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• Ignacia Arriaza Boggioni

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I

Proteínas G Son moléculas polifacéticas que, alojadas en la.cara interna de la membrana de la célula, coordinan las respuestas celulares

ante numerosas señales procedentes del exterior Maurine E. Linder y Alfred G. Gilman 1. PBIMER

ara que una persona pueda pen-

sar, actuar o, simplemente, existir, las células de su cuerpo deben comunicarse entre sí, comunicación que efectúan poniendo en marcha mensajeros químicos, como las hormonas circulantes y los neurotransmisores. Puede resultar sorprendente que sean contados los mensajeros que necesitan penetrar en el interior de la célula destinataria para desencadenar los cambios funcionales; la mayoría hace llegar la

información a su destino a través de intermediarios. En Ia superficie de Ia célula diana hay proteínas que les sirven de receptores específicos; el hecho de ligarse a ellas se convierte en una orden. Después, en un proceso denominado transducción de señales, los receptores, que abarcan el

de la membrana. transmiten a su vez la información a una serie de emisarios intracelulares que, por fin, la pasan a los ejecutores finales. Se han descubierto docenas de mensajeros extracelulares. Podría concebirse que cada uno desencadenase una serie de interacciones moespesor

leculares propias

y

exclusivas, pero

ha resultado que buena parte de ellos se apoyan en una sola clase de moléculas, las denominadas proteínas G, para dirigir el flujo de señales desde

MAURINE E. LINDER Y ALFRED G. GILMAN forman parte del departa-

el receptor al resto de la célula. Las proteínas G se llaman así porque ligan nucleótidos de guanina, que, al igual que los demás nucleótidos, están constituidos por una base orgánica (en este caso la guanina), un azú-

y uno o más fosfatos. Uno de nosotros (Gilman)

car

y

sus

colaboradores caracterizamos las proteínas G como intermediarios fundamentales de la transducción de señales a finales del decenio de los setenta en la Universidad de Virginia. Poco después, ya en el Centro Médico del Suroeste de la Universidad de Texas, en Dallas, hemos con-

seguido descifrar mucho de 1o que hoy se sabe acerca del funcionamien-

to de

estas notables proteínas. Nos siguen fascinando sus habilidades y el papel central que desempeñan en una gran variedad de funciones celulares, que cada día parece ampliarse: desde la reproducción sexual de las levaduras o los movimientos, químicamente inducidos, de los mohos del

limo, a la visión, el olfato, la secreción de hormonas, la contracción muscular

las

o el reconocimiento entre

personas.

las proteínas G transductoras de

se-

llegar a ser catedrático y director del

cos selectivamente dirigidos a regu-

departamento de farmacología del Centro Médico del Suroeste en 1981 En 1987 ocupó la cátedra de Neurofarma-

lar proteínas G específicas llegase convertirse en habitual.

Investigación en Ciencias Médicas Bá-

este último ya fallecido, cuyos traba-

icas.

RECEPTOR DE ADRENAL'-.

l

ñales forman parte de una gran superfamilia de proteínas: las reguladas por nucleótidos de guanina. Además ha quedado claro que las alteraciones en el funcionamiento de las proteínas G, y de otras emparentadas con

s

2. BECEPTOR ESPECIFICO

A lo largo de estos últimos años, A r. há averiguado también que

mento de farmacología del Centro Médico del Suroeste de la Universidad de Texas, Dallas. Linder se doctoró en biología molecular y celular por la misma Universidad en 1987, donde ahora es profesora ayudante. Gilman permaneció un decenio en la de Virginia antes de

cología Molecular y, en 1989, le fue concedido el Premio Albert Lasker de

MENSAJERO ADRENALINA

:

i

I

t

r

L

ellas, intervienen en el desarrollo de enfermedades como el cólera, la tos

ferina

y el cáncer. No sería

i l

extraño

.,

que, algún día, el empleo de fárma-

E .,1

a

Quienes las estudian tienen contraída una deuda importante con W. Rall y Earl W. Sutherland, Jr.,

jos pioneros abrieron el capítulo

de

a

it l

1) ,I

20

I

7. CAMBIO FUNCIONAL DE LA CELULA LIBEBACION DE GLUCOSA

MEMBRANA CELULAR

4. EFECTOR ADENILILCICLASA OSA

6, CASCADA

ENZIMATICA

\

FOSFORILASA

l. P_ROTEINA G (cúmulo rojo) de una célula hepática trans,I.,A mite señales (flechas) de la hormona adrenalina (esiera púrpura del extremo izquierdo) hasta una serie de molécuias liberadoras de-gfucosa (cdpsulas amarillas del extremo derecho). La ruta se_ guida por estas señales es típica de las reguladas por proteínas G; sus ras_gos básicos aparecen numeradoly en negritá. En este caso, la adrenalina, un primer mensajero, ábre Ia-vía al unirse

la señalización celular a

finales de los años cincuenta en la Universidad

Westem Reserve (hoy Ilamada Case Western). Actualmente sabemos que receptores celulares muy diversos se

hacen eco

de las

insirucciones

de

u otra proteína

G.

hormonas y otros "primeros mensajeros" extracelulares mediante Ia ex-

citación de una

a la superficie interna de la membrana celular (la membrana Adosadas

plasmática), estas proteínas actúan,

a

su vez, sobre intermediarios unidos igualmente a ella, que reciben el nombre de efectores. A menudo, el efector es una enzima que convierte Ia

molécula de un precursor inactivo en un "segundo mensajero" activo; éste se_difunde por el citoplasma y puede

la señal más-allá de los límites que marca la membrana. así transportar

El

segundo mensajero desencadena ¡na cascada de reacciones molecu_

tares que termina

:uncional de que empiece

en un cambio la célula; por ejemplo,

a segregar una determirada hormona, o a liberar glucosa, al redio. En los años cincuenta, los entresi-

os de la señalización intracelular

rvssncnclóN y Crsrcre, septiembre, 1992

ACTIVADA

a su receplo.r (malva), que insta a Ia proteína G" para que active a la .adenilil ciclasa (verde). Esta ánzimr. qu.' es un etector,

el {TP (citindro.naranla) en.t ,egrnáo mensajero, :ql{.lt:. AMP cíclico (bucle noranjal. El AMi ciclico fr'".e qu" se dispare una cascada de reacciones enzimáticas que acti;a la enzima fosforilasa (azul) para_que convierta .f glr.¿g.rá (cinfa ama_ rutn) en gtucosa. que la célula vierte finalmente al ertericr.

permanecían en la más completa os_ curidad. Se sostenía casi como verdad inapelable que los efectos de las hormonas sólo podían obsevarse en células intactas. Pero Rall y Suther_ land, que estaban estudiandó cómo la hormona adrenalina (epinefrina) esti_

mulaba Ias células hepáticas para que liberasen glucosa, no pensába, así, sosteniendo más bien que, para

llegar a entender un sistemaj hay que comprender sus componentes. El análisis de los fragmentos celu_ lares _que llevaron a cabo reveló que

la

adrenalina provocaba

,n

cambio

en una enzima de la membrana plas_ mática y la capacitaba para convertir el nucleótido adenosina trifosfato

(ATP) en una sustancia hasta entonces desconocida, el AMp cíclico

(adenosina-3',5'-monofosfato cíclico). La enzima en cuestión era otra

molécula, también desconocida hasta entonces, a la que se dio el nombre de adenil ciclasa (y hoy se denomina

adenilil ciclasa).

Ateniéndonos a la terminología ac_ tual, lo que descubrieron fue que un

primer mensajero (la adrenalina

epinefrina) actúa en parte a través

o de

la estimulación de un efector 0a

ade_

nilil ciclasa) y [e insta a que produzca un segundo mensajero (el AMp

cíclico). Los pasos intérmedios entre

la señal desencadenada por la

adre_

nalina en el exterior de la célula y la activación de la adenilil ciclasá

continuaban,

sin embargo,

sumidos

en la oscuridad.

Qutherland pensó que la adenilil

tJ

ci_

y el receptor de la adrena_ Irna podrían ser la misma molécula, lo que hubiera significado que el receptor haría también las veces de clasa

efector, sin necesidad de ningún otro

intermediario. Así sucede en algunas vías concretas: pero experiméntos realizados a comienzos de los años setenta dejaron bien claro que el re_ ceptor de la epinefrina y la adenilil

ciclasa eran, de hecho, dos entidades

distintas.

Siendo esto así, ¿cómo se comuni_ ca el receptor con la adenilil ciclasa? Dos pistas importantes sugeían que

los nucleótidos de guaniná

andaban

de por medio, Io que permitió abrir

un nuevo frente de

investigación,

que terminó por conducir

al

descu_

2t

CONDICION EXPERIMENTAL SUPUESTA ADENILIL CICLASA

1.

1.

RECEPTOR

+ ADENILIL CICLASA

na plasmática para después añadirla. sistemáticamente a una membrana ar-

EXTBACTO PROTEINA G (G") INSOSPECHADA

CON LA

+

+

lina, GTP y adenilil ciclasa. Coinc.dían con Randall y Sutherland epensar que la mejor manera de lleg:: a comprender el funcionamiento c; un sistema biológico era desmernbrarlo y recomponerlo de nuevo. Le. hubiera gustado aislar las distinta, proteínas vinculadas con la membr:-

CONTROL REAL

ADENIL CICLASA INACTIVADA

EXTRACTO PROTEINICO

nexiones entre receptores de adren"-

CONDICION DE

CONDICION DE CONTROL SUPUESTA

ADENILIL CICLASA CIC

v\ \-,^)

¡

tificial, o desprenderlas de ella. A.. hubieran podido desenmascarar e

I

\

conjunto-mínimo de moléculas necesario para la activación de la adenil:.

r=r""o*o

ciclasa y hubieran podido identificr el papel del GTP en la secuencia d. reacciones que integran el proceso.

""a FALTA DE

2.

INA

,[,

ü

ü

or aquellos años, sin embargo, ni

2.

2.

se disponía de técnicas que Per'

ADENILIL CTCLASA

mitiesen purificar con facilidad los corr.ponentes de la membrana sin alterarlos, razón por la cual Gilman y Ros, se dispusieron a ir probando divers, técnicas para tratar de incrustar prc-

G.

€\

.Á [-) \r§ wV

i, purificación del material insertadtLa suerte les acompañó Y, en tale, tentativas, encontraron la solucio--del problema de la señalización. Ross había diseñado un exper,mento para ver si podía restaurar i. adenilil ciclasa en una línea de células mutantes que conservaban los r.ceptores de adrenalina pero que, ¿ parecer, eran incapaces de produc,: adenilil ciclasa (véase el recuadro Gordon M. Tomkins, ya fallecidi Henry R. Bourne y Philip Coffin,, de la Universidad de California :San Francisco, habían descubier: esas células deficientes, o cyc-. iteínas en membranas sin una Prer

Descubrimiento de la Proteína G' Las condiciones del experimento de Elliott M' Ross, del laboratorio ¿e cllman, consistían e, a¡adi. un extracto de proteínas_ de membrana

á-membranas cyc- (izquierdn, 1), que se suponía carecían de adenilil ii"luru, l,a enziÁa que-sinretiza AMP cíclico (D. l-a adrenalina^provocó membranas deficitarias, il;ñr*ió, de Atytp cíclico por pafie de las (verde) se había..insertado que la aáenifit-ciclasa io tru" puecía indicar En la situación oe control, se desrruía Ia adenilil ciclasa

"ttui. ", presenteenelextracto(centro,1).Pero,.aunsinella'Iaadrenalina

iániieuiO que las membianas cyc produjeran AMP cíclico (2)' Este i.rrft?áo sorprendente condujo ai desiubrimiento de que las membranas pero cyc siemp.e habían conteniáo adenilil ciclasa (derecha' 1)' proteína -careG una para activarla, cían de un tercer componente necesario haber dedespués aun extracto el persistía en que rojas), (esferas itimina¿o ü a¿enitlt óiclasa. Fue 1a incorporación de proteína G a las membranas 1o que permitió a la adenilil ciclasa oculta producir AMP cíclico (2) en la situación de cont¡ol.

la importancia de las G en la transducción de señales. En primer lugar, Martin

brimiento de proteínas

Rodbell, Lutz Birnbaumer Y sus colaboradores, que trabajaban en los Institutos Nacionales de Sanidad es-

tadounidenses (N.I.H.), demostraron que la presencia de la hormona glu-

cagón (que también ejerce efectos a través de la adenilil ciclasa) y de su receptor no era suficiente para activar la adenilil ciclasa; tenía que estar presente también el nucleótido guanosina trifosfato (GTP) . Luego, Danny Cassel Y Zvi Selinger, de la Universidad Hebrea, des-

cubrieron que, cuando se añadía adrenalina a fragmentos de membrana plasmática, no sólo se activaba la adenilil ciclasa, sino que se provoca22

t91 5.

Ross confiaba insertar 1a aden:. ciclasa en membranas cyc- al m;-' clarlas con un extracto de proteír.. derivadas de membranas que sí la cc ' tenían. Si lo conseguía, el segun:

ba también la conversión del GTP en guanosina difosfato (GDP)' La conversión se producía porque una enzi-

ma llamada GTPasa hidrolizaba

al facilitar la

el

la

molécula,

interacción

agua

GTP (es decir, romPía

del

con ella), con la consiguiente liberación de uno de sus tres fosfatos. La identidad de la GTPasa Y la función específica del GTP habrían de tardar en esclarecerse. Pero, al menos, am-

bos resultados indicaban que los nucleótidos de guanina participaban en la transmisión de la señal de la adrenalina.

A mediados de los años setenta, Gilman y Elliott M. Ross, que entonces trabajaba en su laboratorio, se

encontraban entre los investigadores intrigados por el problema de las co-

mensajero, eI AMP cíclico, se proüciría al exponer las membranas cr-' tratadas a la adrenalina (así comti ATP y GTP, elementos que se hab'.-

demostrado imprescindibles para producción del segundo mensaje: Y efectivamente, cuando hizt' prueba, apareció

el AMP cíclico

Naturalmente, se quedó bas:.-

satisfecho con este logro téc:. Pero los resultados de su exPer:-.-

to control resultaron ser aún mi' tisfactorios.

En las condiciones prefijadas

-

control, Ross inactivaba de n:--,inequívoca la adenilil ciclasa d¡ . tracto mediante un calentanl:. suave, o por adición de comPu.' químicos. Supuso que la mezc-: proteÍnas no tendría entonces INVESTIGACIóN Y CIENCIA,

;l:

-

septiembr:. '

i

sobre la actividad de las membranas cyc-. En. otras palabras, Aespues áe su exposición al extracto, Iai mem_

branas continuarían sin adenilil cicla_ sa y, por tanto, no debería producirse

Los y Gilman demosraron enseguida que la sustancia activadora eia una proteína que, a su vez, se acti_ vaba gracias al GTp. Sn ,á, ¿"-."_

sa, Gilma¡

y

Ross prepararon mem_

branas celulares

artificiiles constitui_

das por las tres proteínas ir.;;;;;;: en tostolípidos, Ios componentes es_

ferirse a ella con el .ornpf i.uao principales Ai las mem_ ,.oTql" de ..proteína ligadora'ae nu_ . tructurales oranas plasmáticas. Cuando se cleótidos de guanina,,I "Jl lu Ifurnu.Ln branas sintetizaron de manera inespe_ la adrenalina, et afe yaña_ srmptemente proteína G. No hizo {igron fal_ GTP, se produjo el AMp rada AMP cíclico, exactamente como cíclico'. st nublesen adquirido adenilil ciclasa ta mucha_ imaginación para deducir Así pues, a mediados de esa déca_ que la adrenalina llevaba a fa . activa del extracto. fro_ da, este experimento constituyó ia ducción de AMp cíchco transmitien_ prueba concluyente de que todás La explicación de este hallazgo do los información, mediant" .u ."""r_ sorprendente se alcanzo muy pronto: erementos esenciales de Ia vía que tor. a una proteína que, G, .uunáo las- cé_lulas cyc- contienen en va desde la adrenalina trasta ta p=ril reali_ se-.une a GTp, estimularíá a la ade_ clad adenilil ciclasa, pero había pasa_ ducción del segundo mensajero, nilil el ciclasa para que convirtiera el AMP do inadvertida porque estaba inactiva. cíclico, hóian quedado i¿énti_ ATP en AMP cíclico. Y estaba inactiva porque otro com_ ficados. Hacia las mi..na, f;;;;, ponente celular _una adenilil ciclasa otros investigadore-shabÍun uu.riltru_ paul C. Sternweis y necesaria para su activación_ estaba TJU:i? 1980, oo. ya que el AMp cíclico aciiva I I. John K. Northup, miembros eí_ ausente de las células. por fortuna, tonces del laboratorio de Gilman, ::ll^Tir de _ proteína, .nri*a, qu. ese componente permaneció en el rosionlan (añaden grupos fosfatoj consiguieron purificar la proteína a d extracfo después de que fuera elimi_ otras proteÍnas. y habíán comptetáao que activa la adenilil ciciasa, cono_ nada Ia adenilil ciclasa, y su presen_ el resto de Ia vía ¿e la adrenalina cida. ahora como G5. O"rprér, -rr"u án cia ras celulas hepáticas, demostrando vez ."despertó" la enzima que perma_ logrado el aislamiento del receo_ necía dormida en las céluias ¿y;_. tor de adrenalina y la adenilil cicll_ que el AMp cíclico pone en marcha una cascada enzimática que, al final, reryIlsrl a la adrenálina, ATp -alguna y GTP. No sucedió asi, y tas mem_

Las proteínas G activan y desactivan ros efectores

nn \."'-., ) \\GB .^rr \4)li-\

RECEPTOB

g-z

EFECTOR

l

"Ún

,.

I

PRTMER MENSAJERO

>\ -fu",,.,'^-]

PROTEINA G

GDP

-GDP

1. E" pg estado de reposo, Ias proüeínas que están constituidajpor subuiúdades G, aliJ

:, fl

ger

Í,?ts*T "¿. en ?i,S**i;áld';i",t (CDP) y no estián Sontacto con los- receptores.

4..Tras unos pocos segundos, la subtrnidad el CTp en GDR con lo que se

a.tta convierte

inactiva a sí misma, qr"au.,ao- tirt"'"ri, reasoclarse con el complejo beta_gamira.

=sTrcACróN y CrENcre,

2. Cuando una hormona u otro primer al receptror, el reieotoi

mensarero se une

i i J.t::";H,k:::r *¿ul itri ñT "que to (GTP), acriva la "proteÍna G.

l. la subunidad alfa, unida a Cip, ;"-á,iüaá la membrana y se une a un etector, pJ. F.piot"¡nu G se dis66i¿

v¿índoro. se

há conectaaó

entonces;

acti_

á'iii"rii,]it"ii,-

septiembre, I 992 23

activa

la

fbsforilasa,

la

enzima que

el glucógeno (el almidón animal) convirtiéndolo en glucosa. En otros tipos de células, el AMP cíclirompe

co, aun actuando a través de las mismas quinasas, ocasiona efectos diferentes, como puede ser la síntesis Y liberación de hormonas esteroideas por las glándulas suprarrenales y las gónadas.

No resulta inusual en la actividad científica que, casi al mismo tiempo que Gilman y sus colaboradores estrechaban el cerco sobre la G' como activador de la adenilil ciclasa, otros investigadores estuviesen a punto de hacer un descubrimiento semejante mientras estudiaban un problema de apariencia muy diversa: el mecanismo de respuesta a la luz de los bastoncillos de la retina. Los experimen-

(fosfodiesterasa), que regula los niveles de un segundo mensajero (gua-

nosina-3'.5'-monofosfato,

o GMP cí

clico). Cuando la rodopsina recibe el impacto de los fotones, activa la Gt, que instruye a la fosfodiesterasa para

que convierta el GMP cíclico en GMP. Como ei GMP cíclico mantie-

ne abiertos'los canales de sodio, su conversión en CMP los cierra' evi-

tando

la

entrada de iones sodio

(Na+). Aumenta entonces la carga negativa del interior de la célula, haciendo que se hiperpolarice y genere una señal eléctrica. que se transmite

el cerebro. El extraordinario paralelismo entre la estimulación hormonal de la adenilil ciclasa y la activación de la fosfodiesterasa por la luz despertaron pronto el interés de otros investigadores. que se unieron a la búsqueda de nuevas Protei entonces W. BitenskY, Marck de tos en la Universidad de Yale, e, inde- nas G. La época de la recolección pendientemente, los de Lubert Stryer no llegó, empero, hasta 1984, fecha y sus colaboradores, de la Universi- en que se clonaron los Primeros dad de Stanford, revelaron una se- miembros de la familia. Melvin Sigunda proteína G, conocida ahora mon y sus colaboradores del Instituto Tecnológico de California han como transducina, o Gt. Esta proteína hace el PaPel de in- sido especialmente prolíficos en el termediario entre el receptor de la aislamiento de genes de nuevas proluz (rodopsina) y una enzima efectora teínas G, hasta tal Punto que ahora hasta

asignan números en vez de nontb:.

a los recién llegados. Hasta ahora se han descubre: más de cien receptores (o quizá :' les. si se incluyen los del olfatol;-, transmiten mensajes a través de p: ' teínas G, de las que se han aisl;al menos veinte formas distintas. I mismo sucede con los efectores ::' pendientes de ellas; además de adenilil ciclasa y Ia fosfodiester;'del GMP cíclico. existen otras en: mas y canales de membrana que :;gulan el paso de iones inorgánico. través de la célula. Una de e.:. enzimas, la fosfolipasa C, tiene - interés especial, ya que rompe - fosfolípido de la membrana plasn-.-' tica y lo convierte en dos segund ' mensajeros, uno de los cuales libe:los depósitos intemos de otro segL:' do mensajero más, el calcio. -

A medida que

se tomaba concre:.

cia de la importancia de las prot. ' nas G en la casi totalidad de las '. lulas. se hizo más urgente la necesic,de comprender cómo regulan el t1:-

de información entre recePtores

efectores. Pocos años después del c.' cubrimiento de G. y de la transdu-

na. ya se había conseguido escl¡:. cer su mecanismo de operación.

f l-

as proteínas G que participan la señalización a través de

:

membrana plasmática están unida, su superficie intema Y formadas : tres cadenas de proteínas, o subu:

dades, que

de mayor a

menor

denominan alfa (a), beta (B) y g" ma (y). La subunidad alfa difiere

cada una de las proteínas aislr: hasta la fecha. El par constituido : las subunidades beta y gamma n. necesariamente distinto; cadena-s . diferentes pueden estar unidas e par beta-gamma idéntico o difere Hasta ahora se han encontrado c': estructuras diferentes de la subun.:beta y posiblemente más de diez la -gamma. lo que sugiere que drían darse hasta más de mil co:

naciones de alfa, beta y gamma Las proteínas G llevan a cabtfunciones de una manera curio.' estado de reposo, las cadenas ,

y gamma lorman un conl[ y el GDP está unido a la subu.- beta

alfa. Cuando una hormona u 2. PROTEINA P2l"' (estructura en forma de cinta) unida al trifosfato (GTp) (r¿"lo), que la activa. se considera que la región del ras que liga el GTP se asemeja mucho a la de las proteínas G transductoras de señales, pendiente de descifrar tódavía. Los rizos, flechas y lazos indican, respectivamente, que su esnucleótido guanosina

pinazo es helicoidal, extendido o de naturaleza menos estereotipada. Las áreas azules convierten el GTP en GDP, lo que provoca un cambio de forma de las regiones verdes y la inactivación de la molécula. (Las áreas verde-azuladas interactúan con los nu-

.t.ótido. y cambian de forma.) Alfred wittinghofer, del Instituto Max Planck de Investigaciones Médicas de Heidelberg, y Sung-Hou Kim, de la Universidad de California en Berkeley, determinaron esta estructura. 24

primer mensajero establece cor:con un receptor, éste sufre un -,

bio conformacional y se une proteína G. A causa de ello. -' bunidad alfa libera el GDP. t:que el GTP, más abundante ; células, se une al lugar de ligar--' que queda abierto. alterando la : de la subunidad alfa y acti\'ár.-

En esta condición. la Irvrsrc.qcrrir

suL,*-

y CIENCIA. septiembr.

,

ADENILIL CICLASA

,NTERCAMBIO ACETILCOLINA

DE NOBADBENALINA

\\\\ \\.r ri

GTP HECEPTOR

^r AMP CICLICO

--

REPOSO DE LA VIA DE EXCITACION

.

AUMENTO DE LA DE

FUERZA coNrnAccróN

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vlAs DE ExctTActoN ExcITADoRA de las cérr¡lec ¡ror

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DISMINUCION

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unida ar GTp se

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.disocia de las 6rs G.. una subunidad 8amma. dif,undrendose alf por ,nu*;,JI1,,.::T.:119,,.[a.unida

ra

a

en

ros i,¿r", I#e"'o' deenseñarización #".LX';:]l'"1,:.t';:',iiili',0,.'ro;iffi!i,,j,'l','.',:' j' ',.. ,.;b*;; nuesrro engancha [.r,u. de AMp .on un efecror, .or.'! ""' ii .i'i.rportrrdor cícrico ,n,llhlt c': ;;;;'.;;i"'adosque la unidad ;;;;;"?:ten -rdenirir cicrasa. ¡.lo^-f"ou se ¡n,.r.r'lt-9t Eri;.on,i",tu-á.';il:'Jf i;-;;;;,ñ;:*t'r",r.Hfl:i C;i] *::tlfu: x*:fi:;'&.1'1'rÍ! l:*-, orr

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::srrcAcróN y CIENCIA. septiembre, I992

de la Gi para inhibir la adenilil ci.-lasa en membranas plasmáticas, se encontraron con que la proteína alfa 3ra un inhibidor mucho más débil que el complejo beta-gamma. Pero. curiosamente, la inhibición prrr la unidad beta-gamma sólo tenía lugar en presencia de la G'. Este rl))uzgo llevó a Gilman a sugerir que podría estar operando un pro;eso denominado intercambio de subunidades. Según esta hipótesis, las subunidades beta y gamma de moléculas Gi activadas podrían combinarse con subunidades alfa liberadas de

G.. lo que podría muy bien ocurrir si los complejos beta-gamma de G'

I

de G¡ fueran idénticos. Secuestran-

do a la subunidad alfa activadora, el complejo beta-gamma inhibitorio obstaculizaría su unión con la adeni-

lil

ciclasa.

T as células del miocardio ofrecen L ,n ejemplo de cómo tal intercambio de subunidades podría influir

sobre las funciones celulares (véase

l¿ ilustración J). El

neurotransmisor noiadrenalina aumenta la fuerza y el

ritmo de la contracción a través de la subunidad alfa de G., adenilil ci-

y AMP cíclico. Cuando el neurotransmisor acetilcolina actúa tamclasa

bién sobre las células, bloquea la contracción, al parecer mediante dos mecanismos. Birnbaumer, Arthur M. Brown y sus colaboradores de la Facultad de Medicina de Baylor han demostrado que.

la acetilcolina

esti-

mula la subunidad alfa de Gi y le insta a que abra los canales de la membrana que permiten la salida de iones potasio (K+) fuera de la célula, lo que termina por impedir la contracción. La acetilcolina inhibe también la adenilil ciclasa, obstruyendo así la vía de activación puesta en marcha por Gr. La inhibición de la adenilil ciclasa en las células del corazón podría muy bien ser obra de la subunidad alfa de Gi, aunque algunos datos sugieren que el responsable es el complejo beta-gamma, que podría conseguir tal efecto por ligamiento a la subunidad alfa de G', impidiendo así su acceso a la adenilil ciclasa. Nosotros no defendemos a toda costa el intercambio de subunidades en la célula. pero la hipótesis sigue viva por su congruencia con muchos datos experimentales y porque, hasta ahora,

nadie ha demostrado que la sub-dad alfa de G¡ pueda inhibir dir::mente

la adenilil

ciclasa.

Una comprensión más detallad. :: cómo se transmiten las señales d:.':

los receptores hasta los efectore.:,.medio de las proteínas G está " , espera de que se esclarezca la =,' tructura tridimensional de tales m:-:culas mediante cristalografía de -.yos X. El conocimiento de la fo:::. puede revelar qué partes de una ::..lécula podríaq encajar bien con or:. moléculas.

Mientras tanto, se avanza algo :: el conocimiento estructural valoranclas pistas proporcionadas por las s:cuencias de proteínas

y

los aminoácidos en

las

comparándolas con las dc

proteínas relacionadas cuyas forma.

tridimensionales ya se conocen. Po: ejemplo, el análisis de los receptore.

que interaccionan con proteínas C' indica que la mayoría de ellos incluye siete regiones separadas ricas e:. aminoácidos hidrofóbicos. Estos seg-

mentos abarcan casi con segurida: todo el espesor de la membrana pla.mática, que es hidrofóbico (huyend, así del medio acuoso del citopla.ma), y crean una oquedad accesil,..

Ejemplos de efectos fisiológicos mediados por proteínas G ESTIMULO

TIPO CELULAR AFECTADO

PROTEINA G

EFECTO

EFECTOR

Adrenalina, glucagón

Células hepát¡cas

Adenilil ciclasa

Degradación de glucógeno

Adrenalina, glucagón

Adipocitos

Adenilil ciclasa

Lipolisis

Hormona

Folículo ovárico

Adenilil ciclasa

Aumento de la síntesis de estrógeno y progesterona

Células renales

Adenilil ciclasa

Conservación de agua por el riñón

Acetilcolina

Células del miocardio

Canal de potas¡o

Descenso del ritmo cardiaco y de la fuerza de contracción

Encefalinas,

Neuronas cerebrales

Canales de calcio y de potasio, adenilil ciclasa

Cambio de actividad eléctrica de las neuronas

Fosfolipasa C

Contracción muscular; elevación de la presión sanguínea

Células neuroepiteliales de la nariz

Adenilil ciclasa

Detección de olores

Conos y bastones de la retina

Fosfodiesterasa de GMP cíclico

Detección de señales visuales

Levadura de panadero

Desconocido

Beproducción celular sexual

lutein¡zante

Hormona antidiurética

endorfinas, opioides

Angiotensina Célulasmusculareslisas de los vasos sanguíneos Olores

Feromona

)6

INvesrlcecróu v Crencra, septiemb:=

-ui'

7ftY

MEMBRANA CELULAR

aa"arro,

ñEüEPToR EFECTOB

romrl .

\

ffiA\

,w*

4,.

LA MEIIBRANA CELI

ffi##*#rffilHttrHHffi*fiffi a los primeros n ..pe eir.ace,,,;,'t?' ij'lx:,ffi:,11 gajosa..: ' un extremo _,9"i sea also^más que Il'l?,._ ,u ,.r9,.Ír"'gil;; una enzima y sirva rl'f,i,.rr", citoprásmicos }l"lli'^ ,n mólécurr-liñjji., i''1 :''o,o a tambié"n que coneoan ,". ,Jj?,1"1'.1"P,Y.':11:. una cara

ii' .,1*t"i.,it"{?,'^'.,^1fi1$ r,iCX=.};:j::;, específicas. -n a proteínas G al sabe rodavÍa qué sitios

^J:9: proteínas

1as

G

trar

de

**fi,ir+ :ffi. ;,

¡,;J#¡:ii!;*iiih,'{:i1,},,:

::T.;1,'

H;

IH''Jr;:'lirn" 'o iá'""u1'inoi''-

jttti,l:tüli:'";",'ffi

t$i;:i# ,i{,"ü:::i'::}f:'#,i::-r¿ix;fl ill'i;;ffi '-iT*i ilt,li;hl.r":'::t"'ÍJ ffi;;:, ,.. ;t;:: ffi:.T# bastante clara r-"+i+y"','-t**ii.r1li,lld1 i¡ill*i',,,r sun Lel tugar- ;; ;;i:;"t'" 1,".,:*. ll*:i §#*i:'il,x*iri:iiil"tr $q:;*t*d[qi;l?{;.,:T; segundo rípido.'n.laá:vid'; 1,¡,i'i,",ffi,Tl"irj i:r*;, :#fi..."*[::"{:É*f".8'i,?j """t'j'.

,tlii¡,ffo.", :nacrivo

l'r",H;:'"l""tr,o""t;.t" .lu .rt.u.t*i jescirraron--,rá.0.íl?ji,1?r#; red Wittinghofer. de

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*

,,.

: .o,.ínu, Gr,; ---'s,. ;:#: tuertemente hidrorobrcas, ¿. *oü.uque n",, 9" l^'.r'1"r ]f, '!u especie :rvtrlan para explicar *,, ,rlo[Xt"ll,.".,: se asemeja a los ,ll.rre ,un rú- ll^"-tl' de Ia célula sienicanal". i'"" .lnterlor "l -^r^"I] ;;';r:'l'o'r''T#:ii;,.'1"'Tiil:'o?' ^i. ri""-l"rliii'erior .,,on a ra membrána,,ilT.o¿o^á. "io,.

i[,:.f,;;.?iiii",,üilaj,,Tlttd: i;í:+i"ft:T'lJ^ff,,'f:,*.'*¡I 'L

i*T;:ixffti"*i,,'i#Hk:

A. Gromset , ]ubo'uto'io, 'u.io. pá'u-i;";,;;;:iJtliill :::: eue. en "i;;. iJH;'T':''H"lli; l.x:;;'"1;1 i; #i";:':',,3"::i' : res, det. ü,t""iirJ,.':: ffi3f,"# ::,,1:i1iit"iÍi# , r,un a.,.ifi.#ffi separado ra uña ;#;i,:'J,:rc#;ij:i*iili:i:j:: ,"i."lxi:x ::o:g,bl. ,que membra_ ";ffio[j, c crasa ;;,; ]lol lloJ"..li #,#," .1: asrrcAcróN y .,ohn

?tiya"'¡t i

CrENcra, septiembre, 1992

27

Y

MENTE CEREBRO

es el tema monográfico al que estará ded¡cado nuestro NUMERO EXTRAOHDINARIO DE NOVIEMBRE

Poco a poco, aumenta nuestro conocimiento sobre el órgano más específico del ser humano, Y se

van desvelando su constitución, su funcionamiento Y las facultades

psicológicas con él asociadas. Como ya es habitual, autores de primera fila expondrán diversas

perspectivas recientes sobre asun-

to tan apasionante Y actual.

.

lntroducción

El desarrollo del cerebro Percepción v¡sual Semir Zeki, UniversitY College, Londres

Palricia Goldman-Rakic,

Plasticidad

y aprendizaje

Eric Kandel, lnslitulo Howard Hugues, Colegio de Médicos

Cirujanos de Columbia

. .

Y

Lenguaie

Antonio y Anna Damasio, Universidad de lowa

Sexo, cerebro

y

mente

Doreen Kimura, Universidad de Western Ontario

.

Trastornos cerebrales, mentales y del humor Elliol Gershon, NIMH, Y Ronald Fleider, Colegio de Médicos Y C¡ruianos de Columbia

.

Enveiecimiento del cerebro

y de la mente

Dennis Selkoe. Harvard Medical School

.

Mente, cerebro y ordenador Geoffrey Hinton, Universidad de Toronto

.

Epílogo Francis Crick. lnslilulo Salk

CIENCIA 28

productoras

de proteínls contráctiles. reltccionen ante el mismo estímulo. mediado también por G.. contraYéndose con moyores l'uerza Y l'recuencia.

estas

tiente práctica. Estudios de vías de señalización determinadas, dependientes de las proteínas G, Ya han enriquecido nuestros conocilnientos sobre varias enl'ermedades, lo que representa un primer Paso hacia su tratamiento racional. La bacteria responsable del cólera segrega un¿r toxina que Penetra en las células intestinales, donde obsta-

Memoria Universidad de Yale

.

y

de

exploraciones tienen también su ver-

Carla Schalz. Universidad de California, BerkeleY

.

canales especializados

satisfacción intelectual, pero

Medical School

.

que las del miocarclio. dotadas

E,l esclarecimiento de los mecanismos de señalización a través de las membranas produce una indudable

Gerald Fischbach, Harvard

.

versidad de señales, valora su luerza relativa y las tr¿lnsmite a segundos mensajeros que asegurarán la reacción adecuada de Ia célula ante un entomo cantbiante. Sus respuestas específicas dependen tanto de la combinación precisa de señales externas que le ifecten como de su dotación interna de receptores, proteínas G y efectores, más el repertorio de otras proteínas especiales que ella misma produzca. De ahí que una célula del hígado, que contiene fbsforilasa y almacena mucho glucógeno, resPonda a la adrenalina, a través de G'. con la liberación de glLrcosu. lllienlrus

culiza la conversión del GTP en GDP por parte de la subunidad alfh de G.. La toxina irnPide así que la G, se des¿rctive. El resultado es que las células acumulan un exceso de AMP cíclico, lo que las hace segregar grandes cantidades de electrólitos y agua a la luz intestinal. La grave diarrea que se produce [[eva a una deshidratación que puede ser leta[. La bacteria que Produce la tos 1'erina elabora una toxina affu. que inlpide que los receptores activen la G¡. Sin un inhibidor, la vías perÍnanecen' activas durante un tiempo igualmente excesivo. Esta toxina af'ecta a muchos tipos de células. lo que puecle que contribuya a la inmunodeficiencia que a veces acomPaña a esa tos

tan

característic¿1.

En fin, lnutaciones de las proteínas G, entre ellas las G' Y G¡, Parecen participar en el desarrollo de algunos cánceres. Por ejemplo. Bourne y sus colaboradores, en San Francisco, han encontrado, en células de algunos tumores hipofisiarios, mutaciones en el gen que especifica la srrbunidad alfa de G,. Tales mutaciones la hacen actuar sobre los ef'ectores durante mi-

nutos, en vez de segundos,

lo

que

puede promover una replicación ex-

cesiva de las célul¿rs liipoii..,-. Algo parecido, pero nrás h¿: .- son los det'ectos que reducen . - . pacidad de las proteínas ra. . -

-

convertir GTP en GDP. cu¡o rt', do es una prolil'eración ineont: de las células.

f, I hecho de que las Proterr:-' D gobiernen funciones ton c.[:-

lizadas de la mayoría de las ce - ha hecho que se empiece a cot:' -: rar si alteraciones funcionales p":. -

das ni poclrían participar en .,. , ciones tan diversas como el :-

la diabetes o la dePr.' psicológica. Conforme &u[lerte r.-: tro conocimiento sobre la eslru;: -y actividad de las proteínas G. c. ', ría llegar a ser posible el diseñ¡ -, fármacos que actuasen selectivac .te sobre tipos concretos de ella.. '

cardíaco,

-

rrigiendo el funcionamiento de :. tuoso de las células enf'ernras afectar a las sanas. Con el tier.:' acabará compilándose un maPa . pleto de la membrana plasllt:: - para cada uno de los miles de t.: celulares del organismo hunlutto. :-

cada caso se sabrá cómo se relrnan entre sí las docenas de rece:' res, proteínas G y eI'ectores diver' Y podrá predecirse cómo re¿lcci!':rán las células en respuesta a .--. quier combinación de señales. irl;en broma. alguien ha dicho que .' representaría para quienes se aia: en el desarrollo de nuevos fárrllr-

lo que para un ladrón recibir el

.

quema completo del sistema de r.--

ma de un banco.

BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTAR G PRoTEINS:

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Irv¡srrc;,rclóN y

CIENCIA. septiembre