Cerebro funcional
Jorge marquet CEREBRO FUNCIONAL Cerebro Funcional Medicina-Investigación © 2011, Jorge Marquet Editorial Dunken Ciuda
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Jorge marquet
CEREBRO FUNCIONAL
Cerebro Funcional Medicina-Investigación © 2011, Jorge Marquet Editorial Dunken Ciudad Autónoma Buenos Aires CABA República Argentina Primera Edición de este Formato: Abril 2011 ISBN 978-950-12-9403-3 Queda hecho el depósito que previene la ley 11.723 Construído para formato virtual en la Argentina
Cerebro Funcional
Jorge Marquet
A mis viejos A Mirta A Mario
INDICE
Introducción 12345-
Neuroquímica Neuroinmunología Neurogenética Neuroimágenes Psiquiatría Basada en la Evidencia
Introducción Existen esencialmente dos tipos de marcadores, los que son de rasgo y los que son de estado. Los marcadores de rasgo son aquellos que determinan si la persona en estudio presenta carga genética, heredada de sus antecesores para padecer algún tipo de enfermedad, que puede estar ya en desarrollo o bien puede ser un portador sano. Se utilizan cuando se conoce la preexistencia de la enfermedad en algún antecesor y nos informan si la patología ha sido transmitida hereditariamente o no. Los marcadores de estado son aquellos que determinan el estadio en el que se encuentra una determinada enfermedad y como va evolucionando la misma. Sirven para realizar el diagnóstico y para evaluar la eficacia de la medicación elegida para realizar la corrección de la avería neuroquímica. Con ellos podemos saber cuando hay que empezar a medicar y con que tipo de molécula, cuando hay que modificar las dosis de las mismas y cuando ya se puede suspender la medicación porque la rectificación de los receptores ya se ha producido. Ejemplos de marcadores de rasgo son: Bialelo e4-e4 de la APO E para la enfermedad de Alzheimer. Bialelo e3-e4 de la APO E para la demencia vascular. Bialelo e2-e4 de la APO E para los trastornos de ansiedad. Alfa 1 anti quimotripsina para la enfermedad de Parkinson. Inmunoglobulina D para el trastorno bipolar. Glucosa 6 fosfato dehidrogenasa para el ADHD. Ejemplos de marcadores de estado son por ejemplo: Interleuquina 2R para la psicosis. Alfa 1 antitripsina para los trastornos de ansiedad. Inmunoglobulina A para los trastornos depresivos. Complemento C3 y C4 para la enfermedad de Parkinson. Beta amiloide 1/42 para la enfermedad de Alzheimer. Apo B para la demencia vascular. Superóxido dismutasa para la demencia oxidativa Inmunoglobulina M para el ADHD. Ninguno de ellos es excluyente y determinante de un diagnóstico pero asociados con otros marcadores que constituyen un verdadero perfil neuroquímico y que veremos más adelante para cada patología sí permiten hacer un diagnóstico preciso. (Marquet J. y cols. 2004) También puede resultar muy útiles las neuroimagenes como marcadores de rasgo y de estado, ya que las alteraciones estructurales presentes en una tomografía computada o en una resonancia magnética nuclear constituirían marcadores de rasgo mientras que las alteraciones funcionales presentes en la tomografía por emisión de fotón único, en la resonancia magnética espectroscópica, en la resonancia magnética tractográfica o en la resonancia magnética funcional constituirían marcadores de estado. (Marquet J. y cols. 2009)
Neuroquímica Desde hace más de treinta años los investigadores están tratando de relacionar los defectos en la biología, estructura cerebral, mecanismos moleculares, mutaciones genéticas y alteraciones proteicas cerebrales con las patologías del estado de ánimo. (Marquet J. y cols. 2005) De esta manera primero fue la psiquiatría biológica la que nos orientó hacia las alteraciones en la síntesis y metabolismo de las monoaminas y sus precursores justificando de este modo las patologías psiquiátricas según el tenor de monoaminas en la hendidura sináptica. (Marquet J. y cols. 2005) Fue luego la psiquiatría molecular, quien nos permitió conocer las estructuras de las proteínas transmembranales denominadas receptores y los delicados mecanismos de exocitosis y del quantum de la exocitosis, explicando las alteraciones en el estado de ánimo como consecuencia de la disfunción de éstos delicadísimos procesos. (Marquet J. y cols. 2005) La psiquiatría genética pregenómica nos adelantó la existencia de complicados mecanismos de señalización intraneuronal e intranuclear, al mismo tiempo que la existencia de procesos de señalización retrógrados que luego darían origen a las investigaciones referentes a los procesos de neurogénesis. (Marquet J. y cols. 2005) Posteriormente y a finales del siglo pasado, la psiquiatría genética post genómica apoyándose en las conclusiones del Proyecto Genoma Humano, comenzó a describir mutaciones genéticas relacionadas directamente con las diversas patologías psiquiátricas. (Marquet J. y cols. 2005) Y hoy en día, estamos avanzando las épocas de investigación correspondientes a la psiquiatría proteómica, en donde está quedando en claro que no son solamente las mutaciones en determinados genes las que alteran el funcionamiento cerebral sino las fallas en los sistemas proteicos para los cuales codifican específicamente esos genes que se encuentran mutados. (Marquet J. y cols. 2005) Pero éstos avances en la investigación no solo pueden ser aprovechados para el entendimiento y la resolución de patologías psiquiátricas ya instauradas, sino muy por el contrario pueden ser utilizados para realizar una verdadera prevención en cuanto a mantener un óptimo funcionamiento, biológico, molecular y proteico de las neuronas y de ésta manera conseguir un alto rendimiento cerebral. (Marquet J. y cols. 2005) Los elementos fundamentales a nuestro alcance, hoy en día, para lograr el objetivo anteriormente descripto, se fundamentan en los dosajes de marcadores cerebrales de vida neuronal y de sufrimiento neuronal, marcadores precoces de determinadas patologías que involucran procesos de neurodegeneración o de anoxia o hipoflujo, marcadores de oxidación intraneuronal que permiten establecer la instauración de determinados estadios iniciales de neurodestrucción, herramientas neurofisiológicas que nos orientan acerca del funcionamiento eléctrico cerebral a nivel cortical, neuroimágenes como la tomografía axial computarizada (TAC), la tomografía por emisión de fotón único (SPECT), la tomografía por emisión de positrones (PET) y la resonancia magnética funcional, tractográfica, angiográfica y espectroscópica, los
laboratorios del sueño tan importantes a la hora de la regulación de los relojes biológicos circadianos, ultradianos e infradianos, las pruebas de laboratorio neuroendócrinas tendientes a evaluar la interrelación entre los sistemas nerviosos y glandulares, las evaluaciones del sistema inmune y del sistema neuropeptidérgico, todos ellos asociados constituyendo una verdadera gama de prevención a nivel neuropsicoendocrinoinmunopeptidérgico. (Marquet J. y cols. 2005) La desregulación de los receptores cerebrales específicos para cada monoamina, constituye la génesis de las alteraciones del estado de ánimo. (Marquet J. y cols. 2005) La aparición de elementos químicos dimetilados en la circulación cerebral, determina la aparición de las alteraciones sensoperceptuales propias de los procesos psicóticos. (Marquet J. y cols. 2005) La determinación de factores de sufrimiento neuronal, alteraciones proteicas cerebrales, fragmentos inflamatorios, disminución de antioxidantes endógenos naturales están marcando la peligrosidad relacionada con el inicio de una enfermedad neurodegenerativa. (Marquet J. y cols. 2005) El mal funcionamiento de los sistemas o ejes hipocampo-hipotálamo-glandulares estarán relacionados con todas las alteraciones de distress y ansiedad que conducirán en la cronicidad al trastorno del estado de ánimo y probablemente al pésimo rendimiento cognitivo-conductual. (Marquet J. y cols. 2005) Las alteraciones en los niveles inmunológicos y peptidérgicos se relacionarán directamente con la ausencia de los frenos naturales establecidos por las citoquinas y las interleukinas en los procesos pre establecidos de neuromodulación, en los mecanismos de reforzamiento al uso de sustancias y adicciones y en lo referente a los filtros centrales cerebrales del dolor. (Marquet J. y cols. 2005) Es por todo lo expuesto anteriormente que la obtención del alto rendimiento cerebral no solamente se basa en procesos de diagnóstico y prevención permanentes sino que una vez determinada la alteración de cualquiera de sus complicados componentes, la manera de solucionar dicha alteración, no debe ser de ninguna manera empírica, sintomática o caprichosa, sino por el contrario tendiente a corregir la falla neuroquímica, neurobiológica, neuroendócrina, neuroinmune o neuropeptidérgica, utilizando la medicación adecuada, que hoy en día gracias a las moléculas de diseño actuará como un bisturí químico, sin necesidad de alterar o modificar ninguno de los sistemas no dañados, y por otra parte gracias a los estudios anteriormente detallados, pudiendo evaluar exactamente el tiempo de uso necesario de dichas moléculas, con la principal finalidad de no dejar a los pacientes medicados indefinidamente. (Marquet J. y cols. 2005) O sea, que lo que podríamos llamar, proyecto de alto rendiminto cerebral, se encontraría basado y fundamentado principalmente, en el uso criterioso de las herramientas que nos aporta la neuroquímica, la neurobiología, la neurofisiología y las neuroimágenes, con la finalidad de realizar una verdadera prevención y neuroprotección de todas las personas sometidas a la cotidiana agresión de las presiones y los tóxicos. (Marquet J. y cols. 2005)
La psiquiatría biológica durante años investigó la química y la biología de la glía, del interior de la neurona presináptica y de la misma hendidura sináptica, con la finalidad de encontrar explicaciones para los cambios en el estado de ánimo y las patologías relacionadas con los mismos. (Marquet J. y cols. 2005) Así fue como determinó la importancia del funcionamiento íntegro de la biofase, constituida por el axón de la neurona presináptica enfrentándose con los árboles dendríticos de la neurona postsináptica, dejando entre sí una brecha denominada hendidura sináptica y alimentando a todo el sistema, anteriormente mencionado, por medio de la glía. (Marquet J. y cols. 2005) Esta glía es la responsable de vehiculizar el oxígeno, el flujo y los nutrientes necesarios para que se desarrollen los procesos neuroquímicos necesarios intraneuronales. (Marquet J. y cols. 2005) Los nutrientes, fundamentalmente aminoácidos esenciales, deben ser incorporados con la dieta, y son ellos los que actúan como precursores, a partir de los cuales se metabolizarán las monoaminas cerebrales, los aminoácidos excitatorios e inhibitorios y los neuromoduladores. (Marquet J. y cols. 2005) La fenil alanina actúa como precursor de las catecolaminas, adrenalina, noradrenalina y dopamina. (Marquet J. y cols. 2005) El L-triptofano es el precursor de las indolaminas, tal como la 5 hidroxi triptamina o serotonina. (Marquet J. y cols. 2005) La histidina funciona como precursor de las imidazolaminas, fundamentalmente la histamina. (Marquet J. y cols. 2005) Y, finalmente es la arginina el precursor principal del óxido nítrico. (Marquet J. y cols. 2005) Los aminoácidos cerebrales excitatorios, glutamato y aspartato e inhibitorios, ácido gama amino butírico, encuentran su precursor en el ciclo de Krebs mitocondrial, a partir del ácido alfa ceto glutárico. (Marquet J. y cols. 2005) Los precursores anteriormente mencionados, por un proceso de difusión pasiva, atraviesan la membrana plasmática neuronal y son captados por el retículo endoplásmico rugoso, que comienza a elaborarlos, para terminar con dicha tarea en el interior del aparato de Golgi. (Marquet J. y cols. 2005) Desde allí ya salen empaquetados en las vesículas de almacenamiento, que tendrán como función principal, permitir que en su interior se realicen las largas cadenas metabólicas de síntesis de las monoaminas, mientras avanzan, montadas en los microtúbulos y neurofilamentos, que constituyen el citoesqueleto neuronal, hacia la membrana plasmática presináptica. (Marquet J. y cols. 2005) Para que las pesadas elaboraciones metabólicas de las monoaminas se lleven a cabo, es necesaria la integridad de los sistemas enzimáticos de las hidrolasas y de las decarboxilasas. (Marquet J. y cols. 2005)
El avance de la vesículas de almacenamiento se lleva a cabo en un solo sentido, o sea, por todo el axón, hacia la hendidura sináptica, mientras que, también montadas sobre el citoesqueleto, las mitocondrias se mueven en ambos sentidos, o sea hacia la hendidura sináptica y hacia el cuerpo neuronal, con la función de otorgar la energía necesaria, a partir de moléculas de adenosín trifosfórico, para permitir la metabolización de las monoaminas desde sus precursores hasta sus metabolitos principales, las cuales se detallan a continuación. (Marquet J. y cols. 2005) En el caso de las catecolaminas, a partir de su precursor la fenil alanina, puede seguir dos vías de metabolización, según actúe una hidroxilasa, que la metabolizará hacia fenil etil amina, la cual por acción de la mono amino oxidasa terminará en el metabolito final ácido fenil acético. (Marquet J. y cols. 2005) Pero si actúa una decarboxilasa, se metabolizará hacia tirosina que por intervención de la tirosina hidroxilasa pasará a L-dopa, la cual por acción de la dopa decarboxilasa se convertirá en dopamina. (Marquet J. y cols. 2005) Desde aquí la cadena metabólica vuelve a dividirse, según actúe la dopamina beta hidroxilasa que la convierte en noradrenalina o la mono amino oxidasa que nos otorgará el metabolito final de la dopamina que es el ácido homovainíllico. (Marquet J. y cols. 2005) La noradrenalina a su vez por acción de la mono amino oxidasa otorgará dos metabolitos finales, uno central el 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol o mopeg y otro periférico el ácido vainillín mandélico. (Marquet J. y cols. 2005) Pero si sobre la noradrenalina actúa la catecol o metil transferasa como enzima transmetilante, y la sulfo adenosil metionina otorga un grupo metilo, se obtendrá una neurohormona que es la adrenalina. (Marquet J. y cols. 2005) En el caso de las indolaminas, el precursor es el triptofano, sobre el cual puede actuar la triptofano decarboxilasa y convertirlo en triptamina, la cual por acción de la mono amino oxidasa se transformará en ácido indol acético. (Marquet J. y cols. 2005) Pero si sobre el precursor actúa la triptofano hidroxilasa, lo convertirá en 5 hidroxi triptofano, que a su vez por acción de la 5 hidroxi triptofano decarboxilasa se transformará en 5 hidroxi triptamina o serotonina, sobre la cual actuará la mono amino oxidasa para otorgar el metabolito final de las indolaminas que es el ácido 5 hidroxi indol acético. (Marquet J. y cols. 2005) La acetil colina presenta como precursores a la fosfatidil colina y a la colina propiamente dicha, sobre las cuales actúan la acetil coenzima A y la colina acetil transferasa para originar el metabolito principal la acetil colina, la cual se va a degradar por la acción de la acetil colinesterasa a nivel central y por la butiril colinesterasa a nivel periférico, desdoblándola en sus metabolitos finales acetato y colina, que reingresarán al ciclo de síntesis. (Marquet J. y cols. 2005) Los aminoácidos cerebrales se sintetizan a partir del ciclo tricarboxílico de Krebs, presentando como precursor al ácido alfa ceto glutárico, el cual por una reacción de
aminación y por acción de la glutaminasa da origen al ácido glutámico, principal aminoácido cerebral excitatorio, sobre éste actuará la enzima glutamato decarboxilasa y lo metabolizará hacia ácido gama amino butírico, principal aminoácido cerebral inhibitorio, sobre el cual se llevará a cabo una reacción de aminación transformándolo en hemialdehido succínico, volviendo a ingresar al ciclo de Krebs como ácido succínico. (Marquet J. y cols. 2005) Las imidazolaminas tienen como precursor a la histidina que por acción de la histidina decarboxilasa se metaboliza hacia histamina, la cual por la acción de una deamino oxidasa se convertirá en su metabolito final el ácido imidazolacético. (Marquet J. y cols. 2005) Pero si sobre la histamina actúa una enzima metil transferasa dará origen a la metil histamina que por acción de la mono amino oxidasa se convertirá en ácido metil amidazolacético. (Marquet J. y cols. 2005) Con respecto al óxido nítrico, presenta como precursor a la arginina, la cual combinada con oxígeno y por acción de la enzima óxido nítrico sintetasa se convertirá en óxido nítrico que por acción de la óxido nítrico convertasa otorgará su metabolito final el nitrosonio el cual es un potente neuroprotector. (Marquet J. y cols. 2005) Pero puede ocurrir que el óxido nítrico libere un electrón de su fórmula química y se transforme en peroxinitrilo, configurando el mayor tóxico neuronal existente. (Marquet J. y cols. 2005) Una vez que las vesículas de almacenamiento toman contacto con la membrana plasmática presináptica, en presencia de suficiente cantidad de calcio iónico y en el momento de la despolarización de la membrana, las vesículas se abren y la membrana permite la formación de un canal, por donde se va a producir la salida de los metabolitos principales de las monoaminas, proceso denominado exocitosis, hacia la hendidura sináptica. (Marquet J. y cols. 2005) Entonces en la hendidura encontramos distintos tenores de acetil colina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, histamina, ácido glutámico, ácido gama amino butírico, serotonina y óxido nítrico, y fue basándose en esto que en determinado momento los investigadores, plantearon la teoría de la neurotransmisión y atribuyeron a los defectos de dicha neurotransmisión la aparición de distintos niveles de monoaminas en la sinapsis, considerando que aquí estaba la explicación a las alteraciones del estado de ánimo. (Marquet J. y cols. 2005) Se propone entonces, que el aumento de éstas sustancias químicas en la hendidura sináptica era la responsable de los cuadros de euforia y de manía, mientras que su descenso correspondía con los episodios depresivos. (Marquet J. y cols. 2005) De esta manera se empezó a estudiar minuciosamente cada una de las características de éstas monoaminas y a observar como intervenían en los procesos fisiológicos cerebrales. (Marquet J. y cols. 2005)
Se atribuye entonces a la noradrenalina participación en la ansiedad motora, en la inquietud, en el temblor, en la hipersexualidad y en las conductas de hiperfagia. (Marquet J. y cols. 2005) A la adrenalina se la emparenta con la angustia somática y existencial, con la taquicardia, con las palpitaciones, con los miedos, con los temblores, con la hipersudoración, con el colon irritable y con la sensación de falta de aire y la frecuencia miccional. (Marquet J. y cols. 2005) Es responsabilidad de la dopamina, las apetencias y los deseos, a tal punto que se la describe como la monoamina del peligro, las alteraciones senso perceptuales, las conductas adictivas, las situaciones de riesgo y las funciones cognitivas, sobre todo de planeamiento del contenido y curso del pensamiento. (Marquet J. y cols. 2005) La acetil colina cumple la función de garantizar el sueño rem, de realizar tareas de neuroprotección y plasticidad neuronal, funciones de cognición y fijación de memoria, y por sobre todo de director de orquesta de la neurotransmisión, como neuromodulador por exelencia, ya que en cantidades fisiológicas regula en baja a las monoaminas neurotóxicas tales como noradrenalina, adrenalina, dopamina, ácido glutámico e histamina, y regula en alza a las neuroprotectoras tales como serotonina, ácido gama amino butírico y óxido nítrico. (Marquet J. y cols. 2005) Serotonina tiene participación en estado de ánimo, ansiedad, cognición, impulsividad, agresividad, intentos suicidas, miedos, pánicos, compulsiones, obsesiones, alimentación, al haber gran cantidad de neuronas serotoninérgicas en los núcleos supraópticos y supraquiasmáticos, tiene a su cargo el manejo de los relojes biológicos, infradianos, ultradianos y circadianos, tales como sueño-vigilia, actividad-reposo, sexualidad-frigidez, hambre-saciedad. (Marquet J. y cols. 2005) A la histamina se le atribuyó participación en los procesos cognitivos tales como atención, concentración y memoria, en los procesos de ansiedad y en los procesos de plasticidad sináptica. (Marquet J. y cols. 2005) El ácido glutámico participa necesariamente en todos los procesos de fijación de memoria tales como potenciación a largo plazo, potenciación a corto plazo y depresión a corto plazo, tiene que ver con la plasticidad sináptica, el crecimiento axónico y dendrítico, y es el responsable de todas las respuestas cerebrales rápidas, como así también en cantidades excesivas es el causante de los procesos de neurotoxicidad y neurodegeneración calcio dependientes tan frecuentes en la demencias. (Marquet J. y cols. 2005) El ácido gama amino butírico relacionado con los procesos de ansiólisis presentando un sitio de unión con las benzodiacepinas en sus receptores, responsable de todas las respuestas cerebrales inhibitorias rápidas, y con acción neuroprotectora por regular la entrada de calcio a nivel de los receptores glutamatérgicos n-metil d-aspartato. (Marquet J. y cols. 2005) El óxido nítrico único neurotransmisor gaseoso retrógrado tiene a su cargo todos los procesos de fijación de memoria, de plasticidad sináptica de neuroprotección y
actualmente demostrado una participación especial en los mecanismos de neurogénesis hipocampal. (Marquet J. y cols. 2005) Por último a los neuropéptidos se les atribuye participación en los mecanismos del dolor, de la alimentación y de las adicciones, como así también como la regulación de los firing neuronales de liberación o síntesis de la mayoría de las monoaminas cerebrales. (Marquet J. y cols. 2005) Con respecto a la explicación de los cuadros psicóticos, se planteó la teoría de la dimetilación cerebral. (Marquet J. y cols. 2005) Esta teoría se basa en que una determinada sustancia química, a causa de la acción de una enzima transmetilante, modifica su estructura química y su actividad, tomando un grupo metilo, del dador universal de metilos, la sulfo adenosil L-metionina y lo incorpora a su fórmula, dando origen a sustancias dimetiladas anormales que no deben hallarse en la química cerebral. (Marquet J. y cols. 2005) Tales sustancias son, la dimetil serotonina o bufotenina, que se forma a partir de sumar un grupo metilo a la 5 hidroxi triptamina. (Marquet J. y cols. 2005) La ortho metil bufotenina, que es una sustancia trimetilada, porque suma un grupo metilo más a la estructura química de la bufotenina. (Marquet J. y cols. 2005) La 3-4 dimetil triptamina que suma un grupo metilo a partir de la triptamina, producto de la decarboxilación del L-triptofano. (Marquet J. y cols. 2005) Y finalmente, la 3-4 dimetoxi fenil etil amina, que suma un grupo metilo a partir de la dopamina. (Marquet J. y cols. 2005) Fue Edmundo Fisher quién se encargó de demostrar que estas sustancias di y trimetiladas eran las responsables de la aparición de las alteraciones senso perceptuales, y que, por lo tanto, no eran marcadores específicos de psicosis o de esquizofrenia, ya que se encontraban presentes en otras patologías, que también cursan con alteraciones senso perceptuales, tales como la depresión mayor, el trastorno obsesivo compulsivo, el trastorno bipolar, los ataques de pánico, y el abuso de sustancias. (Fisher E. y cols.) La explicación que él argumentó, fue que dichas sustancias se encuentran en todas las personas, pero que la mono amino oxidasa las degrada rápidamente, a metabolitos finales inactivos. (Fisher E. y cols.) Sólo en pacientes con las patologías anteriormente mencionadas, en los cuales la actividad de la enzima mono amino oxidasa se encuentra disminuída, sobre todo a nivel hepático, entonces no pueden ser metabolizadas rápidamente y tienen el tiempo necesario como para atravesar la barrera hematoencefálica, llegando de esta manera al cerebro y produciendo las alteraciones senso perceptuales. (Fisher E. y cols.) Otro elemento que llamó la atención de los investigadores, luego de describir los procesos de exocitosis de las monoaminas, fue que el 25% de las mismas, una vez en la hendidura sináptica, era degradada en el mismo lugar por la enzima mono amino oxidasa hacia sus metabolitos finales, otro 25% se ofertaba para actuar sobre las
neuronas postsinápticas, pero un 50% por la actividad de determinadas bombas de recaptura ubicadas en la membrana plasmática de las neuronas presinápticas, eran reingresadas al interior de la primer neurona, donde podían ser metabolizadas por la enzima catecol o-metil transferasa, o bien almacenadas nuevamente para una próxima exocitosis. (Marquet J. y cols. 2005) Este proceso fue el que luego fue conocido como mecanismo de economía neuronal, responsable de velar por el mantenimiento de la energía neuronal. (Marquet J. y cols. 2005) Cuando comenzaron los estudios acerca de la neurona postsináptica, los estudiosos empezaron averiguando donde eran captadas las monoaminas que se ofertaban en un 25% hacia la segunda neurona. (Marquet J. y cols. 2005) Describieron entonces, determinadas proteínas transmembranales, constituídas por tres porciones, una extracelular que mira hacia la sinapsis y que es hidrofílica, denominada glicocálix, donde se encuentra el sitio de unión con el agonista y donde se realiza el reconocimiento específico de la sustancia que intenta activar a la proteína, reconocimiento que se realiza de la misma manera que una llave con su cerradura, de lo contrario será rechazada nuevamente hacia la sinapsis, si la sustancia no es reconocida y aceptada como propia, una segunda porción transmembranal, donse se sitúan los dominios de la proteína que la identifican y permiten agruparlas en familias y subfamilias receptoriales, y una tercera porción intracelular, que mira hacia el interior de la neurona y que es hidrofóbica, encontrándose en ella el sitio de acoplamiento de la proteína G y del sistema enzimático que permitirá activar los sistemas de segundos mensajeros, responsables de amplificar el mensaje recibido por la activación del receptor pos la sustancia específica. (Marquet J. y cols. 2005) Fue en éste momento que se definió como primer mensajero a toda sustancia química, sea ella neurotransmisor, neuromodulador, neurohormona, sustancia de abuso o fármaco, capaz de ser reconocida por el sitio de unión, y de esta manera activar al receptor. (Marquet J. y cols. 2005) Mientras que se definió como segundos mensajeros a los sistemas capaces de amplificar la señal del mensaje recibido, desde la proteína G y los sistemas enzimáticos puestos en marcha por la activación del receptor específico, sean ellos adenosín monofosfato cíclico, inositol trifosfórico o calcio. (Marquet J. y cols. 2005) De acuerdo a los avances realizados por la psiquiatría biológica, en base a las descripciones anteriormente realizadas, fue que comenzaron a realizarse estudios e investigaciones para obtener marcadores biológicos en líquido cefalorraquídeo, sangre u orina, que permitieran a los investigadores hablar de marcadores de riesgo, en el caso que determinaran la predisposición a padecer determinada patología, o marcadores de estado, que permitieran establecer el grado de evolución de la misma. (Marquet J. y cols. 2005) De esta manera Murphy D. y cols., decidieron estudiar quinientos pacientes tratados con inhibidores de la enzima mono amino oxidasa y encontraron que resultaron haciendo episodios maníacos posteriores a la ingesta del fármaco, ochenta y cuatro pacientes
medicados con Iproniacida, sesenta y dos depresivos medicados con Fenelcina y veintinueve medicados con Tranilcipromina. Nagel J. y Marquet J. estudiaron con neuroimágenes cincuenta pacientes con episodios de agresividad, contra cincuenta controles sanos, mediante el uso de la tomografía por emisión de fotón único (SPECT), llegando a la conclusión que los pacientes agresivos presentaban disminución de la perfusión frontal y aumento de la temporal en comparación con los controles. Asberg A. y cols., evaluaron a trecientas personas con agresividad e intentos de suicidio, comparando sus niveles urinarios del metabolito final de la 5 hidroxitriptamina, el ácido 5 hidroxi indol acético, con los niveles del mismo en trecientas personas sanas, y establecieron que aquellos pacientes que presentaban agresividad hacia objetos tenían niveles más altos del metabolito final, mientras que los que presentaban agresividad hacia las personas o los animales tenían niveles más bajos de ácido 5 hidroxi indol acético que los controles. Con respecto a los individuos que habían intentado suicidarse encontraron cifras extremadamente bajas del metabolito final de la serotonina. Lawton M.P.; Brody E.M. y cols., compararon los niveles de neurotransmisores cerebrales de cien pacientes con conductas violentas contra cien controles sanos, determinando un aumento en los niveles plasmáticos y urinarios de fenilalanina, feniletilamina, ácido fenil acético, testosterona, noradrenalina, 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol o mopeg y ácido glutámico en los pacientes agresivos, mientras que presentaban disminuídas las cifras de serotonina, ácido 5 hidroxi indol acético y ácido gama amino butírico, con respecto a los controles. Davis K. y cols., por su parte también estudió el perfil neuroquímico de cuarenta pacientes que habían realizado intento de suicidio, encontrando niveles aumentados de ácido fenil acético y 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol en orina, mientras que estaban disminuídos la serotonina, el ácido 5 hidroxi indol acético, el colesterol y la fenil etil amina con respecto a los controles sanos. Greenberg D. y cols., describieron niveles sumamente bajos de estrógenos en veintiún pacientes femeninas con depresión mayor en comparación con los controles. Dencker S.; Malm U. y cols., a su vez describieron bajos niveles de ácido 5 hidroxi indol acético en líquido cefalorraquídeo de setenta pacientes con depresión, respecto a los controles. Schildraukt y cols., realizaron un estudio referente a los niveles del metabolito final central de la noradrenalina, el 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol o mopeg, en diferentes trastornos del estado de ánimo, describiendo para la esquizofrenia 1.4 ug/ml, para los estados esquizoafectivos 1.5 ug/ml, para los bipolares en fase depresiva 1.2 ug/ml, para las depresiones unipolares 1.9 ug/ml y para las depresiones mayores 1.8 ug/ml, habiendo estudiado una muestra de diez y seis pacientes. Goodwing y cols., realizaron un estudio similar al anterior, con respecto a los niveles de mopeg en veinte pacientes con trastornos del estado de ánimo, y establecieron para los
esquizoafectivos niveles de 0.9 ug/ml, para los bipolares 1.05 ug/ml y para las depresiones mayores 1.6 ug/ml, respecto a los controles. Maas y cols., también estudiaron los niveles de mopeg en veinte pacientes con trastorno del estado de ánimo y describieron las siguientes cifras, 0.9 ug/ml para los bipolares en fase depresiva, 1.05 ug/ml para las depresiones unipolares recurrentes y 1.1 ug/ml para las depresiones unipolares. Marquet J. y Ostera D., realizaron dosajes neuroquímicos y pruebas neuroendócrinas en cien pacientes con depresión mayor contra controles sanos describiendo una ausencia de respuesta, en los depresivos, al pico de hormona de crecimiento estimulada por clonidina, disminución de los niveles séricos de tirosina hidroxilasa respecto a los controles, y menor sensibilidad de los receptores beta adrenérgicos en corteza frontal para los depresivos mayores. Hallstrom C. y Rees W. junto a sus colaboradores, estudiaron cincuenta pacientes depresivos comparados con controles sanos y encontraron en todos ellos niveles séricos disminuídos de serotonina. Coppen y cols., estudiaron los niveles plasmáticos del precursor de la serotonina, el triptofano en veintiséis pacientes con depresión mayor, encontrando niveles similares de triptofano total en los depresivos que en los controles pero sustancialmente disminuído el triptofano libre en los depresivos con respecto de los controles. Nagel J. y Marquet J., estudiaron mediante resonancia magnética de cerebro con espectroscopía, el pico espectroscópico de la colina en veinte pacientes con depresión mayor comparados con controles sanos, encontrando dicho pico disminuído en el hipocampo de los depresivos, pero notoriamente aumentado en los ganglios basales y en la corteza, respecto de los controles. Shaw y cols., dosaron los niveles de serotonina en cuarenta y dos muestras cerebrales post mortem y hallaron niveles elevados de la misma respecto a cerebros normales, en alcohólicos, mientras que estaba disminuída en depresivos y sumamente disminuída en suicidas. Lavrestky H. y Lesser I.M., estudiaron cien pacientes con genotipo para apolipoproteína E y depresión y encontraron en la resonancia magnética cerebral, hiperintensidades en sustancia blanca en los depresivos con respecto de los controles. Blain S. y cols., investigaron poblaciones de pacientes deprimidos hipertensos versus deprimidos normotensos, en ochenta casos cada uno, mediante resonancia magnética cerebral, encontrando hiperintensidades en sustancia gris y en sustancia blanca en la población de pacientes deprimidos con hipertensión con mayor frecuencia que en la de deprimidos normotensos. Asberg A. y cols., investigando una población de trecientos pacientes con depresión mayor encontraron aumentados el cortisol basal plasmático y la sensibilidad de los receptores 5HT2 plaquetarios, mientras que estaban disminuídos los niveles de Ltriptofano plasmático, la prolactinemia y la sensibilidad de los receptores 5HT1 plaquetarios, con respecto de los controles.
Van Praag R. y cols., realizaron un estudio sobre doscientos pacientes con disminución del comportamiento motor y la iniciativa en la depresión mayor, encontrando niveles disminuídos de dopamina y ácido homovainíllico en orina de veinticuatro horas de los depresivos respecto a los controles. Janowsky L. y cols, estudiaron la neuroquímica cerebral de cien pacientes con depresión mayor mediante dosajes plasmáticos informando niveles disminuídos de noradrenalina y dopamina, mientras que estaban aumentados la acetil colina, la serotonina, el cortisol basal, la hormona adrenocorticotrofina y el factor liberador de corticotrofina con respecto a los controles sanos. Stern R.G. y Davidsom M., estudiaron a cien pacientes deprimidos que habían estado medicados con reserpina y alfa metil dopa, encontrando en los dosajes de orina de veinticuatro horas niveles disminuídos de noradrenalina, mopeg y serotonina, respecto de los controles. Galasko D. y Sanno M., estudiaron una población de cien pacientes con depresión mayor luego de haber recibido fármacos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina e inhibidores reversibles de la mono amino oxidasa, hallando niveles plasmáticos aumentados de noradrenalina, mopeg y serotonina respecto de los controles sanos. Paykel E.S. y cols., estudiaron a cien pacientes con depresión inhibida, con dosajes urinarios de veinticuatro horas, encontrando respecto de los controles, niveles disminuídos de mopeg, pero aumentados de ácido 5 hidroxi indol acético. Montgomery S.A. y cols., por el contrario estudiaro a cien pacientes con depresión ansiosa, hallando niveles urinarios disminuídos de ácido 5 hidroxi indol acético mientras que el nivel del mopeg era similar al de los controles sanos. Nobler M.S. y Roose S.P., investigaron los niveles urinarios de mopeg en cien pacientes con diferentes tipos de depresión encontrando niveles disminuídos en los pacientes portadores de depresión unipolar, niveles muy disminuídos en los portadores de trastorno bipolar I en fase depresiva, pero niveles aumentados en los pacientes con fase depresiva en trastorno bipolar II, respecto de los controles sanos. Frank E. y Prien R.S., estudiaron los niveles urinarios de noradrenalina de cien pacientes contra cien controles, aplicándoles a ambos grupos estímulos dolorosos, encontrando que si bien los niveles de noradrenalina urinaria de los depresivos era menor que la de los controles, luego del estímulo doloroso la respuesta de los controles presentaba un pico muy grande en el nivel de la monoamina, mientras que en los depresivos el pico de noradrenalina post estímulo doloroso era prácticamente imperceptible. Muth E.A. y Hatskins J.T. estudiaron los niveles de mopeg urinario de cien pacientes depresivos y cien controles sanos antes y después de realizar ejercicio físico, hallando que los niveles del metabolito final de la noradrenalina estaba muy disminuído respecto de los controles antes del ejercicio pero sumamente aumentado si se lo dosaba posteriormente al esfuerzo físico.
Preskorn S.H. y cols, evaluaron los niveles urinarios de monoaminas y precursores de cien pacientes con depresión inhibida, encontrando niveles disminuídos en orina de veinticuatro horas de mopeg, noradrenalina, adrenalina, dopamina y ácido homovainíllico, mientras que estaban aumentado los niveles de serotonina, ácido 5 hidroxi indol acético, respecto de los controles, informando también el descenso generalizado de los niveles de fenilalanina, fenil etil amina y ácido fenil acético. Rovner B.W. y German P., estudiaron los niveles urinarios de monoaminas en cien pacientes con depresión postpsicótica determinando niveles aumentados de serotonina, mientras que se encontraban disminuídos la dopamina, el ácido homovainíllico y el ácido 5 hidroxi indol acético, respecto de los controles sanos. Steele C.D. y Chase G.A., investigaron los niveles plasmáticos de determinadas monoaminas en cien pacientes con depresión parkinsoniana, detallando niveles aumentados de calcio iónico, mientras que se encontraban disminuídos los niveles de dopamina y de ácido homovainíllico, respecto de los controles sanos. Jeanblank W. y Davis I.B., estudiaron el perfil plasmático de treinta pacientes con depresión ansiosa, encontrando niveles disminuídos de serotonina y de ácido 5 hidroxi indol acético, mientras que estaban aumentadas las enzimas monoamino oxidasa A y catecol O-metil transferasa, al igual que el ácido fenil acético, respecto de los controles sanos. Brecher R. y Brenner M., estudiaron los marcadores plasmáticos de cuarenta pacientes con distimia encontrando disminuídos los niveles de cortisol basal, monoamino oxidasa A y catecol O-metil transferasa respecto a los controles sin distimia. Carrol B.J. y Butner M.G., se dedicaron a investigar el perfil urinario de sesenta pacientes con depresión mayor encontrando aumentados los niveles de cortisol basal, adrenocorticotrofina y factor liberador de corticotrofina, dopamina y dimetil triptamina, éstas dos últimas responsables de la presencia de alteraciones sensoperceptuales en pacientes depresivos, agregando que el cortisol plasmático no suprimió luego de la estimulación, y estaban disminuídos los niveles urinarios de serotonina y mopeg, respecto de los controles sanos. Chieffi G. y Pierantonni E., estudiaron el perfil hormonal de cincuenta mujeres con trastornos afectivos encontrando niveles plasmáticos disminuídos de estradiol y progesterona, respecto de las mujeres sin trastornos afectivos. Ramasubbu R. y Kennedy S., midieron el flujo cerebral mediante tomografía por emisión de fotón único, spect, en treinta pacientes con depresión mayor determinando presencia de hipoflujo en corteza frontal, corteza prefrontal, temporales anteriores, amígdalas y girus cingulado, respecto de los controles sanos. Allain H. y Bernard P., estudiaron el metabolismo cerebral de treinta pacientes con depresión mayor mediante el uso de la tomografía cerebral por emisión de positrones, pet, hallando disminución del metabolismo en los cerebros de los depresivos, en corteza frontal y prefrontal, en girus cingulado y marginal, en girus temporal y en la amígdala, con respecto al metabolismo cerebral de los controles sanos.
Osuch E. y Ketter T., completando el estudio anterior, utilizaron la tomografía cerebral por emisión de positrones para evaluar el metabolismo cerebral, regional en este caso, de veintiocho pacientes con depresión mayor, diagnosticando hipometabolismo en hipocampo derecho, girus cingulado izquierdo, cerebelo, rafe fusiforme izquierdo, temporal izquierdo, girus angular izquierdo e ínsula izquierda, respecto del metabolismo cerebral de los controles sanos. Muller M. y Landgraaf R., estudiaron los neuropéptidos cerebrales de cuarenta y siete pacientes con depresión mayor encontrando aumento plasmático significativo de arginina y vasopresina, con respecto a los controles sanos. Steffens D. y Birum C., investigaron por resonancia magnética cerebral el volúmen hipocampal de sesenta y séis pacientes con depresión mayor, encontrándolo significativamente disminuído con respecto de los controles sanos. Vakilly K. y Pillay S., completaron el estudio anterior estudiando por resonancia magnética cerebral el volúmen hipocampal de treinta y ocho mujeres y treinta y ocho varones, todos ellos con depresión mayor, encontrando que mientras el hipocampo de los varones depresivos está disminuído de tamaño respecto de los controles, el hipocampo de las mujeres depresivas está aumentado de tamaño respecto a los controles sanos. Piletz J. y Zhu H., realizaron un complejo estudio acerca de la afinidad de los receptores para imidazolina en cerebro de pacientes con depresión mayor, sobre una población de diez y siete depresivos, encontrando disminuída la afinidad para los receptores proteicos para imidazolina en corteza, hipocampo y plaquetas, respecto de los controles sanos. Moreno F. y Heninger G., estudiaron el precursor triptofano plasmático, en doce pacientes que padecieron recaída de su depresión al año de su recuperación, encontrando muy disminuído el nivel del precursor en sangre, respecto de los controles sanos. Marquet J. y Ostera D., realizaron dosajes plasmáticos en treinta pacientes con demencia degenerativa, encontrando niveles aumentados de galanina, de prohormona convertasa pc7, de transglutaminasa, de noradrenalina, de proteína precursora de amiloide, de péptido beta amiloide y de proteína tau fosforilada, mientras que la acetilcolina se encontraba sumamente disminuída respecto de los controles sanos. Marquet J. y Ostera D., realizaron el mismo tipo de estudio en treinta pacientes con demencia mixta, hallando niveles disminuídos de acetilcolina, de su precursor la colina, de serotonina, y de serina, mientras que estaban aumentados, la enzima acetilcolinesterasa, noradrenalina y dopamina, con respecto a los controles. Marquet J. y Ostera D., realizaron dosajes plasmáticos de treinta personas con envejecimiento cerebral normal, en contraste con los estudios anteriomente descriptos, detallando bajos niveles de péptido beta amiloide insoluble, ausencia del alelo e4 para la apoliporpoteína E, disminución de noradrenalina, dopamina y acetilcolinesterasa, mientras que los niveles de acetilcolina eran normales y se encontraban aumentados los
péptidos beta amiloides solubles, la serotonina y los alelos e2/3 para las apolipoproteínas E. Nagel J. y Marquet J., estudiaron mediante espectroscopía cincuenta cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer, describiendo disminución de los picos espectroscópicos de adenosin monofosfato y de adenosin difosfórico, de N-acetil aspartato, de creatina y de colina, mientras que se hallaban aumentados los picos de mio inositol, con respecto a los cerebros normales. Nagel J. y Marquet J., realizaron espectroscopía cerebral de veinte pacientes con encefalopatía por virus de inmunodeficiencia humana, encontrando disminuídos los picos espectroscópicos de adenosin monofosfato, de adenosin difosfórico, de N-acetil aspartato y de creatina, mientras que estaban aumentados los picos de ácido glutámico y de mio inositol, respecto de cerebros de personas sanas. Nagel J. y Marquet J., analizaron también la espectroscopía cerebral de veinte personas con signos de muerte neuronal, determinando una disminución de los picos de aspartato, creatina y N-acetil aspartato, mientras que estaban aumentados los picos de colina y mio inositol, con referencia a cerebros sanos. Davis K.L. y cols., realizaron dosajes plasmáticos de quince pacientes con demencia en estadio tres, y encontraron disminución del factor liberador de corticotrofina, de la enzima colina acetil transferasa y de la somatostatina, respecto de controles sanos. Davis K.L. y cols., realizaron el mismo estudio anterior pero en sesenta y séis pacientes con demencia en estadío uno, hallando solamente disminuídos los niveles del factor liberador de corticotrofina y de la enzima colina acetil transferasa, mientras que la somatostatina estaba normal y se encontraba aumentado el ácido glutámico, respecto de los controles sanos. Butt A.M. y Logan A., evaluaron por PCR la expresión de los receptores secundarios intranucleares trk en cuarenta pacientes con neurodegeneración, describiendo disminución de la expresividad de los receptores trk A, trk B y trk C, comparados con cerebros sanos. Gresgson N. y Howd A., realizaron evaluaciones de los factores de crecimiento y de las neurotrofinas en cuarenta pacientes con neurodegeneración, encontrando bajos niveles de factor de crecimiento neuronal, de factor de crecimiento derivado del cerebro, y de neurotrofinas tres y cuatro, respecto de controles sanos. Berry M. y cols., controlaron por PCR la expresión de la proteína p75 y la matriz de metaloproteínas en veinte pacientes con neurodegeneración, encontrando muy altos niveles de proteína p75 y de la matriz para metaloproteínas dos y tres, respecto de controles sanos. Mc Curdy S.A. y Hansen M.E., estudiaron la colinesterasa plasmática y la acetil colinesterasa eritrocitaria de veinte pacientes expuestos a organofosforados, describiendo la presencia de muy bajos niveles tanto de colinesterasa plasmática como de acetil colinesterasa eritrocitaria respecto de controles sanos.
Barlow C. y Massoulié M., estudiaron el estado de las isoformas de la enzima acetil colinesterasa en treinta pacientes portadores de demencia, describiendo niveles aumentados de acetil colinesterasa, de butiril colinesterasa, de la isoforma marmorata de acetil colinesterasa y de la isoforma califórnica de acetil colinesterasa, como así también la presencia de una mutación en el gen g-7q22, que codifica para la enzima acetil colinesterasa, respecto de controles sanos. Boschetti C. y cols., evaluaron la actividad de los sitios de unión de la enzima acetil colinesterasa con la membrana neuronal en cuarenta pacientes con enfermedad de Alzheimer, encontrando disminución de la actividad de los sitios de unión g2atII y g4na, mientras que estaba aumentada la actividad de los sitios de unión g1atI y g4a, respecto de los controles sanos. Tariot P.N. y Blazina L., realizaron dosajes plasmáticos y urinarios de sesenta pacientes con demencia, hallando niveles aumentados de dopamina, ácido homovainíllico, calcio iónico, ácido glutámico, alelo e4 para la apolipoproteína E, proteína ntp, proteína p97 y adenosin monofosfato cíclico, respecto de controles sanos. Cohen J. y Marx M.S., realizaron dosajes plasmáticos de cuarenta pacientes con neurodegeneración, encontrando niveles disminuídos de acetilcolina y serotonina, mientras que estaban aumentados dopamina, noradrenalina, ácido glutámico y calcio iónico, respecto de controles sanos. Goffries C.G. y cols, descubrieron y describieron una similitud fisiopatológica y neuroquímica entre las demencias y la depresión mayor al estudiar a cincuenta pacientes con demencia y encontrar altos niveles de factor liberador de corticotrofina, de hormona adrenocorticotrofina y cortisol basal, respecto de los controles sanos. Carter B. y cols, evaluaron el estado de las neurotrofinas en cuarenta pacientes con neurodegeneración, describiendo bajos niveles de factor de crecimiento neuronal, proteína p75, proteína nfkb y expresión de receptores trk, respecto de controles sanos. Olsen R. y Partenau K., realizaron dosajes de anticuerpos en sesenta pacientes con encefalopatía por virus de inmunodeficiencia humana encontrando sumamente aumentados los niveles de anticuerpos anti gp24, anticuerpos anti gp41, anticuerpos anti gp120 y anticuerpos anti gp71, respecto de controles sanos. Mayer M. y Benveniste M., estudiaron mediante dosajes enzimáticos a cincuenta pacientes con encefalopatía por virus de inmunodeficiencia humana, y encontraron aumentadas las actividades de las transcriptasas, de las proteasas y de las integrasas, respecto de los controles sanos. Meldrum B. y Garthwaite J., evaluaron los linfocitos helpers y citotóxicos de cuarenta pacientes con encefalopatía por virus de inmunodeficiencia humana, describiendo una disminución de la actividad de los cd4 y un aumento de la actividad de los cd8, respecto de controles sanos. Fujita H. y Sato K., estudiaron la región ca1 hipocampal en treinta pacientes con neurodegeneración, detallando un aumento en la expresión del transportador de la glicina, en la expresión del transportador para glutamato-aspartato y en la expresión del
transportador de glutamato, mientras que encontraron disminuída la actividad del carrier de los aminoácidos excitatorios, respecto de los controles sanos. Hefti F. y Mc Kay R., evaluaron el desequilibrio de los factores neurotróficos en veinte pacientes con enfermedad de Alzheimer, encontrando que estaban disminuídos los niveles del factor de crecimiento neuronal, del factor neurotrófico derivado del encéfalo, de las neurotrofinas cuatro y cinco y del factor fibroblástico, respecto de los controles sanos. Hefti F. y Mc Kay R., completaron el estudio anterior con uno similar sobre treinta pacientes post stroke, describiendo la disminución del factor insulínico, del factor fibroblástico, del factor transformador de crecimiento y del factor neurotrófico, respecto de los controles sanos. Tsolaki M. y Karamouzis M., buscando desarrollar marcadores para las demencias degenerativas y vasculares, estudiaron veinte pacientes con enfermedad de Alzheimer y veinte pacientes con demencia vascular, detallando la presencia de niveles normales de melatonina en la población con Alzheimer, mientras que estaba aumentada en los pacientes con demencia vascular, y niveles de monoamino oxidasa plaquetaria elevada en el Alzheimer y muy elevada en las demencias vasculares, respecto a los controles sanos. Lee P. y Farlow M., realizaron dosajes de péptidos en sesenta y dos pacientes con enfermedad de Alzheimer, encontrando niveles elevados de péptido beta amiloide cuarenta, péptido beta amiloide cuarenta y dos, y péptido beta amiloide cuarenta y tres, respecto de los controles sanos. Ryan K. y Ernst M., estudiaron el estado de los factores de transcripción en cuarenta y dos pacientes con apoptosis encontrando aumentados los niveles de neurotrofinas kb, de proteína p53, de los factores de necrosis tumoral, de la proteína p90 y de la proteína mek1 respecto de los controles sanos. Lesert M. y Tucholsky J., realizando dosajes plasmáticos en veintiséis pacientes con enfermedad de Alzheimer encontraron aumentada la enzima transglutaminasa, en todos ellos con respecto a los controles sanos. Gantier R. y Gilbert D., estudiaron los precursores de fosforilación de la proteína tau en treinta y nueve pacientes con enfermedad de Alzheimer, informando que se encontraban aumentados los niveles de presenilina 1, glucógeno sintetasa kinasa, y lógicamente de la proteína tau fosforilada, respecto de los controles sanos. Mukherjee P. y Pasinetti G., evaluaron el estado de determinados factores inmunitarios en ventisiete pacientes con enfermedad de Alzheimer, descubriendo la elevación de los niveles de el complemento inmunitario c5 ,del derivado anafilatoxin c5, y del receptor para el complemento c5, con respecto de los controles sanos. Eriksson C. y Winblad B., realizaron dosaje de péptidos en treinta y cinco pacientes con enfermedades neurodegenerativas, informando la existencia de niveles elevados de péptido beta amiloide veinticinco, péptido beta amiloide treinta y cinco mientras que se encontraba disminuída la interleukina 1 beta, respecto de los controles sanos.
Starbuck M. y Martin G., estudiaron el estado de los precursores del beta amiloide en diez y siete pacientes con enfermedad de Alzheimer, encontrando aumentadas las isoformas fe65 de la proteína precursora del amiloide y aumentada a la misma proteína precursora del amiloide con respecto a los controles sanos. Gerst J. y Raima A., hicieron un dosaje de metaloproteínas en cuarenta y dos pacientes con enfermedad de Alzheimer, encontrando aumentadas las isoformas adam1 para metaloproteínas y adam2 para metaloproteínas, respecto de los controles sanos. Czech C. y Tremp G., investigando los componentes de las placas seniles en veintisiete pacientes con enfermedad de Alzheimer, informaron aumento de los niveles de presenilina 1, de presenilina 2, de péptido beta amiloide cuarenta y dos, y aumento de la señal para beta catenina, respecto de los controles sanos. Laakso M. y Frisoni G., estudiaron con resonancia magnética de cerebro a veinte pacientes con síntomas iniciales de demencia, encontrando atrofias importantes en la corteza entorrinal y en el hipocampo, respecto de los cerebros de los controles sanos. Cummings J. y Jeste D., evaluaron la sobrevida y las fallas cognitivas en cientocuarenta y ocho pacientes con demencia con cuerpos de Lewy y sin cuerpos de Lewy, encontrando en los pacientes con cuerpos de Lewy disminución en la sobrevida y aumento de las fallas cognitivas, mientras que en los que no presentaban cuerpos de Lewy, la sobrevida estaba aumentada y disminuídas las fallas cognitivas, respecto de los controles sanos. Lawrence A. y sahakian B., evaluaron los niveles de acetilcolina en distintas regiones cerebrales de cincuenta y seis pacientes con enfermedad de Alzheimer, encontrándola disminuída en el cerebro medio basal, en el hipocampo y en la amígdala, con respecto de los controles sanos. Marti M. y Sbrenna S., realizaron dosajes plasmáticos de veinte pacientes con enfermedad de Parkinson y descubrieron disminución de los niveles de dopamina, disminución en la expresión de los receptores nmda y aumento de los niveles del glutamato, con respecto de los controles sanos. Epsey M.G. y Ellis R.J., realizaron dosajes de acetilcolina en treinta pacientes con encefalopatía por virus de inmuno deficiencia humana, hallando aumento de la isoforma de acetilcolina ap24, aumento de la isoforma de acetilcolina agp41 y aumento de los niveles de glutamato con respecto de los controles sanos. Farlow M. y Mayeux R., evaluando los precursores del beta amiloide en cincuenta pacientes con enfermedad de Alzheimer, encontraron disminución del alelo e2 para apolipoproteína E, disminución del alelo e3 para apolipoproteína E, aumento del alelo e4 para apolipoproteína E, aumento de la proteína precursora del amiloide y aumento de las presenilinas uno y dos, respecto de los controles sanos. Barret G. y cols., realizando dosajes de los factores de transcripción en sesenta pacientes con procesos de apoptosis, encontraron aumento de los niveles de proteína p75, proteína p53, proteína cjun kinasa y proteína nfk, estando disminuídos los niveles del factor de
crecimiento tumoral y de la expresividad de los receptores secundarios intranucleares trkA, respecto de los controles sanos. Reynolds C. y Betts J., evaluaron los niveles de los promotores de la fosforilación de la proteína tau en cuarenta y dos pacientes con enfermedad de Alzheimer, encontrando aumento de los niveles de jun N terminal, de proteína p38, de proteína erk2, de glicógeno sintetasa kinasa 3b, y de proteína activadora kinasa mapk, respecto de los controles sanos. Snowdon D. y Tully C., estudiaron la relación existente entre el déficit de ácido fólico y la presencia de atrofia cerebral en diez y ocho pacientes con enfermedad de Alzheimer, encontrando disminución de ácido fólico plasmático en presencia de atrofias cerebrales corticales respecto de los controles sanos. Porter R. y Lunn B., realizaron perfiles neuroquímicos plasmáticos de diez y séis pacientes con enfermedad de Alzheimer , hallando disminuído el triptofano, la serotonina, la acetilcolina, y aumento de dopamina, noradrenalina y glutamato respecto de los controles sanos. Micic D. y Petronijevic N., evaluaron el sistema enzimático de treinta pacientes intoxicados por aluminio, encontrando disminución de los niveles de las enzimas acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa, mientras que estaba aumentado el nivel de aluminio cerebral, respecto de los controles sanos. Ekinci F. y Shea T., estudiaron el comportamiento de las especies reactivas al oxígeno en cuarenta pacientes con neurodegeneración, encontrando aumento de los niveles de péptido beta amiloide, de calcio iónico, de todas las especies reactivas al oxígeno y de la proteína tau fosforilada, respecto de controles sanos. Andreasia E. y Farkasa E., realizaron dosajes plasmáticos de metales en cinco pacientes con enfermedad de Alzheimer, informando de la presencia de hierro, zinc, aluminio y cobre con respecto de los controles sanos. Alafuzzof I. y Overmyer M., evaluaron la actividad de la microglía y de los astrocitos en cuarenta y dos pacientes con enfermedad de Alzheimer, encontrando aumento de beta amiloide, del alelo e4 para la apolipoproteína E, mientras que la actividad de la microglía y de los astrocitos se encontraba disminuída, respecto de los controles sanos. Pardo C. y Jiménez M., estudiaron la anatomía patológica de cuarenta y dos cerebros post mortem de pacientes que habían sufrido de enfermedad de Alzheimer, hallando aumento de los niveles de presenilinas y presencia de ovillos neurofibrilares en corteza, hipocampo y cerebelo. Bourne y cols., dosaron el metabolito final de la 5 hidroxi triptamina, el ácido 5 hidroxi indol acético, en cuarenta y dos cerebros post mortem de suicidas, encontrándolo disminuído en cerebro posterior, en tronco encefálico, en núcleos del rafe, en tálamo, en protuberancia, en mesencéfalo y en bulbo.
Shaw y cols., analizaron cuarenta cerebros post mortem, evaluando los niveles de serotonina de los mismos, hallando los mismos elevados en los alcohólicos, disminuídos en los depresivos y muy disminuídos en los suicidas. Kupfer D.J. y cols., realizaron dosajes de neurotransmisores plasmáticos en cincuenta y séis pacientes que habían cometido intento de suicidio, reportando disminución de los niveles de ácido 5 hidroxi indol acético, de colesterol y de serotonina, mientras que se encontraban aumentados el ácido fenil acético y el 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol, respecto de los controles sanos. Guy W. y cols., también realizaron dosajes de neurotransmisores plasmáticos en cuarenta y dos pacientes con intento suicida, encontrando disminuídos los niveles de serotonina, ácido 5 hidroxi indol acético y colesterol, estando a su vez, aumentados los niveles de noradrenalina y de 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol respecto de los controles sanos. Baca E. y Sánchez A., evaluaron los intentos suicidas de cincuenta mujeres teniendo en cuenta la semana del ciclo menstrual en la cual lo habían cometido, reportando un incremento de intentos en la primer semana del ciclo con respecto a la segunda, tercera y cuarta semana. Marshall S. y Bird T., realizaron dosajes plasmáticos en noventa y tres pacientes con intento de autoeliminación, encontrando niveles aumentados de la enzima triptofano hidroxilasa, de la enzima triptofano dioxigenasa, de la enzima mono amino oxidasa A, de la expresividad de los receptores 5HT1A, de los receptores 5HT1Da, de los receptores 5HT1Db, de los receptores 5HT2A, de los receptores 5HT2C y de los receptores 5HT5A, respecto de los controles sanos. Glover W. y Colli T., evaluaron el transportador de serotonina en treinta pacientes con intento de suicidio, encontrando a dicho transportador disminuído en su actividad a nivel del rafe dorsal y en los temporales profundos, con respecto a los controles sanos. Davis K. y Tcherepanov A., estudiaron el perfil neuroquímico de cuarenta pacientes que cometieron intento suicida, informando bajos niveles de serotonina, de ácido 5 hidroxi indol acético, de fenil etil amina y de colesterol, mientras que estaban aumentados los niveles de ácido fenil acético y de 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol, respecto de los controles sanos. Nagel J. y Marquet J., estudiaron con espectroscopía a cincuenta pacientes con esquizofrenia, encontrando disminuído el pico del adenosin monofosfato a nivel frontal, el pico del N-acetil aspartato a nivel temporal y el pico de creatina a nivel frontal, respecto de los controles sanos. Rapoport J.L. y cols., analizaron la anatomía patológica cerebral de quince pacientes con esquizofrenia de comienzo infantil, reportando disminución de la sustancia gris frontal y temporal y de la sustancia blanca temporal, respecto de los controles sanos. Nagel J. y Marquet J., realizaron controles de perfusión mediante tomografía por emisión de fotón único, spect, en veinte pacientes con esquizofrenia, informando una
hiperperfusión a nivel de los ganglios basales con una hipoperfusión generalizada de la corteza, respecto de los controles sanos. González García y González Torres, evaluaron la neuroquímica de treinta y séis pacientes con esquizofrenia, encontrando en los mismos niveles disminuídos de ácido glutámico y niveles aumentados de dopamina, respecto de los controles sanos. Los mismos investigadores anteriores estudiaron la receptología cerebral de ochenta pacientes con esquizofrenia, reportando un aumento de la expresión de los receptores para kainato, de los receptores muscarínicos, de los receptores sigma opioides, de los receptores para dopamina D2, mientras que encontraron disminuída la expresión de los receptores para N-metil D-aspartato, de los receptores para ácido gama amino butírico y de los receptores para dopamina D1, respecto de los controles sanos. Morris R.K. y Folstein M.F., realizaron dosajes en plasma y orina de veinticuatro horas de neurotransmisores de treinta y dos pacientes con psicosis, hallando aumentados los niveles de dopamina, de ácido homovanílico, de serina, de N-N dimetil serotonina, bufotenina, de O-metil bufotenina, de N-N dimetil triptamina y de 3-4 dimetoxi fenil etil amina, respecto de los controles sanos. Goldberg R.J. y Goldberg J., estudiaron la inmunidad en treinta y siete pacientes que presentaban una recaída de su proceso esquizofrénico, informando del aumento de los niveles de la interleukina 1, de la interleukina 2, de los linfocitos T, del complemento CD8 y del complemento CD4, respecto de los controles sanos. Nakanishi S. y Quearry B., analizaron las interleukinas de cuarenta y tres pacientes con esquizofrenia, encontrando aumentados los niveles de interleukina 6, de interleukina 1 y de interleukina 1 beta, mientras que se encontraban disminuídas la interleukina 2 y la interleukina 10, respecto de los controles sanos. Nichols D. y Matuisen J., analizaron las inmunoglobulinas de treinta pacientes con esquizofrenia, reportando aumento de los niveles de gamma 2 globulina, de inmunoglobulina G, de inmunoglobulina A y de alfa 2 macroglobulina, respecto de los controles sanos. Otterraen O. y Storm J., estudiando la expresividad de los receptores para las interleukinas en cincuenta pacientes con esquizofrenia, hallaron aumentada dicha expresividad a nivel de los receptores para interleukina 6, para interleukina 2 alfa y para interleukina 1, respecto de los controles sanos. Purdy R. y Morrow A., realizaron dosajes de anticuerpos en treinta pacientes con esquizofrenia, reportando presencia de anticuerpos anti cerebro, de anticuerpos anti nucleares, de anticuerpos anti ácido desoxiribonucleico y de anticuerpos anti cerebelo, respecto de los controles sanos. Reinhard J. y Erickson J., estudiaron el estado de la inmunidad en treinta y dos pacientes con esquizofrenia, informando el aumento de los niveles de la aminopeptidasa 170, del nivel de monocitos, de linfocitos T y del factor de necrosis tumoral alfa, mientras que se encontraba disminuída la concentración del complemento 16 y la concentración del complemento 4, respecto de los controles sanos.
Grof P. y Alda M., investigaron la perfusión cerebral, mediante tomografía por emisión de fotón único, spect, de treinta pacientes con psicosis, encontrando hipoperfusión de la corteza prefrontal dorsolateral e hipoperfusión de la región frontal inferior derecha, respecto de los controles sanos. Crook J. y Copolov D., analizaron la expresión de los receptores muscarínicos cerebrales subtipos M1 y M4 en quince pacientes con esquizofrenia, hallando dicha expresión disminuída en girus dentado, en cresta de Ammon, en subiculum y en parahipocampo, respecto de los controles sanos. Glantz L. y Austin M., realizaron dosaje de proteínas en corteza prefrontal de treinta pacientes con esquizofrenia, reportando disminución de los niveles de las proteínas vesiculares sinaptofisina, sinaptotagmina y sinaptobrevina, respecto de los controles sanos. Altshuler L. y Bartzokis G., estudiaron mediante resonancia magnética funcional a ochenta pacientes con esquizofrenia, encontrando en todos ellos atrofia del hipocampo, respecto de los controles sanos. Young K. y Manaye K., también estudiaron mediante resonancia magnética funcional el cerebro de ocho pacientes con esquizofrenia, reportando disminución del volúmen de la corteza prefrontal y disminución del volúmen del tálamo, respecto de los controles sanos. Heckers S. y Curran T., investigaron el flujo cerebral mediante tomografía por emisión de fotón único, spect, en nueve pacientes con esquizofrenia, hallando hipoperfusión a nivel talámico, hipoperfusión en la corteza prefrontal derecha, e hiperperfusión en la corteza prefrontal izquierda, respecto de los controles sanos. Crespo B. y Andreasen N., realizaron resonancia magnética cerebral funcional de veintiséis pacientes con esquizofrenia, reportando disminución en el volúmen de la sustancia gris frontal y disminución generalizada de la superficie cortical, respecto de los controles sanos. Votz H. y Riehemann S., estudiaron con espectroscopía cerebral a once pacientes con esquizofrenia, encontrando una disminución del pico de adenosín trifosfórico a nivel del lóbulo frontal, respecto de los controles sanos. Manoach D. y Gollub R., realizaron resonancia magnética cerebral funcional de nueve pacientes con esquizofrenia, informando como resultado un aumento en la actividad de la corteza prefrontal dorso lateral izquierda, un aumento de la actividad de los ganglios de la base y un aumento de la actividad del tálamo, respecto de los controles sanos. Sokolov B. y Davis K., realizaron dosaje de proteínas de la membrana plasmática de las neuronas de la corteza temporal en catorce pacientes con esquizofrenia, hallando disminuídos los niveles de sinaptofisina, sinaptotagmina 1, sinaptotagmina 2, sinaptobrevina, sintaxina, proteína snap 25, clathrina, proteína rab 3 alfa y mediatófora, respecto de los controles sanos.
Hunter K. y Schaedle X., realizaron dosaje de proteínas durante el desarrollo cerebral en 20 pacientes con esquizofrenia de comienzo infantil, reportando niveles disminuídos de proteína sonic y niveles disminuídos de proteína desert, respecto de los controles sanos. Bellivier F. y Leboyen M., estudiaron la actividad enzimática de sesenta pacientes con trastorno bipolar, encontrando un aumento de la actividad de la enzima triptofano hidroxilasa, respecto de los controles sanos. Rogers S.L. y Doody R., analizaron los niveles de 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol en los distintos ciclos de cien pacientes con trastorno bipolar, encontrando niveles de mopeg aumentados en la fase maníaca, mientras que el mismo estaba disminuído en la fase depresiva, respecto de los controles sanos. Rudolph R.L. y Feiger A.D., estudiaron la neuroquímica de sesenta y tres pacientes en fase maníaca del trastorno bipolar, informando aumento importante de los niveles de 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol, noradrenalina, adrenalina, dopamina y ácido homovanílico, respecto de los controles sanos. Mehtonen O.P. y Behnke K., analizaron la neuroquímica de veintiséis pacientes en fase depresiva del trastorno bipolar, hallando disminución de los niveles de 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol, noradrenalina y adrenalina, respecto de los controles sanos. Lin S. y Jiang S., evaluaron la actividad enzimática en ciento treinta y dos pacientes que padecían trastorno bipolar, encontrando un aumento de la actividad de la isoforma ca de la monoamino oxidasa A, un aumento de la actividad de la isoforma gt de la monoamino oxidasa B y un aumento de la actividad de la isoforma tg de la monoamino oxidasa B, respecto de los controles sanos. Grieda T. y Curran J., investigaron mediante resonancia magnética cerebral funcional sesenta cerebros de pacientes con trastorno bipolar, encontrando en todos ellos aumento del volumen de la amígdala respecto de los controles sanos. Cooke R. y Waish J., analizaron el estado de los linfoblastos de treinta pacientes con trastorno bipolar I, reportando una disminución del adenosín monofosfato cíclico, y un aumento de los niveles de calcio iónico, adenil ciclasa y proteína G ligada a linfoblastos, respecto de los controles sanos. Entsuah R. y Salinas E.A., estudiaron la neuroquímica de treinta y tres pacientes con síndrome perimenstrual, hallando niveles aumentados de 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol, de noradrenalina y de adrenalina, mientras que se encontraban disminuídos los niveles de ácido gama amino butírico y prolactina respecto de los controles sanos. Kaplan H. y Sadock B., también estudiaron la neuroquímica de treinta pacientes con síndrome perimenstrual, informando niveles aumentados de triptofano plasmático, de noradrenalina, y de 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol, mientras que se encontraban disminuídos los niveles de serotonina y melatonina, respecto de los controles sanos. Nuevamente Kaplan H. y Sadock B., dosaron los niveles de endorfinas en cincuenta pacientes con síndrome perimenstrual, informando niveles aumentados de beta
endorfinas en líquido cefalorraquídeo, mientras que las mismas beta endorfinas se encontraban disminuidas en plasma, respecto de los controles sanos. Nagel J. y Marquet J., estudiaren mediante picos espectroscópicos a cincuenta pacientes adictos a cocaína, determinando disminución de los picos espectroscópicos de colina y de N-acetil aspartato a nivel temporal y aumento de los picos de creatina y mio inositol a nivel frontal, respecto de los controles sanos. Nagel J. y Marquet J., también estudiaron la perfusión cerebral mediante tomografía por emisión de fotón único, spect, en cincuenta pacientes adictos a la cocaína, encontrando hipoperfusión a nivel frontal y del sistema límbico, mientras que había hiperperfusión temporal, respecto de los controles sanos. Bobes J. y cols., investigaron la actividad de los receptores cerebrales de 30 pacientes heroinómanos, reportando aumento de la actividad de los receptores tipo I imidazolínicos y aumento de la actividad de los receptores alfa 2 adrenérgicos, respecto de los controles sanos. Costa P.T. y Williams T.F., analizaron la neuroquímica de treinta pacientes con trastorno adictivo crónico, encontrando disminución de los niveles de dopamina y ácido homovanílico, mientras que estaban aumentados los niveles del ácido glutámico, respecto de los controles sanos. Madhusoodanan S. y Brener R., estudiaron la neuroquímica de cuarenta pacientes con trastorno adictivo agudo, informando haber encontrado niveles aumentados de dopamina y ácido homovainílico, mientras que hallaron disminuídos los niveles de serotonina y ácido 5 hidroxi indol acético, respecto de los controles sanos. Reisberg B. y cols., investigando la neuroquímica de treinta pacientes con intoxicación alcohólica aguda, descubrieron niveles aumentados de 5 hiroxi etanol, de ácido 5 hidroxi indol acético y de dopamina, respecto de los controles sanos. Cotman C.W. y Kahle J.S., estudiaron la expresión receptorial en cuarenta pacientes con alcoholismo agudo, reportando aumento de la expresión de los receptores para ácido gama amino butírico subtipo A, aumento de la expresión de los receptores 5HT3, mientras que estaba disminuída la expresión de los receptores mu opioides y de los receptores glutamatérgicos N-metil D-aspartato, respecto de los controles sanos. Erlander M.G. y Tobin A.J., investigaron la neuroquímica de cuarenta pacientes con alcoholismo agudo, encontrando niveles aumentados de proteína gamma 2, de potasio y de calcio iónico, respecto de los controles sanos. Haefey W. y cols., analizaron la neuroquímica de veinte pacientes con alcoholismo agudo, hallando niveles disminuídos de adrenalina, de noradrenalina, de acetil colina y de la actividad de la enzima monoamino oxidasa B, mientras que los niveles de dopamina estaban aumentados, respecto de los controles sanos. Hayashi Y. y Sekiyama N., dosaron las neurohormonas de cincuenta pacientes con alcoholismo agudo, e informaron niveles aumentados de glicina y de factor liberador de
corticotrofina, mientras que se encontraban disminuídos los niveles de neurotrofinas y citoquinas, respecto de los controles sanos. Heyes M. y Saito K., estudiaron la expresión de receptores cerebrales de treinta pacientes con alcoholismo crónico, describiendo disminución de la expresión para los receptores GABA A, disminución de la expresión para los receptores secundarios intranucleares trk B, y aumento de la expresión para los receptores glutamatérgicos Nmetil D-aspartato, respecto de los controles sanos. Ishii T. y Moriyoshi K., realizaron dosajes de proteínas en cuarenta pacientes con alcoholismo crónico, resultando del estudio una disminución de los niveles de las proteínas gamma 2, de las proteínas alfa 6 y de las proteínas beta 2, respecto de los controles sanos. Juroky F. y Tamura F., analizaron la neuroquímica de sesenta pacientes con alcoholismo crónico, encontrando niveles aumentados de noradrenalina, de adrenalina, de calcio iónico y del factor liberador de corticotrofina, mientras que estaban disminuídos los niveles de serotonina y de dopamina, respecto de los controles sanos. Kemp J. y Leeson P., evaluaron el estado de los protooncogenes en treinta pacientes con alcoholismo crónico, reportando aumento de tetrahidro quinolinas y aumento en la expresión de los protooncogenes fras y cart, respecto de los controles sanos. Lodge D. y Scheep D., realizaron dosajes de proteínas traslatorias intraneuronales en treinta pacientes con alcoholismo crónico, determinando disminución de la actividad de las proteínas stat, de las proteínas map, de las proteínas erk y del coagonista gluatamatérgico glicina, respecto de los controles sanos. Luddens H. y Wisden W., investigaron la neuroquímica y la receptología de veinte pacientes con intoxicación cocaínica aguda, reportando disminución de la expresión de los autoreceptores para dopamina subtipo D2, disminución de la expresión de los receptores para serotonina en la región amigdalina, aumento de la expresión de los heteroreceptores para dopamina subtipo D1, aumento de los niveles de dopamina en la región tegmental y aumento de la dopamina en el núcleo acumbens, respecto de los controles sanos. Town T. y Abdullah L., investigaron la receptología de cuarenta pacientes alcohólicos, determinando la disminución de la expresión de los receptores para dopamina subtipo D2, el aumento de la expresión de los receptores mu opioides, y el aumento de la expresión de los receptores para dopamina subtipo D4, respecto de los controles sanos. Christensen J. y Kaufman M., estudiaron con espectroscopía el cerebro de veinte pacientes cocainómanos, encontrando aumentados los picos espectroscópicos de colina y de N-acetil aspartato a nivel frontal, con respecto de los controles sanos. Cunningham L.A. y cols., estudiaron la neuroquímica de ciento diesisiete pacientes con trastorno de ansiedad y hallaron niveles elevados de 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol, de noradrenalina, de fenilalanina, de fenil etil amina y de ácido fenil acético como así también de la actividad de la enzima mono amino oxidasa A, mientras que estaban
disminuídos los niveles de serotonina y de ácido 5 hidroxi indol acético, con respecto de los controles sanos. Kelsey J.E. y cols., investigaron el sistema neuropeptidérgico de setenta y dos pacientes con trastorno de ansiedad, concluyendo que estaban disminuídos los neuropéptidos orfanin fq, el A natriurético y el neuropéptido Y, mientras que se encontraba aumentado el C natriurético, con respecto de los controles sanos. Merriam A.E. y Aronson M.K., estudiaron las neurohormonas de cuarenta pacientes con trastorno de ansiedad, reportando niveles aumentados de adrenalina, de cortisol, de hormona de crecimiento y de prolactina, encontrando disminuídas a la testosterona y a la melatonina, respecto de los controles sanos. Kimbrell T. y Benson B., analizaron el metabolismo cerebral mediante resonancia magnética funcional de cuarenta pacientes con trastornos de ansiedad, hallando hipermetabolismo de las áreas cerebrales correspondientes a la zona frontal bilateral, al gyrus cingulado derecho y a la corteza prefrontal derecha, respecto de los controles sanos. Maayan R. y Yagorowsky Y., estudiaron la neuroquímica de diesisiete pacientes con trastorno de ansiedad, describiendo aumento de los niveles de cortisol y de sulfato de dehidroepiandrosterona, respecto de los controles sanos. Folstein M.F. y McHugh P.R., investigaron la neuroquímica de cincuenta pacientes con trastorno fóbico, informando niveles aumentados de serotonina, de ácido 5 hidroxi indol acético y la presencia de N-N dimetil triptamina, respecto de los controles sanos. Wragg R.E. y Jeste D.V., analizaron la neuroquímica de setenta pacientes con trastorno de pánico, reportando niveles aumentados de 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol, de noradrenalina, de adrenalina, de serotonina y de ácido 5 hidroxi indol acético, respecto de los controles sanos. Perlmutter S.J. y Garney M.A., investigaron el sistema inmunológico de treinta pacientes con trastorno obsesivo compulsivo, encontrando en todos ellos muy disminuídos los niveles de inmunoglobulina G, respecto de los controles sanos. Auer S.R. y Monteiro L.M., estudiaron la neuroquímica de cuarenta y tres pacientes con trastorno obsesivo compulsivo, informando del aumento de los niveles de serotonina, de ácido 5 hidroxi indol acético y la presencia de ortho metil bufotenina, respecto de los controles sanos. Mangold D. y Peyrot M., investigaron el sistema opioide de treinta y cinco pacientes con trastorno obsesivo compulsivo, encontrando en todos ellos muy aumentada la actividad de los péptidos opioides, respecto de los controles sanos. Rosenberg D. y Benazon N., analizaron mediante resonancia magnética funcional el cerebro de once pacientes con trastorno obsesivo compulsivo, hallando un franco aumento del volúmen talámico, con hipermetabolismo del área frontal y disminución de la actividad en los núcleos de la base, respecto de los controles sanos.
Poirier M.F. y Boyer P., investigando la neuroquímica de ochenta pacientes con stress post traumático, hallaron niveles aumentados de 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol, de noradrenalina y de adrenalina, mientras que estaba notablemente disminuída la prolactina, respecto de los controles sanos. Troy S.M. y DiLea C., analizaron la neuroquímica de sesenta y séis pacientes con distress, informando niveles aumentados de 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol, de noradrenalina y de adrenalina, mientras que encontraron disminuídos los niveles de los antioxidantes totales, endógenos naturales, de la superóxido dismutasa y del glutatión per oxidasa, respecto de los controles sanos. Barbaccia M.L. y Guarneri P., investigando la neuroquímica de noventa y dos pacientes con síndrome de fatiga crónica, hallaron niveles aumentados de cortisol, de factor liberador de corticotrofina, de hormona adreno cortico trofina y de óxido nítrico, mientras que encontraron disminuídos los niveles de todos los antioxidantes endógenos y de la superóxido dismutasa y el glutation per oxidasa, respecto de los controles sanos. Delahanty D. y Raimonde J., analizaron el cortisol urinario de cincuenta pacientes con trastorno de stress post traumático, encontrando en todos ellos niveles muy aumentados de cortisol urinario, durante el mes posterior al trauma y respecto de los controles sanos. Small G.W. y Rabins P.V., estudiaron la neuroquímica de cien pacientes con trastornos de la alimentación, informando de la elevación de los niveles de la serotonina y del ácido 5 hidroxi indol acético, mientras que la serina se encontraba disminuída, con respecto a los controles sanos. Johanssen G. y Rissber J., investigaron la neuroquímica y la receptología de cincuenta pacientes con bulimia, determinando niveles aumentados de noradrenalina y de la expresión de los receptores beta adrenérgicos, mientras que se encontraban disminuídos los niveles de dopamina y serotonina y la expresión de los receptores alfa adrenérgicos, respecto de los controles sanos. Lozzof B. y Felt B., analizaron la neuroquímica y la receptología de cincuenta pacientes con anorexia, encontrando aumentados los niveles de dopamina y serotonina al igual que la expresión de los receptores alfa adrenérgicos, mientras que estaban disminuídos los niveles de noradrenalina y la expresión de los receptores beta adrenérgicos, respecto de los controles sanos. Mendels J. y Paykel E., estudiando la neurotransmisión de cuarenta pacientes con anorexia hallaron niveles disminuídos de noradrenalina, de 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol, de ácido homovaníllico y de ácido 5 hidroxi indol acético, mientras que estaba aumentado el cortisol basal con respecto de los controles sanos. Kirmayer L. y Young A., investigaron la receptología de cuarenta pacientes con anorexia, informando del aumento de la expresión de los receptores alfa adrenérgicos y de los receptores opioides, con respecto de los controles sanos. Auquiel P. y Hodgkinson M., realizaron dosajes hormonales de cuarenta pacientes con anorexia, informando niveles normales de tirotrofina y de prolactina, niveles aumentados de factor liberador de corticotrofina y de adrenocorticotrofina y niveles
disminuídos de triiodotironina, de tiroxina y de hormona luteinizante, respecto de los controles sanos. Lam D. y Green B., realizaron pruebas neuroendócrinas de sesenta pacientes con anorexia, informando la presencia de niveles aumentados de la respuesta de hormona luteinizante por estimulación con naloxona, mientras que se encontraban aplanadas las respuestas de tirotrofina por estimulación con el factor liberador de tirotrofina y de prolactina por estimulación con el factor liberador de tirotrofina, respecto de los controles sanos. Shader R. y Greenblatt D., estudiaron sesenta pacientes con anorexia mediante dosajes plasmáticos, encontrando aumentados los niveles de colesterol, triglicéridos, apolipoproteína B y glicina, respecto de los controles sanos. Demyttenaere H. y Lenaerts P., estudiaron la neuroquímica de cuarenta pacientes con bulimia, determinando la presencia de niveles aumentados de ácido 5 hidroxi indol acético y la expresión de los receptores alfa adrenérgicos mientras que estaban disminuídos los niveles de noradrenalina, respecto de los controles sanos. Wagner F. y Nigel J., realizaron dosajes hormonales de cincuenta pacientes con bulimia, encontrando solamente aumentada la tiroxina libre mientras que estaban disminuídas la triiodotironina, la prolactina, el estradiol, la progesterona, la hormona folículoestimulante y la hormona luteinizante, respecto de los controles sanos. Keller M. y Wittchen H., investigaron a cuarenta pacientes con bulimia mediante dosajes plasmáticos, informando la existencia de niveles disminuídos de colesterol, triglicéridos y apolipoproteína B, mientras que estaba elevada la respuesta de la prueba de hormona luteinizante estimulada por factor liberador de hormona luteinizante, respecto de los controles sanos. Hinney A. y Schneider J., estudiaron la receptología de ciento nueve pacientes con anorexia, encontrando en todos ellos un aumento en la expresividad y en la actividad de los receptores dopaminérgicos subtipo D4, respecto de los controles sanos. Carrasco J. y Marsá M., estudiaron a treinta pacientes con trastorno de la alimentación mediante dosajes enzimáticos, informando niveles disminuídos de monoamino oxidasa plaquetaria en las anorexias y niveles sumamente disminuídos de la misma enzima en los pacientes con bulimia, respecto de los controles sanos. Seed J. y Dixon R., investigaron los niveles de cortisol urinario en ochenta pacientes con anorexia, encontrando en todos ellos los niveles de cortisol aumentados, respecto de los controles sanos. Wolfe B. y Metzger E., investigaron el control neuroendócrino serotoninérgico en treinta pacientes con bulimia informando un aplanamiento en la respuesta de la prueba de prolactina post estimulación con fenfluramina, respecto de los controles sanos. Verma A. y Hisrsch C., estudiando la receptología de sesenta pacientes con obesidad hallaron aumentada la expresión de los receptores para serotonina subtipo 5HT1A,
mientras que dicha expresión estaba disminuída para los receptores de serotonina subtipos 5HT1B, 5HT1C, 5HT2 y 5HT4 respecto de los controles sanos. Vogel Z. y Barg R., investigaron la receptología de cuarenta pacientes obesos, hallando disminuída la expresión de los receptores para el factor liberador de corticotrofina subtipos 1 y 2, respecto de los controles sanos. Walaas S. y Greengard P., también estudiaron la receptología de treinta y séis pacientes con obesidad encontrando aumentada la expresión de los receptores para neuropéptido Y subtipos 1 y 5, mientras que estaba disminuída la expresión para los receptores referentes a neuropéptido Y subtipos 2, 3 y 4, respecto de los controles sanos. Williams J. y Bliss T., investigando la receptología de veintiocho pacientes con obesidad encontrando disminuídos la expresión de receptores para hormona melanocortina subtipos alfa 1, 2 , 3 y 4, respecto de los controles sanos. Zang J. y Snyder S., estudiando la receptología de cuarenta y séis pacientes con obesidad, informaron la presencia de niveles de expresión disminuídos para receptores referentes a neuropéptido CART subtipos 1 y 2, respecto de los controles sanos. Kras K. y Hausman D., evaluaron la inmunidad de treinta pacientes con obesidad, encontrando niveles aumentados de factor de necrosis tumoral, de factor de crecimiento insulínico y de proliferación de adipocitos tipo 3, respecto de los controles sanos. Rossmu E. y Nicklas B., analizaron el movimiento hormonal de cincuenta pacientes con obesidad, encontrando niveles aumentados de leptina y de hormonas sexuales, respecto de los controles sanos. Martin R. y Dean R., evaluaron los precursores de adipocitos en cincuenta fetos con sobrepeso, informando la presencia de niveles aumentados de receptores activadores de la proliferación peroxismal y niveles aumentados de células estroma vasculares, respecto de los controles sanos. Rankinen T. y Gagnon J., estudiaron a quinientos veintidós pacientes de sexo femenino con obesidad, mediante dosajes plasmáticos, hallando en todas ellas aumento del angiotensinógeno, respecto de los controles sanos. Lautario T. y Davies M., estudiaron el estado de los neuropéptidos en cincuenta pacientes obesos, encontrando niveles aumentados de neuropéptido Y y de leptina, respecto de los controles sanos. Diaz M. y Carrasco J., realizaron dosajes enzimáticos de setenta y dos obesos, informando la presencia de niveles disminuídos de mono amino oxidasa plaquetaria, respecto de los controles sanos. López Mato A. y Boullosa O., estudiaron la neuroquímica de cincuenta pacientes obesos, encontrando niveles disminuídos de serotonina plaquetaria y niveles aumentados de noradrenalina, respecto de los controles sanos.
Brenerton T.D. y cols., analizaron a ochenta y un pacientes obesos con dosajes de neuropéptidos informando la presencia de niveles aumentados de neuropéptido Y y de neuropéptido agouti, respecto de los controles sanos. Connan F. y Treasure J., dosaron las sincretinas de cuarenta y dos pacientes con obesidad, informando la presencia de niveles aumentados de hormona melano cortina, de orexina A y de orexina B, respecto de los controles sanos. Kaye W. y cols., investigaron las sustancias catabólicas de treinta y dos pacientes con obesidad, encontrando aumentada solamente a la leptina, mientras que estaban disminuídas el factor liberador de corticotrofina, la serotonina, la hormona alfa melanocítica, la colecistoquinina, el factor liberador de glucagón tipo 1, la hormona somatotrofina, la bombesina y la neurotensina, respecto de los controles sanos. Leibowitz S. y cols., realizaron dosajes de sustancias anabólicas en cuarenta y tres personas obesas, encontrando niveles aumentados de neuropéptido Y, de neuropéptido agouti, de hormona melanocortina, de hormona de crecimiento, de noradrenalina, de dopamina, de orexina A, de orexina B, de galanina y de beta endorfina, respecto de los controles sanos. Contreras M. y Parral J., investigaron a sesenta pacientes obesos con dosajes protéicos, informando la presencia de niveles aumentados de leptina y de niveles disminuidos de proteína de transcripción STAT III, respecto de controles sanos. Frank G. y Kaye W., estudiaron los neuropéptidos de veinte pacientes con anorexia, hallando niveles aumentados de vasopresina y de ocitocina, respecto de los controles sanos. Altemos M. y Green C., investigaron los neuropéptidos de veinte pacientes con bulimia, encontrando niveles aumentados de vasopresina y de ocitocina. Edelson S.M. y cols., estudiaron la estructura y la neuroquímica de veinticinco pacientes con autismo, encontrando disminuido el volumen de los lóbulos séis y siete del cerebelo y la cantidad de células de Purkinje, mientras que también estaban disminuidos los niveles de serotonina a nivel plaquetario, respecto de los controles sanos. Becker C.M. y Betz H., analizaron la actividad de los segundos mensajeros, de los aminoácidos cerebrales excitatorios y la presencia de dimetilación en cien pacientes con retraso mental y daño cerebral, informando la disminución de la actividad de los segundos mensajeros adenosín monofosfato cíclico e inositol trifosfórico, mientras que el principal aminoácido cerebral excitatorio, el glutamato se encontraba aumentado en sus niveles plasmáticos, y se encontraba presente el dimetilado dimetil serotonina o bufotenina, con respecto de los controles sanos. Pisano J. y Birren S., investigaron la receptología y la actividad enzimática de treinta pacientes con inmadurez cerebral, encontrando disminuida la expresión y la actividad de los receptores secundarios intranucleares trk en sus tres tipos A, B y C mientras que la actividad de la enzima tirosina hidroxilasa también estaba disminuida, respecto de los controles sanos.
Los niveles de BDNF en la sangre entera parecen disminuir en los pacientes remitidos de trastorno depresivo unipolar, lo que sugiere que los cambios neurotróficos pueden existir más allá del estado depresivo. (Hasselbalch B. y cols. 2012) Se identificó a la noradrenalina junto a la adrenalina como un factor clave para movilizar la respuesta de lucha y huida frente a los estímulos agresivos. (Cannon W. y cols. 1929) Posteriormente se documentó la función de la noradrenalina en la respuesta fisiológica al estrés. Selye H. y cols. 1950) Se sugería que algunas si no todas las depresiones, estaban relacionadas con una falta absoluta o relativa de catecolaminas, en particular de noradrenalina. La euforia por el contrario, puede asociarse con un exceso de estas aminas. (Schildkraut J. y cols. 1965) La reserpina, en la mayoría de los caslos estudiados, estaba más relacionada con la pseudodepresión con letargia y sedación, que con la auténtica depresión clínica. (Goodwin F. y cols. 1972) Los primeros que estudiaron el 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol en orina de depresivos informaron una reducción de la excreción urinaria de dicho metabolito durante la enfermedad. (Maas J. y cols. 1968) Existen subgrupos de depresivos unipolares con excreción urinaria de 3 metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol, tanto elevada como disminuída. (Schatzberg A. y cols. 1982) Varios estudios han demostrado que la reacción de la hormona del crecimiento al agonista o estimulante alfa 2, la clonidina, en los enfermos depresivos muestra una curva chata en comparación con los sujetos control sanos. (Charney D. y cols. 1982) Parece que la respuesta de la hormona del crecimiento a la desipramina, el inhibidor tricíclico de la recaptación de noradrenalina, muesttra una curva chata tanto en los enfermos depresivos unipolares como en los bipolares en comparación con los sujetos sanos, y en llos enfermos con depresión aguda en comparación con los pacientes cuya enfermedad afectiva se halla en proceso de remisión. (Calil H. y cols. 1984) La carencia o déficit funcional de serotonina central podría causar la aparición de enfermedades depresivas. (Coppen A. y cols. 1965) Se informó que al añadir triptófano, el aminoácido precursor de la formación de serotonina, las farmacoterapias con un inhibidor de la mono amino oxidasa aumentaban su eficacia clínica en el tratamiento de la depresión. (Coppen A. y cols. 1963) Observaron que el triptófano era eficaz en el tratamiento de la manía, entonces revisaron la teoría indolaminérgica y propusieron una hipótesis permisiva para las enfermedades afectivas. Según esta teoría, el déficit en la neurotransmisión serotoninérgica central permite la aparcición de enfermedades afectivas. Cuando va asociada a la disminución de la actividad noradrenérgica, surge la depresión, en cambio la manía aparecerá con un
aumento de dicha actividad noradrenérgica, siempre en un contexto de disminución de serotonina. (Prange A. y cols. 1974) El descubrimiento del triptófano como estimulador de la actividad antidepresiva de un inhibidor de la mono amino oxidasa, se ha ampliado hasta incluir la potenciación de otros antidepresivos como el tricíclico clomipramina. (Coppen A. y cols. 1963) Se ha descrito una exagerada reacción del cortisol ante el precursor de la serotonina, el 5 hidroxi triptófano, siendo que la magnitud de esta reacción del cortisol estaba íntimamente relacionada con la gravedad de la depresión y con la actividad suicida. (Meltzer H. y cols. 1984) Se presentó una teoría sobre las enfermedades afectivas basada en el equilibrio colinérgico adrenérgico. Esta hipótesis se fundamentaba, en parte, en el reconocimiento de la existencia de una extensa inervación colinérgica de los centros cerebrales en el sistema límbico, que desempeñaría una función importante en la regulación de los estados de ánimo. Janowsky D. y cols. 1972) La hipótesis sobre las enfermedades afectivas basada en la dopamina afirma que la manía está asociada a un aumento de la actividad neuronal dopaminérgica, mientras que la depresión, especialmente la acompañada de retraso psicomotor, va unida a un descenso de la actividad dopaminérgica. (Willner P. y cols. 1985)
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Neuromodulación Lentamente la psiquiatría biológica se vió superada por las investigaciones a nivel molecular cuyos hitos principales fueron la descripción minuciosa de los delicadísimos procesos de exocitosis y los mecanismos de neuromodulación ejercidos por la acetil colina sobre la totalidad de las monoaminas y de los neurotransmisores. (Marquet J. y cols. 2006) Los primeros estudios se realizaron sobre el sistema glial, informándose de la existencia de determinadas proteínas encargadas de mantener el normal funcionamiento de la glía en cuanto a la provisión de precursores, oxígeno y flujo hacia todo el árbol neuronal. (Marquet J. y cols. 2006) La proteína acídica fibrilar glial manteniendo el citoesqueleto de la glía, una proteína kinasa dependiente de ciclina, la cdk2 encargada de proteger la integridad de la pared glial en cuanto a su flexibilidad y curvatura, y la alfa sinucleína que tiene a su cargo el evitar la formación de depósitos de sustancias insolubles en el interior de la glía. (Marquet J. y cols. 2006) Como ya había informado la psiquiatría biológica, los precursores de monoaminas, fenilalanina, triptofano, arginina, histidina y ácido alfa ceto glutárico, luego de salir del sistema glial se introducen por difusión pasiva en la neurona presináptica por poros de difusión regulados por las proteínas porinas, e inmediatamente son captados por el sistema retículo plasmático donde en sus dictiosomas son transformados en aspirantes a monoaminas, mediante la regulación de las proteínas srp, las cuales son las reguladoras del sistema retículo plasmático. (Marquet J. y cols. 2006) Por la acción de las proteínas rab6 alfa éstos aspirantes a monoaminas pasan del retículo endoplásmico rugoso a las cisternas cis y trans del aparato de Golgi, dentro del cual mediante la regulación de las proteínas kdel se convierten en los metabolitos iniciales de las cadenas metabólicas de las monoaminas. (Marquet J. y cols. 2006) Una vez que salen del aparato de Golgi, son captados por las vesículas de almacenamiento, las cuáles se montarán sobre el citoesqueleto neuronal para poder avanzar hacia la membrana plasmática. (Marquet J. y cols. 2006) El citoesqueleto neuronal está constituido por los microtúbulos regulados por las proteínas map2 que son las proteínas dependientes de microtúbulos y microfibrillas, mientras que los neurofilamentos están regulados y mantenidos por otra proteína kinasa dependiente de ciclina la cdk5. (Marquet J. y cols. 2006) El citoesqueleto en general estará supervisado por otros dos tipos de proteínas que actuarán como elementos de reaseguramiento y que son las ankirinas y las tubulinas. (Marquet J. y cols. 2006) El avance de las vesículas de almacenamiento se realiza en un solo sentido, desde el axón hacia la membrana plasmática, y está ejercido por las proteínas paxilinas, denominadas gap, pix y pax, mientras en su interior se realizan las pesadas cascadas metabólicas que dan orígen a los metabolitos principales de los sistemas monoamínicos y de neurotransmisión. (Marquet J. y cols. 2006)
La energía necesaria para todos éstos procesos es aportada por las mitocondrias que circulan también, montadas sobre el citoesqueleto neuronal pero en éste caso, en ambos sentidos, hacia la membrana y hacia el axón y el cuerpo neuronal, impulsadas en éste movimiento de vaivén por las proteínas gap2, que también pertenecen al grupo de las paxilinas. (Marquet J. y cols. 2006) Una vez que las vesículas de almacenamiento llegan a tomar contacto con la membrana plasmática de la neurona presináptica, es necesario que tres proteínas de la pared de la vesícula de almacenamiento se activen conjuntamente con tres proteínas de la membrana plasmática. (Marquet J. y cols. 2006) Las proteínas de la pared de las vesículas son sinaptofisina, sinaptotagmina y sinaptobrevina, mientras que las de la membrana plasmática son sintaxina, clatrina y snap25. (Marquet J. y cols. 2006) Cuando estas seis proteínas se activan conjuntamente, en suficiente presencia de calcio iónico y en el momento en que se despolariza la membrana, una séptima proteína, la mediatófora, se activa y produce un poro de fusión por donde se producirá la exocitosis del contenido de las vesículas hacia la hendidura sináptica, en una unidad de pulso denominada quantum. (Marquet J. y cols. 2006) Fue en éste momento en que se describe el quantum, que la psiquiatría molecular determina que el cerebro tiene un doble ritmo, eléctrico y químico, constituyendo un complejo electroquímico. (Marquet J. y cols. 2006) El proceso de exocitosis es tan delicado y complicado que el cerebro presenta tres mecanismos de reaseguramiento de la exocitosis. (Marquet J. y cols. 2006) La proteína vesicular sinaptofisina presenta cuatro isoformas, la 1 y la 3 calcio dependientes y la 2 y la 4 voltaje dependientes. (Marquet J. y cols. 2006) A su vez la proteína vesicular sinaptotagmina presenta dos isoformas, la 1 calcio dependiente y la 2 voltaje dependiente. (Marquet J. y cols. 2006) Esto constituye el primer sistema de reaseguramiento cerebral de la exocitosis, pues en el caso de fallar la presencia de calcio iónico toman el control de la situación las isoformas 2 y 4 de sinaptofisina y la 2 de sinaptotagmina. (Marquet J. y cols. 2006) Y si la falla se produce en la despolarización de la membrana el control será asumido por las isoformas 1 y 3 de sinaptofisina y la 1 de sinaptotagmina para asegurar la continuación de la exocitosis. (Marquet J. y cols. 2006) Pero puede ocurrir que fallen la presencia de calcio y la despolarización de la membrana juntas, entonces interviene el segundo sistema de reaseguramiento cerebral de la exocitosis que es el complejo constituido por el acople de sinaptobrevina y vamp, dos proteínas vesiculares que asociadas toman el control de la situación si la falla es doble al producirse el contacto de las vesículas con la membrana plasmática. (Marquet J. y cols. 2006)
La tercer falla posible consiste en una sobre regulación de la exocitosis con un ritmo acelerado del quantum a través del poro de fusión establecido por la mediatófora, ocurriendo en éste caso una inmediata regulación en baja del quantum mediada por las proteínas ubiquitina y cbl que constituyen el tercer sistema de reaseguramiento cerebral de la exocitosis. (Marquet J. y cols. 2006) Las vesículas de almacenamiento luego del proceso del quantum se recuperan con la finalidad de ser reutilizadas, mediante tres mecanismos diferentes de reciclación. (Marquet J. y cols. 2006) El primer mecanismo denominado “kiss and run” es un mecanismo de recuperación sumamente rápido y por ello su nombre de besa la membrana y sale corriendo. (Marquet J. y cols. 2006) El segundo mecanismo es lento y tiene una finalidad puramente compensatoria del primero. (Marquet J. y cols. 2006) Y el tercer mecanismo, denominado retrasado, sería de reaseguramiento, ya que estaría supeditado a la presencia del próximo impulso nervioso o la próxima despolarización de la membrana. (Marquet J. y cols. 2006) Estos tres mecanismos estarían al servicio de garantizar una permanente presencia de vesículas de almacenamiento disponibles para los procesos de metabolismo monoamínico y de transporte hacia la membrana. (Marquet J. y cols. 2006) Una vez que los metabolitos principales de las monoaminas son exocitados a la hendidura sináptica, la acetil colina toma el comando de la regulación fisiológica de las mismas constituyendo el principio de neuromodulación, mediante el cual dicho neurotransmisor se transforma en el director de orquesta de la comunicación química interneuronal, regulando en baja a todas aquellas monoaminas consideradas excitatorias o excitotóxicas, tales como noradrenalina, adrenalina, dopamina, histamina y ácido glutámico, mientras que va a regular en alza a todas aquellas monoaminas consideradas neuroprotectoras, tales como serotonina, ácido gama amino butírico y óxido nítrico. (Marquet J. y cols. 2006) Ahora bien, cada monoamina a su vez va a presentar una proteína regulatoria que cumple la función de reasegurar el funcionamiento de la neuromodulación en el caso de que el supra sistema colinérgico falle. (Marquet J. y cols. 2006) De esta manera la proteína pank2 regulará los niveles de acetil colina en la sinapsis, la prohormona convertasa pc7 se encargará de regular a la noradrenalina, la proteína darp2 regulará a adrenalina, la proteína darp21 hará lo mismo con dopamina, la proteína reguladora de histamina hrp se encargará de la histamina y la glicina como coagonista lo hará con el ácido glutámico. (Marquet J. y cols. 2006) Las monoaminas neuroprotectoras también presentan sistemas reguladores de reaseguramiento, y así será la fosfodiesterasa IV la encargada de regular a serotonina, la proteína reguladora de los aminoácidos inhibitorios cerebrales, acirp se encargará del ácido gama amino butírico y la proteína gab regulará al óxido nítrico. (Marquet J. y cols. 2006)
En la membrana presináptica se describe la existencia de otras proteínas encargadas de regular el buen funcionamiento membranal, tales como las hamartinas y las tuberinas reguladas a su vez por las tubulinas, con función primordial en la mantención de la integridad membranal, la proteína ptsh que tiene como función preservar la permeabilidad membranal y las endofilinas que se encargarán de controlar la curvatura de la membrana. (Marquet J. y cols. 2006) A continuación los investigadores se abocaron al estudio de las proteínas transmembranales pre y porst sinápticas, constituyentes de las unidades receptoriales que presentan funciones específicas para cada monoamina o para la realización de funciones de mantenimiento de la vida y la energía neuronal. (Marquet J. y cols. 2006) Así es como en la membrana presináptica se describen los receptores rage encargados de clivar fuera de la neurona los depósitos de sustancias que pueden transformarse en insolubles y nocivas para la vida neuronal, éstos receptores están controlados y regulados por la proteína alfa secretasa que mantiene activa la vía metabólica no amiloidogénica. (Marquet J. y cols. 2006) Los receptores nocht, encargados de clivar fuera de la neurona todos los productos de desecho de los metabolismos y catabolismos intraneuronales, ayudados por las proteínas kinasinas que conducen hasta ellos dichas sustancias expulsadas por los lisosomas y etiquetadas por las ubiquitinas, estando dichos receptores nocht regulados en su actividad por la proteína cin85. (Marquet J. y cols. 2006) Los autoreceptores cuya función de espías consiste en informar al interior neuronal acerca de la cantidad de monoaminas existentes en la sinapsis con la finalidad de que se acelere o se retrase la elaboración y la exocitosis de las mismas, siendo éstos receptores regulados por la acción de las proteínas rab. (Marquet J. y cols. 2006) Y finalmente las bombas de recaptura encargadas de reintroducir, contra gradiente y utilizando energía otorgada por el adenosín trifosfórico, el cincuenta por ciento de las monoaminas exocitadas con la finalidad de ser reutilizadas en un nuevo proceso de quantum, ayudadas por las proteínas dynasinas en el traslado de las monoaminas hacia las vesículas de almacenamiento, y reguladas por las proteínas rac. (Marquet J. y cols. 2006) En la membrana postsináptica se describieron tres tipos de estructuras químicas para las proteínas transmembranales que constituyen unidades receptoriales, que luego serán subdivididas en familias y superfamilias de receptores. (Marquet J. y cols. 2006) La primera de ellas son los receptores metabotrópicos, los cuales están ligados a proteína G, y activando un sistema enzimático calmodulina ponen en funcionamiento un segundo mensajero inositol trifosfórico. (Marquet J. y cols. 2006) La segunda son los receptores ionotrópicos, ligados a canal iónico, ponen en actividad un sistema enzimático adenilato ciclasa y activan un segundo mensajero adenosín monofosfato cíclico. (Marquet J. y cols. 2006) Y el tercer grupo son los receptores voltaje dependientes, que están ligados a canal iónico y son dependientes de voltaje, poniendo en funcionamiento un sistema
enzimático diagil glicerol, activan un segundo mensajero cálcico. (Marquet J. y cols. 2006) Todos éstos segundos mensajeros mencionados tienen como función amplificar el mensaje recibido por los primeros mensajeros que activaron los receptores y son regulados en su totalidad por las beta endorfinas. (Marquet J. y cols. 2006) Una vez que el mensaje es amplificado toman la posta de la señal intraneuronal las proteínas kinasas traslatorias tales como la crebb y la snare, que van a trasladar el mensaje recibido por todo el citoplasma neuronal hasta el núcleo ubicado en el cuerpo de la neurona. (Marquet J. y cols. 2006) Las proteínas crebb están reguladas por las proteínas reapers y las snare son controladas permanentemente por las proteínas munc18. (Marquet J. y cols. 2006) Una vez dentro del núcleo el mensaje es recibido por los receptores secundarios intranucleares trk, encargándose los trk A de regular en alza o en baja la actividad y la especificidad de los receptores de la membrana postsináptica, los trk B, se ocupan de codificar para los factores de crecimiento neuronal, tales como longitud de los axones y tamaño de las arborizaciones dendríticas, y los trk C que regularán en alza o en baja la actividad enzimática de las hidrolasas y las decarboxilasas que intervendrán en el metabolismo de las monoaminas, estando éstos tres tipos de receptores regulados y reasegurados por la actividad de las proteínas pten. (Marquet J. y cols. 2006) El mensaje luego es manejado por las proteínas trasductorias jak y erk, introduciéndonos lentamente en el campo de la genética, pues los procesos de trasducción ya fueron investigados por la psiquiatría genética, siendo estas proteínas manejadas por la actividad de las proteínas akt fosforiladas. (Marquet J. y cols. 2006) Luego de los procesos de trasducción comienzan a gestarse protooncogenes tales como los c-mit que son regulados en su actividad por otros proto oncogenes, los c-fos y los cjun, teniendo como función principal establecer la plantilla de aminoácidos que servirá de base para la lectura del mensaje por parte del ácido ribonucleico mensajero. (Marquet J. y cols. 2006) El ácido ribonucleico mensajero, controlado en su actividad y reasegurado en su función por los reguladores fix, leerá el mensaje proporcionado por los proto oncogenes y de ésta manera generará en consecuencia la respuesta biológica, iniciada en la activación de los receptores postsinápticos, ubicados en la membrana plasmática de la segunda neurona, dando fin de ésta manera a lo que a posteriori se ha llamado proceso de señalización intraneuronal anterógrada. (Marquet J. y cols. 2006) Los primeros estudios que se realizaron en base a las alteraciones de la neuromodulación y al defecto de la receptología, por parte de la psiquiatría molecular, fueron en base a las consecuencias del uso de sustancias neurobiopsicosociotóxicas. (Marquet J. y cols. 2006) En el uso agudo de estas sustancias se produce un descenso de la señal y la amplificación del segundo mensajero adenosín monofosfato cíclico, que traerá como consecuencia inmediata la disminución de los tenores de acetil colina en el núcleo
accumbens, en la corteza frontal y en el sistema tegmental ventral. (Marquet J. y cols. 2006) Esto ocasionará una falla en la neuromodulación regulándose en alza, en forma inmediata la dopamina, la noradrenalina, el ácido glutámico y la histamina, mientras que se regularán en baja la serotonina, el ácido gama amino butírico y el óxido nítrico. (Marquet J. y cols. 2006) La regulación en alza de la dopamina será la responsable de la aparición de las alteraciones senso perceptuales, de los sentimientos de paranoia, de las conductas de reforzamiento, de las compulsiones a la autoadministración, del aumento desmedido de las apetencias y los deseos de consumo, y de la resistencia al esfuerzo físico, al hambre, al sueño y al alcohol. (Marquet J. y cols. 2006) La regulación en laza de la noradrenalina ocasionará la aparición de tensión motora, conductas de reforzamiento motor, hiperkinesia, insomnio, hipersexualidad e inquietud. (Marquet J. y cols. 2006) La regulación en alza de la adrenalina será la responsable de la angustia existencial que ocasionará más consumo con la finalidad de dejar de sentir, y de la ansiedad desmedida. (Marquet J. y cols. 2006) La regulación en alza del ácido glutámico estará ocasionando deterioro en la vida neuronal por subsensibilidad de los receptores glutamatérgicos n-metil d-aspartato, con condicionamientos psicotóxicos y excitotóxicos, destrucción y sufrimiento neuronal a nivel frontal y temporal profundo y daño cerebral irreversible. (Marquet J. y cols. 2006) La regulación en alza de la histamina originará la presencia de altos niveles de ansiedad con desinhibición y disminución de la reserva y la plasticidad sináptica. (Marquet J. y cols. 2006) La regulación en baja de la serotonina será la responsable de la aparición de conductas impulsivas, ansiedad, irritabilidad, episodios fóbicos y panicosos, agresividad hacia personas, animales o plantas, riesgo de conductas o intentos de suicidio, alteraciones en los relojes biológicos con presencia de hiperactividad, hipersexualidad, anorexia e insomnio. (Marquet J. y cols. 2006) La regulación en baja del ácido gama amino butírico será responsable del reforzamiento de la ansiedad con desinhibición y disminución de la reserva sináptica. (Marquet J. y cols. 2006) Mientras que la regulación en baja del óxido nítrico ocasionará un defecto en su metabolismo conduciéndolo a la vía aberrante del peroxinitrilo, el cuál es un potente tóxico neuronal, con el daño y el sufrimiento cerebral consecuentes. (Marquet J. y cols. 2006) En el caso del uso crónico la neuromodulación se invierte, ya que luego del descenso brusco de la acetil colina, comienzan los procesos de autocanibalismo que empiezan a obtener colina y acetil colina de las membranas neuronales, originando con el transcurso
del tiempo que los tenores de acetil colina se incrementen, invirtiendo los procesos neuromodulatorios. (Marquet J. y cols. 2006) Entonces en la cronicidad se regularán en baja la dopamina, la noradrenalina, la adrenalina, y la histamina, mientras que continuarán regulados en alza el ácido glutámico, el ácido gama amino butírico, la serotonina y el óxido nítrico. (Marquet J. y cols. 2006) La regulación en baja de la dopamina ahora ocasionará estados depresivos severos de tipo inhibido, con abandono, anhedonia, desinterés, trastornos cognitivos, fallas en la planificación de los pensamientos y la aparición de deseos compulsivos de consumo con abstinencia. (Marquet J. y cols. 2006) La regulación en baja de la noradrenalina refuerza los estados depresivos inhibidos con hipersomnia, astenia, adinamia y desinterés sexual y por la alimentación. (Marquet J. y cols. 2006) La regulación en baja de la adrenalina hace desaparecer el sentimiento de angustia existencial por lo cual se cae en un estado de desinterés e inhibición absoluta. (Marquet J. y cols. 2006) La regulación en alza del ácido glutámico continúa con el daño neuronal, el sufrimiento neuronal y la vía neurotóxica metabólica irreversible. (Marquet J. y cols. 2006) Ahora la serotonina está regulada en alza ocasionando aparición de conductas obsesivas y pensamientos rumiantes referentes siempre al consumo, compulsividad, agresividad en éste caso hacia objetos, depresión inhibida y nuevamente alteración en los relojes biológicos del tipo de la hipoactividad, hiposexualidad, hipersomnia y bulimia. (Marquet J. y cols. 2006) La regulación en alza de la histamina y del ácido gama amino butírico contribuirán a la aparición de la inhibición de la depresión y de los trastornos cognitivos, al tiempo que se alterará la arquitectura del sueño. (Marquet J. y cols. 2006) El óxido nítrico regulado en alza intentará compensar y reparar el daño neuronal con el aumento de producción de nitrosonio, ácido araquidónico y neurotransmisores gaseosos retrógrados, pero ello sólo conducirá a la aparición de recuerdos de situaciones antiguas que reforzarán las conductas de craving. (Marquet J. y cols. 2006) Con respecto a la receptología de éstas patologías encontramos una regulación en baja de la expresión de los receptores de dopamina subtipos D1 y D4 responsables de la aparición de las conductas de reforzamiento y de autoadministración. (Marquet J. y cols. 2006) La regulación en alza de los receptores de dopamina subtipo D2 ocasionará las alteraciones senso perceptuales y las ideas de contenido paranoide. (Marquet J. y cols. 2006)
La regulación en alza de los receptores de dopamina subtipo D3 y de los receptores de serotonina subtipo 5HT2, tendrán como consecuencia las conductas de consumo compulsivo y la aparición de los síntomas de abstinencia. (Marquet J. y cols. 2006) Con respecto a los receptores de serotonina, la regulación en baja de los receptores subtipo 5HT3 resultará en conductas de reforzamiento y en necesidad de autoadministración, la regulación en alza de los receptores subtipo 5HT2 hará aparecer conductas paranoides y alteraciones senso perceptuales, la regulación en baja de los receptores subtipo 5HT2A y 5HT2C ocasionará depresión inhibida con síntomas de abstinencia y finalmente la regulación en alza de los receptores subtipo 5HT1A dará origen al consumo compulsivo y a la aparición de síndrome de abstinencia. (Marquet J. y cols. 2006) Referente a la alteración de los receptores glutamatérgicos encontramos regulación en baja de los receptores n-metil d-aspartato responsables de la aparición de conductas psicóticas y de trastornos cognitivos, regulación en alza de los receptores ampa subtipo 1, causantes de destrucción neuronal, sufrimiento neuronal y lisis osmótica, y la regulación en alza de los receptores ampa subtipo 2, también responsables de daño cerebral y procesos ligados al calcio, con la consiguiente neurotoxicidad. (Marquet J. y cols. 2006) Luego se realizaron investigaciones moleculares respecto a los trastornos del estado de ánimo, incluyendo todos los tipos de depresión. (Marquet J. y cols. 2006) En el análisis de la neuromodulación de los estados de depresión inhibida encontramos al primer supra sistema regulador, acetil colina funcionando normalmente, pero hay una falla en el segundo supra sistema modulador, la serotonina que se encuentra elevada. (Marquet J. y cols. 2006) Esta elevación serotoninérgica ocasionará una regulación en baja de noradrenalina, adrenalina, dopamina e histamina, juntamente con ácido glutámico y adenosín monofosfato cíclico, mientras que van a estar regulados en alza el ácido gama amino butírico, el óxido nítrico y la propia serotonina. (Marquet J. y cols. 2006) La noradrenalina en baja será responsable de inhibición, astenia, adinamia, desinterés y abandono junto con clinofilia y anorexia. (Marquet J. y cols. 2006) La adrenalina en baja causará desgano, desinterés e indiferencia por el entorno con ausencia de sentimientos. (Marquet J. y cols. 2006) La dopamina en baja será la responsable de los trastornos cognitivos, de la inhibición, de la ausencia de apetencias y deseos, y de la hiposexualidad y la anorexia. (Marquet J. y cols. 2006) La histamina en baja resentirá la reserva sináptica, ocasionará sufrimiento neuronal y aumentará la inhibición. (Marquet J. y cols. 2006) El ácido gama amino butírico en alza bloqueará todos los intentos de ansiedad, aumentará la inhibición y regulará todas las conductas en menos. (Marquet J. y cols. 2006)
El óxido nítrico en alza será el culpable de la aparición de recuerdos torturantes y de la necesidad de permanecer en el pasado disminuyendo las posibilidades de afrontamiento. (Marquet J. y cols. 2006) Finalmente la serotonina en alza ocasionará ideas obsesivas, conductas compulsivas, inhibición con depresión, agresividad hacia objetos y desregulación de los relojes biológicos en el sentido de la hipoactividad, la hipersomnia, la hiposexualidad y la anorexia. (Marquet J. y cols. 2006) Se encontró también una regulación en baja del segundo mensajero adenosín monofosfato cíclico, trayendo como consecuencia una falla en la amplificación del mensaje y por consiguiente en la señalización neuronal anterógrada con una respuesta biológica final defectuosa. (Marquet J. y cols. 2006) Cuando se estudió la neuromodulación de la depresión con ansiedad también se encontraron tenores normales de acetil colina, pero en éste caso con niveles de regulación en baja de la serotonina. (Marquet J. y cols. 2006) La falla en éste segundo supra sistema regulatorio de la neuromodulación ocasionaba como consecuencia una regulación posterior en alza de dopamina, de noradrenalina, de adrenalina, de histamina y de ácido glutámico, mientras que se regulaban en baja, ácido gama amino butírico, óxido nítrico y la misma serotonina. (Marquet J. y cols. 2006) La regulación en alza de noradrenalina ocasionará tensión motora, ansiedad, hiperquinesia, inquietud, desasosiego e insomnio. (Marquet J. y cols. 2006) La regulación en alza de la adrenalina tendrá como consecuencia además de la aparición de angustia existencial todo tipo de somatizaciones tales como temblor, miedo, taquicardia, sensación de falta de aire, ahogos, sofocos, hipersudoración, diarreas, dispepsia, meteorismo, cistitis, polaquiurea e hipertensión arterial. (Marquet J. y cols. 2006) La regulación en alza de la dopamina contribuirá a la hiperideación y a la desorganización del pensamiento, pudiendo aparecer alteraciones senso perceptuales del tipo de las alucinosis, deseos improductivos de sexualidad y apetencias desmedidas por alimentos con alto contenido graso. (Marquet J. y cols. 2006) La regulación en alza de la histamina producirá más ansiedad, con alteración en la arquitectura del sueño y falla de la reserva y plasticidad sináptica. (Marquet J. y cols. 2006) También estará regulado en alza el ácido glutámico con su actividad neurotóxica y excitotóxica, la consecuente lisis osmótica y los procesos ligados al calcio, con sufrimiento neuronal y daño cerebral en la cronicidad. (Marquet J. y cols. 2006) El segundo mensajero adenosín monofosfato cíclico estará regulado en alza contribuyendo a la aparición de neurotoxicidad por exceso de señal intraneuronal. (Marquet J. y cols. 2006)
La regulación en baja del ácido gama amino butírico será la responsable del reforzamiento de la ansiedad y ciertas conductas paradojales dentro del contexto de una depresión, de desinhibición. (Marquet J. y cols. 2006) La regulación en baja del óxido nítrico conducirá a la producción de peroxinitrilo con aumento del sufrimiento neuronal y la aparición de dispersión, dismnesia y fallas cognitivas. (Marquet J. y cols. 2006) Y por último la regulación en baja de la serotonina ocasionará aparición de ansiedad, irritabilidad, impulsividad, improductividad, riesgo de intento suicida, agresividad hacia seres vivos, alteración en los relojes biológicos, hiperactividad improductiva con desasosiego, hipersexualidad sin erección ni eyaculación, insomnio y bulimia preferentemente de alimentos con alto contenido graso. (Marquet J. y cols. 2006) En los estudios de la neuromodulación de las depresiones melancólicas están alterados los dos supra sistemas regulatorios de la modulación monoamínica, encontrándose regulados en baja tanto acetil colina como serotonina. (Marquet J. y cols. 2006) esto traerá como consecuencia una regulación en alza de todas las monoaminas neurotóxicas, adrenalina, noradrenalina, dopamina, histamina y ácido glutámico, junto a una regulación en baja de todas aquellas monoaminas neuroprotectoras, tales como ácido gama amino butírico, óxido nítrico, adenosín mono fosfato cíclico y la misma serotonina. (Marquet J. y cols. 2006) Se puede agregar a lo anterior que la regulación en baja de acetil colina hará desaparecer la etapa de sueño lento profundo REM. (Marquet J. y cols. 2006) Y que el test de supresión de dexametasona no podrá suprimir los altos niveles de cortisol basal, típico de la depresión mayor, por liberación del eje hipocampo, hipotálamo, hipófiso adrenal por falla en el freno hipotalámico a nivel de la interleuquinas, resultando el mismo positivo o bien no supresor. (Marquet J. y cols. 2006) También puede ocurrir la aparición de sustancias dimetiladas cerebrales por falla de la enzima mono amino oxidasa hepática, lo cual puede originar aparición de alteraciones senso perceptuales. (Marquet J. y cols. 2006) Referente a la receptología de las depresiones al menor tenor de monoaminas en la hendidura sináptica, se puede agregar un aumento de la actividad de los auto receptores presinápticos con disminución de la sensibilidad de los receptores post sinápticos lo cual estimula una producción defectuosa de adenosín mono fosfato cíclico con la consiguiente alteración de la señalización intraneuronal y de la respuesta biológica. (Marquet J. y cols. 2006) Una desregulación de los segundos mensajeros en general por falla de su elemento regulatorio, las beta endorfinas, una alteración en la función de la proteína G, y un mal funcionamiento de los receptores secundarios intranucleares trk por alteración en la proteína regulatoria de los mismos, la proteína pten. (Marquet J. y cols. 2006)
Con respecto a los trastornos de ansiedad en general se adjudicaron a la presencia de factores ambientales, denominados estresores, que se imbricaban sobre factores individuales, que eran el resultado de la evaluación realizada por el sistema septo hipocampal, para calificarlos de eventos conocidos, con experiencia previa acumulada o bien como situaciones desconocidas y nuevas sin experiencia previa, originando como resultado una reacción inmediata a cargo de las respuestas cerebrales rápidas ejercidas por los aminoácidos cerebrales glutamato y ácido gama amino butírico, o bien con respuestas a corto plazo a cargo de las monoaminas serotonina, noradrenalina, adrenalina y dopamina, o respuestas a largo plazo ejercidas por los neuropéptidos opioides y el factor liberador de corticotrofina, resultando finalmente las respuestas funcionales como conductas emocionales determinadas. (Marquet J. y cols. 2006) En el desarrollo de la ansiedad se distinguieron una vulnerabilidad genética previa y la presencia de experiencias traumáticas tempranas, todo lo cual constituiría un fenotipo vulnerable, factible de ser modificado por los traumas de la vida, los eventos vividos y el stress, como así también por los antidepresivos, la psicoterapia y los antagonistas del CRH, ya que éste fenotipo vulnerable cursa con elevación del factor liberador de corticotrofina, el cuál es responsable de los cambios neurobiológicos, de la hiperactividad del eje hipocampo, hipotálamo, hipófiso adrenal y del sistema nervioso autónomo, apareciendo como resultante cambios conductuales, ansiedad y depresión. (Marquet J. y cols. 2006) La hiperactividad del eje del cortisol, del CRH y del sistema noradrenérgico, afectarán la neurogénesis hipocampal y ocasionarán neurotoxicidad al mismo nivel, lo cual termina en un aumento de la vulnerabilidad al stress y a los eventos vitales, ocasionando alteraciones biológicas irreversible y cambios conductuales y emocionales. (Marquet J. y cols. 2006) Los neuroesteroides estimulados crónicamente tienen una acción genómica, a cargo de los esteroides que actúan sobre un receptor nuclear, modificando los factores de transcripción y alterando finalmente la expresión genética, y una acción no genómica, a cargo de los esteroides que actúan sobre receptores membranales, modificando la conducción iónica y actuando sobre las monoaminas. (Marquet J. y cols. 2006) Existen dos tipos de receptores para corticoesteroides, los mineralocorticoides a nivel del hipocampo, que son activados por bajas concentraciones de cortisol y producen ansiedad, auforia y sueño lento, y los glucocorticoides, ubicados en hipocampo y núcleo para ventricular, son activados por altas concentraciones de cortisol y producen disforia y sueño REM. (Marquet J. y cols. 2006) Las amenazas externas ocasionan una activación exteroceptiva, visual, auditiva y somatoestésica, a nivel del tálamo que la filtra y la envía a la amígdala, donde se desarrolla el sistema chequeo-comparador a nivel septo-hipocampal, del cual resulta el reconocimiento de una situación conocida o desconocida. (Marquet J. y cols. 2006) Si es reconocida con la existencia de experiencia previa se la envía a la corteza sensorial primaria para su solución, pero si es catalogada como desconocida por la ausencia de experiencia previa, se activa el locus cerúleo y se origina un gran monto de ansiedad anticipatoria, con aparición de expresión facial de miedo, hiperventilación, micciones
frecuentes, taquicardia, hipertensión, piloerección, midriasis y respuesta hormonal. (Marquet J. y cols. 2006) A nivel de la neuromodulación de los trastornos de ansiedad y de las fobias, el supra sistema directriz colinérgico se encontrará normal, pero el segundo, o sea el serotoninérgico estará disminuido con la consecuente regulación en alza de dopamina, con ansiedad anticipatoria, de noradrenalina, con reacción de tensión y huída, de adrenalina, con la presencia de angustia y somatizaciones, de histamina con reforzamiento de la ansiedad y de ácido glutámico con neurotoxicidad, mientras que estarán reguladas en baja serotonina, como dijimos anteriormente, con ansiedad e impulsividad, ácido gama amino butírico con ausencia de neutralización de la ansiedad, adenosín monofosfato cíclico con defecto en la amplificación del mensaje intraneuronal y óxido nítrico con imposibilidad de fijar memoria. (Marquet J. y cols. 2006) El estudio de la receptología a partir de la disminución de la serononina sináptica, resulta en un aumento de la actividad y la sensibilidad de los receptores post sinápticos serotonínicos subtipos 5HT1, 5HT2 y 5HT3, con disminución del segundo mensajero adenosín mono fosfato cíclico y disminución de las proteinas kinasas traslatorias creb. (Marquet J. y cols. 2006) El mensaje alterado será recibido por los receptores secundarios intranucleares trk que codificarán, los A regulando en baja a receptores para serotonina, los B disminuyendo los factores de crecimiento neuronal y los C regulando en baja los sistemas enzimáticos que actúan sobre serotonina, mensaje que será copiado por el ácido ribonucleico mensajero que enviará una respuesta biológica patológica consistente en regular en baja a los receptores 5HT1, aumentando la ansiedad y la impulsividad, regular en baja a los receptores 5HT2, ocasionando trastornos gastrointestinales, aumento de la prolactina e introversión, y regular en baja a los receptores 5HT3 responsables de la aparición de ansiedad y miedos. (Marquet J. y cols. 2006) Al estudiar los trastornos obsesivo compulsivos y los trastornos de pánico se encontró la neuromodulación alterada por altos niveles de serotonina mientras que los niveles de acetil colina eran normales, ocasionando como resultado una regulación en baja de la dopamina, de la noradrenalina, de la adrenalina, de la histamina y del ácido glutámico, mientras que se encontraban en alza la serotonina, el ácido gama amino butírico, el óxido nítrico y el adenosin mono fosfato cíclico. (Marquet J. y cols. 2006) La receptología informaba la presencia de aumento de serotonina en la hendidura sináptica con regulación en baja de la actividad y la sensibilidad de los receptores post sinápticos para serotonina subtipos 5HT1, 5HT2 y 5HT3, con aumento de la amplificación del mensaje por parte del segundo mensajero adenosín monofosfato cíclico y de la actividad traslatoria de las proteínas kinasas creb, llegando un mensaje defectuoso a los receptores secundarios intranucleares trk, que codificarán los A aumentando la sensibilidad y la actividad de los receptores para serotonina, los B intentando aumentar los factores de crecimiento neuronal y los C regulando en alza los sistemas enzimáticos involucrados en el metabolismo de la serotonina, mensaje copiado por el ácido ribonucleico mensajero que otorgará una respuesta biológica acorde al defecto llegado por intermedio del mensaje intraneuronal, regulando en alza a los receptores 5HT1, que ocasionarán obsesiones y compulsiones, regulando en alza a los receptores 5HT2 que podrán dar origen a la presencia de alteraciones senso perceptuales
y regulando en alza a los receptores 5HT3, que serán los responsables de los trastornos sexuales y los eventos panicosos. (Marquet J. y cols. 2006) Los estudios sobre neuromodulación y sobre receptología realizados en pacientes con psicosis y en personalidades violentas y agresivas permitieron determinar bases moleculares para dichas patologías. (Marquet J. y cols. 2006) La secuencia comienza en un polimorfismo para el gen pank2 que codifica para los precursores de acetil colina, colina y acetil coenzima A respectivamente, ocasionando una disminución en los tenores cerebrales de acetil colina, por falta de precursores y de síntesis. (Marquet J. y cols. 2006) De esta manera, al disminuir el nivel del supra sistema regulatorio se modificará la neuromodulación, regulándose en alza noradrenalina y dopamina que aumentarán sus niveles en la hendidura sináptica, y se regularán en baja serotonina y ácido gama amino butírico, que disminuirán sus niveles en la hendidura sináptica. (Marquet J. y cols. 2006) La consecuencia inmediata será una disminución de la sensibilidad de los receptores post sinápticos para noradrenalina y dopamina y un aumento en la sensibilidad de los receptores post sinápticos para serotonina y gaba, con defecto de la actividad amplificatoria del adenosín monofosfato cíclico y de la capacidad traslatoria de las proteínas kinasas creb. (Marquet J. y cols. 2006) Entonces según el mensaje recibido los receptores secundarios intranucleares trk, codificarán erróneamente. (Marquet J. y cols. 2006) Los trk A codificarán para la disminución del número y la actividad de los receptores para serotonina y gaba y para un aumento del número y la actividad de los receptores para noradrenalina y dopamina. (Marquet J. y cols. 2006) Los trk B codificarán para una poda fisiológica y disminución de la actividad de los factores de crecimiento neuronal. (Marquet J. y cols. 2006) Y los trk C disminuirán la actividad de los sistemas enzimáticos involucrados con serotonina y gaba mientras que aumentarán la actividad de los sistemas enzimáticos involucrados con noradrenalina y dopamina. (Marquet J. y cols. 2006) El resultado de ésta codificación por parte de los receptores trk será la formación de proto oncogenes aberrantes a nivel c-mit, con la constitución de una secuencia aminoacídica defectuosa que será copiada por el ácido ribonucleico mensajero, otorgando también una respuesta biológica equivocada. (Marquet J. y cols. 2006) Respuesta biológica que tenderá a disminuir la cantidad y sensibilidad de receptores para serotonina ocasionando impulsividad, irritabilidad, agresividad y violencia. (Marquet J. y cols. 2006) Disminuirá la cantidad y la sensibilidad de los receptores para gaba originando conductas desinhibidas y más ansiedad. (Marquet J. y cols. 2006)
Aumentará la cantidad y sensibilidad de los receptores para dopamina, responsables de la aparición de las alteraciones senso perceptuales y de la desorganización del pensamiento. (Marquet J. y cols. 2006) Y aumentará la cantidad y la sensibilidad de los receptores para noradrenalina, lo cual traerá como consecuencia hipermotricidad, alerta excesivo, ansiedad y agresividad. (Marquet J. y cols. 2006) Para los trastornos bipolares, los estudios moleculares y genéticos realizados permiten describir polimorfismos en alelos del gen que codifica para la enzima tirosina hidroxilasa, polimorfismos en el gen que codifica para los receptores de dopamina subtipo 1 y polimorfismos para el gen que codifica para glucosa 6 fosfato dehidrogenasa, todos ellos causantes de alteraciones neuromodulatorias. (Marquet J. y cols. 2006) La neuroendocrinología en el estudio de esta patología describe niveles aumentados de acticuerpos antitiroides, y de factor liberador de hormona tirotrofina, mientras que se encuentran niveles disminuidos de triiodotironina, de tiroxina libre, de prolactina, de hormona folículo estimulante, de luteinizante, de estrógenos y de progesterona. (Marquet J. y cols. 2006) Cuando se estudiaron pacientes bipolares con electrofisiología se determinó la presencia de estímulos subumbral aumentados, potenciales de acción aumentados, posibilidad de efecto kindling aumentado y actividad en los lóbulos temporales aumentada. (Marquet J. y cols. 2006) En las neuroimágenes se puede observar, en la resonancia magnética, dilatación de los ventrículos laterales y lesiones profundas de la sustancia blanca, en la tomografía por emisión de fotón único o SPECT, hipoflujo de la corteza e hipoflujo frontal, y en la espectroscopía, alteraciones metabólicas de los fosfolípidos membranales. (Marquet J. y cols. 2006) Al realizarse dosajes de neuropéptidos en pacientes con trastorno bipolar se halló la presencia de niveles aumentados de orfanin FQ, de colecistokinina, de neuropéptido Y, de neuropéptido YY y de proto oncogenes fras y cart, mientras que estaban disminuídos los neuropéptidos C natriurético y A natriurético. (Marquet J. y cols. 2006) La alteración en la neuromodulación comienza a causa del defecto en la metabolización de los fosfolípidos membranales, en la señalización intraneuronal y en el metabolismo de la tirosina hidroxilasa y de la glucosa 6 fosfato dehidrogenasa, originando en la fase maníaca una disminución de los niveles de acetil colina que traerá como consecuencia una regulación en alza de noradrenalina, dopamina, adrenalina, histamina y ácido glutámico, mientras que se regularán en baja serotonina, gaba y óxido nítrico. También estará aumentada la actividad de la enzima mono amino oxidasa A. (Marquet J. y cols. 2006) El switch hacia la fase depresiva será consecuencia del proceso de autocanibalismo neuronal que hará elevar en forma brusca los tenores de acetil colina, invirtiéndose los mecanismos de neuromodulación con una regulación en alza de serotonina, gaba y óxido nítrico, mientras que ahora se regularán en baja noradrenalina, adrenalina,
dopamina, histamina y ácido glutámico. Es llamativo que la monoamino oxidasa mantendrá aumentada su actividad aún en esta fase. (Marquet J. y cols. 2006) También se encontrarán aumentados en ambas fases el cortisol basal, la no supresión de la dexametasona, la dimetil triptamina y el 5 hidroxi 3 metil indol. (Marquet J. y cols. 2006) Para el estudio de los trastornos de la alimentación también se realizaron múltiples investigaciones en el terreno molecular con la finalidad de justificar la aparición de éstas patologías. (Marquet J. y cols. 2006) Las alteraciones en la neuromodulación para la anorexia comienzan en un aumento del segundo supra sistema modulador, la serotonina. (Marquet J. y cols. 2006) A causa de ello inmediatamente se regularán en baja la noradrenalina, la adrenalina, la dopamina, la histamina y el ácido glutámico, aumentando los sistemas de saciedad y disminuyendo los deseos y las apetencias y por lo tanto las ingestas. (Marquet J. y cols. 2006) En cambio se regularán en alza el ácido gama amino butírico, el adenosín mono fosfato cíclico y el óxido nítrico, ocasionando una mala amplificación del mensaje y una defectuosa traslación del mismo. (Marquet J. y cols. 2006) Entonces a nivel de la sinapsis se encontrará aumentada la serotonina y disminuidas la noradrenalina y la dopamina, repercutiendo en la receptología con una disminución de la actividad y la sensibilidad de los receptores para serotonina y un aumento de la actividad y la sensibilidad de los receptores para noradrenalina y dopamina. (Marquet J. y cols. 2006) Como dijimos el mensaje intraneuronal será defectuoso y los receptores secundarios intranucleares trk codificarán anómalamente. (Marquet J. y cols. 2006) Los trk A, regularán en alza a los receptores de serotonina y en baja a los de noradrenalina y dopamina. (Marquet J. y cols. 2006) Los trk B codificarán para aumentar los procesos de poda fisiológica y los factores de crecimiento neuronal intentando compensar la acción neurotóxica del ácido glutámico regulado en alza. (Marquet J. y cols. 2006) Y los trk C, aumentarán la actividad de los sistemas enzimáticos implicados en la metabolización de la serotonina, mientras que disminuirán la actividad de las enzimas implicadas con noradrenalina y dopamina. (Marquet J. y cols. 2006) Todo esto llevará a formar una plantilla patológica que será copiada por el ácido ribonucleico mensajero, obteniéndose una respuesta biológica que reforzará los síntomas de la anorexia. (Marquet J. y cols. 2006) De esta manera el resultado será un aumento de la actividad y sensibilidad de los receptores serotoninérgicos, con un inmediato aumento de la saciedad y la inanición, una disminución de la actividad de los receptores para noradrenalina, ocasionando
sensación de saciedad para los hidratos de carbono, y disminución de la actividad de los receptores para dopamina, dando origen a una total ausencia de apetencia y deseo por comer. (Marquet J. y cols. 2006) Los estudios del sistema neuropeptidérgico para esta patología demuestran disminución de la actividad del neuropéptido YY, lo cual disminuye la ingesta, aumento de la alfa melanocortina, incrementando la sensación de saciedad, aumento de la colecistoquinina A, incrementando también la saciedad y aumento del factor liberador de corticotrofina, del neuropéptido cart y de las endorfinas. (Marquet J. y cols. 2006) En los estudios inmunológicos se describen incrementos de los factores de necrosis tumoral y de las interleuquinas 1 y 6. (Marquet J. y cols. 2006) Y a nivel genético se ha encontrado una mutación en el gen que codifica para los receptores de dopamina subtipo D4. (Marquet J. y cols. 2006) La situación totalmente opuesta se encuentra en los procesos neuromodulatorios de la bulimia, comenzando con un descenso serotoninérgico que traerá como consecuencia la regulación en alza de la noradrenalina, de la adrenalina, de la dopamina, de la histamina y del ácido glutámico, ocasionando incremento de las ingestas grasas y de hidratos de carbono y aumento de la ansiedad y de las conductas de reforzamiento por la comida. (Marquet J. y cols. 2006) Al tiempo que, se regularán en baja el gaba, el adenosín mono fosfato cíclico y el óxido nítrico, fallando los sistemas de inhibición y freno y alterándose la señal intraneuronal, a nivel de la amplificación y traslación del mensaje. (Marquet J. y cols. 2006) De esta manera, en la sinapsis se encontrará disminuida la serotonina y aumentadas la noradrenalina y la dopamina, originando aumento de la actividad y sensibilidad de los receptores para serotonina post sinápticos, y disminución de la actividad y la sensibilidad de los receptores para noradrenalina y dopamina. (Marquet J. y cols. 2006) Las modificaciones del mensaje intraneuronal llevarán a los receptores intranucleares secundarios trk a codificar erróneamente. (Marquet J. y cols. 2006) Los trk A, codificarán en baja para los receptores de serotonina y en alza para los receptores de noradrenalina y dopamina. (Marquet J. y cols. 2006) Los trk B, codificarán en baja para los factores de crecimiento neuronal, ocasionando aparición de signos y síntomas de sufrimiento neuronal. (Marquet J. y cols. 2006) Los trk C, codificarán en baja para la actividad de los sistemas enzimáticos relacionados con serotonina y en alza para los sistemas enzimáticos implicados con noradrenalina y dopamina. (Marquet J. y cols. 2006) De esta manera la plantilla aminoacídica que copiará el ácido ribonucleico mensajero será errónea y la respuesta biológica estará al servicio de aumentar los síntomas de la patología. (Marquet J. y cols. 2006)
Se observará una regulación en baja final de los receptores de serotonina apareciendo en consecuencia ausencia de saciedad, y regulación en alza de los receptores de noradrenalina incrementando las ingestas de hidratos de carbono y las conductas de reforzamiento del consumo, junto con regulación en alza de los receptores de dopamina, originando aumento de las apetencias y de la ingesta de grasas. (Marquet J. y cols. 2006) El sistema neuropeptidérgico muestra una disminución de la prolactina por aumento de la dopamina, disminución de la colecistoquinina A, disminuyendo los sistemas de saciedad, aumento del neuropéptido YY, incrementando las ingestas, aumento de las leptinas por incremento de los depósitos de grasas, pero fallando en su capacidad sacietaria por alteración en el proceso de transcripción de las proteínas stat, y aumento de todos los péptidos anabólicos tales como el factor agouti, las adiponectinas, la hormona melanocortina, la colecistoquinina alfa II y la galanina. (Marquet J. y cols. 2006) La inmunología muestra una disminución general de sus componentes predominando la disminución del factor de necrosis tumoral, de la interleuquina 1 y de la interleuquina 6. (Marquet J. y cols. 2006) Y finalmente a nivel genético se han descripto mutaciones en los cromosomas 10, 14 y 21 relacionados con los procesos bulímicos. (Marquet J. y cols. 2006) Los estudios moleculares referentes a las demencias degenerativas, vasculares o mixtas son los más extensos realizados en el ámbito de la psiquiatría molecular. (Marquet J. y cols. 2006) Así encontramos una falla en los procesos de neuromodulación que comienza en la alteración genética a nivel de la proteína pank2 que codifica para precursores de acetil colina, ocasionando disminución de ésta monoamina, disminución que invertirá todos los términos modulatorios, regulando en alza a noradrenalina, a drenalina, a dopamina, a histamina y a ácido glutámico, apareciendo la tensión motora, la deambulación, los intentos de fuga, las somatizaciones, la angustia, la ansiedad, las quejas permanentes, las alteraciones senso perceptuales de celotipia, desconocimiento y robo, las alteraciones de la conducta y el sufrimiento neuronal por neurotoxicidad ligada al glutamato. (Marquet J. y cols. 2006) La regulación en baja de la serotonina, el gaba y el óxido nítrico, serán los causantes de las alteraciones de los relojes biológicos vinculados a la actividad, el sueño y la alimentación, la desinhibición y la imposibilidad de fijar memoria. (Marquet J. y cols. 2006) Con respecto a los aminoácidos cerebrales encontraremos aumentados al glutamato, al aspartato y a la glicina, mientras que como ya dijimos el gaba estará disminuido. (Marquet J. y cols. 2006) El estudio de los neuropéptidos en las demencias demostró el aumento de los niveles del orfanin FQ, de la colecistoquinina, de la galanina, del neuropéptido Y y de los proto oncogenes fras y cart, mientras que están disminuidos los neuropéptidos C natriurético y A natriurético. (Marquet J. y cols. 2006)
En cuanto a la receptología afectada, encontramos disminuida la actividad y la sensibilidad de los receptores glutamatérgicos N-metil D-aspartato, ampa I y kainato, mientras que está aumentada la actividad de los ampa II y los receptores rage. (Marquet J. y cols. 2006) También se encuentra alterada la señalización intraneuronal debido a la presencia de altos niveles de adenosín mono fosfato cíclico, de inositol trifosfórico, de calcio iónico, de calmodulina, de adenilato ciclasa y de diacil glicerol, mientras que están disminuidos los niveles de fósforo y la actividad de los canales de sodio voltaje dependientes. (Marquet J. y cols. 2006) La genética mostró el aumento del bialelo para las apolipoproteínas E4, la presencia de la proteína NTP, el péptido beta amiloide mutado y los neuropéptidos del beta amiloide 41 y 42. (Marquet J. y cols. 2006) Los procesos amiloidóticos, consecuencia de la proteína precursora del amiloide, del péptido beta amiloide mutado, los ovillos neurofibrilares, las placas seniles, la pro hormona convertasa PC7, la proteína fibrilar glial mutada, la proteína mapII alterada genéticamente y la proteína tau fosforilada, todos ellos responsables de la existencia de sustancias de depósito insolubles que no pueden ser clivadas fuera de la neurona por los receptores rage que también tienen alterada su actividad a causa de las beta secretasas responsables de la genésis de la vía amiloidogénica. (Marquet J. y cols. 2006) Los procesos ligados al calcio son la consecuencia de la disminución del adenosín trifosfórico en primera instancia y luego la cascada relacionada con el aumento del calcio iónico, de los radicales libres del oxígeno y con el aumento de los tenores del sodio, responsable de la lisis osmótica. (Marquet J. y cols. 2006) El estudio del sistema de apolipoproteínas arrojó como saldo la presencia de péptido beta amiloide insoluble como consecuencia de los bajos niveles de apolipoproteínas E2 y E3 y presencia del bialelo E4. (Marquet J. y cols. 2006) La apoptosis, o muerte celular programada genéticamente, puede sufrir procesos de adelantamiento o aceleramiento a causa de la formación de endosomas y lisososmas tardíos que van a secretar sustancias tales como la cistatina C y la catepsina D, sustancias que junto a la activación de los genes ced 1 y ced 9 y al polimorfismo de los genes sir 1 y sirt 2, van a activar conjuntamente a las proteínas p53, p63 y p73 que ocasionarán procesos de apoptosis adelantados. (Marquet J. y cols. 2006) Se encuentra alterada también la respiración mitocondrial a causa de una mutación genética en el último eslabón de la cadena de electrones, originando sectores aberrantes desde el aminoácido 25 hasta el 35 de la cadena respiratoria, con una reacción aberrante frente al oxígeno, ocasionando gran liberación de radicales libres. (Marquet J. y cols. 2006) Los procesos de oxidación debidos a los altos tenores de radicales libres de oxígenos tienden a disminuir la actividad de todos los antioxidantes endógenos naturales tales como los antioxidantes totales, la súper óxido dismutasa, el glutatión per oxidasa y el glutatión reducido. (Marquet J. y cols. 2006)
La alteración global de los procesos de memoria a corto y largo plazo se debe fundamentalmente a los niveles elevados da calcio iónico, de ácido glutámico, de peroxinitrilo, y de óxido nítrico sintetasa, y a la disminución del óxido nítrico, del ácido araquidónico y del nitrosonio. (Marquet J. y cols. 2006) Se encuentra alterada, asimismo, toda la función referente a la plasticidad neuronal a causa de la disminución de la actividad de los receptores trk A, trk B, a los bajos niveles de acetil colina, serotonina, fósforo y a la alteración de la actividad de los canales de sodio voltaje dependientes, mientras que también alteran la plasticidad neuronal los altos niveles de actividad de los receptores trk C y los canales de calcio voltaje dependientes. (Marquet J. y cols. 2006) Por último, en las demencias también encontramos alteraciones en las neurotrofinas, con tenores aumentados de neurotrofina 3 y niveles disminuidos de factores de crecimiento neuronal, factores de crecimiento derivados del encéfalo, neurotrofinas 4, neurotrofinas 5 y neurotrofinas 6.
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Neurogenética Desde hace muchos años la psiquiatría evoluciona constantemente, detrás de los avances de las investigaciones, intentando encontrar y describir las relaciones existentes entre las alteraciones del estado de ánimo y de la conducta, con modificaciones en la estructura, en la química o en el metabolismo cerebral. (Marquet J. y cols. 2008) De esta manera su evolución comienza, como ya dijimos anteriormente, hace treinta años, estudiando la química y la biología cerebral, creando una corriente de investigación que luego se denominó psiquiatría biológica, y que estableció principios tales como los de neurotransmisión y de economía neuronal. (Marquet J. y cols. 2008) Así, la psiquiatría biológica definió a la neurotransmisión como todos aquellos mecanismos fisiológicos y endógenos utilizados por el cerebro para permitir la comunicación interneuronal, utilizando sustancias químicas, que permitían saltar la sinapsis, tales como las catecolaminas, indolaminas e imidazolaminas, a los que se agregaron los aminoácidos cerebrales excitatorios e inhibitorios, según las características de su estructura química. (Marquet J. y cols. 2008) Y también manifestó los principios de la economía neuronal, cuando descubrió que el cincuenta por ciento de estas monoaminas eran recapturadas desde la sinapsis al interior de la primera neurona, luego de ser exocitadas, con la finalidad de ser reutilizadas. (Marquet J. y cols. 2008) La siguiente corriente de investigación, comenzó a desarrollarse hace más o menos diez años, y se basó en los estudios sobre biología molecular del cerebro, denominándose a posteriori dicha forma de pensamiento, como psiquiatría molecular. (Marquet J. y cols. 2008) Fue la psiquiatría molecular quien acuñó términos como los de neuromodulación, señalización intraneuronal citoplasmática, neuroprotección, neurorescate, neuroactivación y neuroplasticidad. (Marquet J. y cols. 2008) Definió a la neuromodulación como todos aquellos procesos fisiológicos y endógenos, utilizados por el cerebro, para mantener la armonía entre sus sustancias químicas, y entre éstas con sus respectivos receptores específicos. (Marquet J. y cols. 2008) La señalización intraneuronal citoplasmática permitió definir los sistemas de transmisión del mensaje en el interior neuronal utilizando, mensajeros y proteínas traslatorias. (Marquet J. y cols. 2008) La neuroprotección se consideró como todas aquellas medidas de tipo química tendientes a evitar el gasto energético de la primera neurona, y la lisis osmótica y los procesos ligados al calcio, en la segunda neurona. (Marquet J. y cols. 2008) Los procesos de neurorescate, se definieron como todas aquellas medidas de tipo químico, tendientes a evitar que grandes poblaciones neuronales mueran, a causa de la anoxia, el hipoflujo o la hipoglicemia. (Marquet J. y cols. 2008)
La neuroactivación se desarrolla a partir de todas aquellas medidas químicas que tiendan a promover el normal metabolismo de los neurotransmisores gaseosos retrógrados, óxido nítrico y ácido araquidónico, que tienen como función principal los procesos de fijación de memoria, tales como la potenciación a largo plazo. (Marquet J. y cols. 2008) Se definió como neuroplasticidad a todos aquellos procesos endógenos, fisiológicos cerebrales que permitan promover los factores de crecimiento derivados del encéfalo y de la glia, favoreciendo de ésta manera el crecimiento de los axones y de los árboles dendríticos, como así también la cantidad de contactos sinápticos. (Marquet J. y cols. 2008) Finalmente desde hace cuatro años, las investigaciones se vuelcan, casi en su totalidad hacia la genética, y comienza a vislumbrarse una nueva forma de pensamiento, denominado psiquiatría genética. (Marquet J. y cols. 2008) Se atribuye a éstas investigaciones, los conceptos de señalización intranuclear, los procesos de trasducción, la obtención de las respuestas biológicas, y la señalización intraneuronal inversa o retrógrada. (Marquet J. y cols. 2008) Es la psiquiatría genética quién define a la neurogénesis como todos aquellos procesos fisiológicos cerebrales, tendientes a promover la actividad de las neurotrofinas, con la finalidad de favorecer el desarrollo neuronal a nivel hipocampal. (Marquet J. y cols. 2008) Fueron éstos conceptos los planteados antes de la terminación del proyecto genoma humano. (Marquet J. y cols. 2008) Cuando dicho proyecto finaliza, la psiquiatría genética entrega al mundo científico determinados aportes que realmente lanzan un gran desafío al conocimiento de la etiología de las patologías del estado de ánimo y de la conducta. (Marquet J. y cols. 2008) En las conclusiones del proyecto HUGO encontramos las siguientes relaciónes, que no dejan de ocasionar gran asombro, por relacionar a las patologías demenciales con todas aquellas mutaciones que originen depósitos de sustancias insolubles dentro de las neuronas, imposibles de ser clivadas al exterior de las mismas. (Marquet J. y cols. 2008) Relación entre todas aquellas mutaciones a nivel de la membrana plasmática y que alteren además los procesos de exocitosis, con las patologías psicóticas. (Marquet J. y cols. 2008) Relación entre las mutaciones que adelanten los procesos de apoptosis, o muerte celular programada, ocasionando que lo que normalmente debería ocurrir a partir de los setenta años, comience a ocurrir a partir de los cincuenta, y las adicciones al consumo de sustancias psiconeurobiosociotóxicas. (Marquet J. y cols. 2008) Relación entre todas aquellas mutaciones que alteren el citoesqueleto de la glia y la neurona, y los trastornos de ansiedad. (Marquet J. y cols. 2008)
Relación entre las mutaciones que modifiquen o alteren la señalización intraneuronal, anterógrada y retrógrada y los trastornos del estado de ánimo. (Marquet J. y cols. 2008) Relación entre las mutaciones que alteren el sistema neuropéptidergico cerebral y los trastornos de la alimentación y la obesidad. (Marquet J. y cols. 2008) Y relación entre todas aquellas mutaciones genéticas que alteren determinados sistemas enzimáticos y patologías que presenten como característica los estados ciclotímicos. (Marquet J. y cols. 2008) Pero la genética es una ciencia verdaderamente dura y fría, que generalmente nos resulta difícil de entender, a los psiquiatras y mucho más difícil nos resulta intentar transmitir sus conceptos. (Marquet J. y cols. 2008) Es por ello, que para poder entender a fondo, este desafío que nos lanza el proyecto genoma humano, vamos a trazar una especie de hoja de ruta, que confeccionaremos siguiendo la cronología de las investigaciones realizadas en los últimos treinta años, por las psiquiatrías biológica, molecular y genética, para terminar descifrando éste mensaje de relaciones entre mutaciones y patologías. (Marquet J. y cols. 2008) Cuando los investigadores decidieron averiguar como se desarrollaba la química intraneuronal hicieron foco de sus investigaciones en la biofase o sinapsis, constituída por el axón de la neurona presináptica enfrentando a las arborizaciones dendríticas de la neurona postsináptica, separadas por la hendidura sináptica y alimentando a todo el sistema, la glía. (Marquet J. y cols. 2008) Justamente, desde la glía describieron el aporte de los precursores que se utilizarían para comenzar a elaborar las monoaminas, siendo ellos la fenilalanina para las catecolaminas, el triptofano para las indolaminas, la histidina para las imidazolaminas y la arginina para el óxido nítrico. (Marquet J. y cols. 2008) Estos precursores, como puede observarse son aminoácidos esenciales y se ingieren con la dieta. Este descubrimiento de la psiquiatría biológica, hace treinta años no parecía tener mayor relevancia, pero en el momento actual es de suma importancia, ya que estamos frente a cifras impresionantes de desnutrición infantil y de mala alimentación en la mitad de la población de los adultos. (Marquet J. y cols. 2008) La carencia de estos precursores produce alteraciones neuroquímicas irreversibles que traen como consecuencias inmediatas la alteración del desarrollo cerebral en el niño, y el defecto metabólico en el adulto, que conducen a la estructuración de personalidades violentas y agresivas. (Marquet J. y cols. 2008) Una vez que estos precursores son incorporados al interior de la neurona presináptica por medio de sistemas de difusión pasiva, son elaborados en el retículo endoplásmico rugoso y luego en el aparato de Golgi, donde comienzan a desarrollarse los metabolismos necesarios para comenzar a confeccionar las monoaminas cerebrales. (Marquet J. y cols. 2008) Salidos del aparato de Golgi se almacenan en las vesículas de almacenamiento, las cuales se montan sobre los microtúbulos, y los neurofilamentos, del citoesqueleto
neuronal y comienzan a avanzar en sentido unidireccional hacia la membrana plasmática presináptica, mientras en el interior de las vesículas se llevan a cabo las largas cadenas metabólicas de formación de las monoaminas hasta lograr su metabolito principal. (Marquet J. y cols. 2008) Para que estas cadenas metabólicas se lleven a cabo con normalidad se requiere de la integridad de sistemas enzimáticos intervinientes, sobre todo del tipo de las hidrolasas y de las decarboxilasas. (Marquet J. y cols. 2008) Así como las vesículas de almacenamiento avanzan en forma unidireccional, también están montadas sobre los microtúbulos y los neurofilamentos, las organelas mitocondriales que poseen un movimiento bidireccional anterógrado y retrógrado, con la finalidad de proporcionar la energía suficiente para que la confección de las monoaminas sea íntegra y correcta. (Marquet J. y cols. 2008) O sea, que las monoaminas llegarán a constituír sus metabolitos principales siempre y cuando contemos con los precursores necesarios, un citoesqueleto adecuado, vesículas de almacenamiento con movimiento correcto, un sistema mitocondrial capaz de aportar la energía suficiente y grupos enzimáticos funcionando íntegramente. (Marquet J. y cols. 2008) Una vez que las vesículas llegan a la membrana presináptica, en el momento de la despolarización de la membrana, se produce la exocitosis del contenido de dichas vesículas hacia la hendidura sináptica. (Marquet J. y cols. 2008) El estudio de la psiquiatría biológica de éstos metabolitos principales, hallados en la hendidura sináptica, tales como adrenalina, noradrenalina, dopamina, serotonina, histamina, ácido glutámico, ácido gama amino butírico y óxido nítrico, dio lugar a una primera propuesta, consistente en justificar las alteraciones del estado de ánimo según el tenor de éstas monoaminas y aminoácidos cerebrales en la sinapsis. (Marquet J. y cols. 2008) Así se interpretaban los cuadros depresivos como producto de la regulación en baja de éstas sustancias químicas denominadas neurotransmisores, y los cuadros maníacos y eufóricos como resultado de la regulación en alza de los mismos. (Marquet J. y cols. 2008) Fue también la psiquiatría biológica la que describió la presencia cerebral de sustancias metiladas patológicamente, tomando un grupo metilo del dador universal, sulfo adenosil metionina, y mediante una enzima transmetilante agregándolo a la estructura química de las monoaminas y de ésta manera originando compuestos doblemente metilados y triplemente metilados, responsables de la aparación de alteraciones sensoperceptuales. (Marquet J. y cols. 2008) La metilación de la serotonina ocasionaba la formación de la dimetilserotonina o bufotenina. La metilación de la bufotenina daba orígen a la O-metil bufotenina. La metilación de la dopamina ocasionaba la dimetoxi fenil etil amina y la metilación de la triptamina terminaría en dimetil triptamina. (Marquet J. y cols. 2008)
También se remarcó la necesidad de la participación de sistemas enzimáticos como la monoamino oxidasa y la catecol o metil transferasa para la formación de éstas sustancias patológicas. (Marquet J. y cols. 2008) Cuando se investigó que ocurría con las monoaminas luego de ser exocitadas en la sinapsis, llamó poderosamente la atención el comprobar que el veinticinco por ciento de las mismas eran metabolizadas en la misma hendidura por los sistemas MAO y COMT, otro veinticinco por ciento de las mismas actuaría sobre la neurona postsináptica, y el cincuenta por ciento restante era reingresado al interior de la neurona presináptica por bombas de recaptura que actúan contra gradiente, necesitando de la energía del ATP, para que las mismas puedan ser reutilizadas, planteándose el sistema de economía neuronal. (Marquet J. y cols. 2008) Luego comienza el estudio de la membrana postsináptica, y se describe la presencia de proteínas transmembranales, con tres secciones. La primera extramembranal, mirando hacia la hendidura sináptica, es denominada glicocálix, y es donde se encuentra el sitio de reconocimiento del neurotransmisor, en forma específica, siguiendo el ejemplo de la llave en la cerradura, porque de lo contrario será rechazado. La segunda transmembranal, constituída por los dominios de la proteína es la que le otorga las características químicas que permite dividirlas en familias y sub familias. Y la tercera intracitoplasmática, en el interior de la neurona postsináptica, es la que activa los sistemas protéicos y enzimáticos que terminarán en la activación de un segundo mensajero. (Marquet J. y cols. 2008) Se consideró como primer mensajero a toda sustancia química, neurotransmisor, neuromediador, neuromodulador, neurohormona, fármaco o sustancia de abuso capaz de ser reconocido por éstas proteínas membranales y activarlas generando un segundo mensajero, con la finalidad de amplificar el mensaje descargado en el glicocálix. (Marquet J. y cols. 2008) En éste momento de las investigaciones, es que comienzan a aplicarse los conocimientos de la biología molecular, los cuales permiten realizar estudios que completan los datos explicitados anteriormente, y permiten progresar por el interior de la neurona postsináptica. (Marquet J. y cols. 2008) Es la psiquiatría molecular la que en primer lugar describe la necesidad de la integridad de la proteína acídica fibrilar, para que el citoesqueleto de la glía se encuentre intacto y los precursores y el flujo sanguíneo y el oxígeno lleguen al sistema sináptico como es debido. (Marquet J. y cols. 2008) También describe a la proteína MAP2 como la responsable de la estructura de los microtúbulos y a la proteína cdk5 como la responsable de la integridad de los neurofilamentos. (Marquet J. y cols. 2008) Completan el sistema citoesqueleto neuronal las proteínas ankirinas que funcionando normalmente protejen la estructura de dicho esqueleto neuronal. (Marquet J. y cols. 2008)
Las investigaciones posteriores se refieren a otro sistema proteico denominado paxilinas, que tiene a su cargo constituír el motor que impulsa a las vesículas de almacenamiento hacia la membrana. (Marquet J. y cols. 2008) Estas paxilinas son las proteínas GAP, PIX y PAX. (Marquet J. y cols. 2008) Mientras tanto la movilidad mitocondrial, en ambos sentidos, con la finalidad de proporcionar energía al sistema de almacenamiento, está garantizada por la normalidad del funcionamiento de la proteína BCL 2. (Marquet J. y cols. 2008) Uno de los hitos fundamentales en la investigación de la psiquiatría molecular, consistió en la descripción minuciosa, de los procesos de exocitosis, del contenido de las vesículas de almacenamiento hacia la hendidura sináptica, en el momento en que dichas vesículas tomaban contacto con la membrana plasmática. (Marquet J. y cols. 2008) Se describió la necesidad de la activación conjunta de seis proteínas, tres perteneciente a la pared de las vesículas de almacenamiento: sinaptofisina, sinaptotagmina y sinaptobrevina, conjuntamente con tres pertenecientes a la membrana plasmática: sintaxina, clathrina y snap 25. (Marquet J. y cols. 2008) Cuando éstas seis proteínas se activan conjuntamente en forma satisfactoria, en presencia de suficiente cantidad de calcio iónico y en el momento de la despolarización de la membrana, una séptima proteína denominada mediatófora, realiza el poro de fusión y por el mismo, se vierte el contenido de las vesículas hacia la hendidura, en una unidad de pulso denominada quantum. (Marquet J. y cols. 2008) Fue gracias a éste descubrimiento, que la psiquiatría molecular pudo establecer que el quantum era un ritmo cerebral de tipo químico, y fue así como comenzó a definirse al metabolismo neuronal como difásico: eléctrico y químico, o bien como un complejo electroquímico. (Marquet J. y cols. 2008) Es de tanta importancia para el normal funcionamiento de la neurotransmisión cerebral, el proceso de exocitosis, que el cerebro estableció varios sistemas de reaseguramiento para el normal desarrollo del mismo. (Marquet J. y cols. 2008) La proteína vesicular sinaptofisina presenta dos isoformas: 1 y 2. La 1 es calcio dependiente y la 2 es voltaje dependiente. (Marquet J. y cols. 2008) La proteína vesicular sinaptotagmina presenta cuatro isoformas: 1 – 2 – 3 y 4. La 1 y la 3 son calcio dependientes y la 2 y la 4 son voltaje dependientes. (Marquet J. y cols. 2008) De ésta manera si falla la presencia de calcio el sistema se mantiene con las isoformas voltaje dependientes, y si falla la despolarización de la membrana el sistema se mantiene gracias a las isoformas calcio dependientes. (Marquet J. y cols. 2008) Ahora bien existe otro sistema de reaseguramiento del proceso de exocitosis, para el caso en que fallen conjuntamente la cantidad de calcio y el voltaje adecuado. (Marquet J. y cols. 2008)
Este es el sistema constituído por las dos proteínas sinaptobrevina y vamp. Este sistema toma la dirección de la exocitosis como sistema sinaptobrevina/vamp en el caso de que no haya calcio suficiente y el voltaje no sea el adecuado. (Marquet J. y cols. 2008) Y el tercer sistema de reaseguramiento, se pone en funcionamiento en los casos en que se acelere el proceso de quantum con la finalidad de regularlo en baja. (Marquet J. y cols. 2008) Este sistema está constituído por las proteínas ubiquitina y cbl. Entonces el sistema ubiquitina/cbl tendría como función principal frenar un quantum exagerado. (Marquet J. y cols. 2008) Colaboran en el resguardo de éstos sistemas de reaseguramiento de la exocitosis, otras proteínas encargadas de mantener la integridad membranal tales como las proteasas ftsh, las tuberinas y las hamartinas, al tiempo que las endofilinas resguardan los niveles adecuados de curvatura membranal. (Marquet J. y cols. 2008) Sistemas receptoriales presinápticos participan también en el control de la sobrevida neuronal y del éxito de la exocitosis. (Marquet J. y cols. 2008) Los receptores rage, regulados por las enzimas del grupo bace, tales como las beta y gama secretasas, tienen a su cargo expulsar del interior neuronal todas aquellas sustancias que tienden a formar depósitos intraneuronales. (Marquet J. y cols. 2008) Los receptores nocht, regulados por la proteína cin 85, se ocupan de expulsar del interior neuronal las sustancias tóxicas y excitotóxicas que se encuentran en el interior neuronal. (Marquet J. y cols. 2008) Los autoreceptores, son vigías que controlan el tenor de las monoaminas en la hendidura sináptica posterior a cada quantum, y regulan en alza o en baja la metabolización intravesicular y la velocidad del quantum según si hay mucha cantidad de monoamina en la hendidura o la misma es poca. (Marquet J. y cols. 2008) Estos autoreceptores son específicos para cada sistema de monoaminas y aminoácidos cerebrales a excepción del glutamato que funciona con un feed back positivo, por no tener autoreceptores específicos. (Marquet J. y cols. 2008) Una vez liberadas las monoaminas en la hendidura luego del proceso de quantum, la psiquiatría molecular planteó y definió los procesos de neuromodulación, a partir de un suprasistema directriz y regulador, ejercido por la acetil colina. (Marquet J. y cols. 2008) La función regulatoria de la acetil colina, como suprasistema neuromodulatorio consiste en regular, mientras sus cantidades son fisiológicas, en baja a todas aquellas monoaminas consideradas excitatorias o neurotóxicas tales como: adrenalina, noradrenalina, dopamina, histamina y ácido glutámico mientras regula en alza a aquellas monoaminas neuroprotectoras tales como: serotonina, GABA, triptamina y óxido nítrico. (Marquet J. y cols. 2008)
Cuando las investigaciones orientaron sus estudios hacia la membrana postsináptica, la psiquiatría molecular se dedicó a clasificar a las familias y subfamilias de proteínas transmembranales, según sus características y estructuras químicas en tres grupos principales: los receptores metabotrópicos, los receptores ionotrópicos y los receptores voltaje dependientes. (Marquet J. y cols. 2008) Definió a los receptores metabotrópicos, como unidades ligadas a proteína G, que activando un sistema enzimático del tipo de la calmodulina, generaban un segundo mensajero inositol trifosfórico. (Marquet J. y cols. 2008) Los receptores ionotrópicos, como unidades ligadas a canales iónicos, por los cuales circulan iones tales como calcio, sodio, cloro y zinc, que activando un sistema enzimático del tipo de la adenilato ciclasa generan un segundo mensajero adenosin monofosfato cíclico. (Marquet J. y cols. 2008) Y los receptores voltaje dependientes, como unidades ligadas a voltaje y canales iónicos, que activando un sistema enzimático del tipo del diacil glicerol, generan un segundo mensajero calcio iónico. (Marquet J. y cols. 2008) En éste momento se redefine como primer mensajero a toda sustancia química capaz de activar éstas proteínas receptoriales, como segundos mensajeros a los encargados de amplificar el mensaje, regulados por la actividad de las beta endorfinas, y puestos en marcha por el agonismo de los receptores, y como terceros mensajeros a un grupo de proteínquinasas también llamadas proteínas traslatorias, pues su función consiste en trasladar el mensaje molecular amplificado, por todo el citoplasma neuronal hasta el interior del núcleo. (Marquet J. y cols. 2008) Se describen fundamentalmente como proteínas traslatorias a las proteínas creb reguladas en su actividad por las proteínas reapers y a las proteínas snare, reguladas en su actividad por las proteínas munc 18. (Marquet J. y cols. 2008) A partir de éste momento toma la línea de investigaciones la psiquiatría genética pregenómica, denominada de ésta manera porque venía avanzando de manera sumamente importante en la descripción de la señalización intranuclear, dos años antes de la finalización del proyecto genoma humano. (Marquet J. y cols. 2008) Es la psiquiatría genética pregenómica la encargada de describir el objetivo final de la traslación del mensaje en el interior del núcleo, en los llamados receptores secundarios intranucleares trk. (Marquet J. y cols. 2008) Estos receptores regulados en su actividad por la proteína pten, son de tres tipos: los trk A encargados de regular en alza o en baja la cantidad y la especificidad de los receptores membranales, los trk B encargados de codificar para los factores de crecimiento neuronal y de ésta manera realizar neuroprotección fisiológica y neuroplasticidad, y los trk C encargados de regular en alza o en baja la actividad de los sistemas enzimáticos involucrados en los metabolismos de las cadenas de elaboración de las monoaminas. (Marquet J. y cols. 2008) Estos receptores secundarios intranucleares luego de su activación, pondrán en funcionamiento a las proteínas trasductorias jak y erk, las cuales se encuentran
reguladas en su actividad por las proteínas aktf, e inmediatamente la confección de los protooncogenes tales como los Cfos, que serán quienes establecerán la secuencia de aminoácidos que servirá de plantilla para que copie el ARNm mediante el control regulatorio de los reguladores fix, para otorgar finalmente la respuesta biológica. (Marquet J. y cols. 2008) A toda ésta secuencia de mensajeros que trasladan el informe molecular de uno a otro desde los receptores postsinápticos hasta obtener la respuesta biológica, la psiquiatría genética la definió como señalización intraneuronal directa o anterógrada. (Marquet J. y cols. 2008) Pero también existe una señal intraneuronal indirecta o retrógrada y que traslada un mensaje molecular en sentido inverso. (Marquet J. y cols. 2008) Esta señal indirecta está representada por los neurotransmisores gaseosos retrógrados tales como el óxido nítrico y el ácido araquidónico, presentando como función principal la fijación de memoria, o sea los procesos de potenciación a largo plazo. (Marquet J. y cols. 2008) También la representan los factores de crecimiento derivados del encéfalo y derivados de la glía, con finalidades de plasticidad sináptica tales como: el tamaño de los axones, la cantidad de arborizaciones dendríticas y la frecuencia de los contactos sinápticos. (Marquet J. y cols. 2008) Y finalmente, las neurotrofinas 1 – 2 y 6 que tienen a su cargo en las regiones hipocampales los procesos de neurogénesis descriptos desde hace unos meses en estudios específicos sobre crecimiento y desarrollo neuronal. (Marquet J. y cols. 2008) Es de ésta manera como la psiquiatría genética pregenómica define a la neuroactivación como todas aquellas medidas fisiológicas cerebrales que tiendan a promover el normal metabolismo de los neurotransmisores gaseosos retrógrados con la finalidad de fijar memoria. (Marquet J. y cols. 2008) Define a la neuroplasticidad como todas aquellas medidas fisiológicas cerebrales tendientes a promover a los factores de crecimiento derivados del encéfalo y la glía con la finalidad de realizar las podas sinápticas adecuadas y el aumento de los contactos sinápticos. (Marquet J. y cols. 2008) Y define a los procesos de neurogénesis como todas las medidas fisiológicas cerebrales capaces de promover la activación de las neurotrofinas a nivel hipocampal, favoreciendo el desarrollo y el crecimiento neuronal. (Marquet J. y cols. 2008) A ésta altura de las investigaciones, termina el proyecto genoma humano, y dentro de sus conclusiones se lanza un verdadero desafío con respecto a la etiología de las alteraciones del estado de ánimo, ya que se empiezan a emparentar determinadas patologías con mutaciones genéticas específicas. (Marquet J. y cols. 2008) Es así que se desarrolla una nueva línea de estudios denominada psiquiatría genética postgenómica, que argumenta una determinada relación entre mutaciones genéticas que ocasionan depósitos de sustancias insolubles y no clivables, intraneuronales y las
patologías demenciales, mutaciones genéticas que alteran los procesos de exocitosis, de reaseguramiento de la exocitosis y el normal funcionamiento de la membrana presináptica y las patologías psicóticas, mutaciones genéticas capaces de adelantar los procesos de apoptosis o muerte neuronal programada y las patologías por abuso de sustancias, mutaciones genéticas capaces de alterar la normal estructura del citoesqueleto glial y neuronal y las patologías relacionadas con los trastornos de ansiedad, mutaciones genéticas capaces de alterar la señalización intraneuronal e intranuclear directa e indirecta y la obtención de la respuesta biológica, con patologías del estado de ánimo, mutaciones genéticas capaces de modificar la actividad de los neuropéptidos y las patologías relacionadas con los trastornos de la alimentación, y finalmente, mutaciones genéticas en determinados sistemas enzimáticos y patologías relacionadas con ciclotimia. (Marquet J. y cols. 2008) Como puede apreciarse de ésta manera la finalización del proyecto genoma humano lanza un verdadero desafío a la psiquiatría de hoy en día en cuanto al entendimiento de la etiología de las patologías mentales, ya que incorpora un tercer impacto a la famosa teoría del doble impacto, planteada por Stephen Stahl, cuando nos dice que para que una enfermedad mental se presente en su totalidad es necesario que el sujeto sufra de un doble impacto: primero lo estructural, lo químico, lo biológico, lo metabólico y lo referente al flujo sanguíneo, y segundo lo emocional o psicológico, representado por la capacidad de afrontamiento y frustración del sujeto, la forma de relacionarse con el entorno y sus experiencias de vida. (Marquet J. y cols. 2008) Este tercer impacto, que en realidad resulta ser el primero, planteado hoy en día por la psiquiatría genética postgenómica estaría hablando de un terreno predispuesto genéticamente, para que sobre él se monten el segundo y el tercer impacto. (Marquet J. y cols. 2008) Como conclusión de ésta situación nos queda una imperiosa necesidad de comprender y abordar a las patologías mentales en forma inter y multidisciplinaria, mediante equipos de profesionales que entiendan claramente que no se logrará el beneficio del paciente ni el éxito terapéutico siguiendo una sola línea de abordaje y de pensamiento, ya sea ella genética, farmacológica o psicoterapéutica. (Marquet J. y cols. 2008) Con el transcurso de las investigaciones se han planteado diversas teorías biológicas, histopatológicas y genéticas para explicar la etiología de los trastornos del sistema nervioso central, dándole prioridad a las enfermedades neurodegenerativas. (Marquet J. y cols. 2008) La teoría histopatológica surge a partir del descubrimiento en estudios post mortem de cerebros con procesos degenerativos de un péptido beta amiloide insoluble, que no podía ser clivado fuera de las neuronas por las apolipoproteínas, lo que los diferenciaba de los cerebros que envejecían normalmente, que también tenían presencia de péptido beta amiloide, pero soluble por lo cual era clivado por las apoliproteínas y de esta manera se evitaba la agregación del mismo en las placas seniles. (Marquet J. y cols. 2008) Y el otro elemento característico de esta teoría eran los ovillos neurofibrilares, que resultaban como producto de una proteína MAP2 que se mantenía activa y fosforilada y
de esta forma daba origen a la proteína TAU, responsable de la formación de los ovillos en los cerebros que degeneraban. (Marquet J. y cols. 2008) En los cerebros que envejecían, por el contrario la porteína MAP2 se mantenía inactiva y desfoforilada gracias a la acción neuroprotectora de las apolipoproteínas 2 y 3, no formándose la TAU. (Marquet J. y cols. 2008) La teoría genética se basó en el hallazgo de mutaciones en las presenilinas I y II, en la proteína precursora de amiloide y en las apolipoproteínas E. (Marquet J. y cols. 2008) Las mutaciones en las presenilinas daban forma a los endosomas y lisosomas tardíos, los cuales secretaban sustancias como la catepsina C y la cistatina D,produciendo el adelantamiento de los procesos de apoptosis. (Marquet J. y cols. 2008) Las mutaciones en la proteína precursora de amiloide permitían la formación de un péptido beta amiloide de cadena larga, con sectores aberrantes del 25 al 35 en la secuencia aminoacídica, lo cual terminaba en la formación de las placas seniles. (Marquet J. y cols. 2008) Las mutaciones en las apolipoproteínas E presentaban al bialelo 4/4, quién era el responsable de mantener activa y fosforilada a la proteína MAP2, la cual originaba la proteína TAU. (Marquet J. y cols. 2008) La teoría mitocondrial se basó en la descripción de mutaciones en la cadena de elctrones, a causa de mutaciones en el ADN mitocondrial, originando una disminución de la actividad de la enzima citocromo C oxidasa, lo que tenía como consecuencia un comportamiento aberrante de los electrones frente al oxígeno, con gran producción de radicales libres. (Marquet J. y cols. 2008) La teoría de los aminoácidos excitatorios presentaba como basamento el gasto energético en la primer neurona, la lisis osmótica y los procesos ligados al calcio en la segunda neurona y la neurotoxicidad del óxido nítrico. (Marquet J. y cols. 2008) El gasto energético se origina por exceso de glutamato en la sinapsis, que intenta ser limpiado por las bombas de recaptura presináptica que trabajan contra gradiente, por lo cual necesitan moléculas de ATP para funcionar, hasta que producen un verdadero agotamiento de la primera neurona. (Marquet J. y cols. 2008) La lisis osmótica se basa en la sobrerregulación que produce el exceso de glutamato sobre los receptores postsinápticos AMPA I, originando gran entrada de sodio a través de los mismos. Al sodio lo acompaña el agua que produce un verdadero edema celular y posterior estallido de la neurona. (Marquet J. y cols. 2008) Los procesos ligados al calcio surgen de la sobrerregulación por exceso de glutamato, de los receptores postsinápticos NMDA, que son sobrepasados en sus mecanismos regulatorios glicinérgicos y gabaérgicos, con entrada masiva de calcio a la segunda neurona. (Marquet J. y cols. 2008) El calcio activa proteasas y endonucleasas con gran liberación de radicales libres, oxidación y muerte celular. (Marquet J. y cols. 2008)
La neurotoxicidad del óxido nítrico comienza como consecuencia de la sobrerregulación de los receptores postsinápticos AMPA II, o metabotrópicos, por exceso de glutamato. (Marquet J. y cols. 2008) Se activa el segundo mensajero inositol trifosfórico que libera los depósitos de calcio intramitocondriales e intrareticulares. (Marquet J. y cols. 2008) El exceso de calcio origina que el óxido nitríco en vez de metabolizarse a nitrosonio se transfome en peroxinitrilo, el cual es un potente tóxico celular. (Marquet J. y cols. 2008) La teoría colinérgica se basa en el déficit de acetil colina y de su precursor colina en los cerebros que sufren enfermedades degenerativas. (Marquet J. y cols. 2008) La neurona comienza a lograr colina a partir de su propia membrana mediante los procesos de autocanibalismo que terminan destruyendo la neurona. (Marquet J. y cols. 2008) A esto se agrega un incremento en la actividad de las enzimas acetil y butiril colinesterasa con mayor disminución de los tenores de acetil colina. (Marquet J. y cols. 2008) A nivel de la neurotransmisión la acetil colina en cantidades fisiológicas regula en baja a la dopamina y a la noradrenalina y en alza a la serotonina. (Marquet J. y cols. 2008) Cuando los niveles de acetil colina bajan bruscamente dopamina y noradrenalina se disparan en alza originando las alteraciones senso-perceptuales y los trastornos motores, como la celotipia, el wandering y la carpologia y la serotonina se cae originando los trastornos cognitivos y la alteración de todos los relojes biológicos. (Marquet J. y cols. 2008) La teoría inmunológica describe el aumento de las interleuquinas 2 y 4, el incremento de los péptidos mutados 40 y 42 y la disminución del factor de crecimiento neuronal. (Marquet J. y cols. 2008) La teoría de la glutaminasa se explica entendiendo que la glutaminasa regula en baja a acetil colina y en alza a noradrenalina, en la neurodegeneración la glutaminasa aumenta, cayendo bruscamente acetil colina y elevándose noradrenalina. (Marquet J. y cols. 2008) La teoría de al prohormona convertasa PC7 se basa en el estímulo que produce dicha hormona sobre la formación de péptidos beta amiloide aberrante y su posterior agregación en placas seniles. (Marquet J. y cols. 2008) La teoría de los receptores membranales RAGE que favorece el desarrollo de la vía amiloidogénica, con estimulación de la síntesis de proteína precursora de amiloide (APP) y disminución de la afinidad de los receptores nicotínicos. (Marquet J. y cols. 2008) La teoría de la proteína acídica fibrilar glial responsable de la formación de una proteína TAU diferente a la que origina los ovillos neurofibrilares, pero muy destructiva sobre
los microtúbulos y los neurofilamentos que consituyen el citoesqueleto neuronal. (Marquet J. y cols. 2008) La teoría de la peroxidación lipídica parte del stress oxidativo, responsable del aumento de la proteína precursora de amiloide (APP) y del péptido beta amiloide aberrante mediatizado por la proteína ASL. (Marquet J. y cols. 2008) La teoría molecular describe una disminución en la actividad y la afinidad de los receptores secundarios intranucleares trk B, con consecuencia a nivel de la disminución de la plasticidad sináptica, de la reserva sináptica y del crecimiento dendrítico y axonal. (Marquet J. y cols. 2008) La teoría neuropeptidérgica describe el incremento de los péptidos aberrantes y mutados 25-35-40 y 42 responsables de la génesis del beta amiloide y de la vía amiloidogénica. (Marquet J. y cols. 2008) La teoría oxidativa argumenta el incremento de los radicales de oxígeno y de los radicales libres con una disminución de todos los elementos antioxidantes endógenos naturales tales como los antioxidantes totales, la superóxido dismutasa, le glutation per oxidasa y el glutation reducido, no pudiendo evitar las consecuencias catastróficas de la oxidación que conduce a la muerte celular. (Marquet J. y cols. 2008) La teoría de los péptidos decoy argumenta una sobrerregulación de los receptores postsinápticos AMPA I que da lugar a la formación del péptido beta amiloide mutado A42, con ingreso masivo de calcio en la segunda neurona y excitotoxicidad. (Marquet J. y cols. 2008) La teoría de la microglia, con disminución de la actividad de los astrocitos y de la acción depurativa de la sinapsis a cargo de la microglia como consecunecia de la formación del bialelo E4 por la mutación de la apolipoproteína E. (Marquet J. y cols. 2008) La teoría de las especies reactivas al oxígeno con aumento de los radicales libre y del calcio intraneuronal, originando proliferación de proteína TAU activa y fosforilada. (Marquet J. y cols. 2008) La teoría de las intoxicaciones que hablan de un aumento en los niveles cerebrales de aluminio, aumento en los niveles cerebrales de aluminio hierro y zinc, los cuales terminarían aumentado la actividad de la acetil colinesterasa con descenso de la acetil colina y autocanibalismo. (Marquet J. y cols. 2008) La teoría de los priones habla de la transformación de priones solubles en insolubles y patológicos con acompañantes moleculares que reaccionan frente al stress del entorno formando péptido beta amiloide. (Marquet J. y cols. 2008) La clathrina es una proteína que constituye parte del revestimiento de las vesículas de almacenamiento, jugando papeles importantes en la función neuronal. (Marquet J. y cols. 2008)
En el cerebro de los pacientes con demencia tipo Alzheimer, la distribución de clathrina fue investigada inmunohistoquímicamente usando cuatro anticuerpos monocionales, contra cadenas livianas de clathrina, LCB.1, LCB.2, X-16 y CON.1, para estudiar la participación de la clathrina en la demencia tipo Alzheimer. (Marquet J. y cols. 2008) Los cuatro anticuerpos monocionales comprometen el extremo amino terminal de la cadena liviana de clathrina b denominada LCB, en la neurona. (Marquet J. y cols. 2008) En el cerebro con demencia tipo Alzheimer se puede observar la presencia de LCB.2 alrededor de la neuronas hipocampales, ausente en los cerebros usados como control. (Marquet J. y cols. 2008) También se observaron manchas de LCB.2 en las neurofibrillas neuronales de los cerebros con Alzheimer, mientras que la presencia similar fue muy débil en los cerebros control. (Marquet J. y cols. 2008) En la iniciación temprana de la demencia tipo Alzheimer se encontró LCB.2 en las coronas de las placas seniles. (Marquet J. y cols. 2008) La LCB.1 reaccionaba en forma similar a LCB.2 en los cerebros de pacientes con demencia tipo Alzheimer. (Marquet J. y cols. 2008) A nivel de la glía nos encontramos con mutaciones de genes que codifican para malonil dialdehido y que se traducen en depósitos intragliales de malonil dialdehido. (Marquet J. y cols. 2005) Mutación en gen que codifica para la proteína acídica fibrilar glial, la cual va a afectar el citoesqueleto de la glía. (Marquet J. y cols. 2005) Mutación en gen que codifica para la proteína calpain 2 originando placas gliales. (Marquet J. y cols. 2005) Mutación en los genes para péptidos 39 y 40 que junto con la mutación en proteína cdk2 van a actuar sobre las interleukinas 1 alfa, 2 beta y 6 y darán lugar al depósito de péptido beta amiloide vascular. (Marquet J. y cols. 2005) La mutación a nivel de la proteína tau 2 dará lugar a las inclusiones gliales y la mutación en los genes que codifican para alfa sinucleína, conocida como sinucleinopatías, traerá como consecuencias la aparición de placas fibrilares en la pared vascular. (Marquet J. y cols. 2005) Ya a nivel intraneuronal podemos mencionar la aparición del bialelo epsilon 4 producto de una mutación en genes que codifican para la apolipoproteína E, la cual va a activar y fosforilar a la proteína MAP2 encargada del mantenimiento de los microtúbulos neuronales. (Marquet J. y cols. 2005) La fosforilación de la MAP2 dará orígen a la fosforilación de la proteína tau la cual es la principal responsable de la formación de los ovillos neurofibrilares. (Marquet J. y cols. 2005)
Sobre la proteína tau también actúan mutaciones a nivel de la proteína NTP, de la calcineurina A, de la lipofucsina, de las proteínas ciclodependientes cdc 2 kin, de las calpain 2, de la alfa sinucleína y de la clusterina. (Marquet J. y cols. 2005) Encontraremos también mutaciones en gen que codifica para malonil dialdehido intraneuronal, responsables de los depósitos de carboxilisina y lipofucsina, mutaciones en gen que codifica para proteína SCA1, la cual activará a las ataxinas 1 originando depósitos de proteína USP7 responsables de procesos de neurodegeneración. (Marquet J. y cols. 2005) Las mutaciones en los genes que codifican para presenilinas 1 y 2 darán lugar a la formación de los endosomas y lisososmas tardíos, organelas atípicas, que serán las responsables de la secreción de sustancias tales como la catepsina S y la cistatina C, que darán lugar al adelantamiento de los procesos de apoptosis. (Marquet J. y cols. 2005) Otra mutación en genes que codifican para las proteasas FTSh será la encargada de dar lugar a la proteólisis membranal y la mutación a nivel de las proteínas hamartinas y tuberinas originará la destrucción membranal junto con otra mutación en las endofilinas la cual alterará la curvatura membranal. (Marquet J. y cols. 2005) Mutaciones a nivel de la proteína p35, activarán a las ciclo dependientes cdk 5 dando orígen a la destrucción de los neurofilamentos junto con la mutación de las ankirinas que destruirá por completo el resto del citoesqueleto neuronal. (Marquet J. y cols. 2005) Esta última mutación que comienza a nivel del gen que codifica para proteínas DANK2 mantendrá activas a las proteínas ankirinas 2 y esto conllevará a la destrucción de dicho citoesqueleto. (Marquet J. y cols. 2005) La mutación en gen que codifica para presenilinas 1 dará lugar a la formación de las placas de algodón que son depósitos argirofílicos en el interior de las vesículas de almacenamiento. (Marquet J. y cols. 2005) A nivel de las proteínas paxilinas encargadas de movilizar éstas vesículas de almacenamiento también encontramos mutaciones. Es así que se mutan los genes que codifican para proteínas GAP, PIX y PAX dando como resultado la inmovilidad de las vesículas de almacenamiento y la alteración de los procesos de exocitosis. (Marquet J. y cols. 2005) Encontramos mutaciones importantes en todo el sistema mitocondrial en general. Mutación en gen que codifica para proteína CBL2, impidiendo la movilidad mitocondrial. (Marquet J. y cols. 2005) Mutación en gen que codifica para cretin kinasa, alterando la respiración mitocondrial. (Marquet J. y cols. 2005) Mutación en gen que codifica para el ADN mitocondrial, trayendo como consecuencia la hipoactividad de la enzima citocromo C oxidasa, lo cual causa una reacción aberrante de los electrones de la cadena respiratoria mitocondrial frente al oxígeno, con gran liberación de radicales libres y muerte neuronal. (Marquet J. y cols. 2005)
Mutación en gen que codifica para caspases, calpain 1 y 2, proteínas p53, p63 y p73 y para complemente CD95, que alterarán el metabolismo mitocondrial adelantando los procesos de apoptosis. (Marquet J. y cols. 2005) Otra vía importante de mutaciones en las demencias se encuentra a nivel de la proteína precursora del amiloide. La mutación en los genes que codifican para la misma inactivan a las enzimas bace del tipo de las beta y gama secretasas que son quienes mantienen la actividad de la vía no amiloidogénica, dando lugar a la aparición de la actividad de las enzimas bace alfa secretasas que son las responsables de la aparición de la vía metabólica amiloidogénica. (Marquet J. y cols. 2005) Estas bace alfa secretasas son las responsables de la aparición del beta amiloide de cadena larga con sectores aminoacídicos aberrantes del 35 al 45 y su porción terminal inflamatoria el ct12. (Marquet J. y cols. 2005) Toda esta situación mutagénica termina en la constitución de las placas seniles sobre las cuales también actúan otras mutaciones tales como las de la prohormona convertasa PC7, de la proteína p97, de los péptidos 43 y 43, del transportador 3 del zinc y del malonil dialdehido. (Marquet J. y cols. 2005) La mutación en el gen que codifica para PANK2, dará lugar a la menor formación de precursores de acetilcolina, tales como colina y acetil coenzima A, lo cual conllevará a la regulación en baja de la acetilcolina con los consiguientes procesos de autocanibalismo membranal en búsqueda de precursores y a la inversión de los mecanismos fisiológicos de neuromodulación, regulándose en alza todas las monoaminas excitotóxicas y regulándose en baja todas las monoaminas neuroprotectoras. (Marquet J. y cols. 2005) Las mutaciones en genes que codifican para otras apolipoproteínas tales como la APO C1, la APO J y la APO L, serán las responsables de la formación de las placas de fibronectina, piroglutamato y colesterol. (Marquet J. y cols. 2005) La mutación en gen que codifica para clusterina originará el desarrollo de los cuerpos de Lewy y de los cuerpos de Hirano. (Marquet J. y cols. 2005) Mutaciones en genes que codifican para calmodulina, adenilato ciclasa y diacilglicerol alterarán el normal funcionamiento de los receptores membranales metabotrópicos, ionotrópicos y voltaje dependientes. (Marquet J. y cols. 2005) Mutaciones en genes que codifican para beta endorfinas, disminuirán la capacidad amplificatoria del mensaje del AMP cíclico. (Marquet J. y cols. 2005) Mutaciones en genes que codifican para proteínas reapers y para proteínas munc 18 alterarán la capacidad traslatoria de la proteinkinasas CREB y SNARE. (Marquet J. y cols. 2005) Mutación en gen que codifica para calsenilina pondrá en actividad a los péptidos decoy y liberará el calcio de los depósitos mitocondriales e intrareticulares neuronales, calcio que se sumará al calcio ingresado masivamente por la mutación en el gen que codifica
para el transportador 1 del glutamato, dando orígen a un pool de calcio responsable de los procesos ligados al calcio intraneuronales. (Marquet J. y cols. 2005) Finalmente mutaciones en las proteínas pten activarán a las akt y las fosforilarán altarando la capacidad transcriptoria de las proteínas intranucleares jak y stat. (Marquet J. y cols. 2005) Coleen M. Atkins y cols., estudiando la cascada de la proteína mapk en los procesos de memoria asociativa describió en 1998 una mutación en el gen que codifica para la deaminasa de monofosfato de adenosina, resultando de la misma un aumento de actividad de dicha enzima con una participación directa en el aumento de la expresividad del ácido ribonucleico mensajero en las enfermedades degenerativas cerebrales. Soren Impey y cols., estaban investigando la participación de la estimulación del adenosín monofosfato cíclico mediada por la expresión del gen creb-cre, en los procesos de transcripción necesarios para el desarrollo de la memoria contextual, cuando encontró determinadas mutaciones en genes que codifican para perfiles neuronales mediados por los protooncogenes c-fos y c-jun, resultando de los mismos una notable disminución de los metabolitos finales de las monoaminas implicadas en los procesos de fijación de memoria. Mario Galarreta y cols., estudiaban la frecuencia dependiente de la depresión sináptica y los medios de balance entre la excitación y la inhibición en el neocórtex, cuando describieron una mutación en gen que codifica para factor S100b, dando orígen a un aumento en la expresión de las citokinas eritrocitaria con una disminución de la actividad de las enzimas dependientes de la tiamina, resultando bajos niveles de vitamina B12 en suero y líquido cefalorraquídeo de pacientes con demencia. Zachary Mainen y cols., investigaron el uso de moléculas bloqueadoras del receptor ampa subfamilia GluR2 ubicado en sitios postsinápticos sugeridos para los procesos de potenciación a largo plazo, describiendo en los contenidos de ésta investigación mutaciones en genes que codifican para el bialelo de la apolipoproteína E4, y mutaciones en genes que codifican para los péptidos beta amiloide 25-35, demostrando los procesos de neurotoxicidad resultante de ambas mutaciones, como así también la disminución de la plasticidad sináptica por las mutaciones en genes que codifican para fracciones 1-40 y 1-42 de los péptidos beta amiloide. Katalin Tóth y cols., también estudiaron la inervación de dos tipos diferentes de receptores glutamatérgicos ampa en interneuronas hipocampales simples, y lograron describir mutaciones en genes fe65 que codifican para la modulación de la proteína precursora de amiloide, originándose, a causa de éstas mutaciones la formación de las placas de amiloide, y de la misma manera, mutaciones en genes que codifican para la glicosilación de la proteína precursora de amiloide, dando orígen a los proteoglicanos, que serían péptidos beta amiloide de cadena larga insoluble, imposibles de clivar fuera de la neurona, responsables de la destrucción neuronal en las enfermedades neurodegenerativas. Fue Christian Essrich junto a sus cols., quién estudiando la estructura de los subtipos de receptores gaba A postsinápticos y su relación con la molécula bloqueadora de los
mismos Gephyrin, demostró la existencia de mutaciones en genes que codifican para la apolipoproteína A, responsable del incremento del riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer en genotipos con bialelo E4, mientras que paradójicamente, dicha mutación protegería de la enfermedad a los portadores de ausencia de genotipos para bialelo E4, también encontraron una mutación en genes que codifican para exón 3LRP en los receptores de apolipoproteínas E4, y mutaciones en genes que codifican para proteína tau 181, responsables de los procesos de hiperfosforilación en la aparición temprana de la enfermedad de Alzheimer, de la misma manera la mutación en gen que codifica para proteína tau 231 intervendría en los procesos de adelantamiento de la aparición de la enfermedad. Brian Williams y cols, en 1998 se dedicaron a investigar los plegamientos protéicos y las subunidades de los receptores de acetilcolina en neuronas in vivo, describiendo al mismo tiempo una mutación para el gen que codifica para el transportador de las vesículas de almacenamiento de la acetilcolina, lo cual resultaría en una disminución de la exocitosis y el quantum de dicho neurotransmisor en los pacientes con demencia. Fueron Natalie Salem y cols., quienes investigando las propiedades del adaptador ap3 para la proteína v-snare, lograron descubrir una mutación en un gen que codifica para la interleukina 1, resultando de dicha mutación, disminución en la cantidad de astrocitos y microglía, disminución de la capacidad de crecimiento neuronal, aumento del número de placas neuríticas, aumento del pool de calcio libre intraneuronal, aumento de los depósitos de beta amiloide insoluble, y facilidad de formación de placas seniles a causa del aumento de los niveles de alfa 1 antiquimotripsina, aumento de tromboplastina, aumento de complemento inmunitario C3 y aumento de expresión de la apolipoproteína E4. Heun, Maier y Muller, investigaron un número importante de pacientes que presentaban en comorbilidad depresión mayor y demencia, y en sus publicaciones dieron a conocer una mutación en el gen que codifica para tubulina, provocando un incremento de anticuerpos anti neurofilamentos, mutaciones en el haplotipo h1 del gen que codifica para proteína tau y mutación en gen que codifica para péptido gart, originando ambas un gran exceso de purinas, resultando las mismas neurotóxicas, y finalmente una mutación en gen que codifica para antioxidante super óxido dismutasa, produciendo esta mutación gran liberación de radicales libres intraneuronales con su consecuente destrucción. También Teri y cols., realizaron sus investigaciones acerca del tratamiento de los trastornos de conducta en las demencias y describieron mutaciones en genes que codifican para bleomicina hidroxilasa, enzima que al estar mutada altera la expresión de las proteasas cisteínas, activándose las beta secretasas y desarrollando de ésta manera la vía amiloidogénica, una mutación en gen ftdp17 que codifica para la formación de los ovillos neurofibrilares, una mutación en gen que codifica para beta amiloide 40, responsable de la vasoconstricción central y periférica de los vasos cerebrales, presente en las demencias vasculares, y finalmente una mutación en gen que codifica para presenilina 1, culpable de los procesos proteolíticos que ocurren en el Alzheimer de aparición precoz. En Harvard, Lundquist y cols., se encargaron de estudiar la comorbilidad que presentaban con mayor frecuencia los pacientes con demencia, descubriendo en el transcurso de sus estudios genéticos, mutaciones en genes que codifican para
proteinquinasa C, responsables de la alteración de los procesos de potenciación a largo plazo en la fijación de memoria, mutación en gen que codifica para calmodulina, resultando de ella una alteración en la expresión de los receptores metabotrópicos, mutaciones en genes que codifican para adenilato ciclasa, alterando de esta manera la sensibilidad de los receptores dependientes de canales iónicos y de adenosín monofosfato ciclíco, mutaciones en genes que codifican para los factores de crecimiento insulínicos 1 y para las neurotrofinas 3, con una inmediata activación de las caspases 3, originando procesos de apoptosis, una mutación en gen que codifica para proteínas fosforiladas akt, lo cual resultará en una importante alteración de los procesos de activación y estabilidad de los receptores glutamatérgicos, y finalmente una mutación en gen que codifica para neurotrofinas 3 con decrecimiento de la fosforilación de los receptores secundarios intranucleares trk C y de la expresión proteica. Mientras Burke y cols., practicaban estudios con el uso de los inhibidores selectivos de recaptura de serotonina en pacientes psicóticos complicados con procesos demenciales, pudieron describir mutaciones en genes que codificaban para péptidos beta amiloide astrogliales, originando dicha mutación un aumento en la actividad de la óxido nítrico sintetasa, disminuyendo los niveles de adenosin monofosfato cíclico, disminuyendo la expresión de la guanidil ciclasa soluble y de ésta manera la expresividad y los niveles del ácido ribonucleico mensajero. También describieron una mutación en un gen que codifica para células Betz, produciendo astrocitosis en la quinta capa de la corteza motora primaria y en el tracto piramidal, y una mutación en gen que codifica para alfa sinucleina, responsable de las sinucleinopatías, originando ovillos neurofibrilares con calcificaciones, que se acompañan de atrofia fronto temporal. Buerger y cols., intentando buscar marcadores precoces y efectivos para el estadío uno de la enfermedad de Alzheimer, han descripto una mutación en gen que codifica para péptido beta amiloide 42, una mutación en gen que codifica para proteína tau fosforilada y una mutación en gen que codifica para proteína treonina 231, como responsables directos de la formación de placas seniles y ovillos neurofibrilares en los cerebros de pacientes con Alzheimer. Fernández y cols., estudiando las alteraciones moleculares que sufre la proteína tau en los cerebros con enfermedad de Alzheimer, hicieron mención a la mutación del gen gag que codifica para los sulfoglicosaminoglicanos, como responsable de la formación de pares de hélices filamentosas en la estructura de la proteína tau, que la transforman en insoluble y la fosforilan. Lashuel y cols., estudiando las causas de las enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson y el Alzheimer, hacen referencia a una mutación en gen que codifica para protofibrillas, lo cual traería como consecuencia inmediata la modificación de la permeabilidad membranal de las neuronas. Rossi y cols., estudiando la fórmula sanguínea de pacientes con demencia descrieron mutaciones en genes que codifican para proteínas transportadoras del cobre, mutaciones en genes para proteínas transportadoras del zinc y una mutación en gen que codifica para el antioxidante endógeno cerebral superóxido dismutasa, trayendo como consecuencias aumento de los niveles de cobre y zinc a nivel cerebral con actividad neurotóxica.
Boussaha y cols., han estudiado las comorbilidades más frecuentes que ocurren en los pacientes con demencia y hacen mención a un polimorfismo en el cromosoma 10q23q24 que originaría una alteración en la enzima encargada de degradar la insulina, lo cual traería como consecuencia inmediata la imposibilidad de degradar y metabolizar el beta amiloide neuronal y microglial. Kim y cols., investigando la actividad de los astrocitos humanos de pacientes con Alzheimer encontraron una mutación en gen que codifica para proteína kinasa C y una mutación en gen que codifica para fosfotirosina, siendo ambas mutaciones las responsables de la alteración de la normal y fisiológica regulación de la proteína precursora del amiloide. Ait-Ghezala y cols., han descripto un polimorfismo en cromosoma 10, en gen d10s583 que codifica para la fosforilación y la activación del varepsilon 4 de la apolipoproteína E y que además inhibiría la acción de la enzima degradante de la insulina a nivel del alelo 209, en pacientes con enfermedad de Alzheimer tardía. Oliveira y cols., estudiaron la actividad de la adenosina respecto a la inhibición y la liberación de la acetilcolina en pacientes con demencia y describieron una mutación en gen mcn que codifica para los receptores muscarínicos 1 inhibiendo la facilitación de la liberación de acetilcolina de dichos autoreceptores, y una mutación en gen afdx que codifica para los receptores muscarínicos 2 frenando la inhibición de acetilcolina que realizan normalmente éstos autoreceptores. Anke Di y cols., investigaron la acción de los radicales libres sobre la regulación del quantum de exocitosis en pacientes con enfermedades neurodegenerativas y hallaron una mutación en gen j774 que codifica para inmunoglobulina G, alterando el ritmo cuántico de la exocitosis vesicular en la sinapsis. Pasalar y cols., estudiando la carga genética familiar del Alzheimer encontraron una nueva mutación para el gen que codifica para proteína precursora de amiloide, descripta como thr714ala, responsable de la insolubilidad de dicha proteína de amiloide. Investigando las expresiones del ácido ribonucleico mensajero en las enfermedades con trastornos colinérgicos. Xu, Pan y Wang describieron una mutación en gen kir que codifica para la actividad de los canales de potasio, los cuales se alteran por dicha mutación, ocasionando modificaciones en la expresión de la enzima acetil colinesterasa. Mecocci y cols., estudiando el daño oxidativo ocurrente en cerebros de pacientes con Alzheimer, encontraron una mutación en gen hdg que codifica para la ADN 8 hidroxioxigenasa linfocitaria, ocasionando gran liberación de radicales libres con abrupta caída de los antioxidantes endógenos naturales. Hogervorst y cols., estudiaron las modificaciones ocurridas en sustancia blanca de pacientes con demencia vascular y encontraron una mutación en gen que codifica para homocisteína, que sería la responsable del aumento de los niveles de la misma en plasma y de la aparición de leukoaraiosis periventricular.
Durante las investigaciones realizadas sobre enfermedades producidas por proteína prión, Hamilton y cols., describieron una mutación en gen mscf1 el cual codifica para el factor estimulador de colonias de macrófagos, ocasionando una reacción inmunitaria que da lugar a la proliferación de macrófagos gliales en los cuadros demenciales por proteína prión y en las placas de beta amiloide características de la enfermedad de Alzheimer. Natham y cols., estudiando los procesos de crecimiento neurítico embrionarios, describieron una mutación en el gen apo-E, que codifica para las isoformas de la apolipoproteína E, ocasionando la detención del crecimiento neurítico responsable de la actividad de la apolipoproteína E3 y acelerando el proceso de destrucción neuronal responsable de la actividad de la apolipoproteína E4, considerando similares tipo de actividad para éstas apolipoproteínas en las enfermedades degenerativas cerebrales. Bucciantini y cols., estudiaron los depósitos proteicos anormales originados en pacientes con demencias degenerativas y encontraron una mutación en un gen que codifica para la proteína inositol 3 fosfato kinasa, siendo esta mutación la responsable de la facilitación de agregación de proteínas fibrilares y placas seniles. Orlacchio y cols., estudiaron a fondo las modificaciones ocurridas en todas las subfamilias de receptores serotonínicos en diferentes patologías, encontrando en la enfermedad de Alzheimer una mutación en un gen que codifica para el subtipo 5HT6 de receptores serotoninérgicos. Cuando se buscaron alteraciones a nivel del citoesqueleto y de las vesículas de almacenamiento en las enfermedades demenciales, Sara Greaves describió una mutación en el gen fabd que codifica para los receptores no dependientes de tirosina kinasa, c-abl los cuales tienen a su cargo regular la actividad de la proteína f-actina, siendo la consecuencia directa de ésta mutación una severa alteración en la estructura del citoesqueleto neuronal y de la motilidad de las vesículas de almacenamiento sobre dicho citoesqueleto. Cardoso I., y cols., estudiando los depósitos amiloidóticos describieron una mutación en gen que codifica para proteína transthyretin causante de la formación de protofibrillas que favorecen los depósitos de amiloide tanto en las enfermedades degenerativas cerebrales como en la polineuropatía amiloidótica familiar. Aoyagi y cols., se dedicaron a investigar las alteraciones enzimáticas de los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer, e identificaron una mutación en gen que codifica para la enzima aminobutirato aminotransferasa y una mutación en gen que codifica para la enzima colina acetil transferasa, ocasionando el aumento en la actividad de ambas enzimas en los cerebros de los pacientes portadores de la enfermedad. Qui J., y Neumann S., investigando las anomalías de la mielina en determinadas enfermedades, describieron una mutación en gen mag, que codifica para la proteína asociada a la mielina, la cual se encuentra alterada en el desarrollo de las enfermedades neurodegenerativas. Marquet J. y Ostera D., buscando marcadores de laboratorio precoces para detectar la enfermedad de Alzheimer en estadío I, describieron en 1999, una mutación en gen que
codifica para la proteína NTP, que origina una reacción inflamatoria en el residuo final de la secuencia aminoacídica de la proteína, denominado fragmento ct12. Lashuel H.A. y cols., estudiando las enfermedades degenerativas cerebrales, descubrieron una mutación en un gen que codifica para los intermediarios oligoméricos de las protofibrillas, los cuales al estar mutados permiten los depósitos del amiloide insoluble y alteran la actividad de la proteína alfa sinucleína originando poros de amiloide en las membranas de las neuronas alterando su capacidad de permeabilidad. Sánchez M.B. y cols., se dedicaron al estudio de la neurotransmisión cerebral en pacientes con enfermedades degenerativas cerebrales y describieron una mutación en el gen snt1, que codifica para receptores de serotonina y acetilcolina, trayendo como consecuencia una disminución de las síntesis y liberación de la acetilcolina por una regulación negativa ejercida por la serotonina, sobre éstas actividades colinérgicas. Xin Lu y cols., estudiando los procesos de apoptosis, investigaron una mutación en el gen iassp, que codifica para la inactivación de la proteína p53, involucrada en la regulación de los procesos de apoptosis adelantada, produciendo un incremento en la activación de la misma, con resultados apoptóticos inmediatos en los pacientes con enfermedad de Alzheimer temprana. Kenney A.M. y cols., también estudiaron los complejos procesos de apoptosis en las enfermedades cerebrales degenerativas, y descubrieron la mutación en el gen shh, que codifica para los protooncogenes n-myc, transmitiendo un mensaje de muerte celular programada y adelantada a la secuencia de aminoácidos que va a copiar el ácido ribonucleico mensajero para lograr la respuesta biológica. Olaff Riess y cols., investigando si en la enfermedad de Parkinson se encontraba algún tipo de carga genética, identificaron una mutación en un gen que codifica para la proteína ubiquitina, alterando como consecuencia de dicha mutación, la degradación de la misma, con inmediata acumulación de alfa sinucleína en las neuronas y en la glía, constituyendo la principal característica de las patologías denominadas sinucleopatías dentro de las cuales entonces se puede incluír a la demencia del Parkinson. Thomas Klausberger y cols., investigaron las características del hipocampo en pacientes con demencia, y desarrollaron una mutación en un gen que codifica para las interneuronas hipocampales, células en cesta, células axo-axónicas y células moleculares oriens lacrinosum, ocasionando alteraciones en la expresividad de las neuronas piramidales, en pacientes con enfermedades neurodegenerativas. G.A. Kimmich y cols., investigando la neurobiología membranal de las demencias, describieron una mutación en el gen daidzein, que codifica para las isoformas glast y eaac1 del transportador de glutamato y aspartato sodio dependiente, dando origen a menor liberación de d-aspartato en astrocitos cerebrales en las enfermedades degenerativas. Tudor Toma y cols., en sus estudios sobre la enfermedad de Alzheimer indica la presencia de la mutación del gen app23, que codifica para la proteína precursora del amiloide 23, ocasionando la agregación del péptido beta amiloide extracelular, con
inmediatos cambios neuríticos y responsable de la presencia de gliosis en los pacientes con enfermedad de Alzheimer. Estudiando el sistema cerebral de neurotrofinas Rafal Butowt y cols., descubrieron una mutación en un gen denominado ntr75, el cual codifica para los receptores p75 de neurotrofinas, ocasionando un aumento en la actividad de las proteínas lectinas y neurotoxinas, aumentando el transporte de las toxinas intraneuronales en los pacientes con enfermedades neurodegenerativas. Investigando los canales de potasio voltaje dependientes, Gerald Obermair y cols., encontraron una mutación en el gen sk que codifica para las isoformas sk1, sk2 y sk3 de canales de potasio activados por calcio de baja conductancia, disminuyendo la actividad de la proteína sináptica sinapsina, con alteración de la exocitosis del glutamato y del gaba hipocampales en pacientes con demencia. James Goss y cols., analizando el comportamiento del factor de crecimiento nervioso en el Alzheimer, dieron a conocer la mutación del gen hsv, que codifica para el factor de crecimiento nervioso, originando la alteración de la actividad de los receptores secundarios intranucleares trkA y trkC y de la neurotrofina 3, alterando el proceso de transducción de la señal intraneuronal y adelantando los mecanismos genéticos de la apoptosis. Durante el estudio de la estructura de los receptores glutamatérgicos, Limin Mao y cols., hablaron de una mutación en el gen mGluRs, el cual codifica para el subgrupo 1 de receptores metabotrópicos glutamatérgicos, ocasionando una alteración en la señal de la fosfolipasa C ligada a proteína G alfa q, en los cuerpos estriados, trayendo como consecuencia inmediata un aumento de los niveles de calcio estriatal, alterando la expresión de la proteína fos, lo que va a estimular a los protooncogenes c-fos para la secuencia aminoacídica del ácido ribonucleico mensajero, alterando todo el proceso de transcripción durante el desarrollo y la evolución de las demencias. Jovanna Gasic y cols., se dedicaron a la investigación de las respuestas inflamatorias ocasionadas por el beta amiloide en los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer, y descubrieron una mutación en el gen ageS, que codifica para la formación de productos finalis glicados y la oxidación de los azúcares, originando por ésta mutación, radicales libres y citoquinas inflamatorias, con aumento de la actividad de los lipopolisacáridos y del interferón gama, lo cual favorece la agregación de los tres tipos de beta amiloide, fibrilar, insoluble y albuminoso, produciendo activación del sistema microglial, aumento de la actividad del óxido nítrico y de la interleukina 6, ocasionando estimulación del factor de necrosis tumoral alfa, con potente reacción inflamatoria que termina en la formación de placas fibrilares y seniles. V.M. King y cols., se sorprendieron por la alteración de los ritmos circadianos supraquiasmáticos en los pacientes con demencia y decidieron desmenuzar los pormenores de los mismos, encontrando una mutación en el gen hvipr, el cual codifica para los receptores vpac2 supraquiasmáticos, alterando la expresión de la proteína neurofisina, estimulando células peptídicas histamina-isoleucina, las que van a modificar la actividad de la proteína mper, que es la encargada de establecer los ritmos biológicos circadianos.
Los sistemas de fijación de memoria han sido siempre un atractivo especial para las investigaciones realizadas sobre la enfermedad de Alzheimer, por lo cual Lia R. M. Bevilaqua y cols., estudiando los procesos de la memoria a corto plazo, describieron la mutación del gen jnk que codifica para las proteínas jun amino terminal kinasas, disminuyendo los niveles de fosforilación de c-jun en las zonas CA1 hipocampales, afectando la actividad de las proteínas erk1, erk2, p38 y mapk, las cuales de ésta manera aumentan la memoria a corto plazo pero disminuyen los procesos de fijación de memoria a largo plazo. Wataru Kakegawa y cols., estudiando a fondo a los receptores glutamatérgicos nmda, describieron en pacientes con demencia, la mutación del gen nmdaR2B, el cual codifica para la proteína nr1 en las células de Purkinje cerebelosas, originando una severa alteración en la expresividad de los receptores glutamatérgicos nmda cerebelosos. Tomando como base el estudio anterior, Masae Lin y cols., completaron las investigaciones y describieron una mutación en el gen sin-eg, que codifica para la proteína nr2B en las células de Purkinje, trayendo como consecuencia una alteración en el disparo de las sinapsis excitatorias. Gareth D. Price y cols., se dedicaron a investigar los mecanismos de los procesos de potenciación a largo plazo de los pacientes con demencia, y señalaron una mutación en genes que codifican para los receptores p2y4, alterando la actividad de la uridin 5 trifosfato, aumentando el eflujo neuronal de calcio, lo cual impide los procesos de fijación de memoria conocidos como potenciación a largo plazo. Ultimamente son muchas las investigaciones realizadas sobre las diversas teorías de neurogénesis, y por ello Kara Pham y cols., sumándose a éste tipo de estudios indicaron la existencia de la mutación del gen psa-ncam, que codifica para el desarrollo de los circuitos neuronales en las zonas CA3 del gyrus dentado, ocasionando dicha mutación, una alteración en la expresión de las moléculas de adhesión celular, trayendo como consecuencia defectos importantes en la plasticidad sináptica, los cuales han sido considerados de mucha importancia en la génesis de las demencias. Martorell L. y Gómez Zaera M., describieron una mutación en el gen wfs1, el cual codifica para los carriers de ácido glutámico, concluyendo en un aumento de susceptibilidad para padecer enfermedades neurodegenerativas. Shengkan Jim y cols., estudiaron las vías intracerebrales de los procesos de apoptosis y describieron una mutación en el gen reaper, que codifica para los factores inhibidores de apoptosis, ocasionando la anulación del factor ciap1, que es una proteína que actúa inhibiendo los mecanismos de apoptosis, aumentando la actividad de la proteasa serina, que estimula a la proteína p53, aumentando los procesos de transcripción del gen htra2, promoviendo la apoptosis adelantada, en las enfermedades neurodegenerativas. Oleg V. Lagutin y cols., investigando los mecanismos de desarrollo cerebral embriogénico, señalaron la mutación en el gen tcf3, que codifica para la expresión del regulador de señal wnt1, alterando la actividad de la proteína six3, ocasionando involución cerebral en pacientes mayores a cincuenta años.
Investigando la mecánica de los procesos de envejecimiento cerebral normal, Liu Cao y cols., indicaron que una mutación en el gen que codifica para la proteína brca1, originando sobre expresión de las ciclinas D1 y ciclinas A, con consecuente aumento de la actividad de la proteína p53, la cual origina envejecimiento cerebral por procesos de apoptosis adelantada. Fionnuala Morrish y cols., estudiaron las vías de señalización intraneuronal anterógradas, y describieron la mutación en el gen ca-gcg, el cual codifica para el citocromo c mitocondrial, alterando la regulación del factor nuclear respiratorio 1, modificando la señal de los proto oncogenes c-myc que inducen a procesos de apoptosis. Dorothee Staiger y cols., investigando el funcionamiento de los relojes biológicos circadianos, refirieron acerca de la mutación en el gen srr1, que codifica para vlas vías de señalización mediadas por la proteína phyB, alterando la actividad de las proteínas cca1 y toc1, las cuales como consecuencia de la mutación modifican los ritmos circadianos, por alteración de los relojes biológicos en pacientes con demencia. Elke Oetjen y cols., estudiando la genética de las depresiones, describieron la mutación en gen para el factor insulínico humano, que codifica para la proteína calcineurina, ocasionando como consecuencia de ésta mutación una disminución en la actividad de transcripción de las proteínas creb. Brummett B. y Siegler I., estudiando la genética de las depresiones mayores, describen una mutación en el brazo corto del alelo que codifica para los transportadores de serotonina, que implicaría un aumento de la susceptibilidad para el padecimiento de la enfermedad. Tsai S.J. y Wang Y.C., también estudiaron las alteraciones genéticas de los trastornos del estado de ánimo y describieron un polimorfismo PvuII y XbaI en el gen Eralfa que codifica para los receptores estrogénicos, aumentando los casos de depresión con intento de suicidio en las mujeres. Anand K. Srivastava, estudiando las mutaciones en el cromosoma X, describió una mutación en gen agtr2, que codifica para los receptores subtipo 2 de angiotensina II, siendo dicha mutación responsable de determinados casos de retardo mental severo. Albores J.M. y cols., estudiaron una mutación en cromosoma 4, describiendo una deleción en los brazos cortos de dicho cromosoma, que originaría retardo mental severo, convulsiones, grand o petit mal e hipotonía. Cosin A. y cols., identifican una deleción del brazo corto del cromosoma 5, por translocación recíproca heterocigota, trayendo como consecuencia retardo mental e hipotonía. Chieri P. y cols., informaron de una deleción parcial de los brazos largos del cromosoma 10, por translocación, causante de retardo mental e hipotonía severa. Iolster M. y cols., averiguaron la existencia de una deleción parcial de los brazos largos del cromosoma 13, responsable de la aparición de retardo mental y holoprosencefalia.
Spatuzza E. y cols., estudiando el cromosoma 18, informan de una deleción de los brazos cortos del mismo por translocación, originando retardo mental mediano o severo, cebocefalia, holoprosencefalia y afasia. Bonich J.M. y cols., investigaron una deleción parcial de los brazos largos del cromosoma 18 por translocación, ocasionando, la misma retardo mental, hipotonía, incordinación y anomalías en el tono muscular. Sirnio A. y cols., descubrieron una trisomía de los brazos largos del cromosoma 3, por recombinación o segregación que se lleva a cabo a partir de una translocación, dando como resultado un retardo mental severo. Conner J.M. y cols., describieron la duplicación de los brazos cortos del cromosoma 4 por translocación, teniendo como consecuencia la presencia de un retardo mental severo. Ferguson M. y cols., identificaron la trisomía completa del cromosoma 8 o bien sus mosaicismos, que originan retraso del desarrollo motor, retardo mental y anomalías cerebrales variadas. Smith A. y cols., encontraron una segregación y translocación balanceada en el cromosoma 10 que estaría dando orígen a retardo mental. Emery A. y cols., hacen mención a la trisomía de los brazos cortos del cromosoma 10 por segregación y translocación balanceada, dando como consecuencia un retardo mental severo. Grouchy J. y cols., revelan un cariotipo de 46 cromosomas, más uno pequeño acrocéntrico, metacéntrico o submetacéntrico, causantes de retardo mental. Turleau C. y cols., dan a conocer un cariotipo con un cromosoma 9 extra, causado por una no disyunción cromosómica, ocasionando retardo mental. Schmicker R.D. y cols., describen la trisomía total o parcial del cromosoma 13 por no disyunción, mosaicismos y translocación, trayendo como consecuencias hipotonía, convulsiones, agenesia del cuerpo calloso, alteraciones en los hemisferios cerebrales, hipoplasia del cerebelo, hidrocefalia y retardo mental. Boué J. y cols., dan a conocer una trisomía total o parcial en el cromosoma 18 por no disyunción, causante de retraso mental, convulsiones, hipertonía, hidrocefalia, meningomielocele, hipoplasia del cerebelo y defectos en el cuerpo calloso. Vignal J.P. y cols., describen la existencia de un cariotipo con un cromosoma 21 extra por no disyunción cromosómica, translocación o mosaicismos, dando orígen a hipotonía ausencia del reflejo de Moro, convulsiones y retardo mental. . Martin E. y Menold M., investigando la genética de veinte pacientes con autismo, describieron un desequilibrio en el locus gabrb3 1155ca2, del gen que codifica para el ácido gama amino butírico subunidad 3 y para el receptor GABA A, en el cromosoma quince.
Taller I. y Stone G., estudiaron la genética de treinta pacientes con encefalopatía espongiforme familiar, informando un polimorfismo en el locus h187r del gen prnp, ubicado en el cromosoma veinte. Barrett S. y Beck J., analizaron la genética de setenta y cinco pacientes con autismo, determinando la existencia de polimorfismo en los locus d13s800, d13s217 y d13s1229, todos ellos en el cromosoma trece. Bernier R. y Bisson E., también estudiaron la genética de setenta pacientes con autismo, describiendo la presencia de un polimorfismo en el locus 7q31-33 del cromosoma siete. Se ha descripto para la epilepsia, una mutación en gen lg11 que codifica para proteínas que permiten la migración neuronal durante el desarrollo cerebral, ocasionando crisis parciales con alucinaciones auditivas, en quienes padecen ésta mutación. C. Neusch y cols., estudiando los procesos de diferenciación celular, describieron una mutación en el gen kir, que codifica para los canales de potasio voltaje dependientes, ocasionando una alteración en los procesos de diferenciación celular y en la secreción hormonal, situaciones que aumentarían la vulnerabilidad al padecimiento de la epilepsia. Kinnear C. y cols., estudiando las características de los trastornos obsesivo compulsivos, describen una mutación en el gen ere6, que codifica para la actividad de la enzima catecol o-metil transferasa, alterándose la actividad y la expresión de la misma, aumentando la predisposición a padecer obsesiones y compulsiones. Sherri Liang y cols., estudiando la genética de los trastornos bipolares, describieron una mutación en el cromosoma 22, locus 22q13, polimorfismos D22S278-D22S281 y D22S685, ocasionando un aumento de la susceptibilidad a padecer trastorno bipolar compartido con psicosis. Jonsson E. y Flyckt E. investigando la genética de las psicosis, informan la mutación en gen ser9gly que codifica para los receptores de dopamina D3, resultando de dicha mutación un aumento en la predisposición al padecimiento de la esquizofrenia. Carmine A. y Chheda M., también estudiaron la genética de las psicosis y describieron un polimorfismo en el brazo corto del cromosoma 6, que codifica para los receptores nocht, resultando del mismo un aumento de la susceptibilidad al padecimiento de la esquizofrenia. Asherson y cols., estudiando la genética de la esquizofrenia describen múltiples mutaciones en genes que codifican para las proteínas sinápticas, alterando los procesos de exocitosis y el nivel de quantum de las monoaminas, sobre todo de dopamina y ácido glutámico, mutación a nivel del gen que codifica para la prohormona convertasa pc7, produciendo una severa alteración en la señalización catecolaminérgica, mutación en gen que codifica para el coagonista glutamatérgico a nivel del receptor NMDA, la glicina, originando alteraciones en la señalización glutamatérgica, mutación en gen que codifica para la proteína G, ocasionando alteraciones en la sensibilidad de las subunidades de los receptores metabotrópicos, mutación en gen que codifica para la subunidad 3 de los receptores glutamatérgicos NMDA, mutación en gen que codifica
para la subunidad 1 del receptor n-metil-d-aspartato, mutación en gen que codifica para sinaptofisina, alterando la exocitosis y finalmente mutaciones en genes que codifican para proteínas traslatorias snap 23 y snap 25, ocasionando alteración en la traslación de la señal intraneuronal. Blouin y Dombroski, se dedicaron al estudio de la susceptibilidad de padecer esquizofrenia, ligada al locus identificado en los cromosomas 13q32 y 8p21 describiendo los siguientes hallazgos, mutación en gen que codifica para expresión del ácido ribonucleico mensajero de proteínas asociadas a canales aniónicos, produciendo alteraciones en el funcionamiento de los receptores iónicos, mutación en gen que codifica para proteína darpp32 aumentando la reactividad de todas las subfamilias de receptores dopaminérgicos frente a la dopamina, produciendo manifestaciones ligadas a dopamina sumamente exageradas, mutación en gen que codifica para proteinquinasa II calmodulina dependiente, volvieron a describir la mutación en gen que codifica para sinaptofisina, alterando el ritmo del quantun de exocitosis, mutación en gen que codifica para sinapsina A, ocasionando aberraciones en la formación de las vesículas de almacenamiento de las monoaminas, mutación en gen que codifica para la subfamilia de receptores de serotonina 5HT1A, que tienen a su cargo la inhibición de la liberación de glutamato, mutación en gen que codifica para el precursor proneurotensina, disminuyendo los niveles cerebrales de hormona neurotensina, mutación en gen que codifica para el precursor proneuromedina, disminuyendo los niveles de hormona neuromedina y finalmente mutaciones en genes que codifican para la densidad de los receptores m1, m2 y m4 muscarínicos colinérgicos, alterando la neurotransmisión colinérgica. Continuando con los estudios genéticos de las psicosis, Cooke y cols., dedicados al estudio de los desórdenes genéticos en las patologías psiquiátricas, describieron mutaciones en genes que codifican para los receptores H2R de histamina, alterando la señal histaminérgica, mutación en gen que codifica para citokinas T cells, originando una disminución de los niveles de interleukina 2 y aumentando la densidad de los receptores sil2R solubles, mutación en gen que codifica para interferón gama, disminuyendo los niveles de dicho interferón, y por último, mutación en gen que codifica para proteína acídica fibrilar glial, alterando el normal funcionamiento de la glía. Delisi y cols., también se adentraron en el estudio de la genética de la esquizofrenia, y ellos pudieron concluír resaltando las siguientes mutaciones genéticas. Mutación en gen que codifica para receptor nicotínico alfa 7, alterando la expresividad colinérgica, mutación en gen que codifica para receptores glutamatérgicos NMDA, involucrados en la aparición de alucinaciones y trastornos cognitivos, mutación en gen que codifica para receptores GABA, originando alteraciones en el disparo o firing de las células piramidales del hipocampo, mutación en gen que codifica para enzima catecol o-metil transferasa, incrementando los niveles de dopamina en corteza prefrontal, mutaciones en genes que codifican para mielina, astroglia y oligodendrocitos, ocasionando la disminución del tamaño de los lóbulos frontales y temporales, mutaciones en genes que codifican para receptores glutamatérgicos ampa y kainato, produciendo excitotoxicidad con muerte de células de la oligodendroglia y disminución de grandes porciones de sustancia blanca con el consiguiente agrandamiento ventricular, y finalmente, mutación en gen net, que codifica para el transportador de noradrenalina, ocasionando una disfunción de la vía noradrenérgica.
Chung Hung y cols., describieron una sistemática mutación en el gen grin1, que codifica para los receptores glutamatérgicos ionotrópicos n-metil d-aspartato, atribuyéndole a ésta mutación una importante participación en el desarrollo de susceptibilidad para padecer de esquizofrenia. Woo y cols., estudiando casos de disquinesia tardía producida por neurolépticos en el tratamiento de esquizofrénicos describieron un polimorfismo en gen msc1 que codifica para la subfamilia D3 de receptores para dopamina, como responsable de predisposición a padecer enfermedad y luego disquinesia tardía. Nick Craddock, estudiando una deleción en el cromosoma 11, describió una mutación en gen que codifica para receptores estrogénicos, originando alteraciones en la neurotransmisión dopaminérgica causantes de psicosis puerperal en la madre y susceptibilidad de desarrollar esquizofrenia en la vida adulta del bebé. Morimoto y cols., estudiando las evidencias moleculares y genéticas de las psicosis dopaminérgicas, nos instruyó acerca de una mutación para el gen que codifica para el subtipo 2 de receptor dopaminérgico, más frecuente en psicosis paranoides que en esquizofrenias, donde la mutación era más frecuente a nivel del gen que codifica para el subtipo 3 de receptor dopaminérgico, otra mutación en gen tcat donde se encontró un polimorfismo en su intrón nos indica una alteración para la actividad de la enzima tirosina hidroxilasa en las psicosis con alto nivel de alteraciones sensoperceptuales. Bassett y cols., estudiando la genética de la esquizofrenia, en el departamento de psiquiatría de la Universidad de Toronto, describió el tipo de mutación 22qDS para el subtipo de esquizofrenias que alteran tanto la señal dopaminérgica como la señal serotoninérgica, involucrando a ambos sistemas neuroquímicos en la génesis de la enfermedad. Peet, Horrobin y Stoll, han investigado a fondo la relación entre el metabolismo de los ácidos grasos poliinsaturados esenciales y el desarrollo de las esquizofrenias, y en dichos estudios hacen referencia a una mutación en genes que codifican para la actividad de las enzimas delta 6 desaturasa, delta 5 desaturasa, ciclooxigenasa y fosfolipasa ocurriendo trastornos en el metabolismo de dichos ácidos, impidiendo que los mismos actúen como precursores de las prostaglandinas series 1 y 2, y de ésta manera causando trastornos en la estructura fosfolipídica de las membranas neuronales, que serían responsables de las alteraciones en la neurotransmisión dopaminérgica, glutamatérgica y serotoninérgica presentes en las esquizofrenias. Dunn y Wang, estudiando las interleukinas 1, 2 y 6 observaron que luego de inyectarlas en forma intraperitoneal en ratas, obtenían un aumento de concentraciones cerebrales de 3-metoxi 4 hidroxi fenil etil glicol, ácido 5 hidroxi indol acético, y ácido 3-4 dihidroxi fenil acético, revelando la implicancia de las interleukinas en el metabolismo de la noradrenalina, la serotonina y la dopamina. Gaugili y cols., han descripto una mutación en gen que codifica para interleukina 2 con la inmediata consecuencia de la disminución de la producción de ésta interleukina, asociado con menor intensidad en los síntomas psicóticos negativos y menor edad de aparición del primer brote psicótico. También se ha descripto una mutación en gen que
codifica para los receptores solubles de la interleukina 2, con un incremento en los niveles séricos de la interleukina 6, como consecuencia inmediata y desarrollo de síntomas psicóticos. Amar J.S. Klar y cols., identificaron una translocación en el cromosoma 1;11 a la cual le adjudicaron responsabilidad para desarrollar vulnerabilidad a padecer esquizofrenia y trastorno bipolar. Kristie Ashton y cols., dieron a conocer una mutación en el gen qtl, que codifica para diversos receptores de neurotransmisores, que se encontrarían alterados en las psicosis. Marina Kniazeva y cols., estudiaron la mutación del gen elo-2fa, el cual codifica para la enzima f11e6, responsable de la degradación del ácido palmítico, encontrándose aumentados los niveles del mismo en la esquizofrenia. W.R. Schafer y cols., comunicaron la mutación del gen unc2, que codifica para subunidades de canales de calcio, trayendo como consecuencia una hipersensibilidad a la serotonina en los procesos psicóticos. . Schmidt L.G. y Harms H., estudiaron la aparición de síndrome de abstinencia en cincuenta pacientes alcohólicos crónicos, y encontraron en todos ellos la portación del alelo a9 para el transportador de dopamina. Kemp J. y Leeson G., estudiaron la genética de treinta pacientes con alcoholismo crónico informando acerca de un incremento en la actividad de los protooncogénes fras y cart. Bierut L. y Rice J., investigaron a ciento treinta y ocho pacientes alcohólicos y encontraron polimorfismos en el locus Taq1a del gen que codifica para el receptor dopaminérgico subtipo D2. Franke P. y Nothem M., estudiaron a sesenta pacientes adictos a heroína informando un aumento de la actividad de los alelos C y T del gen que codifica para los receptores delta opioides. Town T. y Abdullah M., analizaron genéticamente a cuarenta pacientes alcohólicos encontrando polimorfismos en el locus +118 del gen que codifica para el receptor mu opioide. Hills S. y Zezza G., investigaron polimorfismos en locus Taq1A y VNTR de genes que codifican para receptores dopaminérgicos subtipos D2 y D4 respectivamente en cincuenta y cuatro pacientes con alcoholismo. Paterson A. y Petronis A., encontraron mutaciones en el locus D10S211 del cromosoma 10, en cuarenta pacientes con alcoholismo agudo. Goodwoord P. y Battel P., estudiaron la genética de sesenta y un pacientes femeninas con adicción alcohólica e intento de suicidio encontrando en todas ellas la presencia del bialelo S, polimorfismos en el gen que codifica para el transportador de serotonina y
polimorfismos en locus dat1 del gen que codifica para receptores dopaminérgicos subtipo D4. Informan que la hipótesis de las catecolaminas en la génesis de los trastornos afectivos sugiere que la depresión se asocia con una disminución funcional de las catecolaminas, especialmente la noradrenalina. Existe evidencia consistente de que niveles plasmáticos de noradrenalina disminuídos ocurren durante los episodios de trastorno depresivo mayor. El transportador de noradrenalina (NET) regula el nivel de noradrenalina por lo que el gen transportador de noradrenalina sería un gen candidato para el estudio del trastorno bipolar. El estudio se realizó en pacientes con trastorno bipolar y se analizó un polimorfismo silencioso 1287 A / G situado en el exón 9 mediante el método PCRRFLP. Los portadores del genotipo A/G presentaban predisposición para padecer trastorno bipolar. En consecuencia los resultados del estudio sugieren que el polimorfismo del gen transportador de la noradrenalina se asocia con las características del estado de ánimo de los pacientes con trastorno bipolar. (Leszczyńska y cols. 2010) Afirman que las tendencias suicidas se han convertido en un problema de salud importante en todo el mundo. La organización Mundial de la Salud (OMS) estima que cerca de 1.000.000 personas se suicidaron en el año 2000 en todo el mundo. El suicidio es un resultado común de muchos trastornos psiquiátricos, en especial: la depresión mayor, trastorno bipolar, el alcoholismo y la esquizofrenia. Los estudios moleculares de psiquiatría, así como los estudios genéticos familiares, han sugerido que la conducta suicida es hereditaria y asociada a los genes relacionados con la serotonina. El polimorfismo analizado ha sido el 5HTR2A C102T encontrándose que los portadores del alelo T/C presentan predisposicón a tener conductas impulsivas autoagresivas. La conexión e interacción entre la transmisión familiar para el comportamiento suicida y los trastornos psiquiátricos fuertemente asociados con el suicidio sigue siendo poco clara y son la fuente de muchos estudios médicos en el mundo. La transmisión genética de la susceptibilidad a la conducta suicida es independiente de los principales trastornos psiquiátricos. (Fudalej y cols. 2001) Determinan que la dependencia del alcohol se caracteriza por una susceptibilidad persistente a la recaída después de cada terminación de un período de beber. La mayoría de los individuos tratados, independientemente del tipo de terapia aplicada, logran solamente a corto plazo períodos de abstinencia. Una serie de factores que aumentan el riesgo de recaída se han identificado hasta el momento, entre ellos: la psicopatología comórbida (ansiedad afectiva, trastornos de personalidad antisocial), disminución en la función central de la dopamina, el aumento de la actividad EEG beta, trastornos del sueño y los cambios de ERP que indica reducción de la actividad del lóbulo frontal. El objetivo principal del estudio fue investigar las relaciones entre las tendencias suicidas, la impulsividad, los marcadores genéticos de la actividad de la serotonina, y la recaída en pacientes dependientes del alcohol. Las investigaciones realizadas tuvieron en cuenta el polimorfismo de 10 genes implicados en la síntesis y la actividad de 5-HT (entre ellos TPH2, 5-HTT, 5HTR1A, 5HTR1B, 5HTR2A, MAOA, la COMT, WSG ). Los pacientes fueron contactados y entrevistados en particular para las recaídas y los intentos de suicidio. El análisis genético ha demostrado que los pacientes con el genotipo G / G en el gen 5HTR1A eran más propensos a la recaída, mientras que los pacientes con el genotipo C / C eran más propensos a abstenerse. Por otra parte, hubo una tendencia fuerte para una asociación entre el genotipo G / G y una historia de intentos de suicidio. De los pacientes con antecedentes de intentos de suicidio, el 28%
tenían el genotipo G / G en comparación con el 4% de los pacientes sin intentos de suicidio. Además los pacientes con genotipo C / C en el gen TPH2 resultaron ser más impulsivos que los pacientes con otros genotipos. En conclusión la alteración de la función serotoninérgica puede contribuir a un mayor riesgo de recaída en el alcohol y el suicidio. (Wojnar y cols. 2000) Concluyen que hay evidencias que sugieren la implicación del sistema histaminérgicos en la etiología de la esquizofrenia, especialmente la contribución de los receptores H1 a síntomas deficitarios, y también a los efectos adversos de los antipsicóticos atípicos, como el aumento de peso. Por ello, se ha seleccionado al gen del receptor H1 como un gen candidato y se examinan sus seis polimorfismos previamente descritos (-17C / T, Asp349Glu, 1068A / G, Phe358Asp, Leu449Ser, Lys19Asn). El estudio se realizó en pacientes esquizofrénicos y controles sanos de la población general. Se realizó una automatizada secuenciación para confirmar la presencia de cada polimorfismo. Para los seis polimorfismos analizados no se encontró asociación entre las variantes polimórficas y la esquizofrenia, tanto sobre el genotipo y distribución de los alelos. Por otra parte, en los dos grupos examinados se encontraron las variantes Asp349 (para el polimorfismo Asp349Glu) y Leu449 (para el polimorfismo Leu449Ser). No se pudo demostrar ninguna asociación entre las variantes examinadas polimórficas (alelos y genotipos) del gen del receptor H1 y el aumento de peso tras el tratamiento con olanzapina. Los resultados sugieren que no hay asociación significativa entre las variantes del gen del receptor H1 y la esquizofrenia ni con el aumento de peso asociado al tratamiento con olanzapina. (Glodewska y cols. 2001) Relatan que el aumento de peso es una complicación frecuente y potencialmente grave de algún tratamiento farmacológico con antipsicóticos. Los receptores 5HT2A pueden jugar un papel importante en la ganancia de peso inducida por antipsicóticos. Se investigó si las variantes genéticas del gen del receptor 5-HT2A (His452Tyr, T102C y 1438G / A) afectan la ganancia de peso después de la monoterapia con olanzapina en pacientes con esquizofrenia. Se aisló ADN genómico a partir de linfocitos de sangre periférica mediante el procedimiento estándar y la genotipificación se realizó mediante técnicas de PCR-RFLP. En la determinación del genotipo 5-HTR2A, entre 61 pacientes, sólo tres pacientes tenían el genotipo 452His/452Tyr, mientras que otros eran homocigotos 452His, por lo tanto, el polimorfismo His452Tyr no se ha introducido en los análisis. Sin embargo, no se encontraron correlaciones significativas entre los genotipos 5HTR2A y parámetros de peso. Los polimorfismos T102C y 1438G / A del gen del receptor de 5-HT2A no juegan un papel importante en el aumento de peso inducido por la olanzapina. (Olajossy y cols. 2000) Difunden que la anorexia nerviosa es una enfermedad de etiopatogenia compleja. Varias líneas de investigación sugieren que una alteración de la vía neuronal de dopamina pueden contribuir a la patogénesis de la anorexia nerviosa. Se han investigado los polimorfismos de dos genes: DRD1 asignado a 5q35.1 y DRD4 localizado en la región 11p15.5. Los polimorfismos de estos genes fueron descritas como: polimorfismos RLFP (48A / G) en la región 5 `no traducida (5 'UTR) del gen DRD1 y los polimorfismos funcionales (-521 C / T) en el fragmento 5` del promotor del gen DRD4. Estos polimorfismos pueden tener importancia funcional potencial, ya que se producen en una región que regula la actividad transcripcional. (Dmitrzak y cols. 2001)
Demostraron que el alelo -521C es 40% más activo que el alelo -521T en un sistema de expresión. Se investigó la asociación entre estos dos polimorfismos y la anorexia nerviosa y también se realizó un análisis de la interacción entre ellos. Los análisis de ambos polimorfismos, el (48A / G) del gen DRD1 y el (-521C / T) del gen DRD4 se realizaron por el método PCR-RFLP. Con el estudio de investigación realizado se llegó a la conclusión de que los polimorfismos de los genes DRD1 y DRD4, no están asociados con la anorexia nerviosa. La interacción entre los polimorfismos estudiados tampoco aumenta el riesgo de padecer de anorexia nerviosa. (Okuyama y cols. 2000) Escriben que en la búsqueda de generar estrategias más efectivas para reducir el consumo de alcohol y sus efectos adversos., tanto a nivel individual como poblacional, se han desarrollado, desde hace varios años, estudios de neurobiología y genética, en animales y humanos, con el objeto de explicar los mecanismos patogénicos de los desórdenes asociados al alcohol. (Niemela y cols. 2007) Encuentran que los avances recientes en técnicas de biología molecular y tecnología genética han enfocado la atención en la identificación de factores de riesgo genético, que hacen parte de una larga y rica historia de investigaciones sobre la heredabilidad y las influencias genéticas de esta enfermedad. (Blum y cols. 2007) Investigan que en las últimas investigaciones se han identificado genes y rasgos conductuales y fisiológicos como factores aparentemente útiles en la predicción del riesgo de alcoholismo. (Crabbe y cols. 2004) Detectan que se entiende por vulnerabilidad biológica la totalidad de condiciones con las que un individuo nace, que lo hacen más o menos predispuesto al desarrollo de una condición patológica. (Secades y cols. 2003) Hallan que actualmente se acepta que la predisposición al abuso de alcohol o alcoholismo es, al menos, parcialmente heredable, con una heredabilidad, proporción de las variaciones en el fenotipo debidas a los genes y expresada en porcentaje, mayor al 30% . (Heinz y cols. 2004) Observan que la heredabilidad de las conductas adictivas se ha demostrado en estudios epidemiológicos de pares de hermanos, estudios de gemelos, estudios de adopción de hijos de alcohólicos separados de sus padres biológicos después del nacimiento y estudios prospectivos de familias. (Fernandez y cols. 2003) Opinan que la mayoría de los investigadores tienden a pensar que existe cierto grado de susceptibilidad genética que incrementa la probabilidad de desarrollar la dependencia, pero es necesario que se de un contexto ambiental favorable, y se den las condiciones de exposición precisas. (Hoenicka y cols. 2003) Argumentan que la dependencia al alcohol presenta un carácter de herencia compleja y amplia heterogeneidad, en el que múltiples genes pueden estar involucrados, cada uno con diferente contribución al fenotipo; donde el ambiente juega un importante rol en el desarrollo del desorden, de manera variable para cada individuo, y donde múltiples sistemas orgánicos son considerados en la definición del fenotipo de la dependencia alcohólica y las condiciones relacionadas. (Ramos y cols. 2003)
Establecen que el sistema dopaminérgico ha sido uno de los más analizados en los procesos adictivos como posible marcador de susceptibilidad, debido, al papel que juega en el mantenimiento de las conductas de autoadministración a través de la vía mesolimbicocortical, principal base biológica del sistema de refuerzo. (Haro y cols. 2006) Investigan que la dopamina, entonces, parece ser el sustrato neuroquímico primario del sistema de recompensa. (Hoenicka y cols. 2003) Destacan que las variantes del gen del receptor para la dopamina D2 (DRD2), son las que más se han relacionado con alcoholismo, desde que en el año 1990 se describiera una asociación positiva entre el alelo Taql Al y la susceptibilidad al alcoholismo; dicho estudio encontró que esta variante es mucho más frecuente entre alcohólicos que en controles. (Heinz y cols. 2004) Describen que otras variaciones en este gen han sido asociadas con alcoholismo como la variante Taql B, cambios en el exón 7, en el exón 8, en el intrón 6 y un polimorfismo en el promotor. (Ampuero y cols. 2003) Informan que en caso de que dicha variante del gen estuviera implicada, se debería tener en cuenta la acción de otros genes y factores ambientales en la aparición de la dependencia. (Haro y cols. 2006) Afirman que en una reciente investigación, encontraron asociación entre un polimorfismo en la región 5'UTR del gen DRD1 (gen del receptor DI de dopamina), con la severidad del alcoholismo. (Kim y cols. 2007) Determinan que también se ha estudiado el gen SLC6A3 del transportador de dopamina (DAT), a partir de investigaciones que hallaron reducción de las concentraciones del DAT en el estriado de pacientes alcohólicos, han asociado la severidad de los síntomas de la abstinencia al alcohol con un polimorfismo en la región 3' UTR del gen DAT. (Sander y cols. 1997) Concluyen que investigaciones posteriores de imágenes cerebrales, han reportado hallazgos inconsistentes de la asociación entre este polimorfismo y la disponibilidad de transportadores de dopamina en el estriado. (Ramos y cols. 2004) Sugieren que el alelo A9 del gen DAT, es predictivo del riesgo de presentar los síntomas más severos del síndrome de abstinencia: convulsiones y delirium tremens. (Gorwood y cols. 2003) Relatan que otra proteína relacionada con la dopamina es la COMT (Catecol-O-metil transferasa), enzima que tiene un papel crucial en su metabolismo. Se ha encontrado que la variabilidad de su actividad enzimática está sustancialmente regulada por un polimorfismo funcional, que corresponde a un residuo aminoácido en la posición 158 que puede ser metionina o valina. Se describe que la variante de baja actividad de la enzima corresponde al genotipo Met 158. Los primeros trabajos describen alta frecuencia de individuos Met/Met entre alcohólicos con inicio tardío de la enfermedad y altos niveles de ansiedad y depresión. (Heinz y cols. 2004)
Difunden que se incluye el sistema serotoninérgico en el estudio de los sistemas implicados en el consumo de alcohol, ya que se ha comprobado que el etanol, a dosis bajas, aumenta la frecuencia de disparo de las neuronas serotoninérgicas del rafe y aumenta los niveles de serotonina extracelular en el núcleo accumbens. (Ambrosio y cols. 2003) Escriben que algunos de los efectos reforzadores del alcohol son mediados por la unión de éste con los receptores serotoninérgicos. (Heinz y cols. 2004) Encuentran que algunas evidencias sugieren que la respuesta al alcohol es modulada por cambios en la neurotransmisión serotoninérgica, considerando su efecto modulador en la excitación glutamatérgica y en la inhibición gabaérgica. (Heinz y cols. 2004) Detectan que antagonistas del receptor serotoninérgico 5HT3, como el ondansetrón, bloquean el efecto liberador de dopamina producido por el alcohol en el núcleo accumbens; y ha sido reportada pérdida de neuronas serotoninérgicas en el núcleo del rafe en alcohólicos crónicos. (Ampuerro y cols. 2003) Han encontrado un polimorfismo funcional en el gen del transportador de serotonina 5HTT, que consiste en una deleción/inserción de 44 pares de bases en su región promotora, con diferente actividad transcripcional en los dos alelos. (Ramos y cols. 2003) Han observado que la expresión del transportador de serotonina es menor en alcohólicos con genotipo L/L comparado con los portadores de uno o los dos alelos cortos. (Heinz y cols. 2004) Observaron que una baja respuesta al consumo agudo de alcohol estaba asociada con el genotipo L/L y con la variante alélica, Ser385, del polimorfismo Pro385Ser del receptor GABA Aa6, el estudio prospectivo mostró que todos los sujetos portadores del genotipo L/L del promotor 5HTT y del genotipo Pro/Ser del receptor GABA Aa6 posteriormente llegaron a ser dependientes de alcohol. (Schuckit y cols. 1999) Hallan que los péptidos opioides y sus receptores han sido implicados como potenciales factores de riesgo de alcoholismo en estudios animales y humanos. (Crabbe y cols. 2004) Observan que en pacientes alcohólicos las concentraciones plasmáticas de P-endorfina se han encontrado disminuidas poco tiempo después de interrumpir el consumo de alcohol, llegando a valores básales tras 6 semanas de abstinencia. (Ambrosio y cols. 2003) Sugieren que la naltrexona, un antagonista de receptores opioides, ha mostrado éxito moderado en el tratamiento del alcoholismo en ensayos clínicos, lo que ofrece un soporte más del rol de los opioides y sus receptores en el abuso de alcohol. (Phillips y cols. 2004) Han descrito un polimorfismo en la región promotora del gen de la prodinorfina que consiste en una secuencia de 68 pares de bases, que puede aparecer como tal o repetida 2, 3 ó 4 veces. La expresión del ARNm para prodinorfina aumenta tras el tratamiento crónico con alcohol, por lo que es probable que este polimorfismo influya en la transcripción del gen que codifica la prodinorfina. (Hoenicka y cols. 2003)
Opinan que para el gen HMOR que codifica el receptor mu de opioides (OPRM1), el polimorfismo mejor caracterizado es el A118G, que tiene como consecuencia el cambio de asparaginasa por ácido aspártico en el aminoácido 40 de la proteína. Esta variación del receptor hace que la unión de la p-endorfina provoque una activación tres veces superior que la producida por el otro alelo. Dado que la P-endorfina puede actuar como mediador en la respuesta ai estrés, la posible modificación de esta respuesta podría influir en la susceptibilidad o vulnerabilidad al alcoholismo. (Crabbe y cols. 2004) En un estudio con alcohólicos americanos, reportaron asociación entre el alelo 118A y la dependencia al alcohol. Los autores proponen que el mecanismo molecular que subyace la relación entre el alelo 118A y el alcoholismo implicaría una hiposensibilidad del receptor OPRM1 que conduciría a una disminución de la interacción entre el receptor y el opioide endógeno. (Town y cols. 1999) Argumentan que el genotipo Met 158 del gen COMT, ha sido asociado con la liberación de endorfina, la cual modula la liberación de dopamina en el estriado. Se ha encontrado que en individuos Met/Met es menor la magnitud de la activación del receptor JJ, de opioides en respuesta al dolor, y que estos sujetos pueden ser más sensibles al estrés inducido que se encuentra incrementado en el desorden de ansiedad y riesgo de alcoholismo. (Heinz y cols. 2004) Establecen que el sistema neurotransmisor del ácido y-aminobutírico (GABA) ha sido implicado en los efectos reforzantes del etanol. (Ambrosio y cols. 2003) Investigan que el GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio y actúa sobre dos tipos de receptores, clasificados como tipo A y tipo B. (Haro y cols. 2006) Destacan que los efectos ansiolíticos y sedantes del etanol han sido relacionados con su unión en los receptores GABA A. (Ampuerro y cols. 2003) Describen que los genes del receptor GABA A son fuertes candidatos para influir en la dependencia al alcohol por las similitudes farmacológicas entre el alcohol y las benzodiacepinas que actúan sobre este receptor. (Cois y cols. 2006) Informan que el cromosoma 4p contiene los genes GABRA2, GABRA4, GABRB1, y GABRG1; el cromosoma 5q contiene los genes GABRA1, GABRA6, GABRB2, y GABRG2; y el cromosoma 15q contiene a GABRA5, GABRB3, y GABRG3. (Dicks y cols. 2004) Observaron que una baja respuesta al consumo agudo de alcohol estaba asociada con la variante alélica, Ser385, del polimorfismo Pro385Ser del receptor GABA Aa6 en presencia del genotipo-11 del 5HTT. (Schuckit y cols. 1999) Afirman que algunas investigaciones afirman que la fuerte asociación de GABRA2 con dependencia de alcohol y frecuencia beta en el electroencefalograma, sugiere que el GABRA2 puede tener influencia en la susceptibilidad de la dependencia al alcohol por modulación del nivel de excitación neuronal. (Edenberg y cols. 2004) Determinan que algunos otros estudios de asociación génica, sugieren el posible papel de los genes de las subunidades GABA A(32, Aal, Ay2, agrupados en el cromosoma 5, en el desarrollo de la dependencia al alcohol. (Haro y cols. 2006)
Concluyen que estas variantes genéticas producen enzimas con actividad alterada, cambiando la tasa de producción de metabolitos tóxicos y su detoxificación. (Gemma y cols. 2006) Relatan que, entre los hallazgos que han sido más consistentemente replicados en los estudios de asociación, se han encontrado factores de protección en algunos de los polimorfismos funcionales de los genes que codifican para la enzima alcohol deshidrogenasa y la aldehido deshidrogenasa, (ALDH2 Lys 487 y ADH2 His 47). (Vichi y cols. 2003) Difunden que las investigaciones han relacionado una menor tasa de alcoholismo en presencia de estos polimorfismos, dado que se favorece la sensibilidad por el aumento de los efectos secundarios del consumo agudo del alcohol. (Cois y cols. 2006) La ADH es una proteína dimérica; las isoenzimas ADH1, ADH2 y ADH3 están formadas por combinaciones de las subunidades a y b (Gemma, Vichi & Testai, 2006). El gen ADH2 puede estar presente como ADH2*1, ADH2*2 y ADH2*3, codificando para subunidades P1, p2 y p3 respectivamente (Gemma, Vichi & Testai, 2006). La subunidad P2, codificada por ADH2*2 presenta en la posición 47 un residuo de histidina en lugar de uno de arginina (Hoenicka, Ampuero & Ramos, 2003) Este alelo, ADH2 His47, produce un importante incremento en la tasa de metabolismo del alcohol, ocasionando una rápida formación de acetaldehído, que, a su vez, parece retraer a los individuos al consumo de alcohol. Investigadores han empleado este polimorfismo como marcador genético de riesgo de alcoholismo en el este asiático, encontrando asociaciones dramáticamente significativas (Kim & Cois., 2007). Los hallazgos de asociación del ADH3 al alcoholismo parecen ser atribuibles a un desequilibrio de ligamiento con el ADH2, que está localizado en el mismo cluster genético sobre el cromosoma 4 (Hoenicka, Ampuero & Ramos, 2003). Los alelos ADH3*1 y ADH2*2 parecen conferir protección contra el alcoholismo reduciendo la incidencia en cerca del 20% (Crabbe & Phillips, 2004). La ALDH es una enzima tetramérica (Hoenicka, Ampuero & Ramos, 2003), encargada de convertir el acetaldehído, producto de la acción de ADH sobre el etanol, en ácido acético y agua; existen múltiples formas moleculares de ALDH en humanos con amplia capacidad metabólica (Gemma, Vichi & Testai, 2006). La enzima mitocondrial (ALDH2) es la más implicada en la oxidación del acetaldehído, siendo el polimorfismo funcional de ALDH2, el factor genético más fuertemente correlacionado con el consumo reducido de etanol y la incidencia de alcoholismo (Gemma, Vichi & Testai, 2006). Los niveles sanguíneos de acetaldehído de los homocigotos ALDH2*2 son 6 a 20 veces mayores que los de los portadores del gen ALDH2*1 (Gemma, Vichi & Testai, 2006).
Se ha sugerido que el alelo ALDH2*2 es un factor de protección frente al alcoholismo, debido a la respuesta más intensa que se produce tras el consumo de alcohol (Hoenicka, Ampuero & Ramos, 2003). El aumento en la formación de acetaldehído y la disminución en su eliminación, conducen a una mayor acumulación de acetaldehído tras el consumo de alcohol, lo que resulta en la expresión de un fenotipo aversivo tras la ingesta del mismo (Hoenicka, Ampuero & Ramos, 2003). La rápida inactivación del etanol durante la ingesta de etanol, por tiempo prolongado, puede incrementar la motivación a consumir más alcohol con el fin de mantener el nivel de alcohol deseado en los sitios "blanco" (Gemma, Vichi & Testai, 2006). Se ha encontrado que individuos homo y heterocigotos para este alelo tienen mayor actividad de CYP2E1 después del consumo de etanol (Gemma, Vichi & Testai, 2006). Estudios en alcohólicos crónicos indican cambios pronunciados en la expresión de genes relacionados con la mielina y genes que codifican proteínas de transducción de señales; estos cambios pueden contribuir a la dependencia, la adicción y la neuropatología asociada al alcoholismo (Mayfield & Cois., 2007). Se describen alteraciones significativas en la expresión de familias de genes involucrados en el tráfico de proteínas, que se relacionan con una variedad de funciones celulares como el anclaje y fusión vesicular, la organización citoesquelética, el reciclaje de la membrana plasmática, la sinaptogénesis y la plasticidad sináptica (Mayfield & Cois., 2007). Se sugiere que el alcohol altera la expresión de genes del sistema de señalización AMPc, vía de señalización que media la sensibilidad al etanol y la ansiedad asociada con la abstinencia (Mayfield & Cois., 2007). El neuropéptido Y (NPY) es considerado el mayor neuromodulador cerebral involucrado en la motivación y las emociones. Este modulador se ha encontrado significativamente disminuido en alcohólicos y ha sido implicado con el consumo de alcohol (Mayfield & Cois., 2007). Los genes descritos juegan un papel en la estructura de la mielina, bio síntesis y transporte lipídico e incluyen genes que codifican para proteínas como transferrina, glicoproteína asociada a mielina, apolipoproteina D, proteína acídica fibrilar glial, entre otras (Mayfield & Cois., 2007). Sumados a esto, e igualmente importantes, son las interacciones gen ambiente, que pueden necesariamente limitar el alcance del efecto de los genes, de manera individual o en combinación (Crabbe & Phillips, 2004). Estos hallazgos sugieren que la magnitud de la influencia genética en un rasgo puede variar a través del tiempo, como resultado del desarrollo (Dick, Rose & Kaprio, 2006). Se han encontrado dramáticos efectos moderadores de la influencia genética cuando se analizan medidas descriptivas del ambiente como índices de estabilidad del vecindario o ventas regionales de alcohol (Dick, Rose & Kaprio, 2006).
En un estudio realizado sobre los efectos de la exposición en la niñez al estrés familiar en el genotipo DRD2 Al, se describe que los sujetos Al(-) no presentaron ninguna asociación con el alcoholismo. El que los sujetos Al(+) presentaran asociación, parece indicar que los portadores de este alelo son más sensibles al estrés que los A2(+), en relación con la expresión de fenotipos relacionados con el alcoholismo (Hoenicka, Ampuero & Ramos, 2003). Un estudio en la población hondureña mostró que quienes presentan el genotipo Al Al del polimorfismo TaqlA del gen DRD2, tienen un mayor riesgo de alcoholismo cuando se exponen al estrés económico/ocupacional (Hoenicka & Ramos, 2003).
El trastorno del espectro autista (TEA) generalmente muestra síntomas obsesivos repetitivos, característicos del trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). La función del glutamato ha sido identificada como riesgosa tanto para el TEA como para el TOC. Considerando los caminos metabólicos en común y los últimos resultados de estudios de asociación del TEA y TOC, surgió una pregunta: ¿existen antecedentes moleculares en común tanto en el TEA como en el TOC?. Diez polimorfismos de nucleótido simple(SNPs por sus siglas en ingles) en 9p24 y 11p12-p13 que contienen genes transportadores de glutamato SLC1A1 y SLC1A2 y su region vecina, fueron analizados en 175 pacientes con el TEA y 216 individuos de control de origen, utilizando PCR en tiempo real o secuencia directa. De acuerdo con el proyecto genoma del autismo, por un consorcio de investigadores en el año 2007, la asociacion mas fuerte fue detectada con rs1340513 en el gen JMJD2C en el 9p24.1 que es el mismo SNP asociado con el autismo infantil. Ninguna asociacion fue detectada en el 11p12-p13 con TEA. La asociacion mas fuerte en el TOC fue encontrada en el rs301443 (P=0, 000067) que radica entre SLC1A1 y JMJD2C en el 9p24. En resumen, nuestros resultados evidencian un posible locus en comun para el TEA Y el TOC en el 9p24. Creemos que el area puede representar la region de los síntomas obsesivos repetitivos del TEA. (Kantojärvi, Katri; Onkamo, Päivi; Vanhala, Raija; Alen, Reija; Hedman, Minttu; Sajantila, Antti; Nieminen-von Wendt, Taina; Järvelä, Irma) El sindrome de Gilles de la Tourette (GTS) es un trastorno crónico neuropsiquiátrico caracterizado por tics motores y vocales. La evidencia epidemiológica apoya la importancia de factores genéticos en la susceptibilidad a la enfermedad, mientras que los estudios farmacológicos y de neuroimagen han sugerido un defecto en el sistema de la dopamina. El receptor de dopamina D2 y sus genes (DRD2) se asocia con GTS y los fenotipos relacionados. Aquí, evaluamos la asociación genética entre DRD2 y GTS en una muestra de una población. Determinamos el genotipo de nueve polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en toda la región del gen DRD2 en 69 GTS los pacientes y sus familias nucleares se llevó a cabo tanto el análisis de SNP y desequilibrios en la transmisión de haplotipos. La evidencia de la asociación se encontró en tres SNP (rs6279, rs1079597 y rs4648318) y en cinco SNP por marcadores de haplotipos que comprende tanto rs6279 y rs1079597. Nuestros hallazgos replican la asociación de DRD2 y GTS, y son compatibles con la conexión entre el sistema propuesto de la dopamina y la enfermedad neuropsiquiátrica GTS. (Herzberg, Ibi; Valencia-Duarte, Ana Victoria; Kay, Victoria A.; White, Daniel J.; Müller, Heike; Rivas, Isabel C.; Mesa, Sandra Catalina; Cuartas, Mauricio; García, Jharley; Bedoya, Gabriel; Cornejo, William; Ruiz-Linares, Andrés; Kremeyer, Barbara)
El Síndrome de Gilles de la Tourette (SGT) es un trastorno neuropsiquiátrico complejo que se debe a la alteración de los neurotransmisores en el circuito pre frontal-límbicoganglio basal. Se postulo la herencia multifactorial o poligénica; sin embargo, todavía no se ha identificado ningún gen susceptible que loconfirme. Debido a que los estudios con neuroimagenes indicaron que las disfunciones dopaminergicas y serotoninergicas en el SGT y la serotonina son un factor importante en la liberación de dopamina, se llevo a cabo un genotipado de polimorfismos comunes en el receptor serotoninergico (HTR1A: C-1019G; HTR2A: T102C, His452Tyr, A-1438G; HTR2C: C-759T, G-697C) y en genes transportadores (SLC6A4) en 87 pacientes con SGT y 311 individuos de control. Encontramos una asociación significativamente nominal entre los polimorfismos en HTR2C y el SGT, la cual era más pronunciada en pacientes hombres. Los análisis sobre futuros polimorfismos serotoninergicos, no mostro resultados. Una modificación en el funcionamiento de este polimorfismo promotor podría contribuir con la interacción compleja de la serotonina y la dopamina y luego con la manifestación de SGT. (Colombo, Mark; Cox, Gary; Dunner, David L.) Polimorfismo en el gen MC4R que codifica para la melanocortina 4, que es una proteína de 322 aminoácidos, expresada abundantemente en el núcleo hipotalámico, región implicada en el control del apetito. Es un receptor de siete dominios transmembrana, acoplado a proteínas G, y que actúa mediante la estimulación del agonista alfa-MSH, provocando la inhibición de la ingesta. Los efectos mediados por MC4R se corresponden con la estimulación de vías anorexígenas y la inhibición de las rutas neuronales orexígenas. (Matthews D; Hosker J) Polimorfismo asociado al gen del receptor adrenérgico ADRB2, que participa en la homeostasis del metabolismo lipídico, ya que interviene en el control de la lipólisis. La lipólisis y la oxidación de grasas es más limitada en las personas portadoras de este polimorfismo, y presentan menos capacidad para utilizar los depósitos de grasa como fuente de energía durante el ejercicio físico. (Brown M; Shuldiner A) Polimorfismo en el gen de la proteína G, polimorfismo GNB3 C825T, está en el exón 10 de la subunidad Gb3 del gen que codifica para la proteína G. El alelo T genera la aparición de una variante de splicing que pierde los nucleótidos 498 al 620 del exón 9 del transcripto primario y la pérdida de 41 aminoácidos en la proteína codificada. La presencia de este alelo fue asociado a obesidad, hiperorexia, ganancia de peso e hipertensión arterial. (Agren J; Vidgren H) En la tipificación de isoformas de la APOE, se presenta el genotipo E2/E3, en el gen del transportador de serotonina 5HTTLPR, presencia de alelos S/L, en el gen 5HTR2A, polimorfismo A1438G, una mutación en el gen NTRK2 y en el gen de la leptina LEP, polimorfismo LEP G2548A. (Chui K; Chuan L) Polimorfismo en el gen del proliferador de peroxisomas gamma, polimorfismo PPARG P12A, este gen codifica para el receptor activado del proliferador de peroxisomas gamma que pertenece a la superfamilia de receptores nucleares capaces de regular la expresión de diversos genes. Este receptor es un regulador de la diferenciación de los adipocitos, y un modulador de la sensibilidad a la insulina, además de participar en la homeostasis energética. La presencia del alelo P12A se asocia a niveles bajos de insulina, menor índice de masa corporal, anorexia, papel protector frente a la resistencia
a la insulina y niveles de colesterol HDL altos. (Mitchell B; Kammerer C) Polimorfismo en el gen que codifica a la proteína desacoplante 2, polimorfismo UCP2 G866A, este gen se expresa fundamentalmente en el tejido adiposo blanco y en el músculo esquelético. Las proteínas desacoplantes, ubicadas en la membrana interna mitocondrial, actúan desacoplando la fosforilación oxidativa de la cadena respiratoria, impidiendo la formación de ATP y liberando energía en forma de calor. La sobrealimentación o la exposición al frío, desencadena en humanos y animales la denominada termogénesis adaptativa o facultativa, que permite regular el peso y la temperatura corporal, parte de la cual está mediada por la activación de las UCPs. Se indica una asociación entre el polimorfismo G866A y un mayor riesgo de desarrollar obesidad e hiperorexia. (Ito K; Nakatani K) Polimorfismo en el gen de la leptina, polimorfismo LEPR Q223R, este gen codifica para el receptor de la leptina. La leptina actúa mediante la unión y activación al receptor de leptina del hipotálamo, provocando una reducción de la ingesta y un aumento del gasto energético. Algunas mutaciones en el gen del receptor de leptina causan la aparición de obesidad precoz en ratones. Las mutaciones en el gen del receptor de leptina son poco frecuentes en humanos, pero cuando aparecen producen obesidad mórbida, niveles de leptina altos, hiperorexia, y compulsión por la ingesta a causa de homocigosis en el receptor de la leptina. El alelo A223 en homocigosis se asocia a niveles altos de leptina, pudiendo llevar asociada una alteración en la función del receptor. (Lei H; Coresh J) Polimorfismo en el gen NPY, polimorfismo NPY T1128C, este gen codifica para el neuropéptido Y, que es un neurotransmisor localizado en el hipotálamo. Cuando el neuropéptido Y es inyectado en éstos núcleos hipotalámicos en ratas, estimula poderosamente la ingesta de nutrientes, particularmente los de alto contenido energético, la secreción de insulina y la actividad lipoproteínlipasa del tejido adiposo, facilitándose de esta forma el anabolismo y la repleción de los depósitos energéticos. El exceso de neuropéptido Y a nivel hipotalámico condiciona hiperfagia, hiperinsulinemia, resistencia del tejido muscular a la insulina, disminución del consumo energético de los depósitos, desarrollo de la obesidad e hiperorexia. La síntesis del neuropéptido Y está estimulada por la insulina y los glucocorticoides, siendo inhibida por la leptina y los estrógenos. El alelo 7Pro, está relacionado con obesidad, hiperfagia y aumento de los triglicéridos. (Duarte N; Colagiuri S) Polimorfismo en el gen CETP, polimorfismo CETP G279A, este gen codifica a la proteína de transferencia de ésteres de colesterol, que facilita el intercambio de triglicéridos y ésteres de colesterol entre las partículas lipoproteicas, estimulando la recuperación del colesterol. Este polimorfismo también denominado Taq1B, con la presencia de los alelos A o B1 está asociado a enfermedades cardiovasculares, niveles bajos de colesterol HDL, niveles altos de actividad CETP en plasma, obesidad, compulsión por las ingestas e hiperfagia. (Campagna F; Montali A) Polimorfismo en el gen FABP2, las FABP constituyen una familia de proteínas citoplasmáticas involucradas en el transporte y metabolismo intracelular de ácidos grasos de cadena larga. La familia de proteínas ligantes de ácidos grasos está formada por más de veinte proteínas que han sido identificadas y numeradas de acuerdo a su tejido de expresión. Su expresión es regulada por factores hormonales, factores de
transcripción y factores ambientales como la composición de la dieta. El gen que codifica para la FABP2 se encuentra en la región cromosómica 4q27-4q31. Las FABP2 participan en la modulación génica a través de señales de transducción lipídicas e influyen en la expresión génica de PPAR. La variante Thr54 tiene el doble de afinidad por ácidos grasos de cadena larga en forma más eficiente que la forma A54A. El polimorfismo de FABP2 más frecuente es la sustitución de alanina por treonina en el gen de un nucleótido en el codón 54 del exón 2. Estos polimorfismos están asociados directamente a obesidad e hiperfagia. (Formanak M; Baier L) Los pacientes con anorexia nerviosa tipo restrictivo (AN-R) a menudo desarrollan síntomas bulímicos y cruzado con AN atracones / purgativo (AN-BP), o la bulimia nerviosa (BN). Hemos informado anteriormente que las variantes genéticas de un péptido orexigénicoo, grelina se asocian con BN. Aquí, fue investigada la relación entre una variante genética de grelina y la tasa de cambio de otros fenotipos de los trastornos alimentarios (TCA). Fueron 165 pacientes con DE, inicialmente diagnosticados como AN-R. Las fechas de su inicio un R-y los cambios en el diagnóstico de otros subtipos de ED, se analizaron retrospectivamente. El gen grelina 3056 T → C SNP (polimorfismo de nucleótido único) fue genotipado. Probabilidad y cocientes de riesgo fueron analizados utilizando el análisis de tablas de vida y proporcional de Cox, modelo de riesgo de regresión, en la que el punto de partida fue el momento de inicio AN-R y los eventos de resultado fueron la época de (i) el inicio de los atracones, es decir, cuando los pacientes cambiaron a comer en exceso, la AN y BN y (ii) la recuperación del peso normal, es decir, cuando los pacientes cambiaron a BN. Los pacientes con el genotipo TT en 3056 T → C tienen una probabilidad mayor de riesgo de padecer trastornos alimentarios y mayor dificultad para la recuperación del peso normal. La grelina SNP no estaba relacionada con la aparición de atracones. El 3056 T → C SNP del gen de la grelina se relaciona con la probabilidad de padecer trastornos alimentarios y mayor dificultad de recuperación del peso normal del cuerpo en la AN restrictiva. (Ando, Tetsuya; Komaki, Gen; Nishimura, Hiroki; Naruo, Tetsuro; Okabe, Kenjiro; Kawai, Keisuke; Takii, Masato; Oka, Takakazu; Kodama, Naoki; Nakamoto, Chiemi; Ishikawa, Toshio; Suzuki-Hotta, Mari; Minatozaki, Kazunori; Yamaguchi, Chikara; NishizonoMaher, Aya; Kono, Masaki; Kajiwara, Sohei; Suematsu, Hiroyuki; Tomita, Yuichiro; Ebana, Shoichi; Okamoto, Yuri; Nagata, Katsutaro; Nakai, Yoshikatsu; Koide, Masanori; Kobayashi, Nobuyuki; Kurokawa, Nobuo; Nagata, Toshihiko; Kiriike, Nobuo; Takenaka, Yoshito; Nagamine, Kiyohide; Ookuma, Kazuyoshi; Murata, Shiho; the Japanese Genetic Research Group for Eating Disorders) Estudiaron polimorfismos en el gen DRD2 que codifica para el receptor de dopamina D2. Hallaron las siguientes variables posibles: Pro310Ser; -141C Ins/Del; A-241G; Taq 1A; y -141C Del. La variante que demostró tener mayor predisposición para padecer esquizofrenia fue la presencia del alelo Cis311Cis. (Zalinaa y Kekdt. 2011) Estudiaron polimorfismos en el gen 5HTR1A que codifica para el subtipo A del receptor de serotonina 5HT1. Las variantes posibles que encontraron fueron: C(1019)G; G(-1019)C; G(-1019)G y C(-1019)C: Finalmente la presencia del alelo C(1019)G fue la que presentó un mayor porcentaje de presdisposición a padecer depresión mayor en comorbilidad con trastorno de ansiedad generalizada. (Molina y Cervilla. 2011)
Se dedicaron a estudiar polimorfismos en los genes HCRTR1 y HCRTR2 que codifican para los receptores 1 y 2 de hipocretina. Hallaron como variantes posibles: Ile408Val; Val308Iso; Ile408Ile, Val408Val; Val408Ile; Val308Val; Iso308Iso y Iso308Val. Concluyeron en que la presencia del alelo Iso308Iso, predispone a los sujetos portadores del mismo a padecer trastornos de ansiedad generalizada con episodios de pánico. (Annerbrink y Westberg. 2011) Estudiaron polimorfismos en el gen SLC1A3 que codifica para el transportador de glutamato, aminoácido excitatorio principal a nivel cerebral. Las variantes posibles que encontraron fueron: E219D; D219E; E219E y D219D. Demostraron que los portadores del alelo E219D presentan mayor predisposición para padecer síndrome de Tourette. (Adamczyc y Gause. 2011) Estudiaron polimorfismos en el gen NOCHT4 que codifica para el receptor NOCHT4 que interviene en el desarrollo cerebral. Encontraron las siguientes variantes posibles: 25C/T; -25T/C; -25C/C y -25T/T. Finalmente concluyen que los individuos que presentan el alelo -25C/T presentan predisposición a padecer esquizofrenia. (McDonald y O’Reilly. 2011) Han estudiado polimorfismos en el gen MCR1 que codifica para el receptor 1 de melanocortina MCR1. Las variantes posibles que encontraron fueron R163Q; Q163R; R163R y Q163Q. Concluyeron en que los portadores del alelo R163Q presentan predisposición genética a padecer depresión mayor. (Shenga y Mastronardi. 2011) Estudiaron polimorfismos en el gen COMT que codifica para la actividad de la enzima catecol O-metil transferasa. Se encontraron con las siguientes variable posibles: Val158Met; Met158Val; Val158Val y Met158Met. Describieron que la presencia del alelo Val158Met de COMT predisponía en mayor porcentaje de casos a padecer depresión post parto. (Comasco y Silvén. 2011) Investigaron polimorfismos en el gen COMT que codifica para la actividad de la enzima catecol O-metil transferasa. Las variantes posibles que hallaron fueron; 472G/A; 472A/A; 472A/G y 472G/G. Encontraron que la presencia del alelo 472G/A predispone a padecer adicción al alcohol. (Zintzaras et cols. 2011) Describen polimorfismos en el gen NRG1 que codifica para el subtipo 1 del receptor de neuroregulina NRG, con participación importante en los procesos de exocitosis sináptica. Hallaron las siguientes variables posibles: V266L; L266L; V266V y L266V. Describieron que los sujetos nportadores del alelo V266L presentan en mayor porcentaje predisposición a padecer esquizofrenia. (García Barceló y Cherny. 2011) Estudiaron polimorfismos en los genes COMT y 5HTR2A que codifican para la actividad de la enzima catecol O-metil transferasa y para el subtipo 2A del receptor de serotonina 5HTRA, en 1214 personas. Las variables posibles para COMT eran Val158Met, Val158Val, Met158Val y Met158Met, mientras que para 5HTR2A las variables eran T102C, T102T, C102T y C102C. Como resultados encontraron mayores porcentajes de predisposición para presentar conductas impulsivas en los portadores de los alelos Met158Met para COMT y T/T para 5HTR2A. (Salo y Hintsanen. 2010)
Cellini y Bagnoli durante el año 2010, estudiaron polimorfismos en el exón 9 beta del gen GR que codifica para glucocorticoides que cumplen un rol esencial en las conductas de alimentación, en 572 personas, 108 con bulimia nerviosa, 62 con trastornos de alimentación y atracones, 117 con obesidad sin episodios de atracones y 107 controles. Las variantes posibles para polimorfismos del gen GR fueron: N363S, S363N, N363N y S363S. Encontraron predisposición a padecer trastornos de alimentación acompañados de obesidad en los portadores del alelo N363S. Investigaron polimorfismos en los intrones 3 y 4 del gen CHRNA7 que codifica para la subunidad alfa 7 del receptor nicotínico de acetilcolina, en 510 pacientes con esquizofrenia, 245 pacientes con trastorno bipolar y en 793 controles. Las variantes posibles que encontraron fueron: -86T/T, -86C/T, -86C/C y -86T/C. Como resultado encontraron predisposición en los portadores del alelo -86C/T a padecer trastorno bipolar pero no para esquizofrenia. (Ancin y Barabash. 2010) Estudiaron polimorfismos en el gen DISC1, que codifica para los procesos de exocitosis sináptica en 214 personas con esquizofrenia. Las variantes posibles que encontraron fueron: C1872T, T1872C, T1872C y C1872C. Los resultados arrojaron mayor predisposición a padecer esquizofrenia en los portadores del alelo C1872C. (Lepagnol y Aude. 2010) Estudiaron polimorfismos en los genes LEPR, LEP y 5HTR2C, que codifican para el transportador de leptina, para la actividad de la leptina y para el subtipo C del receptor de serotonina 5HTR2, en 353 pacientes, 184 hombres y 169 mujeres, todos ellos medicados con antipsicóticos atípicos. Para el gen LEPR las variantes posibles fueron: Q223R, Q223Q, R223Q y R223R. Para el gen LEP encontraron las siguientes variantes: -2548G/A, -2548G/G, -2548A/G y -2548A/A. Para el gen 5HTR2C describieron las siguientes variables: -579T/T, -579C/T, -579T/C y -579C/C. Los resultados que hallaron indicaron predisposición a desarrollar dislipidemias a causa de los antipsicóticos atípicos en los portadores del alelo -2548G/G para el gen LEP y en los portadores del alelo R223R para el gen LEPR. (Gregoor y Loovers. 2010) Estudiaron polimorfismos en los genes DRD4, DRD2, GRIN2B, TPH1, MTHFR y DTNBP1. Solamente encontraron predisposiciones para patología psiquiátrica en el gen GRIN2B que codifica para la subunidad 2B del receptor NMDA en el gen NR2B. Las variantes posibles que hallaron fueron: G200T, T200G, G200G y T200T. Finalmente describieron mayor porcentaje para predisposición a padecer esquizofrenia en los portadores del alelo T200G. (Hokyo y Kanazawa. 2010) Estudiaron durante octubre del año 2010, polimorfismos en el gen 5HTTLPR que codifica para el transportador de serotonina. Encontraron las siguientes variables posibles: L/L, S/L y S/S. Concluyeron que los portadores del alelo short S/S tiene mayor predisposición a padecer trastornos de conducta en la infancia y la adolescencia. (Sakai y Boardman. 2010) Estudiaron polimorfismos en el gen de APOE que codifica para la actividad de las apoliproteínas E. Las variantes posibles fueron: e2/e2, e2/e3, e2/e4, e3/e3, e3/e2, e3/e4, e4/e2, e4/e3 y e4/e4. Encontraron que los portadores del alelo e4/e4 presentan mayor predisposición a presentar depresión mayor en pacientes gerontes. (García Peña y Juarez Cedillo. 2010)
Estudiaron polimorfismos en el gen GRE que codifica para la sustancia ghrelina en 165 personas con trastornos de alimentación. Las variantes posibles que encontraron fueron: C3056T, C3056C, T3056C y T3056T. Como conclusión describen mayor predisposición a padecer anorexia nerviosa en los portadores del alelo T3056C. (Komaki y Nishimura. 2010) Investigaron polimorfismos en los genes DAT1 que codifica para el transportador de dopamina, en DRD4 que codifica para el receptor de dopamina D4 y en DRD4-7 que codifica para el subtipo 7 del receptor de dopamina D4. Encontraron resultados positivos solamente ligados al gen DAT1 en 96 pacientes niños con hiperactividad y dispersión atencional. Las variantes posibles fueron: 10/12, 12/12, 12/10, 10/10, 9/10, 9/9, 9/12, 10/9 y 12/9. Los pacientes portadores del alelo 10/10 presentaban mayor predisposición a padecer ADHD que los portadores de los otros alelos. (Auerbach y Atzaba Poria. 2010) Han estudiado polimorfismos en el gen COMT que codifica para la actividad de la enzima catecol O-metil transferasa en 340 adolescentes. Las variantes posibles que encontraron fueron: Val108Met, Val108Val, Met108Val, Met108Met, Val158Met, Val158Val, Met158Val y Met158Met. Describieron finalmente que los jóvenes portadores de los alelos Met108Met y Met158Met presentaban mayor predisposición a padecer trastornos de ansiedad generalizada. (Walder y Trotman. 2010) Estudiaron polimorfismos en el gen 5HTR2A que codifica para el subtipo A del gen de serotonina 5HTR2, en 404 pacientes con trastornos emocionales y 400 controles sanos. Las variantes posibles que encontraron fueron: A-1438A, A-1438G, G-1438A y G1438G. Concluyeron en que los portadores del alelo A-1438G tienen mayor posiblidad y predisposición a padecer trastornos de personalidad. (Saiz y García Portilla. 2010) Han estudiado polimorfismos en el gen MTHFR que codifica para la actividad de la enzima metileno tetrahidrofolato reductasa, en 151 niños con espectro autista y en 100 controles sanos. Las variantes posibles halladas fueron: C677T, C677C, T677C y T677T. Pudieron finalmente concluír que los niños portadores del alelo T677T presentan mayor predisposición a padecer autismo. (Santos y Longo. 2010) Estudiaron polimorfismos en el gen COMT que codifica para la actividad de la enzima catecol O-metil transferasa en 161 personas. Las variables encontradas fueron: Val158Met, Val158Val, Met158Met y Met158Val. Encontraron como resultado de sus investigaciones que los portadores del alelo Val158Val estaban en mayor porcentaje predispuestos a padecer trastornos en la memoria de fijación. (Hamidovic y Duglos. 2010) Investigaron polimorfismos en el gen BDNF, el cual codifica para el factor neurotrófico de crecimiento neuronal y para los procesos de plasticidad neuronal. Las variantes posibles que encontraron fueron: Val66Val, Met66Met, Val66Met y Met66Val. Describieron como resultado una mayor predisposición a padecer trastornos en el desarrollo cerebral en aquellos portadores del alelo Val66Met. (Sheikh y Hayden. 2010)
Estudiaron polimorfismos en el gen CNTNAP2 que codifica para factores de desarrollo cerebral, en 185 personas. Describen como resultados, que encontraron mayor predisposición a padecer autismo en aquellas personas portadoras de los haplotipos AT-A y T-A. (Xiong y cols. 2010) Han estudiado polimorfismos en el gen AKT1 que codifica para la actividad de la enzima serina-treonina proteínquinasa alfa en 222 pacientes con psicosis. Los resultados que arrojaron sus investigaciones describen mayor predisposición a padecer esquizofrenia en los portadores del haplotipo T-G-A. (Mathur y cols. 2010) Estudiaron polimorfismos en el gen ADCYAP1 que codifica para la actividad del polipéptido hipofisario adenilato ciclasa, en 2027 personas. Las variables posibles que encontraron fueron: Gly54Asp, Asp54Asp, Asp54Gly y Gly54Gly. Encontraron que los portadores del alelo Asp54Gly presentaban mayor porcentaje de predisposición a padecer esquizofrenia. (Koga y cols. 2010) Investigaron polimorfismos en el gen RGS4 que codifica para la actividad de la proteína G y de la enzima GTPasa, en 484 personas con ciclotimia y en 288 controles. Describen como resultado fundamental que las personas portadoras del haplotipo T se encuentran protegidos contra la predisposición a padecer trastorno bipolar. (Zhao y cols. 2010) Investigaron polimorfismos en el transportador de serotonina en su región promotora, encontrando que los individuos portadores del alelo L/L presentaban mayor predisposición a padecer dependencia alcohólica. (Sander y cols. 2010) Estudiaron polimorfismos en el gen GABA A que codifica para el receptor subtipo A del ácido gamma amino butírico, hallando que los portadores del haplotipo Pro385Ser presentan mayor predisposición a padecer dependencia alcoholica. (Hoenicka y Ramos. 2010) La hipótesis de las catecolaminas en la génesis de los trastornos afectivos sugiere que la depresión se asocia con una disminución funcional de las catecolaminas, especialmente la noradrenalina. Existe evidencia consistente de que niveles plasmáticos de noradrenalina disminuídos ocurren durante los episodios de trastorno depresivo mayor. El transportador de noradrenalina (NET) regula el nivel de noradrenalina por lo que el gen transportador de noradrenalina sería un gen candidato para el estudio del trastorno bipolar. El estudio se realizó en pacientes con trastorno bipolar y se analizó un polimorfismo silencioso 1287 A / G situado en el exón 9 mediante el método PCRRFLP. Los portadores del genotipo A/G presentaban predisposición para padecer trastorno bipolar. En consecuencia los resultados del estudio sugieren que el polimorfismo del gen transportador de la noradrenalina se asocia con las características del estado de ánimo de los pacientes con trastorno bipolar. (Anna LeszczyńskaRodziewicz, Monika Dmitrzak-Węglarz, Piotr M. Czerski, Janusz K. Rybakowski, Joanna Hauser) Las tendencias suicidas se han convertido en un problema de salud importante en todo el mundo. La organización Mundial de la Salud (OMS) estima que cerca de 1.000.000 personas se suicidaron en el año 2000 en todo el mundo. El suicidio es un resultado común de muchos trastornos psiquiátricos, en especial: la depresión mayor, trastorno bipolar, el alcoholismo y la esquizofrenia. Los estudios moleculares de psiquiatría, así
como los estudios genéticos familiares, han sugerido que la conducta suicida es hereditaria y asociada a los genes relacionados con la serotonina. El polimorfismo analizado ha sido el 5HTR2A C102T encontrándose que los portadores del alelo T/C presentan predisposicón a tener conductas impulsivas autoagresivas. La conexión e interacción entre la transmisión familiar para el comportamiento suicida y los trastornos psiquiátricos fuertemente asociados con el suicidio sigue siendo poco clara y son la fuente de muchos estudios médicos en el mundo. La transmisión genética de la susceptibilidad a la conducta suicida es independiente de los principales trastornos psiquiátricos. (Sylwia Fudalej, Waldemar Szelenberger, Marcin Wojnar, Marcin Fudalej, Paweł Krajewski, Rafał Płoski) La dependencia del alcohol se caracteriza por una susceptibilidad persistente a la recaída después de cada terminación de un período de beber. La mayoría de los individuos tratados, independientemente del tipo de terapia aplicada, logran solamente a corto plazo períodos de abstinencia. Una serie de factores que aumentan el riesgo de recaída se han identificado hasta el momento, entre ellos: la psicopatología comórbida (ansiedad afectiva, trastornos de personalidad antisocial), disminución en la función central de la dopamina, el aumento de la actividad EEG beta, trastornos del sueño y los cambios de ERP que indica reducción de la actividad del lóbulo frontal. El objetivo principal del estudio fue investigar las relaciones entre las tendencias suicidas, la impulsividad, los marcadores genéticos de la actividad de la serotonina, y la recaída en pacientes dependientes del alcohol. Las investigaciones realizadas tuvieron en cuenta el polimorfismo de 10 genes implicados en la síntesis y la actividad de 5-HT (entre ellos TPH2, 5-HTT, 5HTR1A, 5HTR1B, 5HTR2A, MAOA, la COMT, WSG ). Los pacientes fueron contactados y entrevistados en particular para las recaídas y los intentos de suicidio. El análisis genético ha demostrado que los pacientes con el genotipo G / G en el gen 5HTR1A eran más propensos a la recaída, mientras que los pacientes con el genotipo C / C eran más propensos a abstenerse. Por otra parte, hubo una tendencia fuerte para una asociación entre el genotipo G / G y una historia de intentos de suicidio. De los pacientes con antecedentes de intentos de suicidio, el 28% tenían el genotipo G / G en comparación con el 4% de los pacientes sin intentos de suicidio. Además los pacientes con genotipo C / C en el gen TPH2 resultaron ser más impulsivos que los pacientes con otros genotipos. En conclusión la alteración de la función serotoninérgica puede contribuir a un mayor riesgo de recaída en el alcohol y el suicidio. (Marcin Wojnar, Kirk J. Brower, Izabela Żmigrodzka, Margit Burmeister, Robert A. Zucker, Halina Matsumoto, Andrzej Jakubczyk, Anna Husar, Anna Ślufarska, Michał Lipiński) Hay evidencias que sugieren la implicación del sistema histaminérgicos en la etiología de la esquizofrenia, especialmente la contribución de los receptores H1 a síntomas deficitarios, y también a los efectos adversos de los antipsicóticos atípicos, como el aumento de peso. Por ello, se ha seleccionado al gen del receptor H1 como un gen candidato y se examinan sus seis polimorfismos previamente descritos (-17C / T, Asp349Glu, 1068A / G, Phe358Asp, Leu449Ser, Lys19Asn). El estudio se realizó en pacientes esquizofrénicos y controles sanos de la población general. Se realizó una automatizada secuenciación para confirmar la presencia de cada polimorfismo. Para los seis polimorfismos analizados no se encontró asociación entre las variantes polimórficas y la esquizofrenia, tanto sobre el genotipo y distribución de los alelos. Por otra parte, en los dos grupos examinados se encontraron las variantes Asp349 (para el polimorfismo Asp349Glu) y Leu449 (para el polimorfismo Leu449Ser). No se pudo demostrar
ninguna asociación entre las variantes examinadas polimórficas (alelos y genotipos) del gen del receptor H1 y el aumento de peso tras el tratamiento con olanzapina. Los resultados sugieren que no hay asociación significativa entre las variantes del gen del receptor H1 y la esquizofrenia ni con el aumento de peso asociado al tratamiento con olanzapina. (Beata Godlewska, Luiza Olajossy-Hilkesberger, Janusz Limon, Jerzy Landowski) El aumento de peso es una complicación frecuente y potencialmente grave de algún tratamiento farmacológico con antipsicóticos. Los receptores 5HT2A pueden jugar un papel importante en la ganancia de peso inducida por antipsicóticos. Se investigó si las variantes genéticas del gen del receptor 5-HT2A (His452Tyr, T102C y 1438G / A) afectan la ganancia de peso después de la monoterapia con olanzapina en pacientes con esquizofrenia. Se aisló ADN genómico a partir de linfocitos de sangre periférica mediante el procedimiento estándar y la genotipificación se realizó mediante técnicas de PCR-RFLP. En la determinación del genotipo 5-HTR2A, entre 61 pacientes, sólo tres pacientes tenían el genotipo 452His/452Tyr, mientras que otros eran homocigotos 452His, por lo tanto, el polimorfismo His452Tyr no se ha introducido en los análisis. Sin embargo, no se encontraron correlaciones significativas entre los genotipos 5HTR2A y parámetros de peso. Los polimorfismos T102C y 1438G / A del gen del receptor de 5-HT2A no juegan un papel importante en el aumento de peso inducido por la olanzapina. (Luiza Olajossy-Hilkesberger, Beata Godlewska, Halina MarmurowskaMichałowska, Marcin Olajossy) La anorexia nerviosa es una enfermedad de etiopatogenia compleja. Varias líneas de investigación sugieren que una alteración de la vía neuronal de dopamina pueden contribuir a la patogénesis de la anorexia nerviosa. Se han investigado los polimorfismos de dos genes: DRD1 asignado a 5q35.1 y DRD4 localizado en la región 11p15.5. Los polimorfismos de estos genes fueron descritas como: polimorfismos RLFP (48A / G) en la región 5 `no traducida (5 'UTR) del gen DRD1 y los polimorfismos funcionales (-521 C / T) en el fragmento 5` del promotor del gen DRD4. Estos polimorfismos pueden tener importancia funcional potencial, ya que se producen en una región que regula la actividad transcripcional. (Okuyama y cols. 2000) Demostraron que el alelo -521C es 40% más activo que el alelo -521T en un sistema de expresión. Se investigó la asociación entre estos dos polimorfismos y la anorexia nerviosa y también se realizó un análisis de la interacción entre ellos. Los análisis de ambos polimorfismos, el (48A / G) del gen DRD1 y el (-521C / T) del gen DRD4 se realizaron por el método PCR-RFLP. Con el estudio de investigación realizado se llegó a la conclusión de que los polimorfismos de los genes DRD1 y DRD4, no están asociados con la anorexia nerviosa. La interacción entre los polimorfismos estudiados tampoco aumenta el riesgo de padecer de anorexia nerviosa. (Monika DmitrzakWeglarz, Filip Rybakowski, Agnieszka Slopien, Piotr Czerski, Joanna Hauser, Andrzej Rajewski.) En la búsqueda de generar estrategias más efectivas para reducir el consumo de alcohol y sus efectos adversos., tanto a nivel individual como poblacional, se han desarrollado, desde hace varios años, estudios de neurobiología y genética, en animales y humanos, con el objeto de explicar los mecanismos patogénicos de los desórdenes asociados al alcohol (Niemela, 2007).
Los avances recientes en técnicas de biología molecular y tecnología genética han enfocado la atención en la identificación de factores de riesgo genético, que hacen parte de una larga y rica historia de investigaciones sobre la heredabilidad y las influencias genéticas de esta enfermedad (Blum & Cois., 2007). En las últimas investigaciones se han identificado genes y rasgos conductuales y fisiológicos como factores aparentemente útiles en la predicción del riesgo de alcoholismo (Crabbe & Phillips, 2004). Se entiende por vulnerabilidad biológica la totalidad de condiciones con las que un individuo nace, que lo hacen más o menos predispuesto al desarrollo de una condición patológica (Secades & Fernández, 2003). Actualmente se acepta que la predisposición al abuso de alcohol o alcoholismo es, al menos, parcialmente heredable (Heinz & Cois., 2004), con una heredabilidad, proporción de las variaciones en el fenotipo debidas a los genes y expresada en porcentaje, mayor al 30% (Kim & Cois., 2007; Hoenicka & Ramos, 2003). La heredabilidad de las conductas adictivas se ha demostrado en estudios epidemiológicos de pares de hermanos, estudios de gemelos, estudios de adopción de hijos de alcohólicos separados de sus padres biológicos después del nacimiento y estudios prospectivos de familias (Secades & Fernández, 2003). La mayoría de los investigadores tienden a pensar que existe cierto grado de susceptibilidad genética que incrementa la probabilidad de desarrollar la dependencia, pero es necesario que se de un contexto ambiental favorable, y se den las condiciones de exposición precisas (Secades & Fernández, 2003; Hoenicka & Ramos, 2003). La dependencia al alcohol presenta un carácter de herencia compleja y amplia heterogeneidad, en el que múltiples genes pueden estar involucrados, cada uno con diferente contribución al fenotipo; donde el ambiente juega un importante rol en el desarrollo del desorden, de manera variable para cada individuo, y donde múltiples sistemas orgánicos son considerados en la definición del fenotipo de la dependencia alcohólica y las condiciones relacionadas (Hoenicka & Ramos, 2003.; Dick, Rose & Kaprio, 2006; Hoenicka, Ampuero & Ramos, 2003). El sistema dopaminérgico ha sido uno de los más analizados en los procesos adictivos como posible marcador de susceptibilidad, debido, al papel que juega en el mantenimiento de las conductas de autoadministración a través de la vía mesolimbico-cortical, principal base biológica del sistema de refuerzo (Haro & Cois., 2006). La dopamina, entonces, parece ser el sustrato neuroquímico primario del sistema de recompensa (Hoenicka & Ramos, 2003). Las variantes del gen del receptor para la dopamina D2 (DRD2), son las que más se han relacionado con alcoholismo, desde que en el año 1990 se describiera una asociación positiva entre el alelo Taql Al y la susceptibilidad al alcoholismo; dicho estudio encontró que esta variante es mucho más frecuente entre alcohólicos que en controles (Heinz & Cois., 2004).
Posteriormente se han descrito otras variaciones en este gen que han sido asociadas con alcoholismo como la variante Taql B, cambios en el exón 7, en el exón 8, en el intrón 6 y un polimorfismo en el promotor (Heinz & Cois., 2004; Hoenicka & Ramos, 2003; Hoenicka, Ampuero & Ramos, 2003). En caso de que dicha variante del gen estuviera implicada, se debería tener en cuenta la acción de otros genes y factores ambientales en la aparición de la dependencia (Haro & Cois., 2006). En una reciente investigación, (Kim & Cois. 2007) encontraron asociación entre un polimorfismo en la región 5'UTR del gen DRD1 (gen del receptor DI de dopamina), con la severidad del alcoholismo. También se ha estudiado el gen SLC6A3 del transportador de dopamina (DAT), a partir de investigaciones que hallaron reducción de las concentraciones del DAT en el estriado de pacientes alcohólicos. (Sander & Cois. 1997) y (Schmidt & Cois. 1998), han asociado la severidad de los síntomas de la abstinencia al alcohol con un polimorfismo en la región 3' UTR del gen DAT. Investigaciones posteriores de imágenes cerebrales, han reportado hallazgos inconsistentes de la asociación entre este polimorfismo y la disponibilidad de transportadores de dopamina en el estriado (Heinz & Cois., 2004; Hoenicka & Ramos, 2003). Por otro lado, (Gorwo-od & Cois. 2003) sugieren que el alelo A9 del gen DAT, es predictivo del riesgo de presentar los síntomas más severos del síndrome de abstinencia: convulsiones y delirium tremens (Crabbe & Phillips, 2004). Otra proteína relacionada con la dopamina es la COMT (Catecol-O-metil transferasa), enzima que tiene un papel crucial en su metabolismo. Se ha encontrado que la variabilidad de su actividad enzimática está sustancialmente regulada por un polimorfismo funcional, que corresponde a un residuo aminoácido en la posición 158 que puede ser metionina o valina. Se describe que la variante de baja actividad de la enzima corresponde al genotipo Met 158. Los primeros trabajos describen alta frecuencia de individuos Met/Met entre alcohólicos con inicio tardío de la enfermedad y altos niveles de ansiedad y depresión (Heinz & Cois., 2004). Se incluye el sistema serotoninérgico en el estudio de los sistemas implicados en el consumo de alcohol, ya que se ha comprobado que el etanol, a dosis bajas, aumenta la frecuencia de disparo de las neuronas serotoninérgicas del rafe y aumenta los niveles de serotonina extracelular en el núcleo accumbens (Ambrosio, 2003). Otros investigadores afirman que algunos de los efectos reforzadores del alcohol son mediados por la unión de éste con los receptores serotoninérgicos (Haro & Cois., 2006). Algunas evidencias sugieren que la respuesta al alcohol es modulada por cambios en la neurotransmisión serotoninérgica, considerando su efecto modulador en la excitación glutamatérgica y en la inhibición gabaérgica (Heinz & Cois., 2004). Se ha descrito que antagonistas del receptor serotoninérgico 5HT3, como el ondansetrón, bloquean el efecto liberador de dopamina producido por el alcohol en el
núcleo accumbens (Hoenicka, Ampuero & Ramos, 2003); y ha sido reportada pérdida de neuronas serotoninérgicas en el núcleo del rafe en alcohólicos crónicos (Heinz & Cois., 2004).
Otra proteína relacionada con la dopamina es la COMT (Catecol-O-metil transferasa), enzima que tiene un papel crucial en su metabolismo. Se ha encontrado que la variabilidad de su actividad enzimática está sustancialmente regulada por un polimorfismo funcional, que corresponde a un residuo aminoácido en la posición 158 que puede ser metionina o valina. Se describe que la variante de baja actividad de la enzima corresponde al genotipo Met 158. Los primeros trabajos describen alta frecuencia de individuos Met/Met entre alcohólicos con inicio tardío de la enfermedad y altos niveles de ansiedad y depresión (Heinz & Cois., 2004). Se incluye el sistema serotoninérgico en el estudio de los sistemas implicados en el consumo de alcohol, ya que se ha comprobado que el etanol, a dosis bajas, aumenta la frecuencia de disparo de las neuronas serotoninérgicas del rafe y aumenta los niveles de serotonina extracelular en el núcleo accumbens (Ambrosio, 2003). Otros investigadores afirman que algunos de los efectos reforzadores del alcohol son mediados por la unión de éste con los receptores serotoninérgicos (Haro & Cois., 2006). Algunas evidencias sugieren que la respuesta al alcohol es modulada por cambios en la neurotransmisión serotoninérgica, considerando su efecto modulador en la excitación glutamatérgica y en la inhibición gabaérgica (Heinz & Cois., 2004). Se ha descrito que antagonistas del receptor serotoninérgico 5HT3, como el ondansetrón, bloquean el efecto liberador de dopamina producido por el alcohol en el núcleo accumbens (Hoenicka, Ampuero & Ramos, 2003); y ha sido reportada pérdida de neuronas serotoninérgicas en el núcleo del rafe en alcohólicos crónicos (Heinz & Cois., 2004). Las investigaciones han encontrado un polimorfismo funcional en el gen del transportador de serotonina 5HTT, que consiste en una deleción/inserción de 44 pares de bases en su región promotora, con diferente actividad transcripcional en los dos alelos (Hoenicka & Ramos, 2003). En estudios de cerebro postmortem, también se ha observado que la expresión del transportador de serotonina es menor en alcohólicos con genotipo L/L comparado con los portadores de uno o los dos alelos cortos (Heinz & Cois., 2004). Schuckit et al. (1999) observaron que una baja respuesta al consumo agudo de alcohol estaba asociada con el genotipo L/L y con la variante alélica, Ser385, del polimorfismo Pro385Ser del receptor GABA Aa6, el estudio prospectivo mostró que todos los sujetos portadores del genotipo L/L del promotor 5HTT y del genotipo Pro/Ser del receptor GABA Aa6 posteriormente llegaron a ser dependientes de alcohol (Heinz & Cois., 2004). Los péptidos opioides y sus receptores han sido implicados como potenciales factores de riesgo de alcoholismo en estudios animales y humanos (Crabbe & Phillips, 2004).
En pacientes alcohólicos las concentraciones plasmáticas de P-endorfina se han encontrado disminuidas poco tiempo después de interrumpir el consumo de alcohol, llegando a valores básales tras 6 semanas de abstinencia (Ambrosio, 2003).
Polimorfismos asociados al gen del receptor adrenérgico ADRB2, que participa en la homeostasis del metabolismo lipídico, ya que interviene en el control de la lipólisis. La lipólisis y la oxidación de grasas es más limitada en las personas portadoras de este polimorfismo, y presentan menos capacidad para utilizar los depósitos de grasa como fuente de energía durante el ejercicio físico. (Brown M; Shuldiner A; 2010) Polimorfismo en el gen de la proteína G, polimorfismo GNB3 C825T, está en el exón 10 de la subunidad Gb3 del gen que codifica para la proteína G. El alelo T genera la aparición de una variante de splicing que pierde los nucleótidos 498 al 620 del exón 9 del transcripto primario y la pérdida de 41 aminoácidos en la proteína codificada. La presencia de este alelo fue asociado a obesidad, hiperorexia, ganancia de peso e hipertensión arterial. (Agren J; Vidgren H; 2010) Se pueden considerar marcadores genéticos de trastornos de alimentación los siguientes descriptos. En la tipificación de isoformas de la APOE, se presenta el genotipo E2/E3, en el gen del transportador de serotonina 5HTTLPR, presencia de alelos S/L, en el gen 5HTR2A, polimorfismo A1438G, una mutación en el gen NTRK2 y en el gen de la leptina LEP, polimorfismo LEP G2548A. (Chui K; Chuan L; 2010) Polimorfismo en el gen del proliferador de peroxisomas gamma, polimorfismo PPARG P12A, este gen codifica para el receptor activado del proliferador de peroxisomas gamma que pertenece a la superfamilia de receptores nucleares capaces de regular la expresión de diversos genes. Este receptor es un regulador de la diferenciación de los adipocitos, y un modulador de la sensibilidad a la insulina, además de participar en la homeostasis energética. La presencia del alelo P12A se asocia a niveles bajos de insulina, menor índice de masa corporal, anorexia, papel protector frente a la resistencia a la insulina y niveles de colesterol HDL altos. (Mitchell B; Kammerer C; 2010) Polimorfismo en el gen que codifica a la proteína desacoplante 2, polimorfismo UCP2 G866A, este gen se expresa fundamentalmente en el tejido adiposo blanco y en el músculo esquelético. Las proteínas desacoplantes, ubicadas en la membrana interna mitocondrial, actúan desacoplando la fosforilación oxidativa de la cadena respiratoria, impidiendo la formación de ATP y liberando energía en forma de calor. La sobrealimentación o la exposición al frío, desencadena en humanos y animales la denominada termogénesis adaptativa o facultativa, que permite regular el peso y la temperatura corporal, parte de la cual está mediada por la activación de las UCPs. Se indica una asociación entre el polimorfismo G866A y un mayor riesgo de desarrollar obesidad e hiperorexia. (Ito K; Nakatani K; 2010) Polimorfismo en el gen de la leptina, polimorfismo LEPR Q223R, este gen codifica para el receptor de la leptina. La leptina actúa mediante la unión y activación al receptor de leptina del hipotálamo, provocando una reducción de la ingesta y un aumento del gasto energético. Algunas mutaciones en el gen del receptor de leptina causan la
aparición de obesidad precoz en ratones. Las mutaciones en el gen del receptor de leptina son poco frecuentes en humanos, pero cuando aparecen producen obesidad mórbida, niveles de leptina altos, hiperorexia, y compulsión por la ingesta a causa de homocigosis en el receptor de la leptina. El alelo A223 en homocigosis se asocia a niveles altos de leptina, pudiendo llevar asociada una alteración en la función del receptor. (Lei H; Coresh J; 2010) Polimorfismo en el gen NPY, polimorfismo NPY T1128C, este gen codifica para el neuropéptido Y, que es un neurotransmisor localizado en el hipotálamo. Cuando el neuropéptido Y es inyectado en éstos núcleos hipotalámicos en ratas, estimula poderosamente la ingesta de nutrientes, particularmente los de alto contenido energético, la secreción de insulina y la actividad lipoproteína lipasa del tejido adiposo, facilitándose de esta forma el anabolismo y la repleción de los depósitos energéticos. El exceso de neuropéptido Y a nivel hipotalámico condiciona hiperfagia, hiperinsulinemia, resistencia del tejido muscular a la insulina, disminución del consumo energético de los depósitos, desarrollo de la obesidad e hiperorexia. La síntesis del neuropéptido Y está estimulada por la insulina y los glucocorticoides, siendo inhibida por la leptina y los estrógenos. El alelo 7Pro, está relacionado con obesidad, hiperfagia y aumento de los triglicéridos. (Duarte N; Colagiuri S; 2010) Polimorfismo en el gen CETP, polimorfismo CETP G279A, este gen codifica a la proteína de transferencia de ésteres de colesterol, que facilita el intercambio de triglicéridos y ésteres de colesterol entre las partículas lipoproteicas, estimulando la recuperación del colesterol. Este polimorfismo también denominado Taq1B, con la presencia de los alelos A o B1 está asociado a enfermedades cardiovasculares, niveles bajos de colesterol HDL, niveles altos de actividad CETP en plasma, obesidad, compulsión por las ingestas e hiperfagia. (Campagna F; Montali A; 2010) Polimorfismo en el gen FABP2, las FABP constituyen una familia de proteínas citoplasmáticas involucradas en el transporte y metabolismo intracelular de ácidos grasos de cadena larga. La familia de proteínas ligantes de ácidos grasos está formada por más de veinte proteínas que han sido identificadas y numeradas de acuerdo a su tejido de expresión. Su expresión es regulada por factores hormonales, factores de transcripción y factores ambientales como la composición de la dieta. El gen que codifica para la FABP2 se encuentra en la región cromosómica 4q27-4q31. Las FABP2 participan en la modulación génica a través de señales de transducción lipídicas e influyen en la expresión génica de PPAR. La variante Thr54 tiene el doble de afinidad por ácidos grasos de cadena larga en forma más eficiente que la forma A54A. El polimorfismo de FABP2 más frecuente es la sustitución de alanina por treonina en el gen de un nucleótido en el codón 54 del exón 2. Estos polimorfismos están asociados directamente a obesidad e hiperfagia. (Formanak M; Baier L; 2010) Los pacientes con anorexia nerviosa tipo restrictivo a menudo desarrollan síntomas bulímicos cruzados con atracones y purgas, o simplemente bulimia nerviosa. Las variantes genéticas de un péptido orexigénico, la grelina se asocian con bulimia nerviosa. Se investigó una variante genética de grelina y la tasa de cambio de otros fenotipos de los trastornos alimentarios. El polimorfismo del gen grelina T3056C fue genotipado en personas que padecían diversos trastornos de alimentación. Los pacientes con el alelo TT en T3056C tienen una probabilidad mayor de riesgo de padecer trastornos alimentarios y mayor dificultad para la recuperación del peso normal. (Ando,
Tetsuya; Komaki, Gen; Nishimura, Hiroki; Naruo, Tetsuro; Okabe, Kenjiro; Kawai, Keisuke; Takii, Masato; Oka, Takakazu; Kodama, Naoki; Nakamoto, Chiemi; Ishikawa, Toshio; Suzuki-Hotta, Mari; Minatozaki, Kazunori; Yamaguchi, Chikara; NishizonoMaher, Aya; Kono, Masaki; Kajiwara, Sohei; Suematsu, Hiroyuki; Tomita, Yuichiro; Ebana, Shoichi; Okamoto, Yuri; Nagata, Katsutaro; Nakai, Yoshikatsu; Koide, Masanori; Kobayashi, Nobuyuki; Kurokawa, Nobuo; Nagata, Toshihiko; Kiriike, Nobuo; Takenaka, Yoshito; Nagamine, Kiyohide; Ookuma, Kazuyoshi; Murata, Shiho; the Japanese Genetic Research Group for Eating Disorders; 2010) Los primeros genes relacionados con la forma común de la enfermedad de Alzheimer que se pudo identificar fueron los relacionados con la Apolipoproteína E o APOE, siendo aislado e identificado el gen APOE4, sumamente implicado en la enfermedad cuando se presenta el genotipo caracterizado por el bialelo e4/e4. En la actualidad se han podido identificar otros tres genes nuevos, relacionados con la enfermedad de Alzheimer, llamados CLU, PICALM y CR1. El gen CLU codifica para la proteína clusterina, una proteína que protege al cerebro de distintas maneras. La mutación de este gen puede provocar que esas diferentes maneras de protección cerebral no se lleven a cabo. Por su parte el gen PICALM, codifica para una proteína que es importante en el proceso de exocitosis en las sinapsis neuronales y que participa en el transporte de sustancias químicas y moléculas, dentro y fuera de las células nerviosas. Es importante tener en cuenta que el buen funcionamiento de las sinapsis está estrechamente ligado con los procesos de fijación de la memoria y por lo tanto con la enfermedad de Alzheimer. Es por ello que genes que al estar mutados, codificantes de la exocitosis, alteran el normal desempeño de las sinapsis y están directamente relacionados con la enfermedad de Alzheimer. El gen CR1, codifica para el receptor 1 del componente del complemento 3b/4b, localizado en el cromosoma 1, y codifica para la eliminación del péptido beta amiloide, principal componente de las placas de amiloide, características de la enfermedad de Alzheimer. Al presentarse mutado permitiría la agregación de dicho péptido y la formación de las placas patológicas. (Cosin A. y cols. 2010)
Para los trastornos hiperquinéticos con dispersión atencional, se distingue una mutación en genes que codifican para los receptores de dopamina DRD4, DRD5 y para el transportador de dopamina DAT1, mutaciones descriptas también por Brion Maher y cols., en sus estudios acerca de los sistemas dopamínicos y su rol en el desarrollo de los trastornos ADHD. Estudiando la genética de las depresiones, describieron la mutación en gen para el factor insulínico humano, que codifica para la proteína calcineurina, ocasionando como consecuencia de ésta mutación una disminución en la actividad de transcripción de las proteínas creb. (Elke Oetjen y cols) Investigando la genética de las depresiones mayores, describen una mutación en el brazo corto del alelo que codifica para los transportadores de serotonina, que implicaría un aumento de la susceptibilidad para el padecimiento de la enfermedad. (Brummett B. y Siegler I) También estudiaron las alteraciones genéticas de los trastornos del estado de ánimo y describieron un polimorfismo PvuII y XbaI en el gen Eralfa que codifica para los
receptores estrogénicos, aumentando los casos de depresión con intento de suicidio en las mujeres. (Tsai S.J. y Wang Y.C.) En las personalidades adictivas encontramos, mutación en gen que codifica para transportador de serotonina, sobre todo en alcoholismo y tabaquismo, mutación en gen que codifica para fructosa bifosfato aldolasa C. (Chieri P. y cols) Jonsson E. y Flyckt E. investigando la genética de las psicosis, informan la mutación en gen ser9gly que codifica para los receptores de dopamina D3, resultando de dicha mutación un aumento en la predisposición al padecimiento de la esquizofrenia. Carmine A. y Chheda M., también estudiaron la genética de las psicosis y describieron un polimorfismo en el brazo corto del cromosoma 6, que codifica para los receptores nocht, resultando del mismo un aumento de la susceptibilidad al padecimiento de la esquizofrenia. Asherson y cols., estudiando la genética de la esquizofrenia describen múltiples mutaciones en genes que codifican para las proteínas sinápticas, alterando los procesos de exocitosis y el nivel de quantum de las monoaminas, sobre todo de dopamina y ácido glutámico, mutación a nivel del gen que codifica para la prohormona convertasa pc7, produciendo una severa alteración en la señalización catecolaminérgica, mutación en gen que codifica para el coagonista glutamatérgico a nivel del receptor NMDA, la glicina, originando alteraciones en la señalización glutamatérgica, mutación en gen que codifica para la proteína G, ocasionando alteraciones en la sensibilidad de las subunidades de los receptores metabotrópicos, mutación en gen que codifica para la subunidad 3 de los receptores glutamatérgicos NMDA, mutación en gen que codifica para la subunidad 1 del receptor n-metil-d-aspartato, mutación en gen que codifica para sinaptofisina, alterando la exocitosis y finalmente mutaciones en genes que codifican para proteínas traslatorias snap 23 y snap 25, ocasionando alteración en la traslación de la señal intraneuronal. Blouin y Dombroski, se dedicaron al estudio de la susceptibilidad de padecer esquizofrenia, ligada al locus identificado en los cromosomas 13q32 y 8p21 describiendo los siguientes hallazgos, mutación en gen que codifica para expresión del ácido ribonucleico mensajero de proteínas asociadas a canales aniónicos, produciendo alteraciones en el funcionamiento de los receptores iónicos, mutación en gen que codifica para proteína darpp32 aumentando la reactividad de todas las subfamilias de receptores dopaminérgicos frente a la dopamina, produciendo manifestaciones ligadas a dopamina sumamente exageradas, mutación en gen que codifica para proteinquinasa II calmodulina dependiente, volvieron a describir la mutación en gen que codifica para sinaptofisina, alterando el ritmo del quantun de exocitosis, mutación en gen que codifica para sinapsina A, ocasionando aberraciones en la formación de las vesículas de almacenamiento de las monoaminas, mutación en gen que codifica para la subfamilia de receptores de serotonina 5HT1A, que tienen a su cargo la inhibición de la liberación de glutamato, mutación en gen que codifica para el precursor proneurotensina, disminuyendo los niveles cerebrales de hormona neurotensina, mutación en gen que codifica para el precursor proneuromedina, disminuyendo los niveles de hormona neuromedina y finalmente mutaciones en genes que codifican para la densidad de los receptores m1, m2 y m4 muscarínicos colinérgicos, alterando la neurotransmisión colinérgica.
En los últimos años las investigaciones han ido mas allá de la señalización intraneuronal y se han introducido en el núcleo mismo de la neurona con la intención de establecer la presencia de polimorfismos de índole genética que marquen la predisposición a padecer patologías psiquiátricas, o sea verdaderos marcadores de rasgo, que utilizando la teoría del doble impacto de Stephen Stahl, estarían determinando el primer impacto sufrido por el cerebro, de causa genética y que sumado a la presencia de algún detonante psicológico, que actúe como segundo impacto, y gatillo del primero, permitan la aparición de la patología en su forma más florida. (Marquet J. y cols.) Sería esta la era de la psiquiatría genética donde quedará bajo la responsabilidad de la farmacogenómica, el diseño de moléculas que tiendan a compensar esta predisposición que determinados individuos traigan desde su nacimiento como herencia de su antecesores. (Marquet J. y cols.) Zalinaa y Kekdt, en el 2011 estudiaron polimorfismos en el gen DRD2 que codifica para el receptor de dopamina D2. Hallaron las siguientes variables posibles: Pro310Ser; -141C Ins/Del; A-241G; Taq 1A; y -141C Del. La variante que demostró tener mayor predisposición para padecer esquizofrenia fue la presencia del alelo Cis311Cis. Molina y Cervilla también en el 2011, estudiaron polimorfismos en el gen 5HTR1A que codifica para el subtipo A del receptor de serotonina 5HT1. Las variantes posibles que encontraron fueron: C(-1019)G; G(-1019)C; G(-1019)G y C(-1019)C. Finalmente la presencia del alelo C(-1019)G fue la que presentó un mayor porcentaje de presdisposición a padecer depresión mayor en comorbilidad con trastorno de ansiedad generalizada. Annerbrink y Westberg durante el año 2011, se dedicaron a estudiar polimorfismos en los genes HCRTR1 y HCRTR2 que codifican para los receptores 1 y 2 de hipocretina. Hallaron como variantes posibles: Ile408Val; Val308Iso; Ile408Ile, Val408Val; Val408Ile; Val308Val; Iso308Iso y Iso308Val. Concluyeron en que la presencia del alelo Iso308Iso, predispone a los sujetos portadores del mismo a padecer trastornos de ansiedad generalizada con episodios de pánico. Adamczyc y Gause en el año 2011, estudiaron polimorfismos en el gen SLC1A3 que codifica para el transportador de glutamato, aminoácido excitatorio principal a nivel cerebral. Las variantes posibles que encontraron fueron: E219D; D219E; E219E y D219D. Demostraron que los portadores del alelo E219D presentan mayor predisposición para padecer síndrome de Tourette. McDonald y O’Reilly estudiaron durante el año 2011, polimorfismos en el gen NOCHT4 que codifica para el receptor NOCHT4 que interviene en el desarrollo cerebral. Encontraron las siguientes variantes posibles: -25C/T; -25T/C; -25C/C y 25T/T. Finalmente concluyen que los individuos que presentan el alelo -25C/T presentan predisposición a padecer esquizofrenia. Shenga y Mastronardi en el 2011 han estudiado polimorfismos en el gen MCR1 que codifica para el receptor 1 de melanocortina MCR1. Las variantes posibles que encontraron fueron R163Q; Q163R; R163R y Q163Q. Concluyeron en que los portadores del alelo R163Q presentan predisposición genética a padecer depresión mayor.
En el año 2011 Comasco y Silvén estudiaron polimorfismos en el gen COMT que codifica para la actividad de la enzima catecol O-metil transferasa. Se encontraron con las siguientes variable posibles: Val158Met; Met158Val; Val158Val y Met158Met. Describieron que la presencia del alelo Val158Met de COMT predisponía en mayor porcentaje de casos a padecer depresión post parto. Zintzaras y cols. durante el 2011, estudiaron tambiém polimorfismos en el gen COMT que codifica para la actividad de la enzima catecol O-metil transferasa. Las variantes posibles que hallaron fueron; 472G/A; 472A/A; 472A/G y 472G/G. Encontraron que la presencia del alelo 472G/A predispone a padecer adicción al alcohol. García Barceló y Cherny han estudiado durante el 2011, polimorfismos en el gen NRG1 que codifica para el subtipo 1 del receptor de neuroregulina NRG, con participación importante en los procesos de exocitosis sináptica. Hallaron las siguientes variables posibles: V266L; L266L; V266V y L266V. Describieron que los sujetos portadores del alelo V266L presentan en mayor porcentaje predisposición a padecer esquizofrenia. Salo y Hintsanen, durante diciembre del año 2010, estudiaron polimorfismos en los genes COMT y 5HTR2A que codifican para la actividad de la enzima catecol O-metil transferasa y para el subtipo 2A del receptor de serotonina 5HTRA, en 1214 personas. Las variables posibles para COMT eran Val158Met, Val158Val, Met158Val y Met158Met, mientras que para 5HTR2A las variables eran T102C, T102T, C102T y C102C. Como resultados encontraron mayores porcentajes de predisposición para presentar conductas impulsivas en los portadores de los alelos Met158Met para COMT y T/T para 5HTR2A. Cellini y Bagnoli durante el año 2010, estudiaron polimorfismos en el exón 9 beta del gen GR que codifica para glucocorticoides que cumplen un rol esencial en las conductas de alimentación, en 572 personas, 108 con bulimia nerviosa, 62 con trastornos de alimentación y atracones, 117 con obesidad sin episodios de atracones y 107 controles. Las variantes posibles para polimorfismos del gen GR fueron: N363S, S363N, N363N y S363S. Encontraron predisposición a padecer trastornos de alimentación acompañados de obesidad en los portadores del alelo N363S. Ancin y Barabash estudiaron en el año 2010 polimorfismos en los intrones 3 y 4 del gen CHRNA7 que codifica para la subunidad alfa 7 del receptor nicotínico de acetilcolina, en 510 pacientes con esquizofrenia, 245 pacientes con trastorno bipolar y en 793 controles. Las variantes posibles que encontraron fueron: -86T/T, -86C/T, -86C/C y 86T/C. Como resultado encontraron predisposición en los portadores del alelo -86C/T a padecer trastorno bipolar pero no para esquizofrenia. Lepagnol y Aude, durante diciembre del año 2010 estudiaron polimorfismos en el gen DISC1, que codifica para los procesos de exocitosis sináptica en 214 personas con esquizofrenia. Las variantes posibles que encontraron fueron: C1872T, T1872C, T1872C y C1872C. Los resultados arrojaron mayor predisposición a padecer esquizofrenia en los portadores del alelo C1872C. Gregoor y Loovers estudiaron en el año 2010, polimorfismos en los genes LEPR, LEP y 5HTR2C, que codifican para el transportador de leptina, para la actividad de la leptina y
para el subtipo C del receptor de serotonina 5HTR2, en 353 pacientes, 184 hombres y 169 mujeres, todos ellos medicados con antipsicóticos atípicos. Para el gen LEPR las variantes posibles fueron: Q223R, Q223Q, R223Q y R223R. Para el gen LEP encontraron las siguientes variantes: -2548G/A, -2548G/G, -2548A/G y -2548A/A. Para el gen 5HTR2C describieron las siguientes variables: -579T/T, -579C/T, -579T/C y 579C/C. Los resultados que hallaron indicaron predisposición a desarrollar dislipidemias a causa de los antipsicóticos atípicos en los portadores del alelo -2548G/G para el gen LEP y en los portadores del alelo R223R para el gen LEPR. Hokyo y Kanazawa estudiaron en el 2010 polimorfismos en los genes DRD4, DRD2, GRIN2B, TPH1, MTHFR y DTNBP1. Solamente encontraron predisposiciones para patología psiquiátrica en el gen GRIN2B que codifica para la subunidad 2B del receptor NMDA en el gen NR2B. Las variantes posibles que hallaron fueron: G200T, T200G, G200G y T200T. Finalmente describieron mayor porcentaje para predisposición a padecer esquizofrenia en los portadores del alelo T200G. Sakai y Boardman estudiaron durante octubre del año 2010, polimorfismos en el gen 5HTTLPR que codifica para el transportador de serotonina. Encontraron las siguientes variables posibles: L/L, S/L y S/S. Concluyeron que los portadores del alelo short S/S tiene mayor predisposición a padecer trastornos de conducta en la infancia y la adolescencia. García Peña y Juarez Cedillo estudiaron durante el año 2010, polimorfismos en el gen de APOE que codifica para la actividad de las apoliproteínas E. Las variantes posibles fueron: e2/e2, e2/e3, e2/e4, e3/e3, e3/e2, e3/e4, e4/e2, e4/e3 y e4/e4. Encontraron que los portadores del alelo e4/e4 presentan mayor predisposición a presentar depresión mayor en pacientes gerontes. Komaki y Nishimura estudiaron polimorfismos durante el año 2010 en el gen GRE que codifica para la sustancia ghrelina en 165 personas con trastornos de alimentación. Las variantes posibles que encontraron fueron: C3056T, C3056C, T3056C y T3056T. Como conclusión describen mayor predisposición a padecer anorexia nerviosa en los portadores del alelo T3056C. Auerbach y Atzaba Poria durante el año 2010 investigaron polimorfismos en los genes DAT1 que codifica para el transportador de dopamina, en DRD4 que codifica para el receptor de dopamina D4 y en DRD4-7 que codifica para el subtipo 7 del receptor de dopamina D4. Encontraron resultados positivos solamente ligados al gen DAT1 en 96 pacientes niños con hiperactividad y dispersión atencional. Las variantes posibles fueron: 10/12, 12/12, 12/10, 10/10, 9/10, 9/9, 9/12, 10/9 y 12/9. Los pacientes portadores del alelo 10/10 presentaban mayor predisposición a padecer ADHD que los portadores de los otros alelos. Walder y Trotman, en el transcurso del año 2010 han estudiado polimorfismos en el gen COMT que codifica para la actividad de la enzima catecol O-metil transferasa en 340 adolescentes. Las variantes posibles que encontraron fueron: Val108Met, Val108Val, Met108Val, Met108Met, Val158Met, Val158Val, Met158Val y Met158Met. Describieron finalmente que los jóvenes portadores de los alelos Met108Met y Met158Met presentaban mayor predisposición a padecer trastornos de ansiedad generalizada.
Saiz y García Portilla en el año 2010, estudiaron polimorfismos en el gen 5HTR2A que codifica para el subtipo A del gen de serotonina 5HTR2, en 404 pacientes con trastornos emocionales y 400 controles sanos. Las variantes posibles que encontraron fueron: A1438A, A-1438G, G-1438A y G-1438G. Concluyeron en que los portadores del alelo A-1438G tienen mayor posiblidad y predisposición a padecer trastornos de personalidad. Santos y Longo en el año 2010 han estudiado polimorfismos en el gen MTHFR que codifica para la actividad de la enzima metileno tetrahidrofolato reductasa, en 151 niños con espectro autista y en 100 controles sanos. Las variantes posibles halladas fueron: C677T, C677C, T677C y T677T. Pudieron finalmente concluir que los niños portadores del alelo T677T presentan mayor predisposición a padecer autismo. Hamidovic y Duglos estudiaron en junio del 2010, polimorfismos en el gen COMT que codifica para la actividad de la enzima catecol O-metil transferasa en 161 personas. Las variables encontradas fueron: Val158Met, Val158Val, Met158Met y Met158Val. Encontraron como resultado de sus investigaciones que los portadores del alelo Val158Val estaban en mayor porcentaje predispuestos a padecer trastornos en la memoria de fijación. Sheikh y Hayden investigaron polimorfismos en el gen BDNF, durante el año 2010, el cual codifica para el factor neurotrófico de crecimiento neuronal y para los procesos de plasticidad neuronal. Las variantes posibles que encontraron fueron: Val66Val, Met66Met, Val66Met y Met66Val. Describieron como resultado una mayor predisposición a padecer trastornos en el desarrollo cerebral en aquellos portadores del alelo Val66Met. Xiong y Zhigaoa, estudiaron durante el mes de junio del año 2010, polimorfismos en el gen CNTNAP2 que codifica para factores de desarrollo cerebral, en 185 personas. Describen como resultados, que encontraron mayor predisposición a padecer autismo en aquellas personas portadoras de los haplotipos A-T-A y T-A. Mathur y Megson, han estudiado en el 2010, polimorfismos en el gen AKT1 que codifica para la actividad de la enzima serina treonina proteínquinasa alfa en 222 pacientes con psicosis. Los resultados que arrojaron sus investigaciones describen mayor predisposición a padecer esquizofrenia en los portadores del haplotipo T-G-A. Koga e Ishiguro, estudiaron polimorfismos en el gen ADCYAP1 que codifica para la actividad del polipéptido hipofisario adenilato ciclasa, en 2027 personas. Las variables posibles que encontraron fueron: Gly54Asp, Asp54Asp, Asp54Gly y Gly54Gly. Encontraron que los portadores del alelo Asp54Gly presentaban mayor porcentaje de predisposición a padecer esquizofrenia. Zhao y Tang investigaron polimorfismos en el gen RGS4 que codifica para la actividad de la proteína G y de la enzima GTPasa, en 484 personas con ciclotimia y en 288 controles. Describen como resultado fundamental que las personas portadoras del haplotipo T se encuentran protegidos contra la predisposición a padecer trastorno bipolar.
Sander y Schmidt investigaron polimorfismos en el transportador de serotonina en su región promotora, encontrando que los individuos portadores del alelo L/L presentaban mayor predisposición a padecer dependencia alcohólica. Hoenicka y Ramos estudiaron polimorfismos en el gen GABA A que codifica para el receptor subtipo A del ácido gamma amino butírico, hallando que los portadores del haplotipo Pro385Ser presentan mayor predisposición a padecer dependencia alcoholica. La hipótesis de las catecolaminas en la génesis de los trastornos afectivos sugiere que la depresión se asocia con una disminución funcional de las catecolaminas, especialmente la noradrenalina. Existe evidencia consistente de que niveles plasmáticos de noradrenalina disminuidos ocurren durante los episodios de trastorno depresivo mayor. El transportador de noradrenalina (NET) regula el nivel de noradrenalina por lo que el gen transportador de noradrenalina sería un gen candidato para el estudio del trastorno bipolar. El estudio se realizó en pacientes con trastorno bipolar y se analizó un polimorfismo silencioso 1287 A / G situado en el exón 9 mediante el método PCRRFLP. Los portadores del genotipo A/G presentaban predisposición para padecer trastorno bipolar. En consecuencia los resultados del estudio sugieren que el polimorfismo del gen transportador de la noradrenalina se asocia con las características del estado de ánimo de los pacientes con trastorno bipolar. (Anna LeszczyńskaRodziewicz, Monika Dmitrzak-Węglarz, Piotr M. Czerski, Janusz K. Rybakowski, Joanna Hauser.) Las tendencias suicidas se han convertido en un problema de salud importante en todo el mundo. La organización Mundial de la Salud (OMS) estima que cerca de 1.000.000 personas se suicidaron en el año 2000 en todo el mundo. El suicidio es un resultado común de muchos trastornos psiquiátricos, en especial: la depresión mayor, trastorno bipolar, el alcoholismo y la esquizofrenia. Los estudios moleculares de psiquiatría, así como los estudios genéticos familiares, han sugerido que la conducta suicida es hereditaria y asociada a los genes relacionados con la serotonina. El polimorfismo analizado ha sido el 5HTR2A C102T encontrándose que los portadores del alelo T/C presentan predisposición a tener conductas impulsivas autoagresivas. La conexión e interacción entre la transmisión familiar para el comportamiento suicida y los trastornos psiquiátricos fuertemente asociados con el suicidio sigue siendo poco clara y son la fuente de muchos estudios médicos en el mundo. La transmisión genética de la susceptibilidad a la conducta suicida es independiente de los principales trastornos psiquiátricos. (Sylwia Fudalej, Waldemar Szelenberger, Marcin Wojnar, Marcin Fudalej, Paweł Krajewski, Rafał Płoski.) Los primeros genes relacionados con la forma común de la enfermedad de Alzheimer que se pudo identificar fueron los relacionados con la Apolipoproteína E o APOE, siendo aislado e identificado el gen APOE4, sumamente implicado en la enfermedad cuando se presenta el genotipo caracterizado por el bialelo e4/e4. En la actualidad se han podido identificar otros tres genes nuevos, relacionados con la enfermedad de Alzheimer, llamados CLU, PICALM y CR1. El gen CLU codifica para la proteína clusterina, una proteína que protege al cerebro de distintas maneras. La mutación de este gen puede provocar que esas diferentes maneras de protección cerebral no se lleven a cabo. Por su parte el gen PICALM, codifica para una proteína que es importante en el proceso de exocitosis en las sinapsis neuronales y que participa en el transporte de sustancias químicas y moléculas, dentro y fuera de las células nerviosas. Es importante
tener en cuenta que el buen funcionamiento de las sinapsis está estrechamente ligado con los procesos de fijación de la memoria y por lo tanto con la enfermedad de Alzheimer. Es por ello que genes que al estar mutados, codificantes de la exocitosis, alteran el normal desempeño de las sinapsis y están directamente relacionados con la enfermedad de Alzheimer. El gen CR1, codifica para el receptor 1 del componente del complemento 3b/4b, localizado en el cromosoma 1, y codifica para la eliminación del péptido beta amiloide, principal componente de las placas de amiloide, características de la enfermedad de Alzheimer. Al presentarse mutado permitiría la agregación de dicho péptido y la formación de las placas patológicas. (Marquet J. y cols. 2011) Para los trastornos hiperquinéticos con dispersión atencional, distinguen una mutación en genes que codifican para los receptores de dopamina DRD4, DRD5 y para el transportador de dopamina DAT1, mutaciones descriptas por Brion Maher y cols., en sus estudios acerca de los sistemas dopamínicos y su rol en el desarrollo de los trastornos ADHD. Elke Oetjen y cols., estudiando la genética de las depresiones, describieron la mutación en gen para el factor insulínico humano, que codifica para la proteína calcineurina, ocasionando como consecuencia de ésta mutación una disminución en la actividad de transcripción de las proteínas creb. Brummett B. y Siegler I., estudiando la genética de las depresiones mayores, describen una mutación en el brazo corto del alelo que codifica para los transportadores de serotonina, que implicaría un aumento de la susceptibilidad para el padecimiento de la enfermedad. Tsai S.J. y Wang Y.C., también estudiaron las alteraciones genéticas de los trastornos del estado de ánimo y describieron un polimorfismo PvuII y XbaI en el gen Eralfa que codifica para los receptores estrogénicos, aumentando los casos de depresión con intento de suicidio en las mujeres. Anand K. Srivastava, estudiando las mutaciones en el cromosoma X, describió una mutación en gen agtr2, que codifica para los receptores subtipo 2 de angiotensina II, siendo dicha mutación responsable de determinados casos de retardo mental severo. Albores J.M. y cols., estudiaron una mutación en cromosoma 4, describiendo una deleción en los brazos cortos de dicho cromosoma, que originaría retardo mental severo, convulsiones, grand o petit mal e hipotonía. Cosin A. y cols., identifican una deleción del brazo corto del cromosoma 5, por translocación recíproca heterocigota, trayendo como consecuencia retardo mental e hipotonía. Chieri P. y cols., informaron de una deleción parcial de los brazos largos del cromosoma 10, por translocación, causante de retardo mental e hipotonía severa. Iolster M. y cols., averiguaron la existencia de una deleción parcial de los brazos largos del cromosoma 13, responsable de la aparición de retardo mental y holoprosencefalia.
Spatuzza E. y cols., estudiando el cromosoma 18, informan de una deleción de los brazos cortos del mismo por translocación, originando retardo mental mediano o severo, cebocefalia, holoprosencefalia y afasia. Bonich J.M. y cols., investigaron una deleción parcial de los brazos largos del cromosoma 18 por translocación, ocasionando la misma retardo mental, hipotonía, incordinación y anomalías en el tono muscular. Sirnio A. y cols., descubrieron una trisomía de los brazos largos del cromosoma 3, por recombinación o segregación que se lleva a cabo a partir de una translocación, dando como resultado un retardo mental severo. Conner J.M. y cols., describieron la duplicación de los brazos cortos del cromosoma 4 por translocación, teniendo como consecuencia la presencia de un retardo mental severo. Ferguson M. y cols., identificaron la trisomía completa del cromosoma 8 o bien sus mosaicismos, que originan retraso del desarrollo motor, retardo mental y anomalías cerebrales variadas. Smith A. y cols., encontraron una segregación y translocación balanceada en el cromosoma 10 que estaría dando orígen a retardo mental. Emery A. y cols., hacen mención a la trisomía de los brazos cortos del cromosoma 10 por segregación y translocación balanceada, dando como consecuencia un retardo mental severo. Grouchy J. y cols., revelan un cariotipo de 46 cromosomas, más uno pequeño acrocéntrico, metacéntrico o submetacéntrico, causantes de retardo mental. Turleau C. y cols., dan a conocer un cariotipo con un cromosoma 9 extra, causado por una no disyunción cromosómica, ocasionando retardo mental. Schmicker R.D. y cols., describen la trisomía total o parcial del cromosoma 13 por no disyunción, mosaicismos y translocación, trayendo como consecuencias hipotonía, convulsiones, agenesia del cuerpo calloso, alteraciones en los hemisferios cerebrales, hipoplasia del cerebelo, hidrocefalia y retardo mental. Boué J. y cols., dan a conocer una trisomía total o parcial en el cromosoma 18 por no disyunción, causante de retraso mental, convulsiones, hipertonía, hidrocefalia, meningomielocele, hipoplasia del cerebelo y defectos en el cuerpo calloso. Vignal J.P. y cols., describen la existencia de un cariotipo con un cromosoma 21 extra por no disyunción cromosómica, translocación o mosaicismos, dando orígen a hipotonía ausencia del reflejo de Moro, convulsiones y retardo mental. Cuando se analizaron pacientes con trastorno de pánico además de encontrar polimorfismos en SLC6A4 según investigaciones anteriores se confirmó la existencia de otros dos polimorfismos implicados en la predisposición a desarrollar la enfermedad. Estos son el polimorfismo ubicado en la región rs12579350 del gen TMEM16B y el
polimorfismo ubicado en la región rs4822492 del gen ADORA2A. (Subaran, Ryan y cols. 2012) Niveles reducidos de serotonina cerebral incrementan el riesgo de padecer trastornos de alimentación. Se ha determinado que esta vulnerabilidad genética se halla directamente relacionada con la presencia de polimorfismo en el alelo corto (Short) del transportador de serotonina 5HTTLPR, ya que se lo asocia con una disfunción de la serotonina que conduce a padecer obesidad. Resultaron presentar mayor predisposición a padecer trastornos de alimentación los portadores de los polimorfismos S/L o S/S para el gen 5HTTLPR. (Markus, Rob y cols. 2012) Se han examinado los genotipos de TAS2R38 en personas con esquizofrenia para establecer una asociación genética. El haplotipo de la feniltiocarbamida es un marcador genético que puede utilizarse para identificar subconjuntos de pacientes con esquizofrenia que potencialmente presentan vulnerabilidad en el cromosoma 7. (Moberg, Paul y cols. 2012) El gen de la APOE establece susceptibilidad para padecer enfermedad de Alzheimer de aparición tardía. Se estableció que los portadores del alelo e4 presentaban mayor vulnerabilidad que los no portadores. También se encontró asociación entre la enfermedad y un polimorfismo de nucleótido simple en el gen PICALM. La interacción entre el polimorfismo de PICALM y los portadores del alelo e4 para el gen de APOE incrementaban la predisposición. (Ohara, Tomoyuki y cols. 2012) El fármaco antipsicótico ampliamente utilizado, olanzapina (OLA) muestra una gran variabilidad interindividual en el aclaramiento metabólico. Aunque el papel de las enzimas CYP1A2, CYP2D6 y UGT1A4 ha sido estudiado ampliamente, se sabe poco sobre el papel in vivo de las monooxigenasas (MOM) que contienen flavina y que catalizan la N-oxidación del OLA in vitro. Se investiga la influencia de los polimorfismos FMO1 y FMO3 en las concentraciones en estado estacionario de OLA en suero y su metabolito N-óxido en 379 pacientes. La secuencia del FMO01 se asoció con un aumento de las dosis ajustadas de concentraciones séricas de OLA, con un efecto aún mayor por FMO1 en rs7877 C> T en los fumadores. La influencia de los polimorfismos FMO3 se limitó a la variabilidad del N-óxido de OLA. Los homocigotos portadores de FMO3 en rs2266780 A> G mostraron una concentración inferior al 50% de N-óxido de OLA en comparación con los sujetos homo o heterocigotos para la variante A. Nuestros datos apoyan el papel de FMO3 en la N-oxidación de OLA e implican por primera vez la contribución de FMO1 y su variante funcional en disposición de la OLA. (Soderberg M. y cols. 2012) El déficit de atención e hiperactividad (TDAH) es un trastorno del comportamiento común que afecta no sólo a los niños y adolescentes, sino también a los adultos, sin embargo, el diagnóstico de TDAH en adultos es difícil porque los pacientes parecen haber reducido el comportamiento externalizado. El TDAH es un trastorno multifactorial en el que muchos genes, todos con efectos pequeños, se cree que causan el trastorno, en presencia de condiciones ambientales desfavorables. Se ha explorado el perfil de expresión de una lista de genes candidatos previamente establecidos en muestras de sangre periféricas de sujetos adultos con TDAH y se comparan estos resultados con los de controles sanos. Se demuestra que combinando los niveles de expresión génica del transportador de dopamina (SLC6A3), el receptor de la dopamina
D5, triptófano hidroxilasa 1, y SNAP25 como predictores en un modelo de regresión da lugar a la sensibilidad y especificidad de más del 80%. La combinación de estos cuatro genes podría representar un método potencial para estimar el riesgo y podría tener valor diagnóstico para el TDAH. (Edna Grünblatt; Julia Geibler; Christian P. Jacob y cols. 2012) Aunque la reducida amplitud del potencial evocado P300 es un fenotipo intermedio bien documentado de la esquizofrenia, se sabe poco sobre sus bases genéticas en pacientes con esquizofrenia. Se han examinado las asociaciones entre el P300 y una serie de variantes genéticas candidatas, seleccionadas a partir de cualquiera de los estudios de genes candidatos o estudios de asociación de todo el genoma, en una amplia muestra de pacientes con esquizofrenia. Se evaluó la amplitud P300 en el electrodo parietal medial y 193 polimorfismos de nucleótido único (SNP) en 67 genes en 336 pacientes con esquizofrenia. Se evaluó la relación entre cada SNP y la amplitud P300, controlando la duración de la enfermedad y el género. De los 193 SNPs seleccionados, 4 SNPs mostraron asociación potencialmente relevante con la amplitud P300. Uno de estos SNPs, rs1045642 en ABCB1, estuvo más convincentemente asociado con la amplitud P300. La variación genética en ABCB1 podría estar asociada con la amplitud P300 en pacientes con esquizofrenia. (Jeroen Decoster, Marc De Hert, Wolfgang Viechtbauer y cols. 2012) El interés por la posibilidad de un locus genético de las enfermedades bipolares en el cromosoma X, empezó al presentarse un estudio en el que el daltonismo ligado al cromosoma X se segregaba con enfermedades maniaco depresivas en una gran familia. (Winokur G. y cols. 1995) Se presentaron pruebas de la conexión de las enfermedades bipolares con el locus XG de los glóbulos rojos, situado en el brazo opuesto del cromosoma X que en el daltonismo. (Mendelewicz J. y cols. 1980) También se informó de la existencia de una relación entre el trastorno bipolar y el déficit de glucosa 6 fosfato dehidrogenasa eritrlocitaria en una ascendencia. (Mendelewicz J. y cols. 2000) En la actualidad se encuentran en estudio las siguientes proteínas como elementos codificadores de genes para presentar predisposición a padecer trastorno bipolar, glicógeno sintetasa quinasa 3B (GSK-3B), quinasa C rica en alanina miristoilada substrato de PKC (MARCKS), proteína proapoptótica p53 (p53), activador proteico 1 (AP1), proteína de respuesta AMPc (CREB), factor neurotrópico derivado del cerebro (BDNF), proteína de linfoma de célula B-2 (Bcl-2), proteína chaperona regulada por glucosa (GRP78), proteína de respuesta de crecimiento temprano #1 (Egr-1), gen nuevo regulado por el litio (NLRC). (Marquet J. y cols. 2012) La variante 9 del gen BTBD9 que codifica para las proteínas BTB/POZ en sus regiones rs4714156, rs9357271, rs9296249 y el gen HTR2C que codifica para el subtipo 2C del receptor de serotonina en sus regiones rs518147 y rs3813929, se asocian con el síndrome de Tourette. La variante ubicada en la región rs9296249 del gen BTBD9 es la que presenta mayor predisposición a padecer síndrome de Tourette. (Guo Y. y cols. 2012)
Se examinó la asociación entre el TDAH y los genes DRD4, DAT1 y 5HTT mediante pruebas de asociación con fenotipos multifactoriales. Los polimorfismos VNTR de los genes DRD4 y DAT1 se asociaron significativamente con el TDAH. La asociación con DRD4 origina los síntomas de falta de atención e hiperactividad mientras que la asociación con DAT1 ocasiona los síntomas de falta de atención. (Bidwell L. y cols. 2011)
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Jeffreys A. y cols. en 1985 descubrieron los polimorfismos en la longitud de los fragmentos de restricción que en biología molecular, se refiere a secuencias específicas de nucleótidos en el ADN que son reconocidas y cortadas por las enzimas de restricción y que varían entre individuos. (Marquet J. y cols. 2012). En un cromosoma humano, una enzima de restricción puede producir un gran número de cortes en los lugares donde reconozca la secuencia específica para hacerlo. Las secuencias de restricción presentan usualmente patrones de distancia, longitud y disposición diferentes en el ADN de diferentes individuos de una población, por lo que se dice que la población es polimórfica para estos fragmentos de restricción. (Marquet J. y cols. 2012). Los polimorfismos en la longitud de los fragmentos de restricción son marcadores genéticos del ADN y se pueden encontrar en regiones que codifican proteínas o exones, en los intrones o en el ADN que separa un gen de otro. Lo único que se necesita para que puedan ser marcadores genéticos es que sean polimórficos teniendo más de un alelo. (Marquet J. y cols. 2012). La técnica RFLP se usa como marcador para identificar grupos particulares de personas con riesgo a presentar susceptibilidad de padecer enfermedades ya que puede mostrar la relación genética entre individuos. (Marquet J. y cols. 2012). El ADN de un individuo se extrae y se purifica y luego puede ser amplificado usando la técnica molecular de reacción en cadena de la polimerasa, luego tratado con enzimas de restricción específicas para producir fragmentos de ADN de diferentes longitudes. (Marquet J. y cols. 2012). Las enzimas de restricción hacen un proceso de digestión restrictiva en el cual reconocen cortas secuencias específicas en el ADN donde cortan formando fragmentos de distintas longitudes. Los fragmentos de restricción se separan usando electroforesis en geles de agarosa a través del cual corren debido a un campo eléctrico y su disociación obedece a la masa o a la carga eléctrica de las muestras según la técnica utilizada. (Marquet J. y cols. 2012). Esto proporciona un patrón de bandas que es único para un ADN en particular debido a la diferencia en las secuencias del ADN en los individuos donde los sitios de restricción varían. (Marquet J. y cols. 2012). Las bandas pueden ser transferidas por Southern Blot a una membrana donde se hibridan con una sonda que permite determinar la longitud y la separación de los fragmentos. (Marquet J. y cols. 2012). Las cadenas de ADN tienen que ser desnaturalizadas y estar en cadena sencilla para permitir la hibridación con las sondas. Las endonucleasas de restricción cortan el ADN de cadena doble en secuencias específicas y cada enzima reconoce un sitio en particular. Si una persona tiene una mutación en el sitio reconocido por la enzima no va a poder cortar y solo habrá un fragmento. (Marquet J. y cols. 2012). El análisis de la variación de RFLP en genomas ha supuesto una herramienta fundamental en el mapeo genómico y el análisis de enfermedades. Cuando los
investigadores pretenden determinar la localización cromosómica de una determinada enfermedad, analizan el ADN de los miembros de una familia afectada por la enfermedad, y buscan los alelos para RFLP que muestran patrones de herencia similares a los de la enfermedad. (Marquet J. y cols. 2012). Localizado el gen, el análisis RFLP de otras familias podría predecir su riesgo de padecer esa enfermedad, o quiénes tenían posibilidades de portar el gen mutante. (Marquet J. y cols. 2012). Cuando un RFLP normalmente se asocia con una enfermedad de origen genético, la presencia o ausencia de éste puede usarse a modo de consejo sobre el riesgo de desarrollar o transmitir la enfermedad. (Marquet J. y cols. 2012). La suposición es que el gen en el que los investigadores están realmente interesados está localizado tan cerca del RFLP que su presencia puede servir como indicador de la alteración en el gen. (Marquet J. y cols. 2012). Las pruebas más útiles son las asociadas a una única secuencia del ADN; esto es, una secuencia que está presente en un solo lugar del genoma. A menudo, este ADN presenta una función que es desconocida. Esto puede ser de ayuda si ha mutado libremente sin dañar al individuo. (Marquet J. y cols. 2012). La muestra del sujeto sometido al diagnóstico hibridará con distintas longitudes de ADN digerido de diferentes personas dependiendo de los sitios de corte de la enzima que haya heredado. (Marquet J. y cols. 2012). Una gran variedad de polimorfismos puede presentarse en la población, obteniendo una gran colección de alelos. Algunas personas serán homocigotos y presentarán una única banda, otros serán heterocigotos y presentarán una banda distinta por cada alelo. (Marquet J. y cols. 2012). A mayor distancia entre el RFLP y el locus del gen, disminuye la probabilidad de un diagnóstico preciso. (Marquet J. y cols. 2012). Los polimorfismos de nucleótido único son la forma más sencilla de polimorfismo genético ya que consisten en el cambio de un sólo nucleótido en el contexto de una secuencia genética. (Marquet J. y cols. 2012). Se distribuyen de manera heterogénea por todo el genoma y se encuentran tanto en las regiones codificantes exones, como no codificantes intrones y región promotora, de los genes así como en las zonas del genoma en donde no asientan genes conocidos. (Marquet J. y cols. 2012). Se han descrito varios millones de polimorfismos distribuidos por todos los cromosomas humanos, estimándose que su frecuencia media, aunque con grandes variaciones según cromosomas y regiones dentro de ellos. (Marquet J. y cols. 2012). Este tipo de polimorfismo tiene una gran importancia biológica, ya que determinan la mayor parte de la variabilidad genética de los individuos, causando muchas de las diferencias fenotípicas de los mismos. (Marquet J. y cols. 2012).
Se cree que se trata de mutaciones puntuales ocurridas en diferentes momentos de la historia evolutiva de la especie y que en su momento fueron estabilizadas en el genoma humano por conferir algún tipo de ventaja adaptativa al medio en ese momento. (Marquet J. y cols. 2012). Desde el punto de vista médico también tienen una gran relevancia pues las diferentes alternativas de un determinado polimorfismo pueden determinar, diferente susceptibilidad a desarrollar una enfermedad, una mayor agresividad clínica de la misma o diferencias en la forma de responder al tratamiento. (Marquet J. y cols. 2012). Tienen la ventaja de que, al ser estructuralmente tan sencillos suelen ser identificables incluso en situaciones en las que el ADN de la muestra está muy degradado y otros marcadores no están conservados. (Marquet J. y cols. 2012). En múltiples regiones del genoma se producen fenómenos de inserción o deleción de uno o varios nucleótidos, de tal forma que el genoma de diversos individuos se diferencia en este aspecto, sin que sea posible saber si uno es el resultado de una deleción o el otro se debe a una inserción. (Marquet J. y cols. 2012). Salvo si el segmento insertado o delecionado es múltiplo de 3, el resultado de estos cambios es una modificación de lectura, de la composición de los tripletes de nucleótidos del ADN. (Marquet J. y cols. 2012). Los indels son mucho menos frecuentes en las regiones codificantes que en las no codificantes. (Marquet J. y cols. 2012). Betcheva E. y cols. en 2013 describieron un polimorfismo en rs7527939, presentando un genotipo C/T en el gen HHAT, hedgelog acyltransferase, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Zhang W. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs2074896, presentando un genotipo G/T en el gen NDUFS7, NADH dehydrogenase ubiquinone iron sulfur proteína 7 mitochondrial, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Tang J. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs2074897, presentando un genotipo A/G en el gen NDUFS7, NADH dehydrogenase ubiquinone iron sulfur proteína 7 mitochondrial, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Chen X. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs2074898, presentando un genotipo A/G en el gen NDUFS7, NADH dehydrogenase ubiquinone iron sulfur proteína 7 mitochondrial, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Wang B. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs10835210, presentando un genotipo A/C en el gen BDNF variante Val66Met, brain derivated neurotrofic factor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos de ansiedad y fobias. Shen Y. y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs6782799, presentando un genotipo C/T en el gen GSK3B, glycogen synthase kinase 3 beta, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor.
Zhang K. y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs7124442, presentando un genotipo C/T en el gen BDNF, brain derivated neurotrofic factor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor. Sun N. y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs6265, presentando un genotipo A/G en el gen BDNF, brain derivated neurotrofic factor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor. Ishitobi Y. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs110402, presentando genotipos A/C y G/T, en el gen CRHR1, corticotropin releasing hormone receptor 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor. Nakayama S. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs242924, presentando genotipos A/C y G/T, en el gen CRHR1, corticotropin releasing hormone receptor 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor. Yamaguchi K. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs3779250, presentando un genotipo A/G, en el gen CRHR2, corticotropin releasing hormone receptor 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor. Higuma H. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs37790, presentando un genotipo C/C, en el gen CRHR1, corticotropin releasing hormone receptor 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno de panico. Hanada H. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs4722999, presentando un genotipo C/C, en el gen CRHR1, corticotropin releasing hormone receptor 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno de panico. Jackson K. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs1051730, presentando un genotipo C/T, en el gen CHRNA5, neuronal acetylcholine receptor subunit alpha 5, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar. Favous A. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs951266, presentando un genotipo C/T, en el gen CHRNA5, neuronal acetylcholine receptor subunit alpha 5, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Poutaven y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs11030101, presentando un genotipo A/T, en el gen BDNF, brain derived neurotrofic factor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor. Viikki M. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs61888800, presentando un genotipo G/T, en el gen BDNF, brain derived neurotrofic factor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor. Wang Y.y cols. en 2006, describieron un polimorfismo en rs3755910, presentando un genotipo A/C variante 218A/C, en el gen TPH2, tryptophan hydroxylase 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer desorden atencional con hiperquinesia.
Faraone S. y cols. en 2006, describieron un polimorfismo en rs172387506, presentando un genotipo A/G variante 6526A/G, en el gen TPH2, tryptophan hydroxylase 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer desorden atencional con hiperquinesia. Fang C. y cols. en 2008, describieron un polimorfismo en rs348624, presentando un genotipo C/T, en el gen CAPON, nitric oxide synthase 1 adaptor proteína, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Simons C. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs1006737, presentando un genotipo A/G, en el gen CACNA1C, calcium channel voltage dependent L type alpha 1 1C subunit, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar. Degenhardt F. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs80974881, presentando un genotipo G/T, en el gen ABCA1, ATP binding cassette sub family A member 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar. Arbez N. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs80972163, presentando un genotipo A/T, en el gen NPAS3, neuronal PAS domain proteína 3, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Delisi E. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs90833304, presentando un genotipo G/T, en el gen NPAS3, neuronal PAS domain proteína 3, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar. Millar J. y cols. en 2004, describieron un polimorfismo en rs81289909, presentando un genotipo C/T, en el gen DISC1, disrupted in schizophrenia 1 protein, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. James R. y cols. en 2004, describieron un polimorfismo en rs202227785, presentando un genotipo A/T, en el gen DISC2, disrupted in schizophrenia 2 nonprotein coding, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Ozeki y cols. en 2003, describieron un polimorfismo en rs173755231, presentando un genotipo A/G, en el gen NDEL, nudE nuclear distribution E homolog A nidulans like 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Ozeki y cols. en 2003, describieron un polimorfismo en rs207397055, presentando un genotipo G/T, en el gen LIS1, platelet activating factor acetylhydrolase 1b regulatory subunit 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Campbell D. y cols. en 2008, describieron un polimorfismo en rs80913174, presentando un genotipo A/G, en el gen RGS4, G4 regulator protein signaling, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Kapur S. y cols. en 2003, describieron un polimorfismo en rs81318539, presentando un genotipo A/G variantes Del/Del y 141C Ins/Del, en el gen DRD2, dopamine receptor D2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Reynolds G. y cols. en 2002, describieron un polimorfismo en rs207457725, presentando un genotipo C/C, variante 759C/T, en el gen 5HT2C, 5 hydroxytriptamine
receptor 2C, que ocasionaba susceptibilidad a padececer aumento de peso por uso de antipsicóticos atipicos. Correr C. y cols. en 2009, describieron un polimorfismo en rs111033622, presentando un genotipo C/T, variante DBQ1, en el gen HLA, human leucocyte antigen, que ocasionaba susceptibilidad a padecer agranulocitosis por uso de clozapina. Lencz T. y cols. en 2009, describieron un polimorfismo en rs81318539, presentando un genotipo A/G, variantes Del/Del y 141C Ins/Del, en el gen DRD2, dopamine receptor D2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer aumento de peso por uso de antipsicóticos atípicos. Smith R. y cols. en 1992, describieron un polimorfismo en rs207378995, presentando un genotipo A/C, en el gen LTC, T lymphocyte cells, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Drexhage G. y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs202209415, presentando un genotipo G/T, en el gen IAMS, soluble intracellular adhesion molecules, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Drexhage G. y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs198963017, presentando un genotipo A/C, en el gen CD54, CD54 lymphocytes complement, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Belli y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs174659045, presentando un genotipo A/C, en el gen S100B, inflammation marker S100B, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Belli y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs80910014, presentando un genotipo G/T, en el gen CRP, C reactive protein, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Nikkila H. y cols. en 1999, describieron un polimorfismo en rs80992103, presentando un genotipo C/T, en el gen TNFA, tumor necrosis factor alpha, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Nikkila H. y cols. en 1999, describieron un polimorfismo en rs178178476, presentando un genotipo A/G, en el gen IL6, interleukin 6, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Van Heel D. y cols. en 2007, describieron un polimorfismo en rs121912676, presentando un genotipo C/T, en el gen MHC, major histocompatibility complex, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Lencz C. y cols. en 2007, describieron un polimorfismo en rs81365304, presentando un genotipo C/T, en el gen CSF2RS, colony stimulating factor 2 receptor alpha, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia.
Morgan T. y cols. en 2007, describieron un polimorfismo en rs197647219, presentando un genotipo G/T, en el gen IL3RA, interleukin receptor 3A, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Samojedny M. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs81219216, presentando un genotipo C/T variante 874T/A, en el gen IFNG, interferon gamma, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia paranoide. Shirts B. y cols. en 2008, describieron un polimorfismo en rs81409347, presentando un genotipo C/T, en el gen IL18, interleukin 18, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Ozbey U. y cols. en 2008, describieron un polimorfismo en rs81461217, presentando un genotipo A/G, en el gen IL12 Bp40, 40 promoter of interleukin 12, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Franke L. y cols. en 2007, describieron un polimorfismo en rs176601877, presentando un genotipo C/G, en el gen IL2, interleukin 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Hunt K. y cols. en 2007, describieron un polimorfismo en rs176602207, presentando un genotipo A/T, en el gen IL21, interleukin 21, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Namli M. y cols. en 2009, describieron un polimorfismo en rs81218801, presentando un genotipo A/G, en el gen IL10p, promoter interleukin 10, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Saviouk V. y cols. en 2005, describieron un polimorfismo en rs80994668, presentando un genotipo A/G, en el gen TNF, promoter haplotipe of tumor necrosis factor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Xu M. y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs202006254, presentando un genotipo A/G, en el gen IL1, interleukin 1 complex, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. He L. y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs81219070, presentando un genotipo C/T, en el gen IL1A, interleukin 1A, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Xu M. y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs81506061, presentando un genotipo C/T, en el gen IL1B, interleukin 1B, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. He L. y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs267598802, presentando un genotipo A/G, en el gen IL1RA, interleukin 1 receptor A, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia.
Hanninen K. y cols. en 2008, describieron un polimorfismo en rs178609108, presentando un genotipo C/T, variante L/V, en el gen NRG1, neuroregulin 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Miller A. y cols. en 2009, describieron un polimorfismo en rs207407975, presentando un genotipo S/V, en el gen NMDA, N methyl D aspartate, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Kennedy S. y cols. en 2009, describieron un polimorfismo en rs266241688, presentando un genotipo C/T, en el gen IL2R, interleukin 2R, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar. Appel S. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs121913059, presentando un genotipo C/T, en el gen C3, complement C3, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar. Carlsson A. y cols. en 1988, describieron un polimorfismo en rs199375804, presentando un genotipo C/T, en el gen G6FD, glucose 6 phosphate dehydrogenase, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar. Albuquerque E. y cols. en 2009, describieron un polimorfismo en rs128620186, presentando un genotipo C/T, en el gen IgG, immunoglobulin G, que ocasionaba susceptibilidad a padecer demencias. Pereira E. y cols. en 2009, describieron un polimorfismo en rs266181060, presentando un genotipo G/T, en gen IgA, immunoglobulin A, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos de ansiedad. Goldstein B. y cols. en 2009, describieron un polimorfismo en rs265335803, presentando un genotipo A/G, en el gen IgM, immunoglobulin M, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor. Sindrup S. y cols. en 1993, describieron un polimorfismo en rs211543387, presentando un genotipo C/T, variante 102T/C, en gen 5HT2A, 5 hydroxytriptamine 2A receptor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer una baja respuesta al efecto de la clozapina. Kapitany T. y cols. en 1998, describieron un polimorfismo en rs209664686, presentando un genotipo H/T, variante 452H/T, en el gen 5HT2A, 5 hydroxytriptamine 2A receptor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer baja respuesta a la acción de la clozapina. Tyndale R. y cols. en 1996, describieron un polimorfismo en rs208580192, presentando un genotipo G/A, variante 1438G/A, en el gen 5HT2A, 5 hydroxytriptamine 2A receptor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer baja respuesta al efecto de la clozapina. Brosen K. y cols. en 1989, describieron un polimorfismo en rs207393556, presentando un genotipo short/short en el intrón 2 del gen 5HTTLPR, 5 hydroxytriptamine transporter, que ocasionaba susceptibilidad a padecer baja respuesta a la acción de los
ISRS, susceptibilidad a padecer depresión mayor y tendencia a realizar episodios maníacos. Lieber C. y cols en 1998, describieron un polimorfismo en rs207393245, presentando un genotipo long/long en el intrón 2 del gen 5HTTLPR, 5 hydroxytriptamine transporter, que ocasionaba susceptibilidad a padecer alta respuesta a la fluvoxamina y a la paroxetina y susceptibilidad a padecer depresión endógena. Beunders G. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs81507911, presentando un genotipo C/T, en el gen AUTS2, autism susceptibility candidate 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Girirajan S. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs80983382, presentando un genotipo A/C, en el gen CHD1L, chromodomain helicase DNA binding protein 1 like, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Dennis M. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs81505036, presentando un genotipo C/T, en el gen ACACA, acetyl CoA carboxylase alpha, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Baker C. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs80872164, presentando un genotipo A/G, en el gen DPP10, dipeptidyl peptidase 10, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Malig M. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs81465374, presentando un genotipo C/T, en el gen PLCB1, phospholipase C beta 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Coe B. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs81002506, presentando un genotipo C/T, en el gen TRPM1, transient receptor potential cation channel subfamily M member 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Campbell C. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs81489331, presentando un genotipo C/T, en el gen NRXN1, neurexin 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Mark K. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs175807842, presentando un genotipo A/G, en el gen FHIT, fragile histidine triad, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Alkan C. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs81506360, presentando un genotipo A/G, en el gen HYDIN, axonemal central pair apparatus protein, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Schule R. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs179019147, presentando un genotipo C/G, en el gen GBA2, glucosidase beta 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer atrofia del cuerpo calloso, atrofia cerebelosa y discapacidad mental. Hammer M. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs179019144, presentando un genotipo A/G, variantes 363C/A, 1018C/T y 2618G/A, en el gen GBA2,
glucosidase beta 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer ataxia cerebelosa espastica y neurodegeneración. Talkowski M. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs207461508, presentando un genotipo A/G, en el gen LINC00299, long intergenic nonprotein coding RNA299, que ocasionaba susceptibilidad a padecer anormalidades del neurodesarrollo. Dumas L. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs207459384, presentando un genotipo no especificado, en el gen DUF1220, family with sequence similarity 20 member B, que ocasionaba susceptibilidad a padecer micro y macro cefalia. Dickens M. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs207457971, presentando un genotipo no especificado, en el gen FAM 20B, family with sequence similarity 20 member B, que ocasionaba susceptibilidad a padecer micro y macrocefalia. Leach N. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs81316748, presentando un genotipo C/G, en el gen PHF21A, PHD finger protein 21 A, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno generalizado del desarrollo. Nowka A. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs207446356, presentando un genotipo sin especificar, en el gen LSD1, lysine specific demethylase 1 A, que ocasionaba susceptibilidad a padecer adelantamiento de apoptosis neuronal. Rudeifer D. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs266253161, presentando un genotipo A/T, en el gen BHC80, PHD finger protein 21 A., que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno generalizado del desarrollo. Harris D. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs175285963, presentando un genotipo C/T, en el gen SCN3A, sodium channel voltage gated type III alpha subunit, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno generalizado del desarrollo. Lionel A. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs81498919, presentando un genotipo C/T, en el gen SHANK1, SH3 and multiple ankyrin repeat domains 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Leblond C. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs81505702, presentando un genotipo C/G, en el gen SHANK2, SH3 and multiple ankyrin repeat domains 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Huhuet G. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs174775645, presentando un genotipo C/T, en el gen SHANK3, SH3 and multiple ankyrin repeat domains 3, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Vaags A. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs81489331, presentando un genotipo C/T, en el gen NRXN1, neurexin 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Lionel A. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs196948141, presentando un genotipo A/G, en el gen NRXN2, neurexin 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo.
Russel C. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs178607147, presentando un genotipo A/G, en el gen NRXN3, neurexin 3, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Mullegama S. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs81313385, presentando un genotipo C/T, variante 236G/A, en el gen MBD5, methyl CpG binding domain protein 5, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno generalizado del desarrollo, epilepsia y autismo. Subaran R. y cols en 2012, describieron un polimorfismo en rs5751876, presentando un genotipo C/T, en el gen ADORA2A, adenosine A2 alpha receptor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos de pánico. Hodge S. y cols en 2012, describieron un polimorfismo en rs12579350, presentando un genotipo A/G, en el gen TMEM16B, anoctamin 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno de pánico. Fyer A. y cols en 2012, describieron un polimorfismo en rs81220218, presentando un genotipo G/T, en el gen SLC6A4, solute carrier family 6 neutransmitter transporter serotonin member 4, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno de pánico. Markus C. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs118198548, presentando un genotipo A/G, variante short/short, en el gen 5HTTLPR, serotonin transporter solute carrier family 6 member 4, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos de la alimentación. Moberg P. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs196854738, presentando un genotipo A/G, en el gen TAS2R38, taste receptor type 2 member 38, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Tomoyuki O. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs81395946, presentando un genotipo C/T, en el gen APOE, bialelo e/4, apolipoprotein E, que ocasionaba susceptibilidad a padecer enfermedad de Alzheimer de aparción tardía. Toshiharu N. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs81300179, presentando un genotipo A/G, en el gen PICALM, phosphatidyl inositol binding clathrin assembly protein, que ocasionaba susceptibilidad a padecer enfermedad de Alzheimer. Zhao Q. y cols en 2012, describieron un polimorfismo en rs178500006, presentando un genotipo A/G, en el gen COMT, catechol O methyl transferase, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Yang F. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs9606186, presentando un genotipo sin especificar, en el gen COMT, catechol O methyl transferase, que ocasionaba susceptibilidad a presentar buena respuesta a la acción de la risperidona.
Deng H. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs4714156, presentando un genotipo C/T, en el gen BTBD9, BTB domain containing 9, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno obsesivo compulsivo. Guo Y. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs9357271, presentando un genotipo C/T, en el gen BTBD9, BTB domain containing 9, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno obsesivo compulsivo. Zhang J. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs9296249, presentando un genotipo C/T, en el gen BTBD9, BTB domain containing 9, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno obsesivo compulsivo. Lei J. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs518147, presentando un genotipo C/G, en el gen HTR2C, 5 hydroxytryptamine receptor 2C Gprotein coupled, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno obsesivo compulsivo. Deng X. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs3813929, presentando un genotipo C/T, en el gen HTR2C, 5 hydroxytryptamine receptor 2C G protein coupled, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno obsesivo compulsivo. Cosgrove V. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs68968526, presentando un genotipo G/T, en el gen 5HTT SLC6A4, solute carrier family 6 neurotransmitter serotonin transporter member 4, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar. Miklowitz D. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs837421, presentando un genotipo C/T, en el gen DAT1 SLC6A3, solute carrier family 6 neurotransmitter dopamine transporter member 3, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar. Hawkey C. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs171762348, presentando un genotipo G/T, en el gen DRD4, dopamine receptor D4, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar. Burkhardt J.y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs2069459, presentando un genotipo G/T, en el gen CDK5, cyclin dependent kinase 5, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dislexia. Surovtseva M. y cols en 2012, describieron un polimorfismo en rs171305523, presentando un genotipo C/T, en el gen PER3, period homolog 3, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dependencia a opioides. Borkowska P. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs81506061, presentando un genotipo C/T, variantes 31T/C y 511C/T, en el gen IL1B, interleukin 1 beta promoter, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia paranoide. Huang Y. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs81474377, presentando un genotipo G/T, en el gen FYN, glucogene related to SRC protein coding, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos de ansiedad.
Dallapiccola B. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs81450726, presentando un genotipo A/G, en el gen UBE3B, ubiquitin protein ligase E3B, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno generalizado del desarrollo. Charlesworth G. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs81487438, presentando un genotipo A/T, en el gen ANO3, anoctamin 3, que ocasionaba susceptibilidad a padecer distonía cráneo cervical. Janneke H. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs171788575, presentando un genotipo A/G, en el gen PACS1, phosphofurin acidic cluster sortin G protein 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno generalizado del desarrollo. Polsinelli G. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs118198548, presentando un genotipo C/T, en el gen 5-HTTLPR, solute carrier family 6 neurotransmitter serotonin transporter member 4, que ocasionaba susceptibilidad a padecer bulimia nerviosa. Schirmbeck F. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs2228622, presentando un genotipo A/G, en el gen SLC1A1, solute carrier family 1 glutamate transporter member 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer síntomas obsesivo compulsivos en esquizofrenia. Nieratschker V. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs3780412, presentando un genotipo A/G, en el gen SLC1A1, solute carrier family 1 glutamate transporter member 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer síntomas obsesivo compulsivos en esquizofrenia. Englisch S. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs3780413, presentando un genotipo A/G, en el gen SLC1A1, solute carrier family 1 glutamate transporter member 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer síntomas obsesivo compulsivos en esquizofrenia. Galante M. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs12273363, presentando un genotipo C/T, en el gen BDNF, brain derivated neurotrofic factor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar. Ruggiero A. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs80982846, presentando un genotipo A/G, variantes Thr164Ala y Ala164, en el gen SLC1A1/EAAC1, solute carrier family 1 glutamate transporter member 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno obsesivo compulsivo. Zhao X. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs6295, presentando un genotipo C/G, en el gen 5-HT1A, 5 hydroxytriptamine 1 A receptor G protein coupled, que ocasionaba susceptibilidad a presentar una buena respuesta a la sertralina en pacientes con depresión mayor. Jin Q. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs10042486, presentando un genotipo A/G, en el gen 5-HT1A, 5 hydroxytryptamine 1 A receptor G protein coupled, que ocasionaba susceptibilidad a presentar buena respuesta a la sertralina en pacientes con depresión mayor.
Lijuan H. y cols.en 2012, describieron un polimorfismo en rs1364043, presentando un genotipo C/T, en el gen 5-HT1A, 5 hydroxytryptamine 1 A receptor G protein coupled, que ocasionaba susceptibilidad a presentar buena respuesta a la sertralina en pacientes con depresión mayor. Jonsson E. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs951436, presentando un genotipo A/G, en el gen RGS4, rsgulator G protein signaling 4, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Peralta V. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs267604790, presentando un genotipo C/T, en el gen 5-HTTLPR, 5 hydroxytryptamine transporter, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor. Nadalin S. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs12709420, presentando un genotipo A/G, en el gen ACE, angiotensin converting enzyme, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Pickard y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs178935330, presentando un genotipo A/G, en el gen ABCA13, ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1), member 13, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia y trastorno bipolar. Ribases M. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs81288853, presentando un genotipo C/T, en el gen FOXP2, forkhead box P2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dispersión atencional con hiperquinesia e impulsividad en los adultos. Sanchez M. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs2533005, presentando un genotipo sin especificar en el gen FOXP2, forkhead box P2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dispersión atencional con hiperquinesia e impulsividad en los adultos. Bosch R. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs12533005, presentando un genotipo C/G, en el gen FOXP2, forkhead box P2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dispersión atencional con hiperquinesia e impulsividad en los adultos. Gomez N. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs1229761, presentando un genotipo G/T, en el gen FOXP2, forkhead box P2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dispersión atencional con hiperquinesia e impulsividad en los adultos. Tian W. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs11569017, presentando un genotipo A/T, T allele, en el gen EGF, epidermal growth factor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor. Zhang J. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs11569126, presentando un genotipo A/G, en el gen EGF, epidermal growth factor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor. Yang H. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs121918361, presentando un genotipo C/G, en el gen HEK293, N acylsphingosine amidohydrolase non lysosomal ceramidase 2C, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor.
Pelon I. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs4075664, presentando un genotipo A/G, en el gen PTPN5, protein tyrosine phosphatase non receptor 5, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Teltsh O. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs2278732, presentando un genotipo C/T, en el gen PTPN5, protein tyrosine phosphatase non receptor 5, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Lior R. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs4757710, presentando un genotipo A/C, en el gen PTPN5, protein tyrosine phosphatase non receptor 5, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Amihai K. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs10766504, presentando un genotipo C/T, en el gen PTPN5, protein tyrosine phosphatase non receptor 5, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos cognitivos en la esquizofrenia. Lerer B. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs4757718, presentando un genotipo A/G, en el gen PTPN5, protein tyrosine phosphatase non receptor 5, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos cognitivos en esquizofrenia. Prandin P. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs2292813, presentando un genotipo C/T, en el gen SLC25A12, solute carrier family 25, aspartate glutamate, member 12, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Pasquali A. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs35678, presentando un genotipo C/T, T allele, en el gen ATP2B2, ATPase calcium transporting plasma membrane 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Malerba G. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs4307059, presentando un genotipo C/T, T allele, en el gen CDH10, cadherin 10 type 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Marostica A. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs10513025, presentando un genotipo A/G, en el gen SEMA5A, sema domain seven thrombospondin repeats transmembrane domain semaphorin 5A, que ocasiona susceptibilidada padecer patologías del espectro autista. Zusi C. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs81503425, presentando un genotipo A/T, en el gen CDH9, cadherin 9 type 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer patologías del espectro autista. Xumerle L. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs211578702, presentando un genotipo A/G, en el gen TAS2R1, taste receptor type 2 member 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer patologías del espectro autista. Muglia P. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs6872664, presentando un genotipo C/T, en el gen PITX1 paired like homeodomain 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer patologías del espectro autista.
Da Ros y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs1861972, presentando un genotipo A/G, en el gen EN2, engrailed homeobox 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer patologías del espectro autista. Ratti E. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs4141463, presentando un genotipo C/T, en el gen MACROD2, macro domain containing 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Bakker S. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs60961941, presentando un genotipo A/C, en el gen SLC6A4, solute carrier family 6 neurotransmitter serotonin transporter member 4, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Janson E. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs56783897, presentando un genotipo, A/C, en el gen 5HTTLPR, promoter serotonin transporter, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Zintzaras E. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs279858, presentando un genotipo A/G, en el gen GABRA2, gamma aminobutyric acid GABA A receptor alpha 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer alcoholismo. Zintares E. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs279845, presentando un genotipo A/T, en el gen GABRA2, gamma aminobutyric acid GABA A receptor alpha 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer alcoholismo. Zintaras E. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs279844, presentando un genotipo A/T, en el gen GABRA2, gamma aminobutyric acid GABA A receptor alpha 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer alcoholismo. Nyman E. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs1079727, presentando un genotipo A/G, en el gen DRD2, dopamine receptor D2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dispersión atencional con hiperquinesia en las niñas. Loukola A. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs1800497, presentando un genotipo C/T, en el gen DRD2, dopamine receptor D2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dispersión atencional con hiperquinesia en las niñas. Varilo T. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs 1124491, presentando un genotipo A/G, en el gen DRD2, dopamine receptor D2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dispersión atencional con hiperquinesia en los niños. Mattai A. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs55612653, presentando un genotipo G/T, en el gen MYT1L, myelin transcription factor 1 like, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia en la infancia. Long R. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs81323266, presentando un genotipo A/G, en el gen PXDN, peroxidasin homolog, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia en la infancia.
Hatzimanolis A. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs10994336, presentando un genotipo C/T, T allele, en el gen ANK3, ankyrin 3 node of Ranvier ankyrin G, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar. Ouyang H. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs6265, presentando un genotipo A/G, variante Val66Met, en el gen BDNF, brain derived neurotrofic factor, que ocasionaba susceptibilidad a presentar una temprana respuesta a la acción de los antidepresivos. Kirsten H. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs177527228, presentando un genotipo A/C, en el gen KIAA0319, protein coding KIAA0319, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dislexia. Matsumoto Y. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs81373624, presentando un genotipo C/T, en el gen NR3C1, nuclear receptor subfamily 3 group C member 1 glucocorticoid receptor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos de personalidad. Doll R. y cols. en 1994, describieron un polimorfismo en rs81217982, presentando un genotipo G/T, en el gen CYP2A6, cytochrome P450 family 2 subfamily A polypeptide 6, que ocasiona susceptibilidad a padecer adicción nicotínica. Lasser K. y cols. en 2000, describieron un polimorfismo en rs177426155, presentando un genotipo C/G, en el gen DRD1, dopamine receptor D1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer adicción nicotínica. West R. y cols. en 2000, describieron un polimorfismo en rs81318539, presentando un genotipo C/G, en el gen DRD2, dopamine receptor D2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer adicción nicotínica. Uroprung W. y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs171762348, presentando un genotipo G/T, en el gen DRD4, dopamine receptor D4, que ocasionaba susceptibilidad a padecer adicción nicotínica. Arinami T. y cols. en 2000, describieron un polimorfismo en rs27047, presentando un genotipo C/T, en el gen DAT1, promoter dopamine transporter member 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer adicción nicotínica. Brown C. y cols. en 2004, describieron un polimorfismo en rs267604790, presentando un genotipo C/T, en el gen 5HTTLPR, promoter serotonin transporter, que ocasionaba susceptibilidad a padecer adicción nicotínica. Pinet M. y cols. en 2004, describieron un polimorfismo en rs267602821, presentando un genotipo A/G, en el gen TYH, tyrosine hydroxylase, que ocasionaba susceptibilidad a padecer adicción nicotínica. Ayesta F. y cols. en 2007, describieron un polimorfismo en rs5323, presentando un genotipo C/G, en el gen DBH, dopamine beta hydroxylase dopamine beta monooxigenase, que ocasionaba susceptibilidad a padecer adicción nicotínica.
Coney J. y cols. en 1998, describieron un polimorfismo en rs81242206, presentando un genotipo C/T, en el gen MAO A, monoamine oxidase A, que ocasionaba susceptibilidad a padecer adicción nicotínica. Breslau N. y cols. en 2005, describieron un polimorfismo en rs69467158, presentando un genotipo C/T, en el gen MAO B, monoamine oxidase B, que ocasionaba susceptibilidad a padecer adicción nicotínica. Caspi A. y cols. en 2005, describieron un polimorfismo en rs165688, presentando un genotipo A/G, Val allele, en el gen COMT, catechol O methyltransferase, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia por uso de marihuana en la juventud. Brunzell D. y cols. en 2009, describieron un polimorfismo en rs3184140, presentando un genotipo C/T, en el gen CHRNA7, neuronal cholinergic receptor nicotinic alpha 7, que ocasionaba susceptibilidad a padecer adicción cocaínica y nicotínica. Brunzell D. y cols. en 2009, describieron un polimorfismo en rs117745141, presentando un genotipo C/T, en el gen CHRNA4, neuronal cholinergic receptor nicotinic alpha 4, que ocasionaba susceptibilidad a padecer adicción cocaínica y nicotínica. Brunzell y cols. en 2009, describieron un polimorfismo en rs2072658, presentando un genotipo A/G, en el gen CHRNB2, neuronal cholinergic receptor nicotinic beta 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer adicción cocaínica y nicotínica. Romanowicz M. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs56783897, presentando un genotipo A/C, L allele, en el gen 5HTTLPR, promoter serotonin transporter, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor en personas que habían sufrido abuso infantil. Miodovnik A. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs211506716, presentando un genotipo A/G, en el gen CYP19, cytochrome P450 family 19 subfamily A polypeptide 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos en la atención, problemas con las habilidades de adaptación, hiperactividad y problemas de externalización compuestos. Brandys M. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs4680, presentando un genotipo A/G, variante Val158Met, Met allele, en el gen COMT, catechol O methyltransferase, que ocasionaba susceptibilidad a padecer anorexia nerviosa. Meyer K. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs12139, presentando un genotipo C/T, en el gen PXDN, peroxidasin homolog, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Axelsen M. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs59423614, presentando un genotipo A/G, en el gen MYT1L, myelin transcription factor 1 like, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Ambrose L. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs11868227, presentando un genotipo A/G, en el gen ARRB2, arrestin beta 2 protein involved in MU opioid receptor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer adicción cocaínica.
Vaswani M. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs3786047, presentando un genotipo A/G, en el gen ARRB2, arrestin beta 2 protein involved in MU opioid receptor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer adicción a opioides. Nyegaard M. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs2070875, presentando un genotipo G/T, en el gen HERV-K18, endogenous retrovirus group K, member 18, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Demontis D. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs352677, presentando un genotipo C/G, en el gen CD48, molecule CD48, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Burroughs E. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs1195299, presentando un genotipo C/T, en el gen OTF2, oligodendrocyte lineage transcription factor 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno obsesivo compulsivo. Dedman A. y cols. en el 2012, describieron un polimorfismo en rs2239962, presentando un genotipo C/T, en el gen UPF3B, UPF3 regulator of nonsense transcripts homolog B, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Bhowmik A. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs979605, presentando un genotipo C/T, en el gen MAO A, monoamine oxidase A, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos de comportamiento. Mahapatra G. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs52808987, presentando un genotipo A/C, en el gen SLC6A4, solute carrier family 6 neurotransmitter serotonin transporter member 4, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos del comportamiento. Charisse F. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs80972513, presentando un genotipo A/G, en el gen PD1, proline dehydrogenase oxidase 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Demontis D. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs133073, presentando un genotipo C/T, en el gen MCHR1, melanin concentrating hormone receptor 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Yokley J. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs10503929, presentando un genotipo C/T, en el gen NRG1, neuroregulin 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Wang C. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs45430915, presentando un genotipo G/T, G allele, en el gen PGC1A, peroxisome proliferator activated receptor alpha coactivator 1 alpha, que ocasionaba susceptibilidad a padecer insomnio en pacientes con trastorno de ansiedad generalizada y depresión mayor. Lung F. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs1081102, presentando un genotipo C/T, e4 allele, en el gen APOE, apolipoprotein E, que ocasionaba
susceptibilidad a padecer insomnio en pacientes con trastorno de ansiedad generalizada y depresión mayor. Basterra V. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs207450162, presentando un genotipo Val158Met, Val allele, en el gen COMT, catechol O methyltransferase, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Breetvelt E. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs16969968, presentando un genotipo A/G, en el gen CHRNA5, neuronal nicotinic acetylcholine receptor subunit 5, que ocasionaba susceptibilidad a padecer adicción nicotínica. Numans M. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs6265, presentando un genotipo A/G, en el gen BDNF, brain derived neurotrofic factor, que ocasionaba susceptibilidad a la iniciación de la adicción nicotínica. Sakai J. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs237889, presentando un genotipo C/T, en el gen OXTR, oxytocin receptor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos de conducta y abuso de sustancias. Casal A. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs29001484, presentando un genotipo A/G, variante short allele, en el gen 5HTTLPR, promoter serotonin transporter, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor. Redal M. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs17378087, presentando un genotipo C/G, 12 allele, en el gen 5HTTVNTR, intron 2 tandem repeat serotonin transporter, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor. Costa L. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs52808987, presentando un genotipo A/C, en el gen SLC6A4, solute carrier family 6 neurotransmitter serotonin transporter member 4, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor. Vogel F. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs697696, presentando un genotipo A/G, en el gen AVR1A, arginine vasopressin receptor subtype 1 alpha, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno límite de personalidad. Gao L. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs173942236, presentando un genotipo C/T, en el gen NAPG, N ethylmaleimide sensitive factor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar y esquizofrenia. Stephens S. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs885072, presentando un genotipo A/G, en el gen CHRNA7, neuronal cholinergic receptor nicotinic alpha 7, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Franks A. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs783027, presentando un genotipo A/G, en el gen TRPM1, transient receptor potential cation channel subfamily M member 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia y adicción nicotínica.
Berger R. y cols. en 2012, descrbieron un polimorfismo en rs57770241, presentando un genotipo C/G, en el gen KLF13, kruppel like factor 13, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Palionyte M. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs56935725, presentando un genotipo C/T, en el gen RYR3, ryanodine receptor 3, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Wilson S. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs4537731, presentando un genotipo 6526G/A, en el gen TPH1, promoter tryptophan hydroxylase 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno límite de personalidad.. Stanley B. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs1800532, presentando un genotipo 218A/C, en el gen TPH1, intron 7 tryptophan hydroxilase 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno límite de la personalidad. Marino C. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs61108189, presentando un genotipo C/T, en el gen DCDC2, doublecortin domain containing 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dislexia. Meng H. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs793862, presentando un genotipo A/G, en el gen DCDC2, doublecortin domain containing 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dislexia. Mascheretti S. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en BV677278, presentando un genotipo C/T, 10 allele, en el gen DCD2, doublecortin domain containing 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dislexia. Edwards A. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs58622928, presentando un genotipo A/G, en el gen CDH13, H cadherin 13, que ocasionaba susceptibilidad a padecer comorbilidad entre depresión mayor y dependencia al alcohol. Alien F. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs169767, presentando un genotipo A/T, en el gen CSMD2, CUB and Sushi multiple domains 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer comorbilidad entre depresión mayor y dependencia al alcohol. Bierut L. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs1103952, presentando un genotipo C/T, en el gen GRID1, glutamate receptor ionotropic delta 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer comorbilidad entre depresión mayor y dependencia al alcohol. Bucholz K. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs61626256, presentando un genotipo C/T, en el gen HTR1B, 5 hydroxytryptamine receptor 1B G protein coupled, que ocasionaba susceptibilidad a padecer comorbilidad entre depresión mayor y dependencia al alcohol. Wargelius H. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs979605, presentando un genotipo C/T, short allele, en el gen MAOA VNTR, intron 2 tandem repeat monoamine oxidase A, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dispersión atencional con hiperquinesia.
Malmberg K. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs201780572, presentando un genotipo A/G, short allele, en el gen 5HTTLPR, promoter 5 hydroxytryptamine transporter, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dispersión atencional con hiperquinesia. Larsson J. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs17280819, presentando un genotipo A/G, en el gen MAOB, monoamine oxidase B, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dispersión atencional con hiperquinesia. Chien Y. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs34933313, presentando un genotipo C/G, en el gen HLA-A2, human lymphocyte antigen major histocompatibility complex class 1 A2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Chen C. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs41250312, presentando un genotipo A/T, en el gen HLA-B44, human lymphocyte antigen major histocompatibility complex class 1 DR beta 44, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Gan S. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs4335985, presentando un genotipo A/G, en el gen HLA-DRB1, human lymphocyte antigen major histocompatibility complex class II DR beta 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Huang Y. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs3828847, presentando un genotipo C/T, en el gen HLA-DRB4, human lymphocyte antigen major histocompatibility complex class II DR beta 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Chien W. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs78744188, presentando un genotipo C/T, en el gen HLA-C4B, human lymphocyte antigen major histocompatibility complex class 1 complement component 4B, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Chian Y. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs121434572, presentando un genotipo C/T, en el gen HLA-SC30, human lymphocyte antigen major histocompatibility complex class 1 complement SC30, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Bae J. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs743269, presentando un genotipo C/G, en el gen TAL1, T cell acute lymphocytic leukemia 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Ritter B. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs61008080, presentando un genotipo A/G, en el gen PDZD2, PDZ domain containing 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Angelo G. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs1176126, presentando un genotipo C/T, en el gen GOLPH3, golgi phosphoprotein 3 coat protein, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia.
Durner M. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs74292576, presentando un genotipo C/T, en el gen MTMR12, myotubularin related protein 12,que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Zhao G. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs104893857, presentando un genotipo A/T, en el gen CAG, canopy 3 homolog, que ocasionaba susceptibilidad a padecer enfermedad de Hungtington. Scheid J. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs29001484, presentando un genotipo A/G, S/S allele, en el gen 5HTTLPR, promoter 5 hydroxytryptamine transporter, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor. Hill M. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs880633, presentando un genotipo C/T, en el gen CHI3L1, human lynfoblasts chitinase 3 like 1 cartilage glycoprotein 39, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Kenny E. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs3182367, presentando un genotipo C/G, en el gen BA46, milk fat globule EGF factor 8 protein, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Lydall G. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs716257, presentando un genotipo C/T, en el gen NMUR2, neuromedin U receptor 2 exporting 7, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar en comorbilidad con alcoholismo. Bass N. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs1715677, presentando un genotipo C/T, en el gen CDH11, cadherin 11 type 2 OB cadherin osteoblast, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar en comorbilidad con alcoholismo. Lawrence J. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs150773453, presentando un genotipo A/G, en el gen COL11A2, collagen type XI alpha 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar en comorbilidad con alcoholismo. Anjorin A. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs60728374, presentando un genotipo A/T, en el gen SEMA5A, sema domain seven thrombospondin repeats type 1 and type 1 like transmembrane domain and short cytoplasmic domain semaphorin 5 A, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar en comorbilidad con alcoholismo. Kandaswamy R. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs1111629, presentando un genotipo A/G, en el gen IGFBP7, insulin like growth factor binding protein 7, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar en comorbilidad con alcoholismo. Pereira A. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs4542829, presentando un genotipo A/C, en el gen CPO, carboxypeptidase O, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar.
Guerrini I. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs616682, presentando un genotipo A/G, en el gen CBLN2, precursor cerebellin 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar. Bienick K. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs700824, presentando un genotipo C/T, en el gen C9ORF72, chromosome 9 open reading frame 72, que ocasionaba susceptibilidad a padecer demencia frontotemporal. Gendron T. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs156637767, presentando un genotipo G/T, en el gen c9FTD, chromosome 9 binding protein, que ocasionaba susceptibilidad a padecer demencia frontotemporal. Caulfield y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs600779262, presentando un genotipo A/G, en el gen CCL5, chemokine CC metif ligand 5, que ocasionaba susceptibilidad a padecer demencia frontotemporal. Shan H. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs74225560, presentando un genotipo A/G, en el gen MTOR, mechanistic target of rampamycin serine threonine kinase, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno generalizado del desarrollo. Parinash S. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs9432016, presentando un genotipo C/T, en el gen DISC1, disrupted in schizophrenia 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno generalizado del desarrollo. Blundon J. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs 60299225, presentando un genotipo A/G, en el gen FMRP, fragil X mental retardation 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos cognitivos. Deo A. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs729560, presentando un genotipo A/G, en el gen NTRK2, neurotrophic tyrosine kinase receptor type 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos del estado de ánimo. Hodgkinson C. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs1365097, presentando un genotipo A/G, en el gen OPRK1, opioid receptor kappa 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos del estado de animo. Hettema J. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs2760533, presentando un genotipo C/T, en el gen RGS1, regulator of G protein signaling 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor en comorbilidad con trastornos de ansiedad. Brundin L. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs1130864, presentando un genotipo C/T, variante 1444C/T, en el gen CRP, C reactive protein pentraxin related, que ocasionaba susceptibilidad a padecer rasgos de personalidad con conducta suicida. Tharoor H. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs2020935, presentando un genotipo A/T, short allele, en el gen 5HTTLPR, solute carrier family 6 neurotransmitter transporter serotonin, member 4, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar.
Kotambail A. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs59816427, presentando un genotipo A/G, 10 allele, en el gen 5HTTVNTR Stin2, serotonin transporter intron 2 tandem repeat, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar. Toma C. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs1627035, presentando un genotipo C/T, en el gen FOXP2, forkhead box P2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer grave deterioro del lenguaje en trastornos del espectro autista. Hervás A. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs2710102, presentando un genotipo C/T, en el gen CNTNAP2, contactin associated protein like 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos del espectro autista. Torrico B. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs7794745, presentando un genotipo A/T, en el gen CNTNAP2, contactin associated protein like 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos del espectro autista. Warsh J. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs3788533, presentando un genotipo C/G, C allele, en el gen PLA2G6, phospholipase A2 group VI cytosolic calcium independent, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar. Wang K. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs4375, presentando un genotipo C/T, en el gen PLA2G6, phospholipase A2 group VI cytosolic calcium independent, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar. Kennedy J. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs749909, presentando un genotipo C/T, en el gen TRPM2, transient receptor potential cation channel subfamily M member 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar. Benjet C. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs224139636, presentando un genotipo A/T, en el gen COMT, catechol O methyltransferase, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dispersión atencional con hiperquinesia. Kendler K. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs81211624, presentando un genotipo A/C, en el gen RGS2, regulator of G protein signaling 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos de ansiedad. Zhang B. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs249524305, presentando un genotipo C/T, en el gen NTSR1, neurotensin receptor 1 high affinity, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos de ansiedad. Gurling H. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs993022, presentando un genotipo A/C, en el gen CPO, carboxypeptidase O, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar en comorbilidad con adicción al alcohol. Purcell S. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs616682, presentando un genotipo A/G, en el gen CBLN2, cerebellin 2 precursor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar en comorbilidad con adicción al alcohol.
Sklar P. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs166549, presentando un genotipo C/T, en el gen CDH12, cadherin 12 type 2 N-cadherin 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar en comorbilidad con adicción al alcohol. Wang Z. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs253, presentando un genotipo C/T, C allele, en el gen LPL, lipoprotein lipase, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia en el sexo masculino. Dumaine A. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs357038, presentando un genotipo A/G, en el gen UHMK1, U2AF homology motif UHM kinase 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Maucuer A. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs915033, presentando un genotipo C/G, en el gen SF1, splicing factor 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. McQuiling A. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs143756534, presentando un genotipo C/T, en el gen DRD2, dopamine receptor D2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer sindrome de dependencia alcohólica y actividad criminal. Lydall G. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs56947174, presentando un genotipo C/T, en el gen ANKK1, ankyrin repeat and kinase domain containing 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer sindrome de dependencia alcohólica y actividad criminal. Poulter M. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs12003690, presentando un genotipo C/G, en el gen C9orf72, chromosome 9 open reading frame 72 protein coding, que ocasionaba susceptibilidad a padecer patologías neurodegenerativas. Blumenthal I. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs219496880, presentando un genotipo G/T, en el gen NRXN1, neurexin 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno generalizado del desarrollo. Shembesh N. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs74057228, presentando un genotipo C/G, en el gen C12orf57, chromosome 12 open reading frame 57 protein coding, que ocasionaba susceptibilidad a padecer hipoplasia de cuerpo calloso. Radmanesh F. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs237747638, presentando un genotipo C/T, en el gen LAMB1, laminin beta 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer malformaciones cerebrales. García A. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs185294752, presentando un genotipo C/T, variantes con repeticiones CAG y GGN, en el gen AR, androgen receptor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno impulsivo de la personalidad y trastorno en el control de los impulsos con conductas agresivas y hostiles. Douglas K. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs4795542, presentando un genotipo A/C, S allele, en el gen 5HTTLPR, solute carrier family 6 serotonin
neurotransmitter transporter member 4, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno de personalidad antisocial con comportamientos agresivos y violentos. Fehér A. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs2986017, presentando un genotipo A/G, T allele, en el gen CALHM1, calcium homeostasis modulator 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer enfermedad de Alzheimer. Gressier F. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs76377611, presentando un genotipo C/T, S allele, en el gen 5HTTLPR, solute carrier family 6 serotonin neurotransmitter transporter member 4, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor y mala respuesta a los fármacos antidepresivos. Heck A. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs2416054, presentando un genotipo C/T, T allele, en el gen MDGA2, MAM domain containing glycosylphosphatidylinositol anchor 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer personalidad evitativa con fatiga y astenia. Pfister H. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs41145170, presentando un genotipo C/T, en el gen MAMDC1, MAM domain containing glycosylphosphatidylinositol anchor 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer personalidad evitativa. Merenakk L. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs6265 Val66Met, presentando un genotipo A/G, Met allele, en el gen BDNF, brain derived neurotrophic factor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer rasgos de personalidad con bajo nivel de conciencia de sus actos. Derringer J. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs263147866, presentando un genotipo A/T, en el gen SGIP1, SH3 domain GRB2 like endophilin interacting protein 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dependencia alcohólica y síndrome de abstinencia severo durante las suspensiones de ingesta. Narasimhan S. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs29421479, presentando un genotipo A/G, S/L biallele, en el gen SLC6A4, solute carrier family 6 serotonin neurotransmitter transporter member 4, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos de ansiedad. Nardi B. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs225505660, presentando un genotipo G/T, en el gen HTR2A, 5 hydroxytryptamine serotonin receptor subtype 2 A, G protein coupled, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos generalizados del desarrollo.
El Gen MC4R codifica al receptor de melanocortina 4, que es una proteína de 322 aminoácidos, expresada abundantemente en el núcleo hipotalámico, región implicada en el control del apetito. Es un receptor de siete dominios transmembrana, acoplado a proteínas G y que actúa mediante la estimulación del agonista alfa-MSH, provocando la inhibición de la ingesta. Los efectos mediados por MC4R se corresponden con la estimulación de vías anorexigénicas y la inhibición de las rutas neuronales orexigénicas. El Gen ADRB2: Polimorfismo asociado al gen del receptor adrenérgico 132. Este gen participa en la homeostasis del metabolismo lipídico ya que interviene en el control de la lipólisis. Se ha demostrado que la lipólisis y oxidación de grasas es más limitada en las personas portadoras de este polimorfismo y que tienen menos capacidad para utilizar los depósitos de grasa como fuente de energía durante el ejercicio. El Gen GNB3: Polimorfismo del gen de la proteína G. El polimorfismo C825T está en el exón 10 de la subunidad Gb3 del gen que codifica para la Proteína G. El alelo T genera la aparición de una variante de splicing que pierde los nucleótidos 498 al 620 del exón 9 del transcripto primario y la pérdida de 41 aminoácidos en la proteína codificada. La presencia de este alelo fue asociado a hipertensión con un aumento de la actividad de la variante. Se ha demostrado la asociación de este polimorfismo a obesidad, ganancia de peso en gravidez e hipertensión. El Gen PPARG: Proliferador de Peroxisomas Gamma. Polimorfismo Prol2Ala. Gen que codifica al receptor activado del proliferador de peroxisomas gamma que pertenece a la superfamilia de receptores nucleares capaces de regular la expresión de diversos genes. Este receptor es un regulador de la diferenciación de los adipocitos y un modulador de la sensibilidad a la insulina, además de participar en la homeostasis energética. La presencia del alelo Alal2 se asocia a niveles bajos de insulina, menor índice de masa corporal, papel protector frente a la resistencia a la insulina y niveles de colesterol HDL altos. El Gen UCP2, polimorfismo -866 G/A: gen que codifica a la proteína desacoplante 2. Este gen se expresa fundamentalmente en el tejido adiposo blanco y en el músculo esquelético. Las proteínas desacoplantes, ubicadas en la membrana interna mitocondrial, actúan desacoplando la fosforilación oxidativa de la cadena respiratoria, impidiendo la formación de ATP y liberando energía en forma de calor. La sobrealimentación o la exposición al frío, desencadena en humanos y animales la denominada termogénesis adaptativa o facultativa, que permite regular el peso y temperatura corporal, parte de la cual está mediada por la activación de las UCPs. Diversos estudios indican la asociación entre el polimorfismo -866 G/A, la diabetes tipo 2 y el IMC. El alelo -866G del gen UCP2 está relacionado con un mayor riesgo de desarrollar obesidad. El Gen LEPR, polimorfismo Q223R: gen que codifica al receptor de la leptina. La leptina actúa mediante la unión y activación al receptor de leptina del hipotálamo, provocando una reducción de la ingesta y un aumento del gasto energético. Algunas mutaciones en el gen del receptor de leptina causan la aparición de obesidad
precoz en ratones. Las mutaciones en el receptor de leptina son poco frecuentes en humanos, aunque se ha descrito un caso de tres hermanas con obesidad mórbida y valores de leptina altos, que tenían una mutación en homocigosis en el receptor de leptina. El alelo Arg223 en homocigosis se asocia a niveles altos de leptina, pudiendo llevar asociado una alteración en la función del receptor. Este polimorfismo está asociado con obesidad y predice un pequeño porcentaje de variabilidad en el peso y la composición corporal. El Gen NPY, polimorfismo 1128T-C (Leu7Pro): gen que codifica al neuropéptido Y, que es un neurotransmisor localizado en el hipotálamo. Cuando el neuropéptido Y es inyectado en estos núcleos hipotalámicos en ratas, estimula poderosamente la ingesta de nutrientes, particularmente los de alto contenido energético, la secreción de insulina y la actividad lipoproteinlipasa del tejido adiposo, facilitándose de esta forma el anabolismo y la repleción de los depósitos energéticos. De forma global, el exceso de neuropéptido Y, a nivel hipotalámico condiciona hiperfagia, hiperinsulinemia, resistencia del tejido muscular a la insulina, disminución del consumo energético y, por tanto, el desarrollo de la obesidad. La síntesis del neuropéptido Y está estimulada por la insulina y los glucocorticoides, siendo inhibida por la leptina y los estrógenos. El alelo 7Pro, según diversos estudios, está relacionado con obesidad asociada a niveles altos de triglicéridos. El Gen CETP, polimorfismo G+279A: codifica a la proteína de transferencia de esteres de colesterol (CETP) que facilita el intercambio de triglicéridos y esteres de colesterol entre las partículas lipoproteicas estimulando la recuperación de colesterol. Polimorfismo G+279A del gen CETP, también denominado TaqlB. La presencia del alelo A o Bl está asociada con niveles bajos de colesterol HDL y niveles altos de actividad CETP en plasma, que contribuyen a un incremento en el riesgo de enfermedades cardiovasculares. Gen de la subunidad B3 de la proteína G - GNB3: Su presencia se asocia a: Mayor riesgo general de padecer obesidad, pertenece al grupo de "genes ahorradores". Antecedentes familiares con sobrepeso. El riesgo disminuye mucho con la práctica del ejercicio regular. La presencia de estos genes viene a explicar muchos de los casos de personas que presentan una dificultad especial para perder peso con las dietas convencionales y nos orientan sobre los tratamientos más adecuados para ellas Gen UCP2, polimorfismo -866 G/A, locus llql3: Su presencia se asocia a: Participación en la termogénesis adapíativa o facultativa, que permite regular el peso y la temperatura corporal. Mayor riesgo a desarrollar diabetes tipo 2 y obesidad. Control de niveles de Glucosa sanguínea. Dieta adaptada para controlar el exceso de IMC. Gen NPY, polimorfismo 1128T-C (LeuVPro), locus 7pl5.3 Su presencia se asocia a: Hiperfagia, hiperinsulinemia, resistencia del tejido muscular a la insulina, disminución del consumo energético, por tanto, obesidad. Obesidad con niveles altos de triglicéridos. Control de los niveles sanguíneos de triglicéridos. Dieta adaptada a cada caso para controlar el exceso de IMC, sobre todo bajas en grasas. Gen CETP, polimorfismo G+279A, locus 16q21 Su presencia se asocia a: Niveles bajos de colesterol HDL y niveles altos de actividad CETP en plasma, que contribuyen a un incremento en el riesgo cardiovascular.
Determinaciones de los niveles séricos de colesterol y fracciones. Gen MC4R, (Locus 18q22) codifica al receptor de melanocortina 4. La ausencia de este receptor produce hiperfagia, hiperinsulinemia y obesidad. Y la ausencia del gen implica que el gasto energético será inferior a la media. Control del apetito y dietas con control de calorías. Gen PPARG (Proliferador de Peroxisomas Gamma) polimorfismo Prol2Ala, Locus 3p25 Su presencia se asocia a: La diferenciación de los adipocitos. Modulación de la sensibilidad a la insulina, se asocia a niveles bajos de insulina. Papel protector frente a la resistencia a la insulina. Participa en el gasto energético. Menor índice de masa corporal. Niveles de colesterol HDL altos. Control de niveles de Glucosa y colesterol. Gen LEPR, polimorfismo Q223R, locus lp31 Su presencia se asocia a: Obesidad y predice un pequeño porcentaje de variabilidad en el peso y la composición corporal. GEN ADRB2, Polimorfismo asociado al gen del receptor adrenér-gico 132. Su presencia se asocia a: Junto con un exceso en la ingesta de hidratos de carbono, determina un riesgo 2,5 veces superior al normal de desarrollar obesidad. Disminución de la lipólisis, oxidación de las grasas y la capacidad para utilizar los depósitos grasos como fuente de energía durante el ejercicio. Polimorfismos genéticos asociados al rendimiento deportivo como la ACNT3 y la ECA y polimorfismos genéticos relacionados con la ano-rexia nerviosa como el receptor de la serotonina 5HT2A, el factor neu-rotrófico derivado del cerebro (BDNF), y el de su receptor, el gen NTRK2. Existe una predisposición hereditaria al riesgo cardiovascular, que viene determinada, entre otros factores, por marcadores relacionados con el sistema proteico que rige el metabolismo lipídico. A este respecto, en el marco de diversos estudios se analizaron los polimorfismos genéticos correspondientes a la apoproteína E y a la apoproteína CIII, cuyos alelos e4 y S2, respectivamente, han sido asociados a un perfil lipídico de riesgo aterogénico. Los resultados obtenidos demuestran en relación con la apoproteína CIII, que la presencia del alelo S2 no condiciona hipertrigliceridemia en la población. En cambio, el alelo e4 de la apoproteína E, estuvo asociado con un perfil lipídico de riesgo cardiovascular con cifras elevadas de LDL-c y lipoproteína A, en relación al alelo e3. Dicho alelo e4 presenta una frecuencia en la población marcadamente inferior a la existente en países con una mayor incidencia de accidentes cardiovasculares. A este respecto se podría afirmar que, independiente de la existencia de una "dieta cardioprotectora", existe una genética en la población que también es cardioprotectora, al menos por lo que respecta a la apo E. Habiéndose descrito que la influencia de factores ambientales en el perfil lipídico puede ser condicionada por las variables genotípicas de la apo E, podría resultar de interés analizar dichas variables en los casos de hipercolesterolemia, para poder valorar la respuesta de las medidas alimentarias y de actividad física eventuales, y corregir dicha alteración lipídica. El componente genético de la resistencia insuíínica (RI) ha sido ampliamente estudiado, existiendo evidencia sustancial de que las formas comunes de RI están fuertemente influidas por la herencia. Se ha observado que los parientes no diabéticos de sujetos diabéticos son más insulino-resistentes que los controles y que la variabilidad intrafamiliar de la sensibilidad insuíínica es significativamente menor que su variabilidad interfamiliar. La heredabilidad de la RI, es decir, la proporción de la
variación fenotípica total atribuible al efecto aditivo de genes, se ha estimado a través de estudios de gemelos y de pedigríes en 60% para la RI y 35-54% para la insulinemia. Tanto la RI, la diabetes tipo 2, como la obesidad son condiciones poligénicas y multifactoriales. Dentro de los múltiples genes estudiados en relación con su expresión fenotípica, el polimorfismo de FABP2 es uno de los genes candidatos mayores asociados consistentemente con RI y obesidad. Las FABP constituyen una familia de proteínas citoplasmáticas involucradas en el transporte y metabolismo intracelular de ácidos grasos (AG) de cadena larga. La familia de proteínas ligantes de AG está formada por más de veinte proteínas que han sido identificadas y numeradas de acuerdo a su tejido de expresión, incluyendo la FABP intestinal específica o FABP2. Su expresión es regulada por factores hormonales, factores de transcripción y factores ambientales como la composición de la dieta. La FABP2 participa en la transferencia y metabolismo intracelular de AG. El gen para la FABP2 se expresa solamente en las células del epitelio absortivo columnar simple del intestino delgado, donde la FABP2 transporta AG desde la membrana plasmática luminal hasta el retículo endoplásmico rugoso. Una vez allí, los AG son esterificados con el gíicerol-3-fosfato para formar triglicéridos (TG), los que se almacenan dentro de ios quilomicrones para ser transportados posteriormente por el plasma. La localización del gen que codifica la proteína FABP2 fue descrita por primera vez en 1987 por Sparkes y cois, en la región cromo-somal 4q27-4q31. La proteína FABP2 es una pequeña proteína citosóli-ca compuesta de 131 aminoácidos con un peso molecular de 15 KDa. Su estructura terciaria está formada por 10 bandas beta hidrofóbicas, las cuales semejan un cilindro semi-aplanado abierto en uno de sus extremos y cerrado en el extremo opuesto por 2 hélices alfa. En el interior del cilindro, las unidades beta son el sitio de unión específico del AG de cadena larga, capaz de unir una molécula del ligando a través de la interacción de fuerzas hidrofóbicas y electroestáticas. La afinidad con el ligando depende de la afinidad del AG a las cadenas laterales de las unidades beta de la proteína. Aunque su papel fisiológico aún no está perfectamente aclarado, las hipótesis sobre las funciones de las FABPs incluyen la neutralización de los AG en el citosol, minimizando sus efectos tóxicos en la célula al evitar interacciones con membranas o solutos celulares. Además, regularían la síntesis y secreción lipídica en las células intestinales, probablemente influyendo sobre el transporte intracelular de AG hacia organelos celulares. Por otro lado, participarían en la modulación génica a través de señales de transducción lipídicas. Las FABPs, como transportadores celulares, transportan hacia el núcleo lípidos regulatorios, influyendo en la expresión génica de PPAR. Los AG poliinsaturados de cadena larga actúan como ligandos del PPARg2 y otros receptores de la familia de los PPAR; estas imiones son capaces de inducir o reducir la diferenciación de los adipocitos. La absorción diferencial de AG puede influir en la composición fosfolipídica de la membrana celular contribuyendo al estado de leve inflamación crónica que acompañan a la RI y patologías derivadas. Estudios efectuados in vitro, con células humanas de carcinoma de colon (Caco2), han demostrado que la variante Thr54 tiene el doble de afinidad por ácidos grasos de cadena larga que la forma nativa y que secreta esteres de colesterol y TG en forma más eficiente que la forma Ala54Alal2. Otros estudios efectuados in vitro, en células yeyunales de intestino humano, heterocigotos para la variación Ala54Thr, mostraron que la síntesis y secreción de triglicéridos fue significativamente mayor en ellas comparadas con la variante nativa. El polimorfismo de FABP2 más frecuente y extensamente estudiado es la sustitución de alanina (Ala) por treonina (Thr) en el gen de un nucleótido en el codón 54 del exón 2. El producto de esta variante del gen, la variante Ala54Thr de la FABP2, tiene alterada la función y ha sido asociado con RI y alteración de la oxidación de los ácidos grasos. Los
polimorfismos genéticos de FABP2 se han estudiado extensamente en cuanto a su asociación con obesidad, diabetes tipo 2 y RI. Se trata de una mutación relativamente frecuente, con frecuencias alélicas de 30 a 40% en las poblaciones estudiadas. En indios Pima se encontró una frecuencia de 0,3114, en coreanos 0,3415, en japoneses 0,3516, en suecos 0,3017, en franco-canadienses 0,3110, en aborígenes canadienses 0,3518, en mujeres obesas chilenas 0,4019, en ancianos chilenos 0,3920, en mapuches 0,3221 y en aymarás 0,1821. La distribución de los genotipos es similar en los diferentes grupos estudiados, con la excepción del grupo de aymarás estudiado por Pérez y cois, en los cuales se encontró la más baja frecuencia alélica descrita hasta la fecha. Las manifestaciones fenotípicas sobre el metabolismo lipidíco y glucí-dico, asociadas a la variante 54Thr, no son comparables ni concluyentes en las diferentes publicaciones. Ello, probablemente, se debe a que las metodologías utilizadas para determinar RI difieren entre un estudio y otro -siendo el HOMA22 y la insulinemia los más utilizadoso bien a tamaños muéstrales insuficientes. Por otra parte, la interacción genético/ambiental es de especial relevancia en la etiopatogenia de la RI y la diabetes tipo 2. La dieta, la falta de actividad física, la composición corporal, la obesidad y el sobrepeso son factores de riesgo independientes para diabetes y RI. Ello hace muy difícil la comparación de estudios cuyos resultados podrían estar sesgados si estos factores confundentes no se han considerado en el diseño y análisis. En indios Pima no diabé ticos se evidenció asociación del polimorfismo Thr54 con insulino resistencia, aumento de la concentración de insulina y de la oxidación de ácidos grasos en ayunas, pero sin cambios en el peso corporal. En mejicanos-americanos se encontró asociación entre este polimorfismo y aumento de la insulinemia de 2 hs. postcarga de glucosa. En población aborigen canadiense, se encontró aumento del IMC y TG en ayunas en portadores del alelo Thr54. En hombres coreanos sanos, el polimorfismo Thr54 de la FABP2 se asoció con aumento de la oxidación de AG y de niveles de insulinemia basal, aunque no se observó incremento en la absorción de los AG. En estudios efectuados en hombres japoneses, por Yamada y cois, el alelo Thr54 mostró asociación con dislipidemia e insulinorresistencia y aumento de la grasa abdominal en homocigotos para Thr54. Sin embargo, estudios efectuados por Ito y cois, en 1999, en japoneses diabéticos y no diabéticos no encontraron asociación con diabetes. Recientemente, Takakura y cois, han repetido un resultado similar en mujeres japonesas obesas, donde se observa asociación entre el alelo Thr54 con obesidad y mayor diámetro de cintura. Otros estudios en asiáticos, como los realizados por Xiang y cois en 1999, en chinos diabéticos y no diabéticos, solo demostraron disminución de grasa femoral en portadores del alelo Thr54 en diabéticos. Estudios en población afroamericana, como los de Lei y cois, no pudieron demostrar ninguna asociación entre Thr54 e hiperinsilunemia, diabetes u obesidad. Las investigaciones realizadas en poblaciones de origen caucásico también han sido contradictorias. En un estudio en sujetos caucásicos americanos sanos, se encontró que el polimorfismo Ala54Thr de FABP2 se asoció con RI y disminución de la sensibilidad insuíínica en comparación con el alelo nativo, pero sin disfunción de las células beta del páncreas. El estudio de Albala y cois, realizado en 63 mujeres chilenas premenopáusicas obesas, encontró asociación del alelo Thr54 con obesidad, además de insulina plasmática de ayuno elevada en homocigotos Thr54Thr. Sin embargo, estudios realizados en poblaciones europeas no han encontrado asociación con RI. Asimismo, en franco-canadienses obesos la mutación no contribuyó significativamente a la obesidad ni al hiperinsulinismo. Desde el punto de vista del metabolismo lipídico, las asociaciones encontradas también son contradictorias: mientras en población caucásica de Finlandia y en escolares japoneses la variante genética no ha sido asociada a
obesidad o alteración en el metabolismo lipídico o glucídico, en otros estudios se ha observado asociación entre el alelo Thr54 y colesterol LDL bajo. No obstante, la asociación entre Thr54 y perfil lipídico es incluso contradictoria en estudios en familias con hiperlipidemia e hipercolesterolemia. Publicaciones recientes han examinado el rol del polimorfismo Ala54Thr FABP2 sobre algunos parámetros del síndrome metabólico, encontrándose una modesta alza en la presión arterial diastólica y en el colesterol LDL para los homocigotos Thr54Thr; también este genotipo se asoció a un leve incremento máximo del grosor de la capa íntima media de las carótidas en hombres. Según las hipótesis postuladas por Baier y cois, la asociación del polimorfismo a RI y diabetes tipo 2 se explicaría por una hipertrofia de los adipocitos producido por el aumento de la absorción de grasa dietaria, asociado a un balance calórico positivo. En este adipocito hipertrófico se produciría la disminución subsecuente de la densidad de receptores de insulina en su membrana, lo cual llevaría a RI de las células adiposas, alterando la glicólisis, disminuyendo la esterificación de ácidos grasos y permitiendo que ellos pasen al torrente sanguíneo. El incremento de los ácidos grasos circulantes aumenta la gluconeogénesis hepática, cuyo producto es almacenado como glicógeno o liberado a la sangre. También se podría producir un acumulo lipídico en el miocito, aumentando la insulinorresistencia y el hiperinsulinismo compensatorio, lo que finalmente llevaría a disfunción de las células beta pancreáticas y a la elevación de la glucosa plasmática. Nuestros estudios sugieren que la presencia del polimorfismo A54T se asocia en forma independiente de la obesidad con un aumento de citoquinas inflamatorias contribuyendo de esta manera al leve estado inflamatorio crónico que se observa en la obesidad y que se asocia a RI. Ello podría explicarse por absorción diferencial de los ácidos grasos polinsaturados n-6, aumentando el valor de la relación n-6/n-3, los cuales provocan mayor respuesta de citoquinas inflamatorias asociadas a disminución de la sensibilidad a la insulina. Otro aspecto que también ha sido evaluado en relación a la presencia del polimorfismo 54T es la absorción diferencial de AG. Un estudio efectuado en ratas por Richieri et al en 1994, demostró mayor afinidad de FABP2 por ácido palmítico, sugiriendo que la afinidad de la proteína que contiene Thr cambia según el tipo de ácido graso ingerido. Agreen y cois, relacionan la presencia del alelo Thr54 con la absorción diferencial de ácidos grasos ingeridos, encontrando un incremento significativo en quilomicrones y VLDL posterior a la carga de AG de carbonos 14-18 en comparación a homocigotos Ala. Asimismo, en sujetos homocigotos para el alelo Thr, se ha encontrado una mayor trigliceridemia asociada a una respuesta alterada de insulina post-prandial. Recientemente, el estudio de la composición de quilomicrones postcarga oral de diferentes ácidos grasos, mostró absorción diferencial en portadores de la mutación Thr54 sólo para ácido oleico, no así para ácidos grasos de cadena corta o mediana. Sin embargo, a pesar de que estos resultados resultan muy llamativos desde la perspectiva de la posible interacción dieta-genotipo, algunos estudios previos diseñados en modelos animales transgénicos para este muíante no mostraron igual asociación con la absorción de lípidos. Por otra parte, investigaciones recientes sugieren la asociación de Ala54Thr, con una variante ligada al promotor de FABP2 que alteraría su expresión, de tal forma que en algunos casos este último polimorfismo podría ser el responsable del fenotipo ligado a variantes de FABP2. La obesidad, la RI y la diabetes tipo 2 corresponden a entidades complejas tanto desde el punto de vista genético, como metabólico. La gran cantidad de genes involucrados, así como su heterogeneidad, hacen muy compleja su evaluación. La variación interindividual en la respuesta metabólica a dietas y ejercicio, hace que la evaluación de determinados genes candidatos, que tienen variantes comunes funcionales en la población general, puedan ser determinantes en las diferencias interindividuales de la respuesta a los componentes de la dieta, como la grasa dietética y
la fibra. La FABP2 es una proteína intracelular expresada sólo en el intestino delgado e involucrada en la absorción y transporte intracelular de ácidos grasos de cadena larga. Los portadores del alelo Thr54 en FABP2 tienen el doble de afinidad por ácidos grasos de cadena larga que aquellos con la forma nativa de la FABP2. El aumento del flujo de ácidos grasos dietarios en la circulación puede llevar a una alteración de la sensibilidad del metabolismo de la glucosa a la insulina, lo que avalaría el papel de la variante Ala54Thr de la FABP2 en la etiología de desórdenes metabólicos. En muchos grupos poblacionales se ha investigado una asociación entre polimorfismo de FABP2 y trastornos metabólicos y, aunque los resultados no son concluyentes, en general se ha observado relación con RI o sus consecuencias metabólicas. Sin embargo, considerando que los trastornos metabólicos mencionados (RI, alteración del metabolismo de la glucosa, obesidad, dislipidemia) son condiciones que se han ligado a varios genes candidatos, la evidencia de asociaciones causales para FABP2 ligadas a respuestas adaptativas en enfermedades complejas como las descritas, debe ser analizada en el contexto de la interacción entre múltiples genes, donde la epistasis genética y la interacción gen-ambiente son cruciales. Es por ello que, en la práctica actual, la determinación del polimorfismo Ala54Thr de FABP2 no tiene aplicación para establecer el riesgo de obesidad e insu-linorresistencia en la población. Bibliografía González-Gross M, Castillo MJ, Moreno L, Nova E, González-Lamu-flo D, PerezLlamas F, et al. Alimentación y Valoración del Estado Nutricional de los Adolescentes Españoles (Proyecto AVENA). Evaluación de riesgos y propuesta de intervención. I. Descripción metodológica del estudio. Nutr Hosp 2003; 18:15-27. González-Gross M, Montero A, Samartín S, de la Rosa B, Mesa JL, Ba-raza JC, et al. Hábitos de desayuno en la población adolescente española. Estudio piloto AVENA. Nutr Hosp 2002; 17 (supl. 3): 120. González-Gross M, Ruiz JR, Moreno LA, De Rulino-Rivas P, Garaulet M, Mesana MI, et al. AVENA Group. Body composition and physi cal performance of Spanish adolescents: the AVENA pilot study. Acta Diabetol 2003; 40: S299-301. Martínez-Maluendas L, Pérez de Heredia F, González-Gross M, Barea N, Wárnberg J, Medina S, et al. Estimated energy and macronutri-ent intake in Spanish adolescents. AVENA Study. [Abstract]. Ann Nutr Met 2003; 47:504. Mesa JLM, Ruiz JR, Ortega FB, Wárnberg J, González-Lamuño D, Moreno LA, et al. Aerobic physical fitness in relation to blood lipids and fasting glycaemia in adolescents. Influence of weight status. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2006 (en prensa). Moreno LA, Joyanes M, Mesana MI, González-Gross M, Gil CM, Sarria A, et al. Harmonization of anthropometric measurements for a multicenter nutrition survey in Spanish adolescents. Nutrition 2003; 19:481-6. Moreno LA, Kersting M, de Henauw S, González-Gross M, Sichert-Hel-lert W, Matthys C, et al. How to measure dietary intake and food habits in adolescence: the European perspective. Int J Obes 2005; 29 (suppl 2): S66-S77. Moreno LA, Mesana MI, Fleta J, Ruiz JR, González-Gross MM, Sarria A, et al. Overweight, obesity and body fat composition in Spanish adolescents. The AVENA Study. Ann Nutr Metab 2005; 49:71-6. Moreno LA, Tomás C, González-Gross M, Bueno G, Pérez-González JM, Bueno M. Micro-environmental and socio-demographic deter-minants of childhood obesity. Int J Obes Relat Metab Disord 2004; 28 (suppl 3): S16-S20. Ortega FB, Ruiz JR, Castillo MJ, Moreno LA, González-Gross M, Wárnberg J, et al. Bajo nivel de forma física en los adolescentes españoles. Importancia para la salud
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Neuroimagenes Partiendo del concepto de interesarnos en el desarrollo y ejercicio de una medicina en general y de una psiquiatría en particular basada en la evidencia, podemos decir que las técnicas de neuroimagen, nos proporcionan una herramienta sumamente útil y eficaz a la hora de conocer las alteraciones estructurales del cerebro ocasionadas por las diversas patologías que pueden afectarlo. Recordando principalmente que el plano estructural es el más importante, luego del plano genético en el desarrollo de la aparición de la florida sintomatología de cualquier patología psiquiátrica, es de suma importancia poder acceder a él mediante el uso de técnicas complementarias que nos permitan abordar un diagnóstico con mayor seguridad y exactitud. Entonces el uso de la imagenología, comprendiendo la tomografía axial computarizada, la tomografía por emisión de fotón único, la resonancia magnética nuclear, la resonancia magnética funcional y la resonancia magnética espectroscópica, adquiere una importancia fundamental, en el diario ejercicio de la lucha contra las afecciones neuropsiquiátricas, tanto en manos del médico especialista como de cualquier médico que quiera realizar una medicina basada en los criterios de la corrección de una avería tanto estructural como neuroquímica. Así mismo, a los efectos del hallazgo de situaciones intercurrentes con las patologías que pueden ocasionar la consulta del paciente, es de una altísima importancia la realización de estos estudios complementarios, como de la misma manera, para realizar tareas de docencia e investigación. El Proyecto Genstar de Investigación Genética en Neurociencias, comenzó en el año 2004, en Argentina, bajo la dirección del Dr. Jorge Marquet, con la finalidad de determinar marcadores de rasgo y de estado para las patologías que engloban las Neurociencias. Entre los marcadores de estado, al día de la fecha el Proyecto cuenta con más de 200 determinaciones neuroquímicas que permiten establecer el grado de evolución de las enfermedades y a la vez elegir las neuropsicomoléculas apropiadas para realizar su corrección. Entre los marcadores de rasgo, al día de la fecha el Proyecto cuenta con más de 80 determinaciones genéticas que permiten establecer la carga genética para padecer diversas patologías y a la vez poder realizar las tareas de prevención adecuadas para impedir o retardar su desarrollo. A la vez teniendo en cuenta los cinco planos que pueden alterarse para configurar una patología psiquiátrica o neurológica a saber: genético, estructural, neuroquímico, eléctrico y psicológico, son una herramienta fundamental las neuroimágenes para identificar las alteraciones estructurales y funcionales que subyacen en los cerebros que enferman. Es por ello que hemos decidido, luego de publicar los respectivos estudios sobre Psiquiatría Molecular y sobre Polimorfismos Genéticos en Psiquiatría darle lugar al capítulo de las Neuroimágenes en Psiquiatría. En esta sección el lector podrá encontrar los resultados obtenidos a nivel de estudios específicos tales como Resonancia Magnética Espectroscópica (RME), Resonancia Magnética Funcional (RMf), Tomografía por Emisión de Fotón Unico (SPECT) y Tomografía Axial Computarizada de Cerebro (TAC), sobre más de 1000 pacientes catalogados por patología en base a la Clasificación Internacional CIE-10 y a la Clasificación Americana DSM-IVR.
Así, como en Psiquiatría Molecular desarrollamos los marcadores de estado y en Polimorfismos Genéticos en Psiquiatría determinamos los marcadores de rasgo, en este estudio plantearemos los marcadores imagenológicos que nos permiten abordar el plano estructural, en la tarea de estudiar al paciente en base al concepto de una Medicina y una Psiquiatría basadas en la Evidencia. Cuando hablamos de neuroimágenes en psicosis lo primero que debemos mencionar es el patrón de hipofrontalidad en base a los estudios realizados en la corteza frontal. (Marquet J. y cols. 2009) Esta hipofrontalidad engloba principalmente una disminución del metabolismo y del flujo sanguíneo regional a nivel de la corteza prefrontal dorsolateral. (Marquet J. y cols. 2009) Lo encontramos principalmente en las esquizofrenias crónicas con tratamientos neurolépticos de larga data y con gran predominio de síntomas negativos. (Marquet J. y cols. 2009) Esta hipofrontalidad se ve incrementada cuando se le solicita al paciente la realización de trabajos cognitivos durante los cuales se requiere mayor activación prefrontal. (Marquet J. y cols. 2009) Los pacientes esquizofrénicos presentan una verdadera dificultad para activar el lóbulo frontal durante las tareas cognitivas y es por eso que se habla de hipofrontalidad cognitivo dependiente para mencionar esta característica imagenológica de la enfermedad. (Marquet J. y cols. 2009) Es importante aclarar que en pacientes agudos con primer episodio psicótico y sin medicación neuroléptica previa también hemos encontrado esta hipofrontalidad cognitivo dependiente. (Marquet J. y cols. 2009) Esto nos permite argumentar que la hipofrontalidad del esquizofrénico es previa al primer episodio psicótico, no tiene relación con la medicación recibida y probablemente tenga que ver con las alteraciones del neurodesarrollo cerebral de etiología genética que alteran las conexiones del lóbulo prefrontal. (Marquet J. y cols. 2009) Así es que hallamos diferencias en la citoarquitectura de las regiones dorsolateral, orbital y medial del lóbulo frontal como en sus conexiones y funciones córtico límbico estriatales. (Marquet J. y cols. 2009) La espectroscopía multivoxel y la tractografía a su vez permiten describir la existencia de una interrupción en los circuitos formados por el córtex prefrontal, cíngulo, tálamo, región temporolímbica, cerebelo. (Marquet J. y cols. 2009) De este modo en la esquizofrenia no solamente encontramos una disfunción de la corteza prefrontal sino tambien alteraciones en las conexiones y funciones de los circuitos cerebrales corticales y subcorticales que alteran la actividad temporizadora de la coordinación de la actividad mental. (Marquet J. y cols. 2009)
Tambien hemos observado una disminución del flujo sanguíneo regional del circuito córtico, talámico, cerebelo, cortical, en pacientes esquizofrénicos que realizan pruebas de memoria, pudiendo argumentar una disfunción del tálamo, del cíngulo anterior y del cerebelo. (Marquet J. y cols. 2009) Estos hallazgos nos permiten hablar de una dismetría cognitiva que sería consecuencia de una alteración en el neurodesarrollo que generaría una dificultad severa para secuenciar y coordinar procesos mentales. (Marquet J. y cols. 2009) Con respecto a la presencia de alucinaciones auditivas hemos encontrado una reducción del volumen de la circunvolución temporal superior izquierda, con un incremento del flujo cerebral en la corteza auditiva primaria y secundaria del lóbulo temporal izquierdo. (Marquet J. y cols. 2009) En las alucinaciones verbales podemos describir un incremento del metabolismo de la glucosa en las regiones de Broca y Wernicke, en el cuerpo estriado, el complejo amígdala-hipocampo y la corteza cingular anterior. (Marquet J. y cols. 2009) También podemos hacer mención de una disminución en la activación de la corteza auditiva de asociación como así también una disfunción de la región frontal inferior izquierda en los pacientes con alucinaciones auditivas, constituyendo lo que se denomina como lenguaje interior no reconocido, generando una falta de discriminación entre sus propios pensamientos y lo que ellos describen como voces interiores. (Marquet J. y cols. 2009) La espectroscopía nos muestra una marcada despoblación neuronal con disminución del pico de NAA y aumento del pico de M-INO en regiones frontales y en lóbulos temporales profundos izquierdo y derecho, en pacientes con esquizofrenia, como así también hemos podido observar una determinada rotación hipocámpica, con hipoactividad glutamatérgica y aumento de fosfodiésteres en los lóbulos frontales. (Marquet J. y cols. 2009) La RMf con metodología BOLD nos ha permitido describir en pacientes con alteraciones sensoperceptuales un incremento del flujo sanguíneo regional en regiones posteriores del cerebro, incremento de la actividad de la corteza auditiva, y tendencia a la lateralización patológica ipsilateral. (Marquet J. y cols. 2009) En la TAC pudimos distinguir para las esquizofrenias con productividad como síntomas preponderantes un aumento de la actividad de los receptores de dopamina, mientras que en las esquizofrenias con predominio de síntomas negativos encontramos una importante dilatación de los ventrículos laterales y atrofias corticales y subcorticales. (Marquet J. y cols. 2009) La RMN para las esquizofrenias negativas presenta alteración de la sustancia blanca del lóbulo frontal izquierdo, alteración de ambos cuernos temporales, disminución de ambos núcleos caudados, aumento del cociente fronto temporal a nivel de la corteza prefrontal dorsolateral izquierda y aumento de los cocientes ventricular cerebral y cisura de Silvio. (Marquet J. y cols. 2009)
En determinados casos hemos encontrado una agenesia total del cuerpo calloso y una persistencia del cavum septum pellucidum respondiendo a defectos del tubo neural en la linea media y corroborando la alteración del neurodesarrollo de etiología genética. (Marquet J. y cols. 2009) Ante trabajos de fijación de atención, en pacientes esquizofrénicos hemos podido observar un fracaso de la activación parietal, cingular y de regiones prefrontales dorsolaterales mientras detectamos una sobreactivación de las regiones órbitofrontales. (Marquet J. y cols. 2009) Podemos considerar algunos rasgos comunes para las depresiones primarias y secundarias tales como la hipoactividad cerebral global, tanto del metabolismo como de la perfusión, la hipoactividad de los lóbulos frontales en regiones anteriores dorsolaterales y la hipoactividad del sístema límbico. (Marquet J. y cols. 2009) Hemos podido observar un mayor tamaño de los ventrículos laterales en comparación con los controles sanos en los trastornos afectivos. (Marquet J. y cols. 2009) Esta dilatación ventricular, en coincidencia con la esquizofrenia, es mucho más pronunciada en pacientes con trastorno bipolar que en pacientes depresivos. (Marquet J. y cols. 2009) Se puede ver con mayor frecuencia en los pacientes con depresión mayor recurrente con síntomas psicóticos en el transcurso de la evolución de su enfermedad. (Marquet J. y cols. 2009) También se encuentra incrementado el tamaño del tercer ventrículo en pacientes depresivos y sobre todo en los de edad avanzada, como así también en los que han presentado algún episodio maníaco durante la evolución de su depresión. (Marquet J. y cols. 2009) Hemos visto casos de atrofia de los lóbulos temporales, de los lóbulos occipitales, de las áreas parietales inferiores, de los lóbulos frontales y de las cisuras interhemisféricas en pacientes con trastorno bipolar y con depresión mayor recurrente. (Marquet J. y cols. 2009) Específicamente en el trastorno bipolar encontramos disminución del volumen del lóbulo frontal y del volumen cerebral total, asimetrías en el lóbulo temporal, un lóbulo temporal derecho mucho mas largo que el izquierdo, con una reducción generalizada del volumen del lóbulo temporal izquierdo mas que del derecho, hipoplasia de estructuras como el complejo amígdala-hipocampo correlacionadas con la edad de inicio del trastorno. (Marquet J. y cols. 2009) En pacientes con depresión mayor encontramos una importante atrofia cerebelosa vermiana no habiendo diferencias significativas entre pacientes con trastorno bipolar y esquizofrénicos. (Marquet J. y cols. 2009) La RMN muestra un tamaño ventricular vermiano significativamente menor en sujetos con trastorno depresivo mayor, y el vermis posterior muestra una disminución de
tamaño que se incrementa con la edad en los individuos con depresión. (Marquet J. y cols. 2009) En pacientes con trastorno bipolar de ciclado frecuente observamos una atrofia del vermis cerebeloso de etiología neurodegenerativa. (Marquet J. y cols. 2009) Encontramos una disminución del tamaño del cuerpo calloso en pacientes bipolares con estudios de RMN, correlacionado con disfunciones neuropsicológicas. (Marquet J. y cols. 2009) En contraste hay un incremento de los cuadrantes anteriores y posteriores del cuerpo calloso en los pacientes con depresión mayor. (Marquet J. y cols. 2009) En individuos con episodios de bipolaridad hemos observado la presencia de hiperintensidades subcorticales en la sustancia blanca, preferentemente en los lóbulos frontales y parietales, como asi tambien alargamiento de los ventrículos laterales. (Marquet J. y cols. 2009) La presencia de estas hiperintensidades subcorticales no tiene relación con riesgo vascular, con previa exposición al litio, con la edad del paciente, con el uso de neurolépticos ni con terapia electroconvulsiva, motivo por el que hace pensar en una etiología genética. (Marquet J. y cols. 2009) Con respecto a los depresivos puede haber una relación entre las hiperintensidades subcorticales y el consumo de cigarrillos situación que no se presenta entre los bipolares. (Marquet J. y cols. 2009) Tambien encontramos en los pacientes depresivos un área, volumen y longitud mayor que en los controles para la glándula hipofisaria, lo que hace pensar que los depresivos no solo tienen alteraciones funcionales del eje neuroendócrino sino tambien alteraciones estructurales. (Marquet J. y cols. 2009) Hemos encontrado una disminución del grosor parahipocámpico cortical en esquizofrénicos y bipolares, como asi tambien una disminución del volumen de la circunvolución parahipocámpica en pacientes depresivos, lo que se puede correlacionar con una pérdida de neuronas corticales y de interneuronas en las estructuras parahipocámpicas. (Marquet J. y cols. 2009) Con estudios de TAC encontramos un incremento de la densidad del lóbulo temporal izquierdo frente al derecho en pacientes con bipolaridad y que además padecían cefaleas, lo cual habla de una asimetría temporal a favor del lóbulo temporal izquierdo. (Marquet J. y cols. 2009) En cambio en los pacientes depresivos pudimos observar una disminución del volumen de ambos lóbulos temporales con un fenómeno de lateralización a favor del lóbulo temporal derecho que presentaba mayor tamaño que el izquierdo. (Marquet J. y cols. 2009)
También encontramos una disminución del volumen del hipocampo derecho en los depresivos el cual se acompañaba de una disminución en el tamaño de la amígdala. (Marquet J. y cols. 2009) Se puede agregar que el volumen de los hipocampos a su vez era menor en los pacientes esquizofrénicos y estaba aumentado en los bipolares con un alargamiento de la amígdala. (Marquet J. y cols. 2009) Los núcleos caudados están disminuidos en su tamaño en los pacientes con depresión mayor, y hay una reducción de tamaño bilateral de los núcleos putamen, mientras que el caudado está aumentado en los bipolares. (Marquet J. y cols. 2009) El tálamo se encuentra disminuido de tamaño en los depresivos mientras que en los bipolares está aumentado. (Marquet J. y cols. 2009) En sujetos con depresión mayor recurrente hemos encontrado un decremento de volumen del lóbulo prefrontal, manteniéndose el lóbulo frontal derecho de mayor tamaño que el izquierdo. (Marquet J. y cols. 2009) Estudiando la glándula pineal pudimos observar la presencia de calcificaciones en los pacientes bipolares con una correlación directa con la aparición de disquinesias. (Marquet J. y cols. 2009) Con estudios de SPECT pudimos determinar zonas de hiperactividad funcional en la amígdala izquierda y el polo derecho del lóbulo temporal que se asociaban a estados de depresión. (Marquet J. y cols. 2009) La mayoría de los estudios de neuroimagen y neuropsicológicos o de neuroestimulación relacionaron una desregulación del sistema límbico con los trastornos afectivos. (Marquet J. y cols. 2009) Hay una disminución del metabolismo cerebral y del flujo sanguíneo regional en la corteza prefrontal anterolateral izquierda en los sujetos con depresión. (Marquet J. y cols. 2009) Ademas hallamos una disminución del flujo sanguíneo regional en la corteza temporal, ganglios basales, corteza frontal inferior, corteza parietal y tálamo en la depresión mayor. (Marquet J. y cols. 2009) En las depresiones con criterios clínicos de endogeneicidad encontramos incremento del flujo sanguíneo regional cingular y de la corteza frontal. (Marquet J. y cols. 2009) Las depresiones presentaron mucho menos flujo sanguíneo regional que las distimias a nivel frontal, siendo que los distímicos mostraron un defecto de flujo a nivel frontal bilateral inferior, parietal bilateral, frontal derecho superior y temporal superior izquierdo. (Marquet J. y cols. 2009) En pacientes jóvenes con depresión encontramos hipoflujo en zonas cerebrales posteriores. (Marquet J. y cols. 2009)
El enlentecimiento psicomotor de los depresivos se correlaciona con hipoflujo en la corteza prefrontal anterolateral izquierda, el deterioro cognitivo tiene su origen en la hipoactividad de regiones mediales prefrontales izquierdas y la ansiedad de las depresiones ansiosas se asocia a un incremento de la actividad del cíngulo posterior derecho y de las regiones parietales inferiores bilaterales. (Marquet J. y cols. 2009) La depresión unipolar presenta incremento del flujo sanguíneo regional en el frontal izquierdo situación que no se presenta en los depresivos bipolares quienes muestran un hipoflujo significativo en el hemisferio izquierdo y en las regiones paralímbicas, lo que sería la causa de la anhedonia en éstos pacientes. (Marquet J. y cols. 2009) La actividad temporal mostró una asimetría en los estados depresivos y maníacos de los bipolares mientras que dicha actividad es simétrica en los estados de eutimia, lo que habla de una disfunción temporal estado dependiente en el trastorno bipolar. (Marquet J. y cols. 2009) Durante la fase maníaca observamos una asimetría izquierda-derecha a favor de la corteza temporal basal derecha y una asimetría dorso ventral, con hipoperfusión de la corteza temporal basal con respecto a la dorsal. (Marquet J. y cols. 2009) En el trastorno bipolar en fase depresiva encontramos un hipometabolismo de la glucosa cerebral mientras que en fase maníaca observamos disfunciones metabólicas en regiones límbicas y sus conexiones con el lóbulo frontal, el lóbulo temporal derecho y el neocórtex. (Marquet J. y cols. 2009) Para las depresiones puras la SPECT mostró hipoactividad en corteza prefrontal, temporal, cíngulo anterior, y núcleos basales. (Marquet J. y cols. 2009) La apatía y la anhedonia del depresivo mayor están correlacionadas con la disfunción de los circuitos fronto límbicos. (Marquet J. y cols. 2009) Tanto en la depresión unipolar como en la bipolar encontramos hipometabolismo prefrontal dorsolateral y de predominio izquierdo relacionados con la severidad de los episodios. (Marquet J. y cols. 2009) Durante el desarrollo de tareas cognitivas los depresivos muestran hipoactividad del cíngulo y del cuerpo estriado y una activación muy atenuada de las áreas prefrontales y corticales posteriores. (Marquet J. y cols. 2009) La RMf en pacientes bipolares en fase maníaca o depresiva presenta aumento de fosfodiésteres, situación que se relaciona con el incremento de M-INO, lo que no ocurre en la eutimia, en forma generalizada a nivel cerebral. (Marquet J. y cols. 2009) El M-INO está sensiblemente aumentado en la corteza prefrontal en los episodios de manía de los pacientes bipolares, disminuyendo en los momentos de eutimia. (Marquet J. y cols. 2009) También observamos disminución del nivel de fosfocreatina en la corteza frontal de los bipolares en fase maníaca, mientras que en fase depresiva estos niveles son inferiores a los obtenidos en eutimia. (Marquet J. y cols. 2009)
Encontramos incremento de M-INO y disminución de NAA en ganglios basales de sujetos con trastorno bipolar y los niveles de creatina en el frontal izquierdo durante la fase depresiva, son menores que en la eutimia. (Marquet J. y cols. 2009) Los niños con trastorno bipolar presentan niveles elevados de glutamato y glutamina en ambos lóbulos frontales y en los ganglios de la base. (Marquet J. y cols. 2009) En el trastorno obsesivo compulsivo sin depresión mayor encontramos principalmente incremento del metabolismo de la glucosa y del flujo sanguíneo regional en la corteza órbito frontal, en la cabeza del núcleo caudado, en el tálamo y en la corteza cingular anterior. (Marquet J. y cols. 2009) En el trastorno obsesivo compulsivo con depresión mayor hemos observado hipoactividad metabólica e hipoflujo en corteza prefrontal dorsolateral izquierda y en núcleo caudado. (Marquet J. y cols. 2009) El trastorno obsesivo compulsivo también se acompaña de hipertrofia ventricular y disminución del volumen del núcleo caudado, expresando un desbalance funcional en el sistema córtico límbico baso ganglionar talámico con compromiso de la corteza prefrontal y ganglios de la base. (Marquet J. y cols. 2009) En el trastorno de pánico constatamos mayor actividad en la amígdala izquierda, en el pulvinar izquierdo, en la ínsula izquierda anterior y en la circunvolución cingular anterior bilateral. (Marquet J. y cols. 2009) En los cuadros que implican agresividad hemos visto incremento de la actividad en la región órbito frontal y en el córtex cingular anterior. (Marquet J. y cols. 2009) En pacientes con mitomanía y un alto monto de ansiedad encontramos aumento en la actividad de los lóbulos frontales, de los lóbulos temporales y del lóbulo límbico. (Marquet J. y cols. 2009) En el TOC hemos encontrado implicadas las áreas prefrontales, órbitofrontales, dorsolímbicas y frontoestriadas, como así también estructuras subcorticales como los ganglios basales, el globus pallidus, el núcleo caudado y el tálamo, como consecuencia de la desregulación de varios sistemas de neurotransmisión. (Marquet J. y cols. 2009) Hallamos también un aumento de la actividad de la región órbitofrontal, del cíngulo anterior y del neoestriado. (Marquet J. y cols. 2009) Hemos podido relacionar las conductas perseverativas y los rituales reaseguratorios con la alteración del lóbulo frontal y del sistema estriado, estando alterada la función de los ganglios basales y del globus pallidus. (Marquet J. y cols. 2009) La ejecución de patrones conductuales fijos y repetitivos está asociada con la alteración funcional de los sistemas límbicoestriado y ventroestriado. (Marquet J. y cols. 2009) Las obsesiones sin compulsiones responden a la reducción de la función de la región ventromedial de la cabeza del caudado. (Marquet J. y cols. 2009)
Las compulsiones en cambio responden a la alteración del sistema frontobasal. (Marquet J. y cols. 2009) En la RMN de pacientes con TOC encontramos disfunciones en estructuras subcorticales y en el circuito fronto subcortical. (Marquet J. y cols. 2009) En el TOC acompañado de distonía pudimos observar un aumento en el tamaño del putamen. (Marquet J. y cols. 2009) En el TOC puro hallamos una reducción del tamaño del núcleo caudado y lesiones frontotemporales. (Marquet J. y cols. 2009) También observamos disminución bilateral del volumen de la corteza órbitofrontal, de la amígdala, ausencia de la normal lateralización hemisférica del complejo amígdalahipocampo, aumento de la sustancia gris en corteza órbitofrontal izquierda y tálamo, y reducción del tamaño del cerebelo. (Marquet J. y cols. 2009) En adolescentes con TOC encontramos una correlación negativa entre el volumen del cuerpo estriado y la gravedad de las obsesiones, pero no con la gravedad de las compulsiones, como así también una alteración en la maduración cortical frontal y temporal. (Marquet J. y cols. 2009) En la SPECT de pacientes con TOC lo que encontramos fue disminución de la actividad del putamen y del núcleo caudado, lo que justificaba la presencia de un importante monto de ansiedad, hipoperfusión frontal y de los ganglios basales derechos, del lóbulo temporal medial derecho, aumento de la perfusión en corteza órbitofrontal derecha respecto a la izquierda, aumento de la actividad cingular y de los ganglios basales. (Marquet J. y cols. 2009) En trastornos de angustia y agorafobia hemos podido observar con la SPECT un incremento en el tamaño del núcleo caudado. (Marquet J. y cols. 2009) Los errores cometidos a causa de la ansiedad elevada se relacionan directamente con una alteración del flujo sanguíneo regional en corteza frontal izquierda inferior y núcleo caudado izquierdo. (Marquet J. y cols. 2009) Los pacientes depresivos con síntomas obsesivos presentaron hipoactividad en los ganglios basales, lóbulos parietales, región supraorbitaria, cíngulo e hipocampo. (Marquet J. y cols. 2009) Los pacientes con tics mostraron incremento del metabolismo en hipocampo, ganglios basales y corteza órbitofrontal. (Marquet J. y cols. 2009) En el estrés post traumático observamos aumento de la función de la corteza prefrontal, la corteza órbitofrontal y el cíngulo. (Marquet J. y cols. 2009) Cuando aplicamos la RMf a sujetos que padecen TOC encontramos incremento del metabolismo de los ganglios basales y el cíngulo, corteza cingular, tálamo y complejo pálido-putamen. (Marquet J. y cols. 2009)
En pacientes con ansiedad, fobia y TOC hallamos aumento de la actividad en corteza frontal inferior derecha, corteza insular bilateral y en núcleo lenticular. (Marquet J. y cols. 2009) En pacientes con TOC, obsesiones religiosas y conductas agresivas y sexuales los estudios mostraron alteraciones en el cuerpo estriado bilaterales, hipoflujo en el cuerpo caudado derecho y aumento del flujo en la corteza órbitofrontal izquierda, corteza prefrontal dorsolateral derecha y cíngulo anterior bilateral. (Marquet J. y cols. 2009) La espectroscopía de pacientes con trastornos de ansiedad ha resultado de suma utilidad al otorgarnos los siguientes resultados, disminución de NAA en estriado derecho, en cíngulo anterior y estriado izquierdo y disminución de ácido glutámico y glutamina en núcleo caudado izquierdo. (Marquet J. y cols. 2009) En pacientes con dependencia a las drogas psicoestimulantes con comportamientos antisociales detectamos hipofunción de la corteza órbitofrontal ventromedial, aumento de la activación de regiones límbicas como así también del sistema amígdalaaccumbens. (Marquet J. y cols. 2009) En los casos que presentan inhibición conductual y presencia de craving observamos disfunciones en la corteza órbitofrontal ventromedial y en la corteza cingular anterior. (Marquet J. y cols. 2009) En pacientes con alcoholismo los hallazgos que realizamos fueron una reducción del volumen de la sustancia gris y blanca cortical, ventrículomegalia y ensanchamiento del tercer ventrículo. (Marquet J. y cols. 2009) Con estudios de RMN observamos disminución del volumen de la sustancia gris en corteza frontal y prefrontal y ensanchamiento de surcos y ventrículos cerebrales. (Marquet J. y cols. 2009) En mujeres alcohólicas hallamos adelgazamiento del cuerpo calloso y disminución en el volumen del hipocampo. (Marquet J. y cols. 2009) En los estudios de TAC encontramos atrofia cortical y ensanchamiento de todos los ventrículos cerebrales. (Marquet J. y cols. 2009) En la SPECT detectamos hipoflujo frontal, disfunción del lóbulo frontal y de los circuitos fronto límbicos. (Marquet J. y cols. 2009) En la RM con espectroscopía los resultados que obtuvimos fueron disminución de los picos de NAA, colina y creatina en lóbulo frontal y sustancia blanca. (Marquet J. y cols. 2009) En pacientes cocainómanos encontramos atrofia cerebral, isquemia cerebral e hipoflujo frontal. (Marquet J. y cols. 2009) En la TAC los hallazgos fueron aumento de la tasa ventrículo cerebral, lesión neuronal y activación glial en sustancia gris y blanca frontales. (Marquet J. y cols. 2009)
La espectroscopía mostró un incremento del M-INO en sustancia blanca frontal y en la RMN vimos un incremento del volumen de los núcleos caudados y del putamen, incremento del volumen del cuerpo estriado, hipoflujo cerebral generalizado y vasoespasmo cerebral agudo. (Marquet J. y cols. 2009) En pacientes consumidores de cannabis observamos disminución global del volumen cerebral y sustancia gris cortical, con aumento del volumen de la sustancia blanca y aumento del flujo regional cerebral. (Marquet J. y cols. 2009) La administración aguda de cocaína produce un franco hipometabolismo de la amígdala derecha. (Marquet J. y cols. 2009) La administración aguda de alcohol ocasiona hipometabolismo cerebral generalizado, incremento de la activación de la corteza prefrontal, núcleo accumbens, septum lateral, hipocampo, región perióculomotora conteniendo poblaciones de células con urocortina, núcleos de Edinger-Westphal, núcleo central de la amígdala, y núcleo paraventricular del hipotálamo. (Marquet J. y cols. 2009) La administración aguda de benzodiacepinas muestra un hipometabolismo en el tálamo, en los ganglios basales, en la corteza órbitofrontal, en el cerebelo y en las regiones límbicas y paralímbicas. (Marquet J. y cols. 2009) La administración aguda de nicotina origina un incremento en la activación de la corteza frontal dorsolateral, orbitaria y frontomedial y también en la circunvolución del cíngulo. (Marquet J. y cols. 2009) Hay también incremento del flujo sanguíneo en lóbulo frontal, hipocampo, uncus, tálamo y núcleo caudado. (Marquet J. y cols. 2009) La administración aguda de marihuana nos mostró un incremento importante en la activación cerebral en regiones derechas y cerebelosas. (Marquet J. y cols. 2009) La administración aguda de anfetaminas demostró incremento del metabolismo en corteza parietal e hipometabolismo en tálamo y cuerpo estriado, hipoflujo en núcleo caudado, corteza parietal superior y corteza prefrontal dorsolateral derecha. (Marquet J. y cols. 2009) La administración aguda de heroína ocasiona incremento del flujo sanguíneo regional en el mesencéfalo, corteza frontal inferior, región órbitofrontal y cingular posterior e incremento de la activación del hipocampo anterior derecho e izquierdo. (Marquet J. y cols. 2009) La abstinencia a la cocaína produce hipoperfusión en corteza parietal, temporal y frontal y en los ganglios de la base. (Marquet J. y cols. 2009) La abstinencia al alcohol ocasiona hipometabolismo e hipoflujo en ganglios basales y en corteza frontal, hipoactivación del giro frontal medio izquierdo en su parte triangular, del giro frontal superior derecho y del vermis cerebeloso. (Marquet J. y cols. 2009)
Al realizar estudios con TAC es importante diferenciar los cambios propios del envejecimiento normal del cerebro con los ocasionados por cualquier tipo de demencia. (Marquet J. y cols. 2009) El envejecimiento normal nos muestra una mínima atrofia cortical, surcos cerebrales más marcados en la convexidad del cerebro y discreta dilatación ventricular. (Marquet J. y cols. 2009) En la enfermedad de Alzheimer observamos aumento de la cisura temporal coroidea, disminución del tamaño de la corteza entorrinal parahipocámpica y atrofia cortical témporoparietal bilateral. (Marquet J. y cols. 2009) En la demencia frontotemporal vimos atrofia frontal o frototemporal, a veces asimétrica, dilatación de la parte anterior de la cisura interhemisférica y de las astas anteriores de los ventrículos laterales. (Marquet J. y cols. 2009) En la demencia vascular encontramos lesiones de infartos en núcleos caudados, tálamos, isquemia lacunar en sustancia blanca periventricular, leucoaraiosis, infartos corticales frontales o témporoparietales y subcorticales. (Marquet J. y cols. 2009) Cuando hablamos de RMN podemos decir que este estudio es más sensible para diferenciar entre alteraciones en la sustancia blanca y la sustancia gris y que es el más adecuado para realizar diagnóstico precoz de demencia. (Marquet J. y cols. 2009) En el cerebro envejecido vimos atrofias leves y ventrículomegalia moderada, hiperintensidades en sustancia blanca profunda, en sustancia blanca subcortical y en sustancia blanca periventricular. (Marquet J. y cols. 2009) En la enfermedad de Alzheimer observamos atrofias generalizadas a predominio bitemporal, en región medial e hipocampo, señales hiperintensas en sustancia blanca, atrofia hipocámpica y entorrinal. (Marquet J. y cols. 2009) En la demencia por cuerpos de Lewy lo que destacamos es atrofia cortical anterior y atrofia posterior occipital. (Marquet J. y cols. 2009) En la demencia frontotemporal encontramos atrofia frontal, atrofia temporal y atrofia del núcleo caudado. (Marquet J. y cols. 2009) En las demencias vasculares detectamos áreas isquémicas y de multi infarto en sustancia blanca, ganglios basales y sustancia gris como así también la posibilidad de una hidrocefalia normotensa. (Marquet J. y cols. 2009) La RMf obtenida con metodología BOLD mostró una franca incapacidad de incremento funcional del córtex asociativo durante tareas de neuroactivación cognitiva en todas las demencias neurodegenerativas. (Marquet J. y cols. 2009) Los estudios de espectroscopía multivoxel nos informaron sobre un incremento del cociente M-INO/Creatina en la corteza cingular anterior, en pacientes con enfermedad de Alzheimer. (Marquet J. y cols. 2009)
La técnica de SPECT no está muy recomendada para el diagnóstico precoz de demencia ni para el diagnóstico diferencial. Pero así y todo, al realizar los estudios en pacientes afectados encontramos regiones de hipocaptación, regiones con pérdida neuronal, áreas de atrofia, regiones de isquemia, regiones con hipoflujo y regiones con hipofunción neuronal. (Marquet J. y cols. 2009) En la enfermedad de Alzheimer hallamos hipocaptación temporal y parietal, lo que también puede observarse en la enfermedad de Parkinson y en la demencia por cuerpos de Lewy, agregándose en ésta última la hipocaptación occipital. (Marquet J. y cols. 2009) La demencia frontotemporal presentó patrones de hipocaptación frontal y temporal coincidentes con las áreas de atrofia. (Marquet J. y cols. 2009) Las demencias vasculares mostraron áreas de hipocaptación correlacionadas con las áreas de isquemia e infartos y áreas frías corticales pequeñas de tipo parches. (Marquet J. y cols. 2009) El diagnóstico diferencial entre demencia frontotemporal, enfermedad de Alzheimer y demencia por cuerpos de Lewy, entonces podría realizarse mediante la técnica de SPECT, considerando que la demencia frontotemporal presenta hipocaptación frontal y temporal, la enfermedad de Alzheimer presenta hipocaptación temporal y parietal y la demencia por cuerpos de Lewy presenta hipocaptación occipital, según nuestra experiencia. (Marquet J. y cols. 2009) Los pacientes asintomáticos con riesgo genético o carga genética para padecer enfermedad de Alzheimer (bialelo E4/E4 de la APOE y beta amilode plasmático superior a 40) presentan un hipometabolismo parietal y en corteza entorrinal, también según nuestra experiencia. (Marquet J. y cols. 2009) O sea, y como conclusión en nuestra labor los estudios que han sido más prometedores para el dianóstico precoz de demencias han sido la RMN y la SPECT. (Marquet J. y cols. 2009) Hoy en día se considera que en el autismo existe una alteración del neurodesarrollo con aumento generalizado del volumen cerebral. (Marquet J. y cols. 2009) Específicamente encontramos aumento de volumen de los ventrículos laterales, lóbulo temporal, lóbulo parietal y lóbulo occipital, manteniéndose normal el volumen del lóbulo frontal. (Marquet J. y cols. 2009) También hemos encontrado implicadas estructuras como el cerebelo y el sistema límbico. (Marquet J. y cols. 2009) El vermis cerebeloso o neocerebelo presenta una hipoplasia de los lóbulos VI y VII, situación que se ve replicada respecto a la médula cerebral, la protuberancia y el cerebro medio. (Marquet J. y cols. 2009) La disfunción del lóbulo temporal hallada se basa en una dilatación del asta izquierda del ventrículo lateral. (Marquet J. y cols. 2009)
También observamos alteraciones en el volumen y metabolismo a nivel de la circunvolución cingular anterior. (Marquet J. y cols. 2009) A nivel del lóbulo frontal lo que encontramos fueron alteraciones de la perfusión del tipo de la hipoperfusión frontal que sugiere un retraso en la maduración posnatal del lóbulo frontal. (Marquet J. y cols. 2009) Cuando se somete a los pacientes con espectro autista a tareas de índole cognitiva se puede observar disminución en la activación de la corteza prefrontal. (Marquet J. y cols. 2009) También encontramos alteraciones en el flujo sanguíneo regional a nivel del lóbulo temporal medial derecho. (Marquet J. y cols. 2009) Asimismo encontramos disminución del volumen de regiones posteriores del cuerpo calloso probablemente secundaria a una hipoplasia del lóbulo parietal. (Marquet J. y cols. 2009) Respecto al núcleo caudado lo que hemos encontrado ha sido un aumento del volumen del mismo, situación que se correlaciona con la presencia de compulsiones, rituales y manierismos. (Marquet J. y cols. 2009) Los trastornos del desarrollo del lenguaje o dislexia presentan repercusiones que pueden trasladarse hasta la vida adulta. (Marquet J. y cols. 2009) Estas patologías muestran alteraciones en el plano temporal, en la región posterior de la circunvolución temporal superior, desaparición de la normal asimetría temporal izquierda sobre la derecha, microdisginesias en la corteza izquierda que producen alteraciones del desarrollo cortical, fallas en la activación de regiones temporoparietales izquierdas, ausencia de activación de la ínsula estableciendo un verdadero síndrome de desconexión, implicación del sistema visual magnocelular y déficits de procesos básico. (Marquet J. y cols. 2009) En el ADHD encontramos una falla en la inhibición o bien, un retraso en la respuesta motora, alterando totalmente la función ejecutiva. (Marquet J. y cols. 2009) Es por ello que las principales alteraciones referentes a ésta patología las hemos hallado a nivel de la corteza prefrontal, los ganglios basales y el cerebelo. (Marquet J. y cols. 2009) Referente a la alteración en los circuitos atencionales y en la memoria de trabajo, la patología se inclina a regiones del lóbulo frontal. (Marquet J. y cols. 2009) Hemos encontrado una asimetría a nivel de los núcleos caudados, de predominio derecho, debida a una disminución del volumen del núcleo caudado izquierdo, aunque en general ambos núcleos caudados tienen aumentada su área total, disminución del volumen del globo pálido derecho, aunque la mayor disminución de volumen se encuentra sobre el globo pálido izquierdo, anomalías estructurales del cuerpo estriado, alteraciones en las regiones anterior y posterior del cuerpo calloso, área rostral del
cuerpo calloso más pequeña coincidiendo con mayor impulsividad e hiperactividad, disminución generalizada del tamaño del cerebelo, sobre todo a nivel de los lóbulos inferoposteriores del vermis cerebeloso, siendo estas alteraciones responsables de los trastornos de atención. (Marquet J. y cols. 2009) En los estudios funcionales del ADHD hallamos principalmente alteraciones en la perfusión cerebral, hipoflujo en la corteza prefrontal, estructuras subcorticales, núcleo estriado y zona periventricular posterior, hipometabolismo en áreas frontales anteriores izquierdas, hipoactividad de áreas laterales y mediales del lóbulo frontal y núcleo caudado izquierdo durante tareas cognitivas. (Marquet J. y cols. 2009) Se considera la existencia de esquizofrenia infantil cuando la sintomatología de la patología irrumpe antes de los 12 años de edad. El estudio del desarrollo cerebral se ha convertido en un tema clave en la investigación biológica de la esquizofrenia. (Marquet J. y cols. 2009) Las personas con esquizofrenia de inicio infantil mostraron disminución del volumen cerebral total y del área talámica, aumento de volumen de regiones del lóbulo temporal y la circunvolución superior del temporal, situación que se revierte en la esquizofrenia del adulto, déficit de sustancia gris a nivel de los lóbulos parietales, alteraciones en lóbulos frontales, incluida el área dorsolateral prefrontal, ausencia de alteraciones a nivel del hipocampo y la amígdala cerebral en contraste con la esquizofrenia del adulto, aumento del tamaño de los ventrículos cerebrales, disminución de la sustancia gris cortical, disminución de volumen en áreas mediosagitales del tálamo y alteraciones en núcleo caudado, putamen y globo pálido. (Marquet J. y cols. 2009) La disfunción de los ganglios basales es la característica principal del trastorno obsesivo compulsivo. (Marquet J. y cols. 2009) Estas alteraciones se trasladan desde los ganglios basales hasta el núcleo caudado, aumento de la activación cerebral en la corteza orbitofrontal, las regiones promotoras bilaterales y la cabeza del núcleo caudado y aumento de la activación del globo pálido y el tálamo en pacientes portadores de tics. (Marquet J. y cols. 2009) Los trastornos estructurales más importantes en los trastornos de ansiedad de los niños se observan a nivel de los ganglios basales que presentan sus volúmenes disminuidos, alteraciones en la corteza prefrontal, el núcleo estriado, el tálamo y el cuerpo calloso, aumento del metabolismo en zonas orbitofrontales y cíngulo anterior, aumento de la activación de la corteza orbitofrontal bilateral, núcleo caudado derecho y corteza cingular anterior. (Marquet J. y cols. 2009) En el trastorno por estrés postraumático hemos encontrado atrofia del hipocampo y reducción del volumen cerebral en general, como así también ausencia de activación del hipocampo en las pruebas de memoria. (Marquet J. y cols. 2009) El lóbulo frontal es la estructura cerebral más implicada en los trastornos afectivos infantojuveniles. (Marquet J. y cols. 2009) En esta patología observamos, disminución del volumen del lóbulo frontal y pérdida de la asimetría normal del lóbulo frontal, alteración de las estructuras temporolímbicas,
diferencia en los volúmenes del lóbulo prefrontal, del tálamo, del hipocampo, de la amígdala, del núcleo pálido y del cuerpo estriado, alteraciones en el cociente colina/creatina e incremento del cociente M-INO/creatinina en el cíngulo anterior en estudios de espectroscopía, patrones anormales de flujo sanguíneo regional y del metabolismo en el lóbulo frontal, estructuras subcorticales y sistema límbico, aumento de la perfusión de la corteza temporal basal derecha e hipoperfusión de la corteza prefrontal dorsolateral. (Marquet J. y cols. 2009) En la anorexia nerviosa infantil encontramos aumento de los ventrículos cerebrales, disminución del volumen cerebral total, pérdida persistente de sustancia gris, todas situaciones relacionadas directamente con la pérdida de peso y la desnutrición, revirtiéndose con la normalización de la alimentación y la recuperación ponderal adecuada. (Marquet J. y cols. 2009) En pacientes con trastorno límite de la personalidad encontramos una disminución en el tamaño del tercer ventrículo y una reducción del volumen de los lóbulos frontales, mecanismos alterados en el control de la excitabilidad neuronal, alteración en el metabolismo del lóbulo frontal y del cíngulo, hipometabolismo de las áreas corticales promotoras y prefrontales en la parte anterior de la circunvolución cingular, el tálamo y los núcleos basales, hipometabolismo de la corteza prefrontal derecha, de la circunvolución temporal media y superior izquierda, el lóbulo parietal izquierdo y el núcleo caudado izquierdo. (Marquet J. y cols. 2009) En los pacientes con personalidad esquizotípica detectamos una reducción del volumen de las áreas frontales con una alteración en la morfología prefrontal, aumento de tamaño del volumen ventricular a nivel del asta anterior y temporal en el lado izquierdo, disminución del volumen del lóbulo frontal izquierdo y del lóbulo temporal izquierdo con aumento del volumen ventricular a nivel del asta anterior y temporal del mismo lado, alteraciones situadas en la línea media encefálica, presencia de una cavidad entre los dos septos pelúcidos reflejando una alteración en la encefalogénesis, disminución de la sustancia gris de la corteza de la circunvolución temporal superior izquierda y del lóbulo temporal medio izquierdo, anomalías en la asimetría normal derecha/izquierda de la zona parahipocámpica izquierda, disminución del volumen del tálamo en la región del núcleo mediodorsal derecho, disminución de la sustancia gris a nivel temporal izquierdo, hipometabolismo en la corteza orbitofrontal, la corteza frontal ventromedial y la corteza cingular. (Marquet J. y cols. 2009) En el caso del trastorno antisocial encontramos una reducción del volumen frontal, hipoflujo cerebral y alteraciones en el flujo sanguíneo regional, hipometabolismo en zonas frontales, alteración en el flujo regional de los lóbulos frontales y la zona anterior del tálamo, disminución de la densidad de receptores de dopamina subtipo D2, disminución de la actividad del transportador de dopamina en el putamen, pero no en el caudado en el hemisferio derecho, lo cual habla de una deficiencia en la neurotransmisión dopaminérgica. (Marquet J. y cols. 2009) En estudios por imágenes estructurales han identificado cambios a través de la red límbica anterior, que incluyen anormalidades morfométricas en la amígdala, los ganglios basales, el tálamo y la corteza prefrontal ventrolateral, así como en estructuras estrechamente comunicadas con la red límbica anterior tales como el vermis cerebeloso en bipolares. (Strakowsky y cols. 2011)
Se han observado mayores disminuciones de volumen en la corteza prefrontal ventral, así como en el hipocampo, el gyrus fusiforme y el cerebelo de los pacientes con trastorno bipolar cuando los compararon con los controles sanos, lo que sugiere una aceleración de la reducción normal de volumen a causa del envejecimiento, en los pacientes bipolares. (Blumberg y cols. 2009) Los sujetos bipolares que recibieron antipsicóticos atìpicos mostraron un incremento del volumen de la sustancia gris sólo en una porción del gyrus frontal medial izquierdo. (Kraepelin y cols. 2009) Los sujetos bipolares que recibieron antidepresivos mostraron un incremento del volumen de la sustancia gris en el gyrus frontal medial izquierdo así como en porciones del cerebelo derecho. (Greenberg y cols. 2011) Los sujetos bipolares que recibieron litio no mostraron cambios significativos en el volumen de la sustancia gris en las neuroimágenes. (Regier y cols. 2011) Se compararon sujetos sanos y sujetos con trastorno bipolar mostrando estos últimos incrementos significativamente mayores en los volúmenes de sustancia gris en diferentes regiones del cerebro, específicamente en el gyrus temporal superior, en los ganglios basales derechos, en las estructuras temporales mediales que incluyen el gyrus parahipocámpico bilateral y la amígdala bilateral. (Friston y cols. 2009) Se describe, en pacientes bipolares estudiados con SPECT cerebral una hiperperfusión talámica bilateral en el segmento dorso ventral anterior, asociado a hipoperfusión en corteza perilímbica, áreas 32, 24 y 23 de Brodmann. (Winchel y cols. 2009) En la cohorte de pacientes bipolares que cursa con conductas auto mutilatorias se encontró hiperperfusión talámica bilateral estadísticamente significativa respecto de la base de datos control como del grupo de pacientes bipolares sin conductas auto mutilatorias. Los hallazgos encontrados en tálamo presentaron un patrón de distribución estructural específico que acota la alteración neuro funcional al segmento dorso ventral anterior en el 64% de la muestra estudiada. (Moroz y cols. 2010) Usando resonancia magnética funcional de cerebro se reportó que pacientes bipolares eutímicos tenían diferencias en la activación en ciertas regiones cerebrales comparados con controles cuando realizaron una tarea de memoria operativa, llamada 2-back BD task. El patrón alterado de respuesta en los pacientes no fue mejor explicado por el aumento del esfuerzo durante la ejecución de la tarea, pero puede haber reflejado el reclutamiento de sistemas secundarios intactos para apoyar el desempeño en tareas ejecutivas por una posible falla en la función frontal sin conseguir apropiadamente la meta propuesta. (Monks y cols. 2008) Utilizando un paradigma de memoria operativa similar en una muestra de pacientes eutímicos reportaron un incremento en la activación de áreas corticales y subcorticales. Los autores interpretaron este aumento en la activación como una estrategia de compensación potencial para déficits funcionales en otros componentes de la red encargada de la memoria operativa. (Adler y cols. 2011)
Mediante distintos estudios de neuroimagen muestran alteraciones en algunas estructuras del sistema límbico en personas con trastorno bipolar. Las células que se encuentran dentro del sistema límbico son las encargadas de interpretar la suma de los estímulos sensoriales, así como nuestras emociones primarias, haciendo que los estímulos nos parezcan placenteros o desagradables. (Benabarre y cols. 2009) Las principales hipótesis relacionadas con la fisiopatología del trastorno bipolar indican que algunas alteraciones del sistema límbico/paralímbico y algunos cambios en el lóbulo temporal podrían constituir las bases neurobiológicas de la enfermedad. Tambien han sugerido que un foco de excitación en estructuras límbicas y paralímbicas podría producir viraje. (Lopez y cols. 2010) Se reconocieron lesiones vasculares, ventrículomegalia, y encefalopatías de etiología tóxica o por déficits vitamínicos, relacionados con el consumo excesivo de alcohol. (Grebb y cols. 1996) Se realizaron mediciones del índice bicaudado, del índice biventricular, la anchura del tercer ventrículo, y el estudio de los surcos corticales en personas alcohólicas encontrando patología en estos ítems. (Guardia y cols. 1982) Se describe un grado de atrofia cortical mayor a lo esperado por la edad del paciente, patología que disminuye luego del tratamiento de desintoxicación alcohólica y un cierto periodo de abstinencia alcohólica. (Guardia y cols. 1985) En la resonancia magnética el agua y los líquidos tienen un T1 y T2 mas largos, mientras que la grasa tiene T1 y T2 más cortos. El T1 para la sustancia gris es mas prolongado que para la sustancia blanca. Las imágenes cargadas en T2 resaltan el líquido cefalorraquídeo por presentar una degradación T2 mas lenta en las personas alcohólicas. (Kaplan y cols. 1996) El consumo de alcohol aumenta la pérdida de mielina relacionada con la edad y la pérdida de neuronas en el hipocampo y en la circunvolución dentada, describiendo una disfunción neuronal en esos sitios acompañada de disminución global del volúmen cerebral. (Agartz y cols. 1999) En el síndrome de Korsakoff se observa un aumento del tamaño de los ventrículos y de las cisuras interhemisféricas, con atrofia cerebral generalizada a predominio subcortical. (Emsley y cols. 1996) Se encontró disminuído el flujo sanguíneo cerebral y las tasas metabólicas en las áreas fronto temporales y en el tálamo izquierdo, determinando una disfunción del circuito fronto talámico. (Matsuda y cols. 1997) Se determina la presencia de hiperdensidades en tallo cerebral, cuerpos mamilares y tálamo en la encefalopatía de Wernicke, y una leucoencefalopatía difusa con disminución de mielina central en las encefalopatías por déficit de ácido fólico. (Guettat y cols. 1997) Se describe desmielinización de la región media del cuerpo calloso, lesiones dispersas en el cuerpo calloso, lesiones simétricas y extensas del centro semioval, imágenes
hiperintensas en T1 e imágenes hipointensas en T2, indicando la presencia de una necrosis central y lesiones periventriculares producidas por el consumo de alcohol. (Ferraci y cols. 1999) Se argumenta que las lesiones del cuerpo calloso que se observan en el alcoholismo, pueden revertir luego de un tratamiento con tiamina. (Neimann y cols. 1998) En el alcoholismo se encuentra mielinosis central que afecta la sustancia blanca de la base protuberancial, alteraciones y cambios estructurales de la protuberancia. (Miller y cols. 1998) En pacientes alcohólicos hay reducción de sustancia blanca cortical, de concentraciones de GABA en la corteza occipital, y alteración general de los sitemas gabaérgicos. (Behar y cols. 1999) Se detecta reducción del volúmen del vermis cerebeloso con posible pérdida neuronal asociada a alteración de la composición celular membrana/mielina, que resulta en reducción general del tamaño cerebral y de la concentración del N acetil aspartato, atrofia de lóbulos frontales y vermis cerebeloso, siendo las células de Purkinje muy sensibles a lesiones producidas por alcohol. (Seitz y cols. 1999) Hallaron hipoflujo sanguíneo cerebral en regiones frontales y temporales asociadas a déficits neuropsicológicos de abstracción, siendo que la intensidad de esta hipoperfusión podría estar en relación también con síntomas de abstinencia al alcohol. (Nicolas y cols. 1993) Se utilizaron radiofármacos como el IBZM I123 para los receptores D2, el 123I betaCIT para los transportadores de serotonina y dopamina, el lomazenil I123 para los receptores GABA benzodiazepínicos y el ketanserin I123 para los receptores serotoninérgicos y se encontró en los individuos dependientes al alcohol una disminución de la disponibilidad de los receptores D2 con menor captación de IBZM I123. (Catafau y cols. 1998) Se describe una disminución progresiva de la densidad de los receptores D2 relacionada con el deterioro cognitivo y motor de las personas. (Volkow y cols. 1998) Utilizando lomazenil I123 detectaron una disminución de receptores GABA benzodiazepínicos en corteza frontal, parietal y temporal de individuos alcohólicos, incluyendo regiones que no presentaban atrofia de la sustancia gris, siendo hallada la mayor reducción de estos receptores en la corteza frontal inferior medial y superior dorso lateral y en la corteza parietal derecha, sin reducción de la sustancia gris. (Lingford y cols. 1998) Argumentaron que mediante el uso de la tomografía por emisión de positrones se podía medir el efecto del alcohol sobre el metabolismo cerebral y determinar las regiones cerebrales que son mas sensibles al efecto del alcohol y las asociaciones entre el metabolismo, el flujo sanguíneo y la conducta. (Volkow y cols. 1997) Encontraron que las conductas compulsivas impulsivas están relacionadas con hipermetabolismo e hiperactivación de la corteza frontal, del cuerpo estriado, del núcleo pálido y del tálamo. (Saxena y cols. 1998)
Describen hipermetabolismo en corteza órbito frontal, temporal y en cuerpo estriado y circunvolución del cíngulo en alcohólicos recientemente desintoxicados. (Volkow y cols. 1996) Estudiaron alcoholistas con el radioligando raclopride encontrando niveles de dopamina sináptica disminuídos lo que sugiere una disminución funcional de la dopamina cerebral. (Volkow y cols. 1997) Estudiaron personas dependientes al alcohol utilizando PET con radiofármacos trazadores, hallando una disminución del número de receptores D2, asociado al hipometabolismo de la corteza prefrontal, de la circunvolución del cíngulo, y de la corteza fronto orbitaria. (Volkow y cols. 1993) Encontraron que los pacientes que consumen alcohol y que padecen “craving” intenso, presentan un hipermetabolismo del cuerpo estriado y de la corteza fronto orbitaria. (Volkow y cols. 1991) Concluyeron que el aumento de dopamina cerebral ocasionado por el consumo de alcohol ocasiona el hipermetabolismo de las regiones órbito frontales, del cuerpo estriado, de la circunvolución del cíngulo, lo que conduce al “craving” y a las conductas compulsivas impulsivas que llevan a repetir el consumo. (Volkow y cols. 1996) Describen que los ratones manipulados genéticamente que tienen ausencia de receptores D2, presentan una disminución de los efectos reforzadores del alcohol. (Volkow y cols. 1999) Hallaron que el transportador de dopamina tiene un papel importante en el desarrollo de las conductas adictivas, estudiando mediante SPECT con beta-CIT I123 confirmaron un aumento de los lugares de enlace del transportador de dopamina en el cuerpo estriado. (Malison y cols. 1998) Establecieron que en la dependencia al alcohol se produce una hipofunción de la transmisión gabaérgica. (Guardia y cols. 1998) Determinaron que la administración aguda de alcohol ocasiona hipometabolismo cerebral de glucosa con hiperflujo sanguíneo cerebral. (Volkow y cols. 1996) Realizaron un seguimiento de pacientes alcohólicos en tratamiento de desintoxicación mediante estudios de PET cerebral, describiendo un hipometabolismo cerebral de glucosa cuando el paciente deja de tomar, metabolismo que se normaliza a los treinta días de abstinencia alcohólica, siendo la corteza frontal la que mayor porcentaje de normalización presenta. (Volkow y cols. 1994) Encontraron un hipometabolismo de los ganglios basales que aparece al retirar el alcohol y se mantiene durante el segundo mes de tratamiento, situación que podría ser la causante de lo que se ha denominado como síndrome de abstinencia prolongada y que ocasionaría las recaídas durante los primeros seis meses de tratamiento. (Volkow y cols. 1994) Estudiaron abusadores de alcohol y cocaína concomitantemente con hipoflujo sanguíneo cerebral en corteza frontal y parietal, y con un hiperflujo en tronco cerebral,
que retorna a la normalidad a los cuatro meses de consumo cuando el síndrome de confabulación desaparece. (Kostens y cols. 1998) Describen una mejoría parcial de perfusión cerebral a los 21 días de tratamiento en corteza frontal pero no en corteza parietal. (Kostens y cols. 1998) Describen que las alteraciones en la neurotransmisión dopaminérgica pueden ser las responsables de los estados de “craving”, conductas de búsqueda y consumo de alcohol, ocasionando los procesos de recaída. (Guardia y cols. 1997) Ocasionaron en pacientes dependientes al alcohol estados de “craving” y los estudiaron con SPECT con HMPAO Tc99m, encontrando hiperflujo sanguíneo en la cabeza del núcleo caudado derecho determinando una función especial del estriado límbico en la intensidad del “craving”, al igual que sobre la npérdida de control sobre el consumo de alcohol. Tanto los estímulos condicionados como el propio consumo de alcohol producirían un aumento del tono inhibitorio dopaminérgico que ejercen las neuronas que parten del área tegmental ventral sobre los núcleos caudados y acumbens, asociados a una hiperactividad neuronal fronto talámica, fronto estriada y fronto acumbens. (Modell y cols. 1995) Describieron que el etanol produce liberación de dopamina en el núcleo acumbens, lo que está implicado en la búsqueda de más alcohol y en la presencia del “craving”, efectos que pueden ser revertidos por la naltrexona. (Guardia y cols. 1998) Realizaron estudios de SPECT a 16 pacientes alcohólicos presentando éstos un hipoflujo sanguíneo en corteza fronto orbitaria y prefrontal, lo que ocasionaba menor rendimiento cognitivo en estos sujetos durante los primeros quince días posteriores a dejar de tomar, y nuevos estudios de SPECT luego de la administración de 150 mg de naltrexona, encontrando hipoflujo sanguíneo en los ganglios basales en forma bilateral y en la región temporal mesial izquierda, lo que demuestra un hipometabolismo en regiones cerebrales ricas en receptores opioides. (Catafau y cols. 1999) Encontraron una alteración de los receptores dopaminérgicos en el cuerpo estriado de individuos alcohólicos, utilizando IBZM I123 como marcador. (Salonen y cols. 1997) Estudiaron ocho pacientes alcohólicos con PET con raclopride C11, con menor captación de raclopride que los once sujetos controles, lo que demuestra una importante reducción de avidez de los receptores D2 para la dopamina, en el cuerpo estriado, lo que estaría relacionado con la neurobiología del alcoholismo. (Hietala y cols. 1994) Estudiaron pacientes alcohólicos entre 5 y 180 días sin consumo de alcohol, utilizando raclopride como antagonista dopaminérgico y metilfenidato como inhibidor del transportador de dopamina, no encontrando alteraciones en la disponibilidad del transportador de dopamina. (Volkow y cols. 1996) Sugieren que bajos niveles de dopamina en las sinapsis de los ganglios basales o una mayor densidad de receptores dopaminérgicos D2, podrían estar relacionados con los episodios de recaída precoz de los pacientes alcohólicos. (Guardia y cols. 2000)
Inducen una disminución de la neurotransmisión gabaérgica y un incremento de la neurotransmisión glutamatérgica administrando etanol en forma crónica, contribuyendo a la aparición de hiperexcitabilidad neuronal y crisis convulsivas que pueden aparecer durante el síndrome de abstinencia de alcohol. (Prat y cols. 1997) Describieron que los descendientes de alcohólicos, presentan un riesgo elevado de padecer la enfermedad, presentando menor sensibilidad de los receptores GABA A benzodiazepínicos, con menor sensibilidad al alcohol y mayor respuesta euforizante a las benzodiazepinas, lo que podría significar una vulnerabilidad de adicción compartida para los hijos de estos pacientes. Schuckit y cols. 1996) Confirmaron una disminución de la neurotransmisión inhibitoria, en alcohólicos, debida a la alteración de los circuitos que enlazan al cerebelo con el tálamo, ganglios basales y corteza fronto orbitaria, relacionada con la dificultad en el inicio y terminación de determinadas conductas de impulsividad y pérdida de control. (Volkow y cols. 1993) Mediante técnicas de RM espectroscópica detectaron bajos niveles de GABA en la corteza cerebral de alcohólicos desintoxicados y en pacientes con encefalopatía hepática, lo que sugiere una alteración de los circuitos gabaérgicos en estos pacientes. (Behar y cols. 1999) Describen que el número de receptores GABA benzodiazepínicos está disminuído en varias regiones corticales y en el cerebelo, lo que podría ser un indicador del efecto tóxico del alcohol, como así también una mayor vulnerabilidad para el desarrollo de la enfermedad. (Dargham y cols. 1998) Obtienen en exámenes funcionales la presencia de una importante disminución del metabolismo de la glucosa a nivel de corteza cerebral, corteza cerebelosa, ganglios básales y cuerpo calloso, que parece ser la responsable de la mayoría de las manifestaciones clínicas de la llamada intoxicación alcohólica aguda. (Hernandez y cols. 2000) Hallaron cambios funcionales del tipo de alteración del metabolismo de la glucosa limitado a los lóbulos temporales y el mescencéfalo, en los episodios de deprivación alcohólica. Este hecho podría explicar la presencia de algunos cuadros convulsivos y confusíonales que aparecen durante esta fase del síndrome. (Borrero y cols. 2000) Observaron en la intoxicación alcohólica crónica lesiones hipertensas períventriculares y en hipotálamo en los cortes de T2, con pérdida evidente de volumen de los tubérculos mamilares y lesiones de tipo desmielinizante conocida como microangiopatía cerebral o leucoaraíosis, localizadas a nivel de los cuerpos mamilares, los núcleos dorsomediales del tálamo, el locus ceruleus, la sustancia gris periacueductal, los núcleos óculomotores y los núcleos vestibulares. (Tellez y cols. 2000) En estudios funcionales mostraron disminución de flujo sanguíneo cerebral y del metabolismo en lóbulos frontales, cíngulo y precúneos, en personas con intoxicación alcohólica crónica. (Taborda y cols. 2000)
Describen pérdida de volumen cerebral, especialmente a expensas de la sustancia blanca, asociada a ventriculomegalia de tipo compensatorio en el alcoholismo crónico, acompañado por un marcado hipometabolismo frontal, una desmielínización de los axones, vistos como hiperintensídades en los cortes de T2 de la RNM, no solamente en la protuberancia, sino también en el cuerpo estriado, tálamo y cerebelo. (Taveras y cols. 2000) Relatan la presencia de lesiones isquémicas en el consumo agudo de cocaína, junto a una notable disminución del flujo sanguíneo cerebral y del metabolismo de la glucosa, principalmente a nivel de los lóbulos frontales y temporales, y un compromiso del sistema dopaminérgico. (Tavcras y cols. 1996) Describen para la intoxicación crónica por cocaína una franca disminución de flujo sanguíneo cerebral en los lóbulos frontales y temporales, en los parietales y en la región gangliobasal, acompañado de estudios metabólicos que muestran una franca disminución del contenido de glucosa en las áreas precentrales de los lóbulos frontales y en todo el sistema límbíco. En los estudios de espectroscopia observaron una importante disminución del contenido de NAA a nivel de los tálamos. Los estudios morfológicos con RNM mostraron zonas de microangiopatía avanzada, sobre todo en el área períventricular y en ocasiones se acompañan de zonas de infartos territoriales. (Warrach y cols. 1995) En estudios de RMN realizados a personas con consumo agudo de heroína, describen zonas hiperintensas en la sustancia blanca cerebral y cerebelosa, con un importante compromiso de las cápsulas internas, el esplenio del cuerpo calloso y el tallo cerebral. En estudios funcionales se detecta un aumento de lactato en la mayor parte del cerebro y del cerebelo, posiblemente debido a disfuncíón mitocondrial. (Charness y cols. 1995) Hallaron una marcada disminución de volumen del cerebelo con preponderancia en el vermíx, ampliación del espacio subaracnoideo, profundización de surcos y cisuras y marcada visualización de las folias del cerebelo en pacientes con intoxicación crónica de heroína. (Greenheri y cols. 1995) Observaron hiperintensidades por mícroangiopatía en la sustancia blanca tanto cerebral como cerebelosa, en abusadores de anfetaminas similares a los observados en consumidores crónicos de cocaína, pero con predominio en la fosa posterior. El uso prolongado produce disminución del volumen cerebeloso, bajo los mismos parámetros ya mencionados para el consumidor habitual de heroína. (Hernandez y cols. 2001) Encontraron en consumidores de marihuana disminución del volumen cerebral en forma global, a expensas de la corteza cerebral, como los vistos en el envejecimiento cerebral normal, pero en forma más precoz. (Fernandez y cols. 1998) Encontraron menos patología en neuroimágen del trastorno bipolar que en la esquizofrenia. (Parellada y cols. 1993) Consideraron que la menor presencia de lesiones cerebrales subyacentes al trastorno bipolar justifican su curso menos deteriorante que para la esquizofrenia. (Bernardo y cols. 1996)
Describen una dilatación de los ventrículos laterales de pacientes varones, que padecen trastorno bipolar tipo I. (Pearlson y cols. 1981) Argumentan que la dilatación ventricular es mucho menos frecuente en pacientes con depresión mayor recurrente que en el trastorno bipolar. (Scott y cols. 1983) Destacan que los pacientes con depresión mayor recurrente con síntomas psicóticos, presentan con mayor frecuencia dilatación ventricular. (Jacoby y cols. 1980) Veroff y Cols. 1981, describen atrofia cortical y del vermis cerebeloso en el trastorno bipolar. Sostienen que la atrofia cortical es mas frecuente entre los pacientes con trastorno bipolar que entre los unipolares. (Delau y cols. 1986) Insisten con la presencia de la atrofia del vermis cerebeloso en los individuos bipolares. (Nasrallah y cols. 1981) Describen en pacientes bipolares otras alteraciones como la disminución del volumen cerebral total y del lóbulo frontal. (Coffey y cols. 1993) Muestran anomalías en el lóbulo temporal, presencia de asimetrías, con un lóbulo derecho significativamente mas largo que el izquierdo. (Swayze y cols. 1992) Hablan de una reducción del volumen del lóbulo temporal, mas acusado en el hemisferio izquierdo que en el derecho. (Hauser y cols. 1989) Relatan hipoplasia de estructuras del lóbulo temporal medial con el complejo amigdalino hipocampal. (Olson y cols. 1990) Hallan que la reducción del tamaño cerebral y frontal se asocia al deterioro cognitivo que presentan los pacientes con bipolaridad. (Coffman y cols. 1990) Describen que la ventriculomegalia de los bipolares corresponde a un peor pronóstico y a la posibilidad de comorbilidad con consumo de tóxicos. (Jacoby y cols. 1980) Establecen una ausencia de relación entre la hipercortisolemia y las anomalías estructurales cerebrales de los bipolares. (Goodwin y cols. 1990) Afirman que el significado etiopatogénico de los hallazgos estructurales en el trastorno bipolar, es compatible con la teoría del neurodesarrollo, según la cual existiría una alteración fetal del desarrollo del cerebro. (Weinsbergen y cols. 1987) Describen dilatación de ventrículos laterales, surcos prominentes, atrofia del vermis cerebeloso, reducción del volumen del lóbulo temporal, hipoplasia amígdalo hipocampal, aumento de hiperintensidades en la sustancia blanca subcortical, desorganización de la citoarquitectura de la corteza entorrinal o giro parahipocampal, indicativa de la alteración en la migración neuronal. (Nasrallah y cols. 1994) Establecen mayor prevalencia de anomalías en la sustancia blanca subcortical, con señales hiperintensas en dicha sustancia blanca en T2. (Dupont y cols. 1995)
Señalan que los pacientes bipolares en primer episodio maníaco, presentan 1.7 veces mas hiperintensidades que los controles. (Strawosky y cols. 1993) Describen una mayor frecuencia de lesiones en sustancia blanca, en depresión mayor que en trastorno bipolar. (Krishnan y cols. 1998) Encontraron en pacientes con depresión mayor severa, cinco veces mas hiperintensidades subcorticales en sustancia blanca periventricular que los controles. (Coffey y cols. 1993) Señalan que los pacientes geriátricos con depresión mayor presentan mayor frecuencia y severidad de hiperintensidades en la sustancia gris subcortical en comparación con los controles de la misma edad. (Ralius y cols. 1991) Evaluaron la presencia de hiperintensidades en la sustancia blanca periventricular, en el 62% de los pacientes bipolares tipo I, en el 38% de los tipo II y en el 30% de los controles. (Altshuler y cols. 1995) Encontraron que en pacientes con depresión mayor severa, las señales hiperintensas se asocian a un inicio afectivo tardío y que son predictores de mala respuesta al tratamiento. (Figiel y cols. 1991) Describen presencia de hiperintensidades subcorticales asociadas a la manía de inicio tardío. (McDonald y cols. 1991) Muestran que las anomalías observadas en la sustancia blanca de enfermos bipolares jóvenes, se asocian a un mayor deterioro cognitivo. (Dupont y cols. 1995) Evidencian una reducción de fosfomonoésteres en el lóbulo frontal y temporal de pacientes bipolares en estado eutímico, en comparación con los controles. (Deicken y cols. 1995) Señalan una elevación de los fosfomonoésteres membranales en los estados deprimidos y maníacos. (Kato y cols. 1993) Sugieren que la alteración del metabolismo de los fosfolípidos de membrana en los lóbulos frontales y temporales, podría participar en la fisiopatología de la bipolaridad. (Reusham y cols. 1991) Replicaron el hallazgo de un hipometabolismo prefrontal dorsolateral de predominio izquierdo en la depresión bipolar. (Baxter y cols. 1989) Describieron una reducción global, mas marcada en la corteza frontal, del metabolismo de la glucosa en pacientes con estado mixto y maníaco en comparación con controles sanos. (Martinot y cols. 1990) Hallaron hipermetabolismo frontal en pacientes maníacos, mientras que atribuían el hipometabolismo frontal a los estados depresivos, argumentando que el viraje de la depresión a la manía va acompañado de un pasaje de hipometabolismo a hipermetabolismo prefrontal izquierdo. (Phelps y cols. 1983)
Encuentran en pacientes depresivos predominantemente unipolares, una hipoperfusión de la corteza prefrontal dorsolateral izquierda y del cíngulo anterior izquierdo. (Bench y cols. 1992) Observan en pacientes con depresión mayor una correlación negativa entre la hipoperfusión de la corteza prefrontal dorsolateral y la inhibición psicomotora y el humor depresivo. (Dolan y cols. 1992) Hallan que el déficit cognitivo asociado a la pseudodemencia depresiva, se correlaciona con una reducción del flujo sanguíneo regional a nivel de la región prefrontal anteromedial izquierda y un incremento del flujo sanguíneo regional en el vermis cerebeloso. (Health y cols. 1978) Describen hipometabolismo en el núcleo caudado en la depresión y lo han relacionado con la inhibición psicomotora. (Schwartz y cols. 1987) Indican hiperflujo regional e hipermetabolismo de la glucosa en pacientes con episodio maníaco. (Kishimoto y cols. 1993) Señalan una disminución del flujo sanguíneo regional en región frontal, temporal anterior, cíngulo y núcleo caudado izquierdo en depresiones unipolares y bipolares. (Matteni y cols. 1980) Describen presencia de hipertrofia ventricular cerebral en pacientes con trastorno obsesivo compulsivo. (Behar y cols. 1984) Encuentran disminución del volumen del nucleo caudado en pacientes con trastorno obsesivo compulsivo. (Luxemberg y cols. 1998) Estudian pacientes portadoras de trastorno obsesivo compulsivo y determinan la presencia de anomalías estructurales frontales en los mismos. (Swedo y cols. 1989) Realizan resonancia magnética funcional a cerebros de pacientes que padecen trastorno obsesivo compulsivo, describiendo hipermetabolismo en ambos hemisferios cerebrales, en la cabeza del nucleo caudado, en la circunvolución orbital y en el cíngulo. (Baxter y cols. 1998) Mediante estudios de tomografía por emisión de fotón único en pacientes con trastorno obsesivo compulsivo, encontraron hipoflujo en putamen y en nucleo caudado. (Garber y cols. 1989) Mediante estudios de espectroscopía cerebral de personas con trastorno obsesivo compulsivo hallaron disfunción neuronal en lóbulo frontal y en ganglios basales. (Edmonston y cols. 1994) Describen disminución del volumen del putamen izquierdo en pacientes con tricotilomanía. (O’Sullivan y cols. 1977) Presentan una persona con trastorno obsesivo compulsivo y distonía que mostraba un aumento del tamaño del putamen. (Rothfeld y cols. 1995)
Estudian pacientes diagnosticados con trastorno obsesivo compulsivo los cuales mostraban un volumen reducido del nucleo caudado. (Robinson y cols. 1995) Investigan un caso de una persona que a causa de una lesión fronto temporal desarrolló un trastorno obsesivo compulsivo. (Max y cols. 1995) Describen la existencia de una disminución bilateral del volumen de la corteza orbitofrontal y de la amígdala, con alteración de la normal lateralización hemisférica del complejo amígdala hipocampo en pacientes con trastorno obsesivo compulsivo. (Szeszko y cols. 2001) Demuestran aumento de la densidad de la sustancia gris en diversas regiones cerebrales como la corteza orbitofrontal izquierda y estructuras subcorticales como el tálamo, reducción del volumen del cerebelo y cuña izquierda e hipermetabolismo frontal y talámico en pacientes con trastornos de ansiedad. (Kim y cols. 2001) Encuentran una correlación negativa entre el volumen del cuerpo estriado y la gravedad de los síntomas de ansiedad, por perdida neuronal. (Rosenberg y cols. 1997) Sugieren la existencia de alteraciones morfológicas en el nucleo caudado y alteración en la maduración cortical frontal y temporal en individuos ansiosos. (Rosenberg y cols. 1998) Reconocen lesiones vasculares, ventrículomegalia, y encefalopatías de etiología tóxica o por déficits vitamínicos, relacionados con el consumo excesivo de alcohol. (Grebb y cols. 1996) Realizan mediciones del índice bicaudado, del índice biventricular, la anchura del tercer ventrículo, y el estudio de los surcos corticales en personas alcohólicas encontrando patología en estos ítems. (Guardia y cols. 1982) Describen un grado de atrofia cortical mayor a lo esperado por la edad del paciente, patología que disminuye luego del tratamiento de desintoxicación alcohólica y un cierto periodo de abstinencia alcohólica. (Guardia y cols. 1985) En la resonancia magnética el agua y los líquidos tienen un T1 y T2 mas largos, mientras que la grasa tiene T1 y T2 más cortos. El T1 para la sustancia gris es mas prolongado que para la sustancia blanca. Las imágenes cargadas en T2 resaltan el líquido cefalorraquídeo por presentar una degradación T2 mas lenta. (Kaplan y cols. 1996) Relatan que el consumo de alcohol aumenta la pérdida de mielina relacionada con la edad y la pérdida de neuronas en el hipocampo y en la circunvolución dentada, describiendo una disfunción neuronal en esos sitios acompañada de disminución global del volúmen cerebral. (Agartz y cols. 1999) Describen que en el síndrome de Korsakoff se observa un aumento del tamaño de los ventrículos y de las cisuras interhemisféricas, con atrofia cerebral generalizada a predominio subcortical. (Emsley y cols. 1996)
Encuentran disminuído el flujo sanguíneo cerebral y las tasas metabólicas en las áreas fronto temporales y en el tálamo izquierdo, determinando una disfunción del circuito fronto talámico. (Matsuda y cols. 1997) Determinan la presencia de hiperdensidades en tallo cerebral, cuerpos mamilares y tálamo en la encefalopatía de Wernicke, y una leucoencefalopatía difusa con disminución de mielina central en las encefalopatías por déficit de ácido fólico. (Guettat y cols. 1997) Describen desmielinización de la región media del cuerpo calloso, lesiones dispersas en el cuerpo calloso, lesiones simétricas y extensas del centro semioval, imágenes hiprintensas en T1 e imágenes hipointensas en T2, indicando la presencia de una necrosis central y lesiones periventriculares. (Ferraci y cols. 1999) Argumentan que las lesiones del cuerpo calloso que se observan en el alcoholismo, pueden revertir luego de un tratamiento con tiamina. (Neimann y cols. 1998) Encuentran mielinosis central que afecta la sustancia blanca de la base protuberancial, alteraciones y cambios estructurales de la protuberancia. (Miller y cols. 1998) Hallan en pacientes alcohólicos reducción de sustancia blanca cortical, de concentraciones de GABA en la corteza occipital, y alteración general de los sitemas gabaérgicos. (Behar y cols. 1999) Detectan reducción del volúmen del vermis cerebeloso con posible pérdida neuronal asociada a alteración de la composición celular membrana/mielina, que resulta en reducción general del tamaño cerebral y de la concentración del N acetil aspartato, atrofia de lóbulos frontales y vermis cerebeloso, siendo las células de Purkinje muy sensibles a lesiones producidas por alcohol. (Seitz y cols. 1999) Hallan hipoflujo sanguíneo cerebral en regiones frontales y temporales asociadas a déficits neuropsicológicos de abstracción, siendo que la intensidad de esta hipoperfusión podría estar en relación también con síntomas de abstinencia al alcohol. (Nicolás y cols. 1993) Utilizaron radiofármacos como el IBZM I123 para los receptores D2, el 123I betaCIT para los transportadores de serotonina y dopamina, el lomazenil I123 para los receptores GABA benzodiazepínicos y el ketanserin I123 para los receptores serotoninérgicos y encontraron en los individuos dependientes al alcohol una disminución de la disponibilidad de los receptores D2 con menor captación de IBZM I123. (Catafau y cols. 1998) Describieron una disminución progresiva de la densidad de los receptores D2 relacionada con el deterioro cognitivo y motor de las personas. (Volkow y cols. 1998) Utilizando lomazenil I123 detectaron una disminución de receptores GABA benzodiazepínicos en corteza frontal, parietal y temporal de individuos alcohólicos, incluyendo regiones que no presentaban atrofia de la sustancia gris, siendo hallada la mayor reducción de estos receptores en la corteza frontal inferior medial y superior
dorso lateral y en la corteza parietal derecha, sin reducción de la sustancia gris. (Lingford y cols. 1998) Argumentaron que mediante el uso de la tomografía por emisión de positrones se podía medir el efecto del alcohol sobre el metabolismo cerebral y determinar las regiones cerebrales que son mas sensibles al efecto del alcohol y las asociaciones entre el metabolismo, el flujo sanguíneo y la conducta. (Volkow y cols. 1997) Encontraron que las conductas compulsivas impulsivas están relacionadas con hipermetabolismo e hiperactivación de la corteza frontal, del cuerpo estriado, del núcleo pálido y del tálamo. (Saxena y cols. 1998) Describen hipermetabolismo en corteza órbito frontal, temporal y en cuerpo estriado y circunvolución del cíngulo en alcohólicos recientemente desintoxicados. (Volkow y cols. 1996) Estudiaron alcoholistas con el radioligando raclopride encontrando niveles de dopamina sináptica disminuídos lo que sugiere una disminución funcional de la dopamina cerebral. (Volkow y cols. 1997) Investigaron a personas dependientes al alcohol utilizando PET con radiofármacos trazadores, hallando una disminución del número de receptores D2, asociado al hipometabolismo de la corteza prefrontal, de la circunvolución del cíngulo, y de la corteza fronto orbitaria. (Volkow y cols. 1993) Encontraron que los pacientes que consumen alcohol y que padecen “craving” intenso, presentan un hipermetabolismo del cuerpo estriado y de la corteza fronto orbitaria. (Volkow y cols. 1991) Concluyeron que el aumento de dopamina cerebral ocasionado por el consumo de alcohol ocasiona el hipermetabolismo de las regiones órbito frontales, del cuerpo estriado, de la circunvolución del cíngulo, lo que conduce al “craving” y a las conductas compulsivas impulsivas que llevan a repetir el consumo. (Volkow y cols. 1996) Describen que los ratones manipulados genéticamente que tienen ausencia de receptores D2, presentan una disminución de los efectos reforzadores del alcohol. (Volkow y cols. 1999) Hallaron que el transportador de dopamina tiene un papel importante en el desarrollo de las conductas adictivas, estudiando mediante SPECT con beta-CIT I123 confirmaron un aumento de los lugares de enlace del transportador de dopamina en el cuerpo estriado. (Malison y cols. 1998) Establecieron que en la dependencia al alcohol se produce una hipofunción de la transmisión gabaérgica. (Guardia y cols. 1998) Determinaron que la administración aguda de alcohol ocasiona hipometabolismo cerebral de glucosa con hiperflujo sanguíneo cerebral. (Volkow y cols. 1996)
Realizaron un seguimiento de pacientes alcohólicos en tratamiento de desintoxicación mediante estudios de PET cerebral, describiendo un hipometabolismo cerebral de glucosa cuando el paciente deja de tomar, metabolismo que se normaliza a los treinta días de abstinencia alcohólica, siendo la corteza frontal la que mayor porcentaje de normalización presenta. (Volkow y cols. 1994) Encontraron un hipometabolismo de los ganglios basales que aparece al retirar el alcohol y se mantiene durante el segundo mes de tratamiento, situación que podría ser la causante de lo que se ha denominado como síndrome de abstinencia prolongada y que ocasionaría las recaídas durante los primeros seis meses de tratamiento. (Volkow y cols. 1994) Estudiaron abusadores de alcohol y cocaína concomitantemente con hipoflujo sanguíneo cerebral en corteza frontal y parietal, y con un hiperflujo en tronco cerebral, que retorna a la normalidad a los cuatro meses de consumo cuando el síndrome de confabulación desaparece. (Kostens y cols. 1998) Describen una mejoría parcial de perfusión cerebral a los 21 días de tratamiento en corteza frontal pero no en corteza parietal. (Kostens y cols. 1998) Determinan que las alteraciones en la neurotransmisión dopaminérgica pueden ser las responsables de los estados de “craving”, conductas de búsqueda y consumo de alcohol, ocasionando los procesos de recaída. (Guardia y cols. 1997) Ocasionaron en pacientes dependientes al alcohol estados de “craving” y los estudiaron con SPECT con HMPAO Tc99m, encontrando hiperflujo sanguíneo en la cabeza del núcleo caudado derecho determinando una función especial del estriado límbico en la intensidad del “craving”, al igual que sobre la npérdida de control sobre el consumo de alcohol. Tanto los estímulos condicionados como el propio consumo de alcohol producirían un aumento del tono inhibitorio dopaminérgico que ejercen las neuronas que parten del área tegmental ventral sobre los núcleos caudados y acumbens, asociados a una hiperactividad neuronal fronto talámica, fronto estriada y fronto acumbens. (Modell y cols. 1995) Describieron que el etanol produce liberación de dopamina en el núcleo acumbens, lo que está implicado en la búsqueda de más alcohol y en la presencia del “craving”, efectos que pueden ser revertido por la naltrexona. (Guardia y cols. 1998) Realizaron estudios de SPECT a 16 pacientes alcohólicos presentando éstos un hipoflujo sanguíneo en corteza fronto orbitaria y prefrontal, lo que ocasionaba menor rendimiento cognitivo en estos sujetos durante los primeros quince días posteriores a dejar de tomar, y nuevos estudios de SPECT luego de la administración de 150 mg de naltrexona, encontrando hipoflujo sanguíneo en los ganglios basales en forma bilateral y en la región temporal mesial izquierda, lo que demuestra un hipometabolismo en regiones cerebrales ricas en receptores opioides. (Catafau y cols. 1999) Encontraron una alteración de los receptores dopaminérgicos en el cuerpo estriado de individuos alcohólicos, utilizando IBZM I123 como marcador. (Salonen y cols. 1997) Estudiaron ocho pacientes alcohólicos con PET con raclopride C11, con menor captación de raclopride que los once sujetos controles, lo que demuestra una importante
reducción de avidez de los receptores D2 para la dopamina, en el cuerpo estriado, lo que estaría relacionado con la neurobiología del alcoholismo. (Hietala y cols. 1994) En otro estudio con diez pacientes alcohólicos entre 5 y 180 días sin consumo de alcohol, utilizando raclopride como antagonista dopaminérgico y metilfenidato como inhibidor del transportador de dopamina, no encontrando alteraciones en la disponibilidad del transportador de dopamina. (Volkow y cols. 1996) Sugieren que bajos niveles de dopamina en las sinapsis de los ganglios basales o una mayor densidad de receptores dopaminérgicos D2, podrían estar relacionados con los episodios de recaída precoz de los pacientes alcohólicos. (Guardia y cols. 2000) Inducen una disminución de la neurotransmisión gabaérgica y un incremento de la neurotransmisión glutamatérgica administrando etanol en forma crónica, contribuyendo a la aparición de hiperexcitabilidad neuronal y crisis convulsivas que pueden aparecer durante el síndrome de abstinencia de alcohol. (Prat y cols. 1997) Describieron que los descendientes de alcohólicos, npresentan un riesgo elevado de padecer la enfermedad, presentando menor sensibilidad de los receptores GABA A benzodiazepínicos, con menor sensibilidad al alcohol y mayor respuesta euforizante a las benzodiazepinas, lo que podría significar una vulnerabilidad de adicción compartida para los hijos de estos pacientes. (Schuckit y cols. 1996) Confirmaron una disminución de la neurotransmisión inhibitoria, en alcohólicos, debida a la alteración de los circuitos que enlazan al cerebelo con el tálamo, ganglios basales y corteza fronto orbitaria, relacionada con la dificultad en el inicio y terminación de determinadas conductas de impulsividad y pérdida de control. (Volkow y cols. 1993) Mediante técticas de RM espectroscópica detectaron bajos niveles de GABA en la corteza cerebral de alcohólicos desintoxicados y en pacientes con encefalopatía hepática, lo que sugiere una alteración de los circuitos gabaérgicos en estos pacientes. (Behar y cols. 1999) Describen que el número de receptores GABA benzodiazepínicos está disminuído en varias regiones corticales y en el cerebelo, lo que podría ser un indicador del efecto tóxico del alcohol, como así también una mayor vulnerabilidad para el desarrollo de la enfermedad. (Dargham y cols. 1998) Encontraron menos patología en neuroimágen del trastorno bipolar que en la esquizofrenia. (Parellada y cols. 1993) Consideraron que la menor presencia de lesiones cerebrales subyacentes al trastorno bipolar justifican su curso menos deteriorante que para la esquizofrenia. (Bernardo y cols. 1996) Describen una dilatación de los ventrículos laterales de pacientes varones, que padecen trastorno bipolar tipo I. (Pearlson y cols. 1981) Argumentan que la dilatación ventricular es mucho menos frecuente en pacientes con depresión mayor recurrente que en el trastorno bipolar. (Scott y cols. 1983)
Destacan que los pacientes con depresión mayor recurrente con síntomas psicóticos, presentan con mayor frecuencia dilatación ventricular. (Jacoby y cols. 1980) Describen atrofia cortical y del vermis cerebeloso en el trastorno bipolar. (Veroff y cols. 1981) Sostienen que la atrofia cortical es mas frecuente entre los pacientes con trastorno bipolar que entre los unipolares. (Delau y cols. 1986) Insisten con la presencia de la atrofia del vermis cerebeloso en los individuos bipolares. (Nasrallah y cols. 1981) Han descripto en pacientes bipolares otras alteraciones como la disminución del volumen cerebral total y del lóbulo frontal. (Coffey y cols. 1993) Describen anomalías en el lóbulo temporal, presencia de asimetrías, con un lóbulo derecho significativamente mas largo que el izquierdo. (Swayze y cols. 1992) Hablan de una reducción del volumen del lóbulo temporal, mas acusado en el hemisferio izquierdo que en el derecho. (Hauser y cols. 1989) Describen hipoplasia de estructuras del lóbulo temporal medial con el complejo amigdalino hipocampal. (Olson y cols. 1990) Hallan que la reducción del tamaño cerebral y frontal se asocia al deterioro cognitivo que presentan los pacientes con bipolaridad. (Coffman y cols. 1990) Jacoby y Cols. 1980, han descrito que la ventriculomegalia de los bipolares corresponde a un peor pronóstico y a la posibilidad de comorbilidad con consumo de tóxicos. Establecen una ausencia de relación entre la hipercortisolemia y las anomalías estructurales cerebrales de los bipolares. (Goodwin y cols. 1990) Afirman que el significado etiopatogénico de los hallazgos estructurales en el trastorno bipolar, es compatible con la teoría del neurodesarrollo, según la cual existiría una alteración fetal del desarrollo del cerebro. (Weinsberger y cols. 1987) Describen dilatación de ventrículos laterales, surcos prominentes, atrofia del vermis cerebeloso, reducción del volumen del lóbulo temporal, hipoplasia amígdalo hipocampal, aumento de hiperintensidades en la sustancia blanca subcortical, desorganización de la citoarquitectura de la corteza entorrinal o giro parahipocampal, indicativa de la alteración en la migración neuronal. (Nasrallah y cols. 1994) Establecen mayor prevalencia de anomalías en la sustancia blanca subcortical, con señales hiperintensas en dicha sustancia blanca en T2. (Dupont y cols. 1995) Señalan que los pacientes bipolares en primer episodio maníaco, presentan 1.7 veces mas hiperintensidades que los controles. (Strawosky y cols. 1993)
Han descrito una mayor frecuencia de lesiones en sustancia blanca, en depresión mayor que en trastorno bipolar. (Krishnan y cols. 1998) Encontraron en pacientes con depresión mayor severa, cinco veces mas hiperintensidades subcorticales en sustancia blanca periventricular que los controles. (Coffey y cols. 1993) Señalan que los pacientes geriátricos con depresión mayor presentan mayor frecuencia y severidad de hiperintensidades en la sustancia gris subcortical en comparación con los controles de la misma edad. (Ralius y cols. 1991) Evaluaron la presencia de hiperintensidades en la sustancia blanca periventricular, en el 62% de los pacientes bipolares tipo I, en el 38% de los tipo II y en el 30% de los controles. (Altshuler y cols. 1995) Han encontrado que en pacientes con depresión mayor severa, las señales hiperintensas se asocian a un inicio afectivo tardío y que son predictores de mala respuesta al tratamiento. (Figiel y cols. 1991) Han descrito presencia de hiperintensidades subcorticales asociadas a la manía de inicio tardío. (Mc Donald y cols. 1991) Muestran que las anomalías observadas en la sustancia blanca de enfermos bipolares jóvenes, se asocian a un mayor deterioro cognitivo. (Dupont y cols. 1995) Han evidenciado una reducción de fosfomonoésteres en el lóbulo frontal y temporal de pacientes bipolares en estado eutímico, en comparación con los controles. (Deicken y cols. 1995) Han señalado una elevación de los fosfomonoésteres membranales en los estados deprimidos y maníacos. (Kato y cols. 1993) Sugieren que la alteración del metabolismo de los fosfolípidos de membrana en los lóbulos frontales y temporales, podría participar en la fisiopatología de la bipolaridad. (Reusham y cols. 1991) Replicaron el hallazgo de un hipometabolismo prefrontal dorsolateral de predominio izquierdo en la depresión bipolar. (Baxter y cols. 1989) Describieron una reducción global, mas marcada en la corteza frontal, del metabolismo de la glucosa en pacientes con estado mixto y maníaco en comparación con controles sanos. (Martinot y cols. 1990) Hallaron hipermetabolismo frontal en pacientes maníacos, mientras que atribuían el hipometabolismo frontal a los estados depresivos, argumentando que el viraje de la depresión a la manía va acompañado de un pasaje de hipometabolismo a hipermetabolismo prefrontal izquierdo. (Phelps y cols. 1983)
Encuentran en pacientes depresivos predominantemente unipolares, una hipoperfusión de la corteza prefrontal dorsolateral izquierda y del cíngulo anterior izquierdo. (Bench y cols. 1992) Observaron en pacientes con depresión mayor una correlación negativa entre la hipoperfusión de la corteza prefrontal dorsolateral y la inhibición psicomotora y el humor depresivo. (Dolan y cols. 1992) Han hallado que el déficit cognitivo asociado a la pseudodemencia depresiva, se correlaciona con una reducción del flujo sanguíneo regional a nivel de la región prefrontal anteromedial izquierda y un incremento del flujo sanguíneo regional en el vermis cerebeloso. (Helath y cols. 1978) Han descrito hipometabolismo en el núcleo caudado en la depresión y lo han relacionado con la inhibición psicomotora. (Schwartz y cols. 1987) Describen hiperflujo regional e hipermetabolismo de la glucosa en pacientes con episodio maníaco. (Kishimoto y cols. 1993) Señalan una disminución del flujo sanguíneo regional en región frontal, temporal anterior, cíngulo y núcleo caudado izquierdo en depresiones unipolares y bipolares. (Matteni y cols. 1980) En estudios por imágenes estructurales han identificado cambios a través de la red límbica anterior, que incluyen anormalidades morfométricas en la amígdala, los ganglios basales, el tálamo y la corteza prefrontal ventrolateral, así como en estructuras estrechamente comunicadas con la red límbica anterior tales como el vermis cerebeloso. (Strakowsky y cols. 2001) Han observado mayores disminuciones de volumen en la corteza prefrontal ventral, así como en el hipocampo, el gyrus fusiforme y el cerebelo de los pacientes con trastorno bipolar cuando los compararon con los controles sanos, lo que sugiere una aceleración de la reducción normal de volumen a causa del envejecimiento, en los pacientes bipolares. (Blumberg y cols. 2000) Describen que los sujetos bipolares que recibieron antipsicóticos atìpicos mostraron un incremento del volumen de la sustancia gris sólo en una porción del gyrus frontal medial izquierdo. (Kraepelin y cols. 2001) Informan que los sujetos bipolares que recibieron antidepresivos mostraron un incremento del volumen de la sustancia gris en el gyrus frontal medial izquierdo así como en porciones del cerebelo derecho. (Greenberg y cols. 2001) Encontraron que los sujetos bipolares que recibieron litio no mostraron cambios significativos en el volumen de la sustancia gris en las neuroimágenes. (Regier y cols. 2004) Compararon sujetos sanos y sujetos con trastorno bipolar mostrando estos últimos incrementos significativamente mayores en los volúmenes de sustancia gris en diferentes regiones del cerebro, específicamente en el gyrus temporal superior, en los
ganglios basales derechos, en las estructuras temporales mediales que incluyen el gyrus parahipocámpico bilateral y la amígdala bilateral. (Friston y cols. 2006) Describen en pacientes bipolares estudiados con SPECT cerebral una hiperperfusión talámica bilateral en el segmento dorso-ventral-anterior, asociado a hipoperfusión en corteza perilímbica, áreas 32, 24 y 23 de Brodmann. (Winchel y cols. 2003) En la cohorte de pacientes bipolares que cursaba con conductas auto-mutilatorias encontraron hiperperfusión talámica bilateral estadísticamente significativa respecto de la base de datos control como del grupo de pacientes bipolares sin conductas automutilatorias. Los hallazgos encontrados en tálamo presentaron un patrón de distribución estructural específico que acotaba la alteración neuro funcional al segmento dorso-ventral-anterior en el 64% de la muestra estudiada. (Moroz y cols. 2001) Usando resonancia magnética funcional de cerebro reportaron que pacientes bipolares eutímicos tenían diferencias en la activación en ciertas regiones cerebrales comparados con controles cuando realizaron una tarea de memoria operativa, llamada 2-back BD task. El patrón alterado de respuesta en los pacientes no fue mejor explicado por el aumento del esfuerzo durante la ejecución de la tarea, pero puede haber reflejado el reclutamiento de sistemas secundarios intactos para apoyar el desempeño en tareas ejecutivas por una posible falla en la función frontal sin conseguir apropiadamente la meta propuesta. (Monks y cols. 2004) Utilizaron un paradigma de memoria operativa similar en una muestra de pacientes eutímicos y reportaron un incremento en la activación de áreas corticales y subcorticales. Los autores interpretaron este aumento en la activación como una estrategia de compensación potencial para déficits funcionales en otros componentes de la red encargada de la memoria operativa. (Adler y cols. 2007) Sugieren que las principales hipótesis relacionadas con la fisiopatología del trastorno bipolar indican que algunas alteraciones del sistema límbico/paralímbico y algunos cambios en el lóbulo temporal podrían constituir las bases neurobiológicas de la enfermedad. Tambien han sugerido que un foco de excitación en estructuras límbicas y paralímbicas podría producir viraje. (Lopez y cols. 2003) Describen presencia de hipertrofia ventricular cerebral en pacientes con trastorno obsesivo compulsivo. (Behar y cols. 1984) Encontraron disminución del volumen del nucleo caudado en pacientes con trastorno obsesivo compulsivo. (Luxemberg y cols. 1998) Estudiando pacientes portadoras de trastorno obsesivo compulsivo determinan la presencia de anomalías estructurales frontales en los mismos. (Swedo y cols. 1989) Realizan resonancia magnética funcional a cerebros de pacientes que padecen trastorno obsesivo compulsivo, describiendo hipermetabolismo en ambos hemisferios cerebrales, en la cabeza del nucleo caudado, en la circunvolución orbital y en el cíngulo. (Baxter y cols. 1998)
Mediante estudios de tomografía por emisión de fotón único en pacientes con trastorno obsesivo compulsivo, encontraron hipoflujo en putamen y en nucleo caudado. (Garber y cols. 1989) Por medio de estudios de espectroscopía cerebral de personas con trastorno obsesivo compulsivo hallaron disfunción neuronal en lóbulo frontal y en ganglios basales. (Edmonston y cols. 1994) Describieron disminución del volumen del putamen izquierdo en pacientes con tricotilomanía. (O’Sullivan y cols. 1977) Presentaron una persona con trastorno obsesivo compulsivo y distonía que mostraba un aumento del tamaño del putamen. (Rothfeld y cols. 1995) Estudiaron pacientes diagnosticados con trastorno obsesivo compulsivo los cuales mostraban un volumen reducido del nucleo caudado. (Robinson y cols. 1995) Presentaron un caso de una persona que a causa de una lesión fronto temporal desarrolló un trastorno obsesivo compulsivo. (Max y cols. 1995) Describieron la existencia de una disminución bilateral del volumen de la corteza orbitofrontal y de la amígdala, con alteración de la normal lateralización hemisférica del complejo amígdala hipocampo en pacientes con trastorno obsesivo compulsivo. ( Szeszko y cols. 1999) Demostraron aumento de la densidad de la sustancia gris en diversas regiones cerebrales como la corteza orbitofrontal izquierda y estructuras subcorticales como el tálamo, reducción del volumen del cerebelo y cuña izquierda e hipermetabolismo frontal y talámico en pacientes con trastornos de ansiedad. (Kim y cols. 2001) Encontraron una correlación negativa entre el volumen del cuerpo estriado y la gravedad de los síntomas de ansiedad, por perdida neuronal. (Rosenberg y cols. 1997) Sugirieron la existencia de alteraciones morfológicas en el nucleo caudado y alteración en la maduración cortical frontal y temporal en individuos ansiosos. (Rosenberg y cols. 1998) Investigaron pacientes con trastorno obsesivo compulsivo y encontraron lesiones frontales ventromediales, del estriado ventral y con lesiones extensas dorsales. (Irle y cols. 1998) Estudiaron con SPECT pacientes diagnosticados como obsesivos compulsivos encontrando hipoflujo en el putamen y en el núcleo caudado determinando gran implicación de los ganglios basales. (Edmoston y cols. 1994) Demuestran la existencia de una hiperperfusión frontal en pacientes con Gilles de la Tourette. (Moriartry y cols. 1995) Estudiaron pacientes con obsesiones y compulsiones, revelando la SPECT una hipoperfusión de los ganglios basales derechos y el lóbulo temporal medial derecho, una hiperperfusión en la corteza órbito frontal derecha comparada con la izquierda. (Simpson y cols. 1995)
Estudiaron con SPECT pacientes con trastorno obsesivo, encontrando hiperactividad frontal, cingular y de los ganglios basales. (Molina y cols. 1995) Utilizaron la SPECT para comparar pacientes obsesivos, con trastorno de angustia y agorafobia, encontrando que la ansiedad se correlaciona positivamente con todas las medidas cerebrales, mientras que la depresión presenta disminución del tamaño del núcleo caudado. (Lucey y cols. 1997) Estudiaron pacientes con obsesiones y con tics hallando hipoflujo de la corteza órbito frontal derecha. (Crespo Facorro y cols 2001) Investigaron el metabolismo cerebral de pacientes obsesivos y los compararon con controles sanos, encontrando en los pacientes con sintomatología hipermetabolismo en la corteza cingular, en el tálamo, en el núcleo pálido y en el putamen. (Perani y cols. 1995) Diseñaron un estudio para causar ansiedad y analizar sus consecuencias cerebrales, describiendo producción de activación significativa en la corteza frontal inferior derecha, en la corteza insular bilateral y en el núcleo lenticular. (Rauch y cols. 1997) Indicaron a mujeres obsesivas realizar una tarea de aprendizaje implícito y la compararon con un grupo control, encontrando en las mujeres sintomáticas ausencia de activación del estriado inferior que estuvo presente en todos los controles sanos. Las mujeres sintomáticas presentaron activación de regiones hipocámpicas y parahipocámpicas. (Savage y cols. 1997) Estudiaron pacientes que realizaban rituales mientras le hacían completar un cuestionario, encontrando un hiperflujo bilateral en el cuerpo estriado, hipoflujo en el núcleo caudado derecho e hiperflujo en corteza órbito frontal izquierda, corteza prefrontal dorsolateral derecha y cíngulo anterior bilateral. (Alpert y cols. 1997) En pacientes con ansiedad describen hipoflujo del cuerpo estriado y de la corteza órbito frontal. (Saxena y cols. 1997) Encontraron disfunción neuronal en cuerpo estriado derecho en pacientes con ansiedad y disfunción neuronal en cíngulo anterior. (Eberth y cols. 1996) En una muestra de personas con obsesiones y compulsiones describen presencia de disfunción neuronal en cuerpo estriado izquierdo y en núcleo caudado izquierdo. (Bartha y cols. 1998) Encontraron en pacientes obsesivos hiperactividad en la corteza órbito frontal, en el núcleo caudado y en el cíngulo. (Machlin y cols. 1991) Revelan un hipermetabolismo de la glucosa en todo el lóbulo frontal y en la corteza órbito frontal, en la circunvolución cingular anterior y en los ganglios de la base. (Rubin y cols. 1992) Describen una correlación positiva entre un hiperflujo frontal y la severidad de las obsesiones. (Hollander y cols. 1991)
Han descrito en forma constante en personas con angustia hipometabolismo e hipoperfusión en la región hipocámpica, hiperperfusión del lóbulo frontal y del lóbulo occipital. (Sessarego y cols. 1993) Informan que por análisis cuantitativo anisotrópico utilizando DTI podemos analizar la fracción de anisotropía (FA) y el índice de difusibilidad (ADC). (Beauleu y cols. 2008) Relatan que las alteraciones morfológicas son más notables a nivel de la cabeza del hipocampo, junto a una reducción en la conectividad parahipocampal y entorrinal con imágenes de reforzamiento de tractos entorrinales, describiendo la desconexión hipocampo parhipocampal. (Badd y cols. 2003) Describen que el fascículo uncinado establece la conectividad del polo temporal anterior con la región fronto orbitaria a través del tallo temporal en la proximidad de la amígdala significando la conexión temporal anterior. (Mori y cols. 2010) Informan que el fascículo longitudinal inferior determina la comunicación del lóbulo temporal con la región occipital y su relación con el sistema hipocampal y establece la conexión temporal posterior lateral del lóbulo temporal. (Gong y cols. 2009) Afirman que este tracto constituye la integración del procesamiento temporal a nivel de la convexidad en comunicación con el polo temporal. (Wieshmann y cols. 2008) Determinan que el estudio del sistema hipocampal parahipocampal representado por el fascículo cingular en el seno de la región parahipocampal muestra finalmente la conexión temporal posterior mesial. (Assaf y cols. 2007) Concluyen que las radiaciones ópticas a nivel del lóbulo Temporal tienen especial importancia en la cirugía resectiva temporal. (Pierpaoli y cols. 2002) Relatan que las radiaciones ópticas se forman constituyendo el llamado Loop de Meyer que se extiende por el seno del lóbulo temporal. (Van Buren y cols. 2002) Difunden que las radiaciones ópticas se organizan en el techo del ventrículo lateral a nivel temporal anterior. (Hugues y cols. 2001) Escriben que posteriormente las radiaciones ópticas alcanzan la corteza visual occipital disponiéndose lateralmente en la profundidad del lóbulo temporal. (Taoka y cols. 2004) Encuentran que lo más novedosos en el uso de la RM-DTI y su aplicación en la epilepsia es la posibilidad de visualizar los circuitos que se encuentran implicados en la propagación de las crisis comiciales. (Pierpaoli y cols. 2003) Detectan que la extensión de las crisis desde el foco inicial utilizará la estructura tractográfica presente. (Garver y cols. 2001) Confirmaron la presencia de dilatación de los ventrículos laterales en sus astas frontales y temporales junto a la reducción de la sustancia gris con relación a la blanca en la estructura cerebral de la esquizofrenia. (Lawrie y cols. 1998)
Demostraron un aumento del volumen cerebral y reducción del tamaño de los ventrículos durante los episodios psicóticos, y una expansión de los ventrículos con retracción del cerebro durante los períodos de remisión. (Garver y cols. 2000) Describen una discreta reducción de la sustancia gris con una reducción cortical generalizada a nivel frontal, temporal y parietal en la esquizofrenia. (McCarley y cols. 1999) Evidenciaron alteraciones frontales ventrales, en corteza orbitofrontal y en circunvolución recta en la estructura cerebral de personas que sufrían el primer episodio psicótico. (Crespo Facorro y cols. 2000) Han encontrado reducción volumétrica del lóbulo temporal medio, amígdala, hipocampo y parahipocampo en la esquizofrenia. (Razi y cols. 1999) Relacionan la presencia de alucinaciones auditivas en la esquizofrenia con menores volúmenes en la parte anterior de la circunvolución temporal superior izquierda. (Barta y cols. 1990) Indican alteraciones a nivel del complejo amígdala hipocampo y en la circunvolución parahipocámpica incluída la corteza entorrinal en la estructura cerebral de individuos con esquizofrenia. (Whitworth y cols. 1998) Describen menor tamaño del hipocampo izquierdo con respecto al derecho en pacientes con esquizofrenia. (Reveley y cols. 1998) Revelaron un aumento del tamaño de estructuras como el núcleo caudado en pacientes medicados con neurolépticos. (Breier y cols. 1992) Relatan aumento del tamaño del putamen y del pálido en la estructura cerebral de pacientes psicóticos crónicos. (Lang y cols. 2001) Postularon anomalías en tálamo, cuerpo calloso y septum pelúcidum en personas con trastornos de la atención y del procesamiento de la información en la esquizofrenia. (Andreasen y cols. 1994) Afirman una disminución general del tamaño del cerebelo causante de la sintomatología negativa de la esquizofrenia. (Wassinck y cols. 1999) Demuestran un aumento del vermis cerebeloso y una relación directa entre el volumen de la sustancia blanca del vermis, las alteraciones del pensamiento y los síntomas productivos positivos de los psicóticos. (Levitt y cols. 1999) Afirman que los cerebros esquizofrénicos pierden la asimetría normal entre sus hemisferios como consecuencia de alteraciones embrionarias. (Pearlson y cols. 1999) Estudiaron volúmenes craneales y cerebrales en esquizofrenicos con sintomatología negativa y paranoide encontrando alteraciones estructurales importantes. (Gur y cols. 1994)
Describieron fundamentalmente un patrón de hipofrontalidad con menor metabolismo y flujo sanguíneo cerebral regional en la corteza prefrontal dorsolateral mediante el uso de PET y SPECT. (Ingvar y cols. 1974) Usando imágenes con tensor de difusión DTI centraron la patología esquizofrénica en la interrupción de circuitos distribuídos en paralelo como el formado por la corteza frontal, el cíngulo, el tálamo, la región témporo límbica y el cerebelo. (Paradiso y cols. 1998) Asociaron la reducción del volumen de la circunvolución temporal superior izquierda con la presencia de alucinaciones auditivas, con incremento de la actividad del àrea cortical especializada en el lenguaje. (Barta y cols. 1990) Encontraron falta de activación de la corteza auditiva de asociación tras estimulación auditiva intermitente, mediante el uso de RMf en individuos esquizofrénicos con alucinaciones auditivas. (David y cols. 1996) Establecen una base neuronal en la presencia de alucinaciones auditivas prominentes y producción mental del lenguaje interior en episodios agudos de delirio. (Weiss y cols. 1999) Usando RMf con perfusión, tensor de difusión y efecto BOLD, describen mayor flujo sanguíneo regional cerebral en regiones posteriores del cerebro, con tendencia a la lateralización patológica e incremento en la actividad de la corteza auditiva primaria en la esquizofrenia. (Doval y cols. 2000) Utilizando RMe hallaron disfunción neuronal frontal y bitemporal con disminución del marcador NAA, asociado a pérdida de sustancia blanca, compatible con alteraciones en la conectividad, vinculada etiológicamente a una hipoplasia del neurodesarrollo y a una atrofia neurodegenerativa en la esquizofrenia. (Buckley y cols. 2000) Obtienen en exámenes funcionales la presencia de una importante disminución del metabolismo de la glucosa a nivel de corteza cerebral, corteza cerebelosa, ganglios básales y cuerpo calloso, que parece ser la responsable de la mayoría de las manifestaciones clínicas de la llamada intoxicación alcohólica aguda. (Hernandez y cols. 2000) Hallaron cambios funcionales del tipo de alteración del metabolismo de la glucosa limitado a los lóbulos temporales y el mescencéfalo, en los episodios de deprivación alcohólica. Este hecho podría explicar la presencia de algunos cuadros convulsivos y confusíonales que aparecen durante esta fase del síndrome. (Borrero y cols. 2000) Observaron en la intoxicación alcohólica crónica lesiones hipertensas períventriculares y en hipotálamo en los cortes de T2, con pérdida evidente de volumen de los tubérculos mamilares y lesiones de tipo desmielinizante conocida como microangiopatía cerebral o leucoaraíosis, localizadas a nivel de los cuerpos mamilares, los núcleos dorsomediales del tálamo, el locus ceruleus, la sustancia gris periacueductal, los núcleos óculomotores y los núcleos vestibulares. (Tellez y cols. 2000)
En estudios funcionales mostraron disminución de flujo sanguíneo cerebral y del metabolismo en lóbulos frontales, cíngulo y precúneos, en personas con intoxicación alcohólica crónica. (Taborda y cols. 2000) Describen pérdida de volumen cerebral, especialmente a expensas de la sustancia blanca, asociada a ventriculomegalia de tipo compensatorio en el alcoholismo crónico, acompañado por un marcado hipometabolismo frontal, una desmielínización de los axones, vistos como hiperintensídades en los cortes de T2 de la RNM, no solamente en la protuberancia, sino también en el cuerpo estriado, tálamo y cerebelo. Taveras y cols. 2000) Relatan la presencia de lesiones isquémicas en el consumo agudo de cocaína, junto a una notable disminución del flujo sanguíneo cerebral y del metabolismo de la glucosa, principalmente a nivel de los lóbulos frontales y temporales, y un compromiso del sistema dopaminérgico. (Tavcras y cols. 1996) Describen para la intoxicación crónica por cocaína una franca disminución de flujo sanguíneo cerebral en los lóbulos frontales y temporales, en los parietales y en la región gangliobasal, acompañado de estudios metabólicos que muestran una franca disminución del contenido de glucosa en las áreas precentrales de los lóbulos frontales y en todo el sistema límbíco. (Warrach y cols. 1995) Hallan en los estudios de espectroscopia una importante disminución del contenido de NAA a nivel de los tálamos. (Taveras y Cols. 2001), Observan que los estudios morfológicos con RNM mostraron zonas de microangiopatía avanzada, sobre todo en el área períventricular y en ocasiones se acompañan de zonas de infartos territoriales. (Hernandez y cols. 2001) En estudios de RMN realizados a personas con consumo agudo de heroína, describen zonas hiperintensas en la sustancia blanca cerebral y cerebelosa, con un importante compromiso de las cápsulas internas, el esplenio del cuerpo calloso y el tallo cerebral. (Charness y cols. 1995) Opinan que en estudios funcionales se detecta un aumento de lactato en la mayor parte del cerebro y del cerebelo, posiblemente debido a disfuncíón mitocondrial. (Elkis y cols. 2000) Hallaron una marcada disminución de volumen del cerebelo con preponderancia en el vermíx, ampliación del espacio subaracnoideo, profundización de surcos y cisuras y marcada visualización de las folias del cerebelo en pacientes con intoxicación crónica de heroína. (Greenheri y cols. 1995) Observaron hiperintensidades por mícroangiopatía en la sustancia blanca tanto cerebral como cerebelosa, en abusadores de anfetaminas similares a los observados en consumidores crónicos de cocaína, pero con predominio en la fosa posterior. (Hernandez y cols. 2001)
Argumentan que el uso prolongado produce disminución del volumen cerebeloso, bajo los mismos parámetros ya mencionados para el consumidor habitual de heroína. (Young y cols. 2001) Encontraron en consumidores de marihuana disminución del volumen cerebral en forma global, a expensas de la corteza cerebral, como los vistos en el envejecimiento cerebral normal, pero en forma más precoz. (Fernandez y cols. 1998) No hallaron diferencias importantes entre bipolares y esquizofrénicos, al calcular volúmenes ventriculares cerebrales. (Swayze y cols 1990) Describen incremento del volumen de los ventrículos laterales en pacientes con primer episodio maníaco. (Strakowsky y cols. 1993) Relatan incremento de tamaño de los ventrículos laterales en pacientes con trastornos afectivos y en depresivos. (Elkis y cols. 1995) Correlacionaron positivamente la atrofia cortical y el tamaño ventricular con la edad de inicio del trastorno bipolar y la edad en que ocurre el primer episodio maníaco. (Young y cols. 1999) Estudiaron estructuras cerebelosas en sujetos con trastorno depresivo mayor mediante RMn, describiendo un menor tamaño ventricular vermiano y una disminución del vermis posterior con la edad. (Shah y cols. 1992) Observaron que la proporción entre el vermis cerebeloso y el resto del parénquima era menor en los bipolares y mucho menor en los esquizofrénicos. (Loeber y cols. 1999) No encontraron alteraciones en las conexiones interhemisféricas de esquizofrénicos ni de bipolares. (Hauser y cols. 1989) No encontraron alteraciones en el cuerpo calloso de las personas deprimidas. (Hussain y cols. 1991) Describen menor tamaño en el cuerpo calloso de los pacientes deprimidos y lo correlacionan con disfunciones neuropsicológicas. (Coffman y cols. 1990) Observaron que el cuerpo calloso de las personas depresivas era mas largo en sus cuadrantes anteriores y posteriores. (Wu y cols. 1993) Describen hiperintensidades subcorticales en pacientes bipolares de diversas edades. (Dupont y cols. 1990) Observaron hiperintensidades subcorticales en personas bipolares, predominantemente en los lóbulos frontales y parietales. (Figiel y cols. 1991) Postulan que las lesiones en la sustancia blanca que presentan los pacientes bipolares no se relacionan con déficits cognitivos. (Krabbendam y cols. 2000)
Describen un patrón de hipoperfusión global en la depresión, más evidente en lóbulos frontales y temporales. (Volkow y cols. 1992) Desde la década del '70 se demostraron anomalías estructurales cerebrales en la esquizofrenia, las más comunes son el agrandamiento de los ventrículos laterales y del tercer ventrículo, el deterioro de la sustancia gris del lóbulo temporal, la circunvolución temporal superior y reducción del volumen del hipocampo que se presentan en pacientes con esquizofrenia crónica, pero también en los primeros estadios de la enfermedad. Estos cambios no son específicos ya que pueden estar presentes en individuos sin esquizofrenia o aparecer en otros trastornos. Las anomalías talámicas fueron especialmente estudiadas en la esquizofrenia. Se ha sugerido que el defecto en la estructura o función de todo o una parte del tálamo es central en la patogenia de esta enfermedad. Los estudios longitudinales con RMN demostraron que en pacientes con esquizofrenia crónica se producen cambios degenerativos progresivos en diferentes estadios de la enfermedad y en diversas regiones cerebrales. Se encontró que el agrandamiento del tercer ventrículo se asoció con alteraciones del desarrollo en los niños y en aquellas personas con alto riesgo genético para esquizofrenia, lo que sugiere que este hallazgo puede ser un marcador preclínico de esquizofrenia. (Gupta y cols.) La mayoría de los estudios funcionales en la esquizofrenia se enfocaron en la disfunción cortical prefrontal. Los pacientes esquizofrénicos tienen mal desempeño clínico en las pruebas prefrontales, lo cual se correlaciona con los hallazgos en los estudios por neuroimágenes. En efecto, se demostró disminución del metabolismo de la glucosa en la región prefrontal con la PET; las técnicas de SPECT mostraron actividad reducida en la corteza frontal medial, y las imágenes obtenidas con RMNf, realizadas durante las pruebas de memoria, registraron actividad disminuida en áreas frontales del cerebro como la corteza dorsolateral prefrontal. Mediante RME se encontraron concentraciones intraneuronales reducidas de NAA en la corteza prefrontal dorsal, lo cual se asoció con síntomas negativos en la esquizofrenia. Un estudio con RMNf demostró que los antipsicóticos pueden restaurar la actividad en áreas frontales del cerebro. De este modo, la RMNf puede ser útil para el seguimiento longitudinal de los efectos terapéuticos sobre las regiones cerebrales. La correlación neuronal de las alucinaciones auditivas se localiza en la corteza temporal por RMNf. Por último, el sistema límbico también se estudió en la esquizofrenia y se encontró que hubo diferencias en la activación en los pacientes con esquizofrenia en comparación con los sanos en respuesta a la exposición a caras neutrales, de enojo y de miedo. (Gupta y cols.) En pacientes ancianos con depresión unipolar se halló incremento en la hiperintensidad de la sustancia blanca, disminución en el volumen del lóbulo frontal y en áreas de los ganglios basales. En personas con trastorno bipolar se encontró atrofia del hipocampo unilateral y bilateral, pérdida de volumen de la amígdala y agrandamiento de la amígdala. Estos hallazgos indican que la depresión es producto de anomalías estructurales en regiones importantes para la regulación emocional, como la corteza frontal, el hipocampo y la amígdala. Los pacientes con trastorno depresivo mayor tuvieron un marcado incremento en la frecuencia de hiperintensidades periventriculares, de la sustancia blanca, de los ganglios basales y del tálamo en comparación con sujetos utilizados como controles comparables en cuanto a la presencia de factores de riesgo cardiovascular. Además, las hiperintensidades en la sustancia blanca fueron más comunes en la depresión de comienzo tardío con respecto a la de inicio temprano. Estos
hallazgos sugieren que la depresión tardía puede tener una relación con los procesos vasculares isquémicos. (Gupta y cols.) Los estudios por imágenes funcionales demostraron el compromiso de la corteza prefrontal, del cíngulo anterior y de la amígdala en la regulación del estado de ánimo y estas áreas mostraron un metabolismo anormal en pacientes con depresión. El modelo de la desregulación límbico-cortical sugiere que el hipometabolismo en los compartimientos dorsales del cerebro (corteza prefrontal dorsolateral, cíngulo anterior dorsal, corteza parietal inferior y estriado) es responsable de los síntomas de apatía, déficit de atención y enlentecimiento psicomotor observados en la depresión mayor y que el hipermetabolismo en las regiones ventrales (hipotálamo, ínsula y tronco cerebral) es responsable de los trastornos del sueño, del apetito y de la libido. (Gupta y cols.) En los pacientes con depresión se observó disminución del flujo sanguíneo y menor metabolismo de la glucosa en la corteza prefrontal dorsolateral y dorsomedial y reducción en la actividad neuronal en el cíngulo anterior, la corteza prefrontal dorsolateral y la circunvolución temporal superior. Los cambios en el metabolismo de la glucosa, medidos por PET, se asociaron con enlentecimiento psicomotor, déficit de atención y deterioro en la función ejecutiva. La respuesta clínica exitosa al tratamiento con fluoxetina se asoció con incremento en el metabolismo en las regiones corticales dorsales, prefrontales dorsales, parietal inferior, las regiones cingulares anterior y posterior dorsales y con menor metabolismo en las regiones límbicas y prelímbicas ventrales. Las técnicas por neuroimágenes funcionales pueden ser utilizadas para predecir la respuesta al tratamiento de la depresión, sobre la base de los niveles de activación en áreas específicas del cerebro. El aumento en la actividad del cíngulo anterior antes de la terapia predijo mejor resultado terapéutico. (Gupta y cols.) Los trastornos psicopáticos comprenden una variedad de alteraciones de la personalidad asociadas con problemas en el control de los impulsos y conductas antisociales. La corteza prefrontal cumple un papel importante en el control y procesamiento de los impulsos, las emociones y la integración de la información. Los estudios por imágenes encontraron que los pacientes psicópatas tienen déficit estructural y funcional sutiles en la corteza prefrontal y en el hipocampo y la amígdala. (Gupta y cols.) En la práctica clínica el propósito de la TC es el diagnóstico diferencial entre EA y demencia vascular. La TC es efectiva en la detección de lesiones estructurales como hematoma subdural, tumores, hidrocefalia e infartos. La sensibilidad de la TC para diagnosticar demencia vascular es de 75% a 89% y la especificidad del 95%. La RMN se prefiere para cuantificar la atrofia cerebral; es más específica que la TC para el diagnóstico de pequeños infartos, lesiones de la sustancia blanca profunda y periventricular, pero es menos específica en la identificación de enfermedad cerebrovascular significativa. Los cambios histopatológicos en el lóbulo temporal medial, especialmente el hipocampo (cumple un papel principal en la memoria) se producen tempranamente en la EA y son específicos de esta enfermedad. (Gupta y cols.) La precisión diagnóstica de EA con las neuroimágenes estructurales es más alta con las mediciones volumétricas que con la evaluación visual, especialmente en los casos con demencia leve. En comparación con las personas sanas, se informó alta sensibilidad de la volumetría del lóbulo temporal medio medida con RMN (atrofia) en la EA, pero baja especificidad si se la comparó con la demencia vascular. Por ende, el uso de rutina de la
medición de la atrofia del lóbulo temporal medial para el diagnóstico de EA constituye una pérdida de tiempo en el ámbito clínico. (Gupta y cols.) La atrofia del hipocampo se correlacionó bien con el desempeño neuropsicológico en la EA, el rendimiento en tareas verbales con el volumen del lóbulo temporal medial izquierdo y el rendimiento en tareas no verbales con el volumen del lóbulo temporal medial derecho. (Gupta y cols.) La combinación de técnicas puede proporcionar mayor exactitud diagnóstica en la EA. En pacientes con EA se detectó reducción del volumen del hipocampo con RMN y disminución del flujo sanguíneo en la corteza parietotemporal posterior con SPECT. También, se encontró correlación entre la reducción de la tasa metabólica cerebral de la glucosa determinada por PET y la disminución del volumen del hipocampo y de la circunvolución parahipocámpica en la RMN. Tanto la PET como la SPECT hallaron reducción en el flujo sanguíneo y en el metabolismo del oxígeno en las cortezas temporales y parietales en personas con EA. El flujo sanguíneo cerebral regional en las áreas posterotemporales e inferoparietales se correlacionó con la gravedad de la demencia. (Gupta y cols.) Los primeros cambios degenerativos se producen en la corteza rinencefálica y luego en el hipocampo, antes de involucrar a otras regiones de la corteza. La tasa anual de atrofia hipocámpica es mayor en pacientes con EA en comparación con la observada como parte del envejecimiento normal. Las mediciones seriadas de la pérdida de volumen del hipocampo en la RMN de pacientes con deterioro cognitivo leve y ancianos normales se correlacionaron con la declinación cognitiva, debido a que estos individuos progresan de la función normal al deterioro cognitivo leve y a EA. La apolipoproteína E4 (APOE4) se asoció con menor atrofia frontal y más atrofia del lóbulo temporal medial en la EA. La atrofia de la circunvolución temporal medial e inferior y occipitotemporal medial en personas ancianas sin demencia predijo EA. (Gupta y cols.) Los estudios por imágenes funcionales brindan mejor información de los estadios tempranos de la EA. La PET demostró hipometabolismo temporoparietal en pacientes con EA preclínica y clínica en comparación con los controles sanos. La PET y la SPECT predijeron la aparición subsecuente de deterioro cognitivo leve y EA en ancianos clínicamente sanos y en individuos con EA dudosa. La RMNf mostró una activación cerebral reducida en sujetos con riesgo de EA antes de que apareciesen los síntomas cognitivos y clínicos. La RME demostró una reducción en el marcador de integridad neuroaxonal, NAA, en las sustancias gris y blanca en pacientes con EA, con mayor declinación en las personas con enfermedad más grave, por lo cual puede ser un factor predictivo de progresión a EA. (Gupta y cols.) La PET puede utilizarse para determinar la actividad de colinesterasa cerebral a fin de monitorear la respuesta terapéutica a los inhibidores de la acetilcolinesterasa, drogas que aumentan la disponibilidad de acetilcolina en el cerebro y pueden mejorar la memoria en la EA. (Gupta y cols.) Se han encontrado una serie de anomalías volumétricas prefrontales y subcorticales en adultos y adolescentes con trastorno bipolar. Se ha examinado si los jóvenes con trastorno bipolar I que recientemente experimentaron su primer episodio de manía se caracterizan por anomalías volumétricas cerebrales. Se analizaron imágenes anatómicas
de resonancia magnética de adolescentes de 13 a 18 años de edad con trastorno bipolar I y controles sanos comparables en cuanto a la edad sin antecedentes personales o familiares de psicopatología. En comparación con los controles sanos, los adolescentes con trastorno bipolar I tenían significativamente un menor volumen de materia gris en la corteza cingulada subgenual izquierda. Los adolescentes con un único episodio reciente de manía tienen menor volumen en la corteza cingulada anterior subgenual que sus homólogos sanos, lo que sugiere que esta anomalía se produce al principio de la aparición, o puede ser anteriores a la enfermedad. (Manpreet K. Singh; Kiki D. Chang; Michael C. Chen y cols. 2012) El análisis cerebral con tomografía por emisión de positrones (PET) mostró que los pacientes con trastorno bipolar tenían la captación de glucosa significativamente menor en el cíngulo anterior bilateral, ínsula, cuerpo estriado, y corteza prefrontal, y una mayor absorción de glucosa en el parahipocampo izquierdo. Análisis posteriores revelaron correlaciones significativas entre una pobre función ejecutiva y una absorción de glucosa anormal en otras áreas del cerebro en pacientes con trastorno bipolar. (ChengTa Li; Jen-Chuen Hsieh; Shyh-Jen Wang y cols. 2012) El trastorno por estrés postraumático se asocia con un agrandamiento del volumen de la amígdala, por encima de la varianza debida a un historial de trauma los primeros años de vida y a la gravedad de la exposición al trauma adulto. La discrepancia entre este hallazgo y otros anteriores puede deberse a la variabilidad de estos índices traumáticos en las investigaciones anteriores. Estos resultados apoyan un estudio adicional de la estructura de la amígdala en los trastornos de estrés en humanos y la delineación adicional del papel del trauma prematuro y adulto asociado a cambios neurológicos. (Janice R. Kuo; Danny G. Kaloupek; Steven H. Woodward y cols. 2012) Los adolescentes con un único episodio reciente de manía tienen menor volumen en la corteza cingulada anterior subgenual que sus homólogos sanos, lo que sugiere que esta anomalía se produce al principio de la aparición, o puede ser anteriores a la enfermedad. Son necesarios estudios longitudinales para examinar el impacto de esta reducción volumétrica en el curso y el resultado de este trastorno. (Manpreet K Singh; Kiki D Chang; Michael C Chen y cols. 2012) Las anormalidades corticales se consideran una característica neurobiológica de la esquizofrenia. Sin embargo, el patrón de dichos déficits, a medida que progresan a través de la enfermedad, sigue siendo poco conocido. El objetivo de este estudio era evaluar la progresión de adelgazamiento cortical en las regiones corticales frontal y temporal de la esquizofrenia, y determinar si existen relaciones entre ellos y los perfiles de síntomas neuropsicológicos y clínicos. Utilizando resonancia magnética, las estimaciones del espesor de la materia gris se derivaron de la circunvolución primaria anatómica de los lóbulos frontal y temporal utilizando algoritmos. Estos valores se introdujeron en medidas repetidas de análisis de modelos de varianza para determinar el estado del grupo y los efectos del tiempo. Los cambios de valores en las regiones corticales se correlacionaron con cambios en el funcionamiento neuropsicológico y la sintomatología clínica. Los resultados revelaron un adelgazamiento cortical exagerado del giro frontal medio, superior temporal, y medio temporal en los participantes con esquizofrenia. Estos cambios de espesor influyeron fuertemente en las reducciones volumétricas, pero no estaban relacionados con la disminución del área superficial. Los perfiles de los síntomas neuropsicológicos y clínicos fueron estables en los participantes
con esquizofrenia a pesar de estos cambios neuroanatómicos. (Derin J. Cobia; Matthew J. Smith; Lei Wang; John G. Csernansky y cols. 2012) La hipoactivación en el TDAH relativa a los sujetos de comparación se observó principalmente en los sistemas que intervienen en la función ejecutiva o red frontoparietal y la atención o red atencional ventral. Se observó una hiperactivación significativa en el TDAH en relación con los sujetos de comparación en el valor por defecto, la atención ventral y las redes somato motrices. En los adultos, la hipoactivación relacionada con el TDAH fue predominante en el sistema frontopariental, mientras que la hiperactivación relacionada con el TDAH estuvo presente en la atención visual, dorsal, y las redes por defecto. Una disfunción significativa relacionada con el TDAH reflejó en gran medida las características de la tarea y se detectó incluso en ausencia de trastornos mentales comórbidos o antecedentes de tratamiento con estimulantes. (Cortese S. y cols. 2012) Los pacientes con trastorno límite de personalidad mostraron una menor integración de la corteza retroesplenial izquierda y del giro superior frontal izquierdo en la red neuronal por defecto. Se asoció una mayor severidad de síntomas del trastorno límite de personalidad y disociación de rasgos con una disminución de la señal atenuada de la red neuronal por defecto. Durante el dolor, los pacientes con trastorno límite de personalidad mostraron una alteración de la conectividad de la región de la corteza cingulada posterior con la corteza dorsolateral prefrontal izquierda. (Kluetsch R. y cols. 2012) El tálamo y la corteza cerebral están conectados a través de conexiones recíprocas topográficamente organizadas. Estudios anteriores han revelado anormalidades talámicas en la esquizofrenia, sin embargo, no se sabe si las redes tálamo corticales están afectadas diferencialmente en el trastorno. Para explorar esta posibilidad, los autores examinaron la conectividad funcional mediante efecto BOLD entre mayores divisiones del córtex y el tálamo en estado de reposo mediante resonancia magnética funcional. La comparación directa entre grupos reveló una conectividad prefrontal talámica y un aumento de la conectividad motor/somatosensorial talámica en la esquizofrenia. Los cambios en la conectividad no tenían relación con el contenido de la materia gris local en el tálamo y la dosificación de la medicación antipsicótica. No se observaron diferencias en conectividad córtex temporal, posterior parietal, u occipital con el tálamo. (Woodward N. y cols. 2012) En los pacientes depresivos, e incluso en los familiares directos que no están deprimidos, se encontró una reducción de hasta el 40% de la sustancia gris en la región que está localizada entre la corteza prefrontal ventral y la rodilla del cuerpo calloso. (Drevets W. y cols. 2000) Otras estructuras anatómicas que también están involucradas en la depresión mayor son el locus cerúleo, el putamen, el núcleo caudado y el hipocampo, en todos ellos se ha determinado una reducción significativa de sus tamaños. (Vázquez G. y cols. 2007) En el caso de los trastornos afectivos la región cortical clave donde hay anlormalidades del flujo cerebral vuelve a ser la corteza prefrontal y a nivel de las estructuras subcorticales, la amígdala y el tálamo. (Vázquez G. y cols. 2007)
Otras regiones implicadas también en algunos estudios funcionales, son las regiones parietales y temporales anteriores. (Vázquez G. y cols. 2007) Las neuronas del núcleo amigdalino, estructura que se ha encontrado sistemáticamente hiperactiva en los depresivos mayores a través de los estudios de tomografía por emisión de positrones. (Vázquez G. y cols. 2007) Los hallazgos recientes han llevado a postular un modelo neurotrópico de la depresión, que sostiene que los diferentes agresores ambientales y el estrés pueden dañar poblaciones específicas de neuronas y contribuir así a la patofisiología de la depresión en individuos vulnerables. (Duman R. y cols. 1995) Un estudio volumétrico de seguimiento mediante resonancia magnética nuclear, ha demostrado que cuatro semanas de tratamiento con litio, aumentaba significativamente el contenido total de materia gris en el cerebro humano, lo cual sugiere un aumento en el volumen del neurópilo. (Rajkowska G. y cols. 2000) El litio produce un aumento regionalmente selectivo de la materia gris, observándose efectos importantes en el hipocampo y en el núcleo caudado de pacientes bipolares. Asimismo, no se observan cambios en el volumen global de materia gris en voluntarios sanos tratados crónicamente con litio, lo cual sugiere que el litio, realmente está produciendo una reversión de la atrofia relacionada con la enfermedad, en lugar de aumentos no específicos de la materia gris. (Strakowsky S. y cols. 2000) En la búsqueda de evidencias indicativas de una lesión en los animales y en el ser humano, los estudios de neuroimagen están identificando de manera creciente anomalías de los circuitos córtico límbicos que intervienen en la conducta agresiva. Esta revisión se centra en 3 sistemas neurales que participan en la agresividad impulsiva reactiva: a) los sistemas neurales subcorticales responsables de la producción de los impulsos agresivos; b) los circuitos de toma de decisión y los circuitos de procesamiento de información social emocional, que evalúan las consecuencias de realizar o no una agresión, y c) las regiones fronto parietales que intervienen en la regulación de las emociones y las tendencias motivacionales impulsivas. Revisamos los trastornos psiquiátricos, como el trastorno límite de la personalidad y el trastorno de personalidad antisocial, que se caracterizan por una agresividad reactiva elevada, centrándonos en las anomalías de estos 3 sistemas neurales. (Coccaro E. y cols. 2012) El control de la ingesta y del metabolismo energético depende de complejas interacciones entre los sistemas que regulan la homeostasis energética, el control hedonista de la ingesta y las señales que provienen de los sentidos. Gracias a estudios experimentales en animales y a la observación de pacientes con trastornos de la conducta alimentaria, se está avanzando significativamente en el conocimiento de la regulación del apetito. El hipotálamo es la región cerebral clave en el control de la alimentación. Las múltiples regiones hipotalámicas envían y reciben señales procedentes de la ínsula, la corteza orbitofrontal, el núcleo accumbens y el sistema de recompensa dopaminérgico, así como señales químicas, incluyendo péptidos y hormonas gastrointestinales, para regular la conducta alimentaria. Investigaciones recientes muestran la compleja interacción entre los mecanismos homeostáticos y hedonistas de la ingesta, compartiendo mecanismos neurobiológicos con las adicciones. La identificación de dianas terapéuticas hará posible el desarrollo de fármacos eficaces
para el tratamiento de los trastornos de la conducta alimentaria, como la obesidad. (Palma J. y cols. 2012) Los abusos en la niñez podrían asociarse con alteraciones en el cerebro adolescente, según una nueva investigación que ha hallado que los adolescentes que habían sido víctimas de abuso o de alguna negligencia presentan menos materia gris en algunas áreas del cerebro, en comparación con los que no habían sufrido ningún tipo de maltrato. Las áreas afectadas del cerebro eran diferentes entre los chicos y las chicas, lo que podría estar relacionado con si los adolescentes habían sufrido un abuso o negligencia de tipo físico o emocional. Se observaron reducciones en la materia gris de las áreas prefrontales del cerebro, independientemente de si el adolescente había sufrido abuso físico o emocional. La reducción de materia gris en otras áreas del cerebro dependía del tipo de maltrato sufrido. En los chicos, la reducción en la materia gris parecía concentrarse en áreas del cerebro asociadas con el control de los impulsos o el abuso de sustancias. En las chicas, en cambio, la reducción se observó en las zonas del cerebro relacionadas con la depresión. (Edmiston E. y cols. 2012) En un estudio publicado se han encontrado anomalías cerebrales que podrían relacionarse con la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson. Para el análisis se usaron imágenes de resonancia magnética de los cerebros de pacientes con Parkinson.. Los pacientes con Parkinson y demencia mostraban más atrofia en el hipocampo y en los lóbulos temporal y parietal. Además, también presentaban un volumen más bajo en la corteza prefrontal en comparación con los pacientes con Parkinson sin demencia. Los pacientes con Parkinson y deterioro cognitivo leve tenían un patrón de atrofia cerebral similar al de los que sufrían demencia. (Weintraub D. y cols. 2011) El aprendizaje conduce a cambios en el cerebro adulto, según un trabajo publicado, en el que se comprobó que el cerebro de los taxistas cambia a medida que aprenden a moverse por las calles y lugares de interés durante varios años. Para el análisis se usaron imágenes del cerebro de aprendices de taxistas, a los que también se sometió a pruebas de memoria. Los resultados se compararon con un grupo de conductores control que no eran taxistas. Al comienzo del estudio, no había ninguna diferencia entre los dos grupos. Pero después de tres a cuatro años, los aprendices de taxista que consiguieron la licencia mostraron un incremento en la materia gris de la parte posterior del hipocampo. Estos cambios no se produjeron ni en los aprendices de taxista que no consiguieron la licencia ni en las personas del grupo control. (Woollett K. y cols. 2011) Las imágenes de resonancia magnética de perfusión por marcado arterial de spin pueden detectar cambios en la función del cerebro asociadas con la enfermedad de Alzheimer, de manera similar a las obtenidas por tomografía por emisión de positrones con 18-FDG, según un nuevo estudio publicado. Los autores sugieren que existe una considerable similitud cualitativa y cuantitativa entre las dos técnicas, y confirman que el flujo sanguíneo cerebral regional sigue de cerca el metabolismo cerebral regional de la glucosa. Con ambas técnicas de imagen se identificó el defecto de función en los lóbulos parietales bilaterales y en la corteza cingulada posterior asociados a la enfermedad de Alzheimer. La resonancia magnética con spin es potencialmente más adecuada para la detección y seguimiento longitudinal de la enfermedad que la tomografía por emisión de positrones, ya que es una técnica no invasiva, que no requiere radioisótopos, ni ningún agente de contraste que se inyecte, y, además, se incorpora fácilmente a las rutinas estándar. (Chen Y. y cols. 2011)
Existen diferencias entre las imágenes de cerebros de reclusos diagnosticados como psicópatas y otros, con los mismos delitos, pero sin ese diagnóstico. Concretamente, los psicópatas presentan una reducción en las conexiones entre la corteza prefrontral ventromedial y la amígdala. Las imágenes obtenidas con un tensor de difusión mediante tractografía, muestran una reducción en la integridad estructural en las fibras de materia blanca que conectan ambas áreas, y las imágenes obtenidas por resonancia magnética funcional señalan una menor actividad coordinada entre la corteza prefrontal ventromedial y la amígdala. La combinación de anormalidades estructurales y funcionales parece demostrar bastante bien que la disfunción observada en el circuito social emocional es una característica estable de los reclusos psicópatas. (Motzkin J. y cols. 2011) La neuroimagen de los trastornos psiquiátricos, y en especial de la esquizofrenia, se ha incrementado en la última década. Las distintas modalidades de imagen cerebral se han convertido en una valiosa herramienta para investigar la fisiopatología de la esquizofrenia. Documentar los hallazgos estructurales, funcionales y bioquímicos de la esquizofrenia obtenidos mediante técnicas de neuroimagen, así como las posibles limitaciones que éstas presentan ha sido el objetivo de este estudio. Se sintetiza el conocimiento actual de la neurobiología de la psicosis, mediante la revisión de estudios que incluyen técnicas de neuroimágenes estructurales, resonancia magnética, tractografía mediante tensor de difusión, neuroimágenes funcionales, tomografía computarizada por emisión de fotón único y tomografía por emisión de positrones de perfusión, resonancia magnética funcional en la esquizofrenia. Los estudios han confirmado los déficits cognitivos, las alteraciones estructurales y funcionales, la hipótesis dopaminérgica y las alteraciones en la sustancia blanca, entre otros muchos hallazgos; sin embargo, todavía quedan muchas dudas y discrepancias por resolver en cuanto a los hallazgos de la neuroimagen en la esquizofrenia. Ensamblar distintas técnicas de neuroimagen con estudios de genética y farmacoterapia permitiría obtener un conocimiento más amplio de la fisiopatología de la esquizofrenia. (Cuevas E. y cols. 2011) La espectroscopía por resonancia magnética es una técnica no invasiva de estudio neuroquímico del cerebro in vivo. Se han revisado las principales investigaciones que han empleado la técnica de la espectroscopía por resonancia magnética para el estudio de enfermedades cerebrales. Las entidades más investigadas han sido la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple, la esquizofrenia y la depresión. Aunque es posible obtener espectros de diversos núcleos, los más utilizados son el fósforo y el hidrógeno. Actualmente la técnica más utilizada es la espectroscopía de resonancia magnética de protones. Los niveles bajos de N acetil aspartato parecen ser un buen indicador de pérdida neuronal. Su estudio es complementario a los estudios estructurales volumétricos mediante imágenes de resonancia magnética. El pico de M inositol parece ser un marcador neuroquímico de neurodegeneración. La espectroscopía de resonancia magnética ha contribuido al incremento del conocimiento fisiopatológico del envejecimiento cerebral, los procesos neurodegenerativos, las enfermedades desmielinizantes y las enfermedades psiquiátricas. Potencialmente, puede contribuir al diagnóstico diferencial en la enfermedad de Alzheimer y en la enfermedad de Parkinson. En la actualidad, abre también un potencial de investigación de los efectos del tratamiento farmacológico en regiones cerebrales concretas. (Pérez Gómez M. y cols. 2000)
En un trabajo con resonancia magnética nuclear en veteranos de Vietnam encontraron una reducción del volumen del hipocampo derecho en el grupo que padecía estrés post traumático varios años después del hecho traumático. (Bremner J. y cols. 1995) Otros investigadores han encontrado una reducción del tamaño del hipocampo y también una reducción del volumen generalizado de la sustancia blanca en personas con estrés post traumático. (Villarreal G. y cols. 2000) Mediante la técnica de tomografía por emisión de fotón único, se encontró un aumento de la actividad metabólica en regiones corticales, en tálamos, en ganglios de la base y se correspondían con conductas disociativas en ex combatientes de Vietnam. (Shin L. y cols. 1997) Usando tomografía por emisión de positrones luego de episodios traumáticos, se ha encontrado una actividad aumentada en estructuras del hemisferio derecho como la amígdala, cíngulo anterior, ínsula, lóbulo temporal anterior, corteza visual y orbital posterior. Al mismo tiempo hallaron actividad reducida en corteza frontal inferior izquierda correspondiente al área de Brocca. (Rauch S. y cols. 1996) Los pacientes con TDAH en relación con los controles mostraron una actividad reducida para la inhibición en la corteza frontal inferior derecha, el área motora suplementaria, y la corteza cingulada anterior, así como las áreas estriado talámicas, y mostraron una reducción de la activación por la atención en la corteza prefrontal dorsolateral derecha, ganglios basal posterior, y regiones talámicas y parietal. Por otra parte, el análisis de metaregresión para el dominio de la atención mostró que el consumo de medicación estimulante se asoció con mayor actividad derecha caudada en relación con los controles. Los efectos de la edad podrían ser analizados sólo para el análisis de inhibición, mostrando que el área motora suplementaria y los ganglios basales se infra activaron únicamente en niños con TDAH en comparación con los controles, mientras que la corteza frontal inferior y el tálamo se infra activaron únicamente en adultos con TDAH en relación con los controles. Los pacientes con TDAH tienen alteraciones funcionales consistentes en dos distintas redes de ganglios fronto basales disociadas en dominios del hemisferio derecho, incluyendo la corteza frontal inferior, el área motora suplementaria y la corteza cingulada anterior para la inhibición y la corteza prefrontal dorsolateral, parietal, cerebelo y áreas de atención. Por otra parte, la evidencia preliminar sugiere que el uso de medicamentos estimulantes a largo plazo puede asociarse con una mayor activación normal en el caudado derecho durante el dominio de la atención. (Heleed H. y cols. 2012) Las imágenes genéticas se han convertido en una herramienta cada vez más popular que utiliza las técnicas de neuroimagen para investigar el impacto de la variación genética en la estructura y función de la conectividad del cerebro. La combinación de los dominios genéticos y de neuroimagen es un enfoque prometedor para favorecer la comprensión de los mecanismos neurales implicados en la mediación del efecto de las variantes genéticas en el riesgo de psicosis, con la posibilidad de explorar la vulnerabilidad individual a la enfermedad psiquiátrica. Los enfoques de imágenes genéticas han sido aplicados con éxito a una amplia gama de genes de riesgo para la esquizofrenia. Se ha revisado la literatura reciente sobre la imagen genética en la esquizofrenia, con dos genes de susceptibilidad clave para la psicosis, DISC1 y NRG1,
como ejemplos. Actualmente se exploran los desafíos y las perspectivas de futuro en el campo, incluyendo la necesidad de futuras investigaciones para centrarse en los efectos epistáticos de múltiples variantes comunes, representan la complejidad de las interacciones gen ambiente, caracterizan variantes estructurales raras de alto riesgo e identifican paradigmas de neuroimagen más eficaces que alcanzan un umbral más alto de heredabilidad. En última instancia, se pone de relieve que las imágenes genéticas siguen siendo una técnica de investigación, y el progreso y la integración con otras técnicas será necesaria antes de poder predecir la aparición y el desarrollo de la esquizofrenia. (Redpath H. y cols. 2013) En comparación con los sujetos de riesgo ultra alto que no llegaron a ser psicóticos, los sujetos con riesgo ultra alto que posteriormente desarrollaron psicosis mostraron una mayor activación en la corteza prefrontal bilateral, en el tronco cerebral o cerebro medio basilar, el hipocampo izquierdo, y una mayor conectividad del cerebro medio y corteza prefrontal bilateral. Por otra parte, los datos del análisis exploratorio de la PET [18F] DOPA mostraron que la transición a la psicosis se asocia con la función dopaminérgica elevada en la región del tronco cerebral. En las personas con alto riesgo de psicosis, el aumento de la activación de una red de regiones corticales y subcorticales puede predecir la aparición posterior de la enfermedad. La neuroimagen funcional, junto con la evaluación clínica y otras investigaciones, puede facilitar la predicción de los resultados en los sujetos que son vulnerables a la psicosis. (Allen P. y cols. 2012) Las mujeres con anorexia nerviosa podrían tener una alteración de conectividad en su red cerebral por la que tendrían una percepción errónea de su cuerpo. Cuánto más débil sea la conexión, mayor será el error de cálculo de la forma del cuerpo por parte del cerebro. Las personas que no tienen afectada esta conectividad, presentan toda una serie de regiones del cerebro que se mantienen activas al visionar un cuerpo. Dos regiones cerebrales que son importantes para el procesamiento de imágenes corporales estaban conectadas funcionalmente de manera más débil en las mujeres anoréxicas. Las zonas analizadas han sido las áreas fusiforme y extraestriada, mientras que la manera de descubrir la conectividad existente ha sido a través de la correlación que se produce entre ambas durante la visualización de imágenes. Las mujeres anoréxicas tuvieron una menor correlación entre ambas áreas. Esto podría explicar por qué las mujeres con anorexia se perciben gordas a pesar de que son, objetivamente, delgadas. (Suchan B. y cols. 2013)
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Psiquiatria Basada en la Evidencia Se considera que la psiquiatría basada en la evidencia es aquella que se vale de marcadores de rasgo y de estado para establecer sus pautas diagnósticas en la práctica diaria de la especialidad. A tal efecto utiliza marcadores neuroquímicos, neuroinmunes, neuroimagenológicos y genéticos. Es por ello que continuamente los investigadores basan sus estudios en estas disciplinas con el afán de encontrar pistas que establezcan evidencias concretas que permitan realizar un diagnóstico en cuanto a los marcadores de estado o medidas preventivas en cuanto a los marcadores de rasgo. Jeffreys A. y cols. en 1985 descubrieron los polimorfismos en la longitud de los fragmentos de restricción que en biología molecular, se refiere a secuencias específicas de nucleótidos en el ADN que son reconocidas y cortadas por las enzimas de restricción y que varían entre individuos. (Marquet J. y cols. 2012). En un cromosoma humano, una enzima de restricción puede producir un gran número de cortes en los lugares donde reconozca la secuencia específica para hacerlo. Las secuencias de restricción presentan usualmente patrones de distancia, longitud y disposición diferentes en el ADN de diferentes individuos de una población, por lo que se dice que la población es polimórfica para estos fragmentos de restricción. (Marquet J. y cols. 2012). Los polimorfismos en la longitud de los fragmentos de restricción son marcadores genéticos del ADN y se pueden encontrar en regiones que codifican proteínas o exones, en los intrones o en el ADN que separa un gen de otro. Lo único que se necesita para que puedan ser marcadores genéticos es que sean polimórficos teniendo más de un alelo. (Marquet J. y cols. 2012). La técnica RFLP se usa como marcador para identificar grupos particulares de personas con riesgo a presentar susceptibilidad de padecer enfermedades ya que puede mostrar la relación genética entre individuos. (Marquet J. y cols. 2012). El ADN de un individuo se extrae y se purifica y luego puede ser amplificado usando la técnica molecular de reacción en cadena de la polimerasa, luego tratado con enzimas de restricción específicas para producir fragmentos de ADN de diferentes longitudes. (Marquet J. y cols. 2012). Las enzimas de restricción hacen un proceso de digestión restrictiva en el cual reconocen cortas secuencias específicas en el ADN donde cortan formando fragmentos de distintas longitudes. Los fragmentos de restricción se separan usando electroforesis en geles de agarosa a través del cual corren debido a un campo eléctrico y su disociación obedece a la masa o a la carga eléctrica de las muestras según la técnica utilizada. (Marquet J. y cols. 2012).
Esto proporciona un patrón de bandas que es único para un ADN en particular debido a la diferencia en las secuencias del ADN en los individuos donde los sitios de restricción varían. (Marquet J. y cols. 2012). Las bandas pueden ser transferidas por Southern Blot a una membrana donde se hibridan con una sonda que permite determinar la longitud y la separación de los fragmentos. (Marquet J. y cols. 2012). Las cadenas de ADN tienen que ser desnaturalizadas y estar en cadena sencilla para permitir la hibridación con las sondas. Las endonucleasas de restricción cortan el ADN de cadena doble en secuencias específicas y cada enzima reconoce un sitio en particular. Si una persona tiene una mutación en el sitio reconocido por la enzima no va a poder cortar y solo habrá un fragmento. (Marquet J. y cols. 2012). El análisis de la variación de RFLP en genomas ha supuesto una herramienta fundamental en el mapeo genómico y el análisis de enfermedades. Cuando los investigadores pretenden determinar la localización cromosómica de una determinada enfermedad, analizan el ADN de los miembros de una familia afectada por la enfermedad, y buscan los alelos para RFLP que muestran patrones de herencia similares a los de la enfermedad. (Marquet J. y cols. 2012). Localizado el gen, el análisis RFLP de otras familias podría predecir su riesgo de padecer esa enfermedad, o quiénes tenían posibilidades de portar el gen mutante. (Marquet J. y cols. 2012). Cuando un RFLP normalmente se asocia con una enfermedad de origen genético, la presencia o ausencia de éste puede usarse a modo de consejo sobre el riesgo de desarrollar o transmitir la enfermedad. (Marquet J. y cols. 2012). La suposición es que el gen en el que los investigadores están realmente interesados está localizado tan cerca del RFLP que su presencia puede servir como indicador de la alteración en el gen. (Marquet J. y cols. 2012). Las pruebas más útiles son las asociadas a una única secuencia del ADN; esto es, una secuencia que está presente en un solo lugar del genoma. A menudo, este ADN presenta una función que es desconocida. Esto puede ser de ayuda si ha mutado libremente sin dañar al individuo. (Marquet J. y cols. 2012). La muestra del sujeto sometido al diagnóstico hibridará con distintas longitudes de ADN digerido de diferentes personas dependiendo de los sitios de corte de la enzima que haya heredado. (Marquet J. y cols. 2012). Una gran variedad de polimorfismos puede presentarse en la población, obteniendo una gran colección de alelos. Algunas personas serán homocigotos y presentarán una única banda, otros serán heterocigotos y presentarán una banda distinta por cada alelo. (Marquet J. y cols. 2012). A mayor distancia entre el RFLP y el locus del gen, disminuye la probabilidad de un diagnóstico preciso. (Marquet J. y cols. 2012).
Los polimorfismos de nucleótido único son la forma más sencilla de polimorfismo genético ya que consisten en el cambio de un sólo nucleótido en el contexto de una secuencia genética. (Marquet J. y cols. 2012). Se distribuyen de manera heterogénea por todo el genoma y se encuentran tanto en las regiones codificantes exones, como no codificantes intrones y región promotora, de los genes así como en las zonas del genoma en donde no asientan genes conocidos. (Marquet J. y cols. 2012). Se han descrito varios millones de polimorfismos distribuidos por todos los cromosomas humanos, estimándose que su frecuencia media, aunque con grandes variaciones según cromosomas y regiones dentro de ellos. (Marquet J. y cols. 2012). Este tipo de polimorfismo tiene una gran importancia biológica, ya que determinan la mayor parte de la variabilidad genética de los individuos, causando muchas de las diferencias fenotípicas de los mismos. (Marquet J. y cols. 2012). Se cree que se trata de mutaciones puntuales ocurridas en diferentes momentos de la historia evolutiva de la especie y que en su momento fueron estabilizadas en el genoma humano por conferir algún tipo de ventaja adaptativa al medio en ese momento. (Marquet J. y cols. 2012). Desde el punto de vista médico también tienen una gran relevancia pues las diferentes alternativas de un determinado polimorfismo pueden determinar, diferente susceptibilidad a desarrollar una enfermedad, una mayor agresividad clínica de la misma o diferencias en la forma de responder al tratamiento. (Marquet J. y cols. 2012). Tienen la ventaja de que, al ser estructuralmente tan sencillos suelen ser identificables incluso en situaciones en las que el ADN de la muestra está muy degradado y otros marcadores no están conservados. (Marquet J. y cols. 2012). En múltiples regiones del genoma se producen fenómenos de inserción o deleción de uno o varios nucleótidos, de tal forma que el genoma de diversos individuos se diferencia en este aspecto, sin que sea posible saber si uno es el resultado de una deleción o el otro se debe a una inserción. (Marquet J. y cols. 2012). Salvo si el segmento insertado o delecionado es múltiplo de 3, el resultado de estos cambios es una modificación de lectura, de la composición de los tripletes de nucleótidos del ADN. (Marquet J. y cols. 2012). Los indels son mucho menos frecuentes en las regiones codificantes que en las no codificantes. (Marquet J. y cols. 2012). Betcheva E. y cols. en 2013 describieron un polimorfismo en rs7527939, presentando un genotipo C/T en el gen HHAT, hedgelog acyltransferase, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Zhang W. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs2074896, presentando un genotipo G/T en el gen NDUFS7, NADH dehydrogenase ubiquinone iron sulfur proteína 7 mitochondrial, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia.
Tang J. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs2074897, presentando un genotipo A/G en el gen NDUFS7, NADH dehydrogenase ubiquinone iron sulfur proteína 7 mitochondrial, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Chen X. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs2074898, presentando un genotipo A/G en el gen NDUFS7, NADH dehydrogenase ubiquinone iron sulfur proteína 7 mitochondrial, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Wang B. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs10835210, presentando un genotipo A/C en el gen BDNF variante Val66Met, brain derivated neurotrofic factor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos de ansiedad y fobias. Shen Y. y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs6782799, presentando un genotipo C/T en el gen GSK3B, glycogen synthase kinase 3 beta, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor. Zhang K. y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs7124442, presentando un genotipo C/T en el gen BDNF, brain derivated neurotrofic factor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor. Sun N. y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs6265, presentando un genotipo A/G en el gen BDNF, brain derivated neurotrofic factor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor. Ishitobi Y. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs110402, presentando genotipos A/C y G/T, en el gen CRHR1, corticotropin releasing hormone receptor 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor. Nakayama S. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs242924, presentando genotipos A/C y G/T, en el gen CRHR1, corticotropin releasing hormone receptor 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor. Yamaguchi K. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs3779250, presentando un genotipo A/G, en el gen CRHR2, corticotropin releasing hormone receptor 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor. Higuma H. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs37790, presentando un genotipo C/C, en el gen CRHR1, corticotropin releasing hormone receptor 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno de panico. Hanada H. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs4722999, presentando un genotipo C/C, en el gen CRHR1, corticotropin releasing hormone receptor 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno de panico. Jackson K. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs1051730, presentando un genotipo C/T, en el gen CHRNA5, neuronal acetylcholine receptor subunit alpha 5, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar.
Favous A. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs951266, presentando un genotipo C/T, en el gen CHRNA5, neuronal acetylcholine receptor subunit alpha 5, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Poutaven y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs11030101, presentando un genotipo A/T, en el gen BDNF, brain derived neurotrofic factor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor. Viikki M. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs61888800, presentando un genotipo G/T, en el gen BDNF, brain derived neurotrofic factor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor. Wang Y.y cols. en 2006, describieron un polimorfismo en rs3755910, presentando un genotipo A/C variante 218A/C, en el gen TPH2, tryptophan hydroxylase 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer desorden atencional con hiperquinesia. Faraone S. y cols. en 2006, describieron un polimorfismo en rs172387506, presentando un genotipo A/G variante 6526A/G, en el gen TPH2, tryptophan hydroxylase 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer desorden atencional con hiperquinesia. Fang C. y cols. en 2008, describieron un polimorfismo en rs348624, presentando un genotipo C/T, en el gen CAPON, nitric oxide synthase 1 adaptor proteína, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Simons C. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs1006737, presentando un genotipo A/G, en el gen CACNA1C, calcium channel voltage dependent L type alpha 1 1C subunit, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar. Degenhardt F. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs80974881, presentando un genotipo G/T, en el gen ABCA1, ATP binding cassette sub family A member 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar. Arbez N. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs80972163, presentando un genotipo A/T, en el gen NPAS3, neuronal PAS domain proteína 3, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Delisi E. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs90833304, presentando un genotipo G/T, en el gen NPAS3, neuronal PAS domain proteína 3, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar. Millar J. y cols. en 2004, describieron un polimorfismo en rs81289909, presentando un genotipo C/T, en el gen DISC1, disrupted in schizophrenia 1 protein, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. James R. y cols. en 2004, describieron un polimorfismo en rs202227785, presentando un genotipo A/T, en el gen DISC2, disrupted in schizophrenia 2 nonprotein coding, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia.
Ozeki y cols. en 2003, describieron un polimorfismo en rs173755231, presentando un genotipo A/G, en el gen NDEL, nudE nuclear distribution E homolog A nidulans like 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Ozeki y cols. en 2003, describieron un polimorfismo en rs207397055, presentando un genotipo G/T, en el gen LIS1, platelet activating factor acetylhydrolase 1b regulatory subunit 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Campbell D. y cols. en 2008, describieron un polimorfismo en rs80913174, presentando un genotipo A/G, en el gen RGS4, G4 regulator protein signaling, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Kapur S. y cols. en 2003, describieron un polimorfismo en rs81318539, presentando un genotipo A/G variantes Del/Del y 141C Ins/Del, en el gen DRD2, dopamine receptor D2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Reynolds G. y cols. en 2002, describieron un polimorfismo en rs207457725, presentando un genotipo C/C, variante 759C/T, en el gen 5HT2C, 5 hydroxytriptamine receptor 2C, que ocasionaba susceptibilidad a padececer aumento de peso por uso de antipsicóticos atipicos. Correr C. y cols. en 2009, describieron un polimorfismo en rs111033622, presentando un genotipo C/T, variante DBQ1, en el gen HLA, human leucocyte antigen, que ocasionaba susceptibilidad a padecer agranulocitosis por uso de clozapina. Lencz T. y cols. en 2009, describieron un polimorfismo en rs81318539, presentando un genotipo A/G, variantes Del/Del y 141C Ins/Del, en el gen DRD2, dopamine receptor D2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer aumento de peso por uso de antipsicóticos atípicos. Smith R. y cols. en 1992, describieron un polimorfismo en rs207378995, presentando un genotipo A/C, en el gen LTC, T lymphocyte cells, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Drexhage G. y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs202209415, presentando un genotipo G/T, en el gen IAMS, soluble intracellular adhesion molecules, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Drexhage G. y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs198963017, presentando un genotipo A/C, en el gen CD54, CD54 lymphocytes complement, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Belli y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs174659045, presentando un genotipo A/C, en el gen S100B, inflammation marker S100B, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Belli y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs80910014, presentando un genotipo G/T, en el gen CRP, C reactive protein, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia.
Nikkila H. y cols. en 1999, describieron un polimorfismo en rs80992103, presentando un genotipo C/T, en el gen TNFA, tumor necrosis factor alpha, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Nikkila H. y cols. en 1999, describieron un polimorfismo en rs178178476, presentando un genotipo A/G, en el gen IL6, interleukin 6, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Van Heel D. y cols. en 2007, describieron un polimorfismo en rs121912676, presentando un genotipo C/T, en el gen MHC, major histocompatibility complex, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Lencz C. y cols. en 2007, describieron un polimorfismo en rs81365304, presentando un genotipo C/T, en el gen CSF2RS, colony stimulating factor 2 receptor alpha, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Morgan T. y cols. en 2007, describieron un polimorfismo en rs197647219, presentando un genotipo G/T, en el gen IL3RA, interleukin receptor 3A, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Samojedny M. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs81219216, presentando un genotipo C/T variante 874T/A, en el gen IFNG, interferon gamma, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia paranoide. Shirts B. y cols. en 2008, describieron un polimorfismo en rs81409347, presentando un genotipo C/T, en el gen IL18, interleukin 18, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Ozbey U. y cols. en 2008, describieron un polimorfismo en rs81461217, presentando un genotipo A/G, en el gen IL12 Bp40, 40 promoter of interleukin 12, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Franke L. y cols. en 2007, describieron un polimorfismo en rs176601877, presentando un genotipo C/G, en el gen IL2, interleukin 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Hunt K. y cols. en 2007, describieron un polimorfismo en rs176602207, presentando un genotipo A/T, en el gen IL21, interleukin 21, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Namli M. y cols. en 2009, describieron un polimorfismo en rs81218801, presentando un genotipo A/G, en el gen IL10p, promoter interleukin 10, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Saviouk V. y cols. en 2005, describieron un polimorfismo en rs80994668, presentando un genotipo A/G, en el gen TNF, promoter haplotipe of tumor necrosis factor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia.
Xu M. y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs202006254, presentando un genotipo A/G, en el gen IL1, interleukin 1 complex, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. He L. y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs81219070, presentando un genotipo C/T, en el gen IL1A, interleukin 1A, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Xu M. y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs81506061, presentando un genotipo C/T, en el gen IL1B, interleukin 1B, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. He L. y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs267598802, presentando un genotipo A/G, en el gen IL1RA, interleukin 1 receptor A, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Hanninen K. y cols. en 2008, describieron un polimorfismo en rs178609108, presentando un genotipo C/T, variante L/V, en el gen NRG1, neuroregulin 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Miller A. y cols. en 2009, describieron un polimorfismo en rs207407975, presentando un genotipo S/V, en el gen NMDA, N methyl D aspartate, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Kennedy S. y cols. en 2009, describieron un polimorfismo en rs266241688, presentando un genotipo C/T, en el gen IL2R, interleukin 2R, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar. Appel S. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs121913059, presentando un genotipo C/T, en el gen C3, complement C3, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar. Carlsson A. y cols. en 1988, describieron un polimorfismo en rs199375804, presentando un genotipo C/T, en el gen G6FD, glucose 6 phosphate dehydrogenase, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar. Albuquerque E. y cols. en 2009, describieron un polimorfismo en rs128620186, presentando un genotipo C/T, en el gen IgG, immunoglobulin G, que ocasionaba susceptibilidad a padecer demencias. Pereira E. y cols. en 2009, describieron un polimorfismo en rs266181060, presentando un genotipo G/T, en gen IgA, immunoglobulin A, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos de ansiedad. Goldstein B. y cols. en 2009, describieron un polimorfismo en rs265335803, presentando un genotipo A/G, en el gen IgM, immunoglobulin M, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor.
Sindrup S. y cols. en 1993, describieron un polimorfismo en rs211543387, presentando un genotipo C/T, variante 102T/C, en gen 5HT2A, 5 hydroxytriptamine 2A receptor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer una baja respuesta al efecto de la clozapina. Kapitany T. y cols. en 1998, describieron un polimorfismo en rs209664686, presentando un genotipo H/T, variante 452H/T, en el gen 5HT2A, 5 hydroxytriptamine 2A receptor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer baja respuesta a la acción de la clozapina. Tyndale R. y cols. en 1996, describieron un polimorfismo en rs208580192, presentando un genotipo G/A, variante 1438G/A, en el gen 5HT2A, 5 hydroxytriptamine 2A receptor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer baja respuesta al efecto de la clozapina. Brosen K. y cols. en 1989, describieron un polimorfismo en rs207393556, presentando un genotipo short/short en el intrón 2 del gen 5HTTLPR, 5 hydroxytriptamine transporter, que ocasionaba susceptibilidad a padecer baja respuesta a la acción de los ISRS, susceptibilidad a padecer depresión mayor y tendencia a realizar episodios maníacos. Lieber C. y cols en 1998, describieron un polimorfismo en rs207393245, presentando un genotipo long/long en el intrón 2 del gen 5HTTLPR, 5 hydroxytriptamine transporter, que ocasionaba susceptibilidad a padecer alta respuesta a la fluvoxamina y a la paroxetina y susceptibilidad a padecer depresión endógena. Beunders G. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs81507911, presentando un genotipo C/T, en el gen AUTS2, autism susceptibility candidate 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Girirajan S. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs80983382, presentando un genotipo A/C, en el gen CHD1L, chromodomain helicase DNA binding protein 1 like, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Dennis M. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs81505036, presentando un genotipo C/T, en el gen ACACA, acetyl CoA carboxylase alpha, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Baker C. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs80872164, presentando un genotipo A/G, en el gen DPP10, dipeptidyl peptidase 10, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Malig M. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs81465374, presentando un genotipo C/T, en el gen PLCB1, phospholipase C beta 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Coe B. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs81002506, presentando un genotipo C/T, en el gen TRPM1, transient receptor potential cation channel subfamily M member 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo.
Campbell C. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs81489331, presentando un genotipo C/T, en el gen NRXN1, neurexin 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Mark K. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs175807842, presentando un genotipo A/G, en el gen FHIT, fragile histidine triad, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Alkan C. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs81506360, presentando un genotipo A/G, en el gen HYDIN, axonemal central pair apparatus protein, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Schule R. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs179019147, presentando un genotipo C/G, en el gen GBA2, glucosidase beta 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer atrofia del cuerpo calloso, atrofia cerebelosa y discapacidad mental. Hammer M. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs179019144, presentando un genotipo A/G, variantes 363C/A, 1018C/T y 2618G/A, en el gen GBA2, glucosidase beta 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer ataxia cerebelosa espastica y neurodegeneración. Talkowski M. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs207461508, presentando un genotipo A/G, en el gen LINC00299, long intergenic nonprotein coding RNA299, que ocasionaba susceptibilidad a padecer anormalidades del neurodesarrollo. Dumas L. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs207459384, presentando un genotipo no especificado, en el gen DUF1220, family with sequence similarity 20 member B, que ocasionaba susceptibilidad a padecer micro y macro cefalia. Dickens M. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs207457971, presentando un genotipo no especificado, en el gen FAM 20B, family with sequence similarity 20 member B, que ocasionaba susceptibilidad a padecer micro y macrocefalia. Leach N. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs81316748, presentando un genotipo C/G, en el gen PHF21A, PHD finger protein 21 A, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno generalizado del desarrollo. Nowka A. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs207446356, presentando un genotipo sin especificar, en el gen LSD1, lysine specific demethylase 1 A, que ocasionaba susceptibilidad a padecer adelantamiento de apoptosis neuronal. Rudeifer D. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs266253161, presentando un genotipo A/T, en el gen BHC80, PHD finger protein 21 A., que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno generalizado del desarrollo. Harris D. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs175285963, presentando un genotipo C/T, en el gen SCN3A, sodium channel voltage gated type III alpha subunit, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno generalizado del desarrollo.
Lionel A. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs81498919, presentando un genotipo C/T, en el gen SHANK1, SH3 and multiple ankyrin repeat domains 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Leblond C. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs81505702, presentando un genotipo C/G, en el gen SHANK2, SH3 and multiple ankyrin repeat domains 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Huhuet G. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs174775645, presentando un genotipo C/T, en el gen SHANK3, SH3 and multiple ankyrin repeat domains 3, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Vaags A. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs81489331, presentando un genotipo C/T, en el gen NRXN1, neurexin 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Lionel A. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs196948141, presentando un genotipo A/G, en el gen NRXN2, neurexin 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Russel C. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs178607147, presentando un genotipo A/G, en el gen NRXN3, neurexin 3, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Mullegama S. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs81313385, presentando un genotipo C/T, variante 236G/A, en el gen MBD5, methyl CpG binding domain protein 5, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno generalizado del desarrollo, epilepsia y autismo. Subaran R. y cols en 2012, describieron un polimorfismo en rs5751876, presentando un genotipo C/T, en el gen ADORA2A, adenosine A2 alpha receptor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos de pánico. Hodge S. y cols en 2012, describieron un polimorfismo en rs12579350, presentando un genotipo A/G, en el gen TMEM16B, anoctamin 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno de pánico. Fyer A. y cols en 2012, describieron un polimorfismo en rs81220218, presentando un genotipo G/T, en el gen SLC6A4, solute carrier family 6 neutransmitter transporter serotonin member 4, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno de pánico. Markus C. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs118198548, presentando un genotipo A/G, variante short/short, en el gen 5HTTLPR, serotonin transporter solute carrier family 6 member 4, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos de la alimentación. Moberg P. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs196854738, presentando un genotipo A/G, en el gen TAS2R38, taste receptor type 2 member 38, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia.
Tomoyuki O. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs81395946, presentando un genotipo C/T, en el gen APOE, bialelo e/4, apolipoprotein E, que ocasionaba susceptibilidad a padecer enfermedad de Alzheimer de aparción tardía. Toshiharu N. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs81300179, presentando un genotipo A/G, en el gen PICALM, phosphatidyl inositol binding clathrin assembly protein, que ocasionaba susceptibilidad a padecer enfermedad de Alzheimer. Zhao Q. y cols en 2012, describieron un polimorfismo en rs178500006, presentando un genotipo A/G, en el gen COMT, catechol O methyl transferase, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Yang F. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs9606186, presentando un genotipo sin especificar, en el gen COMT, catechol O methyl transferase, que ocasionaba susceptibilidad a presentar buena respuesta a la acción de la risperidona. Deng H. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs4714156, presentando un genotipo C/T, en el gen BTBD9, BTB domain containing 9, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno obsesivo compulsivo. Guo Y. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs9357271, presentando un genotipo C/T, en el gen BTBD9, BTB domain containing 9, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno obsesivo compulsivo. Zhang J. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs9296249, presentando un genotipo C/T, en el gen BTBD9, BTB domain containing 9, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno obsesivo compulsivo. Lei J. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs518147, presentando un genotipo C/G, en el gen HTR2C, 5 hydroxytryptamine receptor 2C Gprotein coupled, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno obsesivo compulsivo. Deng X. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs3813929, presentando un genotipo C/T, en el gen HTR2C, 5 hydroxytryptamine receptor 2C G protein coupled, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno obsesivo compulsivo. Cosgrove V. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs68968526, presentando un genotipo G/T, en el gen 5HTT SLC6A4, solute carrier family 6 neurotransmitter serotonin transporter member 4, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar. Miklowitz D. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs837421, presentando un genotipo C/T, en el gen DAT1 SLC6A3, solute carrier family 6 neurotransmitter dopamine transporter member 3, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar. Hawkey C. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs171762348, presentando un genotipo G/T, en el gen DRD4, dopamine receptor D4, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar.
Burkhardt J.y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs2069459, presentando un genotipo G/T, en el gen CDK5, cyclin dependent kinase 5, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dislexia. Surovtseva M. y cols en 2012, describieron un polimorfismo en rs171305523, presentando un genotipo C/T, en el gen PER3, period homolog 3, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dependencia a opioides. Borkowska P. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs81506061, presentando un genotipo C/T, variantes 31T/C y 511C/T, en el gen IL1B, interleukin 1 beta promoter, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia paranoide. Huang Y. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs81474377, presentando un genotipo G/T, en el gen FYN, glucogene related to SRC protein coding, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos de ansiedad. Dallapiccola B. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs81450726, presentando un genotipo A/G, en el gen UBE3B, ubiquitin protein ligase E3B, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno generalizado del desarrollo. Charlesworth G. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs81487438, presentando un genotipo A/T, en el gen ANO3, anoctamin 3, que ocasionaba susceptibilidad a padecer distonía cráneo cervical. Janneke H. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs171788575, presentando un genotipo A/G, en el gen PACS1, phosphofurin acidic cluster sortin G protein 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno generalizado del desarrollo. Polsinelli G. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs118198548, presentando un genotipo C/T, en el gen 5-HTTLPR, solute carrier family 6 neurotransmitter serotonin transporter member 4, que ocasionaba susceptibilidad a padecer bulimia nerviosa. Schirmbeck F. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs2228622, presentando un genotipo A/G, en el gen SLC1A1, solute carrier family 1 glutamate transporter member 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer síntomas obsesivo compulsivos en esquizofrenia. Nieratschker V. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs3780412, presentando un genotipo A/G, en el gen SLC1A1, solute carrier family 1 glutamate transporter member 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer síntomas obsesivo compulsivos en esquizofrenia. Englisch S. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs3780413, presentando un genotipo A/G, en el gen SLC1A1, solute carrier family 1 glutamate transporter member 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer síntomas obsesivo compulsivos en esquizofrenia.
Galante M. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs12273363, presentando un genotipo C/T, en el gen BDNF, brain derivated neurotrofic factor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar. Ruggiero A. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs80982846, presentando un genotipo A/G, variantes Thr164Ala y Ala164, en el gen SLC1A1/EAAC1, solute carrier family 1 glutamate transporter member 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno obsesivo compulsivo. Zhao X. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs6295, presentando un genotipo C/G, en el gen 5-HT1A, 5 hydroxytriptamine 1 A receptor G protein coupled, que ocasionaba susceptibilidad a presentar una buena respuesta a la sertralina en pacientes con depresión mayor. Jin Q. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs10042486, presentando un genotipo A/G, en el gen 5-HT1A, 5 hydroxytryptamine 1 A receptor G protein coupled, que ocasionaba susceptibilidad a presentar buena respuesta a la sertralina en pacientes con depresión mayor. Lijuan H. y cols.en 2012, describieron un polimorfismo en rs1364043, presentando un genotipo C/T, en el gen 5-HT1A, 5 hydroxytryptamine 1 A receptor G protein coupled, que ocasionaba susceptibilidad a presentar buena respuesta a la sertralina en pacientes con depresión mayor. Jonsson E. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs951436, presentando un genotipo A/G, en el gen RGS4, rsgulator G protein signaling 4, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Peralta V. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs267604790, presentando un genotipo C/T, en el gen 5-HTTLPR, 5 hydroxytryptamine transporter, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor. Nadalin S. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs12709420, presentando un genotipo A/G, en el gen ACE, angiotensin converting enzyme, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Pickard y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs178935330, presentando un genotipo A/G, en el gen ABCA13, ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1), member 13, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia y trastorno bipolar. Ribases M. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs81288853, presentando un genotipo C/T, en el gen FOXP2, forkhead box P2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dispersión atencional con hiperquinesia e impulsividad en los adultos. Sanchez M. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs2533005, presentando un genotipo sin especificar en el gen FOXP2, forkhead box P2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dispersión atencional con hiperquinesia e impulsividad en los adultos.
Bosch R. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs12533005, presentando un genotipo C/G, en el gen FOXP2, forkhead box P2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dispersión atencional con hiperquinesia e impulsividad en los adultos. Gomez N. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs1229761, presentando un genotipo G/T, en el gen FOXP2, forkhead box P2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dispersión atencional con hiperquinesia e impulsividad en los adultos. Tian W. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs11569017, presentando un genotipo A/T, T allele, en el gen EGF, epidermal growth factor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor. Zhang J. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs11569126, presentando un genotipo A/G, en el gen EGF, epidermal growth factor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor. Yang H. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs121918361, presentando un genotipo C/G, en el gen HEK293, N acylsphingosine amidohydrolase non lysosomal ceramidase 2C, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor. Pelon I. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs4075664, presentando un genotipo A/G, en el gen PTPN5, protein tyrosine phosphatase non receptor 5, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Teltsh O. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs2278732, presentando un genotipo C/T, en el gen PTPN5, protein tyrosine phosphatase non receptor 5, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Lior R. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs4757710, presentando un genotipo A/C, en el gen PTPN5, protein tyrosine phosphatase non receptor 5, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Amihai K. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs10766504, presentando un genotipo C/T, en el gen PTPN5, protein tyrosine phosphatase non receptor 5, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos cognitivos en la esquizofrenia. Lerer B. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs4757718, presentando un genotipo A/G, en el gen PTPN5, protein tyrosine phosphatase non receptor 5, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos cognitivos en esquizofrenia. Prandin P. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs2292813, presentando un genotipo C/T, en el gen SLC25A12, solute carrier family 25, aspartate glutamate, member 12, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Pasquali A. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs35678, presentando un genotipo C/T, T allele, en el gen ATP2B2, ATPase calcium transporting plasma membrane 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo.
Malerba G. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs4307059, presentando un genotipo C/T, T allele, en el gen CDH10, cadherin 10 type 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Marostica A. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs10513025, presentando un genotipo A/G, en el gen SEMA5A, sema domain seven thrombospondin repeats transmembrane domain semaphorin 5A, que ocasiona susceptibilidada padecer patologías del espectro autista. Zusi C. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs81503425, presentando un genotipo A/T, en el gen CDH9, cadherin 9 type 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer patologías del espectro autista. Xumerle L. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs211578702, presentando un genotipo A/G, en el gen TAS2R1, taste receptor type 2 member 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer patologías del espectro autista. Muglia P. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs6872664, presentando un genotipo C/T, en el gen PITX1 paired like homeodomain 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer patologías del espectro autista. Da Ros y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs1861972, presentando un genotipo A/G, en el gen EN2, engrailed homeobox 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer patologías del espectro autista. Ratti E. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs4141463, presentando un genotipo C/T, en el gen MACROD2, macro domain containing 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Bakker S. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs60961941, presentando un genotipo A/C, en el gen SLC6A4, solute carrier family 6 neurotransmitter serotonin transporter member 4, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Janson E. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs56783897, presentando un genotipo, A/C, en el gen 5HTTLPR, promoter serotonin transporter, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Zintzaras E. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs279858, presentando un genotipo A/G, en el gen GABRA2, gamma aminobutyric acid GABA A receptor alpha 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer alcoholismo. Zintares E. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs279845, presentando un genotipo A/T, en el gen GABRA2, gamma aminobutyric acid GABA A receptor alpha 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer alcoholismo. Zintaras E. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs279844, presentando un genotipo A/T, en el gen GABRA2, gamma aminobutyric acid GABA A receptor alpha 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer alcoholismo.
Nyman E. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs1079727, presentando un genotipo A/G, en el gen DRD2, dopamine receptor D2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dispersión atencional con hiperquinesia en las niñas. Loukola A. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs1800497, presentando un genotipo C/T, en el gen DRD2, dopamine receptor D2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dispersión atencional con hiperquinesia en las niñas. Varilo T. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs 1124491, presentando un genotipo A/G, en el gen DRD2, dopamine receptor D2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dispersión atencional con hiperquinesia en los niños. Mattai A. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs55612653, presentando un genotipo G/T, en el gen MYT1L, myelin transcription factor 1 like, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia en la infancia. Long R. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs81323266, presentando un genotipo A/G, en el gen PXDN, peroxidasin homolog, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia en la infancia. Hatzimanolis A. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs10994336, presentando un genotipo C/T, T allele, en el gen ANK3, ankyrin 3 node of Ranvier ankyrin G, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar. Ouyang H. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs6265, presentando un genotipo A/G, variante Val66Met, en el gen BDNF, brain derived neurotrofic factor, que ocasionaba susceptibilidad a presentar una temprana respuesta a la acción de los antidepresivos. Kirsten H. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs177527228, presentando un genotipo A/C, en el gen KIAA0319, protein coding KIAA0319, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dislexia. Matsumoto Y. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs81373624, presentando un genotipo C/T, en el gen NR3C1, nuclear receptor subfamily 3 group C member 1 glucocorticoid receptor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos de personalidad. Doll R. y cols. en 1994, describieron un polimorfismo en rs81217982, presentando un genotipo G/T, en el gen CYP2A6, cytochrome P450 family 2 subfamily A polypeptide 6, que ocasiona susceptibilidad a padecer adicción nicotínica. Lasser K. y cols. en 2000, describieron un polimorfismo en rs177426155, presentando un genotipo C/G, en el gen DRD1, dopamine receptor D1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer adicción nicotínica. West R. y cols. en 2000, describieron un polimorfismo en rs81318539, presentando un genotipo C/G, en el gen DRD2, dopamine receptor D2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer adicción nicotínica.
Uroprung W. y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs171762348, presentando un genotipo G/T, en el gen DRD4, dopamine receptor D4, que ocasionaba susceptibilidad a padecer adicción nicotínica. Arinami T. y cols. en 2000, describieron un polimorfismo en rs27047, presentando un genotipo C/T, en el gen DAT1, promoter dopamine transporter member 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer adicción nicotínica. Brown C. y cols. en 2004, describieron un polimorfismo en rs267604790, presentando un genotipo C/T, en el gen 5HTTLPR, promoter serotonin transporter, que ocasionaba susceptibilidad a padecer adicción nicotínica. Pinet M. y cols. en 2004, describieron un polimorfismo en rs267602821, presentando un genotipo A/G, en el gen TYH, tyrosine hydroxylase, que ocasionaba susceptibilidad a padecer adicción nicotínica. Ayesta F. y cols. en 2007, describieron un polimorfismo en rs5323, presentando un genotipo C/G, en el gen DBH, dopamine beta hydroxylase dopamine beta monooxigenase, que ocasionaba susceptibilidad a padecer adicción nicotínica. Coney J. y cols. en 1998, describieron un polimorfismo en rs81242206, presentando un genotipo C/T, en el gen MAO A, monoamine oxidase A, que ocasionaba susceptibilidad a padecer adicción nicotínica. Breslau N. y cols. en 2005, describieron un polimorfismo en rs69467158, presentando un genotipo C/T, en el gen MAO B, monoamine oxidase B, que ocasionaba susceptibilidad a padecer adicción nicotínica. Caspi A. y cols. en 2005, describieron un polimorfismo en rs165688, presentando un genotipo A/G, Val allele, en el gen COMT, catechol O methyltransferase, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia por uso de marihuana en la juventud. Brunzell D. y cols. en 2009, describieron un polimorfismo en rs3184140, presentando un genotipo C/T, en el gen CHRNA7, neuronal cholinergic receptor nicotinic alpha 7, que ocasionaba susceptibilidad a padecer adicción cocaínica y nicotínica. Brunzell D. y cols. en 2009, describieron un polimorfismo en rs117745141, presentando un genotipo C/T, en el gen CHRNA4, neuronal cholinergic receptor nicotinic alpha 4, que ocasionaba susceptibilidad a padecer adicción cocaínica y nicotínica. Brunzell y cols. en 2009, describieron un polimorfismo en rs2072658, presentando un genotipo A/G, en el gen CHRNB2, neuronal cholinergic receptor nicotinic beta 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer adicción cocaínica y nicotínica. Romanowicz M. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs56783897, presentando un genotipo A/C, L allele, en el gen 5HTTLPR, promoter serotonin transporter, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor en personas que habían sufrido abuso infantil.
Miodovnik A. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs211506716, presentando un genotipo A/G, en el gen CYP19, cytochrome P450 family 19 subfamily A polypeptide 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos en la atención, problemas con las habilidades de adaptación, hiperactividad y problemas de externalización compuestos. Brandys M. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs4680, presentando un genotipo A/G, variante Val158Met, Met allele, en el gen COMT, catechol O methyltransferase, que ocasionaba susceptibilidad a padecer anorexia nerviosa. Meyer K. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs12139, presentando un genotipo C/T, en el gen PXDN, peroxidasin homolog, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Axelsen M. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs59423614, presentando un genotipo A/G, en el gen MYT1L, myelin transcription factor 1 like, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Ambrose L. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs11868227, presentando un genotipo A/G, en el gen ARRB2, arrestin beta 2 protein involved in MU opioid receptor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer adicción cocaínica. Vaswani M. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs3786047, presentando un genotipo A/G, en el gen ARRB2, arrestin beta 2 protein involved in MU opioid receptor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer adicción a opioides. Nyegaard M. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs2070875, presentando un genotipo G/T, en el gen HERV-K18, endogenous retrovirus group K, member 18, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Demontis D. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs352677, presentando un genotipo C/G, en el gen CD48, molecule CD48, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Burroughs E. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs1195299, presentando un genotipo C/T, en el gen OTF2, oligodendrocyte lineage transcription factor 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno obsesivo compulsivo. Dedman A. y cols. en el 2012, describieron un polimorfismo en rs2239962, presentando un genotipo C/T, en el gen UPF3B, UPF3 regulator of nonsense transcripts homolog B, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Bhowmik A. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs979605, presentando un genotipo C/T, en el gen MAO A, monoamine oxidase A, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos de comportamiento. Mahapatra G. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs52808987, presentando un genotipo A/C, en el gen SLC6A4, solute carrier family 6 neurotransmitter serotonin transporter member 4, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos del comportamiento.
Charisse F. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs80972513, presentando un genotipo A/G, en el gen PD1, proline dehydrogenase oxidase 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Demontis D. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs133073, presentando un genotipo C/T, en el gen MCHR1, melanin concentrating hormone receptor 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Yokley J. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs10503929, presentando un genotipo C/T, en el gen NRG1, neuroregulin 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Wang C. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs45430915, presentando un genotipo G/T, G allele, en el gen PGC1A, peroxisome proliferator activated receptor alpha coactivator 1 alpha, que ocasionaba susceptibilidad a padecer insomnio en pacientes con trastorno de ansiedad generalizada y depresión mayor. Lung F. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs1081102, presentando un genotipo C/T, e4 allele, en el gen APOE, apolipoprotein E, que ocasionaba susceptibilidad a padecer insomnio en pacientes con trastorno de ansiedad generalizada y depresión mayor. Basterra V. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs207450162, presentando un genotipo Val158Met, Val allele, en el gen COMT, catechol O methyltransferase, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Breetvelt E. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs16969968, presentando un genotipo A/G, en el gen CHRNA5, neuronal nicotinic acetylcholine receptor subunit 5, que ocasionaba susceptibilidad a padecer adicción nicotínica. Numans M. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs6265, presentando un genotipo A/G, en el gen BDNF, brain derived neurotrofic factor, que ocasionaba susceptibilidad a la iniciación de la adicción nicotínica. Sakai J. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs237889, presentando un genotipo C/T, en el gen OXTR, oxytocin receptor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos de conducta y abuso de sustancias. Casal A. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs29001484, presentando un genotipo A/G, variante short allele, en el gen 5HTTLPR, promoter serotonin transporter, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor. Redal M. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs17378087, presentando un genotipo C/G, 12 allele, en el gen 5HTTVNTR, intron 2 tandem repeat serotonin transporter, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor. Costa L. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs52808987, presentando un genotipo A/C, en el gen SLC6A4, solute carrier family 6 neurotransmitter serotonin transporter member 4, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor.
Vogel F. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs697696, presentando un genotipo A/G, en el gen AVR1A, arginine vasopressin receptor subtype 1 alpha, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno límite de personalidad. Gao L. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs173942236, presentando un genotipo C/T, en el gen NAPG, N ethylmaleimide sensitive factor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar y esquizofrenia. Stephens S. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs885072, presentando un genotipo A/G, en el gen CHRNA7, neuronal cholinergic receptor nicotinic alpha 7, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Franks A. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs783027, presentando un genotipo A/G, en el gen TRPM1, transient receptor potential cation channel subfamily M member 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia y adicción nicotínica. Berger R. y cols. en 2012, descrbieron un polimorfismo en rs57770241, presentando un genotipo C/G, en el gen KLF13, kruppel like factor 13, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Palionyte M. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs56935725, presentando un genotipo C/T, en el gen RYR3, ryanodine receptor 3, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Wilson S. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs4537731, presentando un genotipo 6526G/A, en el gen TPH1, promoter tryptophan hydroxylase 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno límite de personalidad.. Stanley B. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs1800532, presentando un genotipo 218A/C, en el gen TPH1, intron 7 tryptophan hydroxilase 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno límite de la personalidad. Marino C. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs61108189, presentando un genotipo C/T, en el gen DCDC2, doublecortin domain containing 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dislexia. Meng H. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs793862, presentando un genotipo A/G, en el gen DCDC2, doublecortin domain containing 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dislexia. Mascheretti S. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en BV677278, presentando un genotipo C/T, 10 allele, en el gen DCD2, doublecortin domain containing 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dislexia. Edwards A. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs58622928, presentando un genotipo A/G, en el gen CDH13, H cadherin 13, que ocasionaba susceptibilidad a padecer comorbilidad entre depresión mayor y dependencia al alcohol.
Alien F. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs169767, presentando un genotipo A/T, en el gen CSMD2, CUB and Sushi multiple domains 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer comorbilidad entre depresión mayor y dependencia al alcohol. Bierut L. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs1103952, presentando un genotipo C/T, en el gen GRID1, glutamate receptor ionotropic delta 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer comorbilidad entre depresión mayor y dependencia al alcohol. Bucholz K. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs61626256, presentando un genotipo C/T, en el gen HTR1B, 5 hydroxytryptamine receptor 1B G protein coupled, que ocasionaba susceptibilidad a padecer comorbilidad entre depresión mayor y dependencia al alcohol. Wargelius H. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs979605, presentando un genotipo C/T, short allele, en el gen MAOA VNTR, intron 2 tandem repeat monoamine oxidase A, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dispersión atencional con hiperquinesia. Malmberg K. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs201780572, presentando un genotipo A/G, short allele, en el gen 5HTTLPR, promoter 5 hydroxytryptamine transporter, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dispersión atencional con hiperquinesia. Larsson J. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs17280819, presentando un genotipo A/G, en el gen MAOB, monoamine oxidase B, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dispersión atencional con hiperquinesia. Chien Y. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs34933313, presentando un genotipo C/G, en el gen HLA-A2, human lymphocyte antigen major histocompatibility complex class 1 A2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Chen C. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs41250312, presentando un genotipo A/T, en el gen HLA-B44, human lymphocyte antigen major histocompatibility complex class 1 DR beta 44, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Gan S. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs4335985, presentando un genotipo A/G, en el gen HLA-DRB1, human lymphocyte antigen major histocompatibility complex class II DR beta 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Huang Y. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs3828847, presentando un genotipo C/T, en el gen HLA-DRB4, human lymphocyte antigen major histocompatibility complex class II DR beta 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Chien W. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs78744188, presentando un genotipo C/T, en el gen HLA-C4B, human lymphocyte antigen major histocompatibility complex class 1 complement component 4B, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo.
Chian Y. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs121434572, presentando un genotipo C/T, en el gen HLA-SC30, human lymphocyte antigen major histocompatibility complex class 1 complement SC30, que ocasionaba susceptibilidad a padecer autismo. Bae J. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs743269, presentando un genotipo C/G, en el gen TAL1, T cell acute lymphocytic leukemia 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Ritter B. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs61008080, presentando un genotipo A/G, en el gen PDZD2, PDZ domain containing 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Angelo G. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs1176126, presentando un genotipo C/T, en el gen GOLPH3, golgi phosphoprotein 3 coat protein, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Durner M. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs74292576, presentando un genotipo C/T, en el gen MTMR12, myotubularin related protein 12,que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Zhao G. y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs104893857, presentando un genotipo A/T, en el gen CAG, canopy 3 homolog, que ocasionaba susceptibilidad a padecer enfermedad de Hungtington. Scheid J. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs29001484, presentando un genotipo A/G, S/S allele, en el gen 5HTTLPR, promoter 5 hydroxytryptamine transporter, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor. Hill M. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs880633, presentando un genotipo C/T, en el gen CHI3L1, human lynfoblasts chitinase 3 like 1 cartilage glycoprotein 39, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Kenny E. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs3182367, presentando un genotipo C/G, en el gen BA46, milk fat globule EGF factor 8 protein, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Lydall G. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs716257, presentando un genotipo C/T, en el gen NMUR2, neuromedin U receptor 2 exporting 7, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar en comorbilidad con alcoholismo. Bass N. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs1715677, presentando un genotipo C/T, en el gen CDH11, cadherin 11 type 2 OB cadherin osteoblast, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar en comorbilidad con alcoholismo. Lawrence J. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs150773453, presentando un genotipo A/G, en el gen COL11A2, collagen type XI alpha 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar en comorbilidad con alcoholismo.
Anjorin A. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs60728374, presentando un genotipo A/T, en el gen SEMA5A, sema domain seven thrombospondin repeats type 1 and type 1 like transmembrane domain and short cytoplasmic domain semaphorin 5 A, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar en comorbilidad con alcoholismo. Kandaswamy R. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs1111629, presentando un genotipo A/G, en el gen IGFBP7, insulin like growth factor binding protein 7, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar en comorbilidad con alcoholismo. Pereira A. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs4542829, presentando un genotipo A/C, en el gen CPO, carboxypeptidase O, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar. Guerrini I. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs616682, presentando un genotipo A/G, en el gen CBLN2, precursor cerebellin 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar. Bienick K. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs700824, presentando un genotipo C/T, en el gen C9ORF72, chromosome 9 open reading frame 72, que ocasionaba susceptibilidad a padecer demencia frontotemporal. Gendron T. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs156637767, presentando un genotipo G/T, en el gen c9FTD, chromosome 9 binding protein, que ocasionaba susceptibilidad a padecer demencia frontotemporal. Caulfield y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs600779262, presentando un genotipo A/G, en el gen CCL5, chemokine CC metif ligand 5, que ocasionaba susceptibilidad a padecer demencia frontotemporal. Shan H. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs74225560, presentando un genotipo A/G, en el gen MTOR, mechanistic target of rampamycin serine threonine kinase, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno generalizado del desarrollo. Parinash S. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs9432016, presentando un genotipo C/T, en el gen DISC1, disrupted in schizophrenia 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno generalizado del desarrollo. Blundon J. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs 60299225, presentando un genotipo A/G, en el gen FMRP, fragil X mental retardation 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos cognitivos. Deo A. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs729560, presentando un genotipo A/G, en el gen NTRK2, neurotrophic tyrosine kinase receptor type 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos del estado de ánimo.
Hodgkinson C. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs1365097, presentando un genotipo A/G, en el gen OPRK1, opioid receptor kappa 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos del estado de animo. Hettema J. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs2760533, presentando un genotipo C/T, en el gen RGS1, regulator of G protein signaling 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor en comorbilidad con trastornos de ansiedad. Brundin L. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs1130864, presentando un genotipo C/T, variante 1444C/T, en el gen CRP, C reactive protein pentraxin related, que ocasionaba susceptibilidad a padecer rasgos de personalidad con conducta suicida. Tharoor H. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs2020935, presentando un genotipo A/T, short allele, en el gen 5HTTLPR, solute carrier family 6 neurotransmitter transporter serotonin, member 4, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar. Kotambail A. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs59816427, presentando un genotipo A/G, 10 allele, en el gen 5HTTVNTR Stin2, serotonin transporter intron 2 tandem repeat, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar. Toma C. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs1627035, presentando un genotipo C/T, en el gen FOXP2, forkhead box P2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer grave deterioro del lenguaje en trastornos del espectro autista. Hervás A. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs2710102, presentando un genotipo C/T, en el gen CNTNAP2, contactin associated protein like 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos del espectro autista. Torrico B. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs7794745, presentando un genotipo A/T, en el gen CNTNAP2, contactin associated protein like 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos del espectro autista. Warsh J. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs3788533, presentando un genotipo C/G, C allele, en el gen PLA2G6, phospholipase A2 group VI cytosolic calcium independent, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar. Wang K. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs4375, presentando un genotipo C/T, en el gen PLA2G6, phospholipase A2 group VI cytosolic calcium independent, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar. Kennedy J. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs749909, presentando un genotipo C/T, en el gen TRPM2, transient receptor potential cation channel subfamily M member 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar. Benjet C. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs224139636, presentando un genotipo A/T, en el gen COMT, catechol O methyltransferase, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dispersión atencional con hiperquinesia.
Kendler K. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs81211624, presentando un genotipo A/C, en el gen RGS2, regulator of G protein signaling 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos de ansiedad. Zhang B. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs249524305, presentando un genotipo C/T, en el gen NTSR1, neurotensin receptor 1 high affinity, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos de ansiedad. Gurling H. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs993022, presentando un genotipo A/C, en el gen CPO, carboxypeptidase O, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar en comorbilidad con adicción al alcohol. Purcell S. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs616682, presentando un genotipo A/G, en el gen CBLN2, cerebellin 2 precursor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar en comorbilidad con adicción al alcohol. Sklar P. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs166549, presentando un genotipo C/T, en el gen CDH12, cadherin 12 type 2 N-cadherin 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno bipolar en comorbilidad con adicción al alcohol. Wang Z. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs253, presentando un genotipo C/T, C allele, en el gen LPL, lipoprotein lipase, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia en el sexo masculino. Dumaine A. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs357038, presentando un genotipo A/G, en el gen UHMK1, U2AF homology motif UHM kinase 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. Maucuer A. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs915033, presentando un genotipo C/G, en el gen SF1, splicing factor 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer esquizofrenia. McQuiling A. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs143756534, presentando un genotipo C/T, en el gen DRD2, dopamine receptor D2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer sindrome de dependencia alcohólica y actividad criminal. Lydall G. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs56947174, presentando un genotipo C/T, en el gen ANKK1, ankyrin repeat and kinase domain containing 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer sindrome de dependencia alcohólica y actividad criminal. Poulter M. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs12003690, presentando un genotipo C/G, en el gen C9orf72, chromosome 9 open reading frame 72 protein coding, que ocasionaba susceptibilidad a padecer patologías neurodegenerativas. Blumenthal I. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs219496880, presentando un genotipo G/T, en el gen NRXN1, neurexin 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno generalizado del desarrollo.
Shembesh N. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs74057228, presentando un genotipo C/G, en el gen C12orf57, chromosome 12 open reading frame 57 protein coding, que ocasionaba susceptibilidad a padecer hipoplasia de cuerpo calloso. Radmanesh F. y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs237747638, presentando un genotipo C/T, en el gen LAMB1, laminin beta 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer malformaciones cerebrales. García A. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs185294752, presentando un genotipo C/T, variantes con repeticiones CAG y GGN, en el gen AR, androgen receptor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno impulsivo de la personalidad y trastorno en el control de los impulsos con conductas agresivas y hostiles. Douglas K. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs4795542, presentando un genotipo A/C, S allele, en el gen 5HTTLPR, solute carrier family 6 serotonin neurotransmitter transporter member 4, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastorno de personalidad antisocial con comportamientos agresivos y violentos. Fehér A. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs2986017, presentando un genotipo A/G, T allele, en el gen CALHM1, calcium homeostasis modulator 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer enfermedad de Alzheimer. Gressier F. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs76377611, presentando un genotipo C/T, S allele, en el gen 5HTTLPR, solute carrier family 6 serotonin neurotransmitter transporter member 4, que ocasionaba susceptibilidad a padecer depresión mayor y mala respuesta a los fármacos antidepresivos. Heck A. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs2416054, presentando un genotipo C/T, T allele, en el gen MDGA2, MAM domain containing glycosylphosphatidylinositol anchor 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer personalidad evitativa con fatiga y astenia. Pfister H. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs41145170, presentando un genotipo C/T, en el gen MAMDC1, MAM domain containing glycosylphosphatidylinositol anchor 2, que ocasionaba susceptibilidad a padecer personalidad evitativa. Merenakk L. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs6265 Val66Met, presentando un genotipo A/G, Met allele, en el gen BDNF, brain derived neurotrophic factor, que ocasionaba susceptibilidad a padecer rasgos de personalidad con bajo nivel de conciencia de sus actos. Derringer J. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs263147866, presentando un genotipo A/T, en el gen SGIP1, SH3 domain GRB2 like endophilin interacting protein 1, que ocasionaba susceptibilidad a padecer dependencia alcohólica y síndrome de abstinencia severo durante las suspensiones de ingesta.
Narasimhan S. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs29421479, presentando un genotipo A/G, S/L biallele, en el gen SLC6A4, solute carrier family 6 serotonin neurotransmitter transporter member 4, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos de ansiedad. Nardi B. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs225505660, presentando un genotipo G/T, en el gen HTR2A, 5 hydroxytryptamine serotonin receptor subtype 2 A, G protein coupled, que ocasionaba susceptibilidad a padecer trastornos generalizados del desarrollo. A continuación presentamos los estudios más recientes que se han desarrollado con la finalidad de encontrar nuevos elementos que puedan ser utilizados por esta psiquiatría basada en la evidencia. Las variaciones del número de copias que abarca la región 15q11-q13 del cromosoma 15 han sido implicadas en la patogénesis de varios trastornos emocionales, incluyendo la esquizofrenia. Min-Chih y cols., realizaron un estudio para investigar si el gen GABRB3 ubicado en la región 15q12 se asocia con la esquizofrenia. Los investigadores secuenciaron el promotor y todos los exones del gen GABRB3 en 349 pacientes con esquizofrenia y 386 participantes como controles sanos, utilizando el método de secuenciación de Sanger. También utilizaron un ensayo de gen indicador para evaluar el impacto funcional de las variantes identificadas en la región promotora. Lograron identificar un total de seis polimorfismos de nucleótido simple comunes y ocho variantes raras en la muestra. No detectaron ninguna asociación genética de estos polimorfismos en común con la esquizofrenia. En el exón 9 encontraron una variante Y402H en dos pacientes y en dos controles pero finalmente llegaron a la conclusión de que esta variante era benigna. También hallaron dos variantes específicas en el promotor del gen GABRB3, las cuales mostraban significativamente aumentada la actividad promotora en el gen indicado. Esta identificación de dos variantes en la zona promotora del gen que aumenta la actividad del mismo apoya la hipótesis de la presencia de un alelo raro que favorece la vulnerabilidad a padecer esquizofrenia y sugiere que el aumento de expresión del gen GABRB3 puede conferir un aumento del riesgo a padecer esquizofrenia. Los trastornos del espectro autista y los síndromes del desarrollo son altamente heredables y se manifiestan como resultado de una compleja interacción entre factores ambientales y genéticos.
Hasta la fecha, sólo un número limitado de variantes genéticas se han descubierto con respecto al autismo, y su contribución al desarrollo de la enfermedad no se ha determinado aún con claridad. La investigación de la sintomatología específica del autismo puede mejorar las posibilidades de identificar genes relacionados y puede ayudar a entender mejor estos trastornos. Hervás y cols., estudiaron la contribución de 80 variantes genéticas en 15 genes de serotonina respecto del desarrollo de fenotipos correspondientes al espectro autista, cociente intelectual, discapacidad intelectual y el retardo del inicio del lenguaje en una población de 141 niños y adultos jóvenes, de los cuales 121 eran masculinos y 20 eran femeninos, con una edad promedio de 14,5 años. Encontraron dos polimorfismos en el gen HTR2B, ubicados en rs10194776 y rs16827801, que se asociaron con el cociente intelectual: p = 0,0004 y 0,003 respectivamente, con la discapacidad intelectual: p = 0,02 y 0,03 respectivamente, y con el retardo en el inicio del lenguaje: p = 0,04 y 0,004 respectivamente. Asociaciones nominales también se hallaron entre los fenotipos del espectro autista investigados y los genes 5HT2A, 5HT4 y variantes genéticas en 5HT6. En conclusión, este estudio proporciona evidencia de la contribución de variantes genéticas serotoninérgicas a la vulnerabilidad a presentar fenotipos del espectro autista, alteraciones en el cociente intelectual, discapacidad intelectual y retardo en el inicio del lenguaje en pacientes con patologías del espectro autista. Varios estudios han encontrado una repetición en tándem de número variable de un polimorfismo funcional en la región de regulación de la enzima monoamino oxidasa A. El gen implicado según estos estudios para aumentar el riesgo a padecer comportamiento antisocial en la niñez es el MAOA-uVNTR, aunque varios otros estudios también han informado de resultados nulos. Armstrong y cols., examinaron la asociación entre el genotipo MAOA-uVNTR y el comportamiento antisocial en la niñez con actividad delictiva en una muestra poblacional con 99 voluntarios varones encarcelados en una cárcel de alta peligrosidad en una gran ciudad del sur de los Estados Unidos. Genotipos MAOA-uVNTR fueron obtenidos a partir de ADN extraído mediante hisopado bucal. La actividad delictiva en el año anterior a la encarcelación y el comportamiento antisocial en la niñez lo midieron con encuestas de auto-informe. Las tasas de arrestos por crímenes violentos y las tasas de arrestos por crímenes contra la propiedad privada se cuantificaron con los registros oficiales de detención y siempre y cuando hayan ocasionado períodos de encarcelamiento en los establecimientos penitenciarios locales y estatales.
La baja expresión de los alelos L del genotipo MAOA-uVNTR se relacionó directamente con los auto-informes de conducta criminal y con la actividad delictiva grave. El genotipo MAOA-L también se relacionó con la criminalidad de los padres en los auto-informes, con conducta delictiva grave, arrestos por crímenes contra la propiedad privada y arrestos por crímenes violentos. De esta manera, los resultados sugieren que los esfuerzos de prevención del delito se pueden mejorar a través de la atención de las consecuencias patológicas del desarrollo neurológico como resultado de la interacción gen- ambiente. El fenotipo asociado con el trastorno neuropsiquiátrico hiperprolinemia tipo I, es aún objeto de debate. Hasta donde se sabe, el seguimiento de los pacientes con hiperprolinemia tipo I, ha arrojado características clínicas, bioquímicas y moleculares determinadas. Di Rosa y cols., investigaron las características neuropsiquiátricas y el genotipo de diez pacientes con hiperprolinemia tipo I, con un seguimiento medio de duración de once años. Encontraron, en principio, manifestaciones epilépticas y deterioro cognitivo, pero que fueron cambiando con la evolución de la enfermedad hacia severos trastornos neuropsiquiátricos. El comportamiento social y las habilidades relacionales se deterioraron considerablemente en la mayoría de los casos con el paso del tiempo, y en un paciente observaron graves problemas de aprendizaje. Asimismo establecieron los complejos efectos neuroquímicos de prolina en el sistema nervioso central y las correlaciones genotipo-fenotipo. El papel del transportador de serotonina 5HTTLPR y los polimorfismos relacionados con dicho gen, en el desarrollo de los trastornos de ansiedad y los rasgos relacionados con la ansiedad, es controvertido. No son muchos los estudios que han evaluado el genotipo trialélico de este gen en adolescentes con trastorno de ansiedad. Bortoluzzo y cols., investigaron si los trastornos de ansiedad y los rasgos relacionados con la ansiedad están asociados con genotipos bialélicos o trialélicos específicos del gen del transportador de serotonina 5 HTTLPR, en adolescentes, integrando dos diseños basados en el análisis de las familias y el análisis de casos controles en una determinada muestra poblacional. Realizaron un estudio poblacional transversal de 504 individuos y sus familias, de los cuales 225 eran adolescentes: 129 con trastornos de ansiedad y 96 controles, y de sus familias biológicas.
El diagnóstico psiquiátrico se realizó utilizando la Lista Kiddie para los Trastornos Afectivos y la Esquizofrenia, junto al Inventario de Carácter y Temperamento e Inhibición Conductual de Resnick, evaluando con esta última escala las conductas de evitación del daño y de inhibición conductual. El genotipo se obtuvo mediante la extracción de ADN de la saliva, incluída la clasificación de genotipos bialélicos y trialélicos de 5HTTLPR realizada por PCRRFLP, seguido por electroforesis en gel de agarosa. La ausencia de bialelo S y de bialelo L fueron coincidentes con las conductas de ansiedad y el genotipo S/L para 5HTTLPR en el análisis tanto de los casos como de los controles mostró predisposición a padecer trastornos de ansiedad. Se necesitan más investigaciones y estudios meta-analíticos para aclarar mejor los resultados con respecto a la asociación entre el transportador de serotonina 5HTTLPR y sus fenotipos y los trastornos de ansiedad en los adolescentes. Los roles de los neurotransmisores dopamina y noradrenalina en el trastorno de estrés postraumático, son claros. Pivac y cols., realizaron una investigación para determinar si el polimorfismo DAP1021C/T, en el gen DBH de la enzima dopamina beta hidroxilasa se relaciona con la vulnerabilidad a padecer trastorno de estrés postraumático crónico. Para ello estudiaron una población de 133 veteranos de combate con estrés postraumático y 34 veteranos de combate sin estrés postraumático. Frecuencias similares en el genotipo o la distribución de alelos fueron encontrados entre los veteranos con o sin trastorno de estrés postraumático. Los veteranos de guerra con trastorno de estrés postraumático tenían una actividad menor de la enzima dopamina beta hidroxilasa y se relacionaban directamente con el polimorfismo DAP-1021C/T en los genes de DBH, comparados con los veteranos sin estrés postraumático. La actividad de la enzima dopamina beta hidroxilasa plasmática, significativamente menor fue hallada en los veteranos de guerra con trastorno de estrés postraumático crónico y genotipo C/C en comparación con los veteranos sin estrés postraumático que llevan los otros genotipos: C/T, T/T y T/C. Dado que ambos grupos fueron expuestos al mismo trauma, es posible que un rasgo preexistente sea el que establezca la diferencia en la regulación de la función de los neurotransmisores, o que la regulación de la expresión del polimorfismo DAP sea diferente en respuesta al trauma. Los resultados sugieren que la medición genotipo-controlada de la actividad de la dopamina beta hidroxilasa plasmática podría utilizarse como un potencial marcador biológico de la respuesta al trauma y que más estudios de los polimorfismos DAP y otros locus relacionados con dopamina y noradrenalina están garantizados como candidatos.
La hiperprolinemia tipo I es un trastorno autosómico recesivo asociado con problemas cognitivos y psiquiátricos, causado por alteraciones en el gen de la prolina dehidrogenasa PRODH, ubicado en cromosoma 22 en región 22q11. Resulta de la supresión de PRODH y/o mutaciones que reducen la actividad de la prolina oxidasa POX. Guilmatre y cols, realizaron investigaciones tendientes a medir la frecuencia de las variaciones del gen PRODH descritos en pacientes con hiperprolinemia tipo I, y además evaluar el efecto funcional de las mutaciones del gen PRODH sobre la actividad de la enzima POX, y finalmente para establecer correlaciones entre genotipos que modifiquen la actividad enzimática en una serie de pacientes con hiperprolinemia tipo I. Se encontraron ocho variantes de polimorfismos en 114 pacientes estudiados determinando la actividad de POX, como asimismo seis nuevas mutaciones y dos haplotipos. El polimorfismo 1331G>A presenta incremento de la actividad de POX mientras que el polimorfismo 23C>T y los haplotipos 56C>A y 172G>A resultan en una disminución moderada de la actividad de la enzima. Se encontró que el polimorfismo 824C>A no tiene ningún efecto perjudicial sobre la actividad de POX, pero su frecuencia en los controles es de sólo el 3%. Los resultados del estudio sugirieron que los polimorfismos de gen PRODH conducen a una actividad de POX disminuida y afectan parámetros biológicos que causan hiperprolinemia. La anorexia nerviosa y la bulimia son trastornos complejos que se caracterizan por una conducta alimenticia sumamente desordenada. Las actitudes hacia el peso y la forma del cuerpo, así como la percepción de la forma del cuerpo se ven perturbadas en estas personas. Una influencia genética sustancial en estos trastornos ha sido sugerida por estudios genéticos formales. El comportamiento obsesivo-compulsivo, el perfeccionismo y los rasgos de personalidad ansiosa parecen establecer una premorbilidad en estos pacientes. Las alteraciones de los sistemas de neurotransmisores, neuropéptidos y neuroendócrinos han sido reportados como causales en pacientes con patología alimenticia aguda y en el seguimiento de los mismos, por lo que se ha considerado que estos sistemas podrían estar implicados en la etiología de estas patologías. Desórdenes genéticos se han detectado en genes candidatos principalmente en el sistema serotoninérgico y en genes implicados en la regulación del peso corporal. Hasta ahora, los polimorfismos y las variaciones en diversos genes como por ejemplo, los genes codificadores para los receptores de serotonina, el gen de la leptina y el gen
del receptor de melanocortina MC, se han evaluado para la asociación y para el desequilibrio de transmisión perteneciente a la anorexia nerviosa y a la bulimia. Cuatro estudios realizados por Hinney y cols., refieren al polimorfismo -1438G/A, dentro del promotor del gen del receptor subtipo 2A de serotonina 5HT2A, como responsable de la anorexia nerviosa cuando presenta un genotipo asociado al alelo A. La anorexia nerviosa y los trastornos de alimentación relacionados, son condiciones psiquiátricas multifactoriales complejas, con determinantes genéticos y ambientales. Para identificar las variantes genéticas asociadas con la anorexia nerviosa, Van Zeeland y cols., realizaron una serie de estudios de secuenciación y genotipado centrados en las regiones codificantes, encontrando 152 genes candidatos en un total de 1205 casos y 1948 controles. Identificaron las asociaciones de variantes individuales en el gen ESR2 que codifica para el receptor de estrógenos subtipo beta, así como un conjunto de variantes raras y comunes en el gen EPHX2 que codifica para la enzima epóxido hidrolasa, en un estudio de 261 casos de anorexia nerviosa grave de inicio temprano y 73 controles. La asociación de variantes EPHX2 fue delineada aún más en a) un estudio de la replicación basada en la puesta en común que implica un adicional de 500 pacientes con anorexia nerviosa y 500 controles, b) estudios de un solo locus en una población de 386 casos de anorexia nerviosa y 295 controles en una población exclusivamente femenina. Los investigadores conocían a causa de estudios anteriores la participación del gen EPHX2 en el metabolismo del colesterol, motivo por el que estudiaron la asociación de variantes de EPHX2 con índice de masa corporal y niveles de colesterol en 229 sujetos, encontrando evidencia de efecto modificador de variantes en relación entre el colesterol y el índice de masa corporal. Estos hallazgos sugieren una real asociación entre las variantes del gen EPHX2 y la vulnerabilidad a padecer anorexia nerviosa, proporcionando una base para el estudio futuro de esta importante enfermedad aún poco conocida. La anorexia nerviosa es una enfermedad con una alta tasa de mortaliodad, que más comúnmente afecta a individuos femeninos adolescentes. Los síntomas clínicos incluyen la negativa alimentaria crónica, pérdida de peso y distorsiones de la imagen corporal. Wang y cols., realizaron un estudio de asociación amplia del genoma en 1033 casos de anorexia nerviosa y 3733 sujetos control, todos los cuales fueron genotipados en plataforma Illumina Human Hap610. Confirmaron que los polimorfismos de nucleótido simple presentes en el gen OPRD1, ubicados en rs533123, confieren riesgo para padecer anorexia nerviosa, y obtuvieron pruebas que sugieren que los polimorfismos de nucleótido simple del gen HTR1D ubicados en rs7532266 también confieren riesgo de padecer anorexia nerviosa de tipo restrictiva específicamente.
En cambio no alcanzaron significación respecto a la vulnerabilidad de la enfermedad los polimorfismos de nucleótido simple de los genes ZNF804B, CSRP2BP, NTNG1, AKAP6 y CDH9. En paralelo, los investigadores realizaron un análisis de todo el genoma, de las variaciones del número de copia, utilizando los datos de intensidad de señal de micro-arrays de los polimorfismos de nucleótido simple. No encontraron evidencia de que los casos de anorexia nerviosa tengan mas variantes de número de copia que los sujetos control, ni tengan una representación excesiva de variantes de número de copia raras o grandes. Sin embargo, se identificaron varias regiones con variantes de número de copia raras que sólo se observaron en casos de anorexia nerviosa, incluyendo una deleción recurrente en el cromosoma 13 en la ubicación 13q12 y una variante de número de copia con interrupción en la región CNTN6/CNTN4, en varios casos de anorexia nerviosa. En conclusión, este estudio sugiere que polimorfismos de nucleótido simple comunes y variantes de número de copia raras pueden conferir riesgo genético a padecer anorexia nerviosa. Kaminsky y cols., han descubierto una alteración química en un solo gen humano relacionada con las reacciones de estrés que, si se confirma en estudios más amplios, podría traducirse en un análisis de sangre para predecir de forma fiable el riesgo de intento de suicidio de una persona. El descubrimiento, sugiere que cambios en un gen involucrado en la función de la respuesta del cerebro a las hormonas del estrés juega un papel importante en la transformación de lo que de otra forma podría ser una reacción poco notable a las tensiones de la vida cotidiana en los pensamientos y comportamientos suicidas. “El suicidio es un problema de salud pública prevenible, pero nuestros esfuerzos de prevención se han bloqueado porque no tenemos una forma consistente de predecir quiénes están en mayor riesgo de quitarse la vida, explica Zachary Kaminsky,. Con una prueba como la nuestra, podremos contener las tasas de suicidio mediante la identificación de las personas e intervenir con suficiente antelación para evitar una catástrofe”. Kaminsky y sus colegas se centraron en una mutación genética en un gen conocido como SKA2. Al observar muestras de cerebro de enfermos mentales y sanos, los investigadores encontraron que en las muestras de individuos que habían muerto por suicidio, los niveles de SKA2 se redujeron significativamente. Dentro de esta mutación común, vieron en algunos sujetos una modificación epigenética que altera la forma en la que funciona el gen SKA2 sin cambiar la secuencia de ADN subyacente del gen y que añade químicos llamados grupos metilo al gen.
Los expertos encontraron niveles más altos de metilación en los mismos sujetos del estudio que se habían suicidado y la presencia de niveles más altos de metilación entre los fallecidos por suicidio se replicaron en dos cohortes cerebrales independientes. Los investigadores analizaron tres conjuntos diferentes de muestras de sangre, que involucró a 325 participantes detectando aumentos de metilación similares en SKA2 en individuos con pensamientos o intentos de suicidio. Luego, diseñaron un modelo de análisis que predice cuál de los participantes estaba experimentando pensamientos suicidas o había intentado suicidarse con un 80 por ciento de certeza. Así, predijeron a las personas con el riesgo más grave de suicidio con un 90 por ciento de exactitud y, en el conjunto de datos más pequeño, identificaron con un 96 por ciento de precisión si un participante había intentado suicidarse, según los resultados del análisis de sangre. El gen SKA2 se expresa en la corteza prefrontal del cerebro, que está implicada en la inhibición de pensamientos negativos y el control del comportamiento impulsivo. SKA2 es específicamente responsable de acompañar a los receptores de las hormonas del estrés en los núcleos de las células para que puedan hacer su trabajo. Si no hay suficiente SKA2 o se altera de alguna manera, el receptor de la hormona del estrés no es capaz de suprimir la liberación de cortisol en todo el cerebro. Investigaciones anteriores han demostrado que dicha liberación de cortisol es anormal en personas que intentan o cometen suicidio. Kaminsky considera que una prueba sobre la base de estos resultados podría utilizarse para predecir mejor, futuros intentos de suicidio. A su juicio, podría tener sentido usarla, por ejemplo, en una sala de emergencia psiquiátrica como parte de una evaluación del riesgo de suicidio. “Hemos encontrado un gen que pensamos que podría ser realmente importante para identificar sistemáticamente una serie de comportamientos de pensamientos suicidas. Necesitamos estudiar esto en una muestra más grande, pero creemos que podríamos analizar la sangre para identificar a personas en riesgo de suicidio”, concluye. Los genes de los gemelos podrían tener un papel más importante en el retraso en el desarrollo del lenguaje que el ambiente, según un estudio reciente. Los investigadores descubrieron más evidencias de que los rasgos del lenguaje, como el vocabulario, juntar las palabras y la gramática, son en gran medida heredados. El estudio, que contó con 473 parejas de gemelos, reveló que el “efecto de los gemelos” fue mayor para los gemelos idénticos que para los mellizos.
“Este hallazgo pone en duda la hipótesis que atribuye los retrasos en la adquisición temprana del lenguaje en los gemelos a que las madres les prestan menos atención debido a que han de cuidar a dos niños”, explicó la autora del estudio, Mabel Rice. “Esto debería tranquilizar a los padres que estén muy ocupados y que se preocupan por si prestan la suficiente atención individual a cada niño”. A los gemelos que participaron en el estudio se les dio un seguimiento desde el nacimiento hasta los 2 años de edad. También se les comparó con los niños que no tenían hermanos gemelos. Ninguno de los niños tenía una discapacidad que pudiera afectar al desarrollo del lenguaje.
El retraso en el desarrollo del lenguaje significa que los niños no usan la cantidad de palabras o no combinan dos o más palabras para formar frases tal y como se esperaría para su edad y sexo. Además del vocabulario, los investigadores también tomaron en cuenta las habilidades gramaticales tempranas de los niños, como el uso del pasado y de los verbos “ser”, “estar” y “hacer”. Después de dos años, el 47 por ciento de los gemelos idénticos y el 31 por ciento de los mellizos presentaban retrasos en el desarrollo del lenguaje. Los investigadores también descubrieron que el 71 por ciento de los gemelos no combinaban las palabras cuando tenían 2 años, frente al 17 por ciento de los niños sin gemelos. En general, los gemelos tenían una tasa de retraso en el lenguaje que era el doble que la de los niños sin gemelos, según el estudio. Los autores del estudio, continuarán dando seguimiento a los gemelos hasta al menos el año 2017. Al examinar su rendimiento desde preescolar hasta la escuela primaria, tienen planeado determinar si “los que hablan más tarde” finalmente se ponen al día con los otros niños de su edad que no presentaban un retraso en el desarrollo del lenguaje. Además de las pruebas de lenguaje, los investigadores recogieron datos genéticos y ambientales de los gemelos. También evaluaron a los hermanos y hermanas de los gemelos. “Los estudios con gemelos ofrecen oportunidades únicas para estudiar las contribuciones de la herencia y el ambiente en la adquisición del lenguaje”, dijo Rice. “Además, los resultados conforman nuestra comprensión de cómo estas influencias contribuyen a la adquisición del lenguaje en los niños sin hermanos gemelos”.
Aunque la genética explicó aproximadamente el 43 por ciento de los déficits generales de los gemelos, los investigadores dijeron que el nacimiento prematuro y las complicaciones del parto son más comunes entre los gemelos idénticos. Una variante genética rara se asocia con un mayor riesgo de desarrollar esquizofrenia, trastorno bipolar y alcoholismo, según revela una investigación. Las personas con esta variante tienen alrededor de dos a tres veces más de probabilidades de desarrollar esquizofrenia o dependencia del alcohol. La variante, que se encuentra en aproximadamente una de cada 200 personas, también se vincula con un riesgo tres veces mayor de desarrollar trastorno bipolar, como han indicado anteriormente los investigadores del mismo equipo. La investigación, se basa en el análisis genético de 4.971 personas diagnosticadas con uno de los tres trastornos en comparación con 1.309 controles sanos. Se encontró que las personas con la variante del gen GRM3, que se considera importante en la señalización cerebral, tenían más riesgo de desarrollar trastorno bipolar, esquizofrenia y dependencia del alcohol. El estudio que implicó el análisis de los genomas de 36.989 personas con esquizofrenia y 113.075 individuos sanos de todo el mundo, encontró 108 lugares genéticos diferentes que se asocian con la enfermedad, pero GRM3 es el único para el que se ha identificado una mutación específica responsable. “Podríamos tener el próximo gran objetivo de fármacos para el tratamiento de las enfermedades mentales, afirma David Curtis, uno de los autores del estudio. El trabajo abre nuevas vías para prevenir y tratar las enfermedades mentales mediante la revelación de los mecanismos implicados en su desarrollo. El resultado sobre GRM3 es particularmente convincente, ya que las probabilidades de que esto ocurra por azar son sólo una entre mil millones”. En la actualidad, la esquizofrenia se trata con medicamentos que reducen la actividad de la dopamina, que es importante para la transmisión de mensajes entre las células del cerebro, pero la señalización por sobre activación puede hacer que las partes del cerebro que se supone que son independientes se comuniquen entre sí. Por ejemplo, algunos científicos sospechan que una señalización de ese tipo entre el discurso y los centros auditivos del cerebro podría explicar por qué las personas con esquizofrenia escuchan voces. Sin embargo, la dopamina no es el único producto químico que utilizan las células cerebrales para comunicarse entre sí. El glutamato también está implicado y GRM3 codifica una proteína que las células del cerebro utilizan para detectar el glutamato.
La activación de las células del cerebro se controla con los canales de calcio pero la última investigación implica tanto la transmisión del glutamato como a los canales de calcio en el desarrollo de la esquizofrenia. “Los tratamientos farmacológicos para la esquizofrenia apenas han cambiado en las últimas décadas, ya que todavía se dirigen a los receptores de dopamina”, subraya el coautor del estudio, Andrew McQuillin que descubrió por primera vez GRM3. En el pasado, se han probado sin éxito tratamientos para la esquizofrenia que se dirigen a los receptores de glutamato. Sin embargo, podrían ser más eficaces en el tratamiento de los grupos de pacientes con mutaciones en los receptores de glutamato como GRM3. Las drogas dirigidas a los canales de calcio han sido probadas contra el trastorno bipolar con cierto éxito, aunque sólo en ensayos abiertos y ensayos clínicos no doble ciego. Por lo tanto, los resultados deben ser interpretados con cautela, aunque los hallazgos sugieren que los canales de calcio son un objetivo viable para los fármacos. Se ha descubierto que la deficiencia en la proteína PINK1, implicada en algunos casos de la enfermedad de Parkinson, reprograma el metabolismo energético celular, lo que afecta a la supervivencia de las neuronas. Asimismo, encuentran que este mismo efecto, en células con capacidad de división, contribuye a la proliferación celular. PINK1 es una proteína quinasa que se encuentra mutada en algunos enfermos de Parkinson, especialmente en una forma juvenil, una variante de la enfermedad que se manifiesta a edades tempranas. Sin embargo, se sabe muy poco sobre las funciones de estas proteína, por lo que han decidido estudiarla para contribuir a identificar posibles nuevas dianas terapéuticas contra el Parkinson, ya que en la actualidad los tratamientos no son completamente eficaces. Esta proteína centinela detecta si hay algún daño en la mitocondria, el orgánulo que produce la energía de las células, para activar un programa de destrucción selectiva y así evitar que el problema se propague. Precisamente, el daño en la mitocondria es uno de los eventos previos a la sintomatología del Parkinson, una enfermedad considerada como mitocondriopatía. Por eso, las neuronas que portan mutaciones en PINK1 no son capaces de reconocer que hay un problema en la mitocondria, no lo resuelven y terminan por tener una deficiencia energética que compromete su viabilidad. Bolaños y cols., utilizaron ratones knockout para esta proteína, es decir, animales que no la expresan, para comprobar si su ausencia altera el metabolismo celular.
Tanto en las células aisladas, como en el ratón vivo, observaron un fuerte aumento en la velocidad del consumo de glucosa a través de la vía glucolítica, una forma de transformación de glucosa en energía. Más tarde entendieron que este fenómeno se debía a una reprogramación metabólica. La mitocondria dañada, si no consigue reparar la alteración que sufre, comienza a producir mayores cantidades de las denominadas especies reactivas de oxígeno, lo que a su vez activa directamente un factor de transcripción conocido como HIF1, que se encarga de incrementar la expresión de genes que estimulan y ejecutan la vía glucolítica Este fenómeno tiene importantes consecuencias pero muy diferentes en función del tipo celular. En las células que no se dividen, o post-mitóticas, como las neuronas, el incremento de la velocidad de la glucólisis provoca la disminución de otra vía alternativa del metabolismo de la glucosa: la vía de las pentosas-fosfato, una vía metabólica encargada de mantener el estado redox de la célula, es decir, de protegerla frente al estrés oxidativo. Sin esa protección, las neuronas mueren, así que este mecanismo contribuye a explicar por qué las neuronas dopaminérgicas mueren por estrés oxidativo, como ocurre en el Parkinson. Otra situación muy distinta es la de las células que sí se dividen, en las que los investigadores observaron, con sorpresa, que se producía el efecto contrario: un incremento de la glucólisis que promueve proliferación. En este caso, la deficiencia de PINK1 reprograma el metabolismo y sostiene la proliferación celular. En definitiva, Bolaños descubre, por un lado, un mecanismo de muerte neuronal asociado a la enfermedad de Parkinson y, por otro y de forma inesperada, la importancia de PINK1 en división celular, un fenómeno cuyas implicaciones fisiopatológicas aún quedan por resolver. En principio, la muerte neuronal y división celular no tienen nada que ver entre sí; sin embargo, en algunos estudios anteriores se ha asociado cáncer con Parkinson juvenil causado por las mutaciones en PINK1. Hasta ahora no se ha prestado mucha atención a una posible relación entre PINK1 y cáncer, pero este estudio revela cómo la ausencia de esta proteína contribuye a una proliferación celular fuera de control, principal característica de los tumores; así, no sería descabellado pensar en continuar con esta línea de investigación. Hay casos en los que a una proteína implicada en cáncer se le ha descubierto posteriormente un papel en neurodegeneración. Esta vez puede suceder al revés: una proteína conocida en Parkinson podría estar relacionada con el progreso de los tumores.
Por otra parte, los resultados de este trabajo refuerzan una de las líneas de investigación del equipo de Bolaños, que desde hace años viene estudiando la relación existente entre metabolismo energético y estrés oxidativo. El consumo de glucosa por vía glucolítica en neuronas sanas tiene que ser moderado para preservar la glucosa en mantener el estado redox por la vía de las pentosas-fosfato. Esto implica que la energía que necesitan las neuronas la obtienen a partir de precursores metabólicos alternativos, algunos suministrados por los astrocitos, otras importantes células del sistema nervioso.
Los científicos han vinculado más de 100 puntos en nuestro ADN con riesgo de desarrollar esquizofrenia, arrojando un poco de luz sobre el misterio de los orígenes de la enfermedad. Tal trabajo podría derivar en nuevos tratamientos, a pesar de que todavía faltan muchos años para que se conviertan en realidad. En este momento los nuevos resultados proporcionan la primera evidencia genética fiable que refuerza la teoría que conecta al sistema inmune con la enfermedad. Más de 100 investigadores de todo el mundo colaboraron en la creación del mapa de la esquizofrenia del genoma humano más grande de la historia, gracias al que los científicos ya habían descubierto un par de los doce genes relacionados con el riesgo de padecer la enfermedad. El estudio incluía los códigos genéticos de más de 150.000 personas, casi 37.000 diagnosticados con la enfermedad. Los investigadores encontraron 108 marcadores genéticos de riesgo de contraer la enfermedad, 83 hasta este momento desconocidos. Pero los científicos dicen que todavía puede haber más. McCarrol y cols., descubrieron qué genes están relacionados con el riesgo de padecer esquizofrenia ya que por lo general cada gen tiene sólo un efecto muy débil. La esquizofrenia es un trastorno mental debilitante que hace que sea difícil distinguir entre lo que es real y lo que no lo es, y afecta aproximadamente, a una de cada 100 personas. Los científicos han sabido durante mucho tiempo que los genes juegan un papel importante, y este trabajo llega a darles la razón. Lewina y cols., estudiaron el polimorfismo val158met del gen COMT y rasgos relacionados con la ansiedad. Los objetivos de este estudio fueron: a) para examinar la asociación genotípica de la COMT en su polimorfismo val158met con rasgos relacionados con la ansiedad, b) para
examinar el sexo y el origen étnico como moderadores de la ansiedad, y c) para evaluar si la asociación difería por rasgos particulares de ansiedad. Se identificaron los estudios de asociación de los rasgos del polimorfismo val158met COMT y la ansiedad en las bases de datos internacionales. Los criterios de exclusión fueron: a) muestras pediátricas, b) exclusivamente muestras clínicas, y c) las muestras seleccionadas por un fenotipo sin ansiedad. Las diferencias de medias estandarizadas para la ansiedad entre los genotipos se suman para obtener el tamaño del efecto medio en todas las muestras disponibles, como en los subgrupos estratificados por sexo y origen étnico. Se evaluó la asociación de la COMT con neuroticismo, la evitación del daño y la inhibición conductual. Los resultados generales indicaron relaciones sexo-específicas y efectos étnicos específicos: homocigotos para valina tuvieron mayor neuroticismo que los homocigotos de metionina en los estudios de hombres blancos y una mayor evitación del daño en los estudios de hombres asiáticos. No se hallaron asociaciones significativas en las mujeres y los tamaños del efecto fueron disminuidos cuando se agruparon los estudios de la etnicidad y rasgos de ansiedad. Este estudio proporciona pruebas para relacionar el sexo y las diferencias étnicas en la asociación del polimorfismo COMT val158met con rasgos de ansiedad. También contribuye a reafirmar el conocimiento actual sobre la relación entre la transmisión dopaminérgica prefrontal y la ansiedad. Haiying y cols., estudiaron el efecto de los polimorfismos del transportador de serotonina 5HTTLPR, en la nueva aparición de la depresión en los pacientes sometidos a implante de marcapasos. Estudiaron el papel del gen del transportador de serotonina 5HTTLPR y sus polimorfismos en la incidencia de la depresión en una población que se sometió a la implantación de marcapasos. Se incluyeron un total de 294 pacientes tratados con marcapasos. El polimorfismo del gen 5HTTLPR se determinó. Se encontró que el genotipo S/S para 5HTTLPR se asoció significativamente con el riesgo de depresión después del implante de marcapasos, en comparación con los genotipos L/L de los controles sanos. El genotipo S/S femenino lleva mayor riesgo de depresión y los fumadores con el genotipo S/S también presentaban mayor riesgo de padecer depresión después del procedimiento.
Este estudio sugiere una asociación significativa entre el polimorfismo 5HTTLPR del gen y la nueva aparición de la depresión después de la implantación de marcapasos, especialmente en las mujeres o los fumadores. Levchenko y cols., estudiaron la secuenciación de cinco genes de asimetría cerebral izquierda-derecha en la esquizofrenia. La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico grave, que afecta al 1% de la población humana. La contribución genética a la esquizofrenia es significativa, pero la genética es compleja y muchos aspectos del funcionamiento del cerebro, desde el desarrollo neuronal a la estructura de la sinapsis, parecen estar implicados en la patogénesis de la enfermedad. Una nueva manera de estudiar las causas moleculares de la esquizofrenia es el estudio de la genética de la asimetría izquierda-derecha del cerebro, ya que su rectificación se observa en los pacientes esquizofrénicos. En este estudio, los investigadores analizaron por secuenciación, cinco genes candidatos implicados en la asimetría cerebral izquierda-derecha, en una población de 95 pacientes con esquizofrenia y con trastorno esquizotípico. La lista de genes estudiados incluye a: LMO4, LRRTM1, FOXP2, el par de genes PCDH11X/Y y SRY. Se encontraron 17 variantes previamente no declaradas en los genes LRRTM1, FOXP2, LMO4 y PCDH11X en la 3’UTR y en la 5’UTR. Las variantes pueden contribuir a un procesamiento de ARNm alterado, lo que podría conducir a cantidades de ARNm alterados en el desarrollo de las neuronas y el establecimiento de un perfil de asimetría izquierda-derecha correctos. Este es el primer estudio en el que varios genes candidatos para asimetría cerebral y esquizofrenia han sido analizados por secuenciación. La implicación de los microARNs a través de sus lugares de unión al ADN tiene un efecto protector en el riesgo de padecer un ictus cerebral y en esta asociación influye la alimentación, incrementándose este efecto en el caso de la dieta mediterránea, según un estudio llevado a cabo por Corella y cols. Los resultados, tienen una gran relevancia porque por primera vez se ha demostrado la implicación de los microARNs, a través de sus lugares de unión al ADN, en los mecanismos protectores de la dieta mediterránea y se ha puesto de manifiesto la compleja regulación geno-epigenómica de estos efectos. El estudio se ha realizado partiendo de un trabajo previo del grupo de Ordovás y cols., en el que se había caracterizado de manera muy extensa la funcionalidad del microARN 410 y su asociación con los triglicéridos.
El objetivo de la investigación actual era demostrar que el polimorfismo rs13702 T>C en el lugar de unión del microARN en el gen de la lipoproteinlipasa, no sólo se asocia con los triglicéridos de manera transversal, sino que se puede modular por la alimentación, dentro de un estudio de intervención dietética a largo plazo y que, además, se observa un efecto sobre otros marcadores de estrés oxidativo y sobre las enfermedades cardiovasculares. Después de una media de cinco años de intervención con dieta mediterránea, bien suplementada con aceite de oliva o con frutos secos, en los 7.187 participantes del estudio se compararon los resultados para las personas con genotipo T/T frente a las portadoras del alelo favorable C, que bloquea la unión del microARN 410 y activa el gen de la lipoproteinlipasa, una enzima que actúa como protector cardiovascular. Se comprobó que el polimorfismo analizado se asocia con un menor riesgo de ictus cerebral en las personas portadoras del alelo C, en comparación con las personas con el genotipo T/T. Este efecto protector se estimó en un 26 por ciento de reducción global del riesgo de ictus en los portadores de la variante favorable C. Paralelamente, se constató que la dieta mediterránea influía de manera muy significativa en los efectos del polimorfismo tanto sobre el ictus como sobre los triglicéridos. Solamente cuando los portadores del alelo favorable C seguían una dieta mediterránea se observó que el efecto de protección frente a ictus era estadísticamente significativo. En ellos la reducción del riesgo alcanzó un 42 por ciento de protección. Sin embargo en los portadores del alelo C que no seguían una dieta mediterránea el efecto protector genético sólo fue del seis por ciento, sin alcanzar la significación estadística. De esto se puede concluir que el factor protector inherente a la variante C se pierde con una dieta inadecuada, según los autores del estudio. Dicho estudio registró otra interacción gen-dieta en la protección que ejerce el polimorfismo rs13702 frente a la hipertrigliceridemia en función del tipo de alimentación. Al igual que en el caso del ictus, la reducción de triglicéridos fue mayor en las personas portadoras del alelo C y que siguieron una dieta mediterránea. Tal y como destaca Corella, estos resultados aportan un alto nivel de evidencia científica, contribuyendo a crear conocimiento nuevo y más sólido sobre mecanismos y bases moleculares que nos permitirán avanzar en el diseño de dietas más personalizadas. Estudios precedentes han situado a los microARNs como importantes reguladores epigenéticos en las enfermedades cardiovasculares. Este estudio aporta nuevos conocimientos sobre su regulación tanto genética como epigenética, es decir, tanto prestando atención a la secuencia del ADN como a los procesos químicos que modifican la actividad del ADN pero sin alterar su secuencia.
En este caso concreto los investigadores explican que además del microARN hay que tener en cuenta el genoma de la persona, pues en función del genotipo el microARN ejercerá o no su efecto modulador. Asimismo, esta investigación aporta nuevos datos de cómo se pueden usar los microARNs en prevención y tratamiento, con resultados pioneros sobre su modulación a través de la dieta. Pandey y cols., estudiaron el papel de los genes y de la inmunoglobulina G en la esquizofrenia. Cada vez hay más evidencia de la implicación de los virus herpes simple tipo 1 y el citomegalovirus humano en el deterioro cognitivo de los pacientes con esquizofrenia. Ambos virus herpes simple tipo 1 y el citomegalovirus humano han desarrollado estrategias para la disminución de la eficacia de la respuesta inmune del huésped e interfiriendo con la eliminación del virus. Genes de inmunoglobulina modificadas genéticamente, marcadores genéticos de cadenas pesadas de inmunoglobulina G, localizados en el cromosoma 14, modifican ciertas estrategias de inmuno evasión de estos virus. Alelos transgénicos particulares también se asocian con la capacidad de respuesta de anticuerpos a la sensibilidad al gluten o a la gliadina, un atributo que se informó como frecuente en una proporción significativa de pacientes esquizofrénicos. Sobre la base de estas propiedades, se planteó la hipótesis de que los alelos transgénicos son factores de riesgo para la esquizofrenia y su evaluación podría ayudar a diseccionar genéticamente la enfermedad en diferentes subconjuntos y ayudar a unificar algunas áreas dispares de la biopatología como la disfunción cognitiva y la sensibilidad al gluten, presentes en este trastorno. Bakermans y cols., estudiaron los efectos del gen del receptor de la oxitocina en humanos. La variación en el gen receptor de la oxitocina OXTR, puede explicar en parte las diferencias individuales en el comportamiento social en relación a la oxitocina. Dos polimorfismos de nucleótido simple han sido sugeridos como candidatos prometedores: rs53576 y rs2254298, aunque los resultados de los estudios no fueron consistentes. Se realizó el meta-análisis sobre estos dos polimorfismos de nucleótido simple, abarcando cinco ámbitos en los resultados: a) la biología, b) la personalidad, c) la conducta social, d) la psicopatología y e) el autismo. Sobre la base de 82 frecuencias respecto del efecto con 48 para el rs53576 OXTR y 34 para el rs2254298 OXTR.
Las frecuencias combinadas no difieren de cero en cualquiera de los dominios, ni para todos los dominios combinados. El estado clínico, la edad y el sexo no modifican las frecuencias del efecto, considerando que el alelo de menor frecuencia se relaciona con el origen étnico, con frecuencias de alelos menores significativamente más bajos en muestras con participantes predominantemente caucásicas. Se puede concluir de que hasta ahora dos polimorfismos de nucleótido simple de la oxitocina OXTR más intensamente estudiados, el rs53576 y el rs2254298, no pudieron explicar una parte significativa de la conducta social humana.
Petrucelli y cols., ha diseñado con éxito una estrategia terapéutica dirigida a una mutación genética específica que causa una forma común de esclerosis lateral amiotrófica ELA, más conocida como enfermedad de Lou Gehrig, así como un tipo de demencia frontotemporal FTD. Los científicos desarrollaron moléculas pequeñas, candidatas a fármacos y mostraron que interfieren con la síntesis de una proteína anormal que juega un papel clave en la causa de ambas enfermedades. El equipo de este trabajo, dirigido por Disney y Petrucelli, también estableció biomarcadores que pueden poner a prueba la eficacia de esta y otras terapias. Las pequeñas moléculas se dirigen a un defecto genético que es con mucho la causa más importante de la esclerosis lateral amiotrófica familiar, y si se tiene este defecto, con toda seguridad se desarrollará esclerosis lateral amiotrófica o demencia frontotemporal. Estos hallazgos muestran por primera vez que dirigirse a esta mutación con una pequeña molécula candidata a fármaco puede inhibir la traducción de proteínas tóxicas y podría ser posible tratar a un gran número de pacientes. Actualmente, la esclerosis lateral amiotrófica es generalmente fatal entre los dos y los cinco años posteriores al diagnóstico y no existe un tratamiento eficaz para la demencia frontotemporal, una enfermedad neurodegenerativa que destruye las neuronas en los lóbulos frontales del cerebro. La mutación que puede causar ambas enfermedades afecta a un gen conocido como C90RF72 y consiste en una expansión de la repetición, más larga que la secuencia genética repetitiva habitual, lo que provoca hebras anormales de ARN y la producción de proteínas tóxicas c9RAN. Disney y cols., diseñaron inicialmente tres pequeñas moléculas candidatas a fármacos que disminuyeron la traducción del ARN o la producción de estas proteínas tóxicas en cultivo celular. El equipo de Petrocelli y cols., desarrolló los modelos de células derivadas del paciente en el que se pusieron a prueba los compuestos y los biomarcadores para evaluar la actividad del compuesto.
Ambos equipos trabajaron juntos para mostrar que el modo de actuación del agente principal se dirige al ARN tóxico, uniéndose y bloqueando la capacidad del ARN tóxico para interactuar con otras proteínas clave. Dos de los compuestos redujeron significativamente los niveles de la proteína tóxica y empezaron a resolver las situaciones patológicas. Utilizando una serie de dosis crecientes de los candidatos a fármacos, los científicos encontraron que la dosis más alta de uno disminuyó la proteína tóxica en casi un 50 por ciento. También vieron que las proteínas c9RAN producidas por ARN anormal pueden ser medidas en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica, por lo que estos expertos están ahora evaluando si estas proteínas están presentes en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con diagnóstico de demencia frontotemporal. Una disminución en los niveles de proteínas tóxicas en el líquido cefalorraquídeo en respuesta al tratamiento demostraría que el medicamento está funcionando. Aunque hay que hacer estudios adicionales, este hallazgo sugiere que estas proteínas pueden proporcionar un medio directo para medir la respuesta del paciente a los fármacos experimentales que apuntan al ARN anormal. Los niños con altos niveles de una proteína liberada a la sangre en respuesta a la infección se encuentran en mayor riesgo de desarrollar depresión y psicosis en la edad adulta, según concluye una nueva investigación que sugiere un papel del sistema inmune en la enfermedad mental. El estudio, realizado por Khandaker y cols., indica que la enfermedad mental y las patologías físicas crónicas, como la coronaria y la diabetes tipo 2, pueden compartir mecanismos biológicos comunes. Cuando estamos expuestos a una infección, por ejemplo, la gripe o un virus estomacal, nuestro sistema inmunitario se defiende para controlarla y eliminarla. Durante este proceso, las células inmunes inundan el torrente sanguíneo con proteínas como la interleuquina-6, un marcador que revela la infección, pero, incluso, cuando estamos sanos, nuestros cuerpos llevan trazas de estas proteínas, conocidas como marcadores inflamatorios, que se elevan exponencialmente en respuesta a la infección. Ahora, los investigadores, han llevado a cabo un estudio longitudinal para examinar la relación entre estos marcadores en la infancia y la enfermedad mental posterior. Estos expertos analizaron una muestra de 4.500 individuos tomando muestras de sangre a los 9 años y con un seguimiento hasta los 18 años para ver si sufrían episodios de depresión o psicosis. El equipo dividió a las personas en tres grupos, dependiendo de si sus niveles cotidianos de interleuquina-6 eran bajos, medios o altos y vieron que los niños del grupo de altos
niveles tenían casi dos veces más probabilidades de haber experimentado depresión o psicosis que los de bajos niveles de interleuquina-6. Nuestro sistema inmunológico actúa como un termostato a la baja, la mayor parte del tiempo, pero activándose cuando tenemos una infección. En algunas personas, el termostato se ajusta siempre ligeramente más alto, comportándose como si tuviera una infección persistente de bajo nivel, de forma que estas personas parecen estar en mayor riesgo de desarrollar depresión y psicosis. Es demasiado pronto para decir si esta asociación es causal y se están realizando estudios adicionales para examinar esta relación aún más. La investigación indica que las enfermedades físicas crónicas, como la coronaria y la diabetes tipo 2, pueden compartir un mecanismo común con la enfermedad mental. Se sabe que las personas con depresión y esquizofrenia tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar patologías del corazón y diabetes, y se ha demostrado previamente que los niveles elevados de interleuquina-6 incrementan el riesgo de enfermedades del corazón y diabetes tipo 2. La inflamación puede ser un mecanismo común que influye tanto en nuestra salud física como mental. Es posible que la adversidad durante los primeros años de vida y el estrés lleven a un aumento persistente en los niveles de interleuquina-6 y otros marcadores de inflamación en nuestro cuerpo, que, a su vez, incrementan el riesgo de una serie de enfermedades físicas y mentales crónicas. De hecho, el bajo peso al nacer, un marcador del desarrollo fetal, se asocia con un aumento de los niveles cotidianos de los marcadores inflamatorios, así como un mayor riesgo de enfermedades del corazón, diabetes, depresión y esquizofrenia en adultos. Este potencial mecanismo común podría ayudar a explicar por qué se cree que el ejercicio físico y la dieta, formas clásicas de reducción del riesgo de enfermedades del corazón, también mejoran el estado de ánimo y ayudan a la depresión. Este equipo de científicos está planeando estudios adicionales para confirmar si la inflamación es un vínculo común entre las enfermedades físicas y mentales crónicas. Este trabajo también apunta a maneras interesantes de tratar potencialmente enfermedades como la depresión: los fármacos antiinflamatorios, ya que estos hacen que los marcadores inflamatorios se sitúen en niveles normales. La investigación anterior ha sugerido que los fármacos antiinflamatorios como la aspirina, utilizados con tratamientos antipsicóticos pueden ser más eficaces que sólo los propios antipsicóticos. Un ensayo multicéntrico está actualmente en curso para determinar si el antibiótico minociclina, utilizado para el tratamiento del acné, se puede emplear para tratar la falta
de capacidad de disfrutar, el retraimiento social, la apatía y otros de los llamados síntomas negativos en la esquizofrenia. La minociclina es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, de permeabilidad altamente selectiva que protege el sistema nervioso central de sustancias potencialmente nocivas que circulan en la sangre. Esta barrera hematoencefálica está también en el centro de un rompecabezas planteado por la investigación: ¿cómo puede el sistema inmune tener un efecto en el cerebro cuando muchos marcadores inflamatorios y anticuerpos no pueden penetrar esta barrera? Los estudios en ratones sugieren que la respuesta puede estar en el nervio vago, que conecta el cerebro con el abdomen. Cuando el nervio vago es activado por los marcadores inflamatorios en el intestino, envía una señal al cerebro, donde las células inmunes producen proteínas como la interleuquina-6, que conducen a un aumento del metabolismo y, por lo tanto, disminución de los niveles de la serotonina en el cerebro. Del mismo modo, las señales desencadenan un incremento de los productos químicos tóxicos como el óxido nítrico, el ácido quinolínico y el ácido quinurénico, que son negativos para el funcionamiento de las células nerviosas. Insel y cols., han demostrado cómo una extraña mutación en un gen interrumpe la activación y desactivación de docenas de otros genes subyacentes en las conexiones entre neuronas El equipo de investigadores utilizó células madre pluripotentes inducidas y primero, las células cutáneas de un paciente fueron inducidas para revertirlas a células madre, las cuales fueron revertidas cuando fueron convertidas en neuronas. Los científicos estudiaron las células madre pluripotentes inducidas de cuatro miembros de una familia que padecía esquizofrenia vinculada al gen DISC1 y trastornos mentales genéticamente relacionados. Las neuronas inducidas por células madres pluripotentes inducidas, expresaron un 80 por ciento menos de la proteína del gen DISC1 en los miembros de la familia con esta mutación, en comparación con los que no la tenían. Estas neuronas mutantes mostraron una maquinaria celular deficiente para comunicarse con otras neuronas mediante sinapsis. Los investigadores encontraron que estos déficits se debían a la expresión errante de genes involucrados en la transmisión sináptica, el desarrollo cerebral y las extensiones de neuronas donde se localizan las sinapsis. Entre estos genes anormalmente expresados había 89 previamente vinculados a la esquizofrenia, al trastorno bipolar, a la depresión y a otros trastornos mentales.
El factor decisivo tuvo lugar cuando los investigadores produjeron experimentalmente los déficits de las sinapsis modificando genéticamente la mutación del gen DISC1 y convirtiéndola en neuronas producidas por células madre pluripotentes inducidas normales, lo cual estableció que esta mutación era la causa de los déficits. Estos resultados sugieren un mecanismo en las enfermedades mentales que integra un riesgo genético, un neurodesarrollo aberrante y una disfunción sináptica. Este estudio supone un acercamiento a futuros tratamientos que puedan corregir los déficits sinápticos. Varias líneas de evidencia han relacionado al neuromodulador endógeno ácido quinurénico KYNA, con la esquizofrenia. La fisiopatología de la esquizofrenia se asocia comúnmente con el estrés, y el estrés juega un papel clave como regulador de la vía quinurenina, que produce KYNA. Ahora, científicos, han determinado si el nivel de KYNA cambia tras el estrés psicológico y si este cambio se asocia con la conducta relacionada con el estrés. Para ello se midió el nivel KYNA gracias a las muestras de saliva tomadas al inicio y a las 2 horas de someter en el laboratorio a estrés psicológico a un grupo de 128 participantes, 64 pacientes con esquizofrenia y 64 controles sanos. Los pacientes con esquizofrenia mostraron una tasa significativamente mayor de intolerancia al estrés en comparación con los controles sanos. Los niveles salivales de KYNA aumentaron significativamente entre el inicio y los 20 minutos posteriores a la tarea estresante en los pacientes y controles. Los pacientes que no podían tolerar las tareas estresantes y abandonaron de manera prematura mostraron niveles significativamente más altos de KYNA que los pacientes que toleraron el estrés psicológico o los controles sanos. En los pacientes con intolerancia al estrés, el incremento de KYNA estuvo significativamente correlacionado con la gravedad de los síntomas clínicos. Chiappelli, y cols., concluyen que la intolerancia al estrés es más común en los pacientes con esquizofrenia. Los pacientes con este fenotipo conductual tienen niveles elevados de KYNA. Este biomarcador vinculado a la respuesta al estrés podría ayudar a la reducción de la heterogeneidad de la esquizofrenia y de otros trastornos psiquiátricos relacionados con el estrés. Se han observado alteraciones estructurales en el hipocampo y otras regiones del lóbulo temporal medio en la esquizofrenia. Pero cómo estas alteraciones y subcampos del hipocampo pueden influir en todo el espectro psicótico sigue estando poco claro.
Ahora Mathew y cols., señalan que existe una reducción del volumen cerebral en el hipocampo en pacientes con esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y trastorno bipolar. Llevaron a cabo un estudio de neuroimagen en 219 pacientes con esquizofrenia, 142 con trastorno esquizoafectivo, 188 con trastorno bipolar y 337 voluntarios sanos. En los tres grupos de pacientes con trastornos psicóticos los autores observaron reducciones en el volumen del hipocampo al compararlos con los voluntarios control. También apreciaron volúmenes menores en áreas específicas del hipocampo en los tres grupos. Estos volúmenes se asociaron con la gravedad de las psicosis, la memoria declarativa y el rendimiento cognitivo general. La investigación concluye que el hipocampo es uno de los nodos clave en la vía de la psicosis. Comprender las consecuencias funcionales y las bases etiológicas de estas alteraciones facilitará, probablemente, la predicción y la intervención dirigida de la psicosis. Investigadores han encontrado que la supresión de la hiperactividad en los canales de calcio alivia los síntomas, en modelos de ratón, de la enfermedad de Alzheimer familiar. Estos expertos demostraron que las mutaciones en dos proteínas asociadas con la enfermedad de Alzheimer familiar interrumpen el flujo de iones de calcio dentro de las neuronas. Las dos proteínas interactúan con un canal de liberación de calcio en un compartimiento intracelular y las formas mutantes de estas proteínas que causan enfermedad de Alzheimer familiar, pero no las proteínas normales, resultan en una señalización exagerada de calcio en la célula. Las terapias actuales para la enfermedad de Alzheimer incluyen medicamentos para tratar los síntomas de la pérdida cognitiva y la demencia pero los fármacos que tratan directamente la patología del Alzheimer son experimentales. Estas nuevas observaciones sugieren que podrían explorarse enfoques basados en la modulación de la señalización de calcio, según el estudio de Fokett y cols. Las dos proteínas, llamadas presenilina 1 y 2, interactúan con un canal de liberación de calcio, el receptor de inositol trifosfórico, en el retículo endoplásmico. Las proteínas presenilina 1 y presenilina 2 mutantes aumentan la actividad del inositol trifosfórico, elevando, a su vez, los niveles de calcio en la célula. El equipo utilizó dos modelos de ratón con enfermedad de Alzheimer familiar y encontró que la reducción de la expresión del inositol trifosfórico, la forma dominante de este receptor en el cerebro, normalizó la señalización de calcio exagerada observada en las neuronas de la corteza y el hipocampo en ambos tipos de roedores.
Además, usando ratones 3xTg, animales que contienen presenilina 1 con una mutación para enfermedad de Alzheimer familiar, además de expresar la proteína humana tau mutante y los genes APP de proteína precursora del amiloide, el equipo vio que la reducción de la expresión de inositol trifosfórico disminuyó profundamente la acumulación de placa de amiloide en el tejido cerebral y la hiperfosforilación de la proteína tau, características de la enfermedad de Alzheimer avanzada. La reducción de la expresión de inositol trifosfórico también rescató la señalización eléctrica defectuosa en el hipocampo, así como los déficits de memoria en los ratones 3xTg, según determinaron las pruebas de comportamiento. Estos resultados indican que la señalización de calcio exagerada, que se asocia con mutaciones de presenilina en la enfermedad de Alzheimer familiar, está mediada por inositol trifosfórico y contribuye a los síntomas de la enfermedad en los animales. Con estos conocimientos, se podría considerar la vía de señalización de inositol trifosfórico como una potencial diana terapéutica para los pacientes con mutaciones en las presenilinas vinculadas a la enfermedad de Alzheimer. Resultados de investigaciones anteriores ya sugirieron la hipótesis de la desregulación del calcio para la enfermedad de Alzheimer familiar hereditaria de inicio temprano. La enfermedad de Alzheimer afecta a unos 5 millones de estadounidenses, un 5 por ciento de los cuales tiene la forma familiar de la patología. El sello de la patología es la acumulación de placas y ovillos de la proteína beta amiloide en el cerebro. La integración social podría proteger el bienestar e incluso reducir el impacto de alto riesgo que los genes tienen en la salud. Los científicos han denominado a este fenómeno interacción genético-ambiental. Estudios centrados en el abuso de sustancias encontraron que una interacción entre el género, la genética y la integración social mostraban distintos resultados entre hombres y mujeres. Perry y cols., estudiaron a mujeres y hombres con sensibilidad genética ante situaciones de estrés. Los vínculos familiares y comunitarios eran protectores para muchos hombres, reduciendo el riesgo de alcoholismo, tabaquismo o drogadicción; pero en mujeres con la misma sensibilidad genética y fuertes lazos sociales, los resultados superaban los beneficios. La muestra de participantes en el análisis incluyó 4.307 adultos de 1.026 familias, algunos de los cuales padecían adicción. El estudio se centró en el gen GABRA2, relacionado con un riesgo incrementado de trastornos por uso de sustancias a través de la sensibilidad frente a los ambientes sociales estresantes o cargados emocionalmente.
Las interacciones genético-ambientales pueden actuar de forma diferente en hombres y en mujeres, quizás porque experimentan algunos aspectos del mundo social de modo distinto. En familias y comunidades, por ejemplo, las mujeres a menudo acarrean más responsabilidades para desarrollar y mantener las relaciones y realizan más labores de cuidado requeridas en este contexto. No se puede suponer que un ambiente social favorable para el hombre lo es también para la mujer o viceversa. La integración social puede ayudar a aquellos que luchan contra la adicción, sobre todo a aquellos hombres que necesitan apoyo emocional adicional y fuertes vínculos para no excederse en el consumo de alcohol o drogas. Para las mujeres, los lazos familiares y comunitarios son muy positivos, pero las exigencias de relaciones pueden ser agobiantes para las mujeres con sensibilidad frente al estrés. Estas mujeres podrían beneficiarse de servicios sociales, incluyendo programas que restan parte de la responsabilidad que soportan a sus espaldas. La investigación indica que los factores sociales y biológicos interactúan en vías muy complejas para formar la salud y el bienestar y que el género puede complicar bastante esta imagen. Una investigación reciente revela que puede haber casos de dispersión con hiperquinesia inducidos, a través de generaciones, por una antigua exposición prenatal a la nicotina. Este nuevo estudio, realizado por el equipo de Pradeep y cols., es un claro ejemplo de que algunos de los cambios en el genoma de una persona, ya sean inducidos por sustancias químicas o por otros agentes, pueden ser permanentes y transmitirse a su descendencia. Bhide y cols., utilizaron un modelo basado en ratones para poner a prueba la hipótesis de que la hiperactividad inducida por la exposición prenatal a la nicotina se transmite de una generación a la siguiente. Los resultados de la investigación demuestran que hay una transmisión transgeneracional de ese efecto a través de la línea de descendencia materna, pero no de la paterna. Los genes están cambiando constantemente, algunos son silenciados y otros se expresan, y eso pasa no sólo por mecanismos hereditarios, sino por algo en el ambiente, o en lo que comemos, o incluso en lo que vemos o escuchamos. Una causa posible del aumento de casos de dispersión con hiperquinesia sería pues el aumento en la cantidad de mujeres que se aficionaron al tabaco a partir de la época de la
segunda guerra mundial, y que en aquel entonces fumaban durante el embarazo por no considerarse que fuera peligroso para el feto. Una investigación sostiene que las nuevas neuronas que nacen en el hipocampo, donde se consolida la memoria, están implicadas no sólo en la formación de recuerdos, sino también en el olvido. Se sabe que el ejercicio promueve el nacimiento de nuevas neuronas en esta zona del cerebro. La investigación, demuestra que las neuronas nuevas que nacen en el hipocampo a lo largo de toda la vida, al remodelar continuamente las redes neuronales que hacen posible el recuerdo, destruyen conexiones antiguas y por eso algunos recuerdos previamente adquiridos se pierden. Esto explicaría por qué no alcanzamos a recordar cosas ocurridas en la primera infancia, una etapa de la vida en la que la tasa de formación de nuevas neuronas es muy elevada. Las nuevas neuronas compiten entre sí para formar redes de memoria y estas tendrían un equilibrio muy precario, lo que favorecería esa amnesia que acompaña a los primeros años de vida, que es común a muchas especies, incluyendo la nuestra. Afortunadamente, la velocidad con que se producen nuevas neuronas va declinando con la edad, lo que hace que nuestros recuerdos puedan consolidarse y estabilizarse. Las neurogénesis adulta es un tipo de plasticidad necesaria para el aprendizaje asociado al hipocampo y también para el recuerdo. Pero el trabajo de Akers y cols., demuestra que la neurogénesis adulta también puede promover el olvido. La formación de nuevas memorias tienen lugar solo con la tasa justa de neurogénesis en el giro dentado del hipocampo: ni muchas ni muy pocas, explican Mongier y cols., y un exceso de neurogénesis podría poner en peligro la formación de recuerdos. Sirviéndose de ratones adultos los investigadores han comprobado que el aumento de la neurogénesis que sigue al ejercicio es suficiente para debilitar sus recuerdos. Para ello utilizaron leves descargas eléctricas que enseñaban a los roedores a temer un lugar concreto. Después formaron dos grupos con esos ratones que habían tenido una mala experiencia, a unos les permitieron acceder a ruedas donde podrían correr, ya que el ejercicio ha demostrado aumentar de forma importante los niveles de neurogénesis, mientras, los otros permanecieron en sus jaulas sin hacer ejercicio. Cuando Akers y cols., devolvieron a los ratones al lugar donde recibieron las descargas eléctricas seis semanas más tarde, descubrieron que los que habían hecho ejercicio no daban apenas muestras de miedo, mientras que los que no tuvieron acceso a la rueda de ejercicios parecía recordar los choques eléctricos bastante bien, y lo demostraban
quedándose rígidos e inmóviles cuando los colocaban en el lugar donde recibieron las descargas. Para asegurarse de que sus conclusiones eran buenas, los investigadores hicieron más comprobaciones. Utilizaron fármacos para reducir la tasa de neurogénesis en ratones lactantes, que tienen niveles más altos de producción de neuronas que los adultos y por eso su capacidad para recordar es menor. Una semana después comprobaron que los ratones bebés tratados para reducir la neurogénesis recordaban muy bien el calambre y se quedaban congelados de miedo. Mucho mejor que los ratones no tratados, en los que la neurogénesis dificultaba la conservación de los recuerdos y demostraban menos miedo. Finalmente probaron los efectos de la neurogénesis sobre el olvido en cobayas y degus, que son especies precoces, que nacen después de un periodo de gestación mayor que los roedores. Como resultado el desarrollo neurológico de las crías es mayor y son bastante autónomas en el momento de nacer: se pueden mover sin problemas, ven y oyen y realizan otras funciones propias de los adultos. Desde el año 2000 se vienen estudiando polimorfismos en diversos genes candidatos para establecer susceptibilidad a padecer esquizofrenia considerando que esta patología psiquiátrica presenta una importante carga genética heredada sobre la que indefectiblemente van a gatillar situaciones traumáticas del entorno y del medio ambiente del paciente, ocasionando la aparición de la sintomatología propia de la enfermedad. Yang y cols. en 2013 describieron un polimorfismo en rs137595027, identificado en GC07M103112, presentando un genotipo C/T en el gen RELN, reelin. Jakobsen y cols. en 2013 describieron un polimorfismo en rs207479573, identificado en GC07P024290, presentando un genotipo A/G en el gen NPY, neuropeptide Y. Ivanova y cols. en 2013 describieron un polimorfismo en rs16917237, identificado en GC11M027676, presentando un genogtipo G/T en el gen BDNF, brain derived neurotrophic factor. Shibata y cols. en 2013 describieron un polimorfismo en rs13404754, identificado en GC02M219940, presentando un genotipo A/G en el gen SLC23A3, solute carrier family 23 nucleobase transporters member 3. Arinami y cols. en 2013 describieron un polimorfismo en rs6436122, identificado en GC02M220037, presentando un genotipo A/G en el gen CNPPD1, cyclin Pas 1/PH080 domain containing 1.
Watanabe y cols. en 2013 describieron un polimorfismo en rs175456410, identificado en GC02P220040, presentando un genotipo C/G en el gen FAM134A, family with sequence similarity 134 member A. Wang y cols. en 2013 describieron un polimorfismo en rs6265, identificado en GC11M027676, presentando un genotipo A/G en la variante Val66Met del gen BDNF, brain derived neurotrophic factor. Betcheva y cols. en 2013 describieron un polimorfismo en rs7527939, identificado en GC01P210501, presentando un genotipo C/T en el gen HHAT, hedgelog acyltransferase. Zhang y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs2074896, identificado en GC19P001384, presentando un genotipo G/T en el gen NDUFS7, NADH dehydrogenase ubiquinone iron sulfur proteína 7 mitochondrial. Tang y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs2074897, identificado en GC19P001384, presentando un genotipo A/G en el gen NDUFS7, NADH dehydrogenase ubiquinone iron sulfur proteína 7 mitochondrial. Chen y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs2074898, identificado en GC19P001384, presentando un genotipo A/G en el gen NDUFS7, NADH dehydrogenase ubiquinone iron sulfur proteína 7 mitochondrial. Jackson y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs1051730, identificado en GC15P078857, presentando un genotipo C/T, en el gen CHRNA5, neuronal acetylcholine receptor subunit alpha 5. Favous y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs951266, identificado en GC15P078857, presentando un genotipo C/T, en el gen CHRNA5, neuronal acetylcholine receptor subunit alpha 5. Fang y cols. en 2008, describieron un polimorfismo en rs348624, identificado en GC01P162039, presentando un genotipo C/T, en el gen CAPON, nitric oxide synthase 1 adaptor proteína. Simons y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs1006737, identificado en GC12P002032, presentando un genotipo A/G, en el gen CACNA1C, calcium channel voltage dependent L type alpha 1 1C subunit. Degenhardt y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs80974881, identificado en GC09M107543, presentando un genotipo G/T, en el gen ABCA1, ATP binding cassette sub family A member 1. Arbez y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs80972163, identificado en GC14P033408, presentando un genotipo A/T, en el gen NPAS3, neuronal PAS domain proteína 3.
Delisi y cols. en 2013, describieron un polimorfismo en rs90833304, identificado en GC14P033408, presentando un genotipo G/T, en el gen NPAS3, neuronal PAS domain proteína 3. Millar y cols. en 2004, describieron un polimorfismo en rs81289909, identificado en GC01P231762, presentando un genotipo C/T, en el gen DISC1, disrupted in schizophrenia 1 protein. James y cols. en 2004, describieron un polimorfismo en rs202227785, identificado en GC01M231950, presentando un genotipo A/T, en el gen DISC2, disrupted in schizophrenia 2 nonprotein coding. Ozeki y cols. en 2003, describieron un polimorfismo en rs173755231, identificado en GC17P008279, presentando un genotipo A/G, en el gen NDEL, nudE nuclear distribution E homolog A nidulans like 1. Ozeki y cols. en 2003, describieron un polimorfismo en rs207397055, identificado en GC17P002496, presentando un genotipo G/T, en el gen LIS1, platelet activating factor acetylhydrolase 1b regulatory subunit 1. Campbell y cols. en 2008, describieron un polimorfismo en rs80913174, identificado en GC01P163038, presentando un genotipo A/G, en el gen RGS4, G4 regulator protein signaling. Kapur S. y cols. en 2003, describieron un polimorfismo en rs81318539, identificado en GC11M113280, presentando un genotipo A/G en las variantes Del/Del y 141C Ins/Del, del gen DRD2, dopamine receptor D2. Reynolds y cols. en 2002, describieron un polimorfismo en rs207457725, identificado en GC0XP113818, presentando un genotipo C/C, variante 759C/T, en el gen 5HT2C, 5 hydroxytriptamine receptor 2C. Correr y cols. en 2009, describieron un polimorfismo en rs111033622, identificado en GC06M032971, presentando un genotipo C/T, variante DBQ1, en el gen HLA, human leucocyte antigen. Lencz y cols. en 2009, describieron un polimorfismo en rs81318539, identificado en GC11M113280, presentando un genotipo A/G, variantes Del/Del y 141C Ins/Del, en el gen DRD2, dopamine receptor D2. Smith y cols. en 1992, describieron un polimorfismo en rs207378995, identificado en GC14P052734, presentando un genotipo A/C, en el gen LTC, T lymphocyte cells. Drexhage y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs202209415, identificado en GC19P046010, presentando un genotipo G/T, en el gen IAMS, soluble intracellular adhesion molecules. Drexhage y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs198963017, identificado en GC01M117059, presentando un genotipo A/C, en el gen CD54, CD54 lymphocytes complement.
Belli y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs174659045, identificado en GC21M048018, presentando un genotipo A/C, en el gen S100B, inflammation marker S100B. Belli y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs80910014, identificado en GC01M159682, presentando un genotipo G/T, en el gen CRP, C reactive protein. Nikkila y cols. en 1999, describieron un polimorfismo en rs80992103, identificado en GC06P031543, presentando un genotipo C/T, en el gen TNFA, tumor necrosis factor alpha. Nikkila y cols. en 1999, describieron un polimorfismo en rs178178476, identificado en GC07P022732, presentando un genotipo A/G, en el gen IL6, interleukin 6. Van Heel y cols. en 2007, describieron un polimorfismo en rs121912676, identificado en GC06M031321, presentando un genotipo C/T, en el gen MHC, major histocompatibility complex. Lencz y cols. en 2007, describieron un polimorfismo en rs81365304, identificado en GC05P131409, presentando un genotipo C/T, en el gen CSF2RS, colony stimulating factor 2 receptor alpha. Morgan y cols. en 2007, describieron un polimorfismo en rs197647219, identificado en GC0XP001415, presentando un genotipo G/T, en el gen IL3RA, interleukin receptor 3A. Samojedny y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs81219216, identificado en GC12M068548, presentando un genotipo C/T variante 874T/A, en el gen IFNG, interferon gamma. Shirts y cols. en 2008, describieron un polimorfismo en rs81409347, identificado en GC11M112013, presentando un genotipo C/T, en el gen IL18, interleukin 18. Ozbey y cols. en 2008, describieron un polimorfismo en rs81461217, identificado en GC19M018170, presentando un genotipo A/G, en el gen IL12 Bp40, 40 promoter of interleukin 12. Franke y cols. en 2007, describieron un polimorfismo en rs176601877, identificado en GC04M123372, presentando un genotipo C/G, en el gen IL2, interleukin 2. Hunt y cols. en 2007, describieron un polimorfismo en rs176602207, identificado en GC04M123534, presentando un genotipo A/T, en el gen IL21, interleukin 21. Namli y cols. en 2009, describieron un polimorfismo en rs81218801, identificado en GC01M206940, presentando un genotipo A/G, en el gen IL10p, promoter interleukin 10.
Saviouk y cols. en 2005, describieron un polimorfismo en rs80994668, identificado en GC06P031543, presentando un genotipo A/G, en el gen TNF, promoter haplotipe of tumor necrosis factor. Xu y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs202006254, identificado en GC02P113864, presentando un genotipo A/G, en el gen IL1, interleukin 1 complex. He y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs81219070, identificado en GC02M11353, presentando un genotipo C/T, en el gen IL1A, interleukin 1A. Xu y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs81506061, identificado en GC02M113587, presentando un genotipo C/T, en el gen IL1B, interleukin 1B. He y cols. en 2010, describieron un polimorfismo en rs267598802, identificado en GC02P102681, presentando un genotipo A/G, en el gen IL1RA, interleukin 1 receptor A. Hanninen y cols. en 2008, describieron un polimorfismo en rs178609108, identificado en GC08P031554, presentando un genotipo C/T, variante L/V, en el gen NRG1, neuroregulin 1. Miller y cols. en 2009, describieron un polimorfismo en rs207407975, identificado en GC16M009762, presentando un genotipo S/V, en el gen NMDA, N methyl D aspartate. Kennedy y cols. en 2009, describieron un polimorfismo en rs266241688, identificado en GC10M005991, presentando un genotipo C/T, en el gen IL2R, interleukin 2R. Appel y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs121913059, identificado en GC19M006677, presentando un genotipo C/T, en el gen C3, complement C3. Carlsson y cols. en 1988, describieron un polimorfismo en rs199375804, identificado en GC06P031674, presentando un genotipo C/T, en el gen G6FD, glucose 6 phosphate dehydrogenase. Moberg y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs196854738, identificado en GC07M141672, presentando un genotipo A/G, en el gen TAS2R38, taste receptor type 2 member 38. Zhao y cols en 2012, describieron un polimorfismo en rs178500006, identificado en GC22P019929, presentando un genotipo A/G, en el gen COMT, catechol O methyl transferase. Cosgrove y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs68968526, identificado en GC17M028521, presentando un genotipo G/T, en el gen SLC6A4, solute carrier family 6 neurotransmitter serotonin transporter member 4. Miklowitz y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs837421, identificado en GC05M001392presentando un genotipo C/T, en el gen SLC6A3, solute carrier family 6 neurotransmitter dopamine transporter member 3.
Hawkey y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs171762348, identificado en GC11P000646, presentando un genotipo G/T, en el gen DRD4, dopamine receptor D4. Borkowska y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs81506061, identificado en GC02M113587, presentando un genotipo C/T, variantes 31T/C y 511C/T, en el gen IL1B, interleukin 1 beta promoter. Schirmbeck y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs2228622, identificado en GC09P004480, presentando un genotipo A/G, en el gen SLC1A1, solute carrier family 1 glutamate transporter member 1. Nieratschker y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs3780412, identificado en GC09P004480, presentando un genotipo A/G, en el gen SLC1A1, solute carrier family 1 glutamate transporter member 1. Englisch y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs3780413, identificado en GC09P004480, presentando un genotipo A/G, en el gen SLC1A1, solute carrier family 1 glutamate transporter member 1. Galante y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs12273363, identificado en GC11M027676, presentando un genotipo C/T, en el gen BDNF, brain derivated neurotrofic factor. Jonsson y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs951436, identificado en GC01P163038, presentando un genotipo A/G, en el gen RGS4, rsgulator G protein signaling 4. Nadalin y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs12709420, identificado en GC17P061554, presentando un genotipo A/G, en el gen ACE, angiotensin converting enzyme. Pickard y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs178935330, identificado en GC07P048208, presentando un genotipo A/G, en el gen ABCA13, ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1), member 13. Pelon y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs4075664, identificado en GC11M018706, presentando un genotipo A/G, en el gen PTPN5, protein tyrosine phosphatase non receptor 5. Teltsh y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs2278732, identificado en GC11M018706, presentando un genotipo C/T, en el gen PTPN5, protein tyrosine phosphatase non receptor 5. Lior y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs4757710, identificado en GC11M018706, presentando un genotipo A/C, en el gen PTPN5, protein tyrosine phosphatase non receptor 5. Amihai y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs10766504, identificado en GC11M018706, presentando un genotipo C/T, en el gen PTPN5, protein tyrosine phosphatase non receptor 5.
Lerer y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs4757718, identificado en GC11M018706, presentando un genotipo A/G, en el gen PTPN5, protein tyrosine phosphatase non receptor 5. Bakker y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs60961941, identificado en GC17M028521, presentando un genotipo A/C, en el gen SLC6A4, solute carrier family 6 neurotransmitter serotonin transporter member 4. Janson y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs56783897, identificado en GC17M028521, presentando un genotipo, A/C, en el gen 5HTTLPR, promoter serotonin transporter. Mattai y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs55612653, identificado en GC02M001763, presentando un genotipo G/T, en el gen MYT1L, myelin transcription factor 1 like. Long y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs81323266, identificado en GC02M001635, presentando un genotipo A/G, en el gen PXDN, peroxidasin homolog. Hatzimanolis y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs10994336, identificado en GC10M061788, presentando un genotipo C/T, T allele, en el gen ANK3, ankyrin 3 node of Ranvier ankyrin G. Caspi y cols. en 2005, describieron un polimorfismo en rs165688, identificado en GC22P019929, presentando un genotipo A/G, Val allele, en el gen COMT, catechol O methyltransferase. Nyegaard y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs2070875, identificado en GC01U903332, presentando un genotipo G/T, en el gen HERV-K18, endogenous retrovirus group K, member 18. Demontis y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs352677, identificado en GC01M160648, presentando un genotipo C/G, en el gen CD48, molecule CD48. Dedman y cols. en el 2012, describieron un polimorfismo en rs2239962, identificado en GC0XM118967, presentando un genotipo C/T, en el gen UPF3B, UPF3 regulator of nonsense transcripts homolog B. Charisse y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs80972513, identificado en GC02M242792, presentando un genotipo A/G, en el gen PD1, proline dehydrogenase oxidase 1. Demontis y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs133073, identificado en GC22P041074, presentando un genotipo C/T, en el gen MCHR1, melanin concentrating hormone receptor 1. Yokley y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs10503929, identificado en GC08P031554, presentando un genotipo C/T, en el gen NRG1, neuroregulin 1.
Basterra y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs207450162, identificado en GC22P019929, presentando un genotipo Val158Met, Val allele, en el gen COMT, catechol O methyltransferase. Vogel y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs697696, identificado en GC11P000269, presentando un genotipo A/G, en el gen AVR1A, arginine vasopressin receptor subtype 1 alpha. Gao y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs173942236, identificado en GC18P010516, presentando un genotipo C/T, en el gen NAPG, N ethylmaleimide sensitive factor. Stephens y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs885072, identificado en GC15P032322, presentando un genotipo A/G, en el gen CHRNA7, neuronal cholinergic receptor nicotinic alpha 7. Berger y cols. en 2012, descrbieron un polimorfismo en rs57770241, identificado en GC15P031619, presentando un genotipo C/G, en el gen KLF13, kruppel like factor 13. Palionyte y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs56935725, identificado en GC15P033603, presentando un genotipo C/T, en el gen RYR3, ryanodine receptor 3. Bae y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs743269, identificado en GC01M047681, presentando un genotipo C/G, en el gen TAL1, T cell acute lymphocytic leukemia 1. Ritter y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs61008080, identificado en GC05P031584, presentando un genotipo A/G, en el gen PDZD2, PDZ domain containing 2. Angelo y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs1176126, identificado en GC05M032124, presentando un genotipo C/T, en el gen GOLPH3, golgi phosphoprotein 3 coat protein. Durner y cols. en 2012, describieron un polimorfismo en rs74292576, identificado en GC05M032227, presentando un genotipo C/T, en el gen MTMR12, myotubularin related protein 12. Hill M. y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs880633, identificado en GC01M203148, presentando un genotipo C/T, en el gen CHI3L1, human lynfoblasts chitinase 3 like 1 cartilage glycoprotein 39. Kenny y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs3182367, identificado en GC15M089441, presentando un genotipo C/G, en el gen BA46, milk fat globule EGF factor 8 protein. Pereira y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs4542829, identificado en GC02P207804, presentando un genotipo A/C, en el gen CPO, carboxypeptidase O.
Guerrini y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs616682, identificado en GC18M070203, presentando un genotipo A/G, en el gen CBLN2, precursor cerebellin 2. Wang y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs253, identificado en GC08P019759, presentando un genotipo C/T, C allele, en el gen LPL, lipoprotein lipase,. Dumaine y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs357038, identificado en GC01P162467, presentando un genotipo A/G, en el gen UHMK1, U2AF homology motif UHM kinase 1. Maucuer y cols. en 2011, describieron un polimorfismo en rs915033, identificado en GC11M064532, presentando un genotipo C/G, en el gen SF1, splicing factor 1. Aunque los estudios familiares, de gemelos y de adopción realizados, han proporcionado pruebas sólidas acerca del importante papel que desempeña la variación genética en la etiología del trastorno bipolar, los genes de predisposición han resultado difíciles de identificar. Almazy y cols., encontraron en la tipificación de las isoformas de APOE, genotipos E2/E2, en el gen del transportador de serotonina 5HTTLPR, presencia de alelos L, en el intrón 2 del gen 5HTTVNTR, presencia de alelos 9, en el gen 5HTR2A, polimorfismos 5HTR2A T102C, en el gen 5HTR2A, polimorfismo 5HTR2A C1354T, en el gen 5HTR2A, polimorfismo 5HTR2A C516T, en el gen DRD2, polimorfismo DRD2 S311C, en el gen TPH2 A>G, presencia de alelo G, en el gen 5HTR5A, polimorfismo 5HTR5A A12T, en el gen ACE, polimorfismo ACE T286C, en el gen MAOA, polimorfismo MAOA T941G, en el gen BNDF, polimorfismo BNDF T32A, en el gen PDE4A, polimorfismo PDE4A C204T y en el gen SMG, polimorfismo SMG C1302G. Gottesman y cols., han estudiado la forma de transmisión hereditaria y han sugerido que es probable que existan múltiples genes implicados en la etiología del trastorno bipolar, lo que concuerda con los resultados de más de veinte análisis de ligamiento del genoma completo. Dado que en general, el efecto de cualquier gen aislado para el trastorno bipolar es moderado, es posible identificar los rasgos clínicos que caracterizan a los subtipos más homogéneos genéticamente, facilitando así la identificación de los genes de predisposición. El subtipado clínico ha resultado un método efectivo para la determinación de la etiología de otras enfermedades, en las cuales un inicio precoz de la enfermedad en determinadas familias, permite identificar a los genes responsables. Se ha demostrado que varias características clínicas aumentan la evidencia de ligamiento genético a las regiones cromosómicas o de asociación con variantes de los genes. El trastorno bipolar con angustia parece aumentar el ligamiento al cromosoma 18q, los rasgos psicóticos dentro del trastorno bipolar mostraron ligamiento al cromosoma 13q, y el inicio precoz del trastorno bipolar, en edades jóvenes, mostró ligamiento al
cromosoma 21, en la región 21q22, el inicio del trastorno bipolar con manía, aumenta el ligamiento al cromosoma 16p, y las tentativas de suicidio en pacientes bipolares, presentan un ligamiento con el cromosoma 2. Los rasgos psicóticos, incongruentes con el estado de ánimo y los delirios persecutorios dentro del trastorno bipolar refuerzan los indicios de la existencia de una asociación genética con la disbindina DTNBP1, la neuroregulina NRG1 y la DAOA G72 respectivamente. Esto sugiere que la presentación clínica del trastorno bipolar nos puede ayudar a definir formas más genéticamente homogéneas de dicha enfermedad. Se presenta un polimorfismo en el gen codificador de la catecol oximetil transferasa COMT, enzima de la vía catabólica de las catecolaminas, polimorfismo Val 108/156Met, que consiste en una sustitución de una guanina por una adenosina, en su ADN codificador, que hace que el aminoácido valina se sustituya por metionina en la enzima, éste aminoácido ocupa el lugar 108 en la enzima soluble y el 158 en la ligada a la membrana. Se relaciona este polimorfismo con la distinta capacidad que tienen los portadores de los distintos alelos para catabolizar la dopamina, siendo el homocigota Val-Val, más activo que el Met-Met. Glahn y cols., determinaron que la distribución de este genotipo determinó una mayor concentración de pacientes bipolares en el genotipo Val-Val de la COMT. Basado en la hipótesis de la dopamina, el gen del receptor D1 (DRD1) es considerado como un gen candidato para el trastorno bipolar. En este estudio, tres polimorfismos del gen DRD1,-800T / C,-48A / G y 1403T / C, se analizaron en 286 pacientes con trastorno bipolar. Tanto la prueba de desequilibrio de transmisión y el estudio de haplotipo se realizaron para detectar la presencia de desequilibrio de ligamiento entre el trastorno bipolar y DRD1. Con la prueba de transmisión de desequilibrio prolongado, también se calcula la transmisión materna y la transmisión paternal para cada alelo. Aunque no se encontró asociación para cada polimorfismo individual, hay una asociación significativa entre DRD1 y trastorno bipolar para el análisis de haplotipos. Xingqung y cols., establecieron mediante estos resultados que DRD1 puede jugar un papel im´portante en la etiología del trastorno bipolar. Estudios de asociación realizados acerca del trastorno afectivo bipolar, señalan que el cromosoma 12q24 es una región de gran importancia.
Para investigar esta región, realizaron un estudio de asociación con 22 ADN, dentro de la región Mb 1.14, en una muestra con 166 participantes que padecían de trastorno afectivo bipolar y 311 individuos de control. Doscientos cuatro pacientes con esquizofrenia también se incluyeron en el estudio, y observaron importantes asociaciones alélicas y genotípicas entre el trastorno afectivo bipolar y dos marcadores altamente relacionados. El riego alelico de ambos marcadores en forma separada otorga un cociente de probabilidades de 2 a un individuo que posea un alelo de riesgo, y un cociente de probabilidades de 4 para los individuos que presenten ambos alelos de riesgo, suponiendo un modelo genético aditivo. Estos descubrimientos fueron respaldados por análisis de haplotipos, y además, obtuvieron una replicación de 4 marcadores asociados con trastorno afectivo bipolar en un estudio reciente. El marcador de mayor asociación también fue analizado en muestras de caso y control, y al poco tiempo fue asociado con el trastorno afectivo bipolar en un estudio de cohorte. La asociación de ese marcador en especial fue altamente asociado con el trastorno afectivo bipolar en un meta-análisis. La región cromosómica, que fue confirmada por estos marcadores más distantes, es un gen pobre y alberga a unos pocos genes. Este estudio implica el locus Slynar, y confirmaron un slynar anotado transcripto e identificaron una novedosa transcripción en el ADN del cerebro humano. Buttenchon y cols., mediante este estudio confirman que el cromosoma 12q24.3 es una zona funcional de gran importancia en la patogénesis del trastorno afectivo bipolar y resalta la importancia del genotipado central. Foldager y cols., evaluaron 21 loci para el trastorno bipolar afectivo, identificados anteriormente en estudios de asociación de genoma completo. Se evaluaron 74 familias con trastorno afectivo bipolar, con un total de 411 individuos, incluyendo 96 pacientes que llevaron a cabo un criterio clínico para el trastorno afectivo bipolar, de acuerdo con el manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, cuarta edición. Identificaron un polimorfismo de nucleótido simple rs9834970 localizado en el cromosoma 3p22.3, el cual mostró una asociación estadística importante con el trastorno afectivo bipolar. Según Secolin y cols., el polimorfismo de nucleótido simple rs9834970 se encuentra en una región intergénica la cual no se asocia con secuencias genómicas reguladoras. Este resumen tiene que ver con un estudio de asociación breve entre el RGS4 y el trastorno bipolar, mediante un estudio de asociación con 5 polimorfismos de
nucleótidos simples, rs951436, rs951439, rs2842030, rs2661319, y rs2344671, en 484 pacientes y 288 individuos de control. En estudios de caso y control, el alelo T del polimorfismo de nucleótido simple rs951436, tendió a ser protector, y además, un haplotipo que contenía este alelo T, también prevenía el trastorno bipolar. Los resultados proveen evidencia que indica que el RGS4 es un posible gen susceptible de desarrollar trastorno bipolar. Wang y cols., establecieron mediante un estudio que el trastorno bipolar afectivo y la esquizofrenia son dos afecciones comunes. Se desconocen las causas, pero incluyen un componente genético sustancial, habiendo encontrado relaciones significantes entre el trastorno afectivo bipolar y el cromosoma 4p dentro de un gran genograma. Posteriormente demostraron que existe una relacion entre el trastorno afectivo bipolar y la esquizofrenia. Construyeron haplotipos de alta resolución para cuatro familias relacionadas, calcularon logaritmos de las probabilidades de la puntuación LOD y desarrollaron un novedoso método para evaluar el alcance del alelo compartido dentro de los genes entre las familias. Encontraron un aumento en la puntuación LOD F22 en esta región cromosómica y la definición y comparación de los haplotipos relacionados les permitió priorizar dos subregiones de 3,8 y 4,4 MB. Los análisis del alcance del alelo compartido dentro de estas subregiones identificaron 200 kb que muestra un aumento de alelos compartidos entre las familias. La relación del trastorno afectivo bipolar con el cromosoma 4p ha sido intensificada, y el análisis de haplotipo en las familias relacionadas adicionales perfecciono la región asociada a 20-Mb. El desarrollo del método del alelo compartido les permite a los investigadores salvar las diferencias entre las asociaciones convencionales y los estudios de asociación. La descripción de la región 200 kb del creciente alelo compartido prioriza esta región, la cual contiene dos genes candidatos funcionales para el trastorno afectivo bipolar, el SLC2A9 y el WDR1, para estudios posteriores. Berrettini y cols., estudiaron el locus de prolina deshidrogenasa y establecieron que debe considerarse como un candidato posicional y funcional en la esquizofrenia. Se encuentra en la región cromosómica 22q11 y se cree que contiene genes importantes de la esquizofrenia y también se relacionan con el metabolismo de los neurotransmisores.
Asociaciones positivas entre el polimorfismo de nucleótido simple en el locus prolina deshidrogenasa y la esquizofrenia apuntalaron el rol que desempeña la prolina deshidrogenasa en el desarrollo de la esquizofrenia. Analizaron tres polimorfismos de nucleótido simples en muestras de 299 pacientes con esquizofrenia y en 300 de control, con el objetivo de replicar estos descubrimientos. Debido a que el cromosoma 22q11 se relaciona con el trastorno afectivo bipolar, también evaluaron si la prolina deshidrogenasa se relacionaba con el trastorno. Por lo tanto incluyeron 300 pacientes con trastorno afectivo bipolar, siendo este el primer estudio que se lleva a cabo en donde se relaciona potencialmente el locus prolina deshidrogenasa con el trastorno afectivo bipolar. Nunca un marcador ni un análisis de haplotipo demostraron una asociación entre variantes en el locus prolina deshidrogenasa y la esquizofrenia o trastorno afectivo bipolar como en este estudio. Byerley y cols evaluaron las asociaciones putativas y controversiales entre tres polimorfismos comunes, número variable de repeticiones en tandem uVNTR T941G, y numero variables de repeticiones, de monoamina oxidasa y trastornos del animo como trastornos de depresión grave y trastornos bipolares, mediante estudios de asociación de base y control y meta análisis publicados sistemáticamente. El estudio de meta análisis demostró una importante asociación entre uVNTR y trastornos depresivos graves. Además encontraron una importante asociación del polimorfismo con el trastorno bipolar. Identificaron una asociación significante entre el polimorfismo y el trastorno bipolar para todos los alelos y para los alelos específicos en a6 y en las mujeres para todos los alelos y alelos específicos en a2 en a5 y en a6. El meta análisis indicó que existe una asociación significante del gen MAO A con trastornos depresivos graves y con el trastorno bipolar, indicando que estos tres polimorfismos del gen MAO A podrían asociarse con trastornos del animo. Además, el meta análisis sistemático, ha demostrado que a pesar de que MAO A podría ser un gen candidato común para los trastornos de animo, diferentes polimorfismos y alelos parecerían desempeñar diferentes roles en trastornos depresivos graves y trastorno bipolar. Alexander y cols., realizaron estudios de familia, y gemelos y adopción demostrando el rol que desempeña la genética en numerosos trastornos psiquiátricos incluyendo la esquizofrenia y trastornos bipolares. Debido a que la esquizofrenia y el trastorno bipolar tienen genes susceptibles en común y a que sus parientes de primer grado de consanguinidad no afectados tienen probabilidades de tener este gen susceptible, los investigadores tienen por objetivo
dilucidar el rol que desempeñan las variantes genéticas de la enzima convertidora de angiotensina en pacientes con esquizofrenia, trastorno bipolar y sus parientes de primer grado de consanguinidad. El estudio constaba de 239 pacientes con esquizofrenia, 184 con trastorno bipolar, 284 parientes biológicos de primer grado de consanguinidad no afectados de pacientes con esquizofrenia, 301 parientes biológicos de primer grado de consanguinidad no afectados de pacientes con trastorno bipolar y 210 individuos sanos de control. Los genotipos de la enzima convertidora de angiotensina se determinaron mediante la reacción en cadena de la polimerasa. El polimorfismo de inserción/deleción del gen de la enzima convertidora de angiotensina se asocio con la esquizofrenia y el trastorno bipolar. Las distribuciones del genotipo DD y el alelo D en pacientes bipolares y en parientes de primer grado de consanguinidad eran significativamente mayores que en pacientes con esquizofrenia, sus parientes y los individuos de control. Sin embargo, el genotipo II y el alelo I son menores en pacientes y sus parientes en comparación con los individuos de control. En este estudio, el alelo D podría ser responsable de síntomas psicóticos, y resultar en manifestaciones psicóticas de trastorno bipolar, mientras que el alelo I pareciera impedir el desarrollo de esquizofrenia y trastorno bipolar. Nothen y cols., concluyeron quetanto la esquizofrenia como el trastorno bipolar se caracterizan por variantes similares o diferentes del gen ECA, entonces podrían estos alelos ser un marcador útil de estos trastornos psiquiátricos, si es que estos polimorfismos se replican en estudios futuros. Diversos estudios con neuroimágenes en adultos han evidenciado mayor actividad metabólica o activación cerebral en el núcleo caudado en diversas patologías. Se observó con tomografía axial computarizada en adolescentes y adultos con trastorno obsesivo compulsivo, cuya aparición del trastorno fue durante la adolescencia, un alargamiento de los ventrículos cerebrales, independientemente de la edad, el sexo, la duración y el tipo de síntomas, aunque no se reportaron mediciones del estriado. Otras áreas que se han relacionado con el trastorno obsesivo compulsivo han sido la corteza prefrontal ventral y el giro singular, donde estudios en pacientes pediátricos señalan anormalidades volumétricas. Esta alteración tendría impacto en la habilidad de inhibir respuestas emocionales inapropiadas al contexto, llevando al sujeto a realizar conductas inapropiadas. Utilizando la resonancia magnética, Gilbert y cols., reportaron incremento del volumen talámico en 21 pacientes pediátricos con trastorno obsesivo compulsivo contra controles sanos.
Los pacientes con trastorno obsesivo compulsivo fueron tratados por doce semanas con paroxetina y se observó una disminución significativa del volumen talámico, comparable a los controles. Este hallazgo no pudo ser repetido tras el tratamiento con terapia cognitivo conductual. En una investigación que utilizó exámenes espectroscópicos de resonancia magnética, se estudió la corteza anterior del cíngulo en niños con trastorno obsesivo compulsivo, y niños con trastorno depresivo mayor no comórbidos entre sí. Se observó que las concentraciones de glutamato en la corteza anterior del cíngulo estaban disminuidas en los pacientes con trastorno obsesivo compulsivo y en los pacientes con trastorno depresivo mayor, comparados con los controles. La tomografía por emisión de positrones se ha convertido en una poderosa herramienta para entender el trastorno obsesivo compulsivo. Swedo y cols., utilizaron esta técnica de imagen en sujetos con trastorno obsesivo compulsivo, sin comorbilidad con otros trastornos ansiosos o afectivos, y con una edad de aparición en la adolescencia, comparados por edad y sexo con controles sanos para comparar el flujo cerebral en la sustancia gris cortical y las áreas cerebrales regionales. Mostró como resultado incremento en el metabolismo de la glucosa en regiones órbito frontales izquierda, sensorio motor derecha, así como en el giro del cíngulo anterior y prefrontal bilateral; lo cual, correlacionado con la evaluación clínica de los pacientes con trastorno obsesivo compulsivo, mostró una relación entre actividad metabólica, trastorno obsesivo compulsivo y ansiedad, los cuales fueron evaluados antes e inmediatamente después de la tomografía por emisión de positrones. El estudio de las alteraciones de la estructura y función cerebral como causa subyacente de los trastornos psiquiátricos, es una disciplina que se ha desarrollado de una forma natural y necesaria, dentro del campo de la psiquiatría biológica, adoptando día a día un papel cada vez más preponderante. Los resultados obtenidos mediante tomografía axial computarizada en pacientes obsesivos han sido como mínimo contradictorios. Insel y cols., en una muestra de pacientes obsesivos, no hallaron diferencias significativas respecto a controles sanos, mientras que Behar y cols., refieren un aumento del tamaño ventricular en los enfermos con TOC. Luxemberg y cols., realizan un primer estudio volumétrico, en el que describen una disminución del volumen de ambos núcleos caudados a expensas de una atrofia de la cabeza del caudado en un grupo de varones obsesivos. Stein y cols., sobre una muestra de pacientes obsesivos, no encuentran diferencias a nivel del núcleo caudado entre pacientes y controles, y refieren un aumento del tamaño ventricular únicamente en aquellos pacientes con presencia significativa de signos neurológicos menores.
Se han realizado diferentes estudios mediante resonancia magnética de cráneo en pacientes con trastorno obsesivo compulsivo. Estos estudios han centrado sus esfuerzos en el estudio de regiones cerebrales específicas, núcleos de la base, córtex frontal y cingulado, además de mediciones globales como volúmenes cerebrales o ventriculares. Con respecto a los núcleos de la base determinados estudios muestran alteraciones de su estructura. Scarone y cols., demostraron un incremento del volumen de la cabeza del caudado derecho con pérdida de la asimetría izquierda derecha del grupo control. Calabrese y cols., detectaron un incremento de la intensidad de la señal en el núcleo caudado izquierdo respecto al derecho, lo que podría sugerir una alteración estructural del caudado izquierdo, subyacente a la alteración volumétrica. Robinson y cols., detectaron, por su parte, una reducción del volumen de caudado bilateral, sin alteraciones en otras estructuras cerebrales. Jenike y cols., detectaron una tendencia hacia la reducción global del volumen caudado y una pérdida de la asimetría izquierda derecha del grupo control en una muestra de pacientes obsesivas. Rosenberg y cols., estudiaron un grupo de pacientes obsesivos pediatricos, detectando una reducción del volumen del estriado bilateral, a expensas del núcleo putamen, la cual se correlacionaba negativamente con la severidad de los síntomas obsesivos. Stein y cols., aunque no detectan diferencias en el volumen caudado con respecto a un grupo control, hallan una correlación significativa entre la reducción de este y disfunción neuropsicológica o la presencia de signos neurológicos menores en una muestra de pacientes obsesivas con tricotilomania. Con respecto a la presencia de alteraciones estructurales en la corteza frontal y en la corteza cingulada los hallazgos son más escasos. Garber y cols., demostraron alteraciones en el valor de intensidad de señal T1 en el cingulado anterior en los pacientes obsesivos con historia familiar de trastorno obsesivo compulsivo y una mayor asimetría de la señal del córtex orbitario derecho respecto al izquierdo, tanto en pacientes obsesivos con historia familiar de trastorno obsesivo compulsivo como en pacientes obsesivos no medicados. Rosenberg y cols., detectaron un aumento del volumen del córtex cingulado anterior en un grupo de pacientes obsesivos en edad pediátrica y nativos al tratamiento, sin apreciar diferencias en otras regiones corticales como el córtex cingulado posterior, el córtex prefrontal dorsolateral o córtex temporal o subcorticales como la amígdala o el hipocampo. Por su parte, Szeszko y cols., en un estudio recientemente publicado, detectan una reducción del volumen del córtex orbitario bilateral en pacientes con trastorno obsesivo
compulsivo respecto a un grupo control, así como una reducción del volumen de la amígdala y una ausencia de la asimetría normal del complejo hipocampo amigdalino. Con respecto a la presencia de alteraciones del volumen cerebral y ventricular la mayoría de estudios muestran resultados negativos. Robinson y cols., hallan un incremento en el volumen ventricular y Rosemberg y cols., detectan un incremento del volumen del tercer ventrículo. En diferentes estudios publicados, el grupo de Jenike y cols., han demostrado una reducción significativa de la sustancia blanca en las regiones retrocallosa, pericallosa y cerebelosa, con una tendencia a la reducción del volumen de sustancia blanca en el resto de las regiones cerebrales. Contrariamente, el volumen de sustancia gris cortical y opercular apareció significativamente incrementado en los pacientes con trastorno obsesivo compulsivo, el volumen opercular, a su vez, se correlacionaba con la gravedad de los síntomas obsesivos y con la afectación neuropsicológica detectada en estos pacientes. La resonancia magnética espectroscópica permite la detección, in vivo, de la concentración de diferentes moléculas como aminoácidos, colina, mioinositol, creatinina o N-acetilaspartato, mediante la adquisición del espectro de distintos núcleos como el hidrógeno, fósforo o flúor, tras la aplicación de un pulso de resonancia magnética. Su utilización en el estudio del trastorno obsesivo compulsivo ha sido escasa, hasta la fecha existen dos estudios publicados en donde se utiliza la resonancia magnética espectroscópica de cráneo. Ebert y cols., describen una reducción de los niveles de N-acetilaspartato a nivel del gyrus cingulado y el estriado derecho en pacientes obsesivos. Los niveles de N-acetilaspartato en región cingulada correlacionaban con la gravedad de la clínica obsesiva. Bartha y cols., constatan en una muestra de pacientes obsesivos, estudiados simultáneamente mediante resonancia magnética espectroscópica y análisis morfométrico, niveles significativamente reducidos de N-acetilaspartato en el estriado izquierdo de los pacientes con trastorno obsesivo compulsivo, sin detectar diferencias volumétricas de los núcleos caudados derecho e izquierdo. El N-acetilaspartato se encuentra principalmente en las neuronas cerebrales y es considerado un marcador neuronal, aunque su función neuroquímica no está bien determinada. Estos hallazgos orientan hacia una reducción de la densidad neuronal, pérdida neuronal en estas regiones, en este caso no detectables mediante técnicas estructurales convencionales.
Existe un mayor volumen de estudios mediante técnicas de neuroimagen funcional, y los resultados tienden a presentar, aparentemente, una mayor consistencia, aunque siguen existiendo hallazgos contradictorios y heterogéneos. Baxter y cols., publicaron un primer trabajo con tomografía por emisión de positrones en pacientes con trastorno obsesivo compulsivo y depresión mayor comórbida, encontrando la existencia de hipermetabolismo cerebral global en ambos hemisferios, en la cabeza de ambos núcleos caudados y ambos gyrus orbitalis en comparación con sujetos control. El cociente entre el metabolismo de glucosa entre las regiones de interés y el hemisferio ipsilateral sólo persistió significativo para el gyrus orbitalis izquierdo. En un segundo estudio Baxter y cols., utilizaron una muestra de pacientes obsesivos no medicados, detectando de nuevo la existencia de hipermetabolismo cerebral global en ambos hemisferios, en la cabeza de ambos núcleos caudados y ambos gyrus orbitalis. El cociente del metabolismo de glucosa entre las regiones de interés y el hemisferio ipsilateral continuó siendo significativa para ambos gyrus orbitalis. Nordahl y cols., en un grupo de pacientes con trastorno obsesivo compulsivo describen un aumento del metabolismo cerebral a nivel orbitario bilateral y una disminución en la región parietal derecha y occípito parietal izquierda, sin hallar diferencias respecto al grupo control a nivel del núcleo caudado ni de la actividad global hemisférica. Swedo y cols., estudian una muestra de pacientes con trastorno obsesivo compulsivo de inicio previo a los quince años de edad con debut pediátrico. Constatan un aumento en las tasas absolutas de metabolismo cerebral a nivel del córtex frontal orbitario izquierdo y área sensorio motora derecha, así como bilateralmente en gyrus cingulado anterior y áreas prefrontales laterales. El estudio realizado por Martinot y cols., describe una hipoactividad cerebral en valor absoluto en todas las regiones estudiadas, y sólo detecta una disminución significativa a nivel prefrontal lateral, y no hallan diferencias entre trastorno obsesivo compulsivo y controles en la región orbitaria. Sawle y cols., en un estudio con pacientes obsesivos describen un aumento del metabolismo cerebral a nivel frontal orbitario, regiones frontales medias y premotoras, sin constatar diferencias significativas entre trastorno obsesivo compulsivo y controles en los ganglios de la base. Investigadores han desarrollado un agente químico con moléculas activables por luz que permite controlar un receptor clave en la neurotransmisión y, por tanto, para el desarrollo de fármacos contra el Parkinson, el dolor y la epilepsia. Se han centrado en un subtipo de receptores acoplados a la proteína G endógena, la clase más grande y mejor validada de proteínas diana farmacéuticas, mediante un compuesto regulado por luz cuya estructura es similar a un fármaco.
El desarrollo de medicamentos regulados por la luz tiene un claro potencial terapéutico, ya que puede emplearse en organismos para controlar la actividad de un receptor o proteína específicos con fines terapéuticos sin necesidad de alterar los genes que los codifican. Llebaria y cols., han descrito el desarrollo de un nuevo agente químico para controlar el receptor de glutamato mGlu5 a nivel molecular con selectividad farmacológica mediante un efecto alostérico, que puede ser regulado en el espacio y en el tiempo mediante la luz. Esta familia de receptores metabotrópicos de glutamato tiene un papel muy importante en la neurotransmisión y constituyen receptores de interés para el desarrollo de fármacos para distintas enfermedades del sistema nervioso central como Parkinson, dolor, epilepsia y, ansiedad. El desarrollo de medicamentos regulados por luz ofrece una ventaja sobre la optogenética, cuyas aplicaciones terapéuticas están limitadas por la dificultad para actuar sobre receptores endógenos, y por la manipulación genética necesaria para expresar las proteínas fotoactivas en los seres humanos. En cambio, dichos medicamentos no precisan de la manipulación de los genes del organismo receptor. Investigadores han descubierto que un receptor de células ampliamente implicado en la señalización del calcio intracelular, el receptor IP3R, puede bloquearse en un estado cerrado por la acción de una enzima y que esta situación puede potencialmente jugar un papel en la reducción de la señalización de las neuronas, vista en las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington y la de Alzheimer. Los científicos describen experimentos en células humanas y un modelo de ratón de la enfermedad de Huntington que revelan que la transglutaminasa tipo 2, una proteína enzimática de entrecruzamiento elevado en las células de pacientes con patologías neurodegenerativas, interactúa con el receptor IP3R para que encaje en una conformación no funcional cerrada evitando el cumplimiento de su función esencial liberadora de calcio. Estos expertos identificaron un determinado sitio aminoácido en el receptor, Gln2746, cuando la modificación se lleva a cabo, profundizando su comprensión de cómo los receptores quedan bloqueados y que podría abrir la puerta a estudios sobre otras proteínas funcionales que también están reguladas por cambios conformacionales. El canal de IP3R, que se encuentra en el retículo endoplásmico, un conjunto de proteínas y el compartimiento de transporte, juegan un papel crucial en la señalización de calcio intracelular y están involucrados en una amplia gama de funciones celulares incluyendo la producción de energía mitocondrial y la regulación de la autofagia, el proceso a través del cual las células consumen y degradan los componentes no utilizados para mantener un equilibrio saludable de proteínas funcionales. Aunque la autofagia es normalmente un mecanismo que respalda el mantenimiento de células también puede desencadenar una pérdida de la función celular y se ha asociado
con enfermedades prominentes incluyendo la de Huntington, el Alzheimer y el Parkinson. En este trabajo, los científicos proponen un modelo general en virtud del cual la señalización anormal de calcio mediada por IP3R provocada por la acción de transglutaminasa tipo 2 conduce a la disfunción celular y, posteriormente, a la aparición de la disfunción cerebral progresiva. La activación de la transglutaminasa 2 se asocia comunmente con la inflamación y el estrés y su acción sobre el canal IP3R podría proporcionar una explicación de los pasos de iniciación y progresión comunes a diferentes enfermedades neurodegenerativas. Según el director del estudio, Katsuhiko Mikoshiba, el mecanismo descubierto en este estudio podría proporcionar un modelo más general de otras enfermedades tanto en el cerebro como otras partes del cuerpo, donde se eleva la transglutaminasa tipo 2. Esperamos que esta información pueda llevar al desarrollo de nuevos tratamientos farmacológicos para un número de enfermedades neurodegenerativas que ponen una gran carga sobre los pacientes y la sociedad.
El Dr. Jorge Marquet fue el creador y fundador del Proyecto Genstar de Investigación Genética en Neurociencias en el año 2004 y es su actual director. Es vicepresidente de SISMI, Sociedad Iberoamericana de Salud Mental en Internet desde su creación hasta el día de la fecha. Fue fundador y presidente del Colegio Rosarino de Psiconeurofarmacología CRONP en 1996. Cofundador del Colegio Argentino de Neuropsicofarmacología CANP en 1995. Cofundador del Colegio Latinoamericano de Neuropsicofarmacología CLANP en 1994. Miembro Titular de la Sección de Psiquiatría Biológica de APAL desde su fundación en 1992. Miembro Titular del Capítulo de Psiquiatría Biológica de APSA desde 1992. Coautor de numerosos libros de la serie “Psiquiatría Biológica Argentina” y “Neuropsicofarmacología Clínica”. Director asociado de la revista Argentina de Psiquiatría Biológica. Redactor asociado dela revista de Alcohología. Autor de los libros Introducción a la Psiquiatría Molecular en 1999, Demencias en 2001, Polimorfismos Genéticos en Psiquiatría en 2009, Neuroimágenes en 2009, Tratado de Psiquiatría Basada en la Evidencia en 2010 y Rumbo a la Psiquiatría Científica en 2011.
Esta obra es un colorario de 14 años de investigaciones llevadas a cabo por el Dr. Jorge Marquet, el cual comienza en el año 2004 orientado al estudio y desarrollo de marcadores biomoleculares, genéticos e imagenológicos ya sea de estado o de rasgo, con la finalidad de establecer las causas de las patologías cerebrales y sus posibilidades de corrección mediante el uso de neuropsicomoléculas específicas.
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