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UNIVERSIDAD NACIONAL SAN CRISTÓBAL DE HUAMANGA FACULTAD DE CIENCIAS BIOLÓGICAS ESCUELA PROFESIONAL DE BIOLOGÍA

VIH CURSO

:

EPIDEMIOLOGIA APLICADA

PROFESOR :

ROMERO GAVILAN, Serapio

ALUMNAS : ATME CARMONA, Stephany Ayleen DIAZ VARGAS, Karina

AYACUCHO – PERÚ 2018

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INDICE INTRODUCCIÓN .......................................................................................................... 4 HISTORIA..................................................................................................................... 5 ORIGENES DEL VIH .................................................................................................... 5 LOS PRIMEROS CASOS REPORTADOS EN EL PERÚ ............................................. 6 VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUAMANA (VIH) .............................................. 7 CARACTERISTICAS GENERALES DEL VIRUS ...................................................... 7 ESTRUCTURA Y GENOMA ...................................................................................... 7 CICLO DE REPLICACIÓN ........................................................................................ 8 TRANSCRIPCIÓN................................................................................................... 10 PRODUCTOS PROTEICOS TEMPRANOS ......................................................... 10 PRODUCTOS PROTEICOS TARDÍOS ............................................................... 11 VARIABILIDAD GENETICA .................................................................................... 13 INMUNOPATOLOGIA DEL SIDA................................................................................ 15 CINETICA DE LA RESPUESTA INMUNE .................................................................. 16 - Pacientes progresores lentos. ............................................................................... 16 - Individuos expuestos no infectados. ...................................................................... 17 ESTRATEGIA VÍRICA FRENTE A LA RESPUESTA INMUNE ................................... 17 MECANISMOS DE INMUNOSUPRESIÓN MEDIADA POR EL VIH ........................... 17 ACTIVACIÓN DEL SISTEMA INMUNE POR EL VIH .................................................. 18 FISIOPATOLOGÍA...................................................................................................... 18 MANIFESTACIONES CLINICAS ............................................................................. 19 Fase de infección aguda retroviral ....................................................................... 19 Fase asintomática de la infección por VIH u oportunistas menores ..................... 19 Fase sintomática de la infección por VIH u oportunistas menores ....................... 20 Fase sida u oportunistas mayores ....................................................................... 20 MECANISMOS DE TRANSMISIÓN DEL VIH ............................................................. 20 El salto interespecie. ............................................................................................... 20 Fundamentos biológicos de la transmisión .............................................................. 21 Principios epidemiológicos básicos ......................................................................... 21 Transmisión sexual ................................................................................................. 21 1. Infectividad del portador ................................................................................... 22 2. Conducta sexual .............................................................................................. 22 3. Susceptibilidad del huésped ............................................................................ 23 4. Factores del propio virus .................................................................................. 23 5. Profilaxis post-exposición................................................................................. 23 2

Transmisión parenteral ............................................................................................ 23 1. Uso de drogas por vía parenteral ..................................................................... 23 2. Transfusiones de sangre.................................................................................. 24 3. Transfusión de derivados sanguíneos.............................................................. 24 4. Trasplantes ...................................................................................................... 24 5. Accidentes de inoculación de sangre contaminada en el medio laboral ........... 24 Transmisión perinatal o materno infantil .................................................................. 24 Otros mecanismos de transmisión .......................................................................... 25 Sobreinfección o superinfección .............................................................................. 25 HISTORIA NATURAL Y CLASIFICACIÓN DE LA INFECCIÓN POR EL VIH-1 EN EL ADULTO ..................................................................................................................... 25 1. Fase precoz o aguda ........................................................................................... 26 2. Fase intermedia o crónica ................................................................................... 27 3. Fase final o de crisis ............................................................................................ 28 RIESGO Y VULNERABILIDAD ................................................................................... 29 Factores sociales, económicos y políticos más amplios .......................................... 29 Pobreza ............................................................................................................... 30 Desempleo .......................................................................................................... 30 Falta de servicios gubernamentales..................................................................... 31 Edad .................................................................................................................... 31 SITUACIÓN EPIDEMIOLÓGICA DEL VIH-SIDA EN EL PERÚ .................................. 33 BIBLIOGRAFIA ........................................................................................................... 36

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INTRODUCCIÓN El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es un lentivirus de la familia Retroviridae, causante del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). Su característica principal consiste en un periodo de incubación prolongado que desemboca en enfermedad después de varios años. Existen dos tipos del VIH, llamados VIH-1 y VIH-2. El primero de ellos corresponde al virus descubierto originalmente, es más virulento e infeccioso que el VIH-2 y es el causante de la mayoría de infecciones por VIH en el mundo. El VIH-2 es menos contagioso y por ello se encuentra confinado casi exclusivamente a los países de África occidental.(1) A pesar de que en los últimos años han aumentado los conocimientos sobre el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y de contar con estrategias eficaces de prevención, la epidemia a nivel mundial continúa siendo sumamente dinámica y en aumento. Hasta el momento no se cuenta con un tratamiento curativo, ni con una vacuna eficaz, motivo por el cual se ha convertido en un reto para los servicios de salud de todo el mundo.(1) El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es la principal causa infecciosa de muerte en adultos en el mundo. Si no se trata, la enfermedad causada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) tiene una tasa de letalidad cercana al 100%. Desde la peste bubónica del siglo XIV, ningún agente patógeno había causado tales estragos. El SIDA ha desgarrado a numerosas familias y ha causado un sufrimiento incalculable en las regiones más castigadas por el virus. En tales regiones, entre ellas algunas de las más pobres del mundo, el VIH ha invertido la tendencia de aumento de la esperanza de vida registrada en las tres últimas décadas del siglo XX. El VIH/SIDA es una seria emergencia sanitaria mundial. La infección por VIH está atizando también otras epidemias de alcance mundial, en particular la de tuberculosis, que se ha convertido en una causa destacada de muerte no sólo entre las personas afectadas por el VIH, sino también entre sus familiares y contactos VIH-negativos. Pero el SIDA no es el mismo en todas partes. El acceso a una prevención y un tratamiento eficaces, y en consecuencia el destino de los individuos infectados, varían ampliamente. Las personas que viven con el VIH pero se benefician de los últimos avances médicos pueden esperar llevar una vida normal en muchos aspectos: la poliquimioterapia con agentes antirretrovirales (ARV) hace del SIDA una enfermedad crónica y tratable, más parecida en este sentido a la diabetes que a otras enfermedades víricas graves para las que no hay ningún tratamiento eficaz. En Australia, los Estados Unidos de América, Europa y el Japón, muchas personas con SIDA avanzado han reanudado su vida normal. En los países más pobres, sin embargo, y entre los pobres que viven en las sociedades ricas, el VIH sigue siendo sinónimo de pena de muerte. Durante la última década, la «brecha de resultados», esto es, la distinta suerte corrida por ricos y pobres, se ha ampliado considerablemente.(2)

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HISTORIA El VIH-1 está relacionado con el SIVcpz que ataca a los chimpancés. Como otros agentes causantes de enfermedades infecciosas emergentes, el VIH pasó a los seres humanos por zoonosis, es decir por contagio desde otras especies. La emergencia del SIDA y la identificación del VIH estimularon investigaciones que han permitido determinar que las variantes del VIH forman parte de un amplio grupo de lentivirus. El VIH es sumamente parecido a un virus que ataca a los primates. Se trata del virus de inmunodeficiencia de los simios (SIV), del que se conocen diversas cepas se transmiten por vía sexual. A diferencia del VIH, el virus de los primates no causa inmunodeficiencia en los organismos que lo hospedan, salvo en el caso del salto de una especie a otra.(3) El salto de la barrera de especie desde P.t. troglodytes a Homo sapiens sapiens se ha producido al menos tres veces, con variantes del VIH-1 que demuestran parentesco con distintas cepas, geográficamente más o menos localizadas, del SIVcpz. Así pues, el VIH-1 es un virus polifilético. El grupo M del VIH-1, responsable de la pandemia actual, debió pasar a los seres humanos en la primera mitad del siglo XX. Los grupos O y N del VIH-1 están restringidos a África Occidental ecuatorial, con el grupo N presente sólo en Camerún. Con los datos actuales, parece claro que Pan troglodytes troglodytes es el reservorio desde el que se han producido repetidamente las infecciones humanas por los virus de cuya evolución procede el VIH-1. 1 A su vez el VIH-2, extendido en África Occidental, procede del SIVsm, propio del mangabeye fuliginoso (Cercocebus atys atys), que habita las selvas costeras desde Senegal hasta Costa de Marfil. El análisis filogenético muestra que el paso a los seres humanos ha ocurrido también varias veces.(3)

ORÍGENES DEL VIH La pregunta ahora es ¿cuál es el origen de este nuevo retrovirus? Debemos recordar que han sido identificados otros retrovirus y lentivirus en humanos, así como en diversas especies de animales.Muchas teorías conspirativas fueron publicadas inmediatamente después del aislamiento y la identificación del VIH, las que no entraremos a discutir por carecer de bases científicas. Como todo en la ciencia, existen siempre antecedentes sobre investigaciones que llevaron al aislamiento, identificación y origen del VIH.(4) Este virus se creía hasta entonces que solo se transmitía de forma vertical de madre a hijos. Además, no solo producía cáncer en felinos, sino una inmunosupresión severa que los llevaba a la muerte. En este trabajo quedaron bien establecidos ambos conceptos sobre este virus, es decir, su transmisión horizontal (por medio de heridas entre felinos) y la aparición de la inmunodeficiencia ya comentada. En los años 70 se fue perdiendo el interés sobre el tema de la relación cáncer-virus y este trabajo no tuvo mucho impacto en la comunidad científica ya que se llegó a considerar a los retrovirus como meras curiosidades biológicas. Aun cuando muy importantes en la comprensión de la oncogénesis, todas esas investigaciones tuvieron pocas repercusiones en la medicina clínica; aún más, los dos VLTH estudiados solo fueron asociados a una rara forma de leucemia-linfoma de células T, a una mielopatía denominada paraparesis espástica tropical y otras pocas entidades infrecuentes en la práctica clínica.(4)

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La aparición de los primeros casos de sida a principios de los años 80 no solo llamó la atención de los médicos tratantes de esos pacientes. El Dr. Donald Francis, había realizado sus estudios de postgrado sobre el virus de la leucemia/inmunodeficiencia de felinos en la Universidad de Harvard con el Dr. Myron Essex, experto en esta patología, coautor del trabajo anteriormente citado de 1973 sobre este virus. El Dr. Francis había laborado para los CDC en el análisis de la hepatitis B en la comunidad de hombres homosexuales y había sido trasladado para cooperar en el estudio de esta nueva epidemia. (4) Los primeros casos de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), fueron reconocidos en pacientes de la ciudad de Los Angeles, EE.UU, en 1981, que tenían en común la homosexualidad y la manifestación de infecciones oportunistas (v.g. neumonía por Pneumocystis carinii) y/o neoplasias (v.g. sarcoma de Kaposi), propias de pacientes muy inmunodeprimidos, pero completamente atípicas en gente joven, sin inmunodepresión explicable. Hasta diciembre de 1997, la Organización Mundial de la Salud (OMS) habia reportado 2 300 000 casos de SIDA y estimaba que existirian unos 30 600 millones de individuos infectados por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), lo cual incluyo a 29 500 000 de adultos (repartidos en 17 400 000 de hombres y 12 100 000 de mujeres) y a 1 100 000 de niños (< 15 años). Diariamente aparecian 16 000 casos nuevos, 1 500 de los cuales eran niños.

LOS PRIMEROS CASOS REPORTADOS EN EL PERÚ En el año 1983 es reportado el primer caso de SIDA por el Dr. Raúl Patrucco, en un varón homosexual de 41 años procedente de la ciudad de New York, Alrededor del año 1985 se reportan los primeros casos de SIDA autóctonos. En 1987 los departamentos de Lambayeque, Arequipa y Tacna tenían menos de 10 casos identificados. Para 1992 la mayor parte de los departamentos del Perú ya había reportado casos, sólo los departamentos de Huancavelica y Cusco aún no reportaban casos de SIDA. En 1998, Lima y Callao notificaban alrededor de 1000 casos de SIDA y los departamentos de La Libertad, Ancash, Ica, Arequipa y Loreto llegaron a reportar más de 100 casos cada uno; y para 1999 llegan a este número: Piura, Lambayeque y Junín. Durante el año 1997 se notifican alrededor de 1500 casos de SIDA a nivel nacional, sin embargo a partir del año 1998 se observa una inversión de la tendencia de la curva epidémica de los casos de SIDA y los de VIH, es decir que durante los años 2000, 2001, 2002 y finales del 2003 se observa una tendencia creciente de la curva de casos de VIH y de casos de SIDA. La Vigilancia Epidemiológica es una herramienta imprescindible para un programa de Control de enfermedades, ya que permite conocer la magnitud del problema, identificar poblaciones vulnerables, estratificar el riesgo y evaluar el impacto de las medidas de prevención y control que se están tomando. En el caso de la Infección por el VIH/SIDA, el largo periodo de incubación de la enfermedad hace que la notificación de «Casos de SIDA» no refleje la situación actual de la epidemia, siendo necesaria la utilización de otras estrategias como los estudios de Vigilancia Epidemiológica de Segunda Generación del VIH donde se incluye tres componentes : la Vigilancia Biológica, la Vigilancia del Comportamiento y el Integrar a otras fuentes de información para tener una mejor aproximación de la evolución de la epidemia del VIH. El Banco Mundial propuso, en 6

1997, una clasificación del estado de la epidemia del VIH en un país, de acuerdo con la seroprevalencia del VIH en las Gestantes («convencionalmente» representan a la población general) y en GEPETS (Grupos de elevada prevalencia de ETS), la que se empezó a utilizar por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y el Programa Conjunto de las Naciones Unidas sobre el VIH/SIDA (ONUSIDA), a partir del año 2000. Esta clasificación propone tres estadíos en la epidemia: 1) Epidemia incipiente: Cuando la prevalencia de infección por VIH en grupos de elevada prevalencia de ETS (GEPETS) es menor del 5%, y menor del 1 % en gestantes tamizadas en su control prenatal; 2) Epidemia concentrada: Cuando la prevalencia de infección por VIH en GEPETS es mayor del 5%, pero menor del 1 % en gestantes; 3) Epidemia generalizada: Cuando la prevalencia de infección por VIH en gestantes es mayor del 1%, y mayor del 5% en GEPETS . En el Perú se ha venido desarrollando el componente de Vigilancia Biológica a través de estudios de Seroprevalencia de VIH. Durante los años 1996, 1998 y 2000 se han realizado estudios de vigilancia centinela en Gestantes y en GEPETS. En gestantes la prevalencia de VIH durante los años 1998 y 1999 se ha mantenido en un 0.3%. En GEPETS la prevalencia de VIH durante el año 1998 en población de Hombres que tienen sexo con otros hombres (HSH) fue 16% y en Trabajadoras Sexuales (TS) fue 1.6%. La prevalencia de VIH en Población Privada de la Libertad (PPL) realizada en el año 1999 en diversos centros penitenciarios del país fue 1.1%. Según la vigilancia centinela realizada en el año 2000 la prevalencia de VIH en las Gestantes es de 0.3% a nivel nacional. Durante el año 2002 se realizó la Vigilancia Centinela en Gestantes que acuden al primer control Prenatal los datos preliminares muestran una prevalencia de VIH en Gestantes de 0.21 %.Asimismo, se realizó la vigilancia en GEPETS y se encontró una prevalencia nacional de VIH en Hombres que tienen sexo con otros hombres de 13.60%.(5)

VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUAMANA (VIH) CARACTERISTICAS GENERALES DEL VIRUS El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pertenece a la familia de los retrovirus, subfamilia lentivirus. Estos virus tienen una serie de características específicas que son determinantes en la compleja patogenia de la infección por el VIH(6): - Gran diversidad genética (virus ARN) y genoma muy complejo (lentivirus) - En su ciclo vital hay 2 fases: virión infectante (ARN) y provirus (ADN). Esta fase intermedia de integración en el genoma huésped le permite prolongados periodos asintomáticos (latencia), a pesar de una viremia persistente. - Se replica mediante un mecanismo inverso al habitual en los virus ARN. El papel fundamental lo juega una enzima llamada transcriptasa inversa (TI). - Sus células huésped son los linfocitos CD4+, macrófagos, células nerviosas de la microglía y células dendríticas residentes en mucosas (células de Langerhans). ESTRUCTURA Y GENOMA • Envoltura externa: capa lipídica que contiene 72 prolongaciones glucoproteicas (gp120 y gp41) que juegan un papel fundamental en la unión con la célula huésped. 7

• Nucleocápside: proteínas (p) y ácido nucleico estructurados de fuera a dentro como una matriz (p17), y un "core". Este último forma una cápside cónica (p24) en cuyo interior se encuentra el genoma viral (2 cadenas idénticas de ARN unidas por la p7) y proteínas con función enzimática (transcriptasa inversa, integrasa, proteasa) o reguladora.(6) Esta estructura está codificada por un genoma muy complejo del que se conocen 3 genes estructurales: gag (matriz y cápside), pol (enzimas), env (envoltura) y 6 reguladores (vif, vpr, vpu, tat, rev, nef) de otras funciones entre las que destacan la infectividad y liberación de viriones.(6)

FIGURA N° 01 .Estructura del VIH (Organización Panamericana de la Salud)

CICLO DE REPLICACIÓN Unión de la gp120 del virión con el receptor CD4, presente en los linfocitos Th(CD4+), macrófagos y alguna otra célula (2). Se requiere la unión simultánea a un correceptor de quimiocinas que en los linfocitos es CXCR4 y en los macrófagos CCR5. Algunos virus podrían utilizar ambos correceptores. Actualmente se están investigando fármacos que inhiban la unión virión-huésped. A continuación se produce la fusión (gp41), penetración y denudación de la cápside: el ARN queda libre. La transcriptasa inversa utiliza este molde y fabrica una doble cadena de ADN que emigra (translocación) hacia el núcleo de la célula donde queda integrado en su genoma. Los dos grupos de fármacos inhibidores de la transcriptasa actúan a este nivel. Lo característico del VIH es que una vez integrado en el genoma de la célula huésped puede replicarse masivamente (viremias altas) tal como ocurre en la primoinfección y en los estadíos finales, hacerlo de forma controlada (viremias bajas persistentes) o permanecer latente (presencia del virus sin replicación: provirus). En la infección por el VIH ocurren estos tres hechos.

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Cuando existe replicación, el provirus ADN transcribe su molde a ARN. Este emigra hacia el citoplasma, "construye" nuevos viriones que se ensamblan y liberan. Los fármacos inhibidores de la proteasa actúan a este nivel.(6)

FIGURA N° 02 .Replicación del VIH (Sociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas)

FIGURA N° 03 .Esquema de replicación del VIH (Pablo Ramdohr)

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TRANSCRIPCIÓN El ADN viral, ahora integrado al genoma humano, se denomina provirus, en el cual la región codificante del virus es flanqueada por secuencias repetidas denominadas repeticiones terminales largas (LTR, long terminal repeats). Los LTR contienen los elementos reguladores del inicio y término de la transcripción viral, incluyendo el promotor viral en el extremo 5' del provirus. El proceso de transcripción utiliza la ARN polimerasa ll celular (ARN pol ll) y es regulado por proteínas, factores transcripcionales y celulares. El transcrito viral contiene diversos sitios para su procesamiento (splícíng alternativo) y puede ser procesado de varias maneras, generando más de treinta ARNm. Los ARNm virales pueden agruparse en tres poblaciones: ARNm no procesado (9 kb), ARNm parcialmente procesados (4 kb) y mARNm procesados (2 kb). Al igual que los ARNm celulares, todos los ARNm virales poseen estructura Cap (m7 GpppG) en su extremo 5' y una cola poli(A) en su extremo 3'. Los transcritos completamente procesados son exportados al citoplasma utilizando la maquinaria de exporte celular, donde son traducidos en las proteínas tat, nef y rev. Los transcritos parcialmente procesados y no procesados son exportados desde el núcleo con la asistencia de la proteína viral rev, que interactúa con un elemento estructural presente en el ARN viral, denominado elemento de respuesta a rev, RRE (rev-responsíve element). Los transcritos parcialmente procesados dan origen a las proteínas env, vpu, vif, y vpr. El transcrito no procesado o completo codifica para las poliproteínas virales gag y gag-pol.(7) PRODUCTOS PROTEICOS TEMPRANOS Las proteínas tat, nef y rev son productos tempranos de la infección viral. Tat (trans-activator of transcription) es un regulador positivo que incrementa la síntesis de los ARNm virales. Su función es dependiente de una secuencia específica de reconocimiento, TAR (Tat-responsíve element), localizada en la región 5' de los ARNm virales (nucleótidos 1-57). De los componentes celulares, tat utiliza un complejo proteína kinasa celular llamado TAK (Tat-assocíated kínase), que es capaz de fosforilar el extremo COOH-terminal (CTD) de la ARN poli l. Esta fosforilación estimula el procesamiento de la enzima y permite la síntesis del ARNm viral. Tat también participa de forma activa en el reclutamiento de las enzimas Mce1 (mammalían mRNA capping enzyme) y Hcm1 (cap methyltransferase), que participan el proceso de encapuchamiento o capping del ARNm viral. En el citoplasma celular, tat participa en la traducción de los ARNm virales procesados, favoreciendo el reclutamiento del complejo de iniciación de la traducción a la estructura cap presente en el extremo 5'del ARNm viral. (7) Nef (negative factor) disminuye la expresión del receptor viral CD4 y de otras proteínas asociadas a la respuesta inmunitaria, como CD28 , y del complejo mayor de histocompatibilidad tipo 1 (MHC-1) en la superficie de las células infectadas. Nef también activa las quinasas celulares, interfiriendo de esta manera con los procesos celulares de señalización. Nef participa en la mantención de altos títulos virales y en la progresión de la enfermedad, siendo por tanto un factor positivo para la progresión del virus. Por ello, los individuos infectados con VIH que presentan un nef defectuoso desarrollan SIDA en forma más lenta que aquellos infectados con un virus con una proteína nef funcional. Esta última función de nef se asocia parcialmente a su

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capacidad de incrementar la infectividad de las partículas virales de manera CD4 independiente.(7) Rev (regulator of viral expression) participa en el proceso de maduración de los ARNm virales y es responsable de la exportación hacia el citoplasma de los ARNm virales no procesados y parcialmente procesados. Una propiedad fundamental de Rev es que exhibe tanto una señal de localización nuclear (NLS) como una señal de exportación nuclear (NES), lo que permite que la proteína se trasloque desde el núcleo hacia el citoplasma y viceversa. Para comprender la relevancia de la función de rev se debe recordar que la mayoría de los ARNm celulares sin procesar son retenidos en el núcleo. Una falla en la maduración o una eliminación parcial de los intrones conlleva una retención de los transcritos en el núcleo, donde finalmente se degradan.(7) Por no sufrir procesamiento o bien un procesamiento parcial, los transcritos virales que codifican para las proteínas gag, gag-poi, env, vpu , vif y vpr quedan recluidos en el núcleo. La exportación nuclear de estos ARNm virales es posible gracias a una acción combinada de rev y una estructura de ARN localizada en el intrón env, denominada RRE; por lo tanto, sólo está presente en los transcritos virales parcialmente procesados y sin procesar. Rev interactúa con el RRE formando el complejo de exportación nuclear junto a proteínas celulares, como por ejemplo con exportina 1, antes denominada CRM1 (chromosome regían maintenance gene 1) y con el factor de transporte nuclear Ran-GTP. Rev también participa en la regulación traduccional de los mensajeros que poseen secuencia RRE, ya que en ausencia de rev los ARNm virales que poseen RRE son pobremente traducida.(7) PRODUCTOS PROTEICOS TARDÍOS Las proteínas accesorias vpu, vif, vpx (sólo en VIH-2) y vpr, así como las proteínas estructurales gag, gag-poi y env, son productos tardíos de la infección viral. Vpu (viral protein, unknown) aumenta la eficiencia del ensamblaje y la liberación de las partículas virales de la membrana plasmática. Además, participa en la degradación del receptor CD4 en el retículo endoplasmático (ER). Uno de los problemas que enfrenta el virus al momento de replicar es la asociación de la proteína env y CD4 en el retículo endoplásmico. Este fenómeno reduce la expresión de ambas proteínas en la membrana plasmática, pues el complejo env-CD4 es retenido en el ER. CD4 es degradado en presencia de vpu, evitando así la formación de los complejos env-CD4. Adicionalmente, la proteína vpu disminuye la expresión de MHC-1 en la superficie celular. (7) La proteína viral vif (virion infectivity factor) facilita el desensamble y otros eventos tempranos de· la infección. Además contrarresta el efecto antiviral de la proteína celular APOBEC3G (apolipoprotein BmRNA-editing catalytic polypeptide), una deaminasa que puede ser incorporada en el virión durante la producción viral, y que deamina deoxicitidinas en la cadena negativa del ADNc de VIH a deoxiuridinas, alterando así la información génica inicialmente contenida en el ARN viral. La proteína Vpx, (proteína viral X), sólo presente en los VIH-2, permite la infección de los macrófagos y la diseminación viral. Algunos estudios sugieren que vpx confiere la habilidad a VIH-2 de infectar células que no se dividen. (7)

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Vpr (viral protein regulatory) es una proteína viral que se incorpora en la partícula viral y participa en múltiples etapas del ciclo replicativo. Se ha descrito que vpr incrementa la fidelidad del proceso de transcripción inversa, que participa en la traslocación citoplasma-núcleo del complejo de preintegración durante las etapas tempranas de la infección, que modifica la progresión del ciclo celular de las células infectadas, que regula el proceso de apoptosis celular, y que actúa como un transactivador del promotor viral y de algunos promotores celulares. Vpr se encuentra en el virión, en las células infectadas y en suero y fluido cerebroespinal.(7) Proteína viral env El producto del ARNm env es una glicoproteína precursora, gpl60, la cual es procesada por enzimas celulares en el aparato de Golgi para obtener dos subunidades: SU/gpl20 y TM/ gp41. Estas glicoproteínas participan en la unión a los receptores celulares y en la penetración del virus a la célula blanco. SU/gp120 es una proteína altamente glicosilada que se localiza en la superficie externa del virión. No presenta segmento de transmembrana e interactúa de modo no covalente con la glicoproteína TM/gp41. En general, las secuencias codificadas por la SU/gp120 varían en las distintas cepas de VIH-1, lo que determina los distintos serotipos virales. Estas variaciones de las secuencias pueden ser atribuidas a cinco regiones de alta variabilidad. La subunidad SU/ gp120 se une con una afinidad alta a la proteína celular CD4. Después de esta unión, el gp120 interactúa con los correceptores de la superficie celular. La proteína TM/ gp41 contiene residuos hidrofóbicos en un segmento corto de su parte N-terminal (es el dominio de fusión). Esta región de fusión es importante porque permite que la membrana del virión se funda con la membrana celular y el virus entre en la célula.(7) Proteínas virales gag y gag-pol El producto proteico del ARNm completo de VIH son las poliproteínas gag y gag-poi. La poliproteína gag (antígeno grupoespecífico) se acumula en la membrana plasmática. Durante el proceso de maduración viral, gag es procesada por la proteasa viral, originando los componentes estructurales del virus: la proteína de la matriz (MA/pl7), la proteína de la cápsula (CA/ p24), la proteína de la nucleocápsula (NCp7) y la proteína p6. La proteína MA se asocia a la membrana viral interior dando forma a la cubierta conocida como matriz viral; NC recubre el genoma viral formando la nucleocápsula viral; la proteína CA forma una cápsula cónica alrededor de la nucleocáside viral y de las enzimas transcriptasa reversa e integrasa incluidas en la partícula viral. La proteína p6 ayuda a que vpr sea incorporada en la partícula viral. La poliproteína gag-pol se genera a partir de un evento de desplazamiento del marco de lectura abierto en un nucleótido (frameshift (-1)), que ocurre en aproximadamente una de cada veinte proteínas gag sintetizado.(7)

La transcriptasa reversa (TR) Es una ADN polimerasa dependiente de ARN que sintetiza ADN a partir de un molde .de ARN. La actividad ARNsa H de la TR permite degradar el ARN de los híbridos 12

ARN: ADN que se generan durante el proceso de transcripción reversa. Conocer la estructura cristalina de la TR ha permitido generar inhibidores específicos de esta enzima. Una de las características fundamentales de la TR es que no tiene actividad de corrección de lectura. Debido a ello, la secuencia del genoma viral se vuelve inestable, lo que se refleja en la presencia de múltiples aislados virales diferentes (cuasiespecies virales) en un paciente infectado con VIH, los cuales pueden variar en diferentes períodos. Desde el punto de vista terapéutico, esta variabilidad permite al virus escapar a la respuesta inmune y generar cepas resistentes a los antivirales. La integrasa cataliza la inserción de la doble cadena linear del ADN del VIH en los cromosomas celulares.(7)

FIGURA N° 04. Esquema del genoma del VIH y los productos de su transcripción (Pablo Ramdohr) VARIABILIDAD GENETICA Como virus ARN que es, su genoma presenta muchas variantes (cuasiespecies). En relación con la envoltura (gen env) se conocen al menos 9 genotipos con una clara distribución geográfica: en Occidente predomina el B, en África subsahariana el A y C, y en el Sureste asiático el C, B y E. En relación con el gen gag se conocen 7 subtipos. Aunque existe cierta controversia, esta distribución geográfica puede explicar la 13

diferente epidemiología (1,2). En África subsahariana y sudeste asiático, donde habitan el 90% de los afectados por el VIH la transmisión es heterosexual en el 90%, mientras en Occidente es fundamentalmente homosexual y parenteral. El tropismo que manifiestan los diferentes subtipos por las células de Langerhans del epitelio femenino es muy alto, al menos para el subtipo E, y muy bajo para el subtipo B.(6) Los retrovirus tienen capacidad de recombinación (forma de reproducción "sexual" primitiva) derivada de poseer 2 filamentos de ARN. Si en una célula huésped existen dos provirus diferentes, a la hora de la replicación, uno de los filamentos de un provirus puede recombinarse con el del otro dando lugar a una progenie heterocigoto con las características de ambos (tropismo, resistencias a antirretrovirales). Las probabilidades de "equivocación" de la transcriptasa en la lectura del molde son similares a las de otros virus ARN (103 –104). Sin embargo, sus elevadísimas tasas de replicación (109-10) amplifican extraordinariamente el número de mutaciones. Aunque muchas son defectivas, otras pueden originar en muy corto espacio de tiempo cambios biológicos de suma importancia, por ej.: resistencia a antirretrovirales.(6) La sangre periférica contiene alrededor del 1% de los linfocitos totales del organismo. Entre el 1-10 % están infectados. A pesar de que puedan existir cargas virales bajas (fase de latencia clínica) o indetectables (efecto de los antirretrovirales), en los órganos linfoides está ocurriendo algo cuantitativamente más importante.e estima que hasta un 40% de los linfocitos CD4+ del ganglio linfático están infectados: el 99 % de forma latente y el 1% en replicación activa (linfocitos activados). A pesar de esta baja proporción, su cinética de replicación es extraordinaria: se producen diariamente 10910 viriones que llevan a la destrucción de 107-8 linfocitos CD4+/día por efecto citopático directo; es decir el 1% de los linfocitos totales del organismo. Esto llevaría a una rapidísima destrucción del sistema inmune. Sin embargo no es así, lo que significa que éste es capaz de reponer durante largo tiempo los linfocitos destruidos hasta llegar al agotamiento y a la fase de inmunodeficiencia avanzada. Las células de estirpe macrofágica juegan un papel importante en el sistema inmunológico (presentación de antígenos, liberación de quimiocinas, etc). En relación con la cinética del VIH, si bien su importancia cuantitativa es limitada, el hecho de que en ellas el virión se replique muy lentamente, hace que constituyan a largo plazo importantes reservorios que perpetúan la infección y donde ocurren hechos de gran transcendencia biológica (diversidad viral, resistencias,...). Las células de la microglía son verdaderos "santuarios", prácticamente inaccesibles a los mecanismos defensivos.

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FIGURA N° 05 .Cinética de replicación: Papel de las principales células implicadas (Sociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas)

INMUNOPATOLOGIA DEL SIDA El SIDA es la expresión patológica última de la infección por el VIH. El virus destruye el sistema inmunológico lo que facilita la aparición de infecciones oportunistas que causan la muerte del enfermo. - Inmunidad humoral. Se producen anticuerpos frente a casi la totalidad de las proteínas estructurales y reguladoras del VIH. Los más "protectores" son los anticuerpos neutralizantes frente a la gp41 y el dominio hipervariable V3 de la gp120, aunque existen datos discordantes sobre el papel de los anticuerpos en la evolución de la enfermedad. La interacción de la gp120 con los receptores de los linfocitos CD4+ induce cambios conformacionales en la envuelta del virus facilitando la exposición del dominio V3 para su interacción con las quimiocinas. Estos dominios están ocultos en la conformación nativa de gp160 lo que les hace inaccesibles a la acción de los anticuerpos neutralizantes. Algunos postulan que los anticuerpos neutralizantes pueden facilitar la infección al actuar como opsoninas que recubren las partículas virales facilitando su fagocitosis por monocitos-macrófagos que serían de esta forma infectados. El VIH produce disfunción de la respuesta de las células B caracterizada 15

por activación específica.(6)

policlonal,

hipergammaglobulinemia

y

ausencia

de

respuesta

- Inmunidad celular. En pacientes seropositivos existe una expansión clonal de linfocitos CD8+ con actividad citotóxica (CTL) dirigidos frente a diferentes proteínas estructurales y reguladoras del virus. Esta respuesta es intensa y completa y actúa como filtro en la selección de variantes víricas. De hecho, los mecanismos de variabilidad genética del VIH actúan bajo la presión selectiva de la actividad CTL. Además de esta respuesta específica, existe una respuesta inespecífica (no restringida por el sistema HLA) de tipo ADCC (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos) y una actividad citotóxica natural por las células NK. La actividad antivírica de todas estas células es más intensa en los estadíos asintomáticos de la infección, por lo que su mantenimiento se considera un factor de buen pronóstico. Por último, los linfocitos CD8+ liberan factores que inhiben la replicación viral. Estos factores parecen ser diferentes quimiocinas que competirían con el virus para ocupar los correceptores de los linfocitos CD4+. Se ha relacionado la resistencia a la infección por el VIH con la producción de niveles elevados de una de estas quimiocinas (RANTES).(6)

CINETICA DE LA RESPUESTA INMUNE - Individuos infectados. Tras la primoinfección existe un periodo ventana con viremia elevada y ausencia de anticuerpos. Al final del mismo aparece la respuesta clonal de linfocitos CD8+ que precede a la aparición de anticuerpos neutralizantes. Ambos fenómenos inducen una disminución importante de la viremia. La carga viral tras la primoinfección es de un gran valor pronóstico, pues indica el grado de equilibrio alcanzado entre el virus y el sistema inmune. En la fase crónica de la enfermedad las respuestas humorales y celulares de la inmunidad son intensas como consecuencia de la replicación crónica del virus que continúa estimulando la respuesta inmune. En los estadíos finales, caracterizados por la aparición de infecciones oportunistas, se produce un descenso en el número de linfocitos CD4+, una disminución de la respuesta humoral y celular frente al VIH y una elevación de la carga viral. La disminución de los linfocitos CD4+ origina un deterioro de las actividades de las demás células involucradas en la respuesta inmune.(6) - Pacientes progresores lentos. Son pacientes con carga viral inferior a 104 copias de ARN/ml, una cifra mantenida de linfocitos CD4+ y que progresan lentamente o no progresan a SIDA. En estos pacientes, los mecanismos efectores (CTL) frente al virus son superiores respecto a los pacientes normales, lo que implica una replicación menos agresiva del virus. Otra posibilidad es que algunos de estos pacientes se infecten por virus menos agresivos o deficientes en alguna de sus proteínas reguladoras (Nef...). Finalmente, algunos factores genéticos pueden estar involucrados en una progresión lenta de la enfermedad. Así una delección en el gen que codifica la producción del correceptor CCR5 retrasa la evolución de la enfermedad en pacientes seropositivos y, de hecho, un 20-30% de estos pacientes son heterocigotos para la variante ∆32 de CCR5. También se ha descrito que el polimorfismo en la región reguladora de CCR5 puede variar la expresión de este receptor y que este fenómeno a su vez se relaciona con la infección por el VIH.(6)

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- Individuos expuestos no infectados. Son individuos que se exponen frecuentemente al VIH y que no se infectan. Parece ser que la existencia de determinados fenotipos HLA pudiera estar relacionada con la protección. También se ha descrito que la delección en la posición 32 en el gen de CCR5 en los sujetos homocigóticos confiere resistencia a la infección por cepas R5. Esta mutación se observa más en países del Norte de Europa. Existen factores inmunológicos involucrados, tales como la hiperproducción de IL-2 por los linfocitos CD4+ y una actividad proliferativa de los linfocitos CD8+ en respuesta a péptidos del VIH. En parejas de sujetos heterosexuales infectados, se ha descrito la producción de anticuerpos neutralizantes sobre el VIH que están dirigidos contra antígenos HLA del miembro de la pareja que no está infectado y que podrían ser protectores. La ausencia de infección en sujetos expuestos se ha relacionado también con la presencia de niveles elevados de RANTES y con la infección por cepas poco virulentas que actuarían como vacunas estimulando la respuesta inmunológica sin desarrollar infección. Lo que permanece sin respuesta es porqué en estos casos no es posible la detección de anticuerpos. (6)

ESTRATEGIA VÍRICA FRENTE A LA RESPUESTA INMUNE Los mecanismos que utiliza el VIH para evadir la respuesta inmune están basados en la posibilidad de permanecer en fase de latencia en reservorios infectados y en su gran variabilidad antigénica debido a la importante tasa de error de la retrotranscriptasa inversa viral. Cuando una célula se infecta de manera latente, no es destruida por los mecanismos de defensa, pues no expresa los antígenos virales en la superficie celular. La activación de las células latentes ocurre de manera masiva, evitándose la destrucción celular antes de la liberación de viriones maduros. El proceso de latencia-activación acontece en los centros germinales de los órganos linfoides donde los anticuerpos llegan con dificultad y donde existe gran cantidad de linfocitos activados susceptibles de infección.(6)

MECANISMOS DE INMUNOSUPRESIÓN MEDIADA POR EL VIH Existen modelos matemáticos que demuestran que el VIH destruye alrededor de 108 linfocitos CD4+ al día, lo que corresponde al 1% del total de linfocitos T del organismo. Sin embargo, la destrucción del sistema inmune es mucho más lenta debido a la gran capacidad de regeneración del mismo. Se ha observado que el tratamiento antirretroviral permite un aumento de los niveles de linfocitos CD4+, pero este aumento pertenecería a clon restringido frente a determinados antígenos, pero no frente a otros. Otra posibilidad es que la replicación vírica y la destrucción de linfocitos permanezcan en niveles elevados en los ganglios linfáticos, a pesar de que existan en sangre periférica en niveles indetectables. (6) Además de la destrucción directa de los linfocitos, existen diversos mecanismos de destrucción indirecta de los linfocitos CD4+ por el VIH. Una activación incompleta de los receptores CD4 por parte del VIH o de alguna de sus proteínas estructurales o reguladoras pueden inducir un fenómeno de apoptosis o muerte celular programada de los linfocitos CD4+. Se ha observado que en los ganglios linfáticos existe una mayoría de linfocitos que presentan signos de apoptosis frente al número de linfocitos activamente infectados. También se ha postulado la importancia de fenómenos de 17

autoinmunidad como causante de destrucción de los linfocitos CD4+ mediante reacciones tipo ADCC o citotóxicas. La gp120 y la proteína Tat son capaces de inducir fenómenos de anergia o falta de activación de linfocitos CD4+. Este fenómeno podría ser otra forma de apoptosis linfocitaria. (6) Existen dos subpoblaciones linfocitarias CD4+, vírgenes o "naive" y de memoria. En un principio se postuló que el VIH afectaba principalmente a los linfocitos de memoria, si bien nunca se ha demostrado, al ser extraordinariamente difícil separar ambas subpoblaciones. Aunque tienen marcadores diferentes, existe una transición de los primeros a los segundos que dificulta su identificación. También se han descrito dos tipos de respuesta linfocitarias, TH1 y TH2, ejercida por dos clones diferentes de células CD4+. Los linfocitos TH1 producen interferón gamma, factor de necrosis tumoral e IL-2, mientras que los linfocitos TH2 producen IL-4, IL-5 e IL-10. La respuesta TH1 se asocia con una fuerte inducción de respuesta citotóxica CD8, mientras que la respuesta TH2 no activa estos mecanismos. Algunos autores postulaban que la inmunosupresión por el VIH se debía a a un desequilibrio entre las subpoblaciones TH1/TH2 a favor de las últimas, con aumento de IL-4 e IL-5 y disminución de los efectores TH1. El VIH infectaría principalmente los linfocitos TH1, lo que induce una disminución de la actividad citotóxica y aumento de la replicación viral. Habría además una inmunosupresión secundaria a un aumento de respuesta TH2. Esta hipótesis no ha sido demostrada hasta el momento. La principal causa de la evasión o escape de la actividad CTL mediada por el VIH se debe posiblemente a las mutaciones que sufre el virus que altera o impide el reconocimiento por los linfocitos CD8+ (4).(6)

ACTIVACIÓN DEL SISTEMA INMUNE POR EL VIH La infección por el VIH produce el efecto paradójico de que asociado a la destrucción de los linfocitos CD4+ se produce una activación linfocitaria importante. Se produce una hipergammaglobulinemia asociada a la activación policlonal de los linfocitos B. Su causa, aunque desconocida, se asocia a la producción de determinadas citosinas o al papel estimulador de los antígenos víricos. También se produce una intensa activación de las células CD8+ debido fundamentalmente a la sobrecarga de antígenos virales. Finalmente, se ha descrito en estadíos avanzados de la enfermedad un aumento importante de citocinas, originadas directamente por el virus o por alguno de los patógenos oportunistas.(6)

FISIOPATOLOGÍA Sin duda, este es uno de los puntos más discutidos de la enfermedad y no es objetivo de esta revisión profundizar en este tema, pero en esencia, se está de acuerdo en que la infección por VIH tiene una acción sistémica por los variados efectos que ocasiona sobre las distintas células, tejidos, órganos y sistemas, en forma directa e indirecta, debido a los efectos de la inmunosupresión. El virus del VIH infecta las células con receptor CD4, en especial a los linfocitos CD4 y los monocitos-macrófagos, lo que trae como consecuencia una depleción lenta y progresiva de dichos linfocitos a causa de la replicación viral dentro de ellos. Una vez que esta se inicia se inmortaliza en el tiempo. El organismo trata de reponer la mayoría de las células inmunológicas destruidas, pero 18

nunca logra toda la cantidad que se destruyó. Por otra parte, las manifestaciones clínicas aparecerán cuando el equilibrio se incline a favor de la destrucción y no de la reposición celular, de manera que lleva al agotamiento del sistema inmunológico. Lo anterior explica la razón por la cual el comienzo de la terapia antirretroviral se debe de iniciar antes de que aparezcan los primeros síntomas. El hecho de inmortalizar la infección desempeña un rol importante en los reservorios del virus como lo son: el cerebro, los ganglios linfáticos y células del sistema reticuloendotelial.(8) MANIFESTACIONES CLINICAS El término sida es con frecuencia mal empleado, ya que la infección por el VIH se caracteriza por una amplia variedad de fases clínicas con sus respectivas manifestaciones, tales como la infección aguda retroviral o retrovirosis aguda, así como las fases siguientes: asintomática de la infección por VIH, sintomática y por último la de caso sida.(8) Fase de infección aguda retroviral Se corresponde con la llegada del virus al paciente y se caracteriza desde el punto de vista clínico por 2 situaciones: puede ser asintomática, como ocurre en la mayoría de los casos, o sintomática, donde el cuadro clínico presenta síntomas muy variados, entre los cuales figuran: generales (fiebre, faringitis, linfadenopatías cuadro parecido al de la mononucleosis infecciosa--, artralgias, mialgias, anorexia y pérdida de peso); dermatológicos: erupción eritematosa maculopapular, urticaria difusa y alopecia; gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarrea y ulceraciones mucocutáneas; neurológicos: cefalea, dolor retroorbitario, meningoencefalitis, neuropatía periférica, radiculitis y síndrome de Guillain-Barré. En su mayoría, como son síntomas tan inespecíficos, es frecuente que médicos y pacientes no les den importancia y a su vez sea difícil determinar con exactitud la frecuencia de este cuadro agudo; no obstante, en diferentes estudios realizados se describen entre los más comunes: fiebre asociada a fatiga, erupción eritematosa maculopapular y síndrome adénico, parecido al de la mononucleosis infecciosa. De forma general, estos síntomas tienen un período de 6 a 8 semanas aproximadamente y no requieren tratamiento específico, solo sintomático. Durante esta fase existe el inconveniente de que la serología del VIH es negativa, aunque los antígenos virales sean positivos.(8) Fase asintomática de la infección por VIH u oportunistas menores Después de la primera, el paciente pasa a la fase más larga de la enfermedad, la de portador asintomático, que en Cuba tiene una duración promedio de tan corto tiempo como de un año y tan larga como de 8,5 años, aunque los nuevos tratamientos la prolongan cada vez más.(8) De forma general, puede estar asintomático por completo o presentar un síndrome adénico con las características siguientes: más de 3 meses de evolución, con ganglios firmes pero no leñosos, móviles, no dolorosos, sin cambios en la piel que los recubre y que ocupan 2 o más regiones contiguas. Se llama linfadenopatía generalizada persistente, puede haber esplenomegalia o no y el diagnóstico en esta fase es por medio de la serología VIH, por lo cual es importante estimular por todas las vías posibles que las personas se interesen por saber su seroestatus.(8) 19

Fase sintomática de la infección por VIH u oportunistas menores Según pasan los años y progresa la enfermedad, le sigue la fase sintomática de la infección por VIH, la cual va a representar un período intermedio entre el portador asintomático y el de caso sida o final. Aparecen los primeros síntomas o se presentan enfermedades relacionadas con una inmunodeficiencia subyacente, de modo que estos pacientes ya no estarán tan bien como en la fase anterior, pero los problemas no serán tan graves como en la siguiente. Clínicamente se caracteriza por distintos síntomas: generales: malestar general, astenia persistente, síndrome febril prolongado, acompañado de sudoración nocturna y pérdida de peso que puede llegar a 10%; hematológicos: anemia y trombocitopenia, con síndrome purpúrico o sin él; linfadenopáticos: pueden disminuir los ganglios linfáticos; respiratorios: tos seca persistente; digestivos: diarrea que puede durar más de un mes; dermatológicos: candidiasis bucal, dermatitis seborreica, herpes simple recidivante (anal o genital), herpes zóster y verrugas genitales, así como neurológicos: polineuropatía, síndrome ansioso depresivo y meningitis aséptica. La duración de esta fase depende de diferentes factores, entre los cuales figuran: tipo de cepa viral infectante y respuesta inmunológica del huésped, entre otros.(8) Fase sida u oportunistas mayores Es el estadio final de la infección por VIH y se caracteriza por la aparición de infecciones oportunistas y tumores raros. Desde el punto de vista inmunológico, representa una inmunodepresión severa, con una depleción notable del número de linfocito CD4, cuya función en la respuesta inmune es bien conocida. Hay una alta replicación viral, favorecida por la debilidad del sistema inmunológico. Desde el punto de vista clínico, se considera que un paciente es un posible caso sida cuando tiene varias afecciones oportunistas mayores que así lo indiquen.(8) Actualmente, además de las enfermedades indicadoras de sida, también se ha incluido el término sida inmunológico, el cual incluye a pacientes con número de células CD4 menor de 200 mm3 y clínicamente asintomático; también se ha incluido en la práctica clínica el término “debut” sida para todos aquellos casos que al momento de ser detectados tienen alguna enfermedad oportunista definitoria de sida o CD4 por debajo de 200 células. Estos casos, al ser diagnosticado en esta fase tan avanzada de la infección, se asocian con una alta mortalidad por poca respuesta a la terapia antirretroviral, reacciones adversas, irreversibilidad de la infección oportunista que tenga en ese momento, así como dificultad para lograr la recuperación del sistema inmunológico.(8)

MECANISMOS DE TRANSMISIÓN DEL VIH El salto interespecie. El VIH procede de los retrovirus que venían infectando milenariamente a los primates africanos y, aunque el primer caso documentado de infección por el VIH en humanos se sitúa en 1959, los estudios filogenéticos estiman que el salto a los seres humanos debió de producirse en algún momento entre el siglo XVII y la 3ª ó 4ª década del Siglo XX. El VIH-1 posiblemente lo hizo desde el chimpancé Pan Troglodytes Troglodytes en

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al menos 3 ocasiones diferentes. Y el VIH-2 desde el Mono de cara tiznada o Mangabeis, en al menos 4 ocasiones. (9) Fundamentos biológicos de la transmisión El VIH (aún no sabemos bien si como virus libre o como virus intracelular) puede atravesar la barrera mucosa intacta por diversos mecanismos potenciales (por infección directa de las células epiteliales o de las células de Langerhans intraepiteliales, por transcitosis o por transmigración de células infectadas), si bien el paso directo a través de abrasiones o ulceraciones facilita mucho la infección. Y en tan sólo 30-60 minutos puede haber atravesado el epitelio e infectado a las células diana, que fundamentalmente son las que expresan los receptores CD4, CCR5 y DC-SIGN (células dendríticas mieloides, macrófagos, linfocitos CD4+ "quiescentes" y posiblemente las células dendríticas genitales). Es posible que las primeras células infectadas sean los linfocitos y que luego las células dendríticas sean las encargadas de diseminarla hasta los ganglios linfáticos en unas horas. Finalmente, la infección local terminaría diseminándose por el compartimento plasmático a partir de las primeras 24-72 horas. (10) Principios epidemiológicos básicos El VIH, en los pacientes no tratados, se puede encontrar de forma permanente en la sangre, en los líquidos biológicos más relacionados o contaminados con el compartimento plasmático, y en las secreciones genitales. La piel es una buena barrera frente al VIH, y está bien comprobado epidemiológicamente que éste sólo se transmite como consecuencia de exposiciones significativas a líquidos biológicos suficientemente contaminados, bien por inoculación percutánea (transfusiones, adicción a drogas por vía parenteral - ADVP -), por vía transplacentaria (transmisión materno-fetal) o a través de las mucosas (relaciones sexuales), cuyo efecto barrera es peor que el de la piel. Probablemente más del 90% de los casos en el mundo se han adquirido por vía sexual, por lo que, básicamente, la infección por el VIH puede considerarse una enfermedad de transmisión sexual (ETS) que puede también transmitirse por vía parenteral. Uno de los elementos más genuinos, y de mayor impacto sociológico, de la transmisión de esta infección es el hecho de que puede producirse en cualquier momento de la enfermedad, incluyendo ese largo período en el que el paciente se mantiene asintomático y activo social y sexualmente, de tal manera que puede ser transmitida por muchos pacientes que no saben que están infectados, o que lo saben, pero pueden ocultarlo. A partir de estas ideas, el principal objetivo epidemiológico ha sido siempre el intento de establecer un código de "prácticas o conductas de riesgo" que permitiese cuantificar la variable susceptibilidad a la infección y, con ello, delimitar mejor a los grupos sociales más vulnerables ("Grupos de riesgo"). Revisaremos, a continuación, los aspectos más importantes de cada uno de los mecanismos de transmisión del VIH. (11) Transmisión sexual La transmisión es mayor de hombre a mujer - riesgo entre 1 y 8 veces superior (mayor volumen y concentración de virus en el semen que en el fluido cérvico-vaginal, y mayor tiempo de exposición en el caso de la mujer) . La transmisión homosexual entre varones es mayor, debido a las características de su conducta sexual (mayor número de parejas, prácticas con mayor potencial de lesionar las mucosas). En

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cualquier caso, la transmisión está ampliamente condicionada por múltiples factores que se detallan a continuación. (11) 1. Infectividad del portador Lógicamente está incrementada en presencia de grandes concentraciones de virus : en estadíos avanzados de la enfermedad (si linfocitos CD4+ < 200, el riesgo relativo (RR) se multiplica por 6,1-17,6 veces), en caso de viremias elevadas, en ausencia de tratamiento antirretrovírico (incluso en las suspensiones transitorias), y en la fase de la primoinfección (RR 19,7, habiendo un modelo matemático que sugería que la mayoría de las transmisiones procederían de pacientes con primoinfección), o en circunstancias en que se incrementa dicha concentración: en presencia de ETS concomitantes (RR 1,8-4,5 y hasta 6-16,8 en el caso de la transmisión a hombres de mujeres con herpes genital), en mujeres durante la menstruación (RR de 3,4) , que tengan ectopia cervical (RR 2,1), que tomen anticonceptivos (RR 2,2) y, quizás, en embarazadas y en hombres no circuncidados (RR 5,4-8,2). También el déficit de vitamina A, incrementa los riesgos de transmisión (RR 2,6-12,9). Recientemente hemos podido saber que por debajo de cierto umbral de carga viral plasmática (