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• Duzzter Garcia Jimenez

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SUSPENSIONES

DEFINICIÓN. Sistema disperso, compuesto de dos fases, las cuales contienen él o los principios activos y aditivos. Una de las fases, la continua o la externa es generalmente un líquido o un semisólido y la fase dispersa o interna, esta constituida de sólidos (principios activos) insolubles, pero dispersables en la fase externa. En el caso de inyectables deben ser estériles.

Usos: Interno: • Cuando la toma de sustancias pulverizadas presenta dificultades, • Cuando

el

pulverizadas

gusto puede

de

las

sustancias

mejorarse

por

sustancias líquidas o, • Cuando han de tomarse simultáneamente con el polvo medicamentos líquidos.

Externo: • En

dermatología;

los

medicamentos

sólidos se adhieren mejor a la piel al usar una

suspensión

tópicos.

que

usando

polvos

COMPONENTES Drogas y los agentes para humidificar la droga, controlar la floculación, la viscosidad, ajustar el pH y la selección del medio externo, por lo general agua. Además, se utilizan agentes aromatizantes, edulcorantes, colorantes y agentes conservadores.

AGENTE HUMECTANTE Objetivo. El permitir el desplazamiento del aire del material hidrófobo y que el liquido rodee a las partículas y posibilite una buena dispersión. • Agente surfactante. • HLB 7-9, o más altos. • Ej. Polisorbatos. [ 0.05 – 0.5% ] • Para formar floculos, se agrega un agente floculante (electrolitos, NaCl, KCl)

AGENTES VISCOSANTES Elección, (uso interno o externo, infraestructura para su preparación, duración del periodo de conservación). • Gomas naturales (goma arábiga). • Derivados de (carboximetilcelulosa).

la

celulosa

• A concentraciones mayores del 1% actúan como coloides protectores, a mayor concentración, mayor viscosidad y velocidad de sedimentación baja.

BUFFER Elección: • si la droga contiene grupos ionizables, con el fin de mantener baja solubilidad de la droga). • Para controlar la ionización de conservadores y agentes viscosantes ó mantener el pH.

FASE EXTERNA

Para controlar la solubilidad, estabilidad y el sabor.

densidad,

• La elección (uso interno o uso externo). • Se utiliza generalmente agua. • Se pueden utilizar líquidos polares como alcohol, glicerina, líquidos no polares hidrocarburos alifáticos y esteres grasos.

ASPECTOS FÍSICO QUÍMICOS

GRRADO DE HUMECTACIÓN. • Sustancias pulveriformes. (Fase dispersa). • Fijar o almacenar en su superficie. • Adsorción = Liosorción. • humectación = Liosorción = Características. químicas de ambas fases. • Sustancias pulveriformes con humectación alta, produce suspensiones homogeneas de viscosidad baja.

• Polvos hidrófilos (con O2 ). Ej. Óxidos, sulfatos presentan buena humectación. • Si se evitan aglomeraciones nos da suspensiones dispersas. • Polvos hidrófobos (sin O2). Ej. Azufre, grafito, sulfuros tienen: –

Afinidad alta por el aire y baja por el agua.

–

Forman aglomerados, tienen gas

–

–

Se acumulan en la superficie del líquido.(Flotación). Esto se evita con tenso activos y peptizadores.

Tenso activos y peptizadores como dispersantes. • •

•

•

Agentes de suspensión. Ej. Tween reduce la Tension superficial y aumenta la Humectabilidad. La concentración está relacionada con el tamaño de las partículas y la concentración de la fase sólida. Forma una película e Impide la formación de grumos.

FACTORES QUE AFECTAN LA DISPERSIÓN

Defloculación. •

Cuando las fuerzas de repulsión entre dos partículas son mayores que las de atracción, como consecuencia se dispersan.

Floculado. •

Cuando las fuerzas de repulsión están lo suficientemente disminuidas como para que predominen las de atracción y puedan aproximarse entre sí, el resultado es la formación de floculos.

Propiedades relativas de las partículas floculadas y defloculadas en suspensión Defloculadas.

Floculadas.

1. Las partículas existen en suspensión como 1. Las particulas forman floculos. entidades separadas. 2. La velocidad de sedimentación es alta, por 2. La velocidad de sedimentación es baja, dado que las partículas sedimentan en floculos, que cada partícula sedimenta por separado y el que son grupos de partículas. tamaño de las partículas en mínimo. 3. Un sedimento se forma rápidamente. 3. Un sedimento en forma lenta. 4. El sedimento es poco compacto, y tiene 4. El sedimento se hace finalmente muy una estructura enrejada. Las partículas no compacto, debido al peso de las capas se unen fuertemente unas con otras y no se superiores de material sedimentado. Las fuerzas forma una pasta dura y densa. El sedimento de repulsión entre partículas son superadas y se es fácil de redispersar, con lo cual se vuelve a forma una pasta dura que es difícil o imposible formar la suspensión original. de resuspender. 5. La suspensión es un poco desagradable, 5. La suspensión tiene un aspecto agradable, debido a la rápida sedimentación y a la dado que el material suspendido permanece así presencia de una región de sobrenadante por un tiempo relativamente largo. El sobre clara evidente. Esto puede atenuarse si se nadante también permanece turbio, aun cuando aumenta el volumen del sedimento. hay un sedimento visible. Idealmente, el volumen del sedimento debe incluir el de la suspensión.

AGENTE FLOCULANTE. • La adsorción de aniones a partículas defloculadas en suspensión, cargadas positivamente, lleva a la floculación. • Pero si se agrega mas aniones, se puede generar una carga negativa neta. Por lo tanto, puede haber defloculación.

CINÉTICA DE LA FLOCULACIÓN La velocidad a la cual se produce la floculación es importante para la estabilidad de las dispersiones suspendidas. La rapidez o la lentitud de ese proceso depende de la presencia de una barrera repulsiva entre partículas adyacentes, cuya ausencia para un sistema mono rápida.

disperso,

produce

floculación

EFECTOS DEL SISTEMA FLOCULADO

a) Los floculos tienden a caer juntos, de manera que es fácil observar un limite definido entre el sedimento y el sobrenadante. b) Las partículas muy finas son atrapadas en los floculos.

EFECTOS DE LA FLOCULACIÓN

• En un sistema defloculado que contiene una determinada distribución de tamaño de partículas, las más grandes sedimentan más rápido. Las más pequeñas permanecen suspendidas por un considerable tiempo, con el resultado que no se forma una separación definida entre el sobrenadante y el sedimento.

FORMULACIÓN.

La formulación de una suspensión que posee estabilidad física depende de que las PARTÍCULAS en suspensión sean floculadas o permanezcan defloculadas.

Dispersión de partículas. • Utilización de agentes tenso activos (humectante) (HLB 7-9). • Se puede agregar una solución concentrada del humectante, después se diluye con el vehículo. • Se puede utilizar alcohol o gelatina. (debe usarse la cantidad mínima necesaria. Cantidades excesivas puede provocar la formación de espuma, provocar un olor y sabor desagradable. • El humectante mantiene a las partículas dispersas en el vehículo en forma defloculadas.

Vehículos estructurados. • Se agregan soluciones acuosas de polímeros Metilcelulosa, carboximetilcelulosa, bentonita y carbopol. • La consistencia depende de la concentración. • Al Aumentar la viscosidad disminuye la sedimentación.

Floculación controlada. • Se controla la floculación añadiendo la cantidad de floculante que de como resultado un volumen máximo de sedimentación. •Se toma la dispersión de partículas defloculadas humectadas y se trata de producir floculación agregando un agente floculante como los electrolitos estos reducen la repulsión entre partículas, permitiendo la formación de floculos.

Floculación en vehículos estructurados. La formulación IDEAL , parece darse cuando partículas floculadas se apoyan en un vehículo estructurado. El proceso involucra dispersión de partículas y su subsecuente floculación. Por último, se añade un polímero liófilo para formar el vehículo estructurado.

Consideraciones: Ver incompatibilidades entre el agente floculante y el polímero usado como vehículo estructurado.

Fórmula Esteroide Polisorbato 80

25 mg/ml 1.0 mg/ml

(dispersante) Cloruro de sodio

9 mg/ml

(Electrolito) Alcohol bencílico

9 mg/ml

(preservativo) Metilparabeno

1.8 mg/ml

(preservativo) Propilparabeno

0.2 mg/ml

(preservativo) Agua purificada c.b.p

100 ml

PREPARACIÓN. • Molienda.

Obtener

partículas

del

tamaño

apropiado. El tamaño y la distribución de las partículas afectan la biodisponibilidad y la velocidad de liberación. • Humectación por completo con una pequeña cantidad del solvente miscible en agua. • Adición del agente suspensor al medio acuoso.

• Adicionar electrolitos o buffer. (Agregarse con sumo cuidado para evitar cambios en las cargas). • Adicionar

los

agentes

conservadores,

saborizantes y colorantes. • Homogenizar: para reducir el tamaño de partícula aglomeradas. (por molino coloidal)

EQUIPOS OBJETIVO. Obtener una buena distribución de la fase dispersa • Mezcladores de alta velocidad de propela. – Agitadores de ancla. – Mezcladores de cuchillas giratorias. – Equipos “Elmix”. – Equipos “Ultra-Turrax”.

• Homogenizadores.

– Aparatos de tobera y de rebote. – Ultrasónicos. – Molinos coloidales. (El mejor para suspensiones) OBJETIVO. Desagregar partículas secundarias

y dar una distribución mas fina y homogénea de la fase dispersa e incluso una reducción de las partículas primarias que aun resulten gruesas.

ROTOR

FUNCIONAMIENTO

MEZCLADOR

MOLINO COLIDAL

DESI-15 1. Cargador 2. Funda 3. Cinturón de manejo 4. Piloto de rueda 5. Motor eléctrico 6. Rotores con elementos de impacto 7. Válvula de descarga 8. Ciclón 9. Canal de descarga 10. Base A – Material inicial B - aire (en filtro de bolsa) F – Producto triturado

ESTABILIZACIÓN DE LAS DROGAS • Si la solubilidad de una droga lábil es reducida y la droga se prepara en forma de suspensiones, la velocidad a la cual se degrada la droga estará relacionada solamente con la concentración de la droga disuelta y no con la concentración de la droga presente en el producto.

CRITERIOS • Las partículas dispersas deben ser de un tamaño tal que no sedimenten rápidamente en el recipiente. •

En el caso contrario, de que sedimente, no debe formarse una capa dura, si no mas bien, que sea capaz de redispersarse.

• El producto debe ser fácil de verter. • De sabor agradable. • Resistente al ataque microbiano

FORMAS DE DOSIFICACIÓN. •

Una suspensión estable se puede redispersar en forma homogénea con una agitación moderada y fluye fácilmente durante toda su vida de almacenamiento, sin variar en forma apreciable, la distribución del tamaño de las partículas, la forma de los cristales o la disponibilidad fisiológica del principio activo suspendido.

•

Casi todas las suspensiones farmacéuticas estables están floculadas, , ya que pueden redispersarse con facilidad en cualquier momento solo agitando moderadamente

SEDIMENTACIÓN Y CONTROL. Para controlar la sedimentación se deben conocer, factores físicos que afectan la velocidad de sedimentación de las partículas en condiciones ideales y no ideales.

VELOCIDAD DE SEDIMENTACIÓN

• Está relacionada con el tamaño de las partículas, así como con la densidad y la viscosidad del medio de suspensión.

LEY DE STOKES Consideraciones: Partículas esféricas. Régimen laminar. ν = 2r2(ρ1-ρ2)g / 9η ν; velocidad final. r2; radio de las partículas. ρ1; densidad de la fase dispersa. ρ2; densidad del medio de dispersión. g; aceleración debido a la gravedad. η; viscosidad newtoniana. Esta ecuación indica los factores que influyen en la velocidad de sedimentación.

VELOCIDAD INICIAL DE LA SEDIMENTACIÓN • En un sistema floculado su velocidad está determinada por el tamaño de los floculos y la porosidad de la masa agregada.

Formación de sedimentos y de zonas • Formación de tortas (“caking”). • Se produce cuando los coadyuvantes añadidos para elevar la viscosidad provocan la adhesión de las partículas entre sí o cuando las partículas de la fase dispersa tienen diferentes tamaños.

EXPRESIONES CUANTITATIVAS DE LA SEDIMENTACIÓN Y DE LA FLOCULACIÓN

Volumen de sedimentación. (F) Es la relación entre el volumen de equilibrio del sedimento (ψ) y el volumen total de la suspensión (α). Así: F = ψ / α. Varia entre 0 y 1. F = 0.75; el 75 % del volumen total de recipiente esta aparentemente ocupado por lo floculos porosos, que forman el sedimento. F = 1; no hay sedimento aparente aún cuando el sistema está floculado. Es la suspensión IDEAL, ya que bajo estas condiciones no hay sedimentación.

Grado de floculación. (B). • Relaciona el volumen de sedimentación de la

suspensión floculada (δ), con el volumen de sedimentación de la suspensión en estado floculado (θ). Así:

B=δ/θ B = 0.5, el volumen del sedimento en el sistema floculado es cinco veces mayor que el estado defloculado. El OBJETIVO es producir un producto lo más floculado posible.

CALIDAD. • Se determina de distintas maneras: 1. Por foto microscopia. (El tamaño y la floculación de las partículas). 2. Por estabilidad física. sedimentación. (Probeta).

El

grado

de

3. Por viscosidad del producto final y del agente suspensos. (Viscosímetro de Brookfield). 4. Por pruebas conservador).

microbiológicas.

(Eficacia

del

5.Por pruebas de envejecimiento. (Las características de la formulación en lo que respecta a la estabilidad y el tiempo útil).

6. Inmediatamente después del agitado; se toma una dosis y se analiza cuantitativamente el contenido de principio activo. 7. En suspensiones oftálmicas se exige la determinación del tamaño de partícula, pues este no debe sobrepasar un tamaño determinado. 8. Los coadyuvantes utilizados e incluso los fármacos incorporados condicionan a una conservación limitada de las suspensiones. 9. Deben guardarse protegidos de la luz y en frío.

ESTABILIDAD QUÍMICA Método simplificado para determinar la estabilidad de las drogas en las suspensiones: (Tingstad y col) 1. La degradación solo tiene lugar en la solución y es de primer orden. 2. El efecto de la temperatura sobre la estabilidad de la droga y la velocidad de reacción sigue la teoría clásica. 3. La disolución no es una limitante de la velocidad de degradación.

DISOLUCIÓN. • La absorción de diversas drogas escasamente solubles, administradas en suspensiones está limitada por la velocidad de disolución.

BIBLIOGRAFÍA

• Lachman L. Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications. Ed. Kenneth E.Avis. 1a edición, (1990) • Jeannin C. Ingeniería Farmacéutica Ed. El Manual Moderno. 1982 México.