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• EdsonVictorPalomino

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1. MUTACIONES CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS Son alteraciones en el número de los cromosomas propios de la especie. Pueden ser: Euploidías y Aneuploidías 1.1.

EUPLOIDÍA: Cuando afecta al número de juegos completos de cromosomas con relación al número normal de cromosomas de la especie. Las euploidías se pueden clasificar por el número de cromosomas que se tengan en: a. Monoploidía o haploidía: Si las células presentan un solo juego (n) de cromosomas. b. Poliploidía: Si presentan más de dos juegos; pudiendo ser: triploides

(3n),

tetraploides

(4n), etc. También se pueden clasificar por la

procedencia

de

los

cromosomas en: a. Autopoliploidía. Si todos los juegos proceden de la misma especie. b. Alopoliploidía. Si los juegos proceden de la hibridación de dos especies. 1.1.1. Origen de las euploidías: Si durante la meiosis se produce en algunas células la no disyunción de todos los cromosomas homólogos se originarán dos gametos con 2n cromosomas y dos gametos sin cromosomas (0). La unión de estos gametos entre sí o con gametos n, puede producir zigotos haploides, triploides o tetraploides (n+0, n+2n, 2n+2n). En las plantas pueden conseguirse tetraploides, experimentalmente, por tratamientos con colchicina. 1.1.2. Efectos fenotípicos de las euploidías.- En general, las anomalías en los euploides son menores que en los aneuploides, en los que los

efectos fenotípicos son mayores al no mantenerse equilibradas las dosis relativas de genes.

1.2.

ANEUPLOIDIAS: Se dan cuando está afectada sólo una parte del juego cromosómico y el zigoto presenta cromosomas de más o de menos. Las aneuploidías pueden darse tanto en los autosomas (por ejemplo: el Síndrome de Down), como en los heterocromosomas o cromosomas sexuales (por ejemplo: el síndrome de Turner o el síndrome de Klinefelter). Estas alteraciones se denominan: a. Monosomías: si falta uno de los cromosomas de la pareja de homólogos. b. Trisomías: si se tienen tres cromosomas en lugar de los dos normales. c. Tetrasomías: si se tienen 4. Etc. Ejemplo de trisomía: el Síndrome de Down o trisomía 21. Existe un tipo de trisomía particularmente corriente en la especie humana, es la llamada trisomía 21 o síndrome de Down (también conocida

como

mongolismo).

Las

personas que presentan este síndrome se

caracterizan

por

tener

retraso

mental, cuerpo corto, dedos cortos y gruesos, lengua hinchada y un pliegue en el párpado parecido al de las razas mongólicas. Está demostrada la relación entre el síndrome de Down y una avanzada edad en la madre. En ciertos casos de mongolismo el individuo presenta una placa metafásica normal con 46 cromosomas, pero uno de los cromosomas del grupo 13-15 es mayor, por lo que se cree que lo que ha sucedido es una translocación de uno de los cromosomas 21 en exceso a uno de los cromosomas del grupo 13-15.

Parece ser que las trisomías se originan por una no disyunción de los cromosomas en la primera división de la meiosis (ver figura). 1.2.1. Importancia evolutiva de las aneuploidías. Tienen más importancia evolutiva que las anteriores de cara a la obtención de nuevas especies.

Las aneuploidías más importantes en la especie humana y sus efectos

2. ESTUDIO CROMOSÓMICO 2.1.

USOS: LA HIBRIDACIÓN FLUORESCENTE IN SITU (SU SIGLA EN INGLÉS ES FISH)

La hibridación fluorescente in situ es una técnica de laboratorio que determina cuántas copias de un segmento específico de ADN existen en una célula.

También se utiliza para identificar cromosomas

con

estructuras

anómalas. En el laboratorio, se modifica

químicamente

un

segmento de ADN y se lo marca de manera

que

fluorescente

pueda (muy

ser

visto

brillante)

utilizando un microscopio especial. Este ADN se conoce como "sonda". Cuando se las coloca en las células bajo ciertas condiciones, las sondas pueden detectar segmentos homólogos de ADN. Por ejemplo, si se sospecha que un bebé padece del síndrome de Down de trisomía 21 y se realiza una amniocentesis durante la gestación, las células detectadas en el líquido amniótico pueden estudiarse a través de una hibridación fluorescente in situ. Una sonda hecha para el cromosoma 21 puede determinar la cantidad de copias del cromosoma 21 que el bebé posee. Con un microscopio especial, se vería que las células del bebé con trisomía 21 contienen tres "marcas" o tres áreas brillantes, en donde la sonda detectó los tres cromosomas 21. El estudio de hibridación fluorescente in situ no reemplaza un estudio cromosómico estándar, sino que lo complementa según el defecto congénito del que se trate. La hibridación fluorescente in situ se puede utilizar para detectar anomalías cromosómicas estructurales (como las deleciones submicroscópicas) que se encuentran más allá de la resolución de los estudios cromosómicos de bandeo extendido. "Telómero" es un término que se utiliza para describir los extremos de los cromosomas. Cuando se utiliza la hibridación fluorescente in situ (su sigla en inglés es FISH) específicamente para buscar anomalías cromosómicas en esta zona, se la denomina “examen subtelomérico FISH”.

El

estudio de los cromosomas sirve para identificar anomalías cromosómicas como causa de malformaciones o de alguna enfermedad, para evaluar a una pareja con antecedentes de abortos o para evaluar una apariencia anormal del cuerpo que sugiere una anomalía genética. Para dictaminar las posibilidades de que la descendencia de una pareja pueda presentarla o no alguna anomalía. Para determinar la constitución cromosómica del feto antes de su nacimiento pudiendo así observarse si presenta alguna anomalía cromosómica detectable.

2.2.

TÉCNICAS A. ANÁLISIS RUTINARIOS

Los análisis de cromosomas rutinarios hacen referencia al análisis de cromosomas metafásicos que se han teñido usando tripsina seguida de Giemsa, Leishmanns, o una mezcla de ambas. Esto origina patrones de bandas únicos en los cromosomas. El mecanismo molecular y el motivo de estos patrones se desconocen, aunque podría estar relacionado con la replicación y el empaquetamiento.

En los laboratorios citogenéticos se utilizan diversas técnicas de bandeo de cromosomas. El bandeo por Quinacrina (bandeo-Q) fue la primera tinción utilizada para la obtención de patrones de bandas específicos. Este método requiere un microscopio de fluorescencia y ya no es usado tan ampliamente como el bandeo con Giemsa (bandeo-G). El bandeo de inversión (bandeo-R) necesita tratamiento por calor e invierte las bandas blancas y negras habituales de los bandeos G y Q. Este método es muy útil si se quieren teñir los extremos distales de los cromosomas. Otras técnicas de tinción incluyen bandeo-C y tinción de la zona del organizador nucleolar (tinción NOR). Estas últimas técnicas tiñen porciones específicas del cromosoma. El bandeo-C tiñe la heterocromatina estructural, que se encuentra normalmente cerca del centrómero, y la tinción NOR resalta los satélites y los brazos de los cromosomas acrocéntricos. El bandeo a mayor resolución incluye la tinción de cromosomas en profase o metafase temprana (prometafase), antes de alcanzar la máxima condensación. Porque los cromosomas profásicos y prometafásicos están menos condensados que los cromosomas de la metafase, el número de bandas observables para todos los cromosomas aumenta en 300 a 450 y hasta 800. Esto permite detectar anomalías menos obvias que normalmente no se verían con los bandeos convencionales. 

Preparación de muestras:

Las células de la médula ósea, la sangre, el líquido amniótico, la sangre del cordón umbilical, los tumores, y tejidos (incluyendo piel, cordón umbilical, hígado, y muchos otros órganos) se pueden cultivar usando técnicas de cultivo celular estándar con el fin de incrementar su número. Un inhibidor mitótico (colchicina, colcemida) se añade al cultivo para parar la división celular en la mitosis, lo cual nos dará una mayor producción de células mitóticas para los análisis. Después, las células se centrifugan, y el medio y el inhibidor mitótico se eliminan y se sustituyen por una solución hipotónica. Esto provoca que las células se hinchen por lo que los cromosomas se dispersarán cuando se añadan a la muestra. Tras poner a las células en un medio hipotónico, se añade fijador Carnoy (etanol y ácido acético glacial 3:1). Esto matará a las células, lisará los eritrocitos, y endurecerá los núcleos de los glóbulos blancos que queden. Las células se fijan rápido por regla general para eliminar los restos de los eritrocitos sobrantes. La suspensión de células entonces cesa en las muestras de los especímenes. Tras el paso de las muestras por un horno o esperando unos días, están listas para el bandeo y el análisis. B. HIBRIDACIÓN POR FLUORESCENCIA IN SITU Hibridación por fluorescencia in situ significa utilizar sondas marcadas por fluorescencia para hibridar preparaciones citogenéticas de células. Además de en las preparaciones estándar, la técnica FISH también se puede utilizar en: 

Frotis de médula ósea

 

Frotis de sangre Preparaciones de



incluidas en parafina Muestras de tejido disociadas

  

enzimáticamente Médula ósea sin cultivar Amniocitos sin cultivar Preparaciones de células

tejido

centrifugadas PREPARACIÓN

DE

MUESTRAS La muestra se trata con una solución de sal que normalmente consiste en 2X SSC (sal, citrato de sodio). Después las muestras se deshidratan en etanol, y se añade la mezcla de sondas. La muestra de ADN y la sonda de ADN se codesnaturalizan por calor y dejando un plazo de al menos 4 horas para la reasociación. Tras esto, las muestras se lavan para eliminar el exceso de sondas que no se hayan unido, y se contratiñe con 4',6-Diamidino-2-fenylindol (DAPI) o propidio yodado.

C. EL CULTIVO CELULAR Y EL PROCESAMIENTO DEL MATERIAL Para el estudio cromosómico se debe realizar el cultivo un tejido del individuo donde las células crezcan y se dividan rápidamente. El tejido más accesible para ese fin es la sangre y las células que crecen son los linfocitos. La técnica comienza con la toma de una muestra de sangre periférica por venopuntura con heparina como anticoagulante. Se siembran alrededor de 10 gotas en un medio enriquecido y se incuba a 37ºC durante 72 horas. La estimulación de la división celular se logra con la adición de un factor mitogénico como es la fitohemaglutinina. Pasado ese tiempo, se agrega una solución de colchicina al medio para detener la división celular y evitar que las células completen la mitosis. La colchicina actúa inhibiendo la formación del huso mitótico y las células que alcanzan la metafase se acumulan en el cultivo. Luego se agrega

una solución hipotónica que hace que las células se hinchen y se las hace estallar con una técnica de goteo sobre un portaobjeto y los cromosomas se liberan. Posteriormente el material se fija y se tiñen de acuerdo a las diferentes técnicas. D. ANÁLISIS DE MICROARREGLO CROMOSÓMICO (CMA, por sus siglas en inglés). El CMA es un nuevo análisis que se utiliza para detectar desequilibrios cromosómicos a una resolución mayor que las técnicas cromosómicas estándar actuales o las técnicas FISH. Una muestra del ADN del individuo a examinar y una muestra de ADN para control se disponen en un orden (arreglo) particular sobre un portaobjetos de vidrio. A las muestras de ADN se añade colorante fluorescentes. Luego se colocan los portaobjetos en un lector especial que mide el brillo de cada área fluorescente. Este proceso busca identificar un cambio en el número de copias de ADN. Los cambios en los números de copias de ADN pueden representar cambios observados en la población general, los cuales no causan enfermedades genéticas. Sin embargo, algunos cambios en los números de copias pueden indicar una anomalía cromosómica, como un desequilibrio cromosómico, pérdida o ganancia. Los tipos de anomalías cromosómicas pueden incluir pequeñas reordenaciones cromosómicas, pequeñas duplicaciones de material cromosómico (trisomia), o pequeñas supresiones de material cromosómico (monosomia). E. HIBRIDACIÓN GENÓMICA COMPARADA

En la CGH se produce la hibridación de ADN tumoral y ADN normal frente a cromosomas normales. Esta técnica presenta la ventaja de no necesitar material en fresco, ya que el ADN se puede obtener de tejido en parafina. Con ella se pueden conocer alteraciones numéricas (pérdidas o ganancias de material genómico), pero no la presencia de translocaciones recíprocas. Su aplicación al estudio de los tumores ha puesto de manifiesto que en la mayoría de las neoplasias hay alteraciones genéticas.

Existen dos Métodos de CGH: CGH: Consiste en el marcaje diferencial de los cromosomas en metafase de nuestra muestra y de un control (por ejemplo un individuo sano). Los coeficientes de fluorescencia a lo largo de la longitud de los cromosomas proporcionan una representación citogenética del ADN relativa a la variación del número de copias. aCGH: En este caso, un array de oligonucleótidos o de cromosomas artificiales bacterianos (BAC) se utiliza para la hibridación en lugar de cromosomas en metafase de técnica CGH convencional. Fundamento de la hibridación genómica comparada

La HGC consiste en la hibridación competitiva entre ADN tumoral (test) y ADN normal (referencia) sobre metafases normales en presencia de un exceso de ADN Cot-1 humano. Previamente, el ADN tumoral y el ADN normal han sido marcados con dos fluorocromos diferentes (por ejemplo, el ADN tumoral con un fluorocromo verde y el ADN normal con uno rojo) lo que permitirá su posterior identificación mediante un microscopio de fluorescencia. El análisis digital de las metafases capturadas cuantifica la proporción de verde y de rojo en todos los cromosomas de manera que si existe una ganancia de material genético en una determinada región cromosómica se producirá un aumento de la fluorescencia verde a ese nivel, mientras que si hay una pérdida de material genético se producirá una disminución de la fluorescencia verde y por tanto un aumento relativo de la fluorescencia roja. El cariotipaje posterior se realiza sobre la base de la tinción con DAPI de los cromosomas. La HGC ha sido la primera técnica combinada de citogenética e hibridación in situ fluorescente que ha permitido realizar un análisis global del genoma. Puesto que las alteraciones en el número de copias de ADN de determinadas regiones tienen una gran importancia en la patogenia del cáncer, la HGC ha despertado gran interés en el estudio de las neoplasias. La HGC ha sido utilizada de forma más amplia en el estudio de los tumores sólidos que de las neoplasias hematológicas, entre otras razones por la dificultad que entraña obtener mitosis en los tumores sólidos, y porque los reordenamientos no recíprocos y las amplificaciones génicas se producen con más frecuencia en ellos que en las neoplasias hematológicas. No obstante, puesto que la HGC no requiere metafases de las células tumorales y no está afectada por la selección clonal inherente a los cultivos celulares, se ha utilizado en hemopatías malignas. Las neoplasias linfoides B representan el grupo más estudiado y más concretamente los linfomas no Hodgkin (LNH) en los que se ha demostrado que las amplificaciones constituyen una alteración más frecuente de lo que se suponía, y que se asocian generalmente a linfomas agresivos. Otra aportación importante de la HGC al conocimiento de la patogenia de los linfomas ha sido la demostración de que la amplificación es otro mecanismo que causa

sobreexpresión de la proteína bcl-2, añadido al ya conocido mecanismo de translocación. F. OTRAS TÉCNICAS Ya hemos mencionado técnicas de uso habitual en análisis citogenético, pero haciendo un resumen de todas ellas y dividiéndolas en grupos según los campos a los que pertenecen, tenemos:  Análisis

citogenético:

aquí

podemos incluir técnicas como bandeado

G,

FISH,

(hibridación comparada) multicolor FISH).

CGH

genómica o

el

(SKY-FISH Estas

cariotipo y

últimas

Mdel

cariotipo multicolor son muy recientes y consisten en marcar el material genético de cada cromosoma con uno o varios fluorocromos, haciéndolos así diferenciables. El espectro de emisión de cada uno es único y así obtenemos cromosomas de diversos colores.  Análisis molecular: la técnica más destacable en este caso es la PCR (reacción en cadena de la polimerasa). Esta técnica se caracteriza por su gran aplicabilidad dado que amplifica secuencias específicas de ADN o ARN, y multiplica por más de 100 el número de copias que se puedan obtener de un fragmento de ADN en concreto, algo muy ventajoso para cualquier estudio que se realice.

3. CLASIFICACIÓN DE LAS ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS NUMÉRICAS Y ESTRUCTURALES Los factores genéticos son las causas mas importantes de anomalías congénicas. Cualquier mecanismo como la meiosis o mitosis puede fallar. Las

anomalías o aberraciones cromosómicas están presentes en el 6% a 7% de todos los cigotos (embriones con célula única).

En las dotaciones cromosómicas pueden producirse dos tipos de cambio:  

Anomalias cromosómicas numéricas Anomalías cromosómicas estructurales

Algunos casos pueden estar presentes ambas, pueden afectar los cromosomas sexuales o los autosomas.

Los factores genéticas inician las anomalías mediante cambios bioquímicos o de otro tipo a nivel subcelular, celular o tisular. Los mecanismos anormales iniciados por los factores genéticos pueden ser idénticos o similares a los mecanismos causales iniciados por un teratógeno.

3.1.

ANOMALIAS CROMOSOMICAS NUMERICAS

Se deben por lo general a una ausencia de disyunción, un error en la división celular en el que no se separan un par de cromosomas o dos cromatidas deun cromosoma durante la mitosis o meiosis. Los cromosomas en las células somaticas son pares en condiciones normales, por lo que se denominan “cromosomas homologos”. Las mujeres sanas tiene 22 pares de autosomas más dos cromosomas X, mientras que los hombres sanos tiene 22 pares de autosomas más un cromosoma X y un cromosoma Y.

3.1.1. ANEUPLOIDÍA: es cualquier desviación del número diploide humano de 46 cromosomas. Un aneploide es una persona con un número de cromosomas que no es múltiplo exacto del número haploide de 23.

A. MONOSOMÍA: Hay pérdida de un cromosoma, suelen morir. Ejm: Síndrome de Turner

B. TRISOMÍA  Trisomía de autosomas: Ausencia de disyunción durante la meiosis a) Trisomía 21 o síndrome de Down b) Trisomía 18 o síndrome de Edwards

c) Trisomía 13 o síndrome de Patau

 Trisomía de cromosomas sexuales: No suele detectarse hasta la pubertad a) Trisomía X b) Síndrome de Klinefelter

C. TETRASOMÍA Y PENTASOMÍA: los cromosomas sexuales extra no acentúan las características sexuales aunque, por lo general, a mayor número de cromosomas sexuales, mayor grado de retraso mental y deterioro físico.

3.1.2. POLIPLOIDE: Es una persona con un número de cromosomas que es múltiplo del numero haploide 23 distinto del número diploide. A. TRIPLOIDÍA: Tipo de poliploidía mas frecuente (69 cromosomas). Puede estar provocada por un fallo de separación del segundo cuerpo polar del ovocito durante la segunda división meiótica. Aunque lo mas probable es que se produzca cuando un ovocito es fecundado por dos espermatozoides (dispermia).

Aunque los fetos triploides puedes nacer vivos, esto es excepcional. Estos recién nacidos mueren a los pocos días por anomalías múltiples y bajo peso al nacer.

B. TETRAPLOIDÍA: La duplicación de cromosomas a 92 tiene lugar probablemente durante la primera división. La división de este cigoto anormal abortan muy pronto y a menudo todo lo que se recupera es un saco coriónico vacío. 3.2.

ANOMALIAS CROMOSOMICAS ESTRUCTURALES

Se deben a la rotura cromosómica seguida de reconstitución en una combinación anormal. La rotura cromosómica puede estar inducida por distintos factores ambientales (radiación, fármacos, drogas, virus, etc.). El tipo de anomalía estructural cromosómica resultante depende de lo que ocurre en los fragmentos rotos.

A. TRANSLOCACIÓN: Transferencia de un fragmento de un cromosoma a un cromosoma homologo. Si dos cromosomas no homologos intercambian fragmentos, se trata de una translocación reciproca.

B. DELECCIÓN: Cuando un cromosoma se rompe puede perderse parte del mismo. Una delección (eliminación) terminal parcial del brazo corto del cromosoma 5 produce el SÍNDROME DE CRI DU CHAT.

C. INVERSIÓN: Aberración cromosómica en la que se invierte un segmento de un cromosoma.  Inversión paracéntrica, está limitada a un solo brazo del 

cromosoma. Inversión pericéntrica, afecta ambos brazos y comprende el centrómero.

D. ISOCROMOSOMAS: La anomalía que produce isocromosomas aparece cuando el centrómero se divide en dirección transversal en lugar de longitudinal.

4. NO DISYUNCIÓN MEIÓTICA Y MITÓTICA En la meiosis, los dos miembros de una pareja de cromosomas homólogos normalmente se separan durante la primera división meiótica, de manera que cada una de sus células hijas recibe un miembro de cada par. Sin embargo, a veces, la separación no tiene lugar (NO DISYUNCIÓN) y los dos miembros de un par se transladan a la misma célula. El resultado de una no disyunción cromosómica es que una célula recibe 24 cromosomas, mientras que la otra recibe 22, en lugar de los 23 que corresponderían normalmente. Cuando, en la fecundación, un gameto con 23 cromosomas se fusiona con un gameto que posee 24 o 22 cromosomas, el resultado es o bien un individuo con 47 cromosomas (TRISOMÍA) o bien un individuo con 45 cromosomas (MONOSOMÍA). La no disyunción, que puede darse durante la primera o segunda división meiótica de las células germinales, puede afectar a los autosomas o a los cromosomas sexuales. En las mujeres, la incidencia de anomalías cromosómicas, incluida la no disyunción, se incrementa con la edad, especialmente a partir de los 35 años.

Ocasionalmente, la no disyunción tiene lugar en la mitosis (NO DISYUNCIÓN MITÓTICA), durante las primeras divisiones celulares de una célula embrionaria. Esto produce MOSAICISMO, con unas células que poseen un número anómalo de cromosomas y otras células normales. Los individuos afectados pueden exhibir algunas o varias de las características de un síndrome particular, dependiendo del número de células afectadas y de cómo se distribuyen. CASOS: 

SÍNDROME DE DOWN (Trisomía del cromosoma 21)



SÍNDROME DE TURNER (Única monosomía compatible con la vida, además está relacionada a la NO DISYUNCIÓN MITÓTICA que produce Mosaicismo)

4.1.

ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS

Una anomalía cromosómica puede ser: 4.1.1. CONSTITUCIONAL: Todos los tejidos ("en todo el individuo") tienen la misma anomalía (Figura). Los errores cromosómicos ocurrieron en el embrión. Estos pudieron ocurrir antes de la fecundación, estando presente en uno de los 2 gametos, o en el cigoto fecundado. Si la anomalía es desequilibrada (si no están presentes las 2 copias de algunos genes, existiendo

1 o 3), el paciente puede presentar 1-

dismorfología y/o 2- malformaciones viscerales, y/o 3- retraso en el desarrollo / psicomotor. Dentro de las “anomalías constitucionales" se incluyen los síndromes cromosómicos innatos, como la trisomía 21 y el síndrome de Turner entre otros.

4.1.2. ADQUIRIDA: Sólo está involucrado un órgano, siendo normales los otros tejidos. El paciente tiene cáncer en el órgano afectado. Dentro de las "Anomalías adquiridas" se incluyen los tumores malignos. (Nota: muchas de las descripciones en este artículo, particularmente las referentes al comportamiento en la Meiosis, cubren la mayoría de los cambios estructurales. Esto es importante para comprender que son pocas las alteraciones que ocurren directamente en el cáncer, aunque algunas de ellas introducirán las condiciones por las que la célula es la diana de otros acontecimientos

que

causan

la

transformación

maligna.

El

término

"constitucional" y "adquirido" son términos bastante generales, y pueden ser aplicados a cualquier cambio encontrado en la práctica clínica. En el contexto de este artículo, el término de Anomalía Adquirida se utilizará exclusivamente en los casos de procesos malignos). 4.1.3. HOMOGÉNEA: Cuando todas las células (estudiadas) poseen la misma anomalía. Ejemplo 1: en un gameto parental ocurre una anomalía constitucional (ejemplo + 21) que se encontrará en cada una de las células del hijo (trisomía 21 homogénea). Ejemplo 2: en una leucemia, podemos encontrar una anomalía adquirida en todas las células de la médula ósea estudiadas (cuando el crecimiento de las células normales es inhibido por el proceso maligno (ejemplo la t(9;22) en la leucemia mieloide crónica (LMC)).

Nota: En la práctica, se dice que una anomalía adquirida es homogénea cuando que no se observan células normales en el cariotipo.

4.1.4. MOSAICO: Cuando sólo algunas células poseen una anomalía mientras que otras células son normales (o poseen otra anomalía). Así, podemos encontrar clones de células con un cambio particular, derivado de una célula original con una anomalía primaria. Ejemplo 1: Después de varias divisiones en el cigoto, ocurre un fenómeno de no-disyunción (ejemplo + 21). Sólo algunas células del embrión (y más tarde de las células del niño) poseerán la anomalía (46, XY/47, XY, +21). Ejemplo 2: Cambios cromosómicos muy comunes en leucemias y otros cánceres. Sólo un porcentaje de las mitosis poseen la anomalía, mientras que las otras células son normales. Pondremos un ejemplo de la leucemia linfoblástica aguda con un clon normal, un clon con un cambio específico, y un tercer clon con cambios adicionales (46, XY / 46, XY, t(4;11) / 46, XY, t(4;11), i(7q) )

.

4.1.5. NUMÉRICA: Cuando existen uno (o más) cromosoma(s) en exceso (trisomía) (ejemplo +21) o pérdida (monosomía) (ejemplo XO si se pierde un gonosoma, o - 5). Nota: En los casos de anomalías numéricas el cariotipo está siempre desequilibrado. 4.1.6. ESTRUCTURAL: Cuando existen cambios estructurales en los cromosomas, no necesariamente acompañado por un cambio numérico. 

Si no hay pérdida o ganancia de material genético el cambio está balanceado.



Si hay deleción y/o duplicación de segmento(s) cromosómicos(s) el cambio está desequilibrado.

4.2.

ANOMALÍAS

CROMOSÓMICAS

-

MECANISMOS

Y

NOMENCLATURA 4.2.1. ANOMALÍAS NUMÉRICAS I. HOMOGÉNEAS A. Homogéneas debido a una no-disyunción meiótica (Figura) A.1. Autosomas 

Una no disyunción en la primera división meiótica produce 4 gametos desequilibrados.



Una no disyunción en la segunda división meiótica produce 2 gametos desequilibrados y 2 gametos normales.



Los gametos con un autosoma extra producen cigotos trisómicos. La mayoría de las trisomías son inviables produciéndose abortos (por ejemplo la trisomía 16), muchas veces tan pronto que el embarazo no es notado. Pocas trisomías son más o menos compatibles con la vida, como por ejemplo las trisomías 21, 13, 18, y 8.



Los gametos nulisómicos (pérdida de un cromosoma) producen monosomías. Las monosomías son más perjudiciales que las trisomías y en casi todas se produce un aborto temprano. La única monosomía en humanos que puede ser compatible con la vida es la monosomía 21, pero esta es todavía una situación discutible.



La no-disyunción puede afectar a cada par de cromosomas y raras veces más de un par puede estar involucrado en la misma meiosis celular (la no disyunción múltiple afecta la mayoría de las veces a los gonosomas).



La no-disyunción no es un proceso raro, pero ocurre generalmente debido a una eliminación espontánea y temprana de la mayoría de las concepciones desequilibrados.



Utilizando el dibujo como referencia, recordemos que, en el esperma de los hombres están presentes los 4 tipos de gametos. En las mujeres, sólo 1 de los tipos (presumiblemente seleccionado al azar en cada ocasión) que participará en la fecundación, los otros tres serán eliminados en los cuerpos polares.

A.2. Gonosomas Los gonosomas desequilibrados son mucho menos perjudiciales, pudiéndose producir varias trisomías, así como la monosomía X, (debe existir siempre al menos un cromosoma X para que sea viable). Tabla: Se muestran los cigotos producidos por cada tipo de gameto: Las casillas vacías indican no viabilidad. Las casillas XX y XY con ° son cigotos normales formados de gametos normales. Las casillas con* son cigotos normales formados de gametos desequilibrados.

gametos O

Y

O

X

XY

X

XY*

YY

XX

XYY

XXY

XXYY

XX*

XYY

XXY

XXYY

XXX

XXYY

XXXY

X

X

XY°

XX°

XXY

XYY

XX

XX*

XXY

XXX

XXXY

XXYY XXXX

XXXXY

XXX

XXX

XXXY

XXXX

XXXX

XXXX XXXXY XXXXX

XXXXY

XXXXX

B. Homogéneas debido a una anomalía en la fecundación 

Produce poliploidía



Las poliploidías más frecuentes son las triploidías, 3n = 69 cromosomas: por ejemplo 69, XXX, o 69, XXY, o 69, XYY. En los abortos espontáneos encontramos las trisomías en el 20% de los casos. Hay casos en los que pueden llegar a nacer, pero el bebé muere en poco tiempo. Los mecanismos para la formación de triploides son: o diginía: no expulsión del segundo cuerpo polar. o diandría: fecundación de 1 oocito I por 2 espermatozoides. La diandría es 4 veces más frecuente que la diginía.



Un tetraploide, posee 4n = 92 cromosomas. En los abortos espontáneos encontramos las tetraploidías en el 6% de los casos. En la bibliografía hay descritos muy pocos nacidos vivos y todos con una muerte muy temprana.



Las molas hidatídicas son normalmente poliploides.



De esta manera, estos errores en la fecundación representan acerca del 2 al 3% de los huevos fecundados.

B.1. MOSAICISMO 

Un mosaico está formado por 2 (o más) líneas celulares caracterizadas por poseer diferente(s) cromosomas. Esta línea celular puede venir de 1 solo cigoto. (Recordamos que en un mosaico se observan varios clones, como en el ejemplo de un mosaico de trisomía 21: 46, XY / 47, XY, +21).



Las anomalías numéricas se deben normalmente a una no disyunción mitótica: una célula hija tendrá ambas cromátidas de uno de su homólogo y del otro ninguna; por lo tanto el primero será trisómico, y el último monosómico.

Nota: La viabilidad de las dos células hijas puede diferir. En el ejemplo mencionado anteriormente de la trisomía 21, el clon monosómico del par 21 no es viable y ha desaparecido. 

El fenotipo de los individuos mosaicos que sobreviven se ve más o menos afectado de acuerdo a la proporción de sus clones.



La variabilidad de la proporción de los clones está afectada por los siguientes factores: o La precocidad del proceso. Por ejemplo en un proceso cigótico (45, X / 47, XXX) sin células con 46 cromosomas; o en un proceso post-cigótico (45, X / 46, XX / 47, XXX). Si las células 46, XX son las más numerosas, la anomalía debe haber ocurrido tarde en el desarrollo; si esta ocurrió en la célula 32, o en la célula 64, todo, nada o parte del embrión podrá estar afectado, desde esta etapa, las células destinadas a la línea inicial, y por consiguiente el propio embrión ha sido segregado, y la alteración debe estar encerrada a la membrana o a la placenta.



La

distribución

de

las

líneas celulares durante

la

embriogénesis. En este caso, la proporción de los clones variará de un órgano a otro. 

in vivo la selección presiona los diferentes clones (esto puede producirse in vitro, cuando la línea celular tiene diferentes cinéticas).

o No se debe confundir mosaico con quimera. En una quimera, las células originan dos (o más) cigotos. Estos se producen por: 

mezcla, o intercambio de células, de diferentes cigotos (por ejemplo la fusión temprana de 2 embriones).



Circulación de sangre cruzada entre gemelos dicigóticos con injerto de sangre de progenitores.

o Singamia:

fecundación

no

normal

(por

ejemplo

2

espermatozoides, el oocito, más el Segundo cuerpo polar, forman un individuo XX/XY llamados "2 padres y 2 madres") o En las quimeras, las 2 poblaciones celulares pueden o no tener diferentes cariotipos, sin embargo los genes son diferentes.

Nota: Los mosaicismos son frecuentes en los procesos malignos, bien porque se puedan cariotipar células normales, o porque el clon maligno produce sub-clones con anomalies adicionales (evolución clonal).

4.2.2. ANOMALÍAS ESTRUCTURALES

En los cromosomas pueden aparecer roturas, y roturas terminales que pueden reunirse de varias maneras: 

Ambas roturas en el mismo lugar: restitución



o, en el caso de 2 (o más) roturas, con reordenamientos que producen una alteración estructural (intercambio).



Las roturas iniciales que afectan a nivel del ADN son procesos que ocurren con frecuencia. Entonces se producen mecanismos de reparación del ADN. Por diferentes motivos, esta reparación es insuficiente en los Síndromes de inestabilidad cromosómica.



Lo más frecuente es que la rotura ocurra en una secuencia no codificante, y no se produzca una mutación como resultado.



La rotura inicial puede ocurrir en cualquier lugar, incluso en los brazos cortos de los cromosomas acrocéntricos.



Finalmente, lo que es muy importante para el individuo, es retener 2 copias (normales) de cada gen, ni más, ni menos. En particular esto es muy importante en el embrión, donde el equilbrio genético es vital para un desarrollo normal. Los embriones con anomalies constitucionales desbalanceadas tienen 1 o 3 copias de todos los genes, por lo que se obtiene un desarrollo anormal. Nota: no es necesario un desbalance total de genes para el funcionamiento y diferenciación de muchas células de tejidos. Sin embargo, un desbalance relativamente pequeño puede tener consecuencias, siempre en las células somáticas. Un ejemplo de este caso es el gen del Rb, implicado en la formación del retinoblastoma. Los individuos normales llevan 2 copias funcionales, pero una de estas puede ser inactivada por una mutación o ser eliminada (pérdida de heterocigosidad) y la célula continúa su función normal, a través del alelo normal (el cuál está ahora activo como un gen

supresor de tumores). La pérdida del segundo alelo por eliminación (o mutación) da lugar a la formación del tumor. 

Es importante que las 2 copias de un gen estén normales: La rotuta podría ocurrir en el dominio del gen, donde una mala unión puede inactivarlo, activarlo, o perder la actividad en el momento del error, o producir un gen híbrido cercano a un oncogen, producido por una proteína de fusión con propiedades de oncogenes (ver Hemopatías Malignas).

Nota: Muchas de las alteraciones estructurales formadas son células letales, y son eliminadas pronto por la población celular. Por esta razón sobreviven y son transmitidas, las más frecuentes son translocaciones, pequeñas inversiones y deleciones. Nota: Los reordenamientos de los cromosomas que son transmitidos se denominan cromosomas derivativos (der) y son nombrados

según

el

centrómero

que

portan.

Así,

una

translocación recíproca entre los cromosomas 7 y 14 resultará como un der(7) y un der(14).

A. Principales anomalias estructurales

5. TRANSLOCACIÓN CROMOSÓMICA En genética, una translocación cromosómica es una anomalía cromosómica causada por reordenamiento de piezas entre cromosomas no homólogos. Una

fusión de genes puede ser creado cuando la translocación se une a dos genes separados de otro modo, la aparición de los cuales es común en el cáncer. Se detecta en la citogenética o un cariotipo de las células afectadas. Hay dos tipos principales, de reciprocidad y de Robertsonian. Además, las translocaciones pueden ser equilibradas o desequilibradas. 5.1.

Translocación equilibrada

Se produce cuando una región cromosómica cambia de posición en el genoma, pero el número de copias de dicha región se mantiene. Las personas que tienen este tipo de translocaciones pueden o no estar afectadas (como en el caso de la leucemia mieloide crónica) 5.2.

Translocación desequilibrada

En este caso sí se produce un cambio en el número de copias. Por ejemplo, las dos copias del cromosoma 4 se mantienen intactas pero además encontramos un fragmento del cromosoma 4 en el cromosoma 14. En estos casos sí suele haber enfermedad.

5.3.

Las translocaciones recíprocas

Las translocaciones recíprocas son por lo general un intercambio de material entre cromosomas no homólogos. Las estimaciones de la incidencia de aproximadamente 1 de cada 500 a 1 de cada 625 recién nacidos humanos.

Tales desplazamientos son generalmente inofensivas y se pueden encontrar a través del diagnóstico prenatal. Sin embargo, los portadores de translocaciones recíprocas balanceadas han aumentado los riesgos de la creación de gametos con translocaciones cromosómicas desequilibradas conducen a abortos involuntarios o niños con anomalías. El asesoramiento genético y las pruebas genéticas a menudo se ofrecen a las familias que pueden llevar a una translocación. La mayoría de portadores de translocaciones equilibradas son saludables y no tienen ningún síntoma. Sin embargo, alrededor del 6% de ellos tienen una serie de síntomas que pueden incluir el autismo, discapacidad intelectual o anomalías congénitas. Un gen interrumpido o desregulado en el punto de interrupción de la portadora de la translocación es probable que la causa de estos síntomas. Es importante distinguir entre translocaciones cromosómicas que ocurren en la gametogénesis, debido a errores en la meiosis, y translocaciones que ocurren en la división celular de las células somáticas, debido a errores en la mitosis. Los resultados anteriores en una anomalía cromosómica ofrecen en todas las células de la progenie, como en portadores de translocación. Translocaciones somáticas, por otra parte, dan como resultado anomalías sólo aparecen en la línea celular afectada, como en la leucemia mielógena crónica con la translocación del cromosoma Filadelfia. 5.4.

Translocaciones Robertsonianas

Este tipo de reorganización implica dos cromosomas acrocéntricos que se fusionan cerca de la región del centrómero con la pérdida de los brazos cortos. El cariotipo resultante en los seres humanos deja sólo 45 cromosomas, ya que dos cromosomas se han fusionado. Esto no tiene ningún efecto directo sobre el fenotipo ya que los únicos genes en los brazos cortos de acrocéntricos son comunes a todos ellos y están presentes en número de copias variable. Translocaciones Robertsonianas han visto la participación de todas las combinaciones de cromosomas acrocéntricos. La translocación más común en los seres humanos implica los cromosomas 13 y 14 y se observa en aproximadamente 0,97/1000 recién nacidos. Los portadores de translocaciones

Robertsonianas no están asociados con ninguna anomalía fenotípicas, pero hay un riesgo de gametos desequilibrados que conducen a abortos involuntarios o descendencia anormal. Por ejemplo, los portadores de translocaciones Robertsonianas implican cromosoma 21 tienen una mayor probabilidad de tener un hijo con síndrome de Down. Esto se conoce como un 'Downs translocación. Esto es debido a una mala segregación durante la gametogénesis. La madre tiene un mayor riesgo de transmisión que el padre. Translocaciones Robertsonianas implican cromosoma 14 también llevan un pequeño riesgo de disomía uniparental 14 debido a trisomía rescate. PAPEL EN LA ENFERMEDAD Algunas enfermedades humanas causadas por los desplazamientos son: 

Cáncer: varias formas de cáncer son causados por translocaciones adquiridos; este ha sido descrita principalmente en la leucemia. Las translocaciones también se han descrito en neoplasias malignas sólidas tales como el sarcoma de Ewing.



Infertilidad: uno de los aspirantes a padres lleva una translocación balanceada, donde el padre es asintomática, pero los fetos concebidos no son viables.



El síndrome de Down se produce en una minoría de los casos por una translocación Robertsonian del cromosoma 21 brazo largo en el brazo largo del cromosoma 14.

6. DELECCIÓN Una deleción, en genética, es un tipo especial de anomalía estructural cromosómica que consiste en la pérdida de un fragmento de ADN de un cromosoma. Esta pérdida origina un desequilibrio, por lo que las deleciones están incluidas dentro de las reordenaciones estructurales desequilibradas. El

portador de una deleción es monosómico respecto a la información génica del segmento correspondiente del homólogo normal, por eso en ocasiones las deleciones son denominadas monosomías parciales. El origen de las deleciones puede ser una sencilla rotura cromosómica y pérdida del segmento acéntrico. En ciertos casos, las deleciones son el resultado de un entrecruzamiento desigual entre cromosomas homólogos o cromátidas hermanas mal alineados. También se pueden producir en la descendencia por segregación anormal de una translocación o una inversión equilibradas de los progenitores.

Deleción de un cromosoma.

6.1.

Tipos de deleciones

Las deleciones pueden ocurrir en cualquier parte del cromosoma. Según donde tenga lugar la pérdida del material genético se pueden clasificar en: 

Deleción proximal: El segmento de ADN ausente se encuentra cerca del centrómero.



Deleción distal: La pérdida del material genético tiene lugar cerca de los telómeros.

Según el número de puntos de rotura en el cromosoma: 

Deleción terminal: Se produce solo una rotura en el cromosoma y todo el material genético se pierde desde la misma.



Deleción intersticial: Hay dos puntos de rotura en el brazo del cromosoma. El material genético entre los mismo está usente y las partes restante del cromosoma se fusionan provocando un acortamiento del brazo pero con el mismo principio y fin.

Algunas deleciones son tan pequeñas que no pueden ser apreciadas al microoscopio óptico y son denominadas microdeleciones. 6.2.

Incidencia

Las deleciones autosómicas citogenéticamente visibles tienen una incidencia de aproximadamente 1/7.000 nacidos vivos. Las deleciones submicroscópicas más pequeñas detectadas mediante análisis con micromatrices son mucho más frecuentes, si bien aún no se ha determinado el significado clínico de estas microdeleciones. 6.3.

Consecuencias

Como consecuencia clínica se refleja la haploinsuficiencia, es decir, la incapacidad de la copia única del material genético para llevar a cabo las funciones que normalmente efectúan las dos copias. Las consecuencias parecen depender del tamaño del segmento delecionado y del número y funciones de los genes que contiene la deleción de material genético puede afectar desde un solo nucleótido (deleción puntual) a grandes regiones visibles citogenéticamente.

La deleción de un gen o de parte de un gen puede ocasionar una enfermedad o una anomalía. Entre éstas destacan las siguientes: 

Síndrome del maullido del gato (deleción del brazo corto del cromosoma 5)



Síndrome de Prader-Willi (deleción del brazo largo del cromosoma 15)



Síndrome de Angelman (deleción de una región del cromosoma 15)



Síndrome deleción 22q13 (deleción del extremo distal del brazo largo del cromosoma 22)

BIBLIOGRAFÍA 

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