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• Lorena Estefani Cespedes Chavez

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Experimento 1: Efectos cardiovasculares de los simpaticomiméticos y los simpaticolíticos

Fármacos: Adrenalina, Noradrenalina, Isoprenalina, Fenilefrina, Propanolol, Prazocina. Especies: Rata. Software: Software, The Rat Cardiovascular System V3.3.1, Dr John Dempster, University of Strathclyde, Escocia, Reino Unido Metodología: Simulación con Software Procedimiento: En una rata anestesiada, se procedió a la inserción de tres cánulas, en la arteria y vena femoral y en el ventrículo izquierdo. La gcánula arterial permite mediante un transductor mediar la presión arterial sanguínea (ABP) y la frecuencia cardiaca (HR). La cánula en el ventrículo izquierdo permite mediar la presión ventricular izquierda (LVP) y la fuerza de contracción cardiaca (HF) derivada de está última. La cánula permite mediante un tercer transductor medir la presión venosa central (VBP) y es además por dónde se administrarán los diferentes fármacos. Adicionalmente, el experimento permite seccionar la médula espinal (Pithed Rat), impidiendo la conexión de los nervios con el cerebro. A partir de esta preparación, se procedió a administrar los fármacos en la siguiente dosis: Adrenalina (20 µg/Kg), Noradrenalina (50 µg/Kg), Fenilefrina (50 µg/Kg), Prazocina (5 µg/Kg), Isoprenalina (50 µg/Kg) y Propanolol (50 µg/Kg). Para cada fármaco realizar los siguientes pasos: 1. En una nueva rata con preparación Normal, realizar un trazado basal de 800 segundos, Considerar el último Valor de PAS, PAD (calcular PAM), Frecuencia cardiaca y Fuerza de contracción. 2. Luego administrar el fármaco a la dosis correspondiente y dejar un trazo de 3200 segundos. Considerar el punto de mayor variación frente al basal. Grabar el experimento. 3. Seguidamente, seleccionar en “File”, “New Rat”, seleccionar en preparación “Pithed Rat” y repetir el trazo basal de 800 segundo más la administración del fármaco anterior con el trazo de 3200 segundos. Grabar el experimento. Explicar los fenómenos farmacológicos observados en cada gráfica incluyendo la diferencia entre la Rata con preparación normal y la rata con sección medular 4.Realizar una tabla de resumen

RESOLUCIÓN

1. En una nueva rata con preparación Normal, realizar un trazado basal de 800 segundos, Considerar el último Valor de PAS, PAD (calcular PAM), Frecuencia cardiaca y Fuerza de contracción.

ARTERIAL BLOOD PRESSURE (ABP) La sistólica 117, 2

presión es de

La presión diastólica es de 88.8

HEART CONTRACTILE FORCE (HCF)

La fuerza de contracción es 8.5

HEART RATE (HR)

La frecuencia cardiaca es 373.4

CUADRO RESUMEN TRAZADO BASAL DE 800 SEGUNDOS ABP Presión sistólica = 117,2 Presión diastólica = 88.8 HF Fuerza de contracción = 8.5 HR Frecuencia cardiaca= 373.4 2. Luego administrar el fármaco a la dosis correspondiente y dejar un trazo de 3200 segundos. Considerar el punto de mayor variación frente al basal. Grabar el experimento. ADRENALINA 20 ug/Kg

Como se puede observar en la gráfica, el paciente al inyectarle la adrenalina este realizó diferentes cambios como: ARTERIAL BLOOD PRESSURE (ABP) Se puede observar en la gráfica al inicio se ve una prominente disminución y luego viene un aumento y esto se repite sucesivamente, este acontecimiento es lo que se llama un efecto dual debido a la adrenalina.

HEART FORCE En este caso se puede observar al inicio hay un aumento durante aproximadamente 800 segundos, pero luego va decreciendo hasta llegar aproximadamente hasta 7.9. Este aumento se debe a que en el corazón tiene receptor adrenérgico tipo 1 por lo que al inyectar adrenalina esta aumenta la acción beta adrenérgica. HEART RATE En el gráfico se observa que durante aproximadamente 800 segundos una curva creciente, pero pasando estos segundos esta curva decrece hasta llegar a 378.2. También se observa que en el transcurso del decrecimiento se ve unas curvas tipo fosa, como pequeñas parábolas, esto se debe a que el organismo va a tratar de mantener una homeostasis, esto se llama compensación. La curva de crecimiento que hemos visto se da al aumento de acción beta adrenérgica de la adrenalina al interactuar con los receptores adrenérgicos tipo 1 del corazón DISCUSIÓN Como podemos observar en el arterial blood pressure vemos que después de hacer aplicado adrenalina al paciente se observó en la gráfica un efecto dual causada por la adrenalina esto se debe El efecto de la adrenalina sobre la consolidación de la memoria es dosis dependiente, es decir, esta hormona puede tener un efecto facilitador o disruptor, o simplemente no tener efecto, en función de la dosis administrada (véase tabla 1). Esta relación entre la dosis de adrenalina inyectada después del entrenamiento y el efecto sobre la memoria parece ajustarse a una función en forma de U invertida, es decir, en general, las dosis bajas o moderadas de adrenalina mejoran la retención, mientras que las dosis elevadas la empeoran. En este caso, el tipo de función en forma de U invertida no indica una simple disminución de la respuesta a medida que aumentamos la dosis a partir de un cierto pico, sino que refleja un efecto «dual», ya que las dosis altas tienen el efecto contrario a las dosis moderadas. Estos efectos duales son bastante comunes en la modulación de los procesos de memoria, y se ha propuesto que podrían ser el reflejo de la actuación de la droga sobre al menos dos grupos de acciones a nivel celular (un grupo que facilita, y otro que deteriora la memoria) que se activarían en un rango de dosis diferentes (Cherkin y Flood, 1988). En concreto, en el caso de la adrenalina, algunos trabajos en los que se administró adrenalina y algún antagonista de los diversos tipos de receptores adrenérgicos parecen indicar que en el caso del efecto facilitador sobre la memoria serían los receptores β-adrenérgicos los más directamente implicados, mientras que los receptores α-adrenérgicos jugarían un papel crucial para que se produjera el efecto disruptor (Gold y van Buskirk, 1978b; Introini-Collison, Saghafi, Novack y McGaugh, 1992; Izquierdo y Dias, 1983b; Sternberg et al., 1985a; Sternberg, Korol, Novack y McGaugh, 1986).

NORADRENALINA 50 ug/Kg

Como se puede observar en la gráfica, el paciente al inyectarle la noradrenalina este realizó diferentes cambios como: ARTERIAL BLOOD PRESSURE (ABP) Se observa que después de inyectar la noradrenalina, hubo un incremento en el inicio y se mantuvo durante 800 segundos pero luego fue decreciendo poco a poco hasta llegar al estado basal. HEART FORCE (HF) SE observa en el gráfico que después de aplicar la noradrenalina, este comenzó a incrementar aproximadamente 800 segundos pero luego también fue decreciendo hasta llegar a su estado basal HEART RATE (HR) Se visualiza en el gráfico que hubo un incremento prominente aproximadamente antes de los 200 segundos y luego bajo abruptamente hasta que volvió a subir y llegar a su estado basal. DISCUSIÓN De acuerdo a lo observado se obtuvo que al administrar noradrenalina produjo una notable disminución de la frecuencia cardiaca (mostrando las barras muy separadas y su avance lento), así mismo produjo un aumento de la presión arterial. Esto se explica debido a que la noradrenalina al ser un agonista adrenérgico que actúa potentemente en los receptores alfa1, alfa2 y beta1, tiene escasa acción sobre beta2. Entonces al actuar sobre los receptores beta1 tiene efecto inotrópico positivo, aumentando la fuerza de contracción y por lo tanto la presión arterial sistólica. Además, al actuar sobre los receptores alfa1 genera vasoconstricción a nivel de piel, mucosas, área esplácnica y renal, aumentando la resistencia vascular periférica y por lo tanto aumentado la presión arterial diastólica.

Ahora este aumento de presión arterial es detectado por los barorreceptores, estimulando un reflejo vagal compensatorio disminuyen la frecuencia cardiaca, produciendo una bradicardia refleja como se pudo observar en el simulador.Pero al no tener efecto sobre beta2 no genera vasodilatación por lo tanto no se puede observar el patrón de la epinefrina, que disminuye la presión diastólica debajo del basal. FENILEFRINA (50 µG/KG)

Como se puede observar en la gráfica, el paciente al inyectarle la fenilefrina este realizó diferentes cambios como: ARTERIAL BLOOD PRESSURE (ABP) En este experimento se observa al inicio un incremento muy pronunciado y se mantiene durante los 1200 segundos, pasado este tiempo se ve un decrecimiento hasta llegar a su estado basal. HEART FORCE (HF) En este gráfico no se la diferencia a simple vista, pero si observamos bien de pico a pico hay una distancia valorada en segundos, esta dicha distancia es aproximadamente de 54.3 segundos. Si observamos el estado basal, mejor dicho, antes de aplicar fenilefrina la distancia de pico a pico era de 32 segundos, por lo que la fuerza de contracción varia de los anteriores fármacos antes aplicados. HEART RATE En este caso se observa en la gráfica una descompensación alargada aproximadamente 1506, 8 segundos luego vuelve a la normalidad DISCUCIÓN La fenilefrina es un agente simpaticomimético con efectos directos principalmente sobre los receptores adrenérgicos. El efecto dominante es el de agonista aadrenérgico. Se observó en este experimento que tanto en las presiones sistólica y diastólica aumentan entre (188, 6, 176,4), en la fuerza de contracción se puede decir que se mantiene de 8.6 a 8.4, se considera normal pero debido a la distancia

que toma cada pico la fuerza de contracción son mucho más pausadas. La frecuencia cardiaca disminuye abruptamente por un periodo de 1506. 8 segundos, es lo que dura la acción de la fenilefrina en el heart rate, los frecuencia cardiaca puede llegar a 196.1, lo cual se considera muy bajo. PRAZOCINA (5 µG/KG)

Como se puede observar en la gráfica, la prazocina a 5 ug/kg equivale a 0.005 mg/kg, se tuvo que convertir debido a que el programa no reconocía 5 ug/ kg. ARTERIAL BLOOD PRESSURE (ABP) Como se puede ver en la gráfica después de aplicar la prazocina no se puede visualizarlos cambios, se observa que tiene el mismo valor que el estado basal. En ambos la presión sistólica y diastólica 116.2 y 88.8 HEART FORCE (HF) Se observa que se mantiene el pico normal, la fuerza de contracción en ambos tanto en la basal como después de la prazocina son de 8.8 HEART RATE (HR) Se visualiza que no hay ni crecimiento, ni decrecimiento después de aplicar la prazocina por lo que se considera que no hay un efecto diferenciador entre el basal y la prazocina. La frecuencia cardiaca se mantiene en 378.2 DISCUSIÓN La prazosina es un bloqueador selectivo de los receptores alfa-1-adrenérgicos postsinápticos, a lo que se atribuyen principalmente sus efectos. La prazosina produce vasodilatación y reduce la resistencia periférica, pero generalmente tiene poco efecto sobre el volumen minuto. En este experimento podemos observar claramente que no se puede diferenciar entre el estado basal y el estado donde se aplicó la prazocina, por lo que se puede deducir que este fármaco no genera muchos cambios diferenciales como los otros fármacos, eso también se debe a su receptor alfa 1 adrenérgico, el corazón tiene más afinidad a los receptores beta tipo 1 adrenérgico.

ISOPRENALINA (50 µG/KG)

Como se puede observar en la gráfica, el paciente al inyectarle la isoprenalina este realizó diferentes cambios como: ARTERIAL BLOOD PRESSURE (ABP) En el estado basal la presión sistólica es 117.2 y la presión diastólica es 91., al inyectar la isoprenalina esta causó un decrecimiento por lo que la presión sistólica es de 75.7 y la presión diastólica es de 26.0, este decrecimiento se mantuvo por unos 1200 segundos, luego se estableció a su estado normal. HEART FORCE (HF) Se visualiza un incremento prolongada y se mantiene ese aumento hasta 1200 segundos luego disminuye hasta llegar a la medida del estado basal. La fuerza de contracción basal es de 8.8 y después de la aplicación de isoprenalina, la fuerza de contracción es de 17,5 HEART RATE (HR) En este experimento se observa que antes de inyectar la isoprenalina la frecuencia cardiaca es de 368.6, después de aplicar el fármaco la frecuencia cardiaca es de 670.6. En el gráfico se observa una incremento bastante prominente, ese incremento duró aproximadamente 1200 segundos y luego se estabiliza a su estado normal. DISCUSIÓN De acuerdo a los resultados obtenidos, la isoprenalina aumentó la frecuencia cardiaca desde una basal de 368.6 hasta 670,6 BPM, Asi mismo se vió una notable disminución de la presión arterial diastólica de unos 60 mmHg, para luego empezar a regularizarse. Esto se da debido a que el isoproterenol al ser un agonista adrenérgico Beta1 y Beta2.Tiene efectos sobre Beta1 e induce un cronotropismo, inotropismo, batmotropismo y dromotropismo positivos, los cuales

tienen como consecuencia un aumento en la frecuencia cardiaca y la presión arterial. Pero en este caso se observa el aumento de la frecuencia más una disminución de la presión arterial. Ya que el Isoprenalina actúa además sobre Beta2 induciendo vasodilatación a nivel de músculo esquelético, disminuyendo la resistencia vascular periférica y disminuyendo consecuentemente la presión diastólica. Entonces a dosis bajas predomina su acción sobre beta2 es por esta razón que se observa este patrón en la simulación, sin embargo, la presión sistólica disminuye ligeramente casi manteniéndose el basal, esto sería consecuencia de la acción Beta1 del Isoprenalinal. Además, al disminuir la presión arterial diastólica, por mecanismos reflejos compensatorios ocurre taquicardia sinusal, aumentando aún más la frecuencia cardiaca. Se puede observar también que los efectos del Isoprotenerol son más prolongados, debido a que tiene un metabolismo más lento por la MAO y es mayormente metabolizada por la COMT, aumentando el tiempo de vida media del fármaco. PROPANOLOL (50 µG/KG).

Como se puede observar en la gráfica, la prazocina a 50 ug/kg equivale a 0.05 mg/kg, se tuvo que convertir debido a que el programa no reconocía 50 ug/ kg. ARTERIAL BLOOD PRESSURE (ABP) Como se puede ver en la gráfica después de aplicar la propanolol no se puede visualizarlos cambios, se observa que tiene el mismo valor que el estado basal. En ambos la presión sistólica y diastólica 116.2 y 88.8 HEART FORCE (HF) Se observa que se mantiene el pico normal, la fuerza de contracción en ambos tanto en la basal como después del propanolol son de 8.8 HEART RATE (HR)

Se visualiza que no hay ni crecimiento, ni decrecimiento después de aplicar la propanolol por lo que se considera que no hay un efecto diferenciador entre el basal y la prazocina. La frecuencia cardiaca se mantiene en 378.2 DISCUSIÓN El propanolol bloquea los receptores beta localizados en la superficie de las células yuxtaglomerulares, lo que reduce la secreción de renina, la cual, a su vez afecta al sistema renina-angiotensina-aldosterona, con la correspondiente disminución de la presión arterial. En este experimento podemos observar claramente que no se puede diferenciar entre el estado basal y el estado donde se aplicó el propanolol, por lo que se puede deducir que este fármaco no genera muchos cambios diferenciales como los otros fármacos, eso también se debe a su acción beta bloqueante, el corazón tiene más afinidad a los receptores beta tipo 1 adrenérgico, por lo que va actuar como un bloqueador, aunque en la gráfica no se ve algún cambio.

3. Seguidamente, seleccionar en “File”, “New Rat”, seleccionar en preparación “Pithed Rat” y repetir el trazo basal de 800 segundo más la administración del fármaco anterior con el trazo de 3200 segundos. Grabar el experimento. Explicar los fenómenos farmacológicos observados en cada gráfica incluyendo la diferencia entre la Rata con preparación normal y la rata con sección medular ADRENALINA