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SINAPSIS NOMBRE: SALINAS CALDERON JONATHAN ALEXANDER

SINAPSIS 1. Definición, estructura y clasificación de sinapsis. Es una unión (funcional) intercelular especializada entre neuronas2 , ya sean entre dos neuronas de asociación, una neurona y una célula receptora o entre una neurona y una célula efectora (casi siempre glandular o muscular). En estos contactos se lleva a cabo la transmisión del impulso nervioso. Éste se inicia con una descarga química que origina una corriente eléctrica en la membrana de la célula presináptica (célula emisora); una vez que este impulso nervioso alcanza el extremo del axón (la conexión con la otra célula), la propia neurona segrega un tipo de compuestos químicos (neurotransmisores) que se depositan en el espacio sináptico (espacio intermedio entre esta neurona transmisora y la neurona postsináptica o receptora). Estas sustancias segregadas o neurotransmisores (noradrenalina y acetil colina entre otros) son los encargados de excitar o inhibir la acción de la otra célula llamada célula post sináptica.

CLASES SINAPSIS ELECTRICA Una sinapsis eléctrica es aquella en la que la transmisión entre la primera neurona y la segunda no se produce por la secreción de un neurotransmisor, como en las sinapsis químicas (véase más abajo), sino por el paso de iones de una célula a otra a través de uniones gap, pequeños canales formados por el acoplamiento de complejos proteicos, basados en conexinas, en células estrechamente adheridas. Las sinapsis eléctricas son más rápidas que las sinapsis químicas pero menos plásticas; por lo demás, son menos propensas a alteraciones o modulación porque facilitan el intercambio

entre

los

citoplasmas

de

iones

y

otras

los vertebrados son comunes en el corazón y el hígado. Las sinapsis eléctricas tienen tres ventajas muy importantes:

sustancias

químicas. En

 Las sinapsis eléctricas poseen una transmisión bidireccional de los potenciales de acción, en cambio la sinapsis química solo posee la comunicación unidireccional.  En la sinapsis eléctrica hay una sincronización en la actividad neuronal lo cual hace posible una coordinada acción entre ellas.  La comunicación es más rápida en la sinapsis eléctricas que en las químicas, debido a que los potenciales de acción pasan a través del canal proteico directamente sin necesidad de la liberación de los neurotransmisores.

SINAPSIS QUIMICA La sinapsis química se establece entre células que están separadas entre sí por un espacio de unos 20-30 nanómetros (nm), la llamada hendidura sináptica. La liberación de neurotransmisores es iniciada por la llegada de un impulso nervioso (o potencial de acción), y se produce mediante un proceso muy rápido de secreción celular: en el terminal nervioso presináptico, las vesículas que contienen los neurotransmisores permanecen ancladas y preparadas junto a la membrana sináptica. Cuando llega un potencial de acción se produce una entrada de iones calcio a través de los canales de calcio dependientes de voltaje. Los iones de calcio inician una cascada de reacciones que terminan haciendo que las membranas vesiculares se fusionen con la membrana presináptica y liberando su contenido a la hendidura sináptica. Los receptores del lado opuesto de la hendidura se unen a los neurotransmisores y fuerzan la apertura de los canales iónicos cercanos de la membrana postsináptica, haciendo que los iones fluyan hacia o desde el interior, cambiando el potencial de membrana local. El resultado es excitatorio en caso de flujos de despolarización, o inhibitorio en caso de flujos de hiperpolarización. El que una sinapsis sea excitatoria o inhibitoria depende del tipo o tipos de iones que se canalizan en los flujos postsinápticos, que a su vez es función del tipo de receptores y neurotransmisores que intervienen en la sinapsis. La suma de los impulsos excitatorios e inhibitorios que llegan por todas las sinapsis que se relacionan con cada neurona (1000 a 200 000) determina si se produce o no la descarga del potencial de acción por el axón de esa neurona.

2. Diferencias entre sinapsis química y eléctrica.

 En las sinapsis eléctricas la información se transmite a través de corrientes locales, mientras que en las sinapsis químicas se transmite mediante neurotransmisores.

 En las sinapsis eléctricas prácticamente no hay retardo sináptico (tiempo que tarda en producirse la conexión sináptica), en las químicas este retardo es mayor.

 Las

sinapsis eléctricas son simétricas, meintras que las químicas son

asimétricas.

 Las

sinapsis eléctricas son, por lo general, bidireccionales. En cambio, las

sinapsis químicas son unidireccionales (la neurona postsináptica no puede transmitir información a la presináptica).

 Las sinapsis eléctricas tienen una baja plasticidad (la información siempre se traduce de la misma manera: cuando se produce un potencial de acción en una neurona se produce en la otra), en cambio las sinapsis químicas muestran una alta plasticidad (las sinapsis que han estado más activas transmitirán la información con mayor facilidad). Esta plasticidad permite la adaptación a los cambios del entorno, las sinapsis químicas son más evolucionadas que las eléctricas.

 Las

sinapsis eléctricas son frecuentes en invertebrados, las químicas en

vertebrados.

3. Potencial postsináptico excitatorio e inhibitorio. Fatiga de transmisión. Mediante la bomba sodio-potasio se mantiene un pequeño excedente de potasio dentro de la célula, si estos canales se abren, el potasio tenderá a salir. Su salida (K+) hiperpolarizará la membrana produciendo un PIP (potencial inhibidor postsináptico). En muchas sinapsis, los neurotransmisores inhibitorios abren canales de cloro en lugar (o además de) canales de potasio. Si la célula se encuentra en reposo no ocurrirá nada, pero si la célula se encuentra despolarizada por sinapsis excitatorias cercanas, la apertura de cloro servirá para que entre Cl- y devolver a la célula a su estado de reposo, neutralizando PEP’s. El canal de sodio controlado por ligando (neurotransmisor) es la principal fuente de potenciales excitatorios postsinápticos (PEP), cuando estos canales se abren, el sodio entra y se produce una despolarización. También ocurre con los canales de Ca+2, que además de producir un PEP, desencadenará la migración de las vesículas sinápticas en el botón terminal, con la consecuente liberación de neurotransmisor. En las sinapsis excitatorias la sustancia neurotransmisora es la acetilcolina que tiene la propiedad de aumentar el paso del Na+ a través de la membrana de la neurona postsináptica. El Na+ pasa por consiguiente, del espacio sináptico al postsináptico y se invierte la polaridad de la membrana postsináptica, ya que el espacio sináptico pierde cargas positivas (Na+), mientras el postsináptico las gana (Fig. 142). En estos puntos de la membrana postsináptica se genera así un potencial local, conocido como potencial postsináptico excitatorio o ppse (Fig.I43).

Estos PPSE son semejantes a los potenciales generadores de los receptores que estudiaremos posteriormente y tienen la capacidad de sumarse. Por lo tanto, cuando muchos botones sinópticos descargan simultáneamente su acetilcolina, se sumarán espacialmente muchos ppse (Fig. 143), hasta que en un momento dado se genera un potencial de acción en la neurona postsináptica, que se propaga. Existen también sinapsis de carácter inhibitorio. Las investigación es de los últimos años han demostrado la existencia de una sustancia denominada GABA (gamma amino butiric acid) que desempeñaría el papel de neurotransmisor en estás sinapsis inhibitorias. El efecto de esta sustancia sobre la membrana postsináptica de la neurona es exactamente el opuesto al observado en el caso del neuro transmisor excitatorio. Es decir, en vez de invertir la potencialidad de la membrana, se reforzarían las cargas positivas en el lado externo y las negativas en el lado interno, produciéndose en esta forma una hiperpolarización de la membrana postsináptica, o sea, un potencial postsináptico inhibitorio (ppsi). Esta hiperpolarización se produciría por la entrada del Cl - , que hace aún más negativo el interior de la membrana y por la salida de K+ que le da a su exterior un carácter más positivo (Fig. t44). De lo anterior resulta evidente que aquellas neuronas que reciben tanto botones con neurotransmisores excitatorios (acetilcolina), como botones neurotransmisores inhibitorios (gaba), sólo descargarán potenciales de acción cuando la suma de los ppse se hace suficientemente superior al volumen de PPSI. El hecho de que la sinapsis esté intercalada en la transmisión del impulso de una neurona a la otra, produce ciertos cambios cuyo conocimiento es indispensable para poder entender el mecanismo de transmisión sinóptica. Estas propiedades de la transmisión sinóptica son: A. Retardo sinóptico. Entre el momento en que un impulso nervioso llega el botón presináptico y en el momento en que se genera un potencial de acción en la neurona postsináptica, media un tiempo cuya duración mínima es de unos 0.5

milisegundos. De lo dicho se desprende que la conducción de la información a lo largo de una vía nerviosa determinada se hace tanto más lenta cuanto mayor es el número de sinapsis intercaladas. Este retardo se debe al tiempo que requiere la liberación de la sustancia neurotransmisora y al lapso que ésta necesita para actuar sobre la membrana postsináptica. B. Sensibilidad de la sinapsis a la hipoxia y acción de drogas. La falta de oxígeno y la acción de ciertas drogas, afectan intensamente la transmisión del estímulo por la membrana pre y postsináptica. C. Fatiga. La sinapsis, al ser estimulada repetidamente, se fatiga, debido al agotamiento de la sustancia neurotransmisora.

4. Fármacos q afectan la ganglionar y neuromuscular.

sinapsis,

transmisión

Cafeína La cafeína pertenece a una clase de drogas conocida como estimulantes xantinas. La cafeína interfiere con medicamentos recetados como los sedantes y tranquilizantes. Actúa sobre la corteza cerebral, relaja el musculo liso, eleva el estado de alerta y reduce la fatiga. Su efecto en cuanto al daño cerebral son Es el único estimulante que no parece alterar las etapas del sueño.

desconocidos.

El Alcohol El alcohol se clasifica entre las drogas depresoras. Los depresores son sustancias químicas que ralentizan la conducta o los procesos cognitivos. Afecta al neurotransmisor GABA, un neurotransmisor inhibitorio implicado en los trastornos del sueño y de la alimentación. El consumo crónico y excesivo del alcohol puede afectar prácticamente todos los órganos del cuerpo, empezando con el encéfalo y se asocia con deterioros en las habilidades perceptuales y motrices, la solución de problemas y el razonamiento abstracto.

Melex Es un ansiolítico del grupo de las benzodiazepinas que está indicado para el tratamiento de la ansiedad asociado a estados psiconeuroticos. Las benzodiacepinas son medicamentos psicotrópicos y que tienen efectos sedantes, hipnóticos y ansiolíticos. Están indicadas cuando las situaciones de ansiedad son graves, porque el uso de las benzodiazepinas puede desarrollar dependencia psíquica y física. La interrupción brusca del tratamiento puede producir ansiedad extrema, confusión e irritabilidad. Todas las benzodiazepinas actúan aumentando la acción del neurotransmisor GABA. El mensaje que el GABA transmite es un mensaje de inhibición. El 40% de las millones de neuronas del cerebro responden al GABA, por lo que el GABA tiene un efecto tranquilizante en el cerebro. Paxil El Paxil es un antidepresivo compuesto por clorhidrato de Paroxetina. La Paroxetina se utiliza para el tratamiento de la depresión y los trastornos de ansiedad en adultos. Estos trastornos de ansiedad para los que está indicado este fármaco son: trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de angustia, trastorno de fobia social, trastorno por estrés post-traumático y trastorno de ansiedad generalizada. La Paroxetina actúa aumentando los niveles de serotonina en el cerebro. Los antidepresivos inhiben la recapacitación de serotonina en la neurona. NEUROMUSCULAR Las drogas bloqueantes neuromusculares bloquean la transmisión neuromuscular a nivel

de

la

sinápsis

neuromuscular,

causando

parálisis del músculo

esquelético afectado. Ello se logra por acción presináptica por inhibición de la síntesis o liberación de acetilcolina o por acción postsináptica a nivel del receptor colinérgico. Aunque existen drogas que actúan a nivel presináptico (como la toxina botulínica y la tetrodotoxina), los medicamentos clínicamente relevantes actúan a nivel postsináptico. Función Clínicamente, el bloqueo neuromuscular se usa como un adjunto a la anestesia general para inducir paralisis, para que la cirugía, especialmente abdominal e intratorácica, puede ocurrir con menos complicaciones. Debido a que el bloqueo neuromuscular puede paralizar los músculos encargados de la respiración,

la ventilación mecáncia debe estar disponible para mantener una respiración adecuada durante la operación. Clasificación Los bloqueantes neuromusculares caben dentro de dos grupos: 

Agentes

bloqueantes

no-despolarizantes

(paquicurares):

Estos

son

medicamentos que constituyen la mayoría de los bloqueantes neuromusculares de relevancia clínica. Actúan bloqueando la unión de la acetilcolina con su receptor, siendo por esa razón la cual se denominan antagonistas competitivos, y, en algunos casos, actúan bloqueando diractamente la actividad ionotrópica de los receptores colinérgicos.1 Dentro de los agentes bloqueantes no despolarizantes podemos encontrar los de origen natural (tubocurarina o curare), semisintéticos (alcuronio)

o

sintéticos

(cisatracurio, pancuronio, vecuronio, atracurio, mivacurio o rocuronio). 

Agentes

bloqueantes

despolarizantes

(leptocurares):

Estos

agentes

actúan despolarizando la membrana plasmática de la fibra muscular esquelética. Esta despolarización persistente hace que la fibra muscular se vuelva resistente a la estimulación de la acetilcolina. Como representantes de este grupo están la succinilcolina o suxametonio y el decametonio (en desuso).

5. Definición y clasificación de neurotransmisores por su tamaño, velocidad de acción y origen. DEFINICIÓN Un neurotransmisor (o neuromediador) es una biomolécula que transmite información de una neurona (un tipo de célula del sistema nervioso) a otra neurona consecutiva, unidas mediante una sinapsis. El neurotransmisor se libera por las vesículas en la extremidad de la neurona presináptica durante la propagación del impulso nervioso, atraviesa el espacio sináptico y actúa cambiando el potencial de acción en la neurona siguiente (denominada postsináptica) fijándose en puntos precisos de su membrana plasmática. CLASIFICACIÓN Por su tamaño

Neurotransmisores de acción rápida y molécula pequeña: Clase I Acetilcolina Clase 11: aminas Noradrenalina Dopamina Serotonina Histamina Clase III aminoácidos Acido gama aminobutírico (GABA) Glicina Glutamato Aspartato Clase IV Óxido nítrico (NO) Las caracteristicas comunes a todos estos neurotransmisores es que la mayoría se sintetiza directamente en la región sináptica, se almacena en vesículas, después de la

liberación activada por el calcio, se vuelven a rellenar, su liberación es en milisegundos Cómo se puede ver, las características comunes de estos neurotransmisores dentro del contexto de la sinomedicina es muy similar al viento: Cómo se puede ver su efecto es eminentemente tipo hígado, jueyin. 

Deprenden del calcio para su liberación



Su efecto es muy rápido



Dura poco tiempo



Las vesículas se reciclan



Su impacto es más localizado a nivel de la membrana del receptor postsináptico.

Neuropéptidos neurotransmisores de acción lenta o factores de crecimiento: Hormonas liberadores hipotalámicas. Hormona liberadora de tirotropina Hormona liberadora de la hormona luteinizante Somatostatina Péptidos hipofisiarios ACTH beta endorfina hosmona estimulante de los melanocitos Prolactina} hormona luteinizante tirotropina hormona de crecimiento vasopresina oxitocina Péptidos que actúan sobre el intestino y el encéfalo leucina-encefalina metionina encefalina gastrina colecistocinina polipétido intestinal vasoactivo factor de crecimiento nervioso factor neurotrofico derivado del cerebro neurotensina glucagón Procedente de otros tejidos angiotensina II bradicinina carnosina

pétidos del sueño calcitonina Estos neurotransmisores no se producen en las vesículas presinápticas, no se almacenan en vesículas, se producen en los ribosomas, entran en el aparato de Golgi, se desplazan lentamente hacia el botón presináptico, una vez liberadoras las vesículas presinapticas se destruyen pero su efecto es más duradero, incluso puede ser durante minutos, horas, días o incluso años. Por las características los efectos de este tipo de neurotransmisores se relaciona más con el fenómeno riñón hígado (jing esencial, sangre, la parte yin del hígado)

6. Síntesis, liberación, activación, receptores y efectos de la acetilcolina.

inactivación,

La Acetilcolina, éster acético de la Colina, es sintetizada en el citoplasma neuronal a partir de la unión de Colina con Ácido acético, en presencia de Acetil-CoA; y, posteriormente, es almacenada en las vesículas sinápticas, en las que se transporta a las terminaciones nerviosas donde se utiliza para la transmisión del impulso nervioso. De sus precursores, la Colina es un alcohol nitrogenado, Trimetilamincefanol, sintetizado en el hígado y luego transportado a la neurona por vía hemática; y el Ácido acético proviene de la Acetil-CoA formada primordialmente a nivel mitocondrial. La Acetil-CoA se origina de 2 fuentes: puede provenir del Piruvato, gracias a la acción de la Piruvato deshidrogenasa; o ser sintetizada por la Acetil-CoA sintetasa (Acetatotiocinasa). La enzima acetilcolintransferasa (ChAT) al parecer es sintetizada en el cuerpo de a la neurona y es transportada mediante flujo axoplasmico hasta los terminales, donde se activa. Esta enzima es específica de las terminaciones nerviosas colinérgicas. La Acetilcolina sintetizada es transportada y almacenada en las vesículas sinápticas. Se estima que cada vesícula contiene 1,000 a 50,000 moléculas de Acetilcolina; y una sóla terminación nerviosa motora contiene 300,000 o más vesículas. La colina es sintetizada, en primer lugar en el hígado y es transportada a otros órganos por vía sanguínea. La colina libre se capta específicamente en los terminales nerviosos colinérgicos mediante una bomba de alta afinidad, dependiente de Na. La colina esta presente en el espacio extracelular como resultado de la hidrólisis externa de la acetilcolina previamente liberada. En todos las neuronas incluso en algunas células gliales parece existir un sistema de captación de Colina de baja afinidad. La acetilcolina (ACh) es el neurotransmisor específico en las sinapsis del sistema nervioso somático (SNS) y en las sinapsis ganglionares del sistema nervioso autónomo (SNA), así como en los órganos diana de la división parasimpática. Esta situación ha permitido una amplia dedicación científica y, por tanto, un extenso conocimiento de su actividad. En este sentido, la comprobación del papel excitatorio de la sinapsis colinérgica en la placa neuromuscular y de su papel inhibitorio sobre la membrana de las fibras musculares cardiacas confirma el concepto que anteriormente expresábamos sobre la consecuencia derivada, no del neurotransmisor, sino de la naturaleza de los canales iónicos controlados por los receptores colinérgicos postsinápticos. En la musculatura esquelética el control se ejerce sobre el canal iónico del sodio y en la musculatura cardiaca sobre el canal iónico del potasio. La acetilcolina se encuentra también ampliamente distribuida en el encéfalo y es un neurotransmisor clave en la regulación de los niveles de vigilancia y en el funcionamiento de grandes áreas de asociación.

El acetato se deriva de la glucosa por vía del piruvato y del complejo piruvato deshidrogenasa mitocondrial que genera acetil CoA. La acetilcolina transferasa es una proteína globular, se encuentra en el cerebro. La regulación de al síntesis se debe al hecho de que la bomba de colina de alta afinidad resulta inhibida por un exceso de acetilcolina y acelerada por bajos niveles lo que hace que resulte como punto de control. Su síntesis se realiza en el botón terminal mediante la utilización de dos sustancias precursoras, el acetato y la colina; si bien la síntesis exige la incorporación del acetato a la colina y la intervención del sistema enzimático acetil-colina-transferasa (ChAT), que a su vez necesita la presencia de una coenzima, la coenzima-A, para transferir el acetato. En la síntesis, el proceso fundamental se refiere a la acción de la ChAT, que ante la presencia de acetilcoenzima A y del aminoalcohol colina, deja libre el coenzima y da como resultado el producto final de la reacción, que es el neurotransmisor acetilcolina. Esta actividad enzimática fue ensayada por primera vez en una preparación libre de células por Nachmansohn y Machado en 1943. Por ejemplo, la enzima colina acetiltransferasa (ChAT) se encuentra con una relativamente alta concentración en el núcleo caudado, pero en relativamente baja cantidad en el cerebelo. Dentro de las neuronas colinérgicas, ChAT está concentrada en los terminales nerviosos, aunque también se encuentra en los axones. En cuanto a su degradación, el sistema enzimático imprescindible para la catabolización, es la intervención de la acetilcolinesterasa (AChE) postsináptica, que se une específicamente a la acetilcolina y la rompe en dos moléculas, liberando los propios precursores de su síntesis, es decir, el acetato y la colina. La importancia del Ca+2 en la transmisión colinérgica es enorme, hasta el punto que se sabe que son necesarios cuatro iones de Ca+2 para abrir una vesícula colinérgica y que es imprescindible mantener una concentración de calcio extracelular mínima de 10-4 M para que la conducción de un impulso nervioso termine con la liberación de acetilcolina. Por tanto, la eliminación del Ca+2 extracelular o el bloqueo de su acción, por ejemplo con la competencia del magnesio (Mg+2), disminuye e incluso inhibe la liberación de acetilcolina, como ocurre con algunos venenos y toxinas, como la toxina botulínica.

La acetilcolina es un neurotransmisor ampliamente difundido en el SNC y su significación es diversa y multifacética. En el tronco cerebral responden a la acción colinérgica entre otros, los núcleos cocleares; los centros respiratorios; muchos de los pares craneales aferentes; la propia formación reticular, que responde con activación en una tercera parte de la misma y en una décima parte con inhibición; las estructuras subtalámicas que son colinérgicas y responden con una activación descendente y una inhibición ascendente; el núcleo cuneiforme y los núcleos tegmentales son también colinérgicos y están implicados en los reflejos condicionados y en las respuestas de orientación. A nivel subcortical cabe reseñar el papel colinérgico de los núcleos grises basales, aunque ciertamente hay neuronas que responden con activación y otras con inhibición. El papel de la acetilcolina también es importante en el diencéfalo. En el hipotálamo, la activación colinérgica puede provocar hipotermia. También parece ser responsabilidad de la acción colinérgica la liberación de neurohormonas, como la antidiurética y la oxitocina. En el tálamo, parece prioritaria la actividad colinérgica en el funcionamiento del sistema talámico difuso y, consecuentemente, en la regulación del nivel de vigilancia de la corteza cerebral. Ante esta amplia distribución, los efectos centrales de una acción anticolinérgica se ponen de manifiesto de una manera general sobre la conducta con síndromes característicos como pérdida de memoria y atención, habla confusa y ataxia, confusión y desorientación. La formación de la acetilcolina está limitada por la concentración intracelular de colina, la cual está determinada por la recaptura de colina dentro del terminal nervioso. Las neuronas no pueden sintetizar colina de novo; por tanto es suministrada o desde el plasma o por metabolismo de componentes que contienen colina. Al menos la mitad de la colina empleada en la síntesis de ACh se cree que proviene directamente de ACh reciclada o liberada, hidrolizada a colina por la colinesterasa. Otra fuente de colina viene de la ruptura de fosfatidilcolina, la cual puede aumentarse en respuesta a la liberación local de ACh. La colina derivada de estas dos fuentes se hace disponible en el espacio extracelular y está hasta entonces sujeta a la recogida de alta afinidad dentro del terminal nervioso. En el sistema nervioso central estas fuentes metabólicas de colina pueden ser particularmente importantes, ya que la colina en el plasma no puede pasar la barrera hematoencefálica. Así, en el sistema nervioso central, la recogida de colina de alta afinidad dentro de las neuronas colinérgicas no puede saturarse, y la síntesis de ACh puede estar limitada por el suministro de colina, al menos durante la actividad sostenida. Esto puede ser una de las causas por las que no hay una mejora en demencias con precursores de colina como la lecitina. La liberación de ACh requiere la presencia de Ca +2 extracelular, el cual entra en la neurona cuando está despolarizada. La mayoría de los investigadores creen que una corriente de Ca+2 dependiente del voltaje es el hecho inicial responsable de la liberación de transmisor. Toda la acetilcolina contenida dentro de la neurona colinérgica no se comporta como si estuviera dentro de un compartimento único. Hay al menos dos fuentes distinguibles de ACh; se han llamado fuentes de disposición rápida o depósito y fuentes reserva o estacionarias.

Liberación Acetilcolina

de

Una amplia serie de agentes despolarizantes inducen la liberación de acetilcolina a partir de una serie de preparaciones nerviosas mediante mecanismos que requieren la presencia de calcio. La liberación de al acetilcolina viene seguida por el comienzo de su síntesis en el tejido para rellenar los depósitos. En un cerebro normal, los niveles de dopamina y

acetilcolina, se encuentran en equilibrio e igualados en sus funciones inhibitorias y excitatorias. Cuando se reducen los niveles de dopamina, se rompe dicho equilibrio pues la acetilcolina comienza a tener un exceso en su actividad excitatoria, lo que provoca enfermedad de Parkinson. La dopamina se encuentra en la pars compacta de la sustancia negra y se ignoran las causas por las que sus neuronas mueren y dejan de mantener el sistema en equilibrio sobre el cuerpo estriado.

Desde el núcleo caudado y el putamen, existe una vía hacia la sustancia negra que segrega el neurotransmisor inhibitorio GABA (ácido gamma aminobutírico). A su vez, una serie de fibras originada en la sustancia negra envía axones al caudado y al putamen, segregando un neurotransmisor inhibitorio en sus terminaciones, la dopamina. Esta vía mutua mantiene cierto grado de inhibición de las dos áreas y su lesión provoca una serie de síndromes neurológicos, entre los que se encuentra la enfermedad de Parkinson. Las fibras provenientes de la corteza cerebral segregan acetilcolina, neurotransmisor excitatorio, sobre el neoestriado. Las causas de las actividades motoras anormales que componen la enfermedad de Parkinson se relacionan con la pérdida de la secreción de dopamina por las terminaciones nerviosas de la sustancia negra sobre el neoestriado (tracto nigroestriatal) al que deja de inhibirlo. De esta forma, predominan las neuronas que segregan acetilcolina, emitiendo señales excitatorias a todos los núcleos de la base, responsables en conjunto, del planeamiento motor y algunas funciones cognitivas. Se requiere una pérdida de aproximadamente el 80% de la dopamina estriatal para que aparezcan los síntomas. Histológicamente, la enfermedad se caracteriza por la presencia de los cuerpos de Lewy en la sustancia negra y el locus coeruleus, aunque también pueden aparecer en otras localizaciones del sistema extrapiramidal. Se trata de inclusiones intracitoplasmáticas compuestas por proteínas, ácidos grasos libres, esfingomielina y polisacáridos. Inactivación de la Acetilcolina . El sistema de transporte vesicular de la Acetilcolina, responsable de la concentración de Acetilcolina en las vesículas sinápticas, ha sido caracterizado recientemente, a nivel molecular y funcional, e involucra un sistema torpedo electromotor especializado; la comparación del transporte de la Acetilcolina con los de las monoaminas demuestra la existencia de una nueva familia de genes; el mapeo de genes ha mostrado una única relación entre los genes para el transporte vesicular de la Acetilcolina y para la Colina-acetil-transferasa. Una vez liberada a al hendidura sináptica, la acetilcolina se une durante un tiempo muy corto a sus receptores postsinápticos antes de ser degradada por la acetilcolinesterasa (AchE) que esta concentrada en la hendidura. La AchE es una glucoproteína globular que esta presente en los nervios, músculos y eritrocitos de los vertebrados y es especifica para la misma aceticolina. Esta enzima se sintetiza en el cuerpo celular y se distribuye a través de al neurona mediante flujo axoplasmico. La degradación hidrolítica de la Acetilcolina se lleva a cabo a nivel extracelular, en la proximidad de la terminación nerviosa, gracias a la acción de la Acetilcolinesterasa, que desdobla la Acetilcolina a sus componentes originales. Las aminas biogénicas en su mayoría son desactivadas por recaptación en las terminaciones nerviosas por las cuales fueron descargadas. Se ha demostrado la existencia de sistemas de captación altamente efectivos y específicos en todos los neurotransmisores del sistema nervioso central (Noradrenalina, Dopamina, Serotonina, GABA, Glutamato, Aspartato, Glicina), pero no para la Acetilcolina. Sin embargo, pese a que la Acetilcolina no tiene transportador, si existe un transportador de alta afinidad para su precursor, la Colina. Al parecer es probable que la desactivación por recaptura sea el mecanismo universal para la desactivación de las aminas y aminoácidos neurotransmisores; y que la degradación enzimática en el caso de la Acetilcolina es una excepción a la regla. La Acetilcolinesterasa se localiza primordialmente en neuronas colinérgicas

(dendritas, pericariones y axones), en la proximidad de las sinapsis colinérgicas, y otros tejidos. De modo predominante, se localiza en las uniones neuromusculares, ganglios vegetativos, terminaciones nerviosas parasimpáticas y núcleo caudado. El plasma sanguíneo contiene un tipo inespecífico de la misma enzima conocido como Pseudocolinesterasa (Colinesterasa, Esterasa sérica o Butiril Colinesterasa). Receptores postsinápticos . En cuanto a la organización del sistema nervioso colinérgico, la subtipificación de los receptores en este sistema se basó inicialmente en la actividad farmacológica de dos alcaloides: nicotina y muscarina. Esta clasificación se dio mucho antes de la determinación de las estructuras de estos antagonistas que se dan de forma natural. Las actividades diferentes de los antagonistas atropina en los receptores muscarínicos y d-tubocurarina en los receptores nicotínicos apoyaron el argumento de que existen múltiples clases de receptores para la ACh. No todos los receptores nicotínicos son iguales, aquellos encontrados en la unión neuromuscular se indican como los receptores N1, muestran selectividad por el feniltrimetilamonio como agonista. Los agentes biscuaternarios, siendo el decametonium el más potente; son bloqueados preferentemente por el antagonista competitivo d-tubocurarina; y son bloqueados irreversiblemente por las a-toxinas de serpiente. Los receptores nicotínicos en los ganglios, receptores N2, son estimulados preferentemente por fenilpiperazina, bloqueados competitivamente por trimetapan, bloqueados por agentes biscuaternarios, siendo el hexametonio el más potente y son resistentes a las a-toxinas de serpiente. Los receptores muscarínicos también tienen distintos subtipos. El antagonista pirencepina (PZ), tiene la mayor afinidad por un subtipo llamado M1, el cual se encuentra principalmente en los tejidos neuronales. Otro antagonista, AFDX-116 tiene la mayor afinidad por los receptores M2, predominante en el corazón de los mamíferos. Los antagonistas piridina son relativamente selectivos para los receptores M3 presentes en el músculo liso y glándulas, mientras la himbacina muestra alta afinidad por los receptores M4.

La complejidad intrínseca y la multiplicidad de receptores colinérgicos se hacen evidentes tras la dilucidación de sus estructuras primarias. En el SNC, se han identificado al menos seis secuencias distintas de las subunidades a del receptor nicotínico. Se han clonado y secuenciado al menos cinco genes diferentes de los receptores muscarínicos, de M1 a M5. Los subtipos difieren en su capacidad de

acoplamiento a diferentes proteínas G, generando desde aquí distintos procesos celulares. En cuanto a los aspectos funcionales de la neurotransmisión colinérgica, los subtipos individuales de receptores frecuentemente muestran localizaciones anatómicas discretas en el sistema nervioso periférico. Los receptores nicotínicos se encuentran en los ganglios periféricos y en los músculos esqueléticos. En la enervación del músculo esquelético, los receptores se congregan en la unión o en el área postsináptica de la placa terminal. En la denervación, los receptores están distribuidos a lo largo de la superficie del músculo.

Los receptores nicotínicos de los ganglios se encuentran en las neuronas postsinápticas tanto en los ganglios simpáticos como en los parasimpáticos y en la glándula adrenal. Los receptores muscarínicos son responsables de la neurotransmisión parasimpática postganglional. Algunas reacciones simpáticas, como la sudoración y piloerección, son también mediadas a través de los receptores muscarínicos. En el SNC se han caracterizado unos pocos caminos centrales colinérgicos específicos. Por ejemplo, las células de Renshaw en la médula espinal tienen un papel en la modulación de la actividad de las motoneuronas por un mecanismo de feedback. El transmisor es la ACh que actúa sobre los receptores nicotínicos. Algunas áreas del cerebro, como el tectum óptico cuentan principalmente en las reacciones nicotínicas. Los receptores muscarínicos con alta afinidad por PZ parecen predominar en el hipocampo y corteza cerebral, mientras los receptores con baja afinidad por PZ predominan en el cerebelo y tronco cerebral. Respecto a la neurotransmisión en los ganglios autonómicos, hay que resaltar varios aspectos. El hecho electrofisiológico primario que sigue a la estimulación nerviosa preganglionar, es la despolarización rápida de los lugares postsinápticos por liberación de ACh que actúa en los receptores nicotínicos. Su activación da lugar a un potencial sináptico excitatorio (PEPS) inicial, lo cual es debido a una corriente interna a través de un canal catiónico. Este mecanismo es virtualmente idéntico al que se da en la unión neuromuscular, con un comienzo inmediato de la despolarización y decaimiento en unos pocos milisegundos. Los antagonistas nicotínicos bloquean competitivamente la transmisión ganglionar, mientras que agentes como el hexametonio producen bloqueo por oclusión del canal. Varios hechos secundarios amplían o suprimen esta señal. Éstos incluyen el lento PEPS; el PEPS tardío lento; y un potencial postsináptico inhibitorio (PIPS). El PEPS

lento es generado por ACh actuando sobre los receptores muscarínicos, y proviene de la disminución de la conductancia a K+ y se cree que regula la sensibilidad de la neurona postsináptica a despolarizaciones repetidas. EL PIPS parece ser mediado por la catecolaminas, dopamina, y/o noradrenalina. El PIPS es bloqueado por los antagonistas a-adrenérgicos y la atropina. La acetilcolina liberada desde los terminales presinápticos puede actuar sobre una interneurona que contiene catecolaminas para estimular la liberación de noradrenalina o dopamina. Como en el caso del PEPS lento, el PIPS tiene una mayor latencia y duración de acción que el PEPS rápido. Estos hechos secundarios varían dependiendo de los ganglios individuales y se cree que modulan la sensibilidad al hecho principal. Por eso, sustancias que bloquean selectivamente el PEPS lento, como la atropina, disminuirán la eficiencia de la transmisión ganglionar más que eliminarla completamente. De forma semejante, sustancias como muscarina y los agonistas muscarínicos selectivos de los ganglios McN-A-343 no se consideran estimulantes ganglionares primarios. Más bien, aumentan el PEPS inicial bajo condiciones de estimulación repetida. Receptores Nicotinicos

.

Son proteínas pentaméricas compuestas de subunidades heterólogas. Hay varios subtipos, de estos, los del sistema nervioso central existen también como pentámeros, pero compuestos por subunidades a, b, g y d; y cada sub-unidad parece estar codificada por genes diferentes. El receptor nicotínico de la ACh consta de cinco subunidades ordenadas alrededor de un pseudoeje de simetría. Las subunidades muestran secuencias de aminoácidos homólogas con un 30 a 40% de identidad en los residuos de aminoácidos. Una de las subunidades, llamada a se expresa en dos copias; las otras tres b, g y d, se presentan como copias únicas. Se han identificados al menos dos tipos de receptores nicotínicos: Los N1 presentes en los ganglios del Sistema Nervioso Autónomo, y los N2 en la placa terminal muscular. Se caracterizan por una respuesta rápida, actúa mediante despolarización directa de al membrana postsináptica, a la activar canales de sodio. Es un receptor ionotropico; las sinapsis nicotinicas colinérgicas actúan en las uniones neuromusculares en ciertos ganglios y en lugares centrales del sistema nerviosos central. El receptor nicotínico de la acetilcolina es el receptor de neurotransmisión mejor caracterizado. Se ha establecido que las toxinas de serpiente, como a-bungarotoxina, inactivan irreversiblemente la función de receptor en el músculo esquelético intacto, y este descubrimiento llevó directamente a la identificación y consecuente aislamiento del receptor nicotínico de la ACh en el pez torpedo. La cavidad central, se cree que es el canal iónico, el cual en estado de descanso es impermeable a iones; en activación, no obstante, se abre de forma selectiva para cationes. Las subunidades a forman el lugar para adherencia de agonistas y antagonistas competitivos y proporciona la superficie primaria con la cual las toxinas a de serpiente se asocian. La exposición continuada de receptores nicotínicos a agonistas lleva a una disminución de la respuesta, incluso aunque la concentración de agonistas disponible al receptor no varíe. La pérdida de respuesta por una exposición previa al agonista se llama desensibilización.

Receptores Muscarinicos

Constituyen el tipo predominante de receptor colinérgico en el cerebro, donde parecen hallarse involucrados en la memoria y aprendizaje; se ha reportado que estos receptores están involucrados en los trastornos afectivos, como depresión y manía. Estos receptores son glucoproteínas pertenecientes a una superfamilia de glucoproteínas receptoras cuyas funciones están mediadas por interacción con Proteínas G. Gracias a la clonación molecular se han detectado 5 subtipos de receptores muscarínicos, de estos los más conocidos son el M1 y el M2. Son más lentos en su respuesta y parecen actuar a través de GMP cíclico como segundo mensajero, por lo que se denomina un receptor metabotrópico. Las sinápsis muscarinicas se hallan en el músculo liso, músculo cardiaco, ganglios y muchas otras regiones del sistema nerviosos central, los receptores muscarinicos superan a los nicotinicos en número, en un factor de 10 a 100. En cuanto a los receptores muscarínicos, hay que decir que el receptor nicotínico es más semejante a otros canales iónicos asociados a ligandos (ej. el receptor del GABA) que al receptor muscarínico. El receptor muscarínico pertenece a la misma familia, como cantidad de otros receptores, de la superficie de la célula (ej. los receptores adrenérgicos), el cual transduce su señal a través de las membranas por interacción con proteínas adheridas a GTP. Las respuestas celulares a la estimulación del receptor muscarínico incluyen inhibición de la adenil ciclasa, estimulación de la fosfolipasa C y regulación de canales iónicos. La inhibición muscarínica de la formación de AMPc es más aparente cuando la adenil ciclasa se estimula, por ejemplo, por activación de receptores adrenérgicos con catecolaminas. La adición simultánea de agonistas colinérgicos disminuye la cantidad de AMPc formado en respuesta a la catecolamina, en algunos tejidos incluso completamente. El resultado es una disminución de la activación de la proteína quinasa dependiente de AMPc y una disminución de la fosforilación del sustrato catalizado por esta quinasa. El mecanismo por el cual el receptor muscarínico inhibe la adenil ciclasa es a través de la activación de una proteína inhibitoria adherida a GTP, Gj. Esta molécula compite con la proteína G activada por agonistas estimuladores (Gs) para la regulación de la adenil ciclasa.

7. Síntesis, liberación, activación, receptores y efectos dopamina.

inactivación,

Síntesis La dopamina se biosintetiza tanto en ciertas neuronas del encéfalo como en la médula de las glándulas suprarrenales primero por la hidroxilación de los aminoácidos Ltirosina a L-Dopa mediante la enzima tirosina 3-monooxigenasa, también conocida como tirosina hidroxilasa, y después por la descarboxilación de la L-DOPA mediante la enzima dopa-descarboxilasa.4 En algunas neuronas, la dopamina es transformada en norepinefrina por la dopamina beta-hidroxilasa. En las neuronas, la síntesis se da en los terminales axónicos mediante enzimas transportadas por el axón, la dopamina se empaqueta en vesículas, que se liberan en la sinapsisen respuesta a un impulso eléctrico presináptico.

Liberación

En las terminales dopaminérgicas el neurotransmisor es sintetizado en el citoplasma de donde puede ser liberada directamente al espacio sináptico o bien ser transportada al interior de las vesículas sinápticas para ser liberada por exocitosis. Liberación por exocitosis. En este proceso la dopamina contenida en vesículas es liberada al exterior al fusionarse la membrana vesicular con la membrana de la terminal presináptica. Este mecanismo está constituido por varias etapas (para una revisión ver la ref. 41). Primeramente las vesículas transportan el neurotransmisor a su interior mediante una proteína transportadora con 12 dominios transmembranales que utiliza un gradiente electroquímico generado por una bomba (ATPasa) de protones (H+) (42). La mayor parte de las vesículas sinápticas (~90%) que contienen al neurotransmisor no están libres en el citoplasma sino que se encuentran unidas al citoesqueleto de la terminal presináptica mediante la interacción de proteínas presentes en la membrana de la vesícula (sinapsinas I y II) con proteínas del citoesqueleto. Característicamente las sinapsinas son fosforiladas por diversas cinasas de proteína que incluyen a la cinasas I y II dependientes de iones de Ca2+ y de la proteína calmodulina (CaMK I y CaMK II) y por la cinasa dependiente de AMPc (PKA). Cuando un potencial de acción alcanza la terminal nerviosa, el cambio en el potencial de membrana activa a canales de Dopamina: síntesis, liberación y receptores en el SNC. Ca2+. Debido al gradiente electroquímico se genera un influjo de iones de Ca2+ los que en conjunto con la calmodulina activan a las cinasas CaMK I y CaMK II, las que fosforilan a la sinapsina I (CaMK I y CaMK II) y a la sinapsina II (CaMK II). La adición de un grupo fosfato a las sinapsinas debilita la unión de las vesículas sinápticas al citoesqueleto, facilitando así su transporte a la zona activa. Una vez transportadas a la zona activa las vesículas se fijan a la misma (anclaje o “docking”), donde experimentan un proceso que las hace competentes para la exocitosis (maduración o “priming”). Como se mencionó antes, la llegada de un potencial de acción despolariza a la terminal llevando su potencial desde -70 mV hasta +20 o +30 mV, lo que permite la apertura de canales de Ca2+ sensibles al voltaje, particularmente de aquellos que se abren en el rango de -20 a 0 mV (canales de alto umbral, que incluyen a los tipos L, N, P y Q). La apertura de estos canales permite que en su vecindad se formen zonas de alta densidad (“nubes”) de Ca2+ donde la concentración llega a ser hasta de 100-200 M, es decir 1000 veces la concentración en reposo (100-200 nM). El aumento de la concentración de Ca2+ afecta a diversas proteínas, entre ellas aquéllas involucradas en la exocitosis, en un proceso donde una proteína, la sinaptotagmina, parece funcionar como un sensor de Ca2+ que termina de manera súbita el proceso de fusión de la vesícula, una vez que se han formado complejos formados por proteínas como la sintaxina, la SNAP-25, el factor sensible a N-etilmaleimida (NSF) y proteí- nas de unión a NSF o SNAPs. Liberación independiente de Ca2+. Este segundo tipo de liberación de dopamina es característicamente inhibido por fármacos que bloquean el transportador de dopamina presente en la membrana de la terminal sináptica y cuya función es terminar la acción del neurotransmisor, capturándolo hacia el interior de la terminal (ver más adelante). Bajo ciertas condiciones el transportador opera en sentido inverso liberando dopamina al exterior. Inactivación La dopamina es inactivada por el reingreso mediante el transportador de dopamina, luego es clivada enzimáticamente por la catecol-O-metil transferasa (COMT) y lamonoamino oxidasa (MAO). La dopamina que no es clivada por las enzimas es reempacada en vesículas para su reutilización.

La dopamina también es capaz de hacer difusión simple en la sinapsis, y de regular la presión sanguínea. Receptores El concepto de que los transmisores químicos (hormonas y neurotransmisores) y la gran mayoría de las drogas producen su efecto biológico por interacción con substancias receptoras presentes en las células blanco fue introducido por Langley en 1905, basándose en observaciones de la potencia y especificidad con la que algunas drogas mimetizaban (agonistas) o bloqueaban (antagonistas) ciertas respuestas biológicas. Más tarde Hill, Gaddum y Clark describieron de manera independiente las características cuantitativas de la interacción entre agonistas y antagonistas en combinación con receptores específicos utilizando preparaciones intactas (7). Actualmente, los receptores se definen como moléculas o arreglos moleculares que pueden reconocer selectivamente a un ligando (agonista o antagonista) y ser activados por el ligando con eficacia intrínseca (agonista) para iniciar un evento celular (63). Los receptores para dopamina pertenece a la superfamilia de receptores (con más de 100 miembros) acoplados a proteínas G. En esta familia de receptores, el reconocimiento del neurotransmisor y la molécula efectora (típicamente una enzima que produce un segundo mensajero difusible) son entidades diferentes, acopladas entre sí por una proteína con capacidad para unir nucleó- tidos de guanina (proteína G) (64). Estructura de los receptores dopaminérgicos. El primer receptor dopaminérgico clonado fue el subtipo D2 (6,65,66). Todos los receptores dopaminérgicos poseen 7 dominios transmembranales (fig. 5), de 20 a 25 residuos hidrofóbicos cada uno, y están acoplados a sistemas de transducción intracelulares mediante proteínas G (67). Los 7 dominios intramembranales están conectados de forma alterna por asas citoplasmáticas (i1 , i2 , i3 ) y extracelulares (e1 , e2 , e3 ) y la región amino terminal corresponde a un dominio extracelular glicosilado. El tercer dominio citoplasmático exhibe diferencias entre los diferentes tipos de receptores, lo que parece ser la base de la interacción selectiva con un tipo o familia particular de proteínas G, lo que se traduce en diferentes señales intracelulares. El asa citoplasmática i3 y la región carboxilo terminal (también intracelular) interaccionan con las proteínas G responsables de los efectos de la activación del receptor (68). Los receptores D1 y D5 se caracterizan por tener un asa i3 corta y una región carboxilo terminal grande, que se acoplan a proteínas Gs. En contraste, una estructura inversa (i3 larga y un extremo carboxilo terminal corto) se observa en los receptores D2 , D3 y D4 , acoplados a proteínas Gi. El extremo carboxilo de los receptores de la familia D1 es rico en residuos de serina, treonina y cisteína, lo que no se observa en los receptores de la familia D2 (66). La diferencia estructural entre las dos familias obedece a la ausencia de intrones en los RNA mensajeros (RNAm) que codifican los receptores D1 y D5 , y a su presencia en los RNAm correspondiente a los subtipos D2 , D3 y D4 (67). Familias y subtipos de receptores dopaminérgicos. La acción de la dopamina sobre las células blanco depende del tipo de receptor presente en éllas. Con base en sus características moleculares se han descrito 5 subtipos de receptores para dopamina, los cuales han sido agrupados en 2 familias farmacológicas denominadas D1 y D2 , a partir del efecto de agonistas y antagonistas selectivos. La clasificación actual tiene su origen en la propuesta por Kebabian y Calne en 1979 y de manera característica los receptores de la familia D1 estimulan a la enzima adenilil ciclasa conduciendo a la producción de AMPc, en tanto que la activación de los receptores pertenecientes a la familia D2 inhibe su formación. Las dos familias de receptores

dopaminérgicos muestran también diferencias importantes en sus características moleculares. Existe así una alta homología de secuencias entre los dos miembros de la familia D1 (subtipos D1 y D5 ), como existe a su vez entre los miembros de la familia D2 , donde se ubican los receptores D2 , D3 y D4 (65,69,70). En contraste, la homología entre subtipos de familias diferentes corresponde a 42-46% .Los subtipos D1 y D5 muestran una homología del 80%; la homología entre los receptores D2 y D3 alcanza el 75% y entre los subtipos D2 y D4 corresponde a 53%.

Efectos Enfermedad de Parkinson. Desde que Ehringer y Hornykiewicz demostraron en 1960 una disminución importante en el contenido de dopamina en pacientes portadores de la enfermedad de Parkinson (92), numerosos estudios han validado la estrecha relación existente entre la pérdida del neurotransmisor y los trastornos de la postura y el movimiento característicos de esta enfermedad (4). Si bien la gran mayoría de los efectos de la dopamina sobre la función de los ganglios basales ha sido referida a su acción en el neoestriado, nú- cleo de destino de la vía nigroestriatal, se ha sugerido también que los efectos de la transmisión dopaminérgica sobre los comandos motores puede reflejar acciones combinadas de la dopamina en el neoestriado, en la sustancia negra reticulada y en el núcleo subtalámico (93-95). El principal tratamiento farmacológico de la Enfermedad de Parkinson se basa en el uso de un precursor de la dopamina (L-DOPA) o de agonistas dopaminérgicos. La L-DOPA atraviesa la barrera hematoencefálica y es capturada por las neuronas dopaminérgicas remanentes o bien por otras neuronas aminérgicas (catecolaminérgicas o serotoninérgicas) las que la convierten a dopamina. Debido a la presencia en el plasma de enzimas que convierten a la L-DOPA a dopamina, el precursor se administra a la par de un inhibidor de las descarboxilasas periféricas, como las hidrazidas carbidopa y bencerazida, en particular la primera (3,96). A pesar de su evidente efecto terapéutico, el tratamiento crónico con L-DOPA conduce a una pérdida de la eficacia del tratamiento así como a la aparición de efectos adversos severos después de un periodo de 3 a 10 años. Después de este tiempo se presentan una disminución progresiva de la eficacia del fármaco (“wearing-off”) seguida por una fase en la que se observan periodos alternantes de respuesta adecuada y de falta de respuesta a la L-DOPA (periodos “on-off”). Entre los efectos adversos más importantes se encuentra la discinesia tardía, que se observa en el 60-

80% de los pacientes bajo tratamiento cró- nico con L-DOPA, y que caracteriza por movimientos involuntarios e incontrolables de los músculos de la cara y de los miembros superiores e inferiores (96). La administración de agonistas dopaminérgicos selectivos para los receptores de la familia D2 (en particular la bromocriptina, el pramipexole, el ropirinole y la cabergolina) en combinación con L-DOPA parece disminuir de manera significativa la aparición de discinesias tardías (96-100). Aunque la administración única de agonistas D2 ha sido empleada con relativo éxito, la opción más apropiada para la mayoría de los pacientes parece ser la administración inicial de L-DOPA/ carbidopa a lo que puede adicionarse un agonista selectivo de la familia D2 si se presentan discinesias (100). Los datos anteriores sugieren también que se requiere la activación conjunta de receptores D1 y D2 para el adecuado efecto farmacológico en la enfermedad de Parkinson. Esquizofrenia Los neurolépticos como el haloperidol, que son antagonistas de los receptores dopaminérgicos de la familia D2 , mostraron ser útiles en el manejo farmacológico de la esquizofrenia, sustentando así la hipótesis de que este transtorno se debe al menos en parte a una hiperactividad de la transmisión dopaminérgica (75). Esta hipóteDopamina: síntesis, liberación y receptores en el SNC. Vol. 11/No. 1/EneroMarzo, 2000 Revista Biomédica 54 sis recibió apoyo adicional al observarse que los fármacos psicoestimulantes (como las anfetaminas), los cuales aumentan la transmisión dopaminérgica, inducen estados psicóticos con aparición de los signos positivos de la esquizofrenia, como euforia y alucinaciones auditivas. En conjunto estos datos sugerían que la esquizofrenia podría relacionarse con alteraciones específicas de la transmisión dopaminérgica. Los estudios sobre los posibles cambios en la densidad de receptores dopaminérgicos son dí- ficiles de interpretar y de conciliar entre éllos. Por ejemplo, en algunos estudios el análisis post-mortem del cerebro de pacientes con esquizofrenia ha mostrado un aumento en la densidad de receptores de la familia D2 (102) y del subtipo D4 , perteneciente a la misma familia (103), en los nú- cleos caudado y putamen. Sin embargo, otro estudio mostró en los mismos núcleos un aumento de los receptores de la familia D2, sin cambio aparente en el subtipo D4 , es decir, que el aumento correspondió a los subtipos D2 y D3 . Por su parte, Schamauss y cols. reportaron en 1993 (105) una disminución del subtipo D3 , perteneciente también a la familia D2 , en la corteza cerebral. A pesar de estos datos, un estudio con tomografía de emisión de positrones no mostró relación entre la esquizofrenia y cambios en la densidad de receptores dopaminérgicos. Otros estudios han sido también dirigidos a establecer relación entre posibles alteraciones genéticas en la expresión de receptores dopaminérgicos y la aparición de esquizofrenia. Sin embargo, los resultados obtenidos hasta el momento no apoyan dicha relación. Finalmente, cambios en la función de los transportadores de dopamina podrían también modificar la función dopaminérgica y participar por lo tanto en la fisiopatología de la esquizofrenia. Sin embargo, dichos cambios no han sido observados. Por otra parte, como consecuencia del tratamiento con neurolépticos los pacientes portadores de esquizofrenia desarrollan alteraciones motoras (síndrome extrapiramidal) que incluyen rigidez muscular y acinesia (falta de movimiento) en su etapa inicial y posteriormente discinesia tardía (96). La evidencias experimentales disponibles indican que los efectos antipsicóticos de los neurolépticos se deben a su acción sobre receptores del sistema mesolímbico (familia D2 y en particular el subtipo D2 ), en tanto que los efectos colaterales se originan por el bloqueo de los receptores (subtipos D1 y D2 ) presentes en los ganglios basales, principalmente en el neoestriado. Desde esta perspectiva, el desarrollo de fármacos con diferente afinidad por los distintos subtipos

de receptores dopaminérgicos permitiría una mayor mejoría evitando de manera importante los efectos colaterales. En línea con lo anterior, estos efectos son mucho menores en pacientes que han sido tratados con el fármaco clozapina, por el cual los receptores D4 muestran alta afinidad (65). Hallazgos recientes indican que la acción de los fármacos antipsicóticos se debe al bloqueo de receptores de la familia D2 presentes en la corteza cerebral, mientras que los efectos extrapiramidales se deben de manera primaria al antagonismo de los receptores D1 y D2 del neoestriado. Así, la eficacia de la clozapina requiere probablemente de una explicación compleja. Diversos datos experimentales indican que dada su afinidad por los diferentes subtipos de receptores dopaminérgicos, a dosis utilizadas clínicamente la clozapina podría bloquear una alta proporción de receptores de la familia D2 en la corteza cerebral (que pertenecerían básicamente al subtipo D4 ), en tanto que en el neoestriado la fracción de receptores bloqueados por la clozapina sería menor por dos razones: 1) por pertenecer a los subtipos D1 y D2 , con menor afinidad por la clozapina, y 2) porque el antagonista tendría que competir con cantidades muy altas del agonista endógeno, situación que no ocurre en la corteza cerebral donde la concentración de dopamina es mucho menor . Epilepsia Con base en diversas observaciones clínicas se ha postulado que la epilepsia podría ser un síndrome de hipoactividad dopaminérgica, con disminución de la transmisión mesolímbica en particular. Si bien los datos experimentales no han proporcionado sustento pleno para dicha teoría, se han documentado acciones anticonvulsivantes de los agonistas D2 (atribuídas a la activación de receptores localizados en el cerebro anterior), mientras que los agonistas D1 disminuyen el umbral convulsivo, probablemente por efectos sobre las neuronas del cerebro medio.

8. Síntesis, liberación, activación, inactivación, receptores y efectos noradrenalina, adrenalina. El primer lugar de síntesis de adrenalina es en la médula suprarrenal, partir de al cual se libera directamente sobre el torrente sanguíneo, la síntesis es llevada a cabo por metilación de al noradrenalina mediante al enzima adrenalina n-metiltransferasa utilizando la s-adenosilmetionina como cofactor. La liberación se da por despolarización por el potasio y por otros tratamientos despolarizantes, este mecanismo es dependiente de calcio. El transporte de alta afinidad de la adrenalina hasta los terminales nerviosos y células gliales, es casi con certeza el método principal mediante el cual se inactiva la adrenalina liberada en las sinapsis. Aun no se ha logrado desarrollar un fármaco que posee una especificidad adecuada con respecto a los sistemas adrenérgicos. La adrenalina esta involucrada en:

 Mecanismos centrales control vasomotor y respiración 

de

Termoregulación

 Regulación de al ingesta de alimentos y agua 

Control

de

la

secreción

pituitaria

Aunque la adrenalina puede funcionar como neurotransmisor, su papel en el funcionamiento del SNC queda en realidad completamente relegado por la acción de la noradrenalina; si bien utilizamos generalmente el termino adrenérgico. Esta paradoja se debe a que la potente producción de adrenalina desde la médula de las glándulas suprarrenales, como consecuencia de la activación simpática, tiene unas consecuencias generalizadas e iguales que las de la acción de la noradrenalina liberada por la neurona postsináptica de una vía autónoma. La noradrenalina es, por tanto, la catecolamina que se utiliza como neurotransmisor en el sistema nervioso central (SNC), y podemos decir que la masa más compacta y densa de neuronas adrenérgicas la constituye el locus ceruleus, el cual está perfectamente identificado en el tronco cerebral. Precisamente es desde el locus ceruleus, y también desde otras áreas noradrenérgicas inferiores como el núcleo del tracto solitario o los núcleos reticulares laterales, desde donde surgen dos grandes fascículos de proyección ascendente: el fascículo noradrenérgico dorsal y el fascículo noradrenérgico ventral. Ambos fascículos tienen una especial implicación en el nivel de actividad córtico-subcortical precisamente por su proyección al córtex, al sistema límbico (hipocampo, amígdala y septum) y al diencéfalo, tálamo e hipotálamo. Asimismo, se proyectan descendentemente a la formación reticular de la médula, con lo que su principal papel estriba en la regulación de los niveles de vigilancia y, particularmente, en la actividad mínima de la vigilia, definiendo claramente los niveles de atención, emoción e hiperexcitabilidad; por lo que su repercusión conductual es tremendamente significativa, si bien es cierto que la división simpática del sistema nervioso autónomo también tiene una especial relevancia.

La dopa decarboxilasa es un enzima piridoxinodependiente que cataliza la eliminación del grupo carboxilo de la dopa para formar dopamina. La dopa decarboxilasa puede también decarboxilar el 5-hidroxitriptófano, precursor de la serotonina, así como otros aminoácidos aromáticos. La dopa decarboxilasa se encuentra ampliamente distribuida por todo el cuerpo, donde se puede hallar tanto en neuronas que contienen catecolaminas como en aquellas que contienen serotonina, y en tejidos no neuronales, tales como el riñón o los vasos sanguíneos. La a-metildopa

inhibe la DDC in vitro, e induce a una reducción en la presión sanguínea, tras ser convertida en el falso transmisor a-metil-norepinefrina. Para las neuronas que sintetizan adrenalina o noradrenalina, la dopamina-bhidroxilasa es el siguiente paso en la ruta biosintética. Al igual que la TH, la dopamina-b-hidroxilasa (DBH) es una oxidasa de función combinada que usa el oxígeno molecular para formar el grupo hidroxilo añadido al bcarbono en la cadena lateral de la dopamina. La dopamina-b-hidroxilasa contiene Ca +2, el cual está impolicado en la transferencia de electrones en la reacción; así, los quelatos de cobre tales como el dietilditiocarbonato son potentes inhibidores de la DBH. En las células cromafínicas que sintetizan adrenalina, el paso final de la ruta está catalizado por el enzima feniletanolamina N-metiltransferasa. La feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT) transfiere un grupo metilo desde la Sadenosilmetionina al nitrógeno de la noradrenalina, formando una amina secundaria. La actividad de la PNMT está regulada por los corticoesteroides. La alta actividad de la PNMT en la médula adrenal refleja las altas concentraciones de corticoesteroides liberados dentro de los senos venosos que irrigan el cortex adrenal. La hipofisectomía, que causa una disminución en el nivel de corticoesteroides, conduce a marcadas reducciones en la cantidad de este enzima; inversamente, la administración de grandes cantidades de corticoesteroides, conlleva a la síntesis de PNMT en las neuronas simpáticas. Generalmente encontramos catecolaminas en una baja concentración de forma libre en el citosol, donde pueden ser metabolizadas por diversos enzimas incluyendo las monoaminooxidasas (MAO). De esta forma la conversión de tirosina a L-dopa, y de Ldopa a dopamina, tiene lugar en el citosol; tras esto, la dopamina es recogida por las vesículas de almacenamiento. La b-hidroxilación final se produce en el interior de estas vesículas. El mecanismo que concentra a las catecolaminas en el interior de las vesículas es un proceso dependiente del adenosín-trifosfato (ATP) ligado a una bomba de protones. El proceso de recaptación vesicular tiene una amplia especificidad de substrato y es capaz de transportar varias aminas biogénicas, incluyendo a la triptamina, la tiramina y a las anfetaminas; estas aminas pueden competir con las catecolaminas endógenas por ocupar un lugar en las vesículas de almacenamiento. La reserpina es un inhibidor específico e irreversible de la bomba de aminas vesicular que acaba con la capacidad de estas vesículas para concentrar las aminas. El tratamiento con reserpina provoca una profunda reducción de catecolaminas endógenas en las neuronas. El efecto de la reserpina es el de inhibir la recaptación de dopamina y otras catecolaminas en el interior de las vesículas. Cuando un potencial de acción alcanza el terminal nervioso, se abren los canales de Ca+2, permitiendo un influjo del catión en el terminal; el incremento del Ca +2intracelular promueve la fusión de las vesículas con la membrana neuronal. Entonces las vesículas descargan sus contenidos solubles, incluyendo noradrenalina, ATP y DBH dentro del espacio extraneuronal. La liberación exocitótica desde las neuronas simpáticas podría ser el orígen de algunas de las DBH que se han encontrado en el plasma y en el fluido cerebroespinal de animales y humanos. Simpaticomiméticos de acción indirecta, como la tiramina y la anfetamina, liberan catecolaminas por un mecanismo que ni depende del Ca+2 ni se encuentra asociado con la liberación de DBH. Hay mecanismos reguladores que operan eficientemente para modular la proporción de síntesis de catecolaminas. Un proceso de larga duración que afecte a la síntesis de catecolaminas trae consigo alteraciones en las concentraciones de TH y DBH presentes en los terminales nerviosos. Cuando el nivel de actividad neuronal de las neuronas simpáticas es incrementado durante un largo periodo de tiempo, las concentraciones de ARNm que codifican la TH y la DBH se incrementan en la pericarión neuronal.

Dos son los enzimas principalmente responsables de la inactivación de las catecolaminas: las monoamino oxidasas y la catecol-Oximetiltransferasa.

Las monoamino oxidasas y la catecol-Oximetiltransferasa (COMT) se encuentran ampliamente distribuidas por todo el cuerpo. La monoamino oxidasa es un enzima que contiene flavina localizada sobre la membrana exterior de la mitocondria. Este enzima deaminado oxidativamente las catecolaminas a sus correspondientes aldehídos; estos pueden ser convertidos, alternativamente, por aldehído deshidrogenasa en ácidos, o por aldehído reductasa para formar glicoles. Debido a su localización intracelular, la MAO desmpeña un papel estratégico en la inactivación de las catecolaminas que se encuentran líbremente dentro del terminal nervioso y no están protegidas por las vesículas de almacenamiento. De acuerdo con esto, las drogas que interfieran con el almacenamiento vesicular, como la reserpina, anfetaminas, que desplazan a las catecolaminas de las vesículas, provocan un incremento significativo en los metabolitos deaminados. La MAO-A preferentemente deamina a la noradrenalina y a la serotonina, y es selectivamente inhibida por la clorgilina, mientras que la MAO-B actúa sobre un amplio espectro de feniletilaminas, entre las que se incluye la bfeniletilamina. La monoamino oxidasa B es selectivamente inhibida por el deprenil. La monoamino oxidasa desmpeña una importante función protectora en el tracto gastrointestinal y en el higado, previniendo el acceso de las aminas de acción indirecta que se encuentran en la comida, tales como la tiramina y la feniletilamina, a la circulación general; de esta forma los pacientes tratados de depresión o hipertensión con inhibidores de la MAO no gozarían de esta protección y podrían sufrir graves crisis hipertensivas tras la ingestión de alimentos que contengan grandes cantidades de tiramina, alimentos como el queso, los arenques y el vino de Oporto. Si sustituímos por un metilo el a-carbono de la cadena lateral de la feniletilamina, éste protegerá contra la

deaminación por la MAO; la acción prolongada de las anfetaminas y otros estimulantes de acción indirecta es en parte una consecuencia de la presencia de un grupo ametilo, el cual previene su inactivación por la MAO. La catecol-O-metiltransferasa se encuentra en casi todas las células, entre las que se incluyen a los eritrocitos. De esta forma, la COMT actúa sobre las catecolaminas extraneuronales. El enzima, que requiere Mg+2, transfiere un grupo metilo desde el cosubstrato S-adenosilmetionina al grupo 3-hidroxi en el anillo de la catecolamina. El ácido 4-hidroxi-3-metoxi-fenilacético, más conocido comúnmente como ácido homovanílico (HVA), es un metabolito principal de la dopamina. Los niveles de este ácido en el líquido cefalorraquídeo (LCR) proporcionan una idea acerca de la renovación de la dopamina en el estriado. Los niveles de HVA disminuyen, por ejemplo, en el fluido cerebroespinal de pacientes con la enfermedad de Alzheimer. Un metabolito de la noradrenalina formado de manera relativamente selectiva en el cerebro es el 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG). Se estima que entre un 30 y un 50% del MHPG excretado en la orina se deriva del cerebro. El proceso de recaptación de catecolaminas fue originalmente descrito por Axelrod, y depende de la energía, ya que puede ser inhibido por incubación a baja temperatura o por inhibidores metabólicos. Los requerimientos energéticos reflejan un acoplamiento del proceso de captación con el gradiente de Na+ a lo largo de la membrana neuronal; algunas drogas que inhiben la Na, K-ATPasa, u otras como la veratridina, que abre los canales de Na+ puede tener significancia fisiológica ya que el transporte cesa al mismo tiempo que la liberación de catecolaminas inducida por despolarización. La captación de catecolaminas puede inhibirse selectivamente por drogas tales como los antidepresivos tricíclicos y la cocaína, además de varias feniletilaminas, tales como las anfetaminas ligadas al portador; de esta forma, pueden estar concentradas dentro de las neuronas que contienen catecolaminas, y pueden competir con las catecolaminas por el transporte. La captación a través de la membrana de la vesícula requiere Mg +2. Los cuerpos celulares de las neuronas noradrenérgicas están agrupados en la médula oblongada, el puente y el cerebro medio, y se considera que son anatómicamente una parte de la formación reticular. Las fibras noradrenérgicas pueden dividirse dentro de dos vías fundamentales: el haz dorsal y el ventral. Los cuerpos celulares originados en el haz dorsal se encuentran contenidos en un denso núcleo conocido como locus coeruleus, situado lateralmente sobre el cuarto ventrículo. La noradrenalina se biosintetiza en las terminaciones sinápticas a partir del aminoácido tirosina por acción de la tirosina hidroxilasa, produciéndose la dopa la cual, mediante la dopa descarboxilasa se convierte en dopamina (DA), la primera de las catecolaminas. La dopamina, por hidroxilación con la b-hidroxi-dopamina se transforma en noradrenalina (NA), que es la segunda de las catecolaminas. Finalmente, la NA, por una metilación con la feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT), se convierte en adrenalina (A). La diferenciación de las neuronas por su actividad dopaminérgica, noradrenérgica o adrenérgica ha de basarse, en primer lugar, en la existencia de una actividad

enzimática tirosina hidroxilasa, y en segundo lugar en la ausencia de dopamina bhidroxilasa, para las neuronas dopaminérgicas, o en ausencia de actividad PNMT para las neuronas noradrenérgicas. Lógicamente, la presencia de estas actividades enzimáticas caracteriza a la neurona como adrenérgica. Por lo que respecta a su almacenamiento en el botón terminal, hay una clara diferencia con respecto a las vesículas sinápticas conocidas para la acetilcolina, y es que las catecolaminas se almacenan conjugadas a una proteína ácida, la cromogranina, que protege al neurotransmisor de la acción de las enzimas degradantes; pero que, sin embargo, es fácilmente separable y reparable por la intervención del ATP. En este proceso es importante el significado funcional de la tirosina hidroxilasa, puesto que por una parte, es el punto de retroalimentación en la homeostasis de las catecolaminas, además de ser fácilmente inhibida por la concentración del propio neurotransmisor, lo que impide su acumulación excesiva. Pero también es el lugar de acción de distintos fármacos o drogas como la a-metil paratirosina, que mediante la inhibición de la tirosina hidroxilasa producen una paulatina y potente deplección en la concentración de noradrenalina cerebral. Resulta también muy interesante el hecho de que los distintos sustratos, que procediendo del metabolismo endógeno, pueden producir o bien un incremento de los neurotransmisores o bien, por el contrario, antagonizar su efecto y depleccionar la neurona. Este es el caso de los denominados falsos neurotransmisores, como la octopamina (que se forma por descarboxilación de tirosina a tiramina y su posterior bhidroxilación), o la a-metil-octopamina, (que se forma en el metabolismo de las anfetaminas) y que tanto por desplazar a la noradrenalina de su conjugación proteica, como por competir con los sistemas enzimáticos de su degradación, provocan en ambos casos un incremento en la acción neurotransmisora con la consecuente complicación fisiológica como la hipertensión. Sin embargo, estas estructuras que bloquean la acción ganglionar, como la reserpina, la guanetidina y el fosfato de bretilio que disminuyen la actividad del neurotransmisor con una clara deplección, pueden ser utilizadas como hipotensores, sedantes y antiarrítmicos. La liberación de NA se debe al flujo de iones Ca2+ que acompañan al potencial de acción, de igual forma que con la acetilcolina, y éste es el camino principalmente utilizado por los estimulantes, como las anfetaminas, para conseguir un mayor efecto de activación postsináptica. Es decir, que sin modificar la actividad de los receptores producen un aumento de la respuesta por facilitación de la liberación de neurotransmisores. También, y secundariamente, las anfetaminas refuerzan su efecto catecolaminérgico por la inhibición de la recaptación presináptica del neurotransmisor. Una vez liberada una catecolamina, el principal mecanismo de desactivación es la recaptación. En la recaptación participa activamente la membrana presináptica con un mecanismo similar al de la bomba de Na+, que se denomina bomba de amina. Es en este fenómeno donde los fármacos tricíclicos presentan su actividad inhibiendo la recaptación, por lo que su efecto consiste claramente en una potenciación de las catecolaminas; de ahí se deriva el valor terapéutico de los antidepresivos tricíclicos. La acción enzimática, aunque minoritaria con respecto a la recaptación, también constituye una parte importante en la inactivación de las catecolaminas. Los sistemas enzimáticos implicados son dos, la monoaminooxidasa (MAO) y catecol-oxi-metiltransferasa (COMT). Estos sistemas actúan de modo sucesivo y oxidan el grupo amino e incorporan un grupo metilo respectivamente. Así, la inhibición específica de los sistemas enzimáticos, principalmente de la MAO, da lugar a un grupo denominado inhibidores de la MAO (IMAOs), como la tranilcipromina, la clorgilina, el deprenilo, la pargilina y otros. Lógicamente, su acción terapéutica es antidepresiva al aumentar la potencia de acción de las catecolaminas. Sin embargo, los efectos secundarios, particularmente la toxicidad hepática y la hipertensión, han relegado su uso aunque actualmente se investiga una nueva generación de IMAOS de corta duración y sobre

todo de reversibilidad en su efecto enzimático como la meclobemida, que no presenta hepatotoxicidad y que reconduce el uso clínico de estos antidepresivos.

9. Síntesis, liberación, activación, inactivación, receptores y efectos histamina, glutamato. GLUTAMATO Son los principales neurotransmisores exitatorios del sistema nervioso central, en la mayoría de las sinápsis mantienen la actividad continua, el principal aminoácido exitatorio es el glutamato. Sus receptores ionotrópicos son el n-metil-D- aspartato (NMDA) y no (NMDA) este último asociado al canal de calcio puede ser importante en la generación de la Potenciación De larga Duración PDL. La PDL es un aumento en la potencia de la transmisión sináptica como consecuencia del uso repetitivo que dura más de unos minutos; en el hipocampo puede ser

provocada por una actividad sináptica de más de un segundo y puede persistir por tiempos prolongados de más de una hora. El potencial de larga duración puede activarse desde cualquier sitio del sistema nervioso pero especialmente del hipocampo, por eso éste ha sido considerado como una estructura importante en la adquisición de la memoria. El modelo de PDL actual es el siguiente: ·

Una actividad aferente produce la liberación de glutamato desde el Terminal presinàptico. (etapa 1)

·

El glutamato liberado se une entonces a los receptores NMDA Y no NMDA de la membrana postsináptica. Estos receptores provocan la entrada de Na+ (etapa 2) lo cual despolariza la membrana postsináptica(etapa3)

·

La despolarización de la membrana postsináptica además de producir un potencial postsinaptico exitatorio PPSE expulsa el Mg2+del receptor NMDA asociado al canal iónico (etapa4). El Mg2+ normalmente bloquea el receptor NMDA asociado al canal iónico por consiguiente se desplaza como respuesta a la despolarización

postsináptica permitiendo la entrada adicional de Na+ y de Ca2+ en la célula postsináptica (etapa5). ·

La entrada de Ca2+ activa la proteína cinasa postsináptica (etapa 6), la cual es responsable de la inducción de la PLD inicial, que es un fenómeno postsinaptico.

·

El mantenimiento de la PLD, además de requerir la activación continua de la proteina cinasa (etapa 7a), necesita también una modificación de la liberación del neurotransmisor (etapa 7b), es decir un aumento en la liberación como respuesta a un impulso aferente. Este aumento, si bien es necesario para el mantenimiento de la PDL, significa que la célula postsináptica debe producir una señal secundaria difusible que pueda actuar sobre el Terminal presinàptico.

Existe otro grupo de receptores de glutamato asociados a proteínas G, estos son los receptores metabotrópicos, estos receptores están relacionados con la depresión de larga duración del hipocampo DLD. El ácido glutámico y el ácido aspártico son mediadores en la mayoría de las transmisiones sinápticas exitatorias del cerebro están involucrados en procesos cerebrales como la epilepsia, las lesiones cerebrales isquémicas y el aprendizaje influyendo en las conexiones sinápticas normales. Las interrelaciones cortico-talámicas, cortico-estriadas y límbicas son profusas, es probable que una hiperactividad de estas interrelaciones puedan generar alteraciones como las que se encuentran en la enfermedad de alzheimer. El glutamato y sus enlaces además de sus efectos exitatorios en los receptores de glutamato, son neurotoxinas potentes. Existe una estrecha correlación entre potencia neurotóxica y afinidad de los receptores de glutamato por una variedad de agonistas. Entre mayor capacidad tiene un compuesto de producir despolarización de una membrana, mayor probabilidad tiene de producir toxicidad de la misma. Períodos prolongados de daños anóxico en tejido neuronal conducen a un daño celular isquémico y neurotoxicidad. La deficiencia de oxigeno precipita una reducción en los almacenes de energía dentro de los compartimientos neuronales y de las células gliales con acidosis y liberación de radicales libres. La disminución de los almacenes de energía afecta el metabolismo celular, a las bombas iónicas que dependen de la energía y a la capacidad de la célula de mantener un potencial de membrana en reposo. La despolarización de las células conduce a potenciales de acción y a la liberación de glutamato en las terminales presinápticos. El glutamato liberado activa al a-amino-3-hidroxi-5-metil-4- isoxazoleprolepropiónico (AMPA) postsinaptico y a los receptores de NMDA. La entrada de Ca2+ a través del complejo receptor de NMDA y los canales de Ca2+ sensibles al voltaje aumentan la concentración de ca2+ intracelular. Estos desencadenan una cascada de segundos mensajeros los cuales permanecen activado mucho tiempo después de que el estímulo ha cesado. La incapacidad de un grupo de células de mantener un potencial de reposo, acelera un bucle de retroalimentación positiva que lleva a la muerte ó daño celular. La utilización por ejemplo de u n bloqueador del receptor del NMDA, produce una protección del hipocampo y del estriado, dos de las regiones mas frecuentemente dañadas por la interrupción del riego sanguíneo. Los aminoácidos también tienen su implicación en las formas de epilepsia. La actividad epileptiforme es normalmente el resultado de la activación de los receptores de AMPA, a medidas que el ataque se intensifica se evidencia una mayor participación del NMDA. Los antagonistas del receptor de NMDA pueden reducir la intensidad y la

duración de la actividad. El antagonismo del receptor de AMPA normalmente previene el inicio del ataque. Esto sugiere que la epilepsia depende de la interacción del AMPA sináptico y los receptores de NMDA. De igual manera su deficiencia pudiera ser una condición de los retrasos y dificultades en el aprendizaje y la memoria. El glutamato y el aspartato son aminoácidos no escenciales que no pueden atravesar la barrera hematoencefálica por consiguiente no llegan al cerebro a través del torrente sanguíneo. Son sintetizados a partir de la glucosa y de algunos precursores. La síntesis y el metabolismo del glutamato y del aspartato dependen más de la interacción entre las terminales nerviosas y las células gliales. Las vesículas sinápticas acumulan de manera activa glutamato a través de procesos que dependen del ATP y del Mg2+. El glutamato liberado como neurotransmisor es absorbido por la célula glial la cual con gasto de ATP se incorpora el nitrógeno, y con la intervención de la glutamina sintetasa se forma glutamina la cual es liberada por la célula glial y es capturada por la neurona por difusión a través de la membrana celular con facilidad se produce y libera glutámico por acción de la glutaminasa. La liberación de estos neurotransmisores es dependiente del calcio y su inactivación es sodio dependiente.

Figura 2: Autorregulación del glutámico. Tomado de Gómez-Jarabo, G. (ed.): "Farmacología de la conducta: Manual Básico para Psicoterapeutas y Clínicos" Estos aminoácidos actúan sobre los tres receptores de la membrana postsináptica: la mayoría de los receptores de glutamato son ionotrópico; eso quiere decir el lugar donde se enlazan los agonistas y el canal iónico asociado, se encuentran incorporado dentro del mismo complejo macromolecular. Los agonistas actúan para aumentar la probabilidad de que el canal iónico se abra. El NMDA, el AMPA y el Kainato (Ka) como receptores de glutamato hacen parte de la familia de canales iónicos de puertos de enlace, donde se incluyen los receptores nicotínico de la acetil colina, los receptores del ácido g-aminobutíricoA (GABA A), los receptores inhibitorios de la glicina y los receptores de la 5-hidroxitriptamina3 (5HT3), entre otros. La capacidad que tienen el glutamato y la glicina para activar los receptores de NMDA es influenciado por el ph extracelular y por el estado de fosforilación del receptor. Entre mas alcalino sea el ph, mas alta será la frecuencia de apertura del canal ante la presencia de una cantidad de agonistas determinado.

Los receptores metabotrópicos de glutamato reciben este nombre por que son enlazados por proteínas G a encimas citoplasmáticas. La activación de estos receptores produce en diferentes tipos de células, un aumento en la concentración de calcio Ca+ intracelular mediado por hidrólisis fosfoinositada, liberación de ácido araquidónico, mediado por la activación de la fosfolipasa D, é incremento ó disminuciones en los niveles de AMPc. Los receptores metabotrópicos producen una variedad de efectos en la transmisión sináptica exitatoria é inhibitoria debido a que el receptor está asociado a múltiples enzimas efectoras. HISTAMINA La histamina es una molécula hidrófila compuesta de un anillo imidazol y un grupo amino unidos por dos grupos metileno. Está distribuida en todo el reino animal y forma parte de muchos venenos, bacterias y plantas. Las concentraciones en plasma y otros líquidos corporales son pequeñas pero en el líquido cefalorraquídeo en humano se halla en cantidades importantes. La célula cebada es el sitio predominante de almacenamiento de la histamina en casi todos los tejidos; la concentración de esta sustancia es grande en tejidos que contienen gran número de células cebadas como piel y mucosa del árbol bronquial y de las vías intestinales. Sintesis almacenamiento y degradación La histamina ingerida ó formada por bacterias de las vias gastrointestinales es metabolizada y eliminada rápidamente en la orina. El sitio principal de depósito además de las células cebadas de los tejidos, los basófilos de la sangre. Hay dos vias importantes de metabolismo de la histamina, en seres humanos la más importante es la metilación del anillo, y es catalizada por la enzima histamina-Nmetiltransferasa. Gran parte del producto N-metilhistamina, es transformada por la monooxidasa (MAO) a ácido N-metilimidazol acético; dicha reacción puede ser bloqueada por los inhibidores de la MAO. En la otra vía, la histamina es sometida a desaminación oxidativa, que es catalizada por la diaminooxidasa DAO, enzima inespecífica. Los productos son el ácido imidazol acético, y al final su ribóxido. Los metabolitos son excretados en la orina. La histamina desempeña actividades fisiológicas importantes. Debido a que es uno de los mediadores preformados almacenados en la célula cebada su liberación como consecuencia de la interacción del antígeno con los anticuerpos IgE en la superficie de dicha célula interviene en las respuestas de hipersensibilidad inmediata y alérgica. Las acciones de la histamina en el músculo liso de los bronquios y de vasos sanguíneos explican en parte la reacción alérgica. La histamina interviene en la regulación de la secreción del ácido gástrico y mas recientemente se ha identificado su función como neurotransmisor del sistema nervioso central. Hay pruebas abundantes de que la histamina es un neurotransmisor del sistema nervioso central. En este sistema están distribuido de manera irregular la histamina, histidina descarboxilasa, las enzimas que catalizan la degradación de la histamina y estas se hallan concentradas en las fracciones simpaticosómica de homogeneizados cerebrales. Los receptores de H1 se encuentran distribuidos en todo el sistema nervioso central y se concentran en el hipotálamo. La histamina intensifica el estado de vigilia (Monti 1993) por medio de los receptores H1 lo cual explica la capacidad sedante de los antihistamínicos clásicos. La histamina actúa en los receptores H1 é inhibe el apetito (Ookuma y cols. 1993). Las neuronas que contienen histamina

pueden participar en la regulación de la ingestión de líquidos, temperatura corporal, y secreción de hormona antidiurética, así como en el control de la presión arterial y percepción del dolor.

11. Síntesis, liberación, activación, receptores y efectos GABA y Glicina.

inactivación,

GABA Los principales neurotransmisores inhibitorios del SNC son los aminoácidos GABA, los cuales se encuentran en todo el SNC y la glicina que predomina en la médula espinal. El GABA se encuentra en concentraciones 1000 veces mayores que los neurotransmisores monoaminérgicos clásicos. Las neuronas GABAérgicas se encuentran abundantemente en el sistema nervioso especialmente a nivel del encéfalo, a nivel de la médula espinal se encuentran representado por la glicina, la cual actúa como un neurotransmisor inhibitorio en la médula espinal debido a que las interneuronas de Renshaw son glicinérgicas, recogen la información que proyectan colateralmente las motoneuronas espinales, organizan una vía de retroalimentación que inhibe a las mismas y regulan la vía común final. El GABA está presente en el cerebelo, donde las células de purkinje que recogen las principales aferencias desde el bulbo actúan liberando GABA al tálamo é hipotálamo, núcleos grises basales y al córtex cerebral especialmente en la capa cuarta. De igual forma se encuentra presente en la sustancia negra, la cual contiene gran cantidad de neuronas dopaminérgicas. El contenido de GABA y sus sistemas enzimáticos en la sustancia negra permiten entender que la regulación de la actividad dopaminérgica de la sustancia negra sobre el estriado depende de la intervención del GABA.

Figura3: Fórmula del GABA El GABA se sintetiza a partir del ácido glutámico a través de la intervención específica del ácido-glutámico-descarboxilasa (GAD) un sistema enzimático dependiente del fosfato de piridoxal (pp), el cual es exclusivo de los mamíferos y se encuentra sólo en el sistema nervioso. En la biosíntesis desde el a-cetoglutárico la acción del aspartatoaminotransferasa produce glutámico que por la acción de la GAD ante la presencia de pp, da ácido g-aminobutírico (GABA) como producto final. Su degradación enzimática se produce mediante la intervención de la g-transaminasa (GABA T), el cual transporta al grupo amino al a-cetoglutárico, finalmente se oxida al ácido succínico como producto final.

La liberación del GABA y de la glicina es calcio-dependiente, la recaptura es el medio de inactivación, las células gliales absorben el GABA, además participan en su depósito mediante la formación de glutamina. De igual forma participan en su catabolización mediante la inclusión en el proceso energético de las mitocondrias gliales el cual se conoce como el cortocircuito GABA, esta es la forma como la glia participa en la regulación de uno de los neurotransmisores de mayor trascendencia en los procesos de regulación y en la capacidad funcional del sistema nervioso.

Glicina.

Figura 3: Formación de glicina. Tomado de Gómez-Jarabo, G. (ed.): "Farmacología de la conducta: Manual Básico para Psicoterapeutas y Clínicos

La glicina se forma a partir de la serina, aminoácido que se forma a partir del ácido pirúvico el precursor inmediato es la serina que se convierte en glicina por la actividad de la encima serina hidroximetiltransferasa (SHMT) la liberación de la serina depende del Ca2+ se han encontrado receptores postsinapticos específicos. La glicina es reconocida como uno de los neurotransmisores principales del sistema nervios central de vertebrados especialmente a nivel de la médula espinal, inhibe el disparo neuronal abriendo los canales de Cl-. Entre sus antagonistas se encuentra la estricnina, la cual bloquea la actividad de la glicina impidiendo la relajación de las estructuras esqueléticas. La deficiencia de la glicina tiene efectos convulsivantes. Los aminoácidos que activan el receptor de la glicina son: la b-alanina, taurina, Lalanina, L-serina y prolina. Las alteraciones de las neuronas productoras de aminoácidos GABA pueden conducir a trastornos del movimiento, así como también a problemas de ansiedad y epilepsia.

12. Efectos de los neuropéptidos: endorfinas y sustancia P.

encefalinas,

Muchos péptidos son conocidos como hormonas en las células endocrinas, incluidas las neuronas de las regiones neuroendocrinas del encéfalo como el hipotálamo y la hipófisis. Los péptidos pueden actuar también como neurotransmisores, son a menudo coliberados con los neurotransmisores de molécula pequeña. Con frecuencia los precursores peptídicos son muchas veces más grandes que sus productos peptídicos activos y pueden dar origen a más de una especie de neuropéptidos (Purves D. y otros 2004). Los neuropéptidos son cadenas de aminoácidos (2 a 39 aminoácidos), que se han localizado dentro de las neuronas y son consideradas sustancias mensajeras. Algunas se identificaron primero como hormonas segregadas por la hipófisis, como el ACTH y la vasopresina; como hormonas locales en el intestino, como la gastrina y la colecistoquinina; como hormonas segregadas por el hipotálamo para controlar la secreción de otras hormonas de la hipófisis, como la secretante de hormona luteinizante y somatostatina. Las encefalinas y las endorfinas se encuentran naturalmente en el cerebro y tienen semejanzas muy grandes con la morfina y otros narcóticos derivados opiáceos. Los neuropéptidos pueden ser mensajeros químicos asociados con funciones particulares como el balance de fluidos corporales, la conducta sexual, el dolor, el placer. Péptidos activos encontrados originalmente en el tracto gastrointestinal, tales como gastrina, sustancia P, polipéptido intestinal vasoactivo, colecistoquinina, se encuentran también presentes en el SNC. También péptidos encontrados originalmente en el cerebro se han encontrado más tarde en el intestino, como somatostatina, neurotensina, encefalinas (Iversen L. 1989) La liberación del péptido en el axón ocurre distante del lugar de la síntesis. Las vesículas llenas de péptidos deben ser trasportadas a lo largo del axón hasta la terminación sináptica. El mecanismo responsable de ese movimiento, conocido como trasporte axónico rápido, trasporta las vesículas a velocidades de hasta 400 mm/día a lo largo de elementos del citoesqueleto denominados microtúbulos, por proteínas motoras que requieren ATP como la cinesina (Purves D. y otros 2004). La secuencia de aminoácidos en el péptido debe estar codificada por un gen, un fragmento del ADN del núcleo celular. Se sintetizan en forma de un péptido precursor de gran tamaño. La forma activa de la molécula se alcanzará luego, a través de una serie de cortes sucesivos realizados enzimáticamente. El péptido provoca siempre una disminución de la probabilidad de respuesta de la célula efectora a otras señales; en algunos casos el péptido evita que un trasmisor excitador despolarice la membrana, mientras que en otros evita la acción hiperpolarizante de un trasmisor inhibidor. Se han aislado en el cerebro multitud de pequeños péptidos. Se incluyen, factores que controlan la liberación de hormonas de la hipófisis anterior, péptidos que se fijan en los receptores de los opiáceos y la sustancia P. Estudios con encefalinas, endorfinas, y dinorfinas (péptidos opioides) indican que tienen acción inhibitoria en la mayoría de las neuronas, excepto en las células de Renshaw y en las piramidales del hipocampo, que son excitadas poderosamente por estos péptidos. Tanto la acción inhibitoria, como la excitatoria son bloqueadas por la naloxona, que es un antagonista específico de los opiáceos (Nicoll R. 1982).

Se han identificado los ligandos endógenos de los receptores opioides como una familia de más de 20 péptidos opioides agrupados en tres clases: las endorfinas, las encefalinas y las dinorfinas, donde cada clase es liberada de un prepropéptido inactivo. Estos precursores constituyen el producto de tres genes distintos: la preproopiomelanocortina, la preproencefalina A y la preprodinorfina. El precursor proopiomelanocortina contiene las secuencias para varios neuropéptidos no opioides como la hormona del estrés ACTH y la hormona melanocitoestimulante (MSH) (Purves D. y otros 2004) Las encefalinas que están relacionadas con los receptores de los opiáceos son cadenas de cinco aminoácidos, con secuencia idéntica, excepto en el aminoácido terminal, que en una es metionina y en otra es leucina. Se encuentran presentes en abundancia en neuronas pequeñas de la cuerda espinal, reciben información de fibras sensoriales que contienen sustancia P. Las endorfinas fueron aisladas de la glándula hipófisis, son péptidos más largos, en los cuales se encuentra presente la secuencia de las metencefalinas. Se hallan en el hipotálamo y en células endocrinas del lóbulo anterior de la hipófisis. La administración repetida de endorfinas con intención analgésica conduce a la tolerancia y la adicción. Los neuropéptidos actúan directamente sobre el cerebro y el resto del SNC, influyen el aprendizaje, la memoria, el afecto. Se ha observado que la ACTH tiene efectos consistentes sobre estados afectivos en un amplio rango de población no psiquiátrica, con reducción de ansiedad y depresión y con incremento de bienestar y energía. Se ha informado un profundo efecto sobre la visión cercana, sin acción concomitante sobre la visión lejana (Dornbush N. 1981). Se ha explicado por incremento en la habilidad para la acomodación ocular (Rhea D. et al 1982). Las hipocretinas 1 y 2 (Orexin A y B) son neuropéptidos producidos por un grupo de neuronas distribuidas en el hipotálamo dorsal y posterior. Estas neuronas tienen proyección alta a través del SNC. Se ha demostrado que un déficit en el sistema de hipocretina subyace en la narcolepsia. Estudios demuestran que neuronas hipocretinérgicas son activas durante insomnio, vigilia con actividad psicomotora y durante el sueño paradójico (REM) (Torterolo P. 2002). La sustancia P: H-Arg-Pro-Lis-Pro-Glu-Glen-Fe-Fe-Gli-Leu-Met-Nh2 se encuentra en intestino, también está presente en las astas posteriores y en sistema habenulo interpeduncular. Presente en concentraciones elevadas en el hipocampo y la neocorteza humanos. Parece tener una acción excitadora cuando se aplica al tejido neuronal. Es un neurotransmisor sensorial en la médula espinal, específicamente relacionado con la trasmisión del dolor y con receptores periféricos del dolor en el SNC, de allí su nombre sustancia P “pain”, su liberación puede ser inhibida por los péptidos opioides liberados desde las interneuronas medulares.