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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUA – LEON VICERRECTORIA ACADEMICA FORMATO PARA ESTRUCTURAR EL PLAN DE CLASE

I. 1.1 1.2 1.3 1.4

DATOS GENERALES: Facultad : FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS Carrera : FARMACIA Nombre del componente Curricular o Modulo : QUIMICA MEDICINAL Unidad: II ANALGESICOS Y ANTIPIRETICOS 1.5 Tiempo: 2 HRS

1.6. Fecha: 1.7. Profesor: MSc. Gloria María Herrera.

II. OBJETIVOS/PROPOSITO DE APRENDIZAJE Relaciona los conceptos fundamentales de los analgésicos y antipiréticos con su estructura actividad III. CONTENIDOS A DESARROLLAR (SUMARIO) INTRODUCCION. AINES

IV.ACTIVIDADES DEL DOCENTE Y DE LOS ALUMNOS: a). Actividades de Iniciacion:

b). Actividades de Desarrollo:

c) Actividades Finales:

d). Orientacion del Trabajo independiente (Tareas) Investigar Cascada acido araquidonico

MSc. Gloria María Herrera 2 ANALGESICOS Y ANTIPIRÉTICOS

ANALGESICOS Y ANTIPITERICOS (AINEs)

Los aines son un grupo heterogéneo de fármacos generalmente no relacionados entre si que tienen acciones terapéuticas analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas. Los AINEs son fármacos ampliamente prescritos en todo el mundo, pero los más comúnmente ingeridos tienen pocos efectos tóxicos, incluso en cantidades significativas. Pueden dividirse en 8 grupos en base a su estructura química: 1. Pirazolonas: fenilbutazona, uno de los AINEs más tóxicos, oxifenbutazona, propifenazona y dipirona (metamizol). 2. Fenamatos (derivados del ácido antranílico): ácido mefenámico y meclofenamato, ácido flufenámico, Niflúmico, Flufenamato de aluminio, Talniflumato, Floctafenina, Glafenina, Ácido tolfenámico, Ácido meclofenámico, Tolfenámico (Flocur) 3. Derivados del ácido acético:  Indolacético: indometacina, sulindaco y etodolaco.  Arilacético: tolmetín, diclofenaco y ketorolaco. 4. Derivados del ácido arilpropiónico: ibuprofeno, naproxeno, indoprofeno, procetofeno, fenbufen, piroprofeno, suprofeno fenoprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, carprofeno y oxaprozina. 5. Derivados del ácido enólico (Oxicames): piroxicam, tenoxicam, sidoxicam, isoxicam y meloxicam. 6. Derivados del ácido salicilíco (Salicilatos): Aspirina, salicilato sodico, trisalicilato de colina magnesio, Salsalato, Diflunisal, Acido salicil salicílico, Sulfasalazina, Olsalazina. 7. Derivados del para-aminofenol: paracetamol (acetaminofén), analgésico y antipirético, pero con poca actividad antiinflamatoria 8. Otros: alcanonas (nabumetona), nimesulida; Coxibs (Celecoxib, Rofecoxib y el Parecoxib). Nota: El Paracetamol y la Dipirona no son AINEs, son analgésicos-antipiréticos pero no antiinflamatorios. RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD:

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SALICILATOS: A pesar de la introducción de nuevos fármacos el ácido acetilsalicílico (Aspirina) es el antiinflamatorio y analgésico-antipirético mas recetado y constituye el compuesto estándar en la comparación y evaluación de otros productos La Aspirina es el analgésico más común aunque a menudo se le subestima. A pesar de la eficacia e inocuidad de la Aspirina como analgésico y antirreumático, es importante saber que puede intervenir en el síndrome de Reye y constituir una causa común de intoxicación letal en niños de corta edad, así como la posibilidad que tiene de ocasionar toxicidad grave si se utiliza de manera impropia. PROPIEDADES QUIMICAS: El Acido salicílico (ácido ortohidroxibenzoico) es tan irritante que solo se le puede utilizar en forma externa; por tal razón, se han sintetizado para uso sistémico varios derivados de él; comprenden dos grandes clases que son los esteres de ácido salicílico obtenido por sustitución del grupo carboxilo y los esteres de salicilato de ácidos orgánicos en que se retiene el grupo carboxilo del ácido salicílico y se hace la sustitución en el grupo hidroxilo Algunas fórmulas estructurales de los Salicilatos:

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ASPIRINA: Salicylic acid acetate ; Benzoic acid, 2-(acetyloxy)- ; Acetylsalicylic acid ; o-Acetylsalicylic acid ; B.P., U.S.P., Eur. P., Int. P., Ind. P., Emipirin(R) (Burroughs Wellcome) ; A.S.A.(R) (Lilly) ; Bufferin(R) (Bristol-Myers) SINTESIS COOH

COOH

+

(CH

3 CO) 2 O

-CH

OH A n h id r id o a c é tic o

A c id o S a lic ílic o

3 COOH

OCOCH

3

A s p ir in a

SALSALATE: Salicylic acid, biomolecular ester ; Benzoic acid, 2-hydroxy-, 2-carboxyphenyl ester ; o(2-Hydroxybenzoyl) salicylic acid ; Salicylosalicylic acid ; Sasapyrine ; Salicyl Salicylate ; Salysal; Disalacid(R) (Riker) ; Saloxium(R) (Whitehall) SINTESIS COOH

OH

COOH O H HOOC

SOCl

+

OH

O O

C

2

C loruro de tionilo A cido S alicílico 2 m oles

-H 2 O

Salsalate

SALICILATO DE SODIO: Monosodium salicylate ; Benzoic acid, 2-hydroxy-, monosodium salt ; B.P., U.S.P., Eur. P., Int. P., Ind. P., Entrosalyl (Standard)(R) (Cox Continental, U.K.) SINTESIS COOH

COONa

+

2

Na 2 CO 3

OH Acido Saliciílico

+

2

H 2O

+

CO 2

OH Salicilato de Sodio

DERIVADOS DEL PARA-AMINOFENOL El acetaminofen (paracetamol; N-acetil-p-aminofenol) es el metabolito activo de la fenacetina, un analgésico derivado de la anilina (alquitrán de hulla). El acetaminofen es fármaco eficaz que puede utilizarse en vez de la Aspirina como analgésico-antipirético; sin embargo, es poca su actividad antiinflamatoria y por ello no es útil para combatir trastornos inflamatorios. Propiedades Químicas: Las relaciones entre los fármacos de este grupo y sus metabolitos se muestran en la siguiente figura. La actividad antipirética de ellos reside en su estructura aminobenceno. La introducción de otros radicales en el grupo hidroxilo del para aminofenol y en el grupo amino libre de la anilina aminora la toxicidad sin pérdida de su acción antipirética. Los mejores resultados se logran con los

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esteres de alquil fenólicos como la fenacetina y con las amidas (como el acetaminofen y la fenacetina.

PARACETAMOL (ACETAMINOFEN): 4′-Hydroxyacetanilide ; Acetamide, N-(4-hydroxyphenyl);Paracetamol B.P., Eur. P., Acetaminophen U.S.P., Tylenol(R) (McNeil Consumer) ; Tapar(R) (Parke-Davis) ; SK-Apap(R) (Smith Kline & French) ; Valadol(R) (Squibb) SINTESIS OH

OH

OH (CH3CO)2O Reducción

Anhidrido acético

+CH3COOH NO 2 p-Nitrofenol

NH2 p-aminofenol

Acido acético glacial

NHCOCH3 Paracetamol

DERIVADOS DEL ACIDO ACETICO 1. INDOLACETICO:

La indometacina fue producto de los esfuerzos de laboratorios en busca de fármacos con propiedades antiinflamatorias. Fue introducido para tratar la artritis reumatoide y trastornos similares. A pesar que se usó ampliamente y es eficaz, su toxicidad suele limitar su empleo. El Sulindac fue sintetizado en un intento por contar con un congénere menos tóxico pero eficaz de la indometacina. El etodolac es un antiinflamatorio cuyo uso ha sido aprobado recientemente.

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PROPIEDADES QUIMICAS: 1. El sulindac guarda relación estructural estrecha con la indometacina. Es poco probable que el Sulindac, un sulfóxido, por si solo genere notable eficacia terapeútica intrínseca, y gran parte de su actidad farmacológica reside en su metabolito sulfuro. 2. La fórmula estructural de la Indometacina es un derivado indólico metilado SINTESIS DE LA INDOMETACINA NH2

N

+

NaNO 2 /HCl

N.Cl Na 2 SO 3

NHNH

2

0 - 5º H 3 CO

Sulfito de Sodio (Reducción)

H 3 CO p-anisidina

H 3 CO

p-m etoxi-fenil-hidracina

p-m etoxi-fenil-cloruro de diazono

NH NH2 NH2 H 3 CO

C H 3 CO

CH3

C H 3 Sintesis Indol-Fisher

CH2

CH2

CH2

A Exam ina

COOCH

A Hidrazona

COOH

3

H N

Ciclación

-NH 3

M etil levulinato

N

R eorganizar

(i) H idrolisis

CH3

(ii) Esterificación para el ester t-butil p-cloruros derivados

(iii) Aciclación con cloruro de benzoilo

H 3 CO

CH 3 COOH

(iv) Desbutilación

CO

Cl CH 3

N

H 3 CO

CH 3 COOH

Indometacina

2. ARILACETICO: El tolmetin y el ketorolac son derivados estructuralmente similares del ácido acético heteroarilico con distintas características farmacológicas. El diclofenac es un derivado del ácido fenilacético creado específicamente como antiinflamatorio. O NaOC

CH2

Cl H3C

NH

O

CH3

C

N

O CH2COOH

N COOH

Cl Tolmetin

Ketorolac

Diclofenac Sodico

DERIVADOS DEL ACIDO ARILPROPIONICO Los derivados del ácido arilpropionico constituyen un grupo de antiinflamatorios no esteroideos útiles y eficaces; pueden tener ventajas notables con respecto a la Aspirina e indometacina, porque

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pueden ser mejor tolerados. No obstante los derivados de esta categoría comparten todas las características nocivas del grupo global de fármacos. Aún más, su proliferación rápida y la gran promoción de que han sido objeto hacen que se topen con dificultades para seleccionar racionalmente algunos de los miembros de este grupo. La semejanzas entre todos los miembros de este grupo son más notables que las diferencias. CH3 CHCOOH

CH3

O

CHCOOH

(CH)3CHCH2

CH3

CH3O

CHCOOH Naproxeno

Ibuprofeno

Fenoprofeno

O C

O

CH3

F

CH2CH2COOH

H3C

CHCOOH O

N

CH COOH

Ketoprofeno Flurbiprofeno

Oxaprozina

SINTESIS DEL NAPROXENO O C

CH3

(CH3CO)2O (i) Reacción Kindler Wilgerodt H3CO

Acilación

H3CO

(ii) Esterificación

2-Acetil-6-metoxi-naftaleno 6-Metoxinaftaleno

(iii) Alquilación (iv) Hidrolisis CH3 CHCOOH

H3CO (+-)-Naproxeno

PIRAZOLONAS: Estos fármacos incluyen fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina y dipirona, han sido utilizados en seres humanos desde hace muchos años; la fenilbutazona, si bien no es un fármaco de primera elección, si es el más importante desde el punto de vista terapeútico.

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SINTESIS DIPIRONA

O

N N

CH 3

O

Bisulfito de Sodio y form aldehido

H 2N

CH 3

N N

HOCH 2 SO 2 Na

CH 3 (CH 3 ) 2 SO 4

O

N

CH 3 Melubrin

CH 3

H 3C

Dim etilsulfato

NaSO 2 CH 2 NH

N

N NaSO 2 CH 2

CH 3

Dipirona

DERIVADOS DEL ACIDO ANTRANÍLICO: Son conocidos, también, como fenamatos. Se les atribuye menor eficacia como antiinflamatorios y analgésicos; el grupo incluye los ácidos mefenámico, meclofenámico y niflúmico, el talniflumato (derivado del anterior) y el clonixinato de lisina. Los fenamatos son inhibidores reversibles y competitivos de la cicloxigenasa. In vitro pueden inhibir prostaglandinas formadas. Son más antiinflamatorios que analgésicos y antipiréticos. El ácido mefenámico ha sido recomendado para el tratamiento del síndrome de tensión premenstrual, pero no hay evidencias experimentales (estudios clínicos) que avalen su uso en esta indicación con preferencia a otros AINEs. CO2H

CO2H

NH

NH

CH3

CH3

CF3

CH3 Acido Mefenámico

Acido Flufenámico

MECANISMO DE ACCION Todos sus efectos se relacionan con la inhibición de la cilooxigenasa (COX) y con ello la inhibición de la producción de prostaglandinas. El AAS es el único que produce una inhibición irreversible de la COX-1. El efecto antiinflamatorio está claramente relacionado con la inhibición de la COX-2 y muchos de los efectos indeseables con la inhibición de la COX-1. Los AINEs son, en general, ácidos débiles que son secuestrados al interior de las células que se encuentran en medios ácidos, como es el caso del estómago, el riñón o las articulaciones inflamadas; este proceso se denomina atrapamiento iónico El principal mecanismo de acción de estos fármacos es la inhibición de la actividad de la enzima ciclooxigenasa, y por consiguiente, la supresión de la síntesis de prostanoides. Este grupo de sustancias incluye a prostaglandinas (PGs) y tromboxanos (TXs), que son miembros de la familia de los eicosanoides, grupo de sustancias lipídicas que poseen un gran espectro de acciones biológicas; ellos son productos que surgen de la

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oxigenación de ácidos grasos poliinsaturados de cadenas largas. El ácido Araquidónico, es un ácido graso de 20 carbonos con cuatro doble enlaces, es posiblemente de los precursores más importantes de los eicosanoides. Los prostanoides tienen semividas cortas y actúan a nivel local (autacoides), regulando procesos homeostáticos como la protección gástrica, vasodilatación, inhibición de la agregación plaquetaria (PGI2) o estimulación de la misma (TXA2), relajación o constricción de la vía aérea y estimulación de la contracción uterina. Asimismo participan en el aumento de la filtración glomerular y de la excreción de agua y sodio, aumento de la temperatura corporal, aumento de actividad de osteoblastos y osteoclastos y disminución de la presión intraocular. Las prostaglandinas también regulan situaciones patológicas, como pueden ser los procesos inflamatorios, el dolor y la fiebre. Básicamente, los AINEs se unen a la COX, bloqueando la transformación de ácido Araquidónico en prostaglandinas. Este bloqueo puede provocar que el metabolismo del ácido araquidónico se desplace a otra ruta: la de la lipooxigenasa, lo que dará lugar a un aumento de la producción de otros mediadores químicos, pertenecientes igualmente a la familia de los eicosanoides, como son los leucotrienos (LTs). El incremento en la formación de PGs tiene como causa principal el aumento de la expresión de la enzima COX, concretamente de la forma inducible (COX-2). Por tanto, éste es el mecanismo responsable del aumento de concentración de prostaglandinas durante los procesos inflamatorios.

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MEMBRANA CELULAR (Fosfolipidos) Estímulos físicos, químicos, inflamatorios y mitogénicos

Fosfolípasa A2 Lipooxigenasa Acido Araquidónico

Ciclooxigenasa

COX1

Constitutiva

Tracto GI Riñón Plaquetas Inflamación

Inflamación Tracto GI Riñón Ciclooxigenasa

HPETE

COX2

Inducible

AINEs

Ciclooxigenasa Sitio de la peroxidasa

AINEs Coxibs Glucocorticoides

PGG2

PGH2

LTA4

LTB4

LTC4

Tromboxano Sintetasa LTD4

PGI2 Endotelio Riñón Plaquetas Cerebro

PGD2 Mastocitos Cerebro Vías aéreas

PGE2 Cerebro Riñón Plaquetas Musc. Liso Vascular

PGE 2α Útero Vías aéreas Musc. Liso Vascular Ojo

TXA2

TXB2

Plaquetas, Musc. Liso Vascular, macrófagos, riñón.

LIBERACION Y SINTESIS DE LOS PRINCIPALES EICOSANOIDES A PARTIR DEL ACIDO ARAQUIDONICO. HPETE: Acido Hidroxiperoxieicosatetranoico; LT: Leucotrienos

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