• Author / Uploaded
• Emmilio Santiago

Citation preview

Estudios sobre tratamiento Mtra. Marcela Jiménez

Tratamiento: cualquier intervención, que puede incluir prescripción de fármacos, intervención quirúrgica o asistencia psicológica, entre otras, cuyo objetivo consiste en mejorar el curso de la enfermedad una vez establecida. Se puede aplicar en cualquier momento de la HNE, desde la prevención hasta el cuidado paliativo. Intervención puede adoptar cualquier forma, incluyendo terapia de relajación, cirugía láser, asistencia sanitaria

Decidir la mejor terapéutica Decisiones principales que determinan el tratamiento racional de cualquier paciente: 1. Identificar el objetivo último del tratamiento: Curación, palpación, alivio sintomático, otro… 2. Seleccionar el tratamiento específico: tx específico, ¿con qué evidencias cuento para apoyar mi decisión? 3. Especificar el blanco del tratamiento: Cuando suspender, modificar o cambiar.

Seleccionar un tratamiento específico Asegurarse de tener diagnóstico adecuado ¿Se conoce alguna referencia sobre la medida de intervención? ¿Se conoce la HNE? ¿Tiene suficiente evidencia clínica que justifique la intervención? ¿los pacientes son semejantes a el ECA? Realmente se requiere la intervención??? “Si no esta roto, no lo repare”

NORMAS DE BUENA PRÁCTICA CLÍNICA Conjunto de condiciones que debe cumplir el EC para asegurar que se efectuado siguiendo un protocolo científico adecuado y bien controlado.

Principios Los objetivos deben estar bien definidos El diseño experimental debe permitir una comparación válida con un grupo control El procedimiento de selección de pacientes debe asegurar que los sujetos padecen la enfermedad a estudiar El método de asignación a las diferentes modalidades de tratamiento debe asegurar la formación de grupos comparables Se deben adoptar medidas necesarias para reducir sesgos de sujetos y observadores Es necesario disponer de métodos adecuados y bien definidos para registrar la respuesta de los pacientes Los resultados del ensayo deben analizarse de manera adecuada Se debe mostrar la necesidad de efectuar el ensayo, en relación con la gravedad del proceso patológico estudiado, la necesidad de conocer mejor la eficacia del tratamiento y la existencia de razones que permitan que el tx en estudio puede aportar beneficio adicional Se debe prever la inclusión del número necesario de pacientes con el fin de asegurar que el estudio tendrá el poder suficiente Consideraciones éticas: No aplicar tratamiento de eficacia desconocida si se tiene el recurso de uno con eficacia demostrada. La asignación de pacientes debe ser al azar El doble ciego garantiza el aporte de resultados más confiables No tratar al paciente con placebo si hay una alternativa terapéutica que le brinde algún beneficio No someter al paciente a exploraciones o estudios no imprescindibles para el seguimiento de la enfermedad

Estudios observaciones y experimentales de los efectos de los tratamientos. Estudios observaciones (son como los estudios pronósticos), lo mencionado en estudios de cohortes se aplica a los observaciones. Estudios experimentales -la selección de grupos de tratamiento, la naturaleza de intervenciones durante el seguimiento y la medida de los resultados- lo hacen diferente de un estudio de cohorte.

Medidas del efecto de un tratamiento: Diseño más adecuado para evaluar la eficacia de un tratamiento o una intervención es el ensayo clínico aleatorio (ECA).

Estructura de un estudio o ensayo clínico

Los estudios clínicos aleatorizado se clasifican en función de su objetivo principal en: Terapéuticos. Su propósito es curar, aliviar o prolongar la salud, se realizan en pacientes con una enfermedad determinada y evalúan la capacidad de un tratamiento o intervención para disminuir los síntomas, prevenir la recurrencia o reducir el riesgo de muerte por dicha enfermedad.

De intervención. Su objetivo es modificar el curso de la enfermedad (detección temprana de Ca de próstata) De prevención Su objetivo es determinar la eficacia de un agente o medida. Evalúan si una intervención reduce el riesgo de desarrollar una enfermedad; se realizan en individuos sanos que están en riesgo de desarrollarla (vacunación contra la rubéola)

Elementos relevantes del estudio clínico controlado Muestreo Intervención Grupos de comparación Asignación de tratamiento Aleatorización Cumplimiento Cegamiento Valoración de resultados Intención de tratar Numero necesario de pacientes a tratar para reducir un evento (NNT)

MUESTREO Selección de pacientes. buscar la homogeneidad Intensificar la validez interna Distinguir fácilmente el efecto del tratamiento

Ejemplo La figura resume cómo se seleccionaron los pacientes para un ensayo aleatorizado y controlado del tratamiento del asma (3). Los investigadores invitaron a participar a 1 410 pacientes con asma de 81 consultas escocesas de medicina general. Sólo 458 pacientes de los invitados, alrededor de un tercio, accedieron a participar y se les podía contactar. Se excluyeron 199, básicamente porque no cumplían los criterios de elegibilidad, y quedaron 259 (un 18 % de los invitados) para ser aleatorizados. Aunque el estudio invitara a pacientes de atención primaria, los que realmente participaron en el ensayo pasaron pruebas de selección muy estrictas, y es poco probable que la mayoría fuera pacientes de ambulatorio. Fletcher, Robert. Epidemiologia clínica (Spanish Edition) (Posición en Kindle5954-5960). Wolters Kluwer Health. Edición de Kindle.

INTERVENCIÓN Se describe en función de tres características generales: Capacidad de generalización: ¿es posible que la intervención se realice en la práctica clínica habitual? Complejidad: ¿refleja una complejidad normal para los planes de tratamiento en el mundo real? Validez: ¿la intervención es suficientemente diferente a los tratamientos alternativos para prever que afectará el resultado?

GRUPOS DE COMPARACIÓN. El valor de la intervención se juzga comparando los resultados con los de alguna otra actuación alternativa, este grupo de comparación debe ser apropiado a la pregunta planteada. Tipos de grupos: Sin inter vención

¿Terminan mejor los pacientes a los que se les ofrece tratamiento experimental que aquellos a los que no se les ofrece nada?

¿Tienen mejor resultado los pacientes tratados? Formar parte de un Efecto Hawthorne (tendencia a modificar la conducta cuando se es estudio centro de interés debido al estudio sin importar la naturaleza de la intervención) Atención habitual

¿Evolucionan mejor los pacientes que reciben tratamiento experimental que los que reciben atención habitual? (con el dato condicionan que la habitual debe ser eficaz)

Tratamiento con placebo

¿Evolucionan mejor los pacientes que reciben tratamiento que aquellos que son tratados con placebo

Otra intervención

Efectividad comparativa, averiguar si el tratamiento nuevo es mejor que el que actualmente se usa

Todos los efectos del tratamiento con son la suma de la mejoría espontánea (evolución natural), así como las respuestas específicas e inespecíficas

ASIGNACIÓN DEL TRATAMIENTO: La mejor manera de asignarlos es de manera aleatoria, esto es que cualquier paciente tiene las mismas posibilidades de ser asignado a cualquiera de los grupos de tratamiento. Se deben ajustar a características iniciales que se deben establecer antes del proceso de aleatorización

La tabla muestra algunas de las características iniciales de un estudio sobre la transfusión sanguínea abundante frente a la transfusión restringida en pacientes de alto riesgo después de una cirugía de cadera. Los 2 016 pacientes reclutados tenían un riesgo mayor debido a factores de riesgo de enfermedad cardiovascular o anemia tras la cirugía. El resultado principal fue la muerte o la incapacidad de caminar en una habitación sin ayuda humana. La tabla enumera varias características previamente conocidas, a partir de otros estudios o experiencia clínica, que se relacionan con uno o ambos de estos resultados. Cada una de estas características se distribuyó de manera similar en los dos grupos de tratamiento. Estas comparaciones, al menos para las diversas características medidas, fortalecen la idea de que la aleatorización se llevó a cabo de forma correcta y que realmente formó grupos con un riesgo similar de muerte o incapacidad de caminar sin ayuda.

Fletcher, Robert. Epidemiologia clínica (Spanish Edition) (Posición en Kindle6055-6062). Wolters Kluwer Health. Edición de Kindle.

porcentaje con características para cada grupo característica

% liberal (1007 pacientes)

% restringido (1009 pacientes)

Edad

81,8

81,5

Hombres

24,8

23,7

Cualquier enfermedad CV

63,3

52,5

Uso tabaco < 600 mg/día

11,6

11,3

Puntuación de riesgo anestésico

3,0

2,9

Anestesia general

54,0

56,2

haber vivido en una residencia

10,3

10,9

DIFERENCIAS TRAS LA ALEATORIZACIÓN: Estas pueden ser pacientes mal diagnosticados Abandono del tratamiento Falta de adherencia al tratamiento Otras enfermedades concomitantes

CUMPLIMIENTO: Es la obediencia de las prescripciones médicas por parte del paciente, se le da también el término de adherencia. Puede ser por Negligencia Malinterpretación de instrucciones Dosis equivocadas Farmaco equivocado Falta de recursos

CEGAMIENTO En general los pacientes y la población en general tiende a hacer lo que creen que se espera de ellos. Por ello conviene que no sólo el paciente, sino también el investigador u observador desconozca cual es el tratamiento administrado. Hay diferentes niveles de cegamiento:

Técnica

Características

Ventajas

Desventajas

Abierto

Investigador y paciente conocen tx

Fácil

Sesgo paciente sesgo operador sesgo observador

Ciego

El investigador conoce el tratamiento pero el paciente lo ignora

Fácil

Sesgo operador sesgo investigador

Doble ciego

El sujeto y el investigador desconocen el tratamiento. Constituyen el paradigma del ensayo clínico

Sesgos improbables

Complejidad Seguridad en manos de otros

Triple ciego

El investigador, el sujeto y el analista de los resultados desconocen el tratamiento

Efectividad monitoreada Objetivo

Complejidad Etica

ENMASCARAMIENTO Es el proceso por el que se igualan las características identificables (color, olor, sabor, aspecto) de los tratamientos empleados en el estudio, a fin que sean indistinguibles para el médico y para el paciente.

EFICACIA Y EFECTIVIDAD Los ensayos clínicos pueden describirse en función de los resultados de una intervención en situaciones reales o ideales 1º. ¿el Tx puede funcionar en circunstancias ideales? un estudio clínico puede contestar a esta interrogante mediante un estudio de eficacia, se considera circunstancias ideales de los pacientes, en donde hay cumplimiento, asistencia eficiente y ausencia de efectos extraños de otras enfermedades.

2º. preguntarse si el tx funciona en circunstancias normales mediante ensayos de efectividad, donde todos los elementos habituales de la asistencia a pacientes forman parte del estudio. En estos estudios algunos no cumplen con el tx, otros abandonan el estudio, o consumen tratamiento no asignado, la asistencia no es adecuada. Los estudios de efectividad describen los resultados como la mayor parte de los pacientes sienten.

INTENCIÓN DE TRATAR/ESTUDIOS EXPLICATIVOS. ¿Cuál es le mejor opción terapéutica en el momento en que se debe tomar la decisión? Para responder a esta pregunta se debe realizar en función al tratamiento asignado al grupo y son mas relevantes para las preguntas de efectividad, mientras que los estudios explicativos son más consistentes con los efectos de los ensayos de eficacia

SUPERIORIDAD, EQUIVALENCIA Y NO INFERIORIDAD Los ensayos de superioridad, tratan de establecer que un tratamiento es mejor que otro. Pero pueden responder a si un tratamiento no es menos eficaz que otro. (un nuevo medicamento es más seguro, barato, fácil de administrar) equivalenciaOtros estudios pueden tratar de explicar si un tratamiento no es peor, sin considerar si podría ser mejor. (ver ejemplo)

El pian es una enfermedad infecciosa que afecta a más de 500 000 niños en áreas rurales y pobres de África, Asia y Sudamérica. Es una enfermedad crónica y deformante que afecta sobre todo a la piel, los huesos y el cartílago. La penicilina de acción prolongada por vía parenteral ha sido el fármaco de elección, además de ser barato y tolerarse bien. Sin embargo, existen desventajas de los fármacos inyectables en zonas de escasos recursos, principalmente por las dificultades para organizar el equipo y el personal para administrar las inyecciones y el riesgo que las prácticas inseguras para la inyección puedan provocar la transmisión de patógenos en la sangre, como el VIH o la hepatitis. Para identificar una alternativa efectiva pero más práctica, investigadores de Papúa Nueva Guinea realizaron un ensayo de no inferioridad controlado y aleatorizado sobre la administración oral de una dosis única del antibiótico azitromicina contra una inyección de penicilina (11). La no inferioridad se definió como el límite más bajo del intervalo de confianza al 95 % para la diferencia en las tasas que no era más que un 10 % inferior para la azitromicina que para la penicilina. La tasa de curación fue del 96 % para el grupo de azitromicina y 93 % para el grupo de penicilina, y el intervalo de confianza de la diferencia cumplió con los criterios para que la azitromicina no fuera inferior. Con la evidencia de que un tratamiento más simple es tan efectivo como la inyección de penicilina, la eliminación de la enfermedad, el objetivo en la década de 1960 podría ser realista de nuevo. Mitja O, Hayes R, Ipai A, et al. Single-dose azithromycin versus benzathine benzylpenicillin for treatment of yaws in children in Papua New Guinea: an openlabel, non-inferiority, randomized trial. Lancet 2012;379:342–347.

Análisis estadístico: El Estudio clínico aleatorizado (ECA) proporciona evidencia suficiente para valorar la eficacia de intervenciones o tratamientos para tomar decisiones apoyadas en evidencia científica. Ello incluye medidas: Frecuencia: Incidencia acumulada en el grupo de intervención (IAc= A/ n1) incidencia en le grupo de no intervención (IAo=c/no) y global (IAglobal = m1/n)

Medidas de asociación: Riesgo relativo RR=

incidencia en intervención incidencia en no intervención

Reducción relativa de riesgo (RRR) = complemento de RR= 1-RR

Reducción absoluta de riesgo (RAR)= riesgo de no intervención - riesgo en intervención NNT

NÚMERO NECESARIO DE PACIENTES A TRATAR. PARA REDUCIR UN EVENTO (NNT) Expresa los beneficios de utilizar un tratamiento o actividad preventiva sobre un control indicado “el precio a pagar para obtener un beneficio” Estándar para valorar la eficacia de las intervenciones o tratamientos y recomienda que las decisiones se tomen con opciones diagnósticas o terapéuticas de demostrada eficacia NNT= 1/RAR donde RAR= Reducción absoluta de riesgo RAR= (riesgo de no intervención)-riesgo en intervención responde a ¿cuantos pacientes se tendría que tratar para evitar un solo caso de muerte?

FASES DE LOS ESTUDIOS SOBRE TRATAMIENTO Fase de estudio

objetivo

Fase I

Determinar el perfil de seguridad de un medicamento, incluyendo los rangos. Farmacodinámia y farcacocinética

Fase II

Evaluar efectividad, seguridad en pocos casos. Evaluación terapéutica

Fase III

Fase IV

Evaluar la seguridad y dosis en gran número de enfermos. Evaluación terapéutica

Seguridad y eficacia a largo plazo, cuando el medicamento ya esta disponible en el mercado (farmacovigilancia)

numero de sujetos a estudiar (por convención) 20 a 80

En esta fase también se determina como el cuerpo humano absorbe, distribuye, metabólica y excreta el medicamento, así como la vida media. Se trata de la primera vez que se da el medicamento a los pacientes que se supone tienen la enfermedad a tratar

100 a 300 voluntarios

En esta fase se identifican efectos secundarios y se trata de contestar la pregunta de si los pacientes son reales pueden tolerar el tratamiento utilizado por primera vez

1000 a 3000 en estudios multicéntricos

Suele durar 3 años en promedio e implica la participación de diferentes clínicas u hospitales en varias regiones geográficas son estudios clínicos largos y costosos, sirve para conocer el efecto del medicamento en largo tiempo y en diferentes poblaciones. Al pasar esta fase se pide solicitud para nuevo fármaco a la NDA o FDA, COFEPRIS

na

Se conoce como fase de fármaco vigilancia y es posterior a la aprobación del medicamento y entrada al mercado farmacéutico. Se vigilan los posibles efectos adversos no consignados, su efectividad en distintas poblaciones y efectos a largo plazo.