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USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS

Las quinolonas Dr. M.Sc. Byron Núñez Freile Las quinolonas son derivados de síntesis obtenidos a partir de la cloroquina; siendo su primer representante, el ácido nalidíxico ( 1-8 naftiridina), identificado por Lesher en 1962. Desde aquel momento, son ya más de cuarenta años en que se sigue investigando en nuevas quinolonas de síntesis, con aumento de la cobertura bacteriana, excelente biodisponibilidad, buena tolerabilidad y con el consecuente uso extensivo por parte de los médicos en el mundo entero. Estructura Química La estructura básica de las quinolonas, es la de un ácido carboxílico en posición 3. Las quinolonas, tienen una estructura química formada por dos anillos con un nitrógeno en la posición 1, un grupo carboxilo en la posición 3 y un grupo carbonilo en la posición 4 . Estos antibióticos cuando tienen un átomo de flúor en la posición 6, aumentan su potencia antibacteriana. Ver Figura 1.

R5 F

5 6

O

C

R7

C

En esta clasificación, debido a su espectro antimicrobiano, incluyo al levofloxacino

2 1

N

R2

R1 R8 Figura No 1 . Estructura básica de las quinolonas.( 1-4-dihidro-4-oxo-piridina3 ácido carboxílico) Generación

Primera Generación

Segunda Generación

Clasificación Las quinolonas, por su espectro antimicrobiano, se las ha clasificado en cuatro generaciones. Debido a su cobertura predominante hacia patógenos respiratorios, a las quinolonas de tercera y cuarta generación, se las denomina quinolonas respiratorias. Ver tabla No 1

3

7 8

CO2H

4

Tercera Generación

Cuarta Generación

Quinolonas Acido nalidíxico Acido Pipemídico Acido Oxolínico Cinoxacino* Rosoxacino* Norfloxacino Ciprofloxacino Pefloxacino* Ofloxacino Enoxacino* Lomefloxacino* Levofloxacino Gatifloxacino** Esparfloxacino* Grepafloxacino** Moxifloxacino Trovafloxacino** Clinafloxacino*

* No se comercializan en el Ecuador. ** Retiradas del mercado.

Tabla No 1. Las quinolonas y sus generaciones. 25

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como una quinolona de tercera generación a pesar de su estructura química (L-isómero del ofloxacino), por la que algunos autores la sitúan como perteneciente a la segunda generación. Las modificaciones de los grupos en las posiciones C-6, C-7, C-8 y N-1 han permitido crear nuevas quinolonas con mayor, actividad antibacteriana, mejores características farmacocinéticas, diferente metabolización y efectos tóxicos. Ver Figuras 2, 3 y 4.

O

O

F

OH N

N N

H

Figura No 2. Estructura química del ciprofloxacino.

Las quinolonas son antibióticos bactericidas que actúan inhibiendo la síntesis del ADN bacteriano. Las enzimas topoisomerasas ( I a IV) inducen el giro negativo a las cadenas de ADN. De éstas, la ADN girasa (topoisomerasa II ), produce el corte de las porciones de la doble hélice; aquí, las quinolonas forman complejos droga-ADN Girasa inhibiendo su acción e interfiriendo con la reconfiguración de las cinta de ADN bacteriano. La Girasa de ADN es un tetrámero compuesto de dos pares de subunidades A y dos subunidades B. Las quinolonas actúan en las subunidades A donde se producen los cortes de la doble hélice, y las subunidades B controlan el traslado de energía por medio de las moléculas de ATP. Ver Figura 5.

O

O F N

Mecanismo de Acción

OH

N

N O

H

Figura No 3. Estructura química del levofloxacino. O F H

O OH

N

N

HN

Figura No 5. Mecanismo de acción de las quinolonas.

O H

Figura No 4. Estructura química del moxifloxacino.

Espectro Antimicrobiano Las quinolonas de primera generación tienen una adecuada cobertura para enterobacterias y nula para cocos Gram positivos y anaerobios. Las quinolonas de segunda generación presentan una buena 26

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cobertura en contra de bacilos Gram negativos aerobios y enterobacterias como: E coli, salmonella, S tiphy, shigella, enterobacter, klebsiella, proteus spp, campilobacter, Y. enterocolitica y vibrios. Ciprofloxacino es la mejor quinolona contra Ps aeruginosa . La cobertura en contra cocos Gram positivos es escasa para las quinolonas de primera generación en tanto que las de segunda, tercera y cuarta generación recuperan esta actividad en especial para neumococos y menor para estafilococos. La cobertura en contra gérmenes anaerobios la realizan fundamentalmente las quinolonas de cuarta generación. De la misma manera, la cobertura en contra de gérmenes respiratorios intracelulares ( micoplasma, legionela y clamidia) es mayor de la segunda a la cuarta generación. Ciprofloxacino y ofloxacino tiene una adecuada cobertura contra M. tuberculosis. En la Figura No 6 se resume la cobertura bacteriana de las quinolonas.

1. Mutación de la enzima. Se produce por producción de mutaciones cromosómicas que alteran la topoisomerasa del ADN bacteriano. 2. Alteración de la permeabilidad. Se presenta como una disminución de la permeabilidad bacteriana por alteración de la porinas. 3. Bomba de eflujo. Por un mecanismo de eflujo, mediante el cual se excreta de manera activa a las quinolonas hacia el exterior bacteriano. Favor ver la Figura No 7.

Figura No 7 . Mecanismos de resistencia a las quinolonas. Farmacocinética

Figura No 6. Síntesis del espectro antimicrobiano de las quinolonas. Mecanismos de Resistencia Los mecanismo de resistencia a las fluoroquinolonas son tres:

Las quinolonas, a excepción de las de primera generación, son fármacos que presentan una excelente biodisponibilidad, prolongada vida media, altos volúmenes de distribución e importante eliminación renal. En la Tabla No 2 resumimos sus principales características farmacocinéticas. Efectos Secundarios Se producen molestias digestivas en menos de 5% como: náusea, vómito, anorexia, dolor abdominal. Alteración del 27

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Acido Nalidíxico

Biodisponibilidad 80% Pico Sérico 20-50 mg/L (1 g OR) Vida Media 1,5 h Fijación Proteica 90% Volumen de 0,45 L/kg Distribución Metabolismo Hepático Eliminación Renal 80%

Norfloxacino

Ofloxacino

50 % 1,6mg/L (400 mg OR) 3-4 h 15% 0,6 L/kg

95% 2,7 mg/L (200mg OR) 5-6 h 25% 1,4 L/kg

Ciprofloxacino Levofloxacino Moxifloxacino

75% 2,5 mg/L (0,5 g OR) 4 h 30% 2-3 L/kg

Hepático 20% Hepático 3% Hepático 30% Renal 50 % Renal 90 % Renal 60 %

> 95 % 5 mg/L (0,5 g OR) 7 h 40 % 1,4 L/kg

90 % 3 mg/L (600mg OR) 13 h 50% 3 L/kg

No Renal 80%

Hepático Renal 40% Hepática 45%

Tabla No 2. Características farmacocinéticas de las principales quinolonas. SNC < 10%: cefalea vértigo, temblor, insomnio y hasta convulsiones. Raramente se produce fotosensibilidad, a tomarse en cuenta en zonas tropicales. Aumento del Intevalo QT cardíaco. Artralgias , tendinitis y hasta ruptura del tendón de Aquiles. Se ha apreciado afectación en los cartílagos de crecimiento (animales) por lo que no se recomienda

su administración en niños, embarazadas y lactantes hasta contar con serias investigaciones de seguridad farmacológica. Se ha estudiado con detenimiento la implicación de la estructura molecular de las quinolonas en la presencia de efectos adversos, lo que se resume en la Figura No 8.

Influencia en la fototoxicidad y toxicidad genética (CH3>H>NH2) No hay reportes del Fluor en efectos secundarios

Control de la fijación GABA. Interacción con teofilina

R5

O

COOH

F R7

Fijación y quelación con metales. Interacción con antiácidos, leche, hierro y cationes divalentes

X8 Control de Fototoxicidad (CF>CCL>N> CH>OMe)

N

R2

Ausencia de efectos asociados a este radical

R1 Interacción con

teofilina y toxicidad genética

Fig No 8. Asociación de la estructura química de las quinolonas y sus efectos secundarios. 28

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Indicaciones Terapéuticas Las quinolonas en su conjunto tienen un amplio rango de indicaciones terapéuticas, por lo que las resumiremos de acuerdo a su generación: Primera generación. Se las indica predominantemente en infecciones del tracto urinario, se las utiliza como antisépticos urinarios estrictos. Segunda generación. A parte de las infecciones del tracto urinario, se las indica en pielonefritis, prostatitis epidídimo orquitis. Mejoran su cobertura para infecciones intestinales como gastroenteritis, cólera, tifoidea, salmonellosis, brucelosis, y enfermedades de transmisión sexual. Osteomielitis, fibrosis quística, neutropenia febril, infecciones oftalmológicas. El ciprofloxacino es la quinolona de primera elección en patologías provocadas por seudomonas; combinado con metronidazol o clindamicina se indica en infecciones polimicrobianas o provocadas por anaerobios de piel y tejidos blandos, pulmonares y abdominales.

el aclaración renal de las quinolonas. Enoxacino y ácido pipemídico interfieren el metabolismo de las xantinas con el consecuente aumento de sus niveles séricos. El ciprofloxacino, en raras ocasiones, interactúa con warfarina y fenitoina aumentando los niveles séricos de estas últimas. La administración con los betalactámicos puede ser sinérgica. Dosis y vías de administración Las quinolonas tiene una excelente absorción intestinal, por lo que todas ellas se formulan en presentaciones orales. No se recomiendan en niños, embarazadas o mujeres lactantes. En la Tabla No 3 resumimos sus dosis e intervalos.

Tercera y Cuarta generación. Se las denomina por su principal indicación, en quinolonas respiratorias ya que se las prescribe en bronquitis, exacerbaciones de EPOC y neumonía comunitaria. Levofloxacino y moxifloxacino se indican a la vez en infecciones de piel y tejidos blandos. Interacciones Medicamentosas Las sales o antiácidos que contengan iones de Mg, Al, Zn, Fe y Ca disminuyen notoriamente la absorción intestinal de las quinolonas. Probenecid , disminuye la 29

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QUINOLONAS

Antibiótico

Grupo

Acido Nalidíxico

Adultos Niños Insuficiencia Renal FG < 30 Insuficiencia Hepática Adultos Niños Insuficiencia Renal FG < 50 Insuficiencia Hepática Adultos Niños Insuficiencia Renal FG < 20 Insuficiencia Hepática Adultos Niños Insuficiencia Renal FG < 20 Insuficiencia Hepática Adultos Niños Insuficiencia Renal FG 20-50 FG < 20 Insuficiencia Hepática Adultos Niños Insuficiencia Renal Insuficiencia Hepática

Norfloxacino

Ofloxacino

Ciprofloxacino

Levofloxacino

Moxifloxacino

Dosis

1g 50mg/kg/día

Intervalo

Vía

q6h q6h

OR OR

q12 h

OR

400 mg q 24 h No realizar modificaciones 200-400 mg q 12 h Evitarlo

OR

100-200 mg q 24 h No realizar modificaciones 400-750 mg q 12 h Evitarlo en menores de 18 años

OR

250-500 mg q 12 h No realizar modificaciones 400-750 mg q 24 h No se recomienda

OR-IV

250 mg q 24 h 250 mg q 48 h No realizar modificaciones 400 mg q24 h No se recomienda Sin cambios Evitar en falla moderada y severa

OR-IV OR-IV

Evitarlo Evitarlo 400 mg Evitarlo en < 18 años

OR

OR-IV

OR-IV

OR-IV

Tabla 3. Dosis, intervalos y vías de administración de las principales quinolonas.

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