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PRACTICA N ̊ 1:

FACTORES QUE MODIFICAN LOS FÁRMACOS Alumno:

Garcia Vasquez Ernesto Enrique Docente:

Dr. FELIPE PÉREZ MEDINA HORARIO:

VIERNES DE 8:00-9:30 AM

Introducción: Uno de los propósitos esenciales del ejercicio médico es que a cada paciente se le trate como un caso particular, por lo que en la individualización de la terapia es necesario considerar los factores relacionados con el medicamento, el sujeto, la técnica de administración, el ambiente o la interacción con otras sustancias susceptibles de modificar el efecto esperado, etcétera. Algunos de estos factores pueden dar lugar a diferencias cualitativas en la acción medicamentosa, como en los casos de alergia (hipersensibilidad), idiosincrasia (respuestas anormales genéticamente determinadas); otros producen cambios cuantitativos que ameritan la corrección de la dosis. La velocidad con que los fármacos entran y salen del organismo varía según las personas. Son diversos los factores que afectan a la forma en que un fármaco se absorbe, distribuye, metaboliza y se excreta, así como su efecto final en el paciente. Entre otras causas, es distinta la respuesta a los fármacos debido a diferencias genéticas o bien por estar tomando dos o más fármacos que tienen una interacción entre sí, o por padecer enfermedades que influyan sobre los efectos del fármaco. Uno de los propósitos esenciales del ejercicio médico es que a cada paciente se le trate como un caso particular, por lo que en la individualización de la terapia es necesario considerar los factores relacionados con el medicamento, el sujeto, la técnica de administración, el ambiente o la interacción con otras sustancias susceptibles de modificar el efecto esperado, etc.

Objetivos:

OBJETIVO GENERAL:  Permitir, al alumno, la adquisición de conocimientos, habilidades y destrezas que le permitan reconocer los diferentes factores que modifican los efectos de los fármacos.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS (COMPETENCIAS):  Explica correctamente los parámetros utilizados para evaluar los efectos de los fármacos.  Manipula, adecuadamente, los animales de laboratorio cumpliendo los aspectos bioéticos.  Explica correctamente cómo las diferentes vías de administración de un fármaco modifican los efectos del mismo.

Marco teórico: La farmacocinética es el estudio de cómo el organismo procesa el fármaco. Se estudian la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción (ADME) del fármaco, además de la biodisponibilidad. Estos procesos farmacocinéticos, llamados con frecuencia LADME, determinan la concentración del fármaco en el organismo. PROCESO “LADME” Entiéndase como medicamento a la presentación final, en su forma comercial, de uno o más principios activos contenidos en un vehículo o excipiente farmacéutico. Las diferentes formulaciones orales, bajo la acción principalmente del jugo gástrico, liberan al fármaco del vehículo farmacéutico permitiendo la exposición del fármaco a las vellosidades intestinales para su absorción principalmente en el intestino delgado. Una vez en el torrente sanguíneo, el fármaco se distribuye, metaboliza y elimina. Esta secuencia de procesos se conoce con la nemotecnia LADME.

1. Liberación La liberación es el primer paso del proceso en el que el medicamento entra en el cuerpo y libera el contenido del principio activo administrado. El fármaco debe separarse del vehículo o del excipiente con el que ha sido fabricado, y para algunos autores comprende tres pasos: desintegración, disgregación y disolución. Se hace una especial referencia a la ionización de las moléculas del fármaco como factor limitante de la absorción, debido a las propiedades de las membranas celulares que dificultan el paso a su través de moléculas ionizadas. La recomendación de masticar los comprimidos o tabletas realizada por muchos profesionales radica, precisamente, en facilitar esta fase, en concreto la disgregación. El fármaco debe separarse del vehículo o del excipiente con el que ha sido fabricado, esto comprende tres pasos: 1) desintegración 2) disgregación 3) disolución Las características de los excipientes tienen un papel fundamental, ya que tienen como una de sus funciones el crear el ambiente adecuado para que el fármaco se absorba correctamente. Es por ello por lo que medicamentos con la misma dosis, pero de distintas marcas comerciales pueden tener distinta bioequivalencia, es decir, alcanzan concentraciones plasmáticas distintas, y, por tanto, efectos terapéuticos diferentes.  Administración:

2. Absorción Proceso en el un fármaco pasa desde su punto de administración hasta su punto de acción o, metabolismo. La velocidad de absorción se puede modificar por factores propios del fármaco o por factores propios del sitio de absorción. Entre los primeros están la liposolubilidad y la constante de disociación, es decir, si se ioniza o no. También está la concentración o dosis, que está dada por la cantidad que existe en el tiempo cero de aplicación en el sitio de la administración y que determina el gradiente que va a empujar la droga a través de la membrana. Si se administra una cantidad muy pequeña, es probable que ese gradiente no se establezca o que dure muy poco. Finalmente, es importante la forma farmacéutica, que puede limitar la velocidad de la absorción. En la absorción de los fármacos influyen factores tanto químicos como fisiológicos, a saber: a) La velocidad de difusión suele determinar la velocidad de absorción del fármaco. b) El lugar de administración del fármaco puede modificar la velocidad de absorción farmacológica. c) La velocidad de difusión de moléculas no ionizadas a través de la bicapa lipídica de la membrana es función del tamaño y dela solubilidad de la molécula en los lípidos. d) El acceso del fármaco a la circulación sistémica puede estar restringido por la vía de administración.

e) La velocidad de absorción farmacológica tras una dosis oral puede ser modificada alterando la velocidad del vaciamiento gástrico.

3. Distribución Se define como la llegada y disposición de un fármaco en los diferentes tejidos del organismo. Es un proceso muy importante, toda vez que, según su naturaleza, cada tejido puede recibir cantidades diferentes del fármaco, el cual, además, pasará allí tiempos variables El tamaño molecular de la mayoría de los fármacos comúnmente usados es muy pequeño y esos fármacos pueden abandonar la circulación con rapidez mediante filtración por los capilares, aunque esto puede ser modificado por el grado de unión a proteínas plasmáticas como la albúmina. a) b)

c) d) e)

La obesidad puede influir en la distribución de un fármaco inmediatamente después de una dosis y en el equilibrio. Si se sospecha una sobredosis, el lugar más adecuado para tomar muestra e identificar el fármaco depende de las características químicas del fármaco. Los factores anatómicos y fisiológicos contribuyen a la distribución del fármaco hacia espacios biológicos diferentes. A menos que se demuestre lo contrario, todos los fármacos atraviesan la placenta y pasan a la leche materna. El espacio farmacocinético en el que se distribuye un fármaco es el volumen aparente de distribución.

Una vez que el fármaco se absorbe o pasa por inyección al torrente sanguíneo, puede ser distribuido en los líquidos intersticial y celular. • Fase inicial de distribución: Interviene el gasto cardiaco y el flujo sanguíneo. El corazón, hígado, riñones, encéfalo reciben gran parte del fármaco en los primeros minutos de ser absorbido. • Segunda fase de distribución: Se produce previa llegada del fármaco a músculos, vísceras, piel y grasas (su llegada es más lenta, necesita minutos u horas). Inclusión de fracción de masa corporal mayor que en la primera etapa.

4. Metabolismo La biotransformación o metabolismo de fármacos se refiere al conjunto de reacciones químicas de tipo enzimático y no enzimático, por medio de las cuales los tejidos modifican la estructura química de los fármacos, habitualmente dichas modificaciones dan lugar a metabolitos más polares que el producto original, por lo tanto, más solubles en agua, y más fáciles de eliminar con la orina. La duración e intensidad del efecto de los fármacos está determinada por numerosos factores, incluyendo la velocidad con la cual los fármacos son metabolizados o excretados. La transformación puede consistir en la degradación (oxidación, reducción o hidrólisis), donde el fármaco pierde parte de su estructura, o en la síntesis de nuevas sustancias con el fármaco como parte de la nueva molécula (conjugación). La biotransformación y excreción de fármacos determinan, en gran medida, los parámetros farmacocinéticos de vida media biológica de eliminación, que se define como el tiempo que transcurre para que las concentraciones plasmáticas de un fármaco disminuyan a la mitad, la depuración, que se define como el volumen de plasma que es limpiado de un fármaco por unidad de tiempo y las unidades son ml/min, y la constante de eliminación. Factores a) Los metabolitos de los fármacos son generalmente más polares que el compuesto progenitor. b) La especificidad de las enzimas metabolizadoras de los fármacos es más relativa que absoluta. c) La expresión de las enzimas metabolizadoras de fármacos difiere entre los tejidos. d) La ingestión simultánea de dos o más fármacos puede afectar a la velocidad del metabolismo de uno o más de ellos.

5. Excreción Los fármacos son eliminados del organismo inalterados (moléculas de la fracción libre) o modificados como metabolitos a través de distintas vías. El riñón es el principal órgano excretor, aunque existen otros, como el hígado, la piel, los pulmones o estructuras glandulares, como las glándulas salivales y lagrimales. Las sustancias eliminadas en las heces son en forma predominante medicamentos ingeridos no absorbidos o metabolitos excretados en la bilis o secretados directamente hacia el tubo digestivo y, por ende, que no se reabsorben. La excreción de fármacos en la leche materna es importante, no por las cantidades que se eliminan por dicho líquido, sino porque son causa posible de efectos farmacológicos indeseables en el lactante amamantado. La excreción por los pulmones es importante más bien para la eliminación de gases anestésicos. Factores: a) Algunos conjugados son hidrolizados de nuevo en el tracto gastrointestinal a su compuesto progenitor y se reabsorben en un proceso denominado circulación enterohepática, lo cual alarga la duración de la acción farmacológica. b) Para algunos fármacos, la fracción de la dosis administrada que se excreta sin alteración por el riñón dependen del pH urinario. c) El aclaramiento de creatinina puede emplearse para valorar cualquier perturbación renal e indica si las dosis del fármaco tienen que ser reducidas cuando la excreción renal es un componente importante en la eliminación del fármaco.

FACTORES QUE MODIFICAN EL EFECTO FARMACOLÓGICO 

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Errores de medicación y cooperación del paciente. En la realidad, pocos pacientes siguen correctamente las instrucciones de administración de un medicamento recomendadas por el médico. Quizás el factor más importante que determina la cooperación del paciente sea la relación que establece con su médico. La confianza del paciente es necesaria, pues a medida que ésta aumente, así también aumentará la responsabilidad del médico para proveer su ayuda profesional. Edad. Es indispensable tomar precauciones especiales con los niños, en particular al administrar hormonas u otros fármacos que influyan el crecimiento y desarrollo. Dadas las diferencias entre los volúmenes relativos de fluidos biológicos, menor unión a las proteínas plasmáticas, inmadurez de las funciones renal y hepática, etc., de niños prematuros o muy pequeños es forzoso ajustar las dosis. Los ancianos pueden tener respuestas anormales por incapacidad para inactivar o eliminar fármacos o por alguna patología agregada.

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Sexo. En ocasiones las mujeres son más susceptibles a los efectos de una dosis dada del fármaco, quizá por tener menor masa corporal. Durante el embarazo, particularmente en el primer trimestre, debe evitarse todo tipo de fármacos que puedan afectar al feto. Horarios de administración. e particular importancia en la administración oral son los irritantes en las comidas, los sedantes o estimulantes en relación con el ciclo sueño-vigilia y los ritmos biológicos en general. En este contexto, la crono farmacología, nueva rama de la farmacología, estudia la interacción entre los ritmos biológicos y la respuesta farmacológica. Pueden existir diferencias hasta del 100% en la intensidad del efecto medicamentoso a una misma dosis, dependiendo del horario en la que el fármaco se administre. Variables fisiológicas. El balance hidroelectrolítico, el equilibrio ácido-básico, la temperatura corporal y otras variables fisiológicas son capaces de alterar el efecto farmacológico. Factores patológicos. La existencia de alguna enfermedad puede modificar la respuesta farmacológica. Desde los casos evidentes de disfunción hepática o renal, en los que el peligro de toxicidad por acumulación es claro, hasta casos más sutiles como las deficiencias nutricionales (frecuentes en nuestro medio), hormonales, etcétera.

PENTOBARBITAL Hipnosedante. Anticonvulsivante. Como el resto de los barbitúricos, actúa como depresor "no selectivo" del SNC y su acción parece estar relacionada con la capacidad de aumentar o mimetizar la acción inhibidora sináptica del ácido gamma amino butírico (GABA). Anestésico muy utilizado en la práctica clínica, la duración de la anestesia varía ampliamente se considera que el efecto promedio tiene una duración de 30 min, la recuperación completa ocurre en un lapso de seis a 18 h. El efecto se debe a la unión de componentes moleculares al receptor GABA (ácido gamma amino butírico), presente en diferentes estructuras como la corteza, el caudadoputamen y el núcleo caudado del sistema nervioso central, el pentobarbital es un modulador de la transmisión gabaérgica, se ha demostrado que estos receptores pueden ejercer sus efectos farmacológicos como anestésico general mediante la mejoría de la función del canal de cloro, para el caso del pentobarbital aumenta la duración de la apertura de los canales de cloro controlados por GABA12, inhibiendo las acciones de los neurotransmisores excitadores y ejerciendo efectos no sinápticos en la membrana. Reacciones adversas Hipo ventilación, apnea, laringospasmo, broncoespasmo, hipertensión, osteopenia o raquitismo. En pacientes geriátricos o debilitados puede provocar confusión, depresión mental y excitación no habitual. En raras ocasiones se observan precordialgia, mialgias, artralgias, síndrome de Stevens-Johnson, alucinaciones, dermatitis exfoliativa, rash cutáneo, dolor de garganta, fiebre, agranulocitosis, trombocitopenia, hinchazón de los párpados. El uso prolongado puede provocar pérdida de peso, debilidad muscular o coloración amarillenta en la piel como consecuencia de su hepatotoxicidad.

PENTOBARBITAL EN RATONES Lugar de la inyección: a. Subcutánea. Sujetando el ratón en cualquiera de las dos manos, se introduce la aguja cranealmente debajo de la piel por lo menos 1 cm en dirección lateral a la línea media entre el ombligo y el tendón pre púbico. b. Intraperitoneal. De manera similar al lugar anterior, pero más profundamente, teniendo cuidado de no introducir la aguja en el hígado o el estómago, estando el ratón en posición decúbito supino con la cabeza ligeramente hacia abajo. Esta vía de administración es la de uso más frecuente. Aunque las grandes variaciones entre los diferentes ratones y cepas hacen que sea mucho más arriesgado que la ruta intravenosa. La necesidad de una extrema precaución en extrapolar datos de una especie a otra se demuestra al comparar la duración del sueño de ratas y ratones bajo la anestesia por pentobarbital. Los ratones machos son menos susceptibles a los barbitúricos que las hembras, mientras los ratones Swiss-Webster duermen más tiempo que las ratones hembras con la misma dosis de pentobarbital. La cantidad de pentobarbital necesaria para inducir la anestesia quirúrgica en ratones (60-90 mg/kg) es mucho más alta que los niveles de anestesia equivalentes para perros y gatos, la cual es de 30-35 mg/kg. c. intramuscular. Se realiza en la región antero lateral del muslo con agujas de 26 a 30 G, ½ pulgada con jeringa de tuberculina. El volumen máximo es de 0,05mL. Esta vía no es muy usada debido a la poca masa muscular del ratón y al posible daño que se le puede causar a las estructuras vitales.

Parte experimental: 

Fármaco: Pentobarbital sódico (Halatal), solución al 6.5% —> 6.5x10= 65mg/ml

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Animales: Ratones, 25 a 30 g de peso

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Cloruro de sodio al 0,9%

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Jeringas de tuberculina

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Materiales de bioseguridad

PROCEDIMIENTO: 1) Se consiguieron 3 ratones pequeños de pesos similares para hacer la prueba de acción del fármaco mencionado anteriormente. 2) En cada mesa de trabajo se administrará, a un ratón, 30 mg/Kg de peso de Pentobarbital, en solución al 2 % 3) En una jeringa de tuberculina de diluyó el fármaco con NaCl y a cada uno de los ratones se le colocó 0.2ml que contenían 1.02mg de pentobarbital sódico. 4) Se colocó la misma dosis a los ratones debido a que no difieren mucho. Por las siguientes vías: 1. 2. 3.

Subcutánea.- debajo de la piel del lomo. Intramuscular.-en los músculos cuádriceps. Intraperitoneal.- Cuadrante inferior izquierdo del abdomen.

5) Se anotaron los resultados conforme iba pasando el tiempo.

CALCULANDO LA DOSIS PARA CADA RATÓN: 6.5g -----------100ml. 6500mg ----------100ml 65 mg------------------ 1ml

Ratón A:  Vía de administración: Subcutánea  Peso: 35g  Dosis aplicada: 0,0035kg x 30mg/kg = 1,05mg

Ratón B:  Vía de administración: Intramuscular  Peso: 36g  Dosis aplicada 0,0036kg x 30mg/kg = 1,08mg

Ratón C:  Vía de administración: Intraperitoneal  Peso: 37g  Dosis aplicada: 0,0037kg x 30mg/kg = 1,11mg

Ratón N°

Dosis de pentobarbital sódico

Vías de Administración

Periodo de latencia

Intensidad de efecto

Ratón A

1.05mg

S.C

Corto

+

Ratón b Ratón c

1.08 mg

I.M

Largo

0

1.11mg

I.P

Corto

++

Intensidad • Sin efecto o poco efecto (o) • Sedante (+) • Hipnótico (sopor) (++) • Hipnosis profunda (+++) • Anestesia (++++)

Duración de efecto

 20 MINUTOS   30 MINUTOS

Resultados: 

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Vía de administración: Subcutánea  Efecto: Moderado  A los primeros minutos se notó aún muy hiperactivo  A los 10’ minutos: Se le notó mareado, desorientado pero mantiene más movimiento que el ratón al que se le inyectó el fármaco por vía intramuscular.  A los 17’ minutos: Se observa un ratón con menos ganas de movilizarse. Comienza a arrastrarse para caminar.  A los 20’ minutos: Empieza a notarse con somnolencia, Menos movilidad. Vía de administración: Intramuscular  Efecto: Bajo  A los 3 minutos: No se observa ningún cambio.  A los 9 minutos: Le cuesta caminar, arrastra las patas.  A los 12 minutos: Está desorientado. El efecto no se ve tan marcado como en los otros ratones. Vía de administración: Intraperitoneal  Efecto: Alto  Al 1’45”: Detuvo su caminata. Aumentó su respiración, por ende se nota cansado y agitado.  A los 13 minutos: Se nota muy decaído casi dormido. Se notan temblores.  A los 20 minutos: Sigue respirando rápido. Adopta una posición encorvada.

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Se administró la misma cantidad de dosis a los tres ratones a pesar que tenían pesos similares.

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Ningún ratón llegó a la hipnosis.

Discusión: I.

II.

III.

IV.

V.

La administración de una dosis de 30 mg/kg de pentobarbital, el grupo de ratones a los que se les administró por vía subcutánea e intramuscular presentaron Incoordinación motora o muy ligera sedación, en cambio el ratón inyectado por vía intramuscular presento un efecto de baja intensidad. Lo que daría a conocer que la dosis administrada no fue suficiente para actuar a nivel sistémico, por lo que no se logró deprimir la respiración y la frecuencia cardiaca. Uno de los factores que podrían estar alterando este efectos son: la dosis con respecto al peso de los ratones, ya que posiblemente el peso podría haber sido un poco más y por consecuencia muy poca dosis. Otro factor podría ser la forma el periodo de latencia, que es el tiempo que demora el fármaco en alcanzar la concentración terapéutica mínima y, por lo tanto, el tiempo que demora en ejercer su efecto. El pentobarbital a nivel sistémico deprime moderadamente la respiración, la frecuencia cardiaca y la presión sanguínea (disminuyéndola durante 4060 s) después de su administración por vía intraperitoneal, por ello es que la reacción se producir rápidamente. El periodo de latencia entre el ratón al que se le administró el fármaco por vía intramuscular fue mucho más rápido que al que se le administró por vía subcutánea, pero el más afectado fue este de vía subcutánea en comparación con el otro porque la velocidad de absorción del fármaco es lenta pero proporciona un efecto sostenido. En relación con nuestra teoría, la vía intraperitoneal tiene una amplia superficie de absorción, absorción rápida y gran vascularización. En el experimento si logramos ver que el ratón C tuvo efectos más rápidos ante el fármaco administrado, por lo que si cumplió con el objetivo deseado. La vía intraperitoneal, es considerada también una de las vías más rápidas dado que su superficie de absorción en la cavidad peritoneal es muy amplia, dando un periodo de latencia más corto, aquí el fármaco penetra con rapidez en la circulación, aunque lo hace por la vena porta; en esta vía puede haber pérdidas por el metabolismo de primer paso en el hígado

Conclusiones:  

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Comprender los procesos de la farmacocinética y todo lo que esto implica nos ayudan a tener un buen efecto terapéutico y a disminuir los efectos adversos que pueda provocar en fármaco en el organismo. El efecto de un fármaco depende del proceso de farmacocinética del mismo dentro del organismo como la administración, absorción, distribución, metabolismo, eliminación; también sabemos que existen características de un fármaco que predicen su movimiento y disponibilidad dentro del organismo. Se entiende por vía de administración farmacológica al camino que se elige para hacer llegar un fármaco hasta su punto final de destino Las principales vías de administración son la endovenosa, oral, transdérmica, rectal e intramuscular. Cada una tiene diferentes ventajas e inconvenientes; siendo las de menor riesgo, pero con mayor latencia, la oral e intradérmica y siendo las de menor tiempo de respuesta, pero mayor dificultad debido a que una vez presentes en la sangre no hay vuelta atrás, la intraperitoneal e intravenosa. El Pentobarbital Sódico es un barbitúrico que actúa a nivel de los canales de cloro dependientes de GABA adhiriéndose a estos entre la subunidad α y β permitiendo una entrada constante de cloro que hiperpolariza la célula reduciendo su excitabilidad, que puede llevar desde una sedación clínica hasta el coma y la muerte.

Bibliografía:  Lorenzo Velásquez B. Farmacología Básica y clínica. 19°edicion.Editorial Médica Panamericana. 2018. Pág.20-4.  Giraldez Dávila Alberto. Refinando los procedimientos para administración de sustancias. Real Academia Española de Farmacia. Pág 13-4.2015.  Salazar Vallejo M. Peralta Rodrigo C. Pastor Ruiz F. Tratado de psicofarmacología: bases y aplicación clínica. 2°edición. Madrid. Editorial Médica Panamericana. 2014. pág. 374  Universidad Autonoma de Chihuahua. Pentobarbital, mecanismos de acción y efectos adversos. Farmacologia. 2017. Disponible en: studocu.com/en/document/ universidad-autonoma-dechihuahua/farmacologia/summaries/pentobarbital-propiedadesmecanismo-de-accion-efectos-adversos/3107169/view  Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 12a edición. México: Mc Graw Hill; 2012