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UNIVERSIDAD CEU-SAN PABLO FACULTAD DE FARMACIA DEPARTAMENTO DE FISIOLOGÍA

FISIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA DE LA HEMOCROMATOSIS

JOSE RAMOS ASENSIO TRABAJO FIN DE GRADO MADRID, JUNIO DE 2016 Tutora: Dra. Lucía Guerra Menéndez

ÍNDICE 1. RESUMEN................................................................................................................................... 4 2. OBJETIVO DEL TRABAJO ............................................................................................................ 4 3. MATERIAL Y MÉTODOS ............................................................................................................. 4 4. INTRODUCCIÓN HISTÓRICA ....................................................................................................... 4 5. METABOLISMO DEL HIERRO ...................................................................................................... 5 6. EPIDEMIOLOGÍA ........................................................................................................................ 8 7. ETIOLOGÍA ............................................................................................................................... 10 8. FISIOPATOLOGÍA Y CURSO CLÍNICO DE LA ENFERMEDAD ...................................................... 12 9. SIGNOS Y SÍNTOMAS ............................................................................................................... 14 10. DIAGNÓSTICO ........................................................................................................................ 15 11. TRATAMIENTO ....................................................................................................................... 17 12. CONCLUSIONES ..................................................................................................................... 18 BIBLIOGRAFÍA .............................................................................................................................. 20

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ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Ciclo corporal del hierro……………………………………………………………………5 Figura 2. Enterocito duodenal…………………………………………………………………….…..6 Figura 3. Absorción normal de hierro…………………………………………………………….….7 Figura 4. Frecuencia de la mutación C282Y en diferentes regiones europeas…………………9 Figura 5. Representación esquemática de la proteína HFE……………………………………..11 Figura 6. Absorción del hierro alterada…………………………………………………………….12

ABREVIATURAS HH: Hemocromatosis hereditaria FPN: Ferroportina IST: Índice de saturación de transferrina Tf: Tansferrina HFE: Hereditary Hemochromatosis gene TFR1: Transferrin receptor 1 TFR2: Transferrin receptor 2 TFR: Transferrin receptor Dcyt B: Duodenal cytochrom B DMT-1: Divalent metal transporter β2M: β2microglobulin PCR: Polymerase Chain Reaction (Reacción en cadena de la polimerasa) HCP1: Proteína transportadora de hemo 1.

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1. RESUMEN La hemocromatosis hereditaria es una enfermedad metabólica causada por un desorden autosómico recesivo que desajusta el metabolismo del hierro provocando un acúmulo dañino del mismo en sangre, hígado, corazón y otros órganos. El 80% de los pacientes afectados clínicamente presentan la mutación homocigota C282Y. Es la enfermedad genética más común en personas de raza caucasiana. Aunque la penetrancia clínica es baja, el 10% de los portadores de la mutación C282Y/C282Y presentan sintomatología. Se manifiesta alrededor de la quinta década, afectando con mayor frecuencia a varones. El despistaje se realiza analizando el IST, y se confirma con el diagnóstico molecular. A pesar de este avance el tratamiento más beneficio-coste se realiza desde hace más de 3000 años. Las flebotomías permiten una expectativa de vida similar a la población sana.

2. OBJETIVO DEL TRABAJO El objetivo de este trabajo es proporcionar una revisión bibliográfica actualizada de la hemocromatosis, dado que es una enfermedad que aún no cuenta con nuevos tratamientos, especialmente farmacológicos, que puedan curar la enfermedad sino paliar síntomas, y para ello nos adentramos en el metabolismo del hierro, así como investigamos la epidemiología, la etiología, curso clínico de la enfermedad… Y finalmente abordamos los síntomas, diagnóstico y tratamiento de esta patología.

3. MATERIAL Y MÉTODOS La búsqueda se realizó con el término hemocromatosis, incluyendo meta-análisis, ensayos aleatorios controlados, ensayos clínicos, guías de práctica, revisiones bibliográficas, tesis doctorales. Hemos realizado una revisión bibliográfica de 49 publicaciones científicas, utilizando los siguientes motores de búsqueda: PubMed, Medline, clinicaltrials.gov, Google Scholar, http://www.hemocromatosis.es/ http://www.diabetes.org/ http://www.elsevier.es/ (Junio 2016).

4. INTRODUCCIÓN La primera vez que se acuñó el término hemocromatosis fue en 1889, por von Recklinghausen, médico alemán, que lo utilizó para designar un síndrome clínico consistente en cirrosis hepática, diabetes e hiperpigmentación cutánea. Características clínicas ya descritas por Armand Trousseau, médico francés en 1865 denominándolo diabetes bronceada. Recklinghausen además de descubrir que era el hierro el que se acumulaba en los tejidos, observó una agregación familiar en sus casos. Estos estudios los confirmó el Dr. Joseph H. Sheldon al revisar los trabajos

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sobre la agregación familiar de la hemocromatosis, así, en 1935 concluyó que se trataba de una enfermedad genética que alteraba el metabolismo del hierro. La naturaleza genética de la enfermedad se demostró en 1975 por Simon et al, cuando publicaron su investigación sobre la asociación con el alelo HLA-A3 del complejo mayor de histocompatibilidad en el cromosoma 6, posteriormente se ha descubierto que el gen implicado carece de funciones de presentación antigénica (Bacon et al, 2011). En 1996, Feder et al, identificaron el gen responsable y las dos mutaciones principales asociadas a esta entidad, lo que fue crucial para el entendimiento y el manejo de la enfermedad, así como del metabolismo del hierro. Denominaron al gen HLA,

precisamente por su similitud con el complejo mayor de

histocompatibilidad, más tarde pasó a denominarse gen HFE (Aramís, 2012; Sánchez-Fernández , 2002).

5. METABOLISMO DEL HIERRO En el organismo encontramos 3-4 g de hierro, más de la mitad forma parte de la hemoglobina. Lo podemos encontrar también en la proteína muscular mioglobina o almacenada en órganos como el hígado. El hierro circulante es transportado por la transferrina y se almacena en forma de ferritina. La ingesta habitual de hierro en la dieta occidental es de 10-30 mg diarios, las personas normales absorben 1 mg por día. El hierro se recicla continuamente mediante la destrucción de los glóbulos rojos en los macrófagos, seguido de una incorporación a la transferrina sérica para que se deposite en la médula ósea y se reincorpore a los glóbulos rojos. La masa total de células eritropoyéticas, denominada eritrón, requiere unos 20 mg de hierro al día, se introducen de 1.2 mg y se reciclan unos 20-25 mg (Jiménez et al, 2005; Altés, Vives, 2008; Baeza-Richer, 2016).

Figura 1. Ciclo corporal del hierro. Se absorbe y se pierde12mg hierro/día. Alrededor del 6070% se encuentra en el grupo hemo de eritrocitos circulantes, el 10% en forma de mioglobina, citocromos y otras enzimas que contienen hierro y el restante 2030% almacenado como ferritina y hemosiderina en hepatocitos y en el

sistema

retículo

endotelial.

Altés, Vives, 2008. (Adaptado de la Biblioteca John Hopkins, USA).

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El hierro al ser un metal hidrofílico es incapaz de atravesar las membranas celulares, requiriendo de sistemas especializados de trasporte tanto para mantenerlo en un estado soluble apto y poder circular en la corriente sanguínea como para poder atravesar las membranas celulares. (Pérez Aguilar, 2006, Altés, Vives, 2008; Baeza Richer, 2016). El hierro se absorbe a partir de la dieta de dos formas: a) Hierro hemo: es más escaso en la dieta pero con la ventaja de que se absorbe más fácilmente. Aunque su mecanismo de acción está aún por aclarar puede que se trate de un receptor hemo en el reborde en cepillo de las vellosidades, cuyo receptor es HCP1 (proteína transportadora de hemo 1). Una vez en el interior del enterocito es liberado del hemo mediante una hemoxigenasa y almacenado posteriormente o 2+

transferido fuera del enterocito por un mecanismo similar al del Fe . b) Hierro no hemo: más biodisponible que la forma hemo. El hierro en forma de Fe

3+

es reducido por

la ferrirreductasa del reborde en cepillo de los enterocitos, denominada Dcytb o citocromo b9, siendo posteriormente bombeado al interior del enterocito por los DMT1 (transportador de metales divalentes 1), localizados en la membrana apical de las vellosidades. En el citosol de los enterocitos el hierro se puede almacenar uniéndose a Ferritina (Ft) o atravesar la membrana basolateral para ser transportado al resto del organismo. En esta membrana basolateral nos encontramos con la ferroportina (FPN), que junto con la 2+

3+

hephaestina (ferroxidasa Fe ->Fe ) media la salida del Fe

2+

desde el citoplasma a la sangre para que la

transferrina (Tf) haga circular este mineral por todo el organismo en función de los requerimientos fisiológicos.

Figura 2. Enterocito duodenal. Los iones de hierro penetran en el enterocito a través del transportador de membrana DMT-1 una vez reducidos por el citocromo Dcytb. (Alteraciones del metabolismo del hierro: homocigosis H63D. Martín Mateos, 2015. Adaptado de Andrews NC. Disorders of iron metabolism. N Engl J Med. 1999).

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Se conocen dos tipos de receptores para la transferrina (Tf): TfR1 y TfR2 a) El receptor de transferrina 1 TfR1, localizado en la membrana de la mayoría de los tipos celulares, es el encargado de captar la Tf e introducir el hierro en el interior citoplasmático. Su producción se regula mediante las denominadas proteínas reguladoras del hierro o iron regulatory proteins IRP, dependientes de la 2+

concentración de Fe . b) La distribución de los receptores de transferrina 2 TfR2 es diferente, se expresan principalmente en hepatocitos, también en las criptas duodenales aunque en muy bajos valores y en las células eritroides. Presenta unas 25-30 veces menor capacidad para acoplar hierro que los receptores de transferrina 1 (TfR1). El hígado es el órgano más importante en la regulación de la homeostasis del hierro, en donde se encuentra una tercera parte del hierro almacenado, en forma de ferritina. En el hígado se secreta la hepcidina, proteína antimicrobiana mediadora de los procesos inmunitarios, actúa como regulador negativo de la absorción del hierro (Altés y Fortó, 2009; Perez-Aguilar, 2006; Baeza Richer, 2016). En condiciones de hierro elevado la hepcidina se une a la FPN y produce su endocitosis y posterior degradación, lo que provoca que el hierro no pueda exportarse del interior celular. Esto hace que se impida su absorción a nivel de los enterocitos, el reciclaje en los macrófagos y la liberación de hierro almacenado en la ferritina (Baeza Richer, 2016). Cuando hay bajos niveles de hierro se inhibe la expresión de la hepcidina, la FPN se encuentra activa por lo que se absorbe hierro, los macrófagos liberan el hierro captado de los glóbulos rojos senescentes y se libera el almacenado. Una sobreexpresión de hepcidina conduciría a una anemia, y su ausencia a una sobrecarga de hierro. Al controlar los niveles de hepcidina conseguimos regular el hierro sistémico. En el hígado se halla un complejo entramado de proteínas que se encargan de regular su expresión: HFE, Citokinas, BMPs, proteínas morfogenéticas óseas, hemojuvelina (HJV), Matriptasa 2 entre otras (Baeza Richer, 2016)

Figura 3. Absorción normal de hierro. En condiciones fisiológicas, la hepcidina se une a la ferroportina impidiendo la exportación del hierro absorbido por los enterocitos, y su paso a la circulación.

Alteraciones

del

metabolismo

del

hierro: homocigosis H63D. Martín Mateos, 2004. (Adaptado

de

Pietrangelo

A.

Hereditary

Hemocromatosis, a new look at an old disease. N Engl J Med 2004).

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HFE es una proteína transmembrana del complejo mayor de histocompatibilidad. Localizada en la superficie de los hepatocitos, también funciona a modo de sensor de los niveles de hierro e interacciona con la transferrina y sus receptores (TfR1 y TfR2). En condiciones de hierro elevado la proteína HFE forma un complejo con el TfR2 que emite una señal de transducción para que se exprese la hepcidina. También estimula la expresión del mismo TfR2 lo que refuerza su papel regulador. La proteína HFE es abundante en el hígado, sobre todo en los hepatocitos (con una concentración 10 veces menor en las células de Kupffer), detectándose en el intestino delgado en las células de las criptas, pero no en los enterocitos maduros de las vellosidades. Se postula que la función normal del gen HFE es promover la captación del hierro mediado por los TfR1 en las células de las criptas del intestino delgado. El TfR1 no participa en la captación del hierro luminal intestinal, sino que, situado en la membrana basolateral, está más implicado en la transferencia de hierro del enterocito de la cripta al plasma y viceversa (Baeza Richer, 2016). El hierro favorece el crecimiento de microorganismos por lo que su control es importante para mantener la inmunidad del huésped frente a las infecciones bacterianas. (Del Castillo Rueda, Shahi Khosra, 2010).

6. EPIDEMIOLOGÍA La hemocromatosis hereditaria se ha identificado como el trastorno genético más común en la raza caucasiana y afecta a una de cada 200-400 personas. Se da de forma más frecuente en hombres que en mujeres (Allen et al, 2008; Aramís, 2012; Aramís et al, 2013. Espinós Pérez D., 2000; Martínez-Vázquez et al, 2000; De Portugal Álvarez J., 2002) En esta patología la presencia de polimorfismos del gen HFE son frecuentes en la población, por lo que la prevalencia de la enfermedad es elevada. La Asociación Europea para el estudio del hígado (EASL) estima una prevalencia para la mutación C282Y del 6.2% en un metanálisis de 127613 individuos participantes en 32 estudios; la frecuencia genotípica reportada para individuos homocigotos de esta mutación fue del o,41% (1 de cada 244 individuos) (EASL, 2010). Otro polimorfismo asociado que también se ha encontrado con mayor frecuencia en pacientes de hemocromatosis que en la población control es el H63D, cuya frecuencia alélica es de un 14% (EASL, 2010). La prevalencia de la homocigosis C282Y clínicamente reconocida se concluyó del 80,6%, mientras que la doble heterocigosis C282Y/H63D se encontró en el 5,3% de los pacientes (grupos control homocigosis 0,6% y heterocigosis 1,3%). El 19,4% de los pacientes presenta la enfermedad en ausencia de homocigosis (EASL, 2010). Sólo el 70% de homocigotos presenta expresión fenotípica y menos del 10% desarrollará sobrecarga de hierro grave (Bacon et al, 2011; Brian, Carlton, 2013).

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A pesar de que su distribución geográfica es mundial, se observa con mayor frecuencia en poblaciones de origen del norte de Europa. En 1987, Simon et al, postularon que la distribución geográfica es similar al patrón de migración de los pueblos celtas. Más tarde, en 1995, Smith et al, concluyeron que había una mayor prevalencia en estadounidenses de descendencia británica o irlandesa que en estadounidenses que provenían de otras ascendencias caucásicas (Alison T Merryweather-Clarke et al, 1997; Smith et al, 1995). Encontramos variaciones significativas en las frecuencias del alelo C282Y entre las diferentes regiones geográficas de toda Europa, que van desde el 12,5% en Irlanda al 0% en países del sureste europeo (EASL, 2010).

Figura 4. Frecuencia de la mutación C282Y en diferentes regiones europeas. (EASL, 2010).

Aunque ambos sexos pueden heredar los polimorfismos descritos la frecuencia con la que se dan los síntomas de la enfermedad es mucho mayor en hombres que en mujeres (Altés, Vives, 2008; EASL, 2010). En España se han realizado diversos estudios con resultados semejantes a los publicados por la EASL. Altés et al, 2004, establece que uno de cada mil neonatos es homocigoto para la mutación C282Y, mientras que uno de cada 100 es doble heterocigoto para las mutaciones C282Y y H63D. La prevalencia de la homocigosis H63D es una de las más elevadas de Europa. También determinan con un dato similar a estudios realizados en otras partes del mundo, que el 80% de pacientes afectados de hemocromatosis hereditaria son homocigotos para la mutación C282Y, y casi un 10% dobles heterocigotos C282Y/H63D del gen HFE (Altés, 2005; Altés, Vives, 2008; Altés et al, 2004; Vázquez Romero et al, 2005).

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7. ETIOLOGÍA La hemocromatosis hereditaria consiste en un trastorno heredado del metabolismo del hierro por el que se aumenta la absorción y el depósito de hierro en células parenquimatosas, provocando un deterioro estructural y funcional. Diferenciamos entre la hemocromatosis hereditaria, enfermedad ligada al gen HFE, heredada, y otros desórdenes de sobrecarga de hierro sin esta condición genética, como la hemocromatosis secundaria (De Portugal Álvarez J., 2002). Los pacientes con hemocromatosis pueden absorber 3-6 mg de hierro al día, se acumula en el organismo a razón de 0,5 g por año. El metal alcanza niveles tóxicos en el organismo aproximadamente con 5 g de hierro y llega en estadios avanzados a sobrecargas superiores a los 20 g de hierro (Altés, Vives, 2008). La hemocromatosis al ser una enfermedad hereditaria autosómica recesiva implica que la transmisión de los caracteres heredados se da al recibir un gen mutado procedente del padre y otro también mutado de la madre, residentes en dos cromosomas homólogos (cromosomas que portan los mismos genes). Sin embargo, esto no es así en todos los casos de hemocromatosis hereditaria (Altés, Vives, 2008). En base a los diferentes polimorfismos genéticos, se han identificado cuatro tipos de hemocromatosis hereditarias: 1) Hemocromatosis ligada al gen HFE o tipo I: mutación C282Y/C282Y, C282Y/H63D, C282Y/S65C. Se dan otros factores tanto genéticos (otras alteraciones además de las mencionadas), como factores clínicos (edad, género, hábitos alimentarios, presencia de otras enfermedades, otras mutaciones genéticas) que influyen en la presentación de la enfermedad (Altés, Vives 2008). Actualmente se considera que el genotipo homocigoto C282Y es el que más predispone a sufrir hemocromatosis. Los heterocigotos dobles tienen un ligero incremento de riesgo de sufrir la enfermedad frente a la población general. Se ha descartado que el resto de genotipos, homocigotos H63D incluidos, presenten algún tipo de predisposición a sufrir hemocromatosis (Altés, Vives 2008; Martín Mateos, 2015). El gen HFE se localiza en el brazo corto del cromosoma 6, en el locus 2p21.3, organizado en 7 exones. Su ARNm, de cerca de 2700 pb de longitud, codifica la proteína HFE, glicoproteína de 343 aminoácidos, muy similar en estructura tridimensional a la de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I. Esta proteína tiene seis dominios diferentes: Una cadena peptídica de 22 residuos Tres dominios extracelulares alfa en forma de bucle Una región transmembranosa Un residuo corto C terminal intracelular que le sirve a la proteína de anclaje en la membrana celular

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Figura 5. Representación esquemática de la proteína HFE, en su mayoría extracelular. Hay una pequeña parte citoplasmática y tres loops alfa extracelulares. Se representan las tres principales mutaciones identificadas. Bacon et al, 2011. Entre los bucles alfa1 y alfa2 queda un espacio por el que interactúa con los receptores de la transferrina. El bucle alfa 3 formado mediante un puente tiol entre dos moléculas de cisteína es fundamental para la unión no covalente a la beta 2 microglobulina, y para la expresión de la proteína en la superficie de las células. La estructura terciaria de esta proteína se mantiene gracias a puentes disulfuro. Los autores del descubrimiento, Feder et al, 1996, identificaron dos mutaciones sin sentido, C282Y debida a la sustitución del aminoácido cisteína por tirosina en la posición 282, y la mutación H63D debida a la sustitución del aminoácido histidina por aspártico en la posición 63 del gen HFE. En la mutación S65C, posteriormente descubierta, se sustituye una cisteína por una serina en la posición 65 (Sánchez Fernández, 2002; Aramís 2012; Altés, Vives, 2008; Aramís et al, 2012; Bacon et al, 2011; EASL, 2010; MC et al, 2000; Ernest et al, 2003). 2) Hemocromatosis juvenil o tipo 2: es una forma más grave de enfermedad, más agresiva. Muy poco frecuente, de carácter autosómico recesiva, que afecta por igual a varones y mujeres, y se suele manifestar clínicamente antes de los 30 años de edad; hay dos subtipos: Subtipo A: se debe a mutaciones en el gen HJV, localizado en el cromosoma 1q21, que produce la hemojuvelina, y suelen ser menos graves que las debidas a mutaciones del HAMP. Subtipo B: corresponde a mutaciones en el gen HAMP, localizado en el cromosoma 19q13.1, que codifica la hepcidina, la cual desempeña un papel clave en el metabolismo del hierro y en la actividad antimicrobiana. La hemocromatosis juvenil no es una entidad monogénica invariablemente debida a mutaciones del HJV o del HAMP (Pérez Aguilar, 2005; W. Swuinkels et al, 2006).

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3) Hemocromatosis relacionadas con el TfR2 o tipo 3: se debe a mutaciones del gen TfR2 localizado en el cromosoma 7q22, que también está implicado en la captación de hierro por los hepatocitos. Es una enfermedad como las dos primeras, autosómica recesiva (Pérez Aguilar, 2005). 4) Hemocromatosis relacionada con la ferroportina o tipo 4: está en relación con mutaciones del gen SLC11A3, localizado en el cromosoma 2q32, que codifica la ferroportina 1. En este caso la enfermedad es autosómica dominante (Pérez Aguilar, 2005). En la hemocromatosis neonatal hay una combinación de sobrecarga masiva de hierro hepática y una insuficiencia hepática perinatal. Su origen hereditario es incierto, aún se desconoce la localización del gen mutado y la proteína involucrada. Existe una hipótesis aloinmune, donde se plantea que la exposición materna a un antígeno soluble hepático fetal genera anticuerpos maternos IgG, que evitan la función de la ferroportina placentaria. (Pérez Aguilar, 2005; Blasco Alonso et al, 2010. Cruceyra et al, 2010; Apellaniz Badiola et al, 2014. Molera et al, 2015).

8. FISIOPATOLOGÍA Y CURSO CLÍNICO DE LA ENFERMEDAD Nos encontramos con diferentes mecanismos fisiopatológicos producidos por la enfermedad genética que como consecuencia aumentan la absorción de hierro intestinal dando lugar a las lesiones de tejidos y fibrogénesis inducida por este acúmulo de hierro. En primer lugar se pensó que en las criptas duodenales podía encontrarse el fallo entre la interacción de la proteína HFE con la beta2microglobulina al no poder unirse de forma correcta y representar el primer contacto entre la proteína HFE y el metabolismo celular del hierro. Esta hipótesis ha pasado a segundo plano al descubrirse que la hepcidina juega un papel central en la regulación del mineral.

Figura

6.

Absorción

del

hierro alterada. No hay limitación en la absorción del hierro procedente de la dieta, se transporta al compartimento intravascular para

su

distribución

y

almacenamiento

posterior. (Alteraciones del metabolismo del hierro: homocigosis H63D. Martín Mateos, 2015. Adaptado de Pietrangelo A. Hereditary Hemocromatosis, a new look at an old disease. N Engl J Med 2004).

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Un fallo en la regulación de la expresión de la hepcidina

repercute en la fisiopatología de la

hemocromatosis. Si la expresión de la hepcidina no se produce correctamente no se puede reducir la salida de hierro de enterocitos y macrófagos, provocando el aumento del hierro característico de esta patología. Además se postula que el complejo HFE-TfR2 puede participar en la señalización durante la ruta metabólica del hierro de proteínas responsables de la expresión de hepcidina. Si no se diagnostica ni se trata de forma precoz, la hemocromatosis hereditaria puede provocar complicaciones relacionadas con la afección de órganos vitales, tales como: - Daño hepático: la fibrosis hepática y la cirrosis son los principales hallazgos patológicos debidos a la sobrecarga de hierro en hígado, en pacientes con hemocromatosis hereditaria avanzada. Se ha identificado daño oxidativo causado por el hierro y asociado a una discapacidad de las funciones de la membrana dependientes de mitocondrias, microsomas y lisosomas. Una hipótesis es que la peroxidación lipídica inducida por el hierro ocurre en el hepatocito y esto causa daño o muerte hepatocelular. Las células de Kuppfer se activan por los productos que liberan los hepatocitos dañados por la sobrecarga de hierro y produce citoquinas profibrogénicas, las cuales estimulan las células estrelladas del hígado para sintetizar una mayor cantidad de colágeno, y dar lugar de este modo a la patología de fibrosis (Bacon et al, 2011; Baeza Richer, 2016). - Diabetes mellitus: una de las alteraciones más comunes en los pacientes con hemocromatosis hereditaria. Puede ser causada por acumulación de hierro en las células pancreáticas que regulan la producción de insulina o por una alteración en la sensibilidad a la insulina por el exceso de hierro. Aparece aproximadamente en el 25% de los pacientes que presentan la enfermedad, y se desarrollará más en aquellos pacientes con historia familiar de diabetes. Quizá esté más ligada a la presentación de hepatopatía que a la propia sobrecarga de hierro (Altés, Vives, 2008; Guerra et al, 2014). - Hipogonadismo: segunda alteración endocrina más frecuente en los pacientes con hemocromatosis hereditaria. En los varones afecta a los testículos, conlleva síntomas como caída del pelo, disminución masa muscular, ginecomastia. En las mujeres afecta a los ovarios, causa una disminución anormal de los niveles de estrógenos, y se manifiesta sintomatológicamente como alteraciones en la menstruación, menopausia precoz, disminución del apetito sexual, sofocos y osteoporosis. Normalmente está causada por el acúmulo de hierro en la glándula pituitaria (Altés, Vives, 2008). - Enfermedad cardíaca: es más frecuente y tiene mayor gravedad en los pacientes con hemocromatosis secundaria. Ocurre en un tercio de los pacientes con hemocromatosis y se produce como consecuencia de la acumulación de ferritina en el músculo cardíaco que induce por un lado una alteración en la función ventricular sistólica y diastólica y por otro un sustrato arritmogénico. Pueden incluir entre otras complicaciones, arritmias, hipertrofia cardíaca o insuficiencia cardíaca congestiva (Moríñigo et al, 2001.; Altés, Vives, 2008; León González et al, 2001). - Enfermedad en las articulaciones: se da en más del 50% de los pacientes con hemocromatosis hereditaria y aparece fundamentalmente en hombros, muñecas, caderas y rodillas, y sobre todo, en las articulaciones de

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los dedos de las manos, concretamente en las metacarpofalángicas de los dedos índices y corazón. (Altés, Vives, 2008) - Alteración de la piel: oscurecimiento anormal de la piel causado por el depósito de un pigmento llamado melanina, que suele aparecer en forma de bronceado de la piel. En pacientes con hemocromatosis hereditaria los cambios en la pigmentación de la piel están en relación con el incremento de los depósitos de hierro en las glándulas sudoríparas. Además, los pacientes pueden presentar signos de debilidad en las uñas, reducción o pérdida del pelo corporal y descamación de la piel (Altés, Vives, 2008; Bacon et al, 2011). En cuanto a la hemocromatosis secundaria se mencionan algunas enfermedades que se asocian a ella con mayor frecuencia: 1.

Enfermedades

heredadas:

talasemia

mayor,

anemias

diseritropoyéticas

congénitas,

anemia

sideroblástica hereditaria, déficit de glucosa 6 fosfato deshidrogrenasa, déficit de piruvato kinasa, y porfirias cutáneas. 2. Enfermedades adquiridas: aplasia medular, síndromes mielodisplásicos, hepatopatía, síndrome iatrogénico, y/o tras tratamiento intensivo con transfusiones (Altés, Vives, 2008). El exceso de hierro además puede predisponer a infecciones o favorecer su gravedad ya que participa en respuesta a la infección, siendo esencial para el crecimiento, supervivencia y virulencia de microorganismos (del Castillo Rueda, Khosravi-Shali, 2010).

9. SIGNOS Y SÍNTOMAS En un individuo asintomático nos encontramos con anormalidades en los estudios séricos del hierro y hepáticos. - Síntomas inespecíficos que se presentan: síntomas sistémicos, debilidad, fatiga, letargia, apatía, pérdida de peso. - Síntomas específicos: síntomas orgánicos, dolor abdominal (hepatomegalia), artralgia (artritis), diabetes (páncreas), amenorrea (cirrosis), pérdida de líbido, impotencia (cirrosis, pituitaria), congestión cardíaca, arritmias (corazón) Como ya hemos mencionado se producen manifestaciones clínicas completas en menos del 10% de los individuos que presentan la mutación C282Y homocigota. Las manifestaciones clínicas narradas en las décadas 50 hasta 80 muestran que la mayoría de los pacientes padecían síntomas (debilidad, letargo, dolor abdominal, artralgias, pérdida de líbido, impotencia, síntomas de fallo cardíaco) y hallazgos físicos (cirrosis, hepatomegalia, esplenomegalia, pérdida de ginecomastia, atrofia testicular, pigmentación cutánea, diabetes)

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pelo corporal,

En los 90 fue aumentado los pacientes diagnosticados con anormalidades en los estudios del hierro, o químicas rutinarias, o pacientes identificados por cribado familiar (Bacon et al, 2011; Fernández Delgado et al, 2014).

10. DIAGNÓSTICO La hemocromatosis hereditaria es una patología de difícil diagnóstico, cada vez más reconocida por los médicos, era considerada un desorden raro. Presenta hallazgos visibles clínicamente con la enfermedad plenamente establecida que son cirrosis, diabetes y pigmentación cutánea (conocido como diabetes bronceada). El diagnóstico precoz es importante para la supervivencia del paciente y consigue evitar lesiones orgánicas (Altés, Vives, 2008; De Caso Méndez, 2000). A pesar de tratarse de una enfermedad genética, la edad de diagnóstico para los varones se encuentra entre los 50-60 años y en las mujeres es tras la menopausia cuando se suele producir el diagnóstico. El diagnóstico en fases avanzadas de la enfermedad se produce en pocos casos. La mayoría permanece asintomático en dicho momento, siendo fundamentalmente analítico y no clínico. Se basa en una batería de pruebas relativas al metabolismo férrico: 1. Hierro sérico (sideremia): mide la cantidad de hierro circulante en el torrente circulatorio que está ligado a la transferrina. Es muy cambiante, se mide en combinación con otras determinaciones para conocer detalladamente la presencia de sobrecarga de hierro. 50-150 µg/dl (De caso Méndez, 2000). 2. Transferrina e índice de saturación de transferrina: capacidad de la sangre de transportar hierro. En el diagnóstico que nos ocupa es más interesante medir el índice de saturación de transferrina, que nos dice qué porcentaje de transferrina sérica está cargada de hierro. Es la prueba principal de escrutinio o despistaje en el diagnóstico de la hemocromatosis hereditaria. No se conocen valores exactos con los que se produce daño, se utiliza un índice mayor del 45% como señal de despistaje, y mayor al 50-60% indica sobrecarga clínicamente peligrosa. (Espinós Perez D., 2000; Jiménez et al, 2005; Aramís, 2012) 3. Ferritina sérica: 15-300µg/L. Mide la cantidad de hierro depositado en el hígado. Un valor elevado de ferritina sérica plantea la posibilidad de presentar una hemocromatosis y requiere seguimiento posterior con pruebas genéticas que descarten una hemocromatosis hereditaria. No es específica de la hemocromatosis y también puede estar alterada en enfermedades inflamatorias; se utiliza conjuntamente con el IST (Índice de Saturación de Transferrina) (Bacon et al, 2011; Aramís, 2013). - Marcadores genéticos: se realizan pruebas genéticas para determinar si una persona es portadora de ciertas mutaciones genéticas que incrementan el riesgo de presentar una alteración en el metabolismo del hierro. Se considera como la prueba diagnóstica definitiva de hemocromatosis hereditaria en un paciente con sobrecarga férrica. Se realiza en una muestra de sangre usando una PCR, con el objetivo de detectar

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mutaciones C282Y y H63D en el gen HFE. Su presencia no es indicativa de que vaya a presentar la enfermedad. Indicado en los familiares de un enfermo que es positivo para dichas mutaciones. Se puede calcular fácilmente el riesgo dependiendo del status genético de sus progenitores. (Aramís, 2013) - Biopsia hepática: no se considera esencial para el diagnóstico y se suele reservar para los pacientes en los que se sospecha de una enfermedad hepática grave o en aquellos en que la genética no es diagnóstico de hemocromatosis a pesar de presentar signos y síntomas claros de la enfermedad. Permite una cuantificación precisa de la concentración del hierro en hígado mediante método bioquímico, expresado como índice de hierro hepático ( >1,9) además de valorar el daño hepático o descartar lesiones debidas a otras causas. Se debe aconsejar esta prueba en las siguientes circunstancias: (Martínez-Vázquez et al, 2000. Bacon et al, 2011). a. Valor de ferritina sérica igual o superior a 1000 µg/L. b. Niveles elevados de AST o GOT. c.

Aumento del tamaño del hígado (hepatomegalia).

d. Razones de sospecha de cirrosis hepática. - Flebotomías cuantitativas: consiste en extraer un volumen fijo de sangre (450ml) lo que supone una pérdida de hierro cuantificable (0,2g). Dado el número de sangrías realizadas hasta presentar anemia ferropénica o ferritina < 50 µg/l es posible calcular la cantidad de hierro corporal presente. Un paciente con hemocromatosis necesitará 20 o más sesiones, mientras que un paciente normal con 3-4 sangrías puede presentar anemia. Es un método indirecto para diagnosticar la sobrecarga grave de hierro y la hemocromatosis. Además tiene un valor terapéutico inicial. (Altés, Vives, 2008) - Resonancia magnética nuclear: método mediante el que es posible cuantificar de hierro almacenado en el hígado. Basado en la aplicación de un campo magnético muy potente, que en tejidos con mucho hierro permite demostrar una demora en la ejecución de los cambios producidos por los átomos de hidrógeno y la liberación de energía. Este fenómeno es mayor cuanto mayor es la cantidad de hierro en el órgano. Se traduce en una falta de información sobre los átomos de hidrógeno en esa zona, el hígado aparece más oscuro de lo habitual. El cálculo de estos datos mediante complejos algoritmos da como resultado una evaluación del hierro hepático tan precisa como la cuantificación bioquímica de la propia biopsia (Spina et al, 2013). Se debe realizar un diagnóstico diferencial de hemocromatosis hereditaria, descartando enfermedades hematológicas, hepáticas o causadas a transfusiones de glóbulos rojos, en la hemocromatosis secundaria diagnóstico diferencial con la hereditaria (Altés, Vives, 2008). Los grupos en los que se debería evaluar la enfermedad: 1. Individuos con historia familiar de hemocromatosis hereditaria 2. Individuos en los que se han detectado cambios bioquímicos y/o anormalidades radiológicas que sugieran la posibilidad de una sobrecarga férrica

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La Asociación Americana para el Estudio del Hígado (AASL, 2011), recomienda, en primer lugar realizar análisis de saturación de transferrina y ferritina. Si el IST es menor del 45% y la ferritina es normal no se precisarán más análisis. Si por el contrario IST>45% y ferritina elevada, se procederá a determinar el genotipo HFE. Si el resultado es presencia de heterocigosis C282Y/H63D C282Y/S65C, se procede a diferenciar otra enfermedad hepática o hematológica y se valora hacer biopsia hepática. Si se da homocigosis C282Y, con valor de ferritina menor de mil µg/L y enzimas hepáticas normales se hace flebotomía terapéutica. Si mayor de mil µg/L o enzimas hepáticas elevadas se hace biopsia hepática.

11. TRATAMIENTO Las sangrías o flebotomías son el tratamiento de elección en los trastornos por sobrecarga primaria de hierro en general, y en la hemocromatosis hereditaria en particular, a pesar de que no hay estudios controlados y aleatorizados que avalen desde la evidencia dicho tratamiento (Altés y Ruiz, 2014) Flebotomías: Consiste en la extracción periódica de sangre, unos 4000-5000 ml de sangre que equivalen a 200-250 mg de hierro. No se conoce en qué nivel de sobrecarga férrica hay que comenzar el tratamiento. Es un tratamiento sencillo, seguro y barato. Cuando se practican al inicio de la enfermedad, antes de producirse daño visceral, la supervivencia de los enfermos es similar a la de la población normal. Previene el depósito de hierro en órganos vitales, las complicaciones de la enfermedad, y las manifestaciones clínicas. La extracción se realiza semanalmente hasta que se alcancen valores de ferritina