Las benzodiazepinas anticonvulsivas incrementan, en ocasiones, la frecuencia de las convulsiones en pacientes epilépticos. Al final de este capítulo se comentarán los posibles efectos adversos de las alteraciones en el patrón del sueño. Efectos psicológicos adversos. Las benzodiazepinas pueden producir efectos paradójicos. Por ejemplo, el flurazepam incrementa en ocasiones la incidencia de pesadillas, sobre todo durante la primera semana, y en otras causa locuacidad, ansiedad, irritabilidad, taquicardia y sudación. Se han informado durante el empleo de diversas benzodiazepinas amnesia, euforia, inquietud, alucinaciones y conducta hipomaniaca. En algunos usuarios se ha observado exteriorización de conducta extraña no inhibida, en tanto que pueden haber hostilidad y furia en otros; en conjunto, estos fenómenos se llaman reacciones de desinhibición o descontrol. En ocasiones, el empleo de estos agentes se acompaña también de paranoia, depresión e ideación suicida. La incidencia de estas reacciones paradójicas o de desinhibición es rara, y parece relacionarse con la dosis. A causa de informes de una mayor incidencia de confusión y conductas anormales, se ha prohibido la venta de triazolam en el Reino Unido. Sin embargo, la revisión de la FDA declaró que el triazolam es seguro y eficaz en dosis bajas de 0.125 a0.25mg. Hindmarch (1993) encuesto a médicos familiares ingleses que habían cambiado la prescripción de sus pacientes desde el triazolam hasta otros hipnóticos después de la prohibición en el Reino Unido, y encontró que los pacientes no tenían menos efectos adversos con los tratamientos

Hipnóticos v sedantes; etanol

395

nuevos. Este informe concuerda con los estudios controlados ,ue no brindan apoyo a la conclusión de que estas reacciones ocurran con mayor frecuencia con una diazepina determinada que con otras (Joñas y col., 1992; Rothschild, 1992). Aunque las benzodiazepinas tienen reputación de causar sólo una incidencia baja de abuso y dependencia, no debe soslayarse la posibilidad de esta complicación adversa con el empleo crónico. Puede haber dependencia leve en muchos pacientes que han tomado dosis terapéuticas de benzodiazepinas de manera regular durante periodos prolongados. Los síntomas de supresión pueden consistir en intensificación temporal de los problemas que motivaron originalmente su empleo (p. ej., insomnio, ansiedad). Pueden ocurfir también disforia, irritabilidad, sudación, sueños desagradables, temblores, anorexia y desmayos o mareos. De ahí que sea prudente disminuir el régimen de dosificación de manera gradual cuando se va a interrumpir el tratamiento. Durante los regímenes terapéuticos ordinarios, pocos individuos incrementan su ingestión sin instrucciones para hacerlo, y son muy pocos los que manifiestan conducta compulsiva de búsqueda del fármaco al interrumpirse la benzodiazepina. Los pacientes que tienen antecedentes de consumo de sustancias o alcohol son los más proclives a emplear estos agentes de manera inapropiada, y suele ocurrir abuso en el consumo de benzodiazepinas como parte de un patrón de adicción a sustancias múltiples. Estos individuos rara vez prefieren las benzodiazepinas a los barbitúricos o incluso al alcohol, pero a menudo las combinan con estas sustancias para potenciar su efecto (p. ej., alcohol, opiáceos) o para reducir su toxicidad (p. ej., cocaína). Las dosis altas de benzodiazepinas durante periodos prolongados puede causar síntomas más graves después de interrumpir el fármaco, como agitación, depresión, pánico, paranoia, mialgias, fase i culac iones musculares e incluso convulsiones y delirio. El documento de Woods y colaboradores 0992) y un informe editado por DuPont (1988) contienen una revisión de la dependencia de las benzodiazepinas y de su abuso. A pesar de los efectos adversos que se han revisado, las benzodiazepinas son fármacos relativamente seguros. Incluso las dosis gigantescas son rara vez mortales, a menos que se tomen junto con otras sustancias. El etanol contribuye en forma frecuente a las defunciones en que participan las benzodiazepinas, y no es raro el coma verdadero en ausencia de otro depresor del SNC. Aunque la sobredosifícación rara vez causa depresión cardiovascular o respiratoria grave, las dosis terapéuticas pueden trastornar en mayor grado la respiración en pacientes que experimentan enfermedad pulmonar obstructiva crónica o apnea obstructiva del sueño (véase antes, lo referente a los efectos de la respiración). Puede haber gran variedad de reacciones alérgicas, hepatotóxicas y hematológicas a las benzodiazepinas, pero la incidencia es bastante baja; estas reacciones se han relacionado con el uso de flurazepam y triazolam, pero no de temazepam. Las grandes dosis ingeridas justo antes del trabajo de parto o durante el mismo pueden causar hipotermia, hipotonía y depresión respiratoria leve en el neonato. El abuso por parte de la embarazada entraña el peligro de síndrome de abstinencia en el neonato. Salvo por los efectos aditivos de otros sedantes o hipnóticos, han sido infrecuentes los infarmes de interacciones farmacodinámicas de importancia clínica entre las benzodiazepinas y otras sustancias. El etanol incrementa tanto la velocidad de absorción de las benzodiazepinas como la depresión concomitante del SNC.

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/•'íiniKito.s can acción cu el sistema nerviosa central

Valproato y benzodiazepinas en combinación pueden causar crisis psicóticas. Ya se han mencionado las interacciones farmacológicas, Aplicaciones terapéuticas En el cuadro 17-3 se resumen las aplicaciones terapéuticas y las vías de administración de cada una de las benzodiazepinas que se expenden en la actualidad en Estados Unidos. Debe insistirse en que la mayor parte de estos fármacos se pueden emplear indistintamente. Por ejemplo, puede administrarse diazepam para tratar los síntomas de abstinencia del alcohol, y la mayor parte de las benzodiazepinas funcionan como hipnóticos. En general, los usos terapéuticos de una benzodiazepina determinada dependen de su vida media y quizá no coincidan con las indicaciones del instructivo contenido en los envases. Las benzodiazepinas que resultan útiles como anticonvulsívos tienen una vida media prolongada, y se requiere que entren con rapidez en el cerebro para que sean eficaces en el tratamiento del estado epiléptico. Es conveniente una vida media breve en el caso de los hipnóticos, aunque entraña la desventaja de incremento de la proclividad al abuso y la gravedad de la abstinencia después de interrumpir la administración crónica. En cambio, los agentes que combaten la ansiedad deben tener una vida media prolongada, a pesar de la desventaja del riesgo de déficit neuropsicológicos causados por su acumulación. Más adelante en este mismo capítulo se analiza el empleo de las benzodiazepinas como hipnóticos y sedantes (véanse también Symposium, 1990b; Teboul y Chouinard, 1991; Vogel, 1992; Dement, 1992; Walsh y Engelhardt, 1992; Maczaj, 1993). En los capítulos 18 y 20 se estudia el empleo de las benzodiazepinas como agentes contra la ansiedad y como anticonvulsivos, respectivamente, y en los capítulos 13 y 14 se describen sus funciones en la medicación preanestésica y en la anestesia, respectivamente. En el capítulo 22 se comenta la utilidad de estas sustancias como relajantes musculares.

convulsivos débiles en animales de experimentación, y sus acciones sedantes relativamente potentes parecen ocultar los efectos ansiolíticos en diversos modelos animales de ansiedad (Langtry y Benfíeld, 1990). Aunque la administración crónica de zolpidem a roedores no causa intolerancia a sus efectos sedantes, ni signos de abstinencia cuando se interrumpe su administración y se inyecta flumazenil (Perrault y col., 1992), se han observado signos de tolerancia y dependencia física con la administración crónica de zolpidem a babuinos (Griffiths y col,, 1992). A diferencia de las benzodiazepinas, el zolpidem tiene poco efecto en las etapas del sueño en sujetos normales. El fármaco es tan eficaz como las benzodiazepinas para acortar la latencia del sueño y prolongar el tiempo total de éste en pacientes que experimentan insomnio. Se ha informado que después de interrumpir la administración de zolpidem persisten hasta durante una semana los efectos beneficiosos sobre el sueño (Herrmann y col., 1993), pero ha ocurrido también un leve insomnio de rebote durante la primera noche (anónimo, 1993). Se ha observado sólo rara vez tolerancia y dependencia física, y en circunstancias insólitas (Cavaltaro y col., 1993; Morselli, 1993). De hecho, la mejoría del tiempo de sueño de los insomnes crónicos inducida por el zolpidem resultó sostenida en un estudio durante seis meses de tratamiento sin signos de abstinencia o rebote después de interrumpir la administración del fármaco (Kummer y col., 1993). De todas maneras, el zolpidem se encuentra aprobado en la actualidad sólo para el tratamiento a corto plazo del insomnio, a pesar de las consecuencias benignas de su administración crónica. En dosis terapéuticas (10 a 20 mg; 5 a 10 mg en los ancianos), el zolpidem produce con poca frecuencia sedación diurna residual o amnesia, y también es baja la incidencia de otros efectos adversos (p. ej., manifestaciones gastrointestinales, mareos). AI igual que lo que ocurre con las benzodiazepinas, las grandes dosis de zolpidem no causan depresión respiratoria grave, a menos que se estén ingiriendo también otros agentes {p. ej., alcohol) (Garnier y col., 1994). Las dosis hipnóticas incrementan la hipoxia y la hipercarbia en los pacientes con apnea obstructiva del sueño.

ZOLPIDEM

El zolpidem se absorbe con facilidad por el tubo digestivo; el metabolismo hepático de primer paso da por resultado una biodisponibilidad oral cercana a 70%, pero este valor es más bajo cuando el fármaco se ingiere con alimentos, a causa de la absorción más lenta y el aumento del flujo sanguíneo hepático, El zolpidem se elimina casi por completo por conversión hasta productos inactivos en el hígado, sobre todo por oxidación de los grupos metilo sobre los anillos fenilo e imidazopiridina, hasta los ácidos carboxílicos correspondientes. Su vida media en el plasma se acerca a dos horas en los individuos con flujo sanguíneo o función hepática normales. Este valor se puede incrementar al doble o más en los sujetos con cirrosis, y tiende también a ser mayor en los pacientes de edad avanzada; a menudo es necesario ajustar el régimen de dosificación en ambas categorías de pacientes. Aunque se encuentra poco zolpidem o ninguno sin cambios en la orina, la eliminación del fármaco es más lenta en los pacientes con insuficiencia renal crónica, sobre todo por incremento en el volumen manifiesto de distribución. Langtry y Benfíeld (1990) y Hoehns y Perry (1993) han revisado las propiedades del zolpidem y su utilidad terapéutica.

Aunque en términos generales sus acciones son similares a las de las benzodiazepinas, el zolpidem produce sólo efectos anti-

Flumazenil. El flumazenil (ROMAZICON) es una imidazobenzodiazepina (cuadro 17-t) que actúa como antagonista específico

Zolpidem. El zolpidem (AMBIEN) es un sedante hipnótico no benzodiazepínico que entró en el mercado estadounidense en 1993, después de cinco años de aplicación en Europa. Se clasifica como una imidazopiridina, y Viene la siguiente estructura química:

Capítulo l"

Hipnóticos v salantes; etanol

397

Cuadra 17-3. Nombres comerciales, vías de administración y aplicaciones terapéuticas de las benzodiazepinas Compuesto (nombre comercial)

Vías de administración *

Alprazolam

Oral

(LIEIRIUM, otros

12±2

Trastornos de ansiedad, tratamiento de la abstinencia de alcohol, premedicación anestésica

De acción prolongada y de autoajuste decreciente a causa de los metabolitos activos

10 ±3.4

Oral

Trastornos convulsivos, tratamiento auxiliar en caso de manía aguda y en ciertos trastornos de los movimientos

Se crea tolerancia a los efectos anticonvulsivos

2.3 ± 5

Oral

Trastornos de ansiedad, trastornos de los movimientos

Profármaco; la actividad se debe a la formación de nordazepam durante la absorción

2.0 ±0.9

3.75 a 20, bid a qid§

Trastornos de ansiedad, estado epiléptico, relajación del músculo estriado, premedicación anestésica

Benzodiazepina prototípica

43 ± 13

5 a 10, tid a qid§

Oral

Insomnio

Contiene un anillo triazol; los efectos adversos pueden ser semejantes a los del triazolam

10 a 24

1 a2

Oral

Insomnio

Se acumulan metabolitos activos con e! empleo crónico

74 ± 24

15 a 30

Oral

Trastornos de ansiedad

La actividad se debe en gran medida a la conversión metabólica en nordazepam

14

Oral, IM IV

Trastornos de ansiedad, medicación prcancstésica

Se metaboliza sólo por conjugación

14 ± 5

2a4

IV. IM

Medicación prcanestésica y transoperatoria

Es la benzodiazepina inactivada con mayor rapidez que se emplea para premedicación anestésica

1.9 ± 0 , 6

—#

Oral

Trastornos de ansiedad

Se metaboliza solamente por conjugación

8.0 ±2.4

15 a 30, tid a qid£

Oral

Insomnio

Se acumulan metabolitos activos con el consumo crónico

39

7.5 a 15

11 ± 6

7.5 a 30

Oral, IM, IV

(KLONOPIN)

Clorazepato

'

(TRANXENE, otros

preparados) Diazepam (VALIUM, otros

Oral, IM. IV

preparados) Estazo] am (PROSOM)

Flurazepam (DAl.MANH)

Halazepam (PAXIPAM)

Lorazepam (ATIVAN)

Midazolam (VKRSED)

Oxazepam (SKRAX)

Quazepam (DORAL)

Temazcpam

Oral

Se metaboliza principalmente por conjugación

(RtSlORIL)

Triazolam (HALCION)

Dosificación sedante e hipnótica ordinaria, mg^\

Los síntomas de abstinencia pueden ser particularmente graves

preparados) Clonazepam

Comentarios

ti/2, horas\

Trastornos de ansiedad, agorafobia

(XANAX)

Clordíazepóxido

Ejemplos de aplicaciones terapéuticasf

Oral

Insomnio

Benzodiazepina inactivada con mayor rapidez, que sirve para tratar el insomnio; puede tener efectos adversos molestos durante el día

2.9 ± 1.0

50 a 100, qd-qid§

0.125 a 0.25

* IM, inyección intramuscular; IV, administración intravenosa; qd, una vez al día; bid, dos veces al día; tid, tres veces al día; qid, cuatro veces al día. t Los usos terapéuticos se identifican como ejemplos, para poner de relieve que la mayor parte de las benzodiazepinas se pueden administrar de manera indistinta. En general, las aplicaciones terapéuticas de una benzodiazepina determinada se relacionan con su vida media y pueden no equivaler a las indicaciones que contiene al producto comercial. Este aspecto se trata con mayor amplitud en el texto. X Puede diferir la vida media del metabolito activo. Véase el apéndice II para mayor información. D Para mayor información posológica, véanse capítulo 14 (anestesia), capítulo 18 (ansiedad) y capítulo 20 (trastornos convulsivos). § Aprobado como sedante hipnótico sólo para el tratamiento de la supresión de alcohol; las dosis en el individuo no tolerante serian menores. # Las dosis recomendadas varían considerablemente según la aplicación específica, el estado del paciente y la administración concomitante de otros fármacos.

398

Sección ¡li Fármacos con acción cu el sistema nervioso central

de las benzodiazepinas. Es el primero de estos agentes que se ha sometido a pruebas clínicas extensas, y se autorizó su aplicación clínica en 1991. Como ya se señaló, el flumazenil se fija con gran afinidad a sitios específicos, en los que antagoniza de manera competitiva la fijación y los efectos alostéricos de las benzodiazepinas y otros ligandos. Se antagonizan los efectos tanto electrofisiológicos como conductuales del agonista o de las benzodiazepinas agonistas inversas o de las/í-carbolinas. En estudios en animales, las acciones farmacológicas intrínsecas del flumazenil han sido sutiles; en ocasiones, con dosis bajas se observan efectos similares a los de los agonistas inversos, en tanto que con frecuencia se manifiestan con dosis altas efectos leves del tipo de los causados por las benzodiazepinas. Las pruebas de actividad intrínseca en el ser humano son aún más vagas, salvo por efectos anticonvulsivos modestos en dosis altas. Sin embargo, no se puede confiar en los efectos anticonvulsivos para evaluar su utilidad terapéutica, puesto que la administración de flumazenil puede desencadenar convulsiones en ciertas circunstancias (véase más adelante). Se dispone sólo de un preparado de flumazenil para administración intravenosa. Aunque se absorbe con rapidez después de su administración oral, llega a la circulación general menos de 25% del fármaco a consecuencia del metabolismo hepático extenso de primer paso; las dosis orales eficaces tienden a producir cefalalgia y mareos (Roncari y col., 1993). Tras la administración intravenosa, el flumazenil se elimina casi por completo por metabolismo hepático, hasta productos inactivos con una vida media de cerca de una hora; por tanto, la duración de los efectos clínicos es breve, y suelen persistir sólo durante 30 a 60 minutos. Las indicaciones primarias para el empleo del flumazenil son el tratamiento en caso de sospecha de sobredosificación de benzodiazepinas, y la reversión de los efectos sedantes producidos por estos agentes cuando se administran durante la anestesia general o los procedimientos diagnósticos o terapéuticos. Se encuentra en investigación el valor potencial del flumazenil para tratar la encefalopatía porta general que se presenta en la insuficiencia hepática (Gyr y Meier, 1991). Se prefiere la administración de una serie de pequeñas inyecciones a la de una sola inyección de saturación. La administración de un total de í mg de flumazenil durante uno a tres minutos suele bastar para abolir los efectos de las dosis terapéuticas de las benzodiazepinas; los pacientes en quienes se sospecha sobredosificación de éstas deben reaccionar de manera adecuada a una dosis acumulativa de 1 a 5 mg administrada durante dos a 10 min, y la falta de reacción a 5 mg de flumazenil sugiere con firmeza que la causa principal de la sedación no es una benzodiazepina. Quizá se requieran ciclos adicionales de tratamiento con flumazenil dentro de un plazo de 20 a 30 min si reaparece la sedación. El flumazenil carece de eficacia en la sobredosificación de un solo fármaco de los grupos de barbitúricos o antidepresores tricíclicos; se han informado efectos varíables o retrasados en los pacientes comatosos intoxicados con alcohol. Por lo contrario, la administración de flumazenil puede generar el inicio de convulsiones en estas circunstancias; este riesgo es particularmente alto en tos pacientes intoxicados con antidepresores tricíclicos (Spivey, 1992). Se pueden desencadenar convulsiones u otros síntomas de abstinencia en pacientes que han estado tomando benzodiazepinas durante periodos prolongados y en los cuales puede haberse originado tolerancia,

dependencia o ambas cosas. Brogden y Goa (1988, 1991) y Hoffman y Warren (1993) han revisado las propiedades y las aplicaciones terapéuticas del flumazenil. BARBITÚRICOS

Los barbitúricos disfrutaron de un periodo prolongado de aplicación extensa como sedantes hipnóticos; sin embargo, salvo por unas cuantas aplicaciones especializadas, han sido sustituidos en gran medida por las benzodiazepinas, fármacos mucho más seguros. Se puede encontrar una descripción más detallada de los barbitúricos en la quinta edición de esta obra. Propiedades químicas. El ácido barbitúrico es la 2,4,6-trioxohexahidropirimidina. Este compuesto carece de actividad depresiva central, pero la presencia de grupos alquilo o arilo en la posición 5 le confiere actividades sedantes hipnóticas y, en ocasiones, de otros tipos. En el cuadro 17-4 se muestra la fórmula estructural general de los barbitúricos, y las estructuras de los compuestos más importantes. El grupo carbonilo en la posición 2 adopta el carácter ácido a causa de la tautomerización lactam-lactim ("ceto"-"enol"), que se ve favorecida por su localización entre los dos nitrógenos amido electronegativos. La forma lactim se favorece en solución alcalina, y se producen sales. Los barbitúricos en los que el oxígeno en C2 está sustituido por azufre se denominan, en ocasiones, tiobarbitúricos (tiobarbituratos). Estos compuestos son más liposolubles que los oxibarbitúricos correspondientes. En general, los cambios estructurales que incrementan la solubilidad en lípidos disminuyen la duración de la acción y la latencia para ía iniciación de la actividad, aceleran la degradación metabólica y en muchos casos incrementan la potencia hipnótica. Propiedades farmacológicas

'Los barbitúricos deprimen con carácter reversible la actividad de todos los tejidos excitables. El SNC es particularmente sensible, e incluso cuando se administran en concentraciones anestésicas, son débiles los efectos directos sobre los tejidos periféricos excitables. Sin embargo, en caso de intoxicación aguda por barbitúricos sobrevienen déficit en las funciones cardiovasculares y periféricas de otras clases. Sistema nervioso central. Los barbitúricos pueden producir todos los grados de depresión del SNC, que varían entre sedación leve y anestesia genera!. En el capítulo 14 se comenta el uso de estos agentes para anestesia general. Algunos de ellos, en particular los que contienen un sustitutivo 5-fenil (fenobarbital, mefobarbital) poseen actividad anticonvulsiva selectiva (cap. 20). Sus propiedades contra la ansiedad no son equivalentes a las ejercidas por las benzodiazepinas, sobre todo con respecto al grado de sedación que se produce. Los barbitúricos pueden tener efectos eufóricos (euforizantes). Salvo por las actividades anticonvulsivas del fenobarbital y sus congéneres, en los barbitúricos la selectividad y el índice

Cuadro 17-4.Estructuras, nombres comerciaIes§ y propiedades farmacológicas principales de barbitúricos representati FORMULA GENERAL:

)N-C; H Compuestos (nombres comerciales) Amobarbital

/5a

O

Vías de administración^

Vida media, horas

—H

—C,H
—H

-C2H
nit¡ti ¡~

terapéutico son bajos. Por tanto, no es posible lograr un efecto deseado sin pruebas de depresión general del SNC. La percepción del dolor y la reacción al mismo se conservan relativamente sin cambios hasta el momento en que se pierde el conocimiento, y en dosis pequeñas incrementan la reacción a los estímulos dolorosos. De ahí que no pueda confiarse en ellos para producir sedación o sueño en presencia de dolor incluso moderado. En algunos individuos, y en ciertas circunstancias, como en presencia de dolor, los barbitúricos causan excitación manifiesta en vez de sedación. El hecho de que ocurra esta excitación paradójica con otros depresores del SNC, sugiere que puede deberse a depresión de los centros inhibidores. Efectos en las etapas del sueño. Las dosis hipnóticas de barbitúricos incrementan el tiempo total de sueño y alteran las etapas de éste de una manera dependiente de la dosis. Al igual que las benzodiazepinas, estos fármacos disminuyen la latencia del sueño, el número de despertares y las duraciones de los sueños REM y de ondas lentas. Durante la administración nocturna repetitiva sobreviene cierta tolerancia a los efectos en el sueño en plazo de unos cuantos días, y el efecto en el tiempo total de sueño se puede reducir hasta en 50% después de dos semanas de administración. La interrupción produce incrementos de rebote de todos los aspectos que, según se ha informado, disminuyen los barbitúricos. Kay y colaboradores (1976) y Mendelson y colaboradores (1977) han revisado los efectos de los barbitúricos en el sueño. Tolerancia. Puede ocurrir tolerancia tanto farmacodinámica (funcional) como farmacocinética. La primera contribuye más al efecto disminuido que la segunda. Con la administración crónica de dosis gradualmente crecientes sigue creándose tolerancia farmacodinámica durante un periodo de semanas a meses, según el régimen de dosificación, en tanto que la tolerancia farmacocinética alcanza su máximo en unos cuantos días a una semana. La tolerancia a los efectos en el talante, la sedación y la hipnosis se produce con mayor rapidez, y es de mayor magnitud que a los efectos anticonvulsivos y letales; por tanto, conforme se incrementa la tolerancia disminuye el índice terapéutico. La tolerancia farmacodinámica a los barbitúricos confiere tolerancia a todos los fármacos depresores del SNC, entre ellos el etanol. Abuso y dependencia. Se abusa de los barbitúricos, al igual que de otros depresores del SNC, y algunos individuos desarrollan dependencia. En el capítulo 24 se analizan estos temas. Sitios y mecanismos de acción en el SNC. Los barbitúricos actúan por todo el SNC; las dosis no anestésicas suprimen de preferencia las reacciones polisinápticas. Disminuye la facilitación, y suele intensificarse la inhibición. El sitio de inhibición es posináptico —como sucede en las células corticales y piramidales del cerebelo y en el núcleo cuneiforme, la sustancia negra y las neuronas talámicas de relevo—, o bien, presináptico, como ocurre en la médula espinal. Se intensifica la inhibición primordialmente a nivel de las sinapsis en tas que la neurotransmisión es mediada por el GABA que actúa en los receptores GABAA. Los barbitúricos ejercen varios efectos definidos en la transmisión sináptica excitadora e inhibidora. Por ejemplo, el (-)pentobarbital incrementa la conductancia del cloruro inducida por el GABA y deprime las corrientes de Ca2+ activadas por vol-

Hipnotices \

,i-thinii'\, citmoi

4Ü1

taje en concentraciones similares (por debajo de 10 \iM) en neuronas aisladas del hipocampo; por arriba de 100 \iM, se incrementa la conductancia del cloruro en ausencia de GABA (ffrench-Mullen y col., 1993). El fenobarbital es menos eficaz y mucho menos potente para producir estos efectos, en tanto que el (+)-pentobarbital tiene sólo actividad débil. Por tanto, las propiedades anticonvulsivas más selectivas del fenobarbital y su índice terapéutico más alto pueden explicarse por su menor capacidad para causar depresión profunda de la función neuronal, en comparación con los barbitúricos anestésicos. Como se señaló en párrafos anteriores, los mecanismos subyacentes a las acciones de los barbitúricos sobre los receptores GABAA parecen ser diferentes de los de los receptores de GABA o de benzodiazepinas, por motivos como: 1) aunque los barbitúricos intensifican también ia fijación de GABA a los receptores GABA A de una manera dependiente del cloruro y sensible a la picrotoxina, promueven (en vez de desplazar) la fijación de benzodiazepinas. 2) Los barbitúricos aumentan las corrientes de cloruro inducidas por GABA al provocar los periodos durante los cuales ocurren descargas de apertura del canal, más que por incremento de la frecuencia de estas descargas, como lo hacen las benzodiazepinas. 3) Sólo se requieren subunidades a y fi (y no y) para la acción de los barbitúricos. Por último, 4) los incrementos inducidos por los barbitúricos en la conductancia del cloruro no se ven afectados por la supresión de los residuos de tirosina y treonina en la subunidad/3 que gobierna la sensibilidad de los receptores GABA A a la activación por los agonistas (Amin y Weiss, 1993). Las concentraciones subanestésicas de barbitúricos pueden reducir también las despolarizaciones inducidas por el glutamato (cap. 12;MacdonaldyMcLean, 1982); sólo parecen quedar afectados los subtipos de AMPA de receptores del glutamato sensibles al kainato o al quiscualato (Marszalec y Narahashi, 1993). Los barbitúricos bloquean también a los receptores AMPA recombinantes. El pentobarbital suprime, en concentraciones más altas que producen anestesia, la activación repetitiva de alta frecuencia de las neuronas, al parecer por inhibición de la función de los canales de Na* sensibles a la tetrodotoxina dependientes del voltaje; en este caso, ambos estereoisómeros son de eficacia aproximadamente igual (Frenkel y col., 1990). En concentraciones más altas aún se reducen las conductancias del K* dependientes del voltaje. En conjunto, las observaciones de que los barbitúricos activan a los receptores GABA A inhibidores e inhiben a los receptores AMPA excitadores pueden explicar los efectos depresores de estos agentes en el SNC. MacDonald y McLean (1986), Olsen (1987) y Saunders y Ho (1990) han revisado el mecanismo de acción de los barbitúricos. Estructuras nerviosas periféricas. Los barbitúricos deprimen de manera selectiva la transmisión en los ganglios autonómicos, y reducen la excitación nicotínica por los colinésteres. Este efecto explica, al menos en parte, la disminución de la presión arterial que producen los oxibarbitúricos intravenosos y la intoxicación grave por barbitúricos. A nivel de las uniones neuromusculares, se intensifican los efectos de bloqueo tanto de tubocurarina como de decametonio durante la anestesia con barbitúricos. Probablemente, estas acciones se deban a la capacidad de los barbitúricos, en concentraciones hipnóticas o anestésicas, de inhibir el paso de corriente a través de los receptores coli-

402

Sección ¡H Fármacos con acción en el sistema nervioso central

néigicos nicotinicos. Al parecer participan varios mecanismos diferentes, y es manifiesta la escasa estereoselectividad (Roth y col., 1989).

que superan varias veces las necesarias para causar anestesia, lo que tal vez contribuya a la depresión cardiovascular vinculada con la intoxicación aguda por barbitúricos.

Respiración. Los barbirúricos deprimen tanto el impulso respiratorio como los mecanismos encargados del aspecto rítmico de la respiración. Disminuye el impulso neurógeno con dosis hipnóticas, pero por lo general no en mayor grado que durante el sueño natural. Sin embargo, el impulso neurógeno queda esencialmente abolido con una dosis tres veces mayor que la normal para inducir el sueño. Estas dosis suprimen también el impulso hipóxico y, en menor grado, el impulso quimiorreceptor. En dosis aún más altas disminuyen el impulso hipóxico poderoso. Sin embargo, el límite entre los planos más superficiales de anestesia quirúrgica y la depresión respiratoria peligrosa es suficiente para que se usen barbitúricos de acción ultrabreve, con precauciones adecuadas, como agentes anestésicos. Los barbitúricos deprimen sólo levemente los reflejos protectores, hasta que el grado de intoxicación es suficiente para originar depresión respiratoria grave. Pueden ocurrir tos, estornudos, hipo y laringospasmo cuando se administran como anestésicos intravenosos. En realidad, el laringospasmo es una de las principales complicaciones de la anestesia con barbitúricos.

"Hibo digestivo. Los oxibarbitúricos tienden a disminuir el tono de la musculatura gastrointestinal y la amplitud de sus contracciones rítmicas. El sitio de acción es en parte periférico y en parte central, según la dosis. Una dosis hipnótica no disminuye en grado importante el tiempo de vaciamiento gástrico en el ser humano. El alivio de diversos síntomas gastrointestinales con las dosis sedantes se debe, probablemente en gran medida, a su acción central depresora.

Aparato cardiovascular. Cuando se administran por vía oral en dosis sedantes o hipnóticas, los barbitúricos no producen efectos cardiovasculares manifiestos de importancia, salvo una leve disminución de la presión arterial y de la frecuencia cardiaca, como la que ocurre durante el sueño normal. En general, los efectos de la anestesia con tiopental en el aparato cardiovascular son benignos en comparación con los de los anestésicos volátiles; por tanto, no suelen ocurrir cambios en la presión arterial media o, en todo caso, ésta disminuirá. La disminución del gasto cardiaco suele bastar para superar el aumento de la resistencia periférica total calculada, que a veces conlleva un incremento de la frecuencia cardiaca. Los reflejos cardiovasculares quedan embotados por inhibición parcial de la transmisión ganglionar. Esto resulta más evidente en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva o choque hipovolémico cuyos reflejos están operando al máximo, en los cuales los barbitúricos pueden causar disminución excesiva de la presión arterial. Como los barbitúricos alteran también los ajustes cardiovasculares reflejos a la insuflación pulmonar, la respiración a presión positiva deberá emplearse con precaución, y sólo cuando sea necesario para conservar la ventilación pulmonar subsecuente en pacientes que se encuentran anestesiados o están intoxicados con un barbitúrico. Otros cambios cardiovasculares observados a menudo cuando se administran tiopental u otros barbitúricos intravenosos después de la medicación preanestésica ordinaria, consisten en disminución del flujo plasmático renal y del flujo sanguíneo cerebral, con reducción notable del LCR. Aunque se observan arritmias cardiacas sólo con poca frecuencia, la anestesia intravenosa con barbirúricos puede incrementar la incidencia de arritmias ventriculares, sobre todo cuando se encuentran en el paciente también adrenalina y halotano. Las concentraciones anestésicas de barbitúricos tienen efectos electrofisiológicos directos en el corazón; además de deprimir a los canales del Na*, reducen la función de por lo menos dos tipos de canales del K* (Nattel y col., 1990; Pancrazio y col., 1993). Sin embargo, ocurre depresión directa de la contractilidad cardiaca sólo cuando se dan dosis

Hígado. Los efectos mejor conocidos de los barbitúricos en el hígado son los que ejercen en el sistema microsómico metabolizador de fármacos (cap. 1). De manera aguda, estos agentes se combinan con varias especies de citocromo P450 e interfieren de manera competitiva con la biotransformación de diversos fármacos de otra clase, lo mismo que de sustratos endógenos, como los esteroides; otros sustratos pueden inhibir de manera recíproca la biotransformación de los barbirúricos. Pueden producirse interacciones farmacológicas aun cuando las otras sustancias y los barbitúricos se sometan a oxidación por sistemas enzimáticos microsómicos diferentes. La administración crónica produce un incremento notable en el contenido de proteínas y lípidos del retículo endoplásmico liso hepático, lo mismo que en las actividades de la glucuronütransferasa y de las oxidasas que contienen citocromo P450. El efecto inductor de estas enzimas da por resultado incremento de la tasa metabólica de diversos fármacos y sustancias endógenas, incluso hormonas esteroides, colesterol, sales biliares y vitaminas K y D. Se produce también un incremento en la tasa del metabolismo de los barbitúricos, que explica en parte la tolerancia a estos fármacos. Muchos sedantes hipnóticos, diversos anestésicos y etanol se metabolizan también por acción de las enzimas microsómicas, o inducen a éstas, y puede ocurrir cierta tolerancia cruzada por este motivo. No todas las biotransformaciones microsómicas de los fármacos y de los sustratos endógenos se ven afectadas en el mismo grado, pero una regla práctica conveniente consiste en que, a la inducción máxima en el ser humano, las tasas son aproximadamente doble*. El efecto de inducción no se limita a las enzimas microsómicas; por ejemplo, ocurre un incremento en la sintetasa del ácido ó-aminolevuHnico (ALA), enzima mitocondrial, y de la deshidrogenasa del aldehido, enzima citoplásmica. El efecto de los barbitúricos en la sintetasa del ALA puede causar exacerbaciones peligrosas de la enfermedad en personas con porfiria intermitente. Riñon. Pueden ocurrir oliguria o anuria graves en la intoxicación grave por barbitúricos, sobre todo por efecto de hipotensión notable. Absorción, destino y eliminación. Cuando se buscan sus efectos sedantes hipnóticos, los barbitúricos suelen administrarse por vía oral (cuadro 17-4). Estas dosis se absorben con rapidez y, probablemente, por completo; las sales de sodio se absorben con mayor facilidad que los ácidos libres correspondientes, sobre todo a partir de las formulaciones líquidas. El inicio de la acción varía entre 10 y 60

Capitulo 17

min, según el agente y la formulación, y se retrasa por la presencia de alimentos en el estómago. Cuando son necesarias, las inyecciones intramusculares de soluciones de las sales de sodio deberán aplicarse de manera profunda en grandes músculos, con objeto de evitar el dolor y la posible necrosis que pueden resultar en los sitios más superficiales. En el caso de algunos agentes, se cuenta con preparados especiales para administración rectal. La vía intravenosa suele reservarse para el tratamiento del estado epiléptico (fenobarbital sódico) o por la inducción o la conservación de la anestesia general (p. ej., tiopental, metohexital). Los barbitúricos se distribuyen con amplitud y cruzan con facilidad la placenta. Los muy liposolubles, encabezados por, los que se emplean para inducir la anestesia, experimentan redistribución después de su inyección intravenosa. Su captación en tejidos menos vascularizados, en especial el músculo y la grasa, hace que disminuya la concentración de estos agentes en el plasma y el cerebro. En el caso de tiopental y metohexital, esto da por resultado despertar de los pacientes en plazo de 5 a 15 min después de la inyección de las dosis anestésicas ordinarias. Con excepción del aprobarbital y el fenobarbital, que son menos liposolubles, el metabolismo casi completo, con conjugación o sin ella, de los barbitúricos en el hígado, precede a su excreción renal. La oxidación de los radicales a nivel de C5 es la biotransformación más importante que produce la terminación de la actividad biológica. La oxidación da por resultado formación de alcoholes, cetonas, fenoles o ácidos carboxílicos, que pueden aparecer en la orina como tales o como conjugados del ácido glucurónico. En algunos casos (p. ej., fenobarbital), una vía metabólica importante es la N-glucosilación. Otros sistemas de biotransformación consisten en N-hidroxilación, desulfuración de los tiobarbitúricos hasta oxibarbitúricos, abertura del anillo del ácido barbitúrico, y N-desalquilación de los N-alquilbarbitúricos hasta metabolitos activos (p. ej., mefobarbital o fenobarbital). Cerca de 25% del fenobarbital y casi todo el aprobarbital se excretan sin cambios por la orina. Su secreción renal se puede incrementar en gran medida mediante diuresis osmótica, alcalinización de la orina o ambos métodos. La eliminación metabólica de los barbitúricos es .más rápida entre las personas jóvenes que en ancianos y en lactantes, y las vidas medias se incrementan durante el embarazo, en parte por el volumen ampliado de distribución. En muchos casos la hepatopatía crónica, en particular la cirrosis, incrementa la vida media de los barbitúricos biotransformables. La administración repetida, en especial de fenobarbital, acorta la vida media de los barbitúricos que se metabolizan a consecuencia de inducción de las enzimas microsómicas (véase antes). Freudenthal y Carroll (1973) y Breimer (1977) revisaron las biotransformaciones y la farmacocinética de los barbitúricos.

Hipnóticos y sedantes; etanol

403

Los datos del cuadro 17-4 indican que ninguno de los barbitúricos empleado para la hipnosis en Estados Unidos parece tener una vida media lo bastante breve para que el fármaco se elimine virtualmente por completo en 24 n. Sin embargo, las relaciones entre lo que dura la acción y la semieliminación se complican, en parte, porque los enantiómeros de los barbitúricos activos desde el punto de vista óptico suelen diferir tanto en sus potencias biológicas como en sus tasas de biotransformación. De todas maneras, todos estos agentes se acumularán durante la administración repetitiva, a menos que se efectúen ajustes apropiados en el régimen de dosificación. Más aún, la persistencia del fármaco en el plasma durante el día favorece la tolerancia y abuso. Efectos adversos. Efectos ulteriores. La somnolencia puede durar sólo unas cuantas horas después de administrar una dosis hipnótica de barbitúrico, pero en ocasiones se manifiesta depresión residual del SNC al día siguiente. Incluso en ausencia de pruebas francas de depresión residual, pueden ser demostrables alteraciones sutiles del talante y trastornos del juicio y de las capacidades motoras finas. Por ejemplo, se ha demostrado que una dosis de 200 mg de secobarbital trastorna la capacidad para conducir vehículos o pilotear aviones durante 10 a 22 h. Los efectos residuales pueden adoptar también la forma de vértigos, náusea, vómito o diarrea, o manifestarse en ocasiones como excitación franca. El usuario puede despertar un poco intoxicado y sentirse eufórico y lleno de energía; más tarde, conforme las demandas de las actividades diurnas plantean un desafío a las facultades posiblemente trastornadas, el usuario puede manifestar irritabilidad y mal humor. Excitación paradójica. En algunas personas, los barbitúricos producen de manera repetida excitación más que depresión, y el paciente puede dar la impresión de encontrarse en estado de ebriedad. Este tipo de idiosincrasia es relativamente frecuente en pacientes geriátricos y debilitados, y ocurre más a menudo con fenobarbital y Nmetilbarbitúricos. Dolor. Los barbitúricos suelen prescribirse para el dolor miálgico, neurálgico o artrítico circunscrito o difuso, pero a menudo no son eficaces, sobre todo en pacientes psiconeuróticos con insomnio. Pueden causar inquietud, excitación e incluso delirio cuando se administran en presencia de dolor. Hipersensibilidad. Se producen reacciones alérgicas, especialmente en personas proclives a trastornos como asma, urticaria, angioedema y trastornos semejantes. Las reacciones de hipersensibilidad en esta categoría consisten en tumefacción localizada, en particular de párpados, mejillas o labios, y dermatitis eritematosa. En determinadas ocasiones el fenobarbital causa dermatitis exfoliativa, que puede ser mortal; en muchos casos, la erupción cutánea concurre con fiebre, delirio y cambios degenerativos notables en el hígado y otros órganos parenquimatosos.

404

Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Interacciones farmacológicas. Los barbitúricos se combinan con otros agentes depresores del SNC para producir depresión grave; el etanol es el agente dañino más frecuente, y son también comunes las interacciones con antihistamínicos. Además isoniazida, metilfenidato e inhibidores de la monoaminooxidasa incrementan los efectos depresores del SNC. Los barbitúricos inhiben de manera competitiva el metabolismo de algunos otros fármacos. Sin embargo, el mayor número de interacciones farmacológicas es resultado de inducción de enzimas microsómicas hepáticas y de desaparición acelerada de muchos fármacos y sustancias endógenas. Se apresura el metabolismo de las vitaminas D y K, lo que puede poner un obstáculo a la mineralización ósea y a la absorción más baja del Ca2+ en pacientes que toman fenobarbital, todo lo cual puede ser causa de los casos notificados de defectos de la coagulación en neonatos cuyas madres han estado tomando este fármaco. La inducción de las enzimas hepáticas intensifica el metabolismo de las hormonas esteroides endógenas, lo que puede causar trastornos endocrinos, lo mismo que de los anticonceptivos orales, lo que daría por resultado embarazo no deseado. Los barbitúricos inducen, además, generación hepática de metabolitos tóxicos de los anestésicos clorocarbonados y el tetracloruro de carbono y, en consecuencia, promueven la peroxidación de los lípidos, lo que facilita la necrosis periporta del hígado causada por estos agentes. Otros efectos adversos. Como los barbitúricos intensifican la síntesis de porfirina, están contraindicados de manera absoluta en pacientes con porfiria intermitente aguda o porfiria "veteada". En dosis hipnóticas son menores los efectos de los barbitúricos sobre el control de la respiración; sin embargo, en presencia de insuficiencia pulmonar puede presentarse depresión respiratoria grave, por lo que están contraindicados estos fármacos. La inyección intravenosa rápida de un barbitúrico puede producir colapso cardiovascular antes que sobrevenga la anestesia, de modo que los signos del SNC de anestesia profunda pudieran no ofrecer una advertencia adecuada de la intoxicación inminente. La presión arterial puede disminuir hasta niveles de choque; incluso la inyección intravenosa lenta de barbitúricos suele causar apnea, y en ocasiones laringospasmo, tos y otros problemas respiratorios.

intoxicación grave cuando se ha ingerido de una sola vez una dosis más de 10 veces la dosis hipnótica completa. Si se encuentran en el organismo alcohol u otros fármacos depresores, serán más bajas las concentraciones capaces de causar la muerte. En caso de intoxicación grave, el paciente se encuentra en estado comatoso; la respiración se afecta en fase temprana. Puede ser lenta o rápida y superficial. La observación simple de la respiración se presta a confusiones con respecto al volumen real por minuto y el grado de acidosis respiratoria e hipoxia cerebral. Por último, la presión arterial disminuye a causa del efecto del fármaco y la hipoxia de los centros vasomotores bulbares; contribuye también la depresión de la contractilidad cardiaca y de los ganglios simpáticos. Es probable que las complicaciones pulmonares (atelectasia, edema y bronconeumonia) y la insuficiencia renal sean complicaciones mortales de la intoxicación grave por barbitúricos. El tratamiento óptimo de la intoxicación aguda se basa en medidas generales de sostén. Sólo rara vez se requieren hemodiálisis o hemoperfusión, y los estimulantes del SNC incrementan la mortalidad. La terapéutica actual es aplicable para la mayor parte de casos de intoxicación por cualquier depresor del SNC. Debe prestarse atención constante a la conservación de vías respiratorias permeables y a la ventilación adecuada del paciente, lo mismo que a la prevención de la neumonía; se administra' rá oxígeno. Después de tomar las precauciones necesarias para evitar la aspiración del contenido gástrico, se pensará en efectuar lavado del estómago, si han pasado menos de 24 horas después de la ingestión, puesto que el barbitúrico puede reducir la motilidad gastrointestinal. Después del lavado, la administración de carbón activado y de un catártico (como sorbitol) puede acortar la vida media de los agentes menos liposolubles, como el fenobarbital. Si son satisfactorias las funciones renal y cardiaca, y el paciente se encuentra hidratado, la diuresis forzada y la alcalinización de la orina acelerarán la excreción del aprobarbital y del fenobarbital. Deben tomarse medidas para prevenir o tratar la atelectasia, y se iniciará la ventilación mecánica cuando esté indicado. En caso de una intoxicación aguda intensa por barbitúricos, uno de los peligros principales para el paciente es el colapso circulatorio. En muchos casos éste ingresa al hospital con hipotensión grave o choque, y su deshidratación suele ser también grave. Se debe corregir la hipovolemia y, si es necesario, brindar apoyo a la presión arterial con dopamina. La insuficiencia renal aguda consecutiva, con choque e hipoxia, constituye tal vez la sexta parte de las defunciones. Deberá instituirse hemodiálisis en caso de insuficiencia renal. Gary y Tresznewsky (1983) revisaron la intoxicación por barbitúricos y su tratamiento.

Intoxicación por barbitúricos i

La incidencia de intoxicación y envenenamiento por barbitúricos ha disminuido en grado notable en los últimos años, sobre todo a consecuencia de reducción del uso de estos fármacos como sedantes hipnóticos. Aun así, la intoxicación por barbitúricos es un problema clínico de importancia; sobreviene la muerte en un pequeño porcentaje de casos. La mayor parte de éstos son resultado de intento de suicidio, pero algunos se deben a intoxicación accidental en niños o en sujetos que abusan de drogas. La dosis letal varía según muchos factores, pero es probable que haya

Aplicaciones terapéuticas ^Tuso de barbitúricos como sedantes hipnóticos ha disminuido en grado importantísimo, a causa de la falta de especificidad de efecto de estos fármacos en el SNC, de que tienen un índice terapéutico más bajo que las benzodiazepinas, de que ocurre tolerancia con mayor frecuencia que con éstas, de que es mayor la proclividad al abuso, y de que es considerable el número de interacciones fármaco-

Capítulo 17

lógicas^En el cuadro 17-4 se señalan las aplicaciones principales" de los barbitúricos individuales. Al igual que las benzodiazepinas, la selección de un barbitúrico, en particular para una indicación terapéutica determinada, se basa primordialmente en consideraciones farmacocinéticas. Aplicaciones en el SNC. Aunque los barbitúricos han sido sustituidos en gran medida por benzodiazepinas y otros compuestos para la sedación durante el día, fenobarbital y butabarbital siguen estando disponibles como "sedantes", en muy diversas combinaciones de eficacia dudosa, para el tratamiento de trastornos gastrointestinales funcionales y el asma. Se encuentran también en combinaciones analgésicas, posiblemente con efecto contraproducente. En ocasiones sejutilizan barbitúricos, en especial butabarbital y fenobarbital, para antagonizar los efectos estimulantes adversos en el SNC de diversos fármacos como efedrina, dextroanfetamina y teofilina, aunque un criterio preferido es ajustar el régimen de dosificación o efectuar sustitución alternativa de los agentes primarios. El fenobarbital sigue siendo un agente muy utilizado, y quizás el único eficaz, para la abstinencia de agentes hipnosedantes (Martin y col., 1979). Aún se siguen empleando barbitúricos para el tratamiento de urgencia de las convulsiones, como sucede en caso de tétanos, eclampsia, estado epiléptico, hemorragia cerebral e intoxicación por fármacos que causan convulsiones; sin embargo, las benzodiazepinas suelen ser superiores para estas aplicaciones. El fenobarbital sódico es el de uso más frecuente, por su eficacia anticonvulsiva. Sin embargo, cuando se da por vía intravenosa se pueden requerir 15 min o más para que alcance concentraciones máximas en el cerebro. Los barbitúricos de acciones ultracorta y corta tienen una tasa más baja de acción anticonvulsiva e hipnótica, y estos fármacos y los agentes anestésicos de inhalación se emplean sólo cuando debe recurrirse a la anestesia general para controlar convulsiones que son refractarias a otras medidas. Suele elegirse al diazepam para el tratamiento de urgencia de las convulsiones. En el capítulo 20 se analiza el empleo de los barbitúricos para el tratamiento sintomático de la epilepsia. Siguen utilizándose agentes de acción ultracorta, como tiopental y metohexital, como anestésicos intravenosos (cap. 14). En niños se recurre a la administración rectal de metohexital para inducir la anestesia o para sedarlos' durante los procedimientos imagenológicos (Manuli y Davies, 1993). En ocasiones se usan barbitúricos de acciones breve y ultrabreve como auxiliares de otros agentes, a fin de producir anestesia obstétrica. En diversos estudios no ha podido comprobarse una depresión importante de la respiración en lactantes nacidos a término, pero, por supuesto, son más susceptibles a este problema los prematuros. Ya que es difícil la valoración de los efectos en el feto y el neonato, lo prudente es evitar el empleo de barbitúricos en obstetricia.

Hipnóticos y sedantes: etanoi

405

Los barbitúricos sirven como auxiliares diagnósticos y terapéuticos en psiquiatría, aplicaciones que se conocen como narcoanálisis y narcoterapia, respectivamente. Se ha administrado amobarbital en concentraciones bajas directamente en la carótida, antes de neurocirugía, como medio para identificar al hemisferio cerebral dominante para el habla. Hace poco se amplió la aplicación de este procedimiento para incluir una valoración neuropsicológica más extensa de los pacientes con trastornos convulsivos resistentes al tratamiento médico que pueden beneficiarse de una intervención quirúrgica (Smith y Riskin, 1991). Las dosis anestésicas de barbitúricos atenúan el edema cerebral resultante de intervención quirúrgica, traumatismo craneoencefálico o isquemia cerebral, y pueden disminuir el tamaño del infarto e incrementar la supervivencia. Los anestésicos generales no brindan esta protección. Sin embargo, el procedimiento no está exento de un grave peligro, y se ha puesto en duda el beneficio final para el paciente (Shapiro, 1985; Smith y Riskin, 1991). Aplicaciones metabólicas hepáticas. Como los barbitúricos incrementan la cantidad de glucuroniltransferasa hepática y de proteína Y fijadora de bilirrubina, se ha empleado fenobarbital con buenos resultados para tratar la hiperbilirrubinemia y el kernicterus en el neonato. Funciona igualmente bien el barbitúrico no depresor fetabarbital (N-fenilbarbital). Este puede mejorar el transporte hepático de bilirrubina en pacientes con ictericia hemolítica. FÁRMACOS SEDANTES HIPNOTÍCOS DIVERSOS Con el paso de los años se han empleado muchos fármacos con estructuras diversas, por sus propiedades sedantes hipnóticas. Siete de ellos se encuentran aún en el mercado en Estados Unidos: paraldehído (apareció antes que los barbitúricos), hidrato de cloral, etclorvinol, glutetimida, metiprilón, etinamato y meprobamato (apareció un poco antes que las benzodiazepinas). Con excepción del meprobamato, las acciones farmacológicas de estos fármacos son similares a las de los barbitúricos: son depresores generales del SNC que pueden producir hipnosis profunda con poca analgesia o ninguna; sus efectos en las etapas del sueño son semejantes a los de los barbitúricos; su índice terapéutico es limitado, y la intoxicación aguda, que causa depresión respiratoria e hipotensión, se trata de manera semejante a la intoxicación con barbitúricos; su empleo crónico puede dar por resultado tolerancia y dependencia ñsica; por último, el síndrome consecutivo al consumo crónico puede ser grave y poner en peligro la vida. Las propiedades del meprobamato guardan cierta semejanza con las de las benzodiazepinas, pero este fármaco tiene un potencial claramente superior de abuso, y sus efectos contra la ansiedad son menos selectivos. En consecuencia, el uso clínico de estos agentes ha disminuido notablemente. Sin embargo, algunos de ellos aún resultan útiles en ciertos casos, sobre todo para pacientes hospitalizados. En el cuadro 17-5 se presentan las estructuras químicas y las propiedades farmacológicas principales de estos agentes.

406

Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Cuadro 17-5. Estructuras, nombres comerciales^ y propiedades farmacológicas principales de diversos fármacos sedantes hipnóticos Compuestos (nombres comerciales)

Estructura

Paraldehído

Vías de administración

Vida media, horas

Oral, rectal

4 a 10

Empleado para tratar el delirium tremens en pacientes hospitalizados; se elimina por metabolismo hepático (75%) y exhalación (25%); los fenómenos tóxicos consisten en acidosis, hepatitis y nefrosis

Oral, rectal

5 a 10*

La deshidrogenasa del alcohol hepática lo convierte con rapidez en tricloroetanol, que es la principal causa de los efectos del hidrato de cloral; el empleo crónico puede causar lesión hepática; es grave el síndrome de abstinencia

Oral

10 a 20f

La redistribución acorta a cuatro o cinco horas lo que dura la acción de dosis únicas, lo que puede ocasionar despertar temprano por la mañana; las reacciones idiosincrásicas consisten en excitación notable, sobre todo en presencia de dolor

Oral

7 a 15

' Posee actividad de bloqueo muscarínico colinérgico importante y capacidad de inducir a las enzimas microsómicas hepáticas; el metabolismo hepático produce ciertos derivados activos, en especial 4-hidroxiglutetimida

Oral

3a6

A pesar de su vida media relativamente corta, sus acciones pueden durar hasta ocho horas; intensifica la actividad de muchos sistemas enzimáticos hepáticos

Oral

2a3

Hipnótico de acción breve; eficacia dudosa

Oral

6 a 17

Aprobado sólo para el tratamiento de los trastornos de ansiedad, pero muy utilizado como sedante nocturno; la sobredosificación puede causar hipotensión grave, depresión respiratoria y muerte

¿H /s

(PARAL)

o o I

I

H 3 C-HC

Hidrato de cloral

CH-CH,

CCI3CH(OH)2

(NOCTEC, otros

preparados)

C=CH

Etclorvinol (PLACIDYL)

CH 3 CH 2 -C-CH=CHCI

I

OH

Glutetimida (DORIDEN)

^^Jr^'/P^

jfr^

O^Ñ^O H

O

Metiprilón (NOLUDAR)

CH

A

'V^ N^

CjH

'

^ÑA>

Comentarios

rl O II

Etinamato (VALMID)

HCaEC:

Meprobamato (MILTOWN, otros

preparados)

OCNH2

C,H7 H 2 N-C-OCH 2

I

O

I

-C-CH20-C-NH2 CH3

* El valor se refiere a la eliminación del tricloroetanol, al cual se pueden atribuir los efectos. t El valor representa la vida media terminal a causa de metabolismo hepático; la redistribución acorta a menos de cinco horas lo que dura la acción. t Nombres comerciales en Estados Unidos.

Paraldehído. Este es un polímero del acetaldehído, pero quizá se pueda considerar mejor como un poliéter de estructura cíclica. Tiene olor aromático intenso y sabor desagradable. Por vía oral es irritante para la garganta o el estómago, y no se administra por vía parenteral, por sus efectos dañinos en los tejidos.

Cuando se proporciona por vía rectal como enema de retención, el fármaco se diluye con aceite de oliva. El paraldehído oral se absorbe con rapidez y se distribuye con amplitud; el sueño suele sobrevenir en plazo de 10 a 15 min después de las dosis hipnóticas. Entre 70 y 80% de la dosis

Capitulo 17

se metaboliza en el hígado, probablemente por despolimerización hasta acetaldehído y oxidación subsecuente hasta ácido acético, que se convierte por último en bióxido de carbono y agua; la mayor parte del resto se exhala, con producción de un olor intenso característico del aliento. Consecuencias frecuentes de la intoxicación por este agente son acidosis, gastritis hemorrágica y cambios grasos en hígado y riñon, con hepatitis tóxica y nefrosis. El empleo clínico del paraldehído se restringe básicamente a los pacientes hospitalizados, para el tratamiento de los fenómenos de abstinencia (en especial delirium tremens y otros estados psiquiátricos caracterizados por excitación). Los individuos que se vuelven adictos al paraldehído pueden haber entrado en contacto con este fármaco durante el tratamiento de alcoholismo y, a continuación, lo prefieren al alcohol, curiosamente, en vista de su sabor y su olor desagradables. Hidrato de doral. El hidrato de cloral se forma por la adición de una molécula de agua al grupo carbonilo del cloral (2,2,2tricloroacetaldehído). Además de su administración como hipnótico, se utiliza para producir sedación en niños que se someterán a procedimientos diagnósticos, dentales o muy molestos. El hidrato de'cloral se reduce con rapidez hasta el compuesto activo tricloroetanol (CC13CH20H), ante todo por acción de la deshidrogenasa del alcohol del hígado; no se encuentran cantidades importantes de hidrato de cloral en la sangre después de su administración oral. Por tanto, sus efectos farmacológicos son causados con toda probabilidad por el tricloroetanol. De hecho, este último compuesto puede ejercer efectos del tipo de los causados por los barbitúricos en los canales de los receptores GABAA in vitro (Lovinger y col., 1993). El tricloroetanol se conjuga principalmente con ácido glucurónico, y el producto (ácido uroclorálico) se excreta sobre todo por la orina. Breimer (1977) revisó la farmacocinética del hidrato de cloral y del tricloroetanol. Este fármaco es irritante para piel y mucosas. A ese efecto irritante se debe su sabor desagradable, el malestar epigástrico, y reacciones ocasionales de náusea y vómito, fenómenos que tienden a ocurrir con mayor probabilidad cuando el fármaco se encuentra diluido de manera insuficiente o cuando se ingiere teniendo el estómago vacío. Entre los efectos adversos en el SNC están aturdimiento, malestar, ataxia y pesadillas. Puede dejar también cruda o resaca, aunque es menos frecuente que con la mayor parte de los barbitúricos y algunas benzodiazepinas. Rara vez los pacientes manifiestan reacciones idiosincrásicas al hidrato de cloral, y pueden volverse desorientados e incoherentes y manifestar conducta paranoide. La intoxicación aguda con hidrato de cloral puede causar ictericia. Los individuos que ingieren de manera crónica hidrato de cloral pueden manifestar intoxicación aguda repentina, que en ocasiones es mortal; esta situación es resultado de sobredosis o de falla del mecanismo de desintóxicación a causa de lesión hepática. Puede haber también lesión del parénquima renal. La abstinencia repentina del empleo habitual de hidrato de cloral puede ocasionar delirio y convulsiones, y con gran frecuencia la muerte, cuando no se aplica tratamiento. Etclorvinol. Además de sus acciones farmacológicas, muy semejantes a las de los barbitúricos, el etclorvinol tiene propiedades anticonvulsivas y relajantes musculares. Se absorbe con rapidez, y se, distribuye con amplitud después de su administración oral. Se manifiesta cinética de dos compartimientos, con

Hipnóticos y sedantes; etanol

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una vida media de distribución de una a tres horas y una vida media de eliminación de 10 a 20 h. Por tanto, lo que dura la acción del fármaco es relativamente poco, y puede ocurrir despertar temprano por la mañana después de la administración a la hora de dormir. Acaba por destruirse cerca de 90% del fármaco en el hígado. Los efectos adversos más frecuentes del etclorvinol son un saber a menta, mareos, náusea, hipotensión y adormecimiento facial. Es también relativamente frecuente una cruda o resaca leve. Algún paciente reacciona con hipnosis profunda, debilidad muscular y síncope no relacionado con hipotensión notable. Las reacciones idiosincrásicas varían desde estimulación leve hasta excitación notable e histeria. Las reacciones de hipersensibilidad consisten en urticaria, trombocitopenia infrecuente pero a veces mortal, y en ocasiones ictericia colestática. La intoxicación aguda es similar a la causada por los barbitúricos, salvo por depresión respiratoria más grave y bradicardia relativa. El etclorvinol puede intensificar el metabolismo hepático de otros fármacos como los anticoagulantes orales, y está contraindicado en los pacientes con porfiria intermitente. Glutetimida. Es un derivado de la piperidina que tiene estructura semejante a la del metiprilón. Se absorbe de manera errática por el tubo digestivo. Más de 95% del fármaco se metaboliza en el hígado. Pueden acumularse sus metabolitos activos, en especial 4-hidroxiglutetimida, después de la administración repetitiva y durante la intoxicación. Además de sus acciones farmacológicas, que son semejantes a las de los barbitúricos, la glutetimida manifiesta actividad anticolinérgica pronunciada. Con las dosis terapéuticas son raros los efectos adversos, que consisten en cruda o resaca, excitación, visión borrosa, irritación gástrica, cefalalgia y, con poca frecuencia, erupciones cutáneas, entre ellas dermatitis exfoliativa. Pueden haber también trombocitopenia, anemia aplástica y leucopenia. Los síntomas de intoxicación aguda son similares a los de la intoxicación por barbitúricos, con depresión respiratoria un poco menos grave. Además, las acciones antimuscarínicas producen xerostomía, íleo, atonía de la vejiga urinaria y midriasis e hiperpirexia de larga duración, que pueden persistir durante horas después de recuperar el paciente el conocimiento. En ocasiones sobrevienen síntomas que semejan un síndrome de abstinencia (p. ej., temblores, taquicardia, fiebre, espasmos musculares tónicos y convulsiones generalizadas) en pacientes que toman glutetimida con regularidad en dosis moderadas. Puesto que la glutetimida induce a las enzimas microsómicas hepáticas, esto puede deberse en parte a desaparición apresurada del fármaco. Metiprilón. Es un derivado de la piperidina. El fármaco se elimina casi por completo a través del metabolismo hepático, con excreción urinaria de metabolitos tanto libres como conjugados. Estimula al sistema enzimático microsómico hepático y a la sintetasa de la ó-ALA; debe evitarse en pacientes con porfiria intermitente. No son frecuentes los efectos adversos, pero consisten en cruda o resaca, náusea, vómito, diarrea, esofagitis y cefalalgia. En ocasiones se produce excitación idiosincrásica. Hipotensión, choque y edema pulmonar son aspectos más definidos de la intoxicación aguda con metiprilón que la depresión respiratoria. El coma puede durar hasta cinco días. El fármaco es muy hidrosoluble, lo que facilita la diálisis.

408

Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Etinamato. Es un derivado del uretano. Su acción se inicia con rapidez y dura poco tiempo, pero está en duda la eficacia de la posología que suele recomendarse. Por lo menos, en parte, la etionamida se inactiva en el hígado, por hidroxilación del anillo ciclohexilo; el producto se conjuga y excreta como glucuronato. Entre los efectos adversos del etinamato están náusea, vómito ocasional y, con poca frecuencia, erupción cutánea. Quizá se observe excitación idiosincrásica, sobre todo en niños. Es raro que con su administración haya fiebre y trombocitopenia. Meprobamato. Es un éster del ¿is-carbamato; empezó a emplearse como agente contra la ansiedad en 1955, aplicación que sigue siendo la única aprobada en Estados Unidos. Sin embargo, logró aceptación como sedante hipnótico, y su uso sostenido con estas finalidades ha sido motivo para incluirlo aquí. Aún no ha podido aclararse si difieren las acciones sedante y contra la ansiedad del meprobamato, y se carece de pruebas clínicas de su eficacia como agente selectivo contra la ansiedad en el ser humano. Las propiedades farmacológicas)deI meprobamato son similares, en diversos aspectos, a las de las benzodiazepinas. Al igual que estas últimas, puede liberar conductas suprimidas en animales de experimentación en dosis que causan poco trastorno de la actividad locomotora y, aunque puede originar depresión generalizada del SNC, carece de acción anestésica. A diferencia de las benzodiazepinas, la ingestión de grandes cantidades de meprobamato puede causar, por sí sola, depresión respiratoria grave o incluso mortal, hipotensión, choque e insuficiencia cardiaca. El meprobamato parece tener un efecto anestésico leve en pacientes con dolor musculosquelético, y fomenta los efectos analgésicos de otros fármacos. Se absorbe bien cuando se administra por vía oral. De todas maneras, un aspecto importante de la intoxicación con meprobamato es la formación de bezoares gástricos constituidos por comprimidos no disueltos de este fármaco; de aquí que el tratamiento pueda requerir endoscopia, con extracción mecánica del bezoar. La mayor parte del fármaco se metaboliza en el hígado, principalmente hasta un derivado de cadena lateral hidroxi y un glucuronato; la cinética de la eliminación puede depender de la dosis. La vida media del meprobamato se puede prolongar durante su administración crónica, aunque puede inducir a ciertas enzimas microsómicas hepáticas. Los principales efectos adversos de las dosis sedantes ordinarias son somnolencia y ataxia; las dosis mayores producen trastorno importante del aprendizaje y de la coordinación motora, y prolongación del tiempo de reacción. Al igual que las benzodiazepinas, intensifica la depresión del SNC causada por otros medicamentos. El abuso del meprobamato ha proseguido a pesar de la disminución importante de su aplicación clínica. El fármaco es preferido a las benzodiazepinas por sujetos que tienen antecedentes de abuso de drogas. Después de la medicación a largo plazo, la interrupción repentina desencadena un síndrome de abstinencia que suele caracterizarse por ansiedad, insomnio, temblores y, en muchos casos, alucinaciones; ocurren convulsiones generalizadas en cerca de 10% de los casos. La intensidad de los síntomas depende de la dosis que se haya ingerido. Otras sustancias. El etomidato (AMIDATE) se emplea en Estados Unidos y otros países como anestésico intravenoso, a menu-

do en combinación con fentanil. Tiene las ventajas de carecer de actividad depresora pulmonar y vascular, aunque ejerce un efecto inotrópico negativo en el corazón. En el capítulo 14 se describen su farmacología y sus aplicaciones anestésicas. Se emplea también en otros países como fármaco sedante hipnótico en las unidades de cuidados intensivos, durante la respiración a presión positiva intermitente, para la anestesia epidural y en otras situaciones. Como se administra sólo por vía intravenosa, su uso se limita a los hospitales. La mioclonía que ocurre con frecuencia después de las dosis anestésicas no ocurre después de las dosis sedantes hipnóticas. El clometiazol tiene propiedades sedantes, relajantes musculares y anticonvulsivas. Se emplea fuera de Estados Unidos para inducir hipnosis farmacológica en pacientes ancianos e internados en instituciones, para la sedación preanestésica y, en especial, para el tratamiento de la abstinencia de etanol (Symposium, 1986b). Administrado solo tiene efectos leves en la respiración, y su Índice terapéutico es alto. Sin embargo, es relativamente frecuente la defunción por interacciones adversas con el etanol. Fármacos hipnóticos de venta libre. Un comité consultor de revisión de la United States Food and Drug Administration (FDA) ha recomendado que, salvo en el caso de ciertos antihistamínicos (doxilamina, difenhidramina y pirilamina), todos los ingredientes activos posibles se eliminen de los auxiliares para el sueño de venta controlada. A pesar de los efectos adversos sedantes destacados que se observan durante su aplicación para el tratamiento de las enfermedades alérgicas (cap. 25), estos antihistamínicos no siempre son eficaces para tratar los trastornos del sueño. Factores contribuyentes pueden ser el desarrollo rápido de tolerancia, la estimulación paradójica y la insuficiencia de las dosis que se han aprobado en la actualidad. De todas maneras, estas dosis causan en ocasiones depresión residual del SNC durante el día. Por ejemplo, la vida media de eliminación de la doxilamina es de cerca de nueve horas. La difenhidramina, con vida media de cuatro horas, podría tener ventaja* con respecto a los efectos residuales.

TRATAMIENTO DEL INSOMNIO El insomnio es uno de los motivos de consulta más frecuentes en la práctica médica general, y su tratamiento se basa en el diagnóstico apropiado. Se cuenta con diversos agentes farmacológicos para tratar el insomnio. El hipnótico "perfecto" permitiría que ocurriera un sueño de estructura normal, en vez de alterar su perfil por medios farmacológicos. No dejaría secuelas al siguiente día, como ansiedad de rebote o sedación sostenida. No interactuaría con otros fármacos. Podría administrarse de manera crónica sin causar dependencia o insomnio de rebote al interrumpir su administración. El ejercicio moderado regular satisface estos criterios, pero en muchos casos no es eficaz por sí solo, y los pacientes con enfermedad cardiorrespiratoria importante pueden no ser capaces de hacer ejercicio. Sin embargo, incluso los grados pequeños de ejercicio suelen ser eficaces para promover el sueño. Aunque no se conoce la función precisa del sueño, cuando éste es ade-

Capitulo 17 Hipnóticos y sedantes; etanol

cuado mejora la calidad del estado de vigilia durante el día, lo que hace necesario emplear de manera sensata los hipnóticos, para no causar peores trastornos. La controversia sobre el tratamiento del insomnio gira en torno a dos aspectos: tratamiento farmacológico o no farmacológico, y empleo de hipnóticos de acción breve o prolongada. Los hipnóticos del grupo de las benzodiazepinas se prescribieron con menor frecuencia durante el último decenio. Los médicos ingleses tienden a adoptar una actitud conservadora hacia la prescripción de benzodiazepinas, ya sea para la ansiedad o para el insomnio (Livingston, 1994). Sin embargo, Walsh y Engelhardt (1992) piensan que esta reducción en la prescripción de las benzodiazepinas se debe más a la publicidad que los medios de comunicación han dado a los efectos adversos de estas sustancias, que a los datos científicos en sí, y que a algunos pacientes se les trata menos de lo necesario con hipnóticos. Tal vez en relación con esta controversia, Yeo (1994) encontró que la autocalificación de los médicos en cuanto a la prescripción de benzodiazepinas subestimaba en general los patrones reales de prescripción. Los efectos adversos de las medicaciones hipnóticas deben ponderarse contra las secuelas del insomnio crónico, que incluyen un incremento del cuádruple en la incidencia de accidentes graves (Balter, 1992). Desde siempre se han menospreciado dos aspectos del tratamiento del insomnio, a saber, la búsqueda de causas médicas específicas y el empleo de tratamientos no farmacológicos. Además del tratamiento farmacológico apropiado, el tratamiento del insomnio debe corregir las causas identificables, resolver la mala higiene del sueño, eliminar la ansiedad relacionada con el hecho de quedar dormido, producir reajuste del reloj biológico de modo que la somnolencia máxima ocurra a la hora en que se intenta dormir, y suprimir el consumo de alcohol y de medicaciones somníferas de venta directa al público (Nino-Murcia, 1992). Categorías de insomnio. En la National Institute of Mental Health Consensus Development Conference (1984) se clasificó al insomnio en tres categorías: 1. El insomnio transitorio dura menos de tres días, y suele ser causado por un agente ambiental o situacional que genera tensión. Puede responder a la atención a las reglas de la higiene del sueño. Si se prescriben hipnóticos, deberán emplearse en la dosis más baja y sólo durante dos o tres noches. Las benzodiazepinas administradas de manera aguda antes de sucesos importantes de la vida, como los exámenes, pueden redundar en un mal desempeño (James y Savage, 1984). 2. El insomnio breve dura de tres días a tres semanas, y suele deberse a un factor personal de tensión sostenido, como enfermedad, pesar o problemas de trabajo. También en estos casos la educación en la higiene del sue-

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ño es la primera medida. Pueden usarse hipnóticos como auxiliares durante siete a 10 noches. Lo mejor es utilizarlos de manera intermitente durante este periodo, y que el paciente "se salte" una dosis después de una o dos noches de buen sueño. 3. Insomnio prolongado es aquél que ha durado más de tres semanas; quizá no se pueda identificar un factor específico de tensión. Se requerirá en estos pacientes una valoración médica más completa, pero la mayoría no necesitan un estudio del sueño de toda la noche. Insomnio en enfermedades psiquiátricas mayores. El insomnio producido por enfermedades psiquiátricas mayores suele reaccionar al tratamiento farmacológico específico de esas enfermedades. Por ejemplo, en las crisis depresivas mayores con insomnio, incluso las medicaciones como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, que pueden causar insomnio como efecto adverso, a menudo producen mejoría del sueño, porque sirven para tratar el síndrome depresivo. En pacientes en quienes la depresión reacciona al inhibidor de recaptación de serotonina, pero que tienen insomnio persistente como efecto adverso de la medicación, el uso sensato de trazodona por la tarde puede mejorar el sueño (Nierenberg, 1994), lo mismo que incrementar el efecto antidepresivo del inhibidor de la recaptación. Sin embargo, debe vigilarse al paciente por si aparecieran priapismo, hipotensión ortostática o arritmias. El control adecuado de la ansiedad en pacientes con este tipo de trastornos suele producir buena resolución del insomnio concomitante. La prescripción de sedantes para trastornos de ansiedad está disminuyendo, al constatarse la eficacia de otros agentes, como los bloqueadores/?-adrenérgicos, para tratar la ansiedad que surge ante tareas por efectuar, e inhibidores de la recaptación de serotonina para el trastorno obsesivo compulsivo y quizás el trastorno generalizado de ansiedad. El insomnio profundo de los pacientes con psicosis aguda a causa de esquizofrenia o manía, suele reaccionar a los agentes bloqueadores de la dopamina. Con frecuencia se utilizan de manera auxiliar benzodiazepinas, para reducir la agitación; su empleo producirá también mejoría del sueño. Insomnio en enfermedades médicas. En caso de insomnio prolongado que concurre con otras enfermedades médicas, el problema puede resolverse mediante tratamiento adecuado de la enfermedad subyacente, como insuficiencia cardiaca congestiva, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. El tratamiento adecuado del dolor en situaciones de dolor crónico, incluso dolor por cáncer terminal, tratará tanto el dolor como el insomnio y puede volver innecesarios los hipnóticos. Muchos pacientes simplemente manejan mal su sueño. Con frecuencia se reducirá su insomnio mediante atención adecuada a la higiene del sueño, incluso reducción de la ingestión de cafeína, evitación del alcohol, realización de ejercicio suficiente, y tiempos regulares de sueño y vigilia. Insomnio condicionado (aprendido). En pacientes que no tienen una enfermedad psiquiátrica mayor o médica de otro tipo, y en quienes es ineficaz la atención a la higiene del sueño, deberá pensarse en insomnio condicionado (aprendido). Estos pacientes han relacionado la hora de acostarse con actividades compa-

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Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso cen'ral

tibies con el estado de vigilia en vez de con el suefto. En estos pacientes la cama debe emplearse sólo para las relaciones sexuales y el sueño. Deben efectuar fuera del dormitorio todas las otras actividades relacionadas con el estado de vigilia, e incluso las muy tranquilas como leer y ver televisión. Percepción errónea del estado de sueño. Algunos pacientes se quejan de dormir mal, pero se ha demostrado que no tienen pruebas polisomnográficas objetivas de insomnio. Son difíciles de tratar. Algunos son simplemente dormidores breves constitucionales, que no necesitan las siete u ocho horas características de sueño por día para funcionar. Si no están trastornados la vigilia, el talante y el desempeño durante el día, no requieren tratamiento. Algunos pacientes con apnea del sueño pueden solicitar comprimidos para dormir, porque no se sienten descansados al despertar por la mañana. En estos enfermos suelen estar contraindicados los agentes hipnóticos. En estos casos resultan útiles los estudios del sueño de toda la noche, para una valoración apropiada y para hacer recomendaciones terapéuticas que se ajusten a sus necesidades. Insomnio prolongado. Es importante el tratamiento no farmacológico en todos los pacientes con insomnio prolongado. Algunos métodos son la educación sobre la higiene del sueño, el ejercicio adecuado (cuando es posible), la capacitación en relajación y métodos de modificación de la conducta, como restricción del sueño y terapéutica de control de estímulos. En la terapéutica de restricción del sueño, el paciente lleva un diario sobre el tiempo que dedica a dormir en la cama y, a continuación, dedica un tiempo que sea 30 a 60 min menor. Esto induce una deuda leve de sueño que ayuda a la iniciación del mismo. En la terapéutica de control de estímulos, el paciente recibe instrucciones para acostarse sólo cuando tenga sueño, utilizar la habitación sólo para dormir y tener relaciones sexuales, levantarse de la cama si no logra quedar dormido en plazo de 15 a 20 min, volver a la cama de nuevo sólo cuando le dé sueño, levantarse a la misma hora cada mañana independientemente de la calidad del sueño la noche precedente, y evitar las siestas durante el día. Los tratamientos no farmacológicos del insomnio han sido particularmente eficaces para reducir la latencia de la iniciación del sueño y el tiempo que pasa despierto el individuo después de iniciarse éste (Morin y col., 1994). Los efectos indeseables de los hipnóticos pueden limitar su utilidad para el tratamiento del insomnio. Su empleo para tratar insomnio prolongado es un problema por muchos motivos. Produce disminución de la eficacia, y puede originar insomnio de rebote al interrumpirse. Casi todos los hipnóticos cambian la estructura del sueño. Los barbitúricos reducen el sueño REM; las benzodiazepinas reducen el sueño no REM de ondas lentas y, en cierto grado, el sueño REM. Aunque aún no ha podido aclararse la importancia de estas observaciones, hay cada vez mayor consenso de que el sueño de ondas lentas es de importancia particular para los procesos de restauración física. El sueño REM puede ayudar a la consolidación del aprendizaje. El bloqueo del sueño de ondas lentas por las benzodiazepinas puede ayudar a explicar la disminución de su eficacia a largo plazo, y también su utilidad para bloquear los terrores nocturnos, trastorno del despertar del sueño de ondas lentas.

Las benzodiazepinas producen cambios cognoscitivos. Los agentes de acción prolongada pueden causar confusión al día siguiente, con incremento concomitante de las caídas, en tanto que los agentes de acción breve pueden causar ansiedad de rebote al día siguiente. Es paradójico que los efectos amnésicos agudos de las benzodiazepinas puedan ser la causa del informe subsecuente del paciente de haber tenido un sueño descansado. Se ha postulado que el triazolam induce cambios cognoscitivos que borran la distinción subjetiva entre vigilia y sueño (Mendelson, 1993). La amnesia anterógrada puede ser más frecuente con triazolam. Aunque después de tomar una siesta se reducen los efectos del alcohol y la difenhidramina que trastornan el rendimiento, no sucede así con el triazolam (Roehrs y col., 1993). Las benzodiazepinas pueden empeorar la apnea del sueño. Algunos pacientes con hipersomnia no se sienten descansados después de dormir toda una noche y, en consecuencia, piden comprimidos para dormir a fin de mejorar la calidad de su sueño. Se ha llegado al consenso de que no deben administrarse hipnóticos a los pacientes con apnea del sueño, sobre todo del tipo obstructivo, porque estos agentes disminuyen el tono de los músculos de las vías respiratorias superiores a la vez que reducen la reacción de excitación a la hipoxia (Robinson y Zwillich, 1989). Insomnio en ancianos. Los ancianos, al igual que los sujetos muy jóvenes, tienden a dormir bajo un patrón polifásico (sesiones múltiples de sueño por día), más que en el patrón monofásico característico de los adultos más jóvenes. Pueden hacer siestas únicas o múltiples durante el día además del sueño nocturno. Este patrón vuelve muy difícil valorar el tiempo adecuado de sueño. Cualquier persona que tome siestas con regularidad experimentará sueño nocturno acortado, sin pruebas de que se trastorne su estado de vigilia durante el día, independientemente de la edad. Este patrón se ejemplifica en las "culturas de siesta" y es, probablemente, adaptativo. En los ancianos son distintos los perfiles farmacocinéticos de los agentes hipnóticos, a causa de la reducción del agua corporal, la disminución de la función renal y el aumento de la grasa corporal, lo que da por resultado una vida media de las benzodiazepinas más prolongada. La dosis que causa sueño placentero y vigilia diurna adecuada durante una semana de administración puede causar confusión durante el día y amnesia hacia la tercera semana conforme sigue incrementándose la concentración, en particular con los hipnóticos de acción prolongada. Por ejemplo, la benzodiazepina diazepam es muy soluble en lípidos y se excreta por el riñon. A causa del aumento de la grasa corporal y la disminución de la excreción renal que se producen de manera característica entre los 20 y los 80 años, la vida media del fármaco puede incrementarse cuatro veces entre estos límites. Los ancianos que viven vidas plenas con estado de vigilia diurno relativamente normal pueden quejarse de insomnio porque ya no duermen tanto como cuando eran más jóvenes. El empleo no sensato de hipnóticos en estos individuos puede causar trastornos cognoscitivos durante el día, y alterar de esta manera su calidad global de vida.

Capitulo ¡7 Hipnóticos y sedantes; etanol

Una vez que un anciano ha estado tomando benzodiazepinas durante un periodo largo, ya sea por ansiedad durante el día o para sedación durante la noche, suspender la administración del fármaco puede ser un proceso prolongado y laborioso. Quizá se justifique dejar al paciente con la medicación, con atención adecuada a los efectos adversos durante el día. Asistencia de los pacientes después del tratamiento prolongado con hipnóticos. Los individuos que han estado tomando hipnóticos durante muchos meses, o incluso años, constituyen un grupo problema especial (Fleming, 1993). Si se ha consumido de manera regular una benzodiazepina durante más de dos semanas, debe disminuirse con lentitud en vez de interrumpirse de manera repentina. En algunos pacientes bajo tratamiento con hipnóticos con una vida media corta, es más fácil cambiar primero a un hipnótico con vida media prolongada y, a continuación, efectuar la disminución a la brevedad posible. En un estudio de nueve pacientes en los que se sustituyó de manera repentina la benzodiazepina que tomaban por el hipnótico no benzodiazepínico zopiclona, que se administró durante un mes y a continuación se interrumpió también de manera repentina, se observó mejoría del sueño durante el tratamiento con dicho fármaco, y no se encontraron efectos adversos al interrumpir su administración (Shapiro y col., 1993). La iniciación de los síntomas de abstinencia de las medicaciones con vida media prolongada puede ser retrasada. Por tanto, el paciente debe ser advertido sobre los síntomas relacionados con los efectos de la abstinencia. Guías de prescripción para el control del insomnio. Los hipnóticos que actúan a nivel de los receptores de benzodiazepinas, entre ellos las propias benzodiazepinas hipnóticas, lo mismo que los agentes de aparición más reciente zolpidem y zopiclona, son preferibles a los barbitúricos porque tienen un índice terapéutico más alto, son menos tóxicos si ocurre sobredosificación, tienen efectos más pequeños en la estructura del sueño, y el potencial de abuso es menor con ellos. Las benzodiazepinas con una vida media más breve son las mejores para los pacientes con insomnio del inicio del sueño pero sin ansiedad diurna importante que deben funcionar a toda su capacidad durante el día. Estas benzodiazepinas son también apropiadas para los ancianos, por el menor riesgo de caídas accidentales y de depresión respiratoria. Sin embargo, paciente y médico deben percatarse de que pueden ocurrir también despertar temprano por la mañana, ansiedad de rebote durante el día y crisis amnésicas. Estos efectos adversos son más frecuentes con las dosis más altas de benzodiazepinas. Las benzodiazepinas de vida media más larga son más adecuadas para los pacientes que experimentan ansiedad importante durante el día y que pueden tolerar la sedación del día siguiente pero que experimentarían mayores trastor-

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nos a causa de la ansiedad de rebote durante el día. Estas benzodiazepinas son también apropiadas para los pacientes que reciben tratamiento por crisis depresivas mayores, porque los agentes de acción breve pueden empeorar el despertar temprano por la mañana. Sin embargo, las benzodiazepinas de acción más prolongada se pueden acompañar de trastornos cognoscitivos al día siguiente o de trastorno cognoscitivo retrasado durante el día (después de dos a cuatro semanas de tratamiento) como resultado de acumulación del fármaco con la administración repetida. Deben evitarse agentes más antiguos, como barbitúricos, glutetimida y meprobamato, para el tratamiento del insomnio. Entrañan un potencial alto de abuso y su sobredosificación es peligrosa. Tal vez el "hipnótico" más utilizado sea el etanol. Este, que se describe a continuación, puede disminuir la latencia del sueño, pero causa fragmentación del mismo y no se recomienda para el tratamiento del insomnio. No se revisarán aquí las medicaciones hipnóticas de venta directa al público que en ocasiones se toman para el insomnio. ETANOL Historia. Se han consumido bebidas alcohólicas desde los albores de la historia, al principio en la forma de líquidos fermentados con contenido relativamente bajo de alcohol. Durante la Edad Media, cuando los árabes introdujeron en Europa la técnica en ese entonces novedosa de la destilación, los alquimistas supusieron que el alcohol era el tan buscado elixir de la vida. Por tanto, se le consideró un remedio para prácticamente todas las enfermedades, como lo indica el término whisky (del gaélico usquebaugh, "agua de la vida"). En la actualidad se reconoce que el valor terapéutico del etanol es relativamente limitado, y que su ingestión crónica en cantidades excesivas es un problema social y médico de primer orden. /•

Propiedades farmacológicas Sistema nervioso central. El público lego considera a menudo a las bebidas alcohólicas como estimulantes, pero el etanol es, ante todo, un depresor del SNC. Aunque pruebas recientes sugieren que las concentraciones bajas de etanol pueden incrementar la función de ciertas sinapsis neurales excitadoras, la estimulación aparente es resultado, en gran medida, de depresión de los mecanismos inhibidores de control en el cerebro. Los primeros procesos mentales que se afectan son los que dependen de la capacitación y la experiencia previa; se embotan y, a continuación, se pierden memoria, concentración e intuición. Sobreviene una oleada de confianza, la personalidad se vuelve expansiva y vivaz, y pueden hacerse evidentes cambios incontrolados del talante y arranques emocionales. Estos cambios psicológicos concurren con trastornos sensoriales y motores. Cuando la-intoxicación es más grave, so-

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Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

breviene un trastorno general de la función nerviosa, y prepondera por último un estado de anestesia general. Sin embargo, hay poco margen entre la dosis anestésica quirúrgica completa y aquélla a la cual se pone en peligro la respiración. Consecuencias de la ingestión excesiva crónica. Esta se relaciona directamente con trastornos neurológicos y mentales graves (p. ej., lesión cerebral, pérdida de la memoria, trastornos del sueño y psicosis). Los individuos que ingieren con regularidad etanol experimentan también un riesgo mayor de sufrir convulsiones no provocadas. Además, las deficiencias nutricionales y vitamínicas coincidentes con la mala nutrición o las funciones gastrointestinal y hepática deficientes del individuo alcohólico, parecen contribuir a los síndromes neuropsiquiátricos que son comunes en los alcohólicos, como encefalopatía de Wernicke, psicosis de Korsakoff, polineuritis y encefalopatía por deficiencia de ácido nicotínico (Hulmán, 1974). Respiración. Cantidades moderadas de etanol en el ser humano pueden lo mismo estimular que deprimir la respiración; sin embargo, en todos los casos se deprime la reacción ventilatoria al dióxido de carbono. Las grandes cantidades (suficientes para producir una concentración sanguínea de 400 mg/dl o más) causan depresión respiratoria peligrosa o mortal. Sueño. La administración aguda y crónica de etanol produce diversos efectos en el sueño (Mendelson, 1979; Roth y col., 1985). En personas normales, el consumo agudo de etanol a la hora de dormir reduce la latencia inicial para el sueño y el sueño REM, e incrementa el sueño no REM profundo. Sin embargo, se incrementa el tiempo de despertar durante la última parte del periodo del sueño, y la reducción de la latencia del sueño y otras medidas se disipa con tres o más ingestiones nocturnas, a lo que sigue un incremento de rebote en el tiempo de despertar al interrumpir la ingestión. En pacientes con apnea obstructiva del sueño leve o grave, la ingestión de etanol antes de la hora de dormir incrementa de manera sostenida la frecuencia y la gravedad de las crisis apneicas y la hipoxia concurrente (Roth y col, 1985). En los alcohólicos crónicos ocurre fragmentación notable del sueño, caracterizada por despertamiento frecuente. Aparato cardiovascular. Los efectos inmediatos del etanol en la circulación son relativamente menores. No cambian en gran medida presión arterial, gasto cardiaco y fuerza de la contracción miocárdica después de ingerir una cantidad moderada de etanol. Quizá se incremente la frecuencia del pulso, pero esto suele deberse a actividad muscular o estimulación refleja. La depresión cardiovascular que se observa en caso de intoxicación alcohólica aguda grave se debe principalmente a factores vasomotores centrales y a depresión respiratoria. Sin embargo, el consumo excesivo de etanol a largo plazo ejerce en gran medida efectos dañinos irreversibles en el corazón, y es una de las causas más importantes de cardiomiopatía (Rubin y UrbanoMárquez, 1994). En dosis moderadas, el alcohol causa vasodilatación, sobre todo a nivel de los vasos cutáneos, y el resultado es piel caliente y enrojecida. La vasodilatación resulta en parte de la depresión

vasomotora central y en parte de una acción vasodilatadora directa del etanol (Altura y Altura, 1982). No hay un incremento beneficioso en el flujo sanguíneo coronario en seres humanos. De hecho, en los individuos con angina estable clásica y arteriopatía coronaria comprobada el etanol disminuye el tiempo de ejercicio necesario para desencadenar angina y para causar cambios en el ECG que son característicos de la isquemia miocárdica (Regan, 1982). El etanol que se administra a seres humanos en dosis suficientes para producir vasodilatación facial y estado leve de ebriedad no produce cambios en el flujo sanguíneo cerebral ni en la resistencia vascular cerebral. Sin embargo, la concentración plasmática que se relaciona con intoxicación alcohólica grave (300 mg/dl) incrementa de manera notable el flujo sanguíneo cerebral medio y disminuye la resistencia vascular cerebral, a pesar de la captación cerebral reducida de oxígeno. Este patrón de efectos del etanol parece originarse, en parte, en las diferencias regionales en las propiedades de los vasos sanguíneos, lo mismo que en los efectos indirectos variables. Estos últimos incluyen descargas de catecolaminas desde la médula suprarrenal, y capacidad de las concentraciones bajas de etanol para potenciar la vasoconstricción inducida por diversos agentes (Pohorecky y Brick, 1988). Aunque las dosis intoxicantes pueden causar vasodilatación generalizada, las dosis moderadas pueden producir vasoconstricción apreciable en regiones vitales como corazón y cerebro. De ahí que no haya una base racional para el empleo de etanol como vasodilatador en pacientes con enfermedad vascular cerebral. Más aún, en diversos estudios se indica que el consumo regular de grandes cantidades de etanol es un factor de riesgo para el desarrollo de hipertensión y accidente vascular cerebral (Kannel, en Symposium, 1988c). Lipoproteínas plasmáticas. A diferencia de dichos efectos potencialmente dañinos del etanol en el aparato cardiovascular, en diversos estudios se pone de manifiesto una relación negativa clara entre la ingestión crónica de cantidades pequeñas de etanol y la incidencia de cardiopatía coronaria. Este efecto protector parece deberse a que el etanol incrementa la concentración de lipoproteínas de alta densidad y disminuye la de lipoproteínas de baja densidad en el plasma (Symposium, 1988c). Cuanto más baja sea la concentración de lipoproteínas de alta densidad en la sangre, mayor será el riesgo de cardiopatía coronaria (cap. 36). Músculo estriado. Aunque las dosis pequeñas de etanol pueden disminuir la percepción de fatiga e incrementar el trabajo muscular, las dosis grandes causan depresión del SNC y, por tanto, disminuyen la magnitud del trabajo muscular que se logra. Estas dosis pueden causar también lesión reversible del músculo, que se pone de manifiesto por un incremento notable de la actividad de creatinfosfocinasa en el plasma. La mayoría de los pacientes alcohólicos crónicos manifiestan cambios electromiográficos, y algunos incluso pruebas de miopatia esquelética semejante a la cardiomiopatía alcohólica (Rubin y UrbanoMárquez, 1994). Temperatura corporal. La ingestión de etanol produce sensación de calor, porque el alcohol intensifica el flujo sanguíneo cutáneo y gástrico. Puede también sobrevenir aumento de la sudación. Por tanto, se pierde calor con mayor rapidez y disminu-

Capítulo 17

ye la temperatura interna. Cuando se ingieren grandes cantidades de etanol, el propio mecanismo regulador de la temperatura central se deprime, y puede volverse pronunciada la disminución de la temperatura corporal (Pohorecky y Brick, 1988). La acción del alcohol para disminuir la temperatura corporal es mayor y más peligrosa cuando la temperatura ambiente es baja. Tubo digestivo. El etanol suele estimular desde el punto de vista psíquico las secreciones gástricas, al igual que las salivales, sobre todo si le gusta al individuo. El jugo gástrico producido de esta manera es rico en ácido y normal en contenido de pepsina. El etanol puede estimular también de manera refleja la secreción de los jugos salivales y gástricos al excitar las terminaciones sensoriales en las mucosas de la boca y del estómago. Por último, puede inducir la secreción gástrica por una acción más directa en el estómago, que posiblemente abarca la descarga de gastrina. Parece ocurrir también descarga de histamina. Glass y colaboradores (1979) han revisado los diversos mecanismos fisiológicos participantes. El alcohol es un estimulante muy eficaz de la secreción de ácido gástrico y, por tanto, está claro que es desaconsejable que los pacientes que experimentan úlcera péptica ingieran bebidas alcohólicas. La presencia de etanol en el estómago en concentraciones superiores a 10% da por resultado secreción gástrica rica en ácido, pero escasa en pepsina, a menos que se desencadene también la secreción psíquica. En concentraciones que pasan de 20% tiende a inhibirse la secreción gástrica y se deprime la actividad péptica. Las bebidas alcohólicas fuertes, con concentraciones de 40% o mayores, son muy irritantes para la mucosa y causan hiperemia congestiva e inflamación, con pérdida concurrente de proteínas plasmáticas hacia la luz gastrointestinal. A concentraciones tan altas el etanol produce gastritis erosiva (Lorber y col., 1974; Glass y col., 1979). El etanol incrementa en grado notable la lesión gástrica causada por la aspirina. El consumo habitual de cantidades inmoderadas de etanol puede causar estreñimiento y diarrea, según la composición de la dieta y la acción irritante de ciertas esencias saborizantes. El alcohol, tomado en cantidades moderadas, no influye mayormente en la actividad motora del colon, pero ingerido al punto de la intoxicación da por resultado interrupción virtual de las funciones secretoras y motoras del tubo digestivo. Se retrasa la absorción, y pueden sobrevenir pilorospasmo y vómito, independientemente de cualquier reflejo causado por irritación local. El etanol contribuye a la producción de lesiones del esófago y el duodeno, y es también un factor causal en la pancreatitis aguda y crónica (Piróla y Lieber, 1974). La pancreatitis parece deberse a que el etanol no sólo incrementa la secreción, sino que también causa obstrucción del conducto pancreático. Hígado. La ingestión aguda de etanol, incluso en dosis intoxicantes, tal vez produzca pocos cambios duraderos en la función hepática. Sin embargo, si se consume de manera regular da lugar a una constelación de efectos adversos relacionados con la dosis que parecen resultar, principalmente, de su metabolismo (Lieber, 1994). Aunque la desnutrición puede intensificar la lesión hepática, un estado nutricional excelente no previene la hepatitis alcohólica ni su degeneración en cirrosis. La acumulación de grasa en el hígado es un suceso incipiente, y puede producirse en sujetos normales después de la ingestión de cantidades relativamente bajas de etanol. Esto se debe a

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inhibición tanto del ciclo del ácido tricarboxílico como del de oxidación de la grasa, en parte por la generación de NADH en exceso por la acción de la deshidrogenasa del alcohol. Una parte del alcohol ingerido se metaboliza por acción de las oxidasas microsómicas de función mixta que están sujetas a la inducción por el etanol y otros agentes. El producto de todas estas reacciones, acetaldehído, es una sustancia reactiva y tóxica que puede formar uniones con proteínas y otros compuestos, lo que redunda en inhibición de gran variedad de enzimas y generación de derivados inmunógenos. La ingestión regular de cantidades más que moderadas de alcohol causa aumento de la acumulación de acetaldehído, en parte por reducción de la actividad de su deshidrogenasa. Se atribuyen varios efectos adversos al acetaldehído, entre ellos incremento de la peroxidación de lípidos y lesión de las membranas mitocondriales y celulares de otras clases, agotamiento del glutatión, agotamiento de las vitaminas y de los metales en indicios, en especial piridoxina y vitamina A, zinc y selenio, y disminución del transporte y la secreción de proteínas a causa de inhibición de polimerización de la tubulina. Lo anterior puede explicar la ingurgitación de los hepatocitos con proteínas, grasas y agua, que progresa hasta la necrosis y la fibrosis que se encuentran en los hígados cirróticos, lo mismo que los diversos trastornos metabólicos observados en los individuos alcohólicos. Más aún, es posible explicar la relación entre la ingestión crónica de etanol y el aumento de la incidencia de cáncer y la toxicidad intensificada de ciertos fármacos (p. ej., acetaminofén) por la inducción de las oxidasas microsómicas aunada a agotamiento del glutatión, lo que da por resultado acumulación incrementada de carcinógenos activados o de metabolitos tóxicos. Efectos teratógenos. Aunque se sospechó durante siglos, el síndrome de alcoholismo fetal se describió de manera completa hace relativamente poco tiempo (Beattie, en Symposium, 1988c; Warren y Bast, 1988). La anomalía consiste en disfunción del SNC (como IQ bajo y microcefalia), crecimiento lento, conjunción característica de determinadas anomalías faciales (como fisuras palpebrales cortas, labio superior hipoplásico y nariz corta) y un grupo variable de malformaciones mayores y menores. Estos aspectos pueden deberse, al menos en parte, a un efecto inhibidor directo del etanol (o del acetaldehído) sobre la proliferación celular embrionaria muy al principio de la gestación. Puede haber también desnutrición fetal selectiva por lesión de la placenta (Fisher y Karl, 1988). Además de sus anomalías morfológicas y neurológicas características, los niños con síndrome de alcoholismo fetal manifiestan gran aumento de la susceptibilidad a las enfermedades infecciosas tanto riesgosas para la vida como menores. Estos niños experimentan un trastorno intenso del sistema inmunitario, que puede explicar con toda claridad su susceptibilidad (Johnson y col., 1981). El etanol parece ser la causa más frecuente de deficiencia mental inducida de manera teratógena en el mundo occidental; está contraindicada incluso la ingestión moderada de alcohol durante el embarazo. Según la población estudiada, la incidencia del síndrome de alcoholismo fetal completo varía entre 1:300 y 1:2 000 recién nacidos vivos; es de uno por cada tres lactantes de madres alcohólicas (Council Report, 1983). La menor cantidad ingerida de alcohol que se ha juzgado relacionada con síndrome de alcoholismo fetal es de 75 mi al día (Council

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Report, 1983). Aunque no está claro si hay algún límite inferior seguro, no se cuenta con pruebas de efectos adversos relacionados con el consumo muy modesto de alcohol (p. ej., un solo vaso de vino al día; 15 mi de alcohol; Olsen, 1994). La ingestión excesiva de alcohol tiene otros efectos en el feto (Council Report, 1983). Por ejemplo, el nacimiento de producto muerto (mortinato) y el aborto espontáneo son dos o tres veces más frecuentes en mujeres que toman tres o más copas al día, lo mismo que en las que beben menos de una copa al día. Puede trastornarse también el patrón de vigilia y sueño del neonato. Funciones sexuales. Está muy difundida la idea de que el etanol es un afrodisiaco; en realidad, en muchos casos se observa conducta sexual agresiva después de la ingestión de alcohol, por lo general a consecuencia de pérdida de la inhibición y la autocrítica. Sin embargo, se sabe, desde hace mucho tiempo, que el estado de ebriedad interfiere con el coito. Por ejemplo, las mediciones objetivas de la tumescencia peniana y la presión vaginal en seres humanos, ponen de manifiesto que el alcohol disminuye en grado importante la capacidad de reacción sexual tanto en varones como en mujeres (Wilson, 1977); más aún, la ingestión crónica de etanol en el varón puede causar impotencia, esterilidad, atrofia testicular y ginecomastia. Esta feminización en los varones alcohólicos tiene un origen doble. En primer lugar, la lesión hepática inducida produce hiperestrogenización y reducción de la tasa de producción de testosterona. En segundo, al incrementar la actividad de las enzimas del retículo endoplásmico hepático, el etanol aumenta de manera notable la tasa de inactivación metabólica de la testosterona. Riñon. Diversos investigadores, y la mayor parte de los consumidores, confirman que el etanol ejerce un efecto diurético. Aunque la gran cantidad de líquido que se ingiere de ordinario con las bebidas alcohólicas contribuye indudablemente a la diuresis, por sí mismo el etanol genera una reacción diurética notable en el ser humano, en virtud de su inhibición de la secreción de ADH y de la disminución resultante de la resorción tubular renal de agua. El efecto diurético es aproximadamente proporcional a la concentración sanguínea de alcohol, y se produce cuando ésta está incrementándose, pero no cuando es estacionaria o disminuye. Sin embargo, el etanol puede tener un efecto antidiurético si se administra en dosis repetidas. (Véase la revisión de Beard y Sargent, 1979.) Aminas biógenas. El etanol aumenta las concentraciones de catecolaminas en la sangre, sobre todo por su descarga desde la médula suprarrenal. La concentración incrementada de catecolaminas circulantes puede contribuir a la hiperglucemia transitoria, dilatación pupilar y aumento leve de la presión arterial, que suelen ocurrir durante las primeras etapas de la intoxicación. Experimentos en animales han demostrado gran variedad de efectos del etanol en las aminas biógenas en el SNC; el más sostenido es el recambio incrementado de noradrenalina mientras aumenta la concentración de etanol después de su administración aguda, o durante su administración a largo plazo (Pohorecky y Brick, 1988). El hecho de que la naloxona pueda prevenir o corregir estos efectos, lo mismo que muchas de las manifestaciones de la intoxicación por alcohol, ha dado lugar a múltiples especulaciones sobre la posible relación entre las acciones de los opioides y el etanol. De hecho, la naltrexona, otro

antagonista de los opioides, empezó a utilizarse recientemente para tratar el alcoholismo, como auxiliar para promover la abstinencia, al parecer porque reduce los efectos de refuerzo del alcohol (véanse también caps. 23 y 24). Sangre. El alcohol tiene diversos efectos hematológicos (Lindenbaum, 1974). Algunos, como las anemias sideroblástica y megaloblástica, se producen porque el alcohol interfiere con diversos aspectos del metabolismo y el transporte de folato, lo mismo que con su patrón normal de almacenamiento y descarga desde el hígado (Hulmán y Steinberg, 1982). Estos efectos son rápidamente reversibles con la iniciación de la abstinencia. Otros efectos, como trombocitopenia y vacuolización de los precursores de los eritrocitos y los leucocitos, se producen incluso cuando la dieta es suficiente y parecen ser resultado de acción depresora directa del etanol en la médula ósea. También hay depresión de la migración de los leucocitos hacia las regiones inflamadas, lo que explica en parte la mala resistencia de los alcohólicos a la infección. Mecanismo de acción. Durante muchos años se consideró que el etanol y otros alcoholes alifáticos, lo mismo que los barbitúricos y los agentes anestésicos volátiles, ejercían sus efectos depresivos en el SNC al disolverse en las membranas lípidas y, por tanto, perturbar la función de los canales de iones y otras proteínas embebidas a este nivel. En los últimos años se ha centrado la atención en los efectos del etanol en la función de los canales de iones activados por aminoácidos tanto excitadores (glutamato) como inhibidores (GABA). El etanol comparte con los barbitúricos anestésicos la capacidad de incrementar la inhibición sináptica mediada por GABA, lo mismo que los flujos de cloruro (Ticku y Kulkarni, 1987). La bicuculina, antagonista específico de los receptores GABAérgicos, inhibe estos efectos, lo mismo que las acciones sedantes atáxicas del etanol, y no está bien correlacionado con los efectos fluidificantes en la membrana de manera global (HuidobroToro y col., 1988). Aunque tanto etanol como barbitúricos pueden inhibir las corrientes de iones activadas por glutamato, el etanol afecta predominantemente a los receptores de NMDA del glutamato a las concentraciones de este alcohol a las que se llega durante la intoxicación leve (Weight y col., 1991; Aracava y col., 1991); los barbitúricos, como se señaló, afectan primordialmente a los receptores AMPA del glutamato. Además, la administración crónica de etanol causa incremento de la expresión de los receptores NMDA (Grant y col., 1990), lo que puede contribuir a la hiperexcitabilidad durante la supresión. El receptor 5-HT3 descubierto en fecha reciente es un canal de iones selectivo de cationes excitador (caps. 6 y 11), y el efecto de la 5-HT en este receptor se potencia cuando existe etanol en concentraciones bajas. El receptor 5-HT3 se localiza principalmente en las interneuronas inhibidoras; por tanto, la potenciación de los efectos de la 5HT sobre estos canales receptores por el etanol potencia al impulso inhibidor a través de estas interneuronas.

Capítulo 17 Hipnóticos y sedantes; etanol

Se ha postulado una base genética de los efectos del etanol en los receptores GABAA, con base en la sensibilidad diferencial en dos cepas de ratones sensibles al etanol (Mclntyre y col., 1988). La cepa más sensible, que se ha denominado "ratón de sueño prolongado", tenía receptores GABAA que podían potenciarse con etanol en mayor magnitud que los de la cepa de "sueño breve". Una variante novedosa de la subunidad y de los receptores GABAA identificada en los ratones de sueño prolongado se genera por fragmentación alternativa de la transcripción del mRNA. No está clara la función precisa de las variantes de subunidad y de fragmentación en la generación de las diversas sensibilidades al etanol, puesto que no parecen diferir los receptores GABAA recombinantes que contienen las dos variantes en su sensibilidad al etanol. Se han observado también acciones del etanol en otros receptores y canales de iones que pueden ser importantes por sus efectos en el SNC (Nutt y Peters, 1994). Incluyen, en especial, inhibición de los canales de Ca2+ de compuerta de voltaje del tipo L (Treistman y col., 1991). Estos efectos pueden ser importantes en la inhibición de la descarga de ADH y de diversos neurotransmisores inducida por el etanol. Un modo relativamente novedoso de acción postulado para el etanol consiste en inhibición del transporte de adenosina (Diamond y col., 1991). Esto puede dar por resultado incremento de las concentraciones extracelulares de adenosina que, por vía de receptores de superficie celular acoplados con proteínas G, pueden contribuir de manera aguda a la depresión neuronal inducida por el etanol, lo mismo que a. los efectos generalizados en la regulación celular después de la exposición crónica a este alcohol. Absorción, destino y eliminación. El etanol se absorbe con rapidez en el estómago, el intestino delgado y el colon. El tiempo desde la última copa hasta alcanzar las concentraciones máximas en la sangre suele variar entre 30 y 90 min. El etanol vaporizado se puede absorber por los pulmones, y ha ocurrido intoxicación mortal a consecuencia de su inhalación. Son muchos los factores que modifican la absorción del etanol en el estómago. Al principio, la absorción es rápida, pero a continuación disminuye a un ritmo muy lento aunque siga siendo alta la concentración gástrica. Si está retrasado el vaciamiento del estómago, por ejemplo, en presencia de alimentos, se retrasará también la absorción subsecuente del etanol en el intestino. La absorción a este nivel es extremadamente rápida y completa, y en gran medida es independiente de la presencia de alimentos en el estómago o el intestino. De hecho, el tiempo de vaciamiento gástrico y, en consecuencia, de la iniciación de la etapa de absorción intestinal en extremo rápida puede ser, desde luego, el factor principal que determine la gran variedad de velocidades de absorción del etanol ingerido que se observa en los diferentes individuos y en condiciones distintas. Después de su absorción, el etanol se distribuye con uniformidad por todos los tejidos y líquidos del cuerpo. La placenta es permeable al etanol; por tanto, el alcohol logra acceso libre a la circulación fetal.

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Se oxida por completo una proporción de 90 a 98% del etanol que entra en el cuerpo. El metabolismo del etanol difiere del de la mayor parte de las sustancias en que la tasa de oxidación es relativamente constante en relación con el tiempo, y en que se incrementa muy poco al elevar la concentración en la sangre (cinética de orden cero). La cantidad de etanol que se oxida por unidad de tiempo es más o menos proporcional al peso corporal, y probablemente al peso del hígado. En el adulto, la tasa promedio a la que se puede metabolizar el etanol es de 120 mg/kg por hora, o cerca de 30 mi en tres horas. La oxidación del etanol se produce ante todo en el hígado, iniciada sobre todo por la deshidrogenasa del etanol, que es una enzima que contiene zinc y que recurre al nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) como aceptor de hidrógeno. El producto, acetaldehído, se convierte en acetil-CoA, que a continuación se oxida por medio del ciclo del ácido cítrico o se emplea en las diversas regiones anabólicas que participan en la síntesis de colesterol, ácidos grasos y otros constituyentes tisulares. Como se observó, el etanol se puede metabolizar también hasta acetaldehído por acción de las oxidasas microsómicas de función mixta que se encuentran en el retículo endoplásmico liso del hígado. El grado en que este sistema metaboliza al etanol en el ser humano es tal vez muy pequeño, pero su contribución se incrementa conforme lo hace la concentración de etanol, sobre todo en sujetos que consumen alcohol con regularidad. Ofrece también una base para las interacciones conocidas entre el etanol y la otra multitud de fármacos a los que metaboliza también este sistema. Existe polimorfismo genético tanto en la deshidrogenasa del alcohol como en la deshidrogenasa del aldehido; las variantes tienen propiedades catalíticas diferentes, y se encuentran con frecuencias distintas en las diversas poblaciones raciales (Bosron y col., 1988). Esto puede explicar en parte las variaciones en la tasa de metabolismo del etanol que se observan entre individuos. Más aún, la deficiencia de una variante de deshidrogenasa del aldehido conlleva un incremento de la acumulación de acetaldehído y síntomas adversos más intensos después de la ingestión aguda de etanol; esta deficiencia puede producir también una mayor frecuencia de efectos a largo plazo. En condiciones normales, cerca de 2% del etanol ingerido escapa a la oxidación. En circunstancias especiales, y cuando se ha consumido una gran dosis, este valor puede llegar a 10%. Aunque se pueden identificar cantidades pequeñas de etanol en las diversas secreciones, la mayor parte del etanol que escapa a la oxidación se excreta por ríñones y pulmones. En el peor de los casos, la concentración en la orina es ligeramente mayor que en la sangre, y la concentración en el aire alveolar es sólo 0.05% de la encontrada en esta última. Interacciones con otros fármacos. Otros agentes que deprimen la función del SNC incrementan los efectos del

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etanol, que se pueden intensificar en gran medida en una persona que ha tomado también sedantes hipnóticos, anticonvulsivos, antidepresores, ansiolíticos o analgésicos como propoxifeno u opioides. Los agentes psicofarmacológicos se emplean hoy con tanta liberalidad, que es importante que el médico advierta a los pacientes que reciben estas medicaciones sobre los efectos incrementados del alcohol y el peligro aumentado consecuente de conducir un automóvil después de beber alcohol. El etanol puede interferir con las acciones terapéuticas de gran variedad de fármacos al alterar su metabolismo. Por ejemplo, la ingestión aguda de etanol reduce la depuración de fenilhidantoína, porque ambos fármacos compiten por el mismo sistema microsómico hepático de oxidasas (véase antes). Sin embargo, en el bebedor crónico hay inducción enzimática por el alcohol, y un periodo de abstinencia causa una tasa incrementada de depuración de la fenilhidantoína. En estos individuos está disminuida la vida media de la tolbutamida, y quizá la de agentes similares. Esto puede explicar en parte las fluctuaciones impredecibles de la glucosa plasmática que pueden resultar de la combinación de etanol y un agente hipoglucemiante oral. Como se señaló antes, la toxicosis hepática del acetaminofén es mayor en individuos que consumen etanol con regularidad, probablemente por el aumento de la formación de intermediarios tóxicos y el agotamiento del glutatión hepático. Pueden haber efectos adversos inusitados cuando se toma etanol junto con otros fármacos. Por ejemplo, los pacientes tratados con metronidazol, cefalosporinas o hipoglucemiantes orales pueden experimentar síntomas desagradables semejantes a los que sufren los pacientes que ingieren alcohol mientras toman disulfiram. Esto se debe, tal vez, a inhibición de la deshidrogenasa del acetaldehido (véase más adelante). Tolerancia y adicción al alcohol. El consumo repetido de alcohol da por resultado tolerancia, de modo que deben tomarse dosis mayores para lograr los efectos característicos. Sin embargo, el grado de tolerancia no es tan notable como el de la morfina y la nicotina. En el capítulo 24 se analiza la tolerancia y la adicción al alcohol. Intoxicación aguda por alcohol. Se conocen a la perfección los signos y síntomas característicos de la intoxicación por alcohol. Aun así, a menudo se establece el diagnóstico erróneo de "borrachera" en pacientes que parecen ebrios pero que no han ingerido etanol. El coma diabético, por ejemplo, se puede confundir con intoxicación alcohólica grave. Intoxicaciones farmacológicas, accidentes cardiovasculares y fracturas de cráneo parecen ser causa frecuente de este error diagnóstico (Morgan y Cagan, 1974). El olor del aliento, que no se debe a ningún vapor de etanol sino a impurezas de las bebidas alcohólicas o a otras causas, es un indicio muy poco fiable y en muchos casos puede inducir a errores graves. Con fines medicolegales, es necesario medir la concentración de etanol en sangre, aire exhalado u orina.

Tratamiento. En general, el tratamiento de la intoxicación alcohólica aguda cuando el paciente está soñoliento o comatoso no difiere en grado importante del de la depresión central aguda causada por anestésicos generales o hipnóticos ordinarios (véase antes). Puede efectuarse lavado gástrico, pero se tendrá cuidado de prevenir la aspiración pulmonar del líquido contenido en el estómago. Como el etanol es libremente soluble en agua, se presta de manera ideal para la eliminación por hemodiálisis (Morgan y Cagan, 1974). El aumento de la presión intracraneal a causa de edema cerebral se trata con las medidas médicas ordinarias, como soluciones hipertónicas por vía intravenosa. La intoxicación alcohólica aguda no siempre se acompaña de coma, y no suele requerirse tratamiento. Basta con esperar a que los tejidos del paciente movilicen el etanol ingerido. Sin embargo, algunos individuos pueden manifestar una conducta violenta en extremo. Se han utilizado sedantes y agentes antipsicóticos para tranquilizarlos. Sin embargo, al administrar sedantes se tendrá gran cuidado, a fin de tratar al paciente que ha ingerido una cantidad excesiva de un depresor del SNC. Concentración de etanol en los líquidos corporales, en relación con la intoxicación alcohólica. Hay incremento en el tiempo de reacción, disminución del control motor fino y deterioro crítico de las facultades cuándo la concentración de etanol en sangre alcanza 20 a 30 mg/dl; más de 50% de las personas se encuentra muy intoxicada cuando la concentración es de 150 mg/dl. La cifra letal promedio es aproximadamente de 400 mg/ di. En muchos casos es importante medir la concentración de etanol en los líquidos corporales con finalidades medicolegales, a fin de establecer la cantidad que se ingirió. La concentración de etanol en la sangre se puede evaluar de manera directa. De otro modo, es posible estimarla a partir de la concentración en el aire espirado, que es de cerca de 0.05% la de la sangre o, con menor frecuencia, en la orina, que es de 130% la de la sangre. Diagnóstico de intoxicación. En todas las legislaturas de Estados Unidos, salvo unas cuantas, se han emitido leyes con base en las recomendaciones del National Safety Council y de la American Medical Association, en relación con la conducción de vehículos de motor por personas que están ebrias. Debe considerarse que un presunto infractor está bajo el influjo de bebidas espirituosas cuando su concentración de etanol en sangre es de 100 mg/dl o más, y que no se encuentra bajo dicho influjo cuando aquélla es de 50 mg/dl o menos. Las concentraciones de alcohol en sangre de 50 a 100 mg/dl no indican, por sí solas, si se han trastornado las facultades de una persona por el alcohol, y estas concentraciones se considerarán sólo en conjunto con otras pruebas positivas competentes con respecto a la culpabilidad o la inocencia del detenido. La importancia de esta legislación se pone de relieve por el hecho de que la persona promedio con una concentración sanguínea de etanol de 100 o 150 mg/dl es 7 o 25 veces, respectivamente, más proclive a experimentar un accidente mortal que el conductor que no tiene etanol en la sangre. De diversos factores, como el peso corporal y la velocidad de absorción en el tubo digestivo, depende la concentración de etanol en la sangre producida por la ingestión de una cantidad determinada. En promedio, la ingestión de 44 g de etanol en forma de whisky con el estómago vacío da por resultado una concentración sanguínea máxima de 67 a 92 mg/dl; después de una comida mixta, será de 30 a 53 mg/dl. La ingestión de la misma cantidad de etanol en la forma de una cerveza ordinaria (1.2 L)

Capítulo 17 Hipnóticos-y sedantes; etanol

con el estómago vacío da por resultado una concentración sanguínea máxima de 41 a 49 mg/dl; después de haber ingerido una comida mixta será de 23 a 29 mg/dl. En los individuos en los que es normal la función hepática, el etanol se metaboliza a una tasa aproximada de 120 mg/kg por hora (apéndice II). Una regla aconsejada por algunos investigadores consiste en esperar una hora después de cada una o dos copas consumidas, antes de intentar conducir un automóvil. Contraindicaciones. Las referentes al consumo de alcohol se basan, en gran medida, en consideraciones toxicológicas. No deben ingerir alcohol los pacientes que experimentan hepatopatías o úlceras gastrointestinales. Persona&con miopatía esquelética o cardiaca alcohólica deberán abstenerse también de ingerirlo. Está claro que deberán tomarlo sólo con gran moderación, o abstenerse por completo, las embarazadas, y el alcohol suele prohibirse a los pacientes que fueron alguna vez adictos a su consumo (cap, 24). En general, el consumo de alcohol en presencia de una enfermedad particular es asunto sobre el que deben decidir el médico y el paciente en cada caso. Aplicaciones terapéuticas. El público en general consume con amplitud etanol y bebidas alcohólicas para tratar múltiples molestias; son muy pocas sus aplicaciones legítimas en medicina. Externas. El etanol es un excelente solvente de muchos fármacos, y se emplea a menudo como vehículo en mezclas medicinales. Es un solvente del toxicodendrol, que causa la intoxicación por hiedra venenosa; el lavado oportuno y concienzudo de las partes afectadas con alcohol puede eliminar o disminuir la gravedad de la dermatitis producida. El etanol enfría la piel al evaporarse desde ella, por lo cual se aplica en compresas para tratar la fiebre. Es también rubefaciente, y se encuentra en diversos linimentos. Se utiliza etanol (50 a 70% por volumen) como agente para la fricción de la piel en los pacientes encamados, para prevenir las úlceras de decúbito. También se emplea para disminuir la sudación, y es un ingrediente de muchas lociones anhidróticas y astringentes. El etanol sigue siendo el desinfectante cutáneo más utilizado. Inyección para el alivio del dolor. Se puede inyectar alcohol deshidratado en la proximidad de nervios o ganglios simpáticos para el alivio del dolor duradero que ocurre en caso de neuralgia del trigémino, carcinoma inoperable y otros trastornos. Se ha recurrido también a la inyección epidural, subaracnoidea y paravertebral lumbar de etanol en circunstancias apropiadas. Por ejemplo, las inyecciones paravertebrales lumbares de etanol pueden destruir los ganglios simpáticos y, por tanto, producir vasodílatación, aliviar el dolor y promover la cicatrización de lesiones en pacientes que tienen una enfermedad vascular de las extremidades inferiores. Aplicaciones generales. El etanol solía emplearse como agente tocolítico de urgencia. Hoy en día, la utilidad terapéutica del etanol administrado por vía general se confina al tratamiento de la intoxicación por alcohol metílico y etilenglicol (cap. 67). Esta aplicación se basa en que el metabolismo del etanol y de etilenglicol hasta metabolitos tóxicos se inicia predominantemente por acción de la deshidrogenasa del alcohol, aunque a un ritmo más lento que el del etanol.

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El alcohol se utiliza ampliamente por sus efectos hipnóticos y antipiréticos. Sin embargo, el que se ingiere a la hora de acostarse puede tener un efecto trastornante en el sueño y reducir la sensación deseada de descanso {véase antes). Además, por generaciones se han empleado bebidas alcohólicas para tratar de detener el "resfriado" inminente. Quizá la principal ventaja terapéutica de esta medida consiste en poner soñoliento al paciente y, por tanto, obligarlo a quedarse en cama. Hamburger (1936) aconsejó con un gran sentido del humor el siguiente tratamiento, obtenido de un viejo libro inglés, para instituirse al primer indicio de resfriado: "...colgar el sombrero en el perchero, beber de una botella de buen whisky hasta que aparezcan dos sombreros y, a continuación, meterse en la cama y quedarse ahí". Disulfiram Historia. El disulfuro de tetraetiltiuram {disulfiram; ANTABUSE) se usó en la industria del caucho como antioxidante. Los trabajadores expuestos al disulñram presentaban hipersensibilidad al etanol. Dos médicos daneses, que habían tomado disulfiram durante una investigación de su utilidad antihelmíntica potencial y que enfermaron durante un coctel, se percataron de inmediato que el compuesto había alterado su reacción al alcohol. Iniciaron a continuación una serie de estudios farmacológicos y clínicos que brindaron las bases para el empleo del disulfiram como auxiliar del tratamiento del alcoholismo crónico. Diversos congéneres del disulfiram, como la cianamida, el hongo Coprinus atramentarius, las sulfonilureas hipoglucemiantes, el metronidazol, ciertas cefalosporinas y la ingestión de carbón animal, producen sensibilización semejante (Kitson, 1977; Eneanya y col., 1981). Mecanismo de acción. En sí mismo, el disulfiram es una sustancia relativamente atóxica. Sin embargo, altera en grado notable el metabolismo intermediario del alcohol y hace que se incremente la concentración sanguínea de acetaldehído cinco a 10 veces por arriba del nivel logrado cuando se administra etanol a un individuo no tratado previamente con disulfiram. El acetaldehído se produce normalmente como resultado de la oxidación inicial del etanol por acción de la deshidrogenasa del alcohol en el hígado. No se acumula en los tejidos, porque se oxida en mayor grado aún casi tan pronto como se forma, primordialmente por la enzima deshidrogenasa del aldehido de tipo de Km bajo, que reside en las mitocondrias. Sin embargo, después de la administración de disulfiram, se inactivan con carácter irreversible en grados variables tanto la forma citosólica como la mitocondrial de esta enzima, y se incrementa la concentración de acetaldehído. Es poco probable que, por sí mismo, el disulfiram sea la causa de la inactivación de la enzima in vivo; diversos metabolitos activos de este fármaco, en especial el dietiltiometilcarbamato, se comportan como inhibidores suicidas de la deshidrogenasa del aldehido in vitro y alcanzan concentraciones altas en el plasma después de la administración de disulfiram (Johansson, 1992; Petersen, 1992). La ingestión de alcohol por individuos tratados previamente con disulfiram origina signos y síntomas notables, la mayor parte de los cuales se pueden atribuir al incremento resultante en la concentración de acetaldehído en el cuerpo. Se conocen en conjunto como síndrome del acetaldehído, y de hecho se pueden producir en sujetos normales mediante inyección intravenosa de

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esta sustancia. En plazo de cinco a 10 minutos la cara se siente caliente y, poco después, está rubicunda y adopta una tonalidad escarlata. Conforme se extiende la vasodilatación por todo el cuerpo se percibe un latido intenso en la cabeza y el cuello, y puede sobrevenir cefalalgia pulsátil. Ocurren dificultades respiratorias, náusea, vómito abundante, sudación, sed, dolor precordial, hipotensión importante, síncope ortostático, torpeza notable, debilidad, vértigos, visión borrosa y confusión. El enrojecimiento facial queda sustituido por palidez, y la presión arterial puede disminuir hasta el nivel del choque. Incluso 7 mi de alcohol producirán síntomas leves en las personas sensibles, y el efecto, una vez desencadenado, dura entre 30 min y varias horas. Al desaparecer los síntomas el paciente queda agotado y puede dormir durante varias horas. El disulfiram administrado por vía oral se convierte con rapidez en dietilditiocarbamato en el estómago y la sangre {véase más adelante). Este compuesto se combina con amplitud con proteínas en sangre y tejidos, y es un quelador ávido del cobre y otros metales y, por tanto, inhibe la actividad de diversas metaloenzimas, entre ellas la /3-hidroxilasa de la dopamina y la deshidrogenasa del alcohol. Esta última acción podría explicar el incremento de la concentración de etanol en sangre que se informa en ocasiones durante el tratamiento con disulfiram. La inhibición de la/J-hidroxilasa de la dopamina, con reducción consecuente de la síntesis de noradrenalina en las terminaciones nerviosas simpáticas, puede ofrecer una explicación a la hipotensión que es característica de la reacción entre disulfiram y etanol. Tanto el disulfiram como sus metabolitos pueden inhibir a muchas enzimas con grupos sulfhidrilo de importancia crucial y, por tanto, tiene un gran espectro de efectos biológicos. Inhibe a las enzimas microsómicas hepáticas metabolizantes de fármacos, por lo cual interfiere con el metabolismo de fenilhidantoína, clordiazepóxido, barbitúricos y otros fármacos. Absorción, destino y eliminación. Se absorbe con rapidez por el tubo digestivo una proporción aproximada de 80% de una dosis oral de disulfiram. Sin embargo, sólo aparecen en la sangre pequeñas cantidades de este fármaco por su reducción rápida hasta dietilditiocarbamato, principalmente por el sistema de la reductasa del glutatión de los eritrocitos; este compuesto se forma también en el ambiente ácido del estómago, y se absorbe con facilidad por el intestino en forma de complejo estable con cobre (Johansson, 1992). El dietilditiocarbamato se metaboliza en mayor grado en el hígado, principalmente por conjugación con ácido glucurónico, pero también lo convierte una S-metiltransferasa en dietilditiometilcarbamato. Este último compuesto se somete a la acción de las oxigenasas microsómicas y da por resultado los metabolitos activos dietiltiometilcarbamato y su sulfóxido y derivados de la sulfona (Johansson, 1992). Reacciones tóxicas y contraindicaciones. Por sí mismo, el disulfiram es innocuo en gran medida, aunque no por completo. Puede causar erupciones acneiformes, urticaria, laxitud, temblor, inquietud, cefalalgia, mareos, sabor a ajo o metálico y trastornos gastrointestinales leves. Se han informado también neuropatías periféricas, psicosis y acetonemia con su administración. Es pequeña o nula la hepatotoxicosis en animales que reciben grandes dosis de disulfiram nada más (Petersen, 1992). Sin embargo, la toxicidad hepática del disulfiram se puede intensificar cuando se ingiere etanol, lo cual tal vez contribuya a la inciden-

cia de hepatotoxicosis en alcohólicos (Iber y col., 1987). Las concentraciones de níquel en sangre se incrementan progresivamente durante el tratamiento con disulfiram, y pueden aumentar 10 a 20 veces en plazo de cuatro meses (Hopfer y col., 1987). Por supuesto, el dietilditiocarbamato forma un complejo con el metal y promueve su absorción. Asimismo, el disulfiram intensifica la absorción y la toxicidad del plomo en la rata (Oskarsson y col., 1986). Como promueve también la acumulación de estos metales en el cerebro, parecería prudente evitar su empleo en pacientes proclives a encontrarlos en su ambiente de trabajo. Pueden sobrevenir reacciones alarmantes tras la ingestión de cantidades incluso pequeñas de alcohol en las personas que se están tratando con disulfiram, y han ocurrido fallecimientos repentinos e inexplicables. Desde luego, el uso de disulfiram como agente terapéutico no está exento de peligros, y se intentará administrarlo sólo bajo supervisión médica y de enfermería muy cuidadosa. Debe advertirse a las personas que, en tanto estén tomando disulfiram, la ingestión de alcohol en cualquiera de sus formas los enfermará y podría poner en peligro su vida. Los sujetos deben aprender a evitar "formas encubiertas" de alcohol, como salsas, vinagre fermentado, jarabes contra la tos e incluso lociones para después de afeitar y para friccionar la espalda. Propiedades químicas. A continuación se ilustra la estructura química del disulfiram y de su metabolito activo principal, el dietiltiometilcarbamato: C2H5N

f S N-C-S-S-C-N

/CZ X

C2H/

H5

C2H5

DISULFIRAM C2H5N

O N-C—SCH 3

C2H5 DIETILTIOMETILCARBAMATO

Aplicaciones terapéuticas. El único uso terapéutico del disulfiram es contra el alcoholismo crónico. Deberá administrarlo un médico, y la terapéutica solerá iniciarse en el hospital. Nunca se administrará el fármaco hasta que el paciente se haya abstenido de alcohol durante 12 h por lo menos. En la fase inicial se proporcionará una dosis diaria máxima de 500 mg durante una a dos semanas. La dosificación de sostén varía, a continuación, entre 125 y 500 mg/día, según la tolerancia a los efectos adversos. A menos que sea relevante la sedación, la dosis diaria deberá tomarse por la mañana, hora en que puede ser más firme la resolución de no beber. La sensibilización al alcohol puede durar hasta 14 días después de la última ingestión de disulfiram, a causa de la tasa lenta de restauración de la deshidrogenasa del aldehido. El disulfiram no es una cura para el alcoholismo; simplemente brinda al voluntario una "ilusión o esperanza", con la cual reforzar su deseo sincero de dejar de beber. El fundamento para su uso consiste en que los pacientes saben que, si quieren evitar la experiencia devastadora del "síndrome del acetaldehído", no pueden beber por lo menos durante tres a cuatro días después de tomar disulfiram. Se examina también la utilidad de otros fár-

Capítulo 17

macos con mecanismos bastante diferentes de acción para promover la abstinencia en alcohólicos que se recuperan. El más promisorio es, la naltrexona (REVIA), antagonista de los opioides y eficaz por vía oral, que se aprobó recientemente para esta aplicación en Estados Unidos. Se ha observado que la naltrexona reduce la incidencia de recaídas en pacientes sometidos a tratamiento del alcoholismo en consulta externa (Volpicelli y col., 1992), al parecer al reducir los efectos euforígenos y otros de refuerzo positivo de la ingestión de etanol (Swift y col., 1994). En investigaciones preliminares se ha demostrado la eficacia de la tiaprida (antagonista D2-dopaminérgico selectivo) para mejorar la abstinencia o reducir la conducta de beber en alcohólicos; sin embargo, no se ha definido aún el riesgo que entraña de discinesia tardía durante la administración a largo plazo (Peters y Faulds, 1994). En el capítulo 24, que se ocupa del tratamiento del abuso de sustancias tóxicas, se trata más a fondo este tema.

Hipnóticos v sedantes: etanol

419

PERSPECTIVAS Los conocimientos moleculares nacientes de estructuras de multisubunidades que se arman o ensamblan para formar los receptores del glutamato excitadores y los receptores del GABA inhibidores, ofrecen la promesa de disponer de tamices de base celular para identificar y producir agentes selectivos de subtipo con especificidad terapéutica mejorada y efectos indeseables mínimos. La mejoría en el tratamiento del insomnio se basará no sólo en la disponibilidad futura de agentes hipnóticos con propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas refinadas, sino también en la aplicación informada de estrategias no farmacológicas, como modificación de la conducta, mejoría de la higiene del sueño y práctica sensata de ejercicio.

Se proporciona una descripción más amplia de los trastornos del sueño y del alcoholismo y la dependencia de fármacos, en los capítulos 29 y 390-393 de Harrison: Principios de Medicina Interna, 13a ed., McGraw-Hill/Interamericana de España, 1994. BIBLIOGRAFÍA Altura, B.M., and Altura, B.T. Microvascular and vascular smooth musele actions of ethanol, acetaldehyde, and acétate. Fed. Proc, 1982, 47:2447-2451. Amin, J., and Weiss, D.S. GABAA receptor n?eds two homologous domains of the B-subunit for activation by GABA but not by pentobarbital. Nature, 1993, 366:565-569. Balter, M.B., and Uhlenhuth, E.H. New epidemiologic findings about insomnia and its treatment. J. Clin. Psychiatry, 1992, 53 Suppl. 12: 34-39. Cavallaro, R., Regazzetti, M.G., Covelli, G., and Smeraldi, E. Letters to the editor: tolerance and withdrawal with zoldipem. Lancet, 1993, 342:374-375. DeLorey, T.M., and Olsen, R.W. •v-Aminobutyric acidA receptor structure and function. J. Biol. Chem, 1992, 267:16747-16750. Fleming, J.A.E. The difficult to treat insomniac patient. J. Psychosom. Res., 1993, 37 Suppl. 7:45-54. ffrench-Mullen, J.M.H., Barker, J.L., and Rogawski, M.A. Calcium current block by (—)-pentobarbital, phenobarbital, and CHEB but not (+)pentobarbital in acutely isolated hippocampal CAÍ neurons: comparison with effeets on GABA-activated Cl" current. J. Neurosa., 1993, 73:3211-3221. Frenkel, C., Duch, D.S., and Urban, B.W. Molecular actions of pentobarbital isomers on sodium channels from human brain cortex. Anesthesiology, 1990, 72:640-649. Grant, K.A., Valverius, P., Hudspith, M., and Tabakoff, B. Ethanol withdrawal seizures and the NMDA receptor complex. Eur. J. Pharmacol., Í990, 776:289-296. Griffiths, R.R., Sannerud, C.A., Ator, N.A., and Brady, J.V. Zolpidem behavioral pharmacology in baboons: self-injection, discrimination, tolerance and withdrawal. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 260:1199-1208. Haefely, W. Antagonists of benzodiazepines: functional aspeets. Adv. Biochem. Psychopharmacol, 1983, 3S:73- 93. Hamburger, L.P. Some minor ailments: their importance in the medical curriculum. Yale J. Biol. Med., 1936, 8:365-386. Herrmann, W.M., Kubicki, S.T., Boden, S., Eich, F.X., Attali, R, and Coquelin, J.P. Pilot controlled double-blind study of the hypnotic effeets of zolpidem in patients with chronic "learned" insomnia: psychomet-

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420

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Hipnóticos y sedantes; etanol

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Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso centra!

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CAPITULO 1 8

FÁRMACOS Y TRATAMIENTO PARA TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS Psicosis y ansiedad Ross J. Baldessarini Desde el decenio de 1950 se han desarrollado fármacos con eficacia demostrada contra una amplia gama de trastornos psiquiátricos graves, lo que ha originado el surgimiento de la subespecialidad de psicofarmacología. Los conocimientos de los efectos de estos agentes han estimulado notablemente la investigación en la psiquiatría biológica, tendiente a definir los cambiosfisiopatológicos. En este capítulo se revisan los conocimientos actuales acerca de la farmacología de los agentes antipsicóticos y ansiolíticos; en el capítulo 19 se detallan los agentes antimaniacos, estabilizadores del estado de ánimo y antidepresores. Los agentes antipsicóticos (neurolépticos) eficaces sonfenotiazinas tricíclicas, tioxantenos y dibenzazepinas, lo mismo que butirofenonas y sus congéneres, otros agentes heterocíclicos y benzamidas experimentales. Virtualmente todos estos fármacos bloquean los receptores D2 dopaminérgicos e inactivan la neurotransmisión de dopamina en la porción anterior del encéfalo (prosencéfalo); algunos interactúan también con los receptores DI dopaminérgicos, 5-HT2 serotoninérgicos y a-adrenérgicos. El descubrimiento reciente de subtipos adicionales de receptores de la dopamina puede producir otras innovaciones. Los neurolépticos son muy lipófilos, se metabolizan principalmente por mecanismos oxidativos en el hígado, y pueden tener una cinética de eliminación compleja. Se ha demostrado que estos fármacos ofrecen tratamiento paliativo eficaz de los trastornos psicóticos orgánicos o idiopáticos, con seguridad aceptable y buenas aplicaciones prácticas. Los agentes de alta potencia tienen efectos neurológicos extrapiramidales más agudos, y los de baja potencia inducen efectos adversos más sedantes, hipotensivos y autonómicos. De manera característica, el tratamiento de la enfermedadpsicótica aguda requiere dosis diarias hasta un equivalente a 10 a 20 mg de flufenazina o haloperidol (a concentraciones séricas de 5 a 20 ng/ml), o de 300 a 600 mg de clorpromazina; las dosis más altas no siempre son más eficaces, el tratamiento de sostén a largo plazo suele requerir dosis más bajas, y no se conoce virtualmente la tolerancia. La mayor parte de los neurolépticos inducen efectos neurológicos adversos característicos (distonía, acatisia, bradicinesia, discinesia); diversos agentes atípicos (p. ej., clozapina y risperidona en dosis bajas) tienen efectos adversos extrapiramidales limitados. El tratamiento farmacológico actual para trastornos de ansiedad consiste, ante todo, en agentes sedantes y ansiolíticos del grupo de las benzodiazepinas, que facilitan la hiperpolarización neuronal por medio del complejo macromolecular del canal de Cl ~ receptor de ácido y-aminobutírico. A diferencia de muchos psicotrópicos, las acciones clínicas de las benzodiazepinas se conocen mejor como reflejo de sus velocidades tempranas de absorción y su cinética de distribución. Las benzodiazepinas potentes son eficaces en trastornos de pánico, lo mismo que en el trastorno generalizado de ansiedad. Aún genera controversia su tasa de riesgos y beneficios a largo plazo. Los agonistas parciales de los receptores 5-HTu, como buspirona, tienen también actividades ansiolíticos y psicotrópicas de otros tipos que resultan útiles, y menor probabilidad de inducir sedación o dependencia. Las aplicaciones especializadas de los agentes antidepresores que se describen en el próximo capítulo incluyen el tratamiento de ciertos trastornos graves de ansiedad.

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Sección 111 Fármacos con acción en el sistema nervioso central

INTRODUCCIÓN: PSICOFARMACOLOGIA El uso de fármacos de eficacia confirmada para trastornos psiquiátricos se generalizó a partir de mediados del decenio de 1950. En la actualidad, 10 a 15% de las prescripciones que se emiten en Estados Unidos son de medicaciones cuya finalidad es afectar los procesos mentales: sedar, estimular o cambiar de algún otro modo el estado de ánimo, el pensamiento o la conducta. Esta práctica refleja tanto la frecuencia alta de trastornos psiquiátricos primarios como las reacciones emocionales casi inevitables de las personas con trastornos médicos. Además, muchos fármacos que se utilizan con otros fines modifican también las emociones y la cognición, ya sea como parte de sus acciones ordinarias o como efectos tóxicos de la sobredosificación {véase, en especial, el cap. 24). En este capítulo y el siguiente se estudian los agentes psicotrópicos prescritos primordialmente para trastornos psiquiátricos. El estudio de la química, la eliminación, las acciones y la farmacología clínica de estos fármacos ha dado lugar a la creación de la especialidad denominada psicofarmacología. Los psicotrópicos pueden clasificarse en cuatro categorías principales. Se llama antipsicóticos o neurolépticos a los fármacos que se utilizan para tratar enfermedades psiquiátricas muy graves, las psicosis y la manía; tienen efectos beneficiosos en el talante o estado de ánimo y el pensamiento, pero entrañan el riesgo de producir efectos adversos característicos que imitan a las enfermedades neurológicas. Los ansiolíticos y sedantes, en particular las benzodiazepinas, se usan para el tratamiento farmacológico de los trastornos de ansiedad. Los antidepresores (agentes que mejoran el estado de ánimo) y los antimaniacos o fármacos estabilizadores del talante (en particular sales de litio y ciertos anticonvulsivos) se utilizan para tratar los trastornos afectivos del talante y otros relacionados (cap. 19). Los fármacos para tratar los trastornos psiquiátricos se vuelven más precisos conforme los diagnósticos psiquiátricos ganan objetividad, coherencia y confianza. Los conocimientos sobre los mecanismos de acción de los agentes psicotrópicos, y la aparición de una disciplina médica denominada psiquiatría biológica, han estimulado la búsqueda de bases biológicas de las enfermedades psiquiátricas (Weil-Malherbe, 1967; Baldessarini, 1996a). En la obra Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, de la American Psychiatric Association (1994), se describen con gran claridad la terminología diagnóstica y los criterios referentes a los trastornos psiquiátricos, que se aplican actualmente en Estados Unidos. Historia. Siempre ha sido una práctica favorecida por el ser humano la modificación de la conducta, el talante y las emociones mediante el uso de fármacos. El empleo de fármacos psicoactivos evolucionó a lo largo de dos enfoques relacionados: el uso de éstos para modificar la conducta normal y producir esta-

dos de sentimiento alterados con fines religiosos, ceremoniales o recreativos, y su aplicación para aliviar los trastornos mentales. Lewin (1931) y Efron y colaboradores (1967) ofrecieron relatos fascinantes sobre el principio de la historia y las características de muchos compuestos psicoactivos, en particular los derivados de productos naturales. En 1845, Moreau postuló que la intoxicación por hachís (hashish) ofrecería un modelo de psicosis que resultaría útil para el estudio de la enajenación mental. Tres decenios después, Freud presentó su estudio sobre la cocaína y sugirió sus aplicaciones potenciales en farmacoterapia. Poco después, Kraepelin estableció el primer laboratorio de psicofarmacología clínica en Alemania y valoró los efectos psicológicos de los fármacos en el ser humano. En 1931, Sen y Bose publicaron el primer informe sobre el empleo de Rauwolfia serpentina para el tratamiento de la enajenación mental (Shore y Giachetti, 1978). Le siguieron choque insulínico, convulsiones inducidas por pentilenotetrazol y tratamiento electroconvulsivo en 1933, 1934 y 1937, respectivamente. De este modo pudo contarse con tratamientos tanto para la depresión mayor como para la esquizofrenia. La anfetamina (congénere de la efedrina, principio activo del agente herbolario chino ma huang) fue el primer fármaco sintético que produjo una psicosis modelo. En 1943, Hofmann ingirió una cantidad minúscula del derivado del cornezuelo del centeno dietilamida del ácido lisérgico (LSD), y experimentó sus efectos alucinógenos. Su informe sobre la alta potencia de la LSD puso en boga el concepto de que la causa de las enfermedades mentales podría ser una sustancia tóxica o un producto del metabolismo. El primer informe moderno sobre el tratamiento de la excitación psicótica o la manía causada por las sales de litio fue el de Cade (1949). A causa de las preocupaciones sobre la toxicidad de este elemento, el descubrimiento obtuvo aceptación general de la comunidad médica, no sin grandes tropiezos. En 1950 se sintetizó, en Francia, la clorpromazina. El reconocimiento de los peculiares efectos de este agente por Laborit y colaboradores (1952), y su empleo en pacientes psiquiátricos por Delay y Deniker (1952), marcaron el punto de partida de la psicofarmacología moderna. La historia de esta era revolucionaria en la terapéutica psiquiátrica ha sido recopilada por Ayd y Blackwell (1970). Yonkman creó, a principios del decenio de 1950, el término tranquilizante para referirse al efecto psíquico de la reserpina. A pesar de su popularidad, el término es ambiguo y se presta a confusiones. Un informe sobre el meprobamato, publicado por Berger (1954), marcó el principio de las investigaciones de los sedantes modernos con propiedades útiles contra la ansiedad. Apareció a principios de 1950 un medicamento antituberculoso, la iproniazida, que pronto se aceptó como inhibidor de la monoaminooxidasa y antidepresor (Kline, 1958); en 1958, Kuhn reconoció el efecto antidepresivo de la imipramina. La primera de las benzodiazepinas utilizada para combatir la ansiedad, el clordiazepóxido, fue creada por Sternbach en 1957. Al año siguiente Janssen descubrió las propiedades antipsicóticas del haloperidol, que es una butirofenona (Janssen, 1974), con lo que quedó a disposición una clase más de agentes antipsicóticos. Durante el decenio de 1960 se extendió con rapidez la investigación psicofarmacológica, y se plantearon muchas nuevas teorías sobre los efectos de los agentes psicoactivos. Se estableció con firmeza durante ese decenio la eficacia clínica de muchos de estos agentes.

Capítulo 18 Fármacos y tratamiento para trastornos psiquiátricos 425

Se ha insistido durante muchos años en la función de las aminas biógenas y sus receptores en el SNC en la mediación de los efectos de los fármacos psicotrópicos, y se ha estimulado la búsqueda de las causas de las enfermedades mentales. Por añadidura, se ha puesto atención creciente en las responsabilidades del tratamiento con fármacos psicoterapéuticos, en especial por su eficacia limitada en las enfermedades mentales, graves o crónicas, su riesgo de efectos tóxicos graves ocasionales, y las limitaciones de los métodos de investigación y de prueba utilizados para producir nuevos agentes. Los antipsicóticos, estabilizantes del talante y antidepresores utilizados para tratar las enfermedades mentales más graves, han tenido un impacto notable en el ejercicio y la teoría psiquiátricos, impacto que se puede llamar, de manera legítima, revolucionario y que está experimentando innovación sostenida. Nosología. Las diferentes clases de agentes psicotrópicos son selectivos en su capacidad para modificar los síntomas de las enfermedades mentales. El uso óptimo de estos fármacos requiere, por tanto, familiaridad con el diagnóstico diferencial de los trastornos psiquiátricos (Kaplan y Sadock, 1989; American Psychiatric Association, 1994). Se resumirán aquí algunos aspectos sobresalientes de la nosología (ciencia de la clasificación de las enfermedades) psiquiátrica, y se ofrecerá información adicional sobre la descripción de las clases específicas de fármacos. Se establecen distinciones básicas entre psicosis, trastornos cognoscitivos, alteraciones del talante, trastornos de ansiedad y problemas de personalidad. Las psicosis están entre los trastornos psiquiátricos más graves, y en ellas no sólo aparece alteración notable de la conducta, sino también incapacidad grave para pensar de manera coherente, comprender la realidad o lograr introspección en la presencia de estas anomalías. En general, las psicosis se caracterizan por síntomas como creencias falsas (delirios) y sensaciones anormales (alucinaciones). Se sospecha que los trastornos psicóticos tienen una base neurobiológica, pero por lo general se distinguen de los síndromes de trastornos cognoscitivos de delirio y demencia. En muchos casos, los trastornos cognoscitivos conllevan cambios neuropatológicos, metabólicos o tóxicos (incluso inducidos por fármacos) definibles, caracterizados por confusión, desorientación y trastornos de la memoria, lo mismo que desorganización de la conducta. En general, la eficacia del tratamiento farmacológico del trastorno cognoscitivo central en las demencias sigue siendo limitada, a pesar de los grandes esfuerzos por establecer tratamientos eficaces. Estos han incluido estimulantes, los llamados nootrópicos (p. ej., periacetam), inhibidores de la colinesterasa (Knapp y col., 1994), vasodilatadores cerebrales putativos (p. ej., alcaloides del cornezuelo del centeno, papaverina, isoxuprina), y bloqueadores del canal del calcio, como nimodipina (caps. 33 y 34). Este tema no se cubrirá específicamente en el presente capítulo, pero se estudia en otros sitios (Baldessarini, 1996b). Aún no ha podido identificarse la base etiológica de otros trastornos psicóticos, aunque se han propuesto factores causales genéticos y del neurodesarroUo, lo mismo que ambientales. Los síndromes representativos en esta categoría son esquizofrenia, psicosis breves y trastornos delirantes, aunque tampoco son ra-

ras las características psicóticas en los trastornos mayores del talante, en particular manía y depresión grave. Las enfermedades psicóticas se caracterizan por trastornos de los procesos del pensamiento, a juzgar por comunicaciones ilógicas o muy idiosincrásicas, con conducta desorganizada o irracional y grados variables de trastorno del talante que puede oscilar entre la agitación excitada y el aislamiento emocional grave. Las psicosis idiopáticas, caracterizadas por pensamiento crónicamente desordenado y aislamiento emocional, y en muchos casos aunadas a delirios y alucinaciones auditivas, se llaman esquizofrenia. Ocurren también psicosis idiopáticas agudas o recurrentes que guardan una relación incierta con la esquizofrenia o con los trastornos afectivos mayores. Además, en el trastorno delirante o paranoia pueden originarse delirios más o menos aislados. Los trastornos mayores del talante o el afecto incluyen los síndromes de depresión mayor (que antes incluían la melancolía) y el trastorno bipolar (antes trastorno maniacodepresivo). Incluyen a menudo trastornos del funcionamiento autonómico (p. ej., alteración de ritmos de actividad, sueño y apetito) y de la conducta, lo mismo que anomalías persistentes del talante e incremento del riesgo de lesionarse o suicidarse. En el capítulo 19 se describen estos trastornos. Los antipsicóticos ejercen efectos útiles en muchos tipos de enfermedades psicóticas, y no son selectivos de la esquizofrenia. Sus acciones beneficiosas se encuentran en trastornos que varían entre delirio posquirúrgico e intoxicación con anfetaminas, y paranoia, manía y depresión psicótica, y pueden ser beneficiosos contra la agitación de la demencia de Alzheimer. Son especialmente útiles en la depresión profunda, y tal vez otros trastornos caracterizados por ansiedad o agitación graves. Por tanto, en general, los fármacos psicotrópicos no son específicos de enfermedad; ofrecen beneficios clínicos en gran variedad de síndromes. Sin embargo, como se observará más adelante en este capítulo, no son apropiados para el empleo sistemático en la mayor parte de los trastornos de ansiedad. Entre los trastornos psiquiátricos menos penetrantes destacan las neurosis y trastornos relacionados con la ansiedad. Aunque se conserva la capacidad para comprender la realidad, el sufrimiento y la incapacidad son a veces muy graves. Las neurosis pueden ser agudas y transitorias o, con mayor frecuencia, persistentes o recurrentes. Sus síntomas pueden incluir cambios del talante (ansiedad, pánico, disforia) o anomalías limitadas del pensamiento (obsesiones, miedos irracionales) o de la conducta (rituales o compulsiones, signos de conversión seudoneurológica o "histérica"). En estos trastornos, los fármacos pueden ser de algún beneficio, sobre todo al modificar la ansiedad y la depresión concurrentes y facilitar, de esta manera, un programa más amplio de tratamiento y rehabilitación. A causa de los efectos adversos de la mayor parte de los agentes antipsicóticos disponibles, su empleo debe reservarse para las enfermedades apropiadamente graves. Tienen sólo una función limitada en el tratamiento de los trastornos afectivos, que con frecuencia requieren tratamiento prolongado. Otras alteraciones que duran toda la vida, entre ellas los trastornos de personalidad, pueden responder o no a la intervención médica. Muchos de estos problemas incluyen estilos característicos de personalidad (p. ej., de evitación, paranoide, de aislamiento, dependiente, inestable). Otros trastornos abarcan patrones de la conducta (p. ej., abuso de alcohol u otras sustancias, patrones de alimentación extraños, hipocondriasis, conductas

426

Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

antisociales o anormales de otros tipos). De manera característica, los fármacos no son eficaces en estos trastornos crónicos, salvo cuando ocurren ansiedad o depresión. Pueden tener también eficacia en algunos casos de bulimia o de trastorno obsesivo compulsivo, o en el tratamiento médico de la abstinencia de sustancias productoras de adicción (cap. 24). Hipótesis biológicas en las enfermedades mentales. La aparición, en el decenio de 1950, de fármacos relativamente eficaces y selectivos para el tratamiento de la esquizofrenia y trastornos maniacodepresivos alentó a la formulación de conceptos biológicos de la patogenia de estas enfermedades mentales mayores. Por añadidura, se descubrieron otros agentes que imitan algunos de los síntomas de las enfermedades mentales graves. Entre ellos están LSD, que induce alucinaciones y alteración de los estados emocionales, y agentes antihipertensivos como reserpina, que pueden inducir depresión. Una hipótesis importante que se originó en estas consideraciones se basó en observaciones que indicaban que los antidepresores incrementan la actividad biológica de los neurotransmisores de monoaminas en el sistema nervioso central (SNC), y que los compuestos antiadrenérgicos pueden inducir depresión. Estas observaciones motivaron a especular que la deficiencia de la transmisión aminérgica en el SNC podría ser causa de depresión, o que el exceso podría culminar en manía. Más aún, como los agentes antipsicóticos antagonizan las acciones de la dopamina como neurotransmisor en el prosencéfalo (porción anterior del encéfalo), se propuso que puede haber un estado de sobreactividad funcional de la dopamina en el sistema límbico o en la corteza cerebral en caso de esquizofrenia o manía. De otra manera, en los pacientes psicóticos podría producirse en particular o en cantidades excesivas un compuesto psicotomimético endógeno. Este criterio "farmacocéntrico" para la elaboración de hipótesis es atrayente, y ha ganado apoyo en estudios sobre las acciones de los fármacos antipsicóticos y antidepresores, a la vez que ha estimulado la creación ulterior de agentes similares. Por otra parte, la admisibilidad de estas hipótesis biológicas ha estimulado el interés por la investigación en genética, lo mismo que en bioquímica clínica. A pesar de los grandes esfuerzos efectuados, los intentos de comprobar los cambios metabólicos en sujetos humanos con base en estas hipótesis no han logrado, en resumen, una corroboración firme o convincente (Baldessarini, 1996a; Meltzer y Lowy, 1987; Weil-Malherbe, 1967). Más aún, los tesultados de estudios genéticos ofrecen pruebas de que la herencia explica sólo una parte de la causa de las enfermedades mentales, y deja espacio para las hipótesis ambientales y psicológicas. Los fármacos antipsicóticos, ansiolíticos, antimaniacos y antidepresores tienen efectos en mecanismos corticales, límbicos, hipotalámicos y del tallo encefálico, de importancia fundamental para la regulación de las funciones de excitación, conservación del conocimiento, afecto y autonómicas. Es muy posible que la modificación fisiológica y farmacológica de estas regiones del cerebro tenga consecuencias importantes en la conducta y efectos clínicos útiles, independientemente de la naturaleza básica o la causa del trastorno mental en cuestión. La falta de especificidad de la mayor parte de los fármacos psicotrópicos para tratar enfermedades particulares tiende a reducir las posibilidades de encontrar una correlación metabólica definida para una enfermedad específica con base en las solas ac-

ciones de los agentes terapéuticos. Por último, son formidables los problemas técnicos relacionados con los intentos de estudiar los cambios del metabolismo de la química del cerebro humano después de la muerte. Entre estos problemas se encuentran efectos parásitos ("artefactos") introducidos por el propio tratamiento farmacológico. En resumen, la información disponible no permite concluir que las lesiones biológicas definidas sean una base de importancia crucial de las enfermedades mentales más graves (salvo los delirios y las demencias). Más aún, no es necesario suponer que esté operando una base de este tipo para brindar tratamiento médico eficaz a los pacientes psiquiátricos. Además, sería una insensatez clínica no estimar en su justa medida la importancia de los factores psicológicos y sociales en las manifestaciones de las enfermedades mentales, o soslayar los aspectos psicológicos de la conducta de los tratamientos biológicos (Baldessarini, 1994, 1996b; Janicak y col., 1993). Identificación y valoración de los fármacos psicotrópicos. Pese a las complejidades del desarrollo razonado y la valoración de la eficacia de cualquier fármaco, son particularmente graves las dificultades para valorar los fármacos psicoactivos. No es posible reproducir en animales las características esenciales de los trastornos mentales humanos. Resulta difícil comparar cognición, comunicación y relaciones sociales en los animales con estos mismos aspectos en el ser humano. Por tanto, los procedimientos de investigación en animales tienen utilidad limitada para el descubrimiento de agentes terapéuticos únicos. La farmacología contemporánea ha ofrecido muchas técnicas para evaluar las acciones de agentes psicotrópicos y de otro tipo del SNC conocidos a niveles celular y molecular. Características como la afinidad por receptores o transportadores específicos pueden facilitar la identificación de nuevos agentes. Se esperan otras innovaciones a partir del progreso rápido actual en la identificación de nuevos subtipos de receptores de los neurotransmisores clásicos, y de muchos otros sitios macromoleculares blancos en el tejido celular para los nuevos fármacos potenciales (Baldessarini, 1996a, 1996b). Además, la valoración clínica de nuevos fármacos se ve obstaculizada por la falta de homogeneidad de los grupos diagnósticos y las dificultades para aplicar mediciones sensibles y válidas de los efectos del tratamiento. En consecuencia, en ocasiones parecen equívocos o incongruentes los resultados de las pruebas clínicas de los agentes psicotrópicos. Se cuenta con revisiones de los principios y los problemas para identificar la eficacia y la seguridad de estos agentes terapéuticos (Baldessarini, 1996b; Janicak y col., 1993). I. FÁRMACOS UTILIZADOS PARA EL TRATAMIENTO DE LAS PSICOSIS Resultan eficaces diversas clases de fármacos para el tratamiento sintomático de los trastornos psiquiátricos. Estos se usan de manera más apropiada para tratar la

Capítulo 18

esquizofrenia, la fase maniaca de la enfermedad maniacodepresiva y otras enfermedades psicóticas idiopáticas agudas. También se utilizan como alternativas del tratamiento electroconvulsivo (TEC) en la depresión grave con tintes psicóticos, y a veces para tratar a los pacientes con trastornos psicóticos orgánicos. Compuestos antipsicóticos eficaces son fenotiazinas, tioxantenos estructuralmente similares y dibenzazepinas heterocíclicas; lo son también butirofenonas (fenilbutilpiperidinas) y difenilbutilpiperidinas, lo mismo que indolonas y otros compuestos heterocíclicos. Los alcaloides de la rauwolfia, menos eficaces, y los agentes agotadores de aminas relacionados tienen en la actualidad sólo interés histórico. Como estas sustancias químicamente diferentes comparten muchas propiedades, se presenta la información sobre su farmacología y sus, aplicaciones clínicas con respecto al grupo en su totalidad. Se presta atención particular a la clorpromazina, el más antiguo representante de los grupos de fenotiazina y tioxanteno de agentes antipsicóticos, y al haloperidol, butirofenona original y representante de varias clases relacionadas de derivados aromáticos de la butilpiperidina. A muchos pacientes se les ha tratado con antipsicóticos (neurolépticos) desde su aparición en el decenio de 1950. Aunque los antipsicóticos han tenido un impacto beneficioso revolucionario en el ejercicio de la medicina y la psiquiatría, debe insistirse también en sus aspectos débiles, en especial su relación casi inevitable con los efectos neurológicos extrapiramidales (Baldessarini, 1996b).

ANTIPSICÓTICOS TRICICLICOS Se utilizan primordialmente para tratar a los pacientes con enfermedades psiquiátricas o psicóticas graves de algún otro tipo, caracterizadas por agitación y trastornos del raciocinio. Estos fármacos tienen otras propiedades que pudieran ser de utilidad clínica, entre ellas efectos antieméticos y antihistamínicos, y capacidad para reforzar la acción de analgésicos, sedantes y anestésicos generales; muchos de estos efectos se comentan en otras partes de este texto {véase el índice). En la actualidad para tratar trastornos psiquiátricos se dispone de cerca de 40 fármacos neurolépticos; otros se lanzaron al mercado principalmente para otras aplicaciones. Por lo menos en Estados Unidos, el término neuroléptico ha adquirido connotaciones de antagonismo experimental y clínico relativamente poderoso de la actividad del receptor D2 de dopamina, con riesgo importante de efectos extrapiramidales adversos. En los últimos años se empleó el término neuroléptico atípico para referirse a los antipsicóticos que no conllevan efectos adversos extrapiramidales, y de los cuales la clozapina (descrita más adelante) es el principal ejemplo disponible respecto al uso clínico en Estados Unidos.

Fármacos y tratamiento para trastornos psiquiátricos

427

Historia. Swazey (1974) y Caldwell (1978) resumieron con especial acierto la historia de los antipsicóticos. A principios del decenio de 1950 se obtuvieron algunos efectos antipsicóticos con extractos de la planta Rauwolfia, y a continuación con grandes dosis de reserpina pura, cuya síntesis química fue lograda más tarde por Woodward. Aunque la reserpina y compuestos relacionados que comparten su capacidad de agotar a las monoaminas desde sus sitios de almacenamiento vesicular en las neuronas ejercen efectos antipsicóticos, estos fármacos son relativamente débiles y su administración conlleva, de manera característica, efectos adversos graves, entre ellos sedación, hipotensión, diarrea, anergia y depresión del talante. Por tanto, la principal aplicación clínica de la reserpina ha sido como agente antihipertensivo (cap. 33). A fines del siglo xix se sintetizaron en Europa compuestos de la fenotiazina, como parte de la producción de colorantes de anilina como el azul de metileno. A finales del decenio de 1930 se encontró que la prometazina, derivado de la fenotiazina, tenía efectos antihistamínicos y sedantes. En el decenio de 1940 se hicieron esfuerzos por tratar la agitación en pacientes psiquiátricos mediante prometazina y otros antihistamínicos, pero con resultados poco alentadores. Entre tanto, se descubrió la capacidad de la prometazina para prolongar el tiempo de sueño por barbitúricos en los roedores, y el fármaco se introdujo en anestesia clínica como agente potenciador y estabilizador autonómico (Laborit y col., 1952). Estas investigaciones apremiaron la búsqueda de otros derivados de la fenotiazina con acciones potenciadoras de la anestesia, y entre 1949 y 1950 Charpentier sintetizó la clorpromazina. Poco después, Laborit y colaboradores describieron la capacidad de este compuesto para potenciar a los anestésicos y producir "hibernación artificial". Por sí misma la clorpromazina no producía pérdida del conocimiento, sino que disminuía la excitabilidad y la motilidad, con cierta tendencia incrementada a promover el sueño. Estas acciones centrales se conocieron poco después como ataráxicas o neurolépticos. Paraire y Sigwald fueron los primeros en intentar el tratamiento de las enfermedades mentales con clorpromazina, en París, en 1951 y a principios de 1952. En este último año, Delay y Deniker se convencieron de que la clorpromazina lograba más que alivio sintomático de la agitación o la ansiedad, y que tenía un efecto de mejoría en los procesos psicóticos con sintomatología diversa. En 1954, Lehmann y Hanrahan, en Montreal, seguidos de Winkelman en Filadelfia, informaron la aplicación inicial de la clorpromazina en Norteamérica para el tratamiento de la excitación psicomotora y los estados maniacos, lo mismo que la esquizofrenia. Los estudios clínicos revelaron pronto que la clorpromazina era eficaz para tratar trastornos psicóticos de diversos tipos. Propiedades químicas y relaciones entre estructura y actividad. Este tema se revisa en detalle en otras partes (Baldessarini, 1996a). La fenotiazina tiene una estructura de tres anillos, en la cual hay dos anillos benceno enlazados entre sí por un átomo de azufre y uno de nitrógeno (cuadro 18-1). Si el nitrógeno de la posición 10 se cambia por un átomo de carbono con doble enlace a nivel de la cadena lateral, el compuesto será un tioxanteno. La sustitución de un grupo que elimina electrones en la posición 2 incrementa la eficacia de las fenotiazinas y otros congé-

428

Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central Cuadro 18-1. Fármacos antipsicóticos representativos: estructuras químicas, dosis y posología, y efectos adversos* Nombre genérico

Nombre comercial en Estados Unidos

Dosis y formas posológicasf

Efectos

adversos

Fenotiazinas Limites posológicos orales antipsicóticos para el adulto: posología diaria 9

1

Dosis intramuscular única%

Efectos sedantes

Efectos extrapiramídales

'

R. Clorhidrato de clorpromazina

R2

Ordinaria, mg

Extrema, § mg

Ordinaria, mg

—Cl

200 a 800

30 a 2 000

25 a 50

+++

++

IM+++ Oral ++

25

+++

+

++

+++

+

+++

++

++

+

+

++++

+

5 a 10

++

++

+

1 a2

+++

+++

+

-(CH2)3-N(CH3)2 O, SR, L, I, S

THORAZINE, otros

Besilato de mesoridazina -|CH2)2-^

—SCH 3

75 a 300

30 a 400

II

\

N

Efectos hipotensivos

O

'

1

CH3 SERENTIL

Clorhidrato de tiorídazina HCH2)2^

0,L,I —SCH 3

150 a 600

20 a 800

\

N

'

1

CH3

O.L

MELLARIL, MlLLAZINE

Maleato de acetofenazina -(CH2]3—N

N—

—COCHj

40 a 120

40 a 400

(CH 2 ) 2 —OH

O TlNDAL

Clorhidrato de flufenazina Enantato de flufenazina Decanoato de flufenazina HCH 2 | 3 —N

-CF3

2 a 20

0.5 a 30

N—(CH 2 ) 2 —OH

1,25 a 2.5 (decanoato o enantato; 12.5 a 50 cada una a cuatro semanas)

PERMITIL y PROLIXIN (CLORHIDRATO) PROLIXIN (ENANTATO y DECANOATO)

Perfenazina (CH 2 | 3 —N

0,L, I —Cl

N—

8 a 32

(CH 2 | 2 —OH

O, L, I

TRILAFON

Clorhidrato de trifluoperazina -(CH 2 | 3 -N

4 a 64

—CF 3

5 a 20

2 a 30

N-CH 3

STELAZINE, SUPRAZINE

O.L, I

Capítulo 18

Fármacos y tratamiento para trastornos psiquiátricos

Cuadro 18-1. Fármacos antipsicóticos representativos: estructuras químicas, dosis y posología, y efectos adversos* (Continuación) Nombre genérico

Nombre comercial en Estados Unidos

Tioxantenos

Dosis y formas posológicas^ Limites posológicos orales antipsicóticos para el adulto: posología diaria

R,

R2

Clorprotixeno

—Cl

Efectos adversos

Dosis intramuscular única%

Efectos adversos

Efectos extrapiramídales

Efectos adversos

++

Ordinaria, mg

Extrema, § mg

Ordinaria, mg

50 a 400

30 a 600

25 a 50

+++

++

2 a 30

2a4

+ a ++

+++

CH—(CH2)2-to(CH3)2 0,L,I

TARACTAN

—so2

Clorhidrato de tiotixeno

5 a 30

I CH|CH 2 ) 2 —N

N(CH,) 2

N— CH 3

O ,L, I

NAVANE

Otros compuestos heterocíclicos Clozapina

150 a 450

12.5 a 900

+++

PH,

O H

O

CLOZARIL

Haloperidol y decanoato de haloperidol

~QL

l a 50

2a5 (decanoato de haloperidol, 25 a 250 cada dos a cuatro semanas)

20 a 250

12.5 a 50

2 a 20

(CH2)3-N

O.L.I

HALDOL, HALPERON

Succinato de loxapina

N

60 a 100

N—CH, LOXITANE

O, L, I

Clorhidrato de molindona

50 a 225

15 a 225

O ,CH,CH, N—CH. •N' MOBAN

XH3

O.L

++

429

430

Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central Cuadro 18-1. Fármacos antipsicóticos representativos: estructuras químicas, dosis y posología, y efectos adversos* (Continuación) Nombre genérico

Nombre comercial en Estados Unidos

Dosis y formas posológicasf

Efectos adversos

Otros compuestos heterociclicos Pimozida

2a6

1 a 10

+

+++

+

++

+

+++

.N^CH 2 CH 2 CH 2 CH-/(^J)VF

9 9 F

0

ORAP

Risperidona

CH

rvr " 0

2a8

0.25 a 16

F

^0 RlSPERDAL

O

* Los agentes antipsicóticos que se utilizan en niños menores de 12 años de edad son clorpromazina, clorprotixeno (> 6 años), tioridazina y triflupromazina (entre los agentes de baja potencia) y proclorperazina y trifluoperazina (> 6 años) (entre los agentes de alta potencia). Se ha empleado mucho también el haloperidol (por vía oral) en niños. t Las formas posológicas se indican como sigue: I, inyección; L, líquido oral; O, sólido oral; S, supositorio; SR, oral, liberación sostenida; IM, intramuscular. í Salvo en lo que respecta a las formas de enantato y decanoato de flufenazina y decanoato de haloperidol, el régimen de dosificación se puede administrar por vía intramuscular hasta cada seis horas en los pacientes agitados. Se ha administrado lactato de haloperidol por vía intravenosa; se encuentra en etapa experimental. § En ocasiones, los límites posológicos extremos se exceden con precaución, y sólo cuando han fracasado las medidas apropiadas. Efectos adversos: 0, ausentes; +, bajos; ++, moderados; +++, moderadamente altos; ++++, altos.

neres tricíclicos (p. ej., clorpromazina, a diferencia de promazina). La naturaleza del sustitutivo en la posición 10 influye también en la actividad farmacológica. Como se observa en el cuadro 18-1, fenotiazinas y tioxantenos se pueden clasificar en tres grupos con base en la sustitución en este sitio. Entre las fenotiazinas, las que tienen una cadena lateral alifática son clorpromazina y triflupromazina; estos compuestos son de potencia relativamente baja (no así en cuanto a su eficacia clínica). Las que cuentan con un anillo piperidina en la cadena lateral son tioridazina y mesoridazina. Parece haber una menor incidencia de efectos adversos extrapiramidales con esta sustitución, quizá por aumento de la actividad antimuscarínica central. Diversos compuestos antipsicóticos potentes del grupo de la fenotiazina tienen un grupo piperazina (o piperazinilo) en la cadena lateral; flufenazina y trifluoperazina son ejemplos de estos últimos. El uso de estos poderosos compuestos, la mayor parte de los cuales tienen actividad anticolinérgica relativamente débil, entraña un mayor riesgo de inducir efectos adversos extrapiramidales, pero menor tendencia a producir sedación o efectos adversos autonómicos como hipotensión, a menos que se utilicen dosis extraordinariamente grandes. Diversas fenotiazinas del grupo de la piperazina se han esterificado a nivel de un grupo hidroxilo libre

con ácidos grasos de cadena larga, para producir profármacos muy lipófilos de acción prolongada, que se absorben e hidrolizan con lentitud. En Estados Unidos se dispone de enantato y decanoato de flufenazina y decanoato de haloperidol. Los tioxantenos tienen también sustitutivos alifáticos o de piperazina. El análogo de la clorpromazina entre los tioxantenos es el clorprotixeno. Los tioxantenos con piperazina sustitutiva sonclopentixol,flupentixol, piflutixol y tiotixeno; todos son agentes antipsicóticos potentes y eficaces. Como los tioxantenos tienen un doble enlace olefínico entre el átomo de carbono del anillo central en la posición 10 y la cadena lateral, hay isómeros geométricos; los isómeros cis (o a) son los más activos. Las fenotiazinas y los tioxantenos que se utilizan en psiquiatría tienen tres átomos de carbono interpuestos entre la posición 10 del anillo central y el primer átomo amino del nitrógeno de la cadena lateral en esta posición; la amina es siempre terciaria. Las fenotiazinas antihistamínicas (p. ej., prometazina) y las fenotiazinas intensamente anticolinérgicas (p. ej., etopropazina, dietazina) tienen sólo dos átomos de carbono que separan al grupo amino de la posición 10 del anillo central. La N-desalquilación metabólica de la cadena lateral o el incremento de tamaño de los sustitutivos N-alquilamino reducen la actividad.

Capitulo 18

Otro grupo de antipsicóticos tricíclicos es el constituido por las dibenzepinas, que contienen un anillo central de siete miembros, y de las cuales son representativas loxapina (una dibenzoxazepina) y clozapina (una dibenzodiazepina). Ejemplifican a dos familias crecientes de agentes. La familia del tipo de la loxapina incluye agentes neurolépticos típicos con actividad antidopaminérgica relevante (p. ej., clotiapina, metiapina, loxapina, zotapina y otros compuestos). Tienen una mitad que elimina electrones en la posición 2, relativamente cerca de los átomos de nitrógeno de la cadena lateral. La familia del tipo de la clozapina carece de sustitutivo anular {p. ej., ICI-204,636) o cuenta con uno electronegativo en la posición 8, apartado de los átomos de nitrógeno de la cadena lateral (p. ej., clozapina, fiuperlapina, olanzapina y otros compuestos). Los agentes del tipo de la clozapina suelen tener menor potencia, cuentan con afinidad relativamente baja a nivel de la mayor parte de los receptores de dopamina, e interactúan con otras clases de receptores (muscarínicos, 5-HT2, a-adrenérgicos, H] de la histamina y otros). Algunos son antipsicóticos muy eficaces, incluso en pacientes crónicos que reaccionan mal a los neurolépticos ordinarios. Baldessarini y Frankenburg (1991) han revisado su farmacología básica y clínica. La clozapina ha estimulado la búsqueda de otros agentes "atípicos", más seguros, con actividad antipsicótica y riesgo bajo de efectos neurológicos extrapiramidales adversos. Los neurolépticos del grupo de la butirofenona (fenilbutilpiperidina) incluyen al haloperidol (Janssen, 1965). Otras fenilbutilpiperidinas experimentales con sustitución heterocíclica son las espiperonas. Algunos de estos neurolépticos muy potentes se emplean de manera experimental como radiomarcadores y para marcar a los receptores D2 de la dopamina para los estudios gammagráficos clínicos del cerebro (Sedvall, 1992). Un compuesto análogo, el droperidol, es un neuroléptico altamente sedante de acción muy breve, que se utiliza casi exclusivamente en anestesia o en las urgencias psiquiátricas. Análogos adicionales en la serie de la difenilbutilpiperidina son fluspirileno, penfluridol y pimozida (Neumeyer y Booth, 1995). Se trata de neurolépticos de acción prolongada. En Estados Unidos, la pimozida está indicada principalmente para el tratamiento del síndrome de Tourette, constituido por tics graves y vocalizaciones involuntarias. Hay otros compuestos heterocíclicos con efectos neurolépticos o antipsicóticos, pero muy pocos de ellos están disponibles o se han caracterizado con suficiente exactitud para permitir conclusiones en cuanto a las relaciones entre estructura y actividad (Neumeyer y Booth, 1995). Se trata de varios compuestos del indol (los más importantes, molindona y oxipertiná). Otro compuesto experimental, el butaclamol, es pentacíclico, con un núcleo de dibenzepina. Sus formas enantioméricas activa (dextrorotatoria) e inactiva han resultado útiles para caracterizar la estereoquímica de sitios de acción de los neurolépticos a nivel de los receptores de dopamina. Un nuevo neuroléptico heterocíclico, la risperidona, es un benzisoxazol con actividad antiserotoninérgica (5-HT2) lo mismo que antidopaminérgica (D2) relevante. La risperidona se puede considerar un antipsicótico "cuantitativamente atípico", puesto que sus efectos neurológicos extrapiramidales adversos se limitan si se administra en dosis bajas (menos de 6 mg/día). Un grupo creciente de neurolépticos heterocíclicos es el constituido por las benzamidas enantioméricas sustituidas. Estos incluyen los agentes gastroente-

Fármacos y tratamiento pura trastornos psiquiátricos

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rológicos metoclopramida y cisaprida, que tienen acciones antiserotoninérgicas, lo mismo que antidopaminérgicas D2. Además, hay varias benzamidas, como las butirofenonas y sus congéneres, que son antagonistas relativamente selectivos a nivel de los receptores D2 de dopamina, y muchas tienen actividad neuroléptica y antipsicótica. Entre los ejemplos experimentales están emonaprida, epideprida, eticloprida, racloprida, remoxiprida y sultoprida; la sulpirida tiene usos clínicos en otros países, principalmente como sedante.

Propiedades farmacológicas Los antipsicóticos comparten muchos efectos farmacológicos y aplicaciones terapéuticas. Clorpromazina y haloperidol se toman a menudo como prototipos del grupo. Muchos de los antipsicóticos, en especial la clorpromazina y otros agentes de baja potencia, tienen un importante efecto sedante. Este es particularmente notable muy al principio del tratamiento, aunque es típica la tolerancia a este efecto; quizá no se perciba la sedación cuando se tratan pacientes psicóticos muy agitados. Los antipsicóticos tienen también efectos ansiolíticos. Sin embargo, los agentes de esta clase no se utilizan en general con esta finalidad, sobre todo por sus efectos autonómicos y neurológicos adversos, que paradójicamente pueden incluir ansiedad intensa e inquietud (acatisia). El riesgo de que aparezcan efectos extrapiramidales adversos, entre ellos discinesia tardía, después de la administración prolongada de antipsicóticos hace menos conveniente a estos agentes que a otros para el tratamiento de la ansiedad. El término neuroléptico se acuñó para referirse a los efectos de la clorpromazina y la reserpina en pacientes psiquiátricos, con la intención de hacer contraste entre los efectos de estos agentes y los de los depresores clásicos del SNC. El síndrome neuroléptico consiste en supresión de los movimientos espontáneos y de las conductas complejas, a la vez que se conservan intactos los reflejos raquídeos y las conductas nociceptivas de evitación no condicionadas. En el ser humano, los neurolépticos reducen la iniciativa y el interés por el ambiente, lo mismo que las manifestaciones de las emociones o el afecto. Al principio puede haber cierta lentitud en la reacción a los estímulos externos, y somnolencia. Sin embargo, los sujetos despiertan con facilidad, pueden responder a preguntas directas, y conservan intactas las funciones intelectuales; en dosis ordinarias no se producen ataxia, incoordinación ni disartria. De manera característica, los pacientes psicóticos se vuelven pronto menos agitados, y los sujetos aislados o autistas en ocasiones son más reactivos y comunicativos; disminuye la conducta agresiva e impulsiva. De manera gradual (por lo general en plazo de unos cuantos días) tienden a desaparecer síntomas psicóticos, como alucinaciones, delirios y pensamiento desorganizado o incoherente. Los primeros informes clínicos sobre los efectos de la clorpromazina señalaron también efectos neurológi-

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Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

eos, entre ellos bradicinesia, rigidez leve, cierto temblor e inquietud subjetiva (acatisia) que son similares a los signos de la enfermedad de Parkinson. Aunque en su acepción original el término neuroléptico parece haberse referido en su totalidad al síndrome recién descrito, y se usaba libremente como sinónimo de antipsicotico, hoy se tiende a utilizar para poner de relieve los aspectos más neurológicos del síndrome (es decir, los efectos parkinsonianos y extrapiramidales de otros tipos). Salvo en el caso de la clozapina, todos los antipsicóticos disponibles en Estados Unidos tienen efectos en los movimientos y la postura y, por tanto, se pueden llamar neurolépticos. Sin embargo, se emplea a menudo y puede ser preferible el término más general y esperanzador antipsicotico. La aparición de fármacos atípicos, como la clozapina, que son antipsicóticos y tienen poca acción extrapiramidal ha reforzado esta tendencia. Efectos psicofisiológicos generales y conductuales. En animales y seres humanos, los efectos más relevantes observables de los agentes neurolépticos típicos son extraordinariamente semejantes. En dosis bajas se reduce la conducta operante, pero se conservan sin cambios los reflejos raquídeos. Disminuye la conducta exploratoria, y son de menor número, rapidez y magnitud las reacciones a diversos estímulos, aunque se conserva la capacidad para distinguir entre ellos. Se inhiben selectivamente las conductas condicionadas de evitación, en tanto que no sucede así con las reacciones no condicionadas de escape o evitación. La autoestimulación altamente reforzadora del cerebro del animal (estudiada de manera típica con electrodos colocados en el haz medial del prosencéfalo, rico en monoaminas) queda bloqueada, aunque no se pierde la capacidad para pulsar la palanca inductora de la estimulación. Se bloquea la activación conductual, estimulada por medios ambientales o farmacológicos. Se inhibe la alimentación. La mayor parte de los neurolépticos bloquean la emesis, la hiperactividad y la agresividad inducidas por la apomorfina y otros agonistas dopaminérgicos. En dosis altas, la mayor parte de los neurolépticos inducen una inmovilidad cataléptica característica que permite al animal colocarse en posturas anormales persistentes. Se incrementa el tono muscular, y es típica la ptosis. El animal se muestra indiferente a la mayor parte de estímulos, aunque sigue apartándose de los que son nocivos o dolorosos. Se preserva la capacidad de realizar muchas tareas aprendidas, si se aplican estimulación y motivación suficientes. Incluso en dosis muy altas, la mayor parte de los neurolépticos no inducen coma, y la dosis letal es extraordinariamente alta. Fielding y Lal (1978) han resumido bien muchos de estos efectos. Efectos en la actividad motora. Casi todos los agentes neurolépticos utilizados en psiquiatría disminuyen la actividad motora espontánea en animales y en seres humanos.

Sin embargo, uno de los efectos secundarios más perturbadores de estos agentes en el ser humano es la acatisia, que se manifiesta por un incremento de la actividad inquieta, que no se puede imitar con facilidad en la conducta animal. La inmovilidad cataléptica de los animales tratados con neurolépticos es similar a la catatonía que se observa en algunos pacientes psicóticos, y en diversos trastornos metabólicos y neurológicos que afectan al SNC. En el hombre, los antipsicóticos alivian en ocasiones los signos catatónicos junto con otros aspectos de las enfermedades psicóticas. Sin embargo, en humanos se pueden inducir rigidez y bradicinesia, que imitan a la catatonía, sobre todo con grandes dosis de los neurolépticos más potentes, y corregirse mediante eliminación del fármaco que está produciendo el problema o adición de un agente antiparkinsoniano (Fielding y Lal, 1978; Janssen y Van Bever, 1978). A continuación se analizan las teorías relacionadas con los mecanismos subyacentes a estas reacciones extrapiramidales, y se ofrecen descripciones de sus presentaciones clínicas y su tratamiento. Efectos en el sueño. Los fármacos antipsicóticos tienen efectos no sostenidos en los patrones del sueño, pero tienden a normalizar los trastornos de éste que son característicos de muchas psicosis. La capacidad para prolongar y fomentar el efecto de los fármacos opioides e hipnóticos parece ser paralela a la acción sedante, más que neuroléptica, de un agente en particular. Por tanto, los fármacos neurolépticos más potentes que no producen somnolencia tampoco incrementan la hipnosis causada por otros fármacos. Efectos en las reacciones condicionadas. Clorpromazina y otros neurolépticos trastornan la capacidad de los animales para presentar una reacción de evitación condicionada ante un indicio sensorial aprendido que anuncie la iniciación de un choque de castigo que se pueda evitar moviéndose hacia un sitio seguro en una cámara experimental. Bajo el efecto de dosis pequeñas de estos fármacos, los animales soslayan la señal dp advertencia pero siguen intentando escapar una vez que se les aplica el choque. Los depresores generales del SNC afectan tanto la evitación (reacción condicionada) como el escape (reacción no condicionada) en el mismo grado aproximadamente, pero esto se observa sólo con dosis de neurolépticos que producen ataxia o hipnosis. Los fármacos neurolépticos suprimen también la conducta de evitación pasiva, que requiere inmovilidad, a diferencia de lo que cabría esperar en el caso de los fármacos que suprimen la locomoción. Como las correlaciones entre la eficacia antipsicótica y las pruebas de evitación condicionada son buenas en muchos tipos de agentes neurolépticos, se han convertido en una base importante para los procedimientos de investigación en los laboratorios farmacéuticos de psicofarmacología. A pesar de su utilidad empírica y de sus características cuantitativas, los efectos en la evitación condicionada no han brindado introspección importante en las bases de los efectos antipsicóticos en el ser humano. Por ejemplo, los efectos de los neurolépticos en la evitación condicionada están sujetos a la tolerancia, y los bloquean los anticolinérgicos, en tanto que no sucede así con sus acciones anti-

Capítulo 18

psicóticas clínicas. Más aún, la correlación extraordinariamente estrecha entre las potencias de los fármacos en las pruebas de evitación condicionada y su capacidad para bloquear los efectos conductuales de las sustancias dopaminérgicas, como anfetamina o apomorfina, sugiere que estas pruebas de evitación pueden ser selectivas para los fármacos con efectos extrapiramidales y neurológicos de otros tipos. Se inclina en favor de esta interpretación la capacidad limitada de los antipsicóticos atípicos, y quizá más selectivos, como clozapina y sulpirida, para antagonizar a los agonistas de la dopamina o para bloquear las reacciones de evitación condicionada en las pruebas de la conducta animal. (Fielding y Lal, 1978; Janssen y Van Bever, 1978.) Efectos en la conducta compleja. Los fármacos antipsicóticos trastornan la vigilancia en los sujetos humanos que efectúan diversas tareas, como las pruebas de persecución rotatoria continua y de marcación de la velocidad. Los fármacos producen relativamente poco trastorno de la sustitución de dígitos por símbolos, que es una prueba del funcionamiento intelectual. En contraste, los barbitúricos producen mayor trastorno en la prueba de sustitución de dígitos por símbolos que en la ejecución continua y en otras pruebas de vigilancia. Efectos en áreas específicas del sistema nervioso. Los efectos de los fármacos antipsicóticos son manifiestos a todos los niveles en el sistema nervioso. Aunque no han podido dilucidarse aún las acciones subyacentes a los efectos antipsicóticos y a muchos de los efectos neurológicos de los fármacos neurolépticos, se han vuelto más relevantes, y reciben apoyo de múltiples datos, las teorías basadas en su capacidad para antagonizar las acciones de la dopamina como neurotransmisor en los ganglios básales y en las porciones límbicas del prosencéfalo. Corteza cerebral. Como las psicosis son trastornos de las funciones superiores y los procesos del pensamiento, resultan de gran interés los efectos corticales de los fármacos antipsicóticos. Se ha puesto mucha atención en los efectos de los neurolépticos sobre las proyecciones dopaminérgicas de las regiones prefrontal y temporal profunda (límbica) de la corteza cerebral, y en la falta relativa de cambios adaptativos en estas áreas en el metabolismo de la dopamina, que sugerirían tolerancia a las acciones de los neurolépticos. Sin embargo, se tiene poca información en cuanto a efectos específicos en la corteza que arroje luz sobre los mecanismos de acción de los fármacos antipsicóticos. Umbral convulsivo. Muchos fármacos neurolépticos pueden disminuir el umbral convulsivo e inducir patrones de descarga en el EEG que conllevan trastornos epilépticos convulsivos. Las fenotiazinas alifáticas de baja potencia (como la clorpromazina) parecen particularmente capaces de hacerlo, en tanto que los compuestos más potentes, como las fenotiazinas del grupo de la piperazina y los tioxantenos (en particular flufenazina y tiotixeno) parecen tender menos a producir este efecto (Itil, 1978). Las butirofenonas tienen efectos variables e impredecibles que producen actividad convulsiva; la molindona puede tener la menor actividad de este tipo. Son más probables las convulsio-

Fármacos y tratamiento para trastornos psiquiátricos

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nes francas que acompañan a la administración de fármacos antipsicóticos en los pacientes que tienen antecedentes de epilepsia o un trastorno que predispone a convulsiones. Sin embargo, la clozapina tiene un riesgo claro de inducir, en relación con la dosis, convulsiones en pacientes no epilépticos (Baldessarini y Frankenburg, 1991). Los agentes neurolépticos, en especial clozapina y fenotiazinas y tioxantenos de baja potencia, deben emplearse con precaución extrema, si es que se prescriben, en pacientes epilépticos no tratados y en los que experimentan abstinencia de depresores del sistema nervioso central como alcohol, barbitúricos o benzodiazepinas. La mayor parte de los agentes antipsicóticos, en especial las piperazinas, se pueden utilizar con seguridad en epilépticos si se logran gradualmente dosis moderadas y si se conserva el tratamiento farmacológico anticonvulsivo concomitante (cap. 19). Ganglios básales. Dada la relevancia de los efectos extrapiramidales de la mayor parte de los fármacos antipsicóticos empleados en clínica, han atraído un enorme interés las acciones de estos medicamentos sobre los ganglios básales, en particular núcleo caudado, putamen, globo pálido y núcleos relacionados, que desempeñan una función crucial en el control de la postura y en los aspectos extrapiramidales de los movimientos. Los conocimientos actuales de la función de una deficiencia de dopamina en esta región en la génesis de la enfermedad de Parkinson, la demostración de que los agentes neurolépticos actúan como antagonistas de los receptores de la dopamina, y la notable similitud entre las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Parkinson y los efectos neurológicos de los fármacos neurolépticos, han llamado la atención hacia una posible deficiencia de actividad dopaminérgica en algunos de los efectos extrapiramidales inducíaos por los neurolépticos (Baldessarini, 1996a). La hipótesis de que la interferencia con la función transmisora de la dopamina en el prosencéfalo del mamífero podría contribuir a los efectos neurológicos, y posiblemente también antipsicóticos, de los fármacos neurolépticos surgió de la observación de que estos agentes incrementaban de manera sostenida las concentraciones de los metabolitos de la dopamina, pero tenían efectos variables en el metabolismo de otros neurotransmisores. Respaldaron también la importancia de la dopamina los estudios histoquímicos, que indicaron una distribución preferencial de las fibras que contenían dopamina entre el mesencéfalo (porción media del cerebro) y los ganglios básales (sobre todo el haz nigroneostriado) y dentro del hipotálamo (cap. 12). Se proyectan otras neuronas que contienen dopamina desde los núcleos tegmentarios del mesencéfalo hacia regiones del prosencéfalo relacionadas con el sistema límbico, lo mismo que hacia las áreas de la corteza cerebral temporales y prefrontales estrechamente relacionadas con el sistema límbico. Surgió un concepto un tanto simplista, pero arráyente: muchos efectos neurológicos extrapiramidales de los fármacos antipsicóticos podrían ser mediados por efectos antidopaminérgicos en los ganglios básales. Sus efectos antipsicóticos podrían ser mediados por antagonismo de la neurotransmisión dopaminérgica en los sistemas límbico, mesocortical e hipotalámico.

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Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

El antagonismo de la neurotransmisión sináptica mediada por la dopamina es una acción importante de los fármacos neurolépticos (Carlsson, 1990; Seeman, 1980). Por tanto, los fármacos con acciones neurolépticas, pero no sus congéneres inactivos, incrementan al principio la tasa de producción de metabolitos de la dopamina, la tasa de conversión del aminoácido precursor tirosina en dihidroxifenilalanina (DOPA) y sus metabolitos, y la tasa de disparo de las células que contienen dopamina en el mesencéfalo. Estos efectos suelen haberse interpretado como representativos de reacciones adaptativas de los sistemas neuronales que tienden a reducir el impacto de interrumpir la transmisión sináptica a nivel de las terminaciones dopaminérgicas del prosencéfalo. Las pruebas en favor de esta interpretación incluyen la observación de que las dosis pequeñas de fármacos neurolépticos bloquean los efectos de la conducta o neuroendocrinos de los agonistas dopaminérgicos administrados por vía general o inyectados en el interior del encéfalo. Un ejemplo es la conducta estereotipada de roer que la apomorfina induce en la rata. Muchos fármacos neurolépticos (salvo butirofenonas y sus congéneres y benzamidas) bloquean también los efectos de los agonistas en la adenililciclasa sensible a la dopamina relacionada con los receptores DI de esta última en el tejido del prosencéfalo (fig. 18-1). Los fármacos antipsicóticos atípicos, como la clozapina, se caracterizan por su baja afinidad o sus acciones débiles en estas pruebas. En tanto el efecto inicial délos neurolépticos consiste en bloquear los receptores D2 y estimular el incremento de la activación y la actividad metabólica de las neuronas que contienen dopamina, estas reacciones acaban por quedar sustituidas por disminución de actividad ("inactivación de la despolarización"), sobre todo en los ganglios básales extrapiramidales (Bunney y col., 1987). El momento en que ocurren estos cambios adaptativos se correlaciona bien con la evolución gradual de la bradicinesia parkinsoniana con el paso de los días durante la aplicación clínica de los neurolépticos (Tarsy y Baldessarini, 1986). Se han utilizado pruebas de fijación de radioligandos para los subtipos de receptores de dopamina, a fin de definir con mayor precisión el mecanismo de acción de los agentes neurolépticos (Civelli y col., 1993; Seeman, 1980). Las estimaciones de la potencia clínica de la mayor parte de los fármacos antipsicóticos se correlacionan bien con su potencia relativa in vitro para inhibir la fijación de estos ligandos a los receptores D2 de la dopamina (cap. 12). Esta relación queda un tanto enmascarada por la tendencia de los neurolépticos a acumularse en el tejido cerebral en grados diferentes (Tsuneízumi y col., 1992). De todas maneras, casi todos los antipsicóticos de eficacia clínica (con la notable excepción de la clozapina) tienen, de manera característica, gran afinidad por los receptores D2. Aunque algunos neurolépticos (en especial tioxantenos y fenotiazinas) se fijan con gran afinidad a los receptores DI, bloquean a los receptores D2 y a otros de este tipo, incluso los subtipos de receptores D3 y D4 (Sokoloff y col, 1990; Van Tol y col., 1991). Las butirofenonas y sus congéneres (p. ej., haloperidol, pimozida, N-metilespiperona), lo mismo que los neurolépticos experimentales del grupo de la benzamida (p. ej., racloprida, remoxiprida) tienen una selectividad relativamente alta como antagonistas a niveles de los receptores de dopamina D2 y D3, con afinidad variable por los receptores D4. No están claras aún las consecuencias fisiológicas y clínicas del bloqueo de los receptores DI o D5, de manera selectiva, aunque se conocen

benzazepinas experimentales con estas propiedades, pero al parecer con efectos antipsicóticos débiles (Daly y Waddington, 1992). Los llamados antipsicóticos atípicos (con bajo riesgo de efectos extrapiramidales adversos), como clozapina y otras dibenzazepinas, tienen baja afinidad por los receptores D2 y poca proclividad a producir efectos extrapiramidales adversos. Sin embargo, son antagonistas a r adrenérgicos activos, como lo son otros muchos antipsicóticos (Cohén y Lipinski, 1986). Esta acción puede contribuir a los efectos sedantes hipotensivos adversos, o podrían tener efectos psicotrópicos de utilidad subyacentes, aunque se carece de valoración sistemática del potencial psicotrópico de los agentes anti-a-adrenérgicos de acción central. Muchos antipsicóticos tienen también cierta afinidad por los receptores 5-HT2 de la serotonina, lo cual es particularmente notable en el caso de la clozapina, la risperidona y otros antagonistas D2/5-HT2 en investigación (Chouinard y col., 1993; Gerlach, 1991; Leysen y col., 1994; Meltzer, 1992; véase también el capítulo 11). Esta combinación de afinidades moderadas por varios tipos de receptores del SNC (con inclusión también de los receptores muscarínicos de acetilcolina y H-¡ de la histamina) puede contribuir al perfil farmacológico virtualmente único del antipsicótico atípico clozapina (Baldessarini y Frankenburg, 1991). La clozapina tiene también cierta selectividad por los receptores D4 de la dopamina; aunque raros en los ganglios básales, no ha podido definirse de manera completa el estado anatómico y fisiológico de los receptores D3 y D4 en el cerebro humano, y aún falta demostrar su potencial como blancos para los nuevos antipsicóticos (Civelli y col., 1993; Gingrich y Carón, 1993; Sokoloff y col., 1990; Van Tol y col., 1991). La mayor parte de los fármacos antipsicóticos interfieren con las acciones de la dopamina como neurotransmisor, en particular a nivel de los receptores D2 y otros de su tipo. Esto podría explicar los diversos efectos extrapiramidales de los fármacos neurolépticos.

Sistema límbico. Las proyecciones dopaminérgicas provenientes del mesencéfalo terminan sobre los núcleos septales, el tubérculo olfatorio, la amígdala y otras estructuras dentro de los lóbulos temporal y prefrontal del cerebro. Como consecuencia de la hipótesis de la dopamina que se acaba de revisar, se ha puesto mucha atención en los sistemas mesolímbico y mesocortical como posibles sitios de mediación de algunos de los efectos antipsicóticos de estos agentes. Durante muchos años las especulaciones sobre la fisiopatología de las psicosis idiopáticas, como la esquizofrenia, se han ocupado de la región límbica. Esta especulación ha producido aliento directo de los "experimentos naturales" repetidos que han relacionado a los fenómenos mentales psicóticos con lesiones del lóbulo temporal y otras porciones del sistema límbico (Shapiro, 1993). El descubrimiento de que los receptores D3 se expresan de manera preferente en las áreas límbicas del SNC ha dado por resultado esfuerzos incrementados para identificar a los antagonistas selectivos D3 que podrían tener una tendencia reducida a la producción de efectos extrapiramidales adversos.

Capitulo 18 Fármacos y tratamiento para trastornos psiquiátricos

NEURONA DE DOPAMINA PRESINAPTICA

NEURONA RECEPTORA POSINAPTICA

Fig. 18-1. Sitios de acción de los neurolépücos y el litio. En las varicosidades ("terminaciones") a lo largo de las arborizaciones terminales de las neuronas de dopamina (DA) que se proyectan desde el mesencéfalo hasta el prosencéfalo, la tiroxina se oxida hasta dihidroxifenilalanina (DOPA) por acción de la hidroxilasa de la tirosina (TH), etapa limitante del ritmo en la biosíntesis de catecolamina, y a continuación se descarboxila hasta DA por acción de la descarboxilasa de los L-aminoácidos aromáticos (AAD) y se almacena en vesículas. Después de la descarga exocitica (inhibida por el litio) por despolarización en presencia de Ca2+, la DA interactúa con los receptores posinápticos (R) de los tipos DI y D2 (y semejantes desde el punto de vista estructural, pero menos preponderantes que los receptores del tipo DI y del tipo D2), al igual que con autorreceptores D2 presinápticos. Hay inactivación de la comunicación transináptica primordialmente por transporte activo ("recaptación") de la DA hacia las terminaciones presinápticas (inhibidas por muchos estimulantes), con desaminación secundaria hasta monoaminooxidasa (MAO) mitocondrial. Los receptores DI posinápticos, por medio de proteínas G del tipo Gs, activan a la adenilil ciclasa (AC) y a la conversión de ATP en AMP cíclico (cAMP), en tanto que los receptores D2 inhiben a la AC por medio de proteínas G¡. Los receptores D2 activan también a los canales del K+ operados por receptores y estimulan a la fosfolipasa C (PLC), quizá por vía de subunidades fty liberadas a partir de la proteína G¡ activada (cap. 2), para convertir al bisfosfato de fosfatidilinositol (PIP2) en trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG), con modulación secundaria del Ca2* y las proteincinasas. El litio inhibe a la fosfatasa que libera inositol (I) a partir del fosfato de inositol (IP), y puede tener otras acciones. Los autorreceptores D2 suprimen la síntesis de DA al disminuir la fosforilación de la TH limitante del ritmo, lo mismo que al limitar la descarga de DA (posiblemente por modulación de las corrientes de Ca2+ o K+). En contraste, los receptores de adenosina A2 (A2R) presinápticos activan a la AC y, por medio de reproducción del AMP cíclico, la actividad de la TH. Casi todos los agentes neurolépticos bloquean a los receptores y a los autorreceptores D2; algunos (en particular tioxantenos, fenotiazinas y clozapinas) bloquean también los receptores DI. Al principio del tratamiento neuroléptico, las neuronas DA se activan y descargan más DA pero, después del tratamiento repetido, entran en un estado de inactivación por despolarización fisiológica, con producción y descarga de DA disminuidas, además del bloqueo sostenido del receptor.

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Sección 111 Fármacos con acción en el sistema nerx'ioso central

Muchos de los datos conductuales, neurofísiológicos, bioquímicos y farmacológicos con respecto a las propiedades del sistema dopaminérgico de los ganglios básales se han extendido hacia el tejido mesolímbico y mesocortical. Ciertos efectos importantes de los fármacos antipsicóticos son semejantes en las regiones extrapiramidal y límbica, incluso los de las pruebas de fijación de ligandos de los receptores dopaminérgicos (Créese y col., 1978). Sin embargo, las acciones extrapiramidales y antipsicóticas de los fármacos neurolépticos difieren en diversos aspectos. Por ejemplo, aunque varios de los efectos extrapiramidales agudos de los fármacos neurolépticos tienden a disminuir o a desaparecer con el tiempo, o cuando se administran de manera concurrente fármacos anticolinérgicos, esto no es característico de los efectos antipsicóticos. Sin embargo, debe recordarse que los diferentes sistemas dopaminérgicos no son idénticos, ya sea desde el punto de vista funcional o en la regulación fisiológica de sus reacciones a los fármacos (Bunney y col., 1987; Moore, 1987; Sulser y Robinson, 1978; Wolf y Roth, 1987). Por ejemplo, en tanto los anticolinérgicos bloquean el incremento de recambio de la dopamina a nivel de los ganglios básales inducido por los neurolépticos, no parecen hacerlo en las áreas límbicas que contienen terminaciones dopaminérgicas. Más aún, la tolerancia al efecto de los antipsicóticos para incrementar el recambio de la dopamina no es tan notable en las áreas límbicas como en las extrapiramidales. Véase, en Carlsson (1990), una descripción más completa al respecto. Hipotálamo y sistemas endocrinos. Además de los efectos neurológicos y antipsicóticos que parecen mediados en parte por las acciones antidopamínérgicas de los fármacos neurolépticos, hay cambios endocrinos como resultado de los efectos de estos agentes sobre el hipotálamo o la hipófisis, que pueden abarcar también a la dopamina. Destaca entre ellos la capacidad de la mayor parte de los fármacos neurolépticos para incrementar la secreción de prolactina en el ser humano. El efecto de los neurolépticos en la secreción de prolactina se debe, probablemente, a bloqueo de las acciones hipofisarias del sistema dopaminérgico tuberoinfundibular que se proyecta desde el núcleo arqueado del hipotálamo hacia la eminencia media. La existencia de receptores D2-dopaminérgicos en la propia hipófisis anterior, lo mismo que las pruebas morfológicas de una relación íntima entre las terminaciones neurosecretoras que contienen dopamina en la eminencia media y los vasos sanguíneos pequeños del sistema porta hipofisario, se inclina en favor de la hipótesis de que la dopamina es la hormona inhibidora de la descarga de prolactina que se sabe ocurre en el hipotálamo (BenJonathan, 1985; cap. 55). Las correlaciones entre la potencia de neurolépticos para estimular la secreción de prolactina y para producir efectos en la conducta son excelentes para varios tipos de esos fármacos; la clozapina es una excepción, con efectos mínimos sobre la prolactina (Rubin, 1987; Sachar, 1978). Sin embargo, los efectos de los neurolépticos en la producción de dopamina tienden a ocurrir con dosis más bajas, que los efectos antipsicóticos; esto puede reflejar su acción fuera de la barrera hematoencefálica a nivel de la adenohipófisis. Hay poca tolerancia al efecto de los fármacos antipsicóticos en la prolactina, incluso después de años de trata-

miento. Sin embargo, el efecto resulta rápidamente reversible cuando se interrumpe la administración de los fármacos (Bítton y Schnieder, 1992). Se supone que este efecto de los antipsicóticos es la causa de la ingurgitación mamaria y la galactorrea que en ocasiones se presentan con su administración, a veces incluso en varones que reciben grandes dosis de estos agentes. Como los antipsicóticos se administran de manera crónica y, por tanto, producen hiperprolactinemia prolongada, surgieron preocupaciones sobre su posible contribución al riesgo de carcinoma mamario; sin embargo, no hay pruebas convincentes de esta relación (Overall, 1978). Aun así, deben evitarse los neurolépticos y otros tipos de fármacos que estimulan la secreción de prolactina en pacientes con carcinoma mamario confirmado, sobre todo si ha hecho metástasis. Algunos neurolépticos reducen la secreción de gonadotropinas, estrógenos y progestágenos, con lo que tal vez contribuyan a la amenorrea. Los efectos de los neurolépticos en otras funciones neuroendocrinas hipotalámicas no son tan claros, aunque se sabe que los neurolépticos inhiben la descarga de hormona del crecimiento, y que la clorpromazina puede reducir la secreción de hormona liberadora de corticotropina (CRH) que se presenta por reacción al estrés. Asimismo, los neurolépticos interfieren con la secreción de hormona hipofisaria del crecimiento. De todas maneras, no son buenos agentes terapéuticos para la acromegalia, y no se cuenta con pruebas de que retarden el crecimiento o el desarrollo en los niños. Es más, la clorpromazina puede disminuir la secreción de hormonas neurohipofisarias. Hay aumento de peso y de apetito con la mayor parte de los neurolépticos, sobre todo los de baja potencia. La clorpromazina puede trastornar también la tolerancia a la glucosa y la liberación insulina hasta un grado clínicamente apreciable en algunos pacientes "prediabéticos" (Erle y col., 1977). No se sabe que esto ocurra con otros neurolépticos. Además de los efectos neuroendocrinos, es probable que otros efectos autonómicos de los fármacos antipsicóticos sean mediados por el hipotálamo. Un ejemplo importante es el efecto poiquilotérmico de la clorpromazina y otros neurolépticos, que trastorna la capacidad del cuerpo para regular la temperatura, de modo que pueden sobrevenir hipotermia e hipertermia, según la temperatura ambiente. Tallo encefálico. Las dosis clínicas de neurolépticos suelen tener poco efecto en la respiración. Sin embargo, los reflejos vasomotores mediados por el hipotálamo o por el tallo encefálico se deprimen con las concentraciones relativamente bajas de c\otpromazina. Este efecto podría ocurrir en muchos puntos de la vía refleja, y el resultado neto es una disminución de la presión arterial mediada por el sistema nervioso central. Incluso en los casos de sobredosificación aguda por intento de suicidio, las fenotiazinas no suelen producir coma ni una supresión de las funciones vitales que ponga en peligro la vida; esto contribuye en grado importante a su seguridad. Zona quimiorreceptora desencadenante (CTZ). La mayor parte de los neurolépticos tienen efecto protector contra los efectos inductores de náusea y emesis de la apomorfina y de ciertos alcaloides del cornezuelo del centeno, todos los cuales pueden interactuar con los receptores dopaminérgicos centrales en la CTZ del bulbo raquídeo. El efecto antiemético de la mayor parte de los neurolépticos se produce con dosis bajas. Los fármacos u otros estímulos que producen emesis por una acción en el ganglio nodoso, o de manera local en el tubo digestivo, no son

Capítulo ¡8

antagonizados por los antipsicóticos, pero en ocasiones son eficaces las piperazinas y las butirofenonas contra la náusea causada por la estimulación vestibular. Sistema nervioso autónomo. Como diversos antipsicóticos tienen interacciones antagonistas a nivel de los receptores periféricos a-adrenérgicos, de serotonina (5-HT2) y de histamina (H]), sus efectos en el sistema nervioso autónomo son complejos e impredecibles. Los efectos antihistamínicos y antitriptaminérgicos de estos agentes complican aún más el cuadro. La clorpromazina tiene actividad antagonista cr-adrenérgica importante, y puede bloquear los efectos presores de la noradrenalina. Los potentes neurolépticos tricíclicos del grupo de la piperazina, lo mismo que el haloperidol y la risperidona, ejercen efectos antipsicóticos incluso cuando se utilizan en dosis bajas y manifiestan poca actividad antiadrenérgica en los pacientes. Los efectos muscarínicos colinérgicos de los antipsicóticos son relativamente débiles, pero la visión borrosa experimentada en muchos casos cuando se ingiere clorpromazina se puede deber a la acción anticolinérgica de este agente en el músculo ciliar. La clorpromazina produce con regularidad miosis en el ser humano, que puede deberse a bloqueo a-adrenérgico. Otras fenotiazinas pueden causar midriasis; ésta es probable en especial con la tioridazina, el antagonista muscarinico más potente del grupo. La clorpromazina tiene una potencia antimuscarínica intermedia, pero puede producir también estreñimiento y reducir de la secreción y la motilidad gástricas. La disminución de la sudación y la salivación es una manifestación adicional de los efectos anticolinérgicos de las fenotiazinas. Es rara la retención urinaria aguda, pero puede ocurrir en pacientes con prostatismo. Los neurolépticos potentes, entre ellos haloperidol y risperidona, tienden a producir efectos anticolinérgicos con menor frecuencia. Las fenotiazinas inhiben la eyaculación sin alterar la erección. La tioridazina produce este efecto con cierta regularidad, lo que limita en ocasiones su aceptación por los varones. La atribución de este efecto al bloqueo adrenérgico es obvia peto no ha podido comprobarse, puesto que los efectos antiadrenérgicos de la tioridazida son menos agresivos que los de la clorpromazina. Riñon. La clorpromazina puede tener efectos diuréticos débiles en animales y seres humanos, a causa de su acción depresora de la secreción de hormona antidiurética (ADH), o de su inhibición de la absorción de agua y electrólitos por acción directa en el túbulo renal, o incluso por ambos factores. La disminución leve de la presión arterial que se produce con la clorpromazina no trae consigo un cambio importante en la filtración glomerular; de hecho, tiende a incrementarse el flujo sanguíneo renal. Aparato cardiovascular. Las acciones de la clorpromazina en el aparato cardiovascular son complejas, porque este fármaco tiene efectos directos en el corazón y los vasos sanguíneos, y también acciones indirectas por medio de reflejos del SNC y autonómicos. La clorpromazina produce hipotensión ortostática leve, y afecta más a la presión arterial sistólica que a la diastólica. Hay tolerancia al efecto hipotensor, de modo que después de varias semanas de administración las presiones tienden a volver a los niveles normales. Sin embargo, puede persistir cierto grado de hipotensión ortostática por tiempo indefinido, sobre todo en ancianos (Ray y col., 1987). La hipotensión ortostática ocu-

Fármacos y tratamiento para trastornos psiquiátricos

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rre con mayor frecuencia con la clorpromazina que con la tioridazina, y es menor con los derivados de la piperazina, el haloperidol, la doxapina, la molindona o la risperidona. La clorpromazina y otras fenotiazinas de baja potencia pueden tener una acción inotrópica negativa y un efecto antiarrítmico del tipo de la quinidina sobre el corazón. Los cambios ECG incluyen prolongación de los intervalos Q-T y P-R, embotamiento de las ondas T y depresión del segmento ST. En particular, la tioridazina produce una incidencia alta de cambios en las ondas Q-T y T, e incluso en muy contados casos produce arritmias ventriculares y muerte repentina. Estos efectos son poco frecuentes cuando se administran antipsicóticos potentes. Hígado. Además de las reacciones de hipersensíbilidad que en ocasiones se observan después de la administración de los fármacos antipsicóticos, como una forma obstructiva de ictericia {véase más adelante), estos agentes carecen de efectos hepáticos característicos. Se pueden emplear en pacientes con hepatopatía, pero es aconsejable tener precaución. Como se puede retrasar o modificar su metabolismo, es posible que trastornen un hígado que se encuentra enfermo de antemano. Efectos farmacológicos diversos. Las interacciones de los fármacos antipsicóticos con neurohumores centrales distintos de la dopamina pueden contribuir a sus efectos antipsicóticos o a otras acciones (Baldessarini, 1996b). Por ejemplo, muchos neurolépticos incrementan el recambio de acetilcolina, sobre todo en los ganglios básales, quizá de manera secundaria al bloqueo de los receptores de dopamina que se encuentran sobre las neuronas colinérgicas. Por añadidura, como se mencionó, hay una relación inversa entre la potencia antimuscarínica de los antipsicóticos en el cerebro y la probabilidad de efectos extrapiramidales (Snyder y Yamamura, 1977). Aunque la clorpromazina y unas cuantas fenotiazinas de baja potencia tienen acciones antagonistas leves sobre los receptores de histamina, no todos los antipsicóticos comparten este efecto. Se sabe también que hay interacciones antagonistas a nivel de los receptores de 5-HT, incluso los llamados 5-HT2 del prosencéfalo. No está clara la importancia de este efecto, pero se han elaborado varios antipsicóticos con actividad antagonista relativamente potente y selectiva a nivel de los receptores 5-HT2 de serotonina y D2 de dopamina (p. ej., amperozida, clozapina, risperidona). Absorción, distribución, biotransformación y eliminación. Algunos fármacos antipsicóticos tienden a seguir patrones erráticos e impredecibles de absorción, en particular después de la administración oral o incluso cuando se utilizan preparados líquidos. La administración parenteral (intramuscular) incrementa entre cuatro y 10 veces la biodisponibilidad del fármaco activo. Estas sustancias son muy lipófilas, se fijan en gran medida en las membranas o en proteínas, y se acumulan en cerebro, pulmón y otros tejidos que cuentan con riego sanguíneo rico; entran también en la circulación fetal y en la leche mamaria. Es virtualmente imposible (y por lo general innecesario) retirar estos agentes por medio de diálisis. La farmacocinética de los fármacos antipsicóticos sigue un patrón multifásico. Las vías medias que suelen se-

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Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

ñalarse con respecto a las concentraciones plasmáticas totales son, de manera característica, de 20 a 40 h, pero pueden ocurrir patrones complejos de eliminación en el caso de algunos agentes, en particular las butirofenonas y sus congéneres (Cohén y col., 1992). Los efectos biológicos de dosis únicas de la mayor parte de los neurolépticos suelen persistir durante 24 h por lo menos; esto alienta a la práctica común de administrar toda la dosis diaria de una sola vez, tan pronto como el paciente se adapta a los efectos adversos iniciales del fármaco. La eliminación del plasma puede ser más rápida que desde los sitios de contenido y fijación altas de lípidos, en particular en el SNC, pero son escasos e inconcluyentes los estudios farmacocinéticos directos a este respecto (Sedvall, 1992). Se han identificado metabolitos de algunos agentes en la orina, hasta durante varios meses después de haber interrumpido la administración del fármaco. Su lenta eliminación puede contribuir a la tasa característicamente lenta de exacerbación de la psicosis después de interrumpir el tratamiento farmacológico. Los preparados de reposición ("depósito") de esteres de los fármacos neurolépticos se absorben y eliminan con mucho mayor lentitud que los preparados orales. Por ejemplo, en tanto se elimina la mitad de una dosis oral de clorhidrato de flufenazina en cerca de 20 h, la eliminación de los esteres de enantato o decanoato, después de una inyección intramuscular de depósito, tiene una vida media supuesta de dos a tres días, o de siete a 10, respectivamente, aunque la depuración global del decanoato de flufenazina y la normalización de la hiperprolactinemia después de la administración repetida pueden requerir seis a ocho meses (Sampath y col., 1992). Las vías metabólicas principales de los fármacos antipsicóticos son procesos oxidativos mediados en grado importante por oxidasas microsómicas hepáticas y procesos de conjugación controlados de manera genética. Los metabolitos hidrófilos de estos fármacos se excretan por la orina, y en cierto grado por la bilis. La mayor parte de los metabolitos oxidados de los fármacos antipsicóticos son biológicamente inactivos, pero algunos no (p. ej., 7-hidroxiclorpromazina, mesoridazina y diversos metabolitos N-desmetilados de las fenotiazinas y la clozapina), y pueden contribuir a la actividad biológica de la sustancia originaria, lo mismo que complicar el problema de correlacionar las pruebas con el fármaco en la sangre y los efectos clínicos. Los fármacos antipsicóticos menos potentes pueden inducir de manera débil su propio metabolismo hepático, puesto que las concentraciones de clorpromazina y otras fenotiazinas en la sangre son más bajas después de varias semanas de tratamiento con el mismo régimen de dosificación; quizá contribuyan también las alteraciones de la movilidad gastrointestinal. Feto, lactante y anciano experimentan disminución de la capacidad para metabolizar y eliminar los agentes antipsicóticos; los niños tienden a metabolizar estos fármacos con mayor rapidez que los adultos (Popper, 1987).

La absorción de la clorpromazina en comprimidos es errática, aunque la biodisponibilidad parece incrementarse en cierto grado con el empleo de concentrados líquidos, como sucede con muchos de los agentes antipsicóticos. Se obtienen concentraciones plasmáticas máximas en plazo de dos a cuatro horas. La administración intramuscular del fármaco evita gran parte del metabolismo hepático de primer paso (y posiblemente también en el intestino) y brinda concentraciones perceptibles en el plasma en plazo de 15 a 30 min; se puede incrementar la biodisponibilidad hasta 10 veces con inyecciones, pero la dosis clínica suele disminuirse en tres a cuatro veces. Los alimentos modifican de manera impredecible la absorción gastrointestinal de clorpromazina, y probablemente la disminuyen los antiácidos. Se discute que la administración concurrente de agentes antiparkinsonianos anticolinérgicos disminuya la absorción intestinal de algunos neurolépticos (Simpson y col., 1980). La clorpromazina y otros agentes antipsicóticos se fijan en grado importante en las membranas y las proteínas plasmáticas. De manera característica, cerca de 85% del contenido de fármaco en el plasma se fija en albúmina. Las concentraciones de algunos neurolépticos (p. ej., haloperidol) en el cerebro pueden ser más de 10 veces las de la sangre (Tsuneizumi y col., 1992), y su volumen manifiesto de distribución puede ser de hasta 20 min/kg. La desaparición de la clorpromazina del plasma incluye una fase rápida de distribución (/1/2 cercana a dos horas) y una fase de eliminación temprana más lenta (tm cercana a 30 h), pero se han notificado valores notablemente variables; no se conoce la vida media desde el cerebro humano, pero se puede establecer mediante técnicas modernas de gammagrafia cerebral (Sedvall, 1992). La eliminación del haloperidol desde el plasma no es una función logarítmica lineal, y la vida media manifiesta se incrementa con el paso del tiempo; pueden lograrse, por último, tasas de eliminación terminal muy bajas {tm > 1 semana) (Cohén y col., 1992). No han sido del todo productivos los esfuerzos por correlacionar las concentraciones plasmáticas de clorpromazina o sus metabolitos con las reacciones clínicas (Baldessarini y col., 1988; Cooper y col., 1976). Los estudios revelan variaciones amplias (por lo menos de 10 veces) en las concentraciones plasmáticas entre individuos. Aunque las concentraciones de clorpromazina en plasma menores de 30 ng/ml no tienden a producir una reacción antipsicótica adecuada, y las cifras mayores de-750 ng/ml pueden mostrar toxicidad inaceptable (Rivera-Calimlim y Hershey, 1984), hasta ahora no es posible establecer con certeza las concentraciones plasmáticas que tienden a vincularse con reacciones clínicas óptimas. En el ser humano se producen cantidades apreciables de por lo menos 10 o 12 metabolitos de la clorpromazina (Morselli, 1977). Desde el punto de vista cuantitativo, las más importantes son nor2-clorpromazina (doblemente desmetilada), clorfenotiazina (eliminación de toda la cadena lateral), productos metoxílicos e hidroxílicos, y conjugados con ácido glucurónico de los compuestos hidroxilados. En la orina predominan los metabolitos 7-hidroxilados y desalquilados (nor2) y sus conjugados. La farmacocinética y el metabolismo de la tioridazina y de la flufenazina son semejantes a los de la clorpromazina, pero la acción anticolinérgicá poderosa de la tioridazina sobre el intestino puede modificar su propia absorción. Entre los principales metabolitos de tioridazina y flufenazina están los productos Ndesmetilados, de anillo hidroxilado y S-oxidados (Neumeyer y Booth, 1995). Las concentraciones de tioridazina en el plasma

Capítulo 18

son relativamente altas (cientos de nanogramos por mililitro), probablemente por su hidrofilia relativa, y se sospecha que la mesoridazina es un factor importante en la actividad neuroléptica de la tioridazina. La biotransformación de los tioxantenos es semejante a la de las fenotiazinas, salvo que en ellos es frecuente el metabolismo hasta sulfóxidos, y son poco comunes los productos de anillo hidroxilado. Los derivados piperazínicos de las fenotiazinas y los tioxantenos se someten a un proceso muy semejante al de la clorpromazina, aunque ocurre metabolismo del propio anillo de piperidina. Haloperidol y otras butirofenonas se metabolizan primordialmente por una reacción de N-desalquilación; los fragmentos resultantes se pueden conjugar con ácido glucurónico. Se piensa que todos los metabolitos del haloperidol son inactivos (Forsman y Óhman, 1974), con la posible excepción del producto hidroxilado formado por reducción de la mitad ceto, que se puede reQxidar hasta haloperidol (Korpi y col., 1983). Las concentraciones plasmáticas típicas de haloperidol que se encuentran en clínica varían entre 5 y 20 ng/ml, y corresponden a una ocupación de 80 a 90% de los receptores D2 de la dopamina en los ganglios básales humanos, a juzgar por estudios de tomografía cerebral con emisión de positrones (PET) (Baldessarini y col., 1988; Wolkin y col., 1989). ¡blerancia y dependencia física. Los antipsicóticos no causan adicción, según se define este término en el capítulo 24. Sin embargo, puede haber cierto grado de dependencia física, con malestar y dificultades para dormir que se presentan varios días después de la interrupción repentina de su administración. Suele haber tolerancia a los efectos sedantes de los neurolépticos durante un periodo de días o semanas. Se demuestran también tolerancia a los fármacos antipsicóticos y tolerancia cruzada entre ellos en experimentos de la conducta y bioquímicos en animales, en particular los destinados a valorar el bloqueo de los receptores dopaminérgicos en los ganglios básales (Baldessarini y Tarsy, 1979). Esta forma de tolerancia puede ser menos relevante en las áreas límbicas y corticales del prosencéfalo. Un aspecto correlacionado de tolerancia en los sistemas dopaminérgicos del prosencéfalo es la aparición de supersensibilidad de desuso de estos sistemas, probablemente mediada por cambios en los receptores del neurotransmisor. Este mecanismo puede ser subyacente al fenómeno clínico de discinesias que aparecen durante la abstinencia (coreoatetosis al interrumpir de manera repentina los agentes antipsicóticos, en especial después de administración prolongada de grandes dosis de agentes potentes) (Baldessarini y col, 1980). Aunque puede haber tolerancia cruzada para algunos efectos entre los fármacos neurolépticos, los problemas clínicos se producen en la ejecución de cambios rápidos desde las dosis altas de un tipo de agente hacia las de otro; en consecuencia, pueden sobrevenir sedación, hipotensión y otros efectos autonómicos, o reacciones extrapiramidales agudas. Preparados y posología. Como es grande el número de agentes con efectos neurolépticos o antipsicóticos conocidos, en el cuadro 18-1 se presenta un resumen de sólo aquéllos que se encuentran actualmente en el mercado estadounidense. Se han excluido algunos de los pocos agentes disponibles, como el clorhidrato de promazina (SPARINE) y la reserpina y otros alcaloides de la rauwblfia, que tienen efectos antipsicóticos inferiores o que ya no se prescriben con frecuencia a los pacientes psiquiátricos.

Fármacos y tratamiento para trastornos psiquiátricos

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La proclorperazina (COMPAZINE) tiene utilidad dudosa como agente antipsicótico, y en muchos casos produce reacciones extrapiramidales agudas; por tanto, no se emplea con frecuencia en psiquiatría, aunque sí se prescribe como antiemético. La tietilperazina (TORECAN), actualmente en el mercado sólo como antiemético, es un antagonista dopaminérgico potente con muchas propiedades de tipo neuroléptico; en grandes dosis puede ser un antipsicótico eficaz (Rotrosen y col., 1978). Ha sido lenta la aceptación en Estados Unidos de muchos agentes psicotrópicos que se utilizan a menudo en diversos países; en otros se cuenta con muchos más tioxantenos, butirofenonas, difenilbutilpiperidinas, benzamidas y preparados de depósito de acción prolongada de agentes neurolépticos. Reacciones tóxicas y efectos adversos. Los antipsicóticos tienen un índice terapéutico alto, y son agentes muy seguros. Más aún, la mayor parte de las fenotiazinas tienen una curva de dosis y reacción relativamente plana a la que se puede recurrir a través de grandes límites posológicos. Aunque se han informado defunciones ocasionales por sobredosifícación, esto es raro si el paciente recibe asistencia médica y si la sobredosifícación no se complica por la ingestión concurrente de alcohol u otras sustancias. Con base en datos obtenidos en animales, el índice terapéutico es mínimo para la tioridazina y la clorpromazina, y alto en el caso de los agentes más potentes (Janssen y Van Bever, 1978). Pacientes adultos han sobrevivido a dosis de clorpromazina de hasta 10 g, y al parecer no se han informado muertes por la sola sobredosifícación de haloperidol. Los efectos adversos suelen ser extensiones de las muchas acciones farmacológicas de estos fármacos. Las más importantes son las que ocurren en SNC, aparato cardiovascular, sistema nervioso autónomo y funciones endocrinas. A continuación se analizarán los efectos extrapiramidales, que tienen gran importancia. Otros efectos peligrosos son convulsiones, agranulocitosis y degeneración pigmentaria de la retina, fenómenos todos ellos raros (véase más adelante). Las dosis terapéuticas de fenotiazinas pueden producir desmayo, palpitaciones y efectos anticolinérgicos, como congestión nasal, boca seca, visión borrosa, estreñimiento y, en varones con prostatismo, retención urinaria. El efecto adverso cardiovascular que produce más problemas es la hipotensión ortostática, que puede culminar en síncope. Es más probable que sobrevenga disminución de la presión arterial al administrar las fenotiazinas con cadenas laterales alifáticas. Producen menos hipotensión los congéneres del tipo de la piperazina, lo mismo que otros agentes neurolépticos potentes. Efectos neurológicos adversos. Se producen diversos síndromes neurológicos, que abarcan en particular al sistema motor extrapiramidal, después del empleo de casi cualquier fármaco antipsicótico. Estas reacciones son particularmente relevantes durante el tratamiento con los agentes de alta potencia (piperazinas tricíclicas y butirofenonas).

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Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Hay menor posibilidad de efectos extrapiramidales agudos adversos con los productos como clozapina, tioridazina o risperidona en dosis bajas. Se han revisado en detalle los efectos neurológicos que acompañan a la administración de fármacos antipsicóticos (Baldessarini y col., 1980; Baldessarini, 1984;Kaneycol., 1992; Tarsy y Baldessarini, 1986). Son seis las variedades de síndromes neurológicos característicos de los fármacos antipsicóticos. Cuatro de ellas (distonía aguda, acatisia, parkinsonismo y el síndrome neuroléptico maligno raro) suelen aparecer poco después de la administración del fármaco, y dos (temblor peribucal raro y discinesias tardías o distonía) son síndromes de aparición tardía que se producen después del tratamiento prolongado. En el cuadro 18-2 se ilustran las características clínicas de estos síndromes y las guías de referencia para su tratamiento. No es raro que se observen reacciones distónicas agudas al iniciar el tratamiento con antipsicóticos, sobre todo con agentes de gran potencia, y pueden manifestarse como gesticulación facial, tortícolis o crisis oculógiras. Estos síndromes se pueden confundir con reacciones histéricas o con convulsiones, pero reaccionan de modo impresionante a la administración parenteral de fármacos anticolinérgicos antiparkinsonianos. La administración oral de anticolinérgicos puede prevenir también la distonía, sobre todo en varones jóvenes que han recibido un fármaco neuroléptico de gran potencia (Arana y col., 1988). Aunque se tratan con facilidad, las reacciones distónicas agudas son aterradoras para los pacientes; ha sobrevenido muerte repentina en casos raros, quizá por trastorno de la respiración causado por la distonía de los músculos faríngeos, laríngeos y de otros tipos. El término acatisia se refiere a sensaciones subjetivas intensas de tensión o malestar, que suelen irradiarse a las piernas, lo mismo que a la necesidad insuperable de estar en movimiento constante, más que de seguir cualquier patrón específico de movimientos. Los pacientes sienten que deben levantarse y caminar o moverse de manera continua, y pueden ser incapaces de controlar esta tendencia. La acatisia se confunde a menudo con agitación en los pacientes psicóticos; es de importancia crítica establecer la distinción, puesto que la agitación podría tratarse con incremento del régimen de dosificación. Como la reacción de la acatisia a los fármacos antiparkinsonianos suele ser insatisfactoria, el tratamiento requiere, de manera característica, reducción del régimen de dosificación del antipsicótico. En estos casos pueden ser beneficiosos los ansiolíticos, o las dosis moderadas de propranolol (Lipinski y col., 1984). Este síndrome frecuente no suele diagnosticarse, y en muchos casos interfiere con la aceptación del tratamiento neuroléptico. Se desarrolla a menudo de manera gradual, durante la administración de antipsicóticos, un síndrome parkinsoniano que puede ser indistinguible del parkinsonismo idiopático. Su incidencia varía según los diferentes fármacos (cuadro 18-2). Desde el punto de vista clínico, ocurre retardamiento generalizado de los movimientos voluntarios (acinesia) con facies de máscara y reducción de los movimientos de los brazos. Es característico que el síndrome evolucione gradualmente durante días a semanas. Los signos más notables son rigidez y temblor en reposo,

que afectan en especial a las extremidades superiores. Pueden observarse movimientos de "hacer pildoras" con los dedos, aunque no son tan relevantes en el parkinsonismo inducido con neurolépticos como en el parkinsonismo idiopático. Los efectos parkinsonianos adversos pueden confundirse con depresión, puesto que el semblante inexpresivo y el retraso de los movimientos pueden remedar signos de este último trastorno. Esta reacción suele tratarse con agentes antiparkinsonianos con propiedades anticolinérgicas, o con amantadina (cap. 22); el uso de levodopa o bromocriptina entraña el riesgo de inducir agitación y empeoramiento de la enfermedad psicótica. Hay un trastorno raro, el síndrome neuroléptico maligno, que parece una forma muy grave de parkinsonismo con catatonia, fluctuaciones en la intensidad del temblor burdo, signos de inestabilidad autonómica (pulso y presión arterial lábiles, hipertermia), estupor, aumento de la creatincinasa del plasma y, en ocasiones, mioglobinemia. En su forma más grave, este síndrome puede persistir durante más de una semana después de interrumpir el agente que ha producido el problema. Como la mortalidad es alta (sobre 10%), se requiere atención médica inmediata. Esta reacción se ha relacionado con diversos tipos de neurolépticos, pero su preponderancia puede ser mayor cuando se emplean dosis relativamente altas de los agentes más potentes, en especial cuando se administran por vía parenteral. Además de la interrupción inmediata del tratamiento neuroléptico y de la prestación de cuidados de sostén, el tratamiento específico resulta insatisfactorio; puede ser útil la administración de dantroleno o del agonista dopaminérgico bromocriptina (Addonizio y col., 1987; Pearlman, 1986). Aunque se utiliza también dantroleno para tratar el síndrome de hipertermia maligna inducido por los anestésicos generales, las formas de catatonia e hipertermia inducidas por neurolépticos tal vez no conlleven un defecto del metabolismo del Ca2+ en el músculo estriado (cap. 14). Un trastorno raro de los movimientos, que puede aparecer en fase tardía durante el tratamiento de los pacientes crónicos con agentes antipsicóticos, es el temblor peribucal, llamado también "síndrome del conejo" (Jus y col., 1974) por los movimientos peculiares que lo caracterizan. Aunque a veces se clasifica con otras discinesias tardías (de evolución tardía o lenta), este término suele reservarse para las reacciones coreoatetósicas o distónicas que se desarrollan después de tratamiento prolongado. En realidad, el "síndrome del conejo" comparte muchos aspectos con el parkinsonismo, porque el temblor tiene una frecuencia de 5 a 7 Hz aproximadamente, y se produce una reacción favorable a los anticolinérgicos y al retiro de la sustancia que está creando el problema. La discinesia tardía es un síndrome neurológico (o un conjunto de síndromes de este tipo) de aparición tardía, como indica su nombre, que acompaña a la administración de fármacos neurolépticos. Se produce con mayor frecuencia en ancianos, y el riesgo puede ser mayor en los que tienen trastornos del talante que en aquellos que experimentan esquizofrenia. La prevalencia promedia 15 a 25% en las poblaciones crónicamente psicóticas, con una incidencia anual de 3 a 5% y una tasa anual un poco más pequeña de remisiones espontáneas, aun cuando se prosiga con el tratamiento neuroléptico. El riesgo es mucho menor con la clozapina, pero no se conoce el de otros antipsicóticos atípleos de creación reciente. La discinesia tardía se caracteriza por movimientos estereotipados, repetitivos, indoloros, involuntarios y coreiformes rápidos (a manera de tics) de cara, párpados

Capitulo 18 Fármacos y tratamiento para trastornos psiquiátricos

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Cuadro 18-2. Efectos neurológicos adversos de los fármacos neurolépticos Reacción

Aspectos

Tiempo de riesgo máximo

Mecanismo propuesto

Tratamiento

Distonia aguda

Espasmo de los músculos de lengua, cara, cuello, y dorso; puede dar la impresión de convulsiones; no es histeria

1 a 5 días

No se conoce

Los agentes antiparkinsonianos son diagnósticos y curativos*

Acatisia

Inquietud motora; no es ansiedad ni "agitación"

5 a 60 días

No se conoce

Reducir la dosis o cambiar de fármaco; pueden ser de utilidad los agentes antiparkinsonianos, f las benzodiazepinas o el propranololj

Parkinsonismo

Bradicinesia, rigidez, temblor variable, facies de máscara, marcha pesada

5 a 30 días

Antagonismo de la dopamina

Resultan útiles los agentes antiparkinsonianosf

Síndrome neuroléptico maligno

Catatonía, estupor, fiebre, presión arterial inestable, mioglobinemia; pueden ser mortales

Semanas; puede persistir durante días después de terminar la administración del neuroléptico

Puede contribuir al antagonismo de la dopamina

Detener de inmediato el neuroléptico; pueden ser de utilidad el dantroleno o la bromocriptina;§ son eficaces los agentes antiparkinsonianos

Temblor peribucal (puede ser una variante tardía del parkinsonismo)

Después de meses o años de tratamiento

No se conoce

Suelen resultar útiles los agentes antiparkinsonianosf

Discinesia bucofacial; coreoatetosis o distonia generalizada

Después de meses o años de tratamiento (peor durante la abstinencia)

Se supone una función excesiva de la dopamina

Es crucial la prevención: el tratamiento es insatisfactorio

/•Temblor peribucal ("síndrome del conejo") Discinesia tardía

* Se afirma que muchos fármacos tienen utilidad para la distonia aguda. Entre los agentes más utilizados están el clorhidrato de difenhidramina, en dosis de 25 o 50 mg por vía intramuscular, o el mesilato de benztropina, en dosis de 1 o 2 mg por vía intramuscular o intravenosa lenta, a lo que sigue medicación oral con el mismo agente durante un periodo de días o, quizá, varias semanas. t En el texto del capítulo 22 se encontrarán detalles relacionados con el uso de agentes antiparkinsonianos. í El propranolol suele ser eficaz en dosis relativamente bajas (20 a 80 mg/dia). Son menos eficaces los antagonistas selectivos de los receptores /?,adrenérgicos. § A pesar de la reacción al dantroleno, no hay pruebas de una anomalía en el transporte de Ca2+ en el músculo estriado; en caso de efectos neurolépticos persistentes, se puede tolerar la bromocriptina en grandes dosis (10 a 40 mg/día).

(parpadeo o blefarospasmo), boca (gestos), lengua, extremidades o tronco. Son varios los grados de atetosis más lenta (movimientos de torsión) y las posturas distónicas sostenidas, que son más frecuentes en varones jóvenes y pueden ser incapacitantes. Se observa también aparición tardía de trastornos posiblemente relacionados que se caracterizan, sobre todo, por distonia o acatisia. Todos estos movimientos desaparecen durante el sueño (como sucede con otros síndromes extrapiramidales), su intensidad varía con el paso del tiempo, y dependen del nivel de excitación o de tensión emocional. Aunque los movimientos discinéticos tardíos se pueden suprimir en parte con el empleo de un neuroléptico potente, y quizá con un agente agotador de la dopamina, como reserpina o tetrabenazina, estas intervenciones se reservan para la discinesia grave inevitable, en particular con psicosis sostenida. Algunos pacientes discinéticos, de manera característica los que manifiestan aspectos distónicos, pueden beneficiarse del uso de clozapina, con la cual el riesgo de

discinesia tardía es muy bajo. Los síntomas persisten en ocasiones por tiempo indefinido después de interrumpir la medicación neuroléptica; con mayor frecuencia disminuyen o desaparecen gradualmente con el paso de los meses de vigilancia, sobre todo en pacientes más jóvenes (Gardos y col., 1994; Morgenstern y Glazer, 1993). De manera característica, los agentes antiparkinsonianos tienen poco efecto en la discinesia tardía y otras formas de coreoatetosis, como la enfermedad de Huntington, o las pueden exacerbar, y hasta la fecha no se cuenta con tratamiento adecuado para estos problemas (Dabiri y col., 1994). No hay una neuropatología establecida en la discinesia tardía, y sus bases fisiopatológicas siguen sin aclararse. Se ha supuesto que pueden participar los incrementos en la función de la dopamina como neurotransmisor en los ganglios básales. Esta idea encuentra apoyo en las diferencias de las reacciones terapéuticas en los pacientes con enfermedad de Parkinson y los que experimentan discinesia tardía, y las semejanzas en las re-

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Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

acciones de los pacientes con otras discinesias coreoatetósicas, como enfermedad de Huntington. Por tanto, los fármacos antidopaminérgicos tienden a suprimir las manifestaciones de discinesia tardía o de enfermedad de Huntington, en tanto que los agonistas dopaminérgicos empeoran estos trastornos; a diferencia del parkinsonismo, los agentes antimuscarínicos tienden a empeorar la discinesia tardía, pero los colinérgicos suelen ser ineficaces. Como la supersensibilidad a los agonistas dopaminérgicos no tiende a persistir durante más de unas cuantas semanas después de la exposición a los antagonistas del transmisor, es más probable que este fenómeno desempeñe una función en variantes de discinesia tardía que se resuelven con rapidez; suelen conocerse como discinesias por abstinencia. En otros sitios se han revisado en detalle los aspectos teóricos y clínicos de este problema (Baldessarini y col., 1980; Kane y col., 1992; Tarsy y Baldessarini, 1986). Es importante prevenir los síndromes neurológicos que complican el empleo de fármacos antipsicóticos. Se deben seguir ciertas guías terapéuticas de referencia. Suele ser innecesario el empleo sistemático de agentes antiparkinsonianos para evitar las reacciones extrapiramidales tempranas, dado que incrementaría la complejidad, los efectos adversos y los gastos ocasionados por el régimen terapéutico. Lo mejor es reservar los agentes antiparkinsonianos para el caso de reacciones extrapiramidales manifiestas en que son favorables los resultados de dicha intervención. De ordinario, la necesidad de tratar con estos agentes las reacciones distónicas agudas disminuye con el tiempo, pero tienden a persistir parkinsonismo y acatisia. El empleo sensato y conservador de fármacos antipsicóticos en pacientes con trastornos psicóticos crónicos o frecuentemente recurrentes casi con plena certeza reducirá el riesgo de discinesia tardía. Aunque la mejor manera de volver mínimos los efectos neurológicos adversos es reducir la dosis del agente antipsicótico en cuestión, quizá esto no sea práctico en un paciente que tiene una enfermedad psicótica incontrolable. El mejor criterio preventivo consiste en utilizar la dosis eficaz mínima de un fármaco antipsicótico para el tratamiento a largo plazo, e interrumpir el régimen tan pronto como parezca razonable hacerlo, o en caso de que no se pueda obtener una reacción satisfactoria. Una alternativa en algunos pacientes es el empleo de clozapina y otros antipsicóticos novedosos con bajo riesgo de inducir efectos extrapiramidales adversos, sobre todo en los que tienen síntomas psicóticos sostenidos a los que se añade discinesia (Baldessarini y Frankenburg, 1991). Hay gran peligro de agranulocitosis cuando se administra clozapina, lo cual ha dado lugar al requisito actual de efectuar una cuenta semanal de leucocitos para reducir este riesgo. Ictericia. Se observó ictericia en seres humanos poco después de la aparición de la clorpromazina en clínica. Fenómeno que ocurre por lo general durante la segunda a la cuarta semanas del tratamiento, la ictericia suele ser leve y es raro el prurito. Al parecer, la reacción es una manifestación de hipersensibilidad, porque se produce infiltración eosinófila del hígado lo mismo que eosinofilia, y no hay correlación con la dosis. Puede ocurrir desensibilización a la clorpromazina con la administración repetida, y la ictericia puede aparecer o no cuando se administra de nuevo el agente neuroléptico. Cuando el trastorno psiquiátrico requiere tratamiento farmacológico ininterrumpido en un paciente que experimenta ictericia inducida por los neurolépticos, probablemente lo más seguro sea utilizar dosis bajas de un agente distinto que sea potente.

Discrasias sanguíneas. En ocasiones, se presentan leucocitosis leve, leucopenia y eosinofilia con las medicaciones antipsicóticas, en particular cuando se administra clozapina y menos a menudo con las fenotiazinas de baja potencia. Es difícil saber si la leucopenia que ocurre durante la administración de una fenotiazina es una advertencia de agranulocitosis inminente. Esta complicación grave, pero rara, se produce en no más de 1: 10 000 pacientes que reciben clorpromazina u otros agentes de baja potencia distintos de la clozapina; suele aparecer durante las primeras ocho a 12 semanas del tratamiento (Alvir y col. 1993). Particularmente, la clozapina se ha relacionado con supresión de la médula ósea o, con menor frecuencia, agranulocitosis; la incidencia se aproxima a 1% en plazo de varios meses de tratamiento, independientemente de la dosis, y se requiere vigilancia estrecha del paciente para garantizar la seguridad del tratamiento. Como puede ser repentina la iniciación de las discrasias sanguíneas, la aparición de fiebre, malestar general o infección de las vías respiratorias superiores en un paciente que está recibiendo con un fármaco antipsicótico, debe realizarse de inmediato una citología hemática completa. Se ha reducido en gran medida el riesgo de agranulocitosis, aunque no se ha eliminado, mediante vigilancia semanal sistemática con recuentos de leucocitos en pacientes que se están tratando con clozapina. Reacciones cutáneas. Son frecuentes las reacciones dermatológicas a las fenotiazinas. Ocurre urticaria o dermatitis en cerca de 5% de los pacientes que reciben clorpromazina. Pueden producirse diversos tipos de trastornos cutáneos. Suelen ocurrir entre la primera y la octava semanas del tratamiento reacciones de hipersensibilidad que pueden ser del tipo de la urticaria, maculopapulares, petequiales o edematosas. La piel queda libre del problema después de interrumpir la administración del fármaco, y puede persistir así aun cuando se reinstituya el trataifltento. Puede ocurrir dermatitis por contacto en el personal qué manipula clorpromazina y, asimismo, es posible la ocurrencia de cierto grado de sensibilidad cruzada a otras fenotiazinas. Estos fármacos producen reacciones de fotosensibilidad que semejan quemaduras solares graves. Durante el verano es indispensable prescribir un filtro solar eficaz a los pacientes externos que se están tratando con fenotiazinas. La pigmentación de color gris azuloso inducida por la administración prolongada de fenotiazinas de potencia baja en grandes dosis es rara con los regímenes posológicos actuales. Con frecuencia se observa queratopatía epitelial en los pacientes bajo tratamiento prolongado con clorpromazina, y se han observado también opacidades en la córnea y el cristalino. En casos extremos los depósitos en el cristalino trastornan la visión. No ha tenido utilidad especial el tratamiento activo de este trastorno (p. ej., con penicilamina), y los depósitos tienden a desaparecer de manera espontánea, aunque con lentitud, después de interrumpir la administración del fármaco. Se ha informado retinopatía pigmentaria, en particular después de dosis de tioridazina que pasan de 1 000 mg/día; en la actualidad se recomienda una dosis diaria máxima de 800 mg. Interacciones con otros fármacos. Fenotiazinas y tioxantenos, en especial los preparados de baja potencia, afectan las acciones de otros fármacos diversos, en ocasiones con consecuencias clínicas importantes (Goff y Baldessarini, 1993). La clorpromazina se empleó originalmente

Capitulo 18

para potenciar a los agentes depresores centrales en anestesiología. Estos fármacos pueden potenciar de manera intensa las acciones de los sedantes y analgésicos prescritos con finalidades médicas, lo mismo que las de alcohol, sedantes e hipnóticos de venta libre, antihistamínicos y remedios para el resfriado. La clorpromazina incrementa los efectos mióticos y sedantes de la morfina, y puede potenciar sus acciones analgésicas. Más aún, el fármaco incrementa de manera notable la depresión respiratoria producida por la meperidina, y cabe esperar que ejerza efectos similares cuando se administre junto con otros opioides. Por supuesto, los fármacos neurolépticos inhiben las acciones de los agonistas dopaminérgicos directos y de la levodopa. Se pueden manifestar otros efectos interactivos en el aparato cardiovascular. Clorpromazina y algunos otros fármacos antipsicóticos, lo mismo que sus metabolitos N-desmetilados, pueden bloquear los efectos antihipertensivos de la guanetidina, probablemente al bloquear su captación por los nervios simpáticos. Tienden menos a producir este efecto los agentes antipsicóticos más potentes, lo mismo que la molindona. Las fenotiazinas de baja potencia pueden promover la hipotensión postural, posiblemente por sus propiedades de bloqueo a-adrenérgico. Por tanto, puede ser impredecible la interacción entre las fenotiazinas y los agentes antihipertensivos. La tioridazina puede anular en parte el efecto inotrópico de la digital, por su acción de tipo quinidina, que puede originar depresión miocárdica, disminución de la eficiencia de la repolarización e incremento del riesgo de taquiarritmias. Las acciones antimuscarínicas de clozapina y tioridazina pueden producir taquicardia e intensificar los efectos periféricos y centrales (confusión, delirio) de otros agentes anticolinérgicos, como los antidepresores tricíclicos y los agentes antiparkinsonianos. Los sedantes y los anticonvulsivos (p. ej., carbamazepina, fenobarbital y fenilhidantoína, pero no valproato) que inducen a las enzimas microsómicas metabolizadoras de fármacos, pueden intensificar el metabolismo de los agentes antipsicóticos, a veces con consecuencias clínicas importantes. A la inversa, los inhibidores de la recaptación de serotonina, entre ellos la fluoxetina (cap. 11) compiten por las oxidasas hepáticas y pueden aumentar las concentraciones circulantes de los agentes neurolépticos (Goff y Baldessarini, 1993).

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LAS PSICOSIS Los fármacos antipsicóticos no son específicos para el tipo de psicosis que se va a tratar. Tienen clara eficacia en las psicosis agudas de etiología no identificada, entre ellas manía, psicosis idiopáticas agudas y exacerbaciones agudas de la esquizofrenia; la mayor parte de los datos clínicos controlados se refieren a las fases agudas y crónicas de la esquizofrenia. Es más, los fármacos antipsicóticos se utiliza de manera empírica en muchos trastornos, en los cuales son notorios los síntomas psicóticos y la agitación grave.

Fármacos y tratamiento para trastornos psiquiátricos

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Tardó mucho tiempo en aceptarse que las fenotiazinas y otros neurolépticos son, en realidad, antipsicóticos. Sin embargo, varias pruebas clínicas y cuatro decenios de experiencia clínica han establecido la eficacia de estos agentes, y su superioridad respecto de otros como las benzodiazepinas, o de alternativas como el choque electroconvulsivo u otras medidas médicas o psicológicas (Baldessarini, 1984, 1996b). Los síntomas "blanco" sobre los cuales parecen ser especialmente eficaces los neurolépticos son tensión, hiperactividad, combatividad, hostilidad, alucinaciones, delirios agudos, insomnio, anorexia, descuido personal, negativismo y, en ocasiones, aislamiento y retraimiento; son menos probables las mejoras en la introspección, el juicio, la memoria y la orientación. El pronóstico más favorable es el de los pacientes que tienen enfermedades agudas de duración breve cuya personalidad era relativamente sana antes de la enfermedad. A pesar de la gran eficacia de los fármacos antipsicóticos, por sí mismos no constituyen una asistencia óptima para los pacientes psicóticos. Técnicas médicas de gran importancia a este respecto son los cuidados agudos, la protección y el apoyo de los pacientes agudamente psicóticos. Existen revisiones detalladas sobre la aplicación clínica de los fármacos antipsicóticos (Baldessarini, 1984, 1996b; Janicak y col., 1993). Ningún fármaco ni combinación de éstos tiene efecto selectivo sobre un complejo sintomático particular en los grupos de pacientes psicóticos; aunque un paciente dado pueda dar la impresión de evolucionar mejor con un agente que con otro, esto podrá establecerse sólo mediante prueba y error. Aún es causa de controversia, y muy especulativo, el concepto de que ciertos agentes son específicamente eficaces contra los síntomas "negativos" de los trastornos psicóticos. En general, los síntomas "positivos" (pensamiento psicótico, delirios, tormentas intensas, alucinaciones) y "negativos" (apatía, aislamiento emocional, falta de interacción social) tienden a reaccionar, o a no hacerlo, de manera conjunta. Esta tendencia se ha comprobado con claridad en el caso de los agentes antipsicóticos tanto típicos como atípicos. Está claro que la clozapina, por lo menos, induce menos bradicinesia y otros efectos parkinsonianos que los neurolépticos típicos. Esto se interpreta en ocasiones, desde el punto de vista clínico, como un efecto beneficioso sobre la capacidad de reacción afectiva empobrecida. Sin embargo, la acción poderosamente sedante de la clozapina puede seguir la dirección opuesta. Es importante simplificar el régimen terapéutico y garantizar que el paciente está recibiendo el fármaco. En los casos en los que se sospecha desobediencia grave y peligrosa, o en los de fracaso del tratamiento oral, el paciente podrá tratarse con inyecciones de decanoato de flufenazina, decanoato de haloperidol u otros preparados de acción prolongada. Ya que en muchos casos los pacientes paranoides delirantes creen que la medicina es "veneno", a menudo se les aplican preparados inyectables de acción prolongada. Puesto que no se puede elegir un fármaco antipsicótico con base en el efecto terapéutico esperado, la selección de una medicación particular para el tratamiento suele depender de los efectos adversos. Si un paciente ha reaccionado bien a un fármaco

444 Sección ¡11 Fármacos con acción en el sistema nervioso central con anterioridad, probablemente deberá administrársele de nuevo. Si el paciente tiene antecedentes de cardiopatía o accidente vascular cerebral y es grave el peligro de hipotensión, deberá utilizarse un neuroleptico potente, en la dosis más pequeña que muestre eficacia (cuadro 18-1). Si parece importante volver mínimo el riesgo de síntomas extrapiramidales agudos, deberá considerarse la administración de tioridazina o clozapina, o de risperidona en dosis bajas. Si el paciente experimentara trastornos graves por interferencia con la eyaculación, o si existe peligro grave de toxicosis cardiovascular o autonómica de otro tipo, cabría preferir las dosis bajas de un neuroleptico potente. Si son indeseables los efectos sedantes, será preferible un fármaco potente. Pueden ser más seguras en ancianos las dosis pequeñas de antipsicóticos de potencia alta o moderada. Si el paciente tiene trastornada la función hepática o hay peligro de que sufra ictericia, podrán emplearse dosis bajas de un agente de potencia alta. La experiencia del médico con un fármaco particular puede superar todas las otras consideraciones. La habilidad en el empleo de los fármacos antipsicóticos depende de la selección de una dosis adecuada pero no excesiva, los conocimientos sobre lo que se debe esperar, y el juicio sobre el momento en que deben interrumpirse el tratamiento o cambiarse los fármacos. Algunos pacientes no reaccionan de manera satisfactoria al tratamiento con fármacos antipsicóticos, y muchos esquizofrénicos desorganizados de manera crónica, aunque auxiliados durante los periodos de exacerbación aguda de su enfermedad, pueden manifestar reacciones insatisfactorias entre las fases más agudas de la enfermedad. Quizá no pueda identificarse de antemano al individuo específico que no reaccionará, y los pacientes de un subgrupo pequeño evolucionan mal o incluso llegan a empeorar con la medicación. Deberá revalorarse el diagnóstico si un paciente no mejora después de un ciclo de tratamiento adecuado, o deja de reaccionar a otro fármaco administrado al régimen de dosificación adecuada. Por lo general se requieren dos a tres semanas más para demostrar efectos positivos francos en los esquizofrénicos hospitalizados. Los beneficios máximos en los pacientes crónicamente psicóticos pueden requerir seis semanas a seis meses. En contraste, puede observarse mejoría de algunos pacientes agudamente psicóticos en plazo de 48 h. No se ha observado que los regímenes posológicos agresivos o la administración parenteral de un fármaco antipsicótico al principio de una psicosis aguda mejoren la tasa de aparición de reacciones terapéuticas (Baldessarini y col., 1988). Se pueden utilizar agentes sedantes o ansiolíticos, como las benzodiazepinas potentes, por periodos breves, durante el inicio del tratamiento con agentes neurolépticos; carecen de eficacia para el tratamiento prolongado del psicótico crónico y, en especial, el paciente esquizofrénico. Después de la reacción inicial, los fármacos suelen administrarse en conjunto con medidas terapéuticas psicológicas, de sostén y de rehabilitación. No se cuenta con pruebas convincentes de que las combinaciones de fármacos antipsicóticos ofrezcan alguna ventaja. En algunos casos es útil la combinación de un fármaco antipsicótico y un agente antidepresivo, sobre todo en los pacientes psicóticos deprimidos o en los casos de depresión mayor agitada con rasgos psicóticos. Sin embargo, no se ha comprobado la sugerencia de que la administración de un antidepresivo tricíclico o un estimulante pueda reducir la apatía y el aislamiento en caso de esquizofrenia, y tampoco se ha aceptado de manera universal

el postulado de que clozapina, risperidona, difenilbutilpiperidinas, benzamidas u otros agentes de aparición más reciente tenga valor extraordinario contra estos síntomas "negativos" de la esquizofrenia. El régimen de dosificación óptima de los fármacos antipsicóticos requiere individualización para establecer las dosis que son eficaces, bien toleradas y aceptadas por un paciente. Las relaciones entre dosis y reacción de los efectos antipsicóticos y los efectos neurológicos adversos se superponen, y puede ser difícil establecer un punto terminal de una reacción terapéutica deseada. La dosis eficaz típica de clorpromazina es de 300 a 500 mg/ día; con 5 a 15 mg/día de haloperidol suelen producirse efectos antipsicóticos claramente manifiestos. Las dosis de sólo 50 a 200 mg/día de clorpromazina (o de 2 a 6 mg de haloperidol o flufenazina al día) pueden tener eficacia y ser mejor toleradas por muchos pacientes, sobre todo después de la mejoría inicial de los síntomas agudos (Baldessarini y col., 1988). La mejor guía para orientar el régimen de dosificación es la observación cuidadosa de la reacción cambiante del paciente. En el tratamiento de las psicosis agudas se incrementa la dosis del fármaco antipsicótico durante los primeros días, para lograr control de los síntomas. A continuación, la dosis se ajusta durante las varias semanas que siguen, según lo justifique el estado del paciente. En ocasiones está indicada la medicación parenteral en los pacientes muy agitados; se administran por vía intramuscular 5 mg de haloperidol o flufenazina, o dosis equivalentes de otro agente. La reacción deseada suele obtenerse cuando serían dosis adicionales a intervalos de cuatro a ocho horas durante las primeras 24 a 72 h, porque la aparición de los efectos se puede retrasar durante varias horas. Rara vez es necesario administrar más de 20 a 30 mg de flufenazina o haloperidol (o una cantidad equivalente de otro agente) por 24 h. La agitación grave, o por lo demás mal controlada, suele tratarse con seguridad mediante el empleo de sedación auxiliar (p. ej., con una benzodiazepina como lorazepam) y vigilancia estrecha en un lugar seguro. Debe estarse al tanto de las reacciones distónicas agudas, que son posibles, en especial muy al principio de la administración enérgica de neurolépticos potentes. Es más probable que ocurra hipotensión si se da un agente de potencia baja, como clorpromazina, a una dosis alta o en inyección. Se han administrado algunos agentes antipsicóticos, como fftifenazina, otras piperazinas y haloperidol, en dosis de varios cientos de miligramos al día, sin que se produzca un desastre, aunque estas dosis altas de agentes potentes no brindan resultados superiores de manera importante o sostenida para tratar las psicosis agudas a crónicas, y pueden producir efectos antipsicóticos inferiores, lo mismo que aunarse a un riesgo incrementado de efectos neurológicos y adversos de otros tipos (Aubree y Lader, 1980; Baldessarini y col., 1988). Después de un periodo inicial de estabilización, son eficaces y seguros los regímenes basados en una sola dosis diaria (de manera característica 5 a 10 mg/día de haloperidol, flufenazina o su equivalente); a esto puede seguir cierto grado de selección del momento en el que ocurren los efectos adversos, de modo que sea posible volver mínimo el malestar del paciente. En el cuadro 18-1 se muestran los límites posológicos ordinarios y extremos de los fármacos antipsicóticos que se utilizan en Estados Unidos. Estos límites se han establecido, en su mayor parte, para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos o maniacos. Aunque los pacientes internados con trastornos agu-

Capítulo 18

dos suelen requerir dosis más altas de un fármaco antipsicótico que los pacientes externos, más estables, el concepto de que bastará con una* dosis de sostén baja o flexible durante la asistencia prolongada de un paciente psicótico recuperado en parte, o crónico, encuentra apoyo en diversas pruebas apropiadamente controladas (Baldessarini y col., 1988; Herz y col., 1991; Kane y col., 1983). En las revisiones de casi 30 estudios prospectivos controlados que abarcaron a cerca de 3 500 pacientes esquizofrénicos, la tasa media global de recidiva fue de 58% en los pacientes en quienes se suprimió la administración de fármacos antipsicóticos y se dio un placebo, en comparación con sólo 16% de los que prosiguieron bajo tratamiento farmacológico (Baldessarini y col., 1990; Baldessarini, 1996b). A menudo, el régimen de dosificación en los casos crónicos puede disminuirse a valores del orden de 50 a 200 mg de clorpromazina (o su equivalente) al dia, sin signos de recaída. Puede resultar útil un tratamiento flexible en el cual el régimen de dosificación se ajuste a los requisitos cambiantes, y entraña la posibilidad de reducir la incidencia de efectos adversos. En estos casos puede ser muy eficaz el tratamiento de sostén con inyecciones del éster de decanoato de flufenazina o de haloperidol cada dos a cuatro semanas (Kane y col., 1983). Otra aplicación aceptada de los fármacos antipsicóticos es el tratamiento de los trastornos cognoscitivos (p. ej., delirio o demencia). Se pueden administrar de manera temporal mientras se busca con energía una causa estructural, infecciosa, metabólica o tóxica corregible. En ocasiones se administran durante periodos prolongados cuando no puede encontrarse una causa corregible. Tampoco en estos casos hay fármacjjg.específicos o guías de referencia posológica establecidas para estas indicaciones, aunque se prefieren los agentes de alta potencia (Prien, 1973). En pacientes con "síndromes cerebrales" agudos sin probabilidad de convulsiones, pueden ser eficaces las dosis pequeñas frecuentes (p. ej., 2 a 6 mg) de haloperidol o piperazina para controlar la agitación. Deben evitarse los agentes de potencia baja, por su mayor tendencia a producir sedación, hipotensión y convulsiones, y los que tienen efectos anticolinérgicos centrales pueden empeorar la confusión y la agitación. Los fármacos antipsicóticos potentes tienden en mucho menor grado que los sedantes a producir confusión adicional o trastorno de la memoria en los pacientes delirantes o que han caído en la demencia. Ha mostrado cierta eficacia el empleo de fármacos antipsicóticos en los casos de manía y depresión. La mayor parte de los neurolépticos son eficaces para tratar la manía, y en muchos casos se emplean como parte de un tratamiento con litio o agentes anticonvulsivos, como valproato de sodio o carbamazepina (cap. 19). De hecho, a menudo es impráctico intentar tratar al paciente maniaco con litio solo durante la primera semana de su enfermedad, en la cual suelen requerirse fármacos antipsicóticos; se pueden utilizar también de manera temprana dosis sedantes de agentes ansiolíticos potentes para tratar la manía. No se han efectuado estudios adecuados sobre los posibles efectos preventivos a largo plazo de los fármacos antipsicóticos en la enfermedad maniacodepresiva. Los narcolépticos pueden tener también una función limitada en el tratamiento de la depresión. En estudios controlados se ha demostrado la eficacia de diversos fármacos antipsicóticos en ciertos pacientes deprimidos, en especial los que tienen agitación intensa o delirios psicóticos, y la adición de un neuroléptico a un antidepresivo en caso de depresión psicótica

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puede brindar resultados que se aproximan a los obtenidos con el tratamiento electroconvulsivo (Brotman y col., 1987; Chan y col., 1987). Se ha considerado a la ansiedad como posible indicación para el empleo de fármacos antipsicóticos, sobre todo en dosis bajas. En vista de la gran variedad de efectos adversos trastornantes y graves, es inapropiado el uso sistemático de estos fármacos con esta finalidad. En casos raros, los pacientes que tienen ansiedad invalidante que no reacciona a los fármacos sedantes y ansiolíticos o al tratamiento con agentes antidepresores pueden beneficiarse de una prueba breve con un agente antipsicótico. Sin embargo, no es probable que la prueba breve sea de beneficio prolongado para el paciente que sufre ansiedad debilitante. El tratamiento a largo plazo puede entrañar riesgos, como discinesia tardía, que superan en gran medida los beneficios inciertos de la administración de neurolépticos para aliviar los síntomas de ansiedad. El estado del tratamiento farmacológico de la psicosis de la infancia y de otros trastornos de la conducta en niños es confuso, a causa de incongruencias en el diagnóstico y de la escasez de estudios controlados. Los neurolépticos pueden beneficiar a los niños con trastornos caracterizados por aspectos que se observan en las psicosis del adulto, lo mismo que a los que experimentan el síndrome de Tourette. Suelen preferirse dosis bajas de los agentes más potentes, con objeto de evitar la interferencia con las actividades diurnas o el rendimiento escolar (Biederman y Jellinek, 1984). El trastorno de atención, con hiperactividad o sin ella (trastorno de hiperactividad con déficit de atención), reacciona mal a los fármacos antipsicóticos, pero a menudo muy bien a ciertos estimulantes. Se emplea con frecuencia metilfenidato, pero también tienen eficacia las anfetaminas, y a veces se administra pemolina. En ocasiones se utilizan agentes antidepresores en los pacientes que reaccionan mal o de manera no sostenida a los estimulantes, o que desarrollan efectos adversos como pérdida de peso, disforia o tics. Se han caracterizado en todo detalle los tipos tricíclicos de los antidepresores, pero en algunos casos pueden ser eficaces también los inhibidores de la recaptación de serotonina (cap. 19; Biederman y col., 1989; Zametkin y Rapoport, 1987). Es limitada la información sobre la posología de los fármacos antipsicóticos en niños, y sucede lo mismo con el número de fármacos aprobados en la actualidad en Estados Unidos para la administración en preadolescentes. Las dosis recomendadas de agentes antipsicóticos para los niños en edad escolar con grados moderados de agitación son más bajas que las que se recomiendan para los niños con psicosis agudas, que pueden requerir dosis semejantes a las administradas a los adultos (total de miligramos por día) (Baldessarini, 1996a; Biederman y Jallinek, 1984; Popper, 1987; véase también el cuadro 18-1). La experiencia más importante es la obtenida con la clorpromazina, cuya dosis única recomendada es de cerca de 0.5 mg/kg de peso corporal administrados a intervalos de cuatro a seis horas por vía oral, o de seis a ocho horas por vía intramuscular. Los límites posológicos sugeridos son de 200 mg/ día (por vía oral) en preadolescentes, 75 mg/día (vía intramuscular) en niños de cinco a 12 años de edad o que pesan 23 a 45 kg, y 40 mg/día (por vía intramuscular) para niños menores de cinco años de edad o hasta de 23 kg de peso corporal. Las dosis únicas ordinarias de otros agentes de potencia relativamente baja son 0.25 mg/kg de triflupromazina, 0.25 a 0.5 mg/kg de tioridazina y 0.5 a 1.0 mg/kg de clorprotixeno, hasta un total de 100

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Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

mg/día (después de los seis años de edad). En el caso de los neurolépticos de alta potencia, las dosis diarias de trifluoperazina son de 1 a 15 mg (seis a 12 años de edad) y de 1 a 30 mg (más de 12 años de edad), las de flufenazina de 0.05 a 0.10 mg/kg hasta llegar a 10 mg (después de los cinco años de edad), y 0.05 a 0.1 mg/kg de perfenazina hasta llegar a 6 mg (después del año de edad). Se han empleado en niños haloperidol y pimozida, sobre todo para el síndrome de Tourette; se recomienda el haloperidol en dosis de 2 a 16 mg/día en niños mayores de 12 años. Con frecuencia, la mala tolerancia a los efectos adversos de los fármacos antipsicóticos limita el régimen de dosificación que puede administrarse a los pacientes ancianos. Se debe proceder con precaución en estos casos, mediante dosis pequeñas y repartidas de agentes de potencia moderada o alta, con la esperanza de que los pacientes ancianos requieran dosis que sean de la mitad o menos de las que requieren los adultos jóvenes (Jenike, 1985; Raskin y col., 1981). APLICACIONES MEDICAS DIVERSAS DE LOS FÁRMACOS NEUROLÉPTICOS Los fármacos neurolépticos tienen diversas aplicaciones, además del tratamiento de pacientes psiquiátricos. Predomina entre estas aplicaciones el tratamiento de náusea y vómito, alucinosis alcohólica, ciertas enfermedades neuropsiquiátricas caracterizadas por trastornos de los movimientos (en particular, síndrome de Tourette y enfermedad de Huntington) y, en ocasiones, prurito (para el cual se recomienda trimeprazina) e hipo resistente a otras medidas. Náusea y vómito. Muchos agentes antipsicóticos pueden prevenir el vómito de causa específica cuando se administran en dosis no sedantes relativamente bajas. En el capítulo 38 se comenta esta aplicación. Otros trastornos neuropsiquiátricos. Los fármacos antipsicóticos resultan útiles para el tratamiento de diversos síndromes con rasgos psiquiátricos que se caracterizan también por trastornos del movimiento. Entre ellos destacan elsíndrome de Tourette (caracterizado por tics, otros movimientos involuntarios, explosiones de agresividad, gruñidos y vocalizaciones que en muchos casos son obscenas; véase Shapiro y col., 1988) y la enfermedad de Huntington (caracterizada por coreoatetosis grave y progresiva, síntomas psiquiátricos y demencia, con una base claramente genética; Chase, 1976). En la actualidad, el haloperidol se considera el fármaco preferente en estos trastornos, aunque tal vez no sea único en sus acciones antidiscinéticas. Se utiliza también pimozida, una difenilbutilpiperidina (característicamente en dosis diarias de 2 a 10 mg). La pimozida entraña cierto riesgo de trastornar la repolarización cardiaca, y debe interrumpirse su administración si la duración del intervalo Q-T pasa de 470 ms, sobre todo en un niño. En el síndrome de Tourette pueden ser eficaces también la clonidina y otros antidepresores (Spencer y col., 1993). Síndromes de abstinencia. Los fármacos antipsicóticos carecen de utilidad en el tratamiento de la abstinencia de opioides,

y está contraindicada su aplicación para tratar la abstinencia de barbitúricos y otros sedantes, o de alcohol, por el gran riesgo de que produzcan convulsiones. Se pueden utilizar eficazmente y sin riesgos en las psicosis que concurren con el alcoholismo crónico, en especial el síndrome conocido como alucinosis alcohólica (Kaplan y Sadock, 1989). II. FÁRMACOS UTILIZADOS PARA TRATAR LA ANSIEDAD La ansiedad es un síntoma cardinal de muchos trastornos psiquiátricos, y un componente casi inevitable de muchos trastornos médicos y quirúrgicos. De hecho, es una emoción humana universal estrechamente relacionada con el miedo apropiado, y que en muchos casos tiene finalidades psicobiológicamente adaptativas. Una generalización clínica de máxima importancia consiste en que la ansiedad es, con una frecuencia bastante escasa, una "enfermedad" en sí misma. La ansiedad, que se acompaña de manera característica de trastornos "psiconeuróticos", no se explica con fajjjjidad en términos biológicos o psicológicos; las hipótesis contemporáneas atribuyen la producción de este problema a la sobreactividad de los sistemas adrenérgicos o a la disregulación de los sistemas serotoninérgicos en el SNC (Hoehn-Saric, 1982; Gorman y col., 1987; Copian y col., 1992). Además, los síntomas de ansiedad concurren a menudo con depresión y, en especial, con trastorno distímico (depresión "neurótica" crónica), pánico, agorafobia y otras fobias específicas, trastorno obsesivo compulsivo, alteraciones de la alimentación y muchos trastornos de la personalidad. En ocasiones, a pesar de la valoración concienzuda de un paciente, no se encuentra una enfermedad primaria tratable o, si se encuentra una y se trata, al mismo tiempo será conveniente afrontar de manera directa la ansiedad. En estas situaciones se usan a menudo, y de manera apropiada, medicaciones ansiolíticas (Hollister y col., 1993; Janicak y col., 1993; La"der, 1994). En la actualidad, las benzodiazepinas son los agentes ansiolíticos más utilizados para el trastorno de ansiedad generalizado. Algunas benzodiazepinas (alprazolam, clonazepam y lorazepam) son eficaces para tratar la ansiedad grave con sobreactividad autonómica intensa (trastorno de pánico), al igual que diversos agentes antidepresores (cap. 19; Dubovsky, 1990; Lader, 1994; Rickels y Schweizer, 1987; Symposium, 1982, 1983, 1988). Para la ansiedad generalizada inespecífica, parece tener poca importancia el agente determinado que se seleccione. En los pacientes ancianos o en los que tienen trastornos de la función hepática se favorece en muchos casos la prescripción de oxazepam en dosis pequeñas divididas, a causa de la brevedad de su acción y de su conjugación y eliminación directas. Esta última propiedad la comparte el lorazepam, pero no el alprazolam, el cual requiere oxidación del anillo antes de la conjugación, aunque su vida media es ligeramente más corta que la del lorazepam (12 contra 14 h; véase cap.

Capitulo 18

17). Las benzodiazepinas se administran a menudo a pacientes externos con ansiedad aunada a síntomas de depresión, aunque no se ha demostrado con claridad su eficacia específica sobre los aspectos centrales de la depresión mayor grave. En muchos casos se emplean también benzodiazepinas potentes, de manera adjunta, para el tratamiento a corto plazo de los pacientes agudamente psicóticos o maniacos (cap. 19; Baldessarini, 1996a). Las reacciones más favorables a las benzodiazepinas se obtienen en situaciones que se caracterizan por manifestaciones de ansiedad relativamente agudas en pacientes médicos o psiquiátricos que tienen una enfermedad primaría modificable o trastomos de ansiedad primarios. Sin embargo, los pacientes ansiosos de este grupo tienen también una tasa alta de reacción a los placebos, y es probable que experimenten mejoría espontánea. Se utilizan también fármacos ansioliticos para tratar a la ansiedad más persistente o recurrente que ocurre en las neurosis; están menos claras en estas situaciones las normas de referencia para su aplicación apropiada. Aunque preocupa el potencial de habituación y abuso de los sedantes, algunos estudios sugieren que los médicos tienden a ser conservadores y pueden incluso tratar de manera deficiente a los pacientes ansiosos. Pueden abstenerse de prescribir estos fármacos a menos que sean graves los síntomas o la disfunción, o a interrumpir el tratamiento en plazo de unas cuantas semanas, con una gran proporción de recaídas. Los pacientes con trastorno de personalidad o antecedentes de abuso de sedantes o alcohol pueden estar en especial peligro de incremento de la dosis y dependencia de las benzodiazepinas. Estos fármacos entrañan cierto riesgo de producir trastornos cognoscitivos y de las funciones motoras que requieren habilidad, sobre todo en los ancianos, en quienes son causa frecuente de confusión, delirio (considerado erróneamente en ocasiones como demencia primaria) y caídas que ocasionan fracturas (Ray y col., 1987); es menos probable que las azapironas produzcan estos trastornos. Es limitado el riesgo de mortalidad por sobredosis aguda de benzodiazepinas en ausencia de otras cerebrotoxinas o alcohol; el riesgo de suicidio con buspirona es muy bajo. Un aspecto particularmente controvertido del empleo de benzodiazepinas, en especial las de potencia alta, es el tratamiento prolongado de los pacientes con síntomas sostenidos o recurrentes de ansiedad. En estos casos se han observado beneficios durante varios meses por lo menos, pero no está claro en qué grado pueden distinguirse los beneficios a largo plazo de los efectos inespecíficos ("placebo") después de originarse tolerancia, por una parte, o la prevención de la ansiedad relacionada con la abstinencia por el otro (Lader, 1994). En el apéndice I se revisa el estado de los agentes sedantes y ansioliticos como sustancias bajo control federal. Los sedantes con efectos útiles contra la ansiedad conservan su sitio entre los fármacos prescritos con mayor frecuencia. Sigue siendo incierto el término genérico apropiado para los agentes de este grupo, y se emplean en la actualidad denominaciones como agentes antiansiedad, ansioliticos y tranquilizantes. La mayor parte de los fármacos utilizados para tratar la ansiedad son sedantes o, por lo menos, tienen muchas propiedades en común con

Fármacos y tratamiento para trastornos psiquiátricos

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los sedantes tradicionales, como los barbitúricos. Incluso las benzodiazepinas tienen propiedades sedantes, en particular cuando se administran en grandes dosis. La gran diversidad de compuestos que se emplean para tratar la ansiedad complica en gran medida los esfuerzos por establecer generalizaciones al respecto. Muchos de estos fármacos se describen en otros capítulos de esta obra (caps. 17, 20 y 24). En esta sección se cubre un número limitado de agentes que se utilizan a menudo para tratar la ansiedad y la disforia leve, y sólo se insistirá en esta aplicación. Como el campo está dominado por las benzodiazepinas, son éstas las que reciben la mayor atención. Se cuenta con diversas revisiones de la farmacología de estos agentes, en particular las benzodiazepinas (Hollister y col., 1993; Neumeyer y Booth, 1995; Rosenbaum, 1987; Symposium, 1988; véase también el cap. 17). Historia. Los seres humanos han buscado agentes químicos para modificar los efectos del estrés y las sensaciones de malestar, tensión, ansiedad y disforia, desde los inicios de la historia escrita. Muchos de estos esfuerzos han culminado en la creación de agentes que suelen clasificarse como sedantes, de los cuales el de mayor uso es uno de los más antiguos, el etanol. Durante el último siglo empezaron a aplicarse como sedantes en el ejercicio médico sales de bromuro y compuestos con efectos semejantes a los del alcohol, entre ellos paraldehído e hidrato de cloral; a éstos siguieron, en los primeros años del siglo xx, los barbitúricos. Estos fueron los agentes ansioliticos predominantes durante toda la primera mitad de este siglo; sin embargo, en el decenio de 1950 preocupaba mucho su proclividad a inducir tolerancia, dependencia física y reacciones potencialmente mortales durante la abstinencia, lo que estimuló la búsqueda de agentes más seguros. Como resultado inicial, se obtuvieron compuestos como el meprobamato. A pesar de la aceptación inicial de algunos de estos compuestos para la sedación durante el día o en busca de efectos hipnóticos, presentan muchas de las mismas características indeseables de los barbitúricos, entre ellas: grado limitado de separación entre sus efectos ansioliticos de utilidad y la sedación excesiva, además de proclividad a producir dependencia física e intoxicación aguda grave tras la sobredosificación (Greenblatt y Shader, 1971). Esto abrió el camino para el descubrimiento del clordiazepóxido a finales del decenio de 1950, y para la síntesis de cerca de 3 000 benzodiazepinas, de las cuales casi 50 están actualmente en aplicación clínica. Los sedantes de esta clase han dominado el mercado y el ejercicio médico; en los últimos años, el alprazolam, el diazepam, el lorazepam y sus congéneres se encuentran al frente de la lista en cuanto a número de prescripciones emitidas para todos los fármacos utilizados en el ejercicio médico. BENZODIAZEPINAS En la actualidad, para el tratamiento de la ansiedad se recomiendan nueve derivados de la benzodiazepina. En su orden de aparición son clordiazepóxido, diazepam, oxazepam, clorazepato, lorazepam, prazepam, alprazolam y halazepam; además, se utiliza clonazepam (que se distin-

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Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

gue por sus propiedades anticonvulsivas potentes) para el tratamiento del trastorno de pánico (Rosenbaum, 1987). Estos fármacos, empleados con frecuencia para tratar la ansiedad, comparten otras indicaciones terapéuticas, en particular sedación e inducción del sueño. Aunque se anuncian con insistencia otras benzodiazepinas por sus efectos sedantes o hipnóticos, las diferencias entre ellas y las nueve recomendadas para tratar la ansiedad son sutiles y, posiblemente, insignificantes (Greenblatt y col., 1983). En el cuadro 18-3 se señalan los preparados disponibles y los regímenes de dosificación recomendados para el tratamiento de la ansiedad. Historia. La primera benzodiazepina que dio buenos resultados, el clordiazepóxido, fue desarrollada por el grupo de Sternbach en los Roche Laboratories a finales del decenio de 1950 (Neumeyer y Booth, 1995). El clordiazepóxido había manifestado propiedades de relajación muscular y bloqueo de los reflejos raquídeos en animales. Produjo también "amansamiento" en los animales en dosis mucho más bajas que las que producían ataxia o inducían sueño. Estas observaciones condujeron a la ejecución de pruebas clínicas del fármaco en seres humanos, para evaluar sus efectos ansiolíticos (Symposium, 1982).

Química. Sternbach ha revisado las relaciones entre estructura y actividad de las benzodiazepinas (Symposium, 1982). En el capítulo 17 se ilustran las estructuras de las benzodiazepinas generalmente recomendadas para el tratamiento de la ansiedad (fig. 17-1; Neumeyer y Booth, 1995).

Propiedades farmacológicas Clordiazepóxido, diazepam y lorazepam se pueden considerar fármacos prototípicos de esta clase. Sistema nervioso central. Efectos en la conducta y neurofisiológicos. Se pueden demostrar con facilidad en animales de experimentación los efectos de las benzodiazepinas para el alivio de la ansiedad (Eison, 1984). En los procedimientos caracterizados por conflicto a causa del castigo, las benzodiazepinas reducen en gran medida los efectos supresores del castigo. No se observan efectos positivos envete modelo experimental con los antidepresores y los antipsicóticos. Son particularmente grandes las dificultades para valorar la eficacia terapéutica de los fármacos psicotrópicos

Cuadro 18-3. Compuestos utilizados para tratar la ansiedad: formas posológicas y dosis

Nombre genérico

Nombre comercial en Estados Unidos

Formas posológicas*

Dosis diaria ordinaria, mgA

Dosis diaria extrema, mg

Benzodiazepinas Alprazolam Clordiazepóxido

XANAX

Clonazepamí Clorazepato Diazepam

KLONOPIN

0

TRANXENE

o§

Halazepam Lorazepam

PAXIPAM

Oxazepam Prazepam

SERAX, ZAXOPAM CENTRAX

O O

BUSPAR

o

LIBRIUM, otros

VALIUM, otros

ATIVAN, otros

0 O, I

0 §, I, L

0 0,1

0.75 a 1.5 15 a 40 25 a 200 (parenteral, puede repetirse en 2 a 4 h) 1.5 a 10 15 a 60 4 a 40 2 a 20 (parenteral; puede repetirse en 3 a 4 h) 60 a 160 2a6 2 a 4 (parenteral) 30 a 60 20 a 40

0.5 a 4 10 a 100 25 a 300 (parenteral)

20 a 30

15 a 60

0.5 a 20 7.5 a 90 2 a 40

20 a 160 l a 10 30 a 120 10 a 60

Agente atipico Buspirona

* Formas posológicas: O, oral sólida; I, inyección; L, oral líquida. t Las dosis diarias se expresan en miligramos totales por día, suponiendo que se reparten en dos o cuatro porciones durante ese dia. El clordiazepóxido y el diazepam se administran en dosis parenterales únicas. Todas las dosis son para adultos o adolescentes. Para niños de seis a 12 años de edad, el clordiazepóxido se puede administrar por vía oral, repartido en varias dosis diarias de 10 a 30 mg. El diazepam puede administrarse en varias dosis, de 3 a 10 mg/día, a niños mayores de seis meses de edad. En el caso de niños de menor edad, deben consultarse las instrucciones del fabricante. No se recomienda el clorazepato para niños menores de nueve años. J El clonazepam se utiliza sobre todo como anticonvulsivo, pero se ha administrado para tratar el trastorno de pánico, como medio auxiliar en caso de manía aguda, y para facilitar la abstinencia de otras benzodiazepinas de acción más breve. § Hay también clorazepato en comprimidos de liberación lenta (TRANXENE-SD) para administrarse una vez al día. Se dispone también de cápsulas de diazepam de liberación lenta (VAL-RELEASE).

Capítulo 18

en seres humanos en el caso de los fármacos ansiolíticos, a causa de la contribución de factores no farmacológicos al tratamiento de este trastorno; por tanto, se han obtenido resultados dispares. En muchos estudios se ha demostrado que las benzodiazepinas son más eficaces que el placebo para el tratamiento de grupos variados de pacientes neuróticos ansiosos. Sin embargo, se han informado también resultados negativos (Janicak y col., 1993). La aceptación clínica de estos fármacos parece ser resultado de una combinación de sus acciones farmacológicas, su seguridad relativa y la demanda extraordinaria de agentes de este tipo tanto por médicos como por pacientes. En común con los barbitúricos, el clordiazepóxido bloquea la excitación del EEG producida por estimulación de la formación reticular del tallo encefálico o mesencéfalo. Las benzodiazepinas ejercen acciones depresivas centrales sobre Tos reflejos raquídeos, mediadas en parte por el sistema reticular del tallo encefálico. Al igual que el meprobamato y los barbitúricos, el clordiazepóxido deprime la duración de la descarga eléctrica ulterior en el sistema límbico, con inclusión de región septal, amígdala, hipocampo e hipotálamo. Virtualmente todas las benzodiazepinas elevan el umbral convulsivo, y son anticonvulsivas. Con esta finalidad se utilizan en clínica clonazepam, diazepam y clorazepato (cap. 20). Existe, además, gran interés por los efectos de las benzodiazepinas sobre la neurotransmisión en el prosencéfalo, que es mediada por el ácidoy-aminobutírico (GABA). Uno de los sistemas inhibidores más importantes de la neurotransmisión en el cerebro es el mediado por los receptores GABAA y los canales del ion Cl- (caps. 12 y 17). Se ha estimulado la investigación de este sistema gracias a las observaciones electrofisiológicas de la potenciación de los efectos inhibidores del GABA por las benzodiazepinas (lo mismo que por el alcohol y los barbitúricos), y al descubrimiento de sitios específicos de fijación para las benzodiazepinas en diversas regiones del encéfalo, en particular cerebelo, corteza cerebral y sistema límbico (Potokar y Nutt, 1994). Se piensa que estos sitios se encuentran en un complejo macromolecular proteínico que incluye a la gran familia de receptores GABAA y un canal de Cl- (Burt y Kamatchi, 1991). La fijación de las benzodiazepinas puede ser modulada tanto por el GABA como por el Cl-, incluso después de purificación extensa de los sitios de fijación. Diversas imidazol-benzodiazepinas, que actúan como antagonistas de las benzodiazepinas (p. ej., flumazenil o Ro-15-1788) y compuestos de la carbolina con acciones fisiológicas opuestas a las de las benzodiazepinas [agonistas inversos, incluso el etil-/3-carbolina-3-carboxilato 0CCE) y su congénere 6,7-dimetoxi (DMCM)] inhiben de manera competitiva la fijación de las benzodiazepinas. En concentraciones de orden terapéutico, las benzodiazepinas pueden reducir también la excitabilidad de algunas neuronas por acciones que no abarcan ni al GABA ni a trastornos de la permeabilidad de la membrana al Cl". Por tanto,

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los mecanismos celulares, además de la facilitación importante de la conductancia de Cl- mediada por el GABA, pueden contribuir a los efectos de las benzodiazepinas en la conducta. (Véase Burt y Kamatchi, 1991; Polc, Í988; Symposium, 1988; véase también cap. 17.) Efectos sobre el sueño. Las benzodiazepinas se pueden utilizar con eficacia como hipnóticos, en conjunto con su aplicación como agentes ansiolíticos (cap. 17). Parecen tener sólo capacidad leve para suprimir el sueño REM, pero manifiestan tendencia a suprimir las fases más profundas del sueño, en especial la etapa 4 (a la vez que incrementan el tiempo total de sueño). No se ha podido aclarar la importancia de esta observación, pero se ha usado diazepam para el tratamiento de los "terrores nocturnos" que se originan durante la etapa 4 del sueño. Aparatos cardiovascular y respiratorio. Los efectos cardiovasculares de las benzodiazepinas son leves, lo cual alienta su aplicación frecuente en pacientes cardiacos. En una dosis intravenosa de 5 a 10 mg, el diazepam produce disminución leve de la respiración, la presión arterial y el trabajo del ventrículo izquierdo por contracción. Pueden producirse también aumento de la frecuencia cardiaca y disminución del gasto cardiaco. Los efectos son mínimos, y es poco probable que las benzodiazepinas administradas en las dosis terapéuticas ordinarias por vía oral depriman en grado importante la función cardiovascular. Músculo estriado. El diazepam y otras benzodiazepinas se utilizan con amplitud como relajantes musculares, aunque los estudios controlados no han podido demostrar de manera sostenida una ventaja de las benzodiazepinas sobre el placebo o el ácido acetilsalicílico. Ocurre cierta relajación muscular después de la administración de la mayor parte de los depresores del SNC, y parecen pequeñas las ventajas de las benzodiazepinas cuando se administran por vía oral (cap. 17). Absorción, distribución, biotransformación y eliminación. Prazepam, clonazepam y oxazepam se absorben con lentitud relativa después de su administración oral, y quizá no se alcancen concentraciones plasmáticas máximas de los mismos durante horas. En contraste, el diazepam se absorbe con rapidez y llega en concentraciones máxima* en cerca de una hora en el adulto, y hasta en 15 a 30 min en niños. Alprazolam, clordiazepóxido, halazepam y lorazepam tienen tasas intermedias de absorción. Clorazepato y prazepam no aparecen como tales en la sangre. El clorazepato se descarboxila con rapidez en el tubo digestivo, y el producto, N-desmetildiazepam (nordazepam; desoxidesmoxepam) se absorbe con rapidez; el prazepam se absorbe con lentitud y se transforma primordialmente en nordazepam en el hígado, antes de llegar a la circulación general. Otras benzodiazepinas se convierten también en nordazepam in vivo, entre ellas clordiazepóxido, diazepam y halazepam XGreenblatt-y coL; i^981 )rCórTexcepdon del lorazepam, las benzodiazepinas se absorben de manera impredecible después de inyección intramuscular, pero se

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Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

absorben con rapidez administradas por vía sublingual (Greenblatt y col, 1983). La mayor parte de las benzodiazepinas se fijan en gran proporción (85 a 95%) a proteínas plasmáticas, factor que limita la eficacia de la diálisis para tratar la intoxicación aguda. Los volúmenes manifiestos de distribución de la mayor parte de las benzodiazepinas varían entre 1 y 3 L/kg. Con frecuencia producen confusión los aspectos farmacocinéticos que se informan para estos agentes, porque los metabolitos activos de vida media prolongada pueden alterar en grado notable la duración de los efectos. De manera sobresaliente, la producción de nordazepam, de acción prolongada, como metabolito activo de diversas benzodiazepinas, puede extender varias veces la duración de sus efectos. Un ejemplo sobresaliente es el halazepam (vida media en plasma de 14 h), cuya duración de la acción refleja en gran medida su conversión metabólica en nordazepam, que tiene una vida media de hasta 100 h. El nordazepam se 3-hidroxila de manera subsecuente hasta otro compuesto activo, oxazepam, antes de su inactivación al conjugarse con ácido glucurónico. Ya no se expende halazepam en Estados Unidos para aplicación clínica. En el capítulo 17 se describe en mayor detalle el metabolismo de las benzodiazepinas, que se resume en el cuadro 17-1. La vida media que suele establecerse para la fase de eliminación de las benzodiazepinas más lipófilas no ilustra adecuadamente la cinética de la fase distributiva inicial, que puede ser importante desde el punto de vista clínico. Por ejemplo, la semidistribución (fase a) del diazepam es de cerca de una hora, en tanto que la vida media (fase ¡i) es de cerca de 1.5 días al principio, e incluso más tiempo después del tratamiento prolongado. El diazepam se absorbe con rapidez y se descarga en los tejidos con gran perfusión, entre ellos el cerebro, en el cual produce un efecto psicotrópico rápido. A continuación el fármaco se redistribuye hacia tejidos menos bien perfundidos. Por tanto, el diazepam tiene una acción que se inicia con rapidez, pero de duración breve después de una sola dosis, a causa de su redistribución hacia el exterior del cerebro, si biertsu vida media es prolongada. Más aún, aunque las correlaciones entre las concentraciones plasmáticas denlas benzodiazepinas y sus efectos clínicos son limitadas, las concentraciones plasmáticas de sólo el doble de las que suelen considerarse eficaces conllevan grados indeseables de sedación. Por este motivo, las benzodiazepinas no se administran ni con eficacia ni con seguridad una vez al día; incluso las que tienen vidas medias prolongadas se administran mejor en dos a cuatro porciones para el tratamiento de la ansiedad durante el día, a fin de evitar la intoxicación temprana y la reaparición ulterior de los síntomas de ansiedad o de abstinencia leve. Como clase, Tas^énzodiazepma^ tienden a-experimentar interacciones farmacocinéticas mínimas con otros fármacos, aunque pueden inhibir su metabolismo oxidativo

cimetidina, disulfiram, isoniazida y anticonceptivos orales, y al parecer lo incrementa la rifampicina. En el neonato prematuro y el anciano, la vida media del diazepam puede ser tres a cuatro veces más prolongada que en los adultos jóvenes, los niños o incluso los neonatos a término. Es más, la hepatopatía grave puede incrementar la vida media del diazepam por un factor de dos a cinco. Como la formación de conjugados con el ácido glucurónico no se restringe al retículo endoplásmico hepático, oxazepam y lorazepam pueden ser más seguros en pacientes con función hepática gravemente trastornada si reciben estos agentes en dosis pequeñas divididas. El oxazepam puede ser más seguro para los ancianos, por su acción relativamente breve. La mayor parte de las benzodiazepinas se excretan casi por completo por la orina, en forma de metabolitos oxidados y conjugados con el ácido glucurónico (cap. 7). Greenblatt y colaboradores (1981) han ofrecido información sobre las propiedades farmacocinéticas y el metabolismo de las benzodiazepinas (véanse también Symposium, 1982, y apéndice II). Tolerancia y dependencia física. Si se administran dosis de benzodiazepinas durante periodos prolongados, y a continuación se interrumpen de manera repentina, pueden sobrevenir síntomas graves de abstinencia, que en ocasiones incluyen convulsiones (Woods y col., 1987). A causa de su larga vida media y la conversión en metabolitos activos durante la acción de larga duración, los síntomas de abstinencia después del empleo prolongado pueden no ser manifiestos durante una semana o más después de interrupción repentina de la administración del fármaco, y tenderán a ser leves (Lader, 1994; Rickels y col., 1988; Woods y col., 1987). En la mayor parte de los casos, después de la abstinencia gradual de las dosis ordinarias de agentes de acción prolongada no sobreviene síndrome de abstinencia. Sin embargo, algunas observaciones sugieren que las benzodiazepinas potentes con acciones de duración relativamente breve se pueden acompañar de aparición de síntomas de ansiedad entre las dosis; se ha observado también dificultad para interrumpir el tratamiento. No está claro en qué grado estos fenómenos representan reacciones de dependencia o de abstinencia leve, a diferencia de la reaparición de los síntomas primarios para los cuales se administró originalmente el tratamiento. Alprazolam y lorazepam parecen vincularse con una mayor frecuencia de reacciones de este tipo. La sustitución de estos agentes por una benzodiazepina de acción más prolongada (p. ej., 1 mg de clonazepam por cada 1 a 2 mg de alprazolam o lorazepam) puede brindar efectos ansiolíticos. más sostenidos y facilitar la supresión gradual del tratamiento (Rosenbaum, 1987). Reacciones tóxicas y efectos adversos. Los efectos adversos esperados de los depresores del SNC, consistentes

Capitulo 18

en somnolencia y ataxia, son extensión de las acciones farmacológicas de estos agentes. En el caso del diazepam, cabe esperar efectos ansiolíticos con concentraciones sanguíneas de 300 a 400 ng/ml, en tanto que algunos efectos sedantes y el trastorno psicomotor empiezan con concentraciones similares; cabe esperar intoxicación franca del SNC con concentraciones de 900 a 1 000 ng/ml (Morselli, 1977). Las concentraciones terapéuticas del clordiazepóxido se encuentran entre 700 y 1 000 ng/ml. En ocasiones se relacionan con las benzodiazepinas el incremento de la hostilidad y la irritabilidad, y la aparición de sueños vividos o aterradores. Por añadidura, una de las causas más frecuentes de los estados de confusión reversibles en los ancianos es el uso excesivo de sedantes de todo tipo, incluso lo que podría denominarse de ordinario "dosis pequeña" de benzodiazepinas. En algunos pacientes se produce aumento de peso, que puede ser resultado de apetito renovado. Entre las otras reacciones tóxicas que se observan con el clordiazepóxido están erupción cutánea, náusea, cefalalgia, trastornos de la función sexual, vértigos y aturdimiento. Rara vez se han informado agranulocitosis y reacciones hepáticas. Se han observado irregularidades menstruales, y las mujeres quizá dejen de ovular mientras toman benzodiazepinas. Es frecuente la sobredosificación de benzodiazepinas, pero son raras las secuelas graves, a menos que se estén tomando otros fármacos o etanol. Se han informado algunas defunciones con dosis que pasan de 700 mg de diazepam o clordiazepóxido. La ventaja sobresaliente de los fármacos de este grupo es su margen notable de seguridad. El tratamiento de la sobredosificación es puramente de sostén de las funciones respiratoria y eardiovasc'ü'íHi. ?1 iüfusúiñmifsttG, "&t Tjie, "afíj?a& 'mi/iazol-bmzodiazepinas (en especial flumazenil) tienen efectos antagonistas selectivos contra las benzodiazepinas, podría culminar en la creación de antídotos clínicamente útiles para los pacientes que han tomado sobredosis (Brogden y Goa, 1988; cap. 17). Son motivo de controversia los efectos teratógenos de las benzodiazepinas u otros efectos tóxicos de estas sustancias en el feto (Cziezel y Lendvay, 1987; Laegreid y col., 1992). La sugerencia más persistente, pero aún no comprobada, ha sido que puede producirse un incremento pequeño en el riesgo de deformidades del surco de la línea media del labio o el paladar, aunque estos fenómenos quedan bastante por debajo del riesgo global de defectos del nacimiento (entre 2 y 5% en la población general), y se pueden corregir mediante intervención quirúrgica. Las benzodiazepinas deprimen la función del SNC en el neonato, y sobre todo en el prematuro. Las concentraciones de estos fármacos en la sangre del cordón umbilical pueden exceder a las observadas en la circulación materna; como se mencionó, feto y neonato son mucho menos capaces de metabolizar las benzodiazepinas que los adultos. Por tanto, la exposición intrauterina del feto a las benzodiazepinas podría incrementar la necesidad de brindarle apoyo respiratorio después del parto. Interacciones con otros fármacos. Son infrecuentes las interacciones de las benzodiazepinas con otros fármacos y, salvo por el efecto aditivo con otros depresores del SNC, suelen carecer de importancia. Ya se mencionaron las interacciones farma-

Fármacos y tratamiento ¡¡ara trastornos psiquiátricos

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cocinéticas menores. El tabaquismo intenso puede disminuir la eficacia de las dosis ordinarias de estos fármacos.

OTROS SEDANTES EMPLEADOS CONTRA LA ANSIEDAD Se han utilizado muchas clases de fármacos que actúan en el SNC para la sedación diurna y el tratamiento de la ansiedad, pero en la actualidad, su aplicación en el tratamiento de estos trastornos resulta virtualmente obsoleta. Entre estos fármacos están carbamatos del propanediol {p. ej., meprobamato y tibamató), barbitúricos (cap. 17) y otros no barbitúricos semejantes desde el punto de vista farmacológico. La supresión de los agentes sedantes más antiguos en el ejercicio psiquiátrico moderno se debe, primordialmente, a su tendencia a producir grados indeseables de sedación o intoxicación franca en las dosis requeridas para aliviar la ansiedad; meprobamato y barbitúricos tienden a producir tolerancia, dependencia física, reacciones graves de abstinencia e intoxicación que pone en peligro la vida cuando se toman dosis excesivas. Otros fármacos que se utilizan para el tratamiento de la ansiedad son ciertos agentes anticolinérgicos y antihistamínicos. Entre ellos está la hidroxizina, antihistamínico que no es un agente eficaz ansiolítico, a menos que se administre en dosis que producen sedación notable (400 mg/día) (Goldberg, 1984; cap. 25). Propranololy otros antagonistas de los receptores/J-adrenérgicos pueden reducir los síntomas autonómicos que acompañan a fobias situacionales específicas, pero no parecen ser eficaces para tratar la ansiedad generalizada o el trastorno de pánico; asimismo, otros fármacos antiadrenérgicos, entre ellos "la cloriiüina, pueden modificar la expresión autonómica de la ansiedad, pero no se ha demostrado de manera convincente su utilidad clínica en el tratamiento de trastornos graves de ansiedad (Rickels y Schweizer, 1987; Tyrer, 1980). Una nueva clase de agentes de aparición reciente, con efectos beneficiosos en los trastornos caracterizados por ansiedad o disforia de intensidad moderada, son las azapironas (azaspirodecanedionas), cuyo representante clínico actual es la buspirona (cuadro 18-3).

o BUSPIRONA

Creada originalmente como agente antipsicótico potencial con actividad antidopaminérgica débil, la buspirona cuenta con propiedades farmacológicas diferentes tanto a las de los neurolépticos como a las de los sedantes, entre ellos las benzodiazepinas (Rickels y col., 1988; Sussman, 1994; Yocca, 1990). Sus acciones antidopaminérgicas están limitadas in vivo, y no inducen efectos extrapiramidales

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Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

clínicos adversos. Además, no interactúan con los sitios de fijación para las benzodiazepinas ni facilitan la acción del GABA, no son anticonvulsivas (y pueden incluso disminuir débilmente el umbral convulsivo), no parecen producir tolerancia ni reacciones de abstinencia, y no manifiestan tolerancia cruzada con las benzodiazepinas u otros sedantes. La buspirona y varios de sus congéneres experimentales (p. ej., gepirona, ipsapirona, tiaspirona) tienen afinidad selectiva por los receptores de serotonina del tipo 5-HT]A> de los cuales parecen ser agonistas parciales (cap. 11). Las azapironas presentan añnidad selectiva por los receptores de serotonina 5-HT1A marcados con el radioligando 8-hidroxi2-(dipropilamino) tetralina (8-OH-DPAT), y baja afinidad por los 5-HT2. Son agonistas relativamente activos de los autorreceptores 5-HTIA somatodendríticos, en tanto que manifiestan antagonismo variable por los receptores 5-HT,A posinápticos. Los efectos agonistas de las azapironas a nivel de los autorreceptores 5-HT1A presinápticos incluyen disminución del disparo de las neuronas serotonínicas del rafe dorsal y disminución de la síntesis y descarga de serotonina. Los bloquean de manera selectiva los antagonistas 5-HTiA como (-)-pindolol. Las acciones antiserotoninérgicas prolongadas de las azapironas pueden producir adaptaciones, incluso disminución de los receptores 5-HT2 (pero probablemente no de los 5-HT,A) en la corteza cerebral. Las azapironas tienen también interacciones moderadas con los sistemas dopaminérgico y noradrenérgico cerebrales, con tendencia a incrementar el recambio de ambas catecolaminas, tal vez por acción en los autorreceptores. No inducen catalepsia y pueden revertir los efectos catalépticos de los neurolépticos, pero antagonizan algunas acciones de los agonistas completos de la dopamina, a la vez que parecen actuar como agonistas sobre receptores desaferenciados de dopamina. En dosis altas tienen también una acción débil de aumento de la prolactina en animales, que no se observa con dosis clínicas moderadas. Las azapironas no compiten con los sitios de fijación de las benzodiazepinas ni facilitan la acción del GABA pero, en su lugar, pueden tener ciertas interacciones antagonistas con la transmisión GABAérgica (sin pruebas de inducir convulsiones). Un metabolito principal de la buspirona y de su congénere dimetílico gepirona es la l-(2-pirimidil)-piperazina (1-PP), que se forma por desalquilación de la cadena lateral butilo a nivel del nitrógeno de piperazina. Este producto del desdoblamiento se encuentra en el tejido cerebral en concentraciones mucho más altas que los compuestos originarios. Cuenta con cierta actividad farmacológica, incluso antagonismo de los receptores aladrenérgicos, pero probablemente poca acción a nivel de los sitios serotoninérgicos, y efecto limitado contra la ansiedad. Se oxida en mayor grado aún hasta 5-hidroxi-l-PP, metabolito urinario principal, aunque la hidroxilación puede preceder a la desalquilación. La buspirona tiene biodisponibilidad de mala clase (5% o menos), se fija en gran medida en proteínas plasmáticas (95%) con un volumen aparente de distribución de 5 L/kg, y su vida media es de cerca de 2.5 h. La buspirona tiene acciones beneficiosas en los pacientes ansiosos, en particular los que presentan ansiedad ge-

neralizada de gravedad limitada (Taylor, 1988). A diferencia de las benzodiazepinas potentes y de ciertos fármacos antidepresores (cap. 19), la buspirona carece de acciones útiles en caso de ansiedad grave con ataques de pánico. Tampoco comparte su eficacia con los antidepresores como monoterapia en el trastorno obsesivo-compulsivo y en el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, aunque algunos informes sugieren actividad antiobsesiva útil cuando se añade a los antidepresores activos sobre la serotonina. La falta de tolerancia cruzada es compatible con falta de protección clínica contra la ansiedad ocasionada por abstinencia, cuando el tratamiento con una benzodiazepina se cambia repentinamente por un régimen de buspirona; es más probable que se tolere la transición gradual entre estas clases de agentes ansiolíticos (Lader y Olajide, 1987). Las acciones facilitadoras adrenérgicas centrales de la buspirona pueden empeorar las reacciones de abstinencia de las benzodiazepinas. Por otra parte, estos efectos pueden contribuir a las observaciones clínicas de efectos moderados de mejoramiento del ánimo, o disfóricos, de la buspirona. Es indispensable una investigación más profunda, para comprender las acciones y la aplicación clínica óptima de las azapironas.

PERSPECTIVAS La aceptación reciente más amplia de la clozapina para uso general ha estimulado un interés sin precedentes por los agentes antipsicóticos con bajo riesgo de efectos neurológicos extrapiramidales adversos y gran eficacia. La clozapina puede tener ambas propiedades deseables (Baldessarini y Frankenburg, 1991; Zarate y col., 1995). Sin embargo, los riesgos de convulsiones (a dosis altas), sedación, aumento de peso, fiebre, leucopenia y agranulocitosis mortal en potencia que acompañan a la clozapina complican su aplicación, limitan su aceptación generalfzada y han hecho que se busquen alternativas más seguras. Se conocen muchos análogos de la benzepina, y se han sometido a cierta valoración clínica. Entre ellos están fluperlapina (eliminada del mercado a causa de leucopenia), olanzapina (tienobenzodiazepina análoga), zotapina y seroquel (ICI204,636), que se encuentran en pruebas clínicas (Meltzer, 1992; Moore y col., 1992). La mayor parte de estos agentes tienen neurofarmacología compleja parecida a la de la clozapina, con interacciones en diversas clases de receptores. Un criterio relacionado que estimuló la clozapina consiste en someter a prueba a los agentes con acciones antidopaminérgicas y de otras clases, en particular antagonismo de los receptores 5-HT2 centrales de serotonina. Los compuestos de la benzepina mencionados tienen estas propiedades, lo mismo que el benzisoxazol risperidona. No se ha demostrado su superioridad sobre otros neurolépticos. El riesgo de efectos extrapiramidales adversos

Capitulo ¡8

con la risperidona es moderado o bajo en dosis menores de 6 mg/día. Su vida media breve suele requerir administración potencialmente incómoda en varias dosis al día. Se encuentran en desarrollo la amperozida y otros diversos antagonistas mixtos D2/5HT2 (Gerlach, 1991; Meltzer, 1992). Otros criterios para la innovación en el desarrollo de agentes antipsicóticos incluyen modificaciones novedosas de la función cerebral de la dopamina, como empleo de agonistas parciales con efectos preferenciales a nivel de los autorreceptores D2 presinápticos (Baldessarini, 1996b; Meltzer, 1992). Entre los ejemplos están el preciamol (S[-]-3-PPP), la aminoergolina SDZ-MAR-327, el pramipexol (SND-919), y la .£(+)-1 l-hidroxi-N-«-propilnoraporíina. Algunos compuestos que se consideran antagonistas D2 sglectivos tienen un riesgo sorprendentemente limitado de producir efectos extrapiramidales adversos, quizá en parte por su efecto a nivel de los receptores de serotonina. Entre los ejemplos están emonaprida, eticloprida, racloprida y remoxiprida; se pospuso la autorización para el empleo de la remoxiprida a causa de una relación rara de este fármaco con anemia aplástica. Las i?(+)-benzazepinas enantioméricas sustituidas manifiestan gran selectividad por los receptores DI de la dopamina; entre ellas se encuentran los compuestos experimentales SKF-83566 y SCH-23390, y el producto último en aparecer análogo tetracíclico de acción más prolongada SCH39166. Estos agentes tienen utilidad como ligandos experimentales, pero no han podido dilucidarse aún sus acciones clínicas (Daly y Waddington, 1992; Neumeyer y col., 1992). Por último, el descubrimiento de diversos productos génicos que parecen representar nuevos subtipos de receptores de la dopamina animan la búsqueda de agentes selectivos para ellos. De manera notable, los receptores D3 están distribuidos preferencialmente en la porción límbica del prosencéfalo (Baldessarini, 1996b; Civelli y col., 1993; Gingrich y Carón, 1993). Entre los agentes parcialmente selectivos por los receptores D3 están diversas hidroxiaminotetralinas (en particular i?[+]-7-hidroxi-N,Ndipropilaminotetralina, sus congéneres y un análogo tricíclico designado PD-128,907), lo mismo que las hexahidrobenzofenantridinas, con otros agentes en desarrollo (Baldessarini, 1996b; Baldessarini y col., 1993; Waters y col., 1993; Watts y col., 1993). Los receptores D4 de la dopamina tienen también interés por su prevalencia muy baja en los ganglios básales extrapiramidales y su selectividad por la clozapina y las S(+)-aporfinas, que parecen ser antagonistas selectivos de la dopamina límbica (Baldessarini, 1996b; Van Tol y col., 1991). Son prospectos innovadores para el tratamiento de los trastornos de ansiedad las extensiones de la farmacología de las benzodiazepinas (Potokar y Nutt, 1994). Los adelantos recientes en la comprensión molecular del complejo de receptor GABAA, receptor de benzodiazepinas y ca-

Fármacos y tratamiento para trastornos psiquiátricos

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nal del Ch indican que esta acumulación de forma anular de proteínas transmembrana incluye representantes de, por lo menos, 16 subunidades proteínicas en cinco grupos (a, /}, y, ó, p); se supone que las benzodiazepinas se fijan a subunidades alfa y que el GABA lo hace a subunidades /?. Se producen diversas combinaciones de las subunidades en diferentes poblaciones celulares (p. ej., las que contienen la combinación au fi2, y2 representan al tipo I de receptor de bezodiazepinas, u c¡)u característico del cerebelo; los tipos a>2, menos preponderantes en el SNC, y sucede así con los antidepresores tricíclicos. La administración de dosis terapéuticas de la imipramina a sujetos normales produce somnolencia, aturdimiento, disminución leve de la presión arterial y algunos efectos anticolinérgicos (p. ej., boca seca, visión borrosa). Los sujetos se sienten cansados, y tienen dificultades para concentrarse y pensar; estos efectos resultan desagradables y producen disforia. En contraste, si el fármaco se administra durante un periodo a pacientes deprimidos, sobreviene aumento del áni-

mo. Deben pasar dos a tres semanas para que se manifiesten los efectos terapéuticos de la mayor parte de los antidepresores. Por este motivo, los antidepresores tricíclicos no se prescriben bajo el concepto de "según sea necesario". Es aún motivo de conjeturas la explicación del inicio lento de sus efectos. No se ha demostrado que algún compuesto del grupo de los antidepresores tricíclicos actúe con mayor rapidez en los síntomas centrales de depresión mayor que la imipramina. En el caso de algunos antidepresores, a pocos días de iniciarse el tratamiento pueden aparecer efectos sedantes o contra la ansiedad (o los efectos de tipo estimulante de los otros). De todas maneras, todos estos fármacos requieren varias semanas para ejercer efectos antidepresores clínicamente importantes. Efectos en el sueño. Los antidepresores tricíclicos se han utilizado en ocasiones como hipnóticos, por su propiedad sedante; este efecto puede resultar útil en el tratamiento inicial del paciente deprimido que no duerme bien. Los fármacos del tipo de la imipramina disminuyen el número de despertares, incrementan el sueño de la etapa 4, aumentan en grado notable la latencia, y disminuyen el tiempo total dedicado al sueño de movimientos oculares rápidos (REM), que característicamente es más relevante y se produce antes en el sueño de los pacientes deprimidos. De hecho, se ha sugerido la capacidad de un antidepresor tricíclico para suprimir el inicio del sueño REM al principio del tratamiento, como factor de predicción de si más tarde aparecerá o no un efecto terapéutico (Kupfer y col., 1981). Amitriptilina, clomipramina, doxepina y trazodona parecen ser especialmente sedantes, aunque lo son menos la mayor parte de los antidepresores de aminas secundarias, como el bupropión y los inhibidores de la captación de serotonina, como fluoxetina. Efectos en la conducta animal A pesar de sus efectos antidepresivos clínicos, la imipramina origina depresión de la actividad motora en animales de laboratorio. Aunque la imipramina disminuye la actividad motor» espontánea en animales, es también capaz de estimular diversos patrones de conducta. Los efectos que parecen representar actividad de tipo estimulante en animales son potenciación de las acciones de la anfetamina y ePmetilfenidato, e incremento de ciertas conductas operantes. Puede incrementarse también la conducta agresiva inducida por lesiones hipotalámicas, como puede hacerlo la agresión inducida por choque en roedores después del tratamiento prolongado con imipramina. Muchos de estos efectos de la conducta parecen relacionarse con potenciación de la transmisión sináptica mediada por aminas (en particular noradrenérgica) en el SNC. Se^utilizan diversos modelos de conducta como procedimientos de investigación de laboratorio en la búsqueda de antidepresores novedosos. La mayor parte se basan en la capacidad de los antidepresores para apoyar la conducta animal en situaciones productoras de tensión que de ordinario causan disminución de la reactividad conductual ("desamparo aprendido"), como choques nocivos repetidos, natación forzada o separación de otros animales; otros modelos se caracterizan por incremento de la agresividad hacia los intrusos o cambios de las jerarquías de dominio en las organizaciones sociales animales (Henn y McKinney, 1987). Acciones en las aminas cerebrales. Los antidepresores tricíclicos potencian las accionesjie la^jmiinas_biógenas al

Capítulo 19 Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 465

bloquear sus medios principales de inactivación fisiológica, que abarcan transporte o recaptación en las terminaciones nerviosa,? (caps. 6, 10 y 11). La imipramina bloquea la recaptación de noradrenalina. La imipramina y sus congéneres con cadena lateral de amina terciaria tienen también un efecto en la recaptación de serotonina, aunque lo ejercen en grado pequeño en la recaptación de dopamina. La clomipramina, autorizada en Estados Unidos primordialmente para el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo, ejerce efectos notables en la captación de serotonina. La trimipramina es atípica porque genera sólo efectos débiles en el transporte de aminoaminas. Los congéneres de aminas secundarias de la imipramina (o sus metabolitos Ndesmetilados), como desipramina y nortriptilina, son inhibidores potentes y muy selectivos de la recaptación de noradrenalina; difieren de los compuestos de aminas terciarias en que tienen efectos adversos anticolinérgicos y autonómicos de otros tipos, más limitados (cuadro 19-1). Otros antidepresores originan también interacciones importantes con los procesos de captación de monoaminas. Fluoxetina y otros inhibidores del transporte de serotonina (cuadro 191) tienen efectos relativamente selectivos en la recaptación de la indolamina serotonina, con acción directa más o menos limitada en otros sitios, entre ellos los receptores colinérgicos y de otros transmisores (Beasley y col., 1992; Koe, 1990). La venlafaxina influye en el transporte tanto de serotonina como de noradrenalina, con una selectividad cercana a cinco veces por la serotonina, en tanto que la paroxetina tiene una selectividad casi 10 veces mayor por el transporte de la serotonina (Bolden-Watson y Richelson, 1993). Están menos bien establecidas las acciones primarias de la triazolofenilpiperazina trazodona, que es un sedante antidepresor atípico, y de su nuevo congénere, nefazodona (Eison y col., 1990). Son antagonistas débiles de la recaptación de serotonina; este efecto de la trazodona, por ejemplo, es unas 35 veces más débil que el de la fluoxetina, y 700 veces menor que el de la paroxetina (Bolden-Watson y Richelson, 1993). La trazodona y su metabolito activo, m-clorfenilpiperazina (mCPP), tienen también actividad como antagonistas de los receptores de serotonina 5-HT, y pueden facilitar de manera indirecta la transmisión noradrenérgica. La nefazodona tiene un metabolito hidroxiactivo de poca duración, y se metaboliza hasta mCPP. También está mal definida la neurofarmacología del estimulante antidepresor atípico bupropión, que es una propiofenona (Settle, 1989). El mismo buprop jón es un inhibidor muy débil de la captación neuronal de monoaminas, con preferencia leve por los transportadores de dopamina; sin embargo, se puede convertir in vivo en metabolitos activos con actividad del tipo de la anfetamina, que inhiben la captación tanto de dopamina como de noradrenalina. Los inhibidores de la MAO potencian también diversas monoaminas, al bloquear su desanimación metabólica por la MAO mitocondrial (cuadro 19-1; Murphy y col., 1987). En su mayor parte, actúan de manera no selectiva en los dos tipos principales de la enzima. En gran medida, el desarrollo de antidepresores novedosos está limitado por la incapacidad para evaluar la actividad antide-

presiva en pruebas preclínicas, por medio de modelos animales. Las pruebas de laboratorio han dependido de modelos en los que se demuestran las pruebas de potenciación de las acciones bioquímicas, fisiológicas o de la conducta de las monoaminas cerebrales. De hecho, es difícil que un compuesto novedoso se considere como antidepresor potencial si carece de estos efectos, pero aun así los verdaderos fármacos novedosos que podrían aliviar la depresión en el ser humano, quizás actúen mediante mecanismos inesperados no reflejados en los modelos animales, con base en el incremento de la función de las monoaminas centrales. Pueden establecerse unas cuantas generalizaciones tentativas a partir de los estudios en modelos animales, y de los efectos clínicos y en la conducta de los fármacos antidepresores. En primer lugar, el bloqueo del transporte de la dopamina parece relacionarse con una actividad estimulante, más que antidepresiva. En segundo, la inhibición de la captación de serotonina puede producir actividad antidepresiva. Por último, la inhibición de la captación de noradrenalina parece producir de manera sostenida dicha actividad. Sin embargo, el bloqueo de la captación de noradrenalina o serotonina puede no ser, por sí misma, explicación suficiente para el efecto antidepresivo de estos compuestos (Baldessarini, 1989). Aunque ocurre pronto el bloqueo de la captación de aminas, la aparición de los efectos antidepresivos requiere, de manera característica, la administración del fármaco durante varias semanas. Por tanto, está claro que la potenciación de la neurotransmisión monoaminérgica puede ser sólo una etapa inicial de una cascada potencialmente compleja de acontecimientos que culmina en actividad antidepresiva (Baldessarini, 1983, 1989). Se han acumulado abundantes datos experimentales, aunque no del todo congruentes, acerca de las acciones de los antidepresores. No obstante, aún no se ha dado una explicación coherente de sus mecanismos de acción (Baldessarini, 1983, 1989; fig. 191). La administración de un antidepresor tricíclico produce una reducción inmediata de la activación de las neuronas del locus cerúleas en el tallo encefálico de la rata, lo mismo que disminución de su síntesis y descarga de noradrenalina. Los fármacos cuyo efecto principal es inhibir la inactivación de la recaptación de serotonina inducen cambios semejantes en las neuronas del rafe que contienen esta última sustancia. Tales efectos son mediados, quizás por autorreceptores presinápticos, en particular receptores a2-adrenérgicos y receptores de serotonina 5-HT/1D, respectivamente. Después del tratamiento sostenido con imipramina durante una a tres semanas, el estímulo neuronal y el recambio de noradrenalina vuelven a los valores previos al tratamiento, o los exceden, a pesar de la inhibición sostenida por tiempo indefinido de la recaptación de aminas. Estas adaptaciones son paralelas a la disminución de la abundancia (regulación decreciente) y la desensibilización de los autorreceptores a2, por lo menos con antidepresores que bloquean la recaptación de noradrenalina. En contraste, la abundancia y función de los receptores a, posinápticos no se ven afectadas por la administración de la mayor parte de los antidepresores, y puede incluso incrementar-

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Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Fig. 19-1. Sitios de acción de los antidepresores y el litio. En las varicosidades ("terminaciones") a lo largo de las arborizaciones terminales de las neuronas de noradrenalina (NE) que se proyectan desde el tallo encefálico hacia el prosencéfalo, la tirosina se oxida hasta dihidroxifenilalanina (DOPA) por la tirosinhidroxilasa (TH), y a continuación es descarboxilada hasta dopamina por la descarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos (AAD) y se almacena en vesículas, en las que la /9-hidroxilación por la dopamin-/9-hidroxilasa (D/?H) convierte a la DA en NE. Después de la descarga exocitósica (inhibida por el litio) por despolarización en presencia de Ca2+, la NE interactúa con subtipos de receptores a y /3-adrenérgicos posinápticos (R), lo mismo que con autorreceptores a2 presinápticos. La inactivación se produce, principalmente, por transporte activo ("recaptación") hacia terminaciones presinápticas (inhibidas por la mayor parte de los antidepresores tricíclicos [TCA] y los estimulantes), con desanimación secundaría (por la monoaminooxidasa [MAO] mitocondrial, bloqueada por los inhibidores de la MAO). Los receptores /?-adrenérgicos activan a la adenilil ciclasa (AC) por medio de proteínas G„ para convertir al adenosintrifosfato (ATP) en AMP cíclico (cAMP). Los receptores a r adrenérgicos (y otros) activan a la fosfolipasa C (PLC) por medio de proteínas G adicionales para convertir al bisfosfato de fosfatidilinositol (PIP2) en trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG), con modulación secundaria del Ca2+ y las proteincinasas; los autorreceptores a2 modulan la síntesis y la descarga de NE, por mecanismos efectores aún no bien definidos. El litio inhibe a la fosfatasa que libera inositol (I) a partir del fosfato de inositol (IP2), y puede ejercer otras acciones para modificar la abundancia o la función de las proteínas G y los efectores. Al principio, el bloqueo de la inactivación de la NE por los TCA produce inhibición de las tasas de activación, la actividad metabólica y la descarga de transmisores a partir de las neuronas de NE mediadas por inhibición de los receptores a,; de manera gradual, sin embargo, se pierden la abundancia y sensibilidad de los autorreceptores a2, y retorna la actividad presináptica. Se desensibilizan también los receptores /? posinápticos, no así los receptores ai. Los inhibidores de la recaptación de serotonina (SRI) tienen acciones análogas a las de los TCA a nivel de las neuronas que contienen serotonina, y los TCA pueden interactuar con las neuronas y los receptores de 5-HT. Véase una descripción más amplia en el texto, y los capítulos 11 y 12.

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se la capacidad de reacción a los agonistas d\ (Heninger y Charney, 1987). Por tanto, los efectos funcionales sostenidos o incrementados mediados por los receptores a¡ posinápticos pueden contribuir en buena medida a la acción incrementadora del ánimo de algunos antidepresores (pero, por supuesto, no de los inhibidores de la recaptación de serotonina). Se originan también otras adaptaciones adrenérgicas centrales después de los tratamientos antidepresivos repetidos. De manera notable, disminuyen de modo sostenido la abundancia y función de los receptores /3-adrenérgicos por la acción de los antidepresores tricíclicos, los inhibidores de la MAO o los ECT, pero este efecto no es tan sostenido bajo la acción de los inhibidores del transporte de serotonina (Heninger y Charney, 1987; Sulser y Mobley, 1980; Wamsley y col., 1987); sin embargo, las combinaciones de un inhibidor del transporte de serotonina con un antidepresor tricíclico pueden dar por resultado un efecto desensibilizador más rápido de los receptores /J-adrenérgicos, con respecto a los cuales no están claras las bases farmacodinámicas y farmacocinéticas ni las posibles implicaciones clínicas (Nelson y col., 1991). Tampoco es claro el significado funcional de la pérdida del tono /?-adrenérgico inducida por la mayor parte de los tratamientos antidepresivos .j Quizá constituye sólo una reacción adaptativa que no contribuye a los efectos antidepresivos; o bien, puede contribuir a la mayor actividad de los sistemas neuronaÍes serotoninérgicos o dopaminérgicos funcionalmente relacionados. Cabe señalar que el empleo de bloqueadores de los receptores/J-adrenérgicos carece de utilidad en la depresión mayor, y que puede incluso contribuir a esta depresión (cap. 10). Algunas de las reacciones adaptativas que se acaban de resumir pueden dar indicios de las propiedades de los antidepresores tricíclicos, que incluyen afinidad moderada por los receptores a¡ e interacciones limitadas a nivel de los receptores a2 y /?adrenérgicos, lo que tal vez permita un acceso preferencial de la noradrenalina a las dos últimas clases de receptores (Cusack y col., 1994) También es posible que la ocupación prolongada del propio transportador de noradrenalina modifique la función autorreceptora por un efecto alostérico, como se ha sugerido tras el estudio de las neuronas de serotonina y los inhibidores de los transportadores de esta última (Chaput y col., 1991). En contraste, los nuevos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y el bupropión tienen muy poca interacción con cualquiera de estos receptores (o con los de serotonina 5-HTi o 5HT2), en tanto que trazodona y nefazodona son similares a la imipramina en sus interacciones con los receptores adrenérgicos y tienen una afinidad relativamente alta por los receptores de serotonina. Otras interacciones de los antidepresores tricíclicos son sus actividades antimuscarínica y antihistamínica apreciables. Por ejemplo, amitriptilina e imipramina poseen una afinidad relativamente alta a nivel de los receptores muscarínicos ar adrenérgicos y tanto H, como H2 de la histamina, en tanto que sus derivados de aminas secundarias N-desmetilados, nortriptilina y desipramina, tienen una afinidad 10 a 100 veces menor por la mayor parte de estos sitios (Cusack y col., 1994). Ocurren cambios complejos en los receptores de serotonina después del tratamiento repetido con inhibidores de la recaptación de noradrenalina o serotonina, incluso pérdida no sostenida de receptores 5-HT| o 5-HT2 del prosencéfalo, con consecuencias funcionales que no están claras (Heninger y Charney, 1987; Wamsley y col., 1987). Está claro que los receptores 5-HT,A posinápticos quedan sensibilizados por la imipramina y el elec-

trochoque por mecanismos que no se han dilucidado, en tanto que los autorreceptores de 5-HT presinápticos (de los tipos 1A o ID) quedan desensibilizados después de la exposición repetida al inhibidor del transporte de serotonina llamado paroxetiria, pero no a los antidepresores tricíclicos, el electrochoque o los inhibidores de la MAO (Chaput y col., 1991). Como estas reacciones pueden dar por resultado incremento de la sensibilidad de la serotonina, es tentador especular que la intensificación de la transmisión serotoninérgica del SNC puede ser un resultado común importante después del tratamiento prolongado con inhibidores de la recaptación tanto de serotonina como de noradrenalina, e inhibidores de la MAO, y quizás incluso del tratamiento electroconvulsivo. Se han descrito otras adaptaciones a la terapéutica antidepresiva repetida (Heninger y Charney, 1987). Incluyen efectos en los receptores de ácido gamma-aminobutírico (GABA) de importancia no identificada. Además, los antidepresores tricíclicos pueden desensibilizar a los autorreceptores D2 de la dopamina, quizás incrementando de manera indirecta los mecanismos dopaminérgicos del prosencéfalo, y contribuir de este modo a la elevación del ánimo y la actividad. Más aún, cabe esperar cambios en los sistemas efectores y de segundo mensajero, y se han señalado alteraciones en la actividad de las proteincinasas dependientes del cAMP que afectan a los componentes citosqueléticos, y pueden reflejarse como crecimiento y germinación neuronales alterados (Wong y col., 1991). Puede incluso haber cambios a nivel de la expresión génica, por ejemplo, por medio de números incrementados de receptores de glucocorticoides en las neuronas monoaminérgicas (Kitayama y col., 1988). Sistema nervioso autónomo. Los principales efectos de los antidepresores tricíclicos en la función del sistema nervioso autónomo parecen resultar de inhibición del transporte de noradrenalina hacia las terminaciones nerviosas adrenérgicas, y de antagonismo de las reacciones muscarínicas colinérgicas y ai-adrenérgicas a los neurotransmisores autonómicos. Por ejemplo, fenómenos como visión borrosa, boca seca, estreñimiento y retención urinaria causados por las dosis terapéuticas de antidepresores tricíclicos, ponen de maniñesto acciones anticolinérgicas. La amitriptilina produce estos efectos con gran frecuencia, en tanto que la desipramina tiende menos a causarlos (Blackwell y col., 1978). Los antidepresores atípicos bupropión y trazodona tienen propiedades anticolinérgicas muy débiles (Cusack y col., 1994). Los cambios autonómicos concomitantes de la depresión pueden ser difíciles de distinguir de algunos de estos síntomas. Aparato cardiovascular. A dosis terapéuticas, los antidepresores tricíclicos generan efectos importantes en el aparato cardiovascular; tales efectos pueden poner en peligro la vida si ocurre sobredosificación (Burrows y col., 1976; Cassem, 1982). En el ser humano, la manifestación más frecuente de dichos efectos es la hipotensión postural, que se debe en parte a bloqueo a-adrenérgico. Se observa también taquicardia sinusal leve, quizá como consecuencia de inhibición de la captación de noradrenalina,

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Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

así como de bloqueo de los receptores muscarínicos. Los cambios ECG más relevantes que se encuentran durante el empleo de imipramina y sus congéneres consisten en inversión o aplanamiento de las ondas T y pruebas de tiempos de conducción prolongados a todos los niveles del sistema de conducción intracardiaco, en proporción con la concentración plasmática del fármaco, en particular por arriba de 200 ng/ml. Puede ser también notable la depresión directa del miocardio. Estas acciones son similares a las de la quiriidina, y suprimen la despolarización ventricular prematura. Cabe concluir que es posible que ocurran niveles potencialmente peligrosos de depresión cardiaca si estos fármacos se administran a un pacienta con un defecto de la conducción preexistente de importancia (como bloqueo de rama del haz de His) o a otro que se está tratando con un compuesto antiarrítmico de la clase I (bloqueador de la entrada deNa+) (cap. 35; Glassman y col., 1993). Como los antidepresores tricíclicos pueden causar hipotensión ortostática, inducir arritmias en dosis o concentraciones tisulares más altas, e interactuar de manera impredecible con otros fármacos, como lo hacen los inhibidores de la recaptación de serotonina {véase más adelante), han de administrarse con gran precaución en cardiópatas. Los antidepresores de síntesis más reciente, como los inhibidores de la recaptación de serotonina y los compuestos atípicos bupropión, nefazodona y trazodona, tienen efectos depresivos (antiarrítmicos) mínimos, riesgo bajo de inducir hipotensión, y margen alto de seguridad en caso de sobredosificación aguda. La venlafaxina, y en particular el bupropión, pueden generar incrementos menores de la presión arterial (Roose y col., 1991), A pesar de la evidente seguridad relativa de muchos de los nuevos antidepresores, no se ha establecido con certeza la eficacia relativa de estos fármacos en la depresión de pacientes de edad avanzada, con cardiopatía o sin ella (Spier y Frontera, 1991). La existencia frecuente de depresión mayor y enfermedad vascular en las poblaciones geriátricas puede plantear difíciles dilemas clínicos. La depresión leve puede tender a desaparecer sola, y tratarse con seguridad mediante apoyo emocional y, quizá, medidas para la ansiedad y el insomnio, aunque la depresión más grave puede contribuir a la morbilidad y la mortalidad en caso de enfermedades cardiacas y apopléticas, y requerir intervención farmacológica activa (Glassman y col., 1993). A reserva de contar con mejor información, sería prudente seleccionar un antidepresor atípico y reservar a los compuestos tricíclicos de aminas secundarias (como nortriptilina o desipramina) para los pacientes que no reaccionen a las opciones menos riesgosas. Lo mejor será evitar los antidepresores tricíclicos de aminas terciarias (como amitriptilina) en los sujetos cardiópatas o de edad avanzada. En algunos cardiópatas gravemente deprimidos, en particular quienes presentan agitación notable o rasgos psicóticos, el tratamiento electroconvulsivo puede ser una opción segura y eficaz.

Propiedades farmacológicas distintivas de los inhibidores de la monoaminooxídasa. Los inhibidores de la MAO ejercen sus efectos principalmente en los sistemas orgánicos influidos por las aminas simpaticomiméticas y la serotonina. Estos compuestos bloquean no sólo a la MAO sino también a otras enzimas e interfieren en el metabolismo hepático de muchos fármacos. Por añadidura, se piensa que ejercen efectos que no guardan relación directa con la inhibición enzimática. La MAO, una enzima que contiene flavina, se encuentra localizada en las membranas mitocondriales de las terminaciones nerviosas, el hígado y otros órganos; la MAO es bioquímicamente diferente de otras oxidasas inespecíficas de las aminas, por ejemplo, las del plasma. Desde el punto de vista funcional, guarda una relación estrecha con una reductasa y una aldehidodeshidrogenasa, pero los productos de estas reacciones pueden ser ácidos cafboxílicos o alcoholes, según el sustrato y el tejido. La MAO es importante para regular la degradación metabólica de las catecolaminas y la serotonina en las células neurales o blancos, y la MAO hepática tiene una función defensiva de importancia crucial para inactivar a las monoaminas circulantes o a otras, como la tiramina, que se originan en el intestino y se absorben en la circulación porta. Existen por lo menos dos tipos moleculares de MAO que manifiestan preferencias distintas por sustratos y sensibilidades diferenciales a los inhibidores selectivos; se definieron originalmente por la sensibilidad a la clorgilina y la preferencia por la serotonina (MAO-A), lo mismo que por la sensibilidad a la selegilina (deprenil) y la preferencia por la feniletilamina (M AOB). Ambos tipos se encuentran en hígado y cerebro de la mayor parte de las especies. Salvo en lo que respecta a la selegilina, los inhibidores de la MAO que hoy se encuentran en aplicación terapéutica son no selectivos. Los inhibidores selectivos de la MAO-A (p. ej., clorgilina) parecen tener eficacia en el tratamiento de la depresión mayor; sin embargo, todos estos compuestos se emplean sólo de manera experimental. La selegilina se aprobó recientemente para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, tanto para potenciar a la dopamina restante de las neuronas nigrostriatales en degeneración, como, en teoría, para reducir la lesión neuronal causada por productos reactivos del metabolismo oxidativo de la dopamina u otras toxinas (cap. 22). Puede tener también acciones psicotrópicas útiles, aunque es limitada su actividad antidepresiva, y estos efectos no se han observado de manera sostenida con dosis selectivas de MAO-B (Murphy y col., 1987). Se ha desarrollado una serie dé inhibidores selectivos experimentales de la MAO-A cuyas acciones son rápidamente reversibles (p. ej., brofaromina, moclobemida). Estos compuestos parecen tener eficacia clínica y mucho menor capacidad para potenciar \as acciones preseras de la Vitamina que los inhibidores no selectivos de la MAO (Delini-Stula y col., 1988). Los inhibidores de la MAO que se encuentran en aplicación clínica son inhibidores dirigidos hacia el sitio de tipo irreversible ("suicida") (Singer, en Symposium, Í979). Las hidrazinas (fenelzina y el metabolito activo putativo de la isocarboxazida) y los fármacos acetilénicos (pargilina, clorgilina y selegilina) atacan e inactivan al grupo protético de flavina después de su oxidación hasta intermediarios reactivos por acción! de la MAO. Está menos clara la química de la inhibición producida por las ciclopropilaminas (tranilcipromina), pero parece abarcar la reacción de un grupo sulfhidrilo en el centro activo de la enzima, después de la formación de una imina por actividad de la MAO. En el campo clínico, la inhibición máxima suele lograrse en pía-

Capítulo 19 Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos

zo de unos cuantos días, aunque el efecto depresor de estos fármacos puede retrasarse durante dos o tres semanas. Quizá se requieran hasta dos semanas para que se normalice el metabolismo de las aminas después de interrumpir la administración de los fármacos, al parecer por la necesidad de que se sintetice la enzima; la reversión después de la supresión del tratamiento con tranilcipromina es sólo un poco más rápida, lo que al parecer refleja descomposición espontánea lenta del complejo inhibidor, o producción de nueva enzima. Además, la tranilzipromina ejerce con mayor rapidez sus efectos en la conducta, quizás a consecuencia de acciones estimulantes agudas del tipo de las producidas por la anfetamina. La evaluación inicial de la actividad de la MAO en seres humanos que consumen estos fármacos ha dado la impresión de que es probable lograr reacciones clínicas favorables cuando la MAO plaquetaria se inhibe, por lo menos en una proporción de 85% (Robinson y col., 1978). Esta relación se establece mejor con la fenelzina, pero sugiere la necesidad de utilizar dosis muy grandes de inhibidores de la MAO para lograr su potencial terapéutico máximo. Con mayor frecuencia se supone que la capacidad de los inhibidores de la MAO para actuar como antidepresores refleja incremento de la disponibilidad de una o más monoaminas en el SNC o en el sistema nervioso simpático, aunque ha sido difícil comprobar esta suposición. Un problema consiste en que las acciones bioquímicas y farmacológicas agudas de los inhibidores de la MAO preceden hasta por dos semanas o más, a sus efectos paliativos en las enfermedades psiquiátricas. Aún no han podido explicarse los motivos de este retraso de los efectos terapéuticos, pero son reminiscentes del efecto retrasado de los antidepresores tricíclicos. Absorción, distribución, biotransformación y eliminación. Los antidepresores tricíclicos se absorben bastante bien después de su administración oral. Aunque suelen emplearse al principio repartidos en varias dosis al día, sus vidas medias relativamente largas y sus límites bastante amplios de concentraciones toleradas permiten una transición gradual hacia la dosis diaria única administrada a la hora de dormir. Esto se logra con mayor seguridad con dosis hasta de un equivalente de 150 mg de imipramina. Las dosis altas de estos compuestos fuertemente anticolinérgicos pueden disminuir la actividad gastrointestinal y el tiempo de vaciamiento gástrico, lo cual da por resultado absorción más lenta o errática de éstos y otros fármacos tomados de manera concomitante, lo cual puede complicar el tratamiento de las sobredosificaciones agudas. Las concentraciones plasmáticas alcanzan su máximo de manera característica en plazo de dos a ocho horas, pero el tiempo se puede retrasar hasta 12 h. Se puede usar administración intramuscular de algunos antidepresores tricíclicos (entre ellos amitriptilina y clomipramina) en circunstancias especiales, ante todo en los pacientes anoréxicos gravemente deprimidos que pueden rehusarse a tomar la medicación oral o al tratamiento electroconvulsivo. Una vez absorbidos, estos fármacos lipófilos se distribuyen con amplitud; sus propiedades farmacocinéticas son

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semejantes a las de las fenotiazinas. Se fijan con firmeza a proteínas plasmáticas y a constitutivos tisulares. Este último hecho explica los grandes volúmenes manifiestos de distribución, característicamente 10 a 50 L/kg. Las concentraciones plasmáticas de estos fármacos que se ha sugerido se correlacionan mejor con las reacciones antidepresivas satisfactorias varían entre 100 y 250 ng/ml. Se pueden esperar efectos tóxicos de estos fármacos cuando sus concentraciones plasmáticas pasan de 500 ng/ml, y las cifras que pasan de 1 pg/ml pueden ser letales (Amsterdam y col., 1980; Baldessarini, 1989; DeVane, 1992). Aún no se aclara la función apropiada de la vigilancia de los fármacos terapéuticos en la aplicación clínica sistemática de los antidepresores, pero se han sugerido concentraciones séricas óptimas de 50 a 150 ng/ml para la nortriptilina, y de 150 a 250 ng/ml para la desipramina y la imipramina. La variación individual en las concentraciones de un antidepresor tricíclico por reacción a una dosis determinada es hasta de 10 a 30 veces, y se debe en gran medida al control genético de las enzimas oxidativas microsómicas hepáticas (Sjóqvist, 1989). Se han propuesto como directrices para la dosificación clínica en pacientes determinados, relaciones predecibles entre la eliminación inicial de una dosis de prueba relativamente pequeña de nortriptilina o desipramina, y las dosis requeridas para lograr concentraciones séricas teóricamente óptimas (Nelson y col., 1987). Por sí mismas, las cifras plasmáticas de antidepresores no son indicadores fiables de la evolución y los resultados de las sobredosis tóxicas y pueden generar confusión cuando se obtienen después de la muerte con finalidades forenses (Prouty y Anderson, 1990). Se han encontrado valores séricos ilustrativos de otros antidepresores en las dosis clínicas ordinarias. Las concentraciones de inhibidores del transporte de serotonina varían entre 25 y 50 ng/ mi para la sertralina, y de 30 a 100 ng/ml para la paroxetina, y hasta de 100 a 300 ng/ml para la fluoxetina y su metabolito activo más importante, la norfluoxetina. Las cifras de bupropión son, de manera característica, de 50 a 100 ng/ml, mientras que las de trazodona son mucho más altas, de 800 a 1 600 ng/ml. Los antidepresores tricíclicos se oxidan por acción de las enzimas microsómicas hepáticas, a lo que sigue conjugación con ácido glucurónico. La vía principal del metabolismo de la imipramina llega hasta el producto activo desipramina; la biotransformación de cualquiera de los compuestos se produce principalmente por oxidación hasta metabolitos 2-hidroxi, que retienen cierta capacidad para bloquear la captación de aminas y pueden tener importantes acciones depresoras cardiacas. En contraste, la amitriptilina (aunque principalmente desmetilada en nortriptilina) y la nortriptilina, presentan oxidación preferencial a nivel de la posición 10; los metabolitos 10-hidroxi pueden tener alguna actividad biológica, pero quizá sean menos cardiotóxicos que los 2-hidroxi de la imipramina o la desipramina (Pollock y Perel, 1989). La conjugación de los metabolitos hidroxilados con el ácido glucurónico extingue cualquier actividad biológica restante. Aunque los metabolitos desmetilados de la imipramina y la amitriptilina poseen actividad antidepresiva, no se sabe en qué

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Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

medida puedan explicar la acción de los fármacos originarios. Estos productos desmetilados pueden acumularse en concentraciones cercanas o incluso superiores a las de sus precursores. La doxepina parece también convertirse en un metabolito activo, nordoxepina, por N-desmetilación. Se cuenta con menos información acerca del metabolismo de los antidepresores de aparición más reciente, en el ser humano. La amoxapina se oxida de manera predominante hasta el metabolito 8-hidroxi, con alguna producción del metabolito 7-hidroxí; el primero es farmacológicamente activo y tal vez incluya interacciones antagonistas con los receptores D2 de la dopamina. Hay cierto riesgo de efectos extrapiramidales adversos reminiscentes de los del congénere N-metil loxapina, que es un neuroléptico típico (cap. 18); la trazodona se N-desalquila hasta producir m-clorfenilpiperazina (mCPP), metabolito activo con actividad serotoninérgica. Se supone que el bupropión produce metabolitos activos con actividad de tipo anfetamínico. Los inhibidores de la recaptación de serotonina llamados clomipramina, fluoxetina, sertralina y venlafaxina se N-desmetilan hasta norclomipramina, norfluoxetina, norsertralina y demetilvenlafaxina, respectivamente (DeVane, 1992; van Harten, 1993). Como sucede con los antidepresores tricíclicos y las aminas terciarias, los metabolitos N-desmetilados de recaptación de la serotonina se excretan también con mayor lentitud, y algunos poseen actividad farmacológica. La norclomipramina contribuye con actividad noradrenérgica. La norfluoxetina es un inhibidor de actividad muy prolongada del transporte de serotonina; compite también con otros compuestos por las oxidasas hepáticas para incrementar las concentraciones circulantes de otras sustancias, entre ellas los antidepresores tricíclicos, mucho después de haberse interrumpido la administración del fármaco original. La norsertralina, aunque también eliminada con lentitud relativa (vida media de 60 a 70 h), parece contribuir con actividad farmacológica o riesgo de interacciones farmacológicas limitados. La inactivación y la eliminación de la mayor parte de los antidepresores se produce durante un periodo de varios días, pero hay algunas excepciones notables. En general, los antidepresores tricíclicos de aminas secundarias y los derivados N-desmetilados de los inhibidores de la recaptación de serotonina tienen semieliminaciones cercanas al doble de las de los fármacos originarios (van Harten, 1993). De todas maneras, la mayor parte de los compuestos tricíclicos se han eliminado casi por completo en plazo de 7 a 10 días. Un antidepresor tricíclico de acción excepcionalmente prolongada es la protriptilina (vida media de casi 80 h). Aunque la vida media de la fluoxetina es aproximadamente 50 h, la de su producto N-desmetilado extiende la vida media global a valores de hasta 150 a 200 h, por lo que su eliminación requiere varias semanas. También los inhibidores de la MAO disponibles se fijan con bastante avidez (tranilcipromina) o con carácter irreversible (derivados de la hidrazina o el proparagilo, como fenelzina y selegilina, respectivamente) al complejo de la enzima MAO, y la recuperación de sus efectos requiere la síntesis de nueva enzima durante un periodo de una o dos semanas; diversos inhibidores experimentales de la MAOA (p. ej., brofaromina, moclobemida) son reversibles y de

acción breve (Murphy y col., 1987). En el otro extremo, bupropión (vida media de casi 12 h), trazodona y venlafaxina (vida media de cerca de seis horas en ambos casos) tienen vidas medias cortas, como el metabolito activo 4hidroxi de la venlafaxina, la O-demetilvenlafajtina (vida media de casi 12 h). La vida media de la nefazodona es intermedia (aproximadamente de 18 h), en tanto que la de su metabolito hidroxiactivo es breve (unas tres horas). Como sucede con otros muchos fármacos, los niños metabolizan los antidepresores con mayor rapidez, y los pacientes mayores de 60 años de edad lo hacen con mayor lentitud que los adultos jóvenes (Baldessarini y col., 1995; Wilens y col., 1992), por lo que las posologías deben ajustarse de conformidad (Baldessarini, 1996). Los inhibidores de la MAO se absorben con facilidad cuando se administran por vía oral. Estos fármacos producen inhibición máxima de la MAO en plazo de cinco a 10 días. Se tiene poca información acerca de su farmacocinética. Aunque su actividad biológica es prolongada, por las características de su interacción con la enzima, su eficacia clínica parece reducirse cuando el fármaco se administra con una frecuencia menor de una vez al día. Se piensa que los inhibidores de la hidrazida de la MAO se segmentan, con liberación resultante de productos activos (p. ej., hidrazinas). Se inactivan primordialmente por acetilación. Cerca de 50% de la población de Estados Unidos y Europa (y un número aún mayor en algunos países asiáticos) son "acetiladores lentos" de los fármacos del tipo de la hidrazina, entre ellos la fenelzina, lo cual podria contribuir a los efectos intensificados que se observan en algunos pacientes que reciben dosis estándar de este último fármaco (caps. 1 y 4). Tolerancia y dependencia física. Tiende a desarrollarse alguna tolerancia a la sedación y a los efectos autonómicos con el empleo continuo de imipramina. Algunos pacientes manifiestan dependencia física de los antidepresores tricíclicos, con malestar, escalofríos, coriza y mialgias después de la interrupción repentina de las grandes dosis de este fármaco (Shatan, 1966). Por tanto, es conveniente interrumpir gradualmente la administración de un antidepresor tricíclico durante una semana o más. A pesar de estos problemas ocasionales, hay que insistir en que los antidepresores tricíclicos se han utilizado con frecuencia durante periodos prolongados (años) en pacientes con depresión recurrente grave con sólo informes infrecuentes de tolerancia a sus efectos deseables (Cohén y Baldessarini, 1985; Frank y col., 1990). Se sospecha una forma más sutil de reacción de "abstinencia" con diversos compuestos psicotrópicos, que abarca un periodo de peligro de recurrencia de la enfermedad mayor que el esperado por la evolución natural de la enfermedad no tratada, si se interrumpe de improviso la medicación de sostén. Este riesgo puede proseguir durante varios meses. Se han encontrado pruebas de este fenómeno en casos en los que se administra litio por trastorno bipolar, pero puede ocurrir también con los antidepresores. Este riesgo se puede reducir mediante interrupción gradual de la medicación duradera (Suppes y col., 1993). La eficacia a largo plazo, la estabilidad durante el tratamiento de sostén prolongado y los efectos de la interrupción rápida, se conocen mejor en el caso de la imipramina que de los otros antidepresores y sustancias estabilizantes del ánimo.

Capítulo 19

Reacciones tóxicas y efectos adversos. Son relativamente frecuentes los efectos adversos importantes de los antidepresores tricíclicos, y las estimaciones de su prevalencia han llegado a ser de hasta 5% (Bryant y col., 1987; Pollack y Rosenbaum, 1987). La mayor parte de estas reacciones consisten en efectos antimuscarínicos de los fármacos y toxicosis cerebral, pero la cardiotoxicosis y la hipotensión ortostática plantean también problemas graves. Las consecuencias clínicas de los efectos antimuscarínicos consisten en boca seca y sabor amargo o metálico, malestar epigástrico, estreñimiento, mareos, taquicardia, palpitaciones, visión borrosa y retención urinaria. Deben tomarse precauciones especiales en varones con hipertrofia prostática. Paradójicamente, una queja muy común, cuyo mecanismo no se ha dilucidado, es la sudación excesiva. Debilidad y fatiga son atribuibles a los efectos centrales de estos fármacos. Los pacientes.de edad mayor sufren más mareos, hipotensión postural, estreñimiento, retraso de la micción, edema y temblores musculares. Los inhibidores de la MAO pueden inducir sedación o excitación de la conducta. Entrañan un riesgo alto de favorecer hipotensión postural, a veces con incrementos leves sostenidos de la presión arterial diastólica. Los nuevos antidepresores producen en general efectos adversos y riesgos tóxicos menores, o diferentes, en comparación con los compuestos tricíclicos más antiguos y los inhibidores de la MAO. En conjunto, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina plantean un riesgo alto de inducir náusea y vómito, cefalalgia y disfunción sexual, incluso trastornos de la eyaculación (Bergeron y Blier, 1994). En particular, la fluoxetina se ha relacionado también con agitación e inquietud que dan la impresión de acatisia (cap. 18; Hamilton y Opler, 1992). El bupropión puede actuar como estimulante, con agitación, anorexia y trastornos del sueño. La trazodona es un sedante con cierto riesgo de inducir hipotensión, ante todo en el sujeto de edad avanzada. Se ha relacionado también con priapismo en varones (Lansky y Selzer, 1984) y con taquiarritmias ventriculares. Otro efecto adverso de los fármacos antidepresores (y al parecer de todas las formas eficaces de tratamiento médico de la depresión) es la transición, en algunos pacientes, de la depresión a la excitación hipomaniaca o maniaca, o hacia un estado maniacodepresivo disfórico y agitado mixto. Este rasgo distintivo de la enfermedad maniacodepresiva bipolar es lo que algunos llaman "proceso de cambio" (Goodwin y Jamison, 1990). No está claro si los antidepresores de aparición más reciente entrañan un riesgo menor de inducir cambios maniacos, pero se sospecha, desde el punto de vista clínico, que el bupropión podría generarlos. Además de las reacciones maniacas a los antidepresores, son frecuentes la confusión y el delirio. También lo son los problemas de memoria y concentración; se observan en casi 10% de los pacientes tratados (y hasta en 30% de

Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos

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los mayores de 50 años de edad). Estos problemas relacionados con los fármacos suelen pasar inadvertidos, o se interpretan de manera errónea como parte de la enfermedad primaria, sobe todo en individuos de edad avanzada. Éstos síntomas pueden ser secundarios a la actividad anticolinérgica central, en particular con los antidepresores tricíclicos de aminas terciarias, como amitriptilina o doxepina. Las dosis pequeñas de fisostigmina pueden ayudar al diagnóstico en algunos casos (Granacher y Baldessarini, 1975). Hay que evitar los compuestos neurolépticos con efectos anticolinérgicos añadidos, si se sospecha este síndrome. Ocurre un temblor fino en casi 10% de los ancianos que reciben un medicamento tricíclico. Otro efecto tóxico de los antidepresores tricíclicos es el mayor riesgo de convulsiones tonicoclónicas. Este riesgo parece ser grande, en especial con el bupropión a dosis mayores de 500 mg, y con la maprotilina a dosis mayores de 250 mg/día (Johnston y col., 1991). La desipramina puede tener un efecto relativamente menor en los umbrales convulsivos. La sobredosificación de amoxapina conlleva un aumento considerable de la incidencia de convulsiones (cuadro 19-1; Litovitz y Troutman, 1983). Un efecto oftalmológico adverso frecuente de cualquier medicamento con potencia anticolinérgica es la pérdida de la acomodación, como ocurre con los antidepresores tricíclicos. Es infrecuente, aunque no improbable, que se produzca glaucoma. El riesgo tiende a ser mayor en pacientes de edad avanzada con glaucoma de ángulo estrecho. Se pueden utilizar antidepresores tricíclicos en personas con glaucoma, en tanto se prosiga con la administración de gotas oftálmicas de pilocarpina o un fármaco equivalente. En este caso, la opción más racional entre los antidepresores sería un inhibidor de la recaptación de serotonina o algún otro compuesto atípico; entre los fármacos más antiguos puede ser relativamente segura la desipramina. Se comentaron antes los trastornos cardiovasculares (cuadro 19-1). En ausencia de cardiopatía, el problema principal que acompaña a la administración de medicamentos del tipo de la imipramina es la hipotensión postural, que puede ser grave (Ray y col., 1987; Roose y col., 1987). La hipotensión postural se debe al antagonismo de los receptores a,-adrenérgicos que ocurre con los compuestos del tipo de la imipramina. En muchos casos, conviene cambiar la medicación a un fármaco con bajo riesgo de inducir hipotensión, como un inhibidor de la recaptación de serotonina. Entre las sustancias tricíclicas, la nortríptilina puede tener un riesgo particularmente bajo de inducir cambios posturales. Los pacientes en quienes existe este peligro necesitan ser advertidos, además, de levantarse despacio desde la posición de decúbito. Han de evitarse los antidepresores tricíclicos, en especial, las aminas terciarias y la protriptilina, después de infarto agudo del miocardio, en presencia de defectos de la conducción de las ramas del haz, o cuando se están administrando otros depresores cardiacos (véase antes). La insuficiencia cardiaca congestiva y muchas arritmias cardiacas no son contraindicaciones forzosas para la administración a corto plazo de antidepresores, cuando son graves la depresión y sus riesgos médicos concomitantes y se está prestando asistencia médica apropiada (Glassman y col., 1993).

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Sección 111 Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Los niños parecen especialmente vulnerables a los efectos cardiotóxicos e inductores de convulsiones de las dosis altas de compuestos tricíclicos (Popper, 1987). Han ocurrido defunciones en niños después de sobredosificación accidental o deliberada de sólo unos cuantos cientos de miligramos del fármaco. Los niños están protegidos en cierto grado, gracias a los mecanismos de depuración metabólica hepática enérgicos para eliminar con rapidez a los compuestos tricíclicos y a otros de tipo psicotrópico. De hacho, en los menores, el logro de concentraciones plasmáticas de desipramina semejantes a las de los adultos puede requerir dosis de hasta 5 mg/kg de peso corporal en el caso de los de edad escolar (Wilens y col., 1992). En los últimos años, se han registrado varias muertes repentinas en niños tratados con desipramina; no está clara la importancia de esta relación con el fármaco, ni se ha comprobado que tenga algo que ver con disfunción cardiaca (Biederman, 1991). Entre los diversos efectos tóxicos de los antidepresores tricíclicos se encuentran ictericia, leucopenia y erupciones, pero son muy infrecuentes. Un efecto adverso habitual de la mayor parte de los antidepresores es el aumento de peso, salvo en el caso del bupropión y de los inhibidores de la recaptación de serotonina (cuadro 19-1); suele atribuirse a incremento del apetito. En varones y mujeres, se ha señalado también retraso del orgasmo o impotencia orgásmica, que son manifestaciones comunes de los inhibidores de la recaptación de serotonina, lo mismo que de los antidepresores tricíclicos. No se ha establecido con certeza la seguridad (inocuidad) de los antidepresores durante el embarazo y la lactancia, o en el tratamiento de niños pequeños. No son convincentes las pruebas epidemiológicas relacionadas con la posibilidad de efectos teratógenos de los compuestos tricíclicos, y no se conocen los riesgos que plantean los fármacos de síntesis más reciente (Goldberg y DiMascio, 1978). Para la depresión grave durante el embarazo y la lactancia, la terapéutica electroconvulsiva puede ser una opción relativamente segura y eficaz. La intoxicación aguda con antidepresores tricíclicos es frecuente y entraña peligro para la vida, lo mismo que la sobredosificación de inhibidores de la MAO. Desafortunadamente, la mayor parte de los fármacos que se utilizan para tratar los trastomos graves del ánimo pueden causar la muerte en las dosis a que suelen tener acceso pacientes con un riesgo alto de suicidio. Se han informado defunciones con dosis de cerca de 2 000 mg de imipramina (o el equivalente de otro fármaco), y cabe esperar intoxicación grave con dosis superiores a 1 000 mg. Si un sujeto está gravemente deprimido y manifiesta ideación suicida, lo sensato será vigilarlo de manera constante, administrarle sólo medicación para una semana cada vez, o elegir un fármaco menos peligroso. En otras circunstancias sería razonable entregar la medicación para más de una semana. Es importante hacerlo, a causa del inicio retrasado de la actividad de estos compuestos y porque, cuando los pacientes se quedan sin medicación, pueden simplemente interrumpir el tratamiento. A menudo son complejas la presentación de los síntomas y la evolución de los acontecimientos en caso de intoxicación aguda con un antidepresor tricíclico (Nicotra y col., 1981; Boehner y Lovejoy, 1985). Un parrón característico es una fase breve de excitación e inquietud, a veces con mioclonía, convulsiones tonicoclónicas o distonía, a lo que sigue desarrollo rápido de coma, en muchos casos con depresión respiratoria, hipoxia, disminución de los reflejos, hipotermia e hipotensión. Sobre todo

con los antidepresores que tienen una potencia antimuscarínica relativamente intensa, los efectos anticolinérgicos son sobresalientes, con midriasis, bochornos y mucosas secas, ausencia de ruidos intestinales, retención urinaria y taquicardia u otras arritmias cardiacas. En esta etapa crucial, el paciente debe tratarse en una unidad de cuidados intensivos, con apoyo respiratorio apropiado y, si es necesario, también cardiovascular. En ocasiones se efectúa pronto lavado gástrico. Aunque diálisis y diuréticos carecen de utilidad en estos casos, se ha demostrado alguna utilidad de la administración de carbón activado para que adsorba al fármaco en el intestino (Crome y col., 1977). La etapa comatosa desaparece de manera gradual, por lo general en plazo de uno a tres días, según la gravedad de la intoxicación. Es característico un periodo ulterior de excitación y delirio, con signos anticolinérgicos importantes. Incluso cuando ha pasado esta etapa de intoxicación delirante, el riesgo de arritmias cardiacas peligrosas para la vida persiste durante varios días por lo menos, lo cual requiere vigilancia médica constante (Boehner y Lovejoy, 1985). Aún no se han establecido la eficacia y seguridad de las diversas intervenciones farmacológicas para combatir la intoxicación causada por compuestos tricíclicos. Aunque en ocasiones el salicilato de fisostigmina produce efectos impresionantes que alivian muchos de los signos antimuscarínicos y neurotóxicos de este síndrome, no debe sustituir al empleo enérgico de otras medidas de apoyo vital (Krenzelok y col., 1981). En estos casos, pueden ser especialmente difíciles de tratar la toxicosis cardiaca y la hipotensión. El corazón suele encontrarse hiperactivo, con taquicardia supraventricular y gasto cardiaco alto. Los efectos de los fármacos en el sistema de conducción de His-Purkinje se manifiestan por larga duración del complejo QRS. Está contraindicado administrar glucósidos cardiacos y fármacos antiarrítmicos como quinidina o procainamida, pero se ha utilizado sin riesgo fenilhidantoína, que aparte puede ser útil para suprimir las convulsiones que presenta a- menudo el paciente intoxicado. Además, se ha recomendado la administración de antagonistas de los receptores /?-adrenérgicos y lidocaína. Se ha empleado también diazepam para controlar las convulsiones y los aspectos mioclónico y distónico de la intoxicación con antidepresores tricíclicos. Además de los problemas, del tratamiento planteados por los efectos específicos de los antidepresores tricíclicos, quizá sea necesario tratar también hipoxia, hipertensión o hipotensión, lo mismo que acidosis metabólica. Cuando hay concentraciones altas de antidepresores tricíclicos, pueden ser impredecibles los efectos de los agonistas ct-adrenérgicos utilizados como sustancias presoras, y quizá sea difícil lograr que se conserve el volumen intravascular. Las reacciones tóxicas por sobredosificación de un inhibidor de la MAO pueden presentarse en cuestión de horas, a pesar del retraso prolongado del inicio de la reacción terapéutica. Entre los efectos de la sobredosificación se encuentran agitación, alucinaciones, hiperreflexia, hiperpirexia y convulsiones. Ocurren también tanto hipotensión como hipertensión. El tratamiento de las intoxicaciones de este tipo plantea un problema. A menudo da buenos resultados la terapéutica conservadora. * Los posibles efectos tóxicos de los inhibidores de la MAO son más variados, y en potencia más graves, que los de la mayor parte de los otros grupos de medicamentos empleados para tratar a los pacientes psiquiátricos (Rabkin y col., 1985). Los más peligrosos son los que afectan a hígado, cerebro y aparato cardiovascular. La hepatotoxicosis no parece depender de la dosifi-

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ación ni de la duración del tratamiento, y es baja su incidencia on los inhibidores de la MAO que se utilizan en la actualidad. )e todas maneras, cuando sobreviene puede ser grave, porque DS compuestos de lá hidrazina producen lesión celular hepática. ista dificultad hizo que se dejaran de prescribir varios inhibidoes de la MAO. Otro problema que puede observarse es la estimulación cenral excesiva, que da por resultado temblores, insomnio e hiperíidrosis, y cabe esperar que todos estos fenómenos sean "exten¡iones" de los efectos farmacológicos. También son posibles igitación y conducta hipomaniaca, y en ocasiones se observan ilucinaciones y confusión, lo mismo que convulsiones. La neuropatía periférica después de la administración de hidrazinas, se puede relacionar con deficiencia de piridoxina. Ocurre hipotensión ortostática cuando se emplean los inhibidores de la MAO disponibles en la actualidad (cuadro 19-1). El problema inmediato desaparece con facilidad si el paciente adopta de nuevo el decúbito, pero quizá sea necesario reducir la dosis o interrumpir la medicación. Se han informado algunos otros efectos adversos, menos graves; por ejemplo, mareo y vértigo (quizá relacionados con la hipotensión ortostática), cefalalgia, inhibición de la eyaculación, dificultad para orinar, debilidad, fatiga, boca seca, visión borrosa y erupciones cutáneas. Es frecuente el estreñimiento, pero no se conoce su causa. La fenelzina parece especialmente proclive a generar estos efectos, en particular con dosis diarias mayores de 45 mg, aunque no se ha identificado in vitro actividad muscarínica importante.

pram (Crewe y col., 1992). Se han observado efectos in vivo con paroxetina, lo mismo que con fluoxetina, pero no con citalopram; la sertralina puede ser también activa a grandes dosis, pero se ha informado que tiende menos a elevar las concentraciones plasmáticas de desipramina que la fluoxetina. Son mucho más probables las interacciones importantes en personas que son metabolizadoras relativamente rápidas por medio del sistema microsómico de oxidasas, y quizás entre ellas se encuentren los niños (Brosen y col., 1993; Popli y col., 1994; Preskorn y col., 1994). Los antidepresores potencian los efectos del alcohol, y probablemente de otros sedantes. Dada la actividad anticolinérgica de los antidepresores triciclicos, resulta importante vigilar los resultados si los fármacos han de utilizarse de manera simultánea con medicamentos antiparkinsonianos, fármacos antipsicóticos de baja potencia (en especial, clozapina y tioridazina) u otros compuestos con actividad antimuscarínica. Los antidepresores triciclicos tienen interacciones relevantes y peligrosas con las aminas biógenas, como noradrenalina, que normalmente se retiran de su sitio de acción por captación neuronal. Sin embargo, bloquean los efectos de las aminas de acción indirecta, como la tiramina, que debe ser captada por las neuronas simpáticas para que se descargue noradrenalina. Tal vez por un mecanismo semejante, los antidepresores triciclicos impiden la acción de los compuestos de bloqueo de las neuronas adrenérgicas como guanetidina. Los fármacos triciclicos y la trazodona pueden bloquear también la acción antihipertensora de la clonidina mediada de manera central.

Interacciones con otros fármacos. Los antidepresores triciclicos participan en diversas interacciones farmacológicas de importancia clínica (Baldessarini, 1996; Hansten, 1985; Leipzig y Mendelowitz, 1992). La fijación de los antidepresores triciclicos a la albúmina plasmática puede reducirse por competencia con diversos fármacos, entre ellos fenilhidantoína, fenilbutazona, ácido acetilsalicílico, aminopirina, escopolamina y fenotiazinas. Otras interacciones que pueden potenciar los efectos de los antidepresores triciclicos se deben a interferencia de su metabolismo en el hígado. Este efecto se ha relacionado con fármacos neurolépticos, metilfenídato y algunos esteroides, entre ellos los anticonceptivos orales. A la inversa, los barbitúricos y otros muchos anticonvulsivos, lo mismo que el tabaquismo, pueden incrementar el metabolismo hepático de los antidepresores al inducir a los sistemas enzimáticos microsómicos; las benzodiazepinas carecen de este efecto. La tendencia de la fluoxetina, y quizá de otros antagonistas de la recaptación de serotonina, a competir por el metabolismo de otros fármacos, puede producir interacciones entre medicamentos importantes y peligrosos. Por ejemplo, cuando se utilizan combinaciones de estos compuestos con antidepresores triciclicos, como se hace en ocasiones para lograr un efecto terapéutico más rápido o para tratar a pacientes deprimidos por lo demás resistentes al tratamiento, las concentraciones del fármaco tricíclico pueden alcanzar valores tóxicos, que persistirán días después de interrumpir la fluoxetina, a causa de la eliminación prolongada de la norfluoxetina (Nelson y col., 1991). Fluoxetina y otros inhibidores de la recaptación de serotonina, en particular paroxetina, son inhibidores potentes de las oxidasas microsómicas hepáticas humanas in vitro, en el siguiente orden de potencia decreciente: paroxetina > norfluoxetina > fluoxetina = sertralina > > clomipramina > citalo-

Se ha observado una interacción entre fármacos particularmente grave, pero infrecuente, después de la administración simultánea de un inhibidor de la MAO y un antidepresor tricíclico. El síndrome producido puede consistir en toxicosis grave del SNC, caracterizada por hiperpirexia, convulsiones y coma. Aunque esta reacción es inhabitual y se han combinado con seguridad ambas clases de fármacos antidepresores (White y Simpson, 1981), esta aplicación debe considerarse infrecuente y motivo de controversia, puesto que la interacción tiene un resultado potencialmente catastrófico. Son insuficientes las pruebas de que el tratamiento simultáneo con compuestos triciclicos e inhibidores de la MAO sea más eficaz que la administración enérgica de cualquier tipo de antidepresor por sí solo. Los antidepresores triciclicos se pueden utilizar sin riesgos durante la terapéutica electroconvulsiva, pero suele omitirse la dosis previa a cada sesión de esta clase. Además de su tendencia a inhibir el metabolismo de los antidepresores triciclicos, los neurolépticos y otros fármacos, como los inhibidores de la recaptación de serotonina, la clomipramina e indolaminoácidos como el triptófano, pueden entrar también en una interacción peligrosa, o incluso mortal, con los inhibidores de la MAO. Se ha implicado en estos problemas a otros compuestos con propiedades potenciadoras de la serotonina (p. ej., buspirona, dextrometorfán, fenfluramina). El síndrome resultante se denomina "síndrome de serotonina", y guarda gran similitud con las reacciones cerebrotóxicas a los inhibidores de

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Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

la MAO combinados con antidepresores tricíclicos, con meperidina u otros analgésicos de la fenilpíperidina, o con la pentazocina. En particular, el síndrome de serotonina puede incluir inquietud de tipo acatisia, fasciculaciones musculares y mioclonía, hiperreflexia, sudación, erección del pene, escalofríos y temblor, en preludio de una intoxicación más grave, convulsiones y coma (Sternbach, 1991). Esta reacción suele corregirse sola; no se ha valorado a fondo la utilidad potencial de los antagonistas de la serotonina ni de otras intervenciones con antídotos. Aunque se ha propuesto activación excesiva de los receptores raquídeos y cerebrales de serotonina del tipo 5-HTIA, no han podido definirse aún la diferenciación precisa ni los mecanismos físiopatológicos subyacentes a estos síndromes tóxicos que se originan en las interacciones entre inhibidores de la MAO y antidepresores tricíclicos, meperidina y fármacos que potencian a la serotonina. Estas reacciones no son las mismas que la interacción hipertensiva perfectamente identificada de los inhibidores de la MAO con las feniletilaminas presoras indirectas, como tiramina. No está claro que los nuevos inhibidores de la MAO (p. ej., selegilina, brofaromina) sean menos peligrosos a este respecto que los inhibidores antiguos de la enzima (Sternbach, 1991). Después de la administración de un inhibidor de la MAO, ocurren cambios considerables en la capacidad del cuerpo para hacer frente a las aminas biógenas endógenas o exógenas, y para reaccionar de manera normal a gran variedad de sustancias farmacológicas (Baldessarini, 1996; Leipzig y Mendelowitz, 1992). El empleo de precursores de las aminas biógenas puede producir acciones notables cuando éstos se administran después de haber utilizado inhibidores no selectivos de la MAO. Por tanto, la administración concurrente de levodopa y un inhibidor de la MAO generará agitación e hipertensión. Las acciones de las aminas simpaticomiméticas se potencian de igual modo, tanto por la eliminación retrasada de aminas simpaticomiméticas exógenas como la tiramina, como por el incremento de las reservas de catecolaminas en las terminaciones nerviosas. Puede ocurrir potenciación profunda de las reacciones presoras. Las crisis hipertensivas son efectos tóxicos graves de los inhibidores de la MAO. Blackwell sugirió que algunos quesos podrían contener una amina presora o una sustancia capaz de liberar a las catecolaminas almacenadas (Ayd y Blackwell, 1970). Pronto se consideró a la tiramina la sustancia causal. La ingestión promedio de quesos naturales envejecidos proporciona tiramina suficiente para provocar un incremento notable de la presión arterial y otros cambios cardiovasculares. A consecuencia de la inhibición de la MAO, la tiramina y otras monoaminas de los alimentos o producidas por las bacterias en el intestino, escapan a la desanimación oxidativa en hígado y otros órganos, y descargan las catecolaminas presentes en cantidades supranormales en las terminaciones nerviosas y la médula su-

prarrenal. Se han implicado en este síndrome diversos alimentos, pero como se requieren más de 10 mg de tiramina para generar hipertensión importante, los más peligrosos son los quesos envejecidos y los productos de levadura empleados como complementos alimenticios (Folks, 1983). Al paciente que se está tratando con un inhibidor de la MAO, y a sus familiares, se les debe proporcionar una lista de los alimentos que aquél debe evitar, y hacer la advertencia general de que no debe tomar ninguna medicación sin previa autorización del médico. En algunos casos se produce hemorragia intracraneal, y a veces sobreviene la muerte. La cefalalgia es un síntoma frecuente, y la crisis hipertensiva suele concurrir con fiebre. Nunca debe administrarse meperidina para estas cefalalgias, y se valora de inmediato la presión arterial cuando un paciente que está tomando un inhibidor de la MAO informa de una cefalalgia terebrante intensa o una sensación de presión en el interior de la cabeza. El síndrome hipertensivo es clínicamente semejante al observado en casos de feocromocitoma. Se pueden observar también estas crisis cuando se administran inhibidores de la MAO aunados a aminas simpaticomiméticas, metildopa o dopamina. En otros casos, pueden sobrevenir incrementos agudos de la presión arterial después de las dosis iniciales de reserpina y compuestos dé bloqueo de las neuronas adrenérgicas, cómo guanetidina, cuando se dan de manera concurrente con un inhibidor de la MAO. Debe observarse que la tranilcipromina puede originar una reacción si se administra cuando aún persisten los efectos de la fenelzina. Cambiar el régimen de un inhibidor de la MAO por otro, o por un antidepresor tricíclico, requiere un intervalo de dos semanas. Para el tratamiento de las crisis hipertensivas se recomienda un fármaco de bloqueo a-adrenérgico de acción breve (p. ej., fentolamina a la dosis de 2 a 5 mg, por vía intravenosa) o un bloqueador del canal del Ca2+ como nifedipina (cap. 33). Es difícil calcular la incidencia real de efectos adversos graves. Se ha estimado que hasta 1970 habían tomado tranilcipromina cerca de 3.5 millones de pacientes; de todos, SO presentaron de manera comprobada accidentes apopléticos, y \% fallecieron. No hay pruebas de que la incidencia relativa de crisis hipertensivas sea mayor cuando se da tranilcipromina que cuando se prescriben los otros medicamentos de esta clase. Sin embargo, no se recomienda la tranilcipromina para sujetos mayores de 60 años de edad, ni para aquellos que portan cardiopatía o hipertensión o se encuentran en riesgo de accidente apoplético; es dudoso que deba usarse un inhibidor de la MAO-A irreversible en los pacientes de estas categorías. Los inhibidores de la MAO interfieren también en los mecanismos de desintoxicación de algunos otros fármacos. Prolongan e intensifican los efectos de los compuestos depresores centrales —como anestésicos generales, sedantes, antihistaminicos, alcohol y analgésicos potentes—, de los fármacos anticolinérgicos —en particular los utilizados para tratar el parkinsonismo— y, por último, de los fármacos antidepresores, eiv especial imipramina y amitriptilina. Aplicaciones terapéuticas. A continuación se analiza la aplicación clínica de los antidepresores para tratar la depresión. Además de su empleo en el síndrome de depre-

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sión mayor del adulto, los diversos antidepresores han sido de gran utilidad en otros muchos trastornos psiquiátricos que pueden relacionarse o no, desde el punto de vista psicobiológicó, con los trastornos emocionales. El entusiasmo para encontrar nuevas indicaciones se ha incrementado con el advenimiento de medicamentos nuevos, menos tóxicos, más sencillos de emplear y, en muchos casos, mejor aceptados tanto por los médicos como por los pacientes. Entre las aplicaciones actuales se encuentra la supresión rápida, pero temporal, de la enuresis en niños y en pacientes geriátricos, por mecanismos inciertos; se ha observado que son seguras y eficaces, dosis de apenas 25 mg de imipramina antes de acostarse. Se reconocen con mayor frecuencia en niños los trastornos afectivos mayores, y se están utilizando antidepresores de manera creciente en este grupo de edad, a pesar de la falta inexplicable de eficacia demostrable de los antidepresores en la depresión pediátrica por sí misma, incluso a dosis lo bastante altas (hasta de 5 mg/kg de peso) para producir concentraciones plasmáticas aceptadas como terapéuticas en los adultos (Biederman y Jellinek, 1984; Popper, 1987; Puig-Antich, 1987). Otro trastorno en el cual los antidepresores muestran una utilidad creciente es la hiperactividad con déficit de atención, presente en niños y adultos, y en el cual parecen ser eficaces imipramina, desipramina y nortriptilina, aun en personas que reaccionan mal o son intolerantes a los estimulantes que han sido fármacos estándar contra esta enfermedad. Está menos clara la utilidad de los inhibidores de la recaptacióh de serotonina en este síndrome, y el bupropión parece tener sólo eficacia limitada, a pesar de su semejanza con los-estimulantes (Wilens y col., 1992). Los antidepresores tienden a producir una mejoría más sostenida y continua de los síntomas de este trastorno que los estimulantes, y no inducen los movimientos anormales que en ocasiones conlleva el empleo de estimulantes. .De hecho, desipramina y nortriptilina son eficaces para tratar incluso trastornos de tic, ya sean los que ocasiona el empleo de estimulantes o los originados en pacientes tanto con alteraciones de la atención del tipo del síndrome de Tourette (Spencer y col., 1993). No está claro el futuro del empleo de antidepresores tricíclicos en niños, a causa de la dificultad para demostrar la eficacia de estos compuestos en la depresión mayor pediátrica, y por los informes de varios casos de muerte repentina inexplicable durante la administración de desipramina a niños preadolescentes (Biederman, 1991). Los antidepresores tienen también una función establecida en el tratamiento de los trastornos graves de ansiedad, incluso el síndrome de pánico y la agorafobia, así como la enfermedad obsesiva-compulsiva. En el trastorno de pánico, los antidepresores tricíclicos y los inhibidores de la MAO han resultado muy eficaces para bloquear la expresión autonómica del propio pánico, con lo que facilitan un programa amplio de rehabilitación (cap. 18; Nagy y

col., 1993). Estos compuestos se emplean en el tratamiento del trastorno de estrés postraumático, que se caracteriza por ansiedad, sobresalto, recuerdos dolorosos de los sucesos traumáticos y anormalidades del sueño (American PsychiatricAssociation, 1994). Imipramina y fenelzina son los antidepresores mejor estudiados en el trastorno de pánico, pero quizá tengan eficacia otros medicamentos, entre ellos los inhibidores de la recaptación de serotonina, que hoy son los fármacos preferidos para tratar la enfermedad obsesiva-compulsiva. Aunque de beneficios tal vez limitados, constituyen un adelanto importante en el tratamiento médico de este trastorno a menudo crónico, y en ocasiones incapacitante, en el cual no ha mostrado eficacia ningún otro tratamiento por sí mismo. Se ha examinado a la clomipramina con amplitud para valorar su eficacia en la enfermedad obsesiva-compulsiva, pero en estos casos también parecen ser eficaces otros inhibidores de la recaptación de serotonina, y en ocasiones se añade buspirona (Janicak y col., 1993). El bupropión es ineficaz en dicho padecimiento, y puede incluso empeorar el pánico. Diversos trastornos psicosomáticos pueden reaccionar por lo menos en parte al tratamiento con antidepresores, ya sean de los tipos tricíclico, inhibidor de la MAO o inhibidor de la recaptación de serotonina. Entre éstos destacan bulimia nerviosa (pero probablemente no en anorexia nerviosa); enfermedades con dolor crónico, incluso síndromes neuropáticos diabéticos y periféricos de otros tipos (contra los cuales los compuestos tricíclicos pueden ser superiores a la fluoxetina) y fibromialgia; úlcera péptica y síndrome de colon irritable y, por último, fatiga crónica, cataplexia, jaqueca o migraña y apnea del sueño (Baldessarini, 1989,1996; Janicak y col., 1993); Max y col., 1992). Estos trastornos pueden tener o no alguna relación psicobiológica con los padecimientos emocionales (Hudson y Pope, 1990).

FÁRMACOS ANTIMANIACOS ESTABILIZADORES DEL ANIMO Las sales de litio empezaron a utilizarse en psiquiatría en 1949 en el tratamiento de la manía. Sin embargo, no se aplicaron con esta finalidad en Estados Unidos hasta 1970, en parte por preocupaciones de médicos estadounidenses respecto a la seguridad de esta terapéutica después de la aparición de informes de intoxicación grave con cloruro de litio, por su empleo liberal como sustitutivo del cloruro de sodio en cardiópatas. En la actualidad, hay pruebas convincentes tanto de la seguridad como de la eficacia de las sales de litio para tratar la manía y prevenir las crisis recurrentes de la enfermedad maniacodepresiva. En los últimos años, se han reconocido mejor las limitaciones y efectos adversos de las sales de litio, y se han intensificado los esfuerzos por encontrar agentes antimaniacos o estabilizadores del ánimo equivalentes (Chou, 1991; Good-

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win y Jamison, 1990; Baldessarini y col., 1995; Baldessarini, 1996). Hasta la fecha, los mejores equivalentes o auxiliares del litio son los anticonvulsivos carbamazepina y ácido valproico (McElroy y Pope, 1988; Post y col., 1992; Small, 1990; cap. 20). Historia. El urato de litio es soluble, y en el siglo xix se emplearon sales de litio para tratar la gota. En ese entonces, se utilizó bromuro de litio como sedante (incluso en pacientes maniacos), lo mismo que como anticonvulsivo. Luego se utilizaron menos las sales de litio, hasta ñnales del decenio de 1940, cuando se recomendó el cloruro de litio como sustitutivo de la sal, para cardiópatas y enfermos crónicos de otros tipos. Esta práctica, hoy desaconsejable, dio origen a diversos informes de intoxicación grave y muerte, y a notoriedad considerable en relación con las sales de litio entre la profesión médica. En su búsqueda de sustancias nitrogenadas tóxicas en la orina de enfermos mentales, Cade, en Australia, administró sales de litio a cobayos, con la intención de incrementar la solubilidad de los uratos. El carbonato de litio puso letárgicos a estos animales, de modo que Cade, en un "chispazo" deductivo, administró carbonato de litio a varios pacientes psiquiátricos, agitados gravemente o maniacos; en 1949, informó que este tratamiento parecía tener un efecto específico en la manía (Cade, 1949). Véase en Schou (1968), y Ayd y Blackwell (1970), una descripción detallada del desarrollo inicial de las sales de litio en la terapéutica psiquiátrica. Propiedades químicas. El litio es el más ligero de los metales alcalinos (grupo la); las sales de este catión monovalente comparten algunas características con las de Na+ y K+, pero no con otras. El Li+ se identifica con facilidad en los líquidos biológicos mediante métodos espectrofotométricos de flama y de absorción atómica. De este ion se encuentran indicios en los tejidos animales, pero no tiene una función fisiológica conocida. Abunda en algunas aguas de manantial de minerales alcalinos. En la actualidad, en Estados Unidos tienen aplicación terapéutica tanto el carbonato como el citrato de litio. Propiedades farmacológicas Las concentraciones terapéuticas del ion litio (Li+) no generan casi efectos psicotrópicos perceptibles en los individuos normales. No es un sedante, un depresor o un euforizante, y estas características distinguen al Li+ de otros compuestos psicotrópicos. Se han revisado en detalle, en otros sitios, la biología general y la farmacología del Li+ (JefFerson y col., 1983). Sigue sin dilucidarse el mecanismo preciso de acción del Li+ como agente estabilizador del ánimo, aunque se han identificado muchos efectos celulares del ion. Una característica importante del Li+ consiste en que tiene un gradiente de distribución relativamente pequeño a través de las membranas biológicas, a diferencia del Na+ y el K+; aunque puede sustituir al Na+ en el apoyo de un solo potencial de acción en una célula nerviosa, no es un "sustrato" adecuado para la bomba de Na+ y, por tanto, no puede conservar los potenciales de membrana. No está claro si ocurren interacciones importantes en-

tre el Li+ (a concentraciones terapéuticas de cerca de 1 meq/L) y el transporte de otros cationes monovalentes o divalentes por las células nerviosas. Sistema nervioso central. Además de las especulaciones con respecto a la distribución alterada de los iones en el SNC, se ha prestado gran atención a los efectos de las concentraciones bajas del Li+ en el metabolismo de las monoaminas biógenas que se han implicado en la fisiopatología de los trastornos emocionales. En el tejido encefálico de animales, el Li\ a concentraciones de 1 a 10 meq/L, inhibe la secreción de noradrenalina y dopamina desde las terminaciones nerviosas (que no de serotonina), provocada por despolarización y dependiente del Ca2+ (Baldessarini y Vogt, 1988). El Li+ puede incluso intensificar la descarga de serotonina, ante todo en el hipocampo (Treiser y col., 1981). Puede alterar también ligeramente la recaptación y el almacenamiento presináptico de catecolaminas en direcciones compatibles con el incremento de la inactivación de las aminas. El ion tiene muy poco efecto en la actividad de adenilil ciclasa sensible a las catecolaminas, ó en la fijación de ligandos a los receptores de dopamina o adrenérgicos en el tejido cerebral, aunque hay algunas pruebas de que puede inhibir los efectos de los agentes bloqueadores de los receptores para producir hipersensibilidad en ellos (Bloom y col., 1983). Se ha observado que el Li+ modifica las reacciones hormonales mediadas por la adenilil ciclasa o la fosfocinasa C en otros tejidos (Risby y col., 1991). Se ha sugerido que contribuye a los efectos terapéuticos la influencia que ejerce el Li+ en la distribución de Na+, Ca2+ y Mg2+ y en el metabolismo de la glucosa. En general, es intuitivamente atrayente la hipótesis de una acción moduladora de la transmisión del Li+ a fin de explicar los efectos tanto antimaniacos como estabilizadores del ánimo de este ion (Baldessarini y col., 1995; Lachman y Papólos, 1989; Manji y col., 1995); Absorción, distribución y eliminación. El Li+ se absorbe con facilidad y casi por completo a partir del tubo digestivo. Ocurre absorción completa en plazo de ocho horas, con concentraciones plasmáticas máximas de dos a cuatro horas después de administrar una dosis oral. Los preparados de liberación lenta de carbonato de litio ofrecen una velocidad más lenta de absorción y, por tanto, vuelven mínimos los incrementos tempranos de las concentraciones plasmáticas del ion. Sin embargo, su absorción puede ser variable, y hay peligro de que se incremente la incidencia de síntomas de la parte baja del tubo digestivo. El Li+ se distribuye inicialmente en el líquido extracelular, y a continuación se acumula de manera gradual en diversos tejidos. El gradiente de concentración a través de las membranas plasmáticas es mucho más pequeño que los de Na+ y K+. El volumen final de distribución (0.7 »0.9 L/kg) se aproxima al del agua corporal total, y es mucho más bajo que el de la mayor parte de los otros agentes psicotrópicos lipófilos y fijos a proteínas. Su paso por la barrera hematoencefálica es lento, y cuando se alcanza un estado de saturación (o sostenido) la concentración del ion en el lí-

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quido cefalorraquídeo es de 40 a 50% de la concentración plasmática. El ion no se fija en grado apreciable a proteínas plasmáticas. Se elimina por la orina una proporción aproximada de 95% de una sola dosis del Li+. Se excretan durante una fase inicial de 6 a 12 h entre 33 y 66% de la dosis aguda, a lo que sigue excreción lenta durante los 10 a 14 días siguientes. La vida media es de 20 a 24 h. Con la administración repetida, la excreción del Li+ se incrementa durante los cinco a seis primeros días, basta que se alcanza un estado sostenido o de saturación entre la ingestión y la excreción. Cuando se interrumpe el tratamiento con Li+, sobreviene una fase rápida de eliminación renal, seguida de una fase lenta de 10 a 14 días. Como 80% del Li+ filtrado se resorbe por los túbulos renales proximales, la depuración renal de este ion es aproximadamente de 20% la de la creatinina, y varía entre 15 y 30 ml/min. Esta es un poco más baja en los pacientes de avanzada edad (10 a 15 ml/min). La carga con Na+ produce un incremento pequeño de la excreción del LÍ+, pero la deficiencia de Na+ promueve un grado clínicamente importante de retención del Li+. A causa del índice terapéutico bajo del Li+ (hasta de sólo 2 o 3), deben medirse las concentraciones plasmáticas para facilitar el empleo seguro del fármaco. En el tratamiento de los pacientes agudamente maniacos, es posible posponer la terapéutica con Li+ hasta lograr algún grado de control de la conducta y estabilidad metabólica mediante fármacos antipsícóticos, sedantes o anticonvulsívos. Aunque la concentración del Li+ en sangre suele medirse al nivel más bajo de entre las oscilaciones que resultan de la administración repetitiva, la máxima puede ser dos o tres veces superior a la concentración "de meseta" o sostenida. Cuando se alcanzan los picos (niveles máximos), el peligro es la intoxicación. (Puede suceder así, aun cuando las concentraciones de las muestras matutinas de plasma se encuentren dentro de los límites aceptables, de cerca de 1 meq/L). Las dosis diarias únicas, con variaciones relativamente grandes de la concentración plasmática de Li+, pueden reducir la poliuria que a veces trae consigo este tratamiento (Hetmar y col., 1991). De todas maneras, dado el bajo margen de seguridad de este ion y su vida media breve durante la distribución inicial, a menudo se recurre a división de las dosis diarias, e incluso suelen administrarse presentaciones de liberación lenta, dos veces al día. De todas maneras, algunos médicos prescriben el Li+ una vez al día y logran una buena reacción terapéutica dentro de márgenes de seguridad. Los preparados que hoy se utilizan en Estados Unidos son comprimidos o cápsulas de carbonato de litio. Se dispone también de preparados de este compuesto pero de liberación lenta, lo mismo que de una presentación líquida de citrato de litio (con 8 meq de Li+ por 300 mg de sal de carbonato o 5 mi de una cucharadita de citrato en forma líquida). Se han empleado sales distintas al carbonato, pero esta última es la favorecida para los comprimidos y las cápsulas porque es relativamente menos

higroscópica y menos irritante para el intestino que las otras sales, en especial el cloruro. El Li+no se prescribe simplemente por dosis; más bien, a causa de su bajo índice terapéutico, es crucial medir la concentración del ion en la sangre. No puede utilizarse con suficiente seguridad en sujetos en quienes no es posible efectuar pruebas con regularidad. Las cifras consideradas eficaces y aceptablemente seguras se encuentran entre 0.75 y 1.25 meq/L; se recomiendan limites de 0.9 a 1.1 meq/L en el tratamiento de pacientes agudamente maniacos o hipomaniacos. Se consideran adecuados valores un tanto más bajos (0.6 a 1.0 meq/L), y son más seguros a largo plazo para prevenir la enfermedad maniacodepresiva recurrente; algunos individuos pueden no recaer con concentraciones de apenas 0.5 a 0.75 meq/L (Maj y col., 1985, 1986). Estos valores se refieren a muestras de suero o plasma obtenidas 10 ± 2 h después de la última dosis oral del día. La concentración recomendada suele lograrse con dosis de 900 a 1 500 mg de carbonato de litio al día en pacientes externos, y de 1 200 a 2 400 mg/día en sujetos maniacos hospitalizados; la dosis óptima tiende a ser mayor en individuos más jóvenes y más pesados. Se ha observado que las cifras séricas del Li+ conservan una relación clara entre dosis y efecto a concentraciones de 0.4 y 0.9 meq/L, con incremento correspondiente que depende de la dosis en caso de poliuria y temblor, como índices de riesgo de efecto adverso (Maj y col., 1986). Este patrón indica la necesidad de individualizar las concentraciones séricas, a fin de obtener una relación favorable entre riesgo y beneficio. Aunque la farmacocinética del Li+varía mucho entre los sujetos, el volumen de distribución y depuración es relativamente estable en cada paciente. Sin embargo, se puede complicar un régimen bien establecido por periodos ocasionales de pérdida de Na+, como puede suceder en caso de enfermedad médica intercurrente, o con las pérdidas y restricciones de líquidos y electrólitos; la sudación intensa puede ser una excepción, a causa de la secreción preferencial del Li+ sobre el Na* en el sudor (Jefferson y col., 1982). De ahí que los pacientes que toman Li+ deban someterse a verificación de las cifras plasmáticas por lo menos de manera ocasional. La farmacocinética relativamente estable y característica del Li+ en cada paciente vuelve posible, en teoría, evaluar las necesidades posológicas de un individuo, con base en los resultados de la administración de una pequeña dosis de prueba de carbonato de litio, seguida de una prueba plasmática única 24 h después (Cooper y Simpson, 1976; Cummings y col., 1993). La mayor parte de la resorción tubular renal del Li* parece producirse en el túbulo proximal. Aun así, puede incrementarse la retención de este ion con cualquier diurético que produzca deficiencia de Na+, en particular las tiazidas (DePaulo y col., 1981). Es posible incrementar la concentración renal mediante la administración de diuréticos osmóticos, acetazolamida o aminofilina, aunque esto tiene poca utilidad en el tratamiento de la intoxicación por Li+. El tríamtereno puede incrementar la excreción de este ion, lo cual sugiere que puede ocurrir alguna resorción del mismo en la neurona distal; sin embargo, la espironolactona no incrementa la excreción del Li+. Algunos antiinflamatorios no esteroides (p. ej., indometazina y fenilbutazona) pueden facilitar la resorción tubular renal proximal del Li+ y, por tanto, incrementar las concentraciones plasmáticas hasta valores tóxicos (DePaulo y col., 1981). Puede ocurrir también una interacción potencial entre el Li+ y los inhibidores de la ACE (cap. 33).

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Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Menos de 1% del Li+ ingerido se elimina por las heces, y 4 a 5% se excreta en el sudor. El Li+ se elimina en la saliva en cifras cercanas al doble de las plasmáticas, en tanto que su concentración en las lágrimas es más o menos la misma que en el plasma. Es posible analizar estos líquidos en vez del plasma, para vigilar las concentraciones del Li+ (Selinger y col., 1982). Como él ion se excreta también en la leche humana, las mujeres que reciben Li+ no deben amamantar. Reacciones tóxicas y efectos adversos. La presencia de intoxicación se relaciona con la concentración plasmática del Li+ y su tasa de incremento después de la administración. La intoxicación aguda se caracteriza por vómito, diarrea profusa, temblor burdo, ataxia, coma y convulsiones. Es más probable que ocurran síntomas de intoxicación más leve a nivel del máximo de absorción del Li+ y consisten en náusea, vómito, dolor abdominal, diarrea, sedación y temblor fino. Los efectos más graves atañen al sistema nervioso central y consisten en confusión mental, hiperreflexia, temblor burdo, disartria, convulsiones y signos neurológicos de pares craneales y focales, que progresan hasta coma y muerte; en ocasiones, la lesión neurológica es irreversible (Saron y Gaind, 1973). Otros efectos tóxicos consisten en arritmias cardiacas, hipotensión y albuminuria. Son frecuentes los efectos adversos como náusea, diarrea, somnolencia nocturna, poliuria, polidipsia y aumento de peso, incluso dentro de límites posológicos terapéuticos. Se ha informado que la sustitución del carbonato de litio por citrato de litio reduce los efectos gastrointestinales adversos. El tratamiento con Li+ se acompaña, al principio, de incremento transitorio en la excreción de 17-hidroxicorticosteroides, Na+, K+ y agua. Este efecto no suele persistir más de 24 h. Durante los cuatro a cinco días subsecuentes, la excreción de K+ se vuelve normal. Se retiene Na+, y en algunos casos se produce edema pretibial. La retención de Na+ conlleva un aumento de la secreción de aldosterona y reacciona a la administración de espironolactona; sin embargo, este hecho entraña el riesgo de promover la retención del Li+ y de incrementar su concentración en el plasma. Edema y retención de Na+ suelen desaparecer de manera espontánea después de varios días. Un número pequeño de pacientes tratados con Li+ desarrolla aumento tiroideo difuso, no hipersensible y benigno, que sugiere trastorno de la función tiroidea. Este efecto puede ir precedido de tiroiditis, en particular en mujeres maduras. En pacientes tratados con Li+, se incrementa la captación tiroidea de 13II, el yodo fijo a proteínas plasmáticas y la tiroxina libre tienden a ser levemente bajos, y puede aumentar en grado moderado la secreción de hormona estimulante del tiroides (TSH). Estos efectos parecen deberse a interferencia en la yodación de la tirosina y, por tanto, a la síntesis de tiroxina. Sin embargo, los pacientes suelen conservarse eutiroideos, y es infrecuente el hipotiroidismo manifiesto. En quienes desarrollan bocio, la interrupción del Li+ o el tratamiento con hormona tiroidea da por resultado retracción del tamaño de la glándula. En ocasiones, el uso de Li+ se ha relacionado con cambios en el metabolismo del Ca2+, similares a los del hiperparatiroidismo (Franks y col., 1982).

Ocurren polidipsia y poliuria en sujetos tratados con Li+, en ocasiones a un grado preocupante, pero este efecto adverso se puede reducir en cierta medida, si se efectúa la administración una vez al día. Se han informado casos de diabetes insípida nefrógena adquirida en pacientes que mantienen concentraciones plasmáticas terapéuticas del ion. De manera característica, durante el tratamiento surge poliuria leve temprana, que a continuación desaparece. La porfiria de aparición tardía es una indicación para valorar la función renal, disminuir la dosis del Li+ o considerar Iá adición de un diurético tiazídico o de un compuesto que ahorre K+, como amilorida, para contrarrestar la poliuria (Kosten y Forrest, 1986). La poliuria desaparece al terminar el tratamiento de Li+. El mecanismo de este efecto puede consistir en inhibición de la acción de la hormona antidiurética (ADH) en la adenilil ciclasa renal, según lo reflejan la ADH circulante alta y la falta de reacción a los péptidos antidiuréticos exógenos (Botón y col., 1987). El resultado es decremento de la estimulación de ADH de la resorción renal de agua. Sin embargo, hay también pruebas de que el Li+ puede ejercer una acción en etapas ulteriores a la síntesis de cAMP, para alterar la función renal. El efecto del Li+ en el metabolismo del agua no se puede pronosticar con la certeza suficiente para que tenga utilidad terapéutica en el tratamiento del síndrome de secreción inapropiada de ADH. Se han encontrado pruebas de cambios inflamatorios crónicos en el tejido renal de biopsia en una minoría de los pacientes que han recibido Li+ durante periodos prolongados. Como hay pocas indicaciones de trastorno progresivo de importancia clínica de la función renal, éstos se consideran datos incidentales según la mayoría de los expertos; de todas maneras, deben vigilarse las concentraciones plasmáticas de creatinina y el volumen urinario durante el empleo prolongado del Li+ (Hetmar y col., 1991). Este ion tiene también una acción débil en el mecanismo de los carbohidratos, que es similar al de la insulina. En la rata, el Li+ produce un incremento del glucógeno del músculo estriado, aunado a consumo importante del glucógeno hepático. El empleo prolongado de Li+ genera depresión benigna y reversible de la onda T del ECG, efecto que no está^ relacionado con el agotamiento del Na+o del K+. El Li+origina cambios EEG, caracterizados por retardamiento difuso, espectro de frecuencia ampliado y potenciación con desorganización del ritmo de fondo. Se han informado convulsiones en pacientes no epilépticos con concentraciones plasmáticas de Li+ dentro de límites terapéuticos. La miastenia grave puede empeorar durante el tratamiento con este elemento (Neil y col., 1976). Durante la administración prolongada de Li+, se produce un incremento benigno sostenido de los leucocitos polimorfonucleares circulantes, que se corrige a menos de una semana de concluido el tratamiento. Pueden ocurrir reacciones alérgicas como dermatitis y vasculitis cuando se administra Li+. Un problema frecuente es el empeoramiento del acné vulgar, y algunos pacientes pueden mostrar alopecia leve. • ' La administración concomitante de natriuréticos y dietas escasas en Na* durante el embarazo puede contribuir a la intoxicación materna y neonatal con Li+, y durante la diuresis posparto cabe esperar retención potencialmente tóxica de este elemento por la madre: El uso de dicho ion en el embarazo ha coincidido con trastornos del neonato como bocio, depresión del SNC,

Capitulo 19 Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 479

hipotonia y soplos cardiacos, todo lo cual se corrige con el paso del tiempo. El empleo de Li+ durante el principio del embarazo se puede acompañar de incremento de la incidencia de anomalías cardiovasculares del neonato (en especial, malformación de Epstein; Kallén y Tandberg, 1983). Probablemente sea exagerada esta preocupación, puesto que se basa en informes de los registros de litio, en tanto que los estudios epidemiológicos mejor controlados indican que el riesgo de malformación cardiovascular fetal es mucho más bajo que lo que se creyó originalmente. De manera notable, el riesgo basal de anomalía de Epstein (malformación de la válvula tricúspide, por lo general con defecto septal) de 1:20 000 recién nacidos vivos, puede incrementarse varias veces, pero quizá no más allá de 1:5 000. Más aún, el defecto es detectable de manera característica dentro del útero mediante ultrasonografía y, en muchos casos, se puede corregir por medios quirúrgicos. En cambio, los anticonvulsivos antimaniacos ácido vatproico y quizá carbamazepina tienen un riesgo concurrente de generar espina biftda irreversible que puede exceder de 1:100, y no constituyen una alternativa racional. Al ponderas \a& ré&gps, ^ beneficias, del emplea del Li+ durante el embarazo, es importante valorar el riesgo del trastorno maniacodepresivo no tratado, y considerar medidas conservadoras, como diferir la intervención hasta que surjan síntomas, o recurrir a un tratamiento más seguro, como un neuroléptico o terapia electroconvulsiva (Cohén y col., 1994). Tratamiento de la intoxicación con litio. No se cuenta con un antídoto específico para la intoxicación por Li+, y el tratamiento es de sostén. El vómito inducido por la concentración plasmática rápidamente creciente de este ion, tal vez tienda a limitar la absorción, pero han ocurrido defunciones. Se debe tener cuidado de corroborar que el paciente no sufra deficiencia de Na+ y agua. La diálisis es el medio más eficaz para retirar el ion del cuerpo, y debe considerarse su uso en intoxicaciones graves; por ejemplo, en pacientes que manifiestan síntomas de intoxicación o en quienes tienen concentraciones de Li+ mayores de 4.0 meq/L en caso de sobredosificación aguda, o que pasan de l.S meq/L en la sobredosificación crónica. Interacciones con otros fármacos. Ya se analizaron las interacciones entre el Li+ y los diuréticos. Los diuréticos tiazídicos, lo mismo que la amilorida, pueden corregir la diabetes insípida nefrógena causada por dicho elemento (Botón y col., 1987). La retención del Li+ puede limitarse durante la administración del fármaco débilmente natriurético, amilorida, lo mismo que del diurético con acción en el asa de Henle, furosemida, que también reducen el riesgo de los efectos tóxicos de la hipopotasemia con concentraciones circulantes excesivas de Li+. La furosemida puede tener, además, menos interacciones con el Li+ que las tiazidas. Se han empleado con seguridad amilorida y otros diuréticos (en ocasiones, con dosis reducidas de Li+) para suprimir el síndrome de diabetes insípida que a veces ocurre con el tratamiento con este elemento (Batlle y col., 1985; Botón y col., 1987; cap. 29). Con frecuencia, se administra Li+junto con fármacos antipsicóticos, sedantes y antidepresores. Algunos informes de casos sugieren un riesgo de incremento de la toxicidad del Li+ en el SNC cuando se combina con haloperidol; sin embargo, este dato indica una variación con respecto a los muchos años de experiencia con esta combinación (Tupin y Schuller, 1978). Los fármacos antipsicóticos podrían prevenir la náusea,

la cual puede constituir un signo de intoxicación por Li\ La retención urinaria que resulta de los efectos anticolinérgicos de los antidepresores tricíclicos quizá se convierta en un problema particular en presencia de diuresis inducida por Li+. Sin embargo, no hay contraindicación absoluta para el empleo concurrente de este ion y otros fármacos psicotrópicos. Algunos antiinflamatorios no esteroides pueden disminuir la depuración e incrementar las concentraciones plasmáticas del Li+; esta interacción parece ser particularmente firme con la indometacina; tal vez ocurra con ibuprofeno y naproxeno, y posiblemente en menor grado con sulindac y ácido acetilsalicílico (Ragheb, 1990). Por último, los compuestos que trastornan la motilidad gastrointestinal pueden alterar también el patrón de la concentración del Li+en sangre, con el paso del tiempo. Por tanto, la propantelina, un anticolinérgico, puede modular, según se ha comprobado, las fluctuaciones diarias de las concentraciones plasmáticas de Li+, quizá con utilidad clínica como equivalente de preparados de acción sostenida de carbonato de litio (Bellibas y col., 1994). Aplicaciones terapéuticas. A continuación se analiza el empleo del Li+ en la enfermedad maniacodepresiva (trastorno bipolar). El tratamiento con Li+ resulta ideal sólo en pacientes con ingestión normal de Na + y funciones cardiaca y renal también normales. En ocasiones, los sujetos con enfermedades generales graves pueden tratarse con Li + , en tanto las indicaciones sean lo bastante convincentes. La terapéutica de la manía aguda y la prevención de las recurrencias de la enfermedad maniacodepresiva bipolar en adultos o adolescentes por lo demás sanos son las únicas aplicaciones aprobadas en la actualidad por la autoridad sanitaria de Estados Unidos (FDA). Además, con base en pruebas aceptables de su eficacia, en ocasiones el Li+ se utiliza también como equivalente o como auxiliar de los antidepresores en la depresión recurrente grave, como complemento del tratamiento antidepresivo en caso de depresión mayor aguda, o como coadyuvante cuando es insatisfactoria la reacción tardía a un antidepresor administrado solo (Baldessarini y Tohen, 1988; Austin y col., 1991; Joffe y col., 1993). Estos efectos beneficiosos se pueden acompañar de datos clínicos o biológicos que se encuentran también en el trastorno afectivo bipolar (Goodwin y Jamison, 1990). Experiencia clínica creciente sugiere también la utilidad del Li+ en la terapéutica de los trastornos de la infancia que se caracterizan por manía y depresión del tipo del adulto, o por crisis de cambios del ánimo y la conducta que guardan una relación incierta con el trastorno bipolar del adulto (Baldessarini y col., 1995). Se ha valorado el Li+ en otros trastornos caracterizados por evolución en crisis e incluso disforia premenstrual, crisis de abuso de alcohol y crisis de violencia (Baldessarini y col., 1995). No han sido convincentes las pruebas de eficacia en la mayor parte de estos trastornos, aunque hay cierto apoyo para el beneficio ocasional del Li+ en la jaqueca o migraña histamínica (Saper, 1989). Se han aprovechado los efectos colaterales del Li+ en el tratamiento del hipertiroidismo y el síndrome de secreción inapropia-

480 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central convulsiva o cuando se añaden un neuroléptico o amoxapina, que es un antidepresor-neuroléptico mixto (Schatzberg y Rothschild, 1992). A pesar de su potencial por las reacciones menos favorables al tratamiento antidepresivo simple, los pacientes con depresión grave, prolongada, incapacitante, psicótica, suicida o de tipo bipolar requieren intervención médica enérgica e inmeTRATAMIENTO FARMACOLÓGICO diata. En parte, las deñciencias en el diagnóstico se originan en DE LOS TRASTORNOS EMOCIONALES la presentación clínica, en ocasiones confusa, de muchos sujetos deprimidos que refieren manifestaciones somáticas inespeLos trastornos emocionales (trastornos afectivos) son excíficas, ansiedad o insomnio como síntomas principales. En el pasado, el tratamiento deficiente se debió en parte a la resistentremadamente frecuentes en la práctica médica general, lo cia de muchos médicos a prescribir antidepresores tricíclicos, mismo que en psiquiatría. La gravedad de estas alteracioinhibidores de la MAO o sales de litio, sustancias potencialmente nes abarca un espectro extraordinariamente amplio, desde tóxicas o farmacológicamente complejas. Este patrón ha camlas reacciones normales de pesar y la distimia, hasta resbiado con el advenimiento de nuevos antidepresores menos tóxipuestas incapacitantes graves que pueden culminar en la cos y mejor aceptados entre los inhibidores de la recaptación de muerte. El riesgo de suicidio en caso de trastornos afectiserotonina y los compuestos atípicos (Olson y Klerman, 1993). vos mayores durante toda la vida es de 10 a 15%, pero esta Otro problema de primera importancia con los antidepresores estadística no refleja aún la morbilidad y el costo que imconsiste en que, como las tasas de reacción al placebo tienden a plica este grupo de enfermedades que se diagnostican y ser de hasta 30 a 40%, suele ser difícil establecer la distinción tratan en grado mucho menor de lo debido. Es probable estadística y clínica entre el fármaco activo y el placebo (Fairchild que el diagnóstico se efectúe apenas en 25 a 33% de estos y col., 1986). Estas tasas mejoran cuando se seleccionan los pacasos, y que sólo una proporción similar reciba tratamiencientes según la gravedad moderada, la presencia o la persistencia de los síntomas melancólicos o endógenos clásicos, y la auto adecuado (Greenberg y col., 1993;Isaacsonycol., 1992; sencia de rasgos psicóticos o de estados bipolares mixtos. La Kind y Sorensen, 1993; Katon y col., 1992). Cierto que los incorporación de diversos procedimientos de prueba metabólisentimientos humanos de pesar, tristeza y decepción no cos, endocrinológicos o fisiológicos de otra clase para pronostisiempre son indicación para dar una terapéutica médica, e car las reacciones al tratamiento antidepresor ha tenido, en realiincluso los trastornos afectivos graves tienen una tasa alta dad, sólo un poder de predicción marginal, lo mismo que escasa de remisión espontánea, a condición de que pase tiempo utilidad clínica (Arana y col., 1985). Esta situación pone de resuficiente (a menudo unos meses). En consecuencia, los lieve la importancia de seguir confiando en los estudios controantidepresores y antimaniacos por lo general se reservan lados con placebo para el desarrollo de nuevos fármacos, puesto para las alteraciones emocionales más graves que de otro que la comparación de un medicamento nuevo y uno estándar entraña el riesgo de suponer, de manera errónea, que son de igual modo resultarían incapacitantes, y los resultados más saeficacia. Por añadidura, la información acerca de poblaciones tisfactorios tienden a obtenerse en pacientes que presenespecialmente deprimidas (en particular, pacientes pediátricos, tan enfermedades moderadamente graves con caracterísgeriátricos, con enfermedades médicas, hospitalizados y con trasticas "endógenas" o "melancólicas" sin rasgos psicóticos tornos recurrentes o crónicos) sigue siendo limitada^ a pesar de (Baldessarini, 1989, 1996; American Psychiatric Associala necesidad médica de esta información. Más aún, son espetion, 1994; Peselow y col., 1992). Son convincentes los cialmente limitadas las pruebas en que se relacionan dosis clínidatos de la investigación clínica a favor de la eficacia de ca y reacción, y dosis y riesgo, con los fármacos de esta clase. los antidepresores y las sales de litio (Baldessarini, 1989, Con base en la escasa información disponible, resulta evi1995; Dugan y Caillard, 1992; Janicak y col., 1993; Workdente que las dosis crecientes de un fármaco estándar, como man y Short, 1993; Kasper y col., 1994; Montgomery y imipramina, a 200 mg/día o más con concentraciones plasmátiRoberts, 1994). De todas maneras, siguen lográndose dicas superiores a 200 ng/ml, ofrece beneficios antidepresores suversos éxitos con todos los fármacos empleados para traperiores a los generados por las dosis y concentraciones más tar los trastornos afectivos. bajas durante la terapéutica tanto a corto como a largo plazos; sin embargo, la tolerancia puede ser limitada, y son altas las tasas de rechazo al tratamiento (Mavissakalian y Perel, 1989; Un hecho un tanto sorprendente consiste en que los antideSimpson y col., 1976; Stewart y col., 1980). Por tanto, la selecpresores utilizados en clínica, en conjunto, han actuado como ción de la dosis se basa en el intento de exceder de un límite placebos inactivos sólo en 66 a 75% de las comparaciones coninferior de quizá 150 mg de imipramina o de su equivalente diatroladas (Baldessarini, 1996; Janicak y col., 1993), con una prorio, en un paciente adulto deprimido por lo demás sano. De maporción similar de sujetos adultos deprimidos que han manifesnera característica, esto se logra mediante increrriento gradual tado reacciones de interés clínico. En el caso de las depresiones de la dosis durante varios días, con el fin de lograr dosis más pediátrica y geriátrica, los resultados son aún menos claros. Los altas, según se toleren, si se ha registrado poca mejoría durante estudios pediátricos no han podido demostrar una superioridad algunas semanas de tratamiento. Aunque se requieren cuatro a de los fármacos sobre el placebo. La depresión geriátrica incluocho semanas para establecer si da o no buenos resultados una ye un exceso de enfermedades crónicas y psicóticas, que tienprueba con antidepresores, pueden manifestarse algunos signos den a reaccionar menos bien al tratamiento antidepresivo por sí solo, pero que pueden evolucionar menos con terapéutica electro- de mejoría dentro de las dos primeras semanas.

da de ADH, lo mismo que para eliminar las leucopenias espontáneas o inducidas por fármacos, pero por lo general con beneficios limitados (caps. 55 y 56).

Capítulo 19 Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 481

Entre 1960 y 1990, los antidepresores tricíclicos del grupo de la imipramina eran los antidepresores estándar sobre Jos cuales, se basó la mayor parte de la investigación y del ejercicio clínico. Sin embargo, las tendencias actuales señalan una creciente aceptación de los inhibidores de la captación de serotonina de aparición más reciente y menos tóxicos, y de otros compuestos atípicos, de modo que en la actualidad se están empleando como fármacos de primera elección con mayor frecuencia que los tricíclicos, en particular en sujetos con enfermedades médicas o potencialmente suicidas (Baldessarini, 1996; Brown y Khan, 1994). Los inhibidores de la MAO suelen reservarse para aquellos que no reaccionan a pruebas enérgicas con por lo menos uno de los nuevos medicamentos y un antidepresor tricíclico estándar, administrado solo o con litio, con objeto de potenciar el efecto antidepresor, o con una dosis baja de hormona tiroidea, también en un esfuerzo por incrementar la eficacia terapéutica global (Austin y col., 1991; Joffe y col., 1993; Thase y col., 1989). Incluso antes del cambio actual hacia los nuevos antidepresores, han llegado a preferirse los tricíclicos de amina secundaria un poco menos anticolinérgicos, sobre todo nortriptilina y desipramina, especialmente para los pacientes de edad avanzada o con enfermedades médicas; aún pueden considerarse como alternativas o como segundas elecciones, en particular si se proporcionan en dosis moderadas repartidas durante el día (cuadro 19-1). A pesar de su seguridad general, los nuevos fármacos no están exentos de limitaciones, efectos adversos e interacciones con otros compuestos (véase antes). Son, además, relativamente costosos: los precios de la dosificación de antidepresores para un día pueden variar más de 10 veces entre los diversos medicamentos (Baldessarini, 1996). Más aún, todavía es necesario valorar más a fondo su eficacia relativa en los pacientes con depresión más grave, que son los que manifiestan rasgos psicóticos, y en sujetos de edad avanzada (Schatzberg y Rotschild, 1992). La evolución natural de la depresión mayor esporádica (episódica) consiste en que cada crisis tiende a remitir de manera espontánea en plazo de seis a 12 meses; sin embargo, hay un gran riesgo de recaída de la depresión durante varios meses por lo menos, después de interrumpir una prueba de tratamiento antidepresivo con buenos resultados. Se estima que este riesgo es de 50% en plazo, de seis meses, y de 65 a 70% a un año de vigilancia, que se incrementa a 85% a los tres años (Baldessarini y Tohen, 1988). Para reducir este riesgo, lo mejor es proseguir con la medicación antidepresiva durante no menos de seis meses después de la recuperación clínica total manifiesta. Se recomienda el empleo sostenido de las dosis inicialmente terapéuticas, aunque la tolerancia y aceptación por parte de los pacientes pueden requerir flexibilidad a este respecto. Muchos sujetos deprimidos siguen una evolución recurrente de las crisis de la enfermedad, a menudo con niveles menores de síntomas e incapacidad entre las crisis

mayores, y por ello requieren consideración de la medicación de sostén a largo plazo para disminuir el riesgo de recurrencias (Greden, 1993; Thase, 1992). Se ha sometido a prueba esta terapéutica hasta por cinco años, con dosis relativamente altas de imipramina, con pruebas de que la reducción temprana de la dosis produjo un riesgo más alto de recaída (Frank y col., 1993; Kupfer y col., 1992; Thase, 1992). La complementación a largo plazo de un antidepresor con litio puede incrementar el resultado (Baldessarini y Tohen, 1988). Hasta el momento, no se ha valorado a fondo el tratamiento de sostén prolongado de los pacientes con depresión mayor recurrente, con ningún fármaco que no sea la imipramina, de modo que los datos de la relación entre dosis y reacción son muy limitados (Frank y col., 1993). La decisión de recomendar terapéutica de sostén prolongada por tiempo indefinido con un antidepresor se basa en lps antecedentes de recurrencias, y en la impresión de que el riesgo de recurrencias es mayor en los sujetos de mayor edad. A causa de las pruebas de que la interrupción rápida de los antidepresores y el litio puede contribuir a la tasa excesiva de recurrencias tempranas de la enfermedad, se recomiendan reducción muy gradual y vigilancia clínica estrecha durante muchas semanas cuando se va a interrumpir el tratamiento de sostén y, de manera ideal, incluso cuando se detiene la continuación de la terapéutica dentro de los meses que siguen a la recuperación de una crisis aguda de depresión (Greden, 1993; Suppes y col., 1993). La bibliografía contiene unos cuantos informes de casos de posible "tolerancia" a los efectos terapéuticos de los antidepresores después de administración prolongada. En ocasiones, esta pérdida de los beneficios puede superarse mediante incremento de la dosis del antidepresor, adición temporal de Li+ o quizás una dosis pequeña de neuroléptico, o bien, mediante cambio a un antidepresor de clase diferente (Cohén y Baldessarini, 1985). No se han establecido bien otras formas de terapéutica biológica de la depresión, o ya no se utilizan con regularidad, con la excepción importante del tratamiento electroconvulsivo. Este sigue siendo el más rápido y eficaz en la depresión aguda grave y a veces salva la vida de los sujetos agudamente suicidas (Avery y Winokur, 1977). Los inhibidores de la MAO se consideran por lo general fármacos de segunda o tercera elección en el tratamiento de la depresión grave, aunque son convincentes las pruebas de la eficacia de las dosis adecuadas de tranilcipromina o fenelzina. A pesar de los resultados favorables obtenidos con tranilcipromina y con dosis de fenelzina mayores de 45 mg al día (Davis y col., 1987; Pare, 1985), la posibilidad de reacciones adversas ha limitado su aceptación por muchos clínicos y pacientes. De todas maneras, en ocasiones se emplean inhibidores de la MAO cuando ha resultado insatisfactoria una prueba enérgica con un antidepresor tricíclico y cuando se rechaza el tratamiento electroconvulsivo. Además, los inhibidores de la MAO pueden tener

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beneficios seleccionados en trastornos distintos a la depresión mayor típica, incluso enfermedades caracterizadas por fobias y ansiedad o pánico, lo mismo que disforia (Liebowitz y col., 1984; Pare, 1985). Sin embargo, se pueden obtener beneficios similares con los fármacos del tipo de la imipramina o los inhibidores de recaptación de la serotonina; por tanto, las indicaciones para la administración de inhibidores de la MAO son limitadas, y deben cotejarse contra su toxicidad potencial y sus interacciones complejas con otros muchos fármacos. En la actualidad, se cuenta con inhibidores novedosos de la MAO, selectivos de los tipos de la enzima MAO-A y MAO-B. La selegilina (R-[-]-deprenil) se introdujo en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, pero tiene también algunos efectos antidepresores o psicotrópicos útiles (cuadro 19-1; Baldessarini, 1984; Mann y col., 1989). No obstante, para lograr efectos beneficiosos sostenidos probablemente se requieran dosis superiores a 10 mg, que pueden reducir la selectividad por la MAO-B, en especial después de la administración repetida; además, la selegilina puede convertirse in vivo en productos del desdoblamiento, con estructura y neurofarmacología del tipo de las observadas en las anfetaminas. El inhibidor selectivo de la MAO-A clorgilina es un antidepresor eficaz (Baldessarini, 1984). Otros inhibidores de acción breve de la MAO-A (p. ej., brofaromina, meclobemida) parecen ser antidepresores eficaces, con riesgo reducido de inducir hipotensión cuando se combinan con aminas presoras como la tiramina. La administración de estimulantes, con sedantes añadidos o sin ellos, constituye un tratamiento obsoleto e ineficaz de la depresión grave. Sin embargo, algunos clínicos siguen encontrando utilidad y seguridad con la terapéutica a corto plazo de pacientes seleccionados mediante un estimulante como el metilfenidato o la anfetamina. Entre ellos, están los sujetos con disforia leve, desmoralización temporal o falta de energía relacionadas con enfermedades médicas, lo mismo que algunos individuos geriátricos; sin embargo, no se ha investigado de manera sistemática alguna de estas posibles indicaciones (Chiarello y Colé., 1987). El tratamiento moderno de las fases maniaca, depresiva y mixta del trastorno bipolar se revolucionó con la aparición de litio en 1949, su adopción gradual a nivel njundial en el decenio de 1960, y la aceptación oficial ulterior en Estados Unidos, en 1970, sólo para la manía aguda, y en la actualidad primordialmente para la prevención de las recurrencias de la manía. El litio es muy eficaz en la manía aguda, pero hoy no se utiliza con frecuencia como agente terapéutico único, a causa del inicio lento de su acción y las dificultades potenciales en la terapéutica segura en el paciente maniaco muy agitado y que no colabora. Al principio, suelen emplearse un neuroléptico o una benzodiazepina sedante potente (como lorazepam o clonazepam) para lograr cierto grado de control de la agitación aguda y mayor estabilidad de los líquidos y los electrólitos (cap.

18). A continuación, puede administrarse Li+ con mayor seguridad para la estabilización del ánimo a plazo más largo. Como sucede en el tratamiento de las crisis agudas de depresión mayor, se prosigue con el suministro de Li+ durante por lo menos varios meses, hasta la recuperación total de la crisis maniaca a causa del riesgo alto de recaída o de entrada en el ciclo de la depresión en plazo de 12 meses (Goodwin y Jamison, 1990, Tohen y col., 1990). La decisión clínica para recomendar terapéutica de sostén prolongada por tiempo indefinido se basa en el equilibrio entre la frecuencia y la gravedad de las crisis anteriores de la enfermedad maniacodepresiva, la edad del paciente y la confianza que se considera se le pueda tener, y el riesgo de efectos adversos de esta sustancia potencialmente tóxica con un margen muy estrecho de seguridad (Baldessarini ycol.,1995). Un desafío clínico particularmente difícil es el tratamiento seguro y eficaz de la depresión bipolar. En ocasiones, este trastorno se diagnostica erróneamente en los estados mixtos de disforia y agitación de los sujetos con enfermedad bipolar, y se trata de manera inapropiada con un antidepresor; la depresión bipolar tampoco se trata mejor con sólo un antidepresor. En todo caso, existe un riesgo de que empeore la agitación o de que se induzca manía, aunque el grado de riesgo no ha podido aclararse, ante todo el relacionado con los antidepresores específicos (Wehr y Goodwin, 1987). De todas maneras, la terapéutica de los estados de ánimo maniacos, mixtos y depresores de la enfermedad bipolar se basa en el Li+ o en otros estabilizadores putativos del ánimo, como medidas terapéuticas primarias. Se puede añadir un antidepresor con precaución y de manera temporal para tratar la depresión, pero no se ha comprobado el beneficio adicional de las combinaciones sostenidas. Esta terapéutica entraña, probablemente, un riesgo añadido de incrementar la tasa de ciclos de cambios del ánimo o el tiempo que duran los estados hipomaniacos o maniacos (Quitkin y col., 1981). No está clara la elección de un antidepresor determinado en la depresión bipolar. Antes se utilizaron dosis moderadas de desipramina o nortriptilina; en la actualidad, se emplean con frecuencia los inhibidores de acción breve de la recaptación de serotonina o bupropión, a pesar de la falta de apoyo formal de investigación para efectuar una elección racional del compuesto, la dosis o el tiempo de administración (Zornberg y Pope, 1993). Algunos de los nuevos antidepresores, como el bupropión, pueden manifestar una menor tendencia a inducir ciclos entre cambios del estado de ánimo. Ya antes se consideró la utilidad clínica potencial del Li+ en trastornos distintos a las recurrencias de la manía o la depresión de la enfermedad bipolar del tipo I. Las aplicaciones consisten en empleo adjuntó en pacientes que manifiestan clínicamente depresión mayor, y que tienen sólo mejorías leves del ánimo o hipomanía (enfermedad bipolar del tipo II), el uso adjunto en la depresión mayor recurrente al parecer no bipolar, la posible uti-

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lidad en trastornos tan diversos como alteración de personalidad ciclotímica, jaqueca o migraña en racimos y trastornos esquizoafectivos y^psicóticos de otro tipo, con síntomas afectivos destacados. También se utilizan anticonvulsivos antimaniacos en muchas de las mismas alteraciones, con una base empírica, sin respaldo adecuado de la investigación. La interrupción del tratamiento de sostén con Li+ parece entrañar un riesgo alto de recurrencias tempranas y de conducta suicida durante un periodo de tres a seis meses, si bien el tratamiento ha dado buenos resultados durante varios años. Las recurrencias son mucho más rápidas de lo esperado por la evolución natural del trastorno bipolar no tratado, en el cual el promedio de duración de los ciclos es de cerca de un año (Suppes y col., 1991,1993). Este riesgo tal vez se pueda moderar si se retarda la eliminación gradual del Li+ cuando es posible, desde el punto de vista médico (Faedda y col., 1993). Se sospecha también un riesgo importante después de la interrupción rápida, o incluso de una reducción definida del régimen de dosificación, durante el tratamiento de sostén con otros fármacos, al menos incluso con antipsicóticos, antidepresores y ansiolíticos (Suppes y col., 1993). Este fenómeno afecta al diseño y a la interpretación de muchos estudios de terapéutica experimental, en los cuales se interrumpe un tratamiento de sostén que se está efectuando para comparar las dosis más altas con las más bajas, un medicamento alternativo o un placebo (Suppes y col., 1993). En los últimos años, la intolerancia o la protección incompleta ofrecida por el uso prolongado del Li+ en la enfermedad bipolar han hecho que se consideren tratamientos alternativos. Los fármacos mejor establecidos son dos anticonvulsivos, carbatnazepina y ácido valproico (o su sal de sodio), que han mostrado actividad antimaniaca y pueden tener también acciones estabilizadoras del ánimo. En el capítulo 20, se detalla la farmacología relevante y las guías posológicas para estos compuestos. Se da por hecho que las dosis establecidas para sus efectos anticonvulsivos son apropiadas en el tratamiento de los pacientes maniacodepresivos, aunque se carece de estudios formales acerca de dosis y reacción en sujetos psiquiátricos. Por tanto, el régimen de dosificación se ajusta para lograr concentraciones plasmáticas de 6 a 12 ug/ml de carbatnazepina, y de 50 a 100 ug/ml de ácido valproico. Se cuenta con apoyo importante respecto de la eficacia a corto plazo de ambos anticonvulsivos en la manía (Baldessariniycol., 1995;Keckycol„ 1993;Vestergard, 1992). Hay también apoyo respecto a las acciones estabilizadoras del ánimo a largo plazo de la carbamazepina, pero este apoyo es menos seguro que con el Li+. Se cuenta con muchos estudios a largo plazo, de cerca de 400 pacientes, con promedio de dos años de duración, en quienes se ha comparado al Li+ con la carbamazepina, y que indican tasas globales similares de efectos protectores (Janicak y col, 1993; Baldessarini y col., 1995; Post y col., 1990). Se están efectuando estudios controlados acerca de los beneficios a largo plazo del valproato, y se ha informado experiencia clínica alentadora (Calabrese y col., 1992). A causa de la incertidumbre residual respecto de la eficacia com-

parativa de los anticonvulsivos y el Li + en el tratamiento a largo plazo, es frecuente combinar este ion con un anticonvulsivo; de los dos, el valproato parece tolerarse un poco mejor desde el punto de vista clínico. Una fuente de confusión relacionada con la eficacia relativa de los nuevos fármacos estabilizadores del ánimo putativos consiste en que, en muchos casos, se someten a prueba en combinación con Li + , o solos, en pacientes que no han reaccionado satisfactoriamente a este último. Se han valorado menos bien otras alternativas. Como la benzodiazepina, anticonvulsiva y sedante, llamada clonazepam, tiene efectos antimaniacos o sedantes de utilidad a corto plazo, este último fármaco y el lorazepam se emplean a menudo de manera adjunta para el control inmediato de la excitación maniaca. Aún no ha podido dilucidarse si las propiedades anticonvulsivas del clonazepam son, en realidad, mayores que las de otras benzodiazepinas potentes, y si estos compuestos tienen potencial para brindar acción estabilizadora del ánimo a largo plazo (cap. 18; Bradwejn y col., 1990). En ocasiones, se utilizan neurolépticos de manera empírica para tratar los aspectos psicóticos de la enfermedad maniacodepresiva. Sin embargo, no se cuenta con apoyo científico digno de crédito en cuanto a la eficacia a largo plazo de estos medicamentos en los trastornos emocionales, y el riesgo de discinesia tardía en estos síndromes puede ser incluso más alto que en la esquizofrenia (cap. 18). En teoría, los antiadrenérgicos y antihipertensores de otros tipos podrían tener algunos efectos antimaniacos. Se han investigado tanto clonidina como verapamil, lo mismo que otros bloqueadores del canal del Ca2+, pero cualquier beneficio de la clonidina parece ser limitado o de duración breve, y no ha podido dilucidarse aún el estado de los bloqueadores del Ca2+ a este respecto (Dubovsky, 1993). Se cuenta también con pruebas de que las dosis altas de tiroxina (250 a 500 ug/día) pueden contribuir a la estabilización del estado de ánimo en algunos pacientes con trastorno bipolar muy inestables (Baumgartner y col., 1994), aunque no se han establecido ni la eficacia ni la seguridad del tratamiento de esta clase, y se encuentra aún dentro del campo experimental. PERSPECTIVAS Dadas las tasas bajas de diagnóstico y tratamiento apropiado de los trastornos emocionales mayores, y a pesar del advenimiento de nuevos fármacos que alteran el ánimo mejor aceptados en los últimos años, están claras las implicaciones económicas en el desarrollo de otros medicamentos mejorados (McCombs y col., 1990). Además de la depresión mayor de gravedad y tipos variables, siguen tratándose o estudiándose de manera inadecuada diversos grupos de pacientes deprimidos. Incluyen a los jóvenes y a los ancianos, a los que presentan depresión bipolar, y a quienes tienen formas de depresión graves, crónicas o psicóticas. Aunque los sujetos deprimidos ambulatorios constituyen un número mucho mayor, poseen la mayor probabilidad de mejoría y recuperación, y constituyen el mercado potencial de mayor tamaño, son también quienes

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reaccionarán con mayor probabilidad a un placebo o a otras medidas terapéuticas inespecíficas y, por tanto, plantean un desafío especial. Una limitación mayor de los esfuerzos para desarrollar nuevos fármacos que alteren el ánimo es la falta de raciocinio convincente. El problema básico es la ausencia continua de una fisiopatología coherente, independientemente de la causa, de la depresión mayor y la enfermedad bipolar, a pesar de decenios de contribuciones importantes y útiles para la mejor comprensión de estos síndromes. La depresión mayor bien podría constituir un espectro de trastornos que varían en gravedad desde los relativamente leves y autolimitados con que los seres humanos afrontan la tensión cotidiana, hasta enfermedades extraordinariamente graves, psicóticas, incapacitantes y mortales. Hasta la fecha ha sido muy difícil concebir un compuesto que altere el ánimo, que no afecte a la neurotransmisión sináptica monoaminérgica central, en particular, la mediada por noradrenalina o serotonina. Este callejón sin salida representa tanto una limitación conceptual a la imaginación de los científicos preclínicos, como un límite práctico a los patrocinadores industriales del desarrollo de nuevos fármacos. Tras aceptar que los conceptos antiguos pueden aún dar más innovaciones, en muchos de los más de 125 antidepresores que hoy se encuentran en desarrollo, se sigue aprovechando la interacción con los sistemas noradrenérgico o serotoninérgico por mecanismos bien comprobados (Leonard, 1994). Algunas de estas sustancias son muy semejantes a los antidepresores del tipo tricíclico, e incluyen varios inhibidores relativamente selectivos de la inactivación de la recaptación neuronal de noradrenalina (p. ej., oxaprotilina, levoprotilina, lefepramina, reboxetina). Otros son inhibidores de la recaptación de serotonina, algunos de los cuales se han valorado con amplitud en pruebas clínicas (p. ej., citalopram, tianepina). Dada la aparición reciente del antagonista del transporte mixto de 5-HT/noradrenalina, venlafaxina, y las propiedades beneficiosas interesantes de un compuesto más antiguo semejante, clomipramina {véase arriba), sería útil explorar más a fondo este principio de la potenciación aminérgica mixta. Es curioso que, a pesar del gran interés clínico inicial por la nomifensina (retirada del mercado por su toxicidad) y la aparición reciente del bupropión, que ha dado buenos resultados, ha sido notablemente escaso el progreso en la investigación de fármacos que bloqueen el transporte de dopamina o produzcan, de otro modo, potenciación sostenida de su actividad. Hay por lo menos un compuesto experimental (anfebutamona) que, al igual que la nominfensina, parece bloquear la recaptación tanto de dopamina como de noradrenalina. Otro criterio para incrementar la función adrenérgica central consiste en el empleo de antagonistas de los receptores a2-adrenérgicos. Esta es una de las diversas actividades de la mianserina, antidepresor atípico complejo. El

antagonista a2-adrenérgico, idazoxán, se ha sometido a prueba de manera experimental, pero se observó que tenía actividad antidepresiva dudosa; otros compuestos similares en desarrollo son mirtazapina y setipilina (Leonard, 1994). No se ha demostrado que los agonistas/?-adrenérgicos de acción central tengan utilidad clínica como antidepresores, y no se han valorado los agonistas a radrenérgicos de acción directa. Más aún, a pesar de su admisibilidad teórica, los antagonistas del receptor a r adrenérgico no se han considerado formalmente para el tratamiento de la manía, quizá porque se espera que produzcan sedación excesiva o hipotensión (Cohén y Lipinski, 1986). Por último, dado el precedente del litio, es posible crear fármacos novedosos con acción directa en los mecanismos efectores que median las acciones de los receptores de neurotransmisores. Por ejemplo, se fyan considerado como antidepresores potenciales los inhibidores de la fosfodiesterasa. Existen signos de renovación del interés por los inhibidores de la MAO (Leonard, 1994). El descubrimiento de inhibidores selectivos irreversibles ("suicidas") de la MAOA (p. ej., clorgilina) con actividad elevadora del ánimo, lo mismo que de inhibidores de la MAO-B (p. ej., selegilina) con actividades de ahorro de dopamina y quizá protectoras de las neuronas, constituyen una línea potencialmente importante hacia la elaboración de psicotrópicos o neurotrópicos novedosos. Además, el desarrollo de una serie creciente de inhibidores reversibles de la MAO-A de acción breve tiene gran interés, puesto que varios de estos fármacos parecen contar con actividad antidepresiva por lo menos moderada, y pueden limitar el riesgo de inducir hipertensión aguda al potenciar a las aminas presoras. Estos inhibidores de la MAO-A de acción breve son brofaronina, moclobemida, pirlindol y toloxatona (Danish University Antidepressant Group, 1993; Leonard, 1994). Otro criterio de interés sería desarrollar inhibidores de la MAO selectivos para el SNC, que eviten el bloqueo de la MÁO hepática o potencien la función simpática periférica. Un compuesto representativo de esta clase es el designado con el símbolo MDL-72394, profármaco que se convierte, evidentemente por descarboxilación cerebral, en un inhibidor central de la MAO-A irreversible. El número creciente de subtipos de receptores de la 5HT ofrece una gran variedad de oportunidades para crear agonistas, agonistas parciales, antagonistas y antagonistas negativos (o agonistas inversos) novedosos, algunos de los cuales pueden alterar el ánimo (cap. 11). Se han explorado diversos agonistas parciales de los receptores 5-HT,A, en busca de su utilidad potencial tanto en los trastornos de ansiedad como en los casos más leves de ansiedad y depresión mixtas (cap. 18; Dubovsky, 1994). Algunos que pueden tener actividad antidepresiva se relacionan desde el punto de vista químico con la buspirona, e incluyen ipsapirona y zolospirona. La nefazodona es un compuesto serotoninérgico de aparición reciente que es similar a la trazodona. La nefazodona parece bloquear el transporte (

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de 5-HT y a los receptores 5-HT2 posinápticos, y en estos efectos es semejante al antidepresor atípico de uso clínico llamado mianserina. La línea limítrofe entre los trastornos de ansiedad y la depresión leve se está explorando a través de un nuevo criterio en que se utilizan benzodiazepmas, en particular las que tienen una mitad triazolo o piradolo; por ejemplo, alprazolam, adinazolam y zometapina (cap. 17). Los fármacos de este tipo y tal vez otras benzodiazepinas u otros ansiolíticos parecen ejercer efectos beneficiosos en algunas formas leves de depresión, las cuales se encuentran entre los tipos más preponderantes. Sin embargo, no está claro el grado en que puedan alterar las características básicas de las depresiones melancólicas o endógenas más clásicas o graves, más que los síntomas modificados de manera selectiva que se sobreponen a los de los trastornos de ansiedad (Fawcett y col., 1987). La promesa ofrecida por la carbamazepina y el ácido valproico alienta a la exploración ulterior de otros fármacos anticpnvulsivos, incluso aquellos que pueden actuar al promover la función del GABA como transmisor inhibidor central clave. En el caso de la enfermedad bipolar, el desafío es desarrollar antidepresores eficaces que no induzcan

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manía, lo mismo que estabilizadores del ánimo que superen claramente al Li+y ofrezcan mayor seguridad (Baldessarini y col., 1995). En fecha reciente, se ha incrementado el número de estos compuestos, y otros más se encuentran en desarrollo (Vajda, 1992), entre ellos clobazam, gabapentina, lamotrigina, loreclezol, oxcarbamazepina, estiripentol y vigabatrina. No se ha explorado aún su potencial antimaniaco psicotrópico de otro tipo. Además de los medicamentos que actúan en los receptores adrenérgicos centrales, los fármacos antihipertensores, de manera notable los bloqueadores del canal del Ca2+, requieren exploración más a fondo como sustancias estabilizadoras del ánimo (Dubovsky, 1993). Por último, el uso empírico generalizado de neurolépticos antimaniacos en los trastornos maniacodepresivos, a pesar de la falta de investigación que demuestre sus beneficios a largo plazo, el advenimiento de antipsicóticos atípicos con riesgo menor de discinesia tardía y otros efectos neurológicos adversos, y la experiencia reciente que sugiere una acción estabilizadora del ánimo de la clozapina, indican que para el tratamiento de la enfermedad bipolar deben considerarse los fármacos antipsicóticos mejor tolerados y más seguros que hoy se encuentran en desarrollo (cap. 18; Zarate y col., 1995).

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Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

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m C2H5,

fadenopatía. Han ocurrido también reacciones psicóficas agudas, por lo general en pacientes con convulsiones parciales complejas. Otros problemas descritos son enfermedad hemorrágica en el neonato, anemia megaloblástíca y osteomalacia, similares a los ya descritos en relación con la fenilhidantoína y el fenobarbital.

I

PRIMIDONA

Propiedades antíconvulsivas. La primidona es similar al fenobarbital en muchos efectos anticonvulsivos de laboratorio, pero es mucho menos potente que este fármaco para antagonizar las convulsiones inducidas por el pentilenotetrazol. Los efectos anticonvulsivos de la primidona se atribuyen tanto al fármaco como a sus metabolitos activos, principalmente el fenobarbital. Propiedades farmacocinéticas. La primidona se absorbe con rapidez y casi por completo después de administración oral, aunque puede ser grande la variabilidad individual. Suelen observarse concentraciones plasmáticas máximas en un plazo aproximado de tres horas después de la ingestión. La vida media plasmática de la primidona es variable; se han notificado valores promedio que varían entre cinco y 15 horas. La primidona se convierte en dos metabolitos activos, fenobarbital y feniletilmalonamida (PEMA). Primidona y PEMA se fijan en escasa proporción a proteínas plasmáticas, en tanto que lo hace en casi 50% el fenobarbital. La vida media de la PEMA en plasma es de 16 h; tanto ésta como el fenobarbital se acumulan durante el tratamiento prolongado. La aparición de fenobarbital en el plasma puede retrasarse varios días después de iniciarse el tratamiento con primidona. Casi 40% del fármaco se excreta sin cambios por la orina; el resto está constituido por PEMA no conjugada y, en menor grado, por fenobarbital y sus metabolitos. Toxicidad. Los síntomas más frecuentes son sedación, vértigos, mareos, náusea, vómito, ataxia, diplopía y nistagmo. Los pacientes pueden presentar también una sensación aguda de intoxicación inmediatamente después de recibir primidona. Esto ocurre antes de que haya un metabolismo importante del fármaco. Es compleja la relación entre los efectos adversos y la dosis, puesto que éstos resultan tanto de la acción del medicamento original como de la de sus dos metabolitos activos, además de que se desarrolla tolerancia durante el tratamiento a largo plazo. En ocasiones, los efectos adversos son demasiado intensos cuando se inicia la terapéutica. Son relativamente infrecuentes los efectos adversos graves, pero se han notificado erupción morbilifbrme, leucopenia, trombocitopenia, lupus eritematoso sistémicd y lin-

Concentraciones plasmáticas del fármaco. Las relaciones entre la dosis de primidona y la concentración de este fármaco y de sus metabolitos activos en plasma manifiestan notable variabilidad individual. Durante el tratamiento a largo plazo, las cifras plasmáticas de primidona y fenobarbital promedian entre 1 y 2 Hg/ml, respectivamente, por dosis diaria de 1 mg/kg de peso de primidona La concentración plasmática de PEMA suele ser intermedia entre la de primidona y la de fenobarbital. No existe una relación clara entre las cifras de primidona o suá metabolitos en plasma y el efecto terapéutico. Como guía inicial, el régimen de dosificación de la primidona puede ajustarse en primer término con referencia a la concentración de fenobarbital (como se describió en el caso del fenobarbital administrado) y, en segundo, con referencia a la cifra del fármaco original. Las concentraciones de primidona superiores a 10 ug/ml suelen tener efectos tóxicos importantes. Interacciones farmacológicas. Se ha informado que la fenilhidantoína incrementa la conversión de primidona en fenobarbital. Otras interacciones farmacológicas que deben esperarse son bu relacionadas con el fenobarbital. Aplicaciones terapéuticas. La primidona es de utilidad contra las convulsiones tonicocl^nicas generalizadas y contra las convulsiones tanto simples como parciales complejas. Es ilógico su empleo en combinación con fenobarbital. La primidona es ineficaz contra las crisis de ausencia, pero en ocasiones resulta útil en las convulsiones mioclónicas en niños pequeños. La dosificación diaria para el adulto es de 750 a 1 500 mg, que se administran repartidos en varias dosis; para los niños menores de ocho años de edad, lo recomendable es 10 a 25 mg/kg de peso. El tratamiento debe iniciarse a una posología más baja (p. ej., 100 a 125 mg/día para los adultos) e incrementarse de manera gradual. Es posible o necesaria una dosificación más baja cuando el fármaco se emplea de manera concurrente con fenilhidantoína. Al final de este capítulo, se estudia más a fondo la aplicación terapéutica de la primidona y de otros antiepilépticos. IMINOESTILBENOS Carbamazepina La carbamazepina (TEGRETOL) se aprobó en Estados Unidos como anticonvulsivo en 1974. Se ha utilizado desde el decenio de 1960 para tratar la neuralgia del trigémino. En la actualidad, se considera un medicamento primario para el tratamiento de las convulsiones parciales y tonicoclónicas.

Capítulo 20 Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias 505

Propiedades químicas. Desde el punto de vista químico, la carbamazepina se relaciona con los antidepresores tricíclicos. Es un derivado del iminoestilbeno, con un grupo carbamilo en la posición 5; esta mitad es esencial para la actividad anticonvulsiva potente. Su fórmula estructural es la siguiente:

I CONH 2 CARBAMAZEPINA

Efectos farmacológicos. Aunque en animales y seres humanos, los efectos de la carbamazepina son similares en muchos sentidos a los de la fenilhidantoína, ambos fármacos difieren en varios aspectos potencialmente importantes. Se ha encontrado que la carbamazepina genera reacciones terapéuticas en pacientes maniacodepresivos, entre ellos algunos en los que es ineficaz el carbonato de litio. Más aún, tiene efectos antidiuréticos que en ocasiones conllevan reducción de las concentraciones de hormona antidiurética (ADH) en plasma. No se conocen con claridad los mecanismos de tales efectos de la carbamazepina. Mecanismo de acción. Al igual que la fenilhidantoína, la carbamazepina limita la activación repetitiva de potenciales de acción evocados por la despolarización sostenida de la médula espinal del ratón o las neuronas corticales conservadas in vitro (McLeah y MacDonald, 1986b). Este fenómeno aparece mediado por un decremento en la velocidad de recuperación de los canales del Na+ activados por voltaje, a partir de la inactivación. Éstas acciones de la carbamazepina se manifiestan con concentraciones que se hallan dentro de los límites terapéuticos del fármaco en el LCR del ser humano. Los efectos de la carbamazepina son selectivos a estas concentraciones, puesto que no hay influencia alguna en la actividad espontánea ni en las reacciones al GAB A o al glutamato aplicados dé manera ioñtoforética. El metabolito de la carbamazepina, 10,11-epoxicarbamazepina, limita también la activación repetitiva sostenida a concentraciones de importancia terapéutica, lo cual sugiere que este metabolito puede contribuir a la eficacia anticonvulsiva de la carbamazepina. Propiedades farmacocinéticas. Las características farmacocinéticas de la carbamazepina son complejas. Dependen de su solubilidad acuosa limitada y de la capacidad de muchos fármacos anticonvulsivos, entre ellos la propia carbamazepina, para incrementar su conversión en metabolitos activos por las enzimas oxidativas hepáticas. Administrada por vía oral, la carbamazepina se absorbe con lentitud y de manera errática. Suelen observarse cifras plasmáticas máximas en plazo de cuatro a ocho horas después de la ingestión, pero éstas se pueden retrasar hasta 24 h, sobre todo después de proporcionar una dosis grande. El medicamento se distribuye con rapidez por todos los tejidos. Ocurre fijación a proteínas plasmáticas en una proporción aproximada de 75%, y las concentraciones del

LCR parecen corresponder a la cifra del fármaco libre en plasma. La vía predominante del metabolismo en el ser humano consiste en su conversión en 10,11-epóxido. Este metabolito es tan activo como el compuesto original en varías especies animales, y sus concentraciones en plasma y cerebro pueden llegar a 50% de las de la carbamazepina, en especial durante la administración concurrente de fenilhidantoína o fenobarbital. El 10,11-epóxido se metaboliza en mayor grado aun hasta compuestos inactivos, que se excretan por la orina principalmente como conjugados del ácido glucurónico. La carbamazepina también es inactivada por conjugación e hidroxilación. Menos del 3% del fármaco es eliminado en la orina como el compuesto original o epóxido. Durante el tratamiento a largo plazo, la vida media de la carbamazepina en plasma varía entre 10 y 20 h. A causa de la inducción de las enzimas metabolizantes del fármaco, su vida media es mucho más larga en individuos, que reciben sólo una dosis. En pacientes que están recibiendo fenobarbital o fenilhidantoína la vida media promedio se reduce a nueve o diez horas. La vida media del 10,11-epóxido es un poco más breve que la del compuesto originario. Toxicidad. La intoxicación aguda con carbamazepina puede culminar en estupor o coma, hípérirritabilidad, convulsiones y depresión respiratoria. Durante el tratamiento prolongado, los efectos adversos más frecuentes del fármaco son somnolencia, vértigo, ataxia, diplopía y visión borrosa. Puede incrementarse la frecuencia de convulsiones, sobre todo en caso de sobredosificación. Otros efectos adversos son náusea, vómito, toxicosis hematológica grave (anemia aplásica, agranulocitosis) y reacciones de hipersensibilidad (dermatitis, eosinofilia, linfadenopatía y esplenomegalia). Una complicación tardía del tratamiento con carbamazepina es la retención de agua, con disminución de lá osmolalidad y la concentración del Na+ en plasma, sobre todo en sujetos gériátricos cardiópatas. Se desarrolla cierta tolerancia a los efectos neurotóxicos de la carbamazepina, y éstos se pueden volver mínimos mediante incremento gradual del régimen de dosificación o ajuste de la dosis de sostén. Se han informado diversas anomalías hepáticas o pancreáticas durante el tratamiento con carbamazepina, más a menudo incremento transitorio de las enzimas hepáticas en plasma en 5 a 10% de los pacientes. Sobreviene leucopenia leve transitoria en casi 10% de los enfermos durante el inicio de la terapéutica, y suele resolverse dentro de los cuatro primeros meses de la administración sostenida; se ha observado también trombocitopenia transitoria. En cerca de 2% de los sujetos, se presenta leucopenia persistente, que requiere suspender la administración del fármaco. No se ha demostrado el concepto inicial de que la anemia aplásica podría ser una complicación frecuente del tratamiento prolongado con carbamazepina. En la mayor parte de los casos, la administración

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Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

de muchos medicamentos o la presencia de otra enfermedad de base han vuelto difícil establecer una relación causal. En todo caso, la prevalencia de anemia aplásica parece ser de 1:200 000 pacientes tratados con el fármaco. No está claro si la vigilancia de la función hematológica puede evitar el desarrollo de anemia aplásica irreversible. Aunque la carbamazepina es carcinógena en la rata, no se sabe que lo sea en el ser humano. Más adelante, se analiza la inducción de malformaciones fetales por este compuesto durante el tratamiento de embarazadas. Concentraciones plasmáticas del fármaco. No existe una relación simple entre la dosis de carbamazepina y sus concentraciones en plasma. Se ha informado que las cifras terapéuticas son de 6 a 12 ug/rnl, aunque ocurren variaciones considerables. Son frecuentes los efectos adversos relacionados con el SNC al usar concentraciones superiores a 9 ug/mililitro.

se dividir la ingestión diaria en tres o cuatro dosis para que las fluctuaciones de las concentraciones plasmáticas sean mínimas. El tratamiento de la neuralgia del trigémino suele iniciarse con dosis de 200 mg/día; ésta se puede incrementar de manera gradual, según se requiera, hasta un nivel de 1 200 mg/día si se tolera bien. SUCCINIMIDAS Etosuximida Las succinimidas se obtuvieron a partir de la búsqueda sistemática de medicamentos eficaces menos tóxicos que las oxazolidindionas para el tratamiento de las crisis de ausencia. La etosuximida (ZARONTIN) es un compuesto primario para tratar este tipo de epilepsia.

Interacciones farmacológicas. Fenobarbital, fenilhidantoína y valproato pueden aumentar el metabolismo de la carbamazepina; ésta incrementa, a su vez, la biotransformación de la fenilhidantoína, lo mismo que la conversión de primidona en fenobarbital. La administración de carbamazepina disminuye las concentraciones del valproato administrado de manera concurrente. La carbamazepina reduce tanto la cifra plasmática como el efecto terapéutico del haloperídol. Propoxifeno y eritromicina pueden inhibir el metabolismo de la carbamazepina.

Relaciones entre estructura y actividad. La etosuximida tiene la siguiente fórmula estructural:

Aplicaciones terapéuticas. La carbamazepina es de utilidad en pacientes con convulsiones tonicoclónicas generalizadas y convulsiones parciales tanto simples como parciales complejas. Cuando se proporciona, deben vigilarse las funciones renal y hepática, y los datos hematológicos. Al final de este capítulo, se estudiará con mayor amplitud la aplicación terapéutica de este medicamento. La carbamazepina fue introducida en la terapéutica por Blom, a principios del decenio de 1960, y en la actualidad es el compuesto primario en el tratamiento de las neuralgias del trigémino y glosofaríngea. Es también eficaz para mitigar el dolor tabético. Se beneficia al principio la mayoría de los pacientes neurálgicos, pero sólo 70% logra alivio sostenido. Los efectos adversos han requerido que se interrumpa la medicación en 5 a 20% de los enfermos. Los límites terapéuticos de las concentraciones plasmáticas en el tratamiento anticonvulsivo sirven como guía de referencia para su administración en caso de neuralgia. La medicación concurrente con fenilhidantoína puede ser útil cuando la carbamazepina no resulta satisfactoria por sí sola. Esta última ha encontrado también aplicación en la terapéutica de las enfermedades afectivas bipolares, aplicación que se analiza con mayor amplitud en el capítulo 19.

La relación entre estructura y actividad de las succinimidas concuerda con las de otras clases de anticonvulsivos. La metsuximida (CELONTIN) y la fensuximida (MILONTIN) tienen sustitutivos fenil y son más activas contra las convulsiones máximas por electrochoque. Ninguno de estos fármacos es de uso frecuente en la actualidad. Se encontrará una descripción de sus propiedades en ediciones previas de esta obra. La etosuximida, con sustitutivos alquil, es la más activa de las succinimidas contra las convulsiones inducidas por el pentilentetrazol y es la sustancia más selectiva para tratar las crisis clínicas de ausencia.

El tratamiento de la epilepsia suele iniciarse a una posología de 200 mg, que se reparten en dos tomas al día para tomar mínimos los efectos adversos. A continuación, la dosificación se incrementa gradualmente *hasta un nivel de 600 a 1 200 mg/día en adultos, y de 20 a 30 mg/kg de peso en niños. Suele recomendar-

H

vv

j> 3

C2H5 ETOSUXIMIDA

Efectos farmacológicos. El espectro anticonvulsivo de la etosuximida en animales es comparable al de la trimetadiona. La característica más relevante de ambos fármacos a dosis no tóxicas es la protección contra las convulsiones motoras clónicas inducidas por el pentilentetrazol. En contraste, a dosis no tóxicas, la etosuximida no inhibe la extensión tónica de los cuartos traseros característica de las convulsiones por electrochoque o de las convulsiones de ignición o activacióríMnducida. Estas propiedades se relacionan con la eficacia en las crisis de ausencia en el ser humano. Mecanismo de acción. La etosuximida reduce las corrientes del Ca2+ de bajo umbral (corrientes T) en las neuronas talámicas (Coulter y col., 1989). El tálamo cumple una función importante en la generación de ritmos de espigas y ondas de 3 Hz característicos de las crisis de ausencia. Las neuronas del tálamo manifiestan espigas de corriente T de gran amplitud, subyacentes a las descargas

Capítulo 20 Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias

de potenciales de acción, y del mismo modo desempeñan una función importante en la actividad talámica oscilatoria, como es la actividad de espigas y ondas de 3 Hz. A concentraciones de importancia clínica, la etosuximida inhibe la corriente T, a juzgar por los registros de voltaje de pinzado en neuronas talámicas ventrobasales aisladas de manera aguda de la rata y el cobayo. La etosuximida reduce esta corriente sin modificar la dependencia del voltaje de la inactivación de estado de meseta o la duración del tiempo de recuperación a partir de la inactivación. En contraste, los derivados de la succinimida con propiedades convulsivas no bloquean esta corriente. La etosuximida no inhibe la activación repetitiva sostenida ni incrementa las reacciones del GABA a concentraciones de importancia clínica. Los datos actuales son compatibles con la idea de que el bloqueo de las corrientes T es el mecanismo por medio del cual la etosuximida inhibe las crisis de ausencia. Propiedades farmacocinéticas. La absorción de etosuximida parece ser completa, y ocurren concentraciones plasmáticas máximas dentro de las tres horas siguientes a la administración de una sola dosis oral. No se fija en grado importante a proteínas plasmáticas; durante el tratamiento a largo plazo, la cifra en el LCR es semejante a la plasmática. El volumen manifiesto de distribución promedia 0.7 L/kg de peso. > *>• En el ser humano, se excreta una proporción de 25% del fármaco sin cambios en orina. La parte restante se metaboliza por acción de las enzimas microsómicas hepáticas. El metabolito principal, el derivado hidroxietil, constituye cerca de 40% del fármaco administrado, es inactivo, y se excreta como tal y como glucuronato en la orina. Hay otros metabolitos, entre ellos productos hidroxilados. La vida media plasmática de la etosuximida es de 40 a 50 h en el adulto y de cerca de 30 h en el niño. Toxicidad. Entre los efectos adversos relacionados con la dosis, los más frecuentes son manifestaciones gastrointestinales (náusea, vómito y anorexia) y efectos en el SNC (somnolencia, letargo, euforia, mareos, cefalalgia e hipo). Se genera cierta tolerancia a estos efectos. Se han informado también síntomas de tipo parkinsoniano y fotofobia. Han ocurrido inquietud, agitación, ansiedad, agresividad, incapacidad para concentrarse y otros efectos en la conducta, primordialmente en pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos. También se han atribuido a la acción de este fármaco urticaria y otras reacciones cutáneas, entre ellas síndrome de Stevens-Johnson, lo mismo que lupus eritematoso sistémico, eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia y anemia aplásica. La leucopenia puede ser transitoria a pesar de que se continúe la medicación, pero se han producido varias muertes por depresión de la médula ósea. No se ha informado la ocurrencia de toxicosis renal o hepática.

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Concentraciones plasmáticas del fármaco. Durante el tratamiento prolongado, la concentración plasmática de la etosuximida promedia cerca de 2 ug/ml por dosis diaria de 1 mg/kg de peso. Sin embargo, a causa de las variaciones, no se pueden calcular con precisión las cifras plasmáticas. En niños, el estado de meseta se alcanza en cuatro a seis días; se requieren tiempos más prolongados en el adulto. Se necesita una concentración plasmática de 40 a 100 ug/ mi para el control satisfactorio de las crisis de ausencia en la mayoría de los pacientes. No se ha establecido una relación entre la cifra plasmática y los efectos adversos. Se han tolerado concentraciones hasta de 160 ug/ml sin toxicidad excesiva. Aplicaciones terapéuticas. La etosuximida es más eficaz que la trimetadiona contra las crisis de ausencia, y entraña un riesgo más bajo de efectos adversos graves; es un compuesto importante en el tratamiento de la epilepsia de esta clase. La dosis inicial de 250 mg en niños de tres a seis años de edad, y de 500 mg en los mayores y en adultos, se incrementa en 250 mg a intervalos semanales, hasta que se controlan las convulsiones o sobreviene intoxicación. En ocasiones, se requiere dosificación dividida para prevenir la náusea o la somnolencia que conlleva el régimen de una sola dosis diaria. La dosis ordinaria de sostén es de 20 mg/kg de peso al día. Se requiere precaución si la dosis diaria excede de 1 500 mg en adultos o de 750 a 1 000 mg en niños. Al final de este capítulo, se analiza con mayor detalle el uso de la etosuximida y otros anticonvulsivos. ACIDO VALPROICO

En 1978, se aprobó el uso del ácido valproico (DEPAKENE, otros) en Estados Unidos, después de más de un decenio de haberse utilizado en Europa. Las propiedades anticonvulsivas del valproato se descubrieron por casualidad, cuando este medicamento se empleó como vehículo de otros compuestos que se estaban investigando en cuanto a actividad anticonvulsiva. Propiedades químicas. El ácido valproico (ácido n-dipropilacético) es un ácido carboxílico de cadena ramificada simple; su fórmula estructural es la siguiente: CH3CH2CH2 v

CHCOOH ACIDO VALPROICO

Otros ácidos carboxílicos de cadena ramificada tienen potencias semejantes a las del ácido valproico para antagonizar las convulsiones inducidas por pentilentetrazol. Sin embargo, al aumentar a nueve el número de átomos de carbono, se obtienen propiedades sedantes notables. Los ácidos de cadena recta tienen poca o ninguna actividad. La amida primaria del ácido valproico es unas dos veces más potente que el compuesto original.

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Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Efectos farmacológicos. El ácido valproico difiere notablemente de la fenilhidantoína o la etosuximida, por su eficacia para inhibir las convulsiones en diversos modelos. Al igual que fenilhidantoína y carbamazepina, el vaiproato bloquea la extensión tónica de los cuartos traseros en los modelos de convulsiones máximas por electrochoque, y en los de convulsiones por ignición o activación inducida, sin causar intoxicación. Lo mismo que la etosuximida, el ácido valproico inhibe las convulsiones motoras clónicas inducidas por el pentilentetrazol a dosis subtóxicas. Su eficacia en diversos modelos es paralela a la eficacia en las crisis de ausencia, lo mismo que en las convulsiones parciales y tonicoclónicas generalizadas en el ser humano. Mecanismo de acción. En neuronas aisladas, el ácido valproico muestra efectos semejantes a los de fenilhidantoína y etosuximida. A concentraciones de valor terapéutico, el vaiproato inhibe la activación repetitiva sostenida, inducida por la despolarización de las neuronas corticales o de la médula espinal, en el ratón (McLean y MacDonald, 1986a). Esta acción es semejante a las de fenilhidantoína y carbamazepina, y parece mediada por recu+ peración prolongada de los canales del Na activados por voltaje, a partir de la inactivación. El ácido valproico no modifica las reacciones neuronales al OABA aplicado de manera iontoforética. En las neuronas aisladas de una región definida, como el ganglio nodoso, el vaiproato produce también pequeñas re24 ducciones de la corriente del Ca de umbral bajo (T) (Kelly y col., 1990) a concentraciones de valor clínico pero ligeramente superiores a las que limitan la activación repetitiva sostenida. Este efecto en las corrientes T es semejante al de la etosuximida en las neuronas talámicas (Coulter y col., 1989). En conjunto, estas acciones de limitación de la activación repetitiva sostenida y de reducción de las corrientes T pueden contribuir a la eficacia del ácido valproico en las convulsiones parciales y tonicoclónicas y en las crisis de ausencia, respectivamente. Otro mecanismo que puede contribuir a las acciones anticonvulsivas del vaiproato se refiere al metabolismo del GABA. Aunque el vaiproato no tiene efecto en las reacciones al GABA, incrementa la cantidad del GABA que se pueda recuperar del cerebro después de administrar este fármaco en animales. In vitro, el vaiproato puede estimular la actividad de la enzima sintética del GABA, descarboxilasa del ácido glutámico (Phillips y Fowler, 1982), e inhibir a las enzimas degradadoras del GABA, GABA transaminasa y semialdehído deshidrogenaba succinica (Chapman y col., 1982). Hasta ahora, ha sido difícil relacionar el incremento de las concentraciones de GABA con la actividad anticonvulsiva del vaiproato. Propiedades farmacocinéticas. El ácido valproico se absorbe con rapidez y por completo después de la administración oral. Se observa una concentración plasmática máxima en plazo de una a cuatro horas, aunque se puede retrasar varias horas si el fármaco se da en comprimidos con capa entérica o se ingiere con los alimentos. El volumen manifiesto de distribución del vaiproato es de unos 0.2 L/kg de peso. El grado de su fijación a proteínas plasmáticas suele ser de 90%, pero la fracción fija se reduce al

incrementarse la concentración total de vaiproato dentro de los límites terapéuticos. Aunque las cifras de vaiproato en LCR sugieren equilibrio con el fármaco libre en sangre, se cuenta con pruebas de un transporte mediado por portadores de vaiproato tanto hacia el interior como hacia el exterior del LCR. Casi no se excreta vaiproato sin cambios por orina o heces. Cuando se proporciona a dosis terapéuticas, la mayor parte del medicamento se convierte en el éster conjugado del ácido giucurónico, en tanto que el resto queda a cargo del metabolismo mitocondrial (tanto oxidación /? como oxidación a>). Algunos de estos metabolitos, en particular el ácido 2-propil-2-pentenoico y el ácido 2-propil4-pentenoico, son anticonvulsivos casi tan potentes como el compuesto original; sin embargo, sólo el primero (ácido 2-en-valproico) se acumula en plasma y en el encéfalo én un grado potencialmente importante (véase arriba). La vida media del vaiproato es de casi 15 h, pero se reduce en los pacientes que toman otros antiepilépticos. Toxicidad. Los efectos adversos más frecuentes consisten en síntomas gastrointestinales transitorios, como anorexia, náusea y vómito, en cerca de 16% de los pacientes. Los efectos en el SNC consisten en sedación, ataxia y temblor; estos síntomas ocurren con poca frecuencia y suelen reaccionar a la disminución de las dosis. En ocasiones, se observan erupción, alopecia y estimulación del apetito. El ácido valproico ejerce diversos efectos en la función hepática. Ocurre aumento de las enzimas hepáticas en plasma hasta en 40% de los enfermos, y suele presentarse de manera asintomática durante los primeros meses del tratamiento. Una complicación infrecuente es la hepatitis fulminante, en muchos casos mortal (Dreiftiss y Langer, en Symposium, 1987). El examen de patología revela esteatosis microvesicular, sin pruebas de inflamación o reacción de hipersensibilidad. Durante 1984, la incidencia global de insuficiencia hepática fue de 1:10 000 pacientes qdfe recibían el fármaco. Sin embargo, la distribución de los casos fue muy desigual entre la población estudiada. Hubo una tendencia especial a la lesión hepática mortal entre los niños menores de dos años de edad con otros trastornos médicos que recibieron anticonvulsivos múltiples. En el otro extremo, no hubo defunciones en los sujetos mayores de 10 años de edad que recibieron sólo vaiproato. Datos más recientes han confirmado este patrón. A pesar del incremento de la administración, la incidencia global de defunciones hepáticas ha disminuido a casi 1:50 000 enfermos, al parecer, por lo menos en parte, debido al uso incrementado de vaiproato como anticonvulsivo único. Otros fármacos anticonvulsivos que se administran de manera concurrente pueden aumentar la formación de intermediarios tóxicos del metabolismo del vaiproato, ejercer efectos hepatotóxicos independientes o ambas cosas. Puede producirse también este tipo de interacción con otros compuestos potencialmente hepatotóxicos, como los sali-

Capítulo 20

cilatos. La presencia de hepatitis fulminante no es precedida, de manera constante, por pruebas anormales de la función hepática, lo que hace difícil la identificación anticipada. Con el uso de ácido valproico, suele relacionarse también pancreatitis aguda e hiperamonemia. Concentraciones plasmáticas del fármaco. La concentración aproximada de valproato en plasma que parece relacionarse con efectos terapéuticos es de 30 a 100 ug/ml (apéndice II). Sin embargo, es débil la correlación entre la concentración y la eficacia. Parece existir un umbral de casi 30 a 50 ug/ml; ésta es la cifra a la cual quedan saturados los sitios de fijación en la albúmina plasmática. Interacciones farmacológicas. Está claramente comprobada la interacción entre valproato y fenobarbital. Las concentraciones plasmáticas de este último se incrementan hasta 40% cuando se administra valproato de manera concurrente. El mecanismo de base consiste, tal vez, en inhibición del metabolismo del fenobarbital; su vida media es prolongada, y se incrementa su excreción urinaria sin cambios. El valproato puede bloquear también el metabolismo de la fenilhidantoína, pero quizá no altere su concentración plasmática total, a causa del desplazamiento simultáneo de este último medicamento desde los sitios de fijación a proteínas. De todas maneras, es posible el incremento en la concentración del fármaco libre. La administración concurrente de valproato y clonazepam se ha relacionado con desarrollo de estado epiléptico de ausencia; sin embargo, esta complicación parece ser infrecuente. Aplicaciones terapéuticas. Aunque se tiene mayor experiencia en su uso en las crisis de ausencia, se ha demostrado que el valproato es eficaz en gran variedad de trastornos caracterizados por convulsiones parciales y generalizadas. La dosis inicial suele ser de 15 mg/kg, que se incrementa a intervalos semanales 5 a 10 mg/kg de peso al día, hasta alcanzar una dosis diaria máxima de 60 mg/kg de peso. El fármaco debe darse en dosis repartidas cuando la dosificación total excede de 250 mg. Al final de este capítulo, se comentan con mayor detalle las aplicaciones terapéuticas del valproato.

OXAZOLIDINDIONAS Trimetadiona Aunque no es ya un compuesto clínico preferente, la trimetadiona (TRIDIONE) se ha estudiado con amplitud en el laboratorio y en clínica, y sigue siendo un medicamento eficaz para tratar las crisis de ausencia. Historia. La demostración de Perlstein —y la confirmación de otros muchos investigadores—, acerca de la selectividad de la trimetadiona en el tratamiento de las crisis de ausencia, fue un adelanto importante en la terapéutica de las epilepsias. Ofreció la primera indicación clara de que los fármacos podrían ser selectivos para los diversos tipos de epilepsia, e impulsó la inves-

Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias

509

tigación sobre el mecanismo fisiológico básico de las crisis de ausencia, que antes habían sido resistentes al tratamiento. Relaciones entre estructura y actividad ne la siguiente fórmula estructural: CH3 CH O-I

La trimetadiona tie-

N - CH

TRIMETADIONA

Los sustitutivos alquil del carbono en la posición 5 parecen ser importantes en la selectividad de las oxazolidindionas, lo mismo como antagonistas del pentilentetrazol en animales que como compuestos de utilidad clínica en la terapéutica de las crisis de ausencia. Cabe decir lo mismo de las succinimidas. Efectos farmacológicos. La propiedad anticonvulsiva sobresaliente de la trimetadiona en animales de laboratorio es su efecto protector contra las convulsiones producidas por pentilenotetrazol, propiedad en la cual difiere en grado notable de la fenilhidantoína. A la inversa, es bastante inferior a la fenilhidantoína en su capacidad para modificar el patrón de las convulsiones máximas por electrochoque. La trimetadiona presenta N-desmetilación hasta dimetadiona, metabolito activo que se acumula en plasma; las concentraciones terapéuticas libres en suero varían entre 3 y 9 uM. Al igual 2+ que la etosuximida, la dimetadiona inhibe las corrientes del Ca del tipo T en neuronas talámicas disociadas, a concentraciones de valor terapéutico (Coulter y col., 1990). Esto ofrece una explicación aceptable de los efectos en las crisis de ausencia de la trimetadiona. Propiedades farmacocinéticas. La trimetadiona se absorbe con rapidez en el tubo digestivo; alcanza su concentración plasmática máxima después de una sola dosis en plazo de 0.5 a 2 h. No se fija en grado importante a proteínas plasmáticas y se distribuye con uniformidad por los tejidos. La trimetadiona se desmetila en gran medida por acción de las enzimas microsómicas hepáticas, hasta el metabolito activo dimetadiona. Esta última no se metaboliza todavía más, sino que se excreta sin cambios por la orina con una vida media de seis a 13 días. Durante el tratamiento a largo plazo, el metabolito se acumula y es el principal factor de los efectos anticonvulsivos. Toxicidad. Los efectos adversos más frecuentes de la trimetadiona son sedación y hemeralopía (visión borrosa bajo luz brillante, o efecto de resplandor). Los niños no son tan sensibles como los adultos. La somnolencia tiende a disminuir al continuar la medicación. Efectos indeseables menos frecuentes, pero más graves, son dermatitis exfoliativa y otras erupciones cutáneas, discrasias sanguíneas, hepatitis y nefrosis. Se han informado defunciones. No es infrecuente la neutropenia moderada (incidencia de hasta 20%); han ocurrido pancitopenia fulminante y anemia aplásica. Se han observado también lupus eritematoso y Iinfadenopatía; además, se ha señalado un síndrome miasténico. Concentraciones plasmáticas del fármaco. Durante la medicación prolongada, la concentración plasmática de trimetadiona

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Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

promedia 0.6 ug/ml por dosis diaria de 1 mg/kg de peso. Las cifras plasmáticas del metabolito activo, dimetadiona, son 20 veces superiores (12 ug/ml por 1 mg/kg de peso), y sirven de guia para el ajuste del régimen de dosificación. Se requieren varias semanas para lograr el estado de meseta, tanto cuando se inicia el tratamiento como cuando se cambia la dosificación. Una concentración desproporcionadamente alta de trimetadiona y dimetadiona suele implicar que el paciente no está tomando la medicación con regularidad. La cifra plasmática de dimetadiona suele conservarse por arriba de 700 ug/ml para el control de las convulsiones. No se han establecido las relaciones entre la concentración plasmática y los efectos adversos.

ignición o activación inducida y las crisis generalizadas causadas por estimulación de la amígdala, pero no destruyen la descarga anormal en el sitio de estimulación. De conformidad con estas observaciones en animales, el clonazepam tiene actividad anticonvulsiva en seres humanos con gran variedad de trastornos de este tipo, con la excepción notable de las convulsiones tonicoclónicas generalizadas.

BENZODIAZEPINAS

Propiedades farmacocinéticas. Las benzodiazepinas se absorben bien por vía oral, y las cifras plasmáticas suelen ser máximas en plazo de una a cuatro horas. Después de administración intravenosa, se redistribuyen a la manera característica de los compuestos muy liposolubles (cap. 1). Se logran pronto efectos centrales, pero se disipan con rapidez conforme los fármacos pasan a otros tejidos. El diazepam se redistribuye con especial rapidez, con una semirredistribución cercana a una hora. El grado de fijación de las benzodiazepinas a proteínas plasmáticas se correlaciona con su solubilidad en lípidos, y varía entre 99%, en el caso del diazepam, y 85% en el del clonazepam (apéndice II). El metabolito principal del diazepam, N-desmetildiazepam, es un poco menos activo que el medicamento original y puede actuar como agonista parcial. Este metabolismo se produce también por descarboxilación rápida del clorazepato después de su ingestión. Tanto diazepam como N-desmetildiazepam se hidroxilan con lentitud hasta otros metabolitos activos, como oxazepam. La vida media del diazepam en plasma es de uno a dos dias, en tanto que la del N-desmetildiazepam es de casi 60 h. El clonazepam se metaboliza principalmente por reducción del grupo nitro para generar derivados 7-amino inactivos. Se recupera menos de 1% del fármaco sin cambios en la orina. La vida

Mecanismo de acción. Los efectos anticonvulsivos de las benzodiazepinas, lo mismo que otros causados por las dosis no sedantes, son resultado en gran parte de su capacidad para intensificar los incrementos inducidos por el GABA en la conductancia Aplicaciones terapéuticas. La trimetadiona se emplea sólo del Cl~. Aconcentraciones de importancia terapéutica, el diazepam para tratar las crisis de ausencia y, por lo general, exclusivameny otras benzodiazepinas activas potencian los efectos inhibidores te en sujetos que no se pueden controlar de manera adecuada producidos por la estimulación de diversas vías GABAérgicas e con otros compuestos o que no los toleran. A causa de su toxiciincrementan los cambios inducidos por el GABA en el potencial dad potencial grave, la terapéutica con trimetadiona requiere de membrana. Este último efecto podría deberse a incremento de supervisión médica constante, sobre todo durante el primer año lá frecuencia de descargas de abertura de los canales dekCl" actide tratamiento. La dosis diaria habitual es de 900 a 2 400 mg en vados por el GABA (Twyman y col., 1989). La clonación moleel adulto y de 20 a 40 mg/kg (300 a 900 mg) en el niño. Sin cular y el estudio de los receptores recombinantes han mostrado embargo, en ocasiones se requieren dosis mayores. Al final de que el receptor de benzodiazepinas es parte integral del receptor este capítulo, se analiza con mayor amplitud la aplicación terapéutica de la trimetadiona y otros medicamentos en el tratamiento GABAA (cap. 17). A concentraciones más altas, el diazepam y otras muchas de las crisis de ausencia. benzodiazepinas pueden reducir la activación sostenida de alta Laparametadiona{i>ASADiotiE) difiere de la trimetadiona sólo frecuencia de las neuronas, un efecto semejante a las acciones en el cambio de uno de los grupos metil en el carbono de la de fenilhidantoína, carbamazepina y valproato. Aunque estas posición 5 por un sustirutivo etil. Las propiedades farmacológicifras corresponden a las alcanzadas durante el tratamiento del cas, aplicaciones terapéuticas, nosología y toxicidad son semeestado epiléptico con diazepam, son bastante más altas que las jantes a las de la trimetadiona. que se relacionan con efectos anticonvulsivos o ansiolíticos en pacientes ambulatorios.

La principal aplicación clínica de las benzodiazepinas se refiere a sus efectos sedantes y ansiolíticos; en los capítulos 17 y 18 se estudia su farmacología. En el presente, la exposición se limita de modo primordial a su utilidad en el tratamiento de las epilepsias. Son muchas las benzodiazepinas con propiedades anticonvulsivas amplias, pero sólo el clonazepam (KLONOPIN) y el clorazepato (TRANXENE) se han aprobado en Estados Unidos para el tratamiento a largo plazo de algunos tipos de convulsiones. Diazepam (VALIUM; otros) y lorazepam (ATIVAN) tienen funciones claramente definidas en la terapéutica del estado epiléptico. En el cuadro 17-1, se ilustran las estructuras de las benzodiazepinas. Propiedades anticonvulsivas. En animales es mucho más relevante la prevención de las convulsiones inducidas por pentilentetrazol por las benzodiazepinas, que su modificación en cuanto al patrón convulsivo máximo por electrochoque. El clonazepam es extraordinariamente potente para antagonizar los efectos del pentilentetrazol, pero carece casi de acción en las convulsiones inducidas por el electrochoque máximo. Las benzodiazepinas, entre ellas clonazepam, suprimen la amplitud de las convulsiones por

Capítulo 20 Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias

media del clonazepam en plasma es de casi un día. El lorazepam se metaboliza principalmente por conjugación con ácido glucurónico; su vida media en plasma es de casi 14 h. Toxicidad. La intoxicación aguda por benzodiazepinas es infrecuente, en relación con la posología clínica habitual. Por ejemplo, se ha producido ingestión oral de hasta 60 mg (niños pequeños) o de 100 mg (adultos) de clonazepam sin secuelas permanentes; el tratamiento consiste en lavado gástrico y medidas de sostén. Puede ocurrir depresión cardiovascular y respiratoria después de la administración intravenosa de diazepam, clonazepam o lorazepam, en particular si se han dado con anterioridad otros anticonvulsivos o depresores centrales. Los principales efectos adversos del tratamiento oral a largo plazo con clonazepam son somnolencia y letargo. Se generan en>casi 50% de los pacientes al principio, pero tienden a desaparecer con la administración continua. Son menos frecuentes incoordinación muscular y ataxia. Aunque estos síntomas suelen conservarse a niveles tolerables al reducir la dosificación o la velocidad a la cual se incrementa ésta, en ocasiones obligan a interrumpir el fármaco. Otros efectos adversos son hipotonía, disartría y mareos. Pueden ocurrir muchos problemas en relación con trastornos de la conducta, sobre todo en niños, que consisten en agresividad, hiperactividad, irritabilidad y dificultad para concentrarse. Se han informado tanto anorexia como hiperfagia. El incremento de las secreciones salivales y bronquiales genera alteraciones en niños. A veces, se exacerban las convulsiones, y puede desencadenarse estado epiléptico si la medicación se interrumpe de manera repentina. En los capítulos 17 y 18, se analizan otros aspectos de la toxicidad de las benzodiazepinas. Concentraciones plasmáticas del fármaco. Las cifras plasmáticas eficaces del clonazepam varían entre 5 y 70 ng/ml. Los valores para el N-desmetildiazepam, que se produce por descarboxilación del clorazepato, varían entre 0.5 y 1.9 ng/ml. Sin embargo, se observan cambios similares de las concentraciones en pacientes que tienen malas reacciones terapéuticas o diversos efectos adversos. Por tanto, no pueden establecerse ni cifras terapéuticas mínimas claras ni concentraciones ordinariamente tóxicas. Aplicaciones terapéuticas. El clonazepam es de utilidad para tratar las crisis de ausencia, lo mismo que las convulsiones mioclónicas en niños. Sin embargo, suele desarrollarse tolerancia a sus efectos anticonvulsivos después de uno a seis meses de administración, tiempo tras el cual algunos sujetos no reaccionarán ya al clonazepam a ninguna posología. El régimen de dosificación inicial de este medicamento para el adulto no debe pasar de 1.5 mg al día, y de 0.01 a 0.03 mg/kg de peso al día en niños. Los efectos adversos dependientes de la dosis se reducen si el régimen total se administra en dos o tres dosis al día. La

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dosificación se puede incrementar cada tres días en cantidades de 0.25 a 0.5 mg al día en niños y de 0.5 a 1 mg al día erhadultos. La dosis máxima recomendada es de 20 mg al día en adultos y de 0.2 mg/kg de peso al día en niños. En estos últimos, cada 0.05 mg/kg de peso al día producen un incremento aproximado de 25 ng/ml en la concentración del clonazepam en plasma. Aunque en la actualidad el diazepam es el medicamento preferido para el tratamiento del estado epiléptico, su acción relativamente breve constituye una desventaja. Contra el estado epiléptico, se administra diazepam por vía intravenosa a una velocidad no mayor de 5 mg/min. La dosis usual para el adulto es de 5 a 10 mg, según se requiera; puede repetirse a intervalos de 10 a 15 min, hasta alcanzar una dosis máxima de 20 mg. Si es necesario, este régimen se repite en plazo de dos a cuatro horas, pero no deben darse más de 100 mg durante un periodo de 24 horas. Aunque el diazepam carece de utilidad como fármaco oral en la terapéutica de los trastornos convulsivos, combinado con otros compuestos, el clorazepato resulta eficaz para tratar las convulsiones parciales. La dosis máxima inicial de clorazepato es de 22.5 mg/día, divididos en tres partes para el adulto, y de 15 mg/día divididos en dos dosis en niños. Las dosis diarias deben aumentarse en no más de 7.5 mg durante cualquier semana determinada. La dosis máxima recomendada es de 90 mg/día para adultos y de 60 mg/día para niños. No se recomienda el clorazepato en menores de nueve años de edad. Al final de este capítulo, se estudian más a fondo estas aplicaciones. En los capítulos 17 y 18, se describen ampliamente otros usos de las benzodiazepinas. OTROS FÁRMACOS ANTICONVULSIVOS Gabapentina La gabapentina (NEURONTIN) es un nuevo medicamento aprobado por la Food and Drug Administration de Estados Unidos para el tratamiento de las convulsiones parciales, con generalización secundaria o sin ella, en el adulto, cuando se emplea además de otros anticonvulsivos. La estructura química de la gabapentina consiste en una molécula de GABA ligada de manera covalente a un anillo ciclohexano lipófílo. La gabapentina se diseñó para actuar como agonista del GABA de actividad central, y su alta solubilidad en lípidos tiene como finalidad facilitar su transferencia a través de la barrera hematoencefálica. La estructura de la gabapentina es la siguiente:

H2N

/\

COOH

GABAPENTINA

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Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Efectos farmacológicos y mecanismos de acción. La gabapentína inhibe la extensión tónica de los cuartos traseros en el modelo de convulsiones por electrochoque. Curiosamente, bloquea también las convulsiones clónicas inducidas por el pentilentetrazol. Su eficacia en ambas pruebas es paralela a la del ácido valproico y la distingue de la fenilhidantoína y la carbamazepina. A pesar de su diseño como agonista del GABA, la gabapentína no imita la acción de este último cuando se aplica por medios iontoforéticos a neuronas en cultivo primario. La gabapentína parece actuar por un mecanismo nuevo; incrementa la descarga promovida de GABA mediante un proceso aún no identificado (Honmou y col., 1995). No se ha observado que reduzca de manera sostenida la activación repetitiva sostenida de los potenciales de acción (MacDonald y Kelly, 1993), ni que afecte en grado importante a la corriente del canal del Ca2+ (MacDonald y Kelly, 1993). Farmacocinética. En Symposium (1994) se revisaron farmacocinética, aplicaciones terapéuticas y toxicidad de la gabapentína. Se absorbe bien por vía oral y no se metaboliza en el ser humano. Se excreta sin cambios, principalmente por la orina. Su vida media, cuando se utiliza a manera de monoterapia, es de cinco a nueve horas. El uso concurrente de gabapentína no afecta las concentraciones plasmáticas de fenilhidantoína, carbamazepina, fenobarbital o valproato. Aplicaciones terapéuticas. Estudios doble ciego con grupo testigo y placebo en pacientes con convulsiones parciales refractarias pusieron de manifiesto que la adición de gabapentína a otros fármacos anticonvulsivos daba resultados superiores al placebo. La disminución mediana de las convulsiones inducida por la gabapentína fue de casi 27%, en comparación con 12% en el caso del placebo. Se cuenta con pocos datos sobre la eficacia de la gabapentína como monoterapia de las convulsiones parciales. La gabapentína suele ser eficaz a dosis de 900 a 1 800 mg al día repartidos en tres tomas. El tratamiento easi siempre se inicia con una dosificación baja (300 mg una vez el primer día), que se incrementa todos los días 300 mg hasta que se llega a la dosificación eficaz. Toxicidad. Los efectos adversos más frecuentes de la gabapentína son somnolencia, mareos, ataxia y fatiga. Suelen ser de leves a moderados, y desaparecen en plazo de dos semanas después de iniciado el tratamiento sostenido. De forma global, la gabapentína es un compuesto bien tolerado. Lamotrigina La lamotrigina (LAMICTAL) es un derivado de la feniltriazina que aprobó la Food and Drug Administrador! de Estados Unidos para tratar convulsiones parciales en adultos cuan-

do se utiliza combinado con otros fármacos (Anónimo, 1995). Su estructura es la siguiente: Cl

H2rr >r ^NH2 LAMOTRIGINA

Efectos farmacológicos y mecanismos de acción. La lamotrigina inhibe la extensión tónica de los cuartos traseros en el modelo de convulsiones por electrochoque máximo. La lamotrigina bloquea la activación repetitiva sostenida inducida por la despolarización de las neuronas de la médula espinal in vitro, acción compatible con el bloqueo de los canales del Na+ dependientes del voltaje. Juntos, estos resultados son semejantes a los observados con fenilhidantoína y carbamazepina. Farmacocinética. La lamotrigina se absorbe por completo desde el tubo digestivo, y se metaboliza primordialmente por glucuronidación. La vida media plasmática de una sola dosis es de casi 24 h. El empleo simultaneó de fenilhidantoína, carbamazepina, fenobarbital o prednisona reduce lá vida media de la lamotrigina hasta cerca de 15 h. La adición de lamotrigina al ácido valproico disminuye las cifras de valproato casi 25% durante unas cuantas semanas. El empleo concurrente de lamotrigina y carbamazepina se acompaña de incrementos del 10,11-epóxido de carbamazepina y produce intoxicación clínica en algunos pacientes. Aplicaciones terapéuticas. Ensayos doble ciego con grupo testigo a placebo de sujetos con convulsiones parciales refractarias pusieron de manifiesto que la adición de lamotrigina a otros fármacos dio resultados superiores a la adición de placebo (Matsuo y col., 1993). Cerca de 25% de los pacientes tratados con lamotrigina tuvo un decremento de por lo menos 50% en la frecuencia de convulsiones. Los datos preliminares sugieren que la lamotrigina puede ser eficaz como monoterapia en las convulsiones parciales o generalizadas de diagnóstico reciente. Un estudio doble ciego en individuos con diagnóstico reciente de convulsiones parciales o generalizadas, en el que se comparó el tratamiento con un solo fármaco mediante lamotrigina o carbamazepina, reveló una eficacia igual de ambos medicamentos. Los estudios preliminares sugieren que la lamotrigina puede ser eficaz en las crisis de «usencia. En pacientes que han estado tomando un anticonvulsivo inductor de las enzimas hepáticas (como carbamazepina, fenilhidantoína, fenobarbital o primidona, pero no valproato) la lamotrigina debe darse al principio a dosis de 50 mg/día durante dos semanas. A continuación, la dosis se

Capítulo 20 Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias 513

incrementa a 50 mg dos veces al dia, por otras dos semanas y, por último, se efectúan incrementos de 100 mg/día, cada semana, hasta alcanzar una dosificación de sostén de 300 a 500 mg/día, repartida en dos dosis. En los pacientes que toman valproato además de un fármaco anticonvulsivo inductor de enzimas, la dosis inicial debe ser de 25 mg cada tercer día durante dos semanas, seguida de un incremento a 25 mg/día, durante dos semanas; a continuación, la dosis se puede aumentar 25 a 50 mg/día cada una a dos semanas, hasta alcanzar un régimen de sostén de 100 a 150 mg/día, divididos en dos dosis.

tratar las convulsiones parciales. La relación entre el felbamato y la anemia aplásica en por lo menos 10 casos dio por resultado recomendación de la Food and Drug Administration y del fabricante para que se suspendiera de inmediato la administración en los pacientes que recibían este fármaco. La estructura del felbamato es la siguiente: O

II N

'

x

CH2OCNH2

II

O

Toxicidad. Los efectos adversos más frecuentes son somnolencia, ataxia, visión borrosa o doble, náusea, vómito y erupción cuando se añade lamotrigina a otro fármaco anticonvulsivo. Se han informado unos cuantos casos de síndrome de Stevens-Johnson y de coagulación intravascular diseminada.

FELBAMATO

El felbamato es eficaz en los modelos de convulsiones por electrochoque máximo, así como en las producidas por pentilentetrazol. Las concentraciones de importancia clínica de felbamato inhiben las reacciones evocadas por NMDA, y potencian las evocadas por el GABA en registros de voltaje de pinzado celular completos de neuronas cultivadas del hipocampo de la rata (Rho y col., 1994). Esta acción doble sobre las reacciones ' y-Vinil GABA transmisoras excitadoras e inhibidoras puede contribuir al amplio espectro de acción del fármaco en los modelos de convulsiones. Se afirma que ely-vinil GABA (GVG: vigabatrina; SABRIL) es el primer anticonvulsivo creado con base en los datos obtenidos En un protocolo de control activo, aleatorio y doble ciego, se sobre los mecanismos sinápticos que controlan el umbral condemostró la eficacia del felbamato en pacientes con convulsiovulsivo (Symposium, 1992). La finalidad era incrementar, desde nes parciales y generalizadas de manera secundaría, que estael punto de vista farmacológico, la inhibición sináptica mediada ban mal controladas (Sachdeo y col., 1992). Se observó, adepor GABA mediante bloqueo irreversible de la enzima degrada- más, que el felbamato era útil contra las convulsiones en pacientes dora, GABA transaminasa. El tratamiento de animales de expecon síndrome de Lennox-Gastaut (Felbamate Study Group in rimentación con GVG produce incrementos en las concentracio- Lennox-Gastaut Syndrome, 1993). Dicho síndrome es un trasnes de GABA. El fármaco inhibe tanto la extensión tónica de los torno de la infancia que se caracteriza por tipos múltiples de cuartos traseros en el modelo de convulsiones por electrochoque convulsiones, retraso mental y estado refractario a la medicamáximo, lo mismo que las convulsiones por ignición o activación anticonvulsiva. La eficacia clínica de este compuesto, que ción inducida. En estudios doble ciego cruzados, se ha demostra- inhibió las reacciones a la NMDA y potenció las respuestas al do que el GVG es eficaz contra las convulsiones parciales y gene- GABA, pone de relieve el valor potencial de los anticonvulsiralizadas de manera secundaria. Los principales efectos adversos vos adicionales con mecanismos semejantes de acción. son trastornos psiquiátricos, entre ellos depresión y psicosis, en un número pequeño de pacientes. Las dosis altas de GVG conllevan microvacuolación de la mielina en animales de experimenPRINCIPIOS GENERALES Y ELECCIÓN tación; se está valorando si éste será un problema cuando se administre el fármaco a dosis de importancia clínica en seres DE FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO humanos. El fármaco, utilizado en el tratamiento de la epilepsia DE LAS EPILEPSIAS en Europa y Australia, no se ha aprobado en Estados Unidos. El diagnóstico y el tratamiento oportunos de los trastornos convulsivos con un solo medicamento apropiado ofrecen Acetazolamida las mayores probabilidades de lograr períodos prolongaEn el capitulo 29, se describe la acetazolamida, prototipo de los dos libres de convulsiones, con el riesgo más bajo de ininhibidores de la anhidrasa carbónica. Sus acciones anticonvultoxicación. Debe hacerse lo posible por identificar la causivas se expusieron en ediciones previas de esta obra. Aunque sa de la epilepsia, con el fin de descubrir una lesión en ocasiones es eficaz contra las crisis de ausencia, su utilidad corregible, ya sea estructural o metabólica. Esto es más se ve limitada por el desarrollo rápido de tolerancia. Sus efectos probable en el paciente muy joven o en aquél cuya primeadversos son mínimos cuando se emplea, en dosificaciones ra crisis convulsiva se produce durante la edad adulta. Una moderadas, durante períodos limitados. vez tomada la decisión de emplear medicamentos para controlar las convulsiones, lo cual suele ocurrir cuando se Felbamato encuentra una causa especifica, la finalidad del tratamiento será conservar al paciente libre de convulsiones sin alEL felbamato (FELBATOL) es un dicarbamato aprobado en 1993 por la Food and Drug Administration de Estados Unidos, para terar sus funciones normales.

514 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central En la mayor parte de los casos, la medicación debe iniciarse con un solo fármaco. La dosificación inicial suele ser la esperada para lograr, durante el estado de meseta, una concentración plasmática ubicada por lo menos en la porción iaferior del margen de eficacia clínica. Sin embargo, para reducir los efectos adversos relacionados con la dosis, el tratamiento con algunos fármacos se inicia a una dosificación reducida. Se recurre a la dosis de saturación inicial ("dosis de carga") sólo si la urgencia para controlar las convulsiones e:cede el riesgo de efectos adversos durante el tratamiento inicial. Se valorarán apropiadamente los resultados iniciales, con respecto al tiempo requerido para lograr el estado de meseta, la variabilidad ordinaria de la incidencia de las convulsiones, y el conocimiento de que suele desarrollarse cierta tolerancia a los efectos adversos sedantes y menores de otros tipos de estos fármacos. La dosificación se incrementa a intervalos apropiados, según lo requieran el control de las convulsiones o las limitaciones de la toxicidad, y este ajuste se auxilia de preferencia mediante vigilancia de las concentraciones plasmáticas. Si un solo compuesto no brinda control adecuado de las convulsiones en la dosificación máxima tolerada, y se ha confirmado que el paciente cumple con el régimen prescrito, debe efectuarse sustitución por otro medicamento. A menos que los efectos adversos graves indiquen otra cosa, al interrumpir una medicación, la dosificación ha de reducirse siempre de manera gradual para abatir el riesgo de desencadenar estado epiléptico. No debe juzgarse inútil fármaco alguno, a menos que su toxicidad impida incrementar la dosificación. En caso de resultar inadecuado también el tratamiento con un segundo fármaco, muchos médicos cambian por un tercero antes de instituir un régimen farmacológico combinado (si existe otra opción adecuada). La frecuencia y gravedad de la intoxicación se reducen al evitar los regímenes de dos o más medicamentos. De todas maneras, algunos pacientes (en particular quienes presentan más de un tipo de problema convulsivo) no se controlarán de manera adecuada si no se emplean simultáneamente dos o más anticonvulsivos. Esta debe considerarse una situación terapéutica más difícil y riesgosa, tanto para el médico como para el paciente. En el tratamiento óptimo de la epilepsia, resulta esencial que el enfermo o un familiar llene uña forma de datos acerca del problema convulsivo. Quizá se requieran visitas frecuentes al médico o a la clínica neurológica muy al principio del periodo terapéutico, puesto que los efectos hematológicos adversos y de otros tipos podrían requerir que se considerara cambiar la medicación. Es apropiado efectuar vigilancia a largo plazo, con exámenes neurológicos y posiblemente EEG y estudios imagenológicos. De mayor importancia para la eficacia del tratamiento es la regularidad de la medicación, puesto que el incumplimiento del régimen es la causa más frecuente de fracaso de la terapéutica anticonvulsiva.

La medición de la concentración plasmática de los fármacos a intervalos apropiados facilita en gran medida el ajuste inicial del régimen según las diferencias individuales en la eliminación del medicamento, y su ajuste subsecuente para volver mínimos los efectos adversos relacionados con la dosis, sin sacrificar el control de las convulsiones. La vigilancia periódica durante la terapéutica de sostén permite identificar el eventual incumplimiento del régimen prescrito. Será especialmente útil conocer la concentración plasmática del fármaco durante el tratamiento farmacológico múltiple. Si sobreviene intoxicación, la vigilancia ayudará a identificar al compuesto o compuestos causales, y si se produce interacción farmacológica, podrá orientar el reajuste del régimen de dosificación. Duración del tratamiento. Con objeto de brindar pautas de referencia para la interrupción de la terapéutica con fármacos anticonvulsivos, Shinnar y colaboradores (1994) estudiaron de manera prospectiva a 264 niños, en quienes se suspendió la administración de anticonvulsivos después de un intervalo medio libre de convulsiones de 2.9 años. Los niños fueron vigilados durante una media de 58 meses para valorar la recurrencia. Las convulsiones reaparecieron en 36% de los sujetos. Los factores relacionados con incremento del riesgo de recurrencia incluyen antecedentes familiares positivos de epilepsia, lentitud progresiva del EEG antes de suprimir la terapéutica, inicio de la epilepsia después de los 12 años de edad (en comparación con edades menores), convulsiones febriles atípicas y algunos síndromes epilépticos, como epilepsia mioclónica juvenil. En un estudio prospectivo, el tratamiento de sujetos con crisis convulsivas generalizadas o parciales se interrumpió después de dos años de ausencia dé las convulsiones; se incluyó sólo a pacientes que se habían tratado con un sólo fármaco (fenilhidantoína, carbamazepina o valproato) (Callaghan y col., 1988). La tasa global de recaídas (en plazo de tres años) fue de casi 33% tanto en niños como en adultos. Aunque sólo se estudiaron 92 pacientes, el riesgo de recaída parece haber sido máximo en los sujetos con convulsiones parciales complejas o en quienes persistía la anormalidad EEG. Aunque éstos y otros resultados son alentadores, aún es imposible ofrecer guías básicas claras para la selección de los pacientes en quienes se puede interrumpir el tratamiento. Estas decisiones se toman considerando el caso particular y ponderando las consecuencias tanto médicas como psicosociales de la recurrencia de las convulsiones, en comparación con la intoxicación potencial que conlleva la terapéutica prolongada. Si se decide suspender la administración de los anticonvulsivos, esta interrupción debe efectuarse de manera gradual durante un periodo de meses. Se incrementa el riesgo de estado epiléptico al detener de manera repentina el tratamiento. Convulsiones tonicoclónicas parciales y generalizadas de manera secundaria, de tipos simple y complejo. En un estudio doble ciego prospectivo, se examinaron las eficacias de carbamazepina, fenobarbital, fenilhidantoína y primi^ona, en la terapéutica de convulsiones tonicoclónicas parciales y generalizadas de manera secundaria, en adultos (Mattson y col., 1985). En un estudio doble ciego prospectivo subsecuente, se compararon la carbamazepina y el valproato (Mattson y col., 1992). De manera global, la carbamazepina y la fenilhidantoína fueron los compuestos más eficaces en el tratamiento de convulsiones tonicoclónicas

Capítulo 20 Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias 515

parciales o generalizadas con un solo fármaco. La elección entre carbamazepina y fenilhidantoina requirió valoración de los efectos tóxicos de ambos medicamentos. Muy al principio de la terapéutica la administración de primidona se vinculó con una incidencia más alta de intoxicación, que se manifestó por náusea, mareos, ataxia y somnolencia. Con los cuatro fármacos se relacionaron disminución de la libido e impotencia (carbamazepina, 13%; fenobarbital, 16%; fenilhidantoina, 11%; y primidona, 22%), pero fueron mucho más frecuentes con la-primidona. El estudio en que se compararon carbamazepina y valproato reveló que la primera brindaba un control superior de las convulsiones parciales complejas. Con respecto a los efectos adversos, la carbamazepina produjo con mayor frecuencia erupciones cutáneas; el valproato, temblor y aumento de peso. En términos globales, los datos obtenidos demostraron que carbamazepina y fenilhidantoina eran preferibles en el tratamiento de las convulsiones parciales, porque también son eficaces fenobarbital, ácido valproico y primidona. Se han aprobado gabapentina y lamotrigina para la terapéutica "complementaria" en individuos resistentes a un solo fármaco anticonvulsivo. El control de las convulsiones tonicoclónicas generalizadas de manera secundaria no difiere en grado importante del que se logra con carbamazepina, fenobarbital, fenilhidantoina o primidona (Mattson y col., 1985). El valproato resultó tan eficaz como la carbamazepina para controlar las convulsiones tonicoclónicas generalizadas de manera secundaria (Mattson y col., 1992). Como las convulsiones de esta última clase suelen coexistir con convulsiones parciales, los medicamentos de primera elección en estos trastornos son carbamazepina y fenilhidantoina. Crisis de ausencia. Los mejores datos con que se cuenta en la actualidad indican que etosuximida y valproato son igualmente útiles para tratar las crisis de ausencia (Mikati y Browne, 1988). Pueden quedar libres de crisis de este tipo entre 50 y 75% de los pacientes con diagnóstico reciente. En caso de existir convulsiones tonicoclónicas o de surgir durante el tratamiento, el medicamento de primera elección será el valproato. El clonazepam es también eficaz para tratar crisis de ausencia, en particular las que tienen un componente mioclónico. Sin embargo, como puede desarrollarse tolerancia a los efectos anticonvulsivos, casi siempre se prefieren otros compuestos. Convulsiones mioclónicas. El ácido valproico es el fármaco preferido para tratar las convulsiones mioclónicas del síndrome de epilepsia mioclónica juvenil, en el cual éstas coexisten a menudo con convulsiones tonicoclónicas y también con crisis de ausencia. Convulsiones febriles. Una proporción de 2 a 4% de los niños presenta una crisis convulsiva relacionada con una enfermedad febril. Entre 25 y 33% de estos casos tendrán otra crisis convulsiva febril. Sólo 2 a 3% se vuelven epilépticos en los años ulteriores. Esto constituye un riesgo seis veces mayor que en la población general. Diversos factores se relacionan con el mayor riesgo de desarrollar epilepsia: trastorno neurológico preexistente o retraso del desarrollo, antecedentes familiares de epilepsia o crisis convulsiva febril complicada (es decir, la que duró más de 15 min, ocurrió de un solo lado o precedió a una segunda crisis convulsiva ese mismo día). Presentes todos estos factores, el riesgo de generar epilepsia será de sólo 10 por ciento.

La preocupación relacionada con el mayor riesgo de que se desarrolle epilepsia u otras secuelas neurológicas hizo que muchos médicos prescribieran fármacos anticonvulsivos de manera profiláctica después de una crisis convulsiva febril. Lasíncertidumbres relacionadas con la eficacia de la profilaxia para reducir la epilepsia, combinada con los efectos adversos importantes de la profilaxia con fenobarbital (Farwell y col., 1990) se oponen al empleo de tratamiento prolongado con finalidades profilácticas (Freeman, 1992). En niños con alto riesgo de desarrollar convulsiones febriles recurrentes y epilepsia, el diazepam administrado por vía rectal en el momento de la crisis febril puede prevenir las convulsiones recurrentes y evitar los efectos adversos del tratamiento crónico. Convulsiones en lactantes y niños pequeños. Los espasmos mioclónicos infantiles con hipsarritmia son resistentes a los anticonvulsivos ordinarios; los medicamentos más adecuados en estos casos son corticotropina o adrenocorticosteroides. Se ha empleado con buenos resultados ácido valproico en algunos pacientes. El clonazepam puede ser un auxiliar útil, pero suele generarse tolerancia. El valproato puede ser eficaz en las convulsiones mioclónicas, acinéticas y atónicas en niños pequeños, y algunos expertos lo consideran el fármaco preferible en estos casos; también el clonazepam es de utilidad. La fenilhidantoina carece relativamente de eficacia y puede causar inquietud e hiperactividad en niños pequeños. Profilaxia de la epilepsia parcial. Se manifiestan diversas formas de epilepsia parcial meses o años después de la producción de una lesión cerebral. De hecho, la lesión traumática del cerebro es la causa más frecuente de epilepsia adquirida en adultos en Estados Unidos. Asimismo, la epilepsia parcial puede iniciarse tras un intervalo latente de meses o años, a consecuencia de lesión de la corteza producida por accidente vascular cerebral. La profilaxia eficaz sería un criterio terapéutico muy atrayente para las epilepsias. Los esfuerzos se han dirigido a la identificación de medidas terapéuticas que podrían aplicarse durante periodos variables después de traumatismo craneoencefálico, con objeto de proteger al paciente contra el desarrollo de epilepsia. No se ha identificado ningún antiepileptógeno profiláctico eficaz para tratar ninguna forma de epilepsia. Los fármacos descritos en este capitulo ofrecen, más bien, tratamiento sintomático; es decir, inhiben las convulsiones en el sujeto epiléptico. Los esfuerzos tanto clínicos como preclínicos para la creación de antiepileptógenos se han dirigido a la epilepsia tónicoclónica parcial y generalizada de manera secundaria. Las convulsiones por ignición o de activación inducida son el modelo animal de epilepsia parcial que se estudia con mayor amplitud en la búsqueda de sustancias profilácticas (McNamara, 1989). El término activación inducida se refiere a un modelo en el cual la aplicación repetida de estimulaciones eléctricas, al principio subconvulsivas, de manera local en una región del cerebro (p. ej., la amígdala), acaban por desencadenar (después de 10 a 15 estimulaciones) intensas convulsiones tonicoclónicas parciales y generalizadas de manera secundaria. Una vez establecida, esta sensibilidad incrementada (ignición o activación inducida) a la estimulación eléctrica persiste durante toda la vida del animal. El tratamiento previo con un antiepileptógeno eficaz antes de cada convulsión focal inducida por estimulación prevendrá el

516 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

avance hasta convulsiones parciales y tonicoclónicas intensas. El inicio gradual del trastorno, el control experimental del momento de la estimulación eléctrica y los tratamientos farmacológicos, así como la facilidad para cuantificar los efectos profilácticos explican la utilización amplia de este modelo en la búsqueda de un antiepileptógeno. Se ha valorado la eficacia de los anticonvulsivos ordinarios para prevenir el desarrollo de convulsiones por ignición o activación inducida (McNamara y col., 1993). El ácido valproico resulta muy eficaz para inhibir el desarrollo de convulsiones por ignición o activación inducida. Son también eficaces fenobarbital y benzodiazepinas. En contraste, carecen de utilidad fenilhidantoína y carbamazepina. En un estudio clínico doble ciego, se examinó la eficacia profiláctica de uno de estos compuestos, la fenilhidantoína, contra el desarrollo de epilepsia (Temkin y col., 1990). A pesar del tratamiento intravenoso dentro de las primeras 24 h de haber ocurrido el traumatismo craneoencefáhco y de la terapéutica sostenida durante un año a continuación, no hubo diferencias perceptibles en la incidencia de epilepsia entre los grupos tratados con fenilhidantoína y con placebo. Este resultado es compatible con la falta de eficacia de la fenilhidantoína para prevenir el desarrollo de convulsiones de ignición o activación inducida. En la actualidad se están efectuando pruebas clínicas para examinar la eficacia del ácido valproico con objeto de prevenir la epilepsia postraumática. Estado epiléptico y otras urgencias convulsivas. El estado epiléptico es una urgencia neurológica. Su mortalidad varia entre 3 y 35% (Working Group on Status Epilepticus, 1993). La finalidad del tratamiento es la terminación rápida de la actividad convulsiva clínica y eléctrica; cuanto más se retrase el tratamiento de la crisis de estado epiléptico, tanto más difícil será controlarlo y más probable que ocurra lesión cerebral permanente. De importancia crítica en el tratamiento es un plan bien definido, con administración inmediata de fármacos eficaces, a dosis adecuadas, y atención de la hipoventilación e hipotensión. Ya que pueden causar hipoventilación las dosis altas empleadas en la terapéutica, podría ser necesario brindar asistencia respiratoria temporal. En todo lo posible, los fármacos deben darse sólo por vía intravenosa; si el tratamiento intravenoso es imposible, tal vez sea útil la terapéutica rectal con diazepam o paraldehído. Dada la absorción lente y poco fiable por la vía intramuscular, ésta no tiene ningún sitio en el tratamiento del estado epiléptico. Se ha demostrado la eficacia de diversos regímenes farmacológicos para tratar el estado epiléptico; no se ha efectuado un estudio prospectivo controlado de comparación sistemática entre los diversos fármacos. Las opciones son las siguientes: 1) las benzodiazepinas son potentes y eficaces en la terapéutica inicial del estado epiléptico. Diazepam y lorazepam son las benzodiazepinas más utilizadas con esta finalidad. El diazepam (cerca de 0.2 mg/kg de peso en el adulto) entra pronto en el cerebro y detiene rápidamente las convulsiones, pero se distribuye con excesiva rapidez en los tejidos grasos, con disminución resultante de las concentraciones cerebrales y séricas, de modo que pueden recurrir las convulsiones. Por tanto, debe administrarse un fármaco de acción más prolongada, como fenilhidantoína (15 a 20 mg/kg de peso en adultos), para suprimir las convulsiones recurrentes. Otra opción es utilizar lorazepam (0.1 mg/kg de peso), por su acción más duradera. No se encontraron diferen-

cias clínicas importantes entre el diazepam y el lorazepam en la terapéutica del estado epiléptico; 2) por sí sola, la fenilhidantoína intravenosa (15 a 20 mg/kg de peso) permite tratar con buenos resultados a una proporción de 41 a 90% de los pacientes en estado epiléptico (Working Group on Status Epilepticus, 1993), y 3) el fenobarbital intravenoso (20 mg/kg de peso en el adulto) es también eficaz para tratar el estado epiléptico. En la asistencia del estado epiléptico, tiene importancia crítica el cuidado adecuado de la respiración y circulación, lo mismo que el tratamiento farmacológico inmediato. Se ha publicado un cuadro con un programa sugerido para la terapéutica del estado epiléptico, que brinda guías de referencia de utilidad especial (Working Group on Status Epilepticus, 1993). Se pueden controlar también con diazepam y fenobarbital, u otro barbitúrico, las urgencias convulsivas relacionadas con intoxicación farmacológica y las convulsiones inducidas por fármacos en pacientes que hasta ese momento no eran epilépticos, durante la medicación con sustancias como los anestésicos locales. En el capítulo 24, se estudia el control de las convulsiones por abstinencia o supresión farmacológica que conlleva el abuso de alcohol, barbitúricos o sedantes hipnóticos relacionados. Tratamiento anticonvulsivo y embarazo. Las tasas de niños nacidos muertos y de mortalidad infantil son más altas en las madres epilépticas. Los hijos de mujeres con epilepsia que recibieron medicación anticonvulsiva durante los primeros meses del embarazo tienen mayor incidencia de diversos defectos del nacimiento. El riesgo es de 7% aproximadamente, en comparación con 2 a 3% en la población general. Es difícil distinguir entre los efectos de las convulsiones repetidas, los efectos teratógenos de los anticonvulsivos y los factores genéticos. Sin embargo, las pruebas que indican que los anticonvulsivos son la causa incluyen: 1) concentraciones más altas de estos compuestos en el plasma de madres de niños malformados, en comparación con las que procrean niños sanos; 2) tasas más bajas de malformación en hijos de epilépticas no tratadas, en comparación con aquellas que recibieron tratamiento anticonvulsivo, y 3) tasas más altas de malformación en los descendientes expuestos durante la vida intrauterina a combinaciones de fármacos, en comparación con los que se expusieron a un solo fármaco. Las pruebas de efecto teratógeno son máximas en el caso de la trímetadiona. Se ha relacionado a la espina bífida con el consumo materno de valproato, y el riesgo de defecto del tubo neural en los descendientes puede incrementarse hasta 20 veces en estos casos. Se ha atribuido también la inducción de malformaciones fetales a la formación de intermediarios del epóxido durante el metabolismo de carbamazepina y fenilhidantoína (Lindhout y col., 1984; Jones y col., 1989). La acumulación de estos epóxidos se incrementa progresivamente conforme se añaden otros compuestos a los regímenes terapéuticos; la incidencia de malformaciones es máxima con la combinación de carbamazepina, valproato y fenilhidantoína o fenobarbital. Las malformaciones reía-

Capítulo 20

cionadas con el uso de carbamazepina durante el embarazo son defectos craneofaciales, hipoplasia de las uñas de los dedos y,retraso del desarrollo. En un estudio prospectivo se vigiló la actividad de la hidrolasa del epóxido en cultivos de líquido amniótico aislados por amniocentesis de 19 mujeres que recibieron monoterapia con fenilhidantoína muy al principio del embarazo (Buehler y col., 1990). Los cuatro casos en que se encontró actividad enzimática baja manifestaron datos clínicos de aspectos fetales anormales, peso bajo al nacer e hipoplasia de la parte distal de las uñas, en tanto que ninguno de los 15 casos con concentraciones moderadas a altas de actividad enzimática manifestaron estos aspectos. Tales datos preliminares ofrecen pruebas circunstanciales adicionales que implican a los metabolitos de epóxido como teratógenos producidos por los anticonvulsivos. Los efectos teratógenos de los anticonvulsivos requieren consideración cuidadosa de la asistencia clínica apropiada de las mujeres epilépticas durante sus años fértiles. Lindhout y Omtzigt (1994) publicaron un análisis detallado de este tema. En pocas palabras, parece conveniente instruir sobre los posibles efectos teratógenos de estos medicamentos, a toda mujer en edad fértil que reciba un fármaco anticonvulsivo. Cuando no es posible efectuar con seguridad una disminución progresiva e interrupción final de las medicaciones anticonvulsivas antes del embarazo, un criterio será emplear una sola medicación, a la dosis más baja posible, para limitar el riesgo de convulsiones tonicoclónicas generalizadas. También es aconsejable repartir la dosis del fármaco en varias aplicaciones al día, para moderar las concentraciones máximas. Engodo lo posible, deben evitarse en particular la trimetadiona y el

Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias

517

ácido valproico. Es indispensable corregir cualquier deficiencia eventual de ácido fólico. PERSPECTIVAS Es posible que durante los próximos cinco años surjan mejores métodos para el tratamiento de las epilepsias, a partir de diversas líneas de investigación: 1) Los fármacos que hoy se encuentran en pruebas clínicas sony-vinil GABA y tiagabina. La disponibilidad de estos nuevos compuestos, junto con la comprensión refinada de las aplicaciones óptimas de los nuevos fármacos disponibles, como lamotrigina y gabapentina, habrá de ser beneficiosa para muchos pacientes; 2) se está investigando el valor profiláctico del ácido valproico en la epilepsia de inicio retrasado después de traumatismo craneoencefálico; si da buenos resultados, éste será el primer tratamiento preventivo de eficacia reconocida en cualquier forma de epilepsia; 3) la investigación de los mecanismos autoinmunitaríos que se identificaron en una forma infrecuente de epilepsia, la encefalitis de Rasmussen, se extenderá a las formas comunes de epilepsia; si los hay, estos mecanismos en subgrupos de formas frecuentes de epilepsia darán por resultado inmunoterapias novedosas, y 4) se identificarán algunos de los genes subyacentes a las formas tanto infrecuentes como frecuentes de epilepsia producidas de manera genética. Estos nuevos conocimientos habrán de causar una auténtica revolución en el tratamiento de estos trastornos, con base en las propiedades del propio producto génico muíante o en la generación de modelos animales informativos.

Véase una descripción más completa de las epilepsias y los trastornos convulsivos, en el capítulo 367 de Harrison: Principios de Medicina Interna, 13a ed., McGraw-Hill-Interamericana de España, 1994. BIBLIOGRAFÍA Beck, C, Moulard, B., Steinlein, O., Guipponi, M., Vallee, L., Montpied, P., Baldy-Moulnier, M., and Malafosse, A. A nonsense mutation in the .'• '•:•:•• • : ^ V ¿ ; ' ?*&'&, ••' : 0 " i ^

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TERMINACIÓN PRESINAPTICA

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Que expresa a los receptores D1 o D2

Fig. 22-4. Metabolismo de la levodopa (L-DOPA). Fig. 22-3. Terminación dopaminérgica. La dopamina (DA) se sintetiza dentro de las terminaciones neuronaÍes a partir de la tirosina precursora, por las acciones secuenciales de las enzimas tiroxinhidroxilasa, productora del intermediario L-dihidroxifenilalanina (DOPA), y descarboxilasa de los L-aminoácidos aromáticos. En la terminación, la dopamina se transporta hacia vesículas de almacenamiento por acción de una proteína transportadora (T) relacionada con la membrana vesicular. La descarga desencadenada por la despolarización y la entrada de Ca2+ permite que la dopamina interactúe con los receptores posinápticos de la dopamina (DAR); como se describe en el texto, se encuentran varios tipos diferentes de receptores de dopamina en el cerebro, y las acciones diferenciales de esta hormona sobre los objetivos posinápticos que cuentan con tipos diferentes de receptores de dopamina tienen implicaciones importantes para la función de los circuitos neurales. Los efectos de la dopamina terminan a causa de las acciones secuenciales de las enzimas catecol-O-metil-transferasa (COMT) y monoaminooxidasa (MAO), o por recaptación de esta hormona en la terminación.

receptoras (fig. 22-5). Se identificaron dos tipos de receptores

de la dopamina en el encéfalo del mamífero por medio de técnicas farmacológicas: receptores DI, que estimulan la síntesis del cAMP segundo mensajero intracelular, y receptores D2, que inhiben la síntesis de cAMP. La aplicación reciente de la genética molecular al estudio de los receptores de dopamina ha brindado abundante información en cuanto a las estructuras de estas proteínas, y ha revelado una situación de los receptores más compleja que lo que se consideró originalmente. En la actualidad, se sabe que existen cinco receptores distintos de la dopamina (Jarvie y Carón, 1993; cap. 12). Estos tienen diversos aspectos estructurales en común, entre ellos la presencia de siete segmentos helicoidales a capaces de abarcar toda la membrana celular. Esta estructura identifica a los receptores de la dopamina como miembros de la superfamilia de mayor tamaño de proteínas receptoras de siete regiones transmembrana, que incluye a otros receptores neurales importantes, como los /J-adrenérgicos, los olfatorios y

AD, aldehidodeshidrogenasa; COMT, catecol-O-metil-transferasa; D/?H, dopa/7-hidroxilasa; AAD, descarboxilasa de los L-aminoácidos aromáticos; MAO, monoaminooxidasa.

el pigmento visual rodopsina. Todos los miembros de esta superfamilia actúan por medio de proteínas fijadoras de guaninnucleótido (proteínas G; cap. 2). Los cinco receptores de la dopamina se pueden clasificar en dos grupos con base en sus propiedades farmacológicas y estructurales (fig. 22-5). Las proteínas DI y D5 tienen una cola carboxiterminal intracelular larga y son miembros de la clase DI definida desde el punto de vista farmacológico; estimulan la formación de cAMP y la hidrólisis del fosfatidilinositol. Los receptores D2, D3 y D4 comparten una tercera asa intercelular de gran tamaño, y son de la clase D2. Disminuyen la formación de cAMP y modulan las corrientes de K+ y Ca2+. Cada una de las cinco proteínas receptoras de dopamina posee un patrón anatómico definido de expresión en el cerebro. Las proteínas DI y D2 son abundantes en el cuerpo estriado y constituyen los sitios receptores de mayor importancia con respecto a causas y tratamiento de la ER Las proteínas D4 y D5 son, en gran medida, extraestriatales, en tanto que la expresión D3 es baja en el núcleo caudado y el putamen, pero más abundante en el núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio. -1

Mecanismo neural del parkinsonismo. En los últimos años, se han dedicado esfuerzos considerables al conocimiento de la manera en que la pérdida de la estimulación dopaminérgica a las neuronas del neostriado origina los aspectos clínicos de la EP (Albin y col., 1989; Mink y Thach, 1993; Wichmann y DeLong, 1993). Los ganglios básales se pueden considerar como un asa lateral moduladora que regula el flujo de información desde la corteza cerebral hacia las neuronas motoras de la médula espinal (fig. 22-6). El neostriado es la principal estructura alimentadora de los ganglios básales, y recibe estimulación glutamatérgica excitadora de muchas zonas de la corteza. La mayor parte de las

544 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Familia de receptores D1

Familia de receptores D2

COOH

*-m~ Fig. 22-5. Distribución y características de los receptores de dopamina*.

COOH

t cAMP * c A M P . ; ' ';}"_;„/ t Hidrólisis de PIP2 I Corrientes del K S - , ;•:_.-.• Movilización del Q^mmM ^Corrientes del Ca2+ de &> Activación de la PKC compuerta W

v • • .•

SNpc, parte compacta de la sustancia negra; cAMP, AMP cíclico; V, voltaje. / - :^>

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neuronas que se hallan dentro del cuerpo estriado son neuronas de protección que inervan otras estructuras de los ganglios basaÍes. Un subgrupo pequeño, pero importante, de neuronas estriatales son interneuronas que interconectan a las neuronas dentro del cuerpo estriado, pero que no se proyectan más allá de sus límites. Las interneuronas estriatales emplean acetilcolina, lo mismo que neuropéptidos, como transmisores. La emisión de impulsos desde el cuerpo estriado se efectúa por dos vías distintas, que se denominan directa e indirecta. La vía directa está formada por neuronas del cuerpo estriado que se proyectan directamente hacia las etapas de emisión de impulsos de los ganglios básales, la parte reticulada de la sustancia negra (SNpr) y la parte medial del globo pálido (MGP); a su vez, estas neuronas actúan como relevadores de la transmisión hacia las porciones ventroanterior y ventrolateral del tálamo, lo que brinda estimulación excitadora a la corteza. El neurotransmisor de ambos enlaces de la vía directa es el ácido y-aminobutírico (GABA), que es inhibidor, de modo que el efecto neto de la estimulación de la vía directa a nivel del cuerpo estriado consiste en incremento de la emisión de impulsos excitadores del tálamo a la corteza. La vía indirecta está compuesta por neuronas estriatales que se proyectan hacia la parte lateral del globo pálido (LGP). Esta estructura inerva, a su vez, al núcleo subtalámico (STN), que envía impulsos a las etapas de estimulación SNpr y MGP. Como sucede en la vía directa, los dos primeros enlaces, las proyecciones desde el cuerpo estriado hacia LGP y desde LGP hacia STN, emplean al neurotransmisor inhibidor GABA; sin embargo, el enlace final, la proyección desde el STN hasta el SNpr y el MGP, es una vía glutamatérgica excitadora. Por tanto, el efecto neto de la estimulación de la vía indirecta a nivel del cuerpo estriado consiste en reducir el flujo excitador desde el tálamo hacia la corteza cerebral. El aspecto clave de este modelo de función de los ganglios básales, que explica los síntomas observados en caso de enfer-

medad de Parkinson (EP) a causa de la pérdida de neuronas dopaminérgicas, es el efecto diferencial de la dopamina en las vías directa e indirecta (fig. 22-7). Las neuronas dopaminérgicas de la parte compacta de la sustancia negra (SNpc) inervan todas las partes del cuerpo estriado; sin embargo, las neuronas estriatales precondicionadas expresan tipos distintos de receptores de dopamina. Las neuronas estriatales que originan la vía directa expresan, primordialmente, a la proteína DI excitadora receptora de dopamina, en tanto que las neuronas estriatales que forman la vía indirecta expresan fundamentalmente al tipo D2, inhibidor. Por tanto, la dopamina que se descarga en el cuerpo estriado tiende a incrementar la actividad de la vía directa y a reducir la de la vía indirecta, en tanto que el agotamiento que ocurre en caso de EP tiene el efecto opuesto. El efecto neto de la recepción reducida de impulsos dopaminérgicos en caso de EP consiste en incremento notable de la emisión de impulsos inhibidores desde la SNpr y el MGP hacia el tálamo, y en reducción de la excitación de la corteza motora. Este modelo de función de los ganglios básales tiene implicaciones importantes en el diseño y uso razonados de agentes farmacológicos en caso de enfermedad de Parkinson. En primer lugar, sugiere que, para restaurar el equilibrio del sistema mediante estimulación de los receptores de la dopamina, debe considerarse el efecto complementario de las acciones a nivel de los receptores tanto DI como D2, lo mismo que el peligro de los efectos adversos que pueden ser mediados por los receptores D3, D4 o D5. En segundo lugar, explica por qué la restitución de dopamina no es el único criterio para el tratamiento de la EP. Desde hace mucho tiempo se han utilizado fármacos que inhiben los receptores colinérgicos en la terapéutica del parkinsonismo. Aunque no se comprenden cabalmente sus mecanismos de acción, parece probable que su efecto sea mediado a nivel de las neuronas estriatales de proyección que reciben normalmente estimulación colinérgica de las neuronas estriatales colinérgi-

Capítulo 22

Tratamiento de los trastornos degenerativos del sistema nervioso central

545

Corteza cerebral

t

. «. r*

Fig. 22-6. Diagrama esquemático de los circuitos de los ganglios básales. El neoestriado (STR) es la estructura de entrada principal de los ganglios básales y recibe impulsos excitadores glutamatérgicos desde muchas zonas de la corteza cerebral. La salida desde el STR sigue dos vías. La directa, proveniente del STR hacia la parte reticulada de la sustancia negra (SNpr) y la parte medial del globo pálido (MGP)> recurre al transmisor inhibitorio GABA. La vía indirecta, que va desde el LTR hasta la SNpr y la MGP, pasando por la parte lateral del globo pálido (LGP) y el núcleo subtalámico (STN), está constituida por dos enlaces GABAérgicos inhibidores y uno excitador, que es la proyección glutamatérgica. La parte compacta de la sustancia negra (SNpc) brinda inervación dopaminérgica a las neuronas estriatales que originan tanto la vía directa como la indirecta, y regula la actividad relativa de estas dos vías. SNpr y MGP son las estructuras de salida de los ganglios básales, y proporcionan retroal¡mentación a la corteza cerebral por medio de los núcleos ventroanterior y ventrolateral del tálamo (VA/VL).

cas. En la actualidad no se cuenta con fármacos de utilidad clínica contra el parkinsonismo, según las acciones a través de los receptores de GABA y glutamato, aunque ambos tienen funciones cruciales en los circuitos de los ganglios básales. Sin embargo, constituyen un camino promisorio para la creación de. fármacos (Greenamyre y O'Brien, 1991).

Tratamiento de la enfermedad de Parkinson En el cuadro 22-1 se resumen las medicaciones empleadas en muchos casos en la terapéutica de la ER Levodopa. La levodopa (L-DOPA, LARODOPA, DOPAR, L-3,4dihidroxifenilalanina), precursor metabólico de la dopamina, es el medicamento más eficaz en el tratamiento de

Fig. 22-7. Ganglios básales en la enfermedad de Parkinson (BP). El defecto primario es la destrucción de las neuronas dopaminérgicas de la SNpc. Las neuronas estriatales que constituyen la vía directa a partir del STR hacia SNpr y MGP expresan primordialmente al receptor de dopamina excitador DI, en tanto que las neuronas estriatales que se proyectan hasta la LGP y forman la vía indirecta expresan a los receptores de dopamina inhibidores D2. Por tanto, la pérdida de estimulación dopaminérgica del cuerpo estriado tiene un efecto diferencial en las dos vías de salida: la vía directa hacia SNpr y MGP es menos activa, en tanto que se incrementa la actividad en la vía indirecta. El efecto neto consiste en que las neuronas de SNpr y MGP se vuelven más activas. Esto produce aumento de la inhibición del tálamo VA y VL y reducción de la estimulación excitadora hacia la corteza. La línea delgada indica la actividad normal de la vía; la línea gruesa, el incremento de la actividad de la vía en caso de EP; la línea entrecortada, actividad reducida de la vía en caso de EP. (Véase el significado de las abreviaturas anatómicas en el pie de la fig. 22-6.)

la ER En sí misma es inerte en gran medida; sus efectos terapéuticos, lo mismo que adversos, son resultado de su descarboxilación hasta dopamina. Cuando se administra por vía oral, la levodopa se absorbe con rapidez por el intestino delgado, por medio de un sistema de transporte activo de aminoácidos aromáticos. Las concentraciones plasmáticas del fármaco alcanzan su nivel máximo entre 0.5 y 2 h después de la administración de una dosis oral. Su vida media en el plasma es breve (una a tres horas). La velocidad y el grado de absorción de la levodopa dependen de la tasa de vaciamiento gástrico, el pH del jugo gástrico y el tiempo que queda el fármaco expuesto a las enzimas degradadoras de las mucosas gástrica e intestinal. La competencia por los sitios de absorción de los aminoácidos dietéticos en el intestino delgado puede tener también

546

Sección 111 Fármacos con acción en el sistema nervioso central Cuadro 2Z-1. Fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson Dosis inicial típica

Dosis diaria: limites de utilidad

Carbidopa/levodopa

25 a 100 mg, dos o tres veces al dia

200 a 1 200 mg de levodopa

Carbidopa/levodopa de liberación sostenida

SO a 200 mg, dos veces al día

200 a 1 200 mg de levodopa

Biodisponibilidad de 75% de la forma estándar

Pergolida

0.05 mg, una vez al día

0.75 a 5.0 mg

Titúlese con lentitud

Bromocriptina

1.25 mg, dos veces al día

3.75 a 40 mg

Titúlese con lentitud

Selegilina

5.0 mg, dos veces al día

2.5 a 10 mg

Amantadina

100 mg, dos veces al dia

200 mg

Clorhidrato de trihéxifenidil

1 mg, dos veces al día

2 a 15 mg

Fármaco

un efecto notable en la absorción de levodopa; la ingestión de la levodopa con los alimentos retrasa su absorción y reduce las concentraciones plasmáticas máximas. La entrada del fármaco en el sistema nervioso central (SNC) a través de la barrera hematoencefálica es también un proceso activo mediado por un portador de aminoácidos aromáticos, y a este nivel puede ocurrir competencia entre las proteínas dietéticas y la levodopa. En el cerebro^la levodopa" se convierte en dopamina por descarboxilación, primordialmente dentro de las terminaciones presinápticas de las neuronas dopaminérgicas del cuerpo estriado. La dopamina producida genera la eficacia terapéutica del fármaco en caso de EP; después de su descarga, se transporta de nuevo hacia las terminaciones dopaminérgicas por el mecanismo de captación presináptico o se metaboliza por las acciones de MAO y COMT (Mouradian y Chase, 1994). En la práctica médica moderna, la levodopa se administra casi siempre en combinación con un inhibidor de acción periférica de la descarboxilasa de los L-aminoácidos aromáticos, como carbidopa o benserazida. Si la levodopa se proporciona sola, el fármaco se descarboxila en gran medida por acción de las enzimas de la mucosa intestinal y otros sitios periféricos que son ricos en MAO, de modo que es relativamente escasa la cantidad del medicamento intacto que alcanza la circulación cerebral, y probablemente penetre menos de 1% en el SNC. Además, la dopamina descargada en la circulación por la conversión periférica de la levodopa produce efectos adversos, en particular náusea. La inhibición de la descarboxilasa periférica incrementa en grado notable la fracción de levodopa administrada que queda sin metabolizarse y disponible para cruzar la barrera hematoencefálica, y reduce la incidencia de efectos gastrointestinales adversos. En la mayoría de los individuos, la dosis diaria de 75 mg de carbidopa es suficiente para prevenir la aparición de náusea. Por este motivo, la forma prescrita con mayor frecuencia de carbidopa/ levodopa (SINEMET, ATAMET) es la forma 25/100, que contiene 25 mg de carbidopa y 100 mg de levodopa. Con esta

Comentarios i

formulación, los esquemas de dosificación de tres o más comprimidos al día brindan inhibición aceptable de la descarboxilasa en la mayoría de los individuos. En ocasiones, los pacientes requerirán dosis mayores de carbidopa para volver mínimos los efectos gastrointestinales adversos, y puede ser beneficioso el uso de carbidopa complementario solo. El tratamiento con levodopa puede tener un efecto impresionante en todos los signos y síntomas de enfermedad de Parkinson. Muy al principio de la evolución de la enfermedad puede ser casi completo el gradó de remisión del temblor, de la rigidez y la bradicinesia. Al principio de la EP, la duración de los efectos beneficiosos de la levodopa puede exceder a la vida plasmática del fármaco, lo cual sugiere que el sistema nigrostriatal de dopamina retiene cierta capacidad para almacenar y descargar a la dopamina. Una limitación importante del tratamiento con levddopa a largo plazo consiste en que, con el paso del tiempo, se pierde esta capacidad "amortiguadora" aparente, y en que el estado motor del paciente puede fluctuar en un grado impresionante con cada dosis de levodopa. Un problema habitual es la aparición del fenómeno de "desgaste"; cada dosis de levodopa mejora de modo eficaz la movilidad durante cierto periodo, quizás una a dos horas, pero rigidez y acinesia vuelven pronto al final del intervalo entre dosis. Si se incrementa la dosis y la frecuencia de administración, tal vez mejore la situación, pero esta ventaja se ve limitada a menudo por el desarrollo de discinesias, que son movimientos involuntarios excesivos y anormales. Las discinesias se observan con mayor frecuencia cuando la concentración plasmática de levodopa es alta, aunque en algunos individuos pueden desencadenarse discinesias o distonía cuando la concentración está aumentando o disminuyendo. Estos movimientos pueden ser tan molestos e incapacitantes como la rigidez y la acinesia de la EP. En las etapas tardías de la enfermedad de Parkinson (EP), los pacientes pueden fluctuar con rapidez entre estar "apagados", sin efectos beneficiosos de sus medicaciones, y es-

Capitulo 22 Tratamiento de los trastornos degenerativos del sistema nervioso central 5 tar "encendidos" pero con discinesias incapacitantes, situación que se ha denominado "fenómeno de encendido y apagado" Pruebas recientes indican que la inducción de los fenómenos de encendido y apagado y de las discinesias puede resultar de un proceso activo de adaptación a variaciones en las concentraciones cerebrales y plasmáticas de levodopa. Este proceso de adaptación parece ser complejo, y consiste no sólo en alteraciones en la expresión de las proteínas receptoras de dopamina, sino también en cambios corriente abajo en las neuronas estriatales posinápticas (Mouradian y Chase, 1994). Cuando las concentraciones de levodopa se conservan a un nivel constante mediante administración de solución intravenosa, se reducen en gran medida las discinesias y las fluctuaciones, y se conserva la mejoría clínica hasta durante varios días después de retornar a la administración oral de levodopa (Mouradian y col., 1990; Chase y coL, 1994). Se ha lanzado al mercado una formulación de liberación sostenida constituida por carbidopa y levodopa en una matriz, cérea erosionable (SINEMET CR) con la finalidad de producir concentraciones plasmáticas de levodopa más estables que las que se obtienen con la administración oral de formulaciones estándar de carbidopa y levodopa. Esta formulación resulta útil en algunos casos, pero no es posible pronosticar con absoluta certeza la absorción que tendrá la presentación de liberación sostenida. Otra técnica a la que se ha recurrido para superar el fenómeno de encendido y apagado consiste en sumar la dosis diaria total de carbidopa y levodopa, y proporcionar cantidades iguales cada dos horas, en vez de cada cuatro o cada seis horas. Una pregunta importante, aún no resuelta, en cuanto al empleo de levodopa en caso de enfermedad de Parkinson, se refiere a si esta medicación altera la evolución de la enfermedad de base o, simplemente, modifica los síntomas. Preocupan dos aspectos del tratamiento con levodopa y los resultados en la EP. En primer lugar, se ha sugerido que si la producción de radicales libres resultante del metabolismo de la dopamina contribuye a la muerte de las neuronas nigrostriatales, la adición dé levodopa podría en realidad acelerar este proceso (Olanow, 1990), aunque hasta hoy no se tienen pruebas convincentes de un efecto de está clase. En segundo lugar, está claramente establecido que las fluctuaciones de encendido y apagado y los fenómenos de desgaste, que son indeseables, se observan casi exclusivamente en sujetos tratados con levodopa, pero no se sabe si al retrasar el tratamiento con levodopa se retrasará también la aparición de estos efectos. Dadas tales incertidumbres, la mayor parte de los médicos han adoptado un criterio pragmático, y emplean levodopa sólo cuando los síntomas de EP producen trastorno funcional. Además de las fluctuaciones motoras y la náusea, pueden observarse otros diversos efectos adversos cuando se da terapéutica con levodopa. Uno de éstos, frecuente y preocupante, es la inducción de confusión y alucinaciones; estas acciones son particularmente comunes en sujetos geriátricos y en enfermos con disfunción cognoscitiva previa, y en muchos casos limitan la capacidad para tratar de manera adecuada los síntomas parkinsonianos. Los agentes antipsicóticos ordinarios, como las fenotiazinas, tienen eficacia contra la psicosis inducida por levodopa, pero pueden producir empeoramiento notable del parkinsonismo, quizá por acciones ejercidas a nivel del receptor D2 de dopamina. Un criterio de aplicación reciente ha sido el empleo del

neuroléptico atípico clozapina, que es eficaz para tratar las psicosis pero no produce ni empeora el parkinsonismo (Greene y col., 1993). No ha podido dilucidarse el mecanismo de acción de la clozapina; podría tener acciones en los receptores de dopamina, acetilcolina y serotonina (caps. 11 y 12). La descarboxilación periférica de la levodopa, y la descarga de dopamina en la circulación, pueden activar a los receptores vasculares de esta última y producir hipotensión ortostática. Las acciones de la dopamina a nivel de los receptores a y /3-adrenérgicos pueden inducir arritmias cardiacas, sobre todo en pacientes con trastornos preexistentes de la conducción. La administración de levodopa con inhibidores inespecíficos de la MAO, como pargilina, intensifica de manera notable las acciones de la levodopa y puede desencadenar crisis hipertensivas e hiperpirexia que ponen en peligro la vida; siempre se interrumpirá la administración de inhibidores inespecíficos de la MAO por lo menos 14 días antes de administrar la levodopa (obsérvese que esta prohibición no incluye al inhibidor específico de subtipo de la MAO-B selegilina que, como se señaló antes, suele aplicarse con buen margen de seguridad en combinación con levodopa). La interrupción repentina de la administración de levodopa o de otras medicaciones dopaminérgicas puede desencadenar el síndrome neuroléptico maligno, observado con mayor frecuencia después del tratamiento con antagonistas de la dopamina (Keyser yRodnitzky, 1991). Agonistas del receptor de dopamina. El empleo de fármacos agonistas directos de los receptores nigrostriatales de dopamina, ofrece varias ventajas potenciales sobre la administración de levodopa. Puesto que su actividad no requiere conversión enzimática, estos fármacos no dependen de las capacidades funcionales de las neuronas nigrostriatales y, por tanto, podrían ser más eficaces que la levodopa en la enfermedad de Parkinson tardía. Además, los agonistas de la dopamina tienden a ser más selectivos en sus acciones; a diferencia de la levodopa, que genera activación de todos los tipos de receptores de dopamina en el cerebro, los agonistas pueden manifestar selectividad relativa por diferentes subtipos de estos receptores. La mayor parte de los agonistas de la dopamina que hoy se encuentran en aplicación clínica tienen acciones de duración mucho más prolongada que la de levodopa, y en muchos casos resultan útiles para tratar las fluctuaciones del estado motor relacionadas con la dosis. Por último, si resulta correcta la hipótesis de que la formación de radicales libres resultante del metabolismo de la dopamina contribuye a la muerte neuronal, cabrá concluir que los agonistas de la dopamina tienen el potencial de modificar la evolución de la enfermedad al reducir la descarga endógena de dopamina, lo mismo que la necesidad de levodopa endógena (Goetz, 1990). En la actualidad, se dispone en Estados Unidos de dos agonistas de la dopamina, bromocriptina (PARLODEL) y pergolida (PERMAX) para el tratamiento de la EP (fig. 22-8). Ambos fármacos son derivados del cornezuelo del centeno y, aunque difieren un tanto sus propiedades farmacológicas in vitro, son similares sus acciones y su es-

548 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central que experimentan fluctuaciones de su estado motor relacionadas con la dosis. Se ha aconsejado el empleo de CH2SCH3 monoterapia con agonistas de la dopamina como tratamiento inicial de la EP, lo que se basa en parte en la reducción teórica de la tensión oxidativa resultante del recambio reducido de dopamina. En la actualidad, no se cuenta con datos suficientes para inclinarse a favor de un efecto neuroprotector de los agonistas de la dopamina, y muchos profesionales han encontrado que es menos satisfactoria la eficacia clínica de la monoterapia con agonistas de la dopamina que la observada con levodopa (Factor y Weiner, Fig. 22-8. Estructuras de los agonistas directos de los receptores de 1993). Se encuentran en desarrollo diversos fármacos que dopamina. son agonistas más específicos de subtipos particulares de receptores de dopamina, y podrían ser medicamentos de gran utilidad. pectro de efectos adversos. La bromocriptina es un agonista potente de los receptores de dopamina de la clase D2, y Selegilina. Dos isoenzimas de la MAO oxidan a las moantagonista parcial de los de la clase DI, en tanto que la noaminas. Aunque ambas isoenzimas (MAO-A y MAOpergolida actúa como agonista en ambos subtipos de reB) se encuentran en la periferia e inactivan a las moceptores. Las dos sustancias se absorben bien por vía oral noaminas de origen intestinal, la isoenzima MAO-B es la y tienen vidas medias plasmáticas de tres a siete horas. La forma predominante en el cuerpo estriado, y la encargada pergolida es mucho más potente que la bromocriptina; las de la mayor parte del metabolismo oxidativo de la dopamidosis terapéuticas críticas de pergolida son de 0.75 a 3 mg/ na a este nivel. A dosis bajas a moderadas (10 mg/día o dia (la dosis máxima recomendada es de 5 mg/día), en tanto menos), la selegilina (ELDEPRYL) es un inhibidor selectivo que las dosis diarias de bromocriptina varían entre 2.5 mg de la MAO-B, lo que da por resultado inhibición irreversiy el limite muy alto de 40 mg. Las acciones y los efectos ble de la enzima (Olanow, 1993). A diferencia de los inhibiadversos de estos fármacos son semejantes a las de la dores insspecíficos de la MAO (como fenelzina e isocarlevodopa. Tanto bromocriptina como pergolida son eficaboxazida), la selegilina no bloquea el metabolismo ces para aliviar los síntomas clínicos de EP. La duración periférico de las catecolaminas; por tanto, se puede tomar de su acción después de una sola dosis suele ser más procon seguridad con levodopa, y no produce la potenciación longada que la de la levodopa, por lo cual se puede obserletal de la acción de las catecolaminas que se observa cuanvar disminución de las fluctuaciones de encendido y apado los pacientes que toman inhibidores inespecífieos de la gado, aunque ambos fármacos pueden generar discinesias. MAO ingieren aminas simpaticomiméticas de acciónindiAl igual que la levodopa, estos medicamentos pueden caurecta, como la tiramina que se encuentra en ciertos quesos sar hipotensión ortostática. Rara vez se observa hipoteny en el vino. Las dosis de seregilina superiores a 10 mg al sión profunda después de la dosis inicial de bromocriptina día pueden causar inhibición de la MAO-A, por lo que deo pergolida; por tal motivo, el tratamiento con estos fárben evitarse. macos debe iniciarse a dosificación baja, y la dosis administrada ajustarse "hacia arriba" con lentitud, sobre todo La selegilina se ha utilizado durante varios años como agente en los pacientes que están tomando otras medicaciones terapéutico sintomático en la enfermedad de Parkinson, aunque antihipertensoras o que tienen hipotensión ortostática presus beneficios son bastante moderados. La eficacia de la selegiexistente. Tanto bromocriptina como pergolida pueden inlina se atribuye principalmente a su capacidad para retrasar la ducir alucinosis o confusión semejantes a las observadas desintegración de la dopamina en el cuerpo estriado. Dado el con la levodopa; este efecto suele limitarlas dosis de estos interés reciente én la función potencial de los radicales libres y fármacos que se pueden administrar. Además de los efecla tensión oxidativa en la patogenia de la EP, se postula que la tos relacionados con sus acciones a nivel de los receptores habilidad de la selegilina para retrasar el metabolismo de la dopamina podría conferir propiedades neuroprotectoras. A favor de dopamina, bromocriptina y pergolida comparten algude esta idea, se observó que la selegilina protegía a los animales nas propiedades con la familia originaria de compuestos contra el parkinsonismo inducido por la N-metil-4-fenil-l ,2,3,6del cornezuelo del centeno, entre ellas capacidad para intetrahidropiridina^MPTP) al bloquear la conversión de MPTP ducir fibrosis pleuropulmonar y retroperitoneal, eritromialen su metabolito tóxico (ion l-metil-4-fenilpiridinio), transforgia y vasospasmo digital. mación mediada por la MAO-B. En pruebas multicéntricas de En la práctica actual, el empleo más frecuente de los asignación aleatoria, se valoró hace poco la función protectora agonistas de la dopamina para el tratamiento de la enferpotencial de la selegilina en la enfermedad de Parkinson idiopámedad de Parkinson se efectúa en combinación con carbitica; esos estudios pusieron de manifiesto un efecto sintomático dopa y levodopa en pacientes con EP bastante avanzada de la selegilina en este padecimiento, pero la vigilancia a mayor PERGOLIDA

BROMOCRIPTINA Q

u H C-N'

Capítulo 22 Tratamiento de los trastornos degenerativos del sistema nervioso central

plazo no dio pruebas claras de la capacidad para retrasar la pérdida de neuronas dopaminérgicas (Parkinson Study Group, 1993). En general, la, selegilina es tolerada bien por los pacientes que tienen EP temprana o leve. En quienes portan EP más avanzada o trastorno cognoscitivo de base, la selegilina puede intensificar los efectos motores y cognoscitivos adversos del tratamiento con levodopa. Los metabolitos de la selegilina son anfetamina y metanfetamina, que pueden causar ansiedad, insomnio y otros síntomas adversos. Curiosamente, la selegilina, al igual que los inhibidores inespecíficos de la MAO, ocasiona estupor, rigidez, agitación e hipertermia después de haber administrado el analgésico meperidina; no está clara la base de esta interacción. -. Antagonistas de los receptores muscarínicos. Los antagonistas de los receptores muscarínicos de acetilcolina se utilizaron con amplitud en la terapéutica de la enfermedad de Parkinson (EP) antes del descubrimiento de la levodopa. No se ha dilucidado por completo la base biológica de los efectos terapéuticos de los anticolinérgicos. Parece probable que actúen dentro del neostriado a través de receptores que median, en condiciones normales, la reacción a la inervación colinérgica intrínseca de esta estructura, la cual se origina primordialmente en las interneuronas estriatales colinérgicas. Se han clonado diversos receptores muscarínicos colinérgicos (caps. 7 y 12). Al igual que los receptores de dopamina, se trata de proteínas con siete dominios transmembrana que están enlazadas con sistemas de segundo mensajero por proteínas G. Se han identificado cinco subtipos de receptores muscarínicos; se encuentran en el cuerpo estriado por lo menos cuatro, y probablemente los cinco, aunque cada uno tiene una distribución distinta (Hersch y col., 1994). En la actualidad, se usan diversos fármacos con propiedades anticolinérgicas para el tratamiento de la EP, entre ellos trihexifenidilo (ARTANE, 2 a 4 mg, tres veces al día), mesilato de benztropina (COGENTIN, 1 a 4 mg, dos veces al día) y clorhidrato de difenhidramina (BENEDRYL, 25 a 50 mg, tres a cuatro veces al día). Todos estos fármacos tienen acción antiparkinsonianá moderada, que es útil en el tratamiento de la EP temprana o como coadyuvante de la actividad dopamimética. Los efectos adversos de estos fármacos son resultado de sus propiedades anticolinérgicas. Causan más problemas la sedación y la confusión mental, que se observan con frecuencia en sujetos geriátricos. También pueden originar estreñimiento, retención urinaria y visión borrosa a causa de ciclopejía; deben emplearse con precaución en caso de glaucoma de ángulo estrecho. Amantadina. La amantadina, antiviral usado en la profilaxia y el tratamiento de la influenza A (cap. 50), tiene acciones antiparkinsonianas. No está claro su mecanismo de acción. Se ha sugerido que altera la descarga o la recaptación de dopamina. Sus propiedades anticolinérgicas contribuyen también a sus acciones terapéuticas. Hace poco se demostró que la amantadina y el compuesto estrecha-

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mente relacionado memantadina tenían actividad sobre los receptores del glutamato, lo cual quizá contribuye a sus efectos antiparkinsonianos (Stoof y col., 1992). En todo caso, es moderada la influencia de la amantadina en la enfermedad de Parkinson. Se empleó como tratamiento inicial de la EP leve. Puede ser también de utilidad como auxiliar en los pacientes que reciben levodopa y que tienen fluctuaciones relacionadas con la dosis. La amantadina suele administrarse a razón de 100 mg, dos veces al día, y se tolera bien. En ocasiones se observan mareos, letargo y trastornos del sueño, lo mismo que náusea y vómito, pero aun cuando ocurran, estos efectos serán leves y reversibles.

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Revisión clínica. La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por trastorno de las capacidades cognoscitivas que es de inicio gradual, pero de progreso irrefrenable. La primera manifestación clínica suele ser la alteración de la memoria de acontecimientos recientes, en tanto que se preservan relativamente bien los recuerdos más antiguos durante la evolución de la enfermedad. Conforme progresa el trastorno, se van dañando otras funciones cognoscitivas, entre ellas la capacidad para efectuar cálculos, habilidades bioespaciales y la habilidad para manipular objetos e instrumentos comunes (apraxia ideomotora). El nivel de excitación o de estado de alerta del paciente no se afecta hasta que el trastorno está muy avanzado, ni existe debilidad motora, aunque las contracturas musculares son un aspecto casi universal de las etapas avanzadas de la enfermedad. La muerte, más a menudo por una complicación de la inmovilidad, como neumonía o embolia pulmonar, suele sobrevenir en plazo de 6 a 12 años después de iniciarse el trastorno. El diagnóstico de EA se basa en la valoración clínica cuidadosa del paciente y en las pruebas apropiadas de laboratorio para excluir otros padecimientos que pueden dar la impresión de enfermedad de Alzheimer; en la actualidad, no existe prueba de confirmación antes de la muerte del sujeto. Fisiopatología. La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por atrofia notable de la corteza cerebral y pérdida de neuronas corticales y subcorticales. Los datos patológicos clave de la EA son placas seniles, acumulaciones esféricas de la proteína /J-amiloide aunadas a procesos neuronales en degeneración, y marañas neurofibrilares compuestas por filamentos helicoidades pares y otras proteínas (Arnold y col., 1991; Amagada y col., 1992; Braak y Braak, 1994). Aunque pueden observarse cantidades pequeñas de placas seniles y de marañas neurofibrilares en individuos con intelecto normal, son mucho más abundantes en la EA, y la abundancia de marañas es aproximadamente proporcional a la gravedad del trastorno cognoscitivo. En caso de EA avanzada son muchas las placas seniles y las marañas neurofibrilares. Hay mayor abundancia en el hipocampo y

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Sección IIl Fármacos con acción en el sistema nervioso central

en las regiones de asociación de la corteza, en tanto que están relativamente indemnes las áreas como cortezas visual y motora. Esto concuerda con los aspectos clínicos de un trastorno notable de la memoria y del raciocinio abstracto, con preservación de la visión y los movimientos. No se han identificado los factores de base a la vulnerabilidad sensible de las neuronas corticales particulares en relación con los efectos patológicos de la EA. Neuroquímica. Se han estudiado de manera intensiva los trastornos neuroquímicos que se originan en caso de enfermedad de Alzheimer (EA) (Johnston, 1992). El análisis directo del contenido de neurotransmisores en la corteza cerebral pone de manifiesto una reducción de muchas sustancias transmisoras que es paralela a la pérdida neuronal; hay una deficiencia impresionante y desproporcionada de acetilcolina. Las bases anatómicas del déficit colinérgico son la atrofia y degeneración de las neuronas colinérgicas subcorticales, en particular, las de la parte basal del cerebro anterior (núcleo basal de Meynert), que brindan inervación colinérgica a toda la corteza cerebral. La deficiencia selectiva de acetilcolina en caso de EA, lo mismo que la observación de que los antagonistas colinérgicos centrales como atropina pueden inducir un estado de confusión que guarda cierta similitud con la demencia de la EA, han dado lugar a la "hipótesis colinérgica", según la cual la deficiencia de acetilcolina tiene importancia crítica en la génesis de los síntomas de esta entidad patológica (Perry, 1986). Si bien la concepción de la EA como "síndrome de deficiencia colinérgica" —en paralelo al "síndrome díf deficiencia dopaminérgica" de la enferrneded de Parkinson— ofrece una estructura valiosa, es importante recordar qué en el caso de la EA el déficit es bastante más complejo, pues abarca múltiples sistemas neurotransmisores, como los de serotonina, glutamato y neuropéptidos, y que en la EA existe destrucción no sólo de las neuronas colinérgicas, sino también de objetivos corticales y del hipocampo que reciben estimulación colinérgica. Función del/¡-amiloide. La presencia de agregados de/J-amiloide es un dato constante de la enfermedad de Alzheimer (EA). Hasta hace poco no se sabía si la proteína amiloide estaba relacionada de manera causal con el proceso patológico o era, simplemente, un producto derivado de la muerte neuronal. La aplicación de la genética molecular ha arrojado hiz considerable sobre esta interrogante. El /?-amiloide se aisló de encéfalos afectados, y se encontró que era un polipéptido corto de 42 a 43 aminoácidos. Esta información condujo a la clonación de la proteína precursora del amiloide (APP), proteína mucho más grande que contiene más de 700 aminoácidos y que expresan con amplitud las neuronas de todo el encéfalo en individuos normales, lo mismo que en los que tienen EA. No se ha identificado la función de la APP, aunque los aspectos estructurales de la proteína sugieren que puede funcionar como receptor de superficie celular para un ligando hasta ahora no identificado. La producción de/Samiloide a partir de la APP parece ser resultado de la segmentación proteolítica anormal de la APP (Selkoe, 1993; Ashall y Goate, 1994). El análisis de la estructura del gen de la APP en genealogías que manifiestan herencia autosómica dominante de la EA ha demostrado que en algunas familias se encuentran mutaciones de la región formadora de/J-amiloide de la APP, en tanto que en otros casos el problema se atribuye a las mutaciones de las pro-

teínas que participan en el procesamiento de la APP (Clark y Goate, 1993). Estos resultados muestran que es posible que produzcan EA las anomalías de la APP o de su procesamiento. Sin embargo, la incidencia de EA familiar es mínima, y en los casos esporádicos registrados no se ha observado de manera sostenida una anomalía estructural de la APP o de las proteínas relacionadas. Aunque estas observaciones sugieren que los agentes que trastornan el metabolismo de la APP podrían alterar la evolución de la EA en los casos tanto familiares como esporádicos (Whyte y col., 1994), no se han desarrollado aún estrategias prácticas desde el punto de vista clínico. Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Un criterio de primera importancia en el tratamiento de la EA incluye esfuerzos por incrementar la función colinérgica del cerebro (Johnston, 1992). Uno inicial fue el uso de precursores de la síntesis de acetilcolina, como cloruro de colina y fosfatidilcolina (lecitina). Aunque estos complementos por lo general se toleran bien, las pruebas efectuadas al azar no han mostrado eficacia clínica importante. La inyección directa de agonistas colinérgicos en los ventrículos cerebrales, como betanecol, parece tener ciertos efectos beneficiosos, aunque esto requiere implantación quirúrgica de un reservorio que se conecta con el espacio subaracnoideo, y es muy engorroso y penetrante para su empleo práctico. Una estrategia que hasta cierto punto ha dado mejores resultados ha sido el uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE), enzima catabólica de la acetilcolina (cap. 8). La fisostigmina, inhibidor de la AChE reversible de acción rápida, produce reacciones mejoradas en modelos animales de aprendizaje, y en pacientes con enfermedad de Alzheimer algunos estudios han demostrado mejoría transitoria leve de la memoria después* del tratamiento con fisostigmina. El uso de este fármaco se ha visto limitado por su vida media breve y su tendencia a producir síntomas de exceso colinérgico general con dosis terapéuticas. En fecha reciente, la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos aprobó el empleo del derivado de la acridina llamado tacrina (COONEX, 1,2,3,4-tetrahidro9-aminoacridina) para el tratamiento de la demencia en caso de EA. La tacrina se sintetizó por primera vez hace unos 50 años, y la farmacología de este compuesto ha sido tema de gran número de estudios (Freeman y Dawson, 1991). Es un inhibidor de la AChE de acción central potente (cap. 8). Los resultados de una prueba, que se publicaron en 1986, señalaron eficacia clínica de la tacrina intravenosa en caso de EA, aunque la revisión subsecuente de los datos de esta prueba reveló fallas metodológicas (Summers y col., 186; Food and Drug Administration, 1991). Tres estudios ulteriores sobre la tacrina administrada por vía oral en combinación con lecitina confirmaron que la primera afecta en cierta medida al funcionamiento de la memoria (Chatellier y Lacomblez, 1990; Gauthier y col., 1990; Eagger y col., 1991), pero que en el mejor de los casos fue moderado el grado de mejoría logrado con la

Capítulo 22

Tratamiento de los trastornos degenerativos del sistema nervioso central

combinación de lecitina y tacrina. En dos de los estudios, la mejoría en las puntuaciones cognoscitivas se juzgó que clínicamente *ra insignificante; en el tercero se observó mejoría moderada en algunas mediciones, cuya importancia se consideró materia de juicio individual del médico (Eagger y col., 1991). Los efectos adversos de la tacrina pueden ser importantes y limitantes de la dosis: se observaron retortijones, náusea, vómito y diarrea hasta en 33% de los pacientes que recibieron dosis terapéuticas de este fármaco. La tacrina puede producir también hepatotoxicosis, a juzgar por el incremento de las transaminasas séricas que se observó hasta en 20% de los pacientes tratados; estos aumentos suelen desaparecer con rapidez si se interrumpe el tratamiento. La utilidad clínica de este fármaco es limitada, por la mejoría relativamente pequeña obtenida con la terapéutica, y el importante espectro de efectos adversos (Growdon, 1992).

ENFERMEDAD DE HUNTINGTON Aspectos clínicos. La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno de herencia dominante, caracterizado por inicio gradual de incoordinación motora y disminución cognoscitiva durante los años de la madurez. Los síntomas se desarrollan de manera insidiosa, ya sea por la manifestación de sacudidas breves de extremidades, tronco, cara y cuello (corea), de cambios de la personalidad o de ambas cosas. Los primeros datos consisten en incoordinación motora fina y trastorno de los movimientos oculares rápidos. En ocasiones, sobre todo cuando los síntomas se inician antes délos 20 años de edad, los movimientos coreicos son menos notorios y, en su lugar, predominan bradicinesia y distonía. Al avanzar el padecimiento, los movimientos involuntarios se vuelven más graves, se desarrollan disartria y disfagia y se altera el equilibrio. El trastorno cognoscitivo se manifiesta en primer término por procesos mentales más lentos, con dificultad para organizar las tareas complejas. Se afecta la memoria, pero las personas que presentan el padecimiento rara vez pierden el recuerdo de familiares, amigos y la situación inmediata. Estos sujetos suelen tornarse irritables, ansiosos y deprimidos. Con menor frecuencia, se ponen de manifiesto paranoia y estados delirantes. En todos los casos, el desenlace de la EH es mortal; en plazo de 15 a 30 años la persona afectada se vuelve totalmente inválida e incapaz de comunicarse, y requerirá cuidados de tiempo completo; la muerte sobreviene por complicaciones de la inmovilidad (Hayden, 1981; Harper, 1991, 1992).

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dos de medial a dorsal y de lateral a ventral. Se afectan también otras áreas del cerebro, aunque en grado mucho menor; los análisis morfométricos indican que hay menos neuronas en corteza cerebral, hipotálamo y tálamo. Incluso en el interior del cuerpo estriado, la degeneración neuronal de la EH es selectiva. Quedan en gran medida indemnes las interneuronas y las terminaciones aferentes, en tanto que las neuronas de la proyección estriatal (neuronas del huso medio) están gravemente afectadas. Esto produce grandes disminuciones de las concentraciones estriatales de GABA, en tanto se preservan de manera relativa las de somatostatina y dopamina (Ferrante y col., 1987; Reiner y col., 1988). Al parecer, el aspecto clínico más sobresaliente de la EH, el desarrollo de corea, tiene como factor de base la vulnerabilidad selectiva. En la mayor parte de los casos de inicio en la edad adulta, las neuronas de la porción espinosa media que se proyectan hacia la porción lateral del globo pálido y la parte reticulada de la sustancia negra (vía indirecta) parecen verse afectadas con mayor prontitud que las que se proyectan hacia la parte medial del globo pálido (vía directa; Albín y col., 1990, 1992). El trastorno desproporcionado de la vía indirecta incrementa el impulso excitador hacia la neocorteza, con lo que se producen movimientos coreiformes involuntarios (fig. 22-9). En algunos individuos, el dato clínico predominante es la rigidez más que la corea; esto sucede en especial en los casos de inicio juvenil. En ellos, están alteradas en grado equivalente las neuronas estriatales que originan las vías tanto directa como indirecta.

Genética. La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno autosómico dominante de penetrancia casi completa. La edad promedio de inicio es de 35 a 45 años, pero los límites varían desde la etapa temprana de los dos años hasta mediados del noveno decenio de la vida. Aunque la enfermedad se hereda por igual de madre y de padre, más de 80% de los individuos que generan síntomas antes de los 20 años de edad heredaron el defecto de su padre. Los homocigotos identificados en cuanto a EH manifiestan características clínicas idénticas a las del heterocigoto típico de EH, lo cual indica que el cromosoma no afectado no atenúa los síntomas de la enfermedad. Hasta el descubrimiento del defecto genético causante de la EH, se consideraban infrecuentes las nuevas mutaciones productoras de ésta, y como la enfermedad podía presentarse en una fase tardía de la vida, era difícil probar sobre meras bases clínicas el surgimiento de una nueva mutación. En 1983, Gusella y colaboradores identificaron un marcador, designado D4S10, que guardaba estrecha relación con el gen EH en el cromosoma 4 (Gusella y col., 1983). Después de un arduo esfuerzo de colaboración entre muchos investigadores durante 10 años, se encontró que una región cercana al telómero del cromosoma 4 contenia una repetición de trinucleótido polimórfica (CAG)„ que se ampliaba en grado importante virtualmente en todos los individuos con EH (Huntington Disease Collaborative Research Group, 1993). La expansión de esta repetición del trinucleótido es la alteración genética causante de la EH. Los límites de la repetición del CAG en los sujetos normales se halla entre 9 y 34 tripletos, con una longitud de repetición Patología y fisiopatologia. La enfermedad de Huntington (EH) se caracteriza por pérdida neuronal importante del núcleo caudado mediana sobre los cromosomas normales de 19. La longitud de repetición en el gen HD varía entre 38 y más de 100. En la acy putamen (Vonsattel y col., 1985). La atrofia de estas estructutualidad, no se ha logrado dilucidar la importancia ni los efectos ras sigue un orden determinado, con afección inicial de la cola clínicos de las longitudes de repetición en los límites de 35 a 39, del núcleo caudado, y a continuación hacia adelante, en senti-

552 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central todo el cuerpo. Se encuentran niveles altos de expresión en cerebro, páncreas, intestino, músculo, hígado y glándulas suprarrenales. Se observaron valores muy altos de expresión en los testículos. En el cerebro, la expresión del IT15 no parece guardar correlación con la vulnerabilidad de las neuronas; aunque el cuerpo estriado es el más gravemente afectado, las neuronas de todas las regiones del cerebro expresan valores similares de mRNA del IT15 (Landwehrmeyer y col., 1994). La capacidad de la mutación HD en IT15 para producir degeneración neural selectiva, a pesar de la expresión casi universal del gen entre las neuronas, quizá se relacione con mecanismos metabólicos o excitotóxicos. Los pacientes con EH tienden a ser delgados, lo cual sugiere la presencia de un trastorno general del metabolismo energético. En modelos animales, la inyección de agonistas para el subtipo NMDA de receptores de aminoácidos excitadores en el cuerpo estriado puede generar una entidad patológica semejante a la observada en caso de EH (Beal y col., 1986). Sin embargo, tiene mayor interés que los inhibidores del complejo II de la cadena respiratoria mitocondrial pueden originar también lesiones estriatales del tipo de las observadas en caso de EH, aun cuando se administren de manera sistemática (Beal y col., 1993). Más aún, los agonistas de los receptores de NMDA pueden disminuir esta enfermedad, lo cual sugiere que éste es un ejemplo de trastorno metabólico que origina la lesión neuronal Fig. 22-9. Los ganglios básales en la enfermedad de Huntington (EH). excitotóxica. Los estudios en que se empleó espectroscopia de resonancia magnética brindaron pruebas directas de una alteraLa EH se caracteriza por pérdida de neuronas del STR. Las neuronas que se proyectan hacia el LGP y forman la vía indirecta se afectan ción en el metabolismo energético en caso de EH in vivo (Jenkins más pronto durante la evolución de la enfermedad, que las que se y col., 1992). Por tanto, el enlace entre la expresión generalizada proyectan hacia el MGP. Esto produce pérdida de inhibición del LPG. del gen de la proteína IT15 anormal en caso de EH y la vulnerabiLa actividad aumentada en esta estructura inhibe, a su vez, a STN, lidad selectiva de las neuronas en la enfermedad puede originarSNpr y MGP, lo que da por resultado pérdida de la inhibición del se en la interacción de un defecto generalizado del metabolismo tálamo VA y VL, e incremento del impulso excitador talamocortical. energético con las propiedades intrínsecas de las neuronas estriaLínea delgada, actividad normal de la vía; línea gruesa, incremento tales, incluso su capacidad y necesidad para el metabolismo oxide la actividad de la vía en caso de EH; línea entrecortada, actividad dativo, lo mismo que según los tipos de receptores del glutamato reducida de la vía en la EH. (Véase el significado de las abreviaturas que existan. Esta hipótesis tiene diversas implicaciones terapéuanatómicas en el pie de la fig. 22-6.) .; ticas importantes, puesto que es poco probable que en el futuro próximo se pueda corregir el defecto genético en los cerebros de individuos con EH; no obstante, quizá se puedan crear fármacos que alteren la función metabólica o protejan a las neuronas cony los protocolos presintomáticos de prueba deben tomar en contra la lesión excitotóxica y, por tanto, detengan o modifiquen la sideración esta variable no identificada. La longitud de repetievolución de la enfermedad; ción se correlaciona en proporción inversa con la edad a la que se inicia el padecimiento. A menor edad de inicio, mayor probabilidad de que ocurra gran número de repeticiones. Esta correlaTratamiento sintomático de la enfermedad de Huntingción es más firme en individuos que empiezan a padecer la enton (EH). En el tratamiento práctico de la EH sintomátifermedad antes de los 30 años, y más débil cuando el mal se ca tiene gran importancia el empleo selectivo de medicainicia después de tal edad; por tanto, en la mayoría de los individuos, la longitud de repetición no es un indicador adecuado de ciones (Shoulson, 1992). Ninguna medicación actual retrasa la edad a que dará inicio el padecimiento. el avance de la enfermedad, y muchas pueden trastornar la r

Vulnerabilidad selectiva. No se ha aclarado el mecanismo por el cual la repetición ampliada del trinucleótido produce los datos clínicos y patológicos de la enfermedad de Huntington (EH). La mutación de la EH se encuentra dentro del gen IT15. Este gen es muy grande (10 kilobases), y se piensa que codifica una proteína de casi 348 kDa o de 3 144 aminoácidos. La proteína supuesta, huntingtina, no se parece a ninguna proteína conocida. La repetición del trinucleótido, que codifica al aminoácido glutamina, se produce a nivel del extremo 5' del IT15, y va seguida directamente de una segunda repetición más corta de (CDG)n, que codifica al aminoácido prolina. El gen HD se expresa con amplitud por

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función a causa de sus efectos adversos. Requieren tratamiento los pacientes que están deprimidos, irritables, paranoides, excesivamente ansiosos o psicóticos. La depresión se puede tratar de manera eficaz mediante fármacos antidepresores ordinarios, con la desventaja de que los medicamentos que tienen características anticolinérgicas importantes pueden exacerbar la corea. La fluoxetina (cap. 19) es un fármaco eficaz tanto en la depresión como en la irritabilidad manifiestas en la EH sintomática. Se ha observado también que la carbamazepina (cap. 20) es eficaz contra la depresión. Paranoia, estados delirantes y psicosis

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Tratamiento de los trastornos degenerativos del sistema nervioso central

suelen requerir terapéutica con neurolépticos, pero, por lo general, las dosis requeridas son menores que las que suelen administrarse para tratar los trastornos psiquiátricos primarios. Estos medicamentos reducen también la función cognoscitiva y trastornan la movilidad y, por tanto, deben emplearse a las dosis más bajas posibles e interrumpirse cuando se hayan suprimido los síntomas psiquiátricos. En los individuos con EH predominantemente rígida, pueden ser más eficaces la clozapina (cap. 18) o la carbamazepina para el tratamiento de la paranoia y psicosis. Por si solos, los trastornos motores propios de la EH sólo en casos infrecuentes ameritan tratamiento farmacológico. Cuando una corea de gran amplitud produce caídas y lesiones frecuentes, puede hacerse la prueba con agentes agotadores de la dopamina, como tetrabenazina o reserpina (cap. 33), si bien es indispensable vigilar a los pacientes en busca de hipotensión y depresión. Pueden utilizarle también neurolépticos, aunque no suelen mejorar la función global porque disminuyen la coordinación motora tina e incrementan la rigidez. Muchos pacientes con EH manifiestan empeoramiento de los movimientos voluntarios como resultado dé la ansiedad o el estrés. En estas situaciones, puede ser de gran utilidad el uso sensato de benzodiazepinas sedantes o ansiolíticas. En casos de inicio juvenil en los que la rigidez predomina sobre la corea, los agonistas de la dopamina han mostrado eficacia variable para disminuir la rigidez. En ocasiones, estos individuos generan también mióclonía y convulsiones, que pueden reaccionar a clonazepam, ácido valproico u otros anticbnvulsivos.

ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA Aspectos clínicos y patología. La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es un trastorno de las neuronas motoras del asta ventral de la médula espinal y las neuronas corticales que les brindan Sus impulsos aferentes. La tasa entre varones y mujeres afectados es de aproximadamente 1.5:1 (Kurtzke, 1982). El trastorno se caracteriza por debilidad de avance rápido, atrofia y fasciculaciones musculares, espasticidad, disartria, disfagia y anormalidades respiratorias. Por lo general, se conserva indemne la función sensorial, lo mismo que las actividades cognoscitiva, autonómica y oculomotora. La ELA suele ser progresiva y mortal, y la mayor parte de los pacientes afectados muere a causa de trastornos respiratorios y neumonía después de dos a tres años, aunque algunos individuos presentan una evolución más indolente y sobreviven por muchos años. La mayoría de los casos son esporádicos, aunque en diversas genealogías se ha señalado herencia autosómica de tipos dominante y recesivo. La patología de la ELA corresponde estrechamente a sus aspectos clínicos: hay pérdida considerable de neuronas motoras raquídeas y del tallo encefálico, que se proyectan hacia los músculos estriados

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(aunque quedan indemnes las neuronas oculomotoras), lo mismo que pérdida de grandes neuronas motoras piramidales en la capa V de la corteza motora que son el origen de los fascículos corticospinales descendentes. En los casos familiares, se afectan en ocasiones la columna de Clarke y las astas dorsales (Caroscio y col., 1987; Rowland, 1994). Etiología, No se ha dilucidado la causa de la pérdida de neuronas motoras en caso de esclerosis lateral amiotrófica (ELA), pero las teorías incluyen autoinmunidad, excitotoxicosis, intoxicación por radicales libres e infección viral (Rowland, 1994). Estudios recientes efectuados en un subgrupo de familias con ELA autosómica dominante ofrecen indicios de interés. Se han identificado mutaciones en el gen que codifica a la enzima superóxidodismutasa (SOD) en los miembros afectados de varias genealogías y en casos esporádicos adicionales (Rosen y col., 1993). Se supone que esta enzima tiene una función importante en el metabolismo de los radicales libres potencialmente neurotóxicos. La actividad de la SOD es normal o está disminuida en la médula espinal y el líquido cefalorraquídeo de los pacientes con ELA. Los animales transgénicos para la SOD humana normal expresan exceso de actividad de esta dismutasa y no desarrollan enfermedad de la neurona motora (Przedborski y col., 1992). De hecho, estos animales manifiestan disminución de la sensibilidad a los efectos tóxicos de hipoxia e isquemia mediados por radicales libres. Los animales transgénicos para el gen de la SÓD humana que contienen las mutaciones observadas en la ELA desarrollan enfermedad progresiva de la neurona motora. En la actualidad, es motivo de investigación activa la relación entre la mutación de la SOD y la vulnerabilidad selectiva de las neuronas motoras raquídeas. Se están efectuando pruebas de depredadores de los radicales libres y de terapéutica de restitución de la SOD, que se basan en las mutaciones de la SOD observadas en la ELA. Entre las teorías alternativas de la degeneración neuronal selectiva en caso de ELA se encuentra la hipótesis de que puede ser anormal la recaptación de glutamato, lo cual da por resultado acumulación de éste y lesión excitotóxica. Los estudios del tejido y del LCR de la ELA sugieren que están disminuidas las concentraciones tisulares de glutamato y la recaptación de este último, en tanto que se encuentran incrementadas las de glutamato del LCR (Rothstein y col., 1992). Con base en estas observaciones, se han iniciado, diversas pruebas de los antagonistas del glutamato en caso de ELA, entre ellos dextrometorfán, lamotrigina y aminoácidos de cadena ramificada, pero hasta ahora han resultado negativas (Testa y col., 1989;Askmarkycol., 1993; Eisen y col., 1993). Se encuentran también en estudio diversos factores del crecimiento neural que retardan la pérdida de neuronas en caso de ELA (Sendtner y col., 1992). Se ha informado que un medicamento que bloquea la descarga de glutamato, el riluzol, retrasa la muerte y la necesidad de traqueostomía en los pacientes con ELA de inicio, bulbar, pero no en los sujetos con ELA de inicio raquídeo; está en marcha un estudio de mayor alcance a este respecto (Bensimon y col., 1994). Los receptores del glutamato pueden comprobar, por último, ser objetivos importantes de los medicamentos que vuelven lento el progreso de la ELA o lo detienen. Con el tiempo, es probable que fós receptores del glutamato resulten ser objetivos importantes de fármacos que retarden o detengan el avance de la ELA.

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Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Espasticidad y reflejo raquídeo. La espasticidad es un comSe recomiendan dosis iniciales de 5 a 10 mg al día, que se pueponente importante del cuadro clínico de la esclerosis lateral den incrementar hasta llegar a 200 mg al día si es necesario. Si amiotrófica, puesto que suele producir dolor y molestia consisobreviene debilidad, debe disminuirse la dosis. Las benzodiaderables y reduce la movilidad, ya de sí trastornada a causa de la zepinas y otros relajantes musculares tienen poco efecto. El tradebilidad. Más aún, la espasticidad es el aspecto de la ELA más tamiento puede incluir también medicación antidepresora, y para accesible a las formas actuales de tratamiento. Se deñne la esla salivación, en la forma bulbar de la ELA {oxibutinina, trihexipasticidad como el incremento del tono muscular caracterizado fenidilo, amitriptilind). por resistencia inicial al desplazamiento pasivo de una extremidad a nivel de una articulación, a lo que sigue relajación súbita (el llamado fenómeno de la navaja de muelle trabada). La espasPERSPECTIVAS ticidad resulta de la pérdida de los impulsos descendentes hacia las neuronas motoras raquídeas, y su carácter depende de las Aunque los adelantos en el tratamiento sintomático de los vías del sistema nervioso que se encuentren afectadas (Davidoff, trastornos neurodegenerativos, en particular la enferme1990). Se pueden generar repertorios completos de movimiendad de Parkinson (EP), han mejorado la vida de muchos tos directamente a nivel de la médula espinal; sale del alcance pacientes, la finalidad de la investigación actual es desade este capítulo describirlos en detalle. El reflejo de estiramienrrollar tratamientos que permitan prevenir, retrasar o reto tendinoso monosináptico es el más sencillo de los mecanismos raquídeos que contribuyen a la espasticidad. Las fibras nervertir la muerte de las células neuronales. Son campos proviosas aferentes primarias del tipo la provenientes de los husos misorios para la creación de fármacos los mecanismos musculares, que se activan cuando se estira con rapidez el múscu- implicados en varios de los trastornos: excitotoxicosis, lo, hacen sinapsis directa sobre las neuronas motoras que van al defectos en el metabolismo energético y estrés oxidativo. músculo extendido, lo cual hace que éste se contraiga y se resisLos antagonistas del glutamato tienen gran potencial, pero ta al movimiento. Una colateral de la rama aferente primaria del su uso queda limitado por la actividad relativamente no tipo la hace sinapsis sobre la "interneurona acoplada con la" que inhibe a las neuronas motoras que inervan al antagonista del selectiva de los medicamentos disponibles. Los avances en los conocimientos sobre la estructura y función de los músculo extendido, lo cual permite que la contracción no ensubtipos de receptores del glutamato deben permitir la síncuentre resistencia. Las neuronas motoras superiores que se hatesis de fármacos más selectivos y de mayor utilidad. Es llan en la corteza cerebral (neuronas piramidales) suprimen los también posible la reducción farmacológica del estrés oxireflejos raquídeos, y las neuronas motoras inferiores lo hacen de dativo, a pesar de los resultados desalentadores de las pruemanera indirecta al activar a las reservas de interneuronas inhibidoras de la médula espinal. Las neuronas piramidales usan bas clínicas iniciales con tocoíerol y seregilina. Otro camglutamato como neurotransmisor. Cuando se retiran los influjos po importante para el desarrollo de fármacos es el de los piramidales, los reflejos quedan libres de la inhibición y se vuelfactores del crecimiento neural. Se han identificado diverven más activos, lo que da por resultado hiperreflexia. Influyen sos factores que promueven la diferenciación de las neutambién otras vías descendentes provenientes del tallo encefálironas y el establecimiento de conexiones neurales durante co en la actividad de los reflejos raquídeos, y abarcan vías el desarrollo, y es probable que éstos resulten finalmente rubrospinales, reticulospinales y vestibulospinales, y vías catecoútiles para retrasar o revertir la muerte neuronal. Un critelamínicas descendentes. Cuando se afecta justamente la vía rio más directo y accesible en la actualidad para revertir la piramidal, se ven incrementados el tono extensor en las piernas pérdida neuronal es el trasplante quirúrgico de neuronas; y el tono flexor en los brazos. Cuando se trastornan las vías éste se ha logrado en caso de EP con un grado moderado vestibulospinal y de catecolaminas, se observa aumento de la de buenos resuítadqs, y se ha propuesto como tratamiento flexión de todas las extremidades y la estimulación cutánea leve puede originar espasmos corporales totales incapacitantes. En para otros trastornos como la enfermedad de Alzheimer. caso de ELA, están trastornadas las vías piramidales, con preAdemás de estos criterios generales ante la neurodegeneservación relativa de las otras vías descendentes, lo cual da por ración, deben volverse posibles otras terapéuticas más esresultado reflejos tendinosos profundos hiperactivos, trastornos pecíficas contra las diversas enfermedades, con los adede la coordinación motora fina, incremento del tono extensor en lantos de los conocimientos sobre su causa. Por ejemplo, las piernas, y aumento del tono flexor en los brazos. En ocasioel descubrimiento de la función del /?-amiloide en la EA nes es también hiperactivo el reflejo faríngeo. ha facilitado el estudio de compuestos que alteran su síntesis, en tanto que el descubrimiento de ja función del gen Tratamiento sintomático. El tratamiento sintomático de la esde la enfermedad de Huntington probablemente dará luclerosis lateral amiotrófica (ALS) se ha centrado en la espasticigar a estrategias terapéuticas novedosas contra este trasdad. El fármaco más eficaz para corregir el tono extensor incretorno. mentado y el clono es el agonista GABAB baclofén (LIORESAL). Para mayor información acerca de las enfermedades neurodegenerativas en las cuales resultan útiles los fármacos estudiados en este capítulo, véanse los capítulos 371 (enfermedad de Parkinson), 370 (enfermedades de Alzheimer y de Huntington), y 372 (esclerosis lateral amiotrófica), en Harrison: Principios de Medicina Interna, 13a ed„ McGraw-HillInteramericana de España, 1994.

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Tratamiento de los trastornos degenerativos del sistema nervioso central

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C A P I T U L O 23

ANALGÉSICOS OPIOIDES Y SUS ANTAGONISTAS Terry Reisine y

Gavríl Pasternak

En el presente capítulo se ofrece información sobre los opioides que más se utilizan para tratar el dolor. Se describen los opioides endógenos, entre ellos encefalinas, endorfinas y dinorfinas, y se comparan con los opioides sintéticos utilizados en clínica. Se analizan las propiedades farmacológicas, la farmacocinética y los efectos adversos de los opioides de utilidad clínica, con insistencia en las ventajas y desventajas de cada uno. Se describen las propiedades estructurales de las tres clases principales de receptores de opioides fi, óyic, lo mismo que sus propiedades farmacológicas, sus agonistas y sus antagonistas electivos y sus sistemas efectores celulares. Por último, se describen los agentes experimentales empleados para investigar las funciones biológicas de los opioides con respecto a sus mecanismos de acción.

Historia. Aunque es posible que los antiguos sumerios hayan conocido los efectos psicológicos del opio, la primera referencia indiscutible al jugo de amapola o adormidera se encuentra en los escritos de Teofrasto del siglo m a.C. La palabra opio, por sí misma, deriva del nombre griego que significa "jugo", y el fármaco se obtiene del jugo de la amapola o adormidera Papa ver somniferum. Los médicos árabes eran personas versadas en las aplicaciones del opio; los comerciantes árabes introdujeron el fármaco en Oriente, donde se empleaba principalmente para el control de las disenterías. Se atribuye a Paracelso (1493-1541) el haber puesto en boga de nuevo el empleo del opio en Europa después de haber caído en el desfavor a causa de su toxicidad. Hacia mediados del siglo xvi se apreciaban muchas de las aplicaciones de esta sustancia. En 1680, Sydenham describió: "...De todos los remedios que se ha servido el Todopoderoso otorgar al hombre para aliviar sus sufrimientos, ninguno es tan universal y tan eficaz como el opio". El opio contiene más de 20 alcaloides distintos. En 1806, Sertürner informó el aislamiento de una sustancia pura contenida en el opio a la que denominó morfina, en referencia a Morfeo, el dios griego de los sueños. Después del descubrimiento de la morfina sobrevino pronto el de otros alcaloides del opio (la codeína por Robiquet en 1832, la papaverina por Merck en 1848). Hacia mediados del siglo xix empezó a diseminarse por todo el mundo médico el empleo de alcaloides puros, en vez de los preparados de opio en bruto. En Estados Unidos se intensificó el abuso de los opioides gracias a la disponibilidad irrestricta del opio que preponderó hasta los primeros años del siglo xx, y al influjo de inmigrantes fumadores de opio desde el Oriente. Además, la invención de la aguja hipodérmica facilitó la administración parenteral de morfina y, con ello, una variedad mucho más grave de abuso compulsivo de sustancias. El problema de la adicción a los opioides estimuló la búsqueda de analgésicos potentes libres de potencial adictivo. Poco antes y poco después de la Segunda Guerra Mundial, aparecieron en medicina clínica compuestos sintéticos como meperidina y metadona, pero resultó que tenían efectos característicos del tipo

de la morfina. La nalorfina, uno de los derivados de ésta, fue una excepción. Antagonizaba los efectos de la morfina, y se empleó para corregir la intoxicación causada por ésta a principios del decenio de 1950. Las dosis más altas de nalorfina son analgésicas en pacientes operados, pero el fármaco no se aplica en clínica como analgésico, a causa de efectos adversos como ansiedad y disforia. Sin embargo, su peculiar perfil farmacológico propició la creación de nuevos fármacos, como el antagonista relativamente puro naloxona y los compuestos con acciones mixtas (p. ej., pentazocina, butorfanol y buprenorfina). Estos agentes ampliaron los alcances de los recursos terapéuticos disponibles, y brindaron los instrumentos necesarios para explorar los mecanismos de las acciones de los opioides. Las interacciones complejas de la morfina y de los fármacos con propiedades agonistas y antagonistas mixtas, como la nalorfina, hicieron que Martin propusiera que hay clases múltiples de receptores de opioides (Martin y Sloan, 1977). Este postulado se ha confirmado en la actualidad, al principio con base en estudios de fijación en receptores y en fecha más reciente con la clonación de cuatro receptores de opioides distintos pero muy relacionados. Poco después de demostrarse que hay sitios de fijación de opioides, se aislaron tres clases de péptidos opioides endógenos. Los codifican genes diferentes, se expresan en vías neuronales o tipos de células distintos, y tienen selectividades diferentes por( las diversas clases de receptores (Herz, 1993; Reisine y Bell, 1993). Terminología. Los opiáceos son fármacos derivados del opio, y en el grupo se encuentran morfina, codeína y gran variedad de congéneres semisintéticos derivados de ellas y de la tebaína, otro componente del opio. El término opioide es más amplio, pues se aplica a todos los agonistas y antagonistas con actividad del tipo de la morfina, lo mismo que a los péptidos opioides naturales y sintéticos. La palabra endorfina es un término genérico que se refiere a las tres familias de péptidos opioides endógenos: encefalinas, dinorfinas y ^-endorfinas (cuadro 23-1). El término narcótico deriva de la palabra griega que significa "estupor". En una época se aplicó a cualquier fármaco que indu« 7

558 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central Cuadro 23-1. Péptidos opioides endógenos y sintéticos Péptidos opioides endógenos representativos [Leu5]encefalina Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu [Mets]encefalina Tyr-Gly-Gly-Phe-Met Dinorfina A Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln Dinorfina B Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gln-Phe-Lys-Val-Val-Thr a-Neoendorfína Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys /?-Neoendorfina Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro /3h-Endorfina Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-LeuPhe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Glu Péptidos opioides sintéticos representativos [D-Ala2,MePhe4,Gly(ol)5]encefalina DAMGO [D-Pen2,D-Pen!]encefalina DPDPE [D-Ser2,Leu5]encefalina-Thr* DSLET [D-Ala2,D-Leu5]encefalina DADL D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Om-Thr-Pen-Thr-NH 2 CTOP [D-Ala2,N-MePhe4,Met(0)5-ol]encefalina FK-33824 Tyr-D-Ala-Phe-Asp-Val-Val-Gly-NH2 [D-ala2]Deltorfina I Tyr-D-Ala-Phe-Glu-Val-Val-Gly-NH2 [D-Ala2,Glu4]Deltorfina (Deltorfina II) Tyr-Pro-Phe-Pro-NH2 Morficeptina Tyr-Pro-MePhe-D-Pro-NH2 PL-017 [D-Ala2,Leu5,Cys6]encefalina DALCE

jera sueño, pero más tarde se relacionó con los opiáceos analgésicos potentes. Hoy se utiliza cada vez más con tea connotación legal, para referirse a gran variedad de sustancias de las que se abusa. Aunque no es de esperar que este término desaparezca, carece de utilidad en el contexto farmacológico actual. Péptidos opioides endógenos. Se han identiñcado tres familias distintas de péptidos: encefalinas, endorfinas y dinorfinas. Cada familia deriva de un polipéptido precursor diferente (fig. 23-1) y tiene una distribución anatómica característica. Estos precursores se designan en la actualidad con los nombres proencefalina (también proencefalina A), pro-opiomelanocortina (POMC) y prodinorfina (también proencefalina B). La POMC se convierte en hormona estimulante del melanocito (y-MSG), adrenocorticotropina (ACTH) y /í-lipotropina (fi-LYYZ); dentro de la secuencia de 91 aminoácidos de la/?-LPH se encuentran /3-endorfina y/3-MSH. Aunque la/S-endorfina contiene la secuencia para la metencefalina y su terminación amino, no se convierte en este péptido; la metencefalina deriva más bien del procesamiento de la proencefalina. La prodinorfina produce más de siete péptidos que contienen leucoencefalina, entre ellos dinorfina A(l-17), que se puede segmentar más aún hasta dinorfina A(l-8), dinorfina B(l-13) y a y /3-neoendorfina, que difieren entre sí sólo por un aminoácido. Hóllt (1986) ha efectuado una descripción más detallada del procesamiento de estos péptidos. Los péptidos opioides no se confinan al sistema nervioso central (SÑC) (cap. 12). La distribución de péptidos a partir de la POMC es relativamente limitada dentro del SNC, con concen-

traciones altas en el núcleo arqueado, que se proyecta con amplitud hacia las áreas límbica y del tallo encefálico y hacia la médula espinal (Lewis y col., 1987). La distribución de la POMC corresponde a ciertas áreas del encéfalo humano en las que la estimulación eléctrica puede aliviar el dolor (Pileher y col., 1988). Los péptidos derivados de la POMC se encuentran tanto en la parte intermedia como en la parte distal de la glándula hipófisis, así como en las células insulares pancreáticas. Los péptidos derivados de la prodinorfina y de la proencefalina se encuentran distribuidos por todo el SNC, y en muchos casos se les encuentra juntos. Aunque cada familia de péptidos suele estar localizada en grupos diferentes de neuronas, en ocasiones se expresa más de una familia dentro de la misma neurona (Weihe y col., 1988). Tiene interés particular que los péptidos de la proencefalina se encuentran en áreas del SNC que se suponen relacionadas con la percepción del dolor (p. ej., láminas I y II de la médula espinal, núcleo trigémino espinal y sustancia gris periacueductal) para la modulación de la conducta afectiva (p. ej., amígdala, hipocampo, locus ceruleus y corteza cerebral), para la modulación del control motor (núcleo caudal y globo pálido) y para la regulación del sistema nervioso autónomo (bulbo raquídeo) y de las funciones neuroendocrinas (eminencia media). Aunque hay muy pocos fascículos de fibras encefalinérgicas largas, estos péptidos se encuentran ante todo en las interneuronas con axones cortos. Los péptidos derivados de la proencefalina se hallan también en la médula suprarrenal y en los plexos nerviosos y las glándulas exocrinas de estómago e intestino. No todas las células que elaboran un polipéptido precursor determinado almacenan y descargan la misma mezcla de péptidos opioides activos, a causa del procesamiento diferencial secundario hasta variaciones en el complemento celular de peptidasas que producen y degradan los fragmentos opioides activos. Aunque los péptidos opioides endógenos parecen funcionar como

Capítulo 23 Analgésicos opioides y sus antagonistas

yvív // ^

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únicas para cada clase de receptor dentro del encéfalo y la médula espinal. En el pasado, la designación de un receptor como opioide se basó con firmeza en la naloxona, que es un antagonista de todos los subtipos de receptores de Fragmento "16 K" ACTH p-LPH opioides. (1-39) (1-91) Receptores ¡i. La mayor parte de los opioides utilizados en clínica son relativamente selectivos por los receptores ¡u, lo que refleja su semejanza con la morfina. Sin embara-MSH CLIP Y-LPH j8-Endorf¡na go, es importante señalar que los fármacos que son relativa(1-13) (18-39) (1-58) (61-91) mente selectivos en dosis estándar interactúan con subtipos adicionales de receptores cuando se administran en dosis suficientemente altas, lo que da por resultado posibles camp-MSH y-Endorf¡na (41-58) (61-77) bios en su perfil farmacológico. Sucede así en especial conforme las dosis se van incrementando para superar la tolerancia. Algunos fármacos, en particular los agonistas a-Endorfina y antagonistas mixtos, interactúan con más de una clase de receptor en las dosis clínicas ordinarias. Son de interés (61-76) particular las acciones de estos fármacos, puesto que pueI den actuar como agonistas en un receptor y antagonistas Metencefalina en otro (cuadro 23-2). (61-65) Los receptores ju se definieron al principio por su afiniFig. 23-1. Representación esquemática de la molécula bovina precurso- dad con la morfina. No se han establecido otros ligandos ra que muestra un fragmento NHrterminal, seguido de ACTH (1-39), endógenos para este receptor, pero varios de los péptidos y a'su vez de la secuencia de la hormona fl-lipotrópica (fi-LPH, opioides interactúan con los receptores ji. La ^-endorfina fi-lipotropina) (1-91). tiene gran afinidad por los receptores fi, que también poLa ACTH (1-39) contiene la estructura peptídica de la a-MSH (horseen gran afinidad por las encefalinas. Del mismo modo, mona estimulante a de los melanocitos) y CLIP (péptido lobar interla dinorfina A se fija con gran avidez a los receptores fi, medio del tipo de la corticotropina). La /?-lipotropina contiene en su pero no tanto como a los K,. Como ya se señaló, diversos interior las secuencias de y-LPH, )3-MSH, a-endorfina, ¿?-endorfina y metencefalina. También están indicadas las localizaciones de los grupos de investigación han identificado morfina eiídó'gegrupos Lys-Arg o Lys-Lys, que se pueden segmentar por procesana en el encéfalo, lo que plantea la posibilidad de que puemiento proteolitico para obtener los péptidos componentes. (Con auda ser el ligando natural de este sitio. Aunque se han torización de Krieger y Liotta, 1979.) desarrollado agonistas muy selectivos para los receptores fi, los antagonistas han sido de utilidad máxima para definir los efectos farmacológicos de los receptores ju (cuadro neurotransmisores, moduladores de la neurotransmisión o neuro- 23-3; Pasternak, 1993). La£-funaltrexamina (jff-FNA) blohormónas, su función fisiológica no ha podido dilucidarse en quea con carácter irreversible a los receptores fi, en tanto toda su extensión. Identificar las funciones fisiológicas de los que la naloxonazina antagoniza de manera selectiva a un péptidos opioides se ha vuelto más difícil, por su coexistencia subtipo de receptor fi («i). Con el empleo de estos antagofrecuente con otros neurotransmisores putativos dentro de una nistas, los investigadores han establecido en modelos anineurona determinada. males que la morfina puede desencadenar analgesia a niOtros opioides endógenos. Además de los péptidos, hoy se veles raquídeo (u2) o suprarraquídeo (fix). Sin embargo, piensa que morfina, codeína y morfinanos relacionados se encuando se administra morfina por vía general actúa de cuentran de manera natural en los tejidos del mamífero; suelen manera relevante en los receptores suprarraquídeos /*,. estar en forma conjugada o fijos en proteínas. Se han descrito en Tanto la depresión respiratoria como el estreñimiento por la rata las vías metabólicas hepáticas que podrían lograr la sínteinhibición del tránsito gastrointestinal son reacciones que sis de morfina (Donnerer y col., 1987; Weitz y col., 1987). se consideran mediadas a través de los receptores fi2Receptores kappa. Se han propuesto diversos subtipos de Receptores múltiples de opioides. Pruebas convincenreceptor K a partir de los resultados de pruebas de fijación tes demuestran que en el sistema nervioso central (SNC) y de estudios farmacológicos. El agonista U50,488H marhay tres clases principales de receptores de opioides, desigca de manera selectiva a los receptores KU y los antagoniza nados fi, K y ó, lo mismo que indicaciones de subtipos denla nor-binaltorfimina (nor-BNI). La dinorfina A es el ligando tro de cada clase. Los estudios de fijación en receptores endógeno para el receptor /c,. La administración raquídea revelan perfiles de selectividad diferentes para cada clase, de U50,488H produce analgesia en modelos animales. A en tanto que los estudios funcionales han establecido sus partir de estudios de fijación se propuso a los receptores K2, peculiares perfiles farmacológicos (cuadro 23-2). Además, pero aún no han podido dilucidarse sus propiedades farestudios autorradiográficos han demostrado distribuciones

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Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Cuadro 23-2. Acciones y selectividades de los opioldes en las diversas clases de receptores de opioides Tipos de receptor Fármacos Morfina Metadona Etorfina Levorfanol Fentanil Sufentanil DAMGO Butorfanol Buprenorfína Naloxona Naltrexona CTOP Diprenorfina /i-Funaltrexamina Naloxonazina Nalorfína Pentazocina Naftufma -; Naloxona benzoilhidrazona Bremazocina Etilcetociclazocina U50.488 U69.593 Espiradolina nor-Binaltorfimina Naltríndol DPDPE [D-Ala2,Glu

Fig. 24-3. Concentraciones de nicotina en sangre resultantes de cinco sistemas diferentes de suministro de nicotina. Las zonas sombreadas indican los periodos de exposición a la nicotina. Las flechas del cuadro inferior indican el momento en que se aplicó y se retiró el parche. (Con autorización de Benowitz et al, 1988, y Srivastava et al., 1991.)

res dependientes; en otros países se cuenta con un chicle (goma de mascar) que contiene 4 mg por pieza. El parche de nicotina produce una concentración sanguínea sostenida (fig. 24-3) y parece superar al chicle en cuanto al cumplimiento del régimen por parte del paciente. . Se encuentran en curso estudios a largo plazo, pero hasta hoy los resultados indican que ambos métodos de restitución de nicotina sólo hacen frente a los aspectos farmacológicos de la dependencia. Se informa que las tasas verificadas de abstinencia a los 12 meses oscilan alrededor de 20%, la peor tasa de buenos resultados en todos los tipos de adicción. La finalidad necesaria de lograr la abstinencia completa contribuye a esos resultados tan desalentadores; cuando los ex fumadores sufren un "desliz" y empiezan a fumar un poco, suelen recaer pronto hasta el nivel previo de dependencia. Los métodos más promisorios son los que combinan el tratamiento conductual con el farmacológico. Se han informado otros tratamientos para el síndrome de supresión de nicotina. Por ejemplo, la clonidina es un antihipertensor

Los opioides se usan ante todo para el tratamiento del dolor (cap. 23). Algunos de los mecanismos del SNC que reducen la percepción de éste producen también un estado de bienestar o de euforia. Por tanto, los opioides se consumen también fuera del ámbito médico con la finalidad de obtener efectos agradables en el estado de ánimo. Este potencial de abuso ha generado múltiples investigaciones para distinguir entre los mecanismos de analgesia y de euforia, con la esperanza de crear, en última instancia, un analgésico potente que no produzca esta última. Aunque dicha investigación ha facilitado la comprensión de la fisiología del dolor, los medicamentos ordinarios para tratar el dolor intenso siguen siendo los derivados de la adormidera (opiáceos) y fármacos sintéticos que activan a los mismos receptores (opioides). Los fármacos que se han modelado a partir de los péptidos opioides endógenos brindarán algún día un tratamiento más específico, pero aún no se cuenta con alguno de ellos para aplicación clínica. Los fármacos que no actúan en los receptores de los opiáceos, como los antiinflamatorios no esteroides, tienen una función importante en ciertos tipos de dolor, en especial el crónico; no obstante, para el dolor agudo y el crónico grave, los más eficaces son los opioides agonistas |¿\ Tratamientos futuros podrán incluir prevención del surgimiento de tolerancia a los opioides ju por medio de antagonistas del receptor de NMDA (Trujillo y Akil, 1991). La aplicación más frecuente de los opioides está en el tratamiento del dolor agudo. A algunos pacientes que sufren dolor

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Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central

les agradan las propiedades relajantes, ansioliticas y euforígenas de estos fármacos, tanto como las de alivio del dolor. Sucede así en particular en situaciones de ansiedad extrema, como el dolor precordial terriblemente opresivo del infarto del miocardio. Los voluntarios normales sin dolor que reciben opioides en el laboratorio pueden considerar desagradables los efectos, por su carácter adverso, como náusea, vómito y sedación. Los pacientes con dolor rara vez presentan problemas de abuso o adicción. Por supuesto, quienes reciben opioides desarrollan tolerancia de manera sistemática, y si se interrumpe repentinamente su administración manifestarán signos de síndrome de supresión de opioides, que es prueba de dependencia física. Nunca deberán omitirse los opioides en los pacientes con cáncer por el solo temor de crear adicción. Si está indicado un régimen crónico de opioides, es preferible prescribir uno de inicio lento, y activo por vía oral, de acción muy prolongada. Estas cualidades reducen la probabilidad de generar euforia durante el inicio de los síntomas de abstinencia cuando se disipan los efectos. La metadona es un fármaco excelente para el tratamiento del dolor crónico grave. La morfina oral de liberación controlada (Ms CONTIN, otros preparados) es otra posibilidad. Resultan excelentes también los opioides de acción breve y de pronto inicio, como hidromorfona y oxicodona, para administración aguda a corto plazo, como se requiere durante el periodo posoperatorio. Sin embargo, conforme se presentan tolerancia y dependencia físicas el paciente puede experimentar los síntomas iniciales de abstinencia entre dosis y, durante la misma, disminución del umbral del dolor. Por tanto, en la mayor parte de los pacientes los opioides de acción prolongada son superiores para la administración crónica. El riesgo principal de abuso o adicción se produce en los pacientes que se quejan de dolor sin una explicación física clara, o con pruebas de un trastorno crónico que no pone en peligro la vida. Ejemplos son cefalalgia crónica, dorsalgia, dolor abdominal o neuropatía periférica. Incluso en estos casos podría considerarse la administración de un opioide como tratamiento de urgencia breve, pero no es aconsejable un régimen a largo plazo de estos fármacos. En el paciente relativamente ocasional que desarrolla abuso, la transición a éste desde el empleo legítimo suele iniciarse cuando aquél vuelve a su médico antes que lo programado para obtener una nueva prescripción, o visita las salas de urgencias de diferentes hospitales quejándose de dolor agudo y solicitando la inyección de un opioide. La heroína es el fármaco opioide del que se abusa en mayor grado. No hay un abastecimiento legal de heroína para su aplicación clínica en Estados Unidos. Algunos investigadores afirman que esta droga tiene propiedades analgésicas únicas para el tratamiento del dolor intenso, pero tal idea no ha encontrado apoyo en pruebas doble ciegas en las que se compara esta sustancia con otros opioides parenterales. Sin embargo, la heroína es muy fácil de conseguir en el mercado ilícito, y su precio ha disminuido rápidamente en lo que va del decenio de 1990. Durante muchos años la heroína que se compraba en el mercado callejero típico en Estados Unidos tenía muy baja potencia. Cada bolsita con 100 mg del polvo contenía sólo 4 mg de heroína (límites de 0 a 8 mg), y el resto eran adulterantes inertes o en ocasiones tóxicos, como quinina. A mediados del decenio de 1990, la heroína callejera ha alcanzado una pureza de 45% en muchas grandes ciudades, y en algunas muestras se ha encontrado un contenido de hasta 80%. Esto significa que el nivel de

dependencia física entre los adictos es probablemente superior que en el pasado, y que los consumidores que interrumpen la administración ordinaria padecerán síntomas de abstinencia más graves. Aunque la heroína solía requerir inyección intravenosa, los preparados más potentes se pueden fumar o administrar por vía nasal (aspiración), lo que hace del inicio de la adicción a la heroína un proceso accesible a personas que no querrían clavarse una aguja en las venas. No hay una manera precisa de contar el número de adictos a la heroína, pero con base en la extrapolación de las defunciones por sobredosificación, el número de solicitantes de tratamiento y el número de adictos a la heroína detenidos por la policía, las estimaciones varían entre 750 000 y un millón de personas. No se sabe cuántos más la "prueban" por periodos breves, sin volverse consumidores consuetudinarios. Tolerancia, dependencia y supresión. La inyección de una solución de heroína da lugar a diversas sensaciones, que se describen como calor, sabor o un placer profundo e intenso, comparable al orgasmo sexual. Los distintos opioides difieren en cierta medida en sus efectos agudos, ya que la morfina tiene un efecto que semeja más la descarga de histamina, y la meperidina produce mayor excitación. Sin embargo, ni siquiera los adictos experimentados a los opioides pueden distinguir entre la heroína y la hidromorfona en pruebas doble ciegas. Por tanto, la gran aceptación de la heroína puede deberse a su fácil disponibilidad en el mercado ilícito y al inicio rápido de sus efectos. Después de la inyección intravenosa los efectos empiezan en menos de un minuto. La heroína tiene gran solubilidad en lípidos, cruza pronto la barrera hematoencefálica y se desacetila en los metabolitos activos 6-mono-acetilmorfina y morfina. Después de la euforia intensa, que dura entre 45 seg y varios minutos, sobreviene un periodo de. sedación y tranquilidad ("somnolencia") que dura hasta una hora. Los efectos de la heroína se disipan en tres a cinco horas, según la dosis. Los consumidores experimentados pueden inyectársela dos a cuatro veces al día. Por tanto, el adicto a la heroína oscila continuamente entre sentirse "eufórico" y sentirse enfermo a causa de la abstinencia temprana (fig. 24-4). Esto produce muchos problemas en los sistemas homeostáticos que están regulados, por lo menos en parte, por los opioides endógenos. Por ejemplo, los ejes hipotálamo-hipófisis-gónadas e hipotálamo-hipófisis-suprarrenales son anormales en los adictos a la heroína. Las mujeres adictas tienen menstruación irregular, y los varones experimentan diversos problemas con la vida sexual. Se afecta también el estado de ánimo. Los adictos a la heroína son relativamente dóciles y obedientes después de tomarla, pero durante la abstinencia se vuelvep irritables y agresivos. Con base en lo que informan de los pacientes, la tolerancia a los opioides surge poco después de los efectos de euforia. También sobreviene tolerancia a las propiedades depresivas, analgésicas, sedantes y eméticas. Los consumidores de heroína tienden a incrementar su dosis diaria

Capítulo 24

Heroína




Capitulo 25

tizan histamina y la depositan en sus granulos secretores. Al pH del granulo secretor que es de —5.5, la histamina tiene carga positiva y está unida por enlaces iónicos a grupos ácidos de carga negativa en otros constituyentes del granulo secretor, principalmente proteasas y heparina, o los proteoglucanos de condroitinsulfato (Serafín y Austen, 1987). La rapidez de recambio de la histamina en los granulos secretores es pequeña, y cuando los tejidos en que abundan las células cebadas agotan sus reservas de dicho compuesto, se necesitan semanas para que se normalicen las concentraciones del autacoide en cuestión. Los sitios de formación o almacenamiento de histamina fuera de las células cebadas incluyen células de epidermis, mucosa gástrica, neuronas en el sistema nervioso central (SNC), y células de tejidos en regeneración o con proliferación rápida. El recambio es acelerado en dichos sitios porque se libera continuamente histamina en vez de ser almacenada. Los sitios de producción de la sustancia fuera de las células cebadas contribuyen en grado significativo a la excreción diaria de histamina y a sus metabolitos por la orina. Dado que la L-histidina descarboxilasa es una enzima inducible, la capacidad histaminógena de los sitios fuera de las células cebadas está sometido a regulación por factores fisiológicos y de otra índole. Se conocen dos vías importantes del metabolismo de la histamina en seres humanos; la más notoria de ellas incluye la mediación del anillo, y es catalizada por la enzima histamina-N-metil-transferasa, que ha sido clonada recientemente y que tiene amplia distribución. Gran parte del producto, N-metilhistamina, es transformado por la monoaminooxidasa (MAO) a ácido Nmetilimidazol acético; dicha reacción puede ser bloqueada por los inhibidores de la MAO (cap. 19). En la otra vía, la histamina es sometida a desaminación oxidativa, que es catalizada más bien por la diaminooxidasa (DAO), enzima inespecífica; los productos son el ácido imidazol acético y, al final, su ribósido. Los metabolitos poseen poca o nula actividad y son excretados por la orina.

Funciones de la histamina endógena La histamina desempeña actividades ñsiológicas importantes. Dado que es uno de los mediadores preformados almacenados en la célula cebada, su liberación como consecuencia de la interacción del antígeno con los anticuerpos IgE en la superficie de dicha célula interviene decisivamente en las respuestas de hipersensibilidad inmediata y alérgicas. Las acciones de la histamina en músculo liso de bronquios y de vasos sanguíneos explican en parte los síntomas de la reacción alérgica. Además, algunos fármacos de utilidad clínica actúan directamente en las células cebadas para liberar histamina, y así se explican algunos de sus efectos adversos. La histamina interviene de manera importante en la regulación de la secreción de ácido gástrico y en fecha reciente se ha identificado su función como neurotransmisor en el sistema nervioso central. Participación en reacciones alérgicas. Las principales células "precondicionadas" ("blanco") en que ocurren las reacciones de hipersensibilidad inmediata son las cebadas y los basófi-

Histamina, bradicinina y sus antagonistas

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los (Galli, 1993; Schwartz, 1994). Como parte de la respuesta alérgica a un antígeno, se generan anticuerpos reagínicos^IgE) y se unen a la superficie de las dos células mencionadas por medio de receptores Fc de gran afinidad con especificidad por la IgE; dicho receptor, FceRJ, consiste en las cadenas a, (i y dos y, todas las cuales han sido definidas a nivel molecular (Ravetch y Kinet, 1991). Las moléculas de IgE actúan como receptores, por medio de FceRI e interactúan con sistemas de transducción de señales en la membrana de células sensibilizadas. Los sujetos atópicos, a diferencia de los que no lo son, sintetizan anticuerpos IgE contra los antígenos inhalados comúnmente; ello constituye un rasgo hereditario y, en fecha reciente, se ha identificado un "gen propicio" para mediar dichas acciones (Cookson y col., 1992; Shirakawa y col., 1994). El gen "propicio" codifica la cadena fi de FceRI, y por ello ha surgido interés todavía mayor por conocer los mecanismos de envío de señales transmembrana de células cebadas y basófilos. En la exposición, el antígeno "se liga" con las moléculas IgE y las une, y así activa las tirosincinasas y hay fosforilación de múltiples sustratos proteínicos en término de 5 a 15 s del contacto con el antígeno (Scharenberg y Kinet, en Lichtenstein y col., 1994). Entre las cinasas que participan en dicha reacción están lyn y syk similares a src. Entre las nuevas proteínas fosforiladas, ocupan un lugar importante las subunidades /? y a del propio receptor FceRJ y las fosfolipasas Cyl y Cy2. Más adelante se metabolizan los fosfolípidos de inositol y como resultado se libera el ion calcio de reservas intracelulares, con lo cual aumentan los valores del calcio citosólico libre (cap. 2). Los fenómenos mencionados desencadenan la extrusión del contenido de granulos secretores, por exocitosis. El comportamiento secretor de células cebadas y basófilos es semejante al que se observa en diversas glándulas endocrinas y exocrinas, y sigue un patrón general de acoplamiento estímulo-secreción, en el cual un incremento en la concentración de calcio intracelular inducido por secretagogo es el elemento que desencadena la exocitosis. No se ha dilucidado en detalle el mecanismo por el cual el incremento del ion calcio hace que se fusione el granulo secretor con la membrana plasmática, pero es posible que incluya la activación de las proteincinasas que dependen de ion calcio/calmodulina y también la proteincinasa C (cap. 2). Liberación de otros autacoides. La descarga de histamina explica, sólo en parte, los diversos efectos que surgen por las reacciones de hipersensibilidad inmediata. Con la activación de las células cebadas, se libera toda una gama de mediadores de la inflamación (fig. 28-1 y cuadro 28-1). La estimulación de los receptores IgE además de activar la fosfolipasa C y la hidrólisis de los fosfolípidos de inositol, también activa a la fosfolipasa A2, lo cual hace que surjan muy diversos mediadores que incluyen el factor activador de plaquetas (PAF) y metabolitos del ácido araquidónico. El leucotrieno D4, generado por esta vía, es un constrictor potente del músculo liso del árbol bronquial (caps. 26 y 28). Las cininas también son generadas durante algunas respuestas alérgicas {véase más adelante); de este modo, las células cebadas secretan muy diversos compuestos inflamatorios además de la histamina, y cada uno contribuye en medida diversa a los síntomas principales de la respuesta alérgica: constricción bronquial, hipotensión arterial, mayor permeabilidad capilar y formación de edema (véase más adelante).

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Sección IV Aulacoides; farmacoterapia de la inflamación

Regulación de la liberación de mediadores. La gran variedad de mediadores liberados durante la reacción alérgica explica la ineficacia de fármacos orientados contra un solo mediador. Se ha dado gran importancia a la regulación de la descarga de mediadores desde las células cebadas y los basófilos, y ellas contienen receptores vinculados con sistemas de "envíos de señales" que intensifican o bloquean la liberación de mediadores inducida por IgE. Los compuestos que actúan en los receptores muscarínicos o a-adrenérgicos intensifican la liberación de mediadores, si bien dicho efecto tiene poca importancia en seres humanos (Beaven, 1976). Puede lograrse inhibición notable de la respuesta secretora con adrenalina y fármacos afínes que actúan en receptores /?adrenérgicos. El efecto es el resultado de la acumulación de cAMP. Sin embargo, los efectos beneficiosos de los agonistas /¡-adrenérgicos en estados alérgicos como el asma dependen más bien de su efecto relajante en el músculo liso de bronquios (caps. 10 y 28). El cromolín sódico tiene utilidad clínica gracias a su capacidad para inhibir la liberación de mediadores de las células cebadas y otras variedades celulares en el pulmón (cap. 28). Liberación de histamina por acción de fármacos, péptidos, venenos y otros compuestos. Innumerables sustancias, que incluyen un número grande de fármacos terapéuticos, incitan la liberación de histamina de las células cebadas en forma directa y sin sensibilización previa. Es muy probable que las respuestas de esta índole surjan después de inyección intravenosa de algunos tipos de sustancias y, en particular, las que son bases o álcalis orgánicos. Entre ellas están amidas, amidinas, compuestos de amonio cuaternario y de piridinio, piperidinas, alcaloides y antibióticos básicos. La respuesta también puede ser desencadenada por tubocurarína, succinilcolina, morfina, medios de contraste radiopacos y algunos expansores plasmáticos tipo carbohidrato. El fenómeno tiene gran importancia clínica pues puede explicar reacciones anafilactoides inesperadas. El síndrome de "hombre rojo", inducido por vancomicina y que afecta la mitad superior del cuerpo con hiperemia facial e hipotensión, quizá sea mediado por la liberación de histamina (Levy, 1987; cap. 47). Además de las sustancias terapéuticas, algunos compuestos de experimentación estimulan la liberación de histamina como característica farmacológica dominante. El prototipo sería la sustancia polibásica conocida como compuesto 48/80, que es una mezcla de polímeros de bajo peso molecular, de lap-metoxiN-metilfenetilamina, de la cual el hexámero es la forma más activa (Lagunoff y col., 1983). Los polipéptidos básicos suelen ser liberadores eficaces de histamina y su potencia suele aumentar con el número de grupos básicos en limites precisos. La polimixina B es muy activa; otros incluyen bradicinina y la sustancia P. Dado que los polipéptidos mencionados se liberan después de lesión tisular o se hallan en venenos, constituyen estímulos fisiopatológicos a la secreción de casi todas las células cebadas y basófilos. Las anafilotoxinas (C3a y CSa), que son péptidos de bajo peso molecular y que son desdoblados o separados del sistema de complemento, pueden actuar en forma semejante. En segundos, luego de la inyección intravenosa de un liberador de histamina, los seres humanos tienen una sensación ardorosa y pruriginosa; dicho efecto, más intenso en las palmas de las manos y en la cara, el cuero cabelludo y las orejas, es seguido a muy breve plazo por la sensación de calor intenso. La piel

se enrojece y el rubor se disemina rápidamente hacia el tronco. Disminuye la presión arterial, se acelera el latido cardiaco y la persona se queja de dolor de cabeza. Al cabo de minutos, se normaliza la presión arterial y en la piel aparecen edema y grupos de ronchas (pápulas) gigantes. Hay cólico, náusea, hipersecreción de ácido y broncospasmo moderado. El efecto es menos intenso con las inyecciones sucesivas dado que se agotan las reservas de histamina en las células cebadas. Los liberadores mencionados no agotan la histamina que está en tejidos diferentes a las células cebadas. Mecanismo. Todas las sustancias que liberan histamina que se han mencionado activan las respuestas secretoras de las células cebadas o de los basófilos, al hacer que aumente el ion calcio intracelular. Algunas son ionóforas y transportan calcio al interior de la célula, en tanto que otras, como las anafilotoxinas, al parecer actúan a semejanza de los antigenos específicos al intensificar la permeabilidad de la membrana al calcio. Otras más, como el mastoparano (péptido del veneno de avispa), puede "esquivar" a los receptores de la superficie celular y estimular de manera directa a las proteínas reguladoras que se unen con el nucleótido de guanina (proteínas G), que después de tal situación activan a la fosfolipasa C (Higashijima y col., 1988). Los liberadores de histamina básica, como el compuesto 48/80 y la polimixina B, generan efectos al movilizar al calcio desde las reservas celulares (Metcalfe y col., 1981; Lagunoff y col., 1983). Liberación de histamina por otros medios. Entre los trastornos clínicos en que se descarga histamina como reacción a otros estímulos están la criourticaría, urticaria colinérgica y urticaria solar; algunas de ellas incluyen respuestas secretoras específicas de las células cebadas y, por consecuencia, IgE fijada por las células (Salvaggio, 1982). Sin embargo, también se libera histamina siempre gue surja una lesión celular inespecífica de cualquier causa. Él eritema y la urticaria que aparecen con el rascado de la piel es un ejemplo conocido. Acumulaciones de células cebadas y basófilos. En la urticaria pigmentosa (mastocitosis), las células cebadas se agregan en la porción superior del corion y originan lesiones cutáneas pigmentadas que son pruriginosas si se les percute. En la mastocitosis sistémica, se advierten agregados semejantes en otros órganos. Las personas con los síndromes mencionados muestran muy diversos signos y síntomas atribuibles al exceso de histamina liberada, como son urticaria, dermografismo, prurito, cefalea (cefalalgia), debilidad, hipotensión, hiperemia facial, y efectos gastrointestinales como úlcera péptica. Los signos y síntomas son desencadenados o exacerbados por diversos estímulos, como la fricción de la piel con una toalla o la exposición a fármacos que liberan histamina de manera directa o a la que son alérgicos los pacientes. En la leucemia mielógena se observa un número excesivo de basófilos en sangre y las cifras de histamina aumentan mucho. Los tumores carcinoides gástricos secretan dicha sustancia y la acción comentada contribuye a la hiperemia "geográfica" regional. Secreción de ácido por el estómago. La histamina es un potente secretagogo gástrico y desencadena excreción abundante de ácido por las células parietales, al actuar en los receptores H2.

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También aumenta la producción de pepsina y factor intrínseco. Sin embargo, la secreción de ácido también es incitada por la estimulación del neumogástrico y por la gastrina, hormona entérica. Además, hay células en la mucosa gástrica que contienen somatostatina, la cual inhibe la secreción de ácido por las de tipo parietal; la acetilcolina bloquea la liberación de somatostatina. No se ha definido con exactitud la interrelación de estos reguladores endógenos. Sin embargo, se sabe que la histamina es el mediador fisiológico predominante de la secreción acida, porque el bloqueo de los receptores H2, además de erradicar dicha secreción en respuesta a la histamina, también inhibe casi por completo las reacciones a la gastrina o a la estimulación vagal. El tema se expone con mayor detalle en el capítulo 37. Sistema nervioso central. Hay pruebas abundantes de que la histamina es un neurotransmisor en el sistema nervioso central (SNC). En dicho sistema están distribuidos de manera irregular la histamina, histidina descarboxilasa y las enzimas que catalizan la degradación de histamina, y éstas se hallan concentradas en las fracciones sinaptosómicas de homogeneizados cerebrales. Los receptores de H, están distribuidos en todo el SNC y se concentran densamente en el hipotálamo. La histamina intensifica el estado de vigilia por medio de los receptores H| (Monti, 1993), lo cual explica la capacidad sedante de los antihistamínicos clásicos. La histamina actúa en los receptores H| e inhibe el apetito (Ookuma y col., 1993). Las neuronas que contienen histamina pueden participar en la regulación de la ingestión de líquidos, temperatura corporal y secreción de hormona antidiurética, así como en el control de la presión arterial y percepción del dolor. En las respuestas mencionadas, al parecer, intervienen los receptores H, y H2 (Hough, 1988).

Efectos farmacológicos: receptores H, y H2 La histamina, una vez liberada, ejerce sus efectos locales o generales en músculos lisos y glándulas. El autacoide mencionado contrae muchos de estos músculos, como los de bronquios e intestino, pero relaja potentemente otros, como los vasos sanguíneos muy delgados. También es un estímulo intenso para la secreción de ácido en el estómago. Los efectos atribuibles a dichas acciones dominan la respuesta global a la histamina; sin embargo, hay otras manifestaciones como la formación de edema y estimulación de las terminaciones de nervios sensitivos. Muchas de las acciones mencionadas, como la broncoconstriccíón y contracción del intestino, son mediadas por receptores H, (Ash y Schild, 1966) y son bloqueadas en cierta forma por la difenhidramina (BENADRYL) y otros antihistamínicos clásicos (descritos hoy con mayor exactitud como antagonistas de receptores H,). Otros efectos, y en particular la secreción gástrica, resultan de activación de los receptores H2, y sobre esa base pueden ser inhibidos por sus antagonistas (Black y col., 1972). Los dos tipos de receptores mencionados median algunas respuestas como la hipotensión que es consecuencia de la dilatación vascular.

Histamina, bradicinina y sus antagonistas

625

Ingestión de histamina. Se ha identificado a la histamina como la toxina que interviene en la intoxicación alimentaria, como en el caso de los escómbridos descompuestos (peces) (Morrow y col., 1991). La contaminación bacteriana del pescado genera histamina, y la ingestión de esta última ocasiona náusea, vómito, cefalea, hiperemia e hiperhidrosis intensa. La toxicidad por histamina, que se manifiesta por dolor de cabeza y otros síntomas, también surge después del consumo de vino tinto en personas que quizá tengan una menor capacidad de degradar al autacoide (Wantke y col., 1994). Por medio de los antagonistas de receptores H, es posible evitar los síntomas de intoxicación por histamina. Aparato cardiovascular. De manera característica, la histamina dilata los vasos sanguíneos más delgados (finos), con lo cual hay hiperemia, disminución de la resistencia periférica total e hipotensión arterial. Además, dicho autacoide tiende a intensificar la permeabilidad capilar. Vasodilatación. Conocida como "dilatación capilar", constituye la acción característica de la histamina en el árbol vascular, que con mucho es el efecto más importante en seres humanos. La vasodilatación entraña la participación de los receptores H, y H2 distribuidos en todos los vasos de resistencia y en casi todos los lechos vasculares; sin embargo, las diferencias cuantitativas se advierten en el grado de dilatación que se observa en diversos lechos. La activación de uno u otro tipo de receptores histamínicos desencadena vasodilatación máxima, pero las respuestas difieren en la sensibilidad a la histamina, en la duración del efecto y en el mecanismo de su producción. Los receptores H, poseen la mayor afinidad por la histamina y median una respuesta dilatadora de inicio relativamente rápido, pero breve. A diferencia de ello, la activación de los receptores H2 genera dilatación que aparece con mayor lentitud y es más sostenida. Como consecuencia, los antagonistas de receptores H| anulan eficazmente las respuestas dilatadoras en vasos delgados, a concentraciones pequeñas de histamina, pero sólo aplacan la fase inicial de respuestas de los vasos de mayor calibre, a concentraciones mayores de la amina. Los receptores H2 se sitúan en las células de músculo liso de vasos, y los efectos dilatadores producidos por su estimulación son mediados por cAMP; los receptores H, se encuentran en las células endoteliales y su estimulación hace que se formen sustancias vasodilatadoras locales {véase más adelante). Hiperpermeabilidad "capilar". El efecto clásico de la histamina en los vasos finos es consecuencia de la salida de proteínas plasmáticas y líquido hacia los espacios extracelulares, incremento del flujo de linfa y su contenido proteínico y de la formación de edema. Sin duda, los receptores H, son importantes para que ocurra dicha respuesta, pero no se sabe si también participan los H2. La mayor permeabilidad surge más bien por efectos de la histamina en las venillas poscapilares, en las cuales la amina en cuestión hace que se contraigan las células endoteliales y así separan sus membranas limitantes para dejar

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al descubierto la membrana basal, que es totalmente permeable a la proteína y al líquido plasmático. Los espacios entre las células endoteliales dejan pasar también células circulantes que son reclutadas a los tejidos durante la respuesta de las células cebadas (cap. 28). El reclutamiento de leucocitos circulantes es estimulado por la regulación aditiva de la adherencia de leucocitos, mediada por receptores H,; dicho proceso incluye la expresión histaminógena de la p-selectina, molécula de adherencia, en las células endoteliales (Gaboury y col., 1995). Respuesta triple. Si se inyecta en la dermis, la histamina desencadena el fenómeno característico conocido como "respuesta triple" (Lewis, 1927), que consiste en: 1) una zona de rubor localizado que se extiende en un radio de milímetros alrededor del sitio de inyección, que surge en término de segundos y que alcanza Su máximo en un minuto, aproximadamente; 2) hiperemia más intensa o "eritema" que se extiende en promedio 1 cm o más allá de la zona de rubor original y que surge con mayor lentitud, y 3) una roncha o pápula que se identifica luego de uno a dos minutos y que ocupa la misma área que la pequeña zona de eritema en el sitio de inyección. La zona de rubor es consecuencia del efecto vasodilatador directo de la histamina; el área hiperémica se debe a la estimulación de los reflejos axónicos, inducida por histamina que ocasiona de manera indirecta vasodilatación, y la pápula refleja la capacidad de la histamina de causar edema. Constricción de vasos de mayor calibre. La histamina tiende a contraer vasos de mayor calibre en algunas especies más que en otras. En roedores, el efecto se extiende a nivel de las arteriolas y puede "disimular" la dilatación de vasos más finos. Se observa un incremento neto en la resistencia periférica total e hipertensión arterial. Corazón. La histamina genera efectos directos en el corazón que incluyen contractilidad y fenómenos eléctricos. Esta sustancia intensifica la fuerza de contracción en los músculos de aurículas y ventrículos al estimular la penetración del ion calcio y acelera la frecuencia cardiaca al volver más rápida la despolarización diastólica en el nodo sinoauricular. También actúa de manera directa para tornar lenta la conducción auriculoventricular, intensificar el automatismo y, a dosis altas especialmente, desencadenar arritmias. Con excepción de la lentificación de la conducción AV, en que participan más bien los receptores H|, todos los efectos mencionados son atribuibles en gran medida a los receptores H2. Si se aplica la histamina por vía intravenosa, no son sobresalientes sus efectos directos en corazón y son "rebasados" por los reflejos barorreceptores desencadenados por la hipotensión arterial. Choque histaminico. La histamina, aplicada a dosis grandes o liberada durante la anafilaxia sistémica, ocasiona una disminución profunda y progresiva de la presión arterial. Conforme se dilatan los vasos finos, atrapan gran cantidad de sangre; al aumentar su permeabilidad, sale plasma de la circulación. Los efectos comentados, similares al choque quirúrgico o traumático, disminuyen el volumen sanguíneo eficaz, el retorno venoso y también, en gran medida, el gasto cardiaco. Músculo liso extravascular. La histamina estimula o, en contadas ocasiones, relaja diversos músculos lisos. La

contracción se debe a activación de los receptores H,, y la relajación (en su mayor parte) está dada por la activación de receptores H2. Las respuestas varían ampliamente, incluso en la propia persona (Parsons, en Ganellin y Parsons, 1982). El músculo bronquial de los cobayos es extraordinariamente sensible y su broncoconstricción culmina en la muerte. Dosis minúsculas de histamina desencadenarán también broncoconstricción intensa en seres humanos con asma bronquial y otras neumopatías; en sujetos normales, el efecto es mucho menos intenso. La influencia espasmógena de los receptores H) predomina en el músculo bronquial del ser humano, pero también hay receptores H2, con función dilatadora. Por todo lo comentado, el broncospasmo inducido por histamina in vitro es potenciado moderadamente por el bloqueo de receptores H2. En asmáticos en particular, el broncospasmo por histamina puede incluir un componente reflejo adicional que surge por irritación de las terminaciones vagales aferentes (Eyre y Chand en Ganellin y Parsons, 1982; Nadel y Barnes, 1984). El útero de las hembras de algunas especies se contrae con la histamina; en la mujer, embarazada o no, la respuesta es insignificante. Las reacciones de los músculos intestinales también varían con la especie y la región, pero el efecto clásico es la contracción. Es poca o inconstante la influencia por acción de histamina en preparados de vejiga, uréteres, vesícula, iris y otros que incluyen músculo liso. Glándulas exocrinas. Como se mencionó, la histamina es un regulador fisiológico importante de la secreción de ácido por el estómago; dicho efecto es mediado por receptores H2 (cap. 37). Terminaciones nerviosas: dolor, prurito y efectos indirectos. La histamina estimula terminaciones nerviosas de diverso tipo; de este modo, si es liberada en la epidermis, genera prurito; en la dermis, desencadena dolor a veces acompañado de prurito. En párrafos anteriores, se han descrito las acciones estimulantes de uno u otro tipo en las terminaciones nerviosas que incluyen las aferentes y ejerentes de tipo autónomo, como factores que contribuyen al componente de "eritema" de la respuesta triple, y a efectos indirectos de histamina en los bronquios y otros órganos. En la periferia, los receptores neuronales de histamina por lo común son de tipo H, (Rocha y Silva, 1978; Ganellin y Parsons, 1982). Mecanismo de acción. Se ha efectuado clonación de los receptores H, y H2, y éstos pertenecen a la superfamilia de los receptores acoplados a proteína G. Los receptores H, se encuentran acoplados a fosfolipasa C y su activación hace que se forme inositol-l,4,5-trifosfato (IP3) y diacilgliceroles a partir de los fosfolípidos de la membrana celular; IP3 ocasiona liberación rápida de iones de calcio desde el retículo endoplásmico. Los diacilgliceroles (y el calcio) activan la proteincinasa C, en tanto que el calcio activa a las proteincinasas que dependen de calcio/calmodulina y fosfolipasa A2 en la célula "blanco" para generar la respuesta característica (cap. 2). Los receptores H2 guar-

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dan relación con la estimulación de la adenilil ciclasa y, por consecuencia, con la activación de la proteincinasa dependiente de„cAMP en la célula "precondicionada" o blanco. En un mecanismo que depende de la especie, los receptores de adenosina pueden interactuar con los de H¡. En el SNC de seres humanos, la activación de los receptores de adenosina Ai inhibe la generación del segundo mensajero, por medio de receptores H[. Un mecanismo posible del fenómeno anterior sería la interacción (llamada "cruzada") entre las proteínas G, con las cuales se acoplan funcionalmente los receptores Ai e H, (Dickenson y Hill, 1993). En el músculo liso de grandes vasos sanguíneos, bronquios e intestino, la estimulación de los receptores H| y la liberación resultante del calcio intracelular, mediada por IP3, culmina en la activación de la miosincinasa de cadena ligera que depende de calcio/calmodulina; la enzima mencionada fosforila la cadena ligera de la miosina de 20 kDa, con lo cual se intensifica el ciclo "cruzado" y la contracción (Kamm y Stull, 1985; Somlyo y col., 1988; Griendling y Alexander, 1990). Los efectos de la histamina en los nervios sensitivos también son mediados por receptores H|. Como se dijo, los efectos vasodilatadores de la histamina son mediados por los receptores H| e H2 que se hallan en diferentes tipos celulares y en el lecho vascular: los receptores H,, en las células endoteliales vasculares, y los H2, en células de músculo liso. La activación de receptores de H, hace que aumente la concentración de calcio intracelular, se active la fosfolipasa A2 y haya producción local del factor relajante derivado de endotelio que es óxido nítrico (Palmer y col., 1987). El óxido nítrico difunde a la célula de músculo liso, sitio en que activa una guanidil ciclasa soluble, y hace que se acumule cGMP. Según se piensa, la estimulación de la proteincinasa dependiente de cGMP y la disminución del calcio intracelular intervienen en la relajación causada por este nucleótido cíclico. La activación de la fosfolipasa A2 en células endoteliales también favorece la formación de prostaglandinas, en especial prostaciclina (PGI2); este vasodilatador contribuye de manera importante a la dilatación de algunos lechos vasculares, mediada por endotelio. No se ha definido con exactitud el mecanismo de la relajación de músculo liso mediada por cAMP, pero se supone que incluye una disminución del calcio intracelular (Kamm y Stull, 1985; Taylor y col., 1989). Tampoco se conocen en detalle las acciones en corazón, células cebadas, basófilos y otros tejidos, mediadas por cAMP, pero los efectos de la histamina que son mediados por receptores H2 obviamente surgirían en la misrna forma como los que resultan de estimulación de receptores fiadrenérgicos u otros que están vinculados con la activación de la adenilil ciclasa.

Aplicaciones Las aplicaciones prácticas de la histamina se limitan a su utilización como sustancia diagnóstica. El fosfato de histamina se utiliza para evaluar la hiperreactividad inespecífica de bronquios en asmáticos y como inyección "testigo" positiva durante cutireacciones en el estudio de alergia.

Histamina. hradicinina y sus antagonistas

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ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H, Se han sintetizado antagonistas que actúan de modo selectivo en los tres tipos de receptores histamínicos, pero el comentario presente se limita a las propiedades y uso clínicos de los antagonistas de receptores H^ Los antagonistas específicos de receptores H2, como la cimetidina y la ranitidina, se usan ampliamente en el tratamiento de úlceras pépticas y se exponen en el capítulo 37. En párrafos siguientes se comentan las propiedades de agonistas y antagonistas de receptores H3, aunque por el momento no están disponibles para uso en seres humanos. Historia. En 1937, Bovet y Staub detectaron por primera vez la actividad de bloqueo histamínico, en un compuesto de una serie de aminas con una función de éter fenólico. La sustancia, 2-isopropil-5-metilfenoxietildietilamina protegía a los cobayos de varias dosis letales de histamina; antagonizaba el espasmo histaminógeno en diversos músculos lisos y reducía los síntomas del choque anafiláctico. El producto era demasiado tóxico para emplearlo en seres humanos pero, en 1944, Bovet y colaboradores describieron el maleato de pirilamina que sigue siendo uno de los antagonistas histamínicos de esta categoría más específicos y eficaces. Pronto se descubrieron otros antagonistas similares sumamente eficaces como la difenhidramina y la tripelenamina (Bovet, 1950; Ganellin, en Ganellin y Parsons, 1982). En el decenio de 1980, se sintetizaron antagonistas de receptores histamínicos H| sin propiedades sedantes para tratar enfermedades alérgicas. En los comienzos del decenio de 1950, los médicos podían recetar varios compuestos con actividad de bloqueo histamínico, pero estos últimos no inhibían algunas reacciones a la histamina, y de éstas la más notable era la secreción de ácido por estómago. Black y colaboradores descubrieron una nueva clase de fármacos que bloqueaban la secreción de ácido gástrico inducida por histamina, y así pudo contarse con productos farmacológicos nuevos que sirvieron para explorar las funciones de la histamina endógena. Dicho descubrimiento fue el punto de partida de la síntesis de una clase nueva importante de agentes terapéuticos, como los antagonistas de receptores H2, que incluyeron la cimetidina (TAGAMET), la famotidina (PEPCID), la nizatidina (AxiD) y la ranitidina (ZANTAC) (cap. 37). Relación entre estructura y actividad. Todos los antagonistas de los receptores H, de que se dispone son inhibidores competitivos reversibles de la interacción de la histamina con los receptores Ht. A semejanza de la histamina, muchos de los antagonistas de receptores H, contienen una fracción etilamina sustituida, —C—C—N . A diferencia de la histamina que po-

| I

\

see un grupo amino primario y un solo anillo aromático, casi todos los antagonistas de receptores H, tienen un grupo amino terciario unido por una cadena de dos o tres átomos a dos sustitutivos aromáticos, y éstos se rigen con la siguiente fórmula general:

628 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación

X

/ T

-C—N

en la cual, Ar es el arilo y X es el átomo de nitrógeno o carbono o un enlace éter —C—O— que va a la cadena lateral /9-aminoetilo. A veces, los dos anillos aromáticos están unidos por un puente, como ocurre en los derivados tricíclicos, o bien la etilamina puede ser parte de la estructura cíclica. Otras variantes son posibles, por ejemplo, la terfenadina y el astemizol, antagonistas piperidínicos del receptor H,, poseen estructuras anulares aromáticas en uno y otro lados de la cadena de carbono (fíg. 25-2) (Ganellin, en Ganellin y Parsons, 1982). Propiedades farmacológicas Casi todos los antagonistas de receptores Hi poseen acciones farmacológicas y aplicaciones terapéuticas similares y por comodidad se les puede exponer en un solo apartado. Sus efectos en gran medida son predecibles con base en el conocimiento de las respuestas a la histamina que entrañan interacción con receptores H|. Músculo liso. Los antagonistas de receptores H, inhiben casi todas las respuestas del músculo liso a la histami-

na. El antagonismo de la acción constrictora de dicha amina en músculo liso de vías respiratorias se demuestra fácilmente in vivo o in vitro. Por ejemplo, en cobayos, dosis muy pequeñas de histamina causan la muerte por asfixia aunque el animal puede vivir después de aplicarle dosis letales cientos de veces mayores de dicha sustancia, si recibe un antagonista de receptores H,. En la misma especie, también se logra protección notable contra el broncospasmo anafiláctico; esto no ocurre en seres humanos porque la broncoconstricción alérgica depende más bien de mediadores como los leucotrienos y el factor activador de plaquetas (cap. 26). En el árbol vascular, los antagonistas de receptores H, inhiben los efectos vasoconstrictores de la histamina y, en cierta medida, los efectos vasodilatadores más rápidos mediados por dichos receptores en las células endoteliales. La vasodilatación residual manifiesta la participación de los receptores H2 en músculo liso y puede suprimirse sólo por la administración concomitante del antagonista de estos últimos receptores. Los efectos de los antagonistas de histamina, en los cambios inducidos por esta amina en la presión arterial sistémica, guardan paralelismo con dichos efectos vasculares.

H3

CH, C-O-CH,—CH,—N

w"

CH, DIFENHIDRAMINA* (una etanolamina)

H3CO—/(^)>—CH,

0\

CH, CH,

Cl

A

C-N

N—CH,

-0

PIRILAMINAt (una etilendiamina)

CLORCICLIZINAS (una piperazina)

OH

CH, CH,

CH,

CLORFENIRAMINAt (una alquilamina)

N—CH2-CH2—h/

- C - /

N—CHj—CH—N.

CH, C-CH,-CH,-N

N-CHXHjCHjCH—(C~j)—

CH,

PROMETAZINA (una fenotiazina)

TERFENADINA (una piperidina)

Fig. 25-2. Antagonistas de Hl representativos. * El dimenhidrinato es una combinación de difenhidramina y 8-clorteofilina en proporciones moleculares iguales. t La feniramina tiene igual fórmula sin cloro. í La tripelennamina tiene la misma fórmula sin H3CO. § La ciclizina es la misma fórmula sin cloro.

QCH,),

Capitulo 25 Histamina, bradicinina y sus antagonistas 629

Permeabilidad capilar. Los antagonistas de receptores H, bloquean potentemente la acción de la histamina, lo cual genera mayor permeabilidad capilar y formación de edema y pápula. "Eritema" y prurito. El componente "eritematoso" de la respuesta triple y el prurito causado por la inyección intradérmica de histamina son dos manifestaciones diferentes de la acción de dicha sustancia en terminaciones nerviosas; los antagonistas de receptores H| las suprimen. Glándulas exocrinas. La secreción gástrica no es inhibida absolutamente por antagonistas de receptores H|, y ellas suprimen las secreciones de glándulas salivales, lagrimales y otras secreciones exocrinas inducidas por histamina. Sin embargo, las propiedades atropiniformes de muchos de estos compuestos contribuyen a veces a una menor secreción en glándulas inervadas por ramas colinérgicas y aminoran la secreción constante, por ejemplo, en el árbol respiratorio. Reacciones de hipersensibilidad inmediata: anafilaxia y alergia. Durante las reacciones de hipersensibilidad, la histamina es uno de los muchos autacoides potentes liberados (véase antes), y su contribución relativa a los síntomas que surgen varía de manera amplia entre una y otra especies, en diferentes tejidos. La protección que brindan los antagonistas de histamina obviamente varía también de ese mismo modo. En seres humanos, algunos fenómenos que incluyen la formación de edema y la aparición de prurito están perfectamente controlados, en tanto que otros, como la hipertensión, no lo están a ese mismo grado. La broncoconstricción se reduce poco, si es que disminuye (Dahlén y col., 1983). Sistema nervioso central. La primera generación de antagonistas de receptores H, estimula y deprime al sistema nervioso central. A veces con dosis habituales surge estimulación en sujetos, presentando inquietud, nerviosidad e incapacidad para conciliar el sueño. La excitación central también es un signo notable de intoxicación, que a veces culmina en convulsiones, en particular en lactantes. Por otra parte, la depresión del sistema nervioso central es el "acompañamiento" frecuente de las dosis terapéuticas de los primeros antagonistas de receptores H,. El embotamiento del estado de alerta, tiempos más lentos de reacción y somnolencia son las manifestaciones comunes. Algunos de los antagonistas de receptores H, tienen una mayor posibilidad de deprimir al SNC que otros, y hay variabilidad en los pacientes en cuanto a la sensibilidad y reacciones a fármacos individuales. Las etanolaminas, como la difenhidramina (fig. 25-2), particularmente muestran facilidad para generar sedación. La segunda generación de antagonistas de receptores H| (no sedantes), como terfenadina, astemizol y loratadina, son excluidos en gran medida del encéfalo si se administran a dosis terapéuticas porque no cruzan en grado apre-

ciable la barrera hematoencefálica (Sorkin y Heel, 1985; Krstenansky y Cluxton, 1987). Sus efectos en índices objetivos de sedación, como latencia hasta lograr el sueño, EEG y pruebas de rendimiento estandarizadas, son semejantes a las del placebo (Simons y Simons, 1994). La falta de sedación difiere notablemente de los efectos sedantes de la primera generación de antihistamínicos y pudiera tener gran beneficio clínico. Una propiedad interesante y útil de algunos antagonistas de receptores H, es su capacidad de reducir la cinetosis; el efecto anterior se observó por primera vez con dimenhidrinato y, más tarde, con la difenhidramina (la fracción activa del dimenhidrinato), con algunos derivados piperazínicos y con la prometazina. Esta última quizá posee la actividad más potente de bloqueo muscarínico entre estas sustancias y constituye uno de los fármacos más eficaces entre los antagonistas H, para combatir la cinetosis (véase más adelante). La escopolamina es el medicamento más potente para evitar el problema comentado (cap. 7), y por ello es posible que las propiedades anticolinérgicas de algunos antagonistas de H| sean las que medien este efecto. Efectos anticolinérgicos. Muchos de los antagonistas de H| de la primera generación tienden a inhibir respuestas a la acetilcolina que son mediadas por receptores muscarínicos; estas acciones atropiniformes son lo suficientemente sobresalientes en algunos de los fármacos, como para manifestarse durante su uso en seres humanos (véase más adelante). Los antagonistas de H| de la segunda generación (como terfenadina, astemizol, loratadina) no generan efecto alguno en los receptores muscarínicos (Sorkin y Heel, 1985). Efecto anestésico local. Algunos antagonistas de H, poseen actividad anestésica local y unos cuantos son más potentes que la procaína. En este sentido, es especialmente activa la prometazina (PHENERGAN). Sin embargo, las concentraciones necesarias para lograr dicho efecto son muchísimo mayores que las necesarias para antagonizar la histamina. Absorción, destino y disminución. Los antagonistas de H, se absorben adecuadamente en vías gastrointestinales. Después de ingerirlos, en dos horas alcanzan concentraciones plasmáticas máximas y los efectos suelen durar de cuatro a seis horas; sin embargo, algunos de los fármacos tienen una acción más duradera (cuadro 25-1). Son pocos los estudios extensos sobre la biotransformación metabólica (destino) de los primeros antagonistas de receptores H|. La difenhidramina, después de ingerida, alcanza su concentración máxima en la sangre en unas dos horas, permanece en ese nivel otras dos horas, y disminuye de manera exponencial con una vida media desde el plasma, de unas cuatro horas. El fármaco se distribuye ampliamente en todo el organismo, incluido el sistema nervioso central. Es poco el que se excreta en estado origi-

630 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación Cuadro 25-1. Preparados y dosis de antagonistas de receptor H, representativos* Clase y nombre genérico Fármacos de primera generación Etanolaminas Maleato de carbinoxamina Fumarato de clemastina Clorhidrato de difenhidramina Dimenhidrinato Etilendiaminas Maleato de pirilamina Clorhidrato de tripelennamina

Citrato de tripelennamina

Nombre comercial en Estados Unidos

Duración de acción, en horas

Preparadosf

Dosis usual (adulto)

CARDEC;U otros TAVIST, otros BENADRYL, otros DRAMAMINE, otros

3a6 12 a 24 4a6 4a6

LO SO, LO SO, LO, I, L SO, LO, I

4 a 8 mg 1.34 a 2.68 mg 25 a 50 mg 50 a 100 mg

NlSAVAL

4a6 4a6

SO SO

25 a 50 mg 2 5 a 5 0 m g , 100 mg

LO

(liberación sostenida) 37.5 a 75 mg

PBZ

PBZ

Alquilaminas Maleato de clorfeniramina

CHLOR-TRIMETON, otros

4a6

SO, LO, I

Maleato de bromofeniramina

DlMETANE, OtrOS

4a6

SO, LO, I

ATARAX, otros

ANTIVERT, otros

6 a 24 6 a 24 4a6 4a6 12 a 24

SO, LO, I SO, LO, I SO, I I SO

25 a 100 mg 25 a 100 mg 50 mg 50 mg 12.5 a 50 mg

PHENERGAN, otros

4a6

SO, LO, I, S

25 mg

SEMPREX-D1

6a8

SO

8mg

12 a 24

SO

5 a 10 mg

>24 16 a 24 24 12 a 24

SO L SO SO

10 mg Una gota 10 mg 60 mg

Piperazinas Clorhidrato de hidroxizina Pamoato de hidroxizina Clorhidrato de ciclizina Lactato de ciclizina Clorhidrato de meclizina Fenotiazinas Clorhidrato de prometazina

VlSTARIL MAREZINE MAREZINE

4mg 8 a 12 mg (liberación sostenida) 5 a 20 mg (inyección) 4mg 8 a 12 mg (liberación sostenida) 5 a 20 (inyección)

7

ármacos de segunda generación Alquilaminas Acrivastina Piperazinas Clorhidrato de cetirizinaj Piperidinas Astemizol Clorhidrato de levocabastina Loratadina Terfenadina

HlSMANAL LlVOSTTN CLARITIN SELDANE

* Véase el capítulo 18 para un comentario más amplio de las fenotiazinas. t Abreviaturas correspondientes a los preparados: SO, sólidos orales; LO, líquidos orales; I, inyección; S, supositorio; L, local. En el comercio existen preparados a base de múltiples fármacos, entre los cuales están los antagonistas de receptor H,. X La cetirizina tiene efectos sedantes leves pero no se la obtiene comercialmente en Estados Unidos. H El nombre comercial registrado también incluye otros medicamentos.

nal en la orina, si es que se elimina cantidad alguna; en este líquido aparece, en su mayor parte, en la forma de metabolitos. Otros antagonistas de H, de la primera generación al parecer son eliminados en una forma muy similar (Witiak y Lewis, 1978; Patón y Webster, 1985). No se cuenta con información sobre las concentraciones de estos medicamentos en piel ni en mucosas. Sin em-

bargo, durante 36 h o más, después de utilizar algunos de los antagonistas de H, de más larga acción, puede persistir una inhibición significativa de las respuestas de "roncha y eritema" a la inyección intradérmica de histamina o de un alérgeno, incluso si las concentraciones de los antagonistas en plasma son muy pequeñas. Los resultados anteriores destacan la necesidad de tener flexibilidad en la inter-

Capitulo 25

pretación de los planes posológicos recomendados (cuadro 25-1); a veces bastan dosis menos frecuentes. A semejanza de otros fármacos que son sometidos a metabolismo extenso, los antagonistas de H, son eliminados con mayor rapidez por niños que por adultos, y con mayor lentitud por personas con hepatopajías graves. Los antagonistas recién mencionados son algunos de los muchos fármacos que inducen la actividad de las enzimas microsómicas del hígado y pueden facilitar su propio metabolismo (Patón y Webster, 1985; Simons y Simons, 1988). El astemizol, la loratadina y la terfenadina, antagonistas de H, de la segunda generación, son absorbidos rápidamente de las vías gastrointestinales y metabolizados en hígado hasta generar metabolitos activos por el sistema P450 microsómico en dicha viscera (Simons y Simons, 1994). Por consecuencia, el metabolismo de estos medicamentos puede ser modificado al establecer competencia con otros fármacos por las enzimas P450; la alteración del metabolismo puede asumir importancia clínica (véase el apartado de "Taquicardia ventricular polimórfica", más adelante). La cetirizina, un metabolito activo de la hidroxizina, y la acrivastina también se absorben adecuadamente pero se excretan más bien por ríñones en su forma no metabolizada (Brogden y McTavish, 1991; Spencer y col., 1993; Barnes y col., 1993). Efectos adversos. Sedación y otros efectos adversos frecuentes. La sedación constituye el efecto indeseable, que surge con mayor frecuencia con los antagonistas de H, en la primera generación aunque no lo es en el caso de la segunda generación de estos compuestos (Carruthers y col., 1978). La sedación quizá sea un complemento deseable en el tratamiento de algunos enfermos, pero interfiere a veces en las actividades diurnas de los pacientes. La ingestión concomitante de alcohol u otros depresores del SNC ocasiona un efecto aditivo que entorpece las funciones motoras "aprendidas" (Roehrs y col., 1993). Otras acciones indeseables atribuibles a los efectos en sistema nervioso central incluyen mareo, tinnitus, lasitud, incoordinación, fatiga, visión borrosa, diplopía, euforia, nerviosismo, insomnios y temblores. En orden de frecuencia, los efectos adversos afectan al tubo digestivo e incluyen anorexia, náusea, vómito, molestias epigástricas y estreñimiento o diarrea. Su incidencia puede disminuir si se administra el fármaco junto con los alimentos. Los antagonistas de H, intensifican el apetito y en algunas personas ocasionan incremento ponderal. Otros efectos adversos que en apariencia son causados por las acciones antimuscarínicas de algunos de los antagonistas de la primera generación (receptores H,) son xerostomía y sequedad de vías respiratorias, que a veces induce tos, retención urinaria, poliaquiuria y disuria. Los efectos anteriores no se observan con los antagonistas de la segunda generación como son terfenadina, astemizol y loratadina.

Histamina, bradicinina y sus antagonistas

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Taquicardia ventricular polimórfica. Casi nunca la terfenadina y el astemizol prolongan el intervalo QTc y, por consecuencia, surge taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes; cap. 35). Se ha identificado el mecanismo que explica tal acción de la terfenadina y ésta parece ser similar a la del astemizol. Las torsades de pointes en realidad surgen cuando la persona ingiere terfenadina a dosis mayores de las recomendadas o en situaciones en que disminuye el metabolismo hepático por enfermedad o por administración concomitante de fármacos que inhiben a CYP3A4, familia enzimática específica del citocromo P450, que parece ser la encargada del metabolismo del fármaco (Woosley y col., 1993; Honig y col., 1993). El resultado de la sobredosificación o la disminución del metabolismo es la conversión incompleta del fármaco original, al metabolito carboxi, en el primer paso por el hígado. El metabolito en cuestión es el que origina las acciones clínicas antihistamínicas. El fármaco original, pero no el metabolito, bloquea los canales de potasio "rectificadores tardíos" como lo hacen el sotalol y la quinidina (cap. 35). Los intervalos QTc prolongados preexistentes o la disfunción hepática significativa son factores de riesgo. Los medicamentos que con mayor frecuencia inhiben al metabolismo de la terfenadina mediado por la enzima CYP3A4 son los antibióticos macrólidos (en particular, el etilsuccinato de eritromicina [E.E.S. y otras marcas], así como claritromicina [BIAXIN]) y antimicóticos (en particular ketoconazol [NIZORAL] e itraconazol [SPORANOX]). La azitromicina (ZITHROMAX) y el fiuconazol (DIFLUCAN), que se excretan más bien en estado original en la orina, no trastornan el metabolismo de la terfenadina. Está en rápida evolución el estudio de las interacciones medicamentosas con la segunda generación de antagonistas de H,, y al parecer aumentará la lista de fármacos contraindicados para administrar conjuntamente. La loratadina, antagonista de Ht de la segunda generación, a pesar de ser metabolizada por CYP3A4, quizá no genera toxicidad, incluso si se administra junto con inhibidores (Woosley y Darrow, 1994). La cetirizina y la acrivistina se excretan más bien en forma original por ríñones, y se sabe que no incrementan el intervalo QTc en seres humanos normales (Sanders y col., 1992; Sale y col., 1994). Mutagenicidad. Los resultados de un estudio a corto plazo (Brandes y col., 1994), con un modelo murino no habitual, indicaron que las líneas tumorales de melanoma y fibrosarcoma tenían una mayor rapidez de proliferación cuando se inyectaban en ratones que recibían algunos antagonistas de H|. Sin embargo, los estudios habituales con animales y la experiencia en seres humanos no sugieren carcinogenicidad con el uso de los antagonistas mencionados (Food and Drug Administration, 1994). Otros efectos adversos. La alergia a fármacos puede surgir si se ingieren los antagonistas de H) pero suele ser más frecuente después de aplicación local. La dermatitis alérgica no es rara, y otras reacciones de hipersensibilidad in-

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Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación

cluyen fiebre medicamentosa y fotosensibilización. Son muy infrecuentes las complicaciones hematológicas como la leucopenia, agranulocitosis y anemia hemolítica. Se han identificado efectos teratógenos de los compuestos piperazínicos, pero los estudios clínicos extensos no han mostrado relación alguna entre el empleo de ellos y anomalías fetales en seres humanos. Dado que los antagonistas de receptores H, interfieren en las cutirreacciones para estudiar alergia, es importante no administrarlos mucho antes de realizar tales pruebas. En la intoxicación aguda con antagonistas de receptores H,, el máximo peligro está constituido por sus efectos excitadores centrales. El sindrome incluye alucinaciones, excitación, ataxia, incoordinación, atetosis y convulsiones. Las pupilas fijas y midriáticas con hiperemia facial junto con taquicardia sinusal, retención de orina, xerostomía y fiebre conforman un síndrome muy similar al de la intoxicación por atropina. En fase terminal, se advierte coma cada vez más profundo con colapso cardiorespiratorio y muerte, por lo común, en término de 12 a 18 h. El tratamiento casi siempre es sintomático, con colocación de catéteres para introducir fármacos de sostén. Agentes antagonistas de H, disponibles. A continuación se resumen los efectos terapéuticos y colaterales de diversos antagonistas de H| con base en su estructura química. En el cuadro 25-1 se incluyen productos representativos. Etanolaminas (prototipo: difenhidramina). Los compuestos de este grupo poseen notable actividad antimuscarinica y una tendencia intensa a inducir sedación. En promedio, la mitad de los pacientes que reciben las dosis habituales de estos fármacos muestra somnolencia. Sin embargo, es pequeña la incidencia de efectos gastrointestinales adversos al utilizar este grupo de fármacos. Etilendiaminas (prototipo: pirilamina). Los fármacos de esta categoría incluyen algunos de los antagonistas de H, más específicos. Sus efectos en sistema nervioso central son relativamente débiles, pero en una proporción importante de pacientes aparece somnolencia. Los efectos adversos en vías gastrointestinales son bastante comunes. Alquilaminas (prototipo: clorfeniramina). Los productos medicamentosos de esta categoría incluyen algunos de los antagonistas de H, más potentes. No tienen tanta tendencia como otros fármacos de esta categoría a producir somnolencia y son los compuestos más idóneos para utilizar en horas de vigilia, es decir, durante el día; sin embargo, una proporción notable de pacientes presenta sedación. Los efectos adversos, que incluyen estimulación del SNC, son más comunes en este grupo que en los demás. Piperazinas. El miembro más antiguo de este grupo, la clorciclizina, tiene una acción más duradera y origina una incidencia comparativamente menor de somnolencia. La hidroxizina es un compuesto de larga acción que se utiliza ampliamente en alergias cutáneas; su notable actividad depresora del sistema nervioso central puede contribuir a su extraordinaria acción antipruriginosa. La cetirizina es un metabolito activo de la hidroxizina que no penetra en forma importante el sistema nervioso central y muestra una menor propensión a causar sedación. Se tienen planes para su distribución comercial en Estados Unidos, en un

futuro cercano. La ciclizina y la meclizina se han utilizado contra la cinetosis, aunque en este cuadro son más eficaces la prometazina y la difenhidramina (dimenhidrinato) (como también lo es la escopolamina; véase más adelante). Fenotiazinas (Prototipo: prometazina). Casi todos los productos de esta clase son antagonistas de los receptores H| y también poseen notable actividad anticolinérgica. La prometazina, que genera evidentes efectos sedantes, y sus congéneres se utilizan más bien por sus acciones antieméticas (cap. 38). Piperidinas (prototipo: terfenadina). Los antagonistas de receptores H, de esta categoría incluyen terfenadina, astemizol y loratadina. Muestran gran selectividad por los receptores H| y no tienen acciones anticolinérgicas significativas. Su penetración en el sistema nervioso central es mínima. En conjunto, las propiedades mencionadas explican la poca frecuencia de efectos adversos de estos compuestos piperidínicos.

Aplicaciones terapéuticas Los antagonistas de receptores H! tienen un sitio establecido y útil en el tratamiento sintomático de diversas reacciones de hipersensibilidad inmediata. Además, las propiedades de algunos de los fármacos de esta serie en el sistema nervioso central se han aprovechado en terapéutica para suprimir la cinetosis o para lograr sedación. Cuadros alérgicos. Los antagonistas de H, tienen su mayor utilidad en tipos agudos de alergia que incluyen como manifestaciones iniciales síntomas de rinitis, urticaria y conjuntivitis. Sin embargo, su efecto se limita a la supresión de síntomas atribuibles a la histamina liberada por la acción de antígeno-anticuerpo. En el asma bronquial, los antagonistas de histamina tienen poco efecto beneficioso y no son eficaces como fármacos únicos (cap. 28). En la anafilaxia sistémica, en que intervienen de manera importante autacoides distintos a la histamina, la terapéutica se basa fundamentalmente en la adrenalina, y los antagonistas de histamina tienen sólo una participación secundaría y coadyuvante. Tal aseveración es válida también en caso de angioedema intenso, en que el edema laríngeo constituye una amenaza para la vida. Otras alergias de las vías respiratorias pueden ser tratadas de mejor manera con antagonistas de H|. Los mejores resultados se obtienen en la rinitis estacional y conjuntivitis (fiebre de heno, polinosis), en que los fármacos de esta categoría alivian los estornudos, la rinorrea y el prurito de ojos, vías respiratorias y faringe. En casi todos los pacientes se logra una reacción satisfactoria sobre todo al comenzar la estación de polinización, en que el número de partículas de polen en el aire es pequeño; no obstante, los fármacos son menos eficaces si abundan los alérgenos, si la exposición a ellos es duradera o si es muy notable la congestión nasal. Se ha demostrado que son eficaces en la conjuntivitis y rinitis alérgica preparaciones locales de antihistamínicos como la levocabastina (Janssens y Bussche, 1991). En la actualidad, en Estados Unidos se distribuye un preparado oftálmico de dicho medicamento (cap. 65) y están en fase de prueba las soluciones para nebulización nasal. Algunas de las dermatosis alérgicas mejoran de manera adecuada con los antagonistas de H|, y el beneficio es más notable

Capitulo 25

en la urticaria aguda, si bien el prurito de este cuadro es mejor controlado que el edema y el eritema. La urticaria crónica no reacciona tan satisfactoriamente, pero se puede obtener algún beneficio en una proporción mediana de pacientes. Aún más, la combinación de los antagonistas de H, y H2 es eficaz en algunas personas si son inútiles los antagonistas de H|. El angioedema también mejora con los antagonistas de H,, pero hay que destacar de nuevo la importancia fundamental de la adrenalina en la crisis aguda e intensa de la laringe, sobre todo si hay afección que pueda ser letal (cap. 10). Sin embargo, en este caso quizá sea adecuado administrar además un antagonista de H, por vía intravenosa. Los antagonistas mencionados son útiles en el tratamiento del prurito. Muchos pacientes que sufren dermatitis atópica o por contacto obtienen algún alivio (aunque los corticosteroides locales son útiles), y también en cuadros diversos como picaduras de insectos e intoxicación por zumaque. Otros pruritos sin una base alérgica a veces mejoran con los antihistamínicos, y en particular cuando se aplican localmente pero también con su administración oral. Sin embargo, es necesario reconocer lá posibilidad de generar dermatitis alérgica con aplicaciones locales de antagonistas de H,. Los medicamentos en cuestión inhiben la dermatosis alérgica, y por ello es importante dejar de utilizarlos mucho antes de realizar pruebas de reacciones cutáneas para estudio de las alergias. Las lesiones urticarianas y edematosas de la enfermedad del suero se reducen con los antagonistas de H,, pero no hay reacción de la fiebre ni las artralgias. Muchas respuestas medicamentosas atribuibles a fenómenos alérgicos mejoran con los antagonistas de Hi y en particular las caracterizadas por prurito, urticaria y angioedema; las reacciones del tipo de enfermedad del suero también reaccionan con el tratamiento intensivo. No obstante, la liberación súbita y extraordinaria ("explosiva") de histamina por lo común obliga a recurrir a la adrenalina y, por ello, los antagonistas de H, tienen un papel secundario. Sin embargo, la profilaxia con un antagonista de H, puede bastar para reducir los síntomas hasta un nivel tolerable cuando se administra un fármaco que es un liberador histamínico identificado. Resfriado común. A pesar de la creencia popular persistente en este sentido, los antagonistas de Ht carecen de utilidad para combatir el resfriado común. Los efectos anticolinérgicos débiles de los primeros compuestos quizá aminoren la rinorrea, pero este efecto secante puede ser más nocivo que beneficioso, y también lo es su tendencia a inducir somnolencia (West y col., 1975). Cinetosis, vértigo y sedación. La escopolamina, por vías oral, parenteral o transdérmica, es el más eficaz de todos los fármacos para evitar y tratar la cinetosis, pero los antagonistas de H, son útiles en muy diversos cuadros más leves y tienen la ventaja de que poseen menos efectos adversos; entre ellos están el dimenhidrinato y las piperazinas como la ciclizina y la meclizina. La prometazina, una fenotiazina, es más potente y eficaz y, por tener propiedades también antieméticas puede ser útil para reducir el vómito, pero su acción sedante profunda por lo común es desventajosa. Siempre que sea posible, los fármacos en cuestión deben administrarse una hora (o más) antes de cualquier desplazamiento planeado que entrañe movimientos. La administración después de que comienzan la náusea y el vómito rara vez es beneficiosa. Algunos antagonistas de Hh y en particular el dimenhidrinato y la meclizina, suelen ser útiles en perturbaciones vestibulares

Histamina, bradicinina y sus antagonistas

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como la enfermedad de Méniére y otros tipos de vértigo verdadero (Cohén y DeJong, 1972). Sólo la prometazina sirve para tratar la náusea y el vómito que surgen después del uso de quimioterápicos o de radioterapia contra cáncer; sin embargo, se cuenta con otros antieméticos eficaces (cap. 38). La difenhidramina puede utilizarse para revertir los efectos adversos extrapiramidales causados por las fenotiazinas. Las acciones anticolinérgicas de este compuesto también se utilizan en las primeras etapas del tratamiento de individuos con enfermedad de Parkinson (cap. 22), pero es menos eficaz que otros productos como el trihexifenidilo (ARTANE). La tendencia de algunos de los antagonistas de receptores H( a producir somnolencia ha hecho que se les use como hipnóticos. Los antagonistas mencionados, sobre todo la difenhidramina, suelen incluirse eri algunos productos comerciales registrados contra el insomnio que se venden sin receta. Si bien dichos remedios casi siempre son ineficaces a las dosis recomendadas, algunos sujetos sensibles pueden obtener beneficio (Faingold, 1978). Las actividades sedante y ansiolítica leve de la hidroxizina y la difenhidramina han contribuido a su utilización como ansiolíticos débiles.

AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE RECEPTORES H3 Originalmente se describió al receptor H3 como un receptor presináptico que se hallaba en las terminaciones de nervios histaminérgicos y en el sistema nervioso central, y que tenía por acción la regulación retroalimentaria de la síntesis y la liberación de histamina (Arrang y col., 1983). Desde esa fecha, se ha sabido que los receptores H3 actúan en muy diversos tejidos. A semejanza de los receptores H, y H2, los H3 son receptores acoplados a proteína G y al ser ocupados disminuye la penetración de calcio en la célula. (R)-a-metilhistamina es un agonista H3 selectivo que tiene una selectividad 1 500 veces mayor por el receptor H3 que por el H2, y una selectividad 3 000 veces mayor por el receptor que se señaló antes (H3) que por el H, (Timmerman, 1990). El imetit es otro agonista potente de receptor H3. Muchos de los primeros antagonistas del receptor H3, como los de la impromidina y la burimamida, poseían efectos mixtos porque también son agonistas del receptor H2. La tioperamida fue el primer antagonista específico de H3 obtenido experimentalmente (Timmerman, 1990); aún constituye el antagonista de H3 más utilizado y posee potentes acciones farmacológicas (véase más adelante). Otros antagonistas de esta categoría que se han obtenido incluyen el inhibidor competitivo clobenpropit y el inhibidor irreversible N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina (EEDQ). Se sabe que los receptores H3 actúan como inhibidores retroalimentarios en muy diversos sistemas y órganos. En el sistema nervioso central, los agonistas del receptor H, ocasionan sedación al oponerse al estado del despertar inducido por H, (Monti, 1993). En las vías gastrointestinales, los receptores H3 antagonizan la contracción ileal inducida por H, y también ejercen regulación sustractiva en los valores de histamina (y por consiguiente, de gastrina) a causa de acciones autorreguladoras en la mucosa gástrica (Hollande y col., 1993). La respuesta broncoconstrictora de H| es antagonizada por una reacción broncodilatadora de H3 en el árbol pulmonar.

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Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación

Ishikawa y Sperelakis (1987) fueron los primeros en corroborar la existencia de receptores H3 en el aparato cardiovascular. Dichos autores comprobaron que los agonistas de receptores H3 deprimían la neurotransmisión simpática perivascular y dilataban las arterias mesentéricas del cobayo. Más tarde se identificaron receptores H3 en terminaciones nerviosas simpáticas en la vena safena del ser humano, en la cual los agonistas de receptores de H3 inhibían la corriente centrífuga simpática y la liberación de noradrenalina (Molderings y col., 1992). Además de interferir en la vasoconstricción simpática, los receptores H3 también poseen efectos cronotrópicos negativos en las aurículas. Los receptores H3 quizá tengan acciones mínimas en situaciones normales "básales", pero pueden inhibir la liberación de noradrenalina durante situaciones de estrés como la isquemia (Imamura y col., 1994). Se encuentra en fase de expansión rápida la acumulación de conocimientos sobre las funciones del receptor H3 en órganos y sistemas individuales. En la actualidad, los agonistas y antagonistas de dicho receptor pueden obtenerse sólo con fines experimentales.

BRADICININA Y CALIDINA Y SUS ANTAGONISTAS Factores diversos como lesión tisular, reacciones alérgicas, infecciones por virus y otros trastornos inflamatorios activan una serie de reacciones proteolíticas que generan bradicinina y calidina en los tejidos (Wachtfogel y col., 1993). Dichos péptidos son autacoides que actúan localmente y producen dolor, vasodilatación, mayor permeabilidad vascular y síntesis de prostaglandina. De este modo, integran un subgrupo de un gran número de mediadores que contribuyen a la respuesta inflamatoria. En los últimos años, se han hecho descubrimientos interesantes sobre las cininas y sus receptores. Los metabolitos de cininas, aceptados en épocas pasadas como inactivadores de productos de degradación, son considerados ahora como mediadores potentes de la inflamación y el dolor; los péptidos en cuestión interactúan con receptores específicos cuya presencia es inducida por daño tisular. Con base en la información comentada, quizá se pueda contar con métodos nuevos de intervención terapéutica en cuadros inflamatorios crónicos. Historia. La observación antigua de que la orina inyectada por vía intravenosa disminuía la presión arterial permitió identificar las cininas. Entre 1920 y 1939, Frey y sus colaboradores, y Kraut y Werle, identificaron la sustancia que causaba la hipotensión y demostraron que podría obtenerse un material similar en saliva, plasma y diversos tejidos. El páncreas era una fuente rica de tal sustancia, razón por la cual la llamaron calicreina, con base en el sinónimo griego de dicho órgano kallicréas. En 1937 Werle, Gótze y Keppler definieron que las calicreínas generan una sustancia farmacológicamente activa, a partir de algún precursor inactivo presente en el plasma. En 1948, Werle y Berek llamaron a la sustancia activa calidina y demostraron que era un

polipéptido separado de una globulina plasmática que llamaron calidinógeno (Werle, 1970). El interés en este campo se intensificó cuando Rocha e Silva y colaboradores (1949) señalaron que la tripsina y algunos venenos de serpiente actuaban en la globulina plasmática para producir una sustancia que disminuía la presión arterial y que ocasionaba contracción de aparición lenta en el intestino. Ante esta respuesta lenta, llamaron a tal sustancia bradicinina, término proveniente de las raíces griegas bradys que significa "lento" y kinein, movimiento. En 1960, Elliott y colaboradores aislaron el nonapéptido bradicinina que fue sintetizado por Boissonnas y colaboradores. Muy poco después, se advirtió que la calidina era un decapéptido, es decir, era la bradicinina con un residuo adicional de lisina en el extremo terminal amino. Las dos sustancias son miembros de un grupo de polipéptidos con estructuras químicas y propiedades farmacológicas similares, de distribución muy amplia en la naturaleza. Se ha adoptado para todo el grupo el término genérico cininas, y la calidina y la bradicinina han sido designadas cininas plasmáticas. En 1980, Regoli y Barabé dividieron los receptores de cinina en clases B, y B2. A mediados del decenio de 1980, fue posible la síntesis de la primera generación de los antagonistas de receptores de cinina (Vavrek y Stewart, 1985). En los comienzos del decenio de 1990, se produjo la síntesis de la segunda generación de antagonistas de cinina con especificidad de receptores; dichos antagonistas han permitido ampliar el conocimiento sobre las acciones de la cinina. El mayor uso de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) en seres humanos (cap. 31) ha estimulado el interés por las cininas debido a que los inhibidores de ACE tornan lento el metabolismo de la cinina.

Sistema endógeno de calicreína-cininógeno-cinina Síntesis y metabolismo de cininas. La bradicinina es un nonapéptido (cuadro 25-2). La calidina posee un residuo de lisina adicional en la terminación amino, y a veces se le conoce como lisil-bradicinina. Los péptidos son separados de las a2 globulinas que son sintetizadas por el hígado y circulan en el plasma. Los precursores en cuestión han sido llamados cininógenos. Se conocen dos de ellos que son el de alto peso molecular (HMW) y el de bajo peso molecular (LMW). Varias de las proteasas de serina generarán cininas, pero las proteasas altamente específicas que liberan bradicinina y calidina, a partir de los cininógenos, reciben el nombre de calicreina (fig. 25-3; véase más adelante). Calicreínas. Las sustancias de esta categoría circulan en el plasma en forma inactiva y deben ser activadas por otras proteasas. Dos calicreínas actúan en los cininógenos: la plasmática y la tisular. Son enzimas diferentes y se activan mediante procesos distintos (Bhoola y col., 1992). La precalicreina plasmática es una proteína inactiva que tiene 88 kDa aproximadamente y que está unida en un complejo a partes iguales con su sustrato, el cininógeno de alto peso molecular. La cascada en cuestión es "frenada" por los inhibidores de proteasa presentes en el plasma; entre los más importantes están el inhibidor del primer componente activado del complemento (C 1INH) y la a2-macroglobulinas. Después de su síntesis por el hígado, la precalicreina plasmática es desdoblada y activada por el factor XII conocido

Capítulo 25 Histamina. bradicinina y sus antagonistas 635 Cuadro 25-2. Estructura de agonistas y antagonistas de cinina, con base en la terminación carboxilo Nombre

Estructura*

Funciones

Bradicinina

Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg

Agonista, B2 > B,

Calidina

Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg

Agonista, B2 = B,

des-Arg -bradicinina

Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe

Agonista, B,

des-Arg'°-calidina

Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe

Agonista, B,

Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Leu

Antagonista, B,

[D-Phe ]-bradicinina

Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser[D-Phe]-Phe-Arg

Antagonista, B2 (también en cierta medida B,)

HOE 140

[D-Arg]-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-Tic-Oic-Arg*

Antagonista, B2

WIN 64338

No péptido

Antagonista, B2

9

8

des-Arg'-[Leu ]-bradicinina 7

* Hyp = fr- ción positiva factor XII

factor Xlla 11 -i

plasminógeno cascada de _ coagulación

precalicreína des-ARG bradicinina

plasmina

agonista B,

péptidos inactivos

calicreína tisular cininasa I

LMWK

calidina agonista de B2~B 1

*"

des-ARG calidina agonista de B,

Fig. 25-3. Esquema de la producción y catabolismo de la cinina. La bradicinina y la calidina son formadas por las calicreínas. En seres humanos, se han identificado dos calicreínas que son la plasmática y la tisular. Adviértase la relación entre el sistema cininógeno plasmático y la cascada de coagulación de la sangre. Dos componentes de la cascada de cinina, la precalicreína y el cininógeno de alto peso molecular (HMWK), son esenciales en la activación del factor XII (de Hageman) y su función, y por ello constituyen factores de coagulación (cap. 54). Obsérvese que la calicreína plasmática y el factor XII se activan de manera recíproca. Las líneas de guiones señalan "asas" de retroalimentación positiva. La conversión de HMWK a bradicinina por acción de calicreína plasmática en realidad incluye tres fases seriadas (Wachtfogel et al, 1993). El esquema indica los efectos "restrictivos" del inhibidor de complemento, que el inhibidor de la esterasa de Cl (C 1 INH, "X"). En algunos de los mismos sitios, actúan otros inhibidores de proteinasas plasmáticas como plasmina, a2macroglobulina y ct,-antitripsina. Además de ser el inhibidor primario de la calicreína plasmática, el CT INH inhibe al factor Xlla. La bradicinina y la calicreína son transformadas a sus metabolitos respectivos des-Arg por la cininasa I. A diferencia de los compuestos originales, estas cininas son ligandos potentes de receptores cinínicos B,, pero no de los B2. Los metabolitos des-Arg tienen mayor importancia durante la inflamación en que hay regulación aditiva de receptores B,. La bradicinina y la calicreína son inactivadas por la cininasa II conocida también como enzima convertidora de angiotensina (ACE).

B2 median la mayor parte de los efectos de la bradicinina y calidina, en ausencia de inflamación. El receptor B, se liga de modo selectivo a los metabolitos des-Arg en la terminación carboxi, de la bradicinina y calidina (cuadro 25-2) y es menor su número que el del receptor B2 en casi todos los tejidos. Los receptores B, están en el músculo liso normal de vasos; son regulados en forma aditiva por la inflamación (Regoli y Barabé, 1980; Dray y Perkins, 1993). Durante situaciones de estrés, como traumatismo, presión tisular o inflamación, pueden predominar los efectos en receptores B,. Los mecanismos de envío de señales de dichas estructuras no se han definido con la precisión que se ha obtenido con los receptores B 2 . El receptor B2 se acopla a proteínas G y activa a las fosfolipasas A2 y C. La activación de la fosfolipasa C inducida por cinina hace que aumente IP3 (y con ello el calcio citosólico) y el

diacilglicol (y con ello la actividad de proteincinasa C). Se ha demostrado que la bradicinina activa a la proteincinasa C que depende de calcio y a la que no depende de este ion, así como a las isoformas atípicas (Tippmer y col., 1994). La estimulación de la fosfolipasa A2 libera ácido araquidónico de los fosfolípidos de la membrana (Schrór, 1992). El ácido araquidónico liberado puede ser metabolizado a la forma de mediadores inflamatorios potentes (cap. 26). Se ha sugerido la existencia del receptor B3 con base en la broncoconstricción de la tráquea de cobayos inducida por cinina (Farmer y col., 1989; Farmer y DeSiato, 1994). Además, también se ha propuesto la presencia de receptores B4 y B5 en las células de músculo liso de esófago de la zarigüeya. Sin embargo, datos recientes obtenidos con antagonistas de cinina más potentes no han corroborado la existencia de ninguno de los tres

Capítulo 25 Histamina. bradicinina y sus antagonistas 637 receptores mencionados. Los estudios recientes indican que la broncoconstricción en el cobayo, que al parecer sería un efecto del receptor B3, en realidad puede representar funciones no identificadas del receptor B2 (Regoli y col., 1993). Funciones y propiedades farmacológicas de las calicreínas y las cininas Los antagonistas de bradicinina, más nuevos y específicos, han permitido obtener mayores conocimientos de las acciones de las cininas. Ha surgido interés por la intervención de dichos compuestos en fenómenos como dolor, inflamación y enfermedades inflamatorias crónicas, en el aparato cardiovascular y en el de reproducción. Se ha originado un gran interés clínico por los efectos de las cininas, porque la enzima convertidora de angiotensina contribuye a la degradación de la bradicinina (fig. 25-3). Los inhibidores de ACE incrementan los valores de bradicinina, lo cual puede explicar algunos de los efectos adversos de los inhibidores de la enzima convertidora. Dolor. Las cininas son potentes algésicos que ocasionan dolor ardoroso e intenso si se aplican a la base cruenta y al descubierto de una vesícula, y un dolor ardoroso pulsátil en la mano si se inyectan en la arteria humeral. La bradicinina estimula neuronas sensitivas primarias y hace que se liberen neuropéptidos como la sustancia P, la neurocinina A y el péptido producido por el gen de calcitonina (Geppetti, 1993). En el dolor agudo, los receptores B2 median la algesia por bradicinina; dicho dolor disminuye notablemente por acción de los antagonistas de B2, pero no por la de los B,. El dolor de la inflamación crónica entraña la participación de un número mayor de receptores B,. Inflamación. Las cininas inyectadas semejan un cuadro inflamatorio. La medición de los componentes de la cascada de cinina y los efectos de antagonistas de bradicinina señalan que la primera participa en diversas enfermedades inflamatorias. Las cininas plasmáticas intensifican la permeabilidad en la microcirculación. El efecto, similar al observado con la histamina y la serotonina en algunas especies, ocurre en las venas finas y entraña la separación de las uniones entre células endoteliales. Lo anterior, aunado a un mayor gradiente de presión hidrostática genera edema, y este último acoplado a la estimulación de las terminaciones nerviosas (véase adelante) origina una respuesta "de roncha y eritema" a las inyecciones intradérmicas en seres humanos. Los receptores B, en células de inflamación, como macrófagos, puede desencadenar la producción de los mediadores inflamatorios IL-1 y el factor a de necrosis tumoral (TNF-cr) (Dray y Perkins, 1993). En diversos cuadros inflamatorios crónicos, se han detectado mayores concentraciones de cininas; entre ellos están rinitis causada por la inhalación de antígenos y la que surge con infección por rinovirus. Se forma bradicinina y se agotan los componentes de la cascada de cinina durante crisis de hinchazón, edema laríngeo y dolor abdominal en el angioedema hereditario (Proud y Kaplan, 1988). Las cininas también pueden intervenir en forma importante en cuadros como gota, coagulación intravascular diseminada, enteropatías inflamatorias, artritis reumatoide y asma. Los compuestos mencionados también contribuyen a los cambios en huesos que se advierten en estados inflamatorios crónicos. Las cininas estimulan la resorción ósea a través de los re-

ceptores B, y quizá B2, tal vez por una activación de osteoclastos mediada por osteoblastos (Lemer, 1994). Algunos pacientes que han recibido inhibidores de ACE (cap. 31) han mostrado angioedema y urticaria; ambos signos pueden surgir en cualquier momento después de iniciar el tratamiento, pero hay mayor probabilidad de que aparezcan en término de una semana de haber recibido por primera vez el fármaco. Se trata del clásico efecto de los inhibidores de ACE y, según se piensa, éste proviene de la inhibición del metabolismo de cinina por parte de ACE (Slater y col., 1988). Un efecto adverso más común de los inhibidores de ACE (en mujeres particularmente) es la tos crónica no productiva que desaparece cuando se interrumpe la administración del inhibidor mencionado. Es un punto de controversia, pero la acumulación de cininas tal vez participe en este efecto indeseable (Israili y Hall, 1992). Enfermedades de vías respiratorias. La intervención de las cininas en la inflamación y permeabilidad vascular constituye un aspecto importante en la fisiopatología de neumopatías como el asma. La inhalación o la inyección intravenosa de cininas causa broncospasmo en asmáticos, pero no en sujetos normales; dicha broncoconstricción es bloqueada por compuestos anticolinérgicos mas no por antihistamínicos ni por inhibidores de la ciclooxigenasa. La inhalación repetida de bradicinina atenúa la respuesta, y aplaca la broncoconstricción en reacción a la bradicinina y también en respuesta a la adenosina 5' monofosfato (Polosa y col., 1992). Propiedades farmacológicas. Aparato cardiovascular. Las cininas plasmáticas son vasodilatadores cuya potencia es unas 10 veces mayor que la de la histamina. Inyectadas por la vena ocasionan hiperemia en la zona con mayor riego y una cefalalgia pulsátil. También dilatan otros lechos viscerales, corazón y ríñones. Algunos de los efectos directos de la cinina pueden ser complementados por la capacidad de estas sustancias para estimular la liberación de histamina y otros metabolitos vasoactivos de las células cebadas. La vasodilatación sistémica inducida por cinina hace que disminuyan netamente las presiones sistólica y diastólica, fenómeno mediado por el óxido nítrico originado por células endoteliales (Palmer y col., 1987). A diferencia de ello, la bradicinina puede causar vasoconstricción directa en vasos con lesión endotelial (Gavras, 1992). El goteo intravenoso de cininas produce siempre efectos vasodepresores en seres humanos normales y en modelos animales. Se han obtenido resultados antagónicos en algunos estudios, pero los antagonistas de cinina ejercen efectos mínimos en animales normales (Madeddu, 1993). A diferencia de lo comentado, en presencia de compuestos presores, los antagonistas de cinina hacen que aumente en grado notable la presión arterial (Waeber y col., 1990). Por tal motivo, con base en los datos señalados y otras observaciones, las cininas tal vez intervengan muy poco en la regulación de la presión arterial en personas normales, mas tienen una evidente función reguladora de la vasodepresión en estados hipertensivos como los cau-

638

Sección ¡V Autacoicles; farmacoterapia de la inflamación

sados por exceso de mineralocorticoides e hipertensión renovascular (Madeddu, 1993; Pellacani y col., 1992). Las cininas también pueden incrementar las eferencias simpáticas por medio de mecanismos de los sistemas nervioso central y periférico (Dominiak y col., 1992; Schwieler y Hjemdahl, 1992; Madeddu, 1993). Los datos anteriores sugieren que las cininas pueden mediar la hipertensión, en algunas circunstancias, a través del sistema nervioso simpático aunque es sólo un planteamiento teórico. Los inhibidores de ACE aumentan los valores de cininas en tejidos y plasma; algunos de los efectos beneficiosos de dichos compuestos en el corazón tal vez se encuentren mediados por mayores concentraciones de cininas cardiacas producidas en forma local. Algunas investigaciones (Linz y Schólkens, 1992) han demostrado que los antagonistas de cinina antagonizan los beneficios del inhibidor de Schwieler-ACE, como la disminución de la hipertrofia ventricular izquierda y la isquemia cardiaca, pero no se ha definido la intervención exacta de las cininas en esta área (Gavras, 1992). Ríñones. Las cininas regulan el volumen y la composición de la orina. Intensifican la corriente sanguínea por ríñones y también el transporte electrógeno de cloruro en el conducto colector, al estimular receptores en la superficie basolateral del túbulo renal. Los antagonistas de cinina B2 disminuyen los efectos diuréticos de la furosemida y también los inhibidores de ACE en la excreción de agua y sodio (Madeddu, 1993). En estados hipertensivos, las cininas quizá generen una acción más notable. Además, la aldosterona aumenta las concentraciones tisulares de calicreína renal. Las reacciones anafilactoides en sujetos sometidos a hemodiálisis en que se usan las membranas AN69 de poliacrilonitrilo pueden ser consecuencia de la vasodilatación y el angioedema inducidos por cinina (Schulman y col., 1993; Verresen y col., 1994). En tales pacientes, las cininas son generadas por el factor XII activado por las superficies de la membrana AN69 con carga negativa (fig. 25-3). Muchos de los sujetos o/re presentaron la respuesta anafilactoide también recibían inhibidores de ACE, lo cual disminuyó su capacidad de degradar cininas. Otros efectos. El útero de rata es especialmente sensible a contraerse por acción de las cininas, por intervención del receptor B2. Las cininas también actúan en el sistema reproductor del varón en funciones como espermatogénesis y para estimular la movilidad de espermatozoides, quizá por medio del receptor B2 en la membrana de dicha célula (Schill y Miska, 1992). Las cininas estimulan la dilatación de la arteria pulmonar fetal, el cierre del conducto arterioso y la constricción de los vasos umbilicales, fenómenos que ocurren en la fase de ajuste de la circulación fetal a la neonatal. El sistema de calicreína-cinina actúa también en muy diversas funciones corporales y sirve como mediador en la formación de edema y en la contracción del músculo liso. La contracción

de aparición lenta, inducida por cinina, del íleon aislado del cobayo fue lo que originó el nombre de bradicinina. Las cininas también tienen efectos neuroquímicos en SNC, además de su capacidad de transgredir la barrera hematoencefálica, y así penetrar a mayor profundidad en el sistema nervioso central (Inamuray col., 1994). Aplicaciones terapéuticas potenciales. Se han obtenido datos preliminares de los posibles usos de cininas en cuadros como la infecundidad del varón por astenozoospermia y oligospermia (Schill y Miska, 1992). También las sustancias en cuestión quizá sean eficaces para incrementar la penetración de compuestos quimioterápicos antineoplásicos, a través de la barrera hematoencefálica (Inamura y col., 1994). Inhibidores de calicreína y cininas. Los inhibidores endógenos de las calicreínas (proteínas plasmáticas) incluyen aprotinina, el inhibidor de la esterasa Ct y de la a2macroglobulina. Se han obtenido inhibidores péptidos de la calicreína como posibles compuestos terapéuticos, pero se han hecho progresos más firmes en la síntesis de antagonistas selectivos de las cininas. Los inhibidores de calicreína han sido estudiados para usarlos como fármacos terapéuticos en cuadros como pancreatitis aguda, sepsis, síndrome carcinoide y edema cerebral. Hasta la fecha, casi todas las investigaciones se han efectuado en modelos animales y hay escasa o nula experiencia en seres humanos. Antagonistas de receptores. Los primeros antagonistas de cinina fueron agonistas parciales y su vida media fue breve por degradación enzimática in vivo. En los comienzos del decenio de 1990, se sintetizaron antagonistas de cinina más selectivos y de acción más larga al sustituir aminoácidos sintéticos en posiciones clave (p. ej., HOE 140, cuadro 25-2). También se han obtenido antagonistas de B2 no péptidos como WIN 64338 (Sawutz y col., 1994). Para fines experimentales, es posible contar con antagonistas con selectividad por el receptor de cinina B,. No se dispone de los antagonistas de cinina para administrar en seres humanos, y la posible utilidad de ellos aún se investiga en cuadros tan diversos como dolor, asma y otras enfermedades inflamatorias crónicas. Los efectos adversos en aparato cardiovascular y en otros sitios pueden limitar su utilidad. Los antagonistas antiguos, de existencia breve y no selectivos, han generado resultados ambiguos cuando han sido estudiados in vivo. Los estudios iniciales con antagonistas de cinina no detectaron efecto significativo alguno en el tratamiento del choque, pero investigaciones más nuevas han descrito algún beneficio con ellos en el choque séptico (Otterbein y col., 1993) y en la hipotensión inducida por pancreatitis (Griesbacher y col., 1993). En estudios preliminares, también se ha señalado algún beneficio en bronconstricción, inflamación, síntomas inducidos por rinovirus y dolor.

Capitulo 25

Se estudian también las acciones de los antagonistas naturales de los receptores de cininógeno. Los investigadores han observado que el veneno de la víbora brasileña de fosetas Bothops atrox (fer-de-lancé) potencia a las cininas, y que algunos extractos vegetales usados en el tratamiento tradicional de las mordeduras de dichos ofidios inhiben los efectos de las cininas (TrifíliefFy col., 1993). De los extractos vegetales mencionados, se han obtenido esteroides glicólicos que poseen actividad como antagonistas de cinina.

PERSPECTIVAS Los mejores conocimientos de las relaciones de estructura-función en los subtipos de receptores histamínicos han

Histamina, bradicinina y sus antagonistas

639

permitido la síntesis ininterrumpida de antagonistas con selectividad por H2 para tratamiento de úlceras pépticas (cap. 37). La acumulación de mayores conocimientos sobre las acciones fisiológicas y fisiopatológicas de los subtipos de receptores H3 en el sistema nervioso central y otros órganos permiten la obtención de sustancias terapéuticas nuevas y más selectivas. Los descubrimientos recientes de la identidad de los receptores de cinina B, y B2 y la intervención de los metabolitos de cinina como mediadores potentes de la inflamación y del dolor han constituido información importante, y con ella está dada la oportunidad de obtener nuevos fármacos para tratar cuadros inflamatorios crónicos. Están en fase de investigación nuevos compuestos peptídicos y no peptídicos, algunos de los cuales se muestran en el cuadro 25-2.

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Agradecimiento Los autores agradecen al Dr. James C. Garrison, autor de es Pharmacological Basis of Therapeutics, parte de cuyo texto

capítulo en la octava edición de Goodman and Gilman s The ha conservado en esta edición.

CAPITULO 26

AUTACOIDES DERIVADOS DE LIPIDOS Eicosanoides y factor activador de plaquetas William B.

Campbell y Perry V. Halushka

Se han identificado dos familias de autacoides, derivados de los fosfolípidos de la membrana: los eicosanoides formados a partir de algunos ácidos grados poliinsaturados (en particular, ácido araquidónico) que incluyen prostaglandinas, prostaciclina, tromboxano A2 y leucotrienos; y fosfolípidos modificados representados en la actualidad por el factor activador de plaquetas (PAF). Los eicosanoides tienen una distribución muy amplia y se han detectado en casi todos los tejidos y líquidos corporales. Su producción aumenta en reacción a diversos estímulos y generan efectos biológicos muy heterogéneos. Sus precursores tienen distribución amplia, pero el PAF se forma en un número pequeño de tipos celulares, sobre todo leucocitos y plaquetas circulantes y células endoteliales. Sin embargo, dada la amplísima distribución de estas células, las acciones del PAF se manifiestan en prácticamente todos los órganos y tejidos del cuerpo. Los lipidos en cuestión contribuyen a diversos procesos fisiológicos y patológicos como inflamación, tono de músculo liso, hemostasia, trombosis, parto y secreción gastrointestinal. Algunas categorías de fármacos, y en particular los antiinflamatorios no esteroides, basan sus efectos terapéuticos en el bloqueo de la formación de eicosanoides. En el capitulo presente se revisan síntesis, metabolismo y mecanismo de acción de eicosanoides y PAF, y también se elabora una introducción de la utilidad terapéutica e inhibidores selectivos de la síntesis de los eicosanoides. La utilidad terapéutica de los inhibidores en cuestión se expone con mayor detalle en el capitulo 27, en particular los antipiréticos y los agentes antiinflamatorios, y en el capítulo 54, concretamente los antiplaquetarios.

EICOSANOIDES Historia. En 1930, dos ginecólogos estadounidenses, Kurzrok y Lieb, observaron que las tiras de útero humano in vitro se rebajaban o contraían cuando se les exponía al semen del varón. Años más tarde Goldblatt en Inglaterra y von Euler en Suecia, de manera independiente señalaron la actividad contráctil del músculo liso y el efecto vasodepresor en líquido seminal y glándulas accesorias de la reproducción. Von Euler identificó el material activo como un ácido liposoluble, al cual dio el nombre de "prostaglandina" (von Euler, 1973). Han transcurrido más de 20 años desde la demostración de que la prostaglandina no era una sustancia sola, sino que constituía una familia de compuestos peculiares; en 1962 se dilucidaron las estructuras de dos de ellas que son la E, (PGEO y la F,a (PGF,a). Pronto se identificaron más prostaglandinas y ellas como las demás resultaron ser ácidos carboxílicos insaturados de 20 carbonos con un anillo ciclopentano. Cuando se supo de la estructura general de las prostaglandinas, se identificó su parentesco con los ácidos grasos esenciales. En 1964, Bergstróm y colaboradores, y van Dorp y colaboradores de manera independiente lograron la biosíntesis de PGE2 a partir del ácido araquidónico, y para ello utili-

zaron homogeneizados de vesículas seminales de corderos (Samuelsson, 1972). Saber que las prostaglandinas "clásicas" constituyen sólo una parte de los productos fisiológicamente activos del metabolismo del ácido araquidónico permitió el descubrimiento del tromboxano A2 (TXA2) (Hamberg y col., 1975), de la prostaciclina (PGI2) (Moneada y col., 1976) y de los leucotrienos (Samuelsson, 1983). El descubrimiento por parte de Vane, Smith y Willis (1971) de que el ácido acetilsalicílico (aspirina) y fármacos similares inhibían la biosíntesis de prostaglandina permitió conocer mejor el mecanismo de acción de estos fármacos, y también sirvió como medio importante para la investigación de la actividad de dichos autacoides. Han sido llamadas eicosanoides las familias de prostaglandinas, leucotrienos y compuestos similares porque derivan de ácidos grasos esenciales de 20 carbonos que contienen tres, cuatro o cinco dobles ligaduras: ácido 8,11,14-eicosatrienoico (ácido dihomo-y-linolénico); ácido 5,8,11,14-eicosatetraenoico (ácido araquidónico) (fig. 26-1) y ácido 5,8,11,14,17-eicosapentaenoico. En seres humanos, el ácido araquidónico es el precursor más abundante y proviene del ácido linoleico de los alimentos (ácido 9,12-octadecadienoico) o se ingiere como parte de la 643

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Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación

dieta. Se ha observado la presencia de ácido 5,8,11.14,17-eicosapentaenoico en grandes cantidades en aceites de pescado. El ácido araquidónico se esterifica hasta generar fosfolípidos en las membranas celulares u otros lípidos complejos. Es muy pequeña la concentración del ácido araquidónico libre en la célula y, por tal razón, la biosíntesis de eicosanoides depende más bien de su disponibilidad para que en ellos actúen las enzimas que los sintetizan; esto es consecuencia de su liberación desde los depósitos celulares de lípidos por acción de acil hidrolasas y, en particular, fosfolipasa A2 y en plaquetas del ser humano por la diacilglicerol lipasa (Prescott y col., 1983). La mayor biosíntesis de los eicosanoides es regulada en forma precisa y surge en reacción a muy diversos estímulos físicos, químicos y hormonales. Biosíntesis. Las hormonas, los autacoides y otras sustancias intensifican la biosíntesis de los eicosanoides al interactuar con los receptores en la membrana plasmática (posiblemente) que se acoplan con las proteínas reguladoras de unión con GTP (proteínas G; cap. 2); el resultado es la activación directa de las fosfolipasas (C, A2 o ambas) o incremento de las concentraciones citosólicas de calcio que también activan las enzimas comentadas (Smith, 1992). Se piensa que los estímulos físicos hacen que penetre el ion calcio a la célula al alterar su membrana y, asi, activar la fosfolipasa A2. Esta última hidroliza el enlace de éster sn-2 y de fosfolípidos de membrana (sobre todo, la fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina) con la liberación de ácido araquidónico. A diferencia de ello, la fosfolipasa C desdobla el enlace fosfodiéster, con lo cual se forma un 1,2-diglicérido. Después de lo anterior, se libera ácido araquidónico a partir del diglicérido por intervenciones seriadas de las lipasas de diglicérido y de monoglicérido (Okazaki y col., 1981). Una vez liberado, parte del ácido araquidónico es metabolizado en forma rápida hasta obtener productos oxigenados por acción de diferentes sistemas enzimáticos como las ciclooxigenasas o algunas de varias lipooxigenasas o familias del citocromo P450. Productos de ciclooxigenasas. Las prostaglandinas y los tromboxanos se consideran como análogos de compuestos "no naturales" y tienen los nombres corrientes de ácidos prostanoico y trombanoico, respectivamente, cuyas estructuras son: 7

5

3

1COOH

ACIDO PROSTANOICO

ACIDO TROMBANOICO

Se conocen varias clases principales, designadas por letras y diferenciadas por sustituciones en el anillo de ciclopentano. Las prostaglandinas de las series E y D son hidroxicetonas en tanto que las Fet son 1,3-dioles (fig. 26-1). Constituyen productos del metabolismo de los endoperóxidos cíclicos de prostaglandinas G (PGG) y H (PGH). Las prostaglandinas A, B y C son cetonas insaturadas obtenidas por mecanismos no enzimáticos a partir de PGE mediante métodos de extracción y es poco

probable que surjan como productos biológicos naturales. La prostaciclina (PGI2) tiene una estructura anular doble; además del anillo ciclopentano, se forma otro más por un puente de oxígeno entre los carbonos 6 y 9. Los tromboxanos (TX) contienen un anillo de oxano hexámero en vez del anillo ciclopentano de las prostaglandinas. La PGI2 y los tromboxanos también se obtienen del metabolismo de PGG y PGH (fig. 26-1). Las clases principales se subdividen con base en el número de dobles ligaduras en las cadenas laterales, situación que es indicada por los subíndices 1,2 o 3, y ello señala el ácido graso precursor en casi todos los casos. El ácido dihomo-y-linolénico es el precursor de la serie primera; el ácido araquidónico de la serie segunda y el ácido 5,8,11,14,17-eicosapentaenoico de la tercera. Las prostaglandinas derivadas del ácido araquidónico llevan el subíndice 2 y son las más importantes en los mamíferos. Hay pocas pruebas de que las prostaglandinas de la primera o la tercera series se elaboren en cantidades adecuadas como para tener importancia en circunstancias normales. La síntesis de prostaglandinas ocurre en forma gradual por un complejo de enzimas microsómicas de distribución muy amplia. La primera enzima en la vía de síntesis es la sintetasa del endoperóxido de prostaglandina, llamada también ciclooxigenasa de ácido graso. Existen dos isoformas de la enzima que son la 1 y la 2, cuyas iniciales son COX-1, COX-2 (Smith, 1992). La primera se expresa en forma constitutiva en casi todas las células. A diferencia de ello, la COX-2 no se encuentra normalmente pero puede ser inducida por algunos factores séricos, citocinas y factores de crecimiento, efecto que es inhibido por la administración de glucocorticoides como la dexametasona. Las ciclooxigenasas poseen dos actividades diferentes: una de sintetasa de endoperóxido que oxigena y produce una estructura en anillo en el ácido graso precursor no esterificado para formar endoperóxido cíclico de PPG, y una actividad de peroxidasa que transforma PGG en PGH (Hamber y col., 1974). Las prostaglandinas G y H son químicamente inestables, pero por acción enzimática se transforman en diversos productos que incluyen PGI, TXA, PGE, PGF y PGD (fig. 26-1; Samuelsson y col., 1975; Needleman y col., 1986; Sigal, 1991). Se han identificado isomerasas para la síntesis de prostaglandinas E2 y D2. En algunos tejidos, una 9-ceto reductasa cataliza la interconversión de prostaglandinas E2 y F^. El endoperóxido PGH2 también es metabolizado en dos compuestos inestables y fuertemente activos (fig. 26-1). El tromboxano A2 (TXA2) es formado por la tromboxano sintetasa; TXA2 se degrada por mecanismo no enzimático (t,Á — 30 s) en el tromboxano B2 que es estable pero inactivo (TXB2). La PGI2 es formada a partir de PGH2 por la prostaciclina sintetasa; es hidrolizada por mecanismos no enzimáticos (t,A = tres min) hasta la forma inactiva 6-ceto-PGF,a. Casi todos los tejidos pueden sintetizar los productos intermedios PGG y PGH a partir del ácido araquidónico libre, pero su biotransformación varía en cada tejido y depende del conjuntó de enzimas que exista en él y de su abundancia relativa. Por ejemplo, pulmón y bazo pueden sintetizar toda la gama de productos. A diferencia de ello, las plaquetas contienen tromboxano sintetasa, enzima principal que metaboliza PGH, en tanto que las células de endotelio contienen más bien prostaciclina sintetasa. Productos de la lipooxigenasa. Las lipooxigenasas son una familia de enzimas citosólicas que catalizan la oxigenación de

Capítulo 26 Autacoides derivados de lípidos

ÁCIDOS GRASOS ESENCIALES DE LOS ALIMENTOS

ACIDO ESTERIFICADO EN LIPIDOS CELULARES, c o m o fosfolípidos de la m e m b r a n a celular ¿También triglicéridos?

Estímulos diversos: químicos y mecánicos ¿Activación de fosfolipasa A 2 u otras acil hidrolasas

Lipooxigenasas

645

A c i d o araquidónico Dexametasona j Cítocinas. Factores de crecimiento. Endotoxiras Cíclooxigenasa-2 o C¡clooxigenasa-1

COOH

Fig. 26-L Biosíntesis de los productos del ácido araquidónico. El esquema presente señala las dos vías principales del metabolismo del ácido araquidónico. Las vías de lipooxigenasa conducen a la formación de 12-HPETE, 12-HETE, 5-HPETE y a los leucotrienos (fíg. 26-2); la vía de la ciclooxigenasa conduce a la de endoperóxido cíclico (PGG y PGH) y a producios metabólicos ulteriores {véase texto). La ciclooxigenasa-1 (COX-1) muestra expresión constitutiva. La ciclooxigenasa-2 (COX-2) es inducida por citocinas, factores de crecimiento y endotoxinas, efecto que es bloqueado por glucocorticoides. Compuestos como el ácido acetilsalicílico (aspirina) y la indometacina inhiben las ciclooxigenasas, pero no las lipooxigenasas en tanto que el ácido 5,8,11,14, cicosatctrainoico inhibe a ambas vías. El dazoxibeno y pirmagrel son inhibidores selectivos de la tromboxano sintetasa. Véase el texto respecto a abreviaturas. \

ácidos grasos poliénicos hasta originar los hidroperóxidos lípidos correspondientes (Samuelsson, 1983; Needleman y col., 1986; Sigal, 1991). La enzima necesita de un ácido graso como sustrato con dos dobles ligaduras cis separadas por un grupo metileno. El ácido araquidónico que contiene varias dobles ligaduras en su configuración es metabolizado hasta dar diversos productos con el grupo hidroperoxi en posiciones distintas. En el caso del ácido araquidónico, los metabolitos reciben el nombre de ácidos hidroperoxieicosatetraenoicos (HPETE). Las lipooxigenasas difieren en su especificidad para "colocar" el grupo hidroperoxi y los tejidos se distinguen por el tipo de lipooxigenasas que contienen. Por ejemplo, las plaquetas cuentan sólo con 12-lipooxigenasa y sintetizan 12-HPETE, en tanto que los leucocitos contienen 5-lipooxigenasa y 12-lipooxigenasa y producen 5-HPETE y 12-HPETE (fíg. 26-2). Los HPETE son productos intermediarios inestables análogos a PGG o PGH y son metabolizados todavía más por diversas

enzimas. Todos los HPETE pueden transformarse en su ácido graso hidroxi (HETE) mediante una peroxidasa o por mecanismos no enzimáticos. El 12-HPETE también puede ser objeto de una redisposición molecular catalizada hasta la forma de ácidos epoxi-hidroxieicosatrienoicos, las llamadas hepQXÜinas. En forma semejante, los leucocitos transforman 15-HPETE en metabolitos trihidroxilados, las lipoxinas. La 5-lipooxigenasa quizá constituya la enzima más importante de todo este grupo porque permite la síntesis de los leucotrienos (LT) (fíg. 26-2; Samuelsson, 1983; Samuelsson y col., 1987; Sigal, 1991). Como ocurre con las prostaglandinas, se utiliza un número subíndice para denotar el número de dobles ligaduras en el ácido graso. El ácido araquidónico es el precursor de las cuatro series de leucotrienos, y el ácido 5,8,11,14,17-eicosapentanoico, de la serie quinta. Cuando se activan las células y aumenta el calcio intracelular, la 5-lipooxigenasa se liga a la proteína que la activa (FLAP; Sigal, 1991); dicha unión activa la

646 Sección IV Auíacoides; farmacoterapia de la inflamación 5-Lipooxigenasa ícitosólica)

Acido araquidónico COOH

5-Lipooxigenasa [de la membrana)

Fi#. 26-2. Kws de casi todos los ácidos grasos. La etapa inicial es la oxidación del grupo 15-OH, hasta una cetona correspondiente, por la 15-OH prostaglandina deshidrogenasa (PGDH). En el paso siguiente, el compuesto 15ceto es reducido al derivado 13,14-dihidro, reacción catalizada por la A13-reductasa de prostaglandina. Las fases siguientes consisten en la oxidación fi y m de las cadenas laterales de las prostaglandinas, con lo que surge un ácido dicarboxílico polar que es excretado por la orina en la forma de un metabolito mayor de las prostaglandinas E| y E2 (fig. 26-1). Las reacciones anteriores se producen particularmente en hígado. El metabolismo de TXA2 en seres humanos se ha conocido por medio de deducciones de investigaciones de la biotransformación de TXB2. A pesar de que en la orina se han identificado incluso 20 metabolitos, con mucho los más abundantes son el 2,3-dinor-TXB2 y el 1 l-dihidro-TXB2 (Uedelhoven y col., 1989; fig. 26-1). La degradación de PGI2 al parecer comienza con su hidrólisis espontánea en la sangre hasta dar 6-ceto-PGF^. El metabolismo de dicho compuesto en seres humanos comprende las mismas

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Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación

etapas que intervienen en PGE2 y PGF^ (Rosenkranz y col., 1980). La degradación de LTC4 se lleva a cabo en pulmones, ríñones e hígado (Denzlinger y col., 1986). Las etapas iniciales entrañan su conversión a LTE4 y de ello surge pérdida de su actividad biológica. El leucotrieno C4 también puede ser inactivado por oxidación de su azufre cisteinilo, en sulfóxido. La vía principal de inactivación de LTB4 es por oxidación a>.

Propiedades farmacológicas de los eicosanoides Ningún otro autacoide tiene tantos y diversos efectos como las prostaglandinas y otros metabolitos del ácido araquidónico. Sería demasiado prolijo y confuso exponer las docenas de efectos farmacológicos que se han atribuido a dichas sustancias y a otras más, para esclarecer las actividades de sus análogos sintéticos. El comentario presente se limita a acciones que según los expertos son las más importantes. Aparato cardiovascular. Prostaglandinas. En casi todas las especies, incluidas la humana, y en casi todos los lechos vasculares, las prostaglandinas de tipo E son vasodilatadores potentes. La dilatación abarca arteriolas, esfínteres precapilares y vénulas poscapilares; las PGE, al parecer, no afectan venas de gran calibre. Sin embargo, las PGE no son siempre vasodilatadoras pues en sitios escogidos, se han identificado efectos constrictores (Bergstróm y col., 1968). En forma semejante, la PGD2 ocasiona vasodilatación y vasoconstricción; sin embargo, en casi todos los lechos vasculares, incluidos el mesentérico, el coronario y el renal, se produce vasodilatación a concentraciones de PGD2 menores de las que generan vasoconstricción. Una excepción sería la circulación pulmonar, en que PGD2 ocasiona sólo vasoconstricción. Las respuestas a PGF^ varían según sean la especie y el lecho vascular. Es un constrictor potente de arterias y venas pulmonares en seres humanos (Spannhake y col., 1981; Giles y Leff, 1988). Por lo general, la presión arterial disminuye en reacción a las PGE y aumenta la corriente sanguínea en casi todos los órganos, incluidos corazón, mesenterio y riñon. Estos efectos son particularmente notables en algunos sujetos hipertensos. La presión arterial aumenta por acción de PGF2a en algunos animales de experimentación, a causa de venoconstricción; sin embargo, en seres humanos esta última prostaglandina altera la presión arterial. Las prostaglandinas de las series E y F por lo común incrementan el gasto cardiaco. En varios preparados aislados, se han advertido efectos inotrópicos directos aunque débiles. Sin embargo, en el animal intacto, la mayor fuerza de contracción y la aceleración de la frecuencia cardiaca en gran medida son consecuencia refleja de la disminución en la resistencia periférica total.

Los endoperóxidos de prostaglandina generan efectos variables en los lechos vasculares; sus manifestaciones mayores son consecuencia de su actividad vasoconstrictora intrínseca, aunada a la vasodilatación por conversión rápida en una prostaglandina vasodilatadora (tal vez PGI2). Con el paso por pulmones, éstos son transformados de inmediato en PGI2. La administración intravenosa de PGI2 ocasiona hipotensión profunda; en promedio es cinco veces más potente que PGE2 para producir dicho efecto. La disminución tensional se acompaña de una aceleración refleja de la frecuencia cardiaca. El compuesto relaja al músculo liso de los vasos. La PGI2 no es inactivada en grado importante durante su paso por pulmones y al parecer constituye una moduladora fisiológica del tono vascular que se opone a las acciones de los vasoconstrictores. Tromboxano A2. El tromboxano A2 es un vasoconstrictor potente; in vitro, contrae el músculo liso de vasos (Bhagwat y col., 1985) y es un vasoconstrictor en el animal entero y en lechos vasculares aislados. Leucotrienos. En seres humanos, el LC4 y LTD4 ocasionan hipotensión (Feuerstein, 1984; Piper, 1984); esto puede ser consecuencia parcial de una disminución del volumen intravascular y de la contractilidad cardiaca, que es consecuencia de una reducción extraordinaria del flujo coronario inducida por leucotrienos. El LTC4 y LTD4 tienen poco efecto en casi todas las arterias o venas de gran calibre, pero las arterias coronarias y segmentos distales de la arteria pulmonar muestran contracción con concentraciones nanomolares de dichos agentes (Berkowitz y col., 1984). Los vasos renales son resistentes a dicha acción constrictora, pero no los vasos mesentéricos. Los leucotrienos originan efectos notables en los vasos muy delgados. El LTC4 y LTD4 actúan en el revestimiento endotelial de las vénulas poscapilares de modo que hay exudado de plasma; en este sentido, tienen una potencia 1 000 veces mayor (o más) que la histamina (Feuerstein, 1984; Piper, 1984). A concentraciones más altas, uno y otro leucotrienos ocasionan constricción de arteriolas y disminuyen el exudado de plasma. Sangre. Los eicosanoides modifican la función de los elementos figurados de la sangre; en algunos casos dichas acciones reflejan su intervención fisiológica. Las prostaglandinas y productos similares modulan la función plaquetaria. La PGI2 inhibe la agregación de plaquetas humanas in vitro a concentraciones de 1 a 10 nM; el hecho anterior y la observación de que PGI2 es sintetizada por el endotelio vascular han originado la sugerencia de que PGI2 controla la agregación de plaquetas in vivo y contribuye a las propiedades antitrombógenas de la pared vascular intacta (Moneada y Vane, 1979). El TXA2 es eí producto principal del metabolismo de ácido araquidónico en plaquetas (Hamberg y col., 1975) y, como inductor potente de la agregación plaquetaria y de la

Capítulo 26 Autacoides derivados de lipidos

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reacción de liberación de plaquetas, es un mediador fisiointravenoso de PGE2 o PGF^ en embarazadas incrementa el tono uterino, que depende de la dosis, y aumenta la frecuencia e inlógico de la agregación mencionada. Las vías de esta últitensidad de las contracciones uterinas rítmicas. La reactividad ma que dependen de la generación de TXA2 son sensibles uterina a las prostaglandinas se incrementa conforme avanza el a la acción inhibidora del ácido acetilsalicílico (caps. 27 y embarazo; no obstante, dicho incremento es mucho menor que 54; Moneada y Vane, 1979). El LTB4 es un agente quimioel observado con la oxitocina (cap. 39). táctico potente de leucocitos polimorfonucleares, eosinóMúsculo de vías gastrointestinales. Las prostaglandinas E y filos y monocitos; otros leucotrienos no poseen dicha acF contraen el músculo longitudinal que va del estómago hasta el ción (Piper, 1984). Su potencia es similar a la de diversos colon, en tanto que el circular por lo común se relaja en respuespéptidos quimiotácticos y a la de PAF. A concentraciones ta a las prostaglandinas C y se contrae en reacción a las de tipo más altas, LTB4 estimulan la agregación de polimorfonuF. Los endoperóxidos de prostaglandina, TXA2, y la PGI2 concleares y también su desgranulación, así como la generatraen el músculo liso de vías gastrointestinales aunque poseen ción de su peróxido. LTB4 estimula la adherencia de neumenor actividad que las de tipo E y F, en ese sentido. Los leucotrófilos al endotelio vascular y su migración transendotelial; „. tríenos generan potentes efectos contráctiles. Las prostaglandinas disminuyen los tiempos de tránsito en intestino delgado y la aplicación de LTB4 en la piel estimula la acumulación colon. Después de la ingestión de prostaglandina E se han oblocal de neutrófilos (Davies y col., 1984). Las prostaglanservado diarrea, cólico y reflujo de bilis, y éstos son efectos addinas inhiben la función y la proliferación linfocíticas y versos frecuentes (junto con la náusea y el vómito) en mujeres suprimen su respuesta inmunitaria. La PGE2 inhibe la dique reciben dichos compuestos para abortar (cap. 39; Bennett, ferenciación de linfocitos B en plasmocitos que secretan 1977; Wilson y Kaymakcalan, 1981). anticuerpos, y así disminuye la respuesta humoral a base Secreciones gástricas e intestinales. Las prostaglandinas E e de anticuerpos. También impide la proliferación de linfoI2 inhiben la secreción de ácido en estómago, estimulada por citos T estimulada por mitógeno y la liberación de linfocialimentos, histamina o gastrina. Disminuyen el volumen de senas por linfocitos T sensibilizados. Se ha dicho que las creción, la acidez y el contenido de pepsina tal vez por acción prostaglandinas exógenas prolongan la vida de un aloinjerto directa en las células secretoras. Además, las prostaglandinas de piel (Goldyne y Stobo, 1981; Davies y col., 1984). dilatan los vasos de la mucosa gástrica y la de tipo I2 tal vez intervenga en la regulación local de la corriente sanguínea. Las prostaglandinas E aumentan la secreción de moco en estómago Músculo liso. Las prostaglandinas contraen o relajan mue intestino delgado, y todos los efectos anteriores permiten conchos músculos lisos además de los que poseen los vasos. servar la integridad de la mucosa gástrica y se les conoce como Los leucotrienos (como LTD4) contraen casi todos los propiedades citoprotectoras de dichos compuestos. Aún más, las músculos de ese tipo. prostaglandinas E y sus análogos inhiben el daño gástrico causado por diversos agentes ulcerógenos y estimulan la cicatrización de las úlceras duodenales y gástricas (cap. 37). Las PGE y Músculo de bronquios y tráquea. En términos generales, las PGF incitan el paso de agua y electrólitos al interior del intestiprostaglandinas F y D2 contraen y las de tipo E relajan el múscuno; los efectos comentados quizás expliquen la diarrea acuosa lo de bronquios y tráquea. Los asmáticos son particularmente que sigue después de la ingestión o administración parenteral de sensibles a la prostaglandina F^ que puede causar intenso bronlas prostaglandinas. A diferencia de ello, los compuestos de tipo cospasmo (cap. 28). La PGE, y la PGE2 producen broncodilataI2 no inducen diarrea y en consecuencia evitan la que ocasionan ción si éstas se aplican a dichos enfermos por medio de aerosol, las otras prostaglandinas (Wilson y Kaymakcalan, 1981). pero también con ellas a veces se observa broncoconstricción (Mathey col., 1977; Spannhake y col., 1981). Los endoperóxidos de prostaglandina y el TXA2 contraen el músculo liso de bronEfectos en riñon y en la formación de orina. Las prosquios en seres humanos. La PGI2 ocasiona broncodilatación en taglandinas influyen en la excreción de sodio y agua por casi todas las especies; el tejido bronquial de seres humanos es ríñones al modificar la corriente sanguínea en dichos órparticularmente sensible y la PGI2 antagoniza la broncoconsganos, y por efectos directos en los túbulos renales. Las tricción inducida por otros agentes. Sin embargo, como ocurre prostaglandinas de tipo E2 e I2 introducidas en goteo direccon las PGE en asmáticos, se obtienen efectos variables. tamente en las arterias renales de perros intensifican la El LTC4 y LTD4 son broncoconstrictores en casi todas las escorriente sanguínea por ríñones y desencadenan diuresis, pecies, incluida la humana (Piper, 1984; Drazen yAusten, 1987); actúan más bien en músculo liso de vias respiratorias periféricas natriuresis y caliuresis; se observan pocos cambios en la y tienen una potencia 1 000 veces mayor que la histamina in tasa de filtración glomerular (Dunn y Hood, 1977). El tromvitro e in vivo. También estimulan la secreción de moco por bronboxano E2 disminuye la corriente sanguínea por riñones, quios y causan edema de la mucosa. la tasa de filtración glomerular y participa en la retroaliÚtero. Las PGF y el TXA2 contraen las tiras de útero de mujer mentación tubuloglomerular. La PGE inhibe la resorción no embarazada, pero las PGE las relajan. La respuesta contráctil de agua inducida por la hormona antidiurética (ADH) es más notable antes de la menstruación, en tanto que la relaja(Dunn y Hood, 1977). La PGE2 también inhibe la resorción es máxima a la mitad del ciclo menstrual (Bergstrón y col., ción de cloruro en la rama ascendente gruesa del asa de 1968). Las tiras de útero de embarazadas mostraron contracción Henle en el conejo (Stokes, 1979). Además, las prostauniforme por acción de las PGF v por concentraciones bajas de glandinas I2, E2 y D2 causan la secreción de renina por la PGE2; PGI2 y cifras altas de PGE2 producen relajación. El goteo

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Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación

corteza renal al parecer por un efecto directo en las células yuxtaglomerulares granulosas (Keeton y Campbell, 1980). Sistema nervioso central. Se han efectuado innumerables observaciones de los efectos de las prostaglandinas en el sistema nervioso central (SNC) pero no han surgido datos de que tengan alguna función particular. Después de inyectar prostaglandinas en los ventrículos cerebrales, se han señalado efectos estimulantes y depresivos en el SNC, y las velocidades de desencadenamiento de impulsos de neuronas individuales pueden aumentar o disminuir luego de la aplicación iontoforética de ellas. Se ha propuesto que la liberación de prostaglandina E en hipotálamo explica la génesis de la fiebre inducida por pirógenos. Sin embargo, hay datos en contra de esta hipótesis (Wolfe, 1982; Davies y col., 1984). Nervios aferentes y dolor. Las prostaglandinas E ocasionan dolor con la inyección intradérmica, y dichos efectos casi nunca son tan inmediatos ni tan intensos como los causados por la bradicinina o la histamina, pero duran más tiempo que los producidos por otros autacoides. Las PGE y PGI2 sensibilizan las terminaciones nerviosas aferentes a los efectos de estímulos químicos o mecánicos al disminuir el umbral de los nociceptores. La hiperalgesia también es producida por leucotrieno B4. La liberación de las prostaglandinas y del leucotrieno mencionados, en el proceso inflamatorio, se toma un sistema de amplificación del mecanismo del dolor (Moneada y col., 1978; Davies y col., 1984). En el capítulo 27, se expone la participación de las prostaglandinas E2 e I2 en la inflamación. Sistema endocrino. Diversos tejidos endocrinos reaccionan a las prostaglandinas. En diversas especies, la administración sistémica del compuesto de tipo E2 aumenta las concentraciones circulantes de ACTH, hormona de crecimiento, prolactina y gonadotropinas; el efecto recién mencionado al parecer entraña la participación de un sitio hipotalámico de acción (Behrman, 1979). Otros efectos incluyen estimulación de la producción de esteroides por las suprarrenales, estimulación de la liberación de insulina, efectos similares a los de la tirotropina en la glándula tiroides y acciones similares a las de la hormona luteinizante en el tejido ovárico aislado de tal manera que aumentan la supresión de progesterona por el cuerpo amarillo. Este último efecto observado in vitro contrasta con las reacciones luteolíticas de las prostaglandinas in vivo en muchas especies, pero no en la mujer gestante. Las propiedades mencionadas son características de la prostaglandina F 2a , pero no es propiedad exclusiva de ella (Horton y Poyser, 1976). Los metabolitos de lipooxigenasa del ácido araquidónico también poseen efectos endocrinos. El 12-HETE estimula la liberación de aldosterona por la corteza suprarrenal y media una parte de la liberación de dicha hormona estimulada por la angiotensina II, mas no por ACTH (Nadler y col., 1987). En forma semejante, el 12-HETE

puede mediar la liberación de insulina inducida por glucosa (Turk y col., 1984). Efectos metabólicos. Las prostaglandinas de tipo E inhiben la tasa basal de la lipólisis por tejido adiposo in vitro y también la lipólisis estimulada por la exposición a catecolaminas u otras hormonas lipolíticas. Los efectos comentados también se han identificado in vivo en varias especies, incluidos los seres humanos, pero son más irregulares. Las PGE poseen moderados efectos insuliniformes en el metabolismo de carbohidratos y ejercen acciones similares a las de la hormona paratiroidea, que culminan en la movilización de calcio desde el hueso, en cultivo tisular. Mecanismo de acción de los eicosanoides. Diversidad de receptores de prostaglandina. La diversidad de los efectos de los prostanoides se explica por la existencia de receptores característicos que median sus acciones. Un esquema para clasificar dichos receptores en plaquetarios y de músculo liso se basa fundamentalmente en el patrón de efectos y las potencias relativas de los agonistas naturales y sintéticos (Coleman y col., 1994); los datos del esquema han sido respaldados por los de estudios de unión a ligandos, clonación de receptores e identificación de antagonistas relativamente selectivos (Halushka y col., 1989; Coleman y col., 1994) y se resumen en el cuadro 26-1. Los receptores han sido clasificados con base en la prostaglandina natural por la cual muestran la máxima afinidad y se han dividido en cinco tipos: DP (PGD); FP (PGF); IP (PGI2); TP (TXA2) y EP (PGE). Los receptores EP se han subdividido en EP, (contracción de músculo liso), EP2 (relajación de músculo liso), EP3 y EP4 con base en datos obtenidos de clonación molecular y fisiológica (Coleman y col., 1994; Toh y col., 1995). Están en fase de obtención y síntesis de inhibidores con selectividad de subtipo para los receptores EP {véase más adelante). Se ha identificado únicamente un gen de los receptores de tromboxano, pero hay múltiples variantes "fraccionadas", de las que no se ha esclarecido su importancia funcional (Raychowdhury y col., 1994). En el cuadro 26-1, se indican los efectos de las prostaglandinas naturales en el tono de músculo liso y en la agregación plaquetaria, con la estimulación de los receptores de dichas sustancias. Vías de envío de señales celulares. Todos los receptores de prostanoides identificados se acoplan a los mecanismos efectores en que intervienen las proteínas G (Halushka y col., 1989; Coleman y col., 1994). La acción de los prostanoides en plaquetas y músculo liso comprende la intervención de dos sistemas de segundo mensajero, es decir, la estimulación de la adenilil ciclasa (mayor acumulación de cAMP), inhibición de la enzima mencionada (menor acumulación de cAMP) y estimulación de fosfolipasa C (mayor formación de dia'cilgliceroles e inositol-1,4,5trifosfato que ocasiona aumento de la concentración de calcio citosólico) (cuadro 26-1). La PGE antagoniza las acciones lipolíticas de la adrenalina (adipocitos de rata) y los efectos de la hor-

Capitulo 26

Autacoides derivados de lípidos

651

Cuadro 26-1. Diversidad en los receptores de prostaglandina (PG) que modifican la agregación plaquetaria y el tono de músculo liso* Subtipo de receptor PG DP EP, EP2 EP 3 FP IP TP„„ pierio TPp„qu«,H„

Agregación plaquetaria

Tono de músculo liso

+/-

+ + + -' +

+

Agonista natural PGD2 PGE.PGFi, PGE PGE PGF^ PGI2(PGE) TXA2,PGH2 (PGD2, PGF,,,) TXA 2 ,PGH 2

Segundo mensajero cAMP(t) IP,/DAG/Ca2+ cAMP(t) cAMP(i/t) IP3/DAG/Ca2t cAMP(t) IP3/DAG/Ca2* IP3/DAG/Ca2+

* El cuadro incluye las principales clases de receptores de prostanoides que regulan la agregación plaquetaria y la actividad de músculo liso y los posibles segundos mensajeros intracelulares que median la respuesta. Los receptores TP en plaquetas y en tejido vascular quizá sean subtipos únicos o "propios" (Davis-Bruno y Halushka, 1994) o variantes "fraccionarias" (Raychowdhury et al., 1994) y en este cuadro lo señalamos como TPnopi^,„uHo y TPpl,que„rio- La estimulación de la agregación se indica por una + en tanto que la inhibición se señala con un -. cAMP, adenosin 3',5'-monofosfato (AMPcíclico); IP3, inositol-l,4,5-trifosfato; DAG, diacilglicerol. Véase el texto con respecto a las otras abreviaturas.

mona antidiurética (vejiga de sapo), en parte cuando menos por inhibición de la adenilil ciclasa. Las acciones de los prostanoides han sido estudiadas ampliamente en plaquetas. Los endoperóxidos de prostaglandina y TXA 2 estimulan los receptores TP y con ello activan la agregación plaquetaria, reacción vinculada con la activación de fosfolipasa C. La liberación ulterior de calcio intracelular estimula la agregación y producción de TXA 2 adicional. La PGI 2 se liga a receptores IP y activa a la adenilil ciclasa, con lo cual se inhibe la agregación plaquetaria. La PGD 2 interactúa con un receptor característico (DP) que también estimula a la adenilil ciclasa. La PGEi al parecer actúa por medio de receptores IP; la PGE 2 activa los receptores EP, pero también puede actuar en los de tipo IP y DP. Receptores de leucotrienos. En tejidos y células, por medio de técnicas farmacológicas y de unión con ligandos (Halushka y col., 1989), se han identificado tres receptores diferentes de leucotrienos (LTB 4 , LTC4 y LTD4/LTE4) y al parecer todos activan a la fosfolipasa C. Otros agentes. Otros metabolitos de las vías de lipooxigenasa y citocromo P450 (como los HETE, ácidos epoxieicosatrienoicos, lipoxinas, hepoxilinas) poseen actividades biológicas; se han obtenido pruebas preliminares de la existencia de receptores corrientes para algunas de las sustancias mencionadas. Es posible que algunos de estos metabolitos actúen como segundos mensajeros intracelulares. Antagonistas de receptores. No se cuenta con antagonistas selectivos y potentes de los receptores DP, EP, FP e IP para uso clínico corriente. No obstante, algunos compuestos son eficaces en estudios escogidos in vitro y algunos quizá generen utilidad práctica in vivo. Se han descrito compuestos que antagonizan de manera selectiva las respuestas a T X A 2 y a los endoperóxidos (p. ej., PGH 2 ; Fiddler y Lumley, 1990). Algunos de ellos son análogos de eicosanoides con un anillo bicicloheptano (Ogletree y col., 1985)

u otras estructuras anulares y cadenas laterales (Davis-Bruno y Halushka, 1994). Los fármacos en cuestión inhiben la agregación plaquetaria estimulada por colágena, ácido araquidónico y PGH 2 (pero no la inducida por ADP) in vitro e in vivo. Bloquean también la constricción bronquial y vascular inducida por ácido araquidónico y análogos que remedan TXA 2 . Los compuestos en cuestión disminuyen la formación de trombos arteriales y venosos y el tamaño de los infartos del miocardio en animales de experimentación. El sulotrobán y vapiprost son eficaces después de ser ingeridos e inhiben la agregación plaquetaria y prolongan el tiempo de hemorragia si se administran a sujetos normales o personas con enfermedad aterosclerótica. A semejanza de los inhibidores de la tromboxano sintetasa, los antagonistas de receptor de tromboxano no son beneficiosos en la angina estable ni para disminuir las nuevas estenosis en sujetos en quienes se realiza angioplastia coronaria (Fiddler y Lumley, 1990). No obstante, en sujetos con derivaciones coronarias o injertos aorto y femorales, los medicamentos en cuestión disminuyeron los depósitos de plaquetas y las tasas de oclusión; también pueden ser beneficiosos para tratar el síndrome nefrótico y la nefropatía diabética al disminuir la proteinuria y generar efectos hemodinámicos indeseables (Remuzzi y col., 1992; Kontessis y col., 1993). En la nefritis lúpica, los inhibidores mencionados mejoran la hemodinámica renal. No se ha precisado la utilidad de dichos compuestos en seres humanos. También están en fase de estudio los antagonistas selectivos de subtipos de receptores EP. Los compuestos principales incluyen SC 19220 (Kennedy y col., 1982; Coleman y col., 1987) y AH 6809 (Coleman y col., 1987), en cuanto a receptores EP, y AH 23848B (Coleman y col., 1994) y en lo tocante a receptores EP 4 . Es probable que nuevas investigaciones clínicas necesiten datos para esclarecer qué subtipo de receptor EP prevalece en determinados entornos fisiológicos o fisiopatológicos. Se están evaluando los antagonistas activos de leucotrieno D 4 ingeribles; los fármacos en cuestión inhiben la broncoconstric-

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Sección IV Aulacoides; farmacoterapia de la inflamación

ción, formación de pápula y "fuga" vascular causada por LTD4. También disminuyen la broncoconstricción inducida por antígeno (Snyder y Fleisch, 1989). En personas con asma leve o moderadamente intenso, producen broncoconstricción, reducen a esta última si es causada por ejercicio y exposición a antígeno, y disminuyen las dosis necesarias de agonistas /}2-adrenérgicos (Channarin y Johnston, 1994). También se ha demostrado su eficacia en sujetos con asma inducido por ácido acetilsalicílico.

Prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos endógenos: funciones posibles en procesos fisiológicos y patológicos Prácticamente todas las células del cuerpo forman eicosanoides y por ello no sería aventurado sospechar que cada efecto farmacológico quizá manifieste una función fisiológica o fisiopatológica. Las sospechas en cuestión han sido el punto de partida y expresadas en hipótesis que se relacionan con casi todas las funciones corporales. Plaquetas. Un aspecto de notable interés es dilucidar la intervención de los endoperóxidos de prostaglandina y del TXA2 en la agregación plaquetaria y trombosis, y el papel que desempeña la PGI2 en la prevención de tales fenómenos. Suele aceptarse que la estimulación de la agregación plaquetaria culmina en la activación de las fosfolipasas de membrana y con ello la liberación de ácido araquidónico y su transformación en endoperóxido de prostaglandina y tromboxano A2, sustancias que inducen la agregación plaquetaria. A pesar de ello la vía mencionada no constituye el único mecanismo para estimular la agregación de trombocitos dado que, por ejemplo, la trombina los agrega sin que se libere ácido araquidónico. Sin embargo, la importancia de la vía de tromboxano en las plaquetas se deduce del hecho de que el ácido acetilsalicílico (aspirina) y los antagonistas de receptores TP inhiben la segunda fase de agregación plaquetaria e inducen un defecto hemostático leve en seres humanos (Hamberg y col., 1974; Patrono, 1994). Como aspecto adicional, en síndromes agudos de arteria coronaria se activa intensamente la vía de tromboxano plaquetaria, y la aspirina es beneficiosa en la prevención secundaria de enfermedades coronarias y efectos secundarios (Patrono, 1994). La PGI2, que es generada en la pared vascular, puede ser el antagonista fisiológico de dicho sistema; inhibe la agregación plaquetaria y contribuye a las propiedades no trombógenas del endotelio. Con base en dicho concepto, PGI2 y TXA2 constituyen polos biológicamente contrarios de un mecanismo para regular la interacción plaquetas/pared vascular y la formación de tapones hemostáticos y trombos intraarteriales (Moneada y Vane, 1979). Reproducción y parto. Se ha prestado enorme interés a la posible participación de las prostaglandinas en la fisiología de la reproducción. Su altísima concentración en semen del varón, así como la absorción importante de ellas por la vagina han sido el punto de partida de hipótesis que señalan que tales sustancias se depositan durante el coito, y que esto quizá facilite la concepción por acciones en cuello y cuerpo uterinos, trompas de Falopio y en el transporte de semen. Se ha advertido una moderada correla-

ción entre las menores concentraciones de prostaglandinas en semen y algunos casos de inactividad del varón, pero no se ha dilucidado la importancia de los eicosanoides en dicho líquido. En la menstruación hay soluciones de continuidad en las membranas uterinas, liberación de ácido araquidónico y estimulación de la síntesis de prostaglandina. En el líquido menstrual, aumentan las concentraciones de estas últimas sustancias y al parecer contraen el músculo liso de útero y vías gastrointestinales y sensibilizan las fibras aferentes del dolor, y con ello contribuyen a los síntomas de dismenorrea primaria. Los inhibidores de la ciclooxigenasa son más eficaces que los analgésicos no narcóticos para aliviar los síntomas de dicho cuadro (Ylikorkala y Dawood, 1978). En la embarazada aumenta poco a poco la propiedad de las membranas fetales para elaborar prostaglandinas. Durante el trabajo de parto, se incrementan las concentraciones de dichas sustancias en sangre y líquido amniótico, pero no se sabe si constituyen un factor determinante en el inicio de tal fenómeno o si sirven solamente para sostener las contracciones uterinas que han sido iniciadas por oxitocina. Sea como sea, los inhibidores de la ciclooxigenasa prolongan la gestación y la duración del trabajo de parto espontáneo e interrumpen el trabajo de parto prematuro. El efecto último mencionado ha sido el punto de partida de investigaciones clínicas de dichos compuestos para evitar el parto prematuro. A pesar de ser eficaces, su acción es posible en el feto y su desarrollo (cierre prematuro del conducto arterioso), junto con la disponibilidad de otros tocolíticos, ha limitado el uso de los inhibidores de la ciclooxigenasa para tal finalidad (cap. 39). Las PGFto producidas en el útero es una hormona luteolítica en algunas especies de subprimates; el dato anterior ha permitido sintetizar análogos de prostaglandina para emplearlos en veterinaria, y así sincronizar el estro en animales domésticos, simplificando de esta manera los métodos de crianza; también se han utilizado para realizar abortos innocuos y tempranos antes de que los animales sean enviados al mercado. Se han aplicado todas tas participaciones posibles de las prostaglandinas en procesos reproductivos (Horton y Poyser, 1976). En el capítulo 39 se exponen los análogos de prostaglandina como posibles abortifacientes en mujeres. Músculo liso de vasos y pulmones. Las prostaglandinas E2 e I2 generadas (ocalmente, modulan el tono vascular. La del tipo 12 producida por el endotelio vascular es liberada por fuerzas de "cizallamiento" y también por autacoides vasoconstrictores y vasodilatadores; al parecer, antagoniza los efectos de autacoides vasoconstrictores circulantes para conservar el flujo arterial a órganos vitales y para mediar una parte de la dilatación causada por otros autacoides (Aiken y Vane, 1973). La importancia de estas acciones vasculares es destacada por la participación de los dos tipos de prostaglandinas mencionados y en la hipotensión que acompaña al choque séptico. También se ha dicho que las prostaglandinas comentadas intervienen en la conservación de libre tránsito por el conducto arterioso; esta hipótesis ha sido reforzada por el hecho de que los antiinflamatorios no esferoides inducen el cierre del conducto mencionado en neonatos (cap. 27; Coceani y col., 1980). Las prostaglandinas también participan en la conservación de la corriente sanguínea por la placenta. Cuando se estimula, con el antígeno adecuado, tejido sensibilizado de pulmón, se libera una mezcla compleja de autacoides

Capitulo 26

y en ella destacan notablemente prostaglandinas y leucotrienos. Se liberan sustancias broncodilatadoras (PGE2) y broncoconstrictoras (PGF 2a , TXA 2 , LTC4), pero las respuestas a los peptidoleucotrienos quizá predominan durante la constricción alérgica de las vías respiratorias (Piper, 1984). Incluidas en la corroboración de tal conclusión está la ineficacia de los inhibidores de la ciclooxigenasa y de los antagonistas histaminérgicos en el tratamiento del asma humano y la protección que brindan los antagonistas de leucotrieno y la broncoconstricción inducida por antígenos. Aún más, el metabolismo relativamente lento de los leucotrienos en tejido pulmonar contribuye a la broncoconstricción persistente que sigue a la estimulación con antígeno y pudiera intervenir en la hipertonía bronquial que se observa en asmáticos en los periodos intercríticos (cap. 28). Riñon. Las prostaglandinas modulan la corriente sanguínea que pasa por ríñones y pueden regular la formación de orina debido a sus efectos renovasculares y tubulares. Es probable que haya otras intervenciones en la regulación de la secreción de renina. La elaboración de prostaglandinas E2 e I2 es intensificada por factores que aminoran la corriente sanguínea por ríñones (como estimulación de nervios simpáticos y angiotensina). En las circunstancias comentadas, los inhibidores de ciclooxigenasa intensifican la constricción renovascular producida por dichos estímulos (Aiken y Vane, 1973). Además, la producción y acción concomitantes de PGE2 tal vez "frene" los efectos de la ADH en la resorción de agua. En el síndrome de Bartter aumenta la biosíntesis de prostaglandinas; se trata de un cuadro infrecuente caracterizado por presión arterial baja o normal, menor sensibilidad a la angiotensina, hiperreninemia, hiperaldosteronismo y pérdida excesiva del ion potasio; se observa también una mayor granulación de las células intersticiales de la función renal y mayor excreción de prostaglandinas en orina. Después de proporcionar por tiempo prolongado inhibidores de ciclooxigenasa, se normalizan la sensibilidad a la angiotensina, las cifras de renina plasmática y la concentración de aldosterona en plasma. A pesar de que aumenta el valor de potasio plasmático, sigue la concentración baja y persiste la pérdida de dicho ion por la orina. No se sabe si el incremento de la biosíntesis de prostaglandina es la causa del síndrome de Bartter o una manifestación de un defecto funcional más profundo (Ferris, 1978). Respuestas inflamatoria e inmunitaria. Las prostaglandinas y los leucotrienos son liberados por muy diversos factores mecánicos, térmicos, químicos, bacterianos y de otro orden, de tipo lesivo y pueden contribuir de manera importante a la génesis de signos y síntomas de inflamación (Moneada y col., 1978; Samuelsson, 1983; Daviesycol., 1984). Los peptidoleucotrienos poseen efectos potentes en la permeabilidad vascular, en tanto que LTB4 es un quimioatrayente potente de los polimorfonucleares y estimula la salida de exudado plasmático al movilizar dicha fuente de mediadores inflamatorios adicionales. Las prostaglandinas al parecer no generan efecto directo en la permeabilidad vascular, pero las de tipo E2 e I2 acrecientan en grado sumo la formación de edema y de infiltración por leucocitos al estimular la corriente sanguínea en la región inflamada. Aún más, potencian la actividad algógena de la bradicinina y otros autacoides. No obstante, las PGE inhiben la participación de los leucocitos en reacciones de hipersensibilidad tardía. Además, impiden la

Autacoides derivados de lípidos

653

liberación de hidrolasas y enzimas lisosómicas de neutrófilos humanos y también de macrófagos perifonéales de ratón. El capítulo 27 expone primordialmente el empleo de los inhibidores de ciclooxigenasa como antiinflamatorios. Algunos tumores experimentales en animales y otros espontáneos en seres humanos (carcinoma medular de tiroides, adenocarcinoma de células renales; carcinoma de la glándula mamaria) se acompañan de grandes concentraciones de prostaglandinas locales o circulantes, metástasis óseas e hipercalcemia. Las PGE poseen notable actividad osteolítica y por ello se ha sugerido que intervienen en algunos casos de hipercalcemia. Algunas investigaciones han indicado que interviene la agregación plaquetaria y los efectos de las prostaglandinas y del 12-HETE en las metástasis hematógenas de tumores. El tratamiento previo de animales a base de inhibidores de la tromboxano sintetasa disminuyó la formación de colonias tumorales, si bien fue ineficaz la administración de los agentes mencionados, después de inyectar las células neoplásicas. El goteo intravenoso de PGI2 antes o después de la inyección de dichas células inhibió en grado extraordinario el establecimiento de colonias tumorales. Los efectos anteriores han sido atribuidos a la inhibición de la agregación plaquetaria y no a vasodilatación (Honn y col., 1983). Aplicaciones terapéuticas Aborto terapéutico. Como se describió, ha surgido enorme interés por los efectos de las prostaglandinas en el aparato reproductor de la mujer. Se han definido con claridad sus acciones como abortifacientes si se proporcionan al principio de la gestación. Sin embargo, no se han logrado los planteamientos iniciales de que podrían constituir una forma sencilla y cómoda de "anticoncepción" después del implante, quizás en la forma de un óvulo vaginal. Aún más, su acción abortifaciente puede ser inconstante e incompleta y acompañarse de efectos adversos. Su eficacia aumenta hasta 90% en abortos tempranos si se aplica en combinación con mifepristona (RU 486; Peyron y col., 1993) y a 96% si se usa también metotrexato (Hausknecht, 1995). Las combinaciones son innocuas y se toleran terapéuticamente. Las prostaglandinas al parecer son útiles en el aborto diferido y en la gestación molar y se les ha utilizado en forma amplia para inducir aborto en el segundo trimestre. Las del tipo E2 y F^ inducen el trabajo de parto en el término de la gestación, pero son más eficaces cuando se les utiliza para facilitar dicho trabajo al •estimular la maduración y dilatación del cuello uterino. Los efectos mencionados se consideran con mayor detalle en el capítulo 39. Citoprotección gástrica. Una propiedad de importancia en terapéutica es la propiedad de algunos análogos de prostaglandina para suprimir las úlceras gástricas, fenómeno conocido como citoprotección. En seres humanos se han estudiado análogos de la PGE, (rioprostil y misoprostol) y de la PGE 2 (emprostil, arbaprostil, y trimoprostil). El misoprostol (CYTOTEC) puede obtenerse para uso general y su estructura es la siguiente: 9

CH2(CH,),COOCH,

rVf u r

MU

J

L

?*>

- C=C-CH 2 -C|CHJ,CH,

| H OH MISOPROSTOL

654

Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación

El misoprostol, a dosis que suprimen la secreción de ácido por el estómago, cura úlceras gástricas casi con la misma eficacia que los antagonistas de H2 (cap. 37); sin embargo, no siempre alivia el dolor por úlcera y la cicatrización de las úlceras duodenales. El fármaco en cuestión (en lo que puede ser considerado como una terapéutica de reposición) se utiliza para evitar úlceras que pueden surgir durante el tratamiento a largo plazo con antiinflamatorios no esteroides. Quizá también sea beneficioso para evitar el rechazo de un riñon trasplantado y la insuficiencia renal causada por los antiinflamatorios no esteroides (Moran y col., 1990). A menudo se observa diarrea, pero es leve y casi nunca obliga a interrumpir el tratamiento. El misoprostol se absorbe con rapidez y en un lapso de 30 min se alcanzan concentraciones máximas en sangre; este fármaco es transformado en misoprostol ácido activo con una vida media de 30 a 60 min (Monk y Clissold, 1987; Walt, 1992). Este fármaco se distribuye para administración oral y evitar úlceras gástricas en sujetos que se encuentran en peligro de presentarlas durante el consumo a largo plazo de antiinflamatorios no esteroides. La dosis recomendada es de 200 ug cuatro veces al día. Es importante no proporcionar el fármaco a gestantes por su actividad uterotónica. Este último uso terapéutico es analizado con mayor detalle en el capítulo 37. Isquemia. No hay consenso en cuanto al empleo de fármacos que inhiben la agregación plaquetaria en el tratamiento del infarto agudo de miocardio, pero hay datos de que la PGI2 y sus análogos {carbaciclina e iloprost) aminoran el daño isquémico en modelos experimentales. Sin embargo, no se han demostrado efectos beneficiosos en seres humanos. La PGI2 e iloprost disminuyen la presión arterial, inhiben la agregación plaquetaria y aminoran la resistencia pulmonar en sujetos normales y en individuos con angina de pecho. Con estos agentes, se advierte el dolor retrosternal característico de la angina de pecho y manifestaciones de isquemia de miocardio en algunos sujetos con arteriopatía coronaria grave. Los episodios isquémicos mencionados al parecer son consecuencia de dilatación de vasos coronarios finos, inducida por el fármaco que desvía la corriente sanguínea y la aleja de la zona isquémica. El efecto mencionado parece rebasar el beneficio de inhibición de la agregación plaquetaria y limita la utilidad de otros prostanoides en algunos individuos con cardiopatía isquémica. Almacenamiento y transfusión de plaquetas. Las prostaglandinas E, e I2 sirven para mejorar la obtención y el almacenamiento de plaquetas para la transfusión terapéutica. La experiencia clínica acumulada con derivaciones cardiopulmonares, hemoperfusión con carbón vegetal activado y diálisis renal indican que PG12 también es útil para evitar la agregación plaquetaria en sistemas de circulación extracorpórea. Además, la PGI2 puede utilizarse en vez de la heparina durante la diálisis en personas con neumopatía y también posee algunas ventajas cuando está contraindicado el empleo de dicho anticoagulante. Impotencia. La PGE| puede utilizarse en el tratamiento de la impotencia. La inyección intracavernosa de esta prostaglandina ocasiona erección completa o parcial en sujetos impotentes que no muestran trastornos del aparato vascular, ni daño en el cuerpo cavernoso. La erección dura de una a tres horas y basta para realizar el coito. La PGI, tiene la misma eficacia que la papaverina, pero no ocasiona erección duradera ni priapismo.

Intensificación de la corriente sanguínea por pulmones. Los vasos pulmonares y, sobre todo, el conducto arterioso en neonatos son sensibles a los efectos dilatadores de las prostaglandinas E! e I2; estas dos últimas se utilizan para incrementar la corriente pulmonar y la oxigenación de la sangre en lactantes con cardiopatías congénitas que restringen el torrente pulmonar o sístémico. En las circunstancias mencionadas, la dilatación del conducto arterioso mejora la corriente sanguínea y la oxigenación tisular. En la actualidad, en Estados Unidos, se encuentra únicamente para ese fin la PGE, {alprostadil); en Europa, se ha distribuido PGI2 {epoprostenol). El alprostadil (PROSTIN VR PEDIATRIC) por lo común se introduce en goteo intravenoso con velocidad inicial de 0.05 a 0.1 ug/kg de peso por minuto con disminuciones ulteriores hasta llegar a la mínima dosis, con la cual se conserva la respuesta. Aproximadamente en 10% de los neonatos que reciben el fármaco se observa apnea, sobre todo en aquellos que pesan menos de 2 kg al nacer. Se considera que el tratamiento es paliativo en el lapso de espera hasta la intervención quirúrgica de corrección. FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS Historia. En 1971, Henson demostró que los leucocitos secretan un factor soluble que producía agregación plaquetaria. Benveniste y colaboradores confirmaron las observaciones mencionadas y lo llamaron factor activador de plaquetas (PAF); después de diversas investigaciones, se supo que el compuesto era un lípido polar. Anteriormente, Muirhead describió un lípido renal polar con propiedades antihipertensoras (APRL) producido por las células intersticiales de la médula renal. Hacia 1979, se habían acumulado suficientes pruebas para concluir que PAF y APRL eran idénticos. Hanahan y colaboradores, hacia esas fechas, sintetizaron la acetilglicerileterfosforilcolina (AGEPC) y advirtieron que el compuesto fosfolípido mencionado poseía propiedades químicas y biológicas idénticas a la PAF (Demopoulos y col., 1979). Más adelante, se identificaron las estructuras de PAF y APRL de manera independiente y se observó que eran idénticas a las de AGEPC (Hanahan y col., 1980; Polonsky y col., 1980). De los nombres asignados, el de factor antiplaquetario ha sido el más aceptado a pesar de que los lípidos poseen innumerables acciones biológicas además de las comentadas para las plaquetas (Snyder, 1989; Koltai y col., 1991). Propiedades químicas y biosíntesis. El factor activador de plaquetas (PAF) es l-0-alquil-2-acetil-ín-glicero-3-fosfocolina. Su estructura es la siguiente: 'cH2—O—(OHJ,,—CH3 Cl-N-C-O-C-H

A °

l 31

?

II

CH, +1

CH2-0-P-0-CH2-CH2-¿N-CH3

I

I

O" CH, FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS (N = 11 a 17)

A diferencia de los dos grupos acil de cadena larga que están en la fosfatidilcolina, el factor activador de plaquetas contiene un

Capítulo 26 Autacoides derivados de lípidos grupo alquil de cadena larga unido al esqueleto de glicerol, en una unión de éter en posición 1, y a un grupo acetil en posición 2. El PAF en realidad representa la familia de fosfolípidos porque el grupo alquilo en posición 1 puede variar de 12 a 18 átomos de carbono. En neutrófílos humanos, el PAF consiste más bien en una mezcla de los éteres de 16 a 18 carbonos, pero puede cambiar su composición si se estimulan las células. A semejanza de los eicosanoides, el PAF no es almacenado en las células, sino que es sintetizado en reacción a la estimulación. El precursor de dicho factor es la l-O-alquil-2-acil-glicerofosfocolina, lípido que se encuentra en gran concentración en membranas de varios tipos celulares. Los sustituyentes 2-acil incluyen ácido araquidónico en abundancia. El PAF es sintetizado a partir de dicho sustrato en dos fases (fíg. 26-3). La primera comprende la acción de fosfolipasa A2 con la formación de 1-0alquil-2-lisoglicerofosfocolina (liso-PAF) y un ácido graso libre (por lo general, ácido araquidónico) (Chilton y col., 1984). En algunas células como los neutrófílos, dicha reacción constituye una fuente importante de ácido araquidónico que es metabolizado hasta dar prostaglandinas y leucotrienos. En la segunda etapa, liso-PAF es acetilado por acetil-CoA, reacción catalizada por lisoPAF acetiltransferasa, y ésta conforma una etapa "cineticolimitante". La síntesis de PAF puede ser estimulada durante las reacciones antígeno-anticuerpo o por diversos agentes como péptidos quimiotácticos, trombina, colágena y otros autacoides; el PAF también autoestimula su formación. La fosfolipasa y la acetil-

viquil 2^c¡i-gf»c^ríifp!

O CH2—0-R R-C-O-CH O i

ii

Estímulo

ChU— O-P-Colina ¿

i

O"

Lyse>-PAF

UVS.Q-FAF

CH 2 —0-R O HO-CH n CH — 0~P-Col¡na

9H2—0-R O HO-CH n ChL— O-P-Colina

9

H3C-C-C0A 11

O CoA CHo—0-R H3C-C-O-CH O ii 1 II CH¿0 —O-P-Colina O 1

O" PAF

Fig. 26-3. síntesis y degradación del factor activador de plaquetas (PAF). El RCOOíI es una mezcla de ácidos grasos, pero enriquecida en ácido araquidónico; puede ser metabolizado en eicosanoides. CoA, coenzima A; L.yso-PAF - Liso-factor de activación plaquctaria.

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transferasa son enzimas que dependen del calcio, y la síntesis de PAF es regulada por la disponibilidad de dicho ion. La inactivación de PAF se produce en dos fases (fíg. 26-3; Chilton y col., 1983). Inicialmente, el PAF acetil hidrolasa separa al grupo acetil de PAF para formar liso-PAF, enzima que se halla en células y plasma. Después de esta etapa, el liso-PAF es transformado en l-O-alquil-2-acil-glicerofosfocolina por una aciltransferasa, y esta última fase es inhibida por iones de calcio. El PAF es sintetizado por plaquetas, neutrófílos, monocitos, células cebadas, eosinófilos, células mesangiales y medulares de ríñones y del endotelio vascular. En casi todos los casos, la estimulación de la síntesis de PAF hace que se libere el factor comentado y liso-PAF, de las células. Sin embargo, en algunas células del endotelio no es liberado PAF, y al parecer éste genera sus efectos dentro de ellas (Mclntyre y col., 1986). Propiedades farmacológicas. Aparato cardiovascular. El PAF es un vasodilatador potente que aminora la resistencia vascular periférica y la presión arterial sistémica cuando se inyecta por la vena. La vasodilatación inducida por dicho factor es independiente de los efectos que tiene en la inervación simpática o en el metabolismo del ácido araquidónico (Sybertz y col., 1985). No obstante, las acciones de PAF en la circulación coronaria constituyen una mezcla de efectos directos e indirectos. La administración intracoronaria de cantidades pequeñas de dicho factor intensifica la corriente por los vasos del corazón, mediante un mecanismo que entraña la liberación de un vasodilatador derivado de plaquetas (Jackson y col., 1986). A dosis mayores, la corriente coronaria disminuye, por la formación de agregados intravasculares de plaquetas, formación de TXA2 o por ambos fenómenos (Sybertz y col., 1985). Los vasos de la circulación pulmonar también muestran constricción por PAF, y al parecer interviene un mecanismo similar al de los vasos coronarios. La inyección intradérmica de PAF ocasiona vasoconstricción inicial seguida de la característica "roncha y eritema". El PAF intensifica la permeabilidad vascular y estimula la salida de líquido desde los vasos (McManus y col., 1981); como ocurre con sustancias como la histamina y la bradicinina, el incremento de la permeabilidad se debe a contracción de las células del endotelio de vénulas, pero PAF es 1 000 veces más potente que una u otra de las sustancias mencionadas. Plaquetas. El PAF es un estimulador potente de la agregación plaquetaria in vitro, que se acompaña de liberación de TXA2 y del contenido granular de la plaqueta; sin embargo, el PAF no necesita la presencia de un TXA2 u otros agentes agregantes para producir dicho efecto. La inyección intravenosa de PAF hace que se formen agregados plaquetarios dentro de los vasos y surja trombocitopenia (McManus y col., 1981). Leucocitos. El factor activador de plaquetas activa la agregación de polimorfonucleares, la liberación de leucotrienos y enzimas lisosómicas, y la generación de superóxido. El LTB4 es más potente y por ello se piensa que media los efectos de PAF (Lin y col., 1982). En forma semejante, el PAF estimula la agregación de monocitos y la desgranulación de eosinófilos. El PAF es un factor quimiotáctico de eosinófilos, neutrófílos y monocitos; también estimula la adherencia de los neutrófílos a las células endoteliales y su diapédesis. En la administración sistémica, el PAF ocasiona leucocitopenia y la mayor disminución se observa en el número de neutrófílos (McManus y col.,

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Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación

1981). La inyección intradérmica hace que se acumulen neutrófilos y mononucleares en el sitio de aplicación, y la inhalación de PAF incrementa la infiltración de eosinófilos en las vías respiratorias. Músculo liso. El PAF casi siempre contrae el músculo liso de vías gastrointestinales, útero y pulmones, y al parecer por medio de mecanismos directos e indirectos. El factor en cuestión aumenta la amplitud de las contracciones uterinas espontáneas, y el músculo inactivo se contrae rápidamente en forma fásica. Las contracciones mencionadas son anuladas por inhibidores de la síntesis de prostaglandinas. El PAF no afecta al músculo liso de tráquea, pero contrae el de las vías respiratorias periféricas (Stimler y O'Flaherty, 1983). Casi todas las pruebas (aunque no hay consenso) sugieren que otro autacoide (como LTC4 o TXA2) media este efecto del factor de agregación plaquetaria. Por aerosol, el PAF intensifica la resistencia de vías respiratorias y también la reactividad a otros broncoconstrictores (Cuss y col., 1986). Dicha hiperreactividad bronquial se produce después de que transcurren unos tres días en seres humanos y puede persistir de una a cuatro semanas. El PAF también intensifica la secreción de moco y la permeabilidad de los vasos pulmonares finos; ello ocasiona acumulación de líquido en la mucosa y submucosa de tráquea y bronquios. Estómago. Además de contraer el fondo del estómago, el PAF es el agente ulcerógeno más potente que se conoce. Por vía intravenosa causa erosiones hemorrágicas de la mucosa gástrica que llegan a la submucosa. Ríñones. En goteo intrarrenal en animales, el PAF disminuye la corriente sanguínea de los ríñones, la filtración glomerular, el volumen de orina y la excreción de sodio (Schlondorff y Neuwirth, 1986). Los efectos comentados no provienen de la formación de agregados plaquetarios, sino que son consecuencia de la acción directa del factor mencionado en la circulación renal. El PAF también estimula la liberación de prostaglandinas vasodilatadoras, que tienden a antagonizar la vasoconstricción renal. Mecanismos de acción del factor activador de plaquetas. En casi todas las circunstancias, este factor al parecer actúa al estimular los receptores de superficie celular vinculados con la proteína G; en membranas plasmáticas de diversos tipos celulares, se han detectado sitios con gran afinidad por la unión (Hwang, 1988; Chao y Olson, 1993). La liso-PAF es inactiva, y la actividad biológica aminora notablemente si se producen cambios relativamente pequeños de estructura. En muchos casos, la estimulación de los receptores mencionados activan a las fosfolipasas C, D y A2, con lo cual se forman fosfatos de inositol, diacilglicerol y ácido araquidónico (Schwertschlag y Whorton, 1988). El calcio citosólico aumenta por la acción del PAF debido a la penetración de dicho ion a través de canales de calcio, propios de la membrana, y movilización de calcio intracelular como consecuencia de la formación de 1,4,5-trifosfato de inositol. El ácido araquidónico liberado por PAF es transformado en prostaglandinas, TXA2 o leucotrienos que pueden actuar como mediadores extracelulares de los efectos del PAF. Además, la unión de este último a su receptor en las plaquetas "descubre" sitios de unión en la superficie celular para el fibrinógeno, lo que estimula en forma directa la agregación plaquetaria. El PAF también actúa sin salir de la célula. El ejemplo más nítido se observa en la célula endotelial. La síntesis de PAF

es estimulada por diversos factores, pero éste no es liberado fuera de la célula (Mclntyre y col., 1986). La acumulación intracelular de PAF se acompaña de adherencia de neutrófilos en las superficies de las células endoteliales, porque el factor comentado estimula la expresión o el "descubrimiento" de proteínas superficiales que reconocen neutrófilos y se unen a ellos. Antagonistas de receptores. Se han descrito innumerables compuestos que inhiben de modo selectivo las acciones de PAF in vivo e in vitro (Koltai y col., 1992); tales sustancias evitan la unión de PAF a su receptor y bloquean selectivamente sus acciones. Entre los antagonistas en cuestión están los análogos del PAF, con modificaciones en la posición número 3 del esqueleto de glicerol, diversos productos vegetales naturales y, como dato interesante, las triazolobenzodiazepinas como apafant, alprazolam y triazolam. De los productos naturales, son muy potentes y selectivos los de la serie de terpenos aislados de Ginkgo biloba, un árbol chino, y el más activo es el ginkgolido B. Apenas está en sus inicios la obtención de antagonistas de PAF, y se intenta valorar en seres humanos la actividad de dichos agentes. Sin embargo, los antagonistas en cuestión pueden tener aplicación terapéutica dado que PAF interviene en inflamación, asma y fenómenos de la reproducción. Efectos fisiológicos y patológicos del factor activador de plaquetas. A diferencia de los eicosanoides, el PAF es sintetizado sólo por algunas células escogidas y se supone que ello limita su participación en diversos procesos fisiológicos y patológicos. Plaquetas. El PAF es sintetizado por plaquetas y estimula la agregación de éstas, y por ello se propuso como el mediador de la agregación inducida por trombina y resistente al inhibidor de ciclooxigenasa (llamada vía alterna); sin embargo, los antagonistas de PAF no bloquean la agregación inducida por trombina a pesar de que prolongan el tiempo de hemorragia y evitan la formación de trombos en algunos modelos experimentales. Por tal razón, PAF no actúa como mediador independiente de la agregación, sino que contribuye a la formación de trombos de una manera análoga a como lo hacen TXA 2 y ADP. Reproducción y parto. El PAF quizá intervenga en la ovulación, la implantación y el parto. En animales de experimentación, el ginkgolido B, que es antagonista de PAF, inhibe la rotura del folículo (Abisogun y col., 1989); la administración de PAF restaura la ovulación. Después de la ovulación y la fecundación, el embrión comienza a producir PAF que estimula la agregación plaquetaria y la liberación de factores trombocíticos que al parecer estimulan la activación e implantación del blastocisto (O'Neill, 1991). Se ha observado que no todos los embriones humanos que se obtienen por la fecundación in vitro generan PAF, y la formación del factor en cuestión guarda relación con la implantación lograda y el embarazo. La propiedad de formar PAF constituye un mecanismo para seleccionar embriones humanos con la máxima posibilidad de implantarse de manera adecuada. Agregar PAF al medio de crecimiento del embrión hace que aumenten más de 50% las cifras de embarazo después de transferencia embrionaria. Los datos mencionados también sugieren la posible utilidad de PAF en la fertilización in vitro y de los antagonistas del factor comentado, como anticonceptivos.

Capítulo 26

El factor activador de plaquetas se detecta sólo en el líquido amniótico después de comenzar el trabajo de parto y por ello se piensa que contribuye a éste por medio de varios mecanismos. Puede contraer'el miometrio en forma directa o estimular la liberación de PGE2 (y PAF adicional) de células del amnios y estimular las contracciones uterinas en forma indirecta. Sea como sea, la importancia del factor comentado lo señala el retraso del parto, inducido por sus antagonistas en animales de experimentación. Como dato interesante, la fuente de PAF en líquido amniótico al parecer es el pulmón fetal, lo cual tal vez constituya un vínculo entre el desarrollo del feto y el comienzo de su expulsión (Johnston y col., 1987). Respuestas inflamatorias y alérgicas. El PAF es elaborado por leucocitos y células cebadas y posee efectos prointlamatorios; por ejemplo, la inyección intradérmica de PAF duplica muchos de los signos y síntomas de la inflamación, que incluyen mayor permeabilidad vascular, hiperalgesia, edema e infiltración por neutrófilos. El PAF también ocasiona efectos que sugieren su participación importante en e) asma; cuando se inha\a constituye un broncoconstrictor potente, incita la acumulación de eosinófilos en pulmón, genera edema traqueal y bronquial, y estimula la secreción de moco. Todavía más, el PAF origina hiperreactividad bronquial duradera. La concentración plasmática de PAF aumenta en el choque anafiláctico experimental y su administración reproduce muchos de los signos y síntomas de esta entidad patológica, lo cual sugiere que en dicho cuadro puede intervenir este autacoide. A pesar de las consecuencias generales que pueden tener estas observaciones, los efectos de los antagonistas del factor de activación plaquetaria son bastante limitados. Ellos revierten la broncoconstricción del choque anafiláctico y mejoran la supervivencia, pero han sido desalentadores los efectos de los antagonistas de PAF en modelos animales de asma y de inflamación. Como dato similar, en asmáticos, los antagonistas de PAF suprimieron parcialmente la broncoconstricción inducida por estimulación antigénica, mas no por administración de metacolina, ni por realizar ejercicio ni por inhalación de aire frío. Los resultados mencionados tal vez manifiesten la complejidad de estos cuadros patológicos. A pesar de ello, se justifica mayor evaluación de los antagonistas de PAF en pacientes, ante la posible intervención que tenga el factor de activación plaquetaria en dichos cuadros.

Autacoides derivados de lipidos

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PERSPECTIVAS La identificación molecular de los subtipos de receptores EP brinda la oportunidad de sintetizar agonistas y antagonistas con selectividad por medio de dichos subtipos; tal posibilidad junto con los intentos para identificar la intervención de los subtipos de receptor EP y sus variantes múltiples "fraccionarias" en diversas situaciones fisiológicas y fisiopatológicas puede culminar en la obtención de muchos agentes de utilidad terapéutica contra diversas enfermedades inmunitarias para usar después de trasplante de ríñones u otros órganos, y para mejorar la citoprotección contra úlceras gástricas. En la medida en que las variantes "fraccionarias" de receptores de tromboxano tengan: expresión histoespecífica, propiedades de unión diferencial a ligandos, u otro tipo de diversidad funcional de importancia fisiológica, los agentes para "diferenciar" entre esas variantes "fraccionarias" también pueden tener utilidad terapéutica en estrategias no disponibles actualmente contra algunas enfermedades cardiovasculares. La identificación de dos isoformas de la ciclooxigenasa ha sido el punto de partida de intentos para crear inhibidores selectivos de la isoenzima inducible ciclooxigenasa-2 (COX-2); dichos agentes tal vez sirvan para combatir enfermedades inmunitarias o algunas neoplasias, como el carcinoma de colon, con menos efectos ulcerógenos adversos que son característicos de los antiinflamatorios actuales (los cuales se exponen con mayor detalle en el capítulo 27). El hecho de no contar con antagonistas de receptores de prostaglandina y leucotrienos con especificidad de subtipo ha restringido la identificación exacta de los metabolitos de dichas vías, que intervienen en forma causal en un cuadro fisiológico o histopatológico particular. Sin embargo, las estrategias actuales de genética, como "el precondicionamiento" de genes por combinación homologa, brinda una oportunidad para crear modelos animales que permitan descubrir la intervención crítica de metabolitos vasculares del ácido araquidónico. Por ejemplo, la observación de que la eliminación de la expresión del gen de 5-lipooxigenasa de ratón evitó las respuestas letales al choque inducido por PAF, pero no impidió la muerte en respuesta al choque inducido por lipopolisacáridos (LPS) (Chen y col., 1994), destaca la importancia de esta tecnología para identificar "objetivos" moleculares para la síntesis de fármacos.

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CAPITULO

27

ANALGESICOS-ANTIPIRETICOS Y ANTIINFLAMATORIOS, Y FÁRMACOS ANTIGOTOSOS Paul A.

Insel

El capítulo presente se ocupa de fármacos usados para combatir los síntomas y signos de inflamación y de los medicamentos antigotosos. Casi todos los antiinflamatorios no esferoides (NSAID) utilizables hoy día inhiben las actividades de la ciclooxigenasa 1 (COX-1; constitutiva) y ciclooxigenasa 2 (COX-2; inducida en el sitio de la inflamación), y con ello la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos. Se piensa que la inhibición de COX-2 media (cuando menos parcialmente) las acciones antipirética, analgésica y antiinflamatoria de los antiinflamatorios no esferoides, pero la inhibición simultánea de COX-1 ocasiona efectos colaterales no deseados, en particular, los que culminan en úlceras gástricas que son consecuencia de la disminución en la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos. Se expone la posible ventaja terapéutica de los inhibidores selectivos de COX-2 que actualmente se hallan en fase de investigación. Los antiinflamatorios no esferoides incluyen aspirina, la cual acetila de modo irreversible a la ciclooxigenasa y otras clases de ácidos orgánicos, como los derivados del ácido propiónico (ibuprofeno, naproxeno, etc.), derivados del ácido acético (como indometacina y otros más) y ácidos enólicos (como el piroxicam), todos los cuales compiten con el ácido araquidónico en el sitio activo de la ciclooxigenasa. El acetaminofén es un antiinflamatorio muy débil pero es eficaz, antipirético y analgésico y no posee algunos de los efectos colaterales de los antiinflamatorios no esteroides, como la lesión de vías gastrointestinales y el bloqueo de la agregación plaquetaria. También se analiza aquí lo referente a las sales de oro que se utilizan como fármacos de segunda elección, para tratar pacientes con formas crónicas y progresivas de artritis reumatoide. En este capítulo también se analizan los medicamentos utilizados en la profilaxia de la gota aguda (como colchicina o colquicina) o para tratar la forma crónica de la enfermedad (alopurinol, uricosúricos), enfermedad causada por depósitos de cristales de urato de sodio en articulaciones y otros sitios. En más capítulos de este libro se exponen los fármacos utilizados contra la inflamación, como los glucocorticoides (cap. 59) e inmunosupresores (cap. 52).

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES (NSAID) Los fármacos antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos de esta categoría incluyen muy diversos compuestos que casi nunca tienen relación química alguna (aunque casi todos son ácidos orgánicos), pero que comparten algunas actividades terapéuticas y efectos colaterales. El compuesto prototípico sería el ácido acetilsalicílico (aspirina) y en algunos señalamientos se les conoce como "fármacos similares a aspirina" pero el nombre más usado es el de antiinflamatorios no esteroides (NSAID), y como tales son nombrados en este texto. Se han sucedido notables progresos con objeto de dilucidar el mecanismo de acción de los antiinflamatorios no esteroides. Se piensa que el aspecto más importante del mecanismo de acción de estos compuestos es la inhibición de la ciclooxigenasa, enzima encargada de la biosíntesis

de prostaglandinas y otros autacoides similares. En primer lugar, se exponen algunas de las propiedades comunes de los NSAID para seguir con los fármacos más importantes dentro de esta categoría. Historia. Desde hace siglos, en varias culturas se conocen los efectos medicinales de la corteza de sauce y otras plantas. En Inglaterra, a mediados del siglo XVIII, el reverendo Edmund Stone en una carta señaló al presidente de la Sociedad Real "los buenos resultados obtenidos con la corteza del sauce para curar fiebres". El sauce crecía en pantanos o en zonas húmedas en que "abundan las fiebres", y por ello Stone pensó que tal vez poseía propiedades curativas contra dicho trastorno. El ingrediente activo de la corteza del sauce fue un glucósido amargo llamado salicina, aislado en su forma pura en 1829 por Leroux, quien también demostró sus efectos antipiréticos. En la hidrólisis, la salicina genera glucosa y alcohol salicílico, mismo que puede ser transformado en ácido salicílico in vivo o por manipulación química. El salicilato de sodio se utilizó original661

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Sección IV Autacoides; farmacolerapia de la inflamación

mente para combatir la fiebre reumática y como antipirético en 1875, y muy pronto se identificaron sus efectos uricosúricos y su actividad para combatir la gota. Los excelentes resultados de este fármaco hicieron que Hoffman, un químico al servicio de la firma Bayer, preparara el ácido acetilsalicílico con base en las investigaciones anteriores, pero olvidadas, de Gerhardt en 1853. Después de demostrar sus efectos antiinflamatorios, Dreser comenzó a utilizar dicho compuesto en medicina (1899), con el nombre de aspirina, el cual al parecer provino del término Spiraea, especie vegetal de la cual alguna vez se preparó el ácido salicilico. Los salicilatos sintéticos pronto desplazaron a los compuestos naturales más costosos. En los primeros años del siglo XX, se identificaron los principales beneficios terapéuticos de la aspirina. A finales del siglo pasado, se descubrieron otros fármacos que compartían algunos de sus efectos o todos ellos, y de éstos se utilizan todavía derivados del para-aminofenol (como el acetaminofén). En los últimos 30 años, en diversos países se introdujeron para propósitos terapéuticos en seres humanos otros medicamentos nuevos, comenzando por la indometacina.

característico de reacción o respuesta que constituye una variante relativamente menor del mismo fenómeno. A nivel macroscópico, la respuesta por lo común se acompaña de los conocidos signos clínicos como eritema, edema, y dolor (hiperalgesia) a la palpación y espontáneo. Las respuestas inflamatorias surgen en tres fases diferentes y cada una al parecer es mediada por mecanismos distintos: 1) una fase transitoria aguda que se caracteriza por vasodilatación local y mayor permeabilidad capilar; 2) una fas.3 subaguda tardía que se identifica más bien por infiltración de leucocitos y fagocitos, y 3) una fase proliferativa crónica en que se advierten degeneración y fibrosis tisulares. En el proceso global, intervienen muchos mecanismos (Gallin y col., 1992; Kelly y col., 1993). La habilidad para desencadenar una respuesta de esta índole es esencial para la supervivencia, dados los innumerables agentes patógenos y lesivos ambientales existentes, aunque en algunas situaciones y enfermedades la respuesta que se expone puede ser intensificada y perpetuada sin un beneficio manifiesto.

Mecanismo de acción de los antiinflamatorios no esteroides Los antiinflamatorios no esteroides inhiben muy diversas reacciones in vitro, pero antes de 1971 no se habían definido sus efectos antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos, fecha en que Vane y colaboradores, y Smith y Willis comprobaron que las concentraciones pequeñas de aspirina e indometacina inhibían la producción enzimática de prostaglandinas (cap. 26). En esa fecha, se tenían algunas pruebas de que las prostaglandinas participaban en la patogenia de la inflamación y la fiebre, y ello reforzó la hioñtp«ii He míe la inhihirión de la biosíntesis de dichos

autacoides podría explicar diversas acciones clínicas de esos medicamentos (Higgs y col., en Symposium, 1983a). Otras observaciones ulteriores reforzaron dicho criterio, incluido el dato de que las prostaglandinas se liberan siempre que hay daño celular, que aparecen en exudados inflamatorios, y que los antiinflamatorios no esteroides inhiben la biosíntesis y liberación de estas sustancias en todas las células estudiadas. No obstante, los antiinflamatorios de esta categoría casi nunca inhiben la formación de eicosanoides, como los leucotrienos que también contribuyen a la inflamación, ni modifican la síntesis de otros mediadores inflamatorios. Persisten las diferencias de opinión en cuanto a si los antiinflamatorios no esteroides pueden tener otras acciones que contribuyan a sus efectos terapéuticos (véase más adelante; Abramson y Weissman, 1989; Vane, 1994). Inflamación. El proceso inflamatorio incluye una serie de fenómenos que pueden ser desencadenados por diversos estímulos (agentes infecciosos, isquemia, interacciones antígeno-anticuerpo, y lesiones térmicas o físicas de otra índole). Cada tipo de estímulo desencadena un patrón

En la inflamación intervienen de manera esencial diversos tipos de leucocitos. Algunas ideas antiguas destacaron la intensificación de la migración de células y su salida de los vasos finos, pero estudios recientes han explorado la participación de células endoteliales y de las moléculas de adherencia celular que incluyen las selectinas E, P y L, la molécula 1 de adherencia intracelular (ICAM-1), la molécula 1 de adherencia de células vasculares (VCAM-1) y las integrinas leucocíticas en la adherencia de leucocitos, plaquetas y células del endotelio en los sitios de inflamación (Kishimoto y Anderson, Lasky y Rosen en Gallin y col., 1992; Bevilacqua y Nelson, 1993; y Cronstein y Weissmann, 1993). Las células endoteliales activadas intervienen en forma fundamental para "precondicionar" y orientar a las células circulantes hacia sitios de inflamación. La expresión ae diversas moléculas de adherencia varía según los tipos celulares que intervienen en la respuesta inflamatoria. Por ejemplo, la ex-» presión de la selectina E se limita más bien a las células endoteliales y aumenta su cantidad en los sitios de inflamación. La selectina P, en cambio se expresa más en plaquetas y células endoteliales y su acción es intensificada por citocinas. A diferencia de ello, la selectina L es receptora de la selectina P, y la primera se expresa en leucocitos y es secretada cuando se activan dichas células. Al parecer, la adherencia celular se produce por reconocimiento de la glucoproteína y carbohidratos de la superficie celular por parte de los elementos figurados circulantes, por medio de moléculas de adherencia cuya expresión ha sido intensificada en las células "residentes". De este modo, la activación endotelial culmina en adherencia de leucocitos por su interacción con las selectinas L y P recién expresadas, en tanto que la selectina E expresada por células endoteliales interactúa con el factor sialilado X de Lewis y otras glucoproteínas en la superficie leucocítica; la ICAM-1 del enáotelio interactúa con integrinas leucocíticas. Los antiinflamatorios no esteroides pueden inhibir la expresión o actividad de algunas de estas moléculas de adherencia celular, aunque es poco lo que se sabe sobre este punto. Se encuentran en fase de estudio activo las clases nuevas de antiinflamatorios dirigidos contra moléculas

Capítulo 27

Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos

de adherencia celular (p. ej., Kavanaugh y col., 1994; Rao y col., 1994). El reclutamiento de células de inflamación en sitios de lesión incluye las interacciones concertadas de algunos tipos de mediadores solubles, además de las moléculas de adherencia celular que se han señalado; dichos mediadores incluyen el factor C5a de complemento, el factor activador de plaquetas y el leucotrieno B4, todos ellos agonistas quimiotácticos. Al parecer, otras citocinas intervienen de forma esencial para "concertar" el proceso inflamatorio y, en particular, la interleucina 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF; Dinarello, 1992). La IL-1 y el TNF provienen de mononucleares y de macrófagos (también de otras células) e inducen la expresión de innumerables genes para estimular la síntesis de una variedad de proteínas que contribuye a los fenómenos inflamatorios. Se considera que la IL-1 y el TNF constituyen los principales mediadores de la respuestas biológicas a las lipopolisacaridasas bacterianas (endotoxinas) y otros estímulos infecciosos. Uno y otro mediadores trabajan de manera concertada entre sí y junto con los factores de crecimiento (como el factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos; GM-CSF) y otras citocinas, como IL-8 y citocinas quimiotácticas similares (quimocinas), que estimulan la infiltración y activación de neutrófilos. La IL-1 comprende dos polipéptidos diferentes (IL-la e IL1/3), que se unen al mismo receptor de superficie celular y producen respuestas biológicas similares. Los valores plasmáticos de IL-1 aumentan en sujetos con algunos procesos inflamatorios (como artritis reumatoide activa). La interleucina en cuestión se liga a dos tipos de receptores, uno tipo 1 de 80 kDa, y otro tipo 2 de 68 kDa, que se hallan en diversas variedades de células. El factor de necrosis tumoral, llamado originalmente "caquectina" por su habilidad para generar un síndrome de consunción, está compuesto de dos proteínas muy similares: TNF madura (TNFa) y linfotoxina (TNF/?), ambas reconocidas por el mismo receptor de superficie celular. Hay dos tipos de receptores de TNF, el de tipo 1 de 75 kDa y el de tipo 2 de 55 kDa. La IL-1 y el TNF producen muchas de las mismas respuestas inflamatorias que incluyen inducción de fiebre, sueño y anorexia; movilización y activación de polimorfonucleares; inducción de las enzimas ciclooxigenasa y lipooxigenasa; una mayor expresión de moléculas de adherencia; activación de linfocitos B y T, y de células citocidas naturales, y estimulación de la producción de otras citocinas. Otros efectos de dichos agentes quizá contribuyen a la fibrosis y a la degeneración tisular propia de la fase proliferativa crónica de la inflamación: estimulación de la proliferación de fibroblastos; inducción de la producción de colagenasa y activación de osteoblastos y osteoclastos. La interleucina 1 y el factor de necrosis tumoral aumentan la expresión de muchos tipos de genes, en parte quizá, por medio de activación de factores de transcripción, NFK B y AP-1. Se sabe de un antagonista natural de receptores de interleucina 1 (IL-lra) que es una proteína de 17 kDa que compite contra dicha interleucina por los sitios de unión por receptores; bloquea la actividad de dicha citocina in vitro e in vivo y evita la muerte en animales, inducida por administración de bacterias o lipopolisacáridos de ellas (Arend, 1993). La IL-lrá a menudo alcanza concentraciones altas en sujetos con diversas infecciones o cuadros inflamatorios. Por tal razón, el equilibrio entre IL1 e IL-lra tal vez contribuya a la magnitud de la respuesta inflamatoria. Están en marcha estudios para valorar si IL-lra u otros

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antagonistas de IL son beneficiosos como tipos nuevos de antiinflamatorios. Otras citocinas y factores de crecimiento (como IL-2, IL-6, IL-8 y GM-CSF) contribuyen a la aparición de manifestaciones de respuesta inflamatoria. Las concentraciones de muchos de los factores comentados aumentan en la membrana sinovial y en sujetos con diversas artritis como la reumatoide. También en dichos sitios se incrementa la concentración de péptidos como la sustancia P que incita la activación de las fibras del dolor. Para antagonizar los efectos de los mediadores proinflamatorios, se ha dicho que poseen actividad antiinflamatoria otras citocinas y factores de crecimiento como el factor de crecimiento transformante-/?! (TGF-p", que aumenta la formación de matriz extracelular, pero que también actúa como inmunosupresor), la interleucina 10 (que posee efectos inhibidores en los monocitos, incluida la disminución de la síntesis de citocina y de prostaglandina E2) y el interferóny (que tiene actividad mielosupresiva e inhibe la síntesis de colágena y la producción de colagenasa por parte de los macrófagos). La histamina fue uno de los primeros mediadores del proceso inflamatorio identificados. A pesar de que se cuenta con antagonistas de receptores histamínicos H,, éstos son útiles sólo para combatir los fenómenos vasculares en la fase transitoria y temprana de la inflamación (cap. 25). La bradicinina y la 5-hidroxitriptamina (5-HT) quizá también intervengan para mediar la inflamación, pero sus antagonistas mejoran sólo algunos tipos de respuestas inflamatorias (cap. 25). Se ha dedicado esfuerzo notable a obtener inhibidores eficaces que impidan la formación o acción de los leucotrienos; algunos agentes obtenidos hasta la fecha, al parecer, son beneficiosos en el tratamiento de ciertos problemas asmáticos (como zileutón, que se revisa en "Antagonistas de la formación y acción de leucotrienos"). Otro autacoide lípido del factor activador de plaquetas (PAF), según algunos autores, interviene como mediador importante de la inflamación y están en investigación inhibidores de su síntesis y de sus efectos (cap. 26). Los efectos producidos por las inyecciones intradérmicas, intravenosas o intraarteriales de cantidades pequeñas de prostaglandinas remedan fuertemente el cuadro inflamatorio. La prostaglandina E2 (PGE2) y la prostaciclina (PGI2) ocasionan eritema e incremento de la corriente sanguínea local. Con la prostaglandina mencionada, los efectos comentados persisten incluso 10 h e incluyen la propiedad de antagonizar las manifestaciones vasoconstrictoras de sustancias como noradrenalina y angiotensina. En términos generales, dichas propiedades no son compartidas por otros mediadores de inflamación. La vasodilatación inducida por prostaglandina, a diferencia de los efectos perdurables en vasos cutáneos y venas superficiales, desaparece en cuestión de minutos en otros lechos vasculares. A pesar de que PGE, y PGE2 (pero no PGF^) causan edema al ser inyectadas en las patas traseras de ratas, no se sabe si aumentan la permeabilidad vascular (fuga) en las vénulas poscapilares y colectoras, sin la participación de otros mediadores de inflamación (como bradicinina, histamina, leucotrienos C4). Aún más, la PGE| no es producida in vivo en cantidades importantes en seres humanos, excepto en circunstancias infrecuentes, como la deficiencia de ácidos grasos esenciales. Es poco probable que las prostaglandinas intervengan directamente en las respuestas quimiotácticas, a pesar de que tal vez estimulen la migración de leucocitos hacia el área inflamada, al incrementar

664 Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación el flujo sanguíneo. El leucotrieno B4, que es otra sustancia quimiotáctica potente, constituye un producto de la vía de la 5lipooxigenasa del metabolismo del ácido araquidónico (cap. 26). Las concentraciones altas de los NSAID inhiben la migración celular, pero ello no se debe a la habilidad de dichos fármacos para inhibir la 5-lipooxigenasa, y con ello la formación de leucotrieno B4. Artritis reumatoide. Se desconoce en gran medida la patogenia de la artritis reumatoide, pero al parecer se trata de una enfermedad autoinmunitaria que depende más bien de la activación de linfocitos T, con lo cual se producen citocinas derivadas de ellos como la IL-1 y el factor de necrosis tumoral. Son evidentes también la activación de los linfocitos B y la respuesta humoral, pero casi todos los anticuerpos generados son de tipo IgG de especificidad desconocida y surgen por activación policlonal de linfocitos B y no por respuesta a un antígeno específico. En la membrana sinovial de enfermos con artritis reumatoide se han identificado muchas citocinas, incluidas IL-1 y TNF. Entre los antiinflamatorios disponibles, se sabe que únicamente los corticosteroides suprarrenales interfieren en la síntesis, en los efectos de las citocinas, como IL-1 o TNF o en ambos fenómenos (cap. 59). Algunas de las acciones de dichas citocinas se acompañan de la liberación de prostaglandinas, tromboxano A2 o de ambos-productos pero sólo sus efectos pirógenos son bloqueados por inhibidores de la ciclooxigenasa {véase más adelante). Además, muchas de las acciones de las prostaglandinas inhiben la respuesta inmunitaria que incluye supresión de la función de los linfocitos T auxiliares y las células B, y bloqueo de la producción de IL-1; de este modo, es difícil atribuir los efectos antirreumatoideos de fármacos similares a aspirina únicamente a la supresión de la síntesis de prostaglandina. Se ha propuesto que los salicilatos y otros antiinflamatorios no esteroides inhiben de manera directa la activación y función de los neutrófílos, quizá por bloqueo de procesos propios de la membrana, independientemente de su capacidad de inhibir la síntesis de prostaglandina (Abramson y Weissmann, 1989). Dolor. Casi siempre los antiinflamatorios no esteroides son clasificados como analgésicos leves, pero esta clasificación no es del todo precisa. En la evaluación de la eficacia analgésica, el tipo de dolor y también su intensidad son importantes. En algunas formas de dolor posoperatorio, por ejemplo, los antiinflamatorios de esta categoría pueden ser mejores que los analgésicos opioides. Aún más, son particularmente eficaces en situaciones en que la inflamación ha sensibilizado a los receptores del dolor a estímulos mecánicos o químicos que normalmente son indoloros. El dolor que acompaña a la inflamación y lesión tisular quizás es consecuencia de la estimulación local de las fibras del dolor y mayor sensibilidad a él (hiperalgesia), en parte como consecuencia de una mayor excitabilidad de las neuronas centrales de la médula espinal ("sensibilización central"; Konttinen y col., 1994). En el desencadenamiento del dolor por inflamación, la bradicinina liberada a partir de fibrinógeno plasmático y de citocinas como TNFa, IL-1 e IL-8, al parecer tiene particular importancia;

dichos agentes liberan prostaglandinas y tal vez otros mediadores que estimulan la hiperalgesia. Los neuropéptidos, como la sustancia y el péptido producido por el gen de calcitonina, también intervienen en el desencadenamiento del dolor. Dosis grandes de las prostaglandinas E2 o F2«, que en el pasado se aplicaron a mujeres mediante inyección intramuscular o subcutánea para inducir aborto, causaron dolor local intenso. Las prostaglandinas también ocasionan cefalalgia y dolor vascular al ser introducidas en goteo intravenoso. La habilidad de las prostaglandinas para sensibilizar a los receptores del dolor a estímulos mecánicos y químicos es consecuencia de una disminución del umbral de los nociceptores polimodales de las fibras nerviosas C. En términos generales, los antiinflamatorios no esteroides no modifican la hiperalgesia ni el dolor causado por acción directa de las prostaglandinas, lo cual es congruente con la idea de que los efectos analgésicos de tales fármacos provienen de inhibición de la síntesis de prostaglandina. Sin embargo, algunos datos han sugerido que la analgesia generada por dichos compuestos tal vez ocurra por mecanismos diferentes de la inhibición de la síntesis de prostaglandina, incluidos efectos antinociceptivos en neuronas periféricas o centrales (Gebhart y McCormack, 1994; Konttinen y col., 1994). . -.

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Fiebre. La regulación de la temperatura corporal necesita un equilibrio finísimo entre la producción y pérdida de calor; el hipotálamo regula el punto "prefijado" en que se conserva la temperatura del cuerpo (Saper y Breder, 1994). En la fiebre, eí nivel de este punto "termorregulador" aumenta y los antiinflamatorios no esteroides intervienen en su normalización. Los fármacos en cuestión no influyen en la temperatura corporal si aumenta por factores como ejercicio o incremento de la temperatura ambiental. La fiebre puede ser consecuencia de infección o secuela de lesión tisular, inflamación, rechazo de injerto, cáncer u otros cuadros patológicos. Un signo común de dichos cuadros es la mayor formación de citocinas, IL-l/J, IL-6, interferones alfa y beta y TNFa. Las citocinas incrementan las síntesis de PGE 2 en órganos periventriculares cerebrales, en el área hipotalámica preóptica o muy cerca de ella, y PGE 2 , al aumentar la cantidad de cAMP, estimula al hipotálamo para elevar la temperatura corporal, lo cual genera incrementos en la generación de calor y disminuciones en la pérdida del mismo. Los NSAID suprimen esta respuesta al inhibirla síntesis de PGE 2 (Dascombe, 1985). Las pruebas de tales fenómenos incluyen la propiedad de las prostaglandinas, y en especial PGE 2 , de producir fiebre cuando se introduce ,en goteo a los ventrículos cerebrales o se inyectan en el hipotálamo. Además, la fiebre es un efecto colateral frecuente de las prostaglandinas si son administradas a mujeres como abortifacientes. Los antiinflamatorios no esteroides no inhiben la fiebre causada por las prostaglandinas si estas últimas se aplican de manera directa, pero sí inhiben la generada por agentes que estimulan la síntesis de IL-1 y otras citocinas que quizás originen el incremento térmico, cuando menos en parte, al inducir la síntesis endógena de nrostaelandinas.

Capítulo 27

Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos

Inhibición de la biosíntesis de prostaglandina por acción de los antiinflamatorios no esteroides. Los principales efectos terapéuticos de los NSAID son consecuencia de sú propiedad de inhibir la producción prostaglandínica y por ello aquí se decribirán en forma somera las actividades enzimáticas que intervienen en la síntesis de prostaglandina (cap. 26). Después se analizan los mecanismos con que los diversos antiinflamatorios no esteroides interfieren en las síntesis de prostaglandinas. La primera enzima en la vía sintética de prostaglandina es la prostaglandina de endoperóxido sintetasa o ciclooxigenasa de ácidos grasos; esa enzima transforma al ácido araquidónico en productos intermediarios inestables, PGG2 y PGH2. Se sabe ahora que hay dos formas de la ciclooxigenasa llamadas ciclooxigenasa-1 (COX-1) y ciclooxigenasa-! (COX-2). La primera es una isoforma constitutiva que aparece en vasos sanguíneos, estómago y ríñones, en tanto que la segunda se presenta en situaciones de inflamación por citocinas y mediadores inflamatorios. La biotransformación de los productos de ciclooxigenasas PGG2/ PGH2 difiere de un tejido a otro y depende de las actividades enzimáticas metabolizantes de PGG2/PGH2 particulares que existan (fíg. 26-1). El ácido araquidónico también puede ser transformado por medio de 12-lipooxigenasa en 12-HPETE y 12-HETE, o por medio de la vía de la 5lipooxigenasa en diversos leucotrienos. El ácido acetilsalicílico y los antiinflamatorios no esteroides inhiben a la enzima ciclooxigenasa y la producción de prostaglandinas, pero no suprimen las vías de la lipooxigenasa ni la formación de leucotrienos. El cuadro 27-1 incluye una clasificación de los compuestos de esta índole y otros analgésicos y antipiréticos con base en sus categorías químicas. En secciones ulteriores que describen sus efectos terapéuticos, se señalan estructuras de estos cinco agentes. Los productos individuales inhiben la ciclooxigenasa por mecanismos diferentes. La aspirina en forma covalente modifica las dos variedades de ciclooxigenasas (1 y 2), y así logra inhibición irreversible de la actividad de estas enzimas; ello constituye una acción importante y peculiar de la aspirina, dado que la duración de los efectos de este fármaco dependen de la velocidad de recambio de la ciclooxigenasa en diferentes tejidos "blanco". En la estructura de COX-1, la aspirina acetila la serina 530, de modo que impide que se ligue el ácido araquidónico al sitio activo de la enzima y, de ese modo, la posibilidad de que esta última elabore prostaglandinas. En el caso de COX-2, la aspirina acetila una serina homologa en posición 516. La modificación covalente de COX-2 por parte de la aspirina también bloquea la actividad de la ciclooxigenasa de dicha isoforma, pero una propiedad interesante de COX-2 no compartida por COX-1 es que COX-2 acetilada comienza a sintetizar 15-HETE (Lecomte y col., 1994; O'Neil y col., 1994). Las plaquetas son especialmente sensibles a la inactivación irreversible de la ciclooxigenasa mediada por aspiri-

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na porque poseen escasa o nula habilidad para la biosíntesis de proteínas y, de ese modo, no regeneran a la enzima ciclooxigenasa. En términos prácticos, ello significa que una sola dosis del fármaco inhibirá la ciclooxigenasa plaquetaria durante toda la vida de la plaqueta (8 a 11 días); en seres humanos, basta una sola dosis de 40 mg de aspirina para producir dicho efecto. La inhibición de las plaquetas con una dosis tan pequeña depende del bloqueo presistémico de la ciclooxigenasa en la circulación porta antes de que la aspirina sea desacetilada en el hígado hasta dar salicilato. A diferencia de la aspirina, el ácido salicílico no posee habilidad acetiladora. Sin embargo, a semejanza de la aspirina, disminuye la síntesis de prostaglandinas in vivo. La mayor parte de los NSAID incluidos en el cuadro 27-1 son ácidos orgánicos y> a diferencia del ácido acetilsalicílico constituyen inhibidores competitivos reversibles de la actividad de ciclooxigenasa. Incluso un producto original no ácido, la nabumetona, in vivo es transformado a un derivado activo de ácido acético. En la forma de ácidos orgánicos, dichos compuestos casi siempre se absorben adecuadamente después de ser ingeridos, luego se ligan ávidamente a las proteínas plasmáticas y se excretan por filtración glomerular o secreción tubular. A diferencia de la aspirina, cuya duración de acción depende de la velocidad de síntesis de nueva ciclooxigenasa, la duración de acción de otros NSAID, que son inhibidores reversibles de dicha enzima, depende más bien de su eliminación farmacocinética desde el organismo. En términos generales, los antiinflamatorios de dicha categoría se dividen en dos grupos, es decir, los que tienen vida media breve (menos de seis horas) y larga (más de 10 h) (Brooks y Day, 1991). La aspirina y otros antiinflamatorios no esteroides son ácidos orgánicos y por esa razón se acumulan en sitios de inflamación, lo cual constituye una propiedad farmacocinética atractiva de los productos que se pretende usar como antiinflamatorios. Los NSAID de mayor uso inhiben de manera no selectiva las isoformas de COX-1 y COX-2 o poseen pequeña selectividad por la isoforma constitutiva COX-1. Una excepción es la nabumetona, que inhibe sobre todo a COX2. Sus efectos antiinflamatorios con una menor incidencia de las propiedades ulcerógenas características de fármacos aspiriniformes han orientado a los esfuerzos actuales para obtener productos antiinflamatorios no esteroides con mayor selectividad por COX-2 y no por COX-1 (Meade y col., 1993; Mitchell y col., 1993; Massferrer y col., 1994; O'Neill y col., 1994). Hay pruebas adecuadas de que las dosis terapéuticas de aspirina y otros anti inflamatorios no esteroides disminuyen la biosíntesis de prostaglandinas en seres humanos, y también existe una correlación de orden de espectros razonablemente satisfactoria entre la potencia de dichos fármacos como inhibidores de la ciclooxigenasa, y su actividad antiinflamatoria (Vane y Botting, 1987), pero la indometacina constituye una excepción notable dado que

666 Sección IV Autacoides; Jarmacoterapia de la inflamación

Cuadro 27-1. Clasificación química de analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios no esteroides Derivados del ácido salicilico Aspirina, salicilato de sodio, trisalicilato de magnesio y colina, salsalato, difiunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalazina, olsalazina Derivados del para-aminofenol Acetaminofén Indol y ácidos indenacéticos Indometacina, sulindac, etodolac Ácidos heteroarilacéticos Tolmetín, diclofenac, ketorolac Ácidos arilpropiónicos Ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, fenoprofeno, oxaprozina Ácidos antranilicos (fenamatos) Acido mefenámico; ácido meclofenámico Ácidos enólicos Oxicam (piroxicam tenoxicam), pirozalidindionas (fenilbutazona, oxifenbutazona) Alcanonas Nabumetona

es más potente en valoraciones inflamatorias, que con el método de inhibición enzimática. A pesar de todo, muchos hallazgos no son congruentes con la inhibición de la síntesis de prostaglandina como la base principal de las acciones terapéuticas de los antiinflamatorios no esteroides. Un ejemplo de otras pautas que vinculan la inhibición de ciclooxigenasa con la actividad antiinflamatoria es el alto grado de estereoselectividad en diversos pares de enantiómeros de ácidos a-metilarilacéticos para inhibición de ciclooxigenasa y supresión de la inflamación; en cada caso, el isómero dextro o (+) es más potente para bloquear a la ciclooxigenasa y suprimir la inflamación. De manera semejante, el sulindac es un profármaco que muestra pequeña actividad como antiinflamatorio, pero es transformado in vivo a un metabolito antiinflamatorio fuertemente activo que también constituye un inhibidor potente de ciclooxigenasa. El acetaminofén, que es un antiinflamatorio débilísimo, es un inhibidor débil de la ciclooxigenasa. Aún más, dicho fármaco al parecer inhibe a la enzima sólo en un entorno con poco peróxido (como sería el hipotálamo; Marshall y col., 1987; Hanel y Lands, 1982), lo cual en parte explica su poca actividad antiinflamatoria, dado que los sitios de inflamación casi siempre contienen mayores concentraciones de peróxidos generados por los leucocitos. Efectos terapéuticos compartidos y efectos colaterales de los antiinflamatorios no esteroides Efectos terapéuticos. Todos los antiinflamatorios no esteroides son además antipiréticos y analgésicos, pero existen diferencias importantes en sus actividades; por ejemplo, el acetaminofén es antipirético y analgésico pero sólo débilmente antiinflamatorio. No se conocen en detalle las

causas de tales diferencias, pero tal vez sea importante la sensibilidad diferencial de enzimas en los medios hísticos (véase antes). Los fármacos en cuestión, cuando se utilizan como analgésicos suelen ser eficaces sólo contra el dolor de intensidad pequeña o moderada. Sus efectos máximos son mucho menores, pero no originan las manifestaciones indeseables de los opioides en el sistema nervioso central (SNC), que incluyen depresión respiratoria y aparición de dependencia física. Los antiinflamatorios no esteroides no cambian la percepción de las modalidades sensitivas, excepto la del dolor. El dolor posoperatorio crónico o el que proviene de la inflamación es particularmente controlado por los productos de esta categoría, sin embargo, no alivian el dolor que surge de visceras huecas. Como antipiréticos, los NSAID aminoran la temperatura corporal en estados febriles; todos los productos de este tipo son antipiréticos y analgésicos, pero algunos no son idóneos en el empleo sistemático o duradero dada su toxicidad, y un ejemplo sería la fenilbutazona. La aplicación clínica principal de estos compuestos es como antiinflamatorios en el tratamiento de trastornos musculosqueléticos como la artritis reumatoide, osteoartritis y espondilitis anquilosante. En términos generales, los NSAID brindan únicamente alivio sintomático del dolor y de la inflamación que acompañan a las enfermedades y no detienen la evolución de la lesión patológica de tejidos durante episodios graves. También conviene mencionar otros dos usos de los productos de este tipo que dependen de su habilidad de bloquear la biosíntesis de prostaglandinas. Se ha dicho que las prostaglandinas intervienen en la persistencia del conducto arterioso con libre tránsito, y se han utilizado en

Capítulo 27 Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos 667 neonatos la indometacina y fármacos afines para cerrar dicho conducto, en caso de seguir abierto. La liberación de prostaglandinas por el endometrio durante la menstruación puede ocasionar cólico intenso y otros síntomas de dismenorrea primaria, y el tratamiento de este problema por medio de antiinflamatorios no esteroides ha tenido muy buenos resultados (cap. 57 y Shapiro, 1988). Efectos colaterales de los antiinflamatorios no esteroides (NSAID). Además de compartir muchas actividades terapéuticas, los NSAID tienen en común algunos efectos adversos indeseables que se incluyen en el cuadro 27-2 (véase también Borda y Koff, 1992). El más frecuente es la propensión de éstos a inducir úlceras gástricas o intestinales, que a veces se acompañan de anemia por la pérdida hemática resultante. Los individuos que utilizan estos fármacos durante largo tiempo tienen un riesgo relativo tres veces mayor de sufrir efectos gastrointestinales graves, en comparación con quienes no los usan (Gabriel y col., 1991). Los NSAID varían notablemente su tendencia a causar erosiones y úlceras de ese tipo (véanse las secciones individuales). El daño en el estómago que generan dichos fármacos puede surgir de dos mecanismos diferentes. La irritación local de las sustancias ingeridas permite la difusión retrógrada de ácido al interior de la mucosa gástrica y la inducción de daño tisular, pero la administración parenteral puede ocasionar también daño y hemorragia, en relación con la inhibición de la biosíntesis de las prostaglandinas en estómago y, en particular, PGI2 y PGE2 que actúan como agentes citoprotectores de la mucosa estomacal (Ivey y de Isselbacher en Symposium, 1988a). Los eicosanoides mencionados inhiben la secreción acida del estómago, intensifican la corriente sanguínea por la mucosa y estimulan la secreción de moco citoprotector en el intestino; al suprimirse su síntesis, el estómago quizá se torne más sensible a sufrir daños. Todos los antiinflamatorios no esteroides expuestos en este capítulo, con excepción de los derivados de />-aminofenol muestran tendencia a causar efectos colaterales en vías gastrointestinales, que van desde dispepsia leve y pirosis, hasta úlceras de estómago y duodeno, a veces con resultados mortales. La administración del análogo de PGE,,

misoprostol junto con los antiinflamatorios de esta índole tal vez sea beneficiosa para evitar la úlcera duodenal y gástrica producida por estos fármacos (Graham y col., 1993). Es posible también que la mayor generación de productos de lipooxigenasa contribuya a la ulcerogenicidad en sujetos que reciben NSAID y que pueda haber relación con la infección por Helicobacter pylori (Borda, en Borda y Koff, 1992). Otros efectos colaterales de estos productos, que quizá dependan del bloqueo de la síntesis de prostaglandinas endógenas, incluyen perturbaciones de la función plaquetaria, prolongación de la gestación o del trabajo de parto espontáneo, y cambios en la función renal. La función plaquetaria se altera porque los NSAID evitan la formación de tromboxano A2 (TXA2) por parte de las plaquetas, que es un potente agente agregante; ello explica la tendencia de los fármacos de este tipo a prolongar el tiempo de hemorragia. La aspirina es un inhibidor particularmente eficaz de la función plaquetaria porque, como se expuso, el efecto irreversible que tiene en la actividad de la ciclooxigenasa obliga a la producción de nuevas plaquetas para restaurar la función enzimática; este efecto "accesorio" se ha explotado en el tratamiento profiláctico de trastornos tromboembólicos (cap. 54). En animales de experimentación y en mujeres se ha demostrado que los NSAID prolongan la gestación. Las prostaglandinas de las series E y F son potentes uterotrópicos, y su biosíntesis por parte del útero aumenta en forma extraordinaria horas antes del parto. Por tal razón, se ha planteado la hipótesis de que tal vez intervengan de modo importante en el desencadenamiento y progresión del trabajo de parto, y la expulsión (cap. 39). Sobre tal base, se han utilizado algunos antiinflamatorios no esteroides como tocolíticos para inhibir el trabajo de parto pretérmino. Los antiinflamatorios no esteroides poseen poco efecto en la función renal de seres humanos normales tal vez porque la producción de prostaglandinas vasodilatadoras ejerce mínimo efecto en los sujetos con suficiencia de sodio. Sin embargo, dichos fármacos disminuyen la corriente sanguínea por ríñones y la filtración glomerular en individuos con insuficiencia congestiva cardiaca, con cirrosis hepática y ascitis, con nefropatías crónicas y en sujetos hipovolémicos (Clive y Stoff, 1984; Patrono y Dunn, 1987; Oates y col., 1988; Wilson y Carruthers en Borda y Koff, 1992); en estas circunstancias, puede desencadenarse insuficiencia renal aguda. En sujetos con los cuadros clínicos menciona-

Cuadro 27-2. Efectos adversos que comparten los antiinflamatorios no esteroides Ulcera e intolerancia en vías gastrointestinales* Bloqueo de la agregación plaquetaria (inhibición de la síntesis de tromboxano) Inhibición de la motilidad uterina (prolongación de la gestación) Inhibición de la función renal mediada por prostaglandinaf Reacciones de hipersensibilidadj •Efectos adversos de menor intensidad con salicilatos no acetilados o con derivados del p-aminofenol. fDe importancia especial en pacientes con disminución de la corriente sanguínea por ríñones; la retención de sodio, potasio y agua (edema) puede disminuir la eficacia de los regímenes antihipertensores (cap. 33). }Más notable con la aspirina que con salicilatos no acetilados.

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Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación

dos, el riego de los ríñones depende más de prostaglandinas que causan vasodilatación (en comparación con sujetos normales) y, de este modo, anulan las mayores influencias vasoconstrictoras de la noradrenalina y de la angiotensina II que son consecuencia de la actividad de reflejos presores. Además de sus efectos hemodinámicos en ríñones, los NSAID estimulan la retención de sodio y agua al disminuir la inhibición de la resorción de cloruro inducida por prostaglandina y la acción de la hormona antidiurética; ello puede originar edema en algunos pacientes que reciben antiinflamatorios de este tipo; también puede aminorar la eficacia de regímenes antihipertensores (Patrono y Dunn, 1987; Oates y col., 1988). Los fármacos de esta índole estimulan la hiperpotasemia por varios mecanismos, como serían mayor resorción de potasio como consecuencia de menor disponibilidad y actividad de sodio en zonas distales de túbulos y la supresión de la secreción de renina, inducida por prostaglandinas; este último efecto tal vez explique en parte la utilidad de los antiinflamatorios no esteroides en el tratamiento del síndrome de Bartter que se caracteriza por hipopotasemia, hiperreninemia, hiperaldosteronismo, hiperplasia yuxtaglomerular, normotensión y resistencia al efecto presor de la angiotensina II. La producción excesiva de prostaglandinas por ríñones quizá desempeñe un papel importante en la patogenia del síndrome mencionado. La nefropatía pocas veces surge con el empleo de NSAID individuales durante largo tiempo, pero el abuso de mezclas analgésicas se ha vinculado con la aparición de daño renal, como necrosis papilar y nefritis intersticial crónica (Kincaid-Smith, 1986). El comienzo de la lesión comentada suele ser insidioso e inicialmente se manifiesta por decremento de la función tubular y de la capacidad de concentración, que puede evolucionar hasta la insuficiencia renal irreversible si persiste el abuso de analgésicos. Las mujeres sufren este problema con mayor frecuencia que los varones y suele haber un antecedente de infección recurrente de vías urinarias. Las perturbaciones emocionales son habituales y a veces hay abuso de otros fármacos o drogas. A pesar de innumerables observaciones clínicas y estudios experimentales en animales y seres humanos, no hay datos de los mecanismos que expliquen la lesión renal inducida por los NSAID. Alguna vez se sugirió que la fenacetina era el componente nefrotóxico de antiguas mezclas analgésicas, como la de aspirina, fenacetina y cafeína, razón por la que se le eliminó de dichos compuestos. La incidencia de nefropatía por analgésicos en algunos países disminuyó después de dicha medida, pero no ha sido un resultado uniforme, especialmente en Australia. De este modo, es posible que el abuso de diversos antiinflamatorios no esteroides o mezclas analgésicas por largo tiempo originen lesión en sujetos sensibles (Sandler y col., 1989). Puede surgir nefritis intersticial aguda como complicación infrecuente del uso de antiinflamatorios no esteroides. Algunas personas no toleran la aspirina y tampoco muchos de los antiinflamatorios no esteroides; ello se manifiesta por síntomas que incluyen desde rinitis vasomotora con abundante rinorrea, edema angioneurótico, urticaria generalizada y asma bronquial, hasta edema laríngeo y broncoconstricción, hipotensión y choque. El síndrome mencionado, si bien infrecuente en niños, puede afectar 20 a 25% de pacientes en etapa media de la vida, con asma, pólipos nasales o urticaria crónica, y surgir cuando dichos pacientes reciben cantidades pequeñas de aspirina (menos de 80 mg). Un subgrupo de sujetos con mastocitosis tam-

bién puede presentar reacciones adversas con aspirina. A pesar de su semejanza con la anafilaxia, la reacción comentada al parecer no es de naturaleza inmunitaria. Aún más, una persona que no tolera un antiinflamatorio no esteroide puede reaccionar cuando entra en contacto con cualquier miembro de este grupo de agentes a pesar de sus diferencias químicas, aunque los salicilatos no acetilados son los que menor posibilidad tienen de producir dichas reacciones que la aspirina y los agentes acetilados (los enfermos con el problema anterior pueden reaccionar a la ingestión de tartrazina [colorante amarillo No. 5 FD&C] que está en muchos alimentos y bebidas). Se desconoce el mecanismo que explica dicha hipersensibilidad a los NSAID, pero un factor común parece ser la habilidad de los fármacos para inhibir la actividad de ciclooxigenasa. Ello ha hecho que se proponga la hipótesis de que la reacción comentada manifiesta la "desviación" del metabolismo de ácido araquidónico para formar mayores cantidades de leucotrienos y otros productos de las vías de lipooxigenasa. La opinión anterior no se ha corroborado y no explica por qué sólo una minoría de individuos asmáticos o con otros cuadros predisponentes muestran la reacción comentada. Incluso en estos casos, los resultados en un número reducido de pacientes sugieren que el bloqueo de 5-lipooxigenasa con zileutón puede evitar síntomas y signos de intolerancia a la aspirina (Israel y col., 1993). La hipersensibilidad a la aspirina es una contraindicación para utilizar cualesquiera de los fármacos expues tos en este capitulo, pues la administración de cualquiera de ellos tal vez ocasione una reacción letal muy similar al choque anafiláctico {véase antes). Selección de un antiinflamatorio no esteroide en diversos cuadros clínicos. La selección de un fármaco como antipirético o analgésico casi nunca constituye un problema. En el campo de la reumatologta, dicha decisión es compleja (Brooks y Day, 1991). La elección entre diversos NSAID para tratar artritis se basa en gran medida en datos empíricos. Es posible elegir un fármaco y administrarlo durante una semana o más. Si sus efectos terapéuticos son adecuados, se continúa la administración salvo que surja toxicidad. En la respuesta de individuos a diferentes medicamentos de esta categoría, quizás ocurran enormes variaciones a pesar de que los fármacos son miembros estructuralmente semejantes de la misma familia química. De este modo, un individuo puede evolucionar satisfactoriamente al recibir un derivado de ácido propiónico (como ibuprofeno), pero no otro fármaco. Al principio, hay que proporcionar dosis bastante pequeñas del compuesto escogido con objeto de evaluar la reacción del individuo. Si el paciente tiene problemas con el sueño por dolor o rigidez matinal, cabe administrar por la noche una sola dosis mayor del medicamento. Basta casi siempre una semana para conocer el efecto de un fármaco en particular. Si éste es eficaz, habrá que continuar empleándolos o disminuir la dosis si es posible, e interrumpirla si ya no es necesaria. Por lo general, los efectos colaterales surgen en las primeras semanas de administración, si bien en épocas ulteriores pueden presentarse úlceras gastrointestinales; si el paciente no logra beneficio terapéutico alguno con un pro-

Capítulo 27

Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos

ducto de esta categoría, cabe probar otro porque, como se señaló, hay variaciones notorias en la respuesta de una persona a compuestos diferentes pero muy afínes. En revisiones más tempranas, también se hicieron comentarios de los principios de utilización de estos fármacos (Symposium, 1983a; Lewis y Furst, 1987). En el caso de artropatías leves', quizá se obtenga eficacia con el esquema que ha sido expuesto junto con reposo y fisioterapia. Sin embargo, los sujetos que presenten una enfermedad más debilitante tal vez no reaccionen de manera adecuada, y en dichos casos habrá que emprender medidas más intensivas, proporcionando aspirina u otro medicamento. Es mejor no utilizar en forma continua una combinación que tenga más de un antiinflamatorio no esteroide; son pocas las pruebas de beneficio adicional en estos casos y, por lo regular, la incidencia de efectos colaterales es aditiva, es decir, proporcionalmente mayor. La selección de fármacos en niños muestra restricciones notables y en ellos habrá que usar sólo productos que han sido probados extensamente; esto casi siempre denota proporcionar aspirina, naproxeno o tolmetín únicamente. Sin embargo, la relación del síndrome de Reye con administración de aspirina para combatir enfermedades febriles por virus en niños impide emplearla en esas situaciones. Casi nunca se recomienda un antiinflamatorio no esteroide en embarazadas; si es necesario utilizarlo, en ellas quizá las dosis pequeñas sean las más innocuas. Las dosis tóxicas de salicilatos causan efectos teratógenos en animales, pero no hay pruebas que sugieran que dichas sustancias a dosis moderadas posean los mismos efectos en el feto humano. Sea como sea, hay que interrumpir la utilización de aspirina antes de la fecha calculada de parto para evitar complicaciones, como prolongación del trabajo de parto, mayor peligro de hemorragia posparto y cierre del conducto arterioso en el feto. Muchos antiinflamatorios no esteroides se ligan firmemente a proteínas plasmáticas y desplazan a otros medicamentos de los sitios de unión. Las interacciones mencionadas pueden observarse en sujetos que reciben salicilatos o fenilbutazona junto con warfarina, fármacos hipoglucemiantes del tipo de las sulfonilureas o metotrexato; en estos casos, tal vez sea necesario elaborar ajustes en las dosis de dichos fármacos o evitar suministrarlos de manera concomitante. El problema de la warfarina se agrava porque casi todos los antiinflamatorios no esteroides alteran la función plaquetaria normal. Con estos fármacos, se observan también otras interacciones medicamentosas (Brooksy Day, 1991). En individuos gravemente debilitados que no toleran estos fármacos o en quienes éstos no son suficientemente eficaces, han de considerarse otras formas de terapéutica. En una sección separada de este capítulo, se expone lo referente a sales de oro, hidroxicloroquina y penicilamina.

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Otros fármacos importantes incluyen los inmunosupresores (cap. 52) y los glucocorticoides (cap. 59). Una consideración final importante en la selección de un antiinflamatorio no esteroide para el paciente es el costo del tratamiento, sobre todo porque los medicamentos en cuestión casi siempre son consumidos durante largo tiempo. En términos generales, el ácido acetilsalicílico es bastante barato; el ibuprofeno es menos costoso que la indometacina, y el costo de los fármacos más nuevos puede ser muy alto.

SALICILATOS A pesar de la introducción de nuevos fármacos, el ácido acetilsalicílico (aspirina) es el antiinflamatorio y analgésico-antipirético más recetado y constituye el compuesto estándar en la comparación y evaluación de otros productos. Sólo en Estados Unidos, se consumen en promedio, según algunos cálculos, de 10 000 a 20 000 toneladas cada año. La aspirina es el analgésico "casero" más común, aunque dado que es posible conseguirlo sin problemas, a menudo se le "subestima". A pesar de la eficacia e inocuidad de la aspirina como analgésico y antirreumático, es importante saber que puede intervenir en el síndrome de Reye y constituir una causa común de intoxicación letal en niños de corta edad, así como la posibilidad que tiene de ocasionar toxicidad grave si se la utiliza de manera impropia. En varios simposios, se han efectuado revisiones de algunas de las propiedades farmacológicas clínicas de los salicilatos (1983a, 1983b) y también una monografía (Rainsford, 1985a). Propiedades químicas. El ácido salicílico (ácido ortohidroxibenzoico) es tan irritante que sólo se le puede utilizar en forma externa; por tal razón, se han sintetizado para uso sistémico varios derivados de él; comprenden dos grandes clases que son los esteres del ácido salicílico obtenido por sustitución del grupo carboxilo y los esteres de salicilato de ácidos orgánicos en que se retiene el grupo carboxilo del ácido salicílico, y se hace la sustitución en el grupo hidroxilo. Por ejemplo, la aspirina es un éster del ácido acético. Además existen sales del ácido salicílico. Pueden advertirse las relaciones químicas a partir de las fórmulas estructurales señaladas en la figura 27-1. Relaciones de estructura/actividad. Por lo general, los salicilatos actúan gracias a su contenido de ácido salicílico, aunque algunos de los efectos característicos de la aspirina se deben a su habilidad para acetilar proteínas, como se describió. Las sustituciones en los grupos carboxilo o hidroxilo cambian la potencia en la toxicidad de los salicilatos. La posición orto del grupo hidroxilo es una característica importante que denota la acción del salicilato. Se han estudiado ampliamente los efectos de sustituciones simples del anillo benzénico, y se encuentran en fase de síntesis nuevos derivados de salicilatos. El diflunisal, un derivado del difluorofenil, también está disponible para empleo en seres humanos.

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Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación COOH

COOH

^\^OH

J \ £>COCH3

ACIDO SALICILICO

ASPIRINA .COOH

COOCH3

. A . .OH

SALICILATO DE METILO COOH °

OH

-Oflr» eré SALSALAT

DIFLUNISAL HOOC

°

COOH

HO ~\(_)/ N = N \("}/ °H OLSALAZINA H

£OOH

0

o SULFASALAZINA

Fig. 27-1. Fórmulas estructurales de los salicilatos.

Propiedades farmacológicas Analgesia. Como se señaló en párrafos anteriores, el tipo de dolor que alivian usualmente los salicilatos es el de poca intensidad, nacido de estructuras integumentarias y no de visceras y, en particular, cefalalgia, mialgia y artralgia. Los salicilatos se utilizan más para aliviar el dolor, más que cualquier otro tipo de fármacos. Su consumo a largo plazo no ocasiona tolerancia ni adicción y es menor su toxicidad que la de los analgésicos opioides. Los compuestos de esta categoría alivian el dolor gracias a su acción periférica, aunque quizá también intervengan efectos directos en el sistema nervioso central. Antipiresis. Los salicilatos, como se dijo, casi siempre disminuyen de manera rápida y eficaz el incremento de la temperatura corporal. Sin embargo, dosis moderadas que tienen dicho efecto también incrementan el consumo de oxígeno y el metabolismo. A dosis tóxicas, los salicilatos generan un efecto pirético que rre en la intoxicación por dichos compuestos (véase más adelante). Efectos neurológicos diversos. A dosis altas, los salicilatos provocan efectos tóxicos en el SNC que incluyen estimulación (que comprende a veces convulsiones) y después depresión. A veces se observan confusión, mareos, tinnitus, hipoacusia para tonos altos, delirio, psicosis, estupor y coma. El tinnitus y la hipoacusia causada por la intoxicación por salicilatos son consecuencia de la mayor presión laberíntica o de un efecto en las células ciliadas del caracol, tal vez consecuencia de vasocons-

tricción en los vasos finos del oído. De manera característica, el tinnitus aparece a concentraciones plasmáticas de salicilato de 200 a 450 //g/ml, y se advierte una relación estrecha entre la magnitud de la hipoacusia y las concentraciones de estos fármacos en plasma. Por lo regular, los síntomas desaparecen del todo en término de dos a tres días de interrumpir el consumo de fármacos. Los salicilatos inducen náusea y vómito que son consecuencia de estimulación de los sitios accesibles desde el líquido cefalorraquídeo (LCR), tal vez en la zona de estimulación de quimiorreceptores en el bulbo. En seres humanos, la náusea y el vómito de origen central casi siempre surgen a concentraciones de salicilato en plasma de 270 ,ug/ml, aproximadamente, pero los mismos efectos pueden aparecer a cifras plasmáticas mucho menores como consecuencia de irritación local del estómago. Respiración. Los efectos de los salicilatos en la respiración son importantes porque contribuyen a graves perturbaciones del equilibrio acidobásico que caracterizan a la intoxicación por este tipo de compuestos. Los salicilatos estimulan la respiración de manera directa e indirecta. Las dosis terapéuticas completas de ellos intensifican el consumo de oxígeno y la producción de C0 2 (en particular, en músculo estriado) y dichos efectos son consecuencia del desacoplamiento de la fosforilación oxidativa, inducido por salicilatos. La mayor producción de C 0 2 estimula la respiración. El incremento de la ventilación alveolar "equilibra" la mayor producción de C 0 2 y, por tal razón, no cambia la tensión plasmática de dicho gas (Pco2). El incremento inicial de la ventilación alveolar se caracteriza más bien por profundización de la respiración y leve aceleración de la frecuencia. Si la respuesta respiratoria al C 0 2 ha sido deprimida por la administración de un barbitúrico o un opioide, los salicilatos incrementarán la Pco2 plasmática en grado extraordinario y ocasionarán acidosis respiratoria. Estos compuestos estimulan directamente el centro respiratorio del bulbo, con lo cual acaece notable hiperventilación que se caracteriza por mayor profundidad y notable aceleración de la respiración. Las personas con intoxicación por salicilatos muestran incrementos extraordinarios en el volumen respiratorio por minuto, y con ello surge alcalosis respiratoria. Las concentraciones plasmáticas de 350/ig de salicilato por mililitro casi siempre se acompañan de hiperventilación en seres humanos, y si la cifra llega a 500 //g/ml, aparece hiperpnea extraordinaria. Después de dosis grandes o de "exposición" duradera, los salicilatos generan un efecto depresor en el bulbo. Las dosis tóxicas de los compuestos ocasionan parálisis respiratoria central y colapso circulatorio como consecuencia de depresión vasomotora. Dadfó qu/t peralte la. t^oducctóa mayor, de CQ-¡., se presenta acidosis respiratoria. Equilibrio acidobásico y patrón de electrólitos. Las dosis terapéuticas de salicilatos ocasionan cambios netos en el equilibrio acidobásico y en el patrón de electrólitos. SI fenómeno inicial, como se expuso, es la alcalosis respiratoria y esta última es compensada por incremento de la excreción de bicarbonato en los ríñones, que se acompaña de una mayor excreción de sodio y potasio; por todo lo comentado, disminuyen los valores de bicarbonato en plasma y el pH sanguíneo busca su normalización. Esta es la fase de alcalosis respiratoria compensada y se observa

Capitulo 27

Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos

muy a menudo en adultos que reciben dosis "intensivas" de salicilatos, si bien casi nunca evoluciona a etapas ulteriores. Los cambios subsiguientes en el estado acidobásico por lo común aparecen'sólo cuando lactantes y niños ingieren dosis tóxicas de los salicilatos y, en ocasiones, después del consumo de grandes cantidades en adultos. En lactantes y niños quizá no se detecte la fase de alcalosis respiratoria, porque el niño con la intoxicación mencionada casi nunca es atendido en un momento muy temprano. En vez de ello, la fase de toxicidad acidobásica casi siempre asume manifestaciones clínicas como disminución de pH sanguíneo, menor concentración de bicarbonato plasmático, y Pco2 plasmática normal o casi normal; salvo las cifras de Pco2, los cambios mencionados son similares a los de la acidosis metabólica. No obstante, en realidad se trata de una combinación de acidosis respiratoria y metabólica que surge del siguiente modo: la producción mayor de C0 2 rebasa su excreción alveolar por la depresión directa que llevan a cabo los salicilatos en la respiración; por consecuencia, aumenta la Pco2 plasmática y disminuye el pH sanguíneo. La concentración de bicarbonato en plasma de antemano es menor por la mayor excreción de bicarbonato por ríñones, y debido a ello el estado acidobásico en esta fase esencialmente es de acidosis respiratoria no compensada. Sin embargo, a ella se sobreañade acidosis metabólica verdadera por la acumulación de ácidos como consecuencia de tres procesos. El primero es que a concentraciones tóxicas de salicilatos, se desplazan 2 a 3 meq de bicarbonato plasmático por litro. En segundo lugar, la depresión vasomotora causada por las dosis tóxicas de salicilatos disminuyen la función renal y, como consecuencia, se acumulan ácidos fuertes de origen metabólico, y en particular sulfúrico y fosfórico. En tercer lugar, los ácidos orgánicos se acumulan en forma secundaria a la alteración del metabolismo de carbohidratos, inducidos por salicilatos, y entre ellos están los ácidos pirúvico, láctico y acetoacético. La serie de fenómenos que ocasionan perturbaciones acidobásicas en la intoxicación por salicilatos también alteran el equilibrio de agua y electrólitos. La disminución de Pco2 plasmática hace que disminuya la resorción tubular de bicarbonato y hay una mayor excreción de sodio, potasio y agua por ríñones. Además, se pierde agua por la hiperhidrosis y la hipcrventilación inducida por estos compuestos, y con ello aparece a muy breve plazo deshidratación. A través de pulmones y sudor se pierde más agua que electrólitos, y por ello la deshidratación se acompaña de hipernatremia. El contacto o consumo duradero con dosis altas de salicilatos también ocasiona depleción de potasio por factores renales y extrarrenales. Efectos cardiovasculares. Las dosis terapéuticas habituales de salicilatos no generan efectos directos e importantes en el sistema cardiovascular. Los vasos periféricos tienden a dilatarse después que el sujeto consume grandes dosis, por el efecto directo que ésas tienen en la capa de músculo liso de dichos vasos. Cantidades tóxicas deprimen la circulación por parálisis vasomotora directa y también mediada por el sistema nervioso central. Después del consumo de dosis muy grandes de salicilato sódico o aspirina, como las que se utilizan contra la fiebre reumática aguda, el volumen plasmático circulante aumenta en promedio 20%, disminuye el valor del hematócrito y también se incrementan el gasto y trabajo cardiacos. En consecuencia, en la persona con signos manifiestos de carditis, las alteraciones men-

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cionadas originan insuficiencia congestiva y edema pulmonar. Las dosis grandes de salicilato también causan edema pulmonar no cardiógeno, sobre todo en ancianos que ingieren en forma regular salicilatos por largo tiempo. Efectos en tubo digestivo. La ingestión de salicilatos puede ocasionar molestias epigástricas, náusea y vómito por el mecanismo emético que ha sido expuesto. Los compuestos en cuestión también generan a veces úlceras gástricas; en individuos que reciben altas dosis, se han observado exacerbación de los síntomas de úlcera péptica (pirosis, dispepsia), hemorragia de vías gastrointestinales y gastritis erosiva, pero estos datos pueden surgir incluso con dosis pequeñas. La hemorragia gástrica inducida por salicilatos a veces es indolora y si pasa inadvertida, como suele ocurrir, puede ocasionar anemia ferropénica. La ingestión diaria de 4 a 5 g de aspirina, dosis que produce concentraciones plasmáticas en límites usuales de la terapéutica antiinflamatoria (120 a 350/¿g/ml), hace que en promedio se pierdan de 3 a 8 mi de sangre al día en comparación con 0.6 mi al día en sujetos no tratados (Leonards y Levy, 1973). La exploración gastroscópica en sujetos que reciben salicilatos indica úlceras circunscritas y lesiones hemorrágicas en mucosa gástrica; en muchos sujetos, hay múltiples lesiones hemorrágicas con áreas perfectamente definidas de necrosis focal. La incidencia de hemorragia alcanza su máximo en el caso de los salicilatos que se disuelven con lentitud y se depositan en partículas en los pliegues de la mucosa gástrica. Los salicilatos no acetilados al parecer originan menor incidencia de úlceras gastroduodenales que la aspirina. Efectos en hígado y ríñones. Los salicilatos ocasionan como mínimo dos formas de daño hepático. En la primera, la hepatotoxicidad depende de la dosis y casi siempre surge a concentraciones plasmáticas superiores a 150 figlm\ en forma constante. La mayor parte de los casos se observan en individuos con enfermedades del tejido conectivo; casi nunca aparecen síntomas y el principal signo de daño en el hígado es el incremento de las actividades de enzimas hepatocelulares en plasma. En promedio, 5% de estas personas también tienen hepatomegalia, anorexia, náusea e ictericia y, en estos casos, es mejor interrumpir el consumo de los fármacos. Por las razones comentadas y otras más, es conveniente restringir el uso de salicilatos en pacientes con hepatopatías crónicas. Innumerables datos señalan que el consumo de salicilatos constituye un factor importante de daño hepático y encefalopatía intensa que se observa en el síndrome de Reye (Hurwitz, 1989); se trata de una consecuencia infrecuente, pero a menudo letal, de infección por varicela y otros virus, y en particular el de la influenza. No se ha corroborado una relación causal entre los salicilatos y el síndrome mencionado, pero se advierte un notable vínculo epidemiológico. Se ha propuesto que la aspirina y las enfermedades virales también dañan las mitocondrias, tal vez de modo preferente en sujetos con predisposición genética. Está contraindicado utilizar salicilatos en niños o adolescentes con varicela o influenza. Como se ha analizado en párrafos anteriores, los salicilatos causan retención de sodio y agua, y también disminución aguda de la función renal en sujetos en insuficiencia congestiva cardiaca, con enfermedad renal o hipovolemia. El consumo de salicilatos solos durante largo tiempo casi nunca se acompaña de

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nefrotoxicidad, pero la ingestión duradera y excesiva de mezclas analgésicas que los contienen junto con otros compuestos, como acetaminofén, puede ocasionar necrosis papilar y nefritis instersticial. Efectos uricosúricos. Los efectos de los salicilatos en la excreción de ácido úrico dependen extraordinariamente de sus dosis (véase "Agentes uricosúricos" más adelante). Dosis bajas (1 a 2 g/día) pueden disminuir la excreción de uratos e incrementar las concentraciones de ácido úrico en plasma; dosis intermedias (2 a 3 g/día) casi nunca modifican la excreción de uratos; dosis mayores de 5 g/día inducen uricosuria y valores menores de urato en plasma. Las dosis de esta magnitud casi no son toleradas. Incluso dosis pequeñas de salicilatos bloquean los efectos del probenecid y otros fármacos uricosúricos que disminuyen la resorción tubular del ácido úrico. Efectos en la sangre. En sujetos sanos, la ingestión de aspirina prolonga el tiempo de sangrado. Por ejemplo, una dosis sola de dos tabletas de aspirina (0.65 g) duplica el tiempo medio de sangrado en sujetos normales en un lapso de cuatro a siete días. El efecto anterior se debe a acetilación irreversible de la ciclooxigenasa plaquetaria y, como consecuencia, menor formación de TXA2, hasta que se producen plaquetas "indemnes" a partir de megacariocitos, es decir, sin modificaciones. Es conveniente que las personas con daño hepático intenso, hipoprotrombinemia, deficiencia de vitamina K o hemofilia no consuman aspirina porque la inhibición de la hemostasia por plaquetas puede culminar en hemorragia. Si la situación lo permite, es mejor interrumpir la administración de dicho compuesto como mínimo una semana antes de intervenciones quirúrgicas; también se tendrá gran cuidado en relación con el consumo de aspirina durante el tratamiento prolongado a base de anticoagulantes orales, debido al posible peligro de pérdida hemática de la mucosa gástrica y también hemorragia en otros sitios. Sin embargo, la aspirina se utiliza en la profilaxia de enfermedad tromboembólica, en particular, en la circulación coronaria y cerebral (Willard y col., 1992; Patrono, 1994; cap. 54). Los salicilatos casi nunca alteran el número de leucocitos o plaquetas, el valor del hematócrito ni el contenido de hemoglobina. Sin embargo, dosis de 3 a 4 g/día disminuyen en grado extraordinario las concentraciones de hierro plasmático y acortan la vida útil de los eritrocitos. La aspirina está incluida entre los fármacos que causan un grado leve de hemolisis en personas con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Efectos en cuadros reumáticos, inflamatorios e inmunitarios y en el metabolismo del tejido conectivo. Desde hace casi 100 años, los salicilatos ocupan una posición sobresaliente en el tiatamiento de las enfermedades reumáticas. Suprimen los signos clínicos e incluso mejoran el cuadro histológico en la fiebre reumática aguda, pero no modifican el daño tisular ulterior, como las lesiones cardiacas y otras alteraciones viscerales. Además de su efecto en la síntesis de prostaglandinas, el mecanismo de acción de los salicilatos en enfermedades reumáticas quizá también incluya efectos en otros procesos celulares e inmunitarios en el mesénquima y en tejidos conectivos. Por la relación sabida entre la fiebre reumática y los procesos inmunitarios, se ha orientado la atención a la capacidad de los salicilatos para suprimir diversas reacciones de antígeno-anti-

cuerpo que incluyen la inhibición de la producción de anticuerpos, de la agregación antígeno-anticuerpo y de la liberación de histamina inducida por antígenos. Los salicilatos también favorecen la estabilización inespecífica de la permeabilidad capilar durante trastornos inmunitarios. Se necesitan grandes concentraciones de salicilatos para causar los efectos mencionados y no se ha precisado la relación de dichos efectos en la eficacia antirreumática de tales compuestos. Los salicilatos también influyen en el metabolismo del tejido conectivo y dichas manifestaciones pueden intervenir en su efecto antiinflamatorio. Por ejemplo, afectan la composición, la biosíntesis y el metabolismo de los mucopolisacáridos en la sustancia fundamental de tejido conectivo que sirve de barrera para diseminación de infecciones e inflamación. Efectos en el metabolismo. Los salicilatos generan múltiples efectos en procesos metabólicos, de los cuales se han mencionado algunos. En este apartado, se analizan sólo unos cuantos. En términos generales, dichos efectos son mínimos con las dosis corrientes recomendadas en clínica. Fosforilación oxidativa. El desacoplamiento de la fosforilación oxidativa por salicilatos es semejante al inducido por 2-4dinitrofenol. El efecto puede observarse con dosis de salicilatos utilizadas en el tratamiento de artritis reumatoide y pueden inhibir diversas reacciones que dependen de adenosintrifosfato (ATP). Otras consecuencias incluyen incremento de la captación de oxígeno, y producción de bióxido de carbono inducidas por salicilatos que se han descrito; depleción del glucógeno hepático, y efecto pirético de dosis tóxicas de salicilatos. Los salicilatos a dosis tóxicas disminuyen el metabolismo aeróbico como consecuencia de inhibición de diversas deshidrogenasas, al competir con las coenzimas del nucleótido de piridina e inhibir algunas oxidasas que necesitan nucleótidos como coenzimas, como la xantina oxidasa. Metabolismo de carbohidratos. Dosis grandes de salicilatos pueden ocasionar hiperglucemia y glucosuria, y agotar las reservas de glucógeno en hígado y músculos; los efectos en cuestión son explicados en parte por la liberación de adrenalina. Las dosis comentadas también aminoran el metabolismo aeróbico de la glucosa, incrementan la actividad de la glucosa-6-fosfato y estimulan la secreción de glucocorticoides. Metabolismo de nitrógeno. Los salicilatos a dosis tóxicas ocasionan un balance nitrogenado notablemente negativo que se caracteriza por aminoaciduria. La activación corticosuprarrenal puede contribuir al balance negativo mencionado al intensificar la catabolia proteínica. Metabolismo de grasa. Los salicilatos disminuyen la lipogénesis al bloquear parcialmente la incorporación de acetato en los ácidos grasos; también inhiben la lipólisis de células grasas, estimulada'por adrenalina, y desplazan los ácidos grasos de cadena larga de los sitios de unión en proteínas plasmáticas de seres humanos. La combinación de los efectos comentados hace que aumente la penetración de ácidos grasos en músculo, hígado y otros tejidos, y también la oxidación de elles, y que disminuyan las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos libres, fosfolípidos y colesterol; aumenta también la oxidación de cuerpos cetónicos. Efectos endocrinos. Dosis muy grandes de salicilatos estimulan la secreción de esferoides por la corteza suprarrenal debido a un efecto en hipolálamo y por incremento transitorio de las con-

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centraciones plasmáticas de corticosteroides suprarrenales libres por desplazamiento desde las proteínas plasmáticas. Sin embargo, los efectos antiinflamatorios de los salicilatos son independientes de Tas manifestaciones en los corticosteroides mencionados. La administración de salicilatos por largo tiempo disminuye la captación y eliminación de yodo por tiroides, pero incrementa el consumo de oxigeno y la rapidez de desaparición de tiroxina y triyodotironina del torrente sanguíneo. Los efectos mencionados quizá se deben al desplazamiento competitivo de tiroxina y triyodotironina por salicilatos, en su punto de unión con transtiretina y de la globulina que se liga a tiroxina en el plasma y, por lo general, tienen sólo mínima importancia clínica. Salicilatos y embarazo. No hay pruebas de que las dosis terapéuticas moderadas de salicilato lesionen al feto humano; sin embargo, los hijos de mujeres que ingirieron salicilatos por largo tiempo pueden presentar notable disminución ponderal al nacer. Además, se advierte un incremento en las cifras de mortalidad perinatal, anemia, hemorragia preparto y posparto, prolongación de la gestación y partos complicados. Los efectos anteriores se observan cuando se administra aspirina durante el tercer trimestre, y es mejor no usarla durante este periodo. Efectos irritantes locales. El ácido salicílico irrita fuertemente la piel y las mucosas y destruye células epiteliales. La acción queratolítica del ácido libre se utiliza en el tratamiento local de verrugas, callosidades, infecciones micóticas y algunos tipos de dermatitis eccematosa. Las células muestran turgencia, se reblandecen y descaman. El salicilato de metilo (aceite de wintergreeri) irrita la piel y la mucosa gástrica y se utiliza sólo en forma externa. Farmacocinética y metabolismo. La aspirina y otros salicilatos poseen características farmacocinéticas peculiares que es importante considerar en sujetos que los reciben. Absorción. Los salicilatos ingeridos se absorben con rapidez, en parte en el estómago, pero en su mayor parte lo hacen en la porción superior de intestino delgado. En plasma se identifican concentraciones importantes en menos de 30 min; después de una sola dosis, se alcanza una cifra máxima en dos horas, y después de este lapso hay disminución gradual de tal valor. La rapidez de absorción depende de muchos factores, en particular, la velocidad de desintegración y disolución de tabletas, el pH de las superficies mucosas y el tiempo de vaciamiento gástrico. La absorción del salicilato se realiza por difusión pasiva principalmente del ácido salicílico o acetilsalicílico no disociados a través de las membranas de vías gastrointestinales y, por tal motivo, recibe la influencia del pH gástrico. A pesar de que los salicilatos muestran mayor ionización conforme aumenta el pH (tendencia a la alcalinidad), dicho incremento del pH también intensifica la solubilidad de los salicilatos y la disolución de las tabletas. El efecto global es acelerar la absorción. Como resultado, hay poca diferencia significativa entre las velocidades de absorción de salicilato sódico, aspirina y los diversos preparados "amortiguados" de estos compuestos. La presencia de alimento retrasa la absorción de los salicilatos. La absorción de salicilatos por el recto suele ser más lenta que después de ingerirlos y es incompleta y no fiable; por tal razón, la aplicación rectal no es conveniente si se necesitan grandes concentraciones plasmáticas de estos fármacos. El ácido salicílico se absorbe en forma rápida en la piel intacta, en parti-

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cular si se aplican linimentos o pomadas grasas, y se ha sabido de casos de intoxicación sistémica después de aplicar estos productos a grandes zonas de piel. De manera similar, el salicilato de metilo también se absorbe con rapidez después de administración cutánea; su absorción gastrointestinal puede retrasarse muchas horas y por ello hay que efectuar lavado gástrico, incluso en casos de intoxicación atendidos tardíamente. Distribución. Una vez absorbidos, los salicilatos se distribuyen en todos los tejidos corporales y líquidos transcelulares, más bien por procesos pasivos que dependen del pH. Los compuestos en cuestión son transportados activamente por un sistema saturable de baja capacidad, por el líquido cefalorraquídeo a través del plexo coroideo. El fármaco cruza fácilmente la barrera placentaria. Los volúmenes de distribución de dosis corrientes de aspirina y salicilato sódico en sujetos normales son de 170 ml/kg de peso corporal, en promedio; a dosis terapéuticas altas, dicho volumen aumenta en promedio 500 ml/kg por la saturación de los sitios de unión en proteínas plasmáticas. La aspirina después de ingerida, se absorbe más bien en forma original pero parte penetra en la circulación general en la forma de ácido salicílico, por la hidrólisis que ejercen las esterasas de la mucosa de vías gastrointestinales y el hígado. La aspirina se detecta en el plasma solamente por un lapso breve, y ello es consecuencia de hidrólisis en plasma, hígado y eritrocitos; por ejemplo, 30 min después de ingerir una dosis de 0.65 g solamente se detecta 27% del salicilato plasmático total en su forma acetilada. Como consecuencia, las concentraciones plasmáticas del fármaco son siempre bajas y casi nunca exceden de 20 /íg/ml con las dosis terapéuticas ordinarias. El salicilato de metilo también es hidrolizado rápidamente hasta generar ácido salicílico, más bien en hígado. A las concentraciones utilizadas en clínica, 80 a 90% del salicilato se liga a proteínas plasmáticas, y en particular albúmina; dicha fracción disminuye conforme aumentan las concentraciones en plasma. Además, la hipoalbuminemia, como puede surgir en artritis reumatoide, se acompaña de un nivel proporcionalmente mayor de salicilatos libres en plasma. Los salicilatos establecen competencia con compuestos por los sitios de unión en proteínas plasmáticas, y entre ellos se hallan tiroxina, triyodotironina, penicilina, fenilhidantoína, sulfinpirazona, bilirrubina, ácido úrico y otros antiinflamatorios no esteroides como naproxeno. La aspirina se liga en grado mucho más limitado; sin embargo, acetila la albúmina plasmática humana in vivo al reaccionar con el grupo t-amino de la Usina, acetilación que cambia la unión de fármacos con la albúmina. También acetilan hormonas, DNA y hemoglobina, así como otras proteínas. Biotransformación y eliminación. Los salicilatos son biotransformados en muchos tejidos, aunque dicho fenómeno ocurre sobre todo en estructuras como el retículo endoplásmico y las mitocondrias de hígado. Los tres productos metabólicos principales son el ácido salicilúrico (conjugado con glicina); el glucurónido de éter o fenólico, y el glucurónido de éster o acilo. Además, se oxida una pequeña fracción hasta dar ácido gentísico (ácido 2,5,-dihidroxibenzoico) y ácidos 2,3-dihidroxibenzoico y 2,3,5-trihidroxibenzoico; también se forman ácido gentisúrico que es el conjugado glicínico del ácido gentísico. Los salicilatos se excretan por la orina en la forma de ácido salicílico libre (10%), ácido salicilúrico (75%), glucurónidos fenólico salicílico (10%) y acilo (5%) y ácido gentísico (menos de 1%). Sin embargo, la excreción de salicilato libre es muy

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variable y depende de la dosis y del pH de la orina. En orina alcalina, puede eliminarse, en la forma de salicilato libre, más de 30% del fármaco ingerido, en tanto que en la orina acida puede disminuir incluso a 2 por ciento. La vida media de la aspirina es de unos 15 min en plasma; del salicilato es de dos a tres horas a dosis bajas, y de unas 12 h a las dosis antiinflamatorias usuales. La vida media de los salicilatos puede ser incluso de 15 a 30 h a dosis terapéuticas altas, en casos de intoxicación. Por lo comentado, incrementos pequeños en las dosis pueden ocasionar aumentos desproporcionados en los valores plasmáticos de salicilatos. Dicha eliminación que depende de la dosis es consecuencia de la capacidad limitada del hígado para formar ácido salicilúrico y glucurónido fenólico, y de que por orina se excreta una mayor proporción del fármaco sin cambios, si se consumen dosis grandes. La aspirina es uno de los antiinflamatorios no esteroides en que las mediciones de su cifra en plasma sirven para vigilar el tratamiento y la aparición de toxicidad. En párrafos anteriores, se señaló que hay concentraciones plasmáticas que se acompañan de diversos efectos neurológicos. La cifra plasmática de salicilatos aumenta en cuadros que disminuyen la filtración glomerular o la secreción de dichos compuestos en el túbulo proximal, como nefropatía o presencia de inhibidores que compiten por el sistema de transporte (como probenecid). Los cambios en el pH urinario tal vez provoquen efectos notables en la excreción de salicilatos; por ejemplo, la eliminación de salicilato es cuatro tantos mayor si el pH es de 8.0, en comparación con pH de 6.0, y rebasa ampliamente la filtración glomerular, a pH de 8.0. Las velocidades grandes de flujo de orina disminuyen la resorción tubular, en tanto que lo contrario es válido en la oliguria. Los conjugados de ácido salicílico con glicina y ácido glucurónido no se difunden fácilmente en sentido retrógrado por las células tubulares renales. Por tal razón, su excreción ocurre por filtración glomerular y secreción en los tubulos proximales, y no depende del pH. El diflunisal, derivado difluorofenil del ácido salicílico (fig. 27-1) se absorbe casi por completo después de ser ingerido, y en término de dos a tres horas aparecen las concentraciones máximas en plasma. Se liga ampliamente a la albúmina plasmática (99%) y aparece en la leche de mujeres que amamantan a su hijo. En promedio, 90% del fármaco se excreta en la forma de glucurónidos y su velocidad de eliminación depende de su dosis. A las dosis analgésicas corrientes (500 a 750 mg/día), la vida media plasmática varía de 8 a 12 h (Davies, 1983; van Winzum y col., en Symposium, 1983a).

v¡>¡ici)ciont!s í era políticas Los salicilatos tienen muchos usos sistémicos y pocos locales. Algunas de estas aplicaciones se basan en la tradición y en los resultados empíricos, mas no en un conocimiento detallado de los mecanismos de su beneficio terapéutico. Los productos en cuestión se utilizan comúnmente para combatir la inflamación en muy diversos medios y situaciones que incluyen artritis reumatoide y otros tipos de artritis, lesiones musculosqueléticas y fiebre reumática aguda. La terapéutica a menudo es sintomática porque

busca aliviar la fiebre, el dolor y otros signos de la inflamación. Aplicaciones sistémicas. Los dos preparados más empleados de salicilatos para buscar efectos sistémicos comprenden el salicilato sódico y el ácido acetilsalicílico (aspirina), y las dosis dependen del cuadro que se intenta tratar. Se cuenta con otros salicilatos para uso sistémico e incluyen salsalato (ácido salicilsalicilico; DlSALCID) que es hidrolizado a ácido salicílico durante la absorción y una vez ocurrida ésta. Se cuenta también con tiosalicilato sódico (inyectable), salicilato de colina (líquido oral) y salicilato de magnesio (tabletas). Se expende también una combinación de salicilatos de colina y magnesio (TRILISATE). El diflunisal se expone más adelante. Antipiresis. La administración con fin antipirético se reserva a individuos en quienes la fiebre por sí sola puede ser nociva, y en aquellos que sienten notable alivio cuando disminuye la hipertermia. Es poco lo que se sabe de las relaciones entre la fiebre y la aceleración de los procesos inflamatorios o inmunitarios; en ocasiones, tal vez constituya un mecanismo fisiológico protector. El curso de la enfermedad puede ser "disimulado" por el alivio de los síntomas y la disminución de la fiebre al emplear antipiréticos. Las dosis antipiréticas de salicilatos en adultos son de 325 a 650 mg ingeridos, cada cuatro horas; en niños, son de 50 a 75 mg/kg de peso al día, en cuatro a seis fracciones, que no excedan de una dosis diaria total de 3.6 g. La vía de administración casi siempre es oral y casi nunca se necesita aplicar el fármaco por vía parenteral. A veces se requiere, en lactantes o cuando la persona no retiene medicamentos por la boca, administrar supositorios de aspirina por vía rectal. Analgesia. Los salicilatos son útiles en el alivio inespecífico de algunos tipos de dolor como cefaleas, artralgias, dismenorrea, neuralgias y mialgias. Para esos fines, se recetan las mismas dosis y vías que con los antipiréticos. Artritis reumatoide. Los salicilatos son considerados como los productos "de referencia", con los cuales se comparan otros fármacos para combatir la artritis reumatoide; sin embargo, muchos clínicos se inclinan por emplear productos diferentes a la aspirina por la menor incidencia de sus efectos adversos y, en particular, por los efectos que ocurren en vías gastrointestinales. Además de la analgesia, que permite efectuar ejercicios terapéuticos más eficaces, estos fármacos mejoran el apetito, la sensación de bienestar y disminuyen la inflamación en articulaciones y estructuras vecinas. El aspecto más difícil de tratar en la artritis reumatoide es el daño articular y cualquier medicamento que reduzca la inflamación es importante para disminuir o retrasar la aparición de invalideces. Se ha demostrado que los salicilatos y otros antiinflamatorios no esteroides producen cambios antiinflamatorios que pueden medñse de manera objetiva, si se administran a grandes dosis y durante largo tiempo en sujetos con enfermedad reumatoide activa. Conviene utilizar dosis grandes de estos productos, como las que se necesitan contra la fiebre reumática (4 a 6 g/día), pero algunos enfermos reaccionan adecuadamente incluso con dosis menores. En la mayoría de los sujetos con artritis reumatoide, es factible controlar su enfermedad con los salicilatos solos o con antiinflamatorios no esteroides. Algunos enfermos con formas progresivas o rebeldes requieren fármacos más tóxicos que a veces se conocen como de segunda elección como sales de oro, hi-

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Analgésicos-antipiréticos y antiinjlamatonos. y fármacos aiuigoto^os

droxicloroquina, penicilamina, corticosteroides suprarrenales o agentes inmunosupresores y, en particular, metotrexato. En Estados Unidos, este último constituye el fármaco de segunda elección más utilizado, en tanto que en Europa la sulfasalazina suele ser el producto preferido para este fin (Cash y Klippel, 1994). Otras aplicaciones. Dados los efectos potentes y perdurables de dosis pequeñas de aspirina en la función plaquetaria, ésta se utiliza en el tratamiento o la profilaxia de cuadros que se acompañan de hiperagregabilidad plaquetaria como arteriopatías coronarias y trombosis de venas profundas, en el posoperatorio (Patrono, 1994 y cap. 54). El efecto máximo de dicho tratamiento depende del bloqueo selectivo de la síntesis de TXA2 por las plaquetas sin impedir la producción de PGI2 por células endoteliales (caps. 26 y 54). No se ha definido la dosis óptima, pero la acción antiplaquetaria selectiva se logra mejor con 40 a 325 mg de aspirina al día, en tanto que dosis mayores también inhiben la producción de prostaglandina I2. En la génesis de la preeclampsia y de la hipertensión inducida por el embarazo (Lubbe, 1987), se ha dicho que interviene un exceso relativo de TXA2 en comparación con prostaglandina I2. La administración de 60 a 100 mg de aspirina al día a embarazadas, en grave peligro de presentar hipertensión, disminuye la incidencia de este trastorno y también puede evitar la preeclampsia en aquéllas con cifras tensionales altas (Imperiale y Petrulis, 1991; Sibai y col., 1993). Relación de la concentración de salicilato plasmático con los efectos terapéuticos y la toxicidad. Para obtener un efecto antiinflamatorio óptimo en sujetos con enfermedades reumáticas, se necesitan concentraciones de salicilato en plasma de 150 a 300/ig/ml; con estos límites de dosis, la eliminación del fármaco es casi constante (a pesar de que se acerca a la saturación de la capacidad metabólica) porque aumenta la fracción del medicamento libre, y de este modo queda disponible para metabolismo o excreción conforme se saturan los sitios de unión en las proteínas plasmáticas. Por todo lo comentado, la concentración total de salicilato en plasma está en función (relativamente lineal) de la dosis, a bajas concentraciones, pero, a concentraciones altas, al saturarse las vías metabólicas de eliminación, cualquier incremento pequeño de la dosis hace que aumente en forma desproporcionada la cifra de salicilato plasmático. Es importante individualizar la dosis total de aspirina, sobre todo porque el espectro de concentraciones de salicilatos plasmáticos necesario para lograr efectos antiinflamatorios óptimos puede "superponerse" al espectro en el cual surge tinnitus. Este último signo auditivo quizá constituya un índice fiable de la concentración plasmática terapéutica en individuos con audición normal, pero obviamente no lo es en aquéllos con hipoacusia preexistente. La hiperventilación casi siempre acaece a concentraciones mayores de 350 ¿/g/ml y también otros signos de intoxicación como acidosis si las concentraciones exceden de 460 ¿ug/ml. Por lo general, las dosis únicas analgésicas-antipiréticas de salicilato producen concentraciones plasmáticas menores de 60 fig/ml. Por lo regular, la cifra plasmática de salicilatos casi no es modificada por los fármacos, pero la administración concomitante de aspirina disminuye los valores de indometacina, naproxeno y fenoprofeno, cuando menos en parte, al desplazarlos de las proteínas plasmáticas. En párrafos anteriores, se mencionaron las interacciones adversas importantes de la aspirina con la warfarína y el metotrexato; otras interacciones de la aspirina incluyen el antagonismo de la natriuresis inducida por espirono-

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lactona y el bloqueo del transporte activo de penicilina del líquido cefalorraquídeo a la sangre. Aplicaciones locales. Enteropatía inflamatoria. La mesalamina (ácido 5-aminosalicílico) es un salicilato utilizado por sus efectos locales, en el tratamiento de enteropatía inflamatoria. No es eficaz después de ingerido porque se absorbe poco y es inactivado antes de llegar al colon. Por lo común, se le expende en forma de supositorio y suspensión para enema rectal (ROWASA) para tratar la proctosigmoiditis leve o moderada. En el tratamiento de la enteropatía inflamatoria y, en particular, la colitis ulcerosa, han sido útiles dos presentaciones ingeribles que hacen llegar fármaco a íleon y colon y son la olsalazina (azodisalicilato sódico, un dímero del ácido 5-aminosalicílico unido por una ligadura azo; DiPENTUM) y la mesalamina, en un preparado ingerible sensible al pH y recubierto de polímero (ASACOL). La sulfasalazina (salicilazosulfapiridina; AZULFIDINE, AZALINE) contiene mesalamina unida por enlace covalente a la sulfapiridina (cap. 44; fig. 27-1); se absorbe poco después de ingerida, pero es desdoblada en sus componentes activos por las bacterias del colon. El fármaco es provechoso para combatir la enteropatía inflamatoria, sobre todo por los efectos locales de la mesalamina. La sulfasalazina y, en fecha más reciente, la olsalazina se ha utilizado también para combatir la. artritis reumatoide y la espondilitis anquilosante (Symposium, 1988b; Felson y col., 1992). Efectos tóxicos de salicilatos Los salicilatos a menudo causan intoxicación como consecuencia de su amplia utilización y por la facilidad de conseguirlos. En niños, son frecuentes las intoxicaciones u otros envenenamientos graves y a veces letales. Es importante no considerar a estos fármacos como remedios caseros innocuos. Intoxicación por salicilatos. La dosis mortal varía según sea la presentación del fármaco, y han bastado 10 a 30 g de salicilato sódico o aspirina para causar la muerte en adultos, aunque se sabe de casos de ingestión de cantidades muchos mayores (130 g de aspirina, en un caso) sin que se haya producido la muerte. La dosis letal del salicilato de metilo (aceites de wintergreen, abedul, gauteria o betula) es considerablemente menor que la de salicilato sódico. Bastan 4 mi (4.7 g) de salicilato de metilo para causar la muerte en niños. Síntomas y signos. La intoxicación crónica y leve con salicilatos recibe el nombre de salicilismo. En su forma totalmente florida, el síndrome incluye cefalalgia, mareos, zumbido de oídos, dificultad para oír, visión borrosa, confusión mental, lasitud, somnolencia, sudación, sed, hiperventilación, náusea, vómito y a veces diarrea. La forma más intensa de intoxicación se caracteriza por alteraciones más profundas del SNC (que incluyen convulsiones generalizadas y coma), erupciones cutáneas y alteraciones intensas en el equilibrio acidobásico. La fiebre es un signo notable, particularmente en niños. La deshidratación suele ser consecuencia de hiperpirexia, sudación, vómitos y pérdida de vapor de agua durante la hiperventilación. A menudo surgen síntomas de vías gastrointestinales y, en promedio, la mitad de los sujetos con concentraciones de salicilato plasmático que rebasan 300 yug/ml sufren náusea.

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Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación

Un signo notable de la intoxicación por salicilatos es la alteración del equilibrio acidobásico y la composición de electrólitos del plasma, que ya se ha descrito. Las alteraciones metabólicas más profundas y, sobre todo la acidosis, se observan en lactantes y niños de muy corta edad que pueden mostrar intoxicación como consecuencia de sobredosis terapéuticas. A veces surgen fenómenos hemorrágicos durante la intoxicación por salicilatos y en párrafos anteriores se ha expuesto su mecanismo e importancia. Un signo notable post mortem son las petequias. La púrpura trombocitopénica constituye una complicación infrecuente. La hiperglucemia puede aparecer durante la intoxicación por salicilatos, pero la hipoglucemia es, en ocasiones, una consecuencia grave de la toxicidad en niños de corta edad. Hay que tenerla siempre presente en caso de coma, convulsiones y colapso vascular, en cualquier niño de corta edad. La encefalopatía tóxica intensa puede ser una manifestación notable de la intoxicación por salicilatos, y a veces es difícil diferenciarla de la de origen reumático. Al evolucionar la intoxicación, en vez de la estimulación del sistema nervioso central, hay depresión, estupor y coma crecientes. Se presentan colapso cardiovascular e insuficiencia respiratoria y, a veces, hay convulsiones asfícticas terminales y edema pulmonar. El sujeto muere como consecuencia de insuficiencia respiratoria después de un periodo de inconsciencia. La toxicidad por salicilatos en adultos tal vez no se diagnostique con facilidad porque a menudo ellos muestran intoxicación por el propio régimen terapéutico, y no hay antecedentes de sobredosificación aguda. Los signos notables de toxicidad en este grupo incluyen edema pulmonar no cardiógeno, anormalidades neurológicas no focales y datos de laboratorio que incluyen anormalidades acidobásicas, cetosis inexplicada y prolongación del tiempo de protrombina. Los síntomas de intoxicación por salicilato de metilo difieren poco de los descritos para la aspirina. Las manifestaciones notables incluyen excitación del sistema nervioso central, hiperpnea intensa e hiperpirexia. Es fácil detectar el olor del fármaco en el aliento y también en la orina, así como en el material vomitado. La intoxicación por ácido salicílico difiere sólo en la mayor frecuencia e intensidad de síntomas gastrointestinales por irritación local intensa. Tratamiento. La intoxicación por salicilatos constituye una urgencia médica suma, y el sujeto puede morir a pesar de todas las técnicas que se realicen para asistirlo. El tratamiento se orienta a medidas de apoyo cardiovascular y respiratorio, así como supresión de las anormalidades acidobásicas, y además el empleo de métodos para agilizar la excreción de salicilato. Tan pronto se sospecha la intoxicación, se interrumpe el uso del fármaco. Se necesita obtener sangre para medir en plasma los salicilatos y también el equilibrio acidobásico y electrólitos. La concentración de los fármacos guarda correlación bastante precisa con la gravedad clínica del cuadro, después de efectuar correcciones que incluyen la duración de la intoxicación, y también es útil para evaluar el tipo de tratamiento que conviene emprender. La absorción de salicilatos en vías gastrointestinales puede retrasarse horas después de una sobredosis, y por ello hay que utilizar medidas para disminuir la absorción comentada. La sustancia preferida para tal tarea es el carbón vegetal activado. La hipertermia y deshidratación constituyen peligros inmediatos para la vida y la terapéutica inicial ha de ser orientada a corre-

girlas y a conservar la función renal adecuada. A muy breve plazo, es necesario administrar volúmenes adecuados de soluciones intravenosas, y el tipo y la cantidad de ellas dependen de la interpretación de los datos de laboratorio con respecto al equilibrio acidobásico. Si el cuadro inicial es de acidosis, es esencial corregir pH sanguíneo bajo, en particular porque tal situación hace que se desplacen salicilatos del plasma a cerebro y otros tejidos. Hay que introducir inmediatamente soluciones de bicarbonato por la vena, en goteo, y de ser posible en volúmenes suficientes para conservar la diuresis alcalina. Es esencial eliminar la cetosis e hipoglucemia por medio de soluciones glucosadas con objeto de tener control completo de la acidosis metabólica; sin embargo, la cetosis desaparece sólo con gran lentitud. Si surge deficiencia de potasio durante la intoxicación por salicilatos, hay que tratarla al agregar dicho catión a las soluciones intravenosas, una vez que se haya precisado la adecuada formación de orina. La transfusión de plasma puede ser beneficiosa, sobre todo si surge choque. Los fenómenos hemorrágicos pueden obligar a transfundir sangre y utilizar vitamina K {fitonadiona). Deben emprenderse inmediatamente todas las medidas para eliminar del organismo los salicilatos en forma rápida. La diuresis forzada con soluciones alcalinizantes no es mejor que los alcalinos solos. En la intoxicación profunda, el método más eficaz para eliminar los salicilatos y corregir las perturbaciones de electrólitos y acidobásicas es la hemodiálisis, y cabe considerar su empleo en sujetos con concentraciones de salicilatos mayores de 1 000 figlml, en aquellos con anormalidades acidobásicas graves, cuyo cuadro clínico se deteriora a pesar de medidas por lo demás apropiadas, y en individuos que presentan cuadros médicos concomitantes graves, en particular cardiopatías, neumopatías o nefropatías (Meredith y Vale, 1986). Hipersensibilidad a la aspirina. En párrafos anteriores, se señalaron los signos de hipersensibilidad o intolerancia a la aspirina. Es importante identificar el síndrome, a pesar de que es muy infrecuente porque la administración de dicho medicamento y muchos otros antiinflamatorios no esteroides puede ocasionar reacciones graves y quizá mortales. Los salicilatos no acetilados favorecen mucho menos las reacciones mencionadas que la aspirina y otros fármacos. El tratamiento de las reacciones comentadas no difiere de las medidas que se utilizan a menudo en reacciones anafilácticas agudas. La adrenalina es el fármaco más indicado, y con ella suele eliminarse fácilmente el angioedema y la urticaria. Diflunisal El diflunisal (DOLOBID) es un derivado difluorofenil del ácido salicílico (fig. 27-1) y no es transformado en ácido salicílico in vivo. Es más potente que la aspirina en estudios antiinflamatorios en animales y al parecer constituye un inhibidor competitivo de la ciclooxigenasa. Sin embargo, en gran medida, carece de efectos antipiréticos tal vez por su poca penetración en el sistema nervioso central. El diflunisal se ha utilizado más Bien como analgésico en el tratamiento de la osteoartritis, y de esguinces o luxaciones musculosqueléticas; en dichos casos, su potencia es tres a cuatro veces mayor que la de la aspirina. La dosis inicial común es de 500 a 1 000 mg a la que seguirán 250 a 500 mg cada 8 a 12 h. En la artritis reumatoide o la osteoartritis, se proporcionan 250 a 500 mg dos veces al día; la dosis de sostén no debe

Capitulo 27 Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos 677

rebasar 1.5 g/día. El diflunisal no genera efectos colaterales de tipo auditivo y al parecer origina menores efectos en vías gastrointestinales y antiplaquetarios menos intensas que la aspirina.

DERIVADOS DEL PARA-AMINOFENOL: ACETAMINOFEN El acetaminofén (paracetamol; N-acetil-/?-aminofenol; y otros) es el metabolito activo de la fenacetina, un analgésico derivado de la anilina (alquitrán de hulla). El acetaminofén es un fármaco eficaz que puede utilizarse en vez de la aspirina como analgésico-antipirético; sin embargo, es poca su actividad antiinflamatoria y por ello no es útil para combatir trastornos inflamatorios. El acetaminofén es bien tolerado y no genera muchos de los efectos colaterales de la aspirina y puede obtenerse sin receta, razón por la cual ha ocupado un sitio destacado como analgésico casero común. Sin embargo, la sobredosis aguda ocasiona lesión hepática mortal, y en años recientes ha crecido en forma alarmante el número de autointoxicaciones y suicidios con dicho producto. Además, muchos sujetos, incluidos los médicos, no se percatan de la poca actividad antiinflamatoria del acetaminofén.

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ACETAMINOFÉN

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TYLENOL

Historia. La acetanilida fue la sustancia original de la que se sintetizaron todos los fármacos de este grupo y fue introducida en medicina, en 1886, con el nombre de antifebrina, por Cahn y Hepp que descubrieron en forma accidental su acción antipirética. Sin embargo, dicha sustancia resultó ser demasiado tóxica. En la búsqueda de compuestos menos tóxicos, se probó el paraaminofenol con la idea de que el cuerpo oxidaba la acetanilida hasta generar dicho compuesto. No obstante, no disminuyó la toxicidad y se probaron otros derivados químicos del paraaminofenol. Uno de los satisfactorios fue la fenacetina (acetofenetidina) que se introdujo en terapéutica en 1887 y fue usada ampliamente en mezclas analgésicas hasta que se dijo que intervenía en nefropatía por abuso de analgésicos (véanse párrafos anteriores). En Estados Unidos, no se distribuye la fenacetina, y en otras ediciones de este mismo texto se incluyen datos de su farmacología. El acetaminofén fue utilizado por primera vez en medicina por von Mering en 1893. Sin embargo, desde 1949 ha tenido gran popularidad, fecha en la cual se identificó que constituía el metabolito activo principal de la acetanilida y la fenacetina. Propiedades químicas. Las relaciones entre los fármacos de este grupo y sus metabolitos se muestran en la figura 27-2. La actividad antipirética de ellos reside en su estructura aminobenceno. La introducción de otros radicales en el grupo hidroxilo del para-aminofenol y en el grupo amino libre de la anilina aminora la toxicidad sin pérdida de su acción antipirética. Los mejores resultados se logran con los éteres de alquil fenólicos, como la fenacetina, y con las amidas (como el acetaminofén y la fenacetina). Propiedades farmacológicas. El acetaminofén posee efectos analgésico y antipirético muy similares a los de la aspirina. Sin embargo, como se mencionó, tiene únicamente acción antiinfla-

O —R ACETAMINOFÉN CONJUGADO

OC 2 H 5 PARA-FENETIDINA

R = glucuronato (mayor) sulfato (menor) Metabolitos formadores de methemoglobina y otras sustancias tóxicas

Fig. 27-2. Fórmulas estructurales de los principales derivados del paraaminofenol y sus interrelaciones.

matoria débil. Lo¿ etabolitos menores contribuyen en grado sumo a los efectos tóxicos de este fármaco y sus propiedades farmacológicas han sido revisadas por Clissold (1986). No se ha explicado de manera satisfactoria la razón por la que el acetaminofén constituye un analgésico y un antipirético eficaz, pero un antiinflamatorio débil. Puede demostrarse un efecto contra la inflamación en modelos de animales, sin embargo sólo a dosis que rebasan muchisimo las necesarias para obtener analgesia. El hecho de que el acetaminofén no posea actividad antiinflamatoria puede atribuirse a que constituye un inhibidor débil de la ciclooxigenasa en presencia de altas concentraciones de peróxidos que aparecen en lesiones inflamatorias (Marshall y col., 1987; Hanel y Lands, 1982). Aún más, el fármaco en cuestión no inhibe la activación de neutrófilos como lo hacen otros antiinflamatorios no esteroides (Abramson y Weissmann, 1989). Dosis terapéuticas únicas o repetidas del acetaminofén no tienen efecto alguno en el aparato cardiovascular ni en el respiratorio. No surgen cambios acidobásicos, ni el producto irrita el estómago, no causa erosión ni hemorragia que a veces se observan después de administración de salicilato. El acetaminofén no genera efecto alguno en plaquetas, tiempo de sangrado ni en la excreción de ácido úrico. Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerir el acetaminofén, éste se absorbe en forma rápida y casi completa en el tubo gastrointestinal. Su concentración plasmática llega a un máximo en 30 a 60 min y la vida media en plasma es de unas dos horas después del consumo de dosis terapéuticas. El acetaminofén se distribuye de manera relativamente uniforme en casi todos los líquidos corporales. Es variable la unión de este fármaco a proteínas plasmáticas, y sólo 20 a 50% puede ligarse en las concentraciones que se detectan durante la intoxicación aguda. Después de dosis terapéuticas, en orina es posible identificar 90 a 100% del fármaco, en las primeras 24 h, más bien después

67h Sen-ion II' AuiíicDidcs; farmacoterapia de la inflamación

de conjugación hepática con ácido glucurónico (60% en promedio), ácido sulfúrico (35%, aproximadamente) o cisteína (en promedio, 3%); también se han detectado cantidades pequeñas de metabolitos hidroxilados y desacetilados. Los niños muestran menor capacidad de glucuronidación del acetaminofén que los adultos. Una proporción pequeña del fármaco muestra N-hidroxilación mediada por citocromo P450 hasta formar N-acetilbenzoquinoneimina, un producto intermediario fuertemente reactivo (cap. 1) que reacciona en circunstancias normales con los grupos sulfhidrilo del glutatión. Sin embargo, después de la ingestión de grandes dosis de acetaminofén se forma el metabolito en cantidades que bastan para agotar el glutatión hepático; en dichas circunstancias, aumenta la reacción con grupos sulfhidrílicos en proteínas hepáticas y puede presentarse necrosis de hepatocitos, tal vez en parte como consecuencia de la acumulación intracelular de calcio, activación de la endonucleasa que depende de dicho ion y fragmentación resultante del ácido desoxinucleico. Aplicaciones terapéuticas. El acetaminofén es un sustitutivo útil de la aspirina, como analgésico o antipirético; es particularmente útil en sujetos en quienes aquélla está contraindicada (p. ej., enfermos con úlcera péptica) o cuando seria desventajosa la prolongación del tiempo de sangrado causada por el ácido acetilsalicílico. La dosis ingerible habitual de acetaminofén es de 325 a 1 000 mg (650 mg por vía rectal); la dosis diaria total no debe rebasar los 4 000 mg. En niños, la dosis única es de 40 a 480 mg, según la edad y el peso, y es mejor no administrar más de cinco dosis en 24 h. La dosis de 10 mg/kg de peso también puede utilizarse. Efectos tóxicos. A dosis terapéuticas recomendadas, el acetaminofén suele ser bien tolerado. A veces surgen erupciones cutáneas y otras reacciones alérgicas. La erupción por lo común es eritematosa o urticariana, pero en ocasiones es más grave y se acompaña de fiebre medicamentosa y lesiones de mucosa. En sujetos que muestran reacciones de hipersensibilidad a los salici latos, en infrecuentes ocasiones son sensibles al acetaminofén y fármacos afines. En unos cuantos casos aislados, el consumo de acetaminofén se ha acompañado de neutropenia, trombocitopenia y pancitopenia. El efecto colateral más grave de la sobredosificación aguda de acetaminofén es la necrosis hepática que depende de la dosis y que puede ser mortal (Thomas, 1993). En ocasiones, también se observan necrosis tubular renal y coma hipoglucémico. En párrafos anteriores, se explicó la nefrotoxicidad que conlleva el abuso a largo plazo de acetaminofén, fenacetina y otros analgésicos (Sandler y col., 1989).

transferasas plasmáticas (a veces en grado extraordinario) y puede aumentar la concentración de bilirrubina en plasma; además, se prolonga el tiempo de protrombina. Quizá 10% de sujetos intoxicados que no reciben tratamiento específico termina por mostrar daño hepático grave; de ese grupo, 10 a 20% mueren por insuficiencia hepática. La insuficiencia renal aguda también 'se observa en algunos enfermos. La biopsia de hígado indica necrosis centrilobulillar con zonas indemnes del área periporta. En casos no letales, las lesiones hepáticas son reversibles en un lapso de semanas o meses. En 90% de los individuos con concentraciones plasmáticas de acetaminofén superiores a 300 fig/m\ a las cuatro horas, o 45 ¿íg/ml a las 15 h de haber ingerido el fármaco, se observa lesión hepática profunda (con valores de actividad de aspartato de aminotransferasa mayores de 1 000 UI/L de plasma). Cabe prever daño hepático mínimo si la concentración del medicamento es menor de 120/4g/ml a las cuatro horas o de 30//g/ml a las 12 h de ingerido. La posibilidad de necrosis hepática grave también puede preverse con base en la vida media del acetaminofén observada en el paciente; cifras mayores a cuatro horas denotan que surgirá necrosis, en tanto que aquellos que permanecen más allá de las 12 h sugieren que es probable el coma hepático. El nomograma de la figura 27-3 relaciona los valores plasmáticos de acetaminofén y el tiempo transcurrido desde su ingestión para predecir la gravedad del daño hepático (Rumack y col., 1981). El diagnóstico temprano es vital en el tratamiento de la sobredosis con acetaminofén y se cuenta con métodos para medición rápida de las concentraciones de este medicamento en plasma. Sin embargo, no debe diferirse el tratamiento mientras llegan los resultados de los estudios de laboratorio si el interrogatorio o los antecedentes sugieren sobredosificación grave. Si ésta es muy intensa, medidas vigorosas de sostén son esenciales. Se debe realizar el lavado gástrico en todos los casos, de

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Hepatotoxicidad. En adultos quizás aparezca hepatotoxicjdad después de ingerir una sola dosis de 10 a 15 g de acetaminofén (150 a 250 mg/kg); dosis de 20 a 25 g o más pueden ser mortales. El mecanismo del efecto mencionado se expone en párrafos anteriores (cap. 1). Los síntomas que se manifiestan en los primeros dos dias de intoxicación aguda con acetaminofén quizá no reflejen la gravedad posible del problema. En las primeras 24 h surgen náusea, vómito, anorexia y dolor abdominal que pueden persistir durante una semana o más. Las manifestaciones clínicas de daño hepático se expresan en término de dos a cuatro días luego de ingerir dosis tóxicas. Hay incremento de amino-

Probable hepatotoxicidad

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Lapso después de la ingestión en horas

Fig. 27-3. Relación de los valores plasmáticos de acetaminofén y el lapso que media después de la ingestión hasta la lesión hepática (Con autorización de Rumack et al., 1981).

Capitulo 21

Analgésicos-antipiréticos y antiinjlamatorios, y fármacos antigotosos

preferencia si no han transcurrido más de cuatro horas de la ingestión del fármaco. El principal antídoto es la administración del compuesto sufhidrílico que quizás actúa en parte reponiendo las reservas de glutatión en hígado. La N-acetilcisteína (MUCOMYST, MUCOSOL) es eficaz después de proporcionarla por vía oral o intravenosa. En Europa, se cuenta con una solución para uso intravenoso, y en dicho continente se le considera como el tratamiento más conveniente. La solución oral de N-acetilcisteína se diluye con agua o bebidas no alcohólicas hasta obtener una solución al 5% que debe consumirse en término de una hora, luego de preparada. El fármaco se recomienda si no han transcurrido más de 36 h de la ingestión del acetaminofén, aunque la administración de N-acetilcisteína es más eficaz antes de 10 h de la ingestión del fármaco tóxico (Smilkstein y col., 1988). Como primera dosis (desaturación) se proporcionan 140 mg/kg de peso por vía oral, a la que seguirán dosis de 70 mg/kg cada cuatro horas, en un total de 17 dosis. El tratamiento se termina si las mediciones seriadas de acetaminofén en plasma señalan que es pequeño el peligro de hepatotoxicidad. Entre las reacciones adversas a la N-acetilcisteína se encuentran erupciones cutáneas (urticaria, que no necesita la interrupción del tratamiento), náusea, vómito, diarrea y reacciones anafílactoides. El auxilio para tratar a sujetos con intoxicación por sobredosis de acetaminofén en Estados Unidos se obtiene del Rocky Mountain Poison Center en Denver, Colorado (número telefónico: 800-525-6115; Smilkstein y col., 1988; Thomas, 1993).

INDOMETAC1NA, SULINDAC Y ETODOLAC La indometacina fue producto de los esfuerzos de laboratorios en busca de fármacos con propiedades antiinflamatorias. Fue introducido en 1963 para tratar artritis reumatoide y trastornos similares. A pesar de que el fármaco se usó ampliamente y es eficaz, su toxicidad suele limitar su empleo. El sulindac fue sintetizado en un intento por contar con un congénere menos tóxico pero eficaz de la indometacina. Rhymer y Gengos (Symposium, 1983a) y Shen (Rainsford, 1985a) han revisado la obtención, y las propiedades químicas y farmacológicas de uno y otro fármacos. El etodolac es un antiinflamatorio cuyo uso ha sido aprobado en fecha reciente en Estados Unidos. Balfour y Buckley (1991) han revisado detalles de sus características farmacológicas. Indometacina Propiedades químicas. La fórmula estructural de la indometacina, que es un derivado indólico metilado es la siguiente:

O

INDOMETACINA

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Propiedades farmacológicas. La indometacina posee notables propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas, que son semejantes a las de los salicilatos. Los efectos antiinflamatorios de la indometacina se manifiestan en sujetos con artritis reumatoide y otros tipos de estas enfermedades que incluyen gota aguda. El fármaco en cuestión es más potente que la aspirina, pero las dosis que toleran los sujetos con artritis reumatoide no producen efectos que sean superiores a los de los salicilatos. La indometacina posee propiedades analgésicas diferentes de sus efectos antiinflamatorios, y hay datos de que actúa a nivel del sistema nervioso central y del periférico; es también antipirética. La indometacina constituye un potente inhibidor de la ciclooxigenasa que forma prostaglandinas, y también anula la movilidad de los polimorfonucleares. A semejanza de otros antiinflamatorios no esteroides, desacopla la fosforilación oxidativa a concentraciones supraterapéuticas y deprime la biosíntesis de los mucopolisacáridos. Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerida, la indometacina se absorbe en forma rápida y casi completa por vías gastrointestinales. La concentración máxima en plasma se alcanza en término de dos horas en el sujeto en ayuno, pero puede tardar un poco más si el medicamento se ingiere después de las comidas. No se han valorado en forma definitiva las concentraciones plasmáticas necesarias para lograr efecto antiinflamatorio, pero quizá sean menores de 1 /¿g/ml. Las concentraciones en "equilibrio" dinámico en plasma después de administración durante largo tiempo son de 0.5 ^g/ml, en promedio. La indometacina se liga 90% a las proteínas plasmáticas y también lo hace en forma extensa a los tejidos. Su concentración en LCR es pequeña, pero la que priva en líquido sinovial es igual a la del plasma en término de cinco horas de la administración. La indometacina es convertida primordialmente en metabolitos inactivos, incluidos aquellos que se forman por O-desmetilación (en promedio, 50%), conjugación con ácido glucurónico (en promedio, 10%) y N-deacilación. Algunos de los metabolitos mencionados son detectables en plasma, y los metabolitos libres y conjugados se eliminan por orina, bilis y heces. Hay recirculación enterohepática de los conjugados y quizá de la propia indometacina. Se sabe que 10 a 20% del fármaco se excreta sin modificaciones en orina, y ello se debe en parte a la secreción tubular. La vida media en plasma es variable, quizá por la recirculación enterohepática, pero es de unas tres horas en promedio. Interacciones medicamentosas. La concentración plasmática total de indometacina y la de sus metabolitos inactivos aumenta si se administra de manera concomitante probenecid, tal vez por la menor secreción tubular del antiinflamatorio. Sin embargo, no se ha sabido si la dosis de indometacina debe ajustarse cuando se utilizan los dos medicamentos mencionados. La indometacina no interfiere en el efecto uricosúrico del probenecid. Se ha dicho que la indometacina no modifica los efectos de los anticoagulantes orales. Sin embargo, puede ser peligrosa proporcionarla de modo concomitante por el mayor peligro de hemorragia gastrointestinal. La indometacina antagoniza los efectos natriurético e hipertensivo de la furosemida; también puede disminuir los efectos antihipertensivos de los diuréticos tiazídicos; los agentes de bloqueo /J-adrenérgicos o los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

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Sección IV Autacoides; farmacolerapia de la inflamación

Aplicaciones terapéuticas. Ante la gran incidencia y gravedad de los efectos colaterales que conlleva la administración de indometacina por largo tiempo (INDOCIN), no se le usa a menudo como analgésico o antipirético. Sin embargo, tiene utilidad probada como antipirético en algunas situaciones (como enfermedad de Hodgkin) cuando la fiebre sea rebelde a otros fármacos. Rhymer y Gengos (Symposium, 1983a) revisaron los datos de investigaciones con indometacina como antiinflamatorio en seres humanos. La mayor parte de tales ensayos mostró que el fármaco reduce el dolor, disminuye la hinchazón y la hipersensibilidad articulares; incrementa la potencia de prensión manual y reduce la duración de la rigidez matinal. En los efectos comentados, la indometacina es mejor que el placebo y el cálculo de su potencia en relación con los salicilatos señala que es de 10 a 40 tantos mayor. En forma global, 66% de los enfermos se beneficia de la indometacina de manera característica si se inicia el tratamiento con 25 mg dos o tres veces al dia. Sin embargo, si con 75 a 100 mg del producto no se logra alivio en término de dos a cuatro semanas, habrá que considerar otro tratamiento. La incidencia y gravedad de los efectos colaterales de la indometacina limitan su utilidad terapéutica; no obstante, dado que los efectos mencionados al parecer son mejor tolerados si se ingiere por la noche, una forma adecuada de aprovechar la eficacia de este fármaco, reduciendo al mínimo los efectos adversos e indeseables, es consumir una sola dosis grande (incluso 100 mg) a la hora de acostarse y dejar para la terapéutica diurna la combinación con otros antiinflamatoríos no esteroides mejor tolerados. De este modo, el paciente puede dormir mejor, y aminorar la gravedad y duración de la rigidez matinal, asi como lograr analgesia satisfactoria hasta media mañana. La indometacina suele ser más eficaz que la aspirina en el tratamiento de la espondilitis anquilosante y la osteoartrosis; es muy útil para combatir la gota aguda, pero no es uricosúrica. Los enfermos de síndrome de Bartter han sido tratados de manera satisfactoria con indometacina y otros inhibidores de la prostaglandina sintetasa. Los resultados suelen ser impresionantes; sin embargo, el estado de los enfermos se deteriora rápidamente si se interrumpe el tratamiento y se necesita la terapéutica a largo plazo para controlar la enfermedad con el fármaco que sea mejor tolerado. La indometacina tiene dos usos como mínimo en obstetricia y neonatología. Puede utilizarse como agente tocolítico para suprimir las contracciones uterinas en trabajo de parto pretérmino (cap. 39). Además, con la administración del antiinflamatorio es posible controlar la insuficiencia cardiaca en neonatos causada por persistencia del conducto arterioso. Un régimen característico entraña aplicarla por vía intravenosa a dosis de 0.1 a 0.2 mg/kg de peso cada 12 h, en un total de tres dosis. El cierre satisfactorio puede ocurrir en más de 70% de los neonatos que reciben el antiinflamatorio. El tratamiento anterior está indicado en prematuros que pesan de 500 a 1 750 g, en quienes, desde el punto de vista hemodinámico su conducto arterioso persistente es importante; también es útil en quienes se han intentado otras maniobras de sostén. Como dato inesperado, el tratamiento con indometacina puede disminuir la incidencia y gravedad de la hemorragia intraventricular en neonatos de bajo peso (Ment y col., 1994). La limitación principal para tratar a los neonatos es la toxicidad renal, y se interrumpe la administración del fármaco si la diuresis disminuye a menos de 0.6 ml/kg/h. Las contraindicaciones de la

indometacina incluyen insuficiencia renal, enterocolitis, trombocitopenia o hiperbilirrubinemia. Efectos tóxicos. Un porcentaje altísimo de enfermos (35 a 50%) que reciben las dosis terapéuticas usuales de indometacina presenta síntomas indeseables y en promedio 20% debe abandonar su empleo. Casi todos los efectos colaterales dependen de la dosis. Los síntomas y complicaciones gastrointestinales consisten en anorexia, náusea y dolor abdominal. Se han señalado úlceras solas o múltiples en todas las vías gastrointestinales superiores, a veces con perforaciones y hemorragia. La pérdida de sangre oculta puede ocasionar anemia sin que haya úlceras. También se han señalado casos de pancreatitis aguda. Es posible la aparición de diarrea y a veces se acompaña de lesiones ulcerosas del intestino. Casi nunca se afecta el hígado, pero también se han notificado algunos casos letales de hepatitis e ictericia. El efecto más frecuente en SNC (y de hecho el más común de los colaterales) es la cefalea frontal intensa que surge en 25 a 50% de las personas que ingieren indometacina durante largo tiempo. También es frecuente observar mareos, vértigo, obnubilación y confusión mental. Se ha sabido de casos de depresión profunda, psicosis, alucinaciones y suicidio. Las reacciones hematopoyéticas incluyen neutropenia, trombocitopenia y, en infrecuentes ocasiones, anemia aplásica. La función plaquetaria se altera con la indometacina. Las reacciones de hipersensibilidad se manifiestan en la forma de erupciones, prurito, urticaria y, como cuadro más grave, crisis agudas de asma. Los sujetos sensibles a la aspirina pueden presentar reacción cruzada con la indometacina. Esta última no debe utilizarse en embarazadas, mujeres que amamantan a su hijo, personas que operan maquinaria o individuos con trastornos psiquiátricos, epilepsia o mal de Parkinson. El fármaco también está contraindicado en individuos con nefropatías o lesiones ulcerosas de estómago o intestinos. Sulindac Propiedades químicas. El sulindac guarda relación estructural estrecha con la indometacina y su fórmula es la siguiente: o

F

'

^

XH 2 COOH

SULINDAC

Es poco probable que el sulindac, un sulfóxido, por sí sólo genere notable eficacia terapéutica intrínseca, y gran parte de su actividad farmacológica reside en su metabolito sulfuro. Propiedades farmacológicas. En estudios de laboratorio, el sulindac posee las actividades clásicas de los antiinflamatorios no esteroides. En todos los estudios, ha presentado menos de la mitad de la potencia de la indometacina.

Capítulo 27

Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos

El sulindac es un profármaco y ha sido inactivo o relativamente débil en muchas investigaciones, en tanto que su metabolito sulfuro es muy activo. El metabolito en cuestión tiene una potencia 500 veces mayor que el sulindac como inhibidor de la ciclooxigenasa; dichas observaciones quizás expliquen la incidencia un poco menor de toxicidad de vías gastrointestinales propias del sulindac, en comparación con la indometacina, dado que la mucosa de estómago o intestino no está expuesta a grandes concentraciones del fármaco activo después de ingerido. Sin embargo, la toxicidad en vías gastrointestinales es más común con el sulindac que con otros antiinflamatorios no esferoides. También puede ser escasamente habitual que en algunos estudios clínicos se indique que el sulindac no altera la excreción urinaria de prostaglandinas ni la función renal, quizá por la habilidad de los ríñones para regenerar el sulfóxido original, a partir de los metabolitos sulfuras activos (Wilson y Carruthers en Borda y Koff, 1992). En caso de haber un efecto de "indemnidad renal", éste es sólo relativo y por ello hay que utilizar con gran cuidado el sulindac en individuos que dependen de la síntesis de prostaglandinas por parte del riñon para conservar la función de este órgano. Farmacocinética y metabolismo. El metabolismo y la farmacocinética del sulindac son complejos y varían enormemente de una especie a otra. En seres humanos, en promedio se absorbe 90% del fármaco después de ingerido. Las concentraciones máximas del sulindac en plasma se alcanzan en término de una hora, en tanto que las del metabolito sulfuro se detectan unas dos horas después de la ingestión del producto original. El sulindac presenta dos biotransformaciones mayores además de reacciones de conjugación. Es oxidado hasta la forma de sulfona y después reducido de manera reversible a la forma sulfuro. Es precisamente este último metabolito, el que constituye la forma activa aunque los tres compuestos aparecen a concentraciones similares en el plasma humano. La vida media del propio sulindac es de unas siete horas, pero con el sulfuro activo tal variable puede durar 18 h. El sulindac y sus metabolitos pasan por circulación enterohepática extensa. El producto original y los metabolitos sulfona y sulfuro se ligan extensamente a proteínas plasmáticas. En orina se detectan muy pocos metabolitos sulfuro o conjugados. Los principales componentes que se excretan por dicho líquido son la sulfona y su conjugado, que comprenden en promedio 30% de una dosis administrada; el sulindac y sus conjugados conforman sólo 20% aproximadamente. Incluso 25% de una dosis ingerida puede aparecer en la forma de metabolitos en heces. Aplicaciones terapéuticas. El sulindac (CLINORIL) se ha utilizado más bien para tratar artritis reumatoide, osteoartrosis y espondilitis anquilosante. Se han obtenido buenos resultados con él contra la gota aguda. Los efectos analgésicos y antiinflamatorios del sulindac (400 mg/día) son similares a los que se logran con 4 g de aspirina al día; con 1 200 mg de ibuprofeno al día y con 125 mg de indometacina al día (Rhymer, en Symposium, 1983a). La dosis debe optimarse para cada enfermo, pero la cantidad más común en adultos es de 150 a 200 mg dos veces al día. Este fármaco casi siempre se proporciona con alimentos para reducir las molestias gástricas, y ello puede retrasar la absorción y disminuir su concentración en plasma. A semejanza de la indometacina, el sulindac se ha utilizado como tocolítico. Una uti-

681

lización nueva de descripción reciente es la administración de sulindac para disminuir número y tamaño de los adenomas de colon en individuos con poliposis adenomatosa familiar (Giardiello y col., 1993). Efectos tóxicos. La incidencia de efectos tóxicos es menor que con la indometacina, pero son frecuentes las reacciones adversas al sulindac. En aproximadamente 20% de los enfermos se advierten consecuencias adversas en vías gastrointestinales aunque suelen ser leves. Las molestias más frecuentes incluyen dolor abdominal y náusea. En 10% de los enfermos, ocurren efectos colaterales de SNC que comprenden somnolencia, mareos, cefalea y nerviosidad, y éstos son los señalados con mayor frecuencia. En 5% de los sujetos, hay erupciones cutáneas o prurito. De modo menos habitual, aparecen incrementos transitorios de las enzimas hepáticas en plasma. Etodolac El etodolac es un inhibidor de la ciclooxigenasa y posee actividad antiinflamatoria. No obstante, existe una diferencia extraordinariamente grande entre las dosis que generan efectos antiinflamatorios y las que causan irritación gástrica en animales de experimentación; ello puede ser consecuencia del efecto relativamente limitado en la producción de PGE2 en la mucosa gástrica. Al parecer, el fármaco es uricosúrico y su estructura es la siguiente: H CH2CH, |

CH2CH,

ETODOLAC

Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerido, el etodolac se absorbe con rapidez y en grado suficiente y, en promedio, 99% de él está ligado a proteínas plasmáticas. El hígado lo metaboliza de manera activa hasta generar metabolitos que se excretan en gran medida por orina. El etodolac puede pasar por circulación enterohepática en los seres humanos; su vida media en plasma es de unas siete horas. Aplicaciones terapéuticas. Una sola dosis de 200 o 400 mg de etodolac por vía oral (LODINE) produce analgesia posoperatoria, la cual dura en promedio seis a ocho horas. El etodolac también es eficaz en el tratamiento de osteoartritis y artritis reumatoide. Está en investigación un preparado de liberación sostenida que permitiría la administración del fármaco una sola vez al día. Efectos tóxicos. Las manifestaciones más comunes de toxicidad incluyen irritación y úlceras en vías gastrointestinales, pero dichos efectos colaterales surgen con menor frecuencia con el etodolac que con otros antiinflamatorios no esteroides. En promedio, 5% de los sujetos que han ingerido el fármaco incluso durante un año interrumpen su consumo por presentar efectos colaterales, los cuales también pueden comprender erupciones cutáneas y manifestaciones en sistema nervioso central.

682

Sección IV Aulacoides; farmacoterapia de la inflamación

FENAMATOS Los fenamatos constituyen una familia de antiinflamatorios no esteroides, derivados del ácido N-fenilantranílico; incluyen ácidos mefenámico, meclofenámico.flufenámico, tolfenámico y etofenámico. La actividad biológica de este grupo de compuestos se identificó en el decenio de 1950, pero hacia esa fecha los fenamatos no tuvieron aceptación clínica amplia. En terapéutica, no muestran ventajas netas con respecto a otros antiinflamatorios no esteroides y a menudo causan efectos colaterales como diarrea. Como analgésico, se ha utilizado el ácido mefenámico (PONSTEL) para reducir el dolor de cuadros reumáticos, las lesiones de tejidos blandos, otras manifestaciones dolorosas musculosqueléticas y la dismenorrea. La toxicidad limita su utilidad y no tiene ventaja alguna en relación con otros analgésicos. Como antiinflamatorios, el ácido mefenámico y el meclofenamato sódico (MECLOMEN) han sido evaluados más bien en ensayos breves, en el tratamiento de la osteoartritis y artritis reumatoide, y al parecer no producen ventaja alguna en relación con otros antiinflamatorios no esteroides. No se recomienda utilizar los productos mencionados en niños o embarazadas. Los únicos miembros de la serie que se distribuyen en Estados Unidos son el ácido mefenámico y el meclofenamato. El empleo del primero conviene sólo en analgesia y para aliviar síntomas de dismenorrea primaría. Cuando se utiliza el meclofenamato en el tratamiento de artritis reumatoide y osteoartritis, no se recomienda como fármaco inicial. En otros países, se usa el ácido flufenámico, como el ácido mefenámico, por sus efectos antiinflamatorios. No se analizarán aquí los demás miembros de la familia.

horas de consumir ácido mefenámico, se alcanzan sus concentraciones máximas en plasma. Los dos agentes poseen vidas medias plasmáticas similares (dos a cuatro horas). En seres humanos, en promedio, la mitad de la dosis de ácido mefenámico se excreta por orina, más bien en la forma del metabolito conjugado 3-hidroximetilo y también en el metabolito 3-carboxilo y sus conjugados. Se sabe que 20% del producto es expulsado por las heces, sobre todo en la forma de su metabolito 3-carboxilo no conjugado. Efectos tóxicos y precauciones. Los principales efectos colaterales frecuentes (que surgen en 25%, aproximadamente, de todos los enfermos) se sitúan en el aparato digestivo. Casi siempre se manifiestan como dispepsia o molestia de la porción superior de las vías gastrointestinales, aunque puede ser intensa la diarrea y ésta es relativamente común, así como acompañarse de esteatorrea e inflamación intestinal. Un posible efecto colateral grave en casos esporádicos es la anemia hemolítica que puede ser de tipo autoinmunitario. Los fenamatos están contraindicados en sujetos con antecedentes de enfermedades de vías gastrointestinales. De surgir diarrea o una erupción cutánea, hay que interrumpir inmediatamente el consumo de los fármacos. El médico y el paciente deben estar alertas en busca de signos de anemia hemolítica. TOLMETIN, KETOROLAC Y DICLOFENAC El tolmetín y el ketorolac son derivados estructuralmente similares de ácido acético heteroarílico con distintas características farmacológicas. El diclofenac es un derivado del ácido fenilacético creado específicamente como antiinflamatorio. Tolmetín

Propiedades químicas. El ácido mefenámico y el meclofenamato son ácidos fenilantranílicos con N-sustituciones. Sus estructuras son: COOH

COONo O

CH,

El fármaco en cuestión es antiinflamatorio, analgésico y antipirético y fue introducido a la práctica clínica, en Estados Unidos, en 1976. El tolmetín, a dosis recomendadas, tiene una eficacia aproximadamente equivalente a la de dosis moderadas de aspirina y suele ser mejor tolerado. Su estructura es la siguiente: O

H,C

CH;1

ACIDO MEFENÁMICO

O

CH 3

H3C — ( ( ) > — C ^ / N .

^CH,COOH

MECLOFENAMATO SÓDICO TOLMETIN

Propiedades farmacológicas. Los fenamatos poseen propiedades antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas. En métodos para evaluar la analgesia, el ácido mefenámico fue el único fenamato que poseyó acciones en los sistemas nerviosos central y periférico. Los fenamatos al parecer tienen las propiedades comentadas gracias a su habilidad para inhibir la ciclooxigenasa, de modo predominante. A diferencia de otros antiinflamatorios no esteroides, algunos de los fenamatos (en particular el ácido meclofenámico) pueden antagonizar algunos efectos de las prostaglandinas. Propiedades farmacocinéticas. De 0.5 a 2 h después de ingerir una sola dosis de meclofenamato y luego de dos a cuatro

Propiedades farmacológicas. El tolmetín es un antiinflamatorio eficaz que también posee efectos antipiréticos y analgésicos. A semejanza de los demás miembros de esta familia estudiados en este capítulo, el tolmetín causa erosiones gástricas y prolonga el tiempo de sangrado. Ehrlich ha revisado las características farmacológicas de este medicamento (Symposium, 1983a) y también lo ha hecho Wong (RainsforcJ, 1985b). Fármaco-cinética y metabolismo. El tolmetín, después de ingerido se absorbe con rapidez y en forma completa. En término de 20 a 60 min después de su ingestión, se alcanzan concentraciones máximas y la vida media en plasma es de unas cinco horas. La acumulación del fármaco en líquido sinovial comien-

Capitulo 27

Analgésicos-untipiréticos y antiinjlamatorios, y fármacos antigotosos

za en término de dos horas y persiste incluso ocho horas después de consumir una sola dosis. El tolmetín después de absorbido se liga ampliamente (99%) a proteínas plasmáticas. Es posible recuperar casi todo el fármaco en la orina después de 24 h; parte de él se encuentra en estado original, pero la fracción mayor se halla conjugada o metabolizada. La transformación metabólica principal incluye oxidación del grupo parametil para generar ácido carboxílico. Aplicaciones terapéuticas. El tolmetín (tolmetín sódico; ToLECTIN) ha sido aprobado en Estados Unidos para combatir la osteoartritis, artritis reumatoide y la forma juvenil de esta última; también se ha utilizado en el tratamiento de la espondilitis anquilosante. En la artritis reumatoide, muchos investigadores han comparado el tolmetín (0.8 a 1.6 g/día) con la aspirina (4 a 4.5 g/día) o con la indometacina (100 a 150 mg/día). En términos generales, hay poca diferencia en la eficacia terapéutica de los fármacos mencionados. El tolmetín puede ser un poco mejor tolerado que la aspirina a dosis igualmente eñcaces. La dosis máxima recomendada es de 2 g/día, de manera característica en fracciones administradas con alimentos, leche o antiácidos para reducir las molestias gastrointestinales. Sin embargo, si se ingiere el fármaco con los alimentos, disminuyen las concentraciones plasmáticas máximas y la biodisponibilidad. Efectos tóxicos. En 25 a 40% de los sujetos que consumen tolmetín se producen efectos colaterales, y 5 a 10% de los pacientes abandonan el uso del fármaco. Los efectos colaterales más habituales en vías gastrointestinales incluyen dolor epigástrico (15% de incidencia), dispepsia, náusea y vómito como principales manifestaciones. También se han observado úlceras gástrica y duodenal. Los efectos colaterales en SNC comprenden nerviosidad, angustia, insomnio, somnolencia y perturbaciones visuales y son menos comunes y, según algunos expertos, no ocurren con la misma frecuencia ni intensidad que los causados por la indometacina. De modo similar, es menor la incidencia de tinnitus, sordera y vértigo que cuando se emplea aspirina. Ketorolac El ketorolac es un potente analgésico, pero posee sólo moderada eficacia antiinflamatoria. Es uno de los pocos antiinflamatorios no esteroides aprobados para administración parenteral y su estructura es la siguiente:

683

tar la formación de úlceras gástricas. Buckley y Brogden, 1990 revisaron las características farmacológicas de este compuesto. Farmacocinética y metabolismo. Después de ingestión o aplicación intramuscular, el ketorolac se absorbe con rapidez y alcanza concentraciones plasmáticas máximas en 30 a 50 min. La biodisponibilidad después de ingerido es de 80% en promedio. Está unido casi totalmente a las proteínas plasmáticas y se excreta con una vida media de eliminación de cuatro a seis horas. La excreción por orina comprende 90% aproximadamente del fármaco eliminado, 60% se excreta sin modificaciones y el resto en la forma de conjugado glucuronidado. La velocidad de eliminación es menor en el anciano y en sujetos con insuficiencia renal. Aplicaciones terapéuticas. El ketorolac (administrado en la forma de sal trometamina, TORADOL) se utiliza contra el dolor posoperatorio en vez de los opioides y se administra por vía intramuscular u oral. Las dosis intramusculares características son de 30 a 90 mg y las orales de 5 a 30 mg. Quizá no convenga utilizar el fármaco en analgesia obstétrica. El ketorolac por vía oral se ha usado para combatir estados de dolor crónico, y en ellos al parecer es superior a la aspirina. El fármaco de aplicación local puede ser útil en cuadros inflamatorios del ojo y ha sido probado para el tratamiento de la conjuntivitis alérgica estacional. Efectos tóxicos. Los efectos colaterales surgen casi con el doble de frecuencia con ketorolac que con placebo; incluyen somnolencia, mareos, cefalea, dolor gastrointestinal, dispepsia y náusea, así como dolor en el sitio de la inyección. Diclofenac El diclofenac es un antiinflamatorio que ha sido aprobado para diversos usos en Estados Unidos. Los detalles de sus características farmacológicas se comentan en un simposio (Symposium, 1986) y en una revisión de Liauw y colaboradores (Lewis y Furst, 1987). La estructura del compuesto es: o II HOCCH,

Cl

ci DICLOFENAC

KETOROLAC

Propiedades farmacológicas. El ketorolac inhibe la biosíntesis de prostaglandinas; posee actividad antipirética, antiinflamatoria y analgésica, pero en cuantificaciones de inflamación, su actividad analgésica sistémica es mucho mayor que la antiinflamatoria. A diferencia de los agonistas opioides, el ketorolac no genera tolerancia, efectos de abstinencia ni depresión respiratoria. Posee también actividad antiinflamatoria si se aplica directamente en el ojo. Inhibe la agregación plaquetaria y puede inci-

Propiedades farmacológicas. El diclofenac posee actividades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias. Es un inhibidor de la ciclooxigenasa y su potencia es sustancialmente mayor que la de la indometacina, el naproxeno y otros medicamentos. Además, disminuye las concentraciones intracelulares de ácido araquidónico libre, en leucocitos, tal vez al modificar la liberación o captación de dicho ácido graso. Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerido el diclofenac se absorbe en forma rápida y completa, y en plasma se alcanzan concentraciones máximas en término de dos a tres horas. La administración simultánea con los alimentos torna lento

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Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación

el ritmo de absorción, pero no la magnitud de la misma. Se advierte un notable efecto de primer paso, de tal manera que a nivel sistémico se detecta sólo 50% del fármaco, aproximadamente. El producto se liga ampliamente a proteínas plasmáticas (99%) y su vida media en plasma es de una a dos horas. Se acumula en líquido sinovial después de su ingestión, lo cual explica la duración del efecto terapéutico que es considerablemente más larga que su vida media plasmática. El diclofenac se metaboliza en el hígado por acción de la isozima de la subfamilia CYP2C del citocromo P450 para 4-hidroxidiclofenac que es el metabolito principal y otras formas hidroxiladas; después de la glucuronidación y sulfación, los metabolitos se excretan en orina (65%) y en bilis (35%). Aplicaciones terapéuticas. El diclofenac sódico (VOLTAREN) es aprobado en Estados Unidos para el tratamiento sintomático a largo plazo de artritis reumatoide, osteoartritis y espondilitis anquilosante. La dosis diaria corriente contra dichas enfermedades es de 100 a 200 mg en varias fracciones. Puede ser útil también por breves lapsos en lesiones musculosqueléticas agudas, hombro con dolor agudo (tendinitis bicipital y bursitis subdeltoidea), dolor posoperatorio y dismenorrea. En Europa, se distribuye un preparado (ARTHROTEC) que combina 50 mg de diclofenac en tableta con cubierta entérica y misoprostol, análogo de la prostaglandina E| (200/ig); se busca conservar la eficacia del diclofenac y, al mismo tiempo, que disminuya la frecuencia de úlceras y erosiones de vías gastrointestinales. Los datos iniciales sugieren que no se pierde la eficacia del diclofenac y se reduce su toxicidad con el empleo de la mezcla mencionada (Symposium, 1993a). Además, se cuenta con una solución oftálmica del fármaco para tratar'la inflamación posoperatoria después de extracción de cataratas. Efectos tóxicos. El diclofenac produce efectos adversos en 20% de los pacientes y, en promedio, 2% de ellos interrumpen su uso como consecuencia de dicha situación. Los efectos en vías gastrointestinales son los más habituales; se han observado hemorragia, úlcera o perforación de la pared intestinal. En 15% de los enfermos, hay incremento de las actividades de aminotransferasa hepática en plasma; aunque casi siempre el aumento es moderado, las cifras pueden ser de más de tres tantos en un porcentaje pequeño de pacientes, a menudo los que reciben el fármaco para combatir la osteoartritis. Los incrementos de la cifra de aminotransferasa suelen ser reversibles y sólo en contadas ocasiones se acompañan de manifestaciones clínicas de hepatopatía. En las primeras ocho semanas de proporcionar diclofenac, hay que evaluar las actividades de la aminotransferasa e interrumpir el uso del fármaco si persisten cifras anormales o si surgen nuevos signos o síntomas. Otras respuestas adversas a él incluyen efectos en SNC, erupciones cutáneas, reacciones alérgicas, retención de líquidos y edema y, en infrecuentes ocasiones, trastornos de la función renal. No se recomienda usarlo en niños, ni en mujeres que amamantan o embarazadas.

DERIVADOS DEL ACIDO PROPIÓNICO Los derivados del ácido arilpropiónico constituyen un grupo de antiinflamatorios no esteroides útiles y eficaces;

pueden tener ventajas notables con respecto a la aspirina e indometacina en muchos enfermos, porque suelen ser mejor tolerados. No obstante, los derivados de esta categoría comparten todas las características nocivas del grupo global de fármacos. Aún más, su proliferación rápida y la gran promoción de que han sido objeto hace que el médico se tope con dificultades para seleccionar racionalmente algunos de los miembros del grupo, y entre los derivados del ácido propiónico y los compuestos más conocidos. Las semejanzas entre todos los miembros de esta clase (y de las demás comentadas en párrafos anteriores) son más notables que las diferencias. Las indicaciones aprobadas para utilizar algunos de los derivados del ácido propiónico incluyen el tratamiento sintomático de artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante y artritis gotosa aguda; también se les usa como analgésicos, contra tendinitis y bursitis aguda y en la dismenorrea primaria. En el cuadro 27-3 se proporcionan datos de las presentaciones y dosis antiinflamatorias usuales. Los estudios en seres humanos señalan que los derivados del ácido propiónico son similares a la aspirina para tratar signos y síntomas de artritis reumatoide y osteoartritis. En personas con la primera enfermedad, se advierte disminución de la hinchazón articular, el dolor y la duración de la rigidez matinal. Con mediciones objetivas se observa mejoría en la potencia, la movilidad y el vigor corporal. En términos generales, la intensidad de los efectos adversos es menor que la correspondiente a la ingestión de indometacina o dosis altas de aspirina. A pesar de ello, la aspirina es menos costosa que otros derivados del ácido propiónico, para quienes la toleran. Describiremos en forma individual las características de ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno y oxaprozina, fármacos que se distribuyen corrientemente en Estados Unidos. En otros países, se están utilizando o se encuentran en fase de estudio otras sustancias de este tipo e incluyen fenbufeno, carprofeno, pirprofeno, indobufeno y ácido triaprofénico. El ibuprofeno fue el primer miembro de derivados del ácido propiónico que se utilizó en forma general, de tal manera que con él es grande la experiencia acumulada. Se le adquiere sin receta en Estados Unidos. El naproxeno tiene una vida media más larga que los demás fármacos con los que guarda semejanza estructural y funcional, de tal manera que este fármaco puede proporcionarse dos veces al día. También se le obtiene sin receta en ese país. El oxaprozina posee una vida media larga y puede administrarse una vez al día. Las fórmulas estructurales de los compuestos en cuestión se incluyen en la figura 27-4. Propiedades farmacológicas. Las propiedades farmacodináriiicas de los derivados del ácido propiónico no difieren de manera significativa. Todos son inhibidores eficaces de la ciclooxigenasa aunque se advierte notable

Capítulo 27 Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos 685 Cuadro 27-3. Derivados de ácido propiónico: presentaciones disponibles y recomendaciones para la terapéutica antiinflamatoria '* Nombre genérico

Nombre comercial en Estados Unidos

Ibuprofeno Naproxeno Naproxeno sódico Fenoprofeno Ketoprofeno Flurbiprofeno Oxaprozina

MOTRIN, y otros NAPROSYN, y otros ANAPROX, y otros NALFON ORUDIS

ANSAID, y otros DAYPRO

Presentación Tabletas Tabletas; suspensión Tabletas Tabletas; cápsulas Cápsulas Tabletas Tabletas

variación en su potencia al respecto. Por ejemplo, naproxeno es unas 20 veces más potente que la aspirina, en tanto que ibuprofeno, fenoprofeno y aspirina son equipotentes (aproximadamente) como inhibidores de la ciclooxigenasa. Todos los compuestos de este grupo modifican la función plaquetaria y prolongan el tiempo de sangrado, y es importante suponer que todo sujeto que no tolera la aspirina puede sufrir asimismo una reacción intensa después del consumo de cualquiera de estos productos. Algunos derivados del ácido propiónico poseen notables efectos inhibidores de la función de leucocitos, y en este sentido es particularmente potente el naproxeno. Los compuestos varían en su potencia aunque ello no tiene importancia clínica manifiesta. Todos son antiinflamatorios eficaces en varios modelos de inflamación en animales de experimentación; todos poseen propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas en seres humanos, y pueden causar efectos adversos en vías gastrointestinales de seres humanos, aunque suelen ser menores que con el uso de aspirina. Es difícil contar con datos para fundamentar una selección racional entre uno u otro miembro de los derivados

Dosis antiinflamatoria usual 400 mg tres a cuatro veces al día 250 a 500 mg dos veces al día 275 a 550 mg dos veces al día 300 a 600 mg tres a cuatro veces al día 150 a 300 mg tres a cuatro veces al día 50 a 75 mg dos a cuatro veces al día 600 a 1 200 mg una vez al día

del ácido propiónico, si es que esto es factible. Sin embargo, en estudios clínicos relativamente pequeños en los que se comparó la actividad de varios miembros del grupo, los pacientes prefirieron naproxeno por la analgesia y el alivio de la rigidez matinal con él obtenidos (Huskisson, en Symposium, 1983a; Hart y Huskisson, 1984). En el renglón de efectos colaterales, el mejor tolerado fue naproxeno y le siguieron en frecuencia ibuprofeno y fenoprofeno. Se observó una notable variación entre los pacientes en cuanto a preferencia de un solo fármaco, y también entre los calificativos del mejor y el peor fármaco. Desafortunadamente, quizá sea imposible saber a priori qué fármaco será el más idóneo y útil en un paciente individual. A pesar de ello, más de la mitad de los sujetos con artritis reumatoide tal vez obtengan alivio sintomático adecuado con el empleo de uno u otro de los derivados del ácido propiónico, y muchos clínicos se inclinan por éstos en vez de la aspirina para pacientes con ese trastorno. Interacciones medicamentosas. Las posibles interacciones adversas y de interés particular con los derivados del

CH3 CH3 ( C H 3 ) 2 C H C H 2 H ^ j ) — CHCOOH

/^/^.CHCOOH

Oy

CH

0~Vv

3

( ( ^ V - ¿HCOOH

CH3O'' IBUPROFENO

0 - C r(í^j)-

CHCOOH

KETOPROFENO

NAPROXENO

O T 11 O

FENOPROFENO

\.0.N£H2CH2COOH J

N

OXAPROZINA

Fig. 27-4. Fórmulas estructurales de derivados antiinflamatorios del ácido propiónico.

F

/

\

\ /

CH \

\C^/\0/

1

CH—COOH

FLURBIPROFENO

686

Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación

ácido propiónico son consecuencia de su enorme avidez por la albúmina en plasma. Sin embargo, los compuestos de esta categoría no alteran los efectos de los hipoglucemiantes ingeridos ni de la warfarina. A pesar de todo, el médico debe estar preparado para ajustar la dosis de warfarina porque dichos medicamentos alteran la función plaquetaria o pueden causar lesiones de vías gastrointestinales.

No se recomienda usar ibuprofeno en embarazadas ni en mujeres que amamantan a sus hijos.

Ibuprofeno

Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerido, el naproxeno se absorbe en su totalidad. La rapidez de la absorción pero no la magnitud de ella es influida por los alimentos en estómago. Las concentraciones máximas en plasma se obtienen en término de dos a cuatro horas, y a veces un poco más, después de administrar naproxeno sódico. La absorción puede acelerarse por el suministro concomitante de bicarbonato de sodio o reducirse por el consumo de óxido de magnesio o hidróxido de aluminio. El naproxeno también se absorbe por vía rectal, pero las concentraciones máximas en plasma se logran con mayor lentitud. La vida media de este compuesto en plasma es de unas 14 h, cifra que aumenta dos tantos en ancianos de tal modo que en ellos se necesita a veces hacer ajustes de la dosis. Los metabolitos del naproxeno se excretan casi por completo en la orina. En promedio, 30% del fármaco muestra 6-desmetilación y gran parte de este metabolito, así como el propio naproxeno se excretan en forma de glucurónido u otros conjugados. El naproxeno se liga en una forma casi total (99%) a las proteínas plasmáticas después del consumo de dosis terapéuticas normales. El medicamento cruza la placenta y aparece en la leche materna, aproximadamente a razón de 1% de la concentración plasmática de la madre.

El ibuprofeno se expende en tabletas que contienen 200 a 800 mg del fármaco; solamente las tabletas de 200 mg se obtienen sin receta (ADVIL, NUPRIN y otros). En artritis reumatoide y osteoartritis pueden administrarse dosis diarias incluso de 3 200 mg en fracciones, aunque la dosis total habitual es de 1 200 a 1 800 mg; también es posible disminuir la dosis con fines de sostén. Para combatir el dolor leve o moderado y en particular el de la dismenorrea primaria, la dosis usual es de 400 mg cada cuatro a seis horas, según se necesite. El producto puede consumirse con leche o alimentos para reducir al mínimo los efectos adversos en vías gastrointestinales. No se ha definido la inocuidad ni la eficacia del ibuprofeno en niños. Los detalles de su utilización han sido analizados por Kantor (1979), y por Adams y Buckler (en Symposium, 1983a). Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerido, el ibuprofeno se absorbe con rapidez, y en término de una a dos horas se advierten sus concentraciones máximas en plasma. La vida media en plasma es de unas dos horas. Con los supositorios, la absorción también es eficaz aunque más lenta. El ibuprofeno se liga ampliamente a proteínas plasmáticas (99%), pero ocupa sólo una fracción de los sitios totales de unión de ellas al fármaco en las cifras habituales. Pasa lentamente al interior de los espacios sinoviales y en ellos puede permanecer a concentraciones mayores en tanto disminuyen las del plasma. En animales de experimentación, el ibuprofeno y sus metabolitos pasan fácilmente la placenta. La excreción del ibuprofeno es rápida y completa. Más de 90% de la dosis ingerida se excreta por la orina en forma de metabolitos y sus conjugados. Los principales metabolitos son un compuesto hidroxilado y otro carboxilado. Efectos tóxicos. El ibuprofeno se ha utilizado en individuos con antecedentes de intolerancia gastrointestinal a otros antiinflamatorios no esteroides. Sin embargo, el tratamiento debe interrumpirse en 10 a 15% de los enfermos porque no toleran el fármaco. Los efectos adversos en el tubo digestivo se observan en 5 a 15% de quienes reciben ibuprofeno y los más comunes son dolor epigástrico, náusea, pirosis y sensación de "distensión" de vías gastrointestinales. Sin embargo, la incidencia de tales efectos es menor con el ibuprofeno que con la aspirina o la indometacina. Pocas veces se detecta pérdida de sangre oculta en heces. Otros efectos colaterales del ibuprofeno han sido menos frecuentes e incluyen trombocitopenia, lesiones cutáneas, cefalea, mareos y visión borrosa y, en unos cuantos casos, ambliopía tóxica, retención de líquido y edema. Las personas que muestran perturbaciones oculares deben interrumpir el consumo de este fármaco.

Naproxeno Las propiedades farmacológicas y usos terapéuticos de este fármaco han sido revisadas por Segre (Symposium, 1983a), Allison y colaboradores (Rainsford, 1985b) y Todd y Clissold (1990).

Efectos tóxicos. La incidencia de efectos colaterales en vías gastrointestinales y SNC es casi igual a la observada con la indometacina, pero en uno y otro aspectos es mejor tolerado el naproxeno. Las complicaciones gastrointestinales han variado desde dispepsia relativamente leve, molestias gástricas y pirosis, hasta náusea, vómito y hemorragia gástrica. Los efectos adversos en SNC varían desde somnolencia, cefalalgia, mareos y sudación hasta fatiga, depresión y ototoxicidad. Entre las reacciones menos frecuentes están prurito y diversos problemas dermatológicos. Se han notificado unos cuantos casos de ictericia, deficiencias de la función renal, edema angioneurótico, trombocitopenia y agranulocitosis. Fenoprofeno Burt y colaboradores (Symposium, 1983a) se han encargado de revisar las propiedades farmacológicas y usos terapéuticos del fenoprofeno. Farmacocinética y metabolismo. El fenoprofeno ingerido se absorbe con rapidez pero de manera incompleta (85%). La presencia de alimento en el estómago retarda la absorción y disminuye las concentraciones máximas en plasma, mismas que se alcanzan casi siempre en término de dos horas. La administración concomitante de antiácidos no altera las concentraciones logradas.

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Analgesicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos

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Una vez absorbido, el fenoprofeno se liga casi en forma total (99%) a la albúmina plasmática. El producto es metabolizado en forma extensa (>90%) y excretado casi completamente por orina. Este fármaco presenta transformación metabólica hasta la generación del análogo 4-hidroxi. El conjugado del propio fenoprofeno y del 4-hidroxifenoprofeno con ácido glucurónico se forma en cantidades casi iguales y ambos constituyen 90% del fármaco excretado. La vida media del fenoprofeno en plasma es de casi tres horas.

en Europa en ensayos como antiplaquetario. Después de ingerido, se absorbe adecuadamente y en término de una a dos horas se logran concentraciones plasmáticas máximas. El flurbiprofeno es metabolizado de manera extensa por hidroxilación y conjugación hepáticas; su vida media en plasma es de unas seis horas. El medicamento también se halla en estudio para utilizarse en lesiones de tejidos blandos, administrado en forma de parche transcutáneo.

Efectos tóxicos. Los efectos adversos señalados con mayor frecuencia han sido en el tubo digestivo y, en 15% de los enfermos, aproximadamente se advierten molestias abdominales y dispepsia. Los efectos comentados casi siempre son menos intensos que cuando se utilizan dosis equiefícaces de aspirina y obligan a interrumpir el uso del fenoprofeno en un porcentaje pequeño de enfermos. Otros efectos adversos incluyen erupciones cutáneas y, con menor frecuencia, alteraciones del SNC como tinnitus, mareos, lasitud, confusión y anorexia.

Oxaprozina

Ketoprofeno El ketoprofeno comparte las propiedades farmacológicas de otros derivados del ácido propiónico y han sido revisadas por Harris y Vávra (Rainsford, 1985b) y Vávra (Lewis y Furst, 1987). El fármaco, a pesar de ser un inhibidor de la ciclooxigenasa, estabiliza las membranas lisosómicas según algunos señalamientos y puede antagonizar las acciones de la bradicinina. Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerido, el ketoprofeno se absorbe en forma rápida y en término de una a dos horas se alcanzan concentraciones máximas en plasma; la presencia de alimentos disminuye la rapidez de la absorción, pero no su magnitud. El producto se liga ampliamente a proteínas plasmáticas (99%) y su vida media en plasma es de unas dos horas; en ancianos, se han observado cifras de vida media del producto un poco más altas. Este fármaco se conjuga con ácido glucurónico en hígado, y el conjugado se excreta por orina. Los sujetos con disminución de la función renal eliminan el medicamento con mayor lentitud. Efectos tóxicos. En aproximadamente 30% de los pacientes, se han observado dispepsia y otros efectos adversos en vías gastrointestinales, pero casi siempre son leves y menos frecuentes que entre quienes reciben aspirina; los efectos adversos disminuyen si se consume el fármaco junto con leche, alimentos o antiácidos. El ketoprofeno puede ocasionar retención de líquidos y mayores concentraciones plasmáticas de creatinina. Las manifestaciones mencionadas suelen ser transitorias y ocurren sin que haya síntomas, pero son más comunes en quienes reciben diuréticos o en mayores de 60 años de edad. En dichos pacientes, hay que vigilar la función renal. Flurbiprofeno Las propiedades farmacológicas, indicaciones terapéuticas y efectos adversos del flurbiprofeno son similares a las de otros derivados antiinflamatorios del ácido propiónico (Smith y col., "en Rainsford 1985b). El flurbiprofeno se ha utilizado también

El oxaprozina tiene la característica peculiar entre los derivados del ácido propiónico de que puede ser proporcionado una vez al día. Sus otras propiedades farmacológicas, efectos adversos y usos terapéuticos son semejantes a los de los demás derivados del ácido mencionado (Todd y Brogden, 1986). Después de ingerido, el oxaprozina se absorbe de manera adecuada y en término de tres a seis horas se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas. El fármaco es metabolizado en hígado y eliminado por la orina más bien por excreción. Su vida media es de 40 a 60 h y aumenta con la edad.

PIROXICAM El piroxicam es uno de los derivados del oxicam, una clase de ácidos enólicos con propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas. Se han obtenido otros oxicam y están en fase de estudio como el tenoxicam. El pkoxicam es el único producto de esta categoría que se distribuye comercialmente en Estados Unidos. A las dosis recomendadas, es equivalente a aspirina, indometacina o naproxeno en el tratamiento a largo plazo de la artritis reumatoide o la osteoartritis. Puede ser mejor tolerado que la aspirina o la indometacina. La ventaja principal del piroxicam es su vida media larga que permite administrar una sola dosis al día. Las propiedades farmacológicas y los usos terapéuticos del piroxicam han sido revisados por Wiseman (Rainsford, 1985b), y por Lombardino y Wiseman (Lewis y Furst, 1987). La fórmula estructural de este compuesto es la siguiente: o. ,o

. V OH

N^=^

PIROXICAM

Propiedades farmacológicas. Es un antiinflamatorio eficaz y su potencia es casi igual a la de la indometacina como inhibidor de la síntesis de prostaglandina in vitro. También bloquea la activación de neutrófilos incluso en presencia de productos de la ciclooxigenasa; por tal razón, se han propuesto otros mecanismos de acción antiinflamatoria propios del piroxicam y entre ellos están la inhibición de la proteoglucanasa y de la colagenasa en cartílago (Abramson y Weissman, 1989; Lombardino y

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Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación

Wiseman, en Lewis y Furst, 1987). En animales de experimentación y seres humanos, el piroxicam posee efectos antipiréticos y analgésicos. Como ocurre con otros antiinflamatorios no esteroides, el fármaco ocasiona erosiones del estómago y prolonga el tiempo de hemorragia. Farmacoeinética y metabolismo. Después de ingerido, el piroxicam se absorbe completamente y en término de dos a cuatro horas se logran sus concentraciones máximas en plasma. Los alimentos o los antiácidos no modifican la rapidez ni la magnitud de la absorción. Hay recirculación enterohepática del fármaco y las cifras de vida media en plasma han sido variables; una concentración media al parecer es de 50 horas. Después de absorbido, el piroxicam se liga extensamente a proteínas plasmáticas (99%); en estado de equilibrio dinámico (después de 7 a 12 h) son aproximadamente iguales las concentraciones del fármaco en plasma y en líquido sino vial. Menos de 5% del producto se excreta por la orina sin modificaciones. La principal transformación metabólica en seres humanos incluye hidroxilación del anillo piridil, mediada por citocromo P450 (predominantemente por la isoenzima de la subfamilia CYP2C) y su metabolito inactivo y su conjugado glucurónido comprenden 60%, aproximadamente, del fármaco que se excreta por orina y heces. Aplicaciones terapéuticas. El piroxicam (FELDENE) ha sido aprobado en Estados Unidos para usarlo contra artritis reumatoide y osteoartritis. La dosis diaria usual es de 20 mg, a veces en dos fracciones. Dado que se necesita un periodo de uno a 12 días para alcanzar el estado estable o de equilibrio dinámico, no han de esperarse respuestas terapéuticas máximas en un lapso de dos semanas. También se le ha utilizado en el tratamiento de la espondilitis anquilosante, trastornos musculosqueléticos agudos, dismenorrea, dolor posoperatorio y gota aguda. Efectos tóxicos. La incidencia notificada de efectos colaterales en sujetos que reciben piroxicam es de 20%, en promedio; cerca de 5% de los pacientes abandona el uso del fármaco por efectos adversos. Entre ellos, los más comunes son las reacciones gastrointestinales; la incidencia de úlcera péptica es menor de 1%. El piroxicam disminuye la excreción renal de litio en grado clínicamente importante.

Para utilizar en seres humanos, en Francia, se cuenta con uno de los medicamentos en cuestión, el meloxicam, y es posible j que pronto se le distribuya en otros países. Su estructura es la siguiente: L

MELOXICAM

La dosis recomendada del fármaco es de 7.5 mg una vez al día en osteoartritis y, en casos graves, cabe aumentarla a 15 mg; la dosis recomendada en la artritis reumatoide es de 15 mg una vez al día. Se necesitan más estudios en seres humanos y experiencia clínica ulterior a la distribución comercial para evaluar si los beneficios a corto plazo que se han señalado con el meloxicam para suprimir las reacciones inflamatorias, sin complicaciones gastrointestinales, se producen de manera correspondiente a su eficacia a largo plazo, sin toxicidad. Otros oxicam Se encuentran en investigación otros derivados de oxicam y entre ellos, varios profármacos del piroxicam {ampiroxicam, droxicam y pivoxicam) y como meta predeterminada, se intenta que aminoren la irritación gastrointestinal. Estos medicamentos son absorbidos adecuadamente después de ingerirlos, pero alcanzan concentraciones plasmáticas máximas después del lapso propio del piroxicam. El isoxicam, otro derivado, fue retirado de los mercados, fuera de Estados Unidos, por reacciones cutáneas letales, Otros derivados en estudio en ese mismo país, o fuera de él incluyen lornoxicam, cinoxicam, sudoxicam y tenoxicam. La fórmula estructural de este último es: O.

P

^

N

\ /

CH

Meloxicam El descubrimiento de una forma inducible de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), cuya expresión es intensificada por mediadores de inflamación, ha sugerido que la isoforma COX-2 quizá sea la encargada de producir prostaglandinas en sitios de inflamación. Los productos de COX-1 expresados en forma constitutiva son citoprotectores para el riñon y en particular para la mucosa gástrica y por ello se prevé que la inhibición selectiva de la isoforma COX-2 puede reducir la inflamación sin mostrar los efectos adversos en ríñones ni en vías gastrointestinales, los cuales son característicos de los antiinflamatorios no esteroides más utilizados (Vane y Botting, 1995). De hecho, como se expuso, una interpretación de las diferencias en las complicaciones gástricas de diversos antiinflamatorios no esteroides de uso habitual puede ser su selectividad relativa variable en cuanto a COX-1, en comparación con COX-2.

TENOXICAM

El tenoxicam es un antiinflamatorio eficaz y se ha utilizado en el tratamiento de enfermedades reumáticas e inflamatorias, incluida la osteoartritis. Muestra biodisponibilidad completa después de su administración oral, pero sólo alcanza 80% cuando se aplica por vía rectal. Se liga a proteínas plasmáticas en 99% y su volumen de distribución es pequeño. La vida media es de unas 70 h; la eliminación metabólica se lleva a cabo en el hígado hasta generar metabolitos 5-hidroxi-6-0-glucuronidatos. Las concentraciones máximas que se logran en líquido sinovial no alcanzan 33% de las plasmáticas y se producen unas 20 h después de una dosis oral. La dosis antiinflamatoria habitual del tenoxicam es de 20 mg/día; al parecer no se necesitan ajustes en

Capítulo 27

Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos

ancianos o en personas con insuficiencia hepática o renal. La toxicidad es semejante a la causada por piroxicam. Se han revisado sus propiedades farmacológicas y usos terapéuticos (Todd yClissold, 199>).

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seres humanos desde hace muchos años; la fenilbutazona, si bien no es un fármaco de primera elección, sí es el más importante desde el punto de vista terapéutico en tanto que no se usan ya antipirina, dipirona ni aminopirina.

Nabumetona La nabumetona es un antiinflamatorio que fue aprobado recientemente para utilizar en Estados Unidos. Friedel y colaboradores (1993) se han ocupado de diversos aspectos detallados de sus características farmacológicas. La estructura del fármaco es la siguiente:

/ " \

/ \

Fenilbutazona Esta fue introducida en 1949 para tratar artritis reumatoide y trastornos similares; constituye un antiinflamatorio eficaz, pero su toxicidad grave limita su uso a largo plazo. Su fórmula estructural es la siguiente:

o II XH,CH,CCH,

NABUMETONA

Los estudios con nabumetona (RELAFEN) en seres humanos han indicado eficacia importante en el tratamiento de la artritis reumatoide y la osteoartritis con una incidencia relativamente baja de efectos adversos. La dosis habitual es de 1 000 mg una vez al día. El fármaco es eficaz en el tratamiento a corto plazo de lesiones en tejidos blandos. Propiedades farmacológicas. La nabumetona es un inhibidor débil de la ciclooxigenasa in vitro, pero es un antiinflamatorio activo con actividades antipiréticas y analgésicas. En animales de experimentación, parece causar menos daño gástrico que otros antiinflamatorios. Farmacocinética y metabolismo. La nabumetona se absorbe con rapidez y es transformada en hígado a uno o más metabolitos activos, en particular ácido 6-metoxi-2-naftilacético, un inhibidor potente de la ciclooxigenasa y, en particular, de la isoforma COX-2; dicho metabolito es inactivado por O-desmetilación en hígado para ser conjugado antes de ser excretado, y su vida media es de casi 24 horas. Efectos tóxicos. Los efectos adversos de la administración de nabumetona incluyen molestias en íleon y colon, erupciones cutáneas, cefalalgias, mareos, pirosis, tinnitus y prurito. Al parecer, la incidencia de úlceras gastrointestinales es mucho más baja con este fármaco que con otros antiinflamatorios no esferoides; ello puede ser consecuencia en parte de que la nabumetona es un profármaco y su compuesto activo se genera metabólicamente sólo después de absorberse el producto original. Sin embargo, es muy probable que la selectividad de la nabumetona como inhibidor de la isoforma COX-2 en comparación con la COX-1 sea la causa principal de la menor incidencia de úlceras que ocasiona.

CH.,CH2CH2CH2

O

FENILBUTAZONA

Propiedades farmacológicas. Los efectos antiinflamatorios de este fármaco son semejantes a los de los salicilatos, pero su toxicidad difiere en grado notable. A semejanza de la aminopirina, la fenilbutazona causa agranulocitosis. En ediciones anteriores de este libro, se revisaron extensamente las características farmacológicas y toxicológicas de la fenilbutazona, sus metabolitos y congéneres. Ante la posibilidad de que cause toxicidad grave, la fenilbutazona se ha vuelto un producto de utilidad extraordinariamente limitada en comparación con otros antiinflamatorios no esteroides. Efectos antiinflamatorios. La fenilbutazona posee notables efectos antiinflamatorios y se le ha usado frecuentemente para mejorar el rendimiento de caballos de carreras. Acciones semejantes se han hallado en individuos con artritis reumatoide y cuadros similares. Efectos antipirético y analgésico. El efecto antipirético de la fenilbutazona no se ha estudiado extensamente en seres humanos. En caso de dolor de origen no reumático, su eficacia como analgésico es inferior a la de los salicilatos. Por su toxicidad, este fármaco no debe utilizarse de modo sistemático como analgésico ni como antipirético.

DERIVADOS DE LA PIRAZOLONA

Efecto uricosúrico. A dosis de unos 600 mg/día, la fenilbutazona genera efecto uricosúrico leve quizás atribuible a que uno de sus metabolitos disminuye la resorción tubular de ácido úrico. Las concentraciones pequeñas del fármaco inhiben la secreción tubular del ácido mencionado y hacen que se retenga. La sulfinpirazona, un congénere, es un uricosúrico mucho mas eficaz y es útil en el tratamiento de la gota crónica (véase más adelante).

Estos fármacos incluyenfenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina y dipirona; han sido utilizados en

Efectos en el agua y los electrólitos. La fenilbutazona ocasiona retención notable de sodio y cloruro que se acompaña de

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Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación

disminución del volumen de orina; puede ocurrir edema. No cambia la excreción de potasio. El volumen plasmático suele aumentar incluso 50% y como consecuencia, en sujetos que reciben el fármaco, han surgido a veces descompensación cardiaca y edema pulmonar agudo.

hepática, antecedente de úlceras pépticas, discrasias sanguíneas o hipersensibilidad al medicamento. Los efectos tóxicos son más intensos en ancianos, y por ello no conviene utilizarlo en tales personas; no es conveniente su administración en niños menores de 14 años de edad.

Farmacocinética y metabolismo. La fenilbutazona se absorbe en forma rápida y completa en vías gastrointestinales. Después de usar dosis terapéuticas, más de 98% del medicamento se liga a proteínas plasmáticas. La vida media de la fenilbutazona en plasma es muy larga, de 50 a 65 horas. La fenilbutazona pasa por transformación metabólica extensa en los seres humanos. La oxifenbutazona, uno de sus metabolitos posee actividades antirreumáticas y de retención de sodio similares a las del compuesto original. La oxifenbutazona también se liga ampliamente a proteínas plasmáticas y su vida media en plasma es de varios días. Se acumula en grado significativo durante la administración de fenilbutazona por largo tiempo y contribuye a los efectos farmacológicos y tóxicos del producto original.

Aplicaciones terapéuticas. En la actualidad, la fenilbutazona no se considera el fármaco más indicado en trastorno alguno, aunque a veces es usado para combatir la gota aguda, y en artritis reumatoide y cuadros similares. La fenilbutazona debe utilizarse sólo después de comprobar la ineficacia de otros medicamentos y ello únicamente luego de una consideración cuidadosa de los riesgos que entraña su consumo en comparación con las ventajas que tiene para el enfermo. Aún más, ha de proporcionarse sólo en exacerbaciones agudas de gota o artritis reumatoide y no en el tratamiento a largo plazo. No es adecuada la utilización indiscriminada de la fenilbutazona en la terapéutica de trastornos musculosqueléticos agudos o crónicos de poca importancia.

Interacciones medicamentosas. La fenilbutazona puede desplazar de su sitio de unión a proteínas plasmáticas a otros antiinflamatorios, anticoagulantes e hipoglucemiantes orales, sulfonamidas y otros fármacos. El resultado neto depende del medicamento y de su biotransformación y eliminación después de ser desplazado. Dicho desplazamiento contribuye, por lo menos en parte, al mayor riesgo perfectamente documentado de hemorragia si se administran de modo concomitante fenilbutazona y warfarina; de mayor importancia, la fenilbutazona también disminuye la eliminación del estereoisomero más activo de la warfarina. El desplazamiento de la hormona tiroidea ligada a proteínas plasmáticas por parte de la fenilbutazona complica la interpretación de los estudios de función tiroidea.

Oxifenbutazona

Efectos tóxicos. Muchos pacientes casi no toleran la fenilbutazona y en 10 a 45% de los enfermos surge algún efecto adverso y es necesario interrumpir el uso del fármaco en 10 a 15% de las veces. Los efectos adversos señalados con mayor frecuencia comprenden náusea, vómito, molestias epigástricas y erupciones cutáneas. Además, hay retención de agua y electrólitos, y formación de edema. Los efectos adversos más graves incluyen úlcera péptica (o su reactivación) con hemorragia o perforación, reacciones de hipersensibilidad del tipo de enfermedad del suero, estomatitis ulcerosa, hepatitis, nefritis, anemia aplásica, leucopenia, agranulocitosis y trombocitopenia. Se han producido diversas muertes, en especial por anemia aplásica y agranulocitosis. Es importante vigilar con enorme cuidado al paciente que recibe fenilbutazona y hacer estudios hemáticos frecuentes; también hay que pesarlo en forma periódica para detectar oportunamente la retención excesiva de sodio y agua. El fármaco debe administrarse sólo por lapsos breves que no excedan de una semana, e incluso, en tales casos, la incidencia de efectos adversos molestos es de casi 10%. Hay que indicar a la persona que interrumpa el uso del fármaco y se comunique inmediatamente con el médico cuando aparece fiebre, faringitis u otras lesiones de la boca, erupciones cutáneas, prurito, ictericia, incremento de peso o melena (heces alquitranadas). El fármaco está contraindicado en sujetos con hipertensión, disfunción cardiaca, renal o

La oxifenbutazona es el análogo p-hidroxi de la fenilbutazona (en el grupo fenil N-l) y uno de los metabolitos activos del producto original. Posee el mismo espectro de actividad, usos terapéuticos, interacciones y toxicidad que la fenilbutazona y comparte las mismas indicaciones, peligros y contraindicaciones para administración en seres humanos. El principal fabricante ha retirado este producto del mercado. Antipirina y aminopirina A finales del siglo pasado, se introdujeron en la práctica médica la antipirina (fenazona) y aminopirina (amidopirina) como antipiréticos y más tarde se les utilizó ampliamente como analgésicos y antiinflamatorios. Sin embargo, el proporcionar aminopirina' a seres humanos disminuyó sensiblemente después de identificar la toxicidad en médula ósea y la agranulocitosis que podían ser mortales, y también dejó de usarse la antipirina. Uno y otro fármacos ya no tienen utilización terapéutica en Estados Unidos, pero la antipirina aún se expende en algunos países, casi siempre en mezclas analgésicas. Algunos derivados de la pirazolona han tenido aceptación esporádica como la dipirona. También causan agranulocitosis. En las ediciones anteriores de este libro, se incluyó una descripción completa de las propiedades farmacológicas de estos medicamentos. OTROS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES Diversos antiinflamatorios se hallan en fase de síntesis o estudio clínico en Estados Unidos y otros países. Muchos son miembros de las clases de medicamentos que se han analizado, pero otros tienen estructuras nuevas y al parecer mecanismos distintos de acción. Dos de los fármacos en cuestión son la apazona y la nimesulida.

Capítulo 27

Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos

Apazona (azapropazona) La apazona es un compuesto no esteroide con propiedades antiinflamatonas, analgésicas y antipiréticas pero es sólo un inhibidor débil de la ciclooxigenasa. Además, es un potente uricosúrico, útil en particular para tratar la gota aguda. No se distribuye hoy en Estados Unidos. La fórmula estructural del producto es la siguiente:

H-.C. / \ / N ^

X

\-^>r^N(CH3)2 APAZONA

Después de la administración oral, la apazona se absorbe en forma rápida y casi completa en vías gastrointestinales y cuatro horas más tarde se alcanzan concentraciones máximas en plasma. El producto se liga extensamente a proteínas plasmáticas y su vida media biológica es de 20 a 24 h. Penetra lentamente en el líquido sinovial. En promedio, 65% del medicamento se excreta sin modificaciones por la orina; 20% se encuentra en la forma de derivado hidroxilado. Puede haber recirculación enterohepática notable. La experiencia clínica hasta la fecha sugiere que la apazona es tolerada de manera adecuada. En 3% de los enfermos, surgen efectos adversos leves en vías gastrointestinales como náusea, dolor epigástrico y dispepsia, y también erupciones cutáneas; hay una menor frecuencia señalada de manifestaciones en sistema nervioso central como cefalea y vértigo. La incidencia global de reacciones adversas quizá sea de 6 a 10 por ciento. La apazona bloquea a la ciclooxigenasa pero es mucho menos activa que otros antiinflamatorios no esteroides, si bien con ella son válidas todas las precauciones expuestas para este grupo de compuestos. Este fármaco se ha utilizado en la terapéutica de la artritis reumatoide, osteoartritis y gota. La dosis usual es de 1 200 mg/ día (en fracciones), aunque puede disminuirse a 900 mg como fármaco de sostén; los ancianos deben recibir dosis menores. En el tratamiento de la gota aguda, se administra el primer día una dosis inicial de 2 400 mg (en cuatro partes) a la que seguirán dosis diarias de 1 800 mg hasta que haya desaparecido la crisis aguda; como paso siguiente, se proporcionan dosis diarias de sostén de 1 200 mg hasta la desaparición de los síntomas (Walker, en Rainsford, 1985b). Nimesulida Es una sulfonanilida (Symposium, 1993b) con la siguiente estructura: NHS0 2 CH 3

N0 2 NIMESULIDA

691

La nimesulida y compuestos estructuralmente similares (como flosulidá) al parecer son inhibidores débiles de la síntesis de prostaglandinas, pero bloquean la función de leucocitos cuando se agregan in vitro y después de su ingestión. El efecto inhibidor comentado es particularmente notable en la respuesta oxidativa de los polimorfonucleares y en la liberación de mediadores por parte de dichos leucocitos y otros tipos. Además, la nimesulida bloquea la actividad de metaloproteinasa de condrocitos articulares. La nimesulida se absorbe en forma rápida y extensa (concentraciones plasmáticas máximas surgen en cuestión de una a cuatro horas) después de la administración oral. Puede aplicarse por supositorio rectal, pero la biodisponibilidad del producto por esta vía es de 70% en comparación con la que se logra después de la dosis oral. El compuesto se liga extensamente a proteínas plasmáticas (>95%). La vida media es de casi tres horas. La nimesulida se metaboliza sobre todo a un derivado 4-hidroxi y los metabolitos se excretan de modo preferente (>80%) por ríñones. De manera característica, el producto se administra dos veces al día. En 5 a 10% de quienes la reciben, se han observado efectos adversos que suelen surgir en vías gastrointestinales, piel y sistema nervioso. Con la nimesulida se han elaborado innumerables estudios en seres humanos y se ha probado su uso en países fuera de Estados Unidos, casi siempre para tratamiento a corto plazo de cuadros inflamatorios. La nimesulida es útil sobre todo en individuos con hipersensibilidad alérgica a la aspirina o a antiinflamatorios no esteroides.

ANTAGONISTAS DE LA FORMACIÓN Y ACCIÓN DE LEUCOTRIENOS Casi todos los antiinflamatorios no esteroides disminuyen la actividad de la ciclooxigenasa sin aminorar la generación de los leucotrienos producidos por la lipooxigenasa (LT). Pruebas importantes indican que estas últimas sustancias contribuyen a la respuesta inflamatoria, por medio de muy diversos efectos como contractilidad de músculo liso (LTC4, LTD4, LTE4); agregación, desgranulación y quimiotaxia de neutrófilos (LTB4); permeabilidad vascular (LTC4, LTD4, LTE4) y en los linfocitos (LTB4), Se ha identificado la participación particularmente importante de los cisteinil leucotrienos (LTC4, LTD4 y LTE4) en la patogenia del asma, cuadro que según los expertos es de tipo inflamatorio crónico. "> Se han sintetizado diversos fármacos que son inhibidores de la 5-lipooxigena'a, que bloquea la formación de leucotrieno o antagonistas de receptores de cisteinil leucotrieno que bloquean la función de receptores. Muchos de ellos están en investigación en cuanto a su utilidad en asma y cuadros similares. Los inhibidores de la 5-lipooxigenasa incluyen docebenona, ICI-D2318, MK-0591, MK-886, piripost y zileutón. La estructura de este último es la siguiente:

692

Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación

s

o

cm I

ii

^

NH2

I

más hidrosolubles usados en terapéutica contienen grupos hidrófilos además del grupo aurotio. Las fórmulas estructurales de la aurotioglucosa, el aurotiomalato sódico y el auranofín son:

2

OH ZILEUTON

Algunos de estos compuestos inhiben en forma directa la 5-lipooxigenasa, en tanto que otros (como MK-886 y MK0591) se ligan a la proteína que activa dicha enzima (FLAP). Se han sintetizado cuando menos nueve antagonistas de receptores de leucotrieno para administración oral o por inhalación. Casi todos son antagonistas competitivos. Los datos de estudios en número relativamente pequeño de pacientes y por lapsos bastante breves (semanas) sugieren que estos fármacos pueden ser eficaces para combatir diversos tipos de asma y otros cuadros inflamatorios, con toxicidad limitada, y en particular dispepsia, diarrea y cefalea (Chanarin y Johnston, 1994). Están en estudio otros productos para producir el bloqueo combinado de ciclooxigenasa y 5-lipooxigenasa. Un ejemplo sería tenidap, que parece interrumpir la formación y acción de la interleucina-1 (Brooks, 1993).

SALES DE ORO El oro en forma elemental se ha utilizado durante siglos como antiprurítico para aliviar el escozor en la palma de la mano. En épocas más modernas, la observación de Robert Koch en 1890 de que el oro inhibía la acción in vitro de Mycobacteríum tuberculosis hizo que se le estudiara en artritis y lupus eritematoso pues, para esa época, algunos investigadores pensaban que eran manifestaciones tuberculosas. Observaciones ulteriores de los buenos resultados en el tratamiento de la artritis crónica estimularon el interés por la crisoterapia. En la actualidad, las sales de oro se utilizan para tratar la artritis reumatoide y casi stempre se las reserva para sujetos con enfermedad progresiva que no han obtenido alivio satisfactorio con antiinflamatorios no esteroides. Sin embargo, los compuestos de oro son sustancias utilizadas en intentos por detener la evolución de la enfermedad e inducir remisiones; a veces, han recibido el nombre de fármacos "modificadores de la enfermedad", si bien quizá-se trate de un término equívoco (Edmonds y col., 1993). Las lesiones degenerativas no muestran regresión una vez que han surgido y por ello hay una tendencia cada vez mayor de inducir la remisión desde los comienzos de la evolución de la enfermedad. Dicho tratamiento suele iniciarse con sales de oro que si bien pueden ser beneficiosas causan toxicidad con enorme frecuencia (Felson y col., 1992; Cash y Klippel, 1994). Propiedades químicas. Los preparados importantes de oro son compuestos en que el metal se unió al azufre. Los productos

CH„COONa I • AuSCHCOONa AUROTIOGLUCOSA

AUROTIOMALATO SÓDICO

S— Au

P(C,H,),

El oro monovalente posee afinidad relativamente intensa por el azufre; afinidades débiles por carbono y nitrógeno y prácticamente no es afín al oxígeno, excepto en productos quelados. La gran afinidad por el azufre y el efecto inhibidor de las sales de oro en diversas enzimas han sugerido que las manifestaciones terapéuticas de las sales de oro quizá son consecuencia de inhibición de los sistemas de sulfhidrilo. Sin embargo, otros inhibidores de sulfhidrilo no poseen acciones terapéuticas comunes con el oro. Propiedades farmacológicas. Los compuestos de oro suprimen o evitan pero no curan la artritis y la sinovitis experimentales causadas por diversos agentes infecciosos y químicos. Los compuestos en cuestión poseen mínimos efectos antiinflamatorios en otras circunstancias y ocasionan únicamente una reducción gradual de los signos y los síntomas de la inflamación que acompañan a la artritis reumatoide. Se han observado diversos efectos de estos productos, pero no se sabe cuál de ellos (si lo hay) se vincula con las manifestaciones terapéuticas del oro en la artritis reumatoide. La hipótesis más plausible relaciona la capacidad de los compuestos de oro para inhibir la maduración y la función de los fagocitos mononucleares y de los linfocitos T, y con ello suprimir la reactividad inmunitaria. En sujetos que reciben sales de oro, a menudo se han observado menores concentraciones de factor reumatoide y de inmunoglobulinas. En animales de experimentación, el oro es secuestrado en órganos en que poseen abundantes fagocitos mononucleares y se acumula de manera selectiva en lisosomas de sinoviocitos de tipo A y otros macrófagos dentro de la membrana sinovial inflamada de individuos tratados con compuestos de oro. Aún más, la administración de aurotiomalato a animales disminuye la migración y actividad

Capítulo 27

Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos

fagocítica de los macrófagos en exudados inflamatorios, y la crisoterapia aminora la capacidad fagocitaria mayor de los monocitos sanguíneos en sujetos con artritis reumatoide. Se han sugerido otros mecanismos de acción de los compuestos de oro, pero ninguno ha sido aceptado en forma unánime; éstos incluyen inhibición de la síntesis de prostaglandina, interferencia en la activación de complemento, enlaces cruzados con colágena y bloqueo de la actividad de enzimas lisosómicas y de otra índole que incluyen proteincinasa C en linfocitos T. Absorción, distribución y eliminación. Aurotioglucosay aurotiomalato sódico. . Los dos compuestos mencionados son los más liposolubles, los cuales se absorben con rapidez después de inyección intramuscular, y en dos a seis horas se alcanzan sus valores máximos en sangre salvo que los productos estén suspendidos erraceite. Los compuestos se absorben en forma irregular después de la administración oral. La distribución tisular depende no sólo del tipo de compuesto utilizado, sino también del tiempo que ha transcurrido después de su administración y quizá de la duración del tratamiento. En el comienzo de la terapéutica, un porcentaje del contenido corporal total de oro se localiza en sangre, en donde se liga primariamente (en promedio 95%) a la albúmina. La concentración en líquido sinovial al final llega a ser la mitad de la observada en plasma. Con el tratamiento ininterrumpido, la concentración de oro en la membrana sinovial y articulaciones afectadas es unas 10 veces mayor de la detectada en músculo estriado, hueso o grasa. También se identifican depósitos de oro en macrófagos de muchos tejidos, así como en el epitelio tubular proximal, túbulos seminíferos, hepatocitos y células de corteza suprarrenal. Las propiedades farmacocinéticas del oro en dichos compuestos son complejas y varían con la dosis y duración del tratamiento. La vida media plasmática es de unos siete días en el caso de una dosis de 50 mg. Con dosis sucesivas, se prolonga la vida media y pueden observarse los valores semanas o meses después de tratamiento duradero, lo cual manifiesta la avidez de unión del oro por los tejidos. Después de una dosis acumulativa de 1 g de oro, en promedio 60% de la cantidad administrada está en el organismo. Luego que se termina el tratamiento es posible detectar la excreción de oro por orina incluso durante un año a pesar de que las concentraciones en sangre disminuyen hasta llegar a cantidades normales ínfimas en 40 a 80 días. En hígado y piel de pacientes se han identificado cantidades sustanciales de oro años después de haber interrumpido el tratamiento. La excreción de oro es renal (60 a 90%) y por heces (10 a 40%). Esta última quizá es predominante por secreción en la bilis. Los agentes sulfhidrílicos como dimercaprol, penicilamina y Nacetilcisteína intensifican la excreción de oro. Auranofin. Es el compuesto de oro más hidrófobo que se absorbe con mayor facilidad después de la administración oral (aproximadamente 25%). Las concentraciones en estado estable o equilibrio dinámico del oro en plasma son proporcionales a las dosis dadas y se producen después de ocho a 12 semanas de tratamiento. Las dosis terapéuticas de este fármaco (6 mg/día) hacen que existan concentraciones de oro en plasma típicamente menores que aquellas que se logran con la terapéutica parenteral habitual, y la acumulación de oro en un ciclo de seis meses de tratamiento con auranofin es sólo de 20% de la que se obtiene

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de los compuestos inyectables de este tipo. Los estudios en animales sugieren que dicho medicamento se liga a tejidos en menor magnitud que el aurotiomalato sódico. Después de interrumpir la terapéutica, la vida media del oro en el cuerpo es de unos 80 días. El auranofin se excreta de modo predominante por las heces. Efectos tóxicos. Los efectos tóxicos más frecuentes del uso terapéutico de las sales de oro se manifiestan en piel y mucosas, casi siempre de la boca, y se observan en 15% de los pacientes. Dichos efectos, claramente dependientes de la dosis, no guardan relación precisa con la concentración de oro en plasma. Las reacciones cutáneas varían en intensidad desde eritema simple hasta dermatitis exfoliativa profunda. Las lesiones de las mucosas abarcan estomatitis, faringitis, traqueítis, gastritis, colitis y vaginitis; es bastante común la glositis. En piel y mucosas, sobre todo en zonas expuestas a la luz, surge una pigmentación gris azulosa (crisiasis). En 5 a 10% de personas que reciben sales de oro, tal vez se afecte la función de ríñones. Durante el tratamiento, en más de la mitad de los enfermos hay proteinuria transitoria y leve. En 1 a 3% de los casos se detecta albuminuria importante y hematuria microscópica. La lesión casi siempre asienta en los túbulos proximales. Además, aparece nefrosis inducida por oro y la lesión predominante es la glomerulonefritis membranosa, la cual suele ser reversible al interrumpir el tratamiento. Pueden surgir discrasias sanguíneas graves. Se observa en 1% de los enfermos, aproximadamente, trombocitopenia y muy a menudo surge como una perturbación inmunitaria que es consecuencia de degradación acelerada de las plaquetas. En ocasiones, la trombocitopenia es consecuencia de los efectos del fármaco en médula ósea. En uno y otro casos, la interrupción del uso de las sales de oro permite la recuperación, pero se ha sabido de muertes. Se observan también leucopenia, agranulocitosis y anemia aplásica, y esta última es infrecuente pero suele ser letal. El auranofin se tolera mejor que los compuestos inyectables de oro y con él son menores la frecuencia e intensidad de los efectos adversos mucocutáneos y hematológicos. No obstante, dicho producto ocasiona una gran incidencia de alteraciones gastrointestinales que a veces son difíciles de tratar y que obligan a interrumpir la terapéutica en 5% de los pacientes que reciben el fármaco. En promedio, la mitad de los enfermos muestra cambios en sus hábitos de defecación (defecación más frecuente o heces laxas, que a menudo se acompañan de cólicos abdominales). La proteinuria es menos habitual con el uso de auranofin que con el de compuestos parenterales, y al parecer también es menor la incidencia de nefrotoxicidad con dicho medicamento. Las sales de oro causan a veces otras reacciones tóxicas importantes que incluyen encefalitis, neuritis periférica, hepatitis, infiltrados pulmonares y crisis nitritoides (vasomotoras). Por fortuna, son poco frecuentes y cuando surgen por lo regular son consecuencia de no interrumpir la auroterapia cuando hubo síntomas más tempranos y menos graves. Medidas precautorias y tratamiento. El médico debe explorar en forma regular piel, mucosa de boca y vestíbulo, orina y sangre e incluir en sus estudios cuantificaciones de elementos figurados y plaquetas en sangre. En muchas clínicas de tratamiento de artritis, se acostumbra iniciar la terapéutica con dosis

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Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación

pequeñas de oro, aumentándolas poco a poco. Los efectos adversos no son eliminados con este procedimiento, pero sí disminuyen moderadamente la intensidad de las reacciones que surgen en fecha temprana. De aparecer una reacción adversa, se interrumpe el tratamiento hasta que desaparezca por completo. Si se trata de una erupción o una estomatitis, cabe administrar antihistamínicos y glucocorticoides, estos últimos por vía sistémica, local o por ambas vías. Los glucocorticoides también están indicados en la nefrosis inducida por sales de oro. Si la reacción a la auroterapia no es intensa, es factible reanudar con cautela las inyecciones de los preparados parenterales dos a tres semanas después que ha desaparecido la reacción tóxica. La dosis de sostén debe ser de 66 a 75% de la planeada previamente. Sin embargo, muchos expertos han decidido no utilizar de nuevo los fármacos una vez que ha surgido la toxicidad. En el caso del auranofín, también cabe intentar una disminución de la dosis pero quizá no se obtengan buenas respuestas, terapéuticas. Si aparece reacción intensa a las sales de oro o si las medidas mencionadas no controlan los efectos tóxicos, será mejor emprender la administración de dimercaprol y glucocorticoides. El primero genera la quelación de la sal de oro y se produce la excreción del complejo quelado. Por tal razón, la administración de dimercaprol puede acortar la remisión terapéutica inducida por sales de oro. Aplicaciones terapéuticas. La utilidad principal de los compuestos de oro es en la artritis reumatoide. En parte porque ellos causan toxicidad grave e incluso, en el caso de preparados orales, quizás haya menor eficacia; en años recientes, ha disminuido el uso de los compuestos de este tipo como tratamiento de segunda elección para la artritis reumatoide (Cash y Klippel, 1994). En la actualidad, el oro se utiliza en casos de artritis temprana y activa, sobre todo en cuadros que evolucionan a pesar de regímenes adecuados con antiinflamatorios no esteroides, reposo y fisioterapia. Usando los compuestos de oro, mejoran las manifestaciones subjetivas y objetivas del cuadro artrítico. Los compuestos en cuestión suelen detener, por lo menos temporalmente, la evolución de la enfermedad en articulaciones afectadas; evitan las crisis en articulaciones indemnes; mejoran la potencia de prensión y la rigidez matinal y disminuyen la velocidad de eritrosedimentación y los valores anormales de glucoproteínas y fibrinógeno plasmático. No deben utilizarse en casos leves de enfermedad y casi siempre brindan poco beneficio si la enfermedad está avanzada. El plan óptimo para aplicación intramuscular contra la artritis reumatoide no se ha aprobado de modo unánime. La dosis usual es de 10 mg de aurotioglucosa (SOLGANAL) o aurotiomalato sódico (MYOCHRYSINE), en la primera semana como dosis de prueba para seguir con 25 mg en la segunda y la tercera semanas. Después de esa fecha, se administran a intervalos semanales 25 a 50 mg (aurotiomalato sódico) o 50 mg (aurotioglucosa) hasta que la dosis acumulativa llega a 1 g. Quizás en un lapso de meses no se manifieste una respuesta satisfactoria. En caso de ocurrir una remisión, se continúa el tratamiento pero con menores dosis, o se aumenta el intervalo entre una y otra dosis. En el caso de la terapéutica a base de fármacos orales contra la artritis reumatoide activa, la dosis diaria es de 3 a 6 mg de auranofín (RIDAURA) que se administra en una o dos fracciones;

algunos pacientes necesitan 9 mg al día en tres dosis. Esta dosis mayor no debe usarse hasta que se hayan proporcionado durante seis meses dosis menores, y se interrumpirá la terapéutica después de tres meses adicionales si la reacción o mejoría no son adecuadas. Se ha continuado el uso satisfactorio de auranofín durante varios años en algunos enfermos, pero no se ha precisado la duración óptima del tratamiento. La auroterapia a veces es beneficiosa en artritis reumatoide juvenil, reumatismo palindrómico, artritis psoriásica, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso no diseminado y pénfigo. Excepto los preparados inyectables para tratar las formas juveniles de artritis, en Estados Unidos, no se ha aprobado el uso de sales de oro para las enfermedades mencionadas. Contraindicaciones. La auroterapia está contraindicada en personas con enfermedad renal, disfunción hepática o con antecedente de hepatitis infecciosa o trastornos hematológicos. No conviene administrar de nuevo las sales de oro en individuos que presentaron grave toxicidad hematológica o renal durante los ciclos de crisoterapia; el auranofín no debe proporcionarse después de que surgieron varios trastornos adicionales inducidos por oro como fibrosis pulmonar, enterocolitis necrosante y dermatitis exfoliativa. Los compuestos de oro están contraindicados en embarazadas o en quienes amamantan a un niño. Las personas que en fecha reciente fueron sometidas a radioterapia no deben recibir oro por su acción depresora en tejido hematopoyético. También está contraindicado el uso concomitante de antipalúdicos, inmunosupresores, fenilbutazona u oxifenbutazona por la capacidad que tienen dichos fármacos de ocasionar discrasia sanguínea. Otras contraindicaciones para utilizar compuestos de oro comprenden urticaria, eccema y colitis. Por último, los ancianos casi no toleran los compuestos de oro.

OTROS FÁRMACOS CONTRA LA ARTRITIS REUMATOIDE Además de los antiinflamatorios no esteroides y las sales de oro, se utilizan otros medicamentos para tratar la artritis reumatoide; incluyen compuestos inmunosupresores (p. ej., ciclosporina cap. 52, azatioprina y el antagonista de ácido fólico metotrexato [cap. 51]), glucocorticoides, penicilamina e hidroxicloroquina. Con excepción de glucocorticoides, sulfasalazina y quizá metotrexato, los fármacos mencionados no tienen efectos antiinflamatorios ni analgésicos. En términos generales, sus acciones terapéuticas se manifiestan semanas o meses después de iniciado el tratamiento; se le reserva para enfermos refractarios a regímenes terapéuticos que incluyen reposo, fisioterapia y antiinflamatorios no esteroides. Los glucocorticoides a menudo ocasionan mejoría impresionante de los síntomas, pero no detienen la evolución de la artritis reumatoide y se utilizan sólo como coadyuvantes de otras terapéuticas por su toxicidad a largo plazo (cap. 59). Los inmunosupresores a veces alivian la inflamación articular, pero cada uno de ellos posee toxicidades importantes y peculiares (cap. 52). De los citotóxicos usados, sólo la azatioprina y dosis pequeñas de metotrexato oral han sido aprobados para el tratamiento de artritis reumatoide. El metotrexato al parecer es particularmente útil como terapéutica de segunda elección en la artritis mencionada (Felson y col., 1992). También se ha demostrado

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Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos

que la ciclosporina es eficaz en muchos enfermos, pero su uso por lo regular conlleva el peligro de nefrotoxicidad, especialmente en sujetas que reciben también antiinflamatorios no esteroides (cap. 52 y Faulds y col., 1993). No se conocen en detalle los mecanismos de acción de hidroxicloroquina y penicilamina, pero son alternativas eficaces y por vía oral de las sales de oro en el tratamiento de sujetos con enfermedad temprana, leve y no erosiva. La penicilamina fácilmente produce reacciones tóxicas graves, entre ellas lesiones cutáneas, discrasias sanguíneas y diversos síndromes autoinmunitarios (cap. 66). La hidroxicloroquina comparte la toxicidad de otras 4-aminoquinolinas antipalúdicas (cap. 40). Un aspecto de enorme preocupación durante el tratamiento a largo plazo de la artritis reumatoide es el peligro de que surja lesión retiniana irreversible con el fármaco que se señaló. El peligro de depósitos en córnea y toxicidad ocular al parecer es menor con la hidroxicloroquina que con la cloroquina en las dosis antirreumáticas usuales (200 a 400 mg/día). Incluso en estos casos es importante realizar exploraciones oftalmológicas antes de iniciar el tratamiento y, después, a intervalos de seis a 12 meses. FÁRMACOS USADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA GOTA La crisis aguda de gota es resultado de una reacción inflamatoria a los cristales de urato sódico (producto final del metabolismo de purinas en seres humanos) que se depositan en tejidos articulares. La respuesta inflamatoria entraña infiltración local por granulocitos, que engloban por medio de fagocitosis a los cristales de urato. La producción de ácido láctico es grande en tejidos sinoviales y en los leucocitos que intervienen en el proceso inflamatorio, lo cual facilita la disminución local de pH; esto estimula el mayor depósito de ácido úrico. El depósito de los cristales de urato se observa en individuos con hiperuricemia, que es causada por la mayor producción o la menor excreción de ácido úrico. Varias estrategias terapéuticas se utilizan para combatir las crisis de gota. Los fármacos uricosúricos intensifican la excreción de ácido úrico y con ello aminoran las concentraciones de dicho metabolito en plasma. La colquicino, a pesar de que su uso suele acompañarse de una elevada frecuencia de efectos tóxicos, es específicamente eficaz en gota, lo cual quizá depende de su efecto en la movilidad de los granulocitos. El alopurinol es un inhibidor selectivo de las fases terminales de la biosíntesis de ácido úrico. Las prostaglandinas pueden intervenir en el dolor y la inflamación, pero no hay pruebas de que contribuyan a la patogenia de la gota; no obstante, con antiinflamatorios no esteroides diferentes de los salicilatos se logra alivio sintomático y algunos de estos compuestos también son uricosúricos. En la sección anterior se describieron las propiedades farmacológicas de los antiinflamatorios no esteroides y en los párrafos siguientes se expondrá únicamente lo re-

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lativo a colquicina, alopurinol y medicamentos uricosúricos.

Colquicina La colquicina es un antiinflamatorio singular porque es eficaz en forma selectiva sólo contra la artritis gotosa. Alivia en forma impresionante las crisis agudas de gota y constituye un profiláctico eficaz contra ellas. Historia. La colquicina es un alcaloide de Colchicum autumnale (azafrán de otoño, azafrán de las praderas, quitameriendas); desde Dioscórides se sabe de su acción venenosa, pero antes del siglo vi no se recomendaban preparados de esta planta contra el dolor de origen articular. En 1763, von Storck introdujo el cólquico en el tratamiento de la gota aguda y su especificidad contra dicho síndrome pronto hizo que se le agregara a varias "mezclas contra la gota" popularizadas por charlatanes. El propio Benjamín Franklin sufría de gota, y según se sabe introdujo el uso del cólquico en Estados Unidos. El alcaloide colquicina fue aislado del cólquico en 1820 por Pelletier y Caventou. Propiedades químicas. La fórmula estructural de la colquicina es la siguiente:

CH3o

I

1

CH3O

COLQUICINA

Wallace ha expuesto en detalle la relación de estructura y actividad de la colquicina y fármacos similares (1961). Propiedades farmacológicas. El efecto antiinflamatorio de la colquicina en la artritis gotosa aguda es relativamente selectivo y propio de este trastorno. En ocasiones dicho medicamento es eficaz en otro tipo de artritis; no es analgésica ni alivia el dolor de otros tipos. La colquicina es un fármaco antimitótico y se le utiliza ampliamente de manera experimental para estudiar la división y función celulares. Efecto en la gota. La colquicina no influye en la excreción renal de ácido úrico ni en su concentración en sangre. Por la capacidad de ligarse a la tubulina, este medicamento interfiere en la función de los husos mitóticos y ocasiona despolimerización y desaparición de los microtúbulos fibrilares en granulocitos y otras células móviles. La acción comentada al parecer es la explicación del efecto beneficioso del fármaco, es decir, inhibe la migración de granulocitos hacia el área inflamada y disminuye la actividad metabólica y fagocítica de dichas células; ello a su

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Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación

vez aminora la liberación de ácido láctico y enzimas proinflamatorias que se observan durante la fagocitosis y rompe el círculo que culmina en la respuesta inflamatoria. Los neutrófílos expuestos a cristales de urato ingieren a estos últimos y producen una glucoproteína que tal vez sea el agente causal de la artritis gotosa aguda. Inyectada dicha sustancia en las articulaciones ocasiona artritis profunda prácticamente idéntica en el cuadro histológico a la generada por inyección directa de cristales de urato. La colquicina evita la elaboración de dicha glucoproteína por parte de los leucocitos. Efecto en la división celular. La colquicina detiene la división celular de vegetales y animales in vitro e in vivo. La detección se hace en la metafase al no formarse el huso. Las primeras en ser afectadas son las células con las tasas máximas de división. Las concentraciones aumentadas pueden evitar que las células inicien la mitosis y a menudo mueren. La acción anterior también es característica de los alcaloides de la Vinca {vincristina y vinblastina), la podofilotoxina y la griseofulvina. Otros efectos. La colquicina inhibe la liberación de granulos histaminóforos de las células cebadas; la secreción de insulina de células beta de islotes pancreáticos y el movimiento de granulos de melanina en los melanóforos. Es cuestionable si los efectos mencionados surgen a las concentraciones clínicas de colquicina, pero todos estos procesos pueden incluir la translocación de granulos por el sistema microtubular. La colquicina también posee otras acciones farmacológicas: disminuye la temperatura corporal; aumenta la sensibilidad a los medicamentos depresores del sistema nervioso central; deprime la actividad del centro respiratorio; intensifica la reacción a los agentes simpaticomiméticos; contrae lo vasos sanguíneos, e induce hipertensión por estimulación vasomotora central. Aumenta la actividad de vías gastrointestinales por estimulación neurógena, pero la disminuye por un efecto directo y altera la función neuromuscular. Farmacocinética y metabolismo. Después de la administración oral, la colquicina se absorbe con rapidez y en 0.5 a 2 h se detectan concentraciones máximas en plasma. Cantidades grandes del fármaco y sus metabolitos penetran en las vías intestinales, en las secreciones biliares e intestinales y tal fenómeno aunado al recambio rápido del epitelio intestinal quizás expliquen el predominio de las manifestaciones intestinales en la intoxicación por colquicina. Los ríñones, el hígado y el bazo también contienen grandes concentraciones del fármaco, pero éste queda excluido en gran medida y no se detecta en corazón, músculo estriado ni en cerebro. El medicamento se identifica en leucocitos y en orina nueve días después de una sola dosis intravenosa. La colquicina se metaboliza hasta dar una mezcla de compuestos in vitro; gran parte del medicamento se excreta por las heces; sin embargo en 10 a 20% de personas normales, se excreta por orina. En individuos con hepatopatía, disminuye la capta-

ción y eliminación de la colquicina por hígado y una fracción mayor de ella se excreta por orina. Efectos tóxicos. Los efectos colaterales más comunes manifiestan la acción de la colquicina en la células epiteliales en proliferación rápida de vías gastrointestinales y, en particular, del yeyuno. Las manifestaciones más frecuentes y tempranas de este tipo que aparecen por sobredosificación del fármaco son náusea, vómito, diarrea y dolor abdominal; para evitar toxicidad más grave, hay que interrumpir el consumo del medicamento tan pronto aparecen dichos síntomas. Hay un periodo de latencia de horas o más entre la administración del producto y el comienzo de los síntomas, lapso que no es modificado por la dosis ni por la vía de administración. Debido a la razón expuesta y a la variación individual que existe, quizá sean inevitables los efectos adversos en el ciclo inicial de administración del fármaco. Sin embargo, dado que los enfermos muestran una constancia relativa en su respuesta a una dosis particular de la colquicina, puede disminuirse o evitarse la toxicidad durante ciclos ulteriores al reducir la dosis. El medicamento es igualmente eficaz por aplicación intravenosa; el inicio del efecto terapéutico puede ser más rápido y de este modo se evitan casi por completo las manifestaciones adversas en vías gastrointestinales. La intoxicación aguda por colquicina se manifiesta por gastroenteritis hemorrágica, daño vascular extenso, nefrotoxicidad, depresión muscular y parálisis ascendente del sistema nervioso central. La colquicina origina leucopenia temporal que es sustituida pronto por leucocitosis, a veces por el incremento notable en el número de granulocitos basófilos. El sitio de acción al parecer es directamente la médula ósea. Con la administración de este compuesto, se han observado neumopatía y neuropatía, sobre todo en sujetos con menor función renal. La administración de este fármaco por largo tiempo conlleva moderado riesgo de agranulocitosis, anemia aplásica, miopatía y alopecia; también se ha descrito azoospermia. Aplicaciones terapéuticas. La colquicina produce alivio impresionante de las crisis agudas de gota. Su efecto es lo suficientemente selectivo al grado de que se la ha utilizado con fines diagnósticos, aunque tal prueba no es infalible. El producto tiene utilidad probada para evitar y yugular crisis agudas de gota. Sin embargo, su toxicidad y la disponibilidad de otros compuestos menos tóxicos han aminorado en grado sustancial su uso. Crisis agudas. Cuando se administra inmediatamente la colquicina en término de horas de haber comenzado la crisis, menos de 5% de los pacientes no obtienen alivio con ella. El dolor, la hinchazón y el rubor ceden en término de 12 h y desaparecen del todo en cuestión de 48 a 72 h. Durante muchos años, la colquicina se administró por vía oral, pero, en Estados Unidos, es práctica habitual aplicarla por vía intravenosa (Wallace y Singer, 1988). Se han utilizado diversos regímenes pero suele bastar una sola dosis de 2 mg diluida en 10 a 20 mi de solución de cloruro de sodio al 0.9%; la dosis total no debe exceder de 4 mg. Para evitar la toxicidad acumulativa, la aplicación de colquicina no ha de repetirse en término de siete días. El médico debe tener enorme cuidado al recetar colquicina en personas de avanzada edad y también en sujetos con enfermedades de corazón, ríñones, hígado o vías gastrointestinales. En tales pacientes y en quienes no toleran ni mejoran con la colquici-

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Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos

na, se prefiere emplear indometacina u otro antiinflamatorio no esteroide. Aplicaciones profilácticas. En personas con gota crónica, la colquicina tiene utilidad prübada como profiláctico, especialmente si las crisis se repiten con frecuencia. El uso profiláctico también conviene al comenzar la administración de alopurinol o uricosúricos durante largo tiempo porque el número de crisis agudas suele aumentar en los primeros meses de su empleo. La dosis profiláctica de colquicina depende de la frecuencia e intensidad de las crisis previas. Puede bastar una dosis oral incluso de 0.5 mg dos a cuatro veces por semana, pero en algunos pacientes se necesitan dosis de 1.8 mg al día. La colquicina debe consumirse inmediatamente a grandes dosis "para yugular crisis" ante los primeros signos de dolor articular y la aparición de cualquier pródromo de un ataque agudo. Antes y después de intervención quirúrgica, los gotosos deben recibir colquicina durante tres días (0.5 o 0.6 mg tres veces al día), con lo cual disminuye enormemente la gran incidencia de crisis agudas de artritis gotosa desencadenadas por métodos quirúrgicos. La colquicina en administración diaria es útil para evitar las crisis de fiebre mediterránea familiar (poliserositis paroxística familiar) y para evitar y tratar la amiloidosis en dichos enfermos (Zemer y col., 1991). El fármaco beneficia a individuos con cirrosis biliar primaria porque mejora las pruebas de función hepática y quizá la supervivencia (Warnes, 1991). La colquicina también se ha utilizado para combatir diversas dermatosis, incluidas psoriasis y síndrome de Beh^et.

Alopurinol Este medicamento es eficaz para tratar la hiperuricemia primaria de la gota y la hiperuricemia generada por cuadros hematológicos o administración de antineoplásicos. A diferencia de los uricosúricos que intensifican la excreción renal de ácido úrico, el alopurinol inhibe las etapas terminales de la biosíntesis de dicho metabolito. La producción excesiva de ácido úrico constituye un factor contribuyente en casi todos los gotosos y es característico de muchos de los tipos de hiperuricemia secundaria, razones por las que el alopurinol es una medida racional en el tratamiento. Historia. La introducción de alopurinol por parte de Hitchings, Elion y colaboradores constituye un ejemplo representativo de la síntesis de un fármaco sobre bases bioquímicas racionales. Sintetizado originalmente como sustancia ideal para ser antineoplásico, se advirtió que no tenía actividad como antimetabolito y resultó ser un sustrato para la xantinooxidasa y también su inhibidor. El alopurinol retrasa la inactivación de la mercaptopurina por la xantinooxidasa y aminora la concentración plasmática y la excreción renal de ácido úrico. Los estudios ulteriores de gota en seres humanos, efectuados por Rundles y colaboradores, generaron resultados satisfactorios y la confirmación inmediata de la utilidad del fármaco. Propiedades químicas y farmacológicas. El alopurinol, un análogo de la hipoxantina, posee la siguiente la fórmula estructural:

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ALOPURINOL

El alopurinol y su metabolito primario, la aloxantina (oxipurinol), son inhibidores de la xantina oxidasa. Esta inhibición explica los principales efectos farmacológicos del medicamento. En seres humanos, el ácido úrico se forma más bien por la oxidación de la hipoxantina y la xantina catalizada por xantina oxidasa. El alopurinol a concentraciones pequeñas es un sustrato de la enzima y al mismo tiempo su inhibidor competitivo; a concentraciones altas es un inhibidor no competitivo. La aloxantina, el metabolito del alopurinol formado por acción de la xantina oxidasa es un inhibidor no competitivo de la enzima; la formación de ella junto con su persistencia duradera en tejidos explica gran parte de la actividad farmacológica del compuesto. La inhibición de la biosíntesis de ácido úrico aminora su concentración en plasma y su excreción por orina y aumenta las concentraciones plasmáticas y la excreción renal de los precursores oxipurínicos más solubles. En caso de no haber alopurinol, el contenido de purinas en orina comprende casi exclusivamente ácido úrico. Durante la terapéutica con dicha sustancia, las purinas en orina se dividen en hipoxantina, xantina y ácido úrico. Cada una tiene solubilidad independiente y por ello disminuye la concentración de ácido úrico en plasma sin exponer a vías urinarias a la carga excesiva de dicho metabolito y, de este modo, a la posible formación de cálculos. Al disminuir la concentración de ácido úrico en plasma por debajo de su límite de solubilidad, el alopurinol facilita la disolución de los tofos y evita que surja o evolucione artritis gotosa crónica. Con él prácticamente desaparecen la posibilidad de que se formen cálculos de ácido úrico y, con ello, la aparición de nefropatía. Es posible que el alopurinol revierta la nefropatía gotosa si se proporciona antes de que surja deterioro importante de la función renal, aunque son pocas las pruebas de que genere mejoría en casos de nefropatía avanzada. La incidencia de crisis agudas de artritis gotosa puede aumentar durante los primeros meses de tratamiento como consecuencia de la movilización de las reservas tisulares de ácido úrico. La coadministración de colquicina permite suprimir las crisis agudas comentadas. Después de disminuir las reservas tisulares intensivas de ácido úrico, aminora la incidencia de crisis agudas. Durante la administración de alopurinol, no se depositan xantina e hipoxantina en los tejidos, porque es rápida la eliminación de las oxipurinas por ríñones; sus concentraciones plasmáticas aumentan sólo en grado moderado y no rebasan su nivel de solubilidad. La xantina comprende, en promedio, la mitad del total de oxipurinas excretadas por la orina y es relativamente insoluble, pero sólo en contadas ocasiones ha habido formación de cálculos de xantina durante la administración de alopurinol en sujetos con gran producción de ácido úrico antes del tratamiento. El riesgo en cuestión puede llevarse al mínimo mediante alcalinizacjón de la orina y aumento de la ingestión diaria de líquidos durante el suministro de alopurinol. En algunos sujetos, el incremento en la excreción de oxipurinas inducido por

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alopurinol es menor que la disminución de la excreción de ácido úrico y esta diferencia se debe más bien a la reutilización de las oxipurinas y la inhibición de la biosíntesis de novo de purina por un mecanismo de retroalimentación. Farmacocinética y metabolismo. El alopurinol se absorbe con relativa rapidez después de su ingestión y en término de 30 a 60 min se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas. En promedio, 20% se excreta en las heces en un lapso de 48 a 72 h tal vez en la forma del medicamento no absorbido. El alopurinol se elimina rápidamente del plasma con una vida media de dos a tres horas, más bien por conversión a aloxantina. Por la orina se excreta sin cambios menos de 10% de una sola dosis o en promedio 30% del fármaco ingerido, durante su consumo a largo plazo. La autoinhibición del metabolismo de alopurinol hasta dar aloxantina explica la eliminación que depende de la dosis. La aloxantina se excreta lentamente por la orina mediante un balance neto entre la filtración glomerular y la resorción tubular sensible a probenecid. La vida media plasmática de la aloxantina es de 18 a 30 h en sujetos con función renal normal y aumenta en proporción a la disminución de la filtración glomerular en personas con disfunción renal. El alopurinol y su metabolito aloxantina se distribuyen en el agua tisular total, con excepción del encéfalo, en el cual su concentración es 33% de la observada en otros tejidos. Ninguno de los dos compuestos se liga a proteínas plasmáticas; las concentraciones plasmáticas de ambos no guardan correlación neta con los efectos terapéuticos o tóxicos. Interacciones medicamentosas. El alopurinol prolonga la vida media del probenecid e intensifica su efecto urícosúrico en tanto que este último incrementa la eliminación de la aloxantina y con ello aumenta las dosis necesarias de alopurinol. Este último disminuye el metabolismo y eliminación de la mercaptopurina (y su derivado azatioprina); de este modo, hay que reducir la dosis de una y otra si se administran conjuntamente con alopurinol. Este último también interfiere en la inactivación de otros fármacos por el hígado, incluidos los anticoagulantes orales. El efecto es variable y sólo en algunos pacientes tiene importancia clínica, pero se recomienda una vigilancia más acuciosa de la actividad de protrombina en sujetos que reciben ambos medicamentos. No se sabe si la mayor incidencia de erupciones cutáneas en personas que reciben en combinación alopurinol y ampicilina en comparación con lo observado cuando se utilizan solos, uno u otra, debe atribuirse al alopurinol o a la hiperuricemia. Se han señalado reacciones de hipersensibilidad en sujetos con disminución de la función renal que reciben una combinación de alopurinol y un diurético tiazídico. La administración combinada de alopurinol y teofilina hacen que se acumule 1-metilxantina, metabolito activo de la teofilina y también puede aumentar la concentración de este último fármaco en plasma (cap. 28). Aplicaciones terapéuticas. El alopurinol (ZYLOPRIM y otros productos) se expende en presentación oral y constituye una terapéutica eficaz contra la hiperuricemia primaria de la gota, y la secundaria propia de policitemia vera, metaplasia mieloide y otras discrasias hemáticas. El alopurinol está contraindicado en personas con graves efectos adversos o erupciones por hipersensibilidad al medicamen-

to, mujeres que lactan y niños, excepto aquellos que porten algún cáncer o errores innatos del metabolismo de purina. En la gota, el alopurinol casi siempre se utiliza en las formas crónicas graves que se caracterizan por uno o más de los cuadros siguientes: nefropatía gotosa, depósitos tofáceos, cálculos renales de uratos, disminución de la función renal o hiperuricemia no controlada fácilmente con uricosúricos. Con la terapéutica se intenta reducir las concentraciones de ácido úrico en plasma a menos de 6 mg/dl (equivalente a 360 fiM). Es importante emprender la administración del fármaco durante la crisis aguda de artritis gotosa, y cuando se inicie se hará a bajas dosis para reducir al mínimo el peligro de desencadenar las crisis comentadas. También se recomienda el uso profiláctico concomitante de colquicina durante los primeros meses de administrar el alopurinol y, a veces, después de esa fecha. La ingestión de líquido debe bastar para conservar un volumen diario de orina mayor de 2 L; se prefiere que la orina sea levemente alcalina. Después de una dosis diaria inicial de 100 mg, siguen incrementos de 100 mg a intervalos semanales hasta llegar a un máximo de 800 mg/día. La dosis usual de sostén para adultos es de 200 a 300 mg diarios para pacientes con gota leve, y de 400 a 600 mg para quienes tienen gota tofácea moderadamente intensa. Las dosis diarias mayores de 300 mg deben dividirse en fracciones. Las cantidades del fármaco han de disminuirse en individuos con deficiencia renal en proporción al decremento de la filtración glomerular (Hande y col., 1984). El alopurinol también se administra con fines profilácticos para disminuir la hiperuricemia y evitar el depósito de uratos o cálculos renales en sujetos con leucemias, linfomas u otros cánceres, y en particular después de emprender la terapéutica antineoplásica o con radiación. Conviene proporcionar una dosis de 600 a 800 mg/día durante dos a tres días junto con una ingestión abundante de líquido. En niños con hiperuricemias secundarias propias de cánceres, la dosis diaria usual es de 150 a 300 mg, según su edad. El alopurinol inhibe la inactivación enzimática de la mercaptopurina y su derivado azatioprina por la xantinooxidasa. Sobre tal base, cuando se utiliza el alopurinol de manera concomitante a la mercaptopurina o la azatioprina orales habrá que disminuir la dosis del antineoplásico, de 25 a 33% con respecto a la dosis usual (cap. 51). También aumenta el peligro de supresión de médula ósea cuando se administra alopurinol junto con citotóxicos que no son metabolizados por la xantina oxidasa y, en particular, la ciclofosfamida. La hiperuricemia yatrógena inducida a veces por tiazidas y otros fármacos puede evitarse o revertirse por medio de la administración concomitante de alopurinol, aunque rara vez se necesita. El hipouricemiante también es útil para disminuir las concentraciones plasmáticas incrementadas de ácido úrico en sujetos con síndrome de Lesch-Nyhan y así evitar las complicaciones que resultan de la hiperuricemia; no hay datos de que modifique las anormalidades neurológicas y conductuales progresivas que caracterizan a dicho síndrome. Efectos tóxicos. El alopurinol es tolerado adecuadamente por casi todos los enfermos. Los efectos adversos más frecuentes son reacciones de hipersensibilidad que surgen incluso meses o años después de haber ingerido el fármaco. Por lo regular, dichos efectos desaparecen en término de días luego de interrum-

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pir el uso del producto. Las lesiones graves impiden repetir su utilización. Las crisis dej»ota aguda ocurren con mayor frecuencia en los primeros meses de la terapéutica con alopurinol y obligan a administrar colquicina como agente profiláctico simultáneo (véase antes). La reacción cutánea que causa el alopurinol es fundamentalmente una erupción pruriginosa, eritematosa o maculopapular, pero a veces es exfoliativa, urticariana o purpúrica. En ocasiones, también se observan fiebre, malestar y mialgias; aproximadamente se detectan dichos efectos en 3% de individuos con función renal normal, pero pueden surgir con mayor frecuencia en enfermos con alteraciones renales. Después de la erupción cutánea, se presentan reacciones graves de hipersensibilidad y por esa razón hay que suspender el consumo de alopurinol. Entre las reacciones infrecuentes están la leucopenia o la leucocitosis transitoria con eosinofilia que en ocasiones obligan a interrumpir la terapéutica. Se observan, asimismo, hepatomegalia e incremento de los valores de las acciones de aminotransferasa en plasma, así como disfunción renal progresiva. FÁRMACOS URICOSURICOS Estos intensifican la velocidad de excreción de ácido úrico. Quizá no haya otra clase de fármacos en los que las observaciones en forma integral sean tan incongruentes y a veces contradictorias; ello es consecuencia de la complejidad de los mecanismos de transporte y también de notable variación en los procesos individuales entre una y otra especies biológicas, así como en la sensibilidad a la acción de los medicamentos. Los pájaros, reptiles y algunos mamíferos secretan en forma neta ácido úrico; en algunas especies de mamíferos hay secreción y resorción netas, y en otras, incluidos los seres humanos, casi invariablemente se observa resorción neta. En seres humanos y otras especies que poseen a esta última, el proceso en cuestión es mediado por un transportador específico y puede ser inhibido. Por último, en todas las especies estudiadas con detalle, el principal mecanismo de transporte, ya sea secreción o resorción, es antagonizado por un flujo pequeño que opera en dirección contraria, es decir, se advierte transporte bidireccional. Como consecuencia de estos fenómenos, un fármaco que es uricosúrico para una especie puede ocasionar retención de ácido úrico en otra; un medicamento puede ocasionar retención o eliminación de uratos (por orina) en una especie, según la dosis, y un agente uricosúrico puede sumar su acción a la de otro o inhibir a esta última. En seres humanos, el ácido úrico se fesorbe de modo predominante y la cantidad excretada casi siempre es de 10% de la filtrada. Los estudios en membranas de borde en cepillo del túbulo proximal indican que la primera fase de la resorción es la captación de urato desde líquido celular por un transportador que actúa como intercambiador aniónico. De este modo, el urato en el líquido tubular se intercambia por un anión orgánico o inorgánico que se desplaza en dirección contraria. Se ha sugerido que las composiciones aniónicas de los líquidos luminal e intracelular

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tienen características tales que facilitan la resorción de uratos. La fase de "salida" de urato en la membrana basolateral es mediada también por un intercambiador aniónico. Los uricosúricos, si se encuentran en el interior del túbulo o si se estudian en miembros aislados de borde en cepillo, compiten por el urato por los transportadores en dicho borde e inhiben su resorción, valiéndose del sistema de intercambiador aniónico de urato. El efecto paradójico de los compuestos uricosúricos señala que con base en la dosis, un fármaco puede disminuir o incrementar la excreción de ácido úrico. La menor excreción casi siempre se produce con dosis pequeñas, en tanto que la excreción mayor se observa con dosis altas. No todos los fármacos muestran este fenómeno. Con algunos medicamentos como los salicilatos, tal vez ocurra el efecto bifásico comentado dentro de los límites de dosis normales. Se han propuesto dos mecanismos de disminución de la excreción de uratos farmacoinducida y no son mutuamente excluyentes. El primero supone que el pequeño desplazamiento secretor de urato es mediado por un mecanismo que al parecer es extraordinariamente sensible a concentraciones pequeñas de compuestos como salicilatos. Cifras mayores inhiben la resorción de urato en la forma habitual. El segundo planteamiento sugiere que el fármaco aniónico que retiene urato penetra en el líquido intracelular mediante un mecanismo independiente y estimula la resorción de urato por el borde en cepillo por medio de intercambio aniónico. Un medicamento puede anular la acción uricosúrica de otros mediante dos mecanismos. En primer término, el fármaco bloquea la secreción del uricosúrico y así impide su acceso al sitio de acción, que es la cara luminal del borde en cepillo. En segundo término, la inhibición de la secreción de urato por un fármaco puede "contrarrestar" el bloqueo de la resorción de ácido úrico por el otro (Fanelli y Weiner, 1979). Se conocen situaciones en que dos uricosúricos administrados simultáneamente casi nulifican del todo sus acciones (Yü y col., 1963). En estos casos, uno de los medicamentos (A) debe tener una acción paradójica potente. El fármaco B inhibe la secreción de A y con ello impide su acción uricosúrica, pero no su capacidad de retener ácido úrico. Este último efecto "equilibra" la acción uricosúrica del fármaco B. Se conocen innumerables compuestos que poseen actividad uricosúrica, pero para este fin solamente se describirán unos cuantos. El probenecid y la sulfinpirazona son los dos uricosúricos que se distribuyen en Estados Unidos; la benzbromarona es otro compuesto de este tipo que no se expende en dicho país. Algunos fármacos poseen otras acciones farmacológicas primarias y su capacidad de intensificar la excreción de uratos es "accidental" o inesperada. En todos los casos, el compuesto activo probablemente es un medicamento o un metabolito aniónico. Por otra parte, se sabe de fármacos y toxinas que ocasionan retención de urato. Emmerson ha revisado ambas clases de compuestos (1978). Probenecid Historia. El probenecid fue sintetizado como consecuencia de un método planeado para lograr un objetivo específico. Cuando

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se introdujo la penicilina, había escasez enorme de tal antibiótico y la excreción renal rápida del mismo tenía gran importancia en la práctica. Por la razón comentada, Beyer y colaboradores comenzaron estudios para detectar un ácido orgánico que disminuyera la secreción tubular de dicho antibiótico en la forma descrita. El primer compuesto evaluado en seres humanos fue la carinamida. Resultó ser eficaz pero era secretado por los túbulos renales con bastante rapidez y se necesitaba administrar dosis frecuentes. El problema ñie superado con el descubrimiento del probenecid (Beyer y col., 1951). Propiedades químicas. El probenecid es un derivado fuertemente liposoluble del ácido benzoico (pKa 3.4) con la siguiente fórmula estructural: NS02—(( CH 3 CH 2 CH 2 /

JV-COOH Y^7

PROBENECID Acciones farmacológicas. Inhibición del transporte de ácidos orgánicos. I~ao accioneo del probenecid oe limitan en gran

medida a inhibir el transporte de ácidos orgánicos a través de barreras epiteliales; esta función adquiere máxima importancia en el túbulo renal en el cual hay bloqueo de la secreción de muchos fármacos y metabolitos de medicamentos. La acción renal del probenecid disminuye las concentraciones de algunos compuestos en orina y la aumenta en plasma; ello constituye un efecto terapéutico deseable en el caso de la penicilina y de antibióticos similares que tienen acción sistémica beneficiosa, pero quizá sea indeseable en el caso de medicamentos como la nitrofurantoína cuando se utiliza como antiséptico de vías urinarias. Si se inhibe la secreción tubular de una sustancia, su concentración final en orina depende del grado de filtración, el cual a su vez está en función de unión con proteína plasmática y el grado de resorción. La importancia de cada uno de estos factores varía ampliamente con diferentes compuestos. El ácido úrico es el único compuesto endógeno importante del cual se sabe que el probenecid aumenta su excreción; ello ocasiona inhibición de su resorción (véase antes). La acción uricosúrica del probenecid disminuye con la administración de salicilatos. Inhibición del transporte de diversas sustancias. El probenecid inhibe la secreción tubular de diversos fármacos como el metotrexato y el metabolito activo del clofíbrato, pero no hay indicación clínica alguna de que se administren simultáneamente con probenecid en todos los casos. El probenecid inhibe la secreción renal de glucurónidos de antiinflamatorios no esferoides como naproxeno, ketoprofeno e indometacina, y de este modo aumenta las concentraciones plasmáticas de los mismos. En el caso de diversos ácidos orgánicos endógenos y exógenos cuya rapidez ae excreción se mide con fines diagnósticos, pueden obtenerse cifras desorientadoras si la persona recibe probenecid. Inhibición del transporte de monoaminas al liquido cefaloraquídeo. El probenecid inhibe el transporte de ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) y otros metabolitos ácidos de monoaminas cerebrales, desde el espacio subaracnoideo hasta el plasma. También puede afectar el transporte de medicamentos como penicilina G.

Inhibición de la excreción por bilis. El probenecid y algunos de sus metabolitos pueden ser secretados en la bilis, y por ello el fármaco disminuye la secreción de otros compuestos en la bilis, incluidas las sustancias diagnósticas verde de indocianina y sulfobromoñaleína (BSP). La inhibición de la secreción en la bilis también tiene trascendencia en el uso de rifampicina en el tratamiento antifímico. Se logran concentraciones mayores del antibiótico en plasma si se administra de manera concomitante al probenecid. Absorción, destino y eliminación. Después de ingerido, el probenecid se absorbe totalmente y en dos a cuatro horas se alcanzan concentraciones máximas en plasma. La vida media desde este último depende de la dosis y varía desde menos de cinco horas a más de ocho horas en todo el espectro terapéutico. Entre 85 y 95% del fármaco se liga a albúmina plasmática. La porción pequeña no unida (libre) llega al filtrado glomerular y una porción mucho mayor es secretada activamente en el túbulo proximal. La fuerte liposolubilidad de la forma no disociada ocasiona la absorción casi completa por difusión retrógrada, salvo que la orina sea muy alcalina. En orina, aparece una cantidad pequeña de glucurónido de probenecid; éste también es hidroxilado hasta generar metabolitos que retienen su función carboxilo y poseen actividad uricosúrica. Efectos tóxicos. Casi todos los enfermos toleran de manera adecuada el probenecid. Cuando menos 2% de los sujetos muestra irritación gastrointestinal moderada y su incidencia es considerablemente mayor después de usar dosis grandes. Se recomienda seguir precauciones al utilizar este medicamento en individuos con antecedentes de úlcera péptica. Casi todo señala que la incidencia de las reacciones de hipersensibilidad es de 2 a 4%, incluidas erupciones cutáneas leves. Surgen reacciones más intensas de hipersensibilidad aunque son infrecuentes. La aparición de una erupción durante la administración concomitante de probenecid y penicilina G o un congénere impone al médico un dilema diagnóstico difícil. La sobredosificación extraordinaria de probenecid estimula al sistema nervioso central y surgen convulsiones y muerte por insuficiencia respiratoria. Aplicaciones terapéuticas. El probenecid (BENEMID, PROBALAN) se distribuye en presentación oral. Para tratar la gota crónica se administran 250 mg dos veces al día durante una semana, y después se proporcionan 500 mg dos veces al día. En algunos enfermos se necesita a veces incrementar la dosis diaria poco a poco hasta llegar a un máximo de 2 g en cuatro fracciones. Durante toda la terapéutica, se recomienda la ingestión abundante de líquidos por la tendencia del probenecid a producir cálculos de ácido úrico. Por tal situación, no debe utilizarse en sujetos con gota y con nefrolitiasis o con producción excesiva de ácido úrico. Además, puede desencadenarse una crisis gotosa aguda, incluso en 20% de los sujetos tratados con el solo probenecid. Por la razón comentada, otras medidas concomitantes incluyen colquicina o un antiinflamatorio no esteroide. Para bloquear eficazmente la excreción de penicilina por ríñones, se utiliza en adultos una dosis diaria total de 2 g en cuatro fracciones. En niños que pesan menos de 50 kg, después de la dosis inicial de 25 mg/kg de peso, se usan dosis de sostén de 10 mg/kg cuatro veces al día.

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Complemento de la penicilinoterapia. El probenecid oral junto con penicilina G ocasionan concentraciones mayores y más duraderas del antibiótico en plasma que cuando se usa solo. El incremento del'valor plasmático es del doble como mínimo y, a veces, mucho mayor. La disminución de una dosis diaria de penicilina G de un millón a 500 000 U tiene poca importancia, pero la disminución a la mitad o más puede tener trascendencia en el tratamiento de infecciones rebeldes que a veces obligan a administrar dosis muy grandes de la penicilina comentada; dicho régimen en combinación puede ser útil también para llevar al mínimo la cantidad de potasio que reciben algunos pacientes con las dosis extraordinariamente grandes de penicilina. El probenecid también se incluye en algunos regímenes que pueden completarse durante una visita al médico para tratar y evitar infecciones gonocócicas (cap. 46). Sulfínpirazona Historia. La fenilbutazona a pesar de su eficacia terapéutica como antiinflamatorio y uricosúrico (véase antes) genera efectos adversos de suñciente gravedad como para impedir su uso ininterrumpido. Por tal razón, se estudiaron diversos congéneres en busca de actividad uricosúrica y antiinflamatoria. Uno de ellos, en el cual la configuración feniltioetilo sustituye a la cadena lateral butilo del compuesto original presentó actividad prometedora. Cuando se estudiaron los metabolitos del nuevo compuesto, se observó que la oxidación de la cadena lateral in vivo permitía que se formara el sulfóxido, la sulfínpirazona, un potente compuesto uricosúrico. Propiedades químicas. La estructura química de la sulfínpirazona es la siguiente:

SULFÍNPIRAZONA

Esta es un ácido orgánico potente (pKa 2.8) que forma con facilidad sales solubles. Acciones farmacológicas. La sulfínpirazona a dosis suficientes es un inhibidor potente de la resorción tubular de ácido úrico. Como ocurre con otros uricosúricos, dosis pequeñas aminoran la excreción de ácido úrico. A semejanza del probenecid, la sulfínpirazona reduce la secreción tubular de otros aniones orgánicos. El fármaco en cuestión induce hipoglucemia al inhibir el metabolismo de los hipoglucemiantes orales del tipo de las sulfonilureas; también altera el metabolismo hepático de la warfarina. La acción uricosúrica de la sulfínpirazona se añade a la del probenecid y de la fenilbutazona, pero antagoniza mutuamente la acción de los salicilatos (Yü y col., 1963). La sulfínpirazona no posee las propiedades antiinflamatorias y analgésicas de su congénere fenilbutazona. El efecto inhibidor

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de la primera en la función plaquetaria se expone en el capítulo 54. Absorción, destino y eliminación. La sulfínpirazona se absorbe adecuadamente después de ingerida y se liga con avidez a la albúmina plasmática (98 a 99%) y desplaza otros fármacos aniónicos que tienen mayor afinidad por el mismo sitio de unión (sitio I) (Sudlow y col., 1975). La vida media de la sulfínpirazona en plasma después de inyección intravenosa es de unas tres horas. Sin embargo, después de ingerir dicho medicamento su efecto uricosúrico puede persistir incluso 10 h. Queda poca sulfínpirazona para filtración en los glomérulos, pero es secretada por el túbulo proximal y es poca la difusión pasiva retrógrada que experimenta. En promedio, la mitad de la dosis ingerida aparece en la orina en término de 24 h. Casi todo el medicamento en la orina (90%) se halla en su forma original y el resto se elimina en la forma del metabolito N'-p-hidroxifenil que también es un potente uricosúrico. Efectos tóxicos. En 10 a 15% de todos los sujetos que reciben sulfínpirazona, surge irritación de tubo digestivo y se sabe de casos ocasionales que obligan a interrumpir el consumo del fármaco. Las molestias gástricas aminoran si el medicamento se administra en fracciones, junto con los alimentos. Se tendrá el máximo cuidado de utilizar sulfínpirazona en pacientes con antecedentes de úlcera péptica. A veces ocurren reacciones de hipersensibilidad, casi siempre erupción con fiebre aunque con menor frecuencia que con el probenecid. Durante el uso de sulfínpirazona no se han observado discrasias sanguíneas graves, ni retención de sodio y agua que constituyen peligros con el uso de fenilbutazona. Sin embargo, en experimentos se ha demostrado depresión de la hematopoyesis y es conveniente efectuar cuantificaciones de células sanguíneas de manera periódica, durante la administración duradera de este fármaco. Aplicaciones terapéuticas. La sulfínpirazona (ANTURANE, APRAZONE) se expende en su forma oral. En el tratamiento de la gota crónica, la dosis inicial es de 100 a 200 mg dos veces al día. Después de la primera semana, puede aumentarse poco a poco la dosis hasta que se logre y conserve la acción hipouricemiante satisfactoria; para ello se necesitan 200 a 800 mg/día divididos en dos a cuatro fracciones y administrados de preferencia con alimentos o leche; es importante que el sujeto ingiera suficiente líquido. Las dosis mayores son poco toleradas y quizá no produzcan mayor efecto uricosúrico en el individuo refractario. Benzbromarona Este es un uricosúrico potente utilizado en Europa y tiene la siguiente fórmula estructural:

BENZBROMARONA

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Este fármaco se absorbe fácilmente después de ingerirlo y en cuestión de cuatro horas se "logran concentraciones máximas en sangre; se metaboliza hasta generar derivados monobromados y deshalogenados, ambos con actividad uricosúrica, y se excreta más bien en la bilis. La acción uricosúrica disminuye por intervención de la aspirina o la sulfinpirazona. No se ha observado retención paradójica de ácido úrico. Con las dosis clínicamente eficaces, no hay efecto alguno en la síntesis de urato. Por tal razón, la benzbromarona probablemente aminora la concentración de uratos en plasma sólo al inhibir su resorción tubular. La benzbromarona tiene interés como miembro de una clase química nueva de uricosúricos; es un inhibidor potente y reversible del intercambiador de aniones-uratos en el túbulo proximal (Dan y Koga, 1990). En la forma de polvo micronizado es eficaz en una sola dosis diaria de 40 a 80 mg, y ello denota que es un compuesto mucho más potente que otros uricosúricos. Puede tener utilidad en pacientes alérgicos o refractarios a otros medicamentos utilizados para tratar la gota o en sujetos con insuficiencia renal. En Europa, están en fase de investigación los preparados que combinan el alopurinol y la benzbromarona.

TRATAMIENTO DE LA GOTA Y LA HIPERURICEMIA Se ha definido con precisión la utilidad del probenecid y la sulfinpirazona para movilizar el ácido úrico en sujeto con gota crónica. En aproximadamente 66% de los enfermos, dichos medicamentos permiten la excreción de ácido úrico con velocidad suficiente para que exceda de la rapidez de formación, y con ello rápidamente disminuyen la concentración de ácido úrico en plasma. La ingestión ininterrumpida en pacientes con gota tofácea duplica en promedio la excreción diaria de uratos, evita la formación de nuevos tofos y produce la contracción gradual o incluso la desaparición de los antiguos. En la artritis gotosa disminuye la hinchazón de las articulaciones con agrandamiento crónico y un grado impresionante de rehabilitación puede lograrse en sujetos que sufren dolor intenso y limitación de movimientos articulares. En personas que no mejoran de manera adecuada con los uricosúricos por deficiencia de la función renal, el alopurinol es especialmente útil, como se describió en párrafos anteriores. En individuos con nefropatía gotosa, el alopurinol tiene la ventaja adicional con respecto a los uricosúricos de que disminuye la excreción diaria de ácido úrico en vez de aumentarla. Su administración es compatible con el uso simultáneo de uricosúricos si es necesario. Los uricosúricos y el alopurinol no modifican el curso de las crisis agudas de la gota ni suplanta el uso de los antiinflamatorios para combatirla. De hecho, las crisis agudas pueden mostrar mayor frecuencia o intensidad durante los primeros meses de tratamiento en que hay movilización de uratos desde las articulaciones afectadas. Por.la

razón comentada, no debe iniciarse la administración de los uricosúricos durante una crisis aguda pero puede continuarse si ya se comenzó su uso. La colquicina a dosis pequeñas (0.5 a 1.8 mg/día) puede administrarse en dicho periodo para reducir la frecuencia de las crisis. Al surgir una crisis aguda, se recurre a antiinflamatorios como la indometacina o el naproxeno. Están contraindicados los salicilatos porque incrementan la cifra de ácido úrico y antagonizan la acción del probenecid y de la sulfinpirazona. En el tratamiento de la gota, los uricosúricos se administran en forma continua a dosis mínimas que conserven concentraciones satisfactorias de ácido úrico en plasma. El pKa de ácido úrico es de 5.6 y es muy poca la solubilidad de la forma no disociada, y por ello conservar el volumen grande de orina alcalina lleva al mínimo el depósito intrarenal de dicho ácido; tal precaución es esencial en las primeras semanas de tratamiento, en que es muy grande la excreción de dicho ácido, sobre todo en sujetos con el antecedente de nefropatía que se acompañe de expulsión de cálculos o arenilla de urato. Se ha señalado la mejoría ulterior de la función renal en individuos con nefropatía gotosa pero es poco común. El uso de alopurinol permite un pronóstico más favorable en dichos enfermos. Las crisis agudas de gota se tratan eficazmente a base de colquicina o un antiinflamatorio no esteroide no salicílico como se expuso. Dada la mayor frecuencia de toxicidad con colquicina, el tratamiento preferido de la gota aguda incluye el antiinflamatorio mencipnado. Una vez que ha mejorado la artritis aguda con la terapéutica, hay que valorar al enfermo con objeto de elegir un régimen racional para usar a largo plazo. Las mayores concentraciones de ácido úrico en plasma y la observación de cristales de urato en el líquido aspirado de una articulación afectada corroborarán el diagnóstico de hiperuricemia y gota sintomática. Los pacientes con hiperuricemia, después de evaluar la dieta escasa en purinas, pueden dividirse con base en las cantidades de ácido úrico que excretan por la orina. En promedio, 80 a 90% de dichas personas excreta menos de 600 mg de ácido úrico al día; el resto expulsa más de la cifra mencionada por la síntesis excesiva de urato. El primer grupo puede tratarse eficazmente con sustancias uricosúricas; sin embargo, el segundo se trata en forma lógica con alopurinol. Si los depósitos de urato asumen la forma de tofos, cálculos renales o insuficiencia renal, entonces el fármaco preferido es el alopurinol. En los primeros meses de tratamiento con éste, puede administrarse de manera simultánea colquicina para evitar las crisis agudas de gota. Los individuos con hiperuricemia leve o moderada (7 a 9 mg/dl; que equivale a 420 a 530 uM) que no sufren artritis deben ingerir grandes volúmenes de líquidos, recibir una dieta con pocas purinas y limitar el consumo de alcohol. La hiperuricemia farmacoinducida casi siempre es causada por diuréticos (cap. 29); dichos compuestos rara vez

Capitulo 27

Analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios, y fármacos antigotosos

originan crisis agudas de gota. Sin embargo, la que acompaña a la quimioterapia o a la radioterapia de diversas neoplasias puede ser muchísimo más intensa y casi siempre se le combate én forma profiláctica con alopurinol e hidratación. PERSPECTIVAS Los antiinflamatorios no esteroides son eficaces para lograr alivio sintomático, pero todos los fármacos de que se dispone tienen toxicidad a veces grave; dichos medicamentos han sido muy útiles para combatir cuadros inflamatorios agudos, de desaparición espontánea. Sin embargo, su capacidad para modificar la progresión de la enfermedad en casos inflamatorios crónicos no se ha corroborado y sigue siendo un terreno de controversias incesantes. A diferencia de ello, está la eficacia de sustancias como el alopurinol, para tratar sujetos con gota, en quienes no sólo hay una regresión de signos y síntomas sino que también se detiene la evolución de la enfermedad. Los progresos en los conocimientos de la biopatología de los procesos inflamatorios han sugerido algunos métodos nuevos en la síntesis de fármacos que bloqueen dicho proceso e incluyen: 1) inhibidores de citocinas; 2) inhibidores de moléculas de adherencia celular; 3) inhibidores de fosfolipasa A2; 4) inhibidores de receptores de lipooxigenasa y leucotrieno, y 5) inhibidores de isoformas específicas de ciclooxigenasa. Los fármacos que modifican la producción o la acción de citocinas "proinflamatorias" como IL-1, TNF, IL-8 y otras más están en fase de investigación. Hay muy diversos enfoques de la creación o de estudios en seres humanos que incluyen uso de anticuerpos o fragmentos de ellos, moléculas para bloquear la generación de citocinas y antagonistas endógenos (como IL-lra) y receptores sintéticos. La clonación molecular de receptores de muchas de las citocinas pudiera culminar en la obtención de agentes terapéuticos con bases estructurales. Por ejemplo, el tenadap sódico, fármaco que se encuentra en fase de estudio en seres humanos, al parecer es un inhibidor de la síntesis de IL-1, antagonista de receptor IL-1, o tal vez posee más propiedades (Brooks, 1993). Se hallan también en estudio los antagonistas de diversos péptidos que contribuyen a las respuestas mediadas por citocina (como sustancia P, bradicinina). La inhibición de las moléculas de adherencia celular es un terreno fértil para obtener nuevos tipos de antiinflamatorios. Están en investigación métodos diversos, que incluyen fragmentos solubles de receptores para unirse a

703

moléculas de adherencia celular y el uso de anticuerpos, péptidos y fracciones de carbohidratos para bloquear a dichas moléculas (Bevilacqua y Nelson, 1993; Narasinga Rao, 1994). Casi todos los antiinflamatorios no esteroides con que se cuenta se han "dirigido" contra la ciclooxigenasa. Se han obtenido algunos fármacos que inhiben los receptores de lipooxigenasa o leucotrieno, pero se investiga todavía más la posibilidad de obtener sustancias que bloqueen ambas proteínas, por modificación estructural de los inhibidores conocidos de ciclooxigenasa. Además, no han cesado los esfuerzos para identificar productos que se orienten contra las lipasas que intervienen en la generación de ácido araquidónico libre o sus proteínas reguladoras. La meta es obtener compuestos-cuya actividad antiinflamatoria sea similar a la de los glucocorticoides, pero cuya toxicidad sea menos frecuente e intensa que la que ellos tienen (Bomalaski y Clark, 1993). El progreso más rápido en el terreno de la síntesis de antiinflamatorios quizá sea la identificación de compuestos orientados contra la COX-2, la forma inducible de la enzima. La idea de que el bloqueo de COX-1 es el que genera muchos de los efectos adversos de los antiinflamatorios no esteroides disponibles, en tanto que el bloqueo de COX-2 media la actividad antiinflamatoria de los medicamentos, ha encausado los intentos para obtener sustancias con especificidad por COX-2. Además de los fármacos con la selectividad mencionada y que se expusieron en este capítulo, se encuentran en varias fases de obtención otros compuestos como BF-389, DuP-697, SC-58125, NS-398, CGP-28238, y L-745337 (Battistini B. y col., 1994; Vane y Botting, 1995). Es posible incluso que se identifiquen más isoformas de la ciclooxigenasa y una de ellas tal vez medie los efectos de los antiinflamatorios no esteroides en el sistema nervioso central. Es importante recordar que la inflamación constituye una serie de fenómenos homeostáticos que evolucionaron para lograr la supervivencia del ser humano, en un medio lleno de microorganismos patógenos y daños tisulares. En este marco, la mejor terapéutica antiinflamatoria entraña el peligro de bloquear dichos fenómenos y hacer más mal que bien. Más allá del problema global de la supervivencia, quizás el bloqueo de mecanismos fisiológicamente importantes (como los fenómenos mediados por prostaglandinas, leucotrieno, moléculas de adherencia celular o citocina) tal vez conlleve algún grado de toxicidad celular, de órganos o de sistemas. De este modo, puede ser difícil o imposible impedir la toxicidad de los antiinflamatorios orientados contra los mecanismos comentados.

Para obtener un mayor comentario sobre artritis reumatoide, osteoartritis y gota, consúltense los capítulos 285, 296 y 346 respectivamente de la obra Harrison: Principios de Medicina Interna. 13a ed., McGraw-Hill-Interamericana de España, 1994.

704

Sección IV Autacoides; farmacoterapia de la inflamación

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10 = Túbulo conector (TCN) Segmento conector 11 = Túbulo colector inicial Túbulo conector cortical (TCC) 12 = Conducto colector medular externo (CCME) Túbulo colector medular externo (TCME) 13 = Conducto colector medular interno (CCMI) Túbulo colector medular interno (TCMI) Conducto colector papilar (CCP) Conductos de Bellini

Fig. 29-1, Anatomía y nomenclatura de la nefrona.

Capitulo 29

filtración formad^is_gor_células epiteliales viscerales que cubren |w¿ernbTaná"Basal sobre su lado del espacio urinario. Los solutos de pequeño tamafrcx fruyeffcon el agna fillrutla (arrastre de solventes) hacia despacio urinario (de Bowman), en tanto la barrera de filtración retiene los elementos formes y las macromoléculas. Para macromoléculas con carga negativa, neutras y con carga positiva, las principales barreras de filtración son las células endoteliales fenestradas, la membrana basal y los diafragmas de hendidura, respectivamente. Para cada unidad de nefrona, la tasa de filtración (tasa de filtración glomerular de nefrona única, ÍFGNÜ) está en función .d.eja_presión hidrostática en los capilares glomerülares (Feo), la presión "hidrostática en el espacio de Bowman (que puede considerarse idéntica a la presión en los túbulos proximales, PT), la presión coloidosmótica media en los capilares glomerülares (n c o ), la presión coloidosmótica en los túbulos proximales (I1T), y el coeficiente de ultrafiltración (K,), según la ecuación: TFGNU = KiPCQ - PT) - ( n c o - IIT)]

(29-1)

Si Pee, - Pr se define como la diferencia de presión hidráulica transcapilar (A/>), y si la presión coloidosmótica en los túbulos proximales (n T ) es insignificante (como suele serlo puesto que te filtra poca proteína), entonces: TFGNU = Kr(AP - íleo)

(29-2)

Esta última ecuación expresa de manera sucinta los tres determinantes principales de la tasa de filtración glomerular de nefrona única (TFGNU). Sin embargo, cada uno de esos tres determinantes puede estar influido por otras variables. El coeficiente de ultrafiltración (Kf) está determinado por las propiedades fisicoquímicas de la membrana de filtración y por el área de superficie disponible para filtración. La presión hidráulica transcapilar (AP) está determinada principalmente por la presión arterial y por la proporción de esta última que se transmite hacia los capilares glomerülares. Esto se encuentra regido por las resistencias relativas de vasos preglomerulares y posglomerulares. Por último, tiene importancia notar que la presión coloidosmótica media en los capilares glomerülares (nCQ) está dada por dos variables, es decir, concentración de proteína en sangre arterial que entra en el glomérulo, y el flujo sanguíneo de nefrona única (gA)Ette último influye sobre la nCo porque, conforme la sangre atraviesa el lecho capilar glomerular, la filtración concentra proteínas en los capilares, lo cual hace que la presión coloidosmótica inedia en los capilares glomerülares (n c o ) aumente con la distancia a lo largo del lecho glomerular. Cuando el flujo sanguíneo de nefrona única (£?A) es alto, este efecto se reduce; empero, Ciando es bajo, la nCG puede incrementarse hasta el grado en (júellco = A/>, y la filtración se detiene (situación conocida como equilibrio de filtración; Deen y col., 1972). Aspectos generales de la función de la nefrona. Cada minuííjeibfman aproximadamente 12& mi de ultrafjlttade; aun así, únicamente se produce 1 ml/min de orina. Por ende, más de 99% delultrafiltrado glomerular se resorbe a un costo de energía asombroso. Los ríñones consumen 7% del ingreso de oxígeno corporal total a pesar de que sólo constituyen 0.5% del peso corporal; Cstin diseñados para filtrar grandes volúmenes de plasma,

Diurético*

737

resorber las sustancias que el organismo debe conservar, dejando atrás, o secretando, o ambos, sustancias que han de eliminarse. Los túbulos proximales son contiguos a la cápsula de Bowman y presentan una trayectoria tortuosa hasta que finalmente forman una porción recta que se introduce a la médula renal; se han subdividido en segmentos SI, S2 y S3 con base en la morfología de las células epiteliales que los cubren. En situaciones normales, alrededor de 65% de los solutos filtrados se resorbe en los túbulos proximales, y dado que esta parte de los túbulos es sumamente permeable al agua, la resorción es en esencia isotónica. Entre las franjas interna y extema de la parte exterior de la médula, la estructura del túbulo cambia de manera repentina para convertirse en la rama delgada descendente (RDD), que penetra en la parte interior de la médula, hace un giro con una curva cerrada y después forma la rama delgada ascendente (RDA). Entre la unión de la médula interna y extema, las características morfológicas del túbulo vuelven a cambiar y éste se convierte en la rama ascendente gruesa (RAG), formada por tres segmentos: porción medular (RAGM), porción cortical (RAGC), y segmento posmacular. Juntos, el túbulo recto proximal, las ramas delgadas descendente y ascendente, las porciones medular y cortical de la rama ascendente gruesa, y el segmento posmacular se conocen como asa de Henle. La rama delgada descendente es sumamente permeable al agua; con todo, su permeabilidad al cloruro de sodio (NaCl) y a la urea es reducida. En contraste, la rama delgada ascendente es permeable a esas dos sustancias, pero impermeable al agua. La rama ascendente gruesa resorbe de manera activa NaCl, pero es impermeable al agua y a la urea. Alrededor de 25% de los solutos filtrados se resorbe en el asa de Henle, en su mayor parte en esta última rama, que tiene gran capacidad de resorción. La rama ascendente gruesa pasa entre las arteríolas aferente y eferente y hace contacto con la arteriola aferente por medio de una acumulación de células epiteliales cilindricas especializadas conocidas como mácula densa, que se encuentra estratégicamente localizada para detectar las concentraciones del NaCl que sale del asa de Henle. Si la concentración de electrólitos es demasiado grande, la mácula densa envía una señal química (quizás adenosina) a la arteriola aferente de la misma nefrona, lo cual provoca que se constriña. Esto a su vez reduce la presión hidrostática en los capilares glomerülares (Peo) y del flujo sanguíneo de nefrona única (£?A), y disminuye la tasa de filtración glomerular de nefrona única (TFGNU) al aminorar el coeficiente de ultrafiltración (Kf). Este mecanismo homeostático, conocido como retroalimentación tubuloglomerular (RTG), sirve para proteger al organismo contra la pérdida de sal y volumen. Además de generar una respuesta de retroalimentación tubuloglomerular, la mácula densa también inhibe la liberación de renina desde las células yuxtaglomerulares adyacentes en la pared de la arteriola aferente. Casi 0.2 mm después de la mácula densa, las características morfológicas del túbulo cambian de nuevo y se convierten en el túbulo contorneado distal (TCD). El segmento posmacular de la rama ascendente gruesa y el túbulo contorneado distal a menudo se denominan parte inicial del túbulo distal. Al igual que la rama ascendente gruesa, el túbulo contorneado distal transporta de manera activa NaCl y es impermeable al agua. Dado que esas características proporcionan la habilidad para producir

738

Sección V Fármacos que ajectan ¡as funciones renal y cardiovascular

orina diluida, la rama ascendente gruesa y el túbulo contorneado distal se llaman en conjunto segmento diluyente de la nefrona, y el líquido tubular en el túbulo contorneado distal es hipotónico independientemente del estado de hidratación. Comoquiera que sea, al contrario de la rama ascendente gruesa, el túbulo contorneado distal no contribuye a la hipertonicidad (inducida por contracorriente) del intersticio medular {véase más adelante). El sistema de conductos colectores (túbulo conector + túbulo colector inicial + conducto colector cortical + conducto colector medular externo e interno) es un área de control fino de la composición y el volumen del ultrafiltrado. Es aqui donde ocurren los ajustes finales en la composición de electrólitos, proceso regulado por el esteroide suprarrenal, aldosterona. Además, la permeabilidad de esta parte de la nefrona al agua es regulada por la hormona antidiurética (ADH; cap. 30). Las porciones más distales de los conductos colectores, pasan por la médula renal, donde el líquido intersticial es notoriamente hipertónico. En ausencia de ADH, el sistema de conductos colectores es impermeable al agua, y se excreta orina diluida. No obstante, en presencia de ADH, el sistema de conductos colectores es permeable al agua, de modo que esta última se resorbe. El movimiento de agua hacia fuera del túbulo está impulsado por el gradiente de concentración empinado que hay entre el líquido tubular y el intersticio medular. La hipertonicidad de dicho intersticio es trascendental en la habilidad de los mamíferos y las aves para concentrar orina; en consecuencia, constituye una adaptación clave necesaria para vivir en un ambiente terrestre. Esto se logra por medio de una combinación de la topografía singular del asa de Henle y las características de permeabilidad especializadas de los subsegmentos del asa. Si bien el mecanismo preciso que da lugar a la hipertonicidad medular ha permanecido difícil de entender, la hipótesis del multiplicador de contracorriente pasiva elaborada por Kokko y Rector (1972) es un modelo atractivo desde el punto de vista intuitivo, que es cualitativamente exacto. Según esta hipótesis, el proceso empieza con transporte activo en la rama ascendente gruesa, que concentra NaCl en el intersticio de la parte externa de la médula. Dado que este segmento de la nefrona es impermeable al agua, el transporte activo en la rama ascendente diluye al líquido tubular. Conforme el líquido diluido pasa por el sistema de conductos colectores, si hay ADH, y sólo si la hay, entonces se extrae agua. Dado que los conductos colectores de la corteza y porción externa de la médula tienen permeabilidad reducida a la urea, esta última se encuentra concentrada en el líquido tubular. Sin embargo, el conducto medular interno es permeable a la urea, de modo que esta última se difunde hacia la parte interna de la médula, donde queda atrapada por intercambio de contracorriente en los vasos rectos. Puesto que la rama delgada descendente es impermeable a la sal y la urea, la concentración alta de esta última en la médula interna extrae agua desde la rama delgada descendente y concentra el NaCl en el líquido tubular de la misma. A medida que el líquido tubular entra en la rama delgada ascendente, el NaCl se difunde fuera de la rama delgada ascendente permeable a la sal, lo que contribuye a la hipertonicidad del intersticio medular. Mecanismo general del transporte epitelial renal. La figura 29-2 ilustra siete mecanismos por los cuales los solutos cruzan las membranas de las células epiteliales renales. Si ocurre flujo

abundante de agua a través de una membrana (por medio de poros acuosos o entre células adyacentes), las moléculas de soluto se transferirán por convección a través de la membrana, proceso llamado arrastre de solventes. Los solutos con suficiente liposolubilidad también se pueden disolver en la membrana y difundir a través de esta última según sus gradientes de concentración (difusión simple). Empero, muchos solutos poseen liposolubilidad limitada, y el transporte ha de depender de las proteínas integrales embebidas en la membrana celular. En algunas situaciones, la proteína integral meramente proporciona una vía de conducción (poro) a través del cual el soluto puede difundirse de manera pasiva (difusión mediada por canal). En otras situaciones, el soluto se puede unir a la proteína integral y, debido a un cambio de conformación en la proteína, transferirse a través de la membrana celular por un gradiente electroquímico [difusión mediada por acarreador o facilitada, también denominada uniporte). Con todo, este proceso no dará como resultado movimiento neto de soluto contra un gradiente electroquímico. Si el soluto debe moverse "torrente arriba" contra un gradiente electroquímico, se requiere transporte activo primario o secundario; en el primario, la hidrólisis de ATP está acoplada de manera directa a cambios de conformación en la proteína integral, lo que proporciona la energía necesaria (transporte mediado por ATP). A menudo, este último tipo de transporte se usa para crear un gradiente electroquímico para un soluto dado, y la energía potencial de ese gradiente de soluto se libera entonces para impulsar el transporte "torrente arriba" de otros solutos. Este proceso requiere simporte (cotransporte de especies de solutos en la misma dirección) o antiporte (contratransporte de especies de solutos en direcciones opuestas), y se conoce como transporte activo secundario. Las clases de transporte logrado en un segmento de nefrona particular dependen principalmente de qué transportadores hay y de si se hallan embebidos en la membrana luminal o basolateral. En la figura 29-3 se muestra un modelo general de transporte tubular renal, y puede resumirse como sigue: 1. La Na*,K*-ATPasa (bomba de sodio) en la membrana basolateral hidroliza ATP, lo que da como resultado transporte de iones de sodio (Na+) hacia los espacios intercelular e intersticial, y movimiento de iones de potasio (K+) hacia la célula. Si bien hay otras ATPasas en células epiteliales renales seleccionadas y participan en el transporte de solutos específicos (p. ej., Ca2+-ATPasa y H*-ATPasa), la mayor parte de todo el transporte en ríñones se debe a la abundante provisión de Na*,K*-ATPasa en las membranas basolaterales de las células epiteliales renales. 2. El Na* puede difundirse a través de la membrana luminal por medio de canales del mismo hacia la célula epitelial por el gradiente electroquímico para Na* que se establece mediante las Na*,K*-ATPasas basolaterales. Además, la energía disponible en el gradiente electroquímico para Na* es aprovechada por las proteínas integrales en la membrana luminal, lo que da como resultado cotransporte de diversos solutos contra sus gradientes electroquímicos mediante simportadores (p. ej., Na*-glucosa, Na*-P¡, Na*-aminoácido). Este proceso genera movimiento del Na* y solutos cotransportados fuera de la luz tubular hacia la célula. Asimismo, los antiportadores (p. ej., Na*-H*) contratransportan Na* fuera de la luz tubular, y algunos solutos hacia dentro de esta última.

Capítulo 29 Diuréticos

1

2

Flujo convectivo de solutos Difusión simple [arrastre de solventes

3

739

6

Difusión mediada Transporte Difusión mediada por acarreadoi mediado Simporte Antiporte (facilitada) por canal por ATP (cotransporte) (contratransporte) (uniporte)

A

CCC AAA CCCC AAAA CC ^ AA CCCC BB A * lembrarta célula CC

BBB BB BBB

AA ™oU

Transporte mediado Tres moléculas^ diferentes

A B C sporte activt

Fig. 29-2. Siete mecanismos básicos del transporte transmembrana de solutos» 1, flujo convectivo en el cual el flujo copioso de agua "arrastra" los solutos disueltos; 2, difusión simple de solutos lipófilos a través de membrana; 3, difusión de solutos a través de los poros; 4, transporte de solutos por proteínas acarreadoras por un gradiente electroquímico; 5, transporte de solutos por proteína acarreadora contra un gradiente electroquímico (la hidrólisis de ATP proporciona la fuerza impulsora); 6 y 7, cotransporte y contratransporte respectivamente, de solutos (un soluto se mueve "torrente arriba" contra un gradiente electroquímico, y el otro por un gradiente electroquímico). -...."

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3. El Na+ sale de la membrana basolateral hacia los espacios intercelular e intersticial por medio de la bomba de Na+ o de simportadores o antiportadores en la membrana basolateral. 4. La acción de simportadores enlazados a Na+ en la membrana luminal hace que la concentración de sustratos para esos simportadores aumente en la célula epitelial. Esos gradientes de concentración permiten la difusión simple o el transporte mediado (simportadores, antiportadores, uniportadores y canales) de solutos hacia los espacios intercelular e intersticial. 5. La acumulación del Na+ y otros solutos en el espacio interce-^ lular crea un pequeño diferencial de presión osmótica a tnj|¿ vés de la célula epitelial. En el epitelio permeable al agua, esta última se mueve hacia los espacios intercelulares, impulsada por el diferencial de presión osmótica. El agua se mueve tanto a través de poros acuosos en las membranas celulares luminal y basolateral, como a través de las uniones estrechas (vía paracelular). El flujo copioso de agua lleva algunos solutos hacia el espacio intercelular por medio de arrastre de solvente. 6. El movimiento de agua hacia el espacio intercelular concentra otros solutos en el líquido tubular; esto produce un gradiente de concentración para esas sustancias a través del epitelio. A continuación, los solutos permeables a la membrana se mueven por sus gradientes de concentración hacia el espacio intercelular por las vías tanto transcelular (difusión simple, simportadores, antiportadores, uniportadores y canales) como paracelular. Los solutos impermeables a membrana permanecen en la luz tubular y se excretan en la orina con un volumen obligatorio de agua. 7. Conforme agua y solutos se acumulan en el espacio intercelular, aumenta la presión hidrostática, lo que proporciona una fuerza impulsora para el flujo copioso de agua. Este último

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transporta solutos (convección de solutos) desde el espacio intercelular hacia el intersticial y, por último, hacia los capilares peritubulares. El movimiento de líquido hacia estos últimos está regido por las mismas fuerzas de Starling que determinan el movimiento de líquido transcapilar para cualquier lecho capilar.

•••. --

anismo de secreción de ácidos y bases orgánicos. Los ríñones son órganos importantes en la eliminación de sustancias químicas orgánicas del cuerpo. Las moléculas orgánicas pueden entrar en los túbulos renales mediante filtración glomerular de moléculas no unidas a proteínas plasmáticas, o secretarse de modo activo directamente hacia los túbulos. Los túbulos proximales tienen un sistema de transporte muy eficaz para ácidos orgánicos, y uno igual de eficaz, pero separado, para las bases orgánicas. En la figura 29-4 se ilustran los modelos actuales para esos sistemas secretores. Ambos sistemas reciben energía mediante una bomba de sodio en la membrana basolateral e incluyen transporte activo secundario y terciario y utilizan un paso de difusión facilitada poco caracterizado. El sustrato óptimo para el transporte por el mecanismo secretor de ácidos orgánicos es una molécula con carga negativa o negativa parcial, separada de 6 a 7 Á de una segunda carga negativa, y una región hidrófoba de 8 a 10 Á de largo. De cualquier modo, hay mucha flexibilidad alrededor de este motivo óptimo, y el sistema transporta una gran variedad de ácidos orgánicos. El mecanismo secretor de bases orgánicas es aún menos discriminante y puede abarcar una familia de procesos de transporte relacionados. Este sistema único o múltiple transporta muchos fármacos que contienen un nitrógeno amina con carga positiva a pH fisiológico. *'

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Manipulación renal de aniones y cationes específicos. La resorción de iones de cloro (Cl~) por lo general sigue a la resorción

74ft Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular

Luz tubular

Espacio intersticial

C-^,>í?T.V;,.

ORINA Fig. 29-3. Mecanismo genérico de transporte en células epiteliales renales (véanse los detalles en el texto). S, simportador; A, antiportador; CI, canal de iones; PA, poro para agua; U, uniportador; ATPasa, Na+,K+ATP-asa (bomba de sodio); X y Y, solutos transportados; P, solutos permeables para membrana (resorbibles); I, solutos impermeables para membrana (no resorbibles); DP, diferencia de potencial a través de la membrana o célula indicada.

del Na+. En segmentos del túbulo con uniones estrechas de resistencia baja (es decir, epitelio "con escape"), como los túbulos proximales y la rama ascendente gruesa, el movimiento de Cl~ tal vez ocurra de manera paracelular. Respecto del flujo transcelular de Cl~, este último cruza la membrana luminal por medio de antiporte con formiato (túbulos proximales), simporte con NaV K+ (rama ascendente gruesa), simporte con Na+ (túbulo contorneado distal) y antiporte con bicarbonato (HC03") (sistema del

conducto colector). El Cl~ cruza la membrana basoiateral por medio de simporte con K+ (túbulos proximales y rama ascendente gruesa), antiporte con NaVHC03" (túbulos proximales) y canales del Cl" (rama ascendente gruesa, túbulo contorneado distal, sistema de conductos colectores). Ochenta a 90% del K+ filtrado se resorbe en los túbulos proximales (difusión y arrastre de solvente) y la rama ascendente gruesa (difusión), en gran parte por medio de la vía paracelular. En

Capítulo 29 Diuréticos

A

Espacio luminal

Célula epitelial

Espacio peritubular K+

ATPasa

Na+ Simportador

ptKG2-

Antiportador Difusión facilitada

B

Espacio luminal

A"

Célula epitelial

Espacio peritubular

ATPasa

Na+ f-

Antiportador

-:-.{- .V:oc5

741

La mayoría de los iones de calcio (Ca2+) (alrededor de 70%) se resorbe en los túbulos proximales por difusión pasiva, quizá por medio de una vía paracelular. Otro 25% del Ca2+ filtrado se resorbe en la rama ascendente gruesa, en su mayor parte mediante una vía paracelular impulsada por la diferencia de potencial transepitelial (VT) positiva en la luz aunque también puede haber un componente de resorción activa de Ca2+. El Ca2+ restante es resorbido en los túbulos contorneados distales y los túbulos conectores por medio de una vía transcelular regulada por la hormona paratiroidea (PTH; cap. 61). La PTH parece incrementar los canales del Ca2+ en la membrana luminal, lo cual facilita el movimiento pasivo de Ca2+ hacia la célula epitelial. El Ca2+ se expulsa a través de la membrana basolateral mediante una Ca2+-ATPasa, y antiporte de Na+-Ca2+. El fosfato inorgánico (P¡) se resorbe en gran parte (80% de la carga filtrada) en los túbulos proximales. Un simportador utiliza la energía del gradiente electroquímico del Na+ para efectuar transporte activo secundario del fosfato inorgánico hacia la célula. La PTH inhibe al simportador de Na+-P¡. El fosfato inorgánico sale de la membrana basolateral por su gradiente electroquímico mediante un sistema de transporte que se entiende poco. Sólo 20 a 25% de los iones de magnesio (Mg2+) se resorbe en los túbulos proximales y únicamente 5% en el túbulo contorneado distal y sistema de conductos colectores. La mayor parte del Mg2+ es resorbido en la rama ascendente gruesa por medio de una vía paracelular impulsada por la diferencia de potencial transepitelial (Vr) positiva en la luz. Con todo, también puede ocurrir movimiento transcelular de Mg2+ con salida basolateral por medio de antiporte de Na+-Mg2+ o de una Mg2+ATPasa. Los túbulos renales tienen importancia extrema en la resorción de HC03~ y excreción de protones (acidificación tubular); de este modo, son trascendentales en la conservación del equilibrio acidobásico. En la sección acerca de inhibidores de la anhidrasa carbónica se describen esos procesos.

Antiportador

c+

* :.V.T-

, Í ; ; \ -

PRINCIPIOS DEL EFECTO DIURÉTICO

Difusión facilitada

Fig. 29-4. Mecanismos de secreción de ácidos (panel A) y bases (panel B) orgánicos en los túbulos proximales. 1,2 y 3 se refieren al transporte activo primario, secundario y terciario. A", ácido orgánico (anión); C+, base orgánica (catión); aKG 2 - , a-cetoglutarato, pero también otros descarboxilatos. V ' * >

-

*

contraste, el túbulo contorneado distal y el sistema de conductos colectores secretan volúmenes variables de K+ por medio de una vía conductiva (mediada por canal). La regulación de la tasa de secreción de K+ en el sistema de conductos colectores, en particular mediante aldosterona, permite que la excreción urinaria de K+ se equipare con la ingestión en la dieta. La diferencia de potencial transepitelial (VT)9 positiva en la luz en la rama ascendente gruesa, y negativa, en la luz en el sistema de conductos colectores, proporciona una importante fuerza impulsora para la resorción y secreción de K+, respectivamente.

Por definición, los diuréticos son fármacos que aumentan la tasa de flujo urinario, aun así, los que son útiles en clínica también incrementan la tasa de excreción del Na+ (natriuresis) y de un anión acompañante, por lo general Cl~. En el organismo, el NaCl es el principal determinante del volumen de líquido extracelular, y casi todas las aplicaciones clínicas de los diuréticos se dirigen a reducir dicho volumen al disminuir el contenido corporal total de NaCl. Un desequilibrio sostenido entre la ingestión del Na+ en la dieta y la pérdida del Na+ es incompatible con la vida. Un balance positivo sostenido del Na+ daría como resultado sobrecarga de volumen con edema pulmonar, y uno negativo sostenido originaría disminución del volumen y colapso cardiovascular. Si bien el suministro continuo de un diurético causa déficit neto sostenido del Na* corporal total, la evolución temporal de la natriuresis es finita puesto que los mecanismos compensadores equilibran la excreción del Na+ con la captación del mismo, fe-

742

Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular

nómeno conocido como "freno diurético". Esos mecanismos compensadores, o de freno, incluyen activación del sistema nervioso simpático y del eje de renina-angiotensina-aldosterona, decremento de la presión arterial (que reduce la natriuresis-presión), hipertrofia de las células epiteliales renales, incremento de la expresión de transportadores epiteliales renales y quizás alteraciones de las hormonas natriuréticas como el péptido natriurético auricular. Históricamente, la clasificación de los diuréticos ha sido basada en un mosaico de ideas como: el sitio de acción (diuréticos de asa), eficacia (diuréticos de límite alto), estructura química (diuréticos tiazida), similitud de acción con otros diuréticos (diuréticos parecidos a tiazida), efectos sobre la excreción de potasio (diuréticos ahorradores de potasio) y otros. El mecanismo de acción de cada una de las principales clases de diuréticos se entiende razonablemente bien y, en realidad, se ha logrado la clonación de las células precondicionadas. Por ende, en la actualidad es posible un esquema de clasificación basado en el mecanismo de acción, y se usará en este capítulo. Los diuréticos no sólo alteran la eliminación del Na+, sino que también modifican la manipulación renal de otros cationes (p. ej., K+, H+, Ca2+ y Mg2+), aniones (p. ej., Cl~, HC0 3 _ y H 2 P0 4 _ ) y ácido úrico; además, pueden alterar de manera indirecta la hemodinámica renal. En el cuadro 29-1 se comparan los efectos generales de las principales clases de diuréticos. INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA La acetazolamida (DIAMOX) es el prototipo de fármaco que ha tenido utilidad limitada como diurético, pero que ha sido importante en la creación de los conceptos fundamentales de fisiología y farmacología renales. Propiedades químicas. Cuando la sulfanilamida se introdujo como quimioterápico, se detectó a la acidosis metabólica como efecto adverso. Esta observación generó estudios in vitro e in vivo, en los cuales se demostró que la sulfanilamida es un inhibidor de la anhidrasa carbónica. Después, fue sintetizado un enorme número de sulfonamidas, y éstas fueron objeto de pruebas en cuanto a la habilidad de inhibir a la anhidrasa carbónica; de esos compuestos, la acetazolamida se ha estudiado de manera más extensa. En el cuadro 29-2 se listan las estructuras químicas de los tres inhibidores de la anhidrasa carbónica disponibles en la actualidad en Estados Unidos: acetazolamida, diclorfenamida (DARANIDE) y metazolamida (NEPTAZANE). El motivo molecular común de los inhibidores de la anhidrasa carbónica es una mitad sulfonamida no sustituida. Mecanismo y sitio de acción. Las células endoteliales de los túbulos proximales están ricamente dotadas de la

metaloenzima zinc anhidrasa carbónica, que se encuentra en las membranas luminal y basolateral (anhidrasa carbónica tipo IV), así como en el citoplasma (anhidrasa carbónica tipo II). Davenport y Wilhelmi (1941) fueron los primeros en descubrir esta enzima en ríñones de mamíferos; estudios subsecuentes revelaron la participación clave de la anhidrasa carbónica en la resorción de carbonato monoácido de sodio (NaHC03) y la secreción de ácido. En los túbulos proximales, la energía en el gradiente del Na+ establecida mediante la bomba del Na+ basolateral es usada por un antiportador Na+-H+ en la membrana luminal para transportar H+ hacia la luz tubular en intercambio por Na+ (fig. 29-5). En la luz, el H+ reacciona con el HCOf filtrado para formar ácido carbónico (H2C03), que se descompone con rapidez a bióxido de carbono (C02) y agua en presencia de anhidrasa carbónica en el borde en cepillo. En situaciones normales, la reacción entre C0 2 y agua es lenta pero la anhidrasa carbónica acelera de manera reversible esta reacción varios miles de veces. El C0 2 es lipófilo y se difunde con rapidez a través de la membrana luminal hacia la célula epitelial, donde reacciona con agua para formar H2C03, reacción catalizada por la anhidrasa carbónica citoplásmica. (La reacción real catalizada por la anhidrasa carbónica es OH - + C0 2 «=* HC0 3 _ ; sin embargo, H 2 0 «=* OH- + H+, y HC0 3 - + H+ *=*H 2 C0 3 , de modo que la reacción neta es H 2 0 + C0 2 de modo que la reacción neta es H 2 0 + C0 2 (5=2) H2C03). Los números entre paréntesis indican estoiquiometría.

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Efectos en la eliminación urinaria. La inhibición de la anhidrasa carbónica se relaciona con aumento rápido de la excreción urinaria de H C 0 3 - hasta aproximadamente 35% de la carga filtrada. Esto, junto con la inhibición de la secreción titulable de ácido y amoniaco en el sistema de conductos colectores, incrementa el pH urinario hasta alrededor de 8 y genera aparición de acidosis metabólica. De cualquier modo, incluso con un grado alto de inhibición de la anhidrasa carbónica, 65% del HC0 3 - es rescatado de la excreción mediante mecanismos que se entienden poco y que pueden comprender resorción de HCO3" independiente de la anhidrasa carbónica en sitios torrente abajo. La inhibición del mecanismo de transporte descrito en la sección previa incrementa la liberación del Na+ y Cl~ hacia el asa de Henle, que tiene gran capacidad de resorción, y captura la mayor parte del Cl~ y una porción del Na+. De este modo, sólo ocurre un pequeño aumento de la eliminación de Cl~; el HC0 3 _ es el principal anión que se excreta junto con los cationes Na+ y K+. La excreción fraccionaria del Na+ puede ser hasta de 5%, y la de K+, hasta de 70%. La eliminación aumentada de K+ depende del incremento de la liberación del Na+ hacia la parte distal de la nefrona. El mecanismo por el cual la liberación distal aumentada del Na+ incrementa la excreción de K+ se describe en la

Capí tula 29 Diuréticos 745

sección referente a inhibidores de los canales de sodio. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica también aumentan la eliminación^ de fosfato (por un mecanismo desconocido), pero producen poco efecto o ninguno sobre la de Ca2+ o Mg2+. Los efectos de los inhibidores de la anhidrasa carbónica sobre la excreción renal son autolimitados, quizá porque conforme aparece acidosis metabólica, la carga filtrada de HC0 3 " disminuye hasta el grado en que la reacción no catalizada entre C0 2 y agua basta para alcanzar resorción de HC03~. Efectos en la hemodinámica renal. Al inhibir la resorción proximal, los inhibidores de la anhidrasa carbónica incrementan la liberación de solutos hacia la mácula densa. Esto desencadena retroalimentación tubuloglomerular (RTG), que incrementa la resistencia arteriolar aferente y reduce el flujo sanguíneo renal (FSR) y la tasa de filtración glomerular (TFG) (Persson y Wright, 1982). Otros efectos. La anhidrasa carbónica se encuentra en varios tejidos extrarrenales, entre ellos ojos, mucosa gástrica, páncreas, sistema nervioso central (SNC) y eritrocitos. La anhidrasa carbónica, en los procesos ciliares de los ojos, media la formación de grandes volúmenes de HC03~ en el humor acuoso; por ello, la inhibición de esta enzima disminuye la formación de este último y en consecuencia reduce la presión intraocular. La acetazolamida suele causar parestesias y somnolencia, lo que sugiere un efecto de los inhibidores de la anhidrasa carbónica en el sistema nervioso central. La eficacia de la acetazolamida en la epilepsia se debe en parte a la producción de acidosis metabólica; sin embargo, los efectos directos de este fármaco en el sistema nervioso central también contribuyen a su efecto anticonvulsivo. Debido a la interferencia en la actividad de la anhidrasa carbónica de eritrocitos, los inhibidores de dicha hormona incrementan las concentraciones de C02 en los tejidos periféricos y las disminuyen en el gas espirado. Las dosis grandes de inhibidores de anhidrasa carbónica reducen la secreción de ácido gástrico, pero esto no tiene aplicaciones terapéuticas. Absorción y eliminación. En el cuadro 29-2 se listan la biodisponibilidad oral, la vida media plasmática y la vía de eliminación de los tres inhibidores de la anhidrasa carbónica disponibles en la actualidad. La anhidrasa carbónica se une con avidez a dichos inhibidores y, en consecuencia, los tejidos con alto contenido de esta enzima tendrán concentraciones mayores de inhibidores de la anhidrasa carbónica después de su aplicación sistémica. Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones e interacciones farmacológicas. Las reacciones tóxicas graves a los inhibidores de la anhidrasa carbónica son infrecuentes; empero, tales fármacos son derivados de la sulfonamida y, al igual que otras sulfonamidas, pueden

causar depresión de la médula ósea, toxicidad cutánea y lesiones renales parecidas a las que genera la sulfonamida, así como reacciones alérgicas en pacientes hipersensibles a estas últimas. Con dosis altas, muchos individuos muestran somnolencia y parestesias. Casi todos los efectos adversos, las contraindicaciones e interacciones farmacológicas son consecutivas a la alcalinización urinaria o la acidosis metabólica, entre ellas: 1) desviación del amoniaco de origen renal desde la orina hacia la circulación sistémica, proceso que puede inducir encefalopatía hepática (esos medicamentos están contraindicados en sujetos con acidosis hiperclorémica o enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave); 4) interferencia en el antiséptico de las vías urinarias metenamina, y 5) reducción de la eliminación urinaria de bases orgánicas débiles. Dado que originan pérdida del Na+ y K+, estos medicamentos están contraindicados en pacientes que tienen disminución del Na+ o K+. Aplicaciones terapéuticas. La acetazolamida se usa para tratar edema debido a insuficiencia cardiaca congestiva y edema inducido por fármacos. Con todo, la principal indicación de los inhibidores de la anhidrasa carbónica es el glaucoma de ángulo abierto. Dichos inhibidores también pueden emplearse en el glaucoma secundario y antes de operaciones para corregir glaucoma agudo por cierre de ángulo con objeto de disminuir la presión ocular (cap. 65). La acetazolamida también se utiliza en el tratamiento de la epilepsia (cap. 20); aun así, es posible que la aparición rápida de tolerancia limite la eficacia de los inhibidores de la anhidrasa carbónica en dicha enfermedad. La acetazolamida proporciona alivio sintomático en sujetos con enfermedad aguda de montaña; comoquiera que sea, es más apropiado administrarla como medida profiláctica (Coote, 1991). La acetazolamida también es útil en personas con parálisis periódica familiar (Links y col., 1988). No está claro el mecanismo de los efectos beneficiosos de la acetazolamida en la enfermedad de montaña y parálisis periódica familiar, pero tal vez se relacione con la inducción de acidosis metabólica. Por último, los inhibidores de la anhidrasa carbónica pueden ser útiles para corregir una alcalosis metabólica, en especial la dependiente de incrementos de la excreción de H+ inducidos por diuréticos.

DIURÉTICOS OSMÓTICOS Estos son compuestos que se filtran libremente en el glomérulo, sufren resorción limitada por los túbulos renales y son relativamente inertes desde el punto de vista farmacológico. Se proporcionan en dosis cuya magnitud basta para incrementar mucho la osmolalidad del plasma y líquido tubular. En el cuadro 29-3 se presentan las estructuras moleculares de los cuatro diuréticos osmóticos dispo-

746

Sea ion I

/•'ámuicos que ajeetan las funciones renal y eanliovaseiiltir Cuadro 29-3. Diuréticos osmóticos

Fármaco

Estructura

Absorción oral

Via de eliminación

Glicerina

Activo por vía oral

0.5 a 0.75 h

Isosorbide

Activo por vía oral

5 a 9.5 h

Insignificante

0.25 a 1.7 h*

Insignificante

DI

Manitol

OH OH OH

OH

M

OH OH O

Urea

A H2N

NH 2

*En insuficiencia renal, seis a 36 h. Abreviaturas: R, eliminación renal del fármaco intacto; M, metabolismo; DI, datos insuficientes.

nibles en la actualidad: glicerina, isosorbide, manitol y urea. Mecanismo y sitio de acción. Durante muchos años se creyó que los diuréticos osmóticos actuaban de manera primaria en los túbulos proximales (Wesson y Anslow, 1948). Al desempeñarse como solutos no resorbibles, se razonó que dichos diuréticos limitarían la osmosis de agua hacia el espacio intersticial y, así, reducirían la concentración luminal del Na+ al grado que cesara la resorción neta de este último. En realidad, estudios tempranos con micropunción apoyaron este concepto (Windhager y col., 1959). De cualquier modo, estudios más recientes sugieren la posibilidad de que este mecanismo, en tanto sea operativo, sólo tenga importancia secundaria. Por ejemplo, el manitol incrementa un poco la liberación del Na\ y moderadamente la de agua fuera de los túbulos proximales (Seely y Dirks, 1969), y la urea no altera la resorción en los túbulos proximales en ratas en el momento de diuresis osmótica intensa (Kauker y col., 1970). Por otro lado, el manitol aumenta mucho la liberación del Na+ y agua fuera del asa de Henle (Seely y Dirks, 1969), lo que sugiere que esta última estructura es el principal sitio de acción. Al extraer agua de los compartimientos intracelulares, los diuréticos osmóticos expanden el volumen de líquido extracelular, disminuyen la viscosidad sanguínea e inhiben la liberación de renina. Esos efectos incrementan el flujo sanguíneo renal, y el aumento del flujo sanguíneo de la médula renal elimina NaCl y urea de esta última estructura, lo cual disminuye de este modo la tonicidad medular.

Asimismo, bajo algunas circunstancias, las prostaglandinas pueden contribuir a la vasodilatación renal y el lavado medular inducido por diuréticos osmóticos (Johnston y col., 1981). Una reducción de la tonicidad medular causa decremento de la extracción de agua desde la rama delgada descendente, lo que a su vez limita la concentración de NaCl del líquido tubular que entra a esa rama. Este último efecto reduce la resorción pasiva de NaCl en la rama delgada ascendente. Además, la notoria habilidad de los diuréticos osmóticos para inhibir la resorción de Mg2+, catión que se resorbe principalmente en la rama ascendente gruesa, sugiere que los diuréticos osmóticos también interfieren en los procesos de transporte en la rama ascendente gruesa. Se desconoce el mecanismo de este efecto. En resumen, los diuréticos osmóticos actúan en el túbulo proximal y en el asa de Henle; esta última constituye el sitio primario de acción. Asimismo, dichos diuréticos quizá realizan su acción por medio de un efecto osmótico en los túbulos y al reducir la tonicidad medular. Efectos en la eliminación urinaria. En general, los diuréticos osmóticos aumentan la excreción urinaria de casi todos los electrólitos, entre ellos Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl-, HCO," y fosfato. Efectos en la hemodinámica renal. Como se indicó en la sección precedente, los diuréticos osmóticos incrementan el flujo sanguíneo renal mediante diversos mecanismos; dilatan la arteriola aferente, lo que aumenta la presión hidrostática en los capilares glomerulares {Pee), y

Capitulo 29

diluyen el plasma, lo cual aminora la presión coloidosmótica media en los capilares glomerulares (ÜCG)- Esos efectos aumentarían la filtración glomerular porque los diuréticos osmóticos también aumentan la presión hidrostática en el espacio de Bowman (PT). En general, la filtración glomerular de nefrona única superficial está aumentada, pero la filtración glomerular total muestra poco cambio. Absorción y eliminación. En el cuadro 29-3 se listan la biodisponibilidad oral, vida media plasmática y vía de eliminación de los cuatro diuréticos osmóticos disponibles en la actualidad. La glicerina y el isosorbide pueden administrarse por vía oral, en tanto que el manitol y la urea deben proporcionarse por vía intravenosa. Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones e interacciones farmacológicas. Los diuréticos osmóticos están distribuidos en el líquido extracelular y contribuyen a la osmolalidad extracelular. Así, se extrae agua desde los compartimientos intracelulares y se expande el volumen de líquido extracelular. En insuficiencia cardiaca o congestión pulmonar, esto puede originar edema pulmonar manifiesto.''La extracción también genera hiponatremia, que puede explicar los efectos adversos frecuentes, entre ellos cefalalgia, náuseas y vómitos. Por otro lado, la pérdida de más agua que de electrólitos tal vez produzca hipernatremia y deshidratación. En general, los diuréticos osmóticos están contraindicados en personas con anuda debida a nefropatía grave o que no muestran respuesta a la dosisprueba de los fármacos. La urea puede causar trombosis o dolor si hay extravasación, y no se suministra a pacientes con función hepática alterada debido al riesgo de incremento de las concentraciones sanguíneas de amoniaco. Tanto el manitol como la urea están contraindicados en hemorragia intracraneal activa. La glicerina se metaboliza y puede causar hiperglucemia. Aplicaciones terapéuticas. Un decremento rápido de la filtración glomerular, esto es, insuficiencia renal aguda (IRA), es un padecimiento médico grave que sobreviene en 5% de los sujetos hospitalizados y se relaciona con mortalidad importante. La insuficiencia renal aguda puede depender de diversos padecimientos tanto extrínsecos (insuficiencia prerrenal y posrenal), como intrínsecos a los ríñones. La necrosis tubular aguda (NTA), o sea, daño de las células epiteliales de los túbulos, explica la mayoría de los casos de insuficiencia renal aguda intrínseca. La necrosis tubular aguda puede originarse de un fenómeno adverso isquémico (traumatismo, intervención quirúrgica, quemaduras), de diversas nefrotoxinas (aminoglucósidos, cisplatino, anfotericina B, medios de radiocontraste, ciclosporina, sepsis), o de hemoglobinuria y mioglobinuria (rabdomiólisis, reacciones hemolíticas por transfusión). En modelos de animales, el manitol es eficaz para atenuar la

Diuréticos

141

reducción de la tasa de filtración glomerular vinculada con necrosis tubular aguda cuando se suministra antes del fenómeno adverso, o con nefrotoxina lesiva. La protección renal que proporciona el manitol puede deberse a: eliminación de cilindros tubulares obstructores, dilución de sustancias nefrotóxicas en el líquido tubular, o reducción de la tumefacción de elementos tubulares por medio de extracción osmótica de agua, o todos o a una combinación de los anteriores. Aunque el manitol profiláctico es eficaz en modelos de necrosis tubular aguda, la eficacia clínica del manitol no se encuentra tan bien establecida. En casi ninguno de los estudios clínicos publicados se ha ejercido control y éstos no han mostrado de modo inequívoco un beneficio sobre la hidratación en sí. Los estudios de profilaxia con manitol indican eficacia en pacientes ictéricos que tendrán una intervención quirúrgica (Dawson, 1965). Sin embargo, en las operaciones vasculares y a corazón abierto, el manitol profiláctico conserva el flujo urinario pero no la tasa de filtración glomerular. En necrosis tubular aguda establecida, el manitol aumenta el volumen de orina en algunos enfermos, y los sujetos en quienes la necrosis tubular aguda se convierte de oligúrica en no oligúrica parecen recuperarse con mayor rapidez y requieren menos diálisis en comparación con los individuos que no muestran respuesta al manitol (Levinsky y Bemard, 1988). Empero, no está claro si estos beneficios se deben al diurético o si quienes presentan reacción portan menos daño renal desde el inicio, en comparación con aquellos que no muestran respuesta. No se recomienda proporcionar de manera repetida manitol a estos últimos, y en la actualidad se usan con mayor frecuencia los diuréticos de asa para convertir la necrosis tubular aguda oligúrica en no oligúrica. Otro uso del manitol y de la urea incluye el tratamiento del síndrome de desequilibrio por diálisis. La eliminación demasiado rápida de solutos del líquido extracelular mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal reduce la osmolalidad del líquido extracelular. En consecuencia, el agua se mueve desde el compartimiento extracelular hacia el intracelular; esto origina hipotensión y síntomas del sistema nervioso central (cefalalgia, náuseas, calambres musculares, inquietud, depresión del sistema nervioso central, y crisis convulsivas). Los diuréticos osmóticos aumentan la osmolalidad del compartimiento del líquido extracelular y, así, desvían el agua de regreso al compartimiento extracelular. Al incrementarse la presión osmótica del agua, los diuréticos osmóticos extraen agua de los ojos y del cerebro. Los cuatro diuréticos de este tipo se usan para controlar la presión intraocular durante crisis agudas de glaucoma y en reducciones a corto plazo de la presión intraocular, tanto en el preoperatorio como en el posoperatorio, en sujetos que requieren intervención quirúrgica ocular. Asimismo, el manitol y la urea se utilizan para reducir el edema cerebral y la masa del encéfalo antes de neurocirugía y después de la misma.

748

Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular

INHIBIDORES DEL SIMPORTE DE NA-K-2C1" (DIURÉTICOS DE ASA; DIURÉTICOS DE LIMITE ALTO) Los inhibidores del simporte de Na+-K+-2C1" constituyen un grupo de diuréticos que tienen en común la habilidad para bloquear el simportador de Na+-K+-2C1" en la rama ascendente gruesa del asa de Henle; por ende, también se denominan diuréticos de asa. Si bien los túbulos proximales resorben alrededor de 65% del ultrafiltrado, los diuréticos que actúan únicamente en dichos túbulos poseen eficacia limitada porque la rama ascendente gruesa tiene gran capacidad de resorción y resorbe la mayor parte del líquido que se rechaza desde los túbulos proximales. Los diuréticos que actúan de modo predominante en sitios que se hallan después de la rama ascendente gruesa, también poseen eficacia limitada porque sólo un pequeño porcentaje de la carga filtrada alcanza alguna vez esos sitios más distales. En contraste, los inhibidores del simporte de Na+-K+-2C1~ son sumamente eficaces; por ello a menudo se denominan diuréticos de límite alto. La eficacia de los inhibidores del simporte de Na+-K+-2C1_ en la rama ascendente gruesa del asa de Henle se debe a una combinación de dos factores: 1) bajo situaciones normales, alrededor de 25% de la carga de solutos filtrada se resorbe en la rama ascendente gruesa, y 2) los segmentos de nefrona posteriores a esta última rama no poseen la capacidad de resorción para rescatar el flujo de líquido rechazado que sale de dicha rama. Propiedades químicas. Los inhibidores del simporte de Na+-K+-2C1" constituyen un grupo de fármacos diversos, desde el punto de vista químico (cuadro 29-4). La furosemida, bumetanida, azosemida, piretanida y tripamida contienen una mitad sulfonamida, en tanto que el ácido etacrínico es un derivado del ácido fenoxiacético. La muzolimina no muestra esas características estructurales, y la torsemida es una sulfonilurea. En la actualidad, únicamente se encuentran disponibles en Estados Unidos la furosemida (LASIX), la bumetanida (BUMEX), el ácido etacrínico (EDECRIN) y la torsemida (DEMADEX). Mecanismo y sitio de acción. Pruebas abrumadoras indican que los inhibidores del simporte de Na+-K+-2C1- actúan de manera primaria en la rama ascendente gruesa. La micropunción del túbulo contorneado distal muestra que los diuréticos de asa aumentan la liberación de solutos hacia fuera del asa de Henle (Dirks y Seely, 1970). Asimismo, la microperfiísión in situ de esta última (Morgan y col., 1970) y la microperfiísión in vitro de la rama ascendente gruesa cortical (Burg y col., 1973) indican inhibición del transporte mediante concentraciones bajas de furosemida en el líquido de perfusión. Algunos inhibidores del simporte de Na+-K+-2C1~, en particular la furosemida,

pueden tener otros efectos en los túbulos proximales; con todo, no está clara la importancia de tales efectos. Inicialmente se creyó que el Cl - se transportaba mediante un transportador electrógeno activo en la membrana luminal, independiente del Na+. El descubrimiento del simporte de Na+-K+-2C1" sensible a furosemida en otros tejidos hizo que Greger (1981) investigara con mayor cuidado la dependencia del Na+ del transporte de Cl~ en la porción cortical de la rama ascendente gruesa, perfundida, aislada, de conejo. Al eliminar de manera escrupulosa el Na+ del líquido de perfusión luminal, Greger demostró que el transporte de Cl - depende del Na+. En la actualidad es bien aceptado que, en la rama ascendente gruesa, el flujo del Na+, K+ y Cl" desde la luz hacia la célula epitelial está mediado por un simportador de Na+-K+-2C1" (fig. 29-6). Este simportador captura la energía en el gradiente electroquímico del Na+ establecido por la bomba del Na+ basolateral y proporciona transporte "torrente arriba" de K+ y Cl" hacia la célula. Los canales del K+ en la membrana luminal proporcionan una vía de conducción para el reciclado apical de este catión, y los canales de Cl" basolaferales proporcionan un mecanismo de salida basolateral para el Cl - . Además, un simportador de Na+-Cl~ en la membrana basolateral permite el cotransporte de Cl~ por un gradiente electroquímico, con transporte concomitante del Na+ contra un gradiente de ese tipo. Las membranas luminales de las células epiteliales en la rama ascendente gruesa sólo tienen vías de conducción (canales) derK+; por ende, el*voltaje de la membrana apical está determinado por el potencial de equilibrio para K+ (EK). En contraste, la membrana basolateral muestra canales tanto para K+ como para Cl~, de modo que el voltaje de la membra-na basolateral es menor que el potencial de equilibrio para K+; es decir, la conductancia para Cl~ despolariza la membrana basolateral. La despolarización de dicha membrana da como resultado diferencia de potencial transepitelial de aproximadamente 10 mV, con positividad de la luz respecto del espacio intersticial. Esta diferencia de potencial positivo en la luz repele cationes (Na+, Ca2+ y Mg2+) y, así, proporciona una importante fuerza impulsora para el flujo paracelular de esos cationes hacia el espacio intersticial. Como su nombre lo indica, los inhibidores del sistema de Na+-K+-2C1" se unen al simportador de Na+-K+-2C1~ en la rama ascendente gruesa (Koenig y col., 1983) y bloquean su función, lo cual lleva el transporte de sal de este segmento de la nefrona a un paro virtual (Burg y col., 1973). Se desconoce el mecanismo molecular por el cual esta clase de fármacos bloquea al simportador de Na+-K+2C1", pero las pruebas sugieren que estos fármacos se fijan al sitio de unión del Cl" del simportador (Hannafín y col., 1983). Los inhibidores del simportador de Na+-K+2C1- también inhiben la resorción de Ca2+ y Mg2+ en la rama ascendente gruesa al suprimir la diferencia de potencial transepitelial que es la fuerza impulsora dominante en la resorción de esos cationes.

Capítulo 29 Diuréticos

749

Cuadro 29-4. Inhibidores del simporte de N«+-K*-2C1" (diuréticos de asa; diuréticos de límite alto) Potencia relativa

Estructura

Fármaco Furosemida

CI^^N^NH-CH2 v

H2NOzS Bumetanida

Acido etacrínico

Via de eliminación

11 a 90%

0.3 a 3.4 h

60% R, 40% M

40

59 a 89%

0.3 a 1.5 h

65% R, 35% M

0.7

Casi completa

0.5 a 1 h

65% R, 35% M

79 a 91%

0.8 a 6 h

30% R, 70% M

DI

DI

DI

DI

DI

DI

DI

DI

-80%

0.6 a 1.5 h

50% R, 50% M

DI

DI

DI

"COOH

'A, V

H2N02S'

tl/2

1

NH-CH2-CH2-CH2-CH3

0^°

Absorción oral

COOH

OC I W C I O II /—\ II H3C-H2C-C-C- O

I s e

d ^ Ingestión d e H 2 0

"S*

A N a + neto

+~ AVLEC Eliminación de H?0

Fig. 29-10. Interrelaciones entre función renal, ingestión de Na+, homeostasis de agua, distribución del volumen de líquido extracelular (VLEC) y presión arterial media (PAM), Mecanismos fisiopatológicos de formación de edema: 1, desviación hacia la derecha de la curva de natriuresis-presión renal; 2, ingestión excesiva de Na' en la dieta; 3, distribución aumentada del VLEC hacia la cavidad peritoneal (p. ej., cirrosis hepática con incremento de la presión hidrostática sinusoidal hepática) que genera formación de ascitis; 4, distribución aumentada del VLEC hacia los pulmones {p. ej., insuficiencia del hemicardio izquierdo con incremento de la presión hidrostática capilar pulmonar) que origina edema pulmonar; 5, distribución aumentada del VLEC hacia la circulación venosa (p. ej., insuficiencia del hemicardio derecho) que suscita congestión venosa; 6, edema periférico causado por fuerzas de Starling alteradas que originan incremento de la distribución del VLEC hacia el espacio intersticial (p. ej., proteínas plasmáticas disminuidas en síndrome nefrótico, quemaduras graves, enfermedad hepática). .*

tono vascular aumentado (esto es, autorregulación corporal total) -> incremento de la resistencia periférica total *-> presión arterial media alta —» natriuresis por presión —> reducción del volumen de líquido extracelular y del gasto cardiaco hacia lo normal. Lo más probable es que una desviación hacia la derecha, sostenida, de la curva de natriuresis-presión renal constituya una condición necesaria y suficiente para generar hipertensión a largo plazo, pero sólo es un factor predisponente de congestión o edema venosos, o de ambos; 2) un incremento de la ingestión de Na+ en la dieta tendría los mismos efectos que una desviación hacia la derecha de la relación de natriuresis-presión renal (es decir, presión arterial media aumentada, y predisposición a congestión o edema venosos). Con todo, los cambios de la ingestión de sal pueden tener efectos mínimos o grandes, dependiendo de la forma de la curva de natriuresis-presión renal del paciente, y 3) cualesquiera alteraciones fisiopatológicas

que rigen la distribución del volumen de líquido extracelular entre los diversos compartimientos corporales harían que cantidades anormales de dicho volumen quedaran atrapadas en el sitio de fuerzas alteradas. Esto disminuiría el volumen de líquido extracelular "detectado", que se restituiría a lo normal por los mecanismos descritos en el párrafo previo. El volumen de líquido extracelular puede quedar atrapado en varios sitios por mecanismos diferentes. Por ejemplo, la cirrosis hepática se relaciona con incremento de la presión hidrostática en los sinusoides hepáticos, con rezumamiento de líquido desde la superficie del hígado hacia la cavidad peritoneal (ascitis). La insuficiencia del hemicardio izquierdo, tanto aguda como crónica, aumenta la presión hidrostática en los capilares pulmonares, lo cual origina edema pulmonar. La insuficiencia crónica del hemicardio derecho redistribuye el volumen de líquido extracelular desde la circulación arterial hacia la venosa, lo que suscita congestión venosa, hepática y esplénica, y edema de tejidos periféricos. Las concentra-

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Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular

ciones disminuidas de proteína plasmática, en particular albúmina (p. ej., en el síndrome nefrótico, quemaduras graves, enfermedad hepática), aumentan la distribución del volumen de líquido extracelular hacia los espacios intersticiales, lo cual origina edema periférico generalizado. El edema periférico también puede ser "idiopático" por alteraciones desconocidas de las fuerzas de Starling en el lecho capilar. Participación de los diuréticos en medicina clínica. Otra inferencia de los mecanismos que se ilustran en la figura 29-10 es que hay tres estrategias fundamentales para movilizar líquido de edema: supresión de la enfermedad fundamental, restricción de la ingestión del Na+ o proporcionar diuréticos. La medida más deseable sería eliminar la enfermedad primaria; sin embargo, esto a menudo es imposible. Por ejemplo, la presión aumentada de los sinusoides del hígado en cirrosis hepática y la pérdida de proteína en orina en el síndrome nefrótico se deben a alteraciones estructurales de la circulación porta y de los glomérulos, respectivamente, lo cual puede ser incorregible. La restricción de ingestión del Na+ constituye el método no farmacológico favorecido en el tratamiento de edema e hipertensión y casi siempre debe intentarse; no obstante, la falta de apego a las indicaciones es un obstáculo importante. Por ende, los diuréticos persisten como piedra angular en la terapéutica del edema o de la sobrecarga de volumen, en particular el debido a insuficiencia cardiaca congestiva, ascitis, insuficiencia renal crónica y síndrome nefrótico. Con respecto a la insuficiencia cardiaca, los diuréticos reducen el edema pulmonar y la congestión venosa, y quizá sea posible tratar la insuficiencia cardiaca leve con dichos fármacos solos. Como quiera que sea, la mayoría de los enfermos requerirá finalmente terapéutica adicional con digitálicos, o con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, o con ambos (cap. 34). el suministro periódico de diuréticos en pacientes con cirrosis y ascitis quizás elimine la necesidad de paracentesis o reduzca el intervalo entre las mismas, lo cual agrega comodidad al individuo y preserva las reservas de proteína que se pierden con dicho procedimiento. Si bien los diuréticos reducen el edema vinculado con insuficiencia renal crónica, tal vez se requieran dosis aumentadas de diuréticos de asa más potentes. En el síndrome nefrótico, la respuesta a los diuréticos a menudo es desalentadora. El hecho de si un paciente debe recibir diuréticos y, de ser así, qué régimen terapéutico se usará (es decir, tipo de diurético, vía de administración y rapidez de movilización del líquido/le edema) depende de la situación clínica. El edema pulmonar copioso en sujetos con insuficiencia aguda del hemicardio izquierdo es una urgencia médica que exige tratamiento rápido y enérgico, que incluye aplicación intravenosa de un diurético de asa. En esta situación, es inapropiado utilizar diuréticos por vía oral o aquellos que son menos eficaces. Por otro lado, la congestión pulmonar

y venosa leve relacionada con insuficiencia cardiaca crónica se trata mejor con un diurético de asa por vía oral, y la dosificación debe titularse con sumo cuidado para mejorar al máximo la proporción entre riesgo y beneficio. En muchas situaciones, el edema no planteará un riesgo inmediato para la salud. Aun así, el edema que genera incomodidad, que es opresor o desfigurante o ambos puede reducir mucho la calidad de vida, y la decisión de tratar se basará en parte en temas de calidad de vida. En esas circunstancias, sólo debe intentarse la eliminación parcial del líquido de edema, y este último se movilizará con lentitud con el uso de un régimen diurético que logre la tarea con perturbación mínima de la fisiología normal. En muchas situaciones clínicas, el edema no depende de ingestión anormal del Na+ ni de manipulación renal alterada de este último; más bien, es el resultado de fuerzas de Starling alteradas, o sea, una "trampa de Starling", en los lechos capilares. El uso de diuréticos en tales situaciones clínicas constituye un compromiso juicioso para diferenciar entre el estado edematoso y el hipovolémico. En esas circunstancias, la reducción del volumen de líquido extracelular con diuréticos disminuirá el edema, pero también causará decremento del volumen de líquido extracelular "detectado", lo cual quizá genere hipotensión, malestar general y astenia. Resistencia a los diuréticos se refiere al edema que es o se ha tornado resistente a un diurético dado. Si aparece resistencia a un compuesto menos útil, entonces debe sustituirse por uno más eficaz, por ejemplo, una tiazida por un diurético de asa. Sin embargo, la resistencia a estos últimos se observa con cierta frecuencia y puede deberse a varias causas (Brater, 1985). Los antiinflamatorios no esteroides bloquean los incrementos del flujo sanguíneo renal mediados por prostaglandina, lo cual produce resistencia a los diuréticos de asa. En la insuficiencia renal crónica, una reducción del flujo sanguíneo renal disminuye la liberación de diuréticos hacia ríñones y los ácidos orgánicos endógenos acumulados compiten con los diuréticos de asa por el transporte en los túbulos proximales. En consecuencia, la concentración de diuréticos en el sitio activo en la luz tubular está disminuida. En el síndrome nefrótico, la proteína urinaria se une a los diuréticos y, así, limita la respuesta. En cirrosis hepática o insuficiencia cardiaca, los túbulos pueden presentar disminución de la capacidad de respuesta a los diuréticos por razones desconocidas. El médico que detecta resistencia a los diuréticos de asa tiene varias opciones: 1. Es posible que el reposo en cama restituya la capacidad de respuesta al fármaco debido a mejoríatie la circulación renal. 2. Un incremento de la dosis de diuréticos de asa puede restituir la capacidad de respuesta. 3. Proporcionar dosis más pequeñas con mayor frecuencia o suministrar por vía intravenosa continua un diuré-

Capítulo 29

tico de asa (Rudy y col., 1991) incrementará el tiempo que una concentración eficaz del diurético se encuentre en el sitio activo. 4. El tratamie'nto combinado para bloquear de modo secuencial más de un sitio de la nefrona quizás genere una interacción sinérgica entre dos diuréticos. Por ejemplo, una combinación de un diurético de asa con uno no perdedor de potasio o uno tiazida tal vez mejore la respuesta al tratamiento; sin embargo, nada se gana con suministrar dos fármacos del mismo tipo. Los diuréticos tiazida con efectos importantes en los túbulos proximales, por ejemplo, la metolazona, son en particular idóneos en el bloqueo secuencial cuando se coadministran con un diurético de asa.

PERSPECTIVAS En la actualidad, todos los diuréticos disponibles alteran la homeostasis del K+. El descubrimiento de una clase de diuréticos en verdad isocaliuréticos, esto es, que no incrementan la excreción del K+ ni la disminuyen, ha esquivado a los investigadores durante decenios. Empero, a últimas fechas se han obtenido resultados alentadores a este respecto. En un estudio en animales se estableció el principio de que el bloqueo de los receptores de adenosina A! induce natriuresis intensa (Kuan y col., 1993, y la respuesta natriurética inducida por antagonismo de los receptores A, no se relaciona con incrementos importantes de la eliminación urinaria de K+. Dos estudios clínicos con FK453, un antagonista de los receptores A, altamente selectivo, han confirmado que el bloqueo de dichos receptores induce natriuresis en seres humanos, con efectos mínimos sobre la excreción del K+ (Balakrishnan y col., 1993; van Burén y col., 1993). Se ha elucidado parcialmente el mecanismo natriurético de esta nueva clase de diuréticos (Takeda y col, 1993). La adenosina endógena actúa sobre los receptores A! en los túbulos proximales para inhibir la adenilil ciclasa. Puesto que el cAMP bloquea la actividad de simporte de Na+-HC03_ basolateral, una concentración reducida de cAMP aumenta la actividad de simporte de Na+HC03- en la membrana basolateral. El bloqueo de los

Diuréticos

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receptores A, evita la inhibición de la adenilil ciclasa por la adenosina endógena, incrementa las concentraciones epiteliales de cAMP y, por consecuencia, disminuye la actividad del simporte de Na+-HC03_ en la membrana basolateral de los túbulos proximales. Otros mecanismos tal vez contribuyen a la respuesta natriurética a los antagonistas de receptores Ab y se desconoce el porqué esta clase de diuréticos tiene poco efecto sobre la eliminación de K+. Asimismo, todavía no se ha demostrado en animales o seres humanos la habilidad a largo plazo de los antagonistas de los receptores A, para conservar una pérdida neta del Na+ corporal total sin causar disminución importante del K+. Los antagonistas de receptores A| se encuentran en investigación clínica no sólo como diuréticos, sino también como protectores renales contra estímulos nocivos que causan necrosis tubular aguda (Suzuki y col., 1992). A últimas fechas, se efectuó clonación de los canales del agua de los túbulos proximales y de los conductos colectores (acuaporín-CHIP, y acuaporín-CD, respectivamente), expresados en oocitos de Xenopus, y se examinaron sus características generales (Agre y col., 1993; Fushimi y col., 1993). La clonación de esas proteínas constituye un importante paso en la comprensión de la homeostasis del agua. En la actualidad, no hay inhibidores específicos del acuaporín-CHIP ni del acuaporín-CD; aun así, esas proteínas constituyen elementos precondicionados importantes en la creación de diuréticos nuevos. La inhibición de los canales de agua en los túbulos proximales disminuiría mucho el flujo de ésta a través de las células epiteliales de los túbulos proximales, lo cual reduciría la concentración del Na+ luminal hasta el grado en que cesaría la resorción de Na+. Por ende, los inhibidores del acuaporín-CHIP pueden ser diuréticos natriuréticos útiles. Por otro lado, los inhibidores del acuaporín-CD evitarían la resorción de agua en los conductos colectores y, por ende, serían diuréticos "acuaréticos" muy eficaces, es decir, con efecto predominante sobre la excreción de agua, más que sobre la del Na+. Dado que el acuaporín-CD está regulado por el receptor V2 de vasopresina, otra clase potencial de diuréticos acuaréticos serían antagonistas no peptídicos de los receptores V2, activos por vía oral. A últimas fechas se han logrado interesantes progresos y este tema se aborda en el capítulo 30.

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CAPITULO 30

VASOPRESINA Y OTROS FÁRMACOS QUE AFECTAN LA CONSERVACIÓN RENAL DE AGUA Edwin K. Jackson La regulación precisa de la osmolalidad de los líquidos corporales es esencial. Está controlada mediante un mecanismo homeostático intrincado, finamente regulado, que opera al ajusfar la tasa tanto de ingestión de agua como de excreción libre de solutos por los ríñones, es decir, equilibrio de agua. Las anormalidades de este sistema homeostático se originan de enfermedades genéticas, trastornos adquiridos o fármacos y pueden dar como resultado desviaciones graves de la osmolalidad plasmática, y que en potencia ponen en peligro la vida. Los objetivos de este capítulo incluyen describir los mecanismos fisiológicos que regulan la osmolalidad plasmática, discutir las enfermedades que perturban tales mecanismos y examinar métodos farmacológicos para tratar trastornos del equilibrio del agua. La arginina vasopresina (la hormona antidiurética en seres humanos) es la principal hormona comprendida en la regulación de la osmolalidad de los líquidos corporales. Muchas enfermedades de la homeostasis de agua y muchas estrategias farmacológicas para corregir estos trastornos tienen relación con la vasopresina. En consecuencia, esta última constituye el principal enfoque de este capítulo y se analiza con respecto a: 1) historia evolutiva; 2) propiedades químicas (incluso las de los agonistas de la vasopresina y de los antagonistas de la misma); 3) fisiología (incluyendo consideraciones anatómicas; síntesis, transporte y almacenamiento de vasopresina, y regulación de la secreción de la misma); 4) la farmacología básica (aun la modificación farmacológica de la respuesta antidiurética a la vasopresina, y los efectos no renales de esta última); 5) enfermedades que afectan el sistema de vasopresina (diabetes insípida, síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética y otros estados de retención de agua), y 6) farmacología clínica de lospéptidos de vasopresina (usos terapéuticos, farmacocinética, toxicidades, efectos adversos, contraindicaciones e interacciones farmacológicas). Es posible usar un pequeño número de otros medicamentos para tratar anormalidades del equilibrio de agua, y en la sección acerca de enfermedades que afectan el sistema de vasopresina se integra una discusión de esos compuestos. Por último, el capítulo concluye en una exposición de los avances recientes en la química medicinal de los antagonistas de la vasopresina, y la biología molecular de los canales del agua, que puede generar fármacos nuevos para tratar trastornos de la homeostasis del agua.

INTRODUCCIÓN A LA VASOPRESINA Se ha observado la vasopresina* inmunorreactiva en neuronas de organismos que pertenecen al primerphylum de animales con un sistema nervioso (p. ej., Hydra attenuatá), y se han aislado y caracterizado péptidos parecidos a vasopresina a partir de vertebrados tanto de mamíferos como de no mamíferos, así como de invertebrados (cuadro 30-1). Los genes que codifican para los péptidos parecidos a vasopresina quizás evolucionaron hace más de 700 millones de años. Con el surgimiento de la vida sobre la tierra, la vasopresina se convirtió en el mediador de un notorio sistema re-

gulador para la conservación de agua. La hormona se libera a partir de la porción posterior de la hipófisis, siempre que la privación de agua causa incremento de la osmolalidad plasmática, o si el sistema cardiovascular queda expuesto a hipovolemia, o hipotensión, o ambas. En anfibios, los órganos blanco para la vasopresina comprenden piel y vejiga urinarias en tanto que en otros vertebrados, incluso los seres humanos, el sitio de acción son los conductos colectores renales. En cada uno de esos tejidos blanco, la vasopresina actúa al incrementar la permeabilidad de la membrana celular al agua, lo cual permite que esta última se mueva de modo pasivo a favor de un gradiente osmótico a if.i

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Sección V Fármacos que afectan las junciones renal y cardiovascular

través de piel, vejiga o conductos colectores hacia el compartimiento extracelular. En vista de la prolongada historia evolutiva de la vasopresina, no sorprende que ésta actúe en sitios de la nefrona además de hacerlo en los conductos colectores y en tejidos extrarrenales. La vasopresina constituye un potente vasopresor y su nombre se eligió originalmente en reconocimiento de este efecto vasoconstrictor. La vasopresina es un neurotransmisor; sus efectos en el sistema nervioso central (SNC) incluyen funciones manifiestas en la secreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH), y en la regulación del sistema cardiovascular, de la temperatura y de otras funciones viscerales. La vasopresina también favorece la liberación de factores de coagulación por el endotelio vascular e incrementa la agregabilidad plaquetaria; por ende, puede participar en la hemostasis.

PROPIEDADES QUÍMICAS DE LOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE VASOPRESINA Propiedades químicas de los agonistas de los receptores de vasopresina. du Vigneaud y colaboradores (1954) determinaron las estructuras de la vasopresina y la oxitocina y lograron la síntesis completa de cada una. Diversos péptidos parecidos a vasopresina se encuentran de modo natural (cuadro 30-1). Todos son nonapéptidos; contienen residuos de cisteína en las posiciones 1 y 6; poseen un puente disulfuro intramolecular entre los dos residuos de cisteína (esencial para la actividad agonista); presentan otros aminoácidos conservados en las posiciones 5,7 y 9 (asparagina, prolina y glicina, respectivamente); contienen un aminoácido básico en la posición 8, y están aminados en el carboxilo terminal. En todos los mamíferos, salvo el cerdo, el péptido neurohipofísario es la 8-arginina vasopresina y los términos vasopresina, arginina vasopresina (AVP) y hormona antidiurética (ADH) se utilizan como sinónimos. La estructura química de la oxitocina tiene estrecha correlación con la de vasopresina, esto es, la de la oxitocina es [He3, Leu8]AVP. La oxitocina se une a receptores específicos de la misma en células mioepiteliales de la glándula mamaria y en células de músculo liso en el útero, generando expulsión de leche y contracción uterina, respectivamente. Puesto que vasopresina y oxitocina son similares desde el punto de vista estructural, no sorprende que los agonistas y antagonistas de ambas puedan unirse a los receptores de una u otra. Por ende, casi todos los agonistas y antagonistas de la vasopresina disponibles poseen cierta afinidad por los receptores de oxitocina; a dosis altas, pueden bloquear o imitar los efectos de la oxitocina (Manning ySawyer, 1989). Con el advenimiento de síntesis de péptidos de fase sólida, se sintetizaron muchos análogos de la vasopresina con los objetivos de incrementar la duración del efecto y la se-

lectividad para subtipos de receptores de vasopresina (V, en contraposición a V2, que median las respuestas presoras y las antidiuréticas, respectivamente). En 1967, Zaoral y colaboradores anunciaron la síntesis de desmopresina, 1desamino-8-D-arginina vasopresina (DDAVP; cuadro 30-1). La desaminación en la posición 1 incrementa la duración del efecto y la actividad antidiurética sin aumentar la vasopresora. La sustitución de la L-arginina por D-arginina reduce mucho la actividad vasopresora sin reducir la antidiurética. Así, la proporción entre ambas actividades para la desmopresina es unas 3 000 veces mayor que para la vasopresina, y la desmopresina es el fármaco que se prefiere en la actualidad en el tratamiento de la diabetes insípida central (Robinson, 1976). La sustitución de glutamina por valina en la posición 4 aumenta más la selectividad antidiurética, y la proporción entre la actividad antidiurética y vasopresora para la desamino[Val4,D-arg8]'AVP (cuadro 30-1) es unas 11 000 veces mayor que la de la vasopresina. Ha resultado más difícil incrementar la selectividad para V, que para V2 (Thibonnier, 1990). Empero, se ha creado un número limitado de agonistas con selectividad moderada para receptores V, (cuadro 30-1). Los receptores de vasopresina en la adenohipófisis, que median la liberación de ACTH inducida por vasopresina, no constituyen receptores Vi ni V2 clásicos. Dado que los receptores de vasopresina en la adenohipófisis parecen compartir un mecanismo de transducción de señal común con los receptores V, clásicos, y puesto que muchos análogos de la vasopresina con actividad vasoconstrictora liberan ACTH, los receptores V, se han subclasifícado en V|, (vasculares/hepáticos) y Vi b (hipofisarios) (Jard y col., 1986). Se han descrito agonistas de vasopresina selectivos para receptores tanto V,a (Thibonnier, 1990) como V!b (Schwartz y col., 1991) (cuadro 30-1). Propiedades químicas de los antagonistas de los receptores de vasopresina. El ímpetu por la creación de antagonistas de receptores de vasopresina específicos yace en la creencia de que tales compuestos pueden ser útiles en varias situaciones clínicas. Los antagonistas selectivos para V, quizá resulten beneficiosos cuando la resistencia periférica total se halla aumentada (p. ej., insuficiencia cardiaca congestiva e hipertensión), y los antagonistas selectivos p^ra V2 tal vez sirvan siempre que la resorción de agua libre de solutos sea excesiva (p. ej., síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética e hiponatremia relacionada con volumen sanguíneo efectivo reducido). Foco después de la síntesis de vasopresina, du Vigneaud y colaboradores empezaron a crear antagonistas de los efectos farfnacológicos de la misma. Desde esa^época, se han sintetizado muchos antagonistas de los receptores de vasopresina (Manning y col., 1993); László y col., 1991). Han sido sintetizados antagonistas péptidos sumamente selectivos para V, y V2, que son análogos estructurales de la vasopresina (véanse ejemplos en el cuadro 30-2), incluso

Capitulo 30 Vasopresina y otros fármacos que afectan la conservación renal de agua 769 Cuadro 30-1. Agonistas de los receptores de vasopresina %< 0

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Fig. 30-L Procesamiento de la preprohormona 8-arginina vasopresina (AVP) humana de 168 aminoácidos hacia AVP, vasopresina (VP)-neurofisina y VP-glucopéptido. Ala, alanina; Arg, arginina; Gly, glicina; Lys, lisina; Ser, serina; Thr, treonina; Val, valina.

772 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular

es un incremento de la osmolalidad plasmática. La hipovolemia/hipotensión grave también constituye un estímulo potente para la liberación de vasopresina. Además dolor, náuseas e hipoxia pueden provocar la secreción de vasopresina, y varias hormonas endógenas y fármacos pueden modificar la liberación de vasopresina. Hiperosmolalidad. En la figura 30-2/1, se muestra la relación entre osmolalidad y concentración de vasopresina plasmáticas, y en la figura 30-25, la relación entre las concentraciones plasmáticas de vasopresina y osmolalidad urinaria. El umbral de osmolalidad para que ocurra la secreción es de alrededor de 280 mosm/kg. Por debajo del umbral, la vasopresina apenas es detectable en plasma y por arriba del umbral, las concentraciones de vasopresina constituyen una función empinada y lineal de la osmolalidad plasmática. En realidad, un aumento de 2% de esta última incrementa de dos a tres veces las concentraciones plasmáticas de vasopresina. Por ende, un aumento pequeño de la osmolalidad plasmática aumenta la secreción de vasopresina que, a su vez, incrementa la resorción de agua libre de solutos (según queda de manifiesto por la osmolalidad urinaria aumentada). Los incrementos de la osmolalidad plasmática (a consecuencia de pérdidas insensibles de agua) por arriba de 290 mosm/kg originan un intenso deseo de beber agua (sed). De este modo, el sistema de vasopresina permite que el organismo tenga periodos libres de sed más prolongados y, en caso de que no haya agua disponible, que se sobreviva a periodos más prolongados de privación de esta sustancia. Aun así, es importante señalar que por arriba de una osmolalidad plasmática de alrededor de 290 mosm/kg, las concentraciones plasmáticas de vasopresina

exceden 5 pM. Dado que la concentración urinaria es máxima (» 1 200 mosm/kg) cuando las cifras de vasopresina exceden 5 pM, la defensa adicional contra hipertonicidad depende por completo de la ingestión de agua, mas que de decrementos de la pérdida de la misma. Varias estructuras del sistema nervioso central participan en la estimulación osmótica de la liberación de vasopresina, y esas estructuras se denominan en conjunto complejo osmorreceptivo. Aunque las neuronas magnocelulares en los núcleos supraóptico y paraventricular son sensibles a la osmolalidad y responden de modo directo a cambios de la misma, se requieren estímulos aferentes desde otros componentes del complejo osmorreceptivo para que la respuesta de vasopresina sea normal. Los núcleos supraóptico y paraventricular reciben proyecciones áesde el órgano subfomical y el órgano vasculoso de la lámina terminal, de manera directa o indirecta (por medio del núcleo preóptico mediano). Subgrupos de neuronas en el órgano subfomical, el órgano vasculoso de la lámina terminal y el núcleo preóptico mediano son osmorreceptores u osmorrespondedores (o sea, son estimulados por neuronas osmorreceptivas localizadas en otros sitios). Así, una red de neuronas interconectadas contribuye a la secreción de vasopresina inducida por factores osmóticos. Hipovolemia e hipotensión. La secreción de vasopresina también está regulada, desde el punto de vista hemodinámico, por cambios del volumen sanguíneo efectivo, o de la presión arterial, o de ambos (Robertson, 1942). Las reducciones del volumen sanguíneo efectivo, o de la presión arterial, o de ambos, independientemente de la causa (p. ej., hemorragia, disminución

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Aminopeptidésa

Endopeptidasas (24.15; 24.11; 24.26)

Enzima convertidora de angiotensina

Fig. 31-1. Formación de péptidos angiotensina. Las flechas continuas muestran las vías clásicas, y las punteadas, vías alternativas menores. Las estructuras de las angiotensinas mostradas son las que se encuentran en seres humanos, caballos, ratas y cerdos; la forma bovina tiene valina en la posición 5. Se describe la secuencia N-terminal del angiotensinógeno humano.

1985; Weihprecht y col., 1990) como prostaglandinas (Gerber y col., 1981; Greenberg y col., 1993); la primera se libera cuando el transporte de NaCl aumenta, y la segunda, cuando disminuye. A este respecto, la adenosina, que actúa por medio de un receptor de adenosina A,, inhibe la liberación de renina (Jackson, 1991), y las prostaglandinas la estimulan (Jackson y col., 1982). Si bien un cambio del transporte de NaCl por la mácula densa es el fenómeno clave que regula la vía de esta última, la regulación de dicha vía depende más de la concentración luminal de Cl" que del Na+. El transporte de NaCl hacia la mácula densa está mediado por el simportador de Na+-K+-2C1~, y las concentraciones de la mitad del máximo de Na+ y Cl" necesaria para el transporte por medio de este simportador son de 2 a 3 meq/L, y de 40 meq/L, respectivamente. Dado que la concentración luminal de Na+ en la mácula densa por lo general es mucho mayor

que la cifra necesaria para el transporte de la mitad del máximo, las variaciones fisiológicas de las concentraciones luminales de Na+ en la mácula densa muestran escaso efecto sobre la liberación de renina (esto es, el simportador permanece saturado con respecto al Na+). Por otro lado, los cambios fisiológicos de la concentración de Cl" en la mácula densa generan profundos efectos sobre la liberación de renina mediada por esta última estructura (Lorenz y col., 1991). El segundo mecanismo intrarrenal que controla la liberación de renina se denomina vía del barorreceptor intrarrenal (fig. 31-2, centro). Los incrementos y decrementos de la presión arterial en los vasos preglomerulares bloquean y estimulan la liberación de renina, respectivamente. Se cree que el estímulo inmediato para la secreción es reducir la tensión dentro de la pared de la arteriola aferente. Los incrementos y decrementos de la presión de perfusión pueden inhibir y estimular, respectivamen-

788 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular VIA DE LA MACULA DENSA (MD) ;-K:

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Resorción de NaCI en la mácula densa

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F&. 37-4 Resumen de los tres efectos principales de la angiotensina II y los mecanismos que lo median. NA, noradrenalina; SNC, sistema nervioso central. \>«-K-

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Mecanismos por los cuales la angiotensina II incrementa la resistencia periférica total. La angiotensina II augmenta la resistencia periférica total (RPT) por medio de efectos directos e indirectos sobre los vasos sanguíneos. Vasoconstricción directa. La angiotensina II constriñe las arteriolas precapilares y, en menor grado, las vénulas poscapilares, al activar receptores AT, localizados sobre las células del músculo liso vascular. La angiotensina II posee efectos diferenciales sobre el tono de los lechos vasculares en toda la circulación. La vasoconstricción directa es más potente en ríñones y un poco menos en .el lecho vascular esplácnico; el flujo sanguíneo en esas regiones disminuye de manera aguda cuando se aplica angiotensi* na II. La vasoconstricción inducida por angiotensina II es mucho menor en vasos del cerebro, y aún más débil en los de pulmones y músculo estriado. En esas regiones, el flujo sanguíneo en realidad puede aumenta^ en especial después de cambios pequeños de la concentración del péptido, porque la presión arterial alta se opone ala, respues-

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ta vasoconstrictora relativamente débil. Con todo, los flujos sanguíneos cerebral y coronario pueden disminuir ante grandes concentraciones circulantes de angiotensina II. Aumento de la neurotransmisión noradrenérgicaperiférica. La angiotensina II facilita este tipo de neurotransmisión al: incrementar la liberación de noradrenalina a partir de terminales nerviosas simpáticas, inhibir la recaptación de noradrenalina hacia las terminales nerviosas, y aumentar la respuesta vascular a la noradrenalina (Jackson y col., 1985). Las concentraciones altas del péptido estimulan de manera directa a las células ganglionares. La facilitación de la neurotransmisión noradrenérgica por la angiotensina II endógena se ha confirmado en animales con hipertensión renovascular dependiente de renina (Zimmermany col., 1987). MH •Efectos sobre el sistema nervioso central. Pequeños volúmenes de angiotensina II aplicados en las arterias vertebrales incrementan la presión arterial. Este efecto se en-

794

Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular

cuentra mediado por aumento de los estímulos eferentes simpáticos a causa de un efecto de la hormona sobre los núcleos circunventriculares que no se encuentran protegidos por la barrera hematoencefálica (área postrema, órgano subfornical, y órgano vasculoso de la lámina terminal). La angiotensina II transportada por la sangre también atenúa las reducciones (mediada por barorreceptor) de la descarga simpática, lo cual incrementa la presión arterial. Tanto la angiotensina II transportada por la sangre como la que se forma dentro del cerebro afectan al sistema nervioso central (Saavedra, 1992; Bunnemann y col., 1993). El cerebro contiene todos los componentes del sistema de renina-angiotensina. Además, en muchos sitios del sistema nervioso central hay inmunorreactividad parecida a la de angiotensina, lo cual sugiere que la angiotensina II sirve como neurotransmisor o regulador. Además de aumentar el tono simpático, la angiotensina II también causa un efecto dipsógeno mediado centralmente (Fitzsimons, 1980) e incrementa la liberación de vasopresina a partir de la neurohipófisis (Ganong, 1984). Después de inyecciones intraventriculares, se produce de manera más constante aumento del consumo de agua, así como de la secreción de vasopresina, que luego de inyecciones por vía intravenosa. Liberación de catecolaminas a partir de la médula suprarenaL La angiotensina II estimula la liberación de catecolaminas a partir de la médula suprarrenal al despolarizar células cromafines. Si bien tal respuesta tiene importancia fisiológica mínima, el suministro de angiotensina II en individuos con feocromocitoma ha ido seguido de reacciones intensas y peligrosas. Mecanismos por los cuales la angiotensina II altera la función renal. La angiotensina II genera efectos pronunciados sobre la función renal para reducir la eliminación urinaria de Na+ y agua, en tanto incrementa la excreción de K+. El efecto general de la angiotensina II sobre los ríñones es desviar hacia la derecha la curva de presión renal-natriuresis (véase más adelante). Al igual que los efectos de la angiotensina II sobre la resistencia periférica total, los de dicho péptido sobre la función renal son polifacéticos. Efectos directos de la angiotensina II sobre la resorción de sodio en los túbulos proximales. Las concentraciones muy bajas de angiotensina II estimulan el intercambio de Na7H+ en los túbulos proximales, efecto que incrementa la resorción de Na+, Cl~ y bicarbonato. Este mecanismo afecta alrededor de 20 a 30% del bicarbonato manejado por la nefrona (Liu y Cogan, 1987). De manera paradójica, a concentraciones grandes, la angiotensina II inhibe el transporte del Na+ en los túbulos proximales. Liberación de aldosterona a partir de la corteza suprarenal. La angiotensina II estimula la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal para incrementar la síntesis de aldosterona y la secreción de la misma; asimismo, origina efectos tróficos y facilitadores que aumentan otros estí-

mulos (p. ej., ACTH y K+). Las concentraciones muy reducidas de angiotensina II, que tienen poco efecto o ninguno sobre la presión arterial, desencadenan incremento de la producción de aldosterona. Esta última actúa sobre túbulos distales y colectores para causar retención del Na+ y eliminación de K+ y H+ (cap. 29). El efecto estimulante de la angiotensina II sobre la síntesis de aldosterona y la liberación de la misma aumenta en situaciones de hiponatremia o hiperpotasemia, y está reducido cuando las cifras plasmáticas de Na+ y K+ están alteradas en la dirección opuesta. Estos cambios de sensibilidad se deben en parte a alteraciones del número de receptores de angiotensina II en las células de la zona glomerulosa, así como a hiperplasia suprarrenocortical en el estado de disminución del Na+. Hemodinámica renal alterada. Las reducciones del flujo sanguíneo renal atenúan mucho la función excretora de los ríñones, y la angiotensina II reduce el flujo sanguíneo renal al: constreñir de manera directa el músculo liso vascular renal, aumentar el tono simpático renal (un efecto en el sistema nervioso central), y facilitar la neurotransmisión noradrenérgica renal (efecto intrarrenal). Estudios autorradiográficos y de hibridación in situ indican concentración alta de receptores AT, en los vasos rectos de la médula renal, y la angiotensina II puede reducir la excreción del Na+ en parte al disminuir el flujo sanguíneo medular. La angiotensina II también influye sobre la tasa de filtración glomerular (TFG); comoquiera que sea, este efecto es variable. La angiotensina II origina varios efectos que pueden alterar la tasa de filtración glomerular: 1) constricción de las arteriolas aferentes, que reduce la presión intraglomerular y tiende a disminuir la tasa de filtración glomerular; 2) contracción de células mesangiales, que aminora el área de superficie capilar dentro del glomérulo, disponible para filtración, y tiende también a disminuir la tasa de filtración glomerular, y 3) constricción de las arteriolas eferentes, que incrementa la presión intraglomerular y tiende a aumentar la tasa de filtración glomerular. El resultado final de esos efectos sobre dicha tasa, que se oponen, depende del estado fisiológico. En situaciones normales, la angiotensina II reduce un poco la tasa de filtración glomerular; sin embargo, durante hipotensión de la arteria renal, predominan los efectos de la angiotensina II sobre la arteriola eferente, de modo que en esta situación la angiotensina II incrementa la tasa de filtración glomerular (Hall y col., 1981); Kastner y col., 1984). De este modo, el bloqueo del sistema de renina-angiotensina puede causar insuficiencia renal aguda en personas con estenosis bilateral de la arteria renal, o en aquéllas con estenosis unilateral que sólo tienen un riñon (Hricik y col., 1983). Mecanismos por los cuales la angiotensina II altera la estructura cardiovascular. Varias enfermedades cardiovasculares se acompañan de cambios de la morfología del corazón, o de vasos sanguíneos, o de ambos, y esos cambios plantean mayor riesgo de morbilidad y mortalidad.

Capítulo 31

Las alteraciones anatomopatológicas de las estructuras cardiovasculares comprenden hipertrofia (incremento de la masa de tejido), o remodelamiento (redistribución de masa dentro 'de una estructura), o ambos. Los ejemplos incluyen: 1) incremento de la proporción entre pared y luz en los vasos sanguíneos (relacionado con hipertensión); 2) hipertrofia cardiaca concéntrica (también vinculada con hipertensión); 3) hipertrofia excéntrica y fibrosis cardiacas (relacionadas con insuficiencia cardiaca congestiva e infartos de miocardio), y 4) engrasamiento de la superficie íntima de la pared del vaso sanguíneo (vinculado con aterosclerosis y angioplastia). Tales cambios mórbidos de la estructura cardiovascular se deben a mayor emigración, proliferación (hiperplasia) e hipertrofia de células, así como a incremento de la matriz extracelular. Las células comprendidas incluyen células de músculo liso vascular, miocitos cardiacos y fibroblastos. Dado el hallazgo de que los inhibidores de la ECA disminuyen muchos de los cambios anatomopatológicos de la estructura de corazón y vasos sanguíneos relacionados con hipertensión e insuficiencia cardiaca, la participación del sistema de renina-angiotensina como mediador de la estructura cardiovascular alterada, ha recibido considerable atención. A este respecto, se ha demostrado que la angiotensina II: 1) estimula la emigración (Bell y Madri, 1990; Dubey y col., 1995), proliferación (Daemen y col., 1991), e hipertrofia de células de músculo liso vascular (Itoh y col., 1993); 2) aumenta la producción de matriz extracelular por células de músculo liso vascular (Scott-Burden y col., 1990); 3) causa hipertrofia de los miocitos cardiacos (Baker y col., 1992), y 4) incrementa la producción de matriz extracelular por fibroblastos cardiacos (Villarreal y col., 1993; Crawford y col., 1994). Efectos de la angiotensina II sobre la estructura cardiovascular no mediados por factores hemodinámicos. Se cree, que en parte, la angiotensina II estimula la emigración, proliferación, hipertrofia, y capacidad sintética, o todos esos aspectos o una combinación de los mismos, de las células de músculo liso vascular, los miocitos cardiacos, o los fibroblastos, o todos o una combinación de los anteriores, al actuar de manera directa sobre células para inducir la expresión de protooncogenes específicos. En cultivo de células, la angiotensina II incrementa con rapidez (en minutos) las concentraciones de estado estable de mRNA para los protooncogenes c-fos, c-jun, c-myc, y egr-\. Estudios recientes sugieren que la fosforilación de proteínas citosólicas, incluso factores de transcripción (p. ej., Stat91), por tirosinacinasas, media los efectos de la angiotensina II sobre la expresión de protooncogenes (Bath y col., 1994). Las proteínas FOS y JUN, codificadas por c-fos y c-jun, se combinan y forman AP-1, y este último altera la expresión de varios genes comprendidos en la estimulación del crecimiento de células (hipertrofia e hiperplasia), incluso factor del crecimiento de fibroblastos básico, factor del crecimiento derivado de las plaquetas, y factor del crecimiento trans-

Reniña y angiotensina

795

formador /?. Además, está aumentada la expresión de genes que codifican para proteínas de matriz extracelular como colágena, fibronectina y tenascina. Efectos de la angiotensina II sobre la estructura cardiovascular mediados por factores hemodinámicos. Además de los efectos celulares directos de la angiotensina II sobre la estructura cardiovascular, los cambios de la precarga (expansión de volumen por retención de Na+) y poscarga (presión arterial aumentada) cardiacas, probablemente contribuyen a la hipertrofia y el remodelamiento del corazón. La hipertensión arterial también favorece la hipertrofia de vasos sanguíneos y remodelación de los mismos. Participación del sistema de renina-angiotensina en la conservación a largo plazo de la presión arterial a pesar de extremos en la ingestión del Na+ en la dieta. La presión arterial es un determinante de importancia de la eliminación de Na+ (Guyton, 1990). Esto puede ilustrarse al colocar en una gráfica la excreción urinaria de Na+ en contraposición a la presión arterial media (fig. 31 -5), gráfica conocida como curva de presión renal-natriuresis. A largo plazo, la eliminación de Na+ debe ser igual a la ingestión del mismo; por ende, el valor establecido para cifras a largo plazo de presión arterial puede obtenerse como la intersección de una línea horizontal que representa la ingestión de Na+ con la curva de presión renal-natriuresis (Guyton, 1991) (fig. 31-5). Si se fijara esta última curva, la ingestión del Na+ en la dieta influiría mucho sobre las cifras de presión arterial a largo plazo. Empero, el sistema de renina-angiotensina tiene importancia en la conservación de un valor establecido constante para las cifras de presión arterial a largo plazo, a pesar de cambios extremos de la ingestión de Na+ en la dieta (fig. 31-5). Cuando dicha ingestión es baja, se estimula la liberación de renina, y la angiotensina II actúa sobre los ríñones, desviando así hacia la derecha la curva de presión renal-natriuresis. Por el contrario, cuando el Na+ en la dieta es alto, se inhibe la liberación de renina, y la supresión de angiotensina II causa desviación hacia la izquierda de la curva de presión renal-natriuresis. En consecuencia, la intersección de la ingestión de sal con la curva de presión renal-natriuresis permanece cerca del mismo valor establecido, a pesar de variaciones grandes de la ingestión del Na+ en la alimentación. Cuando se evita con fármacos la regulación del sistema de renina-angiotensina, los cambios de la ingestión de sal afectan mucho las cifras a largo plazo de presión arterial (Hall y col., 1980).

INHIBIDORES DEL SISTEMA DE RENINAANGIOTENSINA La angiotensina II en sí tiene utilidad limitada en el tratamiento y no está disponible para uso terapéutico en Estados

796 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular Ingestión alta de sal

Uo O UJ

Ingestión normal de sal

xa Ingestión baja^Z-Renina^ de sal

ca del efecto de la ECA sobre sus sustratos, y analogía con la carboxipeptidasa A, que se sabía quedaba inhibida por el ácido D-benzilsuccínico. Ondetti, Cushman y colaboradores arguyeran que podría inhibirse a la ECA mediante succinil aminoácidos que correspondían en cuanto a longitud al dipéptido desdoblado por la ECA. Esta hipótesis resultó cierta y propició finalmente la síntesis de una serie de derivados carboxi alcanoil y mercapto alcanoil que actuaron como potentes inhibidores competitivos de la ECA (Perrillo y Ondetti, 1982). El más activo fue el captopril.

Efectos farmacológicos en animales y seres humanos normales. El efecto esencial de esos compuestos sobre valor el sistema de renina-angiotensina es inhibir la conversión establecido de la angiotensina I relativamente inactiva, en angiotensiPRESIÓN ARTERIAL MEDIA na II activa (o la conversión de [des-Asp']angiotensinaI en angiotensina III). De este modo, los inhibidores de la Fig. 31-5. Interacciones entre la ingestión de sal, el mecanismo de ECA atenúan las respuestas a la angiotensina I, o las supresión renal-natriuresis y el sistema de renina-angiotensina para esprimen, pero no a la II (fig. 31-1). A este respecto, los tabilizar las cifras a largo plazo de presión arterial a pesar de variaciones grandes de la ingestión de sodio en la dieta. (Con autorización inhibidores de la ECA constituyen fármacos altamente sede Jackson y col, 1985.) lectivos. No interactúan de manera directa con otros componentes del sistema de renina-angiotensina, y los principales efectos farmacológicos y clínicos de los inhibidores de la ECA parecen surgir por supresión de la síntesis de Unidos. En su lugar, el interés clínico se enfoca en los inangiotensina II. Con todo, la ECA es una enzima con muhibidores del sistema de renina-angiotensina. A este reschos sustratos; por ende, la inhibición de la misma puede pecto, los inhibidores de la ECA se utilizan ampliamente en inducir efectos no relacionados con la reducción de las el tratamiento, y muchos antagonistas no péptidos del reconcentraciones de angiotensina II. Dado que los inhibiceptor de angiotensina II se encuentran en diversas etapas dores de la ECA incrementan las concentraciones de brade investigación clínica; el losarían es el primero de esos dicinina, y puesto que esta última estimula la biosíntesis fármacos disponible para uso clínico en Estados Unidos. de prostaglandina, la bradicinina, las prostaglandinas o ambas, pueden contribuir a los efectos farmacológicos de los inhibidores de la ECA. Además, dichos medicamentos Inhibidores de la enzima convertidora interfieren en la retroalimentación negativa de asa tanto de angiotensina (ECA) corta como larga sobre la liberación de renina (fig. 31-2). En consecuencia, los inhibidores de la ECA incrementan Historia. Durante el decenio de 1960, Ferreira y colaboradola liberación de renina y la tasa de formación de angiotenres encontraron que los venenos de serpientes de la familia de sina I. Como dichos inhibidores bloquean el metabolismo los crótalos, que presentan una depresión a ambos lados de la de angiotensina I hacia II, la angiotensina I se dirige por cabeza, contienen factores que intensifican las respuestas a la vías metabólicas alternativas, lo cual da como resultado bradicinina. Tales factores que potencian esta última resultaron incremento de la producción de péptidos como angiOf ser una familia de péptidos que inhiben a la cininasa II, que intensina (1-7). Se desconoce si los péptidos con actividal activa a la bradicinina. Erdós y colaboradores establecieron que biológica como la angiotensina (1-7) contribuyen o no la ECA y la cininasa II en realidad son la misma enzima que los aspectos farmacológicos de los inhibidores de la ECA. cataliza tanto la síntesis de angiotensina II, una potente sustanEn animales y seres humanos saludables y con cifras cia presora, como la destrucción de bradicinina, un potente vasodilatador. normales de Na+, una dosis única de un inhibidor de la Después del descubrimiento de factores que potencian la braECA por vía oral tiene poco efecto sobre la presión artedicinina, se sintetizó el nonapéptido teprotida, y se probó en serial sistémica (Atlas y col., 1983); aun así, las dosis repetires humanos. Se encontró que disminuye la presión arterial en das durante varios días causan un pequeño decremento de muchos pacientes con hipertensión esencial, de manera más consla presión arterial. En contraste, incluso una dosis única tante que los antagonistas péptidos del receptor de angiotensína de esos inhibidores disminuye de modo sustancial la preII, como el saralasín, que genera actividad agonista parcial. La sión arterial en sujetos normales cuando sCha procedido a teprotida también ejerció efectos beneficiosos en sujetos con inreducir el Na+. suficiencia cardiaca. Esas observaciones clave estimularon la búsqueda de inhibidores de la ECA que serían activos por vía oral. El inhibidor de la ECA, eficaz por vía oral, captopril (Cushman Farmacología clínica. Se han sintetizado muchos inhiy col., 1977) se creó mediante un método racional que comprendió análisis del efecto inhibitorio de la teprotida, inferencia acerbidores de la ECA, que pueden clasificarse en tres grupos

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amplios con base en la estructura química: 1) fármacos que contienen sulfhidrilo, relacionados desde el punto de vista estructuraVcon el captopril (p. ej., fentiapril, pivalotril, zofenopril, alacepril); 2) compuestos que contienen dicarboxilo, relacionados, en el aspecto estructural, con el elanapril (p. ej., lisinopril, benazepril, quinapril,moexipril, ramipril, espirapril, perindopril, indolapril, pentopril, indalapril, cilazapril), y 3) medicamentos que contienen fósforo y muestran relación estructural con el fosinopril. Muchos inhibidores de la ECA son profármacos que contienen éster, y que son inhibidores de la ECA 100 a 1 000 veces menos potentes que los metabolitos activos, pero que tienen mucho mejor biodisponibilidad oral que las moléculas activas. En la actualidad, hay nueve inhibidores de la ECA aprobados para uso en Estados Unidos {véanse las estructuras químicas en la fíg. 31-6), y en todo el mundo se emplean unos 16. En general, dichos fármacos difieren en cuanto a tres propiedades: 1) potencia; 2) con respecto a si la inhibición de la ECA se debe de manera primaria al medicamento en sí o a conversión de un profármaco en un metabolito activo, y 3) farmacocinética (esto es, magnitud de la absorción, efecto de los alimentos sobre esta última, vida media plasmática, distribución de los tejidos, y mecanismos de eliminación). No hay una razón apremiante para favorecer un inhibidor de la ECA sobro otro, puesto que todos bloquean con eficacia la conversión de angiotensina I en angiotensina II, y todos tienen indicaciones terapéuticas, perfil de efectos adversos y contraindicaciones similares. Comoquiera que sea, el Quality-of-Life Hypertension Study Group (Grupo de Estudio de la Calidad de Vida de Hipertensos) informó que si bien el captopril y el enalapril fueron indistinguibles respecto de la eficacia antihipertensiva y la seguridad, el primero generó efecto más favorable sobre la calidad de vida (Testa y col., 1993). Dado que la hipertensión por lo general requiere tratamiento de por vida, los temas de calidad de vida cada vez tienen más importancia cuando se comparan los antihipertensores. Los inhibidores de la ECA difieren de modo notorio en cuanto a distribución en los tejidos (Keilani y col., 1995), y esa diferencia tal vez podría explotarse para bloquear algunos sistemas

Renina y angintensina

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CH2CH2C

Fig. 31-6 Estructuras químicas de inhibidores de la enzima convertiiora de angiotensina seleccionados. El captopril y lisinopril son moléculas activas. El enalapril, quinapril, moexipril, benazepril, fosinopril, ramipril, y espirapril son selectivamente inactivos hasta que se convierten a sus diácidos correspondientes. Las estructuras encerradas en cuadros azules quedan eliminadas por esterasas y se sustituyen por un átomo de hidrógeno para formar la molécula activa in vivo (p. ej., enalapril a enalaprilat o ramipril a ramiprilat). La estructura del moexipril difiere un poco de la del quinapril. Los asteriscos (*) indican la sustitución dimetoxi (posiciones 6 y 7).

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de renina-angiotensina locales en tanto se dejan otros relativamente intactos. Queda por establecer si la inhibición específica para sitio en realidad conferiría o no ventajas terapéuticas. Con las notables excepciones del fosinopril y el espirapril (que muestran eliminación equilibrada por hígado y ríñones), los inhibidores de la ECA se eliminan de modo predominante por ríñones. Por ende, la función renal alterada disminuye mucho la depuración plasmática de casi todos los inhibidores de la ECA, y en sujetos con deterioro renal es necesario reducir las dosificaciones de esos compuestos. La actividad de renina plasmática (ARP) aumentada genera gran capacidad de respuesta a la hipotensión inducida por inhibidor de la ECA, y las dosificaciones iniciales de todos estos compuestos deben reducirse en sujetos que muestran concentraciones plasmáticas altas de renina (p. ej., pacientes con insuficiencia cardiaca o con disminución de sal). Captopnl (CAPOTEN). ES un potente inhibidor de la ECA, el primero que se comercializó, con una constante de inhibición (K¡) de 1.7 nM. Es el único inhibidor de la ECA que contiene una mitad sulfhidrilo, aprobado para uso en Estados Unidos. Por vía oral, el captopril se absorbe con rapidez y tiene biodisponibilidad de alrededor de 75%. Las concentraciones plasmáticas máximas ocurren en el transcurso de una hora, y el fármaco se elimina con rapidez (la vida media es de aproximadamente dos horas). La mayor parte del medicamento se elimina en orina, 40 a 50% como captopril, y el resto como dimeros disulfuro de este último y disulfuro de captopril-cisteína. La dosis de captopril varía de 6.25 a 150 mg, dos a tres veces al día; 6.25 mg tres veces al día y 25 mg dos veces al día son apropiados al inicio del tratamiento de la insuficiencia cardiaca e hipertensión, respectivamente. La mayoría de los enfermos no debe recibir dosis diarias de más de 150 mg. Dado que los alimentos disminuyen de 25 a 30% la biodisponibilidad oral del captopril, este último se proporciona una hora antes de las comidas. Enalapril (VASOTEC). El maleato de enalapril, el segundo inhibidor de la ECA aprobado en Estados Unidos, no es un profármaco altamente activo y, como tal, debe sufrir hidrólisis por esterasas en hígado para producir el ácido dicarboxílico original activo, enalaprilat. Este último es un inhibidor muy potente de la ECA, con una K¡ de 0.2 nM. Aunque también contiene un "sustitutivo prolina", el enalaprilat difiere del captopril por cuanto es un análogo de un tripéptido, más que de un dipéptido. El enalapril se absorbe con rapidez por vía oral y tiene biodisponibilidad oral de alrededor de 60% (que no se reduce por los alimentos). Si bien las concentraciones plasmáticas máximas ocurren antes de una hora, las cifras de enalaprilat no alcanzan un máximo sino hasta las tres a cuatro horas. El enalaprilat posee vida media de sólo 1.3 h; no obstante, debido al enlace estrecho con la ECA, tiene vida media plasmática de unas 11 h. Casi todo el fármaco se elimina

por ríñones ya sea como enalapril intacto o como enalaprilat. La dosificación oral del enalapril varía de 2.5 a 40 mg/día (dosificación única o dividida); 2.5 y 5 mg/día son apropiados en el inicio del tratamiento contra insuficiencia cardiaca e hipertensión, respectivamente. Enalaprilat (VASOTEC INJECTION). NO se absorbe por vía oral, pero está disponible para aplicación intravenosa cuando el tratamiento oral no es apropiado. La dosificación para hipertensos es de 0.625 a 1.25 mg por vía intravenosa durante cinco minutos. Esta dosificación puede repetirse cada seis horas. Lisinopril (PRINIVIL, ZESTRIL). ES el tercer inhibidor de la ECA aprobado para uso en Estados Unidos, análogo lisina del enalaprilat; al contrario del enalapril, el lisinopril es activo por sí solo. In vitro, el lisinopril constituye un inhibidor un poco más potente de la ECA que el enalaprilat. El lisinopril se absorbe con lentitud, de manera variable e incompleta (30%) después de suministrarlo por vía oral; las concentraciones plasmáticas altas sé alcanzan en alrededor de siete horas. Se elimina como el compuesto intacto por ríñones y la vida media plasmática es de unas 12 h. El lisinopril no se acumula en los tejidos. La dosificación oral varía de 5 a 40 mg/día (dosificación única o dividida); 5 y 10 mg/día son apropiados para iniciar el tratamiento contra insuficiencia cardiaca e hipertensión, respectivamente. Benazepril (LOTENSIN). El desdoblamiento de la mitad éster por las esterasas hepáticas transforma el clorhidrato de benazepril, un profármaco, en benazeprilat, inhibidor de la ECA que es más potente in vitro que captopril, enalaprilat o lisinopril. El benazepril se absorbe con rapidez, aunque de manera incompleta (37%) después de administración oral (no afectada por los alimentos). El benazepril se metaboliza casi por completo a benazeprilat y a los conjugados glucurónido de benazepril y benazeprilat, que se excretan tanto en orina como en bilis; las concentraciones plasmáticas máximas de benazepril y benazeprilat se alcanzan en aproximadamente 0.5 a 1 h, y de una a dos horas después de consumirlo, respectivamente. El benazeprilat muestra vida media plasmática efectiva de unas 10 a 11 h. Con la excepción de pulmones, el benazeprilat no se acumula en tejidos. La dosificación oral de benazepril varía de 5 a 80 mg/día (dosificación única o dividida). Fosinopril (MONOPRIL). El fosinopril sódico es el único inhibidor de la ECA aprobado para uso en Estados Unidos, el cual contiene un grupo fosfinato que se une al sitio activo de la ECA. El desdoblamiento de la mitad éster mediante esterasas hepáticas transforma al fosinopril, un profármaco, en fosinoprilat, un inhibidor de4a ECA que in vitro es más potente que el captopril, aunque menos que el enalaprilat. El fosinopril se absorbe con lentitud y de modo incompleto (36%) después de suministrarlo por vía oral (no afectada por los alimentos). El fosinopril se metaboliza casi por completo a fosinoprilat (75%) y al conjugado

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glucurónido de fosinoprilat, que se excretan por orina y bilis; las concentraciones plasmáticas máximas de fosinoprilat se alcanzan en alrededor de tres horas. Este último tiene vida media efectiva en el plasma de unas 11.5 h, y el deterioro renal no altera mucho la depuración de dicho fármaco. La dosificación oral de fosinopril varía de 10 a 80 mg/día (dosificación única o dividida). Quinapril (ACCUPRIL). El desdoblamiento de la mitad éster por esterasas hepáticas transforma el clorhidrato de quinapril, un profármaco, en quinaprilat, un inhibidor de la ECA que in vitro es casi igual de potente que el benazeprilat. El quinapril se absorbe con rapidez (se alcanzan concentraciones máximas en una hora), y los alimentos sólo afectan un poco su absorción oral (60%). El quinapril se metaboliza hacia quinaprilat y otros metabolitos menores, y el quinaprilat se excreta de modo predominante por ríñones. Se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de quinaprilat en unas dos horas. La conversión del quinapril en quinaprilat está reducida en sujetos con decremento de la función hepática. La vida media inicial del quinaprilat es de dos horas, aunque dicho fármaco muestra una vida media terminal prolongada, de 25 h, que puede deberse a unión de afinidad alta del fármaco a la ECA hística. La dosificación oral del quinapril varía de 5 a 80 mg/día (dosificación única o dividida). Ramipril (ALTACE). El desdoblamiento de la mitad éster por las esterasas hepáticas transforma el ramipril en ramiprilat, inhibidor de la ECA que in vitro es casi tan potente como el benazeprilat y el quinaprilat. El ramipril se absorbe por vía oral (se alcanzan concentraciones máximas en una hora), y los alimentos no influyen sobre su absorción oral (50 a 60%). El ramipril se metaboliza hacia ramiprilat y hacia metabolitos inactivos (glucurónidos de ramipril y ramiprilat, y el éster y ácido parecido a topiperazina), y éstos se excretan de modo predominante por ríñones. Las concentraciones plasmáticas máximas de ramiprilat se logran en aproximadamente tres horas. Este último muestra cinética de eliminación trifásica, con vidas medias de 2 a 4,9 a 18 y más de 50 h. Esta eliminación trifásica se debe a distribución extensa en todos los tejidos (vida media inicial), depuración del ramiprilat libre desde el plasma (vida media intermedia) y disociación del ramiprilat desde la ECA hística (vida media terminal). La dosificación oral de ramipril varía de 1.25 a 20 mg/día (dosificación única o dividida). Espirapril (RENOMAX). El clorhidrato de espirapril es un profármaco que se transforma mediante esterasas hepáticas en espiraprilat, un inhibidor de la ECA que in vitro es casi tan potente como el lisinopril. La biodisponibilidad oral del espirapril es de 50%, y la mayor parte del mismo se transforma en espiraprilat mediante metabolismo hepático de primer paso. Al igual que el fosinoprilat, el espiraprilat se elimina mediante ríñones e hígado, y en insuficiencia renal, mecanismos de depuración no renales evitan acumulación importante de espiraprilat (al igual que de

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fosinoprilat). La conversión de espirapril en espiraprilat se encuentra reducida en sujetos con decremento de la función hepática. La vida media terminal del espirapril es de unas 35 h; la dosificación oral del mismo varía de 3 a 6 mg/día (dosificación única). Moexipril (UNIVASC). El moexipril es otro profármaco cuya actividad antihipertensora se debe casi por completo a su metabolito desesterificado, moexiprilat. El moexipril se absorbe de manera incompleta, con biodisponibilidad, al igual que el moexiprilat, de alrededor de 13%. Los alimentos disminuyen mucho la biodisponibilidad; por ende, el fármaco ha de tomarse una hora antes de las comidas. El tiempo para que se alcance concentración plasmática máxima de moexiprilat es de casi 90 min, y la vida media de eliminación varía de des a nueve horas. El límite de dosificación recomendado es de 7.5 a 30 mg/día, en una o dos dosis divididas. Aplicaciones terapéuticas de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Los fármacos que interfieren en el sistema de renina-angiotensina tienen importancia en el tratamiento de la principal causa de mortalidad en las sociedades modernas: enfermedad cardiovascular. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en hipertensión (cap. 33). La inhibición de la ECA disminuye la resistencia vascular sistémica y las presiones arteriales media, diastólica y sistólica en diversos estados de hipertensión. Los efectos se observan con facilidad en modelos de hipertensión renal y genética en animales. En seres humanos hipertensos, los inhibidores de la ECA por lo general disminuyen la presión arterial (salvo cuando se debe a aldosteronismo primario). El cambio inicial de la presión arterial tiende a mostrar correlación positiva con la actividad de renina plasmática y las concentraciones plasmáticas de angiotensina II antes del tratamiento. Sin embargo, luego de varias semanas de terapéutica, un porcentaje más grande de pacientes muestra un decremento, posible de medir, de la presión arterial, y el efecto antihipertensor muestra entonces poca correlación o ninguna con las cifras de actividad de renina plasmática previas al tratamiento. Es posible que la producción local (hística) aumentada de angiotensina II, o el incremento de la capacidad de respuesta de los tejidos a concentraciones normales de esta última, o ambos factores, en algunos hipertensos, los hagan sensibles a los inhibidores de la ECA a pesar de actividad de renina plasmática normal. Independientemente de los mecanismos, los inhibidores de la ECA proporcionan mucha utilidad clínica como antihipertensores. La disminución a largo plazo de la presión arterial sistémica que se observa en hipertensos tratados con inhibidores de la ECA se acompaña de desviación hacia la izquierda de la curva de presión renal-natriuresis (fig. 31-5), y decremento de la resistencia periférica total, en la cual hay participación variable por diferentes lechos vasculares. El

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riñon es una notable excepción a esta variabilidad, por cuanto hay notorio efecto vasodilatador, y el flujo sanguíneo renal aumentado es un dato relativamente constante. Esto no sorprende, puesto que los vasos renales poseen sensibilidad excepcional a los efectos vasoconstrictores de la angiotensina II. El flujo sanguíneo renal aumentado ocurre sin incremento de la tasa de filtración glomerular; en realidad, la fracción de filtración se halla reducida. Las arteriolas tanto aferentes como eferentes se encuentran dilatadas. Por lo general, se conservan bien los flujos sanguíneos en los lechos cerebral y coronario, donde los mecanismos autorreguladores son potentes. Además de causar dilatación arteriolar sistémica, los inhibidores de la ECA incrementan la adaptabilidad de arterias de gran calibre, lo cual contribuye a reducir la presión sistólica. La función cardiaca en hipertensión no complicada casi siempre muestra poco cambio, aunque el volumen sistólico y el gasto cardiaco pueden aumentar un poco con el tratamiento sostenido. No hay alteración de la función barorreceptora ni de los reflejos cardiovasculares, y las respuestas a los cambios posturales y el ejercicio casi no cambian. Aun así, sorprende que incluso cuando se alcanza decremento sustancial de la presión arterial, la frecuencia cardiaca y las concentraciones plasmáticas de catecolaminas por lo general sólo aumentan poco, si es que 10 hacen. Esto quizá refleja anormalidad de la función barorreceptora con adaptabilidad arterial aumentada, y la pérdida de la influencia tónica normal de la angiotensina 11 sobre el sistema nervioso simpático. Los inhibidores de la ECA reducen, pero no cambian mucho, la secreción de aldosterona en la población general de hipertensos. Dicha secreción se conserva en cifras adecuadas mediante otros estímulos esteroidógenos como hormona adrenocorticotrópica y K+. La actividad de estos secretagogos sobre la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal sólo requiere, a lo mucho, volúmenes tróficos o permisivos muy pequeños de angiotensina II que siempre están presentes porque la inhibición de la ECA nunca es completa. Sólo hay retención excesiva del K+ en personas que toman complementos de este mismo, en aquellas con deterioro renal, o en quienes consumen otros medicamentos que reducen la excreción del K+. Los inhibidores de la ECA solos normalizan la presión arterial en alrededor de 50% de los pacientes con hipertensión de leve a moderada, y muchos consideran que estos son fármacos de primera línea para tratar presión arterial alta salvo en afroestadounidenses ancianos. En 90% de los enfermos con hipertensión de leve a moderada, la hipertensión se controlará mediante la combinación de un inhibidor de la ECA con un bloqueador de los canales del Ca2+, un bloqueador de los receptores a-adrenérgicos, o un diurético (Zusman, 1993). Los diuréticos, en particular, aumentan la respuesta antihipertensiva a los inhibidores de la ECA al hacer que la presión arterial se torne dependiente de renina.

El objetivo del tratamiento antihipertensor no es sólo disminuir la presión arterial sino, lo que es más importante, aminorar el riesgo general de enfermedad cardiovascular. Estudios a largo plazo con diuréticos y antagonistas de los receptores /J-adrenérgicos muestran que, en tanto el decremento de la presión arterial reduce la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares, los efectos beneficiosos de disminuir la presión arterial se deben de manera primaria a reducciones de la incidencia de apoplejía, con sólo decrementos moderados de la incidencia de infarto de miocardio. Este resultado tal vez se deba a los efectos metabólicos adversos de diuréticos y antagonistas de los receptores /3-adrenérgicos, o a la inhabilidad de tales fármacos para revertir los cambios estructurales en corazón, o vasos sanguíneos, o ambos, que pueden estar mediados por los sistemas de renina-angiotensina circulantes (endocrinos), o locales (paracrinos-autocrinos-intracrinos), o por todos estos factores o una combinación de los mismos. Debido a los efectos de los inhibidores de la ECA sobre el remodelamiento, es posible que reduzcan la incidencia de cardiopatía en hipertensos más que otros antihipertensores; se encuentran en proceso estudios clínicos para probar esta hipótesis que se basa en: 1) ausencia de efectos metabólicos adversos de los inhibidores de la ECA; 2) habilidad de estos últimos para generar regresión de la hipertrofia del ventrículo izquierdo en hipertensos; 3) habilidad de los inhibidores de la ECA para prevenir remodelamiento ventricular después de infarto; 4) la bien conocida característica de la angiotensina II para incrementar la emigración, proliferación e hipertrofia celulares en el sistema cardiovascular, y 5) percepción cada vez mayor de que los sistemas de renina-angiotensina locales (hísticos) pueden participar en la fisiopatología de la enfermedad cardiovascular. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (cap. 34). La disfunción sistólica del ventrículo izquierdo varía desde reducción asintomática y moderada del rendimiento sistólico, hasta deterioro grave de la función sistólica de dicho ventrículo con insuficiencia cardiaca congestiva grado IV de la clasificación de la New York Heart Association. Ahora está claro que, a menos que estén contraindicados, deben suministrarse inhibidores de la ECA a todo paciente con alteraciones de la función sistólica del ventrículo izquierdo, independientemente de si presenta síntomas de insuficiencia cardiaca manifiesta. Durante los últimos años, en varios estudios clínicos grandes, prospectivos, con asignación al azar, controlados por placebo, se ha examinado la utilidad de los inhibidores de la ECA en sujetos con diversos grados de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study [CONSENSUS], Studies of Left Ventricular Dysfunction [SOLVD]-Treat-

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ment, V-HeFt II, SOLVD-Prevention, Survival and Ventricular Enlargement [SAVE], Acute Infarction Ramipril Eñicacy [AIRE], TRACE). Estos estudios se resumen en el cuadro 31*-1 y se describen con mayor detalle en el capítulo 34. Los resultados combinados de tales investigaciones indican fuertemente que la inhibición de la ECA en sujetos con disfunción sistólica evita o retrasa la progresión de insuficiencia cardiaca, aminora la incidencia de muerte repentina e infarto de miocardio, disminuye la hospitalización, y mejora la calidad de vida. Cuando la disfunción ventricular es más grave, la inhibición de la ECA resulta más beneficiosa. Aunque no se entienden por completo los mecanismos por los cuales los inhibidores de la ECA mejoran el resultado en pacientes con disfunción sistólica, lo más probable es que tenga importancia la inducción de un estado hemodinámico más favorable. La inhibición de la ECA por lo general reduce la poscarga y la tensión sistólica de pared, y aumentan tanto el gasto cardiaco como el índice cardiaco, al igual que los índices de trabajo y de volumen sistólicos. La frecuencia cardiaca casi siempre se halla disminuida. La presión arterial sistémica se reduce a veces de manera empinada al principio, pero tiende a regresar a las cifras iniciales. La resistencia renovascular disminuye de manera aguda, y el flujo sanguíneo renal aumenta. Ocurre natriuresis como resultado de mejoría de la hemodinámica renal, el estímulo reducido para la secreción de aldosterona por angiotensina II, y los efectos directos disminuidos de esta última sobre los ríñones. El volumen excesivo de los líquidos corporales se contrae, lo cual reduce la circulación venosa al hemicardio derecho. Un decremento adicional depende de venodilatación y capacidad aumentada del lecho venoso. La venodilatación constituye un efecto un poco inesperado de la inhibición de la ECA puesto que la angiotensina II tiene poca actividad venoconstrictora aguda. Con todo, se ha informado que proporcionar a largo plazo angiotensina II aumenta el tono venoso, quizá por interacciones centrales o periféricas en el sistema nervioso simpático (Schwartz y Chatterjee, 1983; Johns y Ayers, 1984). La respuesta a los inhibidores de la ECA también comprende decrementos de las presiones arterial pulmonar y en cuña pulmonar, así como de los volúmenes y las presiones de llenado de aurícula y ventrículo izquierdos. En consecuencia, disminuyen precarga y tensión diastólica de pared. El mejor rendimiento hemodinámico da como resultado incremento de la tolerancia al ejercicio y supresión del sistema nervioso simpático. Por lo general, se conservan bien los flujos sanguíneos cerebral y coronario, incluso cuando la presión arterial sistémica se reduce (Romankiewicz y col., 1983; Schwartz y Chatterjee, 1983). Los efectos beneficiosos de los inhibidores de la ECA en la disfunción sistólica también comprenden mejoría de la estructura geométrica ventricular. En la insuficiencia cardiaca, los inhibidores de la ECA reducen la dilatación ventricular y tienden a restituir la forma elíptica normal

Renina y angiotensina

801

del corazón. Además, pueden revertir el remodelamiento ventricular por medio de cambios de la precarga/poscarga, al evitar los efectos de la angiotensina II sobre el crecimiento de miocitos, o al atenuar la flbrosis cardiaca inducida por aldosterona, o por ambos factores. Si bien la participación de los inhibidores de la ECA en la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo se encuentra establecida con firmeza, el hecho, de si esos fármacos mejoran o no la disfunción diastólica es una pregunta importante, todavía abierta. A este respecto, Friedrich y colaboradores (1994) informaron que el suministrar enalaprilat en las coronarias izquierdas de pacientes con hipertrofia del ventrículo izquierdo mejoró mucho la distensibilidad de la cavidad ventricular. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en infarto de miocardio. El uso de estos medicamentos en infarto está evolucionando con rapidez (Cody, 1994). Se han publicado varios estudios clínicos, grandes, con asignación al azar, que comprenden miles de pacientes (SAVE, AIRE, Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell' Infarto Miocardico [GISSI]-3, SMILE, ISIS4, TRACE) (cuadro 31-1), y tales estudios proporcionan pruebas convincentes de que los inhibidores de la ECA reducen la mortalidad general cuando el tratamiento se inicia durante el periodo periinfarto. A este respecto, los estudios clínicos con dichos medicamentos en infarto pueden dividirse en dos grupos: 1) tratamiento durante varios años de pacientes después de infarto y que presentan disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (con insuficiencia cardiaca manifiesta o sin ella), y 2) tratamiento durante varias semanas después de infarto, independientemente de la función ventricular. Esos estudios sugieren que, en sujetos de alto riesgo seleccionados (es decir, aquellos con disfunción sistólica), los inhibidores de la ECA salvan de 40 a 70 vidas por 1 000 enfermos. El tratamiento a corto plazo de pacientes no seleccionados después de infarto salva unas cinco vidas por 1 000 (Pfeffer, 1995). Un tema importante es cuándo iniciar el tratamiento, y cómo conservarlo. En el estudio CONSENSUS II, se administró enalaprilat por vía intravenosa en el transcurso de 24 h luego de infarto y no se demostró beneficio. Dicho estudio suscitó serias dudas acerca de suministrar inhibidores de la ECA demasiado pronto después de infarto. Aun así, en el estudio SMILE, la terapéutica con zofenopril se inició antes de las primeras 24 h y se observó reducción de la mortalidad en el transcurso de unos días. Lo más probable es que el dato negativo en el estudio CONSENSUS II se explique por la hipotensión sintomática inducida por el enalaprilat por vía intravenosa. Dado el estado actual del conocimiento, debe iniciarse un inhibidor de la ECA por vía oral tan pronto como sea posible, pero no después de 16 días tras el infarto. La terapéutica se conservará en todos los pacientes al menos seis semanas, y en sujetos con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, el tratamiento con inhibidor de la ECA se conservará a largo plazo. El

802 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular Cuadro 31-1. Resumen de los estudios clínicos acerca de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en cardiopatía Estudio

Referencia

Inhibidor de la ECA

Grupo de pacientes

Resultado

Comentario

CONSENSUS

CONSENSUS Trial Study Group, 1987

Enalapril contra placebo (n = 257)

ICC IV NYHA

Decremento de la mortalidad general

Insuficiencia de bombeo reducida

SOLVD-Treatment

SOLVD Investigators, 1991

Enalapril contra placebo (n = 2 569)

ICC II y III, NYHA

Decremento de la mortalidad general

Insuficiencia de bombeo reducida

V-HeFt II

Cohny col., 1991

Enalapril contra hidralazinaisosorbide (n = 804)

ICC II y II, NYHA

Decremento de la mortalidad general

Muerte repentina reducida

SAVE

Pfeffer y col., 1992

Captopril contra placebo (n = 2 231)

IM con disfunción asintomática del VI

Decremento de la mortalidad general

Insuficiencia de bombeo e IM recurrente reducidos

Kleber y col.

Kleber y col., 1992

Captopril contra placebo (n= 170)

ICC II, NYHA

Progresión disminuida de ICC

SOLVDPrevention

SOLVD Investigators, 1992

Enalapril contra placebo (n = 4 228)

Disfunción asintomática del VI

Disminución de las muertes + hospitalización por ICC

CONSENSUS II

Swedberg y col., 1992

Enalaprilat, después enalapril contra placebo (n = 6 090)

IM

Ningún cambio de la supervivencia

Hipotensión después de enalaprilat IV

AIRE

AIRE Study Investigators, 1993

Ramipril contra placebo (n = 2 006)

IM con ICC manifiesta

Decremento de la mortalidad general

Beneficio en 30 días

ISIS-4

ISIS Collaborative Group, 1993

Captopril contra placebo (n = > 50 000)

IM

Decremento de la mortalidad general

Tratamiento durante un mes

GISSI-3

GISSI-3 Investigators, 1994

Lisinopril contra testigos abiertos (n= 19 394)

IM

Decremento de la mortalidad general

Tratamiento durante seis semanas

TRACE

TRACE Study Group, 1994

Trandolapril contra placebo (n = 1 749)

IM con disfunción del VI

Decremento de la mortalidad general

SMILE

Ambrosioni y col., 1995

Zofenopril contra placebo (n = 1 556)

IM

Decremento de la mortalidad general

HOPEy PEACE

Estudios en proceso con inhibición de la ECA a largo plazo en pacientes con arteriopatía coronaria sin disfunción ventricular y enfermos con alto riesgo de cardiopatía coronaria.

Tratamiento durante seis semanas

NOTA: IM, infarto de miocardio; ICC, insuficiencia cardiaca congestiva; VI, ventriculo izquierdo; NYHA, New York Heart Association; IV, aplicación intravenosa.

hecho de si la terapéutica a largo plazo con inhibidor de la ECA beneficiaría a personas sin disfunción ventricular es una pregunta abierta que se está abordando en dos estudios clínicos que se encuentran en proceso. Sin duda, la dosificación del inhibidor de la ECA y la duración del tratamiento en diversas categorías de pacientes con cardio-

patía isquémica se refinarán de modo continuo en el transcurso de los próximos años. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en el deterioro renal progresivo. La combinación de diabetes e hipertensión genera de modo inexorable nefropatía diabética y constituye la principal causa de insuficiencia

Capítulo 31

renal en etapa terminal. En muchas investigaciones en animales (Hoelscher y col., 1995) y en varios estudios clínicos pequeños (K§ilani y col., 1995), se ha demostrado que los inhibidores de la ECA retardan mucho la pérdida de la función renal vinculada con nefropatía diabética. Un estudio grande, prospectivo, controlado con placebo, efectuado por Lewis y colaboradores (1993) ha establecido con claridad que el captopril torna lenta la progresión de la nefropatía diabética en personas con diabetes dependiente de insulina y nefropatía establecida. A este respecto, el captopril redujo mucho la proteinuria, la tasa de declinación de la depuración de creatinina, y los puntos terminales de diálisis, trasplante y muerte. Esos resultados apoyan la conclusión de que, a menos que esté contraindicado, los individuos con nefropatía diabética (sean normotensos o hipertensos) deben recibir tratamiento con un inhibidor de la ECA. Un tema más amplio es si estos últimos han de usarse o no de modo sistemático en pacientes no diabéticos con insuficiencia renal crónica. Todavía no se ha abordado este tema en un estudio grande, a largo plazo, prospectivo, controlado con placebo; comoquiera que sea, cuando las investigaciones en animales y los estudios clínicos pequeños, menos que adecuados, se consideran en conjunto, los datos sugieren que los inhibidores de la ECA deben proporcionarse en hipertensos con deterioro renal progresivo y riesgo alto de insuficiencia renal en etapa terminal (Hollenberg y Raij, 1993). Dado que el deterioro renal predispone a hiperpotasemia inducida por inhibidor de la ECA, en tales sujetos es necesario vigilar con sumo cuidado las concentraciones plasmáticas del K+. La creación de inhibidores de la ECA que no inhiben el sistema de reninaangiotensina intrarrenal puede mitigar estas preocupaciones (Keilani y col., 1995). Es probable que estudios futuros ampliarán las indicaciones para los inhibidores de la ECA en nefropatía. Varios mecanismos participan en la protección renal proporcionada por inhibidores de la ECA. El incremento de la presión capilar glomerular induce lesión glomerular y dichos fármacos reducen este parámetro tanto al disminuir la presión arterial como al dilatar las arteriolas eferentes renales. Los inhibidores de la ECA incrementan la selectividad para permeabilidad de la membrana de filtración, lo cual disminuye la exposición del mesangio a factores proteináceos que pueden estimular la proliferación de células mesangiales y la producción de matriz, dos procesos que contribuyen a la expansión del mesangio en nefropatía diabética. Dado que la angiotensina II es un factor del crecimiento, las reducciones de las cifras intrarrenales de la misma atenúan más el crecimiento de células mesangiales y la producción de matriz. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en crisis renales por esclerodermia. Antes de la utilización de inhibidores de la ECA, los pacientes con crisis renales por esclerodermia por lo general fallecían en el transcurso

Reniña y angiotensina

803

de varias semanas. En algunos estudios observacionales pequeños, se ha sugerido que el captopril mejoró mucho este pronóstico por lo demás ominoso. Efectos adversos de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. No se encuentran efectos metabólicos adversos durante tratamiento a largo plazo con inhibidores de la ECA. Los fármacos no alteran las concentraciones plasmáticas de ácido úrico o de Ca2+ (Frohlich, 1989) y en realidad pueden mejorar la sensibilidad a la insulina en sujetos con resistencia a esta última y disminuir, las concentraciones de colesterol y de lipoproteína en nefropatía proteinúrica (Keilani y col., 1995). Las reacciones adversas graves a los inhibidores de la ECA son infrecuentes (Materson, 1992), y casi siempre dichos fármacos se toleran bien. Hipotensión. Después de la primera dosis de un inhibidor de la ECA quizá ocurra disminución empinada de la presión arterial en sujetos con aumento de la actividad de renina plasmática. A este respecto, es necesario tener cuidado en pacientes con disminución de sal, en aquellos que reciben tratamiento con múltiples antihipertensores, y en personas que muestran insuficiencia cardiaca congestiva. En esas situaciones, el tratamiento ha de iniciarse a dosis muy reducidas de inhibidores de la ECA, o bien es necesario aumentar la ingestión de sal y suspender los diuréticos antes de comenzar la terapéutica. Tos. En 5 a 20% de los enfermos, los inhibidores de la ECA inducen tos seca y molesta; casi nunca se relaciona con la dosis, es más frecuente en mujeres, suele aparecer una semana a seis meses después del inicio del tratamiento, y a veces exige concluir este último. Este efecto adverso tal vez esté mediado por acumulación en pulmones de bradicinina, sustancia P, o prostaglandinas, o todas o una combinación de las anteriores. Una vez que se suspenden los inhibidores de la ECA, la tos desaparece, por lo general antes de cuatro días (Israili y Hall, 1992). Hiperpotasemia. A pesar de cierta reducción de las cifras de aldosterona, rara vez se encuentra retención importante del K+ en sujetos con función renal normal que no están tomando otros medicamentos que generan retención del K+. De cualquier modo, los inhibidores de la ECA pueden causar hiperpotasemia en personas con insuficiencia renal o en aquellas que toman diuréticos ahorradores del K+, complementos del K+, bloqueadores de los /3-adrenorreceptores o antiinflamatorios no esteroides. Insuficiencia renal aguda. La angiotensina II, al constreñir las arteriolas eferentes, ayuda a conservar filtración glomerular adecuada cuando la presión de perfusión renal es reducida. En consecuencia, la inhibición de la ECA favorece la aparición de insuficiencia renal aguda en sujetos con estenosis bilateral de arteria renal, o con estenosis de la arteria que riega al riñon restante único. Asimismo, los inhibidores de la ECA reducen la filtración glomerular en individuos con insuficiencia cardiaca congestiva grave, o

804 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular en pacientes con insuficiencia cardiaca que han recibido tratamiento excesivo con diuréticos. Potencial fetopático. Si bien los inhibidores de la ECA no son teratógenos durante el periodo temprano de organogénesis (primer trimestre), proporcionar de manera continua esos medicamentos durante el segundo y tercer trimestres tal vez genere oligohidramnios, hipoplasia de la bóveda craneal y pulmonar, retraso del crecimiento y muerte fetales, así como muerte neonatal. Esos efectos fetopáticos quizá se originen en parte de hipotensión fetal. En tanto los inhibidores de la ECA no están contraindicados en mujeres en edad de reproducción, una vez que se diagnostica embarazo es indispensable que dichos fármacos se suspendan tan pronto como sea posible. Si es necesario, ha de instituirse un régimen antihipertensor alternativo. El feto no tiene riesgo de enfermedad inducida por inhibidor de la ECA si dichos compuestos se suspenden durante el primer trimestre de embarazo (Brent y Beckman, 1991). Exantema cutáneo. Los inhibidores de la ECA en ocasiones suscitan un exantema maculopapular que puede o no generar escozor. Es posible que el exantema desaparezca solo y que muestre respuesta al decremento de la dosificación o tratamiento breve con antihistamínicos. Estos efectos adversos se atribuyeron al principio a la presencia del grupo sulfhidrilo en el captopril; no obstante, también ocurre con otros inhibidores de la ECA, aunque menos a menudo. Proteinuria. Los inhibidores de la ECA se han relacionado con proteinuria (más de 1 g/día); sin embargo, ha sido difícil establecer una relación causal. En general, la proteinuria no constituye una contraindicación para dichos medicamentos puesto que generan protección renal en algunas nefropatías relacionadas con proteinuria, por ejemplo, nefropatía diabética. Edema angioneurótico. En 0.1 a 0.2% de los pacientes, los inhibidores de la ECA inducen inflamación rápida de nariz, garganta, boca, glotis, faringe, labios, o lengua, o todos o una combinación de los anteriores. Este efecto adverso, llamado edema angioneurótico, al parecer no se relaciona con la dosis y casi siempre aparece en el transcurso de la primera semana de tratamiento, por lo general las primeras horas después de la dosis inicial. La obstrucción de las vías respiratorias y la insuficiencia respiratoria pueden generar la muerte. Aunque se desconoce el mecanismo del edema angioneurótico, puede comprender acumulación de bradicinina, inducción de autoanticuerpos específicos para tejido, o inhibición del inactivador de la complemento 1-esterasa. Una vez que se suspenden los inhibidores de la ECA, el edema angioneurótico desaparece en horas; entretanto, es necesario proteger las vías respiratorias del enfermo y, si es necesario, aplicar adrenalina, un antihistamínico, o un glucocorticoide, o todos o una combinación de los anteriores (Israili y Hall, 1992). Disgeusia. En individuos que reciben inhibidores de la ECA puede sobrevenir alteración del gusto o pérdida del

mismo. Este efecto adverso, que puede ocurrir más a menudo con el captopril, es reversible. Neutropenia. Constituye un efecto adverso infrecuente, pero grave, de los inhibidores de la ECA. Si bien la frecuencia de la neutropenia es baja, predomina en hipertensos con vasculopatía de la colágena o enfermedad del parénquima renal. Si la creatinina plasmática es de 2 mg/dl o más, es necesario conservar disminuida la dosis de inhibidor de la ECA, y se recomendará al paciente que vigile por si aparecieran síntomas de neutropenia (p. ej., mal de garganta, fiebre). Glucosuria. Un efecto adverso en extremo infrecuente y reversible de los inhibidores de la ECA es el escape de glucosa hacia orina en ausencia de hiperglucemia (Cressman y col., 1982). Se desconoce el mecanismo. Hepatotoxicidad. También es en extremo inhabitual y reversible, casi siempre de la variedad colestática (Hagley y col., 1993). Se desconoce el mecanismo. Interacciones farmacológicas. Los antiácidos pueden reducir la biodisponibilidad de los inhibidores de la ECA; la capsaicina empeora la tos inducida por estos últimos; los antiinflamatorios no esteroides disminuyen la respuesta antihipertensora a dichos inhibidores, y los diuréticos ahorradores del K+, así como los complementos del K+ exacerban la hiperpotasemia inducida por inhibidores de la ECA. Estos últimos fármacos incrementan las concentraciones plasmáticas de digoxina y litio y aumentan las reacciones de hipersensibilidad al alopurinol. Antagonistas no péptidos de los receptores de angiotensina II Historia. Los intentos por crear antagonistas de los receptores de angiotensina II, útiles en clínica, se remontan a principios del decenio de 1970, y tales intentos iniciales se concentraron en análogos péptidos de angiotensina (Page y Bumpus, 1974; Regoli y col., 1974). El saralasín, l-sarcosina,8-isoleucina angiotensina II y otras angiotensinas con sustitución 8 fueron potentes antagonistas de los receptores de angiotensina II, pero no tuvieron utilidad clínica debido a la falta de biodisponibilidad oral y porque todos los antagonistas péptidos de los receptores de angiotensina II expresaron actividad agonista parcial inaceptable. Si bien los esfuerzos iniciales por crear antagonistas no péptidos de los receptores de angiotensina no dieron buen resultado, a principios del decenio de 1980 ocurrió un avance importante con la publicación de patentes (Furakawa y col., 1982) de una serie de derivados del ácido imidazol-5-acético, que atenuaban las respuestas presoras a la angiotensina II en ratas. Más tarde se encontró que dos de los compuestos descritos en laí patentes, el S8307 y el S-8308 eran antagonistas no péptidos de los receptores de angiotensina II, altamente específicos, aunque muy débiles, que no tenían actividad antagonista parcial (Wong y col., 1988; Chiu y col., 1988). En un instructivo ejemplo de diseño de fármacos, el modelado molecular de esos compuestos guia dio lugar a la hipótesis de que sus estructuras tendrían que extenderse con

Capítulo 31

Renina y angiotensina

805

B S-8308

Agrandamiento.de la molécula aquí, con adición de residuos acídicos Residuos acídicos faltantes en el S-8308

Compuestos guía

S-8307 S-8308

h^N^xÑH

X = Cl IC 50 = 40 \xM X = N0 2 IC50 = 15 jiM

^tftó-í

ANGIOTENSINA II /

EXP6155 IC5o = 1.2fjLM ED 30 (i.v.) = 10 mg/kg a:
4 mM, las dos líneas son idénticas, lo cual indica que el K+ extracelular es el principal factor que influye sobre el potencial en reposo.

Capitulo 35

901

ducción; puesto que el potencial transmembrana al final de la fase 0 es positivo al potencial de equilibrio de potasio, EK, la abertura de canales transitorios hacia afuera produce una corriente de K+ hacia afuera, o repolarizante (denominada Iro) que contribuye a la fase 1 "muesca" que se observa en algunos potenciales de acción. Los canales de K+ transitorios hacia afuera, al igual que los canales de Na+, se inactivan con rapidez. Durante la fase 2 de meseta de un potencial de acción cardiaco normal, una corriente despolarizante hacia adentro, de manera primaria a través de los canales de Ca2+, queda equilibrada por una corriente repolarizante hacia afuera, de manera primaria a través de los canales de K+ ("rectificador tardío"). Las corrientes rectificadoras tardías (denominadas IK) aumentan con el tiempo, en tanto las corrientes de Ca2+ se inactivan (y, así, disminuyen con el tiempo); el resultado es repolarización de la célula cardiaca (fase 3) varios cientos de milisegundos después de la abertura inicial de los canales de Na+. Un defecto del gen que parece codificar para un canal del K+, es el origen de una segunda forma del síndrome de QT largo congénito (Curran y col., 1995).

hacia adentro CZZ1 hacia afuera §•

corriente transitoria hacia afuera

rectificadores tardíos (W

rectificadora hacia adentro, lK1

Antiarrítmicos

^

corriente marcapasos. I, Intercambio de Na*-Ca2* +

Na ,K>-ATPasa

Fig. 35-3. Relación entre un potencial de acción hipotético a partir del sistema de conducción y la evolución temporal de las corrientes que lo generan. Las magnitudes de corriente no están a escala; la corriente del Na+ regularmente es 50 veces más grande que cualquier otra corriente, aunque la porción que persiste en la meseta (fase 2) es pequeña. Se han identificado múltiples tipos de corriente del Ca2% corriente transitoria hacia afuera (ITO\ y rectificadora tardía (IK); es probable que cada una represente una proteína de canal diferente. La 4-AP (4aminopiridina) es un bloqueador de los canales de K.+ in vitro usado ampliamente. La 1T02 puede ser una corriente del Cl~ en algunas especies. Los componentes de IK se han separado con base en la rapidez con que se activan: lentamente (I^,), rápidamente (/*,), o ultrarrápidamente (/*•„). La corriente activada por voltaje, independiente del tiempo, puede ser acarreada por Cl~ (Ia) o K* (IKm, "M" para meseta) (Con autorización de Task Forcé of the Working Group on Arrhythmias of the European Society of Cardiology, 1991).

bios del potencial de membrana a los cuales quedan sujetas las proteínas de los canales de Na+, las modifica desde conformaciones inactivadas hacia descansadas. La relación entre disponibilidad de los canales de Na + y potencial transmembrana es un determinante de importancia de la conducción y refractariedad en muchas células (véase más adelante). Los cambios del potencial transmembrana generados por la corriente del Na+ hacia adentro producen, a su vez, una serie de aberturas (y en algunos casos inactivación subsecuente) de otros canales (fig. 35-3). Por ejemplo, cuando una célula del sistema de conducción de His-Purkinje queda despolarizada por la corriente del Na+, los canales de K+ "transitorios hacia afuera" cambian de conformación para entrar en un estado abierto o de con-

Espectros de potencial de acaun que difieren entre células cardiacas Esta descripción general del potencial de acción y las corrientes que lo fundamentan deben modificarse para ciertos tipos de células (fig. 35-4), quizá debido a la variabilidad del número o la función de canales de iones en células individuales. Las células ventriculares endocárdicas carecen de una corriente hacia fuera transitoria notable, en tanto que las células del sistema de conducción de His-Purkinje subendocárdico (y en algunas especies de la parte media del miocardio) tienen potenciales de acción muy prolongados (Antzeievitch y col., 1991). Las células auriculares muestran potenciales de acción muy breves, quizá porque la corriente del K+ hacia afuera, o repolarizante (Im) es más grande, y hay una corriente del K+ repolarizante adicional, activada por el neurotransmisor acetilcolina. Como resultado, la estimulación vagal acorta los potenciales de acción auriculares. Las células de los nodos sinusal y auriculoventricular (AV) carecen de corrientes de Na+ sustanciales. Además, esas células así como las del sistema conductor normalmente muestran el fenómeno de despolarización diastólica espontánea, o fase 4 y, así, alcanzan de modo espontáneo un umbral para la regeneración de potenciales de acción. La tasa de activación espontánea por lo general es más rápida en las células del nodo sinusal que, por ende, sirve como el marcapasos natural del corazón. La despolarización fase 4 (por definición) refleja una corriente neta hacia adentro, aunque no se entiende por completo el mecanismo iónico preciso. En algunas células, se ha identificado una corriente marcapasos específica, denominada // (DiFrancesco, 1993). Técnicas de biología molecular y electrofisiológicas modernas, mediante las cuales es posible estudiar el comportamiento de proteínas de canales de iones únicos en una placa aislada de membrana, han refinado la descripción de los canales de iones importantes para el funcionamiento normal de las células cardiacas y han identificado canales que quizá posean importancia particular en situaciones patológicas. Por ejemplo, en la actualidad está establecido que las corrientes hacia afuera transitoria y rectificadora tardía, en realidad dependen de múltiples subtipos

y\)¿ sección v tarmacos que ajectan las junciones renal y cardiovascular aurículas

A

, ••

sistema de conducción

•w\-l

Fig. 35-4. Propagación normal del impulso. Se muestran potenciales de acción para diferentes regiones del corazón. En cada panel, el tejido que está despolarizado se muestra en azul claro, y la porción del electrocardiograma a la cual contribuye, en negro.

*¿¿^'

nf

OTcfocárdio^v^tí-í-^it^.i-v^

-T?

!*• C't'TX •-

-,80% > 80%

Renal

Hepática

Otra /

Adenosina Amiodarona

•

Bretilio

•

Digoxina

l,,2* de eliminación

24 h

Concentración plasmática terapéutica^

0.5 a2/80%

Unión a proteína > 80%

Renal Hepática

•

/

(/)

(/)

/

Otra

< 2h

Horas 3a4

2 a 32

Propranolol

•

/

4

(x)

Sotalol

/

/

Tocainida

/

/

Verapamil

/

4 a 8 //g/ml

24 h

Metabolito(s) activo(s)

4 a 10

2 a 5 jUg/ml

20:1, y entre lípidos y plasma > 300:1. Después del inicio de tratamiento con amiodarona, se requieren varias semanas para que aparezcan incrementos de la refractariedad, un marcador del efecto farmacológico. La amiodarona sufre metabolismo hepático hacia desetilamiodarona, un metabolito con efectos farmacológicos similares a los del fármaco original. Cuando se suspende el tratamiento con amiodarona en un paciente que lo ha estado recibiendo varios años, las concentraciones plasmáticas declinan con una vida media de semanas a meses. No se encuentra bien establecido el mecanismo por el cual se eliminan la amiodarona y la desetilamiodarona. Se ha propuesto un límite de concentración plasmática terapéutica de amiodarona de 0.5 a 2 ¿íg/ml. Sin embargo,

Antiarrítmicos

923

la eficacia parece depender por igual de la duración del tratamiento como de la concentración plasmática, y las cifras plasmáticas altas son inútiles para predecir toxicidad (Dusman y col., 1990). Debido a la acumulación lenta de la amiodarona en los tejidos, por lo general se administra un régimen de saturación por vía oral con dosis altas (p. ej., 800 a 1 600 mg/día) durante varias semanas, y después se inicia tratamiento de sostén. La dosis de sostén se ajusta con base en los efectos adversos y las arritmias que se están tratando. Si la arritmia de presentación pone en peligro la vida, normalmente se utilizan dosificaciones > 300 mg/día, a menos que ocurra toxicidad clara. Por otro lado se utilizan dosis de sostén < 200 mg/día si la recurrencia de una arritmia se tolera, como en pacientes con fibrilación auricular. Debido a la eliminación muy lenta del fármaco, se administra una vez al día y la omisión de una o dos dosis durante tratamiento prolongado casi nunca da como resultado recurrencia de la arritmia. No se requieren ajustes de la dosis en padecimientos como disfunción hepática, renal o cardiaca. La amiodarona constituye un potente inhibidor del metabolismo hepático o de la eliminación renal de muchos compuestos por medio de mecanismos que no se entienden bien. Las dosificaciones de warfarina, otros antiarrítmicos (flecainida, procainamida, quinidina), o digoxina tal vez requieran reducción durante el tratamiento con amiodarona. Bretilio. El bretilio (tosilato de bretilio; BRETYLOL) es un compuesto de amonio cuaternario que prolonga los potenciales de acción cardiacos 12 carbonos) y dihidroxiácidos biliares, que disminuyen la absorción de líquidos y electrólitos por el colon (y pueden contribuir a las enfermedades diarreicas). La función del colon está sujeta a grupos complejos de influencias reguladoras. El transporte de electrólitos en esta parte del intestino es susceptible de regulación por medio de mineralocorticoides. La reacción del colon a la aldosterona es semejante a la del riñon: se incrementa la captación de Na+ y H 2 0, en tanto que se secreta K+ (cap. 29). Otras hormonas y neurotransmisores que influyen en los flujos de agua y electrólitos por el colon son somatostatina, opioides, hormona antidiurética y agonistas dopaminérgicos y adrenérgicos, todos los cuales incrementan la absorción o inhiben la secreción; péptido intestinal vasoactivo (VIP) y prostaglandinas, que son secretagogos, y agonistas colinérgicos, los cuales producen secreción neta de NaCl y H20. En algunos sistemas estos agentes inhiben (somatostatina y péptidos opiáceos) o estimulan (prostaglandinas E2 e 12 y VIP) la actividad de la adenilil ciclasa. Por tanto, algunos de sus efectos pueden deberse a regulación de la secreción de independiente del AMP cíclico. La toxina del cólera, "laxante terminal", estimula con claridad la secreción intestinal en el intestino delgado y el colon, por su capacidad de activar a la adenilil ciclasa de la mucosa. Sin embargo, los efectos de los agentes adrenérgicos y colinérgicos no se ajustan bien a esta teoría; los agonistas tanto a2 como/3-adrenérgicos producen captación neta de líquido, en tanto que la estimulación muscarínica colinérgica produce secreción neta del mismo. El control adrenérgico y

colinérgico coordinado de la función del colon abarca, probablemente, la integración de las vías dependientes del AMP cíclico y Ca2+ (cap. 2) en muchos tipos de células, entre ellas enterocitos, componentes del sistema nervioso intestinal, músculo liso y células caliciformes secretoras de moco. Sobrepuestos a la regulación hormonal local de los flujos de líquidos y electrólitos se encuentran los efectos de los neurohumores y las vías sensoriales y reflejas que transcurren por médula espinal lumbar, nervios pélvicos y centros inhibidores superiores, a través de los cuales afectan la función del colon factores difíciles de cuantifícar, como estrés y otras variables psicológicas.

LAXANTES Los laxantes promueven la defecación. Su empleo excesivo por autoprescripción refleja un concepto erróneo de la frecuencia de las evacuaciones que debe considerarse normal, conveniente o necesaria. Aunque hay indicaciones válidas para el empleo de laxantes, el estreñimiento a menudo puede resolverse mediante incremento del contenido de agua y fibra de la dieta, lo mismo que mediante ejercicio y adiestramiento intestinal. Defecación y estreñimiento. El estreñimiento no es una enfermedad, sino un síntoma, que puede resultar de gran variedad 'de causas subyacentes. El trastorno puede ser congénito o deberse a trastornos endocrinos, enfermedades del sistema nervioso, enfermedades del intestino grueso (Devroede, 1993) o acciones de fármacos y toxinas (cuadro 38-1). Debe tratarse la causa específica, cuando se puede identificar. Los fármacos que se describen a continuación sirven para tratar principalmente el síntoma llamado estreñimiento.

984 Sección VI Fármacos que afectan la función gastrointestinal El estreñimiento puede producirse por diversos factores subjetivos, como estrés y dieta, y la impresión del individuo de lo que debe ser la frecuencia normal de las evacuaciones intestinales. Es difícil cuantificar volumen, frecuencia y consistencia normales de la emisión fecal, pues son aspectos sujetos a variaciones personales y de los patrones sociológicos, de lo cual sacan máximo provecho los fabricantes de laxantes. No hay beneficio conocido de tener evacuaciones frecuentes. Aunque el promedio suele ser de una evacuación al día, puede considerarse dentro de límites normales tener varias al día o una sola cada varios días. El temor de los pacientes a la "autointoxicación" por retener el contenido del colon carece de fundamento si es normal la función hepática. Por supuesto, la disminución de la motilidad del colon y la reducción de la frecuencia y el volumen, lo mismo que el incremento de la dureza de las heces, se deben principalmente a deshidratación o retención demasiado prolongada del material en el colon antes de su expulsión. Volumen, blandura e hidratación de las heces son aspectos muy dependientes del contenido de fibra y agua de la dieta; por tanto, las piedras angulares de cualquier régimen para la corrección del estreñimiento es la ingesta suficiente de fibra y agua. Puede ser necesaria la evacuación del colon para ciertos trastornos y procedimientos médicos. Hay agentes farmacológicos que favorecen la laxación durante varios días o con gran rapidez, en sólo 30 min. Los agentes procinéticos, que se consideran en un apartado ulterior de este capítulo, pueden tener también efectos laxantes. Mecanismos de la acción laxante; clasificación de los laxantes. Aún son inciertos los mecanismos precisos de acción de muchos laxantes, a causa de los factores complejos que afectan la función del colon, las variaciones relevantes en el transporte de agua y electrólitos entre las especies de experimentación, y las interacciones entre la miríada de tipos de células de la pared intestinal. Se pueden describir tres mecanismos generales de acción de los laxantes: 1) producir retención de líquido en el contenido del colon, y aumentar así su cantidad y blandura para facilitar su tránsito, a causa de sus propiedades hidrófitas y osmóticas, 2) efecto directo o indirecto en la mucosa del colon,

pueden disminuir la absorción neta de agua y NaCl, y 3) incrementar la motilidad intestinal, con lo que producirán disminución de la absorción de sal y agua, a consecuencia de la reducción del tiempo de tránsito. De hecho, la motilidad anormal del colon puede contribuir al estreñimiento. En este capítulo, los laxantes se clasifican según sus mecanismos generales de acción. Sin embargo, los de uso frecuente pueden distribuirse también según el patrón de efectos laxantes producidos por el régimen de dosificación clínica ordinaria (cuadro 38-3). Obsérvese que la latencia y el efecto de todos los laxantes varían con el régimen de dosificación. En dosis suficientemente altas, muchos laxantes promueven la catarsis, lo que implica purga y evacuación de más líquido. Los agentes de cada grupo suelen compartir utilidad y limitaciones.

Fibra dietética y laxantes formadores de bolo El agente profiláctico y terapéutico más satisfactorio para el estreñimiento funcional es una dieta rica en fibra. La fibra dietética beneficiará también a los pacientes que necesitan evitar los esfuerzos para defecar y a los que tienen síndrome de colon irritable y enfermedad diverticular del colon. Se pueden utilizar diversos agentes formadores de bolo como complemento de la fibra dietética; entre ellos están los polisacáridos tanto naturales como sintéticos y las celulosas derivadas de cereales, cascaras de semillas o algas, y consisten en salvado, psyllium, metilcelulosa y carboximetilcelulosa, lo mismo que la resina sintética policarbofil. Fibra alimentaria. Está constituida por las paredes de las células vegetales resistente a la digestión por las secreciones del tubo digestivo. Fuentes comunes de fibra alimentaria son granos enteros, salvado, vegetales y frutas. Las paredes de las células vegetales están constituidas por cantidades variables de polisacáridos fibrilares (principalmente celulosa), polisacáridos de matriz (pectina, hemicelulosa), ligninas, cutina, ceras y algunas

Cuadro 38-3. Clasificación y comparación de los laxantes representativos Efecto laxante y latencia a la posología clínica ordinaria Ablandamiento de las heces, en uno a tres días Laxantes formadores de bolo Salvado Preparados de psyllium Metilcelulosa Policarbofil calcico Laxantes surfactantes Docusatos Poloxámeros Lactulosa

Excremento blando o semilíquido, en 6 a 8 h Laxantes estimulantes Derivados del difenilmetano Fenolftaleína Bisacodil Derivados de la antraquinona Sen Cascara sagrada

Evacuación acuosa, en I a 3 h Laxantes osmóticos* Fosfatos de sodio Sulfato de magnesio Leche de magnesia Citrato de magnesio Aceite de ricino

* Se emplean en dosificación alta para efecto catártico rápido, y en una menor, para efecto laxante.

Capítulo 38 Fármacos que afectan el flujo de agua y la motilidad gastrointestinales 985

glucoproteínas. La fibra dietética puede actuar como laxante por diversos mecanismos. Sin embargo, puede fijar agua y iones en la luz del colon y, por tanto, ablandar las heces e incrementar su volumen; la capacidad de fijación de agua de la fibra es insuficiente para combatir la diarrea secretoria. La fibra dietética puede brindar también apoyo al crecimiento de las bacterias del colon, con lo que incrementará la masa fecal. Algunos componentes de la fibra dietética pueden someterse a digestión por las bacterias del colon hasta metabolitos que contribuyen a la acción laxanfe al añadirse a la actividad osmótica del líquido luminal. La fermentación en el colon humano de los polisacáridos no celulósicos más hidrosolubíes (como pectinas y goma) puede disminuir el agua del excremento, al parecer por producción de metabolitos, como ácidos grasos de cadena corta, que influyen directamente en los mecanismos del transporte de líquidos y electrólitos del colon. Fuentes y efectos terapéuticos de la fibra alimentaria. Los alimentos difieren mucho en el tipo y volumen de la fibra que contienen. Granos y cereales contienen principalmente fibras insolubles y poco fermentables; su ingestión abreviará el tiempo de tránsito intestinal e incrementará el volumen.de las heces. Frutas y vegetales contienen más fibras hidrosolubíes que producen un excremento más húmedo, pero con menor efecto en su tiempo de tránsito. El contenido de fibra de los alimentos comunes se cita en muy diversas obras de texto y en planes dietéticos, así como en una guía práctica publicada por Burkitt y Meisner (1979). Suele bastar con 20 a 60 g de fibra dietética, según la laxación satisfactoria informada por los pacientes. Se cuenta con una variedad de complementos dietéticos para añadir volumen y capacidad de retención de agua al contenido intestinal. El salvado de trigo y otros granos enteros son fuente adecuada de bolo intestinal voluminoso. El salvado contiene cerca de 40% de fibra. El extracto de caldo de malta (MALTSUPEX), en dosificación de 12 g repartidos en cuatro dosis al día, brinda un complemento de fibra y malta. La cascara de psyllium, componente de muchos productos comerciales contra el estreñimiento, se encuentra enriquecida con muciloide hidrófilo, que forma una masa gelatinosa cuando se mezcla con agua. Los preparados comerciales típicos sonEFFER-SYixiuM, KONSYL-D, METAMUCIL y MODANE BULK. Se dispone también de cierta variedad de celulosas semisintéticas, entre ellas metilcelulosa (CITRUCEL, COLOGEL) y carboximetilcelulosa; estos compuestos son hidrófilos e indigeribles, y forman un coloide abultado cuando se mezclan con agua. Los compuestos de policarbofil (MITROLAN, otros preparados) son resinas poliacrílicas hidrófitas que no se absorben, y con capacidad de absorber 60 a 100 veces su peso en agua y, por tanto, de añadir volumen y blandura al excremento. La dosis recomendada de policarbofil es de 1 g una a cuatro veces al día; cada dosis debe ingerirse con 250 mi de agua. Todos estos agentes, incluso las frutas y los vegetales, incrementan el volumen fecal, su contenido de agua y la tasa de tránsito por el colon; los efectos suelen manifestarse en plazo de 24 h, y llegan a su máximo después de varios días con la administración repetida. Psyllium, lignina y pectina fijan a los ácidos biliares, por lo que reducen su resorción intestinal y promueven su excreción. El incremento subsecuente de la síntesis hepática de ácidos biliares a partir del colesterol, puede reducir la concentración plasmática de este contenido en lipoproteínas de baja densidad {véase en el cap. 36 la descripción de los efectos de las resinas fijadoras de ácidos biliares). Tras varios meses de utilización,

los agentes que forman bolo fecal reducen la presión rectosigmoidea intraluminal y alivian los síntomas en los pacientes con síndrome de colon irritable y enfermedad diverticular del colon. La capacidad de estos agentes para absorber agua los vuelve útiles para aliviar los síntomas de la diarrea leve, y para regular el efluente en los pacientes con ileostomía o colostomía. A pesar de los efectos beneficiosos de la fibra alimentaria, resulta evidente que se ha exagerado al ensalzar al salvado como la panacea para tratar los males de la civilización occidental. Efectos adversos. Los laxantes formadores de bolo tienen pocos efectos adversos y efectos generales mínimos. Pueden ocurrir reacciones alérgicas, sobre todo cuando se emplean gomas vegetales. A veces ocurren flatulencia y borborigmos. El policarbofil de Ca2+ libera a éste en el tubo gastrointestinal, y no deben emplearlo los pacientes que requieren restringir su ingesta de este ion o que están tomando de manera concurrente tetraciclinas. La carboximetilcelulosa sódica y la cascara de psyllium pueden contener cantidades importantes de Na+, por lo que no deben emplearse cuando está alterada la retención general de Na+ y H 2 0. Algunos preparados contienen glucosa, y deben evitarse en diabéticos. La celulosa puede fijar muchos fármacos y reducir su absorción intestinal, entre ellos glucósidos cardiacos, salicílicos y nitrofurantoína; el psyllium puede fijar los derivados de la cumarina. Aunque se tiene muy poca información específica, es muy grande el potencial de estas interacciones, y exige vigilancia y explicación al paciente. Debe dejarse pasar el mayor tiempo posible entre la ingestión de otros fármacos y la de laxantes. Pueden ocurrir obstrucción e impacción intestinales después de la administración de agentes formadores de bolo, sobre todo en pacientes con enfermedad gastrointestinal preexistente; deben evitarlos los individuos que experimentan estenosis, ulceración o adherencias. Puede haber obstrucción esofágica e intestinal cuando estas sustancias se toman sin ingerir a la vez suficientes líquidos. Los pacientes evitarán en general estos problemas si beben de manera concurrente un vaso de agua.

Laxantes salinos y osmóticos Entre los agentes que actúan como laxantes osmóticos están varios tipos de sales de Mg2+, las sales de sulfato, fosfato y tartrato de Na+ y K+, el disacárido de lactulosa, la glicerina, el sorbitol y el manitol, y las soluciones de polietilenglicol y electrólitos. Se absorben mal y con lentitud, y actúan por sus propiedades osmóticas en el líquido luminal. Laxantes salinos (MgS0 4 , Mg(OH)2, citrato de Mg2+, fosfatos de Na+). Los laxantes salinos actúan al ejercer presión osmótica para la retención de agua en el colon. La dosis ordinaria de sulfato de magnesio (sal de Epsom) es de 10 a 15 g, pero basta con 5 g (cerca de 40 meq de Mg2+) para producir un efecto laxante importante cuando se administra en solución diluida, al individuo que está en ayunas o al niño. Su sabor intensamente amargo puede inducir náusea, y debe "encubrirse" mediante ingestión de la sal en jugos cítricos. La leche de magnesia es una suspensión acuosa de Mg(OH)2; la dosis ordinaria del adulto es de 15 a 40 mi (entre 40 y 110 meq de Mg2+). Se dispone también de

986

Sección Vi Fármacos que afectan la función gastrointestinal

hidróxido de magnesio en forma de comprimidos; la dosis ordinaria es de 1.8 a 3.6 g (62 a 124 meq). Otras sales de Mg2+ empleadas con frecuencia como antiácidos gástricos tienen propiedades laxantes similares (véase también cap. 37). La solución oral de citrato de magnesio brinda el equivalente de 4 g de Mg(OH)2 en la dosis ordinaria de 240 mililitros. Las sales de fosfato son de sabor relativamente agradable. El preparado de mayor uso es una solución oral de fosfatos de sodio (FLEET PHOSPHO-SODA) que contiene 1.8 g de fosfato dibásico

de sodio y 4.8 g de fosfato monobásico de sodio en 10 mi. La dosis ordinaria es de 20 a 30 mi, tomada con agua en abundancia. Se emplean fosfatos de sodio en enema para la administración rectal. Las sales de Mg2+ pueden estimular también la secreción de colecistocinina, hormona que, a su vez, estimula la secreción y la motilidad intestinales y, en consecuencia, contribuye a la acción laxante. Los laxantes salinos producen su efecto con una latencia de seis a ocho horas en las dosis "laxantes" más bajas, y una evacuación completa de líquido en menos de tres horas cuando se dan en dosis "catárticas". La dosis catártica es más eficaz cuando se administra con el estómago vacío. Los laxantes salinos resultan útiles para vaciar el intestino antes de procedimientos quirúrgicos, radiográficos y colonoscópicos, y son un coadyuvante útil en la eliminación de algunos parásitos intestinales (caps. 40 a 42). Estos agentes se emplean también por su efecto catártico en algunos casos de intoxicación (cap. 4). Efectos adversos. Los laxantes salinos no están exentos de efectos adversos. Se absorbe hasta 20% de la sal administrada, lo cual puede aportar suficiente Mg2+ para producir intoxicación en pacientes con trastornos de la función renal (cap. 37). No deben emplearse sales de Na+ en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva o enfermedad renal. Los laxantes de fosfato pueden producir hiperfosfatemia y reducción del Ca2+ plasmático. Las soluciones de sales hipertónicas de este tipo pueden producir deshidratación importante y, por tanto, se administrarán con agua suficiente para evitar una pérdida neta de agua corporal. Los trastornos electrolíticos causados por los laxantes pueden ser más graves en niños, en especial en los neonatos. Laxantes osmóticos (carbohidratos no absorbibles: lactulosa, glicerina, soi'bitol y manitol). Los laxantes osmóticos, cuyas estructuras se ilustran a continuación, no se absorben y son resistentes a la digestión en el intestino delgado. El efecto osmótico primario de la lactulosa se puede incrementar en la parte distal del íleon y en el colon, a causa del metabolismo bacteriano del disacárido hasta fructosa y galactosa, y a continuación hasta lactato, acetato y formato. Estos metabolitos añaden potencia osmótica, y sólo se absorben en parte. La reducción concomitante del pH luminal puede intensificar también la motilidad y la secreción. CH2OH

CH2OH

H LACTULOSA

CH2OH

OH H OH OH

l

i

l

i

l

i

l

i

HOCH,—C—C—C—C—CH,OH H

OH H

H

SORBITOL

H

H

l

i

OH OH

l

i

HOCH,—C—C—C—C—CH 2 OH

l

i

l

i

OH OH H H MANITOL

H,C—OH

I HC-OH I

H2C-OH GLICERINA (GLICEROL)

Lactulosa. El incremento de la actividad osmótica en la luz intestinal que sigue a la administración de lactulosa (CEPHULAC, CHRONULAC, otros preparados) da por resultado acumulación modesta de líquido y evacuación de heces blandas y formadas en uno a tres días. La dosis diaria de sostén para el tratamiento del estreñimiento varía con amplitud, pero puede ser de sólo 7 a 10 g, en una sola dosis, o repartidos en varias tomas. En ocasiones se requieren dosis mayores (hasta 40 g), y quizá no se logre el efecto completo de la lactulosa durante unos cuantos días. La lactulosa y la molécula relacionada lactitol (/3-galactósidosorbitol) son también útiles para tratar la encefalopatía hepática crónica. Estos sacáridos reducen la absorción intestinal de amoniaco, probablemente por una combinación de efectos, que incluyen: 1) reducción de la producción y aumento de la utilización de amoniaco por las bacterias intestinales, 2) atrapamiento de iones de amoniaco en forma de NH4+ (a causa de reducción del pH luminal del colon por el metabolismo bacteriano de la lactulosa y el lactitol), 3) excreción de amoniaco en el excremento a consecuencia de atrapamiento del amoniaco en forma de NH4+ en el ambiente luminal ácido, 4) reducción de la aésorción de amoniaco como resultado de disminución del tiempo de tránsito por el colon y 5) incremento de la acción laxante. La suma de estos efectos es una disminución importante del amoniaco sanguíneo en pacientes con hipertensión porta y encefalopatía hepática concomitantes de hepatopatía crónica. Para el tratamiento de estos pacientes es necesario administrar 20 a 30 g de lactulosa tres o cuatro veces al día, y ajustar la dosificación para lograr dos o tres evacuaciones de heces blandas todos los días, con un pH fecal de 5 a 5.5. Es importante no provocar diarrea en estos pacientes. Véase en Fraser y Arieff (1985), una revisión del tratamiento de la encefalopatía hepática. Efectos adversos. El uso de lactulosa puede dar por resultado flatulencia, retortijones y malestar abdominal, en especial cuando se inicia el tratamiento; se producen estos síntomas en cerca de 20% de los pacientes que reciben dosis completas del fármaco (10 a 40 g/día). Se han informado también náusea y

Capitulo 38 Fármacos que afectan el flujo de agua y la motilidad gastrointestinales 987

vómito, en particular con la dosificación más alta. Una dosificación excesiva puede producir diarrea, pérdida de líquidos y K+, hipernatremia y exacerbación de la encefalopatía hepática. El preparado estándar, un jarabe dulce, contiene galactosa, lactosa y otros azúcares; por tanto, no debe administrarse lactulosa a los pacientes que requieren una dieta libre de galactosa (disacárido de galactosa y fructosa), y los pacientes con diabetes deben tener mucho cuidado al emplear este laxante. Glicerina. Este agente, administrado por vía rectal (en forma de supositorio), tiene la propiedad, principalmente por su efecto osmótico, de ablandar y lubricar el paso de las heces espesas, y estimular la contracción rectal. La glicerina promueve la evacuación del colon en 30 min. Se cuenta con un preparado rectal para niños. Sotbitol y manitol. Estos azúcares actúan como agentes osmóticos cuando se administran por vía rectal en forma de enema o por vía oral. Cuando se utiliza sulfonato sódico de poliestireno para el tratamiento de la hiperpotasemia, se incluye frecuentemente sorbitol para combatir el efecto astringente de la resina de intercambio catiónico. Asimismo, el sorbitol suele mezclarse con carbón activado para el tratamiento de intoxicaciones y sobredosificación de fármacos. Soluciones de polietilenglicol y electrólitos. Estos preparados (COLYTE, GOLYTELY) son mezclas de sulfato de sodio, bicarbonato de sodio, cloruro de sodio y cloruro de potasio, en una solución isotónica que contiene 60 g de polietilenglicol por litro. Los pacientes programados para colonoscopia beben 4 L de esta solución durante las tres a cuatro horas previas. El gran volumen de líquido no absorbible da por resultado diarrea acuosa copiosa y eliminación eficiente de los desechos sólidos del tubo digestivo. No sobreviene deshidratación, porque la solución es isotónica. Este preparado no debe darse a pacientes con obstrucción intestinal, perforación o megacolon tóxico.

Laxantes estimulantes Los laxantes estimulantes promueven la acumulación de agua y electrólitos en la luz del colon y estimulan la motilidad intestinal. En este grupo se encuentran los derivados del difenilmetano y las antraquinonas (cuadro 38-3). La importancia médica de los laxantes estimulantes se basa más en su aceptación que en cualquier aplicación terapéutica específica. Los efectos de los laxantes estimulantes en los flujos intestinales de electrólitos y agua se demuestran con facilidad in vitro o in situ en condiciones en que se excluyen los efectos en la motilidad. Las concentraciones de estos agentes que reducen la absorción neta de electrólitos y agua incrementan también la permeabilidad de la mucosa, posiblemente al producir fugas en las uniones apretadas. Los laxantes estimulantes pueden inhibir a la Na+,K+-ATPasa intestinal; esta acción podría explicar por lo menos una parte de su efecto laxante. Se ha informado que algunos de los laxantes estimulantes incrementan la síntesis de prostaglandinas y de AMP cíclico; este efecto puede contribuir al incremento de la secreción de agua y electrólitos.

Derivados del difenilmetano. Los laxantes primarios del grupo del difenilmetano son fenolftaleína (MODANE, otros preparados) y bisacodil (DULCOLAX, otros preparados). Estos agentes tienen características farmacológicas y aplicaciones clínicas similares. Sus estructuras son las siguientes:

FENOLFTALEÍNA CH,OCQ

Ojua

OCOCH,

BISACODIL

Efectos laxantes. Las dosis eficaces de los derivados del difenilmetano varían hasta cuatro a ocho veces, según el individuo. Por tanto, aunque las dosis recomendadas tengan efecto laxante en la mayoría de los pacientes, pueden ser relativamente ineficaces en algunos de ellos y, en cambio, producir retortijones y evacuación de líquido en exceso en otros. La dosis ordinaria de fenolftaleína que se recomienda es de 30 a 200 mg en adultos y de 15 a 60 mg en niños. La dosis ordinaria de bisacodil es de 10 a 15 mg para el adulto y de 5 a 10 mg para el niño. Ya que los derivados del difenilmetano actúan primordialmente en el colon, los efectos laxantes no suelen producirse en menos de seis horas. En muchos casos estos agentes se toman a la hora de acostarse para que hagan efecto a la siguiente mañana. Dados sus efectos adversos, el empleo de estos agentes debe limitarse a 10 días consecutivos (véase más adelante). Absorción y eliminación. Se absorbe hasta 15% de una dosis terapéutica de fenolftaleína y se elimina por el riñon, en su mayor parte en forma conjugada. La orina se vuelve de color de rosa o rojo si es lo bastante alcalina. Parte del fármaco absorbido se excreta por la bilis, y el ciclo enterohepático resultante puede contribuir a la prolongación del efecto laxante. El bisacodil se convierte pronto en su metabolito desacetilado activo, por acción de las enzimas intestinales y bacterianas. Se absorbe y excreta por la orina en forma de glucurónido hasta 5% de una dosis oral administrada. Este metabolito inactivo se excreta también por la bilis, y puede hidrolizarse hasta convertirse en el fármaco activo en el colon. Efectos adversos. Los peligros principales de la sobredosificación de derivados del difenilmetano son déficit de líquidos y electrólitos resultantes de efecto laxante excesivo. Los difenilmetanos pueden dañar a los enterocitos e iniciar una reacción inflamatoria en el colon. Para evitar la irritación gástrica, los pacientes deben deglutir los comprimidos sin masticarlos o triturarlos, y no tomarán este fármaco dentro de la hora siguiente de haber bebido leche o haber tomado un medicamento antiácido.

988 Sección VI Fármacos que afectan la función gastrointestinal

Más aún, después de la administración de fenolftaleína se han informado reacciones alérgicas, incluso erupción por el fármaco fijo, síndrome de Stevens-Johnson (similar al lupus eritematoso), osteomalacia y gastroenteropatía con pérdida de proteínas. Debe advertirse al paciente la posibilidad de que la orina y el excremento se tiñan de color de rosa. Laxantes del grupo de la antraquinona. Los laxantes de la antraquinona son la 1,8-dihidroxiantraquinona (dantrón) y sus derivados glucósidos, que se encuentran en el sen, la cascara sagrada, el ruibarbo y el áloe o zabila (y otros miembros de las Liliaceae). La fórmula estructural del dantrón es la siguiente:

creción renal del compuesto produce a veces un color anormal de la orina (pardo amarillento que se vuelve rojo al incrementar el pH). Las grandes dosis pueden ocasionar nefritis. Se ha observado una pigmentación melanótica de la mucosa del colon (melanosis cólica) en individuos que han tomado laxantes de antraquinona durante periodos prolongados. La pigmentación es benigna, y suele revertirse entre cuatro y 12 meses después de interrumpir la medicación. Su presencia puede ayudar a confirmar la sospecha de abuso de laxantes. Laxantes surfactantes (tensoactivos). Los fármacos de este grupo, docusatos, poloxámeros, deshidrocolato y aceite de ricino, son agentes surfactantes aniónicos. Actúan primordialmente como humidifícantes y ablandadores de heces, y permiten la mezcla de agua, lípidos y otros componentes del excremento. Al alterar la permeabilidad intestinal, incrementan también las secreciones netas de agua y electrólitos hacia la luz intestinal.

DANTRON O

Sen y cascara sagrada son las fuentes más accesibles de laxantes de la antraquinona. El sen se obtiene de las hojuelas o las vainas desecadas de Casia acutifolia o Cassia augustifolia. Los concentrados de la vaina del sen, estandarizados por pruebas químicas o biológicas, son preferidos sobre los de las hojuelas secas. Hace poco, Leng-Peschlow (1992) revisó la farmacología del sen. La cascara sagrada, que se obtiene de la corteza del arbusto espinosoRhamnuspurshiana, mereció la aprobación de Leopold Bloom: "... A medio camino, a punto de agotarse sus últimos arrestos, dejó que sus intestinos se vaciaran suavemente mientras leía; aún leía con paciencia; el leve estreñimiento del día anterior se había esfumado. Ojalá no sea tan grande que vuelva a hacer montón. No, viene bien. ¡ Ah! Para el estreñido, un comprimido de cascara sagrada. Así podría ser la vida" (Joyce, 1922). Aunque es conflictiva la valoración clínica de la toxicidad a largo plazo de las antraquinonas, los preparados que contienen el propio dantrón se han retirado del mercado a causa de la relación de esta sustancia con la aparición de tumores hepáticos e intestinales en animales de laboratorio. Los glucósidos naturales parecen diferir a este respecto; de todas maneras, no se recomienda su administración crónica. Absorción, metabolismo y eliminación. Los laxantes del grupo de la antraquinona son, en esencia, profármacos. Después de la administración de una dosis oral se absorben mal por el intestino delgado. En el colon se producen, por acción de las bacterias, eliminación del azúcar (D-glucosa o L-ramnosa) y reducción hasta antrol, lo que descarga las formas activas, que se absorben en grado moderado. El material absorbido se puede excretar en bilis, saliva, leche mamaria y orina. Efectos laxantes. Estos compuestos estimulan la motilidad del colon y promueven el efecto laxante. Los efectos de los diversos preparados varían según su contenido de antraquinona y la facilidad de liberación de los constituyentes activos a partir de sus glucósidos precursores, por la microflora del colon. Como los compuestos administrados deben llegar al colon para activarse, sus efectos se limitan principalmente al intestino grueso y ocurren seis horas o más después de la administración oral. Efectos adversos. Los laxantes de la antraquinona pueden tener un efecto laxante excesivo y causar dolor abdominal. La ex-

Q2H5 C—OCH2CH—l(CH2)3 CH 3 CH 2 CH—SO,Na

I C—OCH2CH—(CH2)3 CH 3 f/ C2H5 DOCUSATO SÓDICO -i HO

r-CH 3

I

CH 2 CH 2 0

CH 2 CH 2 0-

CHCH 2 0 80l_

27 L

80

POLOXAMER0188

ACIDO DESHIDROCOLICO CH3(CH2)5CH(OH)CH2CH=CH(CH2)7COOH ACIDO RICINOLEICO (principio activo del aceite de ricino)

Docusatos. El docusato sódico, prototipo de este grupo de surfactantes aniónicos, se emplea mucho en la industria farmacéutica, como emulsificante, humectante y dispersante. En la dosificación recomendada, los docusatos tienen efectos laxantes mínimos; su utilidad clínica se ve limitada a conservar blandas las heces, a fin de evitar los esfuerzos para evacuarlas. Siguen sin dilucidarse muchos detalles de sus efectos farmacológicos.

Capitulo 38 Fármacos que afectan el flujo de agua y la motilidad gastrointestinales 989

El docusato sódico (dioctilsulfosuccinato sódico; COLACE, otros preparados), el docusato calcico (dioctilsulfosuccinato de calcio; SURFAK, otros preparados) y el docusato potásico (dioctilsulfosuccinato de potasio; KASOF, otros preparados) se encuentran en diversas formulaciones orales. En la dosis oral recomendada (50 a 500 mg/día, con leche o jugos de frutas para disimular el sabor amargo), los docusatos producen ablandamiento mínimo de las heces, con una latencia de uno a tres días. Aunque los efectos adversos de los docusatos son leves (cólicos, erupciones, náusea ocasionales), estos compuestos no están exentos de potencial dañino. Los docusatos incrementan la absorción intestinal y la toxicidad de otros fármacos administrados de manera concurrente, como fenolftaleína, aceite mineral y qmnidina. En términos generales, la eficacia de los docusatos es leve y su potencial de toxicidad, importante. Poloxámeros. Se trata de polímeros de polioxietileno y polioxipropileno que tienen acción surfactante no iónica y que, cuando se ingieren, manifiestan muchas de las propiedades de los docusatos. El poloxámero 188 es un polvo hidrosoluble con peso molecular promedio de 8 350. La dosis de 240 a 480 mg del poloxámero 188, administrada una vez al día, ablanda las heces en tres a cinco días. Acido deshidrocólico. En el intestino, los ácidos biliares tienen efectos semejantes a los de otros agentes surfactantes amónicos; reducen la absorción neta de agua y electrólitos, y producen diarrea si escapan a la absorción ileal (véase Ácidos biliares, más adelante). El deshidrocolato se considera seguro y eficaz como laxante oral cuando se administra a adultos (750 mg a 1.5 g/dia, repartidos en tres dosis). Aceite de ricino. La semilla del ricino, Ricinus communis, contiene dos ingredientes nocivos perfectamente identificados: una proteína tóxica en extremo, la ricina, y un aceite cuyo principal componente es el triglicérido del ácido ricinoleico (ácido 12hidroxioleico). El sabor objetable y las cualidades purgantes del aceite atribuibles al ácido ricinoleico han sido temidos por los niños desde la época del antiguo Egipto. El efecto catártico es demasiado intenso para justificar el empleo de este agente para el estreñimiento ordinario. La dosis ordinaria del catártico (en adultos, 15 a 60 mi con el estómago vacío) produce una o dos evacuaciones copiosas y semilíquidas en plazo de una a seis horas. Por tanto, el aceite de ricino no debe tomarse durante la parte tardía del día, cuando el individuo irá probablemente a dormir. Metabolismo, catarsis y efectos adversos. Administrado por vía externa, el aceite de ricino es un emoliente suave. Sin embargo, dentro del intestino delgado las lipasas pancreáticas hidrolizan al aceite en glicerol y ácido ricinoleico. El ricinoleato, al igual que otros agentes surfactantes amónicos, reduce la absorción neta de líquidos y electrólitos y estimula el peristaltismo intestinal. El ácido ricinoleico se absorbe y metaboliza de la misma manera que otros ácidos grasos. Como el ricinoleato actúa en el intestino delgado, ocurren pronto acumulación de líquido y evacuación, y esta última es relativamente completa. El vaciamiento del colon es tan definitivo que pueden pasar varios días antes que ocurra una nueva evacuación normal. La permeabilidad alterada del intestino producida por el aceite de ricino puede ser reflejo de una lesión morfológica burda del epitelio intestinal. El potente efecto purgante puede producir DOXINATE,

cólico, lo mismo que deshidratación, con desequilibrio electroUtico. Por estos motivos, y a causa de la posible reducción de la absorción de nutrientes que produce, debe evitarse el empleo prolongado de aceite de ricino. Se ha visto que los efectos estimulantes de este agente son suficientes para producir contracción uterina en la embarazada, la cual, por tanto, debe evitar tomarlo. Otros laxantes Aceite mineral. Se trata de una mezcla de hidrocarburos alifáticos que se obtiene del petróleo. Este aceite es indigerible y de absorción limitada. Cuando se toma durante dos a tres días, penetra en las heces y las ablanda y puede impedir la absorción de agua. Los posibles efectos adversos de usar el aceite mineral a manera de laxante se oponen a su empleo regular. Estos efectos incluyen desencadenamiento de reacciones de cuerpo extraño en la mucosa intestinal, y fuga de la pasta aceitosa por el esfínter anal, con irritación rectal resultante. El empleo crónico puede producir malabsorción de las vitaminas y los fármacos liposolubles. El empleo concurrente de docusatos ocasiona aumento de la absorción del aceite mineral. La administración de una dosis oral entraña el peligro de neumonitis lipídica consecutiva a la aspiración de gotillas del aceite. Combinaciones. No hay pruebas de que las mezclas de varios laxantes tengan ventajas sobre el uso sensato de cada agente por separado. De hecho, el empleo combinado de laxantes puede tener graves desventajas; por ejemplo, incremento de la absorción de otros agentes por los docusatos (véase antes). Es prudente evitar estas mezclas. Usos y abusos de los laxantes En pacientes por lo demás sanos, los laxantes tienen importancia secundaria en relación con una dieta rica en fibra, la ingestión suficiente de líquido, la actividad física apropiada y otros medios no farmacológicos para prevenir y tratar el estreñimiento. Si las medidas no farmacológicas son insuficientes, se pueden complementar con el uso de agentes formadores de bolo fecal. Los laxantes estimulantes deben emplearse sólo en los casos refractarios. Cuando se usan laxantes para tratar el estreñimiento, deben darse en la dosis eficaz más baja, con la menor frecuencia posible, e interrumpirse pronto y por completo cuando ya no se necesitan. En los casos de estreñimiento inducido por fármacos, deberá intentarse corregir el problema mediante reajuste de su dosificación o empleo de fármacos equivalentes antes de recurrir a la medicación laxante concurrente. El uso de laxantes no sustituye al tratamiento de la enfermedad subyacente, de la cual el estreñimiento no es más que un síntoma. El empleo válido de estos agentes consiste en conservar blandas las heces, prevenir los esfuerzos al evacuar (sobre todo en los ancianos y en pacientes cardiópatas o con hernias), y evacuar el intestino antes de procedimientos diagnósticos o quirúrgicos. Con frecuencia los laxantes están indicados, tanto antes como después de operar, para conservar blandas las heces en los pacientes con hemorroides y otros trastornos anorrectales. Para estas finalidades, por lo general son satisfactorios y preferibles la fibra dietética y los agentes formadores de bolo fecal. La dieta

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Sección VI Fármacos que afectan la función gastrointestinal

rica en fibra y los fármacos relacionados tienen también una función establecida en el tratamiento de la enfermedad diverticular del colon y el síndrome de colon irritable. A menudo se utilizan laxantes estimulantes o salinos, en dosis catárticas, antes de la exploración radiográfica del tubo digestivo, los ríñones u otros órganos o tejidos abdominales o retroperitoneales, y antes de operaciones programadas del intestino. Los laxantes salinos de administración oral han reemplazado en gran medida a las enemas para el vaciamiento del intestino delgado antes de la colonoscopia o el examen proctológico. Los laxantes están contraindicados en pacientes con retortijones, cólicos, náusea, vómito u otros signos de apendicitis, o cualquier causa de dolor abdominal que no se haya diagnosticado. Para el tratamiento de intoxicaciones por vía oral, se pueden administrar dosis catárticas de laxantes salinos o agentes con actividad osmótica, con la esperanza de facilitar la eliminación del veneno del intestino (cap. 4). Deben evitarse los laxantes estimulantes. No es saludable el consumo prolongado y habitual de laxantes. La piedra angular del tratamiento del uso erróneo o excesivo de estos agentes consiste en educar a los pacientes sobre la variabilidad de las evacuaciones intestinales normales, y en insistirles en que incluyan fibra en su alimentación, ingieran líquidos suficientes y efectúen actividad física regular, para conservar las evacuaciones intestinales normales {véase más adelante). Muchos individuos recurren a laxantes autoprescritos para lograr sus propias finalidades en cuanto a la frecuencia, cantidad y consistencia fecal necesarias para la salud. El abuso de laxantes se extiende también a su empleo inadecuado para controlar el peso. Después de evacuar por completo el colon por medio de un laxante, pueden pasar varios días antes que ocurra una nueva evacuación intestinal normal. Entretanto, el paciente puede quedar convencido de que está experimentando estreñimiento y puede continuar tomando el laxante. Después de un tiempo, las evacuaciones se vuelven tan anormales que el paciente depende por completo de la dosis diaria del laxante que toma para lograr una evacuación. Al tratar el abuso de laxantes (colon catártico), se deberán interrumpir todos los laxantes e informar al paciente que no espere evacuaciones durante varios días. Se debe encontrar y eliminar la causa subyacente del estreñimiento, si la hay, y corregir los conceptos erróneos que tiene el paciente sobre la función del intestino. Deben implantarse dieta apropiada, ejercicio y capacitación intestinal. Puede recurrirse a un laxante formador de bolo, en la dosificación mínima eficaz, durante el periodo en el cual se intenta restablecer la función normal del colon y los reflejos defecatorios. Peligros del abuso de laxantes. Además de perpetuar la dependencia de fármacos, la habituación a los laxantes puede sentar las bases para trastornos gastrointestinales graves. El síndrome de colon irritable y otros trastornos funcionales se han relacionado con el consumo habitual de laxantes estimulantes. El empleo incorrecto repetido de laxantes estimulantes puede ocasionar, además, pérdida excesiva de agua y electrólitos; hay peligro de aldosteronismo secundario si es importante la deficiencia de volumen. Se han observado esteatorrea y gastroenteropatía, con pérdida de proteínas e hipoalbuminemia, lo

mismo que excreción excesiva del ion Ca2+ por las heces y osteomalacia de la columna vertebral.

AGENTES ANTIDIARREICOS Aunque el tratamiento farmacológico inespecífico de la diarrea se conserva como norma clínica, conocer los tipos que ocurren de esta alteración ayudará al médico a saber en qué momento emplear antidiarreicos inespecíficos y cuándo recurrir a los agentes más específicos. Es de utilidad clasificar la diarrea en cambios fisiopatológicos de primera importancia: infección e inflamación, diarreas osmóticas y malabsorción, y diarreas secretoras. El tratamiento de diarreas infecciosas puede abarcar primero antimicrobianos, y el de la enfermedad intestinal inflamatoria crónica requiere en primer lugar el uso de agentes antiinflamatorios. Sólo entonces sería apropiado el empleo sensato de los antidiarreicos inespecíficos. Como primer paso, el tratamiento de las diarreas osmóticas consiste en evitar al agente osmótico dañino (p. ej., lactosa en la intolerancia a ésta) o corregir el proceso subyacente de malabsorción (p. ej., enzimas pancreáticas en la insuficiencia pancreática, dieta libre de gluten en la enteropatía sensible a éste). Asimismo, es probable que el tratamiento de las diarreas secretoras (p. ej., síndrome carcinoide, tumor secretor de péptido intestinal vasoactivo [VIP], diarrea relacionada con el SIDA) requiera administración de hormonas (p. ej., octreótido). La pérdida fecal excesiva de líquidos y electrólitos que caracteriza a la diarrea es un aspecto importante de muchos trastornos gastrointestinales infecciosos y no infecciosos (Fine y col., 1993; Gorbach, 1993). Aunque la diarrea de inicio agudo es, con mayor frecuencia, de origen infeccioso, suele corregirse sola, y rara vez se justificará o será eficaz la quimioterapia específica, a menos que se cuente con pruebas de erosión gastrointestinal o de enfermedad general. De ahí que el tratamiento de la diarrea suela ser inespecífico, y se oriente en general a reducir el malestar y las molestias de las evacuaciones frecuentes; en algunos casos se requiere restitución oral o parenteral dd líquidos y electrólitos, y a veces astas medidas salvan la vida. Son varios los fármacos que se encuentran entre las causas frecuentes de diarrea aguda crónica o recurrente (cuadro 38-2). El ajuste del régimen de dosificación o un cambio en la medicación es preferible a la administración "CoTffc\ITfgnTe J(Ie" 'un"ágeñte_añtíülarréico, sóore' tobo a' largo plazo. Aunque evitar los laxantes parece una medida lógica, una causa sorprendentemente frecuente de diarrea crónica es el abuso subrepticio de laxantes estimulantes. Evitar las bebidas alcohólicas o que contienen metilxantina es otra medida útil en el tratamiento de la diarrea; las metilxantinas inhiben a las fosfodiesterasas y, por tanto, aumentan las concentraciones celulares de AMP cíclico, señal secretora

Capitulo 38 Fármacos que afectan el flujo de agua y la motilidad gastrointestinales 991

en el epitelio intestinal. Una maniobra importante es limitar la ingestión de hexitoles no absorbibles, como sorbitol; los pacientes diabéticos pueden ingerir alimentos endulzados con estos,agentes y sufrir diarrea como resultado. El riesgo principal de la diarrea aguda es la deshidratación. Por tanto, los tratamientos que suelen aplicarse tienen como finalidad reducir la pérdida fecal de agua y restituir los líquidos y electrólitos perdidos. El tratamiento de rehidratación por vía oral, iniciado poco después de haber empezado la diarrea, es un componente eficaz del tratamiento, independientemente del origen del problema. La piedra angular del tratamiento farmacológico inespecífico de^la diarrea siguen siendo los agonistas de los opioides loperamida y difenoxilato. El subsalicilato de bismuto brinda alivio sustancia] en caso de diarrea leve a moderada, y tiene utilidad para la profilaxia de la diarrea del viajero causada por diversos agentes infecciosos. El octreótido es un análogo estable de la somatostatina, que puede suprimir los efectos secretores de muchas hormonas gastrointestinales. Por tanto, es de utilidad en el tratamiento parenteral de la diarrea de una miríada de orígenes, incluso la que concurre con el síndrome carcinoide, y la diarrea abundante que es refractaria a otras medidas terapéuticas. Opioides. Los agonistas de los opioides pueden afectar la función gastrointestinal por medio de sitios centrales y periféricos de acción. Aunque para tratar la diarrea se han utilizado durante muchos años codeína y soluciones alcohólicas acuosas de polvo de opio (tintura de opio, elíxir paregórico), en la actualidad se prefieren los opioides sintéticos difenoxilato y loperamida. Un motivo de esta preferencia consiste en que estos agentes penetran mal en el SNC y pueden tener efectos antidiarreicos en dosis que tienen muy pocos efectos centrales. Los agonistas de los opioides actúan en los receptores ¡i y ó en el tubo digestivo, y alteran tanto motilidad como secreción. La activación de los receptores ji puede producir incremento del tono del esfínter rectal, trastorno de los movimientos peristálticos normales y reducción de las secreciones. La activación de los receptores ó puede producir reducción de la actividad secretora. La activación de ambos receptores tiende a incrementar la absorción de NaCl y agua. Algunos de estos efectos ocurren a través de receptores situados en las neuronas intestinales, pero son también probables los efectos directos en las células epiteliales y el músculo liso del intestino. Por tanto, los opioides retardan el tránsito intestinal (lo que da más tiempo para la absorción) y reducen la secreción o estimulan la absorción (o ambas cosas). El efecto neto es una reducción de la cantidad de líquido que llega al intestino grueso desde el intestino delgado, de modo que no se sobrecarga la capacidad de absorción del colon (fig. 38-1). Los agentes que se recomiendan en la actualidad tienden a ejercer su acción principalmente por activación de los receptores

fi. Se encuentran en proceso de síntesis agonistas ó impermeantes del SNC. En el capítulo 23 se analizan a fondo la fisiología, farmacología y toxicología de encefalinas, dinorfinas y opioides. Aunque estos últimos son eficaces para tratar la diarrea moderada a grave, no deben administrarse a pacientes que tienen colitis ulcerosa crónica o disentería bacilar o amibiana aguda, puesto que parecen potenciar el proceso ulceroso en el colon y pueden provocar megacolon tóxico. Difenoxilato; difenoxina. El difenoxilato es un opioide de la piperidina que está relacionado, desde el punto de vista estructural, con la meperidina. Su estructura es la siguiente:

^C^\J ^

/

\ /C—OC2H5

C-CH,CH2—N

Oí

)Í||¡¡ítdá^ j^irlóia^^of.fódo esto, la periodicidad de la tisulares en las infecciones por P falcipai^^^&^^laríae en hígado, no quedan formas del parásito. Sin embargo, parasitemia y las manifestaciones febriles dependen del en el caso de las infeccionespí P, w v É | 9 l ^ v ü / é , ' p ^ ^ - ^ ^ t í ^ M o - o fecha de la esqá&dionia, con'generación de ten algunos parásitos tisulares y pueden producir recaídas los parásitos eritrocíticos. En el caso de P. falciparum, P. de la infección eritrocítica meses^o áñóádespués del a^^^^ax jfff evcíé,-le"'necesitan unas 48 h para completar el IÍ;^'-

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t'™%.; '•' ''-^f^i^W^^^^ff^^l^ infectados y la liberación de merozoítos " — ,#¿'V- ^ . f c ; ñ ^ # l t ¿ M ataques febriles es, razón por la cual se ha llamado es en el día uuno y tres, p^*terciana" a estg||&&a de paludismo. En realidad, el pa'fS^^^^^B^gs menos regular en el paludismo por Plasmodium falciparum, a causa de la combinación de li^m^m^mmde .jos parásitos y la segregación de * - ^^^^ l a infección por P. malariae, la esquizogonia necesita casi 72 h con lo •C$í^^ los días uno y cuatro o "paludismo en cuartanas". Algunos parásitos eritrocíticos se diferencian en las formá^exuales-C^^lipif-como gametocitos. Una vez que el mosquito hembra ingiere sangre humana infectada, la e x f l a g e l ^ ^ 3 | ? | ; ¡ ^ ^ t o c i t ó masculino es; seguida por gametogénesis masculina y fertilización del gametocito iémbra en el intestino del insecto. El cigoto resultante que se desarrolladen la pared del intestino en la forma de oocisItO al final da origen al esporozoíto infectante que invade a p l ^ i p l ^ J g l á n d u l a s salivales del mosquito. Después de lo antejrioljél insecto infecta a otro huésped humano al succionar su sangre. Gao|^pecie áejtfasmodium posee características morfológicas propias, en un frotis de sangre. La enfermedad causada pof cada especie también es característica: l) P. falciparum causa paludismo en tercianas malignas que es la forma más peligrosa de esta enfermedad en seres huma-^¿lO'sil^j^adie^iÉi^ttpS'.en cualquier fase de su vida, dicha especie genera una parasitemia abrumadora e infeccifn ^ m i r i a ^ P ^ ^ p e r s o n a s no inmunes, quienes, sin t r a t a r n i é n | ^ ^ ^ ^ í e r i t e pueden fallecer. La terapéutica diferida hasta después de demostrar la parasitemia puede esquizontes eulmiflp e^5jÉtl ¿stado de choque irreversible y el sujeto merozoítos tisulares puede morir inclulo' después de que la sangre periférica no tenga parásitos. Si el tratamiento se emprende en forma Fig. 40-1. Ciclo vital de los plasmadlos del paludismo,

Capítulo 40

Fármacos usados en la quimioterapia de infecciones causadas por protozoos: paludismo

temprana, la infección suele reaccionar en término de 48 h a la administración de antipalúdicos adecuados. No obstante, si la terapéutica es inadecuada, la recrudescencia de la infección'puede ser consecuencia de multiplicación de los parásitos que subsistan en la sangre; 2) P. vivax causa paludismo en tercianas benignas y produce ataques clínicos menos intensos que los originados por P falciparum. La infección por P. vivax conlleva una cifra pequeña de mortalidad en adultos no tratados y se caracteriza por recaídas causadas por las formas histicas latentes; 3) P. ovale genera una infección palúdica infrecuente cuya periodicidad y recaída son semejantes a las de P. vivax, pero aquélla es más benigna y se le cura fácilmente, y 4) P. malariae causa el paludismo en cuartanas, infección que es frecuente en áreas localizadas de los trópicos. Los ataques clínicos pueden surgir años después de la infección, pero son mucho más infrecuentes que después de la enfermedad por P vivax.

CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTIPALUDICOS Los antipalúdicos se dividen con arreglo a la etapa del parásito que atacan y la meta clínica correspondiente. Esquizonticidas tisulares utilizados en la profilaxia causal. Los fármacos de esta categoría actúan contra las formas histicas primarias de plasmodios en hígado, que en término de un mes o menos inician la etapa eri trocí tic a de la infección. De este modo, evitan la invasión de los glóbulos rojos y la transmisión persistente de la infección. Un antipalúdico utilizado más bien para profilaxia causal del paludismo por P falciparum es la cloroguanida (proguanil). A pesar de que la primaquina posee la misma actividad contra P. falciparum, este fármaco potencialmente tóxico se reserva para otras aplicaciones clínicas (véase más adelante). Esquizonticidas tisulares utilizados para evitar recaídas. Los compuestos de esta clase actúan en las formas histicas latentes de P vivax y P ovale que persisten después de que pasaron a la circulación las formas hepáticas primarias. Las formas histicas latentes al final maduran, invaden la circulación y producen ataques palúdicos, es decir, paludismo recidivante o recaídas, meses o años después de la infección inicial. Los esquizonticidas activos contra las formas histicas latentes se utilizan en \aprofilaxia terminal o para la cura radical de infecciones palúdicas recidivantes. En la profilaxia terminal, se inician regímenes con algún fármaco de este tipo poco antes o después de que una persona salga de un área endémica. Para lograr cura radical, se consume un fármaco de esta categoría durante el periodo largo de latencia de la infección o durante un ataque agudo. En esta última situación, el medicamen-

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to se administra junto con un esquizonticida hemático adecuado, por lo común cloroquina, con objeto de erradicar las etapas eritrocíticas de P vivax o P ovale. La primaquina es el fármaco prototípico utilizado para evitar recaídas, que es el término reservado para especificar la infección eritrocítica repetitiva que es causada por plasmodios tisulares latentes. Esquizonticidas (hemáticos) utilizados en la curación clínica y de supresión. Los esquizonticidas hemáticos actúan en las etapas eritrocíticas asexuales de los parásitos del paludismo para interrumpir la esquizogonia eritrocítica y así terminar los ataques clínicos (cura clínica). Los fármacos de esta clase también producen cura supresiva que denota la eliminación completa de parásitos del cuerpo por medio de terapia ininterrumpida. La terapéutica inadecuada a base de esquizonticidas sanguíneos puede ocasionar recrudescencia de la infección por esquizogonia eritrocítica. Con excepción notable de la primaquina, prácticamente todos los antipalúdicos utilizados en seres humanos fueron sintetizados más bien por su actividad esquizonticida en sangre. Los medicamentos en cuestión pueden dividirse en dos grupos. Los esquizonticidas hemáticos de acción rápida incluyen los clásicos alcaloides antipalúdicos como cloroquina, quinina y sus derivados similares, quinidina, mefloquina y halofantrina. Los endoperóxidos antipalúdicos, como el qinghaosu, también pertenecen a esta categoría. Entre los esquizonticidas hemáticos menos eficaces y de acción más lenta están los antifolatos y antibióticos antipalúdicos; estos preparados más a menudo se utilizanjunto con equivalentes de acción más rápida. Gametocidas. Los medicamentos de esta clase actúan contra las formas eritrocíticas sexuales de los plasmodios y así evitan la transmisión del paludismo a los mosquitos. La cloroquina y quinina poseen actividad gametocida contra P vivax, P ovale y P malariae en tanto que la primaquina tiene actividad especialmente potente contra P falciparum. Sin embargo, los antipalúdicos rara vez se utilizan en seres humanos sólo por sus acciones gametocidas. Esporonticidas. Los fármacos de esta categoría anulan la transmisión del paludismo al evitar o inhibir la formación de oocistos y esporozoítos palúdicos en mosquitos infectados. A pesar de que la cloroquina bloquea el desarrollo normal de plasmodios dentro del mosquito, ella u otros antipalúdicos no se utilizan en seres humanos para ese fin. Los regímenes recomendados para quimioprofllaxia en sujetos no inmunes se señalan en el cuadro 40-1. Los regímenes para tratamiento del paludismo en personas no inmunes se incluyen en el cuadro 40-2. En los párrafos siguientes, se hace una exposición más detallada de cada uno de los medicamentos pertinentes.

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Sección VIH Quimioterapia de las parasitosis Cuadro 40-1.Regímenes de quimioprofílaxla antipalúdica en sujetos no inmunes

Profilaxia de infecciones por P falciparum,* P. malariaey P. ovale sensibles a cloroquina Se cuenta con el fosfato de cloroquina (ARALEN) para administración oral. Los adultos reciben 500 mg semanalmente y se comienza una semana antes de penetrar en un área endémica, y la terapéutica se continúa hasta cuatro semanas después de salir de ella. La dosis de fosfato de cloroquina para niños es de 8.3 mg/kg de peso, ingeridos siguiendo el mismo plan. Nota: el fosfato de primaquina se usa para erradicar las formas tisulares latentes de P. vivax y P ovale y logran cura radical después de que los sujetos salen de las áreas en que estas infecciones son endémicas {véanse texto y cuadro 40-2).

Profilaxia de infecciones por cepas de P. falciparum resistentes a cloroquina o a múltiples medicamentos.^ Nota: los fármacos escogidos dependen de las características geográficas de resistencia medicamentosa y de otros factores (véase texto). Régimen preferido: Clorhidrato de mefloquina (LARIAM) se distribuye sólo para administración oral. Los adultos y niños que tienen más de 45 kg de peso corporal reciben una tableta de 250 mg cada semana, y se comienza una semana antes de penetrar en un área endémica y la terapéutica termina cuatro semanas después de haber salido de ella. En niños, las dosis que se siguen en el mismo plan incluyen: para los menores que pesan entre 15 y 19 kg, 62.5 mg (tabletas de 0.25); para los que pesan de 20 a 30 kg, 125 mg, y para los niños con peso de 31 a 45 kg, 187.5 mg. Nota: no se recomienda usar mefloquina en embarazadas, niños con peso menor de 15 kg o sujetos con antecedentes de convulsiones, perturbaciones neuropsiquiátricas graves o hipersensibilidad a los antipalúdicos quinolínicos. Otros regímenes: El régimen profiláctico a base de fosfato de cloroquina que se señaló en párrafos anteriores se administra de manera concomitante a una dosis de autoterapia de pirimetamina-sulfadoxina (FANSIDAR). La combinación mencionada se ha formulado en tabletas que contienen 25 mg de pirimetamina y 500 mg de sulfadoxina para consumo oral solamente. La tableta de pirimetamina-sulfadoxina se toma como dosis única sólo si se sospecha ataque palúdico (episodio febril) y si no se dispone de un médico. Inmediatamente después de tal medida, debe procurarse la atención médica. Las dosis de pirimetamina-sulfadoxina son las siguientes: los adultos reciben tres tabletas; los niños que pesan de 5 a 10 kg ingieren media tableta; quienes pesan de 11 a 20 kg, una tableta; los que tienen 21 a 30 kg de peso, una y media tabletas; los niños que pesan 31 a 45 kg, dos tabletas, y los sujetos con peso mayor de 45 kg, tres tabletas (Nota: no se recomienda usar pirimetamina-sulfadoxina en lactantes menores de dos meses de edad, en mujeres en el último trimestre del embarazo o en personas hipersensibles a las sulfonamidas). El régimen profiláctico mencionado es ineficaz en áreas geográficas en que es grande la resistencia a la cloroquina y a la pirimetamina-sulfadoxina, como regiones de Tailandia y África. Hiclato de doxiciclina (VIBRAMYCIN, otros). La doxiciclina se distribuye en cápsulas, tabletas con recubrimiento y preparados líquidos orales. La dosis de doxiciclina para el adulto es de 100 mg/dia; para niños mayores de ocho años de edad, la dosis es de 2 mg/kg de peso una vez al día, y ésta se aumenta poco a poco hasta llegar a la dosis diaria del adulto. La profilaxia con el antibiótico debe iniciarse dos días antes de viajar a un área endémica y terminar cuatro semanas después de salir de ella. Dicho régimen se utiliza en áreas geográficas en que prevalecen cepas de P falciparum fuertemente resistentes a múltiples fármacos. Nota: la duración de la terapéutica con doxiciclina para profilaxia antipalúdica no debe exceder de cuatro meses; el producto mencionado no ha de administrarse en niños menores de ocho años de edad o en embarazadas. La doxiciclina está contraindicada en personas sensibles a cualquier tetraciclina. La profilaxia con doxiciclina se combina con un régimen de fosfato de cloroquina, mencionado contra el paludismo sensible a cloroquina, sobre todo en áreas geográficas en que es probable la infección por más de una especie de Plasmodium. Clorhidrato de cloroguanida (proguanil; PALUDRINE) con fosfato de cloroquina. La dosis para el adulto es de 100 mg ingeridos diariamente al penetrar en un área endémica, terapéutica que se continúa durante cuatro semanas después de salir de aquélla. La dosis aumenta a 200 mg/ día en regiones altamente endémicas. Se ingiere fosfato de cloroquina según el régimen señalado en párrafos anteriores, contra P. falciparum sensible a este fármaco; el régimen en cuestión ha sido útil en partes subsaharianas de África, pero está en aumento la resistencia a la cloroguanida. La ineficacia de la quimioprofilaxia también puede observarse porque algunos individuos no transforman este profármaco a su forma activa (véase texto). Nota: la cloroguanida no se distribuye en Estados Unidos, pero se le obtiene como proguanil en Canadá y otros países. * Estas cepas aparecen solamente en la porción occidental de América Central, países caribeños y Medio Oriente. f Estas cepas existen en otras áreas geográficas en que el paludismo por P. falciparum es endémico.

RESISTENCIA ADQUIRIDA A LOS FÁRMACOS ANTIPALUDICOS La aparición de parásitos resistentes a una o más clases de antipalúdicos ha frustrado los intentos de erradicar por quimioterapia el paludismo y amenaza volver obsoletos a los antipalúdicos actuales. Se han descrito cepas de P. vivax resistentes a cloroquina (Rieckmann y col., 1989), pero

la resistencia a medicamentos constituye un problema clínico grave sólo en el caso de P. falciparum, que causa más de 85% de los casos de paludismo en seres humanos y gran parte de las muertes por ese origen. El uso intensivo de antipalúdicos, y en particular de la cloroquina, ha permitido la "selección" o aparición de parásitos resistentes a la acción de medicamentos. Se identifican ahora cepas de P falciparum resistentes a cloroquina en casi todas las zo-

Capítulo 40 Fármacos usados en la quimioterapia de infecciones causadas por protozoos: paludismo

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Cuadro 40-2. Regímenes en el tratamiento del paludismo en sujetos no inmunes

Tratamiento de infecciones por P. vivax, P. malariae, P. ovale y P. falciparum sensible a cloroquina El fosfato de cloroquina (ARALEN) se distribuye en tabletas de 250 y 500 mg (equivalentes a 150 mg y 300 mg de la base, respectivamente) para administración oral. La dosis para adultos y niños es similar, sobre bases equiponderales. Se suministran 16.7 mg/kg de peso corporal (10 mg de base por kilogramo de peso) inmediatamente, y luego se sigue con 8.3 mg/kg de peso (5 mg de base por kilogramo de peso) a las 6, 12, 24 y 36 h hasta alcanzar una dosis total de 50 mg/kg (30 mg de base por kg) durante dos días. Se necesita repetir dosis de 8.3 mg/kg (5 mg de la base por kilogramo de peso, dos dias, 7 y 14, en casos de infecciones por P. vivax y P. ovale. Si es imposible la administración oral en sujetos graves por paludismo, cabe aplicar la cloroquina por vía parenteral en la forma de sal de clorhidrato. El clorhidrato de cloroquina se distribuye en una solución que contiene 50 mg de la sal/ml (equivalente a 40 mg de la base/mililitro). La cloroquina parenteral se administra por vía intravenosa con ritmo constante que no exceda de 1.0 mg/kg/h (0.83 mg de la base por kilogramo por hora) o en dosis pequeñas y frecuentes en inyecciones subcutáneas o intramusculares que no excedan de 4.4 mg/kg de peso (3.5 mg de base por kilogramo de peso) hasta alcanzar una dosis total de 31.2 mg/kg (25 mg de la base por kilogramo de peso). Prevención de recaídas Para erradicar las formas tisulares latentes de P. vivax y P. ovale que persisten hasta causar recaídas de la infección, se distribuye el fosfato de primaquina en tabletas que contienen 13.2 mg o 26.3 mg de la sal (7.5 mg o 15 mg de la base, respectivamente), sólo para administración oral. La terapéutica con primaquina se inicia después de un ataque agudo (aproximadamente el cuarto día) a dosis de 26.3 mg (15 mg de la base) diariamente, durante 14 días. Las dosis para niños son de 0.53 mg/kg de peso (0.3 mg de la base por kilogramo) diariamente, también por 14 días. Cabe usar el mismo régimen con primaquina durante las últimas dos semanas de profilaxia con fosfato de cloroquina en sujetos que han salido de áreas endémicas de infección por P. vivax o P. ovale. Como otra posibilidad, los adultos que utilizan cloroquina como profiláctico contra P. vivax o P. ovale pueden recibir 500 mg de fosfato de cloroquina (300 mg de la base) junto con 78.9 mg de fosfato de primaquina (45 mg de base) semanalmente, por ocho semanas, y comenzar después de haber salido de un área endémica para lograr una cura "radical".

Tratamiento de infecciones por cepas ae P. falciparum resistentes a cloroquina o a múltiples fármacos (Nota: en sujetos no inmunes, las infecciones en cuestión constituyen una urgencia médica extrema porque pueden evolucionar rápidamente hasta la muerte.f La quimioterapia debe emprenderse en forma inmediata incluso antes de que se confirme el diagnóstico parasitológico; véase texto). Régimen preferido: (Nota: en infecciones graves, hay que iniciar la terapéutica parenteral con gluconato de quinidina. En infecciones más benignas no complicadas (parasitemia < 5%), se utiliza sólo el sulfato de quinina oral y si el paciente puede ingerir medicamentos. Además de la quinidina/quinina, hay que recurrir a tratamiento complementario; véase adelante). En adultos y niños se aplica por vía intravenosa gluconato de quinidina y se comienza con una dosis de saturación de 10 mg/kg de peso (sal) disuelta en 300 mi de solución salina normal y administrada por goteo, en un lapso de una a dos horas (dosis máxima 600 mg); hecho lo anterior, se inicia un goteo continuo a razón de 0.02 mg/kg/mín (sal) hasta que comienza la administración oral con sulfato de quinina. Durante el suministro de gluconato de quinidina, se mide en forma continua la presión arterial (para detectar hipotensión) y se hacen electrocardiogramas (en busca de ensanchamiento del complejo QRS y alargamiento del intervalo QT) y también se cuantifica la glucemia total (en busca de hipoglucemia) de manera periódica. Las complicaciones mencionadas, de ser graves, obligan a interrumpir el uso del fármaco. Los medicamentos mencionados casi siempre se proporcionan durante tres a siete días, según las características geográficas de resistencia medicamentosa. La dosis debe disminuirse después de 48 h si no se obtiene mejoría clínica (véase texto). La quinidina y quinina han de utilizarse con enorme cautela si el sujeto ha recibido previamente mefloquina. En Estados Unidos, sólo para casos muy urgentes se dispone de gluconato de quinidina en los CDC. El sulfato de quinina (650 mg de sal, tres veces al dia en adultos) puede sustituirse por gluconato de quinidina una vez que el paciente pueda recibir el medicamento oral o en casos menos graves como se señaló. La dosis oral de la sal para niños es de 10 mg/kg de peso, cada ocho horas. El tratamiento con estos fármacos suele efectuarse durante tres a siete días según las características geográficas de resistencia a medicamentos. Las dosis se reducen después de 48 h si no se obtiene mejoría clínica (véase texto). La quinidina y quinina deben utilizarse con enorme cautela en sujetos que han recibido previamente mefloquina. Terapéutica complementaria: La administración de quinina oral se combina con cualesquiera de los regímenes siguientes. El fármaco particular elegido depende de las características geográficas de resistencia a medicamentos. Tetraciclina. Los adultos reciben 250 mg de ella, cada seis horas, durante siete días. La dosis para niños es de 5 mg/kg de peso cada seis horas, por siete días. Sin embargo, debido a sus efectos adversos en huesos y dientes, las tetraciclinas no se administran a embarazadas o a niños menores de ocho años de edad. Pirimetamina-sulfadoxina (FANSIDAR). Por vía oral, se proporciona una dosis (tres tabletas para adultos y dosis menores en niños como se describió en el cuadro 40-1). Pirimetamina (DARAPRIM) y sulfadiazina. La dosis para adulto, que es de 25 mg de pirimetamina, se ingiere dos veces al día durante dos días, La sulfadiazina, a razón de 500 mg para adultos, se ingiere cuatro veces al día, por cinco dias. Hiclato de doxiciclina (VIBRAMYCIN, otros). La dosis oral para el adulto es de 100 mg, dos veces al día, durante siete días (respecto a dosis para niños y también contraindicaciones, véase cuadro 4(M). Continúa

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Sección VIH Quimioterapia de las parasitosis Cuadro 40-2. Regímenes en el tratamiento del paludismo en sujetos no inmunes (Continuación)

Otros regímenes: Clorhidrato de mefloquina (LARIAM). La dosis oral de sal es de 15 mg/kg de peso en una toma, hasta llegar a una dosis máxima de 1 000 a 1 250 mg. La dosis debe repetirse solamente si, luego de la primera hora, el sujeto la vomita. Pueden surgir reacciones neuropsiquiátricas a altas dosis terapéuticas. La mefloquina tiene una vida media duradera y pueden ocurrir interacciones medicamentosas graves; por ello, se recomienda tener enorme cautela al administrar cualquier antipalúdico alcaloide como la quinina después de usar mefloquina. (véanse cuadro 40-1 y texto, para obtener mayores detalles). Halofantrina (HALFAN). En adultos, se ingieren tres dosis de 500 mg cada una, cada seis horas. En niños, la dosis oral de la sal es de 8 mg/kg de peso, cada seis horas, en un total de tres dosis. El tratamiento debe repetirse después de siete dfas (Nota: la halofantrina ha recibido aprobación para distribuirse en Estados Unidos; conviene consultar a los CDC en cuanto a su obtención). * Estas cepas existen en casi todas las zonas en que el paludismo por P. falciparum es endémico. t En Estados Unidos, la orientación en casos de suma urgencia se puede obtener de Malaria Branch, Center for Disease Control and Prevention (CDC) (teléfono: 404-488-7760).

ñas de uso de este fármaco que incluyen América del Sur, América Central, al oriente del Canal de Panamá, el Pacífico Occidental, Asia Oriental, India y muchas regiones subsaharianas de África. Excepto en algunas partes de África, se advierte un "traslape" geográfico extenso entre la resistencia a la cloroquina y la que ha surgido a la pirimetamina-sulfadoxina, combinación de productos contra el ácido fólico que se utilizó en forma extensa en la quimioprofilaxia del paludismo por R falciparum. La resistencia a múltiples fármacos abarca ahora esquizonticidas hemáticos eficaces pero mucho más tóxicos, como la quinina o, en fecha más reciente, a mefloquina y halofantrina. A menudo, se necesitan dosis mayores de muchos medicamentos para tratar el paludismo por P falciparum a pesar del mayor peligro de que surja toxicidad en proporción a la dosis. La prevalencia cada vez mayor de resistencia a múltiples fármacos ilustra de manera impresionante la necesidad ininterrumpida de contar con nuevos antipalúdicos. La selección o aparición de cepas farmacorresistentes a antipalúdicos in vivo e in vitro ha facilitado la labor de los científicos para definir los mecanismos de resistencia de P. falciparum a los medicamentos. La investigación de esta índole es complicada por clonas genéticamente distintas en material de campo aislado y notable variación en su comportamiento infeccioso. De este modo, el estudio de tales parásitos para valorar su sensibilidad in vitro a antipaíúdicos, si bien es un método útil para evaluación epidemiológica, no ha permitido predecir con exactitud los resultados clínicos individuales. En fecha reciente, se han revisado algunos mecanismos de resistencia de los plasmodios a los antipalúdicos (van Es y col., 1993). En los párrafos siguientes, se exponen los datos de resistencia a la cloroquina y antipalúdicos similares de tipo quinolina.

CLOROQUINA Y CONGENERES Historia. La cloroquina (ARALEN) es un miembro de una gran serie de 4-aminoquinolinas investigadas como parte del extenso programa por colaboración en la lucha antipalúdica en Estados

Unidos durante la Segunda Guerra Mundial. Desde 1943, se sintetizaron miles de estos compuestos y su actividad fue puesta a prueba. Al final, la más prometedora fue la cloroquina y se le dispuso para estudios de campo. Una vez que cesó la guerra mencionada, se advirtió que el compuesto había sido sintetizado y estudiado con el nombre de RESOCHIN en Alemania desde 1934. Propiedades químicas y relaciones entre estructura y actividad. La cloroquina posee la estructura química siguiente:

H(CH2)3N(C2H5)2 CH3 CLOROQUINA

La cloroquina guarda gran semejanza con pamaquina y pentaquina, los antipalúdicos de tipo 8-aminoquinolina obsoletos. Posee la misma cadena lateral que la quinacrina, pero difiere de esta última por poseer una quinolina en vez de un núcleo de acridina y por no tener la acción metoxi. Las formas d, l y di (dextro, levo y dextrolevo) tienen potencia igual en el paludismo del pato, pero el isómero d es un poco menos tóxico que el / en los mamíferos. Un átomo de cloro unido a la posición 7 del anillo de quinolina confiere la máxima actividad antipalúdica al compuesto contra el paludismo de aves y seres humanos. Coatney y colaboradores (1953) elaboraron un estudio detallado de las relaciones de estructura y actividad de la cloroquina y sus congéneres. La amodiaquina es un congénere de la cloroquina que ya no se recomienda en la quimioprofilaxia del paludismo por P. falciparum porque su uso ocasiona toxicidad hepática y agranulocitosis. La hidroxicloroquina (PLAQUENIL), en el cual uno de los sustitutivos N-etil de la cloroquina fue /f-hidroxifado equivale esencialmente a la cloroquina contra el paludismo por P. falciparum. Se prefiere dicho análogo para tratar la artritis reumatoide leve y el lupus eritematoso porque las dosis altas necesarias pueden causar menos toxicidad ocular que la cloroquina (Esterbrook, 1988; Rynes y Bernstein, 1993).

Capitulo 40

Fármacos usados en la quimioterapia de infecciones causadas por protozoos: paludismo

Efectos farmacológicos. Acciones antipalúdicas. La cloroquina es muy eficaz contra las formas eritrocíticas de R vivax, R ovale, R malariae y cepas de R falciparum sensibles a elra. Ejerce actividad contra gametocitos de las primeras tres especies de plasmodios, pero no contra los de R falciparum. El fármaco es inactivo contra formas tisulares latentes de R vivax o R ovale y no elimina infecciones por dichas especies. Otros efectos. La cloroquina o sus análogos se utilizan para combatir cuadros diferentes del paludismo. En el capítulo 41 se describe su uso para tratar la amibiasis hepática. Dosis altas de hidroxicloroquina se administran a veces en el tratamiento de la artritis reumatoide y, con mayor frecuencia, en el lupus eritematoso discoide y enfermedades por fotosensibilidad como la porfíria cutánea tarda y la erupción fotopolimorfa intensa (cap. 64). Mecanismos de acción antipalúdica de la cloroquina y otras quinolinas y resistencia a ellas. Los esquizonticidas hemáticos de tipo alcaloide, en parte por ser bases débiles, se concentran mucho e incrementan el pH de las vacuolas alimentarias acidas de los parásitos palúdicos sensibles; en las vacuolas, causan cambios histológicos característicos de la clase particular del fármaco; la cloroquina induce el "depósito" rápido del pigmento, en tanto que los arilaminoalcoholes, como la quinina, mefloquina y halofantrina, ocasionan cambios más tardíos y sutiles en tal sustancia. No se han dilucidado los mecanismos que explican dichos cambios histológicos. La digestión de la hemoglobina del huésped que está dentro de las vacuolas alimentarias acidas de los plasmodios libera hem (ferriprotoporfirina IX), un compuesto tóxico con propiedades membranoliticas. El hem a su vez es desintoxicado hasta convertirlo en un pigmento palúdico insoluble e innocuo (hemazoína). Se detectó que la actividad de polimerasa del hem de plasmodios, sensible de ser bloqueado por cloroquina o quinina, catalizaba la reacción mencionada y ello fue el punto de partida de la idea de que el hem se acumulaba hasta llegar a cifras tóxicas en presencia de dichos fármacos (Slater y Cerami, 1992). No se ha señalado si este mecanismo también explica la acción de la mefloquina y la halofantrina. Otro mecanismo posible, que es la formación de complejos tóxicos fármaco-hem, no ha sido corroborado unánimemente por estudios de interacciones entre una serie de antipalúdicos y el hem (Chou y col., 1980; Warhurst, 1987; Schlesinger y col., 1988). Se han dado otras sugerencias como el intercalamiento del fármaco en el DNA del parásito; la interferencia de la biosíntesis de DNA/RNA del parásito; la inhibición de la proteasa de hemoglobina u otras enzimas por unión directa del fármaco o el aumento (alcalinización) del pH intravacuolar. La sensibilidad de los plasmodios intraeritrocíticos a los antipalúdicos alcaloides depende de la capacidad de dichos microorganismos para concentrar selectivamente los fármacos mencionados. Por ejemplo, las cepas de P. falci-

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parum sensibles a cloroquina acumulan concentraciones grandes del compuesto, en tanto que tales cifras son menores en los parásitos resistentes. Todavía más, los bloqueadores de canales de calcio que disminuyen la salida de cloroquina restauran de modo parcial la sensibilidad de los parásitos resistentes a dicho fármaco (Martin y col., 1987; Krogstad y col., 1987; Bitonti y col., 1988). Dicho comportamiento recuerda al de las células neoplásicas resistentes a múltiples medicamentos que expulsan eficazmente compuestos no similares químicamente, a través de un mecanismo que depende del ATP. Como aspecto notable, se han descubierto en P. falciparum (Wilson y col., 1989; Foote y col., 1989) dos homólogos de genes de mamíferos que codifican transportadores que confieren resistencia a múltiples fármacos (MDR) a las células y que pertenecen a la superfamilia cuyos miembros se ligan a ATP (Hyde y col., 1990). Uno de ellospfmdr 1, fue amplificado siempre en cepas resistentes a mefloquina y halofantrina, pero no en las resistentes a cloroquina (Wilson y col., 1993). El hallazgo mencionado, además de sugerir un posible mecanismo de resistencia a mefloquina y halofantrina, indica que otros mecanismos diferentes de la amplificación de pfmdr 1 proporcionan resistencia a la cloroquina (Wellems y col., 1991). Por tales razones, algunos investigadores han propuesto la existencia de una "permeasa" a la cloroquina que explicaría la acumulación de esta última en parásitos sensibles a dicho fármaco (Krogstad y col., 1992; Ferrari y Cutler, 1991). Las mutaciones de dicho gen (o de otros) que impiden la acumulación de cloroquina explican la aparición de un fenotipo resistente a dicho medicamento (van Es y col., 1993). Absorción, destino y eliminación. La cloroquina se absorbe adecuadamente desde las vías gastrointestinales, y en forma rápida de sitios de aplicación intramuscular y subcutánea; se distribuye con relativa lentitud en un volumen al parecer muy grande (100 a 1 000 L/kg de peso; White, 1992), y ello se debe al secuestro extenso del fármaco en los tejidos y, en particular, hígado, bazo, ríñones, pulmones, tejidos que contengan melanina y, en menor extensión, cerebro y médula espinal. La cloroquina se une de manera moderada (50%) a las proteínas plasmáticas y muestra notable biotransformación. La monodesetilcloroquina, que es el metabolito más importante, posee actividad antipalúdica y alcanza concentraciones plasmáticas que son de 20 a 35% de las correspondientes al compuesto original. La depuración renal de cloroquina constituye la mitad aproximadamente de su eliminación sistémica total. La cloroquina sin cambios y su principal metabolito explican más de 50 y 25% de los productos medicamentosos en orina, respectivamente, y la excreción de ambos compuestos por los ríñones aumenta al acidificar la orina. En adultos y niños, la cloroquina muestra una farmacocinética compleja de modo que las concentraciones plasmáticas de ella, poco después de administrada, dependen más bien de la velocidad de distribución y no de la eliminación (White, 1992; Edwards y col., 1994). Dada su unión extensa a tejidos se necesita una dosis inicial de saturación para lograr cifras plasmáticas eficaces. Después de administración parenteral, la penetración

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Sección VIII Quimioterapia de las parasitosis

rápida junto con la salida lenta de cloroquina desde un pequeño compartimiento central puede ocasionar concentraciones altas y potencialmente letales, por un lapso transitorio, en plasma. Por tal razón, la cloroquina se administra en forma lenta por goteo intravenoso constante o en fracciones pequeñas, por vías subcutánea o intramuscular (White y col., 1988). El fármaco es más innocuo si se le ingiere porque las velocidades de absorción y distribución guardan mayor semejanza o "igualamiento"; se logran los valores plasmáticos máximos en un lapso de tres a cinco horas después de utilizar la vía mencionada. La vida media de la cloroquina aumenta de unos días a varias semanas conforme disminuyen las concentraciones plasmáticas, !o cual manifiesta la transición de una fase de distribución lenta a una eliminación todavía más lenta a partir de las reservas tisulares extensas. La vida media terminal es de 30 a 60 días y es posible detectar huellas del medicamento en la orina años después de haber sido administrado con fin terapéutico. Aplicaciones terapéuticas. La cloroquina es el antipalúdico disponible que más usos tiene, pero su utilización ha disminuido de manera progresiva en muchas partes del mundo en que han surgido cepas de P falciparum con resistencia relativa o absoluta a su acción. Ella es mejor que la quinina porque es más potente y menos tóxica y, como fármaco supresor, sólo es necesaria su administración una vez por semana. La cloroquina no tiene valor profiláctico ni curativo radical en el paludismo por P. vivax o P. ovale en seres humanos. Sin embargo, excepto en Oceanía en que se ha señalado la existencia de cepas de P. vivax relativamente resistentes (Rieckmann y col., 1989), la cloroquina es muy eficaz para terminar o suprimir ataques agudos de paludismo causados por dichas especies de plasmodios. La recaída del paludismo por P. vivax puede surgir después de interrumpir el uso de cloroquina, pero se prolongan los intervalos entre las fechas de aparición. La primaquina puede administrarse junto con la cloroquina para erradicar dicha infección o reservarse para usar después de que el individuo ha salido de una zona endémica. La cloroquina es altamente eficaz en la profilaxia y cura del paludismo por P. malariae y contra cepas sensibles de P. falciparum que aún subsisten en América Central, al occidente del Canal de Panamá, países caribeños, zonas africanas al norte del Sahara y regiones del Medio Oriente. El fármaco controla rápidamente los síntomas clínicos y la parasitemia de los ataques palúdicos agudos. Casi todos los pacientes se tornan completamente afebriles en término de 24 a 48 h de haber recibido dosis terapéuticas y, por lo común, los datos de frotis de gota gruesa de sangre periférica se tornan negativos a las 48 y 72 h. Si el paciente no mejora durante el segundo día de administración de cloroquina, hay que sospechar presencia de cepas de P. falciparum resistentes y emprender la terapéutica con quinina (u otro esquizonticida hemático de acción rápida). La cloroquina puede proporcionarse inocuamente por vías parenterales a comatosos o individuos que vomitan mientras no puedan recibir el medicamento por vía oral. En niños

comatosos, el fármaco se absorbe adecuadamente y es eficaz después de introducirlo por sonda nasogástrica. Los cuadros 40-1 y 40-2 aportan información sobre los regímenes de dosis profilácticas terapéuticas recomendadas de cloroquina. Los regímenes pueden ser modificados con base en el juicio clínico del médico y los patrones geográficos de resistencia al medicamento. Por ejemplo, individuos que viven en áreas de alta endemicidad a menudo presentan resistencia parcial al paludismo y quizá necesiten poca quimioterapia, o bien no la requieren. Toxicidad y efectos adversos. La cloroquina a dosis apropiadas es un fármaco extraordinariamente innocuo (seguro). La toxicidad aguda por ella suele surgir cuando se administran dosis terapéuticas o altas con demasiada rapidez por vías parenterales (véase antes). Las manifestaciones tóxicas afectan fundamentalmente al aparato cardiovascular y comprenden hipotensión, vasodüatación, supresión de la función miocárdica, anormalidades electrocardiográficas y, al final, paro cardiaco. Las dosis que excedan de 5 g por vía parenteral suelen ser letales. El tratamiento inmediato a base de ventilación mecánica, adrenalina y diazepam puede salvar la vida. Las dosis orales de cloroquina contra un ataque palúdico agudo pueden ocasionar alteraciones gastrointestinales, cefalea leve transitoria, alteraciones visuales y urticaria. También surge prurito que es más común entre personas de piel oscura. La administración duradera de dosis supresoras a veces causa efectos adversos como cefalea, visión borrosa, diplopía, erupciones cutáneas liquenoides, disminución del color del cabello, ensanchamiento del intervalo QRS y anormalidades de la onda T. Todas las complicaciones anteriores suelen ser leves y desaparecen poco después de interrumpir el uso del fármaco. Se han señalado casos infrecuentes de hemolisis y discrasias sanguíneas. La cloroquina también puede manchar el lecho ungueal y las mucosas. Las dosis diarias altas (mayores de 250 mg) de cloroquina o de hidrox i cloroquina utilizadas para combatir enfermedades diferentes del paludismo ocasionan ototoxicidad y retinopatía irreversible. Esta última quizá depende de la acumulación del fármaco en tejidos con abundante melanina (Bernstein y col., 1963) y pueden evitarse con dosis diarias de 250 mg o menores (Dubois, 1978; Rennie, 1993). La administración duradera de dosis altas de una u otra 4-aminoquinolina también causan miopatía, cardiopatía y neuropatía periférica tóxicas; las reacciones comentadas se reducen si a muy breve plazo se interrumpe el uso del medicamento (Estes y col., 1987). En infrecuentes ocasiones, las perturbaciones neuropsiquiátripas, incluido el suicidio, tal vez sobrevienen de dosis excesivas (Good y Schader, 1982). Precauciones y contraindicaciones. La cloroquina debe utilizarse con cautela (o no usarse) si el paciente porta hepatopatía

Capítulo 40

Fármacos usados en la quimioterapia de infecciones causadas por protozoos: paludismo

o trastornos gastrointestinales, neurológicos o hematológicos graves. Si surgen los problemas anteriores en el curso del tratamiento, será mejor interrumpir la administración del fármaco. La cloroquina,es uno de los antipalúdicos que causa hemolisis en individuos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (los comentarios sobre la primaquina se exponen en los párrafos siguientes). Es mejor no utilizar sales de oro o fenilbutazona junto con cloroquina por la tendencia de los tres medicamentos a producir dermatitis. No ha de administrarse cloroquina en sujetos con porfiria cutánea tarda o psoriasis porque en tales cuadros quizá se presenten reacciones graves. En individuos que reciben durante largo tiempo dosis altas, se recomienda efectuar una evaluación oftalmológica y neurológica cada tres a seis meses.

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seres humanos. El metabolito (triazina) cíclico activo de la cloroguanida guarda semejanza estructural con la pirimetamina. Acciones antipalúdicas. La cloroguanida, por intervención de su metabolito activo, posee actividad profiláctica y supresiva causal en el paludismo causado por P. falciparum, inducido por esporozoítos; controla de manera adecuada el ataque agudo y suele erradicar la infección. Suprime los ataques agudos de paludismo por P. vivax pero dado que no ataca las formas exoeritrocíticas de dicho plasmodio, poco después de interrumpir el uso del fármaco suelen surgir formas eritrocíticas. La administración de cloroguanida no destruye los gametocitos del plasmodio, pero no se desarrollan normalmente los gametos fecundados y enquistados en el intestino del mosquito.

CLOROGUANIDA Historia. La cloroguanida (PALUDRINE) conocida comúnmente como proguanil, es un derivado de la biguanida que se sintetizó en 1945 como producto de la investigación antipalúdica en Inglaterra. Su actividad antipalúdica se debe al metabolito cíclico triazina (cicloguanil) que inhibe selectivamente la timidilato sintetasa de dihidrofolato reductasa bifuncional del plasmodio. La investigación de estos compuestos permitió sintetizar más tarde otros antipalúdicos inhibidores de la dihidrofolato reductasa como la pirimetamina. Propiedades químicas. La cloroguanida y su metabolito, la cicloguaniltriazina, poseen las estructuras químicas siguientes:

Cl

O

HN. )-»H HN HgC CH3

Mecanismos de acción antipalúdica y de resistencia. El metabolito triazina activo de la cloroguanida inhibe de manera selectiva a la timidilato sintetasa de dihidrofolato reductasa bifuncional de los plasmodios sensibles, con lo cual bloquea la síntesis de DNA y agota los cofactores folatos; el mecanismo mencionado explica la acción antipalúdica lenta de las biguanidas antifolato en comparación con los antipalúdicos quinolínicos. Por clonación y establecimiento de la secuencia de los genes de timidilato sintetasa de dihidrofolato reductasa, obtenidos de cepas sensibles y resistentes de P. falciparum, los investigadores observaron que algunos cambios de aminoácidos cerca del sitio de unión de la dihidrofolato reductasa poseen resistencia al metabolito triazínico, a la pirimetamina o a ambos antipalúdicos (Es y col., 1993). El análisis genético en cuestión refuerza la existencia de cepas de P falciparum que no reaccionan clínicamente a la cloroguanida, a la pirimetamina o a ambas.

CLOROGUANIDA

H5N Cl

O

>=N HN

//

NH5

N

H?3\J C ClCH3 redisposición c

1

HoN.

>=N Cl

NH, H3C CHg CICLOGUANIL

Entre una gran serie de análogos de biguanida con actividad plasmodicida, la cloroguanida posee el margen más amplio de seguridad. La sustitución de dihalógenos en las posiciones 3 y 4 del anulo benceno genera cloroproguanil (LAPUDRINE), un profármaco más potente que la cloroguanida que también se usa en

Absorción, destino y eliminación. La cloroguanida después de ingerida se absorbe con lentitud en tubo digestivo pero lo hace de manera adecuada. Después de una sola dosis oral, se logran concentraciones máximas en plasma en cuestión de cinco horas. La vida media en plasma es de unas 20 h o más según la velocidad del metabolismo. El metabolismo de la cloroguanida en mamíferos muestra cosegregación con el polimorfismo de oxidación de la mefenitoína (Ward y col., 1991), controlado por isoformas en la subfamilia de 2C citocromo P450. Sólo aproximadamente 3% de los sujetos de raza blanca muestra deficiencia de este fenotipo de oxidación, a diferencia de 20% de asiáticos y oriundos de Kenya. La cloroguanida se oxida hasta generar dos metabolitos principales que son la triazina activa y una 4clorfenilbiguanida inactiva. Si se emplea un régimen de dosis de 200 mg/día, los metabolizadores extensos presentan valores plasmáticos del metabolito activo muy por arriba del margen terapéutico, en tanto que los metabolizadores lentos tal vez no los presenten (Helsby y col., 1993). El metabolito inactivo antes mencionado no se detecta fácilmente en plasma, pero aparece en cantidades mayores en la orina de los metabolizadores lentos de la cloroguanida. Esta no se acumula en grado significativo en tejidos durante la administración a largo plazo, a pesar de que su

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Sección VIH Quimioterapia de las parasitosis

concentración en eritrocitos es unas tres veces mayor que la del plasma. En seres humanos, 40 a 60% de la cloroguanida absorbida se excreta por orina en forma del fármaco original o el metabolito activo.

roquina. No se la recomienda para la profilaxia por largo tiempo a causa del peligro de toxicidad {véase adelante). La pirimetamina posee la siguiente fórmula química: C

Aplicaciones terapéuticas. La cloroguanida y la cloroquina constituyen alternativas innocuas para usar en vez de mefloquina u otros regímenes en la profilaxia del paludismo por P. falciparum o en la mezcla de infecciones por P vivax y P falciparum en zonas de África Oriental, del Sur y Central (cuadro 40-1); el fármaco en cuestión no se distribuye en Estados Unidos, pero se receta en Inglaterra y Europa para sujetos de raza blanca que viajan a las regiones mencionadas. En zonas en que el medicamento se usa ampliamente, surgen con rapidez cepas de P. falciparum resistentes a la cloroguanida pero también puede haber brotes infecciosos por la conversión deficiente de este compuesto a su metabolito antipalúdico activo. La cloroguanida es ineficaz contra cepas de P. falciparum resistentes a múltiples fármacos en Tailandia y Nueva Guinea. El medicamento protege del ataque de algunas cepas de P. falciparum en zonas subsaharianas de África, cepas que son resistentes a la cloroquina y a la pirimetamina-sulfadoxina (Fogh y col., 1988). Toxicidad y efectos adversos. La cloroguanida, a dosis profilácticas de 200 a 300 mg/día, ocasiona pocos efectos adversos excepto náusea y diarrea ocasionales. Dosis grandes (1 g al día o más) pueden causar vómito, dolor abdominal, diarrea, hematuria y aparición transitoria de células epiteliales y cilindros en la orina. Después de una sobredosis grande accidental o deliberada (15 g inclusive), se logra recuperación completa. Se ha sabido del consumo de dosis incluso de 700 mg, dos veces al día, por más de dos semanas sin que aparezcan signos graves de toxicidad. La cloroguanida se considera innocua para administrar a embarazadas.

DIAMINOPIRIMIDINAS Historia. Diversas diaminopirimidinas fueron estudiadas para valorar su actividad inhibidora contra otros microorganismos patógenos, por su capacidad de antagonizar los ácidos fólico y folínico durante el crecimiento de Lactobacillus casei. Varias 2,4-diaminopirimidinas, incluida pirimetamina (DARAPRIM) y el antibacteriano trimetoprim, mostraron notable actividad antipalúdica en modelos animales. Más tarde se observó que la pirimetamina era especialmente eficaz contra plasmodios que infectaban a seres humanos (Falco y col., 1951; Symposium, 1952). La combinación antifolato (FANSIDAR) de pirimetamina y sulfadoxina, que es una sulfonamida de larga acción, se ha utilizado ampliamente en la profilaxia y supresión de paludismos en sujetos humanos y, sobre todo, en las infecciones causadas por cepas de P. falciparum resistentes a cloroquina. En Indochina, surgió rápidamente resistencia a dicha combinación y hoy se ha diseminado, excepto en partes de África, donde las poblaciones indígenas utilizan más bien la combinación mencionada para suprimir ataques de paludismo por P. falciparum resistente a clo-

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3

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2

\ ^ PIRIMETAMINA

Efectos contra protozoarios. Acciones antipalúdicas. La pirimetamina es un esquizonticida lento de la fase eritrocítica y sus efectos antipalúdicos in vivo son semejantes a los de la cloroguanida. No obstante, posee mayor potencia antipalúdica porque actúa de manera directa en los parásitos y su vida media es mucho más larga que la del metabolito activo de la cloroguanida. A diferencia de esta última, la pirimetamina no muestra notable eficacia contra las formas hepáticas de P. falciparum. A dosis terapéuticas, no erradica las formas tisulares latentes de P. vivax ni los gametocitos de ninguna especie de plasmodio. Davey (1963) y Hill (1963) revisaron los efectos antipalúdicos de la pirimetamina y de la cloroguanida. Acción contra otros protozoos. El tratamiento preferido contra la toxoplasmosis, infección por Toxoplasma gondii, que es particularmente grave en lactantes y sujetos inmunodeficientes (cap. 41), incluye pirimetamina a dosis altas y de modo concomitante sulfadiazina. Mecanismos de acción antipalúdica y de resistencia. En una serie bien diseñada de investigaciones, se demostró que las 2,4-diaminopirimidinas inhibían a la dihidrofolato reductasa de los plasmodios a concentraciones mucho menores que las necesarias para producir inhibición similar de las enzimas de mamíferos (Ferone y col., 1969). Desde esa fecha, se ha demostrado que la dihidrofolato reductasa de plasmodio difiere de sus equivalentes de mamíferos, en que posee actividades de dihidrofolato reductasa y de timidilato sintetasa. La sinergia de la pirimetamina con las sulfonamidas o sulfonas se explica por inhibición de dos fases en una vía metabólica esencial (Hitchings y Burchall, 1965). Las dos fases son la utilización del ácido /7-aminobenzoico (PABA) en la síntesis de ácido dihidropteroico, que es bloqueado por las sulfonamidas, y la reducción de dihidrofolato a tetrahidrofolato que es inhibido por la pirimetamina. El bloqueo generado por los antifolatos se manifiesta tardíamente en el ciclo vital de los parásitos del paludismo porque no hay división nuclear en el momento de formación de esquizontes en eritrocitos e hígado. El mecanismo en cuestión es compatible con el comienzo lento de acción del antifolato en coiftparación con los antipalúdicos quinolínicos. Sin embargo, en áreas en que hay uso duradero o extenso del fármaco puede surgir resistencia a la pirimetamina. Se ha efectuado clonación y se ha establecido la secuencia de los genes de dihidrofolato

Capítulo 40

Fármacos usados en la quimioterapia de infecciones causadas por protozoos: paludismo

reductasa de timidilato sintetasa en cepas de P.falciparum sensibles o resistentes a la pirimetamina. Se han identificado mutaciones diferentes que producen cambios en un aminoácido, de los que depende la resistencia a la pirimetamina; se piensa que dichas modificaciones disminuyen la afinidad de unión de la pirimetamina por su sitio activo en la fracción de dihidrofolato reductasa de la enzima del parásito (van Es y col., 1993). Absorción, biotransformacion y distribución. Después de ingerida la pirimetamina, se absorbe con lentitud pero en forma completa, y en cuatro a seis horas alcanza sus valores máximos en plasma. El compuesto en cuestión se une a las proteínas plasmáticas y se acumula más bien en ríñones, pulmones, hígado y bazo. Se elimina con lentitud y su vida media en plasma es de 80 a 95 h. Durante unas dos semanas, persisten en la sangre concentraciones que tienen acción supresora de cepas reactivas, pero dichos valores son menores en palúdicos (Winstanley y col., 1992). En la orina, aparecen algunos metabolitos de la pirimetamina pero no se han definido con exactitud sus identidades y propiedades antipalúdicas. La pirimetamina también se excreta en la leche de mujeres que lactan. Aplicaciones terapéuticas. La pirimetamina no es un aritipalúdico de primera elección y casi siempre se administra junto con una sulfonamida o una sulfona para intensificar su actividad antifolato, pero aun así actúa lentamente, en comparación con las quinolinas que son esquizonticidas eritrocíticas, y su eliminación duradera permite la aparición de parásitos resistentes. El uso de dicho fármaco está disminuyendo, y se limita al tratamiento supresor del paludismo por R falciparum resistente a cloroquina en zonas de África en que no ha surgido plenamente la resistencia a los antifolatos. Se orienta a personas que viajan a dichas zonas para que lleven una dosis de tratamiento de pirimetamina-sulfadoxina con objeto de consumirla, en caso de una supuesta enfermedad palúdica. Después, lo más pronto posible debe buscarse la atención médica. La pirimetamina junto con una sulfonamida de corta acción, como la sulfadiazina, también puede administrarse como complemento de la quinina para combatir un ataque palúdico agudo. En los cuadros 40-1 y 40-2 se señalan los regímenes posológicos para una y otra indicaciones. La pirimetamina-sulfadoxina ya no se recomienda como profiláctico por la toxicidad de la sulfonamida acompañante {véase adelante). La combinación se ha utilizado con mefloquina en la profilaxia y el tratamiento de paludismo por R falciparum resistente a múltiples fármacos, pero los regímenes empleados conllevan el peligro de mayor toxicidad y brindan pocas ventajas en comparación con la mefloquina sola (Palmer y col, 1993). La pirimetamina junto con la sulfadiazina es eficaz en la terapéutica de la toxoplasmosis (cap. 41). Toxicidad, precauciones y contraindicaciones. Las dosis de pirimetamina sola como antipalúdico ocasionan poca toxicidad salvo en casos infrecuentes de erupciones cutáneas y depresión

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hematopoyética. Las cantidades excesivas generan una anemia megaloblástica similar a la de la deficiencia de ácido fólico, que involuciona fácilmente al interrumpir el uso del fármaco o con la administración de ácido folínico. La pirimetamina a dosis muy altas es teratógena en animales, pero no hay pruebas de que tenga dicha propiedad tóxica en seres humanos. Las sulfonamidas o las sulfonas, y no la pirimetamina, son las que generan la toxicidad que surge con la administración conjunta de estos antifolatos (cap. 44). No se recomienda ya la combinación de pirimetamina (25 mg) y sulfadoxina (500 mg) (FANSIDAR) como profilaxia antipalúdica porque se sabe que una de cada 5 000 u 8 000 personas presenta reacciones cutáneas graves y a veces mortales, como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. La combinación medicamentosa también ha ocasionado reacciones del tipo de la enfermedad del suero como urticaria, dermatitis exfoliativa y hepatitis (Miller y col., 1986). La pirimetamina-suifadoxina está contraindicada en personas con reacciones previas a sulfonamidas, mujeres que amamantan y lactantes menores de dos meses de edad. A veces, proporcionar pirimetamina con dapsona (MALOPRIM, formulación que no se distribuye en Estados Unidos) ha producido agranulocitosis (Cook y Kish, 1985).

HALOFANTRINA Historia. El Programa de Quimioterapia de la Segunda Guerra Mundial identificó originalmente la actividad antipalúdica de los metanoles fenantrénicos al estudiar compuestos con estructura similar a la quinina. En el decenio de 1960, en que hubo urgencia de atacar el paludismo farmacorresistente, el Walter Reed Army Institute of Research utilizó los productos antes mencionados para sintetizar WR171669 (halofantrina) como el antipalúdico más prometedor de esta categoría (Cosgriff y col., 1982). La halofantrina (HALFAN) se utiliza más bien como sustancia alternativa de la quinina y de la mefloquina para combatir ataques palúdicos agudos causados por cepas de R falciparum resistentes a cloroquina y a múltiples medicamentos. Las características del fármaco han sido revisadas ampliamente por Bryson y Goa (1992) y por Karbwang y Na Bangchang (1994). La estructura química de la halofantrina es la siguiente: /

Cr^Cr^CrlgGr^

HOCHCH2CH2N

\

CH2CH2CH2CH3

FQC

HALOFANTRINA

Acciones antipalúdicas. Los (+) y (-)-enantiomeros de halofantrina son igualmente activos contra infecciones por R berghei en ratones (Carroll y col, 1978) y contra R falciparum in vitro (Basco y Le Bras, 1992). El racemato actúa sólo contra especies de Plasmodium en fases eritrocíticas asexuales que incluyen cepas de R falciparum sensibles a cloroquina, resistentes al mismo fármaco y a múltiples

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Sección VflI Quimioterapia de ¡as parasitosis

medicamentos. Los parásitos más maduros son particularmente vulnerables a la acción de la halofantrina (Geary y col., 1989). No ataca a las formas tisulares latentes de P vivax ni gametocitos de especie alguna de Plasmodium. Los datos son antagónicos en cuanto a si la halofantrina actúa en forma semejante a cloroquina, quinina y mefloquina, más bien al concentrarse y combinarse con la ferriprotoporfírina IX en el parásito para formar complejos tóxicos que lesionan las membranas (Warhurst 1987; Blauer 1988). Absorción, destino y eliminación. La halofantrina no se distribuye para uso parenteral de modo sistemático por su poca hidrosolubilidad; la propiedad anterior también explica la absorción lenta e irregular a dosis superiores a 500 mg después de ingerido el producto. La biodisponibilidad de este fármaco después de consumirlo aumenta notablemente por el consumo de alimentos grasos o con las presentaciones micronizadas (Milton y col., 1989; Gillespie y col., 1993). En animales de experimentación, la halofantrina se distribuye y metaboliza adecuadamente hasta producir predominantemente compuestos no identificados que se eliminan junto con el fármaco original por las heces. En seres humanos, la halofantrina se transforma en N-desbutil halofantrina, un metabolito importante con notable actividad antipalúdica (Schuster y Canfield, 1989; Milton y cot., 1989; Basco y Le Bras, 1992). Por su absorción irregular, son muy variables las características farmacocinéticas de la halofantrina y dicho metabolito. Después de las dosis orales con fin terapéutico, casi siempre en cuatro a ocho horas se alcanzan las concentraciones plasmáticas máximas del medicamento y la vida media varía de 10 a 90 h. Las cifras correspondientes del metabolito N-desbutil son de 10 a 12 h, y de 75 a 118 h, respectivamente. Los valores anteriores son por completo impredecibles y dependen en gran medida de la presentación o formulación, dosis y el plan posoiógico utilizado, así como del origen étnico, de la dieta y las enfermedades del paciente (Karbwang y Na Bangchang, 1994). Aplicaciones terapéuticas. La halofantrina puede utilizarse en vez de la quinina y la mefloquina para combatir ataques agudos de paludismo por cepas de P. falciparum resistentes a cloroquina o a múltiples fármacos. Las respuestas clínicas son impredecibles más bien por la absorción variable del producto medicamentoso; de tal forma, pueden surgir manifestaciones tóxicas agudas después de dosis habituales; cuando el sujeto no mejora, por lo común significa que hay biodisponibilidad insatisfactoria y no resistencia del parásito. La presentación de la halofantrina para uso intravenoso, de aparición reciente casi siempre elimina el problema de absorción variable del medicamento y disminuye el peligro de cardiotoxicidad (Krishna y c o l , 1993). La halofantrina, salvo por sus propiedades arritmógenas posibles {véase adelante), es menos tóxica que los otros dos antipalúdicos. La resistencia de los seres humanos a ella y a la mefloquina al parecer se ha diseminado y ha aumentado en paralelo, de modo que limita la utilidad del fármaco como antipalúdico. Incluso sin haber estado en contacto (aparente) con la halofantrina, cepas de P. falciparum resistentes a quinina y a mefloquina pueden mos-

trar una menor sensibilidad in vitro a la halofantrina y el mecanismo de resistencia de los parásitos a los tres antipalúdicos quizá sea idéntico (Wilson y col., 1993). La halofantrina no debe proporcionarse como profiláctico porque su eliminación duradera estimula la aparición de cepas de P. falciparum farmacorresistentes. Toxicidad y efectos adversos. En términos generales, la halofantrina es tolerada de manera satisfactoria, y entre los efectos adversos pequeños que desaparecen de modo espontáneo están náusea, vómito, dolor abdominal y diarrea. Esta última depende de la dosis y, por lo común, surge en el segundo o tercer días después del tratamiento. Puede aparecer prurito y erupciones, sobre todo en personas de piel oscura que han reaccionado en forma similar a la cloroquina. A semejanza de la quinina, la halofantrina dada a valores terapéuticos prolonga el intervalo QT por un mecanismo que depende de la concentración (Nosten y col., 1993). Las dosis altas o la mayor biodisponibilidad de las dosis recomendadas pueden incrementar los valores sanguíneos del medicamento, y así causar arritmias ventriculares e incluso la muerte. Por tal razón, no ha de administrarse a altas dosis o en cuadros clínicos o con fármacos que prolongan dicho intervalo. Los alimentos grasos intensifican la absorción y exacerban la toxicidad. También las alteraciones intensas de electrólitos o la deficiencia de tiamina predisponen a la toxicidad de este tipo. La electrocardiografía es útil para identificar a sujetos en peligro de portar dicha complicación. No hay pruebas de que la halofantrina sea mutágena, carcinógena o teratógena. No se recomienda usarla en embarazadas o mujeres que lactan porque dosis altas producen embriotoxicidad en ratas y conejas y disminuyen la longevidad de las ratas lactantes que ingieren el fármaco en la leche de la madre (Schuster y Canfield, 1989). No se cuenta con datos de que la halofantrina afecte al metabolismo de otros medicamentos, pero se intensifica la cardiotoxicidad, en particular cuando se utilizan dosis altas en pacientes que no han mejorado con la mefloquina como agente terapéutico o profiláctico. MEFLOQUINA Historia. La mefloquina (LARIAM) es producto del Programa de Investigación de Paludismo establecido en 1963 en el Walter Reed Institute for Medical Research para la obtención de nuevos fármacos prometedores para combatir cepas de P. falciparum farmacorresistentes que surgían con frecuencia cada vez mayor. Entre muchos de los 4-quinolina-metanoles estudiados, con base en su semejanza estructural con la quinina, la mefloquina mostró actividad antipatúdica aumentada en modelos de animales y, después de investigaciones en seres humanos, se advirtió que era un producto innocuo y altamente eficaz contra cepas de P. falciparum farmacorresistentes (Schmidt y col., 1978). El fármaco se utilizó por primera vez para combatir e! paludismo por P. falciparum resistente a cloroquina en Tailandia, sitio en el cual se usó junto con la pirimetamina-sulfadoxina (FANSIMEF) con objeto de retrasar la aparición de parásitos resistentes a medicamentos. La estrategia anterior fue ineficaz en gran parte porque la eliminación lenta de la mefloquina permitió que surgieran parásitos resistentes a concentraciones subterapéuticas del fármaco (White,

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Fármacos usados en ¡a quimioterapia de infecciones causadas por protozoos: paludismo

1992). La mefloquina se recomienda actualmente para usar sola o de manera exclusiva en la profilaxia y quimioterapia del paludismo originado por P falciparum resistente a cloroquina y a múltiples compuestos. Se ha efectuado una revisión extensa (Palmer y col., 1993) de la actividad antipalúdica, las propiedades farmacocinéticas, la eficacia terapéutica y los efectos adversos de este medicamento. Su estructura química es ía siguiente: H

HO

\H^—~~~^

0¿X, ^Y

N

CF

3

MEFLOQUINA

Acciones antipalúdicas. La mefloquina existe como una mezcla racémica de cuatro isómeros ópticos que tienen casi la misma potencia antipalúdica. Es muy eficaz como esquizonticida eritrocítico, en particular, contra trofozoítos maduros y formas de esquizontes de los parásitos del paludismo. No posee actividad en las etapas hepáticas tempranas ni contra los gametocitos maduros de R falciparum ni contra las formas tisulares latentes de R vivax. El fármaco puede tener alguna actividad esporonticida, pero no se utiliza en seres humanos para dicho fin. Mecanismos de acción antipalúdica y resistencia. Se desconoce el mecanismo exacto de acción de la mefloquina (véase la descripción de los mecanismos propuestos de acción de quinolinas en el apartado de "Cloroquina"). Como esquizonticida eritrocítico, la mefloquina se comporta como la quinina en muchos aspectos pero no se intercala en el DNA (Davidson y col., 1977). Los dos compuestos generan cambios morfológicos semejantes en las etapas anulares eritrocíticas tempranas de R falciparum y P, vivax (Schmidt y col., 1978). A semejanza de la quinina, la mefloquina compite con la acumulación de cloroquina e inhibe el depósito de pigmento en los plasmodios eritrocíticos inducido por cloroquina (Fitch y col., 1979; Warhurst, 1987). La principal anormalidad ultraestructural producida por el medicamento en R falciparum es la turgencia de las vacuolas alimenticias del parásito (Jacobs y col., 1987). A semejanza de la cloroquina, pequeñas concentraciones extracelulares de mefloquina incrementan el pH intravacuolar de plasmodios a un nivel mucho mayor del que cabría prever con base en la distribución pasiva de un álcali débil (Schlesinger y col., 1988); ello sugiere que la mefloquina se concentra en los plasmodios mediante un mecanismo desconocido. A diferencia de la cloroquina y quinina, la mefloquina no inhibe a la hem polimerasa, a pesar de que posee gran afinidad por el hem libre (Slater y Cerami, 1992; Chevli y Fitch, 1982), y puede actuar al formar complejos tóxicos con hem libre que dañe las mem-

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branas e interactúar con otros componentes de plasmodios (Palmer y col., 1993). La orientación de los grupos hidroxilo y amino entre sí en la mefloquina puede ser esencial para su unión con hidrógeno y la actividad antipalúdica (Karle y Karle, 1991). Algunas cepas de R falciparum aisladas muestran resistencia a mefloquina, en particular, las obtenidas de personas expuestas al fármaco. Los individuos que portan parásitos resistentes casi siempre necesitan dosis de mefloquina mayores de las usuales para controlar su infección. Con base en su origen geográfico y el antecedente de exposición a antipalúdicos, muchas cepas de R falciparum también muestran fenotipos resistentes a múltiples medicamentos; ello plantea el dilema de saber si existen mecanismos comunes o "superpuestos" que expliquen la resistencia intrínseca o adquirida a la mefloquina y a antipalúdicos que guardan semejanza estructural con ella (Palmer y col., 1993). Los genes de ía familia de resistencia a múltiples fármacos (MDR) tal vez intervengan en la resistencia de R falciparum a la mefloquina. Los productos de dicha familia disminuyen las concentraciones intracelulares de medicamentos en células de mamífero al incrementar su salida por un mecanismo que depende de ATP; el efecto mencionado es inhibido por algunos bloqueadores de canales de calcio pero no por otros. En R falciparum, un gen de esta familia, pfmdr 1, siempre está amplificado, es decir, aumenta el número de copias de él en parásitos que no son reactivos in vitro a la mefloquina ni a la halofantrina, es decir, no son afectados por ellas aunque dicho gen no siempre estuvo amplificado en parásitos resistentes a la cloroquina (Wilson y col., 1993). Absorción, destino y eliminación. La mefloquina es oral porque los preparados parenterales causan reacciones locales intensas. Una vez ingerida se absorbe de manera satisfactoria, proceso estimulado por la presencia de alimento. Quizá por la extensa circulación enterogástrica y enterohepática, las concentraciones plasmáticas de mefloquina aumentan de manera bifásica hasta su punto máximo en unas 17 h. El fármaco se distribuye de forma amplia fuertemente unido a proteínas plasmáticas (~ 98%) y se elimina con lentitud y con una vida media terminal de unos 20 días. En seres humanos, no se ha definido con exactitud la biotransformación de la mefloquina aunque se forman algunos metabolitos. Los valores plasmáticos del ácido 4-carboxílico de la mefloquina inactiva rebasan a los de la propia mefloquina y disminuyen casi con la misma rapidez. En seres humanos, el fármaco se excreta más bien por heces y sólo cantidades muy pequeñas de él aparecen en la orina, situación congruente con los datos de que la mefloquina es excretada por la bilis y hay una circulación enterohepática extensa en animales. Se sabe de cambios en la farmacocinética de la mefloquina como resultado de edad, etnia, embarazo y enfermedades palúdicas, pero éstos no modifican sustancialmente los regímenes posológicos (Karbwang y White, 1990; White, 1992; Palmer y col., 1993). Aplicaciones terapéuticas. La mefloquina ingerida sola debe utilizarse sólo para evitar y combatir el paludismo

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Sección VIH Quimioterapia de las parasitosis

causado por P falciparum resistente a cloroquina y múltiplas fármacos. El medicamento que se señala es especialmente útil como profiláctico en viajeros no inmunes que permanecen lapsos breves en zonas en que el paludismo por dicho plasmodio es endémico (cuadro 40-1); es mejor no utilizar la mefloquina con fin profiláctico en residentes de las regiones mencionadas con objeto de impedir la aparición de parásitos resistentes a ella. En la actualidad, mefloquina y halofantrina son los únicos compuestos capaces de asegurar supresión y cura de infecciones por P falciparum con resistencia a múltiples fármacos. Sin embargo, ambos productos se administran sólo por vía oral, lo que constituye una desventaja importante en individuos con la enfermedad aguda que son tratados mejor mediante preparados parenterales de quinidina o quinina. La posibilidad de resistencia cruzada al empleo erróneo de mefloquina o halofantrina tal vez permita la aparición ("selección") de parásitos de P. falciparum resistentes a ambos medicamentos y quizá también a la quinina (Wilson y col., 1993; Karbwang y Na Bangchang, 1994). La resistencia clínica a la mefloquina puede superarse al aumentar la dosis, pero esto conlleva el problema de que se incrementa la toxicidad del fármaco. Los vómitos suelen ocurrir cuando se proporcionan dosis altas solas o fraccionadas de mefloquina para combatir un ataque palúdico. Es necesario observar a los enfermos y repetir la dosis completa si vomitan el compuesto en término de la primera hora. Los planes posológicos típicos de tratamiento del paludismo por P falciparum a base de mefloquina se señalan en el cuadro 40-2. Estos pueden modificarse; por ejemplo, son eficaces dosis menores de las señaladas en él para suprimir ataques palúdicos en sujetos parcialmente inmunes. Las revisiones de White (1992), y de Palmer y colaboradores (1993) poseen mayor información sobre este tema.

Toxicidad y efectos adversos. Palmer y colaboradores (1993) han expuesto en detalle los efectos adversos de la mefloquina. El fármaco suele ser bien tolerado, en dosis únicas ingeridas de 1 500 mg incluso, o en dosis de 500 mg cada semana. Se advierten a menudo reacciones adversas como náusea, vómito tardío, dolor abdominal, diarrea, disforia y mareos que muestran con frecuencia relación con la dosis y que desaparecen de modo espontáneo y a veces es difícil diferenciarlas del cuadro clínico del paludismo. Los signos de toxicidad en sistema nervioso central se observan en casi la mitad de ias personas que reciben mefloquina. Trastomos como mareos, ataxia, cefalea, alteraciones de la función motora o en el nivel de conciencia, y perturbaciones visuales y auditivas desaparecen de manera espontánea y suelen ser leves. Son infrecuentes las reacciones neuropsiquiátricas intensas como desorientación, convulsiones, encefalopatía y diversas manifestaciones neuróticas y psicóticas y suelen ser reversibles una vez que se interrumpe el uso del fármaco y con tratamiento sintomático. Las complicaciones mencionadas aparecen con mayor frecuencia en personas que reciben dosis terapéuticas y no profilácticas de mefloquina, pero al parecer no guardan relación con las concentraciones plasmáticas del medicamento.

Contraindicaciones e interacciones. A dosis muy altas, la mefloquina es teratógena y causa anormalidades del desarrollo en roedores. Mientras no se cuente con mayor información en seres humanos es mejor no usarla con fin profiláctico en el embarazo, sobre todo, en el primer trimestre; el uso de mefloquina como antipalúdico en el embarazo está justificado solamente si los beneficios superan a los riesgos. Tampoco ha de proporcionarse a niños menores de dos años de edad o en quienes pesan menos de 15 kg. Está contraindicada en personas con antecedentes de convulsiones, alteraciones neuropsiquiátricas profundas o reacciones adversas a antipalúdicos quinolínicos como quinina, quinidina y cloroquina. Es mejor no utilizar la mefloquina junto con dichos compuestos porque aumenta el peligro de que surjan convulsiones y cardiotoxicidad. La mefloquina puede ingerirse inocuamente 12 h después de consumir la última dosis de quinina, pero quizá sea muy peligroso administrar la quinina poco después de la mefloquina porque esta última se elimina con gran lentitud. Se ha señalado que la mefloquina incrementa el peligro de convulsiones en sujetos epilépticos controlados con valproato y tal vez reduzca los efectos buscados con la vacuna contra la tifoidea con microorganismos vivos. Mientras no se cuente con más datos se recomienda gran cautela en el empleo de la mefloquina junto con medicamentos que trastornan la conducción cardiaca. Los sujetos que la reciben deben abstenerse de realizar tareas que exijan coordinación motora importante, por ejemplo, conducir un vehículo o manejar maquinaria.

PRIMAQUINA Historia. La actividad plasmodicida débil del azul de metileno, descubierta por Erlich en 1891, fue aprovechada más tarde para sintetizar los antipalúdicos 8-aminoquinolínicos. Con base en una gran serie de derivados quinolínicos sintetizados con grupos 8-aminometoxi sustituidos, la pamaquina fue el primero que se utilizó en seres humanos (Mühlens, 1926). Durante la Segunda Guerra Mundial, la búsqueda de antipalúdicos de tipo 8aminoquinolina más potentes y menos tóxicos hizo que se escogiera a pentaquina, isopentaquina y primaquina para efectuar mayor investigación (Wiselogle, 1946). Solamente {^primaquina estudiada ampliamente durante la guerra de Corea se usa en la actualidad. La quinocida, un compuesto con estructura semejante a la primaquina, se utiliza todavía en algunas partes del mundo. La estructura química de la primaquina es la siguiente:

H2N(CH2)3CH NH

PRIMAQUINA

Acciones antipalúdicas. La primaquina destruye las fases hepáticas tardías y las formas tisulares latentes de P vivax y P ovale y por ello posee gran utilidad clínica para la cura radical del paludismo recidivante. El fármaco por

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sí solo no suprime los ataques de paludismo p o r / í vivax a pesar de que es activo contra las etapas eritrocíticas de dicho plasmodio. La primaquina tiene actividad en las etapas hepáticas'de P falciparum, pero es ineficaz en las etapas eritrocíticas del parásito y por ello no se utiliza clínicamente para combatir el paludismo que éste genera. Las 8-aminoquinolinas poseen notable efecto gametocida contra las cuatro especies de plasmodios que infectan al ser humano y, en particular, P. falciparum. Algunas cepas de P. vivax muestran resistencia parcial a la acción de la primaquina, lo cual obliga a no usar erróneamente dicho fármaco y a reconocer que se necesita sintetizar otros antipalúdicos con propiedades similares. Mecanismo de acción antipalúdica. No se cuenta todavía con métodos para conservar in vitro P. vivax, y por ello es poco lo que se sabe de la acción antipalúdica de las 8-aminoquinolinas, sobre todo, el porqué son mucho más activas contra las formas tisulares y los gametos que contra las formas eritrocíticas asexuales de los plasmodios. La primaquina puede transformarse en electrófilos que actúan como mediadores de oxidorreducción (Tarlov y col., 1962). La actividad mencionada tal vez contribuya a los efectos antipalúdicos al generar especies de oxígeno reactivo o interferir en el transporte electrónico dentro del parásito. Absorción, destino y eliminación. La primaquina ocasiona hipotensión intensa después de administración parenteral, y por ello se utiliza mejor la vía oral. La absorción en tubo digestivo es casi completa. Después de una dosis sola, la concentración plasmática llega a un máximo en término de tres horas, luego disminuye con una vida media (aparente) de seis horas (Fletcher y col., 1981). El volumen aparente de distribución es varias veces mayor que el del agua corporal total. La primaquina se metaboliza con rapidez y sólo una pequeña fracción de la dosis administrada se excreta en forma original. Tres metabolitos oxidativos de la primaquina identificados son 8-(3-carboxil-l-metilpropiIamino)-6-metoxiquinolina, 5-hidroxiprimaquina y 5-hidroxi-6-desmetilprimaquina, El derivado carboxilo es el metabolito más importante que se identifica en plasma humano (Mihaly y col., 1984). Después de una sola dosis, este medicamento alcanza concentraciones plasmáticas 10 veces mayores (o más) que las de la primaquina; dicho metabolito atóxico también es eliminado con mayor lentitud y se acumula con el uso de múltiples dosis (Ward y col., 1985). Los tres metabolitos al parecer tienen una actividad antipalúdica muchísimo menor que la primaquina. No obstante, salvo el derivado carboxilo, su actividad hemolítica valorada por la formación de methemoglobina in vitro es mayor que la del compuesto original (Symposium, 1987). Aplicaciones terapéuticas. La primaquina se reserva más bien para la profilaxia terminal y la cura radical de los paludismos recidivantes por P. vivax y P. ovale, dado su gran actividad contra la formas tisulares latentes de estas especies de plasmodios. El compuesto debe administrarse

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junto con un esquizonticida eritrocítico, por lo común cloroquina, para erradicar las etapas de dichos plasmodios que ocurren en glóbulos rojos y disminuir la posibilidad de que surja resistencia al fármaco. En la profilaxia terminal, los regímenes con primaquina se inician poco antes o inmediatamente después de que el individuo sale de un área endémica (cuadro 40-1). La cura radical de los paludismos por P. vivax o P ovale es posible si se proporciona el fármaco durante el periodo largo de latencia de la infección o durante un ataque agudo. En el cuadro 40-2, se muestran los regímenes para este fin. A veces se usa una sola dosis (45 mg de la base) con objeto de interrumpir la transmisión palúdica al volver no infectantes a los gametocitos para los mosquitos. Conviene no utilizar por largo tiempo la primaquina debido al peligro de toxicidad y sensibilización. Toxicidad y efectos adversos. La primaquina es bastante innocua en sujetos de raza blanca, a dosis terapéuticas usuales. Dosis mayores causan a veces molestias epigástricas y abdominales leves o moderadas en algunos sujetos, las cuales suelen desaparecer si se ingiere el fármaco con los alimentos. Son menos comunes la anemia leve, cianosis (methemoglobinemia) y leucocitosis. Dosis altas de primaquina (60 a 240 mg/día) intensifican los síntomas abdominales y causan methemoglobinemia en casi todos los sujetos y leucopenia en algunos de ellos. La methemoglobinemia surge a veces incluso con las dosis usuales de primaquina, cloroquina o dapsona y puede ser intensa en individuos con deficiencia congénita de la reductasa de methemoglobina de dinucleótido de adenina y nicotinamida (NADH) (Cohén y col., 1968). El fármaco no altera la función hepática. Complicaciones infrecuentes del tratamiento son granulocitopenia y agranulocitosis y casi siempre son causadas por dosis excesivas. También son infrecuentes Ja hipertensión, las arritmias y los síntomas atribuibles al sistema nervioso central (SNC). En párrafos anteriores, se describió la toxicidad de la primaquina en casi todas las personas de raza negra; sin embargo, con dosis diarias de 15 mg (base) y mayores surge anemia hemolítica en una fracción de la población negra con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (en promedio, 10% de varones afroamericanos en Estados Unidos). La sensibilidad comentada de los eritrocitos a la primaquina puede ser aún mucho más grave en grupos étnicos de raza blanca, pero de piel más oscura como los habitantes de Cerdeña, judíos sefarditas, griegos e iraníes. La sensibilidad a la primaquina es heredada por un gen del cromosoma X y por ello la hemolisis a menudo es de mediana intensidad en mujeres heterocigotas que portan dos poblaciones de eritrocitos, una normal y la otra con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Ante la "penetrancia variable", dichas mujeres pueden mostrar ataques menos frecuentes de lo calculado. La primaquina es el prototipo de más de 50 fármacos, y otras sustancias originan hemolisis en personas sensibles con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Precauciones y contraindicaciones. Ante la posibilidad de que surja una reacción hemolítica, es necesario realizar estudios para identificar deficiencia de gIucosa-6-fosfato deshidrogenasa antes de administrar primaquina. Si se administra una dosis diaria

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mayor de 30 mg de primaquina base (más de 15 mg en sujetos posiblemente sensibles), cabe efectuar hematimetrías repetidas y cuando menos un estudio macroscópico de la orina en busca de hemoglobina. La primaquina está contraindicada en personas con cuadros agudos y de tipo sistémico caracterizados por tendencia a la granulocitopenia; ejemplos de tales cuadros son las formas muy activas de la artritis reumatoide y del lupus eritematoso. La primaquina no debe administrarse a individuos que reciben otros fármacos que pueden ser hemoliticos o medicamentos capaces de deprimir los elementos mieloides de la médula ósea.

QUININA Historia. El uso medicinal de laquinina data de unos 350 años. Es el principal alcaloide de la corteza del árbol sudamericano de la cinchona, conocida también cono corteza peruana, de los jesuítas, o del Cardenal. En 1633, un monje agustino llamado Calancha, en Lima, Perú, escribió por primera vez que el polvo de "cinchona" administrado en bebida curaba las fiebres y las tercianas. Hacia 1640, dicho producto se utilizaba para combatir las fiebres en Europa, hecho mencionado por primera vez en las publicaciones médicas europeas en 1643. Los jesuítas fueron los principales importadores y distribuidores de la cinchona en Europa y por ello se le llamó, "corteza de los jesuítas". La cinchona también recibió el nombre de "corteza del Cardenal" porque el Cardenal de Lugo, eminente filósofo, auspició su empleo en Roma. Sin embargo, la aceptación médica fue lenta y ello hizo que el reconocimiento oficial de su utilidad se produjera apenas en 1677, año en que fue incluida en la Farmacopea Londinense como "Cortex Peruanus". Durante casi dos siglos, esta corteza se utilizó en medicina en forma de polvo, extracto o infusión. En 1820, Pelletier y Caventou aislaron la quinina y la cinconina a partir de la cinchona y el empleo de los alcaloides comentados rápidamente tuvo gran aceptación. Propiedades químicas. Se ha logrado la síntesis de la quinina, pero el método es complejo; por tal motivo, ésta y otros alcaloides aún se obtienen totalmente de fuentes naturales. La cinchona contiene una mezcla de más de 20 alcaloides, y de ellos los más importantes son dos pares de isómeros ópticos, la quinina y la quinidina, y la cinconidina y la cinconina. La quinina y la cinconidina son levorrotatorios. La quinina posee la siguiente estructura química:

La sustancia contiene un grupo quinolínico unido por medio de un enlace alcohólico secundario a un anillo quinuclidínico.

Al anillo quinolínico está unida una cadena lateral metoxi y un radical vinil, al anillo quinuclidínico. La quinidina posee la misma estructura que la quinina, excepto la configuración estérica def grupo alcohólico secundario. La estereoisomería en dicha posición tiene escasa importancia en la relación estructura/actividad. La quinidina es más potente como antipalúdico y más tóxico que la quinina (White, 1992). Los alcaloides naturales relacionados con la quinina y los productos semisintéticos derivados de ella difieren más bien en la naturaleza de las sustituciones en la cadena lateral. Cada modificación a la estructura química de ta quinina ocasiona cambios cuantitativos, pero no cualitativos en las acciones farmacológicas de los compuestos resultantes. En otras publicaciones, se incluyen detalles de la relación entre estructura y actividad de los alcaloides de la cinchona (Wiselogle, 1946). Desde el punto de vista histórico, los estudios en cuestión han aportado las bases necesarias para la búsqueda de antipalúdicos más eficaces y menos tóxicos como la mefloquina. Efectos farmacológicos. Acciones antipalúdicas. La quinina actúa fundamentalmente como esquizonticida eritrocítico y tiene poco efecto en los esporozoítos o las formas preerítrocíticas de los parásitos. El alcaloide también es gametocida contra P vivax y P malariae, pero no contra P. falciparum. Por dicho espectro de actividad, la quinina no se utiliza como profiláctico. Como fármaco supresor y terapéutico es más tóxico y menos eficaz que la cloroquina contra los parásitos palúdicos sensibles a ambos medicamentos. No obstante, la quinina es especialmente útil en el tratamiento de la enfermedad grave causada por cepas de P. falciparum resistentes a cloroquina y a múltiples fármacos. El mecanismo de acción antipalúdica de la quinina y los antipalúdicos quinolínicos similares se revisa en este capítulo en el apartado de "Cloroquina". La quinina se concentra fuertemente en vacuolas alimenticias acidas de P. falciparum, en parte, porque es una base débil; se ha propuesto que actúa en dichos organelos al inhibir la actividad de la hem polimerasa y con ello permitir la acumulación de su sustrato citotóxico hem (Slater y Cerami, 1992). El hem, un producto secundario de la degradación de hemoglobina en la vacuola alimenticia del parásito, normalmente es transformado en el pigmento palúdico innocuo por acción de dicha enzima. No se sabe si el hem induce la citotoxicidad por sí solo o por medio de complejos con la quinina. Acción en músculo estriado. La quinina y alcaloides afines de la cinchona ejercen sus efectos en músculo estriado, mismos que generan consecuencias clínicas. La quinina intensifica la reacción tensional a un solo estímulo máximo aplicado directamente al músculo o a través de nervios, pero también alarga el periodo refractario del músculo de tal modo que disminuye la respuesta a la estimulación tetánica. La excitabilidad de la región de la placa motora terminal se reduce al grado de que disminuyen las reacciones a estímulos repetitivos nerviosos y a la ace-

Capítulo 40 Fármacos usados en la quimioterapia de infecciones causadas por protozoos: paludismo 10 tilcolina. Por tal razón, la quinina antagoniza las acciones de la fisostigmina en músculo estriado con la misma eficacia que el curare. Puede causar alivio sintomático de la miotonía cortgénita. La enfermedad en cuestión es la antítesis farmacológica de la miastenia grave, de tal manera que los compuestos eficaces en un síndrome agravan al otro. Por tal motivo, la quinina puede producir insuficiencia respiratoria alarmante y disfagia en individuos con miastenia grave. Absorción, destino y eliminación. La quinina y sus congéneres después de ser ingeridos o de ser aplicados por vía intramuscular se absorben fácilmente. Por vía oral, la absorción ocurre más bien en duodeno y yeyuno y es casi completa en 80% de los casos, inclusive en sujetos con diarrea intensa. Después de una dosis oral, las concentraciones plasmáticas de quinina alcanzan un máximo en unas tres horas y, después de distribuirse en un volumen aparente de 1.5 L/kg de peso en individuos sanos, disminuyen con una vida media de unas 11 h, una vez terminado el tratamiento. Como ha revisado White (1992), !a farmacocinética de la quinina cambia con la intensidad de la infección palúdica. Las cifras del volumen aparente de distribución y la eliminación sistémica de la quinina disminuyen, y esta última más que la primera, de manera que la vida media aumenta de 11 a 18 h. Después de dosis terapéuticas habituales, los valores plasmáticos máximos de quinina pueden llegar a 15 a 20 mg/L en individuos "thai" muy graves, sin causar toxicidades importantes (véase adelante). A diferencia de ello, cifras que exceden de 10 mg/L producen graves reacciones medicamentosas en la autointoxicación (Dyson y col., 1985). Al parecer, las concentraciones plasmáticas altas de a-1-glucoproteínas generadas en el paludismo grave evitan la toxicidad por quinina al unirse con el fármaco, y así se aminora la fracción libre de quinina del 15% hasta 5 a 10% de su concentración total en plasma (Silamut y col., 1991). Al mejorar los enfermos, disminuyen los valores de cr-1-glucoproteína, se expande el volumen aparente de distribución, aumenta la eliminación sistémica y las cifras plasmáticas de quinina se reducen. Las concentraciones de este medicamento son menores en eritrocitos (33 a 40%) y líquido cefalorraquídeo (2 a 5%) que en plasma, y el fármaco fácilmente llega a los tejidos fetales. Los alcaloides de cinchona son metabolizados ampliamente, sobre todo en hígado, de tal manera que sólo 20% de una dosis administrada (en promedio) se excreta sin alteraciones por la orina. Los fármacos no se acumulan en el cuerpo con la administración continua, y los metabolitos se eliminan por la orina. La excreción renal de quinina tiene una rapidez del doble cuando la orina es acida que cuando es alcalina. Aplicaciones terapéuticas. Tratamiento del paludismo. La quinina, a pesar de su posible toxicidad sigue siendo el esquizonticida eritrocítico prototípico para el tratamiento supresor y la cura del paludismo por P falciparum, resistente a cloroquina y a múltiples fármacos. En la enfermedad grave es indispensable el empleo inmediato de dosis iniciales (saturación) de quinina o quinidina intravenosas y pueden salvar la vida a sujetos no inmunes; después, tan pronto sea tolerada, se inicia el uso oral del medica-

mento para conservar las concentraciones terapéuticas en plasma. Especialmente en lo que toca a tratamiento de infecciones por cepas de P falciparum resistentes a múltiples fármacos, se administran de modo simultáneo esquizonticidas eritrocíticos de acción más lenta como una sulfonamida o la tetraciclina para reforzar la acción de la quinina. En el cuadro 40-2, se incluyen las presentaciones de quinina y quinidina y los regímenes específicos para su uso terapéutico en el paludismo causado por P falciparum. Las recomendaciones del cuadro 40-2 se han obtenido de la práctica actual y deben modificarse según convenga. En estudios realizados en el decenio de 1980, White y colaboradores obtuvieron regímenes racionales, incluida la institución de dosis iniciales o de saturación para el empleo de quinina y quinidina en el tratamiento del paludismo por P. falciparum en el sudeste asiático. Después de recibir dosis terapéuticas completas, los adultos lograron valores plasmáticos muy altos de quinina (15 a 20 mg/L) con pocos signos de toxicidad. Al parecer, el incremento del nivel plasmático de a-1-glucoproteínas en la fase aguda de la infección impidió que surgiera la toxicidad por quinina, gracias a la unión de una mayor fracción del medicamento en plasma. Por todo lo comentado, la concentración de quinina libre alcanzada en plasma en relación con la cifra inhibidora mínima (MIC) con objeto de destruir los parásitos palúdicos al parecer es de máxima importancia para obtener buenos resultados del tratamiento y toxicidad mínima. Se ha calculado que el margen terapéutico de la quinina "libre" se halla entre 0.2 y 2.0 mg/L. Los regímenes necesarios para alcanzar dichas cifras pueden variar con base en la edad, intensidad de la enfermedad y reactividad de P. falciparum al fármaco. Por ejemplo, para tratar niños en África son más eficaces dosis menores que las utilizadas en adultos en el sudeste asiático porque la farmacocinética de la quinina difiere en las dos poblaciones y también la sensibilidad de P falciparum al fármaco (Winstanley y col., 1993;Edwardsycol., 1994). En todo enfermo que no mejore clínicamente después de 48 h de tratamiento, hay que disminuir de 30 a 50% las dosis terapéuticas de quinina para evitar que se acumule indebidamente el medicamento y surjan signos de toxicidad (White, 1992). Los regímenes posológicos con la quinidina son semejantes a los de la quinina, aunque la primera se liga en menor grado a las proteínas plasmáticas, tiene un volumen aparente de distribución y una eliminación sistémica mayores, y vida media terminal más breve que la quinina (Miller y col., 1989; White, 1988, 1992). Tratamiento de los calambres nocturnos en extremidades. Según algunas publicaciones, la quinina alivia los calambres de músculos y extremidades, cuando el sujeto se encuentra en decúbito (calambres nocturnos). La dosis es de 200 a 300 mg antes de acostarse. En algunas personas, se necesita sólo un periodo breve de administración de quinina para obtener alivio, en tanto que en otros son ineficaces dosis grandes del fármaco.

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Toxicidad y efectos adversos. La dosis letal de quinina oral en adultos es de 2 a 8 g. Si se administra repetidamente a dosis terapéuticas completas surge un "conjunto" característico de síntomas que dependen de la dosis llamado cinconisrho. En la forma leve, hay zumbidos en los oídos, cefalalgia, náusea y perturbaciones visuales. Sin embargo, si se continúa el uso del medicamento o después de administrar dosis únicas grandes pueden surgir manifestaciones gastrointestinales, cardiovasculares y dérmicas. La audición y la visión resienten particularmente los efectos tóxicos. La alteración funcional del VIII par ocasiona tinnitus, menor agudeza auditiva y vértigo. Los signos visuales incluyen visión borrosa, perturbaciones de la percepción cromática, fotofobia, diplopía, herneralopía, disminución de los campos visuales, escotomas, midriasis e incluso ceguera (Bateman y Dyson, 1986). Los efectos de los tipos mencionados quizá sean consecuencia de neurotoxicidad directa, aunque pudieran participar cambios vasculares secundarios. Se observa notable constricción espástíca de los vasos retiñíanos, la retina está isquémica, los discos se encuentran pálidos y tal vez exista edema de la retina. En casos graves, el nervio óptico se atrofia. Los cambios degenerativos en las células del ganglio espiral semejantes a las observadas en las células ganglionarias de la retina refuerzan la idea de que la quinina efectúa lesión celular directa. Los síntomas gastrointestinales también son intensos en el cinconismo. La acción irritante local de la quinina ocasiona náusea, vómito, dolor abdominal y diarrea, pero la náusea y el vómito también tienen origen en el sistema nervioso central. Se advierte a menudo calor e hiperemia de la piel y es notable la sudación. A menudo surgen erupciones. A veces aparece angioedema, en particular, en la cara. La quinina y la quinidina, incluso a dosis terapéuticas, pueden causar hiperinsulinemia e hipoglucemia profunda por su efecto estimulante potente en las células pancreáticas p\ A pesar de la administración de soluciones glucosadas en goteo, dicha complicación puede ser grave y quizás amenace la vida especialmente en la embarazada y en casos de infección grave y duradera (White, 1992). La quinina casi nunca origina complicaciones cardiovasculares, salvo que se rebasen las concentraciones plasmáticas terapéuticas (White, 1992). A pesar de ello, cabe prever que aparezca hipotensión profunda si se administra el fármaco con gran rapidez por vía intravenosa. La sobredosíficacíón aguda también causa disritmias graves e incluso letales, paro sinusal, ritmos "de unión", bloqueo AV, y taquicardia y fibrilación ventriculares {Bateman y Dyson, 1986). En el capítulo 35, se exponen en detalle los efectos de la quinidina en el corazón. Cuando las dosis pequeñas de los alcaloides de la cinchona ocasionan manifestaciones tóxicas, el sujeto suele ser hipersensible al medicamento. El cuadro de cinconismo surge incluso después de una sola dosis de quinina, pero por lo regular es benigno. Las expresiones usuales de la hipersensibilidad son hiperemia, prurito y erupciones cutáneas, fiebre, molestias gástricas, disnea, zumbidos en los oídos y perturbaciones visuales; la forma más común es la hiperemia extrema de la piel, acompañada de prurito intenso y generalizado. Con menor frecuencia surgen hemoglobinuria y asma por quinina. Un tipo infrecuente de reacción de hipersensibilidad a la quinina que se observa en embarazadas y en enfermos que reciben tratamiento antipalúdico es la "fiebre hemoglobinúrica", una tría-

da de hemolisis masiva, hemoglobinemia y hemoglobinuria que culmina en anuria, insuficiencia renal e incluso la muerte. La quinina puede ocasionar hemolisis leve, en ocasiones sobre todo en sujetos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. También es infrecuente la púrpura trombocitopénica sintomática por un mecanismo que depende de anticuerpos y complemento, pero dicha reacción surge incluso como respuesta a la ingestión de agua quinada ("púrpura por coctel"). El asma puede observarse en sujetos hipersensibles, y otras reacciones infrecuentes al fármaco también incluyen hipoprotrombinemia, leucopenia y agranulocitosis. Dosis altas de quinina utilizadas para terminar el embarazo posiblemente originen anormalidades fetales. Precauciones, contraindicaciones e interacciones. La quinina debe utilizarse con enorme cautela cuando se administra a personas con hipersensibilidad neta a ella, particularmente cuando el problema asume la forma de síntomas cutáneos, angioedematosos, visuales o auditivos. Hay que interrumpir inmediatamente la utilización del fármaco si surgen signos de hemolisis. No debe proporcionarse a sujetos con tinnitus o neuritis óptica. En individuos con disritmias, la administración de quinina requiere las mismas precauciones que la de quinidina (cap. 35). Las soluciones parenterales de quinina son fuertemente irritantes y por ello no deben aplicarse por vía subcutánea; las soluciones concentradas pueden causar abscesos si se inyectan por vía intramuscular, o tromboflebitis por goteo intravenoso. La absorción de quinina en vías gastrointestinales puede ser retrasada por antiácidos que contengan aluminio. La quinina y quinidina retrasan la absorción y aumentan las concentraciones plasmáticas de digoxina y glucósidos cardiacos similares (caps. 34 y 35). De manera semejante, el alcaloide puede hacer que aumenten los valores plasmáticos de warfarina y anticoagulantes afínes. La acción de la quinina en la unión neuromuscular intensifica el efecto de los medicamentos de bloqueo neuromuscular y antagoniza la acción de los inhibidores de acetilcolinesterasa {véase antes). La cimetidina disminuye la eliminación de quinina por ríñones y se aumenta con la acidificación de la orina.

FÁRMACOS ANTIBACTERIANOS EN LA QUIMIOTERAPIA ANTIPALUDICA Muy poco después de ser introducidas las sulfonamidas en la terapéutica, se advirtió que éstas poseían actividad antipalúdica, propiedad que se investigó ampliamente en la Segunda Guerra Mundial. También se advirtió que eran eficaces las sulfonas, y el primer estudio clínico de dapsona fue realizado contra P. falciparum en 1943. Las sulfonamidas se usan junto con pirimetamina y, a menudo, además de la quinina, para combatir el paludismo causado por P. falciparum resistente a cloroquina, sobre tpdo en algunas zonas de África. Las tetraciclinas son esquizonticídas eritrocíticas de acción lenta que se utilizan solas en profilaxia y junto con la quinina en la quimioterapia del paludismo originado por cepas de P. falciparum resistentes a múltiples fármacos.

Capítulo 40

Fármacos usados en la quimioterapia de infecciones causadas por protozoos: paludismo

Sulfonamidas y sulfonas. Ambos tipos de compuestos son esquizonticidas eritrocíticos de acción lenta y son más activos contra P. faíciparum que contra P. vivax. Estos "antifolatos" se usan junto con la pirimetamina, inhibidor de la hidrofolato reductasa para mejorar su acción contra parásitos palúdicos. Por ejemplo, la sulfadiazina y la pirimetamina son eficaces si se utilizan junto con quinina para combatir los ataques agudos de paludismo causados por cepas de P. faíciparum resistentes a cloroquina (cuadro 40-2). La combinación de una sulfonamida de acción prolongada como la sulfadoxina, junto con la pirimetamina (FANSIDAR) es eficaz en el tratamiento de un supuesto ataque palúdico en África antes de acudir al médico. La combinación anterior o la de pirimetamina-dapsona (MALOPRIM) no se recomiendan en la profilaxia a largo plazo por la posible toxicidad del componente suifa (véase la sección sobre pirimetamina). Tetraciclinas. Estas son particularmente útiles en la terapéutica de un ataque palúdico agudo por cepas de P. faíciparum resistentes a múltiples fármacos, que también muestran resistencia parcial a la quinina (Chong-suphajaisiddhi y col., 1986). Su actividad relativamente lenta hace que sea indispensable la administración concomitante de quinina en el control rápido de la parasitemia. Algunas tetraciclinas parecen ser equivalentes, pero por lo regular se recomienda administrar tetraciclina o doxiciclina. La primera posee notable actividad contra esquizontes tisulares primarios de P faíciparum resistente a cloroquina, pero no se recomienda emplearla por largo tiempo como agente profiláctico. En vez de ella, la doxiciclina se utiliza sola en profilaxia a corto plazo para viajeros, contra cepas resistentes a múltiples medicamentos. En los cuadros 40-1 y 40-2 se muestran los regímenes posológicos de tetraciclinas y doxiciclinas. Ante los efectos adversos que las tetraciclinas tienen en huesos y dientes, no deben administrarse en embarazadas ni a niños menores de ocho años de edad. Las reacciones de fotosensibilidad o infecciones sobreañadidas farmacoinducidas pueden obligar a interrumpir el tratamiento o la profilaxia con dichos compuestos.

PAUTAS EN LA PROFILAXIA Y Q U I M I O T E R A P I A DEL PALUDISMO La quimioprofilaxia y quimioterapia de las formas del paludismo humano más peligrosas han adquirido complejidad creciente y se han vuelto cada vez menos satisfactorias, más bien por la aparición de cepas de P. faíciparum farmacorresistentes en áreas en que se usan ampliamente los antipalúdicos. Aumentar la dosis para combatir parásitos farmacorresistentes conlleva el peligro de que surja toxicidad inaceptable por la proporción terapéutica "angosta" de casi todos los antipalúdicos disponibles. Aún más, es probable que tengan el mismo destino los antipalúdícos más nuevos introducidos para combatir la resistencia a fármacos. Las recomendaciones actuales de medicamentos y regímenes posológicos en la profilaxia y terapéutica del paludismo que se exponen en los cuadros 40-1 y 40-2 deben servir como pautas generales y ser modificadas de manera adecuada con arreglo al estado y habitat del enfermo, al origen geográfico, a la especie y margen de resis-

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tencia medicamentosa de los parásitos infectantes, y también según los medicamentos que se usen en la localidad en las campañas antipalúdicas. La sección siguiente incluye una revisión general de la quimioprofilaxia y quimioterapia del paludismo. Si el lector desea más detalles de los fármacos individuales y de sus aplicaciones clínicas, puede consultar el texto y las fichas bibliográficas y, en particular, las revisiones de White (1992), de Zucker y Campbell (1993), y de Edwards y colaboradores (1994). En Estados Unidos, la información más reciente sobre profilaxia antipalúdica se obtiene de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Malaria Hotline (teléfono: 404-332-4555, día y noche). Es posible la consulta y orientación de urgencia en terapéutica de la Malaria Branch, CDC (teléfono: 404-488-7760). Y dicho organismo también envía información por fax: 404488-7761. Como aspecto importante se necesita que los fármacos no sustituyan las medidas sencillas y baratas para evitar el paludismo. Las personas que visitan zonas palúdicas deben emprender actividades adecuadas para evitar las picaduras de mosquitos. Una de ellas es no exponerse a los insectos mencionados en el atardecer y amanecer, que son los lapsos de mayor actividad alimenticia de éstos; otras incluyen utilizar ropas oscuras de manga larga, usar repelentes de insectos que contengan cuando menos 30% de N,N'-dietilmetatoluamida (mezcla de DEET), y dormir en zonas perfectamente protegidas con mallas metálicas o debajo de mosquiteros impregnados con un insecticida elaborado a base de piretrinas como la permetrina (Zucker y Campbell, 1993). En zonas palúdicas endémicas, la cloroquina sigue siendo el fármaco más indicado en la profilaxia y el control de infecciones por P. vivax, P ovale, P. malariae y cepas de P. faíciparum sensibles al medicamento en cuestión; dicho compuesto también se administra con otros antipalúdicos para erradicar infecciones mixtas por P vivax y cepas de P. faíciparum resistentes a cloroquina. Sin embargo, hay que diferir los intentos de cura radical con primaquina del paludismo causado por P vivax hasta que la persona salga del área endémica. En zonas donde el paludismo por R faíciparum resistente a cloroquina es endémico, ya no se recomienda como sustancia profiláctica la pirimetamina-sulfadoxina (FANSIDAR) por su posible toxicidad. En vez de ello, se indica a los viajeros consumir cloroquina cada semana y portar una sola dosis terapéutica de esta combinación con objeto de combatir un posible ataque palúdico, mientras se cuenta con el auxilio del médico. En algunas zonas subsaharianas de África, la clorguanida se utiliza con cloroquina en la profilaxia del paludismo originado por P faíciparum resistente a cloroquina. Sin embargo, los regímenes con antifolato son totalmente ineficaces para yugular ataques por cepas de P faíciparum fuertemente resistentes a cloroquina o a múltiples fármacos, como las cepas que se detectan en el sudeste asiático. En estos casos, puede ser útil la profilaxia con mefloquina o doxiciclina pero quizá no haya alternativa salvo controlar los ataques agudos con varios ciclos de quimioterapia si se necesita (véase adelante).

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La quimioterapia de un ataque agudo de paludismo en seres humanos es la misma en todas las especies de plasmodios, con la notable excepción de la infección por cepas de P.falciparum farmacorresistentes; sólo el tratamiento ulterior depende de la especie. El ataque palúdico debe ser considerado como una urgencia médica suma, en particular en individuos no inmunes como viajeros, embarazadas o niños de corta edad. Se requiere emprender inmediatamente la terapéutica con un esquizonticida eritrocítico de acción rápida si se sospecha paludismo por P.falciparum con base en los antecedentes de viajes y los hallazgos clínico-. El médico no debe esperar que se corrobore un diagnóstico parasitológico definitivo en tales pacientes porque su estado clínico puede sufrir deterioro a muy corto plazo. Aún más, el cuadro clínico inicial puede ser atípico y en los frotis sanguíneos "de gota gruesa" quizá no se identifiquen plasmodios en las etapas iniciales de la infección. La cloroquina es el medicamento más indicado contra P. vivax, P. ovale, P, malariae o cepas de P.falciparum sensibles a ella. El fármaco se ingiere siempre que sea posible, pero puede aplicarse por vía intramuscular o incluso intravenosa si se siguen precauciones adecuadas (véase texto). En término de 48 a 72 h de emprender el tratamiento, debe ocurrir notable mejoría clínica y disminución sustancial de la parasitemia a juzgar por los signos observados en los frotis diarios de gota gruesa. El hecho de no advertir la respuesta mencionada o si no desaparecen los parásitos de la sangre en término de siete días significa que hay resistencia al medicamento. Si se sospecha la presencia de P. falciparum resistente a cloroquina por los antecedentes de viajes o la falta de reacción a ella, el esquizonticida preferido es la quinina a pesar de su toxicidad. En el paludismo por P.falciparum resistente a múltiples fármacos se administra quinina con otros esquizonticidas eritrocíticos eficaces, aunque más lentos como los antifolatos o las tetraciclinas; la elección de estos últimos medicamentos depende de múltiples factores (cuadro 40-2 y texto). Una vez más se prefiere la vía oral (sulfato de quinina), pero deben aplicarse preparados intravenosos (diclorhidrato de quinina) mientras el sujeto no pueda recibir el producto por la boca. En Estados Unidos, no se cuenta con el diclorhidrato de quinina y por ello conviene recurrir en casos de urgencia a los CDC para suministro de gluconato de quinidina. En el paludismo grave, puede ser útil como terapéutica adicional la exanguinotransfusión (Miüer y col., 1989). Los ataques de paludismo pueden reaparecer durante la quimioterapia antipalúdica o después de realizada incluso sin que haya reinfección. Los ataques mencionados causados por P. vivax, P. ovale o P. malariae casi siempre son controlados adecuadamente con otro ciclo de cloroquina, en combinación, o seguida por un ciclo de primaquina en el caso de P. vivax o P ovale. Algunos sujetos con infección por R vivax necesitan varios ciclos de tratamiento hasta lograr cura radical. La recrudescencia de los ataques palúdicos por P. falciparum o la parasitemia después de terapéutica apropiada con cloroquina casi siempre denota infección por plasmodios resistentes al fármaco (para una clasificación clínica, véase Organización Mundial de la Salud, 1981). El tratamiento con un ciclo de quinina suele resolver el problema. No obstante, algunas cepas resistentes a múltiples medicamentos y, sobre todo, en el sudeste asiático, no reaccionan de manera adecuada a las dosis usuales de quinina. En esta situación difícil, cabe considerar algunas opciones. Este medicamento se ha utilizado con muy buenos resultados con algún

esquizonticida de acción más lenta como la doxiciclina en el sudeste asiático o con los antifolatos en gran parte de África. En vez de la quinina, una alternativa adecuada es usar mefloquina, especialmente en áreas geográficas en que no ha surgido resistencia a este alcaloide. Sin embargo, la mefloquina se administra de modo exclusivo por vía oral y no debe proporcionarse con quinina, y se necesitan a veces dosis altas de mefloquina para erradicar parásitos que muestran resistencia in vitro a la quinina. Cuando la mefloquina esté contraindicada o sea ineficaz (cuadro 40-2 y texto) es eficaz a veces la halofantrina; sin embargo, esta última ha de ingerirse y su absorción es impredecible, de tal manera que la biodisponibilidad variable puede culminar en fracaso terapéutico o cardiotoxicidad inaceptable. Aún más, puede haber resistencia cruzada entre halofantrina y mefloquina. Están en fase de evaluación extensa para tratar el paludismo por P. falciparum resistente a múltiples fármacos los endoperóxidos antipalúdicos identificados mediante quinghaosu y sus derivados; estos fármacos de acción corta, solos o en combinación con quinina o un esquizonticida eritrocítico similar pueden salvar la vida de sujetos con paludismo muy grave (véase texto y White, 1992). La profilaxia y quimioterapia del paludismo presentan problemas especiales en poblaciones vulnerables, como los niños y las embarazadas. Con ajustes adecuados de dosis y precauciones de seguridad, el tratamiento en los menores suele ser igual al de los adultos, excepto en que no debe utilizarse tetraciclina en niños menores de ocho años de edad salvo en una situación de urgencia (véanse texto y cuadros 40-1 y 40-2). La infección por P. falciparum en particular tiende a ser muy grave en niños y embarazadas; hay que instar a estas últimas a que no viajen a zonas endémicas en la medida de lo posible. Si bien durante la gestación puede utilizarse cloroquina y quinina, es mejor no proporcionar antifolatos, tetraciclinas ni primaquinas. La excepción en estos casos seria la cloroguanida que se considera como muy innocua durante la gestación.

PERSPECTIVAS No es muy prometedor el futuro de la quimioterapia que ha sido, desde hace mucho, la base para controlar el paludismo. Como ocurre con ios antibióticos, la utilización extensa de antipalúdicos ha facilitado el surgimiento de cepas de P. falciparum farmacorresistentes, especies de plasmodios que causan la forma más grave de paludismo en seres humanos. Los fármacos actuales, como la cloroquina, se están volviendo relativamente anticuados en tanto que todavía no se cuenta con nuevos antipalúdicos como los endoperóxidos. Muchos esquizonticidas eritrocíticos poseen mecanismos muy similares de acción antipalúdica de tal manera que han ocurrido o es posible que aparezcan grados variables de resistencia cruzada entre ellos. No tienen aún eficacia clínica las estrategias para superar la resistencia a fármacos como sería el uso de bloqueadores de canales de calcio. Se necesita acelerar la búsqueda de nuevos antipalúdicos. El cultivo de P. falciparum constituye un sistema de valoración in vitro cómodo para identificar diversos me-

Capítulo 40

Fármacos usados en la quimioterapia de infecciones causadas por protozoos: paludismo

dicamentos, extractos y otras sustancias, y para probar compuestos nuevos. La tecnología en cuestión también facilita los estudios orientados a dilucidar las características biológicas de dicho plasmodio, de manera que se identifiquen nuevos objetivos y metas de acción medicamentosa. También se obtendrán más conocimientos acerca de los mecanismos de acción y de resistencia farmacológica de investigaciones hechas en parásitos sensibles y resistentes a medicamentos. Para este fin, se necesitaría una combinación de métodos genéticos, de desarrollo, de biología molecular y bioquímicos.

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La evaluación clínica debe ir a la par con la identificación de fármacos nuevos prometedores. Por ejemplo, han sido demasiado lentas las investigaciones elaboradas para aprovechar el potencial terapéutico de los endoperóxidos antipalúdicos. Para que la quimioterapia del paludismo causado por P falciparum tenga bases racionales, han de proseguirse estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos cuidadosos con el propósito de conocer las indicaciones óptimas y contar con regímenes adecuados para diferentes poblaciones.

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CAPITULO 41

FÁRMACOS USADOS EN LA QUIMIOTERAPIA DE INFECCIONES CAUSADAS POR PROTOZOOS (Continuación) Tripanosomiasis, leishmaniasis, amibiasis, giardiasis, tricomoniasis y otras infecciones por protozoos James W. Tracy y Leslie T. Webster, Jr.

Los seres humanos son huéspedes de muy diversos parásitos protozoos que son transmitidos por insectos vectores en forma directa desde mamíferos que actúan como reservónos, o de una persona a otra. Los protozoos se multiplican en sus huéspedes y no se cuenta todavía con vacunas contra ellos, razón por la que la quimioterapia ha sido el único método práctico para tratar individuos afectados o para disminuir la transmisión en poblaciones. El sistema inmunitario interviene en forma decisiva en casi todas las relaciones protozoo-huésped y a menudo limita y frena las consecuencias patológicas de la infección. De este modo, las infecciones por protozoos oportunistas son notables en lactantes, en cancerosos, personas que reciben un órgano de trasplante o fármacos inmunosupresores y en individuos con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El tratamiento de las infecciones comentadas en el paciente con inmunodeficiencia es especialmente difícil y los resultados son insatisfactorios frecuentemente. Casi todos los medicamentos contra protozoos se han utilizado desde hace anos porque no ha habido otros mejores que los sustituyan. No se dispone aún de compuestos para combatir algunas infecciones importantes por protozoos como la tripanosomiasis rodesiense o la enfermedad crónica de Chagas. Aún más, los productos antiprotozoarios eficaces suelen ser tóxicos a dosis terapéuticas y, en muchos casos, su empleo amplio ha ocasionado mayor resistencia de los parásitos. Con la posible excepción de la eflornitina, los compuestos "planeados" en fecha reciente para aprovechar las diferencias perfectamente definidas entre el parásito y el huésped no han tenido aplicación terapéutica amplia. En este capítulo, se describen algunas de las infecciones más comunes en seres humanos por protozoos, además del paludismo y los fármacos utilizados para tratarlas. En primer lugar, se exponen los datos de la tripanosomiasis y leishmaniasis, dos infecciones devastadoras causadas por miembros del orden Kinetoplastida que afecta a millones de personas en regiones tropicales. En la exposición, le siguen amibiasis, giardiasis y tricomoniasis tres infecciones causadas por protozoos anaerobios, que son algunas de las más comunes en países desarrollados. También se describen la toxoplasmosis y criptosporidiosis que son especialmente frecuentes y graves en sujetos inmunodeficientes como quienes sufren SIDA. Este último tipo de enfermo también es especialmente sensible a la infecciónporPneumocystis carinii, microorganismo que a veces ha sido clasificado como protozoo o como hongo y que se expone en siguiente término. Por último, se menciona de manera breve la balantidiasis y la babesiosis, dos infecciones mucho menos comunes originadas por protozoos en seres humanos. Después de la información específica acerca de los fármacos utilizados para combatir las infecciones comentadas, se elabora un resumen del futuro de la quimioterapia contra estos microorganismos.

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Sección VIH Quimioterapia de las parasitosis INTRODUCCIÓN A LAS INFECCIONES CAUSADAS POR P R O T O Z O O S EN SERES HUMANOS

Tripanosomiasis. La tripanosomiasis africana es transmitida por las moscas tsetse del género Glossina y es causada por subespecies del hemoflagelado Trypanosoma brucei. El parásito es detectable en sangre, linfa y líquido cefalorraquídeo, si bien en etapas finales de la enfermedad aparece con mayor frecuencia en este último líquido que en la sangre o ganglios linfáticos. Existen dos tipos principales de "enfermedad del sueño" causados por tripanosomas africanos que son la Rhodesiense y la Gambiense. T. brucei rhodesiense produce una forma progresiva y a menudo letal de la enfermedad, que se caracteriza por ataque temprano del sistema nervioso central (SNC) y por insuficiencia cardiaca terminal; T. brucei gambiense causa un cuadro caracterizado por ataque ulterior del SNC y un curso más duradero. El tratamiento con fármacos habituales aunque tóxicos, como suramina, pentamidina y melarsoprol, es inadecuado; los compuestos deben aplicarse por vía parenteral por largo tiempo y casi nunca producen buenos resultados (Pépin y Milord, 1994). T. brucei tiene diversos "objetivos" bioquímicos atractivos para intervención farmacológica selectiva (Opperdoes, 1985; Bacchi, 1993), uno de los cuales es la inhibición de la biosíntesis de poliamina por eflornitina. Se ha corroborado que este inhibidor "suicida" de la ornitina descarboxilasa es muy innocuo y eficaz para combatir la etapa tardía de la tripanosomiasis causada por T. brucei gambiense. Sin embargo, factores económicos, farmacocinéticos y logísticos pueden entorpecer el uso amplio de dicho producto (Pépin y Milord, 1994). La tripanosomiasis americana o enfermedad de Chagas, infección zoonótica originada por Trypanosoma cruzi, afecta a unos 24 millones de personas desde el sur de California hasta Argentina y Chile (Tanowitz y col., 1992; Kirchhoff, 1993), zona en que la forma crónica de la enfermedad en adultos constituye una causa importante de cardiomiopatía, megaesófago, megacolon y muerte. En la forma de tripomastigotes, transmitidos por triatómidos hematófagos, los parásitos penetran en las células del huésped y proliferan como amastigotes intracelulares; ambas formas se diferencian dentro de la célula en tripomastigotes que son liberados a la sangre circulante. En ella, no se multiplican hasta que invaden otras células o son ingeridos por un insecto vector durante la succión de sangre. La transfusión de sangre que contiene los microorganismos también transmite la infección. La enfermedad crónica del corazón y las vías gastrointestinales es consecuencia de la destrucción progresiva de células del miocardio y neuronas del plexo mientérico. Los fármacos nitroheterocíclicos, como nifurtimox y el benznidazol, suprimen la parasitemia y mejoran o quizá curan la fase aguda de la enfermedad de Chagas, pero dichos medicamentos tóxicos poseen poca utilidad en la enfermedad crónica (Kirchhoff, 1993). T. cruzi es especialmente vulnerable a medicamentos que forman radicales libres en el interior de la célula. El nifurtimox y benznidazol poseen dicha capacidad, y otros compuestos con propiedades similares se encuentran en fase de evaluación (Morello, 1988). Leishmaniasis, La leishmaniasis humana es causada por especies de protozoos y subespecies del género Leishmania y de la familia Trypanosomatidae. Aparece en todos los continentes,

en las zonas tropicales, excepto Australia, y quizás afecta a más de 10 millones de personas. Los animales son los reservorios del microorganismo que se transmite a los seres humanos muy a menudo por las picaduras de los flebótomos (moscas de arena) hembras infectadas. Los promastigotes libres, que son flagelados extracelulares y que viven en las vías gastrointestinales y la saliva del insecto vector, son inyectados en el huésped, sitio en que algunos son fagocitados por monocitos tisulares. En el interior de estos últimos, se transforman en amastigotes redondos que residen en los fagolisosomas. La aparición de enfermedad localizada o sistémica depende de la especie o subespecie del parásito infectante; la distribución de los macrófagos infectados y, en especial, la reacción inmunitaria del huésped. En orden creciente de afección general e intensidad clínica, la leishmaniasis de seres humanos se clasifica en formas cutánea, mucocutánea, cutánea difusa y visceral (kala azar). El curso natural y la quimioterapia de la leishmaniasis, así como las propiedades bioquímicas de leishmania sensibles a intervención terapéutica selectiva han sido revisadas en detalle por Berman (1988). Se sabe ahora que las formas cutáneas de leishmaniasis pueden desaparecer de modo espontáneo en tanto que las formas mucocutánea, cutánea difusa y visceral no muestran tal característica. El tratamiento inicial con antimoniales pentavalantes, según los regímenes basados en experiencia empírica colectiva, son innocuos y eficaces en casi todos los casos, pero está aumentando la resistencia de dichos medicamentos. Los fármacos de segunda elección, como la pentamidina y anfotericina B, son menos satisfactorios por su toxicidad inaceptable a dosis terapéuticas eficaces. Se encuentran en fases de evaluación otros compuestos experimentales como interferón gamma, ribonucleótido de alopurinol, algunas pirazolopirimidinas, el fármaco 8-aminoquÍnolínico WR 6026 y el itraconazol (inhibidor de la síntesis de esterol) (Cook, 1993; Murray, 1993). Amibiasis. A nivel mundial, Entamoeba histolytica infecta unos 480 millones de personas, y de ese total, en promedio 3 0% presenta enfermedad clínica. La amibiasis endémica es relativamente infrecuente en la población general de Estados Unidos, pero aun en ella tiene una prevalencia de 2 a 4%. La infección se transmite exclusivamente por la vía fecal-oral; el único huésped conocido de las amibas son los seres humanos. El cuadro es particularmente frecuente en un medio de desaseo en los grupos socioeconómicos bajos, individuos internados en diversas instituciones y en varones homosexuales. En casi todas las personas infectadas, existen trofozoítos como comensales del colon, es decir producen quistes, pero por lo demás causan daño o molestias leves al huésped. En algunos sujetos, los parásitos invaden la mucosa intestinal y generan colitis leve o moderada (disenteria amibiana); en otros individuos, invaden tejidos extraintestinales y, en particular, el hígado, y en ellos originan abscesos y enfermedad sistémica. En fecha reciente, se ha explicado el porqué muchos sujetos permanecen asintomáticos en tanto que otros presentan amibiasis grave, gracias a la reclasificación de E. histolytica en dos especies prácticamente idénticas en su morfología, pero diferentes en sus características bioquímicas y genéticas (Diamond y Clark, 1993). La amibiasis luminal es producida por infección de E. dispar y al parecer nunca es invasora. A diferencia de ello, la colitis amibiana y la amibiasis sistémica son consecuencia de infección por cepas patógenas de E. histolytica. En apariencia, E. dispar no invade tejidos del huésped pero

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Infecciones causadas por protozoos: tripanosomiasis, ieiskntaniasis, amibiasis

los datos en cuanto a si dicho microorganismo es realmente no patógeno son antagónicos (Diamond y Clark, 1993). Aún más, la reclasificación mencionada no ha tenido aceptación unánime. En consecuencia, es importante tratar a toda persona en quien se demuestre infección amibiana. Los compuestos utilizados para combatir la amibiasis se dividen en amebicidas luminales, sistémicos o mixtos. Los primeros, ejemplificados por elfuroato de diloxanida son activos sólo contra ías formas intestinales del parásito. Pueden utilizarse con buenos resultados por sí solos para tratar las formas asintomáticas o intestinales leves de la amibiasis o junto con un amebicida sistémico mixto para erradicar la infección. Los amebicidas sistémicos son eficaces sólo contra las formas invasoras del microorganismo; dichos medicamentos se han usado más bien para tratar disentería amibiana grave (dehidroemetina) o abscesos hepáticos (dehidroemetina o cloroquina), pero rara vez se utilizan en la actualidad salvo que sean ineficaces otros fármacos o que causen efectos adversos inaceptables. Los amebicidas mixtos son activos contra las formas intestinal y sistémica de la amibiasis. El metronidazol, que es un derivado nitroimidazol, es el amebicida mixto prototípíco y su empleo ha revolucionado la terapéutica de la amibiasis. Es un compuesto tolerado adecuadamente, y por ello quizá no llegue al colon a concentraciones terapéuticas, razones por las que es probable que sea más eficaz contra la amibiasis sistémica que contra la intestinal. Junto con el metronidazol para combatir formas graves de la amibiasis intestinal pueden utilizarse antibióticos como paromomicina, que es un aminoglucósido amebicida, o una tetraciclina. La administración de metronidazol suele ser seguida por el uso de un amebicida luminal para lograr curación. Giardiasis. La giardiasis, causada por el protozoo flagelado Giardia lamblia, es la infección intestinal por protozoos señalada con mayor frecuencia en países desarrollados, incluido Estados Unidos (Wolfe, 1992; Hill, 1993). Muchos sujetos infectados se hallan asintomáticos; no obstante, los microorganismos en cuestión pueden producir casos aislados o epidemias de diarrea que puede ser transitoria o persistente. A veces, se detecta malabsorción que se manifiesta por esteatorrea y pérdida ponderal. La infección es consecuencia de la ingestión de quistes, muy frecuentemente por contaminación fecal del agua o de los alimentos en individuos que viajan a zonas endémicas. Los andariegos y otras personas similaies se infectan al bebev agua de lagos y corrientes contaminados, en tanto que los brotes comunitarios son consecuencia de la contaminación de los abastos centrales de agua. No se necesita la intervención de un huésped intermediario, pero algunas especies de mamíferos sirven como reservorios de la infección. La transmisión de un ser humano a otro es particularmente frecuente en niños, en centros de cuidados diurnos y salas de cuna, y también entre otros sujetos internados en diversas instituciones y varones homosexuales. Los quistes ingeridos se transforman, en trofozoítos móviles en duodeno y yeyuno, sitios en que pueden producir o no enfermedad. El diagnóstico de giardiasis se elabora al identificar los quistes o los trofozoítos en muestras de heces, o de trofozoítos en contenido duodenal. Con metronidazol o quinacrina, suele obtenerse buenos resultados. Tricomoniasis. El trastorno en cuestión es causado por el protozoo flagelado Trichomonas vaginalis, que habita en vías

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genitourinarias del ser humano, sitio en que produce vaginitis en mujeres y uretritis en varones. La transmisión ocurre más bien por contacto sexual y, a nivel mundial, más de 200 millones de personas se infectan cada año. En Estados Unidos, como mínimo tres millones de mujeres se infectan anualmente y la prevalencia es mayor entre aquéllas con múltiples compañeros sexuales (Heine y McGregor, 1993). Solamente las formas de trofozoítos de T. vaginalis han sido identificadas en secreciones infectadas. Por lo regular, los casos confirmados se tratan adecuadamente con un solo ciclo de metronidazol. Cuando ocurre ineficacia terapéutica, a menudo se debe a que el paciente no cumplió rigurosamente el régimen terapéutico o por reinfección def compañero no tratado que sigue asíntomático. Sin embargo, se ha vuelto un hecho cada vez más frecuente la aparición de formas de T. vaginalis resistentes al metronidazol, de tal manera que hay que tomar en consideración las posibilidades oe resistencia amplía. En países fuera de Estados Unidos, otro tratamiento de la tricomoniasis incluye fármacos nitroheterocíclicos como el tinidazol. Toxoplasmosis, La toxoplasmosis es una infección zoonótica cosmopolita causada por el protozoo intracelular obligado Toxoplasma gondii (Wong y Remington, 1993). A pesar de que los gatos y otras especies de felinos son los huéspedes naturales, se han identificado quistes tisulares (bradizoítos) de todas las especies de mamíferos estudiadas. Cuando menos hay cuatro vías de infección en seres humanos: 1) ingestión de carne poco cocida contaminada con quistes tisulares; 2) ingestión de vegetales u hortalizas contaminados con tierra que contiene oocistos infectantes; 3) contacto oral directo con heces de gatos que poseen oocistos excretados, y 4) infección congénita transmitida por gestantes con infección aguda. La toxoplasmosis produce síntomas clínicos en pocos sujetos inmunocompetentes, pero incluso 70% de los adultos en Estados Unidos son seropositivos respecto al toxoplasma. La toxoplasmosis congénita suele asumir la forma de una oculopatía (coriorretinitis) que surge incluso 15 a 20 años después de la exposición o contacto prenatal. Las personas inmunodeficientes se encuentran en peligro de presentar encefalitis toxoplásmica por reactivación de quistes tisulares inactivos depositados en el cerebro. La encefalitis toxoplásmica se ha vuelto una causa importante de muerte en sujetos con SIDA y es precisamente en este grupo en que la quimioterapia es esencial e incorrecta. El tratamiento primario de la toxoplasmosis comprende la combinación de antifolatos pirimetamina-sulfadoxina administrada durante largos periodos. Estos compuestos incluyen los antibióticos espiromicina, clindamicina y trimetrexato. La atovacuona, introducida recientemente para combatir la neumonía por Pneumocystis carinii, es activa contra las formas de taquizoíto y de quiste de T. gondii y tal vez sea eficaz para evitar la reactivación de infecciones previamente latentes en sujetos con síndrome de inmunoóeficiencia adquirida. La quimioterapia de \a toxoplasmosis puede complicarse por diferencias en la sensibilidad a fármacos, en distintas formas clínicas del toxoplasma (Wong y Remington, 1993). Criptosporidiosis. Es una infección gastrointestinal causada por coccidios parásitos del género Cryptosporidium, los cuales en fecha reciente fueron identificados como microorganismos

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Sección VIII Quimioterapia de las parásitosis

patógenos de incidentes esporádicos y epidémicos de diarrea por transmisión hídrica en seres humanos y animales domésticos. Como consecuencia de la purificación inadecuada de los abastos municipales de agua, en la primavera de 1993 se produjo un brote importante de la enfermedad en Milwaukee, Wísconsin, que afectó a más de 400 000 personas (Mac Kenzie y col., 1994). Una vez ingeridos los esporozoitos, éstos invaden a las células epiteliales del huésped y penetran su membrana pero no llegan al citoplasma. En casi todos los enfermos, la infección desaparece de modo espontáneo. Sin embargo, en personas con SIDA e infectadas y en otros sujetos inmunodeficientes, la intensidad de la diarrea secretora y abundante por lo común obliga a efectuar la hospitalización y a usar medidas de sostén para evitar desequilibrio electrolítico profundo y deshidratación. No existe un compuesto eficaz para combatir la criptosporidiosis. La paromomicina, un antibiótico aminoglucósido, ha tenido algunos resultados prometedores en un ensayo clínico limitado, doble ciego, en enfermos de SIDA (White y col., 1994). Neumocistosis. Esta entidad patológica, llamada también neumonía por Pneumocystis carinii (PCP), es la infección más común originada por microorganismos oportunistas que pueden causar la muerte en sujetos inmunodeficientes y, en particular, en los infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El cuadro en cuestión suele ser la primera manifestación clínica de SIDA en niños (Anónimo, 1991). El análisis molecular reciente de RNA ribosómico de P carinii, clasificado en forma tradicional como protozoo parásito, indica que éste guarda relación más íntima con los hongos que con los protozoos (Edman y col., 1988; Stringer y col., 1989). A pesar de ello, su descripción fue incluida en este apartado y no en el capítulo 49, más bien porque para combatirlo se utilizan fármacos antiprotozoarios y no antimicóticos. No hay pruebas definitivas de muchos aspectos de su ciclo vital, pero los estudios en un modelo de cultivo in vitro sugieren que los trofozoítos se unen a las células del epitelio pulmonar y más tarde forman quistes (Pifer y col., 1977). La multiplicación dentro del quiste hace que se formen corpúsculos intraquísticos o esporozoitos que, una vez libres, reinician la fase de trofozoítos. La neumocistosis posee como manifestación inicial algún cuadro respiratorio que se caracteriza por fiebre, falta de aire y tos no productiva. Los compuestos principales utilizados para tratarla incluyen trimetoprim-sulfametoxazol (cap. 44) y el isetionato de pentamidina. Como profilácticos, han sido eficaces los preparados de pentamidina inhalados en aerosol (Montgomery y col., 1988; Leoung y col., 1990). En algunos ensayos clínicos con testigos, en los que se usaron corticosteroides como coadyuvantes, estos productos disminuyeron el peligro de insuficiencia respiratoria y muerte en enfermos graves con neumocistosis (Montaner y col., 1990). La atovacuona, un derivado hidroxinaftoquinónico, fue introducido en fecha reciente para tratar PCP en individuos que no toleran trimetoprimsulfametoxazol.

Otras infecciones causadas por protozoos. La balantidiasis y babesiosis son infecciones originadas por protozoos que afectan con menor frecuencia a seres humanos. La primera involuciona con tetraciclinas, pero la segunda es refractaria a quimioterapia específica aunque puede reaccionar a una combinación de clindamicina y quinina.

ATOVACUONA Historia. La atovacuona (MEPRON) es miembro de una serie de hidroxinaftoquinonas sintéticas de las que se detectó actividad potente contra Plasmodium y otros protozoos parásitos, en los comienzos del decenio de 1980 (Hudson y col., 1985). Más tarde, investigadores ingleses analizaron este medicamento por sus acciones prometedoras contra P carinii y T. gondii que causan las dos infecciones por microorganismos oportunistas más devastadoras en sujetos con SIDA (Hughes y col., 1990). Con base en ensayos clínicos limitados, la FDA de Estados Unidos aprobó el uso de atovacuona en 1992 para tratar neumonía leve o moderada por P. carinii (PCP) en sujetos que no toleran trimetoprim-sulfametoxazol. Su empleo para tratar la toxoplasmosis aún se encuentra en fase experimental. Haile y Flaherty (1993) en fecha reciente revisaron las características farmacológicas y la experiencia con atovacuona en seres humanos. El compuesto tiene la estructura química siguiente:

ATOVACUONA

Efectos antiparasitarios. La atovacuona es un compuesto fuertemente lipofilo que posee gran semejanza estructural con la ubiquinona. En modelos animales y en sistemas in vitro, posee actividad potente contra/? carinii y plasmodios, y taquizoítos así como formas quísticas de T. gondii (Hughes y col., 1990; Wong y Remington, 1993). El compuesto tiene CI 50 y márgenes de 0.1 a 3.0/ig/ml contraP. carinii de la rata. Se desconoce su mecanismo de acción contra dicho microorganismo. Como análogo inhibidor de la ubiquinona, la atovacuona actúa por medio de interferencia selectiva del transporte de electrones en mitocondria y procesos similares como la biosíntesis de ATP y pirimidina en parásitos sensibles. Por ejemplo, el complejo de citocromo bC| (complejo III) al parecer constituye un "objetivo" molecular altamente selectivo de la atovacuona en Plasmodia (Fry y Beesley, 1991; Fry y Pudney, 1992). Absorción, destino y eliminación. La biodisponibilidad de la atovacuona después de ingerida es poca, quizá por su escasa hidrosolubilidad. Después de una sola dosis oral, la absorción del producto es lenta e irregular; aumenta unas tres veces con la presencia de alimentos grasos y presenta "limitación de la absorción según la dosis" si ésta excede de 750 mg. Las características del nivel plasmático/tiempo muestran un doble pico aunque con variación considerable; el primer pico surge en término de una a ocho horas, y el segundo, en un lapso de uno a cuatro días después de

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Infecciones causadas por protozoos: tripanosomiasis, leishmaniasis, amibiasis

consumir una sola dosis. El patrón anterior sugiere circulación enterohepática, y también la vida media larga que es de dos a tres días. De este modo, más de 94% del fármaco se excreta sin cambios en las heces de seres humanos y sólo residuos aparecen en la orina. No se han identificado los metabolitos del compuesto en seres humanos. Más de 99% de él está ligado a proteínas plasmáticas, de tal manera que su concentración en líquido cefalorraquídeo es menor de 1% de la que hay en plasma. Aplicaciones terapéuticas. La atovacuona constituye una alternativa atractiva en sujetos que pueden ingerir medicamentos, pero que no toleran el trimetoprim-sulfametoxazol o el isotianato de pentamidina parenteral para tratar PCP leve o moderada. No obstante, en Estados Unidos no se ha aprobado su uso para combatir PCP grave o para evitar este cuadro. Los estudios preliminares indican que la atovacuona posee una cifra más alta de ineficacia terapéutica, pero causa menor toxicidad que trimetoprim-sulfametoxazol o la pentamidina intravenosa (Hughes y col., 1993; Dohn y col., 1994). La dosis oral de! fármaco para adultos es de 750 mg, tres veces al día, durante 21 días pero no se ha definido el régimen posológico óptimo. La dosis ha de ajustarse para que los valores plasmáticos en estado estable rebasen los 10/íg/ml porque cifras menores muy probablemente ocasionen fracasos terapéuticos. Son pocos los datos acerca de dosis adecuadas en niños inmunodeficientes; dosis de 40 mg/kg de peso una vez al día produjeron concentraciones plasmáticas en el margen terapéutico, pero cantidades menores pueden ser satisfactorias. Los pacientes con SIDA tal vez muestren disminución en las cifras plasmáticas en estado estable del compuesto, pero no se ha dilucidado la causa de ta! situación (Haile y Flaherty, 1993). Toxicidad y efectos adversos. En personas fuertemente debilitadas e inmunodeficientes, como aquellas que sufren SIDA, ha sido difícil diferenciar entre los efectos adversos atribuibles de manera directa a la atovacuona, de las manifestaciones de la enfermedad básica. El fármaco ha ocasionado pocos efectos indeseables que obligan a interrumpir su uso. Las reacciones más frecuentes son erupciones, fiebre, vómito, diarrea y cefalea. El vómito y la diarrea pueden ocasionar ineficacia terapéutica porque disminuyen la absorción del medicamento. Las erupciones maculopapulares relacionadas con la dosis se observan en 20% de los individuos tratados, en promedio, pero casi todas son leves y no evolucionan incluso si se prosigue el tratamiento. Sin embargo, por precaución es mejor no administrar el compuesto a individuos con antecedentes de reacciones cutáneas alérgicas o posible alergia a él. Los individuos que lo reciben, sólo ocasionalmente muestran anormalidades en los valores de transaminasa y amilasa séricas. La atovacuona es ineficaz contra infecciones bacterianas, virales y en las causadas por casi todos los microorganismos oportunistas que suelen afectar a sujetos in-

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munodeficientes y por ello hay que tratar por separado tales cuadros. En el análisis fina!, el fármaco al parecer ocasiona pocos efectos adversos agudos pero se necesitan más evaluaciones clínicas, en particular para detectar posibles casos de toxicidad infrecuente, insólita o a largo plazo. Precauciones y contraindicaciones. La inocuidad de la atovacuona necesita mayor evaluación en niños, ancianos, embarazadas y mujeres que amamantan. Por esta causa, el compuesto debe utilizarse con cautela en todas estas personas. Hasta la fecha, los estudios sistemáticos en busca de carcinogenicidad, mutagenicidad y teratogenicidad han arrojado resultados negativos, pero dosis terapéuticas causan toxicidad en gestantes e interfieren en el desarrollo normal del feto de conejo. El medicamento quizá compita con otros en su unión a proteínas plasmáticas y la administración de rifampicina, que es un inductor potente del metabolismo de medicamentos, al parecer disminuye los valores plasmáticos de la atovacuona. Es conveniente ser cauto al usar el fármaco en individuos con hepatopatía grave, mientras no se haya dilucidado si la atovacuona induce o inhibe el metabolismo hepático o la captación y eliminación biliar de otros medicamentos. CLOROQUINA Las características farmacológicas y toxicológicas de la cloroquina se presentan en el capítulo 40, y por ello en este apartado se describen sólo aquellas del compuesto, que son válidas para utilizarlo en amibiasis. La utilidad terapéutica única de la cloroquina se advierte en la amibiasis extraintestinal en seres humanos y depende de su acción tóxica directa contra trofozoítos de E. histolytica junto con el hecho de que se concentra fuertemente en hígado. El fármaco se utiliza como amebicida sistémico para combatir amibiasis hepática sólo cuando es ineficaz el metronidazol o está contraindicado. La respuesta clínica a la cloroquina en individuos con amibiasis hepática suele ser rápida y no hay piuebas de que las amibas presenten resistencia a dicho medicamento. La cloroquina es mucho menos eficaz en la amibiasis intestinal porque se absorbe casi completamente en el intestino delgado y en la pared alcanza sólo bajas concentraciones. La infección de E. histolytica en colon siempre es fuente de amibiasis extraintestinal, de tal manera que en forma sistemática debe proporcionarse un compuesto eficaz contra la amibiasis intestinal a todo individuo que reciba cloroquina en el tratamiento de la amibiasis hepática; tales medidas disminuyen la cifra de recidivas. El ciclo habitual de tratamiento a base de fosfato de cloroquina en la amibiasis gastrointestinal en adultos es de 1 g diario, durante dos días, seguido de 500 mg/día durante dos o tres semanas como mínimo. Dada la poca toxicidad del fármaco, puede aumentarse o repetirse el mismo plan posológico si es necesario. FUROATO DE DILOXANIDA Historia. La diloxanida es un derivado dicloroacetamídico, introducido por Bristow y colaboradores (1956) como consecuen-

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cia del análisis y estudio de una serie de acetanilidas sustituidas en tusca de actividad amebicida. De los muchos derivados de la diloxanida, el éster furoato resultó tener mucha mayor actividad que el compuesto original en ratas infectadas de modo experimental (Main y col., 1960). Los resultados de ensayos en seres humanos indicaron que era eficaz en casos de amibiasis intestinal aguda. El furoato de diloxanida (FURAMIDA), que es distribuido en Estados Unidos por los Centers for Disease Control and Prevention (CDC), posee la siguiente estructura química:

20 días. Los niños han de recibir 20 mg/kg de peso al día, en fracciones, durante 10 días.

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Sección VIII Quimioterapia de las parasitosis

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S E C C I Ó N

IX

QUIMIOTERAPIA DE LAS ENFERMEDADES MICROBIANAS

CAPITULO 43

FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS Consideraciones generales HenriF,

Chambers y Merle A.

Sande

En el capítulo presente, se revisa la historia de la obtención de los antimicrobianos, sus clases generales y mecanismos de acción y los que explican la resistencia de bacterias. También se exponen los principios que son importantes para escoger el antibiótico apropiado; el empleo de combinaciones de estos fármacos y la importancia de la quimioprofüaxia. En este capítulo, se señala un enfoque teórico y práctico en el empleo adecuado de los antimicrobianos y se hace un comentario de los factores que influyen en los resultados de dicha medida. Se insiste también en el uso erróneo y frecuente de los antimicrobianos por la falta de identificación del microorganismo patógeno y, en algunos casos, ello culmina en infección sobreañadida.

Historia. Pasteur y Joubert fueron algunos de los primeros investigadores en reconocer el potencial clínico de productos microbianos como agentes terapéuticos y dejaron registro de sus observaciones y especulaciones en 1877; ellos observaron que los bacilos del carbunco se multiplicaban con rapidez, después de inoculados en orina estéril, pero no lo hacían y pronto morían si se introducía simultáneamente en dicho líquido alguna de las bacterias "comunes" del aire. El mismo tipo de experimento en animales produjo resultados similares. Uno y otro investigadores comentaron el hecho de que existen mecanismos "antibióticos" entre las especies inferiores, incluso en mayor grado que entre animales y plantas más evolucionados, y llegaron a la conclusión asombrosa de que el bacilo del carbunco podía ser administrado en gran número a un animal y no causaría en él enfermedad a condición de que se aplicaran al mismo tiempo bacterias "habituales". Afirmaron que esta observación quizá tendría resultados esperanzadores en la terapéutica del futuro. En los últimos decenios del siglo pasado y en los primeros años del siglo presente, se demostró que existían sustancias antimicrobianas en cultivos bacterianos, y algunas de ellas fueron sometidas a pruebas en seres humanos pero se les desechó porque resultaron demasiado tóxicas. La época actual de la quimioterapia antimicrobiana comenzó con el empleo de la sulfonilamida en seres humanos en 1936. La "época de oro" de los antibióticos comenzó con la producción de penicilina en 1941, fecha en que se produjo en forma masiva dicho compuesto y se le pudo obtener para estudios limitados en seres humanos. Cuando menos 30% de todos los sujetos hospitalizados en la actualidad recibe uno o más ciclos de antibióticoterapia, y los compuestos de esta categoría han curado millones de infecciones que pudieron haber sido letales. Sin embargo, al mismo tiempo, dichos compuestos son algunos de los productos utilizados en forma más errónea por el médico en su práctica o incluso han sido objeto de abuso. Un resultado de su utilización amplia ha sido la aparición de microorganismos patógenos resistentes a ellos, y esto a su vez ha sido el punto de partida

de la necesidad cada vez mayor de contar con nuevos fármacos. Los medicamentos de esta categoría han contribuido de manera importante a los costos cada vez mayores de la atención médica. Definición y características. Los antibióticos son sustancias producidas por diversas especies de microorganismo (bacterias, hongos, actinomicetos) que suprimen la proliferación de otros gérmenes y al final pueden destruirlos. Sin embargo, el uso común a menudo ha ampliado el término de antibióticos de modo que incluya antibacterianos sintéticos como las sulfonamidas y las quinolonas que no son sintetizados por microbios. Se han identificado cientos de antibióticos y muchos han sido llevados a la etapa en que tienen utilidad en la terapéutica de enfermedades infecciosas, Los antibióticos muestran diferencias notables en sus propiedades físicas, químicas y farmacológicas, así como en sus espectros antibacterianos y en sus mecanismos de acción. Los conocimientos de los mecanismos moleculares de la réplica bacteriana, de hongos y virus han facilitado en grado sumo la obtención racional de compuestos que interfieren en los ciclos vitales de microorganismos. Clasificación y mecanismo de acción. Se han propuesto algunos esquemas para clasificar y agrupar a los antimicrobianos, y en todos ha habido excepciones y superposiciones. Desde el punto de vista histórico, la clasificación más común se ha basado en la estructura química y mecanismo de acción propuesto, y así se consideran: 1) compuestos que inhiben la síntesis de la pared bacteriana; entre ellos están penicilinas y cefalosporinas, que guardan semejanza estructural, y también medicamentos disímbolos 109?

1096

Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas

como cicloserina, vancomicina, bacitracina y los antimicóticos del tipo de imidazol (miconazol, ketoconazol y cíotrimazol); 2) compuestos que actúan de modo indirecto en la membrana celular del microorganismo y que afectan su permeabilidad y permiten la fuga de compuestos intracelulares; entre ellos están los detergentes, polimixina y colistimetato y los antimicóticos poliénicos nistatina y anfotericina B, que se ligan a esteróles de la pared del germen; 3) medicamentos que afectan la función de las subunidad-s ribosómicas 30 S o 50 S y causan inhibición reversible de la síntesis proteínica; estos productos bacteriostáticos incluyen cloranfenicol, tetraciclinas, eritromícina y clindamicina; 4) compuestos que se unen a la subunidad ribosómica 30 S y alteran la síntesis de proteínas, todo lo cual culmina en la muerte del microorganismo; incluyen los aminoglucósidos; 5) medicamentos que afectan el metabolismo de ácido nucleico como las rifamicinas (p. ej., rifampicina) que bloquean a la RNA polimerasa dependiente de DNA, y las quinolonas que inhiben a la girasa; 6) antimetabolitos como el trimetoprim y las sulfonamidas que bloquean fases metabólicas específicas que son esenciales para los microorganismos; 7) análogos de ácidos nucleicos, como zidovudina, ganciclovir, vidarabina y aciclovir, que bloquean a las enzimas virales que son esenciales para la síntesis de DNA y así impiden la réplica viral. Es probable que surjan nuevas categorías conforme se esclarezcan más mecanismos complejos; en la actualidad se desconoce el mecanismo exacto de acción de algunos antimicrobianos.

Casi todos los métodos de sensibilidad in vitro (antibioticogramas) se han estandarizado con base en las cifras medicamentosas que pueden alcanzarse en forma innocua o segura en plasma; éstas no reflejan concentraciones que se alcanzan en los sitios de la infección ni toman en consideración factores locales que pueden disminuir la actividad del fármaco. Por tal motivo es de máxima importancia conocer las limitaciones de dichos métodos in vitro. Por ejemplo, muchos bacilos aerobios gramnegativos como Pseudomonas aeruginosa son inhibidos con 2 a 4 |ig/ml de gentamicina o tobramicina; con dichas concentraciones, se considera que los bacilos en cuestión son sensibles a ambos antimicrobianos. Sin embargo, las cifras plasmáticas sostenidas por arriba de 6 a 10 ng/ml pueden ocasionar ototoxicidad o nefrotoxicidad. En este caso, es muy pequeña la proporción entre las concentraciones tóxicas y las terapéuticas, y se vuelve más difícil utilizar uno u otro medicamentos. Las cifras de dichos fármacos en algunos sitios de infección (como humor vitreo o líquido cefalorraquídeo) pueden ser mucho menores de las presentes en plasma. Por tal razón, el medicamento puede tener eficacia apenas satisfactoria o ser ineficaz en tales casos, a pesar de que en las pruebas estandarizadas in vitro muy probablemente se indique que el microorganismo es "sensible". Por lo contrario, las concentraciones del fármaco en la orina pueden ser mucho mayores de las observadas en plasma. De este modo, los microorganismos señalados como "resistentes" pueden "reaccionar" a la terapéutica si las infecciones se limitan a las vías urinarias,

Factores que rigen la sensibilidad y resistencia de los microorganismos a los antimicrobianos. Al emplear antibióticos para tratar una infección, los resultados terapéuticos satisfactorios dependen de varios factores. En términos sencillos, los buenos resultados dependen de alcanzar una concentración del antibiótico en el sitio de la infección que baste para inhibir la proliferación bacteriana. Sí las defensas del huésped están en su nivel de eficacia máxima, todo lo que se necesitará será un efecto inhibidor mínimo como el que se logra con los compuestos bacteriostáticos que hacen lenta la síntesis proteínica o evitan la división de los microbios. Por otra parte, cuando disminuyen las defensas mencionadas se necesita a veces la destrucción completa mediada por los antibióticos (es decir, un efecto bactericida) para obtener buenos resultados. La dosis utilizada debe ser suficiente para producir el efecto necesario en los microorganismos; sin embargo, las concentraciones del fármaco deben ser siempre menores de las que sean tóxicas para las células del ser humano; si se logra lo anterior, se considera que el microorganismo es sensible al antibiótico. Si la concentración del medicamento necesaria para inhibir o destruir al microorganismo es mayor que la concentración que puede lograrse de manera innocua, se considera que el microorganismo es resistente al antibiótico.

Resistencia a los antimicrobianos. Para que un antimicrobiano sea eficaz debe llegar al sitio "predeterminado" ("blanco u objetivo") y unirse a él. Las bacterias pueden ser resistentes a un antímicrobiano porque: 1) el fármaco no llegue a su objetivo; 2) el medicamento sea inactivado, o 3) se altere el objetivo (Davies, 1994; Nikaido, 1994; Spratt, 1994). Algunas bacterias producen enzimas que están en la superficie celular o dentro de la célula y que inactivan a la sustancia. Otras tienen membranas impermeables que impiden la penetración del medicamento. Los antibióticos hidrófilos atraviesan la membrana exterior de los microorganismos por medio de conductos o canales acuosos compuestos por proteínas específicas (porinas). Las bacterias con deficiencia de dichos conductos o canales pueden ser resistentes a los antibióticos mencionados. Otras no poseen sistemas de transporte que se necesitan para la penetración del fármaco dentro de la bacteria. Muchos antibióticos son ácidos orgánicos y por ello su penetración puede depender del pH; además, factores como osmolalidad o cationes en el medio externo, pueden alterar la penetración. El transporte de algunos fármacos depende de energía y por ello no son activos en un entorno anaeróbico. Una vez que el fármaco ha llegado al sitio "predeterminado" debe ejercer un efecto nocivo para el germen patógeno. La variación natural o los cambios ad-

Capítulo 43

quiridos en el sitio "blanco" que impidan la unión o la acción del fármaco pueden culminar en resistencia. La resistencia se adquiere por una mutación y se transmite en sentido vertical, por selección, a las células hijas. Con mayor frecuencia, dicho fenómeno se adquiere por transferencia horizontal de los determinantes de resistencia de una célula donante, a menudo de otra especie bacteriana, por transformación, transducción o conjugación. La resistencia adquirida por transferencia horizontal se disemina de modo rápido y amplio por diseminación clonal de una cepa con resistencia propia o por nuevos intercambios genéticos entre la cepa resistente y otras cepas sensibles. Por ejemplo, todas las cepas de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina al parecer derivan clonalmente de una o pocas cepas ancestrales, que adquirieron mecA, el gen que codifica la proteína de poca afinidad para unión con penicilina que confiere la resistencia a la meticilina, por medio de un fenómeno de transferencia genética horizontal relativamente infrecuente, desde una especie donante desconocida (Kreiswirth y col., 1993). A diferencia de ello, el gen de la /Mactamasa estafílocócica codificado por plásmido quizá fue transferido en numerosas ocasiones porque está distribuido ampliamente en un gran número de cepas no similares ni relacionadas y, en fecha reciente, se le ha identificado en enterococos (Murray, 1992). Mutaciones. La base molecular de la resistencia a la estreptomicina (mutación ribosómica), a las quinolonas (mutación del gen girasa) y a la rifampicina (mutación del gen RNA polimerasa) incluye la mutación que surge en una célula que era sensible y la "selección" de antibióticos a dicho mutante resistente. El mecanismo anterior quizá explique la resistencia secundaria a fármacos antituberculosos que surge en casos de infección por Mycobacterium tuberculosis. Las mutaciones pueden aparecer en el gen que codifica a la protema "blanco" o predeterminada, y alterar su estructura al grado de que ya no se ligue al fármaco; pueden aparecer en una proteína que interviene en el transporte del medicamento o en un gen o un promotor reguladores que altera la expresión de un "blanco", una proteína de transporte o una enzima inactivadora. Es posible que cualquier población grande de bacterias sensibles a antibióticos contenga algunos mulantes que sean relativamente resistentes al fármaco. No hay datos de que las mutaciones mencionadas sean consecuencia de exposición o contacto con el compuesto particular; más bien, las mutaciones de este tipo son hechos aleatorios que confieren una ventaja selectiva al microorganismo, en las nuevas exposiciones al medicamento. En algunos casos, la mutación "monofásica", es decir, de una sola fase, ocasiona un alto grado de resistencia. Por ejemplo, cuando Escherichia coli o Staphylococcus aureus son expuestas a la rifampicina, surgen mulantes fuertemente resistentes por una mutación puntual en la RNA polimerasa, de manera que la proteína no se liga al fármaco (Wehrli, 1983). En otros casos, la aparición de murantes resistentes puede necesitar de varias fases o pasos, y cada uno de ellos genera sólo mínimas alteraciones en la sensibilidad. Un ejemplo de resistencia por múltiples mutaciones "escalonadas" es la resistencia de neumococos a la cefotaxima, que se transmi-

Fármacos antimicrobianos: consideraciones generales

1097

te in vitro ante concentraciones cada vez mayores del fármaco (Laible y col., 1989). Transducción. Esta surge por la intervención de un bacteriófago (virus que infecta bacterias) que contiene DNA bacteriano incorporado dentro de su cubierta proteínica. Si el material genético mencionado incluye un gen que codifica la resistencia medicamentosa, una bacteria recién infectada puede adquirir resistencia a dicho compuesto y será capaz de transmitir el rasgo a sus células hijas. La transducción es particularmente importante en la transferencia de resistencia a antibióticos en cepas de Staphylococcus aureus, situación en que algunos fagos transportan plásmidos (piezas de DNA extracromosómico de réplica autónoma) que codifican a la penicilinasa, en tanto que otros transfieren genes que codifican la resistencia a eritromicina, tetraciclina o cloranfenicol. Transformación. El método de transferencia de información genética que se comentó incluye la incorporación de DNA (libre en el entorno), en la bacteria. La transformación es la base molecular de la resistencia a la penicilina en neumococos y Neisseria (Spratt, 1994). Los neumococos resistentes a penicilina producen proteínas alteradas que se unen a dicho antibiótico (PBP) y que tienen muy poca afinidad por dicha penicilina. El análisis de secuencia de nucleótidos, en los genes que codifican estas PBP alteradas índica que son mosaicos, en los cuales se han "importado" bloques de DNA heterólogo de una especie de estreptococo desconocida, aunque quizá muy similar, y han sido incorporados en el gen "autóctono" o residente de PBP por recombinación homologa. Conjugación. Recibe este nombre la transferencia de genes de una célula o germen a otro por contacto directo a través de un pelo sexual o puente; en la actualidad, se le ha reconocido como un mecanismo de extraordinaria importancia para la perpetuación de la resistencia a antibióticos porque gracias a este fenómeno puede transferirse el DNA que codifica la resistencia a múltiples fármacos. En 1959, se identificó por primera vez en Japón la importancia clínica de la conjugación después de un brote de disentería bacilar causada por Shigella flexneri resistente a cuatro clases de antibióticos (Watanabe, 1966). La resistencia pudo ser transferida fácilmente a cepas sensibles de Shigella y a otras Enterobacteriaceae. El material genético transferible incluyó dos grupos diferentes de genes codificados en plásmidos (fig. 43-1). El primer grupo codificó la resistencia real y recibió el nombre de plásmido con determinante R. Por ejemplo, en el caso de resistencia a aminoglucósidos o cloranfenicol, el determinante R codifica la síntesis de enzimas que inactivan fármacos (Davies, 1994). El segundo plásmido, el factor de transferencia de resistencia o R TF, contiene los genes necesarios para la conjugación bacteriana (Datta y Nugent, 1984). Cada uno de los dos plásmidos mencionados existe de manera independiente o se combinan para formar un factor R completo que puede ser diseminado por conjugación bacteriana. Algunos genes que codifican proteínas que confieren resistencia a antimicrobianos se encuentran en transposones que son elementos transportables móviles que "brincan" de un sitio a otro en el DNA del plásmido o del genoma bacteriano (p. ej., de un plásmido a otro, de un plásmido a un cromosoma o de un cromosoma al plásmido). La transferencia genética por conjugación surge más bien entre bacilos gramnegativos y se confiere la resistencia a un germen sensible como un "fenómeno único". No obstante, los enterococos también contienen diversos plásmidos conjugativos para

1098 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas tes a meticilina están distribuidas ampliamente en hospitales y se les identifica con frecuencia cada vez mayor en infecciones de origen comunitario. En la actualidad son cepas de enterococos, seudomonas y enterobacterias resistentes a todos los fármacos conocidos. En Estados Unidos, se han registrado epidemias de cepas de M. tuberculosis resistentes a múltiples compuestos. Si se desea revertir la tendencia anterior y que sigan teniendo utilidad los antibióticos, se necesita un enfoque más responsable en el empleo de estos productos, es decir, de los que se dispone hoy y de los nuevos medicamentos que se obtengan en el futuro.

Unidad de transferencia

Selección de un fármaco antimicrobiano

Determinante R

Factor R

La selección óptima y juiciosa de antimicrobianos para Fig. 43-1. Formación de un factor R que contiene información genécombatir enfermedades infecciosas exige juicio clínico y tica que confiere resistencia a tetraciclina (Te), sulfonamida (Su), esconocimiento detallado de los factores farmacológicos y treptomicina (Sm) y cloranfenicol (Cm). microbiológicos. Por. desgracia, a menudo la decisión de Véase el texto (con autorización de Pratt y Fekery, 1986. Cortesía utilizar antibióticos se hace a la ligera, sin considerar la de Oxford University Press). RTF, factor de transferencia de resisidentidad del posible microorganismo infectante o de las tencia. características farmacológicas del medicamento. Los antibióticos se utilizan en dos formas generales, como terapéutica empírica y como fármacos definitivos. Si se usan diversos huéspedes que intervienen en la transferencia y transde manera empírica o como terapéutica inicial, el antibiómisión de genes de resistencia entre microorganismos grampotico debe atacar a todos los microorganismos patógenos sitivos. El mecanismo en cuestión ha permitido la transmisión posibles porque no se ha identificado al microorganismo o amplia de genes de resistencia a la vancomicina, codificados en microorganismos infectantes. A menudo se utilizan comel transposón Tn 1546 entre cepas de enterococos (Arthur y Courbinaciones de fármacos o de un solo compuesto de amplio valin, 1993). La conjugación puede acaecer en las vías intestiespectro. Sin embargo, una vez identificado al agente innales, entre microorganismos no patógenos y patógenos. La efifectante habrá que emprender la antibioticoterapia definicacia de la transferencia es pequeña in vitro y aún menor in vivo, tiva, es decir, un régimen de baja toxicidad y con espectro pero los antibióticos ejercen una "presión selectiva potente" (de preciso para completar el ciclo terapéutico. Cuando está orden filogenético) que permite la aparición de una cepa resisindicado un antimicrobiano, la meta es seleccionar un tente. De este modo, en los últimos 30 años ha aumentado de producto que sea activo de manera selectiva contra los mimanera inexorable la proporción de bacterias entéricas que portan plásmidos de resistencia a múltiples fármacos. En algunas croorganismos infectantes más frecuentes y que tenga la investigaciones, se ha notado que más de la mitad de las persomínima capacidad de ocasionar toxicidad o reacciones alérnas porta bacilos coliformes con resistencias múltiples y que gicas al individuo que lo recibe (cuadro 43-1). contienen factores R, y que tales bacterias se han aislado en un La primera decisión del médico es saber si realmente número cada vez mayor de la corriente de ríos que contienen está indicada la administración del antimicrobiano. Muaguas negras no tratadas. De ese modo, se ha vuelto un problechos facultativos en forma casi automática relacionan la ma a nivel mundial la aparición de Enterobacteriaceae resistentes a múltiples fármacos, y esto ha creado así un gran conflicto fiebre y las infecciones tratables y recetan antimicrobiapara el médico y la necesidad constante de contar con antibiótinos sin hacer mayores valoraciones; la práctica anterior es cos nuevos. En algunas situaciones en que se ha controlado el irracional y potencialmente peligrosa; la identidad del miuso de antibióticos, se ha tornado lenta la rapidez con que han croorganismo puede ser "disimulada" o inclusive descosurgido estas cepas resistentes y, en algunos casos, en realidad nocerse si no se obtienen muestras adecuadas para cultivo se ha disminuido su incidencia. y si no se efectúan estas técnicas antes del tratamiento, y Un fenómeno grave que constituye una amenaza para el uso también porque los antibióticos causan toxicidad grave. amplio de antibióticos es la aparición reciente de resistencia a Como se comentó, el uso imprudente de antimicrobianos dichos fármacos en bacterias patógenas, a nivel nosocomial y también ocasiona aparición de microorganismos resistentambién comunitario. En algunos países europeos, las cepas de tes. Un hecho común es que el médico no siempre tiene la neumococos resistentes a penicilina comprenden la mitad o más ventaja de identificar de modo definitivo una infección de los gérmenes patógenos aislados por técnicas de laboratorio bacteriana antes de emprender el tratamiento. Si no existe y la proporción de dichas cepas va en aumento en Estados Unidos. Un grave problema terapéutico es la aparición de Haemophilus y gonococos que producen /J-lactamasa, en diversos países del mundo. Las cepas de Staphylococcus aureus resisten-

(El texto continúa en la página 1109.)

Cuadro 43-1. Uso actual de los fármacos antimicrobianos en la terapéutica de infecciones La selección de compuestos específicos contra diversas infecciones inevitablemente desencadena discusiones y desacuerdos por las diferencias e nales; también a veces se cuenta con varios medicamentos de igual eficacia entre los que se debe escoger alguno, de manera que la elección de uno y trones de sensibilidad de los microorganismos varían en forma amplia según el hospital o la clínica en que se tomaron los materiales. Los señalamient sólo la práctica de los autores basada en su experiencia en la atención de estas infecciones, sino también en la de otros expertos estadounidenses. La s mente la terapéutica inicial empírica; la elección de cada fármaco debe corroborarse al efectuar antibioticograma en los microorganismos causales ais se acumule más información, se utilicen los fármacos recientes durante periodos más largos, y a medida que se obtengan compuestos totalmente nuev de las recomendaciones no sólo en la jerarquía de las selecciones, sino también en lo tocante a los fármacos específicos sugeridos. SELECCIÓN DE ANTIMICROBIANO 1. COCOS GRAMP0S1TIVOS

Staphylococcus aureus*

ENFERMEDADES

Abscesos Bacteriemia Endocarditis Neumonía Osteomielitis Celulitis Otras

Primera elección

Segunda elección^

Sensibles a meticilina

Nafcilina u oxacilina

Una cefalosporina (Gl) 2 Vancomicina

Resistentes a meticilina

Vancomicina5

Ciprofloxacina + rifampicina*

Streptococcus pyogenes (grupo A)

Faringitis Escarlatina Otitis media, sinusitis Celulitis Erisipelas Neumonía Bacteriemia Síndrome similar al choque tóxico Otras infecciones sistémicas

Penicilina Amoxicilina

Una cefalosporina (Gl) 26 Vancomicina

Streptococcus* (grupo viridans)

Endocarditis Bacteriemia

Penicilina G8 ± gentamicina

Ceftriaxona

* Es necesario estudiar in vitro la sensibilidad de todas las cepas a diversos antimicrobianos (antibioticogramas). 1 Los fármacos de segunda y tercera elección están: a) indicados en sujetos hipersensibles a compuestos de igual o mayor eficacia; b) potencialmente más peligrosos que fármacos igualmente activos; c) menor propensión a producir una reacción terapéutica deseada, y d) necesidad en algunos casos de nuevos estudios para permitir una evaluación válida de su eficacia. 2 Gl, G2 y G3 designan la primera, segunda y tercera generaciones de cefalosporinas, respectivamente. Si no se específica dicha generación, algunos medicamentos son preferibles a otros, con arreglo al microorganismo, a patrones de sensibilidad y al sitio de infección (cap. 45). En líquido cefalorraquídeo (LCR), quizá no se alcancen concentraciones terapéuticas de muchas cefalosporinas (entre las excepciones están cefotaxima, ceftriaxona y ceftizoxima), y habrá que recurrir a otros compuestos para combatir las infecciones del sistema nervioso central (SNC). 3 No está indicada en endocarditis, meningitis u otras infecciones del SNC.

4

La rifampicina es muy activa contra casi todas las que son resistentes a meticilina. La resistencia durante la terapéutica, razón por la cual hay q fármaco activo como trimetoprim-sulfametoxa 5 La vancomicina es el único antimicrobiano con e ves por Staphylococcus aureus resistente a me 6 Especialmente en endocarditis o bacteriemia. 7 Las cepas pueden ser resistentes a eritromicina y antes de utilizarla para combatir infecciones g 8 El tratamiento depende del huésped y de las bacte (cuatro semanas); b) edad menor de 65 años, c nicilina G (dos semanas) + gentamicina (dos s trofodeficientes o MIC de penicilina > 1 ug/m micina o gentamicina (dos a cuatro semanas).

C u a d r o 43-1. Uso actual de los fármacos antimicrobianos en la terapéutica de infecciones (Continuaci SELECCIÓN DE ANTIMÍCROBIANOS I. Cocos GRAMPOSITJVOS

(Continuación)

ENFERMEDADES

Primera elección

Segunda elección*

Bacteriemia Endocarditis

Ampicilina o penicilina G9 ± un aminoglucósido

Una cefalosporina (Gl) 2

Meningitis

Ampicilina o penicilina G9 ± un aminoglucósido

Ceftriaxona o cefotaxima

Streptococcus bovis

Endocarditis Bacteriemia

Véase estreptococos viridans

—

Streptococcus* (especies anaerobias)

Bacteriemia Endocarditis Absceso cerebral y de otro tipo Sinusitis

Penicilina G9

Una cefalosporina (Gl) 2 Clindamicina3

Streptococcus pneumoniae* (neumococo)

Neumonía Artritis Sinusitis Otitis

Penicilinosensibles (concentración inhibidora mínima [MIC] 0.1 y < 1.0)

Penicilina Amoxicilina

Una cefalosporina (Gl) 2 Trimetoprim-sulfametoxazol

Penicilinorresistentes (MIC > 1.0)"

Ceftriaxona o cefotaxima Vancomicina12 Penicilina9

Clindamicina

Penic ilinosensibles (MIC < 0.1)

Penicilina

Ceftriaxona o cefotaxima

Resistencia intermedia a la penicilina (MIC > 0.1 y < 1.0)

Cefotaxima o ceftriaxona

Vancomicina13 + rifampicina

Resistentes a penicilina G (MIC > 1.0)

Cefotaxima + rifampicina Vancomicina13 + rifampicina Vacomicina13 + cefotaxima

Cloranfenicol12

Endocarditis u otras infecciones graves (bacteriemia

Gentamicina15 + penicilina G o ampicilina

Vancomicina + gentamicina15

Infecciones de vías urinarias

Ampicilina o penicilina

Vancomicina

Otitis Sinusitis Neumonía

Amoxicilina + clavulanato Ampicilina + sulbactam Trimetoprim-sulfametoxazol

Una cefalosporina (G2 o G3)2

Streptococcus agalactiae (grupo B)

Endocarditis Meningitis Otras infecciones graves

Enterococcus14

II. COCOS GRAMNEGATtVOS

Moraxella catarrhalis16

Sensibles a penicilina

Ampicilina + probenecid o amoxi'cilina + probenecid Penicilina G + probenecid

Ceftriaxona, cefíxima o cefoxitina Doxiciclína

Productores de penicilinasa

Ceftriaxona o cefíxima

Cefoxitina Espectinomicina

Meningitis

Penicilina G

Ceftriaxona o cefotaxima

Estado de portador (postratamiento)

Rifampicina

Minociclina

Bacillus anthracis*

"Pústula maligna" Neumonía

Penicilina G

Eritromicina Doxiciclína

Corynebacterium diphtheriae™

Faringitis Laríngotraqueítis Neumonía Otras lesiones locales

Erítromicina

Clindamicina

Estado de portador

Eritromicina

—

Especies de Corynebacterium* aerobias y anaerobias (difteroides)

Endocarditis Cuerpos extraños infectados Bacteríemia

Penicilina G ± un aminoglucósido Vancomicina

Rifampicina + penicilina G Ampicilina-sulbactam

histeria monocytogenes

Meningitis

Ampicilina o penicilina G9 ± gentamicina

Trimetoprim-sulfametoxazol

Bacteríemia

Ampicilina o penicilina G' ± gentamicina

Trimetoprim-sulfametoxazol

Erisipeloide

Penicilina G

Eritromicina Doxiciclína

Neisseria gonorrhoeae (gonococos)17

Neisseria meningitidis (meningococos)

III. BACILOS GRAMPOS1TIVOS

Erysipelothrix rhusiopathiae 9

Se necesitan a veces grandes dosis de penicilina (20 millones de unidades/día). El cloranfenicol es eficaz en infecciones del SNC en sujetos alérgicos a los antibióticos /?lactámicos. 11 A menudo las cepas resistentes a penicilina también lo son a múltiples antibióticos, y es esencial corroborar la sensibilidad siempre que se utilicen medicamentos de segunda o tercera elección. 12 Algunas autoridades recomiendan administrar vancomicina en individuos muy graves o inmunodeficientes. 13 La administración de dexametasona puede impedir la penetración de vancomicina en el líquido cefalorraquídeo. 10

14

Algunas cepas de enterococos quizá sean resist sidos y, en casos de infecciones graves, se ne bilidad). 15 Algunas cepas resistentes a gentamicina pueden 16 Casi todas las cepas producen jS-lactamasa. 17 Es importante considerar como productores de mientras no se pruebe lo contrario. 18 Si la resistencia está en aumento. "Los antibióticos solos no alteran el curso clínic estado de portador.

Cuadro 43-1. Uso actual de los fármacos antimicrobianos en la terapéutica de infecciones (Continu III. BACILOS

SELECCIÓN DE ANTIMICROB

(Continuación)

ENFERMEDADES

Primera elección

Segunda elección1

Clostridium perfringens* y otras especies

Gangrena gaseosa20

Penicilina G

Cefoxitina, cefotetán, ceftizoxima Clindamicina11

Clostridium tetani

Tétanos

Penicilina G22 Vancomicina

Clindamicina

Clostridium difficüe

Colitis por antibióticos

Metronidazol (oral)

Vancomicina (oral)

Infección de vías urinarias35

Trimetoprim-sulfametoxazol18 Ciprofloxacina u ofloxacina Una cefalosporina (Gl) 2 Ampicilina + un aminoglucósido

Una penicilina + un inhibidor de penicilinasa2* Un aminoglucósido

Otras infecciones Bacteriemia

Ampicilina + un aminoglucósido Una cefalosporina (Gl) 2

Un aminoglucósido Una penicilina + un inhibidor de penicilinasa24 Aztreonam

Especies de Enterobacter

Infecciones de vías urinarias25 y de otros órganos

Imipenem Un aminoglucósido

Una penicilina de amplio espec tro26

Proteus mirabilis*

Infecciones de vías urinarias25 y de otros órganos

Ampicilina o amoxicilina

Una cefalosporina2 Un aminoglucósido

Proteus, otras especies*

Infecciones de vías urinarias25 y de otros órganos

Un aminoglucósido Una cefalosporina (G3)2

Una penicilina + un inhibidor de /Mactamasa24

Pseudomonas aeruginosa*

Infecciones de vías urinarias25

Una penicilina de amplio espectro26 Ceftazidima Ciprofloxacina u ofloxacina

Un aminoglucósido Aztreonam

Neumonía27 Bacteriemia27

Una penicilina de amplio espectro26 + un aminoglucósido

Ceftazidima28 + un aminoglucó sido Ciprofloxacina + una penicilina de amplio espectro26 o un aminoglucósido

Infecciones de vías urinarias25

Una cefalosporina2

Una aminoglucósido Mezlocilina o piperacilína

IV. BACILOS GRAMNEGATIVOS

Escherichia coli*

Klebsiella pneumoniae*

Klebsiella pneumoniae* (Continuación)

Neumonía

Una cefalosporina 2 ± un aminoglucósido

Mezlocilina 0 piperacilina ± un aminoglucósido Aztreonam

Salmonella*

Fiebre tifoidea Fiebre paratifoidea Bacteriemia

Ciprofloxacina u ofloxacina Ceftriaxona Trimetoprim-sulfametoxazol

Ampie i lina29

Gastroenteritis aguda

Ningún tratamiento Norfloxacina o ciprofloxacina

Ningún tratamiento o trimetoprim-sulfametoxazol

Shigella*

Gastroenteritis aguda

Ciprofloxacina o norfloxacina

Trimetoprim-sulfametoxazol

Serratia*

Diversas infecciones nosocomiales y por oportunistas

Imipenem Cefoxitina, cefotetán o una cefalosporina de la tercera generación Una penicilina de amplio espectro + un aminoglucósido

Aztreonam

Acinetobacter*

Diversas infecciones nosocomiales

Imipenem Un aminoglucósido

Una cefalosporina (G3) 1

Otitis media Sinusitis Neumonía

Trimetoprim-sulfametoxazol Amoxicilina-clavulanato

Cefuroxima axetil Amoxicüina o ampicilina"

Epiglotitis Meningitis

Ceftriaxona o cefotaxima Cloranfenicol

Trimetoprim-sulfametoxazol Ampicilina-sulbactam 30

Chancroide

Ceftriaxona Trimetoprim-sulfametoxazol Eritromicina

Ciprofloxacina

Bucelosis

Doxiciclina + gentamicina 31 Doxiciclina + rifampicina Trimetoprim + rifampicina

Trimetoprim-sulfametoxazol ± gentamicina

Haemophilus

Haemophilus

Brucella

20

influenzae*

ducreyi

El desbridamiento adecuado es absolutamente esencial. La clindamicina inhibe la producción de toxina, lo cual puede constituir un beneficio adicional. 22 Diez a veinte millones de unidades de penicilina G al día y, además, desbridamiento e inmunoglobulina antitetánica. 23 Trimetoprim-sulfametoxazol, quinolonas y antisépticos de vías urinarias son útiles en infecciones agudas de vías urinarias y, en particular cistitis, en la persona sin uropatía obstructiva o en quien la enfermedad no se ha vuelto crónica. Los compuestos mencionados pueden ser eficaces en el tratamiento supresor crónico de sujetos con infecciones recurrentes de vías urinarias. En algunas áreas, 20 a 40% de las infecciones por E. coli de origen comunitario son resistentes a ampicilina. 24 Amoxicilina-clavulanato, ampicilina-sulbactam, ticarcilina-clavulanato o piperacilinatazobactam. 25 Las infecciones de vías urinarias causadas por microorganismos distintos de E. coli son menos frecuentes y a menudo se observan en el marco de uropatía obstructiva, o cuando hay 21

una sonda a permanencia, o después de in terapéutica debe individualizarse, pero a blema de base. 26 Ticarcilina, piperacilina, mezlocilina o azloc 27 En algunas infecciones por Pseudomonas ae antibiótico /í-lactámico antiseudomonas o dos tipos de fármacos se recomienda para dividuo neutropénico o en el sujeto con n 28 Entre las cefalosporinas más activas contra P cefoperazona, pero durante el tratamiento 29 Muchas cepas actualmente son resistentes a 50 Es poca la experiencia acumulada con ampi tratamiento de la meningitis. 31 Se agrega la gentamicina a la terapéutica du

Cuadro 43-1. u s 0 actual de los fármacos antimicrobianos en la terapéutica de infecciones (Continu IV. BACILOS

SELECCIÓN DE ANTIMICROBI

GRAMNEGAT1V0S

(Continuación)

ENFERMEDADES

Primera elección

Segunda elección^

Yersinia pestis

Peste

Estreptomicina" ± una tetraciclina

Doxiciclina Ciprofloxacina"

Yersinia enterocolitica

Yersiniosis

Trimetoprim-sulfametoxazol

Una cefalosporina (G3)2

Sepsis

Un aminoglucósido Cloranfenicol

Francisella tularensis

Tuiaremia

Estreptomicina o gentamicina

Doxiciclina

Pasteurella multocida

Infección de heridas (mordeduras de animales) Abscesos Bacteriemia Meningitis

Amoxicilina-clavulanato Penicilina G

Doxiciclina3 Una cefalosporina de primera generación o ceftriaxona

Vibrio cholerae

Cólera

Doxiciclina Cíprofloxacína u ofloxacina

Trimetoprim-sulfametoxazol

Flavobacterium meningosepticum

Meningitis

Vancomicina

Trimetoprim-sulfametoxazol

Pseudomonas mallei

Muermo

Estreptomicina + una tetraciclina

Estreptomicina + cloranfenicol

Pseudomonas pseudomallei

Melíoidosis

Ceftazidima o ceftriaxona Trimetoprim-sulfametoxazol

Imipenem Cloranfenicol

Campylobacter jejuni*

Enteritis

Ciprofloxacina u ofloxacina

Eritromicina

Campylobacter fetus *

Bacteriemia Endocarditis

Gentamicina Ampicilina

Ceftriaxona Imipenem

Meningitis

Ampicilina

Ceftriaxona

Fusobacterium nucleatum

Faringitis ulcerosa Absceso pulmonar, empiema Infecciones en genitales Gingivitis

Penicilina G Clíndamicina

Metronidazol Una cefalosporina (Gl) 2

Calymmatobacterium granulomatis

Granuloma inguinal

Doxiciclina

Trimetoprim-sulfametoxazol

Streptobacillus moniliformis

Bacteriemia Artritis Endocarditis Abscesos

Penicilina G

Estreptomicina Doxiciclina

Legionella pneumophila

Enfermedad de los legionarios

Eritromicina ± rifampicina

Ciprofloxacina Azitromicina o claritromicina

Mycobacterium aviumintracellidare

Enfermedad diseminada en SIDA

Claritromicina + etambutol ± clofazimina ± ciprofloxacina

Rifabutina

Mycobacterium tuberculosis34

Infecciones pulmonares, miliares, renales, meníngeas y tuberculosas de otra índole

Isoniazida + rifampicina + pirazinamida + etambutol

Isoniazida + rifampicina + etambutol

Mycobacterium leprae

Lepra

Dapsona + rifampicina

Clofazimina Ofloxacina

Treponema pallidum

Sífilis

Penicilina G

Ceftriaxona

Treponema pertenue

Pian

Penicilina G Estreptomicina

Doxiciclina

Borrelia burgdorferi (enfermedad de Lyme)

Eritema crónico-migratorio-piel

Doxiciclina

Amoxicilina

Etapa 2: manifestaciones neurológicas cardiacas y artríticas

Ceftriaxona

Penicilina G

Borrelia recurrentis

Fiebre recidivante

Doxiciclina

Eritromicina

Leptospira

Enfermedad de Weil Meningitis

Penicilina G'

Doxiciclina31

Lesiones cervicofaciales, abdominales, torácicas y de otro tipo

Penicilina G» Ampicilina

Doxiciclina

V BACILOS ACIDORRESISTENTES

VI.

ESPIROQUETAS

V I I . ACTINOMICETOS

Actinomyces israelii 32

La gentamicina es activa in vitro y quizás in vivo. La actividad in vivo es satisfactoria. 34 Se cuenta con fármacos de segunda y tercera elección para tratar enfermedades causadas por M. tuberculosis; su uso, que es complejo, se expone en el capítulo 48. Sí se sospecha resis33

tencia a múltiples fármacos, la terapéutica i na (u ofloxacina) + amikacina. " Algunos médicos se inclinan por una tetracicü mera elección.

Cuadro 43-1. Uso actual de los fármacos antimicrobianos en la terapéutica de infecciones (Contin SELECCIÓN DE ANTIMICRO V I I . ACTINOMICETOS

(Continuación) Nocardia

asteroides*

ENFERMEDADES

Primera

elección

Segunda elección*

Lesiones pulmonares Abscesos cerebrales Lesiones de otros órganos

Trimetoprim-sulfametoxazol Una sulfonamida

Minociclina ± una sulfonamid

Uretritis inespecífica

Doxiciclina 36

Eritromicina

"Neumonía atípica"

Eritromicina Doxiciclina

Azitromicína o claritromicina

Tifo Tifo murino Enfermedad de Brill Fiebre manchada de las Montañas Rocosas Fiebre Q Ricketsiasis pustulosa

Doxiciclina

Cloranfenicol

VIII. MICROORGANISMOS DIVERSOS

Ureaplasma Mycoplasma

urealyticum pneumoniae

Rickettsia

Chlamydia

psittaci

Psitacosis (ornitosis)

Doxiciclina

Cloranfenicol

Chlamydia

trachomatis

Linfogranuloma venéreo

Doxiciclina

Eritromicina Azitromicína Una sulfonamida

Tracoma

Doxiciclina 37

Eritromicina Azitromicína

Conjuntivitis por inclusión (blenorrea)

Doxiciclina

Eritromicina Azitromicína

Uretritis inespecífica Cervicitis

Doxiciclina

Eritromicina Azitromicína

Neumonía

Doxiciclina

Eritromicina Azitromicína o claritromicina

Enfermedad de leve a moderada 38

Trimetoprim-sulfametoxazol

Trimetoprim-dapsona Clindamicina-primaquina

Enfermedad moderadamente grave39 o grave

Trimetoprim-sulfametoxazol

Pentamidina Clindamicina-primaquina

Chlamydia

Pneumocysiis

pneumoniae

carinii

Neumonía en huésped inmunodeficiente

IX. HONGOS

Candidiasis cutánea o vaginal

Ketoconazol o fluconazol Nistatina40

Itraconazol

Candi diasis oral

Ketoconazol o fluconazol Clotrimazol40 Nistatina40

Itraconazol

Infección profunda

Anfotericina B ± flucitosina Fluconazol

—

Diseminada (no meníngea)

Anfotericina B

Fluconazol o itraconazol

Meningitis

Anfotericina B41 Fluconazol

Itraconazol

Enfermedad pulmonar crónica

Ketoconazol o itraconazol

Anfotericina B

Diseminada

Anfotericina B

Itraconazol

Blastomyces dermatitidis

Todas

Ketoconazol o itraconazol

Anfotericina B

Paracoccidioides brasiliensis

TodaS

Ketoconozol o itraconazol

Anfotericina B seguida de una sulfonamida

Sporothrix schenckii

Cutánea

Yoduro

Itraconazol

Extracutánea

Anfotericina B

Itraconazol

Especies de Aspergillus

Invasoras

Antotericina B

Itraconazol

Agentes causales de mucormicosis

Todas

Anfotericina B

—

Cryptococcus neoformans

Pulmonares

Ninguno o anfotericina B

—

Meningitis

Anfotericina B ± flucitosina Fluconazol

—

Enfermedades de genitales

Aciclovir

—

Queratoconjuntivitis

Trifluridina

Aciclovir

Especies de Candida

Coccidioides immitis

Histoplasma capsulatum

X.

VIRUS

Virus del herpes simple

36

Seis de diez por ciento de los ureaplasmas son resistentes a tetraciclinas. ? Puede administrarse una sola tetraciclina oral o aplicarse en forma local en el saco conjuntival mientras el pacientes recibe una sulfonamida oral. 38 Individuos con enfermedad leve o moderada pueden ser tratados con un producto oral (p. ej., P0 2 arterial mayor de 60 mm Hg en el aire ambiental). 7

M

Es necesario tratar por vía parenteral a los suj (P0 2 arterial menor de 60 mm Hg en el aire ticoides complementarios en sujetos con en 40 Aplicación local. 4! Sistémico e intrarraquídeo.

Cuadro 43-1. TJSO ac tual de los fármacos antimicrobianos en la terapéutica de infecciones (Continua SELECCIÓN DE ANTIMICROBIA X.

VIRUS ENFERMEDADES

(Continuación)

Segunda elección1

Primera elección

Encefalitis

Aciclovir

—

HSV neonatal

Aciclovir

—

HSV mucocutáneo en huésped inmunodefíciente

Aciclovir

Foscarnet42

Herpes-zoster o varicela en huésped inmunodefíciente; en embarazo

Aciclovir

Foscarnet42'43

Varicela o herpes-zoster en huésped normal

Ningún tratamiento

Aciclovir

Citomegalovirus

Retinitis en sujetos con SIDA

Ganciclovir

Foscarnet

Virus de inmunodeficiencia humana

SIDA Positividad de anticuerpos contra VIH y número de linfocitos CD4 menor de 500 células/mm3

Zidovudina

Dideoxicitosina (ddC) Dideoxinosina (ddl)

Virus de influenza A

Influenza

Amantadina

Rimantadina

Virus sincicial respiratorio

Neumonía y bronquiolitis de la lactancia

Ríbavirina (aerosol)

Virus de papiloma humano

Papiloma genital

Interferón a

Virus del herpes simple (Continuación)

Virus de Varicella-zoster

42 43

En caso de cepas resistentes a aciclovir. No se ha corroborado su inocuidad en el embarazo.

— SIDA, síndrome de inmunodeficiencia humana; HSV, virus del herpes simple; SNC, sistema

Capítulo 43

una indicación clara, a menudo se utilizan los antibióticos si el cuadro es grave y es muy probable que el hecho de no usarlos culmine en la imposibilidad de dominar una infección que puede causar la muerte. El comienzo de la antibioticoterapia empírica óptima exige conocer los microorganismos infectantes más frecuentes y su sensibilidad a los antimicrobianos. Diversas técnicas son útiles en la selección de un régimen antibiótico, El cuadro clínico puede sugerir la identidad del microorganismo específico. El terapeuta debe conocer los microbios que más probablemente causen las infecciones específicas en un huésped particular. Además, se cuenta con métodos de laboratorio sencillos y rápidos para estudiar los tejidos infectados. El más útil y antiguo en la identificación inmediata de bacterias es la tinción de Gram realizada en las secreciones de líquidos corporales infectados. Los métodos como el mencionado permiten "reducir" la lista de posibles microorganismos patógenos y así lograr una selección más racional en la antibioticoterapia inicial. Sin embargo, en muchas situaciones la identificación inadecuada de la morfología del microorganismo infectante no permite elaborar un diagnóstico bacteriológico específico, y tal vez sea inapropiada la selección de un antibiótico de "espectro reducido", sobre todo si la infección puede ser letal. En tales casos, está indicado un antimicrobiano de amplio espectro mientras se aisla e identifica el microorganismo. Siempre que el clínico afronte el dilema de emprender un tratamiento y sólo posea un diagnóstico bacteriológico presuncional, él deberá realizar cultivos de sangre y otros líquidos corporales antes de emprenderlo. Pata fines definitivos, el régimen ha de cambiarse por uno con antimicrobiano más específico (con espectro reducido). Antes de efectuar dicho cambio, el clínico debe tomar en consideración muchos factores. Métodos para evaluar la sensibilidad de un microorganismo a los antimicrobianos. Pueden observarse amplias variaciones en la sensibilidad de diferentes cepas de la misma especie bacteriana a los antibióticos. Un aspecto esencial en la selección de un fármaco es lo relacionado con los datos acerca del patrón de sensibilidad del microorganismo infectante. Se cuenta con diversas pruebas para determinar la sensibilidad de una bacteria a los antimicrobianos. Las dos más utilizadas son la de difusión en disco y los métodos de dilución en agar o en caldo. La técnica de difusión en disco es sencilla y relativamente barata. Aporta datos cualitativos o semicuantitativos solamente acerca de la sensibilidad de un microorganismo particular a un antibiótico preciso. El método se realiza al aplicar discos de papel filtro que se expenden en el comercio, impregnados con cantidades específicas del fármaco en la superficie de placas de agar, en las que se ha hecho un cultivo del microorganismo (en estrías). Después de 18 a 24 h de incubación, se cuantifica el tamaño de una zona "clara" de inhibición alrededor del disco; ella representa la actividad del fármaco contra la cepa sometida a

Fármacos antimicrobianos: consideraciones generales

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prueba. Los estándares o normas de sensibilidad varían con cada microorganismo y se basan en la concentración del medicamento que puede alcanzarse de manera innocua en plasma sin producir toxicidad. A pesar de que la norma utilizada en dichas pruebas es la cifra del antibiótico en plasma, quizá ésta no siempre refleje la concentración del fármaco en el sitio de la infección. Se sabe de notables excepciones en que el método de difusión de disco tal vez no anticipe con exactitud la eficacia terapéutica: 1) Staphylococcus aureus resistente a meticilina que puede parecer sensible a las cefalosporinas; 2) enterococos que en apariencia sean sensibles a cefalosporinas y trimetoprim-sulfametoxazol, y 3) especies de Shigella que puedan parecer sensibles a las cefalosporinas. Los fármacos mencionados no han sido útiles en las infecciones comentadas. Los métodos de dilución utilizan antibióticos en concentraciones diluidas de modo seriado, en agar sólido o caldo que contiene un cultivo del microorganismo que se busca identificar. La concentración mínima del medicamento que evita la proliferación visible después de 18 a 24 h de incubación se conoce como la concentración inhibidora mínima (MIC), y se llama concentración bactericida mínima (MBC) la cifra más pequeña que genera una disminución de 99.9% en el número de bacterias. No se ha definido la utilidad de la MBC como método clínico, pero puede ser útil en casos especiales en que es de suma importancia el conocimiento exacto de la capacidad de un antimicrobiano particular para destruir un microbio clínico específico, como en el caso de la terapéutica de la endocarditis bacteriana. Factores farmacocinéticos. Es de máxima importancia saber si un antibiótico posee actividad in vitro contra el microorganismo importante, pero esto no constituye el único factor por considerar. Los buenos resultados del tratamiento dependen de lograr actividad antibacteriana en el sitio de la infección sin toxicidad notable para eí huésped. Para alcanzar esta meta, hay que valorar algunos factores farmacocinéticos y del huésped. El sitio en que está la infección en gran medida puede ser el elemento que rija al fármaco y a la vía de administración que se escojan. La concentración mínima del medicamento que se alcanza en el sitio infectado debe ser casi igual a la MIC del microorganismo infectante, aunque en muchos casos es conveniente obtener "múltiplos" de dicha concentración, en la medida de lo posible. No obstante, hay datos que sugieren que incluso cifras subinhibidoras de antibióticos pueden estimular la fagocitosis (Yourtee y Root, 1984) y ser eficaces. Las observaciones mencionadas y otras similares pueden explicar el porqué algunas infecciones curan incluso cuando no se obtienen concentraciones inhibidoras mínimas, pero con la terapéutica antimicrobiana debe buscarse la obtención de cifras antibacterianas del fármaco en el sitio de infección durante el intervalo que media entre la administración de una y otra dosis; ello se logra sólo si se comprenden y utilizan los principios farmacocinéticos y farmacodinámicos expuestos en los capítulos 1 y 2. El acceso de los antibióticos a los sitios de infección depende de múltiples factores. Si la infección se localiza

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Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas

en el liquido cefalorraquídeo (LCR), el fármaco debe penetrar la barrera hematoencefálica y muchos de los antimicrobianos polares no poseen dicha capacidad a pH fisiológicos; algunos, como la penicilina G, son transportados activamente al líquido cefalorraquídeo por un mecanismo de transporte aniónico en el plexo coroideo. Las concentraciones de penicilinas y cefalosporinas en LCR suelen ser sólo de 0.5 a 5% de los valores en equilibrio estable valoradas de manera simultánea en plasma. No obstante, la integridad de la barrera hematoencefálica disminuye durante la infección bacteriana activa; las uniones ocluyentes en los capilares cerebrales se abren, con lo cual hay un incremento extraordinario en la penetración, incluso de fármacos polares (Quagliarello y col., 1986). Conforme se erradica la infección y desaparece la reacción inflamatoria, la penetración se revierte a lo normal. Lo anterior puede surgir en tanto persisten microorganismos viables en LCR, razón por la que no se debe disminuir la dosis del fármaco conforme mejora el enfermo, hasta que se suponga o corrobore que el LCR se halla estéril. La penetración de medicamentos en sitios infectados casi siempre depende de difusión pasiva. De este modo, la velocidad o ritmo de penetración son directamente proporcionales a la concentración del compuesto libre en plasma o en líquido extracelular. Por tal motivo, los medicamentos ligados extensamente a proteínas no penetran en la misma magnitud en que lo hacen los que están ligados en menor grado. Los fármacos que se unen ávidamente a proteínas poseen menor actividad porque sólo la fracción libre del medicamento puede interactuar con su objetivo. Como aspecto práctico es razonable lograr actividad antibacteriana en el sitio de infección, en un lapso importante del intervalo que media entre la administración de una y otra dosis. Existe controversia en cuanto a si el efecto terapéutico logrado por actividad antibacteriana relativamente constante es superior o no al alcanzado por medio de concentraciones máximas altas seguidas de periodos de actividad subinhibidora. En cierta medida, ello depende de si un compuesto inhibe a la proliferación bacteriana, que depende de la concentración o del tiempo. Por ejemplo, la actividad de los antibióticos /Mactámicos depende sobre todo del tiempo, en tanto que la de los aminoglucósidos, depende de la concentración. La actividad también puede estar determinada por el microorganismo específico y el sitio de infección. Los estudios en animales con meningitis sugieren que la administración intermitente de antibióticos /í-lactámicos tal vez sea más eficaz (eficacia equivalente, originada de una menor cantidad de fármaco) (Táuber y col., 1989); al parecer, la actividad constante es mejor en otras infecciones experimentales. Los datos de estudios sugieren que los aminoglucósidos, en una sola dosis grande al día, son (cuando menos) tan eficaces como cuando se les administra con mayor frecuencia y son menos tóxicos (Kapusnik y col., 1988; Wood y col., 1988; Gilbert, 1991). Los estudios en pacientes sugieren tam-

bién que proporcionar de manera continua aminoglucósidos ocasiona toxicidad innecesaria. Es esencial conocer también el estado de los mecanismos de eliminación de fármacos que tiene un enfermo individual, sobre todo cuando las concentraciones plasmáticas o tisulares excesivas de los medicamentos pueden ocasionar toxicidad grave. Casi todos los antimicrobianos y sus metabolitos son eliminados de modo fundamental por ríñones. Se cuenta con nomogramas específicos para facilitar el ajuste de la dosis a muchos compuestos, en sujetos con insuficiencia renal; ellos se exponen en los capítulos relacionados con los fármacos individuales, y en el apéndice II. El terapeuta debe tener enorme cuidado cuando utilice aminoglucósidos, vancomicina o flucitosina en sujetos con decremento de la función renal porque todos los productos mencionados se eliminan exclusivamente por mecanismos renales y su toxicidad guarda relación con su concentración en plasma y tejidos. Aún más, dado que la toxicidad de algunos medicamentos se manifiesta sobre todo en ríñones, puede surgir un círculo vicioso si no se tiene enorme cuidado en la selección y administración de los productos mencionados. En el caso de fármacos que se metabolizan o excretan por el hígado (eritromicina, cloranfenicol, metronidazol, clindamicina), se necesita disminuir las dosis en sujetos con insuficiencia hepática. La vida media de rifampicina e isoniazida se prolonga en sujetos cirróticos. Si existe alguna infección en vías biliares, las hepatopatías o las obstrucciones en las vías comentadas pueden disminuir el acceso del fármaco al sitio de infección situación que ocurre con la ampicilina y otros medicamentos que se excretan normalmente en la bilis. Vía de administración. La exposición sobre la elección de las vías de administración que se señalan en el capítulo 1 por supuesto son válidas para los antimicrobianos. Se prefiere, en la medida de lo posible, la administración oral de los antibióticos pero suele recomendarse la parenteral en individuos muy graves, en quienes se necesita alcanzar concentraciones predecibles del fármaco. En los capítulos siguientes, se exponen los factores específicos que norman la selección de la vía de administración de medicamentos individuales. Factores del huésped. A menudo, factores innatos o propios del huésped que podrían no guardar relación con el cuadro infeccioso son los determinantes no sólo del tipo del fármaco escogido, sino también de la dosis, vías de administración, riesgos y naturaleza de los efectos adversos y eficacia terapéutica. Mecanismos de defensa del huésped. Un aspecto fundamental de la eficacia terapéutica de los antimicrobianos es el estado funcional de los mecanismos de defensa del huésped. Los aspectos humoral y celular de la inmunidad son importantes. Factores como inadecuación de tipo, calidad y cantidad de las inmunoglobulinas; alteración del

Capitulo 43

sistema inmunitario de tipo celular o algún defecto cualitativo o cuantitativo en los fagocitos pueden generar ineficacia terapéutica a pesar de utilizar compuestos por lo demás adecuados y útiles. A menudo, se logran buenos resultados con los antimicrobianos contra la infección en el huésped inmunocompetente con el solo hecho de frenar la multiplicación de los microorganismos (efecto bacteriostático). En caso de deterioro de las defensas inmunitarias, dicho recurso quizá sea inadecuado y de este modo se vuelven esenciales para la curación los antimicrobianos con acción bactericida rápida; entre los ejemplos están la endocarditis bacteriana en que no penetran los fagocitos en el sitio infectado; la meningitis bacteriana, en que los leucocitos fagocíticos no son eficaces porque no existen opsoninas en el medio, y el caso de infecciones bacterianas diseminadas en sujetos neutropénicos en quienes disminuye el número total de células fagocíticas. Los pacientes con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) muestran deterioro de sus respuestas inmunitarias de tipo celular y la terapéutica contra diversos agentes oportunistas que infectan a tales individuos, por lo común, es supresora pero no curativa. Por ejemplo, muchos de tos pacientes con SIDA y bacteriemia por Salmonella mejorarán con los productos terapéuticos habituales, pero dicha infección reaparecerá incluso después de proporcionar tratamiento prolongado (Jacobson y col., 1989). Factores locales. La curación de una infección con antibióticos depende del conocimiento de la forma en que los factores locales en el sitio de la infección modifican la actividad antimicrobiana del fármaco. El pus, compuesto de fagocitos, restos celulares, fibrina y proteínas, se une a aminoglucósidos y vancomicina con lo cual disminuye su actividad antimicrobiana (Bryant, 1987). Los cúmulos grandes de hemoglobina en hematomas infectados pueden ligar penicilinas y tetraciclinas y, de este modo, aminorar su eficacia (Craig y Kunin, 1976). El pH en cavidades abscedadas y otros sitios infectados cerrados (espacio pleural, LCR y orina) casi siempre es bajo o ácido, con lo cual hay pérdida extraordinaria de la actividad antimicrobiana de aminoglucósidos, eritromicina y clindamicina (Strausbaugh y Sande, 1978). Sin embargo, algunos fármacos como clortetraciclina, nitro furantoína y metenamina son más activos en el medio ácido comentado. El medio anaeróbico que priva en cavidades abscedadas también puede disminuir la actividad de los aminoglucósidos (Verklin y Mandell, 1977); disminuye la penetración de los antimicrobianos en áreas infectadas como las cavidades de abscesos porque también es menor el riego sanguíneo. El tratamiento adecuado de los abscesos por lo común obliga a efectuar drenaje operatorio. La presencia de un cuerpo extraño en un sitio infectado aminora en grado sumo la posibilidad de obtener buenos resultados con los antimicrobianos; el factor anterior ha adquirido importancia cada vez mayor en la época actual, en que se usan prótesis en válvulas cardiacas, en articula-

Fármacos antimicrobianos: consideraciones generales

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ciones, marcapasos, prótesis vasculares y diversas derivaciones vasculares y del sistema nervioso central (SNC). Las células fagocíticas al parecer "perciben" la prótesis como un cuerpo extraño. En un intento por ejercer su acción fagocítica y destruirla, dichas células se desgranulan por lo cual se agotan las sustancias bactericidas en su interior. De este modo, los fagocitos en cuestión son relativamente ineficaces para destruir bacterias patógenas; de hecho, los microbios incluso pueden estar dentro de los fagocitos protegidos de casi todos los compuestos contra ellos (Zimmerli y col., 1984). Además, los microorganismos pueden unirse a cuerpos extraños, al sintetizar un sustrato de glucocálix; dentro del sustrato en cuestión, son relativamente resistentes a la acción de casi todos los antimicrobianos. Por todo lo comentado, las infecciones que surgen por cuerpos extraños se caracterizan por recaídas frecuentes e ineficacia de antibióticos incluso a altas dosis y por largo tiempo. Para que se obtengan buenos resultados con ellos, casi siempre se necesita extraer el material extraño. Los agentes infecciosos que residen dentro de los fagocitos (parásitos intracelulares) también pueden ser relativamente resistentes a la acción de los antimicrobianos porque muchos de estos fármacos apenas si penetran en el interior de los microorganismos; ello puede constituir un problema en infecciones originadas por Salmonella, Brucella, Toxoplasma, histeria y M. tuberculosis, y en algunos casos incluso en infecciones causadas por Staphylococcus aureus. La rifampicina y las fluoroquinolonas penetran adecuadamente en los microbios y pueden destruir a muchos gérmenes intraleucocíticos. Edad. La edad del enfermo constituye un factor determinante en las propiedades farmacocinéticas de los antimicrobianos (cap. 1). En el neonato, están poco desarrollados los mecanismos de eliminación y en particular la excreción por ríñones y la biotransformación por hígado, y esta situación priva sobre todo en el prematuro. El hecho de no hacer ajustes, tomando en consideración las diferencias correspondientes a dichos grupos de edad, puede generar consecuencias desastrosas (p. ej., en el cap. 47 se menciona el "síndrome del niño gris" causado por cloranfenicol). En personas de edad avanzada, también puede haber una disminución extraordinaria en la eliminación de creatinina y del metabolismo de fármacos; ellas son particularmente sensibles a los efectos ototóxicos de los aminoglucósidos. Los factores propios del desarrollo también puede regir el tipo de reacción adversa al medicamento. Las tetraciclinas se unen ávidamente a dientes y huesos en desarrollo, y su uso en niños de corta edad puede ocasionar retardo en el crecimiento óseo y manchas o hipoplasia en el esmalte dental. Las fluoroquinolonas se acumulan en cartílago de huesos en desarrollo y afectan su crecimiento. Después de utilizar sulfonamidas en neonatos, puede surgir kernicterus porque este tipo de fármacos establece competencia eficaz con la bilirrubina para ocupar los sitios de unión en la albúmina plasmática. La aclorhidria en niños de corta edad y en pacientes geriátricos o la administración de antiácidos puede disminuir la absorción de an ti microbianos orales (p. ej., ma-

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Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas

yor absorción de penicilina G y disminución de la absorción del ketoconazol). Factores genéticos. Al recetar y administrar antibióticos es necesario considerar algunas anormalidades genéticas o metabólicas. Diversos fármacos como sulfonamidas, nitrofurantoína, cloranfenicol y ácido nalidíxico pueden producir hemolisis aguda en individuos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Dicho defecto, que es más común en varones de raza negra, se detecta a veces en sujetos de raza blanca. Las personas que presentan acetilación rápida de la isoniazida pueden tener concentraciones subóptimas de dicho fármaco en plasma. Embarazo. La gestación conlleva un mayor peligro de reacción a algunos antimicrobianos por parte de la madre y el feto. Por ejemplo, la administración de estreptomicina a la embarazada se ha relacionado con hipoacusia en el producto. Las tetraciclinas afectan huesos y dientes del feto y pueden ser particularmente tóxicas en la gestante. La embarazada que recibe dichos fármacos puede presentar necrosis adiposa aguda, pancreatitis mortales y también lesión renal. El embarazo quizá también altere la farmacocinética de algunos antibióticos. La mujer que lacta puede transmitir por la leche algunos antimicrobianos. El ácido nalidíxico y las sulfonamidas en la leche materna han ocasionado hemolisis en niños con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Además, las sulfonamidas, incluso en cantidades pequeñas, en la leche humana pueden predisponer al niño que las recibe a sufrir kernicterus (Vorherr, 1974). Alergia a fármacos. Los antibióticos y, en particular, los derivados ¿S-lactámicos y sus productos de degradación, tienen la particularidad de provocar reacciones alérgicas. Los individuos con el antecedente de alergia atópica al parecer son sensibles sobre todo a la aparición de tales reacciones. También se ha vinculado a las sulfonamidas como el trimetoprim, la nitrofurantoína y la eritromicina con reacciones de hipersensibilidad y, en particular, erupciones. Algunas infecciones por virus, como la causada por el de Epstein-Barr (mononucleosis), incrementan en forma extraordinaria la frecuencia de reacciones con ampicilina y amoxicilina, pero no constituyen alergia real a dichos fármacos. Si se planea utilizar penicilina, el antecedente de anafilaxia (reacción inmediata) o pápulas y edema laríngeo (reacción acelerada) impide su uso, salvo en situaciones extremas que amenazan la vida. Las cutirreacciones, en particular a la penicilina, pueden ser útiles para predecir si surgirán reacciones que puedan ser letales. Sin embargo, sólo se ha solucionado en parte la controversia que ha suscitado la utilidad de los métodos mencionados (cap. 45). Hay qué destacar que los antimicrobianos y otros fármacos causan "fiebre por medicamentos" que puede ser tomada erróneamente como signo de persistencia de la infección. Trastornos del sistema nervioso. Los individuos con trastornos del sistema nervioso que los predispone a convulsiones están en peligro de sufrir crisis motoras localizadas o mayores, cuando reciben dosis altas de penicilina G. La neurotoxicidad de la penicilina y otros antibióticos /3-lactámicos guarda relación con concentraciones aumentadas de los fármacos en LCR y casi siempre se observa en sujetos con insuficiencia renal que reciben dosis grandes de los compuestos mencionados. La disminución de la función renal incrementa las concentraciones de penicilina en LCR por medio de dos mecanismos: una menor eliminación de la penicilina plasmática por ríñones, con lo cual aumenta el gradiente de concentración para la difusión pasiva al

interior de LCR, y acumulación de ácidos orgánicos (en la uremia) que inhiben de manera competitiva el mecanismo de transporte en el plexo coroideo que elimina penicilina y otros ácidos orgánicos del líquido cefalorraquídeo. Los individuos con miastenia grave u otros problemas neuromusculares son sensibles al efecto de bloqueo neuromuscular que poseen amúioglucósidos, polimixinas y colistina. Las personas a quienes se aplica anestesia general y que reciben un compuesto de bloqueo neuromuscular son particularmente sensibles a presentar los efectos tóxicos de dicho antibiótico.

Terapéutica con combinaciones de antimicrobianos El uso simultáneo de dos antimicrobianos o más tiene algunas bases y se recomienda en situaciones específicamente definidas (cuadro 43-1). Sin embargo, la selección de los fármacos para la combinación adecuada exige conocer sus posibilidades de interacción. Las interacciones de esa índole pueden tener consecuencias en el microorganismo y el huésped. Las diversas clases de antimicrobianos poseen efectos diferentes en los agentes infecciosos y por ello un medicamento tiene la posibilidad de intensificar o inhibir la acción de otro simultáneo. De manera semejante, las combinaciones de fármacos que sobre bases racionales podrían utilizarse para curar infecciones pueden tener toxicidad aditiva o supraaditiva. Por ejemplo, la vancomicina administrada sola casi siempre muestra mínima nefrotoxicidad, al igual que la tobramicina. Sin embargo, si se usan ambos en combinación pueden ocasionar deterioro extraordinario de la función renal (Farber y Moellering, 1983). Métodos para evaluar la actividad antimicrobiana de combinaciones medicamentosas. Se han empleado métodos que permiten predecir la posible eficacia terapéutica de combinaciones de antibióticos, para así cuantificar sus efectos en la proliferación bacteriana in vitro. Se utilizan dos métodos totalmente diferentes. Con el primero se usan diluciones seriadas "al doble" de los antibióticos en caldo de cultivo inoculado con un número fijo o estándar del microorganismo problema, en la forma "en tablero de damas", de manera que pueda valorarse simultáneamente una gran cifra de valores de antibióticos a concentraciones diferentes (fig. 43-2). Dieciocho horas después de la incubación, se cuantifica la inhibición de la proliferación bacteriana; el método mencionado señala si disminuyó la MIC de un fármaco, o si no cambió o aumentó en presencia de otro. La sinergia se define como la inhibición de la proliferación bacteriana como una combinación de compuestos, cuando sus concentraciones son de 2 5 % de la MIC de cada medicamento solo o cifras menores; ello significa que un fármaco afecta al microorganismo con un mecanismo tal que se vuelve más sensible al efecto bloqueador del otro. Si se necesita la mitad de la concentración inhibí-

Capitulo 43 Fármacos antimicrobianos: consideraciones generales

0.125 0.25 0.5

1.0

FÁRMACO A (concentración inhibidora fraccionada} Fig. 43-2. Efecto de combinaciones de dos antimicrobianos para inhibir la proliferación bacteriana. Los efectos se expresan en isóbolos y en índices de concentración inhibidora fraccionada (FIC). El índice FIC es igual a la suma de los valores de FIC correspondientes a cada medicamento: índice FIC =

(MIC de A con B) (MIC de B con A) (MIC de A solo) + (MIC de B solo)

Los puntos en los isóbolos cóncavos (índice FIC menor de 1) indican interacción sinérgica entre los dos medicamentos y los puntos en los isóbolos convexos (índice FIC mayor de 1) representan antagonismo. La naturaleza de la interacción es revelada adecuadamente al someter a prueba combinaciones que se hallan a lo largo de la linea de guiones negros (marcados con +). Véase el texto.

dora de cada compuesto para generar bloqueo, el resultado recibe el nombre de aditivo (índice de concentración inhibidora fraccionada [FIC] = 1; fig. 43-2), y sugiere que los dos fármacos actúan de manera independiente. Si se necesita más de 50% de la MIC de cada medicamento para producir el efecto inhibidor, uno y otro compuestos son antagonistas (índice FIC mayor de 1). Cuando se somete a estudio a varios medicamentos a diversas concentraciones medicamentosas proporcionales, como en la técnica de "tablero de damas", puede elaborarse un isobolograma (fig. 43-2). La sinergia está señalada por la curva cóncava; el efecto aditivo por una línea recta y el antagonismo por una curva convexa. Una posible limitación de este método es que su punto final es la inhibición de la proliferación bacteriana y no la muerte de los microorganismos y, por consecuencia, la sinergia quizá no señale intensificación del efecto bactericida. El segundo método para evaluar las combinaciones medicamentosas entraña cuantificación de su velocidad o rapidez de acción bacteriana. El operador incuba simultáneamente cultivos idénticos y agrega los antibióticos solos o en combinación. Si una combinación de antibióticos

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tiene acción bactericida más rápida que cualquiera de los fármaco solos, el resultado se denomina sinergismo. Moellering (1985) ha recomendado que el criterio mínimo para definir el sinergismo debe ser la observación de un decremento adicional de unos 100 tantos en el número de microorganismos contados en cualquier momento particular. Si la velocidad bactericida de la combinación es menor de la que correspondería a uno u otros medicamentos solos se califica la situación de antagonismo. Si el efecto bactericida posee la misma rapidez que el del compuesto más bactericida, el resultado se califica de indiferencia. Se han efectuado algunos intentos para predecir la sinergia y el antagonismo con base en el conocimiento de la acción de los dos medicamentos que intervienen en una situación. Jawetz y Gunnison (1952) crearon un esquema sencillo aún útil; ellos observaron que los antibióticos bacteriostáticos (tetraciclinas, eritromicina, cloranfenicol) a menudo antagonizaban la acción de otro bactericida (como los antibióticos /J-lactámicos antibióticos, vancomicina, aminoglucósidos) porque los antibióticos bacteriostáticos inhibían la división y síntesis proteínica de las bacterias, procesos que se necesitan para que casi todos los medicamentos de esta índole ejerzan su efecto bactericida. Observaron todavía más, que dos fármacos bactericidas pueden mostrar sinergia. Por ejemplo, aumenta en grado extraordinario la captación de estreptomicina por parte de Enterococcus faecalis después de exponerlo a penicilina o gentamicina, lo cual permite que lleguen al ribosoma concentraciones mayores del compuesto, y así aumente su efecto bactericida. Las combinaciones con rifampicina al parecer constituyen la excepción a la norma mencionada; a pesar de que dicho antibiótico es bactericida, también inhibe la síntesis proteínica y de manera característica produce in vitro un efecto indiferente o antagonista cuando se combina con otros antibióticos bactericidas. No se ha dilucidado la importancia clínica de dicho fenómeno porque las combinaciones con rifampicina son eficaces en seres humanos. El sinergismo que es consecuencia de la combinación de trimetoprim-sulfametoxazol proviene de la inhibición "seriada" de dos fases en la vía de la biosíntesis del tetrafolato (cap. 44) y constituye un mecanismo relativamente infrecuente en que se fundamentan sus efectos sinérgicos. Indicaciones en la aplicación clínica de combinaciones de antimicrobianos. Se han aducido innumerables razones para utilizar antimicrobianos en combinación y éstas se considerarán de manera individual. Tratamiento de infecciones bacterianas mixtas. Algunas infecciones son causadas por dos microorganismos o más; entre ellas están los abscesos intraabdominales, hepáticos y cerebrales, y algunas infecciones de vías genitales. En las situaciones mencionadas, quizá sea necesario administrar antibióticos diferentes con espectros antimicrobianos distintos para obtener la amplitud de actividad necesaria.

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Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas

Después de perforación de una viscera hueca, como el colon, cabe esperar contaminación e infección por Enterobacteriaceae, aerobios, cocos grampositivos anaerobios y aerobios (estreptococos), bacilos anaerobios, Bacteroides fragilis, y bacilos grampositivos anaerobios como especies de Clostridium, Un solo fármaco tal vez sea ineficaz contra la diversidad de microorganismos patógenos que se observa en dicha situación y por ello una combinación racional para utilizar en estos casos sería un aminoglucósido contra Enterobacteriaceae, y clindamicina o metronidazol contra los microorganismos aerobios que incluya B.fragilis. Las combinaciones mencionadas pueden ser sustituidas por algunos de los antibióticos /3-lactámicos más nuevos y de amplio espectro como cefotetán, ceftizoxima, ticarcilina-clavulanato, e imipenem-cilastatina). Se ha demostrado en un modelo animal de infección intraperítoneal producida por contaminación artificial con heces (Joiner y co!., 1982), la importancia de la terapéutica orientada contra bacterias aerobias y anaerobias por igual. Los animales que no recibieron los antimicrobianos fallecieron a muy corto plazo por sepsis causada por E. coli. Los que recibieron gentamicina sola estuvieron protegidos de las combinaciones sépticas de Enterobacteriaceae, pero en la mayor parte de los casos aparecieron abscesos por B. fragilis. El tratamiento con la sola clindamicina evitó la formación de abscesos, pero los animales murieron por la acción de E. coli. Cuando ambos fármacos se utilizaron en combinación, la mayor parte de los animales sobrevivió sin formación de abscesos. Terapéutica de infecciones graves de causa especifica desconocida. La quimioterapia por combinación se utiliza quizá con mayor frecuencia en el tratamiento empírico de infecciones, en el cual no se ha identificado o es imposible detectar un agente causal. En las situaciones mencionadas, la terapéutica se orienta a escoger antibióticos con espectro contra microorganismos que muy probablemente intervienen. La selección de los antimicrobianos debe basarse en el juicio clínico del médico que refleja sus conocimientos de los signos y los síntomas de diversas enfermedades infecciosas; la microbiología de ellas y el espectro antibiótico de los fármacos disponibles. La amplitud del espectro con antibióticos que se elijan para el tratamiento, se torna cada vez más selectiva por la posibilidad de disminuir la lista de probables agentes infecciosos, pero también hay que tomar en consideración la gravedad de la enfermedad. Si subsiste la duda en cuanto al germen infeccioso y el cuadro es muy grave, no sería infrecuente que el médico deseara que se continuara con el compuesto de espectro más amplio. La administración duradera de antibióticos de amplio espectro o múltiples puede ocasionar abuso de fármacos tóxicos y costosos; el problema anterior suele surgir cuando el terapeuta no hace cultivos adecuados antes de emprender la terapéutica o no interrumpe la quimioterapia por combinación después de identificar al microorganismo e hizo antibioticogramas, es decir, determinó la sensibilidad de los gérmenes patógenos a los fármacos. Existe una aversión comprensible a cambiar los antimicrobianos si se ha producido una respuesta clínica favorable. Sin

embargo, la meta de la quimioterapia debe ser siempre utilizar el fármaco con actividad más selectiva y que genere los mínimos efectos adversos. Intensificación de la actividad antibacteriana en el tratamiento de infecciones especificas. Como se mencionó, si se administran juntos los antimicrobianos pueden producir un efecto sinérgico. Existen indicaciones clínicas específicas para el uso de combinaciones de antimicrobianos y se basan en pruebas corroboradas de eficacia (Sande yScheld, 1980). Quizás el ejemplo mejor corroborado de la utilidad de la combinación sinérgica de antimicrobianos es el tratamiento de la endocarditis. La penicilina sola in vitro es bacteriostática contra casi todas las cepas de E. faecalis, en tanto que la combinación de ella y estreptomicina o gentamicina es bactericida. El tratamiento de la endocarditis por enterococos con la sola penicilina culmina a menudo en recaídas en tanto que la combinación de los fármacos mencionados es curativa. La penicilina y estreptomicina o la gentamicina también son sinérgicas in vitro contra cepas de estreptococos viridans. En modelos animales de endocarditis, dicha combinación permite una erradicación más rápida de las bacterias de las vegetaciones infectadas de las válvulas cardiacas, que la sola penicilina G. Wilson y colaboradores (1978) señalaron una cifra de curación de 100% en individuos con dicho cuadro que habían recibido quimioterápicos en combinación, por un lapso breve (dos semanas) un resultado idéntico al señalado en pacientes tratados con la sola penicilina G durante cuatro semanas (Bisno y col., 1989). También se ha demostrado en el caso de S. aureus sinergismo in vitro y en modelos experimentales in vivo, de una combinación de penicilina y un aminoglucósido. Pacientes elegidos con endocarditis de válvula tricúspide causada por Staphylococcus aureus han sido tratados en forma beneficiosa con nafcilina y una dosis pequeña de tobramicina o gentamicina administrada durante un total de dos semanas, en vez de las cuatro a seis semanas que por costumbre se utilizaban para combatir dicha enfermedad (Chambers y col., 1988). Las combinaciones de antibióticos sinérgicos se han recomendado para combatir infecciones por Pseudomonas en sujetos neutropénicos. In vitro, las penicilinas contra Pseudomonas, y además un aminoglucósido muestran sinergismo contra casi todas las cepas de Pseudomonas aeruginosa. Los estudios en animales han generado datos que confirman la superioridad de la combinación, en comparación con uno u otros fármacos solos, y estudios en seres humanos sugieren una mayor supervivencia con la combinación. A pesar de que el microorganismo mencionado es sensible in vitro a gentamicina, la administración de este último fármaco solo a menudo no cura la infección e incluso puede permitir la bacteriemia sostenida. La adición del antibiótico /S-lactámico contra Pseudomonas como la ticarcilina incrementa en grado extraordinario la frecuencia de curación, fenómeno que guarda correlación con un efecto bactericida más rápido in vitro. Algunos resultados tal vez reflejen la importancia de utilizar antibióticos que generen efectos bactericidas rápidamente cuando se advierte infección en el sujeto neutropénico (Klastersky y Staquet, 1982). Las sulfonamidas en combinación con trimetoprim muestran sinergismo in vitro y son eficaces contra infecciones causadas

Capítulo 43

por microorganismos que pueden ser resistentes a tas sulfonamidas solas. La combinación fija de trimetoprim-sulfametoxazol es una forma eficaz de combatir las infecciones recurrentes de vías urinarias, la neumonía por Pneumocystis carinii, salmonelosis, shigelósis y algunas infecciones por Haemophilus influenzae. Las combinaciones de un inhibidor de la /í-lactamasa (clavulanato, sulbactam o tazobactam), que posee mínima o nula actividad antimicrobiana intrínseca y un antibiótico /í-lactámico sensible a la acción de la ¿í-lactamasa (amoxicilina, ampicilina, ticarcilina o piperacilina) permite el tratamiento eficaz de infecciones por microorganismos que producen la enzima mencionada. Por ejemplo, es posible tratar con ampicilina-sulbactam o con amoxicilina-clavulanato las infecciones originadas por H. influenzae productoras de /í-lactamasa. De este modo, es posible recuperar la actividad de los "antiguos" antibióticos de eficacia probada en infecciones en los que con el tiempo se habían vuelto ineficaces. También se han realizado progresos gracias a la combinación de compuestos sinérgicos en la terapéutica antimicrobiana de micosis. Se ha demostrado sinergismo in vitro y en modelos animales de combinación de flucitosina y anfotericina B. En la terapéutica de la meningitis criptococócica, la combinación de flucitosina y anfotericina B a dosis bajas, durante seis semanas, tuvo la misma eficacia que dosis altas de anfotericina B durante 10 semanas y ocasionó menor toxicidad renal (Bennett y col., 1979). Prevención de la aparición de microorganismos resistentes. El empleo de combinaciones de antimicrobianos se ha propuesto como una forma de evitar la aparición de mulantes resistentes durante la antibioticoterapia. En caso de que las mutaciones espontáneas constituyan el mecanismo predominante por el cual los microorganismos adquirían resistencia a los antibióticos, las combinaciones farmacoterapéuticas en teoría quizá sean un medio eficaz de evitarlas. Por ejemplo, si la frecuencia de mutación para la adquisición de resistencia a un fármaco es de 10~7 y la correspondiente a un segundo compuesto, de 10"6, la probabilidad de mutación independiente para adquirir resistencia a ambos fármacos en un solo microbio sería producto de las dos frecuencias, es decir, 10-' 3 ; ello hace que desde el punto de vista estadístico sea poco probable la aparición de las cepas resistentes mutantes. El método anterior se ha utilizado ampliamente en el tratamiento de la tuberculosis, en que el uso concomitante de dos compuestos adecuados o más aminora en grado notable la aparición de resistencia del bacilo tuberculoso a medicamentos. Desventajas de las combinaciones de antimicrobianos. Es importante que los terapeutas entiendan los posibles aspectos negativos de las combinaciones de antimicrobianos. Las más manifiestas serían el peligro de toxicidad por dos medicamentos o más; la "selección filogenética" o aparición de microorganismos que son resistentes a antibióticos que tal vez eran innecesarios, y el mayor costo para los pacientes. Además, como destacamos en párrafos anterio-

Fármacos antimicrobianos: consideraciones generales

J í 15

res, puede surgir antagonismo del efecto antibacteriano cuando se administran en forma conjunta compuestos con propiedades bacteriostáticas y bactericidas. No se conoce en detalle la importancia clínica del antagonismo entre antimicrobianos. Si bien el antagonismo de un antibiótico por parte de otro ha sido una observación frecuente in vitro, son relativamente infrecuentes los ejemplos clínicos in vivo y corroborados de estos fenómenos. El más notable sería el de la terapéutica de la meningitis neumocócica. En 1951, Lepper y Dowling señalaron que la tasa de letalidad en sujetos con meningitis neumocócica tratados con la penicilina sola era de 21%, en tanto que la de aquellos que recibirán penicilina y cíortetraciclina en combinación era de 79%; la conclusión anterior fue corroborada por Mathies y colaboradores (1967) quienes trataron a niños con meningitis bacteriana de múltiples causas, con ampicilina sola o con una combinación de ampicilina, cloranfenicol y estreptomicina. La mortalidad entre quienes recibieron la sola ampicilina fue de 4.3%, en tanto que la correspondiente a la de los fármacos en combinación fue mucho mayor, es decir, 10.5%. El antagonismo entre los antibióticos quizá no tenga demasiada importancia en casi todas las infecciones. Si surge una alteración de tipo antagonista entre dos antibióticos, ambos deben ser activos contra el microorganismo infectante. La adición de un fármaco bacteriostático a otro bactericida a menudo genera sólo un efecto bacteriostático. En muchas infecciones en que son adecuadas las defensas del huésped, la situación no tiene mayor consecuencia y en caso de disminución de las defensas inmunitarias, como ocurre en sujetos con neutropenia o en situaciones en que hay infecciones especiales como endocarditis y meningitis, puede ser importante alcanzar un efecto bactericida. En estudios clínicos, en términos generales, las combinaciones más rápidamente bactericidas de antibióticos han sido más eficaces en general, que las de acción bactericida menos rápida o los medicamentos totalmente bacteriostáticos en el tratamiento de infecciones por gérmenes gramnegativos en individuos neutropénicos.

Profilaxia de infecciones, a base de antibióticos Un gran porcentaje de los antibióticos administrados en Estados Unidos (30 a 50%) se utiliza para evitar infecciones y no para combatir una enfermedad establecida. La práctica anterior constituye uno de los usos más irregulares y anómalos de estos fármacos. Estudios en seres humanos han mostrado que existen algunas situaciones en que la quimioprofilaxia es muy eficaz y otras en las que es totalmente inútil y, de hecho, puede ser nociva. Existen todavía innumerables situaciones en las que es punto de controversia el intento por utilizar antimicrobianos para evitar las infecciones bacterianas. En términos generales, si se utiliza un solo fármaco atóxico y eficaz para evitar la infección por el microorganismo especifico o para erradicar la infección inmediatamente después de que se "estableció ", la quimioprofilaxia suele ser satisfactoria. Por otra parte, si con la profilaxia se busca

1116

Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas

evitar la colonización o la infección por cualquier microorganismo (o todos ellos) del entorno del sujeto, en este l á e t á m i c o

Penictlinasa Amidasa

R—CH + NH2—CH—CH 0=C

R

+

N-

C. |XCH3 -CH—COOH

ácido 6-aminopenicilánico

O „ II / " \ y CHr R—C—NH—CH-CH C

I CH 3

0=C NI I OH H

-CH—COOH

Ácidos peniciloicos

Fig. 45- i. Estructura de las penicilinas y los producios de su hidrólisis enzimática.

Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefalosporinas 1143 Mecanismo de acción de las penicilinas y cefalosporinas.

Los

antibióticos /í-lactámicos destruyen bacterias sensibles. Aún no son completos los conocimientos sobre el mecanismo de dicha acción, pero innumerables investigadores han aportado datos que permiten conocer el fenómeno básico (Tomasz, 1986). Las paredes de las bacterias son esenciales para su proliferación y desarrollo normales. El peptidoglucano es un componente heteropolimérico de la pared bacteriana que da a ella su estabilidad mecánica rígida, gracias a su estructura en forma de entramado, con innumerables "entrecruzamientos" (fig. 45-2). En microorganismos grampositivos, la pared tiene 50 a 100 moléculas de espesor pero en las bacterias gramnegativas sólo es de una a dos moléculas (fig. 45-3). El peptidoglucano posee cadenas de glucano que son cordones lineales de dos aminoazúcares alternantes (N-acetilglucosaminay ácido N-acetilmurámico) que están entrecruzadas por cadenas peptídicas. La biosíntesis del peptidoglucano incluye unas 30 enzimas bacterianas y puede considerarse en tres etapas. La primera, que es la formación de un precursor, ocurre en el citoplasma. El producto, que es un uridind i fosfato (UDP)-acetilmuramil-pentapéptido fue llamado "nucleótido de Park", en honor a su descubridor (Park y Strominger, 1957) y se acumula en las células cuando se inhiben las etapas ulteriores de la síntesis. La última reacción en la vía sintética del compuesto es la adición de un dipéptido, la D-alanil-D-alanina. La síntesis del dipéptido entraña racemización previa de L-alanina y condensación catalizada por la Dalanil-D-alanina sintetasa. La D-cicloserina es un análogo estructural de la D-alanina y actúa como un inhibidor competitivo de la racemasa y sintetasa (cap. 48). En las reacciones de la segunda fase, se unen UDP-acetilmuramil-pentapéptido y UDP-acetilglucosamina (con la liberación de nucleótidos de uridina) para formar un polímero largo. La tercera etapa, que es la final, incluye la terminación de los enlaces cruzados (entramado); ello se logra por una reacción de

Polímero glucopéptido Polímero glucopéptido

Mur NAc

I Mur NAc

Polímero glucopéptido

a; 0 Digiutemato Transpeptidasa ® i-liana 0 QficÜi»....,-;, Polímero ® o-alah¡na glucopéptido :f*JBNÁe::= I N-aeeti¿" Mur NAc ácido nwrámico

transpeptidación fuera de la membrana celular. La propia transpeptidasa se liga y está en la membrana. El residuo de glicina terminal del puente de pentaglicina se une al cuarto residuo del pentapéptido (D-alanina) y libera al quinto residuo (también Dalanina) (fig. 45-2). Es precisamente esta última etapa de la síntesis del peptidoglucano, la que inhibe los antibióticos/í-1 adámicos y los glucopéptidos como la vancomicina (por un mecanismo diferente del que usan los /í-lactámicos; cap. 46). Los modelos estereoscópicos indican que la conformación de la penicilina es muy semejante a la de laD-alanil-D-alanina (Waxman y col., 1980; Kelley y col., 1982). La transpeptidasa probablemente es acilada por la penicilina, es decir, al parecer se forma la enzima peniciloil, con rotura de la ligadura—CO—N— del anillo /3-lactámico. Un fenómeno importante es la inhibición de la transpeptidasa, que se describió en párrafos anteriores, pero hay otros objetivos similares para las acciones de penicilinas y cefalosporinas; en forma global, han sido llamados proteínas ligadoras de penicilina (PBP; Spratt, 1980). Todas las bacterias poseen varias unidades de este tipo; por ejemplo, Staphylococcus aureus tiene cuatro PBP, en tanto que Escherichia coli posee como mínimo siete. Las PBP varían en su afinidad por diferentes antibióticos /í-lactámicos aunque al final las interacciones se tornan covalentes. El mayor peso molecular de PBP de E. coli (PBP 1 a y Ib) incluye las transpeptidasas que se encargan de la síntesis de peptidoglucanos. Otras PBP en esta misma bacteria incluyen las que son necesarias para conservar la forma bacilar del microorganismo y para la formación de tabiques en la fase de división. La inhibición de las transpeptidasas hace que se formen esferoplastos y surja la lisis rápida. Sin embargo, la inhibición de las actividades de otras PBP puede generar lisis más tardía (PBP 2) o la producción de formas filamentosas largas del microorganismo (PBP 3). La lisis de la bacteria que suele surgir después de su exposición a los antibióticos /í-lactámicos en definitiva depende de la actividad de las enzimas autolíticas de la pared bacteriana que son las autolisinas o las mureína hidrolasas. La intervención natural de estas enzimas no se conoce en detalle pero actúan en circunstancias normales en procesos que intervienen en la división celular. Tampoco hay datos claros de la relación entre la inhibición de la actividad PBP y la activación de las autolisinas. La interferencia en el ensamblado del peptidoglucano en medio de la actividad constante de la autolisina podría culminar en lisis celular, pero el mecanismo al parecer es más complejo. Algunos datos sugieren que la exposición de la bacteria a los antibióticos /í-lactámicos hace que se pierda un inhibidor de las autolisinas; se ha señalado que las bacterias en cuestión son "tolerantes a la penicilina" y se han aislado especies de estafilococos y estreptococos con tales características, en individuos con infecciones persistentes (Tomasz y Holtje, 1977; Tomasz, 1979).

Mecanismos de resistencia bacteriana a penicilinas y cefalosporinas. Todas las bacterias (o casi todas) conI Mur NAc tienen las proteínas ligadoras de penicilina, pero los antibióticos /í-lactámicos no destruyen o ni siquiera inhiben a todas las bacterias, y operan algunos mecanismos de resistencia de los gérmenes patógenos a tales medicamentos. El microorganismo puede indicar resistencia intrínseFig. 45-2. Reacción de transpeptidasa en Staphylococcus aureus, que ca por diferencias estructurales en las PBP que son los objetivos o "blancos" de tales fármacos. Aún más, es posies inhibida por penicilinas y cefalosporinas.

1144 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas

Grampositivos

Proteína ligadora de penicilina (PBP)

Gramnegativos

Fosfolípido

Proteína ligadora de penicilina (PBP)

'— Proteínas

Fig. 45-3. Comparación de la estructura y composición de las paredes de microorganismos grampositivos y gramnegativos. (Con autorización de Tortora y col. 1989.)

ble que una cepa sensible adquiera resistencia del tipo mencionado por la generación de PBP de alto peso molecular, con menor afinidad por el antibiótico. Los antibióticos /J-lactámicos inhiben PBP diferentes en una sola bacteria, razón por la que debe disminuir la afinidad de varias PBP por dichos antimicrobianos para que el microorganismo se vuelva resistente. Las PBP alteradas con menor afinidad por tales antibióticos se adquieren por recombinación homologa entre los genes de PBP en diferentes especies bacterianas. Cuatro de las cinco PBP de alto peso molecular de Streptococcus pneumoniae altamente resistentes a penicilina muestran menor afinidad por los antibióticos /?-lactámicos, como consecuencia de recombinación homologa entre las cepas o especies (fig. 45-4). A diferencia de ello, las cepas con gran resistencia a las cefalosporinas de tercera generación contienen alteraciones sólo en dos de las cinco PBP de alto peso molecular, dado que las demás PBP tienen muy poca afinidad inherente por los fármacos de esa generación. La resistencia de Streptococcus sanguis a la penicilina surgió como consecuencia de la sustitución de sus PBP por otras provenientes de Streptococcus pneumoniae. Staphylococcus aureus resistente a meticilina lo ha sido por adquisición de PBP adicional de alto peso molecular (a través de un transposón de un microorganismo desconocido) con una bajísima afinidad por todos los antibióticos /?-lactámicos. También se encuentra el gen que codifica esta PBP nueva en la resistencia de los estafilococos coagulasa negativos a la penicilina, y es la que explica tal situación (Spratt, 1994). Otros casos de resistencia bacteriana a los antibióticos /?-lactámicos son causados por la incapacidad del compuesto para penetrar en su sitio de acción (Jaffe y col., 1982; Kobayashi y col., 1982). En bacterias grampositivas, el

polímero peptidoglucano está muy cerca de la superficie del germen patógeno (fig. 45-3), y solamente macromoléculas superficiales (cápsulas) quedan por fuera del peptidoglucano. Las moléculas pequeñas de un antibiótico /?-lactámico penetran fácilmente en la capa externa de la membrana citoplásmica y las PBP, sitio en que ocurren las etapas finales de la síntesis del peptidoglucano. La situación es diferente en el caso de las bacterias gramnegati-

500 i

1000 I

c 1

1500

2000 2300 J I

Pares de bases

-K Dominio de la transpeptidasa ^

SSXN 679 Aminoácidos

PBP 2 B

Checoslovaquia (1987) rereresKi

—I

m:

África del Sur (1978) Estados Unidos (1983) Papua Nueva Guinea (1972)

ff?Kfa

fESfJ MMWWI

"

K ^ * - ^

España (1984) Kenia (1992)

V'"'M

Papua Nueva Guinea (1970) i

= ¿Streptococcus?

i = Streptococcus pneumoniae

21% gsgg = ¿Streptococcus?

20% = Streptococcus mitís

Fig. 45-4. Mosaico de genes de proteínas ligadoras de penicilina (PBP) 2B en neumococos resistentes a la penicilina. El esquema incluye las regiones divergentes en los genes PBP 2B de siete neumococos resistentes obtenidos de diferentes países. Las regiones fueron introducidas de tres fuentes como mínimo y, de ellas, una al parecer es Streptococcus mitis. Se incluye la divergencia de la secuencia en porcentaje aproximado de las regiones divergentes a partir de los genes PBP 2B de neumococos sensibles (con autorización de Spratt, 1994).

Capítulo 45

vas. Su estructura superficial es más compleja y la membrana interna (análoga a la membrana citoplásmica de las bacterias grampositivas) está cubierta por la membrana externa, lipopolisacáridos y la cápsula (fig. 45-3). La membrana externa actúa como una barrera impenetrable para algunos antibióticos (Nakae, 1986). No obstante, algunos antibióticos hidrófilos de pequeño peso molecular difunden por los conductos o canales acuosos en la membrana externa, formados por proteínas llamadas porinas. Las penicilinas de más amplio espectro, como ampicilina y amoxicilina, y muchas de las cefalosporinas difunden a través de los poros en la membrana externa de E. coli, con rapidez mucho mayor que la penicilina G. El número y tamaño de los poros de la membrana externa son variables en diferentes bacterias gramnegativas. Un ejemplo extremo sería Pseudomonas aeruginosa con una resistencia intrínseca a muy diversos antibióticos porque no posee las clásicas porinas de alta permeabilidad (Nikaido, 1994). Las bacterias por medio de enzimas pueden destruir los antibióticos/Mactámicos. Si bien puede haber amidohidrolasas, ellas son relativamente inactivas y no protegen a las bacterias. Sin embargo, las /í-1 aclamas as son capaces de inactivar a algunos antibióticos de esta categoría y pueden aparecer en grandes cantidades (figs. 45-1 y 45-3). Microorganismos diferentes elaboran diversas /Mactamasas aunque muchas bacterias producen sólo una forma letal de enzima. Las especificidades de sustrato, propias de algunas de estas enzimas, son relativamente "estrechas" y a menudo se describen como penicilinasas o cefalosporinasas. Otras enzimas de "amplio espectro" muestran menor discriminación y pueden hidrolizar diversos antibióticos /?lactámicos. Las penicilinas y las cefalosporinas individuales varían en su sensibilidad a las enzimas mencionadas. En términos generales, las bacterias grampositivas generan una gran cantidad de /Mactamasa secretada en forma extracelular (fig. 45-3). Gran parte de estas enzimas son penicilinasas. La información para la penicilinasa estafilocócica está codificada en un plásmido y éste puede ser transferido por bacteriófagos a otras bacterias. La enzima es inducible por sustratos y 1% del peso seco de la bacteria puede ser penicilinasa. En bacterias gramnegativas, las /Mactamasas aparecen en cantidades relativamente pequeñas pero están situadas en el espacio periplásmico entre las membranas interna y externa de la bacteria (fig. 45-3). Las enzimas de la síntesis parietal se encuentran en la superficie externa de la membrana interna, razón por la que estas /Mactamasas se hallan situadas estratégicamente para brindar protección máxima del microorganismo. Las /Mactamasas de bacterias gramnegativas son codificadas en los cromosomas por plásmidos y pueden ser de tipo constitutivo o inducibles. Los plásmidos son transferidos entre una y otra bacterias por conjugación; las enzimas en cuestión hidrolizan a las penicilinas, cefalosporinas o a ambos fármacos (Davies, 1994). Sin embargo, existe una relación inconstante entre la sensibilidad de un anti-

Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefalosporinas

1145

biótico a la inactivación por /Mactamasa y la capacidad del fármaco para destruir al microorganismo. Por ejemplo, penicilinas que son hidrolizadas por la /Mactamasa (p. ej., la carbenicilina) pueden destruir algunas cepas de microbios gramnegativos productores de la enzima mencionada. Otros factores que influyen en la actividad de los antibióticos /Mactámicos. El número de bacterias (población bacteriana) y la duración de la infección influyen en la actividad de los antibióticos /Mactámicos. Los fármacos pueden tener una potencia miles de veces mayor cuando se les somete a prueba contra números pequeños de bacterias, que cuando se les prueba contra una cifra importante en un cultivo denso. Muchos factores intervienen en dicha situación y entre ellos están la concentración mayor de microorganismos relativamente resistentes, en una gran población de ellos; la cantidad de/Mactamasa producida y la fase de crecimiento del cultivo. No se sabe la importancia clínica que tiene este efecto del inoculo. La intensidad y duración de la penicilinoterapia necesaria para yugular o curar infecciones experimentales en animales aumenta con la duración de la infección. La razón primaria es que las bacterias ya no se multiplican con tanta rapidez como lo hicieron en la infección incipiente. Los antibióticos de esta categoría muestran mayor actividad contra bacterias en la fase logarítmica de proliferación y tienen poco efecto en los gérmenes patógenos en la fase estacionaria, momento en que no se necesita sintetizar componentes de la pared bacteriana. La presencia de proteínas y otros constituyentes de pus, el pH bajo o la reducida presión de oxígeno no disminuyen en grado apreciable la capacidad de los antibióticos /Mactámicos para destruir bacterias. Aun así, los gérmenes patógenos que sobreviven en el interior de células viables del huésped quedan protegidos de la acción de los antibióticos mencionados.

Clasificación de las penicilinas y resumen de sus propiedades farmacológicas Es útil clasificar las penicilinas según su espectro de actividad antimicrobiana (cuadro 45-1; Chambers y Neu, 1995). 1. La penicilina G y su congénere cercano, penicilina Vy son fuertemente activas contra cepas sensibles de cocos grampositivos, pero sufren hidrólisis fácilmente por la penicilinasa. Por tal razón, estos compuestos son ineficaces contra casi todas las cepas de Síaphylococcus aureus. 2. Las penicilinas resistentes a penicilinasa (meticilina, nafcilina, oxacilina, cloxacilina y dicloxacilina) generan efectos antimicrobianos menos potentes contra microorganismo sensibles a penicilina G, pero son eficaces contra Staphylococcus aureus productor de penicilinasa. 3. Ampicilina, amoxicilina, bacampicilina y otras más comprenden un grupo de penicilinas cuya actividad

Cuadro 45-1. Estructuras químicas y propiedades principales de diversas penicilinas

Propiedades Cadena lateral*

Q—

o—

Nombre genérico

Absorción después de la administración oral

principales

Resistencia a la penicilinasa

Espectro antimicrobiano útil

Especies de Streptococcus, Neisseria meningitidis, muchos anaerobios, espiroquetas, otros

Penicilina G

Variable (pequeña)

No

Penicilina V

Satisfactoria

No

Meticilina

Pequeña (no se administra por vía oral)

Si

Satisfactoria

Sí

Nafcilina

Variable

Sí

Ampicilinaf (R = H)

Satisfactoria

No

Listeria monocytogenes, Proteus mirabilis,% Escherichia coli%

Amoxicilína (R = OH)

Excelente

Carbenicilina (R = H) Carbenicilina indanil (R = 5-indanol)

Pequeña (no se administra por vía oral) Satisfactoria

No

Ticarcilina

Pequeña (no se administra por vía oral

No

Todos los microorganismos anteriores y además especies de Pseudomonas y de Enterobacter y Proteus (indol positivas)

Mczlocilina

Pequeña (no se administra por vía oral

No

OCH,

0" OCH,

d-f-f-

Q M N

N

Oxacilina (R, = R2 = H) Cloxacilina (R, = Cl; R : = H) Dicloxacilina (R, = R2 = Cl)

aureus

OC ; H,

'

'

NH,

COOR

Il^ ^JJ1 °' COOH

NHCO 1 N

(Y X

—N

SO.CH.,

* Equivale a la R de !a figura 45-1. t Hay dos congéneres de ampiciüna; véase texto. X Cerca de 30% de las cepas puede ser resistente a ampiciüna. 11 ( A

Staphylococcus

Especies de Pseudomonas y Enterobacter, y muchas cepas de Klebsiella

Capitulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefalosporinas 1147 Cuadro 45-1. Estructuras químicas y propiedades principales de diversas penicilinas (Continuación) Propiedades Cadena lateral*

Nombre genérico

principales

Absorción después de la administración oral

Resistencia a la penicilinasa

Pequeña (no se administra por vía oral

No

Espectro antimicrobiano útil

NHCO

ce

Piperacilina

Especies de Pseudomonas y Enterobacter, y muchas cepas de Klebsiella

C-¿Hh

antimicrobiana se ha "extendido" para abarcar microorganismos gramnegativos como Haemophilus influenzas E. coli y Proteus mirabilis. Los fármacos de esta categoría y otros más que se señalan adelante son hidrolizados fácilmente por /J-lactamasas de "amplio espectro" que han surgido con frecuencia cada vez mayor en cepas clínicas de estas bacterias gramnegativas. 4. La actividad antimicrobiana de carbenicilina, su éster indanil (carbenicilina indanil) y ticarcilina se ha extendido para abarcar Pseudomonas, Enterobacter y especies de Proteus. 5. Otras penicilinas de espectro amplio incluyen mezlocilina y piperacilina que poseen actividad antimicrobiana útil contra Pseudomonas, Klebsiella y algunos otros microorganismos gramnegativos. Las propiedades farmacológicas de los productos individuales se exponen en detalle en los párrafos siguientes, pero conviene hacer algunas generalizaciones. Después de la ingestión de las penicilinas, éstas se absorben y se distribuyen ampliamente por todo el cuerpo. Se alcanzan rápido, en tejidos y en secreciones como líquido sinovial, pleural y pericárdico y bilis, concentraciones terapéuticas. Sin embargo, sólo cifras pequeñas se detectan en secreciones prostáticas, tejido encefálico y líquido infraocular, y las penicilinas no penetran a los fagocitos vivos en grado significativo. Las concentraciones de estos compuestos en líquido cefalorraquídeo (LCR) son variables, pero son menores de 1% de las observadas en plasma cuando las meninges son normales. Si hay inflamación, las cifras en el LCR pueden aumentar incluso 5% de su valor en suero. Las penicilinas son eliminadas con rapidez y, en particular, por filtración glomerular y secreción tubular renal de modo que su vida media en el organismo es breve; de manera característica se observan lapsos de 30 a 60 min en este sentido. Por tal razón, son grandes las concentraciones de dichos fármacos en la orina.

Penicilinas G y V Actividad antimicrobiana. Los espectros antimicrobianos de las penicilinas G (benzilpeniciliná) y V (derivado fenoximetil) son muy semejantes en el caso de los gérmenes aerobios grampositivos. Sin embargo, la penicilina G es 5 a 10 veces más activa contra especies de Neisseria sensibles a penicilinas y algunos anaerobios. La penicilina G actúa contra muy diversas especies de cocos grampositivos y gramnegativos, aunque éstos han adquirido resistencia a muchas bacterias que eran sensibles. Casi todos los estreptococos (pero no los enterococos) son muy sensibles a ella; las concentraciones menores de 0.01 ,ug/ml son eficaces. Sin embargo, se han vuelto cada vez más frecuentes Streptococcus pneumoniae resistentes a penicilina: durante 1992, 1.3% de las cepas aisladas de sitios estériles tenían elevado nivel (concentración inhibidora mínima [MIC]->2.0/íg/ml) e incluso 30% de las cepas aisladas mostraban un bajo nivel de resistencia a la penicilina (MIC >0.1 ¿íg/ml) (Centers for Dísease Control and Prevention, 1994). Los neumococos resistentes a penicilina son especialmente frecuentes en poblaciones pediátricas, como los niños que acuden a centros de atención diurna. Algunos neumococos resistentes a penicilina también lo son a la cefalosporina de tercera generación. A pesar de que muchas de las cepas de Staphylococcus aureus eran muy sensibles a concentraciones similares de penicilina G cuando se utilizó por primera vez dicho compuesto en terapéutica, ahora más de 90% de las cepas de estafilococos aislados de individuos dentro o fuera de hospitales es resistente a dicha penicilina. Casi todas las cepas de Staphylococcus epidermidis también son resistentes a la penicilina. Los gonococos casi siempre son sensibles a la penicilina G, pero la exposición ininterrumpida de tal microorganismo al antibiótico ha ocasionado una disminución general de la sensibilidad. Las cepas de gonococos productores de penicilinasa que son altamente resistentes a la penicilina G se han vuelto muy extensas y difundidas. Con excepciones infrecuentes, los meningococos son muy sensibles a dicho fármaco. La mayor parte de las cepas de Corynebacterium diphtheriae son sensibles a penicilina G, pero algunas son fuertemente resistentes, situación que también es válida en el caso de Bacillus

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Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas

aníhracis. Casi todos los microorganismos anaerobios que incluyen especies de Clostr'tdium son muy sensibles. Una excepción sería Bacteroides fragilis; muchas cepas son resistentes ahora por la elaboración de /?-lactamasa. Algunas cepas de B. meianinogenicus también han adquirido este rasgo. La penicilina G inhibe la actividad de Acünomyces israelii, Streptobacillus moniliformis, Pasíeure/la multocida y Listeria monocytogenes. En general, las especies de Leptospira son moderadamente sensibles al fármaco. Uno de los microorganismos con extraordinaria sensibilidad es Treponema pallidum. También es sensible Borreüa burgdorferi, microorganismo que causa la enfermedad de Lyme. Ninguna de las penicilinas es eficaz contra amibas, plasmodios, rickettsias, hongos o virus. Absorción. Administración oral de penicilina G. En promedio, 3 3 % de una dosis oral de penicilina G se absorbe en vías gastrotintestínales en circunstancias favorables. El jugo gástrico a pH de 2 destruye rápidamente al antibiótico. La disminución de la producción de jugo gástrico ácido por el envejecimiento explica la mejor absorción de penicilina G en el tubo digestivo de personas de edad avanzada. La absorción es rápida, y en 30 a 60 min, se alcanza las concentraciones máximas en sangre. La cifra máxima es de 0.5 U/ml (0.3 ¿/g/ml) después de una dosis oral de 400 000 U (en promedio 250 mg) en un adulto. La ingestión de comida puede interferir en la absorción intestinal de todas las penicilinas, tal vez por adsorción del antibiótico en partículas de alimento. Por tal razón, conviene proporcionar la penicilina G oral cuando menos 30 min antes de un alimento o dos horas después. A pesar de la comodidad de este tipo de administración, la vía oral debe utilizarse sólo en infecciones en las que la experiencia clínica ha corroborado su eficacia. Administración oral de penicilina V. La única virtud de la penicilina V en comparación con la G es que es más estable en el medio ácido estomacal y, por ello, se le absorbe mejor en vías gastrointestinales. Con base en dosis orales equivalentes, la penicilina V (sal potásica de PL;NVEE K, V-CILLIN K, otros) genera concentraciones plasmáticas dos a cinco veces mayores que las que produce la penicilina G. La concentración máxima en sangre de un adulto después de la ingestión de una dosis de 500 mg es casi de 3 ug/ml. Una vez absorbida, la penicilina V se distribuye en el organismo y se excreta por los ríñones en la misma forma que la penicilina G. Administración parenteraí de penicilina G Después de aplicar una inyección intramuscular, en 15 a 30 min se alcanzan cifras máximas en plasma; tal cantidad disminuye con rapidez porque la vida media de este medicamento es de unos 30 min. Se han estudiado medios de prolongar la vida del antibiótico en el organismo y con ello aminorar la frecuencia de inyecciones. El probenecid bloquea la secreción tubular de penicilina que ocurre en los ríñones y rara vez se utiliza para ese fin (véase adelante). Con mayor frecuencia se usan preparados de penicilina G de liberación pro-

longada. Los dos compuestos de esa índole más utilizados son ^penicilina Gprocaínica (DURACILLIN, A.S., WYCILLIN,

otros) y la penicilina G benzatínica (BICILLIN L-A, PERMAPEN), en los que el antibiótico es liberado lentamente desde la zona en que se inyectó y así producen valores persistentes aunque relativamente menores en sangre. La suspensión de penicilina G procaínica es un preparado acuoso de la sal cristalina que tiene sólo 0.4% de solubilidad en agua. La procaína se combina con la penicilina en proporciones equimolares; por consiguiente, una dosis de 300 000 U contiene en promedio 120 mg de procaína. Si se administran dosis grandes del antibiótico (p. ej., 4.8 millones de unidades), la procaína puede alcanzar concentraciones tóxicas en plasma. Si se piensa que la persona es hipersensible a la procaína, debe inyectarse como prueba en plano ¡ntradérmico 0.1 mi de una solución de procaína al 1%. El efecto anestésico de la procaína explica en parte el porqué las inyecciones de la penicilina G con ella prácticamente son indoloras. Las 300 000 U de penicilina G procaínica inyectadas alcanzan su concentración máxima en plasma (0.9 fx%/m\) en término de una a tres horas; después de 24 h, el valor disminuye a 0.1 ¿/g/mly a las 48 h llega a 0.03/ig/ml. Una dosis mayor (600 000 U) produce cifras un poco más altas que persisten incluso durante cuatro a cinco días. La suspensión de penicilina G benzatínica es la forma acuosa de la sal obtenida por combinación de 1 mol de una base de amonio y 2 mol de penicilina G para generar dipenicilina G N,N'-dibenziletilenediamina. La sal propiamente sólo posee una solubilidad de 0.02% en agua. La persistencia duradera de la penicilina en sangre después de una dosis intramuscular idónea disminuye el costo, la necesidad de repetir inyecciones y el traumatismo local. El efecto anestésico local de la penicilina G benzatínica es similar al de la penicilina G procaínica. La penicilina G benzatínica se absorbe con gran lentitud desde los sitios de depósito intramuscular y alcanza la máxima duración de antibiótico detectable en todas las formas de liberación lenta de penicilinas. Por ejemplo, en adultos 1.2 millones de unidades por vía intramuscular producen una concentración plasmática de 0.09 ¿íg/ml en el primer día; 0.02/ig/ml en el decimocuarto día, y 0.002 /¿g/ml en el trigesimosegundo día después de la inyección. La duración promedio de actividad antimicrobiana demostrable en plasma es de unos 26 días. Se cuenta con datos farmacocinéticos similares en neonatos (Kaplan y McCracken, 1973). No se recomienda la administración intrarraquídea de ninguna penicilina pues el antibiótico es un convulsivo potente por esa vía. El empleo de otras vías parenterales permite alcanzar concentraciones bactericidas de estos fármacos en cerebro y meninges. Distribución. La penicilina G se distribuye extensamente en todo el cuerpo, pero hay grandes diferencias en las concentraciones alcanzadas en diversos líquidos y tejidos. Su volumen aparente de distribución es sólo de 0.35 L/kg de peso. En promedio, 60% de la penicilina G en plasma se liga de manera reversible a la albúmina y aparecen cantidades importantes en hígado, bilis, ríñones, semen, líquido sinovial, linfa e intestinos.

Capitulo 45

El probenecid disminuye de manera extraordinaria la secreción tubular de las penicilinas, pero no es el único factor que explica el incremento de las concentraciones plasmáticas efe tales antibióticos después de su administración. El fármaco mencionado también genera un decremento notable en el volumen aparente de distribución de las penicilinas. Liquido cefalorraquídeo. Cuando las meninges son normales, la penicilina no penetra fácilmente en el líquido cefalorraquídeo. Sin embargo, si hay inflamación aguda de dichas membranas, el antibiótico penetra con mayor facilidad en ese líquido. Las concentraciones alcanzadas son variables e impredecibles, pero por lo común se encuentran en límites de 5% de la cifra en plasma y muestran eficacia terapéutica contra microorganismos sensibles. La penicilina y otros ácidos orgánicos se excretan con rapidez desde el líquido cefalorraquídeo a la sangre por un proceso de transporte activo. El probenecid inhibe en forma competitiva al transporte y, por consiguiente, incrementa la concentración del antibiótico dicho líquido (Dacey y Sande, 1974). En la uremia se acumulan otros ácidos orgánicos en LCR y establecen competencia con la penicilina en cuanto a su secreción; el fármaco a veces alcanza concentraciones tóxicas en cerebro y puede ocasionar convulsiones. Excreción. En situaciones normales, la penicilina G se elimina rápidamente del organismo más bien por los ríñones, pero en una pequeña fracción lo hace por bilis y otras vías. Se ha observado que 60 a 90% de una dosis intramuscular de penicilina G en solución acuosa se excreta por la orina en gran medida en los primeros 60 min después de inyectada. La vida media es de unos 30 min en adultos normales. En promedio, 10% del fármaco es eliminado por filtración glomerular y 90%, por secreción tubular. La excreción por ríñones se acerca al flujo plasmático renal total. La capacidad de secreción tubular máxima de la penicilina en el varón normal es de unos tres millones de unidades por hora (1.8 g). Las cifras de depuración o eliminación son considerablemente menores en neonatos y lactantes por el desarrollo incompleto de la función renal; por consecuencia, después de aplicar dosis proporcionales al área de superficie, la persistencia de la penicilina en sangre es varias veces más duradera en prematuros que en lactantes y niños. La vida media del antibiótico en sujetos menores de una semana de edad es de tres horas; a los 14 días de edad es de 1.4 h. Después de que es plena la función renal en niños de corta edad, la rapidez de excreción de penicilina G por los ríñones es mucho mayor que en adultos. La anuria incrementa la vida media de la penicilina G de un valor normal de 0.5 a unas 10 h. Cuando disminuye la función de los ríñones, 7 a 10% del antibiótico puede ser inactivado cada hora por el hígado. Los individuos con supresión de la función renal que necesitan dosis muy al-

Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefalosporinas

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tas de penicilina pueden ser tratados de manera adecuada con tres millones de unidades de penicilina G acuosa seguidas de 1.5 millones de unidades cada 8 a 12 h. La dosis del fármaco debe reajustarse durante la diálisis y el periodo de recuperación progresiva de la función renal. Si coexisten insuficiencia renal y hepática, la vida media del medicamento se prolongará todavía más. Aplicaciones terapéuticas. Infecciones por neumococos. La penicilina G sigue siendo el medicamento más indicado para tratar infecciones causadas por cepas sensibles de Streptococcus pneumoniae. Sin embargo, se han aislado con frecuencia cada vez mayor en algunos países, incluido Estados Unidos, cepas de neumococos resistentes a las dosis usuales de penicilina G (Centers for Disease Control and Prevention, 1994). Neumonía por neumococos. Mientras no se corrobore o se tenga la gran probabilidad de que la cepa infectante del neumococo aislada es sensible a penicilina, la neumonía por neumococos debe tratarse con una cefalosporina de tercera generación o con vancomicina. En la terapéutica parenteral contra cepas sensibles de estos microorganismos, se prefiere emplear penicilinas G o G procaínica. Se ha obtenido buenos resultados en esta enfermedad con la ingestión de 500 mg de penicilina V, cada seis horas, para combatir la neumonía originada por cepas sensibles a dicho antibiótico, pero no se recomienda como método inicial sistemático por la presencia de resistencia. El tratamiento ha de continuarse durante 7 a 10 días, que incluyen tres a cinco días después de que la temperatura se normalizó. Meningitis neumocócica. La meningitis de este tipo debe tratarse con una combinación de vancomicina y una cefalosporina de tercera generación, mientras no se corrobore que el neumococo patógeno es sensible a la penicilina (John, 1994; Catalán y col., 1994). Algunas autoridades recomiendan usar una cefalosporina de tercera generación y, además, rifampicina. Antes de que surgiera resistencia a la penicilina, el tratamiento con ella disminuía la tasa de mortalidad por dicha enfermedad de 100 a 25% en promedio. La terapéutica recomendada es de 20 a 24 millones de unidades de penicilina G diariamente, por goteo intravenoso constante o dividido en inyecciones intravenosas rápidas cada dos a tres horas. El tratamiento dura casi siempre 14 días. Infecciones estreptocócicas. Faringitis estreptocócica (incluida la escarlatina). El cuadro mencionado es el trastorno más común producido por Streptococcus pyogenes (estreptococo /?-hemolítico del grupo A). No se han identificado cepas de dicho microorganismo resistentes a la penicilina (Tomasz, 1994). La terapéutica preferida es la ingestión de 500 mg de penicilina V cada seis horas, durante 10 días. Se obtienen resultados igualmente satisfactorios con la administración de 600 000 U de penicilina G procaínica por vía intramuscular, una vez al día, por 10 días, o mediante inyección única de 1.2 millones de unidades de penicilina G benzatínica. Se prefiere la vía parenteral si hay dudas del cumplimiento de las indicaciones terapéuticas por parte del paciente. La administración de penicilina en la faringitis estreptocócica aminora el peligro de que surja ulteriormente fiebre reumática aguda; sin embargo, algunos datos actuales sugieren que la incidencia de glomerulonefritis que se presenta después de infecciones por estreptococos no disminuye en grado significativo con la administración de penicilina.

1150 Sección IX Quimioterapia cíe las enfermedades microbianas Neumonía, artritis, meningitis y endocarditis por estreptococos. Los cuadros anteriores, que son bastante infrecuentes, deben ser tratados con penicilina G cuando son producidos por Streptococcus pyogenes; se administran por vía intravenosa dosis diarias de 12 a 20 millones de unidades, durante dos a cuatro semanas. El tratamiento mencionado en la endocarditis ha de continuarse por cuatro semanas completas. Infecciones causadas por otros estreptococos. Los estreptococos viridans constituyen la causa más común de endocarditis infecciosa. Estos son microorganismos tf-hemolíticos, en los cuales es imposible conocer la identidad de grupo y por lo común son muy sensibles a la penicilina G (MIC menor de 0.1 ¡ug/ mi). Los enterococos también pueden ser a-hemolíticos, y otras cepas a-hemolíticas quizá sean relativamente resistentes a la penicilina; por ello, es importante identificar las sensibilidades cuantitativas de dichos microbios a la penicilina G en sujetos con endocarditis. Los individuos con endocarditis por estreptococos del grupo viridans sensible a penicilina pueden ser tratados de manera satisfactoria con 1.2 millones de unidades de penicilina G procaínica cuatro veces al día, durante dos semanas, o con dosis diarias de 12 a 20 millones de unidades de penicilina G intravenosa por dos semanas, ambos regímenes en combinación con 500 mg de estreptomicina por vía intramuscular cada 12 h, o gentamicina (1 mg/kg de peso cada ocho horas). Algunos médicos prefieren un ciclo de cuatro semanas de tratamiento a base de penicilina G sola (Bisno y col., 1981). La endocarditis por enterococos es una de las pocas enfermedades que puede ser tratada en forma óptima con dos antibióticos. La terapéutica recomendada es de 20 millones de unidades de penicilina G o 12 gdeampicilinaal día, administrados por vía intravenosa en combinación con un aminoglucósido. Algunos médicos prefieren iniciar el tratamiento con 500 mg de estreptomicina por vía intramuscular, cada 12 h, en combinación con una penicilina. Otros prefieren emprender la terapéutica con 1 mg/kg de peso de gentamicina cada ocho horas y agregar penicilina, dado que incluso 40% de las cepas de enterococos son muy resistentes a la estreptomicina in vitro. Si se demuestra sinergismo entre penicilina y estreptomicina (cap. 43), cabe utilizar la combinación de ambos antibióticos. La terapéutica casi siempre se continúa por seis semanas, pero algunos pacientes escogidos con enfermedad de corta duración (menos de tres meses) han sido tratados de manera satisfactoria en un lapso de cuatro semanas (Wilson y col., 1984). Se ha observado que un número cada vez mayor de cepas producen /í-lactamasa, enzima inactivadora de aminoglucósidos y que son resistentes a la vancomicina o poseen todas estas características. Ha sido difícil combatir a estas cepas por medio de regímenes habituales (Tomasz, 1994). Infecciones por microorganismos anaerobios. Muchas de estas infecciones son causadas por mezclas de microorganismos. La mayor parte de ellos son sensibles a penicilina G. Una excepción sería el grupo B. fragilis, en el cual 75% de las cepas puede ser resistente a concentraciones grandes de dicho antibiótico. Las infecciones pulmonares y periodontales por lo común reaccionan bien a la penicilina G, aunque en un estudio multicéntrico se señaló que ia clindamicina es más eficaz que la penicilina para combatir abscesos pulmonares (Levison y col., 1983). Las infecciones leves o moderadas en tales cavidades pueden ser tratadas con medicamentos orales (penicilina G o V a razón de 400 000 U, cuatro veces al día). En el caso de infecciones más graves, la terapéutica debe incluir 12 a 20 millones de uni-

dades de penicilina G por vía intravenosa. Los abscesos cerebrales también contienen varias especies de anaerobios y casi todas las autoridades prefieren tratarlos con dosis altas de penicilina G (20 millones de unidades/día), y además metronidazol o cloranfenico!. Algunos médicos agregan una cefalosporina de la tercera generación para obtener actividad contra bacilos gramnegativos aerobios. Infecciones por estafilococos. La mayor parte de las infecciones por estafilococos es causada por microorganismos que producen penicílinasa. La persona con una infección por dichos microorganismos que necesita tratamiento con un antibiótico debe recibir alguna de las penicilinas resistentes a la penicílinasa como nafcilina, oxacilina o meticilina. La administración concomitante de un aminoglucósido en los primeros cinco días de la terapéutica puede acelerar la reacción clínica y bacteriológica. Los llamados estafilococos resistentes a meticilina también lo son a penicilina G, a todas las penicilinas resistentes a la penicilinasa y a las cefalosporinas. En ocasiones surgen cepas sensibles in vitro a varias cefalosporinas, pero durante el tratamiento pueden aparecer poblaciones resistentes y culminar en ineficacia de la terapéutica (Chambers y col., 1984). La vancomicina es el fármaco más indicado en infecciones causadas por dichas bacterias. La ciprofloxacina también puede ser eficaz, aunque el uso duradero suele hacer que surjan Síaphylococcus aureus resistentes a ella. Infecciones por meningococos. La penicilina G sigue siendo el fármaco más indicado en enfermedades originadas por meningococos. Es importante que los pacientes reciban dosis altas intravenosas de penicilina, como se ha descrito en la meningitis por neumococos. En Inglaterra y España, se ha señalado la aparición de cepas de ÍV. meningitidis resistentes a penicilina, pero son poco frecuentes en Estados Unidos. Su presencia debe considerarse en sujetos con reacción lenta al tratamiento (Sprott y col., 1988; Mendelmany col., 1988). Es importante recordar que la penicilina G no elimina el estado de portador de meningococos y, por ello, su administración es ineficaz como método profiláctico. Infecciones por gonococos. Los gonococos poco a poco se han vuelto más resistentes a la penicilina G, y ésta ya no es un medicamento de primera elección contra tales microorganismos, salvo que las cepas de éstos sean sensibles en un área geográfica particular. La infección más común es la uretritis gonocócica no complicada y el tratamiento recomendado es una sola inyección intramuscular de 250 mg de ceftriaxona (Handsfield y Sparling, 1995). En individuos que viven en zonas en que la resistencia a la penicilina no constituye un problema grave, se recomienda la ingestión de 3 g de amoxicilina, 1 g de probenecid o 3.5 g de ampicilina, y además probenecid. Es igualmente eficaz administrar un total de 4.8 millones de unidades de penicilina G procaínica, aplicada en dos sitios, en combinación con la ingestión de 1 g de probenecid. El tratamiento de los contactos de casos conocidos de gonorrea es el mismo que se sigue en la uretritis gonocócica. La artritis gonocócica, (as infecciones gonogócicas diseminadas con lesiones cutáneas y la gonococemia deben ser tratadas con 1 g de ceftriaxona diariamente por vía intramuscular o intravenosa, durante 7 a 10 días. La oftalmía del neonato ha de tratarse con ceftriaxona, por 7 a 10 días (25 a 50 mg/kg/día, por vías intramuscular o intravenosa).

Capitulo 45

Sífilis. La administración de penicilina G en sujetos con sífilis es muy eficaz. Las formas primaria, secundaria y latente con menos de un año de duración pueden ser tratadas con penicilina G procaínica (2.4 millones de unidades/día, por vía intramuscular) y además* probenecid (1.0 g/día, por vía oral) durante 10 días o con una a tres dosis intramusculares semanalmente de 2.4 millones de unidades de penicilina G benzatínica (tres dosis en individuos con virus de la inmunodeficiencia humana). Las personas con sífilis latente tardía, neurosífilis o sífilis cardiovascular pueden recibir terapéutica a base de diversos regímenes. Las enfermedades mencionadas pueden ser letales y es posible detener su evolución (aunque no revertiría); por ello, se recomienda el tratamiento intensivo a base de 20 millones de unidades de penicilina G al día, por 10 días. Los lactantes con sífilis congénita identificada en el nacimiento o durante el periodo posnatal han de ser tratados por un mínimo de 10 días con penicilina G acuosa a dosis de 50 000 U/kg de peso diariamente en dos fracciones, o con penicilina G procaínica a razón de 50 000 U/kg de peso en una sola dosis diaria (Tramont, 1995). La mayoría de los enfermos de sífilis secundaria (70 a 90%) presenta la reacción de Jarisch-Herxheimer que también puede observarse en personas con otras formas de sífilis. Horas después de la primera inyección de penicilina, tal vez aparezcan escalofríos, fiebre, cefalea, mialgias y artralgias. Las lesiones cutáneas de la sífilis pueden volverse más notables, edematosas y brillantes. Las manifestaciones suelen persistir durante unas horas y la erupción comienza a desaparecer en término de 48 h, la cual no reaparece al inyectar por segunda vez la penicilina ni en la siguiente. Se piensa que esta reacción es producto de la liberación de antígenos de espiroquetas con respuestas del huésped a ellos. Con ácido acetilsalicílico se obtiene alivio sintomático y es importante no interrumpir la penicilinoterapia. Actinomtcosis. La penicilina G es el compuesto más indicado para tratar todas las formas de actinomicosis. Su dosis debe ser de 12 a 20 millones de unidades por vía intravenosa al día, durante seis semanas. Algunos médicos continúan la terapéutica por dos a tres meses con penicilina V (500 mg orales, cuatro veces al día). Para lograr la curación, se necesita en ocasiones el drenaje quirúrgico o la excisión del área afectada. Difteria. No hay datos de que la penicilina u otros antibióticos modifiquen la incidencia de complicaciones o el pronóstico de la difteria; el único tratamiento eficaz es la antitoxina específica. Sin embargo, la penicilina G elimina el estado de portador. La administración parenteral de dos a tres millones de unidades/ día en fracciones, durante 10 a 12 días, elimina los bacilos diftéricos de la faringe y de otros sitios, prácticamente en todos los casos. Se obtienen casi los mismos resultados con una sola inyección diaria de penicilina G procaínica por el mismo periodo. La eritromicina tiene igual eficacia y algunos la consideran preferible. Carbunco. La penicilina G es el medicamento más indicado en el tratamiento de todas las formas clínicas de carbunco. Sin embargo, se han identificado cepas de B. anlhracis resistentes al antibiótico en infecciones de seres humanos. Si se utiliza la penicilina G, su dosis debe ser de 12 a 20 millones de unidades/día. Infecciones por clostridios. La penicilina G es el compuesto más indicado en la gangrena gaseosa y su dosis es de 12 a 20 millones de unidades/día por vía parenteral. Es esencial el desbridamento adecuado de las zonas infectadas. Los antimi-

Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefalosporinas

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crobianos quizá no tengan efecto alguno en el pronóstico definitivo del tétanos. El desbridamiento y la administración de inmunoglobulina tetánica humana tal vez convengan. Sin embargo, se administra penicilina para erradicar las formas vegetativas de las bacterias que pueden persistir. Infecciones por fusospiroquetas. La gingivostomatitis, producida por la acción sinérgica de Leptotrichia buccaüs y espiroquetas presentes en la boca, puede ser tratada fácilmente con penicilina. En casos de "boca de trinchera" simple, para eliminar la enfermedad bastan 500 mg de penicilina V, cada seis horas por varios días. Fiebr,e por mordedura de rata (sodoku). Los dos microorganismos que causan esta infección que son Spirillum minor, en el Oriente, y Streptobacillus moniliformis, en América y Europa, son sensibles a la penicilina G, que es el agente terapéutico más indicado. Muchos de los casos originados por el estreptobacilo se complican por bacteriemia y, en muchas situaciones, por infecciones metastásicas, en especial, del tejido sinovial y el endocardio, y por ello, la dosis debe ser grande; se han recomendado de 12 a 15 millones de unidades diarias, por vía parenteral, durante tres a cuatro semanas. Infecciones por Listeria. Se considera a la penicilina G o a la ampicilina con gentamicina o sin ella como los medicamentos más convenientes en la terapéutica de infecciones por L. monocytogenes. La dosis recomendada de penicilina G es de 15 a 20 millones de unidades, por vía parenteral al día, por dos semanas como mínimo. Si el problema incluye endocarditis, la dosis es la misma pero el tratamiento no debe durar menos de cuatro semanas. Enfermedad de Lyme. Una tetraciclina es el medicamento más indicado en la forma temprana de la enfermedad, pero la amoxicilina es eficaz y su dosis es de 500 mg tres veces al día, durante 21 días. La enfermedad grave se trata con una cefalosporina de tercera generación o con 20 millones de unidades de penicilina G intravenosa al día, durante 14 días. Erisipeloide. El agente causal de la enfermedad, Erysipelothrix rhusiopathiae, es sensible a la penicilina. La infección no complicada involuciona adecuadamente con una sola inyección de 1.2 millones de unidades de penicilina G benzatínica. Si hay también endocarditis, se ha logrado eficacia con 12 a 20 millones de unidades de penicilina G al día; el tratamiento debe continuarse durante cuatro a seis semanas. Aplicaciones profilácticas de las penicilinas. A muy breve plazo, se demostró la eficacia de la penicilina para erradicar microorganismos y, de modo natural, surgieron intentos para probar que también era eficaz para evitar infecciones en huéspedes sensibles. Por consecuencia, se ha administrado el antibiótico en casi todas las situaciones en que aparece algún peligro de invasión bacteriana. Dado que la profilaxia se ha investigado en medios controlados, se ha sabido con claridad que la penicilina es muy eficaz en algunas situaciones; en otras es inútil y puede ser peligrosa, y en otras más su utilidad es cuestionable (cap. 43). Infecciones por estreptococos. La administración de penicilina a personas expuestas a Streptococcus pyogenes brinda protección contra la infección. Es eficaz la ingestión de 200 000 U de penicilina G o V, dos veces al día, o una sola inyección de 1.2 millones de

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Sección ¡X Quimioterapia de las enfermedades microbianas

unidades de penicilina G benzatínica. Las indicaciones para este pleo apropiado debe limitarse al tratamiento de infecciotipo de profilaxia incluyen brotes de enfermedad estreptocócica nes en que se sabe o se sospecha la intervención de estafien poblaciones que vivan en ámbitos cerrados, como serían interna- lococos que elaboran la enzima y que constituyen la mados o bases militares. Los individuos con quemaduras extensas y yor parte de las cepas de dicho germen patógeno, en el profundas están en gran peligro de mostrar infecciones graves por hospital o en la comunidad general. Los fármacos de esta Streptococcus pyogenes; varios días de profilaxia con "dosis bacategoría son menos activos que la penicilina G contra otros jas" son útiles para disminuir la incidencia de esta complicación. microorganismos sensibles a estos medicamentos que inRecurrencias de fiebre reumática. La ingestión de 200 000 U cluyen estafilococos que no producen penicilinasa. de penicilinas G o V cada 12 h produce una disminución notable Las penicilinas resistentes a la penicilinasa siguen sienen el número de recidivas de fiebre reumática en personas sensibles. Ante las dificultades que genera la falta de cumplimiento do los medicamentos más indicados contra casi todas de las indicaciones terapéuticas, es preferible la administración las enfermedades por estafilococos, a pesar de la incidenparenteral, sobre todo en niños. La inyección intramuscular de cia cada vez mayor de los microorganismos llamados "re1.2 millones de unidades de penicilina G benzatínica una vez al sistentes a la meticilina". El término anterior, como se utimes produce resultados excelentes. En casos de hipersensibililiza comúnmente, denota resistencia de dichas bacterias a dad a la penicilina, también es eficaz 1 g de sulfisoxazol o sulfatodas las penicilinas y cefalosporinas resistentes a penicidiazina dos veces al día en adultos, y la dosis se disminuye a la linasa. Las cepas en cuestión suelen ser también resistenmitad en niños que pesan menos de 27 kg. La profilaxia debe continuarse durante todo el año. No se ha dilucidado cuánto tiem- tes a aminoglucósidos, tetraciclinas, eritromicina y clinpo debe durar dicho tratamiento. Se ha sugerido que la profilaxia damicina. En las infecciones mencionadas, se considera que la vancomicina es el compuesto más indicado. Alguha de continuar toda la vida porque en el quinto y sexto decenios de la existencia, se han detectado casos de fiebre reumática agunos médicos utilizan una combinación de vancomicina y da. Sin embargo, no se ha definido la necesidad de que la rifampicina, especialmente en infecciones que pueden ser profilaxia perdure tanto tiempo y tal vez sea innecesaria en alletales y en las que asientan en cuerpos extraños. Stagunos adultos jóvenes que, ajuicio del médico, muestren poca phylococcus aureus resistente a meticilina contiene una posibilidad de presentar recidivas (Berrios y col., 1993). PBP adicional de peso molecular alto con poquísima afiGonorrea. Las parejas sexuales de sujetos con gonorrea denidad po; los antibióticos /Mactámicos (Spratt, 1994). Se ben recibir un ciclo de antibióticos idéntico al descrito en el trasabe que 40 a 60% de las cepas de Staphylococcus epitamiento de la uretritis gonocócica. dermidis también han generado resistencia a las peniciliSífilis. La profilaxia ante contacto sexual con una persona que nas resistentes a penicilinasa, por el mismo mecanismo. padece sífilis comprende un ciclo terapéutico idéntico al descriComo ocurre con Staphylococcus aureus refractario a to para la sífilis primaria. A intervalos mensuales, es necesario meticilina, dichas cepas pueden parecer sensibles a las ceefectuar una prueba serológica de sífilis en un lapso mínimo de falosporinas en los métodos de sensibilidad por disco, pero cuatro meses. casi siempre hay una población importante de microbios Métodos quirúrgicos en sujetos con valvulopatías cardiaque son resistentes a las cefalosporinas y que aparece ducas. Se sabe que 25%, aproximadamente, de los casos de enrante dicho tratamiento. La vancomicina también es el fárdocarditis bacteriana subaguda aparecen después de extracciones dentales. La observación anterior y el hecho de que incluso maco más indicado en infecciones graves causadas por 80% de las personas a quienes se han extraído piezas dentales Staphylococcus epidermidis resistente a meticilina; si hay muestran bacteriemia transitoria destacan la posible importanataque de un cuerpo extraño en el organismo, como una cia de la quimioprofilaxia en zonas con cardiopatías valvulares prótesis, se administra rifampicina de manera concomicongénitas o adquiridas Je cualquier tipo, y que necesiten la tante. aplicación de técnicas dentales. A veces, la invasión transitoria de la corriente sanguínea por bacterias surge después de métoIsoxazolil penicilinas: oxacilina, cloxacilina y dicloxados quirúrgicos, como amigdalectomía y procedimientos en vías cilina. Son tres penicilinas semisintéticas del mismo gégenitourinarias y gastrointestinales y en el parto; por ello, estas situaciones también constituyen indicaciones para aplicar profinero que muestran semejanza farmacológica y, por tal ralaxia en individuos con cardiopatía valvular. No se ha dilucidazón, se les considera dentro de la misma categoría. Sus do si dicho tipo de quimioprofilaxia modifica realmente la incifórmulas estructurales se presentan en el cuadro 45-1. Todencia de endocarditis bacteriana. das son relativamente estables en un medio ácido y se les Se han planteado recomendaciones detalladas para adultos y absorbe en forma adecuada después de ingeridas; son muy niños con este tipo de valvulopatías (Dajani y col., 1990; Durack, resistentes a la degradación por parte de la penicilinasa; 1995). no sustituyen a la penicilina G en el tratamiento de enfermedades por gérmenes patógenos sensibles a esta última; aún más, dada la variabilidad en su absorción* intestinal, la administración oral tampoco sustituye a la vía parenteral Penicilinas resistentes a penicilinasa en el tratamiento de infecciones graves por estafilococos que necesitan una penicilina que no sea atacada por la Las penicilinas descritas en esta sección son resistentes a penicilinasa. la hidrólisis por la penicilinasa de estafilococos. Su em-

Capítulo 45

Propiedades farmacológicas. Las isoxazolil penicilinas son inhibidores potentes de la proliferación de casi todos los estafilococos productores de penicilinasa, y es precisamente válido su uso clínico. La dicloxacilina (PATHOCIL, otros) es la más activa y casi todas las cepas de Staphylococcus aureus son inhibidas por concentraciones de 0.05 a 0.8 ¿*g/ml. Cifras similares para cloxacilina (CLOXAPEN) y oxacilina (PROSTAPHLIN) son de 0.1 a 3 fig/m\ y de 0.4 a 6 /*g/ml, respectivamente. Sin embargo, las diferencias mencionadas tienen poca importancia en la práctica porque se ajustan de modo conveniente las dosis (véase adelante). En términos generales, los medicamentos mencionados son menos eficaces contra los microorganismos sensibles a la penicilina G y no son útiles contra bacterias gramnegativas. La dosis diaria de oxacilina oral en adultos es de 2 a 4 g, en cuatro porciones; en niños, se administran en forma similar 50 a 100 mg/kg/día. Se cuenta también con una presentación inyectable del fármaco. En adultos, puede aplicarse, por vía intravenosa o intramuscular, un total de 2 a 12 g al día en inyecciones cada cuatro a seis horas, y, en niños, 100 a 300 mg/kg/día. La dosis de cloxacilina sódica en adultos es de 250 mg ingeridos cada seis horas en infecciones leves a moderadas; en casos graves, se proporcionan 500 mg o más, cada seis horas. La dosis para niños es de 50 a 100 mg/kg/día en cantidades iguales y administradas cada seis horas; se recomiendan las dosis de adultos, para niños que pesan más de 20 kg. La dosis de dicloxacilina sódica en adultos y en niños que pesan más de 40 kg es de 250 mg o más, cada seis horas; en el caso de sujetos que pesan menos de 40 kg, la dosis diaria recomendada es de 25 mg/kg de peso en cuatro partes iguales, a intervalos de seis horas. La dicloxacilina debe ingerirse una a dos horas antes de los alimentos y es mejor no administrarla a los neonatos. Los compuestos se absorben en forma rápida aunque incompleta (30 a 80%) de las vías gastrointestinales. La absorción de los fármacos es más eficaz cuando se ingieren con el estómago vacío, y de preferencia cuando se consumen una hora antes o dos horas después de las comidas para así asegurar una mayor absorción. En término de una hora, se alcanzan las concentraciones máximas en plasma y van de 5 a 10 /ig/ml después de ingerir 1 g de oxacilina. Luego de la administración de 1 g de cloxacilina se alcanzan valores un poco mayores si bien la misma dosis oral de dicloxacilina genera cifras plasmáticas máximas de 15 /íg/ml. Hay pocos datos de que estas diferencias tengan importancia clínica. La absorción es incompleta y, por ello, después de aplicación intramuscular se logran cifras plasmáticas mayores. Por ejemplo, una dosis intramuscular de 500 mg de oxacilina produce concentraciones plasmáticas máximas de 15 //g/ml, aproximadamente, después de 30 a 60 min. Todos estos congéneres se ligan a la albúmina plasmática en forma importante (90 a 95%); ninguna fracción de los antibióticos es extraída de la circulación en grado importante por efecto de la hemodiálisis. Las isoxazolil penicilinas se excretan rápidamente por los ríñones. En circunstancias normales, por la orina se elimina en promedio la mitad de la cantidad de estos fármacos en las primeras seis horas después de ingerir una dosis habitual. También hay una eliminación hepática importante de ellos por la bilis. La vida media de todos éstos va de 30 a 60 min. En individuos con insuficiencia renal, no es necesario modificar los intervalos entre una y otra dosis de oxacilina, cloxacilina y dicloxacilina. Las

Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefalosporinas

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diferencias mencionadas en las concentraciones plasmáticas producidas por las isoxazolil penicilinas dependen más bien de diferencias en la velocidad de excreción por orina y el grado de resistencia a la degradación en hígado. Nafcilina. Es una penicilina semisintética muy resistente a la acción de la penicilinasa y ha sido eficaz contra infecciones por cepas de Staphylococcus aureus productoras de dicha enzima. Su fórmula estructural se incluye en el cuadro 45-1. Propiedades farmacológicas. La nafcilina (UNIPEN, otros) es un poco más activa que la oxacilina contra Staphylococcus aureus resistente a penicilina G (casi todas las cepas son inhibidas por concentraciones de 0.06 a 2/íg/ml). Contra otros microorganismos es quizá la más activa penicilina antipenicilinasa, pero no tiene la misma potencia que la penicilina G. La nafcilina es inactivada en grado variable en un medio ácido como el que priva en el estómago. Su absorción después de ingerida es irregular, independientemente de que se haya consumido con los alimentos o con el estómago vacío. En consecuencia, a pesar de que se dispone de preparados orales conviene usar las formas inyectables por la variabilidad de la aborción de dicha penicilina en tubo digestivo. La concentración plasmática es de 8 /íg/ml, 60 min después de aplicar una dosis intramuscular de 1 g. En promedio 90% de la nafcilina se liga a proteínas plasmáticas. Las cifras máximas de este medicamento en la bilis son mucho mayores que las que aparecen en plasma. Las concentraciones del medicamento en líquido cefalorraquídeo al parecer son adecuadas para tratar la meningitis por estafilococos.

Aminopenicilinas: ampicilina, amoxicilina y sus congéneres Los medicamentos de esta categoría poseen actividad antibacteriana similar y un espectro más amplio que los antibióticos expuestos hasta este punto. Todos son destruidos por la ¿í-lactamasa (de bacterias grampositivas y gramnegativas) y por ello son ineficaces contra casi todas las infecciones por estafilococos. Actividad antimicrobiana. La ampicilina y las aminopenicilinas similares son bactericidas contra grampositivos y gramnegativos. Son poco menos activas que la penicilina G contra cocos grampositivos sensibles a este último compuesto. Los meningococos y L. monocyíogenes son sensibles al fármaco. Muchas cepas de neumococos poseen grados variables de resistencia a la ampicilina. Conviene considerar resistentes a la ampicilina/amoxicilina a las cepas resistentes a penicilina. H. influenzae y el grupo viridans de estreptococos por lo común son inhibidos por muy bajas concentraciones de ampicilina. Sin embargo, se han obtenido cepas de H. influenzae muy resistentes a la ampicilina de niños con meningitis. Se calcula que 25 a 30% de los casos de meningitis por H. influenzae son causados por cepas resistentes a la ampicilina. Los enterococos tienen el doble de la sensibilidad a la ampicilina sobre bases ponderales que a la penicilina G (MIC de la ampicilina es de 1.5 mg/ml, en promedio). Casi todas las cepas de N. gonorrhoeae, E. coli, P mirabilis, Salmonella y Shigella eran altamente sensibles cuando se utilizó por primera vez la ampicilina en el comienzo del decenio de 1960, pero ahora

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lección ¡A yuimioíerapia ae tas enjermeaaaes microoianas

un porcentaje cada vez mayor de dichas especies es resistente. En la actualidad, no es sensible 30 a 50% de las cepas de E. coii, un número importante de P mirabilis y prácticamente todas las especies de Enterobacter. Se han identificado con frecuencia cada vez mayor en diversas zonas del mundo cepas resistentes de Salmonella (mediadas por plásmido). Muchas de las cepas deShigella ahora son resistentes. Casi todas las cepas de Pseudomonas, Klebsiella, Serratia, Acinetobacter y Proteus indol positivo son resistentes a este grupo de penicilinas; estos antibióticos son menos activos contra B. fragilis que la penicilina G. Sin embargo, la administración conjunta de un inhibidor de la /3-lactamasa, como ácido clavulánico o sulbactam, amplía notablemente el espectro de actividad de estos fármacos (véase adelante). Ampicilina. Laampicilinaes el medicamento prototípico de este grupo y su fórmula estructural se incluye en el cuadro 45-1. Propiedades farmacológicas. La ampicilina (AMCILL, OMNIPEN, POLYCILLIN, otros) es estable en medio ácido y se absorbe adecuadamente después de ingerida. Una dosis oral de 0.5 g produce concentraciones plasmáticas máximas de 3 /ig/ml a las dos horas. La absorción es incompleta si antes de ingerir el fármaco la persona consume alimentos. La inyección intramuscular de 0.5 a 1 g de ampicilina sódica genera concentraciones máximas en plasma de 7 o 10 /¿g/ml, respectivamente, a la hora; dicha cifra disminuye en forma exponencial y la vida media es de 80 min en promedio. La disminución grave de la función renal prolonga en grado extraordinario la persistencia de la ampicilina en plasma. La diálisis peritoneal no es eficaz para eliminarla de la sangre, pero la hemodiálisis expulsa en promedio 40% de las reservas corporales de ampicilina en unas siete horas. En presencia de disfunción renal, se necesita ajustar la dosis del fármaco (apéndice II). La ampicilina aparece en la bilis, es sometida a la recirculación enterohepática y se la excreta en cantidades apreciables en las heces. La dosis de ampicilina varía con el tipo y la gravedad de la infección que se busca tratar, así como con la función renal y la edad. Los neonatos (incluso de una semana de vida) deben recibir 25 a 50 mg/kg de peso corporal cada 12 h. Los niños de uno a cuatro años de edad deben recibir 100 a 200 mg/kg al día en tres fracciones y los de mayor edad, la misma dosis diaria en cuatro porciones. En enfermedades leves a moderadas, la dosis para adultos es de 1 a 4 g ingeridos diariamente en fracciones y cada seis horas. En infecciones graves es mejor administrar el fármaco por vía parenteral a dosis que van de 6 a 12 g al día. El tratamiento de la meningitis exige utilizar dosis mayores, incluso de 400 mg/kg de peso ai día por vía parenteral (en partes iguales cada cuatro horas) para niños, y 12 g al día para adultos. Amoxicilina. El fármaco en cuestión, que es una penicilina semisintética, sensible a la penicilinasa, guarda parentesco clínico y farmacológico cercano con la ampicilina (cuadro 45-1); es estable en ácido y ha sido formulado para consumo oral. Su absorción por vías gastroinestinales

es más rápida y completa que la de la ampicilina, lo cual constituye la principal diferencia entre uno y otro productos. El espectro antimicrobiano de la amoxicilina esencialmente es idéntico al de la ampicilina con la excepción importante de que aquélla al parecer es menos eficaz que la segunda contra la shigelosis (Neu, 1979). Las concentraciones máximas de amoxicilina (AMOXIL, otros) en plasma son de 2 a 2.5 veces mayores que las de ampicilina después de ingestión de la misma dosis; los valores mencionados se alcanzan en término de dos horas y son en promedio 4/íg/ml cuando se administran 250 mg. Los alimentos no interfieren en la absorción del antibiótico. Tal vez por la mayor absorción de su congénere, la incidencia de diarrea con la amoxicilina es menor que después de usar ampicilina. La incidencia de otros efectos adversos al parecer es semejante. La vida media de la amoxicilina es similar a la de la ampicilina, pero las concentraciones efectivas de la amoxicilina oral son detectables en el plasma por un lapso dos veces mayor que en el caso de la ampicilina por su absorción más completa. En promedio, 20% de la amoxicilina se liga a proteínas plasmáticas, cifra semejante a la observada con la ampicilina. Gran parte de una dosis del antibiótico se excreta en la forma activa en orina. El probenecid retrasa la excreción del fármaco (Gordon y col., 1972; véase también apéndice II). Bacampicilina. El medicamento mencionado es el éster 1etoxi-carboniloxietil de la ampicilina. Su absorción es muy satisfactoria después de su ingestión y se hidroliza hasta la forma de ampicilina durante la absorción en vías gastrointestinales. Las concentraciones en sangre son 50% mayores que las alcanzadas con la amoxicilina, y el fármaco ha sido eficaz administrado dos veces al día. El clorhidrato de bacampicilina (SPECTROBID) se expende para consumo oral. La dosis usual para adultos es de 800 a 1 600 mg/día en dos fracciones (Scheife y Neu, 1982). Los niños deben recibir 25 a 50 mg/kg de peso corporal al día. Otros congéneres. Lapivampicilina es el éster pivaloiloximetil de la ampicilina. También es activa sólo después de conversión en ampicilina in vivo. Su absorción después de ingerida es semejante a la de la amoxicilina. No existen datos de que el uso del fármaco señalado brinde alguna ventaja. Otro éster similar de la ampicilina es la talampicilina. La epicilina y la ciclacilina son aminopenicilinas semejantes a la ampicilina y tienen escasa o nula ventaja respecto al compuesto original. Ninguno de estos antibióticos se distribuye comercialmente a Estados Unidos. Indicaciones terapéuticas para usar aminopenicilina. Infecciones de vías respiratorias superiores. La ampicilina y amoxicilina son activas contra Streptococcus pyogenes y muchas cepas de Streptococcus pneumoniae y H. influenzae que son las principales bacterias patógenas de vías respiratorias superiores. Los fármacos son eficaces contra sinusitis, otitis media, exacerbaciones agudas de bronquitis crónica y epiglotitis causada por cepas sensibles de estos microorganismos. En muchas áreas, //. influenzae resistente a ampicilina puede constituir un problema. La faringitis bacteriana debe tratarse con penicilinas G o V porque Streptococcus pyogenes constituye el germen patógeno principal.

Capítulo 45 Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefalosporinas

Infecciones de vías urinarias. Casi todas las infecciones no complicadas de las vías mencionadas son causadas por Enterobacteriaceae y la especie más común es E. coli; la ampicilina suele ser un compuesto eficaz aunque se ha vuelto cada vez más común la resistencia a ella. Las infecciones de vías urinarias por enterococos se tratan eficazmente con la sola ampicilina. Meningitis. La meningitis bacteriana aguda en niños suele ser causada por H. influenzae, Streptococcus pneumoniae y N. meningiíidis. Dado que 20 a 30% de las cepas de H. influenzae y Streptococcus pneumoniae son resistentes a dicho antibiótico, la ampicilina no está indicada como fármaco único para tratar la meningitis. Dicho antibiótico posee actividad excelente contra L. monocytogenes, una causa de meningitis en sujetos inmunodeficientes. Por todo Jo comentado, un régimen racional para el tratamiento empírico de meningitis bacteriana sospechada es la combinación de ampicilina y una cefalosporina de tercera generación. Infecciones por Salmonella. Los cuadros que se acompañan de bacteriemia, enfermedades con focos metastásicos y síndrome de fiebre entérica (incluida la fiebre tifoidea) mejoran adecuadamente con los antibióticos. Algunos médicos consideran que los fármacos más indicados son una fluoroquinolona o la ceftriaxona, pero también son eficaces trimetoprim-sulfametoxazol o ampicilina a dosis altas (12 g/día en adultos). En algunas áreas geográficas es frecuente la resistencia a la ampicilina. Es posible erradicar satisfactoriamente el estado de portador tifoídico en personas sin vesiculopatía, a base de ampicilina, trimetoprim-sulfametoxazol o ciprofloxacina.

Penicilinas antiseudomonas: carboxipenicilinas y ureidopenicilinas Las carboxipenicilinas, carbenicilina y ticarcilina, y sus congéneres cercanos son activos contra algunas cepas de P. aeruginosa y algunas especies de Proíeus indol-positivas resistentes a la ampicilina y sus congéneres. Son ineficaces contra casi todas Jas especies de Staphylococcus aureus. B. fragilis es sensible a concentraciones elevadas de estas penicilinas, pero en realidad la penicilina G es más activa sobre bases equiponderales. Las ureidopenicilinas mezlocilina y piperacilina también son activas contra Pseudomonas aeruginosa. Además, la mezlocilina y piperacilina son útiles para tratar infecciones porKlebsielia. Las carboxipenicilinas y las ureidopenicilinas son sensibles a la destrucción por /?-lactamasas. Carbenicilina y carbenicilina indanil. Carbenicilina. El fármaco es un derivado del ácido 6-aminopenicilámico, sensible a penicilinasa. Su fórmula estructural se presenta en el cuadro 45-1. Fue la primera penicilina con actividad contra Pseudomonas aeruginosa y algunas cepas de Proíeus, resistentes a la ampicilina. Su uso ha sido rebasado por la ticarcilina o la piperacilina para casi todas sus indicaciones (véase adelante). Los preparados de carbenicilina pueden ocasionar efectos adversos además de los que surgen con el empleo de otras penici-

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linas (véase adelante). La administración de sodio en exceso puede ocasionar insuficiencia cardiaca congestiva. Puede surgir hipopotasemia por la excreción obligada de potasio ante la gran cantidad de anión no resorbible (carbenicilina) que llega al túbulo renal distal. El fármaco interfiere en la función plaquetaria y puede haber hemorragia por la agregación anormal de trombocitos (Shattil y col., 1980). Carbenicilina indanil sódica (GEOCILLIN). El congénere que se señala es el éster indanil de carbenicilina, el cual es estable en un medio ácido y es idóneo para ser ingerido. Una vez absorbido el éster se transforma rápidamente en carbenicilina por hidrólisis de la unión éster. El espectro antimicrobiano de este antibiótico corresponde al de la carbenicilina. Se alcanzan concentraciones relativamente pequeñas de carbenicilina en plasma, pero la fracción activa se excreta rápidamente por la orina. De este modo, el empleo de este solo fármaco se destina a combatir infecciones de vías urinarias causadas por especies de Proteus diferentes de P. mirabiiis y por Pseudomonas aeruginosa. La dosis diaria recomendada es de 2 a 4 g por vía oral, en cuatro porciones. El extremo superior de dicho margen de dosis se prefiere para tratar infecciones crónicas o las causadas por Pseudomonas. Ticarcilina. Es una penicilina semisintética (cuadro 45-1) muy semejante a la carbenicilina, pero su actividad es dos a cuatro veces mayor contra Pseudomonas aeruginosa. Por tal razón, sus dosis suelen ser menores y así se espera disminuir la incidencia de efectos tóxicos. La ticarcilina es ahora la carboxipenicilina preferida para tratar infecciones graves causadas por Pseudomonas. Se dispone para inyección parenteral de ticarcilina disódica y las dosis diarias son 200 a 300 mg/kg de peso en cuatro a seis fracciones. Las dosis deben ajustarse en caso de haber deterioro de la función renal. La ticarcilina disódica contiene en promedio 5 meq de sodio por gramo (Parry y Neu, 1976, 1978). (TICAR)

Mezlocilina. Es una ureidopenicilina más activa contra Klebsiella que la carbenicilina; su acción contra Pseudomonas in vitro es semejante a la de ticarcilina. Es más activa que esta última contra Enterococcus faecalis. La mezlocilina sódica (MEZLIN) se distribuye en polvo para disolver e inyectar, y contiene en promedio 2 meq de sodio por gramo. La dosis usual para adultos es de 6 a 18 g/día en cuatro a seis fracciones. La mezlocilina y piperacilina (véase adelante) se excretan en cantidades importantes por la bilis. En caso de no haber obstrucción de vías biliares, se alcanzan concentraciones elevadas de mezlocilina por administración intravenosa. Piperacilina. La piperacilina es otro derivado semejante que es activo contra Klebsiella y en este aspecto se asemeja a la mezlocilina y posee mayor acción contra Pseudomonas. Las propiedades farmacocinéticas recuerdan las de otras ureidopenicilinas (Eliopoulos y Moellering, 1982). Se logran altas concentraciones en bilis semejantes a las de la mezlocilina. Las dosis habituales son de 6 a 18 g/día. en tres a seis partes iguales. La piperacilina sódica (PIPRACIL) en polvo se expende para solubilización e inyección, y contiene unos 2 meq de sodio por gramo.

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Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas

Indicaciones terapéuticas. Las penicilinas mencionadas son medicamentos importantes para tratar personas con infecciones graves causadas por bacterias gram negativas. Los enfermos en cuestión a menudo tienen disminución de sus defensas inmunitarias y sus infecciones casi siempre las adquirieron en el hospital. Muchas autoridades piensan que un compuesto /í-lactámico a menudo, en combinación con un aminoglucósido, debe utilizarse en todas las infecciones de esa índole. Por consiguiente, el uso mayor de estas penicilinas es para tratar bacteriemias, neumonías, infecciones después de quemaduras e infecciones de vías urin irias por microorganismos resistentes a penicilina G y ampicilina; las bacterias que pueden responder en particular incluyen Pseudomonas aeruginosa, cepas de Proteus indol-positivas y especies de Enterobacíer. Las infecciones por Pseudomonas son comunes en pacientes neutropénicos y por ello el tratamiento de infecciones bacterianas en dichos individuos debe incluir un antibiótico /Mactámico con actividad satisfactoria contra dichos microorganismos.

Reacciones adversas a las penicilinas Reacciones de hipersensibilidad. Con mucho, las respuestas de hipersensibilidad son los efectos adversos más comunes que surgen con las penicilinas y ellas quizá sean el punto de partida más frecuente de alergia a medicamentos. No hay datos convincentes de que una penicilina difiera del grupo de ellas en su capacidad de producir reacciones alérgicas verdaderas. En orden aproximado de frecuencia decreciente, las manifestaciones de alergia a las penicilinas incluyen erupción maculopapular, erupción urticariana, fiebre, broncospasmo, vasculitis, enfermedad del suero, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y anafüaxm (Medical Letter, 1988; WeissyAdkinson, 1995). La incidencia global de dichas reacciones a las penicilinas varía de 0.7 a 10% en diferentes estudios. Las reacciones de hipersensibilidad a veces aparecen con cualquier presentación de la penicilina y la alergia a uno de los miembros de este grupo expone a la persona a un peligro mayor de reaccionar a otro. Por otra parte, la manifestación de un efecto adverso no necesariamente denota que reaparezcan en exposiciones o contactos ulteriores con el fármaco. Las reacciones de hipersensibilidad pueden surgir en ausencia de un contacto previo del medicamento; éstas quizá se originen por la exposición involuntaria a la penicilina en el entorno (p. ej., alimentos de origen animal con el antibiótico o por el hongo que produce penicilina). La eliminación del antibiótico casi siempre hace que desaparezcan a muy breve plazo las manifestaciones alérgicas pero pueden persistir una o dos semanas, o más, después de interrumpir su uso. En algunos casos, la reacción es leve y desaparece incluso si se continúa el uso de la penicilina; en otros, obliga a suspender inmediatamente el tratamiento con el antibiótico. En unos cuantos sujetos, se necesita prohibir el empleo futuro de la penicilina por el peligro de muerte y hay que señalar tal precau-

ción al enfermo. Se necesita destacar que después de la ingestión de dosis minúsculas del antibiótico o cutirreacciones con cantidades pequeñísimas de é!, han surgido crisis letales de anafilaxia. Las penicilinas y sus productos de degradación actúan como haptenos después de su reacción covalente con proteínas. El producto intermediario antigénico más importante de la penicilina es la fracción peniciloil que se forma al abrirse el anillo y3-lactámico, y se le considera como el determinante mayor (predominante) de la alergia a la penicilina. Además, hay determinantes menores de la alergia a las penicilinas e incluyen la molécula intacta y el peniciloato. Los productos anteriores se forman in vivo y también están en las soluciones de penicilina preparadas. Los términos determinantes mayor y menor denotan la frecuencia con que los anticuerpos contra dichos haptenos parecen formarse, mas no describen la intensidad de la reacción que puede surgir. Los anticuerpos contra penicilina se detectan en casi todos los pacientes que han recibido el fármaco y en muchos que nunca han estado expuestos voluntariamente a él (Klaus y Fellner, 1973). El tratamiento reciente con el antibiótico induce un incremento en el valor de anticuerpos con especificidad de determinante mayor, y propiedades dermosensibílizantes. La incidencia de reactores positivos cutáneos es tres a cuatro veces mayor en personas atópicas que en las que no lo son. Los estudios clínicos inmunitarios sugieren que las reacciones alérgicas inmediatas son mediadas por anticuerpos dermosensibilizantes o de tipo IgE, por lo común de especificidad por determinantes menores. Las reacciones urticarianas aceleradas y tardías por lo regular son mediadas por anticuerpos dermosensibilizantes con especificidad de determinante mayor. El síndrome de artralgia recurrente al parecer depende de la presencia de anticuerpos dermosensibilizantes, de especificidades por determinantes menores. Algunas reacciones maculopapulares y eritematosas pueden deberse a complejos antígeno-anticuerpos tóxicos de anticuerpos IgM específicos de determinante mayor. Las reacciones urticarianas aceleradas y tardías a la penicilina pueden terminar en forma espontánea por la aparición de anticuerpos bloquedores. Las erupciones cutáneas de todos los tipos pueden ser causadas por alergia a la penicilina. A veces surgen erupciones escarlati ni forme, morbiliforme, urticariana, vesicular y hulosa. Las lesiones purpúricas son poco comunes y casi siempre son consecuencia de vasculitis; en muy contadas ocasiones, se observa púrpura trombocitopénica. Otra complicación infrecuente es la púrpura de Henoch-Schónlein con ataque renal. A veces se observa dermatitis por contacto en farmacéuticos, enfermeras y médicos que preparan soluciones de penicilina. Se ha sabido también de casos de reacciones farmacológicas fijas. Las respuestas más intensas que afectan piel son la dermatitis exfoliativa y el eritemamultiforme exudativo de tipo eritematopapular

Capítulo 45

o vesiculobuloso; ambas lesiones pueden ser muy intensas y de distribución atípica y constituyen el síndrome característico de Stevens-Johnson. La incidencia de erupciones cutáneas al parecer alcanzan su máximo después del uso de ampicilina y es en promedio de 9%; las erupciones surgen luego de administrar dicho antibiótico en casi todos los enfermos con mononucleosis infecciosa. Cuando se administran juntos alopurinol y ampicilina también aumenta la incidencia de erupciones. Las erupciones cutáneas inducidas por ampicilina en los pacientes mencionados pueden representar una reacción "tóxica" y no una alérgica verdadera. Las reacciones cutáneas positivas a los determinantes mayor y menor de la sensibilización por penicilina pueden no observarse. La erupción tal vez desaparezca incluso mientras persiste la administración de los antibióticos. Las reacciones de hipersensibilidad más graves producidas por las penicilinas son angioedema y anafilaxia. El primero es un edema intenso de labios, cara, lengua y tejidos periorbitarios a menudo acompañado de sibilancias asmáticas y "pápulas gigantes" después de administración local, oral y sistémica de penicilinas de diversos tipos. Las reacciones anafllácticas o anafil acto ¡des agudas inducidas por diversos preparados de penicilina constituyen el peligro inmediato de mayor importancia en relación con su empleo. Entre todos los fármacos, las penicilinas muy a menudo han ocasionado este tipo de efecto adverso. A cualquier edad, surgen reacciones anafilactoides y, según se piensa, su incidencia es de 0.004 a 0.04% en individuos tratados con penicilinas (Kucers y Bennett, 1987). En promedio, 0.001 % de sujetos tratados con dichos medicamentos fallecen por anafilaxia. En Estados Unidos, se ha calculado que se producen como mínimo 300 muertes cada año por esta complicación del tratamiento. En promedio, 15% de quienes fallecen han mostrado otros tipos de alergia; 70% estuvo en contacto con la penicilina en fechas anteriores y de ese grupo, 33% reaccionó a ella en una ocasión previa. Muy a menudo ha surgido anafilaxia después de la inyección de penicilina aunque se le ha observado después de ingestión del fármaco e incluso ha aparecido por la instilación intradérmica de una cantidad minúscula con fines de prueba para detectar hipersensibilidad. Los cuadros clínicos varían en intensidad; el más impresionante es el de hipotensión repentina y profunda, y muerte rápida. En otros casos, los episodios anafilácticos han incluido broncoconstricción con asma intenso; dolor abdominal, náusea y vómito; debilidad extrema e hipotensión arterial o diarrea y erupciones purpúricas en la piel. La enfermedad del suero varía desde un cuadro con febrícula, erupción y leucopenia hasta artralgia o artritis intensas, púrpura, linfadenopatía, esplenomegalia, cambios psíquicos, anormalidades electrocardiográficas que sugieren miocarditis, edema generalizado, albuminuria y hematuria. Es mediada por anticuerpos de tipo IgG y suele aparecer después de continuar durante una semana o más la

Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefalosporinas

1157

administración de penicilina; sin embargo, puede ser tardío y ocurrir una o dos semanas después de interrumpir el uso del antibiótico. La enfermedad del suero causada por penicilina puede subsistir durante una semana o más. Las vasculitis cutánea o de otros órganos puede depender de hipersensibilidad a la penicilina. La reacción de Coombs a menudo se vuelve positiva durante la administración duradera de una penicilina o una cefalosporina, pero la anemia hemolítica es infrecuente. Quizas haya neutropenia reversible. No se sabe si es verdaderamente una reacción de hipersensibilidad y se ha observado con todas las penicilinas e incluso en 30% de los sujetos tratados con 8 a 12 g de nafeilina por más de 21 días. Se detiene la maduración de la médula ósea. La fiebre puede ser el único signo de una reacción de hipersensibilidad a las penicilinas; puede alcanzar valores altos y ser constante, remitente o intermitente; a veces se acompaña de escalofríos. La reacción febril suele desaparecer en término de 24 a 36 h de concluir la administración del fármaco, pero puede persistir durante varios días. La eosinofilia es acompañante ocasional de otras reacciones alérgicas a la penicilina. En ocasiones, puede ser la única anormalidad y los eosinófilos llegan a cifras de 10 a 20% o más del número total de leucocitos circulantes. La nefritis intersticial puede ser generada por las penicilinas y se ha dicho que la causa es con mayor frecuencia la meticilina. Se ha observado hematuria, albuminuria, piuría, cilindros de células renales y de otro tipo en orina, incremento de la creatinina sérica e incluso oliguria. La biopsia señala un infiltrado con mononucleares y eosinofilia y daño tubular. En el espacio intersticial, se detecta IgG (Ditlove y col., 1977; Kancir y col., 1978). La reacción mencionada suele ser reversible. Tratamiento del paciente potencialmente alérgico a la penicilina. La evaluación de los datos de la anamnesis del sujeto constituye la forma más práctica para evitar el empleo de penicilina en individuos que están expuestos al máximo riesgo de presentar una reacción adversa. La mayor parte de los pacientes que señalan el antecedente de alergia a la penicilina deben ser tratados con otro antibiótico diferente. En el caso infrecuente en que sea esencial usar penicilina, las cutirreacciones pueden ser medianamente útiles (Solley y col., 1982). La falta de respuesta a la benzilpeniciloil polilisina (PRE-PEN) vuelve poco posible que una persona muestre una reacción inmediata o acelerada a la penicilina; el preparado comentado no es inmunógeno y quizá no desencadene reacciones graves. Aún más, sólo en 3% de los pacientes de esa índole aparecerá una reacción tardía (por lo común erupción). Las personas con una respuesta positiva a la benzilpeniciloil polilisina están expuestos a un riesgo importante de mostrar una reacción grave, y en 33% de ellos surgirá alguna forma de reacción alérgica. Para disminuir todavía más la posibilidad de una reacción intensa inmediata, también hay que

1158 Sección IX Quimioterapia de ¡as enfermedades microbianas valorar la sensibilidad a los determinantes antigénicos menores. Por desgracia, no se cuenta en el comercio con mezclas de los determinantes de esa índole. Puede practicarse una prueba de escarificación con una solución muy diluida (5 U/ml) de la penicilina por administrar seguida de una técnica similar pero con una solución más concentrada (10 000 U/ml); si son negativas, se aplica un procedimiento intradérmico con 0.02 mi de una solución de 100 U/ml, y si arroja resultados negativos puede administrarse penicilina con cautela. Aplicar adrenalina es el recurso más indicado en caso de surgir una reacción inmediata o acelerada a la penicilina. A veces se recomienda la "desensibilización " en personas alérgicas a la penicilina y que necesitan dicho fármaco. El método en cuestión consiste en administrar dosis cada vez mayores del antibiótico con la esperanza de evitar una reacción grave, y se practicará solamente en una instalación de cuidado intensivo. Ello puede ocasionar una descarga anafiláctica subclínica y la unión de todas las IgE antes de administrar dosis completas. Puede aplicarse penicilina a dosis de 1, 5,10, 100 y 1 000 U por vía intradérmica en el antebrazo con intervalos de 60 min entre una y otra dosis. De ser toleradas, se aplican 10 000 y 50 000 U por vía subcutánea. La desensibilización también puede lograrse por la ingestión de penicilina (Sullivan y col., 1982). Cuando se alcanzan dosis completas, no debe interrumpirse el uso de la penicilina para reiniciarlo más tarde porque pueden reaparecer respuestas inmediatas (Weiss y Adkinson, 1995). Es necesario observar de manera constante al paciente durante el método de desensibilización, quien tendrá colocado un catéter intravenoso, y ha de contarse con adrenalina y equipo de ventilación artificial y con personal experto en su uso. Hay que destacar que el método comentado puede ser peligroso y su eficacia no ha sido probada. Los sujetos con infecciones que aveces son letales, como endocarditis o meningitis, pueden seguir recibiendo penicilina a pesar de que surja alguna erupción maculopapular aunque conviene utilizar en la medida de lo posible otros compuestos antimicrobianos. La erupción a menudo desaparece conforme se continúa la terapéutica; se ha pensado que esto puede depender de la aparición de anticuerpos bloquedores de la clase IgG. La erupción se trata con antihistamínicos y corticosteroides aunque no hay pruebas de que ambos sean eficaces. En infrecuentes ocasiones, en los pacientes mencionados si se continúa la administración de penicilina, surge dermatitis exfoliativa con vasculitis o sin ella. Otras reacciones adversas. Las penicilinas tienen toxicidad directa mínima. Entre los efectos tóxicos que se han señalado están depresión de médula ósea, granulocitopenia y hepatitis. Esta última es infrecuente, pero muy a menudo surge después de la administración de oxacilína y nafcílina (Onorato y Axelrod, 1978; Kirkwood y col., 1983). La administración de penicilina

G, carbenicilina y ticarcilina se ha acompañado de un defecto de la hemostasia potencial importante que al parecer proviene de una deficiencia en la agregación plaquetaria; puede ser causada por interferencia en la unión de los medicamentos agregantes a los receptores plaquetarios (Fass y col., 1987). Entre las respuestas irritativas a la penicilina, algunas de las más comunes son dolor y reacciones inflamatorias estériles en los sitios de inyecciones intramusculares, que guardan relación con la concentración. Las transaminasas séricas y la deshidrogenasa láctica pueden aumentar como consecuencia de daño local al músculo. En algunas personas que reciben penicilina por vía intravenosa, surgen flebitis o tromboflebitis. Muchos sujetos que ingieren diversos preparados penicilínicos sufren náusea con o sin vómito, y otros tienen diarrea de leve a intensa. Las manifestaciones comentadas suelen depender de la dosis del fármaco. Cuando se inyecta penicilina accidentalmente en el nervio ciático, surge dolor intenso y disfunción en el área de distribución de dicho nervio y persiste durante semanas. La inyección intrarraquídea de penicilina G puede producir aracnoiditis o encefalopatía grave o letal. Por tal razón, es mejor no administrar por vías intrarraquídea o intraventricular las penicilinas. La administración parenteral de grandes dosis de penicilina G (más de 20 millones de unidades/día o menos en caso de insuficiencia renal) puede producir letargía, confusión, espasmos, mioclonía multifocal o convulsiones epileptiformes localizadas o generalizadas. Todas ellas suelen ocurrir cuando hay insuficiencia renal, lesiones localizadas del sistema nervioso central (SNC) o hiponatremia. Si la concentración de penicilina G en LCR rebasa los 10 / XH,

-

N=\

Cefazolina (ANCEF, KEFZOL, otros)

^J-CH2N=N

Cefalexina

I: 1 a 2 g cada 4 h rw = 0.6 h

N

N

_CH2S-4

1

I: 1 a 1.5 g cada 6 h íw= 1.8h

—CH 3

O: 1 g cada 6 h tA = 0.9 h

—CH,

O: 1 gcada 12 h í«=l.lh

(KEFLET, KEFLEX)

NH2 Cefadroxil (DURICEF, ULTRACEF)

Segunda

generación

Cefamandol

N

N

(MANDOL)

-CH2S^VN''N

OH

I: 2 g cada 4 a 6 h í» = 0.8 h

CH 3

Cefoxitinaf

Cefaclor (CECLOR)

Cefuroxíma

—CH 2 OC ^

CH 5 —

(MEFOXIN)

O: 1 g cada 8 h /K - 0.7 h

—Cl

CHI NH 2

^

0\/C-

•O

II N

(KEFUROX, ZINACEF)

\ OCH,

Axetil cefuroximaí

'NH,

I: 2 g cada 4 h o 3 g cada 6 h /« = 0.7 h

-CH 2 OC ¿> MHr

I: incluso 3 g cada 8 h f«=1.7h T: 500 rag cada 12 h

—Cl

O: 200 a 400 mg cada 12 h

(CEFTIN)

Loracarbefft (CEFZIL)

NH2 N

Cefonicid

N

(MONOCID)

-CHgS^N-^ I CH2SOi Cefotetán (CEFOTAN)

N H2NCV HOOC

/

c

=

c

;

0

;

c

-

- CH2S

N

N

N II N

CH 3

I: 2 g cada 24 h /H = 4.4h

I: 2 a 3 gcada 12 h í« = 3.3h

Cuadro 45-2. Nombres, fórmulas estructurales, dosis y posología de cefalospo riñas escogidas y compuestos similares (Continuación)

R,—C-Nr II O

ÍM

Ho COO

Compuesto (Nombres genéricos y registrados)

Núcleo cefem R,

Formas de dosificación, *dosis para adultos en caso de infección grave y vida media (tyj

R2

Segunda generación (coní. '• Ceforanida (PRECEF)

N

Q-

N

II

CHo— -CH,S

X

CH 2 NH 2

Tercera

N

N

I: I gcada 12 h tVl = 2.6 h

CH.COOH

generado" N

Cefotaxima (CLAFORAN)

-CH2OC V

HoN'

¡mu** Proxetil cefpodoxima (VANTIN)

n-C—

N

S

s OCH,

— i rirC—

N

V

—CH2OCH3

O: 200 a 400 mg cada 12 h /*=2.2h

—H

I: 3 a 4 g cada 8 h /./,= 1.8 h

\ OCH, FT-C-

II l II

(CEFIZOX)

I: 2 g cada 4 a 8 h

CH,

N

H,N^s"^

Ceftizoxima

O ¿>

OCH, N

Ceftriaxona

rrC-

11

1 I

(ROCEPHIN)

HoN^S-^ Cefoperazona (CEFOBID)

HO

N

\ OCH,

N

O

H33C \ ^

I

^OH ^

I: 2 g cada 12 a 24 h f*=8h

-CHaS^N^O

*}—y

CH-

NHCO I CL ^ N .

N

—CH2S

N w

í: 1 . 5 a 4 g c a d a 6 a 8 h íw = 2.1h

CH 3

NI C2H5

Ceftazidima

N

(FORTAZ, otros)

C-

II

-CH^Q,

N

I: 2 g cada 8 h /./,= 1.8 h

s OC{CH3)2COOH Cuarta generación Cefepima

N— H2N^S

r N

\ OCH,

H3C. -CH2N

I: 2 gcada 12 h /./, = 2.0 h

* T, tableta; C, cápsula; O, suspensión oral; I, inyección. t La cefoxitina, una cefamicina tiene un grupo —OCH3 en posición 7 del núcleo cefem. X La axetil cefuroxima es un éster acetiloxietil de la cefuroxima. tt Loracarbef, un carbacefem, posee un carbono en vez de azufre en posición 1 del núcleo cefem. ** Proxetil cefpodoxima posee un grupo —COOCH(CHj)OCOOCH{CH3)2 en posición 4 del núcleo cefem.

Cuadro 45-3. Generaciones de cefalosporinas

Primera

Espectro útil

Ejemplos

Generación

Streptococcits; * Staphylococcus aureus. t No es activo contra Enterococos o histeria

Cefazolina (ANCEF, KEFZOL, ZOLICEF)

Cefalotina (KEFLIN) Cefalexina (KEFLEX, CEFANEX, otros)

Segunda

Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis. No es activo contra microorganismos grampositivos como lo son los medicamentos de la primera generación Espectro semejante al de la cefuroxima, pero con mayor acción contra Bacteroides fragilis

Cefuroxima {CEFTIN, KEFUROX, ZINACEF)

Cefaclor (CECLOR)

Cefoxitina (MEFOXIN) Cefotetán (CEFOTAN)

Tercera

Cefotaxima (CLAFORAN) Ceftriaxona (ROCEPHIN) Ceftazidima (CEPTAZ, FORTAZ, TAZIDIME, otros)

Cuarta

Cefepima

Enterobacteriaceae;J Pseudomonas aeruginosa;* Serratia; Neisseria gonorrhoeae; actividad contra Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes^ similar al de la primera generación Similar a la tercera generación, pero más resistente a algunas /í-lactamasas

* Excepto algunas cepas resistentes a penicilina. t Excepto algunas cepas resistentes a meticilina. X La resistencia a las cefalosporinas puede inducirse con rapidez durante el tratamiento por liberación de las /í-lactamasas cromosómicas bacterianas que destruyen las cefalosporinas. § Solamente ceftazidima y cefoperazona. 1| La cefotaxima tiene su máxima acción como clase contra Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes.

mosomas (tipo I). La inducción de /í-lactamasas del típo I mediante tratamiento de infecciones por bacilos gramnegativos aerobios (en particular especies de Enterobacter, Citrobacter freundii, Morganella, Serratia, Providencia y Pseudomonas aeruginosa) con cefalosporinas de segunda o tercera generación, con imipenem o sin él pueden hacer que surja resistencia a todos los miembros de la tercera generación de estos fármacos. Las cefalosporinas de la cuarta generación como la cefepima son inductores débiles de las /f-lactamasas de tipo I y menos sensibles a la hidrólisis por parte de tales enzimas, que los compuestos de la tercera generación. Es importante recordar que ninguna de las cefalosporinas tiene acción fiable contra los microorganismos siguientes: Streptococcus pneumoniae resistentes a penicilina; Staphylococcus aureus resistentes a meticilina; Staphylococcus epidermidis y otros estafilococos coagulasa negativos, todos resistentes a meticilina; Enterococcus, L. monocytogenes, Legionella pneumophila, L. miedadei, C. difftcile, Pseudomonas maltophilia, P. pulida, Campylobacter jejuni, especies de Acinetobacter y Candida albicans. Características generales de las cefalosporinas. Cefalexina, cefradina, cefaclor, cefadroxil, loracarbef, cefprozil, cefixima, proxetíl cefpodoxima, ceftibuteno y axetil cefuroxima se absorben después de la ingestión y es posible administrarlos por vía oral. La cefalotina y cefapirina causan dolor en la inyección intramuscular y por ello casi

siempre se aplican sólo por vía intravenosa. Los demás medicamentos se proporcionan por vías intramuscular o intravenosa. Las cefalosporinas se excretan de manera predominante por riñon, y por ello hay que modificar sus dosis en personas con insuficiencia renal. El probenecid hace lenta la secreción tubular de casi todas ellas, pero no la de moxalactam (DeSante y col., 1982). La cefoperazona y la cefpiramida (no distribuida en Estados Unidos) son excepciones porque se excretan sobre todo por la bilis. Cefalotina, cefapirina y cefotaxima son desacetiladas in vivo y sus metaboütos poseen menor actividad antimicrobiana que los compuestos originales. Los metabolitos desacetilados también se excretan por los ríñones. Ninguna de las demás cefalosporinas al parecer es objeto de metabolismo importante. Algunas cefalosporinas penetran en el líquido cefalorraquídeo a concentración suficiente para ser útiles en el tratamiento de meningitis; incluyen cefuroxima, moxalactam, cefotaxima, ceftriaxona, cefepima y ceftrizoxima (véase "Aplicaciones terapéuticas")- Las cefalosporinas también cruzan la placenta; aparecen en elevadas concentraciones en los líquidos sinovial y pencárdico. La penetración en el humor acuoso del ojo es relativamente adecuada después de administración sistémica de los compuestos de la tercera generación, pero es poca la penetra-

Capítulo 45

ción en el humor vitreo. Hay algunos datos de que las concentraciones suficientes para el tratamiento de infecciones oculares por grampositivos y algunos gramnegativos se logran después de administración sistémica. Las concentraciones en la bilis suelen ser grandes y las máximas son las que se alcanzan después de proporcionar cefoperazona y cefpiramida. Fármacos específicos Cefalosporinas de primera generación. La cefalotina no se absorbe adecuadamente después de ingerirla y se distribuye en el comercio únicamente para administración parenteral. A causa del dolor de la inyección intramuscular, casi siempre se administra por vía intravenosa. Las concentraciones máximas en plasma son de 20 /¿g/ml aproximadamente, después de aplicar una dosis intramuscular de 1 g. La cefalotina tiene una vida media breve (30 a 40 m¡n) y es metabolizada además de ser excretada. El metabolito desacetilado explica 20 a 30% del fármaco eliminado. El antibiótico en cuestión no penetra en grado importante en el liquido cefalorraquídeo y obviamente no debe utilizarse para tratar meningitis. La cefalotina entre las cefalosporinas es la que menos resiente el ataque de la /f-lactamasa estafilocócica y portal razón es muy eficaz en infecciones estafilocócicas graves como la endocarditis. El espectro antibacteriano de la cefazolina es semejante al de la cefalotina. La primera es más activa contra E. coli y especies de Klebsiella, pero es un poco más sensible a la ^-lactamasa estafilocócica que la segunda (Fong y col., 1976a; Bryant, 1984). La cefazolina es relativamente bien tolerada después de aplicación intramuscular o intravenosa y las concentraciones de ella en plasma son mayores después de aplicación intramuscular (64 //g/ml después de aplicar 1 g) o inyección intravenosa que las cifras de cefalotina. La vida media también es mucho más larga, de 1.8 h. La eliminación de cefazolina por ríñones es menor que la de la cefalotina y ello tal vez depende de que la primera se excreta por filtración glomerular, en tanto que la segunda también es secretada por el túbulo renal. La cefazolina se liga a proteínas plasmáticas en forma importante (en promedio, 85%); suele preferírsele entre las cefalosporinas de la primera generación porque puede administrarse con menor frecuencia gracias a su vida media más larga (Quintiliani y Nightingale, 1978). L& cefalexina se distribuye para administración oral y tiene el mismo espectro antibacteriano que las demás cefalosporinas de la primera generación; sin embargo, es un poco menos activa contra estafilococos productores de penicilinasa. La cefalexina oral ocasiona concentraciones máximas en plasma de 16 ug/mi después de una dosis de 0.5 g, y es adecuada para inhibir muchos patógenos grampositivos y gramnegativos que son sensibles a la cefalotina. El antibiótico en cuestión no es metabolizado y por la orina se excreta entre 70 y 100% de él. La cefradina tiene estructura similar a la cefalexina y su acción in vitro es casi idéntica. No es metabolizada y después de ser absorbida con rapidez en vías gastrointestinales se excreta prácticamente sin cambios por la orina. Puede administrarse por vía oral, intramuscular o intravenosa. Por la primera vía es difícil diferenciar entre la cefradina y la cefalexina; algunas autoridades piensan que es posible utilizar una u otra de manera indistinta. La cefradina se absorbe perfectamente y por ello sus

Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefalosporinas

1163

concentraciones plasmáticas son casi equivalentes después de administración oral o intramuscular (10 a 18 /¿g/ml después de ingerir o aplicar por vía intramuscular 0.5 g; Neiss, 1973). El cefadroxil es el análogo para-hidroxi de la cefalexina. Las concentraciones de él en plasma y orina son un poco mayores que las observadas con la cefalexina. El fármaco puede administrarse por vía oral, una o dos veces al día, para tratar infecciones de vías urinarias. Su actividad in vitro es semejante a la de la cefalexina (Hartstein y col., 1977). Cefalosporinas de segunda generación. El cefamandol es más activo que las cefalosporinas de primera generación contra algunos microorganismos gramnegativos; ello se advierte especialmente en el caso de especies de Eníerobacíer, especies de Proteus indol-positivas y algunas de Klebsiella (Meyers y Hirschman, 1978). Son resistentes a él las cepas de H. influenzae que contienen /?-lactamasaTEM-l de plásmido. Casi todos los cocos grampositivos son sensibles al cefamandol. La vida media de éste es de 45 min y se excreta sin cambios por la orina. Después de aplicar 1 g por vía intramuscular, se advierten concentraciones plasmáticas de 20 a 36 ng/ml (Fong y col., 1976b; Neu, 1978). La cefoxitina es una cefamicina producida por Streptomyces lactamdurans. Es resistente a algunas /3-lactamasas producidas por bacilos gramnegativos (Kass y Evans, 1979; Barradell y Bryson, 1994). Este fármaco es más activo que la cefalotina contra algunos gérmenes gramnegativos aunque lo es en menor grado que el cefamandol contra especies de Enterobacter y H. influenzae. La cefoxitina es menos activa que el cefamandol y la primera generación de cefalosporinas contra bacterias grampositivas; tiene mayor acción que otros medicamentos de la primera o segunda generación (excepto, cefotetán) contra anaerobios y, en particular, B. fragilis (Appleman y col., 1991). La acción en cuestión es semejante a la del moxalactam y mejor que la de otras cefalosporinas de la tercera generación. Después de aplicar 1 g por vía intramuscular, las concentraciones en plasma son de 22 ug/ml, aproximadamente. La vida media es de unos 40 min. La utilidad precisa de la cefoxitina al parecer reside en el tratamiento de algunas infecciones por anaerobios o mixtas, es decir, de anaerobios y aerobios como la enfermedad inflamatoria pélvica y los abscesos pulmonares (Sutter y Finegold, 1975; Bach y col., 1977; Chow y Bednorz, 1978). Es un compuesto eficaz contra la gonorrea causada por Neisseria productora de penicilinasa (Greaves y col., 1983). El cefaclor es un producto oral. Las concentraciones plasmáticas después de su ingestión son aproximadamente la mitad de las que se alcanzan después de una dosis oral equivalente de cefalexina. Sin embargo, es más activo contra H. influenzae y M. catarrhalis aunque algunas cepas de tales microorganismos productoras de /Mactamasa pueden ser resistentes (Jorgensen y col., 1990). El loracarbefes una carbacepina oral cuya actividad es similar a la del cefaclor y es más estable contra algunas/Mactamasas (Jorgensen y col., 1990). La vida media sérica es de 1.1 h y la dosis recomendada es de 200 a 400 mg, ingeridos cada 12 h. La cefuroxima es muy semejante al cefamandol en estructura y acción antibacteriana in vitro (Smith y LeFrock, 1983) aunque es un poco más resistente a la acción de /9-lactamasa. La vida media es más larga que la del cefamandol (1.7 h en comparación con 0.8 h) y el fármaco puede administrarse cada ocho horas. Las concentraciones en LCR son aproximadamente 10% de las

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Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas

del plasma y el fármaco es eficaz (pero no tanto como la ceftriaxbna) para tratar meningitis por H. influenzae (incluidas cepas resistentes a ampicilina), N. meningitidis y Streptococcus pneumoniae (Schaad y col., 1990). La axetii cefuroxima es el éster 1-acetiloxietil de la cefuroxima. Después de ingerida, se absorbe 30 a 50% del fármaco para ser después hidrolizado a la forma de cefuroxima. Las concentraciones resultantes en plasma son variables. El cefonicid posee actividad antimicrobiana in vitro semejante a la del cefamandol. La vida media del medicamento es de unas cuatro horas y la administración una vez al día ha sido eficaz en algunas infecciones causadas por microorganismos sensibles (Gremillion y col., 1983). El cefotetán es una cefamicina y a semejanza de la cefoxitina posee acción satisfactoria contra B. fragilis. También es eficaz contra otras especies de Bacteroides y es un poco más activo que la cefoxitina contra aerobios gramnegativos. Después de aplicación intramuscular de una dosis de 1 g, en promedio las concentraciones plasmáticas máximas del antibiótico son de 70 Hg/ml. Su vida media es de 3.3 h (Phillips y col., 1983; Wexler, y Finegold, 1988). En sujetos desnutridos que reciben cefotetán, se ha detectado hipoprotrombinemia con hemorragia, cuadro evitable si también se administra vitamina K. La ceforanida tiene estructura y actividad antimicrobiana semejantes a las del cefamandol; sin embargo, es menos activa contra cepas de H. influenzae (Barriere y Mills, 1982). Su vida media es de unas 2.6 h y se administra por vía parenteral cada 12 h. El cefprozil es un medicamento oral que es más activo que las cefalosporinas de la primera generación contra estreptococos sensibles a penicilina, E. coli, P mirabilis, especies de Klebsiella y de Citrobacter. Su vida media sérica es de 1.2 a 1.4 h (Barriere, 1992). La dosis recomendada es de 250 a 500 mg cada 12 a 24 h. Cefalosporinas de tercera generación. La cefotaxima fue la primera de las cefalosporinas de esta generación que se distribuyó comercialmente en Estados Unidos. Es muy resistente a muchas de las /Mactamasas bacterianas (pero no el espectro extendido) y posee acción satisfactoria contra muchas bacterias aerobias grampositivas y gramnegativas. Sin embargo, su actividad contra B. fragilis es débil en comparación con la de otros compuestos como la clindamicina y el metronidazol (Neu y col., 1979). La cefotaxima tiene una vida media en plasma de una hora aproximadamente y es importante administrarla cada cuatro a ocho horas en infecciones graves. Es metabolizada in vitro hasta la desacetilcefotaxima que es menos activa contra casi todos los microorganismos, que el compuesto original. Sin embargo, el metabolito actúa en forma sinérgica con la sustancia original contra algunos microbios (Neu, 1982). La cefotaxima se ha utilizado en forma eficaz en meningitis causada por H. influenzae, Streptococcus pneumoniae sensibles a penicilina y A', meningitidis (Landesmanycol., 1981;Cherubinycol., 1982;MullaneyyJohn, 1983). El moxalactam posee una estructura peculiar (llamada oxa-/ílactámica) creada al sustituir un átomo de azufre por otro de oxígeno en el núcleo cefem. El moxalactam tiene amplia acción antimicrobiana que es característica de las cefalosporinas de tercera generación. Después de administrarlo, se ha descrito hemorragia importante (y a veces letal) y al parecer interfiere en la hemostasia como consecuencia de hipoprotrombinemia (que puede evitarse mediante administración profiláctica de vitamina

K, 10 mg por semana); hay también disfunción plaquetaria y, en infrecuentes ocasiones, trombocitopenia mediada de manera inmunitaria (Pakter y col., 1982; Weitekamp y Aber, 1983). Por dicha toxicidad, se prefieren para uso clínico otros medicamentos de tercera generación. La ceftizoxima tiene un espectro de actividad in vitro muy semejante al de la cefotaxima. Su vida media es un poco más larga de 1.8 h, y por ello es posible administrarla cada 8 a 12 h en infecciones graves. El antibiótico en cuestión no es metabolizado y 90% se recupera en la orina (Neu y col., 1982). La ceftriaxona posee acción in vitro muy semejante a la de ceftizoxima y cefotaxima. Su característica sobresaliente es su vida media de unas ocho horas. La administración del fármaco una o dos veces al día ha sido eficaz en individuos con meningitis (Del Rio y col., 1983; Brogden y Ward, 1988) en tanto que proporcionar una sola dosis diaria ha sido eficaz contra otras infecciones (Baumgartner y Glauser, 1983). En promedio, la mitad del fármaco se recupera de la orina y el resto al parecer es eliminado por secreción biliar. Una sola dosis de ceftriaxona (125 mg) es eficaz en el tratamiento de la gonorrea uretral, cervicouterina, rectal o faríngea, incluida la enfermedad causada por microorganismos productores de penicilinasa (Rajan y col., 1982; Handsfield y Murphy, 1983). La cefixima es oral y, en comparación con compuestos de la segunda generación también orales, es menos activa contra cocos grampositivos y posee mayor acción contra Enterobacteriaceae,//. influenzae y N. gonorrhoeae productores de^-lactamasa. Es poco activa contra Staphylococcus aureus. Su vida media en plasma es de unas tres horas. La dosis recomendada es de 200 mg cada 12 h, o 400 mg cada 24 h. La proxetil cefpodoxima es un medicamento oral de la tercera generación muy semejante en su actividad a la cefixima, excepto que es un poco más activo contra Staphylococcus aureus. Su vida media sérica es de 2.2 h y la dosis recomendada es de 200 a 400 mg cada 12 h. Cefalosporinas de la tercera generación con acción satisfactoria contra Pseudomonas. La cefoperazona es menos activa que la cefotaxima contra gérmenes grampositivos y menos activa que la cefotaxima o el moxalactam contra muchas especies de bacterias gramnegativas. Es más activa que ambos compuestos contra P aeruginosa, pero menos que la ceftazidima. Por desgracia, con el tratamiento surgen cepas resistentes. La actividad contra B. fragilis es semejante a la de la cefotaxima. La cefoperazona es un poco menos estable ante las /7-lactamasas que fármacos similares a cefotaxima o 7-metoxicefén (Klein y Neu, 1983). Sólo 25% de una dosis de cefoperazona puede recuperarse de la orina y gran parte del medicamento se elimina por excreción biliar. Su vida media es dé unas dos horas. Las concentraciones de cefoperazona en bilis son mayores que las alcanzadas contra cefalosporinas; las que aparecen en sangre son dos a tres veces mayores que las observadas con cefotaxima. No es necesario modificar la dosis de cefoperazona en sujetos con insuficiencia renal, pero la disfunción hepática o la obstrucción de vías biliares altera lá eliminación. La cefoperazona causa hemorragia por la hipoprotrombinemia que puede ser revertida por administración de vitamina K. En individuos que consumen bebidas alcohólicas mientras ingieren cefoperazona surge una reacción similar a la antabúsica (disulfiram). La ceftazidima tiene 25 a 50% de la acción, con base en el peso, que la cefotaxima contra microorganismos grampositivos.

Capitulo 45

Su actividad contra Enterobacteriaceae es muy semejante, pero su característica importante y definitoria es su buena acción contra Pseudomonas. La ceftazidima tiene poca actividad contra B. jragilis (Hamüton-Müler y Brumfitt, 1981). Su vida media plasmática es de 1.5 h aproximadamente y el fármaco no es metabolizado. Se ha advertido que la ceftazidima es más activa in vitro contra Pseudomonas que la cefoperazona o la piperacilina (Neu, 1981; Neu y Labthavikul, 1982). Cefalosporinas de cuarta generación. La cefepima, una cefalosporina de cuarta generación, pronto podrá distribuirse en Estados Unidos. Es estable a la hidrólisis de muchas de las filactamasas identificadas y codificadas por plásmido {llamadas TEM-1, TEM-2 y SHV-1) e induce débilmente las enzimas de esa índole de tipo I codificadas por cromosomas y es relativamente resistente a ellas. De este modo, muestra acción contra muchas Enterobacteriaceae que son resistentes a otras cefalosporinas, por inducción de^-lactamasas de tipo I, pero sigue siendo sensible a muchas bacterias que expresan /Mactamasas mediadas por plásmido y de espectro extendido (como TEM-3 y TEM-10). La cefepima tiene mayor actividad in vitro que la cefotaxima contra bacterias gramnegativas trofoespecíficas (H. influenzae, N. gonorrhoeae y N. meningUidis). En el caso de P ¿¡eruginosa, la cefepima posee acción similar a la de la ceftazidima, aunque es menos activa que esta última contra otras especies de Pseudomonas y Xantomonas maltophilia. La cefepima posee mayor actividad que la ceftazidima y acción similar a la de la cefotaxima contra estreptococos y Staphylococcus aureus sensibles a meticilina. No es activa contra Staphylococcus aureus resistente a meticilina, neumococos y enterococos resistentes a penicilina, B. Jragilis, L. monocytogenes, complejo de M. avium o M. tuberculosis. El antibiótico se excreta casi por completo por los ríñones y, en casos de insuficiencia renal, hay que hacer adaptaciones en las dosis. Posee excelente penetración en el LCR en modelos animales de meningitis. Con las dosis recomendadas para adultos de 2 g por vía intravenosa cada 12 h, las concentraciones séricas máximas en seres humanos van de 126 a 193 fi/m\. La vida media sérica es de dos horas. Reacciones adversas. El efecto adverso más común de las cefalosporinas es la hipersensibilidad (Petz, 1978) y no hay datos de que una sola de ellas tenga mayor o menor propensión a causar esta manifestación. Las reacciones al parecer son idénticas a las generadas por las penicilinas y ello depende de la estructura /3-lactámica compartida por ambos grupos de antibióticos (Bennett y col., 1983). Se observan reacciones inmediatas como anafilaxia, broncospasmo y urticaria. Con mayor frecuencia, aparecen erupciones maculopapulares por lo regular después de varios días de administrar los fármacos que a veces se acompañan de fiebre y eosinofilia. Ante la semejanza estructural de las penicilinas y las cefalosporinas, las personas que son alérgicas a una clase de medicamentos pueden presentar reacción cruzada con un miembro de otra clase. Los estudios inmunitarios han mostrado la reactividad mencionada incluso en 20% de sujetos alérgicos a la penicilina (Levine, 1973), pero los estudios clínicos señalan una frecuencia mucho menor (en

Fármacos antimicrobianos: penicilinas, cefalosporinas

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promedio, 1 %) de las reacciones comentadas (Saxon y coi., 1984). No se cuenta con cutirreacciones que predigan en forma fiable si un paciente manifestará una reacción alérgica a las cefalosporinas. Los individuos con el antecedente de una respuesta leve o temporalmente lejana a la penicilina al parecer están en menor riesgo de presentar erupciones u otra reacción alérgica después de recibir una cefalosporina. Sin embargo, los enfermos que han tenido una reacción inmediata, grave y reciente a una penicilina deben recibir la cefalosporina con enorme cautela si es que se les administra. Aparece a menudo una reacción de Coombs positiva en sujetos que reciben grandes dosis de una cefalosporina. La hemodiáli^ sis casi nunca se acompaña de dicho fenómeno aunque se han señalado algunos casos. Las cefalosporinas han producido casos infrecuentes de depresión de médula roja caracterizada por granulocitopenia (Kammer, 1984). Se ha dicho que Jas cefalosporinas pueden ser compuestos nefrotóxicos aunque no dañan tanto al riñon como los aminoglucósidos o las polimixinas (Barza, 1978). Después de administrar dosis de cefaloridina mayores de 4 g/día, se ha observado necrosis tubular renal; el medicamento mencionado ya no se distribuye en Estados Unidos. Otras cefalosporinas son mucho menos tóxicas y a dosis recomendadas rara vez producen toxicidad renal notable, cuando se utilizan solas. Dosis altas de cefalotina han originado necrosis tubular renal en algunos casos, y las dosis usuales (8 a 12 g/día) han ocasionado nefrotoxicidad en personas con nefropatía preexistente (Pasternack y Stephens, 1975). Hay datos adecuados de que la administración concomitante de cefalotina y gentamicina o tobramicina actúan de manera sinérgica para causar nefrotoxicidad (Wade y col., 1978), situación especialmente notable en personas mayores de 60 años de edad. La diarrea puede surgir por la administración de cefalosporinas y puede ser más frecuente con el uso de cefoperazona, tal vez por su mayor excreción por la bilis. Con cefamandol, cefotetán, moxalactam y cefoperazona, se ha observado una intolerancia al alcohol (reacciones similares a las causadas por disulfiram; cap. 17). Con varios antibióticos /í-lactámicos (Bank y Kammer, 1983; Sattler y col., 1986), se ha observado hemorragia intensa que provino de hipoprotrombinemia* trombocitopenia, disfunción plaquetaria o las tres entidades juntas. Todo lo anterior al parecer es un problema particular en algunos pacientes (ancianos, desnutridos o quienes portan insuficiencia renal) y que reciben moxalactam. Aplicaciones terapéuticas. Las cefalosporinas se utilizan ampliamente y son antibióticos de importancia en terapéutica. Por desgracia, su abuso en situaciones en que sería más conveniente utilizar compuestos con un espectro de acción menos amplio ha dado por resultado la aparición de muy diversos tipos de bacterias resistentes a su actividad. Los estudios en seres humanos han indicado que las cefalosporinas son eficaces como medicamentos tera-

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Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas

péutícos y profilácticos (Donowitz y Mande] 1, 1988). El método profiláctico preferido en técnicas en que miembros de la flora cutánea incluyen gérmenes patógenos probables es la aplicación de una sola dosis de cefazolina poco antes de una operación quirúrgica. Se ha considerado que las cefalosporinas, con aminoglucósidos o sin ellos, constituyen los fármacos más indicados en infecciones graves causadas por Klebsieila, Enterobacter, Proleus, Providencia, Serrada y especies de Haemophilus. La ceftriaxona es ahora el antibiótico más indicado contra todas las formas de gonorrea, salvo que en un área geográfica particular las cepas sean sensibles a la penicilina. Las cefalosporinas de la tercera generación, cefotaxima o ceftriaxona, son los medicamentos más indicados para la terapéutica inicial de la meningitis en adultos no inmunodeficientes y en niños mayores de tres meses de edad (mientras del laboratorio llega la identificación del agente causal) por su acción antimicrobiana, penetración satisfactoria en LCR y registro de buenos resultados clínicos. Tienen eficacia probada en el tratamiento de la meningitis causada por H. influenzae, Streptococcus pneumoniae sensible, N. meningitidis y bacterias entéricas gramnegativas. El tratamiento más indicado en la meningitis por Pseudomonas es la ceftazidima y además un aminoglucósido. No obstante, las cefalosporinas de tercera generación no son activas contra L. monocytogenes ni contra neumococos resistentes a penicilina que pueden causar meningitis. Las cefalosporinas siguen siendo útiles en vez de las penicilinas contra diversas infecciones en personas que no toleran a estas últimas; tales infecciones incluyen las estafilocócicas y estreptocócicas. Las infecciones por anaerobios suelen ser tratadas con combinaciones de antibióticos porque a menudo aquéllos coexisten con gérmenes aerobios. La cefoxítima y el cefotetán tienen actividad satisfactoria contra anaerobios y son alternativas útiles en vez de las combinaciones, en algunas circunstancias. El espectro de acción de cefuroxíma, cefotaxima, ceftriaxona y ceftízoxima al parecer es excelente para tratar neumonías de origen comunitario, es decir, las causadas por neumococos (excepto gérmenes patógenos resistentes a cefalosporinas), //. influenzae (incluidas cepas que producen /Mactamasa) o estafilococos. La cefoperazona y ceftriaxona se han utilizado eficazmente en la terapéutica de la fiebre tifoidea (Pape y col., 1986; Farid y col., 1987). La ceftriaxona o la cefotaxima constituyen el tratamiento más indicado en formas graves de enfermedad de Lyme tardía. Las infecciones nosocomiales a menudo son causadas por microorganismos resistentes a muchos de los medicamentos de uso común como muchas de las cefalosporinas, la ampicilina o algunas de las penicilinas y aminoglucósidos contra Pseudomonas. Adiciones útiles al tratamiento han sido las cefalosporinas de tercera generación y el imipenem, pero su eficacia ha sido menoscabada por la aparición de/í-lactamasas inducibles de tipo cromosómico o este tipo de enzimas de espectro extendido mediadas por plásmidos en bacilos nosocomiales, entéricos y gram negativos. Se espera que las cefalosporinas de la cuarta ge-

neración intervengan en este problema de las infecciones nosocomiales cada vez más resistentes. Los individuos con neutropenia intensa han sido tratados con buenos resultados con una cefalosporina de tercera generación y además un aminoglucósido o, en algunos casos, una cefalosporina de tercera generación que es activa contra Pseudomonas (como ceftazidima) sin un aminoglucósido (Pizzo y col., 1986). Las infecciones graves por Pseudomonas deben ser tratadas con ceftazidima y además un aminoglucósido.

OTROS ANTIBIÓTICOS 0-LACTAMICOS Se han obtenido compuestos con una estructura/í-lactámica que no son penicilinas ni cefalosporinas.

Carbapenems Imipenem. El imipenem es el medicamento más activo de que se dispone (in vitro) contra muy diversas bacterias. Se le distribuye en el comercio en combinación con cilastatina, fármaco que inhibe la degradación de dicho antibiótico por acción de una dipeptidasa en túbulos renales. Fuente y propiedades químicas. El imipenem se obtiene de la tienamicina, un compuesto producido por Streptomyces catüeya; éste es inestable, pero el imipenem, un derivado N-formimidoil, es estable. La fórmula estructural del imipenem es:

O

COOH /L SCH2CH2NHCH=NH

H ¿H 3 HH IMIPENEM

Actividad antimicrobiana. El imipenem, a semejanza de otros antibióticos /?-lactámicos, se une a proteínas ligadoras de penicilina, entorpece la síntesis de la pared bacteriana y causa la muerte de microorganismos sensibles. Es muy resistente a la hidrólisis por parte de casi todas las /?-lactamasas. La acción del imipenem es excelente in vitro contra muy diversos microorganismos aerobios y anaerobios. Estreptococos, enterococos (excluido E. faec'tum y las cepas resistentes a penicilina que no producen /?-lactamasa) son sensibles; los estafilococos (incluidas las cepas que generan penícilinasa), y Lisíeria. A pesar de que algunas cepas de estafilococos resistentes a meticilina son sensibles, muchas no lo son. La actividad contra las Enterobacteriaceae es excelente. Inhibe muchas cepas de Pseudomonas y Acinetobacter. X. maltophüia es resistente. Son muy sensibles los anaerobios que incluyen a B. fragilis. Farmacocinética y reacciones adversas. El in>ipenem no se absorbe después de ingerirlo. Es hídrolizado rápidamente por una dipeptidasa que está en el borde en cepillo de la porción proximal del túbulo renal (Kropp y col., 1982). Las concentraciones del fármaco activo en orina fueron pequeñas y por ello se sintetizó un inhibidor de la dehidropeptidasa, compuesto que

Capitulo 45

recibió el nombre de cilastatina. Se hizo un preparado que contiene partes iguales de imipenem y cilastatina (PRIMAXIN). Después de la administración intravenosa de 500 mg de imipenem (en la forma de PRIMAXIN), las concentraciones máximas en plasma son de 33 //g/ml, en promedio. Imipenem y cilastatina tienen una vida media aproximada de una hora. Administrado junto con la cilastatina, en promedio 70% del imipenem aplicado se recupera en la orina en la forma del fármaco activo. En sujetos con insuficiencia renal, es necesario modificar la dosis. Las reacciones adversas más comunes son náusea y vómito (1 a 20%). Se han observado también convulsiones, en particular, cuando se usan dosis elevadas en individuos con lesiones de SNC y a quienes tienen insuficiencia renal. Las personas alérgicas a otros antibióticos /?-lactámicos pueden tener reacciones de hipersensibilidad al recibir imipenem. Aplicaciones terapéuticas. La combinación de imipenemcilastatina es eficaz contra muy diversas infecciones (Eron y col., 1983), incluidas las de vías urinarias y porción inferior de vías respiratorias; infecciones intraabdominales y del aparato reproductor de la mujer e infecciones de piel, tejidos blandos, huesos y articulaciones. La combinación medicamentosa al parecer es útil especialmente en el tratamiento de infecciones mixtas por microorganismos nosocomiales. Meropenem. Es un derivado dimetilcarbamoil pirolidinil de la tienamicina; no necesita ser administrado junto con cilastatina porque no es sensible a la dipeptidasa renal. Su acción in vitro es semejante a la del imipenem y es activo contra algunas cepas de Pseudomonas aeruginosa resistentes a imipenem, pero muestran menor actividad contra cocos grampositivos. Es poca la experiencia clínica acumulada con este antibiótico. Aztreonam. El aztreonam (AZACTAM) es un compuesto /3-lactámico monocíclico (monobactam) aislado de Chromobacterium violaceum (Sykes y col., 1981). Su fórmula estructural es:

CH 3

O

HOOC-C-C)

U"
64

0.5 0.5 0.5 0.5 4 8 8 4

0.25 0.25 0.25 0.25 4 16 32 16

0.5 0.5 0.5 1 0.5 4 4 16

1 1 1 1 2 2 2 8

32 0.5

2 0.25

32 0.25

>64 16

Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus

•

—

2

* Con autorización de Wiedemann, B., and Atkinson, B.A., 1991.

Amikacina

Capitulo 46

tos en particular tienen un amplio espectro de acción y son particularmente eficaces en el tratamiento de infecciones nosocomiales. ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y ELIMINACIÓN DE LOS AMINOGLUCÓSIDOS Absorción. Los aminoglucósidos son cationes fuertemente polares y de este modo, en las vías gastrointestinales, su absorción es muy pequeña. Menos de 1% de las veces se absorbe después de la ingestión o de la aplicación rectal. Los fármacos no son inactivados en el intestino y se les elimina cuantitativamente en (as heces. Sin embargo, la ingestión por tiempo duradero o la administración rectal pueden hacer que se acumulen los aminoglucósidos hasta llegar a concentraciones tóxicas en personas con insuficiencia renal. La absorción de gentamicina en tubo digestivo aumenta en casos de enfermedad de dicho órgano (úlceras, enteropatía inflamatoria; Cox, 1970; Breen y col., 1972). La instilación de estos fármacos en cavidades corporales con superficies serosas puede estimular su absorción rápida y toxicidad inesperada, como sería bloqueo neuromuscular. En forma semejante, la intoxicación puede aparecer si se aplican en forma local los aminoglucósidos por periodos largos, en grandes heridas, quemaduras o úlceras cutáneas, en particular si hay insuficiencia renal. Todos los aminoglucósidos se absorben con rapidez de los sitios de inyección intramuscular. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan después de 30 a 90 min, y son semejantes a las observadas 30 min después de haber terminado el goteo intravenoso de una dosis igual en un lapso de 30 min. En sujetos en estado crítico y, sobre todo, en quienes se encuentran en choque, puede disminuir la absorción del compuesto desde sitios de aplicación intramuscular por el riego sanguíneo deficiente. Distribución. Los aminoglucósidos, por su naturaleza polar, son excluidos en gran medida de casi todas las células de sistema nervioso central y ojo. Excepto la estreptomicina, estos fármacos apenas si se unen a la albúmina plasmática. El volumen aparente de distribución de ellos es de 25% del peso corporal magro, cifra cercana a la del volumen de líquido extracelular (Barzay col., 1975). Como cabría esperar, las concentraciones de aminoglucósidos en secreciones y tejidos son pequeñas. Se detectan cifras altas únicamente en la corteza renal, y en la endolinfa y perilinfa del oído interno; ello puede contribuir a su nefrotoxicidad y ototoxicidad (Davis y col., 1984). Las concentraciones en bilis se acercan a 30% de las detectadas en plasma, como consecuencia de secreción hepática activa pero ésta constituye una vía pequeña de eliminación de tales fármacos. Es poca la penetración en las secreciones respiratorias (Levy, 1986). La difusión en los líquidos pleural y sínovial es relativamente lenta, pero después de administración repetida se pueden alcanzar concentraciones próximas a las del plasma. La inflamación incrementa la penetración de los aminoglucósidos en cavidades peritoneal y pericárdica. Las cifras de aminoglucósidos en líquido cefalorraquídeo (LCR) que se obtienen con su administración parenteral por lo regular son subterapéuticas. En animales de experimentación y seres humanos, las concentraciones en LCR son menores de 10%

Fármacos antimicrobianos: aminoglucósidos

1179

de las correspondientes al plasma en ausencia de inflamación; dicha cifra puede llegar a 25% en casos de meningitis (Strausbaugh y col., 1977). Por tal motivo, las cifras alcanzadas son inadecuadas en el tratamiento de meningitis por bacilos gramnegativos en adultos. Se ha recurrido a la administración intrarraquídea o intraventricular de aminoglucósidos para lograr valores terapéuticos, pero tal medida es innecesaria en casi todos los pacientes por el advenimiento de las cefalosporinas de tercera generación. Los resultados terapéuticos de la administración sistémica de aminoglucósidos en neonatos con meningitis no indican beneficio adicional con el uso de las vías intrarraquídea o intraarticular, tal vez por la inmadurez de la barrera hematoencefálica (McCracken y col., 1980; McCracken, 1985). La penetración de aminoglucósidos en líquidos del ojo es tan insignificante que la terapéutica eficaz de la endoftalmitis bacteriana obliga a la inyección periocular e infraocular de los fármacos (Barza, 1978). La administración de aminoglucósidos a mujeres a finales del embarazo puede hacer que se acumulen los compuestos en plasma fetal y líquido amniótico. La estreptomicina causa pérdida auditiva en hijos de mujeres que la recibieron durante el embarazo (Warkany, 1979). No se cuenta con datos suficientes respecto a los demás aminoglucósidos y por ello se recomienda utilizarlos con cautela en el embarazo y sólo por indicaciones clínicas de gran importancia, al no contar con otras alternativas idóneas (Sanford y col., 1994). Eliminación. Los aminoglucósidos se excretan casi por completo mediante filtración glomerular y se alcanzan concentraciones de 50 a 200 bloquea el comienzo de la traducción de mRNA activa la fosfodiesterasala función de tRNA

bloquea

3. inhibición del procesamiento de proteína glucosiltransferasa—•• bloquea glucosilación de proteína

Flg. 50-4. Actividad and viral mediada por interferón que ocurre por múltiples mecanismos. La adherencia de IFN a moléculas específicas de receptores superficiales en la célula le "indica" a ella que produzca diversas proteínas antivirales. Las fases de la replicación viral, que son inhibidas por diversas proteínas antivirales inducidas por interferón, se muestran en el esquema. Muchas de ellas actúan para bloquear la traducción de proteínas virales (mecanismo 2), pero también afecta a otras fases de la replicación del virus (mecanismos 1, 3 y 4). Están en estudio la intervención de los mecanismos comentados en otras actividades de los interferones. IFN = interferón; mRNA, RNA mensajero; Mx = proteína celular específica; tRNA = RNA de transferencia; RNasel = ribonueleasa celular latente; 2 ' 5 ' A = 2'-5' oligoadenilatos; eIF-2a = factor para iniciar la síntesis proteínica. Con autorización de Barón et al, 1992.

4. inhibición de la maduración de virus glucosiltransferasa—> bloquea la maduración de glucoproteína causa cambios en la membrana —> bloquea la gemación

h, respectivamente. Con la inyección intramuscular o subcutánea de interferón alfa los valores plasmáticos aumentan en un lapso de cinco a nueve horas y después se reducen lentamente. La eliminación desde la sangre depende de la distribución en los tejidos, de la captación por las células y de la catabolia, más bien en ríñones e hígado. Por la orina se excretan cantidades insignificantes. Efectos adversos. La inyección de uno a dos millones de unidades (UM) de interferón o más, por lo general, se acompaña de un síndrome similar al de la influenza aguda que comienza horas después de la aplicación. El cuadro incluye fiebre, escalofríos, cefalea, mialgias, artralgias, náusea, vómito y diarrea (Quesada, 1992). La fiebre muestra involución entre 9 y 12 h. Poco a poco surge tolerancia en casi todos los enfermos. Las manifestaciones febriles pueden ser moderadas si previamente se administran algunos antipiréticos. Incluso 50% de los pacientes que reciben interferón intralesional contra las verrugas genitales sufre inicialmente el cuadro de tipo influenza y también las molestias en el sitio de la inyección, y leucopenia.

Los efectos tóxicos principales que limitan la dosis de dicho interferón sistémico son supresión de médula ósea con granulocitopenia y trombocitopenia; neurotoxicidad manifestada por somnolencia, confusión, perturbaciones conductuales y, en raras ocasiones, convulsiones, neurastenia debilitante con fatiga y pérdida ponderal, así como disfunción tiroidea y cardiotoxicidad. También a veces se observan incrementos en los valores de enzimas hepáticas y triglicéridos, alopecia, proteinuria e hiperazoemia, nefritis intersticial, formación de autoanticuerpos y hepatotoxicidad. La aparición de anticuerpos neutralizantes séricos a los interferones exógenos a veces se acompaña de pérdida de la reactividad clínica (Antonelli y col., 1991). El interferón puede disminuir la fertilidad y no se ha definido su inocuidad en embarazadas. El interferón reduce el metabolismo de varios fármacos mediante el sistema P450 de hígado y, de ese modo, hace que aumenten en grado notable las cifras de medicamentos como la teofilina. Estas sustancias incrementan la toxicidad de fármacos mielotóxicos (en médula ósea) como la zidovudina.

Capítulo 50 Fármacos antimicrohianos: antivirales

Aplicaciones terapéuticas. En la actualidad, se ha aprobado en Estados Unidos el uso de los interferones alfa recombinante y natural (cuadro 50-2) con base en el tipo de interferón específico para el tratamiento del condiloma acuminado, las hepatitis crónicas C y B, el sarcoma de Kaposi en sujetos infectados por VIH, otros cánceres y esclerosis múltiple. Virus de la hepatitis. En sujetos con hepatitis crónica de tipo B, la administración paren te ral de los diversos interferones ha producido desaparición del DNA del virus de hepatitis B (HBV); decremento o ausencia del antígeno e HBV (HBeAg), y aparición de anticuerpos contra HBe, así como mejoría en el cuadro bioquímico e histológico en 25 a 50% de los pacientes (Wong y col., 1993; Hoofhagle, 1992). Las respuestas duraderas obligan a usar dosis moderadamente altas de interferón y administrarlas por tiempo prolongado (-5 UM/día o 10 UM tres veces por semana, durante cuatro a seis meses). En casi todos los pacientes, disminuyen a muy corto plazo las actividades de DNA y HBV polimerasas en plasma, pero sólo aproximadamente 40% de los pacientes presenta la desaparición completa. Las respuestas con seroconversión a anti-HBe casi siempre se acompañan de incrementos de la transaminasa y a menudo de un cuadro similar de hepatitis durante el segundo o tercer mes de terapéutica. Este efecto adverso quizá se debe a la eliminación por mecanismos inmunitarios en los hepatocitos infectados. Las remisiones en la hepatitis B crónica inducidas por el interferón persisten en más de 80% de los pacientes tratados y a menudo son seguidas por pérdida del antígeno de superficie de HBV (HbsAg); mejoría o estabilización histológica e interrupción de la replicación de HBV en hígado (Perrillo y Brunt, 1991). El interferón puede tener efecto beneficioso en el síndrome nefrótico y en la glomerulonefritis relacionados con HBV en algunos enfermos. En la mitad de las infecciones crónicas por virus de la hepatitis B (HBV), se hallan efectos antivirales y mejoría, pero es frecuente la recaída salvo que desaparezca el antígeno HbsAG (Farci y col., 1994). El tratamiento duradero (12 meses o más) con las dosis usadas en HBV crónica puede producir mejoría sostenida. El interferón al parecer no es beneficioso en las infecciones agudas por hepatitis BoD. En la infección crónica por virus de hepatitis C, la aplicación subcutánea de 3 UM de interferón cr-2b tres veces por semana, durante tres meses, se acompaña de una cifra aproximada de 50% de normalización de las enzimas hepáticas; desaparición del RNA viral en plasma y mejoría en el cuadro histopatológico del hígado (Davis y col., 1989; DiBisceglie y col., 1989). Sin embargo, cuando menos la mitad de los individuos que reaccionan o mejoran muestran recaída virológica y bioquímica uno o dos meses después de interrumpir el tratamiento. Muchos mejoran con nuevo tratamiento y, en otros más, es posible erradicar la infección (Romeo y col., 1994). El tratamien-

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to prolongado por 12 meses incrementa la posibilidad de normalización sostenida de los valores de enzimas hepáticas (Jouét y col., 1994). El tratamiento con interferón puede ser beneficioso en la crioglobulinemia y la glomerulonefritis que acompañan al ataque del virus de la hepatitis C. La administración de interferón durante la infección aguda por hepatitis C puede aminorar el peligro de cronicidad (Hoofhagle, 1992). Papilomavirus. En condilomas acuminados refractarios (verrugas genitales), la inyección intralesional de diversos interferones naturales y recombinantes se acompaña de eliminación completa de las excrecencias en las que se inyectó, en 36 a 62% de los pacientes (Eron y col., 1986; Firedman-Kien y col., 1988). Las personas con respuestas completas tienen cifras relativamente bajas de recaídas a corto plazo. El interferón intralesional puede intensificar la respuesta a la podofilina local (Douglas y col., 1990). La verruga vulgar puede involucionar con la inyección intralesional de interferón a. La aplicación intramuscular o subcutánea se acompaña de moderada regresión del tamaño de la verruga, pero de mayor toxicidad y no hay una mayor respuesta completa cuando se utiliza como modalidad coadyuvante (Grupo de Estudio Internacional por Colaboración de Condilomas, 1993). El interferón sistémico puede brindar beneficio coadyuvante en la papilomatosis laríngea juvenil recurrente (Leventhal y col., 1991) y para tratar la enfermedad laríngea en ancianos. Otros virus. Se ha demostrado que los interferones poseen efectos virológicos, clínicos y de ambos tipos en infecciones por virus herpéticos que incluyen infecciones genitales por HSV, el herpes zoster generalizado en cancerosos o ancianos, y las infecciones por CMV en pacientes que han recibido un riñon en injerto. Sin embargo, en términos generales, el interferón se acompaña de más efectos adversos y menores beneficios clínicos que los tratamientos antivirales habituales. Las combinaciones de aplicación local de interferón y trifluridina al parecer son activas en infecciones por HSV mucocutáneas resistentes a fármacos (Birch y col., 1992). En personas infectadas por VIH, los interferones han tenido efectos antirretrovirales. Sin embargo, en la infección en etapa avanzada la combinación de zidovudina e interferón se acompaña de beneficio transitorio únicamente y toxicidad hematológica excesiva. Se advierten efectos antivirales más adecuados y una mayor tolerancia en enfermos con números mayores de linfocitos CD4 (Jos Frissen y col., 1994). El interferón a (3 UM tres veces por semana) es eficaz para tratar la trombocitopenia por VIH resistente a la zidovudina (Marroni y col., 1994). La combinación de zidovudina e interferón posee actividad clínica en la ünfoma-leucemia por linfocitos T del adulto relacionada con HTLV-I (Gilí y col., 1995). Excepto en el caso de los adenovirus, el interferón posee actividad antiviral de amplio espectro contra virus respiratorio in vitro. Sin embargo, la administración profilác-

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Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas

tica intranasal de interferón a protege solamente contra los resfriados por rinovirus (Hayden y col., 1986) su uso a largo plazo ha sido frenado por la aparición de efectos adversos en vías nasales. El interferón intranasal es eficaz en la terapéutica en casos de resfriados establecidos causados por rinovirus.

Ribavirína Propiedades químicas y actividad antiviral. La ribavirina (1-beta-D-ribofuranosil, l,2,4-tÍazol-3-carboxamida) es un análogo del nucleósido purínico con una base modificada y D-ribosa como azúcar. Su estructura es la siguiente: O

Absorción, distribución y eliminación. Después de ingerir ribavirina, su biodisponibiiidad es de 40 a 45% (Laskin y col-, 1987). Después de la ingestión de dosis únicas de 600 y 1 200 mg, las concentraciones plasmáticas máximas son de 1.3 y 2.5 /íg/ml, respectivamente. Luego de aplicar por vía intravenosa 1 000 y 500 mg, las cifras plasmáticas son en promedio de 24 y 17 /íg/ml, respectivamente. Con la administración por aerosol, los valores plasmáticos aumentan con la duración de la exposición y varían de 0.2 a 1.0 ¿íg/ml después de cinco días (Englund y col., 1994). Las cantidades del fármaco en las secreciones de vías respiratorias varían incluso 1 000 tantos. La eliminación de ribavirina es compleja. La fase/3 de la vida media es de unas dos horas, pero también se advierte una prolongación de la fase terminal con una vida media de 18 a 36 h (Laskin y col., 1987). El ribavirintrifosfato se concentra en eritrocitos, y los valores en ellos disminuyen poco a poco con una vida media de unos 40 días. La excreción de ribavirina y sus metabolitos por ríñones comprende en promedio 40% de su excreción. El metabolismo en el hígado al parecer constituye un mecanismo importante de eliminación.

HOCH2

OH OH RIBAVIRINA

La ribavirina inhibe la repticación de muy diversos virus de RNA y DNA que incluyen ortomixovirus, paramixovirus, arenavirus, bunyavirus, herpes virus, adenovirus, poxvirus y retrovirus (Gilbert y Knight, 1986; Huggins, 1989). In vitro, las concentraciones inhibidoras varían de 3 a 10 /íg/ml en los virus de influenza, parainfluenza y sincicial respiratorio (RSV). Concentraciones semejantes pueden bloquear de manera reversible la síntesis de macromoléculas y la proliferación de células sanas y suprimir in vitro las respuestas de linfocítos (Heagy y col., 1991). Mecanismos de acción y resistencia. No se han definido con exactitud los mecanismos antivirales de acción de la ribavirina, pero dependen de una alteración de los fondos comunes de nucleótidos celulares y de inhibición de la síntesis de mRNA viral (Gilbert y Knight, 1986). Las enzimas de la célula huésped median la fosforilación intracelular hasta la forma de derivados monofosfato, difosfato y trifosfato. En las células sanas y en las infectadas por RSV, el derivado predominante (mas de 80%) es el trifosfato que tiene una vida media intracelular menor de dos horas. El monofosfato de ribavirina bloquea en forma competitiva a la inosina-5' -fosfato deshidrogenasa celular e interfiere en la síntesis de guanosintrifosfato (GTP), y con ello la síntesis de ácidos nucleicos, en términos generales. El ribavirintrifosfato también divide en forma competitiva a la cubierta 5' de mRNA viral que depende de GTP y, de manera especifica, la actividad de la transcriptasa del virus de la influenza. La ribavirina actúa en múltiples sitios y algunos de ellos (p. ej., la inhibición de la síntesis de GTP) pueden potenciar a otros (p. ej., el bloqueo de las enzimas que dependen de GTP). No se ha corroborado la aparición de resistencia viral a la ribavirina aunque es posible que surjan células que no lo fosforilen hasta las formas activas.

Efectos adversos. La ribavirina en aerosol ha sido tolerada de manera satisfactoria, pero puede causar irritación conjuntival leve, erupciones, sibilancias transitorias y, a veces, deterioro reversible de la función pulmonar. Cuando se usa con ventilación mecánica, se necesitan modificaciones del equipo y vigilancia frecuente para evitar la obturación dejas válvulas del ventilador y de los tubos con la ribavirina. Otro problema es el contacto ambiental por parte de los trabajadores asistenciales (Committee on Infectious Diseases, 1993a). La ribavirina sistémica causa anemia que depende de la dosis por hemolisis extravascular y supresión por el mismo mecanismo (Huggins, 1989). Durante la administración oral a corto plazo, hay incrementos reversibles de bilirrubina y hierro séricos y de las concentraciones de ácido úrico. La aplicación intravenosa rápida puede causar escalofríos. En sujetos infectados por VIH, el consumo del fármaco por tiempo prolongado (oral) se acompaña también de linfopenia en relación con la dosis, y molestias de vías gastrointestinales y sistema nervioso central que incluyen cefalalgia, letargía, insomnio y alteración del estado de ánimo. Los estudios preclfnicos indican que la ribavirina es teratógena, neurotóxica, oncógena y quizá gonadotóxica. Las embarazadas no deben atender directamente a enfermos que reciben ribavirina en aerosol. Aplicaciones terapéuticas. La ribavirina en aerosol ha sido aprobada en Estados Unidos para tratar la bronquiolitis y la neumonía por RSV en niños hospitalizados. El producto administrado de esa manera (dosis usual de 20 mg/ mi durante 18 h de exposición al día) aminora los índices de enfermedad, mejora la oxigenación arterial y reduce notablemente la excreción de virus en lactantes hospitalizados con neumonía por RSV, incluidos los que tienen enfermedad cardiopulmonar preexistente (Hall y col., 1985). También es eficaz una terapéutica más breve con altas dosis (60 mg/ml durante dos horas, tres veces al día) (Englund y col., 1994). En lactantes unidos al ventilador mecánico por

Capitulo 50 Fármacos antimicrobianos: antivirales 1291 insuficiencia respiratoria causada por RSV, el tratamiento puede acortar la duración del apoyo mecánico y la hospitalización (Smith y col., 1991). Los lactantes expuestos al gran peligro*de infección grave o complicada por RSV (p. ej., los que portan alguna cardiopatía congénita, neumopatía crónica, estados de inmunodefíciencia), los hospitalizados por enfermedades graves (P0 2 menor de 65 mm Hg o PC0 2 cada vez mayor), y los que necesitan apoyo ventilatorio han de ser candidatos para tratamiento con el fármaco (Committee on Infectious Diseases, 1993a). La ribavirina intravenosa o en aerosol o por ambas vías se ha utilizado, a veces, para combatir la infección grave por virus de influenza y para tratar a sujetos inmunodeficientes, con infecciones por virus de influenza y sarampión. El fármaco en aerosol acorta la duración de la fiebre, pero no posee otros efectos clínicos o antivirales en infecciones por influenza en niños hospitalizados (Rodríguez y col., 1994). La ribavirina intravenosa disminuye la mortalidad en la fiebre Lassa (McCormick y col., 1986) y en la fiebre hemorrágica con síndrome renal debido a infección por virus de Hantaan (Huggins y col., 1991). Se encuentra en estudio el uso del fármaco en el síndrome pulmonar por el virus Hantaan. En sujetos con infecciones por VIH, la ingestión de ribavirina por tiempo prolongado a dosis tolerables no proporciona beneficios constantes. En Estados Unidos, están en fase de investigación la ribavirina oral y la intravenosa.

FÁRMACOS NUEVOS EN FASE DE ESTUDIO CLÍNICO El cuadro 50-5 incluye diversos antivirales que se hallan en fase de estudio en seres humanos y, en particular, contra la infección por virus de la inmunodefíciencia humana. Algunos de los medicamentos más prometedores que es-

tán en fases avanzadas de investigación clínica se exponen en los párrafos siguientes. Lamivudina

La lamivudina, que es el ( - ) enantiómero de 2'desoxi-3'tiazitidina, es un análogo nucléosido en que ha sido sustituido por azufre el carbono 3' de la ribosa de zalcitabina. El (—) enantiómero negativo de la mezcla racémica muestra citotoxicidad mucho menor que el enantiómero positivo. La lamivudina, a pesar de que en términos generales es menos potente que la zidovudina o la zalcitabina para inhibir la replicación in vitro de los virus 1 y 2 de inmunodefíciencia humana, tiene muy poca citotoxicidad (Coates y col., 1992). El fármaco mencionado ocasiona bloqueo competitivo de la actividad de la inversotranscriptasa en lo que toca a dCTP. La adición del 5'-monofosfato también culmina en terminación de la cadena. Después de ingerida la lamivudina, se absorbe rápidamente y su biodisponibilidad es de 80% en promedio. La vida media desde el plasma es de unas 2.5 h y aproximadamente 70% de la dosis se excreta sin cambios por la orina (Dudley, 1995). La vida medía intracelular del lamivudintrifosfato es duradera y es de unas 10 h en promedio en linfocitos de sangre periférica. La lamivudina, a pesar de guardar relación estructural con la zalcitabina, no causa neuropatía periférica. En términos generales, es tolerada de manera adecuada, pero su uso como compuesto solo ha sido frenado por la aparición rápida de virus farmacorres i sientes como consecuencia de mutación del codón 184 en la inversotranscriptasa. La aparición de resistencia guarda relación con disminuciones de 100 tantos o mayores en la sensibilidad in vitro y la pérdida parcial de efectos antivirales en pacientes (Schuurman y col., 1995). A diferencia de ello, las combinaciones farmacológicas en individuos que no han recibido lamivudina (150 a 300 mg dos veces al día) a la que se agrega zidovudina, se han acompañado de decrementos de 10 veces en el número de virus en plasma, y tal fenómeno se ha sostenido por más de un año a pesar de que ha surgido mutación en el codón 184. La lamivudina también muestra actividad inhibidora contra HBV in vitro y en seres humanos con infección crónica.

Cuadro 50-5. Ejemplos de fármacos antivirales en fase de estudio

Virus VIH-1

Virus de hepatitis B Virus herpético Virus de papiloma Rinovirus Virus de influenza

Fármacos Lamivudina, FTC Adefovir (PMEA) Nevirapina, delaviridína, lovirida, otras Saquinavir, indinavir, otros Lamivudina, famciclovir, fialuridina Cidofovir (HPMPC) Lobucavir Afovirsen

sICAM-1 Pírodavír, otros GG167

Clasificación/Sitio de acción Inhibidores del nucléosido de RT Inhibidores del nucléosido de RT Inhibidores del no nucléosido de RT Inhibidores de proteasa Inhibidores del nucléosido de DNAp Inhibidor del nucleótido de DNAp Inhibidor del nucléosido de DNAp Oligomicleósído antisentido "Señuelo" para receptores Fármacos que se ligan a la cápside Inhibidor de neuroaminidasa

FTC, 2',3'-dtdesoxi-f1uoro-3'-tiazitidina; RT, inversotranscriptasa; PNAp, DNA polimerasa; sICAM-1, molécula de adherencia intracelular soluble 1; GGI67, 4-guanidino-Neu5Ac2en.

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Sección ¡X Quimioterapia de ¡as enfermedades microbianas

Están en marcha estudios del uso de lamivudina sola y en combinación con otros medicamentos por tiempo prolongado. Inhibidores no nucleósidos de la inversotranscriptasa Los inhibidores de esta índole constituyen un grupo heterogéneo estructuralmente de fármacos que bloquean de manera selectiva la replicación de VIH-1 a menudo a concentraciones nanomolares; por lo general, son activos contra variantes de VIH1 resistentes a zidovudina, pero carecen de efecto contra el VIH2. Los inhibidores en cuestión no poseen metabolismo intracelular y su mecanismo de acción antiviral guarda relación con la unión no competitiva a la inversotranscriptasa. In vitro y en sujetos tratados, surge rápidamente resistencia con incrementos de 100 tantos o más en las concentraciones inhibidoras. El fenómeno anterior se debe a mutaciones puntuales y a sustituciones correspondientes de aminoácidos en el sitio de unión del fármaco en la inversotranscriptasa. Los estudios a corto plazo han mostrado beneficios notables de tipo antiviral e ¡nmunitario con varios inhibidores no nucleósidos de inversotranscriptasa, pero en dos a seis semanas han aparecido variantes resistentes, y todo ello se ha acompañado de pérdida de los efectos antivirales (Havlir y Richman, 1995). Como dato interesante, con dosis mayores de nevirapina (400 mg/día) se han logrado cifras plasmáticas que rebasan in vitro a las concentraciones inhibidoras de las variantes resistentes, y muchos enfermos muestran reducciones sostenidas en los valores del antígeno p24 (Havlir y col., 199S). Las dosis de nevirapina tienen como limitación la cifra alta de erupción cutánea que ocasionan. Algunas mutaciones por resistencia que surgieron con la terapéutica a base de inhibidores no nucleósidos de inversotranscriptasa aminoraron la resistencia a la zidovudina, causada por la mutación del codón 215. Los ensayos con combinaciones de medicamentos múltiples orientados a la inversotranscriptasa, la llamada terapéutica por combinación convergente, están en marcha a base de análogos de nucleósidos e inhibidores no nucleósidos de la enzima mencionada.

Inhibidores de proteasa El VIH-1 codifica una aspartatoproteasa compuesta, en su forma activa, por dos subunidades simétricas. Se necesita la enzima mencionada para degradar a los precursores polipéptidos que generan las proteínas estructurales y las enzimas del virus, incluida la inversotranscriptasa, integrasa y la propia proteasa. Se han descrito bloqueadores de proteasa basados en el mimetismo del "estado transicional" de los sustratos peptfdicos (Pillay y col., 1995). Otros inhibidores interactúan con residuos catalíticos y desplazan a una molécula de agua estructural; los bloqueadores de proteasa mencionados inhiben la maduración del virus y de este modo son activos en células con infecciones aguda y crónica. Surge resistencia a dichos fármacos in vitro y en sujetos tratados por un lapso de meses, situación que puede limitar la utilidad de la monoterapia. Sin embargo, los virus con menor sensibilidad a compuestos estructuralmente semejantes pueden conservar la sensibilidad a otros. Algunos de dichos inhibidores de proteasa no tienen actividad in vivo por la unión grande a proteínas plasmáticas, particularmente a la glucoproteína acida ¿r-1; por su poca biodisponibilidad después de ingeridos y por

su vida media breve en plasma, o por todos estos factores combinados. Muchos de los inhibidores peptidomiméticos son eliminados por el metabolismo del citocromo P450 en higado y tubo digestivo. Sin embargo, el saquinavir (600 mg tres veces al día) ha sido tolerado en forma satisfactoria y posee efectos antirretrovirales a pesar de su poca biodisponibilidad después de su ingestión (en promedio 4%). Casi en la mitad de los pacientes, por lo general surge resistencia de grado moderado (3 a 10 tantos), después de un año. Se han descrito, con otros compuestos potentes, efectos antivirales in vivo (indinavir ABT-538) (Wei y col., 1995; Ho y col., 1995) que se han acompañado de decrementos de 10 a 100 tantos en los títulos de RNA viral en plasma, durante la administración inicial. Están en marcha estudios de combinaciones de inhibidores de proteasa con otros compuestos que incluyen nucleósidos. Posfonatos de nucleósido acíclicos Se han obtenido compuestos al combinar fosfonatos análogos con nucleósidos acíclicos, y así se han creado análogos nucleótidos (Jones y Bischofberger, 1995). Ante un grupo fosfato en la forma de fosfonato, los fosfonatos de nucleósido acíclicos no dependen de las enzimas virales para su fosforilación inicial. Después de captación, los medicamentos en cuestión son transformados por enzimas intracelulares hasta sus derivados difosforil activos (Ho y col., 1992). Dichos derivados interactúan con la DNA polimerasa viral ya sea como inhibidores competitivos respecto de los sustratos naturales o como sustratos alternativos, lo cual culmina en la incorporación al DNA y, en el caso de compuestos que no poseen una función hidroxil en la cadena lateral acíclica, termina la cadena. Los metabolitos difosforil tienen vida media intracelular extraordinariamente larga y, como aspecto correspondiente, efectos antivirales duraderos in vitro e in vivo. El cidofovir [(S)-l-(3-hidroxÍ-2-fosforilmetoxi-propil-cÍtosina; HPMPC] es un análogo citosínico con amplio espectro antiviral que incluye acción contra herpes virus, adenovirus, poxvirus, papilomavirus y hepadnavirus. In vitro, es activo contra casi todas las cepas de HSV y resistentes a aciclovir y virus citomegálico resistente al ganciclovir. El cidofovir, administrado por vía intravenosa (5 mg/kg de peso una vez por semana, durante dos semanas, para seguir con aplicación de dosis cada tercera semana), al parecer muestra actividad en el tratamiento de la retinitis periférica por CMV en sujetos con SIDA. La aplicación intravenosa se acompaña de toxicidad en la porción próxima) de los túbulos renales, que depende de la dosis y un síndrome similar al de Fanconi, que puede ser reducido con tratamiento previo con probenecid oral e hidratación vigorosa. También se ha descrito neutropenia y neuropatía periférica. Se ha utilizado el cidofovir local para tratar las infecciones por HSV mucocutáneas resistentes a aciclovir, a foscarnet o a ambos fármacos (Snoeck y col-, 1994). El cidofovir intralesional o local está en estudio en la terapéutica de infecciones por papilomavirus. El adefovir [9-(2-fosforil metoxietil) adenina; PMEA] es un análogo adenfnico que posee espectro antiviral qiífe incluye acción contra herpesvirus, hepadnavirus y retrovirus, incluidos los de la inmunodeficiencia humana tipos 1 y 2. El adefovir intravenoso posee actividad antirretroviral, pero su uso ha ocasionado neutropenia, anormalidades de la función hepática e inflamación uretral. Dada su escasa biodisponibilidad después de inge-

Capitulo 50

rirlo, se han iniciado estudios clínicos con el éster bis (pivaloiloximetil) del adefovir [bis(POM) PMA] con biodisponibilidad más amplia después de su consumo.

PERSPECTIVAS Muchos de los tratamientos antivirales satisfactorios han nacido, en parte, de la identificación de medicamentos con mejores propiedades farmacocinéticas, potencia mayor, márgenes de toxicidad más benignos o todas estas características en comparación con los existentes. También serán beneficiosas las nuevas técnicas de administración de fármacos que mejoren las propiedades farmacocinéticas o el "precondicionamiento" de tejidos particulares. Los profármacos que se han utilizado para mejorar la absorción después de la administración oral para evitar la degradación del compuesto original o para cumplir con ambas metas han recibido atención particular en la obtención de medicamentos. Como ocurre en otros terrenos de la quimioterapia antimicrobiana, se ha estudiado la combinación de antivirales como forma de ampliar su actividad contra virus, para disminuir la dosis de fármacos y los peligros de toxicidad que conllevan, y para evitar o modificar la aparición de resistencia a medicamentos. Los virus aislados pueden incluir mezclas de partículas sensibles y resistentes o virus con diferentes mutaciones en la resistencia, razones por las que el uso de combinaciones de fármacos puede tener mayor actividad que la monoterapia. Las combinaciones

Fármacos antimicrobianos: antivirales

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medicamentosas pueden "limitar o frenar" la mutabilidad de los virus, intensificar la sensibilidad a un segundo medicamento o disminuir la capacidad de replicación de las partículas. Un aspecto interesante es la aparición de resistencia a algunos inhibidores de la inversotranscriptasa, como didanosina y lamivudina, y hay restauración de la sensibilidad a la zidovudina en cepas resistentes a ella. Están en marcha innumerables investigaciones de combinaciones farmacológicas contra infecciones por VIH (Caliendo y Hirsch, 1994). No se sabe si las combinaciones evitarán que surjan variantes resistentes a infecciones por VIH en seres humanos. Los futuros adelantos terapéuticos quizá dependerán de la identificación de nuevos objetivos moleculares en los virus. Un terreno de investigación particularmente interesante es la terapéutica por inhibición de genes (p. ej., oligonucleótidos "antisentido" o ribozimas). Si es factible su uso en seres humanos, tal método además de inhibir la replicación activa quizá también erradique la infección viral latente (Stein y Cheng, 1993). Métodos interesantes en la geneterapia incluyen expresión de proteínas mutadas que actúan como inhibidores transdominantes y la expresión intracelular de fragmentos de anticuerpos contra proteínas críticas del virus. Otros métodos que pudieran ser útiles incluyen compuestos para moderar las reacciones inmunopatológicas del huésped; otros para reforzar las respuestas inmunitarias del individuo e inmunoterapias con especificidad viral (p. ej., anticuerpos monoclonales o vacunas terapéuticas) para reforzar o complementar las reacciones del huésped.

Para obtener datos más amplios acerca de los virus que causan enfermedad en seres humanos, véanse los capítulos 143 a 160 en la obra Harrison: Principios de Medicina Interna. 13* ed„ McGraw-Hill Interamencana de España, 1994. BIBLIOGRAFÍA Abrams, D.I., Goldman, A.I., Launer, C, Korvick, J.A., Neaton, J.D., Crane, L.R., Grodesky, M., Wakefield, S., Muth, K., Kontegay, S., Cohn, D.L., Hairis, A., Luskin-Hawk, R-, Markowitz, N., Sampson, J.H., Thompson, M-, Deyton, L., and the Teny Beirn Community Programs for Clinical Research on A1DS. A comparative trial of didanosine or zalcitabine after treatment with zidovudine in patients with human immunodeficiency virus infection. N. Engl. J. Med., 1994, ^0:657-662. Antonelli, G., Currenti, M., Turriziani, O., and Dianzani, F. Neutralizing antibodies to interferon-a: relative frequency in patients treated with different interferon preparations. /. Infect. Dis., 1991, 76i:882-885. Aoki, F.Y., and Sitar, D.S. Clinical pharmacokinetics of amantadme hydrochloride. Clin. Pharmacokinet., 1988, 74:35-51. Balfour, H.H., Jr., Chace, B.A., Stapleton, J.T., Simmons, R.L., and Fryd, D.S. A randomized, placebo-controlled trial of oral acyclovir for the prevention of cytomegalovirus disease in recipients of renal allografts. N. Engl. J. Med.. 1989, ¿20:1381-1387. Balis, F.M., Pizzo, P.A., Butler, K.M., Hawkins, M.E., Brouwers, P, Husson, R.N., Jacobsen, F. Blaney, S.M., Gress, J., Jarosinski, P, and Poplack, D.G. Clinical pharmacology of 2',3'-dideoxyinosine in hu-

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S E C C I Ó N

X

QUIMIOTERAPIA DE LAS ENFERMEDADES NEOPLASICAS INTRODUCCIÓN Paul Calabresi y Bruce A. Chabner

Entre todas las subespecialidades de la medicina interna, la oncología médica es quizá la que más ha contribuido al avance de la práctica médica en los últimos 20 años, gracias a la identificación de tratamientos curativos en diversos cánceres mortales, como el testicular, los linfomas y las leucemias. Nuevos medicamentos se han incorporado al uso clínico contra cuadros patológicos que antes no admitían tratamiento o se prestaban sólo a formas locales de terapia, como cirugía y radiación. En la actualidad la quimioterapia coadyuvante es el método que complementa sistemáticamente el tratamiento local de los cánceres de mama, colon y recto, y la modalidad de dosis altas suele aplicarse en sujetos con sarcoma de tejidos blandos, así como en niños y en casos de recidiva de cáncer mamario y linfoma. La naturaleza del tratamiento oncológico y sus métodos fundamentales cambia constantemente. Los protocolos clínicos exploran ahora geneterapias, manipulaciones del sistema inmunitario, estimulación de los elementos hematopoyéticos normales, inducción de diferenciación en tejidos tumorales, e inhibición de la angiogénesis. La investigación en estos nuevos terrenos ha permitido su aplicación experimental, y en algunos casos sistemática, en enfermedades no malignas. Los mismos fármacos utilizados en la terapia antitumoral citotóxica se han vuelto componentes importantes de regímenes inmunosupresores en la artritis reumatoide (metotrexato y ciclofosfamida), el trasplante de órganos (metotrexato y azatioprina), la anemia de células falciformes (hidroxiurea), la quimioterapia antiinfecciosa (trimetrexato y leucovorina) y la psoriasis (metotrexato). Por tanto, muy diversos especialistas médicos, quirúrgicos y pediátricos utilizan los fármacos mencionados contra enfermedades neoplásicas y de otros tipos. Al mismo tiempo, pocas categorías de medicamentos de uso común tienen un índice terapéutico más estrecho y una mayor probabilidad de ocasionar efectos adversos dañinos, que los que muestran los fármacos antineoplásicos. Para su uso innocuo y eficaz en seres humanos resulta esencial conocer en gran detalle sus características e interacciones farmacológicas así como su farmacocinética clínica. En el pasado, los fármacos antineoplásicos se identificaban mediante la detección a gran escala de sustancias químicas sintéticas y productos naturales contra sistemas tumorales en animales, en particular las leucemias murinas. Los agentes descubiertos en los primeros 20 años de quimioterapia oncológica (1950 a 1970) interactuaban en gran medida con DNA o sus precursores, é inhibían la síntesis de nuevo material genético o causaban daño irreparable al propio DNA. En la figura X-1 se hace una revisión general de tales agentes. En años recientes la identificación de nuevos fármacos se ha ampliado desde el área de los productos naturales más comunes (p. e/., paclitaxel [TAXOL] y sustancias semisintéticas como el etopósido, dirigidas contra los procesos prolíferativos), hasta campos totalmente nuevos de investigación que representan la obtención de nuevos conocimientos sobre biología oncológica. Las primeras aplicaciones fructíferas de tales conocimientos incluyen algunos fármacos. Un agente, la interleucina-2, regula la proliferación de los linfocitos T oncocidas y las llamadas células "asesinas" naturales (citocidas). Con dicho agente se han podido inducir remisiones en algunos grupos de pacientes de melanoma maligno y carcinoma de células renales, cuadros que no mejoraban con ios fármacos corrientes. Otro agente, el ácido holo-írans-retinoico estimula la diferenciación y puede utilizarse para apresurar la remisión en la leucemia

1302

Sección X Quimioterapia de las enfermedades neoplásicas

Fig. X-1. Resumen de mecanismos y sitios de acción de quimioterápicos útiles contra enfermedades neoplásicas. PALA = N-fosfonoacetil-L-aspartato; TMP = timidinmonofosfato.

promielocítica aguda, incluso después de resultar ineficaz la quimioterapia estándar. Su similar, el ácido 13-cw-retinoico, evita la aparición de segundos tumores primarios en personas con cáncer de cabeza y cuello. Los buenos resultados iniciales para identificar antígenos tumorales peculiares en células de melanoma y productos de oncogenes como las proteínas p53 o ras mutadas, blindan la probabilidad real de obtener vacunas antineoplásicas, misma que ha sido explorada en ensayos en seres humanos. Los ejemplos anteriores destacan que la atención de cancerosos probablemente cambie en forma revolucionaria con la identificación de nuevos métodos terapéuticos, con base en conocimientos recientes acerca de la biología del cáncer. En el cuadro X-1 se resumen los diversos agentes útiles para combatir enfermedades neoplásicas. La clasificación algo arbitraria que se expone en seguida, utilizada en el capítulo 51, ofrece un marco de referencia cómodo para describir algunos tipos de fármacos. Es poco probable que los nuevos medicamentos sustituyan por completo a los ya existentes, dado que la eficacia de éstos se incrementa constantemente, y se ha podido "controlar1' y pronosticar su toxicidad. Su aprovechamiento ha mejorado gracias a factores como los siguientes: 1) En la actualidad los fármacos anticancerosos tienden a utilizarse en una fase más temprana del tratamiento, a menudo junto con radiación o cirugía; es entonces cuando los tumores son más curables y el paciente tiene mayor capacidad de tolerar el tratamiento. Sobre esta base, a menudo se utilizan tratamientos coadyuvante y neocoadyuvante (cirugía previa) en sujetos con cánceres de cabeza y cuello, esófago y glándula mamaria.

Introducción

1303

Cuadro X-1. Quimioterápicos útiles en enfermedades neoplásicas Clase

Tipo de agente

Nombres genéricos y otros Mecloretamina

Enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin

Ciclofosfamida Ifosfamida

Leucemias linfocíticas aguda y crónica, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, mieloma múltiple, neuroblastoma, tumores de glándulas mamarias, ovario, pulmones, enfermedad de Wilms, cuello uterino, testículos y sarcomas de tejidos blandos

Melfalán (L-sarcolisina)

Mieloma múltiple, cánceres de seno y ovario

Clorambucil

Leucemia linfocítica crónica, macroglobulinemia primaria, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin

Hexametilmelamina

Ovario

Tiotepa

Cánceres de vejiga, seno y ovario

Busulfán

Leucemia granulocítica crónica

Carmustina (BCNU)

Enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, tumores cerebrales primarios, mieloma múltiple, melanoma maligno

Lomustina (CCNU)

Enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, tumores cerebrales primarios, cáncer pulmonar de células pequeñas

Semustina (metil-CCNU)

Tumores primarios de encéfalo, estómago y colon

Estreptozocina (estreptozotocina)

Insulinoma pancreático maligno, carcinoide maligno

Dacarbazina (DTIC; dimetiltriazenoimidazolcarboxamida)

Melanoma maligno, enfermedad de Hodgkin, sarcomas de tejidos blandos

Metotrexato (ametopterina)

Leucemia linfocítica aguda, coriocarcinoma, micosis fungoides, cánceres de seno, cabeza y cuello, pulmones, sarcoma osteógeno

Fluorouracilo {5-fluorouracilo; 5-FU) Floxuridina (fluorodesoxiuridina; FUdR)

Cánceres de seno, colon, estómago, páncreas, ovario, cabeza y cuello, vejiga, lesiones cutáneas premalignas (tópicas)

Citarabina (arabinósido de citosina)

Leucemias granulocítica y linfocítica agudas

Mostazas nitrogenadas

Etileniminas y metilmelaminas Agentes de alquilación

Alquilsulfonatos

Nitrosoureas

Triazenos

Análogos de ácido fólíco

Antimetabolitos

Análogos de pirimidina

Enfermedad*

* Salvo que se indique lo contrario, las neoplasias son carcinomas.

1304

Sección X Quimioterapia de la: cnlcrmeiladcs ncupliiMcas

Cuadro X-l. Quimíoterápicos útiles en enfermedades neoplasicas (Continuación) Clase

Antimetabolitos (continuación)

Tipo de agente

Análogos de purina e inhibidores similares

Alcaloides de Vinca

Epipodofi lotoxinas

Nombres genéricos y otros

Enfermedad*

Mercaptopurina (6-mercaptopurina; 6-MP)

Leucemias linfocítica y granulocítica agudas y granuiocítica crónica

Tioguanina (6-tioguanina; TG)

Leucemias granulocíticas aguda y crónica y linfocítica aguda

Pentostatina (2'-desoxicoformicina)

Leucemia de células vellosas (tricoleucemia), micosis fungoides, leucemia linfocitica crónica

Vinblastina (VLB)

Enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, cáncer mamario y testicular

Vincristina

Leucemia linfocítica aguda, neuroblastoma, tumor de Wilms, rabdomiosarcoma, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, tumor pulmonar de células pequeñas

Etopósido Tenipósido

Tumores de testículos, de células pequeñas de pulmón y otras neoplasías pulmonares, glándula mamaria, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, leucemia granulocítica aguda, sarcoma de Kaposi

Dactinomicina (actinomicina D)

Coríocarcinoma, rumor de Wilms, rabdomiosarcoma, tumores de testículos, sarcoma de Kaposi

Daunorrubicina (daunomicina; rubidomicina)

Leucemias linfocítica y granulocítica agudas

Doxorrubicina

Sarcomas de tejidos blandos, osteógeno y de otros tipos; enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, leucemias agudas, tumores de mamas, de vías genitourinarias, tiroides, pulmones, estómago y neuroblastoma

Bíeomicina

Tumores de testículos, cabeza y cuello, piel, esófago, pulmones y vías genitourinarias; enfermedad de Hodgkin y linfomas no Hodgkin

Plicamicina (mitramicina)

Testículos, hipercalcemia maligna

Mitomicina (mitomicina C)

Cánceres de estómago, cuello uterino, cotón, senos, páncreas, vejiga, cabeza y cuello

L-Asparaginasa

Leucemia linfocítica aguda

Productos naturales

Antibióticos

Enzimas

* Salvo que se indique lo contrario, las neoplasias son carcinomas.

Introducción

1305

Cuadro X-l. Quimioterápicos útiles en enfermedades neoplásicas (continuación)

Clase

Productos naturales {continuación)

Tipo de agente

Nombres genéricos y otros

Enfermedad*

Interferón alfa

Tricoleucemia, sarcoma de Kaposi, melanoma carcinoide, tumor de células renales, de ovario, vejiga, linfomas no Hodgkin, micosis fungoides, mieloma múltiple, leucemia granulocitica crónica

Platinos complejos por coordinación

Cisplatino (cfr-DDP) Carboplatino

Cánceres de testículos, ovarios, vejiga, cabeza y cuello, pulmones, tiroides, cuello uterino, endometrio, neuroblastoma, sarcoma osteógeno

Antracendiona

Mitoxantrona

Leucemia granulocitica aguda, tumor de mamas

Urea sustitutiva

Hidroxiurea

Leucemia granulocitica crónica, policitemia vera, trombocitosis esencial, melanoma maligno

Derivados de metilhidrazina

Procarbazina (N-metilhidrazina, MIH)

Enfermedad de Hodgkin

Mitotano (o.p '-DDD)

Corteza suprarrenal

Ami noglutetimida

Cáncer de senos

Corticosteroides suprarrenales

Prednisona (se dispone de otros preparados equivalentes; cap. 59)

Leucemias linfociticas aguda y crónica, linfomas no Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, tumor de mamas

Cánceres de endometrio y mamas

Progestágenos

Caproato de hidroxiprogesterona Acetato de medroxiprogesterona Acetato de megestrol

Dietilestilbestrol Etinilestradiol (se dispone de otros preparados; cap. 57)

Cáncer de seno, próstata

Antiestrógeno

Tamoxifeno

Cáncer de mama

Cáncer de mama

Andrógenos

Propionato de testosterona Fluoximesterona (se dispone de otros preparados; cap. 58)

Antiandrógeno

Flutamida

Cáncer de próstata

Análogo de hormona liberadora de gonadotropina

Leuprolida

Cáncer de próstata

Modificadores de respuestas biológicas

Agentes diversos

Supresor de corteza suprarrenal

Estrógenos Hormonas y antagonistas

Salvo que se indique ío contrario, tas neoplasias son carcinomas.

1306

Sección X Quimioterapia de las en/ennerfat/cs neoclásicas

2) La posibilidad de contar con el factor de crecimiento de granulocitos (G-CSF, cap. 52) ha acortado el lapso de leucopenia después del uso de grandes dosis de quimioterápicos, lo cual ha mejorado la inocuidad de los regímenes de ablación farmacológica de médula ósea, y disminuido la incidencia de infecciones potencialmente mortales. Asimismo, se ha identificado un factor de crecimiento y desarrollo de megacariocitos, y en 1995 comenzaron estudios con él en seres humanos. 3) La mejor comprensión de los mecanismos de la resistencia de las células tumorales a los quimioterápicos ha permitido la integración más racional de regímenes medicamentosos, y el empleo más oportuno de terapias intensivas. Se sabe ahora que en la población tumoral más amplia es posible detectar células farmacorresistentes, si se les expone a un solo agente • quimioterapia) en dosis bajas. La resistencia que surge puede ser específica de la sustancia que la produce, como sería la deleción de una enzima activadora necesaria (desoxicitidincinasa para el arabinósido de citoslna) o, en forma más general, como la expresión excesiva de una bomba de salida general para fármacos como la gtucoproteína P, que confieren resistencia a muy diversos productos naturales utilizados en oncoterapia. En fecha más reciente se observó que las mutaciones que son punto de partida de la transformación cancerosa (p. ej., la pérdida del oncogén supresor p53), podrían originar resistencia a medicamentos. (Resulta esencial un gen supresor para el control normal de la proliferación celular, y su pérdida o mutación permite la transformación maligna de las células.) La mutación de p53, su pérdida o la expresión excesiva del gen bcl-2 translocado en los linfomas nodulares noHodgkin, inactiva una vía fundamental de muerte celular programada (apoptosis) y permite la proliferación y supervivencia ininterrumpidas de células tumorales altamente muladas, con la capacidad de sobrevivir al daño de su DNA. Los esfuerzos en la identificación de fármacos se han orientado a restaurar la apoptosis en células tumorales, porque este proceso o su ausencia parecen influir profundamente en la sensibilidad de células tumorales a fármacos. Cada uno de los temas referentes a la resistencia medicamentosa se analiza en mayor detalle en el capítulo 51. Al diseñar regímenes específicos para emplear en seres humanos hay que tomar en consideración diversos factores. En términos generales los fármacos son más eficaces en combinación y pueden mostrar sinergismo a través de interacciones bioquímicas. Estas últimas son útiles para el diseño de nuevos regímenes. Es más eficaz utilizar los medicamentos que no tienen mecanismos de resistencia en común y que no "se traslapan" en sus principales toxicidades. Los productos medicamentosos deben utilizarse en dosis que sean las más semejantes a sus dosis individuales máximas y, por último, también deben darse con la mayor frecuencia posible, para anular la nueva proliferación tumoral y llevar al máximo la intensidad de las dosis (la dosis administrada por unidad de tiempo es un parámetro fundamental para obtener buenos resultados con la quimioterapia). Con base en modelos oncológicos experimentales se necesita erradicar todas las células neoplásicas. La fracción de células destruidas con cada ciclo terapéutico es constante y hay nueva proliferación entre uno y otro ciclos; de ese modo, es conveniente que la destrucción neoplásica sea máxima en cada ciclo, para lo cual se requiere utilizar la máxima dosis posible y repetirla con la frecuencia máxima con que sea tolerada. La población de células tumorales en sujetos con enfermedad visible excede de 1 g, o 109 células, y cada ciclo de tratamiento destruye menos de 99% de éstas; por ambas razones se necesita repetir los tratamientos en ciclos múltiples, para destruir todas las células tumorales. El ciclo celular. Resulta esencial conocer a fondo la cinética de los ciclos celulares para el empleo adecuado de la generación actual de antineoplásicos. Muchos de los agentes citotóxicos más potentes actúan en fases específicas del ciclo, y por consiguiente actúan sólo contra células que están en proceso de división. Por ello las neoplasias del ser humano que muestran mayor susceptibilidad a las medidas quimioterápicas son las que tienen una gran fracción de proliferación y crecimiento, es decir, un elevado porcentaje de células que están en proceso de división. Asimismo, los tejidos normales que proliferan con rapidez (médula ósea, folículos pilosos y epitelio intestinal) pueden ser lesionados por algunos de estos antineoplásicos potentes, toxicidad que suele limitar la utilidad de los productos farmacológi-

Introducción

1307

cos. Por otra parte, las neoplasias de crecimiento lento con una fracción de proliferación pequeña (como serían los carcinomas del colon o pulmones) a menudo no reaccionan ni son destruidas por citotóxicos. Entre células de diversos tipos se advierten diferencias en la duración del ciclo, pero todas muestran un patrón semejante en el proceso de división. Dicho ciclo puede describirse en la forma siguiente (fig. X-2): 1) fase presintética (Gj), 2) fase de síntesis de DNA (S), 3) fase postsintética, un intervalo que sigue al término de la síntesis de DN A (G2), y 4) aparición de la mitosis (M), es decir, las células en fase G2, que contienen un doble "complemento" de DNA, se dividen en dos células hijas G|. Cada una puede reanudar inmediatamente el ciclo celular o pasar a una etapa no proliferativa conocida como G0. Las células de algunos tejidos especializados se diferencian en células funcionales, que ya no se dividen. Por otra parte, muchas células, en particular las de neoplasias de crecimiento lento, pueden permanecer en el estado G0 por largo tiempo, sólo para ser "reclutadas" y emprender el ciclo de división en una fecha ulterior. Casi todos los antineoplásicos actúan de manera específica en procesos como la síntesis de DNA o el huso mitótico. Otros bloquean la síntesis de precursores de DNA o dañan la integridad de dicho ácido nucleico. Casi todos los antineoplásicos conocidos tienen su mayor eficacia contra células en fase de proliferación

M

G intervalo premitótico ACCIÓN ESPECIFICA PARA FASE S arabiñósido de citosina hidroxiurea ACCIÓN ESPECIFICA PARA FASE S, AUTOLIMITANTE: 6-mercaptopurina metotrexato

PROFASE METAFASE ANAFASE TELOFASE

mitosis ACCIÓN ESPECIFICA PARA FASE M: vincristina vinblastina pacirtaxel

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antitumorales, procarbazina,c/s-platino, aaearbazina

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Fig. X-2. Ciclo celular y su relación con el efecto antitumoral de los fármacos. Gj es el periodo que media entre la mitosis y el comienzo de la síntesis de DNA. Se dice que las células en reposo (inactivas, que aún no se preparan para la división celular) están en la subfase G0 de la fase G,. S es el periodo de síntesis de DNA, G2 el intervalo premitótico, y M el periodo de mitosis. En letra azul, debajo de la fase en que actúan, se dan ejemplos de fármacos antineoplásicos que dependen del ciclo celular. Los fármacos que son citotóxicos para células que están en cualquier punto del ciclo reciben el nombre de inespecíficos para la fase del ciclo. (Con autorización de Pratt y col. 1994.)

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Sección -V Quimioterapia de las enJermeJtules ntoplásicas

activa, pero algunos (llamados "con especificidad de fase del ciclo celular", como serían el arabinósido de citosina y el metotrexato) afectan las células únicamente durante la fase S o en la mitosis (p. ej., el paclitaxel y los alcaloides de la Vinca, que se comentan más adelante) y no destruirán células que no estén en fase de división. Las células dañadas que cruzan el umbral G,/S experimentarán apoptosis o muerte celular programada, si el gen p53 está intacto y ejerce su función normal de control cronológico. Si hay mutación del gen mencionado y no se lleva a cabo la desviación hacia la vía de la apoptosis, las células lesionadas y potencial mente mutadas proseguirán a través de la fase S y así aparecerán como una población farmacorresistente. Por tal razón, es de máxima importancia conocer la cinética de los ciclos celulares y los elementos que regulan la proliferación de células normales y cancerosas, para diseñar los regímenes terapéuticos actuales y la búsqueda de nuevos fármacos. Equilibrio y eficacia terapéuticos. Aunque no es el tema de este capítulo, hay que destacar que el tratamiento de los enfermos de cáncer obliga a realizar una integración hábil de conocimientos sobre los pacientes y los fármacos, así como al empleo inteligente de otras modalidades terapéuticas. No todos los fármacos ni todos los regímenes son innocuos o adecuados para todos los enfermos, a pesar de que existan semejanzas en el cuadro inicial y las etapas de su enfermedad. Hay que considerar factores obvios, como serían las funciones de ríñones e hígado, la reserva de médula ósea y el estado de función general del individuo, así como problemas médicos coincidentes. Sin embargo, más allá de estas consideraciones están otros factores menos cuantifícables, como el posible curso natural del tumor que se intenta tratar, la voluntad del enfermo para someterse a tratamientos rigurosos, y los beneficios y riesgos a largo plazo. En el capítulo 51 se pone especial énfasis en los fármacos por sí mismos; parece apropiado seguir este criterio en un libro de texto de farmacología, aunque también resulta esencial destacar la parte que desempeña el paciente. En términos generales se acepta que en los enfermos que tienen un estado nutricional satisfactorio, sin alteraciones metabólicas graves, infecciones ni otras complicaciones, es más factible obtener una mejoría notable con los antineoplásicos que en personas con debilidad profunda. En circunstancias óptimas el paciente también debe tener funciones renales, hepáticas y de médula ósea adecuadas, no sufrir deterioro por la invasión tumoral, no haber sido sometido a quimioterapias previas ni a radiación (en particular de la columna o la pelvis). Sin embargo, se han obtenido mejorías impresionantes con la quimioterapia, incluso en sujetos con enfermedad avanzada. Aún están en fase de estudio los métodos que permitirían pronosticar con precisión la reactividad de un tumor particular a un agente específico; no obstante, se hacen esfuerzos por definir mejores criterios clínicos y de laboratorio para la selección racional de pacientes antes del tratamiento. A pesar de los esfuerzos para prever la aparición de complicaciones, los antineoplásicos, a semejanza de otros fármacos potentes que tienen sólo selectividad moderada, pueden causar efectos tóxicos profundos. En dichas circunstancias el médico debe contar con medios adecuados para emprender medidas vigorosas de sostén; algunas de ellas se han adoptado ampliamente (p. ej., transfusión de plaquetas, alopurinol para evitar la hiperuricemia como complicación, antieméticos más potentes, como son los antagonistas selectivos de los receptores 5-HT3, y el uso empírico de antibióticos de amplio espectro en el paciente neutropénico con fiebre); otras se utilizan ya con frecuencia creciente (p. ej., trasplante de médula ósea, transfusión de células hemáticas precursoras periféricas, y factores del crecimiento hematopoyético [véase cap. 54]).

CAPITULO 5 1

FÁRMACOS ANTINEOPLASICOS Bruce A. Chabner, Carmen J. Allegra, GregoryA. Curt y Paul Calabresi

Historia. La mostaza sulfurada fue sintetizada en 1854, pero no fue hasta 1887 cuando se describieron por fin sus propiedades vesicantes. Durante la Primera Guerra Mundial, la atención médica se orientó en primer término a la acción vesicante de dicho compuesto en la piel, ojos y vías respiratorias, aunque más tarde se advirtió que después del contacto con él surgían signos tóxicos graves a nivel sistémico. En 1919, Krumbhaar y Krumbhaar hicieron la observación pertinente de que la intoxicación causada por la mostaza sulfurada se caracterizaba por leucopenia, y en casos en que hubo necesidad de necropsia, por aplasia de médula ósea, disolución del tejido linfoide y úlceras de vías gastrointestinales. En el lapso que medió entre la Primera y la Segunda Guerras Mundiales se emprendieron estudios amplios sobre las acciones biológicas y químicas de las mostazas nitrogenadas. Su notable acción citotóxica en el tejido linfoide motivó a Gilman, Goodman y T.F. Dougherty a estudiar el efecto de tales compuestos en el linfosarcoma de trasplante en ratones, y en 1942 emprendieron estudios en seres humanos. Así nació la era de la quimioterapia antineoplásíca actual (Gilman, 1963). En sus fases iniciales, las investigaciones mencionadas se hicieron bajo las restricciones de secreto máximo impuestas al empleo de agentes clasificados como sustancias bélicas. Sin embargo, al terminar la Segunda Guerra Mundial se cambiaron las clasificaciones de dichos compuestos; Gilman y Philips (1946) realizaron una revisión general y en 1985 Ludlum y Tong hicieron una tarea similar. Se han preparado miles de variedades de la estructura química básica de las mostazas nitrogenadas, pero sólo unos cuantos agentes han sido más útiles que el compuesto original en circunstancias clínicas específicas {véase más adelante). En la actualidad, en la quimioterapia de las neoplasias se utilizan cinco tipos principales de agentes de alquilación: 1) las mostazas nitrogenadas, 2) las etileniminas, 3) los alquilsulfonatos, 4) las nitrosoureas y 5) los triazenos. Propiedades químicas. Los agentes de alquilación de uso en quimioterapia tienen en común la propiedad de tornarse en electrófilos potentes, por la formación de intermediarios del ion carbonio o de complejos transicionales con las moléculas "blanco" en las que actúan. Tales reacciones motivan la formación de enlaces covalentes, por alquilación de diversas fracciones nucleófilas, como los grupos fosfato, amino, sulfhidrilo, hidroxiío, carboxilo e imidazol. Los efectos quimioterápicos y citotóxicos guardan relación directa con la alquilación del ácido desoxirribonucleico. El átomo de nitrógeno 7 de la guanina es particularmente susceptible a la formación de enlaces covalentes con los

agentes de alquilación monofuncionales y bifuncionales y pueden presentar adecuadamente el punto clave o "blanco" que gobierne los efectos biológicos de ellos. Sin embargo, hay que advertir que pueden ser alquilados en menor grado otros átomos en las bases de purina y pirimidina de DNA, como serían los nitrógenos 1 y 3 de adenina, el nitrógeno 3 de citosina y el oxígeno 6 de guanina, así como los átomos de fosfato en las cadenas de DNA y las proteínas en relación con el ácido desoxirribonucleico. Para ilustrar las actividades de los agentes de alquilación, se señalan en la figura 51-1 las posibles consecuencias de la reacción de la mecloretamina (mostaza nitrogenada) con residuos de guanina en las cadenas de DNA. En primer lugar, una cadena lateral 2-cloroetilo pasa por una fase de formación de compuestos cíclicos intramolecular de primer orden (SN1), con liberación de Cl~ y formación de un producto intermedio etileniminio fuertemente reactivo. En dicha reacción, la amina terciaria es transformada en un compuesto de amonio cuaternario que reacciona en forma ávida, por medio de la formación de un ion carbonio o un producto intermedio que es un complejo transicional, con diversos sitios que poseen gran densidad electrónica. La reacción

Activación »+ 8/CH2-CH2-CI

H3C-N

-CHs H 3 C-

s

CHg-CH2-CI

H,

+

ci'

CHJ-CHJ-CI

_ Ataque nucleófilo del anillo de D aziridina inestable por donador de electrones (-SH de protetna, - N - de proteína o base de DNA =0 de base de DNA o fosfato) CHj-CHs-CI H 3 C-N;

H 3 C-N

NAO-CHi Ur^o-CHa

Fig, 51-1.

^ CH¡-CH j-CI CHJ-CHJ Q

'CH,

N^N^NHs

¥¥

Mecanismo de acción de los agentes de alquilación. M'W

1310

Sección X Quimioterapia de las enfermedades neoplásicas

anterior es una sustitución nucleófila de segundo orden (SN2). La alquilación del nitrógeno 7 de los residuos guanínicos en DNA (una reacción altamente favorecida) puede tener efectos de considerable importancia biológica, como se indica en la figura 51 -1. En circunstancias normales los residuos guanínicos en DNA existen más bien en la forma del tautómero ceto, y fácilmente hacen pares de bases de Watson-Crick por enlaces de hidrógeno con residuos citosínicos. Sin embargo, cuando el nitrógeno 7 de la guanina se somete a alquilación (para transformarse en nitrógeno de amonio cuaternario) el residuo guanínico es más ácido y se favorece la aparición del tautómero enólico. La guanina modificada puede no acoplarse con los residuos timidínicos durante la síntesis de DNA, con lo cual hay una sustitución de un par de bases guanincitosina por otro de adenina-timina. En segundo término, la alquilación del nitrógeno 7 tabiliza el anillo de imidazol y permite su abertura o despurinación por exclusión o separación de los residuos de guanina. Cualquiera de ellos lesiona en forma grave la molécula de DNA y es necesario repararla. En tercer término en el caso de los agentes de alquilación bifiíncionales como la mostaza nitrogenada, ta segunda cadena lateral de 2-cloroetilo puede pasar por una fase de ciclización similar y alquilar un segundo residuo guanínico u otra fracción nucleófila, con lo cual se producen enlaces cruzados entre dos cadenas de ácidos nucleicos o la unión de un ácido nucleico a una proteína, modificaciones que perturban gravemente la función del ácido nucleico. Cualquiera de los efectos mencionados puede explicar de manera adecuada los efectos mutágenos y citotóxicos de los agentes de alquilación. Sin embargo, la cítotoxicidad de los agentes bifiíncionales guarda correlación muy íntima con los enlaces cruzados interfilamentosos del DNA (García y col., 1988). Se desconoce la causa última de la muerte celular en relación con el daño de DNA. Entre las respuestas celulares específicas están la detención de los ciclos celulares, la reparación de DNA y la apoptosis, que es una forma específica de fragmentación nuclear llamada muerte celular programada (Fisher, 1994). Todas las mostazas nitrogenadas son inestables desde el punto de vista químico, pero varían grandemente en su grado de inestabilidad. Por tal motivo, en las aplicaciones terapéuticas hay que considerar de manera individual las propiedades químicas específicas de cada miembro de esta categoría de fármacos. Por ejemplo, la mecloretamina es muy inestable y reacciona casi por completo en el cuerpo humano en término de minutos de

.CHa-CHa—Cl H,C-N

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Leucovorina Metotrexato

Fig. 51-11. Sitio de acción del 5-fluoro-2'-desoxiuridina-5'-fosfato (5- PALA* FdUMP). 5-FU, 5-fluorouracilo; dUMP, desoxiuridinmonofosfato; TMP, timidinmonofosfato; TTP, timidintrifosfato; FdUMP, fluorodesoxiuridinmonofostato; FH2Glun, poliglutamato de dihidrofolato; FH4Glun poliglutamato de tetrahidrofolato.

Uridina

Mecanismos supuestos de interacción Intensificación de las roturas en filamentos de DNA, secundaria a la disminución en la reparación Intensificación de la inhibición de la timidilato sintetasa Intensificación del metabolismo de 5-FU Menor síntesis de "rebote" de la timidilato sintetasa Mayor disminución de la timidilato sintetasa Mayor anabolismo de 5-FU Mayor incorporación a RNA Mayor anabolismo de 5-FU Mayor incorporación a RNA Menor incorporación a RNA (¿Rescate selectivo de células normales?)

* PALA, N-fosfonoacetil-L-aspartato.

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Sección X Quimioterapia de las enfermedades neoplásicas

lares de PRPP, intensifica la activación de 5-FU y también su actividad antitumoral, pero hay que utilizarlo antes de este último en vez de después del fluorouracilo. En investigaciones en seres humanos, la combinación de cisplatino y 5-FU ha producido respuestas impresionantes en tumores de vías aerodigestivas superiores, pero no se conoce en detalle la base molecular de dicha interacción. Absorción, destino y eliminación. 5-FU y floxuridina se administran por vía parenteral, porque después de ingeridos, su absorción es impredecible e incompleta. La degradación metabólica se realiza en muchos tejidos, en particular el hígado. La floxuridina es transformada en 5-FU por las fosforilasas de tímidina o desoxiuridina, y este último compuesto es inactivado por reducción del anillo pirimidínico, reacción que está a cargo de la dihidropirimidindeshidrogenasa presente en hígado, mucosa intestinal y otros tejidos. La deficiencia hereditaria de esta enzima hace que aumente enormemente ia sensibilidad al fármaco (Lu y col., 1993). Los sujetos excepcionales que no tienen dicha enzima pueden manifestar efectos de intensa toxicidad del fármaco después de recibir dosis habituales. El producto de dicha reacción 5-fluoro-5,6-dihidrouracilo se degrada finalmente en ct-fluro-/?-alaniña (Heidelberger, 1975; Zhang y col., 1992). La administración intravenosa rápida de 5-FU produce concentraciones plasmáticas de 0.1 a 1.0 mM; la vida media plasmática es de 10 a 20 min. La excreción por orina, después de una dosis única intravenosa de 5-FU explica sólo 5 a 10% en 24 h. El hígado contiene grandes concentraciones de dihidropirimidindeshidrogenasa, por lo que no es necesario modificar la dosis del fármaco en individuos con disfunción de dicha glándula, tal vez porque hay degradación del medicamento en sitios extrahepáticos, o por la cantidad extraordinaria de esta enzima en dicha glándula. En goteo intravenoso continuo durante 24 a 120 h se logran concentraciones plasmáticas de 5-FU en límites de 0.5 a 8.0 fiM. El fármaco penetra fácilmente en el líquido cefalorraquídeo y después de administrar dosis habituales se detectan incluso durante 12 h concentraciones mayores de 0.01 /¿M(Grem, 1995). Aplicaciones terapéuticas. 5-Fluorouracilo. La experiencia acumulada con este fármaco (ADRUCIL) indica que produce respuestas parciales en 10 a 30% de pacientes con carcinomas metastásicos de la glándula mamaria y vías gastrointestinales; se han señalado efectos beneficiosos en hepatoma y en los carcinomas de ovario, cuello uterino, vejiga, próstata, páncreas y zonas bucofaríngeas. La dosis recomendada en individuos de "riesgo promedio" con buen estado nutricional y función hemopoyética adecuada es de 12 mg/kg/día durante cuatro días en inyección rápida, seguidos de 6 mg/kg en días sucesivos alternos hasta un total de cuatro dosis si no se observan efectos tóxicos. En dicho régimen, la dosis diaria máxima se ha establecido arbitrariamente en 800 mg. Otros regímenes utilizan dosis diarias de 500 mg/m2 durante cinco días, repetidos en ciclos mensuales. Si se usa junto con leucovorina habrá que disminuir las dosis diarias de 5-FU entre 375 y 425 mg/m2 durante cinco días, a causa de mucositis y diarrea.

Floxuridina (FUdR). El compuesto en cuestión (fluorodesoxiuridina, FUDR) se emplea más bien en goteo intravenoso continuo en la arteria hepática, para tratar carcinoma metastásico del colon; ía frecuencia de respuesta a la venoclisis mencionada es de 40 a 50% o el doble de la observada con administración intravenosa. Puede usarse el goteo en arteria hepática durante 14 a 21 días, con mínima toxicidad sistémica. Sin embargo, existe el enorme peligro de esclerosis de vías biliares si se utiliza dicha via durante múltiples ciclos terapéuticos (Kemeny y col., 1987; Hohn y col., 1986). A veces se obtienen efectos clínicos beneficiosos con el goteo continuo de floxuridina en las arterias que llevan sangre a tumores en otros sitios como los de cabeza y cuello. Con cualquiera de los regímenes mencionados hay que interrumpir el tratamiento al surgir la manifestación más temprana de toxicidad (por lo común estomatitis o diarrea), porque no surgirán antes de siete a 14 días los efectos máximos, como son la supresión de médula ósea y la toxicosis en vías intestinales. Terapia por combinación. Se observan tasas mayores de respuesta cuando se combina 5-FU con otros agentes, como ciclofosfamida y metotrexato (cáncer de glándula mamaria); cisplatino (cánceres de ovario y cabeza y cuello) y leucovorina (cáncer colorrectal) (cuadro 51-2). El empleo de 5-FU en combinaciones ha mejorado la supervivencia en el tratamiento coadyuvante del cáncer de la glándula mamaria (Early Breast Cáncer Trialists, 1988) y en el cáncer colorrectal (Wolmark y col., 1993). El 5-FU se usa ampliamente con resultados muy satisfactorios en el tratamiento tópico de queratosis premalignas de la piel y carcinomas superficiales múltiples de células básales; también es eficaz en la psoriasis recalcitrante intensa (Alper y col., 1985). El tratamiento coadyuvante del carcinoma colorrectal con una combinación de 5-FU y levamisol aminora la cifra de recurrencia de la enfermedad y mejora la supervivencia global después de ablación quirúrgica, en comparación con levamisol solo o sin terapia coadyuvante (Moertel y col., 1990). La mejoría global de la supervivencia rebasó la cifra observada durante estudios previos con 5-FU solo. El levamisol es un antihelmíntico muy utilizado (véase la séptima edición de este libro), con efectos adversos mínimos. La actividad inmunoestimulante del levamisol fue el punto de partida para el tratamiento del carcinoma colorrectal. Las investigaciones clínicas actuales se han orientado a combinar 5-FU con levamisol, leucovorina, interferón o varios de estos medícame ntos en conjunto, con la intención de definir la utilidad de cada uno cuando se combinan con 5-FU en la terapia coadyuvante de individuos con carcinoma colorrectal. * Toxicidad clínica. Las manifestaciones clínicas de la toxicidad del 5-FU y la floxuridina son semejantes y a veces es difícil prever si aparecerán, porque lo hacen en forma tardía. Los síntomas adversos incipientes en un ciclo de tratamiento son anorexia y náusea; después de ellos surgen estomatitis y diarrea,

Capitulo 5¡

que constituyen signos prodrómicos fiables de que se ha administrado una dosis suficiente. En todas las vías gastrointestinales surgen úlceras de la mucosa, que pueden ocasionar diarrea fulminante, choque y muerte, ante todo en individuos que reciben 5-FU en venoclisis continua o los que reciben 5-FU con leucovorina. Los principales efectos tóxicos de regímenes con administración intravenosa rápida son consecuencia de la acción mielosupresora de los fármacos. La leucopenia más profunda por lo común surge entre nueve y 14 días después de la primera inyección del fármaco. También se observan a veces trombocitopenia y anemia. No es raro advertir caída del cabello, que a veces culmina en alopecia total, cambios ungueales, dermatitis e hiperpigmentación y atrofia de la piel. Se sabe de algunas manifestaciones neurológicas, como el síndrome cerebeloso agudo, y se ha observado una mielopatía después de administración intrarraquídea de 5-FU. También hay informes de toxicidad para el corazón, en particular dolor retrosternal agudo, con signos de isquemia en el electrocardiograma. Los índices terapéuticos pequeños de estos agentes destacan la necesidad de supervisión habilísima por parte de médicos que conozcan en detalle los efectos de las pirimidinas fluoradas y los posibles peligros de la quimioterapia.

Citarabina (arabinósido de citosina) La citarabina (l-/í-D-arabinofuranosilcitosina; AraC) es el antimetabolito más importante que se utiliza en el tratamiento de la leucemia mielocítica aguda. Solo, es el agente más eficaz para inducir la remisión de dicha enfermedad. {Véase la revisión de Chabner, 1995.) Mecanismo de acción. La citarabina es un análogo de 2'-desoxicitidina con el 2'-hidroxil en posición trans hasta el 3'-hidroxil del azúcar, como se muestra en la figura 51 -9. El 2'-hidroxil ocasiona "bloqueo" estérico a la rotación de la base pirimídínica alrededor del enlace nucleosídico. Las bases del poliarabinonucleótido no pueden insertarse normalmente como lo hacen las de polidesoxinucleótidos. Como ocurre con casi todos los antimetabolitos de pujina y de pirimidina, la citarabina debe ser "activada" por conversión hasta dar el nucleótido de 5'-monofosfato (AraCMP), y en este caso, en una reacción catalizada por la desoxicitidincinasa. Ocurrido lo anterior, AraCMP reacciona con las nucleotidocinasas apropiadas para formar los nucleótidos de difosfato y trifosfato (AraCDP y AraCTP). La acumulación de AraCTP inhibe con potencia la síntesis de DNA en muchas células. Alguna vez se pensó que lo anterior era consecuencia de inhibición competitiva de las DNA polimerasas por parte de AraCTP. No obstante, estudios actuales indican que con concentraciones bajas de AraCTP ocurre inhibición de la síntesis de DNA en células de mamífero, y es consecuencia de la elongación inhibida de los filamentos de DNA cuando se incorpora AraC en posición terminal de la cadena de DNA en crecimiento (Mikita y Beardsley, 1988). Se advierte una relación notable entre la inhibición de la síntesis de DNA y la cantidad total de AraC incorporada en dicho ácido nucleico. De esta manera, la incorporación de unas cinco moléculas de AraC por 104 bases de DNA disminuye en cerca de 50% la clonogenicidad celular. También hay datos de

Fármacos antineoplásicos

1329

que la AraC incorporada en DNA retarda la función de plantilla de este ácido nucleico. La AraC y otros análogos citidínicos son inductores potentes de la diferenciación de células tumorales. Con el fin de aprovechar esta situación se han utilizado regímenes de AraC en dosis bajas (20 mg/m2/día) para inducir la remisión de la leucemia mielocítica aguda. Sin embargo, se ignora el mecanismo por el cual actúan los regímenes en cuestión, y pueden producir mielosupresión intensa. Se desconoce el mecanismo exacto de la muerte celular causada por la AraC. En células tratadas con este último producto se observa fragmentación de DNA y hay datos citológicos y bioquímicos de apoptosis en tejidos tumorales y normales (Smets, 1994). Quizá se necesite la inhibición ininterrumpida de la síntesis de DNA en un lapso que equivalga cuando menos a un ciclo celular, para exponer a las células durante la fase S o de síntesis de DNA en el ciclo. El mecanismo en cuestión podría ser importante cuando se administre AraC por goteo duradero y continuo. Los datos de algunas investigaciones han señalado que el intervalo óptimo entre las dosis de AraC por vía intravenosa rápida van de ocho a 12 h. Dicho intervalo puede calcularse por la necesidad de conservar concentraciones intracelulares de AraCTP en niveles inhibidores cuando menos durante un ciclo celular. La duración media del ciclo en células de leucemia mielocítica aguda es de uno a dos días. En los protocolos típicos para administrar AraC se utilizan dosis intravenosas rápidas cada 12 h durante cinco a siete días, o goteo continuo durante siete días. Mecanismo de resistencia a la citarabina. Un factor crucial para precisar la respuesta a AraC lo constituyen las actividades relativas de las enzimas anabólicas y metabólicas que influyen en la conversión de AraC en AraCTP. La enzima "cineticolimitante" es la desoxicitidincinasa que produce AraCMP. Una enzima catabólica importante es la citidindesamínasa que desamina AraC hasta dar un metabolito atóxico, la arauridina. La citidindesamínasa tiene gran actividad en muchos tejidos que incluyen algunos tumores del ser humano. Una segunda enzima degradativa que es la dCMP desaminasa transforma la AraCMP en un metabolito AraUMP. Así pues, el "equilibrio" o balance entre las enzimas anabólicas y catabólicas es el elemento que rige las concentraciones de AraCTP alcanzadas. Se han demostrado relaciones entre la síntesis y la retención de AraCTP en células leucémicas y la duración de !a remisión completa en sujetos con leucemia mieloblástica aguda (Preisler y col., 1985). La capacidad de las células para transportar AraC parece constituir también un factor determinante de la respuesta clínica (Wiley y col., 1985). La concentración del fármaco en plasma disminuye rápidamente por debajo del nivel necesario para saturar los procesos de transporte y activación, razón por la cual los clínicos han utilizado regímenes de dosis altas (2 a 3 g/rn2 cada 12 h en un total de seis dosis) para alcanzar niveles séricos 20 a 50 veces mayores y resultados promisorios en la inducción de la remisión de la anemia no linfocítica aguda (ANLL) (Chabner, 1995) y para intensificación posremisión, después de terapia primaria de ANLL (Mayery col., 1994). Se han identificado algunos mecanismos bioquímicos en subpoblaciones de diversas líneas tumorales murinas y humanas resistentes a la AraC; en casi todos, el fenómeno más fre-

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Sección X Quimioterapia cíe las enfermedades neoplásicas

cuente es la deficiencia de desoxicitidincinasa (Flasshove y col., 1994). Otro mecanismo de resistencia es la extraordinaria expansión del fondo común de dCTP por incremento de la actividad de la CTP sintetasa (Chabner, 1995). Las mayores concentraciones de dCTP intracelular quizá bloquean las acciones de AraCTP en la síntesis de DNA. Otros mecanismos incluyen intensificación de la actividad de citidindesaminasa y una menor afinidad de la DNA polimerasa por AraCTP. A nivel clínico no se tienen datos suficientes de la resistencia a la AraC.

tensa, trombocitopenia y anemia, con notables cambios megaloblásticos. Otras manifestaciones tóxicas consisten en trastornos gastrointestinales, estomatitis, conjuntivitis y disfunción hepática leve y reversible, neumonitis, fiebre y dermatitis. Después de administración intrarraquídea, o cuando se usan por vía intravenosa dosis altas (mayores de 3 g/m2)en sujetos mayores de 60 años con función renal deficiente, surgen convulsiones y otras manifestaciones de neurotoxicidad (Herzig y col., 1987).

Absorción, destino y eliminación. La AraC se degrada en las vías gastrointestinales. Administrado por vía oral, sólo cerca de 20% del fármaco llega a la circulación. Después de inyectar 30 a 300 mg/m* por vía intravenosa se miden concentraciones máximas en plasma, de 2 a 50 (ÍM. Después de la administración mencionada hay una fase rápida de desaparición de AraC (vida media, 10 min), seguida de una semíeliminación de 2.5 h. Menos de 10% del fármaco inyectado se excreta sin modificaciones por la orina en término de 12 a 24 h, en tanto que gran parte de él aparece en la forma de un producto desaminado inactivo, el arabinosil uracilo. En líquido cefalorraquídeo se detectan concentraciones mayores de AraC después de goteo continuo que después de inyección intravenosa rápida. Tras la administración intrarraquídea del fármaco en una dosis de 50 mg/m2 parece ser poca la desaminación que ocurre incluso después de siete horas, y se alcanzan concentraciones máximas de 1 a 2 raM. La vida media de AraC en LCR es de unas dos horas después de inyección intrarraquídea (Ho y Freí, 1971).

ANÁLOGOS DE PURINA

Aplicaciones terapéuticas. Se han recomendado dos protocolos habituales para administrar la citarabina (CYTOSAR-U): 1) inyección intravenosa rápida de 100 a 200 mg/ m2 cada 12 h durante cinco a siete días, o 2) goteo intravenoso continuo de 100 a 200 mg/m2 diariamente durante cinco a siete días. En términos generales, los niños parecen tolerar mejor dosis mayores que los adultos. Cabe recurrir a terapia de sostén con inyecciones subcutáneas de 1 mg/kg cada semana o en semanas alternas, aunque el fármaco parece ser más eficaz para la inducción de remisiones en la leucemia aguda. Se ha recurrido a dosis intrarraquídeas de 30 mg/m2 cada cuatro días para tratar la leucemia meníngea. En niños y adultos con leucemia no linfocítica aguda, las dosis altas de AraC (2 a 3 g/m2 cada 12 h en un total de seis dosis) poseen mayor eficacia, pero efectos adversos adicionales (Mayer y col., 1994). La citarabina está indicada para inducir remisiones en la leucemia aguda en niños y adultos. Sola, ha generado tasas de remisión de 20 a 40% según algunos informes. El fármaco es particularmente útil en la leucemia no linfocítica aguda en adultos. La citarabina es más eficaz cuando se emplea con otros agentes, en particular antraciclinas o mitoxantrona. También se utiliza en combinación contra linfomas no Hodgkin en adultos y niños, y para tratar recaídas de leucemia linfocítica aguda en ambos grupos de edades. Toxicidad clínica. La citarabina es predominantemente un agente mielosupresor potente, capaz de inducir leucopenia in-

Desde los estudios originales de Hitchings y colaboradores iniciados en 1942, se han explorado innumerables análogos de bases purínicas naturales, nucleósidos y nucleótidos en muy diversos sistemas biológicos y bioquímicos; las investigaciones extensas mencionadas han permitido la obtención y estudio de algunos fármacos que se utilizan no sólo para tratar cánceres (mercaptopurina, tioguanina), sino que también han servido como agentes inmunosupresores (azatioprina) y antivirales (aciclovir, ganciclovir, vidarabina, zidovudina) (fig. 51-12). El alopurinol, un análogo de hipoxantina que es un inhibidor potente de la xantinoxidasa es un producto secundario importante de todas estas empresas (cap. 27). Un adelanto promisorio ha sido el descubrimiento de inhibidores potentes de la adenosindesaminasa como son eritro-9-(2-hidroxi-3-nonil)-adenina (EHNA) y pentostatina (2'-desoxicoformicina). Investigaciones recientes han confirmado que la pentostatina posee actividad clínica contra algunas leucemias y linfomas. En sistemas experimentales, dichos inhibidores de la adenosindesaminasa han producido extraordinarios efectos sinérgicos en combinación con algunos análogos de adenosina, como la vidarabina (arabinosiladenina; AraA); también son promisorios como agentes inmunosupresores. {Véanse las revisiones de Elion y Hitchings, 1965; McCormack y Johns, 1982.) Dos nuevos fármacos resistentes a la desaminación por adenosindesaminasa son el fosfato de fludarabina y la cladribina. Ambos han tenido actividad en varios tipos de leucemias y linfomas (Beutler, 1992; Cheson, 1992; Piro, 1992; Calabresi y Schein, 1993; Chabner y Wilson, 1994). Relación entre estructura y actividad. La mercaptopurina y la tioguanina, ambos agentes clínicos aceptados para tratar las leucemias del ser humano, son análogos de las purinas naturales hipoxantina y guanina en las que el grupo ceto en el carbono 6 del anillo purinico es sustituido por un átomo de azufre. La sustitución por cloro o setenio en dicha posición también genera compuestos antineoplásicos. La citotoxicidad se observa también con los derivados /?-D-ribonucleósido y j9-D-2'-desoxirribonucleósido. Estos análogos nucleósidos son sustratos excelentes de la fosforilasa de nucleósido y purina» que es una enzima fuertemente activa en muchos tejidos, razón por la cual los nucleósidos análogos actúan como profármacos y generan los análogos hipoxantínico o guanínico, respectivamente, en tejidos. Con algunas excepciones importantes, las bases de purina o nucleósidos análogos deben pasar por una fase de conver-

Capitulo 51

Fármacos antineoplásicos

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producto natural obtenido de Streptomyces. Su estructura se asemeja al estado transicional de la adenosina en la fase en que es hidrolizada por la adenosindesaminasa. Como consecuencia, la pentostatina muestra afinidad por la enzima, que es 107 tantos mayor que la que muestra por el sustrato natural. El complejo de enzima-inhibidor es muy estable y se disocia con una vida mediade25a30h(Agarwalyco!., 1977;Agarwal, 1982). Por todo lo comentado, la pentostatina bloquea la desaminación de nucleósidos naturales y también la de muchos análogos utilizados en quimioterapia.

AZATIOPRINA

H—

HO—H¿

HO-HX

,,

PENTOSTATINA (2'-DESOXICOFORMICINA)

CH3-CHC-|CH2)5CH3 OH ERITROHIDROXINONILADENINA (EHNA)

Fig. SÍ-J2, Fórmulas estructurales de adenosina y diversos análogos purinicos.

sión enzimática a nucleótido para mostrar su actividad citotóxica. Se han hecho innumerables esfuerzos para modificar las estructuras de dichos análogos y mejorar sus índices o selectividad terapéutica. Se obtuvo la azatioprina (fig. 51-12) para disminuir la rapidez de inactivación de 6-mercaptopurina por S-metilación enzimática, oxidación no enzimática o conversión a tiourato por acción de la xantinoxidasa. La azatioprina reacciona con compuestos sulfhidrilo como el glutatíón (al parecer por mecanismos no enzimáticos), de modo que actúa como profármaco, ya que permite la liberación lenta de mercaptopurina en los tejidos. Se obtiene así una actividad inmunosupresora superior que con la sola mercaptopurina (Elion, 1967). Un avance importante ha-sido el descubrimiento de inhibidores potentes de la adenosindesaminasa, como pentostatina (21desoxicoformicina;^ = 2.5 pM) y la eritro-9-(2-hidroxi-3-nonil)adenina (EHNA; K, = 2 nM). La pentostatina (fig. 51-12) es un

Mecanismo de acción. Los tejidos animales poseen cinasas de nucleósido capaces de convertir la adenosina o los 2'-desoxiribonucleósidos de guanina, hipoxantina, adenina y muchos de sus análogos, en los 5'-monofosfatos correspondientes, pero no se observan reacciones similares con inosina, guanosina o sus análogos. En el caso de estos últimos compuestos se necesita, en primer término, la fosforolisis por la nucleósido-purina fosforilasa que aparece y es muy activa en muchos tejidos humanos. Después de tal fenómeno las bases liberadas pueden transformarse en los nucleótidos correspondientes por acción de la hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa (HGPRT). De manera semejante, la 2'-desoxiguanosina,2'-desoxiinosina y muchos análogos similares pueden reaccionar con la nucleósido-purina fosforilasa y el producto de esta reacción, que es una base o un análogo de purina, puede ser convertido al correspondiente 5'monofosfato de ribonucleósido. La tioguanina y la mercaptopurina son sustratos excelentes para la acción del HGPRT y se transforman en los ribonucleótidos 6-tioguanosina-5'-fosfato (6-tioGMP) y 6-tioinosina-5'-fosfato (TIMP), respectivamente. T-IMP es un sustrato inadecuado para que actúe la guanililcinasa, enzima que transforma GMP en GDP, y por esta razón se acumula T-IMP dentro de la célula. No obstante, estudios cuidadosos han demostrado que la mercaptopurina puede incorporarse en DNA celular en la forma de tioguanina desoxirribonucleótido, lo cual denota que operan reacciones lentas catalizadas por enzimas del metabolismo de guanina. La acumulación de T-IMP puede inhibir algunas reacciones metabólicas vitales, como la conversión de inosinato (IMP) en adenilsuccinato (AMPS) para seguir a adenosina-5'-fosfato (AMP) y la oxidación de IMP en xantilato (XMP) por acción de la inosinato deshidrogenasa. Las reacciones mencionadas son pasos cruciales en la conversión de IMP en nucleótidos de adenina y guanina. Por otra parte, en células incubadas con tioguanina se acumula en primer término 6-tio-GMP; es un sustrato ineficiente, pero definido para que actúe la guanililcinasa. Así pues, hay una conversión lenta a 6-tioGDP y 6-tioGTP, y penetración de los nucleótidos de tioguanina en los ácidos nucleicos de las células. Además, las concentraciones de 6tioGMP alcanzadas bastan para inhibir de modo progresivo e irreversible la inosinato deshidrogenasa, tal vez por la formación de enlaces disulfuro. Aún más, 6-tioGMP y T-IMP, así como otros derivados 5'-monofosfato de análogos de nucleósidos de purina pueden ocasionar "seudoinhibición retroalimentaria" de la primera fase "comprometida" de la vía de novo de la biosíntesis de purina, que es la reacción de glutamina y PRPP para formar ribosilamina-5-fosfato; esta enzima es el principal elemento de control de la biosíntesis de nucleótidos de purina, y su actividad es regulada por las concentraciones intracelulares de 5'-mononucleótidos (naturales y también análogos). ADP, ATP

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Sección X Quimioterapia de las enfermedades neoplásicas

y análogos relacionados, ejercen una inhibición potentísima de la síntesis de PRPP. A pesar de investigaciones amplias, ha sido imposible evaluar con exactitud la trascendencia de la incorporación de la tioguanina o la mercaptopurina en el DNA celular, y su intervención en la génesis de los efectos terapéuticos o tóxicos de estos fármacos. Dichos compuestos ocasionan extraordinaria inhibición de la inducción coordinada de las diversas enzimas necesarias para la síntesis de DNA, y también alteraciones que pueden ser cruciales en la síntesis de RNA que contiene poliadenilato (Carneo y Sartorelli, 1977). Otros estudios indican que la exposición breve a 6-tioguanina puede perturbar la síntesis de glucoproteínas de membrana. Estos efectos, que pueden ser desastrosos para la supervivencia celular, posiblemente son mediados por depleción de los azúcares de guanosindifosfato. Ante acciones bioquímicas tan diversas como las señaladas, que incluyen sistemas vitales como biosíntesis de purina, interconversiones de nucleótidos, síntesis de DNA y RNA, réplica cromosómica y síntesis de glucoproteína, resulta imposible destacar un solo hecho o fenómeno bioquímico como la causa de la citotoxicidad de la tiopurina. Es muy probable que los fármacos de esta categoría actúen por mecanismos múltiples (McCormack y Johns, 1982). De los muchos análogos de adenosina estudiados experimentalmente, la vidarabina (arabinosiladenina, AraA) se utiliza para el tratamiento de infecciones herpéticas (cap. 50), pero no ha tenido actividad antitumoral útil, por su desaminación rápida. Un análogo resistente a la desaminación, como es el 2-fluoro9-y3-D-arabinosiladenina-5'-fosfato (2-F-AraAMP, fosfato de fludarabina) posee notable actividad en individuos con leucemia linfocítica crónica refractaria y linfomas de poca gradación anatomopatológica (véanse comentarios y referencias adicionales en Bloch, 1975; McCormack y Johns, 1982; Chun y col., 1986; Calabresi y Shein, 1993; Chabner, 1995). Como se señaló, la pentostatina es un inhibidor potente de la adenosindesaminasa. No obstante, no se ha dilucidado la relación que priva entre este efecto y la toxicosis farmacoinducida. Al parecer las alteraciones de las concentraciones intracelulares usuales de compuestos con adenina causan inhibición retroalimentaria de la S-adenosilhomocisteína hidrolasa; en consecuencia, se deterioran y disminuyen las reacciones de metilación celular. El fármaco interfiere en la síntesis del nucleótído de adenina y nicotinamida. El análogo trifosfato nucleósido de la pentostatina puede ser incorporado en DNA, con lo cual se rompen los filamentos de dicho ácido nucleico (Siaw y Coleman, 1984; Johnston y col., 1986; Begleiter y col., 1987; Calabresi y Shein, 1993; Chabner, 1995). La deficiencia genética de la adenosindesaminasa conlleva una disfunción de los linfocitos T y B, con poco efecto en otros tejidos normales (Giblett y col., 1972). Por tal razón, los animales tratados con pentostatina muestran inmunosupresión profunda. Han surgido infecciones intensas y a veces mortales por oportunistas, con el empleo clínico de pentostatina. La administración de este producto ha inducido remisión sólo en enfermedades relacionadas con disfunción de linfocitos T, como serían la leucemia de células T y la micosis fungoide. Los ensayos clínicos iniciales se basaron en la observación de que las células T malignas tenían niveles grandes de adenosindesaminasa. Sin embargo, se han obtenido también resultados alentadores en la enfermedad de células B; 25% de individuos con leucemia linfocítica

crónica refractaria han reaccionado al fármaco y también 90% de personas con tricoleucemia (leucemia de células vellosas). La' 2-clorodesoxiadenosina (2-CdA, cladribina) es otro análogo purínico que posee actividad potente en la leucemia de células vellosas. 2-CdA es resistente a la adenosindesaminasa y después de fosforilación intracelular por desoxicitidincinasa es incorporado en DNA. Dada su enorme eficacia y menor toxicidad suele preferirse la cladribina a la pentostatina en la leucemia de células vellosas, si bien es activa también contra otras leucemias y linfomas (véanse Symposium, 1984; Tritsch, 1985; Beutler, 1992; Kay y col., 1992; Estey y col., 1992; Saven y Piro, 1992; Hoffman y col., 1994; Tallman y col., 1995). Mecanismo de resistencia a los antimetabolitos purínicos. Como ocurre con otros antimetabolitos oncoinhibidores, la resistencia adquirida constituye un obstáculo importante para el empleo fructífero de los análogos de la purina. El mecanismo más común que se observa in vitro es la deficiencia o la falta completa de la enzima hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa (HGPRT). Además, la resistencia puede ser consecuencia de disminución en la afinidad de dicha enzima por su sustrato. Las células que se han vuelto resistentes por la aparición de estos mecanismos por lo regular tienen resistencia cruzada a análogos como mercaptopurina, tioguanina y 8-azaguanina. Otro mecanismo de resistencia identificado en células de personas leucémicas es el incremento de la actividad de la fosfatasa alcalina. Otros mecanismos son: 1) disminución del transporte del fármaco, 2) mayores tasas de degradación de fármacos o sus análogos "activados" intracelulares, 3) alteración de la inhibición alostérica de la ribosüamina 5-fosfato sintetasa, y 4) pérdida o alteraciones de las enzimas adenina fosforribosiltransferasa o adenosincinasa (para los análogos de adenina o adenosina). No obstante, no se han identificado los factores determinantes de la resistencia a dichos fármacos en seres humanos (véase una revisión más completa en Brockman, 1974; McCormack y Johns, 1982).

Mercaptopurina La introducción de la mercaptopurina por Elion y colaboradores constituye un hito en la historia de la terapia antineoplásíca inmunosupresora. En la actualidad, la mercaptopurina y su derivado azatioprina constituyen algunos de los fármacos más importantes y de mayor utilidad en esta categoría. En párrafos anteriores se describió la relación entre estructura y actividad y los mecanismos de acción y de resistencia a los fármacos. La fórmula estructural de la mercaptopurina se presenta en la figura 51-12. Absorción, destino y eliminación. Por vía oral la mercaptopurina se absorbe en forma incompleta, y su biodisponibilidad disminuye por metabolismo de primer paso por el hígado. La biodisponibilidad por dicha vía es de apenas 5 a 37%, con enorme variabilidad entre pacientes. A veces se necesita medir las concentraciones del fármaco en plasma para optimar la administración oral de la mercaptopurina. Después de una dosis intravenosa, la vida media del medicamento en plasma es relativamente breve (50 min en promedio), por su captación por

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células, excreción renal y degradación metabólica rápida. Se conocen dos vías principales en el metabolismo de la mercaptopurina. La primera consiste en la metilacion del grupo sulfhidrilo y oxidación ulterior de los derivados metilados. La expresión de la enzima tiopurina metiltransferasa refleja la herencia de alelos polimorfos; incluso 15% de la población del Reino Unido tiene poca o nula actividad enzimática (Weinshilboum, 1989). Los niveles bajos de la actividad de la tiopurina metiltransferasa eritrocítica significan una mayor toxicidad del fármaco en sujetos determinados. Se ha demostrado la formación de nucleótidos de 6-metilmercaptopurina después de administrar mercaptopurina o su ribonucleósido. En la sangre y en la médula ósea de individuos que han recibido mercaptopurina o azatioprina, se han identificado cantidades importantes de monofosfato, difosfato y trifosfato de nucleótidos de 6-metilmercaptopurina ribonucleósido (6-MMPR). Se observa también desulfuración de las tiopurinas y se excreta en la forma de sulfato inorgánico un porcentaje relativamente grande del azufre administrado. La segunda vía principal del metabolismo de mercaptopurina incluye a la enzima xantinoxidasa, que está presente en cantidades relativamente grandes en el hígado. La mercaptopurina es un sustrato satisfactorio para que actúe dicha enzima, que la oxida en ácido 6-tioúrico, un metabolito no carcinostático. Los intentos de modificar la inactivación metabólica de la mercaptopurina por medio de xantinoxidasa culminaron en la síntesis del alopurinol. Este análogo de la hipoxantina es un inhibidor potente de la enzima mencionada, y no sólo bloquea la conversión de mercaptopurina en ácido 6-tioúrico, sino que también interfiere en la producción de ácido úrico a partir de la hipoxantina y la xantina (cap. 27). Dada su capacidad de interferir en la oxidación enzimática de la mercaptopurina y -derivados similares, el alopurinol incrementa la exposición de las células a la acción de dichos compuestos. El alopurinol por lo común potencia en gran medida la acción antineoplásica de la mercaptopurina en ratones con tumores, pero también intensifica su toxicidad y al parecer no incrementa el índice terapéutico (McCormack y Johns, 1982; Zonner y Klastersky, 1985). Aplicaciones terapéuticas. Por la vía oral, la dosis promedio inicial diaria de mercaptopurina (6-mercaptopurina; PURINETHOL) es de 2.5 mg/kg. Las dosis iniciales suelen variar de 100 a 200 mg/día; al mejorar el cuadro clínico y hematológico se disminuye a un múltiplo apropiado de 25 mg y, en general, se continúa con dosis de sostén de 1.5 a 2.5 mg/kg/día. Si después de cuatro semanas no se advierten efectos beneficiosos, puede aumentarse poco a poco la dosis diaria hasta (legar a 5 mg/kg, hasta que surjan manifestaciones de toxicidad. La dosis total requerida para producir depresión de la médula ósea en sujetos con cánceres no hematológicos es de alrededor de 45 mg/kg y puede variar de 18 a 106 mg/kg. Durante el tratamiento, a veces se o6serva hiperuricemia con hiperuricosuria; la acumulación de ácido úrico tal vez refleje la destrucción de células, con liberación de purinas que son oxidadas por la xantina oxidasa y también inhibición de la conversión de ácido inosínico en precursores de ácidos nucleicos; la circunstancia anterior pudiera ser indicación para utilizar el alopurinol. Por las razo-

Fármacos antineoplásicos

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nes expuestas, hay que tener enorme cautela si junto al alopurinol se utilizan mercaptopurina o su derivado imidazolil, azatioprina. Las personas tratadas simultáneamente con ambos fármacos deben recibir en promedio 25% de la dosis usual de mercaptopurina (apéndice II). En los primeros estudios con mercaptopurina se describieron en más de 40% de los niños con leucemia aguda remisiones de médula ósea. En adultos con la misma enfermedad los resultados fueron mucho menos impresionantes, pero en algunos se obtuvieron remisiones ocasionales. El fármaco ha contribuido al tratamiento de la leucemia linfoblástica, más por sostener las remisiones que por inducirlas. Entre la mercaptopurina y otras clases de antileucémicos no se ha observado resistencia cruzada. En el tratamiento de la leucemia granulocítica crónica puede ser útil la terapia de sostén con mercaptopurina. Este fármaco no ha mostrado eficacia en leucemia linfocítica crónica, enfermedad de Hodgkin o linfomas similares, ni en muy diversos carcinomas, ni siquiera en dosis extraordinariamente grandes. Es activo como agente inmunosupresor, pero en estos casos se prefiere su derivado imidazolil que es la azatioprina. Toxicidad clínica. El efecto tóxico principal de la mercaptopurina es la depresión de médula ósea, si bien en términos generales surge con mayor lentitud que con los antagonistas de ácido fólico; por ello, durante varias semanas tal vez no surjan trombocitopenia, granulocitopenia ni anemia. Al haber depresión de los elementos normales de la médula ósea, la interrupción de la administración de mercaptopurina por lo común permite la recuperación a muy breve plazo. En cerca de 25% de los adultos surgen anorexia, náusea y vómito, pero la estomatitis y la diarrea son raras; las manifestaciones de efectos gastrointestinales son menos frecuentes en niños que en adultos. En 33% de los adultos tratados con mercaptopurina se ha señalado ictericia, de patogenia aún incierta; no obstante, suele desaparecer al interrumpir el empleo del antineoplásico. Su aparición se ha relacionado con estasis biliar y necrosis hepática. Se ha informado también de manifestaciones dermatológicas. Schein y Winokur (1975) han analizado las complicaciones a largo plazo que conlleva el uso de mercaptopurina y su derivado azatioprina en el tratamiento inmunosupresor.

Azatioprina La azatioprina, un derivado de la 6-mercaptopurina, se utiliza como inmunosupresor; su fórmula estructural se muestra en la figura 51-12. En párrafos anteriores se expusieron las bases teóricas que permitieron la síntesis del fármaco, y también se indicó su mecanismo de acción y su degradación metabólica. En el capítulo 52 se expone información adicional al respecto.

Tioguanina En 1955, Elion y Hitchings describieron por primera vez la síntesis de tioguanina. Posee utilidad particular en

1334 Sección X Quimioterapia de las enfermedades neop/ásicas el tratamiento de la leucemia granulocítica aguda cuando se administra junto con la citarabina. La fórmula estructural de la tioguanina se muestra en la figura 51-12, y su mecanismo de acción se expuso en párrafos anteriores. Absorción, destino y eliminación. La absorción de la tioguanina es incompleta e irregular, y sus concentraciones en plasma pueden variar más de 10 tantos después de administración oral. En la sangre se alcanzan concentraciones máximas dos a cuatro horas después de su ingestión. Cuando la tioguanina se administra a seres humanos, aparece en la orina el producto de su Smetilación, que es la 2-amino-6-metiltiopurina, y no la tioguanina libre. Se forman cantidades menores de ácido 6-tioúrico, lo cual sugiere que la desaminación catalizada por la enzima guanasa no interviene en grado importante en la inactivación metabólica de la tioguanina. Sobre tal base pudiera administrarse junto con el alopuhnol sin disminución de su dosis a diferencia de lo que ocurre con la mercaptopurina y la azatioprina. Aplicaciones terapéuticas. Se dispone de tioguanina (6-tioguanina, TG) para administración oral, que se da en una dosis diaria promedio de 2 mg/kg. Si después de cuatro semanas no se advierte mejoría clínica ni efectos tóxicos, puede aumentarse con cautela la dosis hasta llegar a 3 mg/kg diarios. En clínica, la tioguanina se ha utilizado en el tratamiento de la leucemia aguda, y junto con la citarabina es uno de los agentes más eficaces para inducir remisiones en la leucemia granulocítica aguda; no ha sido útil en casos de tumores sólidos. Este compuesto se ha utilizado como inmunosupresor, particularmente en individuos con nefrosis o con enfermedades vasculares de la colágena. Toxicidad clínica. Las manifestaciones tóxicas incluyen depresión de médula ósea y efectos gastrointestinales, aunque estos últimos pueden ser menos intensos que con la mercaptopurina.

Fosfato de fiudarabina El fosfato de fiudarabina, análogo nucleósido fluorado resistente a la desaminación, del agente antiviral vidarabina (9-/3-D-adenÍnarabÍnofuranosü AraA), es activo en la leucemia Hnfocítica crónica y en linfomas de baja gradación histológica (Calabresi y Schein, 1993; Chabner y Wüson, 1994). Después de desfosforilación rápida hasta la obtención del nucleósido fiudarabina por acción de la 5'-ectonucleotidasa de la membrana es refosforilado dentro de la célula por acción de la desoxicitidincinasa, hasta dar el derivado trifosfato activo. Este antimetabolito inhibe la DNA polimerasa y la DNA primasa y la ribonucleótido reductasa, y ello es incorporado en DNA y RNA (Brockman y col., 1980). No se ha dilucidado su mecanismo preciso de cito toxicidad.

Las fórmulas estructurales del fosfato de fiudarabina y de su análogo adenosínico cladribina, son las siguientes: NH2

R2-0-C

0N

Vf HO Hi

5'-FOSFATO DE FLUDARABINA

F

Hg

O HO-P-

H^

-OH

I

CLADRIBINA

Cl

OH H

H

Absorción, destino y eliminación. El fosfato de fiudarabina se administra por vía intravenosa y es transformado rápidamente en fiudarabina en el plasma. La vida media terminal de esta última es de unas 10 h. El compuesto se elimina más bien por excreción renal, y cerca de 23% de él aparece en la orina en la forma de fiudarabina, por su relativa resistencia a la desaminación por parte de la adenosindesaminasa. Aplicaciones terapéuticas. Se dispone defosfato de fiudarabina (FLUDARA) para uso intravenoso. La dosis recomendada del compuesto es de 20 a 30 mg/m2/día durante cinco días. Se administra por vía intravenosa en goteo durante un lapso de 30 min a dos horas. En casos de función renal deficiente, puede disminuirse la dosis. El tratamiento puede repetirse cada cuatro semanas y, después de dos o tres ciclos con las dosis mencionadas, se advierte mejoría gradual. El fosfato de fiudarabina se utiliza más bien para tratar a pacientes con leucemia Hnfocítica crónica (LLC), aunque se ha acumulado experiencia que sugiere su eficacia en los linfomas de células B refractarios al tratamiento usual. En individuos con LLC que no respodieron al tratamiento con un agente de alquilación estándar, se han señalado tasas de eficacia de 32 a 48%. Toxicidad clínica. Entre las manifestaciones tóxicas están mielosupresión, náusea, vómito, escalofríos y fiebre, así como malestar general, anorexia y debilidad. El tratamiento disminuye en grado sumo las cifras de linfocitos T CD4-positivos. Se ha señalado infección por oportunistas y el síndrome de lisis tumoral. Con las dosis habituales se advierte a veces neuropatía periférica, así como alteraciones del estado psíquico, convulsiones, neuritis óptica, y coma, por lo regular en dosis más altas. La neurotoxicosis surge con mayor frecuencia,e intensidad en ancianos. En combinación con pentostatina (desoxicoformicina), se sabe de casos de toxicosis pulmonar grave o incluso mortal. Dado que una fracción importante del fármaco (cerca de 25%) se elimina por la orina, hay que tratar con gran cautela a los sujetos con función renal deficiente. Las dosis inicia-

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les deben disminuirse en proporción a los niveles de creatinina sérica.

Fármacos antineoplásicos

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Con dosis mayores (10 mg/m2) han surgido complicaciones renales y neurológicas graves. La combinación de pentostatina y fosfato de fludarabina puede ocasionar efectos tóxicos intensos o incluso graves en pulmones.

Pentostatina (2'-desoxicoformicina) La pentostatina es un análogo "transicionaf' de la etapa intermedia de la reacción de adenosindesaminasa (ADA), y un inhibidor potente de dicha enzima. Este compuesto, llamado también 2'-desoxicoformicina (DCF), fue aislado de cultivos de fermentación de Streptomyces antibioticus. La inhibición de ADA por DCF hace que dentro de la célula se acumulen adenosina y nucleótido de desoxiadenosina, que bloquean la síntesis de DNA al inhibir la reductasa de ribonucleótidos. La desoxiadenosina también activa la hidrolasa de S-adenosil homocisteína y, en consecuencia, se acumula S-adenosil homocisteína, que es tóxica para los linfocitos. La pentostatina inhibe la síntesis de RNA y su derivado trifosfato es incorporado en DNA. Se desconoce el mecanismo exacto de la citotoxicidad, pero es posible que el desequilibrio en los fondos comunes de nucleótidos purínicos explique su efecto antineoplásico en la tricoleucemia y los linfomas de células T (Calabresi y Schein, 1993; Chabner y Wilson, 1994). La fórmula estructural de la pentostatina (2'-desoxicoformicina) se muestra en la figura 51-12. Absorción, destino y eliminación. La pentostatina, que se administra por vía intravenosa, tiene una vida media de distribución de 11 min con una sola dosis de 4 mg/m2, y una vida media terminal de 5.7 h en promedio. Se elimina casi por completo por excreción renal. Se recomienda disminuir en un grado adecuado las dosis en individuos con disfunción renal, la cual se manifiesta por disminución de la depuración de creatinina. Aplicaciones terapéuticas. La pentostatina (NIPENT) se produce para uso intravenoso. La dosis recomendada es de 4 mg/m2 administrada en semanas alternas. Después de hidratación con 500 a 1 000 mi de solución salina al 0.45 N, con glucosa al 5%, se da el fármaco mediante inyección intravenosa rápida o por venoclisis en un lapso de 30 min, a lo que seguirá la introducción de 500 mi de líquidos adicionales. La extravasación no produce celulitis, vesicación ni necrosis tisular. La pentostatina es extraordinariamente eficaz para producir remisión completa de la tricoleucemia. Incluso en pacientes refractarios al interferón-a se han señalado respuestas completas en 58% de los casos, y parciales en 28% de los sujetos. Toxicidad clínica. Con la dosis estándar (4 mg/m2), las principales manifestaciones tóxicas son mielosupresión, síntomas gastrointestinales, erupciones cutáneas y anormalidades en los estudios de la función hepática. Con las dosis mencionadas se advierte depleción de los linfocitos T normales y se han señalado casos de infecciones por oportunistas (Steis y col., 1992).

Cladribina La cladribina, análogo purínico resistente a la adenosindesaminasa (2-clorodesoxiadenosina; 2-CdA), posee potente actividad contra tricoleucemia, leucemia linfocítica crónica y linfomas de baja gradación anatomopatológica (Estey y col., 1992; Kay y col., 1992; Beutler, 1992). Después de fosforilación intracelular por la desoxicitidincinasa es incorporada en DNA; en este ácido ocasiona roturas de los filamentos y depleción de NAD y ATP, así como apoptosis en algunas líneas celulares (Piro, 1992; Beutler, 1992). No se conoce en detalle el mecanismo exacto de acción de 2-CdA, pero el efecto citotóxico no requiere de la división celular. La fórmula estructural de 2-clorodesoxiadenosina se muestra con la de fludarabina en la página anterior. Absorción, destino y eliminación. La cladribina no se absorbe adecuadamente por vía oral (55% ± 17%), de modo que se prefiere la vía intravenosa (Liliemark y col., 1992). El fármaco se excreta principalmente por los ríñones, y su vida media plasmática es de 35 min y 6.7 h (Liliemark y Juliusson, 1991). Aplicaciones terapéuticas. La cladribina (LEUSTATIN) se surte en forma inyectable. La dosis recomendada consiste en un solo ciclo de 0.09 mg/kg/día durante siete días en goteo intravenoso continuo. Se considera que la cladribina es el medicamento más indicado en la tricoleucemia, por el alto nivel de eficacia y su perfil bajo de toxicidad. En 80% de los pacientes se han señalado respuestas completas y en el resto hay respuestas parciales con un solo ciclo de tratamiento (Saven y Piro, 1992). Es también activa contra las leucemias linfocítica crónica y mielógena aguda, los linfomas de baja gradación anatomopatológica, los linfomas de células T cutáneos que incluyen la micosis fungoide y el síndrome de Sézary, así como en la macroglobulinemia de Waidenstróm (Piro y col., 1988; Piro, 1992; Santana y col., 1992; Kuzel y col., 1992; Kay y col., 1992; Saven y col., 1992; Dimopoulus y col., 1993). Toxicidad clínica. El principal efecto tóxico de la cladribina que Umita su dosificación es la mielosupresión, si bien con ciclos repetidos puede observarse trombocitopenia acumulativa. Otros efectos tóxicos son náusea, infecciones, fiebre alta, cefalalgia, fatiga, erupciones cutáneas y síndrome de lisis tumoral. Los efectos adversos para el sistema nervioso y de inmunosupresión son menos evidentes que con la pentostatina en las dosis técnicamente activas, quizá porque la cladribina no es inhibidora de la adenosindesaminasa.

1336

Sección X Quimioterapia de las enfermedades neoplásicas

ANTIMITOTICOS

nes celulares, como movimiento, fagocitosis y transporte axónico. Los efectos adversos de los alcaloides de la Vinca, como su neurotoxicidad, quizá se deban a perturbación de las funciones mencionadas.

Historia de los alcaloides de la Vinca. En la medicina popular de diversas regiones del mundo se han descrito las propiedades beneficiosas de la Vinca (Vinca rosea Linn.), una especie de mirto. Noble y colaboradores (1958), en tanto estudiaban las afirmaciones de que los extractos de la Vinca tenían efectos beneficiosos en la diabetes mellitus, observaron granulocitopenia y depresión de médula ósea en ratas, datos que los condujeron a purificar un alcaloide activo. Investigaciones ulteriores de Johnson y colaboradores demostraron actividad de algunas fracciones alcaloides contra una neoplasia linfocítica aguda en ratones. El fraccionamiento de los extractos produjo cuatro alcaloides diméricos activos: vinblastina, vincristina, vinleurosina y vinrosidina. Dos de ellos, vinblastina y vincristina, se han convertido en agentes clínicos importantes para tratar leucemias, linfomas y cáncer testiculares. Otro agente, la vinorelbina, es activo contra los cánceres de pulmón y glándula mamaria (Rowinsky y Donehower, 1995).

Resistencia al medicamento. A pesar de su semejanza estructural, no es absoluta la resistencia cruzada entre los diversos alcaloides de este grupo. Sin embargo, en fecha reciente se ha prestado atención al fenómeno de resistencia a fármacos múltiples, en el que las células tumorales adquieren resistencia cruzada a diversos agentes con heterogeneidad química, después de exposición a un solo fármaco (producto natural). Las células tumorales con resistencia múltiple muestran resistencia cruzada a los alcaloides de la Vinca, a las epipodofilotoxinas, antraciclinas, dactinomicina y colquicina. En células que muestran resistencia en cultivo se han identificado anormalidades cromosómicas congruentes con la amplificación génica, y aquéllas pueden contener niveles extraordinariamente mayores de la P-glucoproteína, una bomba de salida de membrana que transporta fármacos desde el interior de la célula (Endicott y Ling, 1989). Los bloqueadores de la entrada de calcio, como el verapamil, revierten la resistencia en este tipo. Otros transportadores de membrana (Kuss

III.

PRODUCTOS NATURALES

Propiedades químicas. Los alcaloides de la Vinca, agentes antimitóticos, son compuestos diméricos asimétricos; en esta página se ilustran las estructuras químicas de vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina.

(A)

Relación entre estructura y actividad. Las diferencias pequeñas de estructura ocasionan cambios extraordinarios en la toxicidad y espectro antitumoral en 1os alcaloides de la Vinca. Algunos alcaloides diméricos similares carecen de actividad biológica. La eliminación del grupo acetilo en el carbono 4 de una parte de la vinblastina destruye su actividad antileucémica, al igual que lo hace la acetilación de los grupos hidroxilo. La hidrogenación de la doble ligadura, o la formación reductiva de carbinoles, disminuyen o destruyen la actividad de estos compuestos.

R,

OH R 2

R,

OH R 2

(B) Mecanismos de acción. Los efectos de los alcaloides de la Vinca son específicos de cada fase del ciclo celular, y al igual que otros fármacos, como colquicina y podofilotoxina, bloquean las células que están en mitosis. Las actividades biológicas de estos productos se explican por su capacidad de ligarse específicamente a la tubulina y bloquear la facultad de dicha proteína para polimerizarse en microtúbulos. Cuando las células se incuban con la vinblastina hay disolución de los microtúbulos, y se forman cristales fuertemente regulares que contienen 1 mol de vinblastina unida, por cada mol de tubulina. Por la alteración de los microtúbulos del aparato mitótico se detiene la división celular en metafase. Al no haber un huso mitótico intacto, los cromosomas pueden dispersarse en todo el citoplasma (mitosis "de explosión") o agruparse en cúmulos raros, como esferas o estructuras estelares. La incapacidad de segregar ordenadamente los cromosomas durante la mitosis quizá culmine en la muerte celular. Las células normales y las cancerosas expuestas a los alcaloides de la Vinca muestran cambios característicos de la apoptosis (Smets, 1994). Además de su intervención definitiva en la formación de los husos mitóticos, los microtúbulos intervienen en otras funcio-

R] Estructura A VINBLASTINA VINCRISTINA

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Os O II -C-OCH3 C— O

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Estructura B VINORELBINA

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3

Capitulo 51

y col., 1994) pueden mediar la resistencia a fármacos múltiples, en tanto que otras formas de resistencia a alcaloides de la Vinca comprenden mutaciones de la tubulina que impiden la unión eficaz de los inhibidores a sus sitios objetivo. Acciones citotóxicas. Vincristina y vinblastina, y su análogo vinorelbina, poseen efectos antítumorales potentes y selectivos, si bien sus efectos en tejido normal difieren en grado considerable. La vincristina es un componente estándar de regímenes para tratar leucemias y tumores sólidos en niños, y se usa a menudo en el tratamiento de linfomas en adultos. La vinblastina se utiliza más bien para tratar carcinomas o linfomas testiculares, y como terapia de segunda línea de varios tumores sólidos. La vinorelbina posee actividad impresionante como monofármaco contra cánceres distintos del pulmonar de células pequeñas y contra el de glándula mamaria, y conforme se obtengan más datos de investigaciones, seguramente se ampliarán sus indicaciones útiles. La acción mielosupresora limitada de la vincristina la convierte en un componente útil de diversos regímenes de combinación, en tanto que la falta de neurotoxicidad de la vinblastina constituye una ventaja neta en los linfomas recidivantes y en combinación con el cisplatino. La vinorelbina, que presenta neurotoxicidad leve, así como mielosupresión, tiene un perfil de toxicidad intermedio. La vindesina se ha utilizado ante todo en protocolos experimentales con cisplatino en el tratamiento de cáncer del pulmón. Mielosupresión. La leucopenia más profunda después de usar vinblastina o vinorelbina se observa siete a 10 días después de administrar dichos fármacos. La vincristina en las dosis usuales, de 1.4 a 2 mg/m1, disminuye poco los elementos formes de la sangre. Los tres agentes producen caída del cabello y celulitis local si se extravasan. En raras ocasiones, después de usar vincristina surge el síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética. Toxicidad en el sistema nervioso. Los tres derivados mencionados pueden causar síntomas neurotóxicos, pero la vincristina tiene efectos acumulativos predecibles. Los signos más frecuentes y tempranos son insensibilidad y hormigueo de las extremidades, pérdida de los reflejos tendinosos profundos, y debilidad de los músculos distales de las extremidades. Los cambios sensoriales por lo común no justifican la disminución inmediata de la dosis, pero la pérdida de la función motora debe obligar al clínico a reevaluar el plan terapéutico, y en casi todos los casos a interrumpir el uso del fármaco. En raras ocasiones ocurre parálisis de cuerdas vocales o pérdida de la función de los músculos extraoculares. Las dosis altas de vincristina ocasionan estreñimiento u obstipación intensos. La aplicación intrarraquidea inadvertida de vincristina causa neurotoxicosis central devastadora e invariablemente mortal, con convulsiones y coma irreversible (Williams y col., 1983). Absorción, destino y eliminación. De los tres agentes cuyo uso ha sido aprobado en seres humanos, sólo la vinorelbina pue-

Fármacos antineopiasicos

1337

de utilizarse por vía oral. Su biodisponibilidad es de 30% aproximadamente, y la dosis oral promedio es tres veces mayor que la intravenosa. Los tres fármacos se metabolizan extensamente en el hígado, y los productos conjugados y los metabolitos se excretan por la bilis (Zhuo y Rahamani, 1992). Sólo una fracción pequeña de la dosis administrada (menos de 15%) aparece sin modificaciones en la orina. En individuos con disfunción hepática (bilirrubina mayor de 3 mg/dl) es conveniente disminuir 75% de la dosis de cualquiera de los alcaloides de la Vinca, aunque no se han establecido pautas firmes para hacer ajustes de dosis. La farmacocinética de cada uno de estos compuestos es similar, y su vida media es de 1 a 20 h para la vincristina, de 3 a 23 h para la vinblastina, y de 1 a 45 h para la vinorelbina (Marquet y col., 1992). Vinblastina Aplicaciones terapéuticas. El sulfato de vinblastina (VELBAN, VELSAR) se aplica por vía intravenosa; hay que tomar precauciones especiales para no extravasarla en plano subcutáneo, porque puede causar irritación y úlceras dolorosas. El fármaco no debe inyectarse en una extremidad con deficiencia circulatoria. Después de una sola dosis de 0.3 mg/kg de peso corporal la mielosupresión llega a su máximo en un lapso de siete a 10 días. Si no se logra un nivel moderado de leucopenia (unas 3 000 células/ mm3) la dosis semanal puede aumentarse poco a poco a incrementos de 0.05 mg/kg. En los regímenes propuestos para curar el cáncer testícular se utiliza la vinblastina en dosis de 0.3 mg/kg de peso cada tres semanas, independientemente del número de elementos formes de la sangre o de los síntomas de toxicidad. El uso clínico más importante de la vinblastina es su combinación con bleomicina y cisplatino (véase más adelante), en un protocolo curativo de los tumores testiculares metastásicos (Williams y Einhorn, 1985), aunque en esta aplicación ha sido sustituida en buena medida por el etopósido. Se han obtenido respuestas beneficiosas en varios tipos de linfomas, en particular en la enfermedad de Hodgkin, en la cual se ha observado mejoría significativa en 50 a 90% de los casos. En una alta proporción de linfomas la vinblastina no tiene menor eficacia cuando la enfermedad es refractaria a los agentes de alquilación. También es activa contra el sarcoma de Kaposi, el neuroblastoma y la enfermedad de Letterer-Siwe (histiocitosis X), y también en el carcinoma de mama y el coriocarcinoma. Toxicidad clínica. La leucopenia que surge después de administrar vinblastina suele alcanzar su grado máximo en término de siete a 10 días, después de lo cual se observa recuperación del cuadro hematológico en término de siete días. Otros efectos tóxicos de la vinblastina se refieren a las manifestaciones neurológicas descritas en párrafos anteriores. A veces se detectan alteraciones gastrointestinales como náusea, vómito, anorexia y diarrea. Se ha señalado también el síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (ADH), así como casos de toxicidad cardiaca isquémica. En ocasiones el enfermo muestra caída del cabello, mucositis bucal y dermatitis. La extravasación durante la inyección puede ocasionar celulitis y flebitis. La inyección local de hialuronidasa, y la aplicación de calor moderado en la zona, pueden ser útiles para dispersar el medicamento.

1338

Sección X Quimioterapia de las enfermedades neoplásicas

Vincristina Aplicaciones terapéuticas. El sulfato de vincristina (ONCOVIN, VINCASAR PFS y otros), en combinación con corticosteroides, constituye el tratamiento más indicado para inducir la remisión de leucemias en niños; las dosis óptimas de estos fármacos son: vincristina intravenosa, 2 mg/m2 de superficie corporal cada semana, y prednisona oral, 40 mg/m2/día. Los adultos con enfermedad de Hodgkin o linfomas no Hodgkin suelen recibir vincristina como parte del protocolo terapéutico complejo. Cuando se utiliza en el régimen MOPP (véase más adelante), la dosis recomendada de vincristina es de 1.4 mg/m2. Las dosis altas del fármaco parecen ser mejor toleradas por niños leucémicos que por adultos, los cuales pueden sufrir efectos tóxicos intensos en el sistema nervioso. Si el fármaco se administra con una frecuencia mayor que cada siete días, o en dosis más altas, las manifestaciones tóxicas parecen aumentar, sin mejoría proporcional en la tasa de respuestas. En niños leucémicos no se recomienda usar la vincristina como fármaco de sostén. También hay que tomar precauciones para evitar la extravasación durante la administración intravenosa de este antineoplásico. La vincristina tiene un espectro de actividad clínica semejante al de la vinblastina, pero hay diferencias notables entre ellas. Un signo importante es la resistencia cruzada incompleta entre las dos, dato extraordinario ante la enorme semejanza de sus estructuras químicas y su mecanismo común de acción. La vincristina es eficaz en la enfermedad de Hodgkin y en otros linfomas. Al parecer es menos beneficiosa que la vinblastina cuando se utiliza sola en la enfermedad mencionada, pero si se emplea con mecloretamina, prednisona y procarbazina (el llamado régimen MOPP) es el tratamiento estándar en fases avanzadas de la enfermedad (III y IV) (DeVita, 1981). En los linfomas no Hodgkin, la vincristina es un agente importante, en particular cuando se utiliza junto con ciclofosfamida, bleomicina, doxorrubicina y prednisona. Como se mencionó, la vincristina es más útil que la vinblastina en la leucemia linfocítica. Se han señalado efectos beneficiosos en los sujetos con otras neoplasias, en particular tumor de Wilms, neuroblastoma, tumores cerebrales, rabdomiosarcoma y carcinoma de la mama, la vejiga y el aparato reproductor de varón y mujer. Toxicidad clínica. Los síntomas tóxicos de la vincristina provienen principalmente del ataque del sistema nervioso, como se describió en párrafos anteriores. Las manifestaciones más intensas en esta esfera pueden evitarse o revertirse al interrumpir el uso del fármaco o disminuir la dosis en cuanto se observa disfunción motora. Puede evitarse estreñimiento intenso, que a veces ocasiona cólico y obstrucción, por medio de un programa profiláctico de laxantes y agentes hidrófilos, y dicho problema por lo regular surge sólo con dosis mayores de 2 mg/m2. La alopecia se observa en cerca de 20% de personas que reciben vincristina; sin embargo, siempre es reversible, a menudo sin necesidad de interrumpir el uso del producto. La leucopenia, aunque menos común que con la vinblastina, puede aparecer con la vincristina y se han señalado casos ocasionales de trombocitopenia, anemia, poliuria, disuria, fiebre y síntomas gastrointestinales. También se ha indicado la aparición de toxicidad isquémica del corazón. En algunos casos, durante la administración de vincristina se ha observado síndrome de hiponatremia, aunado a una concentración alta de sodio en orina y secreción inapropiada de

hormona antidiurética. Ante el rápido efecto de los alcaloides de la Vinca es aconsejable asumir precauciones apropiadas para evitar la complicación de la hiperuricemia, lo cual se logra mediante la administración de alopurinol (véase antes). Vinorelbina La vinorelbina (NAVELBINE) se administra en solución salina normal en goteo intravenoso, a razón de 30 mg/m2, en un lapso de seis a 10 min. Al principio se aplica cada semana, hasta la progresión de la enfermedad o cuando surgen síntomas tóxicos que limitan la dosis cuando se usa sola. Si se combina con cisplatino para tratar un carcinoma distinto del de células pequeñas del pulmón, se aplica con menor frecuencia (cada cuatro a seis semanas). Su efecto tóxico principal es La granulocitopenia, y muestra sólo trombocitopenia leve y menos neurotoxicidad que otros alcaloides de la Vinca. En estudios experimentales se le ha administrado en cápsulas ingeribles, pero en este caso su biodisponibilidad es de sólo 30 a 40% (Fumoleau y col., 1993).

Paclitaxel Este compuesto, que se aisló originalmente de la corteza del tejo en 1971 (Wani y col., 1971), posee efectos farmacológicos peculiares como inhibidor de la mitosis, y difiere de los alcaloides de la Vinca y los derivados de la colquicina en que estimula la formación de microtúbulos y no la inhibe. Después de que se comenzó a utilizar en ensayos en seres humanos, en 1992 se aprobó su uso para el tratamiento del cáncer ovárico refractario a cisplatino (Rowinsky y col., 1993; Rowinsky y Donehower, 1995) y ha tenido actividad promisoria contra cánceres del seno, pulmones, esófago y cabeza y cuello. No se conocen en detalle la dosis óptima, el régimen de dosificación y el uso en combinación. Propiedades químicas. El paclitaxel (TAXOL) es un compuesto diterpenoide que contiene un anillo complejo taxano como núcleo (fig. 51 -13). La cadena lateral unida al anillo taxano en el carbón 13 resulta esencial para su actividad antitumoral. La modificación de la cadena lateral ha permitido identificar un análogo más potente, el docetaxel (TAXOTERE) (fig. 51-13), que posee actividad clínica contra cánceres de mama y ovario. El paclitaxel, purificado inicialmente de la corteza del tejo como molécula original, se obtiene con fines comerciales como producto semisintético de la 10-desacetilbaccatina precursor que está en las hojas de ese árbol. También se ha sintetizado con éxito (Nicolau y col-, 1994) a partir de simples reactivos estándar en una serie de reacciones complejas. La molécula tiene muy poca solubilidad y debe administrarse en un vehículo de etanol al 50% y aceite de ricino polietoxilado al 50% (cremóforo EL), presentación que muy probablemente explique la alta tasa de reacciones de hipersensibilidad en individuos no protegidos con un agente antihistamínico contra receptores H] como la difenhidramina, u otro agente contra receptores H2 como la cimetidina (cap. 25) y un corticosteroide como la dexametasona (cap. 59).

Capítulo 51 Fármacos antineoplásicos 1339

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/%. 57-73, Estructuras químicas del paclitaxel (TAXOL) y su análogo más potente, docetaxel (TAXOTERE).

Mecanismo de acción. El interés por el paclitaxel se acrecentó ante el hecho de que poseía la característica de estimular la formación de microtúbulos a bajas temperaturas y en ausencia de GTR Se liga específicamente a las subunidades/3-tubulina de los microtúbulos, y al parecer antagoniza el "desensamble" de esta proteína citosquelética fundamental, con lo cual aparecen en células tratadas con paclitaxel haces de microtúbulos y estructuras aberrantes provenientes de ellos. En consecuencia, el ciclo celular se detiene en la mitosis. La destrucción de la célula depende de la concentración del fármaco y del tiempo que permanece expuesta a él. Los medicamentos que bloquean el avance de las células a través de la síntesis de DNA y a la mitosis antagonizan los efectos tóxicos del paclitaxel. No se han precisado los planes de uso óptimo en combinación con otros fármacos como doxorrubicina y cisplatino, aunque la secuencia de cisplatino antes de paclitaxel produce mayor toxicidad que la secuencia contraria (Rowinsky y col., 1991). La doxorrubicina antes del paclitaxel ocasiona mayor toxicidad y menor efecto terapéutico in vitro que la secuencia contraria. En células tumorales cultivadas se observa resistencia al paclitaxel en algunas líneas con mayor expresión del gen mdrA y su producto la P-glucoproteína. Otras células resistentes poseen mutaciones de tubulina, y estas últimas pueden tener mayor sensibilidad a los alcaloides de la Vinca (Cabral, 1983). Se desconoce la explicación de la resistencia clínica al fármaco. \

Absorción, destino y eliminación. El paclitaxel se administra en goteo lento durante tres o 24 h. Las venoclisis más largas

(96 h) produjeron tasas de respuesta altas en mujeres con cáncer de mama, en estudios preliminares (Wilson y col., 1994). El paclitaxel es objeto de metabolismo intenso en hígado mediado por el citocromo P450 (y sus enzimas CYP3A y CYP2C), y menos de 10% de una dosis se excreta intacta por la orina. El metabolito primario identificado hasta el momento es el 6-OH paclitaxel, pero en la orina y el plasma se advierten también otros productos (Cresteil y col., 1994). La depuración del paclitaxel es saturable y disminuye al aumentar la dosis o la frecuencia de administración (cuadro 51-3). En estudios con venoclisis de 35 mg/m2/día durante 96 h la presencia de metástasis hepáticas mayores de 2 cm de diámetro disminuyó la eliminación del fármaco e hizo que se acumularan niveles más altos de él en plasma y hubiera una mayor mielosupresión. El paclitaxel desaparece del compartimiento plasmático con una vida media de 0.2, 2 y 20 h. La concentración plasmática crítica para inhibir los elementos de la médula ósea depende de la duración y la exposición, pero muy probablemente es del orden de 0.01 a 0.1 fiM (Huizing y col., 1993). No se han establecido pautas precisas para disminuir la dosis en sujetos con función hepática normal, pero deben utilizarse dosis de 50 a 75% en casos de haber metástasis en hígado mayores de 2 cm de diámetro o en sujetos con bilirrubina sérica anormal. V- *

Aplicaciones terapéuticas. El paclitaxel se ha sometido a ensayos iniciales en mujeres con cáncer metastásico de ovario y mama; posee notable actividad en ambos trastomos, incluso en casos de enfermedad que evoluciona a pesar de los regímenes estándar de combinación primaria. Las tasas de respuesta en personas que han recaído varían de 20 a 50%, según los antecedentes de tratamiento y el régimen utilizado. Los primeros estudios indicaron cifras notables de respuesta en carcinomas de pulmones, cabeza y cuello, esófago y vejiga (Arbuck y col., 1993). No se ha definido el plan óptimo de administración de paclitaxel, ni solo ni en combinación con otros fármacos. Toxicidad clínica. El paclitaxel ejerce sus efectos tóxicos primarios en la médula ósea. Ocho a 10 días después de administrar una dosis suele observarse neutropenia, que muestra reversión rápida entre los días 15 y 21. Si se utiliza con G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos) los sujetos toleran sin problemas dosis de incluso 250 mg/m2 en 24 h, y la neuropatía periférica se vuelve un factor limitante de la dosis (Kohn y col., 1994). Muchos pacientes sufren mialgias durante días después de recibir paclitaxel. Ante administración de altas dosis, la neuropatía sensorial en "calcetín-guante" puede ser incapacitante, en particular en sujetos con neuropatía diabética o alcohólica subyacente. En caso de venoclisis durante 72 o 96 h la mucositis es intensa. En individuos que recibieron el paclitaxel en goteo durante lapsos breves (una a seis horas) hubo reacciones de hipersensibilidad, pero éstas lograron anularse principalmente mediante tratamiento previo a base de dexametasona, difenhidramina y cimetidina, como se señaló. Para la venoclisis de 96 h no se necesita premedicación. Muchos pacientes sufren bradicardia asintomática y se sabe de episodios ocasionales de taquicardia ventricular silenciosa que muestran resolución espontánea durante lapsos de goteo intravenoso de tres o de 24 horas.

1340

Sección X Quimioterapia de ¡as enfermedades neoplásicas Cuadro 51-3. Depuración del paclitaxel en función de la velocidad de goteo intravenoso del fármaco Velocidad de goteo, mg/m1 por hora

Eliminación desde el plasma. ml/min/m2

1. 175 mg/m 1 en un lapso de tres horas

58

212

2. 175 mg/m 3 en un lapso de 24 h

7

393

3. 140 mg/m 2 en un lapso de 96 h

1.5

471

Plan

posológico

EPIPODOFILOTOXINAS La podofilotoxina, extraída de la mandragora (Podophyllum peltatum), se utilizó como remedio popular por los indígenas de América y los primeros colonizadores, por sus efectos eméticos, catárticos y antihelmínticos. Se han obtenido dos glucósidos semisintéticos de principio activo podofilotoxina que muestran notable actividad terapéutica en algunas neoplasias del ser humano, como serían la leucemia en niños, el carcinoma de células pequeñas del pulmón, tumores testiculares, enfermedad de Hodgkin y linfomas de células grandes. Los derivados en cuestión se denominan etopósido (VP-I6-213) y tenipósido (VM-26). La podofilotoxina se liga a la tubulina en un sitio diferente de aquel en que ocurre la interacción por los alcaloides de la Vinca, pero el etopósido y el tenipósido no tienen efectos en la estructura y la función microtubulares en las concentraciones usuales {véase una revisión del tema de las epipodofilotoxinas en Pommier y col., 1995).

Mecanismo de acción. El etopósido y el tenipósido muestran semejanza en sus efectos y en su espectro contra tumores en el ser humano. A diferencia de la podofilotoxina, no detienen las células en mitosis, sino que forman un complejo temario con una topoisomerasa II y DNA. Este complejo ocasiona roturas en el DNA de doble filamento, pero el paso del filamento y el "resellado" u obturación de la rotura que normalmente surgen después de que la topoisomerasa se liga a DNA, quedan inhibidos por la acción del fármaco. La enzima queda unida al extremo libre de la cadena o filamento roto de DNA, de modo que se acumulan roturas en el ácido desoxirribonucleico y la célula muere (Pommier y col., 1995). Las células que están en las fases S y G2 del ciclo son más sensibles al etopósido y al tenipósido. Las células resistentes muestran amplificación del gen mdr-\, que codifica el transportador de salida medicamentosa P-glucoproteína, mutación o subexpresión de la topoisomerasa II, o mutaciones del gen supresor tumoral p53, un componente necesario de la apoptosis o vía de la muerte celular (Lowe y col., 1993). Etopósido

Propiedades químicas. Se ilustran en seguida las propiedades químicas del etopósido y el tenipósido:

H3CO'

T

™a

OH ETOPOSIDO:R = CH3 TENIPOSIDO:R =

Estos son sólo dos de los innumerables derivados de la podofilotoxina que se han sintetizado en los últimos 20 años.

Absorción, destino y eliminación. La administración oral de etopósido (VEPESID; VP-16-213) ocasiona una absorción variable del fármaco, de 50% en promedio. Con la inyección intravenosa se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de 30 /ig/ml; se advierte un patrón bifásico de depuración, con una vida medía terminal de seis a ocho horas en sujetos con función renal normal. Cerca de 40% de una dosis administrada se excreta intacta por la orina. En individuos con función renal deficiente debe disminuirse la dosis en proporción a la reducción de la depuración de creatinina (Arbuck y col., 1986). Las concentraciones de etopósido en el líquido cefalorraquídeo son de 1 a 10% de las correspondientes al plasma. Aplicaciones terapéuticas. En el cáncer testicular, la dosis intravenosa de etopósido en combinación es de 50 a 100 mg/m1 durante cinco días o 100 mg/m2 en días alternos, en un total de tres dosis. En el caso del carcinoma de células pequeñas del pulmón la dosis en la combinación es de 50 a 120 mg/m2/día por vía intravenosa durante tres días o 50 mg/día por vía oral durante 21 días. Por lo común, los ciclos de terapia se repiten cada tres a cuatro semanas. El medicamento debe administrarse con lentitud en goteo intravenoso de 30 a 60 min, para evitar la hipotensión y el broncospasmo que pudieran resultar de los aditivos para disolver el etopósido, que es un compuesto relativamente insoluble.

Capítulo 51

En la vigilancia a largo plazo de individuos con leucemia linfoblástíca aguda de la niñez se ha identificado una complicación perturbadora del uso de etopósido, es decir, una forma rara de leucemia no linfocítica aguda, con translocación del cromosoma 11 en 1 lq23. En dicho locus se advierte un gen o genes que regulan la proliferación de las células precursoras pluripotenciales. Las células leucémicas tienen el aspecto citológico de las de leucemia monocítica o monomielocítica aguda. Otro signo característico de la leucemia relacionada con etopósido es el lapso breve que media entre el final del tratamiento y la leucemia (uno a tres años), en comparación con cuatro a cinco años correspondiente a leucemias secundarias después de usar agentes de alquilación y la ausencia de un periodo mielodisplásico antes de la leucemia (Levine y Bloomfield, 1992). El etopósido halla sus principales aplicaciones en el tratamiento de tumores testiculares, en combinación con bleomicina y cisplatino, y en el de carcinomas de células pequeñas de pulmón, en combinación con cisplatino solo. También es activo contra linfomas no Hodgkin, leucemia no linfocítica aguda, carcinoma de la mama y el sarcoma de Kaposi que surge en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Toxicidad clínica. Un efecto tóxico del etopósido que limita su dosificación es la leucopenia, que alcanza su grado máximo entre 10 y 14 días deí uso del fármaco; el restablecimiento ocurre a las tres semanas. La trombocitopenia es menos frecuente, y por lo regular no tan intensa. En 15% de los sujetos tratados por vía intravenosa y en 55% de los tratados por vía oral surgen náusea, vómito, estomatitis y diarrea. La alopecia es común, pero reversible. Se ha observado fiebre, flebitis, dermatitis y reacciones alérgicas que incluyen anafilaxia. La toxicidad para el hígado es particularmente evidente después de administrar dosis altas con fines experimentales. En lo que se refiere al etopósido y al tenipósido, la toxicidad es mayor en personas con disminución de la albúmina sérica, efecto que depende del decremento de la unión del etopósido a proteínas (Stewart y col., 1991).

Tenipósido El tenipósido (VUMON, VM-26) se administra por vía intravenosa; posee un patrón multifásico de eliminación desde el plasma. Después de su distribución se han observado vidas medias de eliminación de cuatro horas y de 10 a 40 h. Alrededor de 45% del medicamento se excreta por la orina pero, a diferencia del etopósido, incluso 80% está en la forma de metabolitos. Anticonvulsivos como la dilantina intensifican el metabolismo del tenipósido en el hígado, y disminuyen la distribución o contacto sistémicos (Baker y col., 1992). No es necesario disminuir las dosis del producto cuando hay función renal deficiente (Sinkule y col., 1984). Menos de 1% del tenipósido cruza la barrera hematoencefálica. Se dispone del tenipósido para tratar leucemia linfoblástica aguda refractaría en niños; se administran por goteo intravenoso dosis que varían de 50 mg/m2/día durante cinco días, a 165 mg/ nrVdía dos veces por semana. El espectro clínico de actividad incluye leucemia aguda en niños, en particular la monocítica en lactantes. Los principales efectos tóxicos son mielosupresión, náusea y vómito.

Fármacos antineopíásicos

1341

ANTIBIÓTICOS Dactinomicina (actinomicina D)

Historia. La actinomicina A fue el primer antibiótico cristalino aislado en el caldo de cultivo de una especie de Streptomyces (Waksman y Woodruff, 1940). Más tarde se obtuvieron muchos antibióticos similares, incluida la actinomicina D (Waksman Conference on Actinomycins, 1974). La dactinomicina posee efectos beneficiosos en el tratamiento de diversos tumores, en particular algunas neoplasias de niños, y el coriocarcinoma. Propiedades químicas y relación entre estructura y actividad. Las actinomicinas son cromopéptidos, y muchas de ellas contienen el mismo cromóforo, la fenoxazona planar de nombre actinocina, de la que depende el color amarillo rojizo de los compuestos. Las diferencias entre las actinomicinas naturales se concentran en las cadenas laterales peptídicas, y las variaciones se demuestran en la estructura de los aminoácidos constituyentes. Al variar el contenido de aminoácido del medio de proliferación, es posible alterar los tipos de actinomicinas producidas y la actividad biológica de la molécula (Crooke, 1983). La estructura química de la dactinomicina es la siguiente: .-Sor-. L-Pro D-Val

^Sar^ i-Meval Ó

L-Pro

L-Meval

D-Val

DACTINOMICINA (Sar = sarcosina Meval = N-metilvalina)

Mecanismo de acción. La capacidad de las actinomicinas para ligarse con DNA de doble hélice es el punto de partida de su actividad biológica y su citotoxicidad. Los estudios radiográficos del complejo cristalino entre dactinomicina y desoxiguanosina han permitido formular un modelo que parece explicar la unión del fármaco al DNA (Sobell, 1973). El anillo de fenoxazona planar se intercala entre pares de bases de guanosincitosina vecinas del DNA, sitio en el cual las fracciones de guanina están en filamentos o cordones opuestos del ácido desoxirribonucleico, en tanto que las cadenas polipeptidicas se extienden por todo el surco menor de la hélice. La suma de estas interacciones da gran estabilidad al complejo de dactinomicina-DNA y, como consecuencia de la unión del antibiótico, queda bloqueada la transcripción de DNA por la RNA polimerasa. Las DNA polimerasas que dependen de RNA son mucho más sensibles a los efectos de la dactinomicina que las DNA polimerasas. Además, la dactinomicina produce roturas en filamentos solos de DNA, posiblemente a través de un intermediario de radical libre o como consecuencia de la acción de la topoisomerasa II (Waksman Conference on Actinomycins, 1974; Goldberg y col., 1977).

1342

Sección X Quimioterapia de ¡as enfermedades neopiásicas

Acción citotóxica. La dactinomicina inhibe a las células normales y de origen neoplásico en fase de proliferación rápida, y en términos molares constituye uno de los agentes antitumorales más potentes de que se dispone. En animales de experimentación se observa atrofia del timo, bazo y otros tejidos linfáticos. El fármaco puede producir alopecia, y si se extravasa en plano subcutáneo, extraordinaria inflamación local. En áreas de la piel expuestas a la radiación antes, durante y después de administrar dactinomicina, surge eritema que a veces degenera en necrosis. Absorción, destino y eliminación. Por vía oral, la dactinomicina es mucho menos potente que cuando se administra en inyección parenteral. El producto medicamentoso se excreta en la bilis y en la orina, y desaparece del plasma con una vida media terminal de 36 h. La dactinomicina se somete a un metabolismo mínimo y no cruza la barrera hematoencefálica. Aplicaciones terapéuticas. La dactinomicina (actinomicina D; COSMEGEN) se distribuye en presentación intravenosa. La dosis diaria usual es de 10 a 15/íg/kg, y se aplica por vía intravenosa durante cinco días. Sí no surgen manifestaciones de toxicidad pueden emprenderse ciclos adicionales a intervalos de dos a cuatro semanas. Se han aplicado inyecciones diarias de 100 a 400 /¿g a niños durante 10 a 14 días; en otros regímenes, también se han utilizado 3 a 6 /¿g/kg/día en un tota! de 125 /íg/kg y dosis semanales de sostén de 7.5 ¿íg/kg. A pesar de que es más innocuo administrar el fármaco en el segmento de plástico del catéter intravenoso, se han aplicado inyecciones intravenosas directas, siempre teniendo la precaución de descartar la aguja utilizada para extraer el fármaco del frasco ámpula, a fin de no desencadenar una reacción subcutánea. El empleo clínico más importante de la dactinomicina está en el tratamiento del rabdomiosarcoma y el tumor de Wilms en niños, entidades en que es curativa en combinación con cirugía primaria, radioterapia y otros medicamentos, en particular vincristina y ciclofosfamida (Pinkel y Howarth, 1985). En el tumor de Ewing, el sarcoma de Kaposi y sarcomas de tejidos blandos se ha detectado actividad antineoplásica. La dactinomicina es eficaz en mujeres con fases avanzadas de coriocarcinoma. También ocasiona respuestas constantes en combinación con clorambucil o metotrexato, en personas con carcinomas metastásicos de testículos, si bien este régimen no tiene tanta eficacia como el que combina vinblastína y etopósido, además de cisplatino y bleomicina. Es limitada su utilidad en otras enfermedades neopiásicas de adultos, aunque a veces se observa respuesta en individuos con enfermedad de Hodg-

kin o linfomas no Hodgkin. La dactinomicina se ha utilizado para inhibir respuestas inmunitarias, en particular el rechazo de ríñones trasplantados. Toxicidad clínica. Las manifestaciones tóxicas del antibiótico en cuestión incluyen anorexia, náusea y vómito, que por lo común comienzan horas después de administrado. En la primera semana de haber completado la terapia puede observarse supresión hematopoyética, con pancitopenia. Es frecuente observar proctitis, diarrea, glositis, queilitis y úlceras de la mucosa de la boca; entre las manifestaciones dermatológicas destaca la alopecia, además de eritema, descamación, mayor inflamación y pigmentación de áreas sometidas a radiación. La extravasación tóxica local puede ocasionar lesión grave.

Daunorrubicina, doxorrubicina e idarrubicina Estos antibióticos antraciclinicos y sus derivados se cuentan entre ios agentes antitumorales más importantes. Son producidos por el hongo Streptococcus peucetius var. caesius. La idarrubicina es un derivado sintético. Difiere muy poco en su estructura química, pero la daunorrubicina y la idarrubicina se han utilizado preferentemente contra leucemias agudas, en tanto que la doxorrubicina posee actividad más amplia contra neoplasias del ser humano, incluso algunos tumores sólidos. La utilidad clínica de estos agentes queda limitada por la rara aparición de cardiomiopatía, cuya presencia depende de la dosis total del fármaco; suele ser irreversible. En la búsqueda de sustancias con gran actividad antitumoral pero poca toxicidad en corazón, se han preparado y estudiado cientos de derivados antraciclinicos y compuestos similares. Varios de ellos han sido promisorios en estudios clínicos, como idarrubicina, epirrubicina y el compuesto sintético mitoxantrona, que es una aminoantracendiona. {Véase Arlin y col., 1990; Feldman y col., 1993; Bermany col., 1991; Wiernik y col., 1992; Launchbury y Habboubi, 1993.) Propiedades químicas. Los antibióticos antraciclinicos poseen estructuras anulares tetraciclínicas con un azúcar poco común, la daunosamina, unida por enlace glucosídico. Los agentes citotóxicos de esta categoría tienen fracciones quinona e hidroquinona en anillos vecinos, lo cual les permite actuar como agentes receptores y donadores de electrones. Se advierten diferencias notables en el uso clínico de la daunorrubicina y de la doxorrubicina, pero sus estructuras químicas difieren sólo por la posesión de un grupo hidroxilo en el carbono 14. La idarrubicina es la 4-demetoxidaunorrubicina, derivado sintético de daunorrubicina sin el grupo metoxi en C4 del anillo de aglicona. Las estructuras químicas de doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina e idarrubicina son las siguientes:

Capítulo 51

R,

O

OH

O

OH

Fármacos antineoplásicos

1343

células. Se ha dicho que en tal fenómeno intermedio interfiere la glucoproteína P sintetizada en gran cantidad, como consecuencia de amplificación génica (Endicott y Ling, 1989). Otros cambios bioquímicos en células resistentes son una mayor actividad de glutatión, peroxidasa (Sinha y col., 1989) y disminución de la actividad de topoisomerasa II (Deffie y col., 1989).

°

i

NH2 DOXORRUBICINA

DAUNORRUBICINA

EPIRRUBICINA

IDARRUBICINA

R, =

OCHa

OCHj

OCH,

H

B,=

H

H

OH

H

R,=

OH

OH

H

OH

B,=

OH

H

OH

H

Mecanismos de acción. Se han descrito con las antraciclinas y las antracendionas diversos efectos bioquímicos importantes, de los cuales algunos o todos pudieran intervenir en las manifestaciones terapéuticas y tóxicas de tales medicamentos. Los compuestos en cuestión se intercalan en DNA, y de ese modo afectan muchas funciones de éste que inhiben la síntesis de DNA y RNA. Se producen roturas en filamentos solos o dobles, como ocurre en el intercambio de cromátides hijas. Por tanto, las antraciclinas son mutágenas y carcinógenas. Se piensa que la rotura de DNA es mediada por la acción de la topoisomerasa II (Tewey y col., 1984) o por la generación de radicales libres. Las antraciclinas reaccionan con la reductasa de citocromo P450 en presencia del fosfato de dinucleótido de adenina y nicotinamida reducido (NADPH), para formar productos intermediarios radicales de semiquinona, que a su vez reaccionan con oxígeno para producir radicales de anión en superóxido. Estos generan peróxido de hidrógeno y radicales hidroxilo (*OH) fuertemente destructores de las células. La interacción de doxorrubicina con el hierro {Myers, 1988) estimula notablemente la producción de radicales libres. Además, las reacciones de transferencia de electrones intramoleculares, propias de los intermediarios semiquinónicos hacen que se generen otros radicales y, por ello, surgen agentes potentes de alquilación. Según los expertos, defensas enzimáticas como la superóxido dismutasa y la catalasa contribuyen notablemente a proteger a las células contra la toxicidad de las antraciclinas, y dichas defensas pueden ser intensificadas por antioxidantes exógenos como el a-tocoferol o por el quelador de hierro ADR-529 (llamado antes ICRF-187), o la amifostina (WR-2721; llamada antes etiofos) y su metabolito activo (WR1065), que protege de toxicidad al corazón (Speyer y col., 1988; Bhanumathi y col., 1992). Las antraciclinas también interactúan con las membranas celulares, y alteran sus funciones, lo cual puede revestir importancia en los efectos antitumorales y la toxicidad cardiaca de dichos medicamentos (Tritton y col., 1978). Como cabría esperar de compuestos que inhiben la función de DNA, surge toxicidad máxima durante la fase S del ciclo celular. Con bajas concentraciones del fármaco las células pasan por la fase mencionada y fallecen en G2. Como se señaló en párrafos anteriores, en poblaciones de células tumorales expuestas a las antraciclinas se advierte resistencia pleiotrópica a ellas; al parecer, es consecuencia de la salida apresurada de las antraciclinas y otros agentes desde las

Absorción, destino y eliminación. Daunorrubicina, doxorrubicina e idarrubicina por lo común se administran por la vena, y desaparecen rápidamente del plasma. La curva de desaparición de la doxorrubicina es multifásica y sus vidas medias de eliminación son de tres y de 30 h. En el caso de la idarrubicina se advierte una curva triexponencial de eliminación, con una vida media terminal de 34.7 h. En el corazón, los pulmones, los riñones, el hígado y el bazo se advierte una captación rápida de los medicamentos. Los productos no cruzan la barrera hematoencefálica. La daunorrubicina y la doxorrubicina se eliminan por conversión metabólica en compuestos menos activos o inactivos. La idarrubicina se metaboliza principalmente en idarrubicinol, que se acumula en el plasma y cuya actividad es similar a la del compuesto original. La daunorrubicina se metaboliza principalmente en daunorrubicinol. La doxorrubicina se transforma en doxorrubicinol, agliconas y en otros derivados. No se han planteado pautas exactas para la disminución de la dosis en sujetos con función hepática deficiente, pero hay que considerar una moderada reducción inicial en sujetos con incremento extraordinario de las concentraciones de büirrubina en plasma. Clorhidrato de idarrubicina (IDAMYCIN). La dosis recomendada de idarrubicina es de 12 mg/mVdía durante tres días por inyección intravenosa, en combinación con citarabina. Se recomienda la inyección lenta en un lapso de 10 a 15 min, aplicada con gran cuidado para evitar la extravasación, como ocurre con otras antraciclinas. Daunorrubicina. Aplicaciones terapéuticas. El clorhidrato de daunorrubicina (daunomicina, rubidomicina; CERUBIDINE) se surte en presentación intravenosa. La dosis recomendada es de 30 a 60 mg/mVdía durante tres días. El agente debe administrarse con enorme cuidado para evitar su extravasación, porque puede ocasionar una acción vesicante local intensa. Es importante avisar a los enfermos que con el uso del fármaco la orina puede adquirir un tono rojizo. La daunorrubicina es muy útil en el tratamiento de leucemias linfocítica y granulocítica agudas; se cuenta entre los fármacos más activos para tratar la leucemia no linfoblástica aguda (AML) en adultos, y en combinación con citarabina o idarrubicina constituye la terapéutica más indicada de tales trastornos. La daunorrubicina posee gran actividad contra tumores sólidos en niños y contra linfomas; en los adultos la actividad contra dichas neoplasias parece ser mínima. Toxicidad clínica. Las manifestaciones tóxicas de la daunorrubicina, y también de la idarrubicina, comprenden depresión en médula ósea, estomatitis, alopecia, trastornos gastrointestinales y manifestaciones dermatológicas. La toxicidad para el corazón es un efecto adverso peculiar de estos agentes; se caracteriza por taquicardia, arritmias, disnea, hipotensión, derrame pericárdico e insuficiencia congestiva que casi no reacciona a los digitálicos (véase más adelante).

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Sección X Quimioterapia de las enfermedades neoplastias

Doxorrubicina. Aplicaciones terapéuticas. El clorhidrato de doxorrubicina (ADRIAMYCIN, RUBREX) se distribuye en presentación intravenosa. La dosis recomendada, de 60 a 75 mg/m2 en goteo intravenoso rápido en una sola sesión, se repite después de 21 días. El operador tendrá mucho cuidado de no ocasionar extravasación, porque el fármaco posee intensa acción vesicante local y puede causar necrosis tisular. Como en el caso de la daunorrubicina, hay que advertir a los pacientes que el fármaco puede teñir de rojo la orina. La doxorrubicina es eficaz en leucemias agudas y linfomas malignos; sin embargo, a diferencia de la daunorrubicina, también es activa contra diversos tumores sólidos, en particular el cáncer mamario. Utilizada junto con ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y otros agentes, es un ingrediente importante para el tratamiento fructífero de la enfermedad de Hodgkin y de los linfomas no Hodgkin. Junto con ciclofosfamida y cisplatino, posee considerable actividad contra el carcinoma del ovario. Es un componente útil de diversos regímenes quimioterápicos contra el carcinoma de la mama y el de células pequeñas del pulmón. También es particularmente beneficioso en sarcomas de muy diversa índole, como el osteógeno, el de Ewing y los sarcomas de tejidos blandos. En el carcinoma metastásico del tiroides quizá la doxorrubicina constituya el mejor agente disponible. El fármaco posee actividad demostrable en carcinomas del endometrio, testículos, próstata, cuello uterino y cabeza y cuello, y en el mieloma de células plasmáticas (Calabresi y Schein, 1993). Toxicidad clínica. Las manifestaciones tóxicas de la doxorrubicina son semejantes a las de la daunorrubicina. Las principales complicaciones que limitan la dosis son la mielosupresión y la leucopenia, que suele alcanzar su grado máximo durante la segunda semana de la terapia; el cuadro hematológico se recupera hacia la cuarta semana; la trombocitopenía y la anemia por lo común siguen un patrón similar, pero son menos intensas. Es frecuente observar estomatitis, trastornos gastrointestinales y alopecia, pero son reversibles. Las estrías eritematosas cerca del sitio de administración intravenosa ("estrías de doxorrubicina") constituyen una reacción alérgica local benigna, que es importante no confundir con extravasación. En ciertos casos se advierte hiperemia facial, conjuntivitis y epífora. El medicamento puede mostrar grave toxicidad local en tejidos radiados como piel, corazón, pulmones, esófago y mucosa gastrointestinales; estas reacciones pueden surgir incluso cuando no se administran concomitantemente la farmacoterapia y la radioterapia. La cardiomiopatía es una característica singular de los antibióticos antraciclínicos. Pueden surgir dos tipos de cardiomiopatías. 1) Una forma aguda se caracteriza por datos electrocardiográficos anormales, con alteraciones de la onda ST-T y arritmias; un cuadro breve que rara vez constituye un problema grave. Los estudios cineangiográficos han demostrado disminución aguda reversible en la fracción de expulsión 24 h después de administrar una sola dosis. Una manifestación demasiado intensa del daño agudo del miocardio, el "síndrome de pericarditis-miocarditis", puede caracterizarse por perturbaciones graves en la conducción de impulsos e insuficiencia congestiva franca que a menudo se acompaña de derrame pericárdico. 2) La toxicidad crónica acumulativa relacionada con las dosis se manifiesta por insuficiencia cardiaca congestiva que no mejora con digitálicos. En estos casos la mortalidad rebasa 50%. Una dosis total de doxorrubicina de apenas 250 mg/m2 puede resultar tóxi-

ca para el miocardio, como se ha demostrado en biopsia del subendocardio. En la microscopía electrónica se identifican alteraciones inespecíficas, como disminución en el número de fibrillas del miocardio, cambios mitocondriales y degeneración celular. La técnica no penetrante más prometedora utilizada para detectar la aparición temprana de insuficiencia cardiaca congestiva farmacoinducida es la cineangiografía con radionúclidos. No se cuenta con métodos predictivos totalmente prácticos y fiables, pero la frecuencia de cardiomiopatía grave va de 1 a 10% con dosis totales menores de 450 mg/m2. El peligro aumenta extraordinariamente (incluso más de 20% de los pacientes) con dosis totales que exceden de 550 mg/m2, y es importante no rebasar esta cifra o hacerlo sólo en circunstancias excepcionales. La radiación al corazón o la administración de grandes dosis de ciclofosfamida u otra antraciclina pueden agravar el peligro de cardiotoxicosis. Hay datos de que la lesión al corazón disminuye en frecuencia con la administración concomitante de dexrazoxano, un quelador de hierro (ADR-529), o de amifostina (WR2721) o su metabolito activo (WR-1065); el dexrazoxano ha sido aprobado en Estados Unidos por la Food and DrugAdmmistration para empleo en seres humanos (Speyer y col., 1988; Bhanumathi y col., 1992). En poblaciones de niños y adultos (Lipschuitz y col., 1991) puede surgir toxicidad cardiaca de comienzo tardío, y años después del tratamiento aparecer insuficiencia cardiaca congestiva. Nuevos análogos de la doxorrubicina. Algunos análogos promisorios de la doxorrubicina poseen actividad clínica impresionante advertida en los estudios iniciales, y pueden causar menos toxicidad cardiaca; entre ellos están epirrubicina (4'-epidoxorrubicina) y derivados morfolínicos. Se ha aprobado el uso de mitoxantrona, una antracendiona afín, para el tratamiento de leucemias no linfocíticas agudas. Su fórmula estructural es: OH

O

NHCHJCHJNHCHJCHJOH

¿H

O

NHCHJCH^NHCHJCHJOH

MITOXANTRONA

La mitoxantrona posee poca capacidad de producir radicales libres de tipo quinona, y es menos tóxica para el corazón que la doxorrubicina. Ejerce su acción antitumoral al estimular la formación de roturas en los filamentos de DNA, acción mediada por la topoisomerasa II; también se intercala con DNA. Su actividad antitumoral se limita a leucemias y cáncer mamario (Shenkenberg y Von Hoff, 1986). Produce tasas de respuesta un poco menores que la doxorrubicina cuando se utiliza como agente único contra las metástasis del cáncer mamario. La mitoxantrona produce mielosupresión aguda y mucositis como efectos tóxicos principales; el medicamento causa menos náusea, vómito y alopecia que la doxorrubicina. ' La mitoxantrona (NOVANTRONE) se distribuye en presentaciones para goteo intravenoso. Para inducir la remisión en la leucemia no linfocítica aguda en adultos se aplica en una dosis diaria de 12 mg/m2 durante tres días, como componente de un régimen que también incluye el arabinósido de citosina.

Capítulo 51 Fármacos antineoplásicos 1345 Bleomicinas Las bleomicinas constituyen un grupo importante de agentes antineoplásicos, descubiertos por Umezawa y colaboradores como producto de fermentación de Streptomyces verticillus. El medicamento utilizado en seres humanos es una mezcla de dos péptidos quelantes de cobre, bleomicinas A2 y B 2 . Los fármacos de esta categoría difieren solamente en su amino terminal {véase más adelante), que puede ser alterado al agregar algunas aminas al medio de fermentación. Es grande la variación en la toxicidad y la actividad antitumoral de las diversas bleomicinas producidas por fermentación. Las bleomicinas han despertado interés por su notable actividad antitumoral contra carcinomas escamosos de cabeza, cuello y pulmones, linfomas y tumores testiculares, y por su novedosa capacidad de desdoblar DNA. Tienen efecto mielosupresor e inmunosupresor mínimo, pero causan efectos adversos cutáneos y pulmonares raros. Sus toxicidades no se sobreponen con las de otros fármacos, y poseen un mecanismo peculiar de acción. Por ambas razones las bleomicinas han adquirido gran importancia en combinación con otros quimioterápicos. Propiedades químicas. Las bleomicinas son glucopéptidos básicos hidrosolubles. Las estructuras de las bleomicinas A2 y B2 se ilustran en la figura 51-14 (Oppenheimer y col., 1979). El centro de la molécula de bleomicina es una estructura compleja ligada al metal, que contiene un cromóforo pirimidínico unido a propionamida, una cadena lateral /S-aminoalanina amida, y los azúcares L-gulosa y 3-0 carbamoil-D-manosa, Unidos al núcleo están una cadena tripeptídica y un ácido bitiazol carboxílico terminal; este último segmento se liga al DNA. Las bleomicinas forman complejos equimolares con diversos metales, como cobre y hierro. Mecanismo de acción. Las bleomicinas tienen diversas propiedades bioquímicas interesantes, pero su acción citotóxica es

consecuencia de su facultad de fragmentar el DNA. Los estudios ín vitro indican que causan acumulación de células en la fase G2 de su ciclo, y muchas de éstas muestran aberraciones cromosómicas que incluyen roturas de cromátides, huecos y fragmentos, así como translocaciones (Twentyman, 1983). La bleomicina causa rotura de DNA al interactuar con oxígeno y hierro. En presencia de oxígeno y un agente reductor como el ditiotreitol, el complejo metal-fármaco se activa y actúa mecánicamente en la forma de oxidasa ferrosa, y de este modo transfiere electrones del hierro al oxígeno molecular para producir especies activadas de dicho gas. (Burger y col., 1986; Lazo y Chabner, 1995). Se ha demostrado también que los complejos de metal y bleomicina se activan por la acción con la enzima flavínica reductasa de citocromo P450-NADPH. La bleomicina se liga a DNA a través de su péptido amino terminal y el complejo activado genera radicales libres que se encargan de la rotura de la cadena de DNA (Grollman y col., 1985). La bleomicina es degradada por una hidrolasa que aparece en tejidos normales diversos, como el hígado; la actividad de hidrolasa es pequeña en piel y pulmones (Sebti y col., 1987). Algunas células resistentes a este antibiótico contienen niveles altos de actividad de hidrolasa (Sebti y col., 1991). En otras líneas celulares resistentes, otros mecanismos, como la intensificación de la capacidad para reparar DNA, pueden culminar en resistencia (Zuckerman y col., 1986). Absorción, destino y eliminación. La bleomicina se administra por vía parenteral o se instila en la vejiga para el tratamiento local del cáncer de ese órgano (Bracken y col., 1977). Después de goteo intravenoso se detectan en la piel y en los pulmones de animales de experimentación concentraciones del fármaco relativamente grandes, y dichos órganos se vuelven sitios importantes de toxicidad. Por su gran masa molecular, la bleomicina cruza en mínima proporción la barrera hematoencefálica. Después de administración intravenosa rápida de una dosis de 15 U/m1 en plasma, se observan concentraciones máximas de 1 a 5 mU/ml. La vida media de eliminación es de unas tres horas. La concentración promedio "en equilibrio" de bleomicina en plasma de personas que reciben goteo intravenoso continuo de 30 U/

H2N^ ^O

NH

NH2 X NH2

HO

KAV 9 rYA n Fig. 51-14. Estructuras químicas de las bleomicinas A2 y B?

'NH

N

CH3 N^ A , A u ° HO^CH, k / A S ^ R Acido bleomicín co: —OH

Bleomicina A2: -- N H C H ^ H j C H r

J^CH 3 ^CH3 NH

Bleomicina B 2 : - N H C H ^ H j C H j C H a N H C

^ NH 3

1346

Sección X Quimioterapia de las enfermedades neoplásicas

día durante cuatro a cinco días es, en promedio, 0.15 mU/ml. En circunstancias normales, cerca de 66% de los fármacos se excretan por la orina, quizá por filtración glomerular. Las concentraciones plasmáticas aumentan en grado extraordinario sí se administran las dosis corrientes a sujetos con deterioro renal y estos pacientes están expuestos al grave peligro de mostrar efectos tóxicos en pulmones. La dosis de bleomicina debe disminuirse en casos de insuficiencia renal profunda (Dalgleish y col., 1984). Aplicaciones terapéuticas. El sulfato de bleomicina se surte en presentación intravenosa. La dosis recomendada es de 10 a 20 U/m2 aplicadas cada semana o dos veces por semana por vías intravenosa o intramuscular; también puede aplicarse en inyección subcutánea o por instilación intrapleural o intracística. Hay que aplicar con enorme cautela los ciclos totales que rebasen 250 U, por el incremento extraordinario en la toxicidad pulmonar si se rebasa dicha dosis total. Sin embargo, se han registrado casos de toxicosis pulmonar con dosis menores (véase más adelante). La bleomicina es un agente altamente eficaz contra tumores de células germinativas de testículos y ovarios. En el cáncer testicular posee propiedades curativas cuando se utiliza con cisplatino y vinblastina o cisplatino y etopósido (Williams y Einhorn, 1985); es fuertemente activa cuando se utiliza en combinación con cisplatino u otros agentes contra los carcinomas escamosos de cabeza y cuello, esófago y vías genitourinarias. Suele usarse como componente de un protocolo de combinación contra linfomas de Hodgkin y no Hodgkin. (BLENOXANE)

Toxicidad clínica. La bleomicina ocasiona poca mielosupresión y, por tanto, su uso entraña ventajas notables si se le combina con otros citotóxicos. No obstante, origina notable toxicidad cutánea, que incluye hiperpigmentación, hiperqueratosis, eritema e incluso úlceras. Los cambios mencionados pueden comenzar con adolorimiento e hinchazón de la porción distal de los dedos de la mano y evolucionar hasta llegar a lesiones eritematosas ulceradas en codos, nudillos y zonas de presión. Los cambios cutáneos suelen dejar hiperpigmentación residual en los puntos mencionados y pueden reaparecer cuando los pacientes reciben otros antineoplásicos. La reacción adversa más grave a la bleomicina es la toxicosis pulmonar, que comienza con tos seca, estertores finos e infiltrados difusos en vasos pulmonares según la imagen radiográfica y puede evolucionar a fibrosis pulmonar mortal. Los cambios radiográficos pueden ser idénticos a los de infección o tumor intersticiales, y evolucionar hasta formar cavidades, atelectasia o colapso lobular e incluso consolidación. Se ha observado que 5 a 10% de los enfermos que reciben bleomicina presentan toxicosis pulmonar de interés clínico y, en promedio, 1% fallecen de esta complicación. Casi todos los que se recuperan presentan mejoría notable de la función pulmonar, pero la fibrosis puede ser irreversible (Van Barneveld y col., 1987). Las pruebas de la función pulmonar no son útiles para detectar el comienzo de esta complicación. La capacidad de difusión de CO disminuye en personas que reciben dosis mayores de 250 U. El peligro guarda relación con la dosis total y se incrementa cuando se excede de dosis totales de 250 U,

y en personas mayores de 70 años de edad o que presentan neumopatía subyacente; dosis únicas de 30 U/m1 o más, también conllevan una mayor toxicidad para los pulmones. La administración de grandes concentraciones de oxígeno inspirado durante la anestesia o la inhaloterapia puede agravar o desencadenar toxicidad pulmonar en individuos que recibieron en épocas anteriores el fármaco (Lazo y Chabner, 1995). No se sabe de alguna terapia específica contra la lesión pulmonar por bleomicina, excepto la asistencia sintomática corriente y los cuidados pulmonares (neumoterapia). Otras manifestaciones tóxicas de la bleomicina consisten en hipertermia, cefalea, náusea y vómito, así como una reacción peculiar y fulminante aguda en sujetos con linfomas, que se caracteriza por hipertermia profunda, hipotensión y colapso cardiorespiratorio sostenido; al parecer no es una reacción anafiláctica clásica, y quizá dependa de la liberación de un pirógeno endógeno. La reacción mencionada ha ocurrido en 1% de pacientes de linfomas y ha culminado en la muerte; por ello se recomienda que este tipo de enfermos reciban como dosis de prueba una unidad de bleomicina, seguida de una hora de observación, antes de administrar el fármaco en los planes posológicos estándar. Durante el uso del antibiótico en cuestión se han señalado exacerbaciones inexplicadas de la artritis reumatoide. En individuos con tumores testiculares tratados con bleomicina en combinación con otros quimioterápicos se ha señalado también fenómeno de Raynaud y arteriopatía coronaria. Plicamicina La plicamicina (antes mitramicina) es un antibiótico citotóxico aislado de Streptomyces plicatus, en 1960. Es un producto fuertemente tóxico, pero posee alguna actividad clínica en el tratamiento de tumores embrionarios avanzados de testículos, y en dosis bajas, la capacidad peculiar de disminuir las concentraciones de calcio plasmático en sujetos hipercalcémicos, incluidos los que tienen algunos tipos de cánceres y tumores metastásicos en huesos. Véase en Umezawa (1979), un análisis de las propiedades químicas de la plicamicina y antibióticos similares. La fórmula estructural de la plicamicina es la siguiente:

PLICAMICINA

Capitulo 51

Mecanismo de acción. La plicamicina se intercala en los cordones de DNA en forma semejante a como lo hace la dactinomicina, y se une preferentemente a las pares de bases guanosinacitosina. De Jiecho, los dos fármacos mencionados establecen competencia por los mismos sitios de unión en DNA. Al parecer, el efecto primario de la plicamicina es inhibir la síntesis de RNA. Puede surgir resistencia por la expresión del gen mdr-l y su producto la glucoproteína P. El efecto relativamente específico de la plicamicina en las concentraciones plasmáticas de calcio sugiere que pudiera tener alguna acción directa en los osteoclastos (Robins y Jowsey, 1973), células en que inhibe la liberación de calcio causado por hormona paratiroidea (Cortes y col., 1972). Absorción, destino y eliminación. La plicamicina se administra por vía intravenosa. Los estudios de su farmacología clínica son incompletos, pero indican una vida media de eliminación de 12 horas. Aplicaciones terapéuticas. La plicamicina {mitramicina; MITRACIN) se obtiene en presentación intravenosa. La dosis recomendada para tratar tumores testiculares es de 25 a 30 /ig/kg de peso en días alternos, en un total de tres a ocho dosis o hasta que surjan manifestaciones tóxicas. El producto por lo común se diluye en 1 L de solución glucosada al 5% o solución salina, y se administra en goteo intravenoso lento en un lapso de cuatro a seis horas. Su extravasación causa irritación local y celulitis. Para tratar hipercalcemia o hipercalciuría se han administrado 15 a 25 /íg/kg de peso cada cuatro a siete días, según se necesite. La plicamicina tiene actividad limitada en el tratamiento de neoplasias, por su intensa toxicidad. Su empleo en personas con carcinomas testiculares diseminados, sobre todo del tipo embrionario, ha sido rebasado por el de otros fármacos, en particular vinblastina, cisplatino, etopósido y bleomicina. Es útil para tratar a personas con hipercalcemia o hipercalciuría graves, especialmente cuando se acompañan de carcinoma avanzado metastásico que afecta el hueso o produce sustancias similares a la hormona paratiroidea. Su eficacia en la enfermedad de Paget grave es alentadora, pero está dentro del terreno de la investigación. Toxicidad clínica. La plicamicina es tóxica en médula ósea, hígado y riñones; produce diátesis hemorrágica intensa en 5 a Í0% de los pacientes que reciben dosis diarias. El síndrome en cuestión puede ser consecuencia de daño endotelial y disminución de la síntesis de diversos factores de la coagulación, además de la trombocitopenia. De manera característica dicha toxicidad comienza con epistaxis y puede evolucionar hasta llegar a las complicaciones hemorrágicas más graves e incluso la muerte. A veces se observan manifestaciones adversas en vías gastrointestinales, piel y sistema nervioso. Con una dosis total menor de la recomendada en párrafos anteriores para tratar la hipercalcemia, son poco frecuentes los efectos tóxicos de este fármaco. Mitomicina En 1958, Wakaki y colaboradores aislaron este antibiótico de Streptomyces caespitosus. La mitomicina contiene un grupo aziridina y otro quinona en su estructura, así como un anillo mitosano, y cada uno de ellos participa en las reacciones de alquilación de DNA. Su fórmula estructural es la siguiente:

Fármacos imlineoplásicos

1347

MITOMICINA

Mecanismo de acción. Después de reducción química espontánea o enzimática de la quinona en el interior de la célula y de la pérdida del grupo metoxi, la mitomicina se vuelve un agente de alquilación bifuncional o trifuncional (Verweij y col., 1995). La reducción surge de manera preferente en células hipóxicas y en algunos sistemas experimentales. El fármaco inhibe la síntesis de DNA y los enlaces cruzados de dicho ácido en la posición N6 de la adenina o las posiciones O6 o N7 de la guanina. Además, la mitomicina ocasiona rotura monocatenaria de DNA y roturas cromosómicas. Es un radiosensibilizante potente, y ha resultado teratógeno y carcinógeno en roedores. La resistencia se ha atribuido a su activación deficiente, a la inactivación intracelular de la quinona reducida, y a la salida de fármaco mediada por glucoproteína P (Dorr, 1988; Crooke y Bradner, 1976). Absorción, destino y eliminación. La mitomicina se absorbe en forma inconstante en vías gastrointestinales y, por tanto, es necesario administrarla por vía intravenosa. Desaparece rápidamente de la sangre después de la inyección y su vida media de eliminación es de 25 a 90 min. Las concentraciones máximas en plasma son de 0.4 ^g/ml después de aplicar dosis de 20 mg/m2 (Dorr, 1988). Se distribuye extensamente en todo el organismo, pero no se la detecta en el cerebro. La mitomicina es inactivada por metabolismo o conjugación química, y menos de 10% del fármaco activo se excreta por la orina o la bilis. Aplicaciones terapéuticas. La mitomicina (mitomicina-C, MuTAMYCIN) se administra en goteo intravenoso y su extravasación puede ocasionar lesión local grave. La dosis usual de 6 a 10 mg/ m2 puede administrarse en la vena en un solo goteo rápido cada seis semanas, y por lo común se aplica como parte de un régimen por combinación para tratar el carcinoma de colon o estómago. La dosis se modifica con base en el cuadro de recuperación hematológica. El fármaco también puede aplicarse por instilación directa en la vejiga para tratar carcinomas superficiales de ese órgano (Boccardo y col., 1994). La mitomicina se utiliza más bien en combinación con 5-FU, cisplatino o doxorrubicina, en carcinomas de cuello uterino, colon, recto, mama, vejiga, cabeza y cuello y pulmones. Toxicidad clínica. El principal efecto tóxico es la mielosupresión, que se caracteriza por leucopenia y trombocitopenia extraordinarias; después de dosis altas las cifras más bajas de leucocitos y trombocitos pueden aparecer tardíamente y ser acumulativas y la recuperación presentarse sólo después de seis a ocho semanas de pancitopenia. Se han observado también náusea, vómito, diarrea, estomatitis, dermatitis, fiebre y malestar general. La manifestación tóxica más peligrosa de la mitomicina es un síndrome urémico-hemolítico que según los expertos es consecuencia del daño endotelial inducido por ella. Las personas que han recibido más de 50 mg/m2 de dosis total pueden presentar en breví-

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Sección X Quimioterapia de las enfermedades neoplásicas

simo plazo hemolisis, anormalidades neurológicas, neumonía intersticial y lesión glomerular que culmina en insuficiencia renal, todas con carácter agudo. La incidencia de insuficiencia renal aumenta a 28% en personas que reciben dosis totales de 70 mg/m2 o mayores (Valavaara y Nordman, 1985). No se cuenta con tratamiento eficaz contra dicho problema y la transfusión sanguínea puede originar edema pulmonar. La mitomicina causa fíbrosis pulmonar intersticial y, en ocasiones, dosis totales mayores de 30 mg/m2 han producido insuficiencia cardiaca congestiva (Verweij y col., 1988). También puede potenciar la cardiotoxicidad de la doxorrubicina cuando se utiliza junto con este fármaco (Bachur y col., 1978).

ENZIMAS L-Asparaginasa Historia. En 1953, Kidd señaló que el suero de cobayos poseía actividad antileucémica, e identificó la L-asparaginasa como causa de esta actividad (Kidd, 1953). Quince años más tarde la enzima en cuestión fue introducida en la quimioterapia oncológica, con el fin de aprovechar una clara diferencia cualitativa entre las células normales y las cancerosas. Mecanismo de acción. Casi todos los tejidos normales sintetizan L-asparaginasa en cantidades suficientes para la síntesis proteínica. Sin embargo, algunas neoplasias que incluyen células leucémicas linfoblásticas agudas, necesitan una fuente exógena de dicho aminoácido. La L-asparaginasa, al catalizar la hidrólisis de la asparagina circulante para transformarla en ácido aspártico y amoniaco, priva a estas células de la asparagina necesaria para la síntesis proteínica, lo cual culmina en su muerte. La L-asparaginasa se utiliza a menudo en combinación con metotrexato, citarabina, vincristina o prednisona, para tratar leucemia linfoblástica aguda. Puede tener suma importancia el orden de administración de estas combinaciones; por ejemplo, surge citotoxicidad sinérgica cuando antes de la L-asparaginasa se usa metotrexato, pero el orden contrario anula la citotoxicidad de este fármaco. Este último resultado es consecuencia de la inhibición de la síntesis proteínica por parte de la L-asparaginasa, efecto que detiene la progresión de las células por el ciclo y anula el efecto del metotrexato, fármaco que ejerce su actividad máxima durante la fase de síntesis de DNA en el ciclo celular (Capizzi y Handschumacher, 1982). La L-asparaginasa ocasiona muerte celular por activación de la apoptosis. La resistencia se debe a la inducción de la capacidad de las células tumorales para sintetizar L-asparagina. Absorción, destino y eliminación. La L-asparaginasa se aplica por vía parenteral. La velocidad de desaparición desde el plasma varía considerablemente entre preparados distintos. Después de administración intravenosa se advierte una velocidad bastante grande de eliminación de L-asparaginasa del plasma, que es de 0.035 ml/min/kg. Su volumen aparente de distribución es de sólo 55 ml/kg que en promedio es el volumen del plasma en seres humanos. Su vida media, de 14 h, es relativamente breve para una proteína (Broome, 1981). La PEG-asparaginasa {véase más adelante) es eliminada con menor rapidez (la vida media plasmática es de 14.9 días) (Ho y col., 1986).

Aplicaciones terapéuticas. Escherichia coli produce dos isozimas (isoenzimas) de L-asparaginasa, una de las'cuales (EC2) posee actividad anti leucémica. La enzima purificada de E. coli (ELSPAR), que se obtiene para empleo comercial, tiene una masa molecular de 130 000. Consiste en cuatro subunidades equivalentes (Patterson, 1975). Para utilizar en sujetos hipersensibles también se dispone de la enzima original obtenida de E. coli, las enzimas de Erwinia chrysanthemi (Minton y col., 1986), y una forma de la enzima de E. coli modificada por conjugación con polietilenglicol (PEG-asparaginasa). La enzima de E. coli se administra por vía intravenosa o intramuscular en diversos regímenes y protocolos. En forma típica se aplican 3 000 a 6 000 U/m2 cada tercer día durante tres o cuatro semanas, o dosis únicas de incluso 200 U/kg/día. Los niveles de la L-asparagina en plasma disminuyen inmediatamente con la administración del fármaco y llegan a puntos no detectables en un lapso de una a tres semanas. Los regímenes de dosis intermitentes tienen un peligro mayor de causar anafilaxia. En individuos hipersensibles, los anticuerpos circulantes inactivan de inmediato la enzima, y las concentraciones de L-asparaginasa dejan de ser medibles a poco de administrar el fármaco. La L-asparaginasa es un componente útil de regímenes para tratar leucemia linfoblástica aguda y otros cánceres linfoides. Toxicidad clínica. En estudios extensos realizados en tumores sólidos se han detectado pocas respuestas objetivas. La Lasparaginasa ocasiona efectos mínimos en la médula ósea y la mucosa gastrointestinal. Los efectos tóxicos más intensos son consecuencia de su antigenicidad como protema heteróloga. En 5 a 20% de los pacientes se observan reacciones de hipersensibilidad que pueden ser mortales. Las reacciones en cuestión se anticipan por la presencia de anticuerpos neutralizantes en algunos de los pacientes hipersensibles, aunque no en todos. En ellos, una alternativa innocua sería usar PEG-asparaginasa o la enzima obtenida de Erwinia (Ho y col., 1986; Keating y col., 1993). Otros efectos tóxicos son consecuencia de la inhibición de la síntesis proteínica en tejidos normales, e incluyen hiperglucemia por deficiencia de insulina, anormalidades de la coagulación por deficiencia de factores, e hipoalbuminemia. Los problemas de coagulación pueden asumir la forma de trombosis espontánea por deficiencia de los factores S o C o de antitrombina III o, con menor frecuencia, por episodios hemorrágicos. Una complicación rara pero devastadora es la hemorragia intracraneal, que ocurre en la primera semana de administrar L-asparaginasa. Esta enzima suprime la función inmunitaria (Chabner y Loo, 1995). Además de estos efectos adversos, en ciertos casos se produce coma, que se ha atribuido a la toxicidad del amoniaco producido por la hidrólisis de L-asparaginasa. También se ha observado pancreatitis, pero se desconoce su causa.

IV.

A G E N T E S DIVERSOS

COMPLEJOS DE COORDINACIÓN CON PLATINO En 1965, Rosenberg y colaboradores identificaron por primera vez los complejos de coordinación con platino como

Capítulo 51

agentes citotóxicos. Advirtieron que una corriente aplicada entre dos electrodos de platino producía inhibición de la proliferación de E. coli. Los efectos inhibidores en la réplica bacteriana fueron atribuidos más tarde a la formación de compuestos que contenían platino inorgánico en presencia de iones de amonio y cloruro (Rosenberg y col., 1965, 1967). El c/y-diaminodiclorplatino (II) (cisplaíino) fue la más activa de estas sustancias en sistemas tumorales experimentales, y ha resultado tener gran utilidad clínica (Rosenberg, 1973). Después de esa fecha se han sintetizado y probado más de mil compuestos con platino. Uno de ellos, el carboplatino, recibió aprobación para el tratamiento de cánceres oválicos en 1989 en Estados Unidos, en tanto que otros están en fase de evaluación. El cisplatino posee amplia actividad como antineoplásico, y es especialmente útil en el tratamiento de cánceres epiteliales. Se ha vuelto el fundamento de regímenes curativos de cáncer testicular avanzado, y posee actividad notable contra cánceres de ovario, cabeza y cuello, vejiga, esófago y pulmón. Propiedades químicas. El cií-diaminodiclorplatino (II) (cisplatino) es un complejo con platino, que es hidrosoluble, inorgánico y divalente. En la actualidad están en fases iniciales de estudio en seres humanos otros complejos con platino, algunos de los cuales no tienen resistencia cruzada con cisplatino en los estudios preclínicos; incluyen tetraplatíno, ormiplatino, iproplatino, oxaliplatino (Kelland, 1993). En cada caso, la coordinación del platino divalente o tetravalente con diversos aductos orgánicos disminuye su toxicidad en ríñones y estabiliza el ion metálico, pero ninguno de los complejos posee efectos clínicos particulares como agentes tumorales en ese punto de su evolución. En el carboplatino se incorpora platino en una molécula más compleja que contiene carbono, Las fórmulas estructurales del cisplatino y el carboplatino son las siguientes:

Cl

Cl

\ /NH3

/\/"°N

/v

oy 0 A N H3 NH 3

CISPLATINO

'NH*

o CARBOPLATINO

Mecanismo de acción. El cisplatino al parecer penetra en las células por difusión. Los átomos de cloruro pueden ser desplazados directamente por reacción con nucleófilos como los tioles; el reemplazo de cloruro por agua genera una molécula con carga positiva, que quizá sea la que se encargue de formar la especie activada del fármaco para reaccionar con ácidos nucleicos y proteínas. La hidratación es favorecida por el cloruro en bajas concentraciones. Las concentraciones altas del anión estabilizan el fármaco, lo cual explica la eficacia de la diuresis de cloruro para evitar la nefrotoxicidad (véase más adelante). La hidrólisis de carboplatino elimina el grupo bidentado ciclobutano dicarboxilato y esta reacción de activación se produce con mayor lentitud en el caso deí carboplatino que con el cisplatino. Los complejos de platino reaccionan con DNA y forman enlaces cruzados dentro de cada filamento y entre uno y otro filamentos. El N7 de la gua-

Fármacos anüncoplásicos

1349

nina es muy reactivo y se forman también fácilmente enlaces cruzados con platino entre guaninas adyacentes en el mismo filamento de DNA, y enlaces cruzados de guaninadenina. La formación de enlaces cruzados entre los filamentos es un proceso más lento y ocurre en menor magnitud. Los aductos de DNA formados por cisplatino inhiben la réplica y la transcripción de DNA y ocasionan roturas y codificación inexactas. La capacidad de los pacientes para formar y conservar aductos de DNAplatino en leucocitos de sangre periférica ha sido correlacionada con la respuesta al tratamiento que indica que pudieran influir en la respuesta factores farmacogenéticos o exposiciones ambientales que son comunes para el tumor y los tejidos normales (Parker y col., 1991). En la actualidad no hay relación concluyente entre un solo tipo de aducto de DNA bioquímico y su citotoxicidad (Comess y col., 1992; Reed y col., 1986). La especificidad del cisplatino en relación con la fase del ciclo celular parece diferir en diversos tipos de células, aunque durante la fase S son más intensos los efectos en los enlaces cruzados. A pesar de que el cisplatino es mutágeno, teratógeno y carcinógeno, se han señalado casos raros de leucemia en individuos que recibieron dichos fármacos (Jeha y col., 1992). No se conocen en detalle las causas de la resistencia de células tumorales al cisplatino y sus análogos. Los diversos análogos difieren en su grado de resistencia cruzada con el cisplatino en sistemas tumorales de experimentación. El carboplatino tiende a compartir la resistencia cruzada en casi todos los tumores de experimentación, en tanto que no la comparten el oxaliplatino y los análogos tetravalentes, dato que ha despertado enorme interés en la evaluación clínica. En células de experimentación diversos factores influyen en su sensibilidad al cisplatino, como serían la acumulación del fármaco en el interior de ellas, los niveles intracelulares de glutatión y otros sulfhidrilos, como la metalotioneína, que se ligan al fármaco y lo inactivan (Meijer y col., 1990), y la rapidez de la reparación de los aductos de DNA (Parker y col., 1991). El aducto de cisplatino con DNA produce una acodadura en la hélice, cambio que es reconocido por proteínas específicas del grupo de alta movilidad (Huang y col., 1994), lo que parece inhibir el proceso de reparación. Las etapas enzimáticas que reparan los aductos de cisplalino-DNA quizá incluyen una separación de la base afectada, seguida de inserción de la nueva base y religación del filamento afectado por una enzima reparadora de la ablación o separación ERCC-1 que se ha detectado en cánceres ováricos resistentes de la mujer (Dabholkar y col., 1994). Cisplatino. Absorción, destino y eliminación. Después de administración intravenosa rápida de las dosis corrientes, el cisplatino tiene una vida media de eliminación inicial desde el plasma de 25 a 50 min; después de ese lapso disminuyen las concentraciones del fármaco total, la ligada y la libre, con una vida media de 24 h o más. Más de 90% del platino en la sangre está ligado en forma covalente a proteínas plasmáticas. En ríñones, hígado, intestinos y testículos, se detectan concentraciones altas del cisplatino, pero es poca su penetración en el sistema nervioso central. Solamente una porción pequeña del fármaco se excreta por los ríñones en las primeras seis horas. Para las 24 h se excreta incluso 25% y para los cinco días se recupera en la orina incluso 43% de la dosis administrada. Cuando se da por goteo en vez de inyección rápida, la vida media plasmática es más breve, y es mayor la cantidad de fármaco excretado. Al parecer

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Sección A Quimioterapia de las enfermedades neopliisicas

es mínima la excreción de cisplatino por bilis o intestinos (Bajorin y col., 1986).

importante tratarlas por inyección intravenosa de adrenalina, con corticosteroides o antihistamínicos.

Aplicaciones terapéuticas. El cisplatino (PLATINOL) se expende para aplicación intravenosa. La dosis usual es de 20 mg/m2/día durante cinco días o 100 mg/m2 una vez cada cuatro semanas. Se ha utilizado en dosis de hasta 40 mg/ mVdía durante cinco días consecutivos, solo o junto con ciclo fosfamida, para el tratamiento de cáncer ovárico avanzado, pero resulta muy tóxica para ríñones, aparato auditivo y sistema nervioso central (Ozols y col., 1984). Para evitar la toxicosis renal se recomienda hidratar al paciente mediante la introducción de 1 a 2 litros de solución salina normal en venoclisis antes de la quimioterapia. Luego se diluye la cantidad adecuada de cisplatino en solución glucosada y salina, y se administra por la vena en un lapso de seis a ocho horas. El aluminio reacciona con el cisplatino y lo inactiva, por lo cual es importante no utilizar aguja u otro equipo que contenga aluminio en la preparación o administración del fármaco. La combinación de cisplatino, bleomicina, etopósido y vinblastina produce curación en 85% de los individuos con cáncer testicular avanzado (Williams y Einhorn, 1985; Einhorn, 1986). El fármaco también es beneficioso en carcinoma de ovario, en particular cuando se le combina con paclitaxel, ciclofosfamida o doxorrubicina (Durant y Omura, 1985). El cisplatino produce en forma constante respuestas en cánceres de vejiga, cabeza y cuello y endometrio, así como en carcinoma de células pequeñas de pulmón y en algunas neoplasias de niños. Como dato interesante, también sensibiliza las células a ios efectos citotóxicos de la radioterapia (Pearson y Raghavan, 1985).

Carboplatino. El mecanismo de acción y el espectro de actividad clínica del carboplatino (CBDCA, JM-8) son semejantes a los del cisplatino (véanse párrafos anteriores); sin embargo, se identifican diferencias notables en las propiedades químicas, farmacocinéticas y toxicológicas de los dos compuestos (Von Hoff, 1987; Muggia, 1989; Ozols, 1989). El carboplatino es menos reactivo que el cisplatino y no se liga a las proteínas plasmáticas en grado importante; en consecuencia, no hay cantidades apreciables de especies de bajo peso molecular que contengan platino (excepto el propio carboplatino) en el plasma, y gran parte del medicamento es eliminado sin cambios en la orina, con una vida media de dos a seis horas. El platino del medicamento se liga de manera irreversible a las proteínas plasmáticas, y esta fracción del metal desaparece lentamente (vida media de cinco días o más). Los seres humanos toleran relativamente bien el carboplatino, y en ellos hay una frecuencia menor de náusea, neurotoxicidad, ototoxicidad y nefrotoxicidad que con el cisplatino. Por el contrario, el efecto tóxico que limita la dosificación es la mielosupresión, que se advierte más bien en la forma de trombocitopenia. En el tratamiento de cánceres específicos parece ser igual la actividad de uno y otro compuestos. Sin embargo, el carboplatino es una alternativa eficaz en sujetos con tumores, "reactivos" que no toleran el cisplatino por deficiencia en la función renal, náusea rebelde, alteración notable de la audición o neuropatía. Además, puede utilizarse en dosis altas, junto con "rescate" de médula ósea o de células precursoras periféricas. La dosis de carboplatino debe ajustarse al decremento de la depuración de creatinina en sujetos en quienes este último parámetro es menor de 60 mg/ml (Van Echo y col., 1989). Calvert y colaboradores (1989) proponen la fórmula siguiente para calcular la dosis:

Toxicidad clínica. Desde hace tiempo se ha eliminado el riesgo de nefrotoxicosis inducida por cisplatino, gracias al empleo sistemático de hidratación y diuresis. Sin embargo, esta última no modifica en forma alguna la ototoxicidad del cisplatino, que se manifiesta por tinnitus y pérdida de la audición en la gama de altas frecuencias (4 000 a 8 000 Hz). La ototoxicidad puede ser unilateral o bilateral; tiende a ser más frecuente y grave con dosis repetidas y puede ser más intensa en niños. En casi todos los enfermos surgen náusea y vómito intenso, que por lo común se controlan con ondansetrón, o dosis altas de corticosteroides. En dosis más altas, o después de múltiples ciclos de tratamiento, el cisplatino causa neuropatía periférica que puede empeorar cuando se interrumpe su uso. A veces hay mielosupresión leve o moderada, con leucopenia, trombocitopenia y anemia transitorias. Son frecuentes las perturbaciones de electrólitos, como hipomagnesemia, hipocalcemia, hipopotasemia e hipofosfatemia. Se han observado hipocalcemia e hipomagnesemia secundarias a pérdida de electrólitos por ríñones, y pueden producir tetania. Se recomienda la medición sistemática de las concentraciones de magnesio en plasma. Se sabe de casos de hiperuricemia, convulsiones, anemia hemolítica y anormalidades cardiacas. En término de minutos de administrar el cisplatino pueden surgir reacciones similares a las anafilácticas que se caracterizan por edema de la cara, broncoconstricción, taquicardia e hipotensión, y es

Dosis (mg) = AUC x (GFR + 25)

(51-1)

en la cual AUC "por alcanzar" (área debajo de la curva de concentración plasmática x tiempo) es del orden de 5 a 7 mg/ml/ min, para que haya una toxicidad aceptable en individuos que reciben carboplatino como agente único (GFR = filtración glomerular; cap. 1). El carboplatino (PARAPLATIN) se administra en goteo intravenoso en un lapso mínimo de 15 nyn. La dosis usual es de 360 mg/m3 una vez cada 28 días. En Estados Unidos se ha aprobado su uso para tratar a mujeres con cáncer ovárico que ha reaparecido después de quimioterapia, incluso en aquéllas que han recibido cisplatino. Hidroxiurea La hidroxiurea, sintetizada originalmente por Dresler y Stein (1869), produjo leucopenia, anemia y cambios megaloblásticos en la médula ósea de conejos. Más tarde se demostró que posee actividad antineoplásica contra el sarcoma 180. En 1995, Donehower revisó los estudios de su actividad biológica y evaluaciones de su eficacia clínica. La fórmula estructural de la hidroxiurea es la siguiente:

Capitulo 51 O H,,N—C—NH— OH H1DROXIUREA

Acciones citotóxicas. La hidroxiurea (HYDREA) es representante de un grupo de compuestos cuyo sitio primario de acción es la enzima reductasa de difosfato de ribonucleósido. Se ha observado correlación neta entre el índice de crecimiento relativo de una serie de hepatomas en ratas, y la actividad de esta reductasa. Dicha enzima, que cataliza la conversión reductiva de ribonucleótido en desoxirribonucleótidos, es de máxima importancia y quizá constituya el mecanismo cineticolimitante en la biosíntesis de DNA y represente un objetivo lógico para el diseño de agentes quimioterápicos. La hidroxiurea distribuye un radical tirosilo libre que se forma en el centro catalítico de la enzima. El fármaco es específico, actúa en la fase S del ciclo celular y ocasiona detención en la interfaz G r S . Las células son altamente sensibles a la radiación en la fase G] del ciclo, razón por la que las combinaciones de hidroxiurea y radiación muestran toxicidad sinérgica in vitro (Agrawal y Sartorelli, 1975; Donehower, 1995). Se han postulado dos mecanismos de resistencia a la hidroxiurea: la adquisición de reductasas de ribonucleótido con menor sensibilidad a ella, y el incremento extraordinario de dichas enzimas por amplificación génica. Absorción, destino y eliminación. En seres humanos, la hidroxiurea administrada por vía oral se absorbe fácilmente de vías gastrointestinales, y a una a dos horas de haber administrado una dosis de 40 a 80 mg/kg se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de 0.3 a 2.0 mM; la vida media en el plasma es de unas dos horas. La hidroxiurea cruza fácilmente la barrera hematoencefálica. Cerca de 80% del fármaco se identifica en la orina en término de 12 h de haberse administrado por vía oral o intravenosa (Donehower, 1995). Aplicaciones terapéuticas. Se recomiendan dos planes posológicos con la hidroxiurea (HYDREA): 1) administración intermitente a razón de 80 mg/kg por vía oral en una sola dosis cada tercer día, y 2) tratamiento continuo con 20 a 30 mg/kg por vía oral en una sola dosis diaria. Las dosis deben ajustarse con base en el número de leucocitos en la sangre periférica. El tratamiento debe continuarse en un lapso de seis semanas para precisar su eficacia; si se obtienen resultados antineoplásicos satisfactorios puede continuarse por tiempo indefinido, aunque conviene medir a intervalos semanales el número de leucocitos. Hoy en día la utilidad fundamental de la hidroxiurea en la quimioterapia parece residir en el tratamiento de cuadros mieloproliferativos, como leucemia granulocítica crónica, policitemia vera y trombocitosis esencial. También ha sido eficaz en el síndrome hipereosinófilo (Parrillo y col., 1978), y para alcanzar disminuciones rápidas en el número extraordinariamente grande de blastos en la sangre periférica de individuos con leucemia granulocítica aguda. La hidroxiurea ha producido remisiones temporales en pacientes con melanoma maligno metastásico, y a veces con diversos tumores sólidos, como carcinomas de cabeza y cuello y de vías genitourinarias. Dada su capacidad de sincronizar in vitro las células neoplásicas en una fase del ciclo celular sensible a la radiación (Gi), se le ha utilizado en combi-

Fármacos antineoplásicos

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nación con radioterapia contra carcinomas del cuello uterino, cabeza y cuello y pulmones. También se ha demostrado que este medicamento pudiera ser beneficioso para disminuir la rapidez de hemolisis en la anemia drepanocítica, al aumentar la producción de hemoglobina F. Toxicidad clínica. El principal efecto tóxico es la depresión hematopoyética, que incluye leucopenia, anemia megaloblástica y a veces trombocitopenia; el restablecimiento de la médula ósea suele ser rápido cuando se interrumpe el uso del fármaco durante unos días. Otras reacciones adversas son perturbaciones gastrointestinales y reacciones dermatológicas leves; con menor frecuencia se observan estomatitis, alopecia y manifestaciones neurológicas. En zonas expuestas previamente a la radiación se ha advertido inflamación e hiperpigmentación. Procarbazina Los derivados metilhidrazínicos fueron sintetizados entre un gran número de hidrazinas sustitutivas en ta búsqueda de inhibidores de neurotransmisores monoamínicos. Se advirtió que varios compuestos de esta serie (Bollag, 1963) poseían actividad antineoplásica, pero sólo la procarbazina, agente útil en la enfermedad de Hodgkin ha ocupado un sitio en la quimioterapia clínica. Se han publicado descripciones detalladas de la farmacología de este producto (Weinkam y col., 1982). Su fórmula estructural es la siguiente: CH3—NH— NH—CH2—(X jV-CONH— CH

PROCARBAZINA

Acción citotóxica. La procarbazina debe pasar por una fase de activación metabólica para generar los reactivos citotóxicos proximales que metilan el ácido desoxirribonucleico. Las vías de activación son complejas y no se conocen en detalle. La primera entraña oxidación de la fracción hidrazínica, con formación del análogo azo; puede surgir de manera espontánea en solución neutra, por reacción en oxígeno molecular, y también puede acaecer por mecanismos enzimáticos, por reacción con el sistema del citocromo P450 en el hígado. La oxidación ulterior genera los productos intermedios metilazoxi y benzilazoxi. Se ha postulado que el primer metabolito reacciona todavía más hasta liberar una "entidad" que se asemeja al diazometano, un potente reactivo metilante. En la citotoxicidad pudieran intervenir también productos intermedios, como radicales libres. La procarbazina activada produce daño cromosómico, que incluye roturas de cromátides y translocaciones; dichos efectos son congruentes con sus acciones mutágenas y carcinógenas. El contacto con el fármaco ocasiona inhibición de DNA, RNA y de la síntesis proteínica in vivo. La resistencia a la procarbazina surge con rapidez cuando se utiliza como fármaco único. Un mecanismo es consecuencia de la mayor capacidad de reparar la metilación de la guanina a través de la guanina-O6 alquiltransferasa (Souliotis y col., 1990). Absorción, destino y eliminación. Por vía oral, la procarbazina se absorbe casi por completo en vías gastrointestinales. Con la

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Sección X Quimioterapia de las enfermedades neoplásicus

administración parenteral el fármaco alcanza fácilmente un equilibrio entre el plasma y el líquido cefalorraquideo. En seres humanos se metaboliza con rapidez y su vida media en la sangre después de la inyección intravenosa es de unos siete minutos. La oxidación de la procarbazina produce el correspondiente compuesto azo y peróxido de hidrógeno. La continuación del metabolismo, tal vez en el hígado, genera derivados azoxi que circulan en la corriente sanguínea y tienen potente actividad citotóxica (Erickson y col., 1989). La inducción de enzimas microsómicas por fenobarbital y otros agentes apresura la velocidad de conversión de procarbazina a sus metabolitos activos; por tanto, es posible la interacción medicamentosa cuando se administra procarbazina con otros agentes que son metabolizados por enzimas microsómicas. En la orina se recupera 25 a 70% de una dosis oral o parenteral en seres humanos en las primeras 24 h de administrada; menos de 5% se excreta en la forma del compuesto original y el resto más bien en la forma de un metabolito, el ácido N-isopropiltereftalámico (Friedman y col., 1995). Aplicaciones terapéuticas. La dosis recomendada de procarbazina (MATULANE) en adultos es de 100 mg/m2 al día durante 10 días, en regímenes de combinación. Rara vez se utiliza sola. La procarbazina se usa más bien en terapias de combinación contra la enfermedad de Hodgkin. Se combina con mecloretamina, vincristina y prednisona (régimen MOPP) (DeVita, 1981). Hay que resaltar que no genera resistencia cruzada con otros agentes de alquilación del tipo de la mostaza nitrogenada. También posee actividad demostrada contra tumores cerebrales, carcinomas de células pequeñas del pulmón, linfomas no Hodgkin, mieloma y melanoma. Toxicidad clínica. Los efectos tóxicos más frecuentes son leucopenia y trombocitopenia, que comienzan durante la segunda semana del tratamiento y muestran reversión en término de dos semanas de interrumpir el uso del fármaco. En casi todos los pacientes aparecen síntomas de vías gastrointestinales, como náusea y vómito leves; en 5 a 10% de los casos se advierten manifestaciones neurológícas y dermatológicas. También se han señalado alteraciones de la conducta. Dada la intensificación de los efectos sedantes, es mejor no utilizar concomitantemente fármacos depresores del sistema nervioso central. La ingestión de alcohol por individuos que reciben procarbazina puede ocasionar calor intenso y rubor, así como otros efectos que recuerdan el síndrome de acetaldehído producido por el disulfíram (cap. 17). La procarbazina es un inhibidor débil de la monoaminooxidasa, y por esa razón pueden surgir reacciones de hipertensión si se utiliza junto con agentes simpaticomiméticos, antidepresores tricíclicos o alimentos ricos en tiamina. La procarbazina es fuertemente carcinógena, mutágena y teratógena, y su empleo en el protocolo MOPP conlleva un riesgo de 5 a 10% de leucemia aguda; el rieSgo máximo corresponde a pacientes que también reciben radioterapia (Tucker y col., 1988). La procarbazina también es un agente inmunosupresor potente, y causa infecundidad, particularmente en varones.

Mitotano La aplicación principal del mitotano (o,p'-DDD), compuesto químico semejante a los insecticidas DDT y DDD, reside en el

tratamiento de las neoplasias derivadas de la corteza suprarrenal. El estudio de la toxicología de insecticidas similares en perros advirtió que había lesión grave de la corteza suprarrenal, efecto causado por la presencia del isómero o,p' de\ DDD, cuya fórmula estructural es la siguiente:

:H—CHCI2

MITOTANO

Acción citotóxica. No se ha dilucidado el mecanismo de acción del mitotano, pero su ataque relativamente selectivo de las células de la corteza suprarrenal, normales o neoplásicas es un hecho definido. Por tanto, su administración ocasiona disminución rápida en los niveles de corticosteroides y sus metabolitos en sangre y orina, respuesta útil para orientar en la magnitud de la dosis y para vigilar el curso del hiperadrenocorticismo (síndrome de Cushing), que es consecuencia de un tumor o de hiperplasia suprarrenales. No se ha observado lesión al hígado, los ríñones o la médula ósea. Absorción, destino y eliminación. Los estudios clínicos indican que se absorbe cerca de 40% del mitotano administrado por vía oral. Después de dosis diarias de 5 a 15 g en la sangre se detectan concentraciones de 10 a 90 /¿g/ml del fármaco intacto, y 30 a 50/ig/ml de un metabolito. Una vez interrumpido el tratamiento, aún se miden concentraciones plasmáticas de mitotano durante seis a nueve semanas. El fármaco se advierte en todos los tejidos, pero la grasa es el sitio principal en que se deposita. En la orina se advierte un metabolito hidrosoluble del mitotano; cerca de 25% de una dosis ingerida o parenteral se recupera en dicho líquido. Aproximadamente 60% de la dosis ingerida se excreta sin modificaciones por las heces. Aplicaciones terapéuticas. El mitotano (LYSODREN) se administra en una dosis diaria inicial de 2 a 6 g por vía oral en tres o cuatro fracciones, pero la dosis tolerada máxima puede variar de 2 a 16 g/día. El tratamiento debe continuarse durante tres meses, por lo menos y si se observan efectos beneficiosos podrá continuarse por lapso indefinido. No debe administrarse espironolactona junto con el mitotano, porque interfiere en la supresión suprarrenal que causa el segundo (Wortsman y Soler, 1977). La utilización de mitotano está indicada para paliar el carcinoma corticosuprarrenal inoperable. Hutter y Kayhoe (1966) señalaron datos del tratamiento de 138 pacientes, y Lubitz y colaboradores estudiaron otros 115 (1973). En 34 a 54% de los casos se señaló eficacia clínica del fármaco. Se han indicado curas en algunos individuos con la enfermedad metastásica (Becker y Schumacher, 1975; Ostumi y Roginsky, 1975). Toxicidad clínica. Et mitotano produce anorexia y náusea en cerca de 80% de los enfermos, somnolencia y letargo en 34% y dermatitis en 15% a 20%, pero los efectos mencionados no constituyen contraindicación para utilizarlo en dosis menores. El fár-

Capítulo 51

maco lesiona la corteza suprarrenal, razón por la cual conviene administrar corticosteroides, particularmente en individuos con signos de insuficiencia suprarrenal, choque o traumatismo intenso (Hogan y^col., 1978).

Fármacos antineoplásicos

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disminuirla poco a poco y llegar a 20 a 40 mg/día. Puede reducirse gradualmente la dosis cuando se logra respuesta clínica a la terapia antitumoral definitiva.

AMINOGLUTETIMIDA V. HORMONAS Y AGENTES SIMILARES

CORTICOSTEROIDES SUPRARRENALES En el capítulo 59 se exponen las características farmacológicas, principales usos terapéuticos y efectos tóxicos de los corticosteroides suprarrenales. En este apartado se mencionarán sólo las aplicaciones de las hormonas en el tratamiento de cuadros neoplásicos. El valor máximo de estos esteroides como agentes citotóxicos, por sus efectos linfocíticos y su capacidad de suprimir la mitosis en los linfocitos reside en el tratamiento de la leucemia aguda en niños y del linfoma maligno. Son especialmente eficaces para tratar la anemia hemolítica franca y las complicaciones hemorrágicas de la trombocitopenia que a menudo acompañan a linfomas malignos y a la leucemia linfocítica crónica. En la leucemia linfoblástica o indiferenciada aguda de niños los corticosteroides suprarrenales pueden producir mejoría clínica a muy breve plazo y remisiones hematológicas objetivas en 30 a 50% de los menores. Dichas respuestas a menudo se caracterizan por desaparición completa de todas las células leucémicas detectadles, en sangre periférica y médula ósea, pero es muy variable el tiempo que dura la remisión (dos semanas a nueve meses) e invariablemente la enfermedad reaparece. Las remisiones se observan con mayor rapidez con corticosteroides que con antimetabolitos, y no hay datos de resistencia cruzada a agentes disímiles. Por las razones señaladas, el tratamiento suele iniciarse con un esteroide y otros fármacos (por lo regular vincristina y una antraciclina), con metotrexato o asparaginasa o sin ellos, para inducir remisiones. El método mencionado, seguido del tratamiento de sostén ininterrumpido con diversos agentes produce remisiones más duraderas {véase "Metotrexato"). La leucemia en el adulto rara vez mejora con los glucocorticoides, pero éstos permiten controlar eficazmente muchos síntomas de la enfermedad, incluso las manifestaciones hemorrágicas de la trombocitopenia, aunque de manera temporal, sin cambios demostrables en el número de plaquetas. Los corticosteroides suprarrenales, en particular la dexametasona, se utilizan junto con radioterapia para disminuir la aparición de edema por radiación en zonas críticas como la porción superior del mediastino, el cerebro y la médula espinal. Dosis de 4 a 6 mg cada seis horas ejercen efectos impresionantes para restaurar la función neurológica en individuos con metástasis cerebrales, pero dichos efectos son temporales. Los cambios repentinos en la dosis de dexametasona ocasionan reaparición y activación rápida de los síntomas. Es importante no interrumpir en forma súbita el uso de dicho esteroide en sujetos que reciben radioterapia o quimioterapia por metástasis cerebrales. Habrá que interrumpir poco a poco la dosis si se ha logrado una respuesta clínica a la terapia antineoplásica definitiva. Se cuenta con diversos corticosteroides suprarrenales, y en dosis apropiadas producen efectos similares (cap. 59). Por ejemplo, es posible administrar la prednisona por vía oral en dosis de hasta 60 a 100 mg o aun mayores en los primeros días, para

Se observó que la aminoglutetimida, obtenida originalmente como anticonvulsivo, inhibía la síntesis de los corticosteroides corticosuprarrenales (cap. 59). Dicho fármaco inhibe la conversión de colesterol en pregnenolona, que es la primera etapa en la síntesis de cortisol. Sin embargo, la inhibición de la producción de este último ocasiona un incremento compensatorio en la secreción de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), en grado suficiente para superar el bloqueo suprarrenal. La administración de dexametasona no impide el incremento de la secreción de ACTH, porque la aminoglutetimida apresura el metabolismo de dicho corticosteroide. La aminoglutetimida no altera el metabolismo de la hidrocortisona (cortisol) y, por ello, con esta combinación se logra inhibición fiable de la síntesis de este esteroide (Santen y col., 1980). La aminoglutetimida se ha utilizado para tratar sujetos con carcinoma corticosuprarrenal y síndrome de Cushing o cáncer mamario metastásico hormonodependiente que no mejoró con otros métodos hormonales. Aunque la aminoglutetimida bloquea eficazmente la secreción de cortisol, inhibe sólo en parte la producción de otros esteroides suprarrenales, como testosterona, dihidrotestosterona, androstendiona, progesterona y 17-hidroxiprogesterona. En algunos tejidos, como grasa, músculo e hígado, la androstendiona es transformada por aromatización en estrona y estradiol. En posmenopáusicas y mujeres castradas la glándula suprarrenal no produce estrógenos, pero constituye la fuente más importante de sus precursores. Al inhibir las reacciones de hidroxilación dependientes de citocromo P450 que son necesarias para las reacciones de aromatización, la aminoglutetimida es un inhibidor potente de la conversión de andrógenos en estrógenos en tejidos que no sean las suprarrenales. Así pues, las personas tratadas con aminoglutetimida y cortisol muestran disminución de las concentraciones plasmáticas y urinarias de estradiol, que equivalen a las observadas en sujetos a quienes se extirparon las suprarrenales (Santen y col., 1982) por cirugía. Aplicaciones terapéuticas. La aminoglutetimida (CYTADREN) se utiliza para tratar a personas con metástasis de cáncer mamario, y se administra en dosis de 125 mg por vía oral dos veces al día, en combinación con 20 mg de hidrocortisona durante dos semanas, para aumentar a 250 mg dos veces al día junto con 40 mg de hidrocortisona (cortisol) en fracciones. Por la noche se administra la dosis mayor de hidrocortisona, que es de 20 mg. Después de dos semanas de administrar aminoglutetimida, hay recuperación espontánea de la síntesis de corticosteroides, y puede interrumpirse el complemento de cortisol. Cuando se emplea para controlar el síndrome de Cushing se usa la aminoglutetimida en la misma dosis, pero sin hidrocortisona. En los pacientes mencionados hay que vigilar las concentraciones plasmáticas de cortisol y ajustar la dosis de aminoglutetimida según se necesite (incluso 2 g al día) para suprimir la función suprarrenal. En algunos enfermos surge inhibición significativa de la función mencionada en dosis de 250 a 500 mg/día, con lo que aminora la toxicidad.

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Sección X Quimioterapia cic ¡as enfermedades neoplásicas

La indicación principal para utilizar aminoglutetimida es inhibir la producción de aromatasa (conversión de andrógenos en estrógenos) en personas con carcinoma avanzado de la glándula mamaria, cuando el tumor contiene receptores de estrógeno. Su uso primario en tal situación se ha suplantado por tamoxífeno, y se considera a la aminoglutetimida como un fármaco endocrino de segunda o tercera línea. Si se escoge a la mujer para recibir tratamiento, independientemente del estado de los receptores de estrógeno en el tumor la tasa de respuesta es de 37%; las personas con células tumorales que contienen receptores de estrógeno experimentan una tasa de respuesta de 50%. Las lesiones en piel, tejidos blandos y hueso reaccionan con mayor frecuencia que las que están en otros sitios de metástasis. El tratamiento es igual o mejor que la adrenalectomía o la hipofisectomía quirúrgicas. Toxicidad clínica. Los efectos tóxicos iniciales de la aminoglutetimida son letargo, visión borrosa, somnolencia y ataxia, mismos que suelen mostrar resolución después de cuatro a seis semanas de tratamiento. A los 10 días de iniciada la terapia suele manifestarse una erupción pruriginosa maculopapular, que desaparece unos cinco días después sin interrumpir el uso del fármaco. Las glándulas suprarrenales recuperan su actividad secretora normal y también la respuesta al estrés 36 h después de interrumpir el uso de hidrocortisona, razón por la cual es necesario disminuir poco a poco las dosis del agente. PROGESTAGENOS Los agentes progestacionales (cap. 57) son útiles como hormonoterapia de segunda línea en el cáncer mamario hormonodependiente y metastásico, y en el tratamiento de carcinoma endometrial en que se han utilizado cirugía y radioterapia. La propia progesterona casi no se absorbe por vía oral y debe usarse en un vehículo oleoso en la aplicación intramuscular, pero se conocen algunos preparados sintéticos de esta hormona. El caproato de hidroxiprogesterona suele administrarse por vía intramuscular en dosis de 1 000 mg una o varias veces a la semana; el acetato de medroxiprogesterona (DEPO-PROVERA) puede administrarse por vía intramuscular en dosis de 400 a 1 000 mg por semana. Otro agente ingerible sería el acetato de megestrol (MEGACE; 40 a 320 mg/día en dosis divididas). En cerca de 33% de las mujeres con cáncer endometrial se han observado efectos beneficiosos que por lo común se caracterizan por regresión de las metástasis pulmonares. Con el megestrol, la mejoría del cáncer mamario puede pronosticarse por la presencia de receptores hormonales y por datos de respuesta a una hormonoterapia previa. La administración de progestágenos en el cáncer mamario parece depender de la dosis, y las mujeres muestran segundas respuestas después de aumentar las dosis de megestrol a 1 600 mg/día. En carcinomas metastásicos de próstata y riñon se han señalado respuestas a los agentes progestacionales. ESTRÓGENOS YANDRÓGENOS En los capítulos 57 y 58 se analizan las características farmacológicas de los estrógenos y los andrógenos; su empleo en el tratamiento de algunas neoplasias se expondrá en este párrafo. Son útiles en este sentido porque algunos órganos que suelen ser el

sitio primario de proliferación, en particular la próstata y la glándula mamaria, dependen de hormonas para su función, crecimiento e integridad morfológica. Los carcinomas que nacen en dichos órganos a menudo conservan parte de la reactividad hormonal de sus equivalentes normales en diversos lapsos. Al cambiar el medio hormonal de los tumores es posible alterar su curso. Terapia con control androgénico del carcinoma prostético. La creación de un régimen de control androgénico para tratar el carcinoma prostático se debe principalmente a Huggins y colaboradores (1941). La hormonoterapia del carcinoma prostático metastásico es paliativa, pero se amplía la esperanza de vida, y miles de varones han obtenido los beneficios de la mejoría. El cáncer prostático localizado es curable por cirugía o radioterapia. Sin embargo, si han surgido metástasis distantes la hormonoterapia se vuelve tratamiento primario. Los métodos corrientes para disminuir las concentraciones de andrógenos exógenos o inhibir sus efectos incluyen orquiectomía bilateral y la administración de agonistas de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), con antiandrógenos o sin ellos (véase más adelante). Después de emprender la terapia con control androgénico del carcinoma prostático, rápidamente se advierte mejoría subjetiva y objetiva. En opinión de los pacientes, el aspecto más satisfactorio de la terapia es el alivio del dolor, el cual se acompaña a su vez de mejoría del apetito, incremento ponderal y la sensación de bienestar. En el plano objetivo se advierten regresiones del tumor primario y de las metástasis en tejidos blandos, pero no desaparecen del todo las células neoplásicas. Marcadores útiles de la enfermedad son la actividad de fosfatasa acida en plasma y las concentraciones de antígeno prostatoespecífico. Suele haber restablecimiento concomitante de la anemia. Al final los tumores prostéticos se tornan insensibles a la privación de andrógeno; sin embargo, se sabe que ella brinda paliación eficaz y que la esperanza de vida se amplía considerablemente. La terapia con privación de andrógenos es una de las formas más innocuas de quimioterapia oncológica. El trauma psíquico de la orquiectomía tiene algunas consecuencias, pero no constituye un factor determinante en los ancianos. Después de la sola orquiectomía es frecuente que sufran bochornos, que se controlan con la administración de estrógenos. Sin embargo, estos últimos son capaces de producir los efectos tóxicos descritos en detalle en el capítulo 57. Los estrógenos pueden ampliar el volumen extracelular en personas con función cardiaca deficiente. También se advierte mortalidad importante por complicaciones cardiacas y cerebrovasculares. En casos raros se ha sabido de carcinomas de la región mamaria del varón, cuando ha recibido estrógeno por largo tiempo. Estrógenos y andrógenos en el tratamiento del carcinoma mamario. Ante los pocos efectos adversos y la equivalencia de respuesta, el tratamiento con estrógenos o andrógenos ha sido sustituido por el de antiestrógenos como el tamoxifeno, como método inicial de la hormonoterapia del cáncer mamario. El régimen que se elija para combatir el carcinoma de la mama es en gran medida empírico, pero los progresos en endocrinología han permitido contar con métodos muy útiles para identificar pacientes que podrían mejorar con manipulación hormonal. Los tejidos que responden a estrógenos contienen receptores de hormonas que se detectan mediante técnicas de unión a ligando o anticuerpos monoclonales. Los carcinomas que no tienen capa-

Capítulo 51

cidad de unión específica a estrógeno rara vez mejoran con la hormonoterapia. Las neoplasias que contienen receptores por lo común responden y, lo que es más, conllevan un mejor pronóstico global sea*cual sea el tipo de terapia. Otros elementos que predicen la respuesta a la hormonoterapia son la presencia de receptores de progesterona y el hecho de que la enfermedad esté confinada al hueso o a tejidos subcutáneos. La acción de las hormonas comienza con lentitud, y es necesario persistir en el tratamiento durante ocho a 12 semanas antes de decidir su eficacia. Si se obtiene una respuesta positiva habrá que continuar el tratamiento hormonal hasta que haya una exacerbación de los síntomas. La interrupción del uso de la hormona para esa fecha va seguida de remisión de la enfermedad en 30% de los casos. La duración del lapso de remisión inducida varía de seis semanas a un año; sin embargo, algunos pacientes pueden recibir beneficios por varios años. ANTIESTROGENOS Tamoxifeno La introducción de antiestrógenos eficaces y atóxicos que bloquean los efectos de los estrógenos es un hecho relativamente reciente (cap. 57). No obstante, los antiestrógenos se han convertido en fármacos de primera línea para el tratamiento hormonal del cáncer mamario, como coadyuvantes en éste y como agentes principales contra la enfermedad metastásica. El citrato de tamoxifeno (NOLVADEX) resulta eficaz y paliativo en mujeres con enfermedad avanzada cuyo tumor posee receptores de estrógeno (ER); también puede utilizarse como coadyuvante en posmenopáusicas para evitar que reaparezca la enfermedad (Early Breast Cáncer Trialists' Cooperative Group, 1992), y se le estudia actualmente como quimiopreventivo en pacientes que están en peligro de presentar cáncer de mama. Mecanismo de acción. El tamoxifeno es un inhibidor competitivo de la unión de estradiol a los receptores de estrógeno. El tamoxifeno, al ligarse a ER, induce un cambio en la forma tridimensional del receptor al unirse al elemento reactivo del estrógeno (ERE) en DNA. En situación normal la estimulación de estrógeno incrementa la producción del factor fl de crecimiento transformante por parte de células tumorales (TGF-/5), un inhibidor autocrino del crecimiento de las células tumorales. Al bloquear las vías mencionadas el efecto neto del tamoxifeno es disminuir la estimulación autocrina de la proliferación del cáncer mamario y capturar la célula en fase Gj. Además, el tamoxifeno disminuye la producción local de factor insuliniforme de crecimiento (IGF-1) por los tejidos vecinos. El IGF-1 es un factor paracrino de crecimiento de la célula de cáncer mamario (Jordán yMurphy, 1990). Absorción, destino y eliminación. El tamoxifeno se absorbe fácilmente por la vía oral; después de cuatro a siete horas surgen concentraciones plasmáticas máximas, y en cuatro a seis semanas se alcanzan niveles de equilibrio dinámico (Jordán, 1982). Es metabolizado predominantemente en N-desmetiltamoxifeno y un metabolito menor, el 4-hidroxitamoxifeno. Ambos metabolitos pueden aún ser transformados en 4-h.idroxi-N-desmetiltamoxifeno, que conserva gran afinidad por el receptor de estrógeno. El fármaco original tiene una vida medía terminal de siete

Fármacos anüneoplásicos

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días, en tanto que la vida media de N-desmetiltamoxifeno es el doble de esa cifra. Después de circulación enterohepática se excretan en las heces glucurónido y otros metabolitos; la excreción por orina es mínima. Aplicaciones terapéuticas. El citrato de tamoxifeno (NOLVADEX) se expende para administración oral. En Estados Unidos la dosis usual es de 10 mg dos veces al día, en tanto que en otros países es de 20 mg con la misma frecuencia. En la terapia del cáncer mamario se han utilizado dosis de incluso 200 mg/día, pero se vinculan con degeneración retiniana. El tamoxifeno es el producto endocrino más indicado en posmenopáusicas con cáncer mamario metastásico o en gran peligro de mostrar de nuevo la enfermedad. En casos de enfermedad metastásica, la presencia o la ausencia de los receptores de estrógenos constituyen el elemento que mejor predice la reacción o mejoría con la endocrinoterapia. Mejoran con el tamoxifeno cerca de 50% de las mujeres cuyo tumor muestra receptotts de estrógeno, y menos de 15% de quienes no tienen los receptores. Estas cifras de respuesta son idénticas al tratamiento con dietílestilbestrol (DES), pero los pocos síntomas que causa el tamoxifeno lo vuelven el medio endocrino preferible en estos casos. El tamoxifeno también se utiliza en premenopáusicas con tumor que tiene receptores de estrógeno; a pesar de que las cifras de respuesta parecen iguales a las de tas posmenopáusicas, otras alternativas, como ovariectomía o análogos de hormona liberadora de gonadotropina (leuprolida, goserelina), tienen la ventaja de eliminar la producción de estrógenos ováricos. El tamoxifeno se ha utilizado sólo como coadyuvante en mujeres en peligro de que reaparezca la neoplasia después del diagnóstico inicial y el tratamiento de cáncer de mama primario. The NOLVADEX Adjuvant Trial Organization (NATO) emprendió un estudio en el que se comparó el uso de tamoxifeno durante dos años con la sola observación (Baum, 1988), y también hubo un estudio escocés en el que se compararon cinco años de administración de tamoxifeno con la sola observación (Breast Cáncer Triáis Committee, 1987); ambos señalaron una ventaja global en la supervivencia en mujeres que recibieron tamoxifeno. Se ha demostrado también que el tamoxifeno es eficaz cuando se emplea después de la quimioterapia de combinación en posmenopáusicas (Falkson y col., 1990). En dicho ensayo, el uso de tamoxifeno durante cinco años parece haber sido superior a un año de tratamiento. En la actualidad es tema de investigación si el tratamiento con tamoxifeno como coayudvante debe prolongarse por tiempo indefinido o durar sólo un intervalo finito. El tamoxifeno se estudia como posible agente quimiopreventivo en mujeres muy propensas a presentar cáncer mamario. Las investigaciones se emprendieron porque, además de evitar que el cáncer mencionado surja en modelos animales, el tamoxifeno disminuye también la incidencia de segundos cánceres mamarios primarios en mujeres que reciben hormonoterapia coadyuvante. La razón de riesgo :beneficÍo es diferente si se intenta evitar la enfermedad que ya se diagnosticó y, por tanto, se han planeado estudios de prevención con atención especial a ios posibles efectos adversos a largo plazo. Toxicidad clínica. Las reacciones adversas más frecuentes al tamoxifeno son bochornos, náusea y vómito, que pueden surgir incluso en 25% de las mujeres, aunque rara vez son lo bastante intensas para obligar a interrumpir el uso del fármaco. Con me-

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ñor frecuencia se han detectado irregularidades menstruales, expulsión de sangre y secreciones por vagina, prurito vulvar y dermatitis. Ha surgido preocupación creciente por la probabilidad de que el tamoxifeno cause cáncer endometrial. La incidencia de esta neoplasia parece ser dos tantos mayor (como mínimo) en mujeres que recibieron 20 mg de tamoxifeno al día durante dos años o más, que en testigos sin tratamiento. Las mujeres que recibieron tamoxifeno deben ser sometidas cuando menos cada año a exploración ginecológica, y deberán señalar al médico cualquier síntoma o signo eventual, como molestias del aparato reproductor o expulsión de sangre por vagina (Fisher, 1994). Otros métodos que pueden ser útiles (aunque no se ha corroborado su utilidad) en la vigilancia de mujeres que reciben tamoxifeno son la ultrasonografía vaginal, para valorar el espesor de la franja de endometrios, y la biopsia por aspiración de esta capa.

de estimular la hipófisis, lo cual no debe ser motivo para interrumpir el tratamiento {véase en el capítulo 55 lo referente a la obtención de antagonistas competitivos de GnRH que podrían eliminar este efecto adverso de los agonistas de GnRH de larga acción). Es posible evitar la exacerbación de la enfermedad mediante la administración conjunta de leuprolida y un antiandrógeno como la flutamida (véase más adelante). Esta última bloquea las acciones de los andrógenos testiculares y suprarrenales. Las investigaciones en seres humanos sugieren que la terapia de combinación permite una supervivencia un poco más larga que la que se logra con la sola leuprolida. Ni leuprolida ni goserelina se administran por vía oral; sin embargo, se dispone de una forma de depósito del péptido que se aplica una vez al mes (LUPRON

La administración de tamoxifeno conlleva otros posibles efectos adversos, en particular si se hace por largo tiempo. El fármaco posee algunas propiedades estrogénicas y, por ello, incrementa el peligro de trastornos tromboembólicos. A semejanza del estrógeno, el tamoxifeno es un carcinógeno para el hígado en animales, aunque no se ha señalado incremento en la frecuencia de carcinoma hepatocelular primario en mujeres que lo recibieron; en cambio, se han demostrado depósitos retiñíanos, disminución de la agudeza visual y cataratas, aunque no se ha precisado la frecuencia con que surgieron dichos cambios (Longstaff y col., 1989). El efecto estrogénico del tamoxifeno pudiera tener consecuencias positivas más allá de su capacidad de evitar la recidiva por la presencia de cáncer mamario. El fármaco permite identificar la aparición de osteoporosis en posmenopáusicas (Formander y col., 1990). Además, a semejanza de algunos estrógenos, el tamoxifeno disminuye el colesterol sérico total, el colesterol de LDL y las lipoproteínas, e incrementa el nivel de apolipoproteína Al, con lo cual puede disminuir el peligro de infarto del miocardio (Love y col., 1994).

ANTIANDROGENOS NO ESTEROIDES

ANÁLOGOS DE LA HORMONA LIBERADORA DE CONADOTROPINA Un avance reciente de interés considerable es la síntesis de análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) (cap. 55). En pacientes de carcinoma prostático que recibieron goserelina, leuprolida y análogos péptidos afines con actividad agonista perdurable, se ha observado reducción notable en las concentraciones circulantes de gonadotropinas y testosterona. Los compuestos de esta categoría poseen efectos bifásicos en la hipófisis. Inicialmente estimulan la secreción de las hormonas foliculostimulante (FSH) y luteinizante (LH); no obstante, con la administración prolongada las células desensibilizan la acción de los análogos de GnRH. y, en consecuencia, se inhibe la secreción de LH y FSH y la de testosterona disminuye a niveles propios de la castración en varones, y las de estrógenos a los propios de las posmenopáusicas. Los ensayos con asignación aleatoria en personas con carcinoma prostático han demostrado que la leuprolida produce respuestas que equivalen a las logradas con dietiletilbestrol, y con toxicidad mucho menor. Puede surgir un efecto adverso notable, que es una exacerbación transitoria de la enfermedad, por la capacidad inicial de la leuprolida

DEPOT).

Flutamida La flutamida (EULEXÍN) es un antiandrógeno no esteroide cuyo uso ha sido aprobado en Estados Unidos en combinación con la terapia de GnRH concomitante en personas con cáncer de próstata. En esta situación se ha demostrado que la flutamida evita la reacción de exacerbación inducida por el incremento de testosterona que a veces se observa con la administración del agonista GnRH solo. En teoría, la administración de antiestrógeno combinado con un agonista de GnRH permite un bloqueo androgénico más completo al inhibir en forma adicional los efectos biológicos de andrógenos producidos en las suprarrenales. Por consiguiente, los estudios con asignación aleatoria que compararon el tratamiento con la sola leuprolida y la combinación de ella y flutamida han demostrado mejoría en la calidad de vida y la supervivencia en personas que recibieron los dos fármacos (Benson y col., 1991). La flutamida inhibe la translocación del receptor de andrógeno desde el citoplasma hacia el núcleo, en el hipotálamo y la próstata. Si se utiliza como agente único en las dosis usuales de 250 mg por vía oral tres veces al día, posee notable actividad antitumoral en el cáncer avanzado de la próstata (Delaere y Van Thillo, 1991), en tanto que en cerca de 50% de los pacientes conserva la libido. La flutamida incrementa la liberación de FSH y LH, y hace que aumenten las concentraciones plasmáticas de testosterona y dihidrotestosterona (Knuth y col., 1984), pero por la inhibición que ejerce en la unión de estrógeno a su receptor intracelular surge un bloqueo del efecto androgénico. La flutamida se transforma rápidamente en a -hidroxiflutamida cuya vida media plasmática es de cinco a seis horas y ejerce un bloqueo androgénico más potente que el compuesto original. Con el plan habitual de 250 mg tres veces al día, las concentraciones plasmáticas de hidroxiflutamida varían de un máximo de 8.5 fiM a un mínimo de3.4/íM. Se ignora si los efectos antiandrogénicos de la flutamida bastan para superar dichos cambios hormonales a nivel de la célula tumoral, pero la sola administración de flutamida no puede considerarse como un método de primera línea contra el cáncer prostático, mientras no se completen los estudios de esta enfermedad en seres humanos. En ocasiones surgen diarrea, náusea, vómito y anormalidades reversibles de la función hepática, como signos de toxicidad notable del fármaco, junto con un grado va-

Capitulo 51

riable de pérdida de la función sexual, disminución de la libido, bochornos y ginecomastia y mastodinia.

MODIFICADORES DE LAS RESPUESTAS BIOLÓGICAS Esta categoría de fármacos incluye agentes o métodos que modifican favorablemente la respuesta biológica del individuo contra una neoplasia; a este grupo pertenecen sustancias que actúan de manera indirecta para mediar sus efectos antitumorales (como sería ai intensificar la respuesta inmunitaria a células neoplásicas) o directamente en las células tumorales (como serían agentes de diferenciación). La tecnología de DNA recombinante ha facilitado en grado sumo la identificación y la producción de diversas proteínas humanas con efectos potentes en la función y la proliferación de células normales y neoplásicas. Entre las proteínas que están en fase de estudio en seres humanos se cuentan los interferones (caps. 50 y 52), las interleucinas (cap. 52), factores de crecimiento hematopoyético, como la eritropoyetina (cap. 53), así como los factores estimulantes de colonias de granulocitos y de granulocitos y monocitos (G-CSF y GM-CSF [véase más adelante]), el factor de necrosis tumoral y diversos anticuerpos monoclonales y vacunas tumorales. En Estados Unidos se ha aprobado el uso en seres humanos de algunos de los agentes mencionados, por su actividad en enfermedades específicas. Por ejemplo, se ha aprobado la utilización de interferón-a en tricoleucemia (leucemia de células vellosas), condiloma acuminado y sarcoma de Kaposi que surgen en el marco de SIDA; la interleucina-2 en cáncer de ríñones; el G-CSF como profiláctico contra la neutropenia inducida por la oncoterapia, y el GM-CSF para rescate en caso de ineficacia de injerto o para apresurar ta recuperación del injerto en receptores de trasplante de médula ósea auto loga. Se ha aprobado el empleo de otros agentes biológicos en el tratamiento de enfermedades no malignas, como interferón-/? en esclerosis múltiple e interferón-gamma en enfermedad granulomatosa crónica. Tal vez los estudios clínicos actuales amplíen la utilidad de los agentes biológicos en el tratamiento del cáncer. Se estudia la capacidad de las interleucinas 3 y 6 para mejorar la recuperación plaquetaria; se valora la interleucina-1 como mieloprotector y quimiosensibilizante, y está en fase de investigación el factor transformante de envejecimiento (TGF) /í por su capacidad de evitar la mucositis. Los productos biológicos aprobados para el tratamiento de! cáncer o para protección de la mielotoxicidad en la oncoterapia se exponen en párrafos siguientes.

Fármacos antineoplásicos

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posibilitó tos primeros esfuerzos para tratar el cáncer utilizando linfocitos específicamente citoliticos contra las células cancerosas (Morgan y col., 1976). Más que ser directamente citotóxica; la IL-2 induce y amplía las respuestas citolíticas de los linfocitos T contra células tumorales. Los estudios clínicos han investigado la actividad antitumoral de IL-2 como agente único o con terapia celular "adoptiva", que emplea linfocitos análogos estimulados por la interleucina en cuestión, obtenidos por leucaféresis, las llamadas células asesinas activadas por linfocina (LAK). Los estudios con asignación aleatoria no han indicado que la adición de células LAK al régimen terapéutico mejore la cifra de respuesta global (Rosenberg y col., 1989). Estudios actuales sobre terapia celular ado^ftva usan poblaciones ampliadas de linfocitos obtenidos de bropsias tumorales y ampliados in vitro, los llamados linfocitos infiltrantes de tumores (células TIL) (Rosenberg y col., 1994). Dado que la vida media de la JL-2 en seres humanos es breve (tv,a = 13 min; tvfi = 85 min) (KSprad y col., 1990), en casi todos tos protocolos clínicos se ha evaluado el goteo continuo o la aplicación de múltiples dosis intermitentes. En otros más se ha explorado el uso de IL-2 encapsulada en liposomas, y la conjugación de IL-2 con polietilenglicot, para ampliar su vida media y mejorar su llegada a las células inmunitarias en tumores. Estas formas distintas de administración de IL-2 están en fase experimental (Bukowski y col., 1995). Se ha demostrado la mayor actividad antitumoral con el protocolo de dosificación más intenso: goteo intravenoso continuo durante cinco días y en semanas alternas en un total de dos ciclos, o administración intravenosa rápida cada ocho horas, diariamente durante cinco días en semanas alternas. Es posible que las toxicidades de IL-2 dependan de la activación y la expansión de linfocitos citoliticos en órganos y dentro de vasos, que culminen en inflamación y fuga vascular, y la liberación secundaria de otras citocinas como el factor de necrosis tumoral y el interferón por las células activadas. Cuando se usan las dosis máximas toleradas de 600 000 U/kg cada ocho horas en un total de cinco días, la interleucina-II causa hipotensión, arritmias, edema periférico, hiperazoemia prerrenal, incremento en las cifras de la función hepática, anemia, trombocitopenia, náusea, vómito, diarrea, confusión y fiebre (Rosenberg y col., 1989). En casos de melanoma maligno y cáncer avanzado de células renales se ha señalado actividad antitumoral reproducible, y se observan cifras de respuesta (parcial y completa) en 20 a 30% de los pacientes. La reacción completa (en 5 a 10% de todos los pacientes) parece ser duradera, y algunas personas permanecen exentas de enfermedad después de cinco años de tratamiento. Se estudia el uso de IL-2 en el tratamiento de la leucemia mielógena aguda, enfermedad que puede inducir remisión en personas que han mostrado recidiva de su mal (Meloni y col., 1994). En algunos estudios en que se ha administrado IL-2 después del trasplante de médula ósea, la IL-2 parece alargar el tiempo de remisión, en comparación con los testigos históricos (Fefer y col., 1993). Están en marcha investigaciones con asignación aleatoria, para evaluar en forma prospectiva la hipótesis anterior.

Interleucina-2 (IL-2)

Factor estimulante de colonias de granulocitos

El aislamiento de una citocina llamada inicialmente factor de crecimiento de células T al que se dio el nuevo nombre de IL-2,

El filgrastim (NEUPOGEN) es un factor estimulante de colonias de granulocitos que se distribuye comercialmente (G-CSF). En Es-

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Sección X Quimioterapia de las enfermedades neoplásicas

tados Unidos ha sido aprobado para empleo en seres humanos en la profilaxia de la neutropenia inducida por quimioterápicos. En un principio se le aisló y clonó de una línea de cáncer celular de vejiga del ser humano (Souza y col., 1986). In vitro el factor en cuestión, además de inhibir la población de precursores de granulocitos neutrón los también aumenta la función de estas células al intensificar la quimiotaxia y la citotoxicidad dependiente de anticuerpos. Sus efectos se limitan a la línea de granulocitos y también intensifican la movilización de las células precursoras en sangre periférica después de quimioterapia citotóxica. En voluntarios normales o cancerosos que no recibían otro tratamiento, la administración de G-CSF ocasionó una disminución inicial de los neutrófilos circulantes en término de una hora, a lo que siguió un incremento dependiente de la dosis (1 a 60 ¿ig/kg de peso al día) en el número absoluto de neutrófilos (ANC) (Morstyn y col., 1989). Estudios en que se valoró la capacidad de G-CSF para evitar la neutropenia de la quimioterapia de dosis altas, han demostrado que el tratamiento permite mejorar el ANC, administrar la quimioterapia conforme al horario y las dosis prescritas, y reducir los días de recuperación intrahospitalaria de neutropenia febril (Gabrilove y col., 1988; Crawford y col., 1991). No se ha dilucidado aún si La mayor intensidad de las dosis de antineoplásícos que permitió el uso de G-CSF se traducirá en una mayor supervivencia del paciente. La dosis recomendada de G-CSF es de 5 /¿g/kg/día en plano subcutáneo, y se inicia 24 h después de haber completado la quimioterapia que se continuó hasta que el número de leucocitos excede de 10 000 cé!ulas//íl. En estas dosis hay tolerancia muy satisfactoria del agente. El único efecto tóxico constante es el dolor óseo en la porción baja del dorso, el esternón y la pelvis, quizá por expansión de las células y un mayor flujo sanguíneo en el espacio medular.

Factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos El sargramostim (LEUKINE, PROKINE), un factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos (GM-CSF), se ha aprobado en Estados Unidos para tratar injerto de médula ósea fallido, o para apresurar la recuperación del injerto en quienes se efectuará trasplante autólogo de médula ósea. El GM-CSF fue purificado inicialmente de una línea de células linfoblastoides infectadas por leucemia de células T que se clonaron en 1985 (Wong y col., 1985). Los efectos in vitro de GM-CSF son más proteiformes que los del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), dado que el agente es activo en una fase más temprana de la vía de diferenciación de la célula precursora pturipotencial. La administración de GM-CSF provoca reacción de macrófagos, neutrófilos y eosinófilos, con proliferación y una mayor citotoxicidad celular que depende de anticuerpos (López y col., 1986). La glucosilación de GM-CSF es variable y depende del hecho de que la preparación se haya obtenido de levaduras (glucosiladas) o de bacterias (no glucosiladas). En voluntarios normales o cancerosos que no reciben tratamiento, el GM-CSF hace que aumente el número de neutrófilos (en forma dependiente de la dosis) y también en el número de eosinófilos y macrófagos. En el caso de trasplante de médula ósea autóloga, el GM-CSF apresura la recuperación de neutrófilos en la sangre periférica,

al tiempo que disminuye la necesidad de antibióticos para tratar la neutropenia febril (Nemunaitis y col., 1991). Al parecer, la toxicidad de los preparados de GM-CSF depende, por lo menos en parte, del hecho de que la molé6ula esté glucosilada o no. El producto glucosilado suele causar fiebre, dolor de huesos y mialgias. El producto no glucosilado posee toxicidad similar, pero además causa pericarditis y un fenómeno 3e "primera dosis" que incluye hiperemia facial, hipotensión, hipoxia y taquicardia. Los síntomas mencionados disminuyen conforme se prosigue el ciclo terapéutico, pero aparecen al comenzar cada ciclo ulterior. La dosis recomendada de GM-CSF es de 250 ¿íg/m2 por vía intravenosa en un lapso de dos horas al día. El goteo continuo o la aplicación subcutánea parece que generan una mejor respuesta que la dosis aplicada por goteo durante dos horas.

PERSPECTIVAS El tratamiento actual del cáncer depende fundamentalmente de la cirugía, la radiación y la quimioterapia; sin embargo, la evolución en los conocimientos de la biología de la transformación cancerosa y las diferencias en el control de la proliferación de células normales y neoplásicas ha señalado innumerables opciones para el tratamiento de este trastomo. Como punto fundamental, en dichos conocimientos ha estado el dilucidar fenómenos en el ciclo celular que vigilen la integridad de DNA, frenen la progresión por el ciclo mencionado cuando falten nutrimentos o factores de crecimiento, y dirijan la célula a la apoptosis (muerte celular programada), cuando los factores intrínseco o extrínseco son desfavorables para la supervivencia. Como cabría esperar, cualquier avería en la "maquinaria" que controla la proliferación celular normal puede tener consecuencias que estimulen la transformación cancerosa, a saber: una perdida de los controles del ciclo celular, como sería la mutación o la deleción de los oncogenes p53 y pió, incrementos en los genes que protegen las células de la apoptosis (como el gen bcl-2 que es translocado en los linfomas nodulares), y un incremento en la expresión de D ciclina (el oncogén/?ra¿) que permite la incorporación de la célula en la síntesis de DNA. Todos los cambios mencionados estimulan la proliferación celular y también incrementan la frecuencia con que las células mutantes y farmacorresistentes "escapan" a los mecanismos de vigilancia normal y a la apoptosis. La pérdida de la vía apoptótica en sí misma predispone a la resistencia a la radioterapia y los fármacos. Por tanto, se hacen esfuerzos importantes por identificar compuestos que restauren la apoptosis y los controles del ciclo celular. Un problema extraordinariamente difícil es reponer una función faltante, como la que resulta de la mutación del gen p53, y en esta tarea se busca una molécula pequeña que sustituya la función de una proteína compleja (Takimoto y Chabner, 1995). Otras pautas para el descubrimiento de oncoterapia y la obtención de fármacos han surgido de la investigación en

Capítulo 51

biología tumoral e incluye la diferenciación de inductores e inhibidores de la angiogénesis y la metástasis (Folkman e Ingber, 1992)., El campo de la inducción de la diferenciación ha recibido atención especial a partir del descubrimiento de la eficacia del ácido holo-írans-retinoico en el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda. El ácido recién mencionado, a pesar de que como agente único no tiene efecto terapéutico, induce remisión de la enfermedad refractaria a fármacos y lo logra sin el periodo de hipoplasia celular que es característico de los citotóxicos. En la actualidad están sometidos a estudio agentes hormonales, sustancias químicas planares/polares y diversos retinoides y análogos de vitamina D, como fármacos de diferenciación en el cáncer establecido y para evitar la evolución de la enfermedad premaligna. Conforme los métodos genéticos puedan identificar cada vez mejor a las personas en gran peligro de sufrir cáncer, el énfasis en la atención de fármacos antineoplásicos se orientará inevitablemente a la identificación de productos preventivos o de diferenciación. Los mejores conocimientos de la angiogénesis y su importancia para permitir que las células cancerosas cuenten con aporte sanguíneo generoso también ha abierto nuevas posibilidades para la obtención de fármacos anticancerosos: inhibidores de la proliferación de cé-

Fármacos antineoplásicos

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lulas epiteliales que incluyen agentes establecidos como paclitaxel, y también medicamentos experimentales como anticuerpos monoclonales a factores de crecimiento endotelial e inhibidores de la formación de los citosqueletos de actina en células endoteliales. Además de estos esfuerzos por descubrir fármacos "predeterminados", se hacen otros en estudios clínicos que exploran la posibilidad de "predisponer" al sistema inmunitario a combatir el cáncer. Dichos métodos incluyen vacunas oncoespecíficas orientadas contra antígenos peculiares, como los productos de oncogenes o los de genes translocados, anticuerpos monoclonales que cuenten con toxinas o radioisótopos (Kawakami y col., 1994), y los componentes genéticamente manipulados del sistema inmunitario. Cada uno de estos métodos ha pasado a la etapa de estudios clínicos iniciales, pero con excepción del uso de IL-2 en cáncer y melanomas renales, ninguno ha demostrado actividad antitumoral convincente y duplicable. Las futuras ediciones de este texto sin duda incluirán tipos mucho más diversos de fármacos eficaces y hay razones para ser optimistas sobre las perspectivas, como un conjunto cada vez más eficaz y específico de medios de diversa índole para combatir esta enfermedad mortal.

Véase una descripción más completa de las enfermedades neoplásicas, en los capítulos 309 a 311 y 317 a 328 enHarríson: Principios de Medicina Interna, 13a ed., McGraw-Hill/Interamericana de España, 1994. BIBLIOGRAFÍA Agarwal, R.P. Inhibitors of adcnosine deaminase. Pharmacol. Tker., 1982,17:399-429. Agarwal, R.P., Spector, T„ and Parks, R.E., Jr. Tight-binding inhibitors. IV. Inhibition of adenosine deaminases by various inhibitors. Biochem. Pharmacol., 1977, 26:359-367. Alberts, D.S., Chang, S.Y., Chcn, H.S.G., Larcom, B.J., and Jones, S.E. Pharmacokinetics and metabolism of chlorambucil in man: a preliminary report. Cáncer Treat. Rev., 1979a, 6 Suppl.:9-\1. Alberts, D.S., Chang, S.Y., Chen, H.S.G., Moon, T.E., Evans, T.L., Furaer, R.L., Himmelstein, K., and Gross, J.F. Kinetics of intravenous meiphalan. Clin. Pharmacol. Ther.. 1979b, 26:73-80. Allegra, C.J., Fine, R.L., Drake, J.C., and Chabner, B.A. The effect of methotrexate on intracellular folate pools in human MCF-7 breast cáncer cells: evidence for direct inhibition of purine synthesis. J. Biol. Chem., 1986,26;:6478-6485. Allegra, C.J., Chabner, B.A., Tuazon, CU., Ogata-Arakaki D., Baird, B„ Drake, J.C., Simmons, J.T., Lack, E.E., Shelhamer, J.H., Balis, E, Walker, R., Kovacs, J.A., Lañe, H.C., and Masur, H. Trimetrexate for the treatment of Pneumocystis carinii pneumonía in patients with acquired immunodeficiency syndrome. JV. Engl. J. Med., 1987a, 5/7:978-985. Allegra, C.J., Hoang, K„ Yeh, G.C., Drake, J.C., and Baram, J. Evidence for direct inhibition of de novo purine synthesis in human MCF-7 breast cells as a principal mode of metabolic inhibition by methotrexate. J. Biol. Chem., 1987b, 262:13520-13526. Alper, J.C., Wiemann, M.C., Rueckl, F.S., McDonald, C.J., and Calabresi, P. Rationally designed combination chemotherapy for the treatment of patients with recalcitrant psoriasis. /. Am. Acad. Dermatol., 1985, ;5:567-577.

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Fármacos aiuineoplásicas

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S E C C I Ó N

XI

FÁRMACOS PARA INMUNOMODULACION

CAPITULO

52

INMUNOMODULADORES: FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES E INMUNOESTIMULANTES Robert B. Diasio y Albert F. LoBuglio

En el capítulo presente se hace una revisión breve de la respuesta inmunitaria, para aportar datos generales sobre los sitios en que puede producirse inmunomodulación. La inmunosupresión farmacológica se describe en términos de principios generales, "objetivos" potenciales, indicaciones mayores y efectos adversos, secundarios y no deseados. Se expone lo referente a cuatro categorías de inmunosupresores: ciclosporina y tacrolimo (antes FK506), esteroides corticosuprarrenales (véase también cap. 59), citotóxicos {Véanse caps. 51 y 64) y reactivos a anticuerpos. Se ofrece una revisión del campo de los inmunoestimulantes farmacológicos; se analizan los principios generales y los objetivos posibles antes de señalar las indicaciones clínicas de la inmunoestimulación y describir los agentes con que se cuenta para uso terapéutico, incluso citocinas como la interleucina-2, agentes sintéticos como el levamisol (cap. 42), y la isoprinosina, el dipéptido muramilo y otros coadyuvantes naturales. El capítulo concluye con un comentario breve sobre fármacos que están en estudio clínico, y se mencionan nuevos métodos que quizá se perfeccionen en los próximos años.

RESPUESTA INMUNITARIA La inmunidad específica ha evolucionado hasta convertirse en un mecanismo de defensa extraordinariamente complejo en organismos superiores. En el ser humano, la respuesta inmunitaria está compuesta de dos mecanismos principales: inmunidad mediada por células, e inmunidad humoral (por anticuerpos) (Nossal, 1987). Ambas respuestas poseen un alto nivel de especificidad orientado a epitopos antigénicos expresados en componentes moleculares de agentes infecciosos, células heterólogas (de trasplante) o transformadas (cancerosas), e incluso células autólogas (autoinmunidad). En la figura 52-1 se detallan los componentes celulares que intervienen en la respuesta inmunitaria. Las poblaciones celulares que participan en dicha respuesta liberan diversos factores de crecimiento y activación solubles (citocinas) (cuadro 52-1), e intervienen de manera decisiva en el inicio y la regulación de estas respuestas inmunitarias (Bellanti y col., 1994; Kroemer y col., 1993). Los genes de estas citocinas han sido clonados y expresados in vitro para producir preparados puros de citocina. En términos generales las citocinas poseen múltiples efectos en diferentes tipos celulares; a menudo comparten efectos similares o sinérgicos y quizás actúen en la respuesta inmunitaria en muy diversos mensajes moleculares que "orquestan" las interacciones y el control de las células individuales que componen dicha respuesta.

La figura 52-2 muestra las fases o etapas decisivas en la generación de una respuesta inmunitaria. El reconocimiento de antígenos específicos por parte de los linfocitos T comprende un receptor en la superficie de dichas células (receptor propio de células T), que reconoce y se liga a secuencias breves de péptídos unidos al complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) (Ohno, 1994) en la superficie de las células "de presentación del antígeno" (APC) (Germain, 1986). Para generar o inducir una respuesta inmunitaria mediada por células T CD4, las células especiales de presentación del antígeno (células dendríticas, macrófagos y células B activadas), internalizan la proteína activada, con ulterior proteólisis y generación de péptidos (que tienen ocho a 14 aminoácidos de longitud) que más tarde son armados (ensamblados) con moléculas MHC clase II y expuestos en la superficie celular. La unión de receptores específicos de los linfocitos T del complejo de péptido-MHC clase II activa la célula CD4 para que prolifere y con ello libere linfocinas; estas células CD4 inmunitarias median la hipersensibilidad tardía (reacción inflamatoria) cuando establecen contacto con el mismo MHC II y péptidos. Además, esta respuesta por parte de los linfocitos T CD4, con la generación de linfocinas, es una condición necesaria para que se originen los otros dos componentes de la respuesta inmunitaria, que son linfocitos Tcitolíticos, y la respuesta de anticuerpos. Por tanto, las células CD4 han sido llamadas "auxiliares". 137!

1372

Sección XI Fármacos para inmunomodulación

I médula ósea

precursores eritroides y mieloides

eritrocitos neutrófilos basófilo eosinófilos plaquetas Lcélulas cebadas células presentadoras de antígeno (APC) células dendríticas macrófagos

célula precursora pluripotencial

célula citotóxica CD8

célula CD8 APC

célula supresora CD8

¡IL-2

célula T

célula auxiliar CD4 "preparada"

célula inmunitaria CD4

IL-1

precursores linfoides

APC

célula anamnésica

célula CD4 i.!

! IL-5 IL-6

."f!

t

célula plasmática anticuerpo

célula B

\|: |

célula !]gf anamnésica

célula p r e - B

Fig. 52-L Esquema simplificado del origen y la relación de las células que participan en la respuesta inmunitaria. ** * , * *

V

•

•'

*

•

En el esquema se advierte que la médula ósea genera células "presentadoras" tie antígeno (APC; macrófagos y células dendríticas), células que participan en la inflamación, y precursores linfocíticos. Se muestra por las flechas azules de guiones la importancia de la célula CD4 "preparada" o activada (célula "auxiliar" CD4) con su influencia en otras células T y B. También se muestran algunas de las linfocinas (interleucinas: IL-1, -2, -3, -4, -5, -6. Véase también el cuadro 52-1) que participan en la respuesta inmunitaria.

El receptor de célula T de las células CD8 es específico para complejos de péptido-MHC clase I en la superficie de las células presentadoras del antígeno. En el organismo casi todas las células de este último tipo expresan también MHC clase II. El componente peptídico del MHC clase II deriva de proteínas endógenas sintetizadas dentro de las células (como infecciones virales, transformación maligna o antígenos de trasplante). Las proteínas exógenas son expresadas por las células presentadoras de antígeno y se ligan dentro del surco de los péptidos de MHC clase I,

para su presentación. El reconocimiento y la unión del receptor de células T CD8 al complejo péptido-MHC clase I, en forma concertada con las linfocinas de las células auxiliares CD4, hacen que se produzcan células T citolíticas capaces de hacer lisis directa de las células predeterminadas o "células objetivo", si estas últimas poseen en su superficie el complejo específico de péptido-MHC. La respuesta inmunitaria humoral es mediada por linfocitos B y sus receptores de superficie (inmunoglobulinas de membrana), que reconocen epitopos expresados en la

Capitulo 52

¡nmunomoduiadores: fármacos ¡nrmmosupresores e inmvnoestimuiantes

1373

Cuadro 52-1. Efectos seleccionados de las citocinas en la respuesta inmunitaria Interleucina-1 (IL-1) Interleucina-2 (IL-2) Interleucina-3 (IL-3) Interleucina-4 (IL-4) Interleucina-5 (IL-5) Interleucina-6 (IL-6) Interleucina-7 (IL-7) Interleucina-8 (IL-8) Interleucina-9 (IL-9) Interleucina-10 (IL-10) Interleucina-11 (IL-11) Interleucina-12 (1L-12) Interferón a Interferón y (IFN-y) Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) Factor de necrosis tumoral (TNFcr^í)

Estimulación de células precursoras tempranas de médula ósea y precursores linfocíticos Proliferación de células T y generación de células "asesinas" Proliferación de lineas celulares de médula ósea; células B y T Activación de células B y T y macrófagos Generación de eosinófilos por médula ósea Proliferación de médula ósea y células plasmáticas Estimulación de células B y T; función sinérgica con IL-2 Función quimiotáctica en neutrófilos, células B y T Proliferación de células cebadas Inhibición de células T Acción sinérgica con IL-3 Acción sinérgica con IL-2 Activación de macrófagos, linfocitos T y actividad de células asesinas naturales Activación de macrófagos, y células T, mayor expresión de MHC Proliferación de médula ósea y activación de células presentadoras de antígeno Efecto citotóxico de células tumorales; estimulación de inflamación

superficie de moléculas proteínicas intactas. La generación de una respuesta de anticuerpos necesita de la activación de las células T auxiliares CD4 (como se describió antes) por interacción de las células CD4 y por linfocinas con células B cuyo receptor superficial de inmunoglobulina se ha ligado al antígeno proteínico (Powrie y Coffman, 1993). Si se produce esta respuesta coordinada, las células B proliferan, se diferencian en plasmacitos y secretan moléculas de anticuerpo que se ligan a epitopos en las superficies de las moléculas proteínicas. La respuesta inmunitaria inicial (primaria) evoluciona en un lapso de ocho a 14 días. Parte de ella incluye la generación de linfocitos B y T "anamnésicos", que permiten contar con un sistema a largo plazo para una respuesta inmunitaria rápida con la nueva exposición al antígeno (respuesta anamnésica o secundaria); esto permite que se originen células T inmunitarias y anticuerpos en términos de uno a tres días de exposición al antígeno para control rápido o destrucción del estímulo inmunitario.

secundarias. Las primeras fases en la respuesta inmunitaria primaria descrita en párrafos anteriores, es decir, el procesamiento antigénico, la proliferación celular, la síntesis de linfocina y su diferenciación, son más sensibles a la terapia inmunosupresora. En cambio, una vez que se establece la memoria inmunitaria, el tratamiento inmunosupresor tendrá, en términos generales, sólo efectos modestos. 2. Los agentes inmunosupresoresno tienen el mismo efecto en todas las respuestas inmunitarias. La dosis necesaria para inhibir una respuesta inmunitaria a un antígeno puede diferir de la requerida para producir el mismo efecto con otro distinto. 3. Hay mayor probabilidad de que la respuesta inmunitaria se inhiba cuando la terapia inmunosupresora se comienza antes de la exposición al inmunógeno, en vez de después de ocurrida ésta. Resulta irónico que casi todas las enfermedades experimentales humanas se tratan después de ocurrida la exposición, es decir, después de que la autoinmunidad se estableció y es clínicamente manifiesta, o después de colocar los injertos.

INMUNOSUPRESIÓN Principios generales Los principios siguientes son fundamentales para el logro de una inmunosupresión clínicamente eficaz. 1. Las respuestas inmunitarias primarias iniciales se pueden suprimir con mayor facilidad y eficacia que las

Indicaciones clínicas para utilizar terapia inmunosupresora En varias situaciones clínicas, el tratamiento se orienta a suprimir una respuesta inmunitaria indeseable. Las principales indicaciones actuales para la inmunosupresión incluyen trasplantes de órganos, reacción de enfermedad

1374

Sección XI Fármacos para inmitnomodulación Presentación del antígeno

Interacción con el receptor

Receptor de células T CD8, • además de la interacción molecular accesoria

MHC de clase l/péptido •células alógenas •células infectadas por virus •células cancerosas

Fase efectora

- > Células T asesinas CD8

Citocinas

citocinas MHC clase ll/pépt¡do •células dendríticas • macróf agos •células B activadas

-•

Receptor d e células TCD4 además, interacción molecular accesoria;

*•

Célula ínmunitaria CD4/ hipersensibilidad tardía

citocinas

Antígeno proteínico

•^ Receptor Ig de células B

- ^ Células plasmáticas

t anticuerpo F'tg. 52-2. Resumen de la generación de respuestas inmunitarias especificas. MHC - complejo mayor de histocompatibilidad .

hemolítica de Rh en el neonato y tratamiento de trastornos autoinmunitarios. Trasplante de órganos. Para trasplantar tejidos de una persona a otra se necesita suprimir la respuesta Ínmunitaria normal en el receptor, a fin de evitar el rechazo del tejido donado "heterólogo". En los últimos 30 años ha sido factible hacer con buenos resultados trasplantes de aloinjertos, más bien porque se ha dispuesto de agentes inmunosupresores eficaces. Al principio se incluían citotóxicos inespecíficos (como azatioprina y ciclofosfamida) y corticosteroides (como \aprednisona). Más tarde, a todo ese arsenal se agregaron ciclosporina y tacrolimo, y en fecha más reciente el mofetilo micofenolato. Las sustancias citotóxicas inespecíficas logran su efecto inmunosupresor por inhibición de la proliferación linfocítica, pero también producen un efecto tóxico indeseable en otras células en etapa de proliferación rápida, como las de la médula ósea y las de las vías gastrointestinales. Ello puede ocasionar efectos adversos graves que incluyen supresión de la médula e infecciones. Cuando se agregan corticosteroides se incrementa todavía más el peligro de infecciones graves y de otras complicaciones. Con la introducción de ciclosporina, y en fecha más reciente,

del tacrolimo, se han evitado muchos de los efectos tóxicos señalados. Más que a cualquier otro agente, a la ciclosporina se debe el gran aumento en el número de trasplantes de órganos que se llevan a cabo venturosamente. Los regímenes actuales utilizados para el trasplante de riñones, corazón, hígado, pulmones, páncreas y médula ósea incluyen ciclosporina y prednisona (Barry, 1992). La azatioprina se empleó en combinación con ambos agentes, en particular en trasplantes de riñones y corazón. En el caso de rechazo agudo son eficaces las globulinas inmunitarias linfocítica y antitimocitica (equina) y el muromonab-CD3, un anticuerpo monoclonal. En el trasplante de médula ósea ha sido útil la ciclofosfamida para el tratamiento inicial. Ha habido interés en la utilización de anticuerpos monoclonales antes del trasplante para eliminar a la médula ósea de células tumorales indeseables o linfocitos T que intervienen en la enfermedad de injerto contra huésped. Inmunosupresión selectiva: prevención dé la enfermedad hemolítica por Rh en el neonato. Uno de los tratamientos ínmunosupresores más eficaces y específicos con que se cuenta es el régimen para evitar la enfermedad hemolítica por Rh en el neonato. Este método tiene por objeto

Capitulo 52

Inmunomoduiadores: fármacos inmunosupresores e inmunoestimuíantes

controJar selectivamente la respuesta inmunitaria que surge en una mujer Rh-negativa que se sensibiliza al antígeno D en los eritrocitos de su feto Rh-positivo en el momento de nacer (o en él aborto espontáneo o el embarazo ectópico), cuando los eritrocitos fetales pueden cruzar la placenta y llegar a la circulación de la gestante. Con cada nuevo embarazo aumentará el título de anticuerpos contra células Rhpositivas, con gran posibilidad de transferir el anticuerpo al feto durante el tercer trimestre (Hadley y Kumpel, 1993), lo que puede culminar en la eritroblastosis fetal o la enfermedad hemolítica del neonato (Duerbeck y Seeds, 1993). En esta situación, la base de la inmunosupresión es el hecho de que la respuesta de anticuerpos primaria a este antígeno heterólogo (antígeno D) puede bloquearse si se administra en forma pasiva anticuerpo contra D en el momento de exposición al antígeno. La globulina inmunitaria a Rh(D) es una solución de globulina IgG humana que contiene una fracción enriquecida de anticuerpos contra el antígeno D. Si se administra el anticuerpo contra Rh(D) a la gestante Rh-negativa en término de 72 h de nacer un producto Rh-positivo (o cualquier otra exposición al antígeno en la circulación materna, como sería después del aborto espontáneo o provocado, o el embarazo ectópico), es posible suprimir la respuesta de anticuerpos en la mujer, a las células Rh-positivas del feto. Este método terapéutico ha permitido evitar la enfermedad hemolítica del neonato, incluso en múltiples embarazos (Contreras y de Silva, 1994). Tratamiento de trastornos autoinmunitarios. Las enfermedades autoitmiunitarias surgen cuando el sistema inmunitario es sensibilizado por proteínas endógenas que son reconocidas como antígenos "heterólogos"; con ello se forman anticuerpos o células T inmunitarias que reaccionan con dichos antígenos, presentes en los tejidos, para ocasionar cambios destructivos. Se ha demostrado que la terapia inmunosupresora resufta eficaz para suprimir ías reacciones autoinmunitarias (Bach, 1993). La eficacia de la terapia inmunosupresora en enfermedades inmunitarias ha sido variable, y en términos generales no ha sido tan fructífera como en el caso del trasplante de órganos o el tratamiento de cuadros inmunitarios específicos (como sería la prevención de enfermedad hemolítica por Rh en el neonato). Varios trastornos autoinmunitarios, como la púrpura trombocitopénica idiopática, la anemia hemolítica autoinmunitaria y la ghmerulonefritis aguda, reaccionan razonablemente bien a los regímenes inmunosupresores, que incluyen en forma típica corticosteroides solos, o en casos más graves, en combinación con citotóxicos.

Efectos secundarios adversos de la inmunosupresión Se tienen dos limitaciones importantes al uso general de agentes inmunosupresores. La primera es el mayor peli-

1375

gro de infecciones de todos los tipos, que abarcan no sólo los patógenos bacterianos, virales y micóticos usuales, sino también las causadas por oportunistas poco comunes. La segunda limitación es el mayor peligro de linfomas y cánceres similares (Cleary, 1984; Swinnen y col., 1990), que se han identificado en casos de trasplante, y de los cuales por lo menos algunos guardan relación con perturbaciones de la respuesta inmunitaria al virus de Epstein-Barr (Katz y col., 1989), además de otros mecanismos que no se han identificado.

Objetivos de ía inmunosupresión con fármacos La descripción de la respuesta inmunitaria (véase antes) permite tener una idea de los sitios que es posible manipular para obtener inmunosupresión; esto ha permitido aislar y sintetizar diversos agentes que, además de delimitar las fases o etapas particulares de la respuesta inmunitaria, han sido también el punto de partida para la obtención de otros productos de posible utilidad en estos casos. La figura 52-3 ilustra las etapas reguladoras criticas en la respuesta inmunitaria que es posible bloquear por sustancias específicas para producir inmunosupresión. La figura en cuestión demuestra que existen algunos niveles en que pudieran tener efecto los agentes inmunosupresores. Algunos de estos fármacos tienen manifestaciones relativamente específicas, como serían los anticuerpos muromonab-CD3 (llamada también OKT3), la globulina antitimocítica o la aníi-CD4, que agotan o inhiben Ja población de células T, en tanto que otros, como los citotóxicos relativamente inespecíficos (azatioprina, ciclofosfamida o metotrexato), pueden tener efectos más generalizados que inhiben la proliferación de células T y B. El ácido micofenólico es un citotóxico que ejerce el efecto selectivo de inhibir la síntesis de purina de aovo y, de este modo, es más selectivo para inhibir los linfocitos T y B que pueden depender de la vía mencionada, que otras células que usan la vía de "recuperación" en la síntesis de purina (véase más adelante). En párrafos siguientes se describirán de los sitios específicos de acción de los inmunosupresores. En la figura 52-3 no se ilustra en detalle el requisito de una "segunda señal" para el procesamiento, el reconocimiento y la respuesta al antígeno, que muchos sistemas aportan por medio de moléculas de adherencia o accesorias. Esas moléculas, como la glucoproteína CD3, se aprecian cada vez más como "objetivos" importantes de inmunosupresión, y se exponen al final de este capítulo.

AGENTES INMUNOSUPRESORES ESPECÍFICOS En la práctica clínica actual se utilizan cuatro tipos de inmunosupresores: 1) ciclosporina y tacrolimo (antes llama-

1376 Sección XI Fármacos para inmunomodulacion

células T citotóxicas antigeno célula auxiliar CD4 presensibilizada'

YYYt glucoproteína CD3

célula auxiliar CD4

TMHC-II

- w . .j*.

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Inhibidores en cada etapa que actúan como agentes inmunosupresores

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Fig. 52-3. Sitios de acción de fármacos inmunosupresores específicos en diversas etapas de la respuesta inmunitaria. MHC, complejo mayor de histocompatibilidad; IL, interleucina; ATG, globulina antitimocítica; OKT3, muromonab-CD3.

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do FK506), 2) corticosteroides suprarrenales, 3) agentes citotóxicos, y 4) anticuerpos específicos (reactivos). Se analizarán en párrafos siguientes cada una de estas clases. i -

Ciclosporina y tacrolimo •/

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En la figura 52-4 se incluyen las estructuras de la ciclosporina (SANDIMMUNE; SANDIMMUNE NEORAL) y el tacrolimo (FK506). A pesar de que no tienen estructuras químicas similares y reaccionan con blancos bioquímicos distintos, ambos producen efectos semejantes en la transducción de señales de los linfocitos T, que culminan en un efecto inmunosupresor deseable (Fliri y col, 1993; Liu, 1993). En la actualidad la ciclosporina constituye el agente inmunosupresor más importante en trasplantes en el tratamiento de cuadros autoinmunitarios específicos. El tacrolimo, que es un inmunosupresor relativamente nuevo, es más poten* te que la ciclosporina, y quizá también adquiera mayor trascendencia en los próximos años. Ciclosporina. Propiedades químicas. La ciclosporina pertenece a una familia de polipéptidos cíclicos obtenidos del hongo Tolypocladium inflatum Gams. Consiste en 11 residuos aminoácidos (que incluyen un ácido singular de nueve carbonos en posición 1), dispuestos en una estructura cíclica como se muestra en la figura 52-4. Todos los nitrógenos amídicos muestran ligaduras con hidrógeno o están metilados. La ciclosporina contiene un solo residuo de D-aminoácido en posición 8, y la metilamida entre los residuos 9 y 10 posee configuración cis; todas las

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demás fracciones metilamidas están en la forma trans. La ci closporina es lipófila y muy hidrófoba. Por tal motivo, para ad ministración clínica es necesario solubilizarla. Mecanismo de acción. La ciclosporina posee un efecto inhibidor altamente selectivo en los linfocitos T y suprime la respuesta celular temprana a estímulos antigénicos y reguladores. El efecto inmunosupresor aparece después de que se forma un complejo heterodimérico que consiste en ciclosporina ligada a una proteína receptora citoplásmica, la ciclofilina, como se indica en forma esquemática en la figura 52-5. Después de lo anterior el compuesto se liga a calcineurina e inhibe la actividad de fosfatasa de serina/ treonina estimulada por calcio, que es de máxima importancia para la desfosforilación de proteínas reguladoras citosólicas, las que después de eliminar el fosfato son translocadas al núcleo para servir como subunidades del complejo de factor de transcripción (Schreiber, 1992). La activación de células T intensifica la transcripción de diversos genes de dichas células, que codifican citocinas específicas, en particular la interleucina-2 (IL-2, fig. 52-1), y algunos protooncogenes (p. ej.t c-myc y H-Ras) en receptores de citocina escogidos (como receptor de IL-2). La consecuencia de la unión de ciclosporina con su receptor ciclofilina es la inhibición de la actividad de calcineurina y la supresión de los fenómenos estimulados por esta última. La ciclosporina también atenúa la producción de IL-2, por una mayor expresión del factor transformante de crecimiento p (TGF-/?), que es un inhibidor potente de la prolifera-

Capítulo 52

¡nmwwmoduíadores: fármacos inmunosupresores e mmunoestimuiantes

1377

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Fig. 52-4. Estructuras químicas de la ciclosporina y el tacrolimo (FK506).

ción de células T estimuladas por IL-2, y la generación de linfocitos T citotóxicos con especificidad de antígenos. La mayor expresión de TGF-/J puede contribuir al efecto inmunosupresor global producido por la ciclosporina (Suthanthiran y Strom, 1994; Wiederrecht y col., 1993). Biotransformación y farmacocinética. La ciclosporina se administra por vía intravenosa en una solución de 50 mg/ml en una mezcla de etanol-aceite de ricino polioxietilado. También se administra por vía oral, en una cápsula de gelatina blanda con 25 o 100 mg (SANDIMMUNE) O una nueva microemulsión ingerible (SANDIMMUNE, NEORAL). La ciclosporina que se administra en la presentación original en cápsula de gelatina blanda se absorbe con lentitud y de modo incompleto, y su biodisponibilidad varía de 20 a 50%. La microemulsión fue preparada para mejorar la absorción del fármaco, y en 1995 recibió aprobación en Estados Unidos para el consumo en seres humanos. La biodisponibilidad de la ciclosporina en la microemulsión mejora en relación con la de la cápsula de gelatina blanda; los estudios clínicos con SANDIMMUNE NEORAL en voluntarios sanos y en individuos estables que han recibido riñon en trasplante han demostrado una disminución de la variabilidad entre individuos y en cada persona, en todos los parámetros farmacocinéticos (Kovarik y col., 1993; Mueller y col., 1994a). La mayor absorción de la ciclosporina de la microemulsión permite que haya un factor de conversión de 0.9 aproximadamente, en la dosis necesaria para lograr niveles plasmáticos similares a los obtenidos después de administración de la cápsula original de gelatina blanda en personas estables que han recibido ríñones en trasplante (dicho coeficiente es menor en voluntarios sanos). Con vigilancia adecuada de las concentraciones plasmáticas es posible intercam-

biar las dos fórmulas de ciclosporina, sin necesidad de ajustar dosis. Las concentraciones máximas de ciclosporina en el plasma suelen detectarse 1.3 a 4 h después de administración oral (Kovarik y col., 1993). El consumo de alimentos grasos retrasa de modo considerable la absorción de la ciclosporina presentada en cápsula de gelatina, pero no en la fórmula de microemulsión; esta diferencia es determinante en la elección del régimen individual de dosificación en pacientes ambulatorios (Mueller y col., 1994b). Una vez que la ciclosporina se incorpora en la circulación, ya sea por la vía oral o por la intravenosa, se distribuye ampliamente, como lo sugiere el volumen de distribución aparente relativamente grande (13 L/kg). En la sangre entera 50 a 60% del fármaco se acumula en los eritrocitos. Los leucocitos también lo acumulan con avidez, y 10 a 20% de la cantidad de éste en la circulación está dentro de la fracción de leucocitos relativamente pequeña; esto se debe al contenido mayor de ciclofilina en tales células. El resto de los fármacos en la circulación está unido a las lipoproteínas plasmáticas. La ciclosporina desaparece del torrente circulatorio con una vida media de unas seis horas (apéndice II). El hígado metaboliza ampliamente la ciclosporina, para generar más de 30 metabolitos, aunque se advierte enorme variación interindividual en este fenómeno (Fahr, 1993; Christians y Sewing, 1993). La estructura peptídica cíclica de la ciclosporina es relativamente resistente al metabolismo, pero el sistema 3A del citocromo P450 metaboliza en forma extensa las cadenas laterales. Se piensa que el metabolismo ocasiona inactivación de las propiedades inmunosupresoras de la ciclosporina, pero tal vez algunos de los metabolitos del fármaco pudieran contribuir a la in-

1378

Sección XI Fármacos para inmunomodulación MHCcIasi

Fig. 52-5. Mecanismos celulares de acción de la cíclosporina y el tacrolimo.

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La cíclosporina y el tacrolimo se difunden fácilmente en el citoplasma de las células "blanco". Entre las vías que inhiben están la de transducción de señales activadas por receptores de células T. La activación del receptor de células T tiene, entre otros efectos, un incremento en el calcio intracelular, que activa la fosfatasa de serina/treonina dependiente de dicho mineral, conocida como calcineurina. Un sustrato de la calcineurina, que es el componente citosólico de NFAT (NFATc; factor nuclear de células T activadas) se desplaza del citoplasma al núcleo, con la desfosforilación. Al asociarse con otros componentes nucleares de NFAT (NFATn) dicho sustrato de calcineurina regula la transcripción de muchos genes que incluyen los . que codifican la interleucina-2 (IL-2), el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), el factor a de necrosis tumoral (TNF-a), el interferón y (IFN-y) y otras interleucinas. La calcineurina desfosforila otra proteina reguladora citosólica que es la activadora de octámero (OAP), la cual también necesita la desfosforilación para ser transportada al núcleo y servir como factor de transcripción (no se señala la vía). La cíclosporina, junto con su proteína ligadora ciclofilina, y el tacrolimo, junto con su proteína de adherencia FKBP, se asocian en forma estable con la calcineurina en la superficie endofacial de las células T, para inhibir la actividad catalítica de ellas y, en consecuencia, la translocación nuclear de NFAT y OAP. La glucoproteína CD3 está muy junto del receptor de célula T de reconocimiento antigénico. Los anticuerpos dirigidos contra CD3 (p. ej., muromonab-CD3) bloquean el exceso del antígeno al receptor de célula T, lo cual constituye la base para utilizar muromonabCD3 como inmunosupresor. MHC, complejo mayor de histocompatibilidad; CaM, calmodulina. (Con autorización de Rao, 1994, y Liu, 1993.)

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munosupresión o la toxicidad. La cíclosporina y sus metabolitos se excretan más bien por la bilis, y de ahí a las heces; cerca de 6% se elimina por la orina. En presencia de disfunción hepática pueden requerirse ajustes en las dosis. Interacciones farmacológicas. La cíclosporina interactiva con varios fármacos de uso común. No se ha dilucidado el mecanismo o mecanismos de los que dependen muchas de estas interacciones. La eliminación del fármaco se apresura si se administra junto con fenobarbital, fenilhidantoína, trimetoprim-sulfametoxazol y rifampicina, más bien como consecuencia de inducción del sistema de citocromo P450 en el hígado. Tal interacción disminuye los niveles de ciclosporina, con lo cual se produce rechazo de los órganos trasplantados. La depuración de este antineoplásico disminuye cuando se utiliza junto con anfotericina B, eritromicina o ketoconazol; dicha interacción ha incrementado el peligro de intoxicación por ciclosporina. En términos generales, se necesita medir con gran minuciosidad los niveles plasmáticos de ciclosporina en sujetos que reciben cualquiera de los fármacos mencionados, y en quienes reciben otros medicamentos de los que se sospechan interacciones. Aplicaciones terapéuticas. La ciclosporina es uno de los fármacos fundamentales para lograr la inmunosupresión necesaria para evitar y tratar el rechazo de un órgano trasplantado. Se emplea sistemáticamente junto con otros inmunosupresores (muy a menudo corticosteroides) en los

injertos de riñones, corazón e hígado, y con frecuencia creciente en el trasplante de otros órganos, como médula ósea, pulmón, corazón-pulmón y páncreas. Se le ha considerado el motor de los principales adelantos en el trasplante renal, al grado de que se logra supervivencia de dichos órganos, después de 36 meses, en casi 80% de los pacientes (Burke y col., 1994). v, La administración oral de ciclosporina se emprende cuatro a 24 h antes del trasplante, con una dosis de 15 mg/kg; esta dosis (una vez al día) se continúa por una a dos semanas durante el posoperatorio. Después de esa fecha, la dosis se disminuye cada semana hasta llegar a una dosis de sostén de 3 a 10 mg/kg/día. La orientación respecto a la dosis se basa en signos de toxicidad renal, a juzgar por cambios en la depuración de creatinina. En los sujetos con riñones injertados hay que tener gran cuidado de no confundir el rechazo, con los efectos de toxicidad renal de la ciclosporina. En personas que no toleran el fármaco por vía oral, la fórmula diluida se introduce lentamente por vía intravenosa en un lapso de dos a seis horas o más. La dosis diaria (por lo común 5 a 6 mg/kg) debe ser 33% de la dosis ingerida. A menudo ocurren reacciones al vehículo en la presentación intravenosa de ciclosporina, de manera que hay que interrumpir la aplicación por esa vía, tan pronto el paciente tolera la ingestión del fármaco. La ciclosporina posee también utilidad terapéutica en diversos cuadros en que se sospechan fallas de la inmunoregulación (Faulds y col., 1993). Se ha demostrado que

Capitulo 52 lummionioduladores: fármacos inimmosupresores c inmunoesrimulante.s 1379

este antineoplásico es un agente eficaz en el síndrome ocular agudo de Behcet, la uveítis endógena, la psoriasis, la dermatitis atópica, la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn activa y el síndrome nefrótico, y se utiliza cuando la terapia usual resulta ineficaz contra los cuadros mencionados. En muchos casos de ese tipo, la ciclosporina se combina con un cortícosteroide. Además, se le ha usado como tratamiento de primera línea en individuos con anemia aplásica moderada o intensa, que no son aptos para recibir trasplante de médula ósea. Datos recientes sugieren su posible utilidad en la cirrosis biliar primaria. Hay pruebas de que es activa en la piodermia gangrenosa rebelde, la polimiositis/dermatomiositis, y el asma intensa corticodependíente. Toxicidad. El principal efecto adverso de la ciclosporina es la toxicosis renal, complicación que ocurre hasta en 75% de los pacientes que la reciben. Suele ser uno de los principales factores que obligan a interrumpir o modificar su administración (Burke y col., 1994). Otros fenómenos tóxicos son hipertensión, hepatotoxicosis, neurotoxicosis, hirsutismo, hiperplasia gingival y toxicosis de vías gastrointestinales (náusea, vómito, diarrea, anorexia y dolor abdominal). Tacrolimo. Propiedades químicas. El tacrolimo (PROGRAF, FK506) es un antibiótico macrólido extraído del caldo de fermentación del microorganismo de los suelos Streptomyces tsukubaensis. Su estructura se muestra en la figura 52-4. Mecanismo de acción. El tacrolimo, a semejanza de la ciclosporina, inhibe la activación de células T al ligarse a una proteína citosólica FKBP (proteína de unión FK506). El complejo del fármaco y FKBP se "asocia" de manera estable a la calcineurina e inhibe la actividad de fosfatasa de serina/treonina de esta enzima que depende de calcio y, por consiguiente, inhibe la activación de la expresión de linfocinas, que depende de calcineurina, y con ello la apoptosis y la desgranulación (fig. 52-5; Wiederrecht y col., 1993). Por tanto, si bien los receptores intracelulares del tacrolimo son bioquímicamente diferentes de los que ligan ciclosporina (ciclofilinas), ambos productos inhiben la calcineurina y a su vez bloquean los análogos de desfosforilación, que son de suma importancia para la expresión temprana del gen de la linfocina. Biotransformaciónyfarmacocinética. El tacrolimo puede administrarse por vía intravenosa (goteo breve o continuo) u oral. Los límites de la dosis intravenosa en el adulto van de 25 a 50 ^ig/kg/día, y para niños, de 50 a 100 ug/kg/ día. Las dosis ingeribles para adultos varían de 150 a 200 ug/kg/día, y la dosis por esta vía en niños va de 200 a 300 (ig/kg/día. Después de goteo intravenoso breve que dura dos a cuatro horas, las concentraciones de tacrolimo inicialmente descienden con rapidez, y después de ese lapso parece haber una vida media de eliminación terminal relativamente larga de 11.7 h (± 3.9) en personas con hí-

gado en trasplante y 21.2 (± 8.5) h, en voluntarios sanos. Los datos al parecer concuerdan con un modelo bicompartamental (Hooks, 1994). Los estudios del tacrolimo ingerido demuestran enorme variación en su biodisponibilidad, que va de 6 a 56% (Ventkataramanan, 1991). El tacrolimo parece metabolizarse ampliamente en el hígado, y se sabe que menos de 1% del fármaco se excreta sin modificaciones. Aplicaciones clínicas. Estas parecen ser semejantes a las de la ciclosporina» y casi toda la experiencia hasta la fecha se ha acumulado en el campo del trasplante de órganos, en particular de hígado (pero también de riñones y corazón). El tacrolimo es unas 100 veces más potente que la ciclosporina. Toxicidad. El tacrolimo posee un espectro de toxicidades semejante al de la ciclosporina. Como ocurre con esta última, el principal problema previsto con el empleo clínico del fármaco es su nefrotoxicidad. Además, pueden surgir neurotoxicidad (cefalea, temblor, insomnio, dolor y otros signos); toxicidad de vías gastrointestinales (diarrea, náusea y otros), de aparato cardiovascular (hipertensión) y metabólica (hiperpotasemia, hipomagnesemia e hiperglucemia). La inmunosupresión a largo plazo produce las mismas secuelas que se observan con muchos de otros inmunosupresores.

Esferoides corticosuprarrenales Los esteroides corticosuprarrenales (glucocorticoides) siguen usándose solos o en combinación con otros inmunosupresores para evitar el rechazo de trasplantes y para tratar cuadros autoinmunitarios. Los glucocorticoides de uso más común con estas indicaciones sonprednisona (DELTASONE, y otros nombres) y prednisohna (HYDELTRASOL y otros nombres). Las propiedades químicas y farmacocínétícas y las interacciones medicamentosas de dichos agentes se describen en detalle en el capítulo 59. Mecanismo de acción. Desde hace muchos años se sabe que los corticosteroides producen una disminución rápida y transitoria de los leucocitos en sangre periférica, en particular después de la administración de dosis grandes. Este efecto, que dura típicamente unas horas, se considera secundario a la redistribución de los linfocitos circulantes. Después de 24 h, el número de estas células suele volver a las cifras previas a la administración de corticosteroides. Estudios recientes sugieren que los corticosteroides pueden inhibir la proliferación de células T, la inmunidad que depende de dichas células, y la expresión de genes que codifican las citocinas (IL-1, IL-2, IL-6, interferón a y factor de necrosis tumoral TNF-a) (Knudsen y col., 1987; Zankerycol., 1990;AryaycoI., 1984; Vaccaycol., 1992). En conjunto, estas citocinas parecen revertir la inhibición (inducida por corticosteroides) de la proliferación de cé-

1380

Sección XI Fármacos para inmunomodulacián

lulas T estimulada por mitógeno (Almawi y col., 1991); se ha demostrado que muchos genes que codifican citocinas tienen un elemento de respuesta a glucocorticoides en la secuencia 5' reguladora que es el "objetivo" del complejo formado por la unión del corticosteroide y su proteína receptora intracelular (Suthanthiran y Strom, 1994; véanse también caps. 2 y 59). La unión del complejo al elemento de respuesta del glucocorticoide bloquea la transcripción del gen de IL-2 (Vacca y col., 1992). En la figura 52-3 se muestran algunas de las etapas en que al parecer los corticosteroides suprimen la respuesta inmunitaria. Los compuestos de este tipo producen también los efectos antiinflamatorios inespecíficos, así como otros contra la adherencia (evitan el desplazamiento de células de inflamación de la circulación hacia los tejidos), lo cual puede contribuir todavía más a la inmunosupresión. Aplicaciones terapéuticas. Los corticosteroides suelen utilizarse junto con otros inmunosupresores, para evitar el rechazo del trasplante. La reversión del rechazo agudo puede obligar a usar dosis extraordinariamente grandes de corticosteroides durante varios días. En forma típica se emplean dosis un poco menores, para evitar la enfermedad aguda de injerto contra huésped que a veces surge después del trasplante de médula ósea. Los corticosteroides se utilizan para llevar al mínimo las reacciones alérgicas que a veces surgen con el empleo de globulina antüinfocítica o anticuerpos monoclonales. Y, por último, estos compuestos también se utilizan para tratar algunas enfermedades autoinmunitarias. Toxicidad. La administración prolongada de esteroides, como se requiere para lograr la inmunosupresión necesaria para impedir el rechazo del órgano trasplantado, suele vincularse con efectos adversos que incluyen un mayor peligro de infecciones, úlceras, hiperglucemia y osteoporosis. La toxicidad de los corticosteroides se expone en detalle en el capítulo 59.

Citotóxicos Se ha observado que muchos de los citotóxicos utilizados en la quimioterapia oncológica (cap. 51) producen inmunosupresión, lo que ha llevado a investigar su utilidad como inmunosupresores a fin de impedir el rechazo de un órgano trasplantado y dar tratamiento a cuadros autoinmunitarios. Se piensa que estos fármacos tienen un mecanismo común de acción con los inmunosupresores, en el sentido de que impiden la expansión clonal de los linfocitos B y T (fig. 52-3). Azatioprina. Propiedades químicas. La azatioprina es un antimetabolito purínico. Es el profármaco de la 6-mercaptopurina que contiene un grupo ímidazol unido a un átomo de azufre en la posición 6 del anillo purínico. La estructura de este compuesto se muestra en seguida.

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Fig. 53-7. Estructuras y nomenclatura de los congéneres de la vitamina B¡2*

dependen de la síntesis en su propio tubo digestivo, o de la ingestión de productos animales que contegan vitamina B12. La ración diaria recomendada, de 3 a 5//g, debe obtenerse de subproductos animales en la dieta. Al mismo tiempo, los vegetarianos estrictos rara vez presentan deficiencia de vitamina B, 2 . Cierta cantidad de ésta está presente en legumbres que se han contaminado con bacterias capaces de sintetizar la vitamina, y los vegetarianos por lo general enriquecen sus dietas con una amplia variedad de vitaminas y minerales. Absorción, distribución, eliminación y requerimientos diarios. La vitamina B 12 de la dieta, en presencia de ácido gástrico y proteasas pancreáticas, se libera a partir de una proteína de unión salival, y se une de inmediato al factor intrínseco, una glucoproteína con masa molecular de 59 000 Da. El complejo vitamina B12-factor intrínseco alcanza entonces el íleon, donde interactúa con un receptor específico en células de la mucosa ileal, y se transporta hacia la circulación. Para el transporte ileal de vitamina B12 se requieren factor intrínseco, bilis y bicarbonato de sodio (a pH adecuado) (Alien y Mehlman, 1973; Herzlich y Herbert, 1984). La aparición de deficiencia de vitamina B, 2 en adultos por lo regular no depende de una dieta deficiente; más bien, por lo general refleja un defecto de la absorción gastrointestinal (fig. 53-8). La anemia perniciosa addisoniana clásica se origina por pérdida de la función de las células parietales gástricas, y producción reducida de la glucoproteína factor intrínseco gástrico, en general denominada factor intrínseco de Castle en reconocimiento de las relevantes aportaciones de este autor en este campo. Las células parietales pueden dejar de funcionar debido a la presencia de autoanticuerpos citotóxicos (de Aizpurua y col, 1983). Diversas enfermedades o defectos intestinales pueden interferir con la absorción del complejo factor intrínsecovitamina B12. La combinación de aclorhidria gástrica y secreción disminuida de factor intrínseco a consecuencia de atrofia o intervención quirúrgica gástrica es una causa frecuente de deficiencia de vitamina B 12 en adultos. La necesidad de proteasas pancreáticas para liberar vitamina B| 2 a partir de proteínas de unión, de modo que después pueda unirse al factor intrínseco, explica la malabsorción de la vitamina en trastornos pancreáticos (Herzlich y Herbert, 1984). Los anticuerpos contra el factor intrínseco o contra el complejo de factor intrínseco-vitamina B 12 también pueden participar en las alteraciones de la captación por células ileales. La proliferación bacteriana, o ciertos parásitos intestinales, pueden impedir que un aporte adecuado de vitamina B, 2 alcance el íleon. Por último, es posible que cualquier daño de las células de la mucosa ileal por enfermedad o procedimientos quirúrgicos interfiera con la absorción. Una vez absorbida, la vitamina Bj 2 se une a la transcobalamina II, una ¿J-globulina plasmática, para transporte

Capítulo 53 Fármacos hematopoyéticos

1411

de la vitamina. Este proceso puede ayudar a explicar por qué los pacientes presentarán deficiencia de vitamina BI2 en el transcurso de tres a cuatro años después de intervención quirúrgica gástrica mayor, aun cuando no se esperaría que una ración diaria requerida de 1 a 2 /¿g agotara las reservas hepáticas de más de 2 a 3 mg durante este tiempo.

Fig. 53-8. Absorción y distribución de la vitamina BI2. La deficiencia de vitamina B)2 puede originarse por cualquiera de los defectos congénitos o adquiridos que siguen: aporte insuficiente en la dieta (1); secreción deficiente de factor intrínseco (anemia perniciosa clásica) (2); enfermedad ileal (3); falta congénita de transcobalamina II (TcII) (4), o agotamiento rápido de las reservas hepáticas por interferencia con la resorción de vitamina B,2 excretada en la bilis (5). La utilidad de las mediciones de la concentración de vitamina B|2 en el plasma para estimar el aporte disponible para los tejidos, puede disminuir por hepatopatía, y la aparición de cantidades anormales de transcobalaminas I y III (Te I y III) en el plasma (6). Por último, la formación de metilcobalamina requiere transporte normal hacia células (7), y aporte adecuado de ácido fólico en la forma deCH3H4PteGlu,.

hacia los tejidos. En el plasma hay también otras dos transcobalaminas (I y III), cuyas concentraciones se relacionan con la tasa de recambio de granulocitos; pueden representar proteínas de almacenamiento intracelular que se liberan con la muerte celular (Scott y col., 1974). La vitamina B12 unida a transcobalamina II se elimina con rapidez del plasma, y se distribuye preferentemente hacia las células del parénquima hepático. El hígado es un depósito de almacenamiento para otros tejidos. En adultos normales, hasta 90% de las reservas corporales de vitamina B12, entre 1 y 10 mg, están en el hígado. La vitamina B i2 se almacena como coenzima activa, con una tasa de recambio de 0.5 a 8//g/día, dependiendo del sitio de las reservas corporales (Heyssel y col., 1966). Se estima que la ración diaria mínima requerida de la vitamina es de apenas 1 /¿g (Sullivan y Herbert, 1965; FAO/WHO Expert Group, 1960). En el cuadro XIV-1 se presentan las raciones recomendadas en la dieta. ^ Cada día se secretan en la bilis aproximadamente 3 /ig de cobalaminas, 50 a 60% de lo cual representa análogos de cobalamina no destinados a resorción. Este ciclo enterohepático es importante, puesto que la interferencia con la resorción por enfermedad intestinal puede dar por resultado agotamiento continuo de las reservas hepáticas

El aporte de vitamina B i2 disponible para los tejidos guarda relación directa con el tamaño del fondo común de almacenamiento hepático y la cantidad de vitamina B12 unida a transcobalamina II (fig. 53-8). Dado que es difícil medir la cantidad de vitamina B]2 en el hígado, la mejor medida sistemática de deficiencia de vitamina B]2 es la concentración plasmática de esta última. Los individuos normales tienen concentraciones plasmáticas de la vitamina de 150 a 660 pM (unos 200 a 900 pg/ml). Debe sospecharse la deficiencia siempre que la concentración disminuya por debajo de 150 pM. La correlación es excelente. salvo cuando aumentan las concentraciones plasmáticas de transcobalamina II y III: por ejemplo, a consecuencia de hepatopatía o de un trastorno mieloproliferativo. En vista de que la vitamina B l 2 unida a esas proteínas de transporte tiene una tasa de recambio muy lenta y, por tanto, está relativamente no disponible para las células, los tejidos pueden hacerse deficientes en un momento en que la concentración de vitamina B(2 en el plasma es normal o incluso alta (Retief y col., 1967). Se ha observado falta congénita de transcobalamina II en por lo menos dos familias (Hakami y col., 1971; Hitzig y col., 1974). Hubo anemia megaloblástica a pesar de concentraciones relativamente normales de vitamina B (2 en el plasma. Se observaron respuestas clínicas con dosis de vitamina B {2 por vía parenteral que compensaban con creces la eliminación renal. Se han informado defectos del metabolismo intracelular de vitamina Bi2 en niños con aciduria metilmalónica y homocistinuria. Los mecanismos comprendidos pueden incluir incapacidad de las células para transportar vitamina B I2 o para acumularla, debido a fracaso para sintetizar un aceptor intracelular, un defecto en la formación de desoxiadenosilcobalamina, o una falta congénita de metilmalonil-CoA isomerasa (Cooper, 1976).

Defíciencia de vitamina B12, Se reconoce en clínica por su impacto en los sistemas tanto hematopoyético como nervioso. La sensibilidad del sistema hematopoyético se relaciona con su tasa alta de recambio de células. Otros tejidos con tasas altas de recambio celular (p. ej., mucosas y epitelio cervical) muestran necesidades igual de grandes de la vitamina. A causa de aporte inadecuado de la vitamina B12, la replicación de DNA se vuelve muy anormal. Una vez que una célula madre hematopoyética queda comprometida para ingresar en una serie programada de divisiones celulares, el defecto de la replicación cromosómica da por resultado incapacidad de las células en maduración para completar divisiones nucleares, si bien la maduración citoplásmica continúa a un ritmo relativamente normal. Esto origina la producción de células con morfología anormal, y muerte de células durante la maduración, fenómeno denominado hematopoyesis ineficaz (Finch y col., 1956). Esas anorma-

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Sección XII Fármacos con acción en la sangre y los órganos hematopoyéticos

lidades se identifican con facilidad mediante examen de la médula ósea y la sangre periférica. Los cambios suelen ser más notorios para la serie eritrocítica. La maduración de precursores eritrocíticos es altamente anormal (eritropoyesis megaloblástica). Las células que salen de la médula ósea también son anormales, y aparecen en sangre periférica muchos fragmentos de célula, poiquilocitos y macrocitos. El volumen eritrocítico medio aumenta a cifras de más de 110 fl («m 3 ). Cuando la deficiencia es notoria, puede haber afección de todas las líneas celulares, y sobreviene pancitopenia pronunciada. Un estado de deficiencia de vitamina B 12 puede diagnosticarse mediante cuantificación de las cifras plasmáticas de vitamina B 12 . La medición de metilmalonato en el suero o la orina, y la observación de reticulocitosis después de un intento terapéutico con vitamina B, 2 , pueden confirmar el diagnóstico. Es posible usar la prueba de Schilling para cuantificar la absorción ileal de vitamina B, 2 . Además, una prueba de Schilling efectuada después de la administración oral de factor intrínseco puede ayudar a delinear el mecanismo de la anormalidad de la absorción (Schilling, 1953). La deficiencia de vitamina B, 2 puede ocasionar daño irreversible del sistema nervioso. Se observan tumefacción progresiva de neuronas mielinizadas, desmielinización y muerte de células neuronales en la médula espinal y la corteza cerebral. Esto causa una amplia gama de signos y síntomas neurológicos, entre ellos parestesias de las manos y los pies, disminución de los sentidos de vibración y posición, con inestabilidad resultante, disminución de los reflejos tendinosos profundos y, en etapas más tardías, confusión, malhumor, pérdida de memoria e incluso pérdida de la visión central. El paciente puede mostrar ideas delirantes, alucinaciones o incluso una psicosis manifiesta. Dado que el daño neurológico puede disociarse de los cambios del sistema hematopoyético, la deficiencia de vitamina B| 2 debe considerarse como una posibilidad en pacientes con demencia y trastornos psiquiátricos, incluso en ausencia de anemia (Lindenbaum y col., 1988). Tratamiento con vitamina B1Z. La vitamina B l2 está disponible en forma pura para inyección o administración oral, o en combinación con otras vitaminas y minerales para darse por via oral o parenteral. El preparado debe elegirse siempre con base en el reconocimiento de la causa de la deficiencia. Aun cuando los preparados en presentación oral pueden usarse para complementar dietas deficientes, tienen relativamente poca utilidad en el tratamiento de enfermos con deficiencia de factor intrínseco o enfermedad ileal. Si bien cantidades pequeñas de vitamina B ¡2 pueden absorberse mediante difusión simple, no es posible confiar en la vía oral para el tratamiento eficaz en pacientes con deficiencia notoria de vitamina B12 y hematopoyesis anormal o déficit neurológicos. Por tanto, el preparado más conveniente para tratar un estado de deficiencia de vitamina B,2 es la cianocobalamina, y debe administrarse por vía intramuscular o subcutánea profunda.

La inyección de cianocobalamina (REDISOL, RUBRAMIN PC, otros) es una solución acuosa clara, de un color rojo característico. La inyección de cianocobalamina es segura cuando se administra por vía intramuscular o subcutánea profunda, pero nunoa debe darse por vía intravenosa. Se han emitido raros informes de exantema transitorio y anafilaxia después de la inyección. Si un paciente señala sensibilidad previa a inyecciones de vitamina B)2, debe llevarse a cabo una prueba cutánea intradérmica antes de administrar la dosis completa. La cianocobalamina se emplea en dosis de 1 a 1 000 /íg. Su captación, almacenamiento y utilización en los tejidos dependen de la disponibilidad de transcobalamina II (véase antes). Dosis de más de 100 ng se depuran con rapidez del plasma hacia la orina, y la administración de cantidades mayores de vitamina B| 2 no dará por resultado mayor retención de la vitamina. La administración de l 000 ¡ug es útil en la práctica de la prueba de Schilling. Después de la administración oral de vitamina B|2 marcada con isótopos, el compuesto que se absorbe puede recuperarse cuantitativamente en la orina si se aplican 1 000 jig de cianocobalamina por vía intramuscular. Este material no marcado satura el sistema de transporte y los sitios de unión en los tejidos, de modo que durante las 24 h siguientes se excreta más de 90% de la vitamina marcada y no marcada. Diversos preparados multivitáminicos se comercializan como complementos nutricionales o para el tratamiento de la anemia. Muchos de ellos contienen hasta 80 ¡ug de cianocobalamina, en algunos casos combinada con concentrado de factor intrínseco obtenido de estómago de cerdo u otros animales domésticos. Una unidad oral de factor intrínseco se define como la cantidad de material que se unirá a 15 fig de cianocobalamina y los transportará. Casi todos los preparados multivitáminicos complementados con factor intrínseco contienen 0.5 unidades orales por tableta. Si bien la combinación de vitamina B !2 y factor intrínseco para administración oral parecería ideal para pacientes con deficiencia de dicho factor, estas formulaciones no son confiables. Los anticuerpos contra factor intrínseco humano pueden contrarestar con eficacia la absorción de la vitamina B!2. Con el tratamiento prolongado, algunos pacientes presentan fenómeno refractario al factor intrínseco por vía oral, quizá relacionado con producción de un anticuerpo intraluminal contra la proteína de cerdo (Ramsey y Herbert, 1965). Los pacientes que toman esos preparados deben someterse a revaloración periódica a fin de identificar cualquier signo de recurrencia de la anemia perniciosa. Se ha informado que la hidroxocobalamina, 100 ¡ug por vía intramuscular, tiene efecto más sostenido que la cianocobalamina; una sola dosis conserva las concentraciones plasmáticas de vitamina B)2 dentro de límites normales durante hasta tres meses. Aún así, algunos enfermos muestran reducciones de la concentración plasmática de vitamina B12 en el transcurso de 30 días, similar a lo que se observa después de administrar cianocobalamina. Además, la administración de hidroxocobalamina ha dado por resultado la formación de anticuerpos contra el complejo de transcobalamina II-vitamina B !2 (Skouby y col., 1971). La vitamina B12 tiene una reputación inmepecida como "tónico para la salud", y se ha usado en diversos estados morbosos. El uso eficaz de la vitamina depende del diagnóstico exacto y de una comprensión de los principios generales del tratamiento:

Capítulo 53

1. La vitamina B ¡2 debe administrarse con fines meramente profilácticos cuando haya una probabilidad razonable de deficiencia. La falta de esta vitamina en la dieta vegetariana'estricta, su malabsorción predecible en pacientes sometidos a gastrectomía, y ciertas enfermedades del intestino delgado, constituyen esas indicaciones. Cuando la función gastrointestinal es normal, puede estar indicada la administración oral de un complemento profiláctico de vitaminas y minerales, incluso vitamina B 12 . De otro modo, el paciente debe recibir inyecciones mensuales de cianocobalamina. 2. La facilidad relativa del tratamiento con vitamina B 12 no debe evitar una investigación completa de la causa de la deficiencia. El diagnóstico inicial suele estar sugerido por una anemia macrocítica o un trastorno neuropsiquiátrico inexplicable. La comprensión completa de la causa de la deficiencia de vitamina B, 2 comprende estudios de aporte en la dieta, absorción gastrointestinal y transporte. 3. El tratamiento siempre ha de ser lo más específico posible. Si bien existen muchos preparados multivitamínicos, el uso de regímenes vitamínicos de "escopetazo" en el tratamiento de la deficiencia de vitamina B 12 , puede ser peligroso. Dicha estrategia conlleva el peligro de administrar tal cantidad de ácido fólico que se produzca recuperación hematológica, con el consecuente enmascaramiento de una deficiencia continua de vitamina B 12 , y el surgimiento o agravamiento de un posible daño neurológico. 4. Si bien la prueba terapéutica clásica que consiste en dar cantidades pequeñas de vitamina B] 2 puede ayudar a confirmar el diagnóstico, los ancianos con enfermedad aguda pueden no tolerar retrasos en la corrección de una anemia grave. Esos pacientes requieren transfusiones sanguíneas complementarias y tratamiento inmediato, tanto con ácido fólico como con vitamina Bi 2 , para asegurar una pronta recuperación. 5. El tratamiento a largo plazo con vitamina B 12 debe valorarse a intervalos de seis a 12 meses en pacientes que por lo demás están sanos. En caso de otra enfermedad, o situaciones que puedan aumentar la necesidad de la vitamina (p. ej., embarazo), la revaloración deberá efectuarse con mayor frecuencia. Tratamiento de pacientes con enfermedad aguda. El método terapéutico depende de la gravedad de la enfermedad. Los individuos con anemia perniciosa no complicada, en quienes la anormalidad se restringe a anemia leve o moderada sin leucopenia, trombocitopenia ni signos o síntomas neurológicos mostrarán respuesta a la administración de vitamina Bi2 sola. Además, el tratamiento puede retrasarse hasta haber excluido otras causas de anemia megaloblástica, y haber efectuado suficientes estudios de la función gastrointestinal para revelar la causa fundamental de la enfermedad. En estas circunstancias, una prueba terapéutica con volúmenes pequeños de vitamina B|2 por vía parenteral (1 a 10/ig/día) puede confirmar

Fármacos hematopoyéticos

1413

la presencia de una deficiencia no complicada de vitamina B,2. Por el contrario, los enfermos con cambios neurológicos o leucopenia o trombocitopenia graves en relación con infección o hemorragia, requieren tratamiento urgente. Es probable que las personas de mayor edad con anemia grave (hematócrito de menos de 20%) tengan hipoxia hística, insuficiencia cerebrovascular e insuficiencia cardiaca congestiva. El tratamiento eficaz no debe esperar a la práctica de pruebas diagnósticas detalladas. Una vez confirmada la eritropoyesis megaloblástica, y reunida la cantidad suficiente de sangre para mediciones posteriores de las cifras de vitamina B ¡2 y ácido fólico, el paciente debe recibir inyecciones intramusculares de 100/íg de cianocobalamina, y 1 a 5 mg de ácido fólico. Durante la primera o primeras dos semanas siguientes, se administrarán a diario inyecciones intramusculares de 100/ig de cianocobalamina, junto con un complemento diario por vía oral de 1 a 2 mg de ácido fólico. Dado que no ocurrirá incremento efectivo de la masa eritrocítica durante 10 a 20 días, los enfermos con notorio decremento del hematócrito e hipoxia hística también deben recibir una transfusión de dos a tres unidades de eritrocitos aglomerados. En caso de insuficiencia cardiaca congestiva, puede efectuarse flebotomía para extraer un volumen igual de sangre entera, o administrar diuréticos para prevenir sobrecarga de volumen. La respuesta terapéutica a la vitamina B12 se caracteriza por diversos cambios subjetivos y objetivos. Los pacientes suelen informar incremento de la sensación de bienestar durante las primeras 24 h que siguen al inicio del tratamiento. De manera objetiva, la memoria y la orientación pueden mostrar mejoría notoria, aunque la recuperación completa de la función mental puede llevar meses o, en realidad nunca ocurrir. Además, incluso antes de que quede de manifiesto una respuesta hematológica obvia, el paciente puede informar incremento de la fuerza, mejor apetito y disminución de las molestias en la boca y la lengua. El primer cambio hematológico objetivo es la desaparición de la morfología megaloblástica de la médula ósea. Al corregirse la eritropoyesis ineficaz, la concentración plasmática de hierro disminuye en grado notorio conforme el metal se utiliza en la formación de hemoglobina. Esto suele ocurrir en el transcurso de las primeras 48 h. La corrección completa de la maduración de precursores en la médula ósea, con producción de un mayor número de reticulocitos, empieza hacia el segundo o tercer días, y alcanza un máximo tres a cinco días más tarde. Cuando la anemia es moderada a grave, el índice máximo de reticulocitos será tres a cinco veces mayor que la cifra normal; es decir, un recuento de reticulocitos de 20 a 40%. La capacidad de la médula ósea para sostener una alta tasa de producción determina la tasa de recuperación del hematócrito. Los pacientes con deficiencia de hierro complicante, una infección u otro estado inflamatorio, o nefropatía, pueden no ser capaces de corregir la anemia. Por tanto, es importante vigilar el índice de reticulocitos durante las primeras semanas. Si dicho índice no continúa a cifras altas, pese a un hematócrito de menos de 35%, se cuantificarán de nuevo las cifras plasmáticas de hierro y ácido fólico, y se revalorará al paciente en busca de alguna enfermedad que pueda estar inhibiendo la respuesta de la médula ósea. El grado y la rapidez de disminución de los síntomas y signos neurológicos dependen de la gravedad y la duración de las anormalidades. Las que sólo han estado presentes algunos meses tie-

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Sección XI! Fármacos con acción en la sangre y los órganos hematopoyeticos

nen probabilidades de desaparecer con rapidez relativa. Cuando un defecto ha estado presente muchos meses, o años, es posible que nunca se recupere por completo la función normal. Tratamiento a largo plazo con vitamina BI2. Una vez iniciado, el tratamiento con vitamina B| 2 debe conservarse de por vida. Es necesario que esto quede claro para el paciente y la familia, así como establecer un sistema que asegure inyecciones mensuales continuas de cianocobalamina. Una inyección de 100 fig de cianocobalamina cada cuatro semanas por vía intramuscular basta para conservar cifras plasmáticas nórmale^ de vitamina Bu y aporte adecuado para los tejidos. Los pacientes con síntomas y signos neurológicos graves pueden tratarse con dosis mayores de vitamina B l2 durante el periodo que sigue inmediatamente al diagnóstico. Pueden prescribirse dosis de 100/ig/día o varias veces a la semana durante varios meses, con la esperanza de estimular una recuperación más rápida y más completa. Es importante vigilar las concentraciones de vitamina B l2 en el plasma, y hacer biometría hemática a intervalos de tres a seis meses para confirmar la utilidad del tratamiento. Dado que el fenómeno refractario ante este último puede aparecer en cualquier momento, la valoración debe continuar durante toda la vida del enfermo.

Propiedades químicas y funciones metabólicas. En la figura 53-9 se muestra la fórmula estructural del ácido pteroilglutámico (PteGlu). Las porciones importantes de la molécula incluyen un anillo pteridina enlazado por un puente metileno al ácido paraaminobenzoico, que está unido mediante un enlace amida al ácido glutámico. Si bien el ácido pteroilglutámico es la forma farmacéutica frecuente del ácido fólico, no es el principal congénere folato en los alimentos ni la coenzima activa para el metabolismo intracelular. Después de la absorción, el PteGlu se reduce con rapidez en las posiciones 5, 6, 7 y 8 hacia ácido tetrahidrofólico (H4PteGlu), que actúa entonces como un aceptor de diversas unidades de un carbono. Estas se fijan en la posición 5 o 10 del anillo pteridina y pueden establecer puentes con esos átomos para formar un nuevo anillo de cinco miembros. En la figura 53-9 se enumeran las formas más importantes de la coenzima que se sintetizan por medio de esas reacciones. Cada una tiene una función específica en el metabolismo intracelular, que se resumen como sigue {véase también el apartado "Relaciones entre vitamina Bi2 y ácido fólico", así como la fig. 53-6):

Otros usos terapéuticos de la vitamina B,y La vitamina B,2 se ha utilizado en el tratamiento de diversas enfermedades, entre ellas neuralgia del trigémino, esclerosis múltiple y otras neuropatías, diversos trastornos psiquiátricos, crecimiento o nutrición inadecuados, y como "tónico" para pacientes que se quejan de cansancio o fatigabilidad fácil. No hay pruebas de ía validez de ese tipo de tratamiento en ninguna de dichas enfermedades. Se ha constatado cierta eficacia de un régimen de sostén de vitamina B12 para el tratamiento de la aciduria metilmalónica en niños (Cooper, 1976).

Conversión de homocisteina en metionina. Esta reacción requiere CH3H4PteGlu, como donador de metil, y utiliza vitamina B12 como cofactor. Conversión de serina en glicina. Esta reacción requiere tetrahidrofolato como aceptor de un grupo metileno proveniente de la serina, y utiliza piridoxal fosfato como cofactor. Esto da por resultado la formación de 5,10-CH2H4pteGlu, una coenzima esencial para la síntesis de timidilato.

ACIDO FOLICO

Pteroil

OH

xácór - o M

H5N

Posición N5 N5 N10

N5-10 N B-10

N5 N10

Radical -CH3 -CHO -CHO -CH-CH2-CHNH -CH 2 OH

Congénere CH3H4PteGlu 5-CHOH4PteGlu 10-CHOH4PteGlu 5,10-CHH4PteGlu 5,10-CHzH4PteGlu CHNHH4PteGlu CH2OHH4PteGlu

Monoheptaglutamato

COOH CO-NH-CH

I

CH2 I CH2 I CO-NH-X0-7

Metiltetrahidrofolato Acido folfnico (factor citrovorum) 10-Formiltetrahidrofolato 5,10-Meteniltetrahidrofolato 5,10-Metilentetrahidrofolato Formiminotetrahidrofolato Hidroximetiltetrahidrofolato

Fig, 53-9. Estructuras y nomenclatura del ácido pteroilglutámico (ácido fólico) y congéneres. X representa residuos adicionales de glutamato; los poliglutamatos son las formas de almacenamiento y activa de la vitamina. A menudo se omiten los subíndices que designan el número de residuos de glutamato, porque esta cifra es variable.

Capítulo 53

3. Síntesis de timidilato. El 5,10-CH 2 H 4 PteGlu dona un grupo metileno y equivalentes reductores al desoxiuridilato para la síntesis de timidilato: un paso que limita la tasa en la síntesis de DNA. 4. Metabolismo de histidina. El H 4 PteGlu también actúa como aceptor de un grupo formimino en la conversión de ácido formiminoglutámico en ácido glutámico. 5. Síntesis de purinas. Dos pasos en la síntesis de nucleótidos purina (o purínicos) requieren la participación de derivados del ácido fólico. La glicinamida ribonucleótido es objeto de formilación por el 5,10-CHH 4 PteGlu; el 5-aminoimidazol-4carboxamida ribonucleótido es objeto de formilación por el 10-CHOH 4 PteGlu. Mediante esas reacciones se incorporan átomos de carbono en las posiciones 8 y 2, respectivamente, en el anillo purina en crecimiento. 6. Uülizac'um o generación de formato. Esta reacción reversible utiliza H 4 PteGlu y 10-CHOH 4 PteGlu.

Dieta

Fármacos hematopoyéticos

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HígááíW

CH 3 H 4 PteGlu 1 . 8 PteGlu!

PteGlu5 H^PteGIUi

PteGlu!

^' : ft^H4pteG)üi- Wl __

Proteínas de unión O en el p l a s m a - ^

GH*,::

••••WÍ-:

V

Necesidad diaria. Muchas fuentes de alimentos tienen alto contenido de folatos, en especial los vegetales verdes frescos, hígado, levadura y algunas frutas. Sin embargo, la cocción prolongada puede destruir hasta 90% del contenido de folato en esos alimentos. Por lo general, una dieta estadounidense estándar proporciona 50 a 500 /ng de folato absorbible al día, aunque los individuos que consumen gran cantidad de vegetales frescos y carnes ingerirán hasta 2 mg/día. En el adulto normal, la ración diaria mínima se ha estimado en 50 ¿tg, si bien la mujer embarazada o en lactación, y los pacientes con tasas altas de recambio de células (como los que padecen anemia hemolítica) pueden requerir hasta 100 a 200 /ig o más al día. En el cuadro XIV-1 se presentan las raciones recomendadas de folato.

Absorción, distribución y eliminación. Al igual que con la vitamina B, 2 , el diagnóstico y tratamiento de deficiencias de ácido fólico dependen de la comprensión de las vías de transporte y del metabolismo intracelular de la vitamina (fig. 53-10). Los folatos presentes en los alimentos se encuentran en gran parte en forma de poliglutamatos reducidos (Tamura y Stokstad, 1973), y la absorción requiere transporte y el efecto de una pteroil-y-glutamil carboxipeptidasa relacionada con membranas de células de la mucosa (Rosenberg, 1976). Las mucosas del duodeno y la parte alta del yeyuno tienen alto contenido de dihidrofolato reductasa, y capacidad para causar metilación de todo o casi todo el folato reducido que se absorbe. Dado que la mayor parte de la absorción se produce en la porción proximal del intestino delgado, con cierta frecuencia ocurre deficiencia de folato en caso de enfermedades del yeyuno. Los esprues no tropical y tropical son causa frecuente de deficiencia de folato y anemia megaloblástica. Una vez que se absorbe, el folato se transporta con rapidez hacia los tejidos, en la forma de CH3H4PteGlu. Si bien ciertas proteínas plasmáticas se unen a derivados del fola-

Fig. 53-10. Absorción y distribución de derivados del folato. Las fuentes alimentarias de poliglutamatos de folato se hidrolizan en monoglutamato, se reducen y sufren metilación a CH3H4PteGlui durante transporte gastrointestinal. La deficiencia de folato suele depender de: aporte inadecuado en la dieta (l), y enfermedad del intestino delgado (2). En pacientes con uremia, alcoholismo, o enfermedad hepática, puede haber defectos en la concentración de proteínas de unión a folato en el plasma (3), y el flujo de CH3H4PtcGlU[ hacia la bilis para resorción y transporte hacia los tejidos (4) (el ciclo enterohepático de folato). Por último, la deficiencia de vitamina B )2 "atrapará" folato como CH3H4PteGlu (5), lo que reduce la disponibilidad de H4PteGIU[ para sus funciones esenciales en la síntesis de purina y pirimidina.

to, tienen mayor afinidad por los análogos no mediados. No se comprende del todo bien la participación de esas proteínas de unión en la homeostasia del folato. En casos de deficiencia de folato, y en ciertos estados morbosos (/?. ej.9 uremia, cáncer y alcoholismo), es detectable un incremento de la capacidad de unión, pero se requiere investigar más el modo en que la unión afecta el transporte y el aporte a tejidos. , . Mediante los alimentos, y un ciclo enterohepático de la vitamina, se conserva un aporte constante de CH3H4PteGlu. El hígado reduce y metila de manera activa el PteGlu (y el H2 o H4PteGlu), y después transporta el CH3H4PteGlu hacia la bilis para su resorción por el intestino y su liberación subsecuente en los tejidos (Steinberg y col., 1979). Esta vía puede proporcionar 200 ¡Á% O más de folato al día para recirculación hacia los tejidos. La importancia del ciclo enterohepático es sugerida por estudios en animales que muestran reducción rápida de la concentración plasmática de folato después de drenaje de bilis o ingestión de alcohol, que al parecer bloquea la liberación de CH3H4PteGlu a partir de células del parénquima hepático (Hillman y col., 1977). Después de captación hacia las células, el CH3H4PteGlu actúa como donador de metil para la formación de metil-

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Sección XII Fármacos con acción en la sangre y los órganos hematopoyéticos

cobalamina, y como fuente de H4PteGlu y otros congéneres del folato, como se describió. Este se almacena dentro de las células en la forma de poliglutamatos (Baugh y Krumdieck, 1969). Deficiencia de folato. Se trata de una complicación frecuente de enfermedades del intestino delgado, que interfieren con la absorción de folato a partir de los alimentos, y su recirculación por el ciclo enterohepático. En casos de alcoholismo agudo o crónico, puede haber restricción grave de la ingestión diaria de folatos en los alimentos, y los efectos tóxicos del alcohol sobre las células del parénquima hepático pueden alterar el ciclo enterohepático de la vitamina; esto es quizá la causa más frecuente de eritropoyesis megaloblástica con deficiencia de folato. Sin embargo, también es la que se presta más al tratamiento, en vista de que la reinstitución de una dieta normal basta para superar el efecto del alcohol. Los estados morbosos que se caracterizan por una tasa alta de recambio celular, como las anemias hemolíticas, también pueden complicarse por deficiencia de folato. Además, los medicamentos que inhiben la dihidrofolato reductasa (p. ej., metotrexato, trimetoprim) o que interfieren con la absorción y el almacenamiento de folato en los tejidos (p. ej., ciertos anticonvulsivos, anticonceptivos orales) son capaces de disminuir la concentración de folato en el plasma, y a veces pueden causar una anemia megaloblástica (Stebbins y col., 1973; Stebbins y Bertino, 1976). La deficiencia de folato se reconoce por su impacto sobre el sistema hematopoyético. Al igual que con la vitamina B, 2 , este hecho refleja una mayor necesidad, relacionada con tasas altas de recambio celular. La anemia megaloblástica originada por deficiencia de folato no puede distinguirse de la que depende de una deficiencia de vitamina B| 2 . Este dato es de esperar, debido a la vía común final de las principales funciones metabólicas intracelulares de las dos vitaminas. Al mismo tiempo, es muy improbable que la deficiencia de folato se relacione con anormalidades neurológicas. De este modo, la observación de anormalidades características del sentido vibratorio y de posición, así como de las vías motoras y sensoriales, va en contra de la presencia de una deficiencia aislada de ácido fólico. La anemia megaloblástica consecutiva a la privación de folato se manifiesta mucho más rápidamente que la causada por interrupción de la absorción de vitamina B12 (p. ej., intervención quirúrgica gástrica). Esta observación pone de manifiesto que las reservas de folato son limitadas in vivo. En el estudio clásico de Herbert, en el que un solo individuo normal se mantuvo en una dieta escasa en folato durante varios meses, apareció eritropoyesis megaloblástica después de 10 a 12 semanas (Herbert, 1962). Estudios subsecuentes señalan que la tasa de inducción de eritropoyesis megaloblástica varía según la población estudiada y los antecedentes del individuo en cuanto a dieta (Eichner y col., 1971). Un estado de deficiencia de folato puede

aparecer en una a cuatro semanas, dependiendo de los hábitos alimentarios del individuo, y las reservas de la vitamina. La deficiencia de folato se diagnostica mejor con base en mediciones del folato en plasma y en eritrocitos, mediante el uso de valoración microbiológica o una técnica de unión competitiva. La concentración plasmática de folato es en extremo sensible a los cambios de la ingestión de la vitamina en la dieta, y a la influencia de inhibidores del metabolismo o el transporte de folato, como el alcohol. Las concentraciones plasmáticas normales de folato varían de 9 a 45 nM (4 a 20 ng/ml); por debajo de 9 nM se considera que hay deficiencia de folato. La concentración plasmática disminuye con rapidez hasta cifras indicativas de deficiencia en el transcurso de 24 a 48 h de ingestión constante de alcohol (Eichner y Hillman, 1971, 1973). La concentración plasmática de folato regresará pronto a lo normal una vez que se suspenda esa ingestión, aun cuando la médula ósea todavía sea megaloblástica. Estas fluctuaciones rápidas tienden a disminuir la utilidad clínica de la concentración plasmática de folato. El volumen de este último en los eritrocitos, o la suficiencia de las reservas en linfocitos (según se mide mediante la prueba de supresión con desoxiuridina), pueden usarse para diagnosticar deficiencia de larga evolución de ácido fólico (Herbert y col., 1973). Un resultado positivo en una u otra prueba muestra que debió haber un estado de deficiencia durante un tiempo que bastó para que se produjera una población de células con reservas deficientes de folato. El ácido fólico (FOLVITE) se comercializa en preparados para administración oral, solo o en combinación con otras vitaminas o minerales, y en una solución acuosa inyectable. La leucovorína (ácido folínico, 5-CHOH4PteGlu, factor citrovorum) también se surte para administración oral o parenteral como la sal de Ca2+ (WELLCOVORIN). El principal uso del ácido folínico consiste en evitar la acción de inhibidores de la dihidrofolato reductasa, como metotrexato (cap. 51). No está indicado en el tratamiento de la deficiencia de ácido fólico. El leucovorín nunca debe usarse para tratar anemia perniciosa u otras anemias megaloblásticas consecutivas a deficiencia de vitamina B^. Al igual que el del ácido fólico, aunque su uso puede producir una respuesta aparente del sistema hematopoyético, puede enmascarar la aparición o empeoramiento de un eventual daño neurológico. Efectos adversos. Se han notificado reacciones a la inyección parenteral, tanto de ácido fólico como de leucovorín. Si un enfermo señala antecedentes de reacción antes de administrarle el fármaco, se requiere cautela. Por vía oral el ácido fólico no suele ser tóxico. Incluso con dosis de 15 mg/día, no se han emitido informes valederos de efectos adversos. El ácido fólico en volúmenes grandes puede contrarrestar el efecto antiepiléptico del fenobarbital, la fenilhidantoína y la primidona, así como incrementar la frecuencia de crisis convulsivas en niños susceptibles (Reynolds, 1968). Si bien algunos estudios no han apoyado esas afirmaciones, la Food and Drug Administration recomienda que las tabletas de ácido fólico por vía oral se limiten a 1 mg o menos.

Capitulo 53

Principios generales del tratamiento. El uso terapéutico de ácido fólico se limita a la prevención y el tratamiento de deficiencias de la vitamina. Como en el caso de ia B|2, el uso eficaz de esta vitamina depende del diagnóstico exacto y de una comprensión de los mecanismos que operan en un estado morboso específico. Es necesario respetar los principios generales que siguen: 1. La administración profiláctica de ácido fólico se emprenderá únicamente cuando haya una indicación clara para su uso. Se requieren complementos cuando la ración necesaria no se satisface con las fuentes normales en la dieta. Eí embarazo, por las mayores demandas del feto o de la lactación (cada día se pierden hasta 50 /¿g de folato en la leche materna), es indicación para administrar complementos de folato. La forma más común de suministrar los complementos en tales circunstancias, consiste en un preparado multivitamínico que contiene 400 a 500 fig de ácido pteroilglutámico. Los pacientes con un estado morboso caracterizado por cifras altas de recambio celular (p. ej., anemia hemolítica) también han de recibir profilaxia con ácido fólico, por lo general una a dos tabletas de 1 mg/día. Los sometidos a nutrición parenteral total también deben recibir a diario un complemento de ácido fólico. En embarazadas que en un parto previo dieron a luz un niño con malformación del tubo neural, se ha informado que el uso de 4 mg de ácido fólico al día es eficaz para prevenir la recurrencia (MRC Vitamin Study Research Group, 1991). 2. Al igual que en el caso de la vitamina B| 2 , cualquier individuo con deficiencia de folato y anemia megaloblástica ha de someterse a valoración cuidadosa para establecer la causa fundamental del estado de deficiencia. Esto incluirá valoración de los efectos de medicamentos, el volumen de ingestión de alcohol, los antecedentes ¡Je viaje del paciente, y la función del tubo digestivo. 3. Es necesario que el tratamiento siempre sea lo más específico posible. Deben evitarse los preparados multivitamínicos a menos que haya buenas razones para sospechar deficiencia de varias vitaminas. 4. Se requiere tener en mente el potencial de tratar de modo erróneo con ácido fólico a un paciente que tiene deficiencia de vitamina B, 2 . La administración de grandes dosis de ácido fólico puede originar mejoría aparente de la anemia megaloblástica, en vista de que el PteGlu se convierte mediante la dihidrofolato reductasa en H4PteGlu; esto evita la "trampa" de metilfolato. No obstante, el tratamiento con folato no evita ni alivia los síntomas neurológicos de la deficiencia de vitamina B l2. y éstos pueden progresar y tornarse irreversibles. Tratamiento de pacientes con enfermedad aguda. Como se describió en detalle en la sección referente a la vitamina B12, el

Fármacos hematopoyéticos

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tratamiento de individuos con anemia megaloblástica aguda debe empezar con inyecciones intramusculares tanto de vitamina B,2 como de ácido fólico. Dado que se requiere tratamiento antes de definir la causa exacta de la enfermedad, es importante evitar el problema potencial de una deficiencia combinada tanto de vitamina B l2 como de ácido fólico. Cuando hay deficiencia de ambos, el tratamiento con sólo una vitamina no suscitará una respuesta óptima. El esprue no tropical de larga evolución es un ejemplo de una enfermedad en la cual suele haber deficiencia combinada de vitamina B,2 y folato. Cuando esté indicado, se aplicarán por vía intramuscular tanto vitamina B,2 (100>g) como ácido fólico (1 a 5 mg), y se mantendrá al paciente en un régimen de complementos diarios por vía oral de 1 a 2 mg de ácido fólico durante una o dos semanas después. Las recomendaciones para la administración de vitamina B,2 son como se describió. La administración oral de folato suele ser satisfactoria en pacientes que no tienen enfermedad aguda, independientemente de la causa del estado de deficiencia. Incluso las personas con esprue tropical o no tropical, y un defecto demostrable de la absorción de ácido fólico, mostrarán respuesta adecuada a ese tipo de tratamiento. Las anormalidades de la actividad de la pteroilv-glutamil carboxipeptidasa, y de la función de células de la mucosa, no impedirán la difusión pasiva de volúmenes suficientes de PteGlu a través de la barrera mucosa si la dosificación es adecuada, y la ingestión continua de alcohol u otros fármacos tampoco evitará una respuesta terapéutica adecuada. Los efectos de casi todos los inhibidores del transporte de folato o de ¡a dihidrofolato reductasa se superan con facilidad mediante la administración de dosis farmacológicas de la vitamina. El ácido folínico (factor citrovorum) es la forma apropiada de la vitamina para uso en protocolos de quimioterapia, incluso el "rescate" luego de la administración de metotrexato. Quizá la única situación en que la administración oral de folato resultará ineficaz, es cuando hay deficiencia grave de vitamina C. El paciente con escorbuto puede padecer anemia megaloblástica a pesar de aumento de la ingestión de folato y concentraciones normales o altas de la vitamina en el plasma y las células. La respuesta terapéutica puede vigilarse mediante estudio del sistema hematopoyético, de manera idéntica a como se describió en eí caso de la vitamina B[2. Antes de 48 h de iniciar el tratamiento apropiado, desaparece la eritropoyesis megaloblástica y, conforme empieza eritropoyesis eficaz, la concentración plasmática de hierro disminuye a cifras normales o aun inferiores. El recuento de reticulocitos empieza a aumentar al segundo o tercer día, y alcanza un máximo hacia el quinto o séptimo; el. índice de reticulocitos refleja el estado proliferativo de la médula ósea. Por último, el hematócrito empieza a aumentar durante la segunda semana. Es posible utilizar el patrón de recuperación como base para emprender un ensayo terapéutico. Con este fin, el paciente ha de recibir una inyección parenteral diaria de 50 a 100 /¿g de ácido fólico. Dosis mayores de 100/íg/día conllevan el riesgo de inducir una respuesta hematopoyética en sujetos con deficiencia de vitamina B,2. si bien la administración oral de la vitamina puede no ser confiable a causa de una eventual malabsorción intestinal. Varias otras complicaciones también pueden interferir con el ensayo terapéutico. El paciente con esprue y deficiencias de otras vitaminas o hierro puede no mostrar respuesta a causa de esas faltas de adecuación. En casos de alcoholismo, la presencia de hepatopatia, inflamación o deficiencia de hierro, puede actuar para

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Sección XII Fármacos con acción en la sangre y los órganos hematopoyélicos

disminuir la respuesta proliferativa de la médula ósea y para evitar la corrección de la anemia. Por ello, el ensayo terapéutico para la valoración del paciente con una deficiencia potencial de ácido fólico no ha ganado mayor aceptación.

PERSPECTIVAS La perspectiva más interesante respecto al logro de un control eficaz a bajo costo de la hematopoyesis en varias si-

tuaciones clínicas se refiere a la disponibilidad reciente de diversos factores del crecimiento y la diferenciación de células madre producidas mediante estrategias de DNA recombinante. Los estudios clínicos con muchos de esos factores, entre ellos GM-CSF y G-CSF, son promisorios. La constante investigación acerca de la existencia y los mecanismos de acción de muchos fármacos reguladores, permitirá el tratamiento combinado o secuencial apropiado de cualquier defecto hematopoyético que fundamente un estado patológico dado.

Véase una descripción más completa de las anemias en los capítulos 302, 303, 304, 305, 306, 307 y 308 en Harrison: Principios de Medicina Interna, 13a ed., McGraw-Hill Interamericana de España, 1994; en el capítulo 59 de ese tratado se proporciona información respecto a trastornos de los leucocitos.

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Fármacos hematopoyéticos

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CAPITULO

54

ANTICOAGULANTES, TROMBOLITICQS Y ANTIPLAQUETARIOS Philip W. Majerus, GeorgeJ. Broze, Jr., Joseph P Miletich y Douglas M. Tollefsen

Los sistemas fisiológicos que regulan la fluidez de la sangre son complejos y precisos. Esta debe permanecer fluida dentro de la vasculatura, y aun así coagular con rapidez cuando entre en contacto con superficies no endoteliales en sitios de lesión vascular. Cuando aparecen trombos intravasculares, se activa un sistema de fibrinólisis para restituir la fluidez. En condiciones normales, un equilibrio delicado impide tanto la trombosis como la hemorragia, y permite la fibrinólisis fisiológica sin fibrinogenólisis patológica excesiva. Pese a lo diverso de sus mecanismos de acción, todos ¿os fármacos que se describen en el presente capítulo se orientan, en su uso, al logro de un mismo objetivo: alterar el equilibrio entre reacciones procoagulantes y anticoagulantes. La eficacia y la toxicidad de esos medicamentos necesariamente se interrelacionan. Por ejemplo, el efecto terapéutico deseado de anticoagulación puede quedar anulado por el efecto tóxico de una hemorragia ocasionada por sobredosis de anticoagulantes. Del mismo modo, la estimulación excesiva de la fibrinólisis puede originar destrucción sistémica de fibrinógeno y factores de la coagulación. En este capítulo se revisan los compuestos predominantes para controlar la fluidez de la sangre, entre ellos: l) antiplaquetarios, en especial aspirina, 2) los anticoagulantes cumarina (o cumarínicos), que bloquean múltiples pasos en la cascada de coagulación, 3) heparinay sus derivados, que estimulan a los inhibidores naturales de proteasas coagulantes y 4) fibrinolíticos, que generan lisis de trombos patológicos. Se hace hincapié en el logro del equilibrio entre los efectos terapéuticos y tóxicos. La función de la aspirina como antipirético y antiinflamatorio se describe en el capitulo 27.

GENERALIDADES ACERCA DE LA HEMOSTASIA Se llama hemostasia al cese del escape de sangre por un vaso lesionado. Las plaquetas se adhieren en primer término a macromoléculas en las regiones subendoteliales del vaso sanguíneo lesionado; a continuación se agrupan (agregan) para formar el tapón hemostático primario. Al estimular la activación local de factores de la coagulación plasmáticos, dan lugar a la generación de un coágulo de fibrina que refuerza el "agregado" o cúmulo de plaquetas. Más tarde, al cicatrizar la herida, este agregado y el coágulo de fibrina se desintegran. La trombosis es un proceso patológico en el cual un agregado de plaquetas o fibrina ocluye un vaso sanguíneo. La trombosis arterial puede ocasionar necrosis isquémica del tejido irrigado por esa arteria (p. ej.t infarto de miocardio por trombosis de una coronaria). La trombosis venosa puede hacer que los tejidos drenados por la vena presenten edema e inflamación. La trombosis deuna vena profunda puede complicarse por embolia pulmonar.

Coagulación in vitro. La sangre coagula en cuatro a ocho minutos cuando se coloca en un tubo de vidrio. Se impide la coagulación si se agrega un quelante como el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) o citrato para unirse al Ca2+. El plasma recalcifícado coagula en dos a cuatro minutos. El tiempo de coagulación después de la recalcificación se acorta a 26 a 33 s mediante la adición de fosfolípidos con carga negativa, y una sustancia particulada como caolín (silicato de aluminio); es lo que se denomina tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT). De otro modo, el plasma recalcifícado coagulará 12 a 14 s después de la adición de "tromboplastina" (un extracto salino de cerebro que contiene factor hístico y fosfolípidos); es lo que se llama tiempo de protrombina (PT). Se reconocen dos vías de la coagulación. Se considera que un individuo con aPTT prolongado y PT normal tiene un defecto de la vía intrínseca de la coagulación, porque todos los componentes de la prueba aPTT (salvo el caolín) son intrínsecos al plasma. Un paciente con PT prolongado y aPTT normal tiene un defecto de la vía extrínseca de la 1423

1424 Sección XII Fármacos con acción en la sangre y los órganos hcmatopoyéticos

coagulación, puesto que la tromboplastina es extrínseca al plasma. La prolongación tanto del aPTT como del PT sugiere un defecto en una vía común. La coagulación comprende una serie de reacciones de activación de cimógeno (fig. 54-1) (Davie y col., 1991; Esmon, 1993). En cada etapa, una proteína precursora, o cimógeno, se convierte en una proteasa activa mediante desdoblamiento de uno o más enlaces peptídicos en la molécula precursora. Los componentes que pueden quedar comprendidos en cada etapa incluyen una proteasa proveniente de la etapa previa, un cimógeno, un cofactor proteínico no enzimático, Ca2+, y una superficie organizadora proporcionada por una emulsión de fosfolípidos in vitro o por plaquetas in vivo. La proteasa final por generar es la trombina (factor Ha). Conversión de fibrinógeno en fibrina. El fibrinógeno es una proteína de 330 kDa que consta de tres pares de cadenas polipeptídicas (designadas Aa, B/5 y y) unidas de manera covalente por enlaces disulfuro. La trombina convierte el fibrinógeno en monómeros de fibrina al desdoblar los fibrinopéptidos A (16 residuos aminoácidos) y B (14 residuos de aminoácidos) de los extremos aminoterminales de las cadenas Aa y B/3, respectivamente. La eliminación de los fibrinopéptidos permite que los monómeros de fibrina formen un gel, que constituye el punto final de las pruebas aPTT y PT. Al principio, los monómeros de fibrina están enlazados entre sí de manera no covalente. Después, el factor XHIa cataliza una reacción de transglutaminación intercadena que entrecruza monómeros de fibrina adyacentes para aumentar la fuerza del coágulo. Estructura de los cimógenos proteasa de la coagulación. Los cimógenos proteasa comprendidos en la coagulación son los factores II (protrombina), VII, IX, X, XI, XII y precalicreína. Alrededor de 200 residuos aminoácidos en el extremo carboxiterminal

*

»

X"

Células endoteliales

Fibroblastos/Células del músculo liso Fig. 54-1. Principales reacciones de coagulación de la sangre. Los cuadros encierran los cimógenos de los factores de la coagulación (indicados con números romanos), y los óvalos representan las proteasas activas. TF, factor hístico; los factores activados van seguidos de la letra "a".

de cada cimógeno son homólogos a la tripsina y contienen el sitio activo de la proteasa. Además, de nueve a 12 residuos glutamato cerca de los extremos aminoterminal de los factores II, VII, IX y X, se convierten en residuos y-carboxiglutamato (Gla) durante la biosíntesis en el hígado (cap. 63). Los residuos Gla se unen al Ca2+ y se requieren para las actividades coagulantes de esas proteínas. Cofactores proteínicos no enzimáticos. Los factores V y VIII son proteínas homologas de 350 kDa. El factor VIH circula en el plasma unido al factor de von Wülebrand, en tanto el factor V está presente libre en el plasma y como componente de plaquetas. La trombina desdobla a los factores V y VIII para proporcionar factores activados (Va y Villa) que tienen al menos 50 veces la actividad coagulante de las formas precursoras. Los factores Va y Villa no tienen actividad enzimática por sí mismos, pero sirven como cofactores que incrementan la eficiencia proteolítica de Xa y IXa, respectivamente. El factor hístico es un cofactor lipoproteínico no enzimático que incrementa mucho la eficiencia proteolítica del factor Vlla. Se encuentra en la superficie de células que normalmente no están en contacto con plasma (p. e/Y, fibroblastos y células de músculo liso), e inicia la coagulación fuera de un vaso sanguíneo roto. Los monocitos y las células endoteliales también pueden expresar factor hístico cuando reciben diversos estímulos, como la presencia de endotoxina, factor de necrosis tumoral e interleucina-1. De este modo, estas células pueden quedar comprendidas en la formación de trombo en circunstancias patológicas. El cininógeno de alto peso molecular es una proteína plasmática que sirve como cofactor para Xlla cuando la coagulación se inicia in vitro en la prueba de aPTT. Activación de la protrombina. El factor Xa desdobla dos enlaces peptídicos en la protrombina para formar trombina. La activación de ésta por el factor Xa es promovida por el factor Va, fosfolípidos y Ca2*. En presencia de todos esos componentes, la protrombina se activa casi 20 000 veces más rápido que la tasa alcanzada mediante factor Xa y Ca2+ solos. La tasa de activación máxima sólo ocurre cuando tanto la protrombina como el factor Xa contienen residuos Gla y, por ello, tienen la capacidad para unirse a fosfolípidos. Estos y el factor Va pueden sustituirse por plaquetas purificadas para facilitar la activación de la protrombina in vitro, a condición de que las plaquetas se estimulen para liberar factor Va plaquetario endógeno, o que se agregue factor Va de manera exógena a plaquetas no estimuladas. La superficie de plaquetas que están agregadas en el sitio de hemostasia concentra los factores necesarios para la activación de protrombina.

Inicio de la coagulación. La coagulación por la vía intrínseca se inicia in vitro cuando el factor XII, la precalicreína y el cininógeno de alto peso molecular interactúan con caolín, vidrio u otra superficie para generar pequeños volúmenes de factor Xlla. Después ocurre activación del factor XI hacia Xla, y del IX hacia el IXa. Este último activa entonces al factor X en una reacción apresurada por el factor Villa, fosfolípidos y Ca2+. La activación del factor X por el IXa parece ocurrir por un mecanismo similar al que funciona para la activación de protrombina, y tam-

Capitulo 54 Anticoagutantes, tmmboli ticos y aiitiplaquetarios 1425

bien puede apresurarse por las plaquetas in vivo. La activación del factor XII no se requiere para la hemostasia, puesto que los pacientes con deficiencia de dicho factor, precalicreína'o cininógeno de alto peso molecular no presentan hemorragia anormal, aun cuando sus valores de aPTT estén prolongados. La deficiencia de factor XI se relaciona con un trastorno hemorrágico variable y por lo general leve. Se desconoce el mecanismo de activación del factor XI in vivo, aunque la trombina activa al factor XI in vitro. La coagulación se inicia in vivo mediante la vía extrínseca. En esta vía, el factor VII es activado por su producto, el factor Xa. El factor hístico apresura unas 30 000 veces la activación de factor X por Vlla, fosfolípidos y Ca2+. Es probable que la disponibilidad de factor hístico en sitios de lesión cumpla una función importante en el inicio de la hemostasia. El factor Vlla también puede activar al IX en presencia de factor hístico, lo que proporciona un punto de cruce entre las vías extrínseca e intrínseca. Mecanismos anticoagulantes naturales. En situaciones normales, dentro de un vaso sanguíneo intacto no ocurren activación plaquetaria ni coagulación. La trombosis se evita mediante varios mecanismos reguladores que requieren un endotelio vascular normal. La prostaciclina (PGI2), un metabolito del ácido araquidónico, se sintetiza en las células endoteliales e inhibe la agregación y la secreción plaquetarias (cap. 26). La antitrombina es una proteína plasmática que inhibe los factores de la coagulación de las vías intrinseca y común (véase más adelante). Los proteoglucanos heparán sulfato sintetizados por células endoteliales estimulan la actividad de la antitrombina. La proteína C es un cimógeno plasmático homólogo a los factores II, VII, IX y X; su actividad depende de la unión de Ca2+ a residuos de Gla dentro de su dominio aminoterminal. La proteína C activada, en combinación con su cofactor no enzimático que contiene Gla (proteína S), desintegra a los cofactores Va y Villa, con lo que disminuyen mucho las tasas de activación de protrombina y factor X. La trombina sólo activa a la proteína C en presencia de trombomodulina, una proteína de membrana integral de las células

endoteliales. Al igual que la antitrombina, la proteína C parece ejercer un efecto anticoagulante en la vecindad de células endoteliales intactas. El inhibidor de la vía del factor hístico (IVFH) se encuentra en la fracción de lipoproteínas del plasma. Cuando está unido a factor Xa, el inhibidor de la vía del factor hístico inhibe al factor Xa y al complejo de factor Vlla-factor hístico. Medíantt este mecanismo, el factor Xa puede regular su propia producción. HEPARINA Historia. En 1916, un estudiante de medicina de apellido McLean, en tanto investigaba la naturaleza de procoagulantes solubles en éter, encontró casualmente un anticoagulante fosfolipídico. Poco después, Howell (1922) descubrió un mucopolisacárido hidrosoluble, al que denominó heparina por su abundancia en el hígado; McLean había estado trabajando en el laboratorio de este último (Jaques, 1978). EJ uso de la heparina in vitro para prevenir la coagulación de sangre vertida, condujo a la postre a su uso in vivo para tratar la trombosis venosa.

Propiedades bioquímicas y mecanismo de acción La heparina es un glucosaminoglucano que se encuentra en los granulos secretores de las células cebadas. Se sintetiza a partir de precursores UDP-azúcar, como un polímero de residuos alternantes de ácido o-glucurónico y N-acetilD-glucosamína (fíg. 54-2; Bourin y Lindahl, 1993). Entre 10 y 15 cadenas de glucosaminoglucanos, cada una de las cuales contiene 200 a 300 unidades de monosacáridos, se fijan a una proteína central para producir un proteoglucano con una masa molecular de 750 a 1 000 kDa. El glucosaminoglucano sufre entonces una serie de modificaciones, que incluyen las siguientes: N-desacetilación y N-sulfación de residuos glucosamina, epimerización de ácido D-glucurónico hacia ácido L-idurónico, O-sulfación de residuos de ácido idurónico y glucurónico en la posición C 2, y O-sulfación de residuos glucosamina en las posiciones C 3 y C 6. Cada una de esas reacciones de modifi-

(o -H) H2C0SO3"

H2COS03"

Os

-O NHCOCH3 (o -SO3 ) N-acettlglucosamina 6-O-sutfato Fig. 54-2.

Acido glucurónico

OSO3" Glucosamina 3,6-O-disulfato N-sulfatada

Acido idurónico 2-O-sulfato

Estructura de la unión antitrombínica de la heparina.

Los grupos sulfato necesarios para la unión antitrombínica se muestran en azul.

NHS03 Glucosamina 6-O-sulfato N-sulfatada

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Sección Xll Fármacos con acción en la sangre y los órganos hematopoyéticos

cación es incompleta, y da origen a diversas estructuras de oligosacárido. Después de que el proteoglucano heparina se ha transportado hacia el granulo de la célula cebada, una endo-/í-D-glucuronidasa desintegra las cadenas de glucosaminoglucano hacia fragmentos de 5 a 30 kDa (promedio, 12 kDa) durante un periodo de horas. Glucosaminoglucanos relacionados. El heparán sulfato es un glucosaminoglucano estrechamente relacionado que se encuentra sobre la superficie de casi todas las células eucarióticas y en la matriz extracelular. Se sintetiza a partir del mismo precursor dísacárido repetitivo (ácido D-glucurónico enlazado a N-acetilD-glucosamina) que la heparina. Sin embargo, el heparán sulfato sufre menos modificación del polímero que la heparina, por lo cual contiene proporciones más altas de ácido glucurónico y Nacetilglucosamina, y menos grupos sulfato. El heparán sulfato produce un efecto anticoagulante cuando se agrega al plasma in vitro, aunque se requiere una concentración más alta que la de heparina. El dermatán sulfato es un polímero repetitivo de ácido Lidurónico y N-acetil-D-galactosamina. Ocurre a un grado variable O-sulfación de residuos de ácido idurónico en la posición C 2, y de residuos galactosamina en C 4 y C 6. Al igual que el heparán sulfato, el dermatán sulfato es un componente de la superficie celular y de la matriz extracelular. El dermatán sulfato también muestra efecto anticoagulante in vitro. Fuente. La heparina por lo general se extrae de la mucosa intestina! de cerdos o pulmones de bovinos. Estos preparados pueden contener pequeños volúmenes de otros glucosaminoglucanos. A pesar de la heterogeneidad de la composición entre diferentes preparados comerciales de heparina, sus actividades biológicas son similares. Las heparinas de bajo peso molecular (1 a 10 kDa; promedio, 4.5 kDa) se aislan a partir de la heparina estándar mediante cromatografía por filtración en gel o precipitación diferencial con etanol. De otra manera, pueden producirse mediante despolimerización parcial con ácido nitroso y otras reacciones químicas. Las heparinas de peso molecular bajo (enoxaparina; LOVENOX; dalteparina, FRAGMIN) difieren de la heparina estándar tanto en sus propiedades farmacocinéticas como en el mecanismo de acción (Hirsh y Levine, 1992). El "heparinoide" Org 10172 (ORGARAN) es una mezcla de glucosaminoglucanos no heparínicos (80% de heparán sulfato, 10% de dermatán sulfato, 10% de otros) extraído de la mucosa intestinal porcina. Esta formulación se ha utilizado como sustitutivo de la heparina en pacientes con trombocitopenia inducida por esta última. Función fisiológica. La heparina se encuentra intracelularmente en tejidos que contienen células cebadas. Se desconoce su función dentro de los granulos secretores de éstas. Cuando se libesa de las células cebadas, los macrófagos la ingieren y destruyen con rapidez. Esta última no es detectable en el plasma en circunstancias normales. No obstante, los pacientes con mastocitosis sistémica que sufren desgranulación masiva de células cebadas tienen prolongación leve del aPTT, quizá a consecuencia de liberación de heparina en la circulación.

Las moléculas de heparán sulfato sobre la superficie de células endoteliaíes vasculares o en la matriz extracelular subendotelial interactúan con la antitrombina circulante (véase más adelante) para proporcionar un mecanismo antitrombótico natural. Los individuos con enfermedades malignas pueden experimentar hemorragia relacionada con heparán sulfato o dermatán sulfato circulante que probablemente se origina por lisis de las células tumorales. Mecanismo de acción. En 1939, Brinkhous y colaboradores descubrieron que el efecto anticoagulante de la heparina está mediado por un componente endógeno del plasma, denominado cofactor de heparina. Treinta años más tarde se purificó la antitrombina (o antitrombina III) a partir del plasma, y se demostró que tiene actividad de cofactor de heparina. La antitrombina es un polipéptido de cadena única, glucosilado, con masa de unos 58 kDa, que inhibe con rapidez la trombina únicamente en presencia de heparina (Olson y Bjórk, 1992). La proteína es homologa a la familia de inhibidores de la proteasaa,-antitripsina, llamados serpinas (del inglés serine proteinase inhibitors; "inhibidores de la serina proteinasa"). La antitrombina se sintetiza en el hígado y circula a una concentración plasmática de alrededor de 2.6 /iM. Inhibe los factores de la coagulación activados de las vías intrínseca y común, entre ellos trombina, Xa, IXa, Xla, Xlla y calicreína; sin embargo, tiene relativamente poca actividad contra factor Vlla. La antitrombina es un "sustrato suicida" para esas proteasas; ocurre inhibición cuando la proteasa ataca un enlace peptídico Arg-Ser específico en el sitio reactivo de la antitrombina y queda atrapada como un complejo 1:1 estable. La heparina aumenta en por lo menos 1 000 veces la tasa de reacción entre trombina y antitrombina, al servir como una plantilla catalítica a la cual se unen tanto el inhibidor como la proteasa. La unión de la heparina también induce un cambio de conformación en la antitrombina que hace que el sitio reactivo esté más accesible a la proteasa. Una vez que la trombina se une a la antitrombina, se libera la molécula de heparina desde el complejo. El sitio de unión para la antitrombina en la heparina es una secuencia pentasacárida específica que contiene un residuo glucosamina 3-O-sulfatado (fig. 54-2). Esta estructura se presenta en cerca de 30% de las moléculas de heparina, y con menor abundancia en el heparán sulfato. Otros glucosaminoglucanos {p. ej.y dermatán sulfato, condroitín-4-sulfato y condroitín-6-sulfato) carecen de la estructura de unión a antitrombina, y no estimulan a esta última. Las moléculas de heparina que contienen menos de 18 unidades de monosacárido (3 a 4 kDa) no catalizan la inhibición de la trombina por la antitrombina. Se requieren moléculas de esta longitud o mayores para inhibir a la trombina y la antitrombina a la vez. En contraste, el pentasacárido que se muestra en la figura 54-2 cataliza la inhibición del factor Xa por la antitrombina. En este caso, la catálisis puede ocurrir únicamente por inducción de un cambio de confor-

Capítulo 54

mación en la antitrombina, que facilita la reacción con la proteasa. Los preparados de heparina de peso molecular bajo que no tienen longitud suficiente para catalizar la inhibición de te trombina, producen un efecto anticoagulante principalmente por medio de inhibición del factor Xa por la antitrombina. Cuando la concentración de heparina en el plasma es de 0.1 a 1 U/ml, la antitrombina (vida media de menos de 0.1 s) inhibe con rapidez a la trombina, al factor IXa y al factor Xa. Este efecto da por resultado prolongación del aPTT y el tiempo de trombina (o sea, el tiempo necesario para que el plasma coagule cuando se agrega trombina exógena); el tiempo de protrombina se altera en menor grado. El factor Xa enlazado a plaquetas en el complejo de protrombinasa, y la trombina unida a fibrina, quedan protegidos contra inhibición mediante antitrombina en presencia de heparina. Así, esta última sólo puede favorecer la inhibición del factor Xa y la trombina después de que se difunden lejos de esos sitios de unión. El factor 4 plaquetario, liberado a partir de los granulos a durante la agregación plaquetaria, bloquea la unión de antitrombina a heparina o heparán sulfato, y favorece la formación local de coágulo en el sitio de hemostasia. En presencia de concentraciones altas de heparina (> 5 U/ml) o dermatán sulfato, la trombina es inhibida primordialmente por el cofactor II de heparina. Esta también estimula la inhibición de la trombina por el inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1), el inhibidor de la proteína C, y la proteasa nexina-1 (nexína derivada de la neuroglia), y la inhibición del factor Xa por el inhibidor de la vía del factor hístico (TFPI). Estos últimos cuatro inhibidores se encuentran en el plasma a menos de una milésima de la concentración de antitrombina. La administración de heparina por vía intravenosa lenta incrementa varias veces la concentración de TFPI circulante, tal vez al causar liberación de éste a partir de sitios de unión en el endotelio. Efectos diversos. La heparina en dosis altas puede interferir con la agregación plaquetaria, y así prolongar el tiempo de sangrado. No está claro en qué grado el efecto antiplaquetario de la heparina contribuye a las complicaciones hemorrágicas del tratamiento con el fármaco. La heparina "limpia" el plasma lipémico in vivo al causar la liberación de lipoproteinlipasa hacia la circulación. Esta última enzima hidroliza triglicéridos hacia glicerol y ácidos grasos libres. La depuración del plasma lipémico puede ocurrir en concentraciones de heparina inferiores a las necesarias para producir un efecto anticoagulante. Puede sobrevenir hiperlipemia de rebote después de que se suspende la administración de heparina. Los factores del crecimiento de fibroblastos acídico y básico (aFGF y bFGF) se unen a la heparina con afinidad alta. Estos factores del crecimiento son mitógenos para células endoteliales, células de músculo liso y otras células mesenquimatosas, e inducen angiogénesis. Si bien la heparina en sí inhibe el crecimiento de células epiteliales capilares, potencia el efecto favorecedor del crecimiento del aFGF sobre esas células. Este efecto depende del tamaño y del grado de sulfación de la molécula de heparina, pero no de su actividad anticoagulante. Los proteoglucanos heparán sulfato en la matriz extracelular estabilizan en bFGF, y pueden servir como reservorio a partir del cual se libere factor de crecimiento por un exceso de heparina o por digestión

Anticoagulantes, tromboliticos y antiplaquetarios

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con heparitinasa. El heparán sulfato proporciona un sitio de unión de afinidad baja para el bFGF sobre la superficie de células mesenquimatosas blanco. Además, el heparán sulfato de la superficie celular o la heparina endógena favorecen la unión del bFGF a su receptor de alta afinidad (una tirosina cinasa transmembrana), y se requieren para la actividad biológica del bFGF.

Aplicación clínica Absorción y farmacocinética. La heparina no se absorbe por la mucosa gastrointestinal, de ahí que se dé por vía parenteral. El método de administración puede ser la vía intravenosa lenta y continua, la inyección intravenosa intermitente, o la inyección subcutánea profunda. La heparina por vía intravenosa tiene inicio de acción inmediato. En contraste, hay considerable variación de la biodisponibilidad de heparina por vía subcutánea, y el inicio de acción se retrasa una a dos horas; las heparinas de peso molecular bajo se absorben de manera más uniforme. La vida media de la heparina en el plasma depende de la dosis. Cuando se inyectan por vía intravenosa 100, 400 u 800 U/kg de heparina, la vida media de la actividad anticoagulante es de alrededor de 1, 2.5 y 5 h, respectivamente (véase más adelante la definición de unidades de heparina, así como datos farmacocinéticos en el apéndice II). Al parecer, la heparina se depura y desintegra de manera primaria en el sistema reticuloendotelial; también aparece una pequeña cantidad de heparina no desintegrada en la orina. La vida media del anticoagulante puede estar un poco acortada en sujetos con embolia pulmonar, y prolongada en aquéllos con cirrosis hepática o nefropatía en etapa terminal. Las heparinas con peso molecular bajo tienen vidas medias biológicas más largas que los preparados estándar del compuesto. Administración y vigilancia. El tratamiento con dosis completas de heparina suele administrarse por vía intravenosa lenta y continua. La unidad USP de heparina es la cantidad que evita durante una hora la coagulación de 1.0 mi de plasma de oveja citratado, después de la adición de 0.2 mi de CaCl2 al 1%. El tratamiento se inicia con una inyección rápida de 5 000 U, seguida de 1 200 a 1 600 U/ h, liberadas mediante una bomba de administración. El tratamiento se vigila sistemáticamente por medio del aPTT. Un tiempo de coagulación de 1.5 a 2.5 veces el valor medio normal de aPTT (por lo general 50 a 80 s) es terapéutico. El riesgo de recurrencia de tromboembolia es mayor en personas que no alcanzan este nivel de anticoagulación en el transcurso de las primeras 24 h. Al principio, el aPTT debe medirse, o ajustar la tasa de administración cada seis horas; es posible agregar ajustes de la dosis mediante el uso de un nomograma (Hull y col., 1992b; Raschke y col., 1993). Una vez que se establece un programa de dosificación estable, basta con la vigilancia diaria.

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Sección XII Fármacos con acción en la sangre y ¡os órganos hematopnvéticos

Puede usarse la vía subcutánea para el tratamiento a largo plazo de pacientes en quienes está contraindicada la warfarina (p. ej., durante el embarazo). Una dosjs total diaria de alrededor de 35 000 U, dividida en aplicaciones cada ocho a 12 h, suele ser suficiente para alcanzar una aPTT de 1.5 veces el valor testigo (medido a la mitad de! intervalo entre dosis). Por lo general no se requiere vigilancia una vez que se establece un programa de dosificación estable. El tratamiento con heparina en dosis bajas se utiliza a veces con fines profilácticos para prevenir trombosis venosa profunda y tromboembolia en pacientes susceptibles, por ejemplo, durante el posoperatorio. Un régimen sugerido para ese tipo de tratamiento consta de 5 000 U de heparina por vía subcutánea cada ocho a 12 h. No se requiere vigilancia de laboratorio, puesto que este régimen no prolonga el aPTT. Los preparados de heparina de peso molecular bajo difieren mucho en cuanto a composición, y no puede darse por un hecho que dos preparados con actividad similar contra el factor Xa producirán efectos antitrombóticos equivalentes. La heparina de bajo peso molecular puede ser igual de eficaz que la heparina estándar para profilaxia de tromboembolia posoperatoria o en pacientes con apoplejía. Las heparinas de bajo peso molecular se administran en un régimen de dosificación fijo o ajustado al peso, una o dos veces al día, mediante inyección subcutánea. Dado su efecto mínimo en las pruebas de coagulación in vitro, no se realiza vigilancia sistemática. Resistencia a la heparina. La dosis de heparina necesaria para producir un aPTT terapéutico es variable, debido a diferencias de las concentraciones de proteínas de unión a heparina en el plasma, como la glucoproteína con alto contenido de histidina vitronectina, y el factor plaquetario 4; esas proteínas inhiben de manera competitiva la unión de la heparina a la antitrombina. En ocasiones, el aPTT de un paciente no se prolongará hasta 1.5 veces la media normal a menos que se den dosis muy altas de heparina (> 50 000 U/día). Estos pacientes pueden presentar concentraciones "terapéuticas" del anticoagulante en el plasma con la dosis habitual cuando los valores se miden por medio de otras pruebas (p. ej., actividad contra Xa o titulación de sulfato de protamina). Esos pacientes pueden tener valores de aPTT muy breves antes del tratamiento, debido a la presencia de una concentración aumentada de factor VIII, y pueden no ser realmente resistentes a la heparina. Otros enfermos pueden requerir dosis grandes de esta última a consecuencia de depuración apresurada del fármaco, como puede ocurrir en caso de embolia pulmonar muy extensa. Por lo regular, los individuos con deficiencia hereditaria de antitrombina tienen 40 a 60% de la concentración plasmática normal de este inhibjdoivymuestran respuesta normal a la heparina por vía intravenosa. Noobstante, la deficiencia adquirida de antitrombina (Concentración inferior a 25% de lo normal) puede sobrevenir eri pacientes con cirrosis hepática, síndrome nefrótico o coagulación intravascular diseminada; la heparina en dosis grandes puede no prolongar el aPTT en esos individuos.

Toxicidad. La hemorragia es el efecto adverso primario de la heparina. Es abundante en 1 a 33% de los enfermos que reciben diversas formas de tratamiento con heparina, y en un estudio hubo tres episodios de hemorragia mortales entre 647 enfermos (Levine y Hirsh, 1986). El número de estos episodios aumenta según la dosis diaria total de heparina, y el grado de prolongación del aPTT. La incidencia de hemorragia es similar en pacientes que reciben la misma dosis de heparina por administración intravenosa intermitente o continua. En un estudio grande con asignación aleatoria, en el cual una administración intravenosa continua se comparó con una dosis fija por vía subcutánea de heparina de bajo peso molecular en pacientes con trombosis venosa, la incidencia de hemorragia importante fue menor cuando se utilizó heparina de bajo peso molecular (Hullycol., 1992a). En 1 a 5% de los pacientes sobreviene trombocitopenia (recuento de plaquetas 110 rain Hg) 4. Hemorragia activa o trastorno hemorrágico 5. Enfermedad cerebrovascular previa o padecimiento intracraneal activo 6. Disección aórtica 7. Pericarditis aguda

1436 Sección XII Fármacos con acción en la sangre y los órganos hematopoyéticos intracraneal es, con mucho, el problema más grave; ocurre en alrededor de 1% de los enfermos, con frecuencia similar para los tres trombolíticos. A pesar de que el t-PA es relativamente específico de fibrina, con este medicamento la hemorragia es igual de frecuente que con los otros, quizá por ser más eficaz que los otros dos compuestos para disolver "trombos fisiológicos", lo que, a pesar de menos lisis sistémica, puede hacer más grave la hemorragia en sitios de lesión. En grandes estudios recientes acerca de la estreptocinasa en los que no se utilizó de manera sistemática heparina, la incidencia de hemorragia grave fue muy baja (menos de 1%). Cuando la estreptocinasa se utiliza como en esos regímenes, la toxicidad puede ser tan baja que se anulen las contraindicaciones señaladas en el cuadro 54-1 (p. ej., hipertensión). El estudio GUSTO (GUSTO Investigators; 1993) sugiere que la heparina aplicada por vía intravenosa mejora los resultados de la trombólisis durante un régimen en donde se use activador del plasminógeno hístico. Está claro que el riesgo de hemorragia disminuye cuando se utilizan trombolíticos para tratar infarto de miocardio, en comparación con embolia pulmonar o trombosis venosa. Una diferencia importante en esos regímenes es la duración del tratamiento. Un trombolítico se administra durante una a tres horas en caso de infarto, y aunque se han utilizado esquemas de 12 a 72 h para tratar enfermedad venosa, quizá no deban emplearse tratamientos tan largos. Estudios recientes señalan que la administración concurrente de dosis bajas de aspirina mejora la eficacia del tratamiento trombolítico de infarto. Se investiga la participación de otros antiplaquetarios, y regímenes de dosificación alternativos. Acido aminocaproico. El ácido aminocaproico (AMICAR) es un análogo de la lisina que se une a sitios de unión de esta última en el plasminógeno y la plasmina, lo que impide la unión del plasminógeno a la fibrina blanco. Por tanto, el ácido aminocaproico es un inhibidor potente de la fibrinólisis, y puede revertir estados que se relacionan con fibrinólisis excesiva. Si bien se ha utilizado en diversos padecimientos hemorrágicos, no genera beneficio claro (Marder y col., 1987). El principal problema de este método es que los trombos que se forman durante el tratamiento no se lisan. Por ejemplo, en pacientes con hematuria, la obstrucción ureteral por coágulos puede originar insuficiencia renal después del tratamiento con ácido aminocaproico. Este último se ha utilizado para reducir la hemorragia después de intervención quirúrgica prostática y luego de exodoncias en hemofílícos. Hay dudas en cuanto a la importancia clínica de la hemorragia reducida en esas situaciones. El uso de ácido aminocaproico para tratar otros trastornos hemorrágicos no ha dado buen resultado, sea por su beneficio limitado o por trombosis (p. ej., después de hemorragia subaracnoidea). El ácido aminocaproico se absorbe con rapidez por vía oral, y 50% se excreta sin cambios en la orina en el transcurso de 12 h. Por lo general, se aplica una dosis de saturación de 4 a 5 g durante una hora, seguida de administración intravenosa lenta de 1 g/h hasta controlar la hemorragia. No deben darse más de 30 g en un lapso de 24

horas. Algunas veces el fármaco causa miopatía y necrosis de músculo.

ANTIPLAQUETARIOS Las plaquetas establecen el tapón hemostático inicial en sitios de lesión vascular. También participan en reacciones que culminan en aterosclerosis y trombosis patológica, según señalan múltiples estudios efectuados en animales. Así, se han utilizado antagonistas de la función plaquetaria con el fin de prevenir trombosis y alterar la evolución natural de la vasculopatía aterosclerótica. Aspirina (ácido acetilsalicílico). Los procesos que incluyen trombosis, inflamación, cicatrización y alergia están regulados por metabolitos oxigenados del araquidonato y ácidos grasos poliinsaturados relacionados, que en conjunto se denominan eicosanoides. La inhibición de la síntesis de estos metabolitos es la base de los efectos de muchos fármacos terapéuticos, entre ellos analgésicos, antiinflamatorios y antitrombóticos (caps. 26 y 27). En las plaquetas, el principal producto de la ciclooxigenasa es el tromboxano A2, inductor lábil de agregación plaquetaria, y potente vasoconstrictor. La aspirina impide la producción de tromboxano A2 mediante acetilación covalente de un residuo serina cerca del sitio activo de la ciclooxigenasa, la enzima que produce el precursor endoperóxido cíclico del tromboxano A2. Dado que las plaquetas no sintetizan proteínas nuevas, el efecto de la aspirina en la ciclooxigenasa plaquetaria es permanente; dura toda la vida de la plaqueta (siete a 10 días). De este modo, las dosis repetidas de aspirina tienen un efecto acumulativo en la función plaquetaria. Cuando se toman 160 mg de aspirina a diario se logra inactivación completa de la ciclooxigenasa plaquetaria. Por tanto, la aspirina tiene eficacia máxima como antitrombótico en dosis mucho menores que las necesarias para otros efectos del fármaco. Muchos estudios indican que la aspirina, utilizada como antitrombótico, tiene eficacia máxima en dosis de 160 a 320 mg/día (Antiplatelet Trialists' Collaboration, 1994a). Dosis más altas no mejoran la eficacia e incluso pueden reducirla, debido a inhibición de la producción de prostaciclina, lo cual se evita en gran parte al utilizar dosis bajas. Las dosis altas también aumentan la toxicidad, que se manifiesta especialmente por sangrado. Otros inhibidores de la biosíntesis de eicosanoides se han valorado como antitrombóticos potenciales, en especial los inhibidores de la tromboxano sintetasa. Esos fármacos ofrecen la ventaja teórica de inhibir la producción de tromboxano A: sin suprimir la síntesis de prostaciclina, un eicosanoide antitrombótico producido por el endotelio vascular. No obstante, esos fármacos permiten que se acumulen intermediarios de endoperóxido cíclicos, que por sí solos estimulan la agregación plaquetaria. Por tanto, estos fármacos han sido relativamente ineficaces, y no se equiparan a la aspirina en términos de cos,tc< seguridad y eficacia. Dipiridamol. El dipiridamo! (PERSANTINE) es un vasodilatador que, en combinación con la warfarina, inhibe la formación de émbolos en válvulas cardiacas protésicas y, en combinación con

Capitulo 54

la aspirina, reduce la trombosis en pacientes con enfermedades trombóticas. Por sí solo, el dipiridamol ofrece poco o ningún beneficio; en realidad, en estudios en los cuales un régimen de dipiridamol más aspirina se comparó con esta última sola, aquél no proporciono efecto beneficioso adicional (AntiplateletTrialists' Collaboration, 1994a, b, c). El dipiridamol interfiere con la función plaquetaria al incrementar la concentración celular de adenosina 3',5'-monofosfato (AMP cíclico). Este efecto se encuentra mediado por inhibición de la nucleótido fosfodiesterasa cíclica, o por bloqueo de la captación de adenosina, que actúa en los receptores A2 de esta última para estimular a la adenilil ciclasa plaquetaria, o por ambos efectos. El único uso recomendado en la actualidad del dipiridamol está en la profilaxia primaria de tromboembolia en pacientes con prótesis valvulares cardiacas; el fármaco se administra en combinación con warfarina. Ticlopidina. La ticlopidina (TICLID) es una tienopiridina que inhibe la función plaquetaria al inducir un estado de tipo trombasténico (DiMinno y col., 1985). Interactúa con la glucoproteína plaquetaria Hb/IIIa de una manera desconocida, para inhibir la unión del fibrinógeno a plaquetas activadas. La glucoproteína Ilb/IIIa es un receptor del fibrinógeno que se enlaza a las plaquetas por medio de este último para formar un tapón agregado; dicho efecto permite la retracción del coágulo. De este modo, la ticlopidina inhibe la agregación plaquetaria y la retracción del coágulo. Dicho fármaco prolonga el tiempo de sangrado en plantilla; el efecto máximo sólo se observa después de varios días de tratamiento; la función plaquetaria anormal persiste varios días luego de que la medicación se suspende. Tal vez algún metabolito de la ticlopidina sea el compuesto antitrombótico activo, dado que el medicamento es relativamente ineficaz para inhibir la agregación plaquetaria cuando se añade a plaquetas in vitro, en comparación con sus efectos sobre plaquetas obtenidas de pacientes a quienes se trata con el fármaco. Este último no tiene efecto en el metabolismo de eicosanoides, y debe actuar de manera independiente de la aspirina. Sin embargo, hasta la fecha esos medicamentos no se han probado en combinación. En la actualidad, la ticlopidina se utiliza para prevenir trombosis en casos de enfermedad vascular cerebral y arteriopatía coronaria. Son efectos adversos hemorragia, náusea y diarrea en 10% de los pacientes, así como neutropenia grave en alrededor de 1%. Se recomienda la ticlopidina cuando hay intolerancia a la aspirina.

APLÍCACIONES TERAPÉUTICAS DE ANTICOAGULANTES, TROMBOLITICOS Y ANTIPLAQUETARIOS En el caso de enfermedades tromboembólicas específicas, a menudo no se tiene la información necesaria para orientar la terapéutica, o bien, es incompleta o contradictoria. En el caso del tratamiento profiláctico para enfermedad trombótica arterial, la frecuencia relativamente baja de fenómenos que sirven como puntos terminales (infarto de miocardio, apoplejía, muerte) requiere que en los estudios se utilicen grupos muy grandes de enfermos para alcanzar resultados estadísticamente significativos. El uso de los

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fármacos que se estudian en este capítulo, en particular los tromboliticos y los anti coagulantes, conlleva un riesgo sustancial de hemorragia, e importante de muerte. Así, la valoración del riesgo/beneficio percibido de un régimen particular depende de las características de cada paciente, y puede no concordar con lo que se recomienda para la población general (American College, 1992). Tromboembolia venosa. Tratamiento. El objetivo de la terapéutica de la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar es la prevención de embolia pulmonar recurrente y mortal. Para el tratamiento inicial se requiere heparina, por su pronto inicio de acción (Brandjes y col., 1992). Se aplica una dosis de 5 000 U por vía intravenosa rápida, seguida de administración continua de 32 000 U durante 24 h, o de inyección subcutánea de 17 500 U cada 12 h, ajustando las dosis para conservar el aPTT en cifras terapéuticas. El tratamiento con heparina por lo general se continúa cinco a 10 días, y se superpone con la terapéutica con warfarina durante cuatro a cinco días. En la mayoría de los enfermos puede iniciarse a la vez el tratamiento con heparina y warfarina. La heparina no afecta mayormente el tiempo de protrombina. Por tanto, es posible vigilar el efecto anticoagulante de la warfarina mediante el tiempo de protrombina mientras se continúa la administración de heparina. Una vez que el tiempo de protrombina se encuentra dentro del margen terapéutico, es posible suspender la heparina. Ante embolia pulmonar o trombosis ileofemoral muy extensa, puede estar indicado un periodo más largo de tratamiento con esta última. Es indispensable la anticoagulación rápida y eficaz, y se han publicado algoritmos validados para alcanzar el límite terapéutico de la heparina, y conservarlo (Hull y col, 1992b, Raschke y col., 1993). Pruebas crecientes sugieren que las formas de heparina de peso molecular bajo (HPMB) pueden reemplazar en última instancia a la heparina no fraccionada estándar, en el tratamiento de trombosis venosa. Esos fármacos nuevos ofrecen la ventaja de la administración subcutánea de dosis fijas (una o dos veces al día) sin vigilancia o ajuste de la dosis. Estudios recientes indican que las heparinas de peso molecular bajo son al menos igual de eficaces que la forma no fraccionada para prevenir trombosis recurrente, con un riesgo de hemorragia similar o más bajo (Hull y col., 1992a, Prandoni y col., 1992). Se han usado tromboliticos para tratar embolia pulmonar y trombosis venosa profunda. Hasta ahora, ningún estudio ha mostrado mortalidad reducida después del tratamiento trombolítico de embolia pulmonar, y queda por establecer la eficacia de la trombólisis en la prevención de insuficiencia venosa, así como de signos y síntomas posflebíticos. Un comité de opinión ha recomendado tres meses de tratamiento anticoagulante luego de un episodio inicial de embolia pulmonar y trombosis venosa profunda proximal o aislada de la vena de la pantorrilla (American College, 1992). En sujetos con tromboembolia recurrente o con un factor de riesgo persistente {p. ej., inmovilización), es apropiada la anticoagulación más prolongada. La warfarina (INR 2 a 3) se utiliza con mayor frecuencia para anticoagulación a largo plazo, aunque la heparina en dosis ajustadas por vía subcutánea parece ser igual de eficaz (Hull y col., 1982) Prevención. Dada la morbilidad y mortalidad relacionadas con el tratamiento de trombosis venosa establecida, se han hecho

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considerables esfuerzos por identificar métodos de prevención eficaces. El tratamiento profiláctico apropiado se basa en el riesgo de tromboembolia, así como en el costo y la morbilidad relacionados con el uso de la intervención preventiva misma (Hull y col., 1986). La incidencia de tromboembolia venosa en pacientes con riesgo bajo (intervención quirúrgica menor en mayores de 40 años, o una operación no complicada en pacientes de menos de 40 años de edad sin más factores de riesgo de trombosis) es tal, que se encuentra indicada la ambulación temprana. La heparina por vía subcutánea en dosis bajas (5 000 U cada 12 h) resulta eficaz para prevenir tromboembolia en pacientes con riesgo moderado (intervención quirúrgica general que dura más de 30 min en sujetos de más de 40 años de edad, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva) y, salvo por una mayor incidencia de hematoma de la herida, no se relaciona con incremento del riesgo de hemorragia en pacientes que se someten a intervención quirúrgica general. Otras medidas de prevención indicadas en individuos con riesgo moderado son: medias elásticas de compresión graduada, o compresión neumática intermitente (CNI) externa de las piernas. En casos de intervención quirúrgica general de riesgo más alto (individuos de más de 40 años de edad con otros factores de riesgo trombóticos, que van a someterse a operaciones mayores) se recomienda heparina en dosis bajas (5 000 U cada ocho horas) o heparina de peso molecular bajo. Los enfermos en mayor riesgo, propensos a complicaciones de la herida (p. ej., hematoma o infección), pueden recibir compresión neumática intermitente con fines de profilaxia. En pacientes con riesgo muy alto que se someterán a intervención quirúrgica general, y que tienen múltiples factores de riesgo trombóticos, se ha sugerido compresión neumática intermitente, combinada con profilaxia con heparina en dosis bajas (5 000 U cada ocho horas), heparina de peso molecular bajo, o dextrán. La heparina en dosis bajas y la de peso molecular bajo constituyen recursos profilácticos eficaces en pacientes con apoplejía isquémica y parálisis de las extremidades inferiores; se recomienda heparina común o de peso molecular bajo, por vía subcutánea en dosis ajustadas, en sujetos con lesión aguda de la médula espinal que presentan parálisis. La warfarina y la compresión neumática intermitente también pueden ser eficaces en esos padecimientos. Dicho tipo de compresión se prefiere para neurocirugía intracraneal y otras situaciones relacionadas con alto riesgo de hemorragia (p. ej., cirugía ocular, anestesia espinal). Se ha demostrado que la warfarina, la heparina de peso molecular bajo y la heparina normal por vía subcutánea en dosis ajustadas, son los compuestos más eficaces para profilaxia en pacientes que se someterán a reemplazo total de cadera, y se recomienda compresión neumática intermitente para intervenciones quirúrgicas de rodilla. La warfarina o la heparina de peso molecular bajo también es apropiada para pacientes con fracturas de cadera. En esos pacientes de alto riesgo es difícil prevenir la tromboembolia, y si bien las medidas profilácticas disminuyen la incidencia de esta última en comparación con tratamiento nulo, el riesgo de tromboembolia permanece sustancial. Así, algunos investigadores recomiendan pruebas de detección sistemáticas para trombosis venosa profunda, además de tratamiento profiláctico en pacientes seleccionados. El metaanálisis de los estudios disponibles sugiere que el tratamiento antiplaquetario profiláctico reduce la incidencia de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar (AntiplateletTrialists'

CoUaboration, 1994c). Queda por establecer la eficacia de ese tipo de tratamiento en contraposición con anti coagulación o en combinación con ésta. Infarto de miocardio. En todo paciente con infarto agudo debe considerarse el tratamiento trombolítico por vía intravenosa con estreptocinasa, activador del plasminógeno hístico o anistreplasa, puesto que esos medicamentos son eficaces tanto para preservar la función cardiaca como para reducir la mortalidad. En el número limitado de centros donde se cuenta con instalaciones y personal, la angioplastia inmediata es un tratamiento equivalente importante, en particular en sujetos con características de alto riesgo (Grines y col., 1993; de Boer y col., 1994). Cuando se incluyen en estudios controlados, los pacientes con electrocardiogramas normales o sólo depresión del segmento ST no han recibido beneficio del tratamiento trombolítico. El valor terapéutico relativo de este último es mayor cuanto más temprano se le administre una vez iniciados los síntomas. La trombólisis aún puede resultar beneficiosa en personas que se presentan después de seis horas, en particular aquéllas con infartos anteriores o grandes, pero la razón relativa de beneficio/riesgo es más baja, y el tratamiento ha de individualizarse. Estudios iniciales sugirieron que el activador del plasminógeno hístico (t-PA) abrió coronarias con mayor rapidez y eficacia que otros trombolíticos, pero dos estudios grandes subsecuentes, el G1SSI-2 e ISIS-3, no mostraron que el t-PA produjo mejor resultado clínico que la estreptocinasa (The International Study Group, 1990; ISIS-3, 1993). En el estudio Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries (GUSTO), efectuado en 1993, se comparó de nuevo el t-PA con estreptocinasa, pero se usó un programa de t-PA "acelerado", "con carga frontal" (véase antes), con administración concomitante de heparina por vía intravenosa (administración rápida de 5 000 U, seguida de 1 000 U/ h; GUSTO Investigators, 1993). Otros grupos de pacientes recibieron estreptocinasa (1.5 millones de U) durante 60 min, con heparina por vía intravenosa o subcutánea (12 500 U cada 12 horas), o una combinación de estreptocinasa (1 000 000 U) y tPA (< 90 mg) y heparina por vía intravenosa. Todos los pacientes recibieron aspirina (160 a 325 mg/día). A los 30 días, la mortalidad fue de 6.3% para el t-PA; promedió 7.3% para los dos regímenes de estreptocinasa más heparina, y 7% para el régimen combinado de estreptocinasa más t-PA. Las tasas de apoplejía hemorrágica fueron de 0.72,0.52 y 0.94%, respectivamente, pero un punto terminal combinado de muerte o apoplejía causante de minusvalidez siguió mostrando ventaja del t-PA (6.9%) sobre la estreptocinasa (7.8%). A pesar de que en el estudio GUSTO el régimen "acelerado" con activador del plasminógeno hístico (t-PA) mostró sobre la estreptocinasa una ventaja de 1% en cuanto a mortalidad, persiste la controversia respecto al régimen trombolítico óptimo. Las críticas se orientan hacia el mayor costo del t-PA, posible distorsión de los resultados por el diseño de estudio de "etiqueta visible", la tasa un poco más alta de angioplastia e intervención quirúrgica de rescate en el grupo que recibió t»PA, y la falta manifiesta de ventaja de este último en subgrupos importantes: por ejemplo, pacientes de más de 75 años de edad (en quienes el riesgo de apoplejía hemorrágica con t-PA estuvo en particular aumentado) o los que se presentan más de cuatro horas después del inicio de los síntomas. Sin embargo, la potencia estadística

Capítulo 54

en el análisis de subgrupos puede estar limitada por su tamaño. Además, tratar con algún trombolítico a los pacientes que presentan infarto agudo tiene más importancia que cuál fármaco reciben. „ • Se ha demostrado que la aspirina mejora la supervivencia cuando se utiliza sola o como coadyuvante para el tratamiento con estreptocinasa (ISIS-2, 1988). La adición de heparina, por vía subcutánea o por vía intravenosa lenta y constante, a la combinación de aspirina y estreptocinasa, no es claramente beneficiosa. En contraste, la administración simultánea de heparina por vía intravenosa puede sumarse a la eficacia de una combinación de aspirina más t-PA. La tasa de reoclusión tardía después de tratamiento trombolítico es alta (Meijer y col., 1993). El tratamiento con aspirina se utiliza de manera profiláctica para prevenir reoclusión, y en el Warfarin-Aspirin Reinfarction Study, que se encuentra en marcha, se está valorando una combinación de aspirina y warfarina En ausencia de tratamiento trombolítico, los pacientes con infarto agudo deben recibir aspirina (160 a 325 mg/día), y al menos heparina en dosis bajas (7 500 U por vía subcutánea cada 12 h) para profilaxia de trombosis venosa profunda. La incidencia de embolia cerebral en caso de infarto agudo es de 3 a 4%, y más de 90% de esas apoplejías ocurren en sujetos con infartos anteriores transmurales (de los cuales una proporción grande presenta trombos murales). Otros factores de riesgo de embolia comprenden infarto grande, insuficiencia cardiaca, aneurisma ventricular, y fibrilación auricular. De este modo, se recomienda que esos pacientes complicados se traten con dosis completas de heparina, seguidas de tratamiento con warfarina (INR de 2 a 3) durante tres meses, periodo en el que casi todos los émbolos aparecen en pacientes no tratados. Angina inestable. Quienes la presentan tienen una mortalidad anual de 4%, y tasa de infarto de 5%; en sujetos con angina inestable los riesgos son de 10 y de 8 a 10%, respectivamente. Se ha demostrado que la aspirina (325 mg/día) disminuye en 51% el riesgo de infarto agudo, y en 51% la mortalidad total (Lewis y col., 1983). La heparina en dosis completas parece ser aún más eficaz que la aspirina durante la fase aguda de angina inestable (Theroux y col., 1993), y un estudio reciente sugiere que el tratamiento óptimo puede consistir en aspirina (160 mg/ día) combinada con heparina, seguida de warfarina (INR de 2 a 3) (Cohén y col., 1994). Injertos de derivación con vena safena. El tratamiento antiplaquetario aminora el riesgo de oclusión de injertos de vena safena, y una dosis "baja" de aspirina (325 mg/día) es igual de eficaz que una alta (975 mg/día) o que la combinación de aspirina y dipiridamol. En el caso de la aspirina, las tasas de oclusión son similares cuando se inicia antes de la intervención quirúrgica o hasta seis horas después de ésta, pero la incidencia de hemorragia aumenta con la administración preoperatoria (Goldman y col., 1991). Angioplastia coronaria transluminal percutánea. El tratamiento con heparina en dosis completas, que se inicia con 10 000 U por vía intravenosa rápida, y que se continúa durante cuatro a 24 h, es una práctica estándar en pacientes que se someterán a angioplastia. La aspirina iniciada un día antes de la operación reduce la trombosis perioperatoria, y debe continuarse por tiem-

Anticoaguiantes, Iromboliticos v antiplaqitelarios

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po indefinido, debido a su efecto beneficioso en la arteriopatía coronaria. Fibrilación auricular. La presentan más de 50% de los pacientes con embolia cerebral. En la mayoría de esos enfermos la cardiopatía fundamental no es valvular. El riesgo de apoplejía de origen isquémico ante fibrilación auricular aumenta con la edad, con riesgo acumulativo de 35% durante el lapso de vida del paciente. No obstante, sólo una porción de esas apoplejías es de origen embólico; el resto se debe a aterosclerosis cerebrovascular. El riesgo relativo de apoplejía en sujetos con fibrilación auricular no reumática depende de la presencia de antecedentes de hipertensión, insuficiencia cardiaca en el transcurso de los tres meses anteriores, o tromboembolia previa. En ausencia de esos factores, el riesgo de apoplejía es de 2.5% al año; con un factor de riesgo, es de 7.2% al año, y con dos o más factores, de 17.6% al año (Stroke Prevention inAtrial Fibritlation Investigators, 1992). El riesgo de apoplejía también está aumentado desde 1% al año en sujetos sin factores de riesgo clínicos y un ECG normal, hasta 5% en pacientes con agrandamiento de la aurícula izquierda o disfunción del ventrículo izquierdo demostrada en el ecocardiograma. Los resultados combinados de varios estudios con asignación aleatoria muestran que la warfarina disminuye 68% el riesgo de apoplejía en pacientes con fibrilación auricular no reumática (a 1.4% por año), con una incidencia excedente de hemorragia importante (incluso intracraneal) de sólo 0.3% al año. Con todo, la mayoría de los enfermos en esos estudios tuvo menos de 75 años de edad, y más de 50% de los pacientes elegibles quedaron excluidos por el riesgo de hemorragia. La intensidad del tratamiento con warfarina en esos estudios varió de 1.5 a 4.5 INR, pero no hay pruebas de que una INR blanco de más de 2 a 3 sea más eficaz. La aspirina también disminuye el riesgo de apoplejía en personas con fibrilación auricular. En un estudio que comprendió predominantemente enfermos con riesgo bajo, la reducción fue de 42%, si bien en otros dos estudios en pacientes con riesgo más alto la aspirina produjo un beneficio modesto y no estadísticamente significativo (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators, 1994; EAFT Study Group, 1993). En un estudio reciente la aspirina (325 mg/día) se comparó con la warfarina (INR de 2 a 4.5, Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators, 1994). El riesgo anual de apoplejía o embolia sistémica en pacientes de más de 75 años de edad fue de 4.8% con la aspirina y de 3.6% con la warfarina. En pacientes de menos de 75 años, las tasas fueron de 1.9 y 1.3%, respectivamente. En sujetos menores de 75 años sin factores de riesgo clínicos, la tasa de fenómenos tromboembólicos con aspirina fue de 0.5% al año. La hemorragia abundante fue estadísticamente más frecuente en personas de más de 75 años de edad y, en este grupo, más frecuente desde el punto de vista estadístico con la warfarina (4.2% al año) que con la aspirina (1.6% al año). En la práctica actual, los individuos con fibrilación auricular de origen no reumático, con riesgo bajo de tromboembolia según las características clínicas, en muchos casos reciben tratamiento con aspirina. La terapéutica con warfarina se considera en pacientes con riesgo más alto, en especial en aquéllos con tromboembolia previa y en quienes la anticoagulación no está contraindicada a causa de padecimientos preexistentes. Los estudios que se encuentran en proceso deben delinear mejor los riesgos y los beneficios de la warfarina, en contraposición con

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la aspirina en pacientes de mayor edad. El riesgo de apoplejía de origen isquémico parece ser alto cuando la fibrilación auricular se relaciona con cardiopatía valvular, cardiomiopatía dilatada, cardiopatía congénita y tirotoxicosis; en esos individuos se recomienda el tratamiento con warfarina (INR de 2 a 3). Los enfermos en quienes se efectúa cardioversión electiva por fibrilación auricular de más de dos días de duración, deben recibir anticoagulantes. Las recomendaciones estándar consisten en tratamiento con warfarina (INR de 2 a 3) desde tres semanas antes de la cardioversión, y que se continúa hasta que el ritmo sinusal normal se haya conservado durante cuatro semanas. Un informe reciente sugiere que el tratamiento con warfarina antes de la cardioversión puede sustituirse sin riesgos por un periodo breve de tratamiento con heparina cuando la ecocardiografía transesofágica ha descartado trombos auriculares (Manning y col., 1993). Válvulas cardiacas protéticas. El riesgo de embolia vinculado con válvulas cardiacas mecánicas es de 2 a 6% por paciente al año, a pesar de anticoagulación, y es más alto con válvulas en la posición mitral. En esos enfermos se recomienda tratamiento con warfarina (INR de 2.5 a 3.5) (Saour y coi., 1990). La adición de aspirina con cubierta entérica (100 mg/día) a la warfarina (INR de 3 a 4.5) en pacientes de alto riesgo (fibrilación auricular preoperatoria, arteriopatía coronaria, antecedente de tromboembolia) con válvulas mecánicas, disminuye la incidencia de embolia sistémica y muerte por causas vasculares (1.9%, en contraposición con 8.5% al año), pero aumenta el riesgo de hemorragia (Turpie y col., 1993). Aunque éste no se incrementa al añadir dipiridamol al tratamiento con warfarina, el beneficio ha sido poco constante en estudios clínicos. La trombogenicidad de las válvulas bioprotéticas es mucho menor que la de sus similares mecánicas, aunque las primeras son menos duraderas. Después de insertar una bioprótesis en la posición mitral, se recomiendan tres meses de tratamiento con warfarina (INR de 2 a 3), y la anticoagulación a largo plazo con este fármaco es apropiada en sujetos con fibrilación auricular o antecedente de tromboembolia. Cardiopatía valvular. La valvulopatía mitral de origen reumático se relaciona con complicaciones tromboembólicas, a tasas informadas de 1.5 a 4.7% al año; la incidencia en pacientes con estenosis mitral es entre 50 y 100% mayor que en sujetos con regurgitación mitral. La presencia de fibrilación auricular es el factor de riesgo más grave de tromboembolia en casos de valvulopatía; incrementa cuatro a siete veces la incidencia de tromboembolia en estenosis y regurgitación mitrales. Otros factores de riesgo son edad avanzada e insuficiencia cardiaca. Cuando hay enfermedad mitral de origen reumático y fibrilación auricular, o antecedente de tromboembolia, se administrarán anticoagulantes por vía oral (INR de 2 a 3). Algunos cardiólogos sugieren que los individuos con enfermedad mitral, pero en ritmo sinusal, deben recibir anticoagulantes si tienen una aurícula izquierda grande (más de 55 mm), puesto que en esos sujetos el riesgo de fibrilación auricular es alto. El prolapso de válvula mitral es una enfermedad frecuente; se presenta en 4 a 6% de la población. Pruebas recientes han establecido un vínculo entre prolapso de válvula mitral y embolia sistémica, que por lo general se manifiesta por ataques de isquemia transitoria o apoplejía parcial (Barnett y col., 1980). Aun así, el riesgo de embolia en un sujeto con prolapso de la mitral es pequeño. Han resultado infructuosos los esfuerzos por identi-

ficar entre estos pacientes a un subgrupo con especial propensión a la tromboembolia, y en la mayoría de los enfermos con fenómenos embólicos el prolapso de la mitral fue silencioso a la auscultación. Se recomienda que las personas con esta anomalía y ataques de isquemia transitoria reciban tratamiento con aspirina; los individuos con fibrilación auricular concurrente, y aquéllos con episodios recurrentes de isquemia a pesar de tratamiento con aspirina, han de recibir tratamiento con anticoagulantes por vía oral a largo plazo (INR de 2 a 3). Enfermedad cerebrovascular. Casi todas las apoplejías de origen isquémico se deben a enfermedad cerebrovascular aterosclerótica. En pacientes con estenosis carotídea sintomática mayor de 70%, se considerará la endarterectomía. En estudios con asignación aleatoria se está analizando si la endarterectomía carotídea resulta apropiada o no en individuos con estenosis sintomática menos extensa. En caso de soplos cervicales o estenosis carotídea asintomática, se recomienda aspirina (325 mg/día). Este fármaco se utiliza para profilaxia después de ataques de isquemia transitoria y apoplejía menor. El metaanálisis de múltiples estudios sugiere que la aspirina en dosis bajas es igual de beneficiosa que en dosis altas, pero no hay consenso a ese respecto (Antiplatelet Trialists' Collaboration, 1994a). La mayoría de los investigadores prescribe 325 mg/día, en tanto que otros consideran indicadas dosis más altas (975 a 1 300 mg/día). La ticlopidina puede ser más eficaz que la aspirina, pero es más tóxica, y el tratamiento debe vigilarse con sumo cuidado (Hass y col., 1989). Hay controversia en cuanto a cuál sea el mejor tratamiento para individuos con apoplejías de origen isquémico en evolución (heparina en contraposición con aspirina), y la mayoría de los investigadores trata con aspirina a sujetos con apoplejías trombóticas consumadas. Se calcula que alrededor de 15% de las apoplejías de origen isquémico se deben a émbolos. El diagnóstico clínico de apoplejía embólica es difícil, puesto que muchos enfermos tienen tanto aterosclerosis cerebrovascular como una fuente cardiaca de émbolos. El dilema ante embolia cerebral aguda es la cronología del tratamiento anticoagulante. Si bien el riesgo de embolia recurrente es grande (12% en el transcurso de dos semanas), el uso temprano de anticoagulación puede producir transformación hemorrágica del infarto. En ausencia de datos específicos a este respecto, un comité de opinión ha recomendado lo siguiente: 1) en personas no hipertensas con apoplejías embólicas de tamaño pequeño a moderado, se inicia anticoagulación si una tomografía computadorizada obtenida más de 48 h después de iniciada la apoplejía, demuestra que no hay hemorragia, y 2) en apoplejías embólicas grandes o en pacientes con hipertensión no controlada, se empieza tratamiento anticoagulante cinco a siete días después del inicio si no hay transformación hemorrágica. El tratamiento anticoagulante se comienza con heparina (sin un bolo inicial), y va seguido de la administración de warfarina por tiempo indefinido (INR de 2 a 3) debido al alto riesgo persistente de embolia recurrente. Cuando se sospecha que el origen de los émbolos sea una fibrilación auricular no reumática, quizá sea razonable iniciar tratamiento anticoagulante con warfarina, puesto que el riesgo de embolia recurrente temprana parece ser bajo en este grupo de enfermos. Vasculopatía periférica. El tratamiento antitrombótico en la enfermedad oclusiva periférica aguda es, en gran parte, empíri-

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Aniícoagulanles, trombolíticos y antiplaquetaríos

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co. El tratamiento trombolítico suele reservarse para individuos en quienes la oclusión no se presta a corrección quirúrgica, y para aquéllos en quienes un posible retraso entre el inicio del tratamiento y la trombólisis no pondría en peligro la viabilidad de la extremidad. La administración local/regional de trombolíticos parece producir mayor lisis (50 a 85%) que el tratamiento sistémico, y puede relacionarse con una menor incidencia de complicaciones hemorrágicas, aunque el riesgo de hemorragia sigue siendo considerable (6 a 20%; Berridge y col., 1991). Por norma, se administra heparina a pacientes sometidos a intervención lítica o quirúrgica, y a enfermos por lo demás no tratados, seguida de un régimen de aspirina a largo plazo. No obstante, los individuos con oclusiones embólicas deben tratarse con heparina, seguida de warfarina, para prevenir embolia recurrente. La arteriopatía oclusiva periférica crónica casi siempre se origina por arteriesclerosis. Entre cinco y diez años después del inicio clínico de la enfermedad, 70 a 80% de los enfermos no muestran cambios o presentan mejoría, 20 a 30% se agravan y requieren intervención, y menos de 10% requieren amputación. Las pruebas de que el tratamiento trombolítico modifica la evolución natural de la enfermedad periférica son escasas, pero esos pacientes tienen mayor riesgo de muerte de origen cardiovascular, y deben recibir tratamiento con aspirina a largo plazo (Antiplatelet Trialists' Collaboration, 1994b). Los estudios iniciales sugieren que la ticlopidina puede disminuir los síntomas de insuficiencia arterial crónica de origen arteriosclerótico, y puede reducir los fenómenos cardiovasculares, incluso los mortales (en contraposición con placebo), pero se requieren más estudios.

media de cinco años, se demostró que el tratamiento con aspirina había producido una reducción de 45% en la incidencia global de infarto, y de 72% en la de infarto mortal. Sin embargo, la mortalidad total sólo se redujo 4% en el grupo que recibió aspirina, diferencia que no fue estadísticamente significativa, y hubo tendencia a un mayor riesgo de apoplejía de origen hemorrágico con la aspirina. Por ello en la actualidad no se recomienda el uso profiláctico de ésta en poblaciones aparentemente sanas, a menos que haya factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.

Prevención secundaria de tromboembolia arterial. La aspirina y otros antiplaquetaríos se han utilizado en estudios de más de 70 000 enfermos con antecedente de infarto de miocardio, apoplejía, ataques de isquemia transitoria, o angina inestable. En casi todos los estudios se observa beneficio de la aspirina en comparación con testigos, en cuanto a mortalidad total de origen vascular (y mortalidad total), aunque tales resultados no han sido estadísticamente significativos. Por tanto, y dado que se requeriría estudiar a un número enorme de pacientes para corroborar algún beneficio, se han emprendido metaanálisis para valorar los resultados de 145 estudios ya concluidos (Antiplatelet Trialists' Collaboration, 1994a). Este análisis mostró que el tratamiento antiplaquetario disminuyó en 17% la mortalidad total, y en 30% los fenómenos vasculares no mortales {apoplejía, infarto). Además, no se encontró que la combinación de antiplaquetaríos fuera superior a la aspirina en dosis bajas (75 a 300 mg/día) sola. Este tipo de análisis, aunque no aceptado por todos, es el fundamento para la recomendación de que los individuos que han presentado un fenómeno vascular oclusivo reciban tratamiento a largo plazo con aspirina en dosis bajas.

PERSPECTIVAS

Prevención primaria de tromboembolia arterial. En vista de la utilidad demostrada de la aspirina en la prevención secundaria de apoplejía e infarto de miocardio, se hicieron dos grandes investigaciones que comprendieron a médicos como sujetos, para analizar el efecto de este fármaco en la prevención primaria de trombosis arterial. En el estudio estadounidense, 22 000 voluntarios (de 40 a 84 años de edad) fueron asignados al azar a tomar 325 mg de aspirina cada tercer día o placebo (Steering Committee, 1989). La investigación se dio por concluida antes de lo previsto cuando, después de una vigilancia

Aplicaciones diversas. Los antitrombóticos se utilizan de manera sistemática para prevenir la oclusión de dispositivos extracorpóreos: cánulas intravasculares (heparina), cortocircuitos de acceso vascular en pacientes con hemodiálisis (aspirina), aparatos de hemodiálisis (heparina), y máquinas de derivación cardiopulmonar (heparina). Además, se han utilizado en el tratamiento de ciertas nefropatías (heparina/warfarina) y cáncer pulmonar de células pequeñas (warfarina). Se ha demostrado que esta última (1 mg/día) disminuye la incidencia de trombosis de la vena axilar-subclavia en pacientes con catéteres venosos centrales colocados a permanencia y a largo plazo (Bern y col., 1990). Persiste la controversia en torno al uso apropiado de la heparina en casos de coagulación intravascular diseminada; informes anecdóticos sugieren que la heparina, más que la warfarina o los antiplaquetaríos, es el medicamento preferente en la coagulación intravascular diseminada crónica (síndrome de Trousseau) (Bell y col., 1985).

En la actualidad están en investigación diversos antitrombóticos. Los nuevos fármacos deberán mostrar mayor eficacia que los actuales, sin incremento de la toxicidad. Aun así, dado que la eficacia y la toxicidad muestran una relación tan estrecha en el caso de los antitrombóticos, y que los medicamentos actuales son bastantes eficaces con sólo una toxicidad moderada, el desafío para que los fármacos nuevos alcancen aplicación clínica es grande. Entre los más promisorios de los compuestos que se encuentran en investigación están la hirudina y sus análogos, que se unen a la trombina y la inactivan. C o m o antitrombótico, la hirudina tiene una ventaja teórica sobre la heparina. La trombina unida a trombos o plaquetas está relativamente protegida contra inhibición por heparina, en tanto la hirudina, al menos in vitro, aún es eficaz en esta situación. Otros medicamentos promisorios que se investigan son los antagonistas de los receptores del fibrinógeno, que bloquean la agregación plaquetaria y la liberación de granulos densos mediante un mecanismo distinto al de la aspirina, y los inhibidores de la producción, de tromboxano. Los inhibidores del receptor del fibrinógeno de las plaquetas, glucoproteína Ilb-IIIa, incluyen anticuerpos monoclonales contra el receptor, y antagonistas peptídicos y no peptídicos de la unión a fibrinógeno. Q u e d a por establecer si esos medicamentos se sumarán al efecto terapéutico de la aspirina.

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Sección XII Fármacos con acción en ¡a sangre v los órganos hemalnpoyélicos

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Capitulo 54

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Anticoagulantes, tromboliticos y antiplaquetarios

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S E C C I Ó N

X I I I

HORMONAS Y SUS ANTAGONISTAS

CAPITULO

55

HORMONAS ADENOHIPOFISARIAS Y SUS FACTORES LIBERADORES HIPOTALAMICOS Mario Ascoli y Deborah L. Segaloff

En el capítulo presente se analizan las aplicaciones diagnósticas y terapéuticas de algunas de las hormonas producidas en la parte anterior de la hipófisis, y de cinco de los factores hipotalámicos que regulan su liberación. En cuanto a las primeras se presta atención particular a la hormona del crecimiento, la prolactina, la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante del folículo, o foliculostimulante (FSH). Entre los agentes hipotalámicos que regulan la liberación, se describen la hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH), la somatostatina y la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). La dopamina, que inhibe la secreción de prolactina, se estudia brevemente aquí, y se analiza en detalle en los capítulos 10 y 12. Algunas hormonas de la parte anterior de la hipófisis, y factores liberadores hipotalámicos, se comentan en los capítulos referentes a otras glándulas endocrinas. La tirotropina y la hormona liberadora de tirotropina se estudian en el capítulo 56; las gonadotropinasy la GnRH, en los capítulos 57y 58; la adrenocorticotropina y la hormona liberadora de corticotropina, en el capítulo 59.

Las hormonas peptídicas producidas en la parte anterior de la hipófisis (hipófisis anterior) son esenciales para la regulación del crecimiento, la reproducción y el metabolismo intermediario. Su síntesis y secreción dependen de hormonas de origen hipotalámico, de hormonas de las glándulas endocrinas periféricas, del efecto de enfermedades y de muchos fármacos. Las interrelaciones entre la hipófisis y las glándulas endocrinas periféricas son buen ejemplo de la regulación por retroalimentación (retroacción). Una comprensión de esas interacciones ha sido útil en el diagnóstico y el tratamiento de trastornos endocrinos, así como para evaluar algunos de los efectos adversos de fármacos que afectan al sistema endocrino. Además, al reconocerse las estructuras de las hormonas de la hipófisis anterior, y con la creación de técnicas modernas para la síntesis de péptidos y la producción de proteínas recombinantes, las hormonas peptídicas y proteínicas de esta parte de la hipófisis y el hipotálamo se han convertido en importantes agentes de diagnóstico y tratamiento. En los vertebrados se reconocen 10 hormonas de la porción anterior de la hipófisis. Según sus características estructurales, son sustancias que pueden clasificarse en tres grupos (cuadro 55-1). La del crecimiento y la prolactina pertenecen a la familia de las hormonas somatotrópicas. La familia de hormonas glucoproteínicas comprende la hormona estimulante del tiroides, la luteinizante y la estimulante del folículo (foliculostimulante). La cortico-

tropina, las dos hormonas estimulantes de melanocitos y las dos lipotropinas, forman una familia derivada de la hormona propiomelanocortina. Además, dos hormonas polipeptídícas sintetizadas por la placenta, el lactógeno placentario y la gonadotropina coriónica, son miembros de las familias de hormonas somatotrópicas y glucoproteínicas, respectivamente. Salvo las dos hormonas estimulantes de los melanocitos y las dos lipotropinas, en seres humanos se ha demostrado la importancia de las otras seis hormonas anterohipofisarias y los dos homólogos placentarios. Sin embargo, aún no puede negarse la posible importancia de las otras cuatro, ni la probable existencia de otras hormonas de la parte anterior de la hipófisis. La síntesis y liberación de las hormonas anterohipofisarias dependen en gran medida del sistema nervioso central. El control hipotalámico de la función de la parte anterior de la hipófisis lo ejerce un grupo de hormonas llamadas hormonas o factores liberadores. Estas sustancias se originan en la región de la eminencia media y alcanzan la hipófisis por medio del sistema porta hipotalámico-adenohipofisario. En la actualidad se reconocen seis hormonas hipotalámicas con efectos bien definidos sobre la porción anterior de la hipófisis: hormona liberadora de hormona del crecimiento, somatostatina, hormona liberadora de gonadotropina, hormona liberadora de tirotropina, hormona liberadora de corticotropina, y dopamina. 1447

1448

Sección Klll Hormonas y sus antagonistas Cuadro 55-1. Propiedades de las hormonas proteínicas de la adenohipófísis y la placenta humanas Masa molecular aproximada, en Da

Cadenas de péptidos

Hormona del crecimiento (GH)

22 000

1

Prolactina (Prl)

22 500

Lactógeno placentario (PL)

Hormonas

Residuos de aminoácidos

Carbohidrato

Comentarios

191

0

1

198

0

22 300

1

191

0

La GH, la Prl y la PL humanas tienen mucho menos homología de la secuencia de aminoácidos, en contraste con el grado notorio que se observa en otras especies.

Hormona luteinizante (LH)

29 400

2

ct-92 0-115

23%

Hormona estimulante del folículo (FSH)

32 600

2

a-92 0-115

28%

Gonadotropina coriónica (CG)

38 600

2

a-92 0-145

33%

Hormona estimulante del tiroides (TSH)

30 500

2

a-92 0-112

22%

Hormonas

Hormonas

somatotrópicas

glucoproteínicas Glucoproteínas con subunidades no idénticas (a y 0); la especificidad biológica está en la subunidad 0. Las secuencias de aminoácidos de las subunidades a de la LH, FSH, TSH y CG son idénticas. Si bien las secuencias de carbohidratos son incompletas, los datos sugieren heterogeneidad, incluso dentro de cada hormona.

Hormonas derivadas de la pm-opiomelanocortina* Corticotropina (ACTH)

4 500

Hormona estimulante de los melanocitos a (a-MSH)

1 650

Hormona estimulante de los melanocitos 0 (0-MSH)

2 100

Lipotropina0(0-LPH) Lipotropina y (y-LPH)

9 500 5 800

39 13

91 58

Este grupo de péptidos deriva de un precursor común, la proopiomelanocortina (POMC). El grupo tiene en común un heptapéptido: Met-Glu-His-Phe-ArgTrp-Gly. ACTH (1-13) = a - M S H 0-LPH (1-58) =y-LPH 0-LPH (41-58) =0-MSH 0-LPH (61-91) =0 : Endorfina 0-LPH (61-65)= Met-encefalina

Se comentan con mayor detalle en el capitulo 59.

HORMONA DEL CRECIMIENTO La hormona humana del crecimiento está codificada por un gen de un grupo de cinco, localizado en el brazo largo del cromosoma 17. Los otros cuatro genes codifican dos variantes distintas de lactógeno placentario o una variante de la hormona del crecimiento expresada en la placenta. La hormona del crecimiento, secretada por la hipófisis in vivo o por células hipofisarias tenidas en cultivo, es una mezcla heterogénea de péptidos que se distinguen por su tamaño o su carga (Bauman, 1991). La principal forma de la hormona del crecimiento es una cadena polipeptídica simple de 191 residuos de aminoácidos, con masa molecular de 22 kDa. Este polipéptido tiene dos enlaces disulfuro, y no está glucosilado. También se secreta una forma más pequeña de hormona del crecimiento, con una masa molecular de 20 kDa, que representa 5 a 10% de la hor-

mona del crecimiento presente en la hipófisis o en la circulación. Esta forma de hormona del crecimiento se produce por "empalme" alternativo del mRNA que codifica la hormona del crecimiento y difiere de la forma de 22 kDa por la deleción de los residuos 32 a 46, si bien tiene la misma potencia biológica que la forma de 22 kDa. También se ha demostrado que en cultivos de hipófisis o en el suero surgen oirás formas de hormona del crecimiento con tamaños de molécula mayores o menores que el de 22 kDa. No está clara su importancia fisiológica. También la placenta produce una variante de la hormona del crecimiento de 22 kDa, que es indistinguible del producto hipofisario. Secreción La h o r m o n a del crecimiento es la m á s a b u n d a n t e de las que se producen en la a n t e r o h i p ó ñ s i s . Es sintetizada y secretada

Capitulo 55 Hormonas adenohipojisarias y sus factores liberadores hipotalámicos 1449 por somatótropos, que constituyen alrededor de 50% de las células secretoras de hormonas de la parte anterior de la glándula. El volumen de hormona del crecimiento secretado durante un periodo de 24 h es grande en niños, alcanza cifras máximas durante la adolescencia, y después disminuye hasta sus valores más bajos durante la edad adulta. La secreción de hormona del crecimiento es pulsátil y ocurre en "brotes" separados pero irregulares. Entre esos impulsos de secreción, las concentraciones de hormona del crecimiento en la circulación disminuyen hasta valores indetectables. La amplitud de los brotes de secreción es máxima por la noche, y el periodo más constante de secreción de la hormona del crecimiento ocurre poco después del inicio del sueño profundo. Por ello, las mediciones de las cifras plasmáticas de esta hormona durante el día o en el transcurso de periodos breves, tienen poca utilidad en el diagnóstico de su deficiencia. En su lugar, las mediciones se obtienen durante un periodo de 24 h o después de estimulación aguda de la liberación {véase más adelante). Los somatótropos tienen oscilaciones espontáneas del Ca2+ intracelular, que se piensa son la causa de la liberación pulsátil de la hormona del crecimiento (Holl y col., 1988). Esta liberación pulsátil está regulada por la GHRH, que estimula la liberación de la hormona, y por la somatostatina, que inhibe su liberación (fig. 55-1). Esos factores se unen a sus receptores cognados en los somatótropos, y ejercen sus efectos por medio de activación de las proteínas G, lo que da lugar a un incremento (GHRH) o decremento (somatostatina) de la acumulación del AMP cíclico y del Ca2t intracelular. También varios neurotransmisores, fármacos, metabolitos y otros estímulos influyen en la secreción de la hormona, al actuar en el hipotálamo y alterar la secreción de GHRH y somatostatina. Por ejemplo, la dopamina, la 5-hidroxitriptamina y los agonistas «-adrenérgicos estimulan la liberación de hormona del crecimiento, en tanto los agonistas/?-adrenérgicos, los ácidos grasos libres, el factor del crecimiento de tipo insulina (véase más adelante), y la hormona del crecimiento misma, inhiben la liberación. La glucosa plasmática también es un potente regulador de la liberación de la hormona. En consecuencia, la hipoglucemia que sobreviene por administración de insulina y por otras causas, desencadena un rápido incremento de su secreción. De igual modo, el ejercicio, el estrés, la excitación emocional y el consumo de alimentos ricos en proteínas, son estímulos para la mayor secreción de esta hormona. Tales observaciones constituyen la base para varias pruebas de estimulación que permiten valorar la capacidad de la hipófisis para secretar la hormona del crecimiento (Thorner y col., 1992); entre ellas destacan la administración de arginina por vía intravenosa lenta, la de insulina para inducir hipoglucemia, o la de levodopa (un precursor de la dopamina). Todas estas pruebas dan por resultado una liberación máxima de hormona del crecimiento en el transcurso de 45 a 90 min, pero se considera que la administración de arginina es la más segura. Cuando se sospecha liberación excesiva de hormona del crecimiento, también puede realizarse una prueba de supresión mediante la inducción de hipergluccmia (es decir, una prueba de tolerancia a la glucosa). Si bien tales estudios permiten detectar con facilidad deficiencias en la liberación de hormona del crecimiento, no indican si la lesión está a nivel del hipotálamo o de la hipófisis, lo cual puede saberse sólo mediante el uso de GHRH {véase más adelante).

Parte anterior de la hipófisis

Tejido blanco

Producto del tejido blanco

Tejidos blanco secundarios

Fig. 55-7. Secreción y efectos de la hormona del crecimiento. Dos factores hipotalámicos, la hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH) y la somatostatina (SST), estimulan o inhiben, respectivamente, la liberación de la hormona en cuestión (GH) a partir de la hipófisis. El factor del crecimiento similar a insulina-1 (IGF1), un producto del efecto de la GH en los tejidos periféricos, causa inhibición por retroalimentación negativa de la liberación de GH al actuar en el hipotálamo y la hipófisis. Los efectos de la GH pueden ser directos {véase Tejido blanco) o indirectos y mediados por IGF-1 {véase Tejidos blanco secundarios).

Bases moleculares y celulares del efecto de la hormona del crecimiento Todos los efectos de esta hormona son el resultado final de su unión a un receptor de superficie celular específico que está bien diseminado por todo el organismo. El receptor maduro de la hormona del crecimiento es una glucoproteina transmembrana de 620 residuos de aminoácidos. Contiene un dominio extracelular N-terminal grande (unos 250 residuos de aminoácidos), encargado de la unión de la hormona, seguido de un dominio único que abarca la membrana, y un dominio citoplásmico C-terminal de unos 350 residuos de aminoácidos (Leung y col., 1987). En seres humanos, el dominio extracelular del receptor de la hormona del crecimiento puede desdoblarse mediante proteasas para generar una proteína de unión a la hormona circulante, con una masa molecular de unos 60 kDa; se desconoce la importancia fisiológica de esta proteína de unión a la hormona circulante.

1450

Sección XIII Hormonas y sus antagonistas

Según se deduce de las similitudes estructurales entre la hormona del crecimiento y la prolactina {véase antes), sus receptores respectivos son homólogos en cuanto a secuencia de aminoácidos y organización estructural general. Los dominios extracelulares de los receptores de esta hormona y de la prolactina también muestran homología (respecto a la secuencia de aminoácidos) con una familia cada vez mayor de receptores, incluso los de varias de las interleucinas, el interferón, la eritropoyetina y el factor estimulante de colonias de macrófagos (Kelly y col., 1991; Mathews, 1991). Se conoce ya la estructura tridimensional del complejo formado por la hormona del crecimiento y el dominio extracelular de su receptor (de Vos y col., 1992). El complejo consta de una molécula de hormona unida a dos moléculas de receptor. Los sitios de la hormona que interactúan con las dos moléculas de receptor, son diferentes, pero los sitios en cada uno de los dos receptores que interactúan con la hormona son idénticos. Todavía no se entienden por completo los mecanismos de transducción de señal utilizados por el receptor de la hormona del crecimiento, pero parecen consistir en la dimerización del receptor (de Vos y col., 1992). Pruebas recientes muestran que, a pesar de la falta de actividad intrínseca de tirosincinasa en el receptor de la hormona del crecimiento, la unión de la hormona ocasiona incremento de la fosforilación de proteínas intracelulares sobre residuos de tirosina. Esos fenómenos iniciales de fosforilación están mediados por ciertas proteínas citoplásmicas tirosincinasas que se relacionan físicamente con el receptor de la hormona unido a ligando, y quedan activados a consecuencia de esta relación (Campbell y col., 1993). Aun cuando la hormona del crecimiento tiene efectos directos en el metabolismo de lípidos y carbohidratos {véase más adelante), sus efectos anabólico y favorecedor del crecimiento son mediados por otras hormonas, denominadas en conjunto somatomedirtas o factores del crecimiento similares a insulina (IGF) (Salmón y Daughaday, 1957). Hay dos IGF (IGF-1 c IGF-2), homologas entre sí y también a la insulina, con efectos similares a los de ésta. El ÍGF-2 tiene más actividad de tipo insulínico que el IGF-1, pero este último es más dependiente de la hormona del crecimiento, y un factor del crecimiento más potente que el IGF-2 (Daughaday y Rotwein, 1989). El IGF-1 parece ser el principal mediador del efecto de la hormona del crecimiento. De este modo, la administración de IGF-1 a ratas hipofisectomizadas restituye el crecimiento; aumenta la incorporación de sulfato a proteoglucanos; incrementa la síntesis de proteína, RNA y DNA; favorece el transporte de aminoácidos y glucosa hacia los músculos; aumenta la lipogénesis en tejido adiposo, e incrementa el flujo plasmático renal y la tasa de filtración glomerular (Froesch y col., 1985). Las concentraciones plasmáticas bajas de IGF-1 se correlacionan con enanismo en seres humanos (pigmeos africanos) y en animales (perrillos de lanas). El receptor de IGF-1 muestra relación estructural con el receptor de insulina (cap. 60) y tiene actividad de tirosincinasa intrínseca, de la cual depende

en última instancia la mediación de la señal hormonal (Czech, 1989; Ullrich y col., 1986). Los receptores de IGF-1 están presentes en todos los tejidos estudiados hasta ahora; además de unirse al IGF-1, esos receptores también se unen a insulina e IGF-2. Los receptores de insulina también tienen capacidad de unión a IGF-1 e IGF-2, en tanto el receptor de IGF-2 no se une a la insulina pero puede ligarse al IGF-1. Aun cuando muchos tejidos pueden sintetizar IGF-1 e IGF-2, se considera al hígado como principal fuente de IGF-1 circulante (fíg. 55-1). La síntesis de IGF y su secreción en tejidos extrahepáticos también dependen de la hormona del crecimiento, pero se piensa que los IGF producidos de esta manera actúan localmente como reguladores paracrinos. Los IGF circulantes están unidos a una familia de proteínas de unión que sirven como proteínas de transporte, pero también regulan sus efectos sobre tejidos blanco (Rosenfeld y col., 1990).

Efectos fisiológicos de la hormona del crecimiento Como se indicó, son efectos que pueden clasificarse como directos o indirectos. Son efectos directos la estimulación de la producción de IGF en el hígado y otros tejidos, la estimulación de hidrólisis de triglicéridos en tejido adiposo, y la estimulación de la producción de glucosa en el hígado. Esos efectos son potenciados por los glucocorticoides, y se oponen a los de la insulina (y los IGF) en el metabolismo de los carbohidratos (Davidson, 1987). Los efectos anabólicos y favorecedores del crecimiento de la hormona son efectos indirectos mediados por IGF-1. La condrogénesis, y el crecimiento del esqueleto y de tejidos blandos, dependen de manera directa del IGF-1. Los efectos indirectos de la hormona del crecimiento son parecidos a los de la insulina (Davidson, 1987) y, a diferencia de los efectos directos {véase más adelante), son inhibidos por los glucocorticoides. En casi todos los tejidos la hormona del crecimiento tiene el efecto de aumentar el número de las células, más que su tamaño, a través de IGF-1. Las respuestas de crecimiento a la administración de la hormona se han estudiado en ratas y seres humanos con enanismo hipofísario. De esos estudios ha quedado claro que, con la posible excepción del cerebro y los ojos, casi todos los órganos y tejidos responden a la hormona con un incremento del tamaño. La respuesta de crecimiento también se relaciona con un balance positivo de nitrógeno, situación que no persiste durante el tratamiento prolongado. La hormona del crecimiento también incrementa el transporte de aminoácidos y la síntesis de proteína. Esta desviación de los aminoácidos hacia vías anabólicas parece ser la causa del decremento de la urea sanguínea detectado en seres humadlos tratados con hormona del crecimiento. Además del nitrógeno, la hormona favorece la acreción de otros constituyentes hísticos, como Ca 2f , M g : \ K\ Na4 y fosfato. Los efectos generales de la administración de hormona del crecimien-

Capítulo 55

Hormonas adenohipofisarias y sus factores liberadores hipotalámicos

to en el metabolismo de carbohidratos y lípidos son complejos. En general, la administración durante varias horas tiene efectos metabólicos opuestos a los de la insulina: aumento d é l a producción de glucosa en el hígado, disminución del uso de glucosa, e incremento de la lipólisis. La hormona del crecimiento también induce resistencia a la insulina al bloquear los efectos de la fracción de ésta unida a receptores. Así, el resultado neto de las acciones metabólicas de la hormona del crecimiento es desviar la fuente de energía desde los carbohidratos hacia las grasas. Esos efectos explican por qué los volúmenes excesivos de la hormona del crecimiento pueden dar lugar a un estado diabético.

Fármacos utilizados en el tratamiento de síndromes de deficiencia de hormona del crecimiento Hormona del crecimiento. Está aprobada para tratamiento de restitución en niños con deficiencia de la hormona. Los preparados de hormona del crecimiento humana disponibles en Estados Unidos se producen mediante tecnología de DNA recombinante. La somatropina recombinante (HUMATROPE) tiene una secuencia de aminoácidos idéntica a la de la hormona aislada de hipófisis humana. El somatrem (PROTROPIN) es un análogo de la hormona del crecimiento con una secuencia de aminoácidos idéntica a la de la hormona aislada de hipófisis humana, pero con un residuo metionina adicional introducido como aminoácido aminoterminal. Ambos preparados son de eficacia equivalente, más antigénico el somatrem. La hormona-del crecimiento puede darse con similar resultado por vía intramuscular o subcutánea, no obstante ser preferente la subcutánea, por facilidad de autoadministración. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan dos a seis horas después de la inyección. Alrededor de 20% de la hormona circulante está ligada a la proteína de unión específica de la hormona, ya mencionada. La hormona se elimina tras una vida media de 20 a 30 min. Las concentraciones plasmáticas máximas de IGF-1 quedan de manifiesto unas 20 h después de la inyección de hormona del crecimiento. Debido a esta inducción y depuración lentas del IGF-1, los efectos de la hormona del crecimiento duran mucho más que su supervivencia en la circulación. Dicha hormona se desintegra en hígado, ríñones y otros tejidos, y poca se excreta en la orina (Bennet y McMartin, 1979). El objetivo de la terapéutica con hormona de! crecimiento en niños con deficiencia de ésta es favorecer tasas de crecimiento normales. Antes de 1985, cuando se tuvo a disposición la hormona del crecimiento recombinante, el tratamiento con hormona del crecimiento solía reservarse para niños con deficiencia de la hormona; las decisiones sobre a quién tratar, y cómo hacerlo,

1451

estuvieron regidas en gran parte por eí escaso abasto de la hormona, lo cual ya ha dejado de ser problema. La mayoría de los niños con deficiencia de la hormona muestra buena respuesta a la terapéutica restitutiva; el ritmo de crecimiento aumenta durante años de tratamiento, hasta la fusión epifisaria (Frasier, 1983; Jergensen, 1991). El ritmo de crecimiento suele ser mayor durante el primer año de tratamiento y disminuye al alargarse este periodo. Con los regímenes terapéuticos actuales, la tasa de crecimiento puede duplicarse durante el primer año. La respuesta de crecimiento está en función de la dosis. El régimen de tratamiento habitual consiste en 0.025 a 0.05 mg/kg de peso corporal cada tercer día, o tres veces a la semana, en inyección intramuscular o subcutánea; las inyecciones diarias producen respuestas un poco mejores sin aumentar la incidencia de efectos adversos. Los adolescentes no muestran tan buena respuesta como los niños de más corta edad; los obesos presentan mejor respuesta que los delgados, y los niños con deficiencia grave de la hormona muestran mejor respuesta que aquéllos con deficiencias parciales. El tratamiento debe continuarse durante toda la niñez, y es posible que se requiera administrar los esteroides gonadales apropiados (caps. 57 y 58) a niños o niñas prepúberes, para desencadenar maduración sexual y mejorar la respuesta de crecimiento a dicha hormona. A veces se requiere también administrar esteroides gonadales al llegar a la pubertad, para favorecer el desarrollo sexual normal (Underwood y Van Wyk, 1992). El dolor o la molestia causados por la inyección de esta hormona son mínimos, si bien la administración subcutánea puede ocasionar lipotrofia local (Frasier, 1983). Es posible que se formen anticuerpos contra la hormona del crecimiento en el transcurso de la terapéutica, fenómeno más pronunciado ante somatrem que ante somatropin. Los anticuerpos contra la hormona del crecimiento aparecen en 30 a 40% y 7 a 20% de los niños tratados con somatrem y somatropin, respectivamente (Jorgensen, 1991; Marshak y Liu, 1988). Sin embargo, la resistencia al tratamiento es rara, y a menudo puede superarse incrementando la dosis de la hormona. En muchas circunstancias, la deficiencia de hormona del crecimiento se relaciona con hipopituitarismo generalizado. Dado el caso, se requiere también tratamiento restitutivo de otras hormonas (como la tiroidea y glucocorticoides), que debe iniciarse antes de empezar el tratamiento con hormona del crecimiento. Debido a las interacciones entre esta última, glucocorticoides e insulina {véase antes y los caps. 59 y 60), es necesario tener cuidado al administrar glucocorticoides en niños que se someten a un régimen de la hormona. De igual modo, quienes la reciben deben someterse a revisiones frecuentes en busca de síntomas de diabetes sacarina (mellitus). Por sus efectos anabólicos la hormona del crecimiento es sujeto de investigación como coadyuvante en la terapéutica de padecimientos catabólicos diversos, como quemaduras, intervención quirúrgica y malabsorción. Los posibles efectos de esta hormona en la retención de Ca 3 \ y en la osteogénesis, también pueden ser útiles para tratar osteoporosis y fracturas que no cicatrizan. La disponibilidad de grandes volúmenes de hormona del crecimiento recombinante ha permitido su valoración en otras circunstancias fisiológicas o fisiopatológicas. En la actualidad se ha demostrado que la administración de esta hormona es eficaz para apresurar el crecimiento en niños con retraso del desarrollo

1452

Sección XIII

Hormonas v VÍÍ.Í antagonistas

constitucional (del crecimiento y de la pubertad), y de púberes de baja estatura sin deficiencia de la hormona. Las consideraciones éticas y otras de orden médico que deben influir en la decisión de administrar la hormona a esos sujetos se comentan en detalle en estudios especializados (Lantos y col., 1989; Underwood y Van Wyk, 1992). Además de su uso cuestionable para "aumentar" el desarrollo o la talla en niños normales, esta hormona también tiene gran potencial de uso equívoco en adultos. Los atletas adultos pueden recurrir a ella para aumentar su masa muscular y disminuir la grasa corporal de una manera tal que sea imperceptible en pruebas para detección de drogas (el famoso antidoping). Si bien esos efectos metabólicos de la hormona se observan en situaciones de limitación nutricional, se desconocen sus efectos en atletas bien alimentados cuya producción endógena de la hormona podría ser ya alta por efecto del ejercicio (Underwood, 1984). Factor del crecimiento similar a insulina-1. El enanismo tipo Laron es una enfermedad hereditaria rara que se caracteriza por la presencia de cifras normales o altas de hormona del crecimiento biológicamente activa, concentraciones reducidas de IGF circulantes, respuesta normal o alta a la hormona ante pruebas provocadoras, y respuesta baja o nula de IGF-1 a las inyecciones de la hormona (Laron y col., 1966). Este síndrome se debe a mutaciones del gen que codifica los receptores de la hormona, las cuales impiden la unión a ésta o causan otros defectos en los receptores que la inhabilitan para ejercer sus efectos biológicos (Rosenfeld y col., 1994). Por supuesto, en esos individuos resulta inútil el tratamiento restitutivo, ya que no responderán a la hormona. Por otro lado, hay estudios preliminares, en que enanos de tipo Laron reciben IGF-1 humano recombinante, que resultan alentadores (Rosenfeld y col., 1994), y es posible que esta forma de tratamiento se apruebe en el futuro. Dado que muchos de los efectos de la hormona del crecimiento están mediados por el IGF-1 {véase antes), esta última hormona puede resultar igual de eficaz que aquélla. En realidad, al igual que la hormona del crecimiento humana recombinante, el IGF-1 humano recombinante induce un efecto anabólico neto sobre el mineral óseo. Por tanto, también se encuentra en estudio clínico el uso de IGF-1 en el tratamiento de osteoporosis. Fármacos utilizados en el tratamiento de síndromes de exceso de hormona del crecimiento Agonistas de la dopamina. La secreción excesiva de hormona del crecimiento, GHRH o IGF, causa acromegalia en adultos, o gigantismo, si la secreción excesiva empieza antes del cierre hipofisario. Los adenomas somatótropos (es decir, adenomas que producen hormona del crecimiento) explican más de 80% de los casos de acromegalia. La prevalencia y la incidencia anual de este trastorno se han estimado en 50 a 70 casos por millón y tres a cuatro casos por mi-

llón, respectivamente (Klibanski y Zervas, 1991; Melmed, 1990). El tratamiento más adecuado en pacientes con adenomas somatótropos consiste en radiación o extirpación quirúrgica de la neoplasia. La farmacoterapia está indicada en pacientes en quienes la cirugía no es curativa, y aquéllos con problemas recurrentes. La secreción de hormona del crecimiento por adenomas puede suprimirse con agonistas dopaminérgicos activos de administración oral, como la bromocriptina (Parlodel) (Melmed, 1990). El efecto de los agonistas dopaminérgicos en la secreción de hormona del crecimiento por adenomas hipofisarios es paradójico, puesto que esos medicamentos en realidad aumentan la secreción de la hormona en la hipófisis normal. Esta paradoja puede reflejar la expansión clonal en tales adenomas, de células madre, que expresan la regulación dopaminérgica inhibitoria de la secreción característica de lactótropos (véase más adelante), más que de somatótropos. Las propiedades farmacológicas de la bromocriptina se analizan en detalle en párrafos más adelante. Somatostatina y análogos. Los adenomas secretores de hormona del crecimiento retienen su sensibilidad a la somatostatina, y los análogos de la somatostatina de acción prolongada han resultado útiles para disminuir la liberación de la hormona del crecimiento por esas neoplasias. Si bien no está aprobada para el tratamiento de la acromegalia, muchos consideran que el octreótido (SANDOSTATIN) es un medicamento más eficaz que la bromocriptina en el tratamiento de acromegalia. Con todo, una desventaja importante es que se requieren tres inyecciones subcutáneas al día para inhibir con eficacia la liberación de hormona del crecimiento durante un periodo de 24 h (Melmed, 1990). El octreótido se estudia en mayor detalle más adelante.

HORMONA LIBERADORA DE HORMONA DEL CRECIMIENTO La GHRH humana es una cadena de polipéptidos única de 44 residuos de aminoácidos, derivados de un precursor de 108 residuos. Los péptidos sintéticos que sólo contienen los primeros 29 aminoácidos son por completo eficaces, y casi tan potentes como la GHRH de potencia completa. La GHRH es un miembro de la familia de péptidos glucagonsecretina, pero estas últimas hormonas no tienen actividad de GHRH.

Efectos biológicos La unión de la GHRH a su receptor cognado (un miembro de la familia de receptores acoplados a proteína G, cap. 2) da por resultado activación de la adenililciclasa, e incremento de las concentraciones de AMP cíclico en somatótropos. La GHRH también aumenta el Ca2+ citosólico. Esos

Capitulo 55 Hormonas adenoliipoftsaricts y sus factores liberadores h i pota I ámicos 1453

fenómenos originan en última instancia estimulación de la síntesis,por medio de transcripción aumentada del gen que codifica la GHRH, y liberación de GHRH. Cuando se inyecta en seres humanos, los efectos de la GHRH son muy específicos en la estimulación de la liberación de hormona del crecimiento; hay poco o ningún efecto en otras hormonas hipofisarias.

siduos 7 a 10 (Phe-Trp-Lys-Thr) son esenciales para la actividad biológica de la somatostatina. Este centro de cuatro residuos y un disulfuro interno se encuentran en el octreótido, un análogo de la somatostatina aprobado para uso por la Food and Drug Administration (FDA) (cuadro 55-2 y Cai y col., 1986). Efectos biológicos

Propiedades farmacológicas de la hormona liberadora de hormona del crecimiento La GHRH se utiliza principalmente como agente de diagnóstico. La medición de la liberación endógena de hormona del crecimiento después de una inyección de GHRH permite al clínico establecer si la deficiencia de hormona del crecimiento se debe a un defecto hipotalámico o hipofisario. Hasta 40 a 80% de los niños con deficiencia de hormona del crecimiento muestran respuesta a la GHRH, lo que sugiere que en muchos de ellos el defecto es en realidad hipotalámico. El tratamiento de esos niños con GHRH aumenta su tasa de crecimiento (Gelato y Merriam, 1986). SOMATOSTATINA Si bien se describió inicialmente como una sustancia hipotalámica que inhibe la liberación de la hormona del crecimiento, en la actualidad está claro que la somatostatina también se encuentra en otros tejidos, como el tubo digestivo y el páncreas, donde inhibe la liberación de ciertas hormonas gastrointestinales y pancreáticas. La somatostatina humana es un polipéptido de 14 residuos de aminoácidos que contiene un enlace disulfuro interno entre los residuos 3 y 14 (cuadro 55-2). Su precursor (prosomatostatina) difiere de la somatostatina por la presencia de una extensión de 14 aminoácidos N-terminal. Estudios de estructura y función han mostrado que los re-

Hay varias formas de receptores de somatostatina, y todos son miembros de la familia de receptores acoplados a proteína G. La unión de la somatostatina a sus receptores en la hipófisis da lugar a inhibición de la adenilil ciclasa y de los canales del Ca2+ sensibles a voltaje, así como a estimulación de los canales del K+. Se desconoce cuál de las diferentes isoformas del receptor de somatostatina media la inhibición de la secreción de hormona del crecimiento a partir de somatótropos. La somatostatina no afecta la síntesis de hormona del crecimiento, pero sí la cronología y la amplitud de los impulsos de su liberación, quizá por atenuación de la acumulación de AMP cíclico, así como decremento del Ca2+ citosólico. Cuando los somatótropos se exponen a la vez a GHRH y somatostatina, domina esta última, y se inhibe la liberación de hormona del crecimiento (Thorner y col., 1992). Dado que los receptores de somatostatina se encuentran distribuidos con amplitud considerable por todo el organismo, no sorprende que la somatostatina tenga muchos efectos biológicos además de inhibir Ja liberación de la hormona del crecimiento (Lamberts, 1988); por ejemplo, inhibición de la secreción de hormona estimulante del tiroides (TSH) y prolactina por tirótropos y lactótropos, respectivamente; inhibición de la secreción de glucagon e insulina por el páncreas endocrino, e inhibición de casi todas las secreciones gastrointestinales. Esta última reacción origina malabsorción, con esteatorrea, dispepsia, hipoclorhidria, colelitiasis y diarrea acuosa leve. También

Cuadro 55-2. Secuencias de aminoácidos de péptidos somatostatina naturales y sintéticos Somatoslatina-28 (Prosomatostatina):

Ser-Ala-Asn-Ser-Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys Somatostatina 14:

Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys Octreótido:

D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol

1454

Sección Xlii Hormonas y sus antagonistas

se reduce el flujo sanguíneo renal, el hepático, el esplácnico y de la mucosa gástrica. Propiedades farmacológicas de la somatostatina El uso clínico de somatostatina para inhibir la liberación de hormona del crecimiento está limitado por varios factores, entre ellos su vida media breve, su falta de selectividad inhibidora, e hipersecreción de rebote de hormona del crecimiento cuando se suspende la administración de somatostatina. Eloctreótido (SANDOSTATIN), el análogo aprobado de la somatostatina, ofrece varias ventajas sobre el tratamiento con esta última. Este análogo es resistente a la desintegración enzimática, y tiene vida media más prolongada que la somatostatina. También aumenta la selectividad, puesto que el octreótido inhibe de manera preferente la secreción de hormona del crecimiento sobre la secreción de insulina (Lamberts, 1988; Melmed, 1990). Además, una vez que se interrumpe la administración de octreótido, no hay hipersecreción de rebote de hormona del crecimiento. El octreótido todavía no está aprobada para el tratamiento de acromegalia, pero es eficaz para tratar este síndrome cuando se administra en una dosis de 100 //g por vía subcutánea tres veces al día. Además de inhibir la liberación de hormona del crecimiento, el octreótido inhibe la liberación ectópica de GHRH. De este modo, el octreótido también aminora los síntomas y los defectos bioquímicos relacionados con acromegalia causada por secreción ectópica. El octreótido se ha aprobado para el tratamiento de carcinoide y neoplasias metastásicos que secretan péptidos intestinales vasoactivos. En esas enfermedades, el octreótido es eficaz para inhibir la diarrea y el rubor, así como para restituir el equilibrio de electrólitos. La dosis antidiarreica para adultos con neoplasias gastrointestinales es de 50 ¿¿g al principio, administrados una o dos veces a! día. A continuación se aumenta la dosificación hasta a 750 ¿íg/día, en dos a cuatro dosis divididas. La dosis pediátrica habitual es de 1 a 10 /¿g/kg de peso corporal. Los efectos secundarios del octreótido se relacionan primordialmente con sus efectos supresores de la motilidad y la secreción gastrointestinales, e incluyen heces líquidas, malabsorción, náusea y flatulencia. Al principio puede haber incremento de las cifras séricas de insulina, pero un estado de tipo diabético suele ser transitorio (Melmed, 1990). PROLACT1NA Como miembro de la familia de la hormona somatotropica (cuadro 55-1), la prolactina muestra relación estructural con la hormona del crecimiento y el lactógeno placentario. Sus genes tienen también en común su organización estructural, y hay una homología importante en la secuen-

cia de nucleótidos. La prolactina es codificada por un gen único en el cromosoma 6 humano. La prolactina humana es un polipéptído único de 199 residuos de aminoácidos, con masa molecular de 23 kDa. Este polipéptido tiene tres enlaces disulfuro (uno más que la hormona del crecimiento). La mayor parte de la prolactina presente en la hipófisis y en la circulación es la molécula de 23 kDa monomérica. Al contrario de la hormona del crecimiento, que no está glucosilada, la prolactina tiene una secuencia de consenso para glucosilación enlazada a asparagina, y una porción de la prolactina hipofisaria y circulante está glucosilada. También son detectables en la circulación una forma dimérica (48 a 56 kDa) y otra polimérica (>100 kDa) de prolactina, así como productos de desintegración (de 8 a 16 kDa). Se desconoce la importancia biológica de dichas formas.

Secreción La prolactina se sintetiza en lactótropos. La síntesis y secreción de prolactina en la hipófisis fetal se inicia durante las primeras semanas de gestación. Las concentraciones séricas de prolactina declinan poco después del nacimiento y, en varones, permanecen bajas durante toda la vida. En mujeres que tienen ciclos menstruales normales, las concentraciones séricas de prolactina son un poco más altas que en adultos varones. Las concentraciones de prolactina aumentan mucho durante el embarazo, y alcanzan un máximo al llegar al término, momento en el cual declinan, a menos que la madre amamante al lactante. En mujeres que amamantan, la succión o la manipulación de las mamas estimula la secreción de prolactina, y las concentraciones circulantes de esta última pueden aumentar 10 a 100 veces en los 30 min que siguen a la estimulación. Esta respuesta se hace menos pronunciada luego de varios meses de alimentación al seno materno, y las concentraciones de prolactina disminuyen a la postre (Thorner y col., 1992). La prolactina se sintetiza y secreta no sólo en la hipófisis, sino también por células deciduales cerca del final de la fase luteínica del ciclo menstrual. Las células deciduales también sintetizan prolactina en etapas tempranas del embarazo, lo que da por resultado concentraciones muy altas de esta última en el líquido amniótico durante el primer trimestre. No obstante, la prolactina que se detecta en la sangre materna y fetal se origina en la hipófisis de ambos miembros del binomio, y alcanza un máximo en el momento del término. Muchos de los factores fisiológicos que influyen en la secreción de hormona del crecimiento tienen efectos similares en la secreción de prolactina; a saber, sueño, estrés, hipoglucemia, ejercicio y estrógenos, que incrementan la secreción de ambas hormonas. Al igual que todas las otras hormonas de la parte anterior de la hipófisis, la prolactina se secreta de una manera

Capítulo 55 Hormonas adenohipoflsarias y sus factores liberadores hipotak'imicos 1455

pulsátil. No obstante, al contrario de otras hormonas hipofísarias, el control hipotalámico de la secreción de prolactina es predominantemente negativo (fíg. 55-2). Además, al contrario de otras hormonas hipofisarias, la prolactina no estimula la síntesis y secreción de hormonas en sus células blanco. De este modo, no está sujeta a regulación retroalimentaria por agentes sintetizados en la periferia (fíg. 55-2). El control hipotalámico de la secreción de prolactina depende en su mayor parte de la dopamina. Esta última se une al receptor D2 lactótropo (un miembro de la familia de receptores acoplados a proteína G; caps. 2 y 12) para inhibir la síntesis y liberación de prolactina. Otro factor liberador hipotalámico, la hormona liberadora de tirotropina (TRH) (cap. 56), y el péptido intestinal vasoactivo, que es un producto hipofísario, han quedado comprendidos como estimulantes endocrinos o paracrinos de la secreción de prolactina, respectivamente. Aun cuando no está clara la importancia de esos compuestos en la regulación de la secreción de prolactina en individuos normales, algunas personas con hipotiroidismo primario (en el cual la secreción hipotalámica de TRH es alta) manifiestan hiperprolactinemia y galactorrea, lo que sugiere que el efecto estimulante de la TRH sobre la secreción de prolactina tiene importancia fisiopatológica.

Bases moleculares y celulares del efecto de la prolactina El receptor de prolactina guarda relación estructural con el receptor de hormona del crecimiento y varios otros recep-

Hipotálamo

Parte anterior de la hipófisis

i

Tejido blanco

A

iMames -ikmmm:

}

Fig. 55-2. Secreción y efectos de la prolactina. La prolactina es la única hormona de la parte anterior de la hipófisis de la cual no se ha identificado un factor liberador estimulante específico (¿que llamaríamos PRH?). Sin embargo, la hormona liberadora de tirotropina (TRH) puede estimular la liberación de prolactina, y la dopamina puede inhibirla. La prolactina influye en la producción de leche y en las funciones de reproducción, pero también tiene efectos diversos en muchos otros tejidos. La prolactina no depende de un control de retroalimentación de hormonas periféricas.

tores de citocina (Boutin y col., 1988). La hormona del crecimiento y el lactógeno placentario se unen bien a los receptores de prolactina y, de este modo, tienen actividades similares a las de esta última (lactógenas). En contraste, la prolactina no se une a los receptores de hormona del crecimiento, y no tiene actividad parecida a la de esta última hormona (somatotrópica). Al igual que el receptor de la hormona del crecimiento, se cree que el de la prolactina recibe señales mediante estimulación de ciertas tirosincinasas citoplásmicas {véase antes). Hay por lo menos dos variantes del receptor de prolactina que difieren en cuanto a la longitud de sus colas citoplásmicas, pero parecen ser equivalentes desde el punto de vista biológico (Kelly y col., 1991).

Efectos fisiológicos de la prolactina La glándula mamaria es el principal sitio de acción de la prolactina. Varias hormonas, entre ellas estrógenos, progesterona, prolactina, lactógeno placentario, hormona del crecimiento (o su variante placentaria), insulina, cortisol y tiroidea, afectan el desarrollo de las mamas durante el embarazo, y las preparan para la secreción de leche durante la lactación. En el transcurso del embarazo, las concentraciones altas de estrógeno y progesterona inhiben la producción láctea. La prolactina inicia esta última después