• Author / Uploaded
• Eder Aquino Galarza

Citation preview

INTRODUCCIÓN

El presente trabajo monográfico que lleva por título “Epigenética”, esel estudio de todos aquellos factores no genéticos que intervienen en la determinación de la ontogenia o desarrollo de un organismo, desde el óvulo fertilizado hasta su senescencia, pasando por la forma adulta; y que igualmente interviene en la regulación heredable de la expresión génica sin cambio en la secuencia de nucleótidos. Es la herencia de patrones de expresión de genes que no vienen determinados por la secuencia genética (la cadena de pares de bases del ADN de cada individuo). Y esta herencia alternativa viene fijada porque los genes se expresan o no dependiendo de ciertas condiciones bioquímicas como lo es la metilación del ADN o de las histonas, o bien la forma de la cromatina, y otras causas que aún no conocemos. Una linda metáfora fashion, nos describe que los dispositivos epigenéticos son los vestidos bioquímicos que lleva el ADN desnudo. Si estos vestidos son finos y transparentes, entonces permiten ver el ADN y los genes pueden expresarse. Si en cambio, estos vestidos son gruesos, no permiten ver el ADN y no dejan expresar los genes. La epigénesis estaría definida, utilizando términos de la moda, por cambios reversibles del ADN (como ponerse un tapado de cuero o una transparencia desenfadada) que hacen que unos genes se expresen o no dependiendo de condiciones exteriores.

LA ESTUDIANTE.

1

ÍNDICE CARATULA INTRODUCCION INDICE CAPITULO I EPIGENÉTICA 1.1. DEFINICIÓN: ................................................................................... 4 1.2. LA DIFERENCIACIÓN CELULAR ES EL MEJOR EJEMPLO DE LA EPIGENÉTICA ................................................................................. 4 1.3. PRINCIPALES MODIFICACIONES EPIGENÉTICAS ...................... 5 1.3.1. Hambre de Invierno: ..................................................................... 6 1.3.2. Qué sucede en el ser humano: ..................................................... 7 1.3.3. Efectos de una mala dieta durante el embarazo: .......................... 8 1.4. MECANISMOS EPIGENÉTICOS DE REGULACIÓN GÉNICA ....... 9 1.4.1. Metilación del ADN: ...................................................................... 9 1.4.2. Modificación de histonas:.............................................................. 9 1.4.3. ARN no codificante: .................................................................... 10 1.5. IMPRONTA GENÓMICA Y HERENCIA EPIGENÉTICA ................ 10 1.5.1. Impronta genómica: .................................................................... 10 1.5.2. Herencia epigenética: ................................................................. 10 1.6. EPIGENÉTICA EN EL DESARROLLO Y PLASTICIDAD FENOTÍPICA ........................................................................................... 11 1.6.1. Efectos dependientes de temperatura: ....................................... 11 1.6.2. Mariposas cambios en la coloración de las alas de acuerdo a la estación: .................................................................................................. 11 1.6.3. Reptiles y peces: determinación del sexo: .................................. 12 1.7. BIOMARCADORES EPIGENÉTICOS: .......................................... 12 1.8. GENERACIÓN DE ENFERMEDADES: ......................................... 12 1.9. EPIGENÉTICA, CÁNCER Y LA SEÑALIZACIÓN NOTCH: ........... 13 1.10. POSIBLES PROBLEMAS CON LA REPRODUCCIÓN ASISTIDA ................................................................................... 13 1.11. LA DIFERENCIACIÓN CELULAR Y EL EFECTO EPIGENÉTICO: .......................................................................... 14 1.12. EPIGENOMA Y AMBIOMA: ........................................................ 14 1.13. EPIGÉNESIS: ............................................................................. 14 1.14. LOS MÁS ESTUDIADOS SON, HASTA HOY: ........................... 14 CONCLUSIONES .................................................................................... 16 BIBLIOGRAFÍA ........................................................................................ 17

2

ÍNDICE DE GRÁFICOS

Figura 1. Fibra de cromatina formada por ADN e histonas.

06

Figura 2. Izquierda: representación esquemática del ADN

07

3

CAPITULO I EPIGENÉTICA 1.1. DEFINICIÓN: Son todos aquellos factores no genéticos que intervienen en la determinación de la ontogenia o desarrollo de un organismo, desde el óvulo fertilizado hasta su senescencia, pasando por la forma adulta; y que igualmente interviene en la regulación heredable de la expresión génica sin cambio en la secuencia de nucleótidos. 1 La epigenética es el estudio de modificaciones en la expresión de genes que no obedecen a una alteración de la secuencia del ADN y que son heredables. Una de las fuentes de mayores modificaciones de los genes es el factor ambiental y puede afectar a uno o varios genes con múltiples funciones. Por medio de la regulación epigenética se puede observar cómo es la adaptación al medio ambiente dada por la plasticidad del genoma, la cual tiene como resultado la formación de distintos fenotipos según el medio ambiente al que sea expuesto el organismo. Estas modificaciones presentan un alto grado de estabilidad y, al ser heredables, se puedan mantener en un linaje celular por muchas generaciones. Esto es importante ya que cuando hay errores en las modificaciones se pueden generar enfermedades que perduren en una familia por mucho tiempo.

1.2. LA DIFERENCIACIÓN CELULAR ES EL MEJOR EJEMPLO DE LA EPIGENÉTICA Durante la morfogénesis, las líneas celulares de las células “stem” totipotentes, se convierten en varias líneas celulares pluripotentes del embrión, las cuales se transforman en células totalmente diferenciadas. En otros términos, una sola célula huevo fertilizada – el zigote– cambia en varios tipos de células como neuronas, células musculares, epitelio, vasos sanguíneos etc. a medida que continúan dividiéndose. Esto sucede así por la activación de unos genes, mientras que otros se inhiben. El ADN no existe en la célula como una molécula desnuda; está asociado con proteínas llamadas histonas, constituyendo asociaciones llamadas nucleosomas, las cuales a su vez forman un componente complejo conocido como “cromatina” 2.

4

Figura 1. Fibra de cromatina formada por ADN e histonas.

Fuente: Kornberg, R. D. (1974) El nucleosoma está compuesto de ADN y un octámero de histonas de dos copias cada una de H3, H4, H2A, y H2B. La histona externa, llamada H1, desempeña un papel clave en la compactación de los nucleosomas. Las modificaciones de las histonas y las variantes de las mismas, son participantes fundamentales en los procesos epigenéticos de todos los organismos. Los cambios estructurales de la cromatina tienen una profunda influencia sobre la expresión genética: • Si la cromatina se condensa, las enzimas involucradas en la expresión (ARN polimerasa) no pueden llegar al ADN y los genes estarán “apagados”, • Por el contrario, si la cromatina esta ‘abierta’, los genes pueden ser “encendidos” cuando se requieran. 1.3. PRINCIPALES MODIFICACIONES EPIGENÉTICAS Mientras que varios desórdenes heredables en los humanos son causados por mutaciones en las secuencias del ADN - un número de enfermedades como ciertos tipos de cáncer, son debidas a un “silenciamiento” de genes originado por modificaciones epigenéticas 3. El “silenciamiento” de genes y las principales formas de modificación epigenética son: • Por metilación del ADN. • Por desacetilación de las histonas. El campo de la epigenética dió su primer paso con el descubrimiento de las ADN-metil transferasas (DMTs), que catalizan la unión de los grupos metilo (-CH3) a los nucleótidos de citosina de una de las dos bandas, en base al molde de la banda complementaria. A esto se le conoce como la “teoría de la metilación” 4,5.

Sin embargo, un efecto más general se debe a las enzimas desacetilasas de histonas (HDAC), que al actuar, cambian la estructura de la cromatina 6.

5

Figura 2. Izquierda: representación esquemática del ADN y su empacamiento con histonas en los cromosomas, y sus modificaciones epigenéticas. Derecha: representación sobre como los micro ARNs, (una forma de pequeños ARNs no codificantes), reconocen a un ARNm por homologías en la secuencias, logrando su rompimiento y bloqueando su traducción en una proteína.

1.3.1. Hambre de Invierno: Aunque el campo de la epigenética, tal y como se conoce actualmente, ha estado utilizándose desde hace unos 20 años aproximadamente, el término de epigenética se emplea desde el principio de los 1940. Los registros detallados de nacimientos colectados durante la llamada “Hambre de Invierno” (Dutch Hunger Winter) han dado datos útiles para analizar los efectos a largo término sobre la salud de los prenatales de madres expuestas a las consecuencias del hambre 7. Esto sucedió hacia finales de la segunda Guerra Mundial, cuando los alemanes le impusieron un embargo de alimentos a Holanda Occidental una área densamente poblada que sufrió escases de alimentos, tierras agrícolas deterioradas y el comienzo de un invierno crudo todo lo cual condujo a la muerte por hambre de alrededor de unos 30,000 individuos. Con los estudios realizados, no solo se pudieron relacionar las consecuencias a la exposición al hambre con un amplio margen de alteraciones en el desarrollo del producto, como bajo peso al nacer, sino además en la etapa adulta, con la diabetes, obesidad, enfermedad de las coronarias, cáncer de mama y otros y también se encontró en

6

un grupo de individuos, una asociación con el nacimiento de nietos mucho más pequeños de lo normal.

Jean-Baptiste Lamarck (1744-1829) es mejor recordado por una teoría desacreditada, “la herencia de los caracteres adquiridos”. El proponía que los cambios ambientales causaban cambios en la conducta, los cuales a su vez conducían a un aumento o disminución de estructuras particulares. "El tubo básicamente una buena idea pero un mal ejemplo," dice Rohl Oflsson, de Uppsala University, Sweden. Por otra parte, cuando menos en el caso de los resultados obtenidos con ratones “agouti”, la contestación sería afirmativa, puesto que los investigadores de la Universidad de Duke pudieron demostrar que la dieta puede alterar drásticamente los cambios fenotípicos heredables en estos ratones, pero no por un cambio en la secuencia del ADN, sino cambiando el patrón de metilación del ADN del genoma del ratón 8. Los patrones epigenéticos son tan sensibles a los cambios ambientales, que en el caso de los ratones “agouti“, estos cambios pueden alterar el fenotipo en una sola generación. Por ejemplo, cuando se alimentan hembras embarazadas “agouti” con ácido fólico y otros alimentos ricos en grupos metilo, a pesar de que la camada hereda exactamente el mismo gen “agouti” (sin diferencias en las secuencia nucleotídicas) los ratones que reciben suplementos alimenticios nacen con un pelaje color del café, mientras que los ratones de hembras que no recibieron suplementos son de pelaje amarillo y con una alta susceptibilidad a la obesidad, diabetes y cáncer 9. Lo que sucede es, que el ácido fólico, además de ser un buen suplemento alimenticio, puede tener un impacto dramático sobre la herencia, pero no cambiando la secuencia del ADN de un gen vía un polimorfismo de un solo nucleótido, sino cambiando el patrón de metilación de ese gen. Los alimentos ricos en folato (vitamina B9) incluyendo los vegetales de hoja verde, frutos cítricos y fresas, son fuentes de grupos metilo (-CH3). La Vitamina B12, que se halla en el pescado, carne, leche y huevos, puede donar también grupos metilo al metabolismo. 1.3.2. Qué sucede en el ser humano: El enfoque actual de la investigación epigenética en el ser humano está en gran parte limitada al estudio fetal. Está bien claro que los primeros días que siguen a la concepción, cuando la futura madre aun no sabe que está encinta, resultan los más críticos de lo que hubiéramos imaginado, pues es precisamente en esta etapa cuando los genes importantes se “prenden” y se “apagan“, transmitiendo o no las

7

primeras señales epigenéticas al feto en desarrollo.

El útero se constituye, entonces, en un verdadero laboratorio donde se evalúan rasgos que pueden o no asistir en la supervivencia del feto. Varias investigaciones demuestran que en muchos abortos espontáneos el feto mostraba anormalidades genéticas. He aquí cómo la epigenética puede explicar parcialmente la epidemia de la obesidad (la infantil en particular). 1.3.3. Efectos de una mala dieta durante el embarazo: Los “fast food “, que constituyen la dieta de la mayoría de los americanos, es alta en calorías pero baja en nutrientes, especialmente aquellos elementos que son esenciales para el desarrollo de un embrión en las etapas tempranas de su gestación. Si una mujer recién embarazada, se pasa las primeras semanas de su gravidez comiendo una dieta típica, el embrión puede recibir la señal de que va a nacer en un entorno hostil donde los alimentos esenciales escasean. Por medio de una combinación de efectos epigenéticos, varios genes se prenden y se apagan, resultando en un bebé que nacerá pequeño, necesitando menos comida para la supervivencia y volviéndose obeso en el futuro. Muchas mujeres vegetarianas se preguntan, ¿cuáles podrían ser los efectos al tener este tipo de dieta, sobre el desarrollo del pequeño durante el embarazo?. Sin embargo, con un buen plan alimenticio no hay por qué preocuparse. Son varios los aspectos positivos de una dieta vegetariana, por ejemplo: las proteínas de los vegetales son menos problema para los riñones y ayuda a evitar la caída de los dientes, lo cual es común durante el embarazo. Además, la dieta vegetariana en general, disminuye el riesgo de padecer los siguientes padecimientos: 

Obesidad, Hipertensión, Constipación, Trastornos cardíacos, Diabetes tipo 2, Cáncer y Cálculos biliares.

Una desventaja es que se requiere de un mayor esfuerzo y planeación para mantener una dieta vegetariana, ya que en general, a medida que se omiten más alimentos en la dieta, se hace más difícil satisfacer los requerimientos nutritivos, de tal modo que hay que recurrir a vitaminas y minerales suplementarios.  Embarazo y dieta vegetariana: La guía nutricional, para una mujer vegetariana que está embarazada, es la misma que para una no-vegetariana también

8

embarazada. "Todas necesitan hierro adicional, calcio, folato, ácidos grasos esenciales tales como el ácido Docosahexaenoico (DHA) que es un ácido graso omega-3 que se halla en peces de aguas frías y en las algas marinas. Este ácido graso es un principal componente del cerebro (97%) y la retina (93%). Las mujeres embarazadas deberán consumir las grasas, los dulces y los alimentos “chatarra” en forma moderada y cuidarse de evitar:  Quesos no pasteurizados (como el Brie, Camembert, y Feta) así como la leche sin pasteurizar, ya que tienen el riesgo de enfermarse por la Listeriosis (una enfermedad causada por la bacteria Listeria monocytogenes).  Vegetales y jugos de frutas no pasteurizados, los cuales pueden contener bacterias como E. coli y Salmonella. 1.4. MECANISMOS EPIGENÉTICOS DE REGULACIÓN GÉNICA 1.4.1. Metilación del ADN: En los organismos superiores, a la base citosina se le añade un grupo metilo el cual permite la conformación cerrada de la cromatina. Por lo tanto un alto grado de metilación se asocia con el silenciamiento de genes. Una forma de controlar el grado de metilación es por medio de acción de efectos ambientales. En los mamíferos se ha visto que la metionina, la colina, el ácido fólico y las piridoxinas (que son sustancias provenientes de la dieta) tienen como función la adición de grupos metilos. Por lo general la metilación se da en mayor grado en las islas CpG (regiones con alta concentración de citosina y guanina) las cuales forman parte de la región promotora de los genes. La impronta de genes hace referencia a que una de las copias de genes (puede ser tanto la copia materna o paterna) que se hereda de los padres, puede encontrarse completamente silenciada con el fin de tener una expresión monoalélica de ciertos genes. Por lo tanto se observara un patrón de metilación correspondiente al sexo. Si existen anomalías en el silenciamiento de ciertas copias se pueden dar cambios en el fenotipo que pueden ser resultado de enfermedades como el caso del síndrome de Beckwith Wiedemann. Este síndrome se da cuando las dos copias del gen IGF2 están activas, es decir el proceso de impronta génica no se dio de forma adecuada al no silenciar la copia materna, y por lo tanto el individuo se caracteriza por la presencia de un alto número de tumores de gran tamaño. 1.4.2. Modificación de histonas: La cromatina está conformada por una unidad básica, el nucleosoma, conformado por histonas (H2A, H2B, H3 y H4) unidas a proteínas no histónicas. En el nucleosoma se enrolla el ADN. Por modificaciones post-traduccionales se puede modificar la configuración de las histonas. Las histonas sufren modificaciones por medio de procesos

9

de acetilación, fosforilación, metilación, de aminación, isomerización de prolinas y ubiquitinización. Combinaciones específicas en la modificación de las histonas sirven como una especie de código que determina si el gen ha de ser silenciado o expresado y esta es otra forma de cómo se puede dar la regulación génica. 1.4.3. ARN no codificante: Una forma de regulación génica es por medio de los ARN de transferencia los cuales no codifican para una proteína en específico pero sus secuencias son complementarias a ADN o ARN codificante e impiden su traducción, esta es una forma de regulación negativa de la expresión a nivel post-transcripcional. Uno de estos tipos de ARN son los ARN de interferencia (iARN) los cuales se unen a secuencias complementarias y degradan dicho transcrito impidiendo así que se dé la traducción a proteínas. Se ha visto la importancia de este tipo de regulación génica en varios escenarios como: regulación en producción de tumores, efectos del envejecimiento por cambios en la metilación, asociado al estrés por metilación en genes neurales, involucrado en imperfección del desarrollo fetal entre otros. Todos estos mecanismos epigenéticos juegan un papel fundamental en el correcto desarrollo y funcionamiento del organismo, como es el caso del desarrollo embrionario, el comportamiento o la diferenciación celular, que si se descontrola puede conducir a cáncer. La epigenética es la encargada de posibilitar una buena organización de la cromatina en el núcleo celular, regulando la expresión génica en los distintos tejidos y tipos celulares, y manteniendo el patrón correcto de expresión en el momento y lugar adecuados. 1.5. IMPRONTA GENÓMICA Y HERENCIA EPIGENÉTICA 1.5.1. Impronta genómica: Los procesos de metilación juegan un papel importante en la acción de la impronta genómica. En los vertebrados sólo se ha descubierto este mecanismo en los mamíferos. Según el origen parental los genes pueden ser activados o silenciados. La impronta afecta el crecimiento prenatal y se ha establecido su importancia en la generación de enfermedades. Durante la gametogénesis se inicia la impronta genómica y por lo tanto esta es heredada durante la fusión de los gametos. Durante la formación del cigoto la impronta es reprogramada en el nuevo individuo. El ejemplo más claro de este mecanismo se da en la regulación de la dosis compensatoria del cromosoma X. 1.5.2. Herencia epigenética: La herencia epigenética resulta de la trasmisión de información que no depende de secuencias de las bases nitrogenadas del ADN a través de la meiosis o mitosis. La información epigenética modula, por tanto, la expresión de los genes sin alterar la secuencia de ADN. Los patrones de

10

metilación de ADN son los mejores estudiados y entendidos como marcadores de fenómenos epigenéticos. El epigenoma es la información epigenética global de un organismo. Los tres principales tipos de información epigenética son:  Metilación de la citosina del ADN: es una modificación del ADN, en la que un grupo metilo es trasferido desde S-adenosilmetionina a una posición C-5 de citosina por una ADN-5 metiltrasferasa. La metilación del ADN ocurre, casi exclusivamente, en dinucleótidos CpG, teniendo un importante papel en la regulación de la expresión del gen.  Impronta genética: La impronta se manifiesta solo en organismos superiores. Cuando hablamos de imprinting, nos referimos a genes que pueden modificar su funcionamiento sin necesidad de un cambio en la secuencia del ADN. Este cambio en su forma de manifestarse que tienen los genes "imprintados" está generalmente a su origen parental. Un gen imprintado se manifiesta de una manera cuando su origen es paterno y de otra cuando proviene del gameto materno. Parece ser que existe un mecanismo celular que de algún modo "marca" o deja una impronta sobre todos los genes "imprintables" de acuerdo al sexo del individuo.  Modificación de histonas: incluyendo acetilación, metilación y fosforilación. También hay que indicar que la célula, no puede sintetizar los orgánulos "de novo", por ello además de la información que contiene el ADN, una célula necesita información epigenética en forma de al menos una proteína característica en la membrana del orgánulo que se quiera sintetizar. Esta información es transmitida desde la membrana del padre a la de la progenie en forma del propio orgánulo. 1.6. EPIGENÉTICA EN EL DESARROLLO Y PLASTICIDAD FENOTÍPICA 1.6.1. Efectos dependientes de temperatura: La actividad enzimática depende de la temperatura, pues cambios en la temperatura pueden afectar la manera en que las proteínas se doblan, y por lo tanto afectar su interacción con otros compuestos. Como el fenotipo depende de la actividad de muchas enzimas y de sus interacciones con proteínas en general, cambios en temperatura pueden resultar en cambios en el fenotipo. 10 1.6.2. Mariposas cambios en la coloración de las alas de acuerdo a la estación: Diversas especies de mariposas cambian su coloración de acuerdo a las estaciones. Los cambios en coloración tienen ventajas funcionales, y por esta razón han evolucionado. Usualmente, el fenotipo de los meses cálidos de verano tiene colores claros en las alas, mientras el fenotipo de invierno muestra colores oscuros. Como los colores oscuros absorben la

11

luz del sol de manera más eficiente, ayudan a aumentar la temperatura corporal durante el invierno; lo contrario ocurre durante el verano. 11 1.6.3. Reptiles y peces: determinación del sexo: Entre muchas especies de reptiles, tales como las tortugas y cocodrilos, e igualmente en algunos peces, el sexo de un organismo depende de la temperatura de desarrollo del embrión. Este mecanismo puede haber evolucionado en algunas especies para modificar la proporción 1:1 entre sexos. Por ejemplo, en cocodrilos, temperaturas altas producen más hembras, de manera que puede haber hasta 10 hembras por macho. Esto representa una ventaja para las especies en que el tamaño poblacional está limitado por el número de hembras. En peces, el sexo parece ser determinado por la relación entre las hormonas estrógeno y testosterona, que a su vez es controlada por la enzima aromatasa, que convierte testosterona en estrógeno. La temperatura puede regular la aromatasa, y de esta manera determinar el sexo del organismo. 12 1.7. BIOMARCADORES EPIGENÉTICOS: Hace referencia a cualquier tipo de variación que ocurra en el material genético y por lo tanto es posible su detección en el organismo que porte dicho cambio. Los primeros marcadores utilizados se basan en los conceptos de la genética tradicional de tal forma que utilizaban sistemas polimórficos para detectar las variantes alélicas que llevaban a un cambio en el fenotipo. Para la detección de modificaciones epigeneticas se desarrollaron marcadores que se encargan de detectar moléculas que se relacionen con un estado particular de activación o inactivación de un gen. Por ejemplo la detección de una alta cantidad de moléculas de metilo indican un estado de inactivación del gen. Con la incorporación de técnicas moleculares se crearon biomarcadores por medio de SNPs, indels, RFLPs y microsatélites entre otros. Para que un marcador sea considerado un buen marcador este debe requerir de una mínima cantidad de la muestra y debe permitir la identificación de diferencias significativas entre un estado normal y en un estado de cambios epigenéticos que pueden desarrollarse en una enfermedad. 1.8. GENERACIÓN DE ENFERMEDADES: El conocimiento de estos fenómenos ha permitido que se den avances en terapias génicas. Se ha estado trabajando en revertir el silenciamiento de genes. Este trabajo se hizo en ratones con el síndrome de Rett que al ser tratados recuperaron su capacidad de producir niveles normales de la proteína MeCP2 disminuyendo así los signos de autismo que presentaba antes del tratamiento. Un factor clave en este campo es la heredabilidad de la marcación epigenética de una generación a otra lo cual permite aumentar el éxito de las terapias génicas. Si los cambios estructurales de la cromatina pueden ser determinados en gran medida

12

por los factores ambientales y esto puede ser heredable serían importantes en la expresión adaptativa según el ambiente. Estos últimos descubrimientos han llevado a considerar no sólo la expresión de los genes sino también de cómo dicha expresión puede ser modificada por factores ambientales. 1.9. EPIGENÉTICA, CÁNCER Y LA SEÑALIZACIÓN NOTCH: Como se conoce que la ruta de señalización notch está involucrada tanto en el desarrollo como la renovación de tejidos se ha planteado el papel ideal que juega la vía de transducción de NOTCH en la proliferación del cáncer. Recientemente se han desarrollado estudios en Drosophila que han permitido comprender mejor la relación de NOTCH y la formación de tumores. NOTCH es importante ya que tiene un papel en la determinación de destinos celulares, proliferación, apoptosis, diferenciación, migración y desarrollo celular. 13 Con el estudio de drosophila se determinó que los receptores de Notch en los mamíferos y los ligandos de Delta están involucrados en la formación de tumores. Una activación aberrante del receptor NOTCH1 está relacionado con el 50% de los tipos de leucemia linfoblástica aguda de células T. Si se inactiva la vía de transducción de NOTCH se incrementa la formación de tumores ya que se ha visto que en ciertos contextos Notch puede ser un supresor de tumores. Sin embargo, aún, no se tiene un entendimiento claro de cómo in vivo Notch actúa en la formación del cáncer. Por esta razón los estudios se están enfocando en la identificación de los oncogenes y los supresores tumorales que interactúan con las vías de Notch. 1.10. POSIBLES PROBLEMAS CON LA REPRODUCCIÓN ASISTIDA Ya se ha mencionado que muchos de estos cambios son producto de la exposición al ambiente. En el caso de la reproducción asistida se ha generado la duda si el tiempo de exposición al medio de cultivo puede traer un efecto en los procesos de regulación epigenética. Dado que la etapa de desarrollo del embrión es un momento crítico en el cual se dan muchos cambios epigenéticos como lo es una alta tasa de desmetilación para borrar las marcas epigeneticas de los parentales. Es por eso que esta etapa es crítica y como se ha mencionado anteriormente el ambiente juega un papel importante el cual puede cambiar estos patrones. Durante la embriogénesis después de borrar la impronta de los padres se forma un patrón de metilación de novo el cual permite que se den la diferenciación de tejidos. Si este proceso no se da de forma adecuada se pueden presentar enfermedades en el individuo o posibles problemas durante el embarazo que pueden llevar a la pérdida del embrión. Es por esto que se debe considerar que la exposición a un medio artificial puede llegar a tener un potencial toxicológico impidiendo que se den los patrones de regulación adecuados. 14 13

1.11. LA DIFERENCIACIÓN CELULAR Y EL EFECTO EPIGENÉTICO: Durante el desarrollo de organismos multicelulares, un único huevo fertilizado da origen a miles de subtipos celulares, que se reúnen y se diferencian en tejidos. Como todas las células del organismo tienen virtualmente el mismo ge-noma, existe un patrón de lectura discriminativo que dicta quién se convierte en neuronas, piel o músculo generaciones celulares subsiguientes, a través de la división celular. Las investigaciones de los últimos años han dejado claro que el control de la compactación del ADN genómico para formar la cromatina es fundamental para mantener un gen en un estado de expresión “encendido” o “apagado” 15. 1.12. EPIGENOMA Y AMBIOMA: La epigenética es el interlocutor del ambiente con la genética. Es lo que explica la acción del estilo de vida sobre los genes. Las enfermedades se deberían entonces a alteraciones genéticas y epigenéticas. Un ejemplo de interacción entre epigenoma y ambioma: En las enfermedades cardiovasculares, la formación de la placa de ateroma se debe a 3 factores importantes: 1. Una susceptibilidad genética. 2. Una dieta rica en grasas. 3. Y a la existencia de un patrón epigenético de expresión de genes que permiten que las grasas hagan daño. 1.13. EPIGÉNESIS: Las variaciones epigenéticas controlan la actividad de los genes. Si es alta la concentración de “X” sustancia, la actividad será alta. El código epigenético está constituido por un sistema de moléculas unidas al ADN o a las histonas, y gobierna la expresión de los genes pues sus colas proteicas (las de las histonas) catalizan una gran variedad de adiciones químicas, como los acetilos que amplifican genes vecinos. La herencia epigenética resulta de la transmisión de secuencias de información no-ADN a través de la meiosis o mitosis. 1.14. LOS MÁS ESTUDIADOS SON, HASTA HOY: 1. Los patrones de metilación de ADN son los mejores estudiados y entendidos como marcadores de fenómenos epigenéticos. La metilación de la citosina del ADN: Es una modificación del ADN, en la que un grupo metilo es trasferido desde S-adenosilmetionina a una posición C-5 de citosina por una ADN-5 metiltrasferasa. La metilación del ADN ocurre, casi exclusivamente, en dinucleótidos

14

CpG, teniendo un importante papel en la regulación de la expresión del gen. 2. La Impronta Genómica ( Genomic Imprinting). 3. Modificación de histonas: incluyendo acetilación, metilación y fosforilación. La epigenética hace referencia, entonces, a cualquier mecanismo que utilice un organismo para traspasar información hereditaria de una generación a otra.

15

CONCLUSIONES

Las variaciones epigenéticas controlan la actividad de los genes. Si es alta la concentración de “X” sustancia, la actividad será alta. El código epigenético está constituido por un sistema de moléculas unidas al ADN o a las histonas, y gobierna la expresión de los genes pues sus colas proteicas (las de las histonas) catalizan una gran variedad de adiciones químicas, como los acetilos que amplifican genes vecinos. La información epigenética modula la expresión de los genes sin alterar la secuencia de ADN. Y lo hace a través de diferentes mecanismos. Tenemos por lo tanto un código genético, pero también un código epigenético, constituido por un sistema de moléculas unidas al complejo ADN/histonas, que gobiernan la expresión de los genes. El desarrollo epigenético, entonces, implica un enriquecimiento de la información genética, y tal enriquecimiento ocurre desde afuera, del ambiente (ambioma), y esto es válido tanto para la salud como en las situaciones patológicas.

16

BIBLIOGRAFÍA 1. Berger SL, Kouzarides T, Shiekhattar R, Shilatifard A. An operational definition of epigenetics. Genes Dev 2009;23:781-783 2. Kornberg, R. D. Science. (1974) 184, 868–871. 3. Jaenisch, R. and Bird, A. Nature genetics. 33 (3s): (2003) 245– 254. 4. Steven, S., Smith, B. Kaplan E., Sowers L. C. and. Newman E. M. Proceedings of the National Academy of Science. (1992): 4748–4744. 5. Kumar, S., Cheng, X., Klimasauskas, S., Mi, S., Posfai, J., Roberts, R. J., Wilson, G. y G. (1994) Nucleic Acids Res. 22 (1): 1–10. 6. De Ruijter, A.J., van Gennip, A. H., Caron, H. N., Kemp, S., van Kuilenburg, A. B. Biochem J. (2003): 737–749. 7. Banning, C. "Food Shortage and Public Health, First Half of 1945, "Annals of the American Academy of Political and Social Science”. Vol. 245, The Netherlands during German Occupation (May, 1946), pp. 93–110. 8. Dolinoy D. C. Nut Rev. (2008): S7–11. 9. Waterland, R. A. and Jirtle, R. L. Molec Cell Biol. 23 (2003): 5293– 5300. 10. Gilbert, S. F., & Epel, D. (2009). 11. Nijhout, H. F. Development and evolution of adaptive polyphenisms. Evolution and Development, (2003): 9-18. 12. Kroon, F. J., Munday, P. L., Westcott, D. A., Hobbs, J. P., & Liley, N. R. Aromatase pathway mediates sex change in each direction. Proceedings. Biological sciences, (2005): 272, 1399-1405. 13. Mark A. Dawson, M.D., Ph.D., Tony Kouzarides, Ph.D., and Brian J.P. Huntly, M.D., Ph.D.Targeting Epigenetic Readers in Cancer. N Engl J Med 2012; 367:647-657August 16, 2012. 14. Ting, A., McGarvey, K. & Baylin, S. 2006. The cancer epigenome components and functional correlates. Genes Dev. 20(23):321531. 15. Herman JG, Baylin SB. Gene silencing in cancer in association with promoter hypermethylation. N Engl J Med 2003; 349(21):2042-2054.

17