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BENZODIAZEPINAS

R1

MELGOZA

Tratado de anestesiología y reanimación LUIS TORRES EDIT ARAN. Farmacologia medica ed. Interamericana.

HISTORIA • 1949 LEO STERNBACH CLORDIAZEPOXIDO….METOAMINODIAZEPOXIDO • SINTETIZADA 1955 LAB ROCHE • 1957 PROPIEDADES FARMACOLOGICAS • NITRAZOLAM… TRANS SUEÑO. 1965 • 1960 Y 70 PARA ESTRÉS BAJAS DOSIS HIPNOSIS • 3000 DESARROLLADO 150 APROBADAS 50 EN USO

• • • • • • • •

OXAZEPAM 1963 FLURAZEPAM 1970 CLORAZEPATO 1972 CLONAZEPAM 1974 LORAZEPAM, PRAZEPAM 1977 TEPAZEPAM, HALAZEPAM ALPRAZOLAM 1981 TRIAZOLAM 1983 MIDAZOLAM 1986

ESTRUCTURA QUIMICA Bases orgánicas compuestas por un anillo benceno fusionado a 7 miembros diazepina. Con 1 sustiyente 5 – arilo y sustituciones varios en R1, R4 y en R5 confiere mayor potencia de la molécula. Donde se activa su antagonista.

PROPIEDADES • • • • •

Sedante Hipnótico Ansiolítico Anticonvulsivante Miorelajante muscular.

• Acción Antiepiléptica  tallo cerebral neuronas corticales • Relajación Muscular  medula espinal • Efecto Hipnótico  formación reticular • Efectos Adversos  amnesia-hipocampo ataxia – cerebelo

Clasificación Acción Larga

Acción Intermedia

Bromacepam Clonazepam Cloracepato Flunitrazepam Diazepam Nitrazepam Flurazepam ClordiazepoxidCl obazam

Acción Corta

Acción ultracorta

Lorazepam Oxacepam Temacepam Alprazolam

Triazepam Midazolam

MECANISMO DE ACCION Sistema limbico

“Si la actividad neuronal se comparara con un caballo desbocado, el GABA es la rienda que permitiría controlarlo...”

RECEPTOR NEUROTRASMISOR GABA

UNION MAYOR AFINIDAD

TRASM INHIB GABA ENERGICO

CANAL DE CLORO

GABA

RECEPTORES W1 SUBU a1 7 SUBUNIDADES

RECEPTORES 2 (W2)

SEDANTE

SUBUNIDADES A1,A3,A5

AMNESIA

ANSIOLITICO

ALFA 4 ALFA 1 SEDACION CONVILSIONES ANMESIA ANTEROGRADA

ALFA 2 SENSIBILIDAD CONDUCTUAL COCAINA, ANSIEDAD

CONVULSIONES, TERAPIA ELECTROCONV. SX PREMENOP. ESTRES

ALFA 6 CONTROL MOTOR

BETA 3

GAMA 2

TEMBLOR CAMINAR ESPOASMODICO, SENSIBILIDAD COCAINA

CONVULSIONES ANSIEDAD CANIMO ANORMAL

FARMACOCINETICA •

DEPENDE SUSTITICION ANILLO PRINCIPAL QUE DETERMINA SU LIPOSOLUBILIDAD Y METABOLISMO.

• Administración: Oral, parenteral – Se absorben TGI a excepción del clorazepato que se descarboxila en los jugos gástricos a nordazepan – El prazepam y flurazepam llegan a la circulación general en forma de metabolitos

• Distribución: – Se fijan a las proteínas plasmáticas en una alta proporción (ejemplo: diazepam 99%) – Tienen elevado coeficiente de distribución lípido/agua – salen tejidos dependiendo del flujo sanguineo grad concentración y permeabilidad.

• Biotransformación: hepatica • La primera fase oxidativa microsomal que origina metabolitos farmacológicamente activos

• En la segunda fase conjugación constituyéndose metabolitos inactivos que son excretados por la orina • Algunas benzodiacepinas no requieren pasar por fase I • A La fase I le puede ocurrir lo siguiente: – estar disminuida por la edad, enfermedades hepáticas, administración simultánea de estrógenos, isoniacida, disulfirán, fenitoina, alcohol y cimetidina. – Activarse por: humo del tabaco y fármacos que inducen el sistema microsomal (fenobarbital)

METABOLISMO GRUPO Ceto BZ

DROGA

VIA PRINCIPAL

METABOLITOS

T1/2

Oxidación

Activos

Larga

Diazepam Clordiazepóxido Clorazetato dipotásico

(>30 hs)

Flurazepam Nitro BZ

Nitrazepam Flunitrazepam

Reducción

Activos

Clonazepam Hidroxi BZ

(15-30 hs)

Lorazepam

Oxazepam

Conjugación

Inactivos

Bromazepam Triazolo BZ

Corta (8-15 hs)

Triazolam Alprazolam

Ultracorta Oxidación

Imidazolo BZ

Intermedia

Midazolam

AC 2010

Activos

(4-8 hs)

• • • • • •

SNC.

2-3 min sedación, disminucion nivel conciencia, Sueño relación dosis. Verborrea y desinhibición psicomotriz Amnesia Disminución dosis dependiente de O2 y flujo cerebral (protección isquemia cerebral). No PIC. • Disminuye necesidad de opioides, CAM A. inhalados • Efecto de techo • Acción Anticonvulsivante

CARDIOVASCULARES • No atenúa R= hemodinámica intubación traqueal •

RVS

T/A = FC, GC.

• Depende del Edo Gral. paciente. • Con hipovolemia severa …. Mayor inestabilidad.

respiratorio • Depresión respiratoria … apnea = dosis velocidad de inyección patologías respiratorias asociación de opioides • Reducción volumen minuto PaCo2 petCO2 • Disminucion de la contracción diafragmática • Hipoxia…….x hipercapnia sedación IV …..O2

Musculo estriado • Relajación fibras musculares inhibición de los reflejos polisinapticas nivel supraespinal y medular no.. Unión neuromuscular. - Prolonga la acción de BMND. Pero no influye en su dosis.

Otros efectos • Disminucion de la respuesta hipofisaria al estrés qx. Sin incremento de ACTH sin mod cortisol.

La anestesia • Dosis altas deprimen SNC. • Usado para inducción por comprobar efecto completo. • La CAM no puede reducirse con la sustitución por BZD. A dosis. • Efecto curva C02 …. Disminuyendo la repuesta. …. Depresión….

INFRASEDACION

SOBRESEDACION

DOLOR

COMA

ANSIEDAD

DEPRESION RESPIRATORIA

HIPERTENSION

HIPERCARBIA

TAQUICARDIA

HIPOXIA HIPOTENSION BRADICARDIA ILEO

USO EN EL EMBARAZO • Clasificación clase D mayor incidencia malformación. • Atraviesa fácilmente la placenta concentraciones superiores a la de la madre • Preparto. Sx del bebe disquete en R.N. (hipotonía muscular) • Dependencia fetal hasta 10 dias posparto • Lactancia evitarse por trasferencia y dependencia.

USO EN ANCIANOS. • DEFIC. BIOTRANF HEPATICA … ACUMULACION … DUPLICAR LA V.M. FLURAZEPAM. • MAYOR SENSIBILIDAD ACC. FARMACOLOGICA, EXPERIMENTANDO DOSIS MAS BAJAS. • EVITAR SUSTANCIAS ANSIEDAD.

• NO USAR SI DUERME MAS DE 6 HRS • A DOSIS BAJAS.

Benzodiacepinas en sedación pediátrica FARMACO MIDAZOLAM

VIA

DOSIS (MG/KG)

ORAL

0.5 -0.75

IV

0.05 – 0.15

IM

0.05 – 0.15

RECTAL

0.5 – 0.75

NASAL

0.2 – 0.5

SUBLINGUAL

0.2 – 0.5

ORAL

0.1 – 0.3

IV

0.1 – 0.3

IM

NO RECOMENDABLE

RECTAL

0.2 – 0.3

LORAZEPAM

ORAL

0.05

FLUNITRAZEPAM

RECTAL

0.05 – 0.08

DIAZEPAM

• Depresor SNC: Etanol, propofol. • Sitio unión modulador positivo del GABA • Sedantes: zolpidem, zaleplon zopiclona. • Disminuye la sedación inducida por benzodiacepinas: metilxantinas, antibióticos. • Disminuye el aclaramiento: probenecid.

las

EFECTOS ADVERSOS • FRECUENTES: SEDACION, SOMNOLENCIA, ATAXIA

• OCASIONAL: MAREO, SEDACION, CEFALEA, DEPRESION, DESORIENTACION, DISARTRIA, TEMBLOR, CAMBIOS LIBIDO, ALT URINARIAS, DIARREA, O ESTREÑIMIENTO.

• EXCEPCIONALES: HEPATITIS, ICTERICIA, DERMATITIS, URTICARIA, PRORITO, ALT. VISUALES. • PUEDE PRODUCIR: INCOORD MOTORA, ANMESIA RETROGRADA, DIF. CONCENTRACION. CONDUCTA AGRESIVA,

CONTRAINDICACIONES • PAC. ALERGICOS • GLAUCOMA ANGULO CERRADO …

PIC

• HIPOTONIA MUSCULAR • INSUFICIENCIA RESPIRATORIA SEVERA Y APNEA DEL SUEÑO • INSUFICIENCIA HEPATICA SEVERA ….

ENCEFALOPATIA

• INTOXICACION ETILICA, COMA O SINCOPE .. DEPRESION ADICTIVA

Leve: Somnolencia Mareos Nistagmus Ataxia Diplopía Debilidad Logorrea Disartria Relajación muscular Atiende estímulos verbales

Moderada: Depresión mas intensa Responde a estímulos dolorosos pero no despierta

Grave: Coma Hipotonía muscular Arreflexia Depresión respiratoria Piel seca caliente Midriasis Taquicardia Retención urinaria

y

DEPENDENCIA USO CONTINUO DE BZD DOSIS 2-5 V DURACION DE TX. 6-8 M SX ABSTINENCIA CARACT: • PSICOLOGICAS: INSOMNIO, IRRITABILIDAD, DISARTRIA. • SOMATICOS: TEMBLOR, ESPASMO MUSCULAR.

PALPITACIONES,

VERTIGO,

SUDORACION,

• TRASNT PERCEPCION: INTOLETANCIA AL RUIDO, LUZ, SABOR METAL. • INSOMNIO DE REBOTE EN HIPNOTICOS DE ACC CORRTA.

• Fármaco hidrosoluble, acción corta. • Ventaja ausencia de irritación tisular y venosa, dolor y flebitis. • Menor deterioro psicomotor.

Barash. Seccion 1 anestesia general.

Química

8-cloro-6- 2 fluotofenil-1-metil- 4H. imidazol.

• • • • • •

Anillo imidazol Sal de maleato del midazolam cristal incoloro, Peso molecular 362 mol PH 3.5 ………..admón. PH fisiológico 7.4 (plasma) LIPOFILICIDAD. Incompatible con Tiopental . (alcalino) Compatible con Na Cl, glucosa

INDICACIONES

TERAPÉUTICAS:

•

Solución inyectable para administración intravenosa, intramuscular y rectal.

• • •

inductor del sueño de corta acción, que está indicado en el paciente adulto, pediátrico y neonatal para: • Sedación del estado de conciencia • Premedicación antes de la inducción de la anestesia

•

• Inducción y mantenimiento de la anestesia.

•

• Ataralgesia en combinación con ketamina en los niños (administración I.M.).

•

• Sedación a largo plazo en Unidades de Cuidados Intensivos (administración I.V. como inyección en bolo o infusión continua).

Farmacodinamia: • derivado del grupo de las imidazobenzodiacepinas.

• sustancia lipofílica • El (N) en la posición 2 del anillo de la imidazobenzodiacepina, le permite formar sales con ácidos solubles en agua. • La acción rápido inicio de efecto y, debido a su rápida transformación metabólica, una acción de corta duración.

• baja toxicidad, midazolam tiene un amplio rango terapéutico. • Después de la admón I.M. o I.V. amnesia anterógrada de corta duración (el paciente no recuerda eventos que ocurrieron durante la actividad máxima del compuesto).

Farmacocinética: • Absorción después de la inyección I.M.: La absorción rápida y completa. •

Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan 30 minutos. La biodisponibilidad absoluta mayor del 90%. Absorción posterior a la administración rectal: La absorción rápida. La biodisponibilidad absoluta es cercana al 50%.

• Distribución: . El volumen de distribución en el estado estable es de 0.7 a 1.2 l/kg. Del 96 al 98% del midazolam se une a las proteínas plasmáticas. albúmina.

• Metabolismo: El midazolam se elimina casi completamente por biotransformación. Menos del 1% de la dosis se recupera en la orina en forma inalterada. • Es hidroxilado por la isoenzima del citocromo P-4503A4. El alfahidroximidazolam es el principal metabolito plasmático y urinario.

• Del 60 al 80% de la dosis es excretada en la orina como conjugado glucurónido-alfa-hidroximidazolam. • Las concentraciones plasmáticas del alfa-hidroximidazolam. • La V.M. eliminación del metabolito -1 hr. • El alfa-hidroximidazolam es farmacológicamente (10%) a los efectos del midazolam intravenoso. • Eliminación: v.m. de eliminación es entre 1.5 y 2.5 horas. La depuración plasmática rango de los 300 a 500 ml/min.

EFECTO

SNC

• HIPNOTICO • ANSIOLITICO • AMNESIA ANTEROGRADA 30MIN A DOSIS 10-20MG

• APNEA 20 SEG AUMENTA PREMEDICACION OPIOIDES. • EFECTO 30-100SEG PROM 1MIN

• DISMINUYE LOS VALORES DE CAM

CARDIOVASCULAR • •

DE PAM, PAS, PAD, G.C.

• NO RVS •

DEMANDA DE 02 MIOCARDICA

• NO ALT. RV CORONARIA (DIAZEPAM) • ALTERACION GRADUAL - INTENSIDAD

• ENDOCRINO • Atenúa incremento Adrenalina con el estrés • Disminuye el cortisol en plasma de 12.5 a 7.5mcg7100ml • MUSCULOESQUELETICO No determinado (GAMMA) • Uso RMND MRD, no refuerza ni prolonga al bloqueo. • Respiratorio.

• Depresion respiratoria moderada, apnea induccion, • Oftalmo

• Disminuye PIO y flujo sanguineo.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS • •

El metabolismo de midazolam está predominantemente mediado por la isoenzima del citocromo P4503A4 (CYP3A4). Inhibidores de CYP3A4:

•

Itraconazol y fluconazol: prolonga 2.9 a 7.0 horas (itraconazol) o 2.9 a 4.4 horas (fluconazol) la vida media del midazolam

•

Eritromicina:prolonga la vida media de eliminación del midazolam

•

Cimetidina, incrementó el estado estable de las concentraciones plasmáticas del midazolam en 26%.

•

Saquinavir: La administración concomitante de una dosis intravenosa única de 0.05 mg/kg de midazolam después de 3 ó 5 días de administrar saquinavir 1,200 mg cada 8 horas.

•

Anticonceptivos orales: La farmacocinética del midazolam intramuscular =

Otras interacciones: •

Valproato de sodio: El desplazamiento del midazolam de sus sitios de unión a las proteínas del plasma, puede incrementar la respuesta.

•

Lidocaína: NO efecto sobre la unión a las proteínas plasmáticas de la lidocaína, en pacientes sometidos a terapia antiarrítmica.

•

El alcohol puede intensificar los efectos sedantes del midazolam.

•

La administración I.V. disminuye la concentración alveolar mínima (MAC) del halotano, requerida para la anestesia general

.

• MIDAZOLAM (AMPOLLAS 15 MG/ML) • Vía sc: – Inducción: 2.5-5 mg – Perfusión: 0.4-0.8 mg/h – Rescate: bolos 2.5-5 mg. – Doblar dosis si toma previa de BZD.

• Vía iv: • MIDAZOLAM 0,1-0,2 MG/KG – Inducción: 1.5-3 mg cada 5 min hasta que esté sedado (la dosis requerida será la dosis de inducción). – Perfusión: dosis de inducción x 6. – Rescate: dosis de inducción.

• Dosis máxima: 200 mg/día.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: • Consérvese a menos de 30°C en lugar seco. • Protéjase de la luz. • Incompatibilidades: dextrosa, Midazolam se precipita en bicarbonato de sodio. • Almacenamiento: Solución inyectable no debe congelarse debido a que puede explotar. • Adicionalmente se puede producir precipitación, la cual se disuelve al agitar los frascos a temperatura ambiente.

ANTAGONISTA flumazenil LANEXAT Derivado imidazolico sintetizado en 1979 Actúa. Receptores especificos de las benzodiacepinas dosis dependiente y de alta afinidad Tolerancia aguda, subaguda. Vida media mas corta y aclaramiento mas largo Riesgo de resedación Escasa unión a proteínas rápida acción aclaramiento elevado 3 metabolitos inactivos N- desmetilflumazenil, acido Ndesmetilflumazenilo y acido flumazenilo.

• Antagoniza todos los efectos conocidos de las benzodiacepinas sobre el SNC • Dosis respuesta • Responda y alerta pero con total amnesia. • Evalúa neurológica, ayuda al destete V.M. • Antídoto en sobredosis o intoxicación • Coma hepático … asociados act GABA • Ansiedad sx abstinencia

AGENTE REVERSION POTENCIAL VIA SC. SL. IM. RECTAL. INTRANASAL, ENDOTRAQUEAL, .I.V. EPILEPSIA. ENCEFALOPATIA HEPATICA.

VOL DISTRIBUCION 1,1 L/K 40-50% proteinas Liposoluble v.m. 5 min iv. Accion 1-2 min

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: •

reversión completa o parcial de los efectos sedantes centrales de las benzodiazepinas.

• •

En la anestesia: • Terminación de la anestesia general inducida y mantenida con las benzodiazepinas en los pacientes hospitalizados.

•

• Reversión de la sedación con benzodiazepina en los procedimientos terapéuticos y de diagnóstico cortos, tanto en los pacientes ambulatorios como en los pacientes hospitalizados.

• • •

En cuidados intensivos y en el manejo de la inconsciencia de origen desconocido. diagnóstico de la intoxicación con benzodiazepinas o descarta dicha intoxicación. también puede utilizarse para la reversión específica de los efectos centrales de las benzodiazepinas con la sobredosis del fármaco (regreso a la respiración espontánea y a la conciencia con el objeto de proporcionar una intubación innecesaria o permitir la extubación).

Flumazenil (Dosis) • 0,2 mg a pasar en 30 segundos • Si no se obtiene nivel de conciencia deseado nueva dosis de 0,3 mg en 30 segundos. • Si es necesario pueden darse dosis posteriores de 0,5 mg durante 30 segundos a intervalos de 1 minuto hasta dosis máxima acumulativa de 3 mg ( en casos raros hasta 5 mg )

Flumazenil efectos adversos • Convulsiones ( + frecuente de los serios ) • Muerte ( en pacientes con dependencia a BZD o ingesta de grandes cantidades de otras drogas) • Náusea y vómito (4%)

Flumazenil efectos adversos • Vértigo y ataxia (10%) • Dolor en sitio inyección, sudoración profusa cefalea, visión borrosa, agitación (3-9 %) • Vasodilat. cutánea, parestesias, labilidad emocional ( 1-3 %)

PRESENTACIONES: RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO.

• Caja de cartón con 1, 5 y 25 ampolletas con 0.5 mg/5 ml o 1 mg/10 ml. • Cuando diluye con solución salina normal o dextrosa al 5%, debe desecharse después de 24 horas

• Consérvese a menos de 30°C en lugar seco.