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CIENCIACTUAL – Número 1, Vol. 1, Enero/Junio 2011 ISSN 2248-468X

“ N o s ab e m ás e l q u e m á s c o s as s ab e , s in o e l q u e s a b e l a s q u e m ás i m p o r t an . ” Bernardino Rebolledo (1597-1676) Militar, poeta y diplomático español.

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CIENCIACTUAL – Número 1, Vol. 1, Enero/Junio 2011 ISSN 2248-468X

Quorum Sensing: Sistemas de comunicación bacteriana. Quorum Sensing: bacterial communication systems.

Ana Carolina Barreto. Recibido 4 agosto 2009/Enviado para modificación 19 octubre 2009 /Aceptado 9 diciembre 2009

Resumen. Quorum sensing (QS) es un mecanismo de comunicación entre bacterias que permite controlar procesos específicos, tales como formación de biopelículas, expresión de factores de virulencia, producción de metabolitos secundarios y mecanismos de resistencia al estrés. El lenguaje usado para la comunicación intercelular es basado en pequeñas moléculas generadoras de señal llamadas autoinductores (Acil hemoserina lactona), que pueden regular el ambiente bacteriano acorde a la densidad de la población. Existen numerosas especies de microorganismos, plantas y algas, capaces de inhibir el QS en bacterias patógenas y simbióticas, por medio de la producción de metabolitos secundarios. Por esta razón, actualmente el QS es un blanco importante en la búsqueda y diseño de nuevos principios activos útiles en terapéutica. Palabras clave: Percepción de Quorum, transducción de señal, homoserina lactona acilada, Vibrio fischeri (fuente: DeCS, BIREME) Abstract. Quorum sensing (QS) is the process bacterial cell-cell communication to control specifics process, such as, biofilm formation, bacterial pathogenesis, secondary metabolites production and resistance mechanisms to stress. The “language” used for this intercellular communication is based on small, selfgenerated signal molecules called autoinducers. Through the use of autoinducers, bacteria can regulate their behavior according to population density. There are many microorganism, plants and alga, which are able to inhibit QS in pathogens and symbiotic bacteria through secondary metabolites production. Currently, QS is a target for searching and design of news drugs that are feasible in therapeutic. Keywords: Quorum sensing, signal transduction, acyl homoserine lactones, Vibrio fischeri (source: MeSH, NLM)

Introducción Las bacterias son microorganismos interactivos que poseen un extraordinario repertorio de moléculas utilizadas en la comunicación intercelular, con el fin de beneficiar su comportamiento social (1). En la década de los 60s y 70s, varios estudios bioquímicos y genéticos evidenciaron el organizado comportamiento social de los microorganismos que utilizan sofisticados sistemas de comunicación; siendo el punto central de la socialización, la habilidad para detectar una densidad

celular específica y coordinar de esta manera ambientes grupales (7,8). Algunos investigadores sugieren que dichos comportamientos son similares a los realizados por los insectos, vertebrados y seres humanos (4). La capacidad de las bacterias de comunicarse entre sí depende del despliegue y difusión de señales moleculares, que involucran la regulación y expresión de genes determinados (5). Este

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mecanismo, conocido como Quorum sensing (QS), se asegura que un número suficiente de bacterias se organicen regulando una acción que le permita a la especie, actuar como un organismo multicelular (6), con el fin de producir y detectar señales moleculares que favorezcan la expresión de factores patogénicos y la sincronización de grupos microbianos (7), en respuesta a una densidad poblacional, es decir, una vez alcanzado un número adecuado de bacterias (Quorum) en un hábitat o nicho en particular, puedan expresar ciertos factores de virulencia que favorezcan su supervivencia y patogenicidad (8). El término Quorum sensing (QS) apareció por primera vez en una revisión realizada por Fuqua WC, Winans SC y Greenberg, EP, publicada el Journal of Bacteriology en 1994 (9) y corresponde altérmino en inglés que designa el fenómeno mediante el cual las bacterias pueden comunicarse entre sí, excretando al medio moléculas señalizadoras (referenciadas en bacterias como Feromonas) al alcanzar una densidad poblacional específica, y ser reconocidas por otros microorganismos. Esta forma de comunicación no corresponde a un único lenguaje, ya que existes diversas clases de moléculas señal, y el mensaje emitido por una bacteria

puede ser o no captado por otra, dependiendo de si esta última dispone o no del mecanismo de reconocimiento adecuado (7,9). Estos mecanismos han sido demostrados en varias bacterias grampositivas y gramnegativas, representando señales inter e intracelulares que generan beneficios para grupos locales o poblaciones enteras de microorganismos (4) basados en la difusión y detección de moléculas señal llamadas “Autoinductores” (AIs), las cuales por lo general son compuestos de bajo peso molecular (Acil Homoserina Lactonas) en bacterias gramnegativas y péptidos, en bacterias grampositivas. Sin embargo, recientemente un nuevo autoinductor (AI) conocido como AI-2, ha sido propuesto como señal universal, debido a su participación en la comunicación entre especies bacterianas (7,10). Estas señales generadas regulan diversas actividades biológicas como la bioluminiscencia (observadas en Vibrio spp.), expresión de factores de virulencia (reconocidas en géneros como Pseudomonas, Burkholderia, Vibrio y Escherichia), formación de biopelículas (en S. aureus y Pseudomonas spp.); entre otros (11).

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Figura 1.Sistema de expresión de Quorum sensing en bacterias grampositivas. Precursores peptídicos sintetizan oligopéptidos que actúan como autoinductores, los cuales son detectados y procesados por un sistema de fosforilación de 2 componentes. Fuente: Nat Rev Microbiol. 2004; 2:581-591. Modificado por: Barreto AC, 2009.

Quorum sensing en bacterias gram positivas La mayoría de los sistemas de comunicación encontrados en bacterias grampositivas, corresponden al uso de señales oligopéptidicas detectadas por un sistema de dos componentes de proteínas fosforiladas que transducen la señal por un mecanismo de fosforilación/defosforilación (12,13,14). La bacteria utiliza un oligopéptido originado ribosomalmente llamado Autoinductor peptídico (AIP) (12). Una vez que los precursores de los péptidos (oligopéptidos) sintetizan y procesan péptidos, estos son modificados generando un péptido maduro, el cual es exportado mediante un transportador de la familia ABC (ATPBinding-Cassette).

La detección de estos péptidos es llevada a cabo mediante un sistema de dos componentes que transducen la señal por un mecanismo de fosforilación/defosforilación (12,13), como se observa en la Figura 1. En bacterias grampositivas, QS regula un gran número de actividades fisiológicas, como los procesos de conjugación en Enterococcus faecalis, eldesarrollo competitivo natural entre el Streptococcus pneumoniae y Streptococcus mutans, procesos de esporulación en Bacillus subtilis, biosíntesis de péptidos antibacterianos por especies de Lactobacillus y Lactococcus (15,16,17), síntesis de bacteriocinas en Carnobacterium piscícola, Lactobacillus plantarum y E. faecalis (12), e inducción de factores de virulencia y formación de

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biopelículas en Staphylococcus aureus (12,16,17). Existen otras bacterias grampositivas capaces de emplear sistemas de comunicación diferentes del sistema de dos componentes utilizado comúnmente, como es el caso de los Actinomyces, que en contraste utilizan señales reguladoras de quórum como la γbutirolactona, molécula moduladora de la producción de antibióticos y otros metabolitos secundarios (14). Quorum sensing en bacterias gram negativas Los sistemas de QS en bacterias gramnegativas se encuentran regulados por señales pertenecientes a la familia de la N-acil homoserina lactonas (AHLs), moléculas capaces de controlar genes específicos en respuesta a una densidad poblacional; estas AHLs son moléculas que poseen una longitud que varía según el

número de carbonos (4 hasta 18 carbonos); poseen una cadena lateral acil que es diferente según el tipo molécula. Las AHLs son producidas por enzimas específicas, difundiéndose libremente a través de las membranas bacterianas y alcanzar una concentración umbral, siendo captadas por receptores determinados (18,19). Estos sistemas de QS han sido descritos en la mayoría de bacterias gramnegativas, utilizando diferentes AHLs como se observa en el Cuadro 1. El primer mecanismo de comunicación estudiado fue el QS de Vibrio fischeri conocido también comoPhotobacterium fischeri quien utiliza el sistema LuxR/LuxI (7,20). Estos microorganismos son bacterias luminiscentes que colonizan la luz de los órganos de varias especies de pescados e invertebrados marinos.

Cuadro 1. Sistemas de Quorum sensing en bacterias gramnegativas. Proteínas Organismo Molécula señal Fenotipo reguladoras Vibrio fischeri

3-Oxo-C6-HSL 3-Oxo-C12-HSL

Referencia

LuxI/LuxR

Bioluminiscencia

7, 16, 18, 20

LasI/LasR

Enzimas extracelulares Formación de Biofilm

12, 16, 22, 23

Pseudomonas aeruginosa C4-HSL

RhlI/RhlR

Enzimas extracelulares 12, 16, 22, 23 Metabolitos secundarios

3-Oxo-C8-HSL

TraI/TraR

Conjugación plásmidos

Erwinia carotovora subsp. 3-Oxo-C6-HSL carotovora

ExpI/ExpR

Exoenzimas

Chromobacterium violaceum

C6-HSL

CviI/CviR

Exoenzimas, antibióticos 8, 16, 18 Producción Violaceína

Burkholderia cepacia

C8-HSL

Agrobacterium tumefaciens

CepI/R

Proteasas, sideroforos

de

1, 7, 16, 18

7, 12, 16,

16

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Este mecanismo de QS es regulado por N3-(oxohexanoil) homoserina lactona (OHHL), un compuesto capaz de activar luminiscencia de manera dependiente de la densidad poblacional. Cuando la población de esta bacteria aumenta, la concentración externa de AHL se incrementa hasta alcanzar el rango micromolar requerido, favoreciendo el flujo del AI para que pueda interactuar con LuxR formando un complejo que activa la transcripción de genes de luminiscencia y la síntesis de más lactona (1,7,21). Basándose en los estudios anteriores, se evidenció la presencia de dos proteínas importantes implicadas en la regulación de QS en bacterias gramnegativas: la proetína R regulador transcripcional (LuxR en V. fisheri) y la proteína I (LuxI) responsable de la síntesis de la molécula señal o lactona.La síntesis y la acumulación de AHL en el ambiente local, continúa durante el crecimiento bacteriano. Cuando la densidad de la

población y por lo tanto, la concentración de AHLs alcanzan un valor umbral, se ha sintetizado suficiente señal para permitir la interacción del AI con la proteína R (7), como se observa en la Figura 2. Uno de los QS mejor estudiados en la actualidad es el utilizado por Pseudomonas aeruginosa, el cual comprende dos sistemas principales: las y rhl. La regulación del crecimiento de la población bacteriana recae sobre varios genes llamados lasR y lasI, de funcionalidad similar a luxR y luxI en V. fischeri. En P. aeruginosa, el activador transcripcional LasR es activado por N-3(oxododecanoil)-L-homoserinalactona, sintetizado por LasI. El complejo LasR: 3oxo-C12-HSL, regula la expresión de varios genes de virulencia tales como lasB, lasA, aprA, toxA, rsal, así como a lasI. El producto de rsal controla de forma negativa el QS inhibiendo la expresión de lasI (22,23).

Figura 2. Sistema de expresión de Quorum sensing en bacterias gramnegativas, donde la proteína I cataliza la producción de AHL, la cual es captada por el regulador transcripcional (Proteína R). Fuente: Nat Rev Microbiol. 2004; 2:581-591. Modificado por: Barreto AC, 2009.

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El segundo sistema descrito para P. aeruginosa es llamado rhl, el cual es responsable de la síntesis de rhamnolípidos, macromoléculas que participan en propiedades citolíticas, biosurfactantes y de motilidad del microorganismo (24,25). Existen otros géneros bacterianos que también han descrito las AHLs, asociados a procesos infecciosos, como es el caso de Yersinia pseudotuberculosis (26), Clostridium difficile (27), Burkholderia cepacea (28) y Escherichia coli (29), así como en bacterias que producen simbiosis con las plantas como es el caso de Rhizobium leguminosarum (30), Ralstonia solanacearum y Erwinia carotovora (31). La mayoría de los AI que activan el QS facilitan la comunicación intraespecies. No obstante, moléculas tales como la AI-2, un diéster borato furanosil derivado de la transformación de la S-adenosilhomocisteína a homoserina, pueden ser generadas y detectadas por diferentes especies (32), lo cual permite la comunicación entre ellas. El sistema de QS utilizado por Rhizobiumleguminosarum biovar viciae, es extremadamente complejo de comprender; puesto que dicha bacteria realiza 4 sistemas de QS por separados, los cuales se comunican entre sí por 6 diferentes moléculas de AHLs (7). El estudio y la comprensión de estos sistemas de comunicación, ha generado el interés de los científicos en la búsqueda de compuestos análogos con capacidad de producir enmascaramiento molecular y de

esta forma lograr engañar a las bacterias, impidiendo el ensamble de la arquitectura del QS, permitiendo descubrir nuevos agentes antibacterianos (33,34), los cuales formarán un nuevo arsenal que reemplazará a los antibióticos convencionales; fármacos que han perdido eficacia en virtud de la resistencia bacteriana. Mecanismos de inhibición de QS Existen diversas estrategias para contrarrestar los efectos del QS bacterianos, dentro de las cuales encontramos el uso de enzimas que hidrolizan las AHLs como es el caso de las lactonasas, enzimas que generan productos inactivos a partir de AHLs (35). Por ejemplo, la AHL-lactonasa de Bacillus thuringiensis, posee gran similitud estructural con la O-glioxalasa II y la RNasa Z, proteínas del grupo de las metalo-beta-lactamasas (36). Recientemente, se ha encontrado sustancias secretadas por plantas y algas capaces de imitar los AIs de las bacterias; estos compuestos tienen la habilidad de suprimir o de activar la expresión de los genes regulados por QS en bacterias susceptibles. Existen además, varias bacterias que habitan en el suelo, que pueden interrumpir QS en otras especies bacterianas (37,38). Los estudios que describen cómo las plantas, algas y bacterias son capaces de interrumpir sistemas de QS en bacterias mediante diferentes vías han comenzado a tomar importancia por sus posibles usos ambientales y/o en el tratamiento de infecciones bacterianas (37,38). Se ha

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reportado que el alga roja marina Delisea pulchra produce sustancias altamente efectivas en la prevención de biopelículas reguladas por QS (39). Los compuestos activos de estas algas comprenden una amplia gama de furanonas halogenadas, las cuales estructuralmente son bastante similares a las estructuras de las AHLs; de esta forma, las furanonas parecen imitar las señales de AHLs de estas bacterias, muy probablemente enlazándose a las proteínas del receptor de AHL (40,41). Aunque todos los compuestos imitadores de QS de D. pulchra tienen efectos inhibitorios, algunas plantas superiores secretan una variedad de señales que se comportan de forma parecida y estimulan o inhiben los comportamientos regulados por QS (42). Una diversidad de especies de plantas, incluyendo los guisantes, la soya, el arroz, el tomate, Mendicago truncatula, entre otras, son capaces de secretar sustancias que estimulan respuestas específicas de AHLs (42). Recientemente, se ha descubierto que el arroz y las semillas de M. truncatula producen compuestos que imitan los efectos de AI2, señal de QS usada por varias bacterias entéricas incluyendo las especies, S. typhimurium,E. coli y V. harveyi (35). Las bacterias, así como las plantas y las algas, han encontrado maneras de interrumpir las señales del QS. Una cepa de Variovorax paradoxus capaz de utilizar la señal mediada por AHL como fuente de

carbono, de nitrógeno y de energía, fue aislada del suelo por medio de un cultivo enriquecido, sugiriendo que puede haber varias especies bacterianas en los ambientes naturales capaces de metabolizar lactonas e interrumpir la regulación de QS en las bacterias vecinas (43). Un gran número de plantas y hongos han coevolucionado, estableciendo asociaciones simbióticas reguladas por bacterias (42,44). Las algas Chlamydomonas reinhardtii, C. mutablis, C. vulgaris y C. fusca estimulan el QS en bacterias luminiscentes tipo silvestre de V. harveyi. En contraste, colonias de C. reinhardtii inhiben la luminiscencia medida por AHL en diferentes cepas de E. coli (45). La actividad inhibitoria de AHLs llevada a cabo por el Bacillus cereus, es debida a la síntesis y secreción de una lactonasa capaz de abrir el anillo de la lactona de la homoserina, de este modo reduce la eficacia de la señal del QS (35). Dong y colaboradores en el 2001 probaron el uso potencial de estos compuestos expresando lactonasa de AHL en papas y tabaco, en donde las plantas transgénicas mostraron ser más resistentes a la Erwinia caratovora, microorganismo cuyo sistema de QS es mediado por AHL para la expresión de los genes requeridos para su patogenicidad (35). Los compuestos producidos por ciertas plantas, algas o microorganismos, capaces de producir inhibición de señales de QS, pueden reducir eficazmente la

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concentración de señales bacterianas de comunicación en tejidos del huésped, por bloqueo competitivo de los sitios de enlace o acople en los receptores. Hasta el momento, las ventajas que proporcionan las moléculas imitadoras de señales de QS, no están muy claras; por ejemplo, es posible que el huésped utilice estas moléculas imitadoras induciendo prematuramente la expresión de genes de virulencia en un patógeno, estimulando la acción temprana del sistema inmune del huésped e inmediatamente la enfermedad; por ende, no está claro si las plantas sintetizan compuestos que corresponden a otras clases de señales de QS o simplemente las imitan (46,47). Estudios recientes han demostrado que la M. truncatula, C. reinhardtii y la Chlorella spp., secretan sustancias no identificadas que estimulan o inhiben a un inductor especifico de AI-tipo 2 (46,47). Al parecer es común que las plantas produzcan imitadores del AI-2, además de los imitadores de AHLs. Se ha identificado una señal de de QS saturada mediada por un ácido graso α-β insaturado de Xanthomonas campesteris. Esta señal está relacionada estructural y funcionalmente con el ácido farnesoico, señal que regula la morfología y virulencia de Candida albicans. No hay datos que demuestren la producción de compuestos imitadores por especies de Candida capaces de interrumpir eficazmente QS en Xanthomonas (48).

En la actualidad, existen varios bioensayos disponibles que permiten evaluar la actividad anti-QS de diferentes compuestos obtenidos de productos naturales, lo que abre un nuevo campo de aplicaciones a las moléculas obtenidas de plantas, algas e incluso de diferentes microorganismos (49). Entre los compuestos naturales que han mostrado una acción importante frente a QS está Allium sativum (ajo), quien potencializa la acción de la tobramicina frente a P. aeruginosa, mejorando el desenlace de la infección pulmonar. Muchos reportes demuestran que el ajo, posee compuestos inhibitorios del crecimiento microbiano, como la alicina y derivados relacionados; además de la capacidad inhibitoria de los mecanismos de quorum, que favorece la disminución de la capacidad virulenta y el control de infecciones producidas por esta bacteria (49,50,51). Teniendo en cuenta que muchas especies bacterianas utilizan mecanismos de Quorum sensing como control de virulencia y producción de metabolitos secundarios, este sistema de comunicación entre los microorganismos constituye un novedoso blanco para la búsqueda y diseño de nuevos fármacos antimicrobianos. La investigación de compuestos antiQuorum abre un nuevo espectro de acción a las moléculas obtenidas de productos naturales (49); constituyendo al QS, como un nuevo aliado para la industria farmacéutica, médica, agrícola y biotecnológica.

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De hecho, actualmente existen empresas que apuntan específicamente a la detección de compuestos anti-QS como lo son: QSI Pharma A/S, Lyngby, Dinamarca; Microbia, Cambridge, Massachusetts, EE.UU.; Quorex Pharmaceuticals Inc., Carlsbad, California, EE.UU., y 4SC AG, Martinsried, Alemania) (44); las cuales pueden obtener compuestos capaces de controlar la expansión de las bacterias que presentan perfiles de multirresistencia, acontecimiento que amenaza la vida de millones de personas en el mundo.

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