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UNIVE ERSIDAD NACIONAL N L AUTONO OMA DE MÉXICO

FACU ULTAD DE E ESTUDIO OS SUPERIORES C CUAUTITLA AN

DES SARROL LLO DE LA AS ACTIV VIDADES S DEL Q.F F.B. DENT TRO DEL L LAB BORATORIO DE CONTROL C L FISICO OQUÍMICO O

TRABAJO O PROFES SIONAL QUE PARA OB BTENER EL L TÍTULO DE: D CA A FARMAC CÉUTICA BIÓLOGA B P

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N

T

A:

GUA ADALUPE NOLASCO N EZ MARTÍNE

ASESOR R: DAR. JUA AN JOSÉ DÍAZ D ESQU UIVEL

CUA AUTITLAN IZCALLI. I E EDO. DE MEXICO

9. 2009

1

2

AGRADECIMIENTOS

GRACIAS A DIOS: por darme la oportunidad de vivir y caminar junto a este grupo maravilloso de gente que me ha enseñado el valor de la vida, la amistad y sobre todo el amor. Mi familia

A MIS PADRES: Lupita y Pedrito gracias por el apoyo incondicional que me han brindado toda la vida, este trabajo es parte de un buen equipo que hemos formada cada uno con sus actividades correspondiente.

A MI ESPOSO, SERGIO: Gracias por ser un gran compañero y apoyarme en todo momento, gracias por estar en mi vida.

A MIS HERMANAS: Gracias por dejarme caminar a su lado.

A MI HIJO ULISES Y

MIS SOBRINOS (Ismael, Nadeitza, Valeria, Fátima, Saúl, Isaac,

Roberto, Erick, Edgar, Miguel, Daniel, Yesica, Carlos). Les dedico este trabajo con mucho cariño, y les digo que el camino de un estudiante es difícil, ya que nos encontramos con diversos obstáculos de la vida, pero siempre luchen por vencerlos para llegar a la conclusión de sus metas profesionales.

A TODOS MIS AMIGOS DE LA GENERACION 22 EN ESPECIAL: Lucha, Chino, Rocha, Charles, zita, Gaby, Norma, Cesar, Daniel, Carlos, Xochitl, Beto, Iris, Oscar, Consuelo gracias por compartir grandes momentos.

A LA FES CUAUTITLAN Y A LA UNAM: Por permitir que realizará mis estudios profesionales y pasar la mejor etapa de mi vida.

A MI ASESOR Y SINODALES: Por dedicarme tiempo y darme la asesoría necesaria para poder llevar a cabo este trabajo.

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INDICE

INTRODUCCIÓN

5

GENERALIDADES DE LA EMPRESA

6

ASPECTOS GENERALES DE MI DESEMPEÑO EN BIOMEP

7

OBJETIVO GENERAL

8

OBJETIVOS PARTICULARES

8

MARCO TEORICO

9

DESARROLLO

24

ANALISIS DE RESULTADOS

28

DOCUMENTACION GENERADA DEL ANALISIS DE MATERIA PRIMA

24

DOCUMENTACION GENERADA DEL ANALISIS PRODUCTO TERMINADO

41

ANÁLISIS Y DISCUSIÓN

53

RECOMENDACIONES

54

CONCLUSIÓN

55

BIBLIOGRAFIA

56

ANEXOS

57

INTRODUCCION

Este trabajo pretende ofrecer un panorama de las actividades del Q.F.B en el departamento de control fisicoquímico dentro de la industria farmacéutica, en base a la experiencia obtenida en laboratorios BIOMEP SA de CV.

El departamento de control químico, está obligado a dar seguimiento al proceso de fabricación de los diferentes productos desde el punto de vista analítico, para detectar posibles incumplimientos a especificaciones o parámetros de proceso que afecten en la calidad y rendimiento del producto fabricado.

También está obligado a analizar las materias primas a emplear en la fabricación, así como el producto en cada una las etapas de la fabricación (granulado para tabletear, pruebas físicas de las tabletas y el producto terminado), con la finalidad de mantener su calidad.

Para preservar la calidad durante la fabricación, debemos apegarnos a las buenas prácticas de fabricación como indica la NOM-059-SSA1-2006 Buenas prácticas de fabricación para establecimientos de la industria químico farmacéutica dedicados a la fabricación de medicamento; ejecutar los procedimientos normalizados de operación, en lo que compete a este trabajo, métodos analíticos farmacopeicos.

Este trabajo contemplara las etapas de análisis del paracetamol desde su fase de materia prima hasta la de producto terminado, describiendo las actividades del QFB

dentro del

laboratorio de control fisicoquímico.

Mi desempeño en el área de control de calidad

lo describiré mediante las actividades

relacionadas al análisis de materia prima, producto en proceso y producto terminado de paracetamol capleta de 750 mg, así como la documentación que se genera del análisis realizado. 4

GENERALIDADES DE LA EMPRESA.

Laboratorio BIOMEP S.A. de C.V. Es un laboratorio nacional, en donde se elaboran desde hace 16 años medicamentos sólidos orales para consumo humano.

Es un laboratorio que en los últimos años ha tenido un crecimiento notorio, ya que se han ampliado

las instalaciones y se están desarrollando diferentes formas farmacéuticas

(jarabes, cremas, geles). Hasta el día de hoy en laboratorios BIOMEP S.A. de C.V. se elaboran medicamentos sólidos orales en diferentes formas farmacéuticas. Tabletas, grageas y capsulas; dichos medicamentos se fabrican en forma de genéricos intercambiables los cuales se producen bajo los requerimientos y lineamientos establecidos a través de la Comisión Federal contra la protección riesgo sanitario (COFEPRIS), la NOM-059-SSA1-2006 Buenas prácticas de fabricación para establecimientos de la industria químico farmacéutica dedicados a la fabricación de medicamentos.

En BIOMEP S.A. de C.V. se fabrican medicamentos de los siguientes grupos: antiparasitarios;

antivirales;

antidiarreicos;

antidepresivos;

mucolíticos;

diuréticos;

antibióticos; antiulcerosos; analgésicos; hipoglucemiantes; tratamiento antiespasmódicos; antihipertensivos; antihistamínicos; antimicóticos; para la gota; estos medicamentos son producidos para la venta al sector salud; venta al público y venta privada; tanto para venta nacional como para exportación.

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ASPECTOS GENERALES DE MI DESEMPEÑO EN LABORATORIOS BIOMEP

He formado parte de este laboratorio desde Mayo del 2006, desempeñando el puesto de químico analista llevando a cabo las siguientes actividades:

Análisis de materia prima Análisis de producto en proceso Análisis de producto terminado Estandarizaciones de Materia Prima Elaboración de bitácoras Revisión y actualización de métodos analíticos Elaboración de procedimientos normalizados de operación relacionados a equipos Colaboración con las validaciones de métodos analíticos

Posteriormente ocupando el puesto de químico en estabilidades realizando las siguientes actividades:

Procedimientos normalizados de operación de las cámaras de estabilidades Elaboración de bitácoras para las cámaras de estabilidades Elaboración de programa anual de estabilidades Elaboración de protocolos para estudios de estabilidad Análisis de productos sometidos a estudio de estabilidad acelerada y a largo plazo Reportes de resultados de estudio de estabilidad

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ASPECTOS GENERALES DE MI DESEMPEÑO EN LABORATORIOS BIOMEP

He formado parte de este laboratorio desde Mayo del 2006, desempeñando el puesto de químico analista llevando a cabo las siguientes actividades:

Análisis de materia prima Análisis de producto en proceso Análisis de producto terminado Estandarizaciones de Materia Prima Elaboración de bitácoras Revisión y actualización de métodos analíticos Elaboración de procedimientos normalizados de operación relacionados a equipos Colaboración con las validaciones de métodos analíticos

Posteriormente ocupando el puesto de químico en estabilidades realizando las siguientes actividades:

Procedimientos normalizados de operación de las cámaras de estabilidades Elaboración de bitácoras para las cámaras de estabilidades Elaboración de programa anual de estabilidades Elaboración de protocolos para estudios de estabilidad Análisis de productos sometidos a estudio de estabilidad acelerada y a largo plazo Reportes de resultados de estudio de estabilidad

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MARCO TEORICO GENERALIDADES

1. PARACETAMOL NOMBRE QUÍMICO: N (-4 hidroxifenil) etanamida (IUPAC 1993) FORMULA CONDENSADA: C8H9NO2 FORMULA ESTRUCTURAL

HO

O N H

CH3

PESO MOLECULAR 151,16 g/mol PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS PROPIEDAD

CARACTERISTICA

COLOR

Polvo blanco cristalino

SOLUBILIDAD

Soluble en agua (20°C), fácilmente soluble en alcohol y metanol, en acetona, hidróxido de sodio 1N, poco soluble en cloroformo.

PUNTO DE FUSION

169 °C

DENSIDAD

1, 293 g/cm3

Actividad farmacológica 9

El

paracetamol o Acetaminofén es un medicamento con propiedades analgésicas,

sin

propiedades antiinflamatorias clínicamente significativas. Actúa inhibiendo la síntesis de prostaglandinas, mediadores celulares responsables de la aparición del dolor. Además, tiene efectos antipiréticos. Su presentación puede ser en forma de cápsula, comprimidos o gotas de administración oral. En la actualidad es uno de los analgésicos más utilizados por su alto nivel de seguridad y no interactuar con la mayoría de los medicamentos. Es uno de los principios activos frecuentes en una serie de productos contra el resfriado común y la gripe. A dosis estándar es seguro, pero su bajo precio y amplia disponibilidad han dado como resultado frecuentes casos de sobre dosificación. A la dosis indicada el paracetamol no afecta a la mucosa gástrica ni a la coagulación sanguínea a los riñones. 2. LA CROMATOGRAFÍA Es un método de separación para la caracterización de mezclas complejas, la cual tiene aplicación en todas las ramas de la ciencia y la física. Es un conjunto de técnicas basadas en el principio de retención selectiva, cuyo objetivo es separar los distintos componentes de una mezcla, permitiendo identificar y determinar las cantidades de dichos componentes. Las técnicas cromatográficas son muy variadas, pero en todas ellas hay una fase móvil que consiste en un fluido (gas, líquido o fluido supercrítico) que arrastra a la muestra a través de una fase estacionaria que se trata de un sólido o un líquido fijado en un sólido. Los componentes de la mezcla interaccionan en distinta forma con la fase estacionaria. De este modo, los componentes atraviesan la fase estacionaria a distintas velocidades y se van separando. Después de que los componentes hayan pasado por la fase estacionaria, separándose, pasan por un detector que genera una señal que puede depender de la concentración y del tipo de compuesto.

Tipos

Fase móvil

Fase estacionaria 10

Cromatografía en papel

Líquido

Sólido

Cromatografía en capa fina

Líquido

Sólido

Cromatografía de gases

Gas

Sólido o líquido

Cromatografía líquida en fase inversa

Líquido (polar)

Sólido o líquido (menos polar)

Cromatografía líquida en fase normal

Líquido (menos polar)

Sólido o líquido (polar)

Cromatografía líquida de intercambio iónico

Líquido (polar)

Sólido

Cromatografía líquida de exclusión

Líquido

Sólido

Cromatografía líquida de adsorción

Líquido

Sólido

Cromatografía de fluidos supercríticos

Líquido

Sólido

Las distintas técnicas se pueden dividir según este dispuesta la fase estacionaria. La cromatografía plana. La fase estacionaria se sitúa sobre una placa plana o sobre un papel. La principal técnica es: Cromatografía en papel Cromatografía en capa fina La cromatografía en caluma. La fase se sitúa dentro de una columna. Según el fluido empleado como fase móvil se distingue: Cromatografía de líquidos Cromatografía de gases Cromatografía de fluidos supercríticos La cromatografía de gases es útil para gases o para compuestos relativamente volátiles, lo que incluye a numerosos compuestos orgánicos. En el caso de compuestos no volátiles se recurre a procesos denominados de "derivatización", a fin de convertirlos en otros compuestos que se volatilicen en las condiciones de análisis.

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3. CROMATOGRAFÍA LÍQUIDA. La Cromatografía líquida, también conocida como Cromatografía de líquidos, es una técnica de separación y no debe confundirse con una técnica cuantitativa o cualitativa de análisis. Es una de las técnicas analíticas ampliamente utilizada, la cual permite separar físicamente los distintos componentes de una solución por la absorción selectiva de los constituyentes de una mezcla. En toda cromatografía existe un contacto entre dos fases, una fija que suele llamarse fase estacionaria, y una móvil (fase móvil) que fluye permanente durante el análisis, y que en este caso es un líquido o mezcla de varios líquidos. La fase estacionaria por su parte puede ser alúmina, sílice o resinas de intercambio iónico que se encuentran disponibles en el mercado. Los intercambiadores iónicos son matrices sólidas que contienen sitios activos (también llamados grupos ionogénicos) con carga electrostática (positiva o negativa). De esta forma, la muestra queda retenida sobre el soporte sólido por afinidad electrostática. Dependiendo de la relación carga/tamaño unos constituyentes de la mezcla serán retenidos con mayor fuerza sobre el soporte sólido que otros, lo que provocará su separación. Las sustancias que permanecen más tiempos libres en la fase móvil, avanzan más rápidamente con el fluir de la misma y las que quedan más unidas a la fase estacionaria o retenidas avanzan menos y por tanto tardarán más en salir o fluir. Éste es el principio fundamental de la cromatografía. Un ejemplo notable es la cromatografía de intercambio iónico. Las columnas más utilizadas son las de sílice 4. ESPECTROFOTOMETRÍA DE INFRARROJO. Los primeros equipos comerciales aparecieron a mediados del siglo XX, habiéndose impulsado su desarrollo durante la Segunda Guerra Mundial, cuando se utilizó para la síntesis de caucho sintético (empleado en el control de la concentración y pureza del butadieno empleado en la síntesis del polímero). En la última década del siglo XX aparecieron en el mercado los espectrómetros de transformada de Fourier, ampliando las posibilidades de esta técnica. Espectroscopia infrarroja (Espectroscopia IR) es la rama de la espectroscopia que trata con la parte infrarroja del espectro electromagnético. Esta cubre un conjunto de técnicas, siendo la más común una forma de espectroscopia de absorción. Así como otras técnicas 12

espectroscópicas, puede usarse para identificar un compuesto e investigar la composición de una muestra. Esta se puede dividir según el tipo de la radiación que se analiza, en: Espectroscopia del Infrarrojo cercano Espectroscopia del infrarrojo medio Espectroscopia del infrarrojo lejano La porción infrarroja del espectro electromagnético se divide en tres regiones; el infrarrojo cercano, medio y lejano, así nombrados por su relación con el espectro visible. El infrarrojo lejano (aproximadamente 400-10 cm-1) se encuentra adyacente a la región de microondas, posee una baja energía y puede ser usado en espectroscopia rotacional. El infrarrojo medio (aproximadamente 4000-400 cm-1) puede ser usado para estudiar las vibraciones fundamentales y la estructura rotacional vibracional, mientras que el infrarrojo cercano (14000-4000 cm-1) puede excitar sobre tonos o vibraciones armónicas. La espectroscopia infrarroja se basa en el hecho de que las moléculas tienen frecuencias a las cuales rotan y vibran, es decir, los movimientos de rotación y vibración moleculares tienen niveles de energía discretos (modos normales vibracionales). Las frecuencias resonantes o frecuencias vibracionales son determinados por la forma de las superficies de energía potencial molecular, las masas de los átomos y, eventualmente por el acoplamiento vibrónico asociado. Para que un modo vibracional en una molécula sea activa al IR, debe estar asociada con cambios en el dipolo permanente. En particular, en las aproximaciones de Born-Oppenheimer y armónicas. Cuando él Ha miltoniano molecular correspondiente al estado electrónico puede ser aproximado por un oscilador armónico en la vecindad de la geometría molecular de equilibrio, las frecuencias resonantes son determinadas por los modos normales correspondientes a la superficie de energía potencial del estado electrónico de la molécula. Sin embargo, las frecuencias resonantes pueden estar en una primera aproximación relacionadas con la fuerza del enlace, y la masa de los átomos a cada lado del mismo. Así, la frecuencia de las vibraciones puede ser asociadas con un tipo particular de enlace. Las moléculas diatómicas simples tienen solamente un enlace, el cual se puede estirar. Moléculas más complejas pueden tener muchos enlaces, y las vibraciones pueden ser 13

conjugadas, llevando a absorciones en el infrarrojo a frecuencias características que pueden relacionarse a grupos químicos. Los átomos en un grupo CH2, encontrado comúnmente en compuestos orgánicos pueden vibrar de seis formas distintas, estiramientos simétricos y asimétricos, flexiones simétricas y asimétricas en el plano (scissoring y rocking, respectivamente), y flexiones simétricas y asimétricas fuera del plano (wagging y twisting, respectivamente); Para medir una muestra, un rayo de luz infrarroja atraviesa la muestra, y se registra la cantidad de energía absorbida en cada longitud de onda. Esto puede lograrse escaneando el espectro con un rayo monocromático, el cual cambia de longitud de onda a través del tiempo, o usando una transformada de Fourier para medir todas las longitudes de onda a la vez. A partir de esto, se puede trazar un espectro de transmitancia o absorbancia, el cual muestra a cuales longitudes de onda la muestra absorbe el IR, y permite una interpretación de cuales enlaces están presentes. Esta técnica funciona exclusivamente con enlaces covalentes, y como tal es de gran utilidad en química orgánica. Espectros nítidos se obtienen de muestras con pocos enlaces activos al IR y altos niveles de pureza. Estructuras moleculares más complejas llevan a más bandas de absorción y a un espectro más complejo. Sin embargo esta técnica se ha podido utilizar para la caracterización de mezclas muy complejas

Preparación de la muestra Las muestras gaseosas requieren poca preparación más allá de su purificación, pero se usa una celda de muestra con una larga longitud de celda (usualmente 5-10 cm) pues los gases muestran absorbancias relativamente débiles. Las muestras líquidas se pueden disponer entre dos placas de una sal de alta pureza (comúnmente cloruro de sodio, o sal común, aunque también se utilizan otras sales tales como bromuro de potasio o fluoruro de calcio. Las placas son transparentes a la luz infrarroja y no introducirán líneas en el espectro. Algunas placas de sal son altamente solubles en agua, y así la muestra, agentes de lavado y similares deben estar completamente anhidros (sin agua).

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Las muestras sólidas se pueden preparar principalmente de dos maneras. La primera es moler la muestra con un agente aglomerante para la suspensión (usualmente nujol) en un mortero de mármol o ágate. Una fina película del agente aglomerante se aplica en las placas de sal y se realiza la medición. El segundo método es triturar una cantidad de la mezcla con una sal especialmente purificada (usualmente bromuro de potasio) finamente (para remover efectos dispersores de los cristales grandes). Esta mezcla en polvo se comprime en una prensa de troquel mecánica para formar un pellet translúcido a través del cual puede pasar el rayo del espectrómetro. Es importante destacar que el espectro obtenido a partir de preparaciones distintas de la muestra se verá ligeramente distintas entre sí debido a los diferentes estados físicos en los que se encuentra la muestra. Tabla de correlaciones en espectroscopia infrarroja

Las absorciones se expresan en cm-1. Usos y aplicaciones La espectroscopia infrarroja es ampliamente usada en investigación y en la industria farmacéutica

como una simple y confiable práctica para realizar mediciones, control de

calidad y mediciones dinámicas. Los instrumentos son en la actualidad pequeños y pueden transportarse fácilmente, incluso en su uso para ensayos en terreno. Con una tecnología de filtración y manipulación de resultados en agua, las muestras en solución pueden ser medidas con precisión (el agua produce una absorbancia amplia a lo largo del rango de interés, volviendo al espectro ilegible sin este tratamiento computacional). Algunas máquinas

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indican automáticamente cuál es la sustancia que está siendo medida a partir de miles de espectros de referencia almacenados. Al medir a una frecuencia específica a lo largo del tiempo, se pueden medir cambios en el carácter o la cantidad de un enlace particular. Esto es especialmente útil para medir el grado de polimerización en la manufactura de polímeros. Las máquinas modernas de investigación pueden tomar mediciones infrarrojas a lo largo de todo el rango de interés con una frecuencia de hasta 32 veces por segundo. Esto puede realizarse mientras se realizan mediciones simultáneas usando otras técnicas. Esto hace que la observación de reacciones químicas y procesos sea más rápida y precisa.

La radiación infrarroja es un tipo de radiación electromagnética de mayor longitud de onda que la luz visible, pero menor que las microondas. Consecuentemente, tiene menor frecuencia que la luz visible y mayor que las microondas. El nombre de infrarrojo, que significa por debajo del rojo, proviene de que fue observada por primera vez al dividir la luz solar en diferentes colores por medio de un prisma que separaba la luz es su espectro aparecen visibles los componentes del rojo al violeta. La región infrarroja abarca las regiones del espectro comprendidas entre los números de onda de 12 800 a 10 cm-1 aproximadamente, lo que corresponde a las longitudes de onda de 0.78 a 1 000 μm. Tanto desde el punto de vista de las aplicaciones como de los instrumentos conviene subdividir la región infrarroja del espectro se indican los limites de cada una de ellas; la gran mayoría de las aplicaciones analíticas se basan en el empleo de una parte del infrarrojo medio comprendida entre los 4 000 y los 670 cm-1, o sea entre las longitudes de onda de 2.5 y 15 μm.

5. ESPECTROSCOPIA ATR. 16

Es la espectroscopia de reflectancia interna total atenuada. Los materiales analizados por ATR, requieren de una preparación mínima o no la necesitan. Es una técnica rápida de análisis. Un accesorio ATR consiste de dos componentes básicos: I. Un cristal que actúa como medio reflejante II. Un sistema óptico para dirigir la entrada y la salida del haz de luz Los espejos son vidrios recubiertos con oro o con aluminio y nunca deben ser tocados con los dedos, su limpieza depende del material que se derramo sobre él, pero invariablemente se pierde capacidad de reflexión cada vez que se limpia de manera exhaustiva. Cuando usar un ATR. Los materiales que son demasiados gruesos o que absorben muy fuertemente cuando son analizados por espectroscopia de transmisión, se pueden analizar de manera rutinaria utilizando ATR. Formas farmacéuticas que se pueden analizar: Líquidos Polvos Pastas Geles Ventajas: Mediciones sensibles como lo son el estudio de especies adsorbidas, membranas biológicas No necesita preparación de muestra

Desventajas:

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Las muestras debe tener la facilidad de comprimirse o ser lo suficientemente delgada para hacer un buen contacto con el cristal del ATR

5. ESPECTROFOTOMETRÍA UV/VIS DIRECTA La espectrofotometría es el método de análisis óptico más usado en las investigaciones químicas y biológicas. El espectrofotómetro es un instrumento que permite comparar la radiación absorbida o transmitida por una solución que contiene una cantidad desconocida de soluto, y una que contiene una cantidad conocida de la misma sustancia. Principio de la Espectrofotometría Todas las sustancias pueden absorber energía radiante, aun el vidrio que parece ser completamente transparente absorbe radiación de longitudes de ondas que no pertenecen al espectro visible; el agua absorbe fuertemente en la región del infrarrojo. La absorción de las radiaciones ultravioletas, visibles e infrarrojas depende de la estructura de las moléculas, y es característica para cada sustancia química. Cuando la luz atraviesa una sustancia, parte de la energía es absorbida; la energía radiante no puede producir ningún efecto sin ser absorbida. El color de las sustancias se debe a que éstas absorben ciertas longitudes de onda de la luz blanca que incide sobre ellas y solo dejan pasar a nuestros ojos aquellas longitudes de onda no absorbidas. La

espectrofotometría

ultravioleta-visible

usa

haces

de

radiación

del

espectro

electromagnético, en el rango UV de 80 a 400 nm, principalmente de 200 a 400 nm y en el de la luz visible de 400 a 800 nm , por lo que es de gran utilidad para caracterizar los materiales en la región ultravioleta y visible del espectro. Al campo de luz uv de 200 a 400 nm se le conoce también como rango de uv cercano, la espectrofotometría visible solamente usa el rango del campo electromagnético de la luz visible, de 400 a 800 nm. 18

Además, no está de menos mencionar el hecho de que la absorción y transmitancia de luz depende tanto de la cantidad de la concentración y de la distancia recorrida. Ley de Beer La Ley de Beer declara que la cantidad de luz absorbida por un cuerpo depende de la concentración en la solución. Por ejemplo, en un vaso de vidrio tenemos agua con azúcar diluida y en otro tenemos un vaso con la misma cantidad de agua pero con más azúcar diluida. El vaso es una celda fotoeléctrica, y la solución de azúcar es la que se mide su concentración. Según la ley de Beer, si hiciéramos que un rayo de luz atravesara el primer vaso, la cantidad de luz que saldría del otro lado seria mayor que si repitiéramos esto en el segundo; ya que en el segundo, los las ondas electromagnéticas chocan contra un mayor número de átomos o/y moléculas y son absorbidos por estos. Ley de Lambert En la Ley de Lambert se dice que la cantidad de luz absorbida por un objeto depende de la distancia recorrida por la luz. Por ejemplo, retomando el ejemplo de los vasos, pero ahora, pensemos que ambos tiene la misma cantidad de agua y la misma concentración de azúcar, pero, el segundo tiene un diámetro mayor que el otro.

Según la ley de Lambert, si hiciéramos que un rayo de luz atravesara el primer vaso, la cantidad de luz que saldría del otro lado seria mayor que si repitiéramos esto en el segundo; ya que en el segundo, de la misma forma que se explico en la ley de Beer. Ley de Bouguer-Beer-Lambert Una ley muy importante es la ley de Bouguer-Beer-Lambert (también conocida como ley Lambert Bouguer y Beer) la cual es solo una combinación de las citadas anteriormente. 19

Transmitancia y absorción de las radiaciones Al hacer pasar una cantidad de fotones o de radiaciones, por las leyes mencionadas anteriormente, hay una perdida que se expresa con la ecuación: It/Io=T-kdc'' Donde It, es la intensidad de luz que sale de la cubeta y que va a llegar a la celda fotoeléctrica (llamada radiación o intensidad transmitida); y Io que es la que intensidad con la que sale al atravesar la celda (radiación intensidad incidente) y la relación entre ambas (T) es la transmitancia. En el exponente, el signo negativo se debe a que la energía radiante decrece a medida que el recorrido aumenta. Donde k es la capacidad de la muestra para la captación del haz del campo electromagnético, d es la longitud de la cubeta de espectrofotometría que recorre la radiación, y c es la concentración del soluto en la muestra ya ubicada en la cubeta. La ecuación simplificada de la ley de Beer-Lamber A = ε.d.c Comprende a la mínima ecuación que relaciona la concentración (c), la absorbancia de la muestra (A), el espesor recorrido por la radiación (d) y el factor de calibración (ε). El factor de calibración relaciona la concentración y la absorbancia de los estándares. La absorción (o absorbancia) es igual a A, la es el logaritmo del reciproco de la transmitancia:1 A= log 1/T Lo que es igual a: A= -log T Las ecuaciones mencionados de las leyes son validas solo y solo sí:

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•

La radiación incidente es monocromática.

•

Las especies actúan independientemente unas de otras durante la absorción.

•

La absorción ocurre en un volumen de sección trasversal uniforme

Aplicaciones Las aplicaciones principales son: Determinar la cantidad de concentración en una solución de algún compuesto utilizando las fórmulas ya mencionadas. Para la determinación de estructuras moleculares. La identificación de unidades estructurales especificas ya que estas tienen distintos tipos de absorbancia (grupos funcionales o isomerías). 6. ESTÁNDAR En química analítica un estándar es una preparación que contiene una concentración conocida de un elemento o sustancia específica. Un "estándar simple" será la dilución de un único elemento o sustancia en un disolvente en el cual es soluble y con el que no reacciona. Como la mayoría de las muestras reales, contienen un variado rango de distintas sustancias, y si se mide la concentración de un elemento o sustancia en concreto, la muestra puede tener una composición diferente de la que se utilice como estándar. De hecho se suele usar por comodidad con fines comparativos los "estándares simples": disoluciones estándares del elemento o sustancia pura en el disolvente. Esto puede ocasionar inexactitudes, por eso algunas "muestras estándares" son diseñadas específicamente para que sean lo más parecidas posibles en su composición a las "muestras reales" que pretendemos determinar. 6.1 CLASIFICACIÓN Estándar primario Estándar prima es una sustancia utilizada en química como referencia al momento de hacer una valoración o estandarización. Usualmente son sólidos que cumplen con las siguientes características: 21

1. Tienen composición conocida. Es decir, se ha de conocer la estructura y elementos que lo componen, lo cual servirá para hacer los cálculos estequiométricos respectivos. 2. Deben tener elevada pureza. Para una correcta estandarización se debe utilizar un patrón que tenga la mínima cantidad de impurezas que puedan interferir con la titulación. 3. Debe ser estable a temperatura ambiente. No se pueden utilizar sustancias que cambien su composición o estructura por efectos de temperaturas que difieran ligeramente con la temperatura ambiente ya que ese hecho aumentaría el error en las mediciones. 4. Debe ser posible su secado en estufa. Además de los cambios a temperatura ambiente, también debe soportar temperaturas mayores para que sea posible su secado. Normalmente debe ser estable a temperaturas mayores que la del punto de ebullición del agua. 5. No debe absorber gases. Ya que este hecho generaría posibles errores por interferentes así como también degeneración del patrón. 6. Debe reaccionar rápida y estequiométricamente. 7. Debe tener un peso equivalente grande. Ya que este hecho reduce considerablemente el error de la pesada del patrón. Estándar secundario Estándar secundario. Su nombre se debe a que en la mayoría de los casos se necesita del patrón primario para conocer su concentración exacta. Estándar secundario debe poseer las siguientes características: Debe ser estable mientras se efectué el período de análisis 1. Debe reaccionar rápidamente con el analito. 2. La reacción con el analito debe ser selectiva o debe existir un método para eliminar otras sustancias de la muestra que también pudieran reaccionar con el valorante. 3. Debe existir una ecuación balanceada que describa la reacción.

22

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DESARROLLO

ACTIVIDADES DEL QFB EN EL LABORATORIO DE CONTROL FISICOQUIMICO RECEPCIÓN DE MUESTRA

REGISTRO DE MUESTRA DE MATERIA PRIMA

REGISTRO DE MUESTRA DE PRODUCTO EN PROCESO

REGISTRO DE MUESTRA DE PRODUCTO TERMINADO

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EJECUCIÓN DE ANÁLISIS

OBTENCION DE RESULTADOS Í

EMISION DEL DICTAMEN

APROBADO

NO APROBADO

ELABORACIÓN DE Las actividades del QFB CERTIFICADO dentro del laboratorio de control fisicoquímico empiezan desde la ANALITICO recepción muestras de materia prima, producto en proceso, o producto terminado; estas son registradas en una bitácora de entradas proporcionándoles un número de análisis único. A continuación se describirá el análisis de materia prima, el cual se lleva cabo empleando los métodos analíticos farmacopeicos (anexo 1) Como primer paso se realiza una descripción física, la prueba de identidad al paracetamol como materia prima, mediante espectrofotometría infrarroja (IR) (fig. 1), el espectrograma obtenido se compara con el de un estándar primario el cual fue corrido con anterioridad, si la prueba es positiva se continúa con las pruebas establecidas en el método analítico: 25

La valoración se realiza por cromatografía Cromatógrafo de líquidos (HPLC) marca Agilent, con una columna C18 4 X 6 mm interno 50mm de longitud. L1). Valoración

Determinación de contenido de agua.

Sustancias relacionadas (p-

Metales pesados.

amino fenol libre). Temperatura de fusión.

Sulfatos.

Residuo de la ignición.

Sulfuros.

pH.

Cloruros

Para seguir las buenas prácticas de laboratorio, es importante portar equipo de seguridad como son bata, zapatos, gogles, guantes, el laboratorio cuenta con

bitácoras de uso de

equipos, preparación de reactivos, sustancias valoradas, estándares primarios y secundarios en cada una de ellas debe anotar la fecha, hora, producto que se está procesando así como la firma del usuario para respaldar el análisis. Es importante seguir con las buenas prácticas de documentación, Por lo que durante el análisis se deben registrar los resultados obtenidos de cada una de las pruebas realizadas en bitácora de resultados con cálculos integrados y la verificación por una segunda persona esto para dejar la evidencia de análisis, posteriormente realizar un certificado analítico de materia prima y etiquetas de liberación que acredite esto análisis. Como se muestra más adelante en este trabajo. Los resultados se enviaran a producción para continuar con proceso de fabricación. En este caso el paracetamol es un DC 90 %, se procede a tabletear directamente, sin ser agregar otros excipientes por lo no habrá muestreo de producto en proceso. Únicamente se lleva a cabo los cálculos necesarios para sacar el peso teórico de las tabletas y la cantidad de tabletas que se van a producir, este cálculo se da mediante el resultado de la valoración de materia prima.

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Teniendo estos resultados se envían a producción para seguir con el tableteado. Aseguramiento de calidad se encarga de muestrear el inicio, intermedio y final del proceso de tableteado, realizando pruebas de dureza, desintegración, friabilidad y peso, una vez aprobados se trasladan a control químico para ser analizadas. Estas se analizan empleando las pruebas establecidas en el método analítico de producto terminado (anexo 2). Al ejecutar las pruebas de valoración, disolución, p-aminofenol libre, se obtienen sus espectrogramas correspondientes. Descripción.

Variación de peso.

Identidad.

Uniformidad de dosis (variación de masa).

Dureza.

Disolución.

Friabilidad.

p-aminofenol libre.

Desintegración.

Valoración.

Peso promedio. Durante el análisis se siguen las buenas prácticas de documentación dejando evidencia del análisis, mediante el registro en bitácora y la elaboración de certificado de análisis de producto terminado; como se muestra más adelante. ANALISIS DE RESULTADOS DE MATERIA PRIMA Y PRODUCTO TERMINADO Ya ejecutado el método analítico se obtienen los resultados siguientes, En el caso de identidad de materia prima, se obtiene un espectro por IR (fig. 1). En valoración, cromatogramas, a los cuales se les aplica el tratamiento matemático correspondiente, indicado en las bitácora de resultados analíticos de materia prima y producto terminado. La referencia se leyó dos veces por lo tanto se obtuvieron 2 cromatogramas se calcula el promedio para aplicarlo en los cálculos, se prepararon 2 muestras bajo las mismas condiciones, de igual manera se obtuvieron dos cromatogramas. El desarrollo del cálculo se

27

dará en sus respectivas bitácoras, para conocer su concentración de cada una de las muestras, se calcula el promedio de estas, y el CV no debe ser mayor del 2%. En cuanto al análisis de sustancias relacionadas se obtuvo un espectro UV/Vis que es comparado con una referencia. La prueba de disolución de producto terminado, arroja un espectro UV/VIS. En el cual estos resultados se les realizan el tratamiento matemático indicado en la bitácora de producto terminado. Termino del análisis de materia prima, así como producto terminado cumplen con especificación. Se anexan los cromatogramas generados durante los análisis, asi como ejemplos de bitácoras de resultados analíticos.

DOCUMENTACION GENERADA DURANTE EL ANALISIS DE MATERIA PRIMA

28

ESPECTROGRAMAS DEL ANALISIS DE MATERIA PRIMA BITACORA RESULTADOS ANALITICOS DE MATERIA PRIMA CERTIFICADO ANALITICO DE MATERIA PRIMA ETIQUETA DE LIBERACION DE MATERIA PRIMA

PRUEBA DE IDENTIDAD DE MATERIA PRIMA PARACETAMOL ESPECTRO OBTENIDO POR UN ESPECTROFOTÓMETRO INFRARROJO CON ACCESORIO ATR.

29

(FIG 1)

VALORACIÓN DE MATERIA PRIMA ESPECTROGRAMA No 1 DE LA REFERENCIA

30

VAL LORACIÓN DE MATE ERIA PRIMA A ESPEC CTROGRAMA A No 2 DE LA A REFERENC CIA

31

VAL LORACIÓN DE MATE ERIA PRIMA A ESP PECTROGRA AMA DE LA MUESTRA M 1

32

VAL LORACIÓN DE MATE ERIA PRIMA A ESP PECTROGRA AMA DE LA MUESTRA M 2

33

RESULTA ADO DE SU USTANCIA A RELACIO ONADAS EN MATERIA PRIMA PARACETA AMOL P-AMINOFENOL LIB BRE ESPECTRO REALIZADO EN UV/VIS

34

DEPA ARTAMENTO DE CONTROL L DE CALIDAD D BITACORA B DE E RESULTADO OS ANALÍTICO OS DE MATER RIA PRIMA FOLIO: PRODUCT TO:

PARA ACETAMOL DC C 90

F ANÁ ÁLISIS:

10 AG GO 08

LOTE:

0 011408E566

No AN NÁLISIS:

508 808

35

PROVEEDOR / FAB:

GYLSA S.A. de C.V

F REANALISIS:

10 AGO 09

CANTIDAD TOTAL:

200Kg.

F CADUCIDAD:

JUN 10

No ENVASES:

4 Polvo blanco cristalino, libre de partículas extrañas

DESCRIPCIÓN

SOLUBILIDAD

Fácilmente soluble en alcohol y metanol; soluble en acetona, agua caliente y en solución de hidróxido de sodio 1N; poco soluble en cloroformo.

Espectrofotometría infrarroja: positiva; UV-Vis:positiva; reacción con cloruro ferrico: positiva IDENTIDAD

Reacción de dicromato de potasio: positiva

pH

5, 25 ROTACIÓN ESPECIFICA

a= l=

[α ]tx = 100a

[α ]tx

lc

c=

100 x (

)

= N/A

X

=

PERDIDA POR SECADO Pp = Pi =

% Ps =

Pf =

(Pi − Pf ) × 100 (Pi − Pp )

%Ps=

x

-

100 = N/A

AGUA ( Karl-Fischer ) Con Agua

P= V= S= F= P=

F=

p v

F=

Con Tartars de Sodio

F = 2×

=

% H 2 O = 100 × S ×

F P

18,02 p × 230,8 v

%H2O =

F= 2 X

100 x

18,02 230,8

x

=

=0,2%

x

RESIDUO DE LA IGNICIÓN Pp =19, 6122 Pi =20, 6103 Pf =19,6124

%R =

(Pf − Pp ) ×100 (Pi − Pp )

19,6124-19, 6122 %R=

x

20,6103-19,6122

100 =0,02%

FOLIO:________________

PERDIDA POR IGNICIÓN Pp = Pi = Pf =

% Pi =

(Pf − Pp ) × 100 (Pi − Pp )

%Pi=

-

x

100 =

36

METALES PESADOS

No mas de 10 ppm

IMPUREZAS ORGÁNICAS VOLATILES

N/A

ASPECTO DE LA SOLUCION

N/A

COLOR DE LA SOLUCION

N/A VALORACIÓN 1

%V =

D Am Wr × × Potencia × Ar F Wm

Código SRef.=

Lote SRef.=

F= 1000

D= 10000

Potencia SRef.= 100, 15 % Wm1= 100,1

Wr= 10, 3 mg Wm2= 100,0

%V1=

666,00146 768,762175

x

10,3 1000

x

100,15

x

10000 100,1

=89,27 x 100/90= 99,19%

X = 99,13%

%V2=

664,60052 768, 762175

x

10,3 1000

x

100,15

x

10000 100,0

=89,17 x 100/90= 99,08

C.V=0,055%

VALORACIÓN 2

%V = Wm1=

%V1=

%V2=

(Vm − Vb) × Fv × Eq × 100 W

Wm2=

Fv=

(

-

)

x

x

x 100

(

-

)

x

x

x 100

Eq=

=

X=

=

C.V=

FOLIO: VALORACIÓN EN BASE SECA Por perdida por secado

%VB S = %VBs=

%VB H ×100 (100 − %Ps )

100 -

x

Por determinación de agua

%VB S = 100 =

%VBs=

%VB H × 100 (100 − % H 2 O )

99,13 100 – 0,2

x

100 = 99,32 %

37

NOMBRE: PARACETAMOL

PROVEEDOR: GYLSA S.A. de C.V FABRICANTE: GYLSA S.A. de C.V

LOTE DE PROVEEDOR:011408E566

TEMPERATURA DE FUSION

169 ºC

SULFATOS SULFUROS CLORUROS

No más de 200 ppm CUMPLE ESPECIFICACION No más de 140 ppm

p- AMINOFENOL LIBRE

MENOR 0,005%

p-CLORO ACETANILIDA

MENOR 0,001%

ANALISTA

DICTAMEN

REVISO

APROBADO FECHA

38

CÓDIGO: MP0096 FECHA DE ANALISIS: 10 AGO 08

CANTIDAD: 200,0 Kg. FECHA DE REANALISIS: 10 AGO 09

No. DE ENVASES: 4 FECHA DE CADUCIDAD: JUN 10

No. DE ANALISIS: 50808 REFERENCIA: BIT:IV PÁG:1586

CERTIFICADO ANALITICO DE MATERIA PRIMA DETERMINACIONES DESCRIPCION

ESPECIFICACIONES Polvo blanco cristalino, partículas extrañas.

libre

RESULTADOS de

Corresponde

Fácilmente soluble en alcohol y metanol; soluble en acetona, agua caliente y en solución de hidróxido de sodio 1 N; poco soluble en cloroformo.

Corresponde

Positiva Positiva Positiva Positiva

Positiva Positiva Positiva Positiva

entre 168ºC y 172 ºC

169 ºC

no más del 0.1 %

0,02%

entre 5.1-6.5

5,25

AGUA

No más del 0.5 %

0, 2%

METALES PESADOS

No más de 10 ppm

Menor 10 ppm

SULFATOS

No más de 200 ppm

Menor 200 ppm

SULFUROS

No se produce color

CUMPLE

CLORUROS

No más de 140 ppm

Menor 140 ppm

Cumple con especificaciones

Cumple especificación

Ρ-AMINOFENOL LIBRE

No más de 0.005 %

Menor 0,005 %

Ρ-CLOROACETANILIDA

No más de 0.001 %

Menor 0, 001%

98.5%-101.0%

99, 32 %

SOLUBILIDAD IDENTIDAD A) B) C) D)

ESPECTROFOTOMETRIA INFRARROJA ESPECTROFOTOMETRIA UV ViS. REAC. CON CLORURO FERRICO REAC. CON DICROMATO DE POTASIO

TEMPERATURA DE FUSION RESIDUO DE IGNICION pH

SUSTANCIAS FACILMENTE CARBONIZABLES

VALORACIÓN (en base seca) BIBLIOGRAFIA

1. FEUM, Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. 8ª edición. Vol.: 1. 2004. ANALIZO

QUÍMICO ANALISTA

DICTAMEN

REVISO

JEFE CONTROL DE CALIDAD

AUTORIZO

RESPONSABLE SANITARIO

39

ETIQUETA DE LIBERACION DE MATERIA PRIMA PRODUCTO: PARACETAMOL DC 90% PROVEEDOR: GYLSA LOTE: 011408E566 No. DE ANALISIS: 50808 CANTIDAD: 200.00 Kg No. DE ENVASES: 4 VALORACION: 99,32 % BS HUMEDAD: 0.2 % FECHA DE ANALISIS: 10 AGO 08

40

DOCUMENTACION GENERADA DURANTE EL ANALISIS DE PRODUCTO TERMINADO

ESPECTROGRAMAS DEL ANALISIS DE PRODUCTO TERMINADO BITACORA DE RESULTADOS DEL ANALISIS DE PRODUCTO TERMINADO CERTIFICADO ANALITICO DE PRODUCTO TERMINADO

RESULTADO DE IDENTIDAD CROMATOGRAFÍA EN CAPA FINA DE PARACETAMOL PRODUCTO TERMINADO

41

PARACETAMOL REFERENCIA

PARACETAMOL MUESTRA LOTE SH0818

VALORACION DE PRODUCTO TERMINADO ESPECTROGRAMA DE REFERENCIA DE ESTANDAR SECUNDARIO (INYECCIÓN 1)

42

VALORA ACION DE PRODUCT P O TERMIN NADO ESPECTROGRAMA DE RE EFERENCIA DE ESTAND DAR SECUND DARIO (INYE ECCIÓN 2)

43

VALORA ACION DE PRODUCT P O TERMIN NADO ES SPECTROGR RAMA DE MU UESTRA 1

44

VALORA ACION DE PRODUCT P O TERMIN NADO ES SPECTROGR RAMA DE MU UESTRA 2

45

DISOL LUCION PR RODUCTO TERMINADO ESP PECTRO UV/V VIS DE PAR RACETAMOL L

46

RESU ULTADO DE E PRUEBA A SUSTANC CIAS RELA ACIONADA AS ESPEC CTRO UV/VIS (P-AMINOFENOL LIBR RE)

47

FOLIO: PRODUC CTO: LO OTE:

PARA ACETAMOL 750 mg SH081 18

CÓ ÓDIGO SREF:: LOTE SREF::

0034 004807H5558

48

DEPARTAMENTO DE CONTROL DE CALIDAD BITACORA DE RESULTADOS ANALÍTICOS DE PRODUCTO TERMINADO

SH0818

NANÁLISIS: FECHA FABRICACION:

POTENCIA SREF:

13 AGO 08

F ANÁLISIS:

100.15% 15 AGO 08

AGO 10

F CADUCIDAD

Tabletas blancas de 21 x 8.8 mm de diámetro tipo capleta, con logotipo Biomep, libre de fracturas, imperfecciones y partículas extrañas.

DESCRIPCIÓN

CLAR: Positiva IDENTIDAD

CROMATOGRAFÍA CAPA FINA. Positiva p- amino fenol libre: menor de 0,005%

SUSTANCIAS RELACIONADAS

DUREZA

11.4 Kg.

DESINTEGRACION TIEMPO (min.) 01’ 45” HERMETICIDAD

CUMPLE

FRIABILIDDA: 0.38 %

PESO PROMEDIO (mg/unidad)

X = 837.85 mg/unidad

1

840.2

6

839.6

11

840.5

16

840.2

2

841.3

7

840.2

12

839.2

17

840.3

3

834.2

8

834.5

13

838.9

18

834.2

MIN= 834.2 mg/unidad

4

836.2

9

839.7

14

835.5

19

835.3

MAX= 841.3 mg/unidad

5

838.5

10

836.2

15

836.2

20

836.2

100.10 – 100.95 %

VARIACIÓN DE PESO

VALORACIÓN 1

%V = Wr=10,4 C=

10, 4

C × D × Am

Ar M

× Wp

Wm1=111 x

C=

Wm Wm2=112 8

F=1000

Wr × Potencia F D=5000

100.15 =1,O4156

49

1000

%V1=

1,O4156

x

10000

x

%V2=

1,O4156

x

10000

x

X = 99, 95%

%D =

%D2=

%D3=

%D4=

%D5=

%D6=

369,2157

359, 74452 369,2157

837.5

x

(

Ar

= 100, 28%

750

= 99, 62 %

112, 8

DISOLUCIÓN 1

)

Wr × Potencia F

C=

M C=

0 552828

x

150000

x

( 0,32977

0,552828

x

150000

x

(

0,552828

x

150000

x

( 0, 32705

0,552828

x

150000

x (

0,552828

x

150000

x

0,552828

x

150000

x (

0,32963

13, 8 2500

x 100.15

) / ( 0, 35583

)

)/(

0, 35583)

)/

0, 35583)

0,3271 1

)/(

0, 35583)

( 0, 32696

)/(

0, 32672

)/(

0, 35583

0,35583)

=0, 552828

=102, 46%

=102, 42%

=101, 62%

=101,64 %

= 101,59 %

= 101, 52%

C. V.=0,39%

UD =

Por variación de masa

UD1=

750

111.0

749, 62mg/unidad

F= 2500 D= 150000

X = 101, 87%

837,5

x

C. V.=0, 33%

C × D × Am

Wr= 13,8 M= 750

%D1=

353, 37579

840,2 X 99, 95 838,06

= 100, 20%

UD6=

Wt × %V Wp

839,6 x 99, 95 838,06

=100 13 %

50

841,3 X 99, 95

UD2=

838,06

843,2 X 99, 95

UD3=

838,06

836,2 X 99, 95

UD4=

838,06

838,5 X 99, 95

UD5=

838,06

= 100, 33%

UD7=

= 99, 48%

UD8=

= 99 72 %

UD9=

= 100, 00 %

UD10=

X = 99 94%

838,06

834,5 x 99, 95 838,06

839,7 x 99, 95 838,06

836,2 x 99, 95 838,06

=100,20 %

= 99, 52%

= 100 14 %

= 99 72 %

C. V.= 0, 29 %

ANALISTA

DICTAMEN

840,2 x 99, 95

REVISÓ

FECHA

CERTIFICADO ANALÍTICO DE PRODUCTO TERMINADO PRODUCTO:

LOTE:SH0818 QUITADOL*, TABLETAS 750 mg

NOMBRE GENERICO: PARACETAMOL

UNIDADES PRODUCIDAS: 2400,000 TAB

FECHA DE CADUCIDAD: AGO 10

CLAVE S.S.

No. ANALISIS: SH0818

FECHA DE ANALISIS: 15 AGO 08

FECHA DE FABRICACION: 13 AGO 08

REFERENCIA: BIT.: TOMO XII

104 PRESENTACION: CAJA CON 10 TAB

PAG.:2214

51

DETERMINACIONES DESCRIPCION (3)

IDENTIDAD A) CROMATOGRAFIA (CLAR) B) CROMATOGRAFIA (CAPA DELGADA) DUREZA

ESPECIFICACIONES

RESULTADOS

Tabletas blancas, 21 X 8.8 mm de diámetro tipo capleta, con logotipo de biomep, libres de fracturas, imperfecciones y partículas extrañas.

Corresponde

Positiva Positiva

Positiva positiva

6,0 – 16,0 Kg.

11,4

No más del 1,0 %

0, 38 %

No más de 15 Minutos

01 45

833,33 mg / tableta

837, 85 mg/tab.

(1) (3)

FRIABILIDAD (2)

DESINTEGRACION

(1,3)

PESO PROMEDIO

(2,3)

VARIACIÓN DE PESO

(2,3)

+

5,0 %

791,6 – 874,9 mg / tableta

834,2 – 841,3mg/tab.

UNIFORMIDAD DE DOSIS (Variación de Masa)

(1)

DISOLUCION

(1)

Q = 80,0 %

101, 87%

p-AMINOFENOL LIBRE

(1)

No más de 0,005 %

Menor 0,005%

750,0 mg / tableta 90,0 - 110,0 %

749, 62 mg/tab. 99. 95%

VALORACION (1)

99, 94%

85,0 – 115,0 %

BIBLIOGRAFIA 2. 3.

FEUM, Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. 8ª edición. Vol.: 1 y 2. 2004. pp.: 374-376, 378-387, 392400, 422-426, 1956-1958. USP, Farmacopea de los Estados Unidos de América. 29ª revisión. Formulario Nacional. 24ª edición. Edición anual español. Estados Unidos de América, 2006. pp.: 3324, 3376.

ANALIZO

DICTAMEN

QUÍMICO ANALISTA

4.

REVISO

JEFE CONTROL DE CALIDAD

AUTORIZO

RESPONSABLE SANITARIO

BIOMEP S.A. de C. V. Laboratorio de Medicamentos y Productos Farmacéuticos. Especificaciones internas.

52

OBJETIVO GENERAL Describir las actividades que el QFB realiza dentro del laboratorio de control fisicoquímico en la industria farmacéutica, ejemplificando con el proceso de análisis de paracetamol, para mostrar

los conocimientos

y habilidades requeridas en el laboratorio de control

fisicoquímico.

OBJETIVOS PARTICULARES

Describir el proceso de análisis fisicoquímico de materia prima, producto en proceso y producto terminado de paracetamol.

Representar mediante un ejemplo las buenas prácticas de laboratorio, durante el desarrollo de un proceso de fabricación.

Dar a conocer la documentación generada durante un proceso de análisis de un producto, en sus fases de materia prima, producto en proceso y producto terminado.

7

ANÁLISIS Y DISCUSIÓN. Durante la realización de este trabajo, podemos observar las etapas de análisis mientras se realiza el proceso de fabricación de paracetamol capletas, en la planta de fabricación de BIOMEP S.A. de C.V.

El análisis se ejecuta desde la recepción de materia prima de paracetamol, los resultados se encuentran de acuerdo a normatividades, como la farmacopea mexicana (FEUM) y americana (USP); en este caso los resultados se cumplieron satisfactoriamente de acuerdo a especificaciones analíticas.

Posteriormente se aplicó un análisis a producto en proceso, el cual únicamente se le determino la humedad, la valoración se determino teóricamente empleando el resultado de materia prima debido a que se comprime directamente ya que este se encuentra como DC 90.

Finalmente se verificó el paracetamol en su etapa de producto terminado, que de igual manera cumple con especificaciones.

Así mismo se expuso

la forma de reportar en bitácoras de análisis y elaborar la

documentación respectiva, consistente en certificados analíticos de materia prima, producto en proceso y producto terminado. Además de cumplir con las buenas prácticas de laboratorio, registrando las operaciones realizadas en los distintos equipos empleados durante el desarrollo del análisis, esto en las bitácoras de operación correspondientes.

La generación de la documentación y registro de las operaciones realizadas es de suma importancia dentro de la industria farmacéutica y de igual manera en el laboratorio de control fisicoquímico, ya que es la evidencia documentada de que se dio seguimiento al proceso de fabricación de paracetamol capletas; lo cual es importante al ser requerido por alguna autoridad oficial.

53

RECOMENDACIONES

Mi experiencia profesional en el área de control fisicoquímico me permite hacer las siguientes recomendaciones: Cumplir con las buenas prácticas de laboratorio y documentación. Tener conocimiento de los fundamentos de las técnicas así como del manejo de los equipos. Como QFB siempre hay que buscar alternativas metodológicas ante las fallas del método analítico en uso. Aplicar los conocimientos adquiridos en la carrera para cualquier mejora; como son cálculos estequíometricos, preparación de soluciones, Manejo de equipos, manejo de reactivos. No hay que omitir el dar aviso ante alguna anomalía con el producto. Actuar con responsabilidad y ética profesional ante cualquier situación que se presente. Trabajar con orden y limpieza en toda actividad a desarrollar dentro del laboratorio. Dejar siempre la evidencia documentada de las actividades realizadas. Es importante siempre rotular con los datos necesarios soluciones, estándares, fases móviles así como las muestras a utilizar ya que esto nos evitara resultados falsos positivos. Tener presente las medidas de seguridad e higiene de cada producto y/o reactivo empleado durante las actividades en el laboratorio de control fisicoquímico El trabajo en equipo es parte fundamental, en especial, en el laboratorio fisicoquímico, debido a que, interacciona con diversas áreas de la industria.

54

CONCLUSION

Se documento el análisis fisicoquímico realizado a paracetamol capletas 750 mg desde su etapa como materia prima hasta producto terminado. Obteniendo un documento informativo, acerca de las pruebas a realizar durante la fabricación de este producto; así como la forma de documentar las operaciones ejecutadas y los resultados obtenidos.

Para llevar a cabo este trabajo, se conjuntaron aptitudes adquiridas durante mis estudios en la licenciatura de Químico Farmacéutico Biólogo, en las asignaturas del área de química analítica, química orgánica, análisis de medicamentos, biofarmacia, tecnología farmacéutica, desarrollo analítico, legislación farmacéutica.

55

ANEXOS

57

ANEXO 1 MÉTODO ANALITICO DE MATERIA PRIMA DEPARTAMENTO: Sustituye A: CONTROL DE CALIDAD Julio 2000 NOMBRE: Fecha de emisión: Julio 2000 PARACETAMOL DC 90 Fecha de revisión: Marzo 2006 CLAVE DE DOCUMENTO: Fecha de aplicación: Marzo 2006 MAMP0008.002

HO

Vigencia: Marzo 2010 Código: MP0008 Página 58 de 16 Edición No. 2

O N H

C H3

C8H9NO2

MM 151,16

4- Hidroxiacetanilida

[103-90-2]

(Formula DC 90 Cuali-Cuantitativa) Paracetamol Almidón de Maíz PVP

90,0 % 7,0 % 2,5 %

Ácido Esteárico Dióxido de silicio

0,5 % 0,008 %

Contiene no menos de 87,5 por ciento y no más del 92,5 por ciento de paracetamol, calculado con referencia a la sustancia seca.

SUSTANCIAS DE REFERENCIA 1) Paracetamol (secar sobre gel de sílice durante 18 h) 2) p-Aminofenol DESCRIPCION (Mallinckrodt) Polvo blanco granular homogéneo, inodoro y libre de partículas extrañas.

58

ENSAYOS DE IDENTIDAD A)

MGA 0351, pp.: 417-422. Pesar con exactitud 100 mg de Paracetamol DC 90, transferir la muestra a un tubo de ensayo, agregar 20 mL de acetato de etilo, agitar durante 5 min y filtrar a través de sulfato de sodio anhidro y evaporar el filtrado a sequedad con corriente de nitrógeno o aire seco. Obtener el espectro de IR del residuo obtenido y compararlo con la sustancia de referencia de Paracetamol. El espectro de absorción IR obtenido con la preparación de la muestra corresponde con el obtenido con la preparación de referencia.

B)

MGA 0241, CLAR, pp.: 378-383, 1957 y 1958. El tiempo de retención obtenido en el cromatograma con la preparación de la muestra debe corresponder al obtenido en el cromatograma con la preparación de referencia. Proceder como se indica en la valoración.

AGUA (MGA 0041, titulación directa, pp.:330, 331) y (Mallinckrodt) 1,4 - 2,5 por ciento Transferir alrededor de 50 mL de metanol al vaso de titulación, accionar el mecanismo de la bureta automática y permitir que se neutralice cualquier cantidad de agua que pudiera estar presente en el metanol. No debe considerarse este gasto de reactivo para el cálculo del factor. Agregar rápidamente 50 mg de agua (50 μL); titular el agua hasta el punto final de la titulación. El factor equivalente de agua “F” en miligramos de agua por mililitro de reactivo, se obtiene por medio de la fórmula:

F=

p v

Donde:

F

Factor equivalente de agua del reactivo de Karl Fischer

p

Peso en mg del agua

v

Volumen en mL del reactivo usado en la titulación

Pesar con exactitud 1 000 mg de muestra, transferir alrededor de 50 mL de metanol al vaso de titulación y neutralizar el agua que pudiera contener. Este gasto de reactivo no

debe tomarse en consideración para los cálculos. Agregar rápidamente la muestra pesada al vaso de titulación, agitar y titular otra vez con el reactivo de Karl-Fischer hasta el punto final. Calcular el contenido de agua en la muestra, en por ciento, de acuerdo con la siguiente fórmula:

% H 2 O = 100 × S ×

F P

Donde: S

Volumen en mL del reactivo de Karl-Fischer

F

Factor equivalente de agua del reactivo de Karl-Fischer

P

Peso en mg de la muestra

p - AMINOFENOL LIBRE (MGA 0361, pp.:422-426 y 1957) No más del 0,005 por ciento Preparación de referencia. Preparar una solución de p-amino fenol de pureza conocida en metanol al 50 por ciento (v/v), que contenga 250 µg/mL de p-amino fenol. (12,5 de paminofenol en un matraz volumétrico de 50 mL, llevar al aforo con metanol al 50,0 por ciento (V/V)). Procedimiento. Pesar una cantidad del polvo equivalente a 5,0 g de paracetamol (5,5 g muestra) y pasar a un matraz volumétrico de 100 mL. En otro matraz volumétrico de 100 mL, pasar una alícuota de 1mL. De la preparación de referencia. Agregar a cada matraz 75 mL de metanol al 50,0 por ciento (v/v), mezclar, agregar 5 mL de solución alcalina de nitroferricianuro (preparada disolviendo 1 g de nitroferricianuro de sodio y 1 g de carbonato de sodio en 100 mL de agua), llevar al aforo con metanol al 50,0 por ciento (v/v), mezclar y dejar reposar 30 min., filtrar y obtener las absorbancias de las preparaciones

de referencia y de la muestra a la longitud de onda de máxima

absorbancia de 710 nm; emplear celdas de 1 cm y una solución (5:100) de la solución alcalina de nitroferricianuro en metanol al 50,0 por ciento (v/v) como blanco de ajuste. La absorbancia obtenida con la muestra, no excede a la obtenida con la preparación de referencia, lo que corresponde a no más de 0,005 por ciento.

60

VALORACIÓN (MGA 0241, CLAR, pp.: 378- 383, 1957 y 1958) y (Mallinckrodt) Contiene no menos del 87,5 por ciento y no más del 92,5 por ciento en base seca Fase móvil. Agua:metanol (3:1), filtrar y desgasificar, hacer los ajustes necesarios para obtener el sistema cromatográfico deseado.

Preparación de referencia. Pesar con exactitud 10 mg de SRef paracetamol, pasar a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y llevar al aforo con la fase móvil, mezclar. Pasar una alícuota de 1 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 10 mL y llevar al aforo con la fase móvil, mezclar. Esta Solución contiene 10 µg/mL de Paracetamol. Preparación de la muestra. Pesar una cantidad de polvo equivalente a 100 mg de paracetamol, (111.1 mg de muestra) pasar a un matraz volumétrico de 200 mL., agregar 100 mL de la fase móvil, agitar mecánicamente durante 10 min., someter a la acción del ultrasonido durante 5 min y llevar al aforo con la fase móvil, mezclar. Pasar una alícuota de 5 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 250 mL y llevar al aforo con la fase móvil, mezclar. Filtrar una porción de esta solución a través de un filtro de porosidad de 0,5 micrómetros, descartando los primeros 10 mL del filtrado. Utilizar el filtrado claro para la prueba. Condición del equipo. Detector de luz UV, a una longitud de onda de 243 nm; columna de 30 cm x 3,9 mm, empacada con L1; flujo, 1,5 mL/min. Procedimiento. Inyectar al cromatógrafo, repetidas veces, volúmenes iguales (10, 30 o 50 µL dependiendo del cromatógrafo) de la preparación de referencia y registrar los picos respuesta. La eficiencia de la columna es no menor de 1000 platos teóricos, el factor de coleo es no mayor que 2,0 y la desviación estándar relativa es no mayor que 2,0 por ciento. Una vez ajustados los parámetros de operación inyectar al cromatógrafo, por separado, volúmenes iguales (10, 30 o 50 µL dependiendo del cromatógrafo) de la preparación de referencia

y de la preparación de la muestra.

Obtener sus

correspondientes cromatogramas y calcular el área bajo los picos. Calcular la cantidad de C8H9NO2 en la porción de muestra tomada, por medio de la siguiente fórmula:

61

%V =

Am Wr D × × Potencia × Ar F Wm

Donde:

%V

Por ciento de la valoración.

F

Factor de dilución de la referencia (F=1000).

D

Factor de dilución de la muestra (D=10 000).

Wr

Peso de la referencia expresado en mg.

Wm

Peso de la muestra expresado en mg.

Am

Área bajo la curva de la preparación de la muestra.

Ar

Área bajo la curva de la preparación de la referencia.

Fórmulas para obtener la valoración en base húmeda y base seca

%V = %VBH

%VB S =

%VB H × 100 (100 − % H 2 O )

Donde:

%VBH

Por ciento de valoración en base húmeda

%VBS

Por ciento de valoración en base seca

%PS

Por ciento de la pérdida por secado

LÍMITES MICROBIANOS (MGA 0571, pp.: 489-497) La cuenta total de organismos mesofílicos aerobios no excede de 1000 UFC/g. La cuenta total combinada de hongos filamentosos y levaduras no excede de 100 UFC/g.

62

Libre de

Escherichia coli., Pseudonona

aeruginosa, Salmonella sp. y Stapylococcus

aureus BIBLIOGRAFIA

1. FEUM, Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. 8ª edición. Vol.: 1 y 2. 2004. pp.: 330, 331, 378-383, 417-426, 489-497, 1957 y 1958. 2. Mallinckrodt. Especificaciones del Fabricante.

REALIZO

REVISO

AUTORIZO

63

ANEXO 2 MÉTODO ANALÍTICO DE PRODUCTO EN PROCESO Y TERMINADO Sustituye A: Vigencia: Febrero 2011 Julio 2000 Fecha de Emisión: Código: Julio 2000 PPT003 Fecha de Revisión: Página 64 de 16 Febrero 2007 Fecha de CLAVE DE DOCUMENTO: Aplicación: Edición No. 2 MAPPT003.002 Febrero 2007 Las tabletas contiene no menos del 90,0 por ciento y no más del 110,0 por ciento de la DEPARTAMENTO: CONTROL CALIDAD PRODUCTO: QUITADOL *, TABLETAS 750 mg NOMBRE GENÉRICO: PARACETAMOL

cantidad de Paracetamol (C8H9NO2) indicada en el marbete. SUSTANCIAS DE REFERENCIA 1. Paracetamol. Secar sobre gel de sílice durante 18 h. 2. P-aminofenol DESCRIPCION (BIOMEP, S. A. de C. V.) Granulado homogéneo, color blanco, olor característico y libre de partículas extrañas. Tabletas blancas, de 21x8,8 mm de diámetro , tipo capleta, con o sin logotipo de Biomep libre de fracturas, imperfecciones y partículas extrañas.

ENSAYOS DE IDENTIDAD

B)

MGA 0241, CLAR, pp.: 378 -383 y 1956. El tiempo de retención obtenido en el cromatograma con la preparación de la muestra corresponde al obtenido en el cromatograma con la preparación de referencia. Proceder como se indica en la valoración.

64

C)

MGA 0241, pp.: 374-376, 1956 y 1957. Capa delgada.

Soporte. Gel de sílice GF254 Fase móvil. Cloroformo:acetona:tolueno (65:25:10) Preparación de referencia. Preparar una solución de la sustancia de referencia en etanol al 96,0 por ciento (v/v), que contenga 4 mg / ml de paracetamol (40 mg / 10 ml).ión de la muestra. Pesar no menos de 10 tabletas, calcular el peso promedio y triturar hasta polvo fino, pesar una cantidad del polvo equivalente a 40 mg de paracetamol (44,4 mg del granulado), pasar a un tubo de centrifuga de 15 ml, agregar 10 ml, de etanol al 96,0 por ciento (v/v), agitar mecánicamente durante 30 min. y centrifugar a 1000 rpm durante 15 min o hasta que el liquido sobrenadante sea claro, decantar y emplear la solución clara para la prueba. Procedimiento. Aplicar a la cromatoplaca, en carriles separados, 20 μL

de la

preparación de referencia y 20 μL de la preparación de la muestra, desarrollar el cromatograma en la fase móvil sin previa saturación de la cámara y dejar correr la fase móvil hasta ¾ partes arriba de la línea de aplicación, retirar la cromatoplaca de la cámara, marcar el frente de la fase móvil, secar con corriente de aire y observar bajo lámpara de luz UV. La mancha principal obtenida en el cromatograma con la preparación de la muestra, corresponde en tamaño, color y Rf a la mancha obtenida en el cromatograma con la preparación de referencia. DUREZA (BIOMEP, S. A. de C. V.) De 6,0 – 16,0 Kg Procedimiento. Determinar la dureza individual de 10 tabletas empleando un durometro análogo o stokes, obtener el promedio aritmético.

FRIABILIDAD (USP , pp.: 3324) No más del 1,0 por ciento

65

Procedimiento. Pesar con exactitud aproximadamente 6,5 g de tabletas y anotar su peso, colocarlos en el friabilizador a 25 rpm por 4 minutos, quitar cuidadosamente el polvo y pesarlas nuevamente. Calcular la friabilidad en base a la siguiente fórmula:

%F =

Wo − Wf ×100 Wo

Donde:

%F

porcentaje de friabilidad

Wo

peso inicial de la muestra

Wf

peso final de la muestra

DESINTEGRACIÓN (MGA 0261, pp.: 384-387) y (BIOMEP, S. A. de C. V.) No más de 15 minutos de Procedimiento. En cada uno de los 6 tubos de la canastilla depositar una tableta, colocar un disco y poner el aparato en movimiento, usando como líquido de inmersión agua a 37 ± 2°C, cuando todos las tabletas se hayan desintegrado, elevar la canastilla para separarla del líquido de inmersión, si una o dos tabletas no se desintegraron después del tiempo máximo, repetir la prueba con otras 12 tabletas. De un total de 18 tabletas ensayadas cuando menos 16 deben desintegrarse completamente. PESO PROMEDIO (USP , pp.: 3376) y (BIOMEP, S. A. de C. V.)

833,33 mg / tableta ± 5,0 por ciento Procedimiento. Pesar con exactitud individualmente 20 tabletas y calcular el peso promedio. El peso de no más de dos de ellas puede diferir del peso ± 5,0 % y ninguna tableta difiere en peso en más del doble de este porcentaje. VARIACION DE PESO (USP , pp.: 3376) y (BIOMEP, S. A. de C. V.)

791,6 – 874,9 mg / tableta

66

Procedimiento. De las 20 tabletas pesadas individualmente en la determinación de peso promedio el valor mínimo y máximo de su peso debe oscilar entre 791,6 – 874,9 mg por tableta, no más de dos tabletas difieren de dicho rango y ninguna tableta difiere en peso en más del doble del porcentaje especificado en el peso promedio. UNIFORMIDAD DE DOSIS (MGA 0299, pp.: 396-400 y 1957) (Variación de Masa) 85,0 - 115,0 por ciento Seleccionar no menos de 30 tabletas y pesar con exactitud individualmente 10 unidades. Con el resultado de la valoración de Paracetamol obtenido, calcular el contenido Paracetamol en cada una de las 10 tabletas. Utilizar la siguiente fórmula para realizar el cálculo:

UD =

Wt × %V Wp

Donde:

UD

Uniformidad de dosis

Wt

Peso en mg de la tableta

%V

Porcentaje de la valoración

Wp

Peso promedio

DISOLUCIÓN (MGA 0291, pp.: 392-396 y 1957)

Aparato 2

Q=80,0 por ciento

Medio de disolución. SA de fosfatos pH 5,8 (fosfato monobásico de potasio-hidróxido de sodio). Preparación de la solución de fosfato monobásico de potasio 0,2M: pesar 54,436 g de fosfato monobásico de potasio y transferirlos a un matraz volumétrico de 2 000 mL, disolver con agua y llevar al aforo con la misma.

67

Preparación de la solución de hidróxido de sodio 0,2 M: pesar 1,6 g de hidróxido de sodio y transferirlos a un matraz volumétrico de 200 mL disolver con agua y llevar al aforo con la misma. En un matraz bola de 12 L, mezclar 1 500 mL de solución de fosfato monobásico de potasio 0,2M, con 112 mL de solución de hidróxido de sodio 0,2 M. llevar a un volumen de 6 L con agua y mezclar. Preparación de referencia. Pesar con exactitud 13,8 mg de Paracetamol sustancia de referencia de pureza conocida, y pasar a un matraz volumétrico de 25 mL, disolver y llevar al volumen con la solución reguladora de fosfatos pH 5,8. Transferir una alícuota de 1 ml de esta solución a un matraz volumétrico de 100 ml y aforar con la solución reguladora de fosfatos pH 5,8 mezclar. Esta solución contiene 5,52 μg / mL de paracetamol. Procedimiento. Colocar cada tableta en el aparato con 900 mL de SA de fosfatos pH 5,8 (fosfato monobásico de potasio-hidróxido de sodio), accionar el aparato a 50 rpm durante 30 min, Filtrar inmediatamente una porción de esta solución. Tomar una alícuota de 2 ml de esta solución diluir a 10 ml y aforar con SA de fosfatos pH 5,8 (fosfato monobásico de potasio-hidróxido de sodio) , de esta solución tomar una alícuota de 3 mL diluir a 100 mL con medio de disolución y mezclar. Determinar la absorbancia de la preparación de la referencia y de la preparación de la muestra, a la longitud de onda de máxima absorbancia de

243 nm. Emplear celdas de 1 cm y SA de fosfatos pH 5,8 (fosfato

monobásico de potasio-hidróxido de sodio) como blanco de ajuste. Calcular el porcentaje C8H9NO2 disuelto, por medio de la siguiente fórmula:

C=

Wr × Potencia F

Donde:

Wr

Peso de la referencia expresada en mg.

F

Factor de dilución de la referencia (F=2 500).

% Dis =

(

C × D × Am

Ar

)

M

68

Donde:

%Dis

Por ciento del fármaco disuelto

C

Cantidad por mililitro de Paracetamol en la preparación de referencia.

D

Factor de dilución de la muestra (D=150000).

Am

Absorbancia obtenida con la preparación de la muestra.

Ar

Absorbancia obtenida con la preparación de referencia.

M

Cantidad de Paracetamol indicada en el marbete (M=750 mg).

p - AMINOFENOL LIBRE. (MGA 0361, pp.:422-426 y 1957) No más del 0,005 por ciento Preparación de referencia. Preparar una solución de p-amino fenol de pureza conocida en metanol al 50 por ciento (v/v), que contenga 250 µg/mL de p-amino fenol. (12,5 de paminofenol en un matraz volumétrico de 50 mL, llevar al aforo con metanol al 50,0 por ciento (V/V)). Procedimiento. Pesar no menos de 20 tabletas, calcular su peso promedio, triturar hasta polvo fino, pesar una cantidad del polvo equivalente a 5,0 g de paracetamol (5,5 g de granulado) y pasar a un matraz volumétrico de 100 mL. En otro matraz volumétrico de 100 mL, pasar una alícuota de 1mL. De la preparación de referencia. Agregar a cada matraz 75 mL de metanol al 50,0 por ciento (v/v), mezclar, agregar 5 mL de solución alcalina de nitroferricianuro (preparada disolviendo 1 g de nitroferricianuro de sodio y 1 g de carbonato de sodio en 100 mL de agua), llevar al aforo con metanol al 50,0 por ciento (v/v), mezclar y dejar reposar 30 min., filtrar y obtener las absorbancias de las preparaciones

de referencia y de la muestra a la longitud de onda de máxima

absorbancia de 710 nm; emplear celdas de 1 cm y una solución (5:100) de la solución alcalina de nitroferricianuro en metanol al 50,0 por ciento (v/v) como blanco de ajuste. La absorbancia obtenida con la muestra, no excede a la obtenida con la preparación de referencia, lo que corresponde a no más de 0,005 por ciento. VALORACIÓN (MGA 0241, CLAR, pp.: 378- 383, 1957 y 1958).

No menos del 90,0 por ciento y no más del 110,0 por ciento

69

Fase móvil. Agua:metanol (3:1), filtrar y desgasificar, hacer los ajustes necesarios para obtener el sistema cromatogràfico deseado. Preparación de referencia. Pesar con exactitud 10 mg de SRef paracetamol, pasar a un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y llevar al aforo con la fase móvil, mezclar. Pasar una alícuota de 1 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 10 mL y llevar al aforo con la fase móvil, mezclar. Esta Solución contiene 10 µg/mL de Paracetamol. Preparación de la muestra. Pesar no menos de 20 tabletas calcular su peso promedio, triturar hasta polvo fino, pesar una cantidad de polvo equivalente a 100 mg de paracetamol, (111.1 mg de tabletas pulverizadas) pasar a un matraz volumétrico de 200 mL., agregar 100 mL de la fase móvil, agitar mecánicamente durante 10 min., someter a la acción del ultrasonido durante 5 min y llevar al aforo con la fase móvil, mezclar. Pasar una alícuota de 5 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 250 mL y llevar al aforo con la fase móvil, mezclar. Filtrar una porción de esta solución a través de un filtro de porosidad de 0,5 micrómetros, descartando los primeros 10 mL del filtrado. Utilizar el filtrado claro para la prueba. Condición del equipo. Detector de luz UV, a una longitud de onda de 243 nm; columna de 30 cm x 3,9 mm, empacada con L1; flujo, 1,5 mL/min. Procedimiento. Inyectar al cromatógrafo, repetidas veces, volúmenes iguales (10, 30 o 50 µL dependiendo del cromatógrafo) de la preparación de referencia y registrar los picos respuesta. La eficiencia de la columna es no menor de 1000 platos teóricos, el factor de coleo es no mayor que 2,0 y la desviación estándar relativa es no mayor que 2,0 por ciento. Una vez ajustados los parámetros de operación inyectar al cromatógrafo, por separado, volúmenes iguales (10, 30 o 50 µL dependiendo del cromatógrafo) de la preparación de referencia

y de la preparación de la muestra. Obtener sus

correspondientes cromatogramas y calcular el área bajo los picos. Calcular la cantidad de C8H9NO2 en la porción de muestra tomada, por medio de la siguiente formula: Valoración (%V):

%V =

C × D × Am

Ar M

× Wp

Wm

70

Donde: C

Cantidad real del estándar de referencia

Wr

Peso de la referencia expresado en mg

F

Factor de dilución de la referencia (F=1 000)

C=

Wr × Potencia F

D

Factor de dilución en la preparación de la muestra (D=10 000)

Am

Área bajo la curva en la preparación de la muestra

Ar

Área bajo la curva en la preparación de la referencia

Wp

Peso promedio de las tabletas en mg / tab

Wm

Peso de la muestra en mg

M

Cantidad teórica de Paracetamol indicada en el marbete (M=750 mg)

mg de Paracetamol por tableta (Tmg):

Tmg =

%V × M 100

71

BIBLIOGRAFIA

3. FEUM, Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. 8ª edición. Vol.: 1 y 2. 2004. pp.: 374-376, 378-387, 392-400, 422-426, 1956-1958. 4. USP, Farmacopea de los Estados Unidos de América. 29ª revisión. Formulario Nacional. 24ª edición. Edición anual español. Estados Unidos de América, 2006. pp.: 3324, 3376. 5. BIOMEP S.A. de C. V. Laboratorio de Medicamentos y Productos Farmacéuticos. Especificaciones internas.

REALIZO

REVISO

AUTORIZO

72

BIBLIOGRAFIA

1. FEUM, Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. 8ª edición. Vol.: 1 y 2. 2004. pp.: 374-376, 378-387, 392-400, 422-426, 1956-1958.

2. USP, Farmacopea de los Estados Unidos de América. 29ª revisión. Formulario Nacional. 24ª edición. Edición anual español. Estados Unidos de América, 2006. pp.: 3324, 3376.

3. BIOMEP S.A. de C. V. Laboratorio de Medicamentos y Productos Farmacéuticos. Especificaciones internas.

4. Química Analítica Cuantitativa, 5ª Edición, R. A. ADI, Jr, A. L. Underwood.

Ed.

PRENTICE-HALL Hispanoamericana, S.A, Pág. 89-91

5. Método Moderno de análisis Químicos, Robert L. Pecok. L. Donal shields. Ed. Limusa.

6. Htt//es.w.kipedia.org/wixilespectrscopia_infrarroja

7. Química Analítica, Higson, Seamus, Ed. Mc.Graw-Hill, interamericana, México 2007. Pag. 35,38.

56