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UNIVERSIDAD NACIONAL “PEDRO RUIZ GALLO”

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA SEMINARIO N°03: ENFERMEDADES MUTACIONALES

Alumnos : Contreras Villegas, Rosa Cotrina Morán, Carlos Cotrina Cerquera, Maria Curo Bancayán, Diego Dávila Burga, Jhonatan Docente

: Dr. Aníbal Monge Moyano

Asignatura Ciclo

: Biología celular

: 2015 – I

ÍNDICE Introducción……………………………………………………………………………………………………………………………………… 3 Objetivos ………………………………………………………………………………………………………………………………………… 3

Contenido Genética – generalidades………………………………………………………………………………………………………………… 4 Mutaciones……………………………………………………………………………………………………………………………………… 6 A.-Mutaciones Génicas……………………………………………………………………………………………………………………… 8 Talasemia Retinoblastoma Enfermedad de Huntington Acondroplasia Hemofilia A Síndrome de Marfan

Albinismo Galactosemia Fibrosis Quística

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B.-Mutaciones Cromosómicas…………………………………………………………………………………………………………… 20 B.1) Delecciones Síndrome de Cri du Chat B.2)Translocaciones Leucemia promielocítica aguda B.3) Duplicaciones B.4) Inversiones C.-Mutaciones Genómicas………………………………………………………………………………………………………………… 24 C.1) Anomalías autosómicas numéricas: Síndrome de Down Síndrome de Edwars Síndrome de Patau C.2) Anomalías sexuales numéricas: Síndrome de Klinefelter Síndrome de Turner Síndrome de doble Y Síndrome de doble X C.3) Otros Disomías (Prader-Willi, Angelman) Tetrasomías y pentasomías (Leucemia neutrofílica crónica) Conclusiones ……………………………………………………………………………………………………………………………………… 43 BIBLIOGRAFÍA…………………………………………………………………………………………………………………………………… 43

INTRODUCCIÓN

Durante los últimos 50 años, especialmente desde el establecimiento del número correcto de cromosomas del cariotipo humano en 46 para las células somáticas, la genética ha ido introduciéndose en el campo de la medicina. Las ideas acerca de la individualidad química de los seres vivos, y especialmente del ser humano, cuando se habla de los "errores congénitos del metabolismo", se consolida la idea de que el defecto se debía a un gen defectuoso, es decir, mutante. Esta genética, junto con el estudio de las anomalías cromosómicas, dio lugar a una incipiente genética médica.

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En 1953 Watson y Crick describieron la estructura replicativa de la doble hélice del ácido desoxirribonucleico (DNA), la molécula portadora de la información genética y de la herencia. El posterior desarrollo de la biología molecular y de la ingeniería genética nos ha ofrecido una nueva compresión de qué es un gen. Desde una perspectiva molecular el gen es la unidad de DNA formada por elementos controladores y reguladores. El conocimiento de la estructura de los genes, cómo se regulan, se transcriben y se traducen en proteínas, ha sido fundamental para empezar a comprender las causas y los mecanismos de producción de las enfermedades genéticas.

Este trabajo pretende mostrar un resumen de las principales enfermedades mutacionales ocasionadas por diversas afecciones genéticas, incidiendo en aquellas que en el futuro veremos como caos clínicos frecuentes. Esperamos que la información aquí presentada sea de provecho para quienes accedan a la lectura de las páginas siguientes, para sentar las bases de la formación como profesionales de la salud.

Atentamente, Los alumnos

Objetivos 

Conceptualizar términos básicos y fundamentales de la genética



Clasificar a las enfermedades mutacionales para su mejor estudio



Establecer y aprender la definición, causas y síntomas de cada enfermedad que estudiaremos.

I.

GENÉTICA- GENERALIDADES

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La diferencia en un gen, de las 20000 a 25000 que posee cada ser humano, puede cambiar la vida. Si nuestro ADN es similar en un 99.98%; un 0.02% es lo que nos diferencia de Newton, A. Einstein, S. Ramón y Cajal, la madre Teresa de Calcuta, etc. Si se puede llegar a ser tan grandes. Todos poseemos genes que influyen en nuestra vida. Afectan nuestra altura, peso, el color de los cabellos y la pigmentación de la piel. También nuestra susceptibilidad a muchas enfermedades y trastornos y hasta contribuyen a nuestra inteligencia y personalidad. Los genes son fundamentales para determinar lo que somos. La genética provee uno de los principios unificadores de la biología: todos los organismos utilizan el mismo sistema genético (código genético), desde las bacterias hasta los seres humanos. El código genético tiene cuatro características básicas: 

Esta formado por tripletes o codones del ARNm.



Es específico, porque identifica a un aminoácido.



Es universal, porque todos los seres vivos lo utilizan.



Es degenerado, porque existen 64 códigos para identificar solo a 20 aminoácidos.

El conjunto completo de instrucciones genéticas de cualquier organismo es su genoma y todos los genomas están codificados en ácidos nucleicos, sea DNA o RNA. El sistema de codificación de la información genética también es común a todas las formas de vida: las instrucciones genéticas se encuentran en un mismo formato y, con raras excepciones, las palabras del código son idénticos. En forma semejante, el proceso por el cual la información genética se copia y decodifica es notablemente similar para todas las formas de vida. La genética también desempeña un papel sustancial en la medicina. Los médicos reconocen que muchas enfermedades y trastornos tienen un componente hereditario, incluidos algunos trastornos genéticos bien conocidos, como la anemia falciforme y la enfermedad de Huntington y muchas enfermedades comunes, como el asma, la diabetes y la hipertensión. Los avances en la genética molecular han permitido esclarecer el origen del cáncer y la creación de numerosas pruebas diagnósticas. La terapia génica, la alteración directa de genes para el tratamiento de enfermedades humana, se ha practicado hasta hoy en miles de pacientes. El estudio de casi cualquier campo de la biología o la medicina está incompleto sin una comprensión acabada de los genes y de los métodos genéticos. CONCEPTOS BÁSICOS DE GENÉTICA 

Existen células de dos tipos básicos: eucariontes y procariontes.



El gen es la unidad fundamental de la herencia.



Los genes se presentan en múltiples formas denominadas alelos.



Los genes codifican los fenotipos.



La información genética es transportada por el DNA y el RNA.



Los genes se localizan en los cromosomas.

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

Los cromosomas se separan a través de los procesos de mitosis y meiosis.



La información genética es transmitida desde el DNA al RNA y de este a la proteína.



Las mutaciones son cambios permanentes y heredables en la información genética.



Algunos rasgos se ven afectados por múltiples factores.



La evolución es el cambio genético.

CARACTERÍSTICAS DEL MATERIAL GENÉTICO Si bien la vida se caracteriza por una enorme diversidad, las instrucciones de codificación de todos los organismos vivientes están escritos en el mismo lenguaje genético: el lenguaje de los ácidos nucleicos. El material genético debe poseer tres características importantes: 1. El material genético del contener información compleja. a) El material genético debe poder almacenar gran cantidad de información: instrucciones para todos los rasgos y funciones de un organismo. Esta información debe tener la capacidad de variar porque las diferentes especies, e incluso cada miembro de una especie, poseen una dotación genética distinta. El material genético debe ser estable porque la mayor parte de las alteraciones de las instrucciones genéticas (mutaciones) suelen ser perjudiciales. 2. El material genético debe replicarse fielmente. La vida de cualquier organismo comienza en una célula única, que debe sufrir millones de divisiones celulares para producir una criatura multicelular compleja como cada uno de nosotros. Cuando los organismos se reproducen y pasan los genes a su progenie, las instrucciones de codificación deben copiarse con fidelidad. 3. El material genético debe codificar fenotipos El material genético (el genotipo) debe ser capaz de codificar para (determinar los rasgos (el fenotipo). El producto de un gen suele ser una proteína; por ende, debe existir un mecanismo para que las instrucciones genéticas puedan traducirse en la secuencia aminoacídica de una proteína

II.

MUTACIONES

Una mutación es una alteración o cambio en la información genética (genotipo) de un ser vivo y que, por lo tanto, va a producir un cambio de características, que se presenta súbita y espontáneamente, y que se puede transmitir o heredar a la descendencia. La unidad genética capaz de mutar es el gen que es la unidad de información hereditaria que forma parte del ADN. En los seres multicelulares, las mutaciones sólo pueden ser heredadas cuando afectan a las células reproductivas. Una consecuencia de las mutaciones puede ser una enfermedad genética, sin embargo, aunque en el corto plazo puede parecer perjudicial, a largo plazo las mutaciones son

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esenciales para nuestra existencia. Sin mutación no habría cambio y sin cambio la vida no podría evolucionar.[][]

-

Históricamente se han dividido en

Génicos  afectan a un solo gen Cromosómicas

 afectan el número a la estructura de los

cromosomas. ¿Por qué?, esta distinción surge a raíz de que:  Cromosómicas  podían observarse directamente, al mirar a los cromosomas con un  -

microscopio Génicas  Solo podían detectarse mediante la observación de sus efectos fenotipos. Hoy en día ¿Cómo las distinguimos? De manera arbitraria, sobre la base del tamaño de la lesión del DNA ¿Gracias a qué?  Secuenciación del DNA

A.- MUTACIONES GÉNICAS Encontramos varias formas de clasificar a las mutaciones génicas; el más apropiado dependerá del motivo de estudio de la mutación, así tenemos:   

Por la naturaleza del efecto fenotipo. Por el agente causante de la mutación. Por la naturaleza molecular del defecto.

Para su división nos basaremos en la naturaleza molecular del defecto: 1. SUSTITUCIONES DE BASES  Es el tipo más simple de mutación génica.  Consiste en la alteración de un solo nucleótido en el DNA, pero cuando se altera la base de un nucleótido también se alterará la base del nucleótido correspondiente en la cadena opuesta, es la siguiente ronda de replicación: Transición: Se reemplaza una purina por otra Tenemos 2 tipos

diferente, lo mismo con la pirimidina

Transversión: una purina Una pirimidina

pirimidina o purina

2. INVERSIONES Y DELECCIONES  Consiste en la adición o la eliminación, respectivamente, de uno o más pares de 

nucleótidos. Estos, dentro de secuencias que codifican proteína, pueden conducir a:  Mutaciones de cambio de marco de lectura de un gen. Suelen tener efectos drásticos sobre el fenotipo

Enfermedades monogénicas     

Poliposis adenomatasa de colon Poliquistosis real del adulto Déficit de 1 – antitripsina Fibrosis quística Distrofia muscular de Duchenne

              

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Hipocolesterolemia familiar Síndrome del cromosoma x frágil Hemocromatosis (hereditaria) Hemofilia A Carcinoma colon-rectal hereditario no poliposo Enfermedad de Huntington Síndrome de Marfan Distrofia mictónica Neurofibromatosis de tipo I Ontogénesis Imperfecta Fenilectonoria Retinoblastoma Drepanocitosis Enfermedad de Tay–Sachs Talasemia

Expansión por repetición de trinucleótidos  Mutación en la cual aumentar considerablemente el número de copias de un trinucleótido.

A continuación describimos algunas enfermedades: 1.-TALASEMIA 1.1.-NOMBRES ALTERNATIVOS: Anemia mediterránea; Anemia de Cooley 1.2.-DEFINICIÓN Las talasemias son trastornos hereditarios, caracterizados por la producción anormal de hemoglobina, que ocasionan disminución en su producción y destrucción excesiva de los glóbulos rojos. 1.3.-CAUSAS, INCIDENCIA Y FACTORES DE RIESGO La hemoglobina contiene dos cadenas, la globina alfa y beta. Las anomalías genéticas, que causan un desequilibrio en la producción de cualquiera de las cadenas, pueden ser hereditarias. Las talasemias beta son causadas por una mutación en la cadena de la globina beta. Para adquirir la forma mayor de esta enfermedad, los genes mutados se deben heredar de ambos padres. Si se hereda un solo gen mutado, la persona será portadora de la enfermedad, pero no experimenta los síntomas, lo cual corresponde a la forma menor de la enfermedad.

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En la forma mayor, los niños son normales al nacer, pero desarrollan anemia durante el primer año de vida. Algunos problemas que se pueden presentar son: insuficiencia en el crecimiento, deformidades de los huesos, y agrandamiento del hígado y del bazo. Las transfusiones de sangre podrían modificar algunos de los signos de la enfermedad, pero la sobrecarga de hierro por las transfusiones puede causar daño a los sistemas cardíaco, hepático y endocrino. La forma leve de la talasemia beta produce glóbulos rojos pequeños y no causa síntomas. Los factores de riesgo incluyen antecedentes familiares de talasemia y un antecedente étnico que haya mostrado susceptibilidad a la enfermedad. Las talasemias beta se presentan en personas de origen mediterráneo y, en menor grado, en individuos chinos, otros asiáticos y negros. Las talasemias alfa se presentan más comúnmente en habitantes del sudeste de Asia y China y son causadas por la eliminación de uno o más genes de la cadena de globina alfa. La forma más severa de estas talasemias causa un mortinato (muerte de un feto antes del parto). 1.4.-SÍNTOMAS 

Fatiga



Dificultad respiratoria



Ictericia

Deformidades en los huesos de la cara .

2.-RETINOBLASTOMA 2.1.NOMBRES ALTERNATIVOS Cáncer de retina; Tumor de retina

2.2-DEFINICIÓN

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Es un tumor maligno (cáncer) de la retina (parte del ojo) que generalmente afecta a niños menores de 6 años. Se diagnostica con mayor frecuencia en niños en edades comprendidas entre 1 y 2 años. 2.3.-CAUSAS, INCIDENCIA Y FACTORES DE RIESGO El retinoblastoma se presenta cuando una célula de la retina en crecimiento sufre una mutación, haciendo que dicha célula crezca sin control y se vuelva cancerosa. Algunas veces, esta mutación se desarrolla en un niño cuya familia nunca ha tenido cáncer en el ojo, pero otras veces, la mutación está presente en varios miembros de la familia. Si la mutación es un mal de familia, existe un 50% de probabilidades de que los hijos de la persona afectada también tengan la mutación y, por lo tanto, tendrán un alto riesgo de desarrollar retinoblastoma. Uno o ambos ojos pueden estar afectados y se puede presentar una blancura visible en la pupila. La ceguera puede ocurrir en el ojo afectado y los ojos pueden parecer bizcos o con estrabismo convergente. Este tumor se puede diseminar a la órbita a través del nervio óptico e igualmente al cerebro, los pulmones y los huesos. Se trata de un tumor poco común, excepto en las familias portadoras de la mutación del gen RB. 2.4.-SÍNTOMAS 

Un brillo blanco en el ojo que con frecuencia se observa en las fotografías tomadas con flash; en lugar del típico "ojo rojo" del flash, la pupila puede parecer blanca o distorsionada.



Manchas blancas en la pupila



Estrabismo convergente



Enrojecimiento y dolor en el ojo



Visión deficiente



Iris que puede ser de diferente color en cada ojo

3.-ENFERMEDAD DE HUNTINGTON 3.1.-DESCRIPCIÓN: En 1872, el Dr. George Huntington describió claramente tanto la naturaleza familiar de la enfermedad como las características físicas de la misma, lo que aún provee las bases de su diagnóstico clínico. Uno de los primeros nombres fue “corea” que es la denominación griega de la danza. Este término describe cómo, las personas afectadas, se mueven descontroladamente, como si danzaran.

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La Enfermedad de Huntington (HD) es un desorden neurodegenerativo raro, progresivo y fatal, de origen autosómico dominante, (sólo la presencia de una copia mutada del gen es suficiente para el desarrollo de la enfermedad), que afecta típicamente a adultos. Es consecuencia de una degeneración genética programada de las neuronas en ciertas regiones del cerebro. Esto causa movimientos incontrolados, pérdidas de facultades intelectuales y disturbios emocionales. La prevalencia en Estados Unidos y la mayoría de Europa es de aproximadamente 5 casos cada 100.000 individuos, con algunas regiones pequeñas que presentan una prevalencia mucho mayor. Como se mencionó anteriormente, la Enfermedad de Huntington está asociada a la degeneración progresiva de neuronas en ciertas regiones del cerebro y la presencia de astrocitos que se acumulan debido a la destrucción de las neuronas cercanas (gliosis). Estos cambios ocurren primariamente dentro del núcleo caudado y el putamen, subestructuras del ganglio basal que se conocen colectivamente como el striatum. También se caracteriza por degeneración neuronal en los lóbulos frontal y temporal de la corteza cerebral. Esta parte del cerebro es la responsable de la integración de funciones mentales, movimientos y sensaciones. Algunos estudios han demostrado que la disminución del neurotransmisor dopamina dentro del striatum potencialmente juega un rol en el origen de los movimientos coreicos. Asimismo, algunas investigaciones indican que el deterioro del metabolismo energético (disfunción mitocondrial), resulta en una excesiva o prolongada activación (exocitotoxicidad) de neurotransmisores, tales como glutamato o Nmetil- D-aspartato. Esto causa daño y pérdida de las células nerviosas (apoptosis). Se suma esto la actividad metabólica del cerebro que produce componentes tóxicos llamados radicales libres.

Se observa degeneración de células neuronales del cuerpo estriado

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3.2.-SÍNTOMAS: 

Cambios de humor, irritables, apáticos, pasivos, depresivos o cansados.



Se ve afectado el juicio.



Funciones cognitivas.



Problemas para manejarse.



Dificultades para el aprendizaje de cosas nuevas, recordar, contestar preguntas.



En algunas personas la enfermedad comienza con movimientos incontrolados de sus dedos, pies, cara o tronco generalmente se intensifican cuando la persona se pone ansiosa.



La enfermedad llega a su punto máximo cuando el habla se vuelve farfullante y las funciones vitales tales como tragar, comer, hablar y, especialmente, caminar, continúan declinando.



La causa más común de muerte es la infección (mayormente neumonía),



Los movimientos que se ven en la forma juvenil se asemejan más a los de la Enfermedad de Parkinson



Rigidez muscular y bradicinesia

4.-ACONDROPLASIA 4.1.-DESCRIPCIÓN: La acondroplasia es un trastorno óseo genético (hereditario) que se presenta en uno de cada 25.000 niños que nacen vivos. La acondroplasia es el tipo más frecuente de enanismo, en la cual los brazos y las piernas del niño son cortas en proporción a la longitud corporal. Además, con frecuencia, la cabeza es de un tamaño mayor y el tronco, de tamaño normal. La estatura promedio de los adultos hombres con acondroplasia es de 1,32m.

La estatura promedio de las mujeres

adultas con acondroplasia es de 1,25 m. La acondroplasia se hereda mediante un gen autosómico dominante que causa una formación anormal de los cartílagos. La herencia autosómica dominante significa que el gen está ubicado en uno de los autosomas (pares de cromosomas 1 a 22). Esto significa que afecta a hombres y mujeres por igual. Dominante significa que un solo gen es necesario para tener el rasgo. Cuando uno de los padres tiene la característica dominante, hay un 50 por ciento de posibilidades de que cualquiera de sus hijos también herede ese rasgo. Por lo tanto, en algunos casos, el niño hereda la acondroplasia de un padre con acondroplasia. La mayoría de los casos de acondroplasia (80 por ciento) son consecuencia de una nueva mutación en la familia, los padres tienen una estatura promedio y no poseen el gen anormal. Como ya se dijo, las personas con acondroplasia tienen un 50 por ciento de posibilidades de transmitir el gen a un niño, causando esta condición. Si ambos padres padecen de acondroplasia, en cada embarazo, las posibilidades de dar a luz a un niño con acondroplasia ascienden a un 50 por ciento, la posibilidad de que el niño no herede el gen y alcance una estatura promedio es de un 25

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por ciento y la posibilidad de que el niño herede un gen anormal de cada padre asciende a un 25 por ciento. En este último caso, pueden presentarse problemas severos en el sistema esquelético que, con frecuencia, pueden causar la muerte a una edad temprana.

4.2.-SÍNTOMAS: 

Brazos y piernas cortos, con la parte superior de los brazos más cortos que los antebrazos y los muslos más cortos que la parte inferior de las piernas.



Cabeza de gran tamaño, frente prominente y tabique nasal aplanado.



Dientes mal alineados o montados.



Parte baja de la columna vertebral curvada - condición también denominada lordosis (o "corcova") que puede ocasionar cifosis o la formación de una pequeña corcova cerca de los hombros que generalmente desaparece una vez que el niño comienza a caminar.



Parte inferior de las piernas curvada.



Pie plano, corto y ancho.



Espacio excesivo entre los dedos medio y anular (también denominado mano tridente).



Falta de tonicidad muscular y articulaciones flojas.



Infecciones frecuentes en el oído medio que pueden provocar la pérdida de la audición.



Inteligencia normal.



Retrasos en los avances principales del desarrollo tales como caminar (que puede ocurrir entre los 18 y 24 meses en vez de darse alrededor del primer año de edad).

5.-DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE 5.1.-DESCRIPCIÓN

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La enfermedad de Duchenne, es una de las distrofias más comunes y más graves que afectan al ser humano. Se hereda de forma recesiva ligada al sexo, el gen que la determina está ubicado en el brazo corto del cromosoma X, este gen es incapaz de codificar la proteína distrofina, lo que se traduce en un deterioro progresivo de las fibras musculares. 5.2.-¿QUÉ LE OCURRE AL MÚSCULO EN LA ENFERMEDAD DE DUCHENNE? En La distrofia muscular de Duchenne, DMD, el tejido muscular deja de funcionar adecuadamente y es sustituido lentamente por el tejido graso. Los músculos del cuerpo están formados por un número de fibras musculares de diferentes tipos, cuya proporción y cantidad varían según el tipo de actividad que el músculo normalmente realiza. Es importante tener en cuenta esto porque ayuda a comprender por qué algunos músculos se debilitan más que otros o se dañan antes. La progresiva pérdida de fuerza muscular hace cada vez más difícil andar y vestirse, hay medios para que el paciente mantenga al máximo sus posibilidades y de esta forma, sea lo más independiente posible. Es importante recordar que en todo el mundo se está haciendo un esfuerzo por encontrar, la curación de esta enfermedad. Uno de los modelos de intervención es la fisioterapia. Sus principales objetivos son: · Reducir el desarrollo de contracturas por medio de ejercicios de estiramiento. · Prolongar la fuerza de los músculos a través de ejercicio. · Prolongar las posibilidades de movimiento por medio de los aparatos que le recomiende el especialista. La distrofia muscular de Duchenne, se debe a una deficiencia de la distrofina, una proteína fundamental para el mantenimiento del tejido muscular. Investigadores británicos experimentaron con la utrofina, una proteína similar. Utilizaron técnicas de ingeniería genética para engendrar ratones con una carencia de distrofina, pero con una capacidad para producir más utrofina de lo normal. El experimento fue todo un éxito ya que el tejido muscular de estos ratones se mantuvo relativamente sano, a pesar de la falta de distrofina. Ahora el gran desafío es desarrollar alguna terapia para incrementar el nivel de utrofina en los enfermos (DMD), aunque es difícil parece factible. “No obstante, hoy por hoy no existe tratamiento” 6.-HEMOFILIA A 6.1.-DEFINICIÓN: Es un trastorno hemorrágico hereditario causado por la falta del factor de coagulación sanguínea VIII.

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6.2.-CAUSAS E INCIDENCIA: La hemofilia A es el resultado de la deficiencia del factor VIII de la coagulación. El trastorno es causado por un rasgo hereditario recesivo ligado al cromosoma X, con el gen defectuoso localizado en dicho cromosoma. Eso significa que el trastorno se presenta principalmente en las mujeres. Éstas portan dos copias del cromosoma X, de tal forma que si el gen del factor VIII en un cromosoma no funciona, el gen en el otro cromosoma puede compensar. Los hombres, sin embargo, portan sólo un cromosoma X, de tal manera que si el gen del factor VIII en ese cromosoma está defectuoso, el niño desarrollará la hemofilia A. Si una mujer tiene el gen defectuoso del factor VIII, se considera una portadora y puede transmitirles dicho gen a sus hijos. La mitad de los bebés de sexo masculino nacidos de mujeres portadoras del gen defectuoso desarrollan la enfermedad y la mitad de los bebés de sexo femenino nacidos también de estas mujeres son portadores. Así mismo, todas las hijas de hombres hemofílicos son portadoras del gen defectuoso. 6.3.-SÍNTOMAS: 

Hematomas



Sangrado espontáneo



Sangrado

al

interior

de

las

articulaciones

y

el

correspondiente dolor y edema 

Hemorragias del tracto gastrointestinal y urinario



Sangre en la orina o en las heces



Sangrado prolongado producido por heridas, extracciones dentales y cirugía

7.-SINDROME DE MARFAN 7.1.-DEFINICIÓN Se trata de un trastorno hereditario del tejido conectivo, que es el encargado de mantener unidos los tejidos del cuerpo. Se pueden producir un número variable de alteraciones que pueden afectar al corazón, los vasos sanguíneos, los pulmones, a los huesos y a los ligamentos. En general, son personas muy altas, con los miembros desproporcionadamente largos con respecto al torso. 7.2.-CAUSAS El Síndrome de Marfan es de origen genético y se debe a un anormal comportamiento del gen FBN1, que determina la producción de una proteína denominada fibrilina. Este gen reside en el

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cromosoma 15; hay gran variedad de cambios (mutaciones) en este gen que puede causar el síndrome, lo que explicaría la gran variabilidad de afectación de las personas. El síndrome de Marfan se hereda como rasgo autosómico dominante y, por tanto, cada niño con un padre con el gen tienen el 50% de probabilidades de heredarlo. Sin embargo, hasta el 30% de los casos no tienen historia familiar y se les denominan casos "esporádicos". La fibrilina es un componente fundamental del tejido conectivo contribuyendo a su fuerza y elasticidad. La fibrilina es especialmente abundante en la arteria aorta, en los elementos de sostén del ojo y en los huesos. Las personas con Síndrome de Marfan tienen poca cantidad de fibrilina o ésta es de escasa calidad. 7.3.-SÍNTOMAS Sistema osteoarticular Hay una importante hiperlaxitud, con escasa masa muscular en la mayoría de las personas. 

Articulaciones muy flexibles.



Los brazos y las piernas suelen ser más largos de lo normal en relación con el torso.



Con frecuencia pies planos



Curvatura anormal de la columna (escoliosis). En los casos extremos se presenta en el nacimiento Espina Bífida.



El esternón puede sobresalir (tórax en quilla) o estar hundido (tórax en embudo).



Dedos largos, como de araña (aracnodactilia).



Cara fina y delgada.



Mandíbula pequeña.

Problemas oftalmológicos 

Luxación o subluxación del cristalino

Es la lente de nuestro ojo y se encuentra suspendido por tejido conectivo. Cuando estas fibras de tejido conectivo se debilitan o se rompen, el cristalino desplaza su eje respecto al sistema óptico que permite la entrada de luz a nuestro ojo, provocando que se vean las imágenes distorsionadas; la consecuencia inmediata es una miopía más o menos severa. 

Desprendimiento de retina: amenaza gravemente la vista.



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Catarata.

8.-ALBINISMO

8.1.-DESCRIPCIÓN GENERAL

El albinismo es un conjunto de condiciones congénitas (heredadas) que afectan a los humanos (y al resto de animales) y que globalmente se caracterizan por la ausencia o disminución de pigmento (melanina) en la piel, los ojos o el pelo. Una de cada 17,000 personas en los Estados Unidos tiene algún tipo de albinismo. El albinismo afecta a personas de todas las razas. La mayoría de niños con albinismo tienen padres con pelo y ojos normales típicos de su raza. En realidad, hay diferentes tipos de albinismo, y la cantidad de pigmento en los ojos varía.

8.2.-LOS GENES DEL ALBINISMO Para casi todos los tipos de albinismo, los dos padres tienen que tener un gen para albinismo para tener un hijo con albinismo. Como el cuerpo tiene dos pares enteros de genes, una persona puede que se vea normal, pero puede contener los genes para el albinismo. Si una persona tiene un par de genes normales y un par de genes con albinismo, el ó ella tienen la información genética suficiente para hacer pigmento normal. El gen del albinismo es "recesivo" y no resultará en una persona con albinismo a menos que los dos pares de genes contengan albinismo y no hay copia del gen que tiene pigmento normal. Cuando los dos padres tienen el gen pero ninguno de los dos tienen albinismo, existe una probabilidad de 25% en cada embarazo de que el bebé nazca con albinismo. Este tipo de herencia se llama " herencia recesiva autosomal". 8.3.-PROBLEMAS MÉDICOS Las condiciones comunes en el albinismo incluyen: 

Nistagmus, movimiento irregular del ojo.



Estrabismo, descontrol de los músculos de los ojos ("ojos cruzados" o sin coordinación).



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Sensibilidad a luces brillantes ó claras. Las personas con albinismo pueden tener miopía (mala vista de lejos ó de cerca) y frecuentemente tienen astigmatismo (imágenes distorsionadas).

Estos problemas resultan de un desarrollo anormal del ojo porque no hay suficiente pigmento. La retina, la superficie dentro del ojo que recibe luz, no se desarrolla normalmente antes de nacer y en la infancia. Las señales del nervio de la retina al cerebro no siguen los caminos usuales. El iris, la parte de color en el centro del ojo, no tiene pigmento suficiente para protegerse de los rayos de luz que entran al ojo. (La luz normalmente entra al ojo por la pupila, la parte oscura del ojo, pero en personas con albinismo la luz puede pasar por la muralla del iris también.)

9.-GALACTOSEMIA 9.1.-NOMBRES ALTERNATIVOS Deficiencia de galactosa-1-fosfatouridil transferasa; Deficiencia de galactocinasa; Deficiencia de galactosa-6-fosfato epimerasa 9.2.-DEFINICIÓN Es la incapacidad del organismo para utilizar (metabolizar) el azúcar simple galactosa, ocasionando la acumulación de galactosa 1-fosfato en el cuerpo, lo cual causa daño al hígado, al sistema nervioso central y a otros sistemas del organismo. 9.3.-CAUSAS, INCIDENCIA Y FACTORES DE RIESGO La galactosemia es una enfermedad enzimática hereditaria, transmitida como un rasgo autosómico recesivo y cuya ocurrencia es aproximadamente de 1 por cada 60.000 nacimientos entre personas de raza blanca, mientras que la tasa es diferente para otros grupos. Existen

3

formas

de

la

enfermedad:

deficiencia

de

galactosa-1-fosfatouridil

transferasa

(galactosemia clásica, la forma más común y la más grave), deficiencia de galactosa cinasa y deficiencia de galactosa-6-fosfato epimerasa. Las personas con galactosemia son incapaces de descomponer completamente el azúcar simple galactosa, que compone la mitad de la lactosa, el azúcar que se encuentra en la leche. La lactosa es un disacárido (di significa 2 y sacárido significa azúcar) debido a que está compuesto de dos azúcares, galactosa y glucosa, enlazados.

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Si a un bebé con galactosemia se le da leche, los derivados de la galactosa se acumulan en el sistema del bebé, causando daño al hígado, al cerebro, a los riñones y a los ojos. Los individuos con galactosemia no pueden tolerar ninguna forma de leche (ni humana ni animal) y deben vigilar cuidadosamente la ingesta de otros alimentos que contengan galactosa. La exposición a los productos lácteos puede ocasionar daño hepático, retardo mental, formación de cataratas e insuficiencia renal. Después de tomar leche durante algunos días, un neonato con galactosemia se rehusará a comer y desarrollará ictericia, vómitos, letargo, irritabilidad y convulsiones. Asimismo, se presentará agrandamiento del hígado y el azúcar puede estar bajo. La alimentación continua con productos lácteos lleva a que se presente cirrosis hepática, formación de cataratas en el ojo (que puede ocasionar ceguera parcial) y retardo mental. 9.4.-SÍNTOMAS 

Ictericia (coloración amarillenta de la piel y de la esclerótica) 

Vómitos



Alimentación deficiente (el bebé se niega a beber fórmula que contenga leche)



Poco aumento de peso



Letargo



Irritabilidad



Convulsiones

10.-FIBROSIS QUÍSTICA 10.1.-DEFINICIÓN Es

una

enfermedad

acumulación

de

moco

hereditaria espeso

y

que

provoca

pegajoso

en

la los

pulmones y el tubo digestivo. Es el tipo de enfermedad pulmonar

crónica

más

común

en

niños

y

adultos

jóvenes, y puede ocasionar la muerte prematura. 10.2.-CAUSAS, INCIDENCIA Y FACTORES DE RIESGO La fibrosis quística (FQ) es causada por un gen defectuoso que le indica al cuerpo que produzca un fluido anormalmente espeso y pegajoso llamado moco. Este moco se acumula en las vías respiratorias de los pulmones y en el páncreas, el órgano que ayuda a descomponer y absorber los alimentos.

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Esta acumulación de moco pegajoso ocasiona infecciones pulmonares potencialmente mortales y serios problemas digestivos. Esta enfermedad también puede afectar las glándulas sudoríparas y el aparato reproductor masculino. A la mayoría de los niños se les diagnostica fibrosis quística a los dos años. Sin embargo, a un pequeño número no se le diagnostica la enfermedad hasta los 18 años o más. Estos pacientes generalmente padecen una forma más leve de la enfermedad. 10.3.-SÍNTOMAS 

Ausencia de deposiciones durante las primeras 24 a 48 horas de vida



Heces pálidas o color arcilla y con olor fétido o heces flotantes



Es posible que los bebés tengan la piel salada



Infecciones respiratorias recurrentes, como neumonía o sinusitis



Tos o sibilancias



Pérdida de peso o ausencia de aumento de peso normal en la niñez



Diarrea



Retraso en el crecimiento



Fatiga

20 B.1.-DELECCIONES El término "delección" significa simplemente que una parte del cromosoma se perdió o se "eliminó". Un pieza muy pequeña de un cromosoma puede contener muchos genes diferentes. Cuando hay pérdida de material genético, puede haber errores en el desarrollo del bebé, como consecuencia de la pérdida de algunas de las "instrucciones". En las roturas y reparaciones de los cromosomas, pueden perderse parte de los mismos. Si la parte perdida es muy grande, la situación es incompatible con la vida. En un 85% de los casos, las delecciones provienen de novo y las restantes son hereditarias, representando una monosomía o trisomía parciales. Los fenotipos dependen del cromosoma y de la región afectada, como por ejemplo en el caso del síndrome por maullido de gato, en el que se ha producido una deleción del cromosoma 5. Este síndrome se caracteriza por retraso mental, microcefalia y cara de media luna que se va alargando con la edad. Otro síndrome, la oligospermia o la azoospermia están asociados a Delecciones en el cromosoma Y en la región donde están situados los genes para el factor AZF (factor de la azoospermia). Cuando se producen roturas a ambos lados del centrómero y posteriormente se unen los extremos, se forma un cromosoma en anillo. Este tipo de cromosoma anular es bastante frecuente en carcinomas sarcomas y leucemias y raras veces son detectados al nacer. El síndrome de cromosoma 15 en anillo, que resulta de la delección de la parte del brazo corto del cromosoma 15 (15q25-26), se caracteriza por crecimiento retartado, estatura corta y anomalías faciales distintivas parecidas a las del síndrome de Russell-Silver. 1.-EL SÍNDROME DEL CRI-DU-CHAT. Éste síndrome está asociado con la perdida de aproximadamente la mitad del brazo corto del cromosoma 5. Su constitución genética se puede designar como 46, -5p, indicando que tal individuo tiene los 46 cromosomas, pero que algo del brazo p (el brazo corto) del cromosoma se ha perdido. En la especie humana no se han documentado monosomías autosómicas más allá del nacimiento; sin embargo hay ejemplos de supervivientes con monosomías parciales, en donde se ha perdido solo parte de un cromosoma, casos a los que denominamos delecciones segmentales, uno de cuyos primeros casos fue documentado por Jêrome Lejeune cuando describió los síntomas clínicos del síndrome del cri-du-chat ( maullido del gato). 1.1.-CAUSAS, INCIDENCIA Y FACTORES DE RIESGO

21

El síndrome del maullido del gato es poco común y ocurre cuando falta una parte de la información en el cromosoma 5. Es probable que se supriman múltiples genes en dicho cromosoma. Uno de los genes suprimidos, llamado TERT (transcriptasa inversa de la telomerasa), está involucrado en el control del crecimiento celular y puede jugar un papel en la forma como se desarrollan algunas de las características de este síndrome. Se cree que la mayoría de los casos ocurren durante el desarrollo de un óvulo o de un espermatozoide. Una minoría de estos casos se debe a que uno de los padres es portador de una reordenación del cromosoma 5 denominada traslocación. Entre 1 en 20.000 y 1 en 50.000 bebés se ven afectados por este síndrome que puede ser responsable de hasta el 1% de individuos con retardo mental severo. 1.2.-SÍNTOMAS Llanto de tono alto similar al de un gato           

Inclinación de los ojos hacia abajo Bajo peso al nacer y crecimiento lento Orejas de implantación baja o de forma anormal Retardo mental Dedos de las manos y pies parcialmente unidos por membranas Una sola línea en la palma de la mano (pliegue simiesco) Papilomas cutáneos justo delante de la oreja Desarrollo lento o incompleto de las habilidades motoras Cabeza pequeña (microcefalia) Quijada pequeña (micrognacia) Ojos separados

1.3.-SIGNOS Y EXÁMENES Además de los otros síntomas, el examen físico puede mostrar: 

Hernia inguinal



Diastasis de rectos (músculos abdominales separados)



Bajo tono muscular



Epicanto, un pliegue extra de piel sobre el ángulo interior del ojo



Orejas con pliegues anormales o incompletos

B.2.-TRANSLOCACIONES Una translocaciones del intercambio de material genético entre cromosomas no homólogos. Las translocaciones balanceadas

constituyen una de las cromosomopatias mas frecuentes en el ser

humano con un prevalecía de al menos 1/500 - 1000 individuos .Existiendo dos tipos: 1.-LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA AGUDA

22

Conocida como leucemia mieloide-3 (o M3 de la clasificación FAB), Es un tipo de cáncer que se caracteriza por un predominio de promielocitos malignos que muestran una translocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 15 y 17, t(15;17)(q22;q11.2-q12) que producen la proteína RARα, la que únicamente puede responder a ácido retinoico (ATRA). []

Como consecuencia de esta translocación se produce una fusión del gen situado en el locus 15q22

(que recibe el nombre de gen PML - iniciales de ProMyelocytic Leukaemia-) con el gen para el ácido retinoico (RAR), este último localizado en 17q12-21. De esta manera, se forma un gen híbrido PML-RAR, que está presente en la mayoría de los casos de leucemia promielocítica aguda y su recíproco, RAR-PML que se presenta en el 60% de los casos. 1.1.-Incidencia 

Alrededor de 50 niños, de un total estimado de 500 a los que se les diagnostica LMA cada año en los Estados Unidos, se diagnosticar con LPA.



La LPA representa alrededor del 1% de la leucemia infantil.



La LPA se encuentra con mayor frecuencia en los niños de entre dos y tres años; no obstante, también se observa en niños mayores de esa edad, y en adolescentes.

1.2.-Caracteristicas morfológicas e inmunológicas Se caracteriza por promielocitos (una forma de glóbulos blancos) anormales, fuertemente granulados. La LPA favorece una acumulación de estos promielocitos atípicos en la médula ósea y la sangre periférica, y reemplaza los glóbulos normales. Se conocen dos variantes morfológicas de la leucemia promielocítica aguda, la APL hipergranular que representa la mayor parte de los casos y la variante microgranular denominada M3v que supone el 15-20% de los casos. La forma clásica se caracteriza por la presencia de promielocitos patológicos con abundante coloración azurófila. Los núcleos tienen una forma irregular, presentando escotaduras o lobulaciones. Es característica la presencia de abundantes cuerpos de Auer formando astillas apiladas. En muchas ocasiones, la simple observación de los mismos con el microscopio óptico es suficiente para el diagnóstico. La variante microgranular presenta las mismas caracteristicas de la forma de los núcleos pero los gránulos son muy pequeños y no se pueden siempre ver con el microscopio óptico. Esta variante suele presentarse acompañada de hiperleucocitosis. B.3) DUPLICACIONES Cuando se encuentra cualquier parte del material genético -un locus o un fragmento grande de un cromosoma- más de una vez en el genoma, nos referimos a ellos como una duplicación.

23 Duplicación en Tándem: La región duplicada se encuentra inmediatamente adyacente al segmento original y en el mismo orden que la región original.

Duplicación Desplazada: Si el segmento duplicado se localiza a cierta distancia del segmento original, sea en el mismo cromosoma o en un cromosoma diferente.

Duplicaron Inversa: Se da cuando el segmento duplicado gira en 180 grados.

En realidad las secuencias genéticas, no se alteran por las duplicaciones y no hay pérdida de información genética; el único cambio que se produce es la presencia de copias adicionales de secuencias normales. Si bien las duplicaciones pueden tener consecuencias graves cuando el equilibrio preciso de un producto génico es esencial para la función celular, con frecuencia se originan duplicaciones durante la evolución de numerosos organismos eucariontes y constituyen una fuente de nuevos genes que pueden proporcionar nuevas funciones. B.4) INVERSIONES: Es la rotura por 2 partes de un cromosoma, obteniendo un fragmento que si llega a rotar 180º, puede cambiar de sentido y volver a unirse a la estructura. Es importante hacer notar que, por la naturaleza antiparalela de las hélices, aparte de rotar 180º en horizontal, debe girar otros 180º en perpendicular, para restablecer la polaridad entre las dos cadenas.

24

Podemos considerar las inversiones como un mecanismo supresor de la recombinación genética, pues los individuos heterocigotos para una inversión, suelen tener problemas mecánicos para aparear en la región de la inversión; esto reduce la frecuencia de entrecruzamiento y, por consiguiente, la frecuencia de recombinación en la región. Cuando se produce una inversión, la combinación genética presente en los loci incluidos en la misma, presentan una fuerte tendencia a mantenerse constante, constituyendo un supergen; un grupo de genes ligados que tienden a ser transmitidos como una unidad hereditaria y que se mantienen juntos en el cromosoma. Las inversiones suelen estar presentes en los cariotipos de los humanos, en aproximadamente un 2% de los casos, de forma que 2 de 100 individuos aproximadamente, pueden sufrir inversiones. C) MUTACIONES GENÓMICAS 1. Anomalías Cromosómicas Autosómicas Numéricas Nos referimos con anomalías cromosómicas autosómicas a aquellas alteraciones en el número de copias de alguno de los cromosomas no sexuales. En humanos, no todas las aneuploidias numéricas son viables, pero existen y generan alteraciones en el fenotipo de los humanos. Entre las más frecuentes destacan: 

Trisomía del cromosoma 21 más conocida como Síndrome de Down



Trisomía del cromosoma 18 más conocida como Síndrome de Edwards



Trisomía del cromosoma 13 más conocida como Síndrome de Patau

SÍNDROME DE DOWN El síndrome de Down (SD) es un trastorno genético causado por la presencia de una copia extra del cromosoma 21 (o una parte del mismo), en vez de los dos habituales (trisomía del par 21), caracterizado por la presencia de un grado variable de retraso mental y unos rasgos físicos peculiares que le dan un aspecto reconocible. Es la causa más frecuente de discapacidad psíquica congénita y debe su nombre a John Langdon Haydon Down que fue el primero en describir esta alteración genética en 1866, aunque nunca llegó a descubrir las causas que la producían. En julio de 1958 un joven investigador llamado Jérôme Lejeune descubrió que el síndrome es una alteración en el mencionado par de cromosomas. No se conocen con exactitud las causas que provocan el exceso cromosómico, aunque se relaciona estadísticamente con una edad materna superior a los 35 años. Las personas con Síndrome de Down tienen una probabilidad algo superior a la de la población general de padecer algunas patologías, especialmente de corazón, sistema digestivo y sistema endocrino, debido al exceso de proteínas sintetizadas por el cromosoma de más. Los avances actuales en el descifrado del genoma humano están desvelando algunos de los procesos bioquímicos subyacentes al retraso mental, pero en la actualidad no existe ningún tratamiento farmacológico que haya demostrado mejorar las capacidades intelectuales de estas personas. INCIDENCIA El SD ocurre con una frecuencia de alrededor de 1 en 700 recién nacidos vivos (RNV) y 1 en 150 concepciones, con una estimada relación varón/mujer al nacimiento de 1,5. Al igual que otras

25

anomalías cromosómicas, las concepciones con T21 son altamente inviables y alrededor del 80% abortan espontáneamente.

A semejanza de lo que ocurre con las anomalías cromosómicas en general, el nacimiento de un niño con SD es un hecho esporádico dentro de una familia, ya que sólo una minoría de los casos es de origen familiar. El riesgo de ocurrencia de acuerdo a la edad materna es entre los 15 y los 24 años. Actualmente, la frecuencia de las anomalías cromosómicas en los RNV está cambiando; entre otras razones, por el impacto de las técnicas de detección prenatal y la estructura de la edad materna en diferentes poblaciones.

SIGNOS Y SÍNTOMAS

Los síntomas del síndrome de Down varían de una persona a otra y pueden ir de leves a severos. Sin embargo, los niños con síndrome de

Down

tienen

una

apariencia

característica

ampliamente

reconocida.

La expresividad de los rasgos propios del síndrome es sumamente amplia y difiere de un sujeto a otro

por la

interacción

compleja entre

factores

genéticos

intrínsecos y medioambientales. Los signos físicos comunes abarcan: 

Disminución del tono muscular al nacer



Exceso de piel en la nuca



Nariz achatada



Suturas separadas (articulaciones entre los huesos del cráneo)



Pliegue único en la palma de la mano



Orejas pequeñas



Boca pequeña



Ojos inclinados hacia arriba



Manos cortas y anchas con dedos cortos



Manchas blancas en la parte coloreada del ojo (manchas de Brushfield)

26

Los principales síntomas son:



Cabeza anormalmente grande, pequeña



o deformada

Mano cortas, anchas, posiblemente con sólo un

pliegue

en

la

palma;

dedos

cortos,

posiblemente con una articulación 

Ojos, cara u otras partes del cuerpo de aspecto raro

A pesar de que hay más de 50 síntomas reconocidos del síndrome de Down, es raro encontrar una persona con todos o una gran cantidad de éstos. Los únicos rasgos presentes en todos los casos son la atonía muscular generalizada (falta de un tono muscular adecuado, lo que dificulta el aprendizaje motriz) y el retraso mental aunque en grados muy variables. Los individuos con síndrome de Down típicamente son más pequeños que sus compañeros normales, y su desarrollo físico e intelectual es más lento. Aparte de un distintivo aspecto físico, los niños con síndrome de Down frecuentemente experimentan problemas relacionados a la salud.

27

Muchas afecciones médicas diferentes se observan en los bebés nacidos con síndrome de Down, incluyendo: 

Anomalías congénitas que comprometen el corazón, como la comunicación interauricular y la comunicación interventricular



Problemas de los ojos como cataratas



Obstrucciones gastrointestinales como atresia esofágica y atresia duodenal



Problemas auditivos



Dislocación de la cadera



Apnea del sueño



Actividad deficiente de la tiroides (hipotiroidismo)

SÍNDROME DE EDWARDS Consiguió su nombre después del doctor famoso, el Dr. Juan Edward, descrita

en 1960. Es un

desorden cromosómico genético causado por un error en la división de célula resultando en el tercer cromosoma adicional 18. El síndrome, un resultado de uno de los desórdenes genéticos y más el campo común de Edward después abajo del síndrome, ocurre en aproximadamente uno entre 3000 a 6000 nacimientos.

Las células del cuerpo humano contienen 23 pares de los cromosomas que heredan de sus padres. Las células reproductivas humanas, las células de la esperma en varón y el ovum en hembras cada uno tienen 23 cromosomas individuales, conocidos como XX en hembras y XY en varones y numeran uno a 22. El material adicional del cromosoma 18 obtuvo después de que la fertilización del huevo sea responsable de causar el síndrome de Edward.

28

Ideograma de una célula humana de una persona con Síndrome de Edwars, trisomía del par 18. INCIDENCIAS

Su frecuencia se calcula entre 1/6000-1/13000 nacidos vivos. Se da en todas las razas y zonas geográficas. Es la segunda trisomía en orden de frecuencia, la trisomía 18 aumenta su incidencia con la edad materna avanzada y muestra una tasa de letalidad intrauterina mayor. SIGNOS Y SÍNTOMAS -

Retraso de crecimiento pre y postnatal(Peso medio al nacer: 2340 g) Panículo adiposo y masa muscular escasa al nacer Hipotonía inicial que evoluciona a hipertonía

-

Orejas de implantación baja

-

Craneofacial: microcefalia, fontanelas amplias, occipucio prominente con diámetro bifrontal estrecho, defectos oculares (opacidad corneal, catarata, microftalmía, coloboma de iris), fisuras palpebrales cortas, orejas displásicas de implantación baja, micrognatia, boca pequeña, paladar

-

ojival, labio/paladar hendido Extremidades: mano trisómica (posición de las manos característica con tendencia a puños cerrados, con dificultad para abrirlos, y con el segundo dedo montado sobre el tercero y el quinto sobre el cuarto), uñas de manos y pies hipoplásicas, limitación a la extensión (>45º) de las caderas, talón prominente con primer dedo del pie corto y en dorsiflexión, hipoplasia/

-

aplasia radial, sindactilia 2º-3er dedos del pie, pies zambos Tórax-Abdomen: mamilas hipoplásicas, hernia umbilical y/ó inguinal, espacio intermamilar

-

aumentado, onfalocele Urogenital: testes no descendidos, hipoplasia labios mayores con clítoris prominente,

-

malformaciones uterinas, hipospadias, escroto bífido Malformaciones renourológicas: riñón en herradura, ectopia renal, hidronefrosis, duplicidad

-

ureteral, riñón poliquístico Cardiovascular: cardiopatía congénita presente en 90% de casos (comunicación interventricular con afectación valvular múltiple, conducto arterioso persistente, estenosis pulmonar, coartación

-

de aorta, transposición de grandes arterias, tetralogía de Fallot, arteria coronaria anómala) Tracto gastrointestinal: divertículo de Meckel, páncreas ectópico, fijación incompleta del colon,

-

ano anterior, atresia anal Sistema Nervioso Central: hipoplasia/ Aplasia de cuerpo calloso, agenesia de septum

-

pellucidum, circunvoluciones cerebrales anómalas, hidrocefalia, espina bífida Piel: cutis marmorata, hirsutismo en espalda y frente Signos radiológicos: esternón corto con núcleos de osificación reducidos, pelvis pequeñas, caderas luxadas

29 Los dedos de manos y pies pueden fusionarse (sindactilia) o estar unidos entre sí por membranas (membranas interdigitales) que se extienden hacia los mismos dedos. La sindactilia a menudo se presenta entre el segundo y tercer dedos de los pies y por lo general se asocia con algún síndrome.

30 Pie en mecedora en un feto afecto de trisomía 18

31

En esta fotografía observamos la nariz de pichón, las orejas de fauno, los puños cerrados con superposición de dedos y también la micrognatia.

Nuevamente observamos esas características y la posición de rana.

Observamos la superposición de dedos en la extremidad inferior también. El pronóstico para estos niños es muy malo, generalmente no sobreviven por arriba de los 3 meses de vida. Debido a fallo de múltiples órganos.

32 SÍNDROME DE PATAU

El síndrome de Patau es una enfermedad congénita originada por una trisomía del cromosoma 13. La supervivencia es escasa, pocos llegan a cumplir el año de vida y junto a las distintas malformaciones siempre hay un retraso psicomotor severo.

Ideograma de una célula humana de una persona con Síndrome de Patau, trisomía del par 13.

INCIDENCIAS El síndrome de Patau es la tercera cromosomopatía en orden de frecuencia y a su vez la más letal de las trisomías autosómicas viables

Actualmente la trisomía 13 se presenta en aproximadamente 1 de cada 5.000 nacidos vivos y es un síndrome con múltiples anomalías, muchas de las cuales no son compatibles con la vida. De hecho, más del 80% de los niños con trisomía 13 mueren en el primer mes. Predomina ligeramente en el sexo femenino.

Supervivencia: similar a la de la trisomía 18.

33

La edad promedio de los padres de los niños afectados es mayor que la de los padres de los niños normales, pero no tan alta como la edad promedio materna en los casos de síndrome de Down. Ambos padres tienen una edad promedio de 32 años cuando nace el niño afectado. Debido a que este caso es muy raro no se sabe si el origen del cromosoma extra es más a menudo de origen materno o paterno, o si surge de ambos padres con igual frecuencia.

SIGNOS Y SÍNTOMAS En el recién nacido, las primeras malformaciones que se observan suelen ser el labio leporino (con o sin fisura palatina), el onfalocele, y la antes mencionada holoprosencefalia. También son habituales la polidactilia, la criptorquidia (en varones, testículo no descendido) y la arteria umbilical única. Además de las mencionadas pueden asociarse otras malformaciones con menor frecuencia.

El retraso psicomotor grave se hace patente ya desde los primeros meses de vida. Normalmente no llegan a adquirir las funciones básicas (sedestación, marcha, lenguaje, etc.). Y el cociente intelectual ya de por sí bajo continua disminuyendo con la edad. Pese a todo en ocasiones llegan a aprender algunas capacidades como la marcha o pedir sus necesidades.

Síntomas o

Retraso mental severo

o

Convulsiones

o

Cabeza pequeña (microcefalia)

o

Defectos del cuero cabelludo (piel ausente)

o

Ojos pequeños (microftalmia)

o

Labio leporino y/o paladar hendido

o

Ojos muy juntos (hipotelorismo); los ojos pueden realmente fusionarse en uno

o

Defectos del iris (coloboma)

o

Anomalías del pabellón de la oreja y orejas de implantación baja

34

o

Pliegue simiano

o

Polidactilia

o

Uñas hiperconvexas

o

Calcáneo prominente

o

Hernias: hernia umbilical, hernia inguinal

o

Criptorquidia: testículo no descendido

o

Útero bicorne(útero de forma anormal, que adopta forma de dos cuernos)

o

Hidronefrosis (acumulo anormal de orina en los riñones) y riñón poliquístico

o

Hipotonía

o

Micrognatia

o

Anomalías esqueléticas (extremidades)

Signos o

El bebé puede presentar una arteria umbilical única al nacer y existen a menudo signos de enfermedad cardíaca congénita:

o

Defecto del tabique ventricular (VSD)

o

Defecto del tabique auricular (ASD)

o

Conducto arterioso persistente (PDA)

o

Ubicación anormal del corazón (dextroversión o ubicación del corazón hacia el lado derecho del pecho, en vez del izquierdo)

35

Se observa en la paciente una micrognatia Polidactilia

como única malformación craneofacial presente en la evaluación inicial. Posteriormente se describió talipes y pliegue palmar único.

36

2. Anomalías Cromosómicas Sexuales Numéricas Nos referimos a aquellas alteraciones en el número de copia de alguno de los dos cromosomas sexuales humanos. Las aneuploidias en este caso suelen ser viables. Entre las más frecuentes destacan: 

Síndrome de Klinefelter (trisomía de los cromosomas sexuales: 47,XXY)



Síndrome de Turner (monosomía de los cromosomas sexuales: 45,X)



Síndrome del doble Y (llamado a veces síndrome del supermacho: 47,XYY)



Síndrome del triple X (llamado a veces síndrome de la superhembra: 47,XXX)

SÍNDROME DE KLINEFELTER Es la presencia de un cromosoma X extra en un hombre, éste síndrome asociado con el cariotipo 47, XXY fue descrito por Harry Klinefelter en 1942. Los varones con este síndrome tienden hacer más altos que la media, con brazos y piernas desproporcionalmente largos. En los adolescentes y adultos los niveles de testosterona son bajos, aunque hay un desarrollo masculino, el desarrollo sexual femenino no está totalmente suprimido, por ejemplo la ginecomastia (desarrollo de las mamas) se observa en alrededor de un tercio de los varones afectados. Éste desarrollo sexual ambiguo se denomina intersexual, y puede dar lugar a un desarrollo social anormal Típicamente en los varones después de la pubertad es bello corporal es escaso y la masa corporal suele estar disminuida. Además existe la predisposición a las alteraciones del aprendizaje y a una reducción en el CI verbal.

37

El cromosoma extra deriva de la madre en el 50 % de los pacientes y la incidencia aumenta con el aumento de la edad de la materna, también se calcula que al menos de la mitad de las fecundaciones 47, XXY sufren aborto espontáneo. También se han comunicado individuos con cariotipos

48, XXXY; 48, XXYY; 49, XXXXY; 49,

XXXYY; los cuales son similares fenotípicamente al 47, XXY. Dado que tienen un cromosoma Y , todavía presentan un fenotipo masculino, pero el grado de retraso mental y las malformaciones físicas aumentan con cada cromosoma adicional. SÍNTOMAS El síntoma más común es la infertilidad. Otros síntomas pueden abarcar: Pene pequeño Testículos pequeños ( < 10 ml ) y firmes Atrofia de los túbulos seminiferos Vello púbico, axilar y facial escaso Problemas sexuales Agrandamiento de las mamas (ginecomastia) Estatura alta Proporciones corporales anormales (piernas largas, tronco corto) SIGNOS Y EXÁMENES Los adultos pueden acudir al médico debido a la infertilidad, y a los niños en edad escolar se los puede llevar y evaluar las dificultades de aprendizaje. Se pueden encontrar los siguientes resultados en los exámenes: 

Cariotipo que muestra 47 XXY



Conteo de semen bajo



Nivel de testosterona en suero bajo



Nivel de hormona luteinizante en suero alto



Nivel de hormona foliculoestimulante en suero alto



Niveles de estradiol en suero (un tipo de estrógeno) alto

38

SINDROME DE TURNER

Trastorno de la diferenciación sexual, derivado de la ausencia de un cromosoma X. El resultado es un fenotipo (características externas debidas a la interacción de una determinada carga genética con los factores ambientales) femenino. A esta anomalía cromosómica también se la denomina disgenesia gonadal y está presente en aproximadamente 1 de cada 2.500-3.000 nacimientos de niñas vivas. Las gónadas están representadas por unas cintillas fibrosas, en las que es difícil observar folículos. Clínicamente

se

caracteriza

por

la

presencia

de

una

amenorrea

primaria

(ausencia

de

menstruación), infantilismo sexual, talla corta y anomalías congénitas múltiples. Normalmente el diagnóstico se establece en la pubertad ante la ausencia de desarrollo sexual. En otras ocasiones, son otras anomalías asociadas al cuadro las que permiten el diagnóstico en el momento del nacimiento.

En 1959 se determinaron, independientemente, cariotipos de individuos con estos síndromes y se vio que eran anormales en relación con los cromosomas sexuales.los individuos con el síndrome de klinefelter era muy a menudo triso micos y tenían, además de los autosomas, un complemento XXY , las personas con este cariotipo se designan 47,XXY.los individuos con el síndrome de Turner son, muy a menudo, monosomicos y tienen solo 45 cromosomas, incluido un único cromosoma X. se designan 45,X Advierta la convención utilizada para designar las constituciones cromosómicas anteriores. EL número indica cuantos cromosomas hay y la información después de la coma indica la desviación respecto del contenido diploide normal. Ambas situaciones son consecuencia de una no disyunción de los cromosomas X en la meiosis. Estos cariotipos y sus correspondientes fenotipos sexuales nos permiten concluir con el cromosoma y determina la masculinidad en

la especie

humana. En ausencia del Y, el sexo del individuo es femenino, incluso si solo hay presente un cromosoma x. la presencia del cromosoma Y el individuo con el síndrome del klinefelter es un suficiente para determinar su masculinidad, aun cuando su expresión

no sea completa.

Igualmente, en la ausencia de un cromosoma Y, como el caso de los individuos con el síndrome de Turner, no sea da la masculinización. Cariotipos distintos al 45,X también dan lugar al síndrome de Turner. Incluyen individuos que presentan en sus tejidos dos líneas celulares genéticamente diferentes, cada una con un cariotipo distinto tales individuos se denominan mosaicos.las dos líneas celulares son el resultado de errores en la mitosis en las primeras etapas del desarrollo, siendo las combinaciones cromosómicas mas corrientes45,X /46,XY y 45,X /46XX.Asi un embrión que comienza su desarrollo con un cariotipo normal puede dar lugar a un individuo cuya célula presenten una mescla de cariotipo y expresen este síndrome . El síndrome de Turner se observa en uno de cada 3.000 nacimientos femeninos, una secuencia mucho mas baja que el síndrome klinifelder. Una explicación de esta diferencia es el hecho de que una proporción importante de fetos 45,x muere en el útero y se abortan espontáneamente. Por ello podría darse una frecuencia similar de los dos síndromes en el momento de la fecundación

39

SÍNDROME DEL XYY

El síndrome XYY (también llamado síndrome del superhombre, entre otros nombres) es una anomalía (específicamente una trisomía) de los cromosomas sexuales donde el hombre recibe un cromosoma Y extra, produciendo el cariotipo 47,XYY. Algunos médicos genetistas cuestionan si el uso del término "síndrome" es apropiado para ésta condición, porque el fenotipo es normal, ya que la gran mayoría (estimando que un 97% en el Reino Unido) de hombres con 47,XYY no conocen su cariotipo

.

[][]

Rasgos físicos

Con gran frecuencia, esta alteración cromosómica no causa características físicas inusuales o problemas médicos. Los jóvenes y adultos con 47,XYY son regularmente algunos centímetros más altos que sus padres y hermanos. En muy pocos casos se ha reportado acné severo, pero dermatólogos especialistas en este campo manifiestan que no existe evidencia que se relacione con 47,XYY.[] Los niveles de testosterona (prenatal y postnatal) son normales en hombres con 47,XYY.

La

[]

mayoría de los hombres con 47,XYY tienen un desarrollo sexual normal y por lo regular son fértiles. El XYY no ha sido identificado por las características físicas, la condición es usualmente detectada sólo durante el análisis genético, solicitado por razones distintas.

40 Comportamiento característico Los jóvenes con 47,XYY tienen mayor riesgo de padecer problemas de aprendizaje (por encima del 50%) y retardo en el desarrollo del lenguaje [][][][].

[][][][]

En este contexto, estudios reportan que el

10% de todos los jóvenes tenían un problema de aprendizaje. [] Como los niños con síndrome de Klinefelter (XXY) y las niñas con síndrome del triple X (XXX), la puntuación de cociente intelectual de jóvenes con 47,XYY son en promedio 10–15 puntos por debajo de sus hermanos.

[][][][]

Es importante resaltar que esta variación —tiene en promedio una

diferencia de 12 puntos de CI —y que ocurre normalmente entre niños de la misma familia. [] En 14 diagnósticos prenatales que arrojaron 47,XYY de niños de familias con alto estatus socioeconómico, el CI disponible para 6 jóvenes tuvieron rangos entre 100–147 con una media de 120. Para 11 muchachos con sus hermanos, en 9 casos sus hermanos tenían mejor desempeño académico, en un caso el desempeño fue igual y en otro caso superior a sus hermanos y hermanas. [] El retraso en el desarrollo y los problemas de comportamiento también son posibles. [] []La agresión no es vista frecuentemente en hombres con 47,XYY.[]

[] [][][]

Causa El 47,XYY no es heredable, pero usualmente ocurre como evento aleatorio durante la formación del espermatozoide. Un error en la división celular durante la metafase II de la meiosis, llamada no disyunción meiótica, puede dar como resultado un espermatozoide con una copia extra del cromosoma Y. Si uno de estos espermatozoides atípicos contribuye a la formación genética del niño, éste tendrá un cromosoma Y extra en cada célula de su cuerpo. []

[]

En algunos casos, la adición del cromosoma Y extra resulta de la no disyunción durante la división celular postcigótica (mitosis) en el desarrollo embrionario temprano. Esto puede producir 46,XY/47,XYY, es decir, mosaico genético (mosaicismo).[]

[]

Incidencia Cerca de 1 de cada 1.000 niños nacen con cariotipo 47,XYY. La incidencia de 47,XYY no es afectada por la edad avanzada paternal ni maternal.[][][] SÍNDROME 47, XXX

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La presencia de tres cromosomas X junto con la dotación normal de autosomas (47,xxx)da lugar a diferenciación femenina .Este síndrome, que se estima ocurre en 1de cada 1.200 nacimientos femeninos ,es muy variable en su expresión. Frecuentemente las mujeres47, XXX son perfectamente normales. En otros casos pueden darse un menor desarrollo de las características sexuales segundarias, esterilidad y retraso mental en caso s raros se han encontrado cariotipos 48, XXXX y 49, XXXXX.los síndromes asociados con estos cariotipos son similares al del 47,xxxx pero más pronunciados. Así en muchos casos, la presencia de cromosomas X extras parece romper el delicado equilibrio de la información genética esencial para un desarrollo femenino normal. Los individuos con este

síndrome son

del sexo femenino

con órganos genitales atrofiados y

fertilidad limitada y retaso mental frecuente Las personas triple XXX son mujeres fenotípicamente normales y fértiles, sus meiosis son las de una mujer normal XX produciendo gametos que llevan un solo x

DISOMÍAS Una disomía es la presencia de un par de cromosomas. En los organismos diploides como los humanos, esta es la condición normal. Para aquellos organismos haploides (como los gametos humanos), triploides o poliploides, la disomía constituye una aneuploidía. En la disomía uniparental, la disomía hace referencia a que ambas copias del cromosoma provienen únicamente de uno de los progenitores. SÍNDROME DE PRADER - WILLI Se trata de un desorden neuroendocrino descrito por primera vez en 1956 por Prader, Labhart y Willi.

Su incidencia global se sitúa entre un 1/10.000 y un 1/25.000 recién nacidos vivos.

Clínicamente, presenta una evolución clínica muy característica. Se trata de recién nacidos de ambos sexos en cuyo embarazo la percepción de movimientos fetales se ha retrasado o no ha existido. A menudo son productos de un parto difícil con presentaciones fetales anormales. Durante los dos primeros años de vida predomina la hipotonía muscular que conlleva a patología respiratoria más o menos grave, a un llanto débil y a graves problemas en la alimentación; todo ello les origina hospitalizaciones frecuentes. Posteriormente, el tono muscular de estos pacientes va mejorando, evidenciándose entonces su sintomatología clínica más florida, consistente en una obesidad progresiva que se acompaña de una actitud compulsiva frente al alimento, retraso mental variable, trastornos en el aprendizaje y en la articulación del lenguaje y un hipogonadismo normalmente hipogonadotropo. Síntomas Este síndrome altera el funcionamiento del hipotálamo, una sección del diencéfalo cuyas funciones incluyen, entre otras, el control del apetito: carecen de sensación de saciedad. La observación clínica y algunos trabajos de investigación, han demostrado una diferencia entre “sensación de hambre” y “falta de saciedad”. Un error muy común es pensar que la búsqueda incesante de

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“comida” se debe a un “hambre excesiva”. La alimentación de las personas con SPW necesita estar supervisada constantemente, además de seguir una estricta dieta. Para agravar el problema del control alimenticio, el síndrome también provoca deficiencia del tono muscular, un alto porcentaje de grasa en el organismo y falta de energía. Todas estas condiciones reducen las necesidades calóricas de los niños y adultos que tienen este síndrome, a dos tercios de la necesidad calórica estándar. Si bien el trastorno alimenticio es el síntoma más evidente y el que demanda más tiempo, además de su mayor riesgo vital, es sólo un aspecto de esta compleja dolencia. Al principio, los bebés que tienen este síndrome se alimentan deficientemente y no aumentan de peso, ya que la debilidad de su tono muscular reduce su capacidad de succión. Causas En el origen del SPW se han constatado varios mecanismos genéticos de origen desconocido. En la década de los 80 fue objetivado su origen genético y en la actualidad se sabe que el 70% de los casos consiste en una ausencia genes (deleción del brazo largo del cromosoma 15 paterno 15q 1113, 1981), un 30% de casos presentan la herencia de dos copias de origen materno (disomia uniparetal materna, 1989). Puede existir asimismo en 1 al 2% de los casos un defecto en el imprinting o una reorganización cromosómica en forma de translocaciones o inversiones (alteración de la impronta o imprinting). En 1993, Holm y col. establecieron los criterios de diagnóstico clínico del SPW para recomendar el test genético. En 2001, en Pediatrics, se publicó una revisión consensuada por varios especialistas de dichos criterios. SÍNDROME DE ANGELMAN El síndrome de Angelman fue descrito por este autor en 1965 y presenta una incidencia de 1/20.000 recién nacidos vivos. Clínicamente, son individuos con retraso mental grave, epilepsia severa y que presentan de forma muy característica episodios paroxísticos de risa, ausencia del lenguaje y microcefalia. El síndrome de Prader-Willi y el de Angelman han constituido en los últimos años el ejemplo más claro de “imprinting” genómico en procesos neurológicos y en los que la falta de la misma región cromosómica del cromosoma 15 se manifestaba como dos situaciones fenotípicas muy diferentes, dependiendo de la procedencia materna o paterna de la alteración genética. Mientras que en el primero la falta de información genética es de origen paterno, en el síndrome de Angelman se trata de una pérdida de información de genes que se expresan habitualmente en el cromosoma 15 materno. TETRASOMÍAS Y PENTASOMÍAS Tetrasomía y pentasomía hacen referencia a la presencia en una célula de cuatro o cinco copias de un cromosoma, respectivamente. Son casos extremadamente raros pero han sido documentados diversos casos en humanos que presentaban los siguientes cariotipos: XXXX (síndrome XXXX), XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY, XXYYY.

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Los sindromes denominados Tetrasomia X y Pentasomia X son llamados también: 48, XXXX; 49, XXXXX; 48xxxx; 49xxxx; Tetra X, Penta X, XXXX, XXXXX, o Cuadruple X. El ser humano normal tiene 23 pares de cromosomas, o sea un total de 46 cromosomas. El último par se denomina cromosoma sexual que en la mujer consta de dos cromosomas X. En cambio en el Hombre hay uno X y otro Y. En los Sindromes Tetra X, las mujeres tienen cuatro cromosomas X en lugar de dos. Así, en lugar de un total de 46 hay 48. En el caso del Sindrom Penta, hay cinco cromosomas, total 49, producto de cinco cromosomas X. Las Tetra y Pentasomia X ocurren solo en mujeres. Hay aproximadamente 60 casos conocidos en todo el mundo, con esta rara condicion. Se cree que hay otro más pero sin diagnosticar. Esta condicion fue identificada por primera vez en 1961. Los síntomas pueden ser relativamente menores o bien todo lo contrario muy severos. Ellos pueden incluir desafíos en el aprendizaje, dificultades sociales, defectos cardiacos congenitos y varios trastornos fisicos comunes a muchos sindromes. Se ha notado que las niñas afectas de sindromes tetra/penta X van al colegio, disfrutan deportes y desarrollan relaciones personales duraderas. Características y desarrollo fisico: Este resumen de ninguna manera es un análisis exhaustivo de todas las características asociadas con éste diagnóstico. Puede haber manifestaciones menos severas que no estén incluidas. La información siguiente ha sido recopilada de los casos de 16 familias con hijas con tetra o penta X.

· LEUCEMIA NEUTROFÍLICA CRÓNICA CON TETRASOMÍA 8* La leucemia neutrofílica crónica es un desorden mieloproliferativo poco frecuente (sólo se han descrito 143 casos) que se caracteriza por esplenomegalia, leve leucocitosis, marcada neutrofilia sin basofilia, cromosoma Filadelfia BCR/ABL negativos y anormalidades cromosómicas hasta en el 10% de los casos; en el caso clínico descrito se encontró tetrasomía 8. El diagnóstico diferencial de la leucemia neutrofílica crónica es difícil e incluye la reacción leucemioide, la leucemia mieloide crónica y la policitemia vera.

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_____________________________________ (*) En junio de 1997 a junio de 2003, en el Instituto Nacional de Cancerología se diagnosticaronn318 casos de leucemia mieloide crónica. Entre los pacientes afectados se encontró uno que cumplió con todos los criterios clínicos, genéticos y patológicos para ser clasificado como víctima de una leucemia neutrofílica crónica.

III.

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BIBLIOGRAFIA

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