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ACTUALIZACIÓN

Brucelosis M. Rodríguez Zapataa, L. Sánchez Martíneza, J. Solísb y J. Solera Santosb a Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario de Guadalajara. Unidad I+D CNB/CSIC asociada al Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá. bServicio de Medicina Interna. Hospital Universitario de Albacete. Facultad de Medicina. Universidad de Castilla-La Mancha. Albacete.

Introducción La brucelosis es una enfermedad de distribución universal producida en el hombre y en los animales por microorganismos del género Brucella. Constituye una causa importante de pérdidas económicas y representa un problema de salud pública en nuestro país y en muchos países en vías de desarrollo. La Brucella puede sobrevivir en el interior de las células fagocíticas y parasita preferentemente el sistema mononuclear fagocítico; este hecho permite explicar la tendencia de la enfermedad a la focalización, especialmente en el aparato locomotor, el curso recidivante y la dificultad que tiene el tratamiento antibiótico para erradicar completamente la infección. En la práctica clínica, la enfermedad se presenta, habitualmente, como un síndrome febril con síntomas inespecíficos, por lo que su diagnóstico requiere el aislamiento del germen y/o la positividad de las pruebas serológicas1.

Etiología Los microorganismos del género Brucella son cocobacilos gramnegativos, pequeños y aeróbicos que no tienen cápsula, flagelos, endoesporas ni plásmidos nativos. La Brucella constituye un único género monoespecífico que se denomina B. mellitensis y las otras especies son, en realidad, subtipos con una homología interespecies superior al 87%2,3. Las diferencias fenotípicas y la preferencia sobre los huéspedes que parasitan se deben a factores proteómicos, como las proteínas de membrana externa. Aunque esta clasificación es incontestable desde el punto de vista de la precisión taxonómica y científica, su utilidad práctica está sometida a debate, por lo que sigue vigente la clasificación tradicional, que es más precisa en cuanto al patrón epidemiológico. Según la clasificación tradicional cada especie tiene un huésped preferencial y un distinto grado de virulencia (tabla 1). Se han identificado las siguientes especies: B. mellitensis, B. abortus, B. suis, B. canis, B. ovis, B. neotomae y re-

PUNTOS CLAVE Etiología. La Brucella es un cocobacilo gramnegativo. Es un germen de crecimiento lento in vitro, por lo que debe mantenerse la incubación al menos durante 4-6 semanas. Epidemiología. Es una zoonosis de distribución universal que afecta a animales domésticos y produce aborto contagioso en el ganado bovino y ovino. En España es una enfermedad de declaración obligatoria. Tiende a afectar más frecuentemente al varón adulto de 20-29 años. Las vías de transmisión se asocian, en el medio urbano, a la ingesta de productos lácteos sin higienizar y en el medio rural al contacto con el ganado enfermo o sus productos. Patogenia. B. mellitensis es la especie más virulenta. Penetra en el organismo a través de la superficie mucosa, donde es fagocitado y vehiculado a los ganglios linfáticos regionales y a la médula ósea, donde sobrevive, prolifera y destruye las células fagocíticas, produciendo bacteriemia y la posterior focalización de la enfermedad. Manifestaciones clínicas. La fiebre está invariablemente presente y se acompaña de sudoración, astenia, cefalea y artromialgias. Los signos físicos más habituales son la presencia de adenopatías, esplenomegalia frecuentemente acompañada de hepatomegalia. La brucelosis puede producir manifestaciones focalizadas de la enfermedad y complicaciones focales hepáticas como hepatitis granulomatosa, absceso hepático o brucelosis hepatoesplénica supurativa crónica. Diagnóstico. El diagnóstico se basa en el aislamiento del germen en hemocultivo y/o la demostración de anticuerpos específicos en el suero de los pacientes mediante serología convencional o ELISA. Tratamiento de la brucelosis humana. Para pacientes mayores de 8 años sin complicaciones o enfermedad focal el régimen preferido es la asociación de doxiciclina y estreptomicina o gentamicina. Prevención. La prevención depende, en gran medida, de la erradicación de la enfermedad en el ganado mediante la vacunación sistemática y la detección y eliminación de los animales infectados.

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (V) TABLA 1 cientemente se ha descrito una nueva especie aislada en maClasificación del género Brucella míferos marinos denominada B. maris o cetaceae. Todas ellas son patógenas para el hombre excepto la B. ovis y la B. neoEspecie Huésped natural Virulencia tomae. B. mellitensis Ganado ovino Elevada En general, crecen en condiciones aeróbicas y en cualB. abortus Ganado bovino Moderada quier medio de cultivo, aunque lo hacen mejor en medios B. suis Cerdo, roedores Elevada selectivos. Muchas cepas de B. abortus y B. ovis requieren B. canis Perro Baja CO2 suplementario. El crecimiento in vitro es, sin embargo, B. ovis Ganado ovino Ninguna lento, debiendo mantener la incubación al menos durante 4B. neotomae Roedores Ninguna B. maris o cetaceae Cetáceos ¿? 6 semanas. Brucella no se incluye en las bases de datos comerciales para la identificación de gérmenes gramnegativos, por lo que la inoculación en algunos de ellos es erróneamente identificada como Moraxella sp. o Haemophilus inTABLA 2 fluenzae. Reacción cruzada del lipopolisacárido de Brucella Como otras bacterias gramnegativas, la cubierta de la Escherichia coli 0:157 Brucella está formada por una membrana citoplasmática inEscherichia hermanni terna rodeada de una capa de proteoglicano asociado con la Salmonella 0:30 membrana externa, que está compuesta por fosfolípidos, lipoStenotrophomonas maltophilia polisacáridos y proteínas, y cuya estructura antigénica es Vibrio cholerae compleja. En fase lisa, el antígeno inmunodominante es el liYersinia enterocolitica popolisacárido (s-LPS) que contiene dos epítopos (A y M) en cantidades variables según las distintas especies. El s-LPS es el antíTABLA 3 geno responsable de la reacción anVías de transmisión de Brucella tígeno anticuerpo utilizada como base de las pruebas de diagnóstico Mecanismo Vía de penetración Actividad de riesgo serológico habituales en la práctica Ingestión Orofaringe Ingesta de productos lácteos no higienizados clínica. Así mismo, se ha descrito la Mucosa digestiva existencia de reacción cruzada con Contacto Piel erosionada Pastores, veterinarios, mataderos industriales Mucosas (conjuntiva, nasal) otros gérmenes gramnegativos deInhalación Mucosa respiratoria Trabajadores de la lana, personal de laboratorio bido a determinantes antigénicos Inoculación Inoculación Personal de laboratorio, veterinarios comunes presentes en la cadena O del lipopolisacárido (tabla 2). Dicha cadena modula la supervivencia del germen in vivo, comportándose como un factor de virulencia. marias del animal y se elimina por la leche, especialmente en Además del s-LPS, se han caracterizado una serie de proteíel ganado bovino y ovino. nas presentes en la membrana externa (OMP) y al menos 20 La brucelosis se transmite al hombre a partir del animal antígenos proteicos de origen intracelular utilizados en prueinfectado, constituyéndose en el auténtico reservorio de la bas cutáneas de hipersensibilidad retardada. En la actualidad, enfermedad4. El germen puede penetrar en el organismo se ha completado la secuenciación del genoma de la B. mellipor las siguientes vías (tabla 3). Ingestión: los vehículos son la leche, el queso y los derivados lácteos sin pasteurizar. La tensis, abortus y suis. infección puede producirse a través del tubo digestivo, pero In vivo, la Brucella es un parásito intracelular facultativo, es más frecuente su paso a través de la orofaringe. Contacto: sensible a la luz del sol, la radiación ionizante y moderadael germen puede penetrar en el organismo a través de la piel mente al calor. Es destruida por la cocción y la pasteurizatraumatizada de la mucosa nasal y de la conjuntiva. Éste es ción, pero es resistente al frío y la desecación, lo que le perel mecanismo más frecuente en el medio rural y se produce mite mantenerse estable y facilitar la transmisión en forma en pastores, ganaderos, matarifes, veterinarios y labradores, de aerosol. Puede sobrevivir más de 2 meses en productos y es una de las vías principales de transmisión de la enferlácteos como el queso fresco y hasta 6 semanas en el polvo medad. Puede llegar a ser el responsable del 60-70% de toseco contaminado por orina infectada, secreciones vaginales dos los casos registrados. Inhalación: se ha descrito en trao tejidos placentarios o fecales. La bacteria es fácilmente desbajadores de la lana y de laboratorios clínicos, a partir de truida por un amplio rango de desinfectantes comunes utilipolvo procedente de excretas secas o de lana de animales inzados en condiciones habituales. fectados. Inoculación: la inoculación de material infectado por Brucella afecta fundamentalmente a veterinarios, matarifes y personal de laboratorio. La transmisión persona a perEpidemiología sona es extremadamente rara y los datos existentes no son concluyentes. La brucelosis es una zoonosis que afecta a animales doméstiLa brucelosis es una zoonosis con una distribución unicos y produce aborto contagioso en el ganado bovino, ovino, versal y su ocurrencia está relacionada íntimamente con la cerdos y perros. El germen, además, infecta las glándulas ma-

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BRUCELOSIS

prevalencia de la enfermedad en animales domésticos. La prevalencia global de la brucelosis humana es desconocida debido a la imprecisión del diagnóstico y a la inadecuada comunicación a los sistemas de vigilancia epidemiológica en muchos países. Incluso en países desarrollados, la incidencia real puede ser de 10 a 20 veces mayor que las cifras comunicadas. Afecta aproximadamente a 500.000 personas anualmente, especialmente en países del área mediterránea, la península de Arabia, el subcontinente indio, México y América Central y Sudamérica5. La pasteurización de los productos lácteos y los programas de erradicación mediante campañas de vacunación en el ganado bovino han permitido erradicarla en muchos países como Australia, Nueva Zelanda, Bulgaria, Canadá, Chipre, Gran Bretaña, Japón, Luxemburgo, países escandinavos, Suiza y las Repúblicas Checa y Eslovaca. Los esfuerzos para erradicar la B. mellitensis han sido mucho menos eficaces y se han basado en programas de vacunación que han fluctuado con cambios económicos y políticos. Su incidencia en ganado ovino se ha reducido en la mayoría de los países europeos occidentales, con una situación muy variada en el resto del mundo, y representa un problema grave de salud en países mediterráneos, Asia central, Sudáfrica y Centro y Sudamérica. La brucelosis humana se asocia, habitualmente, a la exposición doméstica o profesional a los animales infectados o sus productos en el medio rural, y a través del consumo de productos lácteos contaminados en el medio urbano y en los turistas que proceden de países donde la infección es endémica6. Se ha comunicado la infección a partir de productos cosméticos conteniendo material fetal infectado. Aunque es una infección intracelular crónica, no existe evidencia de aumento de la prevalencia o gravedad ente individuos con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) u otras formas de inmunodeficiencia o inmunosupresión7. En España sigue siendo un problema de salud pública. Es una enfermedad de declaración obligatoria desde 1943, y se produce en ciclos epidémicos de 10 a 14 años de duración. Se han observado tres ondas en los períodos de los años 1943 a 1955, 1956 a 1977 y 1978 a los primeros años 90. Desde 1992 se ha producido un lento declinar en el número de casos comunicados, marcando el comienzo de una nueva fase de baja incidencia, que se ha mantenido en los últimos años. Este cambio de tendencia de la enfermedad humana debe explicarse por el cambio en el patrón del comportamiento de la enfermedad por B. mellitensis en el reservorio animal, el ganado ovino. La distribución geográfica no ha variado apreciablemente en los años recientes, siendo las comunidades del centro y sur de la península las que tienen las tasas mayores y las de Cantabria y las mediterráneas las menores8. La brucelosis humana tiene una cierta tendencia estacional relacionada con la biología de los óvidos y tiende a afectar más frecuentemente al varón adulto, con una relación hombre: mujer de 2,6:1. El grupo de edad más afectado es el de 20-29 años, que supone un 21% de todos los pacientes cuya edad se conoce. Las vías de transmisión se asocian, en el medio urbano, a la ingesta de productos lácteos sin higienizar y, en el medio rural, al contacto con el ganado enfermo o sus productos.

Patogenia La Brucella es un bacilo intracelular facultativo dotado de ciertas características que le permiten evadir los mecanismos de defensa del huésped, y sobrevivir y proliferar en el interior de las células fagocíticas. B. mellitensis es la especie más virulenta, seguida por B. suis y B. abortus. El germen penetra en el organismo a través de la superficie mucosa, donde es fagocitado por los leucocitos polimorfonucleares y/o por los macrófagos residentes en los tejidos, denominados células fagocíticas profesionales, desde donde son vehiculados a los ganglios linfáticos regionales y a los órganos del sistema mononuclear fagocítico, especialmente la médula ósea. Después de la fagocitosis, la mayoría de los gérmenes son eliminados rápidamente por la fusión del fagolisosoma, aunque sobreviven un 15-30% de ellas en el retículo endoplásmico, donde tiene lugar una acidificación rápida. La forma en que se desarrolla este microambiente favorable al germen es desconocida, pero es la responsable de la limitada acción de los antibióticos en los estudios in vitro e in vivo9. Después de la replicación intracelular, el germen es liberado con la ayuda de hemolisinas o de la inducción de necrosis celular, provocando la infección de nuevos macrófagos y la producción de bacteriemia.

Factores dependientes del germen Los factores que determinan la patogenicidad de la Brucella no han sido completamente caracterizados, pero le permiten evadir los mecanismos bactericidas del huésped. Aunque no tiene los factores de virulencia clásicos, como exotoxinas o endotoxinas, la composición inusual de la cadena O del lipopolisacárido facilita la resistencia a la fagocitosis y a la destrucción extracelular en el huésped no inmune. Se ha identificado un sistema de secreción tipo IV, que se activa a un pH bajo, responsable de producir proteínas estables en un medio ácido, que regulan tanto la supervivencia en el fagosoma como el tráfico intracelular del germen, y deprime la activación del proceso oxidativo10. También se encuentran alteradas la apoptosis macrofágica y la fusión del fago-lisosoma11. Además, son resistentes a las defensinas y producen una dismutasa superóxido que aumenta la resistencia a los intermediarios del oxígeno.

Respuesta del huésped La infección por Brucella evoca una respuesta coordinada en la que participan los diferentes componentes del sistema inmune mediante la activación de los mecanismos de la inmunidad innata y la adquirida. En los momentos iniciales de la infección, el lipopolisacárido y otras moléculas presentes en su pared, denominadas globalmente “patrones moleculares asociados a patógenos”, son reconocidos por los receptores toll-like de las células fagocíticas. Esta interacción genera la activación de las células presentadoras de antígeno (APC), facilita la fagocitosis de las bacterias y es fundamental en el desarrollo de la respuesta inmune innata12. La internalizaMedicine 2006; 9(53): 3465-3474

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (V)

ción de la Brucella abortus y la activación de estas células conduce a la liberación de citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interleucina (IL)-1 e IL-6 en modelos animales. Las células natural killer (NK) forman parte de esta primera línea de defensa frente a gérmenes intracelulares, y su activación las capacita para destruir a las células diana infectadas. La infección por Brucella abortus en modelos murinos puede activar las células NK induciendo a las APC a liberar IL-12. La IL-12 estimula a las propias células NK para destruir células infectadas y secretar interferón gamma (IFN-γ). Sin embargo, en pacientes con brucelosis aguda, se produce una disminución de la actividad citotóxica de las células mononucleares de sangre periférica cuando se compara con la de los controles sanos13. Los péptidos bacterianos son expuestos en la superficie de las APC en asociación con moléculas de clase I y II del complejo mayor de histocompatibilidad (MCH) y son reconocidos por los receptores específicos (TCR) de las células T CD8 y CD4, respectivamente. Las APC aportan, habitualmente, señales coestimuladoras que son necesarias para la activación óptima de los linfocitos T. La B. abortus conduce a un aumento en la expresión de B 7.1/B 7.2 en monocitos humanos. Estas dos moléculas interaccionan con CD28 en la superficie de las células T. Esta vía, junto con las APC que estimulan a las células T mediante la señalización MCH/ péptido/TCR, aporta el estímulo crítico requerido para la activación de las células T en reposo. La activación de los linfocitos T CD4 conduce a su progresión a células efectoras y células memoria. Las citocinas producidas en este entorno permiten la diferenciación de los linfocitos T en Th1 que secretan IL-2 e IFN-γ, y en Th2 que secretan IL-4 e IL-5. Estas citocinas secretadas por las células CD4 estimulan la diferenciación de las células T CD8 en células efectoras, los linfocitos T citotóxicos (CTL), y de las células B, en células productoras de anticuerpos. Además, las células B son estimuladas por el ligando del CD40 en las células T. Ambas señales, ligando del CD40 y citocinas, son importantes para promover el cambio de IgM a otras clases de inmunoglobulinas, como IgG2 en ratón e IgG3 en seres humanos, que son preferentemente generadas en respuestas humorales frente a microorganismos intracelulares. Presumiblemente estos isotipos reconocen más fácilmente antígenos microbianos en la superficie de las células infectadas y permiten su destrucción. En modelos experimentales, mediante la adición de B. abortus a cultivos de células humanas in vitro o la inyección B. abortus en el ratón, se observa secreción de IFN-γ por las células T CD4 y CD8. Además induce la expresión del mARN de IL-10 en células CD4 de ratón, que posiblemente actúe como feedback negativo para limitar la respuesta inflamatoria. En pacientes con brucelosis aguda se ha observado que la concentración sérica de IFN-γ se encuentra elevada, lo que indica que el sistema inmune es capaz de desarrollar una adecuada polarización de respuestas tipo Th114. La activación de los macrófagos puede promover la destrucción de las bacterias mediante la inducción del anión superóxido y de peróxido de hidrógeno. Los macrófagos son reclutados por IL-1 y GM-CSF. El INF-γ desempeña un pa3468

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pel importante en la activación del macrófago, limitando la infección por B. abortus in vitro e in vivo. Por el contrario, la IL-10 puede suprimir la función macrofágica y aumentar la susceptibilidad a la infección. El balance de estas citocinas explica, probablemente, las diferencias en la susceptibilidad a B. abortus en diferentes cepas de ratones. En pacientes con brucelosis aguda se ha observado una disminución en la capacidad de generar especies reactivas de oxígeno en células mononucleares de sangre periférica15. Así pues, los datos actuales indican que la infección por Brucella y el desarrollo de la enfermedad se asocia a una alteración funcional del sistema inmune que implica la respuesta mediada por los linfocitos T, y se extiende a otros elementos efectores y fundamentales en la erradicación de bacterias intracelulares, como las células NK y los macrófagos.

Manifestaciones clínicas La brucelosis tiene un período de incubación variable que oscila entre una semana y varios meses. Puede afectar a cualquier órgano o sistema y cursar con un amplio espectro de manifestaciones clínicas entre las que no existe ninguna asociación sindrómica que pueda considerarse como patognomónica. La gravedad de la infección varía en función de distintos parámetros, como la presencia de enfermedad subyacente, el estado inmunitario del huésped y la especie de Brucella. La forma de presentación suele ser inespecífica, y el comienzo de los síntomas puede ser abrupto o desarrollarse a lo largo de días o semanas. La fiebre está invariablemente presente, y se acompaña de sudoración, astenia, cefalea y artromialgias que ocurren en la mayoría de los pacientes. Otros síntomas, como anorexia, malestar general, estreñimiento, insomnio o pérdida de peso son menos frecuentes6. La evolución espontánea de la fiebre no sigue ningún patrón característico en la mayoría de los casos, y aunque la enfermedad se conoció inicialmente como fiebre ondulante, este rasgo se observa en la clínica con muy poca frecuencia, siendo habitual la presencia de fiebre mantenida durante varias semanas con ascensos febriles vespertinos, o bien la presencia de fiebre continua durante algunos días que posteriormente se autolimita. Los signos físicos más habituales son la presencia de adenopatías en un 12-20% de los casos, esplenomegalia en un 30-50%, frecuentemente acompañada de hepatomegalia.

Formas focalizadas o complicaciones La brucelosis puede afectar a cualquier órgano o sistema, produciendo manifestaciones focalizadas de la enfermedad que se deben considerar como auténticas complicaciones. Éstas se presentan en un porcentaje variable entre un 1 y un 30% de los enfermos, siendo más frecuentes en aquellos en los que se retrasa el diagnóstico o el tratamiento6,16. Afectación osteoarticular La afectación osteoarticular es la más frecuente, oscilando entre el 20 y el 85% de los casos, siendo más común en la in-

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BRUCELOSIS

fección por B. mellitensis. Las más habituales son sacroileitis, artritis periférica y espondilitis. La sacroileitis es habitualmente unilateral y sigue un curso generalmente agudo o subagudo. Se caracteriza por dolor de localización lumbosacra o glútea, que puede llegar a ser invalidante. Las alteraciones radiológicas tardan en aparecer de 2 a 4 semanas y pueden ser inespecíficas. La resonancia magnética (RM) y la gammagrafía con tecnecio o galio se consideran las técnicas más sensibles para el diagnóstico. La artritis brucelar suele tener un comienzo insidioso, y afecta más frecuentemente a la rodilla, el tobillo y la cadera, aunque puede localizarse en cualquier articulación periférica. El examen del líquido sinovial muestra una celularidad que oscila entre 200 y 19.000 cél/ml de predominio linfocitario y se puede aislar el germen hasta en un 50% de los casos. La localización más destructiva suele ser la cadera. La espondilitis puede afectar a cualquier segmento vertebral, aunque el más frecuente es el lumbosacro y puede ser múltiple17. El 20% de los casos se acompaña de absceso epidural y paravertebral, que pueden requerir drenaje quirúrgico. Desde el punto de vista del diagnóstico por imagen la radiografía convencional, la tomografía axial computarizada (TAC) y la gammagrafía son inferiores a la RM. Afectación genitourinaria Las complicaciones genitourinarias se producen en el 2-10% de los pacientes. La manifestación más frecuente es la orquiepididimitis unilateral, habiéndose descrito la presencia asociada de absceso testicular. La orquiepididimitis necrotizante es una complicación infrecuente que puede no responder al tratamiento antibiótico y requerir orquiectomía.

patitis granulomatosa, absceso hepático o hepatitis difusa sin la presencia de granulomas. Recientemente se ha comunicado en nuestro país un grupo de pacientes con brucelosis hepatoesplénica supurativa crónica que se considera como una forma tardía de reactivación de la enfermedad18. Otras complicaciones menos frecuentes se pueden observar en la tabla 4.

Recidivas Un porcentaje variable de enfermos con brucelosis sufre recidiva de la enfermedad, a pesar de haber recibido un tratamiento correcto. Estos episodios cursan con un cuadro similar al inicial, generalmente de menor gravedad, y pueden asociarse a manifestaciones focalizadas. Son más frecuentes en los primeros 6 meses de la infección inicial, pero pueden aparecer hasta 12-18 meses después de un tratamiento aparentemente efectivo. Las pruebas de diagnóstico serológico no son útiles para el diagnóstico de recidiva, por lo que se debe intentar siempre el aislamiento del germen en el hemocultivo o en otros especímenes. Los factores que se han TABLA 4

Manifestaciones focalizadas de la brucelosis Complicación Osteoarticulares

Afectación Artritis Espondilitis Sacroileitis Osteomielitis

Afectación del sistema nervioso central Ocurre en el 2-5% de los pacientes y habitualmente se presenta como meningitis aguda o meningoencefalitis, aunque se han descrito abscesos cerebrales, subdurales y epidurales, encefalitis, mielitis, trombosis de los senos venosos e hidrocefalia. En la mayoría de los casos el examen del líquido cefalorraquídeo (LCR) muestra un líquido claro, con predominio mononuclear, hiperproteinorraquia y glucorraquia disminuida o normal. La adenosindesaminasa (ADA) puede estar elevada como en la meningitis tuberculosa. El aislamiento del germen en el LCR es infrecuente, pero en la mayoría de los casos se detectan anticuerpos específicos mediante ELISA.

Bursitis Tenosinovitis Genitourinarias

Prostatitis y cistitis Nefritis intersticial Glomerulonefritis Neurológicas

Meningoencefalitis Absceso cerebral Mielitis Neuritis Depresión y psicosis

Cardiovasculares

Endocarditis Miocarditis Pericarditis

Digestivas

Endocarditis Es la mayor causa de muerte en pacientes con brucelosis, aunque es una complicación poco habitual (menos del 2% de los casos). Se afectan tanto las válvulas sanas como las previamente dañadas y la válvula aórtica con mayor frecuencia que la mitral, pudiendo producir su destrucción y ocasionalmente la formación de abscesos.

Orquiepididimitis

Hepatitis granulomatosa Hepatitis difusa Absceso hepático y enfermedad supurativa hepatoesplénica Colecistitis

Cutáneas

Exantema Eritema nodoso Vasculitis leucocitoclástica

Pulmonares

Adenopatía hiliar Bronconeumonía, neumonía cavitada

Afectación hepática Es frecuente la elevación de las enzimas hepáticas en los primeros estadios de la enfermedad, que se observa en el 3060% de los pacientes, y el desarrollo de hepatomegalia en un porcentaje inferior. Menos frecuentemente se pueden producir auténticas complicaciones focales hepáticas como he-

Enfermedad intersticial Empiema Hematológicas

Anemia, leucopenia, trombopenia Síndrome hemofagocítico Coagulación intravascular diseminada

Otras

Uveítis, tiroiditis

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (V)

asociado con un riesgo elevado de recidiva figuran en la tabla 519,20. Aunque la enfermedad induce alguna forma de inmunidad duradera, es posible observar la presencia de episodios de reinfección en aquellas personas que permanecen en una situación de riesgo por su continua exposición al germen. Es el caso de veterinarios, trabajadores de la lana o de mataderos y, sobre todo en nuestro medio, de pastores.

TABLA 5

Factores predictores de recidiva en pacientes con brucelosis Clínicos

Temperatura superior a 38,3 °C Sexo masculino Laboratorio

El término de brucelosis crónica se ha utilizado abundantemente en la literatura, sin embargo, no se ha establecido aún una definición uniforme de este cuadro. En los años 50, se acuñó el término de brucelosis crónica para referirse a aquellos enfermos en los que los síntomas persistían más de un año después del comienzo de la enfermedad, en la mayoría de los casos debido a un tratamiento inadecuado o a complicaciones supuradas focales óseas, hepáticas o esplénicas. Sin embargo, algunos pacientes diagnosticados de brucelosis crónica referían síntomas como astenia, malestar general y depresión, que no se acompañaban de ninguna evidencia clínica, microbiológica o serológica de infección activa y no se beneficiaban de sucesivos tratamientos. Este síndrome, similar al síndrome de fatiga crónica, se observa frecuentemente en pacientes con alteraciones de la personalidad y en ocasiones se acompaña de una verdadera neurosis de renta.

Diagnóstico La presencia de un cuadro clínico sugerente, aunque inespecífico, unido al antecedente epidemiológico de exposición al germen, debe hacer sospechar la presencia de brucelosis. Las pruebas de laboratorio habituales no ayudan a establecer el diagnóstico, que se basa en el aislamiento del germen y la demostración de anticuerpos específicos en el suero de los pacientes.

Aislamiento microbiológico El aislamiento y la identificación del germen en la sangre, médula ósea u otros especímenes es el método diagnóstico definitivo, y permite la determinación de la especie. La muestra biológica de elección es el hemocultivo y alternativamente el cultivo de médula ósea, que en las formas de reciente comienzo son positivas en el 70-85% y en el 90% de los casos, respectivamente21. La bacteriemia en estos pacientes es continua y es relativamente fácil aislar el germen, aunque la toma se haga en un período afebril. En cualquier caso, siempre se deben extraer hemocultivos antes de comenzar el tratamiento antibiótico. En las formas más prolongadas en el tiempo, las fases de bacteriemia son más intermitentes y dan lugar a un menor porcentaje de aislamientos en el hemocultivo; en estos casos el espécimen más indicado es la médula ósea. La Brucella es un germen de crecimiento lento. Clásicamente se recomienda el cultivo en medios bifásicos como el 3470

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Hemocultivos positivos LDH elevada Recuento de plaquetas < 150 x 103/mm3

Tratamiento

Brucelosis crónica

Duración menor a 10 días antes del tratamiento

Tratamiento antibiótico menos efectivo

Adaptada de Ariza J, et al19 y Solera J, et al20. LDH: lacticodeshidrogenasa.

de Ruiz-Castañeda o similares. Utilizando estas técnicas, los cultivos son positivos entre 7 y 21 días, pero pueden serlo hasta en 6 semanas. Sin embargo, en muchos laboratorios clínicos se emplean métodos automatizados de aislamiento rápido como Bactec, que son examinados a los 5-7 días y no se realizan subcultivos de las botellas negativas, así es poco probable que los cultivos sean positivos en este período de tiempo. Por este motivo, si existe sospecha de brucelosis, el clínico debe comunicarlo al laboratorio de microbiología para que se mantenga en proceso durante 6 semanas. El desarrollo de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) ofrece una nueva dimensión en el diagnóstico microbiológico por su especificidad, rapidez y menor riesgo para el personal de laboratorio. En las últimas dos décadas se han desarrollado procedimientos para detectar el ADN de la Brucella basados en PCR cualitativa o PCR en tiempo real cuantitativa. Estas técnicas han demostrado mayor sensibilidad que los cultivos en el diagnóstico inicial, en el de las recidivas y en las muestras biológicas como el LCR, y es más específica que los métodos serológicos en el diagnóstico de las recidivas. Por este motivo, se ha propuesto como uno de los métodos diagnósticos de elección, especialmente cuando el paciente ha recibido tratamiento antibiótico previo y en la sospecha de recidiva. Sin embargo, su sensibilidad y especificidad varían entre distintos laboratorios, y no existe todavía un procedimiento estándar. Por otro lado, la PCR cuantitativa en tiempo real permite monitorizar la evolución de la carga bacteriana para valorar la respuesta al tratamiento y la negativización del ADN de Brucella al finalizar el mismo. Recientemente se ha observado ADN de Brucella en pacientes asintomáticos hasta 2 años después del tratamiento, lo cual sugiere que la infección por Brucella produce una enfermedad crónica en la que el germen persiste durante muchos años en el huésped, aparentemente curado, como sucede con M. tuberculosis22. La PCR puede ser un instrumento para valorar la “cronicidad de la infección” cuando otros procedimientos como los cultivos y la serología son insuficientes.

Serología El diagnóstico serológico se basa en la demostración de la presencia de anticuerpos dirigidos frente a antígenos de la pared de la Brucella23. Entre la segunda y la tercera semana del inóculo aparecen anticuerpos aglutinantes dirigidos frente al antígeno lipopolisacárido, que son detectados mediante las pruebas de seroaglutinación y Rosa de Bengala. Posterior-

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BRUCELOSIS

mente aparecen anticuerpos con poca o nula capacidad aglutinante que son detectados por la prueba de Coombs antibrucela. La aglutinación en tubo (aglutinación de Wright, aglutinación estándar) constituye la prueba más valiosa por su sencillez, sensibilidad y especificidad y es la más utilizada. Determina anticuerpos con capacidad aglutinante. Es específica, pero no existe un título definitivo indicativo de infección. Un título de 1:160 o mayor se considera evidencia de infección por Brucella pasada o reciente. Puede permanecer positiva a títulos de 1:160 o mayores durante mucho tiempo después del tratamiento antibiótico apropiado, haciendo difícil la distinción entre infección activa e infección curada. Tiene algunas limitaciones, como la presencia de reacción cruzada con otros gérmenes y de reacción anamnésica. Se pueden producir falsos negativos si existen anticuerpos bloqueadores, que a diluciones bajas producen títulos negativos, mientras que si se diluyen suficientemente (1:1.280) se obtienen títulos positivos. La prueba del Rosa de Bengala es una prueba rápida de aglutinación en placa, que se considera ideal como técnica para el diagnóstico inicial de la brucelosis y como prueba de cribaje por su rapidez y bajo coste. Muestra una correlación absoluta con la seroaglutinación. La prueba de Coombs antibrucela detecta anticuerpos con poca o nula capacidad aglutinante. Por esta razón es un método ideal para el diagnóstico, combinado con la seroaglutinación. El enzimo-inmunoensayo ELISA permite cuantificar los anticuerpos específicos de las clases IgM, IgG e IgA con actividad anti-lipopolisacárido de la Brucella, y en algunos estudios muestra una sensibilidad superior a la seroaglutinación; sin embargo, la falta de un antígeno estándar hace difícil la generalización de los resultados, motivo por el que no se utiliza de forma sistemática24. Recientemente se ha introducido el dipstick, que detecta anticuerpos específicos de clase IgM con una sensibilidad similar a la aglutinación de Wright, pero con la ventaja de una mayor facilidad y rapidez25.

Tratamiento de la brucelosis humana Los objetivos primarios del tratamiento de la brucelosis son mejorar los síntomas, reducir complicaciones y prevenir recidivas. La selección de los antimicrobianos más apropiados para el tratamiento de la brucelosis debe basarse en resultados de ensayos clínicos, además de tener en cuenta los estudios realizados in vitro o en modelos animales. Es importante conocer que antimicrobianos con buena actividad in vitro y en modelos animales no han sido necesariamente efectivos en el tratamiento de la brucelosis humana. Los siguientes antimicrobianos son comúnmente usados en el tratamiento de la infección por Brucella.

Tetraciclinas Las tetraciclinas son los antibióticos mejor estudiados, y constituyen el tratamiento de elección para la brucelosis. La

doxiciclina es la tetraciclina más ampliamente usada24. En muchos aspectos es un agente ideal: altamente activo contra B. mellitensis (concentración mínima inhibitoria [CMI] 0,06 a 0,25 µg/ml)25, relativamente no tóxico, de fácil administración y económico. Numerosos estudios han demostrado la eficacia clínica de las tetraciclinas en el tratamiento de la mayoría de las infecciones por Brucella desde 194826. Aunque las recidivas continúan siendo un problema significativo con tratamientos de menos de 45 días24.

Aminoglucósidos La estreptomicina y otros aminoglucósidos son ineficaces en monoterapia; sin embargo, la combinación de tetraciclina y estreptomicina inhibe sinérgicamente el crecimiento de Brucella26,27. La tetraciclina y estreptomicina (1g intramuscular los primeros 14-21 días) en terapia combinada reduce la tasa de recidivas por debajo del 10% y disminuye la incidencia de complicaciones locales24. La experiencia clínica con otros aminoglucósidos en el tratamiento de la brucelosis es limitada. Los datos de los estudios clínicos publicados apoyan la idea de que la gentamicina es comparable a la estreptomicina28,29. La combinación de netilmicina durante 7 días y 45 días con doxiciclina no parece ser más efectiva que la estreptomicina o gentamicina más doxiciclina y además tiene un mayor coste30. Los aminoglucósidos liposomales en modelos animales de infección por Brucella han probado ser muy efectivos31. Recientemente se han desarrollado microesferas como sistemas de distribución de gentamicina para ser usado en el tratamiento de las infecciones intracelulares por Brucella32. No obstante, no existe experiencia en seres humanos con estos fármacos.

Rifampicina La rifampicina es bactericida para Brucella con una CMI entre 0,05 y 1 µg/m33, puede administrarse por vía oral y es relativamente no tóxica. Aunque ha sido usada como monoterapia, la aparición de cepas resistentes aconsejan su uso en combinación con otros antibióticos, especialmente doxiciclina y quinolonas. Actualmente, la administración de doxiciclina-rifampicina durante seis semanas se considera el tratamiento de elección por el comité de expertos en brucelosis de la Organización de la ONU para la Agricultura y la Alimentación (FAO)/Organización Mundial de la Salud (OMS)34. Sin embargo, un metaanálisis de 8 ensayos controlados que incluyen 1.059 pacientes indicó que la terapia con rifampicina y doxiciclina se asoció con más recidivas que con estreptomicina y tetraciclina (17 y 5%, respectivamente)35.

Cotrimoxazol El cotrimoxazol es una combinación de dos agentes antibacterianos que actúan de forma sinérgica contra un amplio espectro de especies bacterianas incluyendo Brucella, pero su Medicine 2006; 9(53): 3465-3474

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (V)

uso como monoterapia mostró una alta tasa de recidivas, especialmente en tratamientos cortos36. Otros ensayos que han administrado cotrimoxazol durante seis meses, o que han combinado cotrimoxazol con aminoglucósidos, tetraciclinas o rifampicina han mostrado mejores resultados (tasas de recidivas de 0 a 7,7%).

Quinolonas Las quinolonas poseen una excelente actividad bactericida contra B. mellitensis in vitro. Sin embargo Brucella crece y se replica en el medio ácido de los fagolisosomas de los macrófagos, donde la actividad de las quinolonas contra Brucella es 2 a 16 veces menor37,38. Los resultados de los estudios iniciales con monoterapia con ciprofloxacino mostraron un número de fallos superior al 30%39. Sólo 2 estudios comparativos40,41 han evaluado la eficacia de una quinolona (ciprofloxacino u ofloxacino) más rifampicina frente a doxiciclina con rifampicina administrada 30-42 días. En ninguno de estos ensayos fueron los resultados de la combinación quinolona-rifampicina mejor que la combinación doxiciclina-rifampicina. Las recidivas se observaron en el 3% de los pacientes tratados con ofloxacino y rifampicina y en un 15% de los pacientes tratados con ciprofloxacino y rifampicina.

Macrólidos La azitromicina es significativamente más activa que la eritromicina y otros macrólidos contra especies de Brucella. Además, la azitromicina se concentra y persiste en las células fagocíticas (neutrófilos y macrófagos) y no interfiere con su actividad bactericida. En un estudio piloto sobre 10 pacientes tratados con azitromicina y gentamicina42 cuando la recidiva fue considerada en combinación con la falta inicial de eficacia, 5 pacientes (50%) fallaron en la respuesta al tratamiento. Estos resultados no favorecen el uso de azitromicina en la brucelosis humana, al menos con las dosis y duración empleadas en este estudio.

Enfoque práctico del tratamiento de la brucelosis El tratamiento en las distintas situaciones clínicas aparece resumido en la tabla 6. Los pacientes mayores de 8 años sin complicaciones o enfermedad focal no requieren estudios extensos, excepto hemocultivos y estudios serológicos para establecer el diagnóstico, y podrían ser tratados de forma ambulatoria. El régimen preferido es una terapia combinada con doxiciclina (100 mg/12 horas durante 45 días) y estreptomicina (1g/día intramuscular durante 2-3 semanas)43. Cada vez más clínicos utilizan gentamicina en vez de estreptomicina a una dosis de 5mg/kg/día durante 7-14 días en una sola dosis intramuscular. La combinación de doxiciclina 100 mg/día más rifampicina 900 mg/día durante 45 días es una alternativa razonable. Para los pacientes en los que la tetraciclina está con3472

Medicine 2006; 9(53): 3465-3474

TABLA 6

Pautas de tratamiento recomendadas para pacientes con brucelosis aguda según la calidad de la evidencia científica Pautas

Dosis (duración)

Fuerza de recomendación (grado de evidencia)

Pautas en combinación Doxiciclina

100 mg/12 horas (30-45 días)

Estreptomicina

1 g/24 horas (14-21 días)

Doxiciclina

100 mg/12 horas (30-45 días)

Gentamicina

5 mg/kg/24 horas IM (5-7 días)

Doxiciclina

100 mg/12 horas (30-45 días)

Rifampicina

600-900 mg/24 horas (30-45 días)

Rifampicina

600 mg/24 horas (42 días)

Ofloxacino

200 mg/12 horas (42 días)

Rifampicina

600 mg/12 horas (30-45 días)

Ciprofloxacino

500 mg/12 h (30-45 d)

Rifampicina

15 mg/kg/24 horas (45 días)

Cotrimoxazol*,**

240-1.200 mg/12 horas (45 días)

Rifampicina

100 mg/12 horas (30-45 días)

Gentamicina*

5 mg/kg/24 horas (5-7 días)

Cotrimoxazol

100 mg/12 horas (30-45 días)

Gentamicina*

5 mg/kg/24 horas (5-7 días)

A (I) B (II) B (I) B (I) C (I) C (II) C (I) C (I)

Pautas con monoterapia Doxiciclina

100 mg/12 horas (45 días)

C (I)

Rifampicina**

15 mg/kg/24 horas (45 días)

D (II)

Cotrimoxazol

240-1.200 mg/12 horas (45-180 días)

D (I)

Ciprofloxacino

500 mg/12 horas (30-45 días)

E (II)

Fuerza de la recomendación: A: tratamiento de elección (debería ofrecerse generalmente); B: tratamiento alternativo aceptable; C: ofrecer cuando las pautas preferidas (A) o alternativas (B) no pueden darse; D: no debería ofrecerse generalmente; E: nunca debe ofrecerse. Grado de evidencia: I: al menos existe un ensayo clínico aleatorizado; II: ensayos clínicos no aleatorizados o realizados en otras poblaciones; III: opiniones de expertos. *Pauta recomendada para niños menores de ocho años. **Pauta recomendada para mujeres embarazadas. IM: intramuscular.

traindicada, ninguna otra combinación de antibióticos ofrece una opción de tratamiento que sea tan efectiva como doxiciclina-estreptomicina o doxiciclina-rifampicina. En un estudio que incluyó a 61 pacientes, rifampicina con ofloxacino ha sido considerada tan efectiva como doxiciclina con rifampicina43. También se ha utilizado ciprofloxacino 500 mg/12 horas más rifampicina durante 30 días, frente a doxiciclina más rifampicina durante 45 días, sin que se observaran diferencias en la eficacia de ambas pautas (recidivas de 15 frente a 10%). Otros regímenes alternativos cuando las tetraciclinas están contraindicadas incluyen cursos prolongados de cotrimoxazol (más de 6 meses) o una combinación de rifampicina y aminoglucósido. Recientemente se ha comparado la combinación de doxiciclina y cotrimoxazol con rifampicina y cotrimoxazol en 280 pacientes. El riesgo de desarrollar fallos terapéuticos y recidivas con cotrimoxazol y rifampicina fue 1,9 veces mayor que con la asociación de doxiciclina y cotrimoxazol. Esta última asociación, además de ser una pauta exclusivamente por vía oral, es menos costosa y no tiene el inconveniente de dar rifampicina a pacientes que pueden estar coinfectados por micobacterias, evitando la aparición de resistencias a la rifampicina. En los pacientes que presenten enfermedad focal la duración del tratamiento debe ser individualizada. Algunos pacientes, especialmente aquellos con osteomielitis, pueden requerir

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BRUCELOSIS

tratamientos más prolongados dependiendo de la evolución y con la ayuda de las técnicas de imagen44. Por otra parte, el régimen de doxiciclina con estreptomicina podría ser más eficaz que el de doxiciclina con rifampicina en pacientes con espondilitis44. Los pacientes con abscesos hepáticos y esplénicos pueden requerir drenaje percutáneo o una esplenectomía.

Tratamiento de los pacientes con endocarditis y neurobrucelosis En los pacientes con endocarditis, la duración del tratamiento es habitualmente de 2 a 10 meses, y con frecuencia es necesaria la cirugía de sustitución valvular. La decisión de suspender el tratamiento antimicrobiano debe determinarse en cada caso tras una rigurosa observación clínica. Los hallazgos clínicos que sugieren necesidad de cirugía incluyen insuficiencia cardíaca, abscesos o extensión perianular de la infección y persistencia de bacteriemia o fiebre a pesar de un tratamiento antimicrobiano adecuado45. La endocarditis sobre válvula protésica causada por Brucella es una indicación primaria de cirugía46. En la neurobrucelosis el tratamiento debe ser mantenido hasta que el paciente se recupera y la glucosa y proteínas en el LCR vuelven a ser normales. Si se diagnostican abscesos subdurales, epidurales u otros, puede ser necesario el drenaje. Los pacientes con neurobrucelosis generalmente responden bien al tratamiento y recuperan completamente sus déficits neurológicos, especialmente aquellos con meningitis, pero algunos pacientes pueden tener déficits residuales permanentes47. El reconocimiento temprano de esta complicación y un tratamiento efectivo son esenciales para evitar las secuelas.

Tratamiento de los niños menores de 9 años Se considera que la brucelosis en los niños presenta menos manifestaciones clínicas y que éstas son más leves. En los niños menores de 9 años las tetraciclinas están generalmente contraindicadas. El régimen preferido es la rifampicina con cotrimoxazol durante 6-8 semanas28. Una alternativa es la rifampicina o el cotrimoxazol durante 8 semanas con gentamicina 5 mg/kg/día durante los primeros 5 días. El tratamiento durante períodos prolongados (más de 6 meses) con cotrimoxazol ha producido resultados favorables en algunos estudios clínicos48.

Tratamiento de las mujeres embarazadas y madres lactantes Se ha descrito aborto espontáneo, parto prematuro y muerte fetal en pacientes embarazadas con brucelosis. Estas complicaciones aparecen sobre todo cuando existe una demora en el diagnóstico y tratamiento antibiótico de la brucelosis. Las tetraciclinas se considera que están contraindicadas durante el embarazo y la lactancia. Además, todas las tetraciclinas han sido asociadas con hepatotoxicidad grave y pancreatitis cuando son administradas a mujeres gestantes. La estreptomicina también debe evitarse por su potencial efecto lesivo sobre el octavo par craneal fetal. Consecuentemente, la rifampicina y

el cotrimoxazol son los fármacos de elección en el tratamiento de las mujeres embarazadas con brucelosis no complicada. La rifampicina, 900 mg una vez al día durante seis semanas, se considera el régimen de elección. El cotrimoxazol más rifampicina durante al menos 4 semanas es una alternativa49.

Tratamiento de las recidivas y factores pronósticos Las recidivas no suelen representar una resistencia a los antibióticos, y casi todas responden a la misma pauta de tratamiento inicial. No obstante, el uso de rifampicina, ciprofloxacino o estreptomicina en monoterapia se ha seguido de resistencias en algunos casos, por lo que estos pacientes deberían tratarse con otros antibióticos si no se ha podido determinar la sensibilidad del germen.

Prevención La prevalencia de la brucelosis humana en cualquier país se correlaciona con la extensión de la infección en los animales. Por tanto, la prevención depende en gran medida de la erradicación de la enfermedad en el ganado, mediante la vacunación sistemática y la detección y eliminación de los animales infectados. La utilización de guantes, mascarillas y batas son medidas de protección efectivas contra la exposición a sangre y secreciones de animales potencialmente infectadas. Además la pasteurización de la leche y otros productos lácteos, especialmente en zonas donde la brucelosis es frecuente en el ganado, es un medio importante para la prevención. La brucelosis adquirida en el laboratorio puede prevenirse si se siguen las precauciones recomendadas para el nivel 3 de bioseguridad. Debido al riesgo potencial de desarrollar brucelosis tras una exposición significativa, es prudente dar un curso completo de tratamiento antibiótico durante seis semanas como profilaxis post-exposición. El clínico debe tener en cuenta en el momento de indicar un tratamiento tras una exposición accidental, que la bacteria de la B. mellitensis vacuna Rev1, que se utiliza para vacunar al ganado ovino y caprino, es resistente a la estreptomicina y que la vacuna Rb51 es resistente a la rifampicina. Se aconseja la administración al menos durante tres semanas de doxiciclina y rifampicina en caso de exposición a cepas vacunales Rev1 y B19, y doxiciclina durante por lo menos 3 semanas si la exposición es a una cepa vacunal RB51.

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