Productos Liquidos Esteriles Agosto 2013

PRODUCCION DE LIQUIDOS ESTERILES Q.F. Joel Espinoza Rojas FORMAS PARENTERALES • DEFINICIONES ▫ Las preparaciones inye

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PRODUCCION DE LIQUIDOS ESTERILES

Q.F. Joel Espinoza Rojas

FORMAS PARENTERALES • DEFINICIONES ▫ Las preparaciones inyectables son disoluciones, emulsiones o suspensiones estériles, destinadas a su inyección en el cuerpo humano a través de la piel o mucosas. ▫ La administración parenteral se utiliza como alternativa a la administración enteral cuando se da alguna circunstancia que la hace más adecuada para la obtención del efecto terapéutico deseado.

FORMAS PARENTERALES • PRODUCTO PARENTERAL ▫ Los artículos parenterales son preparaciones destinadas a la inyección a través de la piel u otro tejido externo, en lugar de la vía alimentaria, administrando las sustancias activas que contienen directamente en un vaso sanguíneo, órgano, tejido o lesión, usando la fuerza de la gravedad u otra fuerza. INYECTABLES – USP 35 – NF-30

FORMAS PARENTERALES • PRODUCTO PARENTERAL ▫ Los artículos parenterales se preparan meticulosamente con métodos diseñados para garantizar el cumplimiento de los requisitos establecidos por la Farmacopea en lo referente a esterilidad, pirógenos, partículas y otros contaminantes. ▫ Cuando corresponde, contienen inhibidores del crecimiento de microrganismos. Una inyección es una preparación destinada para la administración parenteral, y/o para reconstituir o diluir un artículo antes de su administración parenteral. INYECTABLES – USP 35 – NF-30

FORMAS PARENTERALES • PRODUCTO PARENTERAL ▫ Los dos grupos mas importantes son:  Inyectables  Formas de pequeño volumen destinadas a la administración de p.a.(s)  Preparaciones para perfusión intravenosa  Preparados de gran volumen ▫ Terapia con electrolitos ▫ Nutrición parenteral ▫ Regulación del balance hídrico INYECTABLES – USP 35 – NF-30

FORMAS PARENTERALES • VIAS DE ADMINISTRACION PARENTERAL

▫ ▫ ▫ ▫

Intravenosa Subcutánea Intramuscular Intrarterial

FORMAS PARENTERALES • VENTAJAS ▫ Efecto inmediato o instantáneo (en casos de urgencia). ▫ Evita destrucción o inactivación del principio activo en las mucosas. ▫ Minimiza los efectos secudarios sobre el TGI. ▫ Cuando la vía oral esta imposibilitada por vómitos u obstrucción. ▫ Asegura la absorción íntegra de la dosis. ▫ Consigue acción terapéutica localizada. ▫ Obtiene niveles plasmáticos predeterminados.

FORMAS PARENTERALES • DESVENTAJAS ▫ Material y equipos muy específicos ▫ Personal manipulador competente ▫ Efectos dolorosos ▫ Riesgos de infección. ▫ Costo

FORMAS PARENTERALES • CARACTERÍSTICAS GENERALES

…………….los artículos parenterales se preparan meticulosamente con métodos diseñados para garantizar el cumplimiento de los requisitos establecidos por la Farmacopea en lo referente a esterilidad, pirógenos, partículas y otros contaminantes. INYECTABLES – USP 35 – NF-30

FORMAS PARENTERALES • CARACTERISTICAS GENERALES ▫ Las preparaciones inyectables deben poseer unas características y superar unos controles estrictos que garanticen la calidad final de esta forma de dosificación.  Limpidez (partículas)  Neutralidad  Isotonia  Esterilidad  Pirogenia

CARACTERÍSTICAS GENERALES • LIMPIDEZ ▫ Las partículas en inyectables e infusiones parenterales consisten en partículas no disueltas móviles extrañas, que no son burbujas gaseosas, accidentalmente presentes en las soluciones. PARTÍCULAS EN INYECTABLES – USP 35 – NF-30

CARACTERÍSTICAS GENERALES • LIMPIDEZ ▫ Riesgos:  El prejuicio que puede causar depende de la vía de administración utilizada.  Los accidentes graves incluso mortales se han descritos producidos por inyección de sustancias que han precipitado en forma de cristales con aristas muy vivas  Vía s.c. o i.m.: partículas son digeridas o enquistadas  Vía i.v.: flebotomía, granuloma pulmonar...

CARACTERÍSTICAS GENERALES • LIMPIDEZ ▫ Origen:  Las partículas que se encuentran en los inyectables pueden ser de dos tipos:  Partículas relacionadas con la formulación: ▫ Ingredientes sensibles a reaccionar. ▫ Envases: vidrio, tapón, vial, el émbolo  Extrínsecos (cuerpos extraños) ▫ Medio Ambiente, instalaciones. ▫ Proceso. ▫ Interacción humana w / proceso

CARACTERÍSTICAS GENERALES • LIMPIDEZ ▫ Ensayos  Las soluciones inyectables, incluyendo las obtenidas por disolución de sólidos estériles, deben estar libres de partículas que puedan detectarse por inspección visual.

CARACTERÍSTICAS GENERALES • LIMPIDEZ ▫ Ensayos  La inspección visual, en condiciones estandarizadas, de la totalidad del lote producido se acepta para determinar la ausencia de partículas visibles en soluciones inyectables.  Sin embargo, todos los inyectables de gran volumen y aquéllos de pequeño volumen, deben cumplir con los ensayos para la determinación de partículas subvisibles.

CARACTERÍSTICAS GENERALES • LIMPIDEZ ▫ Partículas visibles.

CARACTERÍSTICAS GENERALES • LIMPIDEZ ▫ Partículas visibles.  Inspección visual de partículas  El deseo de detectar estos defectos a una frecuencia muy baja y la aleatoriedad de su ocurrencia han dado lugar a la expectativa actual que cada unidad terminada debe ser inspeccionada (100% de inspección).  El umbral para la visión humana es generalmente aceptado en partículas superiores a 50 um.

CARACTERÍSTICAS GENERALES • LIMPIDEZ ▫ Partículas visibles.  Inspección visual de partículas  El proceso de detección es probabilística, es decir, la probabilidad de detección aumenta con el tamaño de partícula creciente.  No es un proceso determinista.  Varios factores influyen y afectan a la probabilidad de detección de cada partícula.

CARACTERÍSTICAS GENERALES • LIMPIDEZ ▫ Partículas visibles.  Inspección visual de partículas El círculo central izquierdo es más grande?

CARACTERÍSTICAS GENERALES • LIMPIDEZ ▫ Partículas visibles.  Inspección visual de partículas Cuente los puntos negros?

CARACTERÍSTICAS GENERALES • LIMPIDEZ ▫ Partículas visibles.  Inspección visual de partículas

FOTO: Línea de soluciones de pequeño volumen vidrio

CARACTERÍSTICAS GENERALES • LIMPIDEZ ▫ Partículas visibles.  Inspección visual de partículas – Requerimientos  Personal Calificado en inspección Visual.  Método de inspección (5 segundos en cada campo)  Medida de 20/20 con o sin correctores.  Control visual cada 6 meses  Descansos 10 minutos por cada hora de inspección  Cabina de inspección visual según farmacopea  Mayor intensidad de la iluminación para el examen del producto en envases distintos de los de vidrio claro

CARACTERÍSTICAS GENERALES • LIMPIDEZ ▫ Partículas visibles.  Inspección visual de partículas  APARATO El aparato comprende:  Un panel negro mate de tamaño apropiado a cabo en una posición vertical.  Un panel no deslumbrante blanco de tamaño apropiado en posición vertical al lado del panel negro.  Un portalámparas ajustable con sombra,  Fuente de luz blanca y con un difusor de luz adecuada  Iluminador de visualización que contiene dos 13 W fluorescente cada uno de 525 mm de longitud, es adecuado).  La intensidad de iluminación en el punto de visión se mantiene entre 2000 lux y 3750 lux, aunque los valores más altos son preferible para el vidrio coloreado y recipientes de plástico. EUROPEAN PHARMACOPOEIA 2.9.20. Particulate contamination: visible particles

CARACTERÍSTICAS GENERALES • LIMPIDEZ ▫ Partículas visibles.  Inspección automatizada. Fundamento: ▫ Determina AUSENCIA o PRESENCIA. ▫ Separa las ampollas y/o viales que tienen partículas independiente del tipo que sea. ▫ La separación es por detección del movimiento de la partícula en solución. ▫ La solución debe ser completamente transparente, de ser posible evitar la coloración de la solución en el tono de rojos.

CARACTERÍSTICAS GENERALES • LIMPIDEZ ▫ Partículas visibles.  Inspección automatizada. Test de Knapp-Kushner  Es reconocido tanto por parte de Farmacopea Europea como de FDA, está basado en la comparación entre la eficiencia de un sistema de inspección ya aplicado en la realidad productiva (inspección visiva) y la que se obtiene por medio del nuevo sistema que se quiere introducir (detección automática de impurezas).

CARACTERÍSTICAS GENERALES • LIMPIDEZ

▫ Partículas visibles.  Inspección automatizada.-

 Por medio de un sistema con cámaras digitales inteligentes, permiten el análisis de las imágenes para detectar la presencia de partículas contaminadoras y/o defectos del contenedor  Ejemplos aplicativos: ▫ ▫ ▫ ▫ ▫

Inspección de ampollas Inspección de frascos Inspección de carpulas Inspección de Jeringas Inspección de bolsas

CARACTERÍSTICAS GENERALES • LIMPIDEZ ▫ Partículas visibles.  Inspección automatizada.-

 Se verifica: ▫ Puntos negros (materia prima, carbonizados) ▫ Vidrio (del proceso de cierre) ▫ Sellado (del proceso de cierre) NO (**) ▫ Volumen (del proceso de llenado) NO (*) ▫ Defectos de impresión (proveedor) NO(**) (*) Se puede programar una de las cámaras para detectar volumen, pero se disminuye capacidad de detección. (**) El sellado, los defectos de impresión y el volumen se verifican como parte del proceso pero no en la máquina sino al momento de ir cargando las ampollas en las bandejas por los operadores.

CARACTERÍSTICAS GENERALES • LIMPIDEZ ▫ Partículas visibles.  Inspección automatizada.

FOTO: Línea de soluciones de pequeño volumen vidrio

CARACTERÍSTICAS GENERALES • LIMPIDEZ ▫ Partículas visibles.  Inspección automatizada.

FOTO: Línea de soluciones de pequeño volumen vidrio

CARACTERÍSTICAS GENERALES • LIMPIDEZ ▫ Partículas visibles.  Inspección automatizada.

CARACTERÍSTICAS GENERALES • LIMPIDEZ ▫ Partículas sub-visibles.  La Farmacopea de Estados Unidos (USP) Sección define los límites permisibles de contaminantes no infecciosas, es decir, aquellas partículas materiales que pueden estar presentes y, por lo tanto, se considera seguro para la administración IV. Los límites específicos fueron puestas por partículas superiores a 10 µm y 25 µm .  La USP Directiva se aplica a todas las soluciones de gran volumen destinada a infusión de dosis única que está listo para su uso del fabricante.

CARACTERÍSTICAS GENERALES • LIMPIDEZ ▫ Partículas sub-visibles.

CARACTERÍSTICAS GENERALES • LIMPIDEZ ▫ Partículas sub-visibles.  Para la determinación de las partículas, se especifican a continuación dos procedimientos:  Método 1 (Prueba de Conteo de Partículas por Obstrucción de Luz)  Método 2 (Prueba de Conteo Microscópico de Partículas .

PARTICULAS EN INYECTABLES – USP 35 – NF-30

CARACTERÍSTICAS GENERALES • LIMPIDEZ ▫ Partículas sub-visibles- Método I  Especificaciones:  Volumen ≥ 100 mL ▫ No mas de 25 partículas ≥ 10 µm por mL ▫ No mas de 3 partículas ≥ 25 µm por mL

 Volumen ≤ 100 mL ▫ No mas de 6000 partículas ≥ 10 µm por mL ▫ No mas de 600 partículas ≥ 25 µm por mL

PARTICULAS EN INYECTABLES – USP 35 – NF-30

CARACTERÍSTICAS GENERALES • LIMPIDEZ ▫ Partículas sub-visibles- Método I

FOTO: Contador de partículas sub visibles –PLANTA 1

CARACTERÍSTICAS GENERALES • NEUTRALIDAD ▫ El pH puede influir decisivamente en:  La tolerancia biológica del preparado.  La estabilidad del principio activo.  La actividad del principio activo.  pH sangre, del linfa y del líquido cefaloraquídeo esta entre 7,35-7,40.

CARACTERÍSTICAS GENERALES • NEUTRALIDAD ▫ Soluciones reguladoras para ajuste pH  Soluciones reguladoras más utilizadas  mezclas fosfatos monosódico y disódico: 5,4-8, máximo a pH 6,8  mezclas ácido cítrico / citrato trisódico (pH 3-6)  mezclas ácido acético / acetato sódico (pH 3,65,6)  mezclas NaHCO3 / Na2CO3 (pH 9,2-10,7)  En los preparados de gran volumen evitar soluciones reguladoras de pH.

CARACTERÍSTICAS GENERALES • NEUTRALIDAD ▫ Es necesario realizar ensayos de conservación del preparado a distintas temperaturas en función del pH y de los agentes utilizados para ajustarlos. ▫ También es conveniente determinar las posibles incompatibilidades entre el principio activo y determinados ácidos, bases y soluciones reguladoras.

CARACTERÍSTICAS GENERALES • NEUTRALIDAD ▫ Control del pH  pH solución puede modificarse por filtración o esterilización por calor, por lo que será necesario medir el pH antes y después realizada alguna de esas dos operaciones.  Es necesario realizar ensayos de conservación del preparado a distintas temperaturas en función del pH y de los agentes utilizados para ajustarlos.  También es conveniente determinar las posibles incompatibilidades entre el principio activo y determinados ácidos, bases y soluciones reguladoras.

CARACTERÍSTICAS GENERALES • ISOTONIA ▫ El término de isotonía esta asociado a los fluidos fisiológicos y significa compatibilidad fisiológica. ▫ Las preparaciones inyectables deben poseer la misma presión osmótica que los fluidos tisulares. ▫ Presión osmótica próxima a la del plasma sanguíneo para las soluciones intravenosas. ▫ El plasma sanguíneo se conoce como solución isotónica.

CARACTERÍSTICAS GENERALES • ISOTONIA

CARACTERÍSTICAS GENERALES • ISOTONIA

CARACTERÍSTICAS GENERALES • ISOTONIA

CARACTERÍSTICAS GENERALES • ESTERILIDAD ▫ Las preparaciones para uso parenteral se elaboran mediante un método que asegure su esterilidad y evite la presencia de agentes contaminantes y de pirógenos como también el crecimiento de microrganismos. ▫ La contaminación microbiológica de las materias primas deben ser mínima, y su carga biológica deben ser monitoreados antes de la esterilización. Las especificaciones deben incluir requisitos para microbiológica calidad cuando la necesidad de que se haya indicado por el monitoreo. © World Health Organization WHO Technical Report Series, No. 902, 2002

CARACTERÍSTICAS GENERALES • ESTERILIDAD ▫ Siempre que sea factible, el producto parenteral deberá ser esterilizado después de haber sido sellado en su envase final y en el menor tiempo posible después de concluido el llenado y el sellado. Como esto puede involucrar un proceso térmico es preciso considerar debidamente el efecto de la temperatura sobre la estabilidad del producto. ▫ Donde no es posible llevar a cabo la esterilización terminal por calor debido a la inestabilidad de una formulación, usar un método alternativo de filtración esterilizante y procesamiento aséptico. © World Health Organization WHO Technical Report Series, No. 902, 2002

CARACTERÍSTICAS GENERALES • ESTERILIDAD ▫ Todos los procesos de esterilización deben ser validados. ▫ Antes de cualquier proceso de esterilización que se adopte, su idoneidad para la producto y su eficacia en el logro de las condiciones deseadas de esterilización en todas las partes de cada tipo de carga para la elaboración deberá ser demostrada

© World Health Organization WHO Technical Report Series, No. 902, 2002

CARACTERÍSTICAS GENERALES • ESTERILIDAD ▫ Consideraciones:  Esterilizar en recipiente definitivo  Esterilizar cada componente por separado + elaboración en condiciones asépticas.  No existe procedimiento universal principios activos, excipientes, disolventes materiales plásticos, vidrio, caucho  Elección de método esterilización función: cantidad y tipo contaminación, estabilidad a agentes esterilizantes (Tª, radiación)

CARACTERÍSTICAS GENERALES • ESTERILIDAD ▫ La esterilización puede lograrse mediante el uso de calor húmedo o seco, por irradiación con radiación ionizante, mediante óxido de etileno (o otro adecuado filtración esterilizante) o con llenado aséptico de recipientes estériles finales. Cada método tiene sus ventajas y desventajas particulares. ▫ Cuando sea posible y factible, la esterilización por calor húmedo es el método de elección.

CARACTERÍSTICAS GENERALES • ESTERILIDAD ▫ Tipos:  Esterilización por calor  Esterilización por calor húmedo  Esterilización por calor seco  Esterilización por óxido de etileno  Esterilización por radiaciones ionizantes  Esterilización por filtración

CARACTERÍSTICAS GENERALES • ESTERILIDAD ▫ Completa ausencia de microrganismos viables. ▫ La esterilidad absoluta no se puede demostrar en la práctica sin destruir completamente cada unidad de producto terminado. ▫ La esterilidad de un lote que se alega es estéril se define en términos probabilísticos. ▫ El aseguramiento de esterilidad se establece por ciclos de esterilización adecuados. La validación del proceso de esterilización es esencial.

CARACTERÍSTICAS GENERALES • ESTERILIDAD ▫ La validación de un proceso de esterilización debe:  Demostrar que los procesos se han llevado a cabo dentro de los límites prescritos por el protocolo.  Demostrar que la probabilidad de supervivencia microbiana en los procesos replicados no es mayor que la prescrita por los límites.  Monitorear el proceso validado durante la operación de rutina.  Si el equipo de esterilización es computarizado, el sistema (hardware y software) tiene que ser validado.

CARACTERÍSTICAS GENERALES • ESTERILIDAD ▫ Nivel de Aseguramiento de Esterilidad (siglas en inglés SAL o “Sterility Assurance Level”): Probabilidad de que un microorganismo viable esté presente en una unidad de un producto luego de la esterilización.  Esterilización Terminal.- SAL de 10-6  Llenado Aséptico.- SAL de 10-3

CARACTERÍSTICAS GENERALES • ESTERILIDAD ▫ Esterilización por Calor Húmedo  Probablemente el proceso más utilizado para esterilizar drogas farmacéuticas.  El proceso de esterilización termal utilizando vapor saturado bajo presión se lleva a cabo en una cámara llamada autoclave.  Tres elementos críticos: tiempo, temperatura y humedad.  F0 = 15 minutos a 121C

CARACTERÍSTICAS GENERALES • ESTERILIDAD ▫ Esterilización por Calor Húmedo

CARACTERÍSTICAS GENERALES • ESTERILIDAD ▫ Esterilización por Calor Húmedo  Control de Distribución del Calor con Cámara Vacía  Determinar el punto más frío de la cámara.  Hacer la prueba por triplicado.  El punto más frío debe alcanzar la Tº especificada.

CARACTERÍSTICAS GENERALES • ESTERILIDAD ▫ Esterilización por Calor Húmedo  Control de la Penetración de Calor con Cámara Llena  Determinar el punto más frío dentro de los materiales.  Hacer la prueba por triplicado.  El punto más frío debe alcanzar la Tº especificada.  La determinación se hace por cada tipo de material que entra al autoclave.

CARACTERÍSTICAS GENERALES • ESTERILIDAD ▫ Esterilización por Calor Húmedo - Autoclave La cámara interna esta construidas íntegramente en acero inoxidable 316 L. Las superficies interiores en contacto con el vapor poseen pulido sanitario. El conjunto está térmicamente aislado. Las puertas, de cierre hermético logra presurizando una junta de goma de silicona inserta en el cuerpo del autoclave. Los esterilizadores pueden ser de simple o doble puerta. Los equipos doble puerta cuentan con sistemas de seguridad que impiden la apertura simultánea de ambas puertas. Una impresora alfanumérica graficará todas las etapas y variables del ciclo. Se registrará toda la información necesaria para garantizar el correcto cumplimiento de los parámetros del ciclo realizado.

Generador de vapor limpio

Autoclave

Manipulación en tres niveles: - Ingeniería - Administrador - Usuario FOTO: Generador de vapor limpio – planta 1

CARACTERÍSTICAS GENERALES • ESTERILIDAD ▫ Esterilización por Calor Húmedo - Controles Bioindicador Ampollas de Sterikon (esporas de B. stearotermophylus): Negativo Bioindicador que contiene un caldo nutritivo y un indicador de pH. La termorresistencia esta ajustada de tal manera que las esporas mediante calentamiento en vapor a presión tras 15 min a no menos de 121°C± 0,5 experimentan una destrucción total.

Cintas Diferenciación entre productos esterilizados y no esterilizados etiquetado cinta de autoclave

Bio indicador

Indicadores

CARACTERÍSTICAS GENERALES • ESTERILIDAD ▫ Esterilización por Calor Seco  Mecanismo de destrucción: oxidación componentes celulares  Menos eficaz que calor húmedo: requiere temperaturas más altas durante más tiempo.  Pares de Tª / tiempo más utilizados: ▫ 140ºC > 3 h; 150ºC > 2.5 h ▫ 160ºC > 2 h (Ph.E.) ▫ 170ºC > 1h; ▫ 180ºC > 30 min ▫ 220ºC > 30 min ▫ 250ºC > 30 min (USP)

CARACTERÍSTICAS GENERALES • ESTERILIDAD ▫ Esterilización por Calor Seco  Utilizado para esterilizar artículos que puedan tolerar temperaturas relativamente altas.  Usado más frecuentemente para esterilizar artículos tales como polvos, aceites, vaselina, cristalería y equipo de acero inoxidable.  Se requieren temperaturas más altas y tiempos de exposición más largos porque la letalidad microbiana asociada con calor seco es mucho menor que la de vapor saturado a la misma temperatura.

CARACTERÍSTICAS GENERALES • ESTERILIDAD ▫ Esterilización por Calor Seco  Uniformidad térmica (no > 2,5%).  Sistema de filtración y de la calidad del aire (conteo de partículas).  Equilibrio de la velocidad del flujo de aire (entre 0,45 y 0,85 m/s).  Sistema de puertas interlock.

CARACTERÍSTICAS GENERALES • ESTERILIDAD ▫ Esterilización por Calor Seco  Control de Distribución del Calor con Cámara Vacía  Determinar el punto más frío de la cámara.  Hacer la prueba por triplicado.  El punto más frío debe alcanzar la Tº especificada.

CARACTERÍSTICAS GENERALES • ESTERILIDAD ▫ Esterilización por Calor Seco  Control de la Penetración de Calor con Cámara Llena  Determinar el punto más frío dentro de los materiales.  Hacer la prueba por triplicado.  El punto más frío debe alcanzar la Tº especificada.  La determinación se hace por cada tipo de material que entra a la estufa de despirogenado.

 VIALES.  AMPOLLAS

CARACTERÍSTICAS GENERALES • ESTERILIDAD ▫ Esterilización por Calor Seco - Estufa La cámara y las puertas, están construidas en acero inoxidable 316 L. La cámara está íntegramente soldada garantizando la hermeticidad de la misma. El conjunto está térmicamente aislado. Poseen un lateral interno de filtros HEPA especiales para alta temperatura. Todo el aire que recircula durante el proceso es filtrado antes de tomar contacto con el producto. El equipo controla en forma automática la presión positiva en el interior de la estufa.

El sistema permite programar la temperatura de enfriamiento de la carga. El enfriamiento rápido se logra por medio de un intercambiador de calor por el que circula agua fría.

Estufa de esterilización y despirogenado FOTO: Línea de soluciones de pequeño volumen vidrio

CARACTERÍSTICAS GENERALES • ESTERILIDAD ▫ Esterilización por Calor Seco - Controles

Bioindicador de Bacillus subtilis: Negativo Bioindicador de endotoxinas de E. coli: Negativo Prueba de endotoxinas (LAL): < 0,5 EU/recipiente Bio indicador

CARACTERÍSTICAS GENERALES • ESTERILIDAD ▫ Esterilización por Filtración  Filtración esterilizante: FDA  Filtro o sistema filtrante que produce un efluyente estéril a partir de una suspensión de Pseudomonas diminuta a concentración de 107 gérmenes/cm2 de superficie filtrante. Esos filtros tienen diámetro de poro de 0.22 mm.  Deben probarse para integridad del filtro antes y después de la filtración. (0,22 um = 45 PSI)

CARACTERÍSTICAS GENERALES • ESTERILIDAD ▫ Esterilización por Filtración  Filtración esterilizante:

CARACTERÍSTICAS GENERALES • ESTERILIDAD ▫ Esterilización por Filtración  Parámetros de Filtración: pueden influenciar significativamente la eficiencia de retención microbiana:  pH y viscosidad del material a filtrarse;  velocidad de flujo;  presiones;  temperaturas;  compatibilidad del material, etc.

CARACTERÍSTICAS GENERALES • ESTERILIDAD ▫ Esterilización por Filtración  Integridad de filtro

FOTO: Línea de soluciones de pequeño volumen vidrio – PLANTA 1

CARACTERÍSTICAS GENERALES • PIROGENOS

▫ Durante la elaboración de productos inyectables hay que tomar todas las medidas concebibles para evitar la contaminación pirogénica. ▫ Esencialmente los pirógenos son sustancias que administradas por vía parenteral y en dependencia de la dosis, son capaces de provocar una respuesta febril, shock y muerte. ▫ Una dosis de 1-10 ng/kg de endotoxina puede provocar una respuesta febril en el hombre. ▫ Existe una gran variedad de pirógenos entre los que se encuentran:  El ácido lipoteicoico  El peptidoglicano  Las endotoxinas  Ciertos virus, hongos, esteroides y enterotoxinas.

CARACTERÍSTICAS GENERALES • PIROGENOS ▫ El más importante desde el punto de vista de la preparación farmacéutica es la endotoxina. ▫ Esta sustancia que esta asociada con la membrana de las bacterias gram negativas es excretada por la célula bacteriana viable y también se libera tras la destrucción de la bacteria. ▫ Las endotoxinas son un grupo de sustancias lipopolisacaroideas que son sintetizadas en la membrana bacteriana y contienen lípidos, carbohidratos y proteínas.

CARACTERÍSTICAS GENERALES • PIRÓGENOS ▫ Características  Solubles en agua  No eliminable por filtración  Muy estables .  Termo resistentes  Baja Volatilidad

CARACTERÍSTICAS GENERALES • PIRÓGENOS ▫ Análisis:  El análisis de pirógenos constituye uno de los principales ensayos en el control de calidad de la fabricación de inyectables por su repercusión en la salud humana, puesto que la presencia y administración de los mismos, es capaz de provocar una serie de respuestas fisiológicas, en su mayoría de carácter perjudicial y en casos extremos, la muerte del paciente.

CARACTERÍSTICAS GENERALES • PIROGENOS ▫ Aspectos generales:  Por más de 40 años el ensayo de pirógenos mediante la determinación de la respuesta febril en conejos, permaneció prácticamente invariable y su efectividad fue escasamente cuestionada  En la actualidad, para la aprobación y comercialización de gran parte de los productos farmacéuticos y biotecnológicos diseñados para ser administrados por vía parenteral, las principales instituciones reguladoras internacionales exigen el control de pirógenos por el método del (LAL)

CARACTERÍSTICAS GENERALES • PIROGENOS ▫ METODO LAL  Es el método del lisado de amebocitos de Limulus (LAL).  El LAL es un método in vitro que detecta con alta sensibilidad la presencia de endotoxinas bacterianas.  Al mezclar una disolución, en la que estén presentes endotoxinas, con una disolución de este lisado, se produce turbidez, precipitación o gelificación de la mezcla.

cangrejo herradura americano Limulus polyphemus

CARACTERÍSTICAS GENERALES • PIROGENOS ▫ ELIMINACION - DESPIROGENIZACION  Destilación:  Es el método conocido más antiguo para eliminar los pirógenos del agua.

 Calor Seco:  Para despirogenización de materiales termoresistentes como ampollas y envases de vidrio, equipo metálico se ha empleado la aplicación de calor seco por convección, conducción o radiación durante 30 minutos a temperaturas no inferiores a 250°C. No aplicables a preparaciones ya dosificadas en recipientes definitivos. Un lote declarado pirógeno no es recuperable.

MANUFACTURA DE INYECTABLES DE PEQUEÑO VOLUMEN • GENERALIDADES ▫ Productos farmacéuticos para administración parenteral son preparaciones estériles (libres de microorganismos viables) destinadas a ser inyectadas, a través de la piel o las mucosas, a compartimentos internos del cuerpo. ▫ La farmacopea Americana introduce el término de inyectables de pequeño volumen e inyectables de gran volumen, según se presenten en envases de contenido declarado inferior o superior de los 100 mL, respectivamente.

MANUFACTURA DE INYECTABLES DE PEQUEÑO VOLUMEN • FORMULACION ▫ La formulación de una solución inyectable puede parecer relativamente sencilla, puesto que consiste fundamentalmente en disolver uno o más principios activos en agua, un vehículo no acuoso o una mezcla de disolventes que se considere apropiada, con la introducción eventual de algún excipiente o sustancia auxiliar.

MANUFACTURA DE INYECTABLES DE PEQUEÑO VOLUMEN • FORMULACION ▫ Para que la formulación resulte exitosa, se requiere un amplio conocimiento de principios biológicos y físico-químicos, este conocimiento es útil para tomar decisiones como:  La selección del vehículo (acuoso, no acuoso, empleo de co-solventes)  La adición de sustancias no medicamentosas (agentes antimicrobianos, antioxidantes, etc.)  La selección de los materiales de envasado adecuados.

MANUFACTURA DE INYECTABLES DE PEQUEÑO VOLUMEN • SOLUCIONES ▫ Las soluciones son los productos inyectables más comunes. Aunque habitualmente son acuosas, pueden emplearse mezclas de agua con co-solventes (glicoles, etanol) o disolventes no acuosos. ▫ Por lo tanto constan de tres tipos de componentes fundamentales:  Principio activo.  Vehículo.  Sustancias auxiliares o excipientes.

MANUFACTURA DE INYECTABLES DE PEQUEÑO VOLUMEN • VEHICULOS ▫ Vehículos Acuosos:  El agua es el vehículo mas empleado en la formulación de productos estériles por ser el medio que constituye los fluidos fisiológicos.

MANUFACTURA DE INYECTABLES DE PEQUEÑO VOLUMEN • VEHICULOS ▫ Vehículos Acuosos:  El agua destinada a la formulación de inyectables debe reunir una serie de requisitos, de modo que supere los ensayos especificados en las farmacopeas como:  Esterilidad.  Apirogeneidad (ausencia de pirógenos).  Ensayos de endotoxinas bacterianas.  Ensayo del contenido en sólidos totales del agua: Que se mide normalmente a través de un método conductimétrico.

MANUFACTURA DE INYECTABLES DE PEQUEÑO VOLUMEN • VEHICULOS ▫ Vehículos Acuosos  Agua para Inyectables.- Especificaciones:  Conductividad : < 1,3 us/cm (a 25°C)  Conteo Bacteriológico : < 10 ufc/ 100 mL  TOC : < 500 ppb  Endotoxinas : < 0,25 UE/mL**  Patógenos : Ausentes en 100 mL

MANUFACTURA DE INYECTABLES DE PEQUEÑO VOLUMEN • VEHICULOS ▫ Vehículos Acuosos:  La USP establece las siguientes categorías de agua destinadas a la formulación de soluciones inyectables:

 Agua para inyección: Obtenida por destilación o por Osmosis inversa.  Agua Estéril para Inyección: Empleada para inyectables de preparación extemporánea, deberá ser esterilizada y envasada en un envase hermético y adecuado.  Agua bacteriostática para inyección: Se trata de agua estéril para inyección que contiene agentes conservantes.  Soluciones de electrolitos en agua: Empleada para parenterales de gran volumen, se emplean como vehículo soluciones de electrolitos en agua.

MANUFACTURA DE INYECTABLES DE PEQUEÑO VOLUMEN • VEHICULOS ▫ Vehículos Acuosos:  Las más empleadas son:

 Solución de cloruro de sodio estéril al 0.9% P/V, sin conservantes, es isotónica.  Solución de cloruro de sodio bacteriostático para inyección, idéntica a la anterior pero con conservantes.  Solución Ringer inyectable: Solución estéril de los siguientes electrolitos en agua como ClNa al 0.86%, KCl al 0.03% y CaCl2.2H2O al 0.033% P/V.  Solución de Dextrosa inyectable: Solución al 5%.

MANUFACTURA DE INYECTABLES DE PEQUEÑO VOLUMEN • VEHICULOS ▫ Vehículos no acuosos:  En la formulación de productos farmacéuticos estériles puede ser necesario eliminar el agua del vehículo, ya sea de forma parcial o total, normalmente a causa de la falta de solubilidad del fármaco o a la aparición de procesos de degradación de tipo hidrolítico en el mismo.  Tenemos:  Vehículos no acuosos hidrosolubles.  Vehículos no acuosos liposolubles.

MANUFACTURA DE INYECTABLES DE PEQUEÑO VOLUMEN • VEHICULOS ▫ Vehículos no acuosos:  Vehículos no acuosos hidrosolubles ▫ Son miscibles con el agua y generalmente se emplean como co-solventes, es decir para mejorar la solubilidad de un determinado principio activo en el vehículo acuoso. Los más empleados son: ▫ Etanol: En concentración inferior al 20-25% ▫ Propilenglicol: Se emplea en concentraciones hasta el 60% ▫ Glicerina: Posee cierta acción irritante. ▫ Polietilenglicoles: Como los PEG 300, 400, 600 a una concentración al 50%

MANUFACTURA DE INYECTABLES DE PEQUEÑO VOLUMEN • VEHICULOS ▫ Vehículos no acuosos:  Vehículos no acuosos liposolubles: ▫ Son inmiscibles en agua e incluyen aceites y otros vehículos, siendo empleados para inyectables de naturaleza no acuosa. ▫ Aceites: Los más empleados son el aceite de oliva, miristato de isopropilo, oleato de etilo.

MANUFACTURA DE INYECTABLES DE PEQUEÑO VOLUMEN • EXCIPIENTES ▫ La incorporación de sustancias auxiliares a las formulaciones parenterales debe responder a la necesidad y/o posibilidad de mejorar su estabilidad, seguridad y/o eficacia. ▫ Agentes solubilizantes:  Facilitan la solubilización del principio activo pueden ser cosolventes (etanol, propilenglicol), tensioactivos (polisorbatos, aceite de ricino polioxietilenado), o a la formación de sales hidrosolubles con el principio activo, aumentando así su solubilidad (sales sódicas, sales de lisina)

MANUFACTURA DE INYECTABLES DE PEQUEÑO VOLUMEN • EXCIPIENTES ▫ Reguladores de pH:  Empleados para evitar la degradación originadas debido a cambios de pH durante el almacenamiento del producto, acercar el pH del producto al margen de pHs de máxima estabilidad hallados para el fármaco en la formulación, acercar el pH del producto al valor fisiológico del pH correspondiente a la zona centro de la formulación para así de esta manera minimizar la agresión causada en la zona de administración.

MANUFACTURA DE INYECTABLES DE PEQUEÑO VOLUMEN • EXCIPIENTES ▫ Reguladores de pH:  Se debe tener en cuenta lo siguiente durante el ajuste del pH:

 Si la estabilidad del fármaco necesita un pH no fisiológico, es preferible alcanzar dicho pH mediante la adición de ácido o bases. Acido cítrico, citrato de sodio, ácido tartárico, tartrato sódico, ácido láctico.  Si la estabilidad del fármaco precisa de un margen de pH muy estrecho cercano al fisiológico debe emplearse una solución reguladora de pH. Los más empleados en inyectables son las soluciones reguladoras a base de fosfatos (mono y disodico), acetatos y carbonatos.

MANUFACTURA DE INYECTABLES DE PEQUEÑO VOLUMEN • EXCIPIENTES ▫ Agentes isotonizantes:  Se emplean para isotonizar las soluciones en el plasma sanguíneo. Para minimizar la lesión e irritación tisulares el producto deberá ser isotónico. Se emplean ClNa, ClK. ▫ Antioxidantes:  Los antioxidantes son añadidos a las formulaciones parenterales para proteger un principio activo sensible a efectos oxidativos especialmente por la esterilización del calor.  Dentro de este grupo tenemos bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, acido ascórbico, EDTA (agente quelante).

MANUFACTURA DE INYECTABLES DE PEQUEÑO VOLUMEN • EXCIPIENTES ▫ Agentes Antimicrobianos:  Los agentes antimicrobianos o conservantes son aceptados en concentraciones bacteriostáticas (siempre muy bajas: 0.010.05%) para prevenir el crecimiento de microrganismos en productos parenterales presentados en envases multidosis.  En el caso de preparaciones inyectables constituidas por un solido al cual se le añade el vehículo extemporáneamente para originar la solución a administrar estos agentes también se toleran en concentraciones bactericidas. Se emplea el alcohol bencílico, fenol, clorobutanol, parabenos, cresoles, nitrato fenil mercúrico, cloruro de benzalconio.

MANUFACTURA DE INYECTABLES DE PEQUEÑO VOLUMEN • EXCIPIENTES ▫ Otros excipientes menos habituales son:  Agentes quelantes:

 Forman complejos con especies químicas que pueden originar una inestabilidad ya sea física o química en el producto.  Agentes humectantes o emulsificantes:

 Destinados a facilitar o posibilitar algunas formulaciones parenterales.  Agentes suspensores:

 Cumplen el efecto suspensor empleándose en suspensiones inyectables, sobre todo aquellas destinadas a tener un efecto polongado.

MANUFACTURA DE INYECTABLES DE PEQUEÑO VOLUMEN • EXCIPIENTES ▫ Otros excipientes menos habituales son:  Anestésicos locales:  Disminuyen el dolor que acompaña a la administración sobre todo cuando el preparado no reúne las condiciones fisiológicas idóneas de viscosidad, tonicidad y pH.  Estabilizantes:  Evitan inestabilidades de tipo físico químico en la formulación.  Vasoconstrictores:  Se emplean cuando interesa que el fármaco ejerza su acción de forma localizada. Como en caso de un anestésico local para evitar la difusión de un fármaco desde la zona de acción. Ejemplo Epinefrina.

• PERSONAL

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• INSTALACIONES

Área limpia Clase A / B Área limpia Clase C Área limpia Clase D

Otros

Requerimiento del ambiente de produccción

Riesgos terapéuticos

• EQUIPAMIENTO

FABRICACION DE UN INYECTABLE • ETAPAS Lavado de ampollas

Esterilización Despirogenización

Fabricación

Preparacion de Materiales

Esterilización por filtración

Esterilización

Envasado

Esterilización Terminal

Hermeticidad

Revisión de Ampollas

Acondicionado

• ETAPAS

FABRICACION DE UN INYECTABLE

• TRATAMIENTO DE ENVASES Y ACCESORIOS ▫ Lavado de contenedores de vidrio (ampollas y/o viales)

FOTO: Línea de soluciones de pequeño volumen vidrio

FABRICACION DE UN INYECTABLE

• TRATAMIENTO DE ENVASES Y ACCESORIOS ▫ Esterilización y despirogenización (ampollas y/o viales)

FOTO: Línea de soluciones de pequeño volumen vidrio

FABRICACION DE UN INYECTABLE

• PREPARACIÓN DE MEZCLA MEDICAMENTOSA

FOTO: Línea de soluciones de pequeño volumen vidrio

FABRICACION DE UN INYECTABLE

• ENVASADO

FOTO: Línea de soluciones de pequeño volumen vidrio

FABRICACION DE UN INYECTABLE

• ESTERILIZACION

FOTO: Línea de soluciones de pequeño volumen vidrio

FABRICACION DE UN INYECTABLE

• HERMETICIDAD ▫ Ensayo de Microfisuras

Revisadora de Microfisuras

FABRICACION DE UN INYECTABLE

• REVISIÓN DE PARTICULAS

FOTO: Línea de soluciones de pequeño volumen - vidrio

FABRICACION DE UN INYECTABLE

• ACONDICIONADO

FOTO: Línea de soluciones de gran volumen PEBD

FABRICACION DE UN INYECTABLE

• CONTROLES ▫ Los controles más importantes son:  Esterilidad  Ausencia de pirógenos  Ausencia de partículas (análisis visual al 100% de las unidades)  Sellado de los envases (prueba de hermeticidad)  Control de rotulados  Control de volumen final  Valoración del principio activo.

FABRICACION DE UN INYECTABLE

• CONTROLES

NUEVAS TECNOLOGIAS

• SISTEMA BLOW FILL SEAL ▫ GENERALIDADES  El proceso de envasado de un esquema BlowFill-Seal es el moldeo estéril y libre de pirógenos de botellas o ampolletas realizado directamente del PE o PP extruido, en moldes de soplado y enfriados por agua, efectuándose el llenado estéril inmediato del producto; luego se sella herméticamente el envase en un solo paso y bajo condiciones asépticas en la misma máquina.

NUEVAS TECNOLOGIAS

• SISTEMA BLOW FILL SEAL ▫ GENERALIDADES  La tecnología blow fill seal (BFS) está catalogada como uno de los sistemas de envasado aséptico más avanzados con que se cuenta en el ámbito farmacéutico; el cual se caracteriza por su versatilidad y seguridad para elaborar envases flexibles y llenarlos de forma automatizada en condiciones de esterilidad y en ciclo cerrado.

NUEVAS TECNOLOGIAS

• SISTEMA BLOW FILL SEAL ▫ GENERALIDADES

NUEVAS TECNOLOGIAS

• SISTEMA BLOW FILL SEAL ▫ GENERALIDADES  El material plástico  El material plástico típico utilizado para el moldeo de envases es PE o PP.  Diversos proveedores ofrecen grados de resina sin contenido de plastificantes, antioxidantes o materiales similares que pueden afectar negativamente el producto a envasar.  Los plásticos deben cumplir con todos los requerimientos estipulados por las farmacopeas.

NUEVAS TECNOLOGIAS • SISTEMA BLOW FILL SEAL ▫ GENERALIDADES  Las máquinas asépticas bottelpack® están diseñadas en estructura modular y tienen una sala limpia integrada de clase A (clase de EU100) con separación de máquina sucia/blanca adicional.  Las máquinas totalmente automáticas funcionan de modo discontinuo con uno y dos moldes o de modo continuo con cadenas de molde rotatorias y son susceptibles de CIP/SIP.

NUEVAS TECNOLOGIAS

• SISTEMA BLOW FILL SEAL ▫ GENERALIDADES  Los contenedores se llenan hasta 30.000 piezas/hora y gamas de tamaños de contenedor desde 0,1 ml hasta más de 1.000 ml.  El llenado de cada contenedor mediante el sistema tiempo-presióndosificación es extremadamente exacto.

NUEVAS TECNOLOGIAS

• SISTEMA BLOW FILL SEAL ▫ PROCESO  Aquí se muestra un típico proceso Blow-Fill-Seal. Después de preparar el y efectuar la filtración estéril, la máquina bottelpack® recibe el producto a envasar en condiciones estériles.  El plástico en gránulos es transportado desde el almacenador de material plástico hasta la máquina bottelpack®.  Aquí se procesa hasta su conversión en un envase plástico, se llena con el producto a envasar y se sella de inmediato.

NUEVAS TECNOLOGIAS

• SISTEMA BLOW FILL SEAL ▫ PROCESO

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NUEVAS TECNOLOGIAS

• SISTEMA BLOW FILL SEAL ▫ VENTAJAS  Comparado con el proceso de llenado convencional, el sistema bottelpack® Blow-Fill-Seal presenta las siguientes ventajas:  Elimina toda intervención humana en el área de llenado mediante un proceso de trabajo altamente automatizado.  No expone el líquido a ambientes no estériles, obteniéndose así altos niveles de seguridad en esterilidad.  Permite una gran eficiencia de producción mediante tiempos cortos de configuración y preparación.  Ofrece una reducción de costos potencial debido a pequeñas necesidades de espacio, alto grado de automatización y material de empaque rentable.

NUEVAS TECNOLOGIAS

• SISTEMA BLOW FILL SEAL ▫ VENTAJAS

Medio ambiente

Bioseguridad

Costo

Integridad

NUEVAS TECNOLOGIAS

• SISTEMA BLOW FILL SEAL ▫ VENTAJAS

NUEVAS TECNOLOGIAS

• SISTEMA BLOW FILL SEAL

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NUEVAS TECNOLOGIAS

• SISTEMA BLOW FILL SEAL

FOTO: Línea de ampollas de pequeño volumen PEBD

NUEVAS TECNOLOGIAS

• SISTEMA BLOW FILL SEAL

FOTO: Línea de ampollas de pequeño volumen PEBD

NUEVAS TECNOLOGIAS

• SISTEMA BLOW FILL SEAL

FOTO: Línea de ampollas de pequeño volumen PEBD

NUEVAS TECNOLOGIAS

• SISTEMA BLOW FILL SEAL

FOTO: Línea de ampollas de pequeño volumen PEBD

NUEVAS TECNOLOGIAS

• SISTEMA BLOW FILL SEAL

FOTO: Línea de soluciones de gran volumen - PEBD

NUEVAS TECNOLOGIAS

• SISTEMA BLOW FILL SEAL

FOTO: Línea de soluciones de gran volumen - PEBD

NUEVAS TECNOLOGIAS

• SISTEMA BLOW FILL SEAL

FOTO: Línea de soluciones de gran volumen - PEBD

NUEVAS TECNOLOGIAS

• SISTEMA BLOW FILL SEAL

FOTO: Línea de soluciones de gran volumen - PEBD

NUEVAS TECNOLOGIAS

• SISTEMA BLOW FILL SEAL

FOTO: Línea de soluciones de gran volumen - PEBD

NUEVAS TECNOLOGIAS

• SISTEMA BLOW FILL SEAL

FOTO: Línea de soluciones de gran volumen - PEBD

NUEVAS TECNOLOGIAS



SISTEMA BLOW FILL SEAL-VACUNAS

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SISTEMA BLOW FILL SEAL- ROTATIVA

NUEVAS TECNOLOGIAS



SISTEMA BLOW FILL SEAL- MULTICAPA

¿Preguntas?

Muchas Gracias… Q.F. JOEL ESPINOZA R. Jefe de Sección de Liquidos Estériles Línea de Producción de ampollas de PEBD [email protected]