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E – 14-114

Osteomalacia M.H. Lafage-Proust La osteomalacia se caracteriza por un trastorno de la mineralización que provoca la acumulación de matriz ósea recién formada no mineralizada. Afecta al esqueleto de forma difusa y lo debilita, con aparición de fracturas o de fisuras espontáneas. A pesar de su frecuencia relativamente escasa, la osteomalacia debe formar parte de los diagnósticos que deben sospecharse ante un síndrome doloroso difuso sin un diagnóstico claro. Las etiologías de la osteomalacia se clasifican en tres grandes grupos: un trastorno del metabolismo de la vitamina D a cualquier nivel (hepático, digestivo, renal), sobre todo con una carencia vitamínica, que es la causa más frecuente de osteomalacia; una pérdida renal de fosfatos, que puede ser adquirida o hereditaria y que depende a menudo de una anomalía del metabolismo del factor de crecimiento fibroblástico 23 (una hormona de origen óseo que controla la excreción urinaria de fosfato). Por último, existen causas infrecuentes relacionadas con una alteración local del proceso de mineralización ósea. La osteomalacia carencial responde favorablemente al tratamiento. © 2013 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Mineralización; Fracturas; Fisuras; Hipofosfatemia; Vitamina D; FGF23; Histomorfometría ósea

 Recuerdo fisiológico

Plan ■

Recuerdo fisiológico Hormonas implicadas en la mineralización ósea Rese˜ na de la biología ósea en la osteomalacia

1 1 4

Hormonas implicadas en la mineralización ósea

■

Signos clínicos Dolor óseo y fracturas Deformaciones Miopatía Manifestaciones articulares

6 6 6 6 6

Vitamina D

■

Pruebas de imagen Signos radiológicos Tomografía computarizada y resonancia magnética Gammagrafía ósea Densitometría ósea

6 6 7 7 7

■

Signos biológicos

7

■

Diagnóstico Diagnóstico etiológico Diagnóstico histomorfométrico

8 8 8

■

Etiología Osteomalacia relacionada con un trastorno del metabolismo de la vitamina D Raquitismos u osteomalacias independientes de la vitamina D

9

11

Tratamiento

14

■

9

Síntesis y activación (Fig. 1, 2) La mayor parte de la vitamina D circulante proviene de la síntesis cutánea a partir de un precursor y una cantidad minoritaria procede de la alimentación. La exposición solar de la piel induce la transformación del 7-deshidrocolesterol (o provitamina D3 ) por los rayos ultravioleta B (UVB) (290-315 nm) en previtamina D3 , que se isomeriza a continuación en vitamina D3 . De este modo, la concentración sérica de vitamina D varía con las estaciones y la latitud (y, por tanto, con el grado de insolación [1] ). La vitamina D3 pasa a la sangre y se transporta al hígado gracias a la proteína transportadora de vitamina D (VDBP). La melanina es una pantalla solar excelente y compite con el 7-deshidrocolesterol por los rayos UVB. Por ello, las personas de piel oscura requieren más tiempo para sintetizar vitamina D3 que las de piel clara. La cantidad de 7-deshidrocolesterol almacenada en la piel disminuye con el envejecimiento, lo que provoca una clara reducción de la capacidad de síntesis cutánea de la vitamina D3 . La vitamina D de origen cutáneo suele suponer alrededor del 90% de la vitamina D circulante.

EMC - Aparato locomotor Volume 46 > n◦ 4 > diciembre 2013 http://dx.doi.org/10.1016/S1286-935X(13)65905-5

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E – 14-114  Osteomalacia

Aportes alimentarios

Piel 7 deshidrocolesterol

Intestino

UV solares

Vit D3

Hígado 25-hidroxilasa

25-OH-vit D OH

Riñón

OH

OH

M al in a

OH

OH

OH

Calcitriol o 1,25(OH) vitamina D

o nn ció mica c A nó ge

RXR ADN ?

OH

OH

Acción genómica

OH OH

OH 25(OH)vit D 1α-hidroxilasa

Receptor de la vitamina D

Célula diana

OH

eg

vit D/ VDBP

Otros tejidos

OH

OH

Calcitriol

OH

OH

Vaso

OH 25(OH)vit D 1α-hidroxilasa

Figura 1. Metabolismo de la vitamina D (Vit D). La vitamina D se sintetiza en la piel o se absorbe por vía intestinal. Unida a su proteína nón, se capta por un receptor, la megalina, transportadora, pasa a la circulación general y, a continuación, se hidroxila en C25. En el ri˜ tras lo que se hidroxila en C1. Otros tejidos también son capaces de catalizar la hidroxilación en C1. El calcitriol formado de este modo (o vitamina D biológicamente activa) puede ejercer su acción celular. UV: ultravioletas; VDBP: proteína transportadora de vitamina D; ADN: ácido desoxirribonucleico. OH

Piel

2 2 5 OH 4 OH

5

1

OH Intestino 25 OH

Riñón 4

2

OH

OH 25 OH

6 3

OH

OH

OH Hígado

Figura 2. Metabolismo de la vitamina D: datos bioquímicos. 1. 7-deshidrocolesterol; 2. vitamina D3 o colecalciferol; 3. vitamina D2 o ergocalciferol; 4. 25(OH)D3 o calcidiol; 5. 24,25(OH)2 D3 ; 6. 1-25(OH)2 D3 o calcitriol.

2 Descargado para Anonymous User (n/a) en Universidad Nacional Autonoma de Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en marzo 06, 2018. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2018. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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Osteomalacia  E – 14-114

La vitamina D3 (colecalciferol) de origen alimentario, presente en los pescados grasos o en sus productos derivados, así como la vitamina D2 (ergocalciferol), contenida en los hongos y las plantas, no presenta ninguna diferencia de actividad biológica, pero su farmacocinética es distinta (cf infra). En Francia, por ejemplo, la alimentación sólo aporta un promedio de 120-200 UI (3-5 mg) al día, mientras que las necesidades son de 400-800 UI/día. El aporte alimentario es crucial cuando la exposición solar es insuficiente (confinamiento relacionado con la edad o las costumbres culturales, clima, contaminación, pigmentación cutánea, cremas fotoprotectoras, miedo al melanoma, etc.). La vitamina D es liposoluble y requiere un aporte de grasa en la alimentación para ser absorbida. Se hidroxila en el hígado en posición 25 por la 25hidroxilasa-citocromo P 450 (o CYP2R1) y se transforma en 25OH vitamina D (25OHD) o calcidiol. La actividad de esta enzima hepática no presenta una regulación precisa. La 25OHD es la forma de almacenamiento y la que se determina para evaluar un estado de carencia o de intoxicación. Puede almacenarse en el tejido adiposo subcutáneo y visceral [2] . Su semivida es de alrededor de 15 días en una persona de peso normal [3] . En las personas obesas, la concentración sérica de 25OHD es menor a la de las personas con peso normal y muestra una correlación negativa con el índice de masa corporal [4] . La 25OHD se transporta en la sangre unida a la pronón. La 25OHD teína transportadora (VDBP) hasta el ri˜ unida a la VDBP se filtra en el glomérulo y se reabsorbe por las células tubulares gracias a un receptor denominado megalina, que permite su endocitosis. Los ratones con deficiencia de megalina presentan osteomalacia [5] . nón, el carbono en posición 1 de la 25OHD se En el ri˜ hidroxila por la 25-hidroxi-vitamina D-1-alfa hidroxilasa (o CYP27b1), lo que da lugar a la formación de 1,25(OH)2 vitamina D o calcitriol. El ri˜ nón produce la mayor parte del calcitriol circulante; sin embargo, muchas células o tejidos del organismo, como los monocitos, piel, placenta, hueso, paratiroides, páncreas, ganglios linfáticos, pulmón y glándulas suprarrenales, también expresan esta enzima. Su papel en la homeostasis del calcio se desconoce y es posible que sólo la utilización local de vitamina D activada directamente en el tejido constituya el papel esencial de esta síntesis extrarrenal. Sin embargo, se ha demostrado que las personas anéfricas pueden aumentar su calcitriol sérico tras una suplementación de 25OHD [6] . Regulación La parathormona (PTH) estimulada durante una disminución de la calcemia induce la 1-␣-hidroxilasa renal y activa de este modo la formación de calcitriol. La hiperfosfatemia disminuye la actividad de la 1-␣-hidroxilasa renal directamente y mediante el factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23) (cf infra). El calcitriol se inactiva por otra enzima renal (CYP24A1), por una hidroxilación en 24 [7] , cuya actividad también se estimularía por el FGF23. Modo de acción y efectos La vitamina D estimula la absorción intestinal del calcio al aumentar la expresión de moléculas implicadas en el trasporte de calcio intracelular (calbindina) y transmembrana (TRVP6) [8] . También incrementa la absorción de fosfato en el yeyuno y el íleon. El calcitriol también es un inhibidor potente de la síntesis del ácido ribonucleico (ARN) mensajero de la pre-pro-PTH, lo que constituye una retroalimentación negativa sobre la PTH, que estimula su síntesis. Las células óseas poseen receptores de vitamina D. El calcitriol participa en la diferenciación osteoclástica [9] . Aunque la vitamina D es indispensable para la mineralización de la matriz ósea sintetizada por los osteoblastos, su papel activo en el proceso de mineralización, con independencia del que ejerce sobre la absorción intestinal de los minerales, no se ha demostrado. Los ratones con

deficiencia del receptor de la vitamina D presentan una osteomalacia grave que se corrige por la suplementación de calcio en la alimentación [10] . En cambio, en situaciones en las que la calcitriolemia es muy elevada, se observa paradójicamente la existencia de una osteomalacia histológica. Esto se debe probablemente al hecho de que el calcitriol estimula la síntesis de ciertas proteínas de la matriz ósea, inhibidoras de la mineralización [11] . Su modo de acción es doble. La vitamina D es, ante todo, una hormona esteroidea y tiene una acción denominada «genómica». Atraviesa la membrana plasmática y se une a un receptor específico (VDR), que tiene una afinidad 1.000 veces superior por el calcitriol que por la 25OHD. El par VDR-vitamina D se heterodimeriza con el receptor X de los retinoides, atraviesa la membrana nuclear y se fija en las secuencias promotoras del ácido desoxirribonucleico de genes diana y, de este modo, regula la transcripción de su ARN mensajero. Por otra parte, se ha demostrado in vitro que la 25OHD puede activar directamente el VDR, con independencia del calcitriol [12] . La vitamina D también puede inducir la nalización de forma indepenactivación de las vías de se˜ diente de su receptor nuclear [13] (acción «no genómica»), cuyo papel en la homeostasis del calcio aún no está bien precisado.

Factor de crecimiento fibroblástico 23 (Fig. 3) Síntesis y metabolismo El FGF23 es una hormona secretada por los osteoblastos y, sobre todo, por los osteocitos [14] . El FGF23 se glucosila por la enzima GALNT3, lo que condiciona su actividad biológica. A concentraciones fisiológicas, el FGF23 se une a los receptores de FGF (FGFR) 1, 3 y 4, sólo cuando estos están asociados a un correceptor, denominado Klotho, que es una proteína transmembrana que puede escindirse de la membrana y circular por la sangre. Los fenotipos de los ratones deficientes en FGF23 o en Klotho son similares (fosfatemia y calcitriolemia elevadas asociadas a calcificaciones tisulares), lo que sugiere que la mayoría de las características de la deficiencia de Klotho se deben al définalización del FGF23. De forma paradójica, estos cit de se˜ ratones presentan una osteomalacia marcada [15, 16] , que puede estar relacionada con la hipercalcitriolemia y un exceso de expresión de osteopontina en el tejido óseo [17] dependiente de la PTH. La síntesis de FGF23 se estimula por el aumento de la fosfatemia, pero también por el calcitriol y, probablemente, por la PTH [18] , pero esto es controvertido [19] . Además, la esclerostina, otra proteína osteocítica que inhibe la vía que favorece la formación ósea Wnt, sería el factor intermedio mediante el cual la PTH controlaría la expresión osteocítica de FGF23 [20] . El FGF23 se inactiva por escisión enzimática. Efectos El FGF23 es una fosfatonina: su papel esencial es aumentar la excreción urinaria de fosfato en el túbulo proximal mediante la inhibición de la expresión de los cotransportadores de sodio-fosfato de tipo II, NPT2a y NPT2c. Además, el FGF23 reduce la cantidad disponible de 1,25(OH)2 D, debido a la inhibición de la 25-hidroxi-vitamina D-1-␣-hidroxilasa que la sintetiza y de la estimulación de la 24-hidroxilasa en los túbulos renales que la destruye [7] . Como dato interesante, la nalización del interrupción, en ratones, de la vía de se˜ calcitriol (por inactivación del VDR o de la 25-hidroxivitamina D-1-␣-hidroxilasa) suprime la mayoría de los efectos de la inactivación de FGF23 o de Klotho sobre el metabolismo mineral [21] . Por último, el FGF23 disminuye la secreción de PTH [22] , efecto que desaparece en la insuficiencia renal crónica debido a que las glándulas paratiroides pierden los receptores FGFR1 [23] .

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E – 14-114  Osteomalacia

– fosfatemia +

+

–

1-α-hidroxilasa

–

1,25(OH)2D

+

FGF23

–

PTH

+

Calcemia

–

Calcemia

+

+ Excreción urinaria de P4 Absorción digestiva del P4 y del Ca alimentarios

Reabsorción osteoclástica Reabsorción tubular del Ca

Figura 3. Metabolismo del calcio y del fosfato. En caso de hiperfosfatemia, el hueso secreta el factor de crecimiento fibroblástico (FGF) 23, que induce la excreción urinaria del fosfato, al igual que hace la parathormona (PTH). El calcitriol (1,25(OH)2 D) sintetizado por el ri˜ nón, gracias a la 1-alfa hidroxilasa aumenta la absorción intestinal del calcio (Ca), estimula la producción ósea de FGF23 e inhibe la síntesis de nón. La PTH, inducida por una hipocalcemia, activa la síntesis de calcitriol por el ri˜ PTH. El FGF23 inhibe la síntesis de calcitriol por el ri˜ nón, que aumenta la absorción intestinal de calcio y de fosfato (PO4 ), aumenta la reabsorción tubular de calcio y estimula la reabsorción ósea osteoclástica. También incrementa la excreción urinaria de fosfato, al igual que realiza el FGF23.

Rese˜ na de la biología ósea en la osteomalacia Síntesis y mineralización de la matriz ósea Actividades celulares El hueso es un tejido sumido en un proceso de constante recambio, denominado remodelación ósea, en la que participan células osteogénicas (los osteoblastos) y células que reabsorben la matriz ósea mineralizada (los osteoclastos), cuyas actividades están acopladas en el tiempo y en el espacio [24] . Después de una fase de activación, un grupo de osteoclastos aparece en la superficie de una trabécula, reabsorbe la matriz ósea y forma una «laguna». Después de una fase transitoria denominada de «reversión», un grupo de osteoblastos ocupa su lugar en el seno de la laguna formada previamente por los osteoclastos y deposita un tejido esencialmente colágeno denominado tejido osteoide. La velocidad de esta aposición varía en el tiempo: al principio es muy rápida (2-3 ␮m/día) y después se frena de forma progresiva hasta el final de la fase de formación. La morfología de los osteoblastos sigue este cambio: al principio son cuboides y se aplanan a medida que la laguna se rellena, hasta convertirse en células bordeantes. Después de un período de tiempo de 15-30 días en un adulto sano, esta matriz se mineraliza por depósito progresivo de cristales de apatita cálcica en el interior de las fibras de colágeno. Este proceso es la mineralización primaria. Al final de una secuencia de remodelación y si no hay fenómenos patológicos, el balance tisular es nulo y la laguna excavada por los osteoclastos se rellena con matriz mineralizada, que forma una unidad estructural u osteón. La duración total del período de formación es del orden de 150 días en un adulto sano. La mineralización secundaria se produce después por acumulación progresiva de mineral en la matriz, una vez que los osteoblastos se han sustituido por células bordeantes. Dura varios nos. La osteomalacia sólo concierne meses, incluso varios a˜ a los trastornos de la mineralización primaria [25] . Histomorfometría ósea cuantitativa Esta técnica permite medir la mineralización. Se realiza sobre una biopsia ósea de cresta ilíaca cerca de la espina ilíaca anterosuperior con un trocar de 8 mm de

diámetro interno tras la administración de clorhidrato de tetraciclina (25 mg/kg/día) antes de la biopsia. La tetraciclina, que tiene afinidad por el calcio libre, se deposita en la unión entre el tejido osteoide y el tejido mineralizado, denominada «frente de mineralización» y tiene la propiedad de emitir una fluorescencia amarilla cuando se observa con luz UV. Dos tomas de tetraciclina con 15 días de intervalo provocan la presencia de dos marcados fluorescentes en la superficie del hueso, correspondientes a la progresión del frente de mineralización entre las dos tomas de tetraciclina. La muestra se analiza sin descalcificar. Los cortes se tratan mediante tinciones que permiten diferenciar el hueso mineralizado del tejido osteoide y visualizar las células óseas. A continuación, se presentan los parámetros medidos (los que aparecen entre paréntesis corresponden a la nomenclatura internacional). Parámetros estáticos. Las superficies osteoides (OS/BS) representan el porcentaje de superficies óseas trabeculares recubiertas de tejido osteoide. Su extensión varía con la edad y el sexo, y depende, por una parte, del retraso de la mineralización y, por otra, del número de unidades de remodelación que están activas en el momento en el que se realiza la biopsia. El grosor medio del tejido osteoide (OT) depende tanto de la velocidad a la que los osteoblastos depositan la matriz de colágeno como de la velocidad a la que esta matriz se mineraliza. En el hueso sano, este grosor varía en un corte de un ribete osteoide a otro, dependiendo de si el corte para por una zona del osteón donde la aposición está en plena actividad (10-15 ␮m) o a punto de finalizar (4-6 ␮m). El grosor medio normal (medido en todos los ribetes osteoides de cinco cortes no secuenciales) es menor de 13 ␮m. El volumen osteoide (OV/BV) es el porcentaje de hueso trabecular ocupado por tejido osteoide. Depende tanto de las superficies osteoides como del grosor de los ribetes osteoides. Parámetros dinámicos. La velocidad de mineralización (MAR) es la distancia media entre dos marcas de tetraciclina (normal: 0,72 ± 0,12 ␮m/día). Las superficies mineralizantes (MS/BS) son el porcentaje de superficies óseas trabeculares que presentan un marcado con tetraciclina. Su extensión varía con la edad y el sexo.

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Osteomalacia  E – 14-114

Nucleótidos

FGF1

Pirofosfato

Colágeno

PTH Vit D

SOST ASARM PHEX

ENPP1 PHEX

Pirofosfato

Pirofosfato

ADN

TNAP

Fosfato

VDR

ASARM

ANKH

ARN FGF23

Fosfato DMP-1

ASARM FGF23

Pit1

Figura 4. Mecanismos moleculares que controlan la concentración de fosfato extracelular disponible para la mineralización. El osteoblasto expresa en su membrana una fosfatasa alcalina (TNAP) que hidroliza el pirofosfato en fosfato. El pirofosfato inhibe la mineralización del colágeno, mientras que el fosfato la estimula. El pirofosfato se sintetiza por una ectoenzima ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa (ENPP1) a partir de nucleótidos como el ATP. La proteína ANKH se encarga del transporte transmembrana del pirofosfato. Pit 1 es un transportador de fosfato.

El retraso de mineralización (MLT, mineralization lag time) es el número de días entre la aposición osteoide y el inicio de la mineralización, que normalmente es de 24 ± 7 días. Se calcula según la fórmula: MLT = OT / [(MS/BS OS/BS) × MAR]. Por tanto, un incremento del retraso de mineralización (aumento del MLT) induce una acumulación de osteoide (aumento de OT y de OV/BV). Éste es el rasgo característico de la osteomalacia. La velocidad de formación ósea (BFR/BS) representa la cantidad de tejido óseo mineralizado depositado por unidad de superficie de tejido óseo y por día: BFR/BS = (MS/BS × MAR) /100 en ␮m3 /␮m2 /día.

Mecanismos moleculares de la mineralización (Fig. 4, 5) La mineralización de la matriz colágena no es en absoluto un proceso pasivo. Está sujeta a una regulación muy fina por un sistema de proteínas celulares que controlan las concentraciones extracelulares locales de fosfato y de proteínas matriciales, que regulan el depósito de minerales. La mineralización se debe a un equilibrio entre los factores que inhiben o promueven el depósito de mineral en la matriz. Debido a las altas concentraciones de fosfato existentes en todos los compartimentos de almacenamiento de calcio, se requieren inhibidores para evitar la precipitación de fosfato de calcio en un momento o en un lugar inapropiado. Control de la concentración extracelular de fosfato (Fig. 4) El fosfato inorgánico es un promotor de la mineralización y el pirofosfato (PPi) es un inhibidor del crecimiento cristalino. La fosfatasa alcalina no específica de tejido (TNAP) es una enzima situada en la membrana de los osteoblastos que hidroliza el PPi en fosfato. La proteína de membrana ANK transporta el PPi del citosol hacia el espacio extracelular, mientras que Pit1 (transportador de fosfato dependiente del sodio de tipo III) transporta el fosfato del medio extracelular hacia el medio intracelular. La enzima ecto-nucleótido pirofosfato/fosfodiesterasa

Excreción urinaria del fosfato

Figura 5. Papel del osteocito en la mineralización ósea. El osteocito es el principal responsable de la síntesis del factor de crecimiento fibroblástico (FGF) 23 bajo la dependencia del receptor de FGF. Esta síntesis se estimula por la vitamina D (Vit D) mediante el receptor intracelular de la vitamina D (VDR). La parathormona (PTH) también sería un factor de estimulación del FGF23, bien directamente o bien mediante la inhibición de la acción inhibidora de la esclerostina sobre el FGF23. El osteocito sintetiza la proteína de la matriz dentinaria 1 (DMP-1) que inhibe el FGF23. La proteína PHEX (gen regulador del fosfato con homologías con las endopeptidasas en el cromosoma X) es una enzima de membrana que se une a los péptidos ASARM y los inhibe. Los ASARM son los productos de la escisión de ciertas proteínas no colágenas de la familia SIBLINGS (acrónimo inglés de peque˜ nas glucoproteínas que interactúan con el ligando de unión a integrina) de la que forma parte DMP-1. Si PHEX está mutada e inactiva, la cantidad de FGF23 sintetizada aumenta. Además, los péptidos ASARM tienen una actividad hiperfosfaturiante propia. ARN: ácido ribonucleico; SOST: esclerostina.

(ENPP1) es capaz de generar pirofosfato por escisión de nucleótidos. ANK, ENPP1 y TNAP son reguladas por la vitamina D [26] . Proteínas SIBLINGS, péptidos ASARM y PHEX (Fig. 5) La familia de proteínas denominadas SIBLINGS (acrónas glucoproteínas que interactúan nimo inglés de peque˜ con el ligando de unión a integrina), cuyos genes se encuentran agrupados en el locus 4q22 del cromosoma 4, denominado grupo óseo, incluye, entre otras, las proteínas MEPE (fosfoglucoproteína extracelular de la matriz), DMP-1 (proteína de la matriz dentinaria 1), la osteopontina y la sialoproteína ósea (BSP). Estas proteínas tienen nan un papel una afinidad por el mineral y desempe˜ complejo que aún no está totalmente dilucidado en la mineralización ósea. Las proteínas MEPE y DMP-1 contienen en su porción C-terminal motivos peptídicos ricos en serina y en ácido aspártico, denominados ASARM, que se liberan por escisión enzimática. Se trata de inhibidores locales de la mineralización ósea que también tienen una acción sistémica. Durante su liberación a la circulación general, se comportan como una fosfatonina y aumentan la excreción urinaria de fosfato. Además, en el hueso, DMP-1 frena la síntesis de FGF23: los ratones deficientes en DMP-1 tienen concentraciones séricas de FGF23 muy elevadas y presentan osteomalacia debido a una hipofosfatemia intensa [27] . El mecanismo de este control aún no se conoce con detalle, pero se sabe que el receptor FGFR1 está implicado [28] . La expresión de DMP-1 se ve estimulada por la PTH, probablemente mediante la inhibición de la esclerostina, una proteína osteocítica que controla la formación ósea.

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E – 14-114  Osteomalacia

El gen regulador del fosfato con homologías con las endopeptidasas en el cromosoma X (PHEX) codifica una endopeptidasa descubierta en 1995 y se expresa, entre otras, por la línea osteoblástica. Su mutación provoca un raquitismo hipofostatémico ligado al X [29] . PHEX tiene una afinidad por MEPE, DMP-1 y la osteopontina, así como por los péptidos ASARM antes o después de la escisión de su proteína madre. PHEX también puede hidrolizar los péptidos ASARM y bloquea su actividad antimineralizante. Los ratones que presentan una mutación inactivadora de PHEX tienen osteomalacia y presentan concentraciones séricas elevadas de FGF23 y de MEPE.

 Signos clínicos Las manifestaciones clínicas de la osteomalacia tienen una intensidad variable y dependen de su etiología y de la edad a la que aparecen. Se observan los síntomas clásicos: dolor óseo difuso, a menudo relacionado con fracturas o fisuras, así como debilidad muscular relacionada con la miopatía proximal que provoca una dificultad evidente para la marcha. La clásica marcha anserina (penguin gait de los anglosajones) puede deberse a la asociación de la miopatía y de la afectación ósea de la pelvis o de los fémures, y es una característica constante de los casos graves de osteomalacia. En los pacientes ancianos, los signos clínicos de osteomalacia pueden ser discretos o parecidos a los de la osteoporosis. Las deformaciones se observan cuando la enfermedad se instaura en la infancia o la adolescencia o en adultos jóvenes.

Dolor óseo y fracturas El dolor óseo suele ser difuso y simétrico, con agravación al caminar. Se localiza primero en la columna lumbar y después se extiende a la pelvis, a las caderas y a las costillas. En la exploración física, la palpación de los relieves óseos, sobre todo la presión esternal, costal y de la cara anterior de las tibias, puede ser dolorosa. Estos fenómenos se observan sobre todo en las osteomalacias relacionadas con una carencia de vitamina D, pero están ausentes en los pacientes con hipofosfatemia ligada al X, probablemente porque hay menos lesiones corticales. Las fracturas se producen, por una parte, debido a la acumulación del tejido osteoide. El riesgo de fractura sobreviene cuando el volumen osteoide es superior al 20% si el volumen óseo es normal, pero puede aumentar si los pacientes ya han perdido hueso trabecular debido a una osteoporosis asociada. Por otra parte, en las osteomalacias carenciales, el hiperparatiroidismo secundario aumenta la porosidad cortical, lo que provoca una mayor fragilidad ósea. Las fracturas son más proximales y más numerosas en la osteomalacia que en la osteoporosis. Pueden ser espontáneas y no siempre son sintomáticas. Caracterizan sobre nos los huesos todo las formas del adulto porque en los ni˜ son más «blandos» que frágiles, de modo que las deformaciones son más frecuentes. Se producen en las ramas ilio e isquiopúbicas, las costillas, el tercio superior del fémur, pero también en los metatarsianos, en el calcáneo y en el tercio inferior de la tibia. Algunas localizaciones son muy sugestivas del diagnóstico de osteomalacia, como la fisura de la escápula o la fractura de la diáfisis femoral. La fractura espontánea del esternón sólo se ha descrito en las osteomalacias del adulto o en los mielomas. Sin embargo, en ocasiones, puede tratarse de fracturas más frecuentes, como una fractura vertebral o una fractura del extremo superior del fémur, sobre todo si la osteomalacia se asocia a osteoporosis. La prevalencia de la osteomalacia carencial en los pacientes que presentan una fractura del cuello del fémur es muy variable según las series y depende de la población

estudiada y de los criterios considerados por los autores para el diagnóstico histológico de la osteomalacia. Varía del 16% en un estudio escandinavo [30] al 65% en un estudio indio [31] , con cifras de menos del 2% en un estudio realizado con 1.000 pacientes británicos [32] y del 16% en otro estudio inglés, donde aumentaba con la edad (30% nos) [33] . de osteomalacia en mayores de 90 a˜

Deformaciones Se pueden observar deformaciones en las formas graves, que en la actualidad son excepcionales: tórax en «campana» o en «violín», esternón en «quilla», deformaciones de los miembros inferiores con genu valgo o varo.

Miopatía La célula muscular esquelética es una célula diana de la vitamina D y el envejecimiento disminuye sus capacidades de respuesta a dicha vitamina. La incidencia de la miopatía en la osteomalacia es del 10-90%, dependiendo de la duración de evolución antes del tratamiento de la enfermedad. La sensación de debilidad muscular es su síntoma inicial más frecuente. La gravedad de la afectación oscila de un déficit muscular detectable sólo durante una exploración física atenta, como un signo discreto del taburete, a una impotencia funcional extrema [34] . No se observan fasciculaciones musculares aunque el tono puede estar alterado. Los reflejos osteotendinosos son normales o exaltados. El estudio histológico muestra una reducción del diámetro de las fibras con una pérdida preferente de las de tipo II sin especificidad [35] . Las enzimas musculares son normales. Los mecanismos de esta miopatía son múltiples: exceso de PTH y, por otra parte, déficit de vitamina D. La hipofosfatemia puede ser responsable en parte de la miopatía, pues esta última desaparece cuando se corrige este trastorno metabólico.

Manifestaciones articulares Las artropatías degenerativas de los miembros inferiores de tipo artrósico se deben a las malformaciones que se producen durante el crecimiento y, en la mayoría de los casos, se observan en los raquitismos vitaminorresistentes. La algodistrofia, que puede complicar o no una fisura, puede ser un modo revelador de una osteomalacia [36] .

 Pruebas de imagen Signos radiológicos (Fig. 6) Los signos radiológicos de las osteomalacias vitaminorresistentes se describen más adelante (cf infra).

Radiografías simples Cuando la osteomalacia es generalizada, se caracteriza por una desmineralización ósea que suele describirse como una trama ósea difusa, algodonosa, como una «radiografía de mala calidad». Se pueden observar múltiples vértebras bicóncavas. La lesión más característica, pero no patognomónica de la osteomalacia es la fisura o estría de LooserMilkmann [36] . Se trata de una solución de continuidad cortical que aparece como una zona clara, estrecha y rodeada por un ribete de condensación, perpendicular al eje del hueso. La localización y el carácter múltiple y simétrico de estas fisuras sugieren con fuerza el diagnóstico de osteomalacia. Se sitúan en las escápulas, las costillas, las ramas pubianas y el extremo superior del cuello del fémur. El callo de reparación suele estar ausente. En otros casos, el tipo de fractura es más banal y puede confundirse con

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Osteomalacia  E – 14-114

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Figura 6. Signos gammagráficos y radiológicos de la osteomalacia. A. Gammagrafía ósea de un paciente con osteomalacia que presenta múltiples fisuras costales (flechas), de los cuellos femorales (puntas de flechas) y de una rama isquiopúbica. B. Estría de Looser en el cuello femoral (punta de flecha). C. Resonancia magnética (gadolinio). Fisura de los dos cuellos femorales (puntas de flechas). D. Resonancia magnética de una fisura de la zona anterior del calcáneo (punta de flecha). Esta fisura no era visible en las radiografías simples.

una osteoporosis: fractura vertebral o del cuello del fémur, fisura del calcáneo, del pilón tibial o de un metatarsiano. El riesgo de fractura aumenta con la cantidad de tejido osteoide (no mineralizado y, por tanto, poco resistente desde el punto de vista biomecánico). Es muy elevado si el volumen de osteoide supera el 20%. En las osteomalacias muy evolucionadas, se observan signos asociados de hiperparatiroidismo secundario, como reabsorción de los penachos falángicos y erosiones subperiósticas.

Tomografía computarizada y resonancia magnética (Fig. 6) Pueden ser útiles en el diagnóstico positivo de la fisura o de la fractura si ésta no es visible en las radiografías simples y la clínica no permite realizar el diagnóstico [37] .

Gammagrafía ósea (Fig. 6) Los pacientes con osteomalacia florida suelen tener múltiples focos de hipercaptación en la gammagrafía, de los que algunos corresponden a focos de fisuras o de fracturas en fase de consolidación [38] . Las zonas de captación costales escalonadas y alineadas son bastante sugestivas, así como las zonas de captación del borde interno de las escápulas y de las ramas pubianas de forma bilateral y nadir una imagen simétrica. A este aspecto se puede sobrea˜ con patrón de «superscan» (aumento difuso de la captación del tecnecio) relacionado con el hiperparatiroidismo

secundario. Cuando no hay datos clínicos y biológicos, el aspecto de esta gammagrafía puede llevar al diagnóstico erróneo de metástasis óseas múltiples [39] .

Densitometría ósea Debido a la disminución de la cantidad de mineral en el seno del tejido óseo, la densitometría ósea lumbar y femoral, medida mediante absorciometría de rayos X de energía dual suele ser baja, con una puntuación T claramente inferior a –2,5, incluso muy baja (hasta de –6) [40] .

 Signos biológicos Los signos biológicos observados durante una osteomalacia dependen, sin duda, de su etiología y de su estado de evolución. Se resumen en el Cuadro 1. La hipocalcemia (10

Osteomalacia focal

>12,5

>100

50

>5

Osteomalacia atípica