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FACTORES DE VIRULENCIA DE LOS HONGOS. El curso de las enfermedades micóticas, lo determina la interacción del agente con los diferentes mecanismos de defensa naturales y específicos del huésped. Las esporas o fragmentos de micelio de un hongo patógeno, pueden permanecer latentes o germinar sobre la superficie del huésped o si son inhaladas, en los alveolos de los pulmones, las hifas resultantes pueden penetrar los tejidos, colonizarlos, reproducirse y dispersarse, alterando la fisiología del huésped y causando enfermedad. En el humano, los sistemas de defensa generalmente son efectivos, ya que la mayoría de los hongos que están en el ambiente, no causan enfermedad. El sistema inmune de los mamíferos involucra factores tanto innatos (complemento, fagocitosis, procesos inflamatorios, quimiotaxis) como adaptativos (células y anticuerpos específicos), cuya principal función es mantenernos limpios de agentes infecciosos; sin embargo, existen situaciones que debilitan esas defensas naturales o adquiridas, haciendo susceptible al huésped. Los factores de virulencia serán aquellas “propiedades”, generalmente moléculas, que permiten al hongo causar daño o enfermedad en quien lo hospeda. El desarrollo o expresión de tales factores, comienza por estímulos externos a la célula fúngica. Esos estímulos activan cascadas de señalización que provocan compuestos protectores (p. ej: enzimas, determinantes antigénicos, receptores), causantes a su vez del desarrollo de la patogénesis. Existe una compleja red de interacciones que incluyen la participación de muchas moléculas, tanto por parte del huésped como del hongo, que permiten la expresión de diversas vías; el resultado de esa interacción, será evaluado (enfermedad o no) según el nivel de daño causado en el huésped. Algunos ejemplos de factores de virulencia estudiados en hongos, son enlistados en el siguiente cuadro: Agente

Enfermedad

Aspergillus sp. Aspergilosis

Factor virulencia

de

Efecto

“rodlets” (hidrofobinas)

Inhibición de la fagocitosis

Aspergillus sp.

Aspergilosis pulmonar

Gliotoxina

Alentan el movimiento ciliar y lesionan el epitelio de vías respiratorias altas.

Dermatofitos

Tiñas

Queratinasas

Destrucción del estrato córneo

Dermatofitos

Ides

Toxinas

Hipersensibilidad

Cryptococcus

Criptococosis

Cápsula

Inhibición de respuesta inmune (impide migración de células de la inmunidad y propiedades antifagocíticas)

Cryptococcus

Criptococosis

Producción melanina

de

Sporothrix spp.

Esporotricosis linfangítica

Producción melanina

de

Mucorales

Mucormicosis

Ceto-reductasa

Malassezia spp.

Pitiriasis versicolor Ácidos hipocrómica dicarboxílicos

Anti-oxidante, resistencia a anfotericina B Inhibe la fagocitosis por macrófagos. Degradan los cuerpos cetónicos presentes en sangre, favoreciendo el crecimiento y diseminación del hongo. Inhibición de la tirosinasa y de la producción de melanina conllevando una menor protección contra los rayos UV y el establecimiento de agentes microbianos dañinos.

Malassezia spp.

Dermatitis seborréica

Fosfolipasas

Coccidioides sp Coccidioidiomicosi Elastasas p. s

Destrucción de los ácidos grasos esenciales en la piel causando sequedad Destruyen tejidos.

las

fibras

elásticas

de

los

IMPORTANCIA EN LA MEDICINA Los hongos pueden causar en el humano: Hipersensibilidad (alergias), infecciones (micosis) e intoxicaciones (micotoxicosis y micetismos). Las alergias por hongos son padecimientos causados por una reacción de hipersensiblidad del humano hacia esporas o fragmentos de hifas (alérgenos fúngicos). Los cuadros clínicos presentados son cutáneos o gástricos, pero los más comunes son de origen respiratorio. En general, las micotoxicosis se adquieren por consumir alimentos de origen vegetal (especialmente semillas y granos de leguminosas y oleaginosas), sobre los cuales hongos filamentosos crecieron, contaminando al vegetal con metabolitos tóxicos o micotoxinas (producto del crecimiento natural sobre el sustrato). La identificación de micotoxinas en granos almacenados para consumo humano o para animales implica su desecho. Los micetismos o ingestión de ciertos macromicetos por recreación, equivocación o con objeto de tener una "experiencia mística" es origen de severas intoxicaciones (micetismo). Las infecciones de origen fúngico se subcutáneas, sistémicas, oportunistas).

denominan

micosis

(superficiales,

cutáneas,

La adquisición de una micosis, depende a menudo de factores predisponentes, tales como edad, ocupación, embarazo, quemaduras, inmunodepresión, quimioterapia, radiación, uso de catéteres, procesos malignos o enfermedades metabólicas en las personas. Las formas infectantes se adquieren habitualmente del ambiente, ya sea por contacto directo (dermatofitos) por inhalación (p. Ej: Coccidioides) o lesiones de continuidad (Sporothrix). Otras, se pueden contraer o provienen de la microbiota normal, como sucede en la micosis oportunista ocasionada por Candida. CLASIFICACIÓN CLÍNICA DE LAS MICOSIS Tipos

Enfermedad

Hongo (Género)

Superficial Pitiriasis versicolor Capas externas de piel (epidermis), Tiña negra cabello, uñas, mucosas Dermatofitosis

Malassezia Hortaea Trichophyton Microsporum Epidermophyton

Subcutáneo: Dermis, tejido músculo

Madurella Sporothrix Fonsecaea

subcutáneo

Sistémico o profundo: Uno o más órganos / tejidos profundos

Eumicetoma y Esporotricosis Cromoblastomicosis

Histoplasmosis Histoplasma Paracoccidiodomicosis Paracoccidioides Coccidiodomicosis Coccidioides

Oportunista: Diversos órganos. Topográficamente pueden ser superficiales, Candidosis subcutáneas o sistémicas, pero son Criptococosis causadas por hongos inocuos Zigomicosis En un sujeto susceptible, cualquier hongo puede ser un oportunista

Candida Cryptococcus Rhizopus

Las respuestas tisulares más frecuentes que inducen los hongos, cuando causan una micosis son: -Inflamación aguda supurativa -Inflamación crónica -Inflamación granulomatosa

MICOSIS SUPERFICIALES Las micosis superficiales son infecciones producidas por distintos grupos de hongos patógenos para el hombre, que invaden las estructuras queratinizadas, es decir estrato córneo, pelo, uñas y/o las mucosas. Están distribuidos ampliamente en la naturaleza, pueden vivir en el organismo humano como saprofitos o parásitos. Solamente algunas especies de hongos conocidos son patógenas para el ser humano. Las micosis se dividen para su estudio en tres grupos: 1) superficiales; 2) subcutáneas, y 3) profundas o sistémicas. Las formas superficiales incluyen aquellas que están limitadas a la piel, pelo, uñas y/o las mucosas. Son infecciones muy frecuentes, la mayoría ocurre en todas las edades, algunas son raras en niños. Se distinguen los siguientes tipos de micosis superficiales: o o

Superficiales propiamente dichas: Pitiriasis versicolor, Tiña negra, Piedras Superficiales: Dermatofitosis, Candidiasis

DERMATOFITOSIS Las dermatofitosis o tiñas (Tinea) son micosis superficiales causadas por un grupo de hongos queratinofílicos estrechamente relacionados, denominados dermatofitos. Estos afectan la capa córnea de la piel, pelos y uñas. Los dermatofitos se dividen en tres géneros que se distinguen por las características morfológicas de sus macroconidios:Trichophyton, Microsporum y Epidermophyton. El género Trichophyton tiene macroconidios alargados cuya porción distal es redondeada, de pared delgada y lisa, miden de 8 a 50 µm, el número de septos va de 4 a 6. Los macroconidios del género Microsporum miden de 8 a 15 µm, son en forma de huso, de pared gruesa, rugosa, con hoyuelos o prominencias que semejan tubérculos denominados equínulas, multiseptados (5 a 15 septos). Finalmente, los macroconidios del género Epidermophyton son numerosos, miden de 7 a 12 µm, en forma de mazo o basto, redondeados en su polo distal, de pared gruesa y lisa, con 4 septos transversos. En la actualidad se consideran 40 las especies causantes de enfermedad, de las cuales cinco son las más frecuentes: T. rubrum, T. mentagrophytes, T. tonsurans, M. canis, E. floccosum. El dermatofito que causa el 80-90% de esta micosis es T. rubrum. La mayoría de los

dermatofitos tienen una amplia distribución mundial, aunque algunos están geográficamente restringidos, como T. concentricum. Fisiopatogenia. Los conidios de los dermatofitos al llegar a la piel, crecen en la capa córnea de manera radiada para formar lesiones anulares con intensa reacción inflamatoria. Esta reacción conduce a la destrucción y eliminación del hongo del área central, el micelio fúngico continúa su crecimiento de manera centrifuga hacia la piel no infectada. Las lesiones se transforman en placas anulares con un centro aclarado y el proceso inflamatorio se distribuye sólo en la periferia y es lo que se denomina “borde activo”, constituido por pápulas y/o vesículas. En general, el dermatofito no invade nuevamente el área central. La infección inicial de la piel cabelluda es seguida por la invasión del micelio fúngico dentro de la vaina externa del pelo, con crecimiento hacia el bulbo del pelo, y se detiene en la zona de incompleta queratinización. El pelo se debilita y se rompe, dejando pocos milímetros sobre la superficie de la piel cabelluda. En la dermatofitosis de las uñas, la destrucción de la queratina es por la formación de canales, dentro de los cuales se presentan hifas. Es una manera de evidenciar la capacidad queratolítica de los hongos, causada por enzimas y por fuerzas mecánicas. Formas clínicas. Es tradicional clasificar a las dermatofitosis de acuerdo a la parte del cuerpo que afectan: 1) 2) 3) 4) 5)

dermatofitosis dermatofitosis dermatofitosis dermatofitosis dermatofitosis

de la piel cabelluda (tinea capitis); del cuerpo (tinea corporis); de la ingle (tinea cruris); de los pies (tinea pedis); de las uñas (tinea unguis).

1) Dermatofitosis de la piel cabelluda. Puede manifestarse por placas “pseudoalopécicas” pequeñas, caracterizada por descamación, pelos cortos, gruesos y quebradizos, alternos con pelos sanos, o bien, por placas pseudoalopécicas grandes, con múltiples pústulas,formación de abscesos, salida de exudado purulento. Se acompaña de adenopatia regional y dolor a la digitopresión. 2) Dermatofitosis del cuerpo. Se presentan placas eritemato-escamosas, rodeadas por un borde levantado, eritematoso con pápulas y/o vesículas; las lesiones se acompañan de prurito. 3) Dermatofitosis inguinal o eccema marginado de Hebra. Predomina en individuos del sexo masculino. Se inicia en el pliegue inguinal y se extiende hacia la cara anterior del muslo; y posteriormente al pubis, abdomen y pliegues interglúteos. Las características clínicas de las lesiones son similares a la dermatofitosis del cuerpo. 4) Dermatofitosis de la mano afecta principalmente la cara palmar de la mano, es unilateral y se caracteriza por descamación difusa con aumento en las líneas de la piel, con prurito inconstante. 5) Dermatofitosis de los pies. Puede presentarse en tres formas clínicas: a) Vesiculosa, con predominio de vesículas aisladas o agrupadas que al romperse dejan una escama fina perilesional y en ocasiones costras melicéricas. El sitio más frecuente es en las áreas de no apoyo del pie, como el arco plantar, b) Interdigital, de predominio en el espacio del cuarto y quinto dedo. Con maceración intensa, descamación y eritema, c) Hiperqueratósica, que se caracteriza por escama gruesa distribuido en los sitios de presión, como el arco transverso y el talón, con extensión a toda la cara plantar del pie. 6) Dermatofitosis de las uñas. La forma clínica de la distrofia ungueal es la onicomicosis subungueal distal-lateral, con onicolisis distal, uñas engrosadas (paquioniquia) y formación de líneas longitudinales blanquecino-amarillentos y cambio de coloración de las uñas y uñas pulverulentas.

Cabe mencionar la presencia, aparentemente subdiagnosticada, de dermatofitomas. Estos son acumulaciones de hifas, que se describieron originalmente como un fenómeno de ubicación subungueal, y que se asocian a una mala respuesta al tratamiento antifúngico. También se han reportado casos de dermatofitomas extraungueales, en localizaciones tales como rostro, ingles, glúteos, cuello, axilas, tronco, brazos, muslos. Diagnóstico de laboratorio. - El hallazgo de estructuras tubulares hialinas, largas y septadas, en ocasiones formando artroconidios en las escamas tratadas con hidróxido de potasio al 15%, es un marcador importante en el diagnóstico de las dermatofitosis del cuerpo, ingle, manos, pies y uñas. - Patrón de clasificación de invasión al pelo: parasitación ectotrix con la presencia de micelio y artroconidios rodeando al pelo; y parasitación endotrix dentro de la corteza del pelo. - La inoculación de las escamas en agar dextrosa Sabouraud con y sin cicloheximida y cloranfenicol. Estos medios de cultivo son incubados a 28ºC durante 15 días. La identificación del género y especie se basa en el estudio macroscópico y microscópico de los aislamientos. ENFERMEDADES CAUSADAS POR EL GÉNERO MALASSEZIA Introducción. Las levaduras de género Malassezia forman parte de la microbiota de la piel en los animales de sangre caliente, particularmente de las áreas ricas en glándulas sebáceas. Taxonomía. El género Malassezia ha sido colocado en el phylum Basidiomycota, orden Malasseziales por las siguientes características: a) Poseen ureasas (urea positiva), b) Presentan reacción positiva a la tinción con azul B de diazonium, c) Cuentan con pared celular multiestratificada, d) Cuentan con invaginaciones en la membrana celular, e) dependen de lípidos (excepto M. pachidermatis), f) Requieren de temperatura mínima de 30°C. g) No presentan fase sexual ni fermentan azúcares. Morfología general. Las levaduras son de forma variable: esféricas, ovoides o cilíndricas. Diversos aislamientos, tanto de personas sanas como de diversas patologías, han demostrado que puede existir una sola especie o pueden asociarse dos o tres especies. En cualquier caso, en la observación de cultivos, siempre se presentan agrupaciones de levaduras, ya sea de una o más especies. INFECCIONES CAUSADAS POR MALASSEZIA SPP. Pitiriasis versicolor La pitiriasis versicolor es una infección micótica del estrato córneo de la piel, caracterizada por lesiones discrómicas, que pueden manifestarse como manchas hipercrómicas o hipocrómicas irregulares y en ciertos casos, de manera vitiligoide, variedad conocida como acromiante, todas con descamación fina. Las lesiones generalmente son asintomáticas y pueden confluir formando manchas extensas. Se localiza con mayor frecuencia en el tronco, cuello y los brazos, aunque se pueden observar en otras regiones corporales de acuerdo a los factores predisponentes de cada paciente. La infección se presenta a partir de la adolescencia y es raro encontrarla en personas de edad avanzada. Esta patología fue descrita por Willan (1801) y en 1846 Eichstedt, reportó por primera vez sus observaciones de levaduras y filamentos en escamas de pacientes con esta micosis. Esta micosis es más frecuente en personas que habitan lugares de clima cálido y húmedo, tales como las regiones costeras tropicales, en donde la frecuencia puede llegar a ser hasta del 50%. No existe predominio de género. Además del clima, se han señalado otros factores predisponentes como aplicación local de corticoesteriodes, desnutrición, recambio lento de la epidermis y predisposición genética. El

agente etiológico es M. globosa que puede encontrarse como especie única o asociada con a otras especies, entre ellas M. sympodialis, M. slooffiae. Malassezia asociada a otras patologías Las levaduras del género Malassezia han sido implicadas en otras enfermedades de la piel como la dermatitis seborreica, foliculitis, pitiriasis capitis, dermatitis atópica y blefaritis seborreica. Sin embargo la participación de estas levaduras no se ha establecido con toda claridad. Hay reportes de la participación de M. pachydermatis como causante de infección sistémica en neonatos de bajo peso al nacer. Esta condición está notablemente asociada al contacto indirecto con mascotas caninas. Por otro lado, también se han reportado casos de onicomicosis por Malassezia. Dermatitis seborreica. Es una dermatosis inflamatoria que se localiza en las zonas del cuerpo con mayor cantidad de glándulas sebaceas activas: pliegues nasolabiales, oidos, cejas, parte superior del tronco y cuero cabelludo. Se caracteriza por placas de color amarillento de tamaño y formas variables, de evolución crónica y recurrente. La asociación entre las levaduras de Malassezia y la patogenia de esta enfermedad ha sido causa de controversia desde los años setenta. Evidencia reciente relaciona a la dermatitis seborreica con metabolitos del hongo y con la inducción de citocinas. El hallazgo de las levaduras en escamas de los pacientes es lo habitual. (Gaitanis et al., 2013; Dessinioti & Katsambas. 2013). Las especies más frecuentes en cuero cabelludo son: M. globosa y M. restricta, y en rostro M. globosa y M. furfur. Foliculitis. Es la inflamación del folículo piloso y se presenta también en zonas donde abundan las glándulas sebáceas, en tronco superior, en ocasiones hombros, cuello, y con localizaciones periorificiales. Es más frecuente en jóvenes y adultos. Como síntomas pueden presentarse prurito, eritema, pápulas foliculares eritematosas o pústulas de 2-4 mm. Se han descrito casos que tienen como único antecedente el cambio de clima como los viajes a playas. Malassezia también se ha encontrado asociada a otitis externa y blefaritis. Estudios de laboratorio para el diagnóstico de infecciones causadas por Malassezia. Técnicas para la toma de muestra: raspado de la lesión, de preferencia de la periferia. Se pueden utilizar dos portaobjetos estériles, uno para raspar y el otro para recibir las escamas o bien se puede emplear una caja de Petri estéril. Producto biológico: escamas. Observación microscópica: hidróxido de potasio del 15-30%, azul de algodón, tinta o tinta azul de marca Parker. En escamas de lesiones de pitiriasis versicolor la morfología de las estructuras parasitarias es diagnóstica de esta enfermedad. Las levaduras son esféricas de 2-8 µm de diámetro, agrupadas, asociadas con hifas de 10-25 µm de largo y 2-5 µm de ancho, las hifas pueden estar alineadas o ramificadas. El cultivo no es un procedimiento que se practique rutinariamente en el laboratorio clínico, sin embargo se pueden obtener los cultivos a partir del producto biológico. Cuando se toma una porción de la colonia, es difícil preparar una suspensión o estriar sobre el agar, ya que las células permanecen juntas formando pequeños grupos (o racimos). Morfología macroscópica y microscópica. Las descripciones de la morfología colonial y microscópica de los cultivos de Malassezia spp. se basan en cultivos crecidos en agar Dixon (modificado por Abbe, 1964). La temperatura de incubación es de 30-32°C por 10 días. Malassezia

Características

Malassezia furfur Colonias elevadas, convexas o umbonadas, con superficie usualmente lisa, de textura suave y color crema. Microscópicamente las levaduras pueden ser ovaladas cilíndricas

o esféricas de 1.5-3 X 2.5-8 µm. La base de la gemación es amplia. Se pueden encontrar hifas o filamentos cortos. Malassezia simpodialis

Colonias planas o ligeramente convexas, de color crema, con superficie lisa y brillante de textura suave. Las levaduras son pequeñas, de 1.5-2.5 X 2.5-6 µm, de forma ovoide; la base de la gemación es angosta. En esta especie ha sido descrita la gemación monopolar simpodial.

Malassezia pachydermatis

Colonias elevadas, convexas, pálidas, con superficie lisa de textura suave. Esta especie no es lípido dependiente, puede aislarse y mantenerse en medios de cultivo convencionales, por lo que la morfología colonial ha sido descrita en Agar dextrosa Sabouraud. Su color es crema, y se han reportado aislamientos rosados. Las células son pequeñas de 2-2.5 X 4.0-5.0 µm, la base de la gemación es ancha.

Colonias de crecimiento lento, rugosas, con pliegues profundos, color crema a ante, de textura muy frágil y particularmente difícil Malasezia globosa de emulsificar. Las células son esféricas alcanzando 2.5-8 µm y la base de la gemación es angosta; se han observado algunos filamentos cortos en algunos aislados. Malassezia slooffiae

Colonias con superficie lisa y borde finamente plegada, color crema a ante y textura frágil. Las células son de forma cilíndrica y cortas, de 1.0-2.0 X 1.5-4.0 µm; a menudo se observan en pares y la base de la gemación es ancha.

Malassezia obtusa

Colonias lisas y planas, de textura pegajosa. Presenta células largas y cilíndricas (1.5-2.0 X 4.0-6.0 µm); la base de la gemación es ancha y pueden aparecer filamentos únicos o ramificados.

Malazzesia restricta

Colonias lisas inicialmente, y posteriormente rugosas en el borde; su superficie es mate y su textura es dura y quebradiza. Presenta células pequeñas esféricas u ovoides (1.5-2.0 X 2.5-4.0 µm), la base de la gemación es relativamente angosta.

TIÑA NEGRA Ecología. Hortaea werneckii es un hongo considerado halofílico, fue aislado por primera vez en Slovenia, a partir de salineros y con base a los estudios de la dinámica de población, parece ser que ese es su hábitat natural. Epidemiología. Es una infección asociada a zonas mundiales consideradas de clima tropical. En México, los casos registrados proceden de Sinaloa, Guerrero, Tamaulipas y Veracruz. Esta micosis predomina en el sexo femenino (4:1) y puede presentarse en todas las edades con mayor prevalencia en personas mayores de 18 años. La raza y la ocupación no influyen en la incidencia de la enfermedad. Es una micosis muy poco frecuente, inclusive a nivel mundial. Por sus características biológicas puede suponerse que los ambientes naturales con altas concentraciones de sal (p.ej. arena de las playas o el manejo de alimentos conservados en sal) podrían actuar como reservorios del hongo. Con pocas excepciones, como la de un caso de un cobayo reportado en Japón, la enfermedad ha sido referida principalmente en humanos, por lo que se consideraría al hombre como principal agente biológico dispersor. Fisiopatogenia. El mecanismo de transmisión es exógeno, y el contacto directo con el agente y con personas infectadas influye en el contagio. Se desconoce con certeza el período de incubación, pero el registro de los casos indica que puede variar desde semanas hasta 20 años. Debido a que la tiña negra es de baja frecuencia y asintomática, se deduce que la infección en el hombre es circunstancial y no existen estudios formales acerca de la patogénesis.

Cuadro clínico. La tiña negra es una infección asintomática que afecta exclusivamente el estrato córneo de la piel en donde da lugar, de manera característica, a máculas (manchas hiperpigmentadas), localizadas preferentemente en la región palmar y ocasionalmente en la plantar u otras áreas cutáneas. Las lesiones generalmente son únicas, de diámetro variable y pueden ser uni o bilaterales. La tiña negra es una micosis superficial de pronóstico benigno. No existen estudios que demuestren la asociación entre la condición inmunológica del paciente y la presencia de la enfermedad. Diagnóstico de laboratorio. - Examen directo en fresco. Puede efectuarse aclarando las escamas de piel con KOH al 15% durante 10 min, con observación al microscopio de filamentos cortos y en ocasiones esporas aisladas, alargadas y bicelulares. Todas las estructuras se muestran pigmentadas en color marrón. - Cultivo. Debe procederse al cultivo de las escamas en agar dextrosa Sabouraud con cicloheximida (Actidiona), agar papa dextrosa, lactrimel y agar extracto de malta. En cualquiera de esos medios, el cultivo debe mantenerse a temperatura ambiente. Su desarrollo es considerado como de crecimiento lento (10 días en promedio), presentando las siguientes características morfológicas: —Macroscópica. Colonias inicialmente pálidas, húmedas, brillantes y planas (levaduriformes) y que con el tiempo, van transformandose a una apariencia de tipo aterciopelado, de color verde olivo a marrón obscuro por el anverso y en el reverso el color de la colonia es negro. —Microscópica. Hifas septadas, conidios bicelulares y clamidoconidios. Los conidios bicelulares (2-5 x 5-10 µm) son estructuras presentadas en la fase temprana del desarrollo colonial; tienen un extremo redondeado y el extremo opuesto ahusado, es un cuello anelídico (anélides) productor de nuevos aneloconidios. Los conidios son inicialmente hialinos y con el tiempo se tornan verde olivo. En la colonia madura, las estructuras predominantes son hifas septadas (> 6 µm de ancho), de pared gruesa y color marrón. - Pruebas inmunológicas. No se efectúan pruebas inmunológicas. Histopatología. El análisis histopatológico, aunque generalmente no procede, puede hacerse necesario en ocasiones, para efectuar diagnóstico diferencial con melanomas. Con la tinción de H-E el hongo se observa con su pigmento marrón natural; las tinciones específicas como PAS (ácido periódico de Shiff) o Gomori-Grocott (tinción argéntica), también son recomendadas. Los hallazgos característicos son hiperqueratosis y separación de las capas del estrato córneo por hifas cortas, obscuras y ramificadas que no alcanzan al estrato lúcido. Generalmente la inflamación está ausente.

MICOSIS OPORTINISTAS Las micosis oportunistas se definen como afecciones producidas por hongos que se comportan como saprófitos o comensales del hombre, formando parte de su flora normal de piel, mucosas, tracto digestivo o respiratorio, o bien, por aquellos que integran la micótica ambiental (suelo, agua, aire). Estos hongos ante determinadas oportunidades que les ofrece el hospedador, al disminuir su capacidad defensiva, pueden colonizar, infectar y producir enfemedad. En ocasiones y según el estado inmunitario pueden invadir tejidos y producir alteraciones que pueden llevar a la muerte. Dentro de las micosis oportunistas se encuadran: o o o o o o

Candidiasis Aspergillosis Hialohifomicosis Feohifomicosis Zigomicosis Infecciones por otros hongos levaduriformes

Esta definición lleva implícita tres conceptos: 1. Los hongos productores de micosis oportunistas poseen una amplia distribución en la naturaleza y pueden ser cultivados frecuentemente de materiales de personas sanas. 2. Su aislamiento per se no implica diagnóstico seguro de enfermedad. 3. La disminución de las defensas del hospedador, que se transforma prácticamente en un medio de cultivo y no el aumento de la virulencia del microorganismo constituye la causa principal que determina la aparición de la enfermedad. Las micosis oportunistas a diferencia de las micosis causadas por hongos patógenos primarios son cosmopolitas y la edad, sexo y profesión no son causas predisponentes de importancia. En general la aparición de las micosis y las diversas formas clínicas que adoptan son consecuencia de las alteraciones de los mecanismos de la inmunidad natural o innata y la inmunidad adquirida. Cuando se produce la penetración, los hongos son destruidos por factores solubles de la lisozima y la fagocitosis con digestión intracelular. La captación y digestión de los propágulos fúngicos son procesos asignados a dos tipos de células: los neutrófilos y los macrófagos.  

Deficiencias en el número o función de las células fagocitarias están asociadas con una gran variedad de oportunistas levaduriformes y filamentosos. Deficiencias o desbalance en la función de los linfocitos T están relacionadas a afecciones por hongos dimórficos y hongos filamentosos oportunistas.

CANDIDIASIS o CANDIDOSIS Introducción. La candidosis o candidiasis es una micosis causada por diversas especies de levaduras del género Candida. Cualquier tejido puede ser afectado por lo que se presentan diversos cuadros clínicos, cada uno de ellos asociado directamente al estado inmunológico del paciente. Las candidosis de mucosas y piel son las más frecuentes, mientras que las sistémicas son de evolución aguda o crónica y generalmente severas. Agentes etiológicos. Los agentes patógenos son levaduras (el estado anamorfo) del género Candida pertenecientes al Phylum Ascomycotina. Muchas especies se han aislado de vegetales, suelo, agua, aire, alimentos y algunas de ellas forman parte de la biota normal de la piel y membranas mucosas (boca, vagina, vías respiratorias altas, tracto gastrointestinal) de mamíferos. Este género incluye aproximadamente 150 especies identificadas. Candida spp. se identifica como levaduras mitospóricas alargadas o ligeramente redondas de 2 - 6 x 3 - 9 µm que se reproducen por gemación (blastoconidios). A excepción de C. glabrata, el resto de las especies asociadas a candidosis pueden formar seudomicelios; C. albicans y C. dubliniensis además son formadoras de hifas.

Epidemiología. Las candidiasis superficiales son frecuentes, de fácil tratamiento y no atentan contra la vida del paciente, en tanto que las sistémicas de evolución aguda o crónica son generalmente graves. La mayoría de estas infecciones se originan de un foco endógeno (tracto gastrointesinal o respiratorio) aunque no se descarta la participación de fuentes externas. La distribución geográfica de esta micosis es universal y más de 70 % de ellas son producidas por C. albicans observándose un porcentaje mayor por el serotipo B. Los casos de candidiasis sistémica están relacionados a pacientes con severas deficiencias en su sistema inmune. C. krusei y C. glabrata son habitualmente resistentes a los compuestos azólicos y su hallazgo como agentes infecciosos involucrados en enfermedades sistémicas intrahospitalarias ha aumentado en los últimos años. Los casos registrados de candidosis muestran que el sexo no influye en la frecuencia, a excepción de la candidosis urogenital que tiene mayor incidencia en el sexo femenino. La edad y raza de las personas son factores que, según la clínica, no influyen en la presentación de la micosis, la cual realmente dependerá del factor de inmunocompromiso asociado; sin embargo, por lo que respecta a la ocupación aunque no es un factor de importancia, se considera que algunas actividades de Relación huésped-parásito. Los hongos del género Candida son integrantes normales de la biota corporal humana, su homeostasis es compleja y depende de muchos factores; entre ellos, la inmunidad mediada por células desempeña un papel destacado ya que la asociación “linfocitos CD4-macrófago” ejerce un poder de vigilancia y su déficit redunda en una mayor facilidad de Candida para adherirse a las células epiteliales. La frecuencia y gravedad de las infecciones dependen, sobre todo, del nivel de células CD4 en sangre. Las candidiasis son evidentes en enfermos con recuentos inferiores a 400 linfocitos CD4/μl. Debe tenerse en cuenta que las mananas y las mananoproteinas de la pared celular de Candida son activadoras de las células CD8 y deprimen la actividad de las CD4, potenciando el efecto inmunodepresor del HIV. Por esta razón, en pacientes VIH positivos, se ha propuesto la administración de tratamientos antifúngicos durante lapsos prolongados a fin de reducir el nivel de antígenos libres en sangre y tejidos, evitando un deterioro mayor de la inmunidad. La preservación de la función fagocitaria de los neutrófilos en los pacientes HIV positivos, así como la buena producción de anticuerpos contra el antígeno de 47 KDa de Candida, reducen la frecuencia de candidiasis diseminadas en condiciones habituales. Las candidosis superficiales están relacionadas con alteraciones en la hidratación y cambios en el pH de la piel, boca, faringe y otros tejidos superficiales. Las formas sistémicas de candidosis son invasivas y se observan en aproximadamente el 1% de los enfermos con SIDA avanzado, pero existen otros factores predisponentes relacionados: catéteres venosos colocados por tiempo prolongado, catéteres centrales, neutropenia o aplasias medulares (por drogas o invasión por otras infecciones), hiperalimentación parenteral, administración de antibióticos y citostásicos. El cuadro clínico es poco característico y constituye una de las causas de fiebre de origen desconocido. Las autopsias han demostrado que las localizaciones más frecuentes son los pulmones, el esófago, los riñones, el hígado, el bazo y el intestino delgado y las manifestaciones clínicas dependerán de la localización de la infección; entre otras se incluyen esofagitis, neumonitis, cistitis, pielonefritis y endocarditis. — Bucal: Seudomembranosa. La forma aguda es la más frecuente y predomina en los recién nacidos y ancianos; localizada en lengua, carrillos y paladar se caracteriza por una capa blanca, adherente y membranosa, de bordes difusos y dispuesta sobre una base eritematosa, cuyo síntoma es el dolor. La membrana blanca es el conjunto de células epiteliales descamadas, fibrina, leucocitos, seudohifas y levaduras unidos al epitelio inflamado. Los pacientes refieren pérdida de la sensación gustativa, ardor, disfagia alta y sialorrea. Atrófica eritematosa o estomatitis hipertrófica. Principalmente en personas que usan dentadura postiza, el epitelio es delgado, brillante y eritematoso, se presenta macroglosia, lengua escrotal (fisurada), gingivitis, hemorragias frecuentes de las encías y queilitis angular.

Hiperplásica o leucoplaquia. Localizada en el dorso de la lengua, caracterizada por una capa blanca persistente, firme, rugosa, de margen irregular y eritematoso. Asociada a estomatitis, queilitis angular (localizada en las comisuras labiales, pudiéndose extender a los pliegues de la cara). Glositis romboide. Se afecta el dorso de la lengua, con atrofia de las papilas; puede ser una variante de la candidosis seudomembranosa crónica. — Intertriginosa. Predomina en individuos obesos, cualquier pliegue puede estar afectado, se caracteriza por placas eritematosas, maceración, descamación fina, fisuras, lesiones satélites (pústulas, pápulas o vesículas). En caso de afectarse los espacios interdigitales, el signo principal es la maceración intensa, con escamas gruesas y blancas. — Vulvovaginitis. Esta forma se asocia con mayor frecuencia a etapas del ciclo menstrual y al embarazo. La mucosa vaginal y la vulva presentan eritema intenso que puede extenderse a pliegues inguinales y periné, en la periferia de las lesiones cutáneas se observan lesiones satélites. Generalmente se presenta dispareunia y leucorrea. El 75 % de las mujeres en edad reproductiva, presenta algún episodio de vulvovaginitis por Candida y en el 33 % es reiterado. Los síntomas son los habituales: prurito, sensación urente, disuria y dispareunia. Existe un riesgo mayor de recaídas en las pacientes HIV positivas. — Balanitis. La piel del pene de individuos no circuncidados puede estar colonizada por Candida, sin evidencia de sintomatología. En los casos leves, se caracteriza por la presencia de pápulas o pústulas localizadas al glande con discreto eritema y dolor. En los casos severos o crónicos los cambios inflamatorios son persistentes sobre el glande y el prepucio. — Candidosis del área del pañal. Es un padecimiento generalmente secundario a una dermatitis por contacto, al permanecer húmeda la zona por el contacto con la orina al no haber un cambio constante del pañal. Se caracteriza por placas eritematosas, descamación, algunas veces áreas denudadas, acompañadas de pápulas o pústulas satélites. Suele haber infección mixta por bacterias. — Onicomicosis y perionixis. La infección de las uñas por Candida se puede manifestar principalmente por onicolisis asociada a paroniquia o perionixis. En algunas ocasiones Candida puede penetrar la cara dorsal de la lámina ungueal y manifestarse por leuconiquia. En raras ocasiones se puede observar destrucción total de la lámina ungueal, con fisuras periungueales. Es frecuente que se asocie a una reacción de perionixis con inflamación, edema, dolor y exudado. — Candidiasis mucocutánea crónica. Afección que se origina por deficiencias de la inmunidad mediada por células y en la que el compromiso cutáneo y ungueal es casi constante. — Esofagitis. La candidiasis esofágica es la segunda localización en orden de frecuencia y la causa más común de esofagitis en los pacientes infectados por el HIV. Los casos sintomáticos producen se presenta disfagia, odinofagia, náuseas, vómito, hematemesis y dolor retroesternal. Mediante endoscopía se observan placas blanquecinas difusas o focales asociadas a una mucosa hiperémica y friable, así como exulceraciones bien circunscritas; pero hay casos sin síntomas, en los que sólo la endoscopía muestra lesiones. La radiografía contrastada de esófago presenta defectos de relleno, ocasionados por las múltiples ulceraciones superficiales de la mucosa. Su aspecto es muy característico, llamado esófago en empedrado, aunque no es patognomónico. Los hongos del género Candida pueden complicar las lesiones esofágicas de otro origen como las aftas, las herpéticas y las producidas por Citomegalovirus. — La colonización del intestino por el género Candida es habitual en los pacientes con SIDA. Los recuentos de colonias de levaduras en muestras de materia fecal están elevados en más del 70% de los casos. La aparición de diarrea, acompañada o no de fiebre en estos enfermos, es muy común, pero resulta muy difícil establecer el papel que desempeñan estos hongos en la producción de este cuadro clínico. — Neumonía. Es una inmunocomprometidos. La

entidad de predominio en pacientes severamente afección pulmonar generalmente es secundaria a una

diseminación sanguínea, pero también la candidiasis bucal puede propagarse hacia el aparato respiratorio en los enfermos HIV positivos, su frecuencia es baja pero produce en ellos traqueítis, bronquitis y neumonía. Los exámenes endoscópicos del aparato respiratorio superior han puesto en evidencia la propagación de las infecciones por Candida hacia la laringe, tráquea y bronquios. En las mucosas se observan seudomembranas sobre una base eritematosa y congestiva, es una de las causas de tos, uno de los síntomas más frecuentes en los pacientes infectados por el HIV. Los estudios de autopsia han permitido comprobar que pueden también producir neumonitis. La evolución de la neumonía es grave y generalmente con desenlace fatal, los signos y síntomas más frecuentemente reportados son: tos productiva, fiebre, diaforesis nocturna, disnea y estertores alveolares. Radiológicamente se pueden observar áreas de consolidación e infiltrado intersticial difuso. — Endocarditis. Es una patología que va en aumento. Se presenta en pacientes que reciben nutrición parental por infección de las válvulas cardiacas o después de la cirugía abierta de corazón. La drogadicción parenteral entre estos enfermos ha provocado un incremento de las endocarditis infecciosas por Candida en las cavidades derechas y en la válvula tricuspidea, es un hecho relativamente frecuente en los adictos a drogas por vía venosa, siendo Candida parapsilosis, la causa micótica más común. Las manifestaciones clínicas son muy similares a la endocarditis bacteriana: fiebre, insuficiencia de las válvulas, soplo cardíaco, insuficiencia cardíaca derecha y tromboembolismo pulmonar. La ecocardiografía bidimensional y transesofágica permite el reconocimiento de las vegetaciones que, cuando son de gran tamaño, incrementan la sospecha de endocarditis fúngica. —Tracto urinario. Candida es la causa del 11% de las infecciones del tracto urinario. El principal factor de riesgo es el uso de sonda urinaria. La afección renal es por vía hematógenas a partir de un foco primario gastrointestinal. Puede causar abscesos perinefríticos, con daño a la corteza y finalmente obstrucción renal. Es frecuente que curse con pielonefritis y fungemia secundaria. Las manifestaciones son similares a las bacterianas, caracterizadas por fiebre, dolor en el flanco y mal estado general. La función renal se puede deteriorar y el material fúngico acumulado en la pelvis renal causa obstrucción del sistema, con consecuente anuria y falla renal. En la cistitis los principales síntomas son la urgencia urinaria, disuria y hematuria. La uretritis por Candida es una entidad muy rara e incluye sensación de “quemadura” y prurito, con descargas mucoides. En mujeres de asocia a vaginitis por Candida. — Sistema Nervioso Central. Se observa como hallazgo de autopsia en el 90% de los casos con candidosis diseminada. Afecta a las meninges y al parénquima con formación de microabscesos, abscesos parenquimatosos, vasculitis granulomatosa y meningitis. Aparentemente, el aumento en la mortalidad se debe a una hipertensión intracraneana y disminución de la glucosa. — Peritonitis. Es la complicación que se presenta en el 3% al 10% en los pacientes sometidos a diálisis peritoneal continua ambulatoria, y en pacientes con cirugía de intestino, especialmente es secundaria a perforación de úlcera duodenal. En la mayoría de los casos la peritonitis es causada por C. albicans, aunque se ha observado una tendencia mundial al aumento de las especies C. parapsilosis, C. tropicalis y C. guillermondii. — Ocular. La infección se dá por diseminación hematógena, o secundaria a la inoculación directa traumática o posterior a cirugía. En la endoftalmitis, los hallazgos en el fondo de ojo son lesiones blancas, algodonosas, que se extienden al humor vítreo. También se presentan dolor ocular, visión borrosa, escotomas. Si no se administra tratamiento, deja ceguera. Diagnóstico de laboratorio. ¬ Examen directo en fresco de orina, líquido cefalorraquídeo, materia fecal o agregando KOH al 15% en muestras de esputo, lavado/cepillado bronquial y/o macerados de fragmentos de tejido. ¬ Frotis de cualquiera de los productos biológicos mencionados, teñidos con Gram. En ambas técnicas podrán apreciarse levaduras únicas o en gemación (blastoconidios) con o sin la presencia de seudomicelio. En frotis las estructuras son Gram positivas. Se da mayor validez al papel patógeno de Candida, cuando se aprecian más de cuatro levaduras por campo, cuando son observadas a un aumento de 40x y/o existe seudomicelio.

¬ Cultivo en agar dextrosa Sabouraud con y sin cicloheximida. Crecimiento de colonias levaduriformes, de bordes enteros, limitadas, poco elevadas y de color blanco. Crecen en un promedio de 3 a 5 días a temperatura ambiente. Al examen microscópico, se observan múltiples levaduras, redondas u ovales, únicas o en gemación y en ocasiones formando seudomicelio. Algunas cepas de C. albicans y C. dubliniensis son resistentes a la cicloheximida. El crecimiento de colonias ‘puras’ aisladas del mismo producto en cultivos consecutivos, apoya el papel patógeno de Candida. ¬ Pruebas inmunológicas. La intradermorreacción con candidina tiene su mayor utilidad en el seguimiento clínico del paciente y su pronóstico. Por el papel comensal de Candida existe un gran porcentaje de personas positivas a la prueba. CRIPTOCOCOSIS Introducción. La criptococosis es una micosis sistémica aguda, subaguda o crónica, inicialmente pulmonar causada principalmente por Cryptococcus neoformans (vars. neoformans y grubii) y Cryptococcus gattii. La forma pulmonar es generalmente transitoria, leve y no reconocida. Las lesiones cutáneas, óseas o viscerales pueden presentarse durante la diseminación de la enfermedad, pero la inclusión del sistema nervioso central con meningitis subaguda o crónica es la forma más familiar de la micosis. Aunque el hongo tiene una amplia distribución mundial y se encuentra de manera abundante en la naturaleza, solamente causa enfermedad grave en personas con resistencia inmunológica muy baja. En la actualidad, la incidencia de la criptococosis es paralela a la presentada por el SIDA. Ecología. Se ha postulado que C. neoformans/C. gatttii pueden ser hongos levaduriformes endo o epífitos, que desarrollan una asociación biotrófica específica con plantas hospederas. La dispersión de las basidiosporas ocurre con la floración de dichas plantas; las basidiosporas aéreas están presentes en el ambiente por períodos de tiempo cortos y son propágulos infecciosos para el humano y otros animales. Después de su diseminación, las basidiosporas pueden sintetizar material polisacárido y convertirse en levaduras capsuladas. Los mamíferos y aves que tienen alguna asociación con la planta hospedera pueden pasar los criptococos a través de su intestino y eliminar levaduras capsuladas en heces fecales. Los criptococos en el suelo o en detritos vegetales son eliminados del ambiente por acción de la intemperie, especialmente los rayos solares y microorganismos como bacterias y amibas, pero los criptococos acumulados en cobertizos pueden permanecer viables durante varios años, permitiendo que estos hábitats actúen como fuentes importantes para la dispersión de levaduras desecadas, también infecciosas. C. neoformans var. grubii y var. neoformans se han aislado a partir de varias fuentes naturales (vegetales, frutas, jugos de frutas, madera, productos lácteos y suelo), pero es notoria su asociación con deshechos aviarios (pericos, loros, canarios) y especialmente con excrementos de palomas. Por otro lado, los aislamientos ambientales de C. gattii (serotipos B y C), han establecido que esta especie tiene una asociación ecológica estrecha con especies de árboles de eucalipto en Australia como Eucalyptus camaldulensis, E. tereticornis, E. rudis y E. gomphocephala, así como Terminalia catappa en Colombia y Moquilea tomentosa en Brasil. Epidemiología. En cuanto a frecuencia, la criptococosis se consideraba esporádica, pero el número de casos aumentó exponencialmente con la aparición del SIDA. Aunque puede presentarse en pacientes aparentemente inmunocompetentes, la afección está íntimamente ligada a personas con deficiencias en el sistema inmunitario. Se ha apreciado una estrecha relación entre C. neoformans en pacientes con SIDA y C. gattii en pacientes inmunocompetentes. La criptococosis tiene una distribución geográfica amplia. Los casos causados por C. neoformans var. grubii predominan en lugares de clima templado, principalmente en EUA (excluyendo sur de California y Hawai) y Japón y C. neoformans var. neoformans (serotipo D) en Europa. Por otra parte, los casos provocados por C. gattii provienen principalmente de África, Latinoamérica, Sur de EUA (California), Australia y Canadá.

• Incidencia diferencial. No hay diferencias marcadas relacionadas a la edad, raza u ocupación en la frecuencia de la criptococosis. La micosis es más frecuente en hombres que en mujeres (3:1). • Vía de infección. Es aérea, las partículas infecciosas penetran al hospedero a través de la inhalación. Excepcionalmente, se presentan casos cutáneos primarios, ocasionados por la entrada del agente mediante una solución de continuidad. Morfología. —Estado anamorfo o mitospórico. La reproducción asexual representa el estado anamórfico, el cual está caracterizado por la producción de células levaduriformes gemantes (propágulos asexuales), que típicamente desarrollan una gran cápsula compuesta por polisacáridos. El arreglo de los componentes capsulares determina alguno de los cuatro serotipos de la levadura: A, B, C ó D. Las levaduras son redondas (4-6 µm de diámetro) o en ocasiones ovaladas y excepcionalmente formadoras de seudomicelio. Tanto las levaduras madre, como los blastoconidios se caracterizan por la presencia de cápsula. —Estado Teleomorfo. El estado sexual del hongo está caracterizado por la producción de basidiosporas (propágulos sexuales). Filobasidiella neoformans es el teleomorfo de C. neoformans y F. bacillispora, lo es de C. gattii. El género Filobasidiella es un basidiomiceto, con dos tipos sexuales: "a" y "alfa" caracterizados por tener el micelio hialino, consistente en hifas dicarióticas y un basidio alargado, portando basidiosporas sésiles y en cadena (gemación basípeta). Factores de virulencia. Las características más estudiadas sobre C. neoformans son la presencia de la cápsula polisacárida y la producción de melanina. El polisacárido capsular puede: Inhibir la producción de ciertas linfocinas provocando respuestas tanto celular como humoral muy débiles, enlazar e inmovilizar parcialmente a los anticuerpos dirigidos contra la pared celular y la cápsula del hongo y además, enmascarar a los anticuerpos. La presencia de la melanina funciona como un escudo que protege al hongo contra: anticuerpos del hospedero, agentes oxidantes y la anfotericina B. Otros parámetros que pudiesen estar relacionados con la patogenicidad de este hongo son:el tipo sexual, la biosíntesis de adenina, producción de manitol y ureasas y presencia de miristoil-transferasas. Fisiopatogenia. Al entrar por las vías respiratorias altas, el hongo coloniza el árbol bronquial, y la evidencia sugiere que la criptococosis inicia como una enfermedad pulmonar con diseminación a la piel, huesos, vísceras abdominales y particularmente hacia el sistema nervioso central. Generalmente, las lesiones pulmonares sanan espontáneamente y son asintomáticas. La criptococosis pulmonar benigna, probablemente representa una ligera o mínima exposición y se llega a identificar por el hallazgo accidental en autopsia de un granuloma subpleural encapsulado. Las lesiones activas son granulomatosas o mixomatosas y pueden estar caracterizadas por masas de células de C. neoformansque debido a su crecimiento y cápsula producen desplazamiento mecánico de tejidos del hospedero. Si las lesiones de este tipo penetran la pared de un bronquio, se descarga un gran número de células fúngicas en el esputo. Las lesiones pulmonares de criptococosis no calcifican y es probable que la mayoría de ellas sanen sin formar “criptococomas” y sin dejar evidencia. En la autopsia, las lesiones pulmonares primarias se observan como nódulos de 1 - 7 cm de diámetro, localizados cerca de la superficie pleural, del hilio o en el centro del lóbulo. En pulmones con infección criptococal progresiva, las lesiones se aprecian como granulomas miliares, pequeños abscesos, o lesiones mucoides grandes y sólidas ás lóbulos. Posteriormente, el hongo se disemina por el torrente sanguíneo, vía de infección habitual al sistema nervioso central y de otros órganos. En el sistema nervioso central, los datos clínicos están asociados con el desarrollo de lesiones granulomatosas en las meninges. En la necropsia, la reacción meníngea se hace notoria en la base del cerebro y la parte dorsal del cerebelo, con membranas espesas y opacas. En el

espacio subaracnoideo se presenta, de forma característica, un exudado mucoide adherente semejante a pequeñas "burbujas de jabón". Quitando la membrana, en la superficie de la corteza pueden observarse múltiples y finos hoyuelos. Se aprecian focos quísticos con masas de levaduras, predominantemente localizados en la materia gris, los cuales pueden estar en comunicación con la superficie pero también pueden presentarse en la materia gris. El mismo patrón de lesiones granulomatosas, visto en pulmones y sistema nervioso central se da en los tejidos de cualquier órgano afectado. La apariencia mucoide causada por criptococos es consecuencia de las numerosas células de C. neoformans presentes y la reacción celular tenue. Cuando C. neoformans/C. gattii provocan una reacción celular marcada, las lesiones no pueden ser distinguidas histopatológicamente de otras enfermedades granulomatosas. Debido a la encapsulación del hongo, la reacción de defensa del hospedero es relativamente tardía. Dependiendo del grado de desarrollo capsular, las reacciones celulares (granulomas y ocasionalmente necrosis) generalmente aparecen en infecciones avanzadas. Formas clínicas. Pese a la ocurrencia ubicua de Cryptococcus neoformans, no es frecuente que se desarrolle una enfermedad clínicamente importante en el hombre. Las manifestaciones más severas de la micosis y su frecuencia están asociadas a una seria deficiencia inmunitaria local o sistémica del paciente. Por consiguiente, la criptococosis es más frecuente en personas con enfermedades como SIDA, Hodgkin, leucemia, linfosarcoma, diabetes mellitus y en pacientes con terapias prolongadas con esteroides. • Criptococosis pulmonar. Generalmente, las lesiones pulmonares se encapsulan y sanan. La criptococosis pulmonar crónica ha sido reportada ocasionalmente. Las manifestaciones clínicas no son específicas; los principales signos y síntomas son: tos y escaso esputo mucoide con o sin hemoptisis, febrícula, malestar general y pérdida de peso. Un estado inmunológico deficiente puede determinar el que las levaduras se diseminen “silenciosamente” a través del torrente sanguíneo a otros órganos, principalmente hacia sistema nervioso central. • Criptococosis del sistema nervioso central (SNC). Las manifestaciones corresponden a una meningitis (el cuadro más frecuente en inmunodeprimidos), meningoencefalitis o lesiones focales con cefalea intermitente. Aunque el resultado usualmente es insidioso y el curso crónico, el paciente puede desarrollar súbitamente vértigo, cefalea frontal severa, temporal o postorbital y vómito. El curso agudo y severo puede indicar la presencia de lesiones cerebrales de rápida diseminación. Los datos clínicos corresponden a los de una lesión intracraneal extensa o meningitis cerebroespinal con fiebre elevada, rigidez de nuca (moderada). Los signos y síntomas solo son aparentes en un 30% de los sujetos. El paciente puede estar irritable o apático, incoherente o comatoso. Los reflejos de rótula y talón pueden estar disminuídos pero algunos pacientes muestran hiperreflexia. Se puede presentar papiledema importante que requiere de frecuentes drenajes espinales para prevenir un daño óptico irreversible. Signos como ambliopía, diplopía, estrabismo, nistagmus, fotofobia, neurorretinitis, hemorragia retinal y atrofia del nervio óptico pueden mostrarse. La duración de la criptococosis del SNC varía de pocos meses a 15 - 20 años, aunque el curso usual es rápido y marcado por una deterioración progresiva. En la mayoría de los casos crónicos, hay períodos de remisión y eventualmente se presenta la recurrencia a la enfermedad progresiva. Las lesiones focales por Cryptococcus se manifiestan hasta en1/5 parte de los pacientes con SIDA. Dan lugar a datos de una masa ocupativa, tales como fiebre, dolor de cabeza, convulsiones, hemiparesia y estado mental alterado. • Critptococosis cutánea. Cursa generalmente de forma simultánea con una infección sistémica y precedida por una infección respiratoria, pero existen casos que han sido diagnosticados sin una lesión pulmonar preexistente. Las lesiones cutáneas consisten en infiltraciones dérmicas que crecen lentamente con contornos a menudo fijos, ocasionalmente fluctuantes, semejantes al eritema nodoso. Los nódulos cutáneos ulcerativos de color rojoazulado que aparecen posteriormente pueden presentar configuraciones muy variadas y tener aspecto acneiforme, como pápulas y pústulas o abscesos subcutáneos con superficies

irregulares y granulomatosas con ulceración, presentando a menudo infiltración e induración. Las úlceras pueden ser solitarias o múltiples, en ocasiones con apariencia de carcinoma o goma. Las lesiones en las mucosas no están consideradas como sitios primarios de inoculación, a menos que exista linfoadenopatía regional, pero es factible la diseminación hematógena o extensión de una lesión cutánea. Las lesiones mucosas oronasales son nodulares, granulomatosas o úlceras superficiales. • Criptococosis ósea. Las lesiones ocurren en alrededor del 10% de los casos reportados. Se diseminan lentamente sin proliferación periosteal, pero frecuentemente hay osteolisis con diseminación a piel por extensión o seguida de una exploración quirúrgica, con multiplicación del hongo que contribuye a la secreción de pus. • Criptococosis visceral. Cualquier órgano o tejido del cuerpo es susceptible de invasión. Las Lesiones granulomatosas son habitualmente sintomáticas, con parecido histológico a cáncer maligno. Las lesiones del ojo incluyen papiledema, uveitis, retinitis y queratitis. La endocarditis es una manifestación rara. Estudios de gabinete. — Radiología torácica. Aunque las características radiológicas de la criptococosis pulmonar son variadas, la mayoría de los autores sugieren básicamente tres tipos de patrones: masas, consolidación de espacios aéreos y opacidades bilaterales y múltiples. Las masas pulmonares pueden presentarse como nódulos múltiples, pero lo habitual son nódulos solitarios típicamente localizados en la periferia del pulmón, de tamaño variable (de milímetros a varios centímetros de diámetro). De forma muy esporádica se presenta cavitación dentro de las consolidaciones. Se asocia con linfoadenopatía, que puede ser masiva. El derrame pleural no es una manifestación común. El patrón de pequeños nódulos bilaterales y múltiples u opacidades reticulonodulares difusas se asocia con la diseminación de tipo sistémico y son más frecuentes en individuos inmunocomprometidos, en los cuales se aprecian cavitaciones, adenopatías y derrame pleural. — Neuroradiología. La mayoría de los pacientes con criptococosis en SNC no presentan habitualmente anormalidades en la tomografía computada (TC); sin embargo, algunas de las imágenes observadas en TC, resonancia magnética (normal y con pulsos T2), han mostrado: hidrocefalia, aumento meníngeo extenso, obliteración del cuarto ventrículo, granuloma intraventricular, edema rodeando a la fisura de Silvio, aumento del lóbulo frontal y occipital, cuerpo calloso, cerebelo y plexo coroide. Las imágenes muestran múltiples lesiones nodulares hipodensas y/o pequeñas calcificaciones dispersas. Con menor frecuencia se observan alteraciones en los ganglios basales, tálamo y médula espinal. — Radiología músculo-esquelética. Las lesiones son de tipo osteolítico con márgenes discretos con poca o ninguna reacción periosteal. La periosteitis es limitada. — Radiología abdominal. Las imágenes, compatibles con una hepatitis son variables, corroboran la hepatomegalia y presentan ecogenicidad hepática disminuída. La sonografía y TC ayudan en la identificación de masas en lesiones biliares. El urograma, puede revelar lesiones en próstata. Diagnóstico de laboratorio. El líquido cefalorraquídeo es el espécimen en donde con mayor frecuencia se hace el diagnóstico de criptococosis; sin embargo otros productos como esputo, pus, orina, material fecal y muestras de tejido también pueden ser analizados. — Examen directo en fresco con tinta china o nigrosina. El tamaño de C. neoformans/C. gattii (4 – 20 µm de diámetro) permite una fácil observación con tinción negativa, y ayuda a diferenciar al hongo de los linfocitos con los cuales algunas veces es confundido. Este estudio en fresco solo requiere agregar tinta china al producto patológico, lo que revela una clara aureola, imagen debida a la cápsula, en torno a las células de Cryptococcus. Muy ocasionalmente pueden observarse seudomicelios. Ante un examen directo negativo, es de gran utilidad centrifugar el líquido cefalorraquídeo o la orina, a 3000 rpm/10 min, reservando el sedimento para su examen al microscopio y cultivo. El esputo y el pus, pueden mezclarse

con una solución al 10% de hidróxido de sodio antes del examen. En un espécimen apropiadamente preparado, las células del pus y desechos celulares digeridos delinean la cápsula, la cual es resistente al hidróxido. En un fragmento de tejido macerado, sin digestión preliminar, la cápsula es prominente. — Cultivo. Cryptococcus neoformans/C. gattii son fáciles de cultivar en los medios convencionales (Sabouraud dextrosa, malta dextrosa, papa dextrosa), adicionados con cloranfenicol y sin cicloheximida. Los cultivos se mantienen a 30ºC y a 37ºC, al menos durante una semana. El cultivo levaduriforme es inicialmente blanco, pero posteriormente se torna beige y marrón-amarillo. Si las levaduras poseen grandes cápsulas, esto se verá reflejado en la presentación de una morfología colonial de aspecto brillante, mucoide y escurrente; por el contrario, si el material capsular es escaso, la morfología macroscópica se traducirá en colonias secas y opacas. El medio de Níger (Staib agar), es aconsejable como primocultivo, sobre todo en los casos del aislamiento del hongo a partir de especímenes muy contaminados, como esputo o materia fecal. En este medio, las colonias de C. neoformans crecen de color marrón obscuro, distinguibles de otras levaduras como Candida spp, Trichosporon spp o Rhodotorula spp — Serología. Las pruebas tradicionales, tales como la identificación de anticuerpos fluorescentes, hemaglutinantes y fijadores del complemento, han sido poco satisfactorias debido a que la producción de anticuerpos es muy débil; en cambio, el polisacárido capsular es demostrable en los productos patológicos (especialmente en líquido cefalorraquídeo, suero y orina) durante fases activas de la micosis. Por lo anterior, la prueba de aglutinación con látex sensibilizado con anticuerpos anti-Cryptococcus, es la prueba diagnóstica de elección, debido a su alta sensibilidad y especificidad para reconocer al antígeno polisacárido. La prueba de aglutinación con látex también se correlaciona con los ascensos y descensos de los títulos de anticuerpos durante el curso de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. La prueba de aglutinación con látex es útil para efectuar el diagnóstico, e identifica a los diferentes serotipos (A, B, C y D) que conforman al complejo C. neoformans/C.gattii. Histopatología. En general, la criptococosis está caracterizada por la falta de reacción histológica. Las lesiones por criptococos pueden presentar un cuadro de granuloma histiocítico puro. Grandes histiocitos mono o multinucleados se apoyan en un delicado estroma. Varios campos microscópicos pueden observarse con solo este tipo de célula inflamatoria, aunque ocasionalmente se aprecian algunos linfocitos. En secciones teñidas con hematoxilina-eosina, las células fúngicas aparecen de color azul pálido, frecuentemente de pared delgada, cuerpos ovales o esféricos sin estructuras internas visibles o mal definidas. El tamaño de las células varía. El diámetro de la mayoría de ellas, sin incluir la cápsula, oscila entre 4 - 10 µm. En lesiones activas, células gemantes son encontradas sin dificultad. En lesiones viejas o aquellas con importante reacción celular y pocas células fúngicas, la gemación es difícil de demostrar. Cuando la gemación es extremadamente activa pueden presentarse seudohifas. La criptococosis está caracterizada por la falta de reacción histológica; el hongo se multiplica en abundancia en histiocitos. La necrosis no es característica pero se ha reportado en nódulos pulmonares fibrocaseosos y de manera ocasional en las glándulas adrenales, probablemente como resultado de una proliferación semejante a un tumor. La identificación de C. neoformans/C. gattii en la característica lesión mixomatosa, puede ser satisfactoria con la tinción de hematoxilina-eosina, en donde las células fúngicas aparecen de color azul pálido, frecuentemente de pared delgada, cuerpos ovales o esféricos sin estructuras internas visibles o mal definidas. Pero la morfología se estudia más adecuadamente con tinciones fúngicas específicas: los preparados histológicos del material de biopsia se tiñen con PAS, con la cual las células fúngicas adquieren aspecto rojo; con la técnica de Grocott-Gomori las células de Cryptococcus se observan negras y para identificar cápsula, se recomienda la técnica de mucicarmín de Mayer. MUCORMICOSIS Introducción. Con este término, nos referimos a un grupo de micosis causadas por hongos del orden Mucorales. La mayoría de los casos se presenta en personas con factores de oportunismo severos como diabetes mellitus descompensada, leucemia, o cáncer. Son infecciones graves

que pueden causar la muerte; las variedades clínicas más frecuentes son: rinocerebral, pulmonar, digestiva y cutánea primaria. Las infecciones causadas por hongos del orden Mucorales, generalmente se adquieren por vía respiratoria ya que las esporas de los hongos se encuentran en el ambiente, aunque en las formas cutáneas primarias, la infección se adquiere por solución de continuidad. La primera descripción de este padecimiento aparece en el siglo XIX cuando Platauf describe un cuadro de “micosis mucorina”. Posteriormente se describieron algunos casos más y aunque habitualmente no se lograba aislar al agente, debido a las características morfológicas de los filamentos observados en los tejidos, estas infecciones fueron llamadas mucormicosis, aunque actualmente las casuísticas mundiales demuestran que Rhizopus es el género que causa el mayor número de infecciones. Los agentes etiológicos pertenecen al Phylum Zygomycota que, en opinión de los expertos, son los hongos filamentosos más primitivos (Figura 1). Los organismos de esta Phyla tienen filamentos gruesos de hasta 30 µm de diámetro, son hialinos y tienen muy pocos septos o carecen de ellos. La reproducción puede ser asexual por medio de esporas muchas veces originadas en cuerpos globosos llamados esporangios; o bien, sexual por medio de cigosporas. Los mucorales son organismos saprofitos, es decir, se alimentan de material orgánico en descomposición. El potencial de reproducción (potencial biótico) de estos organismos es muy elevado: algunos investigadores aseguran que si todos los mucorales que existen en la tierra sobrevivieran y se reprodujeran durante 24 horas, la superficie del planeta se cubriría por una capa de 3 metros de espesor en un solo día. Los mucorales son aerobios pero pueden sobrevivir en condiciones microaerofílicas, y como todos los hongos se nutren por absorción. La mayoría de mucorales se desarrollan bien a temperaturas de 30 a 40ºC. Epidemiología. La mucormicosis se presenta en todo el mundo y como otras muchas infecciones por hongos de bajo poder patógeno, requiere de factores debilitantes en el hospedero; de acuerdo a la variedad clínica entre las condiciones actuales que favorecen el desarrollo de esta infección tenemos: diabetes mellitus descompensada, leucemias, tratamiento con antiinflamatorios esteroideos, transplantes de órganos, aplicación de deferoxamina, tratamientos prolongados con ácido acetíl salicílico, y en años recientes también se han publicado casos de mucormicosis asociadas a SIDA. Las infecciones cutáneas primarias se asocian con quemaduras o abrasiones extensas de la piel. Variedades clínicas. La mucormicosis puede ocasionar: 1) Lesión rinocerebral; 2) Invasión pulmonar; 3) Invasión digestiva y 4) Infección cutánea. Cada una de ellas tiene diferente evolución y los factores predisponentes son diversos. 1) Mucormicosis rinocerebral. Generalmente se asocia a diabetes mellitus mal controlada, en la que los pacientes desarrollan cuadros de cetoacidosis. Estos pacientes generalmente presentan desnutrición, fallos renales, alteraciones nerviosas y visuales además de deshidratación e hipertermia. Fisiopatogenia. En personas normales, las esporas de mucorales que llegan a las vías respiratorias se adhieren al moco nasal y son eliminadas ya sea por deglución o estornudos; si existe alguna herida en las mucosas, los neutrófilos polimorfonucleares fagocitan y destruyen las estructuras fúngicas en unos minutos. En los diabéticos descompensados, las mucosas están secas por lo que las esporas permanecen y se adhieren al tejido. Estudios realizados con Rhizopus arrhizus han demostrado que los cuerpos cetónicos presentes en estos pacientes son metabolizados con gran facilidad y favorecen el desarrollo in situ de los agentes. La hipertermia que generalmente presentan los diabéticos aunada a la gran cantidad de glucosa en tejidos y exudados proporciona condiciones inmejorables para el rápido desarrollo de las estructuras filamentosas que primero se unen a los vasos sanguíneos y posteriormente los penetran obstruyéndolos completamente en unos cuantos días, ocasionando extensas áreas de necrosis. Estudios recientes demuestran que Rhizopus sp. se ahiere a células

endoteliales y les causa lesión aún estando muerto el hongo. La importancia de este hallazgo de investigación aún no se ha establecido en los cuadros de mucormicosis rinocerebral. Evolución clínica. La enfermedad es de evolución aguda y se considera que sin tratamiento las personas mueren en 15 o 20 días, sin embargo, existen escasos reportes de pacientes con hasta dos años de evolución. Generalmente se afecta más intensamente una mitad de la cara, aunque en algunos casos es difícil distinguir de que lado se inició la patología. Una vez que los mucorales se adhieren e invaden los vasos, en rostro, generalmente aparece una celulitis que en dos o tres días se transforma en necrosis (Figura 2). Las afecciones localizadas en paladar muchas veces pasan desapercibidas hasta que se presenta una franca necrosis que destruye el paladar duro (Figura 3). El hongo invade cavidad orbitaria o asciende al encéfalo utilizando los orificios de salida del nervio olfatorio de la lámina cribosa del etmoides, y en dos o tres días más se afectan los nervios craneales III, IV, VI y posteriormente todos los demás. Las infecciones bacterianas agregadas son una constante e incluso hay casos de demodecidosis subcutáneas en las áreas de necrosis. Diagnóstico. - Biopsia. Aunque permite visualizar perfectamente a los agentes micóticos, debido a su tardanza no debe ser el examen empleado como base para el diagnóstico, aunque desde luego, es necesario realizarlo en todos los casos para completar el estudio del paciente. Las tinciones empleadas pueden ser las de hematoxilina-eosina, ácido peryodico de Schiff o impregnación argentica de plata - Cultivo. Los especímenes obtenidos por raspado, biopsia o piezas quirúrgicas, después de disgregarlos adecuadamente, se deben sembrar en medios de agar dextrosa Sabouraud (ADS) simple y ADS adicionado con antibióticos. La positividad del cultivo es cercana al 50%; este procedimiento no es diagnóstico, pero en caso de desarrollo permite determinar el género y especie del agente etiológico de los casos probados por examen directo o biopsia. Se observan colonias de crecimiento rápido que en habitualmente en 72 horas han llenado por completo los tubos, los filamentos son gruesos y los esporangios se pueden observar a simple vista como puntos negros sobre el cultivo 2) Mucormicosis pulmonar. Se presenta principalmente en pacientes con leucemia, en quienes los macrófagos alveolares no eliminan las esporangiosporas que llegan hasta vías respiratorias inferiores. La patología es de evolución más lenta que la rinocerebral; sin embargo, los pacientes sin tratamiento adecuado fallecen en alrededor de 30 días, generalmente debido a la invasión de un gran vaso mediastinal. Los pacientes presentan tos productiva y en algunos casos hemoptisis, hipertermia, dolor pleural intenso, disnea. El estado general del paciente se deteriora rápidamente, hay alteración en el intercambio gaseoso con modificaciones importantes en los valores de gasometría. Los estudios radiológicos muestran imágenes de neumonía, abscesos, consolidación lobar o segmentaria. Diagnóstico: Aspirado bronquial o tejido obtenido por biopsia por broncoscopia o cirugía. Al igual que otras formas de mucormicosis se hace examen directo, frotis y cultivo, si el espécimen es tejido, se debe realizar además de la tinción con hematoxilina eosina, una tinción especial para hongos como el ácido peryodico de Schiff o impegnación argéntica de plata. 3) Mucormicosis digestiva. Se presenta en pacientes con desnutrición de II o III grado quienes habitualmente tienen una dieta pobre basada en carbohidratos. Los pacientes con estos grados de desnutrición presentan con gran frecuencia parasitosis intestinales asociadas que pueden favorecer la invasión del hongo en el tejido del tubo digestivo y a partir de ahí alcanzar otros organos de la cavidad abdominal. La muerte en estos pacientes ocurre

casi siempre por septicemia debida a perforación intestinal, tratamiento se calcula en 60 días.

y la sobrevida sin

4. Mucormicosis cutánea. Puede presentarse en pacientes con inmunidad normal y el principal factor predisponente son quemaduras o abrasiones extensas de la piel y el ser manejadas de manera inadecuada. Los mucorales presentes en el ambiente pueden desarrollarse en la superficie de la lesión formando colonias superficiales. Los pacientes no requieren tratamiento antimicótico especial, y generalmente con medidas higiénicas locales las colonias desaparecen Otro grupo de pacientes lo constituyen aquellos que presentan algún padecimiento debilitante como puede ser diabetes mellitus, SIDA, este tipo de pacientes puede desarrollar complicaciones más graves a partir de la infección cutánea, e incluso pude ser necesaria la amputación para curar al paciente (10), o bien, la utilización de técnicas especiales como la oxigenoterapia hiperbárica. ASPERGILOSIS El género Aspergillus comprende alrededor de 180 especies, son hongos filamentosos, hialinos y ubicuos. Se reproducen asexualmente por conidias que se originan de grupos de fiálides localizadas en un ensanchamiento terminal del conidióforo (vesícula) En estos hongos se ha descubierto su fase de reproducción sexual y se ubican dentro de la división Ascomycota. Son organismos heterotálicos y la unión de hifas de sexo diferente origina la formación de ascas que contienen ascosporas, tanto las ascas como las ascosporas están contenidas en un cuerpo fructífero que puede ser redondo y cerrado que se conoce como cleistotecio, o bien, puede tener forma de pera llamado peritecio (Figura 2). Aunque conocer la forma de reproducción sexual es de gran utilidad para estudios taxonómicos, fisiológicos y de reproducción, las enfermedades causadas por estos hongos se presentan cuando el hongo se reproduce asexualmente. Los hongos de este género, tienen gran potencial biótico y son degradadores activos del material orgánico y en consecuencia muy útiles en la ecología del planeta. Sin embargo, causan enfermedades en el humano y animales por tres mecanismos diferentes: a) Hipersensibilidad. Esta puede ser congénita y en estos casos Aspergillus sólo actúa como lo harían otrosantígenos ambientales por ejemplo, polvo o pólenes ocasionando desde una rinitis alérgica, hasta un asma crónico severo, los pacientes tienen concentración elevada de IgE. En otros casos, las personas pueden hacerse hipersensibles a los hongos de este género, si trabajan en sitios con altos niveles de contaminación por el agente, como puede ocurrir en los silos donde se almacenan granos en malas condiciones de humedad y temperatura, en estos casos se incrementa la concentración de IgG. b) Intoxicación por ingesta de metabolitos fúngicos (micotoxicosis). En estos casos, substancias como las aflatoxinas producidas durante el crecimiento de A. flavus cuando se desarrolla abundantemente sobre alimentos, puede causar daños a diversos órganos, aún cuando al momento de la ingesta, el hongo ya no esté presente. Se ha demostrado el potencial hepatotóxico y cancerígeno de muchos metabolitos como las aflatoxinas y ocratoxinas de diversas especies de Aspergillus; y otras como la gliotoxina en estudios de laboratorio ha mostrado tener un efecto inmunosupresor. c) Invasión (micosis). El sufijo “osis” se refiere a enfermedad o invasión, como en todas las infecciones, se substituye la última sílaba por el sufijo y entonces cuando decimos aspergilosis nos referimos a la invasión de tejidos y órganos por hongos de este género. Los hongos del género Aspergillus, son capaces de invadir porque producen diversas enzimas inducidas como lipasas o proteasas, elastasas o DNAsas. A pesar de la diversidad de substancias potencialmente patógenas, las infecciones humanas generalmente requieren de factores predisponentes.

A continuación se describirán las principales formas clínicas de esta infección: Aspergilosis pulmonar. Aspergiloma. Con este término se refiere la formación de una masa fúngica en los pulmones de personas que tienen cavidades formadas previamente sin la participación de Aspergillus. Esto es, puede tratarse de pacientes que tiempo atrás sufrieron una tuberculosis cavitaria de la que incluso pueden haber sanado, sin embargo, si por accidente conidias de Aspergillus se depositan en la cavidad, entonces el hongo formará una masa fúngica que ocupara todo el espacio existente y posteriormente ocasionar inflamación y erosión de las paredes de la cavidad que se manifestaría clínicamente como hemoptisis. En las radiografías o tomografías se observará una masa redonda u ovoide en campos pulmonares que no presenta niveles hidro-aéreos Un diagnóstico diferencial importante en los estudios radiológicos de estos pacientes es la presencia de cáncer pulmonar. En estos casos, los pacientes generalmente no están inmunosuprimidos al momento de presentar el aspergiloma, sin embargo, si se provocan lesiones de un gran vaso, los pacientes pueden fallecer. Aspergilosis invasiva. Se presenta en pacientes con inmunosupresión severa como son los leucémicos, cancerosos o personas con tratamiento esteroideo de larga duración, en estos pacientes los macrófagos alveolares son incapaces de eliminar las conidias que aunque en escasa cantidad habitualmente llegan a las vías respiratorias inferiores, entonces, éstas se desarrollan formando filamentos dentro del parénquima pulmonar provocando múltiples focos invasivos generalmente pequeños pero diseminados. Los pacientes presentan sintomatología de una neumonía: disnea, tos, hipertermia y diaforesis. En las placas de rayos x, se observan infiltrados diseminados no característicos . Queratitis aspergilar.

Se presenta casi siempre como consecuencia de un traumatismo ocular con material vegetal contaminado con Aspergillus. La lesión inicialmente se manifiesta como un cuadro de conjuntivitis que se agrava pudiendo ocasionar perforación corneal y pérdida del ojo afectado. Aspergilosis cutánea. Generalmente se presenta en pacientes con quemaduras de 2º o 3er grado en quienes el área afectada denudada, con restos celulares y exudado rico en proteínas, carbohidratos y lípidos se convierte en un excelente medio de cultivo para conidias del ambiente que puedan caer y desarrollarse. En estos pacientes el pronóstico es bueno ya que la infección desaparece utilizando simplemente medidas higiénicas. En algunos pacientes las infecciones cutáneas se presentan por diseminación por vía sanguínea de infecciones en otros sitios, en ellos, la infección generalmente es grave y muchas veces mortal. Sinusitis. Se presenta en pacientes con infecciones bacterianas frecuentes, se asocian al uso de antiinflamatorios o vasoconstrictores tópicos o sistémicos combinados con antibacterianos de amplio espectro. También pueden ocurrir en personas sin factor predisponente personal, pero que habiten en áreas con clima tropical. La sintomatología es la de un cuadro típico de sinusitis con hipertermia, cefalea, dolor de la cara, sensación de pesadez de la cabeza, conjuntivitis y rinorrea. El tratamiento en estos casos además del antimicótico puede requerir de una limpieza quirúrgica. En algunos pacientes hongos de este género pueden desarrollarse formando verdaderas masas tumorales (aspergilomas) en los senos nasales o paranasales. En estos casos ocasionan lesiones destructivas y en las piezas quirúrgicas es posible observar los micelios muchas veces combinados con conidias. Otitis externa. Generalmente hay el antecedente de uso de prótesis auditivas, las que ocluyen al conducto auditivo externo (CAE) forman un nicho de elevada temperatura y humedad propicio para el desarrollo de Aspergillus spp. Los pacientes refieren hipoacusia y prurito. La exploración clínica asistida con otoscopio generalmente muestra el CAE revestido por una colonia del agente causal. La eliminación de la infección puede dificultarse si no se retira la prótesis al menos temporalmente. Otros órganos. Los hongos de este género tienen capacidad de invadir cualquier órgano como: corazón, riñón, hígado o piel. Estos pacientes generalmente presentan una inmunosupresión severa y pueden morir a consecuencia de la micosis. Diagnóstico Microbiológico. Si hay exudados se debe hacer examen directo, frotis y cultivo. El examen directo aclarado con hidróxido de potasio o teñido con un colorante simple, en ocasiones permite visualizar las hifas hialinas y septadas y las cabezas aspergilares En el frotis teñido con Gram, observamos los filamentos septados de aproximadamente 5 a 7 µm de diámetro, ramificados en ángulo de 45º. Las estructuras micóticas, generalmente se tiñen de manera irregular - Inmunológico. En pacientes con inmunidad normal, o bien, pacientes alérgicos podemos buscar anticuerpos. Existen pruebas de precipitación en gel donde la presencia de una o más bandas de precipitación, se consideran diagnósticas. La técnica de ELISA es también un buen método inmunológico para detectar anticuerpos específicos. En los pacientes con inmunosupresión grave como los trasplantados o los cancerosos, la posibilidad de detectar anticuerpos aún por las técnicas más sensibles es variable, en estos enfermos, es más factible detectar antígenos. En Europa y EUA, se dispone de técnicas como electroforesis en gel de poliacrilamida (SDS-PAGE) que permiten detectar un anticuerpo de 58

kD que une concanavalina. En pacientes con aspergilosis invasiva se detectan hasta ocho antígenos diferentes en la orina por medio de immunoblotting. Otro antígeno que se detecta por ELISA y que en los últimos años ha despertado gran interés es la 1-3 glucana. En un estudio demostró su utilidad en 37 de 41 casos con aspergilosis comprobada y los valores estuvieron por debajo del valor de corte en 59 pacientes con fiebre por otras causas diferentes a la aspergilosis. Actualmente se utiliza la prueba de aglutinación de látex sensibilizado, que de acuerdo a diversos grupos de investigadores tiene una sensibilidad de 68%. NEUMOCISTOSIS Introducción. La neumocistosis es una infección causada por el hongo oportunista Pneumocystis jirovecii. Es una enfermedad cosmopolita y afecta principalmente a pacientes inmunocomprometidos, sobre todo a aquellos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Aunque usualmente el hongo se encuentra restringido a los pulmones, se ha demostrado su presencia en órganos como ganglios linfáticos, bazo, hígado, médula ósea y corazón. Agente etiológico. Pneumocystis jirovecii es un hongo ubicuo, unicelular, extracelular, que difícilmente se desarrolla en cultivos celulares y no es cultivable en medios sintéticos. Muestra marcado estenoxenismo, es decir, existe una alta afinidad entre elhospedero y el microorganismo parásito. Una característica estructural de interés y que lo diferencia del resto de los hongos, es la presencia de colesterol en la membrana celular. La ausencia de ergosterol explica su resistencia natural a la anfotericina B y a los azólicos. Morfología - En P. jirovecii se distinguen principalmente dos morfologías: formas quísticas (quiste/asca) redondeadas de 4 - 6 µm de diámetro, de pared gruesa rica en beta-1,3 D glucano, que contienen hasta ocho formas tróficas (trofozoíto/ascospora) ameboides, mononucleadas, de 2 - 8 µm de diámetro, con filópodos - prolongaciones finas de su citoplasma, pero sésiles Aunque el proceso de transición entre ambos estados incluye otras formas, éstas son consideradas secundarias. La microscopia electrónica de transmisión ha permitido distinguir tres tipos sucesivos de formas quísticas: precoz, intermediaria y tardía, las que pueden ser reconocidas según el número de núcleos, de 1 a 8 y la estructura de su pared celular. Se ha observado la formación del complejo sinaptonémico en el núcleo de las formas quísticas precoces, característica que apoya la existencia de un ciclo sexual. - Ciclo de vida de P. jirovecii, así como las formas infectantes para la transmisión de la enfermedad, no han sido totalmente comprobadas. El cultivo en medios axénicos, ha demostrado que las formas quísticas se diferencian en formas tróficas las cuales son incapaces de revertir a quistes; sin embargo, cuando animales de experimentación son inoculados con formas tróficas puras, estas son capaces de producir quistes y viceversa. Con ese tipo de estudios, se cree que el ciclo de vida de P. jirovecii puede iniciar cuando las formas tróficas, de pared delgada y ameboides, se adosan a la superficie celular de los alveólos . Las formas tróficas se nutren y desarrollan a expensas de la célula hospedera, y se cree que algunas de ellas se diferencian en gametos y se aparean, resultando un cigoto diploide que a través de meiosis I y II, engrosa la pared y se convierte en una forma quística de origen sexual o asca. Despues de múltiples etapas de maduración, se forman ocho ascosporas, las cuales salen del asca por un orificio preformado, constituyendo una nueva generación de formas tróficas que nuevamente se unen al epitelio alveolar. En esta etapa, las formas tróficas quizá podrían alternar tres opciones de desarrollo y reproducción: 1) repetir el ciclo sexual, 2) dividirse por fisión binaria dando lugar a formas tróficas “libres”, y 3) endoesporular, produciendo quistes de origen asexual que a su vez dan origen a nuevas formas tróficas. Por lo anterior, las formas quísticas podrían tener dos orígenes: Sexual, si se forman por la unión de dos gametos (formas tróficas diferenciadas) y a las cuales se les denomina ascas; o asexual, (quistes), originados por el desarrollo y maduración endógena de una forma trófica. De igual manera, las formas tróficas pueden tener ambos orígenes, sexual (ascosporas) si son

el resultado de la división mitótica posterior a la meiosis del asca diploide; o asexual (trofozoítos), si son la consecuencia de la división mitótica de un individuo o de la maduración de un quiste. Epidemiología. Se han registrado casos de neumonía por P. jirovecii (PCP) en todos los continentes, excepto en la Antártica. Es un hecho la alta frecuencia de la PCP en personas inmunodeprimidas cuyo recuento celular de CD4 es menor a 200 células/mm3. Durante los primeros años de la epidemia de SIDA se estima que existían 20 casos de PCP por 100 personas/año; sin embargo, durante la última década, con la introducción de la terapia antirretroviral, la incidencia de la neumocistosis ha disminuido y ahora se estima en 10 casos por 100 personas/año, 50 % de los cuales se encuentran infectados por VIH. Se reporta que hasta un 75% de los pacientes con SIDA desarrollan un evento de PJP durante su vida, debido a lo cual esta micosis se mantiene como la infección oportunista que define al SIDA, principalmente en países en desarrollo, sin acceso al tratamiento anti-retroviral de alta eficacia y en donde la neumocistosis subsiste como una causa elevada de morbilidad y mortalidad. Otras causas frecuentemente relacionadas con la infección por P. jirovecii son pacientes con enfermedades hematológicas o con presencia de tumores sólidos y transplantados. - Transmisión. La identificación del ADN de P. jirovecii mediante reacción en cadena de la polimerasa, en muestras de personas sin manifestaciones clínicas ni radiológicas de neumonía, ha permitido concluir que P. jirovecii es un organismo que puede colonizar las vías respiratorias altas, sin producir patología. Epidemiológicamente ese hecho es importante porque esas personas pueden actuar como fuente de contagio y transmitir P. jirovecii a individuos susceptibles, en quienes la enfermedad puede ser progresiva y mortal. Las formas tróficas o quísticas del organismo en esas personas portadoras, no han podido ser visualizadas con técnicas microscópicas. El modo exacto de transmisión de P. jirovecii no ha sido esclarecido. Si la infección es endógena (foco “latente” del microorganismo en el cuerpo humano), puede explicarse mediante dos hipótesis: 1) los individuos que están colonizados tendrían mayor riesgo de desarrollar la enfermedad ante un estado de inmunosupresión y 2) la simple presencia de este hongo atípico en el pulmón, puede estimular la respuesta inflamatoria del huésped y de esa manera ocasionar daños pulmonares. Por otra parte, el hallazgo de diferentes genotipos de P. jirovecii en pacientes con SIDA que han sufrido episodios recurrentes de la enfermedad y la presencia de cepas mutantes, resistentes a las sulfonamidas en pacientes que nunca habían estado expuestos a ese fármaco, son evidencias que sugieren una infección exógena (adquisición reciente) más que por la reactivación de una infección latente. En ratas desnudas, está bien documentada la transmisión aérea con P. carinii; se ha comprobado que son suficientes 12 h de contacto entre animales sanos e infectados para que los animales sanos se contagien, lo que implica que las formas infectantes son transmitidas por aire. La transmisión interindividual de P. jirovecii en pacientes hospitalizados con PJP se ha demostrado en diferentes estudios en unidades pediátricas, salas de enfermedades infecciosas, unidades de cuidados intensivos, unidades de trasplantes y salas de oncología. Para inferir si las formas tróficas o quísticas son importantes para la transmisión de P. jirovecii, también se han inoculado formas tróficas puras en ratas desnudas, formas quísticas puras y poblaciones combinadas de P. carinii y para medir su colonización en el tejido, por PCR anidada. Los resultados han mostrado que sólo en aquellas ratas infectadas con quistes, se ha podido demostrar las presencia de ADN de P. carinii. Por todo lo anterior, como consenso general se considera que la forma de transmisión más importante de P. jirovecii es directa entre individuos y por vía aérea. Se ha propuesto un modelo de transmisión similar al de Mycobacterium tuberculosis: la vía aérea como vehículo considerando que las ascosporas (formas tróficas) del parásito, pueden ser expulsadas mediante gotitas de Flügge por el paciente infectado. La transición de la forma trófica a quística es un paso clave en la proliferación de este hongo, ya que son las formas quísticas las que han demostrado ser los propágulos infecciosos y transmisores de la enfermedad, por vía aérea.

La transmisión vertical transplacentaria de P. oryctolagi ha sido demostrada en conejos y recientemente se ha publicado, mediante evidencia exclusivamente molecular, la existencia de transmisión transplacentaria en humanos. Patogenia. Pneumocystis jirovecii infecta y reside casi exclusivamente en la superficie de los alveolos pulmonares en donde las formas tróficas, a través de sus filópodos e integrinas (glicoproteínas) del hospedero, se adhieren específicamente a los neumocitos tipo I y se nutren del líquido alveolar y otras células. A partir de líquido bronquioalveolar, P. jirovecii ha podido ser cultivado en la línea celular epitelial CuFi-8 en las que se han podido demostrar un marcado adelgazamiento de las capas celulares. El beta-1-3 D-glucano, principal componente de la pared celular de P. jirovecii, es el responsable de la respuesta inflamatoria pulmonar en el huésped infectado. Al desarrollarse el proceso infeccioso, la adherencia del trofozoito al epitelio alveolar se facilita con la presencia de fibronectina, vitronectina y receptores de manosa, desencadenando una serie de vías inflamatorias selectivas de cinasas que resultan en la quimiotaxis de neutrófilos, macrófagos alveolares y linfocitos T CD4 para contrarrestar la agresión. Debido al bajo conteo celular de linfocitos T CD4 se genera una respuesta inflamatoria no controlada que culmina en la génesis de daño alveolar difuso con alteraciones en el intercambio gaseoso y en casos graves, desarrollo de insuficiencia respiratoria aguda. La principal citocina involucrada en el desarrollo del proceso inflamatorio es el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), la cual estimula la producción de otras citocinas y quimiocinas incluyendo IL-8 e interferón gamma (IFN-gamma) y de reclutar células para fortalecer la respuesta inflamatoria. Manifestaciones clínicas. El cuadro clínico suele ser de evolución subaguda e insidiosa (3 a 4 semanas). Se caracteriza por tos no productiva gradualmente progresiva, fiebre y disnea. La fatiga es uno de los principales síntomas del paciente, mientas que el dolor torácico, los escalofríos y la sudoración nocturna son menos frecuentes. En el examen físico se identifica taquipnea, taquicardia, cianosis y a la auscultación, crepitaciones finas. La presencia de disnea con inicio súbito y dolor torácico de tipo pleurítico, obliga a descartar la presencia de neumotórax, aspecto clínico que ha sido reportado como manifestación inicial. Los casos graves se asocian con insuficiencia respiratoria rápidamente progresiva. La presentación clínica de la PCP difiere en sus características entre individuos con infección VIH de aquellos inmucomprometidos por otras razones. De manera general los pacientes con infección por VIH presentan un desarrollo subagudo con síntomas de infección más prolongados; típicamente incluyen el establecimiento de tos seca y disnea con fiebre o sin esta de 1 a 2 semanas de evolución. En el examen físico puede apreciarse taquipnea, taquicardia y en ocasiones cianosis; pero la auscultación torácica en general es normal, presentándose a veces algunas sibilancias. La presencia de hipoxemia desencadenada por el ejercicio es otro elemento presente en este tipo de personas. Hasta 27% de los individuos con infección por VIH que desarrollan PJP pueden presentar una insuficiencia respiratoria que requiera ventilación mecánica. En pacientes sin infección por VIH, la enfermedad tiene un comienzo más rápido con pocos días de desarrollo clínico y mayor gravedad, caracterizada frecuentemente por una marcada hipoxemia. Ejemplo: individuos con trasplantes, en los cuales la infección se presenta a menudo un cuadro clínico fulminante consistente en fiebre, tos, disnea e insuficiencia respiratoria. De forma poco común, Pneumocystis jirovecii puede diseminarse desde pulmones a otros órganos e inducir lesiones secundarias viscerales. Se afectan con mayor frecuencia: ganglios linfáticos, bazo, hígado, corazón y médula ósea, aunque este patógeno se ha encontrado también en cerebro, páncreas, timo, tiroides, retina, coroides, oído externo y medio, apéndice y piel. Las lesiones extrapulmonares son en general nodulares, que evolucionan hacia la necrosis y calcificación, que pueden evidenciarse en algunos casos, mediante tomagrafía axial computada. Entre 2 y 3 % de los pacientes con infección por VIH y PJP pueden desarrollar neumocistosis extra-pulmonar que, por otra parte, resulta excepcional en individuos seronegativos al VIH.

Cuadro 1. Formas clínicas de la neumocistosis Forma clínico-epidemiolólogica

Características

Asintomática

- Primoinfección por Pneumocystis que induce formación de anticuerpos séricos. - Se presenta colonización subclínica (asintomática). - Se ha relacionado con la muerte súbita y apena del lactante.

Neomocistosis infantil epidémica neumonía intersticial plasmocitaria

Neumocistocisis esporádica paciente inmunodeprimido

- Descrita en Europa durante la II Guerra Mundial, afecta a niños prematuros o con malnutrición proteico-energética. o - Principales manifestaciones: taquipnea, disnea progresiva, cianosis periorbital y perioral; se asocia con diarrea y alteración del estado general, con anorexia y pérdida de peso. del -

Neumocistosis extra-pulmonar

La más frecuente, actualmente. Afecta a pacientes con VIH y cuenta de CD4