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• Nestor Amaro

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Brucelosis (especies de Brucella) H. Cem G u l y H akan Erdern

ESQUEMA DEL CAPÍTULO Diagnóstico

Epidem iología

• La brucelosis se diagnostica por el aislamiento de Brucella a partir de la sangre, médula ósea o tejido o por serologia, aungue en algunos laboratorios se dispone del ensayo de la reacción en cadena de la polimerasa. La serologia debe incluir pruebas en relación con los anticuerpos aglutinantes y no aglutinantes. Brucella canis reguire una serologia distinta.

• Aungue infrecuente en los Estados Unidos, la brucelosis es una zoonosis de ámbito mundial de animales salvajes y domésticos, principalmente ganado, cerdos, cabras y ovejas. La infección se contrae por contacto con animales infectados, tejidos o la ingestión de leche no pasteurizada o productos lácteos de vacas, cabras y ovejas infectadas.

Microbiología

Marcos clínicos

•

• Son manifiestos la fiebre, la sudoración, la mialgia, la pérdida de peso, la cefalea y el malestar sin síntomas de localización. Puede

Brucella melitensis, Brucella suis, Brucella abortusy, rara vez, B. canis causan brucelosis

y son cocobacilos gramnegativos inmóviles.

La brucelosis es la enfermedad zoonótica que se encuentra con mayor frecuencia en todo el mundo; puede contraerse a partir de las ovejas, las cabras, el ganado, los cerdos y otros animales y transmitirse al ser humano1. Cada año medio millón de casos nuevos de brucelosis humana causan graves consecuencias sanitarias y socioeconómicas, sobre todo en los países en vías de desarrollo2. La enfermedad está controlada en los países desarrollados3. Aunque la enfermedad se transmite frecuentemente a partir de la leche no pasteurizada y los productos lácteos, constituye una de las infecciones que con mayor frecuencia se con traen en el laboratorio4. Además, la brucelosis es clasificada como arma biológica de categoría B por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) debido a la facilidad con que se transmite5.

HISTORIA_______________________________________

La brucelosis es mía de las enfermedades conocidas desde hace más tiempo. Durante la historia, la enfermedad ha adoptado muchos nombres diferentes, como fiebre mediterránea, fiebre de Malta o de Crimea y enfermedad de Bang. Fue denominada fiebre ondulante después de 1913 y después brucelosis, denominación que se utiliza en la actualidad, a partir de 19406 8. David Bruce, médico militar, aisló brúcelas a partir del bazo de los pacientes en Malta, entre 1886 y 1887. La bacteria recibió la denominación de Micrococcus melitensis después de su aislamiento9,10. Un médico danés, Bang, demostró después que la causa principal de aborto en el ganado bovino era un bacilo minúsculo que él denominó Bacillus abortus9. En 1914, Traum aisló la bacteria a partir de fetos abortados de cerdos y les dio la denominación de Bacterium abortus suis. En referencia al nombre de Bruce, la bacteria fue rebautizada bajo Brucella como Brucella melitensis, Brucella abortus y Brucella suis en los años 20 del pasado siglo10. En 1953, van Drimmelen aisló Brucella ovis de ovejas; Stoenery Lackman aislaron Brucella neotomae de roedores en 1957; y Carmichael y Brunner aislaron Brucella canis de perros en 1968°. En 1994, Ewalt y Ross aislaron Brucella pinnipidiae y Brucella cetaceae a partir de mamíferos, a saber, delfines y focas en relación con B. pinnipidiae y ballenas en relación con B. cetaceae. Posteriormente estas especies fueron denominadas Brucella pinnipedialis y Brucella cetin. Más tarde, Brucella microti fue identificada en animales en 2008, y Brucella inopinata a partir de mi implante mamario en 201012,13.

MICROBIOLOGÍA_______________________________

Brucella spp. son cocobacilos gramnegativos aerobios inmóviles, asporógenos, de reproducción intracelular, con un tamaño de 0,6 a 1,5 jxg

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haber linfadenopatía o hepatoesplenomegalia. El comienzo puede ser agudo o insidioso y los síntomas pueden persistir durante semanas o meses si no se trata la enfermedad. • Las infecciones focales incluyen osteomielitis (sobre todo sacroileitis), orguitis, epididimitis, endocarditis, meningitis, meningoencefalitis y mielorradiculopatía.

Tratamiento • La doxiciclina con estreptomicina es el régimen estándar. En relación con alternativas y con el tratamiento de la neurobrucelosis, véase la tabla 228-1 y el texto.

de longitud y de 0,5 a 0,7 jxg de ancho. Tres especies han sido divididas en biovares a tenor de criterios biológicos y serológicos. Cuatro especies son patógenas para el ser humano: Brucella abortus (siete biovares), B. melitensis (tres biovares), B. suis (cinco biovares) y B. canis. Aunque todas las especies de Brucella son catalasa-positivas, la reacción de actividad de oxidasa y ureasa, así como la producción de LES varía. Aunque la mayoría de las especies de Brucella se reproducen en condiciones de aerobiosis, B. abortus y B. suis son microaerófilas y requieren C 0 2 a concentraciones del 5% al 10% 14. Aunque durante mucho tiempo se han utilizado las reacciones bioquímicas para identificar Brucella spp., la espectrometría de masas desorción/ionización mediante láser asistida por matriz acoplada a un analizador TOF (tiempo de vuelo) (MALDITO F) se muestra prometedora para su empleo en los laboratorios de referencia15. La mayoría de las especies de Brucella contienen dos cromosomas anulares de aproximadamente 2,1 y 1,2 Mbp. B. suis no sigue esta estructura y tiene un único cromosoma anular de 3,1 Mbp. El contenido de guanina-citosina (GC) del cromosoma es del 57%. Los genomas de las diferentes especies de Brucella tienen grandes áreas de hom ología, lo que lleva a pensar que se debe dar a este género un único nombre de especie16. Se dispone de las secuencias de más de 30 genomas de Brucella, incluidas B. suis, B. melitensis, B. canis y B. abortus1719. Brucella no posee endotoxinas. La capa de lipopolisacárido de la pared celular muestra actividad endotóxica. El polisacárido de cadena O de la capa de lipopolisacárido tiene un papel significativo en la virulencia bacteriana. Los tres epítopos de la cadena O denominados A, M y C pueden variar según las especies. Las proteínas citoplásmicas, periplásmicas y de la membrana externa tienen características antigénicas y son reconocidas por el sistema inmunitario20. La bacteria sobrevive durante 6 semanas a 4°C en crema, 30 días en helados y 15-100 días en queso fresco21,22. Hervir y pasteurizar la leche destruye la bacteria. Las brúcelas también mueren cuando la leche se agria o se produce fermentación láctica. Es seguro consumir queso después de 60-90 días. La bacteria es también es sensible al calentamiento, la radiación ionizada y los desinfectantes23 25.

EPIDEMIOLOGÍA_______________________________

La incidencia de la brucelosis en todo el mundo varía de menos de 0,03 a 160 por 100.000 habitantes3. La brucelosis se observa con mayor frecuencia en los países mediterráneos, los Balcanes, el Golfo Pérsico, íAtOntíí

C T T T D.

^~ s todos los derechos

2724.e1 P A L A B R A S C L A V E __________________________________ C apítu lo 228 Brucelosis (especies de Brucella)

brucelosis; endocarditis; espondilodiscitis; neumonía; neurobrucelosis; orquitis

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P A T O G E N IA ___________________________________________

Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Brucella es un microorganismo intracelular que puede sobrevivir en el in terior de los m acrófagos, en donde tiene unos m ecanism os de supervivencia específicos. La bacteria está protegida por mecanismos que esquivan el sistema inmunitario como el bloqueo de la apoptosis del macròfago, por la supresión de la respuesta inmunitaria específica de T h l y por la in hibición de la prod ucción del facto r de necrosis tumoral a (T N F -a )42 46. Entre los factores de virulencia significativos figuran la estructura lipopolisacárida de la membrana celular, el sistema de secreción VirB tipo-IV (T4SS), el sistema BvrR/BvrS de dos componentes y el sistema (3-1,2 de glucanos cíclicos47 49. Además, los factores de virulencia de la bacteria incluyen los sistemas de adenina y guanina monofosfato, que inhiben la fusión de fagolisosom as, la liberación de mieloperoxidasa y la producción de TNF. Una superóxido dismutasa destoxifica los intermedios del oxígeno reactivo, y la ureasa protege a B. abortus y B. suis del ácido gástrico cuando pasan por el estómago42,49-51. Las especies de Brucella que se han introducido en el cuerpo llegan a los ganglios linfáticos locales, ya sea en el interior de leucocitos polimorfonucleares y macrófagos o extracelularmente42. Los microorganismos que se reproducen en el interior de la célula se diseminan a las células vecinas, los ganglios linfáticos locales u órganos reticuloendoteliales tales como el hígado, el bazo y la médula ósea52,53. Las brúcelas forman granulomas compuestos de células epitelioides, leucocitos polimorfonucleares, linfocitos y células gigantes en tejidos y órganos. Se sabe que los granulomas son más frecuentes en las infección por B. abortus54. Aunque es común observar toxemia en la infección por B. melitensis, la formación de abscesos en las articulaciones y el bazo se relaciona más frecuentemente con la infección por B. suis27.

R E S P U E S T A IN M U N IT A R IA _______________________ Las respuestas inmunitarias adaptativas desempeñan mi papel crucial en el control de la infección. Las atocinas tales como el interferón y (IFN-y) y la interleucina 2 (IL-2) secretadas por las células T CD8+ en particular son los agentes más significativos en la prevención de la progresión de la enfermedad55. Durante la infección se observa mi aumento en el número de células T y8 portadoras de receptores V y98T43,56. Estas células no sólo aumentan las actividades bactericidas de los macrófagos, sino que eliminan también las células infectadas por efectos citotóxicos57. Las citocinas

secretadas tales como IL-2, IFN-y y moléculas T N F-a desempeñan un papel esencial en la respuesta inmunitaria natural y adaptativa42,43. La inmunidad celular tiene un papel fundamental en el control de la enferm edad. Aunque la presencia de anticuerpos específicos es de mucha importancia en el diagnóstico, éstos desempeñan un papel limitado en la respuesta inmunitaria9. Los anticuerpos IgM aumentan en la primera semana y los anticuerpos IgM en la segunda27. Después de 4 semanas de aumento disminuyen rápidamente las concentraciones de ambas inmunoglobulinas por un tratamiento satisfactorio. Además, las concentraciones de IgG disminuyen más rápidamente que las concentraciones de IgM con tratamiento. Incluso después de la erradicación de la infección activa, los anticuerpos IgM pueden permanecer positivos a bajos títulos durante meses o incluso años. Una elevada concentración de anticuerpos IgG e IgM durante más de 6 meses es un signo de infección crónica o de recidiva27,58.

M A N IF E S T A C IO N E S C L ÍN IC A S ___________________ La brucelosis puede afectar a cualquier órgano o sistema del organismo. Por ello, remeda una miríada de trastornos humanos y se la conoce como la «gran im itadora»14,59 61. La enfermedad es una infección sistèmica con diversos espectros clínicos, que se extiende desde una enfermedad asintomática hasta mía enfermedad mortal62. El período de incubación suele ser de 1 a 4 semanas, aunque puede extenderse más allá de varios meses. Aunque las diferencias clínicas entre especies son difíciles de determinar, se describe que las infecciones por B. melitensis se manifiestan de forma más aguda que la enfermedad causada por B. abortus29. Además, se describe que la forma de presentación clínica y las com plicaciones de la infección por B. suis en humanos puede ser similar a las infecciones por B. melitensis o B. abortus65. La enfermedad se presenta como enfermedad febril aguda o infección crónica. El comienzo de los síntomas puede ser abrupto o insidioso, y se desarrollan durante varios días o semanas. Los síntomas más frecuentes son artralgia, fiebre y astenia, que se observan hasta en el 75-100% de los casos, seguidos de sudoración, transpiración maloliente, anorexia, mialgia, escalofríos y lumbalgia9,14. Antiguamente la brucelosis se denominaba/iefore ondulante por los altibajos en el transcurso natural de la enfermedad64. Los hallazgos clínicos más com unes son fiebre y hepatoesplenomegalia en un tercio a la mitad de los pacientes, seguidos de esplenomegalia, artritis periférica, sacroileitis, hinchazón escrotal, rigidez de nuca y linfadenopatía9,65,66. Parece impreciso subclasificar a los pacientes en las categorías de «aguda» ( < 8 semanas), «subaguda» (8 a 52 semanas) y «crónica» (> 5 2 semanas) de acuerdo con el com ienzo de la enfermedad. No obstante, la fiebre parece ser más frecuente cuando el com ienzo de la enferm edad se produce en menos de 1 mes68. La brucelosis se caracteriza por frecu entes com plicaciones de órganos, cursos prolongados de la enfermedad, fracasos terapéuticos y recidivas. Cuando se detecta la afectación de un órgano específico, la enfermedad se define como forma focal de la brucelosis, para la que se requieren diferentes estrategias de tratamiento69,70. La afectación focal en el curso de la brucelosis se observa en más de la mitad de la población de pacientes65,71,72. Debido a su naturaleza sutil, la enfermedad es una de las causas principales de fiebre de origen desconocido73 75 y es una de las razones de neutropenia febril en áreas endémicas76,77. Una recidiva en la bru celosis se define com o la reaparición de signos y síntomas clínicos con o sin un cultivo positivo78. Las tasas de recidivas se sitúan alrededor del 5-15% , dependiendo del régimen empleado78 81. Se produce frecuentem ente en los 6 meses siguientes a la suspensión del tratam iento y tiende a ser más leve que el ataque original82. La recidiva no suele deberse a la aparición de cepas resistentes a los antibióticos. Más bien, se debe con frecuencia a una m ala observancia del tratam ien to 67. O tras razones pueden ser un uso inadecuado de antibióticos, factores de virulencia microbiana e infecciones focales83.

C O M P LIC A C IO N E S ___________________________________ Sistem a esq uelético

La afectación osteoarticular es la complicación más frecuente que se observa hasta en la mitad de los casos de brucelosis62,65,8486. Los tipos comunes de las lesiones osteoarticulares son la sacroileitis, la espondilodiscitis y la artritis periférica65,71. Las vértebras lumbares son las

C apítu lo 228 Brucelosis (especies de Brucella)

Oriente Medio y Centroamérica y Sudamérica3. Desde la desintegración de la antigua Unión Soviética, el continente asiático ha surgido también como foco significativo26. Así, la brucelosis se observa más frecuentemente en los países en desarrollo27 y está prácticamente erradicada en los países desarrollados28,29. El tipo más invasivo y patogénico de la brucelosis humana se debe a B. melitensis seguido por B. abortus y B. suis. Los huéspedes animales más comunes para los biovares 1 a 3 de B. melitensis son las ovejas, las cabras, los camellos y los búfalos; los biovares 1 a 6 de B. abortus se observan más frecuentemente en los bisontes y los camellos; los biovares 1 a 5 deB. suis se describen en cerdos, renos y roedores; y B. canis afecta a los perros9. Parece que la leche de ovejas y cabras contaminada con B. melitensis es la fuente principal de la brucelosis humana en todo el mundo2. Otras vías de transmisión a los humanos son el contacto directo con animales infectad os o sus secreciones por contusiones y laceraciones de la piel, inhalación de aerosoles contam inados e inoculación con ju n tival27. Debido a la elevada frecuen cia de bru celosis en los granjeros, los veterinarios, los médicos y el personal de laboratorio, se reconoce com o enferm edad profesional. El personal de laboratorio, en particular, tiene probabilidad de contraer el m icroorganismo por aerosoles o contacto d irecto430. También se describen brotes que se producen en los laboratorios. En España, en un estudio 75 de 628 (11,9% ) trabajadores de microbiología respondieron que habían tenido brucelosis contraíd a en el lab oratorio31. Aunque es muy rara la transmisión entre humanos, también se describen casos transmitidos por vía congènita o p or contacto sexual3235. Dado que se notifican infecciones relacionadas con transfusión sanguínea y trasplante de médula ósea, se puede considerar en las áreas endémicas preguntar a los donantes de sangre en busca de síntomas de brucelosis y el empleo de pruebas diagnósticas36 41.

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P a r t e III A g e n t e s e t i o l ó g i c o s d e la s e n f e r m e d a d e s i n f e c c io s a s

Sistem a nervioso

F IG U R A 2 2 8 -1 Im a g e n p o r r e s o n a n c ia m a g n é t ic a s a g it a l c o n s u p r e s i ó n g r a s a p o n d e r a d a e n T 2 d e la c o lu m n a lu m b a r q u e m u e s t r a u n a u m e n t o d e la in t e n s id a d d e la s e ñ a l d e la m é d u la ó s e a e n lo s c u e r p o s v e r t e b r a l e s d e L 4 y L 5 c o n u n a le s ió n d e t e jid o b l a n d o p a r a v e r t e b r a l. (Cortesía delDr. TubaSanal, GüIhaneAskeri Tip Akademisi

School of Medicine.)

La afectación neurològica se da en aproxim adamente el 10% de los casos y es una com plicación grave de la brucelosis62,65,95. Se puede clasificar la enfermedad en categorías: meningitis o m eningoencefalitis aguda, forma periférica crónica (radiculoneuropatía) e infección crónica del sistema nervioso central (m ening oencefalitis, m ielitis, afectación cerebelosa, parálisis de los pares craneales95,96. Se observa cefalea y fiebre en algo más de la mitad de los casos como síntomas predominantes, seguidos de sudoración, pérdida de peso y lumbalgia. Además, se describe la irritación m eníngea sólo en un tercio de los casos seguida de confusión, hepatom egalia, hipoestesia y esplenom egalia95. En estas circunstancias, la infección tiene una form a de presentación muy sutil y puede llevar incluso años su diagnóstico. Así, la mayoría de los casos se detectan en los estadios crónicos más que en los agudos con forma de presentación m eningoencefalítica97. Algunos trabajos relacionan la brucelosis con el síndrome de GuillainBarré en áreas endémicas98,99. De acuerdo con un estudio multinacional sobre neurobrucelosis, la mitad de los pacientes con neurobrucelosis acuden a los hospitales con complicaciones neurológicas graves. La afectación de pares craneales, con afectación sobre todo de los V I y V III pares craneales, complica una quinta parte de los casos. Además, se describen polineuropatía y radi culopatía, depresión, paraplejía, accidente cerebrovascular y formación de abscesos. La mortalidad es baja, de menos del 1% con antibióticos adecuados, aunque una quinta parte de los pacientes tratados experim enta secuelas permanentes. La dificultad en la deambulación y la hipoacusia son secuelas predom inantes seguidas de incontinen cia urin aria, trasto rn os visuales y am nesia. A proxim adam ente el 4% de los pacientes llega a la atención de la neurocirugía. Además, los abscesos cerebrales son generalm ente pequeños, y sólo un tercio de los pacientes con form ación de abscesos parece requerir drenaje quirúrgico69. En conclusión, aunque la m ortalidad es infrecuente, la neurobrucelosis es una enfermedad grave con secuelas frecuentes a pesar del tratam iento69,100.

Tracto g en itou rin ario Se describen complicaciones genitourinarias en el 5-10% de los pacientes, y la más frecuente es la epidídimo-orquitis65,71,72,83. Cualquier infección con dolor e hinchazón escrotal con artritis y artralgia coexistentes debe suscitar la consideración de epidídimo-orquitis brucelósica101. La enfermedad puede simular lesiones testiculares tales como tumores o tuberculosis102,103. La nefritis es sobre todo una com plicación de la endocarditis104. Se han descrito abscesos renales105 y testiculares106, así como prostatitis107 causadas por Brucella.

Sistem a card iovascular F IG U R A 2 2 8 -2 Im a g e n c o r o n a l o b l ic u a c o n s u p r e s i ó n g r a s a p o n d e r a d a e n T 2 q u e m u e s t r a o s t e ít i s e n la c a r a ilía c a d e la a r t ic u la c ió n s a c r o ilía c a d e r e c h a (flecha). (Cortesía del Dr. Tuba Sanal, GüIhaneAskeri

Tip Akademisi School o f Medicine.)

localizaciones vertebrales afectadas frecuentemente (fig. 22 8 -1 )9,87 88a y las grandes articulaciones de las extremidades inferiores com o las caderas, las rodillas y los tobillos son las articulaciones afectadas con mayor frecuencia83,87. La sacroileítis es com ún en los pacientes más jóvenes (fig. 228-2), mientras que la espondilitis y la artritis periférica son comunes en los pacientes de mayor edad1489. También se ha descrito la infección por Brucella relacionada con prótesis articulares90. El tratamiento de los abscesos paravertebrales, epidurales y del psoas puede resultar difícil91,92. Se deben reservar las radiografías simples para la espondilitis y la artritis avanzada93. Además, la tom ografía com putarizada y la gammagrafía ósea pueden tener lim itaciones debido a la inadecuada resolución de los tejidos blandos. Parece que la resonancia magnética es el m étodo de elección para valorar la extensión de la brucelosis osteoarticular y en el seguimiento de las respuestas al tratamiento93. Es de destacar el signo característico de Pedro Pons (erosión en escalón en la porción anterosuperior de un cuerpo vertebral) en la espondilitis94.

La afectación cardiovascular por Brucella incluye endocarditis71, m iocarditis108, pericarditis109, endarteritis110, tromboflebitis111 y aneurismas m icóticos112,113. Se sabe que la pancarditis que lleva a insuficiencia cardíaca es una complicación grave113. La endocarditis es la complicación cardiovascular más com ún y se describe en aproximadamente el 1% de todos los casos de brucelosis65,71. La mortalidad en la brucelosis se atribuye sobre todo a endocarditis14. La ecocardiografia y los hemocultivos automatizados contribuyen de modo significativo al diagnóstico de la brucelosis cardiovascular70,114. En un estudio m ulticéntrico de endocarditis por Brucella, las válvulas m itral y tricúspide fueron las localizaciones cardíacas afectadas con mayor frecuencia. Se describen trastornos valvulares cardíacos en el 60% de los pacientes. Aunque se describe que la mortalidad es del 13% a pesar del tratamiento, es significativamente más elevada cuando se desarrolla derrame pericárdico o insuficiencia cardíaca congestiva70.

Tracto g astroin testin al La brucelosis humana es una de las fiebres entéricas en la que los síntomas sistémicos predominan generalmente sobre los síntomas gastrointestinales. Se debe considerarla afectación gastrointestinal en un paciente brucelósico si hay algún signo o síntoma relacionado, como náuseas y vómitos, diarrea, estreñimiento e hipersensibilidad abdominal115. La diarrea se describe en el 3-6% de los pacientes con brucelosis9,116,117. Aunque no se con oce la razón precisa, puede deberse a úlceras en la mucosa en las placas de Peyer u otros microorganismos presentes en la

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Sistem a hep atob iliar La afectación hepática en la brucelosis abarca un amplio espectro, que va desde una ligera elevación de las aminotransferasas hasta hepatitis, incluidas las formas granulomatosas, y abscesos hepáticos124. Se observa un aumento de las aminotransferasas en un cuarto a un tercio de los casos de brucelosis y es más frecuente en los estadios agudos65,66,68,72. La afectación hepática en la brucelosis puede manifestarse en forma de hepatitis clín ica en el 3% de los casos65,71. En la mayoría de los pacientes con afectación hepática, el análisis histopatológico se interpreta como hepatitis reactiva125. Aunque B. abortus tiende a establecer una forma granulomatosa de hepatitis, B. melitensis puede causar tanto lesiones difusas como granulomatosas en el hígado. Se describen en la literatura incluso lesiones hepáticas necrosantes126. La colecistitis es infrecuente71, excepto con cálculos biliares coexistentes127. La hepatitis por Brucella puede llevar a descompensación hepática y cirrosis si no se trata128,129.

Sistem a resp iratorio

Se describe afectación del sistema respiratorio en la brucelosis hasta en el 1% de los casos65,71. Las formas de presentación pulmonares predominantes son bronquitis, neumonía y derrame pleural71,130. También se observan granulomas y nodulos solitarios en el parénquima pulmonar, así como form ación de abscesos131,132. En las neumonías puede haber un moteado miliar, lo que puede dar lugar a confusión con tuberculosis pulm onar133. La brucelosis es una de las infecciones contraídas en el laboratorio más frecuentes, debido sobre todo a la transmisión por vía aérea4. Se ha dem ostrado que la arena y el polvo transmitido por el aire tienen la posibilidad de transportar Brucella spp.134. Aunque no están claras las interrelaciones entre el desarrollo de neum onía y la transmisión aérea, uno de cada ocho trabajadores en el laboratorio que experimentaron un brote de brucelosis en un laboratorio por vía aérea tuvo neumonía135. La brucelosis del sistema respiratorio, por lo general indistinguible de otras formas de neumonía extrahospitalaria, tiene un curso benigno y responde al tratamiento utilizado para la brucelosis no complicada136,1361.

Com p licaciones hem atoló gicas

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Se describe un amplio espectro de anomalías de laboratorio relacionadas con el sistema hematológico. Son relativamente frecuentes la anemia, la leucopenia, la leucocitosis, la trombocitopenia, la trombocitosis y la pancitopenia9,14,65,71. La afectación de la médula ósea muestra hipercelularidad, hem ofagocitosis y granulom as137. Aunque las anomalías hematológicas suelen ser leves, puede producirse mía coagulación intravascular diseminada con o sin shock138,139. Un hiperesplenismo debido a brucelosis puede agravar las complicaciones hematológicas137. En raras ocasiones puede producirse un sangrado masivo140 o síndrome de fuga capilar definido com o hiperpermeabilidad capilar inexplicada141. No obstante, el perfil hematológico mejora con el tratamiento.

Lesio nes cutáneas Se describen lesiones cutáneas y mucosas inespecíficas en el 2-6% de los casos de brucelosis65,71,142. Estas manifestaciones se deben a hipersensibilidad, sedimentación de inmunocomplejos o invasión directa por el organismo143. Las lesiones eritematosas, papulonodulares y similares a las del eritema nodoso son las erupciones más frecuentes, y suelen aparecer en los estadios iniciales de la infección142. Las lesiones psoriásicas, el eritema palmar, la erupción malar, el eccema palmar, las petequias y la púrpura se describen en un espectro diverso144,145. Brucella puede desencadenar respuestas inmunológicas que llevan a vasculitis leucocitoclásticas59,146.

Lesio nes oculares En la brucelosis pueden producirse uveítis, neu ritis óptica, edema papilar, queratitis y otras com plicaciones oculares diversas147' 149,150.

Las manifestaciones oculares más frecuentes son la uveítis anterior y la coriorretinitis149,151. La panuveítis, en la que casi todos los pacientes habían perdido la visión, se describe en un quinto de todos los casos de uveítis151. La invasión directa, los émbolos sépticos a partir del sitio infectado, la endocarditis en particular y la formación de inm unocomplejos se describen como los mecanismos de la oculopatía por Brucella151'152. Se ha descrito el aislamiento del microorganismo del humor vitreo153. Alternativamente, la m ejora visual después del tratamiento con esteroides puede interpretarse como dem ostración de una base inmunitaria para la inflamación154.

Em barazo La brucelosis se manifiesta como infección crónica que da lugar a esterilidad y aborto. Se considera que el eritritol es un contribuyente a la patogenia en los animales2. Se conocen dos razones como responsables del m enor papel de la infección por Brucella en el aborto humano: 1) la placenta humana no produce eritritol155, y 2) la presencia de actividad anti-Brucella en el líquido amniótico humano puede tener efectos protectores156. La brucelosis com plica el embarazo en el 30-50% de las mujeres que se infectan durante la gestación, sobre todo en los dos primeros trimestres. La enfermedad se asocia con infección intrauterina, muerte fetal, aborto espontáneo, parto prematuro y bajo pero al nacer157'160. Los neonatos que sobreviven pueden presentar graves secuelas161,162. Por todo ello es necesaria la rápida instauración del tratamiento antibiótico para preservar la salud del feto y del neonato163.

D IA G N Ó S T IC O ________________________________________

El diagnóstico de brucelosis requiere la valoración de la historia clínica, evaluación clínica y pruebas habituales de laboratorio y de radiología combinadas con cultivos, serología o reacción en cadena de la polimerasa (P C R )164,165. Las pruebas de laboratorio habituales son una hematimetría completa, velocidad de sedimentación, proteína C reactiva y pruebas funcionales hepáticas, aunque no son específicas para el diagnóstico y se sabe que hay mía amplia variabilidad entre los pacientes14,164. Las muestras de sangre y de médula ósea son las más idóneas utilizadas en el aislamiento de Brucella. En los pacientes que reciben antibióticos, así como en los pacientes con una forma crónica de brucelosis, parece ser más sensible el cultivo medular165,166. Además, los sistemas de cultivo autom atizados han acelerado el aislamiento de Brucella, por lo general en 3 días166,167. También, los sistemas de cultivo automatizados son positivos con mucha mayor frecuencia que los cultivos convencionales para líquidos orgánicos estériles, incluido el líquido cefalorraquídeo114,168. En el diagnóstico de la brucelosis se utilizan numerosos métodos serológicos164,169. Aunque se reconoce generalmente que la prueba de aglutinación en suero (PAS) es la técnica de referencia, es muy laboriosa y lleva mucho tiempo. Así, la prueba de aglutinación en porta del Rosa de Bengala (PRB), que utiliza células bacterianas de B. abortus muertas teñidas, ofrece una prueba en tarjeta sencilla y asequible. Tradicionalmente se ha utilizado la PRB como formato viable de PAS para el cribado rápido en los servicios de urgencia169,170. Se utiliza la prueba de antiglobulina de Coombs para detectar anticuerpos no aglutinantes contra células de Brucella. Se pueden requerir diluciones seriadas hasta altos títulos para llegar más allá de las prozonas con este proceso164. En el inmunoanálisis ligado a enzimas (ELISA) (ELISA, Brucellacapt) se añade suero del paciente a un micropocillo, que se recubre con anticuerpos contra IgG, IgM e IgA humana. Se añaden células de Brucella muertas teñidas y se observa si se produce aglutinación. Este método es comparable a la prueba de Coom bs171,172. Igualmente, el método de ELISA puede ser comparable a las pruebas serológicas convencionales en el diagnóstico de la enfermedad173. Sin embargo, los C DC han advertido que las pruebas de ELISA falsas positivas para brucelosis requieren la confirmación de los resultados positivos por pruebas de aglutinación estándar174. Una serología negativa no excluye el diagnóstico de brucelosis175,176 y, se recom iend a u tilizar más de una prueba en los casos p rob a bles168,177. Además, los anticuerpos contra Brucella pueden persistir bastante tiempo después de que se haya restablecido el paciente y, por ende, no siempre es posible distinguir los pacientes con enfermedad activa de los que tienen una in fe cción pasada58,178. En estos casos

C apítu lo 228 Brucelosis (especies de Brucella)

leche no tratada contaminada118. La peritonitis bacteriana espontánea es uno de los principales trastornos gastrointestinales seguido de un absceso esplénico y dolor abdominal agudo71. Se describe que la mayoría de los pacientes con peritonitis bacteriana espontánea tienen cirrosis hepática de base118. También se han descrito en ocasiones pancreatitis aguda y crónica119,120, colitis121, obstrucción intestinal122 e ileítis123.

Parte III A gen tes etiológico s de las enferm ed ades infecciosas

2728 puede ser de valor utilizar la prueba de avidez de IgG porque una alta avidez de IgG sugeriría una memoria inmunológica, no una enfermedad de nuevo comienzo. Por otra parte, en los pacientes con títulos más bajos que el umbral diagnóstico y una baja avidez se sugeriría una in fe cción p rim aria179. Sin em bargo, el ensayo de PC R parece satisfactorio en los pacientes sintom áticos con serología negativa, y proporciona el reconocim iento de la enferm edad ya a los 10 días después de la inoculación, sobre todo durante los brotes o las recid ivas9,169,173,180. Debe observarse que la serología estándar no detecta los infrecuentes casos humanos de infección por B. canis por diferencias antigénicas181.

T R A T A M IE N T O _______________________________________

Los antim icrobianos con acum ulación en los fagocitos pueden ser importantes para el éxito terapéutico en la brucelosis (tabla 22 8 -1)182,183. No se suele recom endar la m onoterapia y se asocia con frecuentes fracasos terapéuticos o recidivas81. Sin embargo, puede considerarse el empleo de doxiciclina o m inociclina sola durante 6-8 semanas en ausencia de enfermedad focal y puede ser rentable económicam ente en los países con recursos lim itados82. En la actualidad existen dos com binaciones antibióticas recomendadas para el tratamiento de los adultos con brucelosis no complicada, ambos durante mi mínimo de 6 sem anas184185. El prim er régimen es doxiciclina oral, 100 mg dos veces al día durante 6 semanas más estreptomicina intramuscular, 1 g una vez al día durante 2-3 semanas. Parece haber una eficacia similar con siete días de gentamicina (5 mg/kg) combinada con doxiciclina frente a estreptomicina más doxiciclina184186,187. Aunque el empleo de aminoglucósidos puede producir ototoxicidad y nefrotoxicidad188, los efectos adversos durante el tratamiento son generalmente leves o moderados y rara vez requieren una modificación importante81. El segundo régimen es doxiciclina añadida a 600-900 mg de rifampicina oral (15 mg/kg) una vez al día durante 6 semanas. Aunque se ha demostrado que la estreptom icina combinada con doxiciclina es superior a doxiciclina más rifampicina en términos de recidiva y de fracaso terapéutico84189, hay clínicos que se muestran partidarios de la segunda combinación porque es bastante barata, fácil de utilizar y se dispone de ella en la mayoría de los países184. Además, se ha demostrado que el empleo de doxiciclina y un aminoglucósido consiguen una norm alización más rápida de las am inotransferasas hepáticas en los casos de hepatitis brucelósica clínica189“. Se sabe desde hace mucho que en los aislados de Brucella no hay resistencia prim aria a tetraciclinas y am inoglucósidos190' 192, y no se

TABLA 228-1 FO RM A C LÍN IC A No complicada

Neurobrucelosis

Tratam ien to de la brucelosis* RÉG IM EN PREF ERID O Doxiciclina 100 mg v.o. dos veces al día durante al menos 6 semanas más Estreptomicina 1 g i.m. al día durante 2-3 semanas

RÉG IM EN A LTERN ATIV O Doxiciclina 100 mg v.o. dos veces al día durante al menos 6 semanas más Gentamicina 5 mg/kg i.m. al día durante 1 semana 0 Doxiciclina 100 mg v.o. dos veces al día durante al menos 6 semanas más Rifampicina 600-900 mg (15 mg/kg) una vez al día durante al menos 6 semanas

Ceftriaxona 2 mg i.v. dos veces al día durante ai menos 1 mes más Doxiciclina 100 mg v.o. dos veces al día durante 4-5 meses

Tri metopri ma-suifametoxazol 160/800 mg v.o. dos veces ai día durante 5-6 meses más Doxiciclina 100 mg v.o. dos veces al día durante 5-6 meses

más

más

Rifampicina 600-900 mg (15 mg/kg) v.o. una vez ai día durante 4-5 meses

Rifampicina 600-900 mg (15 mg/kg) v.o. una vez ai día durante 5-6 meses

*Véase el texto para una Información más detallada.

pudo relacionar las recidivas con resistencia193. Así, las recidivas suelen responder bien a un nuevo ciclo de los m ismos antibióticos78,193. Sin embargo, se ha descrito una m enor sensibilidad a la rifampicina en algunos estudios recien tes194' 197, lo cual puede debilitar aún más el argumento de com binaciones con rifampicina en el futuro próximo. Aunque las quinolonas combinadas con rifampicina proporcionaron resultados similares a doxiciclina más rifampicina81,198'201, se recomiendan las quinolonas sólo como regímenes de segunda línea, utilizadas con rifampicina o doxiciclina78,184. Se pueden considerar en el caso de resistencia antibiótica o de toxicidad medicamentosa. La trimetoprimasulfametoxazol (TM P-SM X) se asocia también con una elevada tasa de recidivas y siempre se debe combinar con otro agente78. La TM P-SM X es de particular importancia en niños porque en ellos debe evitarse la doxiciclina si son menores de 8 años debido a las complicaciones dentales. Las tasas de recidiva parecen ser inferiores a la mitad con un régimen de tres medicam entos de aminoglucósido, doxiciclina y rifampicina comparado con doxiciclina más rifampicina202,203. Se pueden utilizar com binaciones de tres m edicam entos, incluida la T M P -SM X (com primido de doble concentración dos veces al día) o un aminoglucósido para tratar los casos difíciles tales como la enfermedad que no responde o recidivante y la brucelosis focal. Las estrategias terapéuticas en la brucelosis focal deben individualizarse según la localización afectada. Además, por lo general se requieren ciclos terapéuticos más prolongados en estos casos. Como ejemplo, la extensión de la infección a través de los espacios paravertebrales y epidurales, el músculo psoas o las raíces nerviosas en el curso de la espondilodiscitis requiere un tratamiento más prolongado durante mía media de 4-5 meses88“. El tratam iento óptimo de la neurobrucelosis parece ser 1 mes de ceftriaxona, 4 g por vía intravenosa dos veces al día, com binada con doxiciclina y rifam picina durante 4 a 5 meses. Este régim en proporcionó una baja incid encia de com plicaciones neurológicas69. Se debe continuar el empleo de los antibióticos dependiendo de la respuesta clínica78 y hasta que vuelvan a la norm alidad los valores de los parámetros del líquido cefalorraquídeo69. Aunque no se dispone de datos sobre el tratam iento óptimo de la endocarditis, parecen ser opciones razonables las com binaciones que contengan aminoglucósidos70. Los pacientes con espondilitis parecen responder a la doxiciclina (durante 3 meses) más estreptomicina durante 2-3 sem anas88. La cirugía contribuye a la supervivencia en pacientes con endocarditis seleccionados, como los que tienen insuficiencia cardíaca congestiva, reflujo valvular, infección no controlada con antibióticos, com plicaciones em bólicas o grandes vegetaciones70,204. La infección recurrente, un dolor inestable en la columna vertebral, una acusada cifosis, un dolor incontrolable relacionado con afectación medular y abscesos focales son otras indicaciones probables de cirugía en la brucelosis69,205'207. Un diagnóstico precoz y un tratamiento adecuado de la brucelosis durante el embarazo mejoran los desenlaces maternos y fetales160. La rifampicina, 900 mg una vez al día durante al menos 6 semanas, es el tratamiento de elección durante el embarazo. Se puede considerar añadir trimetoprim a-sulfametoxazol, pero probablemente esta opción deba evitarse antes de la decimotercera semana y después de la trigesimosexta semana del embarazo por la posible teratogenicidad e ictericia nuclear82.

P R E V E N C IÓ N __________________________________________ Aunque una alim entación segura y unos laboratorios seguros figuran entre los factores significativos en la prevención, el control de la enfermedad es posible solamente por su erradicación en los animales domésticos. La vacunación del ganado vacuno, las ovejas y las cabras con vacunas de B. abortus S19, RB51 y 104M, y B. melitensis R E V I y H38 desempeña mi papel crucial en el control de la brucelosis. Hasta la fecha no se ha elaborado una vacuna para B. suis o B. canis7*. Tampoco hay vacuna para los humanos. No hay pruebas en relación con el empleo profiláctico de antibióticos con posterioridad a la exposición a Brucella. Se ha descrito la brucelosis debida a una inoculación errónea de vacunas atenuadas-vivas de animales a humanos208'210. En casos de contacto de alto riesgo, como en el caso de la exposición en el laboratorio o en la inoculación accidental de vacunas, se recomienda emplear rifampicina más doxiciclina con dosis estándar. Si hay alguna contraindicación al empleo de doxiciclina, se sugiere la profilaxis con TMP-SMX.

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Bibliog rafía seleccionada La bibliografía completa está disponible en studentconsult.es.

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