• Author / Uploaded
• liz

Citation preview

TR A STORNOS DEPRESIVOS

De la etiopatogenia a la terapéutica

Julio Torales Andrés Arce Emilia Chávez Osvaldo Melgarejo

TRASTORNOS DEPRESIVOS – De la etiopatogenia a la terapéutica –

Julio Torales Andrés Arce Emilia Chávez Osvaldo Melgarejo

EFACIM 2018

TRASTORNOS DEPRESIVOS – De la etiopatogenia a la terapéutica –

Prof. Dr. Julio Torales Prof. Dr. Andrés Arce Dra. Emilia Chávez Dr. Osvaldo Melgarejo Prólogo

Prof. Dr. João Maurício Castaldelli-Maia (Brasil) Epílogo

Prof. Dra. Marcela Waisman Campos (Argentina)

Editorial de la Facultad de Ciencias Médicas 2018

AUTORES Prof. Dr. Julio Torales Doctor en Medicina y Cirugía – Médico Psiquiatra – Especialista en Psicoterapia Cognitivo Comportamental – Máster en Psicofarmacología. Profesor, Jefe del Departamento de Psicofarmacología y Neuroquímica, y Jefe del Departamento de Emergencias y Admisión de la Cátedra de Psiquiatría, Profesor de la Cátedra de Psicología Médica, Docente del Postgrado de Especialización en Psiquiatría Clínica, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Asunción. Miembro Honorario de la Asociación Mundial de Psiquiatría. Investigador Nivel I, Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología - Programa Nacional de Incentivo al Investigador.

Prof. Dr. Andrés Arce Doctor en Medicina y Cirugía – Médico Psiquiatra – Médico Psiquiatra de niños y adolescentes – Diplomado en Adicciones. Profesor Titular, Jefe del Departamento de Psiquiatría de la Infancia y la Adolescencia, y Jefe de la Cátedra de Psiquiatría, Profesor Titular y Jefe de la Cátedra de Psicología Médica, Coordinador General del Postgrado de Especialización en Psiquiatría Clínica, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Asunción. Miembro Honorario de la Asociación Mundial de Psiquiatría.

Dra. Emilia Chávez Doctora en Medicina y Cirugía – Médica Psiquiatra. Auxiliar de la Enseñanza, Jefa de la Unidad de Internación, y Miembro del Departamento de Psicofarmacología y Neuroquímica de la Cátedra de Psiquiatría, Docente del Postgrado de Especialización en Psiquiatría Clínica, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Asunción.

Dr. Osvaldo Melgarejo Doctor en Medicina y Cirugía – Médico Psiquiatra. Miembro del Departamento de Psicofarmacología y Neuroquímica de la Cátedra de Psiquiatría, Docente del Postgrado de Especialización en Psiquiatría Clínica, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Asunción.

Torales J, Arce A, Chávez E, Melgarejo O. (Eds). Trastornos depresivos: de la etiopatogenia a la terapéutica. 1ª ed. Asunción: EFACIM; 2018. 156 p. ISBN 978-99953-67-18-3

Editorial de la Facultad de Ciencias Médicas (EFACIM) Directora: Prof. Dra. Ingrid Rodríguez Cap. Miranda entre Dr. José P. Montero y Río de la Plata Edificio de Ex Semiología Médica - C.P. 1120 Asunción – Paraguay Correo electrónico: [email protected] Website: www.med.una.py Universidad Nacional de Asunción Facultad de Ciencias Médicas Cátedra y Servicio de Psiquiatría Avda. Mariscal López esquina Cruzada de la Amistad Campus de la Universidad Nacional de Asunción San Lorenzo - Paraguay Universidad Nacional de Asunción Facultad de Ciencias Médicas Departamento de Psiquiatría de la Infancia y la Adolescencia Avda. Mariscal López esquina Cruzada de la Amistad Campus de la Universidad Nacional de Asunción San Lorenzo - Paraguay Universidad Nacional de Asunción Facultad de Ciencias Médicas, Cátedra de Psiquiatría Departamento de Psicofarmacología y Neuroquímica Avda. Mariscal López esquina Cruzada de la Amistad Campus de la Universidad Nacional de Asunción San Lorenzo - Paraguay La información presentada en este libro no pretende sustituir el juicio clínico de los colegas lectores. Los autores se han esmerado para garantizar que toda la información contenida en este libro es adecuada a la fecha de su publicación y consistente con los estándares de la práctica médica. Sin embargo, en vista de la posibilidad de un error humano o cambios en la Medicina, ni los autores, ni la editorial garantizan que la totalidad de la información aquí contenida sea exacta o completa y no se responsabilizan por errores u omisiones o por los resultados obtenidos del uso de esta información. En particular, se recomienda a los colegas lectores revisar el prospecto de cada fármaco que planean administrar a un paciente, para cerciorarse de que la información contenida en este libro sea correcta y que no se hayan producido cambios en las dosis sugeridas o en las contraindicaciones para su administración. Diseño: Quadrivium | Impreso en Imprenta Salesiana | Tirada: 350 ejemplares Ilustración de tapa creada por Layerace - Freepik.com © De los autores. Queda prohibida la reproducción total o parcial de esta publicación, por cualquier medio o procedimiento, sin para ello contar con la autorización previa, expresa y por escrito de los autores.

A nuestras familias y amigos.

AGRADECIMIENTOS Queremos dar las gracias especialmente a Iván Barrios, que trabajó en éste y otros libros nuestros. Iván Barrios nos fue de gran ayuda en la preparación y edición de este libro. También queremos agradecer al Prof. Dr. João Maurício Castaldelli-Maia y a la Prof. Dra. Marcela Waisman Campos, por su ayuda y sugerencias. Finalmente, expresamos nuestro agradecimiento a la Prof. Dra. Ingrid Rodríguez, Directora de la Editorial de la Facultad de Ciencias Médicas (EFACIM), por sus ánimos y liderazgo. Los autores

ÍNDICE PRÓLOGO11 1. INTRODUCCIÓN 14 2. DE LA MELANCOLÍA A LA DEPRESIÓN 16 2.1. Conceptos 17 2.1.1. Tristeza reactiva 17 2.1.2. Duelo 18 2.1.3. Depresión secundaria a una afección médica o a fármacos 19 2.1.4. Episodio de depresión mayor  20 2.1.5. Trastorno de depresión mayor 21 3. CLASIFICACIÓN 22 3.1. Dicotomía endógena-reactiva 22 3.2. Dicotomía psicótica-neurótica 23 3.3. Dicotomía unipolar-bipolar 23 3.4. Los trastornos depresivos en el dsm-5 24 4. TRASTORNO DE DEPRESIÓN MAYOR 4.1. Especificadores 4.2. Epidemiología 4.3. Etiopatogenia 4.3.1. Teorías psicológicas 4.3.2. Teorías biológicas 4.3.3. Teorías sobre el aprendizaje  4.3.4. Eventos vitales 4.4. Clínica 4.4.1. Síntomas anímicos 4.4.2. Síntomas motivacionales y conductuales 4.4.3. Síntomas cognitivos, del pensamiento y del lenguaje 4.4.4. Síntomas somáticos 4.4.5. Síntomas interpersonales 4.4.6. Síntomas atípicos 4.4.7. Síntomas psicóticos 4.5. Diagnóstico 4.6. Diagnóstico diferencial 4.6.1. Enfermedades médicas 4.6.2. Abuso de alcohol y/o drogas 4.6.3. Duelo 4.6.4. Otros trastornos psiquiátricos 4.6.5. Comorbilidad 4.7. Curso y pronóstico 4.7.1. Curso

27 27 30 32 32 43 54 55 56 56 57 57 58 59 59 60 60 61 62 62 63 64 65 65 65

4.7.2. Pronóstico 4.8. Tratamiento 4.8.1. Farmacoterapia 4.8.2. Psicoterapia 4.8.3. Terapias de neuroestimulación 4.8.4. Terapias complementarias y alternativas 5.

TRASTORNO DE DEPRESIÓN MAYOR CON CARACTERÍSTICAS PSICÓTICAS

6. TRASTORNO DEPRESIVO PERSISTENTE  6.1. Tratamiento



65 67 67 102 106 106

108 109 110

7.

TRASTORNO DISFÓRICO PREMENSTRUAL

111

8. 8.1. 8.2. 8.3.

CONSIDERACIONES ESPECIALES Consideraciones especiales sobre la farmacoterapia Consideraciones especiales sobre la psicoterapia Flujo diagnóstico y terapéutico

113 113 114 115

9. TRASTORNOS DEPRESIVOS EN POBLACIÓN PEDIÁTRICA 9.1. Trastorno de desregulación disruptiva del estado de ánimo 9.1.1. Diferenciales 9.1.2. Tratamiento 9.2. Depresión en niños y adolescentes 9.2.1. Clínica 9.2.2. Diagnóstico, diagnósticos diferenciales y comorbilidades 9.2.3. Tratamiento

116 116 117 118 119 120 122 123

10. TRASTORNOS DEPRESIVOS EN ADULTOS MAYORES 10.1. Algunas consideraciones sobre etiopatogenia  10.2. Tratamiento

127 128 130



EPÍLOGO134 REFERENCIAS136

“La felicidad se puede hallar hasta en los más oscuros momentos, si somos capaces de usar bien la luz” Albus Dumbledore en “Harry Potter y el prisionero de Azkaban”, de J. K. Rowling

PRÓLOGO Sea bienvenido este libro de los colegas Julio Torales, Andrés Arce, Emilia Chávez y Osvaldo Melgarejo. Esta se trata de una obra indispensable para los médicos psiquiatras y para todos los profesionales de la salud que tengan interés de actualizarse y profundizar en el entendimiento de la depresión. Dada la elevada prevalencia de esta patología a lo largo de la vida, llegando a 1 de cada 5 personas, se hace ineludible el estudio de intervenciones y prácticas basadas en la evidencia para el manejo de la misma. Los trastornos depresivos se presentan con sintomatología clínica de la más variada gravedad y tipología. Por ello, tanto los profesionales de la red básica de atención como los de la atención más especializada se beneficiarán de un libro de este porte. En este sentido, puedo afirmar que los autores han elaborado una obra pionera en la región, que reúne a lo largo de sus secciones las informaciones más relevantes sobre el diagnóstico, epidemiología, etiopatogenia, curso, pronóstico y tratamiento de los síndromes depresivos. Con respecto al diagnóstico, los lectores encontrarán criterios actualizados según la última versión del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM5) de la Asociación Americana de Psiquiatría, lo que es extremadamente útil. Además, existe una discusión muy interesante en cuanto a los especificadores de cada diagnóstico y a los subtipos de cada cuadro. De esta forma, el libro no se limita sólo a revisar la literatura científica, sino que también provee un análisis crítico diagnóstico del área. Todo ese avance en el campo diagnóstico no excluye los aspectos históricos en la comprensión de los síntomas de los trastornos depresivos y sus variables. La sección “De la melancolía a la depresión” es un excelente ejemplo de ese cuidado tomado por Torales, Arce, Chávez y Melgarejo. Además, los autores se ocupan de mostrar la discusión actual del espectro bipolar propuesto por Akiskal, y de la dicotomía unipolar-bipolar de la depresión, guiando al lector por un campo de mucha investigación de la Psiquiatría actual. Una vez más, los conceptos clásicos no son olvidados por los autores, que también describen las dicotomías endógena-reactiva y neurótica-psicótica de la depresión. La presentación de las diversas dicotomías a lo largo de la historia de la Psiquiatría, como se observa en este libro, simboliza una mezcla interesante entre autores jóvenes y autores más experimentados en la conducción de esta obra, algo digno de reconocer. En lo que hace a la epidemiología, los autores hacen una revisión precisa sobre datos locales, pero también globales de los trastornos depresivos, sus subtipos y correlatos clínicos. Además, el lector podrá encontrar datos longitudinales que muestran la incidencia de los trastornos depresivos a lo largo de la vida, desde la infancia hasta la tercera edad. Este tipo de datos ayudan no sólo en el tratamiento, sino también en la planificación de los servicios de salud a los que acuden las personas con diagnóstico de depresión en toda América Latina.

11

En relación a la etiopatogenia, se presentan conceptos de una amplia gama de teorías para el entendimiento de los trastornos depresivos (psicoanálisis, interpersonal, conductual, cognitiva, entre otras). Por otro lado, también se exponen los aspectos biológicos de los trastornos depresivos, incluyendo genética, neuroanatomía, neurobiología, neuroquímica, inflamación, neuroendocrinología, ritmo circadiano, y otros. De esta manera, el libro presenta un balance en la comprensión de la etiología de los trastornos depresivos, lo que puede complacer a las más variadas corrientes que se abocan al entendimiento de la génesis de estos trastornos, algo que todavía no se ha logrado por completo. Con respecto al curso, pronóstico, y a los aspectos clínicos en general, el libro se presenta como una guía práctica extremadamente útil para médicos psiquiatras y otros profesionales de la salud mental, así como también para médicos generalistas, internistas, de atención primaria y de familia. Una vez más, cabe resaltar la capacidad de los autores para presentar un abordaje multidisciplinario, médico y psicológico, que permitirá al lector elaborar un juicio amplio sobre los procesos vividos por los pacientes a lo largo de toda su vida y sobre la interfaz clínica de los síntomas con otras variables neurobiológicas, ambientales y vitales. Los indicadores de buen y mal pronóstico ayudan a los médicos y otros profesionales a ajustar sus expectativas e intervenciones empleadas. Por último, el lector podrá encontrar una sección bien actualizada dedicada al tratamiento de los trastornos depresivos. Con respecto a la psicofarmacología, se describen cuidadosamente los agentes farmacológicos, sus características, la tolerabilidad a efectos colaterales, la posología, y los subtipos patológicos más adecuados para cada tipo de medicación. Además, Torales, Arce, Chávez y Melgarejo sugieren las mejores opciones terapéuticas a ser empleadas según síntomas específicos, como por ejemplo la ansiedad y el insomnio, que muchas veces dificultan la práctica del médico. Diversos flujogramas ayudarán al lector a tomar la mejor decisión clínica para cada etapa o respuesta al tratamiento. Asimismo, en una sección específica, se resumen las intervenciones psicoterapéuticas disponibles para este grupo de pacientes, con sus niveles de evidencia. Al final de la obra, podrán encontrarse secciones dedicadas a situaciones especiales. Destaco la presencia de las secciones de disforia pre-menstrual y de trastornos depresivos en niños/adolescentes y en adultos mayores. En mi opinión, los autores han acertado en hacer esa separación, pues se trata de situaciones clínicas muy diferentes, que merecen una descripción especial en relación a su diagnóstico, etiopatogenia, epidemiología, curso, pronóstico y tratamiento.

12

Finalizando, felicito a los autores por la creación de una obra tan importante para la práctica clínica en el área de la Psiquiatría y la salud mental en América Latina. Se trata de un libro que resume la literatura científica más importante en el área de los trastornos depresivos, con énfasis en los aspectos clínicos integrativos para médicos y otros profesionales de la salud mental de nuestro continente. A pesar de usar un lenguaje claro y de fácil comprensión, hasta para aquellos que se están iniciando en la búsqueda de conocimiento en el área, el libro toca aspectos muy sofisticados y profundos. Es un gran placer para mí poder escribir el prólogo de una obra de alta utilidad para los profesionales de la salud que manejan cuadros tan frecuentes en la vida de los latinoamericanos.

Prof. Dr. JOÃO MAURÍCIO CASTALDELLI-MAIA Médico Psiquiatra – PhD en Psiquiatría Presidente, Centro de Estudios de Salud Mental de ABC, Santo André, SP, Brasil Investigador, Instituto de Psiquiatría, Universidad de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil Profesor del Departamento de Neurociencias, Facultad de Medicina de ABC, Santo André, SP, Brasil

13

1.

INTRODUCCIÓN Los trastornos depresivos son afecciones comunes y discapacitantes en todo el mundo. Presentan muchos desafíos terapéuticos, a los que se suman la gran cantidad de personas afectadas que no consultan con psiquiatras u otros profesionales de la salud o no reciben tratamiento adecuado. Asimismo, a pesar de recibir un enfoque terapéutico correcto, muchos pacientes responden solo parcialmente, no responden en absoluto o presentan frecuentes recaídas(1-3). Como ocurre con otros fenómenos de la Psiquiatría y la Psicopatología, el término “depresión” puede entenderse en tres sentidos: síntoma, síndrome y enfermedad(4). Como síntoma puede acompañar a otros trastornos mentales, como los trastornos de ansiedad; como síndrome agrupa unos procesos caracterizados por tristeza, inhibición psicomotriz, ideas de culpa, desesperanza, minusvalía y pérdida del impulso vital; y como enfermedad, desde el modelo médico-psiquiátrico, se presenta como un trastorno en el que puede delimitarse una etiología, una clínica, un curso, un pronóstico y un tratamiento específico(4). Todos los trastornos depresivos son extremadamente debilitantes e impactan negativamente en la calidad de vida de las personas afectadas(5). Al inicio de este milenio, la depresión era la segunda enfermedad responsable a nivel global de una pobre calidad de vida y discapacidad, sólo superada por las enfermedades cardíacas. Para el año 2030, el trastorno de depresión mayor será una de las principales causas mundiales de discapacidad, comparable a la enfermedad cardíaca y sólo superado por el VIH/ SIDA (6). La depresión está también asociada con un aumento en el riesgo suicida. Estudios que abarcaron 17 países a nivel mundial evidenciaron que los individuos con una alteración del estado de ánimo tenían 3,4 a 5,9 veces más riesgo suicida que aquellos individuos que no presentaban alteración alguna, valores que se mantenían incluso luego de controlar factores como la edad, educación y estado civil(7). Asimismo, se estima que, en general, el 15% de los pacientes deprimidos cometerá suicidio(3). Además, la comorbilidad con trastorno por uso de sustancias y trastornos de la personalidad (particularmente el trastorno límite de la personalidad) incrementa el riesgo de intento de suicidio y suicidio consumado en personas con trastornos depresivos(8). Afortunadamente los trastornos depresivos pueden ser tratados exitosamente con psicofármacos, psicoterapia, ya sea en solitario o en combinación, y otras propuestas terapéuticas, como las terapias de neuroestimulación y las terapias complementarias y alternativas. En este libro se sintetiza y provee recomendaciones actualizadas para el tratamiento del trastorno de depresión mayor, el trastorno de depresión mayor con características psicóticas, el trastorno depresivo persistente y el trastorno disfórico premenstrual. Además, se hace mención a los trastornos depresivos en infancia y adolescencia y en adultos mayores.

14

Dirigido principalmente a médicos psiquiatras, internistas, generales, de familia y de atención primaria, esta obra tiene el objetivo de proveer conceptos clave que hacen a la etiopatogenia, clínica, diagnóstico, diferenciales y tratamiento de los trastornos depresivos, intentando asegurar una mirada global y basada en la evidencia sobre los mismos. Consideramos que este libro, aunque modesto, representa una síntesis de los conocimientos científicos actuales y la práctica clínica racional sobre los trastornos depresivos. Además, intenta ser ecléctico en su contenido, esforzándose en ser lo más libre posible de algún tipo de sesgo teórico. Esperamos sea de utilidad para colegas y estudiantes. Finalmente, agradecemos al Prof. Dr. João Maurício Castaldelli-Maia, de Brasil, y a la Prof. Dra. Marcela Waisman Campos, de Argentina, conspicuos académicos y clínicos del mundo de la Psiquiatría, por habernos honrado escribiendo la apertura y el cierre de esta obra.

Prof. Dr. JULIO TORALES, Prof. Dr. ANDRÉS ARCE, Dra. EMILIA CHÁVEZ & Dr. OSVALDO MELGAREJO San Lorenzo – Paraguay, 2018

15

2.

DE LA MELANCOLÍA A LA DEPRESIÓN Los sentimientos de abatimiento o de depresión son antiguos compañeros de la raza humana y se considera que, en sus formas menos graves, han tenido funciones filogenéticas adaptativas como, por ejemplo, recabar la atención y el cuidado de los demás(9), constituir un modo de comunicación de situaciones de pérdida o separación, o ser un modo de conservar “energía” para poder hacer frente a ulteriores procesos de adaptación. Pero estar triste no siempre es una emoción adaptativa. En ocasiones, bien por su duración, por su frecuencia o por su intensidad, estos sentimientos pueden interferir extraordinariamente con la capacidad adaptativa de la persona que los sufre. Pueden llegar a ser, en definitiva, patológicos. Hipócrates (siglo IV antes de Cristo) es el primero en intentar comprender “científicamente” la depresión, empleando el término genérico “melancolía” para dar cuenta a estados intensos de inhibición y tristeza. Para Hipócrates, la melancolía se debía a desequilibrios en la secreción de bilis negra, o bien a una mala combustión de esta sustancia dentro del organismo que daría lugar a restos tóxicos; de hecho, el término proviene del griego melaina chole (bilis negra). Esta concepción humoral de los trastornos mentales se conservó prácticamente invariable en la medicina occidental hasta el siglo XIX. Aunque el término melancolía era la etiqueta diagnóstica más usada, la palabra “depresión” se comienza a utilizar con frecuencia durante el siglo XIX, y ya a principios del siglo XX se emplea como término diagnóstico con bastante asiduidad(10). El cambio conceptual fundamental lo proporciona Emil Kraepelin a finales del siglo XIX: diferenciando, en 1896, la demencia precoz (llamada esquizofrenia poco después por Bleuler) de la enfermedad maniacodepresiva. Sin embargo, el término “maniacodepresivo” de Kraepelin incluía cuadros que hoy denominaríamos depresión mayor, distimia, trastorno bipolar o ciclotimia; en palabras del propio autor, se incluían todos los casos de “excesos en la afectividad”(9). Las clasificaciones actuales acotan mucho más el concepto de depresión y no se restringen a formas tan graves, amplias e incapacitantes como a las que hacía referencia el concepto “kraepeliniano” de melancolía. Además, la clasificación y definición de los trastornos afectivos han generado grandes debates en la Psiquiatría durante mucho tiempo, y todavía hoy lo siguen haciendo, a pesar de la existencia de un mayor consenso clasificatorio.

16

2.1.

Conceptos El estado de ánimo deprimido es una de las condiciones de malestar psicológico más frecuente de los seres humanos. Asimismo, la depresión es el diagnóstico clínico que se emplea con más frecuencia en Psiquiatría(9) y el que potencialmente tiene más peligro de mortalidad debido a las conductas suicidas. No obstante, sentirse triste o deprimido no es un síntoma suficiente para diagnosticar una depresión. Esta distinción es importante, pues la depresión entendida como síntoma (es decir, sentirse triste) está presente en la mayor parte de los cuadros psicopatológicos (por ejemplo, esquizofrenia, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de la conducta alimentaria, entre otros) y en otras condiciones médicas (Figura 1), sin que por ello constituya un síndrome depresivo, es decir, un conjunto de síntomas relacionados (tristeza, insomnio, pérdida de peso, etcétera). Por lo tanto, si se empleara el estado de ánimo como único criterio para definir la depresión se incurriría en un exceso de falsos diagnósticos positivos. Así pues, además del estado de ánimo deprimido, se han de emplear otros criterios simultáneos para la configuración de un diagnóstico de depresión clínica. Figura 1. Diagnóstico diferencial del estado de ánimo deprimido(9) Otros trastornos (por ejemplo: trastornos de ansiedad, esquizofrenia)

Síndromes afectivos orgánicos

ESTADO DE ÁNIMO DEPRIMIDO

Trastornos depresivos

Trastornos transitorios (por ejemplo: trastornos de ajuste, reacciones normales ante estresores, duelo normal)

2.1.1. Tristeza reactiva Esta reacción emocional se deriva de eventos estresantes no tan significativos. Es transitoria (desde pocas horas a pocos días) y raramente interfiere con la funcionalidad del individuo(10). Diversos expertos (Beck, Goldberg y Huxley, entre otros) no han llegado a un acuerdo respecto a las fronteras que delimitan una respuesta depresiva “normal” (tristeza

17

reactiva) de una respuesta depresiva “patológica”. Para algunos autores, los estados depresivos simplemente varían en una única dimensión, en un continuo de gravedad, de tal modo que los cuadros depresivos se diferenciarán sólo por la intensidad cuantitativa de los síntomas; así, la depresión normal cotidiana que todos padecemos cuando experimentamos algún suceso negativo sería básicamente similar, aunque de menor intensidad, a la depresión de una persona que busca ayuda profesional(11,12). Para otros autores, por el contrario, la depresión normal difiere cualitativamente de la depresión patológica(13). A diferencia de la tristeza reactiva, la depresión clínica impregna todos los aspectos del funcionamiento de la persona y, en cierto modo, el estado de ánimo parece tener vida en sí mismo, autonomía, de modo que apenas reacciona ante sucesos externos y parece “independiente” de la voluntad de la persona afectada de depresión. No obstante, es discutible que esta distinción cualitativa entre la tristeza normal y patológica sea útil clínicamente o en la investigación.

2.1.2. Duelo Esta es una respuesta normal a una gran pérdida personal (por ejemplo, la muerte de un ser querido, la separación marital o el divorcio). Esta reacción puede ser extremadamente dolorosa y se prolonga por mucho más tiempo que la tristeza reactiva. Se debe tener en cuenta que un duelo “normal” puede durar varios meses y no es inusual que la tristeza y los sentimientos de soledad persistan por varios años luego de la pérdida personal(10). La tabla 1 presenta las principales diferencias entre el duelo y la depresión clínica(1,14). Tabla 1. Diferencias entre el duelo y la depresión clínica •• •• •• •• ••

••

En el duelo, más allá de la tristeza no existe disminución acusada de la autoestima. En el duelo, el afecto predominante es el sentimiento de vacío y pérdida. En el duelo, el paciente claramente relaciona su tristeza con la pérdida que ha experimentado. En el duelo, la disforia disminuye de intensidad en días o semanas y se produce en oleadas (al asociarse a recuerdos o pensamientos relativos a la pérdida). En el duelo, el contenido del pensamiento está relacionado con preocupaciones y recuerdos de la pérdida en cuestión, y no con rumiación pesimista o autocrítica, las cuales se observan en la depresión clínica. En el duelo, la tristeza, la lamentación y el tiempo son los principales elementos involucrados en el proceso de curación emocional.

Algunos marcadores permiten identificar el paso de un duelo a una depresión clínica: alteraciones del sueño (principalmente despertares tempranos), pérdida importante del interés en actividades de la vida diaria, agitación acusada y/o ideación suicida. Se debe tomar en cuenta que hasta un 25% de las personas que han experimentado una gran pérdida exhibirán al principio reacciones de duelo, pero durante el año siguiente a la pérdida sufrida podrán desarrollar un trastorno complejo de duelo persistente(10,14).

18

Asimismo, en hasta un 10% de las personas se podrá observar la presencia de síntomas de estrés postraumático, como las pesadillas(1).

2.1.3. Depresión secundaria a una afección médica o a fármacos Un sinnúmero de afecciones médicas puede generar depresión secundaria. El hipotiroidismo, especialmente el subclínico, es la causa más común, generando entre un 5-10% de las depresiones, por lo que siempre es necesario realizar un examen de hormonas tiroideas en todos los pacientes con síntomas depresivos(10). Asimismo, varios son los fármacos que pueden causar síntomas depresivos como efecto adverso. En este sentido, se debe tomar nota que las benzodiazepinas pueden generar o exacerbar una depresión. Muchas veces, el médico se enfoca más en síntomas de ansiedad o agitación y olvida tratar una depresión subyacente (cabe recordar que hasta un 50% de los casos de depresión mayor se acompañan de síntomas significativos de ansiedad o agitación). En estos casos, las benzodiazepinas son prescriptas y el resultado es, en general, un mejoramiento inicial de los síntomas, pero al cabo de algunas semanas la depresión empeora(1). Si el trastorno de base es una depresión, con síntomas coexistentes de ansiedad, se debe tratar la depresión, puesto que con el apropiado tratamiento de la misma, los síntomas de ansiedad mejorarán. Como regla general, cuando la causa de una depresión es otra afección médica o el efecto adverso de un fármaco, el enfoque terapéutico debe ser tratar la enfermedad de base o suspender/cambiar la medicación que causa la injuria. Con esta medida, la depresión en general remitirá. La tabla 2 resume las principales afecciones médicas y los fármacos/sustancias relacionados con la generación de síntomas depresivos(1). Tabla 2. Afecciones médicas y fármacos/sustancias relacionados con la generación de síntomas depresivos

Afecciones médicas

Enfermedad de Addison; VIH/SIDA; enfermedad de Alzheimer; anemia; apnea del sueño; asma; síndrome de fatiga crónica; infecciones crónicas; dolor crónico; falla cardiaca congestiva; enfermedad de Cushing; diabetes; hiper e hipotiroidismo; hepatitis infecciosa; influenza; malnutrición; esclerosis múltiple; enfermedad de Parkinson; porfiria; sífilis; artritis reumatoide; lupus eritematoso sistémico; colitis ulcerosa; uremia.

Fármacos/sustancias

Reserpina; propranolol; metil-dopa; clonidina; acetato de cortisol; prednisona; estrógeno y progesterona; levodopa, carbidopa; benzodiazepinas; alcohol; antivirales; fenitoína.

19

2.1.4. Episodio de depresión mayor La tabla 3 presenta los síntomas principales de un episodio de depresión mayor(14). Un episodio de depresión mayor se caracteriza por la presencia de 5 (o más) síntomas durante un mismo período de 2 semanas y representan un cambio en el funcionamiento previo del individuo. Al menos uno de los síntomas debe ser estado de ánimo deprimido o pérdida de interés o placer. No se deben incluir síntomas que se puedan atribuir claramente a otra afección médica. Tabla 3. Síntomas principales del episodio de depresión mayor 1. Estado de ánimo deprimido la mayor parte del día, casi todos los días, según se desprende de la información subjetiva (por ejemplo: el paciente se siente triste, vacío, sin esperanza) o de la observación por parte de otras personas (por ejemplo: al paciente se le ve lloroso). Se destaca que, en niños y adolescentes, el estado de ánimo puede ser irritable. 2. Disminución importante del interés o el placer por todas o casi todas las actividades, la mayor parte del día, casi todos los días (como se desprende de la información subjetiva o de la observación). 3. Pérdida importante de peso sin hacer dieta o aumento de peso (por ejemplo: modificación de más del 5% del peso corporal en un mes), o disminución o aumento del apetito casi cada día. Se destaca que en los niños se debe considerar el fracaso en el aumento de peso esperado. 4. Insomnio o hipersomnia casi todos los días. 5. Agitación o retraso psicomotor casi todos los días (observable por parte de otros; no simplemente la sensación subjetiva de inquietud o de enlentecimiento). 6. Fatiga o pérdida de energía casi todos los días. 7. Sentimientos de inutilidad o culpabilidad excesiva o inapropiada (que puede ser delirante) casi todos los días (no simplemente el autorreproche o culpa por estar enfermo). 8. Disminución de la capacidad para pensar o concentrarse, o para tomar decisiones, casi todos los días (a partir de la información subjetiva o de la observación por parte de otras personas). 9. Pensamientos de muerte recurrentes (no sólo miedo a morir), ideas suicidas recurrentes sin un plan determinado, intento de suicidio o un plan específico para llevarlo a cabo.

Estos síntomas causan malestar clínicamente significativo o deterioro en lo social, laboral u otras áreas importantes del funcionamiento. Además, el episodio no se puede atribuir a los efectos fisiológicos de una sustancia o de otra afección médica.

20

2.1.5. Trastorno de depresión mayor El término “trastorno de depresión mayor” es el que se emplea para describir una persona que presenta un episodio de depresión de mayor y, además, cumple una serie de condiciones adicionales: 1. El episodio de depresión mayor no se explica mejor por un trastorno esquizoafectivo, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, un trastorno delirante, u otro trastorno especificado del espectro de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos; y, 2. Nunca ha habido un episodio maníaco o hipomaníaco (aunque esta exclusión no se aplica si todos los episodios de tipo maníaco o hipomaníaco son inducidos por sustancias o se pueden atribuir a los efectos fisiológicos de otra afección médica)(14). En la 5ª edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales de la Asociación Americana de Psiquiatría (DSM-5), el código diagnóstico del trastorno de depresión mayor se basa en si es un episodio único (el episodio actual es el primero que el individuo ha tenido en su vida) o recurrente (para un episodio que se considera recurrente, debe haber un intervalo mínimo de dos meses consecutivos entre los episodios, durante el cual no se cumplan los criterios para un episodio de depresión mayor), la gravedad actual, la presencia de características psicóticas y el estado de remisión. Con todo esto, se intenta forzar al clínico para que evalúe necesariamente si el episodio es de nueva aparición o no (por la importancia que el hecho de las recurrencias tiene en el caso de la depresión) antes de ofrecer un diagnóstico(14). Vale la pena acotar que los especificadores que acompañan al diagnóstico serán comentados más adelante en este libro.

21

3.

CLASIFICACIÓN Vázquez y Sanz(9), y muchos otros autores, se han preguntado: ¿cuántas depresiones hay? Las respuestas a esta pregunta han suscitado una polémica sin fin en la Psiquiatría, desde el siglo XX. Por poner un ejemplo, se han contabilizado hasta 53 tipos diferentes de depresión, que a lo largo de la historia se han propuesto: enmascarada, existencial, juvenil, alcohólica, endorreactiva, melancólica, poséxito, menstrual, endógena, reactiva, biológica, psicológica, entre otras. Pero prácticamente ninguna de estas etiquetas resiste un examen científico riguroso. A continuación se presentarán brevemente algunas de las dicotomías que han sido más empleadas a lo largo de las pasadas décadas para clasificar los trastornos afectivos(15), para luego exponer la actual clasificación del DSM-5.

3.1.

Dicotomía endógena-reactiva El psiquiatra alemán Pablo Julio Moebius, en el siglo XIX, apuntó está distinción, que luego creó mucha polémica en los años veinte y treinta del siglo XX. Este debate se originó en parte por la contraposición de la visión freudiana con la kraepeliniana: la discusión entre causas psicológicas frente a causas biológicas, respectivamente. El eje endógeno-reactivo alude a una supuesta distinción entre depresiones biológicas (o endógenas) y depresiones psicosociales (o reactivas). Sin embargo, esta distinción etiológica no tiene ningún apoyo empírico substancial; por ejemplo, muchos estudios han demostrado que las depresiones de aquellas personas que reciben el diagnóstico de “depresión endógena” han padecido factores estresantes ambientales en la misma intensidad que aquellas otras a quienes se les diagnostica una “depresión reactiva”(16). Esto conduce a la conclusión de que la existencia o no de precipitantes psicosociales es irrelevante para distinguir subtipos de depresión o para efectuar cualquier clasificación de los trastornos afectivos. Cuando los clínicos emplean la dicotomía endógena-reactiva lo que hacen es distinguir dos subtipos de depresión que difieren entre sí por sus síntomas, pero no por su etiología. La depresión “endógena” (en la actualidad llamada trastorno de depresión mayor con características melancólicas) sería aquella con mayor sintomatología vegetativa (pérdida de peso, insomnio terminal, retardo psicomotor, entre otros) y más síntomas graves, como el suicidio, y más recurrentes. Mientras que la denominada “depresión endógena” tiene una razonable validez si se atiene a este patrón específico de síntomas, existe un escaso apoyo empírico que justifique el término de “depresión reactiva”. Así pues, en la mayor parte de los trabajos de investigación se distingue entre “depresiones endógenas” y “depresiones no endógenas”, dejando así de lado el concepto de reactividad que fue tan empleado en las décadas de los cincuenta y los sesenta del siglo XX.

22

3.2.

Dicotomía psicótica-neurótica El término “neurótico” es extraordinariamente ambiguo: algunos clínicos lo utilizan cuando quieren expresar que en un trastorno no hay ideas delirantes o alucinaciones, para otros significa que hay un trastorno coexistente de personalidad, e incluso para algunos otros que es de gravedad leve o moderada(9). Esta es la razón por la que la diferencia diagnóstica entre cuadros psicóticos y neuróticos haya desaparecido de las clasificaciones más modernas (desde el DSM-III, en 1980). Por ejemplo, en el contexto de los trastornos del estado de ánimo el término de “depresión psicótica” se ha utilizado indistintamente para designar depresiones endógenas, depresiones graves o depresiones con síntomas psicóticos (ideas delirantes y alucinaciones). Por otro lado, el término de “depresión neurótica” también ha sido empleado para denominar depresiones ligeras, depresiones secundarias a trastornos de personalidad, estados depresivos crónicos, entre otros. En palabras de Kendell y Guorlay, bajo la distinción “psicótica versus neurótica” subyace simplemente una distribución unimodal basada en la gravedad sintomatológica, lo que resulta en una abrumadora imprecisión conceptual y terminológica(17). En los últimos años se ha desaconsejado el uso de esta dicotomía clasificatoria. No obstante, el DSM-III y sus sucesores conservan el término de “psicótico”, pero con un significado inequívoco: permite emplearlo para calificar a aquel trastorno de depresión mayor que se acompaña de características psicóticas, como ideas delirantes (normalmente de culpa o de ruina) y/o alucinaciones (por ejemplo, voces acusatorias o alucinaciones visuales). Así pues, si se utiliza en este sentido estrictamente sintomatológico, el término psicótico puede emplearse con precisión.

3.3.

Dicotomía unipolar-bipolar Otro psiquiatra alemán, Karl Leonhard, desarrolló esta dicotomía clasificatoria a finales de la década de los cincuenta del siglo XX. La misma es todavía empleada en los sistemas de clasificación. La distinción es puramente descriptiva y sintomatológica, y no asume ninguna hipótesis o supuestos implícitos sobre las causas de ambos trastornos. La depresión bipolar es aquella que puede aparecer en el contexto de un trastorno bipolar tipo I (episodios de manía con o sin episodios depresivos) y siempre lo hace en el trastorno bipolar tipo II (episodios de hipomanía y episodios depresivos). Lo más habitual es que en el transcurso de su vida un paciente bipolar tipo I presente episodios de depresión y de manía con una duración de varios meses cada uno de ellos. Un paciente que manifieste un episodio de manía sin que nunca haya tenido un episodio depresivo también se diagnostica como “bipolar”, pues en estudios longitudinales se ha comprobado que estos pacientes “maníacos de episodio único”, es muy probable

23

que alguna vez desarrollen a lo largo de su vida episodios depresivos, mostrando así su auténtica naturaleza bipolar(18). El cortejo semiológico no presenta diferencias resaltables entre el estado depresivo de un paciente bipolar y el de un unipolar (paciente con un trastorno de depresión mayor). Ambos, cuando están deprimidos, tienen el mismo patrón de síntomas y con la misma intensidad. Aunque algunos elementos semiológicos, evolutivos o la respuesta terapéutica pueden configurar elementos orientativos a la hora del diagnóstico diferencial, ningún síntoma resulta patognomónico de la depresión bipolar. No obstante, Torales, Arce, Zacarías y colaboradores afirman que algunas de las siguientes características podrían sugerir la presencia de una fase depresiva del trastorno bipolar(1): 1. Historia corta de un cuadro de trastorno de depresión mayor (menos de 3 meses de duración); 2. Primer episodio depresivo antes de los 18 años; 3. Presencia de síntomas psicóticos; 4. Historia de tratamientos previos infructuosos o con buena respuesta por sólo 1 o 2 meses; y, 5. Presencia de síntomas atípicos. Pacientes de estas características deben ser considerados como bipolares hasta demostrar lo contrario. Es muy importante advertir que ni la dicotomía “endógena-reactiva”, ni la “psicótica-neurótica” son en modo alguno equivalentes o superponibles a la dicotomía “unipolar-bipolar”. De hecho, las depresiones bipolares no comparten ninguno de los elementos sintomatológicos que definen la denominada “depresión endógena” que se ha descripto previamente.

3.4.

Los trastornos depresivos en el dsm-5 En el DSM-5, el rasgo común de todos los trastornos depresivos es la presencia de ánimo triste, vacío o irritable, acompañado de cambios somáticos y cognitivos que afectan significativamente la capacidad funcional del individuo. Lo que los diferencia es la duración, la presentación temporal o su supuesta etiología. Los trastornos depresivos incluidos en el DSM-5 se listan en la tabla 4(14).

24

Tabla 4. Trastornos depresivos en el DSM-5 •• •• •• •• •• •• •• ••

Trastorno de desregulación disruptiva del estado de ánimo. Trastorno de depresión mayor. Trastorno depresivo persistente (distimia). Trastorno disfórico premenstrual. Trastorno depresivo inducido por una sustancia/medicamento. Trastorno depresivo debido a otra afección médica. Otro trastorno depresivo especificado. Otro trastorno depresivo no especificado.

Si bien los criterios del DSM-5 son los que se usarán a lo largo de este libro, es necesario hacerse eco de algunas voces disonantes acerca de este sistema clasificatorio. La publicación del DSM-5, en diciembre de 2013, ha avivado un debate iniciado tiempo atrás, desde el anuncio de los cambios en los criterios de diagnóstico propuestos por la Asociación Americana de Psiquiatría. Definitivamente, ha habido avances como la inclusión de la dimensionalidad, tanto en las clases diagnósticas como en algunos trastornos, la incorporación de un espectro obsesivo-compulsivo o la desaparición de los subtipos de esquizofrenia. Sin embargo, también ha habido aspectos más controvertidos como la consideración del síndrome de psicosis atenuada, la descripción de un trastorno depresivo persistente, la reordenación en trastornos de síntomas somáticos de los clásicos trastornos somatomorfos o el mantenimiento de los tres grandes grupos de trastornos de la personalidad, siempre insatisfactorios, junto con un planteamiento anunciado, pero marginal, de la perspectiva dimensional de las alteraciones de la personalidad. En palabras de Perona, Senín y Rodríguez Testal(19), la nueva clasificación del DSM-5 abre numerosos interrogantes acerca de la validez que se pretende mejorar en el diagnóstico, en esta ocasión, asumiendo un planteamiento más cercano a la neurología y la genética que a la psicopatología clínica. En este libro, lo importante son las modificaciones introducidas al capítulo de trastornos depresivos, y su propuesta de clasificación actual. Uno de los cambios, con respecto a la 4ª edición (revisada) del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV-TR), es la incorporación del especificador “con malestar ansioso”, lo que es un reconocimiento claro a la combinación emocional de lo ansioso-depresivo (y quizá supla la retirada definitiva del trastorno mixto ansioso-depresivo, que en el DSM-IV-TR estaba entre los trastornos de ansiedad no especificados). Por otra parte, con el fin de limitar el exceso de diagnósticos y de tratamientos de trastorno bipolar en niños, se describe el trastorno de desregulación disruptiva del estado de ánimo (véase más adelante en este libro). La irritabilidad grave y no episódica es el núcleo organizador de este trastorno, frente a la euforia y la grandiosidad típicamente bipolar, además de la brevedad y recurrencia. Esta irritabilidad crónica se solapa con

25

frecuencia con el trastorno por déficit de atención/hiperactividad y hasta en un 85% con el trastorno negativista desafiante (en el que se describen rabietas), pero mucho menos coincidente al revés(20,21). En el DSM-5 se da prioridad al curso, por lo que se integran las formas crónicas del trastorno de depresión mayor (más de dos años de sintomatología continua) con el trastorno distímico en el nuevo trastorno depresivo persistente (distimia). Aquí se debe recordar que una buena parte de quienes cumplían los criterios diagnósticos de trastorno distímico eran diagnosticados además de trastorno de depresión mayor (lo que se denominaba “depresión doble”). No obstante, esta reorganización plantea varios problemas según muchos investigadores (por ejemplo, el trastorno de depresión mayor se convierte entonces en un diagnóstico provisional, dependiendo de si la sintomatología se hace crónica o no)(22). El trastorno disfórico premenstrual engrosa ya la primera línea de los trastornos mentales (en el DSM-IV-TR estaba entre las formas no especificadas y los criterios de investigación). Esto ha generado una serie de críticas, y a decir de Hartlage, Breaux y Yonkers, este diagnóstico señalará y perjudicará a la mujer y es una manifestación fabricada por las compañías farmacéuticas(23). Para terminar esta sección, es de destacar que el DSM-IV-TR era claro con respecto al excluir el duelo del episodio de depresión mayor. Se daba la posibilidad de que si los síntomas eran duraderos (superior a 2 meses) y, sobre todo, si aumentaban de gravedad (por ejemplo, ideación suicida o lentitud psicomotora pronunciada), el diagnóstico de trastorno de depresión mayor estaba indicado(24). Aún más, se planteaba que un trastorno de depresión mayor puede tener lugar a partir de estresores psicosociales graves como la muerte de un ser querido o un divorcio, lo que equiparaba al duelo con otros estresores. Por tanto, el duelo no es un trastorno y se diagnostica cuando la sintomatología es grave y propia del trastorno de depresión mayor. Pero el núcleo del problema es que en el episodio de depresión mayor del DSM-5 no se especifica la exclusión del duelo, lo que hace suponer que se incrementarán las cifras de identificación del trastorno de depresión mayor(25), cuando en realidad la sintomatología proceda de una reacción normal de duelo, y aunque en la definición de trastorno mental se excluye expresamente el duelo. Por todo lo anterior, en Psiquiatría, una de las cuestiones más debatidas se refiere al duelo y al posible riesgo de sobrediagnóstico, en lo que se ha denominado medicalización del duelo. Se recomienda aquí volver a revisar la tabla 1 del presente libro, donde se exponen las principales diferencias entre el duelo y la depresión clínica(1,14).

26

4.

TRASTORNO DE DEPRESIÓN MAYOR El trastorno de depresión mayor es el trastorno depresivo más serio y más estudiado. Cómo se mencionó previamente, está caracterizado por la presencia de al menos un episodio de depresión mayor, sin historia de manía (periodo de intensa energía, euforia, pensamiento ideofugitivo y excesos conductuales). Para ser considerado como un episodio depresivo mayor, al menos el ánimo deprimido o la falta de interés/anhedonia deben estar presentes, la mayor parte del día, casi todos los días, por al menos dos semanas. Además, al menos 5 de 9 posibles síntomas deben estar presentes durante el mismo periodo (véase de nuevo la tabla 3). Los síntomas deben ser lo suficientemente importantes como para interferir con la funcionalidad social, académica o laboral del individuo afectado. Finalmente, el cortejo semiológico no puede ser mejor explicado por otra condición (por ejemplo, afección médica, uso o abstinencia de sustancias, trastorno psicótico)(1,7,14).

4.1.

Especificadores El trastorno de depresión mayor es calificado en cuanto a su gravedad, cronicidad y estado de remisión. La gravedad está determinada por el grado de discapacidad experimentado por el paciente(1,14): ¡¡ ¡¡ ¡¡

Si la persona puede continuar cumpliendo sus obligaciones (trabajo, familia, actividades sociales), entonces la depresión se considera leve; Si la persona tiene problemas para levantarse de la cama y para participar en sus actividades diarias, entonces la depresión se considera moderada; y, finalmente, Si la persona tienen pensamientos de muerte, no puede levantarse de la cama, comer o participar de actividades de cuidado personal, entonces la depresión se califica como grave.

En cuanto a la cantidad de episodios, una persona será diagnosticada con un trastorno de depresión mayor recurrente, si ha habido más de un episodio de trastorno de depresión mayor con un periodo mínimo de dos meses consecutivos entre episodios (en ese periodo la persona no debe cumplir criterios de episodio de depresión mayor). Muchas investigaciones confirman que el trastorno de depresión mayor es un desorden recurrente (los episodios únicos son raros). Por otra parte, si una persona ha tenido un episodio único de trastorno de depresión mayor pero no está experimentando más ningún tipo de síntoma, se considera que la misma se encuentra en remisión(9). Otros especificadores son apropiados para proveer mayor información acerca de la presentación del trastorno de depresión mayor(5). El DSM-5 agregó varios nuevos especificadores a los previamente disponibles en el DSM-IV-TR. Los especificadores podrían considerarse como “subtipos de depresión” y son los siguientes: 1. Con ansiedad; 2. Con características mixtas; 3. Con características melancólicas;

27

4. Con características atípicas; 5. Con características psicóticas congruentes con el estado de ánimo; 6. Con características psicóticas no congruentes con el estado de ánimo; 7. Con catatonía; 8. Con inicio en el periparto; y 9. Con patrón estacional. El especificador con ansiedad podría usarse para describir un episodio depresivo mayor con tensión o comportamiento inquieto, pensamientos de ansiedad como preocupación y/o miedo o sensación de pérdida de control. Las características atípicas de la depresión se dan en personas que experimentan reactividad del estado de ánimo, notable aumento de peso o apetito, hipersomnia, parálisis plúmbea en brazos o piernas y patrón de sensibilidad al rechazo interpersonal(1,5). El trastorno de depresión mayor (y el trastorno depresivo persistente) puede también presentarse con características melancólicas, en donde una de las características siguientes está presente durante el periodo más grave del episodio actual: 1. Pérdida de placer por todas o casi todas las actividades; y, 2. Falta de reactividad a estímulos generalmente placenteros (el paciente no se siente mucho mejor, ni siquiera temporalmente, cuando le sucede algo bueno). Además, este especificador se acompaña de 3 (o más) de las características siguientes: ¡¡ ¡¡ ¡¡ ¡¡ ¡¡ ¡¡

Una cualidad bien definida del estado de ánimo depresivo es un desaliento profundo, desesperación y/o mal humor, o lo que se conoce como estado de ánimo vacío; Depresión que acostumbra tener un empeoramiento matutino; Despertar precoz en la mañana (al menos dos horas antes de lo habitual); Notable alteración psicomotriz, ya sea agitación o inhibición; Anorexia o pérdida de peso importante; y, Culpa excesiva o inapropiada.

Los investigadores sugieren que el trastorno de depresión mayor con características melancólicas es el subtipo que más frecuentemente se asocia con una etiología biológica y que, por ello, puede responder mejor a las intervenciones psicofarmacológicas que a las psicoterapéuticas(26). El especificador con características mixtas define un trastorno depresivo en el que al menos tres síntomas maníacos/hipomaníacos están presentes casi todos los días durante la mayoría de los días de un episodio de depresión mayor, por ejemplo: 1. Estado de ánimo elevado, expansivo; 2. Aumento de autoestima o sentimiento de grandeza; 3. Más hablador de lo habitual o con presión del habla; 4. Pensamiento ideofugitivo (o experiencia subjetiva de que los pensamientos van a gran velocidad), 5. Aumento de la energía dirigida a un objetivo (social, académico, laboral, sexual); 6. Involucramiento aumentado o excesivo en actividades que tienen muchas probabilidades de consecuencias dolorosas o negativas (por ejemplo, dedicarse en exceso a compras, salir de fiesta, indiscreciones sexuales o utilización imprudente del dinero); y, 7. Disminución de la necesidad de sueño (el paciente se siente descansado a pesar de dormir menos de lo habitual, en contraste con el insomnio).

28

Es de destacar que las características mixtas asociadas a un episodio de depresión mayor son un factor de riesgo significativo para el desarrollo de trastorno bipolar I o bipolar II. En este sentido, es mandatorio apreciar la presencia de este especificador para planificar el tratamiento y controlar la respuesta al mismo. Se insiste en que, si los síntomas cumplen todos los criterios de manía o hipomanía, el diagnóstico será de trastorno bipolar I o bipolar II(27). El especificador con características psicóticas provee información acerca de si el trastorno de depresión mayor se presenta con ideas delirantes y/o alucinaciones, y si estos síntomas son congruentes o incongruentes con el estado de ánimo, en este caso deprimido (por ejemplo, si el contenido de las ideas delirantes y/o alucinaciones involucra temas “depresivos” como la enfermedad, la muerte, el castigo o la culpa). Aunque raro, un individuo con depresión puede exhibir síntomas de catatonía, caracterizada por inmovilidad, inhibición psicomotriz extrema, negativismo intenso o mutismo, y posturas bizarras. En estos casos, el especificador con catatonía será más apropiado(5). Finalmente, otros dos especificadores proveen información acerca de disturbios del humor que están relacionados con factores contextuales específicos. En primer lugar, el especificador con inicio en el periparto se utiliza cuando el inicio de los síntomas de un episodio de depresión mayor ocurre durante el embarazo (preparto) o dentro de las cuatro primeras semanas luego del parto (postparto). Estos síntomas pueden acompañarse, o no, de síntomas psicóticos. En segundo lugar, si una persona experimenta episodios de depresión mayor recurrentes, temporalmente asociados con un tiempo particular del año (por ejemplo, otoño-invierno), su depresión deberá ser especificada como con patrón estacional. Además de proveer información acerca del contexto específico de un trastorno depresivo, los especificadores poseen utilidad clínica y de pronóstico(5). Por ejemplo, aquellos pacientes con características mixtas están en riesgo de padecer trastorno bipolar en el futuro. Las características melancólicas son vistas con mayor frecuencia en pacientes hospitalizados que en pacientes de ambulatorio, y pueden coexistir con características psicóticas. Estas últimas están asociadas a tasas menores de recuperación en comparación con trastornos depresivos no complicados con sintomatología psicótica. El inicio en el periparto, con síntomas psicóticos asociados, está relacionado a infanticidio, principalmente cuando la madre experimenta alucinaciones auditivas de comando, que le ordenan asesinar al niño o ideas delirantes de que el niño está poseído(5).

29

4.2.

Epidemiología La depresión mayor afecta a más de 300 millones de personas en todo el mundo(3). Tomando todavía en cuenta los criterios del DSM-IV-TR, la prevalencia a lo largo de la vida (número de personas que ha experimentado cualquier tipo de trastorno depresivo) es de casi el 21%(28). En el caso específico de un trastorno de depresión mayor, la prevalencia a lo largo de la vida es de 16,6%, con una prevalencia de 12 meses de 6,6%. Es de destacar que dos tercios de todos los pacientes con depresión piensan en el suicidio y que entre el 10% al 15% de ellos lo cometen(3,29). En cuanto a la prevalencia por sexo, el trastorno de depresión mayor, tanto en adolescentes como en adultos, es dos veces más frecuente en mujeres que en varones; mientras que en la edad prepuberal, los niños y las niñas están afectados en la misma proporción(3,30). Las mujeres tienen 1,5 veces más riesgo (en comparación con los hombres) de desarrollar algún tipo de trastorno depresivo a lo largo de la vida y 1,7 veces más riesgo de desarrollar un trastorno de depresión mayor. La prevalencia puntual del trastorno de depresión mayor en adultos en muestras de población general ha variado entre el 5% y el 9% para las mujeres y entre el 2% y el 3% para los varones. Esta diferencia entre hombres y mujeres ha sido repetidamente documentada a través del mundo y, por lo tanto, es probable que sea precisa y refleje verdaderas diferencias en la prevalencia del trastorno de depresión mayor entre hombres y mujeres. Las razones para estas diferencias se especulan que yacen en características biológicas, diferencias en patrones cognitivos y comportamentales de control del humor e influencias sociales(31). Informaciones sobre las diferencias de prevalencia del trastorno de depresión mayor entre adultos jóvenes y adultos mayores todavía son limitadas y se carece aún de información acerca de las personas de la llamada “4ª edad” (de 80 o más años). En general, la prevalencia de trastornos depresivos tiene un pico entre los 18-29 años de edad. La prevalencia en ese rango etario es tres veces mayor que en individuos mayores a 60 años, mientras que las tasas caen a 1,8 y 1,2 veces más riesgo para adultos de entre 30-44 y 45-59 años, respectivamente. Por otra parte, las investigaciones realizadas por Bello, O’Higgins, Páez, Torales y Arce en el Hospital de Clínicas, que sirve a la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de Asunción (Paraguay), se enfocaron en determinar si existía o no asociación entre la posibilidad de desarrollar un trastorno de depresión mayor y la edad del paciente, tomando en cuenta específicamente si éste era mayor o menor de 45 años(32). La edad elegida para el corte (45 años) se corresponde en los hombres con las crisis relacionadas a su mediana edad, que podrían traer consigo situaciones que los impulsen a sentirse deprimidos. Por su parte, en las mujeres se relaciona a la

30

finalización de la edad fértil e inicio de la menopausia. La menopausia trae consigo estados de ánimo que podrían llevar a trastornos en la percepción de la mujer en cuanto a su salud física, lo que puede generar trastornos depresivos(33,34). Los resultados del estudio antedicho arrojaron un odds ratio estimado de 2,10, demostrando la existencia de un tipo de asociación significativa de riesgo a presentar trastorno de depresión mayor al tener 45 años o más. Este valor indica que la probabilidad de presentar un trastorno de depresión mayor es el doble para aquellas personas de 45 años o más, en comparación a las menores de 45 años. Por su parte, el riesgo relativo indicó que las personas de 45 años o más de edad están 1,43 veces más expuestas que las menores a 45 años a presentar un trastorno depresión mayor. Finalmente, a través de un análisis estratificado, se determinó que el sexo no es un factor de confusión; éste interactúa con la edad siendo mayor el riesgo de padecer trastornos depresivos si el paciente es de sexo femenino(32). La prevalencia de trastorno de depresión mayor en adultos mayores es del 10,6%. Se debe destacar que Burke, Burke, Rae y Reggier(35) fueron los primeros en puntualizar que si bien las tasas para todos los trastornos psiquiátricos se incrementan cada década, los desórdenes como el trastorno de depresión mayor podrían estar influenciados por efectos de la propia cohorte, incluyendo la voluntad de dar a conocer los síntomas y los diferentes métodos de medición utilizados(36). En niños, la prevalencia de depresión es de alrededor del 1%, sin diferencias en cuanto al sexo, y luego aumenta considerablemente hacia la adolescencia(37). Muchos factores pueden explicar el aumento post-puberal que se observa en la adolescencia, periodo caracterizado por pronunciados cambios biológicos y sociales. Los contribuyentes más evidenciados son la pubertad y la maduración cerebral y cognitiva. Estas últimas incluyen una mejor comprensión social y conciencia de sí mismo, cambios en los circuitos cerebrales involucrados en la recompensa y el peligro y aumento de los niveles de estrés, especialmente en niñas(38). La probabilidad acumulada de depresión aumenta de alrededor del 5% en la adolescencia temprana hasta el 20%, inclusive, al final de ese periodo. Uno de los hallazgos epidemiológicos más sólidos es la fuerte preponderancia femenina (alrededor de 2:1) en la prevalencia de depresión en adolescentes, luego de la pubertad. Esto puede evidenciarse tanto en muestras clínicas como epidemiológicas, por lo que las diferencias observadas no podrían justificarse solo por el hecho de que las mujeres consultan más o reportan mejor sus síntomas. Aunque no todas las razones para el inicio de esta diferencia post-puberal están completamente comprendidas, la depresión adolescente está asociada cercanamente con los cambios hormonales femeninos y no tanto a la edad cronológica, lo que sugiere que la depresión está directamente relacionada con cambios puberales en la relación hormonas/cerebro. Sin embargo, los cambios hormonales por sí solos raramente producen los signos conductuales o neurales de la depresión, y son más propensos a contribuir a la sensibilización del cerebro a los efectos

31

injuriosos del estrés. Por lo tanto, se podría afirmar que las diferencias post-puberales en la depresión femenina se deben en parte al aumento de la exposición a estresores y a la sensibilidad aumentada a los mismos por los cambios hormonales(39,40).

4.3.

Etiopatogenia Uno de los tópicos más debatidos en la investigación sobre los trastornos depresivos tiene que ver con su etiología. A la fecha, la mayoría de las investigaciones en esta área se han enfocado en el trastorno de depresión mayor, con pocos trabajos sobre el trastorno depresivo persistente(5). La mayoría de los científicos afirma que los trastornos depresivos son multifacéticos, con causas resultantes de las interacciones entre factores psicológicos, sociales y biológicos(1-3). Por ejemplo, eventos estresantes de la vida incrementan el riesgo de desarrollar depresión(41); sin embargo, el estilo de afrontamiento de la persona, su nivel de apoyo social y su mapa biológico y genético median el impacto que el estrés tiene sobre la depresión. Una persona que pierde su empleo, pero que tiene buen soporte social y saludables estilos de afrontamiento será menos propensa a desarrollar un trastorno depresivo en comparación con otra persona desempleada, con estilos de afrontamiento limitados o desadaptativos y con poco o ningún apoyo social. Aunque la depresión está relacionada con muchas variables, el entrecruzamiento puede predecir el desarrollo de la misma, más que cualquier factor en solitario. Por lo tanto, aspectos biológicos, psicológicos y sociales están involucrados en la generación de un cuadro depresivo.

4.3.1. Teorías psicológicas Se han propuesto muchas teorías psicológicas para explicar los trastornos del estado de ánimo, la mayoría de ellas centradas en los trastornos depresivos. Las diferentes teorías difieren en muchos aspectos, siendo una distinción importante aquella que radica precisamente en el concepto de depresión que cada una de ellas maneja(42). Además, la variedad de teorías refleja la diversidad y complejidad con que se presentan los trastornos depresivos. Así, por ejemplo, diferentes teóricos enfatizan distintas dimensiones de la experiencia depresiva como cruciales en la explicación de estos trastornos, mientras que ignoran otras. A este respecto, es importante tener en cuenta que lo que se sabe sobre la depresión ha cambiado con el tiempo, de manera que teorías más antiguas pueden haber surgido de una base de conocimiento distinta de la que se dispone hoy en día. Así, las definiciones y características de lo que se entiende por depresión son fundamentales para evaluar la utilidad de cualquier perspectiva teórica.

32

Teorías psicodinámicas de la depresión El psicoanálisis ha desarrollado múltiples modelos para la comprensión y descripción del proceso depresivo. Sigmund Freud y Karl Abraham fueron los primeros en articular un modelo psicodinámico para intentar explicar los fenómenos melancólicos(42-44). Freud desarrolló las particularidades de la depresión especialmente en su obra Duelo y Melancolía (1915), afirmando que el estado de melancolía se singulariza por una desazón profundamente dolida, una cancelación del interés por el mundo exterior, la pérdida de la capacidad de amar, la inhibición de la productividad y una rebaja en el sentimiento de sí, que se manifiesta como autorreproches y autodenigraciones(44). El rasgo particular que distingue a la melancolía del duelo es que en este último no se observa la perturbación del sentimiento de sí. El melancólico, por su parte, muestra algo que falta en el duelo: una extraordinaria rebaja en su sentimiento yoico, un enorme empobrecimiento del yo. En el duelo, el mundo se ha hecho pobre y vacío; en la melancolía, eso le ocurre al Yo mismo(44,45). Se podría resumir que en su trabajo(44): 1. Freud diferenció las reacciones depresivas normales (“melancolía”) de aquellas reacciones debidas a la pérdida de un ser querido (“duelo”). 2. Ambas reacciones serían respuestas a la pérdida de algo o alguien a quien se ha amado, e incluirían los siguientes síntomas: a. Tristeza y dolor profundo; b. Falta de interés por el mundo externo; c. Pérdida de la capacidad de amar; e, d. Inhibición de la actividad. 3. La melancolía, a diferencia del duelo, se caracteriza además por una disminución acusada de la autoestima, con autorreproches, expectativas irracionales de castigo inminente, y vaga noción de la naturaleza de la pérdida (el paciente no es capaz de reconocer la causa de la tristeza). Abraham planteó una relación de semejanza entre los pacientes deprimidos y obsesivos utilizando los mecanismos de regresión y proyección. Las manifestaciones más regresivas de la libido se encontrarían en los depresivos, mientras que los obsesivos serían más evolucionados en términos libidinales. Abraham sitúo a la melancolía como una enfermedad fijada en la etapa oral, con intensos afectos de hostilidad en la relación objetal(46). Asimismo, Abraham concibió la depresión como una exacerbación constitucional y heredada del erotismo oral, es decir, como una tendencia exagerada a experimentar placer por medio de la gratificación oral(42). Además, se vio influido por la teoría freudiana del desarrollo psicosexual y por su propia experiencia clínica, en la que apreció: 1. Primero, que existía una fuerte relación entre depresión y obsesión (fundamentada, según este autor, en la profunda ambivalencia amor-odio que se da en ambos trastornos);

33

2. Segundo, que el comienzo de una depresión frecuentemente estaba asociado al sufrimiento de un desengaño amoroso; y, 3. Tercero, que muchos pacientes con depresión recurrían a la ingesta de líquidos o alimentos para evitar o superar la depresión. Melanie Klein, por su parte, señaló que la pérdida del pecho materno es la experiencia modelo de toda pérdida ulterior, mediante la recreación simbólica del pecho perdido transformado ahora en un objeto interno dentro de la realidad psíquica. El conflicto entre las pulsiones de vida y de muerte es determinante para promover el desarrollo de la personalidad y el crecimiento mental cuando logra predominar el amor sobre el odio; por el contrario, cuando éste triunfa sobre aquél, surge angustia, soledad y depresión clínica, entre otras manifestaciones mórbidas(46). Freud, Abraham y Klein constituyen los tres pilares fundamentales para la comprensión psicoanalítica de los estados depresivos. A juicio de muchos, sus concepciones principales tienen vigencia, aplicación y rinden frutos en la clínica contemporánea. Las teorías psicoanalíticas más recientes afirman que los individuos depresivos serían aquellos que, desde pequeños y debido a la pérdida de un “objeto” amado por separación, muerte o rechazo, se han vuelto muy sensibles a la sensación de abandono o pérdida, sea real o imaginaria. Esas pérdidas tempranas han hecho que su autoestima (su autovaloración) dependa excesivamente de la aprobación y el afecto de los demás, de tal modo que se ven incapaces de superar la frustración cuando por cualquier circunstancia son rechazados, criticados o abandonados. Así, las pérdidas en la infancia sirven como un factor de vulnerabilidad, de diátesis, que más tarde, en la edad adulta, conducen a la depresión si el individuo experimenta una nueva pérdida, sea real o simbólica (por ejemplo, una persona depresiva puede interpretar una crítica de su pareja como una total falta de amor). Sin embargo, es necesario notarlo, este pequeño resumen no hace justicia a las peculiaridades y complejidades de los distintos acercamientos psicodinámicos. Como cierre, la reciente formulación psicoanalítica de la depresión en términos de diátesis-estrés es una característica que comparten muchas otras teorías psicológicas. Es más, los puntos en común que guardan las recientes teorías psicodinámicas de la depresión con otro tipo de teorías de base conceptual distinta son numerosos, especialmente en relación con las teorías de corte cognitivo, haciendo más factible ahora la convergencia de las diferentes teorías psicológicas de la depresión(42).

34

Teorías conductuales de la depresión Los enfoques conductuales de los trastornos depresivos comparten una misma base teórica con las teorías del aprendizaje, en especial con el condicionamiento operante. Con pequeños matices distintos, las teorías conductuales recalcan el postulado original de Skinner de que la principal característica de la depresión es una reducción generalizada en la frecuencia de las conductas(47). En 1965, el psicólogo Charles Ferster estudió el fenómeno depresivo dentro de un marco clínico/experimental. Según este autor, las principales características de la depresión son(48): 1. La reducida frecuencia de conductas reforzadas positivamente que sirven para controlar el medio (por ejemplo, reducción drástica de los contactos sociales o de la actividad profesional); y, 2. Por el contrario, un exceso de conductas de evitación o escape ante estímulos aversivos (por ejemplo, a muchos pacientes depresivos les cuesta mucho levantarse por las mañanas para enfrentarse a sus tareas cotidianas, y suelen permanecer en la cama casi todo el día). Todo proceso que explique estos cambios en la frecuencia conductual podría constituir una causa contribuyente de la depresión. En concreto, Ferster (resumido por Sanz y Vázquez, y adaptado por los autores de este libro) señala los siguientes procesos que, aislados o en combinación, podrían explicar la patología depresiva(42): Cambios inesperados, súbitos y rápidos en el medio que supongan pérdidas de fuentes de refuerzos importantes para el individuo. Por ejemplo, la ruptura de una relación de pareja provoca muchas veces la aparición de un estado depresivo. Primero, porque la pareja supone una fuente importante y central de reforzamiento, pero además porque alrededor de la pareja suele estar organizada buena parte de la vida de la otra persona, de forma que muchas de sus conductas están asociadas o encadenadas a esa fuente de reforzamiento. Desde la perspectiva conductual, esta asociación explicaría por qué en la depresión, tras la pérdida de una única fuente de reforzamiento (por ejemplo, la pareja), se produce una generalización de efectos a conductas y dominios no relacionados con esa fuente (por ejemplo, pérdida de apetito, de interés en el sexo, aislamiento social, etcétera). Imposibilidad de desarrollar repertorios conductuales debido al surgimiento de espirales patológicas en las que una baja tasa de refuerzos positivos provoca una reducción de conductas, lo que supone a su vez una mala adaptación al medio y, por ende, un menor número de refuerzos positivos, que a su vez produciría una nueva reducción conductual. Por ejemplo, es frecuente la aparición de estados depresivos asociados a falta de refuerzo social entre los estudiantes que se encuentran en países extranjeros. Estos estudiantes tienen que hacer frente, para poder establecer relaciones personales,

35

al choque cultural producto de un idioma y una cultura diferentes. Si los primeros contactos con los estudiantes del otro país no son muy positivos, el individuo puede optar por evitar tales contactos. Esta conducta de evitación aumenta la probabilidad de que en posteriores encuentros sociales el individuo reciba menos refuerzos sociales, ya que sus compañeros extranjeros pueden, por ejemplo, sentirse molestos por su retraimiento, pero además entorpece el desarrollo por parte del individuo de las habilidades necesarias para comunicarse con sus nuevos compañeros; a su vez, todo esto llevaría a la persona a evitar en mayor medida cualquier interacción social. Repertorios de observación limitados que llevarían a los depresivos a distorsionar la realidad y a conductas que son reforzadas en pocas ocasiones. Siguiendo con el ejemplo del estudiante en el extranjero, parece obvio que el proceso de adaptación a sus nuevos compañeros pasa por observar correctamente y aprender las convenciones sociales del país, para así no emitir conductas que en este nuevo ambiente no obtienen refuerzos positivos. Por ejemplo, la impuntualidad en las citas con los amigos es castigada socialmente de forma mucho más severa en el Reino Unido que en Paraguay; por el contrario, ese mismo sentido del tiempo y de la puntualidad típico del Reino Unido provoca que, para los paraguayos, los británicos parece que siempre están con prisa, y tal cosa los haga parecer bruscos. Finalmente, Ferster recalcaba que muchas de las conductas depresivas permiten al individuo evitar los estímulos aversivos o las situaciones desagradables en las que podría esperar una nueva reducción de refuerzos positivos(48), de tal manera que tales conductas se mantienen por reforzamiento negativo (este proceso parece operar en el mantenimiento de la conducta de permanecer en la cama mencionado previamente). A diferencia de Ferster y otros, Charles Costello publicó en el Behavior Therapy (1972) que el rasgo más característico de las personas deprimidas es la pérdida de interés general por el medio que les rodea (por ejemplo, pérdida de apetito, del deseo sexual o del interés en sus aficiones favoritas). Esta característica se explica por una pérdida general de la efectividad de los reforzadores que constituye, pues, la causa suficiente y necesaria de la depresión. Este autor recalca que dos factores, aislados o en combinación, son los principales responsables de esa pérdida general de efectividad de los reforzadores(49): 1. Cambios endógenos bioquímicos y neurofisiológicos; y, 2. Pérdida de uno o varios de los estímulos condicionados o estímulos discriminativos de una cadena conductual, bajo el supuesto de que la efectividad de los reforzadores de una cadena conductual está supeditada a la realización completa de dicha cadena. No obstante, cualquier otro factor que conduzca a la pérdida de efectividad de los reforzadores podría contribuir a la aparición de un episodio depresivo.

36

Teorías cognitivas de la depresión Podría afirmarse que las teorías cognitivas de los trastornos depresivos comparten la misma premisa: algunos procesos cognitivos juegan un papel fundamental en el inicio, el curso o la remisión de la depresión(50). Los tres tipos de teorías cognitivas más estudiadas son las teorías del procesamiento de información, las teorías cognitivo-sociales y las teorías cognitivo-conductuales. En esta sección, y a efectos de los objetivos de este libro, sólo se comentará acerca de las teorías del procesamiento de información. Dentro de este grupo, la teoría más conocida es la propuesta por Aaron Beck(51-53). La premisa básica de la teoría cognitiva de Beck es que en los trastornos mentales (en este caso depresivos) existe una distorsión o sesgo sistemático en el procesamiento de la información. Tras un suceso vital que suponga una pérdida o un fracaso, es bastante frecuente la aparición de sentimientos de tristeza y abatimiento. Sin embargo, en las personas depresivas aparece un sesgo o distorsión en el procesamiento de los sucesos que implican una pérdida o privación. Los individuos depresivos valoran excesivamente esos sucesos negativos, los consideran globales, frecuentes e irreversibles, mostrando lo que se conoce como la tríada cognitiva negativa de Beck(51): 1. Una visión negativa del Yo: el paciente se ve inútil, indeseable, sin valor y culpable; 2. Una visión negativa del mundo: el paciente percibe las demandas como excesivas, llenas de obstáculos insuperables y considera el mundo sin interés, gratificación o alegría (apatía, anhedonia); y, 3. Una visión negativa del futuro: nada podrá cambiarse en el futuro, o éste empeorará (desesperanza). Esta tríada resulta de una amplificación de los sentimientos de tristeza y abatimiento, bien en su duración, en su frecuencia o en su intensidad, de forma que interfieren extraordinariamente con la capacidad adaptativa del individuo que los sufre. Teorizando a Beck, ese procesamiento cognitivo distorsionado o sesgado que aparece en la depresión se decanta en el resto de los síntomas afectivos, conductuales, motivacionales y fisiológicos que caracterizan al trastorno depresivo. No obstante, este tipo de procesamiento, al igual que los demás síntomas, puede ser el producto de muchos factores y, así, en la etiología de la depresión pueden estar implicados factores genéticos, evolutivos, hormonales, físicos y psicológicos(52,53). Cualquiera que sea la etiología, este tipo de procesamiento distorsionado o sesgado es una parte intrínseca del síndrome depresivo y funciona como factor de mantenimiento de la depresión. En la figura 2 se esquematiza la teoría de Beck, la cual concibe el procesamiento distorsionado de la información que aparece en la depresión como un factor próximo (aunque no único) de desencadenamiento y mantenimiento de los restantes síntomas depresivos.

37

Figura 2. Teoría cognitiva de la depresión de Beck(42,51) Causas distantes

Esquema de personalidad Esquemas despresógenos

(DIÁTESIS COGNITIVA)

Causas próximas

Errores cognitivos (forma)

Suceso percibido como pérdida o privación Suceso vital negativo

(ESTRÉS)

Tríada cognitiva negativa (contenido)

Síntomas depresivos

Otras causas contribuyentes a la tríada cognitiva negativa

Otras causas de depresión

Información sobre la situación

Entre todas las posibles causas distantes que pueden provocar ese procesamiento distorsionado o sesgado de información (por ejemplo, ciertas enfermedades físicas, predisposiciones hereditarias o traumas evolutivos), la teoría cognitiva de Beck afirma que en muchos casos de depresión no endógena la etiología tendría que ver con la interacción de tres factores: 1. La presencia de actitudes o creencias disfuncionales sobre el significado de ciertas clases de experiencias, actitudes que impregnan y condicionan la construcción de la realidad; 2. Una alta valoración subjetiva de la importancia de esas experiencias que resulta de la estructura de personalidad del individuo; y, 3. La ocurrencia de un estresor específico a los anteriores factores, es decir, un suceso considerado importante y que incide directamente sobre las actitudes disfuncionales del individuo(42). En la teoría cognitiva de Beck se usa el formalismo de los esquemas para explicar cómo las actitudes o creencias disfuncionales están representadas mentalmente y afectan al procesamiento de la información. Estas estructuras cognitivas dirigen la percepción, codificación, organización, almacenamiento y recuperación de la información del entorno. Los esquemas son estructuras funcionales de representaciones relativamente duraderas del conocimiento y la experiencia anterior(53). Los esquemas responsables del procesamiento sesgado de la información en los individuos deprimidos, los esquemas disfuncionales depresógenos, se diferencian de los esquemas de las personas no deprimidas tanto en su estructura como en el contenido de la información que almacenan. En cuanto al contenido, los esquemas disfuncionales contienen reglas, creencias tácitas y actitudes estables del individuo acerca de sí mismo y del mundo, que son de carácter disfuncional y poco realistas porque establecen contingencias tan inflexibles e inapropiadas para determinar la propia autovalía que es muy fácil que los acontecimientos normales de la vida diaria obstaculicen los intentos del individuo por cumplir tales contingencias. La tabla 5 pone algunos ejemplos de esas actitudes, creencias y reglas disfuncionales(42,52).

38

Tabla 5. Actitudes, creencias y reglas disfuncionales •• •• •• •• •• •• •• •• ••

Si no hago siempre las cosas bien, la gente no me respetará. La gente probablemente me considerará menos si cometo algún error. Si no hago las cosas tan bien como los demás, eso significa que soy una persona inferior. Para ser una persona valiosa debo destacar de verdad por lo menos en un aspecto importante. Las personas a quienes se les ocurren buenas ideas valen más que aquellas a quienes no se les ocurren. No puedo ser feliz a no ser que me admire la mayor parte de la gente que conozco. Mi valor como persona depende en gran medida de lo que los demás opinen de mí. Si desagradas a los demás no puedes ser feliz. Es muy importante lo que otras personas piensan sobre mí.

La activación de los esquemas depresógenos sería responsable del procesamiento distorsionado de la información que aparece en los trastornos depresivos. Para que tal activación tenga lugar es necesaria la aparición de un suceso estresante (por ejemplo, un fracaso laboral) similar a aquellos sucesos que proporcionaron la base para la formación durante el proceso de socialización de los esquemas, es decir, para la formación de las reglas y actitudes almacenadas en ellos (por ejemplo, un fracaso académico en los primeros años de preescolar). La teoría de Beck sostiene que los esquemas depresógenos son la diátesis cognitiva (o factor de vulnerabilidad cognitivo) para la depresión. Antes de su activación por experiencias específicas, la teoría propone que tales esquemas permanecen latentes, de modo que no influyen de manera directa en el estado de ánimo del individuo o en sus procesos cognitivos, ni tampoco necesariamente se encuentran fácilmente accesibles a la conciencia. Una vez activados, los esquemas depresógenos orientan y canalizan el procesamiento de la información actuando como filtros a través de los cuales se percibe, interpreta, sintetiza y recuerda la realidad. La actuación de tales esquemas queda reflejada en ciertos errores sistemáticos en la forma de procesar la información(54): inferencias arbitrarias, abstracción selectiva, sobregeneralización, personalización, pensamiento dicotómico y absolutista, y maximización y minimización, tal como se muestran en la tabla 6(51-54).

39

Tabla 6. Errores cognitivos en la depresión, según Aaron Beck Error cognitivo

Inferencia arbitraria

Abstracción selectiva

Generalización excesiva

Definición Proceso de llegar a una conclusión sin evidencia que la apoye o con evidencia contraria a la conclusión.

Un estudiante que iba caminando por el campus se cruzó con el Decano de la Facultad y tuvo el siguiente pensamiento: El Decano piensa que soy un don nadie. Cuando fue preguntado por el incidente, el estudiante reconoció que no había base real para pensar eso.

Valoración de una experiencia centrándose en un detalle específico fuera de su contexto e ignorando otros elementos más relevantes de la situación.

El Jefe de Cátedra estaba comentando positivamente el trabajo de un médico residente y, en un momento de la conversación, le pidió que priorice terminar las epicrisis de los pacientes dados de alta. Entonces el médico residente pensó: El Jefe no está contento con mi trabajo.

Proceso de extraer una conclusión o elaborar una regla general a partir de uno o varios hechos aislados y aplicarla tanto a situaciones relacionadas con el hecho en cuestión como a situaciones no relacionadas.

La esposa de un paciente estaba enojada porque los niños tardaban en vestirse. El paciente pensó: Debo ser un mal padre, porque si no mis hijos tendrían más disciplina.

Tendencia y facilidad para atribuirse sucesos externos sin base firme para realizar esta conexión.

Un médico residente del Hospital de Clínicas se deprimió al leer el aviso de que todos los pacientes a cargo de un residente deberán ser posteriormente examinados por un Auxiliar de la Enseñanza. Su pensamiento cuando leyó el aviso fue: El Jefe de Sala no confía en mi trabajo.

Tendencia a clasificar todas las experiencias en una o dos categorías opuestas (blanco o negro), seleccionando las categorías del extremo negativo para describirse a sí mismo.

Un estudiante de medicina pensaba “soy un fracasado” y se deprimía si lograba una nota 4 en un examen; si lograba 5 pensaba soy realmente un gran estudiante y se sentía muy alegre.

Errores cometidos al evaluar la magnitud o la significación de un acontecimiento, incrementando o disminuyendo su significación.

Un paciente, después de que su casa sufriera los embates de una tormenta, valoró los daños inicialmente en cientos de millones de guaraníes. El costo de la reparación fue, sin embargo, de unos dos millones.

Personalización

Pensamiento absolutista y dicotómico

Magnificación y minimización

Ejemplos

40

Aunque todas estas operaciones cognitivas son evidentes en cierta medida en todas las personas, en la depresión ocurren en mayor grado y son congruentes con el contenido disfuncional de los esquemas depresógenos(42). Así, se atiende selectivamente y se magnifica la información negativa, mientras que se ignora o minimiza la información positiva; los errores y fallos se personalizan y sus efectos negativos se exageran y sobregeneralizan. Al final, tales operaciones cognitivas conducen en la depresión al tipo de cogniciones que forman la tríada cognitiva negativa (véase nuevamente la figura 2). A diferencia de los esquemas o “actitudes disfuncionales”, estas cogniciones o productos cognitivos tienen correlatos directamente observables, expresándose en forma de: 1. Pensamientos o imágenes voluntarias; y, 2. Pensamientos automáticos. Los pensamientos automáticos son ideas o imágenes estereotipadas de aparición repetitiva, no intencionada, que no son fácilmente controlables y parecen plausibles al individuo en el momento de su ocurrencia. Puesto que estos pensamientos son productos cognitivos de los esquemas activados, en la depresión giran en torno a los temas de pérdida, fallo, rechazo, incompetencia y desesperanza (por ejemplo, “soy un idiota”, “mi vida es una porquería”), configurando la tríada cognitiva negativa (mencionada previamente), parte intrínseca de la depresión y como factor causal próximo que mantiene el trastorno. Los tres elementos de la tríada cognitiva –“Yo”, “mundo” y “futuro”– no parecen ser independientes, ya que los dos últimos se refieren más bien a aspectos concretos del Yo. Efectivamente, la visión negativa del futuro se refiere en realidad a una visión negativa del futuro del Yo, del futuro de la persona depresiva, no del futuro de otras personas o de la humanidad en general. Asimismo, cuando Beck se refiere a una visión negativa del mundo no alude a una visión del mundo en general, sino que es un concepto relacional que tiene como pivote el propio individuo deprimido. La cadena de acontecimientos que provoca la depresión en la teoría de Beck adopta pues la forma del modelo de diátesis-estrés que quedó recogido en la figura 2. Vale la pena aquí mencionar a la teoría de la indefensión aprendida propuesta en 1975 por Martin Seligman(55), que enlaza los fenómenos depresivos con la experiencia en situaciones incontrolables(56). El hecho de no poder controlar una situación a pesar de los esfuerzos que se realicen, lleva a la persona a establecer atribuciones acerca de la causa de encontrarse en una situación donde puede o no puede controlar los resultados; así se introduce la atribución como variable mediadora entre la percepción de no contingencia y la expectativa de no contingencia futura(57). Pensemos en una persona que crece en una situación económica y social adversa. A pesar de todos sus esfuerzos no consigue salir de ese estado, entonces pierde la motivación para cambiar de estado, por lo que genera atribuciones de que no podrá hacerlo, lo que finalmente afecta al estado de ánimo y la autoestima.

41

Existen otras formulaciones teóricas cognitivas, como la hipótesis de la activación diferencial de Teasdale. Esta teoría fue desarrollada por John Teasdale a partir de la teoría de la depresión de Beck y del modelo de redes asociativas de Bower. El lector interesado puede consultar esta teoría, tal como la fuera originalmente desarrollada por su autor, en la revista Advances in Behavior Research and Therapy, volumen 5, 1983(58).

Teorías interpersonales de la depresión Este grupo de teorías enfatiza la importancia de los factores interpersonales, tanto sociales como familiares, en la etiología, mantenimiento y tratamiento de la depresión. Sus bases conceptuales comunes se encuentran en la escuela interpersonal de Psiquiatría de Harry Sullivan, en las investigaciones del grupo de Palo Alto (California, Estados Unidos de América) sobre los patrones de comunicación interpersonal en familias con miembros con diagnóstico de esquizofrenia y en la aplicación a las ciencias sociales de la teoría general de sistemas, con su énfasis en la interrelación de todos los elementos que componen un sistema, por ejemplo, una familia(42). En 1976, James Coyne presentó quizá la más clara conceptualización interpersonal de la depresión, sugiriendo que la misma era una respuesta a la ruptura de relaciones interpersonales de las cuales los individuos solían obtener apoyo social, y que la respuesta de las personas significativas de su entorno servía para mantener o exacerbar los síntomas depresivos. Así, se cree que cuando esa ruptura interpersonal se produce, las personas deprimidas se vuelven a las personas de su ambiente en busca de apoyo social, pero que las demandas persistentes de apoyo emitidas por las personas deprimidas llegan a ser aversivas para los miembros de su entorno social. Estas personas, que intentaron en un primer momento mejorar o aliviar la sintomatología de los pacientes deprimidos, se sienten cada vez más molestas y frustradas con la constante conducta sintomática de éstos, máxime si sus primeros intentos de ayuda fallaron(59). Cuando la persona deprimida se da cuenta de estas reacciones negativas en los otros, emite un mayor número de conductas sintomáticas, estableciéndose un círculo vicioso que continúa hasta que las personas del entorno social se apartan totalmente de la persona deprimida, dejándola sola y confirmando así su visión negativa sobre sí misma(59).

42

4.3.2. Teorías biológicas Tal como se mencionó previamente en este libro, el enfoque biológico de la depresión data de los tiempos de Hipócrates, que llegó a la conclusión de que la depresión se producía por un excesivo enfriamiento y acumulación de bilis negra. De ahí el término “melancolía” (del griego melaina chole, bilis negra), que aún sigue utilizándose. A Hipócrates siguieron muchos autores con especulaciones de valor similar hasta que, a mediados del siglo XX, se inició el descubrimiento de las relaciones entre los efectos bioquímicos de ciertas sustancias y las modificaciones correspondientes del estado afectivo, con lo que se fue aclarando el verdadero papel del sistema nervioso en la depresión. Esta tarea fue facilitada por el desarrollo casi simultáneo de técnicas de laboratorio que permitieron medir la presencia de los neurotransmisores cerebrales en sangre y otros fluidos orgánicos, como orina, líquido cefalorraquídeo y saliva. A decir de González de Rivera y Monterrey, durante algún tiempo, las hipótesis biológicas sobre la etiopatogenia de la depresión compitieron por credibilidad con las teorías psicodinámicas, conductistas y psicosociales. Parecía como si la comunidad científica necesitara tomar partido por una explicación restrictiva y excluir las demás(60). Frente a todas las simplificaciones reduccionistas, afortunadamente, se dio paso a una nueva conceptualización integradora, enunciada de la manera siguiente por uno de sus primeros más lúcidos proponentes, el profesor Hagop Souren Akiskal, psiquiatra armenio-americano, que ha recibido numerosos premios internacionales (Medalla de Oro por Investigación Pionera de la Sociedad Mundial de Psiquiatría Biológica, Premio “Jean Delay” por investigación internacional colaborativa de la Asociación Mundial de Psiquiatría, entre otros) por su trabajo integrativo sobre la depresión: Los estados depresivos son el resultado de la interacción de múltiples factores, genéticos, evolutivos, bioquímicos e interpersonales, cuyos efectos convergen en el sistema límbico y originan una alteración funcional reversible de los mecanismos cerebrales de gratificación y refuerzo(61). En la formulación de Akiskal se reconoce la “doble vía psicosomática”, es decir, la influencia de los factores biológicos en la conducta y el estado afectivo y, en sentido inverso, la experiencia y los procesos mentales sobre la función e incluso la estructura cerebral. Los caminos hacia la depresión son, por tanto, múltiples y diversos, pero una vez que se establece el estado depresivo es inevitable una cierta alteración de procesos neurobiológicos. Incluso las inevitables variaciones de humor del sujeto sano normal se acompañan de modificaciones en la dinámica cerebral y en la actividad neuroendocrina, prontamente compensadas por mecanismos homeostáticos que regulan la constancia del medio interno y aseguran el normal funcionamiento del organismo.

43

En esta sección se discutirán las contribuciones de la genética, neuroanatomía y neurobiología, monoaminas, inflamación, ácido γ-amino butírico y glutamato, neuroendocrinología, factores neurotróficos y ritmos circadianos a la etiología de la depresión.

Genética En los trastornos depresivos, la contribución de la genética en su génesis puede tardar todavía un poco más en ser comprendida, en comparación con otros trastornos donde ya se han comenzado a descubrir claras implicancias genéticas (por ejemplo, en la esquizofrenia). El trastorno de depresión mayor de inicio temprano es al parecer la forma más heredable de todos los trastornos depresivos unipolares, y se estima que aproximadamente la mitad de los parientes de primer grado y un cuarto de los demás parientes de personas con trastorno de depresión mayor de inicio temprano, y recurrente, sufre al menos un tipo de alteración del estado de ánimo(62). Se ha demostrado un riesgo incrementado de trastorno de depresión mayor recurrente en personas que poseen una variación del gen que provee de instrucciones a las células para el desarrollo de los canales de Ca+2 . Estos canales son una importante característica de las células, puesto que están involucrados en la comunicación intercelular y en la generación y transmisión de señales eléctricas, aunque todavía no está claro su rol exacto. Si bien existe una sólida evidencia, a partir de estudios en gemelos, que entre el 30% a 40% del riesgo del trastorno de depresión mayor es genético, se recalca, no obstante, que la literatura sobre la genética de los trastornos depresivos sugiere que existe una propensión a desarrollar estos trastornos, pero que esta propensión puede ser compensada por el aprendizaje y las influencias ambientales(63).

Neuroanatomía y neurobiología Varias investigaciones sobre las regiones cerebrales asociadas a la depresión están en marcha, con teorizaciones (y evidencias) actuales acerca de que varios sistemas cerebrales interactúan para regular el estado de ánimo en respuesta al estrés. Datos proveídos por neuroimágenes funcionales (resonancia nuclear magnética funcional y tomografía por emisión de positrones) sugieren que cuatro áreas cerebrales(64) están asociadas con la depresión (Tabla 7).

44

Tabla 7. Cuatro áreas cerebrales asociadas a la depresión

Amígdala

Responsable de la memoria de reacciones emocionales a los estímulos. La amígdala interpreta el contenido emocional de los estímulos y cuando los mismos son amenazantes, produce una reacción emocional que gatilla el cerebro a la acción.

Corteza orbitofrontal

Responsable del procesamiento cognitivo y la toma de decisiones. Esta zona del cerebro es en parte responsable de otorgar sentido lógico a los estímulos y de determinar qué debería hacerse con respecto al estímulo.

Corteza prefrontal dorsolateral

Responsable de la regulación del humor, planificación, toma de decisiones, intencionalidad y juicio social.

Córtex cingulado anterior

Responsable de la detección de errores, anticipación de tareas, motivación y modulación de las respuestas emocionales.

Cuando una persona se enfrenta a un problema a resolver (sea éste social, económico, ambiental, u otros), las cuatro áreas citadas en la tabla 7 trabajan juntas para(64): 1. Primeramente, dar a conocer a la persona de la existencia de un problema en el ambiente; 2. Evaluar el grado de amenaza que plantea el problema; 3. Modular las emociones en reacción al mismo; 4. Decidir de entre una serie de soluciones potenciales; 5. Y, luego, iniciar conductas para hacer frente o solucionar el problema. Cuando cualquiera de estos sistemas no está funcionando de manera apropiada, ya sea debido a lesiones cerebrales, anomalías congénitas, o patrones conductuales aprendidos, las oportunidades de desarrollar estados depresivos se ven incrementadas. Por ejemplo, si el sistema de regulación del humor de la corteza prefrontal dorsolateral está fallando, entonces se generan defectos para regular la reacción emocional frente a un problema. Este fallo impide a la corteza orbitofrontal crear un plan de acción para solucionar el problema. Esto se decanta en una tendencia en evitar, en vez de solucionar, los problemas o de reaccionar exageradamente a ellos(64). Se debe mencionar que debido a que la depresión es un trastorno sumamente heterogéneo (por ejemplo, personas con el mismo diagnóstico, e inclusive la misma historia, pueden presentar clínica muy diferente), los científicos a menudo realizan teorizaciones con diferentes explicaciones de cómo funcionan estos sistemas e incluso cuál de ellos es el más importante. Las futuras investigaciones seguirán, por lo tanto, enfocándose en refinar el entendimiento de cómo funcionan e interactúan estos sistemas en las personas con depresión.

45

Monoaminas La mayoría de las neuronas serotoninérgicas, noradrenérgicas y dopaminérgicas están localizadas en el cerebro medio y en los núcleos del tronco cerebral, y se proyectan a extensas áreas de todo el cerebro. Esta anatomía sugiere que los sistemas monoaminérgicos están involucrados en un amplio rango de funciones cerebrales, como el humor, la atención, el procesamiento de recompensas, el sueño, apetito y cognición. Casi todos los compuestos que inhiben la recaptación de monoaminas, generando así un incremento en su concentración en la hendidura sináptica, han probado ser clínicamente efectivos como antidepresivos(65,66). Asimismo, la inhibición de la enzima monoamino-oxidasa, que induce un incremento de la disponibilidad de monoaminas en el terminal presináptico, también tiene efectos antidepresivos. Todas estas observaciones llevaron al desarrollo de la más relevante teoría sobre la depresión, la hipótesis monoaminérgica. La hipótesis monoaminérgica establece que la fisiopatología de la depresión se basa en la disminución de los neurotransmisores serotonina, noradrenalina o dopamina en el sistema nervioso central(1,3). La serotonina es el neurotransmisor más estudiado en depresión. La evidencia más directa sobre una función anormal reducida del sistema serotoninérgico se ha obtenido de estudios que han utilizado la disminución del triptófano, lo que reduce la síntesis de serotonina. Esa reducción lleva al desarrollo de síntomas depresivos en personas con riesgo incrementado de depresión (por ejemplo, pacientes con trastorno de depresión mayor en remisión, personas sanas con historia familiar de depresión), posiblemente mediados por el aumento del metabolismo cerebral del córtex prefrontal ventromedial y de regiones cerebrales subcorticales(67). La reducción central de serotonina se ha asociado a sesgos en la memoria, alteración de las conductas relacionadas a recompensas y disfunción del procesamiento afectivo. Además, existen también alteraciones en los receptores de serotonina en personas deprimidas, principalmente el receptor 1A, el cual regula la función de la serotonina. La disminución en la disponibilidad de este receptor ha sido encontrada en múltiples áreas cerebrales de pacientes con trastorno de depresión mayor, aunque esta anormalidad no es tan específica y ha sido también encontrada en pacientes con trastorno de pánico y en la epilepsia del lóbulo temporal(65), lo que probablemente contribuye a la considerable comorbilidad entre estos trastornos. Sin embargo, no hay explicación del mecanismo de pérdida de la serotonina en pacientes deprimidos, y los estudios de metabolitos de la serotonina en el plasma y otros fluidos corporales han arrojado resultados inconsistentes. Actualmente se están validando informaciones preliminares acerca de que un incremento en la disponibilidad de la enzima monoamino-oxidasa cerebral sería la causa de la deficiencia de serotonina; asimismo, alteraciones genéticas en la enzima triptófano-hidroxilasa 2 podrían dar cuenta de la pérdida de producción de serotonina cerebral.

46

En cuanto al sistema noradrenérgico central, se cree que su disfunción juega un papel en la fisiopatología del trastorno de depresión mayor, tomando en cuenta que existe una disminución del metabolismo de la noradrenalina, aumento de la actividad de la tirosina hidroxilasa, y disminución de la densidad del transportador de noradrenalina en el locus coeruleus de pacientes deprimidos. Adicionalmente, la disminución en el recuento de neuronas en el locus coeruleus, incremento de la densidad de receptores α2 adrenérgicos y disminución de receptores α1 adrenérgicos, han sido encontrados en los cerebros post mortem de pacientes deprimidos que cometieron suicidio. Tomando en cuenta que no existe un método que selectivamente disminuya la noradrenalina cerebral, aún falta mayor evidencia de las anormalidades de este sistema en la génesis de la depresión. En este punto es importante destacar que, aunque un analgésico puede aliviar el dolor, no se puede concluir que el dolor sea atribuible a la ausencia de compuestos analgésicos. Lo mismo ocurre con la teoría monoaminérgica de la depresión. Mientras que las clásicas teorías de la neuroquímica de la depresión se enfocaban principalmente en la serotonina y la noradrenalina, actualmente existe un interés aumentado en el rol de la dopamina(62). Se ha demostrado que los inhibidores de la recaptación de dopamina (nomifensina, retirada del mercado por su asociación con la generación de anemia hemolítica) y los agonistas de los receptores de dopamina (por ejemplo, el pramipexol, utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y del síndrome de piernas inquietas) tienen acción antidepresiva en estudios controlados de trastorno de depresión mayor. En el líquido cefalorraquídeo y el plasma de la vena yugular, los niveles de metabolitos de la dopamina están consistentemente disminuidos en pacientes con depresión, lo que sugiere que existe una disminución del recambio de dopamina. Asimismo, se ha observado que la unión al trasportador de dopamina y la captación de la misma están reducidas en el núcleo estriado. La degeneración de las proyecciones dopaminérgicas al estriado en la enfermedad de Parkinson está asociada a síntomas depresivos más graves en casi la mitad de los casos, lo que usualmente precede a la aparición de signos motores. La reducción experimental de la transmisión dopaminérgica en el núcleo accumbens se ha asociado a anhedonia y déficits en la realización de tareas de procesamiento de recompensas en personas con riesgo aumentado de depresión(59). Prácticamente todos los psicofármacos conocidos como “antidepresivos” actúan sobre las monoaminas. Sin embargo, la resistencia parcial o total a éstos y su inicio de acción retardado sugieren que la disfunción de los neurotransmisores monoaminérgicos encontrada en el trastorno de depresión mayor representa los efectos de otras anormalidades más primarias. A pesar de esta limitación, la hipótesis de la deficiencia de monoaminas ha probado ser la teoría biológica más relevante en la clínica. Los nuevos descubrimientos del rol de la dopamina en la depresión enfatizan el potencial científico de esta teoría y los informes promisorios de los efectos antidepresivos de drogas que modulan los sistemas de la dopamina y la noradrenalina (por ejemplo, pramipexol, modafinilo) en depresiones difíciles de tratar subrayan su relevancia clínica.

47

La teoría monoaminérgica de la depresión es también útil para explicar ciertas comorbilidades observadas en pacientes deprimidos. Por ejemplo, la fisiopatología común del sistema serotoninérgico explica la relación con síndromes migrañosos y enfermedad cardiovascular. Más aún, muchos factores de riesgo nutricional para la depresión involucran a las monoaminas: deficiencias en nutrientes como folato, vitamina B12, zinc, hierro, vitamina B6, ácidos grasos poliinsaturados omega 3, vitamina C y algunos carbohidratos pueden contribuir a los trastornos depresivos a través de su impacto en la fisiología de la neurotransmisión monoaminérgica(69).

Hipótesis inf lamatoria de la depresión Se ha propuesto una relación causal de depresión a inflamación, otra de inflamación a depresión, y otra que analiza una relación bidireccional entre ambas entidades(70,71). La relación entre la depresión y la producción de citoquinas proinflamatorias ha sido un asunto de investigación que ha recibido mucha atención en los últimos años. Investigaciones han señalado que la depresión está asociada con indicadores de activación inmune inflamatoria, incluyendo elevados niveles de citocinas y reactantes de fase aguda en el plasma. Es ampliamente notado que muchos de los síntomas de la depresión se parecen al “estado de enfermedad” que ocurre en el organismo humano con la activación del sistema inmunológico: por ejemplo, en casos de infección o con la administración de citocinas(72,73). Los macrófagos del cerebro son activados en los estados depresivos para secretar cantidades mayores de citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral, la interleucina-1 y la interleucina-6. Estas citocinas, por su parte, incrementan la actividad enzimática de la ciclooxigenasa y de la óxido nítrico sintasa, dando lugar a resultados inflamatorios. Las citocinas proinflamatorias inducen muchos de los síntomas fisiológicos y psiquiátricos de la depresión clínica, incluyendo cambios en la conducta alimentaria, el patrón de sueño, el humor, la memoria, la concentración y la falta de placer. Muchos estudios han encontrado que los niveles de citocinas en pacientes deprimidos son frecuentemente más altos de lo normal y que la administración farmacológica de citocinas (por ejemplo, en el tratamiento de la hepatitis C y algunas neoplasias) puede inducir también síntomas de depresión. Además, los antidepresivos normalizan los niveles elevados de citocinas. Por todo lo anterior, existe evidencia de que las citocinas están implicadas en la etiopatogenia de la depresión(74). Muchas enfermedades inflamatorias e inmunológicas como las alergias, el asma, la enfermedad cardiovascular, la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide son comorbilidades frecuentes con la depresión(69). Adicionalmente, muchos factores de riesgo

48

nutricional para la depresión (como se mencionó previamente) impactan en la función inmune y las vías de inflamación, y por ello contribuyen a la depresión a través de mecanismos inmunes; éstos incluyen deficiencias en ácidos grasos poliinsaturados omega 3, selenio, hierro, vitamina C y vitamina E(72). Finalmente, y en cuanto a oportunidades terapéuticas se refiere, la mayoría de los ensayos clínicos aleatorizados muestran beneficios con el uso de antiinflamatorios, principalmente el celecoxib, como monoterapia o terapia adyuvante en la depresión. No obstante, estudios observacionales han contradicho estos hallazgos, por lo que serán necesarios estudios ecológicos que determinen el beneficio real de agregar a los fármacos antiinflamatorios al arsenal terapéutico contra la depresión(71). Se debe destacar que no todos los estudios realizados han logrado conclusiones consistentes en la relación precisa y exacta entre el sistema inmune y la depresión; sin embargo, existen pruebas convincentes de que el sistema inmune está involucrado, y que lo hace primariamente a través de citocinas proinflamatorias.

Ácido γ-amino butírico (GABA) y glutamato Se ha demostrado, a través de técnicas de resonancia magnética espectroscópica, la reducción de las concentraciones totales de GABA en las cortezas prefrontal y occipital de pacientes con depresión. Esto podría deberse a los efectos agudos del estrés, puesto que el mismo induce una regulación a la baja de la transmisión gabaérgica presináptica de la corteza prefrontal. Alternativamente, una concentración total baja de GABA puede reflejar una reducción en la densidad y el tamaño de las interneuronas gabaérgicas. Además, el estrés crónico puede reducir la función del receptor GABA-A, a través de cambios en la síntesis de esteroides neuroactivos. No obstante, existen elementos contradictorios en la hipótesis del involucramiento del GABA en los procesos depresivos: 1. La falta de eficacia de fármacos gabaérgicos en los síntomas nucleares de la depresión; y, 2. Una concentración normal de GABA a nivel prefrontal en personas con trastorno de depresión mayor en remisión(76,77). Por otra parte, muchos investigadores sugieren la existencia de una disfunción del glutamato en el trastorno depresivo mayor. Lo anterior queda en evidencia al observarse que una sola dosis de ketamina (antagonista del receptor NMDA del glutamato) produce importantes y rápidos efectos antidepresivos en pacientes con diagnóstico de trastorno de depresión mayor resistente(78). La ketamina (también conocida como “Special K” o como “Kit Kat”) es una droga disociativa con potencial alucinógeno, derivada de la fenciclidina, utilizada originalmente en medicina por sus propiedades sedantes, analgésicas y, sobre todo, anestésicas. Asimismo, los inhibidores de la liberación del glutamato (por ejemplo, lamotrigina) han demostrado propiedades antidepresivas. Niveles anormales de glutamato han sido

49

encontrados en pacientes deprimidos a través de resonancia magnética espectroscópica y, además, existe evidencia de una señalización NMDA anormal en tejidos post-mortem. Tomando en cuenta que el glutamato es el neurotransmisor excitador más involucrado en casi todas las actividades cerebrales, la caracterización del rol específico del glutamato en la depresión se está investigando con gran ahínco. Actualmente, por ejemplo, existen ya elementos para suponer que el receptor metabotrópico 5 del glutamato está específicamente involucrado en el trastorno de depresión mayor(5).

Neuroendocrinología La neuroendocrinología también aporta a un mejor y más completo entendimiento de las causas biológicas de la depresión. Lo más investigado ha sido la asociación entre el funcionamiento del eje hipotálamo-hipofiso-adrenal y la depresión. Este eje es una parte prioritaria del sistema neuroendocrino que regula varios procesos del organismo, incluyendo las respuestas al estrés; no sorprende, por lo tanto, que una función anormal en el eje hipotálamo-hipofiso-adrenal haya sido implicada con muchos trastornos mentales, principalmente con el trastorno de depresión mayor(79). Específicamente, la evidencia apunta a exagerados niveles de cortisol en el organismo de pacientes con depresión. Además, anormalidades en la función tiroidea están frecuentemente relacionadas con síntomas depresivos, lo que apuntala aún más el rol del sistema neuroendocrino en la depresión. Los desbalances neuroendocrinos en pacientes adolescentes con trastorno de depresión mayor, en comparación con pacientes adolescentes no deprimidos, han demostrado que la depresión está asociada con niveles basales anormales de prolactina, así como una respuesta más evidente de prolactina y cortisol a cambios serotoninérgicos. La evidencia de estas anormalidades no solo apunta a mejor entendimiento de las causas, sino que también ayuda en el desarrollo de futuros tratamientos farmacológicos efectivos(5).

Hipótesis neurotrófica Existe evidencia de que la pérdida de volumen del hipocampo y otras regiones cerebrales está relacionada con la duración de la depresión, sugiriendo que las depresiones no tratadas desencadenan pérdida de volumen en el mismo, lo que resulta en una sensibilidad al estrés incrementada y, por consiguiente, un aumento en el riesgo de recurrencia(5). Los mecanismos que probablemente son responsables de la pérdida de volumen cerebral en la depresión son la neurotoxicidad por glucocorticoides, toxicidad glutamatérgica, disminución en los factores neurotróficos y en la neurogénesis. Vale destacar que todavía no han sido probados plenamente ninguno de los mecanismos citados.

50

En el caso de los factores neurotróficos, el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, por sus siglas en inglés) ha atraído mucha atención: en estudios preclínicos se ha mostrado la correlación entre conductas depresivas inducidas por el estrés y disminución de los niveles hipocampales de BDNF, así como expresión aumentada de este factor luego del tratamiento antidepresivo(80).

Ritmos circadianos Los trastornos del sueño y la fatiga forman parte de los elementos semiológicos y clínicos del trastorno de depresión mayor, lo que sugiere que existe disfunción del ciclo sueño-vigilia en pacientes deprimidos. Además, algunos síntomas depresivos pueden comportarse siguiendo un patrón de variaciones diurnas (humor, actividad psicomotora, accesibilidad de memorias de experiencias positivas o negativas), y un subgrupo de pacientes con trastorno de depresión mayor podría tener un trastorno del ritmo circadiano. En sujetos jóvenes y sanos, cambios moderados en el tiempo de sueño-vigilia tienen efectos específicos en el humor. En pacientes deprimidos, la manipulación del ritmo circadiano (fototerapia, privación del sueño, entre otros) puede tener eficacia antidepresiva(81). Tomando en cuenta estos descubrimientos, se ha teorizado que las anomalías circadianas están asociadas etiológicamente con el trastorno depresivo mayor(82); por ejemplo, el efecto de los antidepresivos en los ritmos circadianos de la conducta, fisiología y endocrinología contribuye al fundamento biológico de esta hipótesis. Sin embargo, a pesar de estos hallazgos promisorios, todavía no son completamente conocidas las bases genéticas y moleculares de la misma. La tabla 8 presenta un resumen de las principales fortalezas y debilidades de las varias hipótesis biológicas del trastorno de depresión mayor.

51

Tabla 8. Hipótesis biológicas de la depresión Hipótesis

Principal fortaleza

Principal debilidad

Genética

Sólida evidencia, a partir de estudios en gemelos, de que entre el 30% a 40% del riesgo del trastorno de depresión mayor es genético.

Todavía no se han identificado con certeza un gen específico o una interacción gen-ambiente determinada como riesgo del trastorno de depresión mayor.

Neuroanatómica & neurobiológica

Evidencias de que la disfunción de la amígdala, corteza orbitofrontal, corteza prefrontal dorsolateral y córtex cingulado anterior, ya sea debido a lesiones cerebrales, anomalías congénitas o patrones conductuales aprendidos, generan mayores oportunidades de desarrollar estados depresivos.

La depresión es un trastorno heterogéneo (por ejemplo, personas con el mismo diagnóstico, e inclusive la misma historia, pueden presentar clínica muy diferente), por lo que todavía se está teorizando sobre cómo funcionan los sistemas anatómicos e incluso cuál de ellos es el más importante.

Casi todos los fármacos que inhiben la recaptación de monoaminas tienen propiedades antidepresivas.

La resistencia parcial o total a los fármacos que inhiben la recaptación de monoaminas y su inicio de acción retardado sugieren que la disfunción monoaminérgica representa los efectos de otras anormalidades más primarias.

Los macrófagos cerebrales son activados en los estados depresivos para secretar cantidades mayores de citocinas proinflamatorias. Éstas inducen muchos de los síntomas fisiológicos y psiquiátricos de la depresión clínica, incluyendo cambios en la conducta alimentaria, el patrón de sueño, el humor, la memoria, la concentración y la falta de placer.

No todos los estudios realizados han logrado conclusiones consistentes en la relación precisa y exacta entre el sistema inmune y la depresión.

Monoaminérgica

Inflamatoria

52

Gabaérgica

Glutamatérgica

Neuroendocrinológica

Neurotrófica

Circadiana

Evidencia de alteraciones de la transmisión gabaérgica en diversas áreas cerebrales en pacientes con trastorno de depresión mayor.

Falta de eficacia de los fármacos gabaérgicos para mejorar los síntomas nucleares de la depresión.

Fármacos que se enfocan en el sistema del glutamato presentan importantes y rápidos efectos antidepresivos en pacientes con diagnóstico de trastorno de depresión mayor.

Especificidad cuestionable, tomando en cuenta que el glutamato está involucrado en casi todas las actividades cerebrales.

La alteración de la actividad del eje hipotálamo-hipofiso-adrenal puede explicar la relación del estrés con el trastorno de depresión mayor.

Falta de eficacia de los fármacos que se centran en el eje hipótalamo-hipofiso-adrenal para mejorar los síntomas nucleares de la depresión.

La pérdida de volumen del hipocampo y otras regiones cerebrales está relacionada con la duración de la depresión y con mayor riesgo de recurrencias. Además, existe correlación entre conductas depresivas inducidas por el estrés y disminución de los niveles hipocampales del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF).

Los mecanismos que probablemente son responsables de la pérdida de volumen cerebral en la depresión todavía no han sido probados plenamente. Los estudios con el BDNF se encuentran aún en estadios preclínicos.

La manipulación de los ritmos circadianos (por ejemplo, a través de la privación del sueño) tiene efecto antidepresivo.

No se conoce aún el mecanismo molecular que relaciona las alteraciones del ritmo circadiano con el trastorno de depresión mayor.

53

4.3.3. Teorías sobre el aprendizaje Existen muchas investigaciones que dan cuenta de las influencias conductuales, sociales y ambientales en el desarrollo de la depresión. Se sugiere que los trastornos depresivos están relacionados con tres variables psicológicas y con la historia de aprendizaje de la persona(5): 1. Evaluaciones cognitivas de la propia persona: sobre sí misma, sobre su vida y sobre los demás; 2. Tendencia de la persona a resolver los problemas de manera proactiva o a evitarlos; 3. El grado de éxito de los intentos proactivos de la persona para hacer frente al estrés; y, 4. La historia de aprendizaje del individuo, que puede llevar al desarrollo de síntomas depresivos o servir de mantenimiento a la depresión o a la disforia. En este paradigma, la persona que tiene expectativas negativas sobre su habilidad para hacer frente a los problemas, adquiere las mismas a través de experiencias de aprendizaje pasadas. Intentos fallidos repetidos para solucionar problemas, por ejemplo, dejan a una persona sintiéndose indefensa, sin esperanza, y deprimida. Estos factores (atribuciones cognitivas, habilidades de afrontamiento, indefensión aprendida) han sido todos reconocidos como predictivos del desarrollo de depresión(5). Las personas con expectativas negativas o vulnerabilidades cognitivas son más propensas a desarrollar depresión cuando se enfrentan a un estresor, en comparación a personas que no poseen esas vulnerabilidades. Por lo tanto, las personas con percepciones negativas sobre sí mismas o sobre el ambiente están en riesgo de deprimirse. Las habilidades de afrontamiento han sido también relacionadas con la depresión. Muchas investigaciones han evidenciado que las personas que usan formas activas de afrontamiento, como la resolución de problemas, son menos propensas a deprimirse en comparación con aquellas personas que utilizan formas pasivas, como la evitación. De hecho, Welch y Austin afirman que las personas que utilizan un estilo de afrontamiento evitativo están en mayor riesgo de desarrollar sintomatología depresiva cuando se enfrentan a estresores psicosociales(83). Además, la rumiación (un patrón repetitivo de pensamientos y conductas enfocado en el estado depresivo) puede ser también causa de dificultades en la resolución de problemas. Finalmente, debe mencionarse que la interacción de los déficits en el afrontamiento y un estilo cognitivo disfuncional contribuye grandemente al desarrollo de un trastorno depresivo. Los científicos han podido establecer una relación entre la indefensión aprendida y la depresión: por ejemplo, aquellas personas con estilos atribucionales de alto riesgo están más expuestas a desarrollar humor depresivo luego de la exposición a eventos negativos estresantes.

54

Por otra parte, la historia personal de aprendizaje del individuo puede tener un papel en el desarrollo de la depresión. Desde la década de los 70 del siglo XX, se ha venido generando mucho interés acerca del rol que los principios del aprendizaje tienen en la depresión. Como se mencionó previamente en este libro, Ferster postuló que los individuos con depresión no se involucraban en suficientes actividades y hasta podían evitar involucrarse en ellas, generando un reforzamiento insuficiente para esas actividades. Este limitado involucramiento en actividades también genera menos oportunidades de aprender a través de la experiencia (reforzamiento de contingencias). Según este modelo, la depresión es el resultado de una disminución de eventos placenteros o un aumento de eventos no placenteros, reconociendo la importancia del contexto en el desarrollo de la depresión(48).

4.3.4. Eventos vitales La depresión es un trastorno multifacético, por lo que es difícil establecer claramente que rol específico tienen los eventos vitales en el desarrollo de un trastorno depresivo. La mayoría de las personas deberá enfrentarse a graves eventos vitales en algún punto de su vida, pero no todas desarrollarán depresión. La manera en que un individuo ve a los eventos vitales estresantes y el control percibido que siente que tiene sobre la situación juegan un importante papel en determinar su vulnerabilidad a la depresión. Los graves acontecimientos de la vida son significativamente más propensos a provocar un episodio de depresión mayor en individuos sin apoyo social(84). Los sistemas de apoyo dan un soporte externo individual cuando las habilidades de adaptación internas son puestas a prueba. Sin el apoyo externo una persona debe basarse exclusivamente en sus propios recursos internos, que bajo coacción grave podrían no ser totalmente eficaces. Por lo tanto, aunque los acontecimientos negativos de la vida influyen en la ocurrencia de los trastornos depresivos, los recursos sociales y psicológicos a disposición de la persona que se enfrenta a un evento estresante, permiten mediar el impacto del mismo sobre el estado de ánimo.

55

4.4.

Clínica El cuadro clínico que presenta una persona deprimida puede ser muy variado en cuanto a sus síntomas y también en cuanto a su evolución temporal. En algunos casos se trata de formas episódicas y en otros se trata de un estado de síntomas permanente de modo casi continuo. También puede variar su gravedad: en algunos casos se trata de estados más bien leves y en otros existen deseos o intentos de suicidio. Los síntomas nucleares del trastorno de depresión mayor son el ánimo deprimido y la pérdida del interés (apatía) o el placer (anhedonia). Alrededor de estos se configura un conjunto de signos y síntomas que, a efectos didácticos, se puede reducir a cinco grandes núcleos(9): 1. Síntomas anímicos; 2. Síntomas motivacionales y conductuales; 3. Síntomas cognitivos, del pensamiento y del lenguaje; 4. Síntomas somáticos; y, 5. Síntomas interpersonales. Por otra parte, algunos pacientes cursan con los llamados síntomas atípicos y aquellos con depresión psicótica, con síntomas psicóticos.

4.4.1. Síntomas anímicos Dentro de las emociones negativas, la tristeza es el síntoma anímico por excelencia de la depresión. Además de estar presente en prácticamente todas las personas deprimidas, es la queja principal en casi la mitad de tales pacientes. Pero, aunque los sentimientos de tristeza, abatimiento, pesadumbre o infelicidad son los más habituales, a veces el estado de ánimo predominante es de irritabilidad (por ejemplo, en niños), sensación de vacío o nerviosismo. En casos graves, los pacientes refieren que ya les es prácticamente imposible llorar. Por otra parte, existe una disminución paralela de las emociones positivas o de la capacidad de disfrute con las cosas normales de la vida (la llamada anhedonia), característica distintiva de la depresión, también observada en la esquizofrenia. Los síntomas anímicos que pueden observarse en los pacientes son: Desánimo, desinterés, distanciamiento afectivo o hiperemotividad, llanto frecuente, anhedonia, disminución del interés en actividades placenteras (aislamiento de pares y abandono de las actividades extracurriculares en caso de niños y adolescentes), apatía, abulia, pérdida de la perspectiva de futuro, sobrevaloración del pasado, desvalorización del presente, pesimismo, desesperación, ansiedad, miedo, vivencias hipocondríacas y quejas somáticas(3).

56

4.4.2. Síntomas motivacionales y conductuales Uno de los aspectos subjetivos más dolorosos para las personas deprimidas es el estado general de inhibición en que se encuentran. En efecto, la apatía y la falta de motivación son síntomas psicológicamente muy importantes que suelen estar conectados además a pensamientos negativos de desesperanza, falta de control o de no poder dar sentido a lo que uno hace. Levantarse de la cama por las mañanas o asearse pueden convertirse en tareas casi imposibles y, en muchos casos, se abandonan los estudios, el trabajo, etcétera. Tomar decisiones cotidianas (por ejemplo, decidir la ropa para vestirse) puede convertirse también en una tarea casi insalvable. La inhibición conductual puede tomar la forma de una inhibición psicomotriz o de un estupor depresivo. La inhibición psicomotriz hace referencia al retardo o disminución de las actividades motriz y mental de una persona. Su semiología está comprendida por una menor expresividad facial y corporal, menor atención y concentración, disminución de la reactividad al ambiente y disminución del lenguaje espontáneo(85). En casos extremos, esta inhibición puede llegar al “estupor depresivo”, síndrome psicomotor caracterizado por una menor respuesta del paciente a los estímulos del ambiente. Los signos clínicos del estupor incluyen suspensión de la actividad motora (espontánea y relacional), mutismo y disfunción autonómica, muy similar al estupor catatónico(12). Los síntomas motivacionales y conductuales que pueden observarse en los pacientes son: Lentificación, inhibición psicomotriz, inmovilidad, ausencia de gestos, falta de impulso a la actividad. Puede aparecer inquietud si hay ansiedad acompañante. Dificultad en el desempeño de las actividades de la vida cotidiana y en la higiene y cuidado personal, retraimiento social, tendencia al aislamiento. Riesgo de conducta suicida, intentos de autoeliminación y heteroagresividad. Irritabilidad en niños y adolescentes(3).

4.4.3. Síntomas cognitivos, del pensamiento y del lenguaje El rendimiento cognitivo de una persona deprimida se encuentra afectado en grado variable. La memoria, la atención y la capacidad de concentración pueden llegar a resentirse drásticamente(9), incapacitando el desempeño de la persona deprimida en las tareas cotidianas. Asimismo, el pensamiento de patrón rumiativo parece una característica especialmente importante ligada a la depresión y sobre lo que cada vez hay más interés en la investigación.

57

En general, las tareas que requieren esfuerzo y control ejecutivo son en las que las personas deprimidas muestran una mayor dificultad, aunque también las tareas automáticas pueden verse afectadas bajo ciertas condiciones. Además, aparte de estos déficits formales, el contenido de los pensamientos de una persona depresiva está también alterado. En efecto, la valoración que hace una persona deprimida de sí misma, de su entorno y de su futuro suele ser negativa. La autodepreciación, la autoculpación y la pérdida de autoestima suelen ser, por lo tanto, contenidos clave en los pensamientos de una persona deprimida. Los síntomas cognitivos, del pensamiento y del lenguaje que pueden observarse en los pacientes son: Pobreza de la comunicación, lenguaje disminuido y bradilalia. A nivel cognitivo se pueden observar disminución de la atención y de la memoria reciente; inhibición de todos los procesos psíquicos (ideación, razonamiento, asociación de ideas, atención y otras). En niños y adolescentes se puede asociar a descenso del rendimiento escolar. Enlentecimiento del pensamiento, bradipsiquia, torpeza mental (en ancianos puede presentarse como un pseudo deterioro cognitivo). El contenido del pensamiento a menudo consiste en pérdidas, culpa e ideas de muerte y suicidio(3).

4.4.4. Síntomas somáticos La aparición de cambios físicos es habitual y suele ser uno de los motivos principales por los que se solicita la ayuda de un profesional. Un síntoma típico, que afecta hasta casi 80% de los pacientes depresivos, es la alteración del sueño. Normalmente se trata de insomnio (problemas para quedarse dormido, despertares frecuentes a lo largo de la noche o despertar precoz). Si bien en la depresión puede verse cualquier clase de insomnio, es típico el despertar precoz (despertarse como mínimo dos horas antes del horario habitual). Además, en un pequeño porcentaje de pacientes puede darse hipersomnia (normalmente bajo la forma de somnolencia diurna). Otros síntomas físicos comunes son la fatiga, la pérdida de apetito y una disminución de la actividad y el deseo sexuales que, en los varones, puede incluso acompañarse con dificultades en la erección. Además, las personas con depresión se quejan con frecuencia de molestias corporales difusas (dolores de cabeza, de espalda, náuseas, vómitos, estreñimiento, micción dolorosa, visión borrosa, etcétera). De hecho, es el médico especialista en medicina interna o medicina familiar, y no el médico psiquiatra, el que trata en primera instancia a los pacientes deprimidos en la mayoría de los casos y la vía de entrada de estos pacientes suele ser el declarar síntomas físicos(5).

58

Los síntomas somáticos se constituyen en una importante línea divisoria entre aquellas personas que buscan ayuda médica o psicológica y aquellas que no lo hacen. Mientras que el estado de ánimo en ambos grupos es semejante, los que acuden a un médico presentan una sintomatología vegetativa y somática (pérdida de sueño, alteraciones del apetito, fatiga, entre otros) mayor que los segundos, de ahí la importancia que tienen estos síntomas. Los síntomas somáticos que pueden observarse en los pacientes son: Anorexia, pérdida del apetito y/o peso, insomnio, disminución de la libido, astenia, fatiga y dolor(3).

4.4.5. Síntomas interpersonales Una importante característica de las personas deprimidas es el deterioro en las relaciones con los demás. De hecho, un 70% dice haber disminuido su interés por la gente(86). Los pacientes con depresión normalmente sufren el rechazo de las personas que les rodean, lo que a su vez re-actúa aislándoles aún más. Beck opina que se debe dar mayor interés a esta área de la sintomatología, puesto que un funcionamiento interpersonal inadecuado en estos pacientes ha mostrado predecir un peor curso de la depresión(86).

4.4.6. Síntomas atípicos Estos síntomas suelen aparecen en depresiones leves o moderadas. Con frecuencia, los pacientes presentan rasgos de personalidad dependiente con mala tolerancia al rechazo por parte de los demás (lo que se ha llamado clásicamente “disforia histeroide”). El síntoma atípico fundamental es la preservación de la reactividad del afecto. Otros son el aumento del apetito y del peso, somnolencia excesiva y astenia intensa (parálisis plúmbea)(87). Algunos autores incluyen en las depresiones atípicas a aquellos cuadros depresivos en dónde aparecen importantes síntomas ansiosos; no obstante, los autores de este libro nos oponemos a tal clasificación. Los síntomas de ansiedad son especificadores del trastorno de depresión mayor y no síntomas atípicos del mismo.

59

4.4.7. Síntomas psicóticos Los pacientes con trastorno de depresión mayor con características psicóticas (congruentes o no congruentes con el estado de ánimo) pueden presentar ideas delirantes de culpa, minusvalía, de ruina, hipocondría, nihilismo, persecución y alucinaciones concomitantes(3).

4.5.

Diagnóstico En línea con lo expresado precedentemente en este libro, el trastorno de depresión mayor se diagnostica por la presencia de 5 (o más) de los síntomas enunciados en la tabla 3, los cuales deben estar presentes durante un mismo periodo de 2 semanas y representan un cambio en el funcionamiento previo del individuo. Al menos uno de los síntomas debe ser el ánimo deprimido o la pérdida de interés/placer. No se deben incluir síntomas que puedan ser claramente atribuibles a otra condición médica. Los síntomas deben ser lo suficientemente importantes como para interferir con la funcionalidad social, académica o laboral del individuo afectado. Además, el cortejo semiológico no puede ser mejor explicado por otra condición (por ejemplo, afección médica, uso o abstinencia de sustancias). El trastorno no puede ser explicado por la presencia de un trastorno esquizoafectivo, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno delirante, u otro trastorno del espectro de la esquizofrenia; asimismo, nunca ha habido un episodio maniaco o hipomaniaco (esta exclusión no se aplica si los síntomas de manía/hipomanía se deben a los efectos fisiológicos de otra condición médica o si son inducidos por una sustancia)(1,7,14). El trastorno de depresión mayor, cuando diagnosticado, debe ser calificado según su gravedad, cronicidad y estado de remisión. Como se mencionó previamente, la gravedad está determinada por el grado de discapacidad experimentado por el paciente(1,14): ¡¡ ¡¡ ¡¡

Si la persona puede continuar cumpliendo sus obligaciones (trabajo, familia, actividades sociales), entonces la depresión se considera leve; Si la persona tiene problemas para levantarse de la cama y para participar en sus actividades diarias, entonces la depresión se considera moderada; y, finalmente, Si la persona tiene pensamientos de muerte, no puede levantarse de la cama, comer o participar de actividades de cuidado personal, entonces la depresión se califica como grave.

60

Una persona será diagnosticada con un trastorno de depresión mayor recurrente, si ha habido más de un episodio de trastorno de depresión mayor con un periodo mínimo de dos meses consecutivos entre episodios (en ese periodo la persona no debe cumplir criterios de episodio de depresión mayor). Muchas investigaciones confirman que el trastorno de depresión mayor es un desorden recurrente (los episodios únicos son raros), si una persona ha tenido un episodio de trastorno de depresión mayor, pero no está experimentando más ningún tipo de síntoma, se considera que la misma se encuentra en remisión(9). Otros especificadores son apropiados para proveer mayor información acerca de la presentación del trastorno de depresión mayor(5). El DSM-5 agregó varios nuevos especificadores a los previamente disponibles en el DSM-IV-TR. Los especificadores podrían considerarse como “subtipos de depresión” y son los siguientes (ya discutidos previamente en este libro): 1. Con ansiedad; 2. Con características mixtas; 3. Con características melancólicas; 4. Con características atípicas; 5.  Con características psicóticas congruentes con el estado de ánimo; 6. Con características psicóticas no congruentes con el estado de ánimo; 7. Con catatonía; 8. Con inicio en el periparto; y 9. Con patrón estacional(14).

4.6.

Diagnóstico diferencial El ánimo deprimido por sí solo no es determinante diagnóstico de ningún cuadro psicopatológico (véase de nuevo la figura 1). La tristeza puede ser un síntoma de diversos cuadros clínicos (por ejemplo, esquizofrenia, trastornos de ansiedad, abuso de sustancias, entre otros), por lo que la presencia de dicho síntoma debe evaluarse siempre de un modo diferencial. Vázquez y Sanz(9) afirman que sentirse “deprimido” es un elemento extraordinariamente frecuente en las reacciones de personas normales ante sucesos negativos, en estados psicopatológicos y también en muchas enfermedades o condiciones médicas. La primera medida diagnóstica a considerar consistirá, por lo tanto, en determinar si la persona con síntomas de depresión tiene o no un “trastorno depresivo”. A fin de realizar un diagnóstico preciso de depresión, el médico debe tomar en consideración la salud física y la historia médica del paciente, los fármacos que consume, su historia personal y familiar y estresores psicosociales.

61

4.6.1. Enfermedades médicas El paso más importante en el diagnóstico de los trastornos depresivos es realizar un completo examen físico en el paciente. La depresión generalmente es comórbida con otros trastornos mentales (por ejemplo, trastornos de ansiedad) y enfermedades médicas que pueden exacerbar el distrés y la discapacidad, y que pueden representar un desafío a los esfuerzos terapéuticos. Gupta, Bahadur, Gupta y Bhugra(88) sostienen que debido a que muchas enfermedades médicas están relacionadas con el inicio de un episodio depresivo, el tratamiento combinado de tanto la enfermedad médica como de la depresión es una vía eficiente para lograr cambios sintomáticos. En el hiper y el hipotiroidismo, uno de los signos diagnósticos es un cambio en el afecto y el humor. Las personas tratadas por estas condiciones experimentan radicales cambios en el humor. Más aún, personas con enfermedades crónicas como la diabetes mellitus presentan altas tasas de síntomas depresivos, pero no necesariamente tasas más altas de trastorno de depresión mayor o trastorno depresivo persistente. Enfermedades médicas (como el accidente cerebrovascular, la enfermedad de Parkinson, el cáncer pancreático, la enfermedad coronaria y el infarto de miocardio) están también asociadas con síntomas depresivos. Hallazgos neurológicos sugieren que la enfermedad cerebrovascular (particularmente la isquémica de pequeños vasos) está relacionado con la depresión de inicio tardío en la vida(5). Aunque todavía no es completamente claro si estas enfermedades causan directamente depresión o si la depresión es resultante de los cambios en la vida generados por la enfermedad, la recuperación de estas enfermedades (cuando sea posible) ayudará a aliviar los síntomas depresivos.

4.6.2. Abuso de alcohol y/o drogas El siguiente paso en el diagnóstico es determinar hasta qué punto la persona bebe alcohol o consume drogas. Frecuentemente, el abuso o dependencia de sustancias están fuertemente relacionados con la presencia de síntomas depresivos. En la Psiquiatría sigue el debate acerca de si los síntomas depresivos son una consecuencia del abuso de sustancias o si el abuso de sustancias es un medio por el cual el paciente se “automedica” sus síntomas depresivos. En términos prácticos, cuando estos dos desórdenes coinciden en una misma persona, los médicos generalmente utilizan el diagnóstico de “patología dual” e intentan determinar cuál trastorno ocurrió primero. Vale la pena aclarar que, stricto sensu, en el caso de que la depresión (la psicopatología) se precipite como consecuencia del efecto neurotóxico de una sustancia no se hablaría de trastorno dual propiamente, sino de trastorno depresivo inducido por sustancias.

62

Otros ejemplos serían un episodio psicótico o maníaco producido por el consumo de estimulantes o de cannabis. Por otra parte, Torales y colaboradores (2014) y Kessler (2007) sostienen que para utilizar el término “patología dual”, el uso de sustancias debe ocurrir como consecuencia de una psicopatología previa (en lo que concierne a este libro, la depresión). Esta explicación parece ser la más frecuente y en el caso de los adolescentes y adultos jóvenes podría explicar más del 80% de los diagnósticos. De hecho, existe cierta evidencia de que los trastornos psiquiátricos precederían el inicio de problemas con el empleo de sustancias en 5 o 10 años, por lo que se contaría con una “ventana de oportunidad” para la intervención preventiva selectiva(89,90). Dentro del modelo precedente tendría cabida la hipótesis de la automedicación, según la cual la persona que padece un determinado trastorno psiquiátrico aprendería a utilizar por ensayo y error determinadas sustancias para paliar los síntomas del trastorno (por ejemplo, alcohol para relajarse o estimulantes para la depresión, entre otros). Una hipótesis más amplia supondría que los pacientes con patología dual utilizarían cualquier tipo de sustancia que le produjese un alivio del malestar emocional ocasionado por su trastorno mental. Finalmente, para determinar el mejor protocolo terapéutico, es crucial conocer todos los fármacos que una persona utiliza (legales o no), en virtud a que los efectos adversos de muchas medicaciones pueden ser los responsables de causar o contribuir con los síntomas depresivos. Se recomienda al lector echar un vistazo nuevamente a la tabla 2 del presente libro, que resume los principales fármacos/sustancias relacionados con la generación de síntomas depresivos.

4.6.3. Duelo El duelo puede producir una respuesta de aflicción que mimetiza los síntomas de la depresión, por lo que era considerado como una exclusión para diagnosticar un episodio de depresión mayor en el DSM-IV-TR. A decir del profesor Mario Maj, ex presidente de la Asociación Mundial de Psiquiatría, esta exclusión estaba originalmente destinada a prevenir un diagnóstico erróneo del duelo normal como depresión(91). Sin embargo, con la publicación del DSM-5 esta exclusión dejó de existir. Este manual clasificatorio reconoce que un estresor psicosocial significativo, como la pérdida de un ser querido, puede gatillar un trastorno del humor. Debido a que puede existir solapamiento entre el duelo normal y la depresión, el DSM-5 insiste en delinear qué es normal o qué debe ser considerado como una respuesta normal, tomando en cuenta la historia personal y las normas culturales.

63

Para realizar esta distinción, los psiquiatras deben usar su juicio clínico para decidir si los síntomas (por ejemplo, tristeza, pérdida de peso) son apropiados a la pérdida o sí los síntomas se corresponden más a un episodio depresivo. Se destaca que el duelo está típicamente gobernado por sentimientos de vacío y pérdida, mientras que la depresión está asociada a tristeza persistente e incapacidad para experimentar placer o felicidad. Además, en el duelo se experimentan frecuentemente “oleadas” de disforia y añoranza, generadas por recuerdos de la pérdida. Asimismo, estas “oleadas” pueden también incluir emociones positivas asociadas a los recuerdos. En contraste, la infelicidad de la depresión es persistente y penetrante, y no está asociada a recuerdos o pensamientos específicos. Otros elementos de juicio clínico que pueden ayudar a diferenciar el duelo y la depresión clínica se encuentran en la tabla 1, presentada previamente en este libro.

4.6.4. Otros trastornos psiquiátricos En la tabla 9 se presentan los diagnósticos diferenciales psiquiátricos de un trastorno de depresión mayor(1-3,14). Tabla 9. Diferenciales psiquiátricos del trastorno de depresión mayor Episodios maníacos con ánimo irritable o episodios mixtos

Se debe recordar que los episodios de depresión mayor que se acompañan de un marcado ánimo irritable pueden ser difíciles de distinguir de un episodio maníaco con ánimo irritable o de un episodio mixto. Aquí se requerirá de un juzgamiento clínico minucioso, a fin de determinar o no la presencia de síntomas maníacos.

Trastorno del humor debido a otra afección médica

Si el clínico considera que el trastorno depresivo es la consecuencia directa de una afección médica (véase la tabla 2), se deberá diagnosticar este trastorno en vez de un trastorno de depresión mayor.

Trastorno depresivo inducido por sustancias/ medicamentos

Cómo se mencionó previamente, en este trastorno existe una sustancia (legal o ilegal) que es responsable etiológicamente de la alteración del ánimo (por ejemplo, si la depresión ocurre sólo debido al efecto neurotóxico o la abstinencia de cocaína, el clínico deberá diagnosticar trastorno depresivo inducido por cocaína).

Trastorno por déficit de atención/hiperactividad

Distraibilidad y baja tolerancia a la frustración son síntomas que pueden aparecer tanto en el trastorno de depresión mayor como en el trastorno por déficit de atención/hiperactividad. Si se cumplen criterios, ambos trastornos deberían ser diagnosticados. No obstante, el psiquiatra debe ser precavido y no diagnosticar un episodio de depresión mayor en niños con trastorno por déficit de atención/hiperactividad, cuyo estado de ánimo sea irritable, más que triste o con pérdida de interés.

64

4.6.5. Comorbilidad Otras entidades psiquiátricas con las que el trastorno de depresión mayor se asocia con frecuencia son los trastornos relacionados con sustancias, el trastorno de pánico, el trastorno obsesivo compulsivo, la anorexia nerviosa, la bulimia nerviosa y el trastorno límite de la personalidad(14).

4.7.

Curso y pronóstico Las investigaciones han comenzado a identificar variables que pueden predecir el curso y los resultados, positivos o negativos, del trastorno de depresión mayor, aunque todavía existe incertidumbre a este respecto.

4.7.1. Curso La depresión de inicio temprano tiende a aparecer antes de los 20 años y presenta un curso de mayor malignidad en comparación con la depresión de inicio tardío. Asimismo, la primera se asocia con historia familiar de depresión y de otros trastornos del humor. La depresión de inicio tardío tiende a emerger alrededor de la mitad de los 60 años y se asocia a menor cantidad de recurrencias y menor comorbilidad con trastornos de la personalidad y abuso de sustancias en comparación con la de inicio temprano(92). Sin embargo, existe una gran variabilidad en la edad de inicio de la depresión, si la comparamos por ejemplo con la esquizofrenia. Por otro lado, el curso del trastorno de depresión mayor tiende a ser temporalmente limitado. Un episodio promedio dura alrededor de 6 meses, aunque esto puede variar enormemente de una persona a otra(1,2). Además, el trastorno de depresión mayor tiende a ser recurrente. Los pacientes que han experimentado un episodio de depresión mayor tienen un 36,7% más de oportunidad de experimentar un segundo episodio; aquellos que han tenido dos previos episodios de depresión mayor tienen un 48% más de oportunidad de desarrollar un tercer episodio. Seemuller y colaboradores afirman que, con cada episodio, las oportunidades para que aparezca un episodio de depresión mayor adicional se incrementan en aproximadamente 15%(93).

4.7.2. Pronóstico El diagnóstico precoz y el tratamiento con psicofármacos, psicoterapia o ambos, resulta en una mejor oportunidad de recuperación del trastorno de depresión mayor (y de otros trastornos depresivos como el trastorno depresivo persistente). La facilidad con que se produce la recuperación, sin embargo, está relacionada con varios factores(5).

65

El pronóstico es mejor cuando el paciente está enfrentándose a pocos eventos vitales estresantes y tiene una red social de apoyo sólida, en la cual apoyarse. Además, aquellos individuos con una recuperación temprana tienen menos posibilidades de desarrollar síntomas recurrentes. Las mejorías tempranas indican que el paciente tiene acceso a mecanismos de afrontamiento útiles, que permiten una recuperación rápida, y esto sugiere un buen pronóstico a largo plazo. Otro factor involucrado en el pronóstico del trastorno de depresión mayor es el nivel de autoestima. Una autoestima elevada predice un pronóstico positivo aumentado; por su parte, una baja autoestima predice una recuperación tardía y lenta. El pronóstico de los trastornos depresivos es pobre cuando ellos tienen un inicio temprano, cuando están en comorbilidad con algún trastorno de la personalidad y cuando ha habido un episodio previo. La tabla 10 resume aspectos importantes de la evolución, curso y pronóstico del trastorno de depresión mayor(3). Tabla 10. Aspectos evolutivos, de curso y de pronóstico del trastorno de depresión mayor Inicio

En general, el primer episodio depresivo aparece antes de los 40 años en el 50% de los casos. La depresión de inicio temprano tiende a aparecer antes de los 20 años (curso más maligno). La de inicio tardío tiende a surgir alrededor de la mitad de los 60 años.

Duración

Un episodio promedio no tratado dura alrededor de 6 meses (rango entre 6 y 24 meses). Un episodio promedio tratado se resuelve en alrededor de 3 meses.

Pronóstico

La depresión tiende a cronificar y los pacientes tienden a la recidiva. La incidencia de recidiva es menor en los pacientes que siguen recibiendo tratamiento psicofarmacológico profiláctico y en los que tuvieron únicamente uno o dos episodios depresivos.

Indicadores de buen pronóstico

Episodios leves; ausencia de características psicóticas; estancia hospitalaria breve; ausencia de trastorno psiquiátrico asociado; ausencia de trastorno de la personalidad asociado; no más de una hospitalización previa por el trastorno depresivo; antecedentes de amistades y red social de apoyo sólidas; funcionamiento familiar estable; funcionamiento social homogéneo en los 5 años anteriores de la enfermedad; edad avanzada al momento del inicio; autoestima elevada.

Indicadores de mal pronóstico

Co-ocurrencia con un trastorno depresivo persistente; asociación con un trastorno de la personalidad; abuso de alcohol y otras sustancias; características psicóticas; antecedentes de más de un episodio depresivo previo; inicio temprano; autoestima baja; antecedentes familiares positivos para trastornos afectivos.

66

4.8.

Tratamiento Un amplio abanico de tratamientos efectivos está disponible para hacer frente al trastorno de depresión mayor. Los psicofármacos, por sí solos, y la psicoterapia, también por sí sola, pueden aliviar los síntomas depresivos. Existen también datos empíricos que sostienen la capacidad de la psicoterapia (por ejemplo, la terapia cognitivo conductual) para prevenir recaídas. Es destacable que, por lo general, en niños y adolescentes los psicofármacos por sí solos son insuficientes como terapéutica de la depresión. En todos los rangos etarios, la combinación entre psicofármacos y psicoterapia provee de una respuesta terapéutica más rápida y sostenida(94,95). Esta combinación ha sido también relacionada con tasas significativas más altas de mejoría en los síntomas depresivos, aumento de la calidad de vida y mejor cumplimiento terapéutico, especialmente cuando el tratamiento es prescripto por más de tres meses. A continuación, se presentan las opciones terapéuticas disponibles para el tratamiento del trastorno de depresión mayor, a saber: farmacoterapia, psicoterapia, terapias de neuroestimulación y terapias complementarias y alternativas.

4.8.1. Farmacoterapia Uno de los principales problemas a la hora de marcar pautas farmacológicas para los trastornos depresivos es la cantidad de información existente que debe ser analizada. En los últimos años, por poner un ejemplo, se han realizado más de 200 pruebas controladas aleatorias, 140 metaanálisis y 3 informes sistemáticos completos alrededor del mundo acerca de la farmacología de la depresión(1). No obstante, y más allá de esta gran cantidad de información, se puede afirmar sin temor a equívocos que para el tratamiento de los episodios depresivos unipolares, tanto únicos como recurrentes, los antidepresivos son los fármacos recomendados(1-3,10,96). El primer grupo de fármacos con eficacia contrastada en los estados depresivos fueron los inhibidores de la monoamino-oxidasa (IMAO). Como muchos otros psicofármacos, éstos también fueron descubiertos por azar: a principios de los años 50 del siglo XX, los laboratorios Roche demostraron la eficacia de la isoniazida en el tratamiento de la tuberculosis. Con el objetivo de mejorar dicha eficacia probaron la iproniazida (obtenida al modificar la estructura original de la molécula isoniazida) en un grupo de pacientes del Sea View Hospital (Staten Island, Nueva York, Estados Unidos de América). El resultado fue que no mejoraron mucho de la tuberculosis, pero se observó un cambio significativo en el estado de ánimo de estos pacientes. Los periódicos publicaron imágenes de los pacientes tuberculosos bailando en los alrededores del hospital y calificaron el descubrimiento como “las píldoras de la felicidad”(97).

67

En 1952 se demostró que la iproniazida tenía un efecto inhibidor sobre la enzima monoamino-oxidasa, enzima clave en el metabolismo de las monoaminas cerebrales. En 1957, el psiquiatra NS. Kline realizó el primer ensayo clínico exitoso con iproniazida en pacientes depresivos. La eficacia de la iproniazida fue confirmada posteriormente en otros estudios. Dicha molécula fue sustituida después por otras, con el mismo mecanismo de acción, pero menor toxicidad (fenelcina). Casi simultáneamente, los laboratorios Geigy, buscando fármacos fenotiacínicos de eficacia en la psicosis, facilitaron al profesor Roland Kuhn un tipo de fenotiacina que demostró no tener propiedades antipsicóticas, pero que si mejoró a tres pacientes con depresión psicótica. Se trataba del primer tricíclico: la imipramina. Años más tarde llegaría el segundo antidepresivo tricíclico, la amitriptilina, y a partir de ese momento el resto de los antidepresivos de este grupo. El siguiente hito fundamental fue la introducción de la fluoxetina, el tan renombrado “Prozac®”, primer inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS). En los últimos años de la década de 1970, Wong y Molloy describieron una molécula que tenía una capacidad selectiva de inhibir la recaptación de serotonina, sin afectar a la noradrenalina ni interferir con los receptores de la histamina o de la acetilcolina. Era un fármaco “limpio” que actuaba solo sobre la serotonina. Este fármaco se comercializó en 1987, provocando una verdadera revolución en los hábitos de prescripción de los antidepresivos. La fluoxetina no mejoró la eficacia de los anteriores antidepresivos, pero si tenía tres características importantes que la diferenciaban de sus predecesores: 1. Era un fármaco más seguro, no habiendo riesgo de letalidad en la intoxicación; 2. Provocaba poca alteración sobre el peso corporal (los anteriores provocaban ganancia de peso); y, 3. Era diez veces más costoso que los antidepresivos tricíclicos. Estas tres características tuvieron consecuencias importantes en el mundo de la Psiquiatría. Los médicos internistas y generalistas perdieron el miedo a prescribir estos antidepresivos, pues no había letalidad. Muchas mujeres que estaban preocupadas por su imagen corporal y por el efecto secundario de la ganancia de peso, estaban satisfechas con una medicación que les ayudaba a mejorar el ánimo y a no ganar peso al mismo tiempo. Estos hechos, junto con el aumento del precio y el éxito de ventas, pusieron a los ISRS a la cabeza de fármacos de alta rentabilidad para la industria farmacéutica(97). El cambio más importante fue que los antidepresivos, hasta la llegada de la fluoxetina, se recetaban con mucha precaución y en general su uso quedaba restringido a los estados depresivos graves. A raíz de la llegada de los ISRS, la prescripción de estos fármacos se amplió enormemente a grupos de pacientes con ansiedad o simplemente con agobios de la vida. Aparentemente, era la píldora ideal para sobrellevar mejor el estrés de la vida moderna.

68

De esta forma, la fluoxetina y todos los ISRS que le siguieron popularizaron de forma significativa el uso de antidepresivos, y cambió el panorama general del tratamiento, no solo de la depresión, sino de los trastornos de ansiedad y otros trastornos asociados a la baja tolerancia al estrés. Desde entonces, no han vuelto a producirse cambios tan marcados en los antidepresivos, aunque han aparecido fármacos de acción dual (serotonina-noradrenalina), fármacos noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos (como la mirtazapina), y multimodales (como la vortioxetina), entre otros.

Generalidades del tratamiento farmacológico Como se mencionó previamente en este libro, un episodio depresivo promedio no tratado tiene una resolución espontánea en alrededor de 6 meses (rango entre 6 y 24 meses), mientras que un episodio promedio tratado se resuelve en alrededor de 3 meses. En aquellos pacientes con resolución espontánea, las recaídas se presentan en un lapso que puede ir desde pocos meses a hasta 13 años después(96). Por lo tanto, el trastorno de depresión mayor puede tener un curso recurrente, con periodos de silencio sintomático de duración variable. Estos aspectos son cruciales a la hora de seleccionar las estrategias terapéuticas y la duración del tratamiento. ¿Es necesario el tratamiento farmacológico? Esta es la pregunta más importante que debe hacerse un médico frente a un paciente deprimido. Casi todas las depresiones comparten síntomas universales, propios del cuadro: humor triste, sentimientos de vacío, anhedonia, baja autoestima, apatía, disminución de la interacción social, excesiva emocionalidad, negativismo y pesimismo, irritabilidad, baja tolerancia a la frustración, ideación suicida, culpa excesiva e indecisión. No obstante, uno de los criterios importantes para decidir el inicio de medicación antidepresiva es la presencia o ausencia de síntomas vegetativos/fisiológicos, que reflejan la existencia de una disfunción bioquímica. Preston y Johnson (2014) y Torales, Arce, Zacarías y colaboradores (2014) presentan esos síntomas, dianas para la intervención farmacológica, en la tabla 11(1,10). Tabla 11. Síntomas vegetativos/fisiológicos de la depresión Alteraciones del sueño (despertares precoces, disminución de la eficiencia del sueño, sueño entrecortado, ocasionalmente hipersomnia; se debe tomar nota que el insomnio de conciliación puede también observarse en la depresión, pero es más característico de los trastornos de ansiedad). •• Alteraciones del apetito (disminuido o aumentado, con pérdida o ganancia de peso). •• Fatiga. •• Disminución de la libido. •• Inquietud, agitación o enlentecimiento psicomotor. •• Variaciones diurnas del humor (generalmente con empeoramiento matutino). •• Concentración disminuida y olvidos. •• Anhedonia intensa (pérdida de la capacidad para sentir placer). ••

69

La presencia marcada de los síntomas citados arriba exige el inicio de medicación antidepresiva, mientras que la presencia de síntomas suaves haría que la elección terapéutica recaiga en una intervención psicoterapéutica sola. Además de la presencia de síntomas vegetativos/fisiológicos, Rush y Kupfer (2001) han sugerido tener en cuenta otros factores a la hora de indicar un tratamiento psicofarmacológico: 1. Duración del episodio actual; 2. Número de episodios previos; 3. Presencia de síntomas residuales interepisódicos; 4. Recurrencias frecuentes; 5. Antecedentes familiares de trastornos afectivos; 6. Gravedad semiológica; 7. Comorbilidad médica o psiquiátrica; 8. Respuesta a tratamientos previos; y, 9. Preferencia del paciente(98). Sobre el último punto, la preferencia del paciente debe ser tenida en cuenta toda vez que el cuadro lo permita. No obstante, cuando el malestar del paciente compromete su vida cotidiana, o cuando la ideación suicida se hace presente, el principio de beneficencia debe primar sobre el principio de autonomía, haciendo que el tratamiento farmacológico sea imprescindible. Por su parte, la psicoterapia es efectiva si la depresión es leve, sobre todo en pacientes con baja tasa de recurrencia. Se resalta, como se puede rever más arriba, que en todos los rangos etarios la combinación entre psicofármacos y psicoterapia provee de una respuesta terapéutica más rápida y sostenida(94,95), aunque todavía existen controversias acerca del efecto aditivo entre psicoterapia y psicofármacos.

Recomendaciones farmacológicas Al evaluar la respuesta de un paciente tratado con antidepresivos, el médico debe recordar que el cortejo semiológico de la depresión se resuelve gradualmente, a lo largo de varias semanas, y que el estado de ánimo disfórico es en general el último síntoma en mejorar(99). Además, aunque el paciente puede informar de mejoría en sus niveles de energía, sueño y quejas somáticas, y el médico puede observar una sonrisa en el rostro del mismo luego de varias semanas, la evaluación global subjetiva del paciente es que se siente “pésimo” y que “la medicación no está funcionando”. En vista a lo anterior, la evaluación objetiva del médico y los reportes de la familia y amigos del paciente deben formar parte del esquema general de valoración de respuesta a la medicación. Una mejoría extraordinaria en el paciente, luego de tan solo 5 o 6 días de iniciada la medicación, debe hacer sospechar al médico de un viraje a la manía, por lo que se recomienda una re-evaluación para decidir el curso terapéutico, que podría ser el de suspender el antidepresivo. Varias investigaciones y guías, tanto previas como actuales, han informado que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina (IRNS), los inhibidores de la recaptación de dopamina y noradrenalina (IRDN), los antidepresivos noradrenérgicos y

70

serotoninérgicos específicos (NaSSA, por sus siglas en inglés), los fármacos melatoninérgicos y los multimodales deben ser considerados como medicaciones antidepresivas de primera línea debido a su mejor perfil de efectos adversos, en comparación con los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la monoamino-oxidasa. Esta información se ha mantenido invariable en el tiempo(99-106). Sea cual sea la clase, la medicación antidepresiva debe iniciarse a dosis bajas, con aumento paulatino. En pacientes depresivos, hasta el mínimo efecto adverso puede generar abandono de tratamiento o tratamiento irregular. Aunque existen excepciones, generalmente un paciente entre 18 y 65 años deberá recibir una dosis enmarcada en el rango terapéutico. Esta puntualización es importante, puesto que uno de los errores más frecuentes cometidos por los médicos, psiquiatras o no, es la utilización de fármacos a dosis sub-óptimas. Los aumentos en las dosis pueden realizarse si es que, luego de 4-5 semanas de tratamiento, no se observa respuesta positiva. Si el paciente tuvo su primer episodio de depresión antes de los 18 años, si actualmente está en un episodio recurrente y/o si ha estado deprimido por más de 2 años, en general se requieren entre 4-6 semanas para que se evidencien los primeros signos de respuesta al tratamiento(3). ¿Cómo se selecciona un antidepresivo? A la fecha no existen parámetros objetivos que orienten la elección del antidepresivo en cada caso particular, aunque existen algunas situaciones en las que la selección se basa en alguna condición clínica particular. Wikinski ha ensayado algunos elementos(96) que pueden servir de guía a la hora de seleccionar un antidepresivo (Tabla 12).

71

Tabla 12. Elementos de orientación para la selección de un antidepresivo

Facilidad de uso

Cuanto más sencillo sea el plan terapéutico, más probabilidades hay de que la adherencia al tratamiento sea óptima y la respuesta terapéutica sea completa. Por ejemplo, los ISRS pueden ser prescriptos desde el inicio en una dosis que puede resultar eficaz, en comparación con los tricíclicos que requieren un incremento paulatino, más visitas al médico y por lo tanto más tiempo para alcanzar la dosis terapéutica.

Tolerabilidad a efectos adversos

Conocer en detalle los efectos adversos que pueden presentarse con el uso de un determinado antidepresivo y discutirlos con el paciente es una buena práctica, que finalmente augura una mejor adherencia al tratamiento y una mejor evolución. Los efectos adversos de los antidepresivos serán expuestos más adelante en este libro.

Respuesta positiva previa a un antidepresivo (en el paciente o familiares directos)

La respuesta a un determinado psicofármaco tiende a ser constante para la misma persona y se repite en miembros de la misma familia; por lo tanto, es recomendable (salvo contraindicaciones específicas) reiterar la prescripción que ya dio muestras de ser efectiva tanto en el paciente como en sus familiares directos.

Costo del tratamiento

Por lo general, el tratamiento antidepresivo se mantiene por un tiempo prolongado (no menos de 9 meses). Por ello, es crucial tomar en cuenta la posibilidad económica del paciente o de su sistema de cobertura de salud para hacer frente al costo del tratamiento.

Contraindicaciones y riesgos en poblaciones especiales

Características clínicas del cuadro depresivo

Se deben tener en cuenta las contraindicaciones formales o relativas que pueden tener los antidepresivos en determinados grupos de pacientes (cardiópatas, pacientes con hipertrofia prostática, con glaucoma de ángulo cerrado, pacientes renales, pacientes con insuficiencia hepática, entre otros). Además, se debe prestar atención a las indicaciones específicas en el tratamiento de niños y adolescentes, mujeres embarazadas o lactando y adultos mayores. Existen elecciones de antidepresivos más racionales que otras para distintas situaciones clínicas. Esto se verá a continuación.

72

Asímismo, algunas características clínicas particulares deben ser tenidas en cuenta, a fin de elegir las mejores opciones terapéuticas disponibles(1,3,10).

Las dificultades con el sueño como síntoma sobresaliente La alteración del sueño es un síntoma muy frecuente en la depresión. Los distintos antidepresivos afectan de manera disímil los patrones de sueño, y, por lo tanto, cuando las alteraciones del sueño son un síntoma clave en el malestar del paciente, es racional seleccionar un fármaco que alivie el insomnio o disminuya la hipersomnia, según sea el caso(96). Entre los considerados antidepresivos sedativos se encuentran el tricíclico amitriptilina, el modulador serotoninérgico trazodona y el NaSSA mirtazapina. Entre lo no sedativos (que no significa que sean activadores, necesariamente) se encuentran el ISRS fluoxetina y el IRNS venlafaxina. Es importante destacar aquí a la agomelatina (agonista de los receptores melatoninérgicos y antagonista de los receptores 5HT2C), que sin ser sedativa, tiene un papel modulador sobre el sueño, ajustando el ritmo circadiano(1). Cuando el síntoma predominante es la hipersomnia, es de esperar la utilización de un antidepresivo con perfil activador: por ejemplo, el IRDN bupropión, y la mayor parte de los ISRS. De los anteriores, el de mejor perfil activador es el bupropión.

Las alteraciones del apetito y/o del peso Algunos antidepresivos, debido a su efecto antagonista de receptores H1, provocan el aumento del apetito y del peso (esto es beneficioso en pacientes con inapetencia marcada, y dificulta el tratamiento en pacientes con sobrepeso o que no quieren ganar peso). Los principales antidepresivos que promueven la ingesta son la amitriptilina, la imipramina y la mirtazapina. En general, el bupropión no tiene efectos sobre el peso (se ha reportado que algunos pacientes pueden incluso perder peso)(106). Entre los ISRS, la paroxetina se ha asociado a un incremento de peso ponderal de aproximadamente un 25% en los pacientes, desde el inicio de tratamiento. La tabla 13 presenta otras características clínicas particulares y sus correspondientes sugerencias terapéuticas(1,3,10).

73

Tabla 13. Características clínicas y sugerencias terapéuticas Riesgo suicida alto Síntomas ansiosos acusados Depresión concurrente con trastorno obsesivo compulsivo o trastorno de pánico Dolor crónico con o sin depresión

Se sugiere evitar antidepresivos con alto potencial de letalidad, como los tricíclicos. Se sugiere utilizar ISRS, vilazodona. Se sugiere utilizar ISRS.

Se sugiere utilizar duloxetina, venlafaxina, milnaciprán, levomilnaciprán, amitriptilina.

Hipersensibilidad a efectos anticolinérgicos

Se sugiere evitar paroxetina y tricíclicos.

Pacientes con hipotensión ortostática

Se sugiere utilizar bupropión o sertralina.

Pacientes con depresión y síntomas cognitivos

Se sugiere utilizar vortioxetina.

Pacientes con disfunción sexual por ISRS

Se sugiere utilizar bupropión.

A modo de resumen, y en términos generales, la elección de un antidepresivo depende de la evaluación individual, los factores clínicos, la tolerabilidad, la preferencia del paciente y el costo(100). La tabla 14 presenta los psicofármacos de primera, segunda y tercera línea para el tratamiento del trastorno de depresión mayor, sus dosis de inicio y rangos usuales, así como la probabilidad de generar efectos secundarios indeseables a la sedación y/o a su potencia anticolinérgica(1-3,99-101,106-110).

74

Tabla 14. Fármacos de primera, segunda y tercera línea para el tratamiento de la depresión Fármacos de primera línea Fármaco

Mecanismo de acción

Dosis de inicio (mg/día)

Incremento a las 1-2 semanas, si tolerado (mg/ día)

Dosis usual (mg/día)

Sedación

Potencia anticolinérgica

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina Citalopram

ISRS

10

20

20-60

Baja/ Moderada

Ninguna

Escitalopram

ISRS

5

10

10-20

Baja

Ninguna

Fluoxetina

ISRS

10

20

20-80

Baja

Ninguna

Fluvoxamina

ISRS

50

100

100-300

Baja

Baja

Paroxetina

ISRS

10

20

20-60

Baja/ Moderada

Moderada

Sertralina

ISRS

25

50

50-200

Baja

Ninguna

Inhibidores de la recaptación de noradrenalina-serotonina Duloxetina

IRNS

15

30

30-60

Baja

Ninguna

Venlafaxina

IRNS

37,5

75

37,5-300

Baja

Ninguna

Desvenlafaxina

IRNS

50

50

50-100

Baja

Ninguna

Milnaciprán

IRNS

12,5

25, en dos dosis al día

30-200, en dos dosis al día

Baja

Ninguna

Inhibidores de la recaptación de dopamina-noradrenalina Bupropión

IRDN

75

150, en dos dosis al día

150-300

Baja

Ninguna

Antidepresivo noradrenérgico y serotoninérgico específico Mirtazapina

Antagonista α2; antagonista 5HT2A, 5HT2C y 5HT3

7,5

15

15-45

Moderada

Moderada

Agonista melatoninérgico-antagonista serotoninérgico Agomelatina

Agonista MT1 y MT2; antagonista 5HT2B y 5HT2C

25

50

25-50

Baja

Ninguna

75

Multimodal

Vortioxetina

ISRS + agonismo completo 5HT1A, agonismo parcial 5HT1B, antagonismo 5HT7 y 5HT1D + antagonismo 5HT3

5

10

10-20

Baja

Baja

Sedación

Potencia anticolinérgica

Fármacos de segunda línea Fármaco

Dosis de inicio (mg/día)

Mecanismo de acción

Incremento a las 1-2 semanas, si tolerado (mg/ día)

Dosis usual (mg/día)

Inhibidor de la recaptación de noradrenalina-serotonina Levomilnaciprán

IRNS

20

40

40-120

Baja

Ninguna

Inhibidor de la recaptación/antagonista de serotonina Trazodona

Inhibidor de la recaptación de serotonina; antagonista 5HT2

50

100

150-600

Moderada

Ninguna

Agonista parcial/inhibidor de la recaptación de la serotonina Vilazodona

Agonista parcial 5HT1A; inhibidor de la recaptación de serotonina

10

20

20-40

Baja

Baja

Tricíclicos Amitriptilina

Tricíclico

25

50

75-300

Alta

Alta

Imipramina

Tricíclico

25

50

75-200

Moderada

Alta

Clomipramina

Tricíclico

25

50

75-250

Moderada

Alta

Sedación

Potencia anticolinérgica

Baja

Moderada

Fármacos de tercera línea Fármaco

Mecanismo de acción

Dosis de inicio (mg/día)

Incremento a las 1-2 semanas, si tolerado (mg/ día)

Dosis usual (mg/día)

Inhibidor de la recaptación de noradrenalina Reboxetina

IRN

2

4

8-10

76

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) Los ISRS son la clase de psicofármacos más prescriptos como antidepresivos. Los ISRS disponibles son el citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina. Todos, a excepción de la fluvoxamina, cuentan con la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA, por sus siglas en inglés) de los Estados Unidos de América, como tratamiento de la depresión (no obstante, la fluvoxamina es utilizada off label, con buena eficacia en pacientes depresivos e incluso con mejoramiento de sus funciones cognitivas)(101). Se estima que en Estados Unidos de América se realizan hasta seis prescripciones de ISRS por segundo, en cualquier momento y durante todo el año(111,112).

Lo común de los ISRS Los seis psicofármacos que integran este grupo comparten la característica farmacológica de inhibir selectiva y potentemente la recaptación de serotonina, a través de la inhibición del transportador de serotonina (SERT) en el terminal presináptico(101). En la depresión se teoriza que la neurona serotoninérgica tiene un déficit relativo de serotonina, así como un número de receptores serotoninérgicos regulados al alza (tanto los receptores serotoninérgicos postsinápticos y los autorreceptores presinápticos 5HT1A). Cuando un ISRS es administrado, éste bloquea inmediatamente el SERT en el terminal presináptico. No obstante, este bloqueo solo ocasiona una elevación de serotonina en el área somatodendrítica de la neurona, con poco incremento en la hendidura sináptica. El aumento de serotonina en la zona somatodendrítica de la neurona genera una desensibilización (regulación a la baja) de los autorreceptores presinápticos somatodendríticos 5HT1A. Esta regulación a la baja hace que no exista más inhibición del impulso nervioso en la neurona serotoninérgica, con lo que ésta se activa. La consecuencia es una mayor liberación de serotonina en el terminal axónico y la hendidura sináptica. Sin embargo, la mayor liberación de serotonina en la hendidura sináptica tiene un desfase respecto a la liberación incrementada en áreas somatodendríticas; desfase resultante del tiempo que tarda la serotonina incrementada en regular a la baja a los autorreceptores somatodendríticos 5HT1A y en activar el impulso de flujo nervioso en la neurona. Este desfase explica por qué los ISRS no aportan una remisión “inmediata” a la depresión(112). Finalmente, una vez que los ISRS han bloqueado el SERT, incrementado la serotonina somatodendrítica, regulado a la baja los autorreceptores somatodendríticos 5HT1A, activado el impulso de flujo neuronal y aumentado la concentración de serotonina en la hendidura sináptica, el paso final es la desensibilización de los receptores

77

serotoninérgicos postsinápticos. Estos receptores envían información al núcleo de la neurona postsináptica sobre la que actúa la serotonina. El genoma de esta neurona da también instrucciones para regular a la baja o desensibilizar los receptores postsinápticos (lo que por último media en la reducción de los efectos adversos de los ISRS). Es crucial resaltar que la inhibición del SERT por un ISRS en la neurona presináptica incrementa la serotonina en todos los receptores postsinápticos, logrando acciones antidepresivas mediadas por el receptor 5HT1A, pero con efectos secundarios de disfunción sexual, insomnio y activación/ansiedad por la estimulación simultánea de receptores 5HT2A y 5HT2C. En síntesis, se puede afirmar que la farmacodinámica de los ISRS se basa en la potente, aunque desfasada, desinhibición de la liberación de serotonina en vías clave del cerebro; mientras que los efectos adversos son causados por la acción aguda de la serotonina en vías y receptores no deseados. Se destaca, tal como se mencionó previamente, que estos efectos adversos se atenúan a lo largo del tiempo por la desensibilización de los receptores que los generan.

Lo único de cada ISRS Fluoxetina La fluoxetina es un ISRS con propiedades de antagonismo del receptor de serotonina 5HT2C. ¡¡

En condiciones normales, la serotonina se une a receptores 5HT2C de las interneuronas GABA, inhibiendo así la liberación de noradrenalina y dopamina en el córtex prefrontal. Por lo tanto, el antagonismo de receptores 5HT2C impide que la serotonina se una a las interneuronas GABA, con lo cual se desactiva la inhibición de la liberación de noradrenalina y dopamina en el córtex prefrontal. Este antagonismo explica sus acciones únicas: desinhibición (refuerzo) de la liberación de noradrenalina y dopamina, lo que generalmente hace de la fluoxetina una molécula activadora y explica el por qué muchos pacientes refieren sentir mayor energía, disminución de la fatiga e incremento de la concentración y la atención; además, el efecto anti 5HT2C hace de la fluoxetina útil como antibulímica. Otra propiedad interesante de la fluoxetina es el bloqueo débil de la recaptación de noradrenalina (relevante a dosis elevadas). Como efecto adverso, el antagonismo 5HT2C puede ser demasiado activador, por lo que puede no ser adecuado en pacientes con agitación, insomnio y ansiedad(112). Otra característica distintiva de la fluoxetina es la presencia de su metabolito activo, la norfluoxetina, cuya vida media es de 14 días. Lo anterior se traduce en que la discontinuación brusca del fármaco no produce síntomas muy acusados como el caso de otros ISRS(112). La fluoxetina tiene ventajas potenciales en el tratamiento de pacientes con depresión

78

atípica, pacientes con fatiga y baja energía, y pacientes con bulimia comórbida con depresión. En infancia y adolescencia, está aprobado su uso en niños con depresión (a partir de los 8 años) y en niños con trastorno obsesivo compulsivo (a partir de los 7 años). Los adolescentes por lo general utilizan dosis de adulto. En ancianos, los pacientes tolerarán mejor dosis menores(106). La fluoxetina es desventajosa en caso de pacientes con anorexia. Sertralina Dos son los mecanismos que diferencian a la sertralina del resto de los ISRS: 1. La inhibición del transportador de dopamina (DAT); y, 2. La unión a receptores sigma 1 (σ1).

¡¡

Aunque débil, el bloqueo del DAT es responsable de producir una mejoría sobre la energía, motivación y concentración, especialmente cuando se añade la inhibición SERT. Las acciones σ1 de la sertralina se traducen en efectos ansiolíticos, y en sus efectos sobre la depresión psicótica, donde esta molécula tiene al parecer ventajas terapéuticas frente a otros ISRS(112). La sertralina tiene ventajas potenciales en el tratamiento de pacientes con depresión atípica, pacientes con fatiga y baja energía y pacientes con depresión psicótica(113). No se recomienda sertralina en pacientes con síndrome del intestino irritable, puesto que es el ISRS con más efectos adversos a nivel gastrointestinal. El uso de la sertralina ha sido aprobado para el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo pediátrico, desde los seis años. En ancianos la titulación debe ser lenta y por lo general, la dosis es menor que la de adultos jóvenes. Paroxetina La paroxetina es un ISRS con acciones muscarínicas anticolinérgicas e inhibidoras del transportador de la noradrenalina (NET), preferido por muchos psiquiatras para pacientes con síntomas asociados de ansiedad. Tiende a producir más tranquilidad (a veces sedación), en comparación con la fluoxetina y la sertralina, gracias a sus propiedades anticolinérgicas.

¡¡

Sus propiedades de inhibición del NET contribuyen a su eficacia antidepresiva, puesto que esta propiedad unida a su capacidad de ISRS, la hace un tanto “dual”(112). La paroxetina es un potente inhibidor de la enzima óxido nítrico sintasa: esto es responsable de su efecto adverso de disfunción sexual, especialmente en varones. Asimismo, la retirada brusca de paroxetina puede ocasionar un síndrome de retirada intenso, debido no sólo a la abstinencia que puede producir por ser un ISRS, sino también por el efecto anticolinérgico de rebote. Las ventajas potenciales de la paroxetina pueden observarse en el tratamiento de pacientes con síntomas acusados de ansiedad, insomnio, y con depresión comórbida con

79

ansiedad. Sus desventajas se observan en pacientes con enfermedad de Alzheimer u otros desórdenes cognitivos (ya que sus propiedades anticolinérgicas tienen efectos deletéreos en estos pacientes) y en pacientes con hipersomnia, baja energía o retardo psicomotor (puesto que la paroxetina tiende a producir sedación)(114). La paroxetina, si bien no tiene aprobación formal para su uso en niños y adolescentes, tiene evidencia preliminar de utilidad en trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de ansiedad social y depresión. En adultos mayores, la dosis inicial debe ser la mitad del adulto joven. Fluvoxamina Al igual que en el caso de la sertralina, la fluvoxamina es un ISRS que puede interactuar con los receptores σ1, aunque de manera más potente. La función fisiológica de los receptores σ1 no está claramente determinada, aunque se relaciona tanto con la ansiedad como con la psicosis. En este sentido, la fluvoxamina ha mostrado acciones terapéuticas en la depresión con características psicóticas, donde al igual que la sertralina, tiene ventajas sobre los otros ISRS. Además, tiene propiedades ansiolíticas conocidas (y comúnmente produce sedación). ¡¡

La fluvoxamina es frecuentemente un tratamiento de elección en la depresión con características ansiosas y en el trastorno de depresión mayor comórbido con trastornos de ansiedad. Asimismo, es un tratamiento de elección el trastorno obsesivo compulsivo. Se desaconseja su uso en pacientes con síndrome del intestino irritable o múltiples malestares grastrointestinales(115). En niños y adolescentes (8 a 17 años), su uso está aprobado para pacientes con trastorno obsesivo compulsivo. En ancianos, se requiere de titulación lenta y dosis más bajas que las del adulto joven Citalopram El citalopram está compuesto por dos enantiómeros, el R y el S. Además de su función de inhibición del SERT, posee propiedades antihistamínicas débiles en el enantiómero R.

¡¡

El citalopram es bien tolerado y útil en el tratamiento de ancianos. Puede ser muy sedativo en algunos pacientes. Si bien el citalopram no tiene aprobación formal para su uso en niños y adolescentes, existe evidencia preliminar de utilidad en el trastorno obsesivo compulsivo y el trastorno de depresión mayor. Se debe destacar que el incremento de dosis del citalopram puede potencialmente generar prolongaciones del intervalo QTc.

80

Escitalopram Puede considerarse un “citalopram mejorado”, puesto que se ha eliminado de su fórmula el enantiómero R. Al solo poseer la forma S pura, se eliminan las propiedades antihistamínicas y se anulan las limitaciones de dosis para evitar la prolongación del QTc(112).

¡¡

El escitalopram podría considerarse el ISRS en que la inhibición pura del SERT es la responsable de explicar la mayoría de sus acciones farmacológicas. Una de sus principales ventajas es que es el ISRS con menor cantidad de interacciones medicamentosas, por menores interacciones mediadas por CYP450. El escitalopram está aprobado para el tratamiento de la depresión en niños y adolescentes (12-17 años). En adultos mayores, su dosis debe ser la mitad que la del adulto joven.

Inhibidores de la recaptación de noradrenalina-serotonina (IRNS) Los IRNS (duloxetina, venlafaxina, desvenlafaxina, milnaciprán y levomilnaciprán) combinan la sólida inhibición del SERT que tienen los ISRS con diversos grados de inhibición del NET. A pesar de que los IRNS son conocidos como antidepresivos “duales” noradrenérgicos-serotoninérgicos, tienen una tercera acción sobre la dopamina en el córtex prefrontal (sólo a ese nivel). Esta acción sobre la dopamina no se produce por una inhibición del DAT, sino por una inhibición del NET, que a nivel prefrontal es la proteína que transporta también a la dopamina al interior de la neurona. En resumen, los IRNS incrementan la liberación de serotonina y noradrenalina en todo el cerebro y de serotonina, noradrenalina y dopamina en el córtex prefrontal. Duloxetina Se caracteriza farmacológicamente por una inhibición del SERT, un poco más potente que su propiedad inhibitoria del NET. Es considerado el antidepresivo de elección para el dolor, aliviando un sinnúmero de síndromes dolorosos, entre los que se citan: 1. Dolor neuropático diabético periférico; 2. Fibromialgia; 3. Dolor musculoesquelético crónico; 4. Dolor osteoartrítico; y probablemente, 5. Dolor lumbar. ¡¡

Esta capacidad de la duloxetina se basa en sus propiedades de inhibición del NET. Las principales ventajas de la duloxetina se observan en el tratamiento de pacientes con síntomas físicos dolorosos y pacientes deprimidos con síntomas somáticos, fatiga y dolor. No debe ser utilizado en pacientes con alteraciones urológicas (por ejemplo, de la próstata).

81

La duloxetina no ha sido estudiada aún en niños y adolescentes. En adultos mayores, la duloxetina debería usarse a dosis menores que las del adulto joven(106). Venlafaxina La farmacodinámica de esta molécula se basa en la inhibición de la recaptación de serotonina (más potente, incluso a dosis bajas) e inhibición de la recaptación de noradrenalina (potencia moderada y sólida solo a dosis altas). La inhibición NET es la que genera dos efectos secundarios de la venlafaxina: la elevación de la presión arterial y la sudoración.

¡¡

Además de la formulación inmediata, la venlafaxina tiene una presentación de liberación prolongada (XR), que permite que sea administrada en una sola toma diaria y, también, que se reduzcan significativamente los efectos secundarios. En la actualidad, la formulación XR es la que se prefiere en la práctica clínica. Pacientes con depresión retardada o atípica, comorbilidad, con síntomas somáticos floridos, o que no responden a ISRS pueden verse beneficiados con su uso. La venlafaxina tiene desventajas en pacientes con hipertensión arterial no controlada o con enfermedad cardíaca. En niñez y adolescencia, la venlafaxina no está específicamente aprobada, pero datos preliminares sugieren que la venlafaxina es efectiva en depresión pediátrica, trastornos de ansiedad y trastorno por déficit de atención/ hiperactividad(106,112). Desvenlafaxina La desvenlafaxina es el metabolito activo de la venlafaxina (luego de su paso por el CYP 2D6 hepático). En comparación con su sustrato original, la desvenlafaxina tiene mayor inhibición NET respecto a inhibición SERT.

¡¡

La desvenlafaxina es útil para el manejo de los síntomas vasomotores en mujeres perimenopáusicas, deprimidas o no(112). Los sofocos y otros síntomas vasomotores, incluyendo sudoración nocturna, insomnio, e incluso depresión, forman parte de la orquesta semiológica de la perimenopausia y esta molécula parece tener eficacia para reducir estos síntomas en las mujeres(116). El profesor Stahl afirma que el tratamiento con desvenlafaxina reduce la hiperreactividad hipotalámica, minimizando así los síntomas vasomotores consiguientes. Las desvenlafaxina y otros IRNS son útiles en el tratamiento de mujeres pre y postmenopáusicas tanto si reciben terapia de reemplazo hormonal o no; en comparación, los ISRS son más eficaces en mujeres que están recibiendo sustitución hormonal(112). Además de su eficacia para la sintomatología vasomotora, la farmacodinámica de la desvenlafaxina la hace ventajosa en el tratamiento de pacientes con depresión retardada o atípica. Al igual que la venlafaxina, sus desventajas pueden ser observadas en

82

pacientes con hipertensión arterial no controlada o con enfermedad cardíaca. En niñez y adolescencia, la desvenlafaxina, en caso de ser utilizada, debe ser monitorizada cuidadosamente, buscando activación de un probable trastorno bipolar (los padres del paciente deben ser informados sobre estos cuidados). Milnaciprán El milnaciprán es un IRNS que actúa como un inhibidor NET más potente que inhibidor SERT. Sus acciones noradrenérgicas son importantes para el tratamiento de pacientes con síntomas asociados al dolor: en ese sentido, el milnaciprán puede ser particularmente útil en pacientes con síntomas físicos dolorosos asociados con la depresión y en pacientes con dolor crónico de la fibromialgia, donde acumula evidencia(117).

¡¡

El milnaciprán también posee un perfil favorable para los síntomas cognitivos de la depresión y es más activador y energizante que otros IRNS(112). Asimismo, se utiliza como opción ante una poca respuesta a un ensayo con ISRS(118). Se destacan como efectos adversos del milnaciprán el aumento de sudoración y la dubitación en la micción. Levomilnaciprán Corresponde al enantiómero activo del milnaciprán, desarrollado como antidepresivo y como opción sobre la fatiga y la falta de energía(112). Tiene mayor afinidad por receptores NET que por receptores SERT. Su uso se encuentra en estudio para depresiones con depleción de noradrenalina, depresiones refractarias al tratamiento, depresiones atípicas y depresiones de patrón estacional. Se describe que el levomilnaciprán no solo tiene efectos antidepresivos significativos, sino que también puede mejorar y/o normalizar la funcionalidad de pacientes con depresión(119).

¡¡

Inhibidores de la recaptación de dopamina-noradrenalina (IRDN) El agente prototípico de este grupo es el bupropión. Esta molécula inhibe la recaptación de dopamina (por su acción sobre el DAT) y la de noradrenalina (por su acción sobre el NET)(1). Su farmacodinámica se centra en el córtex prefrontal y en el estriado. El bloqueo del NET a nivel del córtex prefrontal genera un aumento de la noradrenalina en la sinapsis; asimismo, y como se mencionó previamente, el bloqueo del NET a nivel prefrontal también produce un incremento de la dopamina. Por último, a nivel del estriado, el bupropión bloquea el DAT, mejorando así la disfunción dopaminérgica a ese nivel. En pacientes deprimidos, se ha evidenciado que el bupropión es útil para disminuir el “afecto positivo reducido”, mejorando los síntomas de pérdida de alegría, diversión,

83

interés, placer, energía, entusiasmo, estado de alerta y otros(106,112). Asimismo, la acción del bupropión a nivel estriatal y del núcleo accumbens, lo hace útil en el tratamiento de la adicción a nicotina, disminuyendo el craving (ansiedad por abstinencia) por tabaco. Otra propiedad interesante del bupropión es su efecto activador (incluso estimulante en algunos pacientes). Además, no produce disfunción sexual como se observa con otros agentes que inhiben el SERT(1), utilizándose incluso para contrarrestar este efecto. La desventaja de este fármaco reside precisamente en su efecto activador, ya que a altas dosis reduce el umbral convulsivo y ya se han reportado casos de convulsiones(120,121). Adicionalmente, casos de abuso del fármaco, por el “aumento de afecto positivo”, también han sido descriptos(122). Las ventajas del tratamiento con bupropión se observan en aquellos pacientes preocupados por los posibles efectos de disfunción sexual secundarios al tratamiento con otros antidepresivos y en aquellas personas preocupadas por un probable aumento de peso durante el tratamiento. El bupropión no debería utilizarse en pacientes excesivamente “activados”. El bupropión ha sido utilizado en adolescentes, a partir de 12 años de edad, con diagnóstico de trastorno por déficit de atención/hiperactividad (algunos autores añaden: con sintomatología depresiva comórbida)(90). En el caso de pacientes adultos mayores, las dosis deberían ser menores que las del adulto joven.

Antidepresivos noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos (NaSSA) El más conspicuo representante de este grupo de antidepresivos es la mirtazapina. Su farmacodinámica (y sus acciones adversas) se centran en el antagonismo α2 adrenérgico, el bloqueo de los receptores serotoninérgicos 5HT2A, 5HT2C y 5HT3 y, además, efectos antihistamínicos H1(1,2). ¿Cómo es la farmacodinámica de los NaSSA? Ésta se puede resumir en los siguientes puntos(123): 1. El antagonismo α2 adrenérgico sobre los autorreceptores α2 adrenérgicos presinápticos hace que la noradrenalina no pueda “desactivar” su propia liberación, con el consiguiente aumento de la misma en el rafe y en el córtex. 2. Asimismo, la noradrenalina, al interactuar con los heterorreceptores α2 presinápticos de las neuronas serotoninérgicas, bloquea la liberación de serotonina; por lo tanto, el antagonismo α2 bloquea esa desactivación provocada por la noradrenalina, aumentando así la liberación de serotonina. 3. Las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus inervan a los somas de las neuronas serotoninérgicas del rafe mesencefálico y estimulan la liberación de serotonina desde los terminales axónicos serotoninérgicos, vía receptores postsinápticos α1.

84

Entonces, cuando la señal noradrenérgica es desinhibida (debido por ejemplo a un bloqueo de receptores α2) en la vía que va al rafe, aumentará la liberación de noradrenalina, se estimularán los receptores α1 y se provocará mayor liberación de serotonina. 4. El antagonismo α2, en resumen, produce un refuerzo dual de la liberación de serotonina y de noradrenalina, pero mediante un mecanismo independiente del bloqueo de los transportadores de monoaminas (como lo hacen los ISRS). 5. La acción antagonista 5HT2C, ya discutida en el apartado sobre fluoxetina (véase previamente), desactiva la inhibición de la liberación de noradrenalina y dopamina en el córtex prefrontal. 6. La acción antagonista 5HT3 aumenta la liberación de noradrenalina y acetilcolina. Las neuronas serotoninérgicas establecen relaciones con neuronas noradrenérgicas y colinérgicas, a través de interneuronas GABA. En condiciones normales, la unión de serotonina a interneuronas gabaérgicas, a través de receptores 5HT3, hace que estas neuronas liberen GABA en las neuronas noradrenérgicas y colinérgicas, disminuyendo así la liberación de noradrenalina y acetilcolina, respectivamente. Por lo tanto, un antagonista 5HT3 impide que la serotonina se una a las interneuronas GABA, no liberándose este neurotransmisor, e incrementándose por lo tanto la liberación de noradrenalina y acetilcolina. 7. Por último, la acción antihistamínica H1 mejora el insomnio (por la noche) y la ansiedad diurna, aunque puede producir sedación. La combinación de las propiedades anti H1 y anti 5HT2C de la mirtazapina es la responsable del aumento de peso observado en los pacientes. La mirtazapina causa disfunción sexual muy infrecuentemente. En población pediátrica, su eficacia y seguridad todavía no han sido establecidas(1). En adultos mayores, la mirtazapina tiene utilidad cuando existen alteraciones del sueño dada su acción antihistamínica.

Agonista melatoninérgico-antagonista serotoninérgico La agomelatina, no aprobada todavía por la FDA de los Estados Unidos de América (pero utilizada en Europa y América Latina como antidepresivo), es una molécula con acciones agonistas sobre los receptores de melatonina 1 y 2 (MT1 y MT2) y acciones antagonistas sobre los receptores 5HT2B y 5HT2C. Para entender su farmacodinámica, es necesario primero recordar las fases del establecimiento del ritmo circadiano. Si bien diversos factores afectan el establecimiento del ritmo circadiano en los seres humanos, la luz solar es el sincronizador más potente. Cuando la misma ingresa a través de los ojos, viaja a través del tracto retinohipotalámico hasta el núcleo supraquiasmático en el hipotálamo. Luego, el núcleo supraquiasmático avisa a la glándula pineal para que detenga su producción de melatonina. Durante los periodos de oscuridad, al no haber input desde el tracto retinohipotalámico al núcleo supraquiasmático,

85

la pineal produce melatonina. Ésta, a su vez, actúa sobre el núcleo supraquiasmático para reestablecer los ritmos circadianos(112). En pacientes con depresión los ritmos circadianos están desfasados, lo que significa que, dado que la vigilia no es estimulada por la mañana, estos pacientes tienden a dormir más tarde y tienen problemas para dormirse por la noche (todo esto fomenta la sensación de letargo durante el día). El desfase observado en la depresión está relacionado con el hecho de que, incluso en oscuridad, parece haber falta de producción de melatonina en el cerebro de pacientes con depresión. La agomelatina, al ser agonista de los receptores MT1 y MT2 del núcleo supraquiasmático, “resincroniza” los ritmos circadianos, como reemplazo de la melatonina. Además, su propiedad de bloqueo 5HT2C fomenta la liberación de dopamina y noradrenalina en el córtex prefrontal. Las ventajas de la agomelatina se observan en el tratamiento de pacientes con falta de energía, anhedonia (la cual mejora tempranamente con el tratamiento), comorbilidad ansiosa y alteraciones del ciclo sueño-vigilia. También es útil en pacientes que temen a los efectos secundarios de disfunción sexual o de aumento de peso, que se observan con otros antidepresivos. En personas ≤75 años, la agomelatina es segura y efectiva. No está recomendada en niños y adolescentes.

Antidepresivo multimodal La vortioxetina es una molécula de farmacodinámica multimodal que aumenta la liberación de serotonina, noradrenalina, dopamina, glutamato, acetilcolina e histamina y reduce el GABA (124). Posee 3 modos de acción(125): 1. Modo 1: como ISRS (por inhibición del SERT); 1. Modo 2: mediante su acción sobre receptores acoplados a proteína G (agonismo completo 5HT1A, agonismo parcial 5HT1B, antagonismo 5HT7 y 5HT1D); y, 1. Modo 3: a través de su unión a canales iónicos regulados por ligando (antagonismo 5HT3). En comparación con los IRNS, la vortioxetina no ha mostrado ventajas significativas. La duloxetina se mostró más efectiva, pero la tasa de efectos adversos reportados fue menor para la vortioxetina. Si bien algunos autores afirman que no existe evidencia suficiente sobre las ventajas de la vortioxetina al compararla con los ISRS(126), la misma ha sido aprobada por la FDA de los Estados Unidos de América para el tratamiento de la depresión mayor, aunque también tiene un efecto ansiolítico(106). Estudios recientes demuestran su utilidad clínica en la depresión comórbida con ansiedad y en pacientes con síntomas cognitivos de la depresión. La vortioxetina posee bajo riesgo de producir disfunción sexual, algo común a los tratamientos con otros antidepresivos(127,128).

86

Inhibidores de la recaptación/antagonistas de serotonina (SARIs) Los SARIs (por sus siglas en inglés) son fármacos que bloquean los receptores de serotonina 5HT2A y 5HT2C e impiden la recaptación de serotonina, al bloquear el SERT. En esta sección se describirá a la trazodona, como representante de este grupo de fármacos. Las acciones de la trazodona son diferentes según la dosis administrada(106,112): 1. A dosis menores (25 a 150 mg), la trazodona no logra saturar el SERT. Carece así de acción antidepresiva, reteniendo acciones antagonistas 5HT2, H1 y α1. A esta dosis, la trazodona se comporta como un antagonista neurotransmisor multifuncional y tiene función hipnótica (por sus propiedades antihistaminérgicas); y, 2. A dosis moderadas a altas (150 a 600 mg), la trazodona se comporta como una antagonista/inhibidor de la recaptación de serotonina. A estas dosis se logra saturación del SERT, que combinada con las acciones antagonistas sobre los receptores 5HT2A y 5HT2C, hacen que la trazodona tenga función antidepresiva. A estas dosis se mantienen igual su capacidad anti H1 y α1. La trazodona, al provocar la inhibición del SERT, incrementa los niveles de serotonina en la hendidura sináptica y permite que la serotonina ejerza acciones antidepresivas a través del receptor postsináptico 5HT1A, al igual que los ISRS. No obstante, y a diferencia de los ISRS, el bloqueo que la trazodona produce en los receptores postsinápticos 5HT2A y 5HT2C no provoca disfunción sexual o insomnio/ansiedad (y de hecho es utilizada como tratamiento del insomnio/ansiedad)(112). La trazodona puede utilizarse como tercera línea para el tratamiento del insomnio y también cuando se prefiere frente a otras moléculas que podrían causar dependencia(129). Al ser sedativa, la trazodona es útil como adyuvante del tratamiento residual de la ansiedad/insomnio con otros antidepresivos. Los adultos mayores pueden ser muy sensibles a sus efectos adversos, por lo que deben utilizarse dosis menores. En niños y adolescentes, si bien datos preliminares informan de efectividad en el tratamiento de alteraciones conductuales, depresión y terrores nocturnos, su seguridad no ha sido probada. Asimismo, los adolescentes pueden ser más sensibles que los adultos al efecto adverso de priapismo que, aunque raro, puede observarse como efecto secundario, potencialmente mortal(130).

Agonista parcial/inhibidor de la recaptación de la serotonina La vilazodona es un inhibidor del SERT y agonista parcial de receptores 5HT1A, que ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la depresión(131).

87

Algunos autores han demostrado que la vilazodona tiene una eficacia mayor que el placebo en la Escala de Depresión de Montgomery-Åsberg, una eficacia comparable con la del citalopram y un beneficio continuo después de 52 semanas de tratamiento. Tanto el perfil de seguridad como la tolerabilidad de la molécula son comparables a otros ISRS(132). No obstante, la vilazodona se mantiene como fármaco de segunda línea para el tratamiento del trastorno de depresión mayor, debido a la falta de datos comparativos sobre prevención de recaídas, su necesidad de titulación cuidadosa y de administración con alimentos(100).

Antidepresivos tricíclicos Todos los antidepresivos tricíclicos bloquean la recaptación de noradrenalina y son antagonistas H1, α1 adrenérgicos y muscarínicos colinérgicos; además bloquean los canales de Na+ sensibles a voltaje. Algunos son potentes inhibidores del SERT y otros, por su parte, pueden ser antagonistas de los receptores 5HT2A y 5HT2C(106). Las porciones que bloquean las bombas SERT y NET de los antidepresivos tricíclicos actúan farmacológicamente para producir un efecto antidepresivo. Por su parte, el bloqueo 5HT2A provoca también un efecto antidepresivo y mejora el sueño. En el caso del bloqueo del receptor postsináptico 5HT2C, éste también genera un efecto antidepresivo. Los efectos secundarios se generan debido al bloqueo H1 (aumento de peso, somnolencia), bloqueo colinérgico/muscarínico 1 (estreñimiento, boca seca, visión borrosa) y anti α1 adrenérgico (hipotensión arterial, mareos y somnolencia). Asimismo, y en sobredosis, los tricíclicos bloquean los canales de Na+ provocando a nivel del sistema nervioso central, convulsiones y coma; y a nivel cardiaco, arritmias, paro cardiaco en asistolia e incluso la muerte(1,109,112). Amitriptilina La amitriptilina (metabolito activo: nortriptilina) posee un efecto anticolinérgico alto. Muy potente, muy sedativa. Útil en pacientes con dolor crónico (con o sin depresión) y en pacientes con insomnio(97). No se recomienda su uso en menores de 12 años; en adultos mayores se recomienda la realización de un electrocardiograma antes del inicio del tratamiento (además, se debe recalcar que los ancianos son más sensibles a los efectos anticolinérgicos, cardiovasculares, hipotensores y sedativos de la amitriptilina). ¡¡

Imipramina La imipramina (metabolito activo: desipramina) es sedante, serotoninérgica, noradrenérgica y anticolinérgica. Más activadora que la amitriptilina. Probablemente, es el tricíclico más empleado en el tratamiento de la enuresis en niños, debido a su efecto anticolinérgico. Esta preferencia es anecdótica, y no se basa en estudios controlados. En estos pacientes se puede utilizar desde los 6 años; mientras que, en caso de otros trastornos, la imipramina puede utilizarse con cautela a partir de los 12 años. Al igual

¡¡

88

que con la amitriptilina, en adultos mayores se recomienda la realización de un electrocardiograma y medición de la presión intraocular (antes del inicio del tratamiento), así como la toma de precauciones adecuadas en virtud de que estos pacientes son más sensibles a los efectos adversos de la molécula(97). Clomipramina La clomipramina es una molécula inicialmente noradrenérgica; no obstante, tras el primer paso hepático, la n-desmetil-clomipramina resultante es predominantemente serotoninérgica (y en ese sentido muy potente). Sanjuan, Arenas y Gómez (2015) consideran a la clomipramina como el mejor tricíclico en lo que a potencia y amplitud de espectro se refiere(97).

¡¡

La clomipramina es el único tricíclico con probada eficacia en el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo(1). Asimismo, es uno de los más potentes tricíclicos para el tratamiento de la depresión. En niños y adolescentes con trastorno obsesivo compulsivo puede utilizarse a partir de los 10 años de edad. En el caso de adultos mayores, se recomienda tomar las mismas precauciones enunciadas en los casos de la amitriptilina y la imipramina.

Inhibidor de la recaptación de noradrenalina La reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina, que actúa bloqueando el NET e inhibiendo así la recaptación de noradrenalina extracelular(101). Algunos estudios han afirmado que la reboxetina muestra una eficacia superior al placebo y una eficacia similar a otros antidepresivos(133,134). No obstante, en los últimos años, su relevancia clínica ha sido cuestionada y algunos investigadores han demostrado que la misma es menos efectiva que otros antidepresivos más nuevos y que también es un fármaco con altas tasas de abandono(135,136). Con base en lo anterior, la reboxetina es considerada un fármaco de tercera línea en el tratamiento del trastorno de depresión mayor(100).

Agentes promisorios para el tratamiento de la depresión El tratamiento farmacológico del trastorno de depresión mayor se ha centrado, desde sus inicios, en agentes que ejercen su acción sobre las monoaminas. En ese sentido, se ha postulado que la refractariedad a los antidepresivos que actúan sobre la vía monoaminérgica se debe a que la depresión estaría relacionada también a otros mecanismos neuroquímicos (véase, a modo de ejemplo, la sección sobre ácido γ-amino butírico y glutamato). Con base en lo anterior, en esta sección se presentan, someramente, dos agentes promisorios para el manejo de la depresión.

89

Ketamina Esta droga anestésica disociativa, antagonista del receptor NMDA del glutamato, se encuentra actualmente en estudio para el tratamiento de la depresión(137) y para casos de ideación suicida o riesgo elevado por ideación suicida(138), en virtud de la existencia de un sustento teórico sobre la disfunción del sistema glutamatérgico en los trastornos del humor.

¡¡

La ketamina es un inhibidor no competitivo del receptor NMDA del glutamato, que se une al sitio de fenciclidina de dicho receptor. El bloqueo del receptor NMDA termina por generar un incremento en la liberación de glutamato, mediado por la inhibición de interneuronas GABA. Ese incremento se acompaña por la estimulación de otros receptores de glutamato, incluido el receptor AMPA. Los efectos antidepresivos de la ketamina (a dosis subanestésicas) se dan a través de la activación de los receptores AMPA del glutamato, lo que conduce a la subsecuente activación de cascadas de transducción de la señal que causan la expresión de proteínas sinápticas y un aumento de la densidad de espinas dendríticas. A estas dosis, la ketamina también produce analgesia y modula la sensibilización central, la hiperalgesia y la tolerancia a opioides. La ketamina puede utilizarse por vía oral (10-50 mg) o por infusión intravenosa (1-10 µg por minuto), aliviando en aproximadamente 24 horas el ánimo deprimido y la ideación suicida en pacientes con depresión resistente al tratamiento, aunque sus efectos antidepresivos sólo duran pocos días(106). Sin embargo, algunos autores afirman que los efectos de la infusión pueden permanecer por 1 semana(139). A pesar del gran entusiasmo entre los investigadores con respecto al efecto de esta droga, existen varios desafíos para la diseminación de su uso como antidepresivo. Aún no existen, por ejemplo, estándares de buenas prácticas con respecto a la dosis, la frecuencia y el modo de administración óptimos de la droga. Otro punto que considerar es la corta duración de su efecto y la falta de suficientes estudios clínicos que demuestren la efectividad y seguridad de su administración repetitiva a largo plazo(140). Buprenorfina El abordaje terapéutico de la depresión a través de la modulación de los receptores opiáceos parece ser una opción en el tratamiento de los casos refractarios al tratamiento tradicional. Los receptores opiáceos modulan la regulación de serotonina en el mesencéfalo, el rafe y el prosencéfalo(141).

¡¡

La buprenorfina, antagonista opioide que puede ser administrado por vía intravenosa, sublingual, como parche transdérmico o implante subdérmico, es utilizada actualmente en el manejo de adicciones. En los últimos años se han visualizado datos positivos en ensayos abiertos acerca de su uso en la depresión refractaria al tratamiento. Por ejemplo, la disminución en el puntaje de la Escala de Depresión de Montgomery-Åsberg se observa dentro de la primera semana y se sostiene durante la exposición a la buprenorfina, pero aumenta tras la discontinuación de la droga, lo cual sugiere que

90

esta medicación podría requerir ser mantenida a largo plazo(142). Una de las principales preocupaciones con respecto a esta droga (como con otros opiáceos) es su potencial para el abuso. Se debe resaltar que estos agentes, y muchos otros, aun necesitan acumular evidencia para apoyar su recomendación en la actualidad, aunque se muestran prometedores para el tratamiento de la depresión mayor. Serán necesarias más investigaciones que determinen la eficacia de estas drogas a largo plazo y que ayuden a establecer un estándar de buenas prácticas con respecto a su dosaje, administración y seguridad.

Eficacia de los antidepresivos Algunos investigadores han tratado de determinar si existen diferencias entre los antidepresivos de primera línea. La tabla 15 presenta los principales resultados de esas investigaciones(96,143). Tabla 15. Eficacia de los antidepresivos de primera línea Mayor eficacia con

En comparación a

Duloxetina

Paroxetina

Escitalopram

Citalopram, duloxetina, paroxetina

Mirtazapina

Trazodona

Sertralina

Fluoxetina

Venlafaxina

Duloxetina, fluoxetina

No obstante, como se destacó previamente, la elección de un antidepresivo en particular finalmente dependerá de la evaluación individual, los factores clínicos, la tolerabilidad, la preferencia del paciente y el costo de la molécula, siempre prefiriendo aquellos considerados de primera línea.

Reacciones adversas de los ISRS Los ISRS presentan efectos adversos, principalmente, a nivel digestivo, sexual y a nivel del sistema nervioso central. Los efectos digestivos secundarios más frecuentes incluyen náuseas, diarrea, anorexia, vómitos, flatulencia y dispepsia. La sertralina y la fluvoxamina producen los síntomas gastrointestinales más acusados. Si bien al menos durante los primeros meses de tratamiento con ISRS puede haber anorexia y pérdida ponderal, hasta un tercio de las personas que toman estos antidepresivos aumentará de peso (el aumento de peso más frecuente se observa con la paroxetina). Generalmente, ejercicios físicos y dieta terminan controlando el peso(108,109).

91

Los ISRS provocan disfunción sexual (principalmente anorgasmia, pero también disminución de la libido y disfunción eréctil), y es el efecto adverso más frecuente secundario al tratamiento a largo plazo, con una incidencia de entre el 50-80%(109). En general, la disfunción sexual no se resuelve rápido y puede permanecer mientras el fármaco sea tomado. En el caso específico de la anorgasmia, algunas intervenciones que pueden ser útiles para hacerle frente son(144): 1. Reducir dosis del ISRS; o, 2. Agregar sildenafil 50-100 mg, al momento de tener relaciones sexuales, o; 3. Agregar bupropión. Por su parte, la disfunción eréctil puede tratarse con sildenafil(144). En relación a los efectos adversos a nivel del sistema nervioso central, la tabla 16 informa las características de los más frecuentes(1,10,144). Tabla 16. Efectos adversos de los ISRS sobre el sistema nervioso central

Ansiedad/activación

Insomnio

Los ISRS generan como efecto adverso un incremento de la ansiedad en las primeras semanas de iniciado el tratamiento. Este efecto puede ser una causa de discontinuación del tratamiento por parte del paciente. Por lo tanto, es práctica común asociar al ISRS una benzodiazepina (por ejemplo, clonazepam 0,25-0,5 mg 2-3 veces al día), durante el primer mes de tratamiento. Por regla general, los ISRS comienzan a reducir significativamente los síntomas de ansiedad alrededor de la cuarta semana de tratamiento; a partir de ahí las benzodiazepinas deben ser retiradas gradualmente. La paroxetina y el escitalopram incrementan con mucha menos frecuencia la ansiedad, y constituyen la mejor opción si se desea la sedación, como en los trastornos de depresión mayor con características ansiosas. Si bien el sueño mejora como resultado del tratamiento de la depresión con ISRS, hasta uno 1 de cada 4 pacientes presenta insomnio, somnolencia o cansancio excesivo. En general, la fluoxetina es el ISRS que puede provocar insomnio con mayor frecuencia, por lo que usualmente se indica por la mañana. A su vez, la sertralina y la fluvoxamina pueden provocar insomnio o somnolencia. Y, por su parte, el citalopram y la paroxetina a menudo generan somnolencia. Muchos autores preconizan que el insomnio producido por los ISRS puede tratarse exitosamente con trazodona (50-75 mg a la hora de acostarse) o mirtazapina (7,5-15 mg, también a la hora de acostarse).

92

El embotamiento afectivo es un efecto adverso que puede verse en algunos pacientes tras el uso prolongado de ISRS. Este embotamiento es descripto por los pacientes como una “incapacidad de llorar”, o una sensación de apatía e indifeEmbotamiento afectivo rencia. El médico debe estar atento a la presentación de este efecto adverso, pues muchas veces lleva al abandono del tratamiento. Estrategias para hacer frente al embotamiento afectivo son reducir la dosis del ISRS o agregar bupropión (por ejemplo, 75 mg dos veces al día).

Cefaleas

Hasta 2 de cada 10 pacientes pueden presentar cefaleas como efecto adverso del tratamiento con ISRS. Sin embargo, y pese a esto, todos los ISRS constituyen una buena prevención de la migraña y la cefalea de tipo tensional en muchos pacientes.

ISRS y embarazo Diversos estudios han puesto de manifiesto que el tratamiento con ISRS durante el embarazo no se asocia a un aumento del riesgo de malformaciones congénitas mayores. No obstante, esta afirmación se basa en una evidencia limitada, puesto que la mayoría de los estudios analizados son de tipo retrospectivo. Asimismo, datos controvertidos recientes indican una posible asociación entre las malformaciones cardíacas y el tratamiento con paroxetina, por lo que sería prudente evitar su uso, sobre todo en dosis altas (>25 mg/día), en las mujeres que planeen iniciar un embarazo. Si la exposición ya se ha producido, la decisión de retirar o no el fármaco dependerá de la gravedad de la enfermedad y las alternativas eficaces para cada paciente, pero en ningún caso se deberá retirar bruscamente el tratamiento, ni éste se considerará motivo para recomendar la interrupción del embarazo(145).

¡¡

No se puede soslayar que aún queda por definir si hay una clara asociación entre el posible incremento del riesgo de aborto, parto prematuro y bajo peso al nacer con el uso de ISRS, ya que estas complicaciones se han relacionado con la propia depresión mayor. Por otro lado, hay suficientes pruebas para considerar que la exposición a los ISRS al final del embarazo supone un mayor riesgo para el niño de peor adaptación a la vida extrauterina, con lo que puede requerir cuidados neonatales especiales. El riesgo a largo plazo de la exposición intrauterina a ISRS no está bien evaluado, pero los datos hasta ahora indican que no afecta el desarrollo. A estos posibles riesgos hay que contraponer los beneficios del tratamiento y el riesgo de recaída de la enfermedad, con la consecuente morbilidad maternofetal. Si se decide iniciar o continuar el tratamiento, se recomienda utilizar la mínima dosis eficaz, y valorar la posibilidad de disminuir gradualmente la dosis del fármaco al final de la gestación hasta su retirada. Todos los neonatos expuestos durante el tercer trimestre del embarazo deben ser vigilados adecuadamente durante los primeros días de vida(145).

93

Discontinuación/supresión del tratamiento con ISRS Una abrupta suspensión del tratamiento con ISRS puede generar un síndrome de discontinuación que incluye mareos, debilidad, náuseas, cefaleas, depresión de rebote, ansiedad, insomnio, falta de atención y concentración, síntomas de las vías aéreas superiores, síntomas pseudogripales, parestesias y semiología de migraña. Este síndrome puede ser observado con más frecuencia ante la supresión brusca de ISRS de vida media corta, como la paroxetina o la fluvoxamina, mientras que es menos frecuente con la fluoxetina. Por lo tanto, esta última ha sido utilizada en algunos casos para tratar el síndrome de discontinuación provocado por la retirada de otros ISRS (vale la pena acotar que, de todos modos, la fluoxetina puede generar un síndrome de retirada retrasado, aunque más atenuado). El síndrome de discontinuación también puede producirse tras la suspensión del tratamiento con otros antidepresivos como los tricíclicos, la venlafaxina y la mirtazapina. ¡¡

Riesgo suicida en pacientes tratados con ISRS En los últimos años apareció una considerable preocupación acerca del aumento de tendencias suicidas asociadas al tratamiento con antidepresivos (tanto con ISRS como con aquellos más nuevos). Esta preocupación llevó, incluso, a la emisión de una advertencia en países como Estados Unidos de América, Canadá y otros, y generó un debate con la emisión de alertas en recuadro negro o black box warning, cuando lo que realmente se evidenciaba es una relación inversa entre la tasa de suicidios y el uso de antidepresivos(146).

¡¡

En ese mismo sentido, diversas investigaciones informan que no existe una clara indicación de que los ISRS y los nuevos antidepresivos se asocien con tendencias suicidas emergentes en adultos jóvenes o ancianos(147). Sin embargo, se recomienda que los médicos estén especialmente atentos durante las primeras semanas de tratamiento con algún antidepresivo, puesto que durante las mismas el impulso puede recuperarse, sin desaparecer aún las ideas o pensamientos suicidas(1). Finalmente, se debe distinguir suicidabilidad de suicidios consumados, ya que cuando se investiga si la prescripción de antidepresivos incrementa los suicidios consumados lo que se detecta es, más bien, lo contrario: lejos de incrementarlos, los disminuyen. Es importante recalcar que los clínicos que prescriben un antidepresivo no deben depositar exclusivamente en el fármaco el cuidado del paciente(96). ¡¡ Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética Todos los ISRS (y la venlafaxina) se han relacionado con la aparición del síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética, aunque con incidencia desconocida. En general, la edad avanzada, el uso de ciertos fármacos como los diuréticos, antecedentes de hiponatremia y polidipsia y procesos mórbidos concurrentes se consideran factores que pueden predisponer al desarrollo de este síndrome.

El riesgo de hiponatremia es mayor en las primeras semanas de tratamiento antidepresivo y el síndrome se presenta con letargia y cefalea, pudiendo progresar a convulsiones, confusión y coma. Dependiendo de los niveles de Na+ y la gravedad clínica, puede ser

94

suficiente retirar el fármaco, restringir el líquido a beber y corregir los niveles de Na+, según criterio clínico. Se recomienda medir periódicamente los niveles de Na+ en aquellos pacientes de edad avanzada bajo tratamiento con ISRS, que desarrollan síntomas no explicados en las primeras semanas de tratamiento(148). Síndrome serotoninérgico El síndrome serotoninérgico es un cuadro potencialmente mortal caracterizado por la tríada: 1. Alteraciones del estado mental (desorientación, confusión, letargia, inquietud motora); 2. Disfunción autonómica (fiebre, diaforesis, rubefacción, temblor, diarrea); y, 3. Anomalías musculares (ataxia, hiperreflexia, míoclono). ¡¡

Con el progreso del síndrome pueden aparecer hipertonía, rabdomiólisis e insuficiencia renal. Puede asemejarse clínicamente al síndrome neuroléptico maligno. En más del 80% de los casos, el síndrome se produce por la asociación de dos o más agentes serotoninérgicos. El resto de los casos ocurre cuando se utiliza un único fármaco en sobredosis o cuando se incorpora un agente serotoninérgico inmediatamente tras suspender otro con ese mismo efecto. El tratamiento consiste en suspender los agentes implicados y aplicar medidas de soporte, tales como hidratación, medidas físicas antitérmicas, benzodiazepinas, agentes antiserotoninérgicos (como la ciproheptadina) y eventual ingreso a la unidad de cuidados intensivos (ante casos de hipertermia grave, rabdomiólisis, coagulación intravascular diseminada o fracaso renal)(148). Riesgo de sangrado por ISRS Las últimas revisiones han sugerido que el empleo de ISRS se asocia con un incremento en la incidencia de sangrado digestivo tres veces mayor respecto a las personas que no toman estos medicamentos, pudiendo llegar a ser 15 veces más en caso de asociación a antiinflamatorios no esteroideos. Ante la sospecha de que el sangrado en un paciente es debido a ISRS, se debe interrumpir su administración y realizar una consulta clínico-hematológica urgente(1).

¡¡

Reacciones adversas de los IRNS Los IRNS (duloxetina, venlafaxina, desvenlafaxina, milnaciprán, levomilnaciprán) provocan, como efectos adversos más frecuentes: náuseas, malestar gastrointestinal, constipación, pérdida de apetito, sequedad bucal, mareos, agitación, insomnio, disfunción sexual, cefalea, nerviosismo, sudoración y debilidad muscular. En el caso de la venlafaxina, se precisa de una monitorización de la presión arterial cuando se utilizan dosis mayores de 200 mg, debido a sus efectos noradrenérgicos. En general, los IRNS se deben evitar pacientes con glaucoma secundario a midriasis y con hipertensión grave no controlada(109).

95

Reacciones adversas de los tricíclicos Los tricíclicos generan reacciones adversas debido a sus propiedades anticolinérgicas (sequedad bucal, visión borrosa, constipación, retención urinaria, sedación, confusión/problemas de memoria, palpitaciones), a su capacidad de bloqueo alfa adrenérgico (sedación, hipotensión postural, síncope, taquicardia, disfunción sexual) y a su potencial antihistaminérgico (sedación, incremento de peso). Todos los tricíclicos pueden llegar a disminuir la conducción cardiaca y disminuir el umbral convulsivo. Los tricíclicos están contraindicados en pacientes que han sufrido un infarto de miocardio reciente, epilépticos, mujeres embarazadas y pacientes con glaucoma de ángulo cerrado(109).

Fases del tratamiento con antidepresivos El tratamiento farmacológico del trastorno de depresión mayor reconoce 3 fases(96,149). ¡¡

La fase aguda se inicia con la primera dosis y se extiende hasta que el paciente se vuelva asintomático. En general, esta fase dura entre 6-8 semanas, aunque en muchas ocasiones puede durar más. Elementos que podrían hacer suponer que la respuesta tardará en llegar más de 8 semanas son un cuadro depresivo grave o que ha durado más de 3 meses antes de iniciar el tratamiento(1,149).

¡¡

Durante la fase de continuación, a fin de evitar recaídas(96), se hace hincapié en la necesidad de que los pacientes continúen con la medicación por al menos 6 meses luego de la fase aguda. La dosis a ser utilizada en esta fase debe ser la misma con la que se consiguió silencio sintomático.

Por último, la prevención de recurrencias es un aspecto importante del tratamiento de la depresión mayor y es el objetivo de la fase de mantenimiento. Algunos autores señalan que hasta un 70% de los pacientes con depresión mayor experimentarán ya sean episodios crónicos o recurrentes de depresión(1). El tiempo de duración de esta fase depende de las características propias del paciente y del cuadro depresivo: a. Primer episodio de depresión: en este caso, luego de finalizada la fase de continuación, se reducirá gradualmente la dosis, en 4-6 semanas, para evitar síntomas de discontinuación. Asimismo, se hará necesaria la psicoeducación del paciente, a fin de que este pueda reconocer señales precoces de recurrencia (tales como alteraciones del sueño, fatiga, y otros). Se insistirá que, ante la presencia de señales de recurrencia, el paciente debe consultar inmediatamente. b. Segundo episodio de depresión: en pacientes con factores de riesgo (historia familiar de trastornos del humor, primer episodio antes de los 18 años y/o episodio reciente con síntomas muy graves), la medicación se debería mantener de por vida. En ausencia de estos factores de riesgo, se procederá a la disminución gradual.

¡¡

96

c. Tercer o más episodios de depresión: en este tipo de pacientes el tratamiento debe ser de por vida. La figura 3 resume las fases de tratamiento farmacológico de la depresión mayor(1,10). Figura 3. Fases del tratamiento farmacológico de la depresión mayor(1,10) Fase aguda

Hasta que el paciente se vuelva asintomático

Fase de continuación

Fase de mantenimiento

Mantener misma dosis por un mínimo de 6 meses, luego de que el paciente se vuelva asintomático. Solo se pasará a la siguiente fase si el paciente se ha mantenido asintomático por 6 meses.

1° episodio: discontinuación gradual. 2° episodio: con factores de riesgo, tratamiento de por vida; sin factores de riesgo, discontinuidad gradual. 3° episodio: tratamiento de por vida.

¿Qué hacer si no hay respuesta? Al tratar la depresión, la mejoría sintomática es observada primero en lo que respecta a síntomas vegetativos/fisiológicos. Muchos de los otros síntomas (por ejemplo, ánimo deprimido, baja autoestima, entre otros) responden solo de manera parcial al tratamiento farmacológico, el cual no siempre borra por completo los síntomas de tristeza o vacío(1). Buenos indicadores de respuesta a la medicación son mejoría del sueño, menos fatiga diurna y mejor control emocional (por ejemplo, menos crisis de llanto o mayor manejo de la frustración). Es importante recomendar que los pacientes realicen ejercicio físico regular y reduzcan aquellas sustancias que interfieren con el sueño (por ejemplo, alcohol y cafeína). Se debe insistir a los pacientes a no interrumpir el tratamiento con antidepresivos de manera abrupta, puesto que podría generarse un síndrome de discontinuación (véase previamente). La mayoría de las investigaciones define la “respuesta clínica” como una reducción ≥50% en la puntuación de una escala de depresión y “remisión clínica” como una puntuación dentro lo considerado como “rango normal” de la escala. Asimismo, se define como “respuesta parcial” a la reducción ≥20% pero