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• Ulises Infante Huaytalla

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CICLO DEL ACIDO GLIOXÍLICO Este ciclo convierte fragmentos de dos carbonos (acetil-CoA) en hidratos de carbono. Es una variación del ciclo del ácido cítrico que tiene lugar en plantas (glioxisomas), levaduras y en microorganismos. Mediante su funcionamiento estos organismos pueden convertir los fragmentos dicarbonados del acetil-CoA en intermediarios de cuatro carbonos (succinato), útiles para incorporarse a la gluconeogénesis o a otras rutas biosintéticas. En el ciclo del glioxilato el combustible es el acetil-CoA que se condensa con el oxalacetato para formar isocitrato, luego el ácido isocítrico se rompe para formar ácido succínico y ácido glioxílico. El glioxilato formado se condensa con otra molécula de acetil-CoA para formar malato. Las reacciones catalizadas por las enzimas isocitrato liasa y malato sintasa, evitan las dos descarboxilaciones y la formación de GTP. El malato formado se oxida formando oxalacetato, el cual se condensa con otra molécula de acetil-CoA, reiniciando el ciclo. Entran dos moléculas de acetil-CoA por ciclo, que haciendo balance sirven para sintetizar una de succinato. Este ciclo fue descubierto por Hans Kornberg y Neil Madsen en el laboratorio de Hans Krebs, sólo se lleva a cabo en los glioxisomas de los vegetales, en algunas bacterias y hongos (levaduras). Etapas -Previamente ocurre el proceso de obtención del Acetil-CoA como producto de la β-oxidación de los Ácidos Grasos. 1° Se condensa el Acetil-CoA con una molécula de Oxalacetato para producir Citrato, mediante la enzima Citrato sintasa.

Oxalacetato

2° Se produce Isocitrato a partir Aconitasa.

Citrato

de Citrato, esta reacción es catalizada por la enzima

3° Se produce el Succinato y el Glioxilato a partir del Isocitrato, esta reacción es catalizada por la enzima Isocitrato liasa.

4° El Glioxilato se une a un Acetil-CoA para producir Malato, por la enzima Malato Sintasa.

5° Se produce Oxalacetato a partir del Malato, esta reacción es catalizada por la enzima Malato deshidrogenasa. Del oxalacetato producido al condensarse con un Acetil-CoA inicia nuevamente el ciclo.

6° De manera independiente el Succinato generado anteriormente sale del Glioxisoma para participar en la Biosíntesis de Glucosa. - Ingresa a la mitocondria para integrarse en el ciclo de Krebs y sale al citosol en forma de Malato para dar inicio a la Gluconeogénesis. Malato

Oxalacetato

Ciclo del ácido glioxílico

VIA DE LAS PENTOSA FOSFATO La ruta de las pentosas fosfato (ruta del fosfogluconato) es una ruta alternativa para la degradación de la glucosa, cuya función principal es la de producir NADPH, la fuente de equivalentes de reducción para las biosíntesis, y la ribosa-5-fosfato (R5P), el precursor de los ácidos nucleicos, a partir de glucosa 6 fosfato. Los tejidos que sintetizan ácidos grasos y colesterol activamente (hígado, glándula mamaria, tejido adiposo, testículos y corteza adrenal) tienen una gran cantidad de enzimas que participan en la ruta de las pentosas fosfato, así como en el eritrocito, para poder generar glutatión reducido (a n t i o x i d a n t e i n t r a c e l u l a r m á s a b u n d a n t e d e l a c é l u l a ) , esencial para su estructura y viabilidad. Aproximadamente un 20–30% de la oxidación de la glucosa en hígado tiene lugar a través de esta vía. Otros tejidos no lo utilizan prácticamente como el músculo esquelético. Los enzimas de la ruta se encuentran en el citosol, lugar donde se encuentran también los enzimas implicados en la síntesis de los ácidos grasos. La primera evidencia de la existencia de esta ruta fue obtenida por Otto Warburg, en los años 30, quién descubrió el NADP+ en sus estudios de la oxidación de G6P a 6-fosfogluconato; sin embargo, no fue hasta los años 50 que se aclaró la ruta de las pentosas fosfato por Frank Dickens, Bernard Horecker, Fritz Lipmann y Efraín Racker. Los tejidos que intervienen más intensamente en la biosíntesis de ácidos grasos y colesterol (hígado, glándula mamaria, tejido adiposo y corteza adrenal) son ricos en las enzimas de la ruta de las pentosas fosfato. De hecho, cerca del 30% de la oxidación de la glucosa que tiene lugar en el hígado transcurre por la ruta de las pentosas fosfato. La vía de la pentosa fosfato constituye una vía alterna para el metabolismo de la glucosa; no produce ATP pero tiene dos funciones importantes:  

Generación de NADPH para las síntesis reductivas como la biosíntesis de los ácidos grasos y los esteroides. Provisión de residuos de ribosa para la biosíntesis de los nucleótidos y los ácidos nucleicos.

Al igual que en la glucólisis, las enzimas de la vía de los fosfatos de pentosa se localizan en el citosol. La oxidación se realiza al igual que en la glucólisis mediante

deshidrogenación, pero en el caso de la vía de los fosfatos de pentosa se utiliza NADP + en lugar del NAD+ como aceptor de hidrógeno. 1° FASE OXIDATIV A: Durante fase oxidativa, a partir de glucosa-6-fosfato obtenida mediante la fosforilación de la glucosa libre, se obtiene NADPH y finalmente se forma la pentosa ribulosa-5-fosfato, motivo por el cual este proceso metabólico se denomina “la ruta de la pentosa fosfato”. Es la fase Irreversible. La vía de las pentosas fosfato comienza con la deshidrogenación de la glucosa-6-P en el C-1, reacción catalizada por la glucosa-6-P deshidrogenasa. Esta enzima es altamente específica para NADP+. El producto es la 6-fosfoglucono-lactona, que es un éster intramolecular entre el grupo carboxilo del C-1 y el grupo hidroxilo del C-5. El siguiente paso es la hidrólisis de la 6-fosfoglucono-lactona por una lactonasa específica para dar el 6fosfogluconato deshidrogenado, liberando ribulosa-5-fosfato. Nuevamente el NADP+ es el aceptor de electrones. La ribulosa-5-fosfato se isomeriza a ribosa-5-fosfato a través de un enodiol intermediario. El paso final en la síntesis de ribosa-5-fosfato es la isomerización de la ribulosa-5-fosfato por la fosfopentosa isomerasa.

2° FASE NO OXIDATIVA:

Se inicia en caso que la célula necesite más NADPH que ribosa-5-fosfato. Esta fase conlleva toda una serie de reacciones reversibles, el sentido de las cuales depende de la disponibilidad del sustrato. Asimismo, la isomerización de ribulosa-5-fosfato a ribosa-5-fosfato es también reversible. Esto nos permite poder eliminar el excedente de ribosa-5-fosfato para acabar transformándolo en productos intermediarios de la glucólisis. La primera reacción llevada a cabo es la epimerización, regulada mediante la enzima pentosa-5-fosfato epimerasa, que convertirá la ribulosa-5-fosfato, producto de la fase oxidativa, en xilulosa-5-fosfato, generando así el sustrato necesario para la siguiente reacción controlada por la transcetolasa, la cual actúa junto a la coenzima pirofosfato de tiamina (TPP). Ésta convertirá la xilulosa-5-fosfato en ribosa-5-fosfato y, mediante la transferencia de una unidad de C2 de la cetosa a la aldosa, se producirá gliceraldehído-3-fosfato y sedoheptulosa-7-fosfato.

LA VIA DE LAS PENTOSAS FOSFATO Y LA GLUCÓLISIS ESTÁN RELACIONADAS POR LA TRANSCETOLASA Y LA TRANSALDOLASA Las reacciones de la fase oxidativa suministran por cada glucosa-6-fosfato oxidada dos NADPH y una ribosa-5-fosfato; sin embargo, muchas células necesitan mucho más NADPH para las biosíntesis reductoras que ribosa-5-fosfato para la incorporación a nucleótidos y ácidos nucleicos. En estas condiciones, la ribosa-5-fosfato se convierte en gliceraldehido-3fosfato y fructosa-6-fosfato por la transcetolasa y la transaldolasa. Lo esencial de estas reacciones es que la trancetolasa transfiere una unidad de dos carbonos mientras que la transaldolasa transfiere una unidad de tres carbonos. El azúcar que cede la unidad de dos o tres carbonos es siempre una cetosa y el aceptor es siempre una aldosa. La primera de las tres reacciones que unen la vía de las pentosas fosfato y la glicólisis es la formación de gliceraldehido-3-fosfato y sedoheptulosa-7-fosfato a partir de dos pentosas. El dador de la unidad de dos carbonos e esta reacción es la xilulosa-5-fosfato, que es un epímero de la ribulosa-5-fosfato. Una cetosa es un sustrato de la transcetolasa únicamente si su grupo hidroxílico del C-3 tiene la configuración de la xilulosa, en vez de ribulosa. La ribulosa-5-fosfato se convierte por medio de la fosfopentosa epimerasa en el epímero apropiado para la reacción de la transcetolasa. La secuencia de las reacciones de la fase no oxidativa es la siguiente: 1° Epimerización: enzima pentosa-5-fosfato epimerasa, convierte ribulosa-5-fosfato en xilulosa-5-fosfato. Coenzima pirofosfato de tiamina (TPP). Luego se produce la transferencia de una unidad de C2 de la cetosa a la aldosa, produciéndose gliceraldehído3-fosfato y sedoheptulosa-7-fosfato.

2° Transferencia de una unidad de C3 de la sedoheptulosa 7-fosfato al gliceraldehido 3fosfato. Enzima transaldolasa. Formándose la tetrosa eritrosa-4-fosfato, además de uno de los primeros productos finales: la hexosa fructosa-6-fosfato, la cual se dirigirá hacia la glucólisis.

3° Transferencia de una

unidad de C2 desde la

xilulosa-5-fosfato a eritrosa-4-fosfato, la enzima transcetolasa. Se forma otra molécula

de fructosa-6-fosfato y un gliceraldehído-3-fosfato, ambos intermediarios de la glucólisis. De esta manera, se cierra la fase no oxidativa de esta ruta metabólica.

Puesto que la xilulosa-5-fosfato puede formarse a partir de ribosa-5-fosfato por la acción secuencial de la fosfopentosa isomerasa y fosfopentosa epimerasa, la reacción neta partiendo de la ribosa-5-fosfato es: 3 ribosa-5-fosfato = 2 fructuosa-6-fosfato + gliceraldehido-3-fosfato. Así pues, el exceso de ribosa-5-fosfato formado por la vía de las pentosas fosfato puede convertirse completamente en intermediarios glicolíticos.

LA ACTIVIDAD DE LA VÍA DE LAS PENTOSAS FOSFATO ESTÁ CONTROLADA POR EL NIVEL DE NADP+ La primera reacción de la rama oxidativa de la vía de las pentosas fosfato, la deshidrogenacion de la glucosa-6-fosfato, es esencialmente irreversible. De hecho, limita la velocidad en condiciones fisiológicas y sirve como punto de control. El factor regulador más importante es el nivel de NADP +, el aceptor de electrones en la oxidación de la glucosa-6fosfato a 6-fosfoglucono-lactona. Además, el NADPH compite con el NADP + en enlazarse a la enzima. En general la vía de las pentosas fosfatos se divide en dos partes: 

La Fase Oxidativa Genera NADPH.- La deshidrogenación de la glucosa 6-fosfato a 6-fosfogluconato se lleva a cabo a través de la formación de la 6-fosfogluconolactona mediante una reacción catalizada por la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, una enzima dependiente de NADP. La hidrólisis de la 6-fosfogluconolactona tiene lugar debido a la acción de la enzima glunolactona hidrolasa. Un segundo paso oxidativo está catalizado por la 6-fosfogluconato deshidrogenasa, la cual también requiere de NADP + como aceptor de hidrógeno, enseguida ocurre la descarboxilación con la formación de una cetopentosa la ribulosa 5-fosfato. Posiblemente esta reacción se lleva a cabo en dos etapas con el 3-ceto 6-fosfogluconato como intermediario. La vía completa ocurre solo en los tejidos con necesidad del NADPH destinado a la síntesis reductiva, ejemplo: la lipogénesis.



Fase No Oxidativa Genera Precursores de Ribosa.- La ribulosa 5-fosfato sirve como sustrato para dos enzimas diferentes. La ribulosa 5-fosfato 3-epimerasa modifica la configuración en la cercanía del carbono 3 para formar el epímero xilulosa 5-fosfato, otra cetopentosa. La ribosa 5-fosfato cetoisomerasa convierte a la ribulosa 5-fosfato en la aldopentosa correspondiente, la ribosa 5-fosfato, que es el precursor de los residuos de ribosa requeridos para la síntesis de nucleótidos y ácidos nucleicos. La transcetolasa transfiere la unidad de 2 carbonos, compuesta por los carbonos 1 y 2 de una cetosa, al carbono aldehídico de una aldosa. Por lo tanto convierte una cetosa en una aldosa con dos carbonos menos y de manera simultánea convierte a una aldosa en una cetosa con dos carbonos más. La reacción requiere como coenzima a la tiamina en forma de difosfato de tiamina, además iones Mg2+. Es probable que el fragmento de dos carbonos transferidos corresponda al glucoaldehído enlazado al difosfato de tiamina. Por tanto, la transcetolasa cataliza la transferencia de la unidad de dos carbonos, la dihidroxiacetona de la cetosa sedoheptulosa 7-fosfato a la aldosa gliceraldehído 3-fosfato para formar la cetosa fructuosa 6-fosfato y una aldosa de 4 carbonos la eritrosa 4-fosfato; posteriormente tiene lugar una reacción que involucra otra vez a la transcetolasa, en la cual la xilulosa 5-fosfato sirve como donador de glucolaldehído. En este caso la eritrosa 4-fosfato actúa como aceptor y los productos de la reacción corresponden a la fructosa 6-fosfato y al gliceraldehído 3-fosfato; esta vía se presenta en todas las células que necesitan ribosa.

Regulación de la Vía de las Pentosas Fosfato Esta vía es importante en los eritrocitos, hígado, tejido adiposo y riñón y muy poca importancia en el músculo. El flujo de la vía de las pentosas fosfato y por tanto la velocidad de producción de NADPH se halla controlada por la velocidad de reacción de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

REGULACION HORMONAL DEL METABOLISMO DE LOS CARBOHIDRATOS

Existen hormonas que actúan sobre el metabolismo de los carbohidratos. Son numerosas las glándulas endocrinas que afectan el funcionamiento de las vías metabólicas de estos compuestos, y en algunos casos, la influencia que tiene es decisiva. Este hecho aunado a la frecuencia con que se presentan algunas alteraciones en la producción hormonal en los individuos, sobre todo los humanos, hace imprescindible la revisión del papel regulador de las hormonas sobre el metabolismo de los carbohidratos.

INSULINA Quizás el compuesto que mayor influencia tenga sobre el metabolismo de los carbohidratos sea la insulina. Al mismo tiempo, probablemente es esta hormona la que ejerce su efecto de una manera más sencilla, pues todo parece indicar que principalmente permite de alguna manera la entrada de la glucosa a las células; sobre todo a algunas de ellas (las células musculares y las adiposas son las más afectadas por la hormona). Esto tiene gran importancia, dado que la glucosa para ser utilizada primero debe penetrar en la célula, y la ausencia y deficiencia de la hormona se traduce en un defecto en la utilización de la glucosa, sobre todo por parte de las células musculares y el tejido adiposo. La deficiencia relativa de la hormona produce entonces una serie de alteraciones metabólicas (diabetes mellitus), que representan el esfuerzo del organismo por suplir a los carbohidratos que no se pueden utilizar. La falta de insulina da como resultado la acumulación de glucosa en la sangre (hiperglucemia) y aun su eliminación por el riñón (glucosuria), un aumento exagerado de la utilización de las grasas que puede llevar a la cetosis, un aumento de la gluconeogenesis, etc.

EPINEFRINA Y GLUCAGON Ambas hormonas son capaces de estimular indirectamente a la fosforilasa, provocando la glucogenólisis, que da lugar a la hiperglucemia. Esta puede llegar a ser de tal magnitud, que incluso produzca glucosuria. El glucagón solo actúa en el hígado; la epinefrina en el hígado y en el músculo.

GLUCOCORTICOIDES Son hormonas que aceleran la conversión de las proteínas en carbohidratos (gluconeogénesis). Dado que la diferencia entre las moléculas de azúcares y las de proteínas, desde el punto de vista de su composición es en parte el contenido de nitrógeno (en forma del grupo amínico de los aminoácidos), la conversión de los aminoácidos en azucares implica la eliminación de esta porción de sus moléculas, lo cual se hace principalmente en forma de urea o también de amonio. La presencia de cantidades excesivas de glucocorticoides produce un aumento en la eliminación de los productos del catabolismo nitrogenado, y su disminución también está relacionada con éstos. El efecto es importante dado el frecuente empleo que se hace médicamente de este tipo de compuestos. En muchas ocasiones, el grado de aumento de la gluconeogénesis es tal, que por esta razón también se llega a producir hiperglucemia. Puede suceder, a veces, una hiperproducción de hormonas corticoides que se confunda con una diabetes, por deficiencia de insulina.

SOMATOTROPINA Esta hormona tiene un efecto contrario al de la insulina, pues impide la entrada de la glucosa a las células, y por esta razón se comporta como un verdadero antagonista de la insulina. De hecho, existen situaciones patológicas en las que se produce un aumento de la producción de esta hormona, y en ellas, además de los problemas derivados de los efectos propios de la hormona, se presenta hiperglucemia; todos los casos de acromegalia se acompañan en mayor o en menor grado de hiperglucemia.

TIROXINA

La hormona tiroides tiene efectos un tanto particulares; la insulina, que está diseñada para cambiar la permeabilidad de muchas células a la glucosa, no tiene efecto alguno sobre la absorción intestinal del azúcar. La tiroxina produce un aceleración de este proceso, lo que da como resultado que el aumento de la glucemia que ocurre durante la absorción intestinal de la glucosa, sea de mayor magnitud por una parte, pero de menor duración por la otra, la tiroxina cuando existe en exceso, da lugar a que los niveles de la glucosa sanguínea en ayunas sean más bajos que los normales. Como puede apreciarse, casi todas las hormonas que tienen efecto sobre el metabolismo de los carbohidratos producen un efecto hiperglucemiante; la única hormona hipoglucemiante que existe es la insulina. Esto no quiere decir que todas esas hormonas sean antagonistas de la insulina, por el hecho de tener efectos contrarios sobre los niveles de la glucosa sanguínea. Excepto el caso de la somatotropina que, según los datos existentes hasta la fecha, sí es un antagonista de la insulina, la realidad es que las otras hormonas no se pueden considerar como antagonistas, sino como sinergistas de la insulina. De hecho, las hormonas funcionan en concierto. Por ejemplo, durante una descarga de adrenalina la aceleración que esta hormona provoca de la degradación del glucógeno, origina una hiperglucemia. El aumento de los niveles de glucosa sanguínea da como resultado la estimulación de la liberación de insulina, por las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas. Ésta favorece la penetración de esa cantidad adicional de glucosa en las células para las que finalmente está destinada, que casi siempre son las musculares. Algo semejante podría decirse de los glucocorticoides; estas hormonas producen glucosa por la conversión de las proteínas en ella; la insulina completa el trabajo, permitiendo que el azúcar entre a las células en las que se debe utilizar. En estas condiciones, no se puede hablar de antagonismo entre estas hormonas.

Mag. Q.F. Margarita L. Geng Olaechea