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Dra. Zoila Tamara Chávez Mejía MR2 Tutor: Dr. Mauricio Sánchez Especialista en Psiquiatría

 Fines

medicinales y/o recreativos  Ampliamente utilizadas  Imperio Chino Pent-st’ao Ching • Emperador Shen Nung (2727 a. de C.)

 India • Ceremonias religiosas (2000 a. de C.)  Cultivo • Desde Asia central hacia occidente • Manufactura de tejidos y sogas • Alimentos domésticos para animales domésticos  Hebreos Babilonios y asirios

 Cannabis

31%

sativa

Cannabis 30% 29%

Cannabinoides

26%

Dinamarca

Reino Unido

España

Francia

 Resina

de cannabis

• Escala global anualmente 7,400 toneladas • Mayor producción

MARRUECOS

• Precio  2.3 euros por gramo en Portugal  12 euros por gramo en Noruega  El

65 millones de europeos (20%)

• Entre 15 y 64 años han probado alguna vez

 Estructura

terpenofenólica con 2 ó 3 anillos y alrededor de 21 átomos de carbono

 El

descubrimiento de que el mecanismo de acción de estas sustancias es consecuencia de su interferencia con un sistema endógeno de modulación

 Ha

permitido describir que, en el organismo animal, también existen cannabinoides endógenos.

 Cannabis sativa oΔ9 –trans-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC) oCannabidiol oÁcido cannabinoico oCannabinol  Metabolito resultante de la oxidación del Δ9-THC presente en plantas almacenadas durante largos períodos y en el hachis envejecido)

Se han identificado más de 60 cannabinoides

vegetales. Marihuana

 5% : Δ9-THC  Δ8-THC en menor proporción

 Compuesto  Lipofílico

 Fácilmente

no cristalino

degradable en presencia de calor, luz, ácidos grasos y oxígeno atmosférico  Las preparaciones pierden eficacia con el tiempo

 Fenotipo

• Droga • Fibra

• Fenotipo = (% Δ9-THC + %CBN)/ %CBD  Si el resultado es mayor de 1, se considera fenotipo “droga”  Si el resultado es menor de 1, se considera fenotipo “fibra”



Los cannabinoides se localizan, fundamentalmente, en los pelos secretores de la planta



Estos pelos son más numerosos en las hojas y brácteas maduras que en las jóvenes, por eso las hojas superiores de la planta, más desarrolladas tiene más cantidad de cannabinoides • Compuestos  Hidratos de carbono  Terpenos  Aminoácidos  Muscarina  Derivados de la espermidina



Es posible que varios compuestos actuén de forma sinérgica, aditiva o incluso antagónica

Cannabis Vegetal

Sintético Animal

Δ9-THC Δ8 –THC Cannabinol Cannabidiol

Anandamida 2araquidonoilglicerol

CB1

Corteza cerebral Corteza frontal Ganglios basales Hipotálamo Cerebelo

CB2

Cp55,940 HU-210 Win55,212-2

Hipotálamo Amígdala Tronco encefálico Sustancia Gris periacueductal Núcleo del tracto solitario Médula espinal

 Resina (aceite de cannabis) • 15 – 30% THC  Marihuana • Preparación seca y triturada de

flores, hojas y tallos de pequeño tamaño • Se fuma o mezclada con tabaco • Un cigarro 5 – 14% THC

 Hachis (0.5 – 2 gr) • Principal forma de consumo en

España • Contiene 10 – 20 % de THC

Resumen de algunos de los cannabinoides y sustancias relacionadas con una acción específica sobre alguno (s) de los procesos claves del funcionamiento del sistema endocannaboniode Diana farmacológica Receptores CB1 y CB2

Compuesto

Propiedades de interés terapéutico

Anandamida

Ligando de los receptores CB1 y CB2

2-araquidonilglicerol

Ligando de los receptores CB1 y CB2

Δ9-THC

Cannabinoide vegetal (principal componente psicoactivo)

Cannabinol

Cannabinoide vegetal menos potente que el Δ9-THC

Cannabidiol

Cannabinoide vegetal sin psicoactividad

Cp55,940

Cannabinoide sintético habitualmente usado en ensayos de unión

HU210

Cannabinoide sintético de mayor potencia farmacológica

WIN55, 212-2

Cannabinoide derivado de los aminoalquilindoles

ACEA y ACAPA

Agonistas selectivos del receptor CB1

HU308 y JWH133

Agonistas selectivos del receptor CB2

0-1057

Agnoista no selectivo pero de fácil solubilidad acuosa

AM358

Agonistas de la anandamida con mejor estabilidad metabólica

SR141718 y LY320135

Antagonistas selectivos del recpetor CB1

SR144528

Antagonista selectivo del receptor CB2

 Administración • Ingestión  Vía oral (mezclada en alimentos o bebidas)  Menos eficaz que la dosis inhalada

• Inhalación  2 – 10% THC (fumador principiante)  20 – 40% THC (fumador experimentado)

 Absorción • Niveles plasmáticos THC llegan al

máximo en pocos minutos • Efectos subjetivos inmediatos (20 – 30 min)  Duración de 2 – 3 horas.

 Δ9-THC

 SNC • Penetra alrededor en 1% • Se concentra fundamentalmente: • Caudado-Putamen • Tálamo • Amígadala • Hipocampo • Corteza cerbral y septo

Libre

Unión a proteínas

 Distribución • Son atrapados en tejido adiposo, pulmón, hígado, riñón,

corazón y glándula mamaria. • Se comportan como reservorios de THC

 Metabolismo • Complejo citocromo P – 450  Hidroxilación, oxidación, epoxidación o conjugación con ácido glucorónico y glutatión

• THC • Metabolitos urinarios  11-nor-Δ9-THC-carboxílico  Marcador biológico

11-hidroxi-Δ9-THC 8-β-11-hidroxi-Δ9-THC



Se excreta por heces y orina durante mucho tiempo • 1 semana y un mes • Al cabo de 7 días sólo se ha excretado un 50 – 70 % de la sustancia • Esto período elevado de eliminación explica la alta liposolubilidad



La semivida de eliminación de los cannabinoides tras la inhalación es • 56 horas en individuos no-consumidores • 28 horas en consumidores crónicos



Los metabolitos secretados por la bilis pueden ser reabsorbidos por la circulación enterohepática (60–70 %)







Elementos • Receptores de membrana 1. CB1 (principalmente en SNC) 2. CB2 (presente, principalmente en el sistema inmune 3. Ligandos endógenos • Proceso de finalización de la señal biológica En algunas estructuras como en el cerebelo, los receptores CB1 se localizan con otros receptores que utilizan similares sistemas efectores como los receptores GABA–B. Convergencia de receptores, según la cual los compuestos agonistas pueden producir el mismo efecto bioquímico sobre distintos receptores • Agonistas cannabinoides podrían actuar como moduladores de otros sistemas • Por otra parte el acoplamiento con proteínas Gi y la inhibición de la adenilato ciclasa es un rasgo común a la activación de receptores opiodes, dopaminérgicos y de cannabinoides, • Lo que puede significar que este mecanismo está en la base de las propiedades reforzadoras de estas sustancias como drogas de abuso

Principales características moleculares y farmacológicas de los receptores CB1 y CB2 Receptor

CB1

CB2

Localización

Ganglios basales, hipocampo, cerebelo Menor densidad en corteza cerebral y neoestriado

Células del sistema inmune Retina Algunas poblaciones celulares del SNC

Ligandos endógenos

Araquidoniletanolamida (anandamida) Homo-γ-linoleniletanolamida 7,10, 13, 16-docosatetraeniletanolamida 2-araquidonil-glicerol

2-araquidonil-gicerol

Otros agonistas

Cannabinoides ticíclicos y bicíclicos: Δ9-Tetrahidrocannabinol Cannabinol, cannabidiol CP-55,940, desacetil-levonantradol Aminoalquiloides WIN-55,212

HU308, JWH-133 El resto son similares al CB1 pero con algunas diferencias en la relación estructura-actividad

Antagonistas

SR141716 AM251 LY320135

SR144528 AM630

Mecanismo intracelular

Inhibición de la adenilato ciclasa Inhibición de los canales de Ca++ tipo – N Inducción de genes de transcripción temprana Activación de la casada de MAP cinasa

Ihnibición de adenilato ciclasa Indución de genes de transcripción temprana

Ácido araquidónico y en menor proporción de ácidos grasos poliinsaturados  1992: Anandaminda 

Es un derivado de etanolmida del ácido araquidónico Se fija a los CB (con más selectividad por el CB1) Puede considerarse un neurotransmisor La síntesis depende de Ca2+ Se produce mediante hidrólisis provocada por la NAPE-PLD (N-araquidoilfosfatidile-tanolamina) • Se sintetiza para ser liberada inmediatamente al medio extracelular en respuesta a una serie de estímulos que aumentan el calcio • Participa en la liberación de neurotransmisores principalmente GABA y Glutamato. • • • • •



1995: 2 –araquidonoilglicerol

• Se encuentra en el cerebro en concentraciones

significativamente superiores que las de la anandamida



Para finalizar la activación de los receptores cannabinoides por sus ligandos endógenos, éstos tienen que ser recaptados por un sistema transportador a nivel de membrana



Procesos de recaptación específicos (neuronas como células gliales) • La anandamida se degrada por la acción de la enzima hidrolasa para amidas de ácidos grasos (FAAH)  La anandamida se inactiva por hidrólisis en 5 – 20 minutos mediante la acción de esta amidohridolasa

• En el caso de 2–araquidonoil–glicerol, se ha descrito que

participaría una lipasa específica de monoacilgliceroles (MAGL)

 El

sistema cannabinoides desempeña un papel modulador en diferentes procesos fisiológicos, en el cerebro, sistema inmune y cardiovascular y de forma menos clara a nivel metabólico enérgico y a nivel endocrino.

 En

el cerebro, los endocannabinoides participan en la regulación de la actividad motora, del aprendizaje y la memoria y de la nocicepción, y desempeña un papel notable durante el desarrollo cerebral.

Funciones y posible potencial terapéutico de los endocannabinoides en el cerebro Proceso cerebral

Función atribuida a los endocannabinoides

Localización de los CB1

Posible acción terapéutica

Inhibición del movimiento a dosis bajas produce efectos activadores

Importante presencia de receptores CB1 en los ganglios basales y en el cerebelo

Corea de Huntington (agonistas CB1) Síndrome de Tourette (agonistas CB1) Esclerosis múltiples (agonistas CB1) Enfermedad de Parkinson (antagonistas CB1) Discinesias (agonistas/antagonistas CB1)

Nocicepción

Antinocepción espinal y supraespinal

Presencia de receptores CB1 en regiones implicadas en la analgesia espinal y/o supraespinal

Tratamiento del dolor sobre todo crónico Reducen la dosis de opioide efectiva

Memoria y aprendizaje

Alteración de la memoria a largo plazo

Numerosos receptores Cb1 en el hipocampo

Estrés postraumático y otros trastornos de la memoria

Procesos cognitivos

Alteración de la respuesta motivacional, la emocionalidad y la recompensa cerebral

Presencia de receptores CB1 en estructuras límbicas

Utilidad de algunas sustancias cannabinoides, sobre todo, antagonistas del receptor CB1, en el tratamiento de la adicción a otras drogas (p. ej., alcoholismo

Regulación neuroendocrina

Alteración de la secreción de hormonas adenohipofisarias

Presencia de discreta de receptores CB1 en núcleos hipotalámicos

Desconocida

Proceso neurovegetativos

Actuación sobre los centros nerviosos reguladores de la emesis, la temperatura y el apetito

Presencia de receptores CB1 en estas estructuras

Incrementa el apetito y reducen la náuseas y el vomito en pacientes con sida o cáncer, que son tratados con antirretrovirales o antineoplásicos, respectivamente

Actividad motora

Conductuales

Dosis Baja Efecto depresor Dosis Altas Efecto activador Agresividad Síndrome amotivacional

Actividad locomotora

Ataxia Catalepsia Hipocinesia

Temperatura

Hipotermia

Memoria

Fenómeno de la potenciación neuronal perdurable THC dificulta el aprendizaje

Ingesta

Ansias por comer dulce Efecto antiemético

THC

Analgesia Anticonvulsivante







Aparato cardiovascular •  PA y taquicardia refleja • Bradicardia Respiración • Cambios de la frecuencia respiratoria • Bronquitis, asma • THC tiene efecto broncodilatador Ojo •  Presión intraocular • Hiperemia conjuntival





Reproducción •  FSH, LH y Prolactina • Δ9-THC disminuye el peso corporal y volumen de los testículos • Involución de las células de Leydin • Aumenta el tiempo de latencia hasta la cópula y hasta la eyaculación Crecimiento y degeneración celular • Efecto anticanceroso en ciertos tipos de neoplasias • Estimulación de mecanismos apoptóticos (CB1 y CB2)

 Efectos

en la descendencia

• Se han identificado áreas de localización específica de receptores CB

en cerebros en desarrollo (cuerpo calloso, comisura anterior, estría terminal), algunas desaparecen en el período adulto • En ratas se han determinado ciertas alteraciones del desarrollo hipofiso-pituitario (disminución de los niveles de gonadotropina, LH y FSH)) y los procesos de memoria y aprendizaje en la descendencia.  Tolerancia

y dependencia

• Consumo ocasional de dosis bajas provoca tolerancia • A dosis alta a efectos orgánicos (cardiovasculares y autonómicos) • Tolerancia cruzada con otras drogas de abuso, fundamentalmente

de tipo depresor (alcohol)

INTOXICACIÓN AGUDA

SINTOMATOLOGÍA CRÓNICA

INTOXICACIÓN CRÓNICA

 

  

Bradicardia, hipotensión ortostática alteraciones del segmento ST y onda T y extrasístoles Laringitis, traqueítis y bronquitis Contaminación por E.Coli o Salmonella Inyección conjuntival Efectos psicológicos • • • •



Periodo excitatorio (euforia, bienestar) La percepción temporal está alterada (música y colores) Ideación fija e impulsos irresistibles Locualidad y megalomanía

Funciones motoras complejas

• Alteración en la percepción de la distancia y aumento del tiempo de

reacción



Efectos psiquiátricos • Crisis de angustia • Accesos depresivos





Aparato respiratorio • Bronquitis, laringitis y asma • Incidencia elevada de bronconeumopatías Hormonas y reproducción • Aumentan el interés sexual • Fumadores crónicos disminución de la líbido • En mujeres ciclos anaovulatorios • En varones anomalías estructurales y/o en la movilidad de los espermatozoides y oligoesperma



THC elevadas 70mg/kg de Δ9-THC • Induce alucinaciones, ilusiones y sentimientos paranoides • Desorganización del pensamiento y pérdida del sentido del

tiempo puede convertir la euforia inicial en un estado de ansiedad que llega hasta el pánico  

 

Síntomas son autolimitados Duración: 2 a 4 horas Se han descrito casos de psicosis tóxica Tratamiento es el mantenimiento del paciente en ambientes rejalados y si es necesarios la administración de relajantes tipo benzodiacepinas.

EFECTOS PSICOPATOLÓGICOS Inmediatos

Intoxicación aguda

Locualidad

Intoxicación crónica Disminución de la

Delirium Hilaridad espontánea

atención y memoria

Trastorno psicótico Alucinaciones ,

Sindrome amotivacional Alucinosis

sinestesias

Trastornos depresivos Trastornos de ansiedad

Desorientación

Disminución del impulso

Trastornos psicóticos, temporoespacial

sexual esquizofrenia

Cinestesias y cenestesias

Flashback

Trastornos relacionados con Cannabis F12.2x

Dependencia de Cannabis (304.30)

F12.1

Abuso de Cannabis (305.20)

Trastornos inducidos por Cannabis F12.00

Intoxicación por Cannabis (292.89)

F12.04

Intoxicación por Cannabis, con alteraciones perceptivas

F12.03

Delirium por intoxicación por Cannabis (292.81)

F12.51

Trastorno psicótico inducido por Cannabis: con ideas delirantes (292.11)

F12.52

Trastorno psicótico inducido por Cannabis: con alucinaciones (292.12)

F12.8

Trastorno de ansiedad inducido por Cannabis (292.89)

F12.9

Trastorno relacionado con Cannabis no especificado (292.9)



A. Consumo reciente de Cannabis.



B. Cambios psicológicos o comportamentales desadaptativos clínicamente significativos (p. ej., deterioro de la coordinación motora, euforia, ansiedad, sensación de que el tiempo transcurre lentamente, deterioro de la capacidad de juicio, retraimiento social) que aparecen durante o poco tiempo después del consumo de Cannabis.



C. Dos (o más) de los siguientes síntomas que aparecen a las 2 horas del consumo de Cannabis: 1. 2. 3. 4.

inyección conjuntival aumento de apetito sequedad de boca taquicardia



D. Los síntomas no son debidos a enfermedad médica ni se explican mejor por la presencia de otro trastorno mental.



Nota de codificación: Codificar F12.04 si Con alteraciones perceptivas