Modelos Animales Modelos Animales • Objetivo: Conocer los distintos modelos animales experimentales (espontáneos e i
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Modelos Animales
Modelos Animales
• Objetivo: Conocer los distintos modelos
animales experimentales (espontáneos e inducidos), las posibilidades y limitaciones de la experimentación animal, y la extrapolación de los datos obtenidos al hombre
Modelos Animales
• Animal de laboratorio: En la definición de animal de laboratorio se debería incluir a cualquier tipo de ser vivo, con independencia de su categoría filogenética, o taxonómica incluyendo tanto invertebrados como vertebrados, utilizados en experimentación animal y otros fines científicos.
• Modelo animal: Cuando se utiliza para extrapolar resultados de una especie animal al hombre u otras especies
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• ¿Que significa animal? Latín (alma, espíritu) organismos vivientes que son animados
• ¿Que es un modelo? Objeto de imitación U.S. NRC: “Un modelo animal en el cual se pueden estudiar su biología o comportamiento normativo, o en el cual un proceso patológico inducido o espontáneo se puede investigar y en el cual un fenómeno se parece al menos en uno o más aspectos al mismo fenómeno en humanos u otras especies animales”
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• Aplicaciones de Modelos Animales Proporcionar productos biológico: Hormonas, anticuerpos Estudios de respuestas biológicas la administración de compuestos o estímulos (parámetros fisiológicos, fisiopatológicos o conductales) Estudio de procesos biológicos Mejoras en el bienestar, la salud y la calidad de los animales y del medio ambiente
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• Estos modelos ayudan a: Comprensión de la patogénesis de muchas enfermedades
Ayudan al desarrollo de terapias que:
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Restauren Modifiquen Sustituyan la función defectiva
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• Modelo in vivo Estudios en animales intactos, tanto conscientes como anestesiados
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Se aprovechan determinadas condiciones de los animales o se practican intervenciones de cualquier tipo (quirúrgicas, genéticas, etc) para reproducir en lo posible una enfermedad humana o animal o para valorar parámetros fisiológico.
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• Especies más utilizadas Actualmente se utilizan más de 100 especies animales
Las más usadas
Ratón Rata Hamster Conejo Cobaya Perro Gato Pollo (embriones) Primates no humanos Cerdo
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• Especies más utilizadas Actualmente se utilizan más de 100 especies animales
Las más usadas
Orden ROEDORES
Ratón Rata Hamster Conejo Cobayo Perro Gato Aves (embriones) Primates no humanos Cerdo
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Modelos Animales Todas estas especies (excepto aves): mamíferos
Éstos se caracterizan por tener:
•Temperatura propia, que los hace en cierto modo independientes del medio •Glándulas mamarias para alimentar a sus crías •Un sólo hueso en su mandíbula inferior y tres huesecillos en su oído medio •Encéfalo desarrollado (conducta activa y exploratoria, fundamentalmente aprendida) •Gran capacidad de adaptación evolutiva. •Casi todas las especies son vivíparas, (nacimiento de crías en un estado avanzado de desarrollo)
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Animal models En general, las jaulas deben ser:
•Seguras •Fácilmente identificables •Cómodas: con espacio suficiente no puedan autolesionarse accedan fácilmente al alimento, bebida De fácil limpieza (desinfectarse y autoclavarse)
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• Modelos experimentales Ratón (80%) -Agresión, intoxicación, infección experimental -Reacciones o trastornos inmunológicos -Oncología -Teratología -Embriología Rata (10%) (Además) -Nutrición -Comportamiento -Endocrinología
Modelos Animales Roedores: taxonomía y generalidades
•Son animales nocturnos que se adaptan con facilidad a su medio ambiente. •No son animales gregarios •Poseen picos de actividad durante el período oscuro. •Ojos están adaptados a la oscuridad y tienen muy poca visión en color. •Están cubiertos de pelo por todo el cuerpo salvo nariz, labios, palma y pies. •Los machos adultos son de mayor tamaño que las hembras. •Son animales omnívoros que comen de forma semicontínua. •La conducta sexual influenciada por: fotoperíodo, temperatura, disponibilidad de alimento y las feromonas. •Reproducción contínua a lo largo del año. •La conducta sexual en las hembras está controlada por el ciclo estral. •
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• Modelos experimentales Conejo (5%) -Producción de anticuerpos -Farmacología -Oftalmología -Teratogenicidad Cobayo (2%) -Inmunología -Farmacología -Nutrición Hamster (2%) -Reproducción -Citogénesis -Inmunología
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• Modelos experimentales Otros (1%) - Pruebas de potencia e inocuidad de vacunas - Producción de antisueros - Producción de sangre ovina estéril para medios de cultivo
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• Modelos experimentales Invertebrados
Nematodo: Caenorhabditis elegans (genoma secuenciado, muy pequeño, 1000 células: Linaje conocido)
Vertebrados Pez cebra (Ciclo vida corto, fácil producción y económico, embrión grande, apto técnicas moleculares)
Anfibios Rana: (Xenopus laevis)
Modelos Animales Resumen de los modelos experimentales realizados con anfibios
Modelos Animales Utilización de modelos animales con anfibios en las investigaciones de Premios Nobel
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• Requisitos de los modelos animales Animales homogéneos entre sí: Especie Cepa Edad Sexo Peso Parámetros genéticos Nutricionales
Ambientales Las intervenciones que se practiquen han de ser reproducibles e idénticas entre los animales estudio Grupo control: En todos los estudios ha de incluirse uno o más grupos de animales control, mediante los que podamos discernir que lso resultados se deben a nuestra intervención y no a otros factores
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• Tipos de modelos animales Inducido Espontáneo Negativo Huérfano
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• Tipos de modelos animales Inducido Espontáneo Negativo Huérfano
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• Tipos de modelos animales: Inducido Experimentalmente se induce una alteración para desarrollar una sintomatología y etiología similar a la que aparece en la especie diana
Por administración de sustancias biológicamente activas Forma quirúrgica
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• Tipos de modelos animales: Inducido Circunstanciales Modificación del hábitat, entorno Ejm. depresión por aislamiento Farmacológicos Ejm. inducción de diabetes por inyección de estreptozootocina Quirúrgicos Ejm. implantación de células tumorales Ejm. isquemia aguda por ligadura de vasos coronarios Manipulación genética Transgénicos: animales a los que se les ha introducido genes foráneos Ejm. ratas hipertensas por gen renina-2 de ratón “Knock-out”: animales que se les silencia o elimina el gen objeto de estudio
Circunstanciales
Farmacológicos
Quirúrgicos
Quirúrgicos Animal models
Manipulación genética
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Manipulación genética
Transgénicos Knock-out
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Modelos Animales Animales transgénicos con fines comerciales A lo largo de los siglos se han producido animales con nuevas combinaciones de genes, utilizando métodos tradicionales de reproducción mediante cruces selectivos e hibridaciones, pero siempre con la limitación de que los genes que se cruzaban pertenecer a la misma especie o a especies muy parecidas. Actualmente, y desde los años ochenta, la transgénesis ha permitido superar este obstaculo, permitiendo a los científicos investigar en la mutación de ciertas especies con el fín de que el beneficio económico para sus productores
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• Tipos de modelos animales Inducido Espontáneo Negativo Huérfano
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• Tipos de modelos animales: Espontáneos Naturales Hay cientos de cepas/especies que padecen enfermedades de forma espontánea, variantes genéticas, que también aparecen en el hombre u otras especies.
Ejm. Ratas espontáneamente hipertensa (cepa SHR) Ejm. Hamster espontáneamente epilépticos
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• Tipos de modelos animales Inducido Espontáneo Negativo Huérfano
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• Tipos de modelos animales: Negativo Naturales Animales en los que la enfermedad no se desarrolla o presentan falta de reactividad a un estímulo particular
Pueden usarse para estudiar los mecanismos de insensibilidad.
Ejm. Conejo NZW e infección por gonococos
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• Tipos de modelos animales Inducido Espontáneo Negativo Huérfano
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• Tipos de modelos animales: Huérfano Naturales Describe una condición que ocurre naturalmente en otras especies pero que no se han descrito en el humano y que es “adoptado”
Ejm. Virus del papiloma Ejm. EEB
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• Elección del modelo animal Consideraciones previas: Merece la pena investigarlo? Lo ha resuelto alguien?
Revisión bibliográfica exhaustiva: Plantear una Hipótesis clara que determina la elección del modelo experimental que será el “sustrato clave” para proporcionar la respuesta deseada Decidir el sustrato clave: especie, debe ser sano o enfermo, en crecimiento, adulto o viejo? Homólogo o análogo?
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• Elección del modelo animal Consideraciones previas: ¿Se puede desarrollar un modelo animal? ¿Existe un animal como modelo apropiado? ¿Es la especie apropiada para el problema? Ventajosa desde un punto de vista técnico (manipulación, obtención de muestras) y de posible malestar animal ¿Se puede controlar las variables genéticas y/o ambientales? ¿Se pueden controlar su salud, estado sanitario a lo largo de todo el proyecto? ¿Los valores y las rutas metabólicas de la sustancia a probar son comparables en el modelo? ¿La decisión a favor de un modelo particular está basada en argumentos científicos?
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• Elección del modelo animal Estudios in vivo: elección de la especie/cepa animal
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• Elección del modelo animal •
Reflexión previa: Puede la decisión a favor de un modelo particular estar basada en factores como: Comodidad Conveniencia personal Tradición del laboratorio (Técnicos, equipamiento, tamaño, éxito) Motivos económicos Instalaciones inadecuadas Restricciones financieras Falta de cooperación del centro
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• Requisitos de la elección del modelo animal Suficiente sensibilidad: Percibir reacción de forma específica y clara Manejables: no agresivos Coste no excesivo (producción, mantenimiento, etc.) Biología conocida En modelos de infección experimental Susceptibilidad al agente infeccioso Vía de inoculación coincida con la ruta de infección natural Diseminación mantenga su tropismo como en la infección natural Evolución y sintomatología similar al hospedador natural
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• Factores de diferenciación entre las especies Misma estructura básica de la vida y el funcionamiento de sus órganos y sistemas es muy semejante, pero...... Relación superficie/masa corporal: Velocidad del metabolismo Tiempo biológico: no cronológica 1 hora para un ratón, una rata, un perro o un ser humano Depende de la expectativa media de vida de cada una Periodos de actividad/reposo: Los roedores de mayor utilización en la experimentación son nocturnos y crepusculares, y se realizan los estudios en ellos durante el día
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• Factores a considerar en la elección de un modelo animal
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Coste y cuidado Disponibilidad Tolerancia a la cautividad Facilidad de enjaular Pocos cuidados de mantenimiento Resistencia a infecciones y enfermedades Homogeneidad (genética, ambientales, nutricionales, sanitarios) Características biológicas análogas al hombre Tamaño adecuado para realizar el experimento Tolerancia a procedimientos quirúrgicos Información y conocimiento de las características del animal (características reproductivas: número de crías, periodo de gestación, tiempo necesario hasta el destete)
Modelos Animales es el punto crucial • Extrapolación: • Requisitos vitales para una extrapolación válida
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Ensayo en distintas especies
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Patrones y velocidad metabólica contrastada entre especies
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Variables confusas de metabolismo (dieta, edad, sexo, malestar, hora o vía de administración, toma de muestras, dosis, variaciones diurnas, estacionales, temperatura ambiental)
• Talidomida
Correspondencia entre el diseño experimental y la situación de vida de la especie elegida
10000 niños
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Periodos de actividad/reposo
Modelos Animales •
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No sólo hay diferencia de respuesta entre las diferentes especies, también en la especie humana no hay solo un modelo
Por ello, los modelos animales se utilizan para entender “lo que sucede” y elaborar hipótesis con la suficiente seguridad para los ensayos humanos más definitivos
Modelos Animales
Modelos Animales La elección y cuidado del modelo animal está en nuestras manos y es nuestra responsabilidad
Modelos animales Modelos experimentales en Fisiología
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Fisiología cardiovascular
Modelos animales Fisiología Cardiovascular •
No existen grandes diferencias anatómicas entre el corazón humano y el de las distintas especies de mamíferos
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Especies más utilizados: Roedores: Hipertensión Cerdo y conejo: Aterosclerosis Cerdo: Isquémia miocárdica Animales medianos y grandes: Técnicas quirurgicas
Modelos animales Fisiología Cardiovascular •
Modelos de HIPERTENSIÓN (Inducidos) Ingesta continuada de sal Administración de minarealcorticoides o glucocorticoides (- síntesis prostaglandinas: Vasodilatadores) Administración de andrógenos + ingesta de sal (+ síntesis desoxicorticosterona) Manipulación quirúrgica (Eliminación de basorreceptores) Manipulación psíquica (La exposición a estímulos luminosos, acústicos y mecánicos, repetidos en rata)
Modelos animales Fisiología Cardiovascular •
Modelos de HIPERTENSIÓN (Espontáneos) Ratas SHR Ratas GH (Genéticamente hipertensas)
Anomalía en sistema nervioso simpático
Vasoconstricción neurógena permanente
Retención de Na+
Modelos animales Fisiología Cardiovascular •
Modelos de Aterosclerosis (Inducidos) Administración de dietas ricas en colesterol y ácidos grasos Ingesta excesiva de hidratos de carnono Hipertrigliceridemia Especies Resistentes •Perro •Ratón •Rata
Especies Sensibles •Conejo •Cerdo •Primates n.h. (macaco)
Modelos animales Fisiología Cardiovascular •
Modelos de Aterosclerosis (Espontáneos) Conejo Watanabe: Hiperlipemia hereditaria
Modelos animales Fisiología Cardiovascular •
Modelos de cardiopatías isquémicas (Inducidos) Isquemia aguda
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Ligadura de vasos coronarios Oclusión de vasos coronarios (sonda con balón) Espasmo coronario por administración de ergonovina o histamia
Isquemia crónica
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Inducción de asterosclerosis Estenosis coronaria por introducción de un artefacto en su luz
Modelos de cardiopatías isquémicas (espontáneos) Cerdo y macaco