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STATUS EPILEPTICO JESSICA MILAGROS CALCINO CUELA MEDICO RESIDENTE DE TERCER AÑO DE MEDICINA DE EMERGENCIAS Y DESASTRES

IMPORTANCIA Y EPIDEMIOLOGIA

 Emergencia médico neurológica mayor.  La mortalidad de EE varía de 3-50% en diferentes estudios.  En pacientes de edad avanzada, el estado refractario epiléptico (EER) puede causar la

muerte en más del 76% de los casos.  La prevalencia de vida de EE en personas con epilepsia oscila entre 1-16%.  Se ha estimado que hasta 150 000 casos de SE ocurren anualmente en los EE. UU., con 55,000 muertes asociadas. La incidencia de SE en los EE. UU. Oscila entre 6.218.3 por 100,000 habitantes. Roth et al.Treament status epilepticus, 2018

Una comparación de supervivencia por duración en estado epiléptico muestra un marcado aumento en mortialidad para pacientes en estado epiléptico prolongado.

Towne AR, Pellock JM, Ko D, DeLorenzo RJ (1994) Determinants of mortality in status epilepticus. Epilepsia 35: 27-34.

EPIDEMIOLOGIA  Mayor frecuencia:  Sexo masculino  Raza negra

 Anciano (2 veces que población general)

• 10-12% de los pacientes con una primera convulsión no provocada o una epilepsia recién diagnosticada se presentan con SE. • 40% de los casos de SE se producen en pacientes con epilepsia, con traumatismo craneoencefálico, meningitis y accidente cerebrovascular que constituyen la mayor parte del resto. Roth et al.Treament status epilepticus, 2018

DEFINICIONES

DEFINICIONES

Crisis epiléptica  Manifestación clínica de la descarga anormal, excesiva y/o hipersincrónica, de

una población neuronal de la corteza cerebral.  Autolimitada  Con registro en EEG.

Convulsión: fenómeno motor ostensible

Glauser, T. et al. Tratamiento del estado epiléptico convulsivo en niños y adultos: Informe del Comité de Guías de la American Epilepsy Society. Corrientes de epilepsia . Ene / Feb 2016. 16 (1): 48-61.

Media 62 seg

El análisis video-EEG de 120 convulsiones tónico-clónicas generalizadas secundarias en 47 pacientes ha demostrado que la duración máxima fue de 108 s (rango 16-108 s, media 62 s) Theodore et al.: Neurol. 1994;44:1403-1407

Estado epiléptico establecido  Epilepsia Foundation of America ´s Working Group (1993): crisis epiléptica que

persiste durante 30´ o se repite a intervalos breves, creando condición epiléptica fija y duradera. Definición operacional = Estado epiléptico inminente  Adultos y niños > 5 años: ¨Aquella crisis que se continúa por 5 minutos o más, o

presenta 2 o más crisis sin recuperación de conciencia entre las mismas¨. (1999)

Glauser, T. et al. Tratamiento del estado epiléptico convulsivo en niños y adultos: Informe del Comité de Guías de la American Epilepsy Society. Corrientes de epilepsia . Ene / Feb 2016. 16 (1): 48-61.

DEFINICION  Convulsiones breves aquellas que duran menos de 5 minutos.  Convulsiones prolongadas aquellas que duran entre 5 y 30 minutos.  Estado epiléptico se define como más de 30 minutos de 1) actividad convulsiva continua o 2) dos o más convulsiones secuenciales sin recuperación completa de la conciencia entre las convulsiones

La definición de 30 minutos se basa en la duración del estado epiléptico convulsivo que puede provocar una lesión neuronal permanente por sí sola. Glauser, T. et al. Tratamiento del estado epiléptico convulsivo en niños y adultos: Informe del Comité de Guías de la American Epilepsy Society. Corrientes de epilepsia . Ene / Feb 2016. 16 (1): 48-61.

EE refractario  Crisis continua o recurrente, clínica o eléctrica, a pesar dosis adecuadas BZ y una 2ª

droga antiepiléptica (generalmente fenitoína / fosfenitoína) en dosis de carga adecuadas.  La mayoría no usa más un criterio de tiempo

más de 60 minutos

 9 - 43% de pacientes con EE presentan EE refractario (Novy, 2010)  Mayor morbi-mortalidad

Glauser, T. et al. Tratamiento del estado epiléptico convulsivo en niños y adultos: Informe del Comité de Guías de la American Epilepsy Society. Corrientes de epilepsia . Ene / Feb 2016. 16 (1): 48-61.

EE maligno  Variante severa de EER, en la que el ataque no responde al tratamiento agresivo incluso con agentes anestésicos. Suele ocurrir en pacientes jóvenes (18-50 años) en el marco de la encefalitis. EE Super-refractario

 Aquel que continua o recurre 24 horas o más luego del inicio del tratamiento con agentes anestésicos.  Aproximadamente el 10-15% de todos los pacientes que acuden al hospital con EE desarrollan un EE superrefractario.  La mortalidad a corto plazo es más alta en EE superrefractario que la observada en EE refractario. Esta condición se ha descrito principalmente en dos escenarios clínicos: 1. Después de una lesión cerebral grave 2. Sin causa aparente en pacientes sin antecedentes de epilepsia Roth et al.Treament status epilepticus, 2018 Zaccara G.et al. Challenges in the treatment of convulsive status epilepticus, 2017

CLASIFICACION Estado epiléptico convulsivo  El EE convulsivo se puede clasificar además en (a) EE tónico-clónico, (b) tónico EE, (c)

EE clónico y (d) EE mioclónico.  El EE tónico-clónico generalizado es la forma más común de EE.  La EE mioclónica se presenta como un mioclono masivo bilateral, junto con

descargas de poliespigas en EEG, y generalmente tiene un buen pronóstico. Pero el estado mioclónico que sigue al insulto hipóxico-isquémico severo, la encefalitis viral y la enfermedad priónica se asocia con un mal pronóstico. Roth et al.Treament status epilepticus, 2018

CLASIFICACION Estado epiléptico no convulsivo  EE no convulsivo se refiere a la actividad de convulsiones eléctricas generalizadas continuas o

casi continuas que duran al menos 30 minutos, pero sin convulsiones físicas.

 2 condiciones esenciales:

1. Cambio en el nivel de conciencia 2. Patrón EEG convincente, en ausencia signos motores Criterio secundario: Mejoría clínica y/o la aparición de patrón EEG normal, previamente ausente, luego de administrar una droga AE.

Roth et al.Treament status epilepticus, 2018

EE sutil  Movimientos mínimos (desviación tónica de ojos, pestañeo, mov. rítmicos musculares

mínimos).  Evolutivo del EE convulsivo, etc

Roth et al.Treament status epilepticus, 2018

FISIOPATOLOGIA

“In the Status epilepticus something happens (in the brain) wich requires ane xplanation” Trousseau, 1868

FISIOPATOLOGIA

 Reconfiguración de las redes inhibitorias / excitatorias del

cerebro normal  Doble mecanismo:

Exceso de excito-toxicidad (glutamato)

Disminución de la inhibición a partir del complejo GABA

AUTOPERPETUACION

AUTOFINALIZACION

Fenómenos que disparan el status  Disfunción gabaérgica: endocitosis

Chen y Wasterlain, Lancet Neurol 2006

 Hiperestimulación: reconfiguración sistema glutamatérgico,

aumento número de receptores.

Fenómenos que disparan el stat

OTRAS HIPOTESIS

FISIOPATOLOGIA: SISTEMICO  Fase de compensación: ≤ 30’: Hipersimpaticotonía  Fase 2, refractaria: > 30´. Cambios se exacerban, perdida capacidad de

mantener la homeostasis

Falla de la autorregulación cerebral Disminución del flujo sanguíneo cerebral Aumento de la presión intracraneal Hipotensión sistémica.

Mayor injuria neuronal. Disociación electromecánica, continúa la actividad convulsiva cerebral eléctrica, manifestaciones clínicas se restringen a espasmos menores. Roth et al.Treament status epilepticus, 2018

FISIOPATOLOGIA: SISTEMICO  Fase de compensación: ≤ 30’: Hipersimpaticotonía  Fase 2, refractaria: > 30´. Cambios se exacerban, perdida capacidad de

mantener la homeostasis

Falla de la autorregulación cerebral Disminución del flujo sanguíneo cerebral Aumento de la presión intracraneal Hipotensión sistémica.

Mayor injuria neuronal. Disociación electromecánica, continúa la actividad convulsiva cerebral eléctrica, manifestaciones clínicas se restringen a espasmos menores. Roth et al.Treament status epilepticus, 2018

DIAGNOSTICO ETIOLOGICO

DIAGNOSTICO ETIOLOGICO Fundamental: factor pronóstico más importante Ingresan por el EE  Epilepsia  Secundario o sintomático Desarrollan el EE en la UCI  Consecuencias de la enfermedad crítica:  EEUU EE en sepsis prevalencia 0,2 %, alto riesgo de muerte. UrtechoJ. CCM 2013  Otras causas:  Discontinuación (33%), toxicidad por drogas (14,5 %),ataques cerebro-vasculares (9 -39%) Roth et al.Treament status epilepticus, 2018

ETIOLOGÍA CAUSES OF STATUS EPILEPTICUS ACCORDING TO AGE Causes

 Casi una cuarta parte de las personas que se

presentan con EE tienen epilepsia preexistente.

 Una disminución drástica en los niveles séricos

de fármacos antiepilépticos debido al incumplimiento u otras razones es el mecanismo más común de EE en tales casos.

Children

Adults

35.7

6

Medication changes

20

18

Unknown

9

8

Metabolic precipitants

8

9

Congenital precipitants

7

-

Anoxia

5

12

CNS infection

5

6

3.5

4.5

Alcohol/drugs

-

13

Stroke

-

25

Infection

Trauma Roth et al.Treament status epilepticus, 2018

Medicamentos de uso común que pueden predisponer al estado epiléptico al disminuir el umbral convulsivo o al aumentar el aclaramiento de fármacos antiepilépticos Antibiotics (especially in older adults or in patients with renal impairment) Penicillins Imipenem Cephalosporins Isoniazid Metronidazole Erythromycin Ciprofloxacin, ofloxacin Antihistamines Diphenhydramine Antipsychotics Clozapine, chlorpromazine Antidepressants Maprotiline Bupropion Tricyclics, especially clomipramine Roth et al.Treament status epilepticus, 2018

Medicamentos de uso común que pueden predisponer al estado epiléptico al disminuir el umbral convulsivo o al aumentar el aclaramiento de fármacos antiepilépticos

Other drugs Fentanyl

Flumazenil Ketamine Lidocaine

Lithium Meperidine Propoxyphene

Theophylline Baclofen (acute withdrawal) Roth et al.Treament status epilepticus, 2018

EXAMENES NINGUN EXAMEN RETRASARA LAS MEDIDAS DE ESTABILIZACIÓN

Objetivos:  Pesquisar causas rápidamente corregibles  Valoración general  Específica dirigida a búsqueda etiológica orientada por la anamnesis y el examen físico

EXAMENES COMPLEMENTARIOS  Orienten etiología metabólica /infecciosa: glicemia, ionograma, hemograma, función

renal y hepática, gasometría  CPK  Dosificación: AE, drogas de abuso, etc  Punción lumbar: si sospecha de infección  Estudios de imagen:

–TC: de elección en la urgencia –RM: en casos seleccionados Roth et al.Treament status epilepticus, 2018

TRATAMIENTO: OBJETIVOS EL TRATAMIENTO COMIENZA CUANDO SE TOMA CONTACTO CON EL PACIENTE 1. Estabilizar al paciente 2. Controlar la crisis clínica y eléctrica 3. Prevenir la recurrencia 4. Tratar de forma inmediata causas que rápidamente pueden comprometer la vida (lesión de masa) 5. Prevenir y tratar las complicaciones

MEDIDAS GENERALES Y DE ESTABILIZACIÓN

Gretchen M. Guidelines for the Evaluation and Management of Status Epilepticus. Neurocrit Care (2012) 17:3–23

Gretchen M. Guidelines for the Evaluation and Management of Status Epilepticus. Neurocrit Care (2012) 17:3–23

TRATAMIENTO ESPECIFICO DROGAS ANTIEPILEPTICAS El objetivo de la terapia farmacológica es lograr la interrupción rápida y segura de la convulsión y prevenir su recurrencia, sin efectos adversos sobre los sistemas cardiovascular y respiratorio o la alteración del nivel de conciencia.

DROGA ANTIEPILEPTICA IDEAL  Administración parenteral  Índice terapéutico amplio = dosis terapéutica alejada de dosis tóxica  Entrada rápida y permanencia en tejido cerebral  Acción antiepiléptica duradera  Efectiva contra todos los tipos de epilepsia

H. Meierkord et al. EFNS guideline on the management of status epilepticus in adults. European Journal of Neurology 2010, 17: 348–355

Gretchen M. Guidelines for the Evaluation and Management of Status Epilepticus. Neurocrit Care (2012) 17:3–23

Glauser, T. et al. Tratamiento del estado epiléptico convulsivo en niños y adultos: Informe del Comité de Guías de la American Epilepsy Society. Corrientes de epilepsia . Ene / Feb 2016. 16 (1): 48-61.

DIRECTRICES DE TRATAMIENTO En 2016, la American Epilepsy Society (AES) emitió nuevas pautas para el tratamiento de SE. Las pautas proporcionan un algoritmo de tratamiento dependiente del tiempo que incluye cuatro fases.  En la fase de estabilización, se deben iniciar los primeros auxilios estándar para las convulsiones.  En la fase de terapia inicial, se recomienda una benzodiazepina (específicamente midazolam IM, lorazepam IV o diazepam IV) como terapia inicial.  En la segunda fase, las opciones incluyen fosfenitoína IV, ácido valproico o levetiracetam. Si ninguno de estos está disponible, el fenobarbital IV es una alternativa razonable.  En la tercera fase, si un paciente experimenta más de 40 minutos de actividad convulsiva, las consideraciones de tratamiento deben incluir repetir la terapia de segunda línea o dosis anestésicas de tiopental, midazolam, pentobarbital o propofol. Roth et al.Treament status epilepticus, 2018 Glauser, T. et al. Tratamiento del estado epiléptico convulsivo en niños y adultos: Informe del Comité de Guías de la American Epilepsy Society. Corrientes de epilepsia . Ene / Feb 2016. 16 (1): 48-61.

Khoujah et al. Status Epilepticus What’s new. Emerg Med Clin N Am 34 (2016) 759-776

Khoujah et al. Status Epilepticus What’s new. Emerg Med Clin N Am 34 (2016) 759-776

TRATAMIENTO DE EMERGENCIA PRIMERA LINEA GESTIÓN PREHOSPITALARIA ETAPA 1 (EE PRECOZ O INMINENTE)

 Guías europeas (Meiercordet al. 2010)  Guías Americanas (Brophyet al. 2012)  Opinión de expertos (Riviello, Neurocrit2013)  Guías de la American Epilepsy Society (Glauseret al. 2016)

Khoujah et al. Status Epilepticus What’s new. Emerg Med Clin N Am 34 (2016) 759-776

Alldreddge et al. A comparation of lorazepam, diazepam and placebo for the treatment of out of hospital status epilepticus. N Engl J Med 2001 345: 631-637.

Alldreddge et al. A comparation of lorazepam, diazepam and placebo for the treatment of out of hospital status epilepticus. N Engl J Med 2001 345: 631-637.

 Se ha demostrado que el tratamiento precoz de las convulsiones prolongadas con benzodiazepinas administradas por vía intravenosa por paramédicos en el contexto prehospitalario se asocia con mejores resultados.  RAMPART es un ensayo clínico aleatorizado doble ciego para determinar si la eficacia del midazolam IM no es inferior por un margen del 10% al del lorazepam intravenoso (IV) en pacientes tratados por paramédicos para estado epiléptico.  El resultado primario de eficacia es la ausencia de convulsiones en la llegada al departamento de emergencia (DE), sin terapia de rescate con SEM. Los resultados de seguridad incluyen intubación endotraqueal aguda y convulsiones recurrentes. Los resultados secundarios incluyen el momento del tratamiento y el cese inicial de las crisis. Epilepsia. 2011 October ; 52(Suppl 8): 45–47

 El principal entre estos es el reconocimiento de que el 26.5% tenía SE que permaneció refractario a las benzodiazepinas en la llegada del departamento de emergencia. La identificación de la terapia anticonvulsivante de segunda línea más efectiva para esta población es, por lo tanto, una prioridad de investigación. Robert Silbergleit et al. Lessons from the RAMPART study – and which is the best route of administration of benzodiazepines in status epilepticus. Epilepsia. 2013 September ; 54(0 6): 74–77

 En conclusión, el midazolam intramuscular no es inferior al lorazepam intravenoso para detener las convulsiones antes de llegar al servicio de urgencias en pacientes con estado epiléptico tratados por paramédicos. Robert Silbergleit. Intramuscular versus Intravenous Therapy for Prehospital Status Epilepticus. N Engl J Med. 2012 February 16; 366(7): 591–600

 En conclusión, el midazolam intramuscular no es inferior al lorazepam intravenoso para detener las convulsiones antes de llegar al servicio de urgencias en pacientes con estado epiléptico tratados por paramédicos.  El midazolam intramuscular también es tan seguro como lorazepam intravenoso.  El grupo de sujetos tratados con midazolam intramuscular tuvo una tasa más alta de alta del departamento de emergencia que el grupo tratado con lorazepam intravenoso y tuvieron tasas similares o menores de convulsiones recurrentes e intubación endotraqueal. Robert Silbergleit. Intramuscular versus Intravenous Therapy for Prehospital Status Epilepticus. N Engl J Med. 2012 February 16; 366(7): 591–600

 El midazolam IM puede administrarse rápidamente y parece ser seguro y efectivo para el tratamiento de niños con EE tratados en el contexto prehospitalario. Los resultados deben interpretarse en el contexto del diseño del análisis secundario y el tamaño de la muestra del estudio. Epilepsia. 2015 February ; 56(2): 254–262

 La MDZ no IV es tan efectiva y segura como la DZP intravenosa o rectal para terminar la SE temprana en niños y probablemente también en adultos.  Los tiempos desde la llegada al servicio de urgencias hasta la administración del fármaco y el cese de las convulsiones son más cortos con la MDZ no IV que con el DZP intravenoso o rectal, pero esto no necesariamente da como resultado un mayor control de las crisis.  Una excepción puede ser la bucal MDZ, que, además de ser socialmente más aceptable y más fácil de administrar, también podría tener una mayor eficacia que rectal DZP en control de las convulsiones. F. Brigo et al. / Epilepsy & Behavior xxx (2015) xxx–xxx

Zaccara G.et al. Challenges in the treatment of convulsive status epilepticus, 2017

• A pesar de su perfil farmacocinético favorable, una evaluación sistemática de la literatura no proporciona evidencia para apoyar fuertemente el uso preferencial de LZP IV como tratamiento de primera línea de SE convulsiva sobre DZP IV. F. Brigo et al. / Epilepsy & Behavior 64 (2016) 29–36

F. Brigo et al. / Epilepsy & Behavior 64 (2016) 29–36

TRATAMIENTO  El clonazepam también se ha utilizado en el tratamiento inicial y se ha comparado en ensayos clínicos con diazepam y lorazepam.  Después de la carga intravenosa, clonazepam tuvo una eficacia clínica similar a otros

dos medicamentos.  Cuando se comparó con lorazepam, la mejoría en el EEG fue más rápida con

lorazepam y los síntomas clínicos se resolvieron más completamente con clonazepam. Roth et al.Treament status epilepticus, 2018

 La adición de levetiracetam al tratamiento con clonazepam no presentó ventajas sobre el tratamiento con clonazepam solo en el control antes de la admisión al hospital.  Futuros ensayos prehospitalarios podrían evaluar la eficacia de clonazepam solo como tratamiento de primera línea en el estado epiléptico y la eficacia de una segunda inyección de clonazepam con otra droga antiepiléptica como tratamiento de segunda línea. Lancet Neurol 2016;15:47–55.

Parámetros farmacocinéticos de las drogas usadas comúnmente en Estatus Epiléptico Latency (in minutes) Duration (in hours)

Lorazepam (IV) Diazepam (rectal) Diazepam (IV) Midazolam (IM) Midazolam (buccal) Midazolam (IV)

3–10 5–15 1–5 5–10 5–10 10–30

12–24