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PRINCIPIOS BASICOS DE INMUNOLOGIA

EDWARD JENNER

CONCEPTO DE INMUNIDAD INMUNIDAD Reacción frente a sustancias extrañas, incluido microorganismos y macromoléculas como proteínas y polisacáridos, sin implicar las consecuencias fisiológicas o patológicas de tal reacción. LA INMUNOLOGÍA es el estudio de la Inmunidad en su sentido amplio y de los acontecimientos celulares y moleculares que se producen después que nuestro organismo se encuentra con

INMUNIDAD NATURAL Y ESPECIFICA MECANISMOS Barrera física

NATURAL Piel y mucosas

ESPECIFICA Sistemas inmunitarios mucocutáneo

Moléculas circulantes

Complemento

Anticuerpos

Células

Fagocitos, NK

Linfocitos

Mediadores solubles

INF-α , INF- β

INF-γ

CARACTERISTICAS DE LOS MECANISMOS INMUNIDAD NATURAL INMUNIDAD ESPECIFICA Están presentes antes Son inducidos por la exde la exposición posición No aumentan con las Aumentan con cada exposiciones exposición Son inespecíficos específicos

Son exquisitamente Hay memoria inmunitaria Amplifica los mecanismos de la inmunidad natural

TIPOS DE INMUNIDAD ESPECIFICA

A.INMUNIDAD HUMORAL  Es mediada por moléculas de la sangre responsables del reconocimiento y eliminación de antígenos: Anticuerpos. Producidas por los linfocitos B

 Se demostró: • Behring y Kitasato : antitoxina tetánica • Landsteiner : anticuerpos • Ehrlich: bases de la especificidad de las reacciones

antígeno-anticuerpo

La respuesta inmunitaria humoral está mediada por moléculas de anticuerpo que secretan las células plasmáticas

B.INMUNIDAD CELULAR  Es mediada por linfocitos T  Puede transferirse a individuos no inmunizados ( nativos ) mediante con células procedentres de individuos inmunizados pero no con suero.

 Se demostró: • Metchnikoff: fagocitosis • Sir Almroth Wright : opsonización • Landsteiner y Merrill Chase: demostraron la transferencia pasiva

• Mackanes: establece la teoría celular de la inmunidad.

CARACTERISTICAS DE LA RESPUESTA INMUNE

1.ESPECIFICIDAD Son específicas para diferentes componentes estructurales de los antígenos : determinantes antigénicos o epitopos. Los linfocitos T o B son capaces de distinguir diferencias sutiles entre antígenos diferentes. Hipótesis de la selección clonal: en los individuos no sensibilizados existen clones de células con diferentes receptores de antígenos y especificidades.

TEORIA DE LA SELECCIÓN CLONAL

Durante el transcurso de su desarrollo cada progenitor de linfocitos es capaz de dar origen a numerosos linfocitos cada uno de los cuales exhibe un receptor de antígeno distinto

Los linfocitos con receptores que unen antígenos propios ubicuos serán eliminados en una fase temprana de su desarrollo, antes de que adquieran la capacidad de reaccionar, garanti zando la tolerancia contra los antígenos propios.

Cuando el antígeno actúa contra un receptor de un linfocito maduro, dicha célula se convierte en un linfoblasto y comienza a dividirse

Así se genera una clona de progenie idéntica en que todos los receptores reconocen el mismo antígeno

2.DIVERSIDAD El número de especificidades antigénicas de los linfocitos de un individuo, llamado repertorio linfocítico, es extremadamente alto. Se calcula que el repertorio inmunitario de los mamíferos puede distinguir al menos 109 determinantes antigénicos.

3.MEMORIA La exposición del S. inmunitario a un antígeno extraño aumenta su capacidad para responder de nuevo a ese antígeno.

MEMORIA RESPUESTA

PRIMARIA

SECUNDARIA

INICIO

7 – 10 días

2 – 3 días

MAXIMA

2 semanas

10 días

PERSISTENCIA

declina

mantiene

TIPO Ig

IgM

IgG

CURSO DE UNA RESPUESTA DE ANTICUERPO TIPICA

4.AUTOLIMITACION Todas las respuesta inmunitarias decaen con el tiempo tras la estimulación antigénica. Razones:

a)Las respuestas antigénicas actúan precisamente para eliminarlos. Esto suprime el estímulo de la activación linfocitaria

b)Tras la estimulación los linfocitos ejercen sus funciones por breves períodos, tras lo cual entran en reposo, evolucionan a células de memoria o se diferencian y mueren.

5.DISCRIMINACION Capacidad para diferenciar antígenos extraños de los antígenos propios. Esto se conoce como Autotolerancia, que es un proceso adquirido que debe ser aprendido por los linfocitos de cada individuo. Ello ocurre en parte porque los linfocitos pasan en su desarrollo por una fase en que el encuentro con el antígeno conduce a su muerte o inactivación. Las alteraciones en el mantenimiento de la autotolerancia conducen a una respuesta inmune contra los antígenos propios dando lugar a las enfermedades Autoinmunes

6.- ESPECIALIZACION El sistema inmunitario responde de forma especial y distinta a los diferentes microorganismos, lo que aumenta al máximo la eficacia de los mecanismos de defensa antimicrobiana. Es decir, genera respuestas que son adecuadas para defenderse contra distintos tipos de microorganismos o aun contra un mismo microorganismo.

FASES DE LA RESPUESTA INMUNE

1.RECONOCIMIENTO Consiste en la unión de los antígenos extraños a los receptores específicos situados sobre los linfocitos maduros que existen antes de la estimulación antigénica.

2.ACTIVACION Secuencia de acontecimientos en los linfocitos como consecuencia del reconocimiento del antígeno. Comprende:

a)PROLIFERACION Expansión de los clones de linfocitos específicos para el antígeno y a la amplificación de la respuesta protectora.

b)DIFERENCIACIÓN Los linfocitos B a células secretoras de anticuerpos, y los anticuerpos secretados se unen al antígeno soluble. Los linfocitos T se diferencian a células que activan a los fagocitos, otros lisan directamente células que están produciendo antígenos extraños como proteínas virales

3.FASE EFECTORA Los linfocitos que han sido activados por los antígenos realizan las funciones que llevan a su eliminación. Los linfocitos que actúan en la fase efectora se llaman células efectoras. Muchas funciones efectoras precisan de la participación de otras células no linfoides y de mecanismos de defensa que son operativos en la inmunidad natural. Vg. los anticuerpos opsonizan a los antígenos extraños y aumentan su fagocitosis por fagocitos; activan el C’ que participa en la lisis y fagocitosis de micrroorga -nismos; otros degranulan de los mastocitos.

ANTICUERPOS Y ANTIGENOS

GENERALIDADES

Los anticuerpos, las Moléculas del Complejo de Histocompatibilidad Mayor ( MHC ) y los Receptores para el Antígeno por las células T ( TCR ) constituyen las tres clases de moléculas utilizadas por el sistema inmunitario para reconocer a los antígenos de manera específica.

De estos tres, los anticuerpos son los que

tienen mayor capacidad para seleccionar entre antígenos diferentes y son los que tienen una mayor unión al antígeno.

Los anticuerpos son producidos por los linfocitos B en una forma que se unen a su membrana y actúan como receptores para el antígeno de de las células B.

La interacción del antígeno con el anticuerpo de membrana sobre las células B constituye la fase de reconocimiento de la inmunidad humoral.

Los anticuerpos también son producidos por la

progenie de las células B en una forma secretora cuando se diferencian a células plasmáticas en respuesta a la estimulación antigénica.

Estos anticuerpos secretados se unen al Ag. y desempeñan varias funciones efectoras

La especificidad de la fase efectora se debe a la interacción antígenoanticuerpo, pero las propias funciones efectoras no suelen ser específicas para el antígeno desencadenante. Los anticuerpos son bifuncionales, porque una región de la molécula es capaz de unirse al antígeno, mientras que otras regiones ejercen las denominadas funciones efectoras.

LOS ANTICUERPOS PUEDEN PARTICIPAR EN LA DEFENSA POR TRES VIAS PRINCIPALES

ESTRUCTURA DE LOS ANTICUERPOS

Los anticuerpos o inmunoglobulinas son glucoproteínas con una estructura general similar responsables de ciertas características físicoquímicas comunes: carga y solubilidad.

Todos los anticuerpos tienen una estructura

central común: dos cadenas pesadas idénticas de aprox. 55 o 70 KD y dos cadenas ligeras idénticas de 24 KD.

Cada cadenas ligera se une a cada pesada y las dos cadenas pesadas se unen entre sí.

ESTRUCTURA DE LOS ANTICUERPOS

Tanto las cadenas ligeras como las pesadas contienen unidades homólogas repetidas de unos 110 aminoácidos cada una que se pliegan de forma independiente en una estructura globular llamada dominio.

La sub-unidad básica tiene un P.M. 150,000 y un coeficiente sedimentación 7S explica el 70 % de las inmunoglobulinas séricas y corresponde a la IgG.

La sub-unidad puede formar dímeros con

P.M. 300,000 y coef. Sedimentación 11S y pentámeros con P.M. 900,000 y coef. De sedimentación de 19S

ESTRUCTURA DE LOS ANTICUERPOS

Bajo la acción enzimática de la papaína se

obtienen tres fragmentos: uno que puede ser cristalizado ( Fc ) y dos idénticos que son capaces de combinarse con el antígeno F(ab )2

Existen cinco clases de cadenas pesadas designadas con las letras griegas:

α ( alfa ), γ ( gamma ), ε

( epsilon ), δ ( delta ), μ ( mu ) de las que derivan el nombre de las inmunoglobulinas: IgA, IgG, IgE, IgD e IgM.

Las cadenas ligeras se denominan: κ ( kappa )

ESTRUCTURA DE LOS ANTICUERPOS El estudio de la secuencia de los aminoácidos de las cadenas tanto pesadas como ligeras han demostrado que las cadenas ligeras se pueden dividir en dos regiones: una variable ( VL ) y una constante ( CL ). Las cadenas pesadas en una variable ( VH ) y tres constantes ( en el caso de la IgG ): CH1, CH2, CH3, cada una de ellas tienen funciones específicas. Así: VL y VH es el sitio de fijación del antígeno; en CH2 se fija el complemento; CH3 es el sitio de fijación del macrófago. DeCH1 no se conoce todavía.

DIFERENCIAS ENTRE MOLECULAS DE INMUNOGLOBULINAS

DIFERENCIAS ISOTIPICAS Diferencias entre las regiones constantes debido al empleo de genes de regiones C diferentes

DIFERENCIAS ALOTIPICAS Diferencias debidas a la existencia de distintos alelos del mismo gen C

DIFERENCIAS IDIOTIPICAS Se refiere a la secuencia de aminoácidos singulares de las regiones variables de moléculas homogéneas producidas por una clona única de células B. Por lo tanto hay tantos idiotipos como clonas de células B

CARACTERÍSTICAS ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES DE CADA CLASE DE INMUNOGLOBULINA

 Es

Ig G

el modelo tetracatenario básico de las Inmunoglobulinas

 Constituye el 70 a 75 % de las

inmunoglobulinas totales. Se encuentran distribuidos en los compartimentos extra e intravascular.

 Son predominantes en las respuestas

inmunitarias secundarias y las únicas que presentan actividad ante las toxinas.

 Atraviesan la barrera placentaria de la

madre y confiere inmunidad al neonato.

IgM

 Es un pentámero de la estructura catenaria básica. Consiste en una región central densa de la que se proyecta una especia de brazos.  La región constante de su cadena pesada tiene un dominio adicional que sustituye a la región bisagra de la IgG.  Tiene una cadena peptídica adicional: cadena J que interviene en la polimerización.  Constituye el 10 % de todas las Igs. . Está confinada al espacio intravascular.  Interviene en las respuestas frente a microor- ganismos infecciosos antigénicamente complejos. Aparecen en las

IgA

La cadena α contiene 472 aminoácidos. Al igual que IgM tiene un péptido adicional cuyo penúltimo aminoácido es una cisteína que se une a la cadena J para formar dímeros. La forma de IgA predominante en las secreciones es la IgAs con coeficiente de sedimentación 11 S. P.M. 385,000. Tiene además el componente secretor que no es sintetizado por las células plasmáticas sino por las células epiteliales y que facilita su transporte a las secreciones En el suero predomina IgA1 y en las secreciones IgA2 Constituyen el 15 – 20 % de las

IgE Tiene el mayor número de aminoácidos, 550, repartidos en cinco dominios. Su producción primordial tiene lugar a nivel local en la submucosa del aparato respiratorio y digestivo. Sus principales receptores están en los basófilos y mastocitos; también en neutrófilos, monocitos, linfocitos T y eosinófilos. Funciones. •Sirve de puente entre los parásitos y eosinófilos. •Al reaccionar con Linfocitos T supresores ayuda a modular la respuesta inmunitaria y evitan que la producción de

IgD

Representan menos del 1 % de las inmunoglobulinas.

Contienen grandes cantidades de carbohidratos.

Abundan en la membrana de muchos linfocitos B.

No se sabe bien su función.

PROPIEDADES DE LAS INMUNOGLOBULINAS

ANTIGENOS

Son macromoléculas con una complejidad

química interna, la cual es extraña y fácilmente soluble en los fluidos del cuerpo del animal a ser inmunizado.

El concepto actual incluye toda molécula que

puede ser reconocida por los receptores de los linfocitos B, T y las APC

Funcionalmente, es toda molécula capaz de

inducir una respuesta inmune, por lo que se le conoce también como Inmunógeno.

Determinante o epitopo No todas las partes de una molécula inmunogé -nica son capaces de inducir una respuesta inmune. La porción de la molécula capaz de inducirla puede estar limitada a unos cuantos aminoácidos: esta porción se llama determinante o epitopo. La antigenicidad se pierde si la molécula es desnaturalizada por acción de diferentes agentes físicos o químicos. Otros determinantes antigénicos son lineales, es decir, sus aminoácidos están ordenados en forma continua y no pierden su capacidad antigénica.

Determinante o epitopo Una molécula puede tener interiormente secciones potencialmente antigénicas que no actúan como tal por estar ocultas. La desnaturalización expone estos segmentos haciendo a la molécula antigénica. Los epitopos pueden estar formados por aminoácidos de una molécula proteica ubicados distantes unos de otros pero que se aproximan entre sí por la configuración tridimensional de la molécula.

CARACTERISTICAS ASOCIADAS CON LA INMUNOGENICIDAD Y CANTIDAD DE INMUNOGENO La producción de una adecuada respuesta inmune requiere una determinada concentración del antígeno: muy pequeñas cantidades o grandes cantidades pueden alterar la respuesta inmune: • Pequeñas cantidades inoculadas repetidamente pueden inducir tolerancia. •Grandes cantidades de antígeno pueden dar lugar a parálisis inmunológica.

FUERZAS NO COVALENTES QUE MANTIENE UNIDO EL ANTIGENO AL ANTICUERPO

Los antígenos pueden unirse a cavidades, hendiduras o superficies extendidas en el sitio de unión de las moléculas de anticuerpo

HAPTENOS

Moléculas incapaces de inducir una respuesta

inmune por sí solas , no obstante si se asocia con otra molécula llamada portadora logran inducir la producción de anticuerpos.

Suelen ser moléculas proteicas de bajo peso molecular o moléculas químicas no proteicas.

Desde el punto de vista de la respuesta inmune, el complejo Hapteno-proteína portadora requiere de la colaboración de los linfocitos T y B

La respuesta inmunitaria puede llevar a la

producción simultánea de anticuerpos contra el Hapteno y contra la proteína transportadora.

SUPERANTIGENOS Algunas moléculas como virus, toxinas bacterianas interactúan entre el antígeno del MHC y el receptor de los Linfocitos T de forma diferente a los antígenos comunes, que se unen al nicho del MHC. El superantígeno lo hace externamente, tanto al receptor de los linfocitos T ( TCR ) como a la molécula del MHC formando un puente. Los superantígenos tienen menos especificidad que los antígenos comunes. Función: parecen ser responsables algunos