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• Azrael Ángel Vengador

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Artículo de Revisión

Trombofilia Hereditaria Ortiz Alcalá Luis R.

Resumen La formación de un trombo en el interior de un vaso sanguíneo, ya sea arterial o venoso, causa la obstrucción del flujo sanguíneo local. La trombosis venosa es una de las principales manifestaciones de la trombofilia, teniendo altos índices de morbi-mortalidad. Desde el siglo XIX Virchow postulo la triada de factores fisiopatológicos que pueden inducir trombosis; cambios en la composición de la sangre, estasis venosa y cambios en la pared vascular; esta triada sigue vigente, aunque se reconocen otros factores de riesgo para trombosis. La trombofilia puede ser adquirida o congénita. Las principales causas de trombofilia hereditaria son por pérdida de la función de las proteínas inhibidoras de la coagulación, como las deficiencias de proteínas C, S y antitrombina o al incremento de la función de algún factor de la coagulación, la disfibrinogenemia, hiperhomicistinemia, o la resistencia a la inhibición de la coagulación (mutación de Leiden), resistencia a la proteína C activada o bien a alteraciones en la fibrinólisis. Palabras clave: Trombosis, trombofilia, Leiden.

Introducción. Un trombo es la formación de un coágulo

mecanismos

en el lugar y tiempo inadecuado.

capacidad

El patólogo Rudolf Virchow (1821-1902) postulo

una

triada

de

factores

predisponentes a desarrollar trombosis;

hemostáticos anticoagulante

supera

la

fisiológica,

condicionando un incremento de la generación de intravascular de trombina y favoreciendo la aparición de trombosis.

estasis sanguínea, daño del endotelio

La trombofilia puede ser primaria o

vascular y cambios en la composición de

secundaria, hereditaria o adquirida, aguda

la sangre.

o crónica.

La trombofilia o estado protrombotico

La

aparece cuando la activación de los

mecanismos

primaria

aparece

cuando

anticoagulantes

los del

organismo

fallan.

trombofilias

En

el

grupo

adquiridas

de

podemos

encontrar el síndrome antifosfolipido, la resistencia a la proteína C activada (PCa) sin alteraciones en el gen del factor V y la hiperhomocisteinemia leve o moderada.

riesgo

secundarios

como

obesidad,

cirugía, embarazo y otros. La generación de la enzima trombina es el centro del proceso de la coagulación ya que es fundamental para la hemostasia y para la generación de fibrina, cuyo exceso

La trombofilia hereditaria se define como

nos contribuye a la trombosis, dicho esto,

la tendencia genéticamente determinada

la trombina es clave para el equilibrio

para el desarrollo de trombosis; entre

entre la hemorragia y la trombosis.

ellas destacan el factor V (FV) Leiden, la protrombina

G20210A,

la

metilenetetrahidrofolato

reductasa

C677T,

de

las

deficiencias

los

anticoagulantes naturales antitrombina III (AT-III), proteína C (PC) y proteína S (PS),

las

disfibrinogenemias

y

la

homocistinuria.

La trombina se integra en tres fases, la fase de iniciación resulta del daño vascular, en la superficie de las células que expresan el factor tisular (FT) formándose el complejo FT-VIIa, que activa al X y al IX. El factor Xa se une al factor Va para formar el complejo protrombinasa;

éste

actua

sobre

su

La trombofilia hereditaria puede ser

sustrato, la protrombina (II) y s produce

encontrada en aproximadamente 70% de

la trombina (IIa). Cuando se activa el X,

los pacientes que han experimentado un

el Xa induce la liberación del inhibidor de

episodio de trombosis venosa.

la via del factor tisular (IVFT) y frena la producción de más Xa yVIIa por lo que cantidad que se produce por esta vía es

Hemostasia y su regulación

mínima.

La presencia de trombofilia como se

La fase de amplificación consiste en la

manifestó con anterioridad, se basa en un

producción de estas pequeñas cantidades

desequilibrio

fuerzas

de trombina, son suficientes para la

procoagulantes y las anticoagulantes,

activación de los cofactores V y VIII, del

adicionalmente, se suman los factores de

IX y de la activación de las plaquetas. La

entres

las

última fase, la fase de propagación, se

encarga de generar grandes cantidades de

Nandorff por características clínicas. Las

trombina (>95% del total de trombina),

deficiencias de AT, PC y PS fueron las

esta fase se lleva a cabo sobre las

primeras

plaquetas

trombofilia.

activadas

por

la

misma

trombina.

causas

identificables

Años

más

tarde,

de se

identifican dos poliformismos genéticos

Los factores activados de la coagulación son proteasas cuya acción es regulada por los inhibidores naturales, de los cuales los

como causa adicional de trombosis; el factor V de Leiden y el gen de la protrombina G20210A.

más importantes son la antitrombina (AT)

Las principales causas de trombofilia

y el sistema de la proteína C (PC) y la

hereditaria pueden ser originadas por la

proteína S (PS).

pérdida de la función de las proteínas

El embarazo es una situación especial dado que es considerado como un estado de hipercoagulabilidad durante el cual aumentan

los

tromboembolíticos,

fenómenos los

mecanismos

involucrados son la estasia venosa de las venas pélvicas y de las extremidades inferiores

por

comprensión

uterina,

cambios en los mecanismos hemostáticos por el aumento de los niveles de los factores de coagulación, aumento de la generación de trombina, inhibición de la fibrinólisis y disminución de las proteínas

inhibidoras de la coagulación, como las deficiencias de las proteínas C (PC), proteína S (PS) y antitrombina (AT), o bien, por un incremento de la función de algún factor de la coagulación como la mutación en el gen de la protrombina 20210 (G20210A), la disfibrinogenemia, hiperhomicisteinemia debido al daño en la ruta metabólica, o también a la resistencia

a

la

inhibición

de

la

coagulación debido a la mutación del Factor V de Leiden y la resistencia a la proteína C activada (RPCa).

anticoagulantes naturales. Resistencia a la proteína C activada y Trombofilia hereditaria La trombofilia hereditaria fue descrita por primera vez en 1956 por Jordan y

Factor V de Leiden La resistencia al efecto anticoagulante de la proteína C activada (PCa) es la causa

más frecuente de trombofilia hereditaria

mutación FV Leiden, únicamente existe

en muchos países.

hidrólisis en la posición arg306 lo que

La proteína C de la coagulación es una glicoproteína dependiente de vitamina K, la PC debe ser activada por la trombina para convertirse en Proteína C activada

ocasiona a que el corte realizado por la PCa sea 10 veces más lenta (resistencia a la PCa), con la consiguiente mayor permanencia del FV en circulación.

(PCa): siendo esta más eficiente en

En México, en relación de resistencia a la

presencia de trombomodulina y requiere

PCa, Martínez-Murillo y col., obtuvieron

la PS como cofactor no enzimático.

una prevalencia de 15.7%, cabe decir, que

Durante la hemostasia normal la PCa

la

hidroliza al factor V activado (FVa) y el

poblaciones de mestizos en México ha

factor VIII activado, lo que causa

sido más baja, de 0.85%, otros reportes

inactivación de estos últimos.

indican 39% similar a la población

El fenómeno de resistencia a la (PCa) fue descubierto en 1993 por Dahlbäck y col., en una familia con historia de trombosis venosa.

En

1994,

Bertina

y

prevalencia

caucásica

donde

obtenida

se

en

reporta

otras

una

prevalencia de 20-60% de los pacientes con trombosis.

cols.

Otras alteraciones del FV de Leiden que

descubrieron que más del 80% de los

afectan el proceso normal de inactivación

casos de resistencia a la PCa se debe a

por la PCa son:

una sustitución del nucleótido de guanina (G) por la adenina (A) en la posición 1691 del gen del FV trayendo como consecuencia que la proteína del FV sufra un cambio del aminoácido arginina por

FV Cambridge: ocurre cuando se cambia de arginina a treonina en el residuo 306, trayendo como resultado la resistencia a la PCa.

506,

FV Hong Kong: se produce por un

denominándose esta mutación FV Leiden.

cambio de arginina a glicina en la

glutamina

en

la

posición

En condiciones normales el FVa se inactiva mediante un corte en la posición arg506, seguida de un segundo corte en la posición arg306; cuando está presente la

posición 306 de la cadena proteica del FV, ocurre generalmente en la población asiática, más no se asocia con resistencia a la PCa.

Deficiencia de proteína S La deficiencia de proteína S fue descrita en 1984. Su prevalencia en la población general es de 1.3%. Existen tres tipos de deficiencia de la proteína S, el tipo 1 se caracteriza por disminución cuantitativa de PS, los niveles de la PS antigénica y funcional se encuentran disminuidos. La deficiencia tipo 2 es una deficiencia cualitativa de la PS donde los niveles antigénicos se hallan normales pero los funcionales se encuentran disminuidos.

púrpura neonatal fulminante o trombosis venosa

masiva.

La

incidencia

de

trombosis incremente conforme la edad, el síntoma más común es la presencia de TVP

en

miembros

inferiores

y el

embolismo pulmonar; aunque algunos pacientes se mantienen asintomáticos. Existen dos tipos de deficiencia de PC; en el tipo 1 hay una disminución en la síntesis de la proteína y es el tipo más común. El tipo 2 representa la alteración funcional de la molécula.

En la deficiencia tipo 3 los niveles de la PS totales se encuentran normales, pero la PS libre se encuentra disminuida y existe incremento en la unión de la PS a C4b. La herencia es autosómica recesiva y el sitio de trombosis principalmente es venoso, en miembros inferiores, TEP, axilar, mesentérica, en SNC. Deficiencia de proteína C Fue descrita por primera vez en 1981 y se

Conclusiones La trombofilia hereditaria puede cursar de una

manera

muy

variada,

desde

asintomática hasta llegar TVP o TEP; este padecimiento tiene un sombrío desarrollo en el periodo de embarazo. El cursar con dos anormalidades multiplica el riesgo de presentar cuadros tromboemboliticos y su recurrencia.

asocia a un incremento variable de trombosis. Se encuentra en el 0.8% de la población general y en el 3.1% de los pacientes consecutivos con trombosis

Referencias 1. Quintana González S, Martínez Murillo

venosa. Es una enfermedad rara, cuya

C,

Trombofilia Hereditaria, Revista de

transmisión puede ocurrir en forma

hemostasia y trombosis Volumen 3, Núm.

homocigota o heterocigota y se asocia a

1, enero-mayo 2010.

2. Patricia Fardella B., Mauro Parra C.,

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Guillermo Conte L., Claudio Flores P.,

historia para volver a contar. Revista

Hernán Muñoz S., Lilian Soto S., et al.

Colombiana de Cancerología, 2003; 7(1):

Proteina

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S

normales:

libre

en

embarazadas

comparación

entre

dos

métodos. Rev Med Chile 2005, 133: 633638. 3. Montiel Manzano G., Peña Díaz A., Majluf Cruz A., Cesarman Maus G., Corona de la Peña N., Cruz Cruz D, et al. Evaluación nacional del diagnóstico de la resistencia a la proteína C activada. Revista de investigación Clinica Vol. 55, Núm 3, Mayo-Junio 2003. 4. Serguei

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Castañeda, Ángela

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Walter

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