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• YesicaSlyFernándezAllpas

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¿QUE ES? Es una alteración de la proliferación y, muchas veces, de la diferenciación celular, que se manifiesta por la formación de una masa o tumor. Una neoplasia (llamada también tumor o blastoma) es una masa anormal de tejido, producida por multiplicación de algún tipo de células; esta multiplicación es descoordinada con los mecanismos que controlan la multiplicación celular en el organismo, y los supera. Además, estos tumores, una vez originados, continúan creciendo aunque dejen de actuar las causas que los provocan.

La neoplasia se conoce en general con el nombre de cáncer. El origen de esta palabra se remonta a Ambroise Paré (1517), quien refiriéndose al cáncer lo describe así: «cáncer es un tumor duro, desigual, de forma redondeada, inmóvil, de color ceniza y rodeado de muchas venas llenas de sangre, aparentes y tortuosas (como los pies de un pescado llamado cangrejo) y más duro que un flemón o pequeña nuez, el que crece constantemente atormentando al enfermo. Este tumor ha tomado el nombre de cáncer por similitud con ese animal, que cuando está adherido con sus pies contra alguna cosa, se adhiere con tanta fuerza que apenas se lo puede arrancar, principalmente sus pies de adelante que parecen tenazas y pinzas».

La mayoría de las neoplasias se manifiestan macroscópicamente por una masa localizada, más o menos delimitada, que altera la arquitectura del órgano. Cuando la neoplasia aún no es visible a ojo desnudo, el examen microscópico revela distorsión local de la anatomía microscópica del órgano o tejido afectado. Las células de la neoplasia son descendientes de células del tejido en que se origina, las que en algún momento expresan una alteración interna mediante la proliferación descontrolada. Si el aporte nutricional y de oxígeno son adecuados puede alcanzar varios kilos de peso, aunque esto es infrecuente. Para comprender mejor en qué consiste el trastorno proliferativo de las células neoplásicas es necesario recordar que en los tejidos normales, las células pueden estar en tres condiciones diferentes: 1) En reposo mitótico, 2) En ciclo de división celular, 3) En diferenciación terminal. Entre las condiciones 1 y 2 hay intercambio habitual. El paso a diferenciación terminal es irreversible. Las células normales son estimuladas para entrar en multiplicación por diversos factores como los factores de crecimiento. Entonces, el número de células de un tejido depende de: 1) Duración del ciclo celular (tiempo entre dos mitosis); 2) Fracción de crecimiento (proporción de las células que se encuentra en ciclo celular); 3) Pérdida de células. Células tumorales e inicio de cáncer Hay propiedades que distinguen las células tumorales de las células normales y el proceso general de oncogénesis. Las células cancerosas adquieren un impulso para proliferar que no requiere una señal inductora externa ni logran percibir las señales que restringen la división celular y continúan viviendo cuando deberían morir (Su progenie exhibe una inmortalidad inapropiada). A menudo cambian su adhesión a las células circundantes o a la matriz extracelular y se sueltan para dividirse más rápidamente. Para alcanzar cierto tamaño, los tumores deben obtener irrigación sanguínea y suelen lograrla mediante la señalización que induce el crecimiento de vasos. A medida que el cáncer avanza, el tumor se

convierte en un "órgano" anormal, cada vez mejor adaptado para el crecimiento y la invasión de los tejidos circundantes. Las células tumorales metastásicas son invasoras y pueden diseminarse El cáncer se puede producir por la proliferación anormal de cualquiera de los diferentes tipos de células del cuerpo, por lo que hay más de 100 tipos distintos de cáncer que pueden diferir sustancialmente en su comportamiento y respuesta al tratamiento. La cuestión más importante en la patología del cáncer es distinguir entre tumores benignos y malignos. En los tumores benignos, las células que componen los tumores benignos se asemejan a las células normales y puede funcionar como ellas además permanecen confinado en su localización original, sin invadir el tejido sano adyacente ni propagarse a lugares distantes del cuerpo, un ejemplo son las verrugas, tumor benigno de la piel. Las moléculas de adhesión celular que mantienen juntos los tejidos mantienen las células tumorales benignas, al igual que las células normales, localizadas en los tejidos donde se originaron. Por lo general, una cápsula fibrosa delimita la extensión de un tumor benigno y lo convierte en un blanco fácil para un cirujano. Estos tumores sólo representan un problema médico grave si, por su tamaño, interfieren en las funciones normales o secretan cantidades excesivas de sustancias con actividad biológica, como las hormonas. La acromegalia, el crecimiento excesivo de la cabeza, manos y pies; por ejemplo, puede producirse cuando un tumor hipofisario benigno causa la sobreproducción de la hormona del crecimiento. Los tumores malignos, son capaces de invadir el tejido normal adyacente y de propagarse por el cuerpo mediante los sistemas circulatorio o linfático. Sólo a los tumores malignos se les denomina propiamente como cánceres, y es su capacidad para invadir y dar lugar a la metástasis lo que convierte al cáncer en algo tan peligroso. El tumor maligno crece y se dividen más rápidamente que las células normales, no mueren en el tiempo previsto o invaden tejidos cercanos sin un cambio significativo en su velocidad de proliferación. Algunos tumores malignos, como los de los ovarios o las mamas, permanecen localizados y encapsulados al menos durante algún tiempo. Cuando estos tumores progresan, las células invaden los tejidos circundantes, ingresan en el sistema circulatorio y establecen áreas secundarias de proliferación, éste es el proceso denominado metástasis, la metástasis

es un proceso complejo con muchos pasos. La invasión de nuevos tejidos no es aleatoria y depende de la naturaleza de la célula y del tejido invadido. La metástasis se facilita si las células tumorales producen factores de crecimiento y de angiogénesis (inductores del crecimiento de vasos sanguíneos). Los tejidos atacados son más vulnerables si producen factores de crecimiento y hacen crecer rápidamente nuevas vasculaturas y son más resistentes si producen factores antiproliferativos, inhibidores de enzimas proteolíticas y factores antiangiogénesis. La mayoría de las células malignas adquieren finalmente la capacidad de metastatizar. En consecuencia, las principales características que diferencian los tumores metastásicos (o malignos) de los benignos son la invasividad y la diseminación.

TIPOS DE NEOPLASIA Neoplasias benignas:

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Cuando se extienden solo localmente

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Su nombre acaba en el sufijo -oma y se denominan según el origen del tejido del que procedan, pueden ser: Fibroma (tejido conjuntivo fibroso) Mixoma (tejido conjuntivo laxo) Lipoma (tejido adiposo) Condroma (tejido cartilaginoso)

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Osteoma (tejido óseo) Hemangioma (vasos sanguíneos) Linfangioma (vasos linfáticos) Meningioma (meninges) Tumor glómico (tejido nervioso de sostén) Leiomioma (tejido muscular liso) Rabdomioma (tejido muscular estriado) Papiloma (tejido epitelial formando papilas) Adenoma (tejido glandular) Eratoma (células toti potenciales)

Es preciso tener en cuenta que existen múltiples excepciones a estas normas generales de nomenclatura tumoral. Por ejemplo: El tumor benigno de melanocitos se denomina nevus, y su forma maligna, melanoma de gran agresividad a pesar de su terminación en oma, lo mismo ocurre con el cordoma que es un tumor maligno CARACTERISTICAS DE LAS NEOPLASIAS BENIGNAS   

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Crecimiento lento (meses o años). Crecimiento expansivo Tumores redondeados, a veces capsulados, bien delimitados. Pueden ser extirpados quirúrgicamente por completo, sin que vuelvan a aparecer, o sea no hay recidiva. Células típicas del tejido en que se originan, o sea células muy bien diferenciadas. Mitosis escasas o ausentes.

NEOPLASIAS MALIGNAS

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Cuando se comportan de forma agresiva, comprimen los tejidos próximos y se diseminan a distancia.

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Exteriormente se manifiestan como una masa o tumor que altera la arquitectura del órgano en que se asientan. Sin embargo, pueden ser de tamaño tan pequeño que sea preciso la utilización de un microscopio para su detección.

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Neoplasia maligna y cáncer son dos expresiones con el mismo significado, en el lenguaje médico habitual es frecuente emplear el término neoplasia maligna como sustituto de la palabra cáncer, utilizando las expresiones neoplasia pulmonar, neoplasia tiroidea o neoplasia laríngea por ejemplo, como sinónimos de cáncer de pulmón, cáncer de tiroides y cáncer de laringe.

TIPOS DE NEOPLASIAS MALIGNAS 

Las neoplasias que derivan de los tejidos mensenquimatosos o mesodermo se denominan sarcomas (del griego sarcos, "carnoso"); por ejemplo: Fibrosarcoma, mixosarcoma,liposarcoma, condrosarcoma, osteosarc oma, angiosarcoma, lifangiosarcoma, sinoviosarcoma, leiomiosarcom a, rabdomiosarcoma.2

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Las neoplasias malignas de origen epitelial, derivadas de cualquiera de las tres capas germinales del embrión, se denominan carcinomas; por ejemplo: Carcinoma epidermoide o escamoso, carcinoma basocelular, adenocarcinoma, cistoadenocarcinoma, coriocarcinoma, carcinoma de pene.

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Las neoplasias malignas que proceden del tejido nervioso son los gliomas. Las neoplasias malignas que derivan de células sanguíneas son los linfomas y las leucemias.

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Otros tumores malignos que no cumplen las reglas anteriores y acaban en oma, son: el melanoma, el hepatoma, el seminoma, el cordoma y el mesotelioma.

DIFERENCIAS ENTRE NEOPLASIA MALIGNA Y BENIGNA Los tumores benignos y malignos pueden distinguirse en base a diferentes parámetros micro y macroscópicos como:  Grado de diferenciación  Anaplasia  Velocidad de crecimiento  Invasión local  Presencia de necrosis y/o hemorragia  Metástasis 1. DIFERENCIACIÓN: La diferenciación es el grado en que las células neoplásicas se asemejan a las células parenquimatosas normales de las cuales se originan, tanto morfológica como funcionalmente. Los tumores benignos son por regla general bien diferenciados. Los malignos pueden ser:  Bien diferenciados  Semi diferenciados  Poco diferenciados Veamos un ejemplo: Un carcinoma epidermoide o pavimentoso de esófago bien diferenciado es aquel que forma láminas o nidos de células neoplásicas que no difieren demasiado de las del estrato malpigiano normal, tienen puentes intercelulares y producen queratina. Cuanto mejor sea la diferenciación, la célula tumoral podrá mantener la capacidad funcional de sus progenitoras normales. Por ejemplo las neoplasias benignas y los adenocarcinomas bien diferenciados de las glándulas endocrinas, pueden secretar hormonas y un hepatocarcinoma bien diferenciado secretar bilis. 2. ANAPLASIA Significa “retroceso”. Es la pérdida de diferenciación morfológica y funcional de las células neoplásicas de sus progenitoras normales. Este término se aplica a los tumores malignos. Criterios de anaplasia:

Polimorfismo: tanto las células como los núcleos presentan variación en el tamaño y la forma. Pueden aparecer células gigantes tumorales. - Hipercromasia nuclear: los núcleos tienen abundante cromatina y se tiñen oscuros con la coloración de hematoxilina- eosina. - Alteración de la relación núcleo-citoplasma: núcleos desproporcionadamente grandes para la célula, la relación núcleo /citoplasma se acerca a 1:1 (normal: 1/4 a 1/6). - Mitosis: anómalas (tripolares o multipolares).Es importante recordar que los tumores benignos también tienen mitosis pero en estos son normales (bipolares). En resumen, el grado de diferenciación se basa en la arquitectura histológica del tumor y la anaplasia en las alteraciones celulares (citología) del mismo. En general el grado de diferenciación de un tumor se correlaciona con el grado de anaplasia, por ejemplo un tumor pobremente diferenciado generalmente es también anaplásico. Sin embargo puede haber excepciones. -

3. VELOCIDAD DE CRECIMIENTO En general los tumores benignos son de lento crecimiento. Los malignos en cambio crecen más rápido y la velocidad está determinada por un exceso de producción celular sobre la pérdida de las mismas.En tumores con una fracción de crecimiento alta como por ej. Leucemias y ciertos linfomas la evolución clínica es rápida. En cambio en neoplasias con fracciones de crecimiento baja como los cánceres de colon y mama, la producción celular supera la pérdida sólo aproximadamente en 10 % y por eso tienden a crecer a un ritmo más lento. Existen además otros factores como la estimulación hormonal y una adecuada irrigación que pueden afectar el crecimiento tanto de neoplasias benignas como malignas. Por ej. Los leiomiomas uterinos (tumores benignos de músculo liso ) crecen lentamente durante años, y luego de la menopausia al cesar el estímulo estrogénico dejan de hacerlo, y sufren fenómenos de atrofia y aún calcificación distrófica. 4. INVASIÓN LOCAL Los tumores benignos no invaden, en general permanecen localizados y están bien delimitados por una cápsula de tejido fibroso u seudocápsula, originada por la atrofia del tejido adyacente no tumoral. Los tumores malignos por el contrario invaden, y destruyen los tejidos adyacentes, tienen bordes irregulares, espiculados es decir emiten prolongaciones que les permite penetrar y adherirse fuertemente a los tejidos vecinos. 5. NECROSIS Y HEMORRAGIA

Los tumores malignos en general por su crecimiento más rápido sufren más frecuentemente necrosis isquémica por falta de irrigación o hemorragia que los tumores benignos, estos dos fenómenos pueden ser apreciados micro y macroscópicamente. 6. METASTASIS Es la diseminación a distancia de las células tumorales malignas a otro sitio u órgano alejado del tumor inicial que no guarda continuidad con el mismo. La capacidad de metastatizar es propia de los tumores malignos. La diseminación puede producirse por tres vías: - Siembra directa de las cavidades o superficies corporales: es posible cuando la neoplasia maligna penetra en un “campo abierto natural”, como por ejemplo la cavidad peritoneal que es frecuentemente afectada en los carcinomas de ovario. También pueden afectarse la cavidad pleural, pericardio, espacio subaracnoideo y el espacio articular. - Diseminación linfática: es la vía más frecuente de diseminación de las neoplasias malignas epiteliales (carcinomas). Las células tumorales se diseminan a través de los vasos linfáticos de drenaje a los ganglios linfáticos regionales .Ejemplo: un adenocarcinoma de mama originado en el cuadrante súpero- externo metastatiza a los ganglios axilares. - Diseminación hematógena: es la vía de diseminación de carcinomas y sarcomas. La células tumorales penetran en general los vasos venosos cuyas paredes son más delgadas que las arteriales. La células siguen el flujo venoso, de manera que el hígado y el pulmón son “pasos obligados “(reciben el drenaje de la vena porta y de los vasos cavos respectivamente) y por lo tanto son los órganos más afectados. Le siguen en frecuencia hueso y cerebro. Si bien puede producirse diseminación metastásica a casi todos los órganos de la economía, existen excepciones, por ejemplo el bazo, músculo esquelético, corazón y riñón raramente son localización de tumores metastáticos. 7. RAPIDEZ DE CRECIMIENTO Lo habitual es que las neoplasias malignas crezcan mucho más rápido que las benignas, con esto nos referimos a que las malignas pueden crecer en semanas o meses, mientras que las benignas crecen en meses o años, por eso avanzan localmente e incluso pueden llegar a lugares lejanos produciendo metástasis pero hay algunas excepciones por lo que no siempre esto es así. Hay factores que pueden aumentar o disminuir la velocidad de crecimiento como por ejemplo la irrigación. Encontramos neoplasias malignas que desaparecen por necrosis dejando implantes secundarios en otras regiones del organismo que han migrado o también cánceres

que crecen lentamente durante muchos años y de forma súbita crecen rápidamente. Pero lo más normal es que los cánceres crezcan progresivamente durante años a una velocidad específica tardando así años en provocar importantes lesiones. Los cánceres que crecen rápido tienen habitualmente una región central de necrosis isquémica porque hay falta de oxígeno en esas células debido a que la irrigación no es suficiente.

´ CÁNCER La palabra cáncer deriva del latín y como la derivada del griego karkinos, significa cangrejo. El cáncer de forma avanzada adoptan una forma abarrigada, con ramificaciones, que se adhiere a todo lo que agarra similar al cangrejo marino.El cáncer es un conjunto de enfermedades en las cuales el organismo produce un exceso de células malignas (conocidas como cancerígenas o cancerosas) que sufren cambios y adquieren capacidades especiales diferentes de las células normales que invaden y destruyen otros tejidos. Las células cancerígenas tienen un crecimiento y división más allá de los límites normales

Cómo aparece el cáncer El cáncer es una enfermedad genética— es decir, es causado por cambios en los genes que controlan la forma como funcionan nuestras células, especialmente la forma cómo crecen y se dividen. Los cambios genéticos que causan cáncer pueden heredarse de los padres. Pueden suceder también en la vida de una persona como resultado de errores que ocurren al dividirse las células o por el daño del ADN causado por algunas exposiciones del ambiente. Las exposiciones ambientales que causan cáncer son las sustancias, como los compuestos químicos en el humo de tabaco y la radiación, como los rayos ultravioleta del sol. (Nuestra página de Causas y factores de riesgo del cáncer tiene más información). El cáncer de cada persona tiene una combinación única de cambios genéticos. Conforme sigue creciendo el cáncer, ocurrirán cambios adicionales. Aun dentro de cada tumor, células diferentes pueden tener cambios genéticos diferentes. En general, las células cancerosas tienen más cambios genéticos, como mutaciones en el ADN, que las células normales. Algunos de estos cambios pueden no estar relacionados con el cáncer; pueden ser el resultado del cáncer y no su causa. Causantes de cáncer Los cambios genéticos que contribuyen al cáncer tienden a afectar tres tipos principales de genes: protooncogenes, genes supresores de tumores y genes reparadores del ADN. Estos cambios se llaman a veces "causantes" de cáncer. Los protooncogenes se dedican al crecimiento y división celular normal. Sin embargo, cuando estos genes se alteran en ciertas maneras o son más activos de lo normal, ellos pueden convertirse en genes causantes de cáncer (u oncogenes), al permitir a las células que crezcan y sobrevivan cuando no deberían. Los genes supresores de tumores se dedican también a controlar el crecimiento y la división celular. Las células con algunas alteraciones

en los genes supresores de tumores pueden dividirse en una forma sin control. Los genes reparadores del ADN se dedican a arreglar un ADN dañado. Las células con mutaciones en estos genes tienden a formar mutaciones adicionales en otros genes. Juntas, estas mutaciones pueden causar que las células se hagan cancerosas. Conforme los científicos han aprendido más acerca de los cambios moleculares que resultan en cáncer, ciertas mutaciones se han encontrado juntas en muchos tipos de cáncer. A causa de esto, los cánceres se caracterizan a veces según los tipos de alteraciones genéticas que se cree son causantes, no solo por el sitio del cuerpo en donde se forman y por la forma como se ven las células cancerosas al microscopio. AMPLIAR Cambios no cancerosos en los tejidos No todo cambio en los tejidos del cuerpo es canceroso. Sin embargo, algunos cambios pueden hacerse cancerosos si no reciben tratamiento. Estos son algunos ejemplos de cambios en los tejidos que no son cancerosos pero, en algunos casos, necesitan vigilarse. La hiperplasia ocurre cuando las células en un tejido se dividen más rápido de lo normal y las células adicionales se acumulan o proliferan. Sin embargo, las células y la forma como está organizado el tejido se ven normales al microscopio. La hiperplasia puede ser causada por varios factores o situaciones, incluso por la irritación crónica. La displasia es un estado más grave que la hiperplasia. En la displasia hay también una acumulación de células adicionales. Pero las células se ven anormales y hay cambios en la forma como está organizado el tejido. En general, en cuanto más anormales se ven las células y el tejido, mayor es la posibilidad de que se forme cáncer. Algunos tipos de displasia pueden necesitar que se vigilen o que se traten. Un ejemplo de displasia es un lunar anormal (llamado nevodisplásico) que se forma en la piel. Un nevodisplásico puede convertirse en melanoma, aunque la mayoría no lo hacen.

Un estado aún más grave es un carcinoma in situ. Aunque a veces se llama cáncer, el carcinoma in situ no es cáncer porque las células anormales no se extienden más allá del tejido original. Es decir, no invaden tejido del derredor como lo hacen las células cancerosas. Pero, ya que algunos carcinomas in situ se convierten en cáncer, de ordinario reciben tratamiento Las características de las células cancerosas Las células tumorosas presentan un set específico de características que las distinguen de las células normales. Estas características le permite a cada célula individual formar una masa de tumor y eventualmente metastatizarse a otras partes del cuerpo. Consideraremos brevemente los cambios que afectan las funciones celulares y luego discutiremos sobre algunas de las capabilidades que necesitan ser adquiridas por los tumores para permitirles crecimiento y metástasis. Un gran rango de cambios ocurren durante la transformación de una célula normal a una célula capaz de formar un crecimiento canceroso. Todas las células cancerosas adquieren la habilidad de crecer y dividirse sin la necesidad de los señales apropiados y/o en la presencia de señales inhibitorias. Existen también cambios detectables en las propiedades físicas de las células. Estos cambios incluyen lo siguiente: Cambios en el citoesqueleto: La distribución y la actividad de los microfilamentos y microtúbulos pueden cambiar. Estas alteraciones cambian las maneras en las que la célula interactúa con sus vecinos, así como la apariencia de las células. Cambios en el citoesqueleto también pueden alterar la adhesión celular y su movimiento. Adhesión/Movilidad celular: La reducción de la adhesión entre dos células y la de entre célula y matriz extracelular permite la formación de grandes masas de células. Como descrito en el capítulo sobre división celular, las células cancerosas no muestran inhibición por contacto, y así pueden continuar creciendo aún cuando están rodeadas por otras células. Estas alteraciones en la adhesión celular también tiene efecto en la abilidad de las células para moverse. Las células cancerosas deben tener la abilidad de poderse mover y migrar para así poder

propagar, y la adhesión celular juega un rol muy importante en la regulación de la mobilidad celular. Cambios nucleares: La forma y la organización de los núcleos en las células cancerosas pueden ser muy diferentes a las que se encuentran en las células normales del mismo origen. Este cambio en apariencia puede ser útil en el diagnóstico y determinación de la etapa de los tumores. Producción de las enzimas: Las células cancerosas frequentemente secretan enzimas que les permite invadir los tejidos vecinos. Estas enzimas digieren las barreras de la migración y la propagación de las células tumorosas.

DIFERENCIA DE UNA CELULA CANCEROSA DE UNA NORMAL Las células cancerosas se distinguen de las normales en el examen microscópico ya que por lo general, son menos diferenciadas que las células normales o las de los tumores benignos. Las células malignas suelen exhibir las características de las células de crecimiento rápido, es decir, una relación núcleo-citoplasma elevada, un núcleo prominente y una estructura relativamente poco especializada. Las células normales se restringen a su lugar en un órgano o tejido, las células cancerosas tienen una relación compleja con la matriz extracelular y la lámina basal: deben degradar la lámina basal para penetrarla y efectuar la metástasis, pero en algunos casos pueden migrar a lo largo de la lámina. Muchas células tumorales secretan una proteína (activador del plasminógeno) que convierte la proteína sérica plasminógeno en la proteasa activa plasmina. La mayor actividad de la plasmina promueve la metástasis al contribuir a la digestión de la lámina basal, permitiendo por lo tanto su penetración por células tumorales. A medida que la lámina basal se desintegra, algunas células tumorales ingresarán en la sangre, pero menos de 1 de cada 10.000 células que escapan del tumor primario sobreviven para colonizar otro tejido y formar un tumor metastásico secundario. Además de escapar al tumor original y entrar en la sangre, las células que sembrarán nuevos tumores deben luego adherirse a una célula endotelial que reviste un capilar y migrar a través de ella hacia el tejido subyacente. Los múltiples cruzamientos de capas de tejido que subyacen a la

malignidad involucran proteínas de superficie nuevas o variantes producidas por las células malignas. Además de cambios importantes en las proteínas de la superficie celular, ocurren modificaciones drásticas en el citoesqueleto durante la formación de las células tumorales y la metástasis. Estas alteraciones pueden resultar de cambios en la expresión de genes que codifican Rho y otras GTPasas pequeñas que regulan el citoesqueleto de actina.

Los cánceres suelen originarse en células en proliferación Para que la mayoría de las mutaciones oncogénicas induzcan cáncer, se deben producir en células en proceso de división de manera que la mutación se pase a muchas células de la progenie. Cuando esas mutaciones ocurren en células que no se dividen (p. ej., neuronas y células musculares), casi nunca inducen cáncer; por esta razón los tumores de las células musculares y nerviosas son raros en los adultos. Sin embargo, se puede producir cáncer en tejidos compuestos de células diferenciadas que no se dividen, como los eritrocitos y la

mayoría de los leucocitos, las células absortivas que revisten el intestino delgado y las células queratinízadas que forman la piel, las células INHIBICION POR CONTACTO Las células normales en cultivos necesitan factores de crecimiento exógenos para proliferar y tienen una vida limitada antes de envejecer y morir. También presentan inhibición por contacto, es decir cuando el cultivo queda cubierto por una monocapa de células, y llegan al límite del recipiente que los contiene, la proliferación cesa. En contraste con esto, las células neoplásicas en cultivo presentan algunas de las siguientes características o todas ellas:  

los factores de crecimiento son sintetizados por ellas mismas, y actúan en forma autócrina y parácrina. pérdida de la inhibición por contacto, de modo que las células tienden a apiñarse y formar focos o nódulos. Se dividen en forma indefinida o sea que las células son inmortales y su proliferación es sin anclaje.

ANGIOGENESIS La entrada de las células tumorales dentro de los vasos sanguíneos da lugar al inicio de la diseminación de las células cancerígenas desde el tumor primario a órganos distantes. Este primer paso no sólo depende de propiedades invasivas intrínsecas en la célula tumoral, sino también de la presencia de una red vascular que es parte del estroma. El crecimiento estimulado de nuevos vasos sanguíneos desde una red vascular preexistente representa un factor de riesgo para el desarrollo de metástasis a distancia al menos de dos formas: 1. El aumento del número de vasos sanguíneos aumenta el área de contacto entre las células tumorales y las rutas de escape potencial, de este modo se aumenta la probabilidad de extravasación. 2. Los vasos sanguíneos tumorales desarrollan una morfología distinta al sistema vascular fisiológico facilitando la entrada de las células. Estos vasos son más largos, tortuosos y presentan huecos debido al fraccionamiento de la membrana basal y a un revestimiento incompleto de los pericitos.

METASTASIS

La metástasis es el proceso de propagación de un foco canceroso a un órgano distinto de aquel en que se inició. Ocurre generalmente por vía sanguínea o linfática. Aproximadamente el 98% de las muertes por cánceres no detectados, se deben a la metastatización de estos. En realidad, aunque es la más conocida, la metástasis no se limita solo a la propagación de células cancerosas, sino que se habla de metástasis cuando un émbolo desarrolla nuevamente el mismo proceso de origen (cáncer, infecciones) en el lugar donde se produce la embolia. Los cánceres son capaces de propagarse por el cuerpo debido a dos mecanismos: invasión y metástasis. La invasión es la migración y la penetración directa de las células del cáncer en los tejidos vecinos. La metástasis es la capacidad de las células del cáncer de penetrar en los vasos sanguíneos y linfáticos, circular a través de la circulación, y después crecer en un nuevo foco (metástasis) en tejidos normales de otra parte del cuerpo.

Los tumores se clasifican como benignos o malignos dependiendo de si pueden invadir localmente o metastatizar a órganos distantes. Los tumores benignos son los tumores que no pueden diseminarse por invasión o metástasis; por lo tanto crecen solo localmente. Los tumores malignos son los tumores capaces de propagarse por invasión y metástasis. Por definición, el término "cáncer" se aplica solamente a los tumores malignos. Cuando se diagnostican a los pacientes con cáncer, se debe conocer si su enfermedad está localizada o se ha diseminado a otros órganos distantes. La causa principal de muerte de un paciente por cáncer son las metástasis. Debido a la capacidad de propagarse a otros tejidos y órganos, el cáncer es una enfermedad potencialmente mortal, por eso es de gran interés comprender cómo se producen las metástasis en un tumor maligno. Las células del cáncer que se extienden a los ganglios linfáticos cercanos al tumor primario (ganglios linfáticos regionales) se llaman invasión ganglionar, adenopatías, ganglios linfáticos positivos o enfermedad regional. Las células del cáncer también pueden diseminarse a otras partes del cuerpo, distantes del tumor primario. Los médicos utilizan el término enfermedad metastásica o enfermedad diseminada para describir al cáncer que se extiende a otros órganos o a los ganglios linfáticos con excepción de los cercanos o regionales al tumor primario. Cuando las células cancerosas se diseminan y forman un tumor nuevo, este se llama tumor secundario o metastásico. Las células del cáncer que forman el tumor secundario son como las del tumor original. Por ejemplo, si un cáncer de mama se disemina (metastatiza) al pulmón, el tumor secundario está formado de células malignas del cáncer de mama. La enfermedad en el pulmón es cáncer de mama metastásico y no cáncer de pulmón

Carcinoma

•Incluyen aproximadamente el 90% de los cánceres humanos. •Son alteraciones en las células epiteliales. Si derivan del •Endodermo  epitelio intestinal •Ectodermo  epitelio neural o de la piel

Sarcoma

•Derivan del Mesodermo, son raros en humanos. Se origina en un tejido conjuntivo (hueso, cartílago, grasa, músculo, tejido fibroso)

Leucemia y linfomas

•Son aproximadamente el 8% de los casos en humanos. Surgen a partir de células hematopoyéticas (leucemias) y de las células del sistema inmune(linfomas)

Carcinoma Los carcinomas son los tipos más comunes de cáncer. Se forman en las células epiteliales, las cuales son las células que cubren las superficies internas y externas del cuerpo. Hay muchos tipos de células epiteliales, las cuales tienen con frecuencia una forma como de columna cuando se ven al microscopio. Los carcinomas que empiezan en diferentes tipos de células epiteliales tienen nombres específicos: El adenocarcinoma es un cáncer que se forma en las células epiteliales que producen fluidos o mucosidad. Los tejidos con este tipo de células epiteliales se llaman algunas veces tejidos glandulares. La mayoría de los cánceres de seno, de colon y de próstata son adenocarcinomas. El carcinoma de células basales es un cáncer que empieza en la capa más baja o basal (en la base) de la epidermis, la cual es la capa exterior de la piel de una persona. El carcinoma de células escamosas es un cáncer que se forma en las células escamosas, las cuales son células epiteliales que están debajo

de la superficie exterior de la piel. Las células escamosas revisten también muchos otros órganos, como el estómago, los intestinos, los pulmones, la vejiga y los riñones. Las células escamosas se ven planas, como escamas de peces, cuando se ven al microscopio. Los carcinomas de células escamosas algunas veces se llaman carcinomas epidermoides. El carcinoma de células de transición es un cáncer que se forma en un tipo de tejido epitelial llamado epitelio de transición o urotelio. Este tejido, el cual está formado de muchas capas de células epiteliales que pueden hacerse más grandes o más pequeñas, se encuentra en el revestimiento de la vejiga, de los uréteres y en parte de los riñones (pelvis renal), y en algunos otros órganos. Algunos cánceres de vejiga, de los uréteres y de los riñones son carcinomas de células de transición. Sarcoma Los sarcomas son cánceres que se forman en el hueso y en los tejidos blandos, incluso en músculos, tejido adiposo (graso), vasos sanguíneos, vasos linfáticos y en tejido fibroso (como tendones y ligamentos). El osteosarcoma es el cáncer de hueso más común. Los tipos más comunes de sarcoma de tejido blando son el leiomiosarcoma, el sarcoma de Kaposi, el histiocitoma fibroso maligno, el liposarcoma y el dermatofibrosarcoma protuberante. Leucemia Los cánceres que empiezan en los tejidos que forman la sangre en la médula ósea se llaman leucemias. Estos cánceres no forman tumores sólidos. En vez de eso, un gran número de glóbulos blancos anormales (células leucémicas y blastocitos leucémicos) se acumulan en la sangre y en la médula ósea y desplazan a los glóbulos normales de la sangre. La concentración baja de células normales de la sangre puede hacer que el cuerpo lleve con dificultad oxígeno a los tejidos, que no controle las hemorragias o que no combata las infecciones. Hay cuatro tipos comunes de leucemia, los cuales se agrupan de acuerdo a la rapidez con la que empeora la enfermedad (aguda o

crónica) y del tipo de glóbulo en donde empieza el cáncer (linfoblástico o mieloide). Nuestra página sobre la leucemia tiene más información. Linfoma El linfoma es un cáncer que empieza en los linfocitos (células T o células B). Estos son glóbulos blancos que combaten las enfermedades y que forman parte del sistema inmunitario. En el linfoma, los linfocitos anormales se acumulan en los ganglios linfáticos y en los vasos linfáticos, así como en otros órganos del cuerpo. Hay dos tipos principales de linfomas: Linfoma de Hodgkin – Las personas que tienen esta enfermedad tienen linfocitos anormales que se llaman células de Reed-Sternberg. Estas células se forman, en general, de células B. Linfoma no Hodgkin – Este es un grupo grande de cánceres que empiezan en los linfocitos. Los cánceres pueden crecer con rapidez o con lentitud y se pueden formar de células B o de células T. Nuestra página sobre cánceres de la sangre (o hematológicos) tiene más información. MUTACIONES •

Cualquier cambio en la secuencia del ADN de una célula.

•

Puede ser el resultado de errores durante la multiplicación de las células , la exposición a radiaciones ionizantes o a sustancias químicas denominadas mutágenos, o infección por virus que dañan el ADN.

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Las mutaciones pueden ser dañinas, beneficiosas o no tener ningún efecto.

•

Las mutaciones de la línea germinal se producen en los óvulos y el esperma y puede transmitirse a la descendencia, mientras que las mutaciones somáticas se producen en las células del cuerpo y no se pasan a los hijos.

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Ciertas mutaciones pueden producir cáncer MUTAGENOS

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Agente químico o físico que promueve los errores en la replicación del ADN. La exposición a un mutágeno puede producir mutaciones en el ADN que causa el cáncer.

Estos agentes mutagénicos se pueden clasificar en: 

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Mutágenos químicos: son compuestos químicos capaces de alterar las estructuras del ADN de forma brusca, como por ejemplo el ácido nitroso (agente desaminizante), brominas y algunos de sus compuestos. Mutágenos físicos: son radiaciones que pueden alterar la secuencia y estructura del ADN. Son ejemplos la radiación ultravioleta que origina dímeros de pirimidina (generalmente de timina), y la radiación gamma y la alfa que sonionizantes.También se consideran agentes físicos los ultrasonidos, con 400.000 vibraciones por segundo, que han inducido mutaciones en Drosophila y en algunas plantas superiores, y centrifugación, que también producen variaciones cromosómicas estructurales. Mutágenos biológicos: son aquellos organismos “vivos” que pueden alterar las secuencias del material genético de su hospedador; como por ejemplo; virus, bacterias y hongos. Son ejemplo los transposones (fragmentos autónomos deADN). Factores que no son agentes mutágenos pero que determinan si una mutación tendrá lugar o no:temperatura,presión de oxígeno, envejecimiento. Mutágenos que resultan de sustancias no carcinógenas metabolizadas, por ejemplo, el benzopireno es la sustancia resultante del metabolismo del hígado.

ALTERACIONES GENICAS

GENES QUE AL ACUMULAR MUTACIONES SE HACEN SUSCEPTIBLES A DESARROLLAR CANCER Protooncogenes-oncogenes PROTOONCOGENES: 

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Los protoooncogenes son genes incluidos en el genoma humano que regulan el crecimiento y la diferenciación celular. Sus proteínas se expresan en diferentes momentos del ciclo y son imprescindibles para su regulación. En principio, el término protooncogén puede ser confuso, ya que implica de forma errónea que estos genes existen con el único fin de expresar un fenotipo tumoral, cuando realmente su función es esencial para la regulación del ciclo celular. Determinados cambios estructurales y/o funcionales en los protooncogenes contribuyen a la malignización de la estirpe celular, convirtiéndolos en oncogenes. Estos oncogenes originarán proteínas con expresión/función alterada que favorecerán el crecimiento y/o la invasividad tumoral. Los protooncogenes son genes cuyos productos promueven el crecimiento y la división de la célula. Codifican factores de transcripción que estimulan la expresión de otros genes, moléculas de transducción de señales que estimulan la división celular y reguladores del ciclo celular que hacen que la célula progrese a través de este ciclo. Los productos de los protooncogenes pueden localizarse en la membrana plasmática, en el citoplasma y en el núcleo celular, y sus actividades se controlan de diversas maneras, incluyendo la regulación a nivel transcripcional, traduccional y de modificación de la proteína. Cuando las células se convierten en quiescentes y dejan de dividirse, reprimen la expresión de la mayor parte de los productos de los protooncogenes. La investigación de estos genes, ha ido asociada a los avances que se han realizado en biología molecular sobre los genes transformantes de los virus. De esta manera se descubrió la relación entre el virus del papiloma humano y cáncer de cérvix,

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VHB y cáncer hepático, o VEB y linfoma de Burkitt y el carcinoma nasofaríngeo, entre otros. En células cancerosas, uno o más de un protooncogén está alterado de manera que su actividad no puede ser controlada de manera normal. A veces eso es debido a una mutación en el protooncogén que resulta en un producto protéico que funciona de manera anormal.

ONCOGEN

La palabra oncogén viene del Griego onko que significa masa o tumor. Los oncogenes son el resultado de la mutación de protooncogenes. Estos codifican la producción de proteínas involucradas en el control del crecimiento. Sin embargo, los oncogenes codifican versiones alteradas (o cantidades excesivas) de estas proteínas de control del crecimiento, alterando de esta manera el mecanismo de señalamiento del crecimiento de las células. Al producir versiones o cantidades anormales de proteínas de control del crecimiento celular, los oncogenes hacen que el mecanismo de señalamiento del crecimiento de la célula se vuelva hiperactivo. Para explicar esto, usemos una simple metáfora, el mecanismo de control del crecimiento es como el pedal de gasolina (acelerador) de un automóvil. Cuanto más activo esté el mecanismo, más rápido se dividen y crecen las células. Los oncogenes, tienen además la particularidad de que en todos los casos su expresión es dominante, es decir, que su alteración genotípica siempre tiene expresión fenotípica, no importando que sea solo uno el alelo comprometido por esta alteración (Alberts et al, 1996, 966). Estos oncogenes se asocian, de manera particular, con el desarrollo de tipos determinados de cáncer. El proceso de desarrollo del tumor se denomina oncogénesis.

TIPOS DE ONCOGENES ONCOGENES QUE CODIFICAN LA PROTEINAS G ONCOGEN RAS •

Codifica una proteína G monomérica (GTPasa Ras). En condiciones de normalidad genética esta proteína actúa para que el GTP se hidrolice en GDP, lo que provoca la desactivación de la proliferación celular.

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Este oncogén es responsable de que la proteína permanezca en su forma activa (no hidrolice GTP), por lo que continúa la proliferación celular

ONCOGENES QUE CODIFICAN FACTORES DE CRECIMIENTO ONCOGEN SIS: Codifica el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF). La alteración de este gen causa la producción de grandes cantidades de este factor y proporciona que la proliferación sea estimulada

ONCOGEN ERB: Codifica un receptor para el factor de crecimiento epidérmico (EGF). La alteración de este receptor actúa como la forma normal unida al factor de crecimiento, por lo que la proliferación está continuamente estimulada. ONCOGENES QUE CODIFICAN PROTEÍNAS QUINASAS DE SERINATREONINA Y DE TIROSINA ONCOGÉN raf : La forma oncogénica mantiene la proteína en la forma activada, evitando que se desactive la proliferación celular. ONCOGÉN src : Primer oncogén descubierto, es una quinasa de tirosina la cual interviene en la producción de numerosas señales intracelulares, muchas de ellas relacionadas con la proliferación celular ONCOGENES QUE CODIFICAN FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN NUCLEAR ONCOGÉN myc : Cuyo producto alterado provoca el paso descontrolado de células en G0 a G1 iniciando una proliferación celular que no debería tener lugar ONCOGENES QUE CODIFICAN PRODUCTOS QUE AFECTAN A LA APOPTOSIS ONCOGÉN Bcl-2 : Cuya sobren expresión suprime la apoptosis El paso/activación de protooncogén a oncogén se puede producir por diferentes mecanismos: - Translocación: cuando una parte de un cromosoma se liga a otro. El resultado es un híbrido de cromosoma, detectable en el cariotipo. Esto da lugar a una alteración en la transcripción del DNA. - Mutaciones puntuales: sustitución de un par de bases por otro par en una secuencia de DNA, por ejemplo G:C por A:T. - Amplificación: las células eucariotas están formadas por un genoma diploide, es decir, tienen dos copias de cada gen. En determinadas

circunstancias una de las copias puede multiplicarse miles de veces, aumentando su tasa de expresión, dando lugar a la amplificación del gen. Es uno de los mecanismos más habitualmente implicados en la carcinogénesis. - Mutagénesis por inserción: producida por la inserción del ADN del virus en el genoma del huésped. Entre los virus que pueden provocar mutaciones que lleven al cáncer, podemos distinguir entre los pertenecientes al grupo de los retrovirus y los pertenecientes al grupo de los ADN-virus. En una infección retroviral, el virus se integra en el cromosoma de la célula infectada, previa conversión de su ARN en cadena doble de DNA en el citoplasma. Este provirus puede insertase en el genoma cerca de un protooncogén. Cuando ahora el virus se reproduce, el protooncogén (o parte de él) puede incorporarse en el genoma viral. Tras ciclos repetidos de infección viral y reproducción, el protooncogén que porta puede mutar y/o reordenarse en el genoma, de tal manera que se convierte en oncogén. Algunos ejemplos de estos virus son los virus de la leucemia humana 1 y 2 (HTLV-1 y HTLV-2). En cuanto a los ADN-virus, Se integran en el genoma del huésped de forma permanente. Pueden expresar de esta manera genes como E1A y E1B que inactivan p53 y pRB y también estimular la ciclina A y E. Algunos ejemplos son el Ag E1A de los adenovirus, el Ag T del SV- 40, y la proteína E6 en el HPV. Se han constatado tres tipos de virus con importancia oncogénica clínica: - Los herpesvirus, como el virus de Ebstein-Barr en relación con linfoma Burkitt y el carcinoma nasofaríngeo, - Los hepadnavirus, como el virus de la hepatitis B en relación con el hepatocarcinoma 5 - Los papilomavirus (HPV) en relación con el carcinoma de cervix ,anorrectales, esófago y piel.

Genes supresores de tumor Los genes supresores de tumores, también llamados antioncogén, controlan el ciclo celular evitando el crecimiento excesivo. Inhiben el crecimiento celular en condiciones normales. Cuando se produce una mutación en estos genes, sus proteínas no se expresan o dan lugar a proteínas no funcionales, favoreciendo la aparición del proceso de carcinogénesis, al no existir un control de la proliferación celular. Para que estos genes supresores adquieran su capacidad oncogénica, necesitan sufrir mutaciones independientes en ambos alelos, de manera que pierdan completamente su capacidad funcional. Como consecuencia, el crecimiento celular queda sin regulación, produciéndose una proliferación descontrolada que puede conducir a la

formación de tumores. Es decir, la alteración se manifiesta con carácter recesivo. También puede ser heredada esta alteración en la línea germinal, lo que explicaría el carácter hereditario de determinados tumores, cuya frecuencia es elevada en una misma familia. En este caso, uno de los alelos ya se hereda alterado, por lo que sólo se necesita una mutación en el otro alelo, para que se manifieste la enfermedad (sensibilidad familiar) Genes supresores de tumores y mutaciones hereditarias del gen supresor de tumores Un gen supresor tumoral es un gen que reduce la probabilidad de que una célula en un organismo multicelular se transforme en una célula cancerígena. Los genes supresores de tumores se encuentran en las células normales y generalmente inhiben la proliferación celular excesiva. Una mutación o una delección de un gen supresor tumoral, aumentará la probabilidad de que se produzca un tumor, al perder su función. De esa manera, un gen supresor tumoral alterado es similar a un oncogén. En las células normales, las proteínas codificadas por los genes supresores de tumores detienen la progresión del ciclo celular en respuesta a un daño en el ADN o a señales de supresión del crecimiento provenientes del medio extracelular. Cuando los genes supresores de tumores están mutados o son inactivos, las células no pueden responder normalmente a los puntos de control del ciclo celular, o son incapaces de realizar muerte celular programada si el daño del ADN es demasiado importante. Esto conduce a un incremento en las mutaciones y a la incapacidad de la célula de dejar el ciclo celular cuando debería convertirse en quiescente. Cuando los dos alelos de un gen supresor de tumores son inactivos, y hay otros cambios en la célula que la mantienen creciendo y dividiéndose, las células pueden convertirse en tumorigénicas. En muchos tumores, estos genes están ausentes o inactivados, por lo que no intervienen reguladores negativos de la proliferación celular, lo que contribuye a la proliferación anormal de las células tumorales. A diferencia de los oncogenes (que producen tumores por activación de los protooncogenes normales presentes en la célula), los genes supresores de tumores intervienen en el proceso tumoral si sufren mutaciones que los inactivan, es decir, si se produce una pérdida de

función; este tipo de mutación tiene un efecto recesivo, ya que para eliminar la actividad, tienen que estar mutados los dos alelos. Por esta razón, los genes supresores de tumores se denominan a veces genes tumorales recesivos.

Identificación de los genes de supresión de tumores Los primeros datos acerca de estos genes se obtuvieron a partir de experimentos de hibridación de células somáticas. La fusión de células normales con células tumorales dio como resultado células híbridas, que contenían los cromosomas de ambos progenitores. En muchos casos, las células híbridas no eran capaces de formar tumores en animales. Por lo tanto, parecía que había genes procedentes del

progenitor celular normal que suprimían el desarrollo del tumor, pero la caracterización bioquímica de genes a nivel molecular se hizo a partir del análisis de formas hereditarias poco frecuentes de cáncer en humanos. El modelo de funcionamiento de los genes supresores de tumores fue propuesto en primer lugar por Alfred Knudson en la década de 1970, para explicar el mecanismo hereditario del retinoblastoma, una enfermedad autosómica dominante.Knudson propuso que, en las familias afectadas por la forma hereditaria de retinoblastoma, se produce un primer evento (primer hit) en la línea germinal que inactiva uno de los dos alelos de RB1. Como el otro alelo permanecería activo, esto sólo produciría una disminución del 50% en la cantidad de proteína activa, lo cual tiene un efecto despreciable. Knudson propuso entonces que debe producirse la pérdida del segundo alelo de RB1 (segundo hit) en un tejido somático para que se desarrolle un tumor en el mismo. Esto conduce a una paradoja: aunque la transmisión de la predisposición a desarrollar un tumor es dominante (porque basta un alelo mutado parta transmitir la predisposición), el desarrollo del tumor en sí mismo es recesivo (porque hacen falta dos alelos mutados para producir el tumor). El gen RB1 (que se encuentra localizado en 13q14.1q14.2) fueclonado en 1986, uno de los primeros éxitos del método de clonaje posicional.Como predecía la hipótesis de Knudson, cuando se analizaron tumores de retinoblastoma utilizando cDNA como sonda en Northernblots, se observó que había tumores en los que el ARN mensajero estaba completamente ausente, mientras que en otros se observaba un ARNm de tamaño anormal. En otros casos, el tamaño del ARNm aparecía normal, pero la secuenciación del mismo reveló la presencia de mutaciones puntuales que afectaban a la función de la proteína. En ningún caso se observaron ARNm normales de RB1 en tumores de retinoblastoma.

Funciones de los productos de los genes supresores de tumores

Las proteínas codificadas por la mayoría de los genes supresores de tumores inhiben la proliferación o la supervivencia de la célula. Por lo tanto, la inactivación de los genes supresores de tumores conduce al desarrollo del tumor eliminando proteínas de regulación negativa. En

varios casos las proteínas supresoras de tumores inhiben las mismas vías reguladoras que se activan por los productos de los oncogenes. Varios genes supresores de tumores codifican proteínas reguladoras de transcripción. Otros de los productos de estos genes regulan la progresión del ciclo celular siendo capaces de actuar como oncogenes. Los productos de los genes supresores de tumor inhiben la proliferación celular, por lo que su pérdida funcional da lugar a que la célula prolifere con más facilidad. Los productos de estos genes actúan a través de mecanismos muy diversos: 

Inhibiendo la progresión de las células a través del ciclo celular.

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Haciendo que las células entren en apoptosis. Manteniendo la estabilidad del genoma (replicación, reparación y segregación).

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A diferencia de los protooncogenes, en los genes de supresión tumoral es necesario que los dos alelos estén inactivados para que se altere el comportamiento celular. Los genes supresores de tumores pertenecen a distintos tipos de proteínas, como factores de crecimiento, de adhesión celular, control del ciclo celular,factores de transcripción, reparación del ADN… Actualmente se conocen tres formas de inactivación de estos genes: 

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Por mutaciones puntuales; las más frecuentes son las que conducen a cambios en el marco de lectura del gen, mutaciones que conducen a codones de parada (codones STOP) y mutaciones de cambio de aminoácido. Por deleción; con frecuencia, la deleción incluye además a genes vecinos del gen supresor de tumor. Por metilación. La citosina del ADN puede metilarse si se encuentra en una posición anterior a una guanina. Esta secuencia CpG (p=fósforo) se repite en unas regiones llamadas islas CpG, que se encuentran en las regiones promotoras de los genes llamados housekeepers o genes que se expresan en todas las células. Si estas regiones se metilan, no permiten la expresión del gen por lo que en la práctica el resultado es el mismo que si no estuviese el gen o estuviese mutado.

La contribución de estos genes a la supresión de tumores se realiza básicamente de tres maneras: 1. Represión de los genes que son esenciales en la continuación del ciclo celular. Si estos genes no se expresan, el ciclo de la célula se detendrá, y efectivamente se inhibirá la división de la célula. 2. Relación entre el ciclo celular y el daño en el ADN. Cuantas más lesiones existan en el ADN menos se dividirá la célula, ya que las alteraciones en el ADN se detectan por los puntos de control del ciclo celular, que producen una parada en la progresión del ciclo. Si el daño puede ser reparado, la célula puede continuar su progresión a través del ciclo celular y dividirse. 3. Si el daño no puede ser reparado, la célula debe iniciar la apoptosis, la muerte celular programada, para eliminar la amenaza que representa para la mayor parte del organismo: si adquiere mutaciones tumorigénicas y se divide, pasará las nuevas características a las células hijas, aumentando la población de células peligrosas. Como los oncogenes, los genes supresores de tumores tienen funciones diversas en la regulación del crecimiento, la diferenciación celular y la muerte celular programada (apoptosis).

Tipos de genes de supresores según su función Genes supresores de tumores “guardianes” Se encuentran en los síndromes de cáncer hereditario autosómico dominantes. Su función es regular directamente el crecimiento celular. Bloquean el desarrollo de tumores al regular la transición de las células a través de los puntos de control existentes en el ciclo celular o mediante la estimulación de la muerte celular programada, con control de la división y la supervivencia celulares. Las mutaciones con pérdida de función en los genes guardianes dan lugar a una mutación celular incontrolada. Los genes supresores de tumores guardianes codifican:

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Los reguladores de diversos puntos de control del ciclo celular. Los mediadores de la muerte celular programada.

Genes “cuidadores” o “de mantenimiento” Se encuentran en los síndromes de cáncer autosómico dominante. Están implicados en la reparación de las alteraciones del ADN y en el mantenimiento de la integridad del genoma. La pérdida de función de los genes cuidadores permite la acumulación de mutaciones en los oncogenes y en los genes guardianes, lo que da lugar, en conjunto, a la iniciación y la promoción del cáncer. Los genes supresores de tumores cuidadores codifican:   

Las proteínas responsables de la detección y la reparación de las mutaciones. Las proteínas implicadas en las disyunciones cromosómicas normales durante la mitosis. Los componentes del dispositivo de muerte celular programada.

Genes “cuidadores” en los síndromes de inestabilidad cromosómica autosómico recesivos

Estos trastornos autosómicos recesivos, como la xerodermiapigmentosa, la anemia de Fanconi… se deben a la pérdida de función de proteínas necesarias para la reparación o replicación normales del ADN. Por tanto, los genes alterados en los síndromes de inestabilidad cromosómica pueden ser contemplados como genes supresores de tumores cuidadores. Aunque los síndromes de inestabilidad cromosómica son trastornos autosómicos recesivos infrecuentes, los heterocigotos para estos defectos genéticos son más habituales y parecen presentar un incremento en el riesgo de tumores malignos.

ALGUNOS GENES SUPRESORES Y SU ASOCIACIÓN CON LOS DIFERENTES TUMORES A diferencia de aquellos tumores causados como resultados de alteraciones de los oncogenes, donde una mutación que active un simple alelo es dominante sobre su variante sana y la tumorigénesis resulta de la ganancia de una función, existen tumores que son causados por un mecanismo diferente como la pérdida de ambos alelos en un locus (lo cual tiene acción tumorigénica). La propensión para formar tales tumores puede ser heredado a través de la línea germinal y esto también puede ocurrir como resultado de cambios somáticos en el individuo. Tales casos identifican genes supresores de tumores: secuencias genómicas cuyos productos son necesarios para el funcionamiento normal de la célula y cuya pérdida de función causa tumores. En el conocimiento de los genes supresores se han dado algunos pasos importantes. Los estudios moleculares han identificado hasta la fecha más de 17 genes supresores de tumores implicados directamente en el cáncer humano. Ellos codifican para una serie de proteínas localizadas en distintas regiones dentro de la célula, tanto en el citoplasma como en el núcleo. Los 2 genes mejor caracterizados de esta clase codifican para las proteínas p53 y RB

Algunos de genes supresores tumorales

GEN

TIPO DE CÁNCER

RB1

Retinoblastoma, carcinoma microcítico pulmonar, carcinoma mamario

TP53

Síndrome de Li Fraumeni

DCC

Cáncer colorrectal

MLH1, MSH2,MSH6 HNPCC CDKN2A

Melanoma familiar

ATM

Ataxia telangiectasia; prueba de implicación directa en el cáncer de mama.

CHK2

Cáncer pulmonar, cáncer de mama

DPC4

Poliposis juvenil

APC

Carcinoma de colon/recto

BRCA1

Carcinomas de mama y ovario

BRCA2

Carcinoma de mama

INK4

Melanoma, carcinoma de pulmón, tumores cerebrales, leucemias, linfomas

NF1

Neurofibromatosis-1

NF2

Neurofibromatosis-2

PTCH

Carcinoma de las células basales

PTEN

Tumores cerebrales, melanoma, carcinomas de vejiga, pulmón y mama

Smad2

Carcinoma de colon/recto

Smad4

Carcinoma de colon/recto, carcinoma pancreático

TβRII

Carcinoma de colon/recto, carcinoma gástrico

VHL

Carcinoma de células renales

WT1

Tumor de Wilms

GENES SUPRESORES DE TUMORES GENES PARA PROTEÍNAS EN EL CITOPLASMA APC Está involucrado en cánceres de colon y estómago. DPC4 Codifica para una molécula en una ruta de señalización que inhibe la división celular. Involucrado en cáncer pancreático. NF-1 Codifica para una proteína que inhibe una proteína (Ras) estimulatoria. Involucrado en neurofibromay pheochromocytoma (cánceres del sistema nervioso periférico) y leucemia mieloide. NF-2 Involucrado en meningioma y ependimoma (cánceres de cerebro) y schwannoma (afecta la vaina que envuelve los nervios periféricos). GENES PARA PROTEÍNAS EN EL NÚCLEO MTS1 Codifica para la proteína p16, un componente del reloj del ciclo celular. Involucrada en un amplio rango de cánceres. RB Codifica para la proteína pRB, uno de los principales controles del ciclo celular. Involucrado en el retinoblastoma y cánceres de hueso, vejiga, células pequeñas de pulmón y cáncer de mama. p53 Codifica para la proteína p53, la cual puede detener la división celular e inducir a las células anormales a matarse ellas mismas. Involucrado en una gran cantidad de cánceres. WT1 Involucrado en el tumor de Wilm del riñón.

GENES PARA PROTEÍNAS CUYA LOCALIZACIÓN CELULAR NO ESTÁ CLARA AÚN BRCA1 Involucrado en cánceres de mama y ovario. BRCA2 Involucrado en cáncer de mama. VHL Involucrado en cáncer de células renales. P53: El gen p53 es considerado por muchos autores como "el guardián del genoma". A partir de este gen se sintetiza una proteína, que lleva el mismo nombre y se activa cuando la célula se dispone a dividirse, para vigilar la secuencia normal de acontecimientos genéticos que permiten la proliferación celular. Si el material genético de la célula resulta dañado o si algún sistema de control se desajusta, esta lo detecta e intenta restaurarlo. Si la lesión no es grave, la p53 detiene la división celular y activa los genes reparadores del ADN. Si la p53 estima que el daño es irreparable entonces ordena que se pongan en marcha los mecanismos genéticos para que la célula entre en apoptosis o muerte celular programada. Si este gen (p53) sufre alguna mutación, no permite que la célula sea eliminada mediante la muerte programada, tampoco se ocupa de reparar los daños en el ADN y da lugar al inicio del proceso tumoral. Este gen es el más frecuentemente mutado en los cánceres humanos, más de un 50 % de los tumores tienen genes p53 anormales, produciéndose una proteína alterada. Pero la pérdida de la función de esta proteína no solo puede deberse a una mutación en el gen que la origina, sino que existen otros mecanismos que pueden provocar que la célula carezca de un control tan importante como éste. Un ejemplo bien estudiado es la infección por ciertos virus como el papilomavirus humano, el cual presenta una proteína temprana denominada E6, la cual se une a la proteína p53 y potencia su degradación mediada por ubiquitina.

RB: El producto del gen supresor de tumores RB, ejerce su efecto durante la primera parte de la fase G1 del ciclo celular. En este período o en las células quiescentes, esta proteína es unida al factor de la transcripción E2F. Este complejo tiene 2 funciones, en primer lugar, muchos de los genes cuyos productos son esenciales para la fase S de dicho ciclo dependen de la 68 actividad del factor E2F. Por tanto el RB, mediante el secuestro de este factor de la transcripción garantiza que la fase S no pueda ser iniciada. En segundo lugar, el complejo E2F-RB reprime la transcripción de otros genes. En el punto de restricción de la fase G1 del ciclo celular o cerca del mismo el RB es fosforilado por el complejo quinasa/ dependiente de ciclinas y esta fosforilación causa la liberación del factor E2F por el RB, el cual entonces activa los genes cuyas funciones son requeridas para la fase S, también derreprime otros genes cuya función estaba controlada por el mismo complejo. El retinoblastoma es una enfermedad humana infantil que involucra un tumor de retina. La misma es causada por la pérdida de ambas copias del gen RB en la banda q14 del cromosoma 13. En la forma hereditaria un cromosoma tiene una deleción en esta región y la segunda copia es

perdida por deleción somática en el individuo. En la forma esporádica, ambas copias se pierden por eventos somáticos individuales. (fig.). Las deleciones en los alelos normales del gen RB no es la única causa de la pérdida de la función proteica. También los papilomavirus humanos se valen de una proteína temprana, denominada E7, capaz de unir a la proteína RB permitiendo la liberación del factor de la transcripción E2F con la activación de los genes cuyos productos proteicos son requeridos en los procesos de síntesis celulares que acontecen mientras la célula se prepara para su división.

NF1 Otra de las formas en que pueden actuar estos genes supresores de tumores es bloqueando el flujo de señales a través de los circuitos estimulatorios del crecimiento. Uno de estos genes supresores de tumores es el producto proteico del gen NF1. Esta proteína citoplasmática atrapa a la proteína Ras antes de que esta pueda emitir sus directivas promotoras del crecimiento. Las células carentes de NF1, han perdido un contrabalance importante para Ras. Este gen está relacionado con los neurofibromas, pheochromocytoma, leucemia mieloide y ciertos cánceres del sistema nervioso periférico.

MUTACIONES ONCOGÉNICAS EN LAS PROTEÍNAS QUE PROMUEVEN LAPROLIFERACIÓN CELULAR Los receptores oncogénicos pueden promover la proliferación en ausencia de factores de crecimiento externos. Aunque la oncogénesis teóricamente puede surgir de mutaciones en los genes que codifican moléculas de señalización promotoras del crecimiento, esto sucede rara vez. De hecho, sólo se ha descubierto uno sis de tales oncogenes que se suscitan naturalmente. El oncogén sis, que codifica un tipo de factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), puede autoestimular en forma aberrante la proliferación de células que normalmente expresan el receptor PDGF. En cambio, los oncogenes que codifican receptores de superficie celular que transducen las señales que estimulan el crecimiento fueron asociados con varios tipos de cáncer. Los receptores para muchos de estos factores de crecimiento tienen una actividad intrínseca de proteintirosincinasa en sus dominios citosólicos, una actividad que está latente hasta que se activa. La fijación del ligando a los dominios externos de estos receptores tirosincinasas (RTK) conduce a su dimerización y activación de su actividad cinasa e inicia una vía intracelular de señalización que en última instancia promueve la proliferación. En algunos casos, una mutación puntual modifica un RTK normal en uno que dimeriza y que está activo constitutivamente en ausencia del ligando. Por ejemplo, una única mutación puntal convierte el receptor normal Her2 en la oncoproteína Neu, que es un iniciador de ciertos cánceres murinos. De manera similar, los tumores humanos denominados neoplasia endocrina múltiple tipo 2 producen un receptor del factor neurotrófico derivado del Glia (GDNf) dimérico y activo constitutivamente, que es el resultado de una mutación puntual en el dominio extracelular. En otros casos, la deleción de gran parte del dominio extracelular de unión al ligando produce un receptor oncogénico constitutivamente activo. Por ejemplo, la deleción del dominio extracelular del receptor EGF normal lo convierte en la oncoproteína ErbB dimérica. Mutaciones que conducen a la superproducción de un RTK normal también pueden ser oncogénicas. Por ejemplo, muchos cánceres de mama humanos sobre producen un receptor Her2 normal. Como resultado, las células son estimuladas a proliferar en presencia de concentraciones muy bajas de EGF y hormonas relacionadas, concentraciones demasiado bajas para estimular la proliferación de células normales.

Lo s act iva do res virales de los receptores del factor de crecimiento actúan como oncoproteínas. Los virus emplean sus propios trucos para causar cáncer, presumiblemente para incrementar la producción de virus de las células cancerosas infectadas. Por ejemplo, un retrovirus denominado SFFV (virus productor de focos esplénicos) induce eritroleucemia (un tumor de progenitores eritroides) en ratones adultos mediante la manipulación de una señal de desarrollo normal. La proliferación, supervivencia y diferenciación de los progenitores eritroides en glóbulos rojos maduros requiere critropoyetina (Epo) y el receptor Epo correspondiente. Una glucoproteína de la envoltura mutante SFFV, denominada gp55, es responsable de los efectos oncogénicos de los virus. Si bien gp55 no puede actuar como una proteína de envoltura retroviral normal en la gemación e infección viral, ha adquirido la notable capacidad para unirse a los receptores Epo en la misma célula y activarlos. Al estimular la proliferación de progenitores eritroides en forma inapropiada y continua, gp55 induce la formación excesiva de eritrocitos. Los clones malignos de progenitores eritroides emergen varias semanas después de la infección por SFFV como resultado de mutaciones posteriores en estas células con pro1iferación aberrantes. Otro ejemplo de este fenómeno lo proporciona el papilomavirus humano (HPV), un virus de DNA que provoca verrugas genitales. Una proteína de papilomavirus designada E5, que contiene sólo 44 aminoácidos, atraviesa la membrana plasmática y forma un dímero o trímero. Cada polipéptido E5 puede formar un complejo estable con un receptor endógeno para PDGF, aglomerando así dos o más receptores PDGF dentro del plano de la membrana plasmática. Esto imita la dimerización

del receptor mediada por hormonas y provoca la activación sostenida del receptor y finalmente la transformación

Muchos oncogenes codifican proteínas transductores de señales activas constitutivamente. Numerosas oncogénesis derivan de protooncogenesis cuyas proteínas codificadas ayudan a trasducir señales de un receptor activado hacia un blanco celular . Componentes de la via ras .- los primeros oncogenes no virales reconocidos .Una mutación puntual que se sustituye glicina en la posición 12 por la cual quiere aminoácido en la secuencia ras puede convertir la proteína normal en una oncoproteina activa constitutivamente .Esta mutacion simple induce la activida GTPasa de la proteína y mantinen asi el ras en el estado activo unido Agtp.Muchos tipos de tumores huamnos incluidos los carcinomas de vejiga,colon,mama,piel y el pulmón ,además de neuroblastomas y leucemias ,producen oncoproteinas Ras activas constitutivamente.Ras es un componente clave pára traducir señales desde receptores activados.En ala primera parte de esta via ,una señal proveniente de un RTK ACTIVADO SE TRANSPORTA MEDIANTE Dos proeteinas adaptadoras hacia Ras , convirtiéndola en la forma activa unida al GTP.Luego la MAP cinasa activada fosforila una cierta cantidad de factores de transcripción que inducen la sistesis de proteínas especificas del ciclo celular . Tambien se ha identificadao los oncogenes q codifican otros componentes alterados de la via RTK-Ras-Map cinasa. La proteian cRK que continen un dominio SH2 y dos dominios SH3,es similara a la proteína adaptadora GRB2 y otras proteínas adaptadoras median la formación de agregados proteicos específicos que normalmente sirven como unidades señalizadoras para los pocesos celulares. Lactivacion constitutiva de RAS puede surgir de una mutacion recesiva con perdidad de función en una proteína aceledadora de GTPasa y la conversión de las Ras activada a GTP ,ras inactiva unida a GDP .La perdida de GAP conduce ala activación sostenidas de las proteínas traductoras..Por ejemplo ,la neurofibromatosis ,un tumor benigno de las células de vaina que rodea los nervios es causada por la perdida e ambos alelos nFi QUE CODIFICAN UNA PROTEINA DE TIPo GAP . Por

lo tanto NFI al igual que RB un gen supresor de tumores y la neurofibromatosis al igual que el retinoblastoma hereditario ,se hereda como un rasgo autosómico dominante. Proteincinasa Src.- Diversos oncogenos ,algunos identificados inicialmente en tumores huamnos otros en retrovirus transformantes codifican proteincinasas citosolicas. En efecto el primer oncogen descubierto el v-src del retrovirus del sarcoma de rous codifica una proteintirosincinasa activa constitutivamente.Al menos ocho protooncogenes de mamífero codifican una familia de tirosincinasas. PROTEINCINASA ABL .-otro oncogen que codifica una proteincinasa no receptora citosolicagenerado por una translocación cromosómica que funsiona una parte del gen c-abl que codifica una tirosincinasa.La proteína c-Abl normal promueve la ramificación de filamentos de actina y la extensión de procesos celulares ,por lo que puede actuar principalamente para controlar el citoesqueleto y la forma celular. Por ejemplo Bcr-Abl puede activar la cinasa JAK2 y el factor de transcripción STATS cogen quimérico bcr-abl da como resultado la fase inicial de la leucemia.La translocación del cromosa LMC fue solo la primera de una larga serie de translocación distintivas conectadas a formas particulares de leucemia. La producción inapropiada de factores nucleares de transcripción puede inducir la transformación. Las proteínas codificadas los protooncogenes y los oncogenes producen finalmente cambios en la expresión genética .Esto se refleja en las diferencias entre las proporciones de diferentes mRNA en las células proliferativas y de las células quiescentes. Dos ejemplos son jun y fos ,identificados inicialmente en retrovirus transformantes y que luego se encontró que se sobreexpresan en algunos tumores humanos.Los protooncogenes c0-0jun0 c-fos codifican proeteinas 0que aveces se asocian para formar un factor de transcripcion0 heterodimerico denominado AP1 que se une una secuencia hallada en protomeros y en los a0mplificadores de muchos genes.0 Muchos proteínas protooncogenicas nucleares son inducidas cuando 0se estimula la 0proliferacion de las células

Por ejemplo el tratamiento de = 50 veces en 0la 0produccion c-Fos y cMyc En las células normales los RNA de c-Fos y c-Myc y las proetinas que c0odifiacan son 0intrisecamente inestables .Algunos cambios que convierten c-fos de un gen normal en un oncogen involucran 0delecciones genéticas de secuencias que tornan 0mas corta la vida media RNA y de la 0proteina fos .0

Retinoblastoma: RB1 Proteína del retinoblastoma El retinoblastoma es el prototipo de las enfermedades debidas a la mutación en un gen de supresión tumoral; es un tumor infrecuente que se origina en la retinade los lactantes y que tiene una incidencia de aproximadamente 1/20.000 recién nacidos. Puede ser hereditario en el 40% de los casos; estos niños heredan un alelo mutante (primer evento o hit) en el locus retinoblastoma (RB1) a través de las células germinales. Una mutación somática o cualquier otra alteración en una única célula de la retina da lugar a la pérdida de la función del alelo normal restante, lo que inicia el desarrollo de un tumor. Este trastorno se hereda de manera dominante debido a la presencia de un elevado número de retinoblastos primordiales y su rápida tasa de proliferación, lo cual hace que sea muy probable que se produzca una mutación somática (segundo hit) en uno o más de los retinoblastos existentes. Dado que las posibilidades del segundo evento en la en la forma hereditaria son tan elevadas, este evento ocurre con frecuencia en más de una célula, de manera que los heterocigotos para esta enfermedad sufren a menudo tumores múltiples que afectan a ambos ojos. Por otro lado, la aparición del segundo evento es un fenómeno de tipo casual y no ocurre en todos los casos; por lo tanto, la penetrancia del gel del retinoblastoma es elevada aunque incompleta. El 60% restante de los casos es de carácter esporádico (no hereditario), en este caso ambos alelos RB1 de una célula han sido inactivados de forma independiente. Generalmente, el retinoblastoma sólo se localiza en un ojo. Una diferencia entre los tumores hereditarios y esporádicos

es el hecho de que la edad promedio de los pacientes cuando se inicia la forma esporádica pertenece a la primera niñez, es decir, más tarde que la de los lactantes con la forma hereditaria. Por otro lado, aunque Rb se identificó en un cáncer infantil poco común, también interviene en algunos tumores más comunes de los adultos. El gen Rb es inactivo en carcinomas de vejiga, mama y pulmón. Así, mutaciones del gen Rb contribuyen al desarrollo de una parte importante de los cánceres humanos más comunes. Además, la proteína Rb es una diana importante de las proteínas oncogénicas de varios virus tumorales de ADN, como el virus del papiloma humano. Es una proteína supresora de tumores que controla el punto de control G1/S del ciclo celular. Este gen se localiza en el cromosoma 13. El producto del gen RB1, es una fosfoproteína denomina p110 Rb1 que presenta hipofosforilación y después hiperfosforilación en las diferentes etapas del ciclo celular. En su estado hipofosfatado bloquea la progresión del ciclo celular en el límite entre las fases G1 y S, inhibiendo el inicio de la fase S mediante su unión a factores de transcripción que estimulan la síntesis de DNA, con inactivación de los mismos. A medida que la proteína se va fosforilando, libera sus elementos de unión a proteínas facilitando el inicio de la fase S en la célula; después sufre una desfosforilación progresiva durante el curso del ciclo celular, lo que hace que vuelva a bloquear el inicio de la fase S en el ciclo celular siguiente. La pérdida de este gen priva a las células de un punto de control mitótico importante y permite la proliferación incontrolada. Así, el gen RB1 es un gen supresor de tumor guardián prototípico. Al hacer investigaciones sobre los polimorfismos del ADN en la región cercana al locus RB1 se vio que los niños con retinoblastoma que son heterocigotos en loci polimórficos cercanos al gen RB1 en los tejidos normales, presentaban tumores que contenían alelos correspondientes a sólo uno de sus dos cromosomas 13 homólogos, lo que revela una pérdida de heterocigosis. Este es el fenómeno de mutación tumoral del segundo alelo, el silvestre. Es un paso esencial para la expresión de los cánceres hereditarios. La pérdida de heterocigosidad es el mecanismo mutacional más habitual a través del cual se altera en los heterocigotos la función del alelo RB1 normal restante. La pérdida de heterocigosidad puede ser debida a deleción completa del cromosoma

13 o deleción intersticial, aunque también hay otros mecanismos como la recombinación mitótica o la no disyunción.

Síndrome de Li-Fraumeni: TP53 P53 Hay “cánceres familiares” infrecuentes en los que existe una historia de muchas formas diferentes de cáncer, con afectación de diversos familiares a edades tempranas, y con transmisión hereditaria mediante un patrón autosómico dominante. Este fenotipo de gran variabilidad recibe el nombre de síndrome de Li-Fraumeni (LFS, LiFraumenisyndrome). Se ha comprobado que los miembros afectados de las familias con LFS son portadores de una forma mutante del gen TP53 en forma de una mutación en las células germinales. Dado que el gen TP53 queda inactivado en las formas esporádicas de muchos de los cánceres que aparecen en el LFS, se considera que es un candidato al gen defectuoso causante del LFS. Este gen codifica la proteína p53 que es una proteína de unión al ADN y es un componente importante de la respuesta celular frente a la lesión del propio ADN. Además es un factor de transcripción que activa la trascripción de genes que interrumpen la división celular y que facilitan la reparación de las alteraciones del ADN. La p53 también está implicada en la inducción de la apoptosis en células que han sufrido una lesión irreparable del ADN. Por tanto, la pérdida de la función de esta proteína permite la supervivencia de las células con ADN alterado, lo que da lugar a una posible propagación de mutaciones oncogénicas. Por ello, el gen TP53 se conoce como el "guardián del genoma"

Neurofibromatosis tipo 1: NF1 La NF1 es una enfermedad autosómica bastante frecuente que afecta al sistema nervioso periférico y se caracteriza por la aparición de un

elevado número de neurofibromas benignos. También hay algunos tumores malignos poco frecuentes que presentan una mayor incidencia en una minoría de pacientes con NF1. Entre los tumores malignos se pueden destacar: el neurofibrosarcoma, el astrocitoma, los tumores malignos originados en las células de Schwann y la leucemiamieloide crónica infantil; estos tumores son infrecuentes en los pacientes sin NF1. El crecimiento celular anómalo observado en la NF1 sugiere que el gen normal puede actuar en la regulación de la división celular en el tejido neural. El gen NF1 se localiza en el cromosoma 17. El producto normal producido por este gen interacciona con un miembro desconocido de la familia de genes RAS para la regulación de la actividad proliferativa en las células normales. El gen NF1 mutante puede ser incapaz de regular el crecimiento en las células normales de las que derivan los neurofibromas, lo que produce un crecimiento excesivo con formación de tumores. Por tanto, el gen NF1 es un gen supresor de tumores. Cáncer colorrectal Se trata de un síndrome de cáncer hereditario, que se transmite de forma autosómica dominante y que se caracteriza por el desarrollo precoz (habitualmente antes de los 50 años de edad) de CCR, de predominio en el colon derecho, y una elevada tendencia a presentar lesiones sincrónicas o metacrónicas, así como neoplasias en otros órganos (endometrio, estómago, páncreas, sistema urinario, ovario, vías biliares, intestino delgado). La mayoría de los cánceres de colon se inician de manera escalonada, a partir de un crecimiento de las células de la mucosa intestinal, hasta transformarse en un pólipo (protuberancia benigna y visible que se proyecta en la superficie de la capa interna del intestino). Existen diferentes tipos de pólipos, pero sólo los pólipos adenomatosos (adenomas) intervienen en el proceso de formación del cáncer de colon.

Cáncer de colon familiar: APC, MLH, MSH2 y MSH6 1. Poliposis de colon familiar: el cáncer colorrectal es un tumor maligno del epitelio del colon y del recto, y constituye una de las formas más frecuentes de cáncer. Una pequeña proporción de casos de cáncer de colon se debe al trastorno autosómico dominante denominado poliposisadenomatosa familiar(FAP, familialadenomatouspolyposis) y a una variante del mismo, el síndrome de Gardner. El gen responsable es el APC, que se localiza en el cromosoma 5. Este gen codifica una proteína citoplasmática que regula la proteína bifuncional denominada βcatenina. Esta proteína actúa como enlace entre la porción citoplásmica de las moléculas de adhesión celular transmembrana y el esqueleto de actina, y también es un activador de la transcripción. En condiciones normales, cuando el epitelio colónico permanece intacto y no es necesaria la proliferación celular, la mayor parte de la β-catenina se

encuentra formando un complejo proteico de gran tamaño. El gen APC induce la fosforilación y la degradación de la β-catenina no ligada al complejo, lo que hace que las concentraciones de esta proteína libre en la célula sean bajas. La pérdida del gen APC provoca la acumulación de β-catenina citoplasmática libre que sufre translocación hacia el núcleo, donde activa la transcripción de genes de proliferación celular. Por tanto el APC es un gen supresor de tumores guardián. 2. Cáncer de colon hereditario no asociado a poliposis (HNPCC): se caracteriza por la transmisión autosómica dominante del cáncer de colon, que se inicia durante la etapa adulta aunque a una edad joven y sin asociación con los pólipos adenomatosos que se observan en la FAP. El HNPCC es un grupo de cinco síndromes cancerosos familiares causados por mutaciones en uno de cinco genes específicos de reparación del ADN responsables de la reconstitución de los segmentos de ADN en los que se ha producido una alteración en el emparejamiento de bases. Los genes MLH, MSH2 y MSH6 son responsables en conjunto de la mayor parte de los HNPCC. Los genes HNPCC son genes supresores de tumores prototípicos. El patrón hereditario autosómico dominante del HNPCC tiene lugar a través de la herencia de un alelo mutante seguido de la mutación o inactivación del alelo normal restante en una célula somática. A nivel celular, el fenotipo más llamativo de las células que carecen de ambos alelos en uno de estos genes causa un aumento el número de mutaciones puntuales y en la inestabilidad de los segmentos de ADN que contienen secuencias repetitivas únicas, como los polimorfismos microsatélite. Se considera que el ADN microsatélite es muy vulnerable a la incorrección en el emparejamiento de las bases debido a que cuando se sintetizan secuencias de repetición de ADN cortas en tándem es más fácil que se produzca una deslizamiento de la cadena molde.

CANCER DE MAMA ¿QUE ES? El cáncer de mama es un proceso oncológico en el que células sanas de la glándula mamaria degeneran y se transforman en tumorales, proliferando y multiplicándose posteriormente hasta constituir el tumor. Cáncer de mama familiar: BRCA1 y BRCA2 El cáncer de mama tiene un fuerte componente genético; el riesgo de cáncer de mama en una mujer aumenta hasta 3 veces si se tiene un familiar afectado en primer grado y hasta 10 veces si se tiene más de un familiar en primer grado afectado por esta enfermedad. Estudios de ligamiento genético efectuados en familias con cáncer de mama familiar y de inicio en edades tempranas dieron lugar al descubrimiento de mutaciones en dos genes que incrementan la susceptibilidad frente al cáncer de mama, BRCA1 en el cromosoma 17 y BRCA2 en el cromosoma 13. En conjunto, ambos loci explican aproximadamente la mitad y la tercer parte de los casos de cáncer de mama familiar con transmisión dominante. Las mutaciones en estos genes también se asocian a un incremento en el riesgo de cáncer ovárico en los heterocigotos de sexo femenino. Los productos de estos genes son proteínas nucleares contenidas en el mismo complejo multiproteico. Este complejo está implicado en la respuesta celular frente a las fragmentaciones del ADN bicatenario. El tejido tumoral de los heterocigotos para las mutaciones BRCA1 y BRCA2 muestran pérdida de heterocigosidad con pérdida del alelo normal.

SIGNOS Y SINTOMAS El síntoma más común del cáncer de seno es una nueva masa o protuberancia. Otras posibles señales de cáncer de seno incluyen las siguientes:  

Hinchazón de parte o de todo el seno (aunque no se sienta una protuberancia definida). Irritación o hendiduras en la piel.

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Dolor en el seno o en el pezón. Retracción (contracción) de los pezones. Enrojecimiento, descamación o engrosamiento de la piel del seno o del pezón. Secreción del pezón que no sea leche materna.

TIPOS DE CANCER DE MAMA Carcinoma ductal infiltrante ¿QUE ES? El carcinoma ductal infiltrante (CDI) es la forma más frecuente de cáncer de mama invasiva constituyendo un 80% de todos los casos y se caracteriza por ser una masa o tumoración con límites no bien delimitados. Bajo el microscopio, las células cancerosas invaden y reemplazan los tejidos circundantes normales SIGNOS Y SINTOMAS Es posible que al principio el carcinoma ductal invasivo no ocasione ningún síntoma. Con frecuencia aparece un área anómala en una mamografía de detección (radiografía de la mama), lo que lleva a más pruebas .En algunos casos el primer indicio de cáncer de mama es un bulto o masa reciente en la mama que palpan tú o tu médico. Según la Asociación Americana del Cáncer, cualquiera de los siguientes cambios inusuales en la mama puede ser un indicio de cáncer de mama, incluido el carcinoma ductal invasivo: 

inflamación de la mama o parte de ella

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irritación cutánea o formación de hoyos

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dolor de mama

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dolor en el pezón o inversión del pezón

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enrojecimiento, descamación o engrosamiento del pezón o la piel de la mama

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una secreción del pezón que no sea leche

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un bulto en las axilas

PRONOSTICO La expectativa de vida de pacientes con CDI depende en parte del subtipo histológico de cada caso. Los carcinomas mucinosos, papilares, cribriformes y tubulares tienen una sobrevida más extensa y las recurrencias son más frecuentes. En los casos de CDI indeterminados o no especificados, la sobrevida es intermedia. Finalmente, las formas menos frecuentes del cáncer de mama ductal, como el sarcomatoide o el carcinoma inflamatorio, tienen pronósticos pobres. Otros factores predisponentes sobre el pronóstico del CDI son el estadio del cáncer al momento del diagnóstico, la expresión de receptores hormonales y la presencia de oncogenes como el HER2/neu. TRATAMIENTO El tratamiento del CDI por lo general comienza con la extirpación de la masa principal del tumor y el tomar muestras de los ganglios linfáticos. Después del análisis de estos tejidos extraídos se puede determinar el diagnóstico y el estadio del carcinoma. La terapia suele ser ayudada con una combinación de quimioterapia, radioterapia, y terapia hormonal como el tamoxifeno. Ocasionalmente se requerirá de más operaciones para extirpar mayor cantidad del tumor inicial o eliminar recurrencias. El tratamiento y las opciones disponibles dependen del estado de salud del paciente, su edad y otros factores, puesto que no todos los pacientes son tratados de la misma planificación.

Cáncer inflamatorio de mama ¿QUE ES? Este tipo de cáncer invasivo del seno no es común. Representa aproximadamente del uno al tres por ciento de todos los cánceres de seno. Por lo general, no se presenta una sola protuberancia o tumor, sino que el cáncer inflamatorio del seno hace que la piel del seno luzca rojiza y se sienta acalorada.

El cáncer inflamatorio de mama (IBC) se distingue de otros tipos de cáncer mamario debido a la particularidad de su manifestación clínica, su agresividad y su mal pronóstico. Los investigadores y clínicos están trabajando para determinar qué distingue al IBC de otros cánceres de mama y para descubrir tratamientos que mejoren los resultados de las pacientes. SIGNOS Y SINTOMAS Si bien la mayoría de los casos de cáncer de mama se originan como bultos o tumores, el cáncer de mama inflamatorio por lo general comienza con una sensación de espesor o pesadez en la mama. También puedes presentar enrojecimiento o inflamación en la mama. El cáncer de mama inflamatorio (CMI) suele crecer en forma de capas o “láminas” de tejido que los médicos a veces llaman “nidos”. Las mamas se hinchan y se inflaman porque las células cancerosas obstruyen los vasos que transportan linfa. La linfa es un líquido acuoso transparente que transporta leucocitos y elimina bacterias y proteínas de los tejidos. Los síntomas más frecuentes de CMI son: 

Enrojecimiento de la mama: el enrojecimiento en la totalidad o en parte de la mama es el principal indicio de cáncer de mama inflamatorio. A veces el enrojecimiento aparece y desaparece.

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Inflamación de la mama: la totalidad o parte de la mama puede inflamarse, agrandarse y endurecerse.

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Calor: puedes sentir calor en la mama.

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Apariencia de cáscara de naranja: la mama puede inflamarse y adquirir la apariencia de la cáscara de una naranja de ombligo

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Otros cambios en la piel: la piel de la mama puede adquirir un color rosado o verse amoratada o presentar especies de surcos, ronchas o urticaria.

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Inflamación de los ganglios linfáticos: los ganglios linfáticos debajo del brazo o sobre la clavícula pueden inflamarse.

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Pezón invertido o plano: el pezón puede aplanarse o replegarse hacia dentro de la mama.

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Dolor o ardor: puedes sentir dolor o sensibilidad en la mama.

ESTADIOS 

Estadio IIIB significa que el cáncer se ha propagado a los tejidos circundantes a la mama, como la piel de la mama o la pared torácica, incluyendo las costillas y los músculos del pecho. El cáncer se puede haber propagado a los ganglios linfáticos de la mama o debajo del brazo.

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Estadio IIIC significa que el cáncer se ha propagado a los ganglios linfáticos que se encuentran debajo de la clavícula y cerca del cuello. El cáncer también se pudo haber propagado a los ganglios linfáticos ubicados en la mama o debajo del brazo, así como a los tejidos circundantes a la mama.

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Estadio IV significa que el cáncer se ha propagado a otros órganos. Estos incluyen los huesos, los pulmones, el hígado y el cerebro, además de los ganglios linfáticos del cuello.

CARCINOMA LOBULILLAR O LOBULAR ¿QUE ES? El carcinoma lobular invasivo (CLI), a veces conocido como carcinoma lobular infiltrante, es el segundo tipo de cáncer de mama más común Invasivo significa que el cáncer ha “invadido” o se ha propagado hacia los tejidos mamarios que lo rodean. Lobular significa que el cáncer comenzó en los lobulillos productores de leche, los cuales vacían su contenido en los conductos que llevan la leche al pezón. Carcinoma hace referencia a todo cáncer que se origina en la piel o en otros tejidos que

revisten órganos internos, como el tejido mamario. En conjunto, “carcinoma lobular invasivo” hace referencia al cáncer que ha atravesado la pared del lobulillo y ha comenzado a invadir los tejidos de la mama. Con el paso del tiempo, un carcinoma lobular invasivo puede propagarse hacia los ganglios linfáticos y posiblemente otras zonas del cuerpo. SIGNOS Y SINTOMAS Es posible que al principio el carcinoma lobular invasivo no ocasione ningún síntoma. A veces, aparece un área anómala en una mamografía de detección (radiografía de la mama), lo que lleva a más pruebas. Los carcinomas lobulares invasivos son más difíciles de visualizar en las mamografías que los carcinomas ductales invasivos. Esto se debe a que, en lugar de formar un bulto, las células cancerosas casi siempre se propagan al tejido conjuntivo circundante (estroma) en una formación en línea. En otros casos, el primer indicio de CLI es el engrosamiento o endurecimiento de la mama que se puede sentir al tacto, más que un bulto bien definido. Otros síntomas posibles incluyen un área agrandada o inflamada, un cambio en la textura de la piel e inversión del pezón. CANCER DE PAGET ¿QUE ES? El cáncer de Paget en el pezón es una forma poco frecuente de cáncer de mama en que se acumulan células cancerosas en el pezón o a su alrededor. El cáncer generalmente afecta en primer lugar los conductos del pezón (pequeños canales que transportan leche) y luego se propaga hasta la superficie el pezón y la areola (el círculo oscuro de piel que rodea el pezón). El pezón y la areola por lo general se vuelven escamosos, se enrojecen, producen comezón y se irritan.

Según el Instituto Nacional del Cáncer, la enfermedad de Paget en el pezón representa menos del 5 % de todos los casos de cáncer de mama en los Estados Unidos. Los médicos todavía no están completamente seguros de cómo se desarrolla la enfermedad. Una posibilidad es que las células cancerosas comienzan a multiplicarse en los conductos lácteos dentro de la mama y luego salen hacia la superficie del pezón. Esto podría explicar por qué tantas personas afectadas por esta enfermedad tienen una segunda área de cáncer dentro de la mama. Otra teoría es que las células del mismo pezón se vuelven cancerosas. SIGNOS Y SINTOMAS La enfermedad de Paget provoca enrojecimiento, dolor y descamación en la piel que recubre y rodea el pezón. Al principio, estos síntomas tienden a aparecer y desaparecer. Con el paso del tiempo, por lo general empeoran y pueden incluir: 

comezón, cosquilleo o sensación de ardor

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dolor y sensibilidad

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descamación y engrosamiento de la piel

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aplanamiento del pezón

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secreción amarillenta o sanguinolenta del pezón

DIAGNOSTICO Para diagnosticar la enfermedad de Paget, habitualmente se necesitan los siguientes exámenes: 

Una exploración física de las mamas, con especial atención al área que rodea al pezón. Tu médico puede detectar algún bulto o nódulo al palpar las mamas.

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Una mamografía para controlar el área del pezón y también para buscar indicios de cáncer en otras áreas de la mama.

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Ecografía o IRM de mamas para obtener imágenes adicionales de la mama y revisar si hay otras áreas de cáncer.

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Biopsia del pezón y de la areola. Un cirujano especialista en mamas efectúa una operación menor para retirar una pequeña porción de tejido del pezón y de la areola y examinarla con un microscopio. Si hay secreción atípica de la mama, tu médico tomará una muestra de ella para analizarla.

CANCER DE PULMON ¿QUE ES? El cáncer de pulmón es una enfermedad que la algunas de las células del pulmón debido a sustancias externas irritantes (carcinógenos) cambian sus características y se transforman en células malignas que proliferan dando lugar a una masa pulmonar que es la causa de los diferentes síntomas SIGNOS Y SINTOMAS Las personas con cáncer de pulmón pueden experimentar los siguientes síntomas o signos.    

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Fatiga Tos Falta de aliento Dolor en el tórax, si un tumor se disemina a la membrana que recubre el pulmón o a otras partes del cuerpo cerca de los pulmones Pérdida del apetito Tos con flema o moco Tos con sangre

El cáncer de pulmón en personas que no presentan síntomas se puede observar en una radiografía de tórax o una exploración por CT que se realice por algún otro motivo, como para verificar la presencia de una enfermedad cardíaca. En la mayoría de las personas con cáncer de

pulmón el diagnóstico se hace cuando el tumor crece, ocupa espacio o comienza a causar problemas con partes del cuerpo cerca de los pulmones. Un tumor de pulmón también puede producir líquido que se puede acumular en el pulmón o en el espacio alrededor de este, o puede empujar el aire fuera de los pulmones y hacer que este colapse. Esto impide que el oxígeno ingrese al cuerpo y que el dióxido de carbono salga del cuerpo al obstaculizar el flujo de aire en los pulmones u ocupar por completo el espacio que normalmente se requiere para que el oxígeno ingrese y el dióxido de carbono salga del pulmón. Si bien el cáncer de pulmón puede diseminarse a cualquier lugar del cuerpo mediante un proceso denominado metástasis, con mayor frecuencia se disemina a los ganglios linfáticos, otras partes de los pulmones, los huesos, el cerebro, el hígado y las estructuras cercanas a los riñones denominadas glándulas suprarrenales. Las metástasis del cáncer de pulmón pueden provocar problemas respiratorios adicionales, dolor en los huesos, dolor abdominal o de espalda, dolor de cabeza, debilidad, convulsiones y/o dificultad para hablar. CANCER DE VEJIGA ¿QUE ES? El cáncer de vejiga es un tipo de tumor maligno que aparece en la vejiga urinaria. El revestimiento interior de la vejiga está alineado con las células de transición que son responsables de la mayoría de los cánceres de la vejiga. El desarrollo y la gestión dependen en gran medida de la agresividad del tumor SIGNOS Y SINTOMAS El cáncer de vejiga se suele sospechar por primera vez, antes de la aparición de cualquier síntoma, cuando un examen microscópico rutinario de orina detecta glóbulos rojos. Sin embargo, la orina puede ser sanguinolenta a simple vista. Los síntomas del cáncer de vejiga pueden ser idénticos a los de la infección de la vejiga (cistitis) y ambos problemas se pueden presentar juntos. Se sospecha un cáncer de vejiga cuando los síntomas no desaparecen con el tratamiento para la infección. Un examen microscópico sistemático u otras pruebas de orina pueden detectar sangre y células de pus, y una especial evaluación microscópica (citología) frecuentemente detecta células cancerosas. Los síntomas principales:

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o   

Tener sangre en la orina (la orina presenta un color rojo brillante rojizo). Sufrir dolor al orinar. Necesitar orinar de forma exageradamente frecuente. Tener la sensación de querer orinar sin poder hacerlo.

CANCER DE PIEL ¿QUE ES? El cáncer de piel se origina en las células de la piel. Algunos otros tipos de cáncer se originan en otras partes del cuerpo y pueden propagarse a la piel, aunque estos no son cánceres de piel. TIPOS Existen tres tipos principales de cáncer de piel:   

Cánceres de piel de células basales (carcinomas de células basales) Cánceres de piel de células escamosas (carcinomas de células escamosas) Melanomas

CANCERES DE CELULAS BASALES Y ESCAMOSAS Los cánceres de células basales y de células escamosas son por mucho los más comunes de cáncer de piel. Ambos cánceres se detectan principalmente en las partes del cuerpo expuestas al sol, tales como la cabeza y el cuello. Estos cánceres se relacionan fuertemente con la exposición solar que haya tenido una persona. Los cánceres de células basales y escamosas tienen una probabilidad mucho menor de propagarse a otras partes del cuerpo y de representar una amenaza a la vida en comparación con los melanomas. MELANOMAS Los melanomas son cánceres que se originan de los melanocitos, las células que producen el pigmento marrón que le da a la piel su color. Los melanocitos también pueden formar crecimientos benignos (no cancerosos) que son conocidos como los lunares. Los melanomas pueden ocurrir en cualquier parte del cuerpo, pero son más propensos a comenzar en ciertas áreas. El sitio más común en los hombres es en el torso (pecho y espalda). En las mujeres, las piernas

son la parte donde se presentan con más frecuencia. El cuello y el rostro son otros sitios comunes donde se origina el melanoma. Los melanomas no son tan comunes como los cánceres de piel de células basales y de células escamosas, pero pueden ser mucho más graves. Al igual que el cáncer de células basales y de células escamosas, el melanoma es casi siempre curable en sus etapas iniciales. No obstante, si no se atiende, el melanoma tiene una probabilidad mucho mayor de propagarse a otras partes del cuerpo (donde es muy difícil de tratar). CANCER DE HIGADO ¿QUE ES? El cáncer hepático es un tipo de cáncer que actúa sobre el hígado bajo dos formas  

Tumor primario que son los tumores que se originan en el hígado y son bastantes agresivos. Tumores procedentes de otros órganos las metástasis son más frecuentes que en los tumores primarios.

TUMORES PRIMARIOS

Carcinoma hepatocelular : Es la forma mas común de cáncer de hígado en adultos

Colangiocarcinoma intrahepatico : Son alrededor del 10-20% , estos canceres comienzan en las células que cubren los conductos biliares

Tumores primarios

Angiosarcoma y Hemangiosarcoma: Son tipos de cáncer poco comunes que se originan en las células que revisten los vasos sanguíneos del hígado

Hepatoblastoma: Es un tipo que se da en niños , generalmente menores de 4 años , los hepatoblastoma son similares a las células fetales del hígado

SIGNOS Y SINTOMAS No hay unos síntomas específicos ya que hay una serie de síntomas que aparecen en enfermedades del aparato digestivo como por ejemplo hepatitis, pancreatitis etc. En ocasiones y sólo en éstas puede aparecer un bulto en el lado derecho del abdomen a causa del crecimiento del hígado, que puede acompañarse de dolor irradiado hacia la parte derecha de la espalda. Otras veces la bilis no se puede eliminar adecuadamente y se acumula en la sangre, dando un color amarillo de la piel. También puede haber otros síntomas más generales como pérdida de apetito, pérdida inexplicable de peso y cansancio.

CANCER DE PANCREAS

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El cáncer de páncreas o cáncer pancreático es un tumor de alta mortalidad que se origina en la glándula pancreática . Es una de las neoplasias más agresivas, con una tasa de supervivencia global al cabo de 5 años de sólo el 3%. Las razones de este mal pronóstico se deben a su pronta difusión, su falta de síntomas específicos tempranos y su diagnóstico tardío.

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Más del 90 % de los tumores pancreáticos corresponden al adenocarcinoma ductal de páncreas (ADP),que es muy agresivo y tiene muy mal pronóstico.

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Los principales factores de riesgo conocidos del cáncer de páncreas son:

 Tabaco  Dieta y obesidad  Alcohol  Factores hereditarios y síndromes genéticos  Edad y género